関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年６月１５日に出願された米国特許仮出願第６２／５２０，４５９号に対する優先権およびその利益を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS This application claims priority to and the benefit of U.S. Provisional Patent Application No. 62/520,459, filed June 15, 2017, and is incorporated herein by reference in its entirety. .
本発明は、がん患者の生殖系列ゲノムに存在するバイオマーカーを使用して、免疫調節剤に対するがん患者の応答を予測する方法を対象にする。 The present invention is directed to methods of predicting a cancer patient's response to an immunomodulatory agent using biomarkers present in the cancer patient's germline genome.
大部分のがん薬物は、一部の患者において有効であるが、他の患者には有効でない。この結果は、少なくとも一部には、患者間の遺伝的変動に起因する。変動性の患者応答は、免疫療法に関して特に顕著である。したがって、がんを処置するための免疫療法の最大限の潜在力は、いずれの患者がいずれの薬物が有益であるか否かを決定するのに適した検査を行わなければ実現することができない。 Most cancer drugs are effective in some patients but not in others. This result is due, at least in part, to genetic variation between patients. Variable patient responses are particularly pronounced with respect to immunotherapy. Therefore, the full potential of immunotherapy to treat cancer cannot be realized unless any patient has the appropriate testing to determine whether or not any drug would be beneficial. .
多くの患者が、抗がん免疫療法に対する毒性応答を経験し、治療法の中断をもたらす；しかし、患者が、治療法に対する毒性応答を有するか否か投与前に予測することは困難である。 Many patients experience toxic responses to anti-cancer immunotherapy, resulting in treatment discontinuation; however, it is difficult to predict prior to administration whether a patient will have a toxic response to a treatment.
国立衛生研究所（National Institutes of Health）（ＮＩＨ）によると、用語「バイオマーカー」は、「正常な生物学的もしくは病原性プロセス、または治療介入に対する薬理学的応答の指標として客観的に測定および評価される特徴」として定義される（Biomarkers Definitions Working Group, 2001, Clin. Pharmacol. Ther. 69:89-95）。 According to the National Institutes of Health (NIH), the term “biomarker” is defined as “a marker that can be objectively measured and used as an indicator of a normal biological or pathogenic process or a pharmacological response to a therapeutic intervention. (Biomarkers Definitions Working Group, 2001, Clin. Pharmacol. Ther. 69:89-95).
バイオマーカーの発見に基づく改善された診断学の開発は、所与の薬物に対し臨床応答または毒性応答を示す可能性が最も高い患者を予め同定することにより、新薬開発を加速する潜在力を有する。このことは、臨床治験のサイズ、長さおよびコストを有意に低下させるであろう。ゲノミクス、プロテオミクスおよび分子イメージング等の技術は現在、特異的遺伝子変異、特定の遺伝子の発現レベル、および他の分子バイオマーカーの迅速で、高感度でかつ信頼のおける検出を可能にする。しかし、応答または毒性を予測するためのがんバイオマーカーの臨床利用は、がんバイオマーカーが殆ど発見されていないことから、依然として大部分は実現されていない。例えば、近年の総説論文には、以下の通り記述されている：
バイオマーカーならびにがんの診断および処置を改善するためのそれらの使用の迅速な開発に対する差し迫った必要がある（Cho, 2007, Molecular Cancer 6:25）。
がんバイオマーカーに関する近年の別の総説論文には、次のコメントが含まれている：
ゲノムプロファイリング技術および選択的分子標的化療法の出現に伴って、バイオマーカーは、がん患者の臨床管理においてますます重要な役割を果たすようになった。単一遺伝子／タンパク質または多重遺伝子「シグネチャー」に基づくアッセイが導入されて、予測バイオマーカーとして治療意思決定をガイドする特異的分子経路脱制御を測定した。ゲノムに基づく予後バイオマーカーもまた、臨床予後ステージ分類システムまたは実施ガイドラインへの取込みの可能性のために、いくつかのがん型に利用できる。しかし、がんバイオマーカー開発のプロセスにおける困難な課題のため、初期バイオマーカー発見研究およびそれらの臨床への橋渡しの間には大きいギャップが依然としてある（Goosens et al., Transl. Cancer Res. 2015 4(3):256-269）。
前述等のコメントは、がん患者に最も適した処置経過の決定において医師を支援することができる、臨床的に有用なバイオマーカーの発見の必要の認識を説明する。The development of improved diagnostics based on biomarker discovery has the potential to accelerate new drug development by proactively identifying patients who are most likely to have a clinical or toxic response to a given drug. . This would significantly reduce the size, length and cost of clinical trials. Technologies such as genomics, proteomics, and molecular imaging now enable rapid, sensitive, and reliable detection of specific genetic mutations, expression levels of specific genes, and other molecular biomarkers. However, the clinical use of cancer biomarkers to predict response or toxicity remains largely unrealized as very few cancer biomarkers have been discovered. For example, a recent review paper states:
There is an urgent need for rapid development of biomarkers and their use to improve cancer diagnosis and treatment (Cho, 2007, Molecular Cancer 6:25).
Another recent review article on cancer biomarkers includes the following comments:
With the advent of genomic profiling technologies and selective molecularly targeted therapies, biomarkers have played an increasingly important role in the clinical management of cancer patients. Assays based on single genes/proteins or multigene “signatures” have been introduced to measure specific molecular pathway deregulation to guide therapeutic decision-making as predictive biomarkers. Genomic-based prognostic biomarkers are also available for several cancer types for potential incorporation into clinical prognostic staging systems or practice guidelines. However, there remains a large gap between early biomarker discovery studies and their translation to the clinic due to difficult challenges in the process of cancer biomarker development (Goosens et al., Transl. Cancer Res. 2015 4 (3):256-269).
Comments such as the foregoing illustrate the recognition of the need for the discovery of clinically useful biomarkers that can assist physicians in determining the most appropriate course of treatment for cancer patients.
がん免疫療法に関して、全てではないが、一部の患者が、特定の薬物に応答する。したがって、患者のゲノムにおけるいずれのバイオマーカーが、患者が、特定の免疫療法に応答するか否かを決定することにおいて関連性があり得ることを理解する必要がある。例えば、ＰＤ－１のリガンドであるＰＤ－Ｌ１は、いくつかのがんにおいて高度に発現される；ＰＤ－１は、例えば、Ｔ細胞上に発現される。ＰＤ－１およびそのリガンドの間の相互作用の阻害は、免疫応答を増強し、抗腫瘍活性を改善することができる。しかし、全ての患者が、抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１療法、例えば、抗ＰＤＬ１抗体または抗ＰＤ１抗体による処置に応答するとは限らない。したがって、免疫療法、例えば、抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１抗体等のＰＤＬ１またはＰＤ１阻害剤による処置に応答する可能性がある（または可能性がない）がんを有する患者を同定するための、予測バイオマーカーに基づく診断方法の必要がある。 Regarding cancer immunotherapy, some, but not all, patients respond to certain drugs. Therefore, there is a need to understand that any biomarker in a patient's genome may be relevant in determining whether a patient will respond to a particular immunotherapy. For example, PD-1's ligand, PD-L1, is highly expressed in several cancers; PD-1 is expressed, for example, on T cells. Inhibition of the interaction between PD-1 and its ligands can enhance immune responses and improve anti-tumor activity. However, not all patients will respond to anti-PDL1 or anti-PD1 therapy, eg, treatment with anti-PDL1 or anti-PD1 antibodies. Therefore, predictive biomarkers for identifying patients with cancers that may (or may not) respond to immunotherapy, e.g. treatment with PDL1 or PD1 inhibitors such as anti-PDL1 or anti-PD1 antibodies. There is a need for diagnostic methods based on
さらに、当技術分野において、医療従事者が、投与に先立ち最良の処置経過を決定することができ、患者が、こうした治療法に対する毒性応答を回避することができるように、患者が、所与の免疫療法に対して毒性応答を有する可能性があるか否か予測する能力を有するバイオマーカーを同定する必要がある。例えば、当技術分野において、患者における所与の免疫療法、例えば、抗ＰＤＬ１もしくは抗ＰＤ１療法（例えば、抗ＰＤＬ１抗体または抗ＰＤ１抗体）または放射線の毒性の予測において支援するであろうバイオマーカーを同定する必要がある。患者が、こうした治療法に応答する場合であっても、治療法が、当該患者に対して毒性である場合、医者にとって、所与の免疫療法が患者に適切であるかを決定する際に、そのことを予め知り、可能性のある毒性応答を考慮に入れることは役立つであろう。
患者の特異的な腫瘍ＤＮＡを特徴付ける必要がない、免疫療法に対する患者の全身性応答（治療および毒性関連の両方）を予測するためにこうした治療法に対する患者の全身性応答を予測する、患者の生殖系列において見出されるまたは遺伝するバイオマーカーを同定する必要が特にある。Additionally, it is well known in the art that a patient can receive treatment for a given treatment so that the health care professional can determine the best course of treatment prior to administration and the patient can avoid toxic responses to such therapy. There is a need to identify biomarkers that have the ability to predict whether a person is likely to have a toxic response to immunotherapy. For example, the art has identified biomarkers that may assist in predicting the toxicity of a given immunotherapy, e.g., anti-PDL1 or anti-PD1 therapy (e.g., anti-PDL1 antibody or anti-PD1 antibody) or radiation, in a patient. There is a need to. Even if a patient responds to such treatments, if the treatment is toxic to the patient, it may be helpful for the physician to decide whether a given immunotherapy is appropriate for the patient. It would be helpful to know this in advance and take into account possible toxic responses.
to predict a patient's systemic response to immunotherapy (both therapeutic and toxicity-related) without the need to characterize the patient's specific tumor DNA; There is a particular need to identify biomarkers that are found in lineages or are inherited.
本発明は、一部には、そのゲノムに１個または複数の指定の変異を保有するがん患者が、他のがん患者、例えば、野生型アレルに関してホモ接合型の患者よりも有効に、免疫調節剤による処置に応答し得るという発見に基づく。本発明はまた、一部には、そのゲノムに１個または複数の指定の変異を保有するがん患者が、他の患者、例えば、野生型アレルに関してホモ接合型のがん患者よりも低い有効性で、免疫調節剤による処置に応答し得るという発見に基づく。 The invention provides, in part, that cancer patients carrying one or more specified mutations in their genomes are more effective than other cancer patients, e.g., patients homozygous for the wild-type allele. Based on the discovery that it can respond to treatment with immunomodulatory agents. The invention also provides, in part, that cancer patients who carry one or more specified mutations in their genomes have lower efficacy than other patients, e.g., cancer patients homozygous for the wild-type allele. based on the discovery that the human body can respond to treatment with immunomodulatory agents.
本発明はまた、一部には、一部のがん患者が、他のがん患者、例えば、毒性応答を経験しない、野生型アレルに関してホモ接合型の患者と比較して、免疫調節療法に対する毒性応答を有し得るという発見に基づく。本発明はまた、一部には、そのゲノムに１個または複数の指定の変異を保有するがん患者が、他の患者、例えば、毒性応答を経験する、野生型アレルに関してホモ接合型の患者と比較して、免疫調節剤に対する毒性応答を経験しない場合があるという発見に基づく。 The invention also provides, in part, that some cancer patients are more responsive to immunomodulatory therapy than other cancer patients, e.g., patients homozygous for the wild-type allele, who do not experience a toxic response. Based on the discovery that it can have a toxic response. The invention also provides, in part, that a cancer patient who carries one or more specified mutations in their genome may be able to identify other patients, such as patients homozygous for the wild-type allele who experience a toxic response. Based on the discovery that patients may not experience toxic responses to immunomodulatory agents compared to immunomodulators.
一態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）を保有しないと同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法を提供する。 In one aspect, the invention provides a method of treating cancer, comprising administering an immunomodulatory agent to a patient identified as not having a G nucleotide (CD274/rs4742098) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO:2. A method is provided, including the steps of:
別の態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）を保有すると同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法を提供する。 In another aspect, the invention provides a method of treating cancer, comprising administering an immunomodulatory agent to a patient identified as carrying an A nucleotide (IL18R1/rs11465660) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO:7. A method is provided, including the steps of:
別の態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）を保有しないと同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法を提供する。 In another aspect, the invention provides a method of treating cancer, comprising immunizing a patient identified as not carrying a T nucleotide deletion (EXO1/rs4150021) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19. A method is provided comprising administering a modulating agent.
別の態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型ではないと同定されたがん患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法を提供する。さらなる実施形態では、患者は、また、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型であると同定されている。 In another aspect, the invention provides a method of treating cancer, wherein a cancer patient is identified as not being heterozygous for the A nucleotide (CD44/rs11821102) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1. A method is provided comprising administering an immunomodulatory agent to a patient. In a further embodiment, the patient is also identified as being heterozygous for the A nucleotide (IL18R1/rs11465660) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO:7.
別の実施形態では、本発明は、がんを処置する方法であって、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型ではないと同定されたがん患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型ではなく、配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）に関してホモ接合型ではないとさらに同定されている、方法を提供する。さらなる実施形態では、患者は、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型であると同定されており、別の実施形態では、患者は、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型ではないと同定されている。 In another embodiment, the invention provides a method of treating cancer, wherein the cancer is identified as not being heterozygous for the A nucleotide (CD44/rs11821102) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO:1. administering to the patient an immunomodulatory agent, wherein the patient is not heterozygous for the A nucleotide (IL18R1/rs11465660) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7; further identified as not homozygous for the C nucleotide (miR99a promoter) in the miR99a promoter. In a further embodiment, the patient is identified as being heterozygous for the T nucleotide deletion (EXO1/rs4150021) at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19, and in another embodiment, the patient is It has been identified that it is not heterozygous for the T nucleotide deletion (EXO1/rs4150021) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19.
別の実施形態では、本発明は、がんを処置する方法であって、次の変異：
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；または
ｃ）配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）；
ｄ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｅ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｆ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｇ）配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）；
ｈ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｉ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；または
ｊ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）
のうち１個または複数を保有するまたは保有しないと同定されたがん患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法を提供する。In another embodiment, the invention provides a method of treating cancer, comprising:
a) A nucleotide (CD44/rs11821102) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1;
b) a G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2 (CD274/rs4742098); or c) a deletion of a T nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19 (EXO1/rs4150021);
d) A nucleotide (IL8/rs4073) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 4;
e) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 5 (IL10/rs3024496);
f) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167);
g) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7 (IL18R1/rs11465660);
h) C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter);
i) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 9 (RAD23A/rs8240); or j) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 10 (STAT3/rs3744483)
A method is provided comprising administering an immunomodulatory agent to a cancer patient identified as having or not having one or more of the following.
一実施形態では、患者は、
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；
ｃ）配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）；
ｄ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｅ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；または
ｆ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）
から選択される１個または複数の変異を保有しないと同定されている。In one embodiment, the patient:
a) A nucleotide (CD44/rs11821102) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1;
b) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2 (CD274/rs4742098);
c) deletion of the T nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19 (EXO1/rs4150021);
d) A nucleotide (IL8/rs4073) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 4;
e) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167); or f) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter)
have been identified as not carrying one or more mutations selected from:
さらに別の実施形態では、患者は、
ａ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｂ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｃ）配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）；
ｄ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；または
ｅ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）
から選択される１個または複数の変異を保有すると同定されている。In yet another embodiment, the patient:
a) A nucleotide (IL8/rs4073) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 4;
b) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 5 (IL10/rs3024496);
c) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7 (IL18R1/rs11465660);
d) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 9 (RAD23A/rs8240); or e) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 10 (STAT3/rs3744483)
have been identified as carrying one or more mutations selected from:
さらに別の実施形態では、本発明は、免疫調節剤による処置に対するがん患者の応答性を決定する方法を提供する。本方法は、患者が、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型であるか否かを決定するステップを含む。配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型ではないことは、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す。さらなる実施形態では、本方法は、また、患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型であるか否かを決定するステップを含む。配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型であることは、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す。 In yet another embodiment, the invention provides a method of determining the responsiveness of a cancer patient to treatment with an immunomodulatory agent. The method includes determining whether the patient is heterozygous for the A nucleotide (CD44/rs11821102) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO:1. Not being heterozygous for the A nucleotide (CD44/rs11821102) at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1 indicates that the patient has a high probability of responding to the immunomodulatory agent. In a further embodiment, the method also includes determining whether the patient is heterozygous for the A nucleotide (IL18R1/rs11465660) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO:7. Being heterozygous for the A nucleotide (IL18R1/rs11465660) at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7 indicates that the patient has a high probability of responding to the immunomodulatory agent.
さらに別の実施形態では、本発明は、免疫調節剤による処置に対するがん患者の応答性を決定する方法であって、患者が、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型であるか否か、患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型であるか否か、および患者が、配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）に関してホモ接合型であるか否かを決定するステップを含む、方法を提供する。配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型ではないこと、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型ではないこと、および配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）に関してホモ接合型でないことは、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す。さらなる実施形態では、本方法は、患者が、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型であるか否かを決定するステップを含み、一実施形態では、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型であることは、患者が、治療法に応答する高い確率を有することを示す一方、別の実施形態では、配列番号１９の位置１０１に対応する位置における野生型配列に発生するＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型ではないことは、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す。 In yet another embodiment, the present invention provides a method for determining the responsiveness of a cancer patient to treatment with an immunomodulatory agent, the method comprising: rs11821102); whether the patient is heterozygous for the A nucleotide (IL18R1/rs11465660) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO:7; (miR99a promoter) at a position corresponding to position 101 of the miR99a promoter. Not heterozygous for the A nucleotide (CD44/rs11821102) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1, not heterozygous for the A nucleotide (IL18R1/rs11465660) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7 and not homozygous for the C nucleotide (miR99a promoter) at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 indicates that the patient has a high probability of responding to the immunomodulatory agent. In a further embodiment, the method comprises the step of determining whether the patient is heterozygous for a T nucleotide deletion (EXO1/rs4150021) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19; In embodiments, being heterozygous for the T nucleotide deletion at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19 (EXO1/rs4150021) indicates that the patient has a high probability of responding to the therapy; , in another embodiment, the patient is not heterozygous for the T nucleotide deletion (EXO1/rs4150021) that occurs in the wild-type sequence at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19. Indicates that there is a high probability of responding.
さらなる実施形態では、本発明は、免疫調節剤による処置に対するがん患者の応答性を決定する方法であって、患者が、次の変異のうち１個または複数を保有するか否かを決定するステップを含む、方法を提供する：
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；
ｃ）配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）；
ｄ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｅ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｆ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｇ）配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）；
ｈ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｉ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；または
ｊ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）。In a further embodiment, the invention provides a method of determining the responsiveness of a cancer patient to treatment with an immunomodulatory agent, the method comprising determining whether the patient carries one or more of the following mutations: Provides a method, including steps:
a) A nucleotide (CD44/rs11821102) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1;
b) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2 (CD274/rs4742098);
c) deletion of the T nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19 (EXO1/rs4150021);
d) A nucleotide (IL8/rs4073) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 4;
e) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 5 (IL10/rs3024496);
f) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167);
g) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7 (IL18R1/rs11465660);
h) C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter);
i) an A nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 9 (RAD23A/rs8240); or j) a C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 10 (STAT3/rs3744483).
一実施形態では、患者が、次の変異
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；
ｃ）配列番号１９の位置１０１に対応する位置における野生型配列に発生するＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）；
ｄ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｅ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；または
ｆ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉｒ９９ａプロモーター）
のうち１個または複数を保有しない場合、患者は、免疫調節剤に応答する高い確率を有する。In one embodiment, the patient has the following mutations: a) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1 (CD44/rs11821102);
b) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2 (CD274/rs4742098);
c) T nucleotide deletion occurring in the wild-type sequence at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19 (EXO1/rs4150021);
d) A nucleotide (IL8/rs4073) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 4;
e) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167); or f) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (mir99a promoter)
If the patient does not possess one or more of the following, there is a high probability that the patient will respond to the immunomodulatory agent.
別の実施形態では、患者が、次の変異
ａ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｂ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｃ）配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）；
ｄ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；または
ｅ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）
のうち１個または複数を保有する場合、患者は、免疫調節剤に応答する高い確率を有する。In another embodiment, the patient has the following mutations: a) the A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 4 (IL8/rs4073);
b) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 5 (IL10/rs3024496);
c) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7 (IL18R1/rs11465660);
d) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 9 (RAD23A/rs8240); or e) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 10 (STAT3/rs3744483)
A patient has a high probability of responding to immunomodulatory agents if they possess one or more of the following:
本発明の上述の実施形態のいずれにおいても、がんは、メラノーマもしくは肺がんであり得る、または他の実施形態では、がんは、メラノーマ（切除不可能または転移性メラノーマを含む）、肺がん（非小細胞肺がんおよび転移性非小細胞肺がんを含む）、副腎がん、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳もしくは中枢神経系のがん、基底細胞皮膚がん、乳がん、子宮頸部がん（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃がん、神経膠腫、神経膠芽腫、頭頸部がん（頭頸部扁平細胞癌を含む）、ホジキン病、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭および下咽頭がん、白血病（急性骨髄性白血病を含む）、肝臓がん（肝細胞癌を含む）、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、転移性尿路上皮癌、多発性骨髄腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経内分泌がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、腎がん（腎細胞癌を含む）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、扁平細胞皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮がん、もしくは腟がんであってもよい。 In any of the above embodiments of the invention, the cancer may be melanoma or lung cancer; or in other embodiments, the cancer may be melanoma (including unresectable or metastatic melanoma), lung cancer (non-resectable or metastatic melanoma), (including small cell lung cancer and metastatic non-small cell lung cancer), adrenal gland cancer, anal cancer, bile duct cancer, bladder cancer, bone cancer, brain or central nervous system cancer, basal cell skin cancer, and breast cancer. , cervical cancer, colon cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, eye cancer, gallbladder cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, gastrointestinal stromal tumor (GIST) ), gastric cancer, glioma, glioblastoma, head and neck cancer (including head and neck squamous cell carcinoma), Hodgkin's disease, classic Hodgkin's lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, Kaposi's sarcoma , kidney cancer, laryngeal and hypopharyngeal cancer, leukemia (including acute myeloid leukemia), liver cancer (including hepatocellular carcinoma), lymphoma, malignant mesothelioma, Merkel cell carcinoma, metastatic urothelial carcinoma , multiple myeloma, myeloma, myelodysplastic syndrome, nasal and sinus cancer, nasopharyngeal cancer, neuroendocrine cancer, neuroblastoma, non-Hodgkin's lymphoma, oral cavity and oropharyngeal cancer, osteosarcoma, Ovarian cancer, pancreatic cancer, penile cancer, pituitary gland tumor, prostate cancer, renal cancer (including renal cell carcinoma), retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, sarcoma, squamous cell skin cancer, small intestine cancer, stomach cancer, testicular cancer, thymic cancer, thyroid cancer, uterine cancer, or vaginal cancer.
本発明の上述の実施形態のいずれにおいても、免疫調節療法は、抗ＰＤＬ１もしくは抗ＰＤ１抗体またはそれらの部分であってもよい。 In any of the above embodiments of the invention, the immunomodulatory therapy may be an anti-PDL1 or anti-PD1 antibody or portion thereof.
本発明の上述の実施形態のいずれにおいても、患者は、免疫調節剤による処置を始めてから６ヶ月後に無進行であってもよい。 In any of the above-described embodiments of the invention, the patient may be progression free 6 months after starting treatment with the immunomodulatory agent.
本発明の上述の実施形態のいずれにおいても、患者は、好ましくは、ヒト患者である。ヒト患者は、男性または女性患者であってもよい。 In any of the above-described embodiments of the invention, the patient is preferably a human patient. A human patient may be a male or female patient.
別の態様では、本発明は、低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、患者が、配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）を保有しないと同定されている、方法を提供する。 In another aspect, the invention provides a reduced toxicity method of treating cancer comprising administering an immunomodulatory agent to a patient suffering from cancer, wherein the patient has a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 15. A nucleotide (RAC1/rs9374) in the present invention.
別の態様では、本発明は、低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、患者が、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）を保有すると同定されている、方法を提供する。 In another aspect, the invention provides a reduced toxicity method of treating cancer comprising administering an immunomodulatory agent to a patient suffering from cancer, wherein the patient has a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 14. (KRAS/rs61764370).
別の態様では、本発明は、低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもないと同定されている、方法を提供する。さらなる実施形態では、患者は、また、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもないと同定されている。 In another aspect, the invention provides a method of treating cancer with reduced toxicity, the method comprising administering to a patient suffering from cancer an immunomodulatory agent, wherein the patient has a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12. is identified as neither heterozygous nor homozygous for the C nucleotide (FCGR2A/rs10919033) in the present invention. In a further embodiment, the patient is also identified as neither heterozygous nor homozygous for the G nucleotide (TRL4/rs4986790) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16.
別の態様では、本発明は、低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもないと同定されており、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であると同定されている、方法を提供する。さらなる実施形態では、患者は、また、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもないと同定されている。 In another aspect, the invention provides a method of treating cancer with reduced toxicity, the method comprising administering to a patient suffering from cancer an immunomodulatory agent, wherein the patient has a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12. are identified as neither heterozygous nor homozygous for the C nucleotide (FCGR2A/rs10919033) at , and heterozygous or homozygous for the G nucleotide (KRAS/rs61764370) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 14. A method is provided in which the method is identified as In a further embodiment, the patient is also identified as neither heterozygous nor homozygous for the G nucleotide (TRL4/rs4986790) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16.
別の態様では、本発明は、低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、患者が、次の変異：
ａ．配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ．配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ．配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｄ．配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｅ．配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）；
ｆ．配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｇ．配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）；
ｈ．配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｉ．配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；または
ｊ．配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
のうち１個または複数を保有するまたは保有しないと同定されている、方法を提供する。In another aspect, the invention provides a reduced toxicity method of treating cancer comprising administering an immunomodulatory agent to a patient suffering from cancer, wherein the patient has a mutation:
a. G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 11 (EREG/rs1460008);
b. C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12 (FCGR2A/rs10919033);
c. C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 13 (FCGR2A/rs1801274);
d. G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167);
e. G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 14 (KRAS/rs61764370);
f. C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter);
g. A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 15 (RAC1/rs9374);
h. G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16 (TRL4/rs4986790);
i. G nucleotide (CD274/rs4742098) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2; or j. C nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 33 (MSH2/rs2303428)
A method is provided in which the method is identified as possessing or not possessing one or more of the following.
さらなる実施形態では、免疫調節療法は、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体である。本実施形態によると、患者は、次の変異：
ａ）配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ）配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ）配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）；
ｄ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；または
ｅ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）
のうち１個または複数を保有しないと同定されており、なおさらなる実施形態では、患者は、次の変異：
ａ）配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｂ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｃ）配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）；
ｄ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；または
ｅ）配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
のうち１個または複数を保有すると同定されている。In further embodiments, the immunomodulatory therapy is an anti-PD1 or anti-PDL1 antibody. According to this embodiment, the patient has the following mutations:
a) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 11 (EREG/rs1460008);
b) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12 (FCGR2A/rs10919033);
c) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 15 (RAC1/rs9374);
d) G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16 (TRL4/rs4986790); or e) G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2 (CD274/rs4742098)
In still further embodiments, the patient is identified as not having one or more of the following mutations:
a) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 13 (FCGR2A/rs1801274);
b) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167);
c) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 14 (KRAS/rs61764370);
d) C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter); or e) C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 33 (MSH2/rs2303428)
have been identified as possessing one or more of the following.
さらなる実施形態では、免疫調節療法は、放射線である。このような実施形態では、患者は、次の変異：
ａ．配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｂ．配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；または
ｃ．配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）
のうち１個または複数を有すると同定されており、さらなる実施形態では、患者は、次の遺伝子型：
ａ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型もしくはホモ接合型である；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）に関してホモ接合型ではない；または
ｃ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）に関してホモ接合型ではない
のうち１個または複数を有すると同定されている。In further embodiments, the immunomodulatory therapy is radiation. In such embodiments, the patient has the following mutations:
a. G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16 (TRL4/rs4986790);
b. a G nucleotide (CD274/rs4742098) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2; or c. G nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167)
and in further embodiments, the patient has one or more of the following genotypes:
a) Heterozygous or homozygous for the G nucleotide (TRL4/rs4986790) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16;
b) not homozygous for the G nucleotide (CD274/rs4742098) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2; or c) homozygous for the G nucleotide (IL10RB/rs2834167) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 have been identified as having one or more of the following mating types:
一実施形態では、放射線は、外照射放射線療法であり得るが、別の実施形態では、放射線は、近接照射療法であるが、別の実施形態では、放射線は、体幹部定位放射線療法（ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ ｂｏｄｙ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）（ＳＢＲＴ）であり得る。 In one embodiment, the radiation may be external beam radiation therapy, while in another embodiment the radiation may be brachytherapy, while in another embodiment the radiation may be stereotactic body radiation therapy. radiotherapy (SBRT).
別の実施形態では、本発明は、がん患者における免疫調節剤の毒性を決定するための方法を提供する。本方法は、患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかを決定するステップを含む。患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない場合、患者は、免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する。さらなる実施形態では、患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかも決定される。患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない場合、患者は、免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する。 In another embodiment, the invention provides a method for determining the toxicity of an immunomodulatory agent in a cancer patient. The method includes determining whether the patient is heterozygous or homozygous for the C nucleotide (FCGR2A/rs10919033) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12. If the patient is neither heterozygous nor homozygous for the C nucleotide (FCGR2A/rs10919033) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12, the patient has a low probability of exhibiting a toxic response to the immunomodulatory agent. In a further embodiment, it is also determined that the patient is heterozygous or homozygous for the G nucleotide (TRL4/rs4986790) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16. If the patient is neither heterozygous nor homozygous for the G nucleotide (TRL4/rs4986790) at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16, the patient has a low probability of exhibiting a toxic response to the immunomodulatory agent.
別の実施形態では、本発明は、がん患者における免疫調節剤の毒性を決定するための方法を提供する。本方法は、患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるか、および患者が、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかを決定するステップを含む。患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもなく、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型である場合、患者は、免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する。さらなる実施形態では、患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかが決定される。患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない場合、患者は、免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する。 In another embodiment, the invention provides a method for determining the toxicity of an immunomodulatory agent in a cancer patient. The method determines whether the patient is heterozygous or homozygous for the C nucleotide (FCGR2A/rs10919033) at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12 and whether the patient is heterozygous for the C nucleotide (FCGR2A/rs10919033) at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 14. determining whether the method is heterozygous or homozygous for the G nucleotide (KRAS/rs61764370) at position. The patient is neither heterozygous nor homozygous for the C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12 (FCGR2A/rs10919033) and the G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 14 (KRAS/rs61764370) A patient has a low likelihood of exhibiting a toxic response to the immunomodulatory agent if heterozygous or homozygous for the immunomodulatory agent. In a further embodiment, it is determined whether the patient is heterozygous or homozygous for the G nucleotide (TRL4/rs4986790) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16. If the patient is neither heterozygous nor homozygous for the G nucleotide (TRL4/rs4986790) at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16, the patient has a low probability of exhibiting a toxic response to the immunomodulatory agent.
本発明は、また、がん患者における免疫調節剤の毒性を決定するための方法を提供する。本方法は、患者が、
ａ）配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ）配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ）配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｄ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｅ）配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）；
ｆ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｇ）配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）；
ｈ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｉ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）および
ｊ）配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
からなる群より選択される１個または複数の変異を保有するか否かを決定するステップを含む。The invention also provides methods for determining the toxicity of immunomodulatory agents in cancer patients. This method allows the patient to
a) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 11 (EREG/rs1460008);
b) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12 (FCGR2A/rs10919033);
c) C nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 13 (FCGR2A/rs1801274);
d) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167);
e) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 14 (KRAS/rs61764370);
f) C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter);
g) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 15 (RAC1/rs9374);
h) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16 (TRL4/rs4986790);
i) G nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2 (CD274/rs4742098) and j) C nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 33 (MSH2/rs2303428)
the step of determining whether the patient carries one or more mutations selected from the group consisting of:
一実施形態では、免疫調節剤は、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体である。このような実施形態では、患者が、
ａ）配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ）配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ）配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）；
ｄ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；または
ｅ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）
から選択される変異のうち１個または複数を保有しない場合、患者は、免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有し、別のこのような実施形態では、患者が、
ａ）配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｂ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｃ）配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）；
ｄ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；または
ｅ）配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
から選択される変異のうち１個または複数を保有する場合。In one embodiment, the immunomodulatory agent is an anti-PD1 or anti-PDL1 antibody. In such embodiments, the patient may
a) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 11 (EREG/rs1460008);
b) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12 (FCGR2A/rs10919033);
c) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 15 (RAC1/rs9374);
d) G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16 (TRL4/rs4986790); or e) G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2 (CD274/rs4742098)
In another such embodiment, the patient has a low likelihood of exhibiting a toxic response to the immunomodulatory agent if the patient does not carry one or more of the mutations selected from
a) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 13 (FCGR2A/rs1801274);
b) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167);
c) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 14 (KRAS/rs61764370);
d) C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter); or e) C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 33 (MSH2/rs2303428)
If the person possesses one or more of the mutations selected from
さらに別の実施形態では、免疫調節剤は、放射線療法である。このような実施形態では、患者が、次の変異：
ａ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および／または
ｃ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）
のうち１個または複数を保有するかが決定される一方、さらなるこのような実施形態では、患者が、次の遺伝子型：
ａ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型もしくはホモ接合型である；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）に関してホモ接合型ではない；または
ｃ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）に関してホモ接合型ではない；
のうち１個または複数を有するかが決定され、患者が、これらの遺伝子型のうち１個を有する場合、患者は、放射線に対する毒性応答を示す低い可能性を有するとみなされる。In yet another embodiment, the immunomodulatory agent is radiation therapy. In such embodiments, the patient has the following mutations:
a) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16 (TRL4/rs4986790);
b) a G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2 (CD274/rs4742098); and/or c) a G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167)
In further such embodiments, the patient has one or more of the following genotypes:
a) Heterozygous or homozygous for the G nucleotide (TRL4/rs4986790) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16;
b) not homozygous for the G nucleotide (CD274/rs4742098) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2; or c) homozygous for the G nucleotide (IL10RB/rs2834167) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 Not mating type;
If a patient has one or more of these genotypes, the patient is considered to have a low probability of exhibiting a toxic response to radiation.
一実施形態では、放射線は、外照射放射線であり、一方、別の実施形態では、放射線は、体幹部定位放射線療法であり、一方、別の実施形態では、放射線は、近接照射療法である。 In one embodiment, the radiation is external beam radiation, while in another embodiment the radiation is stereotactic body radiation therapy, while in another embodiment the radiation is brachytherapy.
本発明の上述の実施形態のいずれにおいても、がんは、メラノーマもしくは肺がんで有り得、または他の実施形態では、がんは、メラノーマ（切除不可能または転移性メラノーマを含む）、肺がん（非小細胞肺がんおよび転移性非小細胞肺がんを含む）、副腎がん、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳もしくは中枢神経系のがん、基底細胞皮膚がん、乳がん、子宮頸部がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃がん、神経膠腫、神経膠芽腫、頭頸部がん（頭頸部扁平細胞癌を含む）、ホジキン病、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭および下咽頭がん、白血病（急性骨髄性白血病を含む）、肝臓がん（肝細胞癌を含む）、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、転移性尿路上皮癌、多発性骨髄腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経内分泌がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、腎がん（腎細胞癌を含む）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、扁平細胞皮膚がん、小腸がん、胃のがん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮がん、もしくは腟がんであり得る。 In any of the above embodiments of the invention, the cancer may be melanoma or lung cancer, or in other embodiments, the cancer may be melanoma (including unresectable or metastatic melanoma), lung cancer (non-small (including cell lung cancer and metastatic non-small cell lung cancer), adrenal gland cancer, anal cancer, bile duct cancer, bladder cancer, bone cancer, brain or central nervous system cancer, basal cell skin cancer, breast cancer, Cervical cancer, colon cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, eye cancer, gallbladder cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, gastrointestinal stromal tumor (GIST), gastric cancer, neurology Glioma, glioblastoma, head and neck cancer (including head and neck squamous cell carcinoma), Hodgkin's disease, classic Hodgkin's lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, Kaposi's sarcoma, kidney cancer, Laryngeal and hypopharyngeal cancer, leukemia (including acute myeloid leukemia), liver cancer (including hepatocellular carcinoma), lymphoma, malignant mesothelioma, Merkel cell carcinoma, metastatic urothelial carcinoma, multiple myeloma , myeloma, myelodysplastic syndromes, nasal and sinus cancer, nasopharyngeal cancer, neuroendocrine cancer, neuroblastoma, non-Hodgkin's lymphoma, oral cavity and oropharyngeal cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, pancreatic cancer cancer, penile cancer, pituitary tumors, prostate cancer, kidney cancer (including renal cell carcinoma), retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, sarcoma, squamous cell skin cancer, and small intestine cancer. It can be cancer of the stomach, testicles, thymus, thyroid, uterus, or vagina.
本発明の上述の実施形態のいずれにおいても、患者は、好ましくは、ヒト患者である。ヒト患者は、男性または女性患者であり得る。 In any of the above-described embodiments of the invention, the patient is preferably a human patient. A human patient can be a male or female patient.
バイオマーカーとしての単一ヌクレオチド生殖系列変異
本発明は、一部には、そのゲノムに１個または複数の指定の変異を保有するがん患者が、他の患者、例えば、野生型患者よりも有効に、免疫調節剤に応答し得るという発見に基づく。本発明はまた、一部には、そのゲノムに１個または複数の指定の変異を保有するがん患者が、他の患者、例えば、野生型患者よりも低い有効性で、免疫調節剤に応答し得るという発見に基づく。これらの変異は、一般的に、一塩基多型または「ＳＮＰ」と称され得るが、本明細書に開示されている変異は、生殖系列に存在する機能的変異である。変異は、一般に、単一ヌクレオチドに対するものであり、例えば、ヌクレオチドの置換またはヌクレオチドの欠失である。Single Nucleotide Germline Variations as Biomarkers The present invention provides, in part, that cancer patients carrying one or more specified mutations in their genomes are more effective than other patients, e.g., wild-type patients. based on the discovery that it can respond to immunomodulatory agents. The invention also provides, in part, that cancer patients carrying one or more specified mutations in their genome respond to immunomodulatory agents with less efficacy than other patients, e.g., wild-type patients. Based on the discovery that it is possible. Although these mutations may be commonly referred to as single nucleotide polymorphisms or "SNPs," the mutations disclosed herein are functional mutations that are present in the germline. Mutations are generally to single nucleotides, eg, nucleotide substitutions or nucleotide deletions.
本明細書で参照されている変異は、マイクロＲＮＡ経路を破壊する機能的変異を含み、マイクロＲＮＡ結合部位変異を含む。マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は、ＲＮＡサイレンシングおよび遺伝子発現の転写後制御において機能する、植物、動物および一部のウイルスに見出される約２２ヌクレオチドを含有する小分子非コードＲＮＡ分子である。これらの機能は、免疫および炎症性応答の媒介を含む、決定的なストレス応答メディエータとしてのｍｉＲＮＡの役割に不可欠である。ＤＮＡ損傷も、ｍｉＲＮＡ発現の網羅的プロファイルに変化を引き起こすことが公知であり（Weidhaas et al., Cancer Res, 2007 67:11111）、ストレス誘導性ｍｉＲＮＡ脱制御が、転写、プロセシング、細胞内局在化および機能のレベルで観察された。したがって、マイクロＲＮＡ経路における破壊を予測するバイオマーカーは、特に、こうした経路が、免疫および炎症性応答に影響を与える仕方のため、免疫調節療法に対する全身性免疫応答、ならびにこうした治療法の毒性の予測に有用であり得る。さらに、がんを処置するための免疫療法は、患者における免疫応答の調節に依拠し、免疫療法に対するｉｒＡＥ毒性は、免疫応答に起因するため、免疫調節剤に対する応答の予測に関連性があると本明細書に開示されているマーカーはまた、患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の予測にも関連性があると考えられる。 Mutations referred to herein include functional mutations that disrupt the microRNA pathway, and include microRNA binding site mutations. MicroRNAs (miRNAs) are small non-coding RNA molecules containing approximately 22 nucleotides found in plants, animals and some viruses that function in RNA silencing and post-transcriptional control of gene expression. These functions are essential for miRNAs' role as critical stress response mediators, including mediating immune and inflammatory responses. DNA damage is also known to cause changes in the global profile of miRNA expression (Weidhaas et al., Cancer Res, 2007 67:11111), and stress-induced miRNA deregulation may affect transcription, processing, and subcellular localization. observed at the functional and functional level. Biomarkers that predict disruption in microRNA pathways may therefore be useful in predicting systemic immune responses to immunomodulatory therapies, as well as the toxicity of such therapies, particularly because of the ways in which these pathways influence immune and inflammatory responses. can be useful. Furthermore, immunotherapies to treat cancer rely on modulating the immune response in patients, and irAE toxicity to immunotherapies is attributable to the immune response and therefore has relevance in predicting responses to immunomodulatory agents. The markers disclosed herein may also be of relevance in predicting the likelihood that a patient will have a toxic response to an immunomodulatory agent.
本明細書における実施例に記載されている通り、いくつかの変異が、がん患者ががんの処置のための免疫調節剤に応答する可能性の決定に妥当であると同定された。これらの変異（本明細書において、「マーカー」、「バイオマーカー」または「バリアント」とも称される）は、角括弧内のヌクレオチドとして、図１の配列番号１～１０に示されている。 As described in the Examples herein, several mutations have been identified that are relevant for determining the likelihood that a cancer patient will respond to an immunomodulatory agent for the treatment of cancer. These mutations (also referred to herein as "markers," "biomarkers" or "variants") are shown in SEQ ID NOs: 1-10 of FIG. 1 as nucleotides in square brackets.
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性があるバイオマーカーの１種は、ヒトＣＤ４４遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ１１８２１１０２として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｇヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＡヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号１（バリアント配列）または配列番号１７（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この多型を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有すると同定されており、多型を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定されている。別の実施形態では、ＣＤ４４変異を保有しない、またはＣＤ４４変異に関してホモ接合型である患者は、ＣＤ４４変異に関してヘテロ接合型である患者と比較して、免疫調節剤に対する応答を示す高い可能性を有する。一実施形態では、ＣＤ４４変異に関してヘテロ接合型である患者は、非レスポンダーとみなされる。 One type of biomarker that is relevant in determining a cancer patient's response to immunomodulatory agents is found in the human CD44 gene; the marker is a SNP defined as rs11821102. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is an A nucleotide (variant) substituted for a G nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 1 (variant sequence) or SEQ ID NO: 17 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as not carrying this polymorphism are identified as having a high likelihood of exhibiting a response to treatment with an immunomodulatory agent, and patients identified as carrying the polymorphism are have been identified as having a low probability of responding to treatment with a modulating agent. In another embodiment, patients who do not carry a CD44 mutation or who are homozygous for a CD44 mutation have a higher likelihood of exhibiting a response to an immunomodulatory agent compared to patients who are heterozygous for a CD44 mutation. . In one embodiment, patients who are heterozygous for a CD44 mutation are considered non-responders.
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＣＤ２７４遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ４７４２０９８として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号２（バリアント配列）または配列番号１８（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この多型を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有すると同定されており、多型を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定されている。 Another biomarker of relevance in determining a cancer patient's response to immunomodulatory agents is found in the human CD274 gene; the marker is a SNP defined as rs4742098. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is a G nucleotide (variant) substituted for an A nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 2 (variant sequence) or SEQ ID NO: 18 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as not carrying this polymorphism are identified as having a high likelihood of exhibiting a response to treatment with an immunomodulatory agent, and patients identified as carrying the polymorphism are have been identified as having a low probability of responding to treatment with a modulating agent.
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＥＸＯ１遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ４１５００２１として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、野生型配列、配列番号１９の位置１０１におけるＴヌクレオチドの欠失（バリアント）である。一実施形態では、この変異を保有していないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有すると同定され、変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定される。別の実施形態では、ＥＸＯ１変異を保有しない、またはＥＸＯ１変異に関してホモ接合型である患者は、ＥＸＯ１変異に関してヘテロ接合型である患者と比較して、応答を示す高い可能性を有する。別の実施形態では、ＥＸＯ１変異に関してヘテロ接合型である患者は、レスポンダーまたは強いレスポンダーとは対照的に、中程度のレスポンダーであると予測されるであろう。 Another biomarker of relevance in determining a cancer patient's response to immunomodulatory agents is found in the human EXO1 gene; the marker is a SNP defined as rs4150021. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. The mutation is a deletion (variant) of the T nucleotide at position 101 of the wild type sequence, SEQ ID NO: 19. In one embodiment, patients identified as not carrying the mutation are identified as having a high likelihood of exhibiting a response to treatment with an immunomodulatory agent, and patients identified as carrying the mutation are identified as having a high likelihood of exhibiting a response to treatment with an immunomodulatory agent. identified as having a low likelihood of responding to treatment with. In another embodiment, patients who do not carry an EXO1 mutation or who are homozygous for an EXO1 mutation have a higher likelihood of exhibiting a response compared to patients who are heterozygous for an EXO1 mutation. In another embodiment, patients who are heterozygous for an EXO1 mutation would be predicted to be intermediate responders, as opposed to responders or strong responders.
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＩＬ８遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ４０７３として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｔヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＡヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号４（バリアント配列）または配列番号２０（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有すると同定されており、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定されている。 Another biomarker of relevance in determining a cancer patient's response to immunomodulatory agents is found in the human IL8 gene; the marker is a SNP defined as rs4073. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is an A nucleotide (variant) substituted for a T nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 4 (variant sequence) or SEQ ID NO: 20 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as carrying this mutation are identified as having a high likelihood of responding to treatment with an immunomodulatory agent, and patients identified as not carrying the mutation are identified as having a high likelihood of responding to treatment with an immunomodulatory agent. have been identified as having a low probability of responding to treatment with.
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＩＬ１０遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ３０２４４９６として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号５（バリアント配列）または配列番号２１（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有する患者として同定されており、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定されている。 Another biomarker of relevance in determining a cancer patient's response to immunomodulatory agents is found in the human IL10 gene; the marker is a SNP defined as rs3024496. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is a G nucleotide (variant) substituted for an A nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 5 (variant sequence) or SEQ ID NO: 21 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as carrying the mutation are identified as having a high probability of responding to treatment with an immunomodulatory agent, and patients identified as not carrying the mutation are identified as having a high probability of exhibiting a response to treatment with an immunomodulatory agent; identified as having a low probability of responding to treatment with the agent.
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＩＬ１０ＲＢ遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ２８３４１６７として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号６（バリアント配列）または配列番号２２（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有していないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有すると同定され、変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定される。 Another biomarker of relevance in determining a cancer patient's response to immunomodulatory agents is found in the human IL10RB gene; the marker is a SNP defined as rs2834167. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is a G nucleotide (variant) substituted for an A nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 6 (variant sequence) or SEQ ID NO: 22 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as not carrying the mutation are identified as having a high likelihood of exhibiting a response to treatment with an immunomodulatory agent, and patients identified as carrying the mutation are identified as having a high likelihood of exhibiting a response to treatment with an immunomodulatory agent. identified as having a low likelihood of responding to treatment with.
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＩＬ１８Ｒ１遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ１１４６５６６０として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｃヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＡヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号７（バリアント配列）または配列番号２３（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有する患者として同定され、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定される。別の実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１変異に関してヘテロ接合型である患者は、変異を保有しない、または変異に関してホモ接合型である患者と比較して、免疫調節剤に対する応答を示す高い可能性を有する。 Another biomarker of relevance in determining a cancer patient's response to immunomodulatory agents is found in the human IL18R1 gene; the marker is a SNP defined as rs11465660. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is an A nucleotide (variant) substituted for a C nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 7 (variant sequence) or SEQ ID NO: 23 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as carrying this mutation are identified as having a high probability of responding to treatment with an immunomodulatory agent, and patients identified as not carrying the mutation are identified as having a high probability of responding to treatment with an immunomodulatory agent; identified as having a low probability of responding to treatment. In another embodiment, a patient who is heterozygous for an IL18R1 mutation has an increased likelihood of exhibiting a response to an immunomodulatory agent compared to a patient who does not carry the mutation or is homozygous for the mutation.
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトｍｉＲ９９ａ遺伝子のプロモーター領域に見出される。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｔヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＣヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号８（バリアント配列）または配列番号２４（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有していないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有すると同定され、変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定される。別の実施形態では、ｍｉｒ９９ａ変異を保有しない、またはｍｉｒ９９変異に関してヘテロ接合型である患者は、ｍｉｒ９９変異に関してホモ接合型である患者と比較して、応答を示す高い可能性を有する。一実施形態では、ｍｉｒ９９変異に関してホモ接合型である患者は、ｍｉｒ９９ａ変異を保有しない、またはｍｉｒ９９変異に関してヘテロ接合型である患者と比較して、相対的な非レスポンダーとみなされる。 Another biomarker of relevance in determining a cancer patient's response to immunomodulatory agents is found in the promoter region of the human miR99a gene. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is a C nucleotide (variant) substituted for a T nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 8 (variant sequence) or SEQ ID NO: 24 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as not carrying the mutation are identified as having a high likelihood of exhibiting a response to treatment with an immunomodulatory agent, and patients identified as carrying the mutation are identified as having a high likelihood of exhibiting a response to treatment with an immunomodulatory agent. identified as having a low likelihood of responding to treatment with. In another embodiment, patients who do not carry a mir99a mutation or who are heterozygous for a mir99 mutation have a higher likelihood of exhibiting a response compared to patients who are homozygous for a mir99 mutation. In one embodiment, patients who are homozygous for the mir99 mutation are considered relative non-responders compared to patients who do not carry the mir99a mutation or are heterozygous for the mir99 mutation.
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＲＡＤ２３Ａ遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ８２４０として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｇヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＡヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号９（バリアント配列）または配列番号２５（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有する患者として同定され、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定される。 Another biomarker of relevance in determining a cancer patient's response to immunomodulatory agents is found in the human RAD23A gene; the marker is a SNP defined as rs8240. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is an A nucleotide (variant) substituted for a G nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 9 (variant sequence) or SEQ ID NO: 25 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as carrying this mutation are identified as having a high probability of responding to treatment with an immunomodulatory agent, and patients identified as not carrying the mutation are identified as having a high probability of responding to treatment with an immunomodulatory agent; identified as having a low probability of responding to treatment.
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＳＴＡＴ３遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ３７４４８８３として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｔヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＣヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号１０（バリアント配列）または配列番号２６（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有する患者として同定され、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定される。 Another biomarker of relevance in determining a cancer patient's response to immunomodulatory agents is found in the human STAT3 gene; the marker is a SNP defined as rs3744883. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is a C nucleotide (variant) substituted for a T nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 10 (variant sequence) or SEQ ID NO: 26 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as carrying this mutation are identified as having a high probability of responding to treatment with an immunomodulatory agent, and patients identified as not carrying the mutation are identified as having a high probability of responding to treatment with an immunomodulatory agent; identified as having a low probability of responding to treatment.
本発明の一実施形態によると、上述のバイオマーカーが使用されて、免疫調節剤に応答するであろう患者を同定する。したがって、一実施形態では、免疫調節療法に対する患者の予測される応答を決定するために、患者が、次の変異：
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および
ｃ）配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）；
ｄ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｅ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｆ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｇ）配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）；
ｈ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｉ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；および
ｊ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）
のうち１個または複数を保有するかまたは保有しないかが決定される。According to one embodiment of the invention, the biomarkers described above are used to identify patients who will respond to immunomodulatory agents. Accordingly, in one embodiment, to determine the patient's predicted response to immunomodulatory therapy, the patient has the following mutations:
a) A nucleotide (CD44/rs11821102) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1;
b) a G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2 (CD274/rs4742098); and c) a deletion of a T nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19 (EXO1/rs4150021);
d) A nucleotide (IL8/rs4073) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 4;
e) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 5 (IL10/rs3024496);
f) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167);
g) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7 (IL18R1/rs11465660);
h) C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter);
i) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 9 (RAD23A/rs8240); and j) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 10 (STAT3/rs3744483)
It is determined whether one or more of them are held or not.
さらなる実施形態では、患者が、
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および
ｃ）配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）；
ｄ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｅ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；または
ｆ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）
から選択される１個または複数の変異を保有しないかが決定される。患者が、これらの変異のうち１個または複数を保有しない場合、患者は、免疫調節剤に応答する高い確率を有すると予測される。一実施形態では、免疫調節剤に対する患者の応答を予測するために、患者が、上述のバイオマーカーのうち１、２、３、４、５種または全６種を保有するかどうかが決定される。例えば、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有するかどうかに関する決定は、患者が、１種のみ、２種のみ、３種のみ、４種のみ、５種のみまたは全６種を保有しないかに基づくことができるが、全６種のマーカーの評価を要求しない場合がある。例えば、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有するかどうかに関する決定は、患者が、上述の６種のバイオマーカーのうち少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種または少なくとも４種または少なくとも５種を保有しないかに基づくことができる。In further embodiments, the patient:
a) A nucleotide (CD44/rs11821102) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1;
b) a G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2 (CD274/rs4742098); and c) a deletion of a T nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19 (EXO1/rs4150021);
d) A nucleotide (IL8/rs4073) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 4;
e) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167); or f) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter)
It is determined whether the individual does not possess one or more mutations selected from the following. If a patient does not carry one or more of these mutations, the patient is predicted to have a high probability of responding to an immunomodulatory agent. In one embodiment, to predict a patient's response to an immunomodulatory agent, it is determined whether a patient possesses 1, 2, 3, 4, 5 or all 6 of the aforementioned biomarkers. . For example, a determination as to whether a patient has a high probability of responding to an immunomodulatory agent may be determined by determining whether the patient has only 1, only 2, only 3, only 4, only 5, or not all 6. evaluation of all six markers may not be required. For example, a determination as to whether a patient has a high probability of responding to an immunomodulator may be determined if the patient has at least one, at least two, at least three, or at least four or at least one of the six biomarkers listed above. It can be based on whether or not the person possesses any of the 5 species.
なおさらなる実施形態では、患者が、
ａ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｂ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｃ）配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）；
ｄ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；または
ｅ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）
から選択される１個または複数の変異を保有するかが決定される。患者が、これらの変異のうち１個または複数を保有する場合、患者は、免疫調節剤に応答する高い確率を有すると予測される。一実施形態では、免疫調節剤に対する患者の応答を予測するために、患者が、上述のバイオマーカーのうち１、２、３、４種または全５種を保有するかが決定される。例えば、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有するかどうかに関する決定は、患者が、１種のみ、２種のみ、３種のみ、４種のみまたは全５種を保有するかどうかに基づくことができるが、全５種のマーカーの評価を要求しない場合がある。さらなる実施形態では、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有するかどうかに関する決定は、患者が、上述の５種のバイオマーカーのうち少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種または少なくとも４種を保有するかどうかに基づくことができる。In still further embodiments, the patient:
a) A nucleotide (IL8/rs4073) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 4;
b) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 5 (IL10/rs3024496);
c) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7 (IL18R1/rs11465660);
d) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 9 (RAD23A/rs8240); or e) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 10 (STAT3/rs3744483)
It is determined whether the person possesses one or more mutations selected from the following. If a patient carries one or more of these mutations, the patient is predicted to have a high probability of responding to immunomodulatory agents. In one embodiment, to predict a patient's response to an immunomodulatory agent, it is determined whether a patient possesses one, two, three, four, or all five of the aforementioned biomarkers. For example, the decision as to whether a patient has a high probability of responding to an immunomodulator is based on whether the patient carries only one, two, three, four, or all five of the following: However, evaluation of all five markers may not be required. In further embodiments, the determination as to whether a patient has a high probability of responding to an immunomodulatory agent is determined by determining whether the patient has a high probability of responding to an immunomodulatory agent. It can be based on whether or not the species is held.
応答を予測するバイオマーカーは、単独で、または免疫調節療法に対する応答を予測する本明細書に開示されている１個もしくは複数の他のバイオマーカーと組み合わせて使用して、免疫調節療法に対する患者の可能性がある応答を予測するための方法を提供することができる。特に、患者が、免疫治療法に対する応答に関連する特定のマーカーに関してホモ接合型またはヘテロ接合型である（またはマーカーを保有しない、すなわち、野生型である）かを知ることは、免疫調節療法に対する患者の可能性がある応答の決定において有用となることができる。 Biomarkers predictive of response can be used alone or in combination with one or more other biomarkers disclosed herein to predict response to immunomodulatory therapy in a patient's response to immunomodulatory therapy. A method can be provided for predicting likely responses. In particular, knowing whether a patient is homozygous or heterozygous (or does not carry the marker, i.e., wild type) for a particular marker associated with response to an immunomodulatory therapy It can be useful in determining a patient's likely response.
例えば、ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２に関して、患者が、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型でない場合、患者は、免疫調節療法に対する応答を示す高い可能性を有する。 For example, with respect to CD44/rs11821102, if the patient is not heterozygous for the A nucleotide (CD44/rs11821102) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1, the patient has a high probability of exhibiting a response to immunomodulatory therapy. .
ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０に関して、患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型である場合、患者は、免疫調節療法に対する応答を示す高い可能性を有する。 Regarding IL18R1/rs11465660, if the patient is heterozygous for the A nucleotide (IL18R1/rs11465660) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7, the patient has a high probability of showing a response to immunomodulatory therapy.
特に、患者が、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型でなく、かつ配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型でない場合、患者は、免疫調節療法に対する応答を示す高い可能性を有する。 In particular, the patient is not heterozygous for the A nucleotide (CD44/rs11821102) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1 and for the A nucleotide (IL18R1/rs11465660) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7. If not heterozygous, the patient has a high probability of responding to immunomodulatory therapy.
ヒトｍｉｒ９９ａプロモーターにおける配列番号８（ｍｉｒ９９ａプロモーター）に開示されている変異に関して、患者が、配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉｒ９９ａプロモーター）に関してホモ接合型でない場合、患者は、免疫調節療法に対する応答を示す高い可能性を有する。患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型でない場合、この遺伝子型は、応答を特に示す。さらに、患者が、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型でない場合、この遺伝子型はまた、応答を特に示す。 Regarding the mutation disclosed in SEQ ID NO: 8 in the human mir99a promoter (mir99a promoter), if the patient is not homozygous for the C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (mir99a promoter), the patient is Has a high probability of responding to modulatory therapy. This genotype is particularly indicative of a response if the patient is not heterozygous for the A nucleotide (IL18R1/rs11465660) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO:7. Furthermore, if the patient is not heterozygous for the A nucleotide (CD44/rs11821102) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1, this genotype is also particularly indicative of a response.
ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１に関して、患者が、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型である場合、これは、応答を示す高い可能性を示す。しかし、患者が、配列番号１９の位置１０１に対応する位置における野生型配列に発生するＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型でない場合、応答を示す可能性は、患者が、欠失に関してヘテロ接合型である場合よりも高くなるであろう。これらのマーカーは、配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）に関してホモ接合型ではない患者において、応答を示す高い可能性を特に予測する。これらのマーカーは、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型ではなく、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型ではない患者において、応答を示す高い可能性を特に予測する。 Regarding EXO1/rs4150021, if the patient is heterozygous for the T nucleotide deletion at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19 (EXO1/rs4150021), this indicates a high probability of showing a response. However, if the patient is not heterozygous for the T nucleotide deletion (EXO1/rs4150021) that occurs in the wild-type sequence at position 101 of SEQ ID NO: 19, the likelihood of showing a response is would be higher than if they were heterozygous for the loss. These markers particularly predict a high probability of showing a response in patients who are not homozygous for the C nucleotide (miR99a promoter) at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8. These markers are not heterozygous for the A nucleotide (IL18R1/rs11465660) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7, but heterozygous for the A nucleotide (CD44/rs11821102) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1. Particularly predicts a high likelihood of response in nonzygotic patients.
本発明の一実施形態では、免疫調節剤に対する患者の応答は、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）、配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）、および配列番号１９の位置１０１に対応する位置における野生型配列に発生するＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関して当該患者の接合状態を決定することにより予測される。これらのマーカーの１、２、３種または全４種の接合状態を決定および評価して、免疫調節剤に対する患者の応答を予測することができる。 In one embodiment of the invention, the patient's response to the immunomodulatory agent is determined by the A nucleotide (CD44/rs11821102) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1, the A nucleotide (CD44/rs11821102) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7, IL18R1/rs11465660), a C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter), and a T nucleotide deletion occurring in the wild-type sequence at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19 (EXO1/rs4150021 ) is predicted by determining the patient's zygosity status. The conjugation status of one, two, three, or all four of these markers can be determined and evaluated to predict a patient's response to an immunomodulatory agent.
例えば、一実施形態では、患者は、患者が、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型であるかまたはヘテロ接合型でないかを決定するために評価される。例えば、別の実施形態では、患者は、患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型であるかまたはヘテロ接合型でないかを決定するために評価される。例えば、別の実施形態では、患者は、患者が、配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）に関してホモ接合型であるかまたはホモ接合型でないかを決定するために評価される。さらに別の実施形態では、患者は、患者が、配列番号１９の位置１０１に対応する位置における野生型配列に発生するＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型であるかまたはヘテロ接合型でないかを決定するために評価される。 For example, in one embodiment, a patient is evaluated to determine whether the patient is heterozygous or not heterozygous for the A nucleotide (CD44/rs11821102) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO:1. be done. For example, in another embodiment, to determine whether the patient is heterozygous or not heterozygous for the A nucleotide (IL18R1/rs11465660) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO:7. be evaluated. For example, in another embodiment, a patient is evaluated to determine whether the patient is homozygous or not homozygous for the C nucleotide (miR99a promoter) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO:8. be done. In yet another embodiment, the patient is heterozygous or heterozygous for a T nucleotide deletion (EXO1/rs4150021) that occurs in the wild-type sequence at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19. Evaluated to determine if it is not a type.
免疫調節剤に対する患者の応答を予測すると本明細書に開示されているバイオマーカーは、免疫調節剤の組合せ、例えば、２、３種またはそれよりも多い免疫調節剤による処置に対する患者の応答の予測において有用となることもできる。したがって、これらのバイオマーカーは、免疫調節剤のどのような組合せが、患者のがんの処置において有効となり得るかに関する決定において有用であり得る。 Biomarkers disclosed herein that predict a patient's response to an immunomodulator are predictive of a patient's response to treatment with a combination of immunomodulators, e.g., two, three, or more immunomodulators. It can also be useful in These biomarkers may therefore be useful in determining what combinations of immunomodulatory agents may be effective in treating a patient's cancer.
ある特定の実施形態では、患者が、６ヶ月目に無進行である（すなわち、１種または複数の免疫調節剤による処置を始めてから６ヶ月後に無進行である）場合、免疫調節剤に対する患者の応答を予測すると本明細書に開示されているバイオマーカーは、処置に対する患者の応答の予測において有用となることができる。 In certain embodiments, if the patient is progression free at 6 months (i.e., is progression free 6 months after starting treatment with one or more immunomodulatory agents), then the patient's response to the immunomodulatory agent is Biomarkers disclosed herein as predictive of response can be useful in predicting a patient's response to treatment.
本明細書における実施例に記載されている通り、いくつかの変異が、がん患者ががんの処置用の免疫調節剤に対して毒性応答を有する可能性の決定に妥当であると同定された。これらの変異（本明細書において、「マーカー」、「バイオマーカー」または「バリアント」とも称される）は、角括弧内のヌクレオチドとして、図１の配列番号２、６、８、１１～１６および３３に示されている。 As described in the Examples herein, several mutations have been identified that are relevant for determining the likelihood that a cancer patient will have a toxic response to an immunomodulatory agent for the treatment of cancer. Ta. These mutations (also referred to herein as "markers," "biomarkers," or "variants") are represented by SEQ ID NO: 2, 6, 8, 11-16 and 33.
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性があるバイオマーカーの１種は、ヒトＥＲＥＧ遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ１４６０００８として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号１１（バリアント配列）または配列番号２７（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有していないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定され、変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。 One type of biomarker that is relevant in determining the likelihood that a cancer patient will have a toxic response to an immunomodulatory agent is found in the human EREG gene; the marker is a SNP defined as rs1460008. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is a G nucleotide (variant) substituted for an A nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 11 (variant sequence) or SEQ ID NO: 27 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as not carrying the mutation are identified as having a low likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with the immunomodulatory agent, and patients identified as carrying the mutation are identified as having a low likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with the immunomodulatory agent, and patients identified as carrying the mutation identified as having a high likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with the agent.
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＦＣＧＲ２Ａ遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ１０９１９０３３として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｔヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＣヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号１２（バリアント配列）または配列番号２８（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有していないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定される一方、変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。 Another biomarker of relevance in determining the likelihood that cancer patients will have a toxic response to immunomodulatory agents is found in the human FCGR2A gene; the marker is a SNP defined as rs10919033. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is a C nucleotide (variant) substituted for a T nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 12 (variant sequence) or SEQ ID NO: 28 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as not carrying the mutation are identified as having a low likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with the immunomodulatory agent, while patients identified as carrying the mutation are identified as having a high likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with immunomodulatory agents.
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性がある別のバイオマーカーも、ヒトＦＣＧＲ２Ａ遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ１８０１２７４として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｔヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＣヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号１３（バリアント配列）または配列番号２９（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定され、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。 Another biomarker of relevance in determining the likelihood that cancer patients will have a toxic response to immunomodulatory agents is also found in the human FCGR2A gene; the marker is a SNP defined as rs1801274. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is a C nucleotide (variant) substituted for a T nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 13 (variant sequence) or SEQ ID NO: 29 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as carrying this mutation are identified as having a low likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with the immunomodulatory agent, and patients identified as not carrying the mutation are identified as having a high likelihood of exhibiting a toxic response to treatment.
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＩＬ１０ＲＢ遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ２８３４１６７として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号６（バリアント配列）または配列番号２２（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定され、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を有する高い可能性を有すると同定される。さらなる実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、放射線療法に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。なおさらなる実施形態では、この変異に関してホモ接合型の患者は、放射線療法に対する毒性応答を示す高い可能性を有する患者として同定される。 Another biomarker that is relevant in determining the likelihood that cancer patients will have a toxic response to immunomodulatory agents is found in the human IL10RB gene; the marker is a SNP defined as rs2834167. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is a G nucleotide (variant) substituted for an A nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 6 (variant sequence) or SEQ ID NO: 22 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as carrying this mutation are identified as having a low likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with the immunomodulatory agent, and patients identified as not carrying the mutation are identified as having a high likelihood of having a toxic response to treatment. In a further embodiment, patients identified as carrying this mutation are identified as having a high likelihood of exhibiting a toxic response to radiation therapy. In yet a further embodiment, patients homozygous for this mutation are identified as patients with a high probability of exhibiting a toxic response to radiation therapy.
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＫＲＡＳ遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ６１７６４３７０として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｔヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号１４（バリアント配列）または配列番号３０（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定される一方、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。 Another biomarker of relevance in determining the likelihood that cancer patients will have a toxic response to immunomodulatory agents is found in the human KRAS gene; the marker is a SNP defined as rs61764370. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is a G nucleotide (variant) substituted for a T nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 14 (variant sequence) or SEQ ID NO: 30 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as carrying this mutation are identified as having a low likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with an immunomodulatory agent, whereas patients identified as not carrying the mutation are identified as having a high likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with the agent.
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトｍｉＲ９９ａプロモーター遺伝子に見出される。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｔヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＣヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号８（バリアント配列）または配列番号２４（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定される一方、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。 Another biomarker that is relevant in determining the likelihood that cancer patients will have a toxic response to immunomodulatory agents is found in the human miR99a promoter gene. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is a C nucleotide (variant) substituted for a T nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 8 (variant sequence) or SEQ ID NO: 24 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as carrying this mutation are identified as having a low likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with an immunomodulatory agent, whereas patients identified as not carrying the mutation are identified as having a high likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with the agent.
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＲＡＣ１遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ９３７４として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｇヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＡヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号１５（バリアント配列）または配列番号３１（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有していないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定される一方、変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。 Another biomarker of relevance in determining the likelihood that a cancer patient will have a toxic response to an immunomodulatory agent is found in the human RAC1 gene; the marker is a SNP defined as rs9374. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is an A nucleotide (variant) substituted for a G nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 15 (variant sequence) or SEQ ID NO: 31 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as not carrying the mutation are identified as having a low likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with the immunomodulatory agent, while patients identified as carrying the mutation are identified as having a high likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with immunomodulatory agents.
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＴＲＬ４遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ４９８６７９０として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号１６（バリアント配列）または配列番号３２（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有していないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定される一方、変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。さらなる実施形態では、この変異を保有する患者は、放射線療法に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定される。なおさらなる実施形態では、この変異に関してホモ接合型またはヘテロ接合型として同定された患者は、放射線療法に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定される。 Another biomarker of relevance in determining the likelihood that a cancer patient will have a toxic response to an immunomodulatory agent is found in the human TRL4 gene; the marker is a SNP defined as rs4986790. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is a G nucleotide (variant) substituted for an A nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 16 (variant sequence) or SEQ ID NO: 32 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as not carrying the mutation are identified as having a low likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with the immunomodulatory agent, while patients identified as carrying the mutation are identified as having a high likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with immunomodulatory agents. In a further embodiment, patients carrying this mutation are identified as having a low likelihood of exhibiting a toxic response to radiation therapy. In still further embodiments, patients identified as homozygous or heterozygous for this mutation are identified as having a low likelihood of exhibiting a toxic response to radiation therapy.
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＭＳＨ２遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ２３０３４２８として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｔヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＣヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号３３（バリアント配列）または配列番号３４（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定される一方、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。 Another biomarker of relevance in determining the likelihood that a cancer patient will have a toxic response to an immunomodulatory agent is found in the human MSH2 gene; the marker is a SNP defined as rs2303428. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is a C nucleotide (variant) substituted for a T nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 33 (variant sequence) or SEQ ID NO: 34 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as carrying this mutation are identified as having a low likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with an immunomodulatory agent, whereas patients identified as not carrying the mutation are identified as having a high likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with the agent.
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＣＤ２７４遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ４７４２０９８として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号２（バリアント配列）または配列番号１８（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有していないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定され、変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。さらなる実施形態では、この変異を保有する患者は、放射線療法に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。なおさらなる実施形態では、この変異に関してホモ接合型の患者は、放射線療法に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。 Another biomarker of relevance in determining the likelihood that a cancer patient will have a toxic response to an immunomodulatory agent is found in the human CD274 gene; the marker is a SNP defined as rs4742098. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is a G nucleotide (variant) substituted for an A nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 2 (variant sequence) or SEQ ID NO: 18 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as not carrying the mutation are identified as having a low likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with the immunomodulatory agent, and patients identified as carrying the mutation are identified as having a low likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with the immunomodulatory agent, and patients identified as carrying the mutation identified as having a high likelihood of exhibiting a toxic response to treatment with the agent. In a further embodiment, patients carrying this mutation are identified as having a high likelihood of exhibiting a toxic response to radiation therapy. In yet a further embodiment, patients homozygous for this mutation are identified as having a high likelihood of exhibiting a toxic response to radiation therapy.
患者が、免疫調節療法に対して毒性応答を有するか否かを予測するために、毒性を予測すると本明細書に開示されているバイオマーカーのそれぞれは、単独で、または毒性を予測すると本明細書に開示されている他のマーカーのうち１個もしくは複数と組み合わせて使用することができる。例えば、免疫調節療法に対する患者の予測される毒性の決定において、バイオマーカーのうち１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０種を使用することができる。特に、患者が、免疫治療法に対する毒性に関連する特定のマーカーに関してホモ接合型であるかまたはヘテロ接合型であるか（またはマーカーを保有しない、すなわち、患者が野生型であるか）に関する決定は、免疫調節療法に対する患者の予測される毒性の決定において有用であり得る。例えば、免疫調節療法に対する患者の予測される毒性を決定するために、毒性を予測すると本明細書に開示されているバイオマーカーのうち１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０種に関して、患者の接合状態を決定することができる。例えば、毒性に関連する上述のマーカーのうち少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、少なくとも７種、少なくとも８種または少なくとも９種の接合状態を決定することができる。 To predict whether a patient will have a toxic response to an immunomodulatory therapy, each of the biomarkers disclosed herein as predictive of toxicity may be used alone or as disclosed herein as predictive of toxicity. It can be used in combination with one or more of the other markers disclosed in the book. For example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 of the biomarkers can be used in determining a patient's predicted toxicity to immunomodulatory therapy. In particular, decisions regarding whether a patient is homozygous or heterozygous for a particular marker associated with toxicity to immunotherapy (or do not carry the marker, i.e., the patient is wild type) , can be useful in determining a patient's expected toxicity to immunomodulatory therapy. For example, to determine a patient's expected toxicity to an immunomodulatory therapy, one, two, three, four, five, six, seven, eight of the biomarkers disclosed herein as predictive of toxicity. The patient's zygosity status can be determined for 9 or 10 species. For example, the conjugation status of at least one, at least two, at least three, at least four, at least five, at least six, at least seven, at least eight, or at least nine of the above-mentioned markers associated with virulence is determined. can be determined.
例えば、ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３に関して、患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない（例えば、患者が、ホモ接合型野生型である）場合、患者は、免疫調節療法に対する毒性応答を示す低い可能性を有する。 For example, with respect to FCGR2A/rs10919033, the patient is neither heterozygous nor homozygous for the C nucleotide (FCGR2A/rs10919033) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12 (e.g., the patient is homozygous wild type In some cases, the patient has a low probability of exhibiting a toxic response to immunomodulatory therapy.
ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０に関して、患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない（例えば、患者が、ホモ接合型野生型である）場合、患者は、免疫調節療法に対する毒性応答を示す低い可能性を有する。さらなる実施形態では、患者がまた、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない場合、患者は、免疫調節療法に対する毒性応答を示す低い可能性を有する。 With respect to TRL4/rs4986790, the patient is neither heterozygous nor homozygous for the G nucleotide (TRL4/rs4986790) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16 (e.g., the patient is homozygous wild type) patients have a low likelihood of exhibiting a toxic response to immunomodulatory therapy. In a further embodiment, the patient exhibits a toxic response to immunomodulatory therapy if the patient is also neither heterozygous nor homozygous for the C nucleotide (FCGR2A/rs10919033) at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12. have a low probability.
ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０に関して、患者が、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型である（例えば、患者が、ホモ接合型野生型である）場合、患者は、免疫調節療法に対する毒性応答を示す低い可能性を有する。さらなる実施形態では、患者がまた、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもなく、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない場合、患者は、免疫調節療法に対する毒性応答を示す低い可能性を有する。 For KRAS/rs61764370, the patient is heterozygous or homozygous for the G nucleotide (KRAS/rs61764370) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 14 (e.g., the patient is homozygous wild type) patients have a low likelihood of exhibiting a toxic response to immunomodulatory therapy. In a further embodiment, the patient is also neither heterozygous nor homozygous for the C nucleotide (FCGR2A/rs10919033) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12 and G at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16. If neither heterozygous nor homozygous for the nucleotide (TRL4/rs4986790), the patient has a low probability of exhibiting a toxic response to immunomodulatory therapy.
本発明の一実施形態では、免疫調節剤に対する患者の毒性応答は、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）、および／または配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）に関して、当該患者の接合状態を決定することにより予測される。これらのマーカーのうち１、２または全３種の接合状態を決定および評価して、免疫調節剤に対する患者の可能性がある毒性応答を予測することができる。あるいは、これらのマーカーのうち１種のみまたは２種のみを評価することができる。 In one embodiment of the invention, a patient's toxic response to an immunomodulatory agent is characterized by a C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12 (FCGR2A/rs10919033), a G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16. (TRL4/rs4986790) and/or by determining the zygosity status of the patient with respect to the G nucleotide (KRAS/rs61764370) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 14. The zygosity status of one, two or all three of these markers can be determined and evaluated to predict a patient's likely toxic response to the immunomodulatory agent. Alternatively, only one or two of these markers can be evaluated.
例えば、一実施形態では、患者は、患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもないかを決定するために評価される。例えば、別の実施形態では、患者は、患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもないかを決定するために評価される。例えば、別の実施形態では、患者は、患者が、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかを決定するために評価される。 For example, in one embodiment, a patient is evaluated to determine whether the patient is neither heterozygous nor homozygous for the C nucleotide (FCGR2A/rs10919033) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12. . For example, in another embodiment, a patient is evaluated to determine whether the patient is neither heterozygous nor homozygous for the G nucleotide (TRL4/rs4986790) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16. Ru. For example, in another embodiment, a patient is evaluated to determine whether the patient is heterozygous or homozygous for the G nucleotide (KRAS/rs61764370) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 14. Ru.
本発明の一実施形態では、患者が、免疫調節剤に対する毒性または無毒性応答を有する可能性があるかを決定する場合、患者が、次の変異：
ａ）配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ）配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ）配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｄ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｅ）配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）；
ｆ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｇ）配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）；
ｈ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｉ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および
ｊ）配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
のうち１個または複数を保有するかまたは保有しないかが決定される。In one embodiment of the invention, when determining whether a patient is likely to have a toxic or nontoxic response to an immunomodulatory agent, the patient has the following mutations:
a) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 11 (EREG/rs1460008);
b) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12 (FCGR2A/rs10919033);
c) C nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 13 (FCGR2A/rs1801274);
d) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167);
e) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 14 (KRAS/rs61764370);
f) C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter);
g) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 15 (RAC1/rs9374);
h) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16 (TRL4/rs4986790);
i) a G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2 (CD274/rs4742098); and j) a C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 33 (MSH2/rs2303428)
It is determined whether one or more of them are held or not.
患者が免疫調節剤に対する毒性応答を示す可能性の評価は、これらのマーカーのうち１種のみ、２種のみ、３種のみ、４種のみ、５種のみ、６種のみ、７種のみ、８種のみ、９種のみまたは全１０種の存在または非存在の決定に基づくことができるが、全１０種のマーカーの評価を必ずしも要求するものではない。例えば、評価は、毒性に関連する上述のマーカーのうち少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、少なくとも７種、少なくとも８種または少なくとも９種の存在または非存在の決定に基づくことができる。 Assessment of the likelihood that a patient will exhibit a toxic response to an immunomodulatory agent is based on the use of only one, two, three, four, five, six, seven, or eight of these markers. It can be based on determining the presence or absence of only one species, only nine species, or all ten species, but does not necessarily require evaluation of all ten markers. For example, the evaluation may include at least one, at least two, at least three, at least four, at least five, at least six, at least seven, at least eight or at least nine of the above-mentioned markers associated with toxicity. Can be based on a determination of presence or absence.
免疫調節剤が、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体療法である場合、バイオマーカーの特定のサブセットが、患者が、抗体療法に対する毒性応答を有するか否かを決定することに関連性があると決定されている。特に、患者が、次の変異：
ａ）配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ）配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ）配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）；
ｄ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；または
ｅ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）
のうち１個または複数を保有しないと同定される場合、患者は、抗体療法に対する毒性応答のリスクが低いとみなされるであろう。Where the immunomodulatory agent is anti-PD1 or anti-PDL1 antibody therapy, certain subsets of biomarkers have been determined to be relevant in determining whether a patient has a toxic response to the antibody therapy. There is. In particular, patients have the following mutations:
a) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 11 (EREG/rs1460008);
b) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12 (FCGR2A/rs10919033);
c) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 15 (RAC1/rs9374);
d) G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16 (TRL4/rs4986790); or e) G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2 (CD274/rs4742098)
If identified as not having one or more of the following, the patient would be considered at low risk of a toxic response to antibody therapy.
患者が、これらの変異のうち１個または複数を保有しない場合、患者は、免疫調節剤に対する毒性応答を有する低い確率を有すると予測される。一実施形態では、患者は、上述のバイオマーカーのうち１、２、３、４種または全５種を保有するかが決定される。例えば、患者が、免疫調節剤に対する毒性応答の低い確率を有するかどうかに関する決定は、患者が、１種のみ、２種のみ、３種のみ、４種のみまたは全５種のバイオマーカーを保有しないかどうかに基づくことができるが、全５種のマーカーの評価を要求しない場合がある。例えば、評価は、毒性に関連する上述のマーカーのうち少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、または少なくとも４種の存在または非存在の決定に基づくことができる。 If a patient does not carry one or more of these mutations, the patient is predicted to have a low probability of having a toxic response to the immunomodulatory agent. In one embodiment, it is determined whether the patient possesses 1, 2, 3, 4 or all 5 of the aforementioned biomarkers. For example, a determination as to whether a patient has a low probability of a toxic response to an immunomodulatory agent may be determined by determining whether the patient has only one, two, three, four, or all five biomarkers. evaluation of all five markers may not be required. For example, the evaluation can be based on determining the presence or absence of at least one, at least two, at least three, or at least four of the above-mentioned markers associated with toxicity.
免疫調節剤が、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体療法である場合、バイオマーカーの特定のサブセットが、患者が、抗体療法に対する毒性応答を有するか否かを決定することに関連性があると決定されている。特に、患者が、次の変異：
ａ）配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｂ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｃ）配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）；
ｄ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；または
ｅ）配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
のうち１個または複数を保有すると同定される場合、患者は、抗体療法に対する毒性応答のリスクが低いとみなされるであろう。Where the immunomodulatory agent is anti-PD1 or anti-PDL1 antibody therapy, certain subsets of biomarkers have been determined to be relevant in determining whether a patient has a toxic response to the antibody therapy. There is. In particular, patients have the following mutations:
a) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 13 (FCGR2A/rs1801274);
b) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167);
c) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 14 (KRAS/rs61764370);
d) C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter); or e) C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 33 (MSH2/rs2303428)
If identified as carrying one or more of the following, the patient would be considered at low risk of a toxic response to antibody therapy.
患者が、これらの変異のうち１個または複数を保有する場合、患者は、免疫調節剤に対する毒性応答を有する低い確率を有すると予測される。一実施形態では、患者が、上述のバイオマーカーのうち１、２、３、４種または全５種を保有するかが決定される。例えば、患者が、免疫調節剤に対する毒性応答の低い確率を有するかどうかに関する決定は、患者が、１種のみ、２種のみ、３種のみ、４種のみまたは全５種のバイオマーカーを保有するかどうかに基づくことができるが、全４種のマーカーの評価を要求しない場合がある。例えば、評価は、毒性に関連する上述のマーカーのうち少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、または少なくとも４種の存在または非存在の決定に基づくことができる。 If a patient carries one or more of these mutations, the patient is predicted to have a low probability of having a toxic response to the immunomodulatory agent. In one embodiment, it is determined whether the patient possesses 1, 2, 3, 4 or all 5 of the aforementioned biomarkers. For example, a determination as to whether a patient has a low probability of a toxic response to an immunomodulatory agent may be determined if the patient has only one, two, three, four, or all five biomarkers. evaluation of all four markers may not be required. For example, the evaluation can be based on determining the presence or absence of at least one, at least two, at least three, or at least four of the above-mentioned markers associated with toxicity.
免疫調節剤が、放射線療法である場合、バイオマーカーの特定のサブセットが、患者が、放射線療法に対する毒性応答を有するか否かを決定することに関連性があると決定されている。 When the immunomodulatory agent is radiation therapy, certain subsets of biomarkers have been determined to be relevant in determining whether a patient has a toxic response to radiation therapy.
がん患者が、放射線療法に対する毒性応答を有するか否かを決定することに関連性があるバイオマーカーの１種は、ヒトＣＤ２７４遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ４７４２０９８として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号２（バリアント配列）または配列番号１８（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有しない、またはこの変異に関してヘテロ接合型であると同定された患者は、放射線療法に対する無毒性応答を示す高い可能性を有すると同定され、この変異に関してホモ接合型であると同定された患者は、放射線療法に対する毒性応答についてのリスクが高いと同定される。 One type of biomarker that is relevant in determining whether a cancer patient will have a toxic response to radiation therapy is found in the human CD274 gene; the marker is a SNP defined as rs4742098. . In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is a G nucleotide (variant) substituted for an A nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 2 (variant sequence) or SEQ ID NO: 18 (wild type sequence). In one embodiment, patients who do not carry this mutation or who are identified as heterozygous for this mutation are identified as having a high probability of exhibiting a non-toxic response to radiation therapy and are homozygous for this mutation. Patients identified as being at high risk for a toxic response to radiation therapy are identified as being at high risk for a toxic response to radiation therapy.
がん患者が、放射線療法に対する毒性応答を有するか否かを決定することに関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＩＬ１０ＲＢ遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ２８３４１６７として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号６（バリアント配列）または配列番号２２（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有しない、またはこの変異がヘテロ接合型であると同定された患者は、放射線療法に対する無毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される一方、この変異がホモ接合型であると同定された患者は、放射線療法に対する毒性応答についてのリスクが高いと同定される。 Another biomarker that is relevant in determining whether a cancer patient will have a toxic response to radiotherapy is found in the human IL10RB gene; the marker is a SNP defined as rs2834167. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is a G nucleotide (variant) substituted for an A nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 6 (variant sequence) or SEQ ID NO: 22 (wild type sequence). In one embodiment, patients who do not carry this mutation or who are identified as heterozygous for this mutation are identified as having a high probability of exhibiting a nontoxic response to radiation therapy, while those who are homozygous for this mutation Patients identified as conjugative are identified as being at high risk for toxic response to radiation therapy.
がん患者が、放射線療法に対する毒性応答を有するか否かを決定することに関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＴＲＬ４遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ４９８６７９０として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号１６（バリアント配列）または配列番号３２（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者（ヘテロ接合型であれホモ接合型であれ）は、放射線療法に対する無毒性応答を示す高い可能性を有すると同定され、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を有する高い可能性を有すると同定される。 Another biomarker of relevance in determining whether a cancer patient will have a toxic response to radiation therapy is found in the human TRL4 gene; the marker is a SNP defined as rs4986790. In Figure 1, 100 nucleotides upstream (5') of the mutation and 100 nucleotides downstream (3') of the mutation are shown. A mutation is a G nucleotide (variant) substituted for an A nucleotide (wild type). The mutation occurs at position 101 of SEQ ID NO: 16 (variant sequence) or SEQ ID NO: 32 (wild type sequence). In one embodiment, patients identified as carrying this mutation (whether heterozygous or homozygous) are identified as having a high probability of exhibiting a nontoxic response to radiation therapy, and those who do not carry the mutation The identified patient is identified as having a high likelihood of having a toxic response to treatment with the immunomodulatory agent.
一実施形態では、患者が、放射線療法に対する毒性応答を有するか否かを決定するために、患者が、次のマーカー：
ａ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および／または
ｃ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）
のうち１個または複数を保有するかが決定される。In one embodiment, to determine whether a patient has a toxic response to radiation therapy, the patient has the following markers:
a) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16 (TRL4/rs4986790);
b) a G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2 (CD274/rs4742098); and/or c) a G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167)
It is determined whether to hold one or more of them.
一実施形態では、患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）を保有する場合、患者は、放射線療法に対する毒性応答のリスクが低い。別の実施形態では、患者が、配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）を保有する場合、患者は、放射線療法に対する毒性応答のリスクが高い。さらに別の実施形態では、患者が、配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）を保有する場合、患者は、放射線療法に対する毒性応答のリスクが高い。 In one embodiment, a patient is at low risk of a toxic response to radiation therapy if the patient carries a G nucleotide (TRL4/rs4986790) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16. In another embodiment, a patient is at increased risk of a toxic response to radiation therapy if the patient carries a G nucleotide (CD274/rs4742098) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2. In yet another embodiment, a patient is at increased risk of a toxic response to radiation therapy if the patient carries a G nucleotide (IL10RB/rs2834167) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6.
さらなる実施形態では、放射線療法に対する患者による毒性応答のリスクを決定するために、ある特定のバイオマーカーに関する患者の接合状態が決定される。例えば、一実施形態では、患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型である場合、患者は、放射線療法に対する毒性応答についてのリスクが低い。別の実施形態では、患者が、配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）に関してホモ接合型でない場合、患者は、放射線療法に対する毒性応答についてのリスクが低い。さらに別の実施形態では、患者が、配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）に関してホモ接合型でない場合、患者は、放射線療法に対する毒性応答についてのリスクが低い。
定義In further embodiments, a patient's zygosity status with respect to certain biomarkers is determined to determine the risk of a toxic response by the patient to radiation therapy. For example, in one embodiment, if a patient is heterozygous or homozygous for the G nucleotide (TRL4/rs4986790) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16, the patient is at risk for a toxic response to radiation therapy. Low risk. In another embodiment, if the patient is not homozygous for the G nucleotide (CD274/rs4742098) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2, the patient is at low risk for a toxic response to radiation therapy. In yet another embodiment, the patient is at low risk for a toxic response to radiation therapy if the patient is not homozygous for the G nucleotide (IL10RB/rs2834167) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6.
definition
本明細書において、用語「応答」または「応答すること」は、がんのための治療法または処置に対する患者の応答の文脈において、がん治療法に対する標的病変の応答を評価するためのＲＥＣＩＳＴ（固形腫瘍における応答評価判定基準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors））判定基準を指す。ＲＥＣＩＳＴ判定基準によると、応答する患者は、「完全レスポンダー」（全標的病変の消失）または「部分的レスポンダー」（ベースライン和最長直径（baseline sum longest diameter）を参照とした、標的病変の最長直径の和の少なくとも３０％減少）のいずれかとしてカテゴリー化される；非レスポンダーは、２種のカテゴリーのうち１種の内に置かれる：安定病態（処置開始以降の最小和最長直径を参照とした、部分的応答の認定に十分な縮小でもなければ進行性疾患の認定に十分な増加でもない）または進行性疾患（処置が開始されてから記録された最小和最長直径を参照とした、標的病変の最長直径の和の少なくとも２０％増加、または１個もしくは複数の新たな病変の出現）。ＲＥＣＩＳＴ判定基準は、例えば、Eisenhauer et al., Eur. J. Cancer, 2009: 25:228-247に詳細に考察されている。したがって、本明細書に記載されている通り、治療法に対して応答するとは、完全または部分的レスポンダーのＲＥＣＩＳＴカテゴリー内に収まる患者を指す一方、応答しないとは、安定病態または進行性疾患のＲＥＣＩＳＴカテゴリー内に収まる患者を指す。 As used herein, the term "response" or "responding" refers to RECIST (RECIST) for assessing the response of a target lesion to a cancer therapy in the context of a patient's response to a therapy or treatment for cancer. Refers to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. According to the RECIST criteria, responding patients are either "complete responders" (disappearance of all target lesions) or "partial responders" (disappearance of the target lesions, as determined by the longest diameter of the target lesions, with reference to the baseline sum longest diameter). non-responders are placed in one of two categories: stable disease (referenced to the minimum sum longest diameter since the start of treatment); non-responders are placed in one of two categories: , neither shrinkage sufficient to qualify as a partial response nor increase enough to qualify as progressive disease) or progressive disease (target lesion, with reference to the minimum sum longest diameter recorded since treatment was initiated). or the appearance of one or more new lesions). RECIST criteria are discussed in detail in, for example, Eisenhauer et al., Eur. J. Cancer, 2009: 25:228-247. Thus, as described herein, responding to a therapy refers to patients who fall within the RECIST category of complete or partial responders, while non-responding refers to patients with stable or progressive disease. Refers to patients who fit within the category.
本明細書において、用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、がんの文脈において、（ａ）腫瘍の成長を遅くすること、（ｂ）腫瘍の成長の休止、（ｃ）退縮、または（ｄ）１種もしくは複数の患者症状における改善を指す。本発明の一実施形態によると、「処置すること」または「処置する」は、免疫調節療法を受けている患者が、当該治療法に対する応答を示すという、患者転帰を指すことができる。 As used herein, the term "treat," "treating," or "treatment" in the context of cancer refers to (a) slowing tumor growth, (b) cessation of tumor growth, (c ) regression, or (d) improvement in one or more patient symptoms. According to one embodiment of the invention, "treating" or "treating" can refer to a patient outcome in which a patient receiving immunomodulatory therapy exhibits a response to the therapy.
本明細書において、用語「毒性」または「毒性応答」は、がん治療法、最も一般的にはがん免疫療法に応答して患者が経験し得る有害反応の特定のクラスである、１種または複数の免疫応答有害反応（複数可）（ｉｒＡＥ）の発生を指す。ｉｒＡＥは、がん治療法による免疫系の刺激の結果として発生すると考えられ、例えば、肺臓炎、肝炎、膵炎および結腸炎等、これらの治療法の投与によって誘導される自己免疫の異なる形態を含む。例えば、ｉｒＡＥは、チェックポイント阻害剤療法で処置される患者において特に観察される。ｉｒＡＥは、例えば、Abdel-Wahab et al., PLOS ONE, 11(7):e0160221 (2016)にさらに十分に考察されている。ｉｒＡＥの毒性は一般的に、０～５のスケールでグレード分類され、０は、有害事象なしまたは正常範囲内の事象を表し、１は、軽度有害事象を表し、２は、中等度有害事象を表し、３は、重度および望ましくない有害事象を表し、４は、生命にかかわるまたは身体障害性の有害事象を表し、５は、有害事象に関連する死亡を表す。したがって、本明細書で参照されている「毒性応答」または「高い毒性」は、このスケールでグレード２またはそれよりも高いｉｒＡＥを指す一方、０または１のグレードは、「無毒性応答」または「低い毒性」とみなされる。 As used herein, the term "toxicity" or "toxic response" refers to a specific class of adverse reactions that a patient may experience in response to cancer therapy, most commonly cancer immunotherapy. or the occurrence of multiple immune response adverse reaction(s) (irAE). irAEs are thought to occur as a result of stimulation of the immune system by cancer treatments and include different forms of autoimmunity induced by the administration of these treatments, such as pneumonitis, hepatitis, pancreatitis and colitis. . For example, irAEs are particularly observed in patients treated with checkpoint inhibitor therapy. irAEs are more fully discussed, for example, in Abdel-Wahab et al., PLOS ONE, 11(7):e0160221 (2016). Toxicity of irAEs is generally graded on a scale of 0 to 5, where 0 represents no adverse events or events within normal limits, 1 represents mild adverse events, and 2 represents moderate adverse events. 3 represents severe and unwanted adverse events, 4 represents life-threatening or disabling adverse events, and 5 represents death related to the adverse event. Thus, a "toxic response" or "high toxicity" as referred to herein refers to an irAE of grade 2 or higher on this scale, whereas a grade of 0 or 1 is a "non-toxic response" or "high toxicity". considered to be of low toxicity.
用語「高い確率／可能性」または「低い確率／可能性」は、本発明の文脈において、ある事象が特定の期間にわたって発生する高いまたは低い確率に関し、被験体の「絶対」確率または「相対」確率を意味することができる。絶対確率は、関連性がある時間コホートにわたり測定後の実際の観察を参照して、または関連性がある期間にわたり追跡されてきた統計的に有効な歴史的コホートから作成された指標値を参照して測定することができる。相対確率は、低確率コホートの絶対確率または平均集団確率のいずれかと比較した、被験体の絶対確率の比を指し、これは、臨床確率が評価される仕方によって変動し得る。所与の検査結果に関する陽性事象の陰性事象に対する比率である、オッズ比も、無変換に一般的に使用される（オッズは、式ｐ／（１－ｐ）に従い、式中、ｐは、事象の確率であり、（１－ｐ）は、事象なしの確率である）。 The term "high probability/likelihood" or "low probability/likelihood" in the context of the present invention refers to a high or low probability that an event will occur over a specified period of time, and refers to a subject's "absolute" or "relative" probability. It can mean probability. Absolute probabilities refer to actual observations after measurements over relevant time cohorts, or to index values developed from statistically valid historical cohorts that have been tracked over relevant time periods. can be measured. Relative probability refers to the ratio of a subject's absolute probability compared to either the absolute probability of a low probability cohort or the average population probability, which can vary depending on how clinical probability is evaluated. Odds ratios, which are the ratio of positive events to negative events for a given test result, are also commonly used without transformation (odds follow the formula p/(1-p), where p is the number of events (1-p) is the probability of no event).
患者の、治療法に対する応答の「高い可能性または確率」は、特定の１つまたは複数のバイオマーカーに関する、患者の遺伝子型とは異なる遺伝子型を有する患者のコホートの応答率（または予測される応答率）との比較に基づくことができる。治療法に対する応答の「高い可能性または確率」は、マーカー（または複数のマーカー）を考慮に入れることなく、患者のコホートの応答率（または予測される応答率）との比較に基づくこともできる。 A "high likelihood or probability" of a patient's response to a treatment is defined as the response rate (or predicted response rate). A "high likelihood or probability" of response to a therapy can also be based on a comparison with the response rate (or predicted response rate) of a cohort of patients, without taking into account the marker (or markers). .
患者の、治療法に対する応答の「低い可能性または確率」は、特定の１つまたは複数のバイオマーカーに関する、患者の遺伝子型とは異なる遺伝子型を有する患者のコホートの応答率（または予測される応答率）との比較に基づくことができる。治療法に対する応答の「低い可能性または確率」は、マーカー（または複数のマーカー）を考慮に入れることなく、患者のコホートの応答率（または予測される応答率）との比較に基づくこともできる。 A "low likelihood or probability" of a patient's response to a treatment is defined as the response rate (or expected response rate). A “low likelihood or probability” of response to a therapy can also be based on a comparison with the response rate (or expected response rate) of a cohort of patients, without taking into account the marker (or markers). .
患者の、治療法に対する毒性応答を有する「高い可能性または確率」は、特定の１つまたは複数のバイオマーカーに関する、患者の遺伝子型とは異なる遺伝子型を有する患者のコホートの毒性応答率（または予測される毒性応答率）との比較に基づくことができる。治療法に対する毒性応答を有する「高い可能性または確率」は、マーカー（または複数のマーカー）を考慮に入れることなく、患者のコホートの毒性応答率（または予測される応答率）との比較に基づくこともできる。 A "high likelihood or probability" of a patient having a toxic response to a therapy is the rate of toxic response (or (predicted toxicity response rate). A “high likelihood or probability” of having a toxic response to a therapy is based on a comparison with the toxic response rate (or predicted response rate) of a cohort of patients, without taking into account the marker (or markers). You can also do that.
患者の、治療法に対する毒性応答を有する「低い可能性または確率」は、特定の１つまたは複数のバイオマーカーに関する、患者の遺伝子型とは異なる遺伝子型を有する患者のコホートの毒性応答率（または予測される毒性応答率）との比較に基づくことができる。治療法に対する毒性応答を有する「低い可能性または確率」は、マーカー（または複数のマーカー）を考慮に入れることなく、患者のコホートの毒性応答率（または予測される応答率）との比較に基づくこともできる。 The “low likelihood or probability” of a patient having a toxic response to a treatment is the rate of toxic response (or expected toxicity response rate). A “low likelihood or probability” of having a toxic response to a therapy is based on a comparison with the toxic response rate (or expected response rate) of a cohort of patients, without taking into account the marker (or markers). You can also do that.
免疫調節剤に対する患者の毒性を予測すると本明細書に開示されているバイオマーカーは、免疫調節剤の組合せ、例えば、２、３種またはそれよりも多い免疫調節剤による処置に対する患者の毒性の予測において有用であることもできる。したがって、これらのバイオマーカーは、患者における毒性応答を得ることなく、免疫調節剤のどのような組合せを使用することができるかに関する決定において有用であり得る。
免疫調節剤Biomarkers disclosed herein that predict toxicity in a patient to an immunomodulator are predictive of toxicity in a patient to treatment with a combination of immunomodulators, e.g., two, three, or more immunomodulators. It can also be useful in These biomarkers may therefore be useful in decisions regarding what combinations of immunomodulatory agents can be used without obtaining a toxic response in the patient.
immunomodulator
本明細書に記載されている変異は、免疫調節剤による処置に対するがん患者の治療応答を決定するための、または患者が、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を有するか否かを決定するための、関連性があるバイオマーカーである。一実施形態では、免疫調節剤は、患者の免疫系を増強するように設計される。弱くなった免疫系を最初に刺激するように機能する免疫調節剤が、その利益のために十分に機能的な免疫系に依拠する薬剤よりも好まれる。免疫調節剤は、免疫系を刺激する、抗体、サイトカイン、養子細胞移入、抗がんワクチン、チェックポイント阻害剤または非生物学的薬物を含むことができる。用語「免疫調節剤」および「免疫調節療法」は、本明細書で同義に使用されている。 The mutations described herein can be used to determine the therapeutic response of a cancer patient to treatment with an immunomodulator, or to determine whether a patient has a toxic response to treatment with an immunomodulator. are relevant biomarkers. In one embodiment, the immunomodulatory agent is designed to enhance the patient's immune system. Immunomodulatory agents that function to initially stimulate a weakened immune system are preferred over agents that rely on a fully functional immune system for their benefit. Immunomodulatory agents can include antibodies, cytokines, adoptive cell transfer, anti-cancer vaccines, checkpoint inhibitors or non-biological drugs that stimulate the immune system. The terms "immunomodulatory agent" and "immunomodulatory therapy" are used interchangeably herein.
免疫調節剤は、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ（nimotuzumumab）、マツズマブ、フツキシマブ（futuximab）、イムガツズマブ（imgatuzumab）、ネシツムマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブ、イブリツモマブ、ブレンツキシマブ、ブリナツモマブ、ベバシズマブ、セツキシマブまたはイピリムマブ等、抗がん抗体であり得る。免疫調節剤は、薬物にコンジュゲートされた抗がん抗体であり得る。例えば、免疫調節剤は、イブリツモマブチウキセタン、ブレンツキシマブベドチン、アド－トラスツズマブエムタンシン（ado-trastuzumab emtansine）またはデニロイキンジフチトクスであり得る。免疫調節剤は、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－２１、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－βまたはＩＦＮ－γ等、サイトカインであり得る。サイトカインは、抗体にコンジュゲートすることができる。免疫調節剤は、サリドマイド、レナリドミド（lanlidomide）、ポマリドミドまたはイミキモド等、免疫系を刺激する薬物であることもできる。 Immunomodulators include anticancer drugs such as cetuximab, panitumumab, nimotuzumumab, matuzumab, futuximab, imgatuzumab, necitumumab, alemtuzumab, trastuzumab, ibritumomab, brentuximab, blinatumomab, bevacizumab, cetuximab or ipilimumab. It can be an antibody. The immunomodulator can be an anti-cancer antibody conjugated to a drug. For example, the immunomodulator can be ibritumomab tiuxetan, brentuximab vedotin, ado-trastuzumab emtansine, or denileukin diftitox. The immunomodulator can be a cytokine, such as IL-2, IL-12, IL-21, IFN-α, IFN-β or IFN-γ. Cytokines can be conjugated to antibodies. An immunomodulator can also be a drug that stimulates the immune system, such as thalidomide, lanlidomide, pomalidomide or imiquimod.
免疫調節剤は、放射線であり得る。放射線は、ｘ線もしくはガンマ線の光子ビーム、電子ビーム、または陽子療法（proton therapy）等、外照射放射線療法であり得る。放射線は、内照射療法（internal radiation therapy）（近接照射療法）であることができ、この場合、放射線は、身体の内側または表面、さらには腫瘍組織の内側に置かれた放射線源から送達される。放射線源は、患者の中に埋め込まれたまたはその表面に置かれたシード（seed）またはペレットの形態の放射性同位元素であり得る。放射線は、経口でまたは注射によって投与された全身性放射線療法であり得る。放射性物質は、放射性ヨウ素（１３１Ｉ）、またはイブリツモマブチウキセタンもしくはＩ１３１－トシツモマブ等、放射性物質にコンジュゲートされた抗体であり得る。The immunomodulator can be radiation. The radiation can be external beam radiation therapy, such as an x-ray or gamma ray photon beam, an electron beam, or proton therapy. The radiation can be internal radiation therapy (brachytherapy), in which the radiation is delivered from a radiation source placed inside or on the body, or even inside tumor tissue. . The radiation source can be a radioactive isotope in the form of seeds or pellets implanted in or placed on the patient. The radiation can be systemic radiotherapy administered orally or by injection. The radioactive substance can be radioactive iodine (131 I) or an antibody conjugated to a radioactive substance, such as ibritumomab tiuxetan or I131-tositumomab.
別の実施形態では、免疫調節剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。例えば、一実施形態では、免疫調節剤は、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体である。本発明の一態様によると、本発明の方法に従って処置される患者は、抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１療法で処置される。一実施形態では、治療法は、抗ＰＤＬ１抗体である。別の実施形態では、治療法は、抗ＰＤ１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）（ニボルマブ）またはＫｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペムブロリズマブ）である。別の実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）（アテゾリズマブ）、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）（デュルバルマブ）またはＢａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）（アベルマブ）である。他の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ＰＤ１に結合することができる抗体である。さらに他の実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＰＤＬ１に結合することができる抗体である。別の実施形態では、免疫調節剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体であり得る。例えば、一実施形態では、免疫調節剤は、イピリムマブである。 In another embodiment, the immunomodulator can be a checkpoint inhibitor. For example, in one embodiment, the immunomodulatory agent is an anti-PD1 or anti-PDL1 antibody. According to one aspect of the invention, patients treated according to the methods of the invention are treated with anti-PDL1 or anti-PD1 therapy. In one embodiment, the treatment is an anti-PDL1 antibody. In another embodiment, the treatment is an anti-PD1 antibody. In one embodiment, the anti-PD1 antibody is Opdivo® (nivolumab) or Keytruda® (pembrolizumab). In another embodiment, the anti-PDL1 antibody is BMS-936559 (MDX-1105), Tecentriq® (atezolizumab), Imfinzi® (durvalumab) or Bavencio® (avelumab). In other embodiments, the anti-PD1 antibody is an antibody capable of binding PD1. In yet other embodiments, the anti-PDL1 antibody is an antibody capable of binding PDL1. In another embodiment, the immunomodulator can be an anti-CTLA4 antibody. For example, in one embodiment, the immunomodulatory agent is ipilimumab.
別の実施形態では、免疫調節剤は、養子細胞移入によりもたらされる細胞に基づく治療法であり得る。例えば、免疫調節剤は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）であり得る。 In another embodiment, the immunomodulatory agent can be a cell-based therapy brought about by adoptive cell transfer. For example, the immunomodulatory agent can be a chimeric antigen receptor T cell (CAR-T cell).
さらに別の実施形態では、免疫調節剤は、抗がんワクチンであり得る。例えば、一実施形態では、免疫調節剤は、樹状細胞ワクチンであり得る。 In yet another embodiment, the immunomodulator can be an anti-cancer vaccine. For example, in one embodiment, the immunomodulator can be a dendritic cell vaccine.
本明細書において使用される場合、用語「抗体」は、インタクト抗体（例えば、インタクトモノクローナル抗体）を意味する。一部の実施形態では、「抗体」は、抗体の抗原結合性断片を含む。抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、ミニボディ（minibody）、ダイアボディ（diabody）および単一ドメイン抗体（「ｓｄＡｂ」または「ナノボディ」または「ラクダ科動物（camelid）」）を含む。さらに他の実施形態では、抗体は、最適化、操作または化学的にコンジュゲートされた、インタクト抗体または抗体の抗原結合性断片（例えば、完全ヒト抗体、半合成抗体または完全合成抗体を含むファージディスプレイ抗体）を含む。最適化された抗体の例は、親和性成熟された抗体である。操作された抗体の例は、Ｆｃ最適化抗体および多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）である。毒素部分にコンジュゲートされた抗体は、化学的にコンジュゲートされた抗体の例である。 As used herein, the term "antibody" refers to an intact antibody (eg, an intact monoclonal antibody). In some embodiments, "antibody" includes antigen-binding fragments of antibodies. Antigen-binding fragments include Fab, Fab', F(ab')2, Fv, single chain antibodies (e.g., scFv), minibodies, diabodies, and single domain antibodies ("sdAb" or including “nanobodies” or “camelids”). In yet other embodiments, the antibodies are optimized, engineered or chemically conjugated intact antibodies or antigen-binding fragments of antibodies (e.g., phage-displayed antibodies including fully human, semi-synthetic or fully synthetic antibodies). antibodies). An example of an optimized antibody is an affinity matured antibody. Examples of engineered antibodies are Fc-optimized antibodies and multispecific antibodies (eg, bispecific antibodies). An antibody conjugated to a toxin moiety is an example of a chemically conjugated antibody.
抗ＰＤＬ１および抗ＰＤ１抗体または他の抗がん抗体等の抗体を産生するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、軽鎖可変領域および重鎖可変領域をコードするＤＮＡ分子は、化学合成することができる。合成ＤＮＡ分子は、例えば、定常領域コード配列および発現コントロール配列を含む他の適切なヌクレオチド配列にライゲーションして、所望の抗体をコードする従来の遺伝子発現構築物を産生することができる。定義される遺伝子構築物の産生は、当該分野における慣例的な技量の範囲内である。あるいは、本明細書に提供されている配列は、ハイブリドーマ細胞におけるマウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子を考慮し、その配列が公知配列に基づく合成核酸プローブを使用して、従来のハイブリダイゼーション技法またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技法によって、ハイブリドーマからクローニングすることができる。 Methods for producing antibodies such as anti-PDL1 and anti-PD1 antibodies or other anti-cancer antibodies are known in the art. For example, DNA molecules encoding light chain variable regions and heavy chain variable regions can be chemically synthesized. Synthetic DNA molecules can be ligated to other suitable nucleotide sequences, including, for example, constant region coding sequences and expression control sequences to produce conventional gene expression constructs encoding the desired antibody. Production of defined genetic constructs is within the routine skill in the art. Alternatively, the sequences provided herein can be used using synthetic nucleic acid probes whose sequences are based on known sequences, taking into account the genes encoding the heavy and light chains of murine antibodies in hybridoma cells. Can be cloned from hybridomas by hybridization or polymerase chain reaction (PCR) techniques.
本明細書に開示されている抗体をコードする核酸を、発現ベクターに組み込む（ライゲーションする）ことができ、発現ベクターは、従来のトランスフェクションまたは形質転換技法により宿主細胞に導入することができる。例示的な宿主細胞は、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ Ｇ２）、および別途ＩｇＧタンパク質を産生しない骨髄腫細胞である。形質転換された宿主細胞は、免疫グロブリン軽鎖および／または重鎖可変領域をコードする遺伝子を宿主細胞に発現させることを可能にする条件下で育成することができる。 Nucleic acids encoding antibodies disclosed herein can be incorporated (ligated) into expression vectors, which can be introduced into host cells by conventional transfection or transformation techniques. Exemplary host cells include E. E. coli cells, Chinese hamster ovary (CHO) cells, HeLa cells, baby hamster kidney (BHK) cells, monkey kidney cells (COS), human hepatocellular carcinoma cells (e.g., Hep G2), and myeloma cells that do not otherwise produce IgG proteins. It is a cell. Transformed host cells can be grown under conditions that allow the host cells to express genes encoding immunoglobulin light and/or heavy chain variable regions.
特異的発現および精製条件は、用いられる発現系に応じて変動するであろう。例えば、遺伝子が、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現されることになる場合、それは先ず、適した細菌プロモーター、例えば、ＴｒｐまたはＴａｃ、および原核生物シグナル配列から下流に操作された遺伝子を配置することにより、発現ベクターにクローニングされる。発現された分泌タンパク質は、屈折体または封入体に蓄積し、フレンチプレスまたは超音波処理による細胞の破壊後に収集することができる。次いで、当技術分野で公知の方法により、屈折体が可溶化され、タンパク質がリフォールディングおよび切断される。 Specific expression and purification conditions will vary depending on the expression system used. For example, if the gene is E. If it is to be expressed in E. coli, it is first cloned into an expression vector by placing the engineered gene downstream from a suitable bacterial promoter, such as Trp or Tac, and a prokaryotic signal sequence. The expressed secreted proteins accumulate in refractive bodies or inclusion bodies and can be collected after disruption of cells by French press or sonication. The refractor is then solubilized and the protein refolded and cleaved by methods known in the art.
本明細書に開示されている抗体をコードするＤＮＡ構築物が、真核生物宿主細胞、例えば、ＣＨＯ細胞において発現されることになる場合、それは先ず、適した真核生物プロモーター、分泌シグナル、ＩｇＧエンハンサーおよび様々なイントロンを含有する発現ベクターに挿入される。この発現ベクターは、定常領域の全てまたは部分をコードする配列を必要に応じて含有し、重鎖および／または軽鎖の全体または部分が発現されることを可能にする。一部の実施形態では、単一の発現ベクターは、発現されるべき重鎖および軽鎖可変領域の両方を含有する。 When a DNA construct encoding an antibody disclosed herein is to be expressed in a eukaryotic host cell, e.g. and inserted into expression vectors containing various introns. The expression vector optionally contains sequences encoding all or part of the constant region, allowing all or part of the heavy and/or light chain to be expressed. In some embodiments, a single expression vector contains both the heavy and light chain variable regions to be expressed.
遺伝子構築物は、従来技法を使用して、真核生物宿主細胞に導入することができる。宿主細胞は、可変軽鎖（ＶＬ）もしくは可変重鎖（ＶＨ）断片、ＶＬ－ＶＨヘテロ二量体、ＶＨ－ＶＬもしくはＶＬ－ＶＨ単鎖ポリペプチド、完全な免疫グロブリン重鎖または免疫グロブリン軽鎖、またはこれらの部分を発現し、これらのそれぞれは、別の機能（例えば、細胞傷害）を有する部分に取り付けることができる。一部の実施形態では、宿主細胞は、重鎖（例えば、重鎖可変領域）または軽鎖（例えば、軽鎖可変領域）の全体または部分を発現するポリペプチドを発現する単一のベクターをトランスフェクトされる。他の実施形態では、宿主細胞は、（ａ）重鎖可変領域を含むポリペプチドおよび軽鎖可変領域を含むポリペプチド、または（ｂ）免疫グロブリン重鎖全体および免疫グロブリン軽鎖全体をコードする単一のベクターをトランスフェクトされる。また他の実施形態では、宿主細胞は、１種よりも多くの発現ベクター（例えば、重鎖または重鎖可変領域の全体または部分を含むポリペプチドを発現する一方の発現ベクターと、軽鎖または軽鎖可変領域の全体または部分を含むポリペプチドを発現する別の発現ベクター）を共トランスフェクトされる。 Genetic constructs can be introduced into eukaryotic host cells using conventional techniques. The host cell can contain variable light chain (VL) or variable heavy chain (VH) fragments, VL-VH heterodimers, VH-VL or VL-VH single chain polypeptides, complete immunoglobulin heavy chains or immunoglobulin light chains. , or express these moieties, each of which can be attached to a moiety with another function (eg, cytotoxicity). In some embodiments, the host cell is transduced with a single vector expressing a polypeptide that expresses all or a portion of a heavy chain (e.g., heavy chain variable region) or a light chain (e.g., light chain variable region). be affected. In other embodiments, the host cell contains a polypeptide encoding (a) a polypeptide comprising a heavy chain variable region and a polypeptide comprising a light chain variable region, or (b) a single protein encoding an entire immunoglobulin heavy chain and an entire immunoglobulin light chain. transfected with one vector. In still other embodiments, the host cell comprises more than one expression vector (e.g., one expression vector expressing a heavy chain or a polypeptide comprising all or a portion of a heavy chain variable region and a light chain or light chain variable region). (another expression vector) expressing a polypeptide containing all or part of the chain variable region.
免疫グロブリン重鎖可変領域を含むポリペプチドまたは免疫グロブリン軽鎖可変領域を含むポリペプチドを産生する方法は、発現ベクターをトランスフェクトされた宿主細胞を、免疫グロブリン重鎖可変領域を含むポリペプチドまたは免疫グロブリン軽鎖可変領域を含むポリペプチドの発現を可能にする条件下で育成するステップを含むことができる。次いで、重鎖可変領域を含むポリペプチドまたは軽鎖可変領域を含むポリペプチドは、当技術分野で周知の技法、例えば、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびヒスチジンタグ等の親和性タグを使用して精製することができる。 A method for producing a polypeptide comprising an immunoglobulin heavy chain variable region or a polypeptide comprising an immunoglobulin light chain variable region comprises injecting a host cell transfected with an expression vector into a polypeptide comprising an immunoglobulin heavy chain variable region or an immunoglobulin light chain variable region. The method may include growing under conditions that permit expression of a polypeptide comprising a globulin light chain variable region. The polypeptide comprising the heavy chain variable region or the polypeptide comprising the light chain variable region is then isolated using techniques well known in the art, for example, affinity tags such as glutathione-S-transferase (GST) and histidine tags. It can be purified by
ヒトモノクローナル抗体は、免疫、ナイーブおよび合成ライブラリーを含むファージディスプレイライブラリーから単離または選択することができる。抗体ファージディスプレイライブラリーは、当技術分野で公知であり、例えば、Hoet et al., NATURE BIOTECH. 23:344-348, 2005；Soderlind et al., NATURE BIOTECH. 18:852-856, 2000；Rothe et al., J. MOL. BIOL. 376:1182-1200, 2008；Knappik et al., J. MOL. BIOL. 296:57-86, 2000；およびKrebs et al., J. IMMUNOL. METH. 254:67-84, 2001を参照されたい。治療薬として使用される場合、ファージディスプレイによって単離されたヒト抗体を最適化（例えば、親和性成熟）して、親和性および／もしくは特異性を含む生化学的特徴を改善する、凝集、安定性、沈殿および／もしくは非特異的相互作用を含む生物物理学的特性を改善する、ならびに／または免疫原性を低下させることができる。親和性成熟手順は、当該分野における慣例的な技量の範囲内である。例えば、ＤＮＡシャッフリング、鎖シャッフリング、ＣＤＲシャッフリング、ランダム変異誘発および／または部位特異的変異誘発によって、免疫グロブリン重鎖および／または免疫グロブリン軽鎖に多様性を導入することができる。 Human monoclonal antibodies can be isolated or selected from phage display libraries, including immune, naive, and synthetic libraries. Antibody phage display libraries are known in the art and are described, for example, in Hoet et al., NATURE BIOTECH. 23:344-348, 2005; Soderlind et al., NATURE BIOTECH. 18:852-856, 2000; et al., J. MOL. BIOL. 376:1182-1200, 2008; Knappik et al., J. MOL. BIOL. 296:57-86, 2000; and Krebs et al., J. IMMUNOL. METH. 254 :67-84, 2001. When used as therapeutics, human antibodies isolated by phage display can be optimized (e.g., affinity maturation) to improve biochemical characteristics including affinity and/or specificity, aggregation, stability, etc. biophysical properties including stability, precipitation and/or non-specific interactions, and/or reduce immunogenicity. Affinity maturation procedures are within the routine skill in the art. For example, diversity can be introduced into immunoglobulin heavy chains and/or immunoglobulin light chains by DNA shuffling, chain shuffling, CDR shuffling, random mutagenesis and/or site-directed mutagenesis.
一部の実施形態では、単離されたヒト抗体は、１個または複数の体細胞変異を含有する。これらの場合、抗体は、ヒト生殖系列配列に改変して、抗体を最適化することができる（すなわち、生殖系列化（germlining）と称されるプロセス）。 In some embodiments, the isolated human antibody contains one or more somatic mutations. In these cases, the antibody can be modified with human germline sequences to optimize the antibody (ie, a process called germlining).
一般に、最適化された抗体は、これが由来する最適化されていない（または親）抗体と少なくとも同じまたは実質的に同じ、抗原に対する親和性を有する。好ましくは、最適化された抗体は、親抗体と比較した場合、抗原に対するより高い親和性を有する。 Generally, an optimized antibody has at least the same or substantially the same affinity for an antigen as the non-optimized (or parent) antibody from which it is derived. Preferably, the optimized antibody has higher affinity for the antigen when compared to the parent antibody.
ヒト抗体断片（例えば、親および最適化されたバリアント）は、指定のエフェクター機能（例えば、抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ））を有するある特定の定常（すなわち、Ｆｃ）領域を含有するように操作することができる。ヒト定常領域は、当技術分野で公知である。 Human antibody fragments (e.g., parent and optimized variants) are designed to contain certain constant (i.e., Fc) regions with designated effector functions (e.g., antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)). can be operated on. Human constant regions are known in the art.
抗体は、標準ｉｎ ｖｉｔｒｏコンジュゲーション化学を使用して、小分子毒素または放射性核種等のエフェクター部分にコンジュゲートすることができる。エフェクター部分が、ポリペプチドである場合、抗体は、エフェクターに化学的にコンジュゲートすることができる、または融合タンパク質としてエフェクターに連結することができる。融合タンパク質の構築は、当該分野における通常の技量の範囲内である。 Antibodies can be conjugated to effector moieties, such as small molecule toxins or radionuclides, using standard in vitro conjugation chemistry. When the effector moiety is a polypeptide, the antibody can be chemically conjugated to the effector or can be linked to the effector as a fusion protein. Construction of fusion proteins is within the ordinary skill in the art.
抗体および抗体断片の抗原性を低下または排除するための方法は、当技術分野で公知である。抗体が、ヒトに投与されることになる場合、抗体は、好ましくは、ヒトにおける抗原性を低下または排除するために「ヒト化」される。好ましくは、ヒト化抗体は、それが由来する非ヒト化マウス抗体と同じまたは実質的に同じ、抗原に対する親和性を有する。 Methods for reducing or eliminating antigenicity of antibodies and antibody fragments are known in the art. When the antibody is to be administered to a human, the antibody is preferably "humanized" to reduce or eliminate antigenicity in humans. Preferably, the humanized antibody has the same or substantially the same affinity for the antigen as the non-humanized murine antibody from which it is derived.
ヒト化アプローチの１種において、マウス免疫グロブリン定常領域がヒト免疫グロブリン定常領域に置き換えられた、キメラタンパク質が作製される。例えば、Morrison et al., 1984, PROC. NAT. ACAD. SCI. 81:6851-6855、Neuberger et al., 1984, NATURE 312:604-608；米国特許第６，８９３，６２５号（Robinson）；同第５，５００，３６２号（Robinson）；および同第４，８１６，５６７号（Cabilly）を参照されたい。 In one type of humanization approach, chimeric proteins are created in which mouse immunoglobulin constant regions are replaced with human immunoglobulin constant regions. For example, Morrison et al., 1984, PROC. NAT. ACAD. SCI. 81:6851-6855, Neuberger et al., 1984, NATURE 312:604-608; US Pat. No. 6,893,625 (Robinson); No. 5,500,362 (Robinson); and No. 4,816,567 (Cabilly).
ＣＤＲグラフティングとして公知のアプローチにおいて、軽鎖および重鎖可変領域のＣＤＲは、別の種由来のフレームワークにグラフトされる。例えば、マウスＣＤＲは、ヒトＦＲにグラフトすることができる。一部の実施形態では、抗ＥｒｂＢ３抗体の軽鎖および重鎖可変領域のＣＤＲは、ヒトＦＲまたはコンセンサスヒトＦＲにグラフトされる。コンセンサスヒトＦＲを作製するために、いくつかのヒト重鎖または軽鎖アミノ酸配列由来のＦＲが整列されて、コンセンサスアミノ酸配列を同定する。ＣＤＲグラフティングは、米国特許第７，０２２，５００号（Queen）；同第６，９８２，３２１号（Winter）；同第６，１８０，３７０号（Queen）；同第６，０５４，２９７号（Carter）；同第５，６９３，７６２号（Queen）；同第５，８５９，２０５号（Adair）；同第５，６９３，７６１号（Queen）；同第５，５６５，３３２号（Hoogenboom）；同第５，５８５，０８９号（Queen）；同第５，５３０，１０１号（Queen）；Jones et al. (1986) NATURE 321: 522-525；Riechmann et al. (1988) NATURE 332: 323-327；Verhoeyen et al. (1988) SCIENCE 239: 1534-1536；およびWinter (1998) FEBS LETT 430: 92-94に記載されている。 In an approach known as CDR grafting, the CDRs of the light and heavy chain variable regions are grafted onto a framework from another species. For example, mouse CDRs can be grafted onto human FRs. In some embodiments, the CDRs of the light and heavy chain variable regions of an anti-ErbB3 antibody are grafted onto human FRs or consensus human FRs. To generate consensus human FRs, FRs from several human heavy or light chain amino acid sequences are aligned to identify a consensus amino acid sequence. CDR grafting is described in US Pat. No. 7,022,500 (Queen); US Pat. No. 6,982,321 (Winter); US Pat. (Carter); No. 5,693,762 (Queen); No. 5,859,205 (Adair); No. 5,693,761 (Queen); No. 5,565,332 (Hoogenboom ); No. 5,585,089 (Queen); No. 5,530,101 (Queen); Jones et al. (1986) NATURE 321: 522-525; Riechmann et al. (1988) NATURE 332: 323-327; Verhoeyen et al. (1988) SCIENCE 239: 1534-1536; and Winter (1998) FEBS LETT 430: 92-94.
「ＳＵＰＥＲＨＵＭＡＮＩＺＡＴＩＯＮ（商標）」と呼ばれるアプローチにおいて、ヒトＣＤＲ配列は、ヒト化させようとするマウス抗体のＣＤＲに対するヒトＣＤＲの構造的類似性に基づき、ヒト生殖系列遺伝子から選択される。例えば、米国特許第６，８８１，５５７号（Foote）；およびTan et al., 2002, J. IMMUNOL 169:1119-1125を参照されたい。 In an approach called "SUPERHUMANIZATION™", human CDR sequences are selected from human germline genes based on the structural similarity of the human CDRs to the CDRs of the mouse antibody to be humanized. See, eg, US Pat. No. 6,881,557 (Foote); and Tan et al., 2002, J. IMMUNOL 169:1119-1125.
免疫原性を低下させるための他の方法は、「再成形（reshaping）」、「過剰キメラ化（hyperchimerization）」および「ベニアリング（veneering）／リサーフェシング（resurfacing）」を含む。例えば、Vaswami et al., 1998, ANNALS OF ALLERGY, ASTHMA, & IMMUNOL. 81:105；Roguska et al., 1996, PROT. ENGINEER 9:895-904；および米国特許第６，０７２，０３５号（Hardman）を参照されたい。ベニアリング／リサーフェシングアプローチにおいて、マウス抗体における表面到達可能アミノ酸残基は、ヒト抗体の同じ位置においてより高頻度に見出されるアミノ酸残基によって置き換えられる。この種の抗体リサーフェシングは、例えば、米国特許第５，６３９，６４１号（Pedersen）に記載されている。 Other methods to reduce immunogenicity include "reshaping," "hyperchimerization," and "veneering/resurfacing." For example, Vaswami et al., 1998, ANNALS OF ALLERGY, ASTHMA, & IMMUNOL. 81:105; Roguska et al., 1996, PROT. ENGINEER 9:895-904; and U.S. Pat. ) Please refer to In a veneering/resurfacing approach, surface accessible amino acid residues in mouse antibodies are replaced by amino acid residues found more frequently at the same positions in human antibodies. This type of antibody resurfacing is described, for example, in US Pat. No. 5,639,641 (Pedersen).
マウス抗体をヒトにおける医学的使用に適した形態へと変換するための別のアプローチは、ＡＣＴＩＶＭＡＢ（商標）技術（Ｖａｃｃｉｎｅｘ、Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）として公知であり、この技術は、哺乳動物細胞において抗体を発現させるためのワクシニアウイルスに基づくベクターが関与する。ＩｇＧ重鎖および軽鎖の高レベルのコンビナトリアルな多様性が産生されると言われる。例えば、米国特許第６，７０６，４７７号（Zauderer）；同第６，８００，４４２号（Zauderer）；および同第６，８７２，５１８号（Zauderer）を参照されたい。 Another approach to converting murine antibodies into a form suitable for medical use in humans is known as ACTIVMAB™ technology (Vaccinex, Inc., Rochester, NY), which is a method for converting murine antibodies into a form suitable for medical use in humans. Vaccinia virus-based vectors for expressing antibodies are involved. A high level of combinatorial diversity of IgG heavy and light chains is said to be produced. See, eg, US Pat. No. 6,706,477 (Zauderer); US Pat. No. 6,800,442 (Zauderer); and US Pat.
マウス抗体をヒトにおける使用に適した形態へと変換するための別のアプローチは、ＫａｌｏＢｉｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）によって商業的に実施される技術である。この技術は、抗体選択のための「エピトープに着目した」ライブラリーを産生するための専売のヒト「アクセプター」ライブラリーの使用が関与する。 Another approach for converting murine antibodies into a form suitable for use in humans is described by KaloBios Pharmaceuticals, Inc. (Palo Alto, CA). This technology involves the use of proprietary human "acceptor" libraries to generate "epitope-focused" libraries for antibody selection.
マウス抗体をヒトにおける医学的使用に適した形態へと改変するための別のアプローチは、ＨＵＭＡＮ ＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ（商標）技術であり、この技術は、ＸＯＭＡ（ＵＳ）ＬＬＣによって商業的に実施される。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９３／１１７９４ならびに米国特許第５，７６６，８８６号；同第５，７７０，１９６号；同第５，８２１，１２３号；および同第５，８６９，６１９号を参照されたい。 Another approach to modifying murine antibodies into a form suitable for medical use in humans is the HUMAN ENGINEERING™ technology, which is commercially practiced by XOMA (US) LLC. See, e.g., PCT Publication No. WO 93/11794 and U.S. Patent Nos. 5,766,886; 5,770,196; 5,821,123; and 5,869,619. .
上述のアプローチのいずれか含む、いずれか適したアプローチを使用して、本明細書に開示されている抗体のヒト免疫原性を低下または排除することができる。 Any suitable approach can be used to reduce or eliminate human immunogenicity of the antibodies disclosed herein, including any of the approaches described above.
多特異性抗体を作製する方法が、当技術分野で公知である。多特異性抗体は、二特異性抗体を含む。二特異性抗体は、少なくとも２種の異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。例示的な二特異性抗体は、目的の抗原の２種の異なるエピトープに結合する。二特異性抗体は、例えば、Milstein et al., NATURE 305:537-539 (1983)、ＷＯ９３／０８８２９、Traunecker et al., EMBO J., 10:3655-3659 (1991)、ＷＯ９４／０４６９０、Suresh et al., METHODS IN ENZYMOLOGY, 121:210 (1986)、ＷＯ９６／２７０１１、Brennan et al., SCIENCE, 229: 81 (1985)、Shalaby et al., J. EXP. MED., 175: 217-225 (1992)、Kostelny et al., J. IMMUNOL., 148(5):1547-1553 (1992)、Hollinger et al., PNAS, 90:6444-6448、Gruber et al., J. IMMUNOL., 152:5368 (1994)、Wu et al., NAT. BIOTECHNOL., 25(11): 1290-1297、米国特許出願公開第２００７／００７１６７５号、およびBostrom et al., SCIENCE 323:1640-1644 (2009)に記載されている通り、全長抗体または抗体断片（例えば、Ｆ（ａｂ’）２二特異性抗体およびダイアボディ）として調製することができる。
ＳＮＰ遺伝子型判定方法Methods of making multispecific antibodies are known in the art. Multispecific antibodies include bispecific antibodies. Bispecific antibodies are antibodies that have binding specificities for at least two different epitopes. Exemplary bispecific antibodies bind to two different epitopes of an antigen of interest. Bispecific antibodies are, for example, Milstein et al., NATURE 305:537-539 (1983), WO93/08829, Traunecker et al., EMBO J., 10:3655-3659 (1991), WO94/04690, Suresh et al., METHODS IN ENZYMOLOGY, 121:210 (1986), WO96/27011, Brennan et al., SCIENCE, 229: 81 (1985), Shalaby et al., J. EXP. MED., 175: 217-225 (1992), Kostelny et al., J. IMMUNOL., 148(5):1547-1553 (1992), Hollinger et al., PNAS, 90:6444-6448, Gruber et al., J. IMMUNOL., 152 :5368 (1994), Wu et al., NAT. BIOTECHNOL., 25(11): 1290-1297, U.S. Patent Application Publication No. 2007/0071675, and Bostrom et al., SCIENCE 323:1640-1644 (2009) can be prepared as full-length antibodies or antibody fragments (eg, F(ab')2 bispecific antibodies and diabodies) as described in .
SNP genotype determination method
いずれの特異的ヌクレオチド（すなわち、アレル）が、１個または複数のＳＮＰ位置のそれぞれに存在するかを決定するプロセスは、ＳＮＰ遺伝子型判定と称される。本発明は、患者が、免疫調節剤に対する患者の治療および毒性応答の予測における有用なバイオマーカーとしての本明細書に開示されている変異に関して特定の遺伝子型を有するかどうかを決定するためのＳＮＰ遺伝子型判定の方法を提供する。 The process of determining which specific nucleotides (ie, alleles) are present at each of one or more SNP positions is referred to as SNP genotyping. The present invention provides SNPs for determining whether a patient has a particular genotype for the mutations disclosed herein as useful biomarkers in predicting a patient's therapeutic and toxic response to immunomodulatory agents. A method of genotyping is provided.
核酸試料を遺伝子型判定して、当技術分野で周知の方法によって、いずれのアレル（複数可）が、目的のいずれか所与の遺伝的領域（例えば、ＳＮＰ位置）に存在するかを決定することができる。近傍の配列を使用して、オリゴヌクレオチドプローブ等のＳＮＰ検出試薬を設計することができ、これは必要に応じて、キット形式で実行することができる。例示的なＳＮＰ遺伝子型判定方法は、Chen et al. (2003) PHARMACOGENOMICS J. 3(2):77-96；Kwok et al. (2003) CURR ISSUES MOL. BIOL. 5(2):43-60；Shi (2002) AM J PHARMACOGENOMICS 2(3):197-205；およびKwok (2001) ANNU REV GENOMICS HUM GENET 2:235-58に記載されている。ハイスループットＳＮＰ遺伝子型判定のための例示的な技法は、Marnellos (2003) CURR OPIN DRUG DISCOV DEVEL. 6(3):317-21に記載されている。一般的なＳＮＰ遺伝子型判定方法として、定量的ＰＣＲ、ＴａｑＭａｎアッセイ、分子ビーコンアッセイ、核酸アレイ、アレル特異的プライマー伸長、アレル特異的ＰＣＲ、アレイ化されたプライマー伸長、ホモジニアスプライマー伸長アッセイ、質量分析による検出を伴うプライマー伸長、パイロシークエンシング、遺伝的アレイにおいて選別されるマルチプレックスプライマー伸長、ローリングサークル増幅によるライゲーション、ホモジニアスライゲーション、ＯＬＡ（米国特許第４，９８８，１６７号）、遺伝的アレイにおいて選別されるマルチプレックスライゲーション反応、制限断片長多型、単一塩基伸長－タグアッセイ、およびインベーダーアッセイが挙げられるがこれらに限定されない。こうした方法は、例えば、ルミネッセンスまたはケミルミネッセンス検出、蛍光検出、時間分解蛍光検出、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光偏光、質量分析、および電気的検出等の検出機構と組み合わせて使用することができる。これらの方法は、当技術分野で周知である。 Genotyping the nucleic acid sample to determine which allele(s) are present at any given genetic region of interest (e.g., SNP position) by methods well known in the art. be able to. The nearby sequences can be used to design SNP detection reagents, such as oligonucleotide probes, which can optionally be implemented in kit format. Exemplary SNP genotyping methods include Chen et al. (2003) PHARMACOGENOMICS J. 3(2):77-96; Kwok et al. (2003) CURR ISSUES MOL. BIOL. 5(2):43-60 ; Shi (2002) AM J PHARMACOGENOMICS 2(3):197-205; and Kwok (2001) ANNU REV GENOMICS HUM GENET 2:235-58. Exemplary techniques for high-throughput SNP genotyping are described in Marnellos (2003) CURR OPIN DRUG DISCOV DEVEL. 6(3):317-21. Common SNP genotyping methods include quantitative PCR, TaqMan assay, molecular beacon assay, nucleic acid array, allele-specific primer extension, allele-specific PCR, arrayed primer extension, homogeneous primer extension assay, and mass spectrometry. Primer extension with detection, pyrosequencing, multiplex primer extension screened on genetic arrays, ligation by rolling circle amplification, homogeneous ligation, OLA (U.S. Pat. No. 4,988,167), screened on genetic arrays. Examples include, but are not limited to, multiplex ligation reactions, restriction fragment length polymorphisms, single base extension-tag assays, and invader assays. Such methods can be used in conjunction with detection mechanisms such as, for example, luminescence or chemiluminescence detection, fluorescence detection, time-resolved fluorescence detection, fluorescence resonance energy transfer, fluorescence polarization, mass spectrometry, and electrical detection. These methods are well known in the art.
本明細書に開示されている変異のいずれかの存在または非存在の決定のための生物学的試料は、核酸を含有する、患者由来のいずれかの組織または体液となることができる。様々な実施形態は、パラフィン包埋組織、凍結した組織、外科的穿刺吸引、および血液細胞または頬側スワブ等、被験体の様々な組織の細胞を含む。 A biological sample for determination of the presence or absence of any of the mutations disclosed herein can be any tissue or body fluid from the patient that contains the nucleic acid. Various embodiments include cells from various tissues of the subject, such as paraffin-embedded tissue, frozen tissue, surgical fine needle aspiration, and blood cells or buccal swabs.
一実施形態では、患者が、特定の生殖系列変異の保有者であるか、または当該変異に関して特定の遺伝子型または接合状態を有するかどうかに関する決定は、患者由来の正常細胞（腫瘍細胞とは対照的に）、例えば、血液細胞または頬側スワブ由来の細胞の遺伝的評価に基づく。
免疫調節剤の投与In one embodiment, the determination as to whether a patient is a carrier of a particular germline mutation, or has a particular genotype or zygosity status with respect to that mutation, is based on normal cells from the patient (as opposed to tumor cells). (individually), for example, based on genetic evaluation of blood cells or cells from buccal swabs.
Administration of immunomodulators
本発明の免疫調節剤は、治療有効量で患者に投与することができる。免疫調節剤が放射線である場合、放射線は、外照射放射線療法（例えば、ｘ線またはガンマ線等、光子ビーム、陽子療法、電子療法）もしくは体幹部定位放射線療法（ＳＢＲＴ）により、または近接照射療法、すなわち、内部に置かれた放射性材料によって投与することができる。放射線は、例えば、口からまたは静脈への注射によって、全身投与することもできる。外照射療法またはＳＢＲＴの治療有効量は、２０～８０Ｇｙ／Ｋｇまたは４０～７０Ｇｙ／Ｋｇまたは６０～８０Ｇｙ／Ｋｇの範囲内であり得る。近接照射療法の治療有効量は、数ヶ月間にわたり最大１５０Ｇｙまたは７日間で６０Ｇｙの線量を送達することができる。 The immunomodulators of the invention can be administered to a patient in a therapeutically effective amount. When the immunomodulatory agent is radiation, the radiation is administered by external beam radiotherapy (e.g., x-rays or gamma rays, photon beam, proton therapy, electron therapy) or stereotactic body radiotherapy (SBRT), or by brachytherapy, That is, it can be administered by radioactive material placed inside. Radiation can also be administered systemically, for example by oral or intravenous injection. A therapeutically effective amount of external beam radiation therapy or SBRT may be within the range of 20-80 Gy/Kg or 40-70 Gy/Kg or 60-80 Gy/Kg. A therapeutically effective amount of brachytherapy can deliver doses of up to 150 Gy over several months or 60 Gy over 7 days.
一般に、薬剤、例えば、抗体または非生物学的薬物の治療有効量は、０．１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。投与される量は、処置されるべき疾患または適応症の種類および程度、患者の健康全般、薬剤のｉｎ ｖｉｖｏ効力、薬学的製剤、ならびに投与経路等の変数に依存するであろう。初期投薬量は、所望の血液レベルまたは組織レベルを迅速に達成するために、上限レベル（ｕｐｐｅｒ ｌｅｖｅｌ）を超えて増加させることができる。あるいは、初期投薬量は、最適量よりも小さくなることができ、投薬量は、処置経過において徐々に増加させることができる。最適な用量は、慣例的な実験法によって決定することができる。非経口的投与のため、０．１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの間、あるいは０．５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇの間、あるいは１ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇの間、あるいは２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの間、あるいは５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの間の用量が、投与され、例えば、処置サイクルあたり週１回、隔週に１回、３週毎に１回または月１回与えることができる。一実施形態では、用量は、静脈内投与により３週間毎に２００ｍｇである一方、別の実施形態では、用量は、静脈内投与により３週間毎に２ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、用量は、静脈内投与により２週間毎に２４０ｍｇであるが、さらに別の実施形態では、用量は、静脈内投与により２週間毎に３ｍｇ／ｋｇである。さらに別の実施形態では、用量は、静脈内投与により３週間毎に１２００ｍｇである。 Generally, a therapeutically effective amount of an agent, such as an antibody or a non-biological drug, will range from 0.1 mg/kg to 100 mg/kg, such as from 1 mg/kg to 100 mg/kg, such as from 1 mg/kg to 10 mg/kg. It is within. The amount administered will depend on variables such as the type and severity of the disease or indication being treated, the general health of the patient, the in vivo efficacy of the drug, the pharmaceutical formulation, and the route of administration. Initial dosages can be increased above upper levels to rapidly achieve desired blood or tissue levels. Alternatively, the initial dosage can be less than the optimal amount and the dosage can be gradually increased over the course of treatment. Optimal doses can be determined by routine experimentation. For parenteral administration, between 0.1 mg/kg and 100 mg/kg, or between 0.5 mg/kg and 50 mg/kg, or between 1 mg/kg and 25 mg/kg, or between 2 mg/kg and 10 mg/kg. Doses between 5 mg/kg and 10 mg/kg are administered and can be given, for example, once a week, once every two weeks, once every three weeks or once a month per treatment cycle. In one embodiment, the dose is 200 mg every 3 weeks by intravenous administration, while in another embodiment the dose is 2 mg/kg every 3 weeks by intravenous administration. In another embodiment, the dose is 240 mg every two weeks by intravenous administration, while in yet another embodiment, the dose is 3 mg/kg every two weeks by intravenous administration. In yet another embodiment, the dose is 1200 mg every 3 weeks by intravenous administration.
治療使用のため、本発明の免疫調節剤は、好ましくは、薬学的に許容される担体と組み合わされる。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答または他の問題もしくは合併症がなく、合理的なベネフィット／リスク比に釣り合っている、人間および動物の組織と接触した使用に適した緩衝液、担体および賦形剤を意味する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性であり、レシピエントにとって有害でないという意味において「許容される」べきである。薬学的に許容される担体は、薬学的投与と適合性である、緩衝液、溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤その他を含む。薬学的活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で公知である。 For therapeutic use, the immunomodulatory agents of the invention are preferably combined with a pharmaceutically acceptable carrier. As used herein, a "pharmaceutically acceptable carrier" is one that is free from undue toxicity, irritation, allergic responses or other problems or complications and is commensurate with a reasonable benefit/risk ratio. buffers, carriers and excipients suitable for use in contact with human and animal tissue. The carrier(s) should be "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient. Pharmaceutically acceptable carriers include buffers, solvents, dispersion media, coatings, isotonic and absorption delaying agents, and the like that are compatible with the pharmaceutical administration. The use of such media and agents for pharmaceutically active substances is known in the art.
免疫調節剤を含有する医薬組成物は、単位剤形で提示することができ、いずれか適した方法によって調製することができる。医薬組成物は、その意図される投与経路と適合性となるように製剤化すべきである。投与経路の例は、静脈内（ＩＶ）、皮内、吸入、経皮、局所的（topical）、経粘膜的および直腸投与である。医薬組成物は、治療処置のため、経皮手段による等、非経口的、鼻腔内、局所的、経口または局所性(local)投与のために意図される。医薬組成物は、非経口的に（例えば、静脈内、筋肉内または皮下注射によって）、または経口摂取によって、または血管もしくはがん状態に罹患した区域における局所的適用もしくは関節内注射によって投与することができる。追加的な投与経路は、血管内、動脈内、腫瘍内、腹腔内、脳室内、硬膜外内（intraepidural）と共に、鼻、眼、強膜内、眼窩内、直腸、局所的またはエアロゾル吸入投与を含む。 Pharmaceutical compositions containing immunomodulators can be presented in unit dosage form and can be prepared by any suitable method. A pharmaceutical composition should be formulated to be compatible with its intended route of administration. Examples of routes of administration are intravenous (IV), intradermal, inhalation, transdermal, topical, transmucosal and rectal administration. The pharmaceutical compositions are intended for parenteral, intranasal, topical, oral or local administration, such as by transdermal means, for therapeutic treatment. The pharmaceutical compositions may be administered parenterally (e.g., by intravenous, intramuscular or subcutaneous injection), or by oral ingestion, or by local application or intra-articular injection in blood vessels or areas affected by cancerous conditions. Can be done. Additional routes of administration include intravascular, intraarterial, intratumoral, intraperitoneal, intraventricular, intraepidural, as well as nasal, ocular, intrascleral, intraorbital, rectal, topical or aerosol inhalation administration. including.
本発明は、許容される担体、好ましくは、水性担体、例えば、水、緩衝化水、食塩水、ＰＢＳその他に溶解または懸濁された上述の薬剤を含む、非経口的投与のための組成物を提供する。組成物は、ｐＨ調整剤および緩衝化剤、張度調整剤、湿潤剤、洗剤その他等、生理的条件に近似するために要求される薬学的に許容される補助的物質を含有することができる。本発明はまた、錠剤、カプセル剤その他の製剤のための結合剤または充填剤等、不活性成分を含有することができる、経口送達のための組成物を提供する。さらに、本発明は、クリーム、軟膏その他の製剤のための溶媒または乳化剤等、不活性成分を含有することができる、局所性投与のための組成物を提供する。 The present invention provides compositions for parenteral administration comprising an agent as described above dissolved or suspended in an acceptable carrier, preferably an aqueous carrier, such as water, buffered water, saline, PBS, etc. I will provide a. The compositions may contain pharmaceutically acceptable auxiliary substances required to approximate physiological conditions, such as pH adjusting agents and buffering agents, tonicity adjusters, wetting agents, detergents, and the like. . The invention also provides compositions for oral delivery that can contain inactive ingredients, such as binders or fillers for tablets, capsules, and other formulations. Additionally, the present invention provides compositions for topical administration that can contain inactive ingredients, such as solvents or emulsifiers for creams, ointments, and other formulations.
抗体に好ましい投与経路は、ＩＶ注入である。有用な製剤は、製薬技術分野で周知の方法によって調製することができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)を参照されたい。非経口的投与に適した製剤構成成分は、注射用蒸留水、食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒等、滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等、抗細菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム等、抗酸化剤；ＥＤＴＡ等、キレート剤；酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液等、緩衝液；および塩化ナトリウムまたはデキストロース等、張度の調整のための薬剤を含む。 The preferred route of administration for antibodies is IV injection. Useful formulations can be prepared by methods well known in the pharmaceutical arts. See, eg, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990). Pharmaceutical components suitable for parenteral administration include sterile diluents such as distilled water for injection, saline solution, fixed oils, polyethylene glycol, glycerin, propylene glycol or other synthetic solvents; antibacterial agents such as benzyl alcohol or methylparaben. ; Antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite; Chelating agents such as EDTA; Buffers such as acetate buffer, citrate buffer or phosphate buffer; and Tonicity adjustment such as sodium chloride or dextrose including drugs.
静脈内投与のため、適した担体は、生理食塩水、静菌性の水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。担体は、製造および貯蔵の条件下で安定となるべきであり、微生物から保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）およびこれらの適した混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。 For intravenous administration, suitable carriers include physiological saline, bacteriostatic water, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) or phosphate buffered saline (PBS). The carrier should be stable under the conditions of manufacture and storage and should be preserved from microorganisms. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyols (eg, glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol), and suitable mixtures thereof.
薬学的製剤は、好ましくは、無菌である。滅菌は、例えば、滅菌濾過膜を通した濾過によって達成することができる。組成物が凍結乾燥される場合、凍結乾燥および再構成に先立ちまたはその後に濾過滅菌を行うことができる。水溶液は、そのまま使用するためにパッケージすることができる、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥された調製物は、投与に先立ち滅菌水性担体と組み合わされる。調製物のｐＨは典型的に、３～１１の間、より好ましくは、５～９の間または６～８の間、最も好ましくは、７～７．５等の７～８の間となるであろう。その結果得られる、固体形態の組成物は、錠剤またはカプセル剤の密封パッケージ内等、固定量の上述の１種または複数の薬剤をそれぞれ含有する、複数の単一用量単位でパッケージすることができる。 Pharmaceutical formulations are preferably sterile. Sterilization can be achieved, for example, by filtration through a sterile filter membrane. If the composition is lyophilized, sterilization by filtration can occur prior to or after lyophilization and reconstitution. Aqueous solutions can be packaged for ready use or lyophilized, and the lyophilized preparation is combined with a sterile aqueous carrier prior to administration. The pH of the preparation will typically be between 3 and 11, more preferably between 5 and 9 or between 6 and 8, most preferably between 7 and 8, such as between 7 and 7.5. Probably. The resulting solid form composition can be packaged in a plurality of single dose units, each containing a fixed amount of one or more agents as described above, such as in sealed packages of tablets or capsules. .
一実施形態では、抗体製剤のための薬学的担体は、例えば、マンニトール、ペンテト酸（penetetic acid）、ポリソルベート８０、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物（sodium citrate dehydrate）および滅菌水を含むことができる。塩酸等の酸および／または水酸化ナトリウムを必要に応じて添加して、製剤のｐＨを調整することができる。一実施形態では、抗体は、液体溶液中に製剤化され、その各１ｍＬは、マンニトール（３０ｍｇ）、ペンテト酸（０．００８ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．２ｍｇ）、塩化ナトリウム（２．９２ｍｇ）、クエン酸ナトリウム二水和物（５．８８ｍｇ）および注射用滅菌水（ＵＳＰ）を含有する。特定の一実施形態では、抗体は、ニボルマブであり、液体製剤中に含有され、溶液の各１ｍＬは、ニボルマブ（１０ｍｇ）、マンニトール（３０ｍｇ）、ペンテト酸（０．００８ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．２ｍｇ）、塩化ナトリウム（２．９２ｍｇ）、クエン酸ナトリウム二水和物（５．８８ｍｇ）および注射用滅菌水（ＵＳＰ）、ならびに必要であればｐＨを６に調整するための塩酸および／または水酸化ナトリウムを含有する。 In one embodiment, pharmaceutical carriers for antibody formulations include, for example, mannitol, penetetic acid, polysorbate 80, sodium chloride, sodium citrate dehydrate, and sterile water. I can do it. An acid such as hydrochloric acid and/or sodium hydroxide can be added as necessary to adjust the pH of the formulation. In one embodiment, the antibody is formulated in a liquid solution, each mL of which contains mannitol (30 mg), pentetate (0.008 mg), polysorbate 80 (0.2 mg), sodium chloride (2.92 mg), Contains sodium citrate dihydrate (5.88 mg) and Sterile Water for Injection (USP). In one particular embodiment, the antibody is nivolumab and is contained in a liquid formulation, with each mL of solution containing nivolumab (10 mg), mannitol (30 mg), pentetate (0.008 mg), polysorbate 80 (0. 2 mg), sodium chloride (2.92 mg), sodium citrate dihydrate (5.88 mg) and sterile water for injection (USP), and hydrochloric acid and/or water to adjust the pH to 6 if necessary. Contains sodium oxide.
別の実施形態では、抗体製剤のための薬学的担体は、例えば、Ｌ－ヒスチジン、ポリソルベートおよびスクロースを含むことができる。塩酸等の酸または水酸化ナトリウムを必要に応じて添加して、製剤のｐＨを調整することができる。特定の一実施形態では、抗体は、液体溶液中に製剤化され、溶液の各１ｍＬは、Ｌ－ヒスチジン（１．５５ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．２ｍｇ）、スクロース（７０ｍｇ）および注射用滅菌水、ＵＳＰを含有する。特定の一実施形態では、抗体は、ペムブロリズマブであり、液体製剤中に含有され、溶液の各１ｍＬは、２５ｍｇのペムブロリズマブを含有し、Ｌ－ヒスチジン（１．５５ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．２ｍｇ）、スクロース（７０ｍｇ）および注射用滅菌水、ＵＳＰ中に製剤化される。 In another embodiment, pharmaceutical carriers for antibody formulations can include, for example, L-histidine, polysorbate, and sucrose. An acid such as hydrochloric acid or sodium hydroxide can be added as necessary to adjust the pH of the formulation. In one particular embodiment, the antibody is formulated in a liquid solution, each mL of solution containing L-histidine (1.55 mg), polysorbate 80 (0.2 mg), sucrose (70 mg), and sterile water for injection. , contains USP. In one particular embodiment, the antibody is pembrolizumab and is contained in a liquid formulation, each mL of solution containing 25 mg of pembrolizumab, L-histidine (1.55 mg), polysorbate 80 (0.2 mg) , Sucrose (70 mg) and Sterile Water for Injection, USP.
別の実施形態では、抗体製剤のための薬学的担体は、例えば、氷酢酸、Ｌ－ヒスチジン、スクロースおよびポリソルベート８０を含むことができる。特定の一実施形態では、抗体は、ｐＨ５．８の液体溶液中に製剤化され、溶液の各１ｍＬは、氷酢酸（１６．５ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン（６２ｍｇ）、スクロース（８２１．６ｍｇ）、ポリソルベート２０（８ｍｇ）を含有する。さらなる実施形態では、抗体は、アテゾリズマブであり、液体製剤中に含有され、溶液の各１ｍＬは、氷酢酸（１６．５ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン（６２ｍｇ）、スクロース（８２１．６ｍｇ）、ポリソルベート２０（８ｍｇ）、ｐＨ５．８を含有する。
がんIn another embodiment, pharmaceutical carriers for antibody formulations can include, for example, glacial acetic acid, L-histidine, sucrose and polysorbate 80. In one particular embodiment, the antibody is formulated in a liquid solution at pH 5.8, and each mL of solution contains glacial acetic acid (16.5 mg), L-histidine (62 mg), sucrose (821.6 mg), Contains polysorbate 20 (8 mg). In a further embodiment, the antibody is atezolizumab and is contained in a liquid formulation, each mL of solution containing glacial acetic acid (16.5 mg), L-histidine (62 mg), sucrose (821.6 mg), polysorbate 20 ( 8 mg), pH 5.8.
cancer
本発明の方法に従って処置することができるがん、および本発明の方法に従って処置療法に対する患者の応答性を決定することができるがんは、メラノーマ（切除不能または転移性メラノーマを含む）、前立腺がん、肺がん（非小細胞肺がんおよび転移性非小細胞肺がんを含む）、副腎がん、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳もしくは中枢神経系のがん、基底細胞皮膚がん、乳がん、子宮頸部がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃がん、神経膠腫、神経膠芽腫、頭頸部がん（頭頸部扁平細胞癌を含む）、ホジキン病、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭および下咽頭がん、白血病（急性骨髄性白血病を含む）、肝臓がん（肝細胞癌を含む）、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、転移性尿路上皮癌、多発性骨髄腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経内分泌がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、腎がん（腎細胞癌を含む）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、扁平細胞皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮がん、または腟がんを含む。 Cancers that can be treated according to the methods of the invention, and for which patient responsiveness to treatment regimens can be determined according to the methods of the invention, include melanoma (including unresectable or metastatic melanoma), prostate cancer, cancer, lung cancer (including non-small cell lung cancer and metastatic non-small cell lung cancer), adrenal cancer, anal cancer, bile duct cancer, bladder cancer, bone cancer, brain or central nervous system cancer, and basal cell cancer. Skin cancer, breast cancer, cervical cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, eye cancer, gallbladder cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, gastrointestinal stromal tumor (GIST), gastric cancer , glioma, glioblastoma, head and neck cancer (including head and neck squamous cell carcinoma), Hodgkin's disease, classic Hodgkin's lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, Kaposi's sarcoma, kidney laryngeal and hypopharyngeal cancer, leukemia (including acute myeloid leukemia), liver cancer (including hepatocellular carcinoma), lymphoma, malignant mesothelioma, Merkel cell carcinoma, metastatic urothelial carcinoma, multiple Myeloma, myeloma, myelodysplastic syndrome, nasal and paranasal sinus cancer, nasopharyngeal cancer, neuroendocrine cancer, neuroblastoma, non-Hodgkin's lymphoma, oral cavity and oropharyngeal cancer, osteosarcoma, ovarian cancer , pancreatic cancer, penile cancer, pituitary tumor, renal cancer (including renal cell carcinoma), retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, sarcoma, squamous cell skin cancer, small intestine cancer, including stomach, testicular, thymic, thyroid, uterine, or vaginal cancer.
（実施例１：バイオマーカーのカイ二乗解析に基づく患者応答）
８５名のがん患者の遺伝的解析を行って、これらの患者によって保有される生殖系列バリアントを決定した。患者を、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブおよびアテゾリズマブを含む種々の抗ＰＤ１および抗ＰＤＬ１抗体療法に対するレスポンダー（完全、部分的）または非レスポンダー（進行性、安定）としてカテゴリー化した。バイオマーカーの広範なパネルを患者毎に検査し、バイオマーカーを解析して、治療法に対する応答およびこれらのバイオマーカーのそれぞれの間の相関を評価した。カイ二乗解析を行って、様々なバイオマーカーのｐ値による有意性を、処置に対する患者の応答または非応答と相関すると決定した。これらの検査されたバイオマーカーのサブセットの結果を、下の表１に示す。
Genetic analysis of 85 cancer patients was performed to determine the germline variants carried by these patients. Patients were categorized as responders (complete, partial) or non-responders (progressive, stable) to various anti-PD1 and anti-PDL1 antibody therapies, including nivolumab, pembrolizumab, durvalumab and atezolizumab. An extensive panel of biomarkers was tested on each patient and the biomarkers were analyzed to assess response to therapy and the correlation between each of these biomarkers. Chi-square analysis was performed to determine the p-value significance of various biomarkers as they correlate with patient response or non-response to treatment. The results for a subset of these tested biomarkers are shown in Table 1 below.
０．０５に近く、好ましくは、０．０５よりも低いｐ値は、患者の遺伝子型および抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１療法に対するその応答の間の相関のより優れた有意性を示す。表１に示す通り、他のマーカーも、患者が免疫調節療法に対する応答を示す可能性の決定に関連性があることが見出されたが、ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１４４６５６６０、ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２およびＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ１１８２１１０２は、最も低いｐ値を有し、これらのバイオマーカーが、応答と最も強い相関を有したことを示す。
（実施例２：陽性レスポンダーのバイオマーカー駆動型同定）A p-value close to 0.05, preferably lower than 0.05, indicates a greater significance of the correlation between the patient's genotype and its response to anti-PDL1 or anti-PD1 therapy. As shown in Table 1, other markers were also found to be relevant in determining the likelihood that a patient would respond to immunomodulatory therapy, but IL18R1/rs14465660, CD44/rs11821102 and IL10RB/rs11821102 with the lowest p-values, indicating that these biomarkers had the strongest correlation with response.
(Example 2: Biomarker-driven identification of positive responders)
本実施例の目的は、遺伝的シグネチャーのパネルを考慮して処置に対して応答する確率を患者に割り当てるであろう予後ルールを見出すことであった。カテゴリー予測因子の事例に直ちに適用できる２種の分類技法：分類ツリーおよびランダムフォレストを使用し、比較した。 The purpose of this example was to find a prognostic rule that would assign a probability to a patient of responding to treatment considering a panel of genetic signatures. Two classification techniques readily applicable to the case of categorical predictors were used and compared: classification trees and random forests.
下の表２は、患者の数、解析されるマーカーの数、および考慮される変異に基づく、モデル毎の精度、感度および特異度を示す、分類戦略の比較の概要である。
**0=野生型;1=変異がヘテロ接合型またはホモ接合型
（実施例３：応答を予測するためのツリーに基づく分類ルール）Table 2 below summarizes the comparison of classification strategies showing the accuracy, sensitivity and specificity for each model based on the number of patients, number of markers analyzed and mutations considered.
**0=wild type; 1=heterozygous or homozygous for mutation (Example 3: Tree-based classification rules for predicting response)
ツリーに基づく分類は、直観的かつ容易に解釈される予後ルールを提供する。ツリーの各リーフは、処置に対する応答の確率および各リーフカテゴリーに収まる試料の比率を提供する。図２は、本研究における全８５名の患者に関する２２種のマーカーの解析に基づく、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体療法に対する応答に関するツリーに基づく分類ルールを示す。ツリーは、４種の遺伝子 － ＣＤ４４、ＩＬ１８Ｒ１、ｍｉＲ９９ａプロモーターおよびＥＸＯ１に基づく、処置に対する患者の応答を予後判定するための方法を提供する。 Tree-based classification provides intuitive and easily interpreted prognostic rules. Each leaf of the tree provides the probability of response to treatment and the proportion of samples that fall into each leaf category. Figure 2 shows a tree-based classification rule for response to anti-PD1 or anti-PDL1 antibody therapy based on analysis of 22 markers for all 85 patients in this study. The tree provides a method for prognosing patient response to treatment based on four genes - CD44, IL18R1, miR99a promoter and EXO1.
図２に示す通り、ＣＤ４４は、予測値の第１の遺伝子である。患者が、ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２に関してヘテロ接合型である（１）場合、患者は、非レスポンダーとみなされる（「はい」を辿り、ツリーを左に進むことにより）。ツリーのこのノードは、５名の患者（８５名の６％）に基づく０％の応答の可能性を示す。対照的に、患者が、ヘテロ接合型ではない（０、２）場合、患者が、レスポンダーまたは非レスポンダーとして予測されるか否かを決定する前に、他のマーカーが考慮されるべきである。 As shown in Figure 2, CD44 is the first gene of predicted value. If the patient is heterozygous for CD44/rs11821102 (1), the patient is considered a non-responder (by following "yes" and moving left through the tree). This node in the tree indicates a 0% chance of response based on 5 patients (6% of 85). In contrast, if a patient is not heterozygous (0,2), other markers should be considered before determining whether the patient is predicted as a responder or non-responder.
患者が、ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２に関してヘテロ接合型でない（０、２）場合、ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０の存在または非存在を次に決定すべきである。患者が、ホモ接合型野生型である（０）、またはＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０に関してホモ接合型である（２）場合、患者が、レスポンダーまたは非レスポンダーとして予測されるか否かを決定する前に、他のマーカーが考慮されるべきである。対照的に、患者が、ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０に関してヘテロ接合型である（１）場合、患者は、レスポンダーとみなされる。ツリーのこのノードにおいて、応答の可能性は、１２名の患者（８５名の患者の１４％）に基づく７５％である。 If the patient is not heterozygous (0,2) for CD44/rs11821102, the presence or absence of IL18R1/rs11465660 should then be determined. If a patient is homozygous wild type (0) or homozygous for IL18R1/rs11465660 (2), other markers should be considered. In contrast, if a patient is heterozygous for IL18R1/rs11465660 (1), the patient is considered a responder. At this node of the tree, the probability of response is 75% based on 12 patients (14% of 85 patients).
患者が、ホモ接合型野生型である（０）、またはＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０に関してホモ接合型である（２）場合、ｍｉＲ９９ａプロモーター変異の存在または非存在を決定すべきである。患者が、ｍｉＲ９９ａプロモーター変異に関してホモ接合型である（またはデータを利用できない）（２）場合、患者は、非レスポンダーとみなされる。なぜなら、ツリーのこのノードが、２５％（８５名の患者のうち１２名に基づく）の応答の可能性を示すからである。患者が、ｍｉＲ９９ａプロモーター変異に関してヘテロ接合型である（１）、またはホモ接合型野生型である（０）場合、患者が、レスポンダーまたは非レスポンダーとして予測されるか否かを決定する前に、他のマーカーが考慮されるべきである。 If the patient is homozygous wild type (0) or homozygous for IL18R1/rs11465660 (2), the presence or absence of the miR99a promoter mutation should be determined. If a patient is homozygous for the miR99a promoter mutation (or no data are available) (2), the patient is considered a non-responder. This is because this node in the tree represents a 25% chance of response (based on 12 of 85 patients). If a patient is heterozygous (1) or homozygous wild type (0) for the miR99a promoter mutation, other markers should be considered.
患者が、ｍｉＲ９９ａプロモーター変異に関してヘテロ接合型である（１）、またはホモ接合型野生型である（０）場合、ＥＸＯ１変異の存在または非存在を決定すべきである。患者が、ＥＸＯ１変異に関してヘテロ接合型である（またはデータを利用できない）（１）場合、患者は、中程度レスポンダーとみなされる。なぜなら、ツリーのこのノードが、４３％（８５名の患者のうち１９名に基づく）の応答の可能性を示すからである。患者が、ＥＸＯ１変異に関してホモ接合型（２）またはホモ接合型野生型（０）である場合、患者は、レスポンダーとみなされる。なぜなら、ツリーのこのノードが、５５％（８５名の患者のうち３７名に基づく）の応答の可能性を示すからである。したがって、ホモ接合型野生型またはＥＸＯ１変異に関してホモ接合型である患者は、上流パラメータを満たすのであれば、ＥＸＯ１変異に関してヘテロ接合型の患者よりも優れた応答率を有するとみなされる。
（実施例４：応答バイオマーカーの変数重要度（ｖａｒｉａｂｌｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ））If the patient is heterozygous (1) or homozygous wild type (0) for the miR99a promoter mutation, the presence or absence of the EXO1 mutation should be determined. If a patient is heterozygous for the EXO1 mutation (or no data are available) (1), the patient is considered an intermediate responder. This is because this node in the tree indicates a probability of response of 43% (based on 19 of 85 patients). A patient is considered a responder if the patient is homozygous (2) or homozygous wild type (0) for the EXO1 mutation. This is because this node in the tree represents a 55% chance of response (based on 37 of 85 patients). Therefore, patients who are homozygous wild type or homozygous for the EXO1 mutation are considered to have a better response rate than patients heterozygous for the EXO1 mutation if they meet the upstream parameters.
(Example 4: Variable importance of response biomarker)
各バイオマーカーの変数重要度を評価した。各マーカーが、分類ツリーに加えられる際に、変数重要度は、交差検証されたエントロピーにおける正規化された低下として測定される。結果を表３に示す。値が高くなるにつれて、免疫調節剤に対する応答を予測する関連性がある指標として、変異は重要になる。よって、実施例３のツリー方法によって予測されない一部のバイオマーカーは、免疫調節療法に対する患者の応答の予測において重要である可能性が依然としてある。 The variable importance of each biomarker was evaluated. Variable importance is measured as the normalized drop in cross-validated entropy as each marker is added to the classification tree. The results are shown in Table 3. As the value increases, the mutation becomes more important as a relevant indicator for predicting response to immunomodulators. Thus, some biomarkers not predicted by the tree method of Example 3 may still be important in predicting patient response to immunomodulatory therapy.
生成された全体値に基づき、表３における変異は、抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１抗体療法が挙げられるがこれらに限定されない、免疫調節剤に対するがん患者の応答の予測に関して有意とみなすことができる。
これらの値に基づき、開示されているＩＬ８、ＲＡＤ２３Ａ、ＣＤ２７４およびＳＴＡＴ３バイオマーカーは、抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１抗体療法等が挙げられるがこれらに限定されない、免疫調節剤に対する患者の応答の予測に関して有意とみなすことができる。
（実施例５：応答バイオマーカーの有意性の確認）Based on these values, the disclosed IL8, RAD23A, CD274 and STAT3 biomarkers are significant for predicting patient response to immunomodulatory agents, including but not limited to anti-PDL1 or anti-PD1 antibody therapy. It can be considered.
(Example 5: Confirmation of significance of response biomarker)
別々の研究において、遺伝的解析を行って、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブおよびアテゾリズマブを含む抗ＰＤ１および抗ＰＤＬ１抗体療法を使用して、５５名のがん患者によって保有される生殖系列バリアントを決定した。２９種のバイオマーカーのパネルを患者毎に検査し、周辺カイ二乗解析（marginal chi-square analysis）を使用して、治療法に対する応答およびこれらのバイオマーカーのそれぞれの間の相関を評価した。 In a separate study, genetic analysis was performed to determine germline variants carried by 55 cancer patients using anti-PD1 and anti-PDL1 antibody therapies including nivolumab, pembrolizumab, durvalumab, and atezolizumab. A panel of 29 biomarkers was tested for each patient and marginal chi-square analysis was used to assess the response to therapy and the correlation between each of these biomarkers.
先の実施例にある通り、ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８、ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０、ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１、ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３、ｍｉＲ９９ａプロモーターおよびＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７は、患者が免疫調節療法に対する応答を示す可能性の決定に関連性があった。ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８、ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０およびＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１は、最も低いｐ値を有し、これらのバイオマーカーが、応答と最も強い相関を有したことを示す。
解析された５５名のがん患者のうち、いくつかの統計的分類子を、処置の６ヶ月後に無進行であった３６名のがん患者において訓練した。バイオマーカーは、０の値を野生型に、１の値をヘテロ接合型変異体に、２の値をホモ接合型変異体に割り当てることにより、カテゴリー変数（すなわち、野生型、ヘテロ接合型変異体またはホモ接合型変異体）または連続変数のいずれかとして処理した。予測モデルを、バイオマーカーデータの型毎にフィットさせた。２セットの分類ツリーを、それぞれ１～３０および１～２０に及ぶ別個のグリッドにわたり最小分割および最小ノードサイズにおいて別々に調整した。ＬＡＳＳＯ（最小絶対縮小および選択オペレーター（least absolute shrinkage and selection operator））ペナルティによるロジスティック回帰モデルを、正則化パラメータラムダにおいて調整した。訓練において、調整パラメータは、一個抜き交差検証を使用して、予測精度を最大化するように選択した。分類ツリーおよびＬＡＳＳＯモデルは、それぞれｒｐａｒｔ（バージョン４．１－１１）およびｇｌｍｎｅｔ（バージョン２．０－１０）を呼び出すＲ（バージョン３．３．２）においてフィットさせた。それぞれの精度、感度および特異度を下の表５に示す。
**0=野生型;1=変異がヘテロ接合型またはホモ接合型Of the 55 cancer patients analyzed, several statistical classifiers were trained on 36 cancer patients who were progression free after 6 months of treatment. Biomarkers are classified into categorical variables (i.e., wild type, heterozygous mutants) by assigning a value of 0 to wild type, a value of 1 to heterozygous mutants, and a value of 2 to homozygous mutants. or homozygous mutants) or treated as continuous variables. Prediction models were fit for each type of biomarker data. Two sets of classification trees were adjusted separately in minimum split and minimum node size over separate grids ranging from 1 to 30 and 1 to 20, respectively. A logistic regression model with LASSO (least absolute shrinkage and selection operator) penalty was adjusted in the regularization parameter lambda. In training, tuning parameters were chosen to maximize prediction accuracy using leave-one-out cross-validation. Classification trees and LASSO models were fitted in R (version 3.3.2) calling rpart (version 4.1-11) and glmnet (version 2.0-10), respectively. The respective accuracy, sensitivity and specificity are shown in Table 5 below.
**0=wild type; 1=heterozygous or homozygous for mutation
これらの結果は、上に収載されているバイオマーカー、特に、ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８が、免疫療法に対して持続的な応答を有するであろう患者 対 持続的な応答を有さない患者の予測において特に有用であることを示す。
（実施例６：バイオマーカーのカイ二乗解析に基づく毒性予測）These results demonstrate that the biomarkers listed above, particularly CD274/rs4742098, are particularly useful in predicting patients who will have a durable response to immunotherapy versus those who will not have a durable response. Demonstrate usefulness.
(Example 6: Toxicity prediction based on chi-square analysis of biomarkers)
９０名のがん患者の遺伝的解析を行って、これらの患者によって保有されるＳＮＰバイオマーカーを決定した。患者を、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブおよびアテゾリズマブを含む種々の抗ＰＤ１および抗ＰＤＬ１抗体療法に対して毒性応答（ＲＥＣＩＳＴ判定基準に基づくグレード２またはそれよりも高い）を有するまたは無毒性応答（ＲＥＣＩＳＴ判定基準に基づくグレード０または１）を有するとカテゴリー化した。バイオマーカーの広範なパネルを患者毎に検査し、バイオマーカーを解析して、患者の毒性スコアおよびこれらのバイオマーカーのそれぞれの間の相関を評価した。カイ二乗解析を行って、様々なバイオマーカーのｐ値による有意性を、グレード０～５（本明細書に記述されているＲＥＣＩＳＴ判定基準に基づく）のスケールで、毒性応答の患者のレベルと相関すると決定した。これらの検査されたバイオマーカーのサブセットの結果を、下の表６に示す。
０．０５に近く、好ましくは、０．０５よりも低いｐ値は、患者の遺伝子型、および抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１療法に対するその毒性応答の間の相関のより優れた有意性を示す。表４に示す通り、他のマーカーも、患者が免疫調節療法に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性があることが見出されたが、ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０、ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３、ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８およびＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０は、最も低いｐ値を有し、これらのバイオマーカーが、毒性と最も強い相関を有したことを示す。 A p value close to 0.05, preferably lower than 0.05, indicates greater significance of the correlation between the patient's genotype and its toxic response to anti-PDL1 or anti-PD1 therapy. As shown in Table 4, other markers were also found to be relevant in determining the likelihood that a patient would have a toxic response to immunomodulatory therapy, including KRAS/rs61764370, FCGR2A/rs10919033, CD274/rs4742098 and TRL4/rs4986790 had the lowest p-value, indicating that these biomarkers had the strongest correlation with toxicity.
ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８に関して、このマーカーがホモ接合型であるということは、毒性の高い可能性と相関する。
（実施例７：毒性応答のバイオマーカー駆動型同定）Regarding CD274/rs4742098, being homozygous for this marker correlates with a high likelihood of toxicity.
Example 7: Biomarker-driven identification of toxic responses
本実施例の目的は、遺伝的シグネチャーのパネルを考慮して免疫調節剤に対する毒性応答（グレード２またはそれよりも高い）を有する確率を患者に割り当てるであろう予後ルールを見出すことであった。カテゴリー予測因子の事例に直ちに適用できる２種の分類技法：分類ツリーおよびランダムフォレストを使用し、比較した。 The purpose of this example was to find a prognostic rule that would assign a probability to a patient of having a toxic response (grade 2 or higher) to an immunomodulatory agent considering a panel of genetic signatures. Two classification techniques readily applicable to the case of categorical predictors were used and compared: classification trees and random forests.
下の表５は、患者の数、解析されるマーカーの数、および考慮される変異に基づく、モデル毎の精度、感度および特異度を示す、分類戦略の比較の概要である。
（実施例８：毒性を予測するためのツリーに基づく分類ルール）Table 5 below summarizes the comparison of classification strategies showing the accuracy, sensitivity and specificity for each model based on the number of patients, number of markers analyzed and mutations considered.
ツリーに基づく分類は、直観的かつ容易に解釈される予後ルールを提供する。ツリーの各リーフは、処置に対する応答の確率および各リーフカテゴリーに収まる試料の比率を提供する。図３は、本研究における全９０名の患者に関する５０種のマーカーの解析に基づく、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体療法に対する応答のためのツリーに基づく分類ルールを示す。ツリーは、３種の遺伝子 － ＫＲＡＳ、ＴＲＬ４およびＦＣＧＲ２Ａに基づく、患者が処置に対する毒性応答を示す可能性を予後判定するための方法を提供する。 Tree-based classification provides intuitive and easily interpreted prognostic rules. Each leaf of the tree provides the probability of response to treatment and the proportion of samples that fall into each leaf category. Figure 3 shows a tree-based classification rule for response to anti-PD1 or anti-PDL1 antibody therapy based on analysis of 50 markers for all 90 patients in this study. The tree provides a method for prognosing the likelihood that a patient will have a toxic response to treatment based on three genes - KRAS, TRL4 and FCGR2A.
図２に示す通り、ＦＣＧＲ２Ａは、予測値の第１の遺伝子である。患者が、ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３に関してヘテロ接合型またはホモ接合型である（１）場合、患者は、毒性応答の強い可能性を有するとみなされる（「いいえ」を辿り、ツリーを右に進むことにより）。ツリーのこのノードは、１２名の患者（９０名の１３％）に基づく６７％の毒性応答の可能性を示す。対照的に、患者が、ホモ接合型野生型である（０）、例えば、患者が、変異を保有しない（またはデータを利用できない）場合、患者が毒性応答を有する可能性を決定する前に、他のマーカーを考慮すべきである。 As shown in Figure 2, FCGR2A is the first gene of predicted value. If a patient is heterozygous or homozygous for FCGR2A/rs10919033 (1), the patient is considered to have a high probability of a toxic response (by following "No" and moving right through the tree) . This node of the tree shows a 67% chance of toxic response based on 12 patients (13% of 90). In contrast, if a patient is homozygous wild type (0), e.g., if the patient does not carry the mutation (or no data are available), then before determining the likelihood that the patient will have a toxic response, Other markers should be considered.
患者が、ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３に関して、ホモ接合型野生型である（０）、例えば、患者が変異を保有しない（またはデータを利用できない）場合、ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０の存在または非存在を決定すべきである。患者が、ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３に関してホモ接合型野生型である（０）（またはデータを利用できない）場合、患者が、毒性応答 対 無毒性応答を有すると予測されるか否かを決定する前に、他のマーカーを考慮すべきである。対照的に、患者が、ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０に関してヘテロ接合型またはホモ接合型である（１）場合、患者は、毒性レスポンダーであるとみなされる。ツリーのこのノードにおいて、毒性応答の可能性は、９名の患者（９０名の患者の１０％）に基づく６７％である。 If the patient is homozygous wild type (0) for FCGR2A/rs10919033, e.g. if the patient does not carry the mutation (or no data are available), the presence or absence of TRL4/rs4986790 should be determined. . If a patient is homozygous wild type (0) for FCGR2A/rs10919033 (or no data are available), then before determining whether the patient is predicted to have a toxic versus nontoxic response, Other markers should be considered. In contrast, if a patient is heterozygous or homozygous for TRL4/rs4986790 (1), the patient is considered a toxic responder. At this node of the tree, the probability of toxic response is 67% based on 9 patients (10% of 90 patients).
患者が、ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０に関してホモ接合型野生型である（０）（またはデータを利用できない）場合、ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０の存在または非存在を決定すべきである。患者が、野生型に関してホモ接合型である（０）場合、ツリーのこのノードは、２９％の毒性応答の可能性を示すため（９０名の患者のうち５３名に基づく）、患者は、毒性応答の低い可能性を有するとみなされない。患者が、ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０に関してホモ接合型またはヘテロ接合型である（１）場合、ツリーのこのノードは、６％の毒性応答の可能性を示すため（９０名の患者のうち１６名に基づく）、患者は、毒性応答の低い可能性を有するとみなされる。こうした患者は、無毒性応答を有すると予測され得る。
（実施例９：毒性バイオマーカーの変数重要度）If the patient is homozygous wild type (0) for TRL4/rs4986790 (or no data are available), the presence or absence of KRAS/rs61764370 should be determined. If a patient is homozygous for wild type (0), this node in the tree indicates a 29% chance of a toxic response (based on 53 of 90 patients), so the patient is Not considered to have a low probability of response. If a patient is homozygous or heterozygous for KRAS/rs61764370 (1), this node in the tree indicates a 6% chance of a toxic response (based on 16 of 90 patients) , patients are considered to have a low probability of a toxic response. Such patients can be expected to have a non-toxic response.
(Example 9: Variable importance of toxicity biomarkers)
各バイオマーカーの変数重要度を評価した。各マーカーが、分類ツリーに加えられる際に、変数重要度は、交差検証されたエントロピーにおける正規化された低下として測定される。結果を表６に示す。値が高くなるにつれて、免疫調節剤に対する毒性応答の指標として、変異は重要になる。よって、実施例７のツリー方法によって予測されない一部のバイオマーカーは、患者が、免疫調節療法に対して毒性応答を有するか否かの予測において依然として重要となり得る。 The variable importance of each biomarker was evaluated. Variable importance is measured as the normalized drop in cross-validated entropy as each marker is added to the classification tree. The results are shown in Table 6. As the value increases, the mutation becomes more important as an indicator of toxic response to immunomodulatory agents. Thus, some biomarkers not predicted by the tree method of Example 7 may still be important in predicting whether a patient will have a toxic response to an immunomodulatory therapy.
生成された全体値に基づき、表８における変異は、免疫調節剤、例えば、抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１抗体療法に対するがん患者の毒性応答の予測に関して有意とみなすことができる。
これらの値に基づき、開示されているＦＣＧＲ２Ａ、ＩＬ１０ＲＢおよびＭＳＨ２変異は、抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１抗体療法等が挙げられるがこれらに限定されない、免疫調節剤に対する患者の毒性応答の予測に関して有意とみなすことができる。
（実施例１０：放射線療法に対する毒性の予測）Based on these values, the disclosed FCGR2A, IL10RB and MSH2 mutations should be considered significant for predicting a patient's toxic response to immunomodulatory agents, including but not limited to anti-PDL1 or anti-PD1 antibody therapy. I can do it.
(Example 10: Prediction of toxicity to radiotherapy)
９０名のがん患者の遺伝的解析を行って、これらの患者によって保有されるバイオマーカーを決定した。がんのための処置として放射線療法を受けている患者を、毒性応答を有する（グレード２またはそれより高い）または無毒性応答を有する（グレード０または１）とカテゴリー化した。バイオマーカーの広範なパネルを患者毎に検査し、バイオマーカーを解析して、患者の放射線毒性スコアおよびこれらのバイオマーカーのそれぞれの間の相関を評価した。カイ二乗解析を行って、様々なバイオマーカーのｐ値による有意性を、放射線に対する毒性応答の患者のレベルと相関すると決定した。これらの検査されたバイオマーカーのサブセットの結果を、下の表９に示す。
０．０５に近く、好ましくは、０．０５よりも低いｐ値は、患者の遺伝子型、および患者が放射線療法に対する毒性応答を有したか否かの間の相関のより優れた有意性を示す。表７に示す通り、ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８、ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７およびＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０のｐ値は、これらのマーカーが、放射線に関する患者の毒性スコアと強い相関を有し、したがって、患者が放射線療法に対する毒性応答を示す可能性の評価において関連性があることを実証する。 A p value close to 0.05, preferably lower than 0.05, indicates greater significance of the correlation between the patient's genotype and whether or not the patient had a toxic response to radiotherapy. . As shown in Table 7, the p-values of CD274/rs4742098, IL10RB/rs2834167 and TRL4/rs4986790 indicate that these markers have a strong correlation with the patient's toxicity score for radiation, thus indicating that the patient has a toxic response to radiotherapy. Demonstrate relevance in assessing the likelihood of
これらのマーカーの解析は、ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０に関して、マーカーは優性様式で作用することから、患者が、マーカーに関してヘテロ接合型またはホモ接合型である場合、患者が、放射線毒性からの保護効果を経験することも示した。 Analysis of these markers has shown that for TRL4/rs4986790, the marker acts in a dominant manner, so if the patient is heterozygous or homozygous for the marker, the patient will experience a protective effect from radiation toxicity. It was also shown that
これらのマーカーの解析は、ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８に関して、マーカーは劣性様式で作用することから、患者が、マーカーに関してホモ接合型である場合、患者に、放射線に対する毒性応答のリスクがあることも示した。 Analysis of these markers also showed that for CD274/rs4742098, patients are at risk of a toxic response to radiation if they are homozygous for the marker, as the marker acts in a recessive manner.
これらのマーカーの解析は、ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７に関して、マーカーは劣性様式で作用することから、患者が、マーカーに関してホモ接合型である場合、患者に、放射線に対する毒性応答のリスクがあることも示した。
（実施例１１：毒性応答のバイオマーカー駆動型同定は、がん型に特異的でない）Analysis of these markers also showed that for IL10RB/rs2834167, patients are at risk of a toxic response to radiation if they are homozygous for the marker, as the marker acts in a recessive manner.
Example 11: Biomarker-driven identification of toxic responses is not cancer type specific.
抗ＰＤ１および抗ＰＤＬ１抗体療法（ニボルマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブおよびアテゾリズマブを含む）に対する毒性応答に関連するバイオマーカーの解析を、メラノーマおよび前立腺を含む種々のがんにわたり行った。先の実施例にある通り、ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４、ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０およびＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３は、患者が種々のがんにわたる免疫調節療法に対する毒性応答を示す可能性の決定に関連性があった。 Analysis of biomarkers associated with toxic responses to anti-PD1 and anti-PDL1 antibody therapies (including nivolumab, pembrolizumab, durvalumab and atezolizumab) was performed across a variety of cancers, including melanoma and prostate. As in the previous example, RAC1/rs9374, KRAS/rs61764370 and FCGR2A/rs10919033 were relevant in determining the likelihood that a patient would exhibit a toxic response to immunomodulatory therapy across a variety of cancers.
検査したバイオマーカーのうち、ＲＡＣ１－ｒｓ９３７４は、全てのがん型にわたり毒性応答と最も強く関連した。毒性なしおよび毒性群を比較する周辺カイ二乗検定を使用して、ＲＡＣ１－ｒｓ９３７４のｐ値を計算したところ、メラノーマデータセットに関して０．００１（５４名の患者）、前立腺がんデータセットに関して０．０４６（３０名の患者）、および他のがん全てのデータセットに関して０．００１（４９名の患者）であると見出され、がん型にわたる全体ｐ値は０．０００であった。 Of the biomarkers tested, RAC1-rs9374 was most strongly associated with toxic response across all cancer types. Using a marginal chi-square test comparing the non-toxic and toxic groups, p-values for RAC1-rs9374 were calculated to be 0.001 (54 patients) for the melanoma dataset and 0.001 (54 patients) for the prostate cancer dataset. 046 (30 patients), and 0.001 (49 patients) for all other cancer datasets, with an overall p-value across cancer types of 0.000.
いくつかの統計的分類子を、毒性に関して評価されたがん患者の全セットにおいて訓練した。被験体を、高い毒性（２またはそれよりも高い最高グレード）対低い毒性（２未満の最高グレード）を経験すると分類した。高グレード毒性の予測モデルは、訓練および検査試料の間の共通マーカーに基づいた。バイオマーカーは、０の値を野生型に、１の値をヘテロ接合型変異体に、２の値をホモ接合型変異体に割り当てることにより、カテゴリー変数（すなわち、野生型、ヘテロ接合型変異体またはホモ接合型変異体）または連続変数のいずれかとして処理した。予測モデルを、バイオマーカーデータの型毎にフィットさせた。２セットの分類ツリーを、それぞれ１～３０および１～２０に及ぶ別個のグリッドにわたり最小分割および最小ノードサイズにおいて別々に調整した。ＬＡＳＳＯペナルティによるロジスティック回帰モデルを、正則化パラメータラムダにおいて調整した。訓練において、調整パラメータを選択して、一個抜き交差検証を使用して予測精度を最大化した。ＣＴおよびＬＡＳＳＯモデルは、それぞれｒｐａｒｔ（バージョン４．１－１１）およびｇｌｍｎｅｔ（バージョン２．０－１０）を呼び出すＲ（バージョン３．３．２）においてフィットさせた。総計６個の欠損ＳＮＰ値は、カテゴリー変数として処理したＳＮＰによる連鎖方程式により補完した。補完は、最大２０回の反復によるｍｉ（バージョン１．０）を呼び出すＲにおいて行った。最終誤分類誤り率は、訓練において使用されない検証データにおいて推定した。それぞれの精度、感度および特異度を下の表１２に示す。 Several statistical classifiers were trained on the entire set of cancer patients evaluated for toxicity. Subjects were classified as experiencing high toxicity (highest grade of 2 or higher) versus low toxicity (highest grade of less than 2). A predictive model for high-grade toxicity was based on common markers between training and test samples. Biomarkers are classified into categorical variables (i.e., wild type, heterozygous mutants) by assigning a value of 0 to wild type, a value of 1 to heterozygous mutants, and a value of 2 to homozygous mutants. or homozygous mutants) or treated as continuous variables. Prediction models were fit for each type of biomarker data. Two sets of classification trees were adjusted separately in minimum split and minimum node size over separate grids ranging from 1 to 30 and 1 to 20, respectively. The logistic regression model with LASSO penalty was adjusted in the regularization parameter lambda. During training, tuning parameters were selected to maximize prediction accuracy using leave-one-out cross-validation. CT and LASSO models were fitted in R (version 3.3.2) calling rpart (version 4.1-11) and glmnet (version 2.0-10), respectively. A total of six missing SNP values were imputed by a chained equation with SNPs treated as categorical variables. Imputation was performed in R calling mi (version 1.0) with up to 20 iterations. The final misclassification error rate was estimated on validation data not used in training. The respective accuracy, sensitivity and specificity are shown in Table 12 below.
これらの結果は、患者が、免疫調節剤によるがん処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有するかどうかに関する予測における、上で同定されたバイオマーカーの有意性のさらなる証拠を提供し、この予測が、処置されているがんの型に関係なく有効であることを示す。 These results provide further evidence of the significance of the biomarkers identified above in predicting whether a patient has a low likelihood of exhibiting a toxic response to cancer treatment with immunomodulatory agents, and this prediction shows that the drug is effective regardless of the type of cancer being treated.
具体的な実施形態では、これらの結果は、配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）を保有しない患者が、処置されているがんの型に関係なく、免疫調節剤によるがん処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有することを示す。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
がんを処置する方法であって、配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）を保有しないと同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法。
（項目２）
がんを処置する方法であって、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）を保有すると同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法。
（項目３）
がんを処置する方法であって、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）を保有しないと同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法。
（項目４）
がんを処置する方法であって、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型ではないと同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法。
（項目５）
前記患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型であるとさらに同定されている、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型ではなく、配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）に関してホモ接合型ではないとさらに同定されている、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記患者が、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型であるとさらに同定されている、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記患者が、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型ではないとさらに同定されている、項目６に記載の方法。
（項目９）
がんを処置する方法であって、
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）；
ｂ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｃ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｄ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｅ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｆ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；および
ｇ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）
からなる群より選択される１個または複数の変異を保有するまたは保有しないと同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法。
（項目１０）
前記患者が、
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）；
ｂ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｃ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；および
ｄ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）
からなる群より選択される１個または複数の変異を保有しないと同定されている、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記患者が、
ａ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｂ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｃ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；および
ｄ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）
からなる群より選択される１個または複数の変異を保有すると同定されている、項目６に記載の方法。
（項目１２）
免疫調節剤による処置に対するがん患者の応答性を決定する方法であって、前記患者が、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型であるか否かを決定するステップを含み、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型ではないことが、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す、方法。
（項目１３）
前記患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型であるか否かを決定するステップをさらに含み、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型であることが、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型であるか否か、および前記患者が、配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）に関してホモ接合型であるか否かを決定するステップをさらに含み、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型ではなく、配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）に関してホモ接合型ではないことが、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記患者が、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型であるか否かを決定するステップをさらに含み、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型であることが、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記患者が、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチド配列の欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型であるか否かを決定するステップをさらに含み、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型ではないことが、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
免疫調節剤による処置に対するがん患者の応答性を決定する方法であって、前記患者が、
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２／；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および
ｃ）配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）；
ｄ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｅ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｆ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｇ）配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）；
ｈ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｉ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；および
ｊ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）
からなる群より選択される１個または複数の変異を保有するか否かを決定するステップを含む、方法。
（項目１８）
患者が、
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および
ｃ）配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）；
ｄ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｅ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；または
ｆ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）
から選択される１個または複数の変異を保有しない場合、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有する、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記患者が、
ａ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｂ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｃ）配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）；
ｄ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；または
ｅ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）
から選択される１個または複数の変異を保有する場合、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有する、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記がんが、メラノーマである、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記がんが、前立腺がんである、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記がんが、肺がんである、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記がんが、副腎がん、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳／ＣＮＳ、基底細胞皮膚がん、乳がん、子宮頸部がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃がん、神経膠腫、神経膠芽腫、頭頸部がん、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭および下咽頭がん、白血病、肝臓がん、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、転移性尿路上皮癌、多発性骨髄腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経内分泌がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、腎がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、扁平細胞皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮がん、または腟がんから選択される、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記免疫調節剤が、抗ＰＤＬ１もしくは抗ＰＤ１抗体またはそれらの部分である、項目１～２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記患者が、前記免疫調節剤による前記処置を始めてから６ヶ月後に無進行である、項目１～２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記患者が、ヒトである、項目１～２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、前記患者が、配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）を保有しないと同定されている、方法。
（項目２８）
低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、前記患者が、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）を保有すると同定されている、方法。
（項目２９）
低下した毒性を有するがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、前記患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもないと同定されている、方法。
（項目３０）
前記患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもないとさらに同定されている、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記患者が、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型とさらに同定されている、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３２）
低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、前記患者が、
ａ）配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ）配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ）配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｄ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｅ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｆ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｇ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および
ｈ）配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
からなる群より選択される１個または複数の変異を保有するまたは保有しないと同定されている、方法。
（項目３３）
前記免疫調節剤が、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記患者が、次の変異：
ａ）配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ）配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；または
ｄ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）
のうち１個または複数を保有しないと同定されている、項目３２または３３に記載の方法。
（項目３５）
前記患者が、次の変異：
ａ）配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｂ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｃ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；または
ｄ）配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
のうち１個または複数を保有すると同定されている、項目３２または３３に記載の方法。
（項目３６）
前記免疫調節剤が、放射線である、項目３２に記載の方法。
（項目３７）
前記１個または複数の変異が、
ａ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および
ｃ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）
からなる群より選択される、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記患者が、次の遺伝子型：
ａ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であること；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）に関してホモ接合型ではないこと；または
ｃ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）に関してホモ接合型ではないこと
のうち１個または複数を有すると同定されている、項目３６または３７に記載の方法。
（項目３９）
放射線療法が、外照射放射線療法、体幹部定位放射線療法または近接照射療法である、項目３６～３８のいずれかに記載の方法。
（項目４０）
がん患者における免疫調節剤の毒性を決定するための方法であって、前記患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかを決定するステップを含み、前記患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない場合、前記患者が、前記免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する、方法。
（項目４１）
前記患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかを決定するステップをさらに含み、前記患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない場合、前記患者が、前記免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記患者が、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかを決定するステップをさらに含み、前記患者が、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型である場合、前記患者が、前記免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する、項目４０または４１に記載の方法。
（項目４３）
がん患者における免疫調節剤の毒性を決定するための方法であって、前記患者が、
ａ）配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ）配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ）配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｄ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｅ）配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）；
ｆ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｇ）配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）；
ｈ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｉ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および
ｊ）配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
からなる群より選択される１個または複数の変異を保有するか否かを決定するステップを含む、方法。
（項目４４）
前記免疫調節剤が、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記患者が、
ａ）配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ）配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ）配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）；
ｄ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；または
ｅ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）
から選択される変異のうち１個または複数を保有しない場合、前記患者が、前記免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する、項目４２または４３に記載の方法。
（項目４６）
前記患者が、
ａ）配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｂ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｃ）配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）；
ｄ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；または
ｅ）配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
から選択される変異のうち１個または複数を保有する場合、前記患者が、前記免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する、項目４２または４３に記載の方法。
（項目４７）
前記免疫調節剤が、放射線である、項目４３に記載の方法。
（項目４８）
前記１個または複数の変異が、
ａ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および／または
ｃ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）
である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記患者が、次の遺伝子型：
ｄ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であること；
ｅ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）に関してホモ接合型ではないこと；または
ｆ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）に関してホモ接合型ではないこと
のうち１個または複数を有するかを決定するステップをさらに含み、前記患者が、これらの遺伝子型のうち１個を有する場合、前記患者が、前記放射線に対する毒性応答を示す低い可能性を有するとみなされる、項目４７または４８に記載の方法。
（項目５０）
前記放射線が、外照射放射線、体幹部定位放射線療法または近接照射療法である、項目４７～４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記がんが、メラノーマである、項目２５～５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記がんが、前立腺がんである、項目２５～５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記がんが、肺がんである、項目２５～５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記がんが、副腎がん、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳／ＣＮＳ、基底細胞皮膚がん、乳がん、子宮頸部がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃がん、神経膠腫、神経膠芽腫、頭頸部がん、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭および下咽頭がん、白血病、肝臓がん、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、転移性尿路上皮癌、多発性骨髄腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経内分泌がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、腎がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、扁平細胞皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮がん、または腟がんから選択される、項目２５～５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記患者が、ヒトである、項目２５～５４のいずれか一項に記載の方法。In a specific embodiment, these results demonstrate that patients who do not possess the A nucleotide (RAC1/rs9374) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 15 have no immune modulation, regardless of the type of cancer being treated. indicates a low probability of exhibiting a toxic response to cancer treatment with the agent.
The present invention provides, for example, the following items.
(Item 1)
A method of treating cancer, the method comprising administering an immunomodulatory agent to a patient identified as not having the G nucleotide (CD274/rs4742098) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2.
(Item 2)
A method of treating cancer, the method comprising administering an immunomodulatory agent to a patient identified as carrying the A nucleotide (IL18R1/rs11465660) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO:7.
(Item 3)
A method of treating cancer comprising administering an immunomodulatory agent to a patient identified as not carrying a T nucleotide deletion at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19 (EXO1/rs4150021). Method.
(Item 4)
A method of treating cancer comprising administering an immunomodulatory agent to a patient identified as not heterozygous for the A nucleotide (CD44/rs11821102) at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1. Method.
(Item 5)
5. The method of item 4, wherein said patient is further identified as being heterozygous for the A nucleotide (IL18R1/rs11465660) at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO:7.
(Item 6)
The patient is not heterozygous for the A nucleotide (IL18R1/rs11465660) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7 and homozygous for the C nucleotide (miR99a promoter) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8. The method of item 4, wherein the method is further identified as not being
(Item 7)
7. The method of item 6, wherein said patient is further identified as being heterozygous for a T nucleotide deletion (EXO1/rs4150021) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19.
(Item 8)
7. The method of item 6, wherein said patient is further identified as not being heterozygous for the T nucleotide deletion at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19 (EXO1/rs4150021).
(Item 9)
A method of treating cancer, the method comprising:
a) A nucleotide (CD44/rs11821102) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1;
b) A nucleotide (IL8/rs4073) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 4;
c) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 5 (IL10/rs3024496);
d) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167);
e) C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter);
f) an A nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 9 (RAD23A/rs8240); and
g) C nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 10 (STAT3/rs3744483)
administering an immunomodulatory agent to a patient identified as carrying or not carrying one or more mutations selected from the group consisting of:
(Item 10)
The patient,
a) A nucleotide (CD44/rs11821102) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1;
b) A nucleotide (IL8/rs4073) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 4;
c) a G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167); and
d) C nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter)
10. The method according to item 9, wherein the method is identified as not having one or more mutations selected from the group consisting of:
(Item 11)
The patient,
a) A nucleotide (IL8/rs4073) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 4;
b) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 5 (IL10/rs3024496);
c) an A nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 9 (RAD23A/rs8240); and
d) C nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 10 (STAT3/rs3744483)
The method according to item 6, wherein the method is identified as carrying one or more mutations selected from the group consisting of.
(Item 12)
A method for determining the responsiveness of a cancer patient to treatment with an immunomodulatory agent, the patient being heterozygous for the A nucleotide (CD44/rs11821102) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1. is not heterozygous for the A nucleotide (CD44/rs11821102) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1 has a high probability that said patient will respond to said immunomodulatory agent. A method to show that.
(Item 13)
further comprising determining whether the patient is heterozygous for the A nucleotide (IL18R1/rs11465660) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7; 13. The method of item 12, wherein being heterozygous for the A nucleotide (IL18R1/rs11465660) indicates that the patient has a high probability of responding to the immunomodulatory agent.
(Item 14)
whether said patient is heterozygous for the A nucleotide (IL18R1/rs11465660) at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7; and whether said patient is heterozygous for the C nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8; (miR99a promoter) and not heterozygous for the A nucleotide (IL18R1/rs11465660) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7; 13. The method of item 12, wherein not being homozygous for the C nucleotide (miR99a promoter) at the position corresponding to position 101 indicates that the patient has a high probability of responding to the immunomodulatory agent.
(Item 15)
further comprising determining whether the patient is heterozygous for a deletion of the T nucleotide (EXO1/rs4150021) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19, corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19. 15. The method of item 14, wherein being heterozygous for the T nucleotide deletion at the position (EXO1/rs4150021) indicates that the patient has a high probability of responding to the immunomodulatory agent.
(Item 16)
further comprising determining whether the patient is heterozygous for a deletion of the T nucleotide sequence (EXO1/rs4150021) at position 101 of SEQ ID NO: 19, 15. The method of item 14, wherein not being heterozygous for the T nucleotide deletion (EXO1/rs4150021) at the corresponding position indicates that the patient has a high probability of responding to the immunomodulatory agent.
(Item 17)
A method for determining the responsiveness of a cancer patient to treatment with an immunomodulatory agent, the patient comprising:
a) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1 (CD44/rs11821102/;
b) a G nucleotide (CD274/rs4742098) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2; and
c) deletion of the T nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19 (EXO1/rs4150021);
d) A nucleotide (IL8/rs4073) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 4;
e) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 5 (IL10/rs3024496);
f) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167);
g) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7 (IL18R1/rs11465660);
h) C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter);
i) an A nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 9 (RAD23A/rs8240); and
j) C nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 10 (STAT3/rs3744483)
A method comprising the step of determining whether a person carries one or more mutations selected from the group consisting of:
(Item 18)
The patient
a) A nucleotide (CD44/rs11821102) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 1;
b) a G nucleotide (CD274/rs4742098) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2; and
c) deletion of the T nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 19 (EXO1/rs4150021);
d) A nucleotide (IL8/rs4073) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 4;
e) a G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167); or
f) C nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter)
18. The method of item 17, wherein said patient has a high probability of responding to said immunomodulatory agent if said patient does not carry one or more mutations selected from.
(Item 19)
The patient,
a) A nucleotide (IL8/rs4073) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 4;
b) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 5 (IL10/rs3024496);
c) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 7 (IL18R1/rs11465660);
d) an A nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 9 (RAD23A/rs8240); or
e) C nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 10 (STAT3/rs3744483)
18. The method of item 17, wherein said patient has a high probability of responding to said immunomodulatory agent if carrying one or more mutations selected from.
(Item 20)
The method according to any one of items 1 to 19, wherein the cancer is melanoma.
(Item 21)
The method according to any one of items 1 to 19, wherein the cancer is prostate cancer.
(Item 22)
The method according to any one of items 1 to 19, wherein the cancer is lung cancer.
(Item 23)
The above cancers include adrenal cancer, anal cancer, bile duct cancer, bladder cancer, bone cancer, brain/CNS, basal cell skin cancer, breast cancer, cervical cancer, colorectal cancer, and intrauterine cancer. Membrane cancer, esophageal cancer, eye cancer, gallbladder cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, gastrointestinal stromal tumor (GIST), gastric cancer, glioma, glioblastoma, head and neck cancer, Hodgkin's disease, Kaposi Sarcoma, kidney cancer, laryngeal and hypopharyngeal cancer, leukemia, liver cancer, lymphoma, malignant mesothelioma, Merkel cell carcinoma, metastatic urothelial carcinoma, multiple myeloma, myeloma, myelodysplastic syndrome, Nasal and sinus cancer, nasopharyngeal cancer, neuroendocrine cancer, neuroblastoma, non-Hodgkin lymphoma, oral cavity and oropharyngeal cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, penile cancer, pituitary gland tumors, renal cancer, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, sarcoma, squamous cell skin cancer, small intestine cancer, stomach cancer, testicular cancer, thymic cancer, thyroid cancer, uterine cancer, or vaginal cancer, the method according to any one of items 1 to 19.
(Item 24)
24. The method according to any one of items 1 to 23, wherein the immunomodulator is an anti-PDL1 or anti-PD1 antibody or a portion thereof.
(Item 25)
25. The method of any one of items 1-24, wherein said patient is progression free 6 months after starting said treatment with said immunomodulator.
(Item 26)
26. The method according to any one of items 1 to 25, wherein the patient is a human.
(Item 27)
A method of treating cancer with reduced toxicity, the method comprising the step of administering to a patient suffering from cancer an immunomodulatory agent, wherein said patient has an A nucleotide (RAC1/rs9374) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 15. A method that has been identified as not possessing.
(Item 28)
A method of treating cancer with reduced toxicity, the method comprising the step of administering to a patient suffering from cancer an immunomodulatory agent, wherein the patient has a G nucleotide (KRAS/rs61764370) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 14. A method that has been identified as possessing.
(Item 29)
A method of treating cancer with reduced toxicity, the method comprising administering to a patient suffering from cancer an immunomodulatory agent, wherein the patient has a C nucleotide (FCGR2A/rs10919033) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO:12. ) is identified as neither heterozygous nor homozygous for ).
(Item 30)
30. The method of item 29, wherein said patient is further identified as neither heterozygous nor homozygous for the G nucleotide (TRL4/rs4986790) at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16.
(Item 31)
31. The method of item 29 or 30, wherein the patient is further identified as heterozygous or homozygous for the G nucleotide (KRAS/rs61764370) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 14.
(Item 32)
A method of treating cancer with reduced toxicity, the method comprising administering an immunomodulatory agent to a patient suffering from cancer, the patient having:
a) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 11 (EREG/rs1460008);
b) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12 (FCGR2A/rs10919033);
c) C nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 13 (FCGR2A/rs1801274);
d) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167);
e) C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter);
f) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16 (TRL4/rs4986790);
g) a G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2 (CD274/rs4742098); and
h) C nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 33 (MSH2/rs2303428)
identified as carrying or not carrying one or more mutations selected from the group consisting of.
(Item 33)
33. The method according to item 32, wherein the immunomodulator is an anti-PD1 or anti-PDL1 antibody.
(Item 34)
The patient has the following mutations:
a) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 11 (EREG/rs1460008);
b) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12 (FCGR2A/rs10919033);
c) a G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16 (TRL4/rs4986790); or
d) G nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2 (CD274/rs4742098)
The method of item 32 or 33, wherein the method is identified as not having one or more of the following.
(Item 35)
The patient has the following mutations:
a) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 13 (FCGR2A/rs1801274);
b) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167);
c) a C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter); or
d) C nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 33 (MSH2/rs2303428)
34. The method of item 32 or 33, wherein the method is identified as having one or more of the following.
(Item 36)
33. The method according to item 32, wherein the immunomodulator is radiation.
(Item 37)
The one or more mutations are
a) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16 (TRL4/rs4986790);
b) a G nucleotide (CD274/rs4742098) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2; and
c) G nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167)
The method according to item 36, selected from the group consisting of.
(Item 38)
The patient has the following genotype:
a) being heterozygous or homozygous for the G nucleotide (TRL4/rs4986790) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16;
b) not homozygous for the G nucleotide (CD274/rs4742098) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2; or
c) Not homozygous for the G nucleotide (IL10RB/rs2834167) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6
38. The method of item 36 or 37, wherein the method is identified as having one or more of the following.
(Item 39)
39. The method according to any of items 36 to 38, wherein the radiation therapy is external beam radiation therapy, stereotactic body radiation therapy, or brachytherapy.
(Item 40)
A method for determining the toxicity of an immunomodulatory agent in a cancer patient, the patient being heterozygous or homozygous for the C nucleotide (FCGR2A/rs10919033) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12. and determining whether the patient is neither heterozygous nor homozygous for the C nucleotide (FCGR2A/rs10919033) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12, the patient is A method that has a low probability of exhibiting a toxic response to the agent.
(Item 41)
further comprising determining whether the patient is heterozygous or homozygous for the G nucleotide (TRL4/rs4986790) at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16; 41. The method of item 40, wherein said patient has a low probability of exhibiting a toxic response to said immunomodulatory agent if neither heterozygous nor homozygous for the G nucleotide at position corresponding to 101 (TRL4/rs4986790) .
(Item 42)
further comprising determining whether the patient is heterozygous or homozygous for the G nucleotide (KRAS/rs61764370) at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 14; According to item 40 or 41, if heterozygous or homozygous for the G nucleotide (KRAS/rs61764370) at the position corresponding to 101, said patient has a low probability of exhibiting a toxic response to said immunomodulatory agent. the method of.
(Item 43)
A method for determining the toxicity of an immunomodulatory agent in a cancer patient, the patient comprising:
a) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 11 (EREG/rs1460008);
b) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12 (FCGR2A/rs10919033);
c) C nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 13 (FCGR2A/rs1801274);
d) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167);
e) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 14 (KRAS/rs61764370);
f) C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter);
g) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 15 (RAC1/rs9374);
h) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16 (TRL4/rs4986790);
i) a G nucleotide (CD274/rs4742098) at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2; and
j) C nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 33 (MSH2/rs2303428)
A method comprising the step of determining whether a person carries one or more mutations selected from the group consisting of:
(Item 44)
44. The method according to item 43, wherein the immunomodulator is an anti-PD1 or anti-PDL1 antibody.
(Item 45)
The patient,
a) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 11 (EREG/rs1460008);
b) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 12 (FCGR2A/rs10919033);
c) A nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 15 (RAC1/rs9374);
d) a G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16 (TRL4/rs4986790); or
e) G nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2 (CD274/rs4742098)
44. The method of item 42 or 43, wherein said patient has a low probability of exhibiting a toxic response to said immunomodulatory agent if said patient does not carry one or more of the mutations selected from.
(Item 46)
The patient,
a) C nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 13 (FCGR2A/rs1801274);
b) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167);
c) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 14 (KRAS/rs61764370);
d) a C nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 8 (miR99a promoter); or
e) C nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 33 (MSH2/rs2303428)
44. The method of item 42 or 43, wherein said patient has a reduced likelihood of exhibiting a toxic response to said immunomodulatory agent if carrying one or more of the mutations selected from .
(Item 47)
44. The method according to item 43, wherein the immunomodulator is radiation.
(Item 48)
The one or more mutations are
a) G nucleotide at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16 (TRL4/rs4986790);
b) a G nucleotide at a position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2 (CD274/rs4742098); and/or
c) G nucleotide at position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6 (IL10RB/rs2834167)
The method according to item 47, wherein
(Item 49)
The patient has the following genotype:
d) being heterozygous or homozygous for the G nucleotide (TRL4/rs4986790) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 16;
e) not homozygous for the G nucleotide (CD274/rs4742098) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 2; or
f) Not homozygous for the G nucleotide (IL10RB/rs2834167) at the position corresponding to position 101 of SEQ ID NO: 6
further comprising determining whether the patient has one or more of these genotypes, the patient has a low likelihood of exhibiting a toxic response to the radiation. The method according to item 47 or 48, which is considered.
(Item 50)
50. The method of any one of items 47-49, wherein the radiation is external beam radiation, stereotactic body radiation therapy or brachytherapy.
(Item 51)
The method according to any one of items 25 to 50, wherein the cancer is melanoma.
(Item 52)
The method according to any one of items 25 to 50, wherein the cancer is prostate cancer.
(Item 53)
51. The method according to any one of items 25 to 50, wherein the cancer is lung cancer.
(Item 54)
The above cancers include adrenal cancer, anal cancer, bile duct cancer, bladder cancer, bone cancer, brain/CNS, basal cell skin cancer, breast cancer, cervical cancer, colorectal cancer, and intrauterine cancer. Membrane cancer, esophageal cancer, eye cancer, gallbladder cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, gastrointestinal stromal tumor (GIST), gastric cancer, glioma, glioblastoma, head and neck cancer, Hodgkin's disease, Kaposi Sarcoma, kidney cancer, laryngeal and hypopharyngeal cancer, leukemia, liver cancer, lymphoma, malignant mesothelioma, Merkel cell carcinoma, metastatic urothelial carcinoma, multiple myeloma, myeloma, myelodysplastic syndrome, Nasal and sinus cancer, nasopharyngeal cancer, neuroendocrine cancer, neuroblastoma, non-Hodgkin lymphoma, oral cavity and oropharyngeal cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, penile cancer, pituitary gland tumors, renal cancer, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, sarcoma, squamous cell skin cancer, small intestine cancer, stomach cancer, testicular cancer, thymic cancer, thyroid cancer, uterine cancer, or vaginal cancer, the method according to any one of items 25 to 50.
(Item 55)
55. The method according to any one of items 25-54, wherein the patient is a human.
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