JP4585074B2 - Method for producing pharmaceutical composition - Google Patents

Description

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【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品及び化粧料組成物として好適に配合できる、層状珪酸塩と水難溶性薬物とを含有する薬剤組成物の製造方法に関する。
【従来の技術】
水難溶性薬物は、皮膚外用剤や内服薬として生体に適用した場合、消化液等への溶解度が低いため経皮吸収性及び生体内での吸収性が悪く、即効性及び持続性に劣ることから薬物としての有効性が低いという問題を有する。
そこで、水難溶性薬物の有効性を高めるために、例えばミリスチン酸イソプロピル等の油性成分に溶解させたりする技術や、水難溶性薬物を有機溶媒に溶解し、水膨潤性粘土鉱物を分散させることにより包接された薬物の水への溶解度を高め、有効性を向上させたりする技術（特開平１−９３５４１号公報）が提案されている。
しかしながら、これらの場合、油性成分由来の皮膚刺激が誘発されるため油性成分の配合量が限られ、結果として薬物の配合量が制限されたり、水難溶性薬物の安定性が悪く時間が経つと溶解度が低下してしまうため（J.Colloid Interface Sci.,146,2,556(1991)）、水難溶性薬物の高い溶解度を長期に維持したまま製剤化することは困難であった。特に含水系の外用剤製剤（貼付剤、ローション、ゲル、クリーム、軟膏、点眼剤、点鼻剤、歯磨剤、洗口剤など）への水難溶性薬物の配合は極めて困難であった。そこで、生体内及び皮膚での水難溶性薬物の吸収性を改善して有効性をより向上させる技術が望まれていた。
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、水難溶性薬物の有効性に優れた薬剤組成物の製造方法を提供することを目的とする。
【０００２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記目的を達成するため鋭意検討した結果、モンモリロナイト等の層状珪酸塩と水難溶性薬物とを水溶液中で複合体化して水難溶性薬物を非晶質化することにより、水難溶性薬物非晶質体の溶解度が、薬物結晶体の溶解度よりも、実用上十分な期間高く維持され、薬剤組成物の主薬としての有効性が格段に向上することを見出し、本発明をなすに至った。
即ち、本発明は、層状珪酸塩を水及び水溶性有機溶剤からなる混合溶媒に分散させ、水難溶性薬物を添加して攪拌した後、溶媒除去及び／又は乾燥することを特徴とする薬剤組成物の製造方法を提供する。
【発明の実施の形態】
本明細書において、水難溶性薬物とは、日本薬局方に規定される「やや溶けにくい」「溶けにくい」「極めて溶けにくい」「ほとんど溶けない」薬物をいう。
具体的には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、酢酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、吉草酸プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、酢酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、フルオシノニド、酢酸デキサメタゾン、吉草酸べタメタゾン、トリアムシノロンアセトニドなどのステロイドホルモン剤；アスピリン、サリチル酸、アセトアミノフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナック、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、フェンプロフェン、ブフェキサマック、ピロキシカム、オキシフェンブタゾン、メピリゾール、イブプロフェンピコノール、クリダナク、フェニルブタゾン、ナプロキセン、グリチルリチン、グリチルレチン酸、アズレン、カンフル、チモール、l−メントール、トルフェナム酸、サザピリン、アルクロフエナク、ジクロフェナク、スプロフェン、ロキソプロフェン、アセメタシン、メチアジン酸、プロチジン酸、スリンダク、プラノプロフエン、フェンチアザク、ジフルニサル、チアプロフエン酸、オキサプロジン、フェルビナク、ブフェキサマクなどの消炎鎮痛剤；塩酸ジプカイン、アミノ安息香酸エチル、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸テトラカイン、塩酸リドカイン、テーカイン、ベンジルアルコール、塩酸プラモキシン、塩酸カタカイン、塩酸ブタニカイン、塩酸ピペロカイン、クロロブタノール等の局所麻酔剤；バルビタール、アモバルビタール、アモバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、フエノバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム、ペントバルビ夕ールカルシウム、ヘキソバルビタール、トリクロフォス、ブロムワレリル尿素、グルテチミド、メタカロン、ペルラピン、ニトラゼパム、エスタゾラム、塩酸フルラゼパム、フルニトラゼパム、エスタゾラム等の催眠鎮静剤；シクロフォスファミド、ブスルファン、パラアミノサリチル酸、５−フルオロウラシル、メルカプトプリン、テガフル、メトトレキサート、アザチオプリン、硫酸ビンブラスチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、シクロスポリン、Ｌ‐アスパラキナーゼ、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤；クロラムフェニコール、セフメタゾール、バシトラシン、ペニシリン、セファレキシン、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、ナイスタチン、エリスロマイシン、硫酸フラジオマイシン等の抗生物質；酢酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルエステル、トラゾリン、ベラパミル、カフェイン、シクランデレート、アセチルコリン、ニコチン酸トコフェロール等の血行促進剤；ニフェジピン、ジピリダモル、プレニルアミンラクテート、エフロキセートなどの冠血管拡張用薬剤；フェニトイン、フェナセミド、エチルフェナセミド、エトトイン、プリミドン、フエンサクシミド、ニトラゼバン、クロナゼバン、カルバマゼピンなどの抗テンカン用薬剤；トルナフテートなどの抗生物質；クロゾバゾン、フェノプロパメートなどの骨格筋弛緩用薬剤；ジフェンヒドラミン、メタキジンなどの抗ヒスタミン用薬剤；ジゴキシン、ジゴトキシン、コビデカレノンなどの強心用薬剤；フエニトイン、ジソピラミドなどの不整脈用薬剤；ポリチアジド、スピロノラクトン、クロルタリドンなどの利尿用薬剤；デセルピジン、メプタメ、レセルビン、メプタメートなどの血圧降下用薬剤；プロスタグランジンＦ２αダナゾール、メピチオスタンなどのホルモン；等が例示されるが、これらに限定されるものではない。
【０００３】
更に、皮膚外用剤として使用される、エラグ酸などの美白剤、ベンゾフェノンなどの紫外線吸収剤、カロチンやトコフェロールなどの一重項酸素消去剤又は抗酸化剤、ピロクトンオラミンなどの歯根う蝕防止剤等の香粧品用の水難溶性薬物も例示される。これらの薬物は単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
本発明の場合、上記薬物の中でも、薬物分子内にカルボキシル基及び／又は水酸基及び／又はアミノ基及び／又はアミド基を有する薬物が好適であり、特に、通常、消炎鎮痛剤、抗炎症剤、角質溶解剤等の皮膚疾患及び／又はケアに有効な成分とされている薬物、例えばトルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、サリチル酸、アスピリン、サザピリン、アルクロフエナク、ジクロフェナク、スプロフェン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェンプロフェン、グリチルレチン酸、インドメタシン、アセメタシン、メチアジン酸、プロチジン酸、スリンダク、プラノプロフエン、フェンチアザク、ジフルニサル、チアプロフエン酸、オキサプロジン、ピロキシカム、フェルビナク、ブフェキサマク等の水難溶性薬物がより好適であり、これらの中でも特にインドメタシン、フルルビプロフエン、フエルビナク、ジクロフェナク、ブフェキサマク等が特に好適であり、インドメタシンが最も好適に使用される。
【０００４】
本発明は、更に、少なくとも１種の層状珪酸塩を用いるものである。層状珪酸塩はその層間に水難溶性薬物を包接することにより、水難溶性薬物の溶解度を高め、製剤中での配合量を高めることができる。具体的には、べントナイト、モンモリロナイト、バイデライト、ノントロナイト、サポナイト、ヘクトライト、ソーコナイト、スチーブンサイト等のスメクタイト系粘土鉱物、タルク、マイカ等の粘土鉱物、ジ珪酸塩、アイラーアイト、マカタイト、マガジアイト、ケニヤアイト等の層状珪酸塩、またはこれらの有機及び／又は無機イオン交換体、表面改質体を拳げることができ、これらは単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いられる。
このようなスメクタイト系粘土鉱物は、天然より産出されるものとしては、例えばモンモリロナイトを含有する製品として、（株）豊順洋行からベントナイトＷ、べンゲル、クニミネエ業（株）からクニピアＧ及びクニピアＦ、アメリカンコロイド社からウエスタンポンド、ドレッサーミネラルズ社からのイエローストーン等、サポナイトを含有する製品として、バンダービルド社からビーカムＴ、ビーガムＨＶ、ビーガムＦ及びビーガムＫ等、ヘクトライトを含有する製品として、アメリカンコロイド社からヘクタブライトＡＷ、へクタブライト２００及びベントンＥＷ、ナショナルリード社からマカロイドなどが市販されている。また、合成スメクタイト系粘土鉱物も各種販売されており、水澤化学工業（株）社からイオナイトＨ、コープケミカル（株）社からルーセンタイトＳＷＮ、ＳＡＮ、ラポルテインダストリー社からラポナイトなどが市販されている。
【０００５】
また、上記スメクタイト系粘土鉱物としては、酸性白土のアルカリ処理物も用いることができる。即ち、通常、酸性白土とは、１％水溶液分散液のｐＨが５〜６以下、▲１▼膨潤度が１０ｍｌ／２ｇ以下、ＳｉＯ₂とＡ１₂Ｏ₃の含有量がモル比でＳｉＯ₂／Ａ１₂Ｏ₃＝６〜１０のものを指称し、このような酸性白土としては、新潟県中条、小戸、上赤谷、糸魚川産の酸性白土、山形県水津産、川崎、松根、上赤谷、三川、青梅、上砂見産の酸性白土等の他、これらの酸性白土と類似の性質を示す英国産のFuller's earth、米国産のFloride earth、ドイツ産のWarkelerde等が挙げられる。酸性白土中に存在する交換性の陽イオンとしてはナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、鉄イオン、カルシウムイオン、アルミニウムイオン等がある。これらの酸性白土はアルカリ処理することにより、上記スメクタイト系粘土鉱物と同様に配合することができる。
これらのうち、モンモリロナイト、バイデライト、ノントロナイト、サポナイト、ヘクトライト、ソーコナイト、スチーブンサイトが好ましく、モンモリロナイト、サポナイト、ヘクトライト、スチーブンサイトがより好ましい。
【０００６】
また、本発明の水溶性有機溶媒とは、日本薬局方に規定される溶解度の試験法で、水に対して「極めて溶けやすい」「溶けやすい」に分類される有機溶媒をいう。具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド、グリセリンカーボネート、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸、ピリジン、ジエチルエーテル等を拳げることができ、これらは単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いられ、特にエタノールが好適に使用される。水溶性有機溶媒と水との混合比（質量比）は、水溶性有機溶媒：水＝５：９５〜９５：１であるのが好ましく、より好ましくは１０：９０〜７０：３０、さらに好ましくは１０：９０〜４５：５５である。水と水溶性有機溶媒との比がこの範囲内にあると、層状珪酸塩と水難溶性薬物非晶質体との複合体としたときの薬物の製剤中での溶解度が高いまま長期間維持されるので好ましい。
【０００７】
本発明の薬剤組成物は、以下のようにして製造される。
先ず、上記薬物と層状珪酸塩を、エタノールなどの水溶性有機溶媒を含む水溶液中で混合、溶解する。水溶性有機溶媒水溶液に溶解・分散させる薬物濃度、層状珪酸塩濃度は特に制限はないが、薬物が十分均一に溶解する濃度とすることが好ましい。その後、水溶液を除去し、濃縮あるいは乾燥する。その方法としては、特に制限されるものではなく、例えば、エバポレーター等を用いて薬物の劣化温度以下の温度で溶媒を除去する方法や、真空乾燥法、凍結乾燥法等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。上記方法で濃縮、乾燥する際、有機溶媒が初めに除去されるため、水難溶性薬物が過飽和となり、本発明の層状珪酸塩／薬物複合体薬物組成物が得られる。水及び水溶性有機溶媒は、水難溶性薬物の溶解度未満になるまで除去すれば良いが、好ましくは溶媒中の薬物溶解量が配合量の３０％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下となるまで除去することが好ましい。本発明の薬物組成物は、このまま液状またはペースト状または、さらに溶媒を除去し、粉体として用いることができる。
また、水難溶性薬物と層状珪酸塩との配合割合は特に制限されるものではなく、薬物の種類、層状珪酸塩の種類、製剤の剤型、適用方法などにより適宜選定することができるが、上記薬物と層状珪酸塩との配合割合（質量比）が、薬物：層状珪酸塩＝１０：１〜１：１００とするのが好ましく、特に３：１〜１：１００とすると好適である。なお、上記薬物と層状珪酸塩との配合割合は、各成分の２種以上を配合する場合は合計量による。
【０００８】
本発明の薬剤組成物は、医薬品、化粧料組成物等（製剤）に配合し、水難溶性薬物の経皮、粘膜など体内への吸収性が優れた製剤を得ることができる。医薬品、化粧品製剤中の、上記薬物、上記層状珪酸塩の配合量は特に制限されるものではなく、例えば上記薬物の配合量は、外用剤、内服薬の薬効成分・有効成分としての薬物有効量であり、通常製剤組成物全体に対して０．０１〜１０質量％（以下、％とする）であるのが好ましく、より好ましくは０．１〜５％とすると好適である。
また、上記層状珪酸塩の配合量（２種以上を配合する場合は合計量）は、通常製剤組成物全体に対して０．０１〜１０％、好ましくは０．０１〜７％、より好ましくは０．０１〜５％とすると好適である。
【０００９】
本発明の薬剤組成物は、その剤型が特に制限されるものではなく、例えば貼付剤、ローション剤、ゲル（ジェル）剤、クリーム剤、軟膏、点眼剤、点鼻剤、歯磨剤、洗口剤などの剤型に調製される各種皮膚粘膜外用剤基剤、顆粒、錠剤、液剤などの剤型に調製される経口内服薬基剤、坐薬基剤として調製することができ、特に貼付基剤として好適である。
【００１０】
なお、本発明の薬剤組成物は、本発明の効果を損なわない限り、上記必須成分以外に必要に応じて通常薬剤組成物に用いられる成分を適宜配合することができる。
例えば貼付基剤として調製する場合、必要に応じて、高分子化合物、硬化剤、硬化調整剤、上記層状珪酸塩以外の無機粉体、香料、植物抽出物、温感付与成分・清涼化剤、上記薬物以外の薬効成分、保湿剤、乳化剤、防腐剤等を配合することができる。
【００１１】
ここで、高分子化合物としては、例えばゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、アラビヤガム、トラカントカム、カラヤガム、無水マレイン酸共重合体、ポリエチレングリコール、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルへキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸プチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリル、天然ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体、ポリオルガノシロキサンなどのシリコーンゴム等が挙げられる。これらは単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１２】
硬化剤としては、例えばケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、カリウムみょうばん、アンモニウムみょうばん、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、硫酸アルミニウムカリウム、合成ケイ酸アルミニウム、塩化アルミニウム、メタケイ酸アルミニウム、リン酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムなどのアルミニウム化合物、マグネシウム化合物、カルシウム化合物等が挙げられ、これらの金属を含む複塩等の水溶性或いは水難溶性化合物の１種又は２種以上を用いることができる。
上記硬化剤による硬化を調整する硬化調整剤としては、例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、エデト酸二ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム等を拳げることがてきる。
上記層状珪酸塩以外の無機粉体として、例えば、酸化亜鉛、酸化チタン、無水ケイ酸等を拳げることができる。
香料としては、例えばウイキョウ油、ヒマシ油、ハッカ油、ハッカハク油、ダイウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、チミアン油、テレピン油、へノポジ油、ヤマジン油、ユーカリ油、ラペンダー油、レモン油、オレンジ油、トウカ油、ペルカモット油、ローズ油、シトロネラ油、レモングラス油、樟脳油、ゼラニウム油等が拳げられる。
【００１３】
植物抽出物としては、例えばアロ工、アニス、アンジェリカ、安息香、イモーテル、カミツレ、カモミール、ガーリック、カルダモン、ガルバナム、キャラウェイ、キャロットシード、グアヤックウッド、グレープフルーツ、サイブレス、サンダルウッド、シダーウッド、ジュニパー、スターアニス、セージ、ゼラニウム、セロリ、タイム、タラゴン、テレピン、乳香、バイオレット、パイン、パセリ、パーチ、パチュリー、バラ、ヒソップ、フェンネル、プラックペッパー、ボダイジユ花、没薬、ヤロウ、レモン、レモングラス、ローズマリー、ローレル、シモツケキク、シモツケソウ、ヤグルマキク、アーモンド、アザミ、アルニカ、イトスキ、ウイキョウ、エニシダ、エリカ、オオグルマ、カラシ、カロコン、カンズイ、キクニガナ、キンセンカ、クサノオウ、クレソン、ゲンカ、ゲンチアナ、サリランポ、シカゼンシ、シラカバ、シダ、シツリシ、ショウノウ、ショウリク、ジンギョウ、スモモ、セイヨウナシ、セイヨウヒメスノキ、タイソウ、タクシャ、タンポポ、チモ、チャーピル、チョレイ、テンモンドウ、トウガシ、ノイパラ、ノラニンジン、ハゴロモグサ、ハッカ、トネリコ、ヒメオドリコソウ、ヒメスイパ、プクゾョウ、ポリジ、マグワート、マヨラナ、メリッサ、モクツウ、モモ、ヤドリキ、ユーカリ、ヨクイニン、ラベンダー、レンキョウ、ワサビダイコン等からの抽出物を挙げることができる。これらの中でも、特にカモミール、セージ、パセリ、ローズマリー、シモツケキク、シモツケソウ、ヤグルマギク、アニス、ローレル、アンジェリカ、フエンネル、ハッカ（ペパーミント、レモンバーム）、ラべンダー、タイム等からの抽出物が好適である。このような抽出物の具体的な成分として、例えば、モノテルペン炭化水素、シネオール、ボルネオール、他にカンファー（梓脳）、リナノール、ペルペノール、フラボノイド類、コリン、アミノ酸、タンニン、植物酸、脂肪酸、青酸配糖体、サリチル酸誘導体、サルピン、縮合タンニン、フエノール酸、カルノシン酸、トリテルペン酸、ツヨン、サルペン、ピネン、アピオール、アピオリン、ミリスチシン、クマリン、カマアズレン、ファルネセン、ピサポロール、ゲラニオール、オイゲノール、テルペン、フェランドリン、アネトール、メントール、メントン、リモネン、シトラール、シトロネラール、オイゲノールアセテート等を拳げることができる。
【００１４】
温感付与物質としては、例えば、カプシコシド、カプサイシン、カプサイシノイド、ジヒドロキシカプサイシン、カプサンチン等のカプサイシン類似体、トウカラシエキス、トウカラシチンキ、トウガラシ末などのトウガラシ由来の温感付与物質、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、Ｎ−アシルバニリルアミド、ノニル酸バニリルアミドなどが挙げられる。また、清涼化剤としては、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−カルポキシアミド、ｐ−メンタン−３，８−ジオール、１−イソプレゴール、１−メンチルグリセリルエーテル等のメントール誘導体などが拳げられる。
【００１５】
保湿剤としては、例えばグリセリン、ソルビトール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール等を拳げることができる。
乳化剤としては、脂肪酸石けん、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アルキル硫酸塩、Ｎ−アシルメチルタウリン塩、アルキルアンモニウム塩、酢酸ベタイン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ビタミン誘導体、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びこれらの誘導体等が拳げられ、具体的にはソルビタンモノオレート、グリセリルモノオレート、デカグリセリルモノオレート、ジグリセリルジオレート、ヘキサグリセリルモノラウレート、プロピレングリコールモノステアレート、ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレート、POE（２５）ラウリルエーテル、ＰＯＥ（６０）ソルビットテトラオレート、ＰＯＥ（４０）モノステアレート、ＰＯＥ（１０）オレイルエーテル、ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテル、ＰＯＥ（５０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（５）オレイン酸アミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＯＥアルキルエーテル硫酸ナトリウム、ＰＯＥアルキルエーテル酢酸ナトリウム、トリＰＯＥ（１０）アルキルエーテルリン酸、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、卵黄、レシチン、イミダゾリニウムベタイン、セバシン酸ジエチル等が拳げられる。
【００１６】
防腐剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、サリチル酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、硫酸オキシキノリン、クレゾール、クエン酸ナトリウム等か拳げられる。
更に、必要に応じ各種配合剤、例えばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロンーインデン樹脂、石油系樹脂、テルペンフエノール樹脂などの粘着付与剤、液状ポリプテン、鉱油、ラノリン、液状ポリイソプレン、液状ポリアクリレート、ラテツクスなどの可塑剤、架橋ゲル化剤として種々の多価金属塩、ジアルデヒドデンプン等の有機架橋化剤、有効成分の安定配合剤として、流動パラフィン、植物油、豚脂、牛脂、高級アルコール、高級脂肪酸、活性剤等の適宜成分を配合することができる。
【００１７】
上記貼付基剤の支持体としては、貼付剤に通常使用される支持体が用いられる。この様な支持体の素材としては、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共童合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウムなどがある。これらは例えば単層のシート（フイルム）や二枚以上の積層（ラミネート）体として用いられる。アルミニウム以外の素材は織布や不織布としても利用してもよい。
【００１８】
更に、例えば軟膏剤及びローション剤等の液剤として使用する場合、上記任意成分に加え、基剤としての溶媒、油成分、グリコール類、界面活性剤などを配合することができ、具体的には、溶媒として、例えば水、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン、ベンジルアルコール等、油成分として、例えばラノリン、硬化油、レシチン、プラスチペース、流動パラフィン、オレイン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ミツロウ、パラフインワックス、マイクロクリスタリンワツクス、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、セバチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、スクワラン、スクワレン、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、へキサデシルアルコール、シリコン油等、グリコール類として、例えばグリセリン、プロピレングリコール等、界面活性剤として、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンフィトステロール、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を配合することができる。
また、ゲル剤の場合、上記液剤の任意成分に加え、更にカルボキシビニルポリマー、グリセリンモノオレエート等のゲル化剤を添加することができる。
更に、他の剤型の薬剤組成物もその種類に応じた成分を用いて通常の方法で製造することができる。上記任意成分の各配合量は、本発明の効果を損なわない範囲で常用量とすることができる。
【００１９】
本発明の薬剤組成物を用いて医薬品組成物又は化粧料組成物を得る場合、その調製方法は特に制限されるものではなく、各種剤型の常法に従って調製することができる。例えば貼付基剤として使用する場合、上記各任意成分と本発明の薬物／層状珪酸塩複合体とを練合してぺ一スト状に調製して、これを上記支持体に塗布し、必要によりポリエチレンフィルム等のフエイシングを被覆することによって得られるものである。軟膏剤又は液剤として調製する場合も、常法によって製造し得、軟膏剤であれば、例えば上記各任意成分を上記溶剤に順次添加し、本発明の薬物／層状珪酸塩複合体と適宜時間混練することによって調製することができ、液剤であれば、例えば上記各任意成分と本発明の薬物／層状珪酸塩複合体とを上記溶剤に順次添加、溶解・分散することによって調製することができる。ゲル剤を調製する場合も、常法によって製造し得、例えばゲル化剤以外の上記各任意成分と本発明の薬物／層状珪酸塩複合体とを上記溶剤に順次添加、溶解した後、ゲル化剤を添加してゲル化させることによって調製することができる。
【００２０】
【発明の効果】
本発明の方法により得られる薬剤組成物は、非晶質化された上記薬物の組成物中における安定性が格段に良いので、製造当初の薬効が維持されている上、これを公知の上記薬物配合の薬剤と同様にして皮膚に塗布、塗抹して、または内服して用いることにより、上記薬物が速やかに且つ持続的に吸収され、このような優れた吸収性によって速効性及び持続性に優れた薬効が得られる。更に外用剤として用いる場合には皮膚刺激性の問題がなく使用感に優れる。
【００２１】
【実施例】
以下、実験例、実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
［実験例１］
モンモリロナイト（水沢化学工業（株）社製ベンクレーSL）４ｇをエタノール３５質量％水溶液１５００ｇ中に分散し、２４時間攪拌後、インドメタシン（水難溶性薬物）１ｇを溶解し、更に２４時間攪拌後、ロータリーエバポレーターで４０℃にて溶媒を十分に留去した。残留したモンモリロナイトとインドメタシンとの複合体の、理学電気（株）社製Ｘ線回折装置ＲＩＮＴ２０００にて測定したX線回折ピークは、モンモリロナイト由来のピークのみで、インドメタシンは非晶質化していた。上記複合体１５００ｍｇをクエン酸バッファーでｐH=4.5に調製した水溶液１０００ｇに分散し、４０℃の恒温槽中で保存した。分散液を経時でサンプリングし、遠心分離機（日立（株）社製…ＨＩＭＡＣ ＳＣＲ１８Ｂ）にて１６０００ｒｐｍ、１時間遠心分離し、上清のインドメタシン濃度を（吸光度計島津（株）社製…ＵＶ−１６０）にて測定した。
［実験例２］
モンモリロナイト（水沢化学工業（株）社製ベンクレーＳＬ）４ｇをエタノール３５質量％水溶液１５００ｇ中に分散し、２４時間攪拌後、インドメタシン１ｇを溶解し、更に２４時間攪拌後、ロータリーエバポレーターで４０℃にて残存溶媒量が１０ｇになるまで留去した。残留したモンモリロナイトとインドメタシンとの複合体含有スラリーのＸ線回折ピークは、モンモリロナイト由来のピークのみで、インドメタシンは非品質化していた。上記複合体含有スラリー４５００ｍｇをクエン酸バッファーでｐＨ＝4.５に調製した水溶液１０００ｇに分散し、実験例１と同様に溶解度を経時で測定した。
［比較例１］
【００２２】
モンモリロナイト（水沢化学工業（株）社製ベンクレーSL）４ｇを試薬１級のエタノール（純度９６質量％）１５００ｇ中に分散し、２４時間攪拌後、インドメタシン（水難溶性薬物）１ｇを溶解し、更に２４時間攪拌後、ロータリーエバポレーターで４０℃にて溶媒を十分に留去した。残留したモンモリロナイトとインドメタシンとの複合体のX線回折ピークは、モンモリロナイト由来のピークのみで、インドメタシンは非晶質化していた。複合体の溶解度を実験例１と同様に経時で測定した。
［比較例２］
結晶性インドメタシン（ＳＩＧＭＡ）３００ｍｇをクエン酸バッファーでｐH=4.5に調製した水溶液１０００ｇに分散し、実験例１と同様に溶解度を経時で測定した。
［実験例３］
ヘクトライト（ラポルテインダストリー社製、ラポナイトＸＬＧ）３ｇとブフェキサマク（水難溶性薬物）１ｇを実験例１と同様に複合化した。複合体のX線回折ピークは、ヘクトライト由来のピークのみで、ブフェキサマクは非晶質化していた。複合体１２００ｍｇをクエン酸バッファーでｐH=4.5に調製した水溶液１０００ｇに分散し、実験例１と同様に溶解度を経時で測定した。
［比較例３］
結晶性ブフェキサマク（ＳＩＧＭＡ）３００ｍｇをクエン酸バッファーでｐH=4.5に調製した水溶液１０００ｇに分散し、実験例１と同様に溶解度を経時で測定した。
【００２３】
【表１】
表１ 水難溶性薬物の溶解度の経時変化

【００２４】
表１に示すように、エタノール３５質量％水溶液から調製したインドメタシン非晶質体／モンモリロナイト複合体、ブフェキサマク非晶質体／ヘクトライト複合体が、各薬物の結晶質体単独の溶解度よりも高い溶解度を実用上十分な期間維持し、試薬１級エタノール（純度９６質量％）から調製した各薬物／層状珪酸塩複合体は経時で溶解度が低下することを確認した。
【００２５】
［実施例１、比較例６、７］
表２に示す各成分を常法に従いヘンシエルミキサーにより混合撹件して、実施例１及び比較例６、７の貼付基剤を調製した。各基剤を不織布上に１００ｇ／ｍ２になるように均一に塗布して、ポリエチレンフイルムのフエーシングを施し、貼付剤を製造した。各貼付剤を密閉パッケージングし、４０℃の恒温槽中で４ヵ月保存し、保存後の各貼付剤につき下記方法に従って血中濃度測定を測定して薬物の有効性（速効性、持続性）、皮膚刺激性を評価した。結果を表２に併記する。いずれも、優れた有効性、低刺激性を有し、使用感も優れることが認められた。
なお、以下の表においいて、ＰＯＥはポリオキシエチレンを意味し、ＰＯＰはポリオキシプロピレンを意味する。
【００２６】
＜血中濃度測定＞
ウィスター系雄性ラット（５〜６週齢）１０匹を一群として実験に供した。ラットは実験前日に背部を剃毛した。実験当日、剃毛した部分に５×８ｃｍの大きさとした貼付剤を貼った後、個別ケージで飼育した。試料を適用後、２時間後及び８時間後にラットの血液を採取した。採取した血液は、常法に従って高速液体クロマトグラフィー分析に供し、予め定めておいた検量線より各薬物の血中濃度を算出した。試料適用後２時間後の血中濃度を各薬物の薬効の速効性の指標とし、試料適用後８時間後の血中濃度を各薬物の薬効の持続性の指標とした。
【００２７】
＜皮膚刺激性試験＞
雄性のウサギを試験に供した。検体投与前に、健康状態が良好なウサギを選択し、背部をバリカンで除毛後、１０匹を使用動物として選定した。試料を２．５×２．５ｃｍの大きさにカットし、ウサギの除毛背部に貼付し、２４時間後に検体を除去した。
皮膚反応の観察は、検体を除去した後２４時間後に行った。判定は以下に示す判定基準に従って評点をつけ、平均値を算出した。皮膚刺激性の平均点が４．０以上において使用感が良好と判断した。
【００２８】
判定基準 ＜紅斑＞
評点
紅斑なし ５
ごく弱い紅斑 ４
明瞭な紅斑 ３
中〜強度の紅斑 ２
極めて強度な紅斑 １
【００２９】
【表２】

【００３０】
［実施例２〜５］
表３に示す各成分を実施例１と同様にして貼付剤を製造した。いずれも、実施例１と同様の優れた有効性、低刺激性を有し、使用感も優れることが認められた。なお、薬物と層状珪酸塩の複合体は、実験例１と同様に調整した。
【表３】

【００３１】
［実施例６〜１０］
表４に示す各成分を用いて、常法に従いクリーム剤を調製した。いずれも、実施例１と同様の優れた有効性、低刺激性を有し、使用感も優れることが認められた。なお、薬物と層状珪酸塩の複合体は、薬物：層状珪酸塩の比以外は、実験例１と同様に調整した。
【表４】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a pharmaceutical composition containing a layered silicate and a poorly water-soluble drug that can be suitably blended as a pharmaceutical and cosmetic composition.
[Prior art]
A poorly water-soluble drug, when applied to the living body as a topical skin preparation or internal medicine, has low solubility in digestive fluids, etc., so that it has poor transdermal absorbability and in vivo absorbability and is inferior in immediate effect and sustainability. There is a problem that the effectiveness as is low.
Therefore, in order to enhance the effectiveness of a poorly water-soluble drug, for example, a technique of dissolving in an oily component such as isopropyl myristate, or by dissolving a poorly water-soluble drug in an organic solvent and dispersing a water-swellable clay mineral. There has been proposed a technique (Japanese Patent Laid-Open No. 1-93541) for increasing the solubility of a drug in contact with water and improving its effectiveness.
However, in these cases, the skin irritation derived from the oily component is induced, so the amount of the oily component is limited. As a result, the amount of the drug is limited or the poorly water-soluble drug is not stable and the solubility is increased over time. (J. Colloid Interface Sci., 146, 2,556 (1991)), it was difficult to formulate while maintaining the high solubility of the poorly water-soluble drug for a long period of time. In particular, it has been extremely difficult to mix poorly water-soluble drugs into water-containing external preparations (such as patches, lotions, gels, creams, ointments, eye drops, nasal drops, dentifrices and mouthwashes). Therefore, a technique for improving the effectiveness by improving the absorbability of a poorly water-soluble drug in vivo and in the skin has been desired.
[Problems to be solved by the invention]
This invention is made | formed in view of the said situation, and it aims at providing the manufacturing method of the pharmaceutical composition excellent in the effectiveness of a poorly water-soluble drug.
[0002]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have made a poorly water-soluble drug by complexing a layered silicate such as montmorillonite and a poorly water-soluble drug in an aqueous solution to make the poorly water-soluble drug amorphous. It has been found that the solubility of the amorphous body is maintained higher than the solubility of the drug crystal for a sufficiently long period of time, and the effectiveness of the pharmaceutical composition as a main drug is greatly improved, and the present invention has been made. .
That is, the present invention provides a pharmaceutical composition characterized in that a layered silicate is dispersed in a mixed solvent composed of water and a water-soluble organic solvent, a poorly water-soluble drug is added and stirred, and then the solvent is removed and / or dried. A manufacturing method is provided.
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the present specification, a poorly water-soluble drug refers to a drug that is “slightly insoluble”, “hardly soluble”, “extremely insoluble”, or “almost insoluble” as defined in the Japanese Pharmacopoeia.
Specifically, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, prednisolone, methylprednisolone, prednisolone acetate, hydrocortisone propionate, prednisolone valerate, dexamethasone, betamethasone, triamcinolone, clobetasone acetate, clobetasol propionate, fluocinonezone acetate, dexamethasone acetate, dexamethasone acetate, Steroid hormones such as triamcinolone acetonide; aspirin, salicylic acid, acetaminophen, methyl salicylate, glycol salicylate, mefenamic acid, flufenamic acid, indomethacin, diclofenac, ketoprofen, ibuprofen, flurbiprofen, fenprofen, bufexamac, Piroxicam, oxyphenbutazone, mepyrizole, ibuprof Npiconol, clidanac, phenylbutazone, naproxen, glycyrrhizin, glycyrrhetinic acid, azulene, camphor, thymol, l-menthol, tolfenamic acid, sazapyrine, alclofenac, diclofenac, suprofen, loxoprofen, acemetacin, methazidic acid, protinic acid, sulphindac Anti-inflammatory analgesics such as en, fenthiazac, diflunisal, thiaprofenic acid, oxaprozin, felbinac, bufexamac; dipcaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, procaine hydrochloride, lidocaine, tetracaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, tecaine, benzyl alcohol, pramoxine hydrochloride, catacine hydrochloride Local anesthetics such as butanicaine hydrochloride, piperocaine hydrochloride, chlorobutanol; barbital, amo Rubital, amobarbital sodium, phenobarbital, phenobarbital sodium, secobarbital sodium, pentobarbital calcium, hexobarbital, triclophos, bromvalerylurea, glutethimide, metacaron, perlapine, nitrazepam, estazolam, flurazepam hydrochloride, flunitrazepam, etc. Hypnotic sedative: anti-cyclophosphamide, busulfan, paraaminosalicylic acid, 5-fluorouracil, mercaptopurine, tegafur, methotrexate, azathioprine, vinblastine sulfate, doxorubicin hydrochloride, bleomycin hydrochloride, mitomycin C, cyclosporine, L-asparakinase, cisplatin, etc. Malignant tumor agents; chloramphenicol, cefmetazole, basi Antibiotics such as lasin, penicillin, cephalexin, tetracycline, streptomycin, nystatin, erythromycin, fradiomycin sulfate; blood circulation promotion such as tocopherol acetate, nicotinic acid benzyl ester, trazoline, verapamil, caffeine, cyclandrate, acetylcholine, tocopherol nicotinate Agents: Coronary vasodilators such as nifedipine, dipyridamole, prenylamine lactate, efloxate; Antitencan drugs such as phenytoin, phenacemide, ethylphenacemide, etotoin, primidone, fuensuccimide, nitrazeban, clonazeban, carbamazepine; antibiotics such as tolnaftate Substances: Skeletal muscle relaxants such as clozobazone and phenopropamate; diphenhydramine, metaxidine, etc. Antihistamine drugs; cardiotonic drugs such as digoxin, digotoxin and coidecarenone; drugs for arrhythmias such as phenytoin and disopyramide; drugs for diuresis such as polythiazide, spironolactone and chlorthalidone; drugs for lowering blood pressure such as deserpidine, meptamé, reservin, and meptamate Hormones such as prostaglandin F2α danazol and mepithiostan; and the like, but are not limited thereto.
[0003]
Furthermore, whitening agents such as ellagic acid, UV absorbers such as benzophenone, singlet oxygen scavengers or antioxidants such as carotene and tocopherol, anti-dental caries inhibitors such as piroctone olamine, etc. Examples of the poorly water-soluble drug for cosmetics such as These drugs can be used alone or in appropriate combination of two or more.
In the case of the present invention, among the above drugs, a drug having a carboxyl group and / or a hydroxyl group and / or an amino group and / or an amide group in the drug molecule is preferable, and in particular, an anti-inflammatory analgesic, an anti-inflammatory agent, Drugs that are effective ingredients for skin diseases such as keratolytic agents and / or care, such as tolfenamic acid, mefenamic acid, flufenamic acid, salicylic acid, aspirin, sazapyrine, alclofenac, diclofenac, suprofen, loxoprofen, ibuprofen, naproxen, flur Biprofen, ketoprofen, fenprofen, glycyrrhetinic acid, indomethacin, acemetacin, methazidic acid, protidic acid, sulindac, pranoprofen, fenthiazac, diflunisal, thiaprofenic acid, oxaprozin, piroxicam, ferbi Click, more preferably poorly water-soluble drugs such bufexamac, especially indomethacin Of these, flurbiprofen Prof ene, Fuerubinaku, diclofenac, bufexamac, etc. are particularly preferred, indomethacin is most preferably used.
[0004]
The present invention further uses at least one layered silicate. The layered silicate can increase the solubility of the poorly water-soluble drug by inclusion of the poorly water-soluble drug between the layers, and can increase the blending amount in the preparation. Specifically, smectite clay minerals such as bentonite, montmorillonite, beidellite, nontronite, saponite, hectorite, soconite, stevensite, clay minerals such as talc and mica, disilicate, Eilerite, macatite, magadiite In addition, layered silicates such as Kenyaite, or organic and / or inorganic ion exchangers and surface modifiers thereof can be used, and these can be used alone or in combination of two or more.
Such smectite clay minerals are naturally produced, for example, as products containing montmorillonite, from Toyshun Yoko Co., Ltd. to Bentonite W, Bengel, Kuniminee Co., Ltd., Kunipia G and Kunipia F As a product containing saponite, such as Western Pound from American Colloid Co., Yellowstone from Dresser Minerals, etc., as a product containing hectorite, such as Becom T, Beegham HV, Beegham F and Beegum K from Vanderbuild, Hectablite AW, Hectablite 200 and Benton EW are commercially available from American Colloid, and Macaloid is commercially available from National Reed. Various synthetic smectite clay minerals are also sold, such as Ionite H from Mizusawa Chemical Co., Ltd., Lucentite SWN, SAN from Corp Chemical Co., Ltd., and Laponite from Laporte Industry.
[0005]
Further, as the smectite clay mineral, an alkaline treated product of acidic clay can also be used. That is, the acid clay is usually 1-5 aqueous solution having a pH of 5-6 or less, (1) a swelling degree of 10 ml / 2 g or less, SiO 2₂ And A1₂ O_Three Content of SiO in molar ratio₂ / A1₂ O_Three = Nominal 6-10, such as acid white clay, Nakajo, Kodo, Kamiakaya, Niigata Prefecture, Mitozu, Yamagata Prefecture, Kawasaki, Matsune, Kamaya, Mikawa, Ome, In addition to acid clay from Kamisunami, there are Fuller's earth from England, Floride earth from USA, Warkelerde from Germany, etc., which exhibit similar properties to these acid clays. Examples of the exchangeable cation present in the acid clay include sodium ion, potassium ion, magnesium ion, iron ion, calcium ion, and aluminum ion. These acidic clays can be blended in the same manner as the above smectite clay mineral by alkali treatment.
Of these, montmorillonite, beidellite, nontronite, saponite, hectorite, soconite, and stevensite are preferred, and montmorillonite, saponite, hectorite, and stevensite are more preferred.
[0006]
In addition, the water-soluble organic solvent of the present invention refers to an organic solvent classified as “extremely soluble” or “easily soluble” in water by the solubility test method defined in the Japanese Pharmacopoeia. Specifically, methanol, ethanol, propanol, acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, glycerin carbonate, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane, acetic acid, pyridine, diethyl ether, etc. can be fisted, and these can be used alone or Two or more kinds are used in appropriate combination, and ethanol is particularly preferably used. The mixing ratio (mass ratio) of the water-soluble organic solvent and water is preferably water-soluble organic solvent: water = 5: 95 to 95: 1, more preferably 10:90 to 70:30, still more preferably. 10: 90-45: 55. If the ratio of water to water-soluble organic solvent is within this range, the drug will be maintained for a long time with high solubility in the drug product when it is made into a complex of layered silicate and poorly water-soluble drug amorphous substance. Therefore, it is preferable.
[0007]
The pharmaceutical composition of the present invention is produced as follows.
First, the drug and layered silicate are mixed and dissolved in an aqueous solution containing a water-soluble organic solvent such as ethanol. The drug concentration and layered silicate concentration dissolved / dispersed in the water-soluble organic solvent aqueous solution are not particularly limited. Thereafter, the aqueous solution is removed and concentrated or dried. The method is not particularly limited, and examples thereof include a method of removing the solvent at a temperature lower than the degradation temperature of the drug using an evaporator, a vacuum drying method, a freeze drying method, and the like. It is not limited. When concentrated and dried by the above method, since the organic solvent is first removed, the poorly water-soluble drug becomes supersaturated, and the layered silicate / drug complex drug composition of the present invention is obtained. The water and the water-soluble organic solvent may be removed until the solubility of the poorly water-soluble drug is less than that, but preferably the drug dissolution amount in the solvent is 30% or less, preferably 10% or less, more preferably 5% of the blended amount. It is preferable to remove until it becomes below. The drug composition of the present invention can be used in the form of a liquid or paste, or as a powder after further removing the solvent.
In addition, the mixing ratio of the poorly water-soluble drug and the layered silicate is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the type of drug, the type of layered silicate, the dosage form of the preparation, the application method, etc. The blending ratio (mass ratio) of the drug and the layered silicate is preferably drug: layered silicate = 10: 1 to 1: 100, particularly 3: 1 to 1: 100. In addition, the mixture ratio of the said drug and layered silicate is based on the total amount, when mix | blending 2 or more types of each component.
[0008]
The pharmaceutical composition of the present invention can be blended with pharmaceuticals, cosmetic compositions and the like (formulations) to obtain a preparation excellent in absorbability in the body such as transdermal and mucous membranes of poorly water-soluble drugs. The compounding amount of the drug and the layered silicate in pharmaceuticals and cosmetic preparations is not particularly limited. For example, the compounding amount of the drug is an effective drug amount as a medicinal component / active ingredient of an external preparation or internal medicine. In general, it is preferably 0.01 to 10% by mass (hereinafter referred to as “%”), and more preferably 0.1 to 5%, based on the whole pharmaceutical composition.
Moreover, the compounding amount of the layered silicate (the total amount when blending two or more kinds) is usually 0.01 to 10%, preferably 0.01 to 7%, more preferably based on the whole pharmaceutical composition. If it is 0.01 to 5%, it is suitable.
[0009]
The dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited. For example, a patch, lotion, gel (gel), cream, ointment, eye drop, nasal drop, dentifrice, mouthwash Can be prepared as various oral mucosal external preparation bases, granules, tablets, liquid preparations and other oral preparation bases, suppository bases, etc. Is preferred.
[0010]
In addition, the pharmaceutical composition of this invention can mix | blend the component normally used for a pharmaceutical composition suitably as needed other than the said essential component, unless the effect of this invention is impaired.
For example, when preparing as a patch base, if necessary, a polymer compound, a curing agent, a curing regulator, an inorganic powder other than the layered silicate, a fragrance, a plant extract, a warming imparting component / cooling agent, Medicinal components other than the above drugs, moisturizers, emulsifiers, preservatives and the like can be blended.
[0011]
Here, as the polymer compound, for example, gelatin, polyacrylic acid, sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene oxide, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, sodium alginate, xanthan gum, arabic gum, Tracantocam, karaya gum, maleic anhydride copolymer, polyethylene glycol, butyl acrylate, isobutyl acrylate, hexyl acrylate, octyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, isooctyl acrylate, decyl acrylate, isodecyl acrylate, Lauryl acrylate, stearyl acrylate, methyl methacrylate, butyl methacrylate, methacrylic acid Sobutyl, 2-ethylhexyl methacrylate, isooctyl methacrylate, isodecyl methacrylate, lauryl methacrylate, stearyl methacrylate, natural rubber, synthetic isoprene rubber, polyisobutylene, polyvinyl ether, polyurethane, polybutadiene, styrene-butadiene copolymer, styrene Examples thereof include silicone rubber such as isoprene copolymer and polyorganosiloxane. These may be used alone or in combination of two or more.
[0012]
Examples of the curing agent include magnesium aluminate silicate, magnesium hydroxide alumina, magnesium metasilicate aluminate, synthetic hydrotalcite, dihydroxyaluminum aminoacetate, potassium alum, ammonium alum, aluminum hydroxide, calcium hydroxide, and potassium aluminum sulfate. , Synthetic aluminum silicate, aluminum chloride, aluminum metasilicate, calcium phosphate, magnesium silicate and other aluminum compounds, magnesium compounds, calcium compounds, etc., and water-soluble or poorly water-soluble compounds such as double salts containing these metals Species or two or more can be used.
For example, citric acid, malic acid, tartaric acid, disodium edetate, sodium pyrophosphate, and the like can be used as the curing modifier for adjusting the curing by the curing agent.
Examples of inorganic powders other than the layered silicate include zinc oxide, titanium oxide, and anhydrous silicic acid.
Examples of the fragrances include fennel oil, castor oil, mint oil, mint mint oil, dai fennel oil, cinnamon oil, clove oil, chimian oil, turpentine oil, henopod oil, yamadine oil, eucalyptus oil, rapender oil, lemon oil, orange Oil, touka oil, percamotte oil, rose oil, citronella oil, lemongrass oil, camphor oil, geranium oil, etc.
[0013]
Plant extracts include, for example, Allo, Anise, Angelica, Benzo, Immortelle, Chamomile, Chamomile, Garlic, Cardamom, Galvanam, Caraway, Carrot Seed, Guayac Wood, Grapefruit, Cybless, Sandalwood, Cedarwood, Juniper, Star Anise , Sage, geranium, celery, thyme, tarragon, turpentine, frankincense, violet, pine, parsley, perch, patchouli, rose, hyssop, fennel, black pepper, bodilleille flower, myrrh, yarrow, lemon, lemongrass, rosemary, laurel , Shimotsukiku, Shimosukeso, cornflower, almond, thistle, arnica, damselfish, fennel, licorice, erica, giant walnut, mustard, calocon, beetle, chrysanthemum, Damselfly, celandine, watercress, genka, gentiana, sari lanpo, deer, birch, fern, weeping, ginger, ginger, ginkgo, plum, pear, cinnamon, taiso, takusha, dandelion, chimo, chirp, choreiten gong , Noipara, Nolaninjin, Hagoromogusa, mint, ash, Giant apricot, Himesuipa, Pakuzo, Polyji, Magwort, Majorana, Melissa, Mokutsu, Peach, Mistletoe, Eucalyptus, Yokuinin, Lavender, Lotus, Radish, etc. Can do. Of these, extracts from chamomile, sage, parsley, rosemary, shimotsukiku, shimosukeso, cornflower, anise, laurel, angelica, fuennel, peppermint (peppermint, lemon balm), lavender, thyme, etc. are particularly suitable. Specific components of such extracts include, for example, monoterpene hydrocarbons, cineol, borneol, camphor (camphor), linanol, perpenol, flavonoids, choline, amino acids, tannins, vegetable acids, fatty acids, cyanic acid Glycoside, salicylic acid derivative, salpine, condensed tannin, phenolic acid, carnosic acid, triterpenic acid, thuyon, salpen, pinene, apiol, apiolin, myristicin, coumarin, kamaazulene, farnesene, pisapolol, geraniol, eugenol, terpene, ferrandrin, Anethole, menthol, menthone, limonene, citral, citronellal, eugenol acetate, etc. can be fisted.
[0014]
Examples of warmth-imparting substances include capsaicin analogues such as capsicoside, capsaicin, capsaicinoid, dihydroxycapsaicin, capsanthin, and pepper-derived warmth-imparting substances such as pepper extract, red pepper tincture, red pepper powder, benzyl nicotinate, nicotine Examples include acid β-butoxyethyl, N-acyl vanillyl amide, nonyl acid vanillyl amide, and the like. Examples of the refreshing agent include menthol derivatives such as N-ethyl-p-menthane-carboxamide, p-menthane-3,8-diol, 1-isopulegol, and 1-menthyl glyceryl ether.
[0015]
As the humectant, for example, glycerin, sorbitol, 1,3-butylene glycol, propylene glycol and the like can be used.
As the emulsifier, fatty acid soap, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, alkyl sulfate, N-acylmethyl taurate, alkyl ammonium salt, betaine acetate, polyoxyethylene Alkyl ethers, polyoxyalkylene alkyl ethers such as polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, propylene glycol fatty acid esters, vitamin derivatives, glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid and their derivatives, etc., specifically sorbitan monooleate, Glyceryl monooleate, decaglyceryl monooleate, diglyceryldiolate, hexaglyceryl monolaurate, propylene glycol monostearate , POE (20) sorbitan monooleate, POE (25) lauryl ether, POE (60) sorbite tetraoleate, POE (40) monostearate, POE (10) oleyl ether, POE (10) nonylphenyl ether, POE (50 ) Hardened castor oil, POE (5) oleic acid amide, sodium lauryl sulfate, POE alkyl ether sodium sulfate, POE alkyl ether sodium acetate, tri-POE (10) alkyl ether phosphoric acid, stearyltrimethylammonium chloride, benzalkonium chloride, lauryl Dimethylaminoacetic acid betaine, egg yolk, lecithin, imidazolinium betaine, diethyl sebacate, etc. are fisted.
[0016]
Examples of the preservative include benzoic acid, sodium benzoate, benzalkonium chloride, salicylic acid, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, cresol, sodium citrate and the like.
Furthermore, various compounding agents as required, for example, rosin resins, polyterpene resins, coumarone-indene resins, petroleum resins, terpene phenol resins and other tackifiers, liquid polyptene, mineral oil, lanolin, liquid polyisoprene, liquid polyacrylate, Plasticizers such as latex, various polyvalent metal salts as cross-linking gelling agents, organic cross-linking agents such as dialdehyde starch, stable ingredients of active ingredients, liquid paraffin, vegetable oil, lard, beef tallow, higher alcohols, higher grades Appropriate components such as fatty acids and activators can be blended.
[0017]
As the support for the patch base, a support usually used for patches is used. Such support materials include cellulose acetate, ethyl cellulose, polyethylene terephthalate, vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, nylon, ethylene-vinyl acetate copolymer, plasticized polyvinyl chloride, polyurethane, polyethylene, polyvinylidene chloride. And aluminum. These are used as, for example, a single layer sheet (film) or a laminate of two or more sheets. Materials other than aluminum may be used as a woven fabric or a non-woven fabric.
[0018]
Furthermore, for example, when used as a liquid agent such as an ointment and a lotion agent, in addition to the above optional components, a solvent as a base, an oil component, glycols, a surfactant, and the like can be blended. As a solvent, for example, water, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, acetone, benzyl alcohol, etc., as an oil component, for example, lanolin, hydrogenated oil, lecithin, plasty pace, liquid paraffin, oleic acid, stearic acid, myristic acid, palmitic acid, Beeswax, paraffin wax, microcrystalline wax, diisopropyl adipate, isopropyl myristate, isopropyl sebacate, isopropyl palmitate, squalane, squalene, cetanol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, hexadecyl For example, glycols, silicone oils, glycols such as glycerin and propylene glycol, surfactants such as polyoxyalkylene alkyl ethers such as polyoxyethylene alkyl ether and polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, polyoxyethylene hardened castor Oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene glycol ether, polyoxyethylene alkylphenyl ether, polyoxyethylene phytosterol, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, etc. Can be blended.
In the case of a gel, a gelling agent such as carboxyvinyl polymer or glycerin monooleate can be added in addition to the optional components of the liquid.
Furthermore, pharmaceutical compositions of other dosage forms can be produced by ordinary methods using components according to the type. Each compounding amount of the above-mentioned optional components can be a normal dose as long as the effects of the present invention are not impaired.
[0019]
When a pharmaceutical composition or a cosmetic composition is obtained using the pharmaceutical composition of the present invention, its preparation method is not particularly limited, and can be prepared according to conventional methods of various dosage forms. For example, when used as a patch base, each of the aboveAny It is obtained by kneading the ingredients and the drug / layered silicate complex of the present invention into a paste shape, applying this to the above support, and optionally covering a facing such as a polyethylene film. Is. When prepared as an ointment or liquid, it can also be produced by conventional methods.Any Ingredients can be added to the above solvent in succession and kneaded with the drug / layered silicate complex of the present invention for an appropriate time. The salt complex can be prepared by sequentially adding, dissolving and dispersing in the solvent. When preparing a gel, it can be prepared by a conventional method. For example, each of the above-mentioned optional components other than the gelling agent and the drug / layered silicate complex of the present invention are sequentially added and dissolved in the above solvent, and then gelled. It can prepare by adding an agent and making it gelatinize.
[0020]
【The invention's effect】
Since the pharmaceutical composition obtained by the method of the present invention has remarkably good stability in the composition of the above-mentioned amorphized drug, the medicinal effect at the beginning of production is maintained, and this is known as the above-mentioned known drug When applied to the skin, smeared, or used as a compounded drug, the drug is absorbed quickly and continuously, and with such excellent absorbency, it is excellent in rapid action and sustainability. The medicinal effect is obtained. Furthermore, when used as an external preparation, there is no problem of skin irritation and the feeling of use is excellent.
[0021]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an experiment example and an Example are shown and this invention is demonstrated concretely, this invention is not restrict | limited to the following Example.
[Experimental Example 1]
Montmorillonite (Mizusawa Chemical Co., Ltd. Benclay SL) 4 g was dispersed in 1500 g of ethanol 35% by weight aqueous solution, stirred for 24 hours, dissolved 1 g of indomethacin (poorly water-soluble drug), further stirred for 24 hours, and then the rotary evaporator. The solvent was sufficiently distilled off at 40 ° C. The X-ray diffraction peak of the complex of residual montmorillonite and indomethacin measured with an X-ray diffractometer RINT2000 manufactured by Rigaku Corporation was only a peak derived from montmorillonite, and indomethacin was amorphized. 1500 mg of the above complex was dispersed in 1000 g of an aqueous solution prepared with citrate buffer to pH = 4.5, and stored in a constant temperature bath at 40 ° C. The dispersion was sampled over time, centrifuged at 16000 rpm for 1 hour in a centrifuge (manufactured by Hitachi, Ltd., HIMAC SCR18B), and the indomethacin concentration in the supernatant (absorbance meter, Shimadzu Corporation, UV-) 160).
[Experiment 2]
4 g of montmorillonite (Mizusawa Chemical Co., Ltd. Benclay SL) was dispersed in 1500 g of 35% ethanol aqueous solution, stirred for 24 hours, dissolved 1 g of indomethacin, further stirred for 24 hours, and then at 40 ° C. with a rotary evaporator. Distilled off until the amount of residual solvent reached 10 g. The X-ray diffraction peak of the residual montmorillonite-containing indomethacin complex-containing slurry was only a peak derived from montmorillonite, and indomethacin was not in quality. 4500 mg of the above complex-containing slurry was dispersed in 1000 g of an aqueous solution prepared with citrate buffer to pH = 4.5, and the solubility was measured over time in the same manner as in Experimental Example 1.
[Comparative Example 1]
[0022]
4 g of montmorillonite (Mizusawa Chemical Co., Ltd. Benclay SL) was dispersed in 1500 g of reagent grade 1 ethanol (purity 96 mass%), stirred for 24 hours, and then dissolved 1 g of indomethacin (poorly water-soluble drug). After stirring for a period of time, the solvent was sufficiently distilled off at 40 ° C. using a rotary evaporator. The X-ray diffraction peak of the complex of residual montmorillonite and indomethacin was only a peak derived from montmorillonite, and indomethacin was amorphous. The solubility of the complex was measured over time in the same manner as in Experimental Example 1.
[Comparative Example 2]
300 mg of crystalline indomethacin (SIGMA) was dispersed in 1000 g of an aqueous solution prepared with citrate buffer to pH = 4.5, and the solubility was measured over time in the same manner as in Experimental Example 1.
[Experiment 3]
3 g of hectorite (Laponte XLG, manufactured by Raporte Industries Co., Ltd.) and 1 g of bufexamac (poorly water-soluble drug) were combined in the same manner as in Experimental Example 1. The X-ray diffraction peak of the composite was only a peak derived from hectorite, and bufexamac was amorphous. 1200 mg of the complex was dispersed in 1000 g of an aqueous solution prepared to have a pH of 4.5 with a citrate buffer, and the solubility was measured over time in the same manner as in Experimental Example 1.
[Comparative Example 3]
300 mg of crystalline bufexamac (SIGMA) was dispersed in 1000 g of an aqueous solution prepared with citrate buffer to pH = 4.5, and the solubility was measured over time in the same manner as in Experimental Example 1.
[0023]
[Table 1]
Table 1 Changes in solubility of poorly water-soluble drugs over time

[0024]
As shown in Table 1, the indomethacin amorphous body / montmorillonite complex and bufexamac amorphous body / hectorite complex prepared from an aqueous solution of 35% by mass of ethanol have a solubility higher than the solubility of the crystalline substance alone of each drug. Was maintained for a practically sufficient period, and it was confirmed that the solubility of each drug / layered silicate complex prepared from reagent primary ethanol (purity 96 mass%) decreased with time.
[0025]
[Example 1, Comparative Examples 6 and 7]
Each component shown in Table 2 was mixed and stirred with a Henschel mixer according to a conventional method to prepare patch bases of Example 1 and Comparative Examples 6 and 7. Each base was uniformly applied to the nonwoven fabric so as to be 100 g / m 2, and a polyethylene film was faced to produce a patch. Each patch is hermetically packaged and stored in a constant temperature bath at 40 ° C. for 4 months, and each stored patch is measured for blood concentration according to the following method to determine the effectiveness of the drug (rapid and sustained). The skin irritation was evaluated. The results are also shown in Table 2. All were found to have excellent efficacy, low irritation, and excellent usability.
In the table below, POE means polyoxyethylene and POP means polyoxypropylene.
[0026]
<Blood concentration measurement>
Ten Wistar male rats (5 to 6 weeks old) were used as a group for the experiment. Rats were shaved on the back the day before the experiment. On the day of the experiment, an adhesive patch having a size of 5 × 8 cm was applied to the shaved portion, and then reared in an individual cage. Rat blood was collected 2 and 8 hours after application of the sample. The collected blood was subjected to high performance liquid chromatography analysis according to a conventional method, and the blood concentration of each drug was calculated from a predetermined calibration curve. The blood concentration 2 hours after application of the sample was used as an indicator of the rapid efficacy of each drug, and the blood concentration 8 hours after application of the sample was used as an indicator of the sustained efficacy of each drug.
[0027]
<Skin irritation test>
Male rabbits were subjected to the test. Prior to sample administration, rabbits with good health were selected, and after hair removal with a clipper on the back, 10 animals were selected for use. The sample was cut to a size of 2.5 × 2.5 cm and attached to the rabbit hair removal back, and the specimen was removed after 24 hours.
The skin reaction was observed 24 hours after removing the specimen. Judgment was made according to the criteria shown below, and an average value was calculated. It was judged that the feeling of use was good when the average score of skin irritation was 4.0 or more.
[0028]
Judgment criteria <erythema>
Score
No erythema 5
Very weak erythema 4
Clear erythema 3
Medium to strong erythema 2
Extremely strong erythema 1
[0029]
[Table 2]

[0030]
[Examples 2 to 5]
A patch was produced in the same manner as in Example 1 except that each component shown in Table 3 was used. All were found to have excellent effectiveness and low irritation similar to those of Example 1 and excellent usability. The complex of drug and layered silicate was prepared in the same manner as in Experimental Example 1.
[Table 3]

[0031]
[Examples 6 to 10]
Using each component shown in Table 4, a cream was prepared according to a conventional method. All were found to have excellent effectiveness and low irritation similar to those of Example 1 and excellent usability. The complex of drug and layered silicate was prepared in the same manner as in Experimental Example 1, except for the drug: layered silicate ratio.
[Table 4]

Claims (9)

Translated fromJapanese

層状珪酸塩を分散してなる水及び水溶性有機溶剤からなる混合溶媒に水難溶性薬物を溶解させ、溶媒を除去及び／又は乾燥することを特徴とする薬剤組成物の製造方法。  A method for producing a pharmaceutical composition, comprising dissolving a poorly water-soluble drug in a mixed solvent comprising water and a water-soluble organic solvent in which a layered silicate is dispersed, and removing and / or drying the solvent.前記水溶性有機溶剤と前記水との混合比（質量比）が１０：９０〜７０：３０である請求項１記載の製造方法。The production method according to claim 1, wherein a mixing ratio (mass ratio) of the water-soluble organic solvent and the water is 10:90 to 70:30 .前記水溶性有機溶剤が、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド、グリセリンカーボネート、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸、ピリジン、ジエチルエーテル及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１又は２記載の製造方法。The water-soluble organic solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, glycerin carbonate, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane, acetic acid, pyridine, diethyl ether, and mixtures thereof. 3. The production method according to 1 or 2 . 請求項３記載の方法により製造され、層状珪酸塩の層間に水難溶性薬物を包接させた薬剤組成物。3. manufactured by the method described, pharmaceutical compositionsobtained by inclusion of the poorly water soluble drug in the interlayer of the layered silicate.前記水難溶性薬物が、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、サリチル酸、アスピリン、サザピリン、アルクロフエナク、ジクロフェナク、スプロフェン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェンプロフェン、グリチルレチン酸、インドメタシン、アセメタシン、メチアジン酸、プロチジン酸、スリンダク、プラノプロフエン、フェンチアザク、ジフルニサル、チアプロフエン酸、オキサプロジン、ピロキシカム、フェルビナク又はブフェキサマクである請求項４記載の薬剤組成物。The poorly water-soluble drug is tolfenamic acid, mefenamic acid, flufenamic acid, salicylic acid, aspirin, sazapyrine, alclofenac, diclofenac, suprofen, loxoprofen, ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, ketoprofen, fenprofen, glycyrrhetinic acid, indomethacin, acemetacinaceta 5. The pharmaceutical composition according to claim 4, which is methiazic acid, protidic acid, sulindac, pranoprofen, fenthiazac, diflunisal, thiaprofenic acid, oxaprozin, piroxicam, felbinac or bufexamac. 前記層状珪酸塩が、モンモリロナイト、バイデライト、ノントロナイト、サポナイト、ヘクトライト、ソーコナイト、スチーブンサイトである請求項４又は５記載の薬剤組成物。  The pharmaceutical composition according to claim 4 or 5, wherein the layered silicate is montmorillonite, beidellite, nontronite, saponite, hectorite, soconite, stevensite.請求項４〜６のいずれか１項記載の薬剤組成物を含有する医薬品組成物。The pharmaceutical composition containing the pharmaceutical compositionof any one of Claims 4-6 .請求項４〜６のいずれか１項記載の薬剤組成物を含有する化粧料組成物。Cosmetic composition containing the pharmaceutical compositionof any one of claims 4-6.請求項４〜６のいずれか１項記載の薬剤組成物を含有する外用剤組成物。The external preparation composition containingthe pharmaceutical compositionof any one of Claims 4-6 .