JP6351617B2 - 薬物送達のためのポリエステルアミドコポリマーを含むコーティング - Google Patents

Description

本発明は、生分解性ポリマーを含むコーティングに関する。本発明は更に、そのコーティングを含む埋込型デバイスに関する。生分解性ポリマーを含むコーティングは当技術分野で公知である。ポリエステルアミドなどの生分解性ポリマーを含むコーティングは、例えば国際公開第２０１１０４５４４３号パンフレットに開示されている。開示の生分解性ポリエステルアミドは、構造式Ｉ：

による２つのビス−（ａアミノ酸）ベースのジオールジエステル内に少なくとも２つの直鎖状飽和または不飽和脂肪族ジオール残基を含む。

好ましい実施形態において、ｍは０．０１〜０．９９であり；ｐは０．２〜３であり、ｑは０．１０〜１．００であり、ｎは５〜１００であり；Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_８−であり；主鎖単位ｍおよびｐにおけるＲ_３およびＲ_４はロイシンであり、−Ｒ_５はヘキシレンであり、Ｒ_６は、構造式（ＩＩ）：

の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片であり、
Ｒ_７は、Ｈまたはベンジル基から選択されてもよく、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−である。

Ｒ_７がＨである場合には、ポリマーは更に、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈと示され、Ｒ_７がベンジルである場合には、ポリマーは更に、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｂｚと示される。しかしながら、ＰＥＡ−ＩＩＩ−ＨまたはＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｂｚをベースとするコーティングは、基材への付着性、分解および薬物放出の点から、生物医学産業における高い必要条件を満たさないことが指摘されている。

生物医学産業における高い要件においては、医療器具上のポリマーコーティングの質が常に向上することが要求される。粒子を生じないように、デバイスに対するより良い付着性に向かって開発されなければならず、生分解性ポリマーから製造される場合には、コーティングは目標期間で分解しなければならない。これは特に、生理活性物質が完全に溶出して間もなく、完全に分解すべき、生分解性、薬物溶出コーティングにとって重要である。基材の前処理またはプライマーを使用する必要がなくなることから、例えば、医療器具またはデバイス構成部品をコーティングするための向上した付着性が必要とされる。

本発明の目的は、上記の欠点を解消することである。

本発明の目的は、基材（つまり、医療器具およびデバイス構成部品）への向上した付着性を付与する、生分解性ポリマーを含むコーティングを提供することである。

本発明の他の目的は、酵素の存在下での分解速度が増加したコーティングを提供することである。

本発明の更に他の目的は、特有の薬物放出特性を有するコーティングを提供することである。

本発明の目的は、ポリマー主鎖に垂れ下がった少なくとも２つの異なる官能基を含む生分解性ポリマーを含む、厚さ１〜１００μｍを有するコーティングであって、その２つの異なる官能基が、カルボキシル、アミン、チオール、サルフェート、ホスフェートまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも１つの非保護親水性官能基と、エステル、アミドまたはチオエステル基から選択される少なくとも１つの保護疎水性官能基と、を含み、非保護親水性基と保護疎水性官能基の比が０．１７〜３である、コーティングを提供することによって達成される。

意外なことに、ポリマー主鎖において相対比で異なる官能基を含む生分解性ポリマーをベースとするコーティングは、基材（つまり、医療器具およびデバイス構成部品）に対して向上した付着性を付与することが見出された。医療器具およびデバイス構成部品（例えば、金属、プラスチック）の表面上へのポリマーの付着性が増加すると、前処理またはプライマーの使用が不要となるなど、コーティング特性が向上され得るということになる。コーティング特性が向上すると、コーティングの均一性および耐摩耗性も向上する。

本発明のコーティングは更に、酵素の存在下での分解速度の増加を示し、特有の薬物放出特性を示す。この結果から、１つの官能基のみを保持する同様な種類の生分解性ポリマーと比べて、２つの異なる官能基を併せ持つ生分解性ポリマーを含むコーティングの性能は全体的に優れていることが示されている。

好ましくは、２つの異なる官能基は、カルボキシル、アミン、サルフェート、ホスフェートまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも１つの非保護親水性官能基と、エステル、アミド、チオールまたはチオエステル基から選択される少なくとも１つの保護疎水性官能基と、を含む。非保護とは、遊離カルボン酸基または−ＣＯＯＨ基、−ＮＨ２基または−ＯＨ基を意味する。保護疎水性官能基とは、−ＣＯＯＲ基、−ＣＯＳＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＳＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒまたは−ＳＲ基を意味し、Ｒは、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル基または（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基であり得る。

非保護親水性基と保護疎水性官能基の比は、０．１７〜３、好ましくは０．３〜１である。

更に好ましくは、本発明によるコーティングは、ペンダント非保護カルボキシル官能基および保護エステル官能基を保持する生分解性ポリマーを含む。

好ましい実施形態において、コーティングは、生分解性ポリエステルアミド（ＰＥＡ）を含む。

好ましい実施形態において、コーティングは、構造式（ＩＩＩ）：

による生分解性ポリエステルアミドコポリマー（ＰＥＡ）を含み、
上記式中、ｍ＋ｐは０．９〜０．１であり、ｑは０．１〜０．９であり；ｍ＋ｐ＋ｑ＝１であり、ただしｍまたはｐは０であることができ；ｎは５〜３００であり、かつａは少なくとも０．１であり、ｂは少なくとも０．１５であり、かつａ＋ｂ＝１であり、
− Ｒ_１は、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレンからなる群から独立して選択される。
− 単一主鎖単位ｍまたはｐにおけるＲ_３およびＲ_４はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＨ_２）ＳＨ、−（ＣＨ_２）_２Ｓ（ＣＨ_３）、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２、およびその混合物からなる群から選択される。
− Ｒ_５は、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレンからなる群から独立して選択される。
− Ｒ_６は、構造式（ＩＩＩ）；

の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片から選択され、
− Ｒ_７は、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは保護性（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）基からなる群から独立して選択される。
− Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−である。

ｍおよびｐが０でなく、ｍ＋ｐ＋ｑ＝１である場合に、ＰＥＡは、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／Ｂｚと呼ばれる。好ましくは、式（ＩＩＩ）のポリエステルアミド主鎖におけるｍ、ｐおよびｑ単位はランダム分布にある。

式（ＩＩＩ）（保護官能基が主鎖単位（ａ）に存在し、かつ非保護官能基が主鎖単位（ｂ）に存在し、主鎖単位（ｂ）における非保護官能基のパーセンテージが少なくとも１５％であり、非保護官能基と保護官能基の合計が１００％である）によるポリエステルアミドを含むコーティングは、金属、ガラスまたはプラスチックなどの基材に対して向上した付着性を付与することが見出されている。好ましくは、主鎖単位（ｂ）における非保護官能基のパーセンテージは、２５〜７５％の範囲内で変動し、非保護官能基と保護官能基の合計は１００％である。

Ｌ−リジン−ＣＯＯＨを少なくとも１５％、したがってＬ−リジン−ＣＯＯ−ベンジル（Ｂｚ）を８５％含むＰＥＡは更に、ＰＥＡ−Ｈ／Ｂｚ １５％Ｈと呼ばれる。Ｌ−リジン−ＣＯＯＨを少なくとも２５％、したがってＬ−リジン−ＣＯＯ−ベンジル（Ｂｚ）を７５％含むＰＥＡは更に、ＰＥＡ−Ｈ／Ｂｚ ２５％Ｈと呼ばれる。Ｌ−リジン−ＣＯＯＨを少なくとも５０％、したがってＬ−リジン−ＣＯＯ−ベンジル（Ｂｚ）を５０％含むＰＥＡは更に、ＰＥＡ−Ｈ／Ｂｚ ５０％Ｈと呼ばれる。ｍおよびｐが０でなく、ｍ＋ｐ＋ｑ＝１であり、かつＰＥＡがＬ−リジン−ＣＯＯＨを少なくとも１５％、したがってＬ−リジン−ＣＯＯ−ベンジル（Ｂｚ）を８５％含む場合には、更にＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／Ｂｚ １５％Ｈと呼ばれ、ＰＥＡ−Ｈ／ＢｚまたはＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／Ｂｚは更に、本明細書においてＰＥＡ−ＸまたはＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘとも呼ばれる。

更に、本発明によるコーティングは、材料の特性および性能を損なうことなく、４０日後に促進された分解を示すことが判明した。先行技術のＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｂｚと比較してＰＥＡ−Ｈ／Ｂｚの分解速度が増加すると、更に迅速なコーティングの分解および体内からの浄化／排除が促進され、それは、吸収性コーティングが望まれる多くの用途に好ましい特性である。

ＰＥＡ−Ｈ／Ｂｚポリマーを含む本発明のコーティングは更に、ゆっくりとした、かつ制限された膨潤を示す。これは、長時間にわたって疎水性薬物を放出する手段を提供する。

一実施形態において、このコーティングは、式（ＩＩＩ）（ｐ＝０かつｍ＋ｑ＝１であり、ただしｍ＝０．７５であり、ａ＝０．５であり、かつａ＋ｂ＝１であり、Ｒ_１は（ＣＨ_２）_８であり、Ｒ_３は（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり、Ｒ_５はヘキシルであり、Ｒ_７はベンジルであり、Ｒ_８は−（ＣＨ２）４−である）による生分解性ポリエステルアミドコポリマーを含む。

本発明の他の実施形態において、このコーティングは、式（ＩＩＩ）（ｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．２５、ｐ＝０．４５およびｍ＝０．３であり、ａ＝０．５であり、かつａ＋ｂ＝１であり、Ｒ_１−（ＣＨ_２）_４、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり、Ｒ_５は、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレンからなる群から選択され、Ｒ_６は、構造式（ＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片から選択され、Ｒ_７はベンジルであり、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−である）による生分解性ポリエステルアミドコポリマーを含む。

本発明の更なる実施形態において、このコーティングは、式（ＩＩＩ）（ｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．２５、ｐ＝０．４５およびｍ＝０．３であり、ｂ＝０．２５であり、かつａ＋ｂ＝１であり、Ｒ_１−（ＣＨ_２）_８、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり、Ｒ_５は、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレンからなる群から選択され、Ｒ_６は、構造式（ＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片から選択され、Ｒ_７はベンジルであり、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−である）による生分解性ポリエステルアミドコポリマーを含む。

本発明のまた更なる実施形態において、このコーティングは、式（ＩＩＩ）（ｍ＝０、ｐ＋ｑ＝１かつｐ＝０．７５であり、ａ＝０．５かつａ＋ｂ＝１であり、Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_４であり、Ｒ_４は（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり、Ｒ_７はベンジルであり、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−であり、かつＲ_６は、構造式（ＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片から選択される）による生分解性ポリエステルアミドコポリマーを含む。

本発明の他の好ましい実施形態において、そのコーティングは、式（ＩＩＩ）（ｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．１、ｐ＝０．３０およびｍ＝０．６であり、ａ＝０．５およびａ＋ｂ＝１である。Ｒ_１−（ＣＨ_２）_４；Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり；Ｒ_５は、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレンからなる群から選択され、Ｒ_７はベンジルであり、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−であり、Ｒ_６は、構造式（ＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片から選択される）による生分解性ポリ（エステルアミド）コポリマーを含む。

本発明の他の実施形態において、そのコーティングは、式（ＩＩＩ）（ｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．２５、ｐ＝０．４５およびｍ＝０．３であり、ｂ＝０．５およびａ＋ｂ＝１である。Ｒ_１−（ＣＨ_２）_８；Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり；Ｒ_５は、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレンからなる群から選択され、Ｒ_７はベンジルであり、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−であり、Ｒ_６は、構造式（ＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片から選択される）による生分解性ポリ（エステルアミド）コポリマーを含む。

式（ＩＩＩ）のポリエステルアミドにおいて使用されるα−アミノ酸のうちの少なくとも１つは、天然α−アミノ酸である。例えば、Ｒ_３またはＲ_４がＣＨ_２Ｐｈである場合、合成において使用される天然α−アミノ酸はＬ−フェニルアラニンである。Ｒ_３またはＲ_４が−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である代替方法において、コポリマーは、天然アミノ酸ロイシンを含有する。本明細書に記載の２つのコモノマーの変形形態内でＲ_３およびＲ_４を独立して変えることによって、他の天然α−アミノ酸、例えばグリシン（Ｒ_３またはＲ_４がＨである場合）、アラニン（Ｒ_３またはＲ_４がＣＨ_３である場合）、バリン（Ｒ_３またはＲ_４がＣＨ（ＣＨ_３）_２である場合）、イソロイシン（Ｒ_３またはＲ_４がＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３である場合）、フェニルアラニン（Ｒ_３またはＲ_４がＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５である場合）、リジン（Ｒ_３またはＲ_４が（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２である場合）；またはメチオニン（Ｒ_３またはＲ_４が−（ＣＨ_２）_２Ｓ（ＣＨ_３）である場合）、およびその混合物も使用することができる。

そのポリエステルアミドは好ましくは、１５，０００〜２００，０００ダルトンの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有する。ポリエステルアミドは、様々な分子量で、かつ主鎖におけるｍ、ｐ、およびｑ単位の様々な相対比率で製造することができる。特定の用途に適した分子量は、当業者によって容易に決定される。適切なＭｎは、約１５，０００〜約１００，０００ダルトン、例えば約３０，０００〜約８０，０００または約３５，０００〜約７５，０００程度である。Ｍｎは、標準物質としてポリスチレンを使用してＴＨＦ中でのＧＰＣによって測定される。

ポリエステルアミドの基本重合プロセスは、Ｇ．Ｔｓｉｔｌａｎａｄｚｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄｎ．（２００４）１５：１−２４に記載のプロセスに基づくが、異なる構成単位および活性化基が使用された。

式（ＩＩＩ）のポリエステルアミドは例えば、スキーム１で示されるように；ｐ−トルエンスルホネートジアミン塩（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４）と活性化二酸（Ｙ１）との溶液重縮合によって合成され得る。一般に、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドが溶媒として使用される。一般に、塩基として、トリエチルアミド１．１当量がｐ−トルエンスルホネートの量に対して添加され、その反応は、絶えず撹拌しながら、６０℃の不活性雰囲気下にて２４〜７２時間行われる。続いて、水での沈殿に続いて、有機沈殿および濾過によって、得られた反応混合物を精製する。減圧下で乾燥させることによって、ポリエステルアミドが形成される。

本発明によるコーティングは単一層であり得るが、生理活性物質の放出を調整するための更なるコーティング層を含む多層コーティングであることもできる。

本発明によるコーティングは、好ましくは厚さ１〜１００μｍを有する。更に好ましくは、コーティングは厚さ約２〜７５μｍ、また更に好ましくは厚さ約２〜５０μｍ、最も好ましくは厚さ約２〜１５μｍを有する。

コーティング厚は使用目的に応じて異なる。ナノメートル厚さ内のコーティングも、本発明の範囲に含まれ得る。好ましくは厚さ２０〜１０００ｎｍ、更に好ましくは厚さ１５０〜７５０ｎｍ、また更に好ましくは厚さ３００〜５００ｎｍである。

本明細書で使用される、生分解性または生体侵食性という用語は、生体内環境または代表的な生体外環境に曝露された場合に、完全にまたは実質的に分解または腐食されることができる材料を意味する。対象内で、例えば、加水分解、水和、可溶化、酵素分解、酸化、代謝プロセス、バルクまたは表面浸食等によって徐々に、破壊、再吸収、吸収かつ／または除去されることができる場合に、ポリマーは分解または腐食されることができる。生分解および生体侵食後に、微量のポリマーまたはポリマーの残留物が残り得ることは理解されたい。

本発明によるコーティングは更に、生理活性物質を含み得る。生理活性物質は、治療薬、予防薬、または診断用薬であり得る。これらの作用物質は、抗増殖性または抗炎症性の特性を有し得るか、または抗腫瘍性、抗血小板性、抗凝固性、抗線維素溶解性、抗血栓性、抗有糸分裂性、抗菌性、抗アレルギー性、または抗酸化性などの他の特性を有し得る。更に、これらの作用物質は、細胞増殖抑制剤、内皮の治癒を促進する作用物質、平滑筋細胞増殖を停止すると同時に内皮細胞の付着、移動および増殖を促進する作用物質であることができる。適切な治療薬および予防薬の例としては、治療、予防または診断活性を有する、合成無機または有機化合物、タンパク質およびペプチド、多糖および他の糖類、脂質、およびＤＮＡおよびＲＮＡ核酸配列が挙げられる。核酸配列としては、遺伝子、相補的ＤＮＡに結合して転写を抑制するアンチセンス分子、およびリボザイムが挙げられる。生理活性物質の他のいくつかの例としては、抗体、受容体リガンド、酵素、接着ペプチド、血液凝固因子、阻害剤または血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼおよび組織プラスミノゲン活性化因子、免疫化用の抗原、ホルモンおよび成長因子、オリゴヌクレオチド、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイムおよび遺伝子治療で使用されるレトロウイルスベクターが挙げられる。増殖抑制剤の例としては、ラパマイシンおよびその機能性または構造誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、およびその機能性または構造誘導体、パクリタキセルおよびその機能性または構造誘導体が挙げられる。ラパマイシン誘導体の例としては、ＡＢＴ−５７８、４０−０−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、および４０−０−テトラゾール−ラパマイシンが挙げられる。パクリタキセル誘導体の例としては、ドセタキセルが挙げられる。抗腫瘍薬および／または抗有糸分裂薬の例としては、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＡＮＤ Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ ＮＪ．からのアドリアマイシン（登録商標））、およびマイトマイシン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．からのＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が挙げられる。かかる抗血小板薬、抗凝固薬、抗線維素溶解薬、およびアンチトロンビンの例としては、ナトリウムヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質Ｈｂ／ｎｉａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤、例えばアンギオマックス（Ａｎｇｉｏｍａｘ）（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）、カルシウムチャネルブロッカー（ニフェジピンなど）、コルヒチン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、コレステロール低下薬，Ｍｅｒｃｋ ＡＮＤ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪからの商標名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的な抗体など）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼミメティック、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、食事性サプリメント、例えば種々のビタミン、およびその組み合わせが挙げられる。ステロイドおよび非ステロイド抗炎症剤を含む抗炎症剤の例としては、バイオリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、クロベタゾール、コルチコステロイドまたはその組み合わせが挙げられる。かかる細胞分裂阻害物質の例としては、アンギオペプチン、アンギオテンシン転化酵素阻害剤、例えばカプトプリル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．からのＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）およびＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリルまたはリシノプリル（例えば、Ｍｅｒｃｋ ＡＮＤ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪからのＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）およびＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））が挙げられる。抗アレルギー剤の一例はペミロラストカリウムである。適切であり得る他の治療物質または治療薬としては、α−インターフェロン、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、ミドスタウリン、および遺伝子操作された上皮細胞が挙げられる。前述の物質は、プロドラッグまたはその併用薬の形で使用することもできる。上記の物質は、その代謝産物および／または代謝産物のプロドラッグも含む。上記の物質は一例として列挙されており、限定的であることを意味するものではない。

本発明によるコーティングは、複数種の生理活性物質を含み得る。更なる生理活性物質は、生理活性物質の上記のリストから選択することもできる。

本発明によるコーティングは、分散または溶解状態で生理活性物質を含み得る。その生理活性物質は、微粒子、ナノ粒子またはミセルの形で存在し得る。

更なる実施形態において、本発明によるコーティングは、式（ＩＩＩ）の異なるＰＥＡポリマーのブレンドを含み得るが、少なくとももう１種類のポリマーも含み得る。代表的な他のポリマーとしては、限定されないが、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリ（３−ヒドロキシアルカノエート）、例えばポリ（３−ヒドロキシプロパノエート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（３−ヒドロキシヘプタノエート）およびポリ（３−ヒドロキシオクタノエート）、ポリ（４−ヒドロキシアルカノエート）、例えばポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシヘプタノエート）、ポリ（４−ヒドロキシオクタノエート）および本明細書に記載の３−ヒドロキシアルカノエートまたは４−ヒドロキシアルカノエートモノマーのいずれか、またはそのブレンドを含むコポリマー、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（無水物）、ポリ（チロシンカーボネート）およびその誘導体、ポリ（チロシンエステル）およびその誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（イミノカーボネート）、ポリウレタン、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバケート）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｓ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリエーテル、例えばポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキシド、例えばポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、ヒドロキシルを有するモノマーのポリマーおよびコポリマー、例えばＨＥＭＡ、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ＰＥＧアクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）およびｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）、カルボン酸を有するモノマー、例えばメタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、および３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、生体分子、例えばコラーゲン、キトサン、アルジネート、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸の断片および誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片および誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖類、エラスチン、キトサン、アルジネート、またはその組み合わせが挙げられる。

また更なる実施形態において、そのコーティングは、生体有益性（ｂｉｏｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ）材料を含み得る。生体有益性材料はポリマーまたは非ポリマーであることができる。生体有益性材料は好ましくは、実質的に非毒性、非抗原性および非免疫原性である。生体有益性材料は好ましくは、生理活性物質の放出にすべて依存することなく、非ファウリング（ｎｏｎ−ｆｏｕｌｉｎｇ）、血液適合性（ｈｅｍｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）、能動的に非血栓形成性、または抗炎症性であることによって、コーティングの生体適合性を高める。

代表的な生体有益性材料としては、限定されないが、ポリ（エチレングリコール）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）などのポリエーテル、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）などのポリアルキレンオキシド、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、ポリマーおよびヒドロキシを有するモノマーのコポリマー、例えばヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）アクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）および＜＜−ビニルピロリドン（ＶＰ）、カルボン酸を有するモノマー、例えばメタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、および３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、生体分子、例えばフィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の断片および誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片および誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖類、エラスチン、キトサン、アルジネート、シリコーン、ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）、またはその組み合わせが挙げられる。一部の実施形態において、コーティングは、前述のポリマーのいずれか１つを除外することができる。ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）という用語は、可撓性ポリ（エチレングリコール）およびポリ（ブチレンテレフタレート）ブロックを有するブロックコポリマー（ＰＥＧＴＶＰＢＴ）を意味する。ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）は、ＰＥＧおよびＰＢＴのかかるセグメントを有するＡＢ、ＡＢＡ、ＢＡＢコポリマー（例えば、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロックポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ）を包含することが意図される。

本発明は更に、コーティングを含む埋込型デバイスに関する。本明細書における埋込型デバイスを使用して、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離または穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、跛行、吻合部増殖（静脈および人工グラフト）、胆管などの医学症状を治療、予防、または回復させることができる。

本明細書で使用される、埋込型デバイスは、ヒト患者または患畜に埋め込むことができる、適切な医療基材であり得る。かかる医療器具の例としては、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステント−グラフト、グラフト（例えば、大動脈グラフト）、心臓弁プロテーゼ、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、カテーテル、および心内膜リード（例えば、ＦＩＮＥＬＩＮＥおよびＥＮＤＯＴＡＫ，Ｇｕｉｄａｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡから入手可能）、吻合部デバイスおよびコネクター、整形インプラント、例えばねじ、脊髄インプラント、および電気刺激デバイスが挙げられる。デバイスの基礎となる構造は、実際にはあらゆるデザインの構造であることができる。基材は、金属材料または合金、例えば限定されないが、コバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、高窒素ステンレス鋼、例えばＢＩＯＤＵＲ１０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（Ｎｉｔｉｎｏｌ）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金−インジウム合金、金、マグネシウム、またはその組み合わせから製造することができる。「ＭＰ３５Ｎ」および「ＭＰ２０Ｎ」は、Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ Ｃｏ．，Ｊｅｎｋｉｎｔｏｗｎ，ＰＡから入手可能な、コバルト、ニッケル、クロムおよびモリブデンの合金の商品名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、コバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％、モリブデン１０％からなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、コバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％、モリブデン１０％からなる。生体吸収性（例えば、生体吸収性ステント）または生体安定性ポリマーから製造されたデバイスも、本発明の実施形態を用いて使用することができる。

好ましくは、埋込型デバイスはステントである。本明細書に記載のステントは、一例として、胆管、食道、気管／気管支および他の生物学的通路における腫瘍によって引き起こされる閉塞など、様々な医療処置に有用である。上述のコーティングを有するステントは、脂質沈着、単球またはマクロファージ浸潤、または機能性不全性内皮またはその組み合わせによって生じる血管の疾患領域、または平滑筋細胞の異常または不適切な移動および増殖、血栓症、および再狭窄によって起こる閉塞領域を治療するのに特に有用である。ステントは、幅広い種類の血管、動脈および静脈両方に留置され得る。部位の代表的な例としては、腸骨、腎臓、頸動脈および冠動脈が挙げられる。

本発明によるコーティングは、浸漬塗布、吹付け塗布、イオン付着等の多くの方法で基材に塗布することができる。これらのコーティングプロセスは当技術分野でよく知られている。好ましくは、本発明のコーティングは、基材上に吹付け塗布される。

好ましい治療効果を生むために必要な生理活性物質の投与量または濃度は、生理活性物質が毒性作用を生むレベルよりも低く、かつ非治療的な結果が生じるレベルを超えるべきである。生理活性物質の投与量または濃度は、患者の特定の状況、外傷の性質、望まれる治療の性質、投与された成分が血管部位に残る時間、他の作用薬を用いた場合には、物質の性質および種類または物質の組み合わせなどの因子に応じて異なり得る。治療上有効な投薬量は、例えば適切な動物モデルシステムの血管に注入し、免疫組織化学的、蛍光または電子顕微鏡法を使用して、作用物質およびその作用を検出することによって、あるいは適切な生体外研究を行うことによって、経験的に決定することができる。投与量を決定するための標準的な薬理試験手順は当業者によって理解される。

本発明は、単に実例として以下の非制限的な例を参照して詳細に説明される。

［実施例］
［実施例１］
極低温で粉砕されたポリマー粉末を圧縮成形することによって、ＰＥＡディスクを作製した。円形金型を使用して、ＰＥＡ粉末を金型に充填し、ディスク（直径＝２５ｍｍ；厚さ＝１ｍｍ）を以下の条件で形成した：
Ｔ＝１４０℃、圧力（Ｐ）０ｋＮにて５分、Ｔ＝１４０℃、Ｐ＝１０ｋＮにて３分、Ｔ＝１４０℃、Ｐ＝５０ｋＮにて３分、および圧力１８０ｋＮにてＴ＝２５℃に冷却。

圧縮プレートへの材料の付着を防ぐために、テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）フォイルを使用した。

次いで、直径３０ｍｍの金属圧縮プレート（ステンレス鋼−Ｄ１５０７０；ＧＡＢＯ Ｑｕａｌｉｍｅｔｅｒ Ｔｅｓｔａｎｌａｎｇｅｎ ＧｍｂＨ；Ａｈｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の中央にＰＥＡディスクを置き、以下の条件：Ｔ＝１４０℃、圧力２Ｎにて１０分間、そしてＴ＝２０℃に冷却：を用いて、ポリマー試料をプレートに載せた。

ＰＥＡ試料をその融解温度を超える温度に加熱した場合には、ディスクの直径および厚さが変化した。金属圧縮プレートに取り付けた後のＰＥＡディスクの寸法を表１に示す。

［試料の試験］
圧縮プレート（ＰＥＡ試料がそのプレート間に取り付けられた）を万能試験機（Ｚｗｉｃｋ Ｚ０１０；Ｚｗｉｃｋ Ｒｏｅｌｌ ＡＧ；Ｕｌｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に位置付け、試料が破断するまで（つまり、接着破壊が確認されるまで）、試験速度０．１ｍｍ／分で２０℃にてプレートを引き離した。

［結果］
圧縮プレートであってその間にＰＥＡディスクが取り付けられた圧縮プレートを分離するのに必要な力の測定値を表２に示す。ＰＥＡ ＩＩＩ ２５Ｈ／Ｂｚ、５０Ｈ／Ｂｚ、および７５Ｈ／Ｂｚ試料すべてが、ＰＥＡ ＩＩＩ Ｂｚ試料と比べて、プレートを分離するのに２倍を超える力（Ｎ）を必要とした。試料直径のわずかな差を考慮すると、ＰＥＡ ＩＩＩ Ｈ／Ｂｚ試料すべての付着応力測定値は、ＰＥＡ ＩＩＩ ＢｚおよびＰＥＡ ＩＩＩ Ｈ試料の値よりもかなり高かった（＞５０％）。図１は、Ｈ含有率の増加に基づいて、左から右の順にすべてのポリマー試料の付着応力測定値を示す。

ＰＥＡ ＩＩＩ Ｂｚ（図２Ａ）およびＰＥＡ ＩＩＩ Ｈ／Ｂｚ試料（図２Ｂ；ＰＥＡ ＩＩＩ ５０Ｈ／Ｂｚ代表的な試料）を圧縮プレートから分離し、その境界面が破壊されたプレート上にほとんどないし全く残留物は、残らないことが確認された。図２Ｃは、引き離した場合に、ＰＥＡ ＩＩＩ Ｈ試料が脆く破損し、材料のバルクに亀裂が確認され、両方のステンレス鋼プレートの表面にポリマー残留物が残ったことを示す。

［実施例２］
ステンレス鋼支持体上で溶融プレス（３分、１２０℃、５バール）によって、ＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚ、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ５０およびＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ７５のフィルムを作製した。得られたフィルムをステンレス鋼支持体上で０．５ｃｍ^２片に切断し、微量天秤で個々に計量した。α−キモトリプシン（ウシ）１．７Ｕ／ｍＬと、殺生物剤として０．０５％アジ化ナトリウムとを含有するＰＢＳ緩衝液２ｍＬに単一フィルムを浸漬し、緩衝液を１週間に２回新しく取り替えた。

３７℃にてオービタル振盪で穏やかに振盪しながら、酵素分解を行った。試料を三つ組で採取し；４５℃で減圧下にて一晩、フィルムを乾燥させた。分解後のフィルムの重量を再び、微量天秤で決定した。

Ｗａｔｅｒｓ ＲＩ検出器２４１４型、カラムヒーターｅ２６９５型を備えたＷａｔｅｒｓ分離モジュールからなるＷａｔｅｒｓ ＧＰＣシステムを使用して、残りのポリマーフィルムの相対分子量を決定した。このシステムは、５０℃で動作するＳｔｙｒａｇｅｌ ＨＲ５ＥおよびＳｔｙｒａｇｅｌ ＨＲ２カラムを備えた。移動相として、流量１．０ｍＬ／分でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を使用した。試料をＴＨＦに溶解し、その１００μＬをカラムに注入した。Ｗａｔｅｒｓ＿Ｅｍｐｏｗｅｒ^２ソフトウェアを使用して、データの評価を行った。分子量の計算は、ポリスチレン標準物質に対してであった。

２枚のステンレス鋼プレート間でプレスされたＰＥＡ薄膜の実験的に決定された付着応力。付着試験後のＰＥＡ試料：（Ａ）ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｂｚ；（Ｂ）ＰＥＡ−ＩＩＩ−５０Ｈ／Ｂｚ；（Ｃ）ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ。α−キモトリプシン１．７Ｕ／ｍＬを含む緩衝液に浸漬した後のポリマーの重量減少を５２日まで示す。ＰＥＡ−ＩＩＩ−２５Ｘ、ＰＥＡ−ＩＩＩ−５０ＸおよびＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚの分解プロファイルは２８日まで同等であり、その後、ＰＥＡ ＩＩＩ ５０Ｘが溶解分子量に近づき、急速な分解を示す（図４）。ＰＥＡ−ＩＩＩ−７５Ｘは、他のポリマーと比較して非常に速い分解を示し、２８日以内に分解する。α−キモトリプシン１．７Ｕ／ｍＬを含む緩衝液に浸漬した後のポリマーの重量減少を５２日まで示す。ＰＥＡ−ＩＩＩ−２５Ｘ、ＰＥＡ−ＩＩＩ−５０ＸおよびＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚの分解プロファイルは２８日まで同等であり、その後、ＰＥＡ ＩＩＩ ５０Ｘが溶解分子量に近づき、急速な分解を示す（図４）。ＰＥＡ−ＩＩＩ−７５Ｘは、他のポリマーと比較して非常に速い分解を示し、２８日以内に分解する。α−キモトリプシン（ウシ）１．７Ｕ／ｍＬおよび０．０５％アジ化ナトリウムを含有するＰＢＳ緩衝液に浸漬された試料の相対分子量をインキュベーションの５２日まで示す。ＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚの相対分子量は、数が増加したカルボン酸基を含有するポリマーと比較して鈍い低下を示す。これらのポリマーは急速な分子量低下を示し、ランダムな鎖の切断が急速に起こることが実証されている。α−キモトリプシン（ウシ）１．７Ｕ／ｍＬおよび０．０５％アジ化ナトリウムを含有するＰＢＳ緩衝液に浸漬された試料の相対分子量をインキュベーションの５２日まで示す。ＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚの相対分子量は、数が増加したカルボン酸基を含有するポリマーと比較して鈍い低下を示す。これらのポリマーは急速な分子量低下を示し、ランダムな鎖の切断が急速に起こることが実証されている。

Claims (11)

1. ポリマー主鎖に垂れ下がる少なくとも２つの異なる官能基を含む生分解性ポリマーを含む、厚さ１〜１００μｍを有するコーティングであって（ただし、少なくとも１種類の０．１重量％〜９９．９重量％のタンパク質を含むコーティングを除く）、前記２つの異なる官能基が、カルボキシル、アミン、チオール、サルフェート、ホスフェートまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも１つの非保護親水性官能基と、エステル、アミド、またはチオエステル基から選択される少なくとも１つの保護疎水性官能基と、含み、非保護親水性基と保護疎水性官能基との比が０．１７〜３であり、
   前記生分解性ポリマーがポリエステルアミド（ＰＥＡ）であり、
   前記ポリエステルアミドが、構造式（ＩＩＩ）
   

   

   
   （式中、ｍ＋ｐは０．９〜０．１であり、ｑは０．１〜０．９であり；ｍ＋ｐ＋ｑ＝１であり、ｍまたはｐは０であることができ；ｎは５〜３００であり、かつａは少なくとも０．１であり、ｂは少なくとも０．１５であり、かつａ＋ｂ＝１であり、ｍ単位、ｐ単位、ａ単位およびｂ単位はそれぞれランダムに分布しており：
   − Ｒ_１は、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレンからなる群から独立して選択され、
   − 単一主鎖単位ｍまたはｐにおけるＲ_３およびＲ_４はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、−（ＣＨ_２）ＳＨ、−（ＣＨ_２）_２Ｓ（ＣＨ_３）、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２、およびその混合物からなる群から選択され、
   − Ｒ_５は、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレンからなる群から独立して選択され、
   − Ｒ_６は、構造式（ＩＩ）；
   

   

   
   の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片から選択され、
   − Ｒ_７は、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレンからなる群から独立して選択され、
   − Ｒ_８は、−（ＣＨ_２）_４−である）によるコポリマーである、コーティング。
2. ｂは少なくとも０．２５である、請求項１に記載のコーティング。
3. ｂは少なくとも０．５である、請求項１または２に記載のコーティング。
4. ｂは、０．２５〜０．７５の範囲にある、請求項１に記載のコーティング。
5. ｐ＝０であり、かつｍ＋ｑ＝１であり、ｍ＝０．７５であり、ｂは０．５であり、かつａ＋ｂ＝１であり、Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_８−であり、Ｒ_３は（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり、Ｒ_５はヘキシレンであり、Ｒ_７はベンジルであり、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−である、請求項１に記載のコーティング。
6. ｍ＋ｐ＋ｑ＝１であり、ｑ＝０．２５であり、ｐ＝０．４５であり、かつｍ＝０．３であり、ｂは０．２５であり、かつａ＋ｂ＝１であり、Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_８−であり；Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり、Ｒ_５は、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレンからなる群から選択され、Ｒ_７はベンジルであり、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−であり；Ｒ_６は、構造式（ＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片から選択される、請求項１に記載のコーティング。
7. ｍ＋ｐ＋ｑ＝１であり、ｑ＝０．２５であり、ｐ＝０．４５であり、かつｍ＝０．３であり、ｂは０．５であり、ａ＋ｂ＝１であり、Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_８−であり；Ｒ_４は（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり、Ｒ_７はベンジルであり、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−であり；Ｒ_６は、構造式（ＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片から選択される、請求項１に記載のコーティング。
8. ｍ＋ｐ＋ｑ＝１であり、ｑ＝０．１であり、ｐ＝０．３０であり、かつｍ＝０．６であり、ｂは０．５であり、ａ＋ｂ＝１であり、Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_４−であり、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−であり、Ｒ_７ベンジル、Ｒ_８は−（ＣＨ_２）_４−であり；Ｒ_５は、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレンからなる群から選択され、Ｒ_６は、構造式（ＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片から選択される、請求項１に記載のコーティング。
9. 成長因子（ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＭＣＰ−１、ＰＩＧＦ、抗生物質、抗炎症性化合物、抗血栓性化合物、抗跛行薬、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬、抗ヒスタミン薬、抗がん剤、血管薬、点眼剤、アミノ酸、ビタミン、ホルモン、神経伝達物質、神経ホルモン、酵素、造影剤、シグナル伝達分子および向精神薬の群から選択される生理活性物質を更に含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のコーティング。
10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載のコーティングを含む、埋込型デバイス。
11. 前記デバイスが、心臓ペースメーカーおよび除細動器；前述のデバイス用のリードまたは電極、神経、膀胱、括約筋および横隔膜の刺激因子などの臓器刺激因子、プロテーゼ、ロッド、代用血管、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステント−グラフト、グラフト、カテーテル、人工心臓弁および脳脊髄液シャントを含む、請求項１０に記載の埋込型デバイス。
    

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