JP2018154554A - Condensed pyrazole derivative having novel linker site and pharmaceutical use thereof - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an agent for the prevention or treatment of diseases such as mood disorder, anxiety disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer disease, associated with group II metabotropic glutamate receptor (mGlu).SOLUTION: The present invention provides a 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine derivative illustrated by the following formula or the like, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.SELECTED DRAWING: None

Description

Translated fromJapanese

本発明は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して負の調節作用（ｎｅｇａｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）を有する新規縮合ピラゾール誘導体とその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患の予防または治療剤に関する。  The present invention includes a novel condensed pyrazole derivative having a negative allomodulation effect on a group II metabotropic glutamate (mGlu) receptor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an active ingredient thereof. Mood disorder (depressive disorder, bipolar disorder, etc.), anxiety disorder (general anxiety disorder, panic disorder, obsessive-compulsive disorder, social anxiety disorder, traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.), The present invention relates to a preventive or therapeutic agent for diseases such as schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremors, pain, and sleep disorders.

グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、イオンチャネル型受容体（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、カイニン酸受容体）およびＧタンパク質共役型受容体である代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ受容体）に作用する。ｍＧｌｕ受容体はＧタンパク質共役型（ＧＰＣＲ）のクラスＣに分類され、ＧＰＣＲが共通してもつ７回膜貫通部位（ＴＭＤ）に加え、細胞外に大きなオルソステリックなリガンド結合部位を有する。ｍＧｌｕ受容体のオルソステリックなリガンド結合部位の相同性は高いため、サブタイプ選択的なオルソステリックなリガンドの開発は困難とされてきた。一方、アロステリックモジュレーターはＴＭＤに結合することで、サブタイプ選択性を発揮する（非特許文献１〜３）。
ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ１〜８（ｍＧｌｕＲ１〜８）が存在し、相同性と共役する情報伝達系および薬理学的特徴に基づいてグループＩ（ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）およびグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、ｍＧｌｕＲ８）に分類される。グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、ｍＧｌｕ２／３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）は抗うつ薬（非特許文献４）、認知機能増強剤（非特許文献５）になる可能性が報告されている。
最近、ｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭとして作用する化合物が特許文献１〜５および非特許文献６等において報告されている。Glutamate is a major excitatory neurotransmitter in the central nervous system and is an ion channel receptor (N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptor, α-amino-3-hydroxy-5-methyl- It acts on 4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors, kainate receptors) and metabotropic glutamate receptors (mGlu receptors) which are G protein-coupled receptors. mGlu receptors are classified into class C of G protein-coupled type (GPCR), and have a large orthosteric ligand binding site outside the cell in addition to the seven transmembrane sites (TMD) that GPCRs have in common. Because of the high homology of the orthosteric ligand binding site of the mGlu receptor, it has been difficult to develop orthotyped ligands that are subtype selective. On the other hand, allosteric modulators exhibit subtype selectivity by binding to TMD (Non-Patent Documents 1 to 3).
The mGlu receptor has 8 subtypes 1 to 8 (mGluR1 to 8), and group I (mGluR1, mGluR5), group II (mGluR2, mGluR3) based on the signal transduction system and pharmacological characteristics coupled with homology. ) And group III (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8). Group II mGlu receptors (mGluR2, mGluR3) are mainly present in the presynapse and suppress the regulation of glutamate release. Therefore, it has been reported that mGlu2 / 3 receptor negative allosteric modulator (NAM) can be an antidepressant (Non-patent document 4) and a cognitive function enhancer (Non-patent document 5).
Recently, compounds that act as mGlu2 / 3 receptor NAM have been reported in Patent Documents 1 to 5, Non-Patent Document 6, and the like.

上記特許文献および非特許文献６には中心骨格が縮合ピラゾールである化合物が開示されているが、中心骨格の4位にリンカー部位としてアルキル基、エーテル基、環状アミン、オキサジアゾールもしくはスルホンアミド基を持つ本発明の化合物に関してはなんら開示も示唆もない。  The above-mentioned patent document and non-patent document 6 disclose compounds having a central skeleton which is a condensed pyrazole, but an alkyl group, an ether group, a cyclic amine, an oxadiazole or a sulfonamide group as a linker site at the 4-position of the central skeleton. There is no disclosure or suggestion regarding the compounds of the present invention having

ＷＯ２００６／０８４６３４WO2006 / 084634ＷＯ２０１３／０６６７３６WO2013 / 066736ＷＯ２０１３／１７４８２２WO2013 / 174822ＷＯ２０１４／０６４０２８WO2014 / 066408ＷＯ２０１４／１９５３１１WO2014 / 195311

Ｈｅｍｓｔａｐａｔ ｅｔ ａｌ, Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ,２００７,３２２,２５４−２６４Hemstapat et al, Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 322, 254-264Ｌｕｎｇｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１,１６４,５２１−５３７Lungstrom et al, British Journal of Pharmacology, 2011, 164, 521-537.Ｄｏｒｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１，５５７−５６２Dore et al, Nature, 2014, 511, 557-562.Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２０１３,６６,４０−５２Chaki et al, Neuropharmacology, 2013, 66, 40-52.Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２００４,４６,９０７−９１７Higgins et al, Neuropharmacology, 2004, 46, 907-917.２４９ｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ ，２０１５，ＭＥＤＩ−２４２，Ｋ．Ａ．Ｅｍｍｉｔｔｅ249th American Chemical Society National Exposure, 2015, MEDI-242, K.M. A. Emmitte

本発明が解決しようとする課題は、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する新規な化合物を見出し、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患のための有用な予防または治療剤を提供することにある。  The problem to be solved by the present invention is to find a novel compound having a negative regulatory action on the group II mGlu receptor, mood disorder (depressive disorder, bipolar disorder etc.), anxiety disorder (general anxiety) Disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.), schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug The object is to provide a useful preventive or therapeutic agent for diseases such as addiction, obesity, convulsions, tremors, pain, and sleep disorders.

本発明者らは、下記式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下のとおりである。The present inventors have found that a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”) solves the above problems. The present invention has been completed.
That is, the present invention is as follows.

[項１] 式（Ｉ）：[Item 1] Formula (I):

［式（Ｉ）中、
Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−４飽和炭素環またはＣ_１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキル、該飽和炭素環および該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表し、
あるいはＲ^１およびＲ^２は一緒になってＣ_３−４飽和炭素環を形成してもよく、
環Ａはフェニルまたは５もしくは６員環ヘテロアリールを表し、
Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−４飽和炭素環またはＣ_１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキル、該飽和炭素環および該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表し、
Ｌは下記構造式群：[In the formula (I),
R¹ and R² are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, C_1-4 alkyl, a C_3-4 saturated carbocycle or a C_1-4 alkoxy (wherein the alkyl, the saturated carbocycle and the Alkoxy is the same or different and may be substituted with 1 to 5 halogen atoms)
Alternatively, R¹ and R² may together form a C_3-4 saturated carbocycle,
Ring A represents phenyl or a 5 or 6 membered heteroaryl,
R³ and R⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C_1-4 alkyl, a C_3-4 saturated carbocycle or a C_1-4 alkoxy (wherein the alkyl, the saturated carbocycle and the Alkoxy is the same or different and may be substituted with 1 to 5 halogen atoms)
L is the following structural formula group:

（各構造式中、結合１はピラゾール環と結合している位置を表し、結合２はＢと結合している位置を表し、
Ｌ’は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−、−ＳＯ_２−ＮＲ^ａ−または単結合を表し、
ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１を表し（ただし、環内に二重結合を含む場合、ｍは０ではない）、
Ｙ^１およびＹ^２は、同一または異なって、ＣＲ^５Ｒ^６または酸素原子を表し（ただしＹ^１およびＹ^２は同時に酸素原子ではない）、
Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表す）から選ばれる構造を表し、
Ｂは水素原子、Ｃ_１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ_２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ’Ｒ^ｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）を表し、
Ｒ^ａ、Ｒ^ａ’およびＲ^ｂ’は、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表す］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。

(In each structural formula, bond 1 represents the position bonded to the pyrazole ring, bond 2 represents the position bonded to B,
L ′ represents —C (O) —O—, —CH₂ C (O) —, —CH₂ —, —SO₂ —NR^a — or a single bond,
m and n are the same or different and each represents 0 or 1 (provided that m is not 0 when a double bond is included in the ring);
Y¹ and Y² are the same or different and represent CR⁵ R⁶ or an oxygen atom (provided that Y¹ and Y² are not oxygen atoms at the same time);
R⁵ and R⁶ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, C_1-4 alkyl, or C_1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are the same or different, and 1 to 5 Which may be substituted with a halogen atom of
B is a hydrogen atom, C_1-4 alkyl (wherein the alkyl may be substituted with 1 to 5 halogen atoms), phenyl, 5 or 6-membered heteroaryl or C_2-5 cyclic amino ( Here, the phenyl, the heteroaryl and the cyclic amino are the same or different and are each a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C_1-6 alkyl, C_1-6 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are May be substituted with 1 to 5 halogen atoms, which may be the same or different, and may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of —C (O) —NR^{a ′} R^{b ′} Good)
R^a , R^{a ′} and R^{b ′} are the same or different and each represents a hydrogen atom or C_1-4 alkyl (wherein the alkyl may be substituted with 1 to 5 halogen atoms)]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[項２]
Ｒ^１およびＲ^２が、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
環Ａがフェニルであり、
Ｒ^３およびＲ^４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｌが下記構造式群：[Section 2]
R¹ and R² are the same or different and are a hydrogen atom or C_1-4 alkyl (wherein the alkyl may be substituted with 1 to 3 halogen atoms);
Ring A is phenyl,
R³ and R⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, C_1-4 alkyl or C_1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are the same or different and each represents 1 to 5 halogen atoms; May be substituted)
L is the following structural formula group:

（各構造式中、結合１はピラゾール環と結合している位置を表し、結合２はＢと結合している位置を表し、Ｌ’は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−、−ＳＯ_２−ＮＲ^ａ−または単結合を表し、ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１を表し（ただし、環内に二重結合を含む場合、ｍは０ではない）、Ｙ^１およびＹ^２は、同一または異なって、ＣＲ^５Ｒ^６または酸素原子を表し（ただしＹ^１およびＹ^２は同時に酸素原子ではない）、Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表す）から選ばれる構造であり、
Ｂが水素原子、Ｃ_１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ_２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ’Ｒ^ｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ^ａ、Ｒ^ａ’およびＲ^ｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）である、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。

(In each structural formula, bond 1 represents a position bonded to the pyrazole ring, bond 2 represents a position bonded to B, and L ′ represents —C (O) —O—, —CH₂ C ( O) —, —CH₂ —, —SO₂ —NR^a — or a single bond, and m and n are the same or different and represent 0 or 1 (provided that a double bond is included in the ring, m is not 0), Y¹ and Y² are the same or different and represent CR⁵ R⁶ or an oxygen atom (where Y¹ and Y² are not oxygen atoms at the same time), and R⁵ and R⁶ are The same or different, and a structure selected from a hydrogen atom, a halogen atom or C_1-4 alkyl (wherein the alkyl is the same or different and may be substituted with 1 to 5 halogen atoms) And
B is a hydrogen atom, C_1-4 alkyl (wherein the alkyl may be substituted with 1 to 5 halogen atoms), phenyl, 5 or 6-membered heteroaryl or C_2-5 cyclic amino ( Here, the phenyl, the heteroaryl and the cyclic amino are the same or different and are each a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C_1-6 alkyl, C_1-6 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are May be substituted with 1 to 5 halogen atoms, which may be the same or different, and may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of —C (O) —NR^{a ′} R^{b ′} Good)
R^a , R^{a ′} and R^{b ′} are the same or different and are a hydrogen atom or C_1-4 alkyl (wherein the alkyl may be substituted with 1 to 5 halogen atoms), Item 12. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項３］
式（Ｉ−ａ）：[Section 3]
Formula (Ia):

［式（Ｉ−ａ）中、
Ｒ^３およびＲ^４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｙ^１およびＹ^２が、同一または異なって、ＣＲ^５Ｒ^６または酸素原子であり（ただしＹ^１およびＹ^２は同時に酸素原子ではない）、
Ｒ^５およびＲ^６が、同一または異なって、水素原子、メチルまたはハロゲン原子であり、
Ｂがフェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ_２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ’Ｒ^ｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ^ａ、Ｒ^ａ’およびＲ^ｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−４アルキルである］
で表される項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。[In the formula (Ia),
R³ and R⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, C_1-4 alkyl or C_1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are the same or different and each represents 1 to 5 halogen atoms; May be substituted)
Y¹ and Y² are the same or different and are CR⁵ R⁶ or an oxygen atom (provided that Y¹ and Y² are not oxygen atoms at the same time);
R⁵ and R⁶ are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl atom or a halogen atom,
B is phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or C_2-5 cyclic amino (wherein the phenyl, heteroaryl and cyclic amino are the same or different and are each a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C_{1 -6} alkyl, C_1-6 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy may be the same or different and may be substituted with 1 to 5 halogen atoms) and -C (O) -NR^{a '} R and may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of^{b ′} ),
R^a , R^{a ′} and R^{b ′} are the same or different and are a hydrogen atom or C_1-4 alkyl]
Item 3. The compound according to Item 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項４］
Ｙ^１およびＹ^２が、ＣＲ^５Ｒ^６であり、
Ｒ^５およびＲ^６が、同一または異なって、水素原子、メチルまたはハロゲン原子である項１、２または３に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。[Claim 4]
Y¹ and Y² are CR⁵ R⁶ ,
Item 4. The compound according to Item 1, 2, or 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R⁵ and R⁶ are the same or different and each is a hydrogen atom, methyl, or halogen atom.

［項５］
-Ｙ^１-Ｙ^２-が、-ＣＲ^５Ｒ^６−Ｏ−または-Ｏ−ＣＲ^５Ｒ^６−であり、
Ｒ^５およびＲ^６が、同一または異なって、水素原子、メチルまたはハロゲン原子である項１、２または３に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。[Section 5]
-Y¹ -Y 2^- is, -CR⁵ R⁶ -O- or^-O-CR 5^{R 6} - and is,
Item 4. The compound according to Item 1, 2, or 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R⁵ and R⁶ are the same or different and each is a hydrogen atom, methyl, or halogen atom.

［項６］
式（Ｉ−ｂ）：[Claim 6]
Formula (Ib):

［式（Ｉ−ｂ）中、
Ｒ^３およびＲ^４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｌ’が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−、−ＳＯ_２−ＮＲ^ａ−または単結合であり、
ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１であり、
Ｂが水素原子、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ_２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ’Ｒ^ｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ^ａ、Ｒ^ａ’およびＲ^ｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−４アルキルである］
で表される項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。[In the formula (Ib),
R³ and R⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, C_1-4 alkyl or C_1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are the same or different and each represents 1 to 5 halogen atoms; May be substituted)
L ′ is —C (O) —O—, —CH₂ C (O) —, —CH₂ —, —SO₂ —NR^a — or a single bond,
m and n are the same or different and are 0 or 1,
B is a hydrogen atom, C_1-4 alkyl, phenyl, 5 or 6-membered heteroaryl or C_2-5 cyclic amino (wherein the phenyl, the heteroaryl and the cyclic amino are the same or different and are each a halogen atom; , Cyano, hydroxy, amino, C_1-6 alkyl, C_1-6 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy may be the same or different and may be substituted with 1 to 5 halogen atoms) and- C (O) —NR^{a ′} R^{b ′} may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of:
R^a , R^{a ′} and R^{b ′} are the same or different and are a hydrogen atom or C_1-4 alkyl]
Item 3. The compound according to Item 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項７］
式（Ｉ−ｃ）：[Claim 7]
Formula (Ic):

［式（Ｉ−ｃ）中、
Ｒ^３およびＲ^４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｌ’が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−、−ＳＯ_２−ＮＲ^ａ−または単結合であり、
ｍは１であり、ｎは０または１であり、
Ｂが水素原子、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ_２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ’Ｒ^ｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ^ａ、Ｒ^ａ’およびＲ^ｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−４アルキルである］
で表される項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。[In the formula (Ic),
R³ and R⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, C_1-4 alkyl or C_1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are the same or different and each represents 1 to 5 halogen atoms; May be substituted)
L ′ is —C (O) —O—, —CH₂ C (O) —, —CH₂ —, —SO₂ —NR^a — or a single bond,
m is 1, n is 0 or 1,
B is a hydrogen atom, C_1-4 alkyl, phenyl, 5 or 6-membered heteroaryl or C_2-5 cyclic amino (wherein the phenyl, the heteroaryl and the cyclic amino are the same or different and are each a halogen atom; , Cyano, hydroxy, amino, C_1-6 alkyl, C_1-6 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy may be the same or different and may be substituted with 1 to 5 halogen atoms) and- C (O) —NR^{a ′} R^{b ′} may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of:
R^a , R^{a ′} and R^{b ′} are the same or different and are a hydrogen atom or C_1-4 alkyl]
Item 3. The compound according to Item 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項８］
式（Ｉ−ｄ）：[Section 8]
Formula (Id):

［式（Ｉ−ｄ）中、
Ｒ^３およびＲ^４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｌ’が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−、−ＳＯ_２−ＮＲ^ａ−または単結合であり、
Ｂが水素原子、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ_２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ’Ｒ^ｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ^ａ、Ｒ^ａ’およびＲ^ｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−４アルキルである］
で表される項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。[In the formula (Id),
R³ and R⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, C_1-4 alkyl or C_1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are the same or different and each represents 1 to 5 halogen atoms; May be substituted)
L ′ is —C (O) —O—, —CH₂ C (O) —, —CH₂ —, —SO₂ —NR^a — or a single bond,
B is a hydrogen atom, C_1-4 alkyl, phenyl, 5 or 6-membered heteroaryl or C_2-5 cyclic amino (wherein the phenyl, the heteroaryl and the cyclic amino are the same or different and are each a halogen atom; , Cyano, hydroxy, amino, C_1-6 alkyl, C_1-6 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy may be the same or different and may be substituted with 1 to 5 halogen atoms) and- C (O) —NR^{a ′} R^{b ′} may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of:
R^a , R^{a ′} and R^{b ′} are the same or different and are a hydrogen atom or C_1-4 alkyl]
Item 3. The compound according to Item 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項９］
以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例３：７−メチル−３−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例４：７−メチル−３−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
実施例６：３−（６’−アミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４
−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例７：４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピペリジン−１−スルホンアミド
実施例８：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１０：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１１：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１２：（７Ｓ）−７−メチル−３−｛３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１３：（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）エチル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１４：３−（２−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチル）ベンズアミド
実施例１５：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１６：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１７：（７Ｓ）−７−メチル−３−（フェノキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例１８：Ｎ−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド。[Claim 9]
Item 1. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of the following compounds:
Example 1: 3- [1- (6-Aminopyridin-2-yl) piperidin-4-yl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 2: 3- [1- (6-Aminopyridin-3-yl) piperidin-4-yl] -7-methyl-5- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 3: 7-Methyl-3- [1- (pyridin-3-ylmethyl) Piperidin-4-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 4: 7-Methyl- 3- [1- (Pyridin-2-ylmethyl) piperidin-4-yl] 5- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 5: tert-butyl 4- {7-methyl-4 -Oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -3,6-dihydropyridine-1 (2H ) -Carboxylate Example 6: 3- (6′-amino-3,6-dihydro-2H-1,2′-bipyridine-4)
-Yl) -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 7: 4- { 7-Methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} piperidine-1-sulfone Amide Example 8: 3- [1- (6-Aminopyridin-3-yl) azetidin-3-yl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyra Zolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 9: 3- [1- (6-Aminopyridin-2-yl) azetidin-3-yl] -7-methyl-5- [4 -(Trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo 1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 10: (7S) -7-Methyl-3- [3- (pyridin-4-yl) -1,2,4-oxadiazole-5 -Yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 11: (7S) -7-methyl -3- [3- (Pyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [ 1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 12: (7S) -7-methyl-3- {3- [2-oxo-2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] -1, 2,4-oxadiazol-5-yl} -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7- Hydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 13: (7S) -3- [2- (6-Aminopyridin-3-yl) ethyl] -7-methyl-5- [4 -(Trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 14: 3- (2-{(7S) -7-methyl-4 -Oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} ethyl) benzamide Example 15: (7S) -7-methyl-3-[(pyridin-3-yloxy) methyl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-4 (5H ) -One Example 16: (7S) -7-methyl-3- [ (Pyridin-4-yloxy) methyl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 17: ( 7S) -7-methyl-3- (phenoxymethyl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one and Example 18: N-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] Pyrazin-3-yl} pyridine-3-sulfonamide.

［項１０］
以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例３：７−メチル−３−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例４：７−メチル−３−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例７：４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピペリジン−１−スルホンアミド
実施例８：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例９：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。[Section 10]
Item 1. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of the following compounds:
Example 1: 3- [1- (6-Aminopyridin-2-yl) piperidin-4-yl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 2: 3- [1- (6-Aminopyridin-3-yl) piperidin-4-yl] -7-methyl-5- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 3: 7-Methyl-3- [1- (pyridin-3-ylmethyl) Piperidin-4-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 4: 7-Methyl- 3- [1- (Pyridin-2-ylmethyl) piperidin-4-yl] 5- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 7: 4- {7-methyl-4-oxo- 5- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} piperidine-1-sulfonamide Example 8: 3- [ 1- (6-Aminopyridin-3-yl) azetidin-3-yl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] Pyrazin-4 (5H) -one and Example 9: 3- [1- (6-Aminopyridin-2-yl) azetidin-3-yl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl ] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] Rajin -4 (5H) - one.

［項１１］
以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートおよび
実施例６：３−（６’−アミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４
−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。[Section 11]
Item 1. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of the following compounds:
Example 5: tert-Butyl 4- {7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine -3-yl} -3,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate and Example 6: 3- (6'-amino-3,6-dihydro-2H-1,2'-bipyridine-4
-Yl) -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one.

［項１２］
以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１０：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１１：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例１２：（７Ｓ）−７−メチル−３−｛３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。[Claim 12]
Item 1. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of the following compounds:
Example 10: (7S) -7-methyl-3- [3- (pyridin-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) Phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 11: (7S) -7-Methyl-3- [3- (pyridin-3-yl)- 1,2,4-oxadiazol-5-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one And Example 12: (7S) -7-methyl-3- {3- [2-oxo-2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl}- 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyra Down -4 (5H) - one.

［項１３］
以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１３：（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）エチル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例１４：３−（２−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチル）ベンズアミド。[Claim 13]
Item 1. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of the following compounds:
Example 13: (7S) -3- [2- (6-Aminopyridin-3-yl) ethyl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one and Example 14: 3- (2-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} ethyl) benzamide.

［項１４］
以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１５：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１６：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例１７：（７Ｓ）−７−メチル−３−（フェノキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。[Section 14]
Item 1. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of the following compounds:
Example 15: (7S) -7-methyl-3-[(pyridin-3-yloxy) methyl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5- a] pyrazin-4 (5H) -one Example 16: (7S) -7-methyl-3-[(pyridin-4-yloxy) methyl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6, 7-Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one and Example 17: (7S) -7-methyl-3- (phenoxymethyl) -5- [4- (trifluoromethyl) Phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one.

［項１５］
化合物が、
実施例１８：Ｎ−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピリジン−３−スルホンアミドである項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。[Section 15]
Compound is
Example 18: N-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] Item 2. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to Item 1, which is pyrazin-3-yl} pyridine-3-sulfonamide.

［項１６］
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。[Section 16]
Item 16. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１７］
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患又は神経変性疾患の治療剤。[Section 17]
Item 20. A metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or a metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3) containing the compound according to any one of items 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ) For treating mental disorders or neurodegenerative diseases.

［項１８］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である項１７に記載の治療剤。[Section 18]
Mental or neurodegenerative diseases involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3) are mood disorders, anxiety disorders, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, cognition Item 18. The therapeutic agent according to Item 17, which is symptom, drug dependence, convulsions, obesity, tremor, pain or sleep disorder.

［項１９］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤を製造するための項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。[Section 19]
The compound according to any one of Items 1 to 15, for producing a therapeutic agent for a disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3) Or use of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項２０］
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。[Section 20]
The compound according to any one of Items 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and mood disorder, anxiety disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremor A pharmaceutical comprising a combination of at least one drug selected from therapeutic agents for pain or sleep disorders.

［項２１］
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患又は神経変性疾患治療剤。[Claim 21]
Item 16. A therapeutic agent for a mental disorder or neurodegenerative disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) containing the compound according to any one of Items 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項２２］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である項２１に記載の治療剤。[Item 22]
Mental or neurodegenerative diseases involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) are mood disorders, anxiety disorders, Alzheimer's disease, cognitive impairment, dementia, drug dependence, convulsions, obesity, tremor, pain or Item 22. The therapeutic agent according to Item 21, which is a sleep disorder.

［項２３］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する疾患の治療剤を製造するための項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。[Section 23]
Item 16. Use of the compound according to any one of Items 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a therapeutic agent for a disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2).

［項２４］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療及び／又は予防するための方法。[Claim 24]
A metabotropic glutamate receptor characterized by administering a therapeutically effective amount of the compound according to any one of Items 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need of treatment. A method for treating and / or preventing diseases involving body subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3).

［項２５］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である項２４に記載の治療及び／又は予防するための方法。[Claim 25]
Diseases involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3) are mood disorders, anxiety disorders, Alzheimer's disease, cognitive impairment, dementia, drug dependence, Item 25. The method for treatment and / or prevention according to Item 24, wherein the disease is spasm, obesity, tremor, pain, or sleep disorder.

本発明の化合物はグループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用、すなわちネガティブアロステリックモジュレーター活性を有する。したがって、本発の明化合物は気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、認知機能障害、認知症、肥満等の治療剤および／または予防剤として有用である。  The compounds of the present invention have a strong negative regulatory action on group II metabotropic glutamate (mGlu) receptors, ie negative allosteric modulator activity. Therefore, the light compounds of the present invention are mood disorders (depressive disorder, bipolar disorder, etc.), anxiety disorders (general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, traumatic stress disorder, specific phobias) , Acute stress disorder, etc.), cognitive dysfunction, dementia, obesity and the like.

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される場合における置換基の数は、特に限定がない場合、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の置換基の説明はその置換基が他の置換基の一部分または置換基である場合にも該当する。The present invention is described in further detail below.
In the present specification, the number of substituents in the case of being defined as “optionally substituted” or “substituted” is not particularly limited, and is not particularly limited as long as substitution is possible. One or more. Further, unless otherwise specified, the description of each substituent also applies when the substituent is a part of another substituent or a substituent.

本明細書における用語を以下に説明する。  Terms used in this specification are explained below.

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。好ましくは、フッ素原子または塩素原子が挙げられる。The “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Preferably, a fluorine atom or a chlorine atom is mentioned.

「Ｃ_１−４アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から４のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。“C_1-4 alkyl” is linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl. Etc. Preferably, methyl, ethyl, propyl or isopropyl is used.

「Ｃ_１−６アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から６のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１，２−ジメチルプロピル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。“C_1-6 alkyl” is linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl. , Isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1,2-dimethylpropyl and the like. Preferably, methyl, ethyl, propyl or isopropyl is used.

「Ｃ_３−４飽和炭素環」とは、炭素原子数３から４の単環飽和環であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピルが挙げられる。The “C_3-4 saturated carbocycle” is a monocyclic saturated ring having 3 to 4 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl and cyclobutyl. Preferably, cyclopropyl is used.

「Ｃ_１−４アルコキシ」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から４のアルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ等が挙げられる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシが挙げられる。“C_1-4 alkoxy” is linear or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isobutoxy, tert-butoxy, sec- Butoxy and the like can be mentioned. Preferably, methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy is used.

「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から６のアルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１，２−ジメチルプロポキシ等が挙げられる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはイソプロポキシが挙げられる。“C_1-6 alkoxy” is linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isobutoxy, tert-butoxy, sec- Examples include butoxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, 1,2-dimethylpropoxy and the like. Preferably, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or isopropoxy is used.

「５員環ヘテロアリール」とは、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。好ましくは、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルが挙げられる。  Examples of the “5-membered heteroaryl” include thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl and the like. Preferred are thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl or oxadiazolyl.

「６員環ヘテロアリール」とは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等が挙げられる。好ましくは、ピリジルまたはピリミジニルが挙げられる。  Examples of the “6-membered heteroaryl” include pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and the like. Preferably, pyridyl or pyrimidinyl is mentioned.

「Ｃ_２−５環状アミノ」とは、炭素原子を２〜５個に加えヘテロ原子を含んでもよい飽和結合のみからなる単環の環状アミノを意味し、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホニル等が挙げられる。好ましくは、ピロリジニルまたはピペリジニルが挙げられる。なお、該環状アミノ上の結合位置は、窒素原子でも炭素原子でもよい。“C_2-5 cyclic amino” means a monocyclic cyclic amino consisting of only a saturated bond which may contain 2 to 5 carbon atoms and may contain a hetero atom, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, Morphonyl and the like can be mentioned. Preferably, pyrrolidinyl or piperidinyl is mentioned. The bonding position on the cyclic amino may be a nitrogen atom or a carbon atom.

「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等が挙げられる。好ましくは、窒素原子または酸素原子が挙げられる。  Examples of the “hetero atom” include a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Preferably, a nitrogen atom or an oxygen atom is used.

本発明の化合物の好ましい形態は以下の通りである。  Preferred forms of the compounds of the present invention are as follows.

式（１）において  In equation (1)

Ｒ^１およびＲ^２として好ましくは、水素原子、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルが挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ^１がメチルで、Ｒ^２が水素原子である場合が挙げられる。よりさらに好ましくは、Ｒ^１がメチルで、Ｒ^２が水素原子であり、その立体配置がＳ体である。R¹ and R² are preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl or trifluoromethyl. More preferably, a hydrogen atom and methyl are mentioned. More preferably, R¹ is methyl and R² is a hydrogen atom. Even more preferably, R¹ is methyl, R² is a hydrogen atom, and the configuration is S-form.

Ｒ^３およびＲ^４として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシが挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシが挙げられる。R³ and R⁴ are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, methyl, methoxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy. More preferably, a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, methyl, trifluoromethyl or trifluoromethoxy is exemplified. More preferably, a hydrogen atom, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy is mentioned.

Ｒ^ａ、Ｒ^ａ’およびＲ^ｂ’として好ましくは、水素原子、メチルまたはエチルが挙げられる。より好ましくは水素原子またはメチルが挙げられる。R^a , R^{a ′} and R^{b ′} are preferably a hydrogen atom, methyl or ethyl. More preferably, a hydrogen atom or methyl is mentioned.

環Ａとして好ましくは、フェニルまたはピリジルが挙げられる。より好ましくは、フェニルが挙げられる。  Ring A is preferably phenyl or pyridyl. More preferably, phenyl is mentioned.

Ｂとして好ましくは、水素原子、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニルまたはチアゾリルが挙げられる。より好ましくは、フェニルまたはピリジルが挙げられる。
ＢがＣ_１−４アルキルにおいて、好ましいＣ_１−４アルキルの置換基としては、フッ素原子が挙げられる。
Ｂがフェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ_２−５環状アミノにおいて、好ましい５もしくは６員環ヘテロアリールおよびＣ_２−５環状アミノの置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、メチル、トリフルオロメチルまたは-C(O)-NR^aR^bが挙げられる。より好ましくは、アミノ、メチル、-C(O)-NR^aR^bが挙げられる。B is preferably a hydrogen atom, phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thienyl or thiazolyl. More preferably, phenyl or pyridyl is mentioned.
In the case where B is C_1-4 alkyl, examples of the preferred C_1-4 alkyl substituent include a fluorine atom.
In the case where B is phenyl, 5 or 6-membered heteroaryl or C_2-5 cyclic amino, preferred 5- or 6-membered heteroaryl and C_2-5 cyclic amino substituents include a halogen atom, hydroxy, amino, methyl, Examples include trifluoromethyl or -C (O) -NR^a R^b . More preferred are amino, methyl, and —C (O) —NR^a R^b .

Ｌとして好ましくは、下記構造式群：  L is preferably the following structural formula group:

が挙げられる。
より好ましくは、下記構造式群：

Is mentioned.
More preferably, the following structural formula group:

が挙げられる。
ただし、ＢがＣ_２−５環状アミノであり、Ｌにおいて環Ｂと結合する原子がヘテロ原子である場合、該ヘテロ原子はＢのＣ_２−５環状アミノの窒素原子とは結合しない。

Is mentioned.
However, when B is_C2-5 cyclic amino and the atom couple | bonded with the ring B in L is a hetero atom, this hetero atom will not couple_| bond with the nitrogen atom of_C2-5 cyclic amino of B.

飽和環の場合、mおよびnとして好ましくは、共に０である場合が挙げられる。環内に二重結合を含む場合、好ましくはｍが１でありｎが０である場合が挙げられる。  In the case of a saturated ring, m and n are preferably both 0. When a double bond is contained in the ring, a case where m is 1 and n is 0 is preferable.

Ｙ^１およびＹ^２として好ましくは、共にＣＲ^５Ｒ^６（ここにおいて、Ｙ^１およびＹ^２におけるＲ^５およびＲ^６は、それぞれ同一または異なってもよい）、あるいはＹ^１がＣＲ^５Ｒ^６で、Ｙ^２が酸素原子である場合が挙げられる。Y¹ and Y² are preferably both CR⁵ R⁶ (wherein R⁵ and R⁶ in Y¹ and Y² may be the same or different from each other), or Y¹ is CR⁵ R⁶ , when Y² represents an oxygen atom.

Ｒ^５およびＲ^６として好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子が挙げられる。R⁵ and R⁶ are preferably the same or different and include a hydrogen atom, a halogen atom, and C_1-4 alkyl. More preferably, a hydrogen atom is mentioned.

以下、本発明の化合物について、さらに説明する。  Hereinafter, the compound of the present invention will be further described.

本発明の化合物には、置換基の種類によっては、互変異生体、幾何異性体等の立体異性体および光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも含む。すなわち、本発明の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらのジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明の化合物に含まれる。
また、本発明の化合物には、各種水和物、溶媒和物および結晶多形の物質も含まれる。In the compound of the present invention, stereoisomers such as tautomeric organisms and geometric isomers and optical isomers may exist depending on the type of substituent, and the present invention also includes them. That is, when one or more asymmetric carbon atoms are present in the compound of the present invention, diastereomers and optical isomers exist, but mixtures and isolated isomers of these diastereomers and optical isomers are also present. Included in the compounds of the present invention.
The compounds of the present invention also include various hydrates, solvates and polymorphic substances.

さらに、本発明の化合物は、同位体元素（例えば、Ｄ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１２５Ｉ等）で置換されていてもよく、これらの化合物も本発明の化合物に含まれる。Furthermore, the compounds of the present invention are substituted with isotopes (eg, D,³ H,¹¹ C,¹³ C,¹⁴ C,¹³ N,¹⁵ N,¹⁵ O,³⁵ S,¹⁸ F,¹²⁵ I, etc.) These compounds may also be included in the compounds of the present invention.

本発明において、製薬学的に許容される塩とは、製薬学的に使用することが許容されている酸付加塩または塩基付加塩を意味する。それらは例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、マロン酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システイン塩、Ｎ−アセチルシステイン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩およびカルボキシビニルポリマー等の酸付加塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩およびカルシウム塩等の無機塩基付加塩、モルホリンおよびピペリジン等の有機塩基付加塩、また、アミノ酸との付加塩を挙げることができる。  In the present invention, the pharmaceutically acceptable salt means an acid addition salt or a base addition salt that is pharmaceutically acceptable. They are, for example, acetate, propionate, butyrate, formate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, citrate, stearate, succinate, ethyl succinate, malonate, lactobion Acid salt, gluconate, glucoheptonate, benzoate, methanesulfonate, paratoluenesulfonate (tosylate), lauryl sulfate, malate, aspartate, glutamate, adipate, Cysteine salt, N-acetylcysteine salt, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, hydroiodide, nicotinate, oxalate, picrate, thiocyanate, undecanoate , Acid addition salts such as acrylic acid polymer salt and carboxyvinyl polymer, inorganic salts such as lithium salt, sodium salt, potassium salt and calcium salt Addition salts, organic base addition salts such as morpholine and piperidine addition, can include addition salts with acids.

本発明の化合物は、経口または非経口（例えば、静脈、局所、経鼻、経肺、直腸等）投与することができる。その投与型は、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、吸入剤、外用剤（例えば、経鼻投与製剤、経費投与製剤、軟膏剤、クリーム剤等）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤等）、徐放剤（例えば、徐放性マイクロカプセル等）、ペレット、点滴剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に記載する方法等）によって製造することができる。
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。The compounds of the present invention can be administered orally or parenterally (eg, intravenous, topical, nasal, pulmonary, rectal, etc.). The dosage form includes, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, powders, troches, capsules (including soft capsules), liquids, injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections) Agents, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.), inhalants, external preparations (eg, nasal preparations, cost administration preparations, ointments, creams, etc.), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal seats) Agents), sustained-release agents (eg, sustained-release microcapsules, etc.), pellets, infusions, etc., all manufactured by conventional pharmaceutical techniques (eg, the method described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia, etc.) be able to.
Additives are excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, coating agents, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, stabilizers, sweeteners depending on the purpose. Perfumes and the like can be used. Specifically, for example, lactose, mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, stearin Examples include magnesium acid, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, and talc.

本発明の化合物の投与量は、投与対象動物、投与経路、疾患、患者の年齢、体重および症状によって適宜選択される。例えば、経口投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．５ｍｇ）、上限として１０００ｍｇ（好ましくは１００ ｍｇ）であり、この量を１日１回または数回に分けて投与することが望ましい。  The dosage of the compound of the present invention is appropriately selected depending on the animal to be administered, administration route, disease, patient age, body weight and symptoms. For example, in the case of oral administration, for adults, the lower limit is 0.01 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit is 1000 mg (preferably 100 mg) per day. It is desirable to administer several times.

本発明の化合物は、ｍＧｌｕ２および／またはｍＧｌｕＲ３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）活性、好ましくはｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）活性を持つ化合物である。従って、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する精神疾患又は神経変性疾患の新規な治療剤となりえる。具体的な精神疾患および神経変性疾患としては、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
好ましい疾患としては、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。The compound of the present invention is a compound having mGlu2 and / or mGluR3 receptor negative allosteric modulator (NAM) activity, preferably mGlu2 receptor negative allosteric modulator (NAM) activity. Therefore, it can be a novel therapeutic agent for psychiatric or neurodegenerative diseases having a negative regulatory action on group II mGlu receptors. Specific mental and neurodegenerative diseases include mood disorders (depressive disorder, bipolar disorder, etc.), anxiety disorders (general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, traumatic stress disorder, Specific phobias, acute stress disorders, etc.), schizophrenia, autism spectrum disorders, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, convulsions, obesity, tremor, pain, sleep disorders and the like.
Preferred diseases include mood disorders (depressive disorder, bipolar disorder, etc.), anxiety disorders (general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress Disorders), Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, convulsions, obesity, tremor, pain, sleep disorders and the like.

グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体ＮＡＭを医薬の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。  When Group II mGlu receptor NAM is used as an active pharmaceutical ingredient, it is not intended for human use only, but also for other non-human animals (cats, dogs, cows, chickens, fish, etc.) It is possible to use.

本発明の化合物の製造方法
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。Production method of the compound of the present invention The production method of the compound of the present invention will be described below with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.

製造法
本発明の化合物は、例えば、下記製造法１〜１５に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてその塩を用いてもよい。Manufacturing method The compound of this invention can be manufactured by the method shown to the following manufacturing methods 1-15, for example. These production methods can be improved as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis. The compound used as a raw material may use a salt thereof as necessary.

下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が反応条件で変化する場合、または反応後の処理を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることができる。保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、保護基の導入および除去は有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。具体的にはアミノの保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシの保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれあげることができる。  In the following production method, when any functional group other than the reactive site changes depending on the reaction conditions, or when it is inappropriate to carry out the post-reaction treatment, even when the specific use of the protecting group is not specified. The target product can be obtained by protecting other than the reaction point as necessary and deprotecting after completion of the reaction or after a series of reactions. Examples of protecting groups include those described in the literature (TW Greene and PMGM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)). The usual protecting groups that have been used can be used, and the introduction and removal of protecting groups can be carried out by methods commonly used in organic synthetic chemistry (for example, the methods described in the above-mentioned documents, etc.) or a method analogous thereto. Specifically, examples of amino protecting groups include benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like, and examples of hydroxy protecting groups include trialkylsilyl, acetyl, benzyl and the like. Can do.

下記各製造法における出発原料および中間体は、市販品を購入、公知文献より合成、あるいは公知化合物から公知の方法により合成することにより入手できる。また、出発原料および中間体は、必要に応じてそれらの塩を用いてもよい。  Starting materials and intermediates in the following production methods can be obtained by purchasing commercially available products, synthesizing them from known literature, or synthesizing them from known compounds by known methods. Moreover, you may use those salts for a starting material and an intermediate as needed.

下記製造法における中間体および目的化合物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。  The intermediate and the target compound in the following production method can be converted into another compound included in the present invention by appropriately converting the functional group. The conversion of the functional group is performed by a commonly used general method (for example, the method described in RC Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)). Etc.) or a method analogous thereto.

下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等と反応しない溶媒を意味する。  The inert solvent in the following production method means a solvent that does not react with raw materials, reagents, bases, acids, catalysts, ligands and the like used in the reaction.

製造法１
化合物（４）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。Manufacturing method 1
Compound (4) is produced, for example, by the method shown below.

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は項１と同じものを意味し、Ｒ^７はメチル基またはエチル基を表し、ＰＧ^１は保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等）を表し、ＬＧ^１は脱離基（ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等））を表す。）

(Wherein R¹ and R² are the same as in item 1, R⁷ represents a methyl group or an ethyl group, and PG¹ represents a protecting group (such as a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group). LG¹ represents a leaving group (iodine atom, bromine atom, chlorine atom, substituted sulfonyloxy group (for example, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group)).

工程１：化合物（４）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（２）と化合物（１）とを光延反応条件下にて付すことにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延反応試薬の共存下行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。反応温度は通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（２）および（１）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。  Step 1: Compound (4) can be produced by subjecting Compound (2) and Compound (1) to Mitsunobu reaction conditions by a conventional method in a suitable inert solvent. Specifically, it can be carried out in the presence of a Mitsunobu reaction reagent such as triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate, or using a cyanomethylenephosphorane reagent. The reaction temperature is usually in the range from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time is 1 minute to 5 days. Here, as the compounds (2) and (1), commercially available compounds and compounds synthesized from known compounds by an existing method can be used.

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。  Specific examples of the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,4-dioxane, and the like. A mixed solvent is mentioned.

工程２：化合物（４）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（２）と化合物（３）とを塩基存在下、反応させることによっても製造することができる。当該反応は、必要に応じて添加剤や相間移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（２）および（３）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。  Step 2: Compound (4) can also be produced by reacting Compound (2) and Compound (3) in the presence of a base in a suitable inert solvent by a conventional method. The reaction may be performed in the presence of an additive or a phase transfer catalyst as necessary. The reaction temperature is usually in the range from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time is 1 minute to 5 days. Here, as the compounds (2) and (3), a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound by an existing technique can be used.

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
添加剤の具体例としては、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化リチウム等が挙げられる。
相間移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。また、ピリジン等の有機塩基を塩基兼不活性溶媒として用いることもできる。Specific examples of the base include, for example, organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, hydrogen phosphate Inorganic bases such as dipotassium, potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, metals such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide An alkoxide etc. are mentioned.
Specific examples of the additive include potassium iodide, sodium iodide, lithium bromide and the like.
Specific examples of the phase transfer catalyst include, for example, tetrabutylammonium hydrogen sulfate.
Specific examples of the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like. Examples include ether solvents, lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof. An organic base such as pyridine can also be used as the base and inert solvent.

製造法２
化合物（７）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。Manufacturing method 2
Compound (7) is produced, for example, by the method shown below.

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は項１と同じものを意味し、Ｒ^７はメチル基またはエチル基を表し、ＰＧ^１は保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等）を表し、Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸基を表す。）

(In the formula, ring A, R¹ , R² , R³ and R⁴ are the same as in item 1, R⁷ represents a methyl group or an ethyl group, and PG¹ represents a protecting group (tert-butoxycarbonyl group). X represents an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom or a trifluoromethanesulfonic acid group.

工程３：化合物（５）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（４）のアミンの保護基ＰＧ^１を当業者に公知である種々の方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）参照）を用いて除去した後、塩基あるいは酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。反応温度は通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。Step 3: Compound (5) can be prepared by various methods known to those skilled in the art (TW Greene and P.G.) for the protecting group PG¹ of the amine of compound (4) by a conventional method in a suitable inert solvent. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)), and then cyclized in the presence of a base or acid. Can be manufactured. The reaction temperature is usually in the range from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time is 1 minute to 5 days.

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、トリフルオロ酢酸などの有機酸等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Specific examples of the base include organic bases such as triethylamine and pyridine, inorganic bases such as potassium carbonate and sodium carbonate, metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, and the like.
Specific examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid.
Specific examples of the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like. Examples include ether solvents, lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.

工程４：化合物（７）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（５）と化合物（６）とを遷移金属触媒および塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（６）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。  Step 4: Compound (7) can be produced by subjecting compound (5) and compound (6) to a coupling reaction in the presence of a transition metal catalyst and a base in an appropriate inert solvent by a conventional method. . The reaction may be performed in the presence of a ligand as necessary. The reaction temperature is usually in the range from room temperature to 200 ° C. The reaction time is 1 minute to 5 days. Here, as the compound (6), a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound by an existing method can be used.

遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Specific examples of the transition metal catalyst include, for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), copper (I) iodide, Examples include copper (II) oxide.
Specific examples of the ligand include, for example, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9, Examples include 9-dimethylxanthene and N, N′-dimethylethylenediamine.
Specific examples of the base include metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, and inorganic bases such as tripotassium phosphate and potassium carbonate.
Specific examples of the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, and the like. And aprotic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide, and mixed solvents thereof.

製造法３
化合物（７）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。Production method 3
Compound (7) is also produced, for example, by the method shown below.

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は項１と同じものを意味し、Ｒ^７はメチル基またはエチル基を表す。）

(In the formula, ring A, R¹ , R² , R³ and R⁴ are the same as in item 1, and R⁷ represents a methyl group or an ethyl group.)

工程５：化合物（１０）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（８）と化合物（９）とを反応させることにより製造することができる。当該反応は、必要に応じ添加剤、塩基あるいは酸の存在下、さらには相間移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から１０日間である。ここで化合物（８）および（９）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。  Step 5: Compound (10) can be produced by reacting compound (8) with compound (9) in an appropriate inert solvent by a conventional method. The reaction may be performed in the presence of an additive, a base or an acid, and further in the presence of a phase transfer catalyst, if necessary. The reaction temperature is usually in the range from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time is 1 minute to 10 days. Here, as the compounds (8) and (9), a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound by an existing method can be used.

添加剤の具体例としては、例えば、臭化リチウム等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Specific examples of the additive include lithium bromide.
Specific examples of the base include organic bases such as triethylamine and pyridine, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide and sodium hydroxide.
Specific examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid and trifluoroacetic acid.
Specific examples of the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like. Examples include ether solvents, lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.

工程６：化合物（１１）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１０）と化合物（２）とを光延反応条件下、反応に付すことにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延試薬の共存下行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。反応温度は通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（２）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。  Step 6: Compound (11) can be produced by subjecting compound (10) and compound (2) to a reaction under the Mitsunobu reaction conditions by a conventional method in a suitable inert solvent. Specifically, it can be carried out in the presence of triphenylphosphine and Mitsunobu reagent such as diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate, or using a cyanomethylenephosphorane reagent. The reaction temperature is usually in the range from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time is 1 minute to 5 days. Here, as the compound (2), a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound by an existing technique can be used.

不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。  Specific examples of the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,4-dioxane, and the like. A mixed solvent is mentioned.

工程７：化合物（７）は、適切な不活性溶媒中で化合物（１１）を塩基あるいは酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。反応温度は通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。  Step 7: Compound (7) can be produced by cyclizing compound (11) in the presence of a base or acid in a suitable inert solvent. The reaction temperature is usually in the range from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time is 1 minute to 5 days.

塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ギ酸等の有機酸等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Specific examples of the base include organic bases such as triethylamine and pyridine, inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate, metal alkoxides such as sodium hydride and potassium tert-butoxide, and the like.
Specific examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and formic acid.
Specific examples of the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like. Examples include ether solvents, lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone and dimethylsulfoxide, and mixed solvents thereof. It is done.

製造法４
化合物（１２）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。Manufacturing method 4
Compound (12) is produced, for example, by the method shown below.

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は項１と同じものを意味し、Ｘはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）

(In the formula, ring A, R¹ , R² , R³ and R⁴ are the same as in item 1, and X represents an iodine atom, bromine atom or chlorine atom.)

工程８：化合物（１２）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（７）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて添加剤あるいは酸存在下で行ってもよい。反応温度は通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。  Step 8: Compound (12) can be produced by reacting compound (7) with a halogenating agent in an appropriate inert solvent by a conventional method. The reaction may be performed in the presence of an additive or an acid as necessary. The reaction temperature is usually in the range from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time is 1 minute to 5 days.

ハロゲン化剤の具体例としては、例えば、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、ヨウ素、一塩化ヨウ素、臭素等が挙げられる。
添加剤の具体例として、例えば、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、酢酸ナトリウム、鉄等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Specific examples of the halogenating agent include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, iodine, iodine monochloride, bromine and the like.
Specific examples of the additive include cerium (IV) ammonium nitrate, sodium acetate, iron and the like.
Specific examples of the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and carbon tetrachloride, aprotic polar solvents such as ethyl acetate and N, N-dimethylformamide, protic polar solvents such as acetic acid, And a mixed solvent thereof.

製造法５
化合物（１４）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。Manufacturing method 5
Compound (14) is produced, for example, by the method shown below.

（式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は項１と同じものを意味し、Ｘはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表し、Ｒ^８はＣ_１−４アルキルを表す。）

(In the formula, ring A, R¹ , R² , R³ and R⁴ are the same as in item 1, X represents an iodine atom, bromine atom or chlorine atom, and R⁸ represents C_1-4 alkyl. Represents.)

工程９：化合物（１３）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１２）を常圧または高圧の一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒、塩基およびメタノール、エタノール等の低級アルコールの存在下、アルコキシカルボニル化させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から１０日間である。  Step 9: Compound (13) is prepared by subjecting Compound (12) to normal (high pressure) carbon monoxide atmosphere in a suitable inert solvent in the presence of a palladium catalyst, a base, and a lower alcohol such as methanol and ethanol. Can be produced by alkoxycarbonylation. The reaction may be performed in the presence of a ligand as necessary. The reaction temperature is usually in the range from room temperature to the boiling point of the solvent used. The reaction time is 1 minute to 10 days.

パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Specific examples of the palladium catalyst include, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium (II) acetate, Examples thereof include dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (acetonitrile) palladium (II), palladium (II) chloride and the like.
Specific examples of the ligand include, for example, tri-tert-butylphosphine, triphenylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 4,5-bis (diphenylphosphino ) -9,9-dimethylxanthene and the like.
Specific examples of the base include organic bases such as triethylamine, metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, and inorganic bases such as tripotassium phosphate and potassium carbonate.
Specific examples of the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, and the like. And aprotic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide, and mixed solvents thereof.

なお、メタノール、エタノール等の低級アルコールの代わりに水を添加することで化合物（１２）から化合物（１４）を直接製造することもできる。  In addition, a compound (14) can also be directly manufactured from a compound (12) by adding water instead of lower alcohols, such as methanol and ethanol.

工程１０：化合物（１４）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１３）を酸または塩基および水の存在下、加水分解反応させることにより製造することができる。反応温度は通常、−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。  Step 10: Compound (14) can be produced by subjecting compound (13) to a hydrolysis reaction in the presence of an acid or base and water in an appropriate inert solvent by a conventional method. The reaction temperature is usually in the range from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time is 1 minute to 5 days.

酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。
塩基の具体例としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは炭酸カリウムなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Specific examples of the acid include hydrochloric acid and sulfuric acid.
Specific examples of the base include potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide or potassium carbonate.
Specific examples of the inert solvent include lower alcohols such as methanol and ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and mixed solvents thereof. .

工程１１：化合物（１４）は、適切な不活性溶媒中、不活性ガス雰囲気下、化合物（１２）を有機リチウム反応剤の存在下、リチオ化反応に付した後、二酸化炭素によるバブリングを行うことにより製造することができる。反応温度は通常、−１００℃から0℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。  Step 11: Compound (14) is subjected to lithiation reaction in the presence of an organolithium reactant in an inert gas atmosphere in an appropriate inert solvent, and then bubbled with carbon dioxide. Can be manufactured. The reaction temperature is usually in the range from -100 ° C to 0 ° C. The reaction time is 1 minute to 5 days.

不活性ガスの具体例としては、例えば、窒素やアルゴンが挙げられる。
有機リチウム反応剤の具体例としては、例えば、メチルリチウム、フェニルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタン等の炭化水素系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Specific examples of the inert gas include nitrogen and argon.
Specific examples of the organolithium reactant include methyl lithium, phenyl lithium, n-butyl lithium, sec-butyl lithium, and t-butyl lithium.
Specific examples of the inert solvent include, for example, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbon solvents such as normal hexane and normal heptane, and mixed solvents thereof. Is mentioned.

製造法６
化合物（１７）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。Manufacturing method 6
Compound (17) is produced, for example, by the method shown below.

（式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は項１と同じものを意味し、Ｘはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を意味し、Ｚはホウ素含有置換基を表す。）

Wherein m, n, ring A, R¹ , R² , R³ and R⁴ are the same as in item 1, X is an iodine atom, bromine atom or chlorine atom, and Z is boron-containing Represents a substituent.)

工程１２：化合物（１６）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１２）と化合物（１５）とを触媒および塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（１５）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。  Step 12: Compound (16) can be produced by subjecting compound (12) and compound (15) to a coupling reaction in the presence of a catalyst and a base in an appropriate inert solvent by a conventional method. The reaction may be performed in the presence of a ligand as necessary. The reaction temperature is usually in the range from room temperature to 200 ° C. The reaction time is 1 minute to 5 days. As the compound (15), a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound can be used.

触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
ホウ素含有置換基とは、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、ピナコールボロン酸エステル基、トリフルオロボレート基、環状トリオールボレート基、ＭＩＤＡボロネート基等が挙げられる。好ましくは、ピナコールボロン酸エステル基が挙げられる。Specific examples of the catalyst include, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium. (II), dichlorobis (acetonitrile) palladium (II), palladium chloride (II), etc. are mentioned.
Specific examples of the ligand include, for example, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9, Examples include 9-dimethylxanthene.
Specific examples of the base include organic bases such as triethylamine, metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, and inorganic bases such as tripotassium phosphate, potassium carbonate, and cesium carbonate.
Specific examples of the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, and the like. And aprotic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide, water, and mixed solvents thereof.
Examples of boron-containing substituents include boronic acid groups, boronic acid ester groups, pinacol boronic acid ester groups, trifluoroborate groups, cyclic triol borate groups, MIDA boronate groups, and the like. Preferably, a pinacol boronic acid ester group is used.

工程１３：化合物（１７）は、常法（例えば、文献Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている保護基の除去方法、またはそれに準じた方法）の脱保護反応により、化合物（１６）から製造することができる。  Step 13: Compound (17) is prepared according to a conventional method (for example, literature TW Greene and PMGM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New). The compound can be produced from the compound (16) by a deprotection reaction of a protecting group described in York (1999)) or the like).

製造法７
化合物（２０）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。Manufacturing method 7
Compound (20) is produced, for example, by the method shown below.

（式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＬ’は項１と同じものを意味し、Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）

(In the formula, m, n, ring A, B, R¹ , R² , R³ , R⁴ and L ′ are the same as in item 1, and X represents an iodine atom, bromine atom or chlorine atom. .)

工程１４：化合物（１８）は、通常行われる水素化反応の手法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等またはそれに準じた手法）により、化合物（１７）から製造することができる。  Step 14: Compound (18) is prepared by a conventional hydrogenation reaction technique (for example, RC Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)). It can be produced from compound (17) by the method described or the like or a method analogous thereto.

工程１５：化合物（２０）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１８）と化合物（１９）とを遷移金属触媒および塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（１９）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。  Step 15: Compound (20) can be produced by subjecting compound (18) and compound (19) to a coupling reaction in the presence of a transition metal catalyst and a base in an appropriate inert solvent by a conventional method. . The reaction may be performed in the presence of a ligand as necessary. The reaction temperature is usually in the range from room temperature to 200 ° C. The reaction time is 1 minute to 5 days. Here, as the compound (19), a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound by an existing method can be used.

遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Specific examples of the transition metal catalyst include, for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), copper (I) iodide, Examples include copper (II) oxide.
Specific examples of the ligand include, for example, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9, Examples include 9-dimethylxanthene and N, N′-dimethylethylenediamine.
Specific examples of the base include metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, and inorganic bases such as tripotassium phosphate and potassium carbonate.
Specific examples of the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, and the like. And aprotic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide, and mixed solvents thereof.

また、Ｂが置換基としてアミノをもつ場合、化合物（２０）は以下の工程１６および１７に示す方法によっても製造される。
工程１６：化合物（２２）は、化合物（１８）と化合物（２１）を用いて工程１５と同様の手法により反応に付すことで製造することができる。When B has amino as a substituent, the compound (20) is also produced by the methods shown in the following steps 16 and 17.
Step 16: Compound (22) can be produced by subjecting compound (18) and compound (21) to reaction by the same method as in step 15.

工程１７：化合物（２０）は、化合物（２２）を用いて工程１３と同様の手法により反応に付すことで製造することができる。  Step 17: Compound (20) can be produced by subjecting compound (22) to reaction by the same method as in Step 13.

また、Ｂが置換基としてヒドロキシルをもつ場合、必要に応じて適切な保護基を導入し、反応終了後に脱保護することにより目的物を得ることができる。  In addition, when B has hydroxyl as a substituent, the desired product can be obtained by introducing an appropriate protective group as necessary and deprotecting after completion of the reaction.

製造法８
化合物（２４）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。Manufacturing method 8
Compound (24) is produced, for example, by the method shown below.

（式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は項１と同じものを表す。）
工程１８：化合物（２４）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１８）と化合物（２３）とを還元的アミノ化反応の条件に付すことにより製造することができる。反応温度は通常、０℃から１００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（２３）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
還元剤の具体例としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、または水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

(In the formula, m, n, ring A, B, R¹ , R² , R³ and R⁴ represent the same as in item 1.)
Step 18: Compound (24) can be produced by subjecting compound (18) and compound (23) to reductive amination reaction conditions in a conventional manner in a suitable inert solvent. The reaction temperature is usually in the range from 0 ° C to 100 ° C. The reaction time is 1 minute to 5 days. Here, as the compound (23), a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound can be used.
Specific examples of the reducing agent include sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, or sodium triacetoxyborohydride.
Specific examples of the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2- Examples include ether solvents such as dimethoxyethane, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and mixed solvents thereof.

また、Ｂが置換基としてアミノもしくはヒドロキシルを持つ場合、必要に応じて適切な保護基を導入し、反応終了後に脱保護することにより目的物を得ることができる。  In addition, when B has amino or hydroxyl as a substituent, the desired product can be obtained by introducing an appropriate protecting group as necessary and deprotecting after completion of the reaction.

製造法９
化合物（２８）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。Manufacturing method 9
Compound (28) is produced, for example, by the method shown below.

（式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は項１と同じものを表す。）

(Wherein m, n, ring A, R¹ , R² , R³ and R⁴ are the same as in item 1)

原料化合物
化合物（２６）で表される化合物は、市販品もしくは下記の工程１９により製造したものを用いることができる。Raw material compound As the compound represented by the compound (26), a commercially available product or one produced by the following step 19 can be used.

工程１９：既知の合成法（例えば、Ｏｒｇ. Ｌｅｔｔ.２００１,３,２２４１.等）を用いて、化合物（２５）を、不活性溶媒中、ｔｅｒ−ブタノールおよびＤＭＡＰと反応させることにより、化合物（２６）を製造することができる。反応温度は通常、０℃から１００℃までの範囲である。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Step 19: Compound (25) is reacted with ter-butanol and DMAP in an inert solvent using a known synthesis method (for example, Org. Lett. 2001, 3, 2241., etc.). 26) can be manufactured. The reaction temperature is usually in the range from 0 ° C to 100 ° C.
Specific examples of the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, and the like. And aprotic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, and mixed solvents thereof.

工程２０：化合物（２７）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１８）と化合物（２６）とを反応させることにより製造することができる。当該反応は、必要に応じ塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Step 20: Compound (27) can be produced by reacting compound (18) with compound (26) in an appropriate inert solvent by a conventional method. The reaction may be performed in the presence of a base as necessary. The reaction temperature is usually in the range from room temperature to 200 ° C. The reaction time is 1 minute to 5 days.
Specific examples of the base include, for example, triethylamine, diisopropylamine and the like.
Specific examples of the inert solvent include, for example, lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, ethyl acetate and acetic acid. Examples thereof include ester solvents such as isopropyl, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, and mixed solvents thereof.

工程２１：化合物（２８）は、化合物（２７）を用いて工程１３と同様の手法により反応に付すことで製造することができる。Step 21: Compound (28) can be produced by subjecting compound (27) to a reaction by the same method as in Step 13.

製造法１０
化合物（１８）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。Manufacturing method 10
Compound (18) is produced, for example, by the method shown below.

（式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は項１と同じものを意味し、ＸおよびＸ’は、ヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）

(In the formula, m, n, ring A, R¹ , R² , R³ and R⁴ are the same as in item 1, and X and X ′ represent an iodine atom, a bromine atom or a chlorine atom.)

工程２２：化合物（３０）は、適切な添加剤により活性化された亜鉛と化合物（２９）を反応させて調製した有機亜鉛化合物と、化合物（１２）を適切な不活性溶媒中、常法により遷移金属触媒および配位子の存在下、カップリング反応させることによりを製造することができる。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（２９）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。  Step 22: Compound (30) is prepared by reacting zinc activated by an appropriate additive and compound (29) with an organic zinc compound and compound (12) in an appropriate inert solvent by a conventional method. It can be produced by a coupling reaction in the presence of a transition metal catalyst and a ligand. The reaction temperature is usually in the range from room temperature to 200 ° C. The reaction time is 1 minute to 5 days. Here, as the compound (29), a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound by an existing method can be used.

添加剤による亜鉛の活性化は、例えば、文献Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７, ４３，２２０３.等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって行うことができる。添加剤の具体例としては、例えば、酸、ヨウ素、塩化リチウム、１，２−ジブロモエタン、トリメチルシリルクロライド等が挙げられる。
遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、トリ（２−フリル）ホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。The activation of zinc by an additive can be performed, for example, by a method described in the document Tetrahedron, 1987, 43, 2203, or the like or a method based thereon. Specific examples of the additive include acid, iodine, lithium chloride, 1,2-dibromoethane, trimethylsilyl chloride and the like.
Specific examples of the transition metal catalyst include, for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), copper (I) iodide, Examples include copper (II) oxide.
Specific examples of the ligand include, for example, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, tri (2-furyl) phosphine, 4,5-bis. (Diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, N, N′-dimethylethylenediamine and the like.
Specific examples of the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, and the like. And aprotic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, and mixed solvents thereof.

工程２３：化合物（１８）は、化合物（３０）を用いて工程１３と同様の手法により反応に付すことで製造することができる。  Step 23: Compound (18) can be produced by subjecting compound (18) to reaction by the same method as in Step 13.

製造法１１
化合物（３１）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。Manufacturing method 11
Compound (31) is produced, for example, by the method shown below.

（式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＬ’は項１と同じものを意味し、Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）

(In the formula, m, n, ring A, B, R¹ , R² , R³ , R⁴ and L ′ are the same as in item 1, and X represents an iodine atom, bromine atom or chlorine atom. .)

工程２４：化合物（３１）は、上記工程１５に準じた条件を用いることにより化合物（１７）と化合物（１９）から製造することができる。  Step 24: Compound (31) can be produced from compound (17) and compound (19) by using the conditions according to the above step 15.

また、Ｂが置換基としてアミノを持つ場合、化合物（３１）は以下の工程２５および２６に示す方法によっても製造される。
工程２５：化合物（３２）は、上記工程１６に準じた条件を用いることにより化合物（１７）と化合物（２１）から製造することができる。When B has amino as a substituent, the compound (31) is also produced by the methods shown in the following steps 25 and 26.
Step 25: Compound (32) can be produced from compound (17) and compound (21) by using the conditions according to the above step 16.

工程２６：化合物（３１）は、上記工程１７に準じた条件を用いることにより化合物３２から製造することができる。  Step 26: Compound (31) can be produced from compound 32 by using the conditions according to the above Step 17.

また、Ｂが置換基としてヒドロキシルを持つ場合、必要に応じて適切な保護基を導入し、反応終了後に脱保護することにより目的物を得ることができる。  In addition, when B has hydroxyl as a substituent, a desired product can be obtained by introducing an appropriate protective group as necessary and deprotecting after completion of the reaction.

製造法１２
化合物（３５）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。Production method 12
Compound (35) is produced, for example, by the method shown below.

（式中、環Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＬ’は項１と同じものを意味する。）

(In the formula, ring A, B, R¹ , R² , R³ , R⁴ and L ′ are the same as in item 1.)

工程２７：化合物（３４）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１４）と化合物（３３）とを縮合剤を用いて縮合することにより製造することができる。当該反応は、必要に応じ塩基および添加剤の存在下で行ってもよい。反応温度は通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（３３）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。  Step 27: Compound (34) can be produced by condensing compound (14) and compound (33) using a condensing agent in an appropriate inert solvent by a conventional method. The reaction may be performed in the presence of a base and an additive as necessary. The reaction temperature is usually in the range from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time is 1 minute to 5 days. Here, as the compound (33), a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound by an existing technique can be used.

縮合剤の具体例としては、例えば、O−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
添加剤の具体例としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Specific examples of the condensing agent include, for example, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O- (benzotriazole- 1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethyluronium hexafluorophosphate, (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) dimethylaminomorpholinocarbenium hexafluorophosphate N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-carbonyldiimidazole, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and the like.
Specific examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and the like.
Specific examples of the additive include 1-hydroxybenzotriazole monohydrate, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 4-dimethylaminopyridine and the like.
Specific examples of the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane. Examples thereof include solvents, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and mixed solvents thereof.

工程２８：化合物（３５）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（３４）を酸あるいは塩基の存在下、環化反応させることにより製造することができる。反応温度は通常室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。  Step 28: Compound (35) can be produced by subjecting compound (34) to a cyclization reaction in the presence of an acid or a base in a suitable inert solvent by a conventional method. The reaction temperature is usually in the range from room temperature to 200 ° C. The reaction time is 1 minute to 5 days.

酸の具体例としては、例えば、酢酸、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Specific examples of the acid include acetic acid, sulfuric acid, formic acid, trifluoroacetic acid and the like.
Specific examples of the base include tetrabutylammonium fluoride, sodium acetate, potassium carbonate, pyridine and the like.
Specific examples of the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane. Examples thereof include solvents, lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and acetonitrile, water, and mixed solvents thereof.

Ｂが置換基としてアミノもしくはヒドロキシルを持つ場合、適切な保護基の導入および除去により、目的物を得ることができる。具体例としては、Ｂが置換基としてアミノを持つ場合には工程１６及び１７に示すように、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を保護基として導入、脱保護する方法等が挙げられる。  When B has amino or hydroxyl as a substituent, the desired product can be obtained by introducing and removing an appropriate protecting group. Specific examples include a method of introducing and deprotecting a tert-butoxycarbonyl group as a protecting group, as shown in Steps 16 and 17, when B has amino as a substituent.

製造法１３
化合物（３８）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。Production method 13
Compound (38) is produced, for example, by the method shown below.

（式中、環Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は項１と同じものを意味し、Ｘはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）

(In the formula, ring A, B, R¹ , R² , R³ and R⁴ are the same as in item 1, and X represents an iodine atom, bromine atom or chlorine atom.)

工程２９：化合物（３７）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１２）と化合物（３６）をパラジウム触媒、銅触媒および塩基の存在下、薗頭反応の条件に付すことにより製造することができる。当該反応は必要に応じ添加されるホスフィン配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常室温から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（３６）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。  Step 29: Compound (37) is produced by subjecting Compound (12) and Compound (36) to Sonogashira reaction conditions in the presence of a palladium catalyst, a copper catalyst and a base in an appropriate inert solvent by a conventional method. can do. The reaction may be performed in the presence of a phosphine ligand added as necessary. The reaction temperature is usually in the range from room temperature to the boiling point of the solvent used. The reaction time is 1 minute to 5 days. Here, as the compound (36), a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound can be used.

パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
銅触媒の具体例としては、例えば、銅粉、ハロゲン化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）等が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Specific examples of the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (acetonitrile) palladium (II), palladium (II) chloride, and the like. .
Specific examples of the copper catalyst include copper powder, copper (I) halide, copper (I) acetate and the like.
Specific examples of the ligand include, for example, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, 2,2-bis (diphenylphosphino) -1,1-binaphthyl, and 2- (di-tert-butylphosphino). Biphenyl, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene and the like can be mentioned.
Specific examples of the base include diethylamine and triethylamine.
Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran and diethyl ether, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, and mixed solvents thereof.

工程３０：化合物（３８）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（３７）を常圧または高圧の水素雰囲気下、遷移金属触媒存在下で水素化することにより製造することができる。当該反応は必要に応じて添加剤の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から１０日間である。  Step 30: Compound (38) can be produced by hydrogenating compound (37) in a suitable inert solvent in the presence of a transition metal catalyst in a normal pressure or high pressure hydrogen atmosphere. The reaction may be performed in the presence of an additive as necessary. The reaction temperature is usually in the range from room temperature to the boiling point of the solvent used. The reaction time is 1 minute to 10 days.

遷移金属触媒の具体例としては、例えば、パラジウム／炭素、ロジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられる。
添加剤の具体例としては、例えば、ギ酸、酢酸、アンモニア、ピリジン、酢酸アンモニウム等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Specific examples of the transition metal catalyst include palladium / carbon, rhodium / carbon, palladium hydroxide / carbon, platinum oxide, Raney nickel, and the like.
Specific examples of the additive include formic acid, acetic acid, ammonia, pyridine, ammonium acetate and the like.
Specific examples of the inert solvent include lower alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, ethyl acetate, isopropyl acetate and the like. Examples include ester solvents, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and mixed solvents thereof.

製造法１４
化合物（４１）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。Manufacturing method 14
Compound (41) is produced, for example, by the method shown below.

（式中、環Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は項１と同じものを意味し、Ｒ^９はメタンスルホニル、トルエンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニル（ＯＲ^９で脱離基となる。）、Ｘはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）

(In the formula, ring A, B, R¹ , R² , R³ and R⁴ are the same as in item 1, and R⁹ is methanesulfonyl, toluenesulfonyl, nitrobenzenesulfonyl or trifluoromethanesulfonyl (desorbed with OR⁹⁾ . And X represents an iodine atom, a bromine atom or a chlorine atom.)

工程３１：化合物（３９）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１４）と還元剤を反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて、化合物（１４）とカルボン酸の活性化剤添加剤を反応させた後に、還元反応条件に付してもよい。反応温度は通常室温から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。  Step 31: Compound (39) can be produced by reacting compound (14) with a reducing agent in an appropriate inert solvent by a conventional method. The reaction may be subjected to reduction reaction conditions after reacting the compound (14) with a carboxylic acid activator additive, if necessary. The reaction temperature is usually in the range from room temperature to the boiling point of the solvent used. The reaction time is 1 minute to 5 days.

カルボン酸の活性化剤の具体例としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、トリホスゲン、クロロギ酸メチル、クロロギ酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。
還元剤の具体例としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Specific examples of the carboxylic acid activator include thionyl chloride, oxalyl chloride, triphosgene, methyl chloroformate, isopropyl chloroformate, N, N′-carbonyldiimidazole and the like.
Specific examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride, lithium borohydride, sodium borohydride, borane and the like.
Specific examples of the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, , N, N-dimethylformamide, aprotic polar solvents such as acetonitrile, and mixed solvents thereof.

工程３２：化合物（４１）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（３９）と化合物（４０）とを光延反応の条件に付すことにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延反応試薬の共存下行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。反応温度は通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（４０）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Step 32: Compound (41) can be produced by subjecting compound (39) and compound (40) to the conditions of Mitsunobu reaction by a conventional method in a suitable inert solvent. Specifically, it can be carried out in the presence of a Mitsunobu reaction reagent such as triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate, or using a cyanomethylenephosphorane reagent. The reaction temperature is usually in the range from −20 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time is 1 minute to 5 days. Here, as the compound (40), a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound by an existing method can be used.
Specific examples of the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,4-dioxane, and the like. A mixed solvent is mentioned.

工程３３：化合物（４３）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（３９）と化合物（４２）とを塩基と添加剤の存在下、反応させることにより製造することができる。反応温度は通常０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等が挙げられる。
添加剤の具体例としては、例えば、ヨウ化カリウム、臭化リチウム等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Step 33: Compound (43) can be produced by reacting compound (39) and compound (42) in the presence of a base and an additive in an appropriate inert solvent by a conventional method. The reaction temperature is usually in the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time is 1 minute to 5 days.
Specific examples of the base include, for example, triethylamine, pyridine, potassium carbonate and the like.
Specific examples of the additive include potassium iodide and lithium bromide.
Specific examples of the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, Examples include lower alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and acetonitrile, water, and mixed solvents thereof.

工程３４：化合物（４１）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（４３）に対し化合物（４０）を塩基の存在下、置換反応させることにより製造することもできる。反応温度は通常０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
塩基の具体例としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Step 34: Compound (41) can also be produced by subjecting compound (43) to substitution reaction in the presence of a base with compound (43) in a suitable inert solvent by a conventional method. The reaction temperature is usually in the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time is 1 minute to 5 days.
Specific examples of the base include sodium hydroxide, cesium carbonate, triethylamine, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydride and the like.
Specific examples of the inert solvent include, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, Examples include lower alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and acetonitrile, water, and mixed solvents thereof.

工程３７：化合物（４６）は、通常行われるハロゲン化反応の手法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等またはそれに準じた手法）により、化合物（３９）から製造することができる。  Step 37: Compound (46) can be obtained by a conventional halogenation reaction method (for example, RC Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)). It can be produced from compound (39) by the method described or the like or a method analogous thereto.

工程３８：化合物（４１）は、上記工程３４に準じた条件を用いることにより化合物（４０）と化合物（４６）から製造することができる。  Step 38: Compound (41) can be produced from compound (40) and compound (46) by using the conditions according to the above Step 34.

また、Ｂが置換基としてアミノを持つ場合、化合物（４１）は以下の工程３５および３６に示す方法によっても製造される。
工程３５：化合物（４５）は、上記工程３２に準じた条件を用いることにより化合物（３９）と化合物（４４）から製造することができる。When B has amino as a substituent, the compound (41) is also produced by the method shown in the following steps 35 and 36.
Step 35: Compound (45) can be produced from compound (39) and compound (44) by using the conditions according to the above step 32.

工程３６：化合物（４１）は、Ｂが置換基としてアミノを持つ場合、上記工程１６に準じた条件を用いることにより化合物（４５）から製造することができる。  Step 36: Compound (41) can be produced from compound (45) by using conditions according to Step 16 above when B has amino as a substituent.

また、Ｂが置換基としてヒドロキシルを持つ場合、必要に応じて適切な保護基を導入し、反応終了後に脱保護することにより目的物を得ることができる。  In addition, when B has hydroxyl as a substituent, a desired product can be obtained by introducing an appropriate protective group as necessary and deprotecting after completion of the reaction.

製造法１５
化合物（４８）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。Production method 15
Compound (48) is produced, for example, by the method shown below.

（式中、環Ａ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は項１と同じものを意味し、Ｘはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）

(In the formula, ring A, B, R¹ , R² , R³ and R⁴ are the same as in item 1, and X represents an iodine atom, bromine atom or chlorine atom.)

工程３９：化合物（４８）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１２）と化合物（４７）とを遷移金属触媒および塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（４７）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。Step 39: Compound (48) can be produced by subjecting compound (12) and compound (47) to a coupling reaction in the presence of a transition metal catalyst and a base in an appropriate inert solvent by a conventional method. . The reaction may be performed in the presence of a ligand as necessary. The reaction temperature is usually in the range from room temperature to 200 ° C. The reaction time is 1 minute to 5 days. As the compound (47), a commercially available compound or a compound synthesized from a known compound by an existing method can be used.
Specific examples of the transition metal catalyst include, for example, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), copper (I) iodide, Examples include copper (II) oxide.
Specific examples of the ligand include, for example, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9, Examples include 9-dimethylxanthene and N, N′-dimethylethylenediamine.
Specific examples of the base include metal alkoxides such as sodium tert-butoxide, and inorganic bases such as tripotassium phosphate and potassium carbonate.
Specific examples of the inert solvent include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, and the like. And aprotic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide, and mixed solvents thereof.

Ｂが置換基としてアミノもしくはヒドロキシルを持つ場合、適切な保護基の導入および除去により、目的物を得ることができる。具体例としては、Ｂが置換基としてアミノを持つ場合、工程１６及び１７に示すように、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を保護基として導入、脱保護する方法が挙げられる。  When B has amino or hydroxyl as a substituent, the desired product can be obtained by introducing and removing an appropriate protecting group. As a specific example, when B has amino as a substituent, a method of introducing and deprotecting a tert-butoxycarbonyl group as a protective group as shown in Steps 16 and 17 can be mentioned.

上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付すること等により単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。また、加熱方法としては、常法による加熱に加え、マイクロウェーブによる加熱も可能である。  The intermediates and target compounds in the above production methods can be obtained by subjecting them to purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc. It can be separated and purified. In addition, each intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification. Moreover, as a heating method, in addition to the heating by a normal method, the heating by a microwave is also possible.

光学活性な出発原料や中間体を用いることにより、あるいは、中間体や最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、光学活性カラムを用いた分離方法、分別結晶化法などの分離方法が挙げられる。本発明化合物のジアステレオマーは、例えばカラムクロマトグラフィーや分別結晶化法などの分離方法によって製造される。  By using optically active starting materials and intermediates, or by optically resolving intermediates and final racemates, optically active substances of the compounds of the present invention can be produced. Examples of the optical resolution method include a separation method using an optically active column and a separation method such as a fractional crystallization method. The diastereomer of the compound of the present invention is produced by a separation method such as column chromatography or fractional crystallization.

式（１）で表される化合物の製薬学的に許容される塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン等の溶媒中で、式（１）で表される化合物と、製薬学的に許容される酸または塩基とを混合することで製造することができる。  The pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula (1) is, for example, a compound represented by formula (1) in a solvent such as water, methanol, ethanol, 2-propanol, and acetone, It can be produced by mixing a pharmaceutically acceptable acid or base.

以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変更してもよい。なお、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等を用いて行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference examples, examples and test examples. However, the present invention is not limited to these examples, and may be modified without departing from the scope of the present invention. Good. In addition, the compound names shown in the following Reference Examples and Examples do not necessarily follow the IUPAC nomenclature. In addition, although abbreviations may be used for simplification of description, these abbreviations have the same meanings as described above.
The compound was identified using proton nuclear magnetic resonance spectrum (¹ H-NMR), LC-MS and the like. Tetramethylsilane was used as an internal standard for the nuclear magnetic resonance spectrum.

参考例および実施例におけるカラムクロマトグラフィーおよびアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムおよびアミノカラムを用いた。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（ＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａ）を使用した。  For the column chromatography and amino chromatography in Reference Examples and Examples, a silica gel column and an amino column manufactured by Yamazen Co., Ltd. were used. Silica gel 60F254 (Merck) was used for TLC (silica gel plate) when purified using TLC, and TLC plate NH (FujiSilisia) was used for TLC (NH silica gel plate).

参考例および実施例では以下の反応装置を用いた。参考例および実施例記載の各種データは以下の機器で取得した。
マイクロウェーブ反応装置：Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ
ＮＭＲスペクトル：［^１Ｈ−ＮＭＲ］４００ＭＨｚ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬシリーズＡＬ４００
ＬＣ−ＭＳスペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
光学純度測定：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＴ ＨＰＬＣシステム
参考例および実施例中の化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。The following reactors were used in Reference Examples and Examples. Various data described in Reference Examples and Examples were obtained with the following devices.
Microwave reactor: Biotage AB Initiator
NMR spectrum: [¹ H-NMR] 400 MHz: JEOL JNM-AL series AL400
LC-MS spectrum: Waters ACQUITY ™ UltraPerformance LC
Optical purity measurement: Shimadzu LC-20AT HPLC system The compound names in Reference Examples and Examples were named by ACD / Name (ACD / Labs 12.0, Advanced Chemistry Development Inc.).

参考例および実施例中のＬＣ−ＭＳのデータは、以下に示す条件で測定した値を用いた。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋で示す。
測定条件Ａ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×３０ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０５% ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ_３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９０／１０〜５／９５（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝９０／１０
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ, ２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
以下、ＬＣ−ＭＳデータは、特に断りがなければ測定条件Ａで測定したものを示す。
測定条件Ｂ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×３０ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０６% ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：０．０６% ＨＣＯＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９８／２〜４／９６
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝４／９６〜９８／２
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ, ２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃For the LC-MS data in Reference Examples and Examples, values measured under the following conditions were used. The observed mass spectrometry value [MS (m / z)] is denoted by [M + H] +.
Measurement condition A
Column: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 × 30 mm column
Solvent: Liquid A: 0.05% HCOOH / H₂ O, Liquid B: CH₃ CN
Gradient condition:
0.0-1.3 min; A / B = 90 / 10-5 / 95 (linear gradient)
1.3-1.5 minutes; A / B = 90/10
Flow rate: 0.80mL / min
UV: 220nm, 254nm
Column temperature: 40 ° C
Hereinafter, the LC-MS data shows those measured under the measurement condition A unless otherwise specified.
Measurement condition B
Column: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 × 30 mm column
Solvent: Liquid A: 0.06% HCOOH / H₂ O, Liquid B: 0.06% HCOOH / CH₃ CN
Gradient condition:
0.0-1.3 minutes; A / B = 98/2 to 4/96
1.3-1.5 minutes; A / B = 4/96 to 98/2
Flow rate: 0.80mL / min
UV: 220nm, 254nm
Column temperature: 40 ° C

参考例および実施例中の光学純度は、以下に示す何れかの条件で測定した値を用いた。また、鏡像体過剰率を示す記号としては、ｅｅを用いる。
測定条件Ｃ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈ ５μｍ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
溶媒：Ａ液：ｎ−ヘキサン、Ｂ液：２−プロパノール
移動相条件：Ａ／Ｂ＝７０／３０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：２５℃
測定条件Ｄ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
溶媒：Ａ液：ｎ−ヘキサン、Ｂ液：２−プロパノール
移動相条件：Ａ／Ｂ＝７５／２５
流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：２５℃
測定条件Ｅ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
溶媒：Ａ液：ｎ−ヘキサン、Ｂ液：２−プロパノール
移動相条件：Ａ／Ｂ＝５０／５０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：２５℃As the optical purity in the reference examples and examples, values measured under any of the following conditions were used. Further, ee is used as a symbol indicating the enantiomeric excess rate.
Measurement condition C
Column: CHIRALPAK AS-H 5 μm 4.6 mmφ × 250 mm
Solvent: A liquid: n-hexane, B liquid: 2-propanol Mobile phase condition: A / B = 70/30
Flow rate: 1.0 mL / min
UV: 220 nm
Column temperature: 25 ° C
Measurement condition D
Column: CHIRALPAK AD-H 5 μm 4.6 mmφ × 250 mm
Solvent: A liquid: n-hexane, B liquid: 2-propanol Mobile phase condition: A / B = 75/25
Flow rate: 1.0 mL / min
UV: 220 nm
Column temperature: 25 ° C
Measurement condition E
Column: CHIRALPAK AD-H 5 μm 4.6 mmφ × 250 mm
Solvent: Liquid A: n-hexane, Liquid B: 2-propanol Mobile phase conditions: A / B = 50/50
Flow rate: 1.0 mL / min
UV: 220 nm
Column temperature: 25 ° C

参考例および実施例において以下の略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＣＤ_３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−Ｄ_６：重ジメチルスルホキシド
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重の二重線
ｔｄ：三重線の二重線
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
Ｎ：規定（例えば、２Ｎ−ＨＣｌは２規定塩酸を示す。）
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）（例えば、２Ｍメチルアミンは２ｍｏｌ／Ｌメチルアミン溶液を示す。）
ｍｉｎ：分
ａｔｍ：気圧
ＨＡＴＵ：O−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファートThe following abbreviations may be used in reference examples and examples.
CDCl₃ : deuterated chloroform CD₃ OD: deuterated methanol DMSO-D₆ : deuterated dimethyl sulfoxide s: singlet d: doublet t: triplet q: quadruple m: multiplet br: wide dd: double two Double line td: Triple line Double line J: Coupling constant
Hz: Hertz
N: Normal (for example, 2N-HCl represents 2N hydrochloric acid)
M: Molar concentration (mol / L) (for example, 2M methylamine indicates a 2 mol / L methylamine solution)
min: minute atm: atmospheric pressure HATU: O- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate

参考例１：１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−オールReference Example 1: 1-{[4- (trifluoromethyl) phenyl] amino} propan-2-ol

プロピレンオキシド（１．２ｍＬ）、４−アミノベンゾトリフルオリド（２．０ｍＬ）および臭素化リチウム（０．２８ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に加えて、室温で２４時間、その後６０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．８２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；220［M+H］+

Propylene oxide (1.2 mL), 4-aminobenzotrifluoride (2.0 mL) and lithium bromide (0.28 g) were added to ethanol (10 mL) and stirred at room temperature for 24 hours and then at 60 ° C. for 3 hours. . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (1.82 g).
LC-MS, m / z; 220 [M + H] +

参考例２：１−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボン酸エチルReference Example 2: ethyl 1- (1-{[4- (trifluoromethyl) phenyl] amino} propan-2-yl) -1H-pyrazolo-5-carboxylate

参考例１の化合物（９６４ｍｇ）、１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボン酸エチル（７４０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．７３ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．４７ｍＬ、１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）を０℃で滴下した。室温で１時間撹拌後、水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（８９０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；342［M+H］+

Diisopropyl azodicarboxylate (3.47 mL, 1.9 mol) was added to an anhydrous tetrahydrofuran solution (40 mL) of the compound of Reference Example 1 (964 mg), ethyl 1H-pyrazolo-3-carboxylate (740 mg) and triphenylphosphine (1.73 g). / L toluene solution) was added dropwise at 0 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour, water and ethyl acetate were added, and the target product was extracted into the organic layer. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (890 mg).
LC-MS, m / z; 342 [M + H] +

参考例３：７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンReference Example 7: 7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one

参考例２の化合物（４３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（２００ｍｇ）を室温で加え、１時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１９２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；296［M+H］+

To a tetrahydrofuran solution (20 mL) of the compound of Reference Example 2 (434 mg) was added potassium tert-butoxide (200 mg) at room temperature, and the mixture was stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (192 mg).
LC-MS, m / z; 296 [M + H] +

参考例４：３−ヨード−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンReference Example 4: 3-iodo-7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one

参考例３の化合物（１９２ｍｇ）の酢酸溶液（２ｍＬ）に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２２５ｍｇ）を室温で加え、 １００℃で２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２５１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；422［M+H］+

To an acetic acid solution (2 mL) of the compound of Reference Example 3 (192 mg), N-iodosuccinimide (225 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the target product was extracted into an organic layer. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (251 mg).
LC-MS, m / z; 422 [M + H] +

参考例５：メチル７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレートReference Example 5: methyl 7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-3-carboxylate

参考例４の化合物（１．０ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５４９ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）をメタノール（３２ ｍＬ）に加え、一酸化炭素雰囲気下、６５℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５７０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３５４［M+H］+

The compound of Reference Example 4 (1.0 g), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (549 mg) and triethylamine (1.0 mL) were added to methanol (32 mL), and at 65 ° C. under a carbon monoxide atmosphere. Stir for 18 hours. After cooling to room temperature, water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the target product was extracted into an organic layer. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (570 mg).
LC-MS, m / z; 354 [M + H] +

参考例６：７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸Reference Example 6: 7-Methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-3-carboxylic acid

参考例５の化合物（５７０ｍｇ）に濃塩酸（３０ｍＬ）を加え、１００℃で３０分間加熱撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ５〜６程度に調製後、酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を減圧濃縮することで、表題化合物（５４２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 13.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.41 (dd, J= 13.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 13.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；340［M+H］+

Concentrated hydrochloric acid (30 mL) was added to the compound of Reference Example 5 (570 mg), and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 30 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution to adjust the pH to about 5 to 6, and ethyl acetate was added to extract the target product into the organic layer. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (542 mg).
¹ H-NMR (400MHz, DMSO-D₆ ) δ: 13.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 13.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 13.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LC-MS, m / z; 340 [M + H] +

参考例７：Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルReference Example 7: tert-butyl N- (2-hydroxypropyl) carbamate

１−アミノ−２−プロパノール（０．９７３ｇ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０２ｇ）のアセトニトリル溶液（６ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２．９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) δ: 4.90 (1H, s), 3.95-3.84 (1H, m), 3.32-3.21 (1H, m), 3.05-2.96 (1H, m), 2.27 (1H, s), 1.47-1.40 (9H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；176［M+H］+

An acetonitrile solution (6 mL) of di-tert-butyl dicarbonate (3.02 g) was added to an acetonitrile solution (5 mL) of 1-amino-2-propanol (0.973 g), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (2.9 g).
¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ: 4.90 (1H, s), 3.95-3.84 (1H, m), 3.32-3.21 (1H, m), 3.05-2.96 (1H, m), 2.27 (1H, s), 1.47-1.40 (9H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz).
LC-MS, m / z; 176 [M + H] +

参考例８：１−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボン酸エチルReference Example 8: Ethyl 1- {1-[(tert-butoxycarbonyl) amino] propan-2-yl} -1H-pyrazolo-5-carboxylate

参考例７で得られた化合物（１８．３ｇ）を用い、参考例２と同様の手法により、表題化合物（２６．５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；298［M+H］+

Using the compound (18.3 g) obtained in Reference Example 7, the title compound (26.5 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 2.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s ), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).
LC-MS, m / z; 298 [M + H] +

参考例９：７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンReference Example 9: 7-Methyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one

参考例８の化合物（２８．５ｇ）のトルエン溶液（９０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（２７．８ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解させて、トリエチルアミン（３７．９ｍＬ）を室温で滴下した後、加熱還流下７時間撹拌した。室温に冷却後、水およびクロロホルム／メタノール混合溶液（４／１）を加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、ろ過して得られた固体を減圧下乾燥し、表題化合物（６．５１ｇ）を得た。さらにろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、ろ取して得られた固体を減圧下乾燥し、表題化合物（２．１５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).

To a toluene solution (90 mL) of the compound of Reference Example 8 (28.5 g), trifluoroacetic acid (27.8 mL) was added at 0 ° C. in a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (150 mL). Triethylamine (37.9 mL) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 7 hours with heating under reflux. After cooling to room temperature, water and a chloroform / methanol mixed solution (4/1) were added, and the target product was extracted into an organic layer. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the organic layer was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was washed with diethyl ether, and the solid obtained by filtration was dried under reduced pressure to obtain the title compound (6.51 g). The filtrate was further concentrated under reduced pressure, the obtained residue was washed with diethyl ether, and the solid obtained by filtration was dried under reduced pressure to obtain the title compound (2.15 g).
¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 (1H , m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).

参考例１０：５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンReference Example 10: 5- [3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -7-methyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one

参考例９の化合物（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３０ｍＬ）に、炭酸カリウム（８．２８ｇ）、１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３．４ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．０５ｇ）を加え、加熱還流下３時間撹拌した。その後、反応液にヨウ化銅（０．７６ｇ）を加えて、１２０℃で１．５時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応溶液にアンモニア水を加え洗浄し、さらに酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２．１ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) δ: 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 3.98 (dd, J = 7.6, 12.8 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 4.0, 12.4 Hz, 1 H), 4.70-4.78 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2 H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２９６［M+H］+

To a N, N-dimethylformamide solution (30 mL) of the compound of Reference Example 9 (3.0 g), potassium carbonate (8.28 g), 1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene (13.4 g) and N , N′-dimethylethylenediamine (1.05 g) was added, and the mixture was stirred for 3 hours with heating under reflux. Thereafter, copper iodide (0.76 g) was added to the reaction solution, and the mixture was heated and stirred at 120 ° C. for 1.5 hours. After cooling to room temperature, aqueous ammonia was added to the reaction solution for washing, and ethyl acetate was further added to extract the desired product into the organic layer. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (2.1 g).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 3.98 (dd, J = 7.6, 12.8 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 4.0, 12.4 Hz , 1 H), 4.70-4.78 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2 H).
LC-MS, m / z; 296 [M + H] +

参考例１１：（２Ｒ）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−オールReference Example 11: (2R) -1-{[4- (trifluoromethyl) phenyl] amino} propan-2-ol

Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（３．６５ｇ）を用い、参考例１と同様の手法により、表題化合物（１０．５ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；220［M+H］+

The title compound (10.5 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 1 using R-(+)-propylene oxide (3.65 g).
LC-MS, m / z; 220 [M + H] +

参考例１２：１−［（２Ｓ）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボン酸エチルReference Example 12: Ethyl 1-[(2S) -1-{[4- (trifluoromethyl) phenyl] amino} propan-2-yl] -1H-pyrazolo-5-carboxylate

参考例１１の化合物（１０．５ｇ）を用い、参考例２と同様の手法により、表題化合物（９．４７ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；342［M+H］+

The title compound (9.47 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 2 using the compound of Reference Example 11 (10.5 g).
LC-MS, m / z; 342 [M + H] +

参考例１３：（７Ｓ）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンReference Example 13: (7S) -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one

参考例１２の化合物（９．４７ｇ）を用い、参考例３と同様の手法により、表題化合物（６．４３ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；296［M+H］+

The title compound (6.43 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 3 using the compound of Reference Example 12 (9.47 g).
LC-MS, m / z; 296 [M + H] +

参考例１４：（７Ｓ）−３−ヨード−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンReference Example 14: (7S) -3-iodo-7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-4 (5H)- on

参考例１３の化合物（６．４３ｇ）を用い、参考例４と同様の手法により、表題化合物（７．０５ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。（測定条件Ｄ）保持時間：９．１分（Ｓ体）、１１．６分（Ｒ体）
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；422［M+H］+
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.80-4.69 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.1 Hz).

The title compound (7.05 g,> 99% ee) was obtained in the same manner as in Reference Example 4 using the compound of Reference Example 13 (6.43 g). (Measurement condition D) Retention time: 9.1 minutes (S form), 11.6 minutes (R form)
LC-MS, m / z; 422 [M + H] +
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.80-4.69 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.1 Hz).

参考例１５：メチル（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレートReference Example 15: Methyl (7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine- 3-carboxylate

参考例１４の化合物（５００ｍｇ）を用い、参考例５と同様の手法により、表題化合物（３７６ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３５４［M+H］+

The title compound (376 mg) was obtained in the same manner as in Reference Example 5 using the compound of Reference Example 14 (500 mg).
LC-MS, m / z; 354 [M + H] +

参考例１６：（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸Reference Example 16: (7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-3 -Carboxylic acid

参考例１５の化合物（４５０ｍｇ）を用い、参考例６と同様の手法により、表題化合物（４３６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 13.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.41 (dd, J= 12.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 12.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；340［M+H］+

The title compound (436 mg) was obtained in the same manner as in Reference Example 6 using the compound of Reference Example 15 (450 mg).
¹ H-NMR (400MHz, DMSO-D₆ ) δ: 13.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 12.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 12.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LC-MS, m / z; 340 [M + H] +

参考例１７：（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸Reference Example 17: (7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-3 -Carboxylic acid

参考例１４の化合物（５００ｍｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６７ｍｇ）をＴＨＦ/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液（２／１、６．０ｍＬ）に加え、一酸化炭素雰囲気下、８０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 13.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.41 (dd, J= 12.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 12.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；340［M+H］+

The compound of Reference Example 14 (500 mg) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (167 mg) were added to a mixed solution of THF / saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2/1, 6.0 mL), and a carbon monoxide atmosphere Under stirring at 80 ° C. for 18 hours. After cooling to room temperature, water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the target product was extracted into an organic layer. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (350 mg).
¹ H-NMR (400MHz, DMSO-D₆ ) δ: 13.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 12.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 12.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LC-MS, m / z; 340 [M + H] +

参考例１８：Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルReference Example 18: tert-butyl N-[(2R) -2-hydroxypropyl] carbamate

（Ｒ）−１―アミノ―２−プロパノール（２５ｇ）を用い、参考例７と同様の手法により、表題化合物（５４．４ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) δ: 4.90 (1H, s), 3.95-3.84 (1H, m), 3.32-3.21 (1H, m), 3.05-2.96 (1H, m), 2.27 (1H, s), 1.47-1.40 (9H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz).

The title compound (54.4 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 7 using (R) -1-amino-2-propanol (25 g).
¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ: 4.90 (1H, s), 3.95-3.84 (1H, m), 3.32-3.21 (1H, m), 3.05-2.96 (1H, m), 2.27 (1H, s), 1.47-1.40 (9H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz).

参考例１９：１−｛（２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボン酸エチルReference Example 19: ethyl 1-{(2S) -1-[(tert-butoxycarbonyl) amino] propan-2-yl} -1H-pyrazolo-5-carboxylate

参考例１８で得られた化合物（５３．０ｇ）を用い、参考例２と同様の手法により、表題化合物（７６．４ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).

Using the compound (53.0 g) obtained in Reference Example 18, the title compound (76.4 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 2.
¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s ), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).

参考例２０：（７Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンReference Example 20: (7S) -7-methyl-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one

参考例１９で得られた化合物（７７．７ｇ）を用い、参考例９と同様の手法により、表題化合物（２０．３ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。（測定条件Ｃ）保持時間：２２．９分（Ｓ体）、３０．２分（Ｒ体）
¹H-NMR (400MHz,CDCl₃) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).

The title compound (20.3 g,> 99% ee) was obtained in the same manner as in Reference Example 9 using the compound (77.7 g) obtained in Reference Example 19. (Measurement conditions C) Retention time: 22.9 minutes (S form), 30.2 minutes (R form)
¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃ ) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 (1H , m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).

参考例２１：（７Ｓ）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンReference Example 21: (7S) -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one

参考例２０で得られた化合物（２０ｇ）を用い、参考例１０と同様の手法により、表題化合物（３９．９ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.78-4.68 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.4 Hz).

Using the compound (20 g) obtained in Reference Example 20, the title compound (39.9 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 10.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.78-4.68 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.71 (3H, d , J = 6.4 Hz).

参考例２２−１：７−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オンReference Example 22-1: 7-Methyl-3- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [ 1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one

実施例５の化合物（５３８ｍｇ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（７．５ｍＬ）とクロロホルム（３．７ｍＬ）の混合溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエン（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮を３回繰り返した。さらにクロロホルム（５ｍＬ）を加え減圧濃縮後、ヘキサン（５ｍＬ）を加え減圧濃縮させることで表題化合物（４２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 8.86 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.32 (dd, J= 13.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J= 13.2Hz, 7.6Hz, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 1.54 (d, J= 6.4Hz, 3H).

The compound of Example 5 (538 mg) was added to a mixed solution of 4 mol / L hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (7.5 mL) and chloroform (3.7 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, toluene (10 mL) was added to the residue, and the concentration under reduced pressure was repeated three times. Further, chloroform (5 mL) was added and concentrated under reduced pressure, hexane (5 mL) was added and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (425 mg).
1H-NMR (400MHz, DMSO-D₆ ) δ: 8.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.26 (s, 1H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 13.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 13.2Hz, 7.6Hz, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.4Hz, 3H).

参考例２２−２：７−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オンReference Example 22-2: 7-methyl-3- (piperidin-4-yl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-4 (5H)-ON

参考例２２−１の化合物（２００ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−カーボン（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で３日間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物（１９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 8.42 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.29 (dd, J= 12.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J= 12.8Hz, 7.2Hz, 1H), 3.35-3.24 (m, 3H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.52 (d, J= 6.8Hz, 3H).

To a solution of the compound of Reference Example 22-1 (200 mg) in methanol (2.0 mL) was added 10% palladium-carbon (200 mg), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 3 days. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to give the title compound (195 mg).
1H-NMR (400MHz, DMSO-D₆ ) δ: 8.42 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H) , 4.76-4.70 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 12.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.8Hz, 7.2Hz, 1H), 3.35-3.24 (m, 3H), 2.94 -2.88 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.8Hz, 3H).

参考例２２−３：ｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルバメートReference Example 22-3: tert-butyl [6- (4- {7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1 , 5-a] pyrazin-3-yl} piperidin-1-yl) pyridin-2-yl] carbamate

参考例２２−２の化合物（３０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート（３３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．３ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ）およびソジウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３ｍｇ）をトルエン（１．５ｍＬ）に加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１００℃で１時間反応した。室温に冷却後、水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；５７１［M+H］+

The compound of Reference Example 22-2 (30 mg), tert-butyl (6-bromopyridin-2-yl) carbamate (33 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (7.3 mg), BINAP (10 mg) And sodium tert-butoxide (23 mg) was added to toluene (1.5 mL), and the mixture was reacted at 100 ° C. for 1 hour using a microwave reactor. After cooling to room temperature, water and ethyl acetate were added, and the target product was extracted into the organic layer. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound (10 mg). Obtained.
LC-MS, m / z; 571 [M + H] +

参考例２３：７−メチル−３−［１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オンReference Example 23: 7-methyl-3- [1- (6-nitropyridin-3-yl) piperidin-4-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one

参考例２２−２の化合物（３０ｍｇ）、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２４ｍｇ）、炭酸カリウム（３３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に加え、１００℃で６時間反応した。室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；５０１［M+H］+

The compound of Reference Example 22-2 (30 mg), 5-bromo-2-nitropyridine (24 mg), and potassium carbonate (33 mg) were added to N, N-dimethylformamide (1.5 mL) and reacted at 100 ° C. for 6 hours. . After cooling to room temperature, water and ethyl acetate were added, and the target product was extracted into the organic layer. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound (20 mg). Obtained.
LC-MS, m / z; 501 [M + H] +

参考例２４：ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−６’−イル）カルバメートReference Example 24: tert-butyl (4- {7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] Pyrazin-3-yl} -3,6-dihydro-2H-1,2'-bipyridin-6'-yl) carbamate

実施例２２−３と同様の方法により、参考例２２−１の化合物（４０ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート（４３ｍｇ）から表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；５６９［M+H］+

In the same manner as in Example 22-3, the title compound (20 mg) was obtained from the compound of Reference Example 22-1 (40 mg) and tert-butyl (6-bromopyridin-2-yl) carbamate (43 mg).
LC-MS, m / z; 569 [M + H] +

参考例２５：４−（ジメチルアミノ）−１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−ピリジニウム 分子内塩Reference Example 25: 4- (dimethylamino) -1-[[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] sulfonyl] -pyridinium inner salt

クロロスルホニルイソシアネート（８００ｍｇ）を氷浴下、ｔｅｒｔ−ブタノール(５３７μＬ)とジクロロメタン（４．０ｍＬ）の混合溶媒に加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１．３８ｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（９２１ｍｇ）が得られた。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 1.25 (s, 9H), 3.22 (s, 6H), 6.96 (d, J = 7.6Hz, 2H), 8.45 (d, J = 7.6Hz, 2H).

Chlorosulfonyl isocyanate (800 mg) was added to a mixed solvent of tert-butanol (537 μL) and dichloromethane (4.0 mL) in an ice bath, N, N-dimethyl-4-aminopyridine (1.38 g) was added, Stir for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the target product was extracted into an organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (921 mg).
¹ H-NMR (400MHz, DMSO-D₆ ) δ: 1.25 (s, 9H), 3.22 (s, 6H), 6.96 (d, J = 7.6Hz, 2H), 8.45 (d, J = 7.6Hz, 2H ).

参考例２６：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレートReference Example 26: tert-butyl 3- {7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine -3-yl} azetidine-1-carboxylate

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に亜鉛（０．９８ｇ）を加えたところに、ジブロモエタン（９３ｍｇ）を加え、７０℃にて１０分間加熱撹拌した。室温まで冷却後、クロロトリメチルシラン（２０ｍｇ）を加え、２０分間撹拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ）を加え、５０℃でさらに３時間撹拌した。この反応液を、参考例４の化合物（４．２１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６０ｍｇ）およびトリス（テトラヒドロフラン−２−イル）ホスフィン（１２２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に加え、７０℃にて４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２．７ｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.44 (s, 9 H), 1.63-1.70 (m, 3 H), 3.93-3.97 (m, 3 H), 4.19-4.22 (m, 2 H), 4.32-4.37 (m, 2 H), 4.68-4.73 (m, 1 H), 7.45-7.50 (m, 2 H), 7.64-7.71 (m, 3 H).

When zinc (0.98 g) was added to N, N-dimethylformamide (10 mL), dibromoethane (93 mg) was added, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C. for 10 minutes. After cooling to room temperature, chlorotrimethylsilane (20 mg) was added and stirred for 20 minutes. Tert-butyl 3-iodoazetidine-1-carboxylate (3.4 g) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at 50 ° C. for 3 hours. This reaction solution was mixed with the compound of Reference Example 4 (4.21 g), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (460 mg) and tris (tetrahydrofuran-2-yl) phosphine (122 mg) in N, N-dimethylformamide (5. 0 mL) solution and stirred at 70 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, an aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the target product was extracted into an organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate) to obtain the title compound (2.7 g).
¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 1.44 (s, 9 H), 1.63-1.70 (m, 3 H), 3.93-3.97 (m, 3 H), 4.19-4.22 (m, 2 H), 4.32-4.37 (m, 2 H), 4.68-4.73 (m, 1 H), 7.45-7.50 (m, 2 H), 7.64-7.71 (m, 3 H).

参考例２７：（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンReference Example 27: (7S) -3-[(6-Aminopyridin-3-yl) ethynyl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1 , 5-a] pyrazin-4 (5H) -one

参考例１４の化合物（２．０ｇ）、５−エチニルピリジン−２−アミン（１．１２ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１００ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ）のトリエチルアミン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１，２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．５４ｇ）を得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 8.03-7.99 (1H, m), 7.86-7.83 (1H, m), 7.81 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.43-7.37 (1H, m), 6.45-6.35 (3H, m), 4.82-4.72 (1H, m), 4.38-4.27 (1H, m), 4.12-4.01 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４１２［M+H］+

Reference compound 14 (2.0 g), 5-ethynylpyridin-2-amine (1.12 g), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (100 mg) and copper (I) iodide (27 mg) A solution of triethylamine / N, N-dimethylformamide (1: 1, 20 mL) was stirred at 100 ° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the target product was extracted into an organic layer. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to give the title compound (1.54 g). Got.
¹ H-NMR (400MHz, DMSO-D₆ ) δ: 8.03-7.99 (1H, m), 7.86-7.83 (1H, m), 7.81 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.43-7.37 (1H, m), 6.45-6.35 (3H, m), 4.82-4.72 (1H, m), 4.38-4.27 (1H, m), 4.12-4.01 (1H, m) , 1.54 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC-MS, m / z; 412 [M + H] +

参考例２８：３−（｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンズアミドReference Example 28: 3-({(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a ] Pyrazin-3-yl} ethynyl) benzamide

参考例２７と同様の方法により、参考例１４の化合物（５．０ｇ）と３−エチニルベンズアミド（２．０８ ｇ）を用いて表題化合物（４．９１ｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.07 (1H, s), 7.98-7.93 (2H, m), 7.88-7.84 (1H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.45 (1H, s), 4.86-4.75 (1H, m), 4.35 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.7 Hz).

In the same manner as in Reference Example 27, the title compound (4.91 g) was obtained using the compound of Reference Example 14 (5.0 g) and 3-ethynylbenzamide (2.08 g).
¹ H-NMR (DMSO-D₆ ) δ: 8.07 (1H, s), 7.98-7.93 (2H, m), 7.88-7.84 (1H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.45 (1H, s), 4.86-4.75 (1H, m), 4.35 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.7 Hz).

参考例２９：（７Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オンReference Example 29: (7S) -3- (hydroxymethyl) -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-4 ( 5H)-ON

参考例１６の化合物（４００ｍｇ）とＣＤＩ（３５１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．５ｍＬ）に加え、８０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に水／テトラヒドロフラン（１：４、５．０ｍＬ）を加え、さらに水素化ホウ素ナトリウム（２２３ｍｇ）を加えた後、室温で１２時間撹拌した。反応液に１０％塩酸水溶液を滴下した後、酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、表題化合物（３８５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR ((400MHz, CDCl₃) δ: 7.73 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.77-4.66 (3H, m), 4.45 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 12.6, 4.3 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.6, 7.5 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.9 Hz).

The compound of Reference Example 16 (400 mg) and CDI (351 mg) were added to N, N-dimethylformamide (12.5 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 8 hours. After cooling to room temperature, water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the target product was extracted into an organic layer. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Water / tetrahydrofuran (1: 4, 5.0 mL) was added to the obtained residue, sodium borohydride (223 mg) was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hr. A 10% aqueous hydrochloric acid solution was added dropwise to the reaction solution, and then ethyl acetate was added to extract the desired product into the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (385 mg).
¹ H-NMR ((400MHz, CDCl₃ ) δ: 7.73 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.77-4.66 (3H, m), 4.45 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 12.6, 4.3 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.6, 7.5 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.9 Hz).

実施例１：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オンExample 1: 3- [1- (6-Aminopyridin-2-yl) piperidin-4-yl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one

参考例２２−３の化合物（１０ｍｇ）を用い、参考例２２−１と同様の手法により、表題化合物（１．０ｍｇ）を得た。
ＲＴ ３．８７２min（Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ Ｃ１８ １００Ａ, ０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ 水（Ａ）/０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ アセトニトリル（Ｂ）, ０．０−５．７分；Ａ／Ｂ＝９９／１〜１／９９（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）５．７−８．０分；Ａ／Ｂ＝１／９９, ０．９ｍＬ／ｍｉｎ）
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４７１［M+H］+

Using the compound of Reference Example 22-3 (10 mg), the title compound (1.0 mg) was obtained in the same manner as in Reference Example 22-1.
RT 3.872 min (Kinetex 2.6 μm C18 100A, 0.05% trifluoroacetic acid in water (A) /0.05% trifluoroacetic acid in acetonitrile (B), 0.0-5.7 min; A / B = 99/1 to 1/99 (linear gradient) 5.7-8.0 min; A / B = 1/99, 0.9 mL / min)
LC-MS, m / z; 471 [M + H] +

実施例２：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オンExample 2: 3- [1- (6-Aminopyridin-3-yl) piperidin-4-yl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one

参考例２３の化合物（２０ｍｇ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−カーボン（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で６時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＲＴ ３．７２８min（Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ Ｃ１８ １００Ａ, ０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ 水（Ａ）/０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ アセトニトリル（Ｂ）, ０．０−５．７分；Ａ／Ｂ＝９９／１〜１／９９（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）５．７−８．０分；Ａ／Ｂ＝１／９９, ０．９ｍＬ／ｍｉｎ）
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４７１［M+H］+

To a solution of the compound of Reference Example 23 (20 mg) in methanol (1.5 mL) was added 10% palladium-carbon (20 mg), and the mixture was stirred for 6 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to give the title compound (18 mg).
RT 3.728 min (Kinetex 2.6 μm C18 100A, 0.05% trifluoroacetic acid in water (A) /0.05% trifluoroacetic acid in acetonitrile (B), 0.0-5.7 min; A / B = 99/1 to 1/99 (linear gradient) 5.7-8.0 min; A / B = 1/99, 0.9 mL / min)
LC-MS, m / z; 471 [M + H] +

実施例３：７−メチル−３−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オンExample 3: 7-methyl-3- [1- (pyridin-3-ylmethyl) piperidin-4-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-4 (5H) -one

参考例２２−２の化合物（３０ｍｇ）、ニコチンアルデヒド（３．０ｍｇ）およびソジウムトリ（アセトキシ）ボロハイドライド（１７ｍｇ）を氷浴下、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）に加え、１時間撹拌した。反応液に酢酸（４．５μＬ）を加えた後、室温で３時間半撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＲＴ ３．３６６min（Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ Ｃ１８ １００Ａ, ０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ 水（Ａ）/０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ アセトニトリル（Ｂ）, ０．０−５．７分；Ａ／Ｂ＝９９／１〜１／９９（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）５．７−８．０分；Ａ／Ｂ＝１／９９, ０．９ｍＬ／ｍｉｎ）
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４７０［M+H］+

The compound of Reference Example 22-2 (30 mg), nicotinaldehyde (3.0 mg) and sodium tri (acetoxy) borohydride (17 mg) were added to dichloromethane (0.2 mL) in an ice bath and stirred for 1 hour. Acetic acid (4.5 μL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the target product was extracted into an organic layer. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain the title compound (28 mg).
RT 3.366 min (Kinetex 2.6 μm C18 100A, 0.05% trifluoroacetic acid in water (A) /0.05% trifluoroacetic acid in acetonitrile (B), 0.0-5.7 min; A / B = 99/1 to 1/99 (linear gradient) 5.7-8.0 min; A / B = 1/99, 0.9 mL / min)
LC-MS, m / z; 470 [M + H] +

実施例４：７−メチル−３−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オンExample 4: 7-Methyl-3- [1- (pyridin-2-ylmethyl) piperidin-4-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrazin-4 (5H) -one

実施例３と同様の方法により、参考例２２−２の化合物（３０ｍｇ）と２−ピリジンカルボキシアルデヒド（３．０ｍｇ）から表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 1.51 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.59-1.69 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.86-2.88 (m, 2H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 12.8, 8.0Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 12.8, 4.0Hz, 1H), 4.66-4.72 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.46-8.48 (m, 1H).

In the same manner as in Example 3, the title compound (19 mg) was obtained from the compound of Reference Example 22-2 (30 mg) and 2-pyridinecarboxaldehyde (3.0 mg).
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D₆ ) δ: 1.51 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.59-1.69 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.86-2.88 (m, 2H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 12.8, 8.0Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 12.8, 4.0Hz, 1H), 4.66-4.72 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.46-8.48 (m, 1H).

実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２H）−カルボキシレートExample 5: tert-Butyl 4- {7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine -3-yl} -3,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate

参考例４の化合物（４８０ｍｇ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（３７０ｍｇ）、炭酸セシウム（５５７ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３２ ｍｇ）をジオキサン/水（２／１， ７．２ｍＬ）に加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１２０℃で１時間反応した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５４３ｍｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 1.40 (s, 9H), 1.52 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.40-2.46 (m, 2H), 3.44-3.46 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 12.8, 7.2Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 12.8, 3.6Hz, 1H), 4.69-4.75 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.63-7.64 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.0Hz, 2H).

Compound of Reference Example 4 (480 mg), N-Boc-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-boronic acid pinacol ester (370 mg), cesium carbonate (557 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (132 mg) was added to dioxane / water (2/1, 7.2 mL), and the mixture was reacted at 120 ° C. for 1 hour using a microwave reactor. After cooling to room temperature, water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the target product was extracted into an organic layer. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (543 mg). It was.
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D₆ ) δ: 1.40 (s, 9H), 1.52 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.40-2.46 (m, 2H), 3.44-3.46 (m, 2H) , 3.89-3.96 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 12.8, 7.2Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 12.8, 3.6Hz, 1H), 4.69-4.75 (m, 1H), 6.11 (s , 1H), 7.63-7.64 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.0Hz, 2H).

実施例６：３−（６’−アミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４
−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オンExample 6: 3- (6′-amino-3,6-dihydro-2H-1,2′-bipyridine-4
-Yl) -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one

参考例２４の化合物（２０ｍｇ）を用い、参考例２２−１と同様の手法により、表題化合物（４．５ｍｇ）を得た。
ＲＴ ３．６３１ min（Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ Ｃ１８ １００Ａ, ０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ 水（Ａ）/０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ アセトニトリル（Ｂ）, ０．０−５．７分；Ａ／Ｂ＝９９／１〜１／９９（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）５．７−８．０分；Ａ／Ｂ＝１／９９, ０．９ｍＬ／ｍｉｎ）
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；５６９［M+H］+

The title compound (4.5 mg) was obtained in the same manner as in Reference Example 22-1 using the compound of Reference Example 24 (20 mg).
RT 3.631 min (Kinetex 2.6 μm C18 100A, 0.05% trifluoroacetic acid in water (A) /0.05% trifluoroacetic acid in acetonitrile (B), 0.0-5.7 min; A / B = 99/1 to 1/99 (linear gradient) 5.7-8.0 min; A / B = 1/99, 0.9 mL / min)
LC-MS, m / z; 569 [M + H] +

実施例７：４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピペリジン−１−スルホンアミドExample 7: 4- {7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-3- Il} piperidine-1-sulfonamide

参考例２５の化合物（６３．７ｍｇ）、参考例２２−２の化合物（８０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４．５ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に加え、４０℃で３時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］カルバメート（９０ｍｇ）を得た。
得られた上記化合物（９０ｍｇ）を、参考例２２−１と同様に処理し、表題化合物（７５．１ｍｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 1.23 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.51 (d, J = 10.8Hz, 2H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.68-4.73 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 2H).

The compound of Reference Example 25 (63.7 mg), the compound of Reference Example 22-2 (80 mg) and N, N-diisopropylethylamine (54.5 mg) were added to dichloromethane (0.5 mL), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 3 hours. . Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the target product was extracted into an organic layer. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol), and tert-butyl [(4- {7 -Methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} piperidin-1-yl) Sulfonyl] carbamate (90 mg) was obtained.
The obtained compound (90 mg) was treated in the same manner as in Reference Example 22-1 to give the title compound (75.1 mg).
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D₆ ) δ: 1.23 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H) , 3.04-3.10 (m, 1H), 3.51 (d, J = 10.8Hz, 2H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.68-4.73 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 2H).

実施例８：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オンExample 8: 3- [1- (6-Aminopyridin-3-yl) azetidin-3-yl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one

参考例２６の化合物（８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣（４９０ｍｇ）を得た。得られた残渣（６０ｍｇ）、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５２ｍｇ）および炭酸カリウム（４７ｍｇ）をジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）に加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え洗浄し、さらに酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、７−メチル−３−［１−（６−ニトロピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（４４．１ｍｇ）を得た。
７−メチル−３−［１−（６−ニトロピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（５０ｍｇ）、塩化アンモニウム（６３ｍｇ）および鉄（１７ｍｇ）をエタノール／水（１０：３、５．０ｍＬ）に加え、５０℃で加熱撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え洗浄し、さらに酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣで精製（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８,３．５μｍ,４．６×５０ｍｍ,水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）/アセトニトリル, アセトニトリル５−９５％, ３.０ ｍｉｎ, １．８ｍＬ／ｍｉｎ, ５０℃）し、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.69 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 3.77 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.96 (dd, J = 7.5, 12.6 Hz, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 4.21 (dd, J = 4.1, 12.6 Hz, 1 H), 4.27 (td, J = 3.5, 7.3 Hz, 2 H), 4.46-4.35 (m, 1 H), 4.71 (dd, J = 6.8, 11.0 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４４３［M+H］+

To a solution of the compound of Reference Example 26 (800 mg) in tetrahydrofuran (2.0 mL) was added 4 mol / L hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (4.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a residue (490 mg). The obtained residue (60 mg), 5-bromo-2-nitropyridine (52 mg) and potassium carbonate (47 mg) were added to dimethyl sulfoxide (5.0 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 12 hours. Saturated aqueous sodium chloride solution was added to the reaction solution for washing, and ethyl acetate was further added to extract the target product into an organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate) to give 7-methyl-3- [1- (6-nitropyridine- 3-yl) azetidin-3-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one (44.1 mg )
7-Methyl-3- [1- (6-nitropyridin-3-yl) azetidin-3-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5 -A] Pyrazin-4 (5H) -one (50 mg), ammonium chloride (63 mg) and iron (17 mg) were added to ethanol / water (10: 3, 5.0 mL), and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. Saturated aqueous sodium chloride solution was added to the reaction solution for washing, and ethyl acetate was further added to extract the target product into an organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC (XBridge C18, 3.5 μm, 4.6 × 50 mm, water (10 mM NH₄ HCO₃ ) / acetonitrile, Acetonitrile 5-95%, 3.0 min, 1.8 mL / min, 50 ° C.) to give the title compound (10 mg).
¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 1.69 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 3.77 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.96 (dd, J = 7.5, 12.6 Hz, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 4.21 (dd, J = 4.1, 12.6 Hz, 1 H), 4.27 (td, J = 3.5, 7.3 Hz, 2 H), 4.46-4.35 (m, 1 H) , 4.71 (dd, J = 6.8, 11.0 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H).
LC-MS, m / z; 443 [M + H] +

実施例９：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オンExample 9: 3- [1- (6-Aminopyridin-2-yl) azetidin-3-yl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one

参考例２６の化合物（８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣（４９０ｍｇ）を得た。得られた残渣（１００ｍｇ）を用い、参考例２２−３と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル［６−（３−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルバメート（４６ｍｇ）を得た。
得られた前記記化合物（４６ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８,３．５μｍ,４．６×５０ｍｍ,水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）/アセトニトリル, アセトニトリル５−９５％, ３.０ ｍｉｎ, １．８ｍＬ／ｍｉｎ, ５０℃）で精製し、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.70 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 3.96 (dd, J = 7.5, 12.6 Hz, 3 H), 4.21 (dd, J = 4.2, 12.6 Hz, 3 H), 4.39 (s, 3 H), 4.71 (dd, J = 6.8, 11.1 Hz, 1 H), 5.69 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.85 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.67-7.74 (m, 3 H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４４３［M+H］+

To a solution of the compound of Reference Example 26 (800 mg) in tetrahydrofuran (2.0 mL) was added 4 mol / L hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (4.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a residue (490 mg). Using the obtained residue (100 mg), tert-butyl [6- (3- {7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] was obtained in the same manner as in Reference Example 22-3. ] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} azetidin-1-yl) pyridin-2-yl] carbamate (46 mg) was obtained.
To a solution of the obtained compound (46 mg) in dichloromethane (3.0 mL) was added trifluoroacetic acid (1.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to reverse phase HPLC (XBridge C18, 3.5 μm, 4.6 × 50 mm, water (10 mM NH₄ HCO₃ ) / acetonitrile, acetonitrile 5-95%, 3.0. Min, 1.8 mL / min, 50 ° C.) to obtain the title compound (20 mg).
¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 1.70 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 3.96 (dd, J = 7.5, 12.6 Hz, 3 H), 4.21 (dd, J = 4.2, 12.6 Hz , 3 H), 4.39 (s, 3 H), 4.71 (dd, J = 6.8, 11.1 Hz, 1 H), 5.69 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.85 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.67-7.74 (m, 3 H).
LC-MS, m / z; 443 [M + H] +

実施例１０：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オンExample 10: (7S) -7-methyl-3- [3- (pyridin-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) Phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one

参考例１６の化合物（６０ｍｇ）、イソニコチンアミドオキシム（２４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４５９［M+H］+）。得られた化合物（６０ｍｇ）を酢酸（２．７ｍＬ）に加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 8.81 (d, J= 5.2Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J= 5.2Hz, 2H), 7.84 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.71 (d, J= 8.4Hz, 2H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 12.8, 4.0Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 12.8, 7.2Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.8Hz, 3H).

HATU (71 mg) was added to a solution of the compound of Reference Example 16 (60 mg), isonicotinamide oxime (24 mg) and N, N-diisopropylethylamine (62 μL) in N, N-dimethylformamide (1.5 mL) at room temperature. Stir for 3 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the target product was extracted into an organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (LC-MS, m / z; 459 [M + H] +). The obtained compound (60 mg) was added to acetic acid (2.7 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hr. A saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the target product was extracted into an organic layer. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (34 mg).
1H-NMR (400MHz, DMSO-D₆ ) δ: 8.81 (d, J = 5.2Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.2Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 12.8, 4.0Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.8Hz, 3H).

実施例１１：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オンExample 11: (7S) -7-Methyl-3- [3- (pyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) Phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one

実施例１０と同様の方法により、参考例１６の化合物（５０ｍｇ）とＮ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシミドアミド（２１ｍｇ）から表題化合物（３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 9.21-9.20 (m, 1H), 8.79 (dd, J= 4.8, 1.2Hz, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.71 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 12.8, 4.4Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 12.8, 8.0Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.4Hz, 3H).

By the same method as in Example 10, the title compound (38 mg) was obtained from the compound of Reference Example 16 (50 mg) and N′-hydroxypyridine-3-carboximidamide (21 mg).
1H-NMR (400MHz, DMSO-D₆ ) δ: 9.21-9.20 (m, 1H), 8.79 (dd, J = 4.8, 1.2Hz, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.38 (s, 1H ), 7.84 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 12.8, 4.4Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.8, 8.0Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.4Hz, 3H).

実施例１２：（７Ｓ）−７−メチル−３−｛３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オンExample 12: (7S) -7-methyl-3- {3- [2-oxo-2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -5 [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one

実施例１０と同様の方法により、参考例１６の化合物（６０ｍｇ）とＮ’−ヒドロキシ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロパンイミダミド（３０ｍｇ）から表題化合物（１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D₆) δ: 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.69 (d, J= 8.0Hz, 2H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.40 (dd, J= 12.8, 4.0Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 12.8, 8.0Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.4Hz, 3H).

By the same method as in Example 10, the title compound (11 mg) was obtained from the compound of Reference Example 16 (60 mg) and N′-hydroxy-3-oxo-3- (1-pyrrolidinyl) propaneimidamide (30 mg).
1H-NMR (400MHz, DMSO- D 6) δ: 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 12.8, 4.0Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 12.8, 8.0Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.4Hz, 3H).

実施例１３：（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）エチル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オンExample 13: (7S) -3- [2- (6-Aminopyridin-3-yl) ethyl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one

参考例２７の化合物（２０ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（約５５％水湿潤品、４ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下、室温で８時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗いこみ後、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.73-4.62 (1H, m), 4.31 (2H, s), 4.19 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 3.08-3.01 (2H, m), 2.82-2.75 (2H, m), 1.67 (3H, d, J = 6.1 Hz).

A solution of the compound of Reference Example 27 (20 mg) and 10% Pd / C (approx. 55% water-wet product, 4 mg) in methanol (2.0 mL) was stirred at room temperature for 8 hours in a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite, washed with methanol, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain the title compound (17 mg).
¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 ( 1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.73-4.62 (1H, m), 4.31 (2H, s), 4.19 (1H , dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 3.08-3.01 (2H, m), 2.82-2.75 (2H, m), 1.67 (3H, d, J = 6.1 Hz).

実施例１４：３−（２−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチル）ベンズアミドExample 14: 3- (2-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5 -A] pyrazin-3-yl} ethyl) benzamide

実施例１３と同様の方法により、参考例２８の化合物（０．１１３ ｇ）を用いて表題化合物（０．１１２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 7.90 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, s), 7.69-7.61 (3H, m), 7.50 (1H, s), 7.37-7.30 (2H, m), 7.29 (1H, s), 4.78-4.60 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 3.05-2.98 (2H, m), 2.93-2.85 (2H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.1 Hz).

In the same manner as in Example 13, the title compound (0.112 g) was obtained using the compound of Reference Example 28 (0.113 g).
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆ ) δ: 7.90 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, s), 7.69-7.61 (3H, m), 7.50 (1H, s), 7.37-7.30 (2H, m), 7.29 (1H, s), 4.78-4.60 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 3.05-2.98 (2H, m), 2.93-2.85 (2H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.1 Hz).

実施例１５：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オンExample 15: (7S) -7-methyl-3-[(pyridin-3-yloxy) methyl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5- a] pyrazin-4 (5H) -one

アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５５ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（７７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に、参考例２９の化合物（８０ｍｇ）および３−ヒドロキシピリジン（２３ｍｇ）を加え、４０℃で５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４．５ｍｇ）を得た。
ＲＴ ３．４８９min（Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ Ｃ１８ １００Ａ,０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ 水（Ａ）/０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ アセトニトリル（Ｂ）, ０．０−５．７分；Ａ／Ｂ＝９９／１〜１／９９（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）５．７−８．０分；Ａ／Ｂ＝１／９９, ０．９ｍＬ／ｍｉｎ）
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４０３［M+H］+

Diisopropyl azodicarboxylate (55 mg) and triphenylphosphine (77 mg) were added to tetrahydrofuran (2.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The compound of Reference Example 29 (80 mg) and 3-hydroxypyridine (23 mg) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 5 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the target product was extracted into an organic layer. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by amino silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (4.5 mg).
RT 3.489 min (Kinetex 2.6 μm C18 100A, 0.05% trifluoroacetic acid in water (A) /0.05% trifluoroacetic acid in acetonitrile (B), 0.0-5.7 min; A / B = 99/1 to 1/99 (linear gradient) 5.7-8.0 min; A / B = 1/99, 0.9 mL / min)
LC-MS, m / z; 403 [M + H] +

実施例１６：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オンExample 16: (7S) -7-methyl-3-[(pyridin-4-yloxy) methyl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5- a] pyrazin-4 (5H) -one

参考例２９の化合物（１００ｍｇ）を用いて、実施例１５と同様の手法により、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.42 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.75-7.69 (3H, m), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.40 (2H, s), 4.80-4.70 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz).

The title compound (17 mg) was obtained in the same manner as in Example 15 using the compound of Reference Example 29 (100 mg).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.42 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.75-7.69 (3H, m), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.40 (2H, s), 4.80-4.70 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz ), 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz).

実施例１７：（７Ｓ）−７−メチル−３−（フェノキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オンExample 17: (7S) -7-methyl-3- (phenoxymethyl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-4 ( 5H)-ON

参考例２９の化合物（１００ｍｇ）を用いて、実施例１５と同様の手法により、表題化合物（６２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.75 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.35 (2H, s), 4.78-4.69 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.7 Hz).

The title compound (62 mg) was obtained in the same manner as in Example 15 using the compound of Reference Example 29 (100 mg).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 7.75 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.35 (2H, s), 4.78-4.69 (1H, m), 4.23 ( 1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.7 Hz).

実施例１８：Ｎ−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピリジン−３−スルホンアミドExample 18: N-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] Pyrazin-3-yl} pyridine-3-sulfonamide

参考例１４の化合物（２００ｍｇ）のトルエン溶液（４ｍＬ）にピリジン−３−スルホンアミド（９７．７ｍｇ）、炭酸カリウム（１３１ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３０．７μＬ）を加えて１５０℃で４．５時間撹拌した。その後、反応液にヨウ化銅（１８．１ｍｇ）を加えて１２０℃で２時間加熱撹拌した。さらにピリジン−３−スルホンアミド（４５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６２μＬ）およびヨウ化銅（３６ｍｇ）を加えて１２０℃で２．５時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応液にアンモニア水を加え洗浄し、さらに酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３１．３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.03 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49-7.39 (3H, m), 4.69-4.53 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 12.5, 8.2 Hz), 1.65 (3H, d, J = 6.1 Hz).

Pyridine-3-sulfonamide (97.7 mg), potassium carbonate (131 mg) and N, N′-dimethylethylenediamine (30.7 μL) were added to a toluene solution (4 mL) of the compound of Reference Example 14 (200 mg) at 150 ° C. For 4.5 hours. Thereafter, copper iodide (18.1 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was heated and stirred at 120 ° C. for 2 hours. Further, pyridine-3-sulfonamide (45 mg), N, N′-dimethylethylenediamine (62 μL) and copper iodide (36 mg) were added, and the mixture was heated and stirred at 120 ° C. for 2.5 hours. After cooling to room temperature, aqueous ammonia was added to the reaction solution for washing, and ethyl acetate was further added to extract the desired product into the organic layer. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (31.3 mg).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ: 9.03 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12 (1H, s) , 7.85 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49-7.39 (3H, m), 4.69-4.53 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz ), 3.93 (1H, dd, J = 12.5, 8.2 Hz), 1.65 (3H, d, J = 6.1 Hz).

薬理試験
以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。Pharmacological Tests Hereinafter, pharmacological test methods and results for representative compounds of the present invention will be shown, but the present invention is not limited to these test examples.

（１）ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（Ｋ１０２０−０１，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）にヒトｍＧｌｕ２受容体遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ−８２．２，ＡＴＣＣ，ＵＳＡ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｃａｔ＃１０１３１−０２７，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を得た。
培地には１０％Ｄｉａｌｙｓｅｄ−ＦＢＳ（ｃａｔ＃２６４００−０４４，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ），５０μｇ／ｍＬ Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ Ｓ（ｃａｔ＃ＡＮＴ−ＢＬ−１，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）、２ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（ｃａｔ＃１６５１３−８４，ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を含むＨｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅ−ＤＭＥＭ培地（ｃａｔ＃１１９９５−０６５，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用い、細胞培養用フラスコ（ｃａｔ＃３１３３−１５０，ＡＧＣ Ｔｈｅｃｈｎｏ Ｇｌａｓｓ，Ｓｈｉｚｕｏｋａ，Ｊａｐａｎ）にて培養を行った。培養中、３−４日毎にＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から３−４日後、約８０％コンフルエントな状態でＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ処理にて細胞を回収し、０．１％ＢＳＡ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ），０．１μｇ／ｍＬ Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ（ｃａｔ＃３３０３１−６４，ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）含有のＨａｎｋｓ（ｃａｔ＃１４０６５−０５６，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）／２０ｍｍｏｌ/Ｌ ＨＥＰＥＳ（ｃａｔ＃１５６３０−０８０，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）培地下で、Ｇα１６，ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、その後に３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃７８１０９０，Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ−ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ,Ｇｅｒｍａｎｙ）に１，５００ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種した。
播種翌日、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅ ｈ（ｃａｔ＃Ｓ２０１１，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を終濃度１μｍｏｌ/Ｌとなるように添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、遠心後、室温で４時間以上静置した。(1) Human mGlu2 receptor stable expression cells Human mGlu2 receptor stable expression cells were prepared and subjected to culture. Specifically, human mGlu2 receptor gene is inserted into pcDNA4 / TO (K1020-01, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), and TR-expressing human kidney-derived HEK cells (cat # CCL-82.2, ATCC, USA) ). Thereafter, selection with Geneticin (cat # 10131-027, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) was performed to obtain cells stably expressing human mGlu2 receptor.
10% Dialysed-FBS (cat # 26400-044, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), 50 μg / mL Blasticidin S (cat # ANT-BL-1, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), 2 mg Cell culture flask (cat # 313) using High glucose-DMEM medium (cat # 1199-065, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) containing G418 (cat # 16513-84, nacalai tesque, Kyoto, Japan). , AGC Techno Glass, Shizuoka, Japan). During the culture, cells were collected by TrypLE Express (cat # 12604-013, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) every 3-4 days and subcultured.
3-4 days after the passage, cells were collected by TrypLE Express treatment in a state of about 80% confluence, 0.1% BSA (cat # 12604-013, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), 0.1 μg / Hanks (cat # 14065-056, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) / 20 mmol / L HEPES (cat # 15630b00c0c0c0g0b0e0c0c0g0e0c0c0c0g0e0c0e0c0e0c0e0c0e0e0e0c0e0c0e0e0e0c0e0e0c0e0e0e0e0e0e0e0) CA, USA) Gα16, apoaequorin was transiently introduced under Buffer (pH 7.4) medium, followed by 384 ell plates (cat # 781090, Greiner bio-one, Frickenhausen, Germany) were seeded at a 1,500cells / 30μL / well in.
On the day after sowing, Coelentetrazine h (cat # S2011, Promega, Madison, WI, USA) was added to a final concentration of 1 μmol / L (10 μL / well), and after centrifugation, allowed to stand at room temperature for 4 hours or more.

（２）試験化合物の調製
試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１０００倍濃度になるように溶解した。このＤＭＳＯ溶液を、培地（Ｈａｎｋｓ、２０ｍｍｏｌ/Ｌ ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ）にて評価濃度の６倍濃度になるように希釈した。ＧｌｕｔａｍａｔｅはＨａｎｋｓ／２０ｍｍｏｌ/Ｌ ＨＥＰＥＳ／０．１％ＢＳＡ培地にてＥＣ_８０濃度の６倍濃度になるように希釈した。(2) Preparation of test compound The test compound was dissolved in DMSO to a concentration 1000 times the evaluation concentration. This DMSO solution was diluted with a medium (Hanks, 20 mmol / L HEPES, 0.1% BSA) to a concentration 6 times the evaluation concentration. Glutamate was diluted with Hanks / 20 mmol / L HEPES / 0.1% BSA medium to a concentration 6 times the EC₈₀ concentration.

（３）ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
上記に記載の方法で作製したヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を培養に供した。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。添加１２０秒後ＥＣ_８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲｅｌａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｕｎｉｔｓ（ＲＬＵ）（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出した。各化合物の各濃度の抑制率は、（１００−１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ/ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出した。(3) Evaluation of mGlu2 receptor negative allosteric modulator activity Human mGlu2 receptor stably expressing cells prepared by the method described above were subjected to culture. FDSS7000 (Hamamatsu Photonics) was used for the detection of the luminescent signal by mGlu2 receptor stimulation. The compound solution prepared above was added to the plate to which the cells and the luminescent substrate were added (10 μL / well). 120 seconds after the addition, an EC₈₀ glutamate-containing solution was added (10 μL / well), and a light emission signal (center wavelength: 465 nm) was measured for 300 seconds after the addition, to calculate a relative light units (RLU) (Integration). The inhibition rate of each concentration of each compound was calculated by (100-100 × (RLU of each concentration of RLU / DMSO group of each compound)).

本発明の代表化合物を上述の生物学試験で評価したところ、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す化合物を見出した。各化合物のｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性（IC50値（μｍｏｌ/ｌ）、もしくは１０μｍｏｌ/Ｌでの抑制率（％））を下記表に示す。  When the representative compound of the present invention was evaluated in the above biological test, a compound showing mGlu2 receptor negative allosteric modulator activity was found. The following table shows the mGlu2 receptor negative allosteric modulator activity (IC50 value (μmol / l) or inhibition rate (%) at 10 μmol / L) of each compound.

以上で説明したように、本発明化合物はグループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明化合物は気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、認知機能障害、認知症、肥満等の治療剤および／または予防剤として有用である。  As explained above, the compound of the present invention exhibits a strong negative regulatory action on the group II metabotropic glutamate (mGlu) receptor. Therefore, the compound of the present invention is a mood disorder (depressive disorder, bipolar disorder, etc.), anxiety disorder (general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, traumatic stress disorder, specific phobia, acute Stress disorder, etc.), cognitive dysfunction, dementia, obesity, etc.

Claims (23)

Translated fromJapanese

式（Ｉ）：

［式（Ｉ）中、
Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−４飽和炭素環またはＣ_１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキル、該飽和炭素環基および該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表し、
あるいはＲ^１およびＲ^２は一緒になってＣ_３−４飽和炭素環を形成してもよく、
環Ａはフェニルまたは５もしくは６員環ヘテロアリールを表し、
Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−４飽和炭素環またはＣ_１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキル、該飽和炭素環および該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表し、
Ｌは下記構造式群：

（各構造式中、結合１はピラゾール環と結合している位置を表し、結合２はＢと結合している位置を表し、
Ｌ’は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−、−ＳＯ_２−ＮＲ^ａ−または単結合を表し、
ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１を表し（ただし、環内に二重結合を含む場合、ｍは０ではない）、
Ｙ^１およびＹ^２は、同一または異なって、ＣＲ^５Ｒ^６または酸素原子を表し（ただしＹ^１およびＹ^２は同時に酸素原子ではない）、
Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表す）から選ばれる構造を表し、
Ｂは水素原子、Ｃ_１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ_２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ’Ｒ^ｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）を表し、
Ｒ^ａ、Ｒ^ａ’およびＲ^ｂ’は、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表す］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。Formula (I):

[In the formula (I),
R¹ and R² are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, C_1-4 alkyl, a C_3-4 saturated carbocyclic ring or a C_1-4 alkoxy (wherein the alkyl, the saturated carbocyclic group and The alkoxy is the same or different and may be substituted with 1 to 5 halogen atoms)
Alternatively, R¹ and R² may together form a C_3-4 saturated carbocycle,
Ring A represents phenyl or a 5 or 6 membered heteroaryl,
R³ and R⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C_1-4 alkyl, a C_3-4 saturated carbocycle or a C_1-4 alkoxy (wherein the alkyl, the saturated carbocycle and the Alkoxy is the same or different and may be substituted with 1 to 5 halogen atoms)
L is the following structural formula group:

(In each structural formula, bond 1 represents the position bonded to the pyrazole ring, bond 2 represents the position bonded to B,
L ′ represents —C (O) —O—, —CH₂ C (O) —, —CH₂ —, —SO₂ —NR^a — or a single bond,
m and n are the same or different and each represents 0 or 1 (provided that m is not 0 when a double bond is included in the ring);
Y¹ and Y² are the same or different and represent CR⁵ R⁶ or an oxygen atom (provided that Y¹ and Y² are not oxygen atoms at the same time);
R⁵ and R⁶ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, C_1-4 alkyl, or C_1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are the same or different, and 1 to 5 Which may be substituted with a halogen atom of
B is a hydrogen atom, C_1-4 alkyl (wherein the alkyl may be substituted with 1 to 5 halogen atoms), phenyl, 5 or 6-membered heteroaryl or C_2-5 cyclic amino ( Here, the phenyl, the heteroaryl and the cyclic amino are the same or different and are each a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C_1-6 alkyl, C_1-6 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are May be substituted with 1 to 5 halogen atoms, which may be the same or different, and may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of —C (O) —NR^{a ′} R^{b ′} Good)
R^a , R^{a ′} and R^{b ′} are the same or different and each represents a hydrogen atom or C_1-4 alkyl (wherein the alkyl may be substituted with 1 to 5 halogen atoms)]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ^１およびＲ^２が、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
環Ａがフェニルであり、
Ｒ^３およびＲ^４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｌが下記構造式群：

（各構造式中、結合１はピラゾール環と結合している位置を表し、結合２はＢと結合している位置を表し、Ｌ’は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−、−ＳＯ_２−ＮＲ^ａ−または単結合を表し、ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１を表し（ただし、環内に二重結合を含む場合、ｍは０ではない）、Ｙ^１およびＹ^２は、同一または異なって、ＣＲ^５Ｒ^６または酸素原子を表し（ただしＹ^１およびＹ^２は同時に酸素原子ではない）、Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表す）から選ばれる構造であり、
Ｂが水素原子、Ｃ_１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ_２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ’Ｒ^ｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ^ａ、Ｒ^ａ’およびＲ^ｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。R¹ and R² are the same or different and are a hydrogen atom or C_1-4 alkyl (wherein the alkyl may be substituted with 1 to 3 halogen atoms);
Ring A is phenyl,
R³ and R⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, C_1-4 alkyl or C_1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are the same or different and each represents 1 to 5 halogen atoms; May be substituted)
L is the following structural formula group:

(In each structural formula, bond 1 represents a position bonded to the pyrazole ring, bond 2 represents a position bonded to B, and L ′ represents —C (O) —O—, —CH₂ C ( O) —, —CH₂ —, —SO₂ —NR^a — or a single bond, and m and n are the same or different and represent 0 or 1 (provided that a double bond is included in the ring, m is not 0), Y¹ and Y² are the same or different and represent CR⁵ R⁶ or an oxygen atom (where Y¹ and Y² are not oxygen atoms at the same time), and R⁵ and R⁶ are The same or different, and a structure selected from a hydrogen atom, a halogen atom or C_1-4 alkyl (wherein the alkyl is the same or different and may be substituted with 1 to 5 halogen atoms) And
B is a hydrogen atom, C_1-4 alkyl (wherein the alkyl may be substituted with 1 to 5 halogen atoms), phenyl, 5 or 6-membered heteroaryl or C_2-5 cyclic amino ( Here, the phenyl, the heteroaryl and the cyclic amino are the same or different and are each a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C_1-6 alkyl, C_1-6 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are May be substituted with 1 to 5 halogen atoms, which may be the same or different, and may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of —C (O) —NR^{a ′} R^{b ′} Good)
R^a , R^{a ′} and R^{b ′} are the same or different and are a hydrogen atom or C_1-4 alkyl (wherein the alkyl may be substituted with 1 to 5 halogen atoms), The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.式（Ｉ−ａ）：

［式（Ｉ−ａ）中、
Ｒ^３およびＲ^４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｙ^１およびＹ^２が、同一または異なって、ＣＲ^５Ｒ^６または酸素原子であり（ただしＹ^１およびＹ^２は同時に酸素原子ではない）、
Ｒ^５およびＲ^６が、同一または異なって、水素原子、メチルまたはハロゲン原子であり、
Ｂがフェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ_２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ’Ｒ^ｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ^ａ、Ｒ^ａ’およびＲ^ｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−４アルキルである］
で表される請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。Formula (Ia):

[In the formula (Ia),
R³ and R⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, C_1-4 alkyl or C_1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are the same or different and each represents 1 to 5 halogen atoms; May be substituted)
Y¹ and Y² are the same or different and are CR⁵ R⁶ or an oxygen atom (provided that Y¹ and Y² are not oxygen atoms at the same time);
R⁵ and R⁶ are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl atom or a halogen atom,
B is phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or C_2-5 cyclic amino (wherein the phenyl, heteroaryl and cyclic amino are the same or different and are each a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C_{1 -6} alkyl, C_1-6 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy may be the same or different and may be substituted with 1 to 5 halogen atoms) and -C (O) -NR^{a '} R and may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of^{b ′} ),
R^a , R^{a ′} and R^{b ′} are the same or different and are a hydrogen atom or C_1-4 alkyl]
The compound of Claim 1 or 2 represented by these, or its pharmaceutically acceptable salt. Ｙ^１およびＹ^２が、ＣＲ^５Ｒ^６であり、
Ｒ^５およびＲ^６が、同一または異なって、水素原子、メチルまたはハロゲン原子である請求項１、２または３に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。Y¹ and Y² are CR⁵ R⁶ ,
R⁵ and R⁶ are the same or different, a hydrogen atom, a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, 2 or 3 methyl or halogen atom. -Ｙ^１-Ｙ^２-が、-ＣＲ^５Ｒ^６−Ｏ−または-Ｏ−ＣＲ^５Ｒ^６−であり、
Ｒ^５およびＲ^６が、同一または異なって、水素原子、メチルまたはハロゲン原子である請求項１、２または３に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。-Y¹ -Y 2^- is, -CR⁵ R⁶ -O- or^-O-CR 5^{R 6} - and is,
R⁵ and R⁶ are the same or different, a hydrogen atom, a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, 2 or 3 methyl or halogen atom. 式（Ｉ−ｂ）：

［式（Ｉ−ｂ）中、
Ｒ^３およびＲ^４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｌ’が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−、−ＳＯ_２−ＮＲ^ａ−または単結合であり、
ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１であり、
Ｂが水素原子、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ_２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ’Ｒ^ｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ^ａ、Ｒ^ａ’およびＲ^ｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−４アルキルである］
で表される請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。Formula (Ib):

[In the formula (Ib),
R³ and R⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, C_1-4 alkyl or C_1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are the same or different and each represents 1 to 5 halogen atoms; May be substituted)
L ′ is —C (O) —O—, —CH₂ C (O) —, —CH₂ —, —SO₂ —NR^a — or a single bond,
m and n are the same or different and are 0 or 1,
B is a hydrogen atom, C_1-4 alkyl, phenyl, 5 or 6-membered heteroaryl or C_2-5 cyclic amino (wherein the phenyl, the heteroaryl and the cyclic amino are the same or different and are each a halogen atom; , Cyano, hydroxy, amino, C_1-6 alkyl, C_1-6 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy may be the same or different and may be substituted with 1 to 5 halogen atoms) and- C (O) —NR^{a ′} R^{b ′} may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of:
R^a , R^{a ′} and R^{b ′} are the same or different and are a hydrogen atom or C_1-4 alkyl]
The compound of Claim 1 or 2 represented by these, or its pharmaceutically acceptable salt.式（Ｉ−ｃ）：

［式（Ｉ−ｃ）中、
Ｒ^３およびＲ^４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｌ’が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−、−ＳＯ_２−ＮＲ^ａ−または単結合であり、
ｍは１であり、ｎは０または１であり、
Ｂが水素原子、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ_２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ’Ｒ^ｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ^ａ、Ｒ^ａ’およびＲ^ｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−４アルキルである］
で表される請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。Formula (Ic):

[In the formula (Ic),
R³ and R⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, C_1-4 alkyl or C_1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are the same or different and each represents 1 to 5 halogen atoms; May be substituted)
L ′ is —C (O) —O—, —CH₂ C (O) —, —CH₂ —, —SO₂ —NR^a — or a single bond,
m is 1, n is 0 or 1,
B is a hydrogen atom, C_1-4 alkyl, phenyl, 5 or 6-membered heteroaryl or C_2-5 cyclic amino (wherein the phenyl, the heteroaryl and the cyclic amino are the same or different and are each a halogen atom; , Cyano, hydroxy, amino, C_1-6 alkyl, C_1-6 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy may be the same or different and may be substituted with 1 to 5 halogen atoms) and- C (O) —NR^{a ′} R^{b ′} may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of:
R^a , R^{a ′} and R^{b ′} are the same or different and are a hydrogen atom or C_1-4 alkyl]
The compound of Claim 1 or 2 represented by these, or its pharmaceutically acceptable salt. 式（Ｉ−ｄ）：

［式（Ｉ−ｄ）中、
Ｒ^３およびＲ^４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｌ’が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−、−ＳＯ_２−ＮＲ^ａ−または単結合であり、
Ｂが水素原子、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ_２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａ’Ｒ^ｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ^ａ、Ｒ^ａ’およびＲ^ｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−４アルキルである］
で表される請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。Formula (Id):

[In the formula (Id),
R³ and R⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, C_1-4 alkyl or C_1-4 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy are the same or different and each represents 1 to 5 halogen atoms; May be substituted)
L ′ is —C (O) —O—, —CH₂ C (O) —, —CH₂ —, —SO₂ —NR^a — or a single bond,
B is a hydrogen atom, C_1-4 alkyl, phenyl, 5 or 6-membered heteroaryl or C_2-5 cyclic amino (wherein the phenyl, the heteroaryl and the cyclic amino are the same or different and are each a halogen atom; , Cyano, hydroxy, amino, C_1-6 alkyl, C_1-6 alkoxy (wherein the alkyl and the alkoxy may be the same or different and may be substituted with 1 to 5 halogen atoms) and- C (O) —NR^{a ′} R^{b ′} may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of:
R^a , R^{a ′} and R^{b ′} are the same or different and are a hydrogen atom or C_1-4 alkyl]
The compound of Claim 1 or 2 represented by these, or its pharmaceutically acceptable salt. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例３：７−メチル−３−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例４：７−メチル−３−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
実施例６：３−（６’−アミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４
−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例７：４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピペリジン−１−スルホンアミド
実施例８：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１０：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１１：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１２：（７Ｓ）−７−メチル−３−｛３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１３：（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）エチル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１４：３−（２−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチル）ベンズアミド
実施例１５：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１６：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１７：（７Ｓ）−７−メチル−３−（フェノキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例１８：Ｎ−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド。The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of the following compounds:
Example 1: 3- [1- (6-Aminopyridin-2-yl) piperidin-4-yl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 2: 3- [1- (6-Aminopyridin-3-yl) piperidin-4-yl] -7-methyl-5- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 3: 7-Methyl-3- [1- (pyridin-3-ylmethyl) Piperidin-4-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 4: 7-Methyl- 3- [1- (Pyridin-2-ylmethyl) piperidin-4-yl] 5- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 5: tert-butyl 4- {7-methyl-4 -Oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} -3,6-dihydropyridine-1 (2H ) -Carboxylate Example 6: 3- (6′-amino-3,6-dihydro-2H-1,2′-bipyridine-4)
-Yl) -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 7: 4- { 7-Methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} piperidine-1-sulfone Amide Example 8: 3- [1- (6-Aminopyridin-3-yl) azetidin-3-yl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyra Zolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 9: 3- [1- (6-Aminopyridin-2-yl) azetidin-3-yl] -7-methyl-5- [4 -(Trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo 1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 10: (7S) -7-Methyl-3- [3- (pyridin-4-yl) -1,2,4-oxadiazole-5 -Yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 11: (7S) -7-methyl -3- [3- (Pyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [ 1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 12: (7S) -7-methyl-3- {3- [2-oxo-2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] -1, 2,4-oxadiazol-5-yl} -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7- Hydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 13: (7S) -3- [2- (6-Aminopyridin-3-yl) ethyl] -7-methyl-5- [4 -(Trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 14: 3- (2-{(7S) -7-methyl-4 -Oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} ethyl) benzamide Example 15: (7S) -7-methyl-3-[(pyridin-3-yloxy) methyl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-4 (5H ) -One Example 16: (7S) -7-methyl-3- [ (Pyridin-4-yloxy) methyl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 17: ( 7S) -7-methyl-3- (phenoxymethyl) -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one and Example 18: N-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] Pyrazin-3-yl} pyridine-3-sulfonamide. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例３：７−メチル−３−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例４：７−メチル−３−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例７：４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピペリジン−１−スルホンアミド
実施例８：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例９：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of the following compounds:
Example 1: 3- [1- (6-Aminopyridin-2-yl) piperidin-4-yl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 2: 3- [1- (6-Aminopyridin-3-yl) piperidin-4-yl] -7-methyl-5- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 3: 7-Methyl-3- [1- (pyridin-3-ylmethyl) Piperidin-4-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 4: 7-Methyl- 3- [1- (Pyridin-2-ylmethyl) piperidin-4-yl] 5- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 7: 4- {7-methyl-4-oxo- 5- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} piperidine-1-sulfonamide Example 8: 3- [ 1- (6-Aminopyridin-3-yl) azetidin-3-yl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] Pyrazin-4 (5H) -one and Example 9: 3- [1- (6-Aminopyridin-2-yl) azetidin-3-yl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl ] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] Rajin -4 (5H) - one. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートおよび
実施例６：３−（６’−アミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４
−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of the following compounds:
Example 5: tert-Butyl 4- {7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine -3-yl} -3,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate and Example 6: 3- (6'-amino-3,6-dihydro-2H-1,2'-bipyridine-4
-Yl) -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１０：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１１：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例１２：（７Ｓ）−７−メチル−３−｛３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of the following compounds:
Example 10: (7S) -7-methyl-3- [3- (pyridin-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) Phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one Example 11: (7S) -7-Methyl-3- [3- (pyridin-3-yl)- 1,2,4-oxadiazol-5-yl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one And Example 12: (7S) -7-methyl-3- {3- [2-oxo-2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl}- 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyra Down -4 (5H) - one. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１３：（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）エチル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例１４：３−（２−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチル）ベンズアミド。The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of the following compounds:
Example 13: (7S) -3- [2- (6-Aminopyridin-3-yl) ethyl] -7-methyl-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one and Example 14: 3- (2-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-3-yl} ethyl) benzamide. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１５：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１６：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例１７：（７Ｓ）−７−メチル−３−（フェノキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of the following compounds:
Example 15: (7S) -7-methyl-3-[(pyridin-3-yloxy) methyl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5- a] pyrazin-4 (5H) -one Example 16: (7S) -7-methyl-3-[(pyridin-4-yloxy) methyl] -5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -6, 7-Dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one and Example 17: (7S) -7-methyl-3- (phenoxymethyl) -5- [4- (trifluoromethyl) Phenyl] -6,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrazin-4 (5H) -one. 化合物が、
実施例１８：Ｎ−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピリジン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。Compound is
Example 18: N-{(7S) -7-methyl-4-oxo-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is pyrazin-3-yl} pyridine-3-sulfonamide. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。  A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患又は神経変性疾患の治療剤。  Metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 containing the compound according to any one of claims 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof A therapeutic agent for a psychiatric disorder or neurodegenerative disease involving mGluR3). 代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である請求項１７に記載の治療剤。  Mental or neurodegenerative diseases involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3) are mood disorders, anxiety disorders, Alzheimer's disease, cognitive impairment, cognition The therapeutic agent according to claim 17, which is symptom, drug dependence, convulsions, obesity, tremor, pain or sleep disorder. 代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤を製造するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。  The method according to any one of claims 1 to 15, for producing a therapeutic agent for a disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3). Use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。  The compound according to any one of claims 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and mood disorder, anxiety disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, vibration A pharmaceutical comprising a combination of at least one drug selected from therapeutic agents for war, pain or sleep disorders. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患又は神経変性疾患治療剤。  A therapeutic agent for a mental or neurodegenerative disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) containing the compound according to any one of claims 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である請求項２１に記載の治療剤。  Mental or neurodegenerative diseases involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) are mood disorders, anxiety disorders, Alzheimer's disease, cognitive impairment, dementia, drug dependence, convulsions, obesity, tremor, pain or The therapeutic agent according to claim 21, which is a sleep disorder. 代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する疾患の治療剤を製造するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。  Use of the compound according to any one of claims 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a therapeutic agent for a disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2).