【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、ニトログリセリン
を薬剤とする経皮吸収型製剤に関し、更に詳しくは、薬
剤のニトログリセリンを吸収、吸着、及び透過し難い支
持体を用いた経皮吸収型製剤に関する。本発明のニトロ
グリセリン経皮吸収型製剤は、保存安定性に優れ、か
つ、薬剤の投与量を正確に制御することができる。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a transdermal preparation using nitroglycerin as a drug, and more particularly, to a transdermal absorption preparation using a support which is hard to absorb, adsorb, and transmit nitroglycerin as a drug. Formulation. The nitroglycerin transdermal preparation of the present invention has excellent storage stability and can accurately control the dose of a drug.
【０００２】[0002]
【従来の技術】ニトログリセリンを皮膚から投与する経
皮吸収型製剤（貼付剤）は、皮膚から吸収されたニトロ
グリセリンによって冠状動脈を拡張し、狭心症の発作を
治療または予防することができるため、臨床の場におい
て広く使用されている。このようなニトログリセリン経
皮吸収型製剤としては、大別して、（１）支持体上にニ
トログリセリンを含有する感圧性粘着剤層を形成したタ
イプのものと、（２）支持体上に感圧性粘着剤層とニト
ログリセリンを含有する薬剤保存層（薬剤貯蔵層ともい
う）とを設けたタイプのものが知られている。支持体と
しては、各種フィルムが使用されているが、ニトログリ
セリンを吸収または吸着したり、あるいは透過し易いフ
ィルムであると、保存安定性に欠け、更には、ニトログ
リセリンの投与量を正確に制御することが困難になる。2. Description of the Related Art Percutaneous absorption-type preparations (patches) that administer nitroglycerin from the skin can dilate the coronary artery by nitroglycerin absorbed from the skin and treat or prevent attacks of angina pectoris. Therefore, it is widely used in clinical settings. Such nitroglycerin transdermal preparations are roughly classified into (1) a type in which a pressure-sensitive adhesive layer containing nitroglycerin is formed on a support, and (2) a pressure-sensitive adhesive layer on a support. A type provided with an adhesive layer and a drug storage layer containing nitroglycerin (also referred to as a drug storage layer) is known. Various films are used as a support, but a film that absorbs or adsorbs nitroglycerin or easily penetrates will lack storage stability, and furthermore, accurately control the dose of nitroglycerin. It becomes difficult to do.
【０００３】現在、市販されているニトログリセリン経
皮吸収型製剤において、支持体に使用されているフィル
ムとしては、例えば、ポリエステルフィルム、ポリエチ
レンフィルム、ポリプロピレンフィルム、あるいはこれ
らの複合フィルムなどがある（新谷博一編「虚血性心疾
患における経皮吸収薬の使い方」、医薬ジャーナル社発
行、第２７頁；Ｇ．Ｗ．Ｃｌｅａｒｙ“Ｔｒａｎｓｄｅ
ｒｍａｌ ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ Ｗｏｒｋｓｈｏ
ｐ”，Ｊｕｎｅ，１９９４，ｐ．２４−２５）。At present, as a film used as a support in a commercially available nitroglycerin transdermal preparation, there is, for example, a polyester film, a polyethylene film, a polypropylene film, or a composite film thereof (Shintani) Hiroichi, "How to Use Transdermal Absorbents in Ischemic Heart Disease," Pharmaceutical Journal, page 27; GW Cleary, "Transde."
rmal DrugDelivery Worksho
p ", June, 1994, pp. 24-25).
【０００４】また、特開平６−２５６１７８号公報に
は、ニトログリセリン貼付剤の支持体として、酢酸セル
ロース、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレー
ト、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロ
ン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビ
ニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、
エチレン−プロピレン共重合体、ポリ塩化ビニリデン、
アルミニウムなどが例示されており、ポリエチレンフィ
ルム、ポリエチレンテレフタレートとエチレン−酢酸ビ
ニル共重合体のラミネートフィルムが好ましいとされて
いる。米国特許第５，２６４，２１９号には、薬剤の吸
収、吸着、及び透過の少ない経皮吸収型製剤の支持体と
して、超低密度ポリエチレンと直鎖状低密度ポリエチレ
ンとのブレンド物からなるフィルムが提案されている。Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-256178 discloses that a support for nitroglycerin patch includes cellulose acetate, ethyl cellulose, polyethylene terephthalate, plasticized vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, nylon and ethylene-vinyl acetate. Polymer, plasticized polyvinyl chloride, polyurethane, polyethylene, polypropylene,
Ethylene-propylene copolymer, polyvinylidene chloride,
Aluminum and the like are exemplified, and a polyethylene film and a laminate film of polyethylene terephthalate and an ethylene-vinyl acetate copolymer are considered to be preferable. U.S. Pat. No. 5,264,219 discloses a film comprising a blend of an ultra-low density polyethylene and a linear low density polyethylene as a support for a percutaneous absorption-type preparation having low absorption, adsorption and permeation of a drug. Has been proposed.
【０００５】しかしながら、これらのフィルムの内、ポ
リエチレン、ポリプロピレン等のオレフィン系ポリマー
からなるフィルムは、ニトログリセリンの吸収は少ない
が、透過し易いため保存安定性に欠ける。一方、ポリウ
レタン、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポ
リエチレンテレフタレート等のオレフィン系ポリマーよ
り極性の高いポリマーからなるフィルムは、ニトログリ
セリンを透過しにくいものの、吸収し易く、ニトログリ
セリンの皮膚透過性に影響を及ぼすおそれがある。However, among these films, films made of olefin polymers such as polyethylene and polypropylene have a low absorption of nitroglycerin, but are poor in storage stability because they are easily permeated. On the other hand, a film made of a polymer having a higher polarity than an olefin polymer such as polyurethane, nylon, ethylene-vinyl acetate copolymer, and polyethylene terephthalate does not easily penetrate nitroglycerin, but easily absorbs nitroglycerin. May have an effect.
【０００６】[0006]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、製剤
の保存安定性に優れ、薬剤層の皮膚透過に影響を及ぼす
ことのないニトログリセリン経皮吸収型製剤を提供する
ことにある。より具体的に、本発明の目的は、ニトログ
リセリンを吸収、吸着、及び透過し難い支持体を用いた
ニトログリセリン経皮吸収型製剤を提供することにあ
る。本発明者らは、従来技術の問題点を克服するために
鋭意検討を行った結果、エチレン単位の含有量が４４モ
ル％以下のエチレン−ビニルアルコール共重合体から形
成されたフィルムを支持体として用いたところ、基剤層
のニトログリセリンの吸収、吸着、及び透過を顕著に抑
制することができ、保存安定性に優れ、薬剤投与量のよ
り正確な制御が可能になることを見いだし、この知見に
基づいて本発明を完成するに至った。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a nitroglycerin transdermal preparation which is excellent in storage stability of the preparation and does not affect the skin permeation of the drug layer. More specifically, an object of the present invention is to provide a nitroglycerin transdermal preparation using a support that is difficult to absorb, adsorb, and transmit nitroglycerin. The present inventors have prior art result problems of intensive investigation to overcome thecontent ofe styrene unit 44 mol% or less of ethylene - the formed vinyl alcohol copolymer film support As a result, it has been found that absorption, adsorption, and permeation of nitroglycerin in the base layer can be remarkably suppressed, storage stability is excellent, and more precise control of the drug dose becomes possible. The present invention has been completed based on the findings.
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】本発明によれば、支持体
上に、ニトログリセリンを含有する粘着剤層、または粘
着剤層とニトログリセリンを含有する薬剤保存層とが形
成された経皮吸収型製剤において、該支持体が、エチレ
ン単位の含有量が４４モル％以下のエチレン−ビニルア
ルコール共重合体からなるフィルムであることを特徴と
するニトログリセリン経皮吸収型製剤が提供される。According to the present invention, there is provided a transdermal absorption device in which a pressure-sensitive adhesive layer containing nitroglycerin, or a pressure-sensitive adhesive layer and a drug storage layer containing nitroglycerin are formed on a support. in type formulations, the supportis, e Chile <br/> emissions ethylene content less 44 mol% of the unit - nitroglycerin transdermal preparation, which is a film comprising a vinyl alcohol copolymer Is provided.
【０００８】支持体として、エチレン−ビニルアルコー
ル共重合体からなるフィルムの基剤層とは反対側の面
に、他の層が更に積層された複合体を用いることもでき
る。そして、他の層としてポリエチレンやポリプロピレ
ンなどのオレフィン系ポリマーからなるフィルムや不織
布などを積層した支持体を使用すれば、保存安定性に加
えて、耐水性や寸法安定性などが改善された製剤を得る
ことができる。[0008] Assupport, et styrene - the base layer of the film comprising a vinyl alcoholcopolymer on a surface opposite, another layer may be further used laminated composite. If a support made of laminated films or non-woven fabrics made of olefin polymers such as polyethylene or polypropylene is used as another layer, a formulation with improved water resistance and dimensional stability in addition to storage stability can be obtained. Obtainable.
【０００９】[0009]
【発明の実施の形態】一般に、経皮吸収型製剤は、前記
したとおり、（１）薬剤を含む粘着剤層と、これに隣接
する支持体とを含むマトリックス型の製剤、及び（２）
粘着剤層と薬剤保存層と支持体の３層を含むリザーバー
型の製剤とに大別することができる。ニトログリセリン
を含有する基剤層の表面には、通常、剥離ライナー（剥
離紙）が貼り合わせられている。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS Generally, as described above, a percutaneously absorbable preparation is a matrix-type preparation comprising (1) an adhesive layer containing a drug and a support adjacent thereto, and (2)
It can be broadly classified into reservoir-type preparations including three layers of an adhesive layer, a drug storage layer, and a support. A release liner (release paper) is usually attached to the surface of the base layer containing nitroglycerin.
【００１０】これら経皮吸収型製剤の最外層（支持体及
び剥離ライナー）には、通常、薬剤が透過しにくく、か
つ、吸収・吸着の少ない材質のものが選択される。薬剤
が支持体を透過して揮散した場合、必然的に基剤層にお
ける薬剤の含有量の低下を引き起こし、所定量を所定時
間内に経皮吸収させることが難しくなる。一方、薬剤が
支持体に吸収または吸着される場合、分配則に従い一定
量の薬剤が支持体側に移行することとなり、基剤層にお
ける薬剤の含有量が低下し、薬剤の投与量を正確に制御
することが困難になる。As the outermost layers (support and release liner) of these transdermally absorbable preparations, those which are hardly permeated by the drug and which have low absorption and adsorption are usually selected. When the drug permeates through the support and volatilizes, it necessarily causes a decrease in the content of the drug in the base layer, making it difficult to percutaneously absorb a predetermined amount within a predetermined time. On the other hand, when the drug is absorbed or adsorbed on the support, a certain amount of the drug is transferred to the support in accordance with the distribution rule, the content of the drug in the base layer is reduced, and the dose of the drug is accurately controlled. It becomes difficult to do.
【００１１】ポリエチレンフィルムは、ニトログリセリ
ンを透過し易いが、ビニルアルコール単位が５６モル％
以上（エチレン単位が４４モル％以下）のエチレン−ビ
ニルアルコール共重合体からなるフィルムは、ニトログ
リセリンを吸収、吸着、及び透過し難いことが見いださ
れた。[0011]Po triethylene film is easily transmitted through the nitroglycerin, vinyl alcohol units 56 mole%
Or (ethylene unit 44 or less mole%) ethylene - vinyl alcohol copolymerfilm, absorbs thetwo Toro glycerin, adsorption, and it was found that hardlytransmitted.
【００１２】ニトログリセリン経皮吸収型製剤は、支持
体、薬剤であるニトログリセリンを含む基剤層、及び基
剤面を保護し、使用する前に剥がす剥離ライナーから構
成されている。本発明に使用する基剤層は、マトリック
ス型またはリザーバー型のいずれでもよい。マトリック
ス型の場合、ニトログリセリンを添加する粘着剤として
は、一般にゴム系またはアクリル系粘着剤が選択される
が、これらに限定されるものではない。The nitroglycerin transdermal preparation comprises a support, a base layer containing a drug, nitroglycerin, and a release liner that protects the base surface and peels off before use. The base layer used in the present invention may be either a matrix type or a reservoir type. In the case of the matrix type, as the adhesive to which nitroglycerin is added, a rubber-based or acrylic-based adhesive is generally selected, but is not limited thereto.
【００１３】ゴム系粘着剤は、エラストマー１００重量
部に対して、通常、粘着付与剤樹脂を１００〜２００重
量部の範囲で添加し、さらに必要に応じ、軟化剤、吸収
促進剤、充填剤、酸化防止剤等を加えることができる。
エラストマーとしては、例えば、天然ゴム、ポリイソプ
レンゴム、ポリイソブチレンゴム、ブチルゴム、スチレ
ン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン
−ブタジエン−スチレンブロック共重合体等が挙げられ
る。粘着付与剤樹脂としては、例えば、芳香族系石油樹
脂、脂肪族系石油樹脂、脂環族系石油樹脂、エステルガ
ム、ポリテルペン、テルペンフェノール等の石油樹脂等
が挙げられる。軟化剤としては、例えば、オレイルアル
コール、ラウリルアルコール等の高級アルコール、オレ
イン酸、ラウリン酸等の高級脂肪酸、ミリスチン酸イソ
プロピル、パルミチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エ
ステル、流動パラフィン、オレフィン系オイル、ナフテ
ン系オイル、ラノリン、ラノリンエステル等が挙げられ
る。充填剤としては、例えば、酸化チタン、亜鉛華、微
粉末シリカ、クレー等の無機充填剤、あるいはポリスチ
レン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、シリ
コン等からなる微粉末粒子が挙げられる。ニトログリセ
リンは、これらの配合物で構成される粘着剤基剤１００
重量部に対して、通常、１〜５０重量部、好ましくは１
０〜３０重量部の範囲で加えられる。The rubber-based pressure-sensitive adhesive is usually added with a tackifier resin in an amount of 100 to 200 parts by weight based on 100 parts by weight of the elastomer. If necessary, a softener, an absorption promoter, a filler, An antioxidant and the like can be added.
Examples of the elastomer include natural rubber, polyisoprene rubber, polyisobutylene rubber, butyl rubber, styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-butadiene-styrene block copolymer, and the like. Examples of the tackifier resin include petroleum resins such as aromatic petroleum resins, aliphatic petroleum resins, alicyclic petroleum resins, ester gums, polyterpenes, and terpene phenols. Examples of the softener include higher alcohols such as oleyl alcohol and lauryl alcohol, higher fatty acids such as oleic acid and lauric acid, higher fatty acid esters such as isopropyl myristate and isopropyl palmitate, liquid paraffin, olefin-based oil, and naphthenic oil. , Lanolin, lanolin esters and the like. Examples of the filler include inorganic fillers such as titanium oxide, zinc white, fine powder silica, and clay, and fine powder particles made of polystyrene, polyethylene, polypropylene, nylon, silicon, and the like. Nitroglycerin is an adhesive base 100 composed of these blends.
Usually, 1 to 50 parts by weight, preferably 1 part by weight,
It is added in the range of 0 to 30 parts by weight.
【００１４】アクリル系粘着剤としては、（メタ）アク
リル酸エステル類の共重合体、あるいはこれらと官能基
を有するモノマー、及び凝集力を高める効果のある重合
性モノマーとの共重合体が挙げられる。（メタ）アクリ
ル酸エステルとしては、一般にアルキル基の炭素数が１
〜１８のものであり、例えば、（メタ）アクリル酸メチ
ル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブ
チル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メ
タ）アクリル酸ｎ−オクチル、（メタ）アクリル酸イソ
オクチル、（メタ）アクリル酸ノニル、（メタ）アクリ
ル酸イソノニル、（メタ）アクリル酸ドデシル等が挙げ
られる。官能基を有するポリマーとしては、例えば、
（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキ
シエチル、（メタ）アクリルアミド、ダイアセトンアク
リルアミド、エチレングリコールジ（メタ）アクリレー
ト、プロピレングリコールトリ（メタ）アクリレート等
が挙げられる。重合性モノマーとしては、酢酸ビニル、
スチレン等が挙げられる。これらのモノマーは、それぞ
れ単独で、あるいは２種以上が組み合わされて用いられ
る。Examples of the acrylic pressure-sensitive adhesive include copolymers of (meth) acrylic esters, and a copolymer of these with a monomer having a functional group and a polymerizable monomer having an effect of increasing cohesion. . (Meth) acrylic acid esters generally have an alkyl group having 1 carbon atom.
To 18, for example, methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, 2-ethylhexyl (meth) acrylate, n-octyl (meth) acrylate, (meth) ) Isooctyl acrylate, nonyl (meth) acrylate, isononyl (meth) acrylate, dodecyl (meth) acrylate and the like. As the polymer having a functional group, for example,
Examples thereof include (meth) acrylic acid, 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, (meth) acrylamide, diacetone acrylamide, ethylene glycol di (meth) acrylate, and propylene glycol tri (meth) acrylate. As the polymerizable monomer, vinyl acetate,
Styrene and the like can be mentioned. These monomers are used alone or in combination of two or more.
【００１５】アクリル系粘着剤は、ラジカル重合による
溶液重合、懸濁重合、エマルジョン重合等の常法により
製造することができる。アクリル系粘着剤には、必要に
応じて、軟化剤、架橋剤等を添加することができる。ア
クルリ系粘着剤に加えるニトログリセリンの配合量は、
粘着剤１００重量部に対して、通常、１０〜１００重量
部、好ましくは２５〜７５重量部である。一般にアクリ
ル系粘着剤は、ゴム系粘着剤に比べて溶解度が高いの
で、ニトログリセリンの粘着剤基剤からの溶出を考慮し
て配合量を多くしている。The acrylic pressure-sensitive adhesive can be produced by a conventional method such as solution polymerization, suspension polymerization, and emulsion polymerization by radical polymerization. A softening agent, a crosslinking agent, and the like can be added to the acrylic pressure-sensitive adhesive as needed. The amount of nitroglycerin to be added to the Acururi adhesive is
It is usually 10 to 100 parts by weight, preferably 25 to 75 parts by weight, based on 100 parts by weight of the adhesive. In general, acrylic adhesives have a higher solubility than rubber adhesives, so the amount of acrylglycerin is increased in consideration of elution of nitroglycerin from the adhesive base.
【００１６】リザーバー型の製剤は、粘着剤層とニトロ
グリセリンを含有する薬剤保存層から基剤が構成され、
ニトログリセリンは薬剤保存層から粘着剤中を透過して
皮膚から体内に吸収される。粘着剤としては、ゴム系粘
着剤、アクリル系粘着剤、及びジメチルシロキサン単独
またはフェニル基を有するシリコンとの共重合体を含有
するシリコン系粘着剤等が挙げられる。薬剤保持層は、
例えば、シリコンオイル、乳糖等とニトログリセリンを
混合した層、あるいは薬剤の放出速度を制御する微多孔
性物質で形成されたマイクロカプセルや容器にニトログ
リセリンを含有させたものなどが挙げられる。[0016] The reservoir-type preparation comprises a base consisting of an adhesive layer and a drug storage layer containing nitroglycerin,
Nitroglycerin permeates through the adhesive from the drug storage layer and is absorbed into the body from the skin. Examples of the pressure-sensitive adhesive include a rubber-based pressure-sensitive adhesive, an acrylic pressure-sensitive adhesive, and a silicon-based pressure-sensitive adhesive containing a dimethylsiloxane alone or a copolymer with silicon having a phenyl group. The drug holding layer is
For example, a layer in which nitroglycerin is mixed with silicone oil, lactose, or the like, or a microcapsule or a container formed of a microporous substance that controls the release rate of a drug containing nitroglycerin is used.
【００１７】剥離ライナーとしては、例えば、シリコン
またはポリテトラフルオロエチレンで処理したポリエス
テルフィルム、紙の両面にポリエチレンを貼り合わせた
３層構造の加工紙の片面または両面にシリコンまたはポ
リテトラフルオロエチレンで処理したものが挙げられ
る。本発明では、ニトログリセリンを含有する基剤層の
背面から薬剤であるニトログリセリンの揮散を防止し、
また、基剤から薬剤が移行して基剤中のニトログリセリ
ン含有量を低下させない支持体として、エチレン−ビニ
ルアルコール共重合体のフィルムを用いる。As the release liner, for example, a polyester film treated with silicon or polytetrafluoroethylene, or a three-layer processed paper in which polyethylene is bonded to both sides of paper, treated on one or both sides with silicon or polytetrafluoroethylene. What was done. In the present invention, to prevent volatilization of the drug nitroglycerin from the back of the base layer containing nitroglycerin,
Further, as the support which shifts the drug from base it does not reduce the nitroglycerin content in thebase, et styrene - use a film of vinyl alcohol copolymer.
【００１８】エチレン−ビニルアルコール共重合体は、
エチレンとビニルアルコールとのランダム共重合体であ
る。本発明では、支持体として、エチレン単位の含有量
が４４モル％以下のエチレン−ビニルアルコール共重合
体からなるフィルムを使用する。共重合の組成比とし
て、エチレン単位の含有量が４５モル％以上になると、
ニトログリセリンを透過し易くなる。エチレン単位の含
有量の下限は、特に限定されないが、一般に、エチレン
単位の含有量が２５〜４４モル％のエチレン−ビニルア
ルコール共重合体が好ましい。[0018]et styrene - vinyl alcohol copolymer,
It is a random copolymer of ethylene and vinyl alcohol. In the present invention, a film made of an ethylene-vinyl alcohol copolymer having an ethylene unit content of 44 mol% or less is used as the support. As the composition ratio of the copolymer, when the content of ethylene units is 45 mol% or more,
Nitroglycerin is easily permeated. The lower limit of the content of the ethylene unit is not particularly limited, but generally, an ethylene-vinyl alcohol copolymer having a content of the ethylene unit of 25 to 44 mol% is preferable.
【００１９】フィルム厚は、特に限定されるものではな
く、基剤とのバランスで適宜選択することができるが、
通常、１０〜２００μｍ程度である。エチレン−ビニル
アルコール共重合体のフィルムは、耐水性や寸法安定性
が不足する場合があるが、その他の層と複合化すること
により、これらの特性の改善を図ることができる。複合
化するその他の層としては、例えば、ポリエチレンやポ
リプロピレンなどのオレフィン系ポリマーのフィルムや
不織布等を例示することができる。The thickness of the film is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the balance with the base.
Usually, it is about 10 to 200 μm. Et styrene - Film vinyl alcohol copolymer, there are cases where water resistance and dimensional stability is insufficient, by complexing with other layers, it is possible to improve these properties. Examples of the other layers to be composited include a film of an olefin-based polymer such as polyethylene and polypropylene, and a nonwoven fabric.
【００２０】本発明のニトログリセリン経皮吸収型製剤
は、常法により製造することができる。例えば、マトリ
ックス型の粘着剤基剤を用いて製剤を調製するには、ゴ
ム系またはアクリル系粘着剤をトルエン、酢酸エチルな
どの有機溶剤に溶解し、更に所定量のニトログリセリン
を加えて均一になるように撹拌する（例、１時間程度攪
拌）。得られた溶液をナイフコーター、コンマコータ
ー、リバースコーター等の塗工機を用いて、ポリエステ
ル剥離紙等の上に所定量を均一に塗布する。次いで、一
定温度（例、６０〜１２０℃）雰囲気下で、所定時間
（例、２〜５分間程度）置き、ニトログリセリンを残留
させて有機溶剤を揮発させる。使用する有機溶剤の種類
及び設定する基剤層の厚みにより、適切な条件を選択す
る。基剤層の上にエチレン−ビニルアルコール共重合体
フィルムを貼り合わせ、所定のサイズに裁断して製剤と
する。支持体上に粘着剤溶液を塗布した後、基剤層の上
に剥離紙を貼り合わせてもよい。The nitroglycerin transdermal preparation of the present invention can be produced by a conventional method. For example, in order to prepare a preparation using a matrix-type adhesive base, a rubber-based or acrylic-based adhesive is dissolved in an organic solvent such as toluene or ethyl acetate, and a predetermined amount of nitroglycerin is further added. Stirring (eg, stirring for about one hour). Using a coating machine such as a knife coater, a comma coater, or a reverse coater, a predetermined amount of the obtained solution is uniformly applied onto polyester release paper or the like. Next, the organic solvent is volatilized by leaving the nitroglycerin remaining for a predetermined time (eg, about 2 to 5 minutes) in a constant temperature (eg, 60 to 120 ° C.) atmosphere. Appropriate conditions are selected depending on the type of the organic solvent used and the thickness of the base layer to be set.D onthe base layer styrene - bonded vinyl alcohol copolymer film, a formulation was cut into a predetermined size. After applying the pressure-sensitive adhesive solution on the support, a release paper may be attached on the base layer.
【００２１】[0021]
【実施例】以下に実施例及び比較例を挙げて、本発明に
ついてより具体的に説明するが、本発明は、これらの実
施例のみに限定されるものではない。なお、以下に部と
あるのは重量部を示す。The present invention will be described in more detail with reference to examples and comparative examples, but the present invention is not limited to these examples. In the following, “parts” means “parts by weight”.
【００２２】［実施例１］ アクリル酸２−エチルヘキシル ８５部 酢酸ビニル １３部 アクリル酸 ２部 酢酸エチル ６００部 アゾビスイソブチロニトリル ０．５部 上記のモノマー、溶剤、及び開始剤をフラスコに入れ、
８０℃で８時間、撹拌しながら反応させて、平均分子量
約３０万のアクリル系粘着剤を調製した。このアクリル
系粘着剤溶液に、５０部のニトログリセリンを加え、均
一になるまで静かに撹拌した。得られた溶液を、シリコ
ン処理したポリエステル剥離紙上に塗布し、９０℃で３
分間乾燥させ、次いで、支持体として厚さ１５μｍのエ
チレン−ビニルアルコール共重合体（エチレン単位の含
有量＝３２モル％）フィルムを貼り合わせた。得られた
製剤の基剤層の乾燥厚さは４０μｍであり、ニトログリ
セリン含有量は１．２ｍｇ／ｃｍ2であった。Example 1 2-ethylhexyl acrylate 85 parts Vinyl acetate 13 parts Acrylic acid 2 parts Ethyl acetate 600 parts Azobisisobutyronitrile 0.5 part The above-mentioned monomer, solvent and initiator are placed in a flask. ,
The reaction was carried out at 80 ° C. for 8 hours with stirring to prepare an acrylic pressure-sensitive adhesive having an average molecular weight of about 300,000. 50 parts of nitroglycerin was added to this acrylic pressure-sensitive adhesive solution, and the mixture was gently stirred until it became uniform. The resulting solution was applied on a silicon-treated polyester release paper,
After drying for 15 minutes, a 15-μm-thick ethylene-vinyl alcohol copolymer (ethylene unit content = 32 mol%) film was laminated as a support. The dry thickness of the base layer of the obtained preparation was 40 μm, and the nitroglycerin content was 1.2 mg / cm2 .
【００２３】［実施例２］ 支持体として、厚さ１２μｍのエチレン−ビニルアルコ
ール共重合体（エチレン単位の含有量＝３２モル％）フ
ィルムと厚さ１５μｍのポリエチレンフィルム３０μｍ
をラミネートした複合支持体を用いたこと以外は、実施
例１と同じ方法にて製剤を調製した。Example2 As a support, a 12 μm-thick ethylene-vinyl alcohol copolymer (ethylene unit content = 32 mol%) film and a 15 μm-thick polyethylene film 30 μm
A preparation was prepared in the same manner as in Example 1 except that a composite support laminated with was used.
【００２４】［比較例１］ 支持体として、厚さ６０μｍのポリエチレンフィルムを
用いたこと以外は、実施例１と同じ方法にて製剤を調製
した。Comparative Example 1 A preparation was prepared in the same manner as in Example 1 except that a polyethylene film having a thickness of 60 μm was used as a support.
【００２５】［比較例２］ 支持体として、厚さ１２μｍのポリエステルフィルムを
用いたこと以外は、実施例１と同じ方法にて製剤を調製
した。Comparative Example 2 A preparation was prepared in the same manner as in Example 1, except that a polyester film having a thickness of 12 μm was used as a support.
【００２６】［比較例３］ 支持体として、厚さ３０μｍのエチレン−ビニルアルコ
ール共重合体（エチレン単位の含有量＝８５モル％）フ
ィルムを用いたこと以外は、実施例１と同じ方法にて製
剤を調製した。Comparative Example 3 The same method as in Example 1 was used except that a 30 μm-thick ethylene-vinyl alcohol copolymer (ethylene unit content = 85 mol%) film was used as a support. A formulation was prepared.
【００２７】［比較例４］ 支持体として、厚さ２５μｍのエチレン−ビニルアルコ
ール共重合体（エチレン単位の含有量＝５５モル％）フ
ィルムを用いたこと以外は、実施例１と同じ方法にて製
剤を調製した。Comparative Example 4 The same method as in Example 1 was used except that a 25 μm-thick ethylene-vinyl alcohol copolymer (ethylene unit content = 55 mol%) film was used as a support. A formulation was prepared.
【００２８】（１）実験１（保存安定性） 各実施例及び比較例で得たサンプルの薬剤含有量の安定
性を調べるために、各サンプルを３．１４ｃｍ2の大き
さに打ち抜いた。これを５０℃の雰囲気に４８時間放置
し、各サンプルにおける製剤中のニトログリセリン量を
高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）にて定量した。結
果を表１に示す。(1) Experiment 1 (Storage Stability) In order to examine the stability of the drug content of the samples obtained in each of the examples and comparative examples, each sample was punched out to a size of 3.14 cm2 . This was left in an atmosphere of 50 ° C. for 48 hours, and the amount of nitroglycerin in the preparation in each sample was quantified by high performance liquid chromatography (HPLC). Table 1 shows the results.
【００２９】[0029]
【表１】[Table 1]
【００３０】表１の結果から明らかなように、ポリエチ
レンフィルムやポリエステルフィルム（比較例１〜２）
は、ニトログリセリンを移行ないしは透過し易いことが
わかる。また、エチレン−ビニルアルコール共重合体フ
ィルムであっても、エチレン単位の割合が大きい共重合
体のフィルムを用いた場合（比較例３〜４）には、やは
りニトログリセリンを移行ないしは透過し易いことがわ
かる。これに対して、本発明の製剤（実施例１〜２）
は、ニトログリセリンを移行ないしは透過し難いもので
ある。As is clear from the results in Table 1, polyethylene films and polyester films (Comparative Examples 1-2)
Shows that nitroglycerin is easily transferred or permeated. In addition, even in the case of an ethylene-vinyl alcohol copolymer film, when a copolymer film having a large proportion of ethylene units is used (Comparative Examples 3 to 4), nitroglycerin is easily transferred or permeated. I understand. On the other hand, the preparation of the present invention (Examples1-2 )
Are difficult to transfer or permeate nitroglycerin.
【００３１】 （２）実験２（支持体の吸収、吸着、及び透過性） ヘアレスラット（オス、５週令）の腹部摘出皮膚の角質
層側に、各実施例及び比較例で得た製剤サンプル（大き
さ１．７６ｃｍ2）を貼り、真皮膚層側に透過してくる
ニトログリセリンの量を経時的にＨＰＬＣを用いて測定
し、支持体の種類によるニトログリセリンの吸収、吸
着、及び透過による影響を調べた。結果を図１に示す。
図１の結果から、特定のエチレン−ビニルアルコール共
重合体フィルムを支持体として用いた製剤は、支持体が
ニトログリセリンをほとんど吸収、吸着、及び透過する
ことがないので、ポリエステルフィルムを用いた場合に
見られる累積透過量の低下が認められないことがわか
る。(2) Experiment 2 (Absorption, Adsorption, and Permeability of Support) Preparation Samples Obtained in Each Example and Comparative Example on the Stratum Corneum Side of Abdominal Extracted Skin of Hairless Rat (Male, 5 Weeks Old) (A size of 1.76 cm2 ), the amount of nitroglycerin permeating into the dermis layer was measured over time using HPLC, and the amount of nitroglycerin absorbed, adsorbed, and permeated depending on the type of support. The effects were investigated. The results are shown in FIG.
From the results shown in FIG. 1, aspecific ET styrene - Formulations with vinyl alcohol copolymer film as the support, the support is mostly absorbed nitroglycerin, adsorption, and since no transmit, using a polyester film It can be seen that the decrease in the accumulated transmission amount observed in the case is not observed.
【００３２】[0032]
【発明の効果】本発明によれば、薬剤のニトログリセリ
ンを吸収、吸着、及び透過し難い支持体を用いているの
で、保存安定性に優れ、かつ、薬剤の投与量を正確に制
御することができるニトログリセリン経皮吸収型製剤が
提供される。According to the present invention, the use of a support that does not readily absorb, adsorb, and permeate the nitroglycerin of the drug is used, so that the storage stability is excellent and the dose of the drug is accurately controlled. The present invention provides a nitroglycerin percutaneous absorption-type preparation that can be used.
【図１】ヘアレスラットを用い、製剤の支持体の種類に
よるニトログリセリンの累積透過量への影響を経時的に
ＨＰＬＣを用いて測定した結果を示すグラフである。BRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS FIG. 1 is a graph showing the effect of a type of a support of a preparation on the cumulative amount of nitroglycerin permeated over time using a hairless rat using HPLC.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松田 哲晃 東京都文京区関口二丁目３番３号 ニチ バン株式会社内 (72)発明者 北崎 寧昭 東京都文京区関口二丁目３番３号 ニチ バン株式会社内 (56)参考文献 特開 平３−112927（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−244019（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−185920（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/70 401 A61K 31/21 A61K 47/32 A61P 9/10 103──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (72) Inventor Tetsuaki Matsuda 2-3-3 Sekiguchi, Bunkyo-ku, Tokyo Inside Nichiban Co., Ltd. (72) Inventor Yasuaki Kitazaki 2-3-3 Sekiguchi, Bunkyo-ku, Tokyo (56) References JP-A-3-112927 (JP, A) JP-A-4-244019 (JP, A) JP-A-63-185920 (JP, A) (58) Fields investigated ( Int.Cl.7 , DB name) A61K 9/70 401 A61K 31/21 A61K 47/32 A61P 9/10 103
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