【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、キレート化剤、該キレ
ート化剤と金属原子との錯化合物及びそれを含む診断剤
に関する。より詳細には、本発明は、金属原子と錯体を
形成しうる新規な金属キレート化剤、該キレート化剤と
金属原子とからなる医療診断に有用な錯化合物、及び該
錯化合物を含む診断剤に関する。The present invention relates to a chelating agent, a complex compound of the chelating agent and a metal atom, and a diagnostic agent containing the same. More specifically, the present invention relates to a novel metal chelating agent capable of forming a complex with a metal atom, a complex compound comprising the chelating agent and a metal atom useful for medical diagnosis, and a diagnostic agent comprising the complex compound About.
【０００２】[0002]
【従来の技術】病変に関する情報を画像として描写し、
診断する画像診断法は臨床診断上必要不可欠な検査法で
ある。現在、Ｘ線ＣＴは広く用いられている画像診断法
の一つであるが、更にここ十数年に核磁気共鳴映像(Mag
netic Resonance Imaging, MRI)等の新しく傑出した画
像診断技術が開発されており、これらの新技術は画像診
断分野の発展に大きく寄与している。2. Description of the Related Art Information about a lesion is described as an image,
Diagnostic imaging is an indispensable test method for clinical diagnosis. At present, X-ray CT is one of the widely used diagnostic imaging methods.
New and outstanding image diagnostic technologies such as netic resonance imaging (MRI) have been developed, and these new technologies have greatly contributed to the development of the image diagnostic field.
【０００３】ＭＲＩは近年医療分野に導入され、以来急
速に進歩、普及している。ＭＲＩは従来のＸ線ＣＴと異
なり、放射線を必要としないことから被爆の問題がない
こと、任意の断面を映像化できること、また骨による妨
害のないことなどを特徴とする。ＭＲＩは体内物質の核
磁気共鳴現象［通常は水素原子核の緩和時間（Ｔ1、
Ｔ2）など］の違いを信号強度の差として映像化する。
常磁性体はプロトン（水のプロトン）の緩和現象を促進
する緩和効果を有し、映像のコントラストを増強させる
造影剤となる。なかでも希土類金属のＧｄ（３価）は４
ｆ軌道に７個の不対電子を有し、かつ配位座の数（９も
しくは１０）が多いため強い緩和効果を持ち有力な造影
物質となる[R. B. Lauffer, Chem. Rev., 87,901 (198
7)]。しかし、Ｇｄ（３価）は体外へ排出されず毒性が
問題となる。このため、実際は、公知のキレート化剤で
あるＤＴＰＡ(diethylenetriamine-pentaacetic acid)
との錯化合物（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）として投与される。[0003] MRI has recently been introduced into the medical field, and has since rapidly advanced and spread. Unlike conventional X-ray CT, MRI is characterized by no radiation exposure, no problem of exposure, imaging of any cross section, and no bone obstruction. MRI is a nuclear magnetic resonance phenomenon of a substance in the body [normally, the relaxation time (T1 ,
T2 ) is imaged as a difference in signal strength.
The paramagnetic substance has a relaxation effect of promoting the relaxation phenomenon of protons (protons of water), and serves as a contrast agent for enhancing the contrast of an image. Among them, Gd (trivalent) of rare earth metal is 4
Since it has seven unpaired electrons in the f orbital and has a large number of coordination sites (9 or 10), it has a strong relaxation effect and is a powerful contrast material [RB Lauffer, Chem. Rev., 87,901 (198
7)]. However, Gd (trivalent) is not excreted from the body and toxicity is a problem. For this reason, actually, a known chelating agent, DTPA (diethylenetriamine-pentaacetic acid)
(Gd-DTPA).
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】Ｇｄ−ＤＴＰＡは臨床
診断上での有用性が確認されている。しかしながら、こ
の薬物自身には血中半減期が短く、組織選択性能が乏し
い点、また生理条件下で２価のアニオン錯体として存在
するために高い浸透圧を示す点などの改善すべき点を有
している。これらの問題点を解決すべくキレート化剤に
ついて様々なアプローチがなされているが（特開昭６３
−９３７５８号、特開平１−１３９５号等）、十分に満
足な成果を得るには至っていない。従って、新しい錯化
合物の開発研究、中でもキレート化剤の開発研究の意義
は大きい。The utility of Gd-DTPA in clinical diagnosis has been confirmed. However, the drug itself has short blood half-lives, poor tissue selectivity, and high osmotic pressure due to its existence as a divalent anion complex under physiological conditions. doing. Various approaches to chelating agents have been made to solve these problems (Japanese Patent Application Laid-Open No.
No. 93758, JP-A-1-1395, etc.), a sufficiently satisfactory result has not been obtained. Therefore, the development of new complex compounds, especially the development of chelating agents, is of great significance.
【０００５】本発明の目的は、優れたコントラスト増強
能、組織選択性能、安定性、血中での持続性を示し、高
浸透圧を示さない等の特性を有する錯化合物を形成し得
る新規なキレート化剤、該キレート化剤と金属原子との
錯化合物、及び該錯化合物を含む診断剤を提供すること
にある。An object of the present invention is to provide a novel compound capable of forming a complex compound having excellent contrast enhancing ability, tissue selection performance, stability, persistence in blood, and high osmotic pressure. It is to provide a chelating agent, a complex compound of the chelating agent and a metal atom, and a diagnostic agent containing the complex compound.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】上記の課題を解決すべ
く、本発明者等はキレート化剤等について種々研究を重
ねてきたところ、下記式[I]で表される化合物と金属原
子とからなる錯化合物が優れたコントラスト増強能、組
織選択性能、安定性、血中での持続性を示し、高浸透圧
を示さない等の特性を有することを見出し、本発明を完
成するに至った。即ち、本発明は、下記一般式[I]で表
される化合物（キレート化剤）、該キレート化剤と金属
原子とからなる錯化合物及び該錯化合物を含む診断剤で
ある。Means for Solving the Problems In order to solve the above problems, the present inventors have conducted various studies on chelating agents and the like, and found that a compound represented by the following formula [I] and a metal atom are used. The present inventors have found that a complex compound having excellent contrast enhancing ability, tissue selection performance, stability, persistence in blood, and not exhibiting a high osmotic pressure, and have completed the present invention. That is, the present invention is a compound (chelating agent) represented by the following general formula [I], a complex compound comprising the chelating agent and a metal atom, and a diagnostic agent containing the complex compound.
【０００７】［式中、ｍは１から３の整数、Ｒ１及びＲ２は、同一又
は異なって、水素原子又は低級アルキル基、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水酸基又は
基：（式中、ｎは０又は１、Ｘは−ＮＨ−又は−Ｏ−、Ｙは
アルキレン基、Ａは水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基、
Ｂはアルキル基又はアルケニル基を示す）を示す。但
し、ＹとＢの炭素数の和は５以上である。Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ５、及びＲ６のうち、水酸基は２又は３個であり、水
酸基が２個の場合にはＲ３及びＲ５が共に水酸基である
もの並びにＲ４及びＲ６が共に水酸基であるものを除
く。］[0007] [Wherein, m is an integer of 1 to 3, R1 and R2 are the same or different and are each a hydrogen atom or a lower alkyl group, R3 ,
R4 , R5 and R6 are the same or different and each is a hydroxyl group or a group: (Wherein n is 0 or 1, X is -NH- or -O-, Y is an alkylene group, A is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom or a trifluoromethyl group,
B represents an alkyl group or an alkenyl group). However,the sum of the carbon numbers of Y and B is 5 or more. R3 , R4 ,
Among R5 and R6, the number of hydroxyl groups is 2 or 3, and when the number of hydroxyl groups is 2, those having both R3 and R5 as hydroxyl groups and those having both R4 and R6 as hydroxyl groups except. ]
【０００８】上記一般式[I]で表される化合物におい
て、低級アルキル基は直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよ
く、炭素数１〜４のもの、具体的にはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル等が例示される。アルキレン基は、
直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチレン、エチレ
ン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１
−メチルエチレン、１−メチルテトラメチレン、ヘキサ
メチレン、オクタメチレン、デカメチレン等が例示され
る。In the compound represented by the general formula [I], the lower alkyl group may be linear or branched, and has 1 to 4 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl,
Examples include propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. An alkylene group is
It may be linear or branched and may be methylene, ethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, 1
-Methylethylene, 1-methyltetramethylene, hexamethylene, octamethylene, decamethylene and the like are exemplified.
【０００９】低級アルコキシ基としては炭素数１〜４の
アルコキシが好ましく、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、tert-ブトキシ等が例示される。アルキ
ル基は直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オク
チル、デシル、ドデシル、テトラデシル、オクタデシル
等が例示される。アルケニル基は直鎖又は分子鎖状のい
ずれでもよく、また二重結合の位置及び数は特に限定さ
れないが、好ましくはヘキセニル、オクテニル、3,7-ジ
メチル-2,6-ジオクタジエニル、9-オクタデセニル等が
挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原
子等が例示される。As the lower alkoxy group, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, tert-butoxy and the like are exemplified. The alkyl group may be linear or branched, and may be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
Examples include sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl, tetradecyl, octadecyl and the like. The alkenyl group may be either linear or molecular chain, and the position and number of double bonds are not particularly limited, but hexenyl, octenyl, 3,7-dimethyl-2,6-dioctadienyl, 9-octadecenyl and the like are preferable. Is mentioned. Examples of the halogen atom include a chlorine atom and a bromine atom.
【００１０】化合物［Ｉ］において、ＹとＢの炭素数の
和は５以上である。好ましくは、ＹとＢの炭素数の和が
８〜１２の化合物がよい。また、フェニル基上の置換基
であるＡ及びＢの結合位置は特に制限はないが、好まし
くはＢはＹに対してメタ位又はパラ位がよい。本発明の
化合物の塩としては、医薬的に許容される塩が好適に用
いられ、かかる塩としては金属（例えばナトリウム、カ
リウム等）との塩、有機塩基［例えばエタノールアミ
ン、モルホリン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）
等］との塩、アミノ酸（例えばアルギニン、オルニチン
等）との塩が例示される。In the compound [I], thenumber of carbon atoms of Y and B
The sum is 5 or more. Preferably, a compound in which the sum of the carbon numbers of Y and B is 8 to 12 is good. The bonding position of A and B, which are substituents on the phenyl group, is not particularly limited, but B is preferably meta or para to Y. As a salt of the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt is suitably used. As such a salt, a salt with a metal (eg, sodium, potassium, etc.), an organic base [eg, ethanolamine, morpholine, meglumine (N -Methylglucamine)
And the like, and salts with amino acids (eg, arginine, ornithine, etc.).
【００１１】本発明化合物は種々の方法で製造すること
ができ、例えば下記の反応工程式に示される方法で得る
ことができる。The compound of the present invention can be produced by various methods, for example, by the method shown in the following reaction scheme.
【００１２】（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｙ、
Ａ及びＢは前記と同じ、Ｘ1は−ＮＨ2又は−ＯＨを示
す。）[0012] (Wherein, m, n, R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , Y,
A and B are as defined above, X1 is shows a -NH2 or -OH. )
【００１３】上記の反応工程において、酸無水物である
化合物[III]は、化合物[II]を、例えば、無水酢酸、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、1,1'-カルボニルジイ
ミダゾール等を用いた公知の脱水反応に付すことより取
得できる。この反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中、５０〜１００℃程度にて３時間〜３日間程度反応さ
せることにより行うことができる。化合物[I]は化合物
[III]と化合物[IV]とを反応させることにより得られ
る。化合物[III]と化合物[IV]との反応は、酸無水物と
アミノ化合物又はヒドロキシ化合物とを反応させる慣用
の方法に準じて行うことができ、例えば化合物[III]を
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)等の有機溶媒に溶解し
た溶液に、化合物[IV]を必要なら塩化メチレン、クロロ
ホルム等の有機溶媒に溶解して加え、室温〜９０℃程度
にて３０分〜５日間程度反応させることにより行うこと
ができる。この反応に際して、塩基性化合物、例えばピ
リジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリンなど
を添加してもよい。この反応において、化合物[I]のＲ3
〜Ｒ6中、水酸基が２個の化合物を調製する場合、化合
物[IV]は化合物[III]に対して2.0から2.3当量用いる。
また、水酸基が３個の化合物を調製する場合、化合物[I
V]は化合物[III]に対して1.0〜1.3当量用いる。この水
酸基が３個の場合、反応後、水約1.0当量を加え、前記
反応条件にて反応を行うことにより、反応しなかった無
水カルボン酸部分に水を付加し、化合物[I]に導く。こ
の無水カルボン酸部分への水の付加反応は、化合物[II
I]と[IV]の反応に先立って、化合物[III]に対して行っ
てもよい。化合物［Ｉ］の塩は、常法に準じて調製する
ことができる。かくして得られた化合物［Ｉ］及びその
塩は、例えば再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィ
ー等の慣用の方法で、単離、精製することができる。In the above reaction step, the compound [III], which is an acid anhydride, can be converted from the compound [II] by a known dehydration reaction using, for example, acetic anhydride, dicyclohexylcarbodiimide, 1,1'-carbonyldiimidazole and the like. Can be obtained by attaching This reaction can be carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction, at about 50 to 100 ° C. for about 3 hours to 3 days. Compound [I] is a compound
It is obtained by reacting [III] with compound [IV]. The reaction between compound [III] and compound [IV] can be carried out according to a conventional method of reacting an acid anhydride with an amino compound or a hydroxy compound.
To a solution dissolved in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), the compound [IV] is added by dissolving it in an organic solvent such as methylene chloride or chloroform if necessary. The reaction can be performed by reacting for about 5 days. In this reaction, a basic compound such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline and the like may be added. In this reaction, R3 of compound [I]
Among to R6, when a hydroxyl group to prepare the two compounds, compound [IV] is from 2.0 to 2.3 using equivalents relative to compound [III].
When a compound having three hydroxyl groups is prepared, the compound [I
V] is used in an amount of 1.0 to 1.3 equivalents based on compound [III]. When the number of hydroxyl groups is 3, after the reaction, about 1.0 equivalent of water is added, and the reaction is carried out under the above-mentioned reaction conditions, whereby water is added to the unreacted carboxylic anhydride portion to lead to the compound [I]. The addition reaction of water to the carboxylic anhydride moiety is carried out by the compound [II
Prior to the reaction between I] and [IV], the reaction may be performed on compound [III]. The salt of compound [I] can be prepared according to a conventional method. The compound [I] and a salt thereof thus obtained can be isolated and purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, column chromatography and the like.
【００１４】本発明の錯化合物は上記化合物［Ｉ］と金
属原子とからなり、当該錯化合物の調製は当該分野で公
知の方法により行うことができる。例えば、金属のオキ
シド又はハライド化合物を水に加え、等モル量の化合物
［Ｉ］又はその塩で処理すればよい。化合物［Ｉ］及び
その塩は水溶液で加えることができるが、水への溶解度
が危惧される場合にはメタノール、エタノール、アセト
ン、ジメチルスルフォキシド等の有機溶媒を添加しても
よい。また必要に応じて希酸または希塩基を加えること
により、ｐＨの制御が可能である。錯化合物の調製の際
の加熱、冷却は適宜行えばよい。本発明の錯化合物の医
薬的に許容される塩は、前記の調製法において、錯化合
物が依然として溶解状態にある間に、酸（例えば有機
酸、無機酸等）や塩基（例えばアルカリ金属水酸化物、
塩基性アミノ酸等）を用いて錯化合物を中和することに
より製造することができる。The complex compound of the present invention comprises the above compound [I] and a metal atom, and the complex compound can be prepared by a method known in the art. For example, a metal oxide or halide compound may be added to water and treated with an equimolar amount of compound [I] or a salt thereof. The compound [I] and a salt thereof can be added in an aqueous solution. However, if the solubility in water is concerned, an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, or dimethyl sulfoxide may be added. Further, the pH can be controlled by adding a dilute acid or a dilute base as needed. Heating and cooling at the time of preparing the complex compound may be appropriately performed. The pharmaceutically acceptable salts of the complex compounds of the present invention may be prepared in the manner described above, while the complex compound is still in solution, while an acid (eg, an organic acid, an inorganic acid, etc.) or a base (eg, an alkali metal hydroxide). Stuff,
Basic amino acids, etc.) to neutralize the complex compound.
【００１５】本発明の診断剤は上記の錯化合物又はその
塩からなり、錯化合物の金属原子を適宜選択することに
より、ＭＲＩ診断剤、Ｘ線診断剤、核医学診断剤、超音
波診断剤等として使用できる。中でも好ましいのは、Ｍ
ＲＩ診断剤としてである。この場合、錯化合物のための
金属原子として好ましいものは、原子番号２１〜２９、
４２、４４、５７〜７０の元素である。錯化合物の中心
金属イオンは常磁性であることが必要であり、前記金属
原子の二価及び三価イオンが適当である。適当なイオン
としては、例えばクロム(III)、マンガン(II)、鉄(II
I)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、プラセオジ
ム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、テルビウ
ム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エ
ルビウム(III)及びイツテルビウム(III)イオンが挙げら
れる。特にガドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジス
プロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)
及び鉄(III)イオンが好ましい。核医学診断剤として使
用する場合には、錯化合物の金属原子は放射性であるこ
とが必要であり、例えばガリウム、テクネシウム、イン
ジウム、イットリウム等の元素の放射性同位体が用いら
れる。Ｘ線診断剤として使用する場合には、錯化合物の
金属原子はＸ線を吸収する必要があり、例えばランタニ
ド列の金属、タンタル等が用いられる。また、これらの
錯化合物は超音波診断剤としても使用できる。The diagnostic agent of the present invention comprises the above-mentioned complex compound or a salt thereof. By appropriately selecting a metal atom of the complex compound, an MRI diagnostic agent, an X-ray diagnostic agent, a nuclear medicine diagnostic agent, an ultrasonic diagnostic agent, etc. Can be used as Among them, M
As an RI diagnostic agent. In this case, preferred as the metal atom for the complex compound are atomic numbers 21 to 29,
42, 44, and 57 to 70. The central metal ion of the complex compound needs to be paramagnetic, and divalent and trivalent ions of the metal atom are suitable. Suitable ions include, for example, chromium (III), manganese (II), iron (II
(I), cobalt (II), nickel (II), copper (II), praseodymium (III), neodymium (III), samarium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III), erbium ( III) and ytterbium (III) ions. Especially gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III), erbium (III)
And iron (III) ions. When used as a nuclear medicine diagnostic agent, the metal atom of the complex compound must be radioactive, and for example, radioisotopes of elements such as gallium, technesium, indium, and yttrium are used. When used as an X-ray diagnostic agent, the metal atom of the complex compound must absorb X-rays. For example, lanthanide series metals, tantalum and the like are used. These complex compounds can also be used as an ultrasonic diagnostic agent.
【００１６】本発明の診断剤は、水溶液剤、乳剤、リポ
ソーム製剤、これらの凍結乾燥製剤などの形態で提供さ
れ、これらの製剤は前記の錯化合物水溶液を用いて、製
剤上の慣用手段により調製することができる。凍結乾燥
製剤は使用時に適当な希釈剤に溶解・分散して用いられ
る。本発明の診断剤には、生理的に許容しうる緩衝液
［例えばトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等］
や他の生理的に許容しうる添加物（例えばパラベン類な
どの安定剤等）を添加してもよい。本発明の診断剤は、
従来の診断剤と同様にして使用でき、例えば液剤をヒト
をはじめとする哺乳動物に対して経口的・非経口的に投
与して使用される。投与量も従来の診断剤と実質的に同
様であり、0.001〜5mmol/Kg程度、通常0.005〜0.5mmol/
Kg程度で投与される。The diagnostic agent of the present invention is provided in the form of an aqueous solution, an emulsion, a liposome preparation, a lyophilized preparation thereof, and the like. can do. The lyophilized preparation is used after being dissolved and dispersed in an appropriate diluent at the time of use. The diagnostic agent of the present invention includes a physiologically acceptable buffer [eg, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like]
And other physiologically acceptable additives (eg, stabilizers such as parabens). The diagnostic agent of the present invention,
It can be used in the same manner as conventional diagnostic agents. For example, a liquid agent is orally or parenterally administered to mammals such as human beings. The dose is also substantially the same as the conventional diagnostic agent, and is about 0.001 to 5 mmol / Kg, usually 0.005 to 0.5 mmol / Kg.
It is administered at about Kg.
【００１７】[0017]
【発明の効果】本発明の化合物と金属原子との錯化合物
は、優れたコントラスト増強能、組織選択性能、安定
性、血中での持続性を示し、高浸透圧を示さない等の特
性を有し、医療診断、特にＭＲＩ診断上で有用である。
本発明の錯化合物は肝臓、脾臓等の各種臓器、腫瘍部、
血管等の造影に対して有利であり、動脈硬化症診断剤と
して有用である。特にアテローム性動脈硬化病変への集
積性が強く、アテローム性動脈硬化病の診断に有用であ
る。また、肝臓腫瘍診断剤としても有用である。さらに
本発明の化合物は分子中にベンゼン環を有している。従
って、ＵＶ吸収（例えば254nm)を指標に該錯化合物の体
内動態や血中濃度の追跡や分析等が容易に行える。ま
た、本発明の化合物は、適度の脂溶性を有していること
から、脂質との親和性がある。従って、本発明の錯化合
物は、脂肪乳剤化、リポソーム化が公知の方法にて容易
に行え、更なる組織選択性の向上が可能である。好まし
い化合物としては、後述する実施例４（ＤＴＰＡ−Ｏ
Ａ）、実施例６（ＤＴＰＡ−ＤｅＡ）、実施例７（ＤＴ
ＰＡ−ＤｏＡ）の化合物が挙げられる。The complex compound of the compound of the present invention and a metal atom has properties such as excellent contrast enhancing ability, tissue selection performance, stability, persistence in blood, and no high osmotic pressure. It is useful in medical diagnosis, especially in MRI diagnosis.
The complex compound of the present invention includes various organs such as liver and spleen, tumor sites,
It is advantageous for contrast enhancement of blood vessels and the like, and is useful as a diagnostic agent for arteriosclerosis. In particular, it has a strong accumulation in atherosclerotic lesions, and is useful for diagnosis of atherosclerotic disease. It is also useful as a diagnostic agent for liver tumors. Further, the compound of the present invention has a benzene ring in the molecule. Therefore, the pharmacokinetics and blood concentration of the complex compound can be easily tracked and analyzed using the UV absorption (for example, 254 nm) as an index. In addition, the compound of the present invention has a suitable fat-solubility and therefore has an affinity for lipid. Therefore, the complex compound of the present invention can be easily converted into a fat emulsion and a liposome by a known method, and the tissue selectivity can be further improved. Preferred compounds are described in Example 4 (DTPA-O
A), Example 6 (DTPA-DeA), Example 7 (DT
PA-DoA).
【００１８】[0018]
【実施例】以下、本発明を実施例及び試験例に基づいて
より詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。 実施例１ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジアミド類の合成その
１ （化合物[I]において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝Ｒ
4＝ｐ-Ｃ8Ｈ17Ｃ6Ｈ4ＮＨ，Ｒ5＝Ｒ6＝ＯＨの化合物、
ＤＴＰＡ−ＤＩＯＡ） ジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物2.05g(5.7mmo
l)を無水ＤＭＦ100mlに溶解する。この溶液に、4-オク
チルアニリン2.36g(11.4mmol)を塩化メチレン10mlに溶
解した溶液を加え、室温にて15時間撹拌する。得られる
結晶を濾取し、エーテルにて洗浄、再結晶(エタノール:
メタノール:ベンゼン=6:1:1)を行い、目的化合物(白色
アモルファス、mp 207.0〜208.5℃)を3.64g(収率82.7%)
で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ： 0.88
(6H, t, J=6.4Hz),1.2〜1.4 (20H, m), 1.5〜1.7(4H,
m), 2.57 (4H, t, J=7.6Hz), 3.2〜3.4(4H, m), 3.6〜
3.9 (6H, m), 4.33 (4H, s), 4.43 (4H, s), 7.16 (8H,
s) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3350, 1680, 1620 cm-1EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid diamides
1 (In the compound [I], m = 1, R1 = R2 = H, R3 = R
4 = pC8 H17 C6 H4 NH, R5 = R6 = OH compound,
DTPA-DIOA) Diethylenetriaminepentaacetic acid dianhydride 2.05 g (5.7 mmo
l) is dissolved in 100 ml of anhydrous DMF. To this solution, a solution of 2.36 g (11.4 mmol) of 4-octylaniline dissolved in 10 ml of methylene chloride is added, and the mixture is stirred at room temperature for 15 hours. The resulting crystals are collected by filtration, washed with ether, and recrystallized (ethanol:
Methanol: benzene = 6: 1: 1), 3.64 g (yield 82.7%) of the target compound (white amorphous, mp 207.0-208.5 ° C)
I got it.1 H-NMR (CDCl3 + CF3 COOD) δ: 0.88
(6H, t, J = 6.4Hz), 1.2 to 1.4 (20H, m), 1.5 to 1.7 (4H,
m), 2.57 (4H, t, J = 7.6Hz), 3.2-3.4 (4H, m), 3.6-
3.9 (6H, m), 4.33 (4H, s), 4.43 (4H, s), 7.16 (8H,
s) IR (KBr): 3350, 1680, 1620 cm-1
【００１９】実施例２ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジアミド類の合成その
２ （化合物[I]において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝Ｒ
4＝ｐ-Ｃ6Ｈ13Ｃ6Ｈ4ＮＨ，Ｒ5＝Ｒ6＝ＯＨの化合物、
ＤＴＰＡ−ＤＩＨＡ） ジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物2.02g(5.7mmo
l)を無水ＤＭＦ100mlに溶解する。この溶液に、4-ヘキ
シルアニリン2.02g(11.4mmol)を塩化メチレン10mlに溶
解した溶液を加え、室温にて、15時間撹拌する。溶媒を
留去し、エーテルを用いて結晶化し、再結晶（ＴＨＦ：
メタノール=3:1)を行い、目的化合物(白色アモルファ
ス、mp 207.5〜209.0℃)を3.36g(収率82.8%)で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ： 0.88
(6H, t, J=6.2Hz),1.2〜1.4 (12H, m), 1.5〜1.7(4H,
m), 2.58 (4H, t, J=7.7Hz), 3.2〜3.4(4H, m), 3.7〜
3.9 (6H, m), 4.34 (4H, s), 4.44 (4H, s), 7.17 (8H,
s) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3330, 1680, 1620 cm-1Example 2Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid diamides
2 (In the compound [I], m = 1, R1 = R2 = H, R3 = R
4 = p-C6 H13 C6 H4 NH, R5 = R6 = OH compound,
DTPA-DIHA) 2.02 g (5.7 mmo) of diethylenetriaminepentaacetic dianhydride
l) is dissolved in 100 ml of anhydrous DMF. A solution of 2.02 g (11.4 mmol) of 4-hexylaniline dissolved in 10 ml of methylene chloride is added to this solution, and the mixture is stirred at room temperature for 15 hours. The solvent was distilled off, crystallized from ether and recrystallized (THF:
Methanol = 3: 1) to give 3.36 g (yield 82.8%) of the target compound (white amorphous, mp 207.5-209.0 ° C.).1 H-NMR (CDCl3 + CF3 COOD) δ: 0.88
(6H, t, J = 6.2Hz), 1.2 to 1.4 (12H, m), 1.5 to 1.7 (4H,
m), 2.58 (4H, t, J = 7.7Hz), 3.2-3.4 (4H, m), 3.7-
3.9 (6H, m), 4.34 (4H, s), 4.44 (4H, s), 7.17 (8H,
s) IR (KBr): 3330, 1680, 1620 cm-1
【００２０】実施例３トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸ジアミド類の合成 （化合物[I]において、ｍ＝２，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝Ｒ
4＝ｐ-Ｃ8Ｈ17Ｃ6Ｈ4ＮＨ，Ｒ5＝Ｒ6＝ＯＨの化合物、
ＴＴＨＡ−ＤＩＯＡ） トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸二無水物(トリエ
チレンテトラアミンヘキサ酢酸から、無水酢酸及び無水
ピリジンを用いる常法の脱水反応にて取得した)1.20g
(2.6mmol)を無水ＤＭＦ120mlに溶解する。この溶液に、
4-オクチルアニリン1.04g(5.1mmol)を塩化メチレン10ml
に溶解した溶液を加え、室温にて、４日間撹拌する。得
られる結晶を濾取し、エーテル続いてエタノールにて洗
浄、再結晶（ＴＨＦ：メタノール=3:1)を行い、目的化
合物(白色アモルファス、mp 212.5〜214.0℃)を1.55g
(収率68.0%)で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ： 0.88
(6H, t, J=6.4Hz),1.2〜1.4 (20H, m), 1.5〜1.7(4H,
m), 2.59 (4H, t, J=7.7Hz), 3.4〜3.8(8H, m), 3.8〜
4.1 (8H, m), 4.36 (4H, m), 4.50 (4H, m), 7.19 (8H,
s) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3600〜3200, 1720, 1670 cm-1Example 3Synthesis of triethylenetetraamine hexaacetic acid diamide (in the compound [I], m = 2, R1 ＲR2 ＨH, R3 ＲR
4 = pC8 H17 C6 H4 NH, R5 = R6 = OH compound,
TTHA-DIOA) Triethylenetetraamine hexaacetic acid dianhydride (obtained from triethylenetetraamine hexaacetic acid by a conventional dehydration reaction using acetic anhydride and pyridine) 1.20 g
(2.6 mmol) is dissolved in 120 ml of anhydrous DMF. In this solution,
1.04 g (5.1 mmol) of 4-octylaniline in 10 ml of methylene chloride
And stirred at room temperature for 4 days. The obtained crystals are collected by filtration, washed with ether and then with ethanol, and recrystallized (THF: methanol = 3: 1) to give 1.55 g of the desired compound (white amorphous, mp 212.5 to 214.0 ° C.).
(68.0% yield).1 H-NMR (CDCl3 + CF3 COOD) δ: 0.88
(6H, t, J = 6.4Hz), 1.2 to 1.4 (20H, m), 1.5 to 1.7 (4H,
m), 2.59 (4H, t, J = 7.7Hz), 3.4 to 3.8 (8H, m), 3.8 to
4.1 (8H, m), 4.36 (4H, m), 4.50 (4H, m), 7.19 (8H, m
s) IR (KBr): 3600-3200, 1720, 1670 cm-1
【００２１】実施例４ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の１ （化合物[I]において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ｐ
-Ｃ8Ｈ17Ｃ6Ｈ4ＮＨ，Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ6＝ＯＨの化合物、
ＤＴＰＡ−ＯＡ） 75℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物3.00
g(8.4mmol)を無水ＤＭＦ45mlに溶解し、水0.15ml(8.3mm
ol)を滴下した後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレン
トリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶液
に、4-オクチルアニリン1.75g(8.3mmol)を滴下し、更に
1時間前記温度にて撹拌する。カラムクロマトグラム法
(溶出液： 40%含水メタノール)にて精製を行い、目的化
合物(白色アモルファス、mp 164.0〜167.0℃)を1.48g
(収率30.0%)で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ： 0.89
(3H, t, J=6.4Hz),1.1〜1.5 (10H, m), 1.5〜1.7(2H,
m), 2.56 (2H, t, J=7.5Hz),3.1〜3.4 (4H, m), 3.4〜
3.6 (4H, m), 3.6〜3.9 (8H, m), 4.36 (2H, s),7.13
(2H, d, J=8.4Hz), 7.49 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400〜3000, 1680, 1610 cm-1Example 4Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid monoamides
1 (in the compound [I], m = 1, R1 = R2 = H, R3 = p
-C 8 H 17 C 6 H 4 NH, a compound ofR 4 = R 5 = R 6 = OH,
DTPA-OA) Diethylenetriaminepentaacetic acid dianhydride 3.00 at 75 ° C
g (8.4 mmol) was dissolved in 45 ml of anhydrous DMF, and 0.15 ml of water (8.3 mm
ol), and the mixture was stirred at the above temperature for 1 hour to produce diethylenetriaminepentaacetic acid monoanhydride. To this solution, 1.75 g (8.3 mmol) of 4-octylaniline was added dropwise.
Stir at said temperature for 1 hour. Column chromatogram method
(Eluent: methanol containing 40% water), and 1.48 g of the target compound (white amorphous, mp 164.0 to 167.0 ° C)
(30.0% yield).1 H-NMR (CD3 OD + CF3 COOD) δ: 0.89
(3H, t, J = 6.4Hz), 1.1 to 1.5 (10H, m), 1.5 to 1.7 (2H,
m), 2.56 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.1 to 3.4 (4H, m), 3.4 to
3.6 (4H, m), 3.6 to 3.9 (8H, m), 4.36 (2H, s), 7.13
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz) IR (KBr): 3400-3000, 1680, 1610 cm-1
【００２２】実施例５ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の２ （化合物[I]において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ｐ
-Ｃ6Ｈ13Ｃ6Ｈ4ＮＨ，Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ6＝ＯＨの化合物、
ＤＴＰＡ−ＨＡ） 75℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物3.00
g(8.4mmol)を無水ＤＭＦ45mlに溶解し、水0.15ml(8.3mm
ol)を滴下した後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレン
トリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶液
に、4-ヘキシルアニリン1.47g(8.3mmol)を滴下し、更に
1時間前記温度にて撹拌する。カラムクロマトグラム法
(溶出液： 20%含水メタノール)にて精製を行い、目的化
合物(微黄色アモルファス、mp 159.0〜160.0℃)を1.74g
(収率38.0%)で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.5H
z), 1.2〜1.5 (6H, m),1.5〜1.8(2H, m), 2.55 (2H, t,
J=7.5Hz), 3.1〜3.5 (8H, m),3.60 (2H, brs), 3.68
(6H, brs), 3.79 (2H, brs),7.11 (2H, d, J=8.4Hz),
7.53 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3380〜3000, 1680, 1610 cm-1Example 5Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid monoamides
2 (in the compound [I], m = 1, R1 = R2 = H, R3 = p
-C6 H13 C6 H4 NH, a compound of R4 4R5 ＲR6 ＯＨOH,
DTPA-HA) Diethylenetriaminepentaacetic acid dianhydride 3.00 at 75 ° C
g (8.4 mmol) was dissolved in 45 ml of anhydrous DMF, and 0.15 ml of water (8.3 mm
ol), and the mixture was stirred at the above temperature for 1 hour to produce diethylenetriaminepentaacetic acid monoanhydride. To this solution, 1.47 g (8.3 mmol) of 4-hexylaniline was added dropwise.
Stir at said temperature for 1 hour. Column chromatogram method
(Eluent: methanol containing 20% water), and 1.74 g of the target compound (pale yellow amorphous, mp 159.0-160.0 ° C)
(38.0% yield).1 H-NMR (CD3 OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.5H
z), 1.2 to 1.5 (6H, m), 1.5 to 1.8 (2H, m), 2.55 (2H, t,
J = 7.5Hz), 3.1 to 3.5 (8H, m), 3.60 (2H, brs), 3.68
(6H, brs), 3.79 (2H, brs), 7.11 (2H, d, J = 8.4Hz),
7.53 (2H, d, J = 8.4Hz) IR (KBr): 3380-3000, 1680, 1610 cm-1
【００２３】実施例６ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の３ （化合物[I]において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ｐ
-Ｃ10Ｈ21Ｃ6Ｈ4ＮＨ，Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ6＝ＯＨの化合物、
ＤＴＰＡ−ＤｅＡ） 75℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物3.97
g(11.1mmol)を無水ＤＭＦ60mlに溶解し、水0.20ml(11.1
mmol)を滴下した後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレ
ントリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶
液に、4-デシルアニリン2.59g(11.1mmol)を無水塩化メ
チレン5mlに溶解した溶液を滴下し、更に1時間前記温度
にて撹拌する。カラムクロマトグラム法(溶出液： 40%
含水メタノール)にて精製を行い、目的化合物(白色アモ
ルファス、mp 169.0〜172.0℃)を3.06g(収率45.3%)で得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.3H
z), 1.2〜1.4 (14H, m),1.5〜1.7 (2H, m), 2.56 (2H,
t, J=7.5Hz), 3.1〜3.4 (8H, m),3.59 (2H, s), 3.63
(4H, s), 3.71 (2H, s), 3.73 (2H, s),7.12 (2H, d, J
=8.3Hz), 7.53 (2H, d, J=8.3Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3500〜3000, 1680, 1620 cm-1Example 6Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid monoamides
3 (in the compound [I], m = 1, R1 = R2 = H, R3 = p
-C 10 H 21 C 6 H 4 NH, a compound ofR 4 = R 5 = R 6 = OH,
DTPA-DeA) diethylenetriaminepentaacetic acid dianhydride 3.97 at 75 ° C
g (11.1 mmol) was dissolved in 60 ml of anhydrous DMF, and 0.20 ml of water (11.1 mmol) was dissolved.
(mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at the above temperature for 1 hour to form diethylenetriaminepentaacetic acid monoanhydride. To this solution, a solution of 2.59 g (11.1 mmol) of 4-decylaniline dissolved in 5 ml of anhydrous methylene chloride is added dropwise, and the mixture is further stirred at the above temperature for 1 hour. Column chromatogram method (eluent: 40%
Purification was performed using aqueous methanol) to obtain 3.06 g (yield 45.3%) of the target compound (white amorphous, mp 169.0 to 172.0 ° C).1 H-NMR (CD3 OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.3H)
z), 1.2-1.4 (14H, m), 1.5-1.7 (2H, m), 2.56 (2H,
t, J = 7.5Hz), 3.1 to 3.4 (8H, m), 3.59 (2H, s), 3.63
(4H, s), 3.71 (2H, s), 3.73 (2H, s), 7.12 (2H, d, J
= 8.3Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.3Hz) IR (KBr): 3500-3000, 1680, 1620 cm-1
【００２４】実施例７ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の４ （化合物[I]において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ｐ
-Ｃ12Ｈ25Ｃ6Ｈ4ＮＨ，Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ6＝ＯＨの化合物、
ＤＴＰＡ−ＤｏＡ） 75℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物3.97
g(11.1mmol)を無水ＤＭＦ60mlに溶解し、水0.20ml(11.1
mmol)を滴下した後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレ
ントリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶
液に、4-ドデシルアニリン2.91g(11.1mmol)を無水塩化
メチレン5mlに溶解した溶液を滴下し、更に1時間前記温
度にて撹拌する。カラムクロマトグラム法(溶出液： 40
%含水メタノール)にて精製を行い、目的化合物(白色ア
モルファス、mp 171.0〜173.5℃)を2.60g(収率36.7%)で
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.4H
z), 1.2〜1.4 (16H, m),1.5〜1.7 (2H, m), 2.56 (2H,
t, J=7.5Hz), 3.1〜3.4 (8H, m),3.50 (2H, s), 3.61
(2H, s), 3.66 (4H, s), 3.71 (2H, s),7.11 (2H, d, J
=8.4Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3500〜3000, 1680, 1620 cm-1Example 7Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid monoamides
4 (in the compound [I], m = 1, R1 = R2 = H, R3 = p
-C 12 H 25 C 6 H 4 NH, a compound ofR 4 = R 5 = R 6 = OH,
DTPA-DoA) Diethylenetriaminepentaacetic acid dianhydride 3.97 at 75 ° C
g (11.1 mmol) was dissolved in 60 ml of anhydrous DMF, and 0.20 ml of water (11.1 mmol) was dissolved.
(mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at the above temperature for 1 hour to form diethylenetriaminepentaacetic acid monoanhydride. To this solution, a solution in which 2.91 g (11.1 mmol) of 4-dodecylaniline is dissolved in 5 ml of anhydrous methylene chloride is added dropwise, and the mixture is further stirred at the above temperature for 1 hour. Column chromatogram method (eluent: 40
Purification was carried out using water-containing methanol (% aqueous methanol) to obtain 2.60 g (yield 36.7%) of the target compound (white amorphous, mp 171.0 to 173.5 ° C).1 H-NMR (CD3 OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.4H)
z), 1.2 to 1.4 (16H, m), 1.5 to 1.7 (2H, m), 2.56 (2H,
t, J = 7.5Hz), 3.1 to 3.4 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.61
(2H, s), 3.66 (4H, s), 3.71 (2H, s), 7.11 (2H, d, J
= 8.4Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.4Hz) IR (KBr): 3500-3000, 1680, 1620 cm-1
【００２５】実施例８トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸モノアミド類の合
成その１ （化合物[I]において、ｍ＝２，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ｐ
-Ｃ8Ｈ17Ｃ6Ｈ4ＮＨ，Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ6＝ＯＨの化合物、
ＴＴＨＡ−ＯＡ） 80℃にてトリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸二無水物
4.63g(10.1mmol)を無水ＤＭＦ55mlに溶解し、水0.18ml
(10mmol)を滴下した後、前記温度にて、30分間撹拌しト
リエチレンテトラアミンヘキサ酢酸一無水物を生成させ
る。この溶液に、4-オクチルアニリン2.3ml(10.1mmol)
を滴下し、更に1時間前記温度にて撹拌する。ＨＰＬＣ
法(溶出液： 35%含水メタノール)にて精製を行い、目的
化合物(褐色アモルファス、mp 182〜184℃)を2.28g(収
率33%)で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.4H
z),1.1〜1.45 (10H, m),1.45〜1.7(2H, m), 2.56 (2H,
t, J=7.5Hz),2.9〜3.25 (6H, m), 3.25〜3.55 (10H,
m), 3.57 (2H, s),3.65〜3.9 (6H, m), 7.11 (2H, d, J
=8.4Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1620 cm-1Example 8Synthesis of triethylenetetraamine hexaacetic acid monoamides
Synthesis 1 (In compound [I], m = 2, R1 = R2 = H, R3 = p
-C 8 H 17 C 6 H 4 NH, a compound ofR 4 = R 5 = R 6 = OH,
TTHA-OA) Triethylenetetraamine hexaacetic acid dianhydride at 80 ° C
4.63 g (10.1 mmol) was dissolved in 55 ml of anhydrous DMF, and 0.18 ml of water was dissolved.
(10 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at the above temperature for 30 minutes to produce triethylenetetraaminehexaacetic acid monoanhydride. 2.3 ml (10.1 mmol) of 4-octylaniline
And the mixture is further stirred at the above temperature for 1 hour. HPLC
Purification was performed by a method (eluent: 35% aqueous methanol) to obtain 2.28 g (yield 33%) of the target compound (brown amorphous, mp 182 to 184 ° C).1 H-NMR (CD3 OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.4H)
z), 1.1-1.45 (10H, m), 1.45-1.7 (2H, m), 2.56 (2H,
t, J = 7.5Hz), 2.9 ~ 3.25 (6H, m), 3.25 ~ 3.55 (10H,
m), 3.57 (2H, s), 3.65 to 3.9 (6H, m), 7.11 (2H, d, J
= 8.4Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4Hz) IR (KBr): 3400, 1620 cm-1
【００２６】実施例９トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸モノアミド類の合
成その２ （化合物[I]において、ｍ＝２，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ｐ
-Ｃ6Ｈ13Ｃ6Ｈ4ＮＨ，Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ6＝ＯＨの化合物、
ＴＴＨＡ−ＨＡ） 80℃にてトリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸二無水物
500mg(1.1mmol)を無水ＤＭＦ10mlに溶解し、水0.02ml
(1.1mmol)を滴下した後、前記温度にて、1時間撹拌しト
リエチレンテトラアミンヘキサ酢酸一無水物を生成させ
る。この溶液に、4-ヘキシルアニリン0.18g(1.0mmol)を
滴下し、更に1時間前記温度にて撹拌する。カラムクロ
マトグラム法(溶出液： 20%含水メタノール)にて精製を
行い、目的化合物(無色アモルファス、mp 168.0〜170.0
℃)を119mg(収率18.0%)で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.4H
z), 1.2〜1.5 (6H, m),1.5〜1.7(2H, m), 2.57 (2H, t,
J=7.5Hz), 3.0〜3.3 (6H, m),3.3〜3.5 (6H, m), 3.5
〜3.6 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.7〜3.9 (6H, m),7.11
(2H, d, J=8.4Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3380〜3000, 1680, 1610 cm-1Example 9Synthesis of triethylenetetraamine hexaacetic acid monoamides
Synthesis 2 (In the compound [I], m = 2, R1 = R2 = H, R3 = p
-C6 H13 C6 H4 NH, a compound of R4 4R5 ＲR6 ＯＨOH,
TTHA-HA) Triethylenetetraamine hexaacetic acid dianhydride at 80 ° C
500 mg (1.1 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (10 ml), and water (0.02 ml)
(1.1 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at the above temperature for 1 hour to produce triethylenetetraaminehexaacetic acid monoanhydride. To this solution, 0.18 g (1.0 mmol) of 4-hexylaniline is added dropwise, and the mixture is further stirred at the above temperature for 1 hour. Purification was performed by column chromatography (eluent: 20% aqueous methanol), and the target compound (colorless amorphous, mp 168.0-170.0)
° C) in an amount of 119 mg (18.0% yield).1 H-NMR (CD3 OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.4H)
z), 1.2 to 1.5 (6H, m), 1.5 to 1.7 (2H, m), 2.57 (2H, t,
J = 7.5Hz), 3.0-3.3 (6H, m), 3.3-3.5 (6H, m), 3.5
~ 3.6 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.7 ~ 3.9 (6H, m), 7.11
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz) IR (KBr): 3380-3000, 1680, 1610 cm-1
【００２７】実施例１０ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジエステル類の合成そ
の１ （化合物[I]において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝Ｒ
4＝ｐ-Ｃ4Ｈ9Ｃ6Ｈ4ＣＨ2Ｏ，Ｒ5＝Ｒ6＝ＯＨの化合
物） 80℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物1.43
g(4.00mmol)を無水ＤＭＦ24mlに溶解する。この溶液
に、4-ブチルベンジルアルコール1.32g(8.00mmol)を無
水ＤＭＦ12mlに溶解した溶液を加え、前記温度にて16時
間撹拌する。溶媒を留去し、再結晶(クロロホルム−ヘ
キサン)を行い、目的化合物(白色アモルファス、mp 61.
5〜63.5℃)を2.04g(収率74.5%)で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： 0.90 (6H, t, J=7.2H
z), 1.2〜1.4 (4H, m),1.5〜1.6 (4H, m), 2.56 (4H,
t, J=7.6Hz), 3.0〜3.2 (4H, m),3.3〜3.7 (12H, m),
4.0〜4.2 (2H, m), 5.02 (4H, s),7.10 (4H, d, J=8.1H
z), 7.19 (4H, d, J=8.1Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1730, 1620 cm-1Example 10Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid diesters
1 (in the compound [I], m = 1, R1 = R2 = H, R3 = R
4 = p-C 4 H 9 C 6 H 4 CH 2 O, R 5 = compound of R6 = OH) diethylenetriaminepentaacetic acid dianhydride at 80 ° C. 1.43
g (4.00 mmol) is dissolved in 24 ml of anhydrous DMF. To this solution, a solution of 1.32 g (8.00 mmol) of 4-butylbenzyl alcohol dissolved in 12 ml of anhydrous DMF is added, and the mixture is stirred at the above temperature for 16 hours. The solvent was distilled off and recrystallized (chloroform-hexane) to give the target compound (white amorphous, mp 61.
5-63.5 ° C) in 2.04 g (74.5% yield).1 H-NMR (CDCl3 ) δ: 0.90 (6H, t, J = 7.2H)
z), 1.2-1.4 (4H, m), 1.5-1.6 (4H, m), 2.56 (4H,
t, J = 7.6Hz), 3.0-3.2 (4H, m), 3.3-3.7 (12H, m),
4.0 to 4.2 (2H, m), 5.02 (4H, s), 7.10 (4H, d, J = 8.1H
z), 7.19 (4H, d, J = 8.1 Hz) IR (KBr): 3400, 1730, 1620 cm-1
【００２８】実施例１１ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジエステル類の合成そ
の２ （化合物[I]において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝Ｒ
4＝ｐ-Ｃ13Ｈ27Ｃ6Ｈ4ＣＨ2Ｏ，Ｒ5＝Ｒ6＝ＯＨの化合
物） 実施例１０において、4-ブチルベンジルアルコールの代
りに4-トリデシルベンジルアルコール（慣用の方法にて
合成）を用い、実施例１０と同様な方法にて目的化合物
（淡黄色アモルファス、mp 157.0〜161.0℃）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ：0.87 (6
H, t, J=6.3Hz),1.2〜1.4 (40H, m), 1.5〜1.7 (4H,
m), 2.56 (4H, t, J=7.4Hz),3.1〜3.9 (10H, m), 4.0〜
4.3 (8H, m), 5.12 (4H, brs), 7.15 (8H, t) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1730, 1700, 1620 cm-1Example 11Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid diesters
2 (in the compound [I], m = 1, R1 = R2 = H, R3 = R
4 = p-C 13 H 27 C 6 H 4 CH 2 O, compounds of the R5 = R6 = OH) in Example 10, 4-tridecyl alcohol (conventional manner instead of 4-butyl-benzyl alcohol And the target compound (pale yellow amorphous, mp 157.0-161.0 ° C.) in the same manner as in Example 10.1 H-NMR (CDCl3 + CF3 COOD) δ: 0.87 (6
H, t, J = 6.3Hz), 1.2 to 1.4 (40H, m), 1.5 to 1.7 (4H,
m), 2.56 (4H, t, J = 7.4Hz), 3.1-3.9 (10H, m), 4.0-
4.3 (8H, m), 5.12 (4H, brs), 7.15 (8H, t) IR (KBr): 3400, 1730, 1700, 1620 cm-1
【００２９】実施例１２ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノエステル類の合成 （化合物[I]において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ｐ
-Ｃ13Ｈ27Ｃ6Ｈ4ＣＨ2Ｏ，Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ6＝ＯＨの化合
物、ＤＴＰＡ−ＴＢＥ） 実施例４において、4-オクチルアニリンの代りに4-トリ
デシルベンジルアルコールを用い、実施例４と同様な方
法にて目的化合物（淡黄色アモルファス、 mp194.0〜19
7.0℃）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ：0.88 (3
H, t, J=6.6Hz),1.2〜1.4 (20H, m), 1.5〜1.7 (2H,
m), 2.61 (2H, t, J=7.8Hz),3.3〜3.4 (4H, m), 3.6〜
3.8 (4H, m), 3.80 (2H, s), 4.26 (6H, s),4.31 (2H,
s), 5.22 (2H, s), 7.21 (4H, s) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1720, 1700, 1630 cm-1Example 12Synthesis of monoesters of diethylenetriaminepentaacetic acid (compound [I], m = 1, R1 = R2 = H, R3 = p
-C 13 H 27 C 6 H 4 CH 2 O, R 4 = R 5 = compound of R6 = OH, the DTPA-TBE) Example 4, using 4-tridecyl alcohol instead of 4-octylaniline In the same manner as in Example 4, the target compound (light yellow amorphous, mp 194.0-19
7.0 ° C.).1 H-NMR (CDCl3 + CF3 COOD) δ: 0.88 (3
H, t, J = 6.6Hz), 1.2 to 1.4 (20H, m), 1.5 to 1.7 (2H,
m), 2.61 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.3-3.4 (4H, m), 3.6-
3.8 (4H, m), 3.80 (2H, s), 4.26 (6H, s), 4.31 (2H,
s), 5.22 (2H, s), 7.21 (4H, s) IR (KBr): 3400, 1720, 1700, 1630 cm-1
【００３０】実施例１３Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ錯化合物の調製 ＤＴＰＡ−ＯＡ5.8ｇを蒸留水800mlに溶解した水溶液
に、0.05MのＧｄＣｌ3溶液を200ml徐々に加え、0.1N・Na
OH水溶液を加えることによりｐＨを7.0付近に保ちなが
ら撹拌し、室温にて約1時間反応させた。反応後、該反
応液を凍結乾燥し、7.92gのＧｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡを得
た。Example 13Preparation of Gd.DTPA-OA Complex Compound To a solution of 5.8 g ofDTPA-OA dissolved in 800 ml of distilled water, 200 ml of a 0.05M GdCl3 solution was gradually added, and 0.1N · Na
The mixture was stirred while maintaining the pH at around 7.0 by adding an OH aqueous solution, and reacted at room temperature for about 1 hour. After the reaction, the reaction solution was freeze-dried to obtain 7.92 g of Gd.DTPA-OA.
【００３１】実施例１４Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＤｅＡ錯化合物の調製 ＤＴＰＡ−ＯＡの代りにＤＴＰＡ−ＤｅＡを用い、実施
例１３と同様の操作により、目的錯化合物を得た。Example 14Preparation of Gd.DTPA-DeA Complex Compound The target complex compound was obtained in the same manner as in Example 13 except that DTPA-OA was used instead of DTPA-OA.
【００３２】実施例１５脂肪乳剤化錯化合物の調製 精製大豆油100gに精製卵黄リン脂質60g及びＧｄ・ＤＴ
ＰＡ−ＤｅＡ錯化合物40gを加えた後、混合し、これに1
750mlの蒸留水及び20.0gのグリセリンを加え、ホモミキ
サーで均質化処理を行った。次にマントン-ガウリン型
高圧ホモジナイザーを用いて高圧乳化を行い、平均粒子
径が1μm以下の均質化された極めて微細なＧｄ・ＤＴＰ
Ａ−ＤｅＡ脂肪乳剤が得られた。得られたＧｄ・ＤＴＰ
Ａ−ＤｅＡ脂肪乳剤の生理食塩水に対する浸透圧比は約
1.0であった。Example 15 Preparation ofFat Emulsified Complex Compound 100 g of purified soybean oil, 60 g of purified egg yolk phospholipid and Gd.DT
After adding 40 g of the PA-DeA complex compound, the mixture was mixed, and 1
750 ml of distilled water and 20.0 g of glycerin were added, and homogenized with a homomixer. Next, high-pressure emulsification is performed using a Manton-Gaulin type high-pressure homogenizer, and a homogenized and extremely fine Gd · DTP having an average particle size of 1 μm or less.
An A-DeA fat emulsion was obtained. Gd ・ DTP obtained
The osmotic pressure ratio of A-DeA fat emulsion to physiological saline is about
1.0.
【００３３】試験例１本発明の錯化合物を用いたアテロームの診断 動脈硬化モデルウサギを無麻酔下、背位に固定し、実施
例１３で得られたＧｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ水溶液を2ml/分
の速度で耳殻静脈から200μmol/kg持続投与した。投与
後、5分、30分及び6時間後にウサギを薬殺し、胸部大動
脈を取り出し、大動脈外側に付着した脂肪を慎重に取り
除いた後、血管を切り開き、動脈硬化部を切り出した。
切り出した試料を、ＮＭＲ用試料管に入れ、ＭＲＩ撮像
を行った。ＭＲＩシステムは、Siemens Magnetom 1.5T
を用い、コイルはEye coilを使用した。撮像条件は、繰
り返し時間(TR)=500msec、エコー時間(TE)=22msec、ス
ライス厚=1mm、積算回数=8回、マトリックス=128x256と
した。得られた画像には、血管内の動脈硬化部分が極め
て鮮明に描きだされ、また動脈硬化部分と非動脈硬化部
分のコントラストも明瞭であり、ＭＲＩ診断用造影剤と
して有用であることが判明した。Test Example 1Diagnosis of Atherosclerosis Using the Complex Compound of the Present Invention An arteriosclerosis model rabbit was fixed in a dorsal position under anesthesia, and the aqueous solution of Gd · DTPA-OA obtained in Example 13 was used at 2 ml / min. 200 μmol / kg was continuously administered through the ear vein at a constant rate. After 5 minutes, 30 minutes and 6 hours after the administration, the rabbit was killed, the thoracic aorta was taken out, and fat adhering to the outside of the aorta was carefully removed. Then, the blood vessel was cut open, and the atherosclerotic part was cut out.
The cut sample was placed in a sample tube for NMR, and MRI imaging was performed. MRI system is Siemens Magnetom 1.5T
And the coil used was an Eye coil. The imaging conditions were as follows: repetition time (TR) = 500 msec, echo time (TE) = 22 msec, slice thickness = 1 mm, number of integrations = 8, matrix = 128 × 256. In the obtained image, the arteriosclerotic part in the blood vessel was drawn very clearly, and the contrast between the arteriosclerotic part and the non-atherosclerotic part was also clear, which proved to be useful as a contrast agent for MRI diagnosis. .
【００３４】試験例２ラット臓器内分布の測定 実施例１３と同様の操作により得られたＧｄ・ＤＴＰＡ
−ＤｏＡ水溶液を尾静脈よりボーラス投与した（投与
量：0.02mmol/kg）。投与後30分、１、２、４、６及び2
4時間して、動物をＣＯ2ガスで屠殺後、脱血し、各臓器
（肝臓、腎臓及び脾臓）を取り出した。各臓器をホモジ
ナイズした後、エタノールを加え、遠心分離を行って上
清を得、高速液体クロマトグラム法（65％メタノール、
１％トリエチルアミン、pH7.0、Ｃ１８カラム）にて錯
化合物量を測定し、投与量に対する割合（％）を求め
た。その結果を図１に示す。図１に示されるように、肝
臓への優れた集積性が明らかとなった。Test Example 2Measurement of Distribution in Rat Organs Gd · DTPA obtained by the same operation as in Example 13.
-DoA aqueous solution was bolus-administered via the tail vein (dose: 0.02 mmol / kg). 30 minutes after administration, 1, 2, 4, 6, and 2
Four hours later, the animals were sacrificed with CO2 gas, then bled, and each organ (liver, kidney and spleen) was removed. After homogenizing each organ, ethanol was added, centrifugation was performed to obtain a supernatant, and high performance liquid chromatography (65% methanol,
The amount of the complex compound was measured using 1% triethylamine, pH 7.0, C18 column) to determine the ratio (%) to the dose. The result is shown in FIG. As shown in FIG. 1, excellent accumulation in the liver was revealed.
【図１】本発明のキレート化剤と金属原子との錯化合物
をラットに投与したときの各臓器（肝臓、腎臓及び脾
臓）に対する集積性を示す図である。FIG. 1 is a diagram showing the accumulation of various compounds (liver, kidney, and spleen) upon administration of a complex compound of a chelating agent and a metal atom of the present invention to rats.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 237/06 Ｃ０７Ｃ 237/08 237/08 Ｃ０７Ｆ 5/00 Ｄ Ｃ０７Ｆ 5/00 Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８ Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８ Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ Ｇ０１Ｒ 33/28 Ｇ０１Ｎ 24/02 Ｂ (72)発明者 村上 和樹 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会 社ミドリ十字 中央研究所内 (72)発明者 新留 正和 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会 社ミドリ十字 中央研究所内 (72)発明者 向井 裕通 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会 社ミドリ十字 中央研究所内 (72)発明者 宮城 育子 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会 社ミドリ十字 中央研究所内 (72)発明者 今川 昂 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会 社ミドリ十字 中央研究所内 (72)発明者 金 尚元 吹田市五月ケ丘北18−１−301 (72)発明者 丸川 太▲朗▼ 名古屋市昭和区広路本町３−１ ピア３ Ｃ−４ (72)発明者 小塚 ▲隆▼弘 神戸市須磨区関守町２−３−15 (56)参考文献 特開 昭63−93758（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 229/24 A61K 49/00 A61K 51/00 C07C 229/76 C07C 237/04 C07C 237/06 C07C 237/08 C07F 5/00 C09K 3/00 108 G01R 33/28 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl.6 Identification code FI C07C 237/06 C07C 237/08 237/08 C07F 5/00 D C07F 5/00 C09K 3/00 108 C09K 3/00 108 A61K 49 / 02 A G01R 33/28 G01N 24/02 B (72) Inventor Kazuki Murakami 2- 25-1, Invitation Otani, Hirakata-shi Midori Cross Central Research Institute, Inc. No. 25-1, Midori Cross Central Research Institute, Inc. (72) Inventor Hiromichi Mukai, Invitation Otani, Hirakata City 2- 25-1 Inside Midori Cross Central Research Institute, Inc. (72) Inventor Ikuko Miyagi, Hijikata Otani 25-1 Chome Midori Cross Co., Ltd. Central Research Laboratory (72) Inventor Takashi Imagawa 2-25-1 Oya Otani, Hirakata City Midori Cross Co., Ltd. Within the Central Research Laboratory (72) Inventor Kim Naomoto 18-1-301 Kitagaoka Kita, Suita-shi (72) Inventor Tawara Marukawa 3-1 Pier 3 C-4, Hiroji Honmachi, Showa-ku, Nagoya-shi ▲ Taka ▼ Hiroko 2-3-15 Sekimori-cho, Suma-ku, Kobe (56) References JP-A-63-93758 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl.6 , DB name) C07C 229 / 24 A61K 49/00 A61K 51/00 C07C 229/76 C07C 237/04 C07C 237/06 C07C 237/08 C07F 5/00 C09K 3/00 108 G01R 33/28 CA (STN) CAOLD (STN) REGISTRY (STN)
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