JP2010280585A - Analgesics containing RXR agonists as active ingredients - Google Patents

Abstract

Translated fromJapanese

【課題】本発明は効果的に作用し、かつ副作用が軽減化された新規鎮痛剤を提供することを課題とする。例えば、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）のような鎮痛薬に見られる胃腸障害のない鎮痛薬を提供することを課題とする。
【解決手段】RXR作動薬を有効成分とする鎮痛薬による。本発明の有効成分であるRXR作動性物質は、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）が有するシクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害するのとは異なる作用機序で鎮痛効果を有する。非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）は、COXを阻害することにより胃腸障害を生じることが知られるのに対し、RXR作動性物質はCOXに作用しない。そのため本発明で示すRXR作動性物質を有効成分とする鎮痛剤は副作用の少ない優れた鎮痛剤といえる。
【選択図】図１An object of the present invention is to provide a novel analgesic that acts effectively and has reduced side effects. For example, it is an object of the present invention to provide an analgesic having no gastrointestinal disorder found in analgesics such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).
An analgesic comprising an RXR agonist as an active ingredient. The RXR agonist, which is an active ingredient of the present invention, has an analgesic effect with a different mechanism of action from inhibiting cyclooxygenase (COX) possessed by non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are known to cause gastrointestinal disorders by inhibiting COX, whereas RXR agonists do not act on COX. Therefore, it can be said that the analgesic containing the RXR agonist substance shown in the present invention as an active ingredient is an excellent analgesic with few side effects.
[Selection] Figure 1

Description

Translated fromJapanese

本発明は、核内受容体であるレチノイドX受容体（retinoid X receptor;RXR）作動性物質、及びその新規用途に関する。より詳しくは、RXR作動性物質を有効成分とする新規鎮痛剤に関する。  The present invention relates to a retinoid X receptor (RXR) agonistic substance, which is a nuclear receptor, and a novel use thereof. More specifically, the present invention relates to a novel analgesic comprising an RXR agonist as an active ingredient.

痛みは、実質的又は潜在的な組織損傷に結びつく、あるいはこのような損傷を表わす言葉を使って述べられる不快な感覚・情動体験であると定義されている。しかし、痛みはいつも主観的であるため、多くの人々は、組織損傷あるいは、それに相応した病態生理学的原因がないのに痛みを感じる場合もある。痛みには、直接神経に作用する中枢性痛みと
歯や普通の頭痛などの末梢性痛みに大別される。また、慢性の痛みや急性の痛みなどにも大別される。Pain is defined as an unpleasant sensory or emotional experience that leads to substantial or potential tissue damage or is described using words that describe such damage. However, because pain is always subjective, many people may feel pain without tissue damage or a corresponding pathophysiological cause. Pain is broadly divided into central pain that acts directly on nerves and peripheral pain such as teeth and normal headaches. It is also divided into chronic pain and acute pain.

従来の薬物療法において使用されてきた鎮痛剤としては、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬、インドメタシンに代表される非ステロイド系抗炎症剤（NSAIDs）などが知られている。主に用いられている麻薬性鎮痛薬はモルヒネ、コデイン及びフェンタニルなどが挙げられ、癌性疼痛などに広く用いられている。しかし、副作用も多く、便秘、悪心、嘔吐、呼吸抑制、痒みなどが発現するとともに、耐性を生ずることが問題となっている。一方、非ステロイド系抗炎症剤（NSAIDs）においては、その利用により胃腸障害を生じ、時には吐血、最悪な場合死に至ることが問題となっている（非特許文献１）。  As analgesics that have been used in conventional drug therapy, narcotic analgesics represented by morphine, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) represented by indomethacin, and the like are known. Mainly used narcotic analgesics include morphine, codeine, fentanyl and the like, and are widely used for cancer pain and the like. However, there are many side effects, and constipation, nausea, vomiting, respiratory depression, itching, etc. are manifested, and there is a problem that tolerance is produced. On the other hand, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are problematic in that their use results in gastrointestinal disorders, sometimes leading to hematemesis and death in the worst case (Non-Patent Document 1).

脂肪酸により転写制御されるペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)を標的とした化合物が、鎮痛作用を有することが示唆されている（非特許文献２−４）。本受容体は、核内に存在する受容体（核内受容体）の一つであり、その機能は、PPAR単独ではなく、他の核内受容体であるレチノイドX受容体(以降、「RXR」と略す。)とRXR-PPAR二量体を形成し機能することが知られる（非特許文献５）。  It has been suggested that a compound targeting a peroxisome proliferator-responsive receptor (PPAR) whose transcription is regulated by a fatty acid has analgesic activity (Non-patent Documents 2-4). This receptor is one of the receptors existing in the nucleus (intranuclear receptor), and its function is not PPAR alone but other nuclear receptors, retinoid X receptor (hereinafter “RXR”). ") And RXR-PPAR dimer is known to function (Non-patent Document 5).

興味深いことに、RXR-PPAR二量体は、RXRを標的とするリガンドによって、その機能が制御されることが知られる（非特許文献６）。すなわち、RXR-PPAR二量体は、PPAR作動性物質でなくともRXR作動性物質によって活性化される。RXRリガンドとしては、9-cisレチノイン酸（非特許文献７）やドコサヘキサンエン酸(DHA)（非特許文献８）が内因性リガンドと考えられている。  Interestingly, it is known that the function of RXR-PPAR dimer is controlled by a ligand that targets RXR (Non-patent Document 6). That is, the RXR-PPAR dimer is activated by the RXR agonist even if it is not a PPAR agonist. As RXR ligands, 9-cis retinoic acid (Non-patent Document 7) and docosahexaneenoic acid (DHA) (Non-patent Document 8) are considered as endogenous ligands.

9-cisレチノイン酸は光に不安定であり、また高トリグリセリド血症を誘発すること、DHAの活性は低活性であることから、これにかわる合成薬品の開発がすすめられている（例えば、非特許文献９、１０）。  Since 9-cis retinoic acid is unstable to light, induces hypertriglyceridemia, and DHA activity is low, development of alternative synthetic drugs has been promoted (for example, non- Patent Documents 9 and 10).

RXR作動性物質は、総じてレキシノイド化合物といわれる。本発明者らもまた各種RXR作動性物質の開発を行っている（例えば、非特許文献１１、１２及び特許文献１）。しかしながらレキシノイド化合物に関する鎮痛作用の報告はない。  RXR agonists are generally referred to as rexinoid compounds. The present inventors have also developed various RXR agonists (for example, Non-Patent Documents 11 and 12 and Patent Document 1). However, there are no reports of analgesic effects on rexinoid compounds.

国際公開WO2008/105386号パンフレットInternational Publication WO2008 / 105386 Pamphlet

Annals of the Rheumatic Disease, 766, pp.759-766, 2004Annals of the Rheumatic Disease, 766, pp.759-766, 2004Brain Research Reviews, 60, pp.114-124, 2009.Brain Research Reviews, 60, pp.114-124, 2009.Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics Fast Forward, 319, pp.1051-61, 2006Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics Fast Forward, 319, pp.1051-61, 2006British Journal of Pharmacology, 155, pp.1297-1306, 2008British Journal of Pharmacology, 155, pp.1297-1306, 2008Nature. 358, pp.771-774, 1992Nature. 358, pp.771-774, 1992Nature, 383, pp.450-453, 1996Nature, 383, pp.450-453, 1996Cell,68, pp.397-406, 1992Cell, 68, pp.397-406, 1992Science, 290, pp.2140-4, 2000Science, 290, pp.2140-4, 2000Nature Review Drug Discovery, 6, pp.793-810, 2007Nature Review Drug Discovery, 6, pp.793-810, 2007Nature Review Drug Discovery, 6, pp.811-820, 2007Nature Review Drug Discovery, 6, pp.811-820, 2007ChemMedChem, 3, pp.454-460, 2007ChemMedChem, 3, pp.454-460, 2007ChemMedChem, 3, pp.780-787, 2007ChemMedChem, 3, pp.780-787, 2007

本発明は、効果的に作用し、かつ副作用が軽減化された新規鎮痛剤を提供することを課題とする。例えば、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）のような鎮痛薬に見られる胃腸障害のない鎮痛薬を提供することを課題とする。  An object of the present invention is to provide a novel analgesic that acts effectively and has reduced side effects. For example, it is an object of the present invention to provide an analgesic having no gastrointestinal disorder found in analgesics such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、RXR作動性物質が鎮痛作用を有することをはじめて見出し、本発明を完成した。  As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors found for the first time that an RXR agonist has an analgesic action and completed the present invention.

即ち本発明は、以下よりなる。
１．RXR作動性物質を有効成分とする新規鎮痛剤。
２．RXR作動性物質が、下記の一般式Iで表される化合物である前項１に記載の新規鎮痛剤：

（式中、R¹は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R²は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
Wは、NR³又はCR³であり、R³は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X¹、Y¹は、CH若しくはNから選択される。
X²、Y²は、CH、CR⁴、若しくはNから選択される。
R⁴は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）
３．RXR作動性物質が、下記の一般式IIで表される化合物である前項１に記載の新規鎮痛剤：

（式中、R⁵は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R⁶は、分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
R³は、水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X¹は、CH若しくはNから選択される。
Y¹は、CH若しくはNから選択される。
Y²は、CH、CR⁷、若しくはNから選択される。
R⁷は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）
４．RXR作動性物質が、下記の一般式IIIで表される化合物である前項１に記載の新規鎮痛剤：

（式中、R⁵は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R⁶は、分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
R³は、水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X²は、CH、CR⁴、若しくはNから選択される。
R⁴は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Y¹は、CH若しくはNから選択される。
Y²は、CH、CR⁷、若しくはNから選択される。
R⁷は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）
５．RXR作動性物質が、一般式IIで表される化合物において、R⁵及びR⁶がともにイソプロピル基であり、X¹はCH若しくはNであり、Y¹がCH若しくはNであり、Y²がCHであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつY¹及びY²に対しメタ位に位置し、R³はエチル基若しくはイソプロピル基であることを特徴とする前項３に記載の新規鎮痛剤。
６．RXR作動性物質が、一般式IIで表される化合物において、R⁵がイソプロピル基、イソブチル基若しくはメトキシエチル基であり、R⁶がイソプロピル基であり、X¹はCH若しくはNであり、Y¹はCH若しくはNであり、Y²がCHであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつY¹及びY²に対しメタ位に位置し、R³はエチル基であることを特徴とする前項３に記載の新規鎮痛剤。
７．RXR作動性物質が、一般式IIIにおいて、R⁵がイソプロピル基、イソブチル基若しくはメトキシエチル基であり、R⁶がイソプロピル基であり、X²はCHであり、Y¹はNであり、Y²はCHであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつY¹及びY²に対しメタ位に位置し、R³はエチル基若しくはイソプロピル基であることを特徴とする前項４に記載の新規鎮痛剤。
８．RXR作動性物質が、以下の式IVで表される化合物である前項１に記載の新規鎮痛剤。

９．RXR作動性物質が、以下の式Vで表される化合物である前項１に記載の新規鎮痛剤。

１０．RXR作動性物質が、以下の式VIで表される化合物である前項１に記載の新規鎮痛剤。

That is, this invention consists of the following.
1. New analgesic with RXR agonist as active ingredient.
2. The novel analgesic according toitem 1, wherein the RXR agonist is a compound represented by the following general formula I:

Wherein R¹ is selected from the group consisting of linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
R² is selected from the group consisting of linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
W is NR³ or CR³ and R³ is selected from hydrogen, linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
X¹ and Y¹ are selected from CH or N.
X² and Y² are selected from CH, CR⁴ , or N.
R⁴ is selected from linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, halogen, nitro and amino groups.
Z is selected from a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, or a hydroxamic acid, directly or through a saturated or unsaturated alkyl group, alkenyl group, alkynyl group. )
3. 2. The novel analgesic according toitem 1, wherein the RXR agonist is a compound represented by the following general formula II:

Wherein R⁵ is selected from the group consisting of linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
R⁶ is selected from the group consisting of branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl groups, alkenyl groups.
R³ is selected from hydrogen, straight or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
X¹ is selected from CH or N.
Y¹ is selected from CH or N.
Y² is selected from CH, CR⁷ , or N.
R⁷ is selected from linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups.
Z is selected from a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, or a hydroxamic acid, directly or through a saturated or unsaturated alkyl group, alkenyl group, alkynyl group. )
4). 2. The novel analgesic according toitem 1, wherein the RXR agonist is a compound represented by the following general formula III:

Wherein R⁵ is selected from the group consisting of linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
R⁶ is selected from the group consisting of branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl groups, alkenyl groups.
R³ is selected from hydrogen, straight or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
X² is selected from CH, CR⁴ , or N.
R⁴ is selected from linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, halogen, nitro and amino groups.
Y¹ is selected from CH or N.
Y² is selected from CH, CR⁷ , or N.
R⁷ is selected from linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups.
Z is selected from a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, or a hydroxamic acid, directly or through a saturated or unsaturated alkyl group, alkenyl group, alkynyl group. )
5). In the compound represented by the general formula II, R⁵ and R⁶ are both isopropyl groups, X¹ is CH or N, Y¹ is CH or N, and Y² is CH. 4. Z is a carboxylic acid ester, a carboxylic acid or a salt thereof, and is located at a meta position with respect to Y¹ and Y² , and R³ is an ethyl group or an isopropyl group. New analgesics.
6). The RXR agonist is a compound represented by the general formula II, wherein R⁵ is an isopropyl group, an isobutyl group or a methoxyethyl group, R⁶ is an isopropyl group, X¹ is CH or N, and Y¹ Is CH or N, Y² is CH, Z is a carboxylic acid ester, carboxylic acid or a salt thereof, and is located at the meta position with respect to Y¹ and Y² , and R³ is an ethyl group 4. The novel analgesic according to theitem 3, characterized by the above.
7). The RXR agonist is represented by the general formula III in which R⁵ is an isopropyl group, isobutyl group or methoxyethyl group, R⁶ is an isopropyl group, X² is CH, Y¹ is N, Y² 4 is characterized in that is CH, Z is a carboxylic acid ester, carboxylic acid or a salt thereof, is located at the meta position with respect to Y¹ and Y² , and R³ is an ethyl group or an isopropyl group. The new analgesic described in 1.
8). 2. The novel analgesic according toitem 1, wherein the RXR agonist is a compound represented by the following formula IV:

9. 2. The novel analgesic according toitem 1, wherein the RXR agonist is a compound represented by the following formula V:

10. 2. The novel analgesic according toitem 1, wherein the RXR agonist is a compound represented by the following formula VI.

本発明のRXR作動性物質を有効成分とする鎮痛剤は、マウスにおけるホルマリン試験及び酢酸ライジング試験において、用量依存的に有意な効果を認めた。RXR作動性物質はは、従来のオピオイド受容体を介した作用や、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）が有するシクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害するのとは異なり、PPAR-RXRへテロ二量体を介して鎮痛作用を示すため、副作用が少ない優れた鎮痛剤ということができる。非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）は、COXを阻害することにより胃腸障害を生じることが知られるのに対し、RXR作動薬はCOXに作用しないため、本発明で示すRXR作動性物質による鎮痛効果は、胃腸障害なく得られることから、本発明の鎮痛剤は優れた新規鎮痛薬として利用することができる。  The analgesic comprising the RXR agonist of the present invention as an active ingredient showed a significant dose-dependent effect in the formalin test and the acetic acid rising test in mice. RXR agonists do not interact with POP-RXR heterodimers, unlike conventional opioid receptor-mediated actions and the inhibition of cyclooxygenases (COX) that non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have. Therefore, it can be said to be an excellent analgesic agent with few side effects. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are known to cause gastrointestinal disorders by inhibiting COX, whereas RXR agonists do not act on COX, so the analgesic effect of the RXR agonist shown in the present invention Can be obtained without gastrointestinal disorder, the analgesic of the present invention can be used as an excellent novel analgesic.

マウスを用いた酢酸ライジング試験におけるRXR作動性物質の効果を示す図である。（実施例１）It is a figure which shows the effect of the RXR agonist in the acetic acid rising test using a mouse | mouth. (Example 1)マウスを用いたホルマリン試験におけるRXR作動性物質（NEt-3IP）の効果を示す図である。（実施例２）It is a figure which shows the effect of the RXR agonist (NEt-3IP) in the formalin test using a mouse. (Example 2)

本発明のRXR作動性物質を有効成分とする新規鎮痛剤に関し、RXR作動性物質とは、そのような性質を有する化合物であればよく、特に限定されない。RXR作動性物質とは、自体公知の化合物であってもよく、例えば以下の一般式Iで表される化合物が挙げられ、好適には以下の一般式II又はIIIで表される化合物が挙げられる。  Regarding the novel analgesic comprising the RXR agonistic substance of the present invention as an active ingredient, the RXR agonistic substance may be a compound having such properties and is not particularly limited. The RXR agonist may be a compound known per se, for example, a compound represented by the following general formula I, preferably a compound represented by the following general formula II or III .

一般式I：

（式中、R¹は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R²は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
Wは、NR³又はCR³であり、R³は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X¹、Y¹は、CH若しくはNから選択される。
X²、Y²は、CH、CR⁴、若しくはNから選択される。
R⁴は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）Formula I:

Wherein R¹ is selected from the group consisting of linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
R² is selected from the group consisting of linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
W is NR³ or CR³ and R³ is selected from hydrogen, linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
X¹ and Y¹ are selected from CH or N.
X² and Y² are selected from CH, CR⁴ , or N.
R⁴ is selected from linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, halogen, nitro and amino groups.
Z is selected from a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, or a hydroxamic acid, directly or through a saturated or unsaturated alkyl group, alkenyl group, alkynyl group. )

一般式II：

（式中、R⁵は直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R⁶は分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
R³は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X¹は、CH若しくはNから選択される。
Y¹は、CH若しくはNから選択される。
Y²は、CH、CR⁷、若しくはNから選択される。
R⁷は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）Formula II:

Wherein R⁵ is selected from the group consisting of linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
R⁶ is selected from the group consisting of branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl and alkenyl groups.
R³ is selected from hydrogen, linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
X¹ is selected from CH or N.
Y¹ is selected from CH or N.
Y² is selected from CH, CR⁷ , or N.
R⁷ is selected from linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups.
Z is selected from a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, or a hydroxamic acid, directly or through a saturated or unsaturated alkyl group, alkenyl group, alkynyl group. )

一般式III：

（式中、R⁵は直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R⁶は分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
R³は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X²は、CH、CR⁴、若しくはNから選択される。
R⁴は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Y¹は、CH若しくはNから選択される。
Y²は、CH、CR⁷、若しくはNから選択される。
R⁷は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）Formula III:

Wherein R⁵ is selected from the group consisting of linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
R⁶ is selected from the group consisting of branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl and alkenyl groups.
R³ is selected from hydrogen, linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
X² is selected from CH, CR⁴ , or N.
R⁴ is selected from linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, halogen, nitro and amino groups.
Y¹ is selected from CH or N.
Y² is selected from CH, CR⁷ , or N.
R⁷ is selected from linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups.
Z is selected from a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, or a hydroxamic acid, directly or through a saturated or unsaturated alkyl group, alkenyl group, alkynyl group. )

一般式I〜IIIにおいて、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、各々シクロアルキル基、シクロアルケニル基及びシクロアルキニル基であっても良い。ここで用いられるシクロアルキルは、飽和環式炭素鎖を意味し、シクロアルケニル及びシクロアルキニルは、それぞれ、少なくとも１つの二重又は三重結合を含む環式炭素鎖を意味する。シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基及びアリール基は単環、多環又は縮合環式であっても良い。  In the general formulas I to III, the alkyl group, alkenyl group, and alkynyl group may be a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkynyl group, respectively. As used herein, cycloalkyl means a saturated cyclic carbon chain, and cycloalkenyl and cycloalkynyl each mean a cyclic carbon chain containing at least one double or triple bond. The cycloalkyl group, cycloalkenyl group, cycloalkynyl group and aryl group may be monocyclic, polycyclic or condensed cyclic.

本発明の好ましい化合物としては、例えば以下の化合物が挙げられる。
一般式IIにおいて、R⁵及びR⁶がともにイソプロピル基であり、X¹はCH若しくはNであり、Y¹がCH若しくはNであり、Y²がCHであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつY¹及びY²に対しメタ位に位置し、R³はエチル基若しくはイソプロピル基から選択される化合物が挙げられる。カルボン酸エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、t-ブチルエステルが挙げられる。Examples of the preferred compound of the present invention include the following compounds.
In general formula II, R⁵ and R⁶ are both isopropyl groups, X¹ is CH or N, Y¹ is CH or N, Y² is CH, Z is a carboxylic acid ester, carboxylic acid Alternatively, a salt thereof and a compound which is located at the meta position with respect to Y¹ and Y² and R³ is selected from an ethyl group or an isopropyl group can be used. Examples of the carboxylic acid ester include methyl ester, ethyl ester, and t-butyl ester.

本発明の好ましい他の化合物としては、さらに以下の化合物が挙げられる。
一般式IIにおいて、R⁵がイソプロピル基、イソブチル基若しくはメトキシエチル基であり、R⁶がイソプロピル基であり、X¹はCH若しくはNであり、Y¹はCH若しくはNであり、Y²がCHであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつY¹及びY²に対しメタ位に位置し、R³はエチル基である化合物が挙げられる。カルボン酸エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、t-ブチルエステルが挙げられる。Other preferable compounds of the present invention further include the following compounds.
In the general formula II, R⁵ is an isopropyl group, isobutyl group or methoxyethyl group, R⁶ is an isopropyl group, X¹ is CH or N, Y¹ is CH or N, and Y² is CH. And a compound in which Z is a carboxylic acid ester, carboxylic acid or a salt thereof, is located at a meta position with respect to Y¹ and Y² , and R³ is an ethyl group. Examples of the carboxylic acid ester include methyl ester, ethyl ester, and t-butyl ester.

本発明の好ましい他の化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
一般式IIIにおいて、R⁵がイソプロピル基、イソブチル基若しくはメトキシエチル基であり、R⁶がイソプロピル基であり、X²はCHであり、Y¹はNであり、Y²はCHであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつY¹及びY²に対しメタ位に位置し、R³はエチル基若しくはイソプロピル基から選択される化合物が挙げられる。カルボン酸エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、t-ブチルエステルが挙げられる。Examples of other preferable compounds of the present invention include the following compounds.
In the general formula III, R⁵ is an isopropyl group, isobutyl group or methoxyethyl group, R⁶ is an isopropyl group, X² is CH, Y¹ is N, Y² is CH, Z Is a carboxylic acid ester, carboxylic acid or a salt thereof, and is located at the meta position with respect to Y¹ and Y² , and R³ is selected from an ethyl group or an isopropyl group. Examples of the carboxylic acid ester include methyl ester, ethyl ester, and t-butyl ester.

本発明において一般式I〜IIIのいずれかで表される化合物は、さらに、薬学的に許容される塩であってもよい。また、一般式I〜IIIのいずれかで表される化合物又はその塩において、異性体（例えば光学異性体、幾何異性体及び互換異性体）などが存在する場合は、本発明はそれらの異性体を包含し、また溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶を包含するものである。  In the present invention, the compound represented by any one of the general formulas I to III may be a pharmaceutically acceptable salt. In addition, in the compound represented by any one of the general formulas I to III or a salt thereof, when there are isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, and compatible isomers), the present invention refers to those isomers. And also solvates, hydrates and crystals of various shapes.

さらに具体的には式IV〜式VIに示す化合物が挙げられる。さらに、薬学的に許容される塩であってもよい。また、異性体（例えば光学異性体、幾何異性体及び互換異性体）などが存在する場合は、本発明のRXR作動性物質はそれらの異性体を包含し、また溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶を包含するものである。  More specifically, compounds represented by Formula IV to Formula VI are exemplified. Further, it may be a pharmaceutically acceptable salt. In addition, when there are isomers (for example, optical isomers, geometric isomers and interchangeable isomers), the RXR agonist of the present invention includes those isomers, and also includes solvates, hydrates and It includes crystals of various shapes.

本発明において、薬学的に許容される塩とは、薬理学的及び製剤学的に許容される一般的な塩が挙げられる。そのような塩として、具体的には以下が例示される。
塩基性付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；たとえばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩；リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。In the present invention, the pharmaceutically acceptable salt includes general pharmacologically and pharmaceutically acceptable salts. Specific examples of such salts are as follows.
Examples of basic addition salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; ammonium salts; trimethylamine salts and triethylamine salts; dicyclohexylamine salts and ethanolamines. Aliphatic amine salts such as salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts and brocaine salts; Aralkylamine salts such as N, N-dibenzylethylenediamine; and heterocyclic aromatics such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts and isoquinoline salts For example, tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt, Quaternary ammonium salts such as tiger butyl ammonium salt; arginine; basic amino acid salts such as lysine salts.

酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等を挙げることができる。  Examples of the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogen carbonate, perchlorate; for example, acetate, propionate, lactate, maleate , Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate and ascorbate; sulfonic acids such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate Salts; for example, acidic amino acids such as aspartate and glutamate.

本発明におけるRXR作動性物質の製造方法は、例えば特許文献１（国際公開WO2008/105386号パンフレット）に記載の方法を参照することができる。これらの製造方法において用いられた出発原料及び試薬、並びに反応条件などを適宜修飾ないし改変することにより、本発明の範囲に包含される化合物はいずれも製造可能である。また、上記に具体的に説明された方法に限定されるものではない。  For the production method of the RXR agonist in the present invention, for example, the method described in Patent Document 1 (International Publication WO2008 / 105386 pamphlet) can be referred to. Any of the compounds included in the scope of the present invention can be produced by appropriately modifying or altering the starting materials and reagents used in these production methods and reaction conditions. Moreover, it is not limited to the method specifically described above.

本発明において鎮痛剤とは、痛みを和らげたり取り除いたりする医薬品の総称をいい、痛みの種類は、中枢神経系や末梢神経系の何れであってもよい。本発明の鎮痛剤は、例えば癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対して適用することができ、あるいは疾患に至らずとも一過性の軽度の痛みから慢性的で堪え難い程度の激痛に至るまで、痛みを伴う症状に対して適用することができる。  In the present invention, an analgesic is a generic name for pharmaceuticals that relieve or remove pain, and the type of pain may be either the central nervous system or the peripheral nervous system. The analgesic of the present invention can be applied to painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, rheumatoid arthritis, chronic pain, neuralgia, or even if it does not lead to a disease. It can be applied to painful symptoms, ranging from mild mild pain to chronic unbearable severe pain.

本発明のRXR作動性物質を有効成分とする鎮痛剤を予防的若しくは治療的に使用する場合は、経口又は非経口により有効量投与することができる。その投与量は、投与経路や投与方法により適宜決定することができる。例えば、経口投与の場合には有効成分を成人一日あたり０．０１〜１０００ｍｇの範囲で用いることができる。  When the analgesic comprising the RXR agonist of the present invention as an active ingredient is used prophylactically or therapeutically, it can be administered orally or parenterally in an effective amount. The dosage can be appropriately determined depending on the administration route and administration method. For example, in the case of oral administration, the active ingredient can be used in the range of 0.01 to 1000 mg per adult day.

経口投与に適する剤形としては、固型製剤又は液体製剤とすることができ、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができる。また、非経口投与に適する剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、軟膏剤、クリーム剤、及び貼付剤等を挙げることができる。  The dosage form suitable for oral administration can be a solid preparation or a liquid preparation, and examples thereof include tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, and syrups. Examples of dosage forms suitable for parenteral administration include injections, drops, suppositories, inhalants, ointments, creams, patches, and the like.

経口投与のための固型製剤のうち錠剤を調製する際には常法に従ってラクトース、スターチ、炭酸カルシウム、結晶性セルロース、あるいはケイ酸などの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロール、リン酸カルシウム、あるいはポリビニルピロリドン等の結合剤；アルギン酸ナトリウム、重ソウ、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸モノグリセライド等の崩壊剤；グリセリン等の潤滑剤；カオリン、コロイド状シリカ等の吸収剤；タルク、粒状ホウ酸などの潤滑剤などの添加剤を用いることができる。  When preparing tablets among solid preparations for oral administration, excipients such as lactose, starch, calcium carbonate, crystalline cellulose, or silicic acid according to conventional methods; carboxymethylcellulose, methylcellulose, calcium phosphate, or Binders such as polyvinyl pyrrolidone; disintegrating agents such as sodium alginate, heavy soda, sodium lauryl sulfate and monoglyceride stearate; lubricants such as glycerin; absorbents such as kaolin and colloidal silica; lubricants such as talc and granular boric acid Additives such as can be used.

丸剤、散剤又は顆粒剤についても上記と同様に添加剤を用いて常法に従って製剤化される。液剤及び懸濁剤などの液体製剤も常法に従って製剤化される。担体としては例えばトリカプリリン、トリアセチン、ヨード化ケシ油脂肪酸エステル等のグリセロールエステル類；水；エタノール等のアルコール類；流動パラフィン、ココナッツ油、大豆油、ゴマ油、トウモロコシ油等の油性基剤が用いられる。上記した散剤、顆粒剤、液体製剤等はゼラチン等のカプセルで包むこともできる。  Pills, powders or granules can be formulated according to conventional methods using additives as described above. Liquid preparations such as solutions and suspensions are also formulated according to conventional methods. Examples of carriers include glycerol esters such as tricaprylin, triacetin and iodized poppy oil fatty acid esters; water; alcohols such as ethanol; and oily bases such as liquid paraffin, coconut oil, soybean oil, sesame oil, and corn oil. . The above-mentioned powders, granules, liquid preparations and the like can also be wrapped in capsules such as gelatin.

経皮投与用薬剤の剤形としては、軟膏、クリーム、ローション、液剤等が挙げられる。軟膏の基剤としては、例えばヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、サフラワー油などの脂肪油；ラノリン；白色、黄色若しくは親水ワセリン；ロウ；オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノールなどの高級アルコール類；グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、１，３−ブタンジオールなどのグリコール類などが挙げられる。また可溶化剤としてエタノール、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコールなどを用いてもよい。また必要に応じて、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、サリチル酸、ソルビン酸、ホウ酸などの保存剤；ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤などを用いてもよい。  Examples of dosage forms for transdermal administration include ointments, creams, lotions, and liquids. Ointment bases include, for example, fatty oils such as castor oil, olive oil, sesame oil, safflower oil; lanolin; white, yellow or hydrophilic petrolatum; wax; higher alcohols such as oleyl alcohol, isostearyl alcohol, octyldodecanol, hexyl decanol And the like; glycols such as glycerin, diglycerin, ethylene glycol, propylene glycol, sorbitol, and 1,3-butanediol. Further, ethanol, dimethyl sulfoxide, polyethylene glycol or the like may be used as a solubilizer. If necessary, a preservative such as paraoxybenzoic acid ester, sodium benzoate, salicylic acid, sorbic acid or boric acid; an antioxidant such as butylhydroxyanisole or dibutylhydroxytoluene may be used.

また、経皮吸収促進を図るため、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケート、エチルカプロエート、エチルラウレートなどの吸収促進剤を加えてもよい。また、安定化を図るため、本発明化合物はα，β又はγーシクロデキストリンあるいはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成せしめて使用することもできる。  In order to promote percutaneous absorption, absorption promoters such as diisopropyl adipate, diethyl sebacate, ethyl caproate, ethyl laurate may be added. For stabilization, the compound of the present invention can also be used after forming an inclusion compound with α, β, γ-cyclodextrin, methylated cyclodextrin or the like.

軟膏は通常の方法によって製造することができる。クリーム剤としては水中油型クリーム剤の形態が本発明化合物の安定化を図るうえで好ましい。またその基剤としては、前述した如き、脂肪油、高級アルコール類、グリコール類などが用いられ、またジエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤が用いられる。更に必要に応じて前述した如き保存剤、酸化防止剤などを添加してもよい。また軟膏剤の場合と同様に、シクロデキストリン、メチル化シクトデキストリンの包接化合物として用いることもできる。クリーム剤は通常の方法によって製造することができる。  An ointment can be manufactured by a normal method. As the cream, an oil-in-water cream is preferable in terms of stabilizing the compound of the present invention. As the base, fatty oils, higher alcohols, glycols and the like are used as described above, and emulsifiers such as diethylene glycol, propylene glycol, sorbitan monofatty acid ester, polysorbate 80, and sodium lauryl sulfate are used. Further, a preservative and an antioxidant as described above may be added as necessary. Further, as in the case of an ointment, it can also be used as an inclusion compound for cyclodextrin and methylated cystodextrin. The cream can be produced by a usual method.

ローション剤としては、懸濁型、乳剤型、溶液型ローション剤が挙げられる。懸濁型ローション剤は、アルギン酸ナトリウム、トラガント、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁化剤を用い、必要に応じて酸化防止剤、保存剤などを加えて得られる。乳化型ローション剤は、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤を用い、通常の方法で得られる。溶液型ローション剤は、アルコール型ローション剤が好ましくエタノールなどのアルコールを用いて通常の方法で得られる。液剤としては、エタノールなどのアルコール溶液に溶解し、必要に応じて酸化防止剤、保存剤などを添加したものが挙げられる。  Examples of the lotion include suspension type, emulsion type, and solution type lotion. The suspension lotion is obtained by using a suspending agent such as sodium alginate, tragacanth or sodium carboxymethylcellulose, and adding an antioxidant or a preservative as necessary. The emulsification type lotion is obtained by an ordinary method using an emulsifier such as sorbitan monofatty acid ester, polysorbate 80, sodium lauryl sulfate. The solution-type lotion is preferably an alcohol-type lotion and can be obtained by an ordinary method using an alcohol such as ethanol. As a liquid agent, what melt | dissolved in alcohol solutions, such as ethanol, and added antioxidant and a preservative as needed is mentioned.

これらの剤形以外でも、パスタ剤、パップ剤、エアゾル剤等の剤形が挙げられる。かかる製剤は通常の方法によって製造することができる。  In addition to these dosage forms, dosage forms such as pasta agents, cataplasms, and aerosols can be used. Such a preparation can be produced by a usual method.

注射による投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水溶性液剤、懸濁剤、又は乳化剤として与えられる。非水性の溶液又は懸濁剤は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、オレイン酸エチル、ヨード化ケシ油脂肪酸エステルのような注射しうる有機エステル類を薬学的に許容しうる担体とする。このような製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤のような補助剤を含むことができ、徐放性にしてもよい。これらの溶液剤、懸濁剤及び乳化剤は、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、あるいは照射等の処理を適宜行うことによって無菌化できる。また無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することができる。  Formulations for administration by injection are given as sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, or emulsifiers. Non-aqueous solutions or suspensions are pharmaceutically acceptable carriers, for example, vegetable oils such as propylene glycol, polyethylene glycol or olive oil, injectable organic esters such as ethyl oleate, iodized poppy oil fatty acid esters And Such formulations may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents and may be sustained release. These solutions, suspensions, and emulsifiers can be sterilized by appropriately performing, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericidal agent, or irradiation. In addition, a sterile solid preparation can be produced and used by dissolving in sterile water or a sterile solvent for injection immediately before use.

本明細書における薬学的に許容しうる担体には、その他通常必要により用いられる補助剤、芳香剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、粘着剤や防腐剤等を適宜選択して含むことができる。また本発のRXR作動性物質は、α，β、又はγ−シクロデキストリンあるいはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成せしめて使用することもできる。またリポ化の形態にした注射剤でもよい。  As the pharmaceutically acceptable carrier in the present specification, other auxiliary agents, fragrances, tonicity agents, pH adjusters, stabilizers, propellants, pressure-sensitive adhesives, preservatives and the like that are usually used as necessary are appropriately used. Can be selected and included. Further, the RXR agonist of the present invention can be used after forming an inclusion compound with α, β, γ-cyclodextrin, methylated cyclodextrin or the like. Moreover, the injection in the form of lipolysis may be used.

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例の範囲に限定されることはない。  Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to the scope of the following examples.

（実施例１）マウスにおける酢酸ライジング試験に対する効果
実験動物として、ＩＣＲ系雄性マウスを用いた。酢酸ライジング試験は、マウス腹腔内に０．７％酢酸水溶液を０．１ｍＬ／ｋｇの用量で投与した後、マウスを観察用ケージ（幅３１ｃｍ、奥行１８ｃｍ、高さ２５ｃｍ）に入れ、２０分間のライジング回数を肉眼観察にて測定した。ここで、ライジングとはマウスが痛みを感じたときに体をのばす行動を意味する。Example 1 Effect on Acetic Acid Rising Test in Mice ICR male mice were used as experimental animals. In the acetic acid rising test, a 0.7% acetic acid aqueous solution was administered into the abdominal cavity of the mouse at a dose of 0.1 mL / kg, and then the mouse was placed in an observation cage (width 31 cm, depth 18 cm, height 25 cm) for 20 minutes. The number of risings was measured by visual observation. Here, rising means the action of stretching the body when the mouse feels pain.

上記マウスに、RXR作動性物質として、式IV〜VIで示す化合物（NEt-TMN（式IV）、NEt-3IP（式V）、NEt-3ME（式VI））を用いた。これらの化合物を２０ｍｇを１０ｍＬの０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に溶解してRXR作動性物質を含む溶液を調製し、１０ｍｇ／ｋｇの投与の場合には体重２０ｇあたり０．１ｍＬを投与した。対照として、RXR作動性物質を含む溶液の代わりに溶媒（０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液）を投与した。  In the mice, compounds represented by formulas IV to VI (NEt-TMN (formula IV), NEt-3IP (formula V), NEt-3ME (formula VI)) were used as RXR agonists. 20 mg of these compounds were dissolved in 10 mL of 0.5% carboxymethylcellulose aqueous solution to prepare a solution containing an RXR agonist, and in the case of 10 mg / kg administration, 0.1 mL per 20 g body weight was administered. As a control, a solvent (0.5% aqueous carboxymethylcellulose solution) was administered instead of the solution containing the RXR agonist.

その結果、図１に示すように、RXR作動性物質の用量依存的に、酢酸誘発ライジング反応数の軽減化が観察され、RXR作動性物質は、酢酸によって誘発される急性疼痛反応に鎮痛効果があることが示された。  As a result, as shown in FIG. 1, a reduction in the number of acetic acid-induced rising reactions was observed depending on the dose of the RXR agonist, and RXR agonists had an analgesic effect on the acute pain response induced by acetic acid. It was shown that there is.

（実施例２）マウスにおけるホルマリン試験に対する効果
実験動物として、ＩＣＲ系雄性マウスを用いた。ホルマリン試験は、マウス後肢に１．５％ホルムアルデヒド溶液を ０．０２ｍＬ／ｐａｗの容量で３０Ｇの注射針を用いて皮内投与することにより反応を惹起させ、疼痛行動を観察して行なった。疼痛行動はホルマリン投与後、肢を舐める行動及び噛む行動を指標とした。反応惹起後、マウスを観察用ケージ（幅３１ｃｍ、奥行１８ｃｍ、高さ２５ｃｍ）に入れ、３０分間の疼痛行動の持続時間を測定した。０−５分間の疼痛行動を第１相反応、１５−３０分間の疼痛行動を第２相反応として薬効評価を行った。(Example 2) Effect on formalin test in mice As experimental animals, ICR male mice were used. The formalin test was performed by inducing a reaction by intradermal administration of a 1.5% formaldehyde solution at a volume of 0.02 mL / paw to a mouse hind limb using a 30 G needle and observing pain behavior. Pain behavior was defined by limb licking behavior and chewing behavior after formalin administration. After inducing the reaction, the mouse was placed in an observation cage (width 31 cm, depth 18 cm, height 25 cm), and the duration of pain behavior for 30 minutes was measured. Efficacy was evaluated with a pain behavior of 0-5 minutes as a first phase reaction and a pain behavior of 15-30 minutes as a second phase reaction.

上記モデルに、RXR作動性物質をホルマリン投与の３時間前に経口投与した。RXR作動性物質として、式Vに示す化合物（NEt-3IP） ２０ｍｇを１０ｍＬの０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に溶解し、RXR作動性物質を含む溶液を調製し、１０ｍｇ／ｋｇの投与の場合には体重２０ｇあたり０．１ｍＬを投与した。対照として、RXR作動性物質を含む溶液の代わりに溶媒を投与した。  In the above model, RXR agonist was orally administered 3 hours before formalin administration. As an RXR agonist, 20 mg of the compound represented by Formula V (NEt-3IP) is dissolved in 10 mL of 0.5% carboxymethylcellulose aqueous solution to prepare a solution containing the RXR agonist, and in the case of 10 mg / kg administration Administered 0.1 mL per 20 g body weight. As a control, a solvent was administered instead of a solution containing RXR agonist.

その結果、図２に示すように、RXR作動性物質の用量依存的に、ホルマリン試験第１相及び第２相反応における疼痛行動の軽減化が観察され、RXR作動性物質は、ホルマリン誘発急性疼痛反応において鎮痛効果があることが示された。  As a result, as shown in FIG. 2, a reduction in pain behavior in theformalin test phase 1 and phase 2 responses was observed depending on the dose of the RXR agonist, and the RXR agonist was treated with formalin-induced acute pain. It has been shown that there is an analgesic effect in the reaction.

以上詳述したように、RXR作動性物質を有効成分とする本発明の鎮痛薬は、マウスにおけるホルマリン試験及び酢酸ライジング試験において、用量依存的に有意な効果を認めた。RXR作動性物質はPPAR-RXRへテロ二量体を介して鎮痛作用を示すため、従来のオピオイド受容体を介した作用やシクロオキシゲナーゼ（COX）阻害作用とは異なる作用機序により効果を奏する新規治療薬となりうることが示唆される。  As described above in detail, the analgesic of the present invention containing an RXR agonist as an active ingredient has a significant dose-dependent effect in the formalin test and the acetic acid rising test in mice. Since RXR agonists exhibit analgesic activity via PPAR-RXR heterodimers, new treatments that are effective by different mechanisms of action from conventional opioid receptor-mediated effects and cyclooxygenase (COX) inhibitory effects It is suggested that it can be a medicine.

以上により、本発明の新規鎮痛剤は、例えば非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）のような従来の鎮痛剤に比べて、副作用が少ない優れた鎮痛剤ということができ、癌性疼痛及び神経因性疼痛などの鎮痛薬に利用できることが期待される。  As described above, the novel analgesic of the present invention can be said to be an excellent analgesic with fewer side effects compared to conventional analgesics such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). It can be used for analgesics such as sexual pain.

Claims (10)

Translated fromJapanese

RXR作動性物質を有効成分とする新規鎮痛剤。New analgesic with RXR agonist as active ingredient.RXR作動性物質が、下記の一般式Iで表される化合物である請求項１に記載の新規鎮痛剤：

（式中、R¹は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R²は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
Wは、NR³又はCR³であり、R³は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X¹、Y¹は、CH若しくはNから選択される。
X²、Y²は、CH、CR⁴、若しくはNから選択される。
R⁴は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）The novel analgesic according to claim 1, wherein the RXR agonist is a compound represented by the following general formula I:

Wherein R¹ is selected from the group consisting of linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
R² is selected from the group consisting of linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
W is NR³ or CR³ and R³ is selected from hydrogen, linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
X¹ and Y¹ are selected from CH or N.
X² and Y² are selected from CH, CR⁴ , or N.
R⁴ is selected from linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, halogen, nitro and amino groups.
Z is selected from a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, or a hydroxamic acid, directly or through a saturated or unsaturated alkyl group, alkenyl group, alkynyl group. )RXR作動性物質が、下記の一般式IIで表される化合物である請求項１に記載の新規鎮痛剤：

（式中、R⁵は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R⁶は、分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
R³は、水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X¹は、CH若しくはNから選択される。
Y¹は、CH若しくはNから選択される。
Y²は、CH、CR⁷、若しくはNから選択される。
R⁷は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）The novel analgesic according to claim 1, wherein the RXR agonist is a compound represented by the following general formula II:

Wherein R⁵ is selected from the group consisting of linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
R⁶ is selected from the group consisting of branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl groups, alkenyl groups.
R³ is selected from hydrogen, straight or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
X¹ is selected from CH or N.
Y¹ is selected from CH or N.
Y² is selected from CH, CR⁷ , or N.
R⁷ is selected from linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups.
Z is selected from a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, or a hydroxamic acid, directly or through a saturated or unsaturated alkyl group, alkenyl group, alkynyl group. )RXR作動性物質が、下記の一般式IIIで表される化合物である請求項１に記載の新規鎮痛剤：

（式中、R⁵は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R⁶は、分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
R³は、水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X²は、CH、CR⁴、若しくはNから選択される。
R⁴は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Y¹は、CH若しくはNから選択される。
Y²は、CH、CR⁷、若しくはNから選択される。
R⁷は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）The novel analgesic according to claim 1, wherein the RXR agonist is a compound represented by the following general formula III:

Wherein R⁵ is selected from the group consisting of linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
R⁶ is selected from the group consisting of branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl groups, alkenyl groups.
R³ is selected from hydrogen, straight or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups.
X² is selected from CH, CR⁴ , or N.
R⁴ is selected from linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, halogen, nitro and amino groups.
Y¹ is selected from CH or N.
Y² is selected from CH, CR⁷ , or N.
R⁷ is selected from linear or branched, unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups.
Z is selected from a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, or a hydroxamic acid, directly or through a saturated or unsaturated alkyl group, alkenyl group, alkynyl group. )RXR作動性物質が、一般式IIで表される化合物において、R⁵及びR⁶がともにイソプロピル基であり、X¹はCH若しくはNであり、Y¹がCH若しくはNであり、Y²がCHであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつY¹及びY²に対しメタ位に位置し、R³はエチル基若しくはイソプロピル基であることを特徴とする請求項３に記載の新規鎮痛剤。In the compound represented by the general formula II, R⁵ and R⁶ are both isopropyl groups, X¹ is CH or N, Y¹ is CH or N, and Y² is CH. And Z is a carboxylic acid ester, a carboxylic acid or a salt thereof, and is located in a meta position with respect to Y¹ and Y² , and R³ is an ethyl group or an isopropyl group. The novel analgesic as described.RXR作動性物質が、一般式IIで表される化合物において、R⁵がイソプロピル基、イソブチル基若しくはメトキシエチル基であり、R⁶がイソプロピル基であり、X¹はCH若しくはNであり、Y¹はCH若しくはNであり、Y²がCHであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつY¹及びY²に対しメタ位に位置し、R³はエチル基であることを特徴とする請求項３に記載の新規鎮痛剤。The RXR agonist is a compound represented by the general formula II, wherein R⁵ is an isopropyl group, an isobutyl group or a methoxyethyl group, R⁶ is an isopropyl group, X¹ is CH or N, and Y¹ Is CH or N, Y² is CH, Z is a carboxylic acid ester, carboxylic acid or a salt thereof, and is located at the meta position with respect to Y¹ and Y² , and R³ is an ethyl group The novel analgesic of Claim 3 characterized by these.RXR作動性物質が、一般式IIIにおいて、R⁵がイソプロピル基、イソブチル基若しくはメトキシエチル基であり、R⁶がイソプロピル基であり、X²はCHであり、Y¹はNであり、Y²はCHであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつY¹及びY²に対しメタ位に位置し、R³はエチル基若しくはイソプロピル基であることを特徴とする請求項４に記載の新規鎮痛剤。The RXR agonist is represented by the general formula III, wherein R⁵ is an isopropyl group, isobutyl group or methoxyethyl group, R⁶ is an isopropyl group, X² is CH, Y¹ is N, Y² Is CH, Z is a carboxylic acid ester, carboxylic acid or a salt thereof, and is located in a meta position with respect to Y¹ and Y² , and R³ is an ethyl group or an isopropyl group. 4. The novel analgesic according to 4.RXR作動性物質が、以下の式IVで表される化合物である請求項１に記載の新規鎮痛剤。

The novel analgesic according to claim 1, wherein the RXR agonist is a compound represented by the following formula IV.

RXR作動性物質が、以下の式Vで表される化合物である請求項１に記載の新規鎮痛剤。

The novel analgesic according to claim 1, wherein the RXR agonist is a compound represented by the following formula V:

RXR作動性物質が、以下の式VIで表される化合物である請求項１に記載の新規鎮痛剤。

The novel analgesic according to claim 1, wherein the RXR agonist is a compound represented by the following formula VI.

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