JP2024136895A - Sustained release coating composition - Google Patents

Abstract

To provide a sustained-release film material that permits greater relaxation of manufacturing limitations.SOLUTION: Using cellulose acetate with a plasticizer capable of dissolving cellulose acetate at 25°C provides the functionality necessary for creating a sustained-release film, while eliminating the need for organic solvents or lubricants, dispensing with the curing step, and enabling increased allowable temperature during the coating step, which in turn leads to the relaxation of manufacturing limitations.SELECTED DRAWING: None

Description

Translated fromJapanese

本開示は、徐放性コーティング組成物、それを用いた徐放性顆粒及び徐放性顆粒の製造方法に関する。The present disclosure relates to a sustained-release coating composition, sustained-release granules using the same, and a method for producing sustained-release granules.

医薬品有効成分（ＡＰＩ）の溶出速度を調整し、ＡＰＩが長時間安定して溶出するよう設計された製剤は徐放化製剤と呼ばれている。徐放化製剤は、服薬回数の削減、ＡＰＩの血中濃度の安定化等の多くの利点があるため、広く利用されている。徐放化製剤は、放出制御機構に基づきマトリックス型とリザーバー型とに分類される。このうち、リザーバー型の徐放性製剤は、薬物を含有する錠剤又は顆粒を徐放性の高分子皮膜でコーティングした構造を有する。Formulations that adjust the dissolution rate of the active pharmaceutical ingredient (API) and are designed to dissolve the API stably for a long period of time are called sustained-release formulations. Sustained-release formulations are widely used because they offer many advantages, such as reducing the number of times the medication is taken and stabilizing the blood concentration of the API. Sustained-release formulations are classified into matrix type and reservoir type based on the release control mechanism. Of these, reservoir-type sustained-release formulations have a structure in which tablets or granules containing the drug are coated with a sustained-release polymer film.

リザーバー型の徐放性製剤における徐放性の高分子被膜の材料としては、広くエチルセルロースが用いられている。例えば、特許文献１には、薬物を含有する錠剤等を、水溶性の小孔形成物質と、エチルセルロースとを含む水分散液で被覆し、さらにキュアリングする工程を含む、固体剤形を製造する方法が開示されている。また、当該徐放性の高分子被膜の材料として、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体も用いられる。例えば、特許文献２には、粒子状組成物における徐放性層の材料として、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体及びタルクを含む水分散液を用いることが開示されている。Ethyl cellulose is widely used as a material for the sustained release polymer coating in reservoir-type sustained release preparations. For example, Patent Document 1 discloses a method for producing a solid dosage form, which includes a step of coating a drug-containing tablet or the like with an aqueous dispersion containing a water-soluble pore-forming substance and ethyl cellulose, followed by curing. Ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer is also used as a material for the sustained release polymer coating. For example, Patent Document 2 discloses the use of an aqueous dispersion containing an ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer and talc as a material for the sustained release layer in a particulate composition.

特開２００５－５３８１０５号公報JP 2005-538105 A特開２０１８－８９１７号公報JP 2018-8917 A

エチルセルロースの分散液を用いて徐放性膜を作成する場合、膜に徐放性の機能を付与するためには、特許文献１に記載されるキュアリングを行うことにより膜を緻密化させる工程が不可欠である。しかしながら、キュアリングの条件は膜の状態ひいては徐放性の性能に直結するため、所望の徐放性を得るためのキュアリング時における温度等の条件制御は難しく、製法上の制限が厳格にすぎる問題がある。特許文献１では当該問題に対処するため若干の工夫が提案されているものの、キュアリング時における温度等の条件制御の困難さは本質的な問題であるため、依然として、製法上の制限が厳格であることに変わりはない。When creating a sustained-release membrane using a dispersion of ethyl cellulose, a process of densifying the membrane by performing curing as described in Patent Document 1 is essential to impart sustained-release properties to the membrane. However, since the curing conditions are directly linked to the state of the membrane and ultimately the sustained-release performance, it is difficult to control the conditions during curing, such as temperature, to obtain the desired sustained-release properties, and there is a problem that the manufacturing restrictions are too strict. Although Patent Document 1 proposes some ideas to address this problem, the difficulty of controlling the conditions during curing, such as temperature, is an essential problem, and the manufacturing restrictions remain strict.

また、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体を含む分散液を用いて徐放性膜を作成する場合、当該ポリマーのガラス転移点が極めて低いことにより、コーティング工程において膜の融解による粒子同士の付着を防ぐために温度を低く保たなければならず、この点で製法上の厳格な制限がある。さらに、コーティング工程における粒子同士の付着を防ぐため、特許文献２で示されている通りタルクなどの滑沢剤又は流動化剤を多量に用いる必要がある点も、製法上の制限の１つである。In addition, when a sustained-release film is prepared using a dispersion containing an ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer, the extremely low glass transition point of the polymer means that the temperature must be kept low in order to prevent adhesion of particles to each other due to melting of the film during the coating process, which places strict limitations on the manufacturing process. Furthermore, as shown in Patent Document 2, in order to prevent adhesion of particles to each other during the coating process, it is necessary to use a large amount of a lubricant or flow agent such as talc, which is another limitation on the manufacturing process.

このように、これまで用いられてきた徐放性膜の材料は、製法上の制限が厳格であるという問題がある。そこで、本開示は、製法上の制限をより緩和できる徐放性膜材料を提供することを目的とする。As such, the sustained-release membrane materials that have been used up until now have the problem of strict manufacturing restrictions. Therefore, the purpose of this disclosure is to provide a sustained-release membrane material that can further relax the manufacturing restrictions.

本発明者は、徐放性膜の材料として、高融点を持つ酢酸セルロースを選択することを着想した。酢酸セルロースは半透膜の材料として周知であり、その特有の特性である半透性を利用して浸透圧錠剤のコーティング剤として用いられている。しかしながら、浸透圧錠剤のコーティング剤としての酢酸セルロースは、有機溶剤に溶解させられた溶液の形態で用いられる。有機溶剤が、その揮発性のため安全性を確保するため温度制御等の製法上の制限を不可避的に伴うことから、上記目的において、酢酸セルロースを浸透圧錠剤のコーティング剤と同様の形態で用いることはできない。The inventors came up with the idea of selecting cellulose acetate, which has a high melting point, as a material for the sustained-release membrane. Cellulose acetate is well known as a material for semipermeable membranes, and is used as a coating agent for osmotic tablets by taking advantage of its unique property of semipermeability. However, cellulose acetate is used as a coating agent for osmotic tablets in the form of a solution dissolved in an organic solvent. Because organic solvents are volatile, they inevitably entail manufacturing restrictions such as temperature control to ensure safety, and therefore cellulose acetate cannot be used for the above purpose in the same form as a coating agent for osmotic tablets.

そこで本発明者が鋭意検討した結果、酢酸セルロースを、２５℃で酢酸セルロースを可溶な可塑剤とともに用いることで、徐放性膜を作成可能な機能を付与できるとともに、有機溶剤及び滑沢剤の使用を要さず、キュアリング工程を要さず、且つコーティング工程における許容温度も拡大可能となり、製法上の制限が顕著に緩和されることを見出した。As a result of intensive research, the inventors have found that by using cellulose acetate together with a plasticizer that is soluble in cellulose acetate at 25°C, it is possible to impart the functionality of creating a sustained-release film, and this does not require the use of organic solvents or lubricants, does not require a curing process, and can expand the allowable temperature range in the coating process, thereby significantly easing restrictions on the manufacturing process.

即ち、本開示は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． 酢酸セルロースを含み、用時に可塑剤と混合される、顆粒状薬剤の徐放性コーティング組成物であって、
前記可塑剤が、２５℃で前記酢酸セルロースを可溶な可塑剤である、徐放性コーティング組成物。
項２． 酢酸セルロースと、２５℃で前記酢酸セルロースを可溶な可塑剤とを含む、顆粒状薬剤の徐放性コーティング組成物。
項３． 前記酢酸セルロースが、平均粒子径が６μｍ以下の粒子である、項１又は２に記載の徐放性コーティング組成物。
項４． 前記可塑剤が、トリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルである、項１～３のいずれかに記載の徐放性コーティング組成物。
項５． 前記酢酸セルロース及び前記可塑剤の合計１００重量部に対する前記可塑剤の量が、１０重量部以上である、項１～４のいずれかに記載の徐放性コーティング組成物。
項６． 有機溶剤を実質的に含まない、項１～５のいずれかに記載の徐放性コーティング組成物。
項７． 滑沢剤及び／又は流動化剤を実質的に含まない、項１～６のいずれかに記載の徐放性コーティング組成物。
項８． 水懸濁液である、項１～７のいずれかに記載の徐放性コーティング組成物。
項９． 有効成分を含む素顆粒と、前記素顆粒を被覆する徐放性膜とを含み、前記徐放性膜が、２５℃で酢酸セルロースを可溶な可塑剤と、前記可塑剤に溶解した前記酢酸セルロースとを含む混合物で構成されている、徐放性顆粒。
項１０． 有効成分を含む素顆粒に、項２～８のいずれかに記載の徐放性コーティング組成物を噴霧してコーティングするコーティング工程を含み、且つ、キュアリング工程を含まない、徐放性顆粒の製造方法。
項１１． 前記コーティング工程を、３８～１００℃で行う、項１０に記載の製造方法。 That is, the present disclosure provides the inventions of the following aspects.
Item 1. A sustained-release coating composition for a granular drug, comprising cellulose acetate and mixed with a plasticizer when used,
A sustained release coating composition, wherein the plasticizer is a plasticizer that can dissolve the cellulose acetate at 25°C.
Item 2. A sustained-release coating composition for a granular drug, comprising cellulose acetate and a plasticizer capable of dissolving the cellulose acetate at 25°C.
Item 3. The sustained-release coating composition according to Item 1 or 2, wherein the cellulose acetate is in the form of particles having an average particle size of 6 μm or less.
Item 4. The sustained-release coating composition according to any one of Items 1 to 3, wherein the plasticizer is triacetin and/or triethyl citrate.
Item 5. The sustained-release coating composition according to any one of Items 1 to 4, wherein the amount of the plasticizer is 10 parts by weight or more relative to 100 parts by weight of the total of the cellulose acetate and the plasticizer.
Item 6. The sustained-release coating composition according to any one of Items 1 to 5, which is substantially free of organic solvents.
Item 7. The sustained-release coating composition according to any one of Items 1 to 6, which is substantially free of a lubricant and/or a flow agent.
Item 8. The sustained release coating composition according to any one of Items 1 to 7, which is an aqueous suspension.
Item 9. A sustained-release granule comprising an elementary granule containing an active ingredient and a sustained-release film coating the elementary granule, the sustained-release film being composed of a mixture containing a plasticizer in which cellulose acetate is soluble at 25°C and the cellulose acetate dissolved in the plasticizer.
Item 10. A method for producing sustained-release granules, comprising a coating step of spraying the sustained-release coating composition according to any one of Items 2 to 8 onto uncoated granules containing an active ingredient, and not including a curing step.
Item 11. The method according to Item 10, wherein the coating step is carried out at 38 to 100° C.

本開示によれば、製法上の制限をより緩和できる徐放性膜材料が提供される。The present disclosure provides a sustained-release membrane material that can further alleviate manufacturing restrictions.

本開示の徐放性顆粒の徐放性を試験した結果である。1 shows the results of testing the sustained release properties of the sustained release granules of the present disclosure.

１．徐放性コーティング組成物
本開示の徐放性コーティング組成物には、酢酸セルロースを含み、用時に、２５℃で前記酢酸セルロースを可溶な可塑剤（以下において、「所定の可塑剤」とも記載する。）と混合されることを特徴とする、顆粒状薬剤の徐放性コーティング組成物（以下において、「第１の徐放性コーティング組成物」とも記載する。）、及び酢酸セルロースと、２５℃で前記酢酸セルロースを可溶な可塑剤とを含むことを特徴とする、顆粒状薬剤の徐放性コーティング組成物（以下において、「第２の徐放性コーティング組成物」とも記載する。）それぞれが包含される。以下において、第１の徐放性コーティング組成物と第２のコーティング組成物とをまとめて「徐放性コーティング組成物」と記載する。1. Sustained-release coating composition The sustained-release coating composition of the present disclosure includes a sustained-release coating composition for a granular drug (hereinafter also referred to as a "first sustained-release coating composition"), which contains cellulose acetate and is mixed with a plasticizer (hereinafter also referred to as a "predetermined plasticizer") that dissolves the cellulose acetate at 25°C when used, and a sustained-release coating composition for a granular drug (hereinafter also referred to as a "second sustained-release coating composition"), which contains cellulose acetate and a plasticizer that dissolves the cellulose acetate at 25°C. Hereinafter, the first sustained-release coating composition and the second coating composition will be collectively referred to as the "sustained-release coating composition".

１－１．酢酸セルロース
本開示の徐放性コーティング組成物は、酢酸セルロースを含む。本開示において用いることができる酢酸セルロースについては特に制限はない。1-1. Cellulose acetate The sustained release coating composition of the present disclosure contains cellulose acetate. There is no particular limitation on the cellulose acetate that can be used in the present disclosure.

酢酸セルロースのアセチル基含量については特に限定されないが、例えば２９％以上、好ましくは３３％以上、より好ましくは３６％以上、さらに好ましくは３８％以上が挙げられる。当該アセチル基残量は、その上限としても特に限定されないが、例えば４５％以下、好ましくは４２％以下、より好ましくは４１％以下が挙げられる。なお、アセチル基含量は、米国薬局方（ＵＳＰ）及び国民医薬品集（ＮＦ）の組み合わせコンペンディア（以下において、「ＵＳＰ－ＮＦ」と記載する。）における「Cellulose Acetate」の項の「Content of Acetyl」に記載されるアセチル基含量の定量法により測定される値である。The acetyl group content of cellulose acetate is not particularly limited, but may be, for example, 29% or more, preferably 33% or more, more preferably 36% or more, and even more preferably 38% or more. The upper limit of the acetyl group remaining content is not particularly limited, but may be, for example, 45% or less, preferably 42% or less, and more preferably 41% or less. The acetyl group content is a value measured by the acetyl group content quantitative method described in the "Content of Acetyl" section of the "Cellulose Acetate" section of the United States Pharmacopeia (USP) and National Formulary (NF) Compendium (hereinafter referred to as "USP-NF").

酢酸セルロースの重合度についても特に限定されないが、６％粘度として、例えば８０ｍＰａ・ｓ以上、好ましくは８５ｍＰａ・ｓ以上、より好ましくは８７ｍＰａ・ｓ以上が挙げられる。当該６％粘度は、その上限としても特に限定されないが、例えば３００ｍＰａ・ｓ以下、好ましくは２００ｍＰａ・ｓ以下、より好ましくは１５０ｍＰａ・ｓ以下、さらに好ましくは１００ｍＰａ・ｓ以下が挙げられる。６％粘度は、２５℃における６ｗ／ｖ％溶液の粘度である。The degree of polymerization of cellulose acetate is not particularly limited, but the 6% viscosity is, for example, 80 mPa·s or more, preferably 85 mPa·s or more, and more preferably 87 mPa·s or more. The upper limit of the 6% viscosity is also not particularly limited, but for example, it is 300 mPa·s or less, preferably 200 mPa·s or less, more preferably 150 mPa·s or less, and even more preferably 100 mPa·s or less. The 6% viscosity is the viscosity of a 6 w/v % solution at 25°C.

酢酸セルロースの形状としては特に限定されず、粒子状、フレーク状、繊維状等、任意の形状が許容される。粒子状の酢酸セルロースを用いる場合、酢酸セルロース粒子の大きさとしては特に限定されないが、膜の徐放性を向上させる観点から、平均粒子径で、例えば６μｍ以下、好ましくは４μｍ以下、より好ましくは２μｍ以下、さらに好ましくは１．５μｍ以下、一層好ましくは１μｍ以下が挙げられる。当該平均粒子径は、その下限において特に限定されるものではないが、例えば０．０５μｍ以上、０．１μｍ以上、０．２μｍ以上、０．３μ、以上、０．４μｍ以上、０．５μｍ以上、０．６μｍ以上、０．７μｍ以上、０．８μｍ以上、又は０．９μｍ以上が挙げられる。なお、本明細書において、平均粒子径とは、レーザー回折・散乱法によって求めた粒度分布における積算値５０％での粒径（Ｄ５０）である。The shape of the cellulose acetate is not particularly limited, and any shape such as particulate, flake, or fibrous is acceptable. When particulate cellulose acetate is used, the size of the cellulose acetate particles is not particularly limited, but from the viewpoint of improving the sustained release properties of the film, the average particle diameter is, for example, 6 μm or less, preferably 4 μm or less, more preferably 2 μm or less, even more preferably 1.5 μm or less, and even more preferably 1 μm or less. The average particle diameter is not particularly limited in its lower limit, but examples thereof include 0.05 μm or more, 0.1 μm or more, 0.2 μm or more, 0.3 μm or more, 0.4 μm or more, 0.5 μm or more, 0.6 μm or more, 0.7 μm or more, 0.8 μm or more, or 0.9 μm or more. In this specification, the average particle diameter is the particle diameter (D50) at 50% cumulative value in the particle size distribution obtained by the laser diffraction/scattering method.

本開示の第１の徐放性コーティング組成物に含まれる酢酸セルロースの量は、用時の形態（つまり第２の徐放性コーティング組成物）に応じて決定することができる。本開示の第１の徐放性コーティング組成物に含まれる酢酸セルロースの量としては特に限定されないが、例えば０．５重量％以上、好ましくは１重量％以上、より好ましくは２重量％以上、さらに好ましくは２．５重量％以上が挙げられる。本開示の第１の徐放性コーティング組成物に含まれる酢酸セルロースの量は、その上限においても特に限定されないが、例えば２０重量％以下、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは８重量％以下、さらに好ましくは７重量％以下が挙げられる。本開示の第２の徐放性コーティング組成物に含まれる酢酸セルロースの量としては特に限定されないが、例えば０．５重量％以上、好ましくは１重量％以上、より好ましくは２重量％以上、さらに好ましくは２．５重量％以上が挙げられる。本開示の第１の徐放性コーティング組成物に含まれる酢酸セルロースの量は、その上限においても特に限定されないが、例えば１５重量％以下、好ましくは７．５重量％以下、より好ましくは３．８重量％以下が挙げられる。The amount of cellulose acetate contained in the first sustained-release coating composition of the present disclosure can be determined according to the form at the time of use (i.e., the second sustained-release coating composition). The amount of cellulose acetate contained in the first sustained-release coating composition of the present disclosure is not particularly limited, but may be, for example, 0.5% by weight or more, preferably 1% by weight or more, more preferably 2% by weight or more, and even more preferably 2.5% by weight or more. The amount of cellulose acetate contained in the first sustained-release coating composition of the present disclosure is not particularly limited in its upper limit, but may be, for example, 20% by weight or less, preferably 10% by weight or less, more preferably 8% by weight or less, and even more preferably 7% by weight or less. The amount of cellulose acetate contained in the second sustained-release coating composition of the present disclosure is not particularly limited, but may be, for example, 0.5% by weight or more, preferably 1% by weight or more, more preferably 2% by weight or more, and even more preferably 2.5% by weight or more. The amount of cellulose acetate contained in the first sustained-release coating composition of the present disclosure is not particularly limited in its upper limit, but may be, for example, 15% by weight or less, preferably 7.5% by weight or less, and even more preferably 3.8% by weight or less.

１－２．所定の可塑剤
本開示の第１の徐放性コーティング組成物は、所定の可塑剤を含んでいないが、用時に所定の可塑剤と混合して用いられる。本開示の第２の徐放性コーティング組成物は、所定の可塑剤を含む。1-2. Specific plasticizer The first sustained-release coating composition of the present disclosure does not contain a specific plasticizer, but is mixed with a specific plasticizer when used. The second sustained-release coating composition of the present disclosure contains a specific plasticizer.

所定の可塑剤とは、２５℃で前記酢酸セルロースを可溶な可塑剤である。このような可塑剤としては、薬学的に許容される公知のものを特に制限なく用いることができる。所定の可塑剤の具体例としては、トリアセチン及びクエン酸トリエチルが挙げられる。所定の可塑剤については、１種を単独で用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。The specified plasticizer is a plasticizer that dissolves the cellulose acetate at 25°C. As such a plasticizer, any known pharma- cetically acceptable plasticizer can be used without any particular restrictions. Specific examples of the specified plasticizer include triacetin and triethyl citrate. The specified plasticizer may be used alone or in combination.

本開示の第１の徐放性コーティング組成物が用時に混合する所定の可塑剤の量、及び本開示の第２の徐放性コーティング組成物に含まれる所定の可塑剤の量は、酢酸セルロースの含有量、酢酸セルロース粒子の大きさ、及び／又は所望する徐放性の程度等に基づいて適宜設定することができる。例えば、所定の可塑剤は、酢酸セルロース及び所定の可塑剤の合計１００重量部に対する所定の可塑剤の量として、例えば１０重量部以上又は２０重量部以上、好ましくは２５重量部以上、より好ましくは３０重量部以上、さらに好ましくは３５重量部以上、一層好ましくは４０重量部以上、より一層好ましくは４３重量部以上、４７重量部以上、５０重量部以上、又は５３重量部以上が挙げられる。上記所定の可塑剤の量は、その上限においても特に限定されないが、例えば７０重量部以下、６５重量部以下、６０重量部以下、又は５７重量部以下が挙げられる。The amount of the predetermined plasticizer mixed into the first sustained-release coating composition of the present disclosure when used, and the amount of the predetermined plasticizer contained in the second sustained-release coating composition of the present disclosure can be appropriately set based on the content of cellulose acetate, the size of the cellulose acetate particles, and/or the desired degree of sustained release. For example, the amount of the predetermined plasticizer relative to a total of 100 parts by weight of cellulose acetate and the predetermined plasticizer may be, for example, 10 parts by weight or more or 20 parts by weight or more, preferably 25 parts by weight or more, more preferably 30 parts by weight or more, even more preferably 35 parts by weight or more, even more preferably 40 parts by weight or more, even more preferably 43 parts by weight or more, 47 parts by weight or more, 50 parts by weight or more, or 53 parts by weight or more. The amount of the predetermined plasticizer is not particularly limited in its upper limit, and may be, for example, 70 parts by weight or less, 65 parts by weight or less, 60 parts by weight or less, or 57 parts by weight or less.

本開示の第２の徐放性コーティング組成物に含まれる所定の可塑剤の具体的な量は、酢酸セルロースの含有量及び所定の可塑剤の比率に応じて定まるが、好ましくは０．３～１８重量％、より好ましくは０．７～１３重量％、さらに好ましくは１～８重量％が挙げられる。The specific amount of the predetermined plasticizer contained in the second sustained-release coating composition of the present disclosure is determined according to the content of cellulose acetate and the ratio of the predetermined plasticizer, but is preferably 0.3 to 18% by weight, more preferably 0.7 to 13% by weight, and even more preferably 1 to 8% by weight.

１－３．他の成分
本開示の徐放性コーティング組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、適宜、他の成分を含むことができる。他の成分としては、水、界面活性剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、増粘剤等が挙げられる。これらの他の成分は、１種を単独で用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。1-3. Other Components The sustained-release coating composition of the present disclosure may contain other components as appropriate within the scope of not impairing the effects of the present invention. Examples of other components include water, surfactants, preservatives, pH adjusters, thickeners, etc. These other components may be used alone or in combination of two or more types.

本開示の徐放性コーティング組成物における水の含有量については特に限定されないが、例えば６０～９９重量％、好ましくは７０～９８重量％、より好ましくは８０～９７．５重量％、さらに好ましくは８５～９７重量％、一層好ましくは９０～９６．５重量％、より一層好ましくは９２～９６重量％が挙げられる。The water content in the sustained-release coating composition of the present disclosure is not particularly limited, but may be, for example, 60 to 99% by weight, preferably 70 to 98% by weight, more preferably 80 to 97.5% by weight, even more preferably 85 to 97% by weight, even more preferably 90 to 96.5% by weight, and even more preferably 92 to 96% by weight.

また、本開示の徐放性コーティング組成物は、有機溶剤、滑沢剤及び／又は流動化剤を含むことを完全に排除するものではないが、好ましくは、有機溶剤、滑沢剤及び／又は流動化剤を実質的に含まず、より好ましくは、有機溶剤と滑沢剤及び／又は流動化剤とのいずれも実質的に含まない。なお、有機溶剤は、沸点１５０℃以下（好ましくは１００℃以下）の液状有機化合物である。有機溶剤を実質的に含まないとは、有機溶剤の含有量が０～１重量％（好ましくは０～０．１重量％、より好ましくは０重量％）であることをいう。滑沢剤及び／又は流動化剤としては、医薬品に通常使用されるものが挙げられ、例えば、タルク、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、スタリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、二酸化ケイ素、マクロゴール等が挙げられる。い、滑沢剤及び／又は流動化剤を実質的に含まないとは、滑沢剤及び流動化剤の総量が０～１重量％（好ましくは０～０．１重量％、より好ましくは０重量％）であることをいう。In addition, the sustained-release coating composition of the present disclosure does not completely exclude the inclusion of an organic solvent, a lubricant, and/or a fluidizing agent, but preferably does not substantially contain an organic solvent, a lubricant, and/or a fluidizing agent, and more preferably does not substantially contain both an organic solvent and a lubricant and/or a fluidizing agent. The organic solvent is a liquid organic compound having a boiling point of 150°C or less (preferably 100°C or less). "Substantially free of organic solvent" means that the content of the organic solvent is 0 to 1% by weight (preferably 0 to 0.1% by weight, more preferably 0% by weight). Examples of lubricants and/or fluidizing agents include those commonly used in pharmaceuticals, such as talc, glycerin monostearate, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sucrose fatty acid ester, silicon dioxide, macrogol, etc. "Substantially free of lubricants and/or flow agents" means that the total amount of lubricants and flow agents is 0-1% by weight (preferably 0-0.1% by weight, more preferably 0% by weight).

１－４．形態
本開示の徐放性コーティング組成物の具体的な形態については特に限定されず、配合成分に応じて適宜決定できる。好ましくは、本開示の徐放性コーティング組成物の形態は、水懸濁液である。1-4. Form The specific form of the sustained release coating composition of the present disclosure is not particularly limited and can be appropriately determined depending on the blended components. Preferably, the sustained release coating composition of the present disclosure is in the form of an aqueous suspension.

１－５．用途
本開示の徐放性コーティング組成物は、徐放性顆粒の徐放性膜の材料として用いられる。第１の徐放性コーティング組成物は、用時に、所定の可塑剤と混合されることで第２の徐放性コーティング組成物に調製され、「３．徐放性顆粒の製造方法」に記載の製造方法に供される。第２の徐放性コーティング組成物は、そのまま「３．徐放性顆粒の製造方法」に記載の製造方法に供される。1-5. Uses The sustained-release coating composition of the present disclosure is used as a material for the sustained-release film of sustained-release granules. The first sustained-release coating composition is mixed with a specific plasticizer at the time of use to prepare a second sustained-release coating composition, which is subjected to the manufacturing method described in "3. Manufacturing method of sustained-release granules". The second sustained-release coating composition is directly subjected to the manufacturing method described in "3. Manufacturing method of sustained-release granules".

２．徐放性顆粒
本開示の徐放性顆粒は、有効成分を含む素顆粒と、前記素顆粒を被覆する徐放性膜とを含み、前記徐放性膜が、２５℃で酢酸セルロースを可溶な可塑剤と前記可塑剤に溶解した前記酢酸セルロースとを含む混合物で構成されていることを特徴とする。2. Sustained-release granules The sustained-release granules disclosed herein include elementary granules containing an active ingredient and a sustained-release film that covers the elementary granules, and are characterized in that the sustained-release film is composed of a mixture containing a plasticizer that dissolves cellulose acetate at 25°C and the cellulose acetate dissolved in the plasticizer.

素顆粒の構成成分については、用途に応じた医薬品有効成分（ＡＰＩ）等から適宜選択することができる。医薬品有効成分は、内服用医薬品に配合され作用持続性が所望される有効成分であればよく、例えば、血管拡張薬、抗血小板薬、降圧薬、抗喘息薬(気管支拡張薬)、抗嘔吐剤、強心薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗潰瘍薬、抗悪性腫瘍薬、抗リウマチ薬、抗生物質、抗うつ薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗アレルギー薬、及び抗てんかん薬等が挙げられる。これらの医薬品有効成分は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。The components of the elementary granules can be appropriately selected from active pharmaceutical ingredients (APIs) depending on the application. The active pharmaceutical ingredients may be any active ingredient that is incorporated into oral medicines and for which sustained action is desired, such as vasodilators, antiplatelet drugs, antihypertensives, antiasthmatics (bronchodilators), antiemetics, cardiac stimulants, analgesics, anti-inflammatory drugs, antiulcer drugs, antineoplastic drugs, antirheumatic drugs, antibiotics, antidepressants, antipsychotics, antianxiety drugs, antiallergic drugs, and antiepileptic drugs. These active pharmaceutical ingredients may be used alone or in combination of two or more.

素顆粒の大きさとしては特に限定されないが、平均粒子径（Ｄ５０）で、例えば１００μｍ以上、好ましくは１５０μｍ以上、より好ましくは２００μｍ以上、さらに好ましくは２５０μｍ以上、一層好ましくは３００μｍ以上が挙げられる。当該平均粒子径は、その上限についても特に限定されないが、例えば８００μｍ以下、好ましくは６５０μｍ以下、より好ましくは５００μｍ以下が挙げられる。The size of the elementary granules is not particularly limited, but the average particle size (D50) is, for example, 100 μm or more, preferably 150 μm or more, more preferably 200 μm or more, even more preferably 250 μm or more, and even more preferably 300 μm or more. The upper limit of the average particle size is also not particularly limited, but examples include 800 μm or less, preferably 650 μm or less, and more preferably 500 μm or less.

徐放性膜は、所定の可塑剤と、当該所定の可塑剤に溶解した前記酢酸セルロースとを含む混合物で構成されている。この徐放性膜は、酢酸セルロース粒子に可塑剤が含浸し相溶一体化していることで粒子同士が結合している。The sustained-release membrane is composed of a mixture containing a specific plasticizer and the cellulose acetate dissolved in the specific plasticizer. In this sustained-release membrane, the cellulose acetate particles are impregnated with the plasticizer, and are compatible and integrated, thereby bonding the particles together.

徐放性膜の厚さについては、所望の徐放性に応じて適宜決定すればよい。徐放性膜の厚さは、素顆粒１００重量部に対して、徐放性膜を構成する酢酸セルロース及び所定の可塑剤の合計量が、例えば５～４０重量部、好ましくは１０～３０重量部、より好ましくは１５～２５重量部、さらに好ましくは１８～２２重量部となる厚さが挙げられる。徐放性膜の具体的な厚さとしては、例えば２～４０μｍ、好ましくは３～２５μｍ、より好ましくは５～２０μｍ、さらに好ましくは６～１６μｍ、一層好ましくは７～１３μｍが挙げられる。The thickness of the sustained-release film may be appropriately determined depending on the desired sustained release properties. The thickness of the sustained-release film is, for example, such that the total amount of cellulose acetate and the specified plasticizer constituting the sustained-release film is 5 to 40 parts by weight, preferably 10 to 30 parts by weight, more preferably 15 to 25 parts by weight, and even more preferably 18 to 22 parts by weight, per 100 parts by weight of the elementary granules. Specific examples of the thickness of the sustained-release film include 2 to 40 μm, preferably 3 to 25 μm, more preferably 5 to 20 μm, even more preferably 6 to 16 μm, and even more preferably 7 to 13 μm.

本開示の徐放性顆粒の医薬品分類としては、リザーバー型徐放性顆粒であり、具体的には、ｐＨ非依存型徐放性顆粒及びｐＨ依存型徐放性顆粒が挙げられる。これらの中でも、本開示の徐放性顆粒の好ましい医薬品分類は、ｐＨ非依存型徐放性顆粒である。The pharmaceutical classification of the sustained-release granules of the present disclosure is reservoir-type sustained-release granules, specifically pH-independent sustained-release granules and pH-dependent sustained-release granules. Among these, the preferred pharmaceutical classification of the sustained-release granules of the present disclosure is pH-independent sustained-release granules.

本開示の徐放性顆粒は、「３．徐放性顆粒の製造方法」に記載の製造方法により調製される。The sustained-release granules disclosed herein are prepared by the manufacturing method described in "3. Manufacturing method of sustained-release granules."

３．徐放性顆粒の製造方法
本開示の徐放性顆粒の製造方法は、有効成分を含む素顆粒に、上記「１．徐放性コーティング組成物」に記載の第２の徐放性コーティング組成物を噴霧してコーティングするコーティング工程を含み、且つ、キュアリング工程を含まないことを特徴とする。3. Method for Producing Sustained-Release Granules The method for producing sustained-release granules of the present disclosure is characterized in that it includes a coating step of spraying and coating the second sustained-release coating composition described in "1. Sustained-release coating composition" above onto elementary granules containing an active ingredient, and does not include a curing step.

従来の徐放性膜の材料であるエチルセルロース又はアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体が徐放性膜を製膜する機構が、それら材料樹脂の融解にあることに対し、本開示の製造方法における徐放性膜の材料である上記「１．徐放性コーティング組成物」に記載の第２の徐放性コーティング組成物が徐放性膜を製膜する機構は、酢酸セルロースの溶解にある。このため、本開示の製造方法では、酢酸セルロースの融点が高いにも関わらず、コーティングした材料を融解させるキュアリング工程を行わずに徐放性膜を製膜できる。The mechanism by which ethyl cellulose or ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer, which are conventional sustained-release film materials, form a sustained-release film is the melting of the resin material, whereas the mechanism by which the second sustained-release coating composition described in "1. Sustained-release coating composition," which is the sustained-release film material in the manufacturing method of the present disclosure, forms a sustained-release film is the dissolution of cellulose acetate. Therefore, in the manufacturing method of the present disclosure, a sustained-release film can be formed without performing a curing step that melts the coated material, despite the high melting point of cellulose acetate.

コーティング工程における具体的な方法としては、通常の湿式コーティング法（流動層コーティング法ともいう）を用いることができる。As a specific method for the coating process, a conventional wet coating method (also called a fluidized bed coating method) can be used.

さらに、本開示の製造方法では、酢酸セルロースの融点が高いため、コーティング工程における温度条件が広く許容される。このため、本開示の製造方法では、従来の徐放性膜のコーティング時に許容できなかった比較的高い温度も許容される。具体的は、コーティング構成における温度条件としては、例えば３８～１００℃、好ましくは４０～１００℃、好ましくは４５～１００℃、より好ましくは５０～１００℃、５５～１００℃、６０～１００℃、５０～８０℃、５０～７０℃、又は５０～７５℃が挙げられる。当該温度は、湿式コーティング法における乾燥気体温度として設定することができる。Furthermore, in the manufacturing method of the present disclosure, since the melting point of cellulose acetate is high, a wide range of temperature conditions are acceptable in the coating process. Therefore, in the manufacturing method of the present disclosure, relatively high temperatures that were not acceptable when coating conventional sustained-release films are also acceptable. Specifically, examples of temperature conditions in the coating configuration include 38 to 100°C, preferably 40 to 100°C, preferably 45 to 100°C, more preferably 50 to 100°C, 55 to 100°C, 60 to 100°C, 50 to 80°C, 50 to 70°C, or 50 to 75°C. The temperature can be set as the dry gas temperature in the wet coating method.

コーティング工程における温度以外の条件（例えば、乾燥気体風量、噴霧速度、噴霧気体風量等）については、素顆粒の大きさ及び量等に応じて適宜決定することができる。Conditions other than temperature during the coating process (e.g., dry gas volume, spray speed, spray gas volume, etc.) can be appropriately determined depending on the size and amount of the elementary granules, etc.

本明細書に開示された各々の態様は、本明細書に開示された他のいかなる特徴とも組み合わせることができる。Each aspect disclosed herein may be combined with any other feature disclosed herein.

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、各実施形態における各構成及びそれらの組み合わせ等は、一例であって、本発明の主旨から逸脱しない範囲内で、適宜、構成の付加、省略、置換、及びその他の変更が可能である。本開示は、実施形態によって限定されることはなく、クレームの範囲によってのみ限定される。The present invention will be described in more detail below with reference to examples. However, the configurations and combinations thereof in each embodiment are merely examples, and additions, omissions, substitutions, and other modifications of the configurations are possible as appropriate within the scope of the present invention. The present disclosure is not limited to the embodiments, but is limited only by the scope of the claims.

［試験例１］
（１）酢酸セルロース
（１－１）アセチル基含量
本試験例で用いた酢酸セルロースのアセチル基含量を、ＵＳＰ－ＮＦにおける定量法に記載の測定法に準じて測定した結果、３９．５％であった。[Test Example 1]
(1) Cellulose Acetate (1-1) Acetyl Group Content The acetyl group content of the cellulose acetate used in this test example was measured according to the method described in the quantitative determination method in USP-NF and was found to be 39.5%.

（１－２）６％粘度
本試験例で用いた酢酸セルロースの６％粘度を以下のようにして測定した結果、８９ｍＰａ・ｓであった。(1-2) 6% Viscosity The 6% viscosity of the cellulose acetate used in this test example was measured as follows and was found to be 89 mPa·s.

三角フラスコに、乾燥酢酸セルロース３．００ｇ、及び９５ｖ／ｖ％アセトン水溶液３９．９０ｇを入れ、密栓して約１．５時間攪拌した。その後、回転振盪機で約１時間振盪して完溶させた。得られた６ｗ／ｖ％の溶液を所定のオストワルド粘度計の標線まで移し、２５℃で約１５分間整温した。計時標線間の流下時間を測定し、次式により６％粘度を算出した。

3.00 g of dried cellulose acetate and 39.90 g of 95 v/v% aqueous acetone solution were placed in an Erlenmeyer flask, sealed, and stirred for about 1.5 hours. Then, the flask was shaken for about 1 hour with a rotary shaker to completely dissolve the solution. The resulting 6 w/v% solution was transferred to the designated mark of an Ostwald viscometer and warmed at 25°C for about 15 minutes. The flow time between the time marks was measured, and the 6% viscosity was calculated using the following formula.

粘度計係数は、粘度計校正用標準液を用いて上記と同様の操作で流下時間を測定し、次式より求めた。

The viscometer coefficient was calculated from the following formula by measuring the flow time in the same manner as above using a standard solution for calibrating the viscometer.

（２）第１の徐放性コーティング組成物の調製
（２－１）実施例１－１
高圧ホモジナイザーを用い、酢酸セルロースを含む水懸濁液を、処理圧力５０ＭＰａＧで２０回処した後、さらに、処理圧力１５０ＭＰａＧで３０回処理した。これにより、第１の徐放性コーティング組成物を水懸濁液（実施例１－１）として得た。この水懸濁液（実施例１－１）に含まれる酢酸セルロース（６重量％）の平均粒子径をレーザー回折式粒度分布計で確認した結果、Ｄ５０は６μｍであった。(2) Preparation of the first sustained-release coating composition (2-1) Example 1-1
Using a high-pressure homogenizer, an aqueous suspension containing cellulose acetate was subjected to 20 treatments at a treatment pressure of 50 MPaG, and then further subjected to 30 treatments at a treatment pressure of 150 MPaG. As a result, a first sustained-release coating composition was obtained as an aqueous suspension (Example 1-1). The average particle size of the cellulose acetate (6% by weight) contained in this aqueous suspension (Example 1-1) was confirmed by a laser diffraction particle size distribution analyzer, and the D50 was 6 μm.

（２－２）実施例１－２
ビーズミル（Ａ－ＬＡＢＯ）を用い、酢酸セルロースを含む水懸濁液を、ビーズ粒径Φ０．８ｍｍ、周速８ｍの条件で循環させる処理を行った。これにより、第１の徐放性コーティング組成物を水懸濁液（実施例１－２）として得た。この水懸濁液（実施例１－２）に含まれる酢酸セルロース（６重量％）の平均粒子径をレーザー回折式粒度分布計で確認した結果、Ｄ５０は０．４μｍであった。(2-2) Example 1-2
Using a bead mill (A-LABO), an aqueous suspension containing cellulose acetate was circulated under the conditions of a bead diameter of Φ0.8 mm and a peripheral speed of 8 m. As a result, a first sustained-release coating composition was obtained as an aqueous suspension (Example 1-2). The average particle diameter of the cellulose acetate (6 wt%) contained in this aqueous suspension (Example 1-2) was confirmed with a laser diffraction particle size distribution analyzer, and the D50 was 0.4 μm.

（３）第２の徐放性コーティング組成物（実施例２－１，２－２）の調製
実施例１－１の水懸濁液に、トリアセチン水溶液（６重量％）を、酢酸セルロース及びトリアセチンの総量１００重量部当たりトリアセチンが５５重量部となるように加え、酢酸セルロース及びトリアセチンを含む水懸濁液（実施例２－１）を得た。実施例１－２の水懸濁液に対してもトリアセチンが同じ比率となるように前記のトリアセチン水溶液を加え、酢酸セルロース及びトリアセチンを含む水懸濁液（実施例２－２）を得た。水懸濁液（実施例２－１及び実施例２－２）の酢酸セルロースの量は２．７重量％、トリアセチンの量は３．３重量％、水の量は９４重量％であった。(3) Preparation of the second sustained-release coating composition (Examples 2-1 and 2-2) To the aqueous suspension of Example 1-1, an aqueous triacetin solution (6% by weight) was added so that the amount of triacetin was 55 parts by weight per 100 parts by weight of the total amount of cellulose acetate and triacetin, to obtain an aqueous suspension containing cellulose acetate and triacetin (Example 2-1). The aqueous triacetin solution was also added to the aqueous suspension of Example 1-2 so that the ratio of triacetin was the same, to obtain an aqueous suspension containing cellulose acetate and triacetin (Example 2-2). The amount of cellulose acetate in the aqueous suspensions (Examples 2-1 and 2-2) was 2.7% by weight, the amount of triacetin was 3.3% by weight, and the amount of water was 94% by weight.

（４）徐放性顆粒（実施例３－１，３－２）の調製
ＡＰＩとしてアセトアミノフェン（ＡＡＰ）（製品名ピレチノール・岩城製薬株式会社）を用いた。ＡＡＰを目開き３５５μｍの篩で全量の２０％が通過するまで篩い、篩上分を素顆粒として用いた。(4) Preparation of sustained-release granules (Examples 3-1 and 3-2) Acetaminophen (AAP) (product name: Pyretinol, Iwaki Pharmaceutical Co., Ltd.) was used as the API. The AAP was sieved through a sieve with 355 μm openings until 20% of the total amount passed through, and the sieve was used as the base granules.

素顆粒１５０ｇを流動層コーティング装置（ＦＬ－ＬＡＢＯ・フロイント産業株式会社）に投入し、実施例２－１及び実施例２－２の徐放性コーティング組成物それぞれを噴霧することで流動層コーティングした。流動層コーティングの諸条件は次の通りとした。150 g of the raw granules were placed in a fluidized bed coating device (FL-LABO, Freund Corporation) and fluidized bed coating was performed by spraying the sustained release coating compositions of Examples 2-1 and 2-2. The fluidized bed coating conditions were as follows:

用いた徐放性コーティング組成物中の酢酸セルロース及びトリアセチンの合計量が３０ｇ（素顆粒１００重量部に対し当該合計量が２０重量部）となった時点で、コーティングを終了した。これにより、実施例２－１の徐放性コーティング組成物を用いた徐放性顆粒（実施例３－１）及び実施例２－２の徐放性コーティング組成物を用いた徐放性顆粒（実施例３－２）を得た。回収した徐放性顆粒を目開き１ｍｍの篩でふるい、篩下分を溶出試験に供した。When the total amount of cellulose acetate and triacetin in the sustained-release coating composition used reached 30 g (20 parts by weight per 100 parts by weight of the base granules), coating was terminated. In this way, sustained-release granules using the sustained-release coating composition of Example 2-1 (Example 3-1) and sustained-release granules using the sustained-release coating composition of Example 2-2 (Example 3-2) were obtained. The recovered sustained-release granules were sieved through a sieve with 1 mm openings, and the undersieve portion was subjected to a dissolution test.

（５）溶出性試験（徐放性試験）
日本薬局方の溶出試験法・回転バスケット法に準じて溶出性試験を行った。試験液は精製水を用いた。得られた溶出率を図１に示す。図１においては、徐放性膜を被覆しなかったＡＡＰの結果を比較例１として示す。(5) Dissolution test (sustained release test)
The dissolution test was carried out according to the rotating basket method of the Japanese Pharmacopoeia. Purified water was used as the test liquid. The obtained dissolution rates are shown in Figure 1. In Figure 1, the results of AAP not coated with a sustained-release membrane are shown as Comparative Example 1.

図１に示す通り、いずれの徐放性顆粒（実施例３－１，３－２）についても、徐放性が確認できた。また、平均粒子径が６μｍの酢酸セルロースを用いた実施例３－１の徐放性顆粒に比べて、平均粒子径が０．４μｍの酢酸セルロースを用いた実施例３－２の徐放性顆粒の方が徐放性能が顕著に優れていることが確認できた。As shown in Figure 1, sustained release properties were confirmed for both sustained release granules (Examples 3-1 and 3-2). It was also confirmed that the sustained release performance of the sustained release granules of Example 3-2, which used cellulose acetate with an average particle size of 0.4 μm, was significantly superior to that of the sustained release granules of Example 3-1, which used cellulose acetate with an average particle size of 6 μm.

［試験例２］
実施例１－２の徐放性コーティング組成物に添加するトリアセチンの使用量を表２に示す通りに変更したことを除いて、試験例１の実施例３－２と同様にして徐放性顆粒（実施例４，５）を調製し、溶出性試験を行った。溶出時間６０分における溶出率（％）を表２に示す。表２では、実施例３－２の結果も再掲する。[Test Example 2]
Sustained-release granules (Examples 4 and 5) were prepared and subjected to a dissolution test in the same manner as in Example 3-2 of Test Example 1, except that the amount of triacetin added to the sustained-release coating composition of Example 1-2 was changed as shown in Table 2. The dissolution rate (%) at a dissolution time of 60 minutes is shown in Table 2. Table 2 also shows the results of Example 3-2.

表２に示す通り、いずれの徐放性顆粒についても同等の徐放性が得られたことが確認できた。As shown in Table 2, it was confirmed that the same sustained release properties were obtained for all sustained release granules.

［参考例］
（１）第２の徐放性コーティング組成物の調製
実施例１－２の徐放性コーティング組成物（酢酸セルロースの水懸濁液）に添加する可塑剤を、表３に示すものに変更したことを除いて、実施例２－２と同様にして徐放性コーティング組成物（実施例６及び比較例２，３）を調製した。[Reference Example]
(1) Preparation of the second sustained-release coating composition. The sustained-release coating compositions (Example 6 and Comparative Examples 2 and 3) were prepared in the same manner as in Example 2-2, except that the plasticizer added to the sustained-release coating composition of Example 1-2 (aqueous suspension of cellulose acetate) was changed to that shown in Table 3.

（２）製膜評価
それぞれの徐放性コーティング組成物５ｇをガラスシャーレに分注し、４０℃で４８時間乾燥させた。得られた乾燥物を目視観察し、以下の基準に基づいて膜化の程度を評価した。結果を表３に示す。
○：酢酸セルロース粒子に可塑剤が含浸し相溶一体化している。
△：酢酸セルロース粒子と可塑剤との馴染みが不十分であるため粒子同士の一体化が不十分である。
×：酢酸セルロース粒子と可塑剤とが分離しているため粒子が一体化していない。(2) Film Formation Evaluation 5 g of each sustained-release coating composition was dispensed into a glass petri dish and dried at 40° C. for 48 hours. The resulting dried product was visually observed and the degree of film formation was evaluated based on the following criteria. The results are shown in Table 3.
◯: The cellulose acetate particles are impregnated with the plasticizer and are compatible and integrated.
Δ: The affinity between the cellulose acetate particles and the plasticizer is insufficient, so that the particles are not sufficiently integrated with each other.
×: The cellulose acetate particles and the plasticizer are separated, so that the particles are not integrated.

表３に示す通り、２５℃での酢酸セルロースを可溶な可塑剤を用いた場合（実施例２－２，６）には、キュアリングを行わなくとも製膜した。試験例１，２に示す通り、実施例２－２の徐放性コーティング組成物で素顆粒を被覆した徐放性顆粒で徐放性が確認されたことから、実施例２－２の徐放性コーティング組成物と同様に製膜した実施例６の徐放性コーティング組成物も、素顆粒に徐放性膜を被覆できることが合理的に推認できる。一方、２５℃での酢酸セルロースを溶解できない可塑剤を用いた場合（比較例２，３）には、製膜不可であり、したがって当然に、素顆粒に徐放性膜を被覆できないものであった。As shown in Table 3, when a plasticizer that dissolves cellulose acetate at 25°C was used (Examples 2-2 and 2-6), a film was formed without curing. As shown in Test Examples 1 and 2, sustained release was confirmed in the sustained-release granules formed by coating elementary granules with the sustained-release coating composition of Example 2-2, so it can be reasonably assumed that the sustained-release coating composition of Example 6, which was formed into a film in the same manner as the sustained-release coating composition of Example 2-2, can also coat elementary granules with a sustained-release film. On the other hand, when a plasticizer that cannot dissolve cellulose acetate at 25°C was used (Comparative Examples 2 and 3), film formation was not possible, and therefore it was obvious that the elementary granules could not be coated with a sustained-release film.

Claims (11)

Translated fromJapanese

酢酸セルロースを含み、用時に可塑剤と混合される、顆粒状薬剤の徐放性コーティング組成物であって、
前記可塑剤が、２５℃で前記酢酸セルロースを可溶な可塑剤である、徐放性コーティング組成物。 A sustained release coating composition for a granular drug, comprising cellulose acetate, which is mixed with a plasticizer when used,
A sustained release coating composition, wherein the plasticizer is a plasticizer that can dissolve the cellulose acetate at 25°C. 酢酸セルロースと、２５℃で前記酢酸セルロースを可溶な可塑剤とを含む、顆粒状薬剤の徐放性コーティング組成物。A sustained-release coating composition for a granular drug, comprising cellulose acetate and a plasticizer that dissolves the cellulose acetate at 25°C. 前記酢酸セルロースが、平均粒子径が６μｍ以下の粒子である、請求項１又は２に記載の徐放性コーティング組成物。The sustained-release coating composition according to claim 1 or 2, wherein the cellulose acetate is in the form of particles having an average particle size of 6 μm or less. 前記可塑剤が、トリアセチン及び／又はクエン酸トリエチルである、請求項１又は２に記載の徐放性コーティング組成物。The sustained release coating composition according to claim 1 or 2, wherein the plasticizer is triacetin and/or triethyl citrate. 前記酢酸セルロース及び前記可塑剤の合計１００重量部に対する前記可塑剤の量が、１０重量部以上である、請求項１又は２に記載の徐放性コーティング組成物。The sustained release coating composition according to claim 1 or 2, wherein the amount of the plasticizer is 10 parts by weight or more per 100 parts by weight of the total of the cellulose acetate and the plasticizer. 有機溶剤を実質的に含まない、請求項１又は２に記載の徐放性コーティング組成物。The sustained release coating composition according to claim 1 or 2, which is substantially free of organic solvents. 滑沢剤及び／又は流動化剤を実質的に含まない、請求項１又は２に記載の徐放性コーティング組成物。The sustained release coating composition according to claim 1 or 2, which is substantially free of lubricants and/or flow agents. 水懸濁液である、請求項１又は２に記載の徐放性コーティング組成物。The sustained release coating composition according to claim 1 or 2, which is an aqueous suspension. 有効成分を含む素顆粒と、前記素顆粒を被覆する徐放性膜とを含み、
前記徐放性膜が、２５℃で酢酸セルロースを可溶な可塑剤と、前記可塑剤に溶解した前記酢酸セルロースとを含む混合物で構成されている、徐放性顆粒。 The present invention comprises an elementary granule containing an active ingredient and a sustained-release membrane that covers the elementary granule,
The sustained-release granules, wherein the sustained-release film is composed of a mixture containing a plasticizer that can dissolve cellulose acetate at 25°C and the cellulose acetate dissolved in the plasticizer. 有効成分を含む素顆粒に、請求項２に記載の徐放性コーティング組成物を噴霧してコーティングするコーティング工程を含み、且つ、キュアリング工程を含まない、徐放性顆粒の製造方法。A method for producing sustained-release granules, comprising a coating step of spraying and coating an active ingredient-containing elementary granule with the sustained-release coating composition according to claim 2, and not including a curing step. 前記コーティング工程を、３８～１００℃で行う、請求項１０に記載の製造方法。The method according to claim 10, wherein the coating step is carried out at 38 to 100°C.