本発明は、レベチラセタムを含有する医薬組成物及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing levetiracetam and a method for producing the same.
レベチラセタムは、下記構造式で表される化合物である（化学名：（２Ｓ）−２−（２−Ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｙｌ）ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）。レベチラセタムは、現在、てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）、他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法などに用いられている。
これまでに、レベチラセタム含有医薬組成物として、有効成分としてのレベチラセタム、並びに薬剤組成物の全重量に対して、崩壊剤２．０〜９．０重量％、滑剤０．０〜３．０重量％、結合剤０．５〜６．０重量％、及び潤滑剤０．０〜１．０重量％を含む薬剤組成物が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
また、レベチラセタム含有医薬組成物として、フィルムコート錠が市販されている。Heretofore, as a levetiracetam-containing pharmaceutical composition, levetiracetam as an active ingredient, and 2.0 to 9.0% by weight of a disintegrant and 0.0 to 3.0% by weight of a lubricant with respect to the total weight of the pharmaceutical composition. A pharmaceutical composition containing 0.5 to 6.0% by weight of a binder and 0.0 to 1.0% by weight of a lubricant has been proposed (for example, see Patent Document 1).
As a levetiracetam-containing pharmaceutical composition, a film-coated tablet is commercially available.
一般的に、フィルムコート錠は、素錠の錠剤硬度が不十分な場合に用いられることが多く、これまでに提案されたレベチラセタム含有医薬組成物は、強度が十分とは言えず、更なる改善が求められている。 In general, film-coated tablets are often used when the tablet hardness of uncoated tablets is insufficient, and the levetiracetam-containing pharmaceutical compositions proposed so far are not sufficiently strong, and are further improved. Is required.
また、これまでに提案されたレベチラセタム含有医薬組成物は、崩壊性も十分とは言えず、この点でも更なる改善が求められている。 In addition, the levetiracetam-containing pharmaceutical composition proposed so far cannot be said to have sufficient disintegration, and further improvement is required in this regard.
したがって、強度及び崩壊性に優れたレベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法の速やかな提供が強く求められているのが現状である。 Therefore, there is a strong demand at present to provide a levetiracetam-containing pharmaceutical composition having excellent strength and disintegrability and a method for producing the same.
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、強度及び崩壊性に優れたレベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to solve the above-described various problems in the related art and achieve the following objects. That is, an object of the present invention is to provide a levetiracetam-containing pharmaceutical composition having excellent strength and disintegrability, and a method for producing the same.
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ レベチラセタムを含有する医薬組成物であって、
前記レベチラセタムの平均粒子径が、５０μｍ以下であることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物である。
＜２＞ 前記レベチラセタムの平均粒子径が、４０μｍ以下である前記＜１＞に記載のレベチラセタム含有医薬組成物である。
＜３＞ 前記レベチラセタムの平均粒子径が、３５μｍ以下である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のレベチラセタム含有医薬組成物である。
＜４＞ 平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法である。
＜５＞ 前記レベチラセタムの平均粒子径が、４０μｍ以下である前記＜４＞に記載のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法である。
＜６＞ 前記レベチラセタムの平均粒子径が、３５μｍ以下である前記＜４＞から＜５＞のいずれかに記載のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法である。The means for solving the above problems are as follows. That is,
<1> A pharmaceutical composition containing levetiracetam,
A levetiracetam-containing pharmaceutical composition, wherein the average particle size of the levetiracetam is 50 μm or less.
<2> The levetiracetam-containing pharmaceutical composition according to <1>, wherein the average particle size of the levetiracetam is 40 μm or less.
<3> The levetiracetam-containing pharmaceutical composition according to any one of <1> to <2>, wherein the average particle size of the levetiracetam is 35 μm or less.
<4> A method for producing a levetiracetam-containing pharmaceutical composition, which comprises using levetiracetam having an average particle size of 50 μm or less.
<5> The method for producing a levetiracetam-containing pharmaceutical composition according to <4>, wherein the average particle size of the levetiracetam is 40 μm or less.
<6> The method for producing a levetiracetam-containing pharmaceutical composition according to any one of <4> to <5>, wherein the average particle size of the levetiracetam is 35 μm or less.
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、強度及び崩壊性に優れたレベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the said conventional problems can be solved, the said objective can be achieved, and the pharmaceutical composition containing levetiracetam containing excellent strength and disintegrability and its manufacturing method can be provided.
（レベチラセタム含有医薬組成物）
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物は、レベチラセタムを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。(Pharmaceutical composition containing levetiracetam)
The levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention contains at least levetiracetam, and further contains other components as necessary.
＜レベチラセタム＞
前記レベチラセタムは、下記構造式で表される化合物である（化学名：（２Ｓ）−２−（２−Ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｙｌ）ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）。
前記レベチラセタムは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
The levetiracetam is a compound represented by the following structural formula (chemical name: (2S) -2- (2-Oxypyrrolidine-1-yl) butyramide).
The levetiracetam used may be one produced by a known method or a commercially available product.
−平均粒子径（Ｄ５０）−
前記レベチラセタムの平均粒子径（Ｄ５０）としては、５０μｍ以下であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４０μｍ以下が好ましく、３５μｍ以下がより好ましい。前記平均粒子径（Ｄ５０）が前記好ましい範囲内であると、より優れた強度及び崩壊性を有する医薬組成物とすることができる点で、有利である。
前記レベチラセタムの平均粒子径（Ｄ５０）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５μｍ以上が好ましく、１０μｍ以上がより好ましい。前記下限値が、前記好ましい範囲内であると、製造時のハンドリングに優れる点で、有利である。
本発明における平均粒子径（Ｄ５０）とは、レーザー回折法により測定した体積基準の平均粒子径をいう。原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その５０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。
本明細書において「平均粒子径」は、「５０％粒子径」と読み替えるものとする。-Average particle size (D50)-
The average particle size (D50) of levetiracetam is not particularly limited as long as it is 50 μm or less, and can be appropriately selected depending on the purpose. However, it is preferably 40 μm or less, and more preferably 35 μm or less. It is advantageous that the average particle diameter (D50) is within the above preferred range, since a pharmaceutical composition having more excellent strength and disintegration can be obtained.
The lower limit of the average particle size (D50) of levetiracetam is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably 5 μm or more, more preferably 10 μm or more. It is advantageous that the lower limit is within the above preferred range, in that handling during production is excellent.
The average particle diameter (D50) in the present invention refers to a volume-based average particle diameter measured by a laser diffraction method. In principle, it means the particle diameter at the time when particles having a volume of 50% are separated by sieving particles of a fixed volume in ascending order.
In the present specification, the “average particle diameter” is to be read as “50% particle diameter”.
前記レベチラセタムの平均粒子径（Ｄ５０）を調整する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ジェットミルを用いる方法、ピンミルを用いる方法、フェザーミルを用いる方法、ボールミルを用いる方法、ハンマーミルを用いる方法、乳鉢を用いる方法などが挙げられる。 The method for adjusting the average particle size (D50) of levetiracetam is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. For example, a method using a jet mill, a method using a pin mill, a method using a feather mill , A method using a ball mill, a method using a hammer mill, a method using a mortar, and the like.
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるレベチラセタムの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、７０質量％〜９８質量％などが挙げられる。 The content of levetiracetam in the levetiracetam-containing pharmaceutical composition is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Examples thereof include 70% by mass to 98% by mass.
＜その他の成分＞
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、香料、コーティング剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。<Other ingredients>
The other components in the levetiracetam-containing pharmaceutical composition are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and additives that are generally used in the field of pharmaceutical preparations can be appropriately selected according to the purpose. Excipients, fluidizers, disintegrants, binders, lubricants, flavoring agents, flavors, coating agents and the like can be mentioned. These may be used alone or in combination of two or more.
As the other components in the levetiracetam-containing pharmaceutical composition, those produced by a known method may be used, or commercially available products may be used.
The content of other components in the levetiracetam-containing pharmaceutical composition is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose.
−賦形剤−
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール（以下、「Ｄ−マンニトール」と称することがある）、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、乳糖（無水物であってもよいし、水和物であってもよい）、白糖、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。-Excipient-
The excipient is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, mannitol (hereinafter, sometimes referred to as “D-mannitol”), corn starch, wheat starch, lactose (anhydrous Or hydrate), sucrose, talc, purified gelatin, hydroxypropyl starch, polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, calcium silicate, and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
−流動化剤−
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軟質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素、水酸化アルミナマグネシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。-Superplasticizer-
The fluidizing agent is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Examples thereof include soft silicic anhydride, talc, hydrous silicon dioxide, and magnesium aluminate hydroxide. These may be used alone or in combination of two or more.
−崩壊剤−
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、デンプン（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。-Disintegrant-
The disintegrant is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include starch (such as corn starch), crystalline cellulose, carmellose calcium, sodium starch glycolate, crospovidone, and croscarmellose sodium. And croscarmellose calcium. These may be used alone or in combination of two or more.
−結合剤−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。-Binder-
The binder is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.Examples include polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropyl methyl cellulose. , Sodium hydroxypropylmethylcellulose, sodium starch glycolate, hydroxyethylcellulose and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
−滑沢剤−
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。-Lubricants-
The lubricant is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include magnesium stearate, calcium stearate, and sodium stearyl fumarate. These may be used alone or in combination of two or more.
−矯味剤−
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。-Flavoring agent-
The flavoring agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. Examples thereof include sucralose, aspartame, acesulfame potassium, and thaumatin. These may be used alone or in combination of two or more.
−香料−
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。-Fragrance-
The fragrance is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Examples thereof include l-menthol, vanillin, and orange oil. These may be used alone or in combination of two or more.
−コーティング剤−
前記コーティング剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酸化チタン、ポリエチレングリコール、セラック、エチルセルロース、魚鱗箔などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。-Coating agent-
The coating agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, titanium oxide, polyethylene glycol, shellac, ethylcellulose, and fish scale foil. These may be used alone or in combination of two or more.
前記レベチラセタム含有医薬組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、素錠、チュアブル錠、フィルムコート錠、口腔内崩壊錠等の錠剤などが挙げられる。 The dosage form of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.Examples include plain tablets, chewable tablets, film-coated tablets, and tablets such as orally disintegrating tablets. Can be
前記レベチラセタム含有医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、後述する本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法により製造することが好ましい。 The method for producing the levetiracetam-containing pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. However, it is preferably produced by the method for producing a levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention described below.
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物は、平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いており、得られる製剤の強度及び崩壊性が優れる。
したがって、本発明は、平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の強度及び崩壊性の少なくともいずれかの向上方法にも関する。The levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention uses levetiracetam having an average particle size of 50 μm or less, and the resulting preparation has excellent strength and disintegration.
Accordingly, the present invention also relates to a method for improving the strength and / or disintegration of a levetiracetam-containing pharmaceutical composition, which comprises using levetiracetam having an average particle size of 50 μm or less.
（レベチラセタム含有医薬組成物の製造方法）
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法としては、平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いる限り、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができるが、造粒工程と、打錠工程と、必要に応じて更にその他の工程とを含む方法が好ましい。(Method for producing levetiracetam-containing pharmaceutical composition)
The method for producing the levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as the average particle diameter is 50 μm or less, and a known method can be appropriately selected. A method including a step and, if necessary, further other steps is preferable.
＜造粒工程＞
前記造粒工程は、レベチラセタムと、必要に応じてその他の成分から選択された成分とを造粒し、レベチラセタム含有造粒物（以下、「顆粒」と称することがある）を得る工程である。前記造粒工程を含むことにより、製造工程における原料の流動性を高めることができる。
前記造粒の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、湿式造粒法などが挙げられる。
前記湿式造粒法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、レベチラセタムのかさを小さくし、重質化できる点で、攪拌造粒法が好ましい。
前記造粒の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。<Granulation process>
The granulation step is a step of granulating levetiracetam and, if necessary, a component selected from other components to obtain a levetiracetam-containing granulated product (hereinafter sometimes referred to as “granules”). By including the granulation step, the fluidity of the raw material in the production step can be increased.
The granulation method is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Examples thereof include a wet granulation method.
The method of the wet granulation method is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. However, the stirring granulation method is preferable because the volume of levetiracetam can be reduced and the weight can be increased.
The granulation conditions are not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose.
−レベチラセタム−
前記レベチラセタムは、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜レベチラセタム＞の項目に記載したものと同様である。-Levetiracetam-
The levetiracetam is the same as that described in the item <levetiracetam> of the above-mentioned levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention.
−その他の成分−
前記その他の成分は、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものと同様である。-Other components-
The other components are the same as those described in the above-mentioned <Other components> of the pharmaceutical composition containing levetiracetam of the present invention.
＜打錠工程＞
前記打錠工程は、前記造粒工程で得られた顆粒と、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分との混合物（以下、「打錠用顆粒」と称することがある）を打錠し、素錠を得る工程である。
前記打錠の方法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ロータリー式打錠機を用いる方法などが挙げられる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。<Tabletting process>
In the tableting step, a mixture of the granules obtained in the granulation step and, if necessary, a component selected from the other components (hereinafter, may be referred to as “tablet granules”) is pressed. This is the step of locking and obtaining an uncoated tablet.
The method of the tableting method is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. Examples thereof include a method using a rotary tableting machine.
The tableting conditions are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose.
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記造粒工程の前に、前記レベチラセタムと、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを混合する混合工程、前記レベチラセタム含有造粒物を解砕する解砕工程、前記レベチラセタム含有造粒物を乾燥する乾燥工程、前記レベチラセタム含有造粒物と、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを混合し、打錠用顆粒とする打錠用顆粒調製工程、前記素錠にコーティング溶液を塗布し、フィルムコート錠を得るフィルムコーティング工程などが挙げられる。
前記その他の工程の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。<Other steps>
The other steps are not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose.For example, before the granulation step, the levetiracetam and, if necessary, components selected from the other components A mixing step of mixing the levetiracetam-containing granules, a crushing step of crushing the levetiracetam-containing granules, a drying step of drying the levetiracetam-containing granules, the levetiracetam-containing granules, and from the other components as necessary. A tableting granule preparation step of mixing the selected components with the selected ingredients to form a tableting granule, a film coating step of applying a coating solution to the uncoated tablet to obtain a film-coated tablet, and the like.
The method of the other steps is not particularly limited, and a known method can be appropriately selected.
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法によれば、強度及び崩壊性に優れた本発明のレベチラセタム含有医薬組成物を効率良く製造することができる。 According to the method for producing the levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention, the levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention having excellent strength and disintegration properties can be efficiently produced.
以下、試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically based on test examples, but the present invention is not limited to these test examples.
（試験例１）
＜錠剤−１〜７の製造＞
平均粒子径（Ｄ５０）が異なる以下の７種のレベチラセタムを用意した。なお、各レベチラセタムの粒度分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置マスターサイザー３０００（マルバーン社製）を用いて、乾式法により測定した。
（１） 平均粒子径が２１１μｍのレベチラセタム（錠剤−１用原料）
（２） 平均粒子径が７８μｍのレベチラセタム（錠剤−２用原料）
（３） 平均粒子径が３４μｍのレベチラセタム（錠剤−３用原料）
（４） 平均粒子径が２８μｍのレベチラセタム（錠剤−４用原料）
（５） 平均粒子径が１５０μｍのレベチラセタム（錠剤−５用原料）
（６） 平均粒子径が３１μｍのレベチラセタム（錠剤−６用原料）
（７） 平均粒子径が１７μｍのレベチラセタム（錠剤−７用原料）(Test Example 1)
<Production of tablets-1 to 7>
The following seven kinds of levetiracetam having different average particle diameters (D50) were prepared. The particle size distribution of each levetiracetam was measured by a dry method using a laser diffraction particle size distribution analyzer Mastersizer 3000 (manufactured by Malvern).
(1) Levetiracetam having an average particle diameter of 211 μm (raw material for tablet-1)
(2) Levetiracetam having an average particle diameter of 78 μm (raw material for tablet-2)
(3) Levetiracetam having an average particle diameter of 34 μm (raw material for tablet-3)
(4) Levetiracetam having an average particle size of 28 μm (raw material for tablet-4)
(5) Levetiracetam having an average particle size of 150 μm (raw material for tablet-5)
(6) Levetiracetam having an average particle size of 31 μm (raw material for tablet-6)
(7) Levetiracetam having an average particle diameter of 17 μm (raw material for tablet-7)
−混合粉体の調製−
前記（１）〜（７）のいずれかのレベチラセタム ２００ｇと、軟質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社製、アドソリダー１０１） ０．４ｇと、クロスカルメロースナトリウム（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製、プリメロース） ６ｇとを混合した。次いで、目開き８５０μｍの篩を用いて解砕し、混合粉体とした。-Preparation of mixed powder-
200 g of levetiracetam of any one of the above (1) to (7), 0.4 g of soft silicic acid anhydride (Adsolider 101, manufactured by Freund Corporation), and 6 g of croscarmellose sodium (Primelose, manufactured by DFE Pharma) Mixed. Next, the mixture was crushed using a sieve having an opening of 850 μm to obtain a mixed powder.
−結合液の調製−
ポリビニルアルコール（日本合成化学工業株式会社製、ゴーセノールＥＧ−０３Ｐ） ２ｇをエタノール水溶液（水 １４ｇ、エタノール ６ｇ） ２０ｇに溶解させ、結合液とした。-Preparation of binding solution-
2 g of polyvinyl alcohol (Gohsenol EG-03P, manufactured by Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) was dissolved in 20 g of an aqueous ethanol solution (14 g of water, 6 g of ethanol) to prepare a binding solution.
−造粒−
前記混合粉体を攪拌造粒機（株式会社パウレック製、ＶＧ−０１）に投入し、混合しながら前記結合液を添加した。更に、４分間造粒し、造粒物を得た。なお、前記４分間の造粒では、２分間造粒した時点で壁面などに付着している粉体をかき落とし、更に２分間造粒した。−Granulation−
The mixed powder was charged into a stirring granulator (VG-01, manufactured by Powrex Corporation), and the binding liquid was added thereto while mixing. Further, granulation was performed for 4 minutes to obtain a granulated product. In the above-mentioned granulation for 4 minutes, the powder adhering to the wall or the like at the time of granulation for 2 minutes was scraped off, and granulation was further performed for 2 minutes.
−解砕−
前記造粒物をスクリーン径 １．５８ｍｍの解砕機（株式会社パウレック製、コーミル）で湿式解砕した。-Crushing-
The granulated product was wet-crushed with a crusher having a screen diameter of 1.58 mm (manufactured by Powrex, Comill).
−乾燥−
前記解砕した造粒物を流動層乾燥機（株式会社パウレック製、ＭＰ−０１）を用いて乾燥した。-Dry-
The crushed granules were dried using a fluid bed dryer (MP-01, manufactured by Powrex Corporation).
−解砕−
前記乾燥後、スクリーン径 ０．８１ｍｍの解砕機（株式会社パウレック製、コーミル）で乾式解砕した。-Crushing-
After the drying, dry crushing was performed with a crusher having a screen diameter of 0.81 mm (manufactured by Powrex, Comill).
−打錠用顆粒の調製−
前記解砕した造粒物に、軟質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社製、アドソリダー１０１） ０．４ｇと、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製） ２ｇとを添加し、打錠用顆粒とした。-Preparation of granules for tableting-
0.4 g of soft silicic anhydride (Adsolider 101, manufactured by Freund Corporation) and 2 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) were added to the crushed granules, and the granules for tableting were added. did.
−打錠−
前記打錠用顆粒を、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製）と、長径 １６．４ｍｍ、短径 ７．７ｍｍのオーバル形状杵とを用い、打圧 １，５００ｋｇｆの打錠圧で打錠し、錠剤−１〜７を得た。下記表１に錠剤１錠中の処方を示す。-Tablet-
The granules for tableting were pressed with a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) and an oval punch having a major axis of 16.4 mm and a minor axis of 7.7 mm at a compression pressure of 1,500 kgf. The tablets were obtained to obtain tablets-1 to 7. Table 1 below shows the formulation in one tablet.
＜評価＞
−摩損度試験−
錠剤−１〜７のそれぞれについて、表２に記載の量の錠剤を量りとり、摩損度試験機（日本薬局方に準ずるもの、萱垣医理科工業株式会社製）に入れ、２５ｒｐｍで１００回転させた後の錠剤の重量変化を測定した。結果を表２に示す。<Evaluation>
−Friability test−
For each of Tablets-1 to 7, tablets in the amounts shown in Table 2 were weighed, placed in a friability tester (according to the Japanese Pharmacopoeia, manufactured by Kayagaki Rika Kogyo Co., Ltd.), and rotated 100 times at 25 rpm. The subsequent change in weight of the tablet was measured. Table 2 shows the results.
表２の結果から、平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いた錠剤−３、４、６、及び７では、摩損度が１％以下であった。日本薬局方では、摩損度は１％以下が好ましいとされており、前記錠剤−３、４、６、及び７は、好ましいものであることが確認された。 From the results in Table 2, in tablets 3, 4, 6, and 7 using levetiracetam having an average particle diameter of 50 µm or less, the friability was 1% or less. According to the Japanese Pharmacopoeia, the friability is preferably 1% or less, and it was confirmed that Tablets-3, 4, 6, and 7 were preferable.
−錠剤の硬度−
錠剤−１〜７のそれぞれについて、摩損度試験機（萱垣医理科工業株式会社製）を用いて錠剤硬度を測定した。なお、前記測定は、各錠剤５錠ずつ行った。結果を表３に示す。-Tablet hardness-
The tablet hardness of each of the tablets-1 to 7 was measured using a friability tester (manufactured by Kayagaki Medical Science Co., Ltd.). In addition, the said measurement performed each tablet 5 tablets at a time. Table 3 shows the results.
表３の結果から、平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いた錠剤−３、４、６、及び７では、十分な硬度を有することが確認された。 From the results in Table 3, it was confirmed that Tablets-3, 4, 6, and 7 using levetiracetam having an average particle diameter of 50 µm or less had sufficient hardness.
摩損度試験及び錠剤硬度の測定結果から、平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いた医薬組成物では、フィルムコーティング工程や通常の取り扱いに耐えうる十分な強度を有することが確認された。 From the results of the friability test and the measurement of the tablet hardness, it was confirmed that the pharmaceutical composition using levetiracetam having an average particle size of 50 μm or less had sufficient strength to withstand the film coating step and ordinary handling.
−溶出試験−
錠剤−１〜７のそれぞれについて、溶出試験液として水を用い、日本薬局方一般試験法溶出試験第２法（パドル法）により溶出試験を行った。結果を表４に示す。
なお、前記溶出試験において溶出したレベチラセタムの量は、以下のようにして測定、算出した。-Dissolution test-
For each of Tablets-1 to 7, a dissolution test was performed by using the water as a dissolution test solution according to the Japanese Pharmacopoeia General Test Method Dissolution Test Method 2 (paddle method). Table 4 shows the results.
The amount of levetiracetam eluted in the elution test was measured and calculated as follows.
−−溶出したレベチラセタムの量の測定及び算出−−
［標準溶液の調製］
レベチラセタムの原薬を下記バッファーに溶かし、レベチラセタムの濃度が０．５ｍｇ／ｍＬの溶液とした。
バッファー ： ６．８ｇのリン酸二水素カリウムを１Ｌの水に溶かし、薄めた水酸化カリウムを用いてｐＨを５．６に調整したもの。--- Measurement and calculation of the amount of eluted levetiracetam--
[Preparation of standard solution]
The drug substance of levetiracetam was dissolved in the following buffer to give a solution having a levetiracetam concentration of 0.5 mg / mL.
Buffer: A solution obtained by dissolving 6.8 g of potassium dihydrogen phosphate in 1 L of water and adjusting the pH to 5.6 using diluted potassium hydroxide.
［試料溶液の調製］
所定の時間（５分間、１０分間、１５分間、又は３０分間）にベッセルからサンプリングした液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ＵＰＬＣに供する試料溶液とした。[Preparation of sample solution]
The solution sampled from the vessel at a predetermined time (5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, or 30 minutes) was filtered through a 0.2 μm membrane filter to obtain a sample solution to be used for UPLC.
［分析条件］
装置 ： ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出波長 ： ２２０ｎｍ
カラム ： ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ社製、粒子径 １．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ）
注入量 ： １μＬ
流速 ： ０．３ｍＬ／分間
移動相 ： 前記バッファー：アセトニトリル＝８５：１５（体積比）の混液[Analysis conditions]
Equipment: UPLC (Waters)
Detection wavelength: 220 nm
Column: ACQUITY BEH C18 (Waters, particle diameter 1.7 μm, 2.1 mm × 50 mm)
Injection volume: 1 μL
Flow rate: 0.3 mL / min Mobile phase: Mixture of the above buffer: acetonitrile = 85: 15 (volume ratio)
［レベチラセタムの量の算出］
前記分析の結果から、レベチラセタムの量（レベチラセタムの溶出率）を下記式から算出した。
レベチラセタムの溶出率（％）＝（ｒｕ／ｒｓ）×（Ｃｓ／Ｌ）×Ｖ×１００
上記式中、「ｒｕ」は前記試料溶液におけるレベチラセタムの面積を示し、「ｒｓ」は前記標準溶液におけるレベチラセタムの面積を示し、「Ｃｓ」は前記標準溶液におけるレベチラセタムの濃度（ｍｇ／ｍＬ）を示し、「Ｌ」は試料のレベチラセタム含量を示し、「Ｖ」は試験溶液の量を示す。[Calculation of amount of levetiracetam]
From the results of the analysis, the amount of levetiracetam (elution rate of levetiracetam) was calculated from the following equation.
Levetiracetam elution rate (%) = (ru / rs) × (Cs / L) × V × 100
In the above formula, “ru” indicates the area of levetiracetam in the sample solution, “rs” indicates the area of levetiracetam in the standard solution, and “Cs” indicates the concentration (mg / mL) of levetiracetam in the standard solution. , “L” indicates the levetiracetam content of the sample, and “V” indicates the amount of test solution.
表４の結果から、平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いた錠剤−３、４、６、及び７では、優れた溶出率を示すことが確認された。また、前記錠剤−３、４、６、及び７は、錠剤の崩壊が速いため、優れた溶出率を示すことが確認された。本溶出試験から、錠剤の崩壊時間が遅いと溶出が遅く、崩壊律速の溶出挙動を示すと考えられた。 From the results in Table 4, it was confirmed that tablets 3, 4, 6, and 7 using levetiracetam having an average particle diameter of 50 µm or less exhibit excellent dissolution rates. In addition, it was confirmed that the tablets-3, 4, 6, and 7 exhibited excellent dissolution rates because the tablets rapidly disintegrated. From this dissolution test, it was considered that when the disintegration time of the tablet was slow, dissolution was slow, and the dissolution behavior was controlled by disintegration.
以上の結果から、一般的に、錠剤を構成する粒子の粒子径が小さくなると、粒子同士の接触点数が増えることで、崩壊性が低くなるが、平均粒子径が５０μｍ以下のレベチラセタムを用いた本発明の医薬組成物では、高い成形性と、良好な崩壊性という相反する性質を満たす優れた医薬組成物となることが確認された。 From the above results, in general, when the particle diameter of the particles constituting the tablet is reduced, the number of contact points between the particles is increased, so that the disintegration is reduced, but the average particle diameter is less than 50 μm using levetiracetam. It has been confirmed that the pharmaceutical composition of the present invention is an excellent pharmaceutical composition satisfying the contradictory properties of high moldability and good disintegration.
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