本発明は、早産治療剤に関する。 The present invention relates to a therapeutic agent for preterm birth.
産科の分野で最も重要な問題の一つは早産の管理である。日本においては、妊娠２２週以後から３７週未満の分娩を早産といい、全分娩の５％〜１０％を占めている。日本では、早産が１９８５年以降増加し続けており、１９８５年の４．１７％の早産率が、２００７年では５．７９％にまで増加している。２００７年の出生数１０９万人に対し、早産数は６３，１３３人であった。アメリカ合衆国でも、２００６年の早産率は１２．８％で、１９９０年以来２０％増加している。ほとんどの先進国で同様の傾向が見られる。 One of the most important issues in obstetrics is the management of preterm birth. In Japan, deliveries after the 22nd week of pregnancy and less than 37 weeks are called preterm births, accounting for 5% to 10% of all deliveries. In Japan, preterm birth has continued to increase since 1985, and the preterm birth rate of 4.17% in 1985 increased to 5.79% in 2007. Compared to 1.09 million births in 2007, the number of premature births was 63,133. In the United States, the preterm birth rate in 2006 was 12.8%, an increase of 20% since 1990. Similar trends are seen in most developed countries.
早産により分娩された新生児を早産児といい、低出生体重児であることが多い。近年、新生児管理は著しく進歩したとはいえ、早産児は正常分娩された新生児と比較して罹患率及び死亡率が高い。したがって、可能な限り妊娠状態を維持して早産を予防することが望ましい。 Newborns delivered prematurely are called preterm infants and are often low birth weight infants. In recent years, although neonatal management has made significant progress, preterm infants have a higher morbidity and mortality compared to normally delivered neonates. Therefore, it is desirable to prevent premature birth while maintaining the pregnancy status as much as possible.
早産は大きく自然早産と人工早産の種類に分けられる。そのうち、自然早産が早産全体の約７５％を占める。自然早産の要因として、細菌性腟症から上行性に感染が波及し絨毛膜羊膜炎となる感染性要因、頸部無力症のため頸部が開大して早産となる頸部因子、多胎妊娠や羊水過多症等の際の子宮内容積の増大による要因、やせや喫煙等によるストレス因子などが知られている（例えば、非特許文献１参照）。 Preterm birth can be broadly divided into natural and artificial preterm births. Among them, natural preterm births account for about 75% of all preterm births. Causes of natural premature birth: Infectious factors that cause infection from ascending to bacterial ascending to chorioamnionitis, cervical factor that causes premature birth due to cervical incompetence, multiple pregnancy and amniotic fluid Factors due to an increase in intrauterine volume in cases of hyperplasia and the like, stress factors due to skinnyness, smoking, and the like are known (see, for example, Non-Patent Document 1).
現在広範に用いられている早産治療剤としては、β２−アドレナリン作用性の交感神経作用薬がある。その他にも、硫酸マグネシウム、及びインドメタシン（プロスタグランジン合成阻害剤）などが公知である。 As premature birth treatment agents that are currently widely used, there are β2-adrenergic sympathomimetic drugs. In addition, magnesium sulfate and indomethacin (prostaglandin synthesis inhibitor) are known.
代表的なβ２−アドレナリン作用性作用薬であるリトドリン（製品例：ウテメリン）は、母体に、頻脈、レニン分泌の増大、高血糖症（及び新生児の低血糖症）を含む種々の心血管性及び代謝性の副作用を引き起こす。テルブタリン及びアルブテロールを含む他のβ２−アドレナリン作用性作用薬は、リトドリンと同様の副作用を有する。
リトドリンは、日本では流産及び早産の治療、予防薬として広く処方されている。しかし、アメリカ合衆国では、効果について医学的根拠がないとされ、現在、処方はなされてない。Ritodrine (product example: utemeline), a representative β2-adrenergic agonist, has various cardiovascular properties, including tachycardia, increased renin secretion, hyperglycemia (and neonatal hypoglycemia) in the mother body. Cause metabolic side effects. Other β2-adrenergic agonists including terbutaline and albuterol have side effects similar to ritodrine.
Ritodrine is widely prescribed in Japan as a treatment and prevention drug for miscarriage and premature birth. However, in the United States, there is no medical basis for the effect, and no prescription is currently made.
硫酸マグネシウムは、４ｍｇ／ｄＬ〜８ｍｇ／ｄＬの治療範囲を超える血漿濃度になると、心臓伝導及び神経筋伝達の阻害、呼吸低下、並びに心停止を引き起こす。従って特に、腎機能が損なわれた患者に対しては、この薬剤は好適ではない。 Magnesium sulfate causes cardiac conduction and neuromuscular transmission inhibition, hypopnea, and cardiac arrest when plasma concentrations exceed the therapeutic range of 4 mg / dL to 8 mg / dL. Therefore, this drug is not particularly suitable for patients with impaired renal function.
インドメタシンは、抗炎症的に作用する薬剤で、治験段階での早産予防効果も見られているが、子宮内での胎児の動脈管閉鎖、胎児の肺動脈高血圧症、動脈管開存異常などの胎児副作用があるので、大量使用及び長期使用は禁忌である。そして、日本国内では、産婦人科ガイドラインにおいて、早産予防、治療薬としてインドメタシンは記載されておらず、インドメタシンを早産予防、治療薬として使用するという選択肢はない。 Indomethacin is an anti-inflammatory drug that has been shown to prevent premature birth at the clinical trial stage, but fetal arterial closure in the uterus, fetal pulmonary arterial hypertension, abnormal patency of the arterial duct, etc. Due to side effects, large and long-term use is contraindicated. In Japan, obstetrics and gynecology guidelines do not describe indomethacin as a preventive or therapeutic drug for premature birth, and there is no option to use indomethacin as a preventive or therapeutic drug for premature birth.
炎症性早産の代表的な原因疾患である絨毛膜羊膜炎は、腟内細菌の上行性感染と考えられている。早産既往妊婦の細菌性腟症を抗生剤治療することで早産の再発リスクを予防したというデータもあるが、効果がなかったというデータもあり、結論は出ていない。 Chorioamnionitis, a typical cause of inflammatory premature birth, is considered as an ascending infection of the vaginal bacteria. Although some data have shown that premature birth pregnant women have been treated with antibiotics to prevent the risk of recurrence of premature birth, some data have been ineffective and no conclusions have been made.
プロゲステロン製剤の早産再発予防効果を示すデータもいくつか示されているが、使用するプロゲステロンの種類や投与方法、週数などはまだ確立されていない。 Although some data showing the effect of progesterone preparations on the prevention of recurrence of preterm birth are also shown, the type of progesterone used, the method of administration, the number of weeks, etc. have not been established yet.
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）とエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は、どちらもオメガ３脂肪酸に属する。
ＤＨＡとＥＰＡに関して、抗炎症作用が知られている。それらの抗炎症作用は、好中球のトラフィッキング（組織への浸潤）の減少や、マクロファージによるアポトーシスを起こした細胞の除去を増加させることにある。Both docosahexaenoic acid (DHA) and eicosapentaenoic acid (EPA) belong to the omega-3 fatty acids.
Anti-inflammatory effects are known for DHA and EPA. Their anti-inflammatory action is to reduce the trafficking of neutrophils (infiltration into tissues) and increase the removal of apoptotic cells by macrophages.
近年、ＤＨＡとＥＰＡの特定のジヒドロキシ体が好中球のトラフィッキングや活性化を抑制することが報告されている（例えば、特許文献１参照）。しかし、ＤＨＡ、ＥＰＡ、及びそれらの代謝産物と早産との関連についての報告はない。 In recent years, it has been reported that specific dihydroxy isomers of DHA and EPA suppress neutrophil trafficking and activation (see, for example, Patent Document 1). However, there are no reports on the relationship between DHA, EPA, and their metabolites and preterm birth.
ＤＨＡ、ＥＰＡ、及びそれらの代謝産物以外のオメガ３脂肪酸についても、早産の予防や治療に使用できるとの報告はない。 There is no report that omega-3 fatty acids other than DHA, EPA, and their metabolites can be used for the prevention and treatment of preterm birth.
先に述べたように、現在公知の早産予治療剤は種々の欠点を有する。それゆえ、これらの欠点を有さない、副作用の少ない新規な早産治療剤の開発が望まれているのが現状である。 As previously mentioned, currently known preterm pre-treatment agents have various drawbacks. Therefore, the present situation is that the development of a new premature birth treatment agent that does not have these drawbacks and has few side effects is desired.
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、副作用の少ない新規な早産治療剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to solve the above-described problems and achieve the following objects. That is, an object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for preterm birth with few side effects.
前記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、オメガ３脂肪酸の投与により早産の治療が可能であるとの知見を得た。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors diligently studied, and as a result, obtained the knowledge that premature birth can be treated by administration of omega-3 fatty acids.
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下のとおりである。即ち、本発明はオメガ３脂肪酸を含有することを特徴とする早産治療剤である。 This invention is based on the said knowledge by the present inventors, and as means for solving the said subject, it is as follows. That is, the present invention is a premature delivery therapeutic agent characterized by containing omega-3 fatty acids.
本発明によると、従来における諸問題を解決でき、副作用の少ない新規な早産治療剤を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the various problems in the past can be solved, and the novel preterm birth treatment agent with few side effects can be provided.
（早産治療剤）
本発明の早産治療剤は、オメガ３脂肪酸を含有してなり、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。(Premature birth medicine)
The therapeutic agent for preterm birth of the present invention contains omega-3 fatty acids and further contains other components as necessary.
＜オメガ３脂肪酸＞
前記オメガ３脂肪酸としては、不飽和脂肪酸であって、ω−３位に炭素の二重結合をもつものであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアリドン酸（ＳＴＤ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、及びそれらの代謝産物などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、ＥＰＡの代謝産物が好ましい。<Omega 3 fatty acids>
The omega-3 fatty acid is not particularly limited as long as it is an unsaturated fatty acid and has a carbon double bond at the ω-3 position, and can be appropriately selected according to the purpose. -Linolenic acid (ALA), stearidonic acid (STD), eicosatrienoic acid (ETE), eicosatetraenoic acid (ETA), eicosapentaenoic acid (EPA), docosapentaenoic acid (DPA), docosahexaenoic acid (DHA) , Tetracosapentaenoic acid, tetracosahexaenoic acid, and metabolites thereof. These may be used alone or in combination of two or more. Among these, EPA metabolites are preferable.
＜＜ＥＰＡの代謝産物＞＞
前記ＥＰＡの代謝産物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、レゾルビンＥ系列の化合物（以下「レゾルビンＥ」と称する）などが挙げられる。前記レゾルビンＥは、いわゆるＥＰＡカスケードにおいて、ＥＰＡが体内で複数の酵素によって処理されることで生じる。例えば、レゾルビンＥ１は、血管内皮細胞等に存在する酵素によって、１８Ｒ−ヒドロキシＥＰＡ（１８−ＨＥＰＥ）となり、更に好中球の５−リポキシゲナーゼにより、５，６−エポキシド中間体を経て合成される。
前記レゾルビンＥとしては、前記レゾルビンＥ１の他に、レゾルビンＥ２、及びレゾルビンＥ３も知られている。これらの中でも、レゾルビンＥ３が好ましい。<< Metabolite of EPA >>
The metabolite of EPA is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include a resolvin E series compound (hereinafter referred to as “resolvin E”). The resolvin E is generated in the so-called EPA cascade when EPA is processed by a plurality of enzymes in the body. For example, resolvin E1 becomes 18R-hydroxy EPA (18-HEPE) by an enzyme present in vascular endothelial cells and the like, and is further synthesized by neutrophil 5-lipoxygenase via a 5,6-epoxide intermediate.
As the resolvin E, in addition to the resolvin E1, resolvin E2 and resolvin E3 are also known. Among these, resolvin E3 is preferable.
前記オメガ３脂肪酸の前記早産治療剤に対する含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。その剤形等に応じても異なるが、前記含有量としては、例えば、０．１質量％〜５０質量％などが挙げられる。 There is no restriction | limiting in particular as content with respect to the said premature delivery therapeutic agent of the said omega-3 fatty acid, According to the objective, it can select suitably. Although it changes also according to the dosage form etc., as said content, 0.1 mass%-50 mass% etc. are mentioned, for example.
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、リトドリン、硫酸マグネシウム、インドメタシンなどの他の早産治療効果をもつ化合物、薬学的に許容され得る担体などが挙げられる。前記担体としても、特に制限はなく、例えば、後述する前記早産治療剤の剤型等に応じて適宜選択することができる。また、前記早産治療剤中の前記その他の成分の含有量としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。<Other ingredients>
The other components are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose within a range not impairing the effects of the present invention. For example, other preterm birth treatment effects such as ritodrine, magnesium sulfate, indomethacin, etc. And a pharmaceutically acceptable carrier. There is no restriction | limiting in particular as said carrier, For example, it can select suitably according to the dosage form etc. of the said premature delivery therapeutic agent mentioned later. Moreover, there is no restriction | limiting in particular as content of the said other component in the said premature delivery therapeutic agent, According to the objective, it can select suitably.
＜剤型＞
前記早産治療剤の剤型としては、特に制限はなく、例えば、後述するような所望の投与方法に応じて適宜選択することができ、例えば、経口固形剤（錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等）、経口液剤（内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等）、注射剤（溶液、懸濁液、用事溶解用固形剤等）、軟膏剤、貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、外用散剤、スプレー剤、吸入散剤などが挙げられる。<Dosage form>
The dosage form of the premature delivery therapeutic agent is not particularly limited, and can be appropriately selected according to a desired administration method as described later. For example, oral solid preparations (tablets, coated tablets, granules, powders) , Capsules, etc.), oral solutions (internal solutions, syrups, elixirs, etc.), injections (solutions, suspensions, solid preparations for erection, etc.), ointments, patches, gels, creams, external use Examples include powders, sprays, and inhaled powders.
前記経口固形剤としては、例えば、前記オメガ３脂肪酸に、賦形剤、更には必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等の添加剤を加え、常法により製造することができる。
前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸などが挙げられる。前記結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。前記崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖などが挙げられる。前記滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。前記着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられる。前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。Examples of the oral solid preparation include, for example, excipients and further additives such as binders, disintegrants, lubricants, colorants, flavoring / flavoring agents, and the like, to the omega-3 fatty acids. It can be manufactured by the method.
Examples of the excipient include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, and silicic acid. Examples of the binder include water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like. It is done. Examples of the disintegrant include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose. Examples of the lubricant include purified talc, stearate, borax, and polyethylene glycol. Examples of the colorant include titanium oxide and iron oxide. Examples of the flavoring / flavoring agent include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
前記経口液剤としては、例えば、前記オメガ３脂肪酸に、矯味乃至矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等の添加剤を加え、常法により製造することができる。
前記矯味乃至矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチンなどが挙げられる。The oral solution can be produced by a conventional method, for example, by adding additives such as a flavoring or flavoring agent, a buffering agent or a stabilizer to the omega-3 fatty acid.
Examples of the flavoring or flavoring agent include sucrose, orange peel, citric acid, and tartaric acid. Examples of the buffer include sodium citrate. Examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
前記注射剤としては、例えば、前記オメガ３脂肪酸に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下用、筋肉内用、静脈内用等の注射剤を製造することができる。
前記ｐＨ調節剤及び前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられる。前記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。前記局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。As the injection, for example, a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a tonicity agent, a local anesthetic, etc. are added to the omega-3 fatty acid, and subcutaneous, intramuscular, intravenous, etc. are added by a conventional method. An injection for use can be produced.
Examples of the pH adjusting agent and the buffering agent include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like. Examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid, and the like. Examples of the isotonic agent include sodium chloride and glucose. Examples of the local anesthetic include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
前記軟膏剤としては、例えば、前記オメガ３脂肪酸に、公知の基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等を配合し、常法により混合し、製造することができる。
前記基剤としては、例えば、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィンなどが挙げられる。前記保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。The ointment can be produced, for example, by mixing a known base, stabilizer, wetting agent, preservative and the like with the omega-3 fatty acid and mixing them by a conventional method.
Examples of the base include liquid paraffin, white petrolatum, white beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like. Examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and the like.
前記貼付剤としては、例えば、公知の支持体に前記軟膏剤としてのクリーム剤、ゲル剤、ペースト剤等を、常法により塗布し、製造することができる。前記支持体としては、例えば、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布、軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム、発泡体シートなどが挙げられる。 As the patch, for example, a cream, gel or paste as the ointment can be applied to a known support by a conventional method. Examples of the support include woven fabric, nonwoven fabric, soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane and other films made of cotton, suf, and chemical fibers, and foam sheets.
＜使用＞
前記早産治療剤は、例えば、切迫早産の患者、以前に切迫早産や切迫流産を起こした経験のある妊婦に投与することにより使用することができる。
前記早産治療剤の投与対象動物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒト、マウス、ラット、ウシ、ブタ、サルなどが挙げられる。
また、前記早産治療剤の投与方法としては、特に制限はなく、例えば、前記早産治療剤の剤型等に応じ、適宜選択することができ、経口投与、腹腔内投与、血液中への注射、腸内への注入、飼料（餌）への添加などが挙げられる。
前記早産治療剤を、ヒトに投与する場合、１日あたりの用量は、通常、患者の症状、重篤度、感受性に対する個体差、年齢、所望の効果の程度等に応じて適宜選択することができ、成人への１日の投与において、有効成分の量としては、例えば、体重１ｋｇあたり５ｎｇ〜２００μｇなどが挙げられる。
また、前記早産治療剤の投与時期としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、以前に切迫早産や流産の経験をもつ妊婦に予防的に投与されてもよいし、切迫早産の発症後に治療的に投与されてもよい。<Use>
The therapeutic agent for premature birth can be used, for example, by administration to a patient with imminent abortion or a pregnant woman who has experienced imminent abortion or imminent abortion.
There is no restriction | limiting in particular as an animal for administration of the said premature delivery therapeutic agent, According to the objective, it can select suitably, For example, a human, a mouse | mouth, a rat, a cow, a pig, a monkey etc. are mentioned.
In addition, the method for administering the preterm birth therapeutic agent is not particularly limited, and can be appropriately selected according to, for example, the dosage form of the preterm birth therapeutic agent. Oral administration, intraperitoneal administration, injection into blood, Examples include injection into the intestine and addition to feed (food).
When the therapeutic agent for preterm birth is administered to a human, the daily dose is usually appropriately selected according to the patient's symptoms, severity, individual differences in sensitivity, age, degree of desired effect, etc. In the daily administration to adults, examples of the amount of the active ingredient include 5 ng to 200 μg per kg of body weight.
Moreover, there is no restriction | limiting in particular also as an administration time of the said premature delivery therapeutic agent, According to the objective, it can select suitably, For example, you may administer preventively to the pregnant woman who has the experience of imminent premature labor or miscarriage before However, it may be administered therapeutically after the onset of imminent preterm birth.
以下に本発明の実施例を説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。 Examples of the present invention will be described below, but the present invention is not limited to these examples.
（子宮頸部への細菌毒素投与に対するオメガ３脂肪酸の影響）
切迫早産のモデルとして、細菌毒素であるリポ多糖（ＬＰＳ）を経膣投与することで妊娠しているマウスに早産を誘導する系を用いた。
オメガ３脂肪酸の切迫早産への影響を調べるために、公知のｆａｔ−１トランスジェニックマウス（以下、「ｆａｔ−１マウス」と称する）を用いた（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００６，ｖｏｌ．３４９，ｐｐ．９２５−９３０）。
ｆａｔ−１マウスは、線虫Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ由来のオメガ６脂肪酸をオメガ３脂肪酸に変換する遺伝子、ｆａｔ−１を導入したマウスである。ｆａｔ−１マウスの体内では、オメガ６脂肪酸の量が減り、オメガ３脂肪酸の量が増加している。対照として野生型Ｃ５７ＢＬ６マウス（以下「野生型マウス」と称する）を用いた。
妊娠しているｆａｔ−１マウス個体と、妊娠している野生型マウスの個体（それぞれ、１５妊娠日齢、以下においても同様）に対して、一匹あたり、０μｇ〜５０μｇのＬＰＳを含む生理食塩水（２００μＬ）を、子宮頸部に経膣投与した。４８時間後までに早産を起こした個体の数を数えた。結果を表１に示す。表１において、括弧内の数値は、ＬＰＳ投与によって早産を起こした個体の割合（％）を示す。(Effects of omega-3 fatty acids on the administration of bacterial toxins to the cervix)
As a model for imminent preterm birth, a system that induces preterm birth in pregnant mice by vaginal administration of lipopolysaccharide (LPS), a bacterial toxin, was used.
A known fat-1 transgenic mouse (hereinafter referred to as “fat-1 mouse”) was used to examine the effect of omega-3 fatty acids on imminent preterm birth (Bhattacharya A. et al., Biochem. Biophys. Res). Commun., 2006, vol. 349, pp. 925-930).
fat-1 mice, the nematodeC. This is a mouse introduced with fat-1, a gene that converts omega-6 fatty acid derived fromelegans to omega-3 fatty acid. In the fat-1 mouse, the amount of omega-6 fatty acid is decreased and the amount of omega-3 fatty acid is increased. As a control, wild-type C57BL6 mice (hereinafter referred to as “wild-type mice”) were used.
Physiological salt containing 0 μg to 50 μg of LPS for each pregnant fat-1 mouse individual and pregnant wild type mouse individual (15 gestational ages, the same applies hereinafter) Water (200 μL) was administered vaginally to the cervix. The number of individuals who had premature birth by 48 hours was counted. The results are shown in Table 1. In Table 1, the numbers in parentheses indicate the percentage (%) of individuals who have caused premature birth due to LPS administration.
ＬＰＳを投与しなかったマウス、及び低濃度のＬＰＳ（５μｇ／匹〜１０μｇ／匹）を投与したマウスでは、早産は起こらなかった。一方、高濃度のＬＰＳ（５０μｇ／匹）を投与したマウスは、野生型マウス、ｆａｔ−１マウスの両方で全個体が早産を起こした。 Premature birth did not occur in mice that did not receive LPS and in mice that received low concentrations of LPS (5 μg / animal to 10 μg / animal). On the other hand, in mice administered with a high concentration of LPS (50 μg / animal), all individuals were prematurely born in both wild-type mice and fat-1 mice.
１５μｇ／匹及び３０μｇ／匹のＬＰＳを投与した場合は、早産した個体の割合が、野生型マウス（２３匹のうち１４匹が早産）に比べて、ｆａｔ−１マウス（１７匹のうち４匹が早産）で有意に低かった（ｐ＝０．０２６７）。
即ち、ｆａｔ−１マウスにおいては、体内におけるオメガ３脂肪酸の増加、及びオメガ６脂肪酸の減少の少なくともいずれかにより、ＬＰＳ投与による早産の誘発が抑制されると考えられた。
以下、特に記載していない限り、妊娠したマウス個体へのＬＰＳの投与は１５μｇ／匹で行った。When 15 μg / animal and 30 μg / animal LPS were administered, the proportion of individuals that delivered prematurely was fat-1 mice (4 out of 17 mice) compared to wild-type mice (14 of 23 mice prematurely). Was premature delivery) and was significantly lower (p = 0.0267).
That is, in fat-1 mice, it was considered that induction of preterm birth by LPS administration was suppressed by at least one of an increase in omega-3 fatty acids and a decrease in omega-6 fatty acids in the body.
Hereinafter, unless otherwise specified, LPS was administered to a pregnant mouse individual at 15 μg / animal.
（子宮頸部へのＬＰＳの経膣投与による向炎症性サイトカインの誘導）
ＬＰＳ刺激による早産誘発において、局所的に向炎症性サイトカインの発現誘導が起こることが知られていた。向炎症性サイトカインの産生により、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）やプロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）の発現が誘導される。(Induction of pro-inflammatory cytokines by transvaginal administration of LPS to the cervix)
It has been known that induction of proinflammatory cytokine expression occurs locally in the induction of preterm birth by LPS stimulation. Prostaglandin E2 (PGE2 ) and prostaglandin F2α (PGF2α ) expression is induced by the production of proinflammatory cytokines.
妊娠しているｆａｔ−１マウス個体と、妊娠している野生型マウス個体に対して、ＬＰＳ（１５μｇ／匹）を子宮頸部に経膣投与して、投与６時間後に個体の子宮筋層から組織試料を採取した。採取した組織試料から、キアゲンＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉキット（キアゲン社製）を使用してＲＮＡ試料を調製した。各１μｇＲＮＡを鋳型に、ライトサイクラー４８０(ロッシュ・ダイアグノスティックス社製)を用いて、逆転写定量ＰＣＲ法で、向炎症性サイトカインであるＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＴＮＦ−αのｍＲＮＡの発現量を調べた。各ｍＲＮＡの発現量の検出には、市販のＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＴＮＦ−α用のユニバーサルプローブ（ロッシュ・ダイアグノスティックス社製)を用いた。ＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＴＮＦ−αの発現量は、β−アクチンの発現量に対する相対値とした。結果を図１に示す。 LPS (15 μg / animal) was administered to the cervix via the uterine cervix for pregnant fat-1 mouse individuals and pregnant wild-type mouse individuals, and 6 hours after administration, from the individual myometrium Tissue samples were taken. RNA samples were prepared from the collected tissue samples using Qiagen RNeasy Mini kit (Qiagen). Using 1 μg RNA each as a template, light cycler 480 (manufactured by Roche Diagnostics) was used for reverse transcription quantitative PCR, and the mRNAs for IL-6, IL-1β and TNF-α, which are proinflammatory cytokines, were measured. The expression level was examined. For detecting the expression level of each mRNA, commercially available universal probes for IL-6, IL-1β and TNF-α (manufactured by Roche Diagnostics) were used. The expression levels of IL-6, IL-1β and TNF-α were relative to the expression level of β-actin. The results are shown in FIG.
ＬＰＳの子宮頸部への経膣投与により、野生型マウス個体では、子宮筋層において、ＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＴＮＦ−αの発現が顕著に誘導されていた。これに対して、ｆａｔ−１マウス個体では、子宮筋層において、ＩＬ−６及びＩＬ−１βの発現の誘導が、野生型マウス個体と比べ、有意に抑制されていた。 By transvaginal administration of LPS to the uterine cervix, expression of IL-6, IL-1β and TNF-α was remarkably induced in the myometrium in wild type mice. In contrast, in the fat-1 mouse individual, the induction of IL-6 and IL-1β expression was significantly suppressed in the myometrium compared to the wild type mouse individual.
（子宮筋層と子宮頸部へのマクロファージの浸潤）
炎症反応を引き起こす、又は増幅させるリンパ球の中でも、子宮においてはマクロファージが最も顕著であることが知られている。マクロファージは子宮の収縮活動の制御に関わるプロスタグランジンやサイトカインを産生する。そこで、子宮頸部へのＬＰＳの経膣投与後の、マクロファージの子宮への浸潤を調べた。結果を図２Ａ及び図２Ｂに示す。(Infiltration of macrophages into the myometrium and cervix)
Among lymphocytes that cause or amplify inflammatory responses, macrophages are known to be most prominent in the uterus. Macrophages produce prostaglandins and cytokines that are involved in the regulation of uterine contractile activity. Therefore, the infiltration of macrophages into the uterus after vaginal administration of LPS to the cervix was examined. The results are shown in FIGS. 2A and 2B.
子宮頸部へのＬＰＳ経膣投与後６時間後の個体から免疫染色のための試料を調製した。マクロファージ特異的な抗体（Ｆ４／８０、Ａｂｃａｍ社製）を用いた免疫染色を行った結果、妊娠しているｆａｔ−１マウスと妊娠している野生型マウスのどちらでも、ＬＰＳの投与によって、子宮筋層と子宮頸部の両方において、マクロファージの強い染色が観られた（図２Ａ）。しかし、子宮頸部の試料については、ｆａｔ−１マウスの試料の染色が、野生型マウスの試料の染色に比べて、相対的に弱かった。 Samples for immunostaining were prepared from individuals 6 hours after LPV transvaginal administration to the cervix. As a result of immunostaining using a macrophage-specific antibody (F4 / 80, manufactured by Abcam), both the pregnant fat-1 mouse and the pregnant wild type mouse were treated with LPS. Strong staining of macrophages was observed in both the muscle layer and cervix (FIG. 2A). However, for the cervical sample, the staining of the fat-1 mouse sample was relatively weak compared to the staining of the wild type mouse sample.
そこで、子宮筋層、子宮頸部それぞれに由来する試料を用いて、浸潤してきたマクロファージの数を４００倍率での１０視野について数えた。子宮筋層においては、ｆａｔ−１マウスと野生型マウスでＬＰＳの経膣投与後のマクロファージ数に差は観られなかった。一方、子宮頸部においては、ｆａｔ−１マウスでは、野生型マウスに比べて、ＬＰＳの経膣投与後のマクロファージ数が有意に少なかった（図２Ｂ）。 Therefore, using the samples derived from the myometrium and cervix, the number of infiltrating macrophages was counted for 10 visual fields at 400 magnifications. In the myometrium, there was no difference in the number of macrophages after vaginal administration of LPS between fat-1 and wild type mice. On the other hand, in the cervix, fat-1 mice had significantly fewer macrophages after vaginal administration of LPS than wild-type mice (FIG. 2B).
（ＬＰＳ刺激によるマクロファージが産生する向炎症性サイトカインの発現への影響）
次に、ＬＰＳ刺激は、マクロファージが産生する向炎症性サイトカインの発現に影響を与えるかを調べた。
野生型マウスとｆａｔ−１マウスの腹腔洗浄液から、ＣＤ１１ｂマイクロビーズ（ミルテニーバイオテク社製）を用いてマクロファージを単離した。単離したマクロファージを１０質量％ＦＢＳ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを添加したＰＲＭＩ１６４０（１０質量％ 非働化牛胎児血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、１×非必須アミノ酸、５０ｍＭ ２−メルカプトエタノール含有）培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。培養したマクロファージをＬＰＳで刺激して、０時間、３時間、６時間後のＩＬ−６、ＩＬ−１β及びＴＮＦ−αの発現を逆転写定量ＰＣＲ法で調べた。結果を図３に示す。
ｆａｔ−１マウス由来のマクロファージにおいては、野生型マウス由来のマクロファージと比較して、ＬＰＳ刺激によるＩＬ−１β及びＴＮＦ−αの発現誘導の抑制が観られた。(Influence of LPS stimulation on the expression of pro-inflammatory cytokines produced by macrophages)
Next, it was examined whether LPS stimulation affects the expression of pro-inflammatory cytokines produced by macrophages.
Macrophages were isolated from the peritoneal washings of wild-type and fat-1 mice using CD11b microbeads (Miltenyi Biotech). The isolated macrophages were treated with 10% by mass FBS, 100 units / mL penicillin, 100 μg / mL streptomycin-added RPMI1640 (10% by mass inactivated fetal calf serum, 2 mM L-glutamine, 1 mM sodium pyruvate, 1 × non-essential amino acid, Using 50 mM 2-mercaptoethanol-containing medium, the cells were cultured at 37 ° C. and 5% CO 2. The cultured macrophages were stimulated with LPS, and the expression of IL-6, IL-1β and TNF-α after 0, 3 and 6 hours was examined by reverse transcription quantitative PCR. The results are shown in FIG.
In fat-1 mouse-derived macrophages, suppression of IL-1β and TNF-α expression induction by LPS stimulation was observed as compared to macrophages derived from wild-type mice.
（オメガ３脂肪酸及びオメガ６脂肪酸の発現量のリピッドオミクス解析）
子宮頸部へのＬＰＳの経膣投与６時間後の子宮由来の試料を、ＨＰＬＣシステム（ＵＰＬＣ、ウォーターズ社製）、ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．０ｍｍ×１５０ｍｍ×１．７μｍ、ウォーターズ社製）、及びｌｉｎｅａｒ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ｉｏｎ ｔｒａｐ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（４０００ ＱＴＲＡＰ（登録商標）、アプライド・バイオシステムズ社製）を用いた、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳベースのリピッドオミクス解析に供した。結果を図４Ａ及び図４Ｂに示す。(Lipid omics analysis of expression levels of omega-3 fatty acids and omega-6 fatty acids)
A sample derived from the uterus 6 hours after vaginal administration of LPS to the cervix was analyzed by HPLC system (UPLC, manufactured by Waters), UPLC BEH C18 column (1.0 mm × 150 mm × 1.7 μm, manufactured by Waters), And a linear quadrupole trap mass spectrometer (4000 QTRAP (registered trademark), manufactured by Applied Biosystems) were used for LC / MS / MS based rapid omics analysis. The results are shown in FIGS. 4A and 4B.
ＬＰＳの子宮頸部への経膣投与後、オメガ６脂肪酸であるアラキドン酸（ＡＡ）の発現が、ｆａｔ−１マウスに比べ、野生型マウスにおいて約３倍高かった（図４Ｂ）。アラキドン酸から、アラキドン酸カスケードと呼ばれる代謝経路を経て、子宮収縮に関わるＰＧＥ２やＰＧＦ２αが作られる。ＰＧＥ２やＰＧＦ２αの生成には、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）が関与している。野生型マウスでは、ｆａｔ−１マウスに比べ、ＰＧＥ２及びＰＧＦ２αの発現もそれぞれ約７倍、約９倍高かった。After vaginal administration of LPS to the cervix, the expression of arachidonic acid (AA), an omega-6 fatty acid, was about 3 times higher in wild type mice than in fat-1 mice (FIG. 4B). PGE2 and PGF2α involved in uterine contraction are produced from arachidonic acid through a metabolic pathway called the arachidonic acid cascade. Cyclooxygenase (COX) is involved in the production of PGE2 and PGF2α . In the wild-type mouse, the expression of PGE2 and PGF2α was about 7 times and about 9 times higher than that of the fat-1 mouse, respectively.
ＡＡとその代謝産物であるＰＧＥ２及びＰＧＦ２αの発現とは反対に、オメガ３脂肪酸であるＥＰＡとその代謝産物の発現は、ＬＰＳの子宮頸部への経膣投与後、野生型マウスに比べ、ｆａｔ−１マウスにおいて有意に増加していた（図４Ａ）。特にＥＰＡの代謝産物である１８−ＨＥＰＥ、１５−ＨＥＰＥ、及び１７（１８）−ＥｐＥＴＥの発現はそれぞれ、約９倍、約３倍、及び約１０倍と、ｆａｔ−１マウスにおいて顕著に高かった。Contrary to the expression of AA and its metabolites PGE2 and PGF2α , the expression of omega 3 fatty acid EPA and its metabolites was compared to wild type mice after vaginal administration of LPS to the cervix. , Fat-1 mice were significantly increased (FIG. 4A). In particular, the expression of 18-HEPE, 15-HEPE, and 17 (18) -EpETE, which are metabolites of EPA, was about 9-fold, about 3-fold, and about 10-fold, respectively, significantly higher in fat-1 mice. .
１８−ＨＥＰＥ、１５−ＨＥＰＥ、及び１７（１８）−ＥｐＥＴＥは、いずれもＥＰＡの代謝経路（エイコサペンタエン酸カスケード）における中間代謝物であり、それら自身は生理活性をもってはいない。それらは、更に改変を受けることで、生理活性をもつ化合物となる。 18-HEPE, 15-HEPE, and 17 (18) -EpETE are all intermediate metabolites in the metabolic pathway of EPA (eicosapentaenoic acid cascade), and themselves do not have physiological activity. When they are further modified, they become bioactive compounds.
当該生理活性をもつ化合物の一つとして、最近レゾルビンＥが同定されている（Ｔｊｏｎａｈｅｎ Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，ｖｏｌ．１３，ｐｐ．１１９３−１２０２）。レゾルビンＥは好中球やマクロファージなどの炎症に関与する細胞に直接作用し、炎症を抑制する強い効果を有する。 Recently, Resolvin E has been identified as one of the compounds having the physiological activity (Tjonahen E. et al., Chem. Biol., Vol. 13, pp. 1193-1202). Resolvin E acts directly on cells involved in inflammation such as neutrophils and macrophages and has a strong effect of suppressing inflammation.
１８−ＨＥＰＥはレゾルビンＥ１（ＲｖＥ１、５Ｓ，１２Ｒ，１８Ｒ−ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１４Ｚ，１６Ｅ−ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、レゾルビンＥ２（ＲｖＥ２、５Ｓ，１８Ｒ−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−６Ｚ，８Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１６Ｅ−ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）の生成における中間産物であり、１７（１８）−ＥｐＥＴＥはレゾルビンＥ３（ＲｖＥ３、１７，１８−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ，１５Ｅ−ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）の生成における中間産物である（Ｉｓｏｂｅ Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１２，ｖｏｌ．２８７，ｐｐ．１０５２５−１０５３４）。 18-HEPE is resolvin E1 (RvE1, 5S, 12R, 18R-trihydry-6Z, 8E, 10E, 14Z, 16E-eicosapentaenoic acid), resolvin E2 (RvE2, 5S, 18R-dihydry-6Z, 8E, Z, 11E 16E-eicosapentaenoic acid), and 17 (18) -EpETE is an intermediate product in the production of resolvin E3 (RvE3, 17, 18-dihydroxy-5Z, 8Z, 11Z, 13E, 15E-eicosapentaenoic acid). (Isobe Y. et al., J. Biol. Chem. 2012, vol. 287, pp. 10525-10534).
上記リピッドオミクス解析においては、これらレゾルビンは検出できなかった。しかしながら、１８−ＨＥＰＥと１７（１８）−ＥｐＥＴＥの高い発現が観られたことから、ＬＰＳの子宮頸部への投与後に、ｆａｔ−１マウスにおいて、ＲｖＥ１〜ＲｖＥ３の発現が向上していることが予想された。 In the above-mentioned lipid omics analysis, these resolvins could not be detected. However, since high expression of 18-HEPE and 17 (18) -EpETE was observed, expression of RvE1 to RvE3 was improved in fat-1 mice after administration of LPS to the cervix. Expected.
ＬＰＳの子宮頸部投与後に、ｆａｔ−１マウスにおいて観られた、ＬＰＳの子宮頸部投与による早産誘発の抑制については、オメガ３脂肪酸による間接的なＰＧＥ２やＰＧＦ２αの産生量の低下による可能性と、これまで全く知られていなかった、早産誘発の抑制に対するオメガ３脂肪酸の直接的な作用の可能性が考えられた。
そこで、早産誘発の抑制へのオメガ３脂肪酸の直接的な関与を明らかにするために以下の解析を行った。Inhibition of premature birth induced by cervical administration of LPS observed in fat-1 mice after cervical administration of LPS is possible due to an indirect decrease in the production of PGE2 and PGF2α by omega-3 fatty acids The possibility of direct action of omega-3 fatty acids on sex and suppression of premature birth induction, which was not known at all, was considered.
Therefore, in order to clarify the direct involvement of omega-3 fatty acids in the suppression of preterm birth induction, the following analysis was performed.
（実施例１）
＜ＲｖＥ３の早産抑制効果＞
野生型マウス子宮頸部へのＬＰＳの経膣投与による早産の誘発に対するＲｖＥ３の影響を調べた。
妊娠している野生型マウスに対するＬＰＳ（１５μｇ／匹）の子宮頸部への経膣投与と同時、及びＬＰＳ投与から６時間後の合計２回、それぞれ一匹あたり、ＲｖＥ３を１０ｎｇ含むエタノール（２００μＬ）を静脈投与した。結果（早産を起こした個体数／実験を行った個体数）を表２に示す。Example 1
<RvE3 premature birth control effect>
The effect of RvE3 on the induction of preterm birth by vaginal administration of LPS to the wild-type mouse cervix was examined.
Simultaneously with vaginal administration of LPS (15 μg / animal) to the cervix for pregnant wild-type mice and twice in total 6 hours after LPS administration, ethanol containing 10 ng of RvE3 (200 μL each) ) Was administered intravenously. Table 2 shows the results (number of individuals that caused premature birth / number of individuals that performed experiments).
ＲｖＥ３の投与は、早産の誘発を抑制することが明らかになった。
なお、表２における、ＬＰＳを１５μｇ／匹で子宮頸部へ経膣投与した試験２及び３の対照の早産率（１００％）と、表１における、ＬＰＳを１５μｇ／匹で子宮頸部へ経膣投与した野生型マウスの早産率（５５％）が異なっているのは、表２の試験を行う前にＬＰＳのロットを新たにしたことによる、表１に示した試験と表２に示した試験でのＬＰＳのロットの違いによるものと考えられた。RvE3 administration has been shown to suppress the induction of preterm birth.
In Table 2, the preterm birth rate (100%) of the controls in Tests 2 and 3 in which LPS was administered vaginally at 15 μg / animal to the cervix, and LPS in Table 1 was administered to the cervix at 15 μg / animal. The premature birth rate (55%) of vaginal wild-type mice is different, as shown in Table 1 and Table 2 because the LPS lot was renewed before the test in Table 2 was conducted. This was thought to be due to the LPS lot difference in the test.
ＲｖＥ１、ＲｖＥ２もＲｖＥ３と同様の機能を有した化合物であることから、やはり早産抑制作用を有するものと考えられる。
前記リピッドオミクス解析において、ＬＰＳ投与されたｆａｔ−１マウスで相対的に高い発現が観られた、ＥＰＡ、１８−ＨＥＰＥ、１７（１８）−ＥｐＥＴＥ、及びこれらの代謝産物についても、投与後に代謝され、ＲｖＥ１、ＲｖＥ２、ＲｖＥ３となることで、早産を抑制するものと考えられる。
抗炎症作用等、ＥＰＡと同様の作用が報告されているＤＨＡ、及びその代謝産物についても、早産抑制作用を有することが予想される。Since RvE1 and RvE2 are compounds having the same functions as RvE3, they are also considered to have an effect of suppressing preterm birth.
In the lipid omics analysis, EPA, 18-HEPE, 17 (18) -EpETE, and their metabolites, which were relatively highly expressed in fat-1 mice administered with LPS, were also metabolized after administration. , RvE1, RvE2, and RvE3 are considered to suppress preterm birth.
DHA, which has been reported to have the same action as EPA, such as an anti-inflammatory action, and its metabolites are also expected to have an effect of suppressing preterm birth.
本発明の態様としては、以下のとおりである。
＜１＞ オメガ３脂肪酸を含有することを特徴とする早産治療剤である。
＜２＞ オメガ３脂肪酸がエイコサペンタエン酸代謝産物である前記＜１＞に記載の早産治療剤である。
＜３＞ エイコサペンタエン酸代謝産物がレゾルビンＥである前記＜２＞に記載の早産治療剤である。
＜４＞ レゾルビンＥがレゾルビンＥ３である前記＜３＞に記載の早産治療剤である。The aspect of the present invention is as follows.
<1> An agent for preterm birth characterized by containing an omega-3 fatty acid.
<2> The preterm birth treating agent according to <1>, wherein the omega-3 fatty acid is an eicosapentaenoic acid metabolite.
<3> The premature delivery therapeutic agent according to <2>, wherein the eicosapentaenoic acid metabolite is resolvin E.
<4> The preterm birth treating agent according to <3>, wherein the resolvin E is resolvin E3.
本発明の早産治療剤は、切迫早産の患者や、以前に切迫早産、切迫流産を起こした経験のある妊婦などに投与することにより、早産を治療、予防するのに好適である。 The therapeutic agent for premature birth of the present invention is suitable for treating and preventing premature birth by administering it to patients with imminent / premature birth or pregnant women who have experienced imminent or premature labor.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010095706A1 (en)* | 2009-02-20 | 2010-08-26 | 国立大学法人東京大学 | Novel anti-inflammatory compounds |
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| AMERICAN JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY, vol. 165, JPN6016035301, 1991, pages 813 - 820, ISSN: 0003399875* |
| AMERICAN JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY, vol. 195, no. 6, JPN6016035298, 2006, pages 1693 - 1699, ISSN: 0003399873* |
| ARCHIVES OF PHARMACAL RESEARCH, vol. 35, no. 1, JPN6016046797, 2012, pages 3 - 7, ISSN: 0003453845* |
| PROSTAGLANDINS & OTHER LIPID MEDIATORS, vol. 89, JPN6016046795, 2009, pages 126 - 130, ISSN: 0003453844* |
| PROSTAGLANDINS, vol. 44, no. 6, JPN6016035304, 1992, pages 519 - 530, ISSN: 0003399876* |
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