JP3199380B2 - Compound - Google Patents

Description

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【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規化合物、これらの化合物を含有する医薬
組成物、ならびにアレルギー性および炎症性疾患の治療
および腫瘍壊死因子（TNF）の産生の阻害におけるそれ
らの使用に関する。Description: FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to novel compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, and their use in treating allergic and inflammatory diseases and inhibiting the production of tumor necrosis factor (TNF) About.

発明の背景 気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的刺激に対
する呼吸管の反応性亢進を特徴とする複合的多因性疾患
である。BACKGROUND OF THE INVENTION Bronchial asthma is a complex multifactorial disease characterized by reversible narrowing of the airways and hyperresponsiveness of the respiratory tract to external stimuli.

複数の媒介物質が喘息の発病に関与しているので、こ
の疾患についての新規治療薬の確認は困難となる。従っ
て、１つの媒介物質の影響を除去することにより慢性喘
息の３要因全てに実質的な影響を与えることは有り得な
いと考えられる。「媒介物質法」に代わる方法は、この
病気の病態生理学的原因である細胞の活性を調節するこ
とである。Multiple mediators are involved in the pathogenesis of asthma, making it difficult to identify new therapeutics for this disease. Therefore, it is unlikely that removing the effects of one mediator would have a substantial effect on all three factors of chronic asthma. An alternative to the "mediator method" is to regulate the activity of cells that are the pathophysiological cause of the disease.

そのような方法の一つはcAMP（アデノシン・サイクリ
ック３′,5′−モノホスフェート）のレベルを上昇させ
ることである。サイクリックAMPは、広範囲のホルモ
ン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒
介する第二のメッセンジャーであることが示されている
［クレブス・エンドクリノロジー・プロシーディングス
・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・コングレ
ス・エクサープト・メディカ（Krebs Endocrinology Pr
oceedings of the 4th International Congress Excerp
ta Medica）,17−29,1973］。適当な作用物質が特異的
細胞表面受容体と結合すると、アデニル酸サイクラーゼ
が活性化され、これがMg⁺²−ATPをcAMPに速い速度で変
換する。One such method is to increase the levels of cAMP (adenosine cyclic 3 ', 5'-monophosphate). Cyclic AMP has been shown to be a second messenger that mediates biological responses to a wide range of hormones, neurotransmitters and drugs [Krebs Endocrinology Proceedings of the Force. International Congress Exert Medica (Krebs Endocrinology Pr
oceedings of the 4th International Congress Excerp
ta Medica), 17-29, 1973]. Upon binding of a suitable agent to a specific cell surface receptor, adenylate cyclase is activated, which converts Mg^{+ 2-} ATP to cAMP at a rapid rate.

サイクリックAMPは、外因性（アレルギー性）喘息の
病態生理学に関連する細胞の、全てでないとしても、大
部分の活性を調節する。cAMPの増加は、それ自体、以下
に示す有益な効果をもたらす：（１）気道平滑筋の緩
和、（２）肥満細胞媒介物質の放出の阻害、（３）好中
球脱顆粒の抑制、（４）好塩基球脱顆粒の阻害、および
（５）単球およびマクロファージ活性化の阻害。かくし
て、アデニル酸サイクラーゼを活性化するかまたはホス
ホジエステラーゼを阻害する化合物は、気道平滑筋の不
適当な活性化および種々の炎症細胞を抑制するのに有効
である。cAMP不活化についての主要な細胞機構は１また
はそれ以上のサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジエ
ステラーゼ（PDE）と称せられる一連のイソ酵素による
３′−ホスホジエステル結合の加水分解である。Cyclic AMP regulates most, if not all, activities of cells involved in the pathophysiology of exogenous (allergic) asthma. The increase in cAMP itself has the following beneficial effects: (1) relaxation of airway smooth muscle, (2) inhibition of mast cell mediator release, (3) suppression of neutrophil degranulation, ( 4) inhibition of basophil degranulation, and (5) inhibition of monocyte and macrophage activation. Thus, compounds that activate adenylate cyclase or inhibit phosphodiesterase are effective in inhibiting inappropriate activation of airway smooth muscle and various inflammatory cells. The major cellular mechanism for cAMP inactivation is the hydrolysis of 3'-phosphodiester bonds by a series of isoenzymes called one or more cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs).

あるサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジエステラ
ーゼ（PDE）イソ酵素、PDE IVは、気道平滑筋および炎
症性細胞におけるcAMPの破損の原因となることが示され
ている。［トーフィー、喘息用の新規薬剤における「ホ
スホジエステラーゼ・アイソザイムズ：ポテンシャル・
ターゲッツ・フォア・ノベル・アンチアスマティック・
エージェント」（Trophy,“Phosphodiesterase Isozyme
s:Potential Targets for Novel Anti−asthmatic Agen
ts"in New Drugs for Asthma），バーンズ編（Barnes,e
d.）IBCテクニカル・サービセス・リミテッド（IBC Tec
hnical Services Ltd.）,1989］。研究は、この酵素の
阻害が、気道平滑筋の緩和をもたらすだけでなく、単球
および好中球の活性化を阻害することに加えて、肥大細
胞、好塩基球および好中球の脱顆粒を抑制することを指
摘する。さらには、PDE IV阻害剤の有益な効果は、in v
ivoの場合と同様、標的細胞のアデニル酸サイクラーゼ
活性が適当なホルモンまたはオートコイドにより上昇し
た場合、著しく強化される。このように、PDE IV阻害剤
は、プロスタグランジンE₂およびプロスタサイクリン
（アデニル酸サイクラーゼの活性化物質）のレベルが上
昇している喘息肺において有効である。このような化合
物は、気管支喘息の薬物療法に対する独特の解決方法を
提供し、現在市場にある医薬よりも有意な優れた治療効
果を有する。One cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) isoenzyme, PDE IV, has been shown to cause cAMP breakdown in airway smooth muscle and inflammatory cells. [Tofy, Phosphodiesterase Isozymes in New Drugs for Asthma: Potential
Targets for Novel Anti-Athmatic
Agent ”(Trophy,“ Phosphodiesterase Isozyme
s: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agen
ts "in New Drugs for Asthma, Barnes, e
d.) IBC Technical Services Limited (IBC Tec)
hnical Services Ltd.), 1989]. Studies show that inhibition of this enzyme not only results in relaxation of airway smooth muscle, but also inhibits activation of monocytes and neutrophils, as well as degranulation of hypertrophic cells, basophils and neutrophils. It is pointed out that it suppresses. Furthermore, the beneficial effects of PDE IV inhibitors are in v
As in the case of ivo, adenylate cyclase activity of target cells is significantly enhanced when increased by a suitable hormone or autocoid. Thus, PDE IV inhibitors are effective in asthma lung levels of prostaglandin E₂ and prostacyclin (activators of adenylate cyclase) are elevated. Such compounds provide a unique solution to pharmacotherapy of bronchial asthma and have significantly better therapeutic effects than the drugs currently on the market.

本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（TNF）、血清
糖タンパク質の産生を阻害する。過度または未調整のTN
F産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形
性関節症、通風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗
血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒
性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリ
ア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨再吸収
症、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反
応、インフルエンザのような感染症による発熱および筋
肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的な悪液質、ヒ
ト後天性免疫不全症候群（AIDS）に対して二次的な悪液
質、AIDS、ARC（AIDS関連症候群）、ケロイド形成、瘢
痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病、
さらに多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身性エリ
テマトーデスなどの多くの自己免疫疾患を含む多くの疾
患の媒介または悪化に関連がある。The compounds of the present invention also inhibit the production of tumor necrosis factor (TNF), a serum glycoprotein. Excessive or unadjusted TN
F production is associated with rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, gouty arthritis and other arthritis; sepsis, septic shock, endotoxin shock, gram negative sepsis, toxic shock syndrome, adult respiratory distress syndrome, cerebral malaria Against fever and myalgia, infection or malignancy due to infections such as chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, bone resorption, reperfusion injury, graft-versus-host reaction, allograft rejection, influenza Secondary cachexia, secondary to human acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), cachexia, AIDS, ARC (AIDS-related syndrome), keloid formation, scar tissue formation, Crohn's disease, ulcerative colon Flame or fever,
In addition, it is associated with the transmission or exacerbation of many diseases, including many autoimmune diseases such as multiple sclerosis, autoimmune diabetes and systemic lupus erythematosus.

AIDSは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（HIV）
での感染の結果起こる。少なくとも３種の型または系統
のHIVが確認されている。即ち、HIV−１、HIV−２およ
びHIV−３である。HIV感染の結果、Ｔ細胞介在免疫性が
損なわれ、感染した個体は重度の日和見感染および／ま
たは異常な腫瘍を示す。Ｔリンパ球中へのHIV侵入はＴ
リンパ球の活性化を必要とする。HIV−１またはHIV−２
のようなウイルスはＴ細胞の活性化の後にＴリンパ球に
感染し、このようなウイルスタンパク質の発現および／
または複製は、このようなＴ細胞活性化により媒介また
は維持される。活性化されたＴリンパ球が一旦HIVに感
染すると、該Ｔリンパ球は活性化状態に維持され、HIV
遺伝子の発現および／またはHIVの複製を続ける。AIDS is the human immunodeficiency virus (HIV) of T lymphocytes
As a result of infection in At least three types or strains of HIV have been identified. That is, HIV-1, HIV-2 and HIV-3. HIV infection results in impaired T cell mediated immunity, and infected individuals exhibit severe opportunistic infections and / or abnormal tumors. HIV entry into T lymphocytes is T
Requires activation of lymphocytes. HIV-1 or HIV-2
Such viruses infect T lymphocytes following activation of T cells, and the expression and / or expression of such viral proteins.
Alternatively, replication is mediated or maintained by such T cell activation. Once the activated T lymphocytes become infected with HIV, the T lymphocytes are maintained in an activated state, and
Continue gene expression and / or HIV replication.

サイトカイン、特にTNFは、Ｔリンパ球の活性化を維
持することで役割を果たすことにより活性化Ｔ細胞介在
HIVタンパク質発現および／またはウイルス複製に関連
する。従って、HIV感染の個体における、サイトカイ
ン、特にTNF産生の阻害によるようなサイトカイン活性
の干渉は、Ｔ細胞活性化の維持を助成するように制限
し、これにより、未だ感染していない細胞に対するHIV
感染性の進行を軽減し、その結果、HIV感染により起こ
る免疫機能不全の進行が遅くなるかまたはなくなる。単
球、マクロファージならびにクッパー細胞およびグリア
細胞のような関連細胞もまた、HIV感染の維持に関与す
る。Ｔ細胞などのこれらの細胞は、ウイルス複製の標的
であり、ウイルス複製のレベルは、該細胞の活性化状態
に依存する。［ローゼンベルグ（Rosenberg）ら、ジ・
イムノパソジェネシス・オブ・エッチ・アイ・ブイ・イ
ンフェクション、アドバンセス・イン・イムノロジー
（The Immunopathogenesis of HIV Infection,Advances
in Immunology）、第57巻（1989）参照］。THFのよう
なモノカインは、単球および／またはマクロファージに
おけるHIV複製を活性化することが示されている［ポリ
（Poli）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・
アカデミー・オブ・サイエンシス（Proc.Natl.Acad.Sc
i.）87:782−784（1990）参照］。従って、モノカイン
産生または活性の阻害は、Ｔ細胞に関して前記したよう
に、HIV進行を助成するように制限する。Cytokines, especially TNF, play a role in maintaining T lymphocyte activation, thereby activating T cells
Associated with HIV protein expression and / or viral replication. Thus, interference of cytokine activity in HIV-infected individuals, such as by inhibiting TNF production, is limited to help maintain T-cell activation, thereby allowing HIV to respond to previously uninfected cells.
Reduces infectious progression, resulting in slowing or elimination of immune dysfunction caused by HIV infection. Monocytes, macrophages and related cells such as Kupffer cells and glial cells are also involved in maintaining HIV infection. These cells, such as T cells, are targets for viral replication, and the level of viral replication depends on the activation state of the cells. [Rosenberg et al., The
The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances
in Immunology), vol. 57 (1989)]. Monokines such as THF have been shown to activate HIV replication in monocytes and / or macrophages [Poli et al., Proceedings of National.
Academy of Sciences (Proc.Natl.Acad.Sc
i.) 87: 782-784 (1990)]. Thus, inhibition of monokine production or activity limits it to favor HIV progression, as described above for T cells.

THFはまた、サイトメガロウイルス（CMV）、インフル
エンザウイルス、アデノウイルスおよびヘルペスウイル
スのような他のウイルスの感染症についての種々の役割
にも前記と同様の理由から関連がある。THF is also implicated in various roles for infectious diseases of other viruses such as cytomegalovirus (CMV), influenza virus, adenovirus and herpes virus for the same reasons as above.

THFはまた酵母および真菌感染症とも関連がある。特
にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）はヒト
単球および自然キラー細胞にてin vitroのTNF産生を誘
発することが示されている。［リーピ（Riipi）ら、イ
ンフェクション・アンド・イミュニティー（Infection
and Immunity）、58（９）:2750−54（1990）：および
ジャファリ（Jafari）ら、ジャーナル・オブ・インフェ
クシャス・ディシーズ（Journal of Infectious Diseas
es）、164:389−95（1991）参照。また、ウェイサン（W
asan）ら、アンチミクロバイアル・エージェンツ・アン
ド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Chemoth
erapy）、35（10）:2046−48（1991）；およびルーク
（Luke）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・デ
ィシーズ（Journal of Infectious Diseases）、162:21
1−214（1990）参照］。THF has also been linked to yeast and fungal infections. In particular, Candida albicans has been shown to induce TNF production in vitro in human monocytes and in natural killer cells. [Riipi et al., Infection and Immunity (Infection
and Immunity, 58 (9): 2750-54 (1990): and Jafari et al., Journal of Infectious Diseas.
es), 164: 389-95 (1991). Weissan (W
asan et al., Antimicrobial Agents and Chemoth
erapy), 35 (10): 2046-48 (1991); and Luke et al., Journal of Infectious Diseases, 162: 21.
1-214 (1990)].

TNFの有害な影響を調整する能力は、TNFを阻害する化
合物の使用を必要とする哺乳動物にてその使用により亢
進される。TNFの過度および／または未調整の産生によ
り悪化するかまたは起こるTNF媒介疾患の治療において
有用な化合物がいぜんとして必要とされている。The ability to modulate the deleterious effects of TNF is enhanced by its use in mammals in need of a compound that inhibits TNF. There remains a need for compounds that are useful in treating TNF-mediated diseases that are exacerbated or caused by excessive and / or unregulated production of TNF.

発明の要約 本発明は、ホスホジエステラーゼIV（PDE IV）の酵素
活性（または触媒活性）の媒介または阻害において有用
である、以下の式（Ｉ）および（II）の新規化合物に関
する。これらの化合物はまた腫瘍壊死因子（TNF）阻害
活性を有する。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to novel compounds of the following formulas (I) and (II) that are useful in mediating or inhibiting the enzymatic (or catalytic) activity of phosphodiesterase IV (PDE IV). These compounds also have tumor necrosis factor (TNF) inhibitory activity.

本発明はまた、式（Ｉ）または（II）の化合物および
医薬上許容される担体または希釈体からなる医薬組成物
に関する。The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or (II) and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるPDE IVの
酵素活性（または触媒活性）を媒介または阻害する方法
であって、有効量の以下に示す式（Ｉ）または（II）の
化合物をその媒介または阻害を必要とする哺乳動物に投
与することからなる方法に関する。The present invention also provides a method of mediating or inhibiting the enzymatic activity (or catalytic activity) of PDE IV in mammals, including humans, which comprises administering an effective amount of a compound of formula (I) or (II) shown below. Or to a mammal in need of inhibition.

本発明はさらに、アレルギー性および炎症性疾患の治
療法であって、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に
有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物を投与すること
からなる治療法を提供する。The present invention further provides a method of treating allergic and inflammatory diseases, comprising administering to a mammal, including a human, in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) or (II). I will provide a.

本発明はまた、有効量の式（Ｉ）または（II）の化合
物を、喘息の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に投
与することからなる、喘息の治療法を提供する。The present invention also provides a method for treating asthma, comprising administering an effective amount of a compound of formula (I) or (II) to a mammal, including a human, in need of treatment for asthma.

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物においてTNF産生
を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする
哺乳動物にTNF阻害に有効な量の式（Ｉ）または（II）
の化合物を投与することからなる阻害方法に関する。こ
の方法は、該方法に敏感に反応するある種のTNF媒介病
態の予防的治療または防止に用いられる。The present invention also provides a method of inhibiting TNF production in a mammal, including a human, comprising administering to a mammal in need of such treatment an effective amount of formula (I) or (II) for inhibiting TNF.
A method of inhibition comprising administering a compound of formula (I). The method is used for prophylactic treatment or prevention of certain TNF-mediated conditions that are sensitive to the method.

本発明はまた、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染
した人の治療法であって、このようなヒトにTNF阻害に
有効な量の式（Ｉ）または（II）の化合物を投与するこ
とからなる治療法に関する。The present invention is also a method of treating a person infected with the human immunodeficiency virus (HIV), comprising administering to such a human an effective amount of a compound of formula (I) or (II) for inhibiting TNF. Therapeutic methods.

式（Ｉ）または（II）の化合物は、別のウイルス性感
染症の治療において有用であり、このようなウイルスは
TNFによるアップレギュレーションに対して感受性であ
るかまたはin vivoにおけるTNF産生を惹起する。The compounds of formula (I) or (II) are useful in the treatment of another viral infection, such viruses
It is sensitive to upregulation by TNF or causes TNF production in vivo.

加えて、式（Ｉ）または（II）の化合物はまた、酵母
おおよび真菌感染症の治療においても有用であり、この
ような酵母および真菌はTNFによるアップレギュレーシ
ョンに対して感受性であるかまたはin vivoにおけるTNF
産生を惹起する。In addition, compounds of formula (I) or (II) are also useful in the treatment of yeast and fungal infections, where such yeast and fungi are susceptible to or upregulated by TNF. TNF in vivo
Trigger production.

式（Ｉ）の化合物は、次の構造式：［式中、 R₁は−（CR₄R₅）nC（Ｏ）Ｏ（CR₄R₅）mR₆、−（CR
₄R₅）nC（Ｏ）NR₄−（CR₄R₅）mR₆、−（CR₄R₅）nO（CR₄
R₅）mR₆または−（CR₄R₅）rR₆（ここで、アルキル部分
は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換され
ていてもよい）； ｍは０〜2; ｎは１〜4; ｒは１〜6; R₄およびR₅は、独立して、水素またはC_1-2アルキルか
ら選択され； R₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置
換アリール、アリールオキシC_1-3アルキル、ハロ置換ア
リールオキシC_1-3アルキル、インダニル、インデニル、
C_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フ
ラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒド
ロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チ
オピラニル、C_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個
の不飽和結合を含有するC_4-6シクロアルキル（ここで、
シクロアルキルおよび複素環部分は所望により１〜３個
のメチル基または１個のエチル基で置換されていてもよ
い）； ただし、 （ａ）R₆がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；また
は （ｂ）R₆がヒドロキシルの場合、ｒは２〜６であるか；
または （ｃ）R₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒド
ロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−
テトラヒドロチエニルの場合、ｍは１または２である
か；または （ｄ）R₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒド
ロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−
テトラヒドロチエニルの場合、ｒは１〜６であり； （ｅ）ｎが１でｍが０の場合、R₆は−（CR₄R₅）nO（CR₄
R₅）mR₆においてＨ以外の基であり； ＸはYR₂、ハロゲン、ニトロ、NR₄R₅またはホルミルア
ミン； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｍ′； ｍ′は０、１または2; X₂はＯまたはNR₈; X₃は水素またはX; R₂は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロ
ゲンで置換されていてもよい−CH₃または−CH₂CH₃から
選択され； ｓは０〜4; R₃は水素、ハロゲン、C_1-4アルキル、CH₂NHC（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）NH₂、ハロ置換C_1-4アルキル、−CH＝CR₈′R₈′、
所望によりR₈′で置換されていてもよいシクロプロピ
ル、CN、OR₈、CH₂OR₈、NR₈R₁₀、CH₂NR₈R₁₀、Ｃ（Ｚ′）
Ｈ、Ｃ（Ｏ）OR₈、Ｃ（Ｏ）NR₈R₁₀またはＣ≡CR₈′； ＺはＳ（Ｏ）ｍ′R₉、OS（Ｏ）₂R₉、OR₉、OC（Ｏ）NR
₇R₉、OC（Ｏ）（Ｏ）qR₇、Ｏ（CR₄R₅）nOR₉またはNR
₉R₉; Ｚ′はＯ、NR₈、NNR₈R₈、NOR₈、NCN、Ｃ（−CN）_２、
CR₈CN、CR₈NO₂、CR₈C（Ｏ）OR₈、CR₈C（Ｏ）NR₈R₈、Ｃ
（−CN）NO₂、Ｃ（−CN）Ｃ（Ｏ）OR₉またはＣ（−CN）
Ｃ（Ｏ）NR₈R₈; ｑは０または1; R₇は、独立して、水素またはR₉であり； R₈は、独立して、水素または所望により１ないしは３
個のフッ素により置換されていてもよいC_1-4アルキルで
あるか、またはR₈およびR₁₀が−NR₈R₁₀である場合、こ
れらは窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ、Ｎま
たはＳから選択される１個またはそれ以上の別のヘテロ
原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し； R₈′はR₈またはフッ素； R₉は、独立して、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、
C_3-7シクロアルキル、C_4-6シクロアルケニル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキルであり、その各々は、所望により１個または
それ以上のフッ素原子により置換されていてもよいか、
または２個のR₉基が窒素と一緒になってNR₉R₉として表
される場合、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される
１またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有していてもよ
い５〜７員環を形成し； R₁₀はOR₈またはR₈を意味する； ただし： （ｆ）OC（Ｏ）（Ｏ）qR₇中、ｑが１である場合、R₇は
水素以外の基であり； （ｇ）Ｚ′がNR₈である場合、R₈は水素以外の基であ
る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。Compounds of formula (I) have the following structural formula: [Wherein R₁ is-(CR₄ R₅ ) nC (O) O (CR₄ R₅ ) mR₆ ,-(CR
_{4 R 5) nC (O)} NR 4 - (CR 4 R 5) mR 6, - (CR 4 R 5) nO (CR 4
R₅₎ mR₆ or_{- (CR 4 R 5) rR} 6 ( wherein the alkyl moiety may be optionally substituted with one or more halogen); m is 0 to 2; n is 1 to 4; r is 1-6; R₄ and R₅ are independently selected from hydrogen or C_1-2 alkyl; R₆ is hydrogen, methyl, hydroxyl, aryl, halo-substituted aryl, aryloxy C_{1- 3} alkyl, halo-substituted aryloxy C_1-3 alkyl, indanyl, indenyl,
C_7-11 polycycloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrothienyl, thienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, C_3-6 cycloalkyl or C containing 1 or 2 unsaturated bonds_4-6 cycloalkyl (where
The cycloalkyl and heterocyclic moieties may be optionally substituted by 1-3 methyl or 1 ethyl group), provided that: (a) when R₆ is hydroxyl, m is 2; Or (b) when R₆ is hydroxyl, r is 2-6;
Or (c) R₆ is 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl or 2-
In the case of tetrahydrothienyl, m is 1 or 2; or (d) R₆ is 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl or 2-tetrahydropyranyl.
For tetrahydrothienyl, r is located at 1 to 6; (e) when n is m at 1 0, R₆ is_{- (CR 4 R 5) nO} (CR 4
R₅₎ in mR₆ is a group other than H; X is YR_2, halogen, nitro, NR₄ R₅ or formylamine; Y is O or S (O) m '; m ' is 0, 1 or 2; X₂ is O or NR_8; X₃ is hydrogen or X; R₂ is independently selected from optionally one or more halogens which may be substituted -CH₃ or -CH₂ CH₃ S is from 0 to 4; R₃ is hydrogen, halogen, C_1-4 alkyl, CH₂ NHC (O) C;
(O) NH_2, halo-substituted C_{1-4alkyl, -CH = CR 8 'R 8} ',
Cyclopropyl optionally substituted with R₈ ′, CN, OR₈ , CH₂ OR₈ , NR₈ R₁₀ , CH₂ NR₈ R₁₀ , C (Z ′)
H, C (O) OR₈ , C (O) NR₈ R₁₀ or C≡CR₈ ′; Z is S (O) m′R₉ , OS (O)₂ R₉ , OR₉ , OC (O) NR
₇ R₉ , OC (O) (O) qR₇ , O (CR₄ R₅ ) nOR₉ or NR
₉ R₉ ; Z ′ is O, NR₈ , NNR₈ R₈ , NOR₈ , NCN, C (−CN)₂ ,
CR₈ CN, CR₈ NO₂ , CR₈ C (O) OR₈ , CR₈ C (O) NR₈ R₈ , C
_{(-CN) NO 2, C (} -CN) C (O) OR 9 or C (-CN)
C (O) NR₈ R₈ ; q is 0 or 1; R₇ is independently hydrogen or R₉ ; R₈ is independently hydrogen or optionally 1 to 3
Or a number of good C_1-4 alkyl optionally substituted by fluorine, or R₈ and R₁₀ are -NR₈ R_10, which together with the nitrogen atom, optionally, O, R₅ ′ forms R₈ or fluorine; and R₉ independently forms a 5- to 7-membered ring which may contain one or more other heteroatoms selected from N or S; C_1-10 alkyl, C_2-10 alkenyl,
C_3-7 cycloalkyl, C_4-6 cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, each of which is optionally substituted by one or more fluorine atoms ,
Or when two R₉ groups together with nitrogen are represented as NR₉ R₉ , optionally containing one or more other heteroatoms selected from O, N or S R₁₀ represents OR₈ or R₈ ; provided that: (f) OC (O) (O) qR₇ , when q is 1, R₇ is other than hydrogen (G) when Z ′ is NR₈ , R₈ is a group other than hydrogen]; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明の別の一連の化合物は、式（II）：［式中、いくつかの基は式（Ｉ）の基と同じであり；お
よび ＺはまたNHR₁₄であり； Ｚ″はＣ（Ｙ′）R₁₄、Ｃ（Ｏ）OR₁₄、Ｃ（Ｙ′）NR
₁₀R₁₄、Ｃ（NR₁₀）₁₀R₁₄、CN、Ｃ（NOR₈）R₁₄、Ｃ（NOR
₁₄）R₈、Ｃ（NR₈）NR₁₀R₁₄、Ｃ（NR₁₄）NR₈R₈、Ｃ（NC
N）NR₁₀R₁₄、Ｃ（NCN）SR₁₁、（２−、４−または５−
イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリ
ル）、（４−または５−トリアゾリル［1,2,3］）、
（３−または５−トリアゾリル［1,2,4］）、（５−テ
トラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリ
ル）、（３−、４−または５−イソキサゾリル）、（３
−または５−オキサジアゾリル［1,2,4］）、（２−オ
キサジアゾリル［1,3,4］）、（２−チアジアゾリル
［1,3,4］）、（２−、４−または５−チアゾリル）、
（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２−、
４−または５−チアゾリンジニル）または（２−、４−
または５−イミダゾリジニル）であり、その複素環系は
すべて、所望により、１またはそれ以上の回数、R₁₄に
よって置換されていてもよい； Ｙ′はＯまたはS; R₁₁は所望により１〜３個のフッ素により置換されて
いてもよいC_1-4アルキル； R₁₂はC_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−
ピリジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２
−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリ
ル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラ
ニル、（２−または３−チエニル）、（４−または５−
チアゾリル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニル； R₁₃はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダ
ゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサ
ゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであ
り、これらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合し
ており、各々、置換されていないか、または１または２
個のC_1-2アルキル基で置換されていてもよい； R₁₄は水素またはR₁₅であるか；またはR₁₀およびR₁₄が
NR₁₀R₁₄である場合、これらは窒素と一緒になって、所
望によりO/N/またはＳから選択される１またはそれ以上
の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形
成し； R₁₅は−（CR₄R₅）rR₁₂またはC_1-6アルキル（ここで、
R₁₂またはC_1-6アルキル基は、所望により、１〜３個の
フッ素で置換されていてもよいC_1-2アルキルで所望によ
り１回またはそれ以上の回数置換されていてもよい）、
−Ｆ、−Br、−Cl、−NO₂、−Si（R₄）_２、−NR₈R₁₀、
−Ｃ（Ｏ）R₈、−Ｃ（Ｏ）OR₈、−OR₈、−CN、−Ｃ
（Ｏ）NR₈R₁₀、−OC（Ｏ）NR₈R₁₀、−OC（Ｏ）R₈、−NR
₁₀C（Ｏ）NR₈R₁₀、−NR₁₀C（Ｏ）R₈、−NR₁₀C（Ｏ）O
R₉、−NR₁₀C（Ｏ）R₁₃、−Ｃ（NR₁₀）NR₈R₁₀、−Ｃ（NC
N）NR₈R₁₀、−Ｃ（NCN）SR₁₁、−NR₁₀C（NCN）SR₁₁、−
NR₁₀C（NCN）NR₁₀R₈、−NR₁₀S（Ｏ）₂R₉、−Ｓ
（Ｏ）_ｍ′R₁₁、−NR₁₀C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR₈R₁₀、−NR₁₀
C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）R₁₀、チアゾリル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリ
ル； ｒは０、１または２である； ただし： （ｈ）R₁₂がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−
トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−
ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは
１以外である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。Another series of compounds of the present invention has the formula (II): Wherein some groups are the same as groups of formula (I); and Z is also NHR₁₄ ; Z ″ is C (Y ′) R₁₄ , C (O) OR₁₄ , C (Y ′) NR
₁₀ R₁₄ , C (NR₁₀ )₁₀ R₁₄ , CN, C (NOR₈ ) R₁₄ , C (NOR
_{14) R 8, C (NR} 8) NR 10 R 14, C (NR 14) NR 8 R 8, C (NC
N) NR₁₀ R₁₄ , C (NCN) SR₁₁ , (2-, 4- or 5-
Imidazolyl), (3-, 4- or 5-pyrazolyl), (4- or 5-triazolyl [1,2,3]),
(3- or 5-triazolyl [1,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- or 5-oxazolyl), (3-, 4- or 5-isoxazolyl), (3
-Or 5-oxadiazolyl [1,2,4]), (2-oxadiazolyl [1,3,4]), (2-thiadiazolyl [1,3,4]), (2-, 4- or 5-thiazolyl) ),
(2-, 4- or 5-oxazolidinyl), (2-,
4- or 5-thiazolindinyl) or (2-, 4-
Or 5-imidazolidinyl), and optionally all, the heterocyclic ring system may include one or more times, which may be optionally substituted by R_14; O or S Y 'is; R₁₁ is optionally 1-3 number of good C_1-4 alkyl optionally substituted by fluorine; R₁₂ is C_3-7 cycloalkyl, (2-, 3- or 4-
Pyridyl), pyrimidyl, pyrazolyl, (1- or 2
-Imidazolyl), thiazolyl, triazolyl, pyrrolyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, furanyl, (2- or 3-thienyl), (4- or 5-
Thiazolyl), quinolinyl, naphthyl or phenyl; R₁₃ is oxazolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl or thiadiazolyl, each of which is through a carbon atom. And each is unsubstituted or 1 or 2
May be substituted with pieces of C_1-2 alkyl groups; or R₁₄ is hydrogen or R_15; or R₁₀ and R₁₄
When NR₁₀ R₁₄ , these are, together with the nitrogen, a 5- to 7-membered ring optionally containing one or more other heteroatoms selected from O / N / or S. R₁₅ is — (CR₄ R₅ ) rR₁₂ or C_1-6 alkyl, wherein
The R₁₂ or C_1-6 alkyl group can be optionally substituted one or more times with a C_1-2 alkyl optionally substituted with 1-3 fluorines),
_{-F, -Br, -Cl, -NO 2} , -Si (R 4) 2, -NR 8 R 10,
_{-C (O) R 8, -C} (O) OR 8, -OR 8, -CN, -C
(O) NR₈ R₁₀ , -OC (O) NR₈ R₁₀ , -OC (O) R₈ , -NR
_{10 C (O) NR 8 R} 10, -NR 10 C (O) R 8, -NR 10 C (O) O
R₉ , -NR₁₀ C (O) R₁₃ , -C (NR₁₀ ) NR₈ R₁₀ , -C (NC
_{N) NR 8 R 10, -C} (NCN) SR 11, -NR 10 C (NCN) SR 11, -
NR₁₀ C (NCN) NR₁₀ R₈ , -NR₁₀ S (O)₂ R₉ , -S
_{(O) m 'R 11,} -NR 10 C (O) C (O) NR 8 R 10, -NR 10
C (O) C (O) R₁₀ , thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl or tetrazolyl; r is 0, 1 or 2; provided that: (h) R₁₂ is N-pyrazolyl, N-imidazolyl, N −
Triazolyl, N-pyrrolyl, N-piperazinyl, N-
In the case of piperidinyl or N-morpholinyl, q is other than 1.] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

発明の詳細な記載 本発明はまた、PDE IVの酵素活性（または触媒活性）
の媒介または阻害の必要のある哺乳動物において該活性
を媒介または阻害する方法、およびTNF産物の阻害の必
要のある哺乳動物において該産生を阻害する方法であっ
て、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（II）の化合
物を投与することからなる方法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention also relates to the enzymatic (or catalytic) activity of PDE IV.
A method of mediating or inhibiting the activity in a mammal in need of mediation or inhibition of the TNF product, and a method of inhibiting the production in a mammal in need of inhibition of the TNF product, comprising: A method comprising administering a compound of (I) or (II).

ホスホジエステラーゼIV阻害剤は、喘息、慢性気管支
炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、ア
レルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球増加性肉芽種、
乾癬、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸
炎、クローン病、心筋層および脳の再潅流傷害、慢性糸
球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症候群を
包含する、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療
において有用である。加えて、PDE IV阻害剤は尿崩症な
らびに鬱病および多梗塞痴呆のような中枢神経系障害の
治療において有用である。Phosphodiesterase IV inhibitors include asthma, chronic bronchitis, atopic dermatitis, hives, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, spring catarrh, eosinophilia granulomas,
Various allergic and inflammation including psoriasis, rheumatoid arthritis, septic shock, ulcerative colitis, Crohn's disease, myocardium and brain reperfusion injury, chronic glomerulonephritis, endotoxin shock and adult respiratory distress syndrome Useful in the treatment of sexual diseases. In addition, PDE IV inhibitors are useful in treating diabetes insipidus and central nervous system disorders such as depression and multi-infarct dementia.

本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果とし
てTNFを産生するウイルス、または式（Ｉ）または（I
I）のTNF阻害物質により、直接または間接的に複製が減
少するような、阻害に対して感受性であるウイルスであ
る。このようなウイルスは、限定されるものではない
が、HIV−１、HIV−２およびHIV−３、サイトメガロウ
イルス（CMV）、インフルエンザ、アデノウイルスおよ
びヘルペス群のウイルス、例えば、限定されるものでは
ないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを包含する。Viruses relevant for treatment according to the invention may be those which produce TNF as a result of infection, or of formula (I) or (I
Viruses that are susceptible to inhibition, such that replication is reduced, directly or indirectly, by TNF inhibitors of I). Such viruses include, but are not limited to, HIV-1, HIV-2 and HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus and herpes group viruses, such as, but not limited to, No, but includes herpes zoster and herpes simplex.

本発明は、さらに詳しくは、ヒト免疫不全ウイルス
（HIV）に悩んでいる哺乳動物を治療する方法であっ
て、そのような哺乳動物に、TNF阻害有効量の式（Ｉ）
または（II）の化合物を投与することからなる方法に関
する。More particularly, the present invention is a method of treating a mammal afflicted with human immunodeficiency virus (HIV), comprising administering to said mammal an effective amount of a TNF-inhibiting formula (I).
Or a method comprising administering a compound of (II).

本発明の化合物はまた、TNF産生の阻害を必要とす
る、ヒト以外の動物の獣医治療と組み合わせて用いても
よい。動物にて、治療学的にまたは予防学的に処理する
ためのTNF介在疾患は、前記の疾患、特にウイルス感染
症のような症状を包含する。このようなウイルス感染症
の例は、限定されるものではないが、ネコ免疫不全ウイ
ルス（FIV）または他のレトロウイルス、例えばウマ伝
染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイル
ス、マエジウイルスおよび他のレンチウイルスの感染症
を包含する。The compounds of the present invention may also be used in combination with veterinary treatment of non-human animals, which require inhibition of TNF production. TNF-mediated diseases for treatment in animals, either therapeutically or prophylactically, include the aforementioned diseases, in particular conditions such as viral infections. Examples of such viral infections include, but are not limited to, feline immunodeficiency virus (FIV) or other retroviruses, such as equine infectious anemia virus, goat arthritis virus, visnavirus, maedivirus and other lentiviruses. Includes viral infections.

本発明の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療
においても有用であり、この場合、かかる酵母および真
菌は、TNFによるアップレギュレーションに対して感受
性であるかまたはin vivoでのTNF産生を惹起する。治療
に関して好ましい病状は、真菌性髄膜炎である。加え
て、式（Ｉ）または（II）の化合物は、全身性酵母およ
び真菌感染症について選択される他の医薬と組み合せて
投与してもよい。真菌感染症に関して選択される医薬
は、限定されるものではないが、ポリマイシンＢのよう
なポリミキシンと称される一群の化合物、クロトリマゾ
ール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾー
ルのようなイミダゾールと称される一群の化合物；フル
コナゾールおよびイトラナゾールのようなトリアゾール
と称される一群の化合物；アンフォテリシンと称される
一群の化合物、特にアンフォテリシンＢおよびリポソー
ム性アンフォテリシンＢを包含する。The compounds of the present invention are also useful in treating yeast and fungal infections, where such yeast and fungi are susceptible to up-regulation by TNF or elicit TNF production in vivo. . A preferred condition for treatment is fungal meningitis. In addition, the compounds of formula (I) or (II) may be administered in combination with other medicaments selected for systemic yeast and fungal infections. Medications selected for fungal infections include, but are not limited to, a group of compounds called polymyxins, such as polymycin B, and imidazoles, such as clotrimazole, econazole, miconazole, and ketoconazole. A group of compounds; a group of compounds called triazoles such as fluconazole and itranazole; a group of compounds called amphotericin, especially amphotericin B and liposomal amphotericin B.

式（Ｉ）または（II）の化合物はまた、抗真菌剤、抗
菌剤または抗ウイルス剤の毒性を抑制および／または軽
減することを必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）
の化合物を投与することにより、その毒性を阻害および
／または軽減するために用いてもよい。好ましくは、式
（Ｉ）または（II）の化合物はアンフォテリシン種の化
合物、特にアンフォテリシンＢの毒性を阻害または軽減
するために投与される。The compounds of formula (I) or (II) may also provide an effective amount of a compound of formula (I) in a mammal in need of inhibiting and / or reducing the toxicity of an antifungal, antibacterial or antiviral agent.
May be used to inhibit and / or reduce its toxicity. Preferably, the compounds of formula (I) or (II) are administered to inhibit or reduce the toxicity of compounds of the amphotericin class, especially amphotericin B.

好ましい化合物は以下のとおりである： 式（Ｉ）の化合物についてのR₁が１またはそれ以上の
ハロゲンで置換されたアルキルである場合、ハロゲンは
好ましくはフッ素および塩素であり、より好ましくは１
またはそれ以上のフッ素で置換されたC_1-4アルキルであ
る。好ましいハロ置換アルキル鎖長は炭素原子が１また
は２個であり、最も好ましいのは−CF₃、−CH₂F、−CHF
₂、−CF₂CHF₂、−CH₂CF₃および−CH₂CHF₂基である。式
（Ｉ）の化合物についての好ましいR₁置換基は、CH₂−
シクロプロピル、CH₂−C_5-6シクロアルキル、C_4-6シク
ロアルキル、C_7-11ポリシクロアルキル、（３−または
４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラ
ン−３−イル、所望により１またはそれ以上のフッ素で
置換されていてもよいベンジルまたはC_1-2アルキル、−
（CH₂）_1-3C（Ｏ）Ｏ（CH₂）_0-2CH₃、−（CH₂）_1-3O（C
H₂）_0-2CH₃および−（CH₂）_2-4OHである。Preferred compounds are as follows: when R₁ for compounds of formula (I) is alkyl substituted with one or more halogens, the halogens are preferably fluorine and chlorine, more preferably 1
Or C_1-4 alkyl substituted with more fluorine. Preferred halo-substituted alkyl chain length is one or two carbon atoms, -CF₃ and most preferred, -CH₂ F, -CHF
₂ , —CF₂ CHF₂ , —CH₂ CF₃ and —CH₂ CHF₂ groups. Preferred R₁ substituents for compounds of formula (I), CH₂ -
Cyclopropyl, CH₂ -C_5-6 cycloalkyl, C_4-6 cycloalkyl, C_7-11 polycycloalkyl, (3- or 4-cyclopentenyl), phenyl, tetrahydrofuran-3-yl, optionally 1 or Benzyl or C_1-2 alkyl optionally substituted with more fluorine,-
(CH₂ )_1-3 C (O) O (CH₂ )_0-2 CH₃ ,-(CH₂ )_1-3 O (C
H_2)0-2 CH_3, and - a (CH_2)2-4 OH.

R₁なる語が（CR₄R₅）基を含む場合、R₄およびR₅基
は、独立して、水素またはアルキルである。これによ
り、各メチレン単位が（CR₄R₅）ｎまたは（CR₄R₅）ｍの
ように分枝し、繰り返しメチレン単位の各々は互いに独
立し、例えば、ｎが２である（CR₄R₅）ｎは、例えば−C
H₂CH（CH₃）−とすることができる。繰り返しメチレン
単位または分枝炭化水素の各水素原子は、所望により、
互いに独立してフッ素で置換されていてもよく、例えば
前記の好ましいR₁置換基を得ることができる。When the term R₁ comprises a (CR₄ R₅ ) group, the R₄ and R₅ groups are independently hydrogen or alkyl. Thus, branched, as each methylene units (CR₄ R₅₎ n or (CR₄ R₅₎ m, each of the repeating methylene unit is independent of each other, eg, n is 2 (CR₄ R₅ ) n is, for example, -C
H₂ CH (CH₃ ) —. Each hydrogen atom of the repeating methylene unit or branched hydrocarbon is optionally
They may be substituted with fluorine independently of each other, and for example, the preferable R₁ substituent described above can be obtained.

R₁がC_7-11のポリシクロアルキルである場合、例え
ば、ビシクロ［2.2.1］−ヘプチル、ビシクロ［2.2.2］
オクチル、ビシクロ［3.2.1］オクチル、トリシクロ
［5.2.1.0^２′６］デシル等が挙げられ、別の例が、サ
ッカマノ（Saccamano）ら、WO87/06576（1987年11月５
日公開、その開示を出展明示により本明細書の一部とす
る）に記載されている。When R₁ is C_7-11 polycycloalkyl, for example, bicyclo [2.2.1] -heptyl, bicyclo [2.2.2]
Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, tricyclo [5.2.1.0^2'6 ] decyl, and the like, and another example is described in Saccamano et al., WO 87/06576 (November 5, 1987).
And the disclosure thereof is hereby incorporated by reference into the present specification).

Ｚは、式（Ｉ）の化合物にて、Ｓ（Ｏ）ｍ′R₉、OS
（Ｏ）₂R₉、OR₉、OC（Ｏ）NR₇R₉、OC（Ｏ）（Ｏ）qR₇、
Ｏ（CR₄R₅）nOR₉またはNR₉R₉であり、また式（II）の化
合物にて、NHR₁₄である。好ましくはｑは０である。好
ましいＺ基は、式（Ｉ）の化合物にて、Ｓ（Ｏ）ｍ′
R₉、OS（Ｏ）₂R₉、OR₉、OC（Ｏ）NR₇R₉、Ｏ（CR₄R₅）nO
R₉またはNR₉R₉であり、また式（II）の化合物にて、NHR
₁₄である。Z is a compound of the formula (I) wherein S (O) m'R₉ , OS
(O)₂ R₉ , OR₉ , OC (O) NR₇ R₉ , OC (O) (O) qR₇ ,
O (CR₄ R₅ ) nOR₉ or NR₉ R₉ and, in the compound of formula (II), NHR₁₄ . Preferably q is 0. Preferred Z groups are S (O) m 'in compounds of formula (I)
R₉ , OS (O)₂ R₉ , OR₉ , OC (O) NR₇ R₉ , O (CR₄ R₅ ) nO
R₉ or NR₉ R₉ and a compound of formula (II)
It is₁₄ .

式（II）中のＺ″は、好ましくは、Ｃ（Ｏ）R₁₄、Ｃ
（Ｏ）OR₁₄、Ｃ（Ｏ）NR₁₀R₁₄、Ｃ（NR₁₀）NR₁₀R₁₄、C
N、Ｃ（NOR₈）R₁₄、Ｃ（NR₈）NR₁₀R₁₄、Ｃ（NCN）NR₈R
₁₄、Ｃ（NCN）SR₁₁、（１−、４−または５−｛R₁₄｝−
２−イミダゾリル）、（１−、４−または５−｛R₁₄｝
−３−ピラゾリル）、（１−、２−または５−｛R₁₄｝
−４−トリアゾリル［1,2,3］）、（１−、２−、４−
または５−｛R₁₄｝−３−トリアゾリル［1,2,4］）、
（１−または２−｛R₁₄｝−５−テトラゾリル）、（４
−または５−｛R₁₄｝−２−オキサゾリル）、（３−ま
たは４−｛R₁₄｝−５−イソキサゾリル）、（３−
｛R₁₄｝−５−オキサジアゾリル［1,2,4］）、（５−
｛R₁₄｝−３−オキサジアゾリル［1,2,4］）、（５−
｛R₁₄｝−２−オキサジアゾリル［1,3,4］）、（５−
｛R₁₄｝−２−チアジアゾリル［1,3,4］）、（４−また
は５−｛R₁₄｝−２−チアゾリル）、（４−または５−
｛R₁₄｝−２−オキサゾリジニル）、（４−または５−
｛R₁₄｝−２−チアゾリジニル）、（１−、４−または
５−｛R₁₄｝−２−イミタゾリジニル）である。Z ″ in the formula (II) is preferably C (O) R₁₄ , C
_{(O) OR 14, C (} O) NR 10 R 14, C (NR 10) NR 10 R 14, C
N, C (NOR₈ ) R₁₄ , C (NR₈ ) NR₁₀ R₁₄ , C (NCN) NR₈ R
_{14, C (NCN) SR 11} , (1-, 4- or 5- {R_14} -
2-imidazolyl), (1-, 4- or 5- {R₁₄ }
3-pyrazolyl), (1-, 2- or 5- {R_14}
-4-triazolyl [1,2,3]), (1-, 2-, 4-
Or 5- {R_14} -3- triazolyl [1,2,4]),
(1- or 2- {R_14} -5- tetrazolyl), (4
- or 5- {R_14} -2- oxazolyl), (3- or 4- {R_14} -5- isoxazolyl), (3-
{R_14} -5- oxadiazolyl [1,2,4]), (5-
{R_14} -3- oxadiazolyl [1,2,4]), (5-
{R₁₄ } -2-oxadiazolyl [1,3,4]), (5-
{R_14} -2- thiadiazolyl [1,3,4]), (4- or 5- {R_14} -2- thiazolyl), (4- or 5-
{R₁₄ } -2-oxazolidinyl), (4- or 5-
{R_14} -2- thiazolidinyl), a (1-, 4- or 5- {R_14} -2- Imitazorijiniru).

式（Ｉ）および（II）についての好ましいＸ基は、Ｘ
がYR₂、Ｙが酸素のものである。式（Ｉ）および（II）
についての好ましいX₂基はX₂が酸素のものである。好ま
しいX₃基は水素である。好ましいR₂基は、適用可能なら
ば、所望により１またはその以上のハロゲンで置換され
ていてもよいC_1-2アルキルである。ハロゲン原子は、好
ましくは、フッ素および塩素、より好ましくはフッ素で
ある。より好ましいR₂基は、R₂がメチル、またはフッ素
−置換アルキル、特にC_1-2アルキル、例えば−CF₃、−C
HF₂、または−CH₂CHF₂基である。最も好ましくは、−CH
F₂および−CH₃基である。Preferred X groups for formulas (I) and (II) are X
Is YR₂ and Y is oxygen. Formulas (I) and (II)
Preferred X₂ groups for are those wherein X₂ is oxygen. Preferred X₃ groups are hydrogen. Preferred R₂ groups are C_1-2 alkyl, where applicable, optionally substituted with one or more halogens. Halogen is preferably fluorine and chlorine, more preferably fluorine. More preferred R₂ groups, R₂ is methyl or fluorine, - substituted alkyl, especially C_1-2 alkyl such as -CF_3, -C
HF₂ or —CH₂ CHF₂ group. Most preferably, -CH
F₂ and —CH₃ groups.

好ましいR₃基は、Ｃ（Ｏ）NH₂、Ｃ≡CR₈、CN、Ｃ
（Ｚ′）Ｈ、CH₂OH、CH₂F、CF₂HおよびCF₃である。Ｚ′
は、好ましくは、ＯまたはNOR₈である。最も好ましの
は、Ｃ≡CHおよびCNである。Preferred R₃ groups are C (O) NH₂ , C≡CR₈ , CN, C
(Z ′) H, CH₂ OH, CH₂ F, CF₂ H and CF₃ . Z '
Is preferably O or NOR_8. Most preferred are C≡CH and CN.

好ましいR₁₅基は、所望により置換されていてもよい
−（CH₂）_1-2（シクロプロピル）、−（CH₂）_0-2（シク
ロブチル）、−（CH₂）_0-2（シクロペンチル）、−（CH
₂）_0-2（シクロヘキシル）、（R₄R₅）_0-2（２−、３−
または４−ピリジル）、（R₄R₅）_1-2（２−イミダゾリ
ル）、（R₄R₅）_２（４−モルホリニル）、（R₄R₅）
_２（４−ピペラジニル）、（R₄R₅）_1-2（２−チエニ
ル）、（R₄R₅）_1-2（４−チアゾリル）および（R₄R₅）
_0-2フェニルである。Preferred R₁₅ groups are optionally substituted-(CH₂ )_1-2 (cyclopropyl),-(CH₂ )_0-2 (cyclobutyl),-(CH₂ )_0-2 (cyclopentyl) ,-(CH
₂ )_0-2 (cyclohexyl), (R₄ R₅ )_0-2 (2-, 3-
Or 4-pyridyl), (R₄ R₅ )_1-2 (2-imidazolyl), (R₄ R₅ )₂ (4-morpholinyl), (R₄ R₅ )
₂ (4-piperazinyl), (R₄ R₅ )_1-2 (2-thienyl), (R₄ R₅ )_1-2 (4-thiazolyl) and (R₄ R₅ )
_0-2 phenyl.

−NR₉R₉部分の２つのR₉基がそれらが結合する窒素と
一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択さ
れる少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有していても
よい５〜７員環を形成する場合、好ましい環は、限定さ
れるものではないが、モルホリニル、ピペラジニルまた
はピロリル環を包含する。The two R₉ groups of the —NR₉ R₉ moiety, together with the nitrogen to which they are attached, optionally contain at least one further heteroatom selected from O, N or S When forming a good 5- to 7-membered ring, preferred rings include, but are not limited to, morpholinyl, piperazinyl or pyrrolyl rings.

−NR₈R₁₀部分のR₈およびR₁₀がそれらが結合する窒素
一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択さ
れる少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有していても
よい５〜７員環を形成する場合、好ましい環は、限定さ
れるものではないが、１−イミダゾリル、２−（R₈）−
１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−（R₈）−１−
ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、５
−（R₈）−１−トリアゾリル、５−（R₈）−２−トリア
ゾリル、５−（R₈）−１−テトラゾリル、５−（R₈）−
２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリ
ル、モルホリニル、ピペラジニル、４−（R₈）−１−ピ
ペラジニルまたはピロリルを包含する。-NR₈ R₁₀ moiety R₈ and R₁₀ of turned nitrogen together they are attached, optionally, O, it may contain at least one additional heteroatoms selected from N or S when forming a 5- to 7-membered ring, preferred rings include, but are not limited to, 1-imidazolyl, 2- (R₈₎ -
1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3- (R₈₎ -1-
Pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-triazolyl, 5
- (R₈₎ -1- triazolyl, 5- (R₈₎ -2- triazolyl, 5- (R₈₎ -1- tetrazolyl, 5- (R₈₎ -
Include 2-tetrazolyl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, morpholinyl, piperazinyl, 4- (R₈₎ -1- piperazinyl, or pyrrolyl.

−NR₁₀R₁₄部分のR₁₀およびR₁₄がそれらが結合する窒
素と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選
択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有してい
てもよい５〜７員環を形成する場合、好ましい環は、限
定されるものではないが、１−イミダゾリル、１−ピラ
ゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、１−テ
トラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラ
ジニル、およびピロリルを包含する。各環は、式（II）
について記載したように、適用可能であるならば、可能
な窒素または炭素がR₁₅基でさらに置換されていてもよ
い。このような炭素置換の例は、限定されるものではな
いが、２−（R₁₅）−１−イミダゾリル、４−（R₁₅）−
１−イミダゾリル、５−（R₁₅）−１−イミダゾリル、
３−（R₁₅）−１−ピラゾリル、４−（R₁₅）−１−ピラ
ゾリル、５−（R₁₅）−１−ピラゾリル、４−（R₁₅）−
２−トリアゾリル、５−（R₁₅）−２−トリアゾリル、
４−（R₁₅）−１−トリアゾリル、５−（R₁₅）−１−ト
リアゾリル、５−（R₁₅）−１−テトラゾリルおよび５
−（R₁₅）−２−テトラゾリルを包含する。適用可能なR
₁₅による窒素置換は、限定されるものではないが、１−
（R₁₅）−２−テトラゾリル、２−（R₁₅）−１−テトラ
ゾリル、４−（R₁₅）−１−ピペラジニルを包含する。
適用可能な場合、環はR₁₅で一回またはそれ以上の回数
置換されていてもよい。R₁₀ and R₁₄ of the NR₁₀ R₁₄ moiety, together with the nitrogen to which they are attached, optionally contain at least one further heteroatom selected from O, N or S When forming a good 5- to 7-membered ring, preferred rings are not limited, but are 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 1-triazolyl, 2-triazolyl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, morpholinyl, piperazinyl , And pyrrolyl. Each ring has the formula (II)
As applicable, where applicable, possible nitrogens or carbons may be further substituted with R₁₅ groups. Examples of such carbon substitution include, but are not limited to, 2- (R₁₅ ) -1-imidazolyl, 4- (R₁₅ )-
1-imidazolyl, 5- (R₁₅ ) -1-imidazolyl,
3- (R₁₅₎ -1- pyrazolyl, 4- (R₁₅₎ -1- pyrazolyl, 5- (R₁₅₎ -1- pyrazolyl, 4- (R₁₅₎ -
2-triazolyl, 5- (R₁₅₎ -2- triazolyl,
4- (R₁₅₎ -1- triazolyl, 5- (R₁₅₎ -1- triazolyl, 5- (R₁₅₎ -1- tetrazolyl and 5
- including (R₁₅₎ -2- tetrazolyl. Applicable R
_The nitrogen substitution by₁₅ is not limited, but 1-
Including (R₁₅₎ -2- tetrazolyl, 2- (R₁₅₎ -1- tetrazolyl, 4- (R₁₅₎ -1- piperazinyl.
Where applicable, the ring may be one or more times substituted with R_15.

複素環を含有するNR₁₀R₁₄についての好ましい基は、
５−（R₁₄）−１−テトラゾリル、２−（R₁₄）−１−イ
ミダゾリル、５−（R₁₄）−２−テトラゾリル、４−（R
₁₄）−１−ピペラジニルまたは４−（R₁₅）−１−ピペ
ラジニルである。Preferred groups for NR₁₀ R₁₄ containing a heterocycle are
5- (R₁₄₎ -1- tetrazolyl, 2- (R₁₄₎ -1- imidazolyl, 5- (R₁₄₎ -2- tetrazolyl, 4-(R
₁₄₎ is a 1-piperazinyl or 4-(R₁₅₎ -1-piperazinyl.

R₁₃についての好ましい環は、（２−、４−または５
−イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリ
ル）、（４−または５−トリアゾリル［1,2,3］）、
（３−または５−トリアゾリル［1,2,4］）、（５−テ
トラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリ
ル）、（３−、４−または５−イソキサゾリル）、（３
−または５−オキサジアゾリル［1,2,4］）、（２−オ
キサジアゾリル［1,3,4］）、（２−チアジアゾリル
［1,3,4］）、（２−、４−または５−チアゾリル）、
（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２−、
４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−ま
たは５−イミダゾリジニル）を包含する。Preferred rings for R₁₃ are (2-, 4- or 5
-Imidazolyl), (3-, 4- or 5-pyrazolyl), (4- or 5-triazolyl [1,2,3]),
(3- or 5-triazolyl [1,2,4]), (5-tetrazolyl), (2-, 4- or 5-oxazolyl), (3-, 4- or 5-isoxazolyl), (3
-Or 5-oxadiazolyl [1,2,4]), (2-oxadiazolyl [1,3,4]), (2-thiadiazolyl [1,3,4]), (2-, 4- or 5-thiazolyl) ),
(2-, 4- or 5-oxazolidinyl), (2-,
4- or 5-thiazolidinyl) or (2-, 4- or 5-imidazolidinyl).

R₁₅基が、所望により、イミダゾリル、ピラゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリルまたはチアゾリルのような
複素環で置換されていてもよい場合、該複素環自体は、
所望により可能な窒素または炭素原子のいずれかについ
てR₈で置換されてもよく、例えば、１−（R₈）−２−イ
ミダゾリル、１−（R₈）−４−イミダゾリル、１−
（R₈）−５−イミダゾリル、１−（R₈）−３−ピラゾリ
ル、１−（R₈）−４−ピラゾリル、１−（R₈）−５−ピ
ラゾリル、１−（R₈）−４−トリアゾリルまたは１−
（R₈）−５−トリアゾリルである。適用可能ならば、該
環はR₈で１回またはそれ以上の回数置換されてもよい。R₁₅ is optionally imidazolyl, pyrazolyl,
When optionally substituted with a heterocyclic ring such as triazolyl, tetrazolyl or thiazolyl, the heterocyclic ring itself is
For any desired possible nitrogen or carbon atom may be substituted with R_8, for example, 1- (R₈₎ -2- imidazolyl, 1- (R₈₎ -4- imidazolyl, l-
(R₈₎ -5- imidazolyl, 1- (R₈₎ -3- pyrazolyl, 1- (R₈₎ -4- pyrazolyl, 1- (R₈₎ -5- pyrazolyl, 1- (R₈₎ -4 -Triazolyl or 1-
(R₈₎ -5-triazolyl. If applicable, the ring may be substituted number of 1 or more times by R_8.

好ましい化合物は、R₁が−CH₂−シクロプロピル、−C
H₂−C_5-6シクロアルキル、−C_4-6シクロアルキル、テト
ラヒドロフラン−３−イル、（３−または４−シクロペ
ンテニル）、所望により１またはそれ以上のフッ素で置
換されていてもよいベンジルまたはC_1-2アルキルおよび
−（CH₂）_2-4OH;R₂がメチル、またはフッ素−置換アル
キル;R₃がCNまたはＣ≡CR₈;XがYR₂である式（Ｉ）およ
び（II）の化合物である。Preferred compounds are, R₁ is -CH₂ - cyclopropyl, -C
H₂ -C_5-6 cycloalkyl, -C_4-6 cycloalkyl, tetrahydrofuran-3-yl, (3- or 4-cyclopentenyl), benzyl which may be substituted with optionally 1 or more fluorine Or C_1-2 alkyl and — (CH₂ )_2-4 OH; R₂ is methyl or fluorine-substituted alkyl; R₃ is CN or C≡CR₈ ; X is YR₂ ; It is a compound of II).

最も好ましい化合物は、R₁が−CH₂−シクロプロピ
ル、シクロペンチル、メチルまたはCF₂H;R₃がCNまたは
Ｃ≡CH;XがYR₂;Yが酸素;X₂が酸素;X₃が水素；およびR₂
がCF₂Hまたはメチルである化合物である。The most preferred compounds, R₁ is -CH₂ - cyclopropyl, cyclopentyl, methyl or CF₂ H; R₃ is CN or C≡CH; X is YR_2; Y is oxygen; X₂ is oxygen; is X₃ hydrogen And R₂
Is CF₂ H or methyl.

式（Ｉ）の好ましい下位群の化合物は、式（I a）：［式中、 R₁はCH₂−シクロプロピル、CH₂−C_5-6シクロアルキ
ル、C_4-6シクロアルキル、C_7-11ポリシクロアルキル、
（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テト
ラヒドロフラン−３−イル、所望により１またはそれ以
上のフッ素で置換されていてもよいベンジルまたはC_1-2
アルキル、−（CH₂）_1-3C（Ｏ）Ｏ（CH₂）_0-2CH₃、−
（CH₂）_1-3O（CH₂）_0-2CH₃および−（CH₂）_2-4OHであ
り； ＸはYR₂、ハロゲン、ニトロ、NR₄R₅またはホルミルア
ミン； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｍ′； ｍ′は０、１または2; R₂は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換
されていてもよい−CH₃または−CH₂CH₃; R₃は水素、C_1-4アルキル、CH₂NHC（Ｏ）Ｃ（Ｏ）N
H₂、ハロ置換C_1-4アルキル、CN、CH₂OR₈、Ｃ（Ｚ′）
Ｈ、Ｃ（Ｏ）OR₈、Ｃ（Ｏ）NR₈R₁₀またはＣ≡CR₈; ＺはＳ（Ｏ）ｍ′R₉、OS（Ｏ）₂R₉、OR₉、OC（Ｏ）NR
₇R₉、OC（Ｏ）（Ｏ）qR₇、Ｏ（CR₄R₅）nOR₉またはNR
₉R₉; Ｚ′はＯまたはNOR₈; ｑは０または1; R₇は、独立して、水素またはR₉; R₈は、独立して、水素または所望により１ないし３個
のフッ素により置換されていてもよいC_1-4アルキルから
選択され； R₈′はR₈またはフッ素； R₉は、独立して、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、
C_3-7シクロアルキル、C_4-6シクロアルケニル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキルであり、その各々は、所望により１個または
それ以上のフッ素原子により置換されていてもよいか、
または２個のR₉基が窒素と一緒になってNR₉R₉として表
される場合、所望によりO/N/またはＳから選択される１
またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有していてもよい
５〜７員環を形成し； R₁₀はOR₈またはR₈を意味する； ただし： （ｆ）OC（Ｏ）（Ｏ）qR₇中、ｑが１である場合、R₇は
水素以外の基であり； （ｇ）Ｚ′がNR₈である場合、R₈は水素以外の基であ
る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。A preferred subgroup of compounds of formula (I) are compounds of formula (Ia): Wherein R₁ is CH₂ -cyclopropyl, CH₂ -C_5-6 cycloalkyl, C_4-6 cycloalkyl, C_7-11 polycycloalkyl,
(3- or 4-cyclopentenyl), phenyl, tetrahydrofuran-3-yl, benzyl optionally substituted with one or more fluorine or C_1-2
Alkyl,-(CH₂ )_1-3 C (O) O (CH₂ )_0-2 CH₃ ,-
(CH₂ )_1-3 O (CH₂ )_0-2 CH₃ and — (CH₂ )_2-4 OH; X is YR₂ , halogen, nitro, NR₄ R₅ or formylamine; Y is O or S (O) m '; m ' is 0, 1 or 2; R₂ is optionally, one or more halogens substituted for -CH₃ or optionally -CH₂ CH_3; R₃ is hydrogen , C_1-4 alkyl, CH₂ NHC (O) C (O) N
H₂ , halo-substituted C_1-4 alkyl, CN, CH₂ OR₈ , C (Z ′)
H, C (O) OR₈ , C (O) NR₈ R₁₀ or C≡CR₈ ; Z is S (O) m′R₉ , OS (O)₂ R₉ , OR₉ , OC (O) NR
₇ R₉ , OC (O) (O) qR₇ , O (CR₄ R₅ ) nOR₉ or NR
₉ R₉ ; Z ′ is O or NOR₈ ; q is 0 or 1; R₇ is independently hydrogen or R₉ ; R₈ is independently hydrogen or optionally 1 to 3 fluorines. substituted are selected from optionally C_1-4 alkyl; R₈ 'is R₈ or fluorine; R₉ is independently, C_1-10 alkyl, C_2-10 alkenyl,
C_3-7 cycloalkyl, C_4-6 cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, each of which is optionally substituted by one or more fluorine atoms ,
Or two R₉ groups together with nitrogen are represented as NR₉ R₉ , optionally selected from O / N / or S
Or 5 to 7-membered ring which may contain another heteroatom or more; R₁₀ represents OR₈ or R₈ ; provided that: (f) OC (O) (O) qR₇ Wherein, when q is 1, R₇ is a group other than hydrogen; (g) when Z ′ is NR₈ , R₈ is a group other than hydrogen] or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Is a salt that is

式（Ｉ）の化合物は、例えば： ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル
・トリフルオロメチルスルホネート； ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）−１−メトキシシクロヘキサ−１−
エン；および ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４
−メトキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イ
ル・トリフルオロメチルスルホネートである。Compounds of formula (I) are for example: 4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-
Methoxyphenyl) cyclohex-1-en-1-yl trifluoromethylsulfonate; 4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-
Methoxyphenyl) -1-methoxycyclohex-1-
Ene; and 4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4
-Methoxyphenyl) cyclohex-1-en-1-yl trifluoromethylsulfonate.

式（II）の化合物は、例えば： ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロ
プロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メ
トキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１−エン； ２−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロ
ピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メトキ
シメチルオキシ）シクロヘキサ−１−エン； ２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シク
ロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−
（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１−エン； １−アミノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４
−ジフルオロメトキシフェニル）−2,4−ジシアノシク
ロヘキサ−１−エン； ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロ
プロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）
−１−（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１−エ
ン； ２−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロ
ピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１
−（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１−エン； ２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シク
ロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニ
ル）−１−（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１
−エン； １−アミノ−２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
シクロヘキサ−１−エン； メチル２−［Ｓ−（α）−ｐ−ブロモフェネチルアミ
ノ］−５−シアノ−５−（Ｒおよび）−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シク
ロヘキサ−１−エン−１−イル・カルボキシレート； メチル２−アミノ−５−シアノ−５−（３−シクロプ
ロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−
シクロヘキサ−１−エン−１−イル・カルボキシレー
ト； メチル２−ベンジルアミノ−５−シアノ−５−（３−
シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−シ
クロヘキサ−１−エン−１−イル・カルボキシレート；
および メチル２−［Ｓ−（α）−ｐ−ニトロフェネチルアミ
ノ］−５−シアノ−５−（ＲおよびＳ）−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シ
クロヘキサ−１−エン−１−イル・カルボキシレートで
ある。Compounds of formula (II) are for example: 2-carbomethoxy-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1- (methoxymethyloxy) cyclohex-1-ene; 2-carboxy -4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1- (methoxymethyloxy) cyclohex-1-ene; 2-aminocarbonyl-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy -4-methoxyphenyl) -1-
(Methoxymethyloxy) cyclohex-1-ene; 1-amino-4- (3-cyclopropylmethoxy-4
-Difluoromethoxyphenyl) -2,4-dicyanocyclohex-1-ene; 2-carbomethoxy-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)
-1- (methoxymethyloxy) cyclohex-1-ene; 2-carboxy-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) -1
-(Methoxymethyloxy) cyclohex-1-ene; 2-aminocarbonyl-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) -1- (methoxymethyloxy) cyclohexa-1
-Ene; 1-amino-2-carbomethoxy-4-cyano-4-
(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)
Cyclohex-1-ene; methyl 2- [S- (α) -p-bromophenethylamino] -5-cyano-5- (R and)-(3-cyclopentyloxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohex-1- En-1-yl carboxylate; methyl 2-amino-5-cyano-5- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)-
Cyclohex-1-en-1-yl carboxylate; methyl 2-benzylamino-5-cyano-5- (3-
Cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -cyclohex-1-en-1-ylcarboxylate;
And methyl 2- [S- (α) -p-nitrophenethylamino] -5-cyano-5- (R and S)-(3-cyclopentyloxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohex-1-en-1- Il carboxylate.

ある種の式（Ｉ）および（II）の化合物は、ラセミ体
および光学活性な形態の両方で存在すると考えられ、ま
た異なる物理的および生物学的性質を有する異なるジア
ステレオマー形態で存在するものもある。これらの化合
物はすべて本発明の範囲内に含まれると考えられる。Certain compounds of formula (I) and (II) are believed to exist in both racemic and optically active forms and also exist in different diastereomeric forms having different physical and biological properties There is also. All of these compounds are considered to be within the scope of the present invention.

式（II）の化合物は、互変異性体形、例えば、イミン
形にて存在してもよい。これは、環内二重結合またはシ
クロヘキサン環が１−２位にて不飽和で、すなわち、シ
クロヘキサ−１−エンであるか、またはであって、Ｒが式（II）のＺ″である−Ｃ（−ZH）＝Ｃ
（−Ｒ）−基と対照してみると、＝Ｚ（またはイリジン
結合）がシクロヘキサン環に対して環外にあること（ま
たは）により表される。環外形態の環の２−位は式（II）の
化合物にあるように置換（Ｒ）されていてもよい。The compounds of formula (II) may exist in tautomeric forms, for example in the imine form. This means that the intra-ring double bond or the cyclohexane ring is unsaturated at the 1-2 position, ie, cyclohex-1-ene, or Wherein R is Z ″ in formula (II), -C (-ZH) = C
In contrast to the (-R)-group, = Z (or iridine bond) is exocyclic to the cyclohexane ring (or ). The 2-position of the ring in exocyclic form may be substituted (R) as in compounds of formula (II).

「C_1-3アルキル」、「C_1-4アルキル」、「C_1-6アルキ
ル」、または「アルキル」基なる語は、鎖長が制限され
ないかぎり、１〜10個の直鎖または分枝鎖の基を含み、
限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチルなどを包含する。The term “C_1-3 alkyl”, “C_1-4 alkyl”, “C_1-6 alkyl”, or “alkyl” group, unless the chain length is limited, is from 1 to 10 straight or branched. Including a chain group,
Examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, and the like.

「アルケニル」は、鎖長が制限されないかぎり、１〜
６個の炭素長の直鎖または分枝鎖の基を含み、限定され
るものではないが、ビニル、１−プロペニル、２−プロ
ペニル、２−プロピニルまたは３−メチル−２−プロペ
ニルを包含する。"Alkenyl" means 1 to 1 unless the chain length is limited.
It includes straight or branched groups of 6 carbons in length, including but not limited to vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-propynyl or 3-methyl-2-propenyl.

「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキ
ル」なる語は、３〜７個の炭素原子を含み、例えばシク
ロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルである。The term "cycloalkyl" or "cycloalkylalkyl" contains from 3 to 7 carbon atoms and is, for example, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

「アリール」または「アラルキル」は、特記しないか
ぎり、６〜10個の炭素原子の芳香族環または環系、例え
ば、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはナフチルを
意味する。好ましくは、アリール環は、単環、即ちフェ
ニルである。そのアルキル鎖は、１〜４個の炭素原子の
直鎖または分枝鎖基の両方を包含する。"Aryl" or "aralkyl" means an aromatic ring or ring system of from 6 to 10 carbon atoms, unless otherwise specified, for example, phenyl, benzyl, phenethyl or naphthyl. Preferably, the aryl ring is a single ring, ie, phenyl. The alkyl chain includes both straight-chain or branched groups of 1-4 carbon atoms.

「ヘテロアリール」は、１またはそれ以上のヘテロ原
子を含む芳香族環系、例えばイミダゾリル、トリアゾリ
ル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリ
ル、ピロリル、フラニルまたはチエニルを意味する。"Heteroaryl" means an aromatic ring system containing one or more heteroatoms, such as imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, pyrrolyl, furanyl or thienyl.

「ハロ」はすべてのハロゲン、すなわち、塩素、フッ
素、臭素またはヨウ素を意味する。"Halo" means all halogens, ie, chlorine, fluorine, bromine or iodine.

「IL−１の産生を阻害する」または「TNFの産生を阻
害する」とは次のことを意味する： （ａ）あらゆる細胞（単球またはマクロファージが含ま
れるがこれに限定されない）によるIL−１のin vivoに
おける放出の阻害により、ヒトにおいて正常レベルまた
は正常レベル以下に、過度のin vivoにおけるIL−１ま
たはTNFレベルが、各々、減少すること； （ｂ）翻訳または転写レベルで、ヒトにおいて正常レベ
ルまたは正常レベル以下に、過度のin vivoにおけるIL
−１またはTNFレベルが、各々、ダウンレギュレーショ
ンすること； （ｃ）翻訳後の事象としてのIL−１またはTNFレベルの
直接合成を抑制することによってダウンレギュレーショ
ンすること。By “inhibiting IL-1 production” or “inhibiting TNF production” is meant: (a) IL- by any cell, including but not limited to monocytes or macrophages. Inhibiting the release of 1 in vivo reduces normal or subnormal levels of excessive IL-1 or TNF levels in humans, respectively, in humans; Excessive in vivo IL at or below normal levels
(C) down-regulating by suppressing direct synthesis of IL-1 or TNF levels as a post-translational event.

「TNF媒介疾患または症状」なる語は、TNF自体の産生
または他の放出されるサイトカイン（例えば、IL−１ま
たはIL−６であるが、これに限定されない）を誘起する
TNFのいずれかによって、TNFが役割を果たすいずれかお
よびあらゆる症状を意味する。例えばIL−１が主成分で
あり、その産生または作用がTNFに対する応答にて悪化
または分泌される症状は、TNFにより媒介される症状と
考えられる。The term "TNF-mediated disease or condition" elicits the production of TNF itself or other released cytokines, such as, but not limited to, IL-1 or IL-6.
By any of the TNFs is meant any and all conditions in which TNF plays a role. For example, a condition in which IL-1 is the main component and its production or action is exacerbated or secreted in response to TNF is considered to be a condition mediated by TNF.

TNF−β（リンホトキシとしても公知）は、TNF−α
（カヘクチンとしても公知）と構造的に近似しており、
それぞれが同様な生物学的応答を誘発し、同一の細胞受
容体に結合するのて、TNF−αおよびTNF−βは共に本発
明の化合物により阻害され、かくして、本明細書におい
て、特記しない限り、集合的に「TNF」という。好まし
くは、TNF−αを阻害する。TNF-β (also known as lymphotoxy) is TNF-α
(Also known as cachectin)
Since each elicits a similar biological response and binds to the same cellular receptor, both TNF-α and TNF-β are inhibited by the compounds of the invention, and thus, unless otherwise specified herein, unless otherwise specified. , Collectively referred to as "TNF". Preferably, it inhibits TNF-α.

「サイトカイン」は、細胞の機能に作用し、免疫、炎
症、または造血応答において細胞間の相互作用を調節す
る分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味す
る。サイトカインは、いずれの細胞が産生するにかかわ
らず、モノカインおよびリホカインを包含するが、それ
らに限定されるものではない。"Cytokine" refers to any secreted polypeptide that is a molecule that affects the function of cells and regulates interactions between cells in the immune, inflammatory, or hematopoietic response. Cytokines, regardless of which cell they produce, include, but are not limited to, monokines and rifokines.

HIVに感染したヒトの治療において用いるための本発
明により阻害されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性
化および／または活性化Ｔ細胞媒介HIV遺伝子発現およ
び／または複製の開始および／または維持に関連し、お
よび／または（ｂ）カヘキシーまたは筋肉変性のような
サイトカイン媒介疾患に付随する問題に関連するサイト
カインでなければならない。好ましくは、このサイトカ
インはTNF−αである。Cytokines inhibited by the present invention for use in the treatment of humans infected with HIV may be associated with (a) T cell activation and / or initiation and / or maintenance of activated T cell mediated HIV gene expression and / or replication. And / or (b) be a cytokine associated with a problem associated with a cytokine-mediated disease such as cachexia or muscle degeneration. Preferably, the cytokine is TNF-α.

式（Ｉ）および（II）のすべての化合物は、好ましく
は、マクロファージ、単球またはマクロファージと単球
による、TNF産生の阻害を必要とするヒトを含めた哺乳
動物の阻害法において有用である。式（Ｉ）および（I
I）のすべての化合物は、PDE IVの酵素または触媒活性
を阻害または媒介する方法、およびこれにより媒介され
る疾患の治療において有用である。All compounds of formulas (I) and (II) are preferably useful in methods of inhibiting mammals, including humans, in need of inhibition of TNF production by macrophages, monocytes or macrophages and monocytes. Formulas (I) and (I
All compounds of I) are useful in methods of inhibiting or mediating the enzymatic or catalytic activity of PDE IV, and in treating diseases mediated thereby.

調製方法： 式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の実施例に概要を示
す操作に従って当業者であれば行うことができる。実施
例に記載されていない式（Ｉ）の残りのいずれの化合物
の調製も、本明細書に開示された方法に類似する方法に
より調製できる。該方法は： （ａ）式（２）：［式中、R₁は式（Ｉ）に関して定義したR₁であるかまた
はR₁に変換可能な基を表わし、Ｘ、X₂およびX₃は式
（Ｉ）に関して定義したＸ、X₂およびX₃であるかまたは
Ｘ、X₂またはX₃に変換可能な基を表わし、R₂およびR₃は
式（Ｉ）に関して定義したR₂およびR₃であるかまたはR₂
またはR₃に変換可能な基を意味する］ で示される化合物を、適当な非反応性溶媒中、適当な塩
基と反応させ、つづいて適当なアルキル化剤またはアシ
ル化剤［LS（Ｏ）₂R₉、LR₉、Ｌ（CR₄R₅）nOR₉、LC
（Ｏ）（Ｏ）qR₇またはLC（Ｏ）NR₇R₉（ここに、Ｌは離
脱基である）と反応させ、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｚ
はOS（Ｏ）₂R₉、OR₉、Ｏ（CR₄R₅）nOR₉、OC（Ｏ）
（Ｏ）qR₇またはOC（Ｏ）NR₇R₇であり、R₃はＣ（＝
Ｚ′）Ｈ以外である］を得る;R₃がＣ（＝Ｚ′）Ｈであ
る式（Ｉ）の化合物の調製は、＝Ｚ′がアルデヒド保護
基（例、ジメチルアセタールまたはジオキソラン）であ
る式（２）の化合物より同様に実施し、つづいてアルデ
ヒドに脱保護し、その後、当業者に公知の標準的操作に
より、Ｚ′がＯ以外の基である式（Ｉ）の化合物にする
操作を行う。Preparation Methods: The preparation of compounds of formula (I) can be performed by one skilled in the art according to the procedures outlined in the following examples. Preparation of any of the remaining compounds of formula (I) not described in the examples can be prepared by methods analogous to those disclosed herein. The method comprises: (a) Formula (2): [In the formula, R₁ represents a group convertible an R₁ as defined or is the R₁ with respect to formula (I), X, X X 2 and X₃ are defined in relation to formula (I), X₂ and X₃ is or is X, represents a group convertible to X₂ or X_3, R₂ and R₃ or is R₂ and R₃ as defined for formula (I) or R₂
Or a group convertible to R₃ ] is reacted with a suitable base in a suitable non-reactive solvent, followed by a suitable alkylating or acylating agent [LS (O)₂ R₉ , LR₉ , L (CR₄ R₅ ) nOR₉ , LC
(O) (O) qR₇ or LC (O) NR₇ R₉ (where L is a leaving group) to react with a compound of formula (I) wherein Z is
Are OS (O)₂ R₉ , OR₉ , O (CR₄ R₅ ) nOR₉ , OC (O)
(O) qR₇ or OC (O) NR₇ R₇ , wherein R₃ is C (=
Z; Preparation of ') is other than H] obtain R₃ is C (= Z') the compound of formula (I) is H is the = Z 'is an aldehyde protecting group (e.g., dimethyl acetal, or dioxolane) The procedure is analogous to the compound of formula (2), followed by deprotection to the aldehyde, followed by standard procedures known to those skilled in the art to compounds of formula (I) wherein Z 'is a group other than O. I do.

（ｂ）式（Ｉ）の化合物（ＺはNR₉R₉またはSR₉である）
の調製は、式（２）の化合物を、適当な酸性または塩基
性触媒の存在下、水を除去しながら、式:HNR₉R₉の適当
なアミンまたは式:HSR₉の適当なチオールと反応させる
ことにより行う。別法として、かかる化合物は、適当な
式（Ｉ）の化合物［式中、ＺはOS（Ｏ）₂R₉、OR₉または
Ｏ（CR₄R₅）nOR₉であり、R₃はＣ（＝Ｚ′）Ｈ以外であ
る］を、非プロトン性溶媒中、式:HNR₉R₉の適当なアミ
ンまたは式:HSR₉の適当なチオールと反応させることに
より得ることができる;R₃がＣ（＝Ｚ′）Ｈである式
（Ｉ）の化合物の調製は、＝Ｚ′がアルデヒド保護基
（例、ジメチルアセタールまたはジオキソラン）である
式（２）の化合物より同様に実施し、つづいてアルデヒ
ドに脱保護し、その後、当業者に公知の標準的操作によ
り、Ｚ′がＯ以外の基である式（Ｉ）の化合物にする操
作を行う。(B) a compound of formula (I) wherein Z is NR₉ R₉ or SR₉
Can be prepared by reacting a compound of formula (2) with a suitable amine of the formula: HNR₉ R₉ or a suitable thiol of the formula: HSR₉ in the presence of a suitable acidic or basic catalyst while removing water. This is done by causing Alternatively, such compounds can be a suitable compound of formula (I) wherein Z is OS (O)₂ R₉ , OR₉ or O (CR₄ R₅ ) nOR₉ and R₃ is C ( = Z ') to at a except H, aprotic solvent, wherein: HNR₉ appropriate amine or formula R_9: can be obtained by reacting an appropriate thiol HSR_9; R₃ is C The preparation of compounds of formula (I) in which (= Z ') H is carried out analogously to compounds of formula (2) in which = Z' is an aldehyde protecting group (eg dimethyl acetal or dioxolane), followed by the aldehyde And then to a compound of formula (I) wherein Z 'is a group other than O by standard procedures known to those skilled in the art.

式（２）の化合物は、1992年４月２日付け出願の継続
中の米国特許出願番号第07/862,083号および1992年10月
30日付け出願のその対応する一部継続出願USSN968,753
に記載されている方法により順次製造できる。Compounds of formula (2) are disclosed in copending U.S. patent application Ser. No. 07 / 862,083, filed Apr. 2, 1992;
USSN968,753 with corresponding corresponding continuation application filed on 30th
Can be sequentially produced.

式（II）のうちいくつかの化合物は、適当な試薬を、
式（３）：［式中、R₁は式（Ｉ）に関して定義されているR₁または
R₁に変換可能な基であり、Ｘ、X₂およびX₃は式（Ｉ）に
ついて定義されているＸ、X₂およびX₃またはＸ、X₂およ
びX₃に変換可能な基であり、R₃は式（Ｉ）に関して定義
されているR₃またはR₃に変換可能な基であり、R₁₆はア
ルキル、フェニルまたはベンジル基を意味する］ で示される化合物と反応させることによって、前記と同
様の方法により製造できる。Some compounds of formula (II) may be provided with suitable reagents,
Equation (3): [In the formula, R₁ or R₁ are defined with respect to formula (I)
A group convertible to R_1, X, X₂ and X₃ are X, X₂ and X₃ or X, convertible to X₂ and X₃ groups are defined for formula (I), R₃ is a group convertible to R₃ or R₃ as defined in relation to formula (I), by R₁₆ is alkyl, is reacted with a compound represented by means phenyl or benzyl group], wherein a It can be manufactured by a similar method.

式（３）の化合物は、1992年４月２日付け出願の継続
中の米国特許出願番号第07/862,083号およびその対応す
る一部継続出願に記載されている方法により順次製造で
きる。Compounds of formula (3) can be prepared sequentially by the methods described in co-pending U.S. patent application Ser. No. 07 / 862,083, filed Apr. 2, 1992, and its corresponding continuation-in-part application.

加えて、式（II）のいくつかの化合物は、式（４）：［式中、R₁は式（Ｉ）に関して定義されているR₁である
か、またはR₁に変換可能な基であり、Ｘ、X₂およびX₃は
式（Ｉ）について定義されているＸ、X₂およびX₃または
Ｘ、X₂およびX₃に変換可能な基であり、R₃は式（Ｉ）に
関して定義されているR₃またはR₃に変換可能な基であ
り、X₄はCNを意味する］で示される化合物を、過度の金
属水素化物のような塩基、またはベンジルトリメチルア
ンモニウムのような触媒または過度の第四級アミン塩基
の存在下、金属水素化物塩基を用いる場合はテトライド
ロフランまたは1,2−ジメトキシエタン、第四級アミン
塩基を用いる場合はこれらの溶媒またはアセトニトリル
のような適当な非反応性溶媒中、過度のアクリロニトリ
ルと反応させ、式（５）：［式中、X₄はCNを意味する］ で示される化合物を得、式（５）の化合物を、テトラヒ
ドロフランまたは1,2−ジメトキシエタンのような適当
な非反応性溶媒中、高温で過度の金属水素化物のような
塩基と反応させて式（６）：［式中、X₄はCNであり、X₅およびX₆は共にＨを意味す
る］ で示される化合物を得る；また、式（６）の化合物［式
（II）の下位群の化合物］は、過度の所望によりR₂置換
されていてもよいアクリロニトリルを、テトラヒドロフ
ランまたは1,2−ジメタキシエタンのような適当な非反
応性溶媒中、高温で過度の塩基（例、金属水素化物）と
反応させることにより、式（５）の化合物（式中、X₄は
前記と同じ）より直接得ることができる。In addition, some compounds of formula (II) have the formula (4): [In the formula, R₁ is a convertible or a R₁ are defined, or R₁ groups for Formula (I), X, X₂ and X₃ are as defined for formula (I) X, X₂ and X₃ or X, a group convertible to X₂ and X_3, R₃ is a group convertible to R₃ or R₃ are defined in relation to formula (I), X₄ Means CN.] When a metal hydride base is used in the presence of an excess of a base such as a metal hydride, or a catalyst such as benzyltrimethylammonium or an excess of a quaternary amine base, If tetridrofuran or 1,2-dimethoxyethane, a quaternary amine base is used, it is reacted with an excess of acrylonitrile in these solvents or in a suitable non-reactive solvent such as acetonitrile to give a compound of formula (5): Wherein X₄ represents CN, and the compound of formula (5) is treated with excess compound at elevated temperature in a suitable non-reactive solvent such as tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane. Reaction with a base such as a metal hydride, formula (6): Wherein X₄ is CN and X₅ and X₆ both represent H. Also, a compound of formula (6) [a compound of the subgroup of formula (II)] is , excessive optionally may be R₂ substituted acrylonitrile, tetrahydrofuran or 1,2-suitable non-reactive solvent such as Jimetakishietan, is reacted with excess of a base at elevated temperatures (e.g., metal hydrides) To obtain a compound of formula (5) (wherein X₄ is the same as defined above).

式（６）の化合物と、酸、例えば、6N塩酸を、外界温
度または高温で、エタノールのような溶媒中、クロロホ
ルムのような共溶媒と共にまたは無しで処理し、式
（７）の化合物を得、それを前記方法と類似する方法に
より式（II）の化合物に変換してもよい。Treatment of a compound of formula (6) with an acid, for example, 6N hydrochloric acid, at ambient or elevated temperature, in a solvent such as ethanol, with or without a co-solvent such as chloroform, gives a compound of formula (7). May be converted to the compound of formula (II) by methods analogous to those described above.

式（８）：［式中、X₅はＨを意味する］ で示される化合物は、例えば、ナトリウムアジドのよう
な金属アシドと塩酸トリエチルアミンのようなアンモニ
ウムハライドを、Ｎ−メチルピロリジノンのような極性
の非プロトン性溶媒中にて混合することによって系内に
て生成されるヒドラゾ酸の溶媒中、式（７）の化合物を
加熱することで製造される。かかる化合物は、前記と同
様の方法により式（II）の化合物に変換できる。 Equation (8): Wherein X₅ represents H. The compound represented by the formula: is a compound such as a metal acid such as sodium azide and an ammonium halide such as triethylamine hydrochloride, and a polar aprotic solvent such as N-methylpyrrolidinone. It is produced by heating the compound of the formula (7) in a solvent of hydrazoic acid generated in the system by mixing in the system. Such a compound can be converted to a compound of the formula (II) by the same method as described above.

式（II）のうちいくつかの化合物は、式（II）の別の
化合物より、例えば、Ｚ基の官能基操作の前に、または
ある場合には、Ｚ″基の官能基操作の間、化学的に反応
性に富むＺ基の官能性を適宜保護し、脱保護してＺ″基
を官能基操作に付すことにより製造できる。このような
Ｚ″の操作は1992年４月２日付け出願の継続中の米国特
許出願番号第862,030号および1992年10月30日付け出願
のその対応する一部継続出願USSN968,762に記載の方法
により実施できる。Certain compounds of formula (II) may have a higher degree of activity than another compound of formula (II), for example, prior to, or in some cases, during, Z group functionalization. The compound can be produced by appropriately protecting the functionality of a chemically reactive Z group, deprotecting and subjecting the Z ″ group to a functional group operation. Such Z "operations are described in co-pending U.S. Patent Application No. 862,030, filed April 2, 1992, and its corresponding continuation-in-part application USSN 968,762, filed October 30, 1992. It can be performed by a method.

次に実施例を用いて、本発明の化合物の製法およびそ
の治療活性の測定法を説明する。これら実施例は、本発
明の範囲を何ら制限するものではなく、その目的は単な
る例示にすぎない。Next, a method for producing the compound of the present invention and a method for measuring its therapeutic activity will be described with reference to Examples. These examples do not limit the scope of the invention in any way, and their purpose is merely illustrative.

合成例 実施例１ ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル・
トリフルオロメチルスルホネート ジイソプロピルアミン（1.95ミリリッター（以下、mL
とする）、13.9ミリモル（以下、mmolとする））のテト
ラヒドロフラン（12mL）中溶液に、０℃、アルゴン雰囲
気下にて、ｎ−ブチルリチウム（2.5M溶液を5.8mL、14.
15mmol）を加え、得られた溶液を25分間撹拌し、ついで
−78℃に冷却した。これに、４−シアノ−４−（３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘ
キサン−１−オン（２グラム（以下、ｇとする）、6.64
mmol）のテトラヒドロフラン（9mL）中溶液を加えた。
得られた混合物を−78℃で２時間撹拌し、その時点でＮ
−フェニル−トリフルオロメチルスルホンイミド（4.98
g、13.9mmol）を加えた。該混合をゆっくりと室温まで
加温し、５時間後、該混合物を水中に注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出した。有機抽出液を乾燥（炭酸カリウム）し、
減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル（4:1）で溶出）により精製
し、油状物（1.09g、37％）を得た。Synthesis Example Example 1 4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohex-1-en-1-yl.
Trifluoromethylsulfonate diisopropylamine (1.95 milliliter (hereinafter, mL
), 13.9 mmol (hereinafter, referred to as mmol)) in tetrahydrofuran (12 mL) at 0 ° C under an argon atmosphere.
(15 mmol) was added and the resulting solution was stirred for 25 minutes and then cooled to -78 ° C. To this, 4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-one (2 grams (hereinafter, referred to as g), 6.64)
(mmol) in tetrahydrofuran (9 mL).
The resulting mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours, at which point N 2
-Phenyl-trifluoromethylsulfonimide (4.98
g, 13.9 mmol). The mixture was slowly warmed to room temperature and after 5 hours, the mixture was poured into water and extracted with methylene chloride. The organic extract is dried (potassium carbonate),
Concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (eluted with hexane: ethyl acetate (4: 1)) to give an oil (1.09 g, 37%).

実施例２ ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−１−メトキシシクロヘキサ−１−エ
ン ４−シアノ−４−（３−シクロンペチルオキシ−４−
メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（0.3g、
0.96mmol）のジメチルホルムアミド（3mL）中溶液に、
０℃で、アルゴン雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド
（0.11g、0.96mmol）を、0.5時間後、ジメチル硫酸（0.
09mL、0.96mmol）を加えた。５分後、塩化アンモニウム
を加え、混合物をエーテルで３回抽出し、有機抽出液を
水で３回、塩水で１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）して蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル（9:1）で溶出）に付して精製
し、白色個体（0.06g、19％）を得た。融点123−125
℃。Example 2 4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1-methoxycyclohex-1-ene 4-cyano-4- (3-cyclompetyloxy-4-
Methoxyphenyl) cyclohexane-1-one (0.3 g,
0.96 mmol) in dimethylformamide (3 mL)
At 0 ° C. under an argon atmosphere, potassium t-butoxide (0.11 g, 0.96 mmol) was added 0.5 hours later, and dimethyl sulfate (0.
09 mL, 0.96 mmol) was added. After 5 minutes, ammonium chloride was added, the mixture was extracted three times with ether, the organic extracts were washed three times with water, once with brine, dried (magnesium sulfate) and evaporated. Purification by flash chromatography (eluting with hexane / ethyl acetate (9: 1)) gave a white solid (0.06 g, 19%). 123-125
° C.

元素分析（C₂₀H₂₅NO₃・0.35H₂Oとして） 計算値（％）:C,71.98;H,7.76;N,4.20 測定値（％）:C,71.98;H,7.66;N,3.95 実施例３ １−アミノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
ジフルオロメトキシフェニル）−2,4−ジシアノシクロ
ヘキサ−１−エン 3a.4−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４
−ジフルオロメトキシフェニル）ピメロニトリル ３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキ
シフェニルアセトニトリル（1.0g、3.95mmol）の乾燥ア
セトニトリル（25mL）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気
下、トリトン−Ｂのメタノール中40％溶液（0.186mL、
0.40mmol）を、つづいてアクリロニトリル（2.9mL、44m
mol）を加えた。該溶液を20分間加熱還流し、希塩酸水
溶液を添加することでクエンチし、減圧下で濃縮した。
残渣を酢酸エチルと希塩酸で酸性にした水の間に分配
し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（33％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に付して精
製し、油状物をエーテルでトリチュレートして白色結晶
を得た。融点95〜97℃。Elemental analysis_{(C 20 H 25 NO 3 ·} 0.35H 2 O ) Calculated value (%): C, 71.98; H, 7.76; N, 4.20 measured values (%): C, 71.98; H, 7.66; N, 3.95 Example 3 1-amino-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-
Difluoromethoxyphenyl) -2,4-dicyanocyclohex-1-ene 3a.4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4
-Difluoromethoxyphenyl) pimelonitrile To a stirred solution of 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenylacetonitrile (1.0 g, 3.95 mmol) in dry acetonitrile (25 mL) under argon atmosphere a 40% solution of Triton-B in methanol ( 0.186 mL,
0.40 mmol) followed by acrylonitrile (2.9 mL, 44 m
mol) was added. The solution was heated at reflux for 20 minutes, quenched by addition of dilute aqueous hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure.
The residue is partitioned between ethyl acetate and water acidified with dilute hydrochloric acid, the organic phase is washed with brine and dried (sodium sulfate)
And the solvent was evaporated. The residue was purified by flash chromatography (eluting with 33% ethyl acetate / hexane) and the oil was triturated with ether to give white crystals. 95-97 ° C.

元素分析（C₁₉H₁₉F₂N₃O₂・1/8H₂Oとして） 計算値（％）:C,63.11;H,5.37;N,11.62 測定値（％）:C,63.14;H,5.29;N,11.53 3b.1−アミノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４
−ジフルオロメトキシフェニル）−2,4−ジシアノシク
ロヘキサ−１−エン アルゴン雰囲気下、70℃に加熱した、水素化ナトリウ
ム（0.92g、3.07mmol）の乾燥1,2−ジメトキシエタン
（8mL）中撹拌懸濁液に、４−シアノ−４−（３−シク
ロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニ
ル）ピメロニトリル（0.53g、1.48mmol）の乾燥1,2−ジ
メトキシエタン（2.5mL）中溶液を滴下した。添加後、
該混合物を85℃に20分間加熱し、ついで氷水中にクエン
チした。その懸濁液を２、３滴の酢酸で中和し、エーテ
ルで３回抽出した。合した有機抽出液を水、塩水で洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）して蒸発させた。この残渣
の半分をフラッシュクロマトグラフィー（１％メタノー
ル／塩化メチレンで溶出）に付して精製し、残渣をエー
テルでトリチュレートし、淡褐色個体（0.102g、38％）
を得た。融点147−148.5℃。Elemental analysis (as C₁₉ H₁₉ F₂ N₃ O₂ · 1 / 8H₂ O) Calculated value (%): C, 63.11; H, 5.37; N, 11.62 Measured value (%): C, 63.14; H, 5.29; N, 11.53 3b. 1-amino-4- (3-cyclopropylmethoxy-4
-Difluoromethoxyphenyl) -2,4-dicyanocyclohex-1-ene Stirring of sodium hydride (0.92 g, 3.07 mmol) in dry 1,2-dimethoxyethane (8 mL) heated to 70 ° C. under an argon atmosphere To the suspension was added dropwise a solution of 4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) pimelonitrile (0.53 g, 1.48 mmol) in dry 1,2-dimethoxyethane (2.5 mL). After the addition,
The mixture was heated to 85 ° C. for 20 minutes and then quenched into ice water. The suspension was neutralized with a few drops of acetic acid and extracted three times with ether. The combined organic extracts were washed with water, brine, dried (sodium sulfate) and evaporated. Half of this residue was purified by flash chromatography (eluting with 1% methanol / methylene chloride), the residue was triturated with ether, and a light brown solid (0.102 g, 38%)
I got 147-148.5 ° C.

元素分析（C₁₉H₁₉F₂N₃N₂として） 計算値（％）:C,63.50;H,5.33;N,11.69 測定値（％）:C,63.26;H,5.40;N,11.40 実施例４ １−アミノ−２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−
（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロヘキサ−１−エン 4a.4−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４
−メトキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イ
ル・トリフルオロメチルスルホネート 室温のアルゴン雰囲気下、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４
−メチルピリジン（0.43g、2.1mmol）のジクロロメタン
（8mL）中溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸
（0.30mL、1.78mmol）を速やかに加え、つづいて直ちに
20分間にわたって２−カルボキシメチル−４−シアノ−
４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロヘキサン−１−オン（0.50g、1.4mmol）の
ジクロロメタン（4mL）中溶液を滴下した。混合物を24
時間撹拌し、１％塩酸でクエンチし、ジクロロメタンで
３回抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）して蒸発させ
た。フラッシュクロマトグラフィー（25％酢酸エチル／
ヘキサンで溶出）に付して精製し、粘性白色個体（0.60
g、84％）を得た。融点73−74℃。Elemental analysis (as C₁₉ H₁₉ F₂ N₃ N₂ ) Calculated value (%): C, 63.50; H, 5.33; N, 11.69 Measured value (%): C, 63.26; H, 5.40; N, 11.40 Performed Example 4 1-amino-2-carbomethoxy-4-cyano-4-
(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) cyclohex-1-ene 4a.4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4
-Methoxyphenyl) cyclohex-1-en-1-yl trifluoromethylsulfonate 2,6-di-t-butyl-4 under an argon atmosphere at room temperature
-To a solution of methylpyridine (0.43 g, 2.1 mmol) in dichloromethane (8 mL) is added trifluoromethanesulfonic anhydride (0.30 mL, 1.78 mmol) immediately, followed immediately by
2-carboxymethyl-4-cyano- over 20 minutes
A solution of 4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-one (0.50 g, 1.4 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added dropwise. Mix 24
Stirred for 1 hour, quenched with 1% hydrochloric acid, extracted three times with dichloromethane, dried (magnesium sulfate) and evaporated. Flash chromatography (25% ethyl acetate /
Purified by eluting with hexane, and purified to a viscous white solid (0.60
g, 84%). 73-74 ° C.

4b.1−アミノ−２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−１−シクロヘキサ−１−エン ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４
−メトキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イ
ル・トリフルオロメチルスルホネート（0.14g、0.28mmo
l）のN,N−ジメチルホルムアミド（2mL）中溶液をアン
モニア気体で飽和させ、アルゴン雰囲気下、室温で６時
間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、有
機抽出液を水で３回、塩水で１回洗浄し、乾燥（炭酸カ
リウム）して蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ
ー（35％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に付し、つづい
てジクロロメタン／ヘキサンでトリチュレートして精製
し、白色個体（0.074g、74％）を得た。融点164−165
℃。4b. 1-amino-2-carbomethoxy-4-cyano-4-
(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)
-1-cyclohex-1-ene 4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4
-Methoxyphenyl) cyclohex-1-en-1-yl trifluoromethylsulfonate (0.14 g, 0.28 mmol
A solution of l) in N, N-dimethylformamide (2 mL) was saturated with ammonia gas and stirred at room temperature for 6 hours under an argon atmosphere. The mixture was partitioned between water and ethyl acetate, and the organic extracts were washed three times with water, once with brine, dried (potassium carbonate) and evaporated. Purification by flash chromatography (eluted with 35% ethyl acetate / hexane) followed by trituration with dichloromethane / hexane gave a white solid (0.074 g, 74%). Melting point 164-165
° C.

元素分析（C₂₀H₂₄N₂O₄・1/2H₂Oとして） 計算値（％）:C,65.74;H,6.90;N,7.67 測定値（％）:C,65.72;H,6.69;N,7.58 実施例５ メチル２−［Ｓ−（α）−ｐ−ブロモフェネチルアミ
ノ］−５−シアノ−５−（３−シクロペンチルオキシ−
４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサ−１−
エン−１−イル・カルボキシレート ２−カルボキシメチル−４−シアノ−４−（３−シク
ロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘ
キサン−１−オン（1.00g、2.54mmol）およびＳ−
（α）−ブロモフェネチルアミン（1mL）のトルエン
（7.5mL）中溶液をディーン・スターク（Dean−Stark）
トラップを用いて24時間還流撹拌し、冷却した。混合物
をエーテルで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥（炭
酸カリウム）し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラ
フィー（10％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、
そのNMRスペクトルおよびTLC行動により区別される２種
のジアステレオマーを得た。Elemental analysis (as C₂₀ H₂₄ N₂ O₄ 1/2 H₂ O) Calculated value (%): C, 65.74; H, 6.90; N, 7.67 Measured value (%): C, 65.72; H, 6.69; N, 7.58 Example 5 Methyl 2- [S- (α) -p-bromophenethylamino] -5-cyano-5- (3-cyclopentyloxy-
4-difluoromethoxyphenyl) cyclohex-1-
En-1-yl carboxylate 2-carboxymethyl-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-one (1.00 g, 2.54 mmol) and S-
A solution of (α) -bromophenethylamine (1 mL) in toluene (7.5 mL) was added to Dean-Stark.
The mixture was stirred under reflux for 24 hours using a trap, and cooled. The mixture was diluted with ether, washed with water and brine, dried (potassium carbonate) and evaporated. Purified by flash chromatography (10% ethyl acetate / hexane)
Two diastereomers were obtained, distinguished by their NMR spectra and TLC behavior.

A:白色泡沫状固体（0.44g、30％）、さらにメタノール
−水よりトリチュレートして精製し、白色個体を得た。
融点55−58℃;TLC Rf（20％酢酸エチル／ヘキサン）:0.
33。A: A white foamy solid (0.44 g, 30%) was further purified by trituration from methanol-water to obtain a white solid.
55-58 ° C; TLC Rf (20% ethyl acetate / hexane): 0.
33.

元素分析（C₂₈H₂₉BrF₂N₂O₄として） 計算値（％）:C,58.44;H,5.08;N,4.87 測定値（％）:C,58.45;H,5.10;N,4.73 B:白色固体（0.51g、35％）、さらにメタノール−水よ
りトリチュレートして精製し、白色固体を得た。融点55
−58℃;TLC Rf（20％酢酸エチル／ヘキサン）:0.44。Elemental analysis (as C₂₈ H₂₉ BrF₂ N₂ O₄ ) Calculated value (%): C, 58.44; H, 5.08; N, 4.87 Measured value (%): C, 58.45; H, 5.10; N, 4.73 B : A white solid (0.51 g, 35%) was further purified by trituration from methanol-water to obtain a white solid. Melting point 55
-58 [deg.] C; TLC Rf (20% ethyl acetate / hexane): 0.44.

元素分析（C₂₈H₂₉BrF₂N₂O₄として） 計算値（％）:C,58.44;H,5.08;N,4.87 測定値（％）:C,58.32;H,5.02;N,4.75 さらに、類似方法により以下の化合物を製造した： メチル２−アミノ−５−シアノ−５−（３−シクロプ
ロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−
シクロヘキサ−１−エン−１−イル・カルボキシレー
ト、固体：融点149−151℃。Elemental analysis (C₂₈ H₂₉ BrF₂ N as₂ O₄₎ Calculated (%): C, 58.44; H, 5.08; N, 4.87 measured values (%): C, 58.32; H, 5.02; N, 4.75 further The following compound was prepared by a similar method: Methyl 2-amino-5-cyano-5- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)-
Cyclohex-1-en-1-yl carboxylate, solid: mp 149-151 ° C.

元素分析（C₂₀H₂₂F₂N₂O₄・1/4H₂Oとして） 計算値（％）:C,60.52;H,5.71;N,7.14 測定値（％）:C,60.50;H,5.54;N,6.85 メチル２−ベンジルアミノ−５−シアノ−５−（３−
シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−シ
クロヘキサ−１−エン−１−イル・カルボキシレート、
固体：融点119−120℃。Elemental analysis_{(C 20 H 22 F 2 N} 2 O 4 · 1 / 4H 2 O ) Calculated value (%): C, 60.52; H, 5.71; N, 7.14 measured values (%): C, 60.50; H, 5.54; N, 6.85 methyl 2-benzylamino-5-cyano-5- (3-
Cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -cyclohex-1-en-1-ylcarboxylate,
Solid: mp 119-120 ° C.

元素分析（C₂₇H₃₀N₂O₄・1/4H₂Oとして） 計算値（％）:C,71.90;H,6.82;N,6.21 測定値（％）:C,71.80;H,6.74;N,6.24 メチル２−［Ｓ−（α）−ｐ−ニトロフェネチルアミ
ノ］−５−シアノ−５−（３−シクロペンチルオキシ−
４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサ−１−
エン−１−イル・カルボキシレート、２種のジアステレ
オマーとして： A:固体：融点121−122℃。Elemental analysis_{(C 27 H 30 N 2 O} 4 · 1 / 4H 2 O ) Calculated value (%): C, 71.90; H, 6.82; N, 6.21 measured values (%): C, 71.80; H, 6.74; N, 6.24 methyl 2- [S- (α) -p-nitrophenethylamino] -5-cyano-5- (3-cyclopentyloxy-
4-difluoromethoxyphenyl) cyclohex-1-
En-1-yl carboxylate, as two diastereomers: A: solid: mp 121-122 ° C.

元素分析（C₂₈H₂₉F₂N₃O₆として） 計算値（％）:C,62.10;H,5.40;N,7.76 測定値（％）:C,61.90;H,5.43;N,7.39 B:半固体。Elemental analysis_{(C 28 H 29 F 2 N} 3 as O₆₎ Calculated (%): C, 62.10; H, 5.40; N, 7.76 measured values (%): C, 61.90; H, 5.43; N, 7.39 B : Semi-solid.

治療法 式（Ｉ）または（II）の化合物またはその医薬上許容
される塩をヒトおよび他の哺乳動物の治療に用いるため
に、通常、該化合物を標準的製薬技法に従って医薬組成
物として処方する。Therapeutic Methods In order to use a compound of formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of humans and other mammals, the compound is usually formulated as a pharmaceutical composition according to standard pharmaceutical techniques. .

式（Ｉ）または（II）の化合物またはその医薬上許容
される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における、PDE IV
の阻害により媒介される症状、限定されるものではない
が、例えば喘息、アレルギー性または炎症性疾患の予防
または治療用の医薬の製造に用いることができる。式
（Ｉ）または（II）の化合物は、ヒトまたは他の哺乳動
物においてかかる病気を治療するのに十分な量で投与す
る。The compound of formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be used in humans or other mammals with PDE IV
Can be used in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of, for example, but not limited to, asthma, allergic or inflammatory diseases. The compound of formula (I) or (II) is administered in an amount sufficient to treat such a disease in a human or other mammal.

本発明の目的を達成するのに、治療法および投与量は
すべて、式（Ｉ）または（II）の両方の化合物に等しく
適用される。To achieve the objects of the present invention, all treatments and dosages apply equally to both compounds of formula (I) or (II).

式（Ｉ）または（II）の化合物またはその医薬上許容
される塩をヒトおよび他の哺乳動物の治療に用いるため
に、通常、該化合物を標準的製薬技法に従って医薬組成
物として処方する。For use in treating humans and other mammals with a compound of formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the compound is typically formulated as a pharmaceutical composition according to standard pharmaceutical techniques.

局所投与での治療効果を得るに必要な式（Ｉ）または
（II）の化合物の量は、もちろん、選択される化合物、
症状の特性および重度、治療を受ける動物で変化し、最
終的には医者の裁量で判断する。The amount of the compound of formula (I) or (II) required to achieve a therapeutic effect upon topical administration will, of course, depend on the compound selected,
The nature and severity of symptoms will vary with the animal being treated, and will ultimately be at the discretion of the physician.

経口投与用の一日用量は、適当には約0.001mg/kgから
100mg/kg、好ましくは0.01mg/kgから40mg/kgの式（Ｉ）
または（II）の化合物またはその医薬上許容される塩
（遊離酸または塩基として換算）のいずれか適当な方で
ある。活性成分を一日に１〜６回、活性を示すのに十分
な量服用する。The daily dose for oral administration is suitably from about 0.001 mg / kg.
Formula (I) of 100 mg / kg, preferably 0.01 mg / kg to 40 mg / kg
Or the compound (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (converted as a free acid or base), whichever is appropriate. The active ingredient is taken 1 to 6 times a day in an amount sufficient to show activity.

これらの化合物を本発明に従って投与した場合、許容
できない毒性作用は考えられない。No unacceptable toxic effects are expected when these compounds are administered in accordance with the present invention.

実用例 実施例Ａ ヒト単球によるin vitro TNF産生についての本発明の化
合物の阻害効果 ヒト単球によるin vitro TNF産生についての式（Ｉ）
または（II）の化合物の阻害効果は、バジャー（Badge
r）ら、EPO公開出願第0411754A2号（1991年２月６日）
およびハンナ（Hanna）、WO90/15534号（1990年12月27
日）に記載されているプロトコルにより測定できる。Practical examples Example A Inhibitory effect of compounds of the invention on in vitro TNF production by human monocytes Formula (I) on in vitro TNF production by human monocytes
Or the inhibitory effect of the compound of (II) is
r) et al., EPO Published Application No. 0411754A2 (February 6, 1991)
And Hanna, WO 90/15534 (December 27, 1990)
D) can be measured by the protocol described in (1).

実施例Ｂ 内毒素ショックの２つの実験を、本発明の化合物に関
するin vivo TNF活性を測定するのに用いる。これらの
実験に用いるプロトコルは、バジャーら、EPO公開出願
第0411754A2号（1991年２月６日）およびハンナ、WO90/
15534号（1990年12月27日）に記載されている。Example B Two experiments of endotoxin shock are used to determine in vivo TNF activity for compounds of the present invention. Protocols used in these experiments are described in Badger et al., EPO Publication No. 0411754A2 (February 6, 1991) and Hanna, WO90 /
No. 15534 (December 27, 1990).

実施例１の化合物は、内毒素の注射により誘発される
TNFの血清レベルの低下において正のin vivo応答を示し
た。The compound of Example 1 is induced by injection of endotoxin
It showed a positive in vivo response in decreasing serum levels of TNF.

実施例Ｃ PDEイソ酵素の単離 本発明の化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性およ
び選択性は、５つの異なるPDEイソ酵素組を用いて測定
できる。異なるイソ酵素源として用いた組織は以下のと
おりである:1）PDE I b:ブタ大動脈;2）PDE I c:モルモ
ット心臓;3）PDE III:モルモット心臓;4）PDE IV:ヒト
単球；および５）PDE V（「I a」とも言う）：イヌ気
管。PDE I a、I b、I cおよびIIIを、標準クロマトグラ
フィー技法を用いて部分的に精製する［トーフィーおよ
びシースリンスキ（TorphyおよびCieslinski），モレキ
ュラー・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）,37:206
〜214（1990）］。PDE IVを、動力学的に均質になるま
で、アニオン交換、続いてヘパリン−セファロース・ク
ロマトグラフィーの連続的使用により精製する［トーフ
ィー（Torphy）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル
・ケミストリー（J.Biol.Chem.）、267:1798〜1804（19
92）］。Example C Isolation of PDE Isoenzymes The phosphodiesterase inhibitory activity and selectivity of the compounds of the invention can be measured using five different sets of PDE isoenzymes. The tissues used as different isoenzyme sources are: 1) PDE Ib: porcine aorta; 2) PDE Ic: guinea pig heart; 3) PDE III: guinea pig heart; 4) PDE IV: human monocytes; And 5) PDE V (also called "Ia"): canine trachea. The PDEs Ia, Ib, Ic and III are partially purified using standard chromatographic techniques [Torphy and Cieslinski, Molecular Pharmacol., 37: 206.
~ 214 (1990)]. The PDE IV is purified by kinetic homogeneity by anion exchange followed by continuous use of heparin-Sepharose chromatography [Torphy et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol). Chem.), 267: 1798-1804 (19
92)].

ホスホジエステラーゼ活性は、トーフィーおよびシー
スリンスキ、モレキュラー・ファーマコロジー,37:206
〜214（1990）のプロトコルにおいて記載されているよ
うにして試験する。本発明の化合物について本明細書に
記載されている実施例の化合物は、ナノモルからμＭの
範囲にて正のIC₅₀を示した。Phosphodiesterase activity was determined by the method of Tofy and Seeslinski, Molecular Pharmacology, 37: 206.
Test as described in the protocol of 214-214 (1990). The compounds of the examples described herein for the compounds of the present invention exhibited a positive IC₅₀ in the nanomolar to μM range.

実施例Ｄ 選択されたPDE IV阻害剤の、完全な組織におけるcAMP
蓄積増加能をＵ−937細胞を用いて評価し、ヒト単球細
胞系は多量のPDE IVを含有することがわかった。完全細
胞におけるPDE IV阻害活性を評価するために、非分化Ｕ
−937細胞（約10⁵細胞／反応管）を種々の濃度（0.01〜
1000μＭ）のPDE阻害剤と共に１分間インキュベート
し、１μＭプロスタグランジンE₂でさらに４分間インキ
ュベートした。反応開始の５分後に、17.5％の過塩素酸
を添加することにより細胞を溶解させ、1M炭酸カリウム
を添加することによりそのpHを中和し、RIAによりcAMP
含量を評価した。この検定の一般的プロトコルは、ブル
ッカー（Brooker）ら、ラジオイムノアッセイ・オブ・
サイクリックAMP・アンド・サイクリックGMP（Radioimm
unoassay of cyclic AMP and cyclic GMP），アドウ・
サイクリック・ヌクレオチド・レス（Adv.Cyclic Nucle
otide Res.）,10:1〜33（1979）に記載されている。本
発明の化合物について本明細書に記載されている実施例
の化合物は、前記検定においてμＭの範囲にて正のEC₅₀
を示した。Example D cAMP of intact tissue of selected PDE IV inhibitors
The ability to increase accumulation was evaluated using U-937 cells, and it was found that the human monocytic cell line contained large amounts of PDE IV. To assess PDE IV inhibitory activity in whole cells, undifferentiated U
-937 cells (approximately 10⁵ cells / reaction tube) of various concentrations (0.01
For 1 min with PDE inhibitors 1000 [mu] M), and incubated for an additional 4 minutes at 1μM prostaglandin E_2. Five minutes after the start of the reaction, the cells were lysed by adding 17.5% perchloric acid, the pH was neutralized by adding 1 M potassium carbonate, and cAMP was added by RIA.
The content was evaluated. The general protocol for this assay is described in Brooker et al., Radioimmunoassay of
Cyclic AMP and cyclic GMP (Radioimm
unoassay of cyclic AMP and cyclic GMP)
Adv. Cyclic Nucleus
otide Res.), 10: 1 to 33 (1979). The compounds of the examples described herein for the compounds of the invention have a positive EC₅₀ in the μM range in the above assay.
showed that.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ＰＣＴ／ＵＳ９３／０２０４６ (32)優先日 平成５年３月５日(1993．3．5) (33)優先権主張国 世界知的所有権機関（ＷＯ） (72)発明者 ベンダー，ポール・エリオット アメリカ合衆国ニュージャージー州 08003、チェリー・ヒル、ライラック・ レーン504番 (72)発明者 フォースター，コーネリア・ジャッタ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19020、 ベンサレム、ウィンザー・ドライブ2605 番 (72)発明者 グリーソン，ジョン・ジェラルド アメリカ合衆国ニュージャージー州 08075、デルラン、ドラド・ドライブ125 番 (56)参考文献 Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅ ｃｔ．Ｂ，Ｖｏｌ．29Ｂ，Ｎｏ．２ （1990）ｐ．191−ｐ．193 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (31) Priority claim number PCT / US93 / 02046 (32) Priority date March 5, 1993 (1993.3.5) (33) Priority claim country World Intellectual Property Organization (WO) (72) Inventor Bender, Paul Elliott, New Jersey, USA 08003, Cherry Hill, Lilac Lane No. 504 (72) Inventor Forster, Cornelia Jatta, 19020, Pennsylvania, United States 2960 Windsor Drive, Bensalem No. (72) Inventor Gleason, John Gerald Dorado Drive, No. 08075, New Jersey, U.S.A., No. 125 (56) Reference Indian J. Chem. , Sect. B, Vol. 29B, No. 2 (1990) p. 191-p. 193 (58) Fields surveyed (Int. Cl.⁷ , DB name) CA (STN) CAOLD (STN) REGISTRY (STN)

Claims (6)

Translated fromJapanese

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims]【請求項１】式（Ｉ）：［式中、 R₁は−（CR₄R₅）_rR₆（ここで、アルキル部分は、１また
はそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）； ｒは０〜6; R₄およびR₅は、独立して、水素またはC_1-2アルキルから
選択され； R₆は水素、C_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の
不飽和結合を含有するC_4-6シクロアルキル（ここで、ア
ルキル部分は１〜３個のメチル基または１個のエチル基
で置換されていてもよい）； ＸはYR₂; ＹはO; ｍ′は０、１または2; X₂はO; X₃は水素； R₂は、独立して、１またはそれ以上のハロゲンで置換さ
れていてもよい−CH₃または−CH₂CH₃から選択され； R₃はCN; ＺはＳ（Ｏ）_ｍ′R₉、OS（Ｏ）₂R₉、OR₉またはNR₉R₉; R₉は、独立して、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、ア
リールまたはアリールアルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。(1) Formula (I): Wherein R₁ is-(CR₄ R₅ )_r R₆ (where the alkyl moiety may be substituted with one or more halogens); r is 0-6; R₄ and R₅ is independently selected from hydrogen or C_1-2 alkyl; R₆ is hydrogen, C_3-6 cycloalkyl or C_4-6 cycloalkyl containing one or two unsaturated bonds, wherein X is YR₂ ; Y is O; m 'is 0, 1 or 2; X₂ is O; X is an alkyl moiety which may be substituted with 1 to 3 methyl groups or 1 ethyl group.₃ is hydrogen; R₂ is independently optionally substituted with one or more halogen selected from good -CH₃ or -CH₂ CH_3; R₃ is CN; Z is S (O)_{m'R 9, OS (O)} 2 R 9, oR 9 or NR₉ R_9; R₉ is independently represented by C_1-10 alkyl, C_2-10 alkenyl means an aryl or arylalkyl Compound Salts other that their pharmaceutically acceptable.【請求項２】４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン
−１−イル・トリフルオロメチルスルホネート； ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−１−メトキシシクロヘキサ−１−エ
ン；または ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
メトキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル
・トリフルオロメチルスルホネートである請求項１記載
の化合物。2. 2-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohex-1-en-1-yl trifluoromethylsulfonate; 4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4) -Methoxyphenyl) -1-methoxycyclohex-1-ene; or 4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-
The compound according to claim 1, which is (methoxyphenyl) cyclohex-1-en-1-yl trifluoromethylsulfonate.【請求項３】有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合
物を単独でまたは医薬上許容される賦形剤と組み合わせ
てアレルギーまたは炎症性疾患の治療を必要とするヒト
以外の対象に投与することからなる該疾患の治療法。3. A non-human subject in need of an effective amount of a compound of formula (I) according to claim 1 alone or in combination with a pharmaceutically acceptable excipient. A method for treating the disease, comprising administering to the subject.【請求項４】式（II）：［式中、 R₁は−（CR₄R₅）_rR₆（ここで、アルキル部分は１または
それ以上のハロゲンで置換されていてもよい）； ｒは０〜6; R₄およびR₅は、独立して、水素またはC_1-2アルキルから
選択され； R₆は水素、C_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の
不飽和結合を含有するC_4-6シクロアルキル（ここで、シ
クロアルキル部分は１〜３個のメチル基または１個のエ
チル基で置換されていてもよい）； ＸはYR₂; ＹはO; ｍ′は０、１または2; X₂はO; R₂は、独立して、１またはそれ以上のハロゲンで置換さ
れていてもよい−CH₃または−CH₂CH₃から選択され； R₃はCN; ＺはＳ（Ｏ）_ｍ′R₉、OS（Ｏ）₂R₉、OR₉、NR₉R₉またはN
HR₁₄; R₈は、独立して、水素または１ないしは３個のフッ素に
より置換されていてもよいC_1-4アルキル； R₉は、独立して、C_1-10アルキル、アリールまたはアリ
ールアルキルであり、その各々は、１個またはそれ以上
のフッ素原子により置換されていてもよく； R₁₀はOR₈またはR₈; Ｚ″はＣ（Ｙ′）R₁₄、Ｃ（Ｏ）OR₁₄、Ｃ（Ｙ′）NR₁₀R
₁₄またはCN; Ｙ′はO; R₁₁は１〜３個のフッ素により置換されていてもよいC
_1-4アルキル； R₁₂はフェニル； R₁₄は水素またはR₁₅; R₁₅は−（CR₄R₅）_rR₁₂またはC_1-6アルキル（ここで、R
₁₂またはC_1-6アルキル基は、−Ｆ、−Br、−Cl、−NO₂
により、または１ないし３個のフッ素により置換されて
いてもよいC_1-2アルキルにより１またはそれ以上の回数
置換されていてもよく； ｒは０、１または２を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。4. The formula (II): Wherein R₁ is — (CR₄ R₅ )_r R₆ (where the alkyl moiety may be substituted with one or more halogens); r is 0-6; R₄ and R₅ Is independently selected from hydrogen or C_1-2 alkyl; R₆ is hydrogen, C_3-6 cycloalkyl or C_4-6 cycloalkyl containing one or two unsaturated bonds, wherein The cycloalkyl moiety may be substituted by 1 to 3 methyl groups or 1 ethyl group); X is YR₂ ; Y is O; m 'is 0, 1 or 2; X₂ is O; R₂ are independently selected from one or more of which may be substituted by halogen -CH₃ or -CH₂ CH_3; R₃ is CN; Z is_{S (O) m 'R 9} , OS (O)₂ R₉ , OR₉ , NR₉ R₉ or N
HR₁₄ ; R₈ is independently hydrogen or C_1-4 alkyl optionally substituted by 1 to 3 fluorines; R₉ is independently C_1-10 alkyl, aryl or arylalkyl Each of which may be substituted by one or more fluorine atoms; R₁₀ is OR₈ or R₈ ; Z ″ is C (Y ′) R₁₄ , C (O) OR₁₄ , C (Y ') NR₁₀ R
₁₄ or CN; Y 'is O; R₁₁ is optionally substituted by 1-3 fluorines C
_1-4 alkyl; R₁₂ is phenyl; R₁₄ is hydrogen or R_15; R₁₅ is_{- (CR 4 R 5) r} R 12 or C_1-6 alkyl (wherein, R
_{A 12} or C_1-6 alkyl group is -F, -Br, -Cl, -NO₂
Or one or more times by C_1-2 alkyl optionally substituted by 1 to 3 fluorines; r represents 0, 1 or 2] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.【請求項５】２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−
（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−１−（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１
−エン； ２−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピ
ルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メトキシ
メチルオキシ）シクロヘキサ−１−エン； ２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シクロ
プロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メ
トキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１−エン； １−アミノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
ジフルオロメトキシフェニル）−2,4−ジシアノシクロ
ヘキサ−１−エン； ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプ
ロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−
１−（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１−エ
ン； ２−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピ
ルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１−
（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１−エン； ２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シクロ
プロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）
−１−（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１−エ
ン； １−アミノ−２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
シクロヘキサ−１−エン； メチル２−［Ｓ−（α）−ｐ−ブロモフェネチルアミ
ノ］−５−シアノ−５−（ＲおよびＳ）−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シ
クロヘキサ−１−エン−１−イル・カルボキシレート； メチル２−アミノ−５−シアノ−５−（３−シクロプロ
ピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−シ
クロヘキサ−１−エン−１−イル・カルボキシレート； メチル２−ベンジルアミノ−５−シアノ−５−（３−シ
クロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロ
ヘキサ−１−エン−１−イル・カルボキシレート；また
は メチル２−［Ｓ−（α）−ｐ−ニトロフェネチルアミ
ノ］−５−シアノ−５−（ＲおよびＳ）−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シ
クロヘキサ−１−エン−１−イル・カルボキシレートで
ある請求項４記載の化合物。(5) 2-carbomethoxy-4-cyano-4-
(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1- (methoxymethyloxy) cyclohexa-1
-Ene; 2-carboxy-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1- (methoxymethyloxy) cyclohex-1-ene; 2-aminocarbonyl-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) -1- (methoxymethyloxy) cyclohex-1-ene; 1-amino-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-
Difluoromethoxyphenyl) -2,4-dicyanocyclohex-1-ene; 2-carbomethoxy-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)-
1- (methoxymethyloxy) cyclohex-1-ene; 2-carboxy-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) -1-
(Methoxymethyloxy) cyclohex-1-ene; 2-aminocarbonyl-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)
-1- (methoxymethyloxy) cyclohex-1-ene; 1-amino-2-carbomethoxy-4-cyano-4-
(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)
Cyclohex-1-ene; methyl 2- [S- (α) -p-bromophenethylamino] -5-cyano-5- (R and S)-(3-cyclopentyloxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexa-1 Methyl-2-amino-5-cyano-5- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) -cyclohex-1-en-1-ylcarboxylate; methyl 2 -Benzylamino-5-cyano-5- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) cyclohex-1-en-1-yl carboxylate; or methyl 2- [S- (α) -p-nitrophenethyl Amino] -5-cyano-5- (R and S)-(3-cyclopentyloxy-4-difluoromethoxyphene Le) cyclohex-1-en-1-yl-carboxylate in a claim 4 compounds described.【請求項６】有効量の請求項４に記載の式（II）の化合
物を単独でまたは医薬上許容される賦形剤と組み合わせ
てアレルギーまたは炎症性疾患の治療を必要とするヒト
以外の対象に投与することからなる該疾患の治療法。6. A non-human subject in need of an effective amount of a compound of formula (II) according to claim 4 alone or in combination with a pharmaceutically acceptable excipient. A method for treating the disease, comprising administering to the subject.