JP5578705B2 - (Aryl) difluoroacetic acid ester derivative and method for producing the same - Google Patents

Description

Translated fromJapanese

本発明は、（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体及びその製造方法に関するものである。  The present invention relates to an (aryl) difluoroacetic acid ester derivative and a method for producing the same.

（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体は、医農薬およびそれらの合成中間体として重要である。例えば、ジフルオロ（チオフェン−２−イル）酢酸エチルが、抗真菌物質の合成中間体として開示されている（例えば、特許文献１参照）。また、（２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸エステル誘導体が、抗炎症薬、抗リウマチ薬の製造中間体として有用であることが開示されている（例えば、特許文献２参照）。これらの化合物を合成法として、ブロモジフルオロ酢酸エチルとジフェニルジセレニドの反応でα，α−ジフルオロ−α−フェニルセレノ酢酸エチルを得て、得られたα，α−ジフルオロ−α−フェニルセレノ酢酸エチルとアリール類とを光照射下で反応させる方法が開示されている（例えば、特許文献３参照）。一方、スルホキシド類、過酸化物、鉄化合物および場合によっては酸の存在下で、ヨウ化トリフルオロメチルとアリール類から、（トリフルオロメチル）アリール誘導体を製造する方法が開示されている（例えば、特許文献４〜７参照）。  (Aryl) difluoroacetic acid ester derivatives are important as medical pesticides and their synthetic intermediates. For example, ethyl difluoro (thiophen-2-yl) acetate has been disclosed as a synthetic intermediate for antifungal substances (see, for example, Patent Document 1). It is also disclosed that (2-aminophenyl) difluoroacetic acid ester derivatives are useful as intermediates for the production of anti-inflammatory drugs and anti-rheumatic drugs (see, for example, Patent Document 2). Using these compounds as synthesis methods, ethyl α, α-difluoro-α-phenylselenoacetate was obtained by the reaction of ethyl bromodifluoroacetate and diphenyl diselenide, and the resulting α, α-difluoro-α-phenylselenoacetic acid was obtained. A method of reacting ethyl with aryls under light irradiation is disclosed (for example, see Patent Document 3). On the other hand, a method for producing a (trifluoromethyl) aryl derivative from trifluoromethyl iodide and aryls in the presence of a sulfoxide, a peroxide, an iron compound and optionally an acid is disclosed (for example, Patent Documents 4 to 7).

しかし、スルホキシド類、鉄化合物、過酸化物および場合によっては酸の存在下で、アリール類とジフルオロ酢酸エステル類からの一段階の反応で（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体を製造する方法はこれまでに報告が無い。  However, a process for producing (aryl) difluoroacetate derivatives in a one-step reaction from aryls and difluoroacetates in the presence of sulfoxides, iron compounds, peroxides and optionally acids has heretofore been impossible. There are no reports.

特開２０００−３４４７４４号公報JP 2000-344744 A特開平９−３２３９６２号公報Japanese Patent Laid-Open No. 9-323962特開２００５−１４５９１３号公報JP 2005-145913 A特開２００８−１１５１０５号公報JP 2008-115105 A特開２００８−１３７９９２号公報JP 2008-137992 A特開２００８−２３１０３９号公報JP 2008-231039 A特開２００８−２３９５７２号公報JP 2008-239572 A

本発明は、医農薬およびそれらの合成中間体として有用な、新規な（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体及び（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体の簡便かつ効率の良い製造方法を提供することを目的とする。  It is an object of the present invention to provide a novel (aryl) difluoroacetic acid ester derivative and a (aryl) difluoroacetic acid ester derivative, which are useful as medical and agricultural chemicals and synthetic intermediates thereof, in a simple and efficient manner.

上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、スルホキシド類、鉄化合物、過酸化物および場合によっては酸の存在下、アリール類とジフルオロ酢酸エステル類とを反応させる一段階の反応で、新規な（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体が得られ、（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体を簡便かつ効率良く製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、一般式（１ａ）As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, a novel one-step reaction in which aryls and difluoroacetic acid esters are reacted in the presence of sulfoxides, iron compounds, peroxides and, in some cases, acids, An (aryl) difluoroacetic acid ester derivative was obtained, and it was found that the (aryl) difluoroacetic acid ester derivative could be produced simply and efficiently, and the present invention was completed.
That is, the present invention relates to the general formula (1a)

（式中、Ａｒ^ａは、オキサゾール−５−イル基、２，４−ジフェニルオキサゾール−５−イル基、チアゾール−５−イル基、２−アセチルアミノチアゾール−５−イル基または２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル基を示す。Ｒ^１は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体に関するものである。
また、本発明は、一般式（２）(In the formula, Ar^a represents oxazol-5-yl group, 2,4-diphenyloxazol-5-yl group, thiazol-5-yl group, 2-acetylaminothiazol-5-yl group or 2-amino-1 , 3,4-thiadiazol-5-yl group, R¹ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms).
The present invention also provides a compound represented by the general formula (2)

（式中、Ａｒは、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、（炭素数１〜４のアルキル）カルボニル基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基もしくは（炭素数１〜４のアルキル）カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、またはフェニル基で、置換されていてもよいアリール基を示す。）で表されるアリール類と
一般式（３）(In the formula, Ar is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) carbonyl group, (alkoxy having 1 to 4 carbon atoms) carbonyl group, cyano group, 1 to 1 carbon atom) An aryl group represented by 4 alkyl group or (an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), an amino group optionally substituted with a carbonyl group, or an aryl group optionally substituted with a phenyl group; General formula (3)

（式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示す。Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるジフルオロ酢酸エステル類を、
一般式（４）(Wherein, X represents a bromine atom or an iodine atom, R¹ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms),
General formula (4)

（式中、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、各々、独立して、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表されるスルホキシド類、鉄化合物、過酸化物および場合によっては酸の存在下に反応させることを特徴とする、一般式（１）(Wherein R^3a and R^3b each independently represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group), sulfoxides, iron compounds, peroxides, and optionally acids The reaction is carried out in the presence of general formula (1)

（式中、ＡｒおよびＲ^１は前記と同じ内容を示す。）で表される（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体の製造方法に関するものである。(In the formula, Ar and R¹ have the same contents as described above.) The present invention relates to a method for producing an (aryl) difluoroacetic acid ester derivative represented by:

本発明により、医農薬およびそれらの合成中間体として有用な、新規な（アリール）ジフルオロ酢酸エステル類が得られ、また（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体を簡便でかつ効率良く製造することができる。  INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, novel (aryl) difluoroacetic acid esters useful as medicines and agricultural chemicals and synthetic intermediates thereof can be obtained, and (aryl) difluoroacetic acid ester derivatives can be easily and efficiently produced.

以下に本発明をさらに詳細に説明する。はじめに本発明の（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体（１ａ）について説明する。  The present invention is described in further detail below. First, the (aryl) difluoroacetic acid ester derivative (1a) of the present invention will be described.

Ａｒ^ａは、オキサゾール−５−イル基、２，４−ジフェニルオキサゾール−５−イル基、チアゾール−５−イル基、２−アセチルアミノチアゾール−５−イル基または２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル基を示す。
Ａｒ^ａは、Ａｒに全て包含される。従って、一般式（１ａ）で表される（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体は、一般式（１）で表される（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体に全て包含される。Ar^a is an oxazol-5-yl group, a 2,4-diphenyloxazol-5-yl group, a thiazol-5-yl group, a 2-acetylaminothiazol-5-yl group or a 2-amino-1,3,4 -Represents a thiadiazol-5-yl group.
Ar^a is all included in Ar. Accordingly, the (aryl) difluoroacetic acid ester derivative represented by the general formula (1a) is all included in the (aryl) difluoroacetic acid ester derivative represented by the general formula (1).

Ｒ^１で示される炭素数１〜４のアルキル基は、直鎖状または分岐状のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が例示できる。The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R¹ may be either linear or branched, and specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec Examples include -butyl group and tert-butyl group.

次に、（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体（１ａ）の製造方法について説明する。（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体（１ａ）は、アリール類（２ａ）とジフルオロ酢酸エステル類（３）を、スルホキシド類（４）、鉄化合物、過酸化物および場合によっては酸の存在下に反応させることにより製造することができる（工程１ａ）。  Next, a method for producing the (aryl) difluoroacetic acid ester derivative (1a) will be described. (Aryl) difluoroacetic acid ester derivative (1a) reacts aryls (2a) with difluoroacetic acid esters (3) in the presence of sulfoxides (4), iron compounds, peroxides and optionally acids. Can be manufactured (step 1a).

（式中、Ａｒ^ａ、ＸおよびＲ^１は、前記と同じ内容を示す。）
アリール類（２ａ）は、全てアリール類（２）に包含される。
ジフルオロ酢酸エステル類（３）、スルホキシド類（４）、鉄化合物、過酸化物、酸や反応条件などは、全て後述する（アリール）ジフルオロ酢酸エステル類（１）の製造方法の場合と同様である。(In the formula, Ar^a , X and R¹ have the same contents as described above.)
The aryls (2a) are all included in the aryls (2).
Difluoroacetic acid esters (3), sulfoxides (4), iron compounds, peroxides, acids and reaction conditions are all the same as in the method for producing (aryl) difluoroacetic acid esters (1) described later. .

次に、（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体（１）の製造方法について説明する。
（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体（１）は、アリール類（２）とジフルオロ酢酸エステル類（３）を、スルホキシド類（４）、鉄化合物、過酸化物および場合によっては酸の存在下に反応させることにより製造することができる（工程１）。
（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体（１ａ）は、ＡｒがＡｒ^ａであることを除けば、工程１の同様の方法により製造することができる（工程１ａ）。Next, a method for producing the (aryl) difluoroacetic acid ester derivative (1) will be described.
(Aryl) difluoroacetic acid ester derivative (1) reacts aryls (2) and difluoroacetic acid esters (3) in the presence of sulfoxides (4), iron compounds, peroxides and optionally acids. (Step 1).
The (aryl) difluoroacetic acid ester derivative (1a) can be produced by the same method as in Step 1 except that Ar is Ar^a (Step 1a).

（式中、Ａｒ、Ｒ^１およびＸは、前記と同じ内容を示す。）(In the formula, Ar, R¹ and X have the same contents as described above.)

〔アリール類（２）について〕
製造方法の原料であるアリール類（２）に特に制限はなく、市販品さらには既知の方法で製造することができる化合物を使用することができる。
Ａｒは、下記（ｉ）〜（ｖｉｉ）で置換されていてもよいアリール基である。
（ｉ）ハロゲン原子
（ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基
（ｉｉｉ）（炭素数１〜４のアルキル）カルボニル基
（ｉｖ）（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基
（ｖ）シアノ基
（ｖｉ）炭素数１〜４のアルキル基もしくは（炭素数１〜４のアルキル）カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基
（ｖｉｉ）フェニル基[About Aryls (2)]
There is no restriction | limiting in particular in aryls (2) which is a raw material of a manufacturing method, The compound which can be manufactured by a commercial item and also a known method can be used.
Ar is an aryl group which may be substituted by the following (i) to (vii).
(I) a halogen atom (ii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (iii) (an alkyl having 1 to 4 carbon atoms) carbonyl group (iv) (an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms) carbonyl group (v) a cyano group ( vi) an amino group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or (an alkyl having 1 to 4 carbon atoms) carbonyl group (vii) a phenyl group

アリール類（２）のＡｒで表されるアリール基としては、フェニル基、ナフタレン−１−イル基、ナフタレン−２−イル基、アントラセン−１−イル基、アントラセン−２−イル基、アントラセン−９−イル基、フェナントレン−１−イル基、フェナントレン−２−イル基、フェナントレン−３−イル基、フェナントレン−４−イル基、フェナントレン−９−イル基等の炭化水素のアリール基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル基、ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、イソキサゾール−３−イル基、イソキサゾール−４−イル基、イソキサゾール−５−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、イミダゾール−５−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル基、１，２，３−チアジアゾール−４−イル基、１，２，３−チアジアゾール−５−イル基、１，２，４−チアジアゾール−３−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、１，３，４−チアジアゾール−５−イル基、１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、テトラゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、キノリン−５−イル基、キノリン−６−イル基、キノリン−７−イル基、キノリン−８−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−５−イル基、プリン−８−イル基、ピラジン−２−イル基等のヘテロアリール基が例示できる。
その中でも、ピロール−２−イル基、インドール−２−イル基、オキサゾール−５−イル基、ピラゾール−５−イル基、イミダゾール−５−イル基、チアゾール−５−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、チオフェン−２−イル基またはフェニル基であることが好ましい。As the aryl group represented by Ar in the aryls (2), phenyl group, naphthalen-1-yl group, naphthalen-2-yl group, anthracen-1-yl group, anthracen-2-yl group, anthracene-9 -Aryl group, phenanthren-1-yl group, phenanthren-2-yl group, phenanthren-3-yl group, phenanthren-4-yl group, phenanthren-9-yl group and other hydrocarbon aryl groups, furan-2- Yl group, furan-3-yl group, benzo [b] furan-2-yl group, benzo [b] furan-3-yl group, thiophen-2-yl group, thiophen-3-yl group, benzo [b] Thiophen-2-yl group, benzo [b] thiophen-3-yl group, pyrrol-2-yl group, pyrrol-3-yl group, indol-2-yl group, indol-3-yl Oxazol-2-yl group, oxazol-4-yl group, oxazol-5-yl group, isoxazol-3-yl group, isoxazol-4-yl group, isoxazol-5-yl group, thiazol-2-yl group, Thiazol-4-yl group, thiazol-5-yl group, imidazol-2-yl group, imidazol-4-yl group, imidazol-5-yl group, pyrazol-3-yl group, pyrazol-4-yl group, pyrazole -5-yl group, 1,2,5-oxadiazol-3-yl group, 1,2,3-thiadiazol-4-yl group, 1,2,3-thiadiazol-5-yl group, 1,2 , 4-thiadiazol-3-yl group, 1,2,4-thiadiazol-5-yl group, 1,3,4-thiadiazol-5-yl group, 1,2,3-triazol-4-yl group 1,2,4-triazol-3-yl group, tetrazol-5-yl group, pyridin-2-yl group, pyridin-3-yl group, pyridin-4-yl group, quinolin-5-yl group, quinoline- 6-yl group, quinolin-7-yl group, quinolin-8-yl group, pyridazin-3-yl group, pyridazin-4-yl group, pyrimidin-4-yl group, pyrimidin-2-yl group, pyrimidine-5 Examples include heteroaryl groups such as -yl group, purin-8-yl group, and pyrazin-2-yl group.
Among them, pyrrol-2-yl group, indol-2-yl group, oxazol-5-yl group, pyrazol-5-yl group, imidazol-5-yl group, thiazol-5-yl group, 1,3,4 -It is preferably a thiadiazol-2-yl group, a thiophen-2-yl group or a phenyl group.

これらのアリール基は、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子（ｉ）、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基（ｉｉ）、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ピバロイル基等の（炭素数１〜４のアルキル）カルボニル基（ｉｉｉ）、ビニル基、１−メチルビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−エチルビニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタンジエニル基等の炭素数２〜４のアルケニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基（ｉｖ）で置換されていてもよい。  These aryl groups are halogen atoms (i) such as chlorine atom and bromine atom, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group. C1-C4 alkyl group (ii) such as cyclobutyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, sec-butylcarbonyl group, pivaloyl group, etc. 4 alkyl) carbonyl group (iii), vinyl group, 1-methylvinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 1-ethylvinyl group, 2- C2-C4 alkenyl group such as butenyl group, 1,3-butanedienyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl , A propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, or the like (C 1-4 alkoxy) carbonyl group (iv) May be.

また、シアノ基（ｖ）やアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ基、ピバロイルアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等の炭素数１〜４のアルキル基もしくは（炭素数１〜４のアルキル）カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基（ｖｉ）で、置換されていてもよい。また、フェニル基（ｖｉｉ）で、置換されていてもよい。  In addition, cyano group (v), amino group, acetylamino group, propionylamino group, butyrylamino group, isobutyrylamino group, valerylamino group, isovalerylamino group, sec-butylcarbonylamino group, pivaloylamino group, methylamino group Alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as ethylamino group, propylamino group, butylamino group, isopropylamino group, sec-butylamino group, tert-butylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, and ethylmethylamino group Alternatively, it may be substituted with an amino group (vi) which may be substituted with (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) carbonyl group. Further, it may be substituted with a phenyl group (vii).

オキサゾール−５−イル基、２，４−ジフェニルオキサゾール−５−イル基、チアゾール−５−イル基、２−アセチルアミノチアゾール−５−イル基または２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル基を示すＡｒ^ａは、全て上記Ａｒに包含されている。Oxazol-5-yl group, 2,4-diphenyloxazol-5-yl group, thiazol-5-yl group, 2-acetylaminothiazol-5-yl group or 2-amino-1,3,4-thiadiazole-5 - Ar^a showing yl group is included in all of the above Ar.

このようなアリール類（２）としては、さらに具体的には、ベンゼン、ビフェニル、トルエン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、フルオロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，４−ジクロロベンゼン、１，２−ジブロモベンゼン、１，３−ジブロモベンゼン、１，４−ジブロモベンゼン、１，２−ジフルオロベンゼン、１，３−ジフルオロベンゼン、１，４−ジフルオロベンゼン、安息香酸エチル、アセトフェノン、ナフタレン、アントラセン、フェナントロリン、フラン、２−フリルメチルケトン、２−フリロニトリル、２−メチルフラン、２−エチルフラン、２−メチル−５−プロピルフラン、２−ｔｅｒｔ−ブチルフラン、２−チオフェンカルボニトリル、３−チオフェンカルボニトリル、５−クロロ−２−チオフェンカルボニトリル、ピロール−２−カルボニトリル、４−チアゾールカルボン酸エチル、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、オキサゾール、２，４−ジフェニルオキサゾール、ピロール、イソキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、２−アミノピリジン、３−アミノピリジン、４−アミノピリジン、４−アミノ−３−フルオロピリジン、４−アミノ−３−ブロモピリジン、２−アミノ−５−クロロピリジン、２−アミノ−６−メチルピリジン、３−アミノ−２−クロロピリジン、２−アセチルピリジン、３−アセチルピリジン、４−アセチルピリジン、２−アミノ−５−フルオロピリジン、２−フルオロピリジン、３−フルオロピリジン、２−ブロモ−５−フルオロピリジン、２−クロロ−３−フルオロピリジン、２−クロロ−５−フルオロピリジン、２−シアノ−５−フルオロピリジン、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリン、ピラジン、１−フェニルピロール、１−メチルピロール、インドール、１−フェニルインドール、１−メチルインドール、２−アセチル−１−メチルピロール、４−メチルピラゾール、４−フェニルイミダゾール、２−アセチルアミノチアゾール、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール、チオフェン、２−ブロモチオフェン、アニリン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、Ｎ−ブチルアニリン、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアニリン、ｏ−トルイジン、ｍ−トルイジン、ｐ−トルイジン、Ｎ−メチル−ｏ−トルイジン、Ｎ−メチル−ｍ−トルイジン、Ｎ−メチル−ｐ−トルイジン、２−エチルアニリン、３−エチルアニリン、４−エチルアニリン、２−プロピルアニリン、４−プロピルアニリン、２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン、４−ブチルアニリン、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン、２−クロロアニリン、３−クロロアニリン、４−クロロアニリン、２−ブロモアニリン、３−ブロモアニリン、４−ブロモアニリン、２−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−フルオロアニリン、２−ブロモ−４−クロロアニリン、４−ブロモ−２−クロロアニリン、４−ブロモ−３−クロロアニリン、２，４−ジクロロアニリン、２−ブロモ−４−フルオロアニリン、２−ブロモ−５−フルオロアニリン、４−ブロモ−２−フルオロアニリン、４−ブロモ−３−フルオロアニリン、２−ブロモ−４−フルオロアニリン、３−クロロ−２−フルオロアニリン、３−クロロ−４−フルオロアニリン、４−クロロ−２−フルオロアニリン、５−クロロ−２−フルオロアニリン、３−クロロ−２−メチルアニリン、４−クロロ−２−メチルアニリン、４−クロロ−３−メチルアニリン、５−クロロ−２−メチルアニリン、２−ブロモ−４−メチルアニリン、４−ブロモ−２−エチルアニリン、２−アミノベンゾニトリル、３−アミノベンゾニトリル、４−アミノベンゾニトリル、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル、ｏ−アミノ安息香酸エチル、ｍ−アミノ安息香酸エチル、ｐ−アミノ安息香酸エチル、２−アミノ−５−クロロ安息香酸エチル、４−アミノ−２−クロロ安息香酸エチル、４−（Ｎ−メチル）アミノ安息香酸エチル、ｏ−アミノアセトフェノン、ｍ−アミノアセトフェノン、ｐ−アミノアセトフェノン、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ブロモアセトアニリド、４−クロロアセトアニリド等が例示できる。  More specifically, examples of such aryls (2) include benzene, biphenyl, toluene, ethylbenzene, chlorobenzene, bromobenzene, fluorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 1,3-dichlorobenzene, 1,4 -Dichlorobenzene, 1,2-dibromobenzene, 1,3-dibromobenzene, 1,4-dibromobenzene, 1,2-difluorobenzene, 1,3-difluorobenzene, 1,4-difluorobenzene, ethyl benzoate, Acetophenone, naphthalene, anthracene, phenanthroline, furan, 2-furylmethylketone, 2-furonitrile, 2-methylfuran, 2-ethylfuran, 2-methyl-5-propylfuran, 2-tert-butylfuran, 2-thiophenecarbo Nitrile, 3-thiophenecarbo Tolyl, 5-chloro-2-thiophenecarbonitrile, pyrrole-2-carbonitrile, ethyl 4-thiazolecarboxylate, benzo [b] furan, benzo [b] thiophene, oxazole, 2,4-diphenyloxazole, pyrrole, isoxazole , Thiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,5-oxadiazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4 -Triazole, tetrazole, pyridine, 2-aminopyridine, 3-aminopyridine, 4-aminopyridine, 4-amino-3-fluoropyridine, 4-amino-3-bromopyridine, 2-amino-5-chloropyridine, 2 -Amino-6-methylpyridine, 3-amino-2-chloropyridine, 2-acetyl Pyridine, 3-acetylpyridine, 4-acetylpyridine, 2-amino-5-fluoropyridine, 2-fluoropyridine, 3-fluoropyridine, 2-bromo-5-fluoropyridine, 2-chloro-3-fluoropyridine, 2 -Chloro-5-fluoropyridine, 2-cyano-5-fluoropyridine, quinoline, pyridazine, pyrimidine, purine, pyrazine, 1-phenylpyrrole, 1-methylpyrrole, indole, 1-phenylindole, 1-methylindole, 2 -Acetyl-1-methylpyrrole, 4-methylpyrazole, 4-phenylimidazole, 2-acetylaminothiazole, 2-amino-1,3,4-thiadiazole, thiophene, 2-bromothiophene, aniline, N-methylaniline, N-ethylaniline, N-butyl Aniline, N-sec-butylaniline, o-toluidine, m-toluidine, p-toluidine, N-methyl-o-toluidine, N-methyl-m-toluidine, N-methyl-p-toluidine, 2-ethylaniline, 3-ethylaniline, 4-ethylaniline, 2-propylaniline, 4-propylaniline, 2-tert-butylaniline, 4-butylaniline, 4-tert-butylaniline, 2,5-di-tert-butylaniline, 3,5-di-tert-butylaniline, 2-chloroaniline, 3-chloroaniline, 4-chloroaniline, 2-bromoaniline, 3-bromoaniline, 4-bromoaniline, 2-fluoroaniline, 3-fluoroaniline 4-fluoroaniline, 2-bromo-4-chloroaniline, 4-bromo-2-chloro Roaniline, 4-bromo-3-chloroaniline, 2,4-dichloroaniline, 2-bromo-4-fluoroaniline, 2-bromo-5-fluoroaniline, 4-bromo-2-fluoroaniline, 4-bromo-3 -Fluoroaniline, 2-bromo-4-fluoroaniline, 3-chloro-2-fluoroaniline, 3-chloro-4-fluoroaniline, 4-chloro-2-fluoroaniline, 5-chloro-2-fluoroaniline, 3 -Chloro-2-methylaniline, 4-chloro-2-methylaniline, 4-chloro-3-methylaniline, 5-chloro-2-methylaniline, 2-bromo-4-methylaniline, 4-bromo-2- Ethylaniline, 2-aminobenzonitrile, 3-aminobenzonitrile, 4-aminobenzonitrile, 5-amino-2-phenyl Olobenzonitrile, ethyl o-aminobenzoate, ethyl m-aminobenzoate, ethyl p-aminobenzoate, ethyl 2-amino-5-chlorobenzoate, ethyl 4-amino-2-chlorobenzoate, 4- ( Examples thereof include ethyl N-methyl) aminobenzoate, o-aminoacetophenone, m-aminoacetophenone, p-aminoacetophenone, 4-bromo-N, N-dimethylaniline, 4-bromoacetanilide, 4-chloroacetanilide and the like.

〔ジフルオロ酢酸エステル類（３）について〕
ジフルオロ酢酸エステル類（３）のＲ^１で示される炭素数１〜４のアルキル基は、直鎖状または分岐状のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が例示できる。収率が良く入手容易な点で、メチル基またはエチル基が好ましく、エチル基がさらに好ましい。[About difluoroacetic acid esters (3)]
The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R¹ of the difluoroacetic acid esters (3) may be linear or branched, and specifically includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group. , A butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. From the viewpoint of good yield and availability, a methyl group or an ethyl group is preferable, and an ethyl group is more preferable.

Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示す。Ｘは、入手容易な点および収率が良い点で、臭素原子が好ましい。  X represents a bromine atom or an iodine atom. X is preferably a bromine atom in terms of availability and good yield.

ジフルオロ酢酸エステル類（３）としては、具体的には、ブロモジフルオロ酢酸エチル、ジフルオロヨード酢酸エチルなどが挙げられる。  Specific examples of the difluoroacetic acid esters (3) include ethyl bromodifluoroacetate and ethyl difluoroiodoacetate.

ジフルオロ酢酸エステル類（３）の使用量は特に制限はなく、化学量論量以上用いることにより、収率良く目的物を得ることができる。  There is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of difluoroacetic acid ester (3), A target object can be obtained with a sufficient yield by using more than a stoichiometric amount.

〔（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体（１）について〕
（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体（１）としては、具体的には、ジフルオロ（１−フェニルピロール−２−イル）酢酸エチル、ジフルオロ（インドール−２−イル）酢酸エチル、（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル、ジフルオロ（オキサゾール−５−イル）酢酸エチル、ジフルオロ（チアゾール−５−イル）酢酸エチル、ジフルオロ（４−フェニルイミダゾール−５−イル）酢酸エチル、ジフルオロ（２，４−ジフェニルオキサゾール−５−イル）酢酸エチル、（２−アセチルアミノチアゾール−５−イル）ジフルオロ酢酸エチル、（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル、ジフルオロ（チオフェン−２−イル）酢酸エチル、（５−ブロモチオフェン−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル、（４−ブロモ−２−ジメチルアミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アセチルアミノ−４−ブロモフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−４−エトキシカルボニルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（４−アセチル−２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アミノ−４−シアノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル、（２−アセチルアミノ−４−クロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチルなどが挙げられる。[(Aryl) difluoroacetic acid ester derivative (1)]
Specific examples of the (aryl) difluoroacetic acid ester derivative (1) include difluoro (1-phenylpyrrol-2-yl) ethyl acetate, ethyl difluoro (indol-2-yl) acetate, (5-acetyl-1- Methyl pyrrol-2-yl) ethyl difluoroacetate, ethyl difluoro (oxazol-5-yl) acetate, ethyl difluoro (thiazol-5-yl) acetate, ethyl difluoro (4-phenylimidazol-5-yl) acetate, difluoro (2 , 4-Diphenyloxazol-5-yl) ethyl acetate, ethyl (2-acetylaminothiazol-5-yl) difluoroacetate, ethyl (5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) difluoroacetate, difluoro (Thiophen-2-yl) ethyl acetate, (5-bromothiophene- -Yl) ethyl difluoroacetate, ethyl (4-bromo-2-dimethylaminophenyl) difluoroacetate, ethyl (2-acetylamino-4-bromophenyl) difluoroacetate, (2-amino-3,5-dichlorophenyl) difluoroacetic acid Ethyl, ethyl (2-amino-3-bromo-5-methylphenyl) difluoroacetate, ethyl (2-amino-4-ethoxycarbonylphenyl) difluoroacetate, ethyl (4-acetyl-2-aminophenyl) difluoroacetate, ( Examples include ethyl 2-amino-4-cyanophenyl) difluoroacetate and ethyl (2-acetylamino-4-chlorophenyl) difluoroacetate.

〔スルホキシド類（４）について〕
工程１（及び工程１ａ）は、スルホキシド類（４）の存在下に反応を行うことが必須である。Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、各々、独立して、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示す。スルホキシド類（４）のＲ^３ａおよびＲ^３ｂで示される炭素数１〜４のアルキル基は、直鎖状または分岐状のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が例示できる。その中でも、メチル基、ブチル基またはフェニル基であることが好ましい。[About sulfoxides (4)]
In Step 1 (and Step 1a), it is essential to perform the reaction in the presence of the sulfoxides (4). R^3a and R^3b each independently represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group. The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R^3a and R^3b of the sulfoxides (4) may be either linear or branched, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl Group, butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and the like. Among these, a methyl group, a butyl group or a phenyl group is preferable.

このようなスルホキシド類（４）としては、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ジイソプロピルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、ジ−ｓｅｃ−ブチルスルホキシド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホキシド、ジフェニルスルホキシド、メチルフェニルスルホキシド等が例示できる。その中でも、収率が良い点で、ジメチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、ジフェニルスルホキシドが好ましく、ジメチルスルホキシドがさらに好ましい。スルホキシド類（４）の使用量は特に制限はなく、アリール類（２）に対して１等量以上用いることにより、収率良く目的物を得ることができる。  Examples of such sulfoxides (4) include dimethyl sulfoxide, diethyl sulfoxide, dipropyl sulfoxide, diisopropyl sulfoxide, dibutyl sulfoxide, di-sec-butyl sulfoxide, di-tert-butyl sulfoxide, diphenyl sulfoxide, methylphenyl sulfoxide, and the like. it can. Among these, dimethyl sulfoxide, dibutyl sulfoxide, and diphenyl sulfoxide are preferable, and dimethyl sulfoxide is more preferable in terms of a good yield. There is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of sulfoxide (4), A target object can be obtained with a sufficient yield by using 1 equivalent or more with respect to aryls (2).

〔鉄化合物について〕
工程１（及び工程１ａ）は、鉄化合物の存在下に反応を行うことが必須である。用いることができる鉄化合物としては、収率が良い点で鉄（ＩＩ）塩が好ましく、例えば、硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウム、テトラフルオロホウ酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩ）等の無機酸塩や、酢酸鉄（ＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）、ビス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩ）、フェロセン、ビス（η^５−ペンタメチルシクロペンタジエニル）鉄（ＩＩ）等の有機金属化合物を例示することができ、これらを適宜組み合わせて用いても良い。また、工程１は過酸化物の存在下で行うため、鉄粉末、鉄（０）塩または鉄（Ｉ）塩を用いても、系内で鉄（ＩＩ）塩が発生し、これを用いることもできる。その中でも、収率が良い点で、硫酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）、鉄粉、ビス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩ）またはフェロセンを用いることが好ましい。鉄化合物の使用量に特に制限はなく、アリール類（２）に対していわゆる触媒量でも良く、好ましくは、アリール類（２）に対して０．０５〜１等量添加することにより、収率良く目的物を得ることができる。[About iron compounds]
In step 1 (and step 1a), it is essential to carry out the reaction in the presence of an iron compound. The iron compound that can be used is preferably an iron (II) salt in terms of a good yield. For example, iron (II) sulfate, iron (II) ammonium sulfate, iron (II) tetrafluoroborate, iron chloride ( II), inorganic acid salts such as iron (II) bromide, iron (II) iodide, iron (II) acetate, iron (II) oxalate, iron (II) bis (acetylacetonato), ferrocene, bis Organic metal compounds such as (η⁵ -pentamethylcyclopentadienyl) iron (II) can be exemplified, and these may be used in appropriate combination. In addition, since Step 1 is performed in the presence of peroxide, iron (II) salt is generated in the system even if iron powder, iron (0) salt or iron (I) salt is used, and this should be used. You can also. Among them, it is preferable to use iron (II) sulfate, iron (II) chloride, iron (II) bromide, iron powder, bis (acetylacetonato) iron (II) or ferrocene from the viewpoint of good yield. There is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of an iron compound, A so-called catalyst amount may be sufficient with respect to aryls (2), Preferably, it is a yield by adding 0.05-1 equivalent with respect to aryls (2). The target can be obtained well.

〔過酸化物について〕
工程１（及び工程１ａ）は、過酸化物の存在下に反応を行うことが必須である。本発明で用いることができる過酸化物としては、具体的には、過酸化水素、過酸化水素−尿素複合体、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、過酢酸等を例示することができ、これらを必要に応じて組み合わせて用いても良い。その中でも、収率が良い点で、過酸化水素または過酸化水素−尿素複合体、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシドを用いるのが好ましく、過酸化水素がさらに好ましい。[About peroxide]
In step 1 (and step 1a), it is essential to perform the reaction in the presence of a peroxide. Specific examples of the peroxide that can be used in the present invention include hydrogen peroxide, hydrogen peroxide-urea complex, tert-butyl peroxide, peracetic acid, and the like. May be used in combination. Among these, hydrogen peroxide, hydrogen peroxide-urea complex, and tert-butyl peroxide are preferably used, and hydrogen peroxide is more preferable from the viewpoint of good yield.

過酸化水素は、水で希釈して用いても良い。その際の濃度は、３〜７０重量％であれば良いが、市販の３０重量％をそのまま用いても良い。その中でも、収率が良くかつ安全な点で、水で希釈して１０〜３５重量％とすることが好ましい。  Hydrogen peroxide may be diluted with water. The concentration at that time may be 3 to 70% by weight, but a commercially available 30% by weight may be used as it is. Among them, it is preferable to dilute with water to 10 to 35% by weight in terms of good yield and safety.

過酸化物の使用量に特に制限はなく、アリール類（２）に対していわゆる触媒量でも良く、好ましくは、アリール類（２）に対して０．１〜５等量添加することにより、収率よく目的物を得ることができる。  The amount of the peroxide used is not particularly limited, and may be a so-called catalytic amount with respect to the aryls (2). Preferably, 0.1 to 5 equivalents is added to the aryls (2). The object can be obtained efficiently.

〔酸について〕
工程１（及び工程１ａ）は、さらに酸を添加することにより目的物の収率を向上させることができる場合がある。用いることのできる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、ヘキサフルオロリン酸、テトラフルオロホウ酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。その中でも、収率が良い点で、硫酸または酢酸を用いることが好ましい。酸の使用量に特に制限はなく、アリール類（２）に対していわゆる触媒量でも良く、好ましくは、アリール類（２）に対して０．０５〜２等量添加することにより、収率良く目的物を得ることができる。
よって、本発明に係る製造方法（工程１及び工程１ａ）では、アリール類（２）とジフルオロ酢酸エステル類（３）を、スルホキシド類（４）、鉄化合物、過酸化物の存在下で反応させることを必須とするが、さらに酸を存在させることができる。[About acid]
In step 1 (and step 1a), the yield of the target product may be improved by further adding an acid. Acids that can be used include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide, hydrogen iodide, nitric acid, phosphoric acid, hexafluorophosphoric acid, tetrafluoroboric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, Organic acids such as p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and trifluoroacetic acid can be exemplified, and these may be used in combination as appropriate. Among these, it is preferable to use sulfuric acid or acetic acid in terms of a good yield. There is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of an acid, A so-called catalyst amount may be sufficient with respect to aryls (2), Preferably, by adding 0.05-2 equivalent amount with respect to aryls (2), a yield is good. The object can be obtained.
Therefore, in the production method (step 1 and step 1a) according to the present invention, aryls (2) and difluoroacetic acid esters (3) are reacted in the presence of sulfoxides (4), iron compound, and peroxide. It is essential that more acid can be present.

〔反応条件などについて〕
工程１（及び工程１ａ）の反応溶媒は、反応に害を及ぼさない溶媒であれば、特に規定はない。具体的には、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、トリフルオロエタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素等を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。工程１（及び工程１ａ）は、有機溶媒中で行うことができる。スルホキシド類（４）をそのまま溶媒として用いても良い。その中でも、収率が良い点で、スルホキシド類（４）または、スルホキシド類（４）とアセトニトリル、エタノールまたはアセトンの混合溶媒を用いることが好ましい。溶媒の使用量は特に制限はない。[Reaction conditions, etc.]
The reaction solvent in step 1 (and step 1a) is not particularly limited as long as it does not harm the reaction. Specifically, water, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, acetic acid, trifluoroacetic acid, tert-butyl alcohol, isopropyl alcohol, ethanol, methanol, Examples thereof include trifluoroethanol, hexamethylphosphoric triamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N, N, N ′, N′-tetramethylurea, N, N′-dimethylpropyleneurea, etc. May be used in combination. Step 1 (and step 1a) can be performed in an organic solvent. The sulfoxides (4) may be used as a solvent as they are. Among these, it is preferable to use a sulfoxide (4) or a mixed solvent of sulfoxide (4) and acetonitrile, ethanol or acetone in terms of a good yield. The amount of solvent used is not particularly limited.

反応温度は、特に制限はないが、０℃〜１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。その中でも、収率が良い点で、２０℃〜６０℃が好ましい。反応時間は特に制限はない。  The reaction temperature is not particularly limited, but can be carried out at a temperature appropriately selected from the range of 0 ° C to 100 ° C. Among them, 20 ° C to 60 ° C is preferable in terms of a good yield. The reaction time is not particularly limited.

工程１（及び工程１ａ）の反応は、密封系で行うことができる。反応を密閉系で行う場合、大気圧（０．１ＭＰａ）から１．０ＭＰａの範囲から適宜選ばれた圧力で行うことができるが、大気圧でも反応は充分に進行する。また、反応の際の雰囲気は、アルゴン、窒素等の不活性ガスでも良いが、空気中でも充分に進行する。  The reaction of step 1 (and step 1a) can be performed in a sealed system. When the reaction is performed in a closed system, the reaction can be performed at a pressure appropriately selected from the range of atmospheric pressure (0.1 MPa) to 1.0 MPa, but the reaction proceeds sufficiently even at atmospheric pressure. The atmosphere during the reaction may be an inert gas such as argon or nitrogen, but proceeds sufficiently even in air.

反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶、蒸留または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。  The method for isolating the target product from the solution after the reaction is not particularly limited, but general-purpose methods such as solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative liquid chromatography, recrystallization, distillation or sublimation The object can be obtained by the method.

次に本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。  EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited to these.

実施例−１Example-1

アルゴン雰囲気下で、１−フェニルピロール（２）（１４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、フェロセン（鉄化合物）（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４）（５．０ｍＬ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（３）（３８５μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を混合した後、混合物に３０％過酸化水素水（過酸化物）（０．２ｍＬ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層（酢酸エチル層）を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、褐色油状のジフルオロ（１−フェニルピロール−２−イル）酢酸エチル（１）を得た（２１２ｍｇ、収率８０％）。  Under an argon atmosphere, 1-phenylpyrrole (2) (143 mg, 1.00 mmol), ferrocene (iron compound) (19 mg, 0.10 mmol), dimethyl sulfoxide (4) (5.0 mL) and ethyl bromodifluoroacetate (3 ) (385 μL, 3.00 mmol), 30% aqueous hydrogen peroxide (peroxide) (0.2 mL) was added to the mixture. After stirring at room temperature for 12 hours, the product was extracted into ethyl acetate. The residue obtained by concentrating the organic layer (ethyl acetate layer) was purified by silica gel column chromatography to obtain ethyl difluoro (1-phenylpyrrol-2-yl) acetate (1) as a brown oil (212 mg). 80% yield).

ジフルオロ（１−フェニルピロール−２−イル）酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２６−６．２９（１Ｈ，ｍ），６．６１−６．６４（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４５（５Ｈ，ｍ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−９０．９．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ］^＋．The analysis results of ethyl difluoro (1-phenylpyrrol-2-yl) acetate are shown below.
¹ H-NMR (deuterated chloroform): δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.26-6.29 (1H, m ), 6.61-6.64 (1H, m), 6.85-6.88 (1H, m), 7.34-7.45 (5H, m).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-90.9.
MS (m / z): 265 [M]^<+> .

実施例−２Example-2

１−フェニルピロールをインドール（２）（１１７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−１と同じ操作を行い、褐色油状のジフルオロ（インドール−２−イル）酢酸エチル（１）を得た（６７ｍｇ、収率２８％）。  The same operation as in Example 1 was carried out except that 1-phenylpyrrole was replaced with indole (2) (117 mg, 1.00 mmol) to obtain brown oily difluoro (indol-2-yl) ethyl acetate (1). (67 mg, 28% yield).

ジフルオロ（インドール−２−イル）酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８６−６．８９（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−９７．８．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９［Ｍ］^＋．The analysis results of difluoro (indol-2-yl) ethyl acetate are shown below.
¹ H-NMR (deuterated chloroform): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.86-6.89 (1H, m ), 7.14-7.19 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.64-7.68 (1H) M), 8.56 (1H, brs).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-97.8.
MS (m / z): 239 [M]^<+> .

実施例−３Example-3

１−フェニルピロールを２−アセチル−１−メチルピロール（２）（１１７μＬ、１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−１と同じ操作を行い、無色油状の（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）を得た（２１１ｍｇ、収率８６％）。  The same operation as in Example 1 was carried out except that 1-phenylpyrrole was replaced with 2-acetyl-1-methylpyrrole (2) (117 μL, 1.00 mmol), and colorless oily (5-acetyl-1-methylpyrrole) was obtained. -2-yl) ethyl difluoroacetate (1) was obtained (211 mg, 86% yield).

（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１３．８，２７．８，３４．７（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３．０Ｈｚ），６３．６，１１０．５（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４９．３Ｈｚ），１１０．６（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝５．５Ｈｚ），１１７．９，１３０．４（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２９．４Ｈｚ），１３３．７，１６２．７（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３４．２Ｈｚ），１８９．６．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−９７．７．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５［Ｍ］^＋．The analysis result of (5-acetyl-1-methylpyrrol-2-yl) ethyl difluoroacetate is shown below.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.43 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.39 (2H, q , J = 7.1 Hz), 6.51 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 4.3 Hz).
¹³ C-NMR (heavy_{chloroform): δ13.8,27.8,34.7 (t, J CF} = 3.0Hz), 63.6,110.5 (t, J CF = 249.3Hz), 110 .6 (t, J_CF = 5.5 Hz), 117.9, 130.4 (t, J_CF = 29.4 Hz), 133.7, 162.7 (t, J_CF = 34.2 Hz), 189 .6.
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-97.7.
MS (m / z): 245 [M]^<+> .

実施例−４Example-4

１−フェニルピロールをオキサゾール（２）（６３μＬ、１．０ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−１と同じ操作を行い、褐色油状のジフルオロ（オキサゾール−５−イル）酢酸エチル（１）を得た（１０ｍｇ、収率５％）。  The same operation as in Example 1 was carried out except that 1-phenylpyrrole was changed to oxazole (2) (63 μL, 1.0 mmol) to obtain ethyl brown difluoro (oxazol-5-yl) acetate (1). (10 mg, 5% yield).

ジフルオロ（オキサゾール−５−イル）酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ_ＨＦ＝２．２Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−１０１．３．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ］^＋．The analysis results of ethyl difluoro (oxazol-5-yl) acetate are shown below.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.83 (3H, t, J_HF) = 2.2 Hz), 8.69 (1 H, s).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-101.3.
MS (m / z): 191 [M]^<+> .

実施例−５Example-5

１−フェニルピロールをチアゾール（２）（７１μＬ、１．０ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−１と同じ操作を行い、褐色油状のジフルオロ（チアゾール−５−イル）酢酸エチル（１）を得た（９ｍｇ、収率４％）。  The same operation as in Example 1 was carried out except that 1-phenylpyrrole was changed to thiazole (2) (71 μL, 1.0 mmol) to obtain ethyl brown difluoro (thiazol-5-yl) acetate (1). (9 mg, 4% yield).

ジフルオロ（チアゾール−５−イル）酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），９．３９１Ｈ，ｓ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−９０．５．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ］^＋．The analysis results of difluoro (thiazol-5-yl) ethyl acetate are shown below.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.32 (1H, s), 9 391H, s).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-90.5.
MS (m / z): 207 [M]^<+> .

実施例−６
アルゴン雰囲気下で、２−アセチル−１−メチルピロール（２）（５９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ＩＩ）水溶液（鉄化合物）（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．１５ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（４）（２．５ｍＬ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（３）（１２８μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を混合した後、混合物に３０％過酸化水素水（過酸化物）（０．１ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率４８％）。Example-6
Under an argon atmosphere, 2-acetyl-1-methylpyrrole (2) (59 μL, 0.50 mmol), iron (II) sulfate aqueous solution (iron compound) (1.0 mol / L, 0.15 mL), dimethyl sulfoxide (4 ) (2.5 mL) and ethyl bromodifluoroacetate (3) (128 μL, 1.00 mmol) were mixed, and 30% aqueous hydrogen peroxide (peroxide) (0.1 mL) was added to the mixture. After stirring at room temperature for 1 hour, the formation of ethyl (5-acetyl-1-methylpyrrol-2-yl) difluoroacetate (1) was confirmed by¹⁹ F-NMR (NMR yield 48%).

実施例−７
アルゴン雰囲気下で、２−アセチル−１−メチルピロール（２）（５９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ＩＩ）水溶液（鉄化合物）（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．１５ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（４）（２．０ｍＬ）、硫酸（酸）のジメチルスルホキシド溶液（４）（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（３）（１２８μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を混合した後、混合物に３０％過酸化水素水（過酸化物）（０．１ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率５２％）。Example-7
Under an argon atmosphere, 2-acetyl-1-methylpyrrole (2) (59 μL, 0.50 mmol), iron (II) sulfate aqueous solution (iron compound) (1.0 mol / L, 0.15 mL), dimethyl sulfoxide (4 ) (2.0 mL), a solution of sulfuric acid (acid) in dimethyl sulfoxide (4) (1.0 mol / L, 0.5 mL) and ethyl bromodifluoroacetate (3) (128 μL, 1.00 mmol), and then the mixture 30% hydrogen peroxide solution (peroxide) (0.1 mL) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, the formation of ethyl (5-acetyl-1-methylpyrrol-2-yl) difluoroacetate (1) was confirmed by¹⁹ F-NMR (NMR yield 52%).

実施例−８
ブロモジフルオロ酢酸エチルをジフルオロヨード酢酸エチル（３）（１４７μＬ、１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−６と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率６０％）。Example-8
The same operation as in Example 6 was performed except that ethyl bromodifluoroacetate was replaced with ethyl difluoroiodoacetate (3) (147 μL, 1.00 mmol), and (5-acetyl-1-methylpyrrole-2 was determined by¹⁹ F-NMR. -Il) Formation of ethyl difluoroacetate (1) was confirmed (NMR yield 60%).

実施例−９
ブロモジフルオロ酢酸エチルをジフルオロヨード酢酸エチル（３）（１４７μＬ、１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−７と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率７４％）。Example-9
The same operation as in Example 7 was performed except that ethyl bromodifluoroacetate was replaced with ethyl difluoroiodoacetate (3) (147 μL, 1.00 mmol), and (5-acetyl-1-methylpyrrole-2 was determined by¹⁹ F-NMR. -Il) Formation of ethyl difluoroacetate (1) was confirmed (NMR yield 74%).

実施例−１０
硫酸鉄（ＩＩ）水溶液を塩化鉄（ＩＩ）水溶液（鉄化合物）（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．１５ｍＬ）に換えた以外は実施例−６と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率４５％）。Example-10
The same operation as in Example-6 was performed except that the aqueous solution of iron (II) sulfate was replaced with an aqueous solution of iron (II) chloride (iron compound) (1.0 mol / L, 0.15 mL), and¹⁹ F-NMR (5 Formation of ethyl -acetyl-1-methylpyrrol-2-yl) difluoroacetate (1) was confirmed (NMR yield 45%).

実施例−１１
硫酸鉄（ＩＩ）水溶液を臭化鉄（ＩＩ）水溶液（鉄化合物）（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．１５ｍＬ）に換えた以外は実施例−６と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率２７％）。Example-11
The same operation as in Example-6 was performed except that the aqueous solution of iron (II) sulfate was replaced with an aqueous solution of iron (II) bromide (iron compound) (1.0 mol / L, 0.15 mL), and¹⁹ F-NMR ( Formation of ethyl 5-acetyl-1-methylpyrrol-2-yl) difluoroacetate (1) was confirmed (NMR yield 27%).

実施例−１２
アルゴン雰囲気下で、２−アセチル−１−メチルピロール（２）（５９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、鉄粉末（鉄化合物）（８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４）（２．０ｍＬ）、硫酸（酸）のジメチルスルホキシド溶液（４）（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（３）（１２８μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を混合した後、混合物に３０％過酸化水素水（過酸化物）（０．１ｍＬ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率１９％）。Example-12
Under an argon atmosphere, 2-acetyl-1-methylpyrrole (2) (59 μL, 0.50 mmol), iron powder (iron compound) (8 mg, 0.15 mmol), dimethyl sulfoxide (4) (2.0 mL), sulfuric acid (Acid) in dimethyl sulfoxide solution (4) (1.0 mol / L, 0.5 mL) and ethyl bromodifluoroacetate (3) (128 μL, 1.00 mmol) were mixed, and then 30% hydrogen peroxide solution ( Peroxide) (0.1 mL) was added. After stirring at room temperature for 12 hours, the formation of ethyl (5-acetyl-1-methylpyrrol-2-yl) difluoroacetate (1) was confirmed by¹⁹ F-NMR (NMR yield 19%).

実施例−１３
アルゴン雰囲気下で、２−アセチル−１−メチルピロール（２）（５９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、ビス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩ）（鉄化合物）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４）（２．０ｍＬ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（３）（１２８μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を混合した後、混合物に３０％過酸化水素水（過酸化物）（０．１ｍＬ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率２５％）。Example-13
Under an argon atmosphere, 2-acetyl-1-methylpyrrole (2) (59 μL, 0.50 mmol), bis (acetylacetonato) iron (II) (iron compound) (38 mg, 0.15 mmol), dimethyl sulfoxide (4 ) (2.0 mL) and ethyl bromodifluoroacetate (3) (128 μL, 1.0 mmol) were mixed, and 30% aqueous hydrogen peroxide (peroxide) (0.1 mL) was added to the mixture. After stirring at room temperature for 12 hours, the formation of ethyl (5-acetyl-1-methylpyrrol-2-yl) difluoroacetate (1) was confirmed by¹⁹ F-NMR (NMR yield 25%).

実施例−１４
空気中で、２−アセチル−１−メチルピロール（２）（５９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、フェロセン（鉄化合物）（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４）（２．５ｍＬ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（３）（１２８μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を混合した後、混合物に３０％過酸化水素水（過酸化物）（０．１ｍＬ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率５７％）。Example-14
In air, 2-acetyl-1-methylpyrrole (2) (59 μL, 0.50 mmol), ferrocene (iron compound) (28 mg, 0.15 mmol), dimethyl sulfoxide (4) (2.5 mL) and bromodifluoroacetic acid After mixing ethyl (3) (128 μL, 1.00 mmol), 30% aqueous hydrogen peroxide (peroxide) (0.1 mL) was added to the mixture. After stirring at room temperature for 12 hours, the formation of ethyl (5-acetyl-1-methylpyrrol-2-yl) difluoroacetate (1) was confirmed by¹⁹ F-NMR (NMR yield 57%).

実施例−１５
アルゴン雰囲気下で、２−アセチル−１−メチルピロール（２）（５９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、フェロセン（鉄化合物）（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４）（２．０ｍＬ）、酢酸（酸）のジメチルスルホキシド溶液（４）（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（３）（１２８μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を混合した後、混合物に３０％過酸化水素水（過酸化物）（０．１ｍＬ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率５３％）。Example-15
Under an argon atmosphere, 2-acetyl-1-methylpyrrole (2) (59 μL, 0.50 mmol), ferrocene (iron compound) (28 mg, 0.15 mmol), dimethyl sulfoxide (4) (2.0 mL), acetic acid ( Acid) in dimethyl sulfoxide (4) (1.0 mol / L, 0.5 mL) and ethyl bromodifluoroacetate (3) (128 μL, 1.00 mmol) were mixed, and the mixture was mixed with 30% aqueous hydrogen peroxide (peroxide). Oxide) (0.1 mL) was added. After stirring at room temperature for 12 hours, the formation of ethyl (5-acetyl-1-methylpyrrol-2-yl) difluoroacetate (1) was confirmed by¹⁹ F-NMR (NMR yield 53%).

実施例−１６
ブロモジフルオロ酢酸エチル（２５６μＬ、２．００ｍｍｏｌ）をジフルオロヨード酢酸エチル（３）（１４７μＬ、１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−１３と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率８３％）。Example-16
The same operation as in Example-13 was carried out except that ethyl bromodifluoroacetate (256 μL, 2.00 mmol) was replaced with ethyl difluoroiodoacetate (3) (147 μL, 1.00 mmol), and¹⁹ F-NMR determined (5-acetyl Formation of ethyl -1-methylpyrrol-2-yl) difluoroacetate (1) was confirmed (NMR yield 83%).

実施例−１７
アルゴン雰囲気下で、２−アセチル−１−メチルピロール（２）（５９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、フェロセン（鉄化合物）（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４）（２．５ｍＬ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（３）（１９２μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を混合した後、混合物に過酸化水素−尿素複合体（過酸化物）（９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率７７％）。Example-17
Under an argon atmosphere, 2-acetyl-1-methylpyrrole (2) (59 μL, 0.50 mmol), ferrocene (iron compound) (9 mg, 0.05 mmol), dimethyl sulfoxide (4) (2.5 mL) and bromodifluoro After mixing ethyl acetate (3) (192 μL, 1.50 mmol), hydrogen peroxide-urea complex (peroxide) (94 mg, 1.0 mmol) was added to the mixture. After stirring at room temperature for 12 hours, the formation of ethyl (5-acetyl-1-methylpyrrol-2-yl) difluoroacetate (1) was confirmed by¹⁹ F-NMR (NMR yield 77%).

実施例−１８
過酸化水素−尿素複合体を７０％ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド水溶液（過酸化物）（０．１４ｍＬ）に換えた以外は実施例−１７と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率１１％）。Example-18
Hydrogen peroxide - except that instead of urea complex in 70% tert-butyl hydroperoxide aqueous solution (peroxide) (0.14 mL) was carried out the same operation as in Example^-17, by 19 F-NMR (5-Acetyl - Formation of ethyl 1-methylpyrrol-2-yl) difluoroacetate (1) was confirmed (NMR yield 11%).

実施例−１９
過酸化水素−尿素複合体を３０％過酸化水素水（過酸化物）（０．１ｍＬ）に換え、ジメチルスルホキシド（４）の量を２５ｍＬに換えた以外は実施例−１７と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率８４％）。Example-19
The same operation as in Example-17 was performed, except that the hydrogen peroxide-urea complex was changed to 30% hydrogen peroxide solution (peroxide) (0.1 mL) and the amount of dimethyl sulfoxide (4) was changed to 25 mL. ,¹⁹ F-NMR confirmed the formation of ethyl (5-acetyl-1-methylpyrrol-2-yl) difluoroacetate (1) (NMR yield 84%).

実施例−２０
過酸化水素−尿素複合体を３０％過酸化水素水（過酸化物）（０．１ｍＬ）に換え、ジメチルスルホキシドをジメチルスルホキシド（４）（１．５ｍＬ）とアセトニトリル（１．０ｍＬ）の混合溶媒に換えた以外は実施例−１７と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率６４％）。Example-20
The hydrogen peroxide-urea complex was replaced with 30% hydrogen peroxide water (peroxide) (0.1 mL), and dimethyl sulfoxide was a mixed solvent of dimethyl sulfoxide (4) (1.5 mL) and acetonitrile (1.0 mL). The procedure was the same as in Example 17, except that the production of ethyl (5-acetyl-1-methylpyrrol-2-yl) difluoroacetate (1) was confirmed by¹⁹ F-NMR (NMR yield 64). %).

実施例−２１
過酸化水素−尿素複合体を３０％過酸化水素水（過酸化物）（０．１ｍＬ）に換え、ジメチルスルホキシドをジメチルスルホキシド（４）（２．０ｍＬ）とエタノール（０．５ｍＬ）の混合溶媒に換えた以外は実施例−１７と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率５７％）。Example-21
The hydrogen peroxide-urea complex was replaced with 30% hydrogen peroxide water (peroxide) (0.1 mL), and dimethyl sulfoxide was a mixed solvent of dimethyl sulfoxide (4) (2.0 mL) and ethanol (0.5 mL). The procedure was the same as in Example 17, except that the production of ethyl (5-acetyl-1-methylpyrrol-2-yl) difluoroacetate (1) was confirmed by¹⁹ F-NMR (NMR yield 57). %).

実施例−２２
アルゴン雰囲気下で、２−アセチル−１−メチルピロール（２）（５９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、フェロセン（鉄化合物）（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、アセトン（５．０ｍＬ）、ジフェニルスルホキシド（４）（１．０１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（３）（１９２μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を混合した後、混合物に３０％過酸化水素水（過酸化物）（０．１ｍＬ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率１０％）。Example-22
Under an argon atmosphere, 2-acetyl-1-methylpyrrole (2) (59 μL, 0.50 mmol), ferrocene (iron compound) (9 mg, 0.05 mmol), acetone (5.0 mL), diphenyl sulfoxide (4) ( After mixing 1.01 g, 5.0 mmol) and ethyl bromodifluoroacetate (3) (192 μL, 1.50 mmol), 30% aqueous hydrogen peroxide (peroxide) (0.1 mL) was added to the mixture. After stirring at room temperature for 12 hours, the production of ethyl (5-acetyl-1-methylpyrrol-2-yl) difluoroacetate (1) was confirmed by¹⁹ F-NMR (NMR yield 10%).

実施例−２３
アセトンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に換え、ジフェニルスルホキシドをジブチルスルホキシド（４）（８１１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−２２と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（５−アセチル−１−メチルピロール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率１３％）。Example-23
The same operation as in Example-22 was performed except that acetone was changed to N, N-dimethylformamide (5.0 mL) and diphenyl sulfoxide was changed to dibutyl sulfoxide (4) (811 mg, 5.00 mmol).¹⁹ F-NMR Confirmed the formation of ethyl (5-acetyl-1-methylpyrrol-2-yl) difluoroacetate (1) (NMR yield 13%).

実施例−２４Example-24

アルゴン雰囲気下で、４−メチルピラゾール（２）（８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）、フェロセン（鉄化合物）（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４）（５．０ｍＬ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（３）（３８５μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を混合した後、混合物に３０％過酸化水素水（過酸化物）（０．２ｍＬ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層（酢酸エチル層）を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、淡黄色油状のジフルオロ（４−メチルピラゾール−５−イル）酢酸エチル（１）を得た（５５ｍｇ、収率２７％）。  Under an argon atmosphere, 4-methylpyrazole (2) (80 μL, 1.0 mmol), ferrocene (iron compound) (19 mg, 0.10 mmol), dimethyl sulfoxide (4) (5.0 mL) and ethyl bromodifluoroacetate (3 ) (385 μL, 3.00 mmol), 30% aqueous hydrogen peroxide (peroxide) (0.2 mL) was added to the mixture. After stirring at room temperature for 12 hours, the product was extracted into ethyl acetate. The organic layer (ethyl acetate layer) was concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain ethyl difluoro (4-methylpyrazol-5-yl) acetate (1) as a pale yellow oil ( 55 mg, 27% yield).

ジフルオロ（４−メチルピラゾール−５−イル）酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１０（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），１３．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ８．１，１３．９，６３．２，１１２．９（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４３．３Ｈｚ），１１４．０，１３０．０，１４１．９（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２６．４Ｈｚ），１６３．３（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３２．６Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−９８．７．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４［Ｍ］^＋．The analysis results of ethyl difluoro (4-methylpyrazol-5-yl) acetate are shown below.
¹ H-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.10 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7 .67 (1H, s), 13.06 (1H, brs).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 8.1, 13.9, 63.2, 112.9 (t, J_CF = 243.3 Hz), 114.0, 130.0, 141.9 (t,_{J CF = 26.4Hz), 163.3 (} t, J CF = 32.6Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-98.7.
MS (m / z): 204 [M]^<+> .

実施例−２５Example-25

４−メチルピラゾールを４−フェニルイミダゾール（２）（１４４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−２４と同じ操作を行い、無色固体のジフルオロ（４−フェニルイミダゾール−５−イル）酢酸エチル（１）を得た（３７ｍｇ、収率１４％）。  The same procedure as in Example -24 was performed, except that 4-methylpyrazole was replaced with 4-phenylimidazole (2) (144 mg, 1.00 mmol), and colorless solid difluoro (4-phenylimidazol-5-yl) ethyl acetate (1) was obtained (37 mg, 14% yield).

ジフルオロ（４−フェニルイミダゾール−５−イル）酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），１３．００（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１３．９，６３．０，１１３．２（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４３．３Ｈｚ），１２８．４，１２８．６，１２８．７，１２８．８，１２９．１，１３１．１，１３６．１，１６３．４（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３２．９Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−９４．９．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ］^＋．The analysis results of ethyl difluoro (4-phenylimidazol-5-yl) acetate are shown below.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.38-7.43 (1H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.51-7.56 (2H, m), 7.81 (1H, s), 13.00 (1H, brs).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 13.9, 63.0, 113.2 (t, J_CF = 243.3 Hz), 128.4, 128.6, 128.7, 128.8, 129. 1, 131.1, 136.1, 163.4 (t, J_CF = 32.9 Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-94.9.
MS (m / z): 266 [M]^<+> .

実施例−２６Example-26

４−メチルピラゾールを２，４−ジフェニルオキサゾール（２）（２２１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−２４と同じ操作を行い、無色固体のジフルオロ（２，４−ジフェニルオキサゾール−５−イル）酢酸エチル（１）を得た（１８９ｍｇ、収率５５％）。  The same operation as in Example-24 was performed except that 4-methylpyrazole was replaced with 2,4-diphenyloxazole (2) (221 mg, 1.00 mmol), and colorless solid difluoro (2,4-diphenyloxazole-5- Yl) Ethyl acetate (1) was obtained (189 mg, 55% yield).

ジフルオロ（２，４−ジフェニルオキサゾール−５−イル）酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５０−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ），８．０３−８．０７（２Ｈ，ｍ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１３．６，６３．７，１０９．１（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４８．８Ｈｚ），１２６．２，１２６．９，１２８．４，１２８．６，１２８．８，１２９．３，１２９．９，１３１．３，１３６．１（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３４．１Ｈｚ），１４２．６（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２．５Ｈｚ），１６１．６，１６１．８（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３３．４Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−９９．１．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３［Ｍ］^＋．The analysis results of ethyl difluoro (2,4-diphenyloxazol-5-yl) acetate are shown below.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.50-7.56 (3H, m), 7.58-7.64 (3H, m), 7.68-7.72 (2H, m), 8.03-8.07 (2H, m).
¹³ C-NMR (deuterated chloroform): δ 13.6, 63.7, 109.1 (t, J_CF = 248.8 Hz), 126.2, 126.9, 128.4, 128.6, 128.8 , 129.3, 129.9, 131.3, 136.1 (t, J_CF = 34.1 Hz), 142.6 (t, J_CF = 2.5 Hz), 161.6, 161.8 (t , J_CF = 33.4 Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-99.1.
MS (m / z): 343 [M]^<+> .

実施例−２７Example-27

４−メチルピラゾールを２−アセチルアミノチアゾール（２）（１４２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−２４と同じ操作を行い、無色固体の（２−アセチルアミノチアゾール−５−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）を得た（１６１ｍｇ、収率６１％）。  A colorless solid (2-acetylaminothiazol-5-yl) difluoro was prepared in the same manner as in Example-24 except that 4-methylpyrazole was replaced with 2-acetylaminothiazole (2) (142 mg, 1.00 mmol). Ethyl acetate (1) was obtained (161 mg, 61% yield).

（２−アセチルアミノチアゾール−５−イル）ジフルオロ酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），１２．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１３．８，２２．５，６４．１，１１１．８（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４８．１Ｈｚ），１２０．７（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２９．１Ｈｚ），１３９．９（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝６．６Ｈｚ），１６１．１，１６２．４（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３４．４Ｈｚ），１６９．５．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−９０．６．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４［Ｍ］^＋．The analysis results of ethyl (2-acetylaminothiazol-5-yl) difluoroacetate are shown below.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7 .83 (1H, s), 12.54 (1H, brs).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 13.8, 22.5, 64.1, 111.8 (t, J_CF = 248.1 Hz), 120.7 (t, J_CF = 29.1 Hz), 139.9 (t, J_CF = 6.6 Hz), 161.1, 162.4 (t, J_CF = 34.4 Hz), 169.5.
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-90.6.
MS (m / z): 264 [M]^<+> .

実施例−２８Example-28

４−メチルピラゾールを２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（２）（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−２４と同じ操作を行い、黄色固体の（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）を得た（７６ｍｇ、収率３４％）。  The same procedure as in Example -24 was performed, except that 4-methylpyrazole was replaced with 2-amino-1,3,4-thiadiazole (2) (101 mg, 1.00 mmol). , 3,4-thiadiazol-2-yl) ethyl difluoroacetate (1) was obtained (76 mg, 34% yield).

（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ジフルオロ酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｂｒｓ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１３．８，６４．２，１１０．２（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４８．２Ｈｚ），１４８．２（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３１．０Ｈｚ），１６１．２（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３１．７Ｈｚ），１７１．６．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−９４．９．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３［Ｍ］^＋．The analysis result of (5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl) ethyl difluoroacetate is shown below.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.91 (2H, brs).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 13.8, 64.2, 110.2 (t, J_CF = 248.2 Hz), 148.2 (t, J_CF = 31.0 Hz), 161.2 ( t, J_CF = 31.7 Hz), 171.6.
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-94.9.
MS (m / z): 223 [M]^<+> .

実施例−２９Example-29

４−メチルピラゾールをチオフェン（２）（７９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−２４と同じ操作を行い、無色油状のジフルオロ（チオフェン−２−イル）酢酸エチル（１）を得た（１１３ｍｇ、収率５５％）。  The same operation as in Example-24 was carried out except that 4-methylpyrazole was changed to thiophene (2) (79 μL, 1.0 mmol) to obtain colorless oily ethyl difluoro (thiophen-2-yl) acetate (1). (113 mg, 55% yield).

ジフルオロ（チオフェン−２−イル）酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９１（１Ｈ，ｍ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１３．８，６３．４，１１１．７（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２５０．４Ｈｚ），１２７．１，１２８．４（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝５．６Ｈｚ），１２９．０（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝１．５Ｈｚ），１３４．０（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３０．１Ｈｚ），１６３．３（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３５．１Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−９０．８．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６［Ｍ］^＋．The analysis results of ethyl difluoro (thiophen-2-yl) acetate are shown below.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.16-7.20 (1H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.88-7.91 (1H, m).
¹³ C-NMR (heavy_{chloroform): δ13.8,63.4,111.7 (t, J CF} = 250.4Hz), 127.1,128.4 (t, J CF = 5.6Hz), 129 .0 (t, J_CF = 1.5 Hz), 134.0 (t, J_CF = 30.1 Hz), 163.3 (t, J_CF = 35.1 Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-90.8.
MS (m / z): 206 [M]^<+> .

実施例−３０Example-30

４−メチルピラゾールを２−ブロモチオフェン（２）（９６μＬ、１．０ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−２４と同じ操作を行い、無色油状の（５−ブロモチオフェン−２−イル）ジフルオロ酢酸エチル（１）を得た（１８０ｍｇ、収率６３％）。  The same procedure as in Example -24 was performed, except that 4-methylpyrazole was replaced with 2-bromothiophene (2) (96 μL, 1.0 mmol), and colorless oily ethyl (5-bromothiophen-2-yl) difluoroacetate (1) was obtained (180 mg, 63% yield).

（５−ブロモチオフェン−２−イル）ジフルオロ酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３２−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１３．７，６４．２，１１０．９（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４９．６Ｈｚ），１１６．８，１３０．５（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝５．９Ｈｚ），１３１．３，１３４．０（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３０．２Ｈｚ），１６２．０（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３４．２Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−９１．６．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４［Ｍ］^＋．The analysis results of ethyl (5-bromothiophen-2-yl) difluoroacetate are shown below.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.32-7.35 (1H, m), 7.36-7.39 (1H, m).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl_{sulfoxide): δ13.7,64.2,110.9 (t, J CF} = 249.6Hz), 116.8,130.5 (t, J CF = 5.9Hz), 131.3, 134.0 (t, J_CF = 30.2 Hz), 162.0 (t, J_CF = 34.2 Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-91.6.
MS (m / z): 284 [M]^<+> .

実施例−３１Example-31

アルゴン雰囲気下で、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２）（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、フェロセン（鉄化合物）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４）（５．０ｍＬ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（３）（３８５μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を混合した後、混合物に３０％過酸化水素水（過酸化物）（０．２ｍＬ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層（酢酸エチル層）を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状の（４−ブロモ−２−ジメチルアミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（１）を得た（２２９ｍｇ、収率７１％）。  Under an argon atmosphere, 4-bromo-N, N-dimethylaniline (2) (200 mg, 1.00 mmol), ferrocene (iron compound) (19 mg, 0.1 mmol), dimethyl sulfoxide (4) (5.0 mL) and After mixing ethyl bromodifluoroacetate (3) (385 μL, 3.00 mmol), 30% aqueous hydrogen peroxide (peroxide) (0.2 mL) was added to the mixture. After stirring at room temperature for 12 hours, the product was extracted into ethyl acetate. The organic layer (ethyl acetate layer) was concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain ethyl (4-bromo-2-dimethylaminophenyl) difluoroacetate (1) as colorless oil ( 229 mg, 71% yield).

（４−ブロモ−２−ジメチルアミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４７（６Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４９−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１４．０，４５．２，６２．３，１１１．６（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４７．５Ｈｚ），１１８．４，１２４．５，１２９．４（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝６．４Ｈｚ），１３２．９（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４．０Ｈｚ），１３４．９，１５１．５（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝４．９Ｈｚ），１６３．４（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３２．５Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−９７．７．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ］^＋．The analysis results of (4-bromo-2-dimethylaminophenyl) ethyl difluoroacetate are shown below.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.47 (6H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7 .49-7.53 (1H, m), 7.76-7.80 (2H, m).
¹³ C-NMR (deuterated chloroform): δ 14.0, 45.2, 62.3, 111.6 (t, J_CF = 247.5 Hz), 118.4, 124.5, 129.4 (t, J_CF = 6.4 Hz), 132.9 (t, J_CF = 24.0 Hz), 134.9, 151.5 (t, J_CF = 4.9 Hz), 163.4 (t, J_CF = 32. 5 Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-97.7.
MS (m / z): 321 [M]^<+> .

実施例−３２
ブロモジフルオロ酢酸エチルをジフルオロヨード酢酸エチル（２）（２９４μＬ、２．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−３１と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（４−ブロモ−２−ジメチルアミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率３３％）。Example-32
The same operation as in Example 31 was carried out except that ethyl bromodifluoroacetate was replaced with ethyl difluoroiodoacetate (2) (294 μL, 2.00 mmol), and (4-bromo-2-dimethylaminophenyl) was determined by¹⁹ F-NMR. Formation of ethyl difluoroacetate (1) was confirmed (NMR yield 33%).

実施例−３３
フェロセンを硫酸鉄（ＩＩ）水溶液（鉄化合物）（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）に換えた以外は実施例−３１と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（４−ブロモ−２−ジメチルアミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率５５％）。Example-33
The same operation as in Example-31 was carried out except that ferrocene was replaced with an iron (II) sulfate aqueous solution (iron compound) (1.0 mol / L, 0.3 mL), and¹⁹ F-NMR determined (4-bromo-2- Formation of ethyl dimethylaminophenyl) difluoroacetate (1) was confirmed (NMR yield 55%).

実施例−３４
フェロセンを塩化鉄（ＩＩ）水溶液（鉄化合物）（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）に換えた以外は実施例−３１と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（４−ブロモ−２−ジメチルアミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率３５％）。Example-34
The same operation as in Example-31 was carried out except that the ferrocene was replaced with an iron (II) chloride aqueous solution (iron compound) (1.0 mol / L, 0.3 mL), and¹⁹ F-NMR showed (4-bromo-2- Formation of ethyl dimethylaminophenyl) difluoroacetate (1) was confirmed (NMR yield 35%).

実施例−３５
３０％過酸化水素水溶液を過酸化水素−尿素複合体（過酸化物）（１８８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−３１と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（４−ブロモ−２−ジメチルアミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率５５％）。Example-35
The same operation as in Example 31 was performed except that the 30% aqueous hydrogen peroxide solution was replaced with a hydrogen peroxide-urea complex (peroxide) (188 mg, 2.00 mmol), and¹⁹ F-NMR showed (4-bromo Formation of ethyl-2-dimethylaminophenyl) difluoroacetate (1) was confirmed (NMR yield 55%).

実施例−３６
３０％過酸化水素水溶液を７０％ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド水溶液（過酸化物）（０．２８ｍＬ）に換えた以外は実施例−３１と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（４−ブロモ−２−ジメチルアミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率１０％）。Example-36
The same operation as in Example 31 was carried out except that the 30% aqueous hydrogen peroxide solution was replaced with a 70% aqueous tert-butyl hydroperoxide solution (peroxide) (0.28 mL), and¹⁹ F-NMR (4-bromo- Formation of ethyl 2-dimethylaminophenyl) difluoroacetate (1) was confirmed (NMR yield 10%).

実施例−３７
ジメチルスルホキシドをジメチルスルホキシド（２）（４．０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）の混合溶媒に換えた以外は実施例−３１と同じ操作を行い、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（４−ブロモ−２−ジメチルアミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率４６％）。Example-37
The same operation as in Example 31 was carried out except that dimethyl sulfoxide was changed to a mixed solvent of dimethyl sulfoxide (2) (4.0 mL) and N, N-dimethylformamide (4.0 mL), and¹⁹ F-NMR (4 Formation of ethyl -bromo-2-dimethylaminophenyl) difluoroacetate (1) was confirmed (NMR yield 46%).

実施例−３８
アルゴン雰囲気下で、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２）（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、硫酸（酸）のジメチルスルホキシド溶液（４）（１．０ｍｏｌ／Ｌ、１．０ｍＬ）、硫酸鉄（ＩＩ）水溶液（鉄化合物）（１．０ｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（４）（５．０ｍＬ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（３）（３８５μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を混合した後、混合物に３０％過酸化水素水（０．２ｍＬ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、^１９Ｆ−ＮＭＲにより（４−ブロモ−２−ジメチルアミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（１）の生成を確認した（ＮＭＲ収率５９％）。Example-38
Under an argon atmosphere, 4-bromo-N, N-dimethylaniline (2) (200 mg, 1.00 mmol), dimethylsulfoxide solution of sulfuric acid (acid) (4) (1.0 mol / L, 1.0 mL), sulfuric acid After mixing iron (II) aqueous solution (iron compound) (1.0 mol / L, 0.3 mL), dimethyl sulfoxide (4) (5.0 mL) and ethyl bromodifluoroacetate (3) (385 μL, 3.00 mmol) , 30% aqueous hydrogen peroxide (0.2 mL) was added to the mixture. After stirring at room temperature for 12 hours, the formation of ethyl (4-bromo-2-dimethylaminophenyl) difluoroacetate (1) was confirmed by¹⁹ F-NMR (NMR yield 59%).

実施例−３９Example-39

４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを４−ブロモアセトアニリド（２）（２１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−３１と同じ操作を行い、淡黄色固体の（２−アセチルアミノ−４−ブロモフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（１）を得た（１１８ｍｇ、収率３５％）。  The same procedure as in Example 31 was carried out, except that 4-bromo-N, N-dimethylaniline was replaced with 4-bromoacetanilide (2) (214 mg, 1.00 mmol), and a pale yellow solid (2-acetylamino- Ethyl 4-bromophenyl) difluoroacetate (1) was obtained (118 mg, 35% yield).

（２−アセチルアミノ−４−ブロモフェニル）ジフルオロ酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ），９．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１３．７，２２．９，６３．６，１１２．０（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２５０．１Ｈｚ），１１９．０，１２８．７（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝８．４Ｈｚ），１３０．６（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２３．５Ｈｚ），１３１．７，１３４．９，１３５．１，１６２．５（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３３．８Ｈｚ），１６９．４．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−９９．５．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ］^＋．The analysis results of ethyl (2-acetylamino-4-bromophenyl) difluoroacetate are shown below.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.96 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7 28-7.33 (1H, m), 7.76-7.81 (2H, m), 9.49 (1H, brs).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl_{sulfoxide): δ13.7,22.9,63.6,112.0 (t, J CF} = 250.1Hz), 119.0,128.7 (t, J CF = 8 .4 Hz), 130.6 (t, J_CF = 23.5 Hz), 131.7, 134.9, 135.1, 162.5 (t, J_CF = 33.8 Hz), 169.4.
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-99.5.
MS (m / z): 335 [M]^<+> .

実施例−４０Example-40

４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを２，４−ジクロロアニリン（２）（１６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に換え、反応時間を３時間とした以外は実施例−３１と同じ操作を行い、淡黄色油状の（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（１）を得た（１２５ｍｇ、収率４４％）。  The same procedure as in Example 31 was performed except that 4-bromo-N, N-dimethylaniline was replaced with 2,4-dichloroaniline (2) (162 mg, 1.00 mmol) and the reaction time was 3 hours. A yellow oily ethyl (2-amino-3,5-dichlorophenyl) difluoroacetate (1) was obtained (125 mg, 44% yield).

（２−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２８−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１３．７，６４．０，１１３．０（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２５１．８Ｈｚ），１１７．０（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４．３Ｈｚ），１１９．７，１２０．７，１２４．８（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝８．８Ｈｚ），１３１．８，１４１．１（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２．９Ｈｚ），１６２．６（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３４．５Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−１０３．１．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ］^＋．The analysis results of (2-amino-3,5-dichlorophenyl) difluoroacetate are shown below.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.43 (2H, brs), 7 .28-7.31 (1H, m), 7.63-7.66 (1H, m).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 13.7, 64.0, 113.0 (t, J_CF = 251.8 Hz), 117.0 (t, J_CF = 24.3 Hz), 119.7, 120.7, 124.8 (t, J_CF = 8.8 Hz), 131.8, 141.1 (t, J_CF = 2.9 Hz), 162.6 (t, J_CF = 34.5 Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-103.1.
MS (m / z): 283 [M]^<+> .

実施例−４１Example-41

４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを２−ブロモ−４−メチルアニリン（２）（１２５μＬ、１．００ｍｍｏｌ）に換え、反応時間を３時間とした以外は実施例−３１と同じ操作を行い、淡黄色油状の（２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（１）を得た（１２３ｍｇ、収率４０％）。  The same operation as in Example 31 was performed except that 4-bromo-N, N-dimethylaniline was replaced with 2-bromo-4-methylaniline (2) (125 μL, 1.00 mmol) and the reaction time was 3 hours. To give ethyl (2-amino-3-bromo-5-methylphenyl) difluoroacetate (1) as a pale yellow oil (123 mg, 40% yield).

（２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルフェニル）ジフルオロ酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１３−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．４９（１Ｈ，ｍ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１３．８，１９．５，６３．７，１１０．６，１１３．８（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２５０．６Ｈｚ），１１６．４（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２３．５Ｈｚ），１２６．１（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝８．１Ｈｚ），１２７．１，１３６．０，１４０．３（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２．９Ｈｚ），１６３．２（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３４．８Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−１０２．６．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ］^＋．The analysis results of ethyl (2-amino-3-bromo-5-methylphenyl) difluoroacetate are shown below.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4 .96 (2H, brs), 7.13-7.16 (1H, m), 7.46-7.49 (1H, m).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 13.8, 19.5, 63.7, 110.6, 113.8 (t, J_CF = 250.6 Hz), 116.4 (t, J_CF = 23 .5 Hz), 126.1 (t, J_CF = 8.1 Hz), 127.1, 136.0, 140.3 (t, J_CF = 2.9 Hz), 163.2 (t, J_CF = 34) .8 Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-102.6.
MS (m / z): 307 [M]^<+> .

実施例−４２Example-42

４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンをｐ−アミノ安息香酸エチル（２）（１６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に換え、反応時間を３時間とした以外は実施例−３１と同じ操作を行い、淡黄色固体の（２−アミノ−４−エトキシカルボニルフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（１）を得た（１１０ｍｇ、収率３８％）。  4-Bromo-N, N-dimethylaniline was replaced with ethyl p-aminobenzoate (2) (165 mg, 1.00 mmol), and the reaction time was changed to 3 hours. A yellow solid of ethyl (2-amino-4-ethoxycarbonylphenyl) difluoroacetate (1) was obtained (110 mg, 38% yield).

（２−アミノ−４−エトキシカルボニルフェニル）ジフルオロ酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８１−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８１（２Ｈ，ｍ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１３．８，１４．４，６０．３，６３．７，１１２．９（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４．１Ｈｚ），１１４．３（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２５０．３Ｈｚ），１１６．５，１１６．７，１２８．４（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝８．２Ｈｚ），１３３．２，１５０．４，１６３．２（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３５．０Ｈｚ），１６５．２．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−１０３．０．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７［Ｍ］^＋．The analysis results of (2-amino-4-ethoxycarbonylphenyl) difluoroacetic acid ethyl are shown below.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.08 (2H, brs), 6.81-6.85 (1 H, m), 7.74-7.81 ( 2H, m).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 13.8, 14.4, 60.3, 63.7, 112.9 (t, J_CF = 24.1 Hz), 114.3 (t, J_CF = 250) .3 Hz), 116.5, 116.7, 128.4 (t, J_CF = 8.2 Hz), 133.2, 150.4, 163.2 (t, J_CF = 35.0 Hz), 165. 2.
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-103.0.
MS (m / z): 287 [M]^<+> .

実施例−４３Example-43

４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンをｐ−アミノアセトフェノン（２）（１３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に換え、反応時間を３時間とした以外は実施例−３１と同じ操作を行い、淡黄色固体の（４−アセチル−２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（１）を得た（８０ｍｇ、収率３１％）。  4-Bromo-N, N-dimethylaniline was replaced with p-aminoacetophenone (2) (135 mg, 1.00 mmol), and the reaction time was changed to 3 hours. Of ethyl (4-acetyl-2-aminophenyl) difluoroacetate (1) was obtained (80 mg, 31% yield).

（４−アセチル−２−アミノフェニル）ジフルオロ酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８０−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８４（２Ｈ，ｍ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１３．８，２６．０，６３．７，１１２．９（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４．１Ｈｚ），１１４．３（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２５０．３Ｈｚ），１１６．２，１２５．０，１２７．６（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝８．０Ｈｚ），１３２．８，１５０．５，１６３．３（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３５．１Ｈｚ），１９５．０．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−１０２．８．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ］^＋．The analysis results of ethyl (4-acetyl-2-aminophenyl) difluoroacetate are shown below.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.43 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6 .11 (2H, brs), 6.80-6.85 (1H, m), 7.77-7.84 (2H, m).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 13.8, 26.0, 63.7, 112.9 (t, J_CF = 24.1 Hz), 114.3 (t, J_CF = 250.3 Hz), 116.2, 125.0, 127.6 (t, J_CF = 8.0 Hz), 132.8, 150.5, 163.3 (t, J_CF = 35.1 Hz), 195.0.
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-102.8.
MS (m / z): 257 [M]^<+> .

実施例−４４Example-44

４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを４−アミノベンゾニトリル（２）（１１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に換え、反応時間を３時間とした以外は実施例−３１と同じ操作を行い、淡黄色油状の（２−アミノ−４−シアノフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（１）を得た（６５ｍｇ、収率２７％）。  The same procedure as in Example 31 was performed, except that 4-bromo-N, N-dimethylaniline was replaced with 4-aminobenzonitrile (2) (118 mg, 1.00 mmol) and the reaction time was changed to 3 hours. Oily ethyl (2-amino-4-cyanophenyl) difluoroacetate (1) was obtained (65 mg, 27% yield).

（２−アミノ−４−シアノフェニル）ジフルオロ酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，ＴＭＳ）：δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８４−６．８９（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１３．８，６３．９，９６．８，１１３．６（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２５０．９Ｈｚ），１１３．７（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４．４Ｈｚ），１１７．２，１１９．５，１３１．３（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝８．４Ｈｚ），１３５．５，１５０．１６２．８（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３４．８Ｈｚ）．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−１０３．１．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０［Ｍ］^＋．The analysis results of (2-amino-4-cyanophenyl) difluoroacetic acid ethyl are shown below.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide, TMS): δ 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.24 (2H, brs) , 6.84-6.89 (1H, m), 7.55-7.62 (2H, m).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 13.8, 63.9, 96.8, 113.6 (t, J_CF = 250.9 Hz), 113.7 (t, J_CF = 24.4 Hz),_{117.2,119.5,131.3 (t, J CF = 8.4Hz} ), 135.5,150.162.8 (t, J CF = 34.8Hz).
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-103.1.
MS (m / z): 240 [M]^<+> .

実施例−４５Example-45

４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを４−クロロアセトアニリド（２）（１７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に換えた以外は実施例−３１と同じ操作を行い、淡黄色固体の（２−アセチルアミノ−４−クロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチル（１）を得た（９７ｍｇ、収率３３％）。  The same procedure as in Example 31 was performed, except that 4-bromo-N, N-dimethylaniline was replaced with 4-chloroacetanilide (2) (170 mg, 1.00 mmol), and (2-acetylamino- Ethyl 4-chlorophenyl) difluoroacetate (1) was obtained (97 mg, 33% yield).

（２−アセチルアミノ−４−クロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチルの分析結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（２Ｈ，ｍ），９．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ１３．７，２２．９，６３．６，１１２．０（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２５０．１Ｈｚ），１２５．９（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝８．４Ｈｚ），１３０．４（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２３．４Ｈｚ），１３１．０，１３１．５，１３１．９，１３４．６，１６２．５（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝３３．８Ｈｚ），１６９．４．
^１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ−９９．６．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ］^＋．The analysis results of ethyl (2-acetylamino-4-chlorophenyl) difluoroacetate are shown below.
¹ H-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.96 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7 .34-7.39 (1H, m), 7.63-7.68 (2H, m), 9.50 (1H, brs).
¹³ C-NMR (deuterated dimethyl sulfoxide): δ 13.7, 22.9, 63.6, 112.0 (t, J_CF = 250.1 Hz), 125.9 (t, J_CF = 8.4 Hz), 130.4 (t, J_CF = 23.4 Hz), 131.0, 131.5, 131.9, 134.6, 162.5 (t, J_CF = 33.8 Hz), 169.4.
¹⁹ F-NMR (heavy dimethyl sulfoxide): δ-99.6.
MS (m / z): 291 [M]^<+> .

本発明の（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体は、医農薬およびそれらの合成中間体として利用可能である。  The (aryl) difluoroacetic acid ester derivatives of the present invention can be used as medical pesticides and synthetic intermediates thereof.

Claims (7)

Translated fromJapanese

一般式（１ａ）
（式中、Ａｒ^ａは、オキサゾール−５−イル基、２，４−ジフェニルオキサゾール−５−イル基、チアゾール−５−イル基、２−アセチルアミノチアゾール−５−イル基または２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル基を示す。Ｒ^１は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体。General formula (1a)
(In the formula, Ar^a represents oxazol-5-yl group, 2,4-diphenyloxazol-5-yl group, thiazol-5-yl group, 2-acetylaminothiazol-5-yl group or 2-amino-1 , 3,4-thiadiazol-5-yl group, R¹ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). 一般式（２）
（式中、Ａｒは、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、（炭素数１〜４のアルキル）カルボニル基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基もしくは（炭素数１〜４のアルキル）カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、またはフェニル基で、置換されていてもよいアリール基を示す。）で表されるアリール類と
一般式（３）


（式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示す。Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるジフルオロ酢酸エステル類を、
一般式（４）
（式中、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、各々、独立して、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表されるスルホキシド類、鉄化合物、および過酸化物の存在下、あるいは、当該スルホキシド類、鉄化合物、過酸化物および酸の存在下、に反応させることを特徴とする、
一般式（１）
（式中、ＡｒおよびＲ^１は前記と同じ内容を示す。）で表される（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体の製造方法。General formula (2)
(In the formula, Ar is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) carbonyl group, (alkoxy having 1 to 4 carbon atoms) carbonyl group, cyano group, 1 to 1 carbon atom) An aryl group represented by 4 alkyl group or (an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), an amino group optionally substituted with a carbonyl group, or an aryl group optionally substituted with a phenyl group; General formula (3)


(Wherein, X represents a bromine atom or an iodine atom, R¹ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms),
General formula (4)
(Wherein R^3a and R^3b each independently represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group), and in the presence of asulfoxide, an iron compound, and a peroxide, Alternatively, the reaction is performed in the presence of the sulfoxides, iron compound, peroxide and acid ,
General formula (1)
(Wherein Ar and R¹ have the same contents as described above.) A method for producing an (aryl) difluoroacetic acid ester derivative represented by: Ａｒが、ピロール−２−イル基、インドール−２−イル基、オキサゾール−５−イル基、ピラゾール−５−イル基、イミダゾール−５−イル基、チアゾール−５−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、チオフェン−２−イル基またはフェニル基である請求項２に記載の（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体の製造方法。  Ar is pyrrol-2-yl group, indol-2-yl group, oxazol-5-yl group, pyrazol-5-yl group, imidazol-5-yl group, thiazol-5-yl group, 1,3,4 The method for producing an (aryl) difluoroacetic acid ester derivative according to claim 2, which is a thiadiazol-2-yl group, a thiophen-2-yl group or a phenyl group. Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが、メチル基、ブチル基またはフェニル基である請求項２または３に記載の（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体の製造方法。The method for producing an (aryl) difluoroacetic acid ester derivative according to claim 2 or 3, wherein R^3a and R^3b are a methyl group, a butyl group, or a phenyl group. 鉄化合物が、硫酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩ）、臭化鉄（ＩＩ）、鉄粉、ビス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩ）またはフェロセンである請求項２から４のいずれかに記載の（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体の製造方法。  The iron compound is iron (II) sulfate, iron (II) chloride, iron (II) bromide, iron powder, bis (acetylacetonato) iron (II), or ferrocene. Of (aryl) difluoroacetic acid ester derivatives. 過酸化物が、過酸化水素である請求項２から５のいずれかに記載の（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体の製造方法。  The method for producing an (aryl) difluoroacetic acid ester derivative according to any one of claims 2 to 5, wherein the peroxide is hydrogen peroxide. 酸が、硫酸または酢酸である請求項２から６のいずれかに記載の（アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体の製造方法。
The method for producing an (aryl) difluoroacetic acid ester derivative according to any one of claims 2 to 6, wherein the acid is sulfuric acid or acetic acid.