本発明は、エフィナコナゾールを含有する組成物に関する。The present invention relates to a composition containing efinaconazole.
エフィナコナゾール（化学名：（2R,3R）-2-（2,4-ジフルオロフェニル）-3-（4-メチレンピペリジン-1-イル）-1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）ブタン-2-オール）は、アゾール系抗真菌薬の一種として知られる。日本においては、エフィナコナゾールを有効成分とするクレナフィン（登録商標）爪外用液が、爪白癬の治療薬として承認されている（非特許文献１）。Efinaconazole (chemical name: (2R,3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-methylenepiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol) is known as a type of azole antifungal drug. In Japan, Clenafin (registered trademark) nail solution, which contains efinaconazole as an active ingredient, has been approved as a treatment for onychomycosis (Non-Patent Document 1).
エフィナコナゾールは、熱や光に不安定であり、保存中に変色が生じやすいという問題が知られている。この問題に対し、特定の添加剤と配合して製剤化することにより、エフィナコナゾールの変色を抑制する製剤技術がいくつか報告されている。例えば、特許文献１には、エフィナコナゾール、エタノール、水、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、及びエチレンジアミン四酢酸（EDTA）の塩をそれぞれ特定の濃度で含む、製剤時に無色であり、約40℃の温度で少なくとも3週間の保存後に無色又は淡黄色である組成物に関する発明が記載されている。特許文献２には、エフィナコナゾール、特定の不揮発性エステル、pH調整剤及び抗酸化剤を含み、エチレンジアミン四酢酸を実質的に含有しない製剤に関する発明が記載されている。Efinaconazole is known to be unstable to heat and light, and to be prone to discoloration during storage. In response to this problem, several formulation techniques have been reported that suppress discoloration of efinaconazole by formulating it with specific additives. For example, Patent Document 1 describes an invention relating to a composition that contains efinaconazole, ethanol, water, butylated hydroxytoluene (BHT), and a salt of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) at specific concentrations, which is colorless when formulated, and is colorless or pale yellow after storage for at least three weeks at a temperature of about 40°C. Patent Document 2 describes an invention relating to a formulation that contains efinaconazole, a specific non-volatile ester, a pH adjuster, and an antioxidant, and is substantially free of ethylenediaminetetraacetic acid.
他方で、爪外用剤においては、所定以上の爪透過性が求められ、爪透過性を高めるために添加剤の処方の工夫がなされている。非特許文献１に記載された爪外用液は、添加剤として、エタノール、デカメチルシクロペンタシロキサン、アジピン酸ジイソプロピル、乳酸アルキル等を含む。これらの添加剤のうち、デカメチルシクロペンタシロキサンは、環状シリコーン化合物の一種であり、伸びが良く粘性のない感触を付与して塗り易くする目的で一般的に用いられる油性成分の溶剤として知られる。On the other hand, external nail preparations are required to have a certain level of nail permeability, and additives have been devised to enhance nail permeability. The external nail solution described in Non-Patent Document 1 contains ethanol, decamethylcyclopentasiloxane, diisopropyl adipate, alkyl lactate, and other additives. Of these additives, decamethylcyclopentasiloxane is a type of cyclic silicone compound, and is known as a solvent for oily ingredients that is commonly used to give the product a good spreadability and non-viscous feel, making it easier to apply.
一方で、デカメチルシクロペンタシロキサンは、水系における生体影響への懸念から、欧州化学品規則（REACH：Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals）において、高懸念物質の候補とされている（非特許文献２）。欧州では、所定濃度以上でデカメチルシクロペンタシロキサンを含み、使用後に水で洗い流される製品の販売が禁止されている（非特許文献２）。On the other hand, decamethylcyclopentasiloxane is a candidate for a substance of very high concern under the European Chemicals Regulation (REACH: Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals) due to concerns about its biological effects in water systems (Non-Patent Document 2). In Europe, the sale of products that contain decamethylcyclopentasiloxane at or above a certain concentration and that are washed off with water after use is prohibited (Non-Patent Document 2).
特許文献１及び特許文献２には、エフィナコナゾール含有製剤における変色を抑制するための添加剤の処方が記載されているが、これらによってもエフィナコナゾールの熱による変色は完全には抑制されない。そのため、エフィナコナゾールの安定性をさらに向上させる技術が求められている。また、非特許文献２に、デカメチルシクロペンタシロキサンの水系における生体影響への懸念が記載されていることから、環境等の観点よりデカメチルシクロペンタシロキサンを含まない処方が望まれている。Patent Document 1 and Patent Document 2 describe the formulation of additives to suppress discoloration in efinaconazole-containing formulations, but these do not completely suppress discoloration of efinaconazole due to heat. Therefore, technology to further improve the stability of efinaconazole is required. In addition, Non-Patent Document 2 describes concerns about the biological effects of decamethylcyclopentasiloxane in aqueous systems, so from the perspective of the environment, etc., a formulation that does not contain decamethylcyclopentasiloxane is desired.
本発明の解決しようとする課題は、安定性に優れ、環境に配慮したエフィナコナゾール含有組成物を提供することである。The problem to be solved by the present invention is to provide an efinaconazole-containing composition that is highly stable and environmentally friendly.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討したところ、エフィナコナゾール含有組成物において、キレート剤及び抗酸化剤を配合することにより、エフィナコナゾールの安定性が向上することを見出した。The inventors of the present invention conducted extensive research to solve the above problems and discovered that the stability of efinaconazole can be improved by incorporating a chelating agent and an antioxidant into an efinaconazole-containing composition.
また、本発明者らは、意外なことに、エフィナコナゾール含有組成物において、デカメチルシクロペンタシロキサンを含有しないようにすることにより、皮膚への刺激性が低減されることを見出した。The inventors also unexpectedly discovered that by eliminating the inclusion of decamethylcyclopentasiloxane in an efinaconazole-containing composition, skin irritation was reduced.
本発明者らは、以上の知見を見出したことから、本発明を完成させるに至った。Based on the above findings, the inventors have completed the present invention.
すなわち、本発明は以下に関する。
［１］エフィナコナゾール、キレート剤及び抗酸化剤を含み、デカメチルシクロペンタシロキサンを含まない組成物であって、組成物全体の質量に対する抗酸化剤の含有濃度が、1.0質量％未満である、組成物。
［２］キレート剤が、エデト酸、エデト酸塩、又は、エデト酸若しくはエデト酸塩の水和物である、［１］に記載の組成物。
［３］キレート剤がエデト酸ナトリウム水和物である、［１］又は［２］に記載の組成物。
［４］抗酸化剤が、ジブチルヒドロキシトルエン（BHT）及びブチルヒドロキシアニソール（BHA）から選択される一種以上である、［１］～［３］のいずれか１項に記載の組成物。
［５］抗酸化剤がBHAである、［１］～［４］のいずれか１項に記載の組成物。
［６］組成物全体の質量に対する抗酸化剤の含有濃度が、0.1質量％以上1.0質量％未満である、［１］～［５］のいずれか１項に記載の組成物。
［７］組成物全体におけるエフィナコナゾールの含有濃度に対する抗酸化剤の含有濃度の比（抗酸化剤の含有濃度（質量％）／エフィナコナゾールの含有濃度（質量％））が、0.01～0.1である、［１］～［６］のいずれか１項に記載の組成物。
［８］pH調整剤を含む、［１］～［７］のいずれか１項に記載の組成物。
［９］60℃かつ遮光条件下で3週間保存した場合における、保存開始時の400nmの吸光度に対する保存後の400nmの吸光度の比（保存後の400nmの吸光度（Abs.）／保存開始時の400nmの吸光度（Abs.））が2.0以下である、［１］～［８］のいずれか１項に記載の組成物。
［１０］爪白癬の治療に使用するための、［１］～［９］のいずれか１項に記載の組成物。 That is, the present invention relates to the following.
[1] A composition comprising efinaconazole, a chelating agent and an antioxidant, but not containing decamethylcyclopentasiloxane, wherein the concentration of the antioxidant relative to the total mass of the composition is less than 1.0 mass%.
[2] The composition described in [1], wherein the chelating agent is edetic acid, an edetate salt, or a hydrate of edetic acid or an edetate salt.
[3] The composition described in [1] or [2], wherein the chelating agent is sodium edetate hydrate.
[4] The composition according to any one of [1] to [3], wherein the antioxidant is one or more selected from dibutylhydroxytoluene (BHT) and butylhydroxyanisole (BHA).
[5] The composition according to any one of [1] to [4], wherein the antioxidant is BHA.
[6] The composition according to any one of [1] to [5], wherein the concentration of the antioxidant relative to the total mass of the composition is 0.1 mass% or more and less than 1.0 mass%.
[7] The composition according to any one of [1] to [6], wherein the ratio of the antioxidant concentration to the efinaconazole concentration in the entire composition (antioxidant concentration (mass %)/efinaconazole concentration (mass %)) is 0.01 to 0.1.
[8] The composition according to any one of [1] to [7], further comprising a pH adjuster.
[9] The composition according to any one of [1] to [8], wherein when stored at 60°C for 3 weeks under light-shielded conditions, the ratio of the absorbance at 400 nm after storage to the absorbance at 400 nm at the start of storage (absorbance at 400 nm (Abs.) after storage/absorbance at 400 nm (Abs.) at the start of storage) is 2.0 or less.
[10] The composition according to any one of [1] to [9] for use in treating onychomycosis.
本発明によれば、安定性に優れ、皮膚刺激性が低減されたエフィナコナゾール含有組成物が提供される。The present invention provides an efinaconazole-containing composition that is highly stable and has reduced skin irritation.
（組成物）
本発明は、エフィナコナゾール含有組成物に関する。本発明の組成物は、身体の特定の部位、特に皮膚、粘膜、爪等に直接的に適用することを目的とするものであり、好ましくは爪に塗布することを目的とするものである。(Composition)
The present invention relates to an efinaconazole-containing composition. The composition of the present invention is intended to be applied directly to specific parts of the body, in particular to the skin, mucous membranes, nails, etc., and is preferably intended to be applied to the nails.
本発明の組成物は、有効成分としてエフィナコナゾールを含む。本発明の組成物におけるエフィナコナゾールの含有濃度は、特に限定されないが、組成物全体の質量に対し5～15質量％であることが好ましく、8～12質量％であることがより好ましく、10質量％であることが特に好ましい。The composition of the present invention contains efinaconazole as an active ingredient. The concentration of efinaconazole in the composition of the present invention is not particularly limited, but is preferably 5 to 15% by mass, more preferably 8 to 12% by mass, and particularly preferably 10% by mass, based on the total mass of the composition.
本発明の組成物は、１種又は２種以上のキレート剤を含んでもよい。キレート剤としては、例えば、エデト酸、エデト酸塩、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（HEDTA）、ジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）、ニトリロ三酢酸（NTA）、トリエチレンテトラミン六酢酸（TTHA）、グリコールエーテルジアミン四酢酸（GEDTA）又はこれらの水和物等を用いることができる。好ましい態様においては、本発明の組成物はエデト酸塩を含む。The composition of the present invention may contain one or more chelating agents. Examples of chelating agents that can be used include edetic acid, edetate salts, hydroxyethylethylenediaminetriacetic acid (HEDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), nitrilotriacetic acid (NTA), triethylenetetraminehexaacetic acid (TTHA), glycoletherdiaminetetraacetic acid (GEDTA), and hydrates thereof. In a preferred embodiment, the composition of the present invention contains edetate salts.
本発明の組成物におけるキレート剤の含有濃度は、組成物全体の質量に対して、0.00005～0.001質量％であることが好ましく、0.0001～0.0005質量％であることがより好ましく、0.0002～0.0003質量％であることがさらに好ましく、0.00025質量％であることが特に好ましい。また、本発明の組成物全体におけるエフィナコナゾールの含有濃度に対するキレート剤の含有濃度の比（キレート剤の含有濃度（質量％）／エフィナコナゾールの含有濃度（質量％））は、0.000005～0.0001であることが好ましく、0.00001～0.00005であることがより好ましく、0.00002～0.00003であることがさらに好ましく、0.000025であることが特に好ましい。The concentration of the chelating agent in the composition of the present invention is preferably 0.00005 to 0.001% by mass, more preferably 0.0001 to 0.0005% by mass, even more preferably 0.0002 to 0.0003% by mass, and particularly preferably 0.00025% by mass, based on the total mass of the composition. The ratio of the concentration of the chelating agent to the concentration of efinaconazole in the total composition of the present invention (concentration of the chelating agent (mass%)/concentration of efinaconazole (mass%)) is preferably 0.000005 to 0.0001, more preferably 0.00001 to 0.00005, even more preferably 0.00002 to 0.00003, and particularly preferably 0.000025.
本発明の組成物は、１種又は２種以上の抗酸化剤を含んでいてもよい。本発明において抗酸化剤という場合、有効成分等より酸化されやすく、酸化にかかわる物質を還元する、いわゆる還元性抗酸化剤を指し、酸化反応の触媒としての金属イオンの作用を阻害する、いわゆるキレート剤は含まない。還元性抗酸化剤には、親水性抗酸化剤と親油性抗酸化剤とが含まれ得る。親水性抗酸化剤としては、例えば、乾燥硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。親油性抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（BHT）、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、トコフェロール、没食子酸プロピル等が挙げられる。好ましい態様においては、本発明の組成物は、１種以上の親油性抗酸化剤を含む。さらに好ましい態様においては、本発明の組成物は、BHT及びBHAから選択される１種以上を含む。特に好ましくは、本発明の組成物はBHAを含む。The composition of the present invention may contain one or more antioxidants. In the present invention, the term "antioxidant" refers to a so-called reducing antioxidant that is more easily oxidized than the active ingredient and reduces substances involved in oxidation, and does not include a so-called chelating agent that inhibits the action of metal ions as a catalyst for oxidation reactions. The reducing antioxidant may include a hydrophilic antioxidant and a lipophilic antioxidant. Examples of hydrophilic antioxidants include dry sodium sulfate, sodium sulfite, sodium pyrosulfite, sodium thiosulfate, ascorbic acid, etc. Examples of lipophilic antioxidants include dibutylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole (BHA), tocopherol, propyl gallate, etc. In a preferred embodiment, the composition of the present invention contains one or more lipophilic antioxidants. In a more preferred embodiment, the composition of the present invention contains one or more selected from BHT and BHA. Particularly preferably, the composition of the present invention contains BHA.
本発明の組成物における抗酸化剤の含有濃度は、組成物全体の質量に対して、0.01質量％以上1.0質量％未満であることが好ましく、0.05～0.9質量％であることがより好ましく、0.1～0.8質量％であることがさらに好ましく、0.1～0.5質量％であることが特に好ましく、0.1～0.2質量％であることが最も好ましい。また、本発明の組成物全体におけるエフィナコナゾールの含有濃度に対する抗酸化剤の含有濃度の比（抗酸化剤の含有濃度（質量％）／エフィナコナゾールの含有濃度（質量％））は、0.001以上0.1未満であることが好ましく、0.005～0.09であることがより好ましく、0.01～0.08であることがより好ましく、0.01～0.05であることが特に好ましく、0.01～0.02であることが最も好ましい。The concentration of the antioxidant in the composition of the present invention is preferably 0.01% by mass or more and less than 1.0% by mass, more preferably 0.05 to 0.9% by mass, even more preferably 0.1 to 0.8% by mass, particularly preferably 0.1 to 0.5% by mass, and most preferably 0.1 to 0.2% by mass, based on the total mass of the composition. The ratio of the concentration of the antioxidant to the concentration of efinaconazole in the total composition of the present invention (concentration of antioxidant (mass%)/concentration of efinaconazole (mass%)) is preferably 0.001 to 0.1 and less than 0.1, more preferably 0.005 to 0.09, more preferably 0.01 to 0.08, particularly preferably 0.01 to 0.05, and most preferably 0.01 to 0.02.
本発明の組成物は、デカメチルシクロペンタシロキサンを含まない。デカメチルシクロペンタシロキサンは、化粧品表示名称等では、シクロメチコン等と表記されることもある。「デカメチルシクロペンタシロキサンを含まない」という場合には、デカメチルシクロペンタシロキサンを全く含まないだけではなく、デカメチルシクロペンタシロキサンを実質的に含まないことも意味する。「デカメチルシクロペンタシロキサンを実質的に含まない」とは、本発明の効果を阻害しない程度にデカメチルシクロペンタシロキサンを含むことを包含する。The composition of the present invention does not contain decamethylcyclopentasiloxane. Decamethylcyclopentasiloxane is sometimes written as cyclomethicone, etc., in the cosmetic labeling name, etc. When we say "not containing decamethylcyclopentasiloxane," it does not only mean that decamethylcyclopentasiloxane is not contained at all, but also that decamethylcyclopentasiloxane is substantially not contained. "Substantially not containing decamethylcyclopentasiloxane" includes the inclusion of decamethylcyclopentasiloxane to an extent that does not inhibit the effects of the present invention.
本発明の組成物は、安定性や爪透過性を高めるため、１種又は２種以上のpH調整剤を含んでいてもよい。pH調整剤は、当業者において公知のものであれば特に限定されないが、例えば、クエン酸、クエン酸塩、酢酸、酢酸塩、リン酸、リン酸塩、乳酸、乳酸塩、酒石酸、酒石酸塩、リンゴ酸、リンゴ酸塩、塩酸又はこれらの無水物等であってよい。好ましくは、本発明の組成物は無水クエン酸を含む。The composition of the present invention may contain one or more pH adjusters to enhance stability and nail permeability. The pH adjuster is not particularly limited as long as it is known to those skilled in the art, and may be, for example, citric acid, citrate salts, acetic acid, acetate salts, phosphoric acid, phosphate salts, lactic acid, lactate salts, tartaric acid, tartrate salts, malic acid, malate salts, hydrochloric acid, or anhydrides thereof. Preferably, the composition of the present invention contains anhydrous citric acid.
一つの態様において、本発明の組成物は、エフィナコナゾール及び各添加剤を溶媒に溶解することにより調製される。用いる溶媒は、エフィナコナゾール及びその他の添加剤を溶解することが可能なものであれば特に限定されないが、例えば、極性溶媒及び非極性溶媒から選択される１種以上であってよい。１種又は２種以上の極性溶媒と１種又は２種以上の非極性溶媒とを組み合わせて用いてもよい。極性溶媒としては、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、水等を用いることができ、好ましくは水及びエタノールのうちの１種以上が用いられる。水は、特に限定されないが、例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水等を用いることができ、好ましくは、精製水を用いることができる。非極性溶媒としては、例えば、乳酸アルキル及びアジピン酸ジイソプロピルのうちの１種以上を用いることができる。乳酸アルキルは、乳酸と脂肪族アルコールがエステル結合した化合物である。脂肪族アルコールは直鎖又は分岐鎖のアルキル基を有し、アルキル基の炭素数は、任意の数であってよく、例えば4～6、12～13、12～14、12～15等であり、好ましくは12～15である。本明細書において、例えば、炭素数12～15のアルキル基を有する乳酸アルキルは、C12-15乳酸アルキル、乳酸アルキル（C12-15）等と記載される場合がある。In one embodiment, the composition of the present invention is prepared by dissolving efinaconazole and each additive in a solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it is capable of dissolving efinaconazole and other additives, and may be, for example, one or more selected from polar solvents and nonpolar solvents. One or more polar solvents and one or more nonpolar solvents may be used in combination. As the polar solvent, for example, propylene glycol, glycerin, ethanol, water, etc. can be used, and preferably one or more of water and ethanol are used. As the water, for example, it is not particularly limited, and for example, distilled water, ordinary water, purified water, sterile purified water, water for injection, etc. can be used, and preferably purified water can be used. As the nonpolar solvent, for example, one or more of alkyl lactate and diisopropyl adipate can be used. Alkyl lactate is a compound in which lactic acid and aliphatic alcohol are ester-bonded. The aliphatic alcohol has a straight or branched alkyl group, and the number of carbon atoms in the alkyl group may be any number, for example, 4 to 6, 12 to 13, 12 to 14, 12 to 15, etc., and preferably 12 to 15. In this specification, for example, an alkyl lactate having an alkyl group with 12 to 15 carbon atoms may be described as C12-15 alkyl lactate, alkyl lactate (C12-15), etc.
本発明の組成物は、本発明の効果を阻害しない程度の範囲において、１種又は２種以上のその他の添加剤をさらに含んでいてもよい。その他の添加剤としては、例えば、界面活性剤（乳化剤）、保存剤（防腐剤）等の他に、増粘剤、紫外線吸収剤、香料、清涼剤、矯臭剤等の公知の添加剤等が挙げられる。The composition of the present invention may further contain one or more other additives to the extent that the effect of the present invention is not impaired. Examples of other additives include surfactants (emulsifiers), preservatives (antiseptics), and other known additives such as thickeners, ultraviolet absorbers, fragrances, cooling agents, and odorants.
本発明の組成物は、公知の製造方法により製造することができる。例えば、溶剤に抗酸化剤及びキレート剤を溶解した後に、エフィナコナゾールを添加して溶解する。上記の溶剤を用いて定容し、エフィナコナゾール含有組成物を調製する。必要に応じて、適宜ろ過してもよい。The composition of the present invention can be produced by a known production method. For example, after dissolving the antioxidant and the chelating agent in a solvent, efinaconazole is added and dissolved. The mixture is adjusted to a constant volume using the above-mentioned solvent to prepare an efinaconazole-containing composition. If necessary, it may be appropriately filtered.
（熱安定性）
本発明の組成物によれば、エフィナコナゾールの熱安定性を向上させることができる。熱安定性は、例えば、所定の温度条件下で所定の期間、エフィナコナゾール含有組成物を保存した場合において、保存開始時と保存後の組成物の着色ないし変色をそれぞれ測定し、両者を比較することにより評価することができる。保存開始時と比較した保存後の着色の変化が小さい場合には、熱安定性が高いと評価することができる。保存の温度条件は、例えば、30℃以上、40℃以上、50℃以上、60℃以上、又は70℃以上とすることができ、保存期間において一定であってもなくてもよい。保存の温度条件は、好ましくは60℃かつ保存期間において一定とすることができる。保存は、遮光条件下で行ってもよく、開放条件下で行ってもよい。保存期間は、例えば、1日以上、3日以上、5日以上、1週間以上、2週間以上、3週間以上、4週間以上とすることができ、好ましくは3週間とすることができる。(Thermal Stability)
The composition of the present invention can improve the thermal stability of efinaconazole. The thermal stability can be evaluated, for example, by measuring the coloration or discoloration of the composition at the start of storage and after storage when the efinaconazole-containing composition is stored for a predetermined period under a predetermined temperature condition, and comparing the two. If the change in coloration after storage is small compared to the start of storage, the thermal stability can be evaluated as high. The temperature condition for storage can be, for example, 30°C or higher, 40°C or higher, 50°C or higher, 60°C or higher, or 70°C or higher, and may or may not be constant during the storage period. The temperature condition for storage can be preferably 60°C and constant during the storage period. Storage can be performed under light-shielded conditions or under open conditions. The storage period can be, for example, 1 day or more, 3 days or more, 5 days or more, 1 week or more, 2 weeks or more, 3 weeks or more, 4 weeks or more, and preferably 3 weeks.
エフィナコゾール含有組成物の着色は、例えば、組成物において、吸光度の測定、色差の測定、色知覚の特定等を行うことによって評価することができる。吸光度の測定は、当業者に公知の方法によって行ってよく、例えば、分光光度計等の吸光光度計を用いて実施してよい。本発明の組成物の吸光度の測定における波長は、例えば、400～600nmとすることができ、好ましくは400nmとすることができる。色差の測定は、例えば色差計を用いて実施することができる。色知覚は、例えば、JIS Z 8721-1993「色の表示方法－三属性による表示」における色知覚の三属性（色相、明度、彩度）に従って尺度化し、特定することができる。なお、エフィナコゾール含有組成物の明らかな着色ないし変色による外観変化は、目視、観察等によって判断してもよい。The coloring of the efinacozole-containing composition can be evaluated, for example, by measuring the absorbance, measuring the color difference, and specifying the color perception of the composition. The absorbance may be measured by a method known to those skilled in the art, for example, using an absorptiometer such as a spectrophotometer. The wavelength for measuring the absorbance of the composition of the present invention may be, for example, 400 to 600 nm, and preferably 400 nm. The color difference may be measured, for example, using a color difference meter. The color perception may be scaled and specified, for example, according to the three attributes of color perception (hue, brightness, saturation) in JIS Z 8721-1993 "Method of displaying color-display by three attributes." Note that the appearance change due to obvious coloring or discoloration of the efinacozole-containing composition may be judged by visual inspection, observation, etc.
本発明の組成物においては、60℃、遮光条件下で3週間保存した場合における、保存開始時の400nmの吸光度に対する保存後の400nmの吸光度の比（保存後の400nmの吸光度（Abs.）／保存開始時の400nmの吸光度（Abs.））が、2.0以下であることが好ましく、1.5以下であることがより好ましく、1.2以下であることがさらに好ましく、1.0以下であることが特に好ましい。また、本発明の組成物においては、60℃、遮光条件下で3週間保存した場合における、400nmの吸光度（Abs.）が、例えば0.0600 Abs.以下又は0.0500 Abs.以下であってよく、0.0400 Abs.以下であることが好ましく、0.0397 Abs.以下であることがより好ましく、0.0350 Abs.以下であることがさらに好ましく、0.0342 Abs.以下であることがさらに好ましい。In the composition of the present invention, when stored for 3 weeks at 60°C under light-shielded conditions, the ratio of the absorbance at 400 nm after storage to the absorbance at 400 nm at the start of storage (absorbance at 400 nm after storage (Abs.)/absorbance at 400 nm at the start of storage (Abs.)) is preferably 2.0 or less, more preferably 1.5 or less, even more preferably 1.2 or less, and particularly preferably 1.0 or less. In addition, in the composition of the present invention, when stored for 3 weeks at 60°C under light-shielded conditions, the absorbance at 400 nm (Abs.) may be, for example, 0.0600 Abs. or less or 0.0500 Abs. or less, preferably 0.0400 Abs. or less, more preferably 0.0397 Abs. or less, even more preferably 0.0350 Abs. or less, and even more preferably 0.0342 Abs. or less.
（光安定性）
本発明の組成物によれば、エフィナコナゾールの光安定性を向上させることができる。光安定性は、例えば、曝光試験を行い、曝光後の物理的な性質（色調、澄明度等の外観、溶状等）の変化、光分解生成物又は残存成分の量等を測定することにより評価することができる。曝光は、例えば、積算照射量が30～120万lx・hrとなるように試験対象を照射することにより行う。照射に用いる光源は、特に限定されず、国際照明委員会により屋外の昼光の標準と定められたD65や、これと同等の室内の間接的な昼光の標準であるID65を用いることができる。これらの他に、ISO10977（1993）に類似の出力を示す白色蛍光ランプ及び320～400nmにスペクトル分布をもち、350～370nmに放射エネルギーの極大を示す近紫外蛍光ランプを用いてもよく、照射に用いる光源は、当業者において適宜選択することができる。積算照射量とは、単位時間あたりに照射される累積の照射量であり、例えば、「lx・hr」や「W・h/m2」等の単位で表すことができる。「lx・hr」とは、単位時間（hr）における総照射量（lx）を表し、「W・h/m2」とは、単位時間・単位面積当たりの総近紫外線放射エネルギーを表す。(Photostability)
The composition of the present invention can improve the photostability of efinaconazole. The photostability can be evaluated, for example, by performing a light exposure test and measuring changes in physical properties (color tone, appearance such as clarity, dissolution state, etc.) after exposure, the amount of photodegradation products or remaining components, etc. The light exposure is performed, for example, by irradiating the test subject with an accumulated irradiation amount of 300,000 to 1,200,000 lx·hr. The light source used for irradiation is not particularly limited, and D65, which is the standard for outdoor daylight established by the International Commission on Illumination, or ID65, which is the equivalent standard for indirect daylight indoors, can be used. In addition to these, a white fluorescent lamp showing an output similar to ISO10977 (1993) and a near-ultraviolet fluorescent lamp having a spectral distribution at 320 to 400 nm and a maximum radiant energy at 350 to 370 nm may be used, and the light source used for irradiation can be appropriately selected by those skilled in the art. The cumulative dose is the cumulative dose irradiated per unit time, and can be expressed in units such as "lx·hr" or "W·h/m2 .""lx·hr" represents the total dose (lx) per unit time (hr), and "W·h/m2 " represents the total near-ultraviolet radiant energy per unit time and unit area.
本発明の組成物の一つの態様においては、積算照射量60万lx・hrでの照射後におけるエフィナコナゾールの残存率が、98.5％以上であることが好ましく、98.8%以上であることがより好ましく、99.2%以上であることがさらに好ましい。In one embodiment of the composition of the present invention, the residual rate of efinaconazole after irradiation with an accumulated irradiation dose of 600,000 lx·hr is preferably 98.5% or more, more preferably 98.8% or more, and even more preferably 99.2% or more.
（皮膚刺激性）
爪外用液を爪に塗布する際に、爪周囲の皮膚に液が触れるため、皮膚刺激性は小さい方が望ましい。本発明によれば、エフィナコナゾール含有組成物による皮膚への刺激性を改善することができる。皮膚刺激性は、例えば、経済開発機構（OECD）の化学物質の試験に関するガイドラインTG404（急性皮膚刺激性／腐食性）に記載される試験方法又はこれに準ずる方法により評価することができるが、評価方法は特にこれらに限定されない。皮膚刺激性の改善とは、処置を施した皮膚において、例えば、以下に示す皮膚の一次刺激性インデックス（P.I.I）の値が3.1以下、好ましくは3.0以下、より好ましくは2.5以下、さらに好ましくは2.0以下、特に好ましくは1.7以下となることをいう。(Skin irritation)
When applying the nail external solution to the nail, the solution comes into contact with the skin around the nail, so it is desirable that the skin irritation is small. According to the present invention, the skin irritation caused by the efinaconazole-containing composition can be improved. The skin irritation can be evaluated, for example, by the test method described in the Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD) Guideline for Testing of Chemicals TG404 (acute skin irritation/corrosion) or a method equivalent thereto, but the evaluation method is not particularly limited thereto. The improvement of the skin irritation means that, for example, the value of the primary skin irritation index (PII) shown below is 3.1 or less, preferably 3.0 or less, more preferably 2.5 or less, even more preferably 2.0 or less, and particularly preferably 1.7 or less in the treated skin.
P.I.Iは、処置後の所定の時間の皮膚における、前記ガイドラインTG404に記載されるDraizeの基準による皮膚反応のスコアを用いて算出される。この場合における皮膚反応のスコア化は、処置後のどの時点においてしてもよいが、例えば、処置から3時間後～13日後にすることができ、好ましくは処置から3～48時間後にすることができる。また、この場合における皮膚反応をスコア化する皮膚の部位は、１箇所又は複数箇所であってよく、健常皮膚、損傷した皮膚、又は健常皮膚と損傷した皮膚の両方であってよい。皮膚の損傷としては、真皮まで傷つけないように角層を擦傷する程度が好ましい。一例として、P.I.Iは、本明細書の実施例にて示されるように、処置から3及び48時間後、すなわち試料が皮膚に適用されなくなった時点から3及び48時間後の、Draizeの基準における紅斑・痂皮形成及び浮腫形成のそれぞれの平均スコアを、健常皮膚部及び損傷（真皮まで傷つけないように角層を擦傷）した皮膚部において算出し、これらを平均したものとすることができる。Draizeの基準を以下に示す。P.I.I is calculated using the score of the skin reaction according to the Draize criteria described in the above-mentioned guideline TG404 on the skin at a predetermined time after the treatment. In this case, the skin reaction may be scored at any time after the treatment, for example, 3 hours to 13 days after the treatment, and preferably 3 to 48 hours after the treatment. In addition, the site of the skin for which the skin reaction is scored in this case may be one or more sites, and may be healthy skin, damaged skin, or both healthy and damaged skin. As the skin damage, it is preferable to abrade the stratum corneum without damaging the dermis. As an example, P.I.I can be calculated by averaging the average scores of erythema/eschar formation and edema formation according to the Draize criteria calculated for healthy skin and damaged skin (stratum corneum abraded without damaging the dermis) 3 and 48 hours after the treatment, i.e., 3 and 48 hours after the sample is no longer applied to the skin, for healthy skin and damaged skin (stratum corneum abraded without damaging the dermis), as shown in the examples of this specification. Draize's criteria are as follows:
Draizeの基準
＜紅斑/痂皮形成＞
0：紅斑なし
1：ごく軽度の紅斑（かすかに認められる程度）
2：明らかな紅斑
3：中等度から強い紅斑
4：深紅色の強い紅斑に軽い痂皮形成（傷害は深部に及ぶ）Draize criteria <erythema/eschar formation>
0: No erythema
1: Very slight erythema (barely noticeable)
2: Obvious erythema
3: Moderate to severe erythema
4: Deep red erythema with slight crusting (injury is deep)
＜浮腫形成＞
0：浮腫なし
1：ごく軽度の浮腫（かすかに認められる程度）
2：軽度の浮腫（周囲と明らかに区分可能）
3：中等度の浮腫（1 mm程盛り上がっている）
4：強い浮腫（1 mm以上盛り上がり、周囲にも広がる）<Edema formation>
0: No edema
1: Very mild swelling (barely noticeable)
2: Mild edema (clearly distinguishable from surrounding area)
3: Moderate edema (about 1 mm raised)
4: Severe swelling (1 mm or more raised and spreading to surrounding areas)
（剤形、効能）
本発明の組成物には、液剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤等が含まれるが、好ましい態様においては、本発明の組成物は、液剤、すなわち液体の剤である。特に好ましくは、本発明の組成物は、爪外用液、すなわち爪に塗布する外用液剤である。(Dosage form, efficacy)
The composition of the present invention includes solutions, lotions, ointments, creams, etc., but in a preferred embodiment, the composition of the present invention is a solution, i.e., a liquid agent. Particularly preferably, the composition of the present invention is a nail external solution, i.e., a liquid agent to be applied to the nail.
本発明の組成物は、爪白癬の治療に有用である。原因となる真菌の侵入経路等により、爪白癬はいくつかの病型に分類されるが、本発明の組成物はいずれの病型の爪白癬に対しても有効であり得る。The composition of the present invention is useful for treating onychomycosis. Onychomycosis is classified into several disease types depending on the route of invasion of the causative fungus, and the composition of the present invention can be effective against any type of onychomycosis.
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれにより限定して解釈されるものではない。The present invention will be explained in more detail below with reference to examples, but the present invention should not be construed as being limited thereto.
被験物質の調製
表１に記載の組成となるように、それぞれの被験物質を調製した。具体的には、エフィナコナゾール以外の各添加剤を混和、溶解した後、エフィナコナゾールを加えて溶解し、エタノールを用いて定容し、被験物質を調製した。Preparation of Test Substances Each test substance was prepared so as to have the composition shown in Table 1. Specifically, each additive other than efinaconazole was mixed and dissolved, then efinaconazole was added and dissolved, and the volume was adjusted to the required volume with ethanol to prepare the test substances.
試験例１．着色評価（熱安定性試験）
＜試験方法＞
調製した薬液4mLを透明ガラス容器に収容し、60℃（遮光条件下）で保存した。保存前と保存3週間後の紫外可視吸収スペクトルを、紫外可視分光光度計（UV-2450、株式会社島津製作所製）を用いて測定し、400nmの吸光度値を記した。Test Example 1. Coloration evaluation (thermal stability test)
<Test Method>
4 mL of the prepared solution was placed in a transparent glass container and stored at 60° C. (under light-shielded conditions). The UV-visible absorption spectrum was measured before and after 3 weeks of storage using a UV-visible spectrophotometer (UV-2450, Shimadzu Corporation), and the absorbance value at 400 nm was recorded.
＜試験結果＞
結果を表２に示す。抗酸化剤を含有せず、キレート剤を含有している比較例１、２及び抗酸化剤を含有しているが、キレート剤を含有しない比較例５の被験物質においては微黄色に着色した。対して、抗酸化剤及びキレート剤を含有する場合には着色が抑えられ、エフィナコナゾールの熱安定性が向上することが示された。<Test Results>
The results are shown in Table 2. The test substances of Comparative Examples 1 and 2, which contained no antioxidant but a chelating agent, and Comparative Example 5, which contained an antioxidant but no chelating agent, were colored faintly yellow. In contrast, when an antioxidant and a chelating agent were contained, coloring was suppressed, indicating that the thermal stability of efinaconazole was improved.
試験例２．光安定性試験
＜試験方法＞
表１の比較例３、４、５及び実施例３、４の組成に基づいて調製した被験物質の薬液4mLを透明ガラス容器に収容し、光安定性試験装置（LTL-200A-15WCD、ナガノサイエンス株式会社製）を用いて、D65蛍光ランプを光源として、25℃の条件下、積算照射量が60万lx・hrとなるように照射した。その後、高速液体クロマトグラフィーにより、紫外吸光光度計（測定波長：260nm）で光照射前後のエフィナコナゾールの濃度を定量した。定量したエフィナコナゾールの濃度から、下記の式に従ってエフィナコナゾール残存率（％）を算出した。Test Example 2. Photostability test <Test method>
4 mL of the test substance solution prepared based on the compositions of Comparative Examples 3, 4, and 5 and Examples 3 and 4 in Table 1 was placed in a transparent glass container, and irradiated with a D65 fluorescent lamp as a light source at 25°C to an accumulated irradiation dose of 600,000 lx·hr using a photostability tester (LTL-200A-15WCD, Nagano Science Co., Ltd.). After that, the efinaconazole concentration before and after light irradiation was quantified using a UV spectrophotometer (measurement wavelength: 260 nm) by high performance liquid chromatography. The efinaconazole residual rate (%) was calculated from the quantified efinaconazole concentration according to the following formula.
エフィナコナゾール残存率（％）＝（光照射後のエフィナコナゾール濃度）／（光照射前のエフィナコナゾール濃度）×100Efinaconazole remaining rate (%) = (Efinaconazole concentration after light exposure) / (Efinaconazole concentration before light exposure) x 100
＜試験結果＞
結果を表３に示す。抗酸化剤を含有しているが、キレート剤を含有しない比較例５と比較して、キレート剤及び抗酸化剤を含有する場合には、エフィナコナゾールの光安定性が向上することが示され、特に実施例３及び実施例４の被験物質においては、エフィナコナゾールの光安定性が高くなることが示された。<Test Results>
The results are shown in Table 3. Compared with Comparative Example 5 which contained an antioxidant but no chelating agent, it was shown that when a chelating agent and an antioxidant were contained, the photostability of efinaconazole was improved, and particularly in the test substances of Examples 3 and 4, it was shown that the photostability of efinaconazole was high.
試験例３．皮膚一次性刺激試験
＜試験方法＞
馴化を行ったウサギ（雌性、Kbs:JW）3匹の背部を、バリカンを用いて除毛し、健常皮膚部、損傷皮膚部（18Gの注射針で真皮まで傷つけないように角層を擦傷）を、各々2箇所、計4箇所設け、投与部位とした。
各投与試料（実施例３の被験物質又は対照物質のクレナフィン（登録商標）爪外用液10%製剤）をリント布に0.5 mLずつ含浸させて投与部位に貼付し、無浸透性絆創膏（ブレンダーム、3 M）を用いて、24時間閉塞貼付を行った。更に密着性を良くするために粘着性スポンジ絆創膏及び粘着性伸縮包帯を用いて固定した。
貼付除去3，24，48及び72時間及び4～13日後にDraizeの基準により皮膚反応を判定し、貼付除去3及び48時間後の紅斑・痂皮形成及び浮腫形成のそれぞれの平均評点を算出し、合計したものを反応強度とした。健常皮膚部と損傷皮膚部における反応強度の平均を一次刺激性インデックス（P.I.I）とし、刺激性を評価した。Test Example 3. Primary skin irritation test <Test method>
The hair on the backs of three acclimatized rabbits (female, Kbs:JW) was removed using clippers, and two healthy skin areas and two damaged skin areas (the stratum corneum was abraded with an 18G injection needle, taking care not to damage the dermis) were created as administration sites, for a total of four.
Each administration sample (10% formulation of Clenafin (registered trademark) nail external solution as the test substance of Example 3 or the control substance) was soaked in 0.5 mL of lint cloth and applied to the administration site, and the application was occluded for 24 hours using an impermeable adhesive bandage (Blendarm, 3M). To further improve adhesion, the area was fixed using an adhesive sponge bandage and an adhesive elastic bandage.
Skin reactions were assessed according to the Draize criteria 3, 24, 48, and 72 hours and 4 to 13 days after removal of the patch, and the average scores for erythema/eschar formation and edema formation 3 and 48 hours after removal of the patch were calculated and summed to represent the reaction intensity. The average of the reaction intensities in the healthy and damaged skin areas was used as the primary irritation index (PII) to evaluate irritation.
なお、Draize法による皮膚反応の判定基準は、下記の症状に基づいてスコア付けしたものである。The criteria for determining skin reactions using the Draize method are scored based on the following symptoms:
＜紅斑/痂皮形成＞
0：紅斑なし
1：ごく軽度の紅斑（かすかに認められる程度）
2：明らかな紅斑
3：中等度から強い紅斑
4：深紅色の強い紅斑に軽い痂皮形成（傷害は深部に及ぶ）＜Erythema/Scabbing＞
0: No erythema
1: Very slight erythema (barely noticeable)
2: Obvious erythema
3: Moderate to severe erythema
4: Deep red erythema with slight crusting (injury is deep)
＜浮腫形成＞
0：浮腫なし
1：ごく軽度の浮腫（かすかに認められる程度）
2：軽度の浮腫（周囲と明らかに区分可能）
3：中等度の浮腫（1 mm程盛り上がっている）
4：強い浮腫（1 mm以上盛り上がり、周囲にも広がる）<Edema formation>
0: No edema
1: Very mild swelling (barely noticeable)
2: Mild edema (clearly distinguishable from surrounding area)
3: Moderate edema (about 1 mm raised)
4: Severe swelling (1 mm or more raised and spreading to surrounding areas)
対照物質として用いたクレナフィン（登録商標）爪外用液の組成を以下に示す（非特許文献１より）。
＜試験結果＞
被験物質ならびに対照物質ともに、健常皮膚（各投与試料群n = 3）及び損傷皮膚（各投与試料群n = 3）において貼付除去3時間後から皮膚反応がみられ、貼付除去72時間後においても皮膚反応が残存したため観察期間を延長した結果、被験物質では貼付除去6日後、対照物質では貼付除去12日後までに皮膚反応は消失した。P.I.Iを算出した結果、被験物質は1.7、対照物質は3.2となり、評価区分は被験物質が「弱い刺激物」、対照物質が「中等度刺激物」であった（表５）。<Test Results>
For both the test and control substances, skin reactions were observed 3 hours after removal of the patch in healthy skin (n = 3 for each dose group) and damaged skin (n = 3 for each dose group), and as the skin reactions remained even 72 hours after removal of the patch, the observation period was extended and the skin reactions disappeared 6 days after removal of the patch for the test substance and 12 days after removal of the control substance. The PII was calculated to be 1.7 for the test substance and 3.2 for the control substance, and the evaluation category was "weak irritant" and "moderate irritant" for the test substance and the control substance, respectively (Table 5).
したがって、被験物質の皮膚刺激性が対照物質と比較して軽度であることから、被験物質は刺激性が改善された製剤である。Therefore, since the skin irritation of the test substance is milder than that of the control substance, the test substance is a formulation with improved irritation properties.
試験例４．ヒト爪モデルによる透過性試験
＜試験方法＞
ヒトの爪は、白人男性手指爪（人指し指爪、中指爪、薬指爪）、年齢：46～61歳を用いた。ヒト爪をフランツセルに挟み込み、レシーバー側に40％ポリエチレングリコール400含有リン酸緩衝生理食塩液（PEG400含有PBS）を入れ、ドナー側に被験物質（実施例３）又は対照物質（クレナフィン（登録商標）爪外用液10%製剤）を2 μＬ入れた。レシーバー側のPEG400含有PBSを経時的にサンプリングし、透過したエフィナコナゾールの量を高速液体クロマトグラフィー－質量分析計にて測定した。Test Example 4. Permeability test using a human nail model <Test method>
The human nails used were fingernails (index, middle and ring finger nails) from Caucasian males aged 46 to 61 years. The human nails were sandwiched between Franz cells, and phosphate buffered saline containing 40% polyethylene glycol 400 (PEG400-containing PBS) was placed on the receiver side, while 2 μL of the test substance (Example 3) or control substance (Clenafin (registered trademark) nail external solution 10% formulation) was placed on the donor side. The PEG400-containing PBS on the receiver side was sampled over time, and the amount of permeated efinaconazole was measured using a high performance liquid chromatography-mass spectrometer.
＜試験結果＞
図１、表６に示すように、被験物質（実施例３）は、14日後の爪への累積透過量（Q）が3.68±1.56 μg／cm2、定常状態の透過速度（Permeation rate）が0.46±0.19 μg／cm2／日であり、Lag time（薬物の爪透過が定常状態に達するまでの時間）は5.91±0.75日を示した。一方、対照物質（クレナフィン（登録商標））は、14日後の爪への累積透過量が3.76±1.21 μg／cm2、定常状態の透過速度が0.47±0.17 μg／cm2／日であり、Lag timeは5.81±0.44日を示した。<Test Results>
As shown in Figure 1 and Table 6, the test substance (Example 3) showed a cumulative permeation amount (Q) into the nail after 14 days of 3.68 ± 1.56 µg/cm2 , a steady-state permeation rate of 0.46 ± 0.19 µg/cm2 /day, and a lag time (time until the drug permeation into the nail reaches a steady state) of 5.91 ± 0.75 days. On the other hand, the control substance (Clenafin (registered trademark)) showed a cumulative permeation amount into the nail after 14 days of 3.76 ± 1.21 µg/cm2 , a steady-state permeation rate of 0.47 ± 0.17 µg/cm2 /day, and a lag time of 5.81 ± 0.44 days.
本結果より、被験物質は、対照物質と同等の良好な爪透過性を示した。These results show that the test substance exhibited good nail permeability equivalent to that of the control substance.
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