JP7590833B2 - Composition for topical application to the skin - Google Patents
Composition for topical application to the skinDownload PDFInfo
- Publication number
- JP7590833B2 JP7590833B2JP2020148631AJP2020148631AJP7590833B2JP 7590833 B2JP7590833 B2JP 7590833B2JP 2020148631 AJP2020148631 AJP 2020148631AJP 2020148631 AJP2020148631 AJP 2020148631AJP 7590833 B2JP7590833 B2JP 7590833B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- skin
- mass
- topical
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Translated fromJapanese本発明は、サリチル酸とベンゼトニウム塩化物とノニオン性界面活性剤とを含有する皮膚外用組成物に関する。The present invention relates to a composition for topical application to the skin that contains salicylic acid, benzethonium chloride, and a nonionic surfactant.
サリチル酸は、角質を軟化させ、毛穴を開いてつまった皮脂を排出させる作用を有する。また、抗真菌作用を有し、特に白癬菌に対して１０００～４０００倍発育を阻止するという特徴を有することでも知られている（例えば、非特許文献１参照）。Salicylic acid has the effect of softening the keratin and opening pores to expel clogged sebum. It is also known to have an antifungal effect, particularly inhibiting the growth of tinea fungus by 1,000 to 4,000 times (see, for example, Non-Patent Document 1).
ベンゼトニウム塩化物は陽イオン性界面活性剤（逆性石鹸）として分類される第四級アンモニウム塩であり、殺菌作用が強力で、一般的細菌（大腸菌や黄色ブドウ球菌等）に対して殺菌作用を有する（例えば、非特許文献２参照）。Benzethonium chloride is a quaternary ammonium salt classified as a cationic surfactant (invert soap), and has a strong bactericidal effect against common bacteria (such as Escherichia coli and Staphylococcus aureus) (see, for example, Non-Patent Document 2).
近年、サリチル酸やベンゼトニウム塩化物は、それぞれ角質溶解作用及び抗菌・殺菌作用を示す薬効成分として、抗ニキビ、殺菌消毒、及び抗皮膚炎等を用途とする皮膚外用の医薬品・医薬部外品等に広く用いられている。In recent years, salicylic acid and benzethonium chloride have been widely used in medicines and quasi-drugs for topical skin applications for anti-acne, anti-bacterial and antiseptic purposes, and anti-dermatitis purposes, as active ingredients that exhibit keratolytic and antibacterial/bactericidal properties, respectively.
特許文献１は、（ａ）ベンゼトニウム塩；及び（ｂ）（ｉ）デヒドロ酢酸又はその塩；及び（ｉｉ）サリチル酸又はその塩の相乗効果性混合物を含む防腐剤製剤を開示し、サリチル酸及びデヒドロ酢酸がベンゼトニウム塩の殺真菌性効果を高めることを記載する。特許文献２は、抗アクネ剤としてのサリチル酸、抗菌剤としての塩化ベンザルコニウム、及び、乳酸セチル、Ｃ12-15乳酸アルキル及びこれらの組み合わせから選ばれた乳酸エステルを含むことを特徴とする組成物を開示する。 Patent Document 1 discloses a preservative formulation comprising a synergistic mixture of (a) a benzethonium salt, and (b) (i) dehydroacetic acid or a salt thereof, and (ii) salicylic acid or a salt thereof, and describes that the salicylic acid and dehydroacetic acid enhance the fungicidal effect of the benzethonium salt. Patent Document 2 discloses a composition comprising salicylic acid as an anti-acne agent, benzalkonium chloride as an antibacterial agent, and a lactate ester selected from cetyl lactate,C12-15 alkyl lactate, and combinations thereof.
サリチル酸を含有する抗ニキビ剤が市販されている（非特許文献３及び４）が、サリチル酸とベンゼトニウム塩化物を同時に配合できればさらなる有効性が保たれると期待される。しかし、これらを同時に配合した抗ニキビ剤は知られていない。そこで本発明者らはサリチル酸とベンゼトニウム塩化物とを組み合わせた皮膚外用組成物の創出を試みた。Anti-acne agents containing salicylic acid are commercially available (Non-Patent Documents 3 and 4), but it is expected that further effectiveness can be maintained if salicylic acid and benzethonium chloride can be combined at the same time. However, no anti-acne agents that combine these are known. Therefore, the present inventors attempted to create a skin topical composition that combines salicylic acid and benzethonium chloride.
しかしながら、本発明者らは、サリチル酸とベンゼトニウム塩化物などの第四級アンモニウム塩とを組み合わせて含む水溶液中に不溶物が生じることを見出した。不溶物の出現は、製剤外観の見た目が悪いというばかりでなく、有効成分の化学的変化等により本来期待されるはずの薬理効果が十分に得られないのではないかとの懸念が生じるという問題がある。However, the present inventors have found that insoluble matter is generated in an aqueous solution containing a combination of salicylic acid and a quaternary ammonium salt such as benzethonium chloride. The appearance of insoluble matter not only leads to a poor appearance of the formulation, but also raises concerns that the expected pharmacological effect may not be fully achieved due to chemical changes in the active ingredient, etc.
サリチル酸とベンゼトニウム塩化物との組み合わせにより不溶物が生じることは、本出願以前には知られていなかった事象であるので、不溶物の出現を抑制する方法についても知られていない。そこで、本発明は、サリチル酸とベンゼトニウム塩化物との組み合わせによる不溶物の出現が抑制された組成物を得ることを解決すべき課題とする。The occurrence of insoluble matter by the combination of salicylic acid and benzethonium chloride was an unknown phenomenon prior to the present application, and no method for suppressing the occurrence of insoluble matter was known. Therefore, the problem to be solved by the present invention is to obtain a composition in which the occurrence of insoluble matter by the combination of salicylic acid and benzethonium chloride is suppressed.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ノニオン性界面活性剤を用いることにより、サリチル酸とベンゼトニウム塩化物との組み合わせによる不溶物の出現が抑制された組成物を製造することに成功した。本発明は、上記の知見に基づいて完成したものである。As a result of intensive research conducted by the inventors to solve the above problems, they succeeded in producing a composition in which the appearance of insoluble matter caused by the combination of salicylic acid and benzethonium chloride is suppressed by using a nonionic surfactant. The present invention was completed based on the above findings.
すなわち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］下記（ａ）～（ｃ）を含有する皮膚外用組成物。
（ａ）サリチル酸
（ｂ）ベンゼトニウム塩化物
（ｃ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルからなる群から選択される１種以上のノニオン性界面活性剤。
［２］上記ノニオン性界面活性剤の含有量が、皮膚外用組成物全体の０．１～２０質量％である、［１］に記載の皮膚外用組成物。 That is, according to the present invention, the following inventions are provided.
[1] A composition for external use on the skin, comprising the following (a) to (c):
(a) salicylic acid, (b) benzethonium chloride, and (c) one or more nonionic surfactants selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, and polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether.
[2] The composition for topical skin application described in [1], wherein the content of the nonionic surfactant is 0.1 to 20% by mass of the entire composition for topical skin application.
［３］アラントインをさらに含有する、［１］又は［２］に記載の皮膚外用組成物。
［４］多価アルコールをさらに含有する、［１］～［３］のいずれか一に記載の皮膚外用組成物。
［５］低級アルコールをさらに含有する、［１］～［４］のいずれか一に記載の皮膚外用組成物。
［６］剤形が外用液剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー剤、外用固形剤又は貼付剤である、［１］～［５］のいずれか一に記載の皮膚外用組成物。
［７］剤形が外用液剤である、［１］～［６］のいずれか一に記載の皮膚外用組成物。
［８］抗ニキビ用である、［１］～［７］のいずれか一に記載の皮膚外用組成物。
［９］ポリオレフィン製容器に収容された、［１］～［８］のいずれか一項に記載の皮膚外用組成物。[3] The composition for topical skin application described in [1] or [2], further containing allantoin.
[4] The composition for external use on the skin described in any one of [1] to [3], further comprising a polyhydric alcohol.
[5] The composition for external use on skin described in any one of [1] to [4], further comprising a lower alcohol.
[6] The skin topical composition according to any one of [1] to [5], which is in the form of a liquid for topical use, a cream, an ointment, a gel, a spray, a solid for topical use, or a patch.
[7] The skin topical composition described in any one of [1] to [6], which is in the form of a liquid for topical application.
[8] The composition for external use on the skin according to any one of [1] to [7], which is for anti-acne purposes.
[9] The composition for external use on skin described in any one of [1] to [8], contained in a polyolefin container.
本発明の皮膚外用組成物は、サリチル酸とベンゼトニウム塩化物との組み合わせによる不溶物の出現が抑制されている。The skin topical composition of the present invention suppresses the appearance of insoluble matter due to the combination of salicylic acid and benzethonium chloride.
以下に記載する本発明の説明は、代表的な実施形態や具体例に基づいてなされることがあるが、本発明はそのような実施形態に限定されるものではない。なお、本明細書において「～」を用いて表される数値範囲は「～」前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。本明細書において、特に記載しないかぎり、「％」は質量基準である。The following description of the present invention may be based on representative embodiments and specific examples, but the present invention is not limited to such embodiments. In this specification, a numerical range expressed using "~" means a range that includes the numerical values before and after "~" as the lower and upper limits. In this specification, "%" is based on mass unless otherwise specified.
本発明の皮膚外用組成物は、下記（ａ）～（ｃ）を含有する。
（ａ）サリチル酸
（ｂ）ベンゼトニウム塩化物
（ｃ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルからなる群から選択される１種以上のノニオン性界面活性剤。 The composition for external use on the skin of the present invention contains the following (a) to (c):
(a) salicylic acid, (b) benzethonium chloride, and (c) one or more nonionic surfactants selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, and polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether.
本発明の皮膚外用組成物は、サリチル酸とベンゼトニウム塩化物との組み合わせによる不溶物の出現が抑制されている点で優れている。また、本発明の皮膚外用組成物は、サリチル酸とベンゼトニウム塩化物との組み合わせによる不溶物の出現を抑制したまま保存することができ、保存安定性に優れている。本発明の皮膚外用組成物は、有効成分の化学的変化等により薬効が低下することなく、本来期待されるはずの薬理効果を十分に得ることが出来る。The skin topical composition of the present invention is excellent in that the appearance of insoluble matter due to the combination of salicylic acid and benzethonium chloride is suppressed. In addition, the skin topical composition of the present invention can be stored while suppressing the appearance of insoluble matter due to the combination of salicylic acid and benzethonium chloride, and has excellent storage stability. The skin topical composition of the present invention can fully obtain the pharmacological effect that should be originally expected without a decrease in medicinal efficacy due to chemical changes of the active ingredient, etc.
本発明の皮膚外用組成物に用いられる「サリチル酸」は、サリチル酸又はその塩であり、好ましくはサリチル酸又はサリチル酸ナトリウムであり、より好ましくはサリチル酸である。本発明のサリチル酸は、第１７改正日本薬局方に掲載されている。The "salicylic acid" used in the skin topical composition of the present invention is salicylic acid or a salt thereof, preferably salicylic acid or sodium salicylate, and more preferably salicylic acid. The salicylic acid of the present invention is listed in the 17th revised edition of the Japanese Pharmacopoeia.
本発明の皮膚外用組成物は、成分（ａ）のサリチル酸を組成物全体の０．１～５質量％の範囲で含むことができ、０．１～１質量％の範囲で含むことが好ましい。The topical skin composition of the present invention may contain salicylic acid (a) in the range of 0.1 to 5% by mass of the total composition, and preferably contains it in the range of 0.1 to 1% by mass.
本発明の皮膚外用組成物に用いられる「ベンゼトニウム塩化物」は、第１７改正日本薬局方に掲載されている。The "benzethonium chloride" used in the topical skin composition of the present invention is listed in the 17th revised edition of the Japanese Pharmacopoeia.
本発明の皮膚外用組成物は、成分（ｂ）のベンゼトニウム塩化物を組成物全体の０．０１～２質量％の範囲で含むことができ、０．０１～０．５質量％の範囲で含むことが好ましい。The topical skin composition of the present invention may contain component (b) benzethonium chloride in the range of 0.01 to 2% by mass of the total composition, and preferably contains it in the range of 0.01 to 0.5% by mass.
本発明の皮膚外用組成物は、（ａ）サリチル酸と（ｂ）ベンゼトニウム塩化物に加えて、（ｃ）ノニオン性界面活性剤を含む。ノニオン性界面活性剤は、一般に、安定化剤、界面活性剤、可溶化剤、基剤、湿潤剤、懸濁（化）コーティング剤、乳化剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、崩壊補助剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤の用途で外用剤に用いられ、これらの具体例は医薬品添加物辞典２０１６に収載されている。The skin topical composition of the present invention contains (a) salicylic acid, (b) benzethonium chloride, and (c) a nonionic surfactant. Nonionic surfactants are generally used in topical preparations as stabilizers, surfactants, solubilizers, bases, wetting agents, suspension (or coating) agents, emulsifiers, excipients, dispersants, disintegrants, disintegration aids, dissolving agents, solubilizing agents, and solvents, and specific examples of these are listed in the Pharmaceutical Additives Dictionary 2016.
本発明の皮膚外用組成物に用いることができる成分（ｃ）のノニオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルからなる群から選択される１種以上である。本発明の皮膚外用組成物は、ノニオン性界面活性剤として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルからなる群から選択される１種を含むものでもよいし、２種以上を組み合わせて含むものでもよい。The nonionic surfactant of component (c) that can be used in the topical skin composition of the present invention is one or more selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, and polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether. The topical skin composition of the present invention may contain, as the nonionic surfactant, one or a combination of two or more selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, and polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether.
本発明において、成分（ｃ）のノニオン性界面活性剤は、サリチル酸とベンゼトニウム塩化物とが配合された組成物中での不溶物の出現を抑制する目的で使用することができる。In the present invention, the nonionic surfactant of component (c) can be used for the purpose of suppressing the appearance of insoluble matter in a composition containing salicylic acid and benzethonium chloride.
本発明において、成分（ｃ）として用いることができるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、特に制限はされないが、酸化エチレンの平均付加モル数が１０～１００の範囲のものであってもよく、２０～８０の範囲のものが好ましい。特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油について、酸化エチレンの平均付加モル数が１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は８０のものが好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は１種単独で又は２種以上を組み合わせて成分（ｃ）のノニオン性界面活性剤として用いることができる。In the present invention, the polyoxyethylene hydrogenated castor oil that can be used as component (c) is not particularly limited, but may have an average number of moles of ethylene oxide added in the range of 10 to 100, preferably 20 to 80. In particular, polyoxyethylene hydrogenated castor oils having an average number of moles of ethylene oxide added of 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, or 80 are preferred. Polyoxyethylene hydrogenated castor oils can be used alone or in combination of two or more types as the nonionic surfactant of component (c).
本発明において、成分（ｃ）として用いることができるポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、特に限定されないが、酸化エチレンの平均付加モル数が特定範囲のポリオキシエチレンアルキルエーテルであることができ、又は酸化エチレンの平均付加モル数が特定範囲であり且つアルキル基の炭素数が特定範囲のポリオキシエチレンアルキルエーテルであることができる。本発明に用いることができるポリオキシエチレンアルキルエーテルについて、酸化エチレンの平均付加モル数としては、２～５０の範囲であることができ、４～３０の範囲であることが好ましい。特に、ポリオキシエチレンアルキルエーテルについて、酸化エチレンの平均付加モル数が２、３、４、５、６、７、９、１０、１２、１５、２０、２１、２３、２５、３０、４０、又は５０のものが好ましい。本発明に用いることができるポリオキシエチレンアルキルエーテルについて、アルキル基の炭素数としては、１２～２２の範囲であることができる。特に、ポリオキシエチレンアルキルエーテルについて、アルキル基の炭素数としては、１２、１４、１６、１８、又は２２のものが好ましい。ポリオキシエチレンアルキルエーテルは１種単独で又は２種以上を組み合わせて成分（ｃ）ノニオン性界面活性剤として用いることができる。In the present invention, the polyoxyethylene alkyl ether that can be used as component (c) is not particularly limited, but can be a polyoxyethylene alkyl ether having an average number of moles of ethylene oxide added in a specific range, or a polyoxyethylene alkyl ether having an average number of moles of ethylene oxide added in a specific range and a carbon number of the alkyl group in a specific range. For the polyoxyethylene alkyl ether that can be used in the present invention, the average number of moles of ethylene oxide added can be in the range of 2 to 50, and preferably in the range of 4 to 30. In particular, for the polyoxyethylene alkyl ether, those having an average number of moles of ethylene oxide added of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 12, 15, 20, 21, 23, 25, 30, 40, or 50 are preferred. For the polyoxyethylene alkyl ether that can be used in the present invention, the carbon number of the alkyl group can be in the range of 12 to 22. In particular, for the polyoxyethylene alkyl ether, those having an alkyl group with a carbon number of 12, 14, 16, 18, or 22 are preferred. Polyoxyethylene alkyl ethers can be used alone or in combination of two or more as component (c) nonionic surfactants.
本発明において、成分（ｃ）として用いることができるポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルとしては、特に限定されないが、酸化エチレン及び酸化プロピレンの各々の平均付加モル数が特定範囲のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルであることができ、又は酸化エチレン及び酸化プロピレンの各々の平均付加モル数が特定範囲であり且つアルキル基の炭素数が特定範囲のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルであることができる。本発明に用いることができるポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルについて、酸化エチレンの平均付加モル数としては、１～３０の範囲であり、１０～２０の範囲であることが好ましい。また、酸化プロピレンの平均付加モル数としては、１～１０の範囲であり、４～８の範囲であることが好ましい。本発明に用いることができるポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルについて、アルキル基の炭素数としては、１２～２２の範囲であることができる。特に、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルについて、アルキル基の炭素数としては、１２、１４、１６、１８、又は２２のものが好ましい。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルは１種単独で又は２種以上を組み合わせて成分（ｃ）ノニオン性界面活性剤として用いることができる。In the present invention, the polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether that can be used as component (c) is not particularly limited, but can be a polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether in which the average number of moles of ethylene oxide and propylene oxide added is within a specific range, or a polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether in which the average number of moles of ethylene oxide and propylene oxide added is within a specific range and the number of carbon atoms in the alkyl group is within a specific range. For the polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether that can be used in the present invention, the average number of moles of ethylene oxide added is in the range of 1 to 30, preferably in the range of 10 to 20. Also, the average number of moles of propylene oxide added is in the range of 1 to 10, preferably in the range of 4 to 8. For the polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether that can be used in the present invention, the number of carbon atoms in the alkyl group can be in the range of 12 to 22. In particular, for the polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, the number of carbon atoms in the alkyl group is preferably 12, 14, 16, 18, or 22. Polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ethers can be used alone or in combination of two or more types as component (c) nonionic surfactants.
本発明の皮膚外用組成物における成分（ｃ）のノニオン性界面活性剤の含有量は特に限定されないが、組成物全体の０．１～２０質量％の範囲であることが好ましく、０．５～１０質量％の範囲であることがより好ましく、１～６質量％の範囲であることがさらに好ましい。２種以上の成分（ｃ）のノニオン性界面活性剤を用いる場合は、上記含有量の範囲は、２種以上の成分（ｃ）のノニオン性界面活性剤の合計の含有量であることができる。The content of the nonionic surfactant of component (c) in the topical skin composition of the present invention is not particularly limited, but is preferably in the range of 0.1 to 20% by mass of the entire composition, more preferably in the range of 0.5 to 10% by mass, and even more preferably in the range of 1 to 6% by mass. When two or more types of nonionic surfactants of component (c) are used, the above content range can be the total content of the two or more types of nonionic surfactants of component (c).
本発明の皮膚外用組成物は水性組成物であることができる。本発明において水性組成物は水を含む組成物を意味する。本発明の皮膚外用組成物は水を組成物全体の５質量％以上、１０質量％以上、１５質量％以上、２０質量％以上、２５質量％以上、３０質量％以上、３５質量％以上、４０質量％以上、４５質量％以上、５０質量％以上、５５質量％以上、６０質量％以上、６５質量％以上、７０質量％以上、７５質量％以上、８０質量％以上、８５質量％以上、９０質量％以上、９５質量％以上含有することができる。本発明の水性組成物に用いられる水としては、特に限定されないが、例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等を挙げることができる。The skin topical composition of the present invention may be an aqueous composition. In the present invention, an aqueous composition means a composition containing water. The skin topical composition of the present invention may contain water at 5% by mass or more, 10% by mass or more, 15% by mass or more, 20% by mass or more, 25% by mass or more, 30% by mass or more, 35% by mass or more, 40% by mass or more, 45% by mass or more, 50% by mass or more, 55% by mass or more, 60% by mass or more, 65% by mass or more, 70% by mass or more, 75% by mass or more, 80% by mass or more, 85% by mass or more, 90% by mass or more, or 95% by mass or more of the total composition. The water used in the aqueous composition of the present invention is not particularly limited, but examples thereof include distilled water, ordinary water, purified water, sterile purified water, water for injection, and distilled water for injection.
本発明の皮膚外用組成物が水溶液である場合において、不溶物の出現を評価するために、外観からみる透明性を、後記の実施例に記載のように目視で観察することができる。また、分光光度計を用いて透過率を測定してもよい。具体的には、透過率は、減圧脱泡した皮膚外用組成物サンプルを、石英セルを用いて、分光光度計（吸光度、例えば６００ｎｍ）にて測定することができる。When the topical skin composition of the present invention is an aqueous solution, the transparency as viewed from the appearance can be visually observed to evaluate the appearance of insoluble matter as described in the Examples below. The transmittance can also be measured using a spectrophotometer. Specifically, the transmittance can be measured by using a quartz cell and a spectrophotometer (absorbance, for example, 600 nm) to measure a sample of the topical skin composition that has been degassed under reduced pressure.
本発明の皮膚外用組成物のｐＨは２．０～８．０の範囲であり、３．０～７．０の範囲であることが好ましい。なお、このｐＨは、例えば後記のｐＨ調節剤の使用により調節することができる。The pH of the topical skin composition of the present invention is in the range of 2.0 to 8.0, and preferably in the range of 3.0 to 7.0. This pH can be adjusted, for example, by using a pH regulator as described below.
本発明の皮膚外用組成物は、抗炎症作用や殺菌作用等を有する他の薬剤として、特に限定されないが、アラントイン、イブプロフェンピコノール、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸モノアンモニウム、イソプロピルメチルフェノール、クロルヘキシジン塩酸塩、イオウ、レゾルシン等をさらに含有することができる。本発明の皮膚外用組成物における上記他の薬剤の含有量は特に限定されないが、組成物全体の０．０１～５質量％の範囲で含むことが好ましい。上記他の薬剤は１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。The topical skin composition of the present invention may further contain, as other drugs having anti-inflammatory or bactericidal effects, allantoin, ibuprofen piconol, dipotassium glycyrrhizinate, glycyrrhetinic acid, monoammonium glycyrrhizinate, isopropylmethylphenol, chlorhexidine hydrochloride, sulfur, resorcin, etc., but is not particularly limited thereto. The content of the other drugs in the topical skin composition of the present invention is not particularly limited, but it is preferable that the content is in the range of 0.01 to 5% by mass of the entire composition. The other drugs may be used alone or in combination of two or more.
本発明の好ましい実施形態において、皮膚外用組成物は、アラントインをさらに含有することできる。アラントインは、５-ウレイドヒダントインともいう化合物であり、抗炎症作用、細胞賦活作用、止血作用、殺菌作用、抗潰瘍作用等を有することが知られている薬剤である。本発明の皮膚外用組成物におけるアラントインの含有量は特に限定されないが、組成物全体の０．０１～５質量％の範囲で含むことが好ましく、０．０５～２質量％の範囲で含むことがより好ましい。In a preferred embodiment of the present invention, the composition for external use on the skin may further contain allantoin. Allantoin is a compound also known as 5-ureidohydantoin, and is a drug known to have anti-inflammatory, cell activating, hemostatic, bactericidal, and antiulcerative effects. The content of allantoin in the composition for external use on the skin of the present invention is not particularly limited, but is preferably contained in the range of 0.01 to 5% by mass of the entire composition, and more preferably contained in the range of 0.05 to 2% by mass.
本発明の皮膚外用組成物は、多価アルコールをさらに含有することができる。本発明における多価アルコールは、可溶化剤、基剤、湿潤剤、粘稠剤、溶剤、溶解補助剤等の用途で外用剤に用いられる、分子内に水酸基が２個以上あるアルコールであり、例えば、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、マクロゴール（ポリエチレングリコールともいう）、Ｄ‐ソルビトール、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ポリプロピレングリコールを挙げることができ、これらは医薬品添加物辞典２０１６に収載されている。本発明の多価アルコールとしては、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、及び１，３－ブチレングリコールが好ましい。多価アルコールは１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。The skin topical composition of the present invention may further contain a polyhydric alcohol. The polyhydric alcohol in the present invention is an alcohol having two or more hydroxyl groups in the molecule, which is used in topical preparations for purposes such as solubilizers, bases, humectants, thickeners, solvents, and dissolution aids. Examples of the polyhydric alcohol include propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-butylene glycol, macrogol (also called polyethylene glycol), D-sorbitol, 1,2-pentanediol, 1,2-hexanediol, glycerin, diglycerin, polyglycerin, and polypropylene glycol, which are listed in the Dictionary of Pharmaceutical Additives 2016. As the polyhydric alcohol in the present invention, propylene glycol, dipropylene glycol, and 1,3-butylene glycol are preferred. The polyhydric alcohol may be used alone or in combination of two or more.
本発明の皮膚外用組成物における多価アルコールの含有量は特に限定されないが、組成物全体の０．５～２５質量％の範囲で含むことが好ましく、１～２０質量％の範囲で含むことがより好ましく、１～１０質量％の範囲で含むことがさらに好ましい。２種以上の多価アルコールを用いる場合は、上記含有量の範囲は、２種以上の多価アルコールの合計の含有量であることができる。The content of polyhydric alcohol in the topical skin composition of the present invention is not particularly limited, but is preferably in the range of 0.5 to 25% by mass of the entire composition, more preferably in the range of 1 to 20% by mass, and even more preferably in the range of 1 to 10% by mass. When two or more types of polyhydric alcohols are used, the above content range can be the total content of the two or more types of polyhydric alcohols.
本発明の皮膚外用組成物は、低級アルコールをさらに含有することができる。本発明における低級アルコールとは、可溶化剤、基剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤等の用途で外用剤に用いられる炭素数１～４個の脂肪族アルコール類であり、例えば、メタノール、エタノール（エチルアルコールとも言う）、プロパノール、イソプロパノール（イソプロピルアルコールとも言う）、ブチルアルコール等である。本発明の低級アルコールとしては、好ましくはエタノール又はイソプロパノールであり、より好ましくはエタノールである。エタノール含量が９９．５体積％以上のものは無水エタノールとも呼ばれるが、本発明におけるエタノールにはこれも含まれる。低級アルコールは１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。The skin topical composition of the present invention may further contain a lower alcohol. The lower alcohol in the present invention is an aliphatic alcohol having 1 to 4 carbon atoms that is used in topical preparations for purposes such as solubilizing agents, bases, preservatives, solvents, and dissolving agents, and examples thereof include methanol, ethanol (also called ethyl alcohol), propanol, isopropanol (also called isopropyl alcohol), and butyl alcohol. The lower alcohol in the present invention is preferably ethanol or isopropanol, and more preferably ethanol. Ethanol with an ethanol content of 99.5% by volume or more is also called anhydrous ethanol, and this is also included in the ethanol in the present invention. The lower alcohol may be used alone or in combination of two or more types.
本発明の皮膚外用組成物における低級アルコールの含有量は特に限定されないが、組成物全体の０．１～４０質量％の範囲で含むことができ、１～２７質量％の範囲で含むことが好ましく、１～１０質量％の範囲で含むことがより好ましく、１～５質量％の範囲で含むことがさらに好ましい。The content of the lower alcohol in the topical skin composition of the present invention is not particularly limited, but may be in the range of 0.1 to 40% by mass of the entire composition, preferably in the range of 1 to 27% by mass, more preferably in the range of 1 to 10% by mass, and even more preferably in the range of 1 to 5% by mass.
本発明の皮膚外用組成物は、低級アルコールを実質的に含有しないものであってもよい。後記の実施例に示すように、サリチル酸とベンゼトニウム塩化物とを組み合わせて含む水溶液は、エタノール濃度が低い場合に不溶物が生じることが明らかとなった。具体的には、実施例の表２の条件では、エタノール濃度３０％では不溶物が生じなかったが、エタノール濃度２５％以下では不溶物が生じた。しかしながら、本発明の、（ａ）サリチル酸、（ｂ）ベンゼトニウム塩化物、及び（ｃ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルからなる群から選択される１種以上のノニオン性界面活性剤を含有する皮膚外用組成物は、低級アルコールを実質的に含有せずとも、不溶物が出現せず、白濁しない。本明細書中、低級アルコールを実質的に含有しないとは、組成物全体に対する低級アルコールの含有量が０．１質量％未満であることを意味する。組成物全体に対する低級アルコールの含有量は０質量％であってもよい。The skin topical composition of the present invention may be substantially free of lower alcohol. As shown in the examples below, it has been revealed that an aqueous solution containing a combination of salicylic acid and benzethonium chloride produces insoluble matter when the ethanol concentration is low. Specifically, under the conditions of Table 2 in the examples, no insoluble matter was produced at an ethanol concentration of 30%, but insoluble matter was produced at an ethanol concentration of 25% or less. However, the skin topical composition of the present invention, which contains (a) salicylic acid, (b) benzethonium chloride, and (c) one or more nonionic surfactants selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, and polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, does not produce insoluble matter and does not become cloudy even if it does not substantially contain lower alcohol. In this specification, "substantially free of lower alcohol" means that the content of lower alcohol in the entire composition is less than 0.1% by mass. The content of lower alcohol in the entire composition may be 0% by mass.
本発明の皮膚外用組成物は、エタノールを実質的に含有せずとも、不溶物が出現せず、白濁しないため、エタノールを用いずに製造することができる。そのため、エタノールを用いずに製造された本発明の皮膚外用組成物は、アルコール過敏症等のエタノールに対してアレルギー反応を起こす患者にも使用することができ、幅広い患者への適用が可能である。The topical skin composition of the present invention can be produced without using ethanol because insoluble matter does not appear and the composition does not become cloudy even if it does not substantially contain ethanol. Therefore, the topical skin composition of the present invention produced without using ethanol can be used by patients who have allergic reactions to ethanol, such as alcohol hypersensitivity, and can be applied to a wide range of patients.
本発明の皮膚外用組成物に配合することができる上記成分以外の医薬品添加物は、例えば、経時的な含量安定性や使用感の更なる向上等を目的として必要に応じて添加するものであり、例えば、血行改善成分、キレート剤、ｐＨ調節剤、保存剤、ゲル化剤、増粘剤、油性基剤、乳化剤、保湿成分、清涼化剤や抗酸化剤等を挙げることができる。Pharmaceutical additives other than the above-mentioned components that can be incorporated into the topical skin composition of the present invention are added as necessary for the purpose of further improving the stability of the content over time and the feel of use, and examples of such additives include blood circulation improving components, chelating agents, pH adjusting agents, preservatives, gelling agents, thickening agents, oily bases, emulsifiers, moisturizing components, cooling agents, and antioxidants.
上記血行改善成分としては、特に限定されないが、例えば、トコフェロール酢酸エステル、ニコチン酸ベンジルエステル等を挙げることができる。血行改善成分は１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。The blood circulation improving component is not particularly limited, but examples thereof include tocopherol acetate, nicotinic acid benzyl ester, etc. The blood circulation improving component may be used alone or in combination of two or more.
キレート剤としては、特に限定されないが、例えば、エデト酸ナトリウム、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸三ナトリウム、グルコン酸、フィチン酸、ヒドロキシエタンジホスホン酸四ナトリウム、ピロリン酸塩、ヘキサメタリン酸塩等を挙げることができる。キレート剤は１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。Chelating agents are not particularly limited, but examples thereof include sodium edetate, trisodium ethylenediaminehydroxyethyltriacetate, gluconic acid, phytic acid, tetrasodium hydroxyethanediphosphonate, pyrophosphate, hexametaphosphate, etc. Chelating agents may be used alone or in combination of two or more.
ｐＨ調節剤としては、特に限定されないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等アルカリ金属の水酸化物、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等アルカノールアミン、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸等の有機酸及びそれらの塩、塩酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム等の無機酸及びそれらの塩等、その他、炭酸グアニジン、炭酸アンモニウム、２-アミノ-２-メチル-１，３-プロパンジオール、２-アミノ-２-ヒドロキシメチル-１，３-プロパンジオール、Ｌ-アルギニン等を挙げることができる。ｐＨ調節剤は１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。Examples of pH regulators include, but are not limited to, hydroxides of alkali metals such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkanolamines such as monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, monoisopropanolamine, diisopropanolamine, and triisopropanolamine, organic acids such as citric acid, malic acid, tartaric acid, lactic acid, fumaric acid, succinic acid, maleic acid, and acetic acid, and their salts, inorganic acids such as hydrochloric acid, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, phosphoric acid, trisodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, dipotassium phosphate, and potassium dihydrogen phosphate, and their salts, as well as guanidine carbonate, ammonium carbonate, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol, and L-arginine. The pH regulators may be used alone or in combination of two or more.
保存剤としては、特に限定されないが、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、フェノキシエタノール等が挙げることができる。保存剤は１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。Preservatives are not particularly limited, but examples include benzoic acid, sodium benzoate, ethyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, methyl parahydroxybenzoate, dehydroacetic acid, sodium dehydroacetate, sorbic acid, phenoxyethanol, etc. Preservatives may be used alone or in combination of two or more.
ゲル化剤としては、特に限定されないが、例えば、カルボキシビニルポリマー、アクリルコポリマー、例えばアクリラート／アクリル酸アルキルのコポリマー、ポリアクリルアミド、多糖類等を挙げることができる。ゲル化剤は１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。Gelling agents are not particularly limited, but examples include carboxyvinyl polymers, acrylic copolymers, such as acrylate/alkyl acrylate copolymers, polyacrylamides, polysaccharides, etc. Gelling agents may be used alone or in combination of two or more.
増粘剤としては、特に限定されないが、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン、グァーガム、ゼラチン、デキストリン、シクロデキストリン、ペクチン等の増粘多糖類、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸等を挙げることができる。増粘剤は１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。Thickeners are not particularly limited, but examples thereof include cellulose derivatives such as methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, and hydroxyethylcellulose; thickening polysaccharides such as sodium alginate, xanthan gum, carrageenan, guar gum, gelatin, dextrin, cyclodextrin, and pectin; sodium carmellose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium polyacrylate, and light anhydrous silicic acid. The thickeners may be used alone or in combination of two or more.
油性基剤としては、特に限定されないが、例えば、ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、軽質イソパラフィン、流動イソパラフィン、オゾケライト、セレシン、ハードファット、マイクロクリスタリンワックス、スクワラン、αーオレフィンオリゴマー、ポリエチレン末等の炭化水素；ステアリルアルコール、セタノール、ベヘニルアルコール、セトステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、デシルテトラデカノール、ミリスチルアルコール等の高級アルコール；パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、トリ２-エチルヘキシル酸グリセリル、中鎖脂肪酸トリグリセリド等のエステル油；ジメチルポリシロキサン、ジメチルシロキサン等の重合型シリコーン；オリーブ油等の植物油等を挙げることができる。油性基剤は１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。The oily base is not particularly limited, but examples thereof include hydrocarbons such as petrolatum, paraffin, liquid paraffin, light isoparaffin, liquid isoparaffin, ozokerite, ceresin, hard fat, microcrystalline wax, squalane, α-olefin oligomer, and polyethylene powder; higher alcohols such as stearyl alcohol, cetanol, behenyl alcohol, cetostearyl alcohol, hexyldecanol, isostearyl alcohol, octyldodecanol, oleyl alcohol, decyltetradecanol, and myristyl alcohol; ester oils such as isopropyl palmitate, isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, cetyl palmitate, glyceryl tri-2-ethylhexylate, and medium-chain fatty acid triglyceride; polymerized silicones such as dimethylpolysiloxane and dimethylsiloxane; and vegetable oils such as olive oil. The oily base may be used alone or in combination of two or more.
乳化剤としては、特に限定されないが、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、水素添加大豆リン脂質等が挙げられる。乳化剤は１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。The emulsifier is not particularly limited, but examples thereof include glycerin fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene glycerin fatty acid esters, polyglycerin fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbit fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, hydrogenated soybean phospholipids, etc. One type of emulsifier may be used alone, or two or more types may be used in combination.
保湿成分としては、特に限定されないが、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサン等の高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニン等のアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等の天然保湿因子；セラミド、コレステロール、リン脂質等の脂質等が挙げられる。保湿成分は１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。Moisturizing ingredients include, but are not limited to, polymeric compounds such as sodium hyaluronate, collagen, elastin, keratin, chitin, and chitosan; amino acids such as glycine, aspartic acid, and arginine; natural moisturizing factors such as sodium lactate, urea, and sodium pyrrolidone carboxylate; and lipids such as ceramide, cholesterol, and phospholipids. Moisturizing ingredients may be used alone or in combination of two or more.
清涼化剤としては、特に限定されないが、例えば、カンフル、ｄｌ-カンフル、ハッカ油、ｌ-メントール、ユーカリ油等を挙げることができる。清涼化剤は１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。The cooling agent is not particularly limited, but examples thereof include camphor, dl-camphor, peppermint oil, l-menthol, eucalyptus oil, etc. The cooling agents may be used alone or in combination of two or more.
抗酸化剤としては、特に限定されないが、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸グルコシド、テトラヘキシルデカン酸アスコルビル等を挙げることができる。抗酸化剤は１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。Antioxidants are not particularly limited, but examples include ascorbic acid, ascorbic acid glucoside, ascorbyl tetrahexyldecanoate, etc. Antioxidants may be used alone or in combination of two or more.
本発明の皮膚外用組成物の剤形は、特に限定されないが、例えば、外用液剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー剤、外用固形剤、及び貼付剤を挙げることができる。これらは、各剤形に適した添加剤や基剤を適宜使用し、日本薬局方などに記載される通常の方法に従い、製造することができる。The dosage form of the topical skin composition of the present invention is not particularly limited, but examples include topical liquids, creams, ointments, gels, sprays, topical solids, and patches. These can be manufactured according to the usual methods described in the Japanese Pharmacopoeia and the like, using additives and bases appropriate for each dosage form.
外用液剤は、頭皮を含む皮膚又は爪に塗布する液状の製剤であり、リニメント剤、ローション剤を含む。外用液剤は、通常、有効成分に溶剤、添加剤などを加え、溶解、乳化、又は懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。リニメント剤とは、皮膚にすり込んで用いる液状又は泥状の外用液剤をいう。ローション剤とは、有効成分を水性の液に溶解又は乳化もしくは微細に分散させた外用液剤をいい、通常、有効成分、添加剤、及び精製水を用いて、溶液、懸濁液、又は乳濁液として全体を均質とすることにより製造することができる。Topical solutions are liquid preparations to be applied to the skin, including the scalp, or to nails, and include liniments and lotions. Topical solutions can usually be produced by adding a solvent, additives, etc. to the active ingredient, dissolving, emulsifying, or suspending it, and filtering it as necessary. A liniment is a liquid or muddy topical solution to be rubbed into the skin. A lotion is a topical solution in which the active ingredient is dissolved, emulsified, or finely dispersed in an aqueous liquid, and can usually be produced by homogenizing the entire solution, suspension, or emulsion using the active ingredient, additives, and purified water.
クリーム剤は、皮膚に塗布する、水中油型又は油中水型に乳化した半固形の製剤である。軟膏剤は、皮膚に塗布する、有効成分を基剤に溶解又は分散させた半固形の製剤であり、油脂性軟膏剤と水溶性軟膏剤がある。Creams are semi-solid preparations that are applied to the skin and are emulsified as oil-in-water or water-in-oil. Ointments are semi-solid preparations that are applied to the skin and have the active ingredient dissolved or dispersed in a base, and there are oil-based ointments and water-soluble ointments.
ゲル剤は、皮膚に塗布するゲル状の製剤である。例えば、水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤及び精製水を加えて溶解又は懸濁させ、加温及び冷却、又はゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。Gels are gel-like preparations that are applied to the skin. For example, aqueous gels can be produced by dissolving or suspending the active ingredient in purified water with a polymer compound, other additives, and then heating and cooling the mixture or by adding a gelling agent to cause cross-linking.
スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、又はペースト状などとして皮膚に噴霧する製剤であり、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤などが含まれる。スプレー剤は、通常、有効成分の溶液又は懸濁液を調製し、必要に応じて濾過した後、容器に充填することにより製造することができる。Sprays are preparations in which the active ingredient is sprayed onto the skin in the form of a mist, powder, foam, or paste, and include topical aerosols and pump sprays. Sprays are usually produced by preparing a solution or suspension of the active ingredient, filtering it if necessary, and then filling it into a container.
貼付剤は、皮膚に貼付する製剤であり、テープ剤、パップ剤を含み、特にパップ剤は水を含む基剤を用いる貼付剤である。Patches are preparations that are applied to the skin, and include tapes and poultices. In particular, poultices are patches that use a base that contains water.
本発明の皮膚外用組成物は、医薬品、医薬部外品等として、皮膚外用剤の形態で使用することができる。本発明の皮膚外用組成物は、抗ニキビ用として使用することができる。本発明において抗ニキビ用とは、ニキビの予防及び／又は治療を目的として用いることを意味する。本発明の皮膚外用組成物は、殺菌成分のベンゼトニウム塩化物と角質軟化成分のサリチル酸を含有し、ベンゼトニウム塩化物が患部に浸透し、アクネ菌・二次感染原因菌に効果を示し、ニキビにより生じる角質増殖を抑え、ニキビの悪化を抑制することができる。できはじめのニキビや固くなったニキビに使用することができる。The skin topical composition of the present invention can be used in the form of a skin topical agent as a medicine, quasi-drug, etc. The skin topical composition of the present invention can be used for anti-acne purposes. In the present invention, anti-acne purposes means use for the purpose of preventing and/or treating acne. The skin topical composition of the present invention contains benzethonium chloride, a bactericidal component, and salicylic acid, a keratin softening component, and benzethonium chloride penetrates the affected area and is effective against acne bacteria and bacteria causing secondary infections, suppressing keratin hyperplasia caused by acne and preventing the worsening of acne. It can be used for acne that is just starting to form or acne that has hardened.
本発明の皮膚外用組成物は１日１回～数回、皮膚患部に塗布することができる。例えば、ボトル、ジャー、チューブ、ポンプ、スティック、ロールオン、エアゾール等の容器から、適量を、直接、又は手に若しくは脱脂綿やガーゼに取った後に、所望の箇所に塗布することができる。より具体的には、１日２回（朝と晩）、脱脂綿やガーゼに適量を取り、肌にしばらくの間（２～３分間）押しあてて使用することができる。顔面、背部、肩部、胸部、上腕、頸部など、ニキビの生じ得る部位に使用することができる。The skin topical composition of the present invention can be applied to affected skin areas once to several times a day. For example, an appropriate amount can be applied to the desired area from a container such as a bottle, jar, tube, pump, stick, roll-on, or aerosol directly, or after applying it to the hand, cotton wool, or gauze. More specifically, it can be used twice a day (morning and evening) by applying an appropriate amount to cotton wool or gauze and pressing it against the skin for a while (2 to 3 minutes). It can be used on areas where acne may occur, such as the face, back, shoulders, chest, upper arms, and neck.
本発明の皮膚外用組成物を収容するために、特に限定されないが、例えば、ポリプロピレンやポリエチレン等のポリオレフィン製容器及びポリエチレンテレフタレート等のポリエステル製容器等を含むプラスチック製容器、ガラス容器、並びにアルミ等の金属容器等を使用することができる。To store the topical skin composition of the present invention, for example, plastic containers including polyolefin containers such as polypropylene and polyethylene, and polyester containers such as polyethylene terephthalate, glass containers, and metal containers such as aluminum can be used, without particular limitation.
以下に、実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。The following examples further illustrate the present invention.
１．皮膚外用組成物の製造例
（１）試薬
以下の試薬を用いて、皮膚外用組成物を製造した。
サリチル酸（富士フィルム和光純薬工業株式会社）
ベンゼトニウム塩化物（富士フィルム和光純薬工業株式会社）
アラントイン（東京化成工業株式会社）
無水エタノール（今津薬品工業株式会社）
ジプロピレングリコール（関東化学株式会社）
１，３－ブチレングリコール（関東化学株式会社）
プロピレングリコール（丸石製薬株式会社）1. Example of Preparation of Composition for External Use on Skin (1) Reagents A composition for external use on skin was prepared using the following reagents.
Salicylic acid (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
Benzethonium chloride (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
Allantoin (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.)
Absolute ethanol (Imazu Pharmaceutical Co., Ltd.)
Dipropylene glycol (Kanto Chemical Co., Ltd.)
1,3-Butylene glycol (Kanto Chemical Co., Ltd.)
Propylene glycol (Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd.)
ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル（ＮＩＫＫＯＬ ＰＢＣ－３４、日光ケミカルズ株式会社）
ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）セチルエーテル（ＮＩＫＫＯＬ ＰＢＣ－４４、日光ケミカルズ株式会社）
ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＮＩＫＫＯＬ ＢＬ－９ＥＸ、ＢＬ－２１、日光ケミカルズ株式会社）
セトマクロゴール１０００（ＮＩＫＫＯＬ ＢＣ－２３、日光ケミカルズ株式会社）Polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (4) cetyl ether (NIKKOL PBC-34, Nikko Chemicals Co., Ltd.)
Polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (8) cetyl ether (NIKKOL PBC-44, Nikko Chemicals Co., Ltd.)
Polyoxyethylene lauryl ether (NIKKOL BL-9EX, BL-21, Nikko Chemicals Co., Ltd.)
Setomacrogol 1000 (NIKKOL BC-23, Nikko Chemicals Co., Ltd.)
ポリオキシエチレンセチルエーテル（ＮＩＫＫＯＬ ＢＣ－２０、ＢＣ－３０、日光ケミカルズ株式会社）
ポリオキシエチレンオレイルエーテル（ＮＩＫＫＯＬ ＢＯ－２０Ｖ、日光ケミカルズ株式会社）
ポリオキシエチレンベヘニルエーテル（ＮＩＫＫＯＬ ＢＢ－２０、日光ケミカルズ株式会社）
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ－６０、日光ケミカルズ株式会社）
ポリソルベート６０（ＮＩＫＫＯＬ ＴＳ－１０ＭＶ、日光ケミカルズ株式会社）
ポリソルベート８０（ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ－１０ＭＶ、日光ケミカルズ株式会社）Polyoxyethylene cetyl ether (NIKKOL BC-20, BC-30, Nikko Chemicals Co., Ltd.)
Polyoxyethylene oleyl ether (NIKKOL BO-20V, Nikko Chemicals Co., Ltd.)
Polyoxyethylene behenyl ether (NIKKOL BB-20, Nikko Chemicals Co., Ltd.)
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (NIKKOL HCO-60, Nikko Chemicals Co., Ltd.)
Polysorbate 60 (NIKKOL TS-10MV, Nikko Chemicals Co., Ltd.)
Polysorbate 80 (NIKKOL TO-10MV, Nikko Chemicals Co., Ltd.)
テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット（ＮＩＫＫＯＬ ＧＯ－４６０Ｖ、日光ケミカルズ株式会社）
モノステアリン酸ポリエチレングリコール（ＮＩＫＫＯＬ ＭＹＳ－４０Ｖ、日光ケミカルズ株式会社）
モノステアリン酸ポリグリセリル（ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １－ＳＶＥＸ、日光ケミカルズ株式会社）
クエン酸（東京化成工業株式会社)
クエン酸ナトリウム水和物（関東化学株式会社）Polyoxyethylene sorbitol tetraoleate (NIKKOL GO-460V, Nikko Chemicals Co., Ltd.)
Polyethylene glycol monostearate (NIKKOL MYS-40V, Nikko Chemicals Co., Ltd.)
Polyglyceryl monostearate (NIKKOL Decaglyn 1-SVEX, Nikko Chemicals Co., Ltd.)
Citric acid (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.)
Sodium citrate hydrate (Kanto Chemical Co., Ltd.)
（２）製造方法(2) Manufacturing method
室温にて、サリチル酸及びベンゼトニウム塩化物にエタノール及び／又は多価アルコール及び／又は加温して融解した界面活性剤を加えて溶解し、この液にｐＨ調節剤を溶解した精製水を加えて十分に攪拌し、皮膚外用組成物を得た。At room temperature, salicylic acid and benzethonium chloride were dissolved in ethanol and/or polyhydric alcohol and/or a surfactant melted by heating, and purified water containing a dissolved pH adjuster was added to this solution and thoroughly stirred to obtain a composition for external use on the skin.
（３）皮膚外用組成物の透明性評価
得られた皮膚外用組成物について、製造直後の透明性を目視で確認し、不溶物の出現について以下の基準で評価した。
＜評価基準＞
○：不溶物の出現が全く観察されなかった場合
×：不溶物の出現により、組成物が白く濁っており、透明性がない場合
（４）皮膚外用組成物の保存安定性試験
得られた皮膚外用組成物を室温で２４時間静置し、透明性を目視で確認し、上記と同じ基準で評価した。(3) Evaluation of Transparency of Topical Skin Compositions The transparency of the obtained topical skin compositions immediately after production was visually confirmed, and the appearance of insoluble matter was evaluated according to the following criteria.
<Evaluation criteria>
○: When no insoluble matter was observed at all ×: When insoluble matter was observed, the composition was cloudy and had no transparency. (4) Storage stability test of topical skin composition The obtained topical skin composition was allowed to stand at room temperature for 24 hours, and the transparency was visually confirmed and evaluated according to the same criteria as above.
（５）サリチル酸及びベンゼトニウム塩化物の溶解性について
有効成分であるサリチル酸及びベンゼトニウム塩化物の溶解性について、参考例として表１に示す。アラントインの溶解性についても表１に示す。(5) Solubility of Salicylic Acid and Benzethonium Chloride The solubility of the active ingredients, salicylic acid and benzethonium chloride, is shown as a reference example in Table 1. The solubility of allantoin is also shown in Table 1.
サリチル酸は水に溶けないが、ベンゼトニウム塩化物塩とアラントインは水に溶ける（参考例１～３）。参考例１のサリチル酸は全く溶けなかった。Salicylic acid is insoluble in water, but benzethonium chloride salt and allantoin are soluble in water (Reference Examples 1 to 3). The salicylic acid in Reference Example 1 did not dissolve at all.
２２％エタノール水溶液では、サリチル酸、ベンゼトニウム塩化物及びアラントインはそれぞれ単独では、不溶物が出現しなかったが、サリチル酸とベンゼトニウム塩化物の組み合わせでは製造直後から、不溶物が出現し白濁した。サリチル酸とベンゼトニウム塩化物の組み合わせがエタノール水溶液中で不溶物が生じることは、従来知られていなかった。In a 22% ethanol aqueous solution, salicylic acid, benzethonium chloride, and allantoin each did not produce insoluble matter when used alone, but the combination of salicylic acid and benzethonium chloride caused insoluble matter to appear and the solution became cloudy immediately after production. It was not previously known that the combination of salicylic acid and benzethonium chloride would produce insoluble matter in an ethanol aqueous solution.
エタノール濃度を変えて、サリチル酸とベンゼトニウム塩化物の組み合わせにより不溶物が生じる条件を検討した。結果を表２に示す。By changing the ethanol concentration, we investigated the conditions under which insoluble matter would be produced by the combination of salicylic acid and benzethonium chloride. The results are shown in Table 2.
水溶液中のエタノール濃度が低い場合に、不溶物が生じることが明らかになった。表２の条件では、エタノール濃度３０％では不溶物が生じなかったが、エタノール濃度２５％以下では不溶物が生じた。It was revealed that insoluble matter was formed when the ethanol concentration in the aqueous solution was low. Under the conditions in Table 2, no insoluble matter was formed at an ethanol concentration of 30%, but insoluble matter was formed at an ethanol concentration of 25% or less.
（６）サリチル酸及びベンゼトニウム塩化物の溶解性に関する界面活性剤の影響について
界面活性剤を添加して、エタノール濃度１～２５％の水溶液における溶解性を検討した。表３に結果を示す。(6) Effects of surfactants on the solubility of salicylic acid and benzethonium chloride The solubility of salicylic acid and benzethonium chloride in aqueous solutions with ethanol concentrations of 1 to 25% was examined by adding surfactants. The results are shown in Table 3.
界面活性剤の存在下、エタノール濃度１～２５％の水溶液中で、サリチル酸とベンゼトニウム塩化物の組み合わせが不溶物を生じないことが明らかとなった。It was found that the combination of salicylic acid and benzethonium chloride did not produce insoluble matter in an aqueous solution of ethanol concentrations of 1 to 25% in the presence of a surfactant.
１０％エタノールと５％ジプロピレングリコールを含む水溶液中で各種界面活性剤添加の効果を検討した。結果を表４に示す。The effects of adding various surfactants were examined in an aqueous solution containing 10% ethanol and 5% dipropylene glycol. The results are shown in Table 4.
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を使用した実施例６～８では、製造直後も２４時間後も不溶物が生じなかった。In Examples 6 to 8, which used polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, polyoxyethylene alkyl ether, or polyoxyethylene hydrogenated castor oil, no insoluble matter was generated immediately after production or after 24 hours.
４％エタノールと４％ジプロピレングリコールを含む水溶液中で各種界面活性剤添加の効果を検討した。結果を表５に示す。The effects of adding various surfactants were examined in an aqueous solution containing 4% ethanol and 4% dipropylene glycol. The results are shown in Table 5.
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を使用した実施例９～１６では、製造直後も２４時間後も不溶物が生じなかった。ポリソルベート６０、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、又はモノステアリン酸ポリグリセリルを使用した比較例１～４では、製造直後も２４時間後も不溶物が生じた。また、表５には記載していないが、ポリソルベート６０、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、又はモノステアリン酸ポリグリセリルについては、その添加量を２％に増量しても、製造２４時間後には不溶物が生じていた。In Examples 9 to 16, in which polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, polyoxyethylene alkyl ether, or polyoxyethylene hydrogenated castor oil was used, no insoluble matter was generated immediately after production or after 24 hours. In Comparative Examples 1 to 4, in which polysorbate 60, polyoxyethylene sorbitol tetraoleate, polyethylene glycol monostearate, or polyglyceryl monostearate was used, insoluble matter was generated immediately after production or after 24 hours. In addition, although not shown in Table 5, insoluble matter was generated 24 hours after production for polysorbate 60, polyoxyethylene sorbitol tetraoleate, polyethylene glycol monostearate, or polyglyceryl monostearate, even when the amount of each was increased to 2%.
サリチル酸とベンゼトニウム塩化物の溶解性に関するｐＨの影響を検討した。下記実施例１７～１９では多価アルコールとして１，３－ブチレングリコールを用いた。結果を表６に示す。The effect of pH on the solubility of salicylic acid and benzethonium chloride was examined. In Examples 17 to 19 below, 1,3-butylene glycol was used as the polyhydric alcohol. The results are shown in Table 6.
（７）エタノール不含有の処方における溶解性の検討
各種界面活性剤の存在下、エタノールを含まない水溶液中での溶解性を検討した。結果を表７及び８に示す。(7) Study of solubility in formulations not containing ethanol The solubility was studied in aqueous solutions not containing ethanol in the presence of various surfactants. The results are shown in Tables 7 and 8.
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を使用した実施例２０～３３では、エタノール不含有でも、製造直後も２４時間後も不溶物が生じなかった。界面活性剤を添加しなかった比較例５では、製造直後も２４時間後も不溶物が生じていた。少なくともｐＨ３．０～５．５の酸性域では、サリチル酸とベンゼトニウム塩化物の溶解性に関するｐＨの影響は観察されなかった。In Examples 20 to 33, in which polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, polyoxyethylene alkyl ether, or polyoxyethylene hydrogenated castor oil was used, no insoluble matter was generated immediately after production or after 24 hours, even in the absence of ethanol. In Comparative Example 5, in which no surfactant was added, insoluble matter was generated immediately after production and after 24 hours. At least in the acidic range of pH 3.0 to 5.5, no effect of pH was observed on the solubility of salicylic acid and benzethonium chloride.
（８）外用液剤の製造例
外用液剤の製造例を表９に示す。表９に記載の成分及び分量をとり、日本薬局方製剤総則「外用液剤」の項に準じて外用液剤を製造することができる。(8) Example of preparation of liquid for external use A preparation of liquid for external use is shown in Table 9. Using the ingredients and amounts shown in Table 9, liquid for external use can be prepared in accordance with the section on "Liquid for external use" of the General Provisions for Preparations of the Japanese Pharmacopoeia.
（９）ゲル剤の製造例
ゲル剤の製造例を表１０に示す。表１０に記載の成分及び分量をとり、日本薬局方製剤総則「ゲル剤」の項に準じてゲル剤を製造することができる。(9) Production Example of Gel Preparation A production example of a gel preparation is shown in Table 10. A gel preparation can be produced by using the ingredients and amounts shown in Table 10 in accordance with the section on "Gels" in the General Provisions for Preparations of the Japanese Pharmacopoeia.
（１０）クリーム剤の製造例
クリーム剤の製造例を表１１に示す。表１１に記載の成分及び分量をとり、日本薬局方製剤総則「クリーム剤」の項に準じてクリーム剤を製造することができる。(10) Production Example of Cream A production example of a cream is shown in Table 11. A cream can be produced by using the ingredients and amounts shown in Table 11 in accordance with the section on "Cream" in the General Provisions for Preparations of the Japanese Pharmacopoeia.
本発明の、サリチル酸及びベンゼトニウム塩化物を含有する皮膚外用組成物は、使用感にも優れ、かつ室温保存下の外観でみる保存安定性に優れるため、極めて有用である。The topical skin composition of the present invention containing salicylic acid and benzethonium chloride is extremely useful because it has an excellent feel when used and has excellent storage stability as measured by appearance when stored at room temperature.
Claims (10)
Translated fromJapanese（ｂ）ベンゼトニウム塩化物、並びに
（ｃ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、及びアルキル基の炭素数が１４～２２であるポリオキシエチレンアルキルエーテルからなる群から選択される１種以上のノニオン性界面活性剤
を含有し、さらに組成物全体に占める低級アルコール濃度が２７質量％以下である、
抗ニキビ皮膚外用組成物。(a) salicylic acid,
(b) benzethonium chloride, and (c) one or more nonionic surfactants selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, and polyoxyethylene alkyl ether having an alkyl group with 14 to 22 carbon atoms, and further comprising a lower alcohol concentration of 27% by mass or less in the entire composition;
Anti-acne skin topical composition.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019161792 | 2019-09-05 | ||
| JP2019161792 | 2019-09-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021042201A JP2021042201A (en) | 2021-03-18 |
| JP7590833B2true JP7590833B2 (en) | 2024-11-27 |
Family
ID=74863792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020148631AActiveJP7590833B2 (en) | 2019-09-05 | 2020-09-04 | Composition for topical application to the skin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP7590833B2 (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001187741A (en) | 1999-12-28 | 2001-07-10 | Lion Corp | Skin care medicinal composition |
| JP2006022101A (en) | 2004-07-07 | 2006-01-26 | Johnson & Johnson Consumer Co Inc | Composition containing anti-acne agent and method of using the same |
| JP2012062277A (en) | 2010-09-16 | 2012-03-29 | Shiseido Co Ltd | Skin lotion for external use |
| JP2018154613A (en) | 2016-11-25 | 2018-10-04 | ロート製薬株式会社 | Acne preventive and/or therapeutic medicine for back |
| JP2019537597A (en) | 2016-11-07 | 2019-12-26 | ジュビラント ライフ サイエンセズ リミテッド | Synergistic antimicrobial composition |
- 2020
- 2020-09-04JPJP2020148631Apatent/JP7590833B2/enactiveActive
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001187741A (en) | 1999-12-28 | 2001-07-10 | Lion Corp | Skin care medicinal composition |
| JP2006022101A (en) | 2004-07-07 | 2006-01-26 | Johnson & Johnson Consumer Co Inc | Composition containing anti-acne agent and method of using the same |
| JP2012062277A (en) | 2010-09-16 | 2012-03-29 | Shiseido Co Ltd | Skin lotion for external use |
| JP2019537597A (en) | 2016-11-07 | 2019-12-26 | ジュビラント ライフ サイエンセズ リミテッド | Synergistic antimicrobial composition |
| JP2018154613A (en) | 2016-11-25 | 2018-10-04 | ロート製薬株式会社 | Acne preventive and/or therapeutic medicine for back |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Brightening Eye Creme(Record ID: 1518465)，Mintel GNPD [online], 2011.03, [検索日:2024.06.11], Internet <URL：https://www.gnpd.com> |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2021042201A (en) | 2021-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20190037229A (en) | A synergistic antifungal composition and method thereof | |
| JP5556339B2 (en) | Acne preparation for external use | |
| JP6666068B2 (en) | External composition | |
| CN102100642A (en) | Mild leave-on skin care compositions | |
| JPWO2009031642A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| TWI766912B (en) | Aqueous formulation | |
| EP2654699B1 (en) | Active ingredient combinations of glyceryl glucosides and one or more preservatives | |
| TWI815914B (en) | External compositions and methods for inhibiting the formation of precipitates | |
| JP7590833B2 (en) | Composition for topical application to the skin | |
| JP7321680B2 (en) | external composition | |
| ZA200210076B (en) | Antifungal ketoconazole composition for topical use. | |
| JP6503626B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP2005170913A (en) | Antifungal composition for external use | |
| KR101733189B1 (en) | Composition for promotion of growing nail or toenail | |
| WO2020196852A1 (en) | Aqueous formulation | |
| JP2016193851A (en) | Topical composition for amelioration of acne vulgaris | |
| JP7586879B2 (en) | Pharmaceutical Compositions | |
| JP7550014B2 (en) | Pharmaceutical Compositions | |
| JP7610359B2 (en) | External Composition | |
| JP5565995B2 (en) | Antipruritic | |
| JP2021187770A (en) | External agent | |
| JP2016193881A (en) | Topical composition for amelioration of acne vulgaris | |
| KR20230040305A (en) | Composition for external application for skin | |
| TW202228661A (en) | Topical composition | |
| BR112018010727B1 (en) | TOPIC PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination | Free format text:JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date:20230614 | |
| A977 | Report on retrieval | Free format text:JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date:20240528 | |
| A131 | Notification of reasons for refusal | Free format text:JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date:20240625 | |
| A601 | Written request for extension of time | Free format text:JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date:20240802 | |
| A521 | Request for written amendment filed | Free format text:JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date:20240911 | |
| A521 | Request for written amendment filed | Free format text:JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date:20240911 | |
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) | Free format text:JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date:20241105 | |
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) | Free format text:JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date:20241115 | |
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model | Ref document number:7590833 Country of ref document:JP Free format text:JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |