JP2009502871A - Isotope-substituted proton pump inhibitor - Google Patents

Abstract

Translated fromJapanese

本発明は、式（１）で示されるベンゾイミダゾール並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物、更に式（２及び３）の中間体に関する。  The present invention relates to a benzimidazole represented by the formula (1), a pharmaceutical composition containing these compounds, and an intermediate of the formulas (2 and 3).

Description

Translated fromJapanese

本発明は、同位体置換されたプロトンポンプインヒビター並びにそれらの（Ｒ）−エナンチオマー及び（Ｓ）−エナンチオマーに関する。これらの化合物は、医薬組成物の製造のために医薬品産業で使用できる。  The present invention relates to isotopically substituted proton pump inhibitors and their (R) -enantiomers and (S) -enantiomers. These compounds can be used in the pharmaceutical industry for the production of pharmaceutical compositions.

発明の背景
それらのＨ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼ阻害作用のため、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、例えばＥＰ−Ａ−０００５１２９号、ＥＰ−Ａ−０１６６２８７号、ＥＰ−Ａ−０１７４７２６号、ＥＰ−Ａ−０２５４５８８号及びＥＰ−Ａ−０２６８９５６号から公知のものは、胃酸分泌の増大と関連する疾患の治療においてかなり重要である。BACKGROUND OF THE INVENTION Due to their H⁺ / K⁺ -ATPase inhibitory action, pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles such as EP-A-0005129, EP-A-0166287, EP-A- The ones known from 0174726, EP-A-0254588 and EP-A-0268958 are of considerable importance in the treatment of diseases associated with increased gastric acid secretion.

商業的に又は医薬臨床開発において入手可能な有効化合物の例は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル−スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：エソメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）、２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）及び５−メトキシ−２−（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＩＮＮ：テナトプラゾール）である。  Examples of active compounds available commercially or in pharmaceutical clinical development are 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (INN: Omeprazole), (S) -5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl-sulfinyl] -1H-benzimidazole (INN: esomeprazole), 5-difluoromethoxy -2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (INN: pantoprazole), 2- [3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (INN: lansoprazole), 2-{[4 (3-Methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole (INN: rabeprazole) and 5-methoxy-2-((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-) Pyridylmethyl) sulfinyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine (INN: tenatoprazole).

前記のスルフィニル誘導体は、その作用機構からプロトンポンプ阻害剤又は略してＰＰＩとも呼ばれる。  The sulfinyl derivative is also called a proton pump inhibitor or PPI for short because of its mechanism of action.

関連技術分野の説明
米国特許第６，８１８，２００号は、少なくとも１個の水素原子が重水素原子によって交換されているジヒドロピリジン化合物及び抗生物質を開示している。その重水素化された化合物は、そのＨ型と、重水素酸化物及び好適な触媒の混合物とを、密封容器中で激しい反応条件下で、すなわち高められた温度（６０〜８０℃）で、延長された反応時間（１９０時間まで）にわたって反応させることによって得られる。更に、これらの化合物のＨ／Ｄ交換による薬理学的特性への幾つかの影響を開示している。Description of Related Art US Pat. No. 6,818,200 discloses dihydropyridine compounds and antibiotics in which at least one hydrogen atom is replaced by a deuterium atom. The deuterated compound forms the H form and a mixture of deuterium oxide and a suitable catalyst under vigorous reaction conditions in a sealed vessel, ie at an elevated temperature (60-80 ° C.). Obtained by reacting for an extended reaction time (up to 190 hours). Furthermore, several effects on the pharmacological properties of these compounds by H / D exchange are disclosed.

発明の開示
ここで驚くべきことに、以下に詳細に開示される異性体置換された化合物が、酸分泌の阻害に大きな影響を及ぼすことが判明した。DISCLOSURE OF THE INVENTION Surprisingly, it has now been found that the isomer-substituted compounds disclosed in detail below have a profound effect on the inhibition of acid secretion.

本発明は、一般式１

［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₂〜Ｃ₈−アルコキシアルコキシであり、
Ｒ４は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮである］で示され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の少なくとも１個の水素原子又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の任意の組み合わせの少なくとも１個の水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物並びに製剤学的に認容性の塩、溶媒和物、有利には水和物及びそれらの塩の溶媒和物、有利には水和物に関する。The present invention relates to general formula 1

[Where:
R1 is hydrogen or a C₁ -C₄ - alkoxy,
R2 is, C₁ -C₄ - alkoxy, - alkyl or C₁ -C₄
R3 is, C₁ -C₄ - alkyl, C₁ -C₄ - alkoxy or C₂ -C₈ - alkoxyalkyl alkoxy,
R4 is hydrogen or C₁ -C₄ - alkyl,
Z is C—H or N], and at least one hydrogen atom of R1, R2, R3, R4 or at least one hydrogen atom of any combination of R1, R2, R3, and R4 is It relates to compounds exchanged by deuterium atoms and to pharmaceutically acceptable salts, solvates, preferably hydrates and solvates, preferably hydrates, of their salts.

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及び、有利にはメチル基である。C₁ -C₄ - alkyl represents a straight or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and preferably methyl.

Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、酸素原子の他に前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はフッ素化されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基の１つを有する基を表す。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基のための挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基及び、有利にはメトキシ基である。フッ素化されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基のための例は、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、１−（トリフルオロメチル）−２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル及び、有利には２，２，２−トリフルオロエチル及びジフルオロメチルである。C₁ -C₄ - alkoxy, C₁ in addition to the above oxygen atoms -C₄ - alkyl or fluorinated C₁ -C₄ - represents a group having one of the alkyl groups. Examples given for C₁ -C₄ -alkyl groups are butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, propoxy, isopropoxy, ethoxy and preferably methoxy. . Examples for fluorinated C₁ -C₄ -alkyl groups are 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl, 1- (trifluoromethyl ) -2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl and preferably 2,2,2-trifluoroethyl and difluoromethyl.

Ｃ₂〜Ｃ₈−アルコキシアルコキシは、酸素原子の他に、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキレン基を含む内部アルキレンと、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基を含み酸素原子によって内部アルキレン基に結合されている末端アルキル基とを有する基を表す。それらの例は、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシプロポキシ、エトキシイソプロポキシ、イソプロポキシメトキシ、プロポキシメトキシ、メトキシブトキシ、メトキシイソブトキシ、プロポキシエトキシ、イソプロポキシエトキシ、プロポキシプロポキシ、イソプロポキシイソプロポキシ、イソプロポキシプロポキシ、プロポキシイソプロポキシ、エトキシブトキシ、エトキシイソブトキシ、エトキシ−ｓ−ブトキシ、エトキシ−ｔ−ブトキシ及び、有利にはメトキシプロポキシである。In addition to the oxygen atom, C₂ -C₈ -alkoxyalkoxy is bonded to the internal alkylene group by an internal alkylene containing a C₁ -C₄ -alkylene group and an oxygen atom containing a C₁ -C₄ -alkyl group. And a group having a terminal alkyl group. Examples thereof are methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxymethoxy, ethoxypropoxy, ethoxyisopropoxy, isopropoxymethoxy, propoxymethoxy, methoxybutoxy, methoxyisobutoxy, propoxyethoxy, isopropoxyethoxy, propoxypropoxy, isopropoxyisopropoxy, Isopropoxypropoxy, propoxyisopropoxy, ethoxybutoxy, ethoxyisobutoxy, ethoxy-s-butoxy, ethoxy-t-butoxy and preferably methoxypropoxy.

本発明によれば、塩の範囲内では、無機塩基及び有機塩基との全ての塩、特にアルカリ金属との塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれ、又はアルカリ土類金属との円、例えばマグネシウム塩及びカルシウム塩、また他の薬理学的に相容性の塩、例えばアルミニウム塩又は亜鉛塩が含まれる。特にナトリウム塩及びマグネシウム塩が好ましい。  According to the invention, within the scope of the salts, all salts with inorganic and organic bases, in particular salts with alkali metals, such as lithium salts, sodium salts and potassium salts, or alkaline earth metals are included. Circles such as magnesium and calcium salts, as well as other pharmacologically compatible salts such as aluminum or zinc salts are included. Particularly preferred are sodium and magnesium salts.

例えば、本発明による化合物の工業的規模での製造におけるプロセス生成物として最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は、これらも本発明の範囲内であるが、該塩は、医薬組成物の製造のために、当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。  For example, the pharmacologically unacceptable salts that can be obtained initially as process products in the industrial scale production of the compounds according to the invention are also within the scope of the invention, For the production of pharmaceutical compositions, they are converted into pharmacologically acceptable salts by methods known to those skilled in the art.

本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。溶媒和物の意味の範囲内では、係る溶媒和物をもたらすあらゆる製剤学的に認容性の溶剤が含まれる。  It is known to the person skilled in the art that the compounds according to the invention and their salts may have various amounts of solvent, for example when they are isolated in crystalline form. The invention therefore also encompasses all solvates and especially all hydrates of the compounds of the formula 1, and also all solvates and especially all hydrates of the salts of the compounds of the formula 1 . Within the meaning of solvates are included any pharmaceutically acceptable solvent that results in such solvates.

本発明による化合物の命名に関しては、用語"デューテロ"又は"デューテリオ"は、重水素原子（［²Ｈ］）を含むべきである。同様に、接頭語"ビス"もしくは"ジ"及び"トリ"もしくは"トリス"は、それぞれ、例えば特定の基に２もしくは３個の重水素原子が存在すること、すなわち１，１−ジデューテリオ−２，２，２−トリフルオロエトキシ又はトリデューテリオメトキシを示すべきである。With respect to the nomenclature of the compounds according to the invention, the term “deutero” or “deuterio” should include the deuterium atom ([² H]). Similarly, the prefixes “bis” or “di” and “tri” or “tris” respectively indicate that there are, for example, 2 or 3 deuterium atoms in a particular group, ie 1,1-dideterio-2 2,2-trifluoroethoxy or trideteriomethoxy.

本発明の範囲内で好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換され、かつＲ３が、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ基又はＣ₂〜Ｃ₅−アルコキシアルコキシ基である化合物である。Preferred within the scope of the present invention are of formula 1 wherein at least one of the hydrogen atoms of R3 is, is replaced by a deuterium atom, and R3 is C₁ -C₂ - alkoxy group, or C₂ -C₅ - is a compound which is an alkoxyalkoxy group.

好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ２が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基であり、かつＲ３が、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルコキシアルコキシ基であり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ２とＲ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。Preferred are compounds of formula 1 wherein, R2 is, C₁ -C₄ - alkyl group, and R3 is, C₂ -C₈ - a alkoxyalkoxy group, R2, R3 or R2 and A compound in which at least one hydrogen atom of R3 is exchanged by a deuterium atom.

好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ１が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基であり、Ｒ２及びＲ４が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基であり、かつＲ３が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４の水素原子又はＲ１、Ｒ３及びＲ４の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。Preferred are compounds of formula 1 wherein, R1 is, C₁ -C₄ - alkoxy group, R2 and R4 are, C₁ -C₄ - alkyl group, and R3 is, C₁ -C₄ - alkoxy group, R1, R3, at least one of R4 hydrogen atom of hydrogen or R1, R3 and R4 of a compound are replaced by deuterium atoms.

また、好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ１が、水素、メトキシ又はジフルオロメトキシであり、Ｒ２が、メチル又はメトキシであり、Ｒ３が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素又はメチルであり、かつＲ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。  Preference is also given to formula 1, in which R1 is hydrogen, methoxy or difluoromethoxy, R2 is methyl or methoxy and R3 is methoxy, 2,2,2-trifluoro. A compound that is ethoxy or methoxypropoxy, R4 is hydrogen or methyl, and at least one of the hydrogen atoms of R3 is replaced by a deuterium atom.

更に好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ２が、メチルであり、かつＲ３が、メトキシプロポキシであり、かつＺが、Ｃ−Ｈであり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ２とＲ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。  More preferred is represented by formula 1, wherein R2 is methyl, R3 is methoxypropoxy, and Z is C—H, R2, R3 or hydrogen of R2 and R3. A compound in which at least one of the atoms is exchanged by a deuterium atom.

更に好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ２及びＲ４が、メチルであり、かつＲ３が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４の水素原子又はＲ１、Ｒ３及びＲ４の任意の組合せの水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。可能な組み合わせは、Ｒ１及びＲ３、Ｒ１及びＲ４、Ｒ３及びＲ４、Ｒ１及びＲ３及びＲ４である。  More preferred is represented by Formula 1, wherein R2 is methoxy, R2 and R4 are methyl, and R3 is methoxy, a hydrogen atom of R1, R3, R4 or R1, A compound in which at least one hydrogen atom in any combination of R3 and R4 is replaced by a deuterium atom. Possible combinations are R1 and R3, R1 and R4, R3 and R4, R1 and R3 and R4.

また、好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、メチルであるか、又はＲ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素であるか、又はＲ１が、ジフルオロメトキシであり、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、かつＲ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。  Preference is also given to formula 1 in which R1 is methoxy, R2 is methyl, R3 is methoxy, R4 is methyl, or R1 is hydrogen. R2 is methyl, R3 is 2,2,2-trifluoroethoxy or methoxypropoxy, R4 is hydrogen, or R1 is difluoromethoxy and R2 is methoxy A compound in which R3 is methoxy, R4 is hydrogen, and at least one of the hydrogen atoms in R3 is exchanged by a deuterium atom;

更に好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、メチルであるか、又はＲ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素であるか、又はＲ１が、ジフルオロメトキシであり、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、かつＲ３の水素原子の少なくとも２個が、重水素原子によって交換されている化合物である。  More preferred is represented by formula 1, wherein R1 is methoxy, R2 is methyl, R3 is methoxy, R4 is methyl, or R1 is hydrogen. Yes, R2 is methyl, R3 is 2,2,2-trifluoroethoxy or methoxypropoxy, R4 is hydrogen, or R1 is difluoromethoxy and R2 is methoxy , R3 is methoxy, R4 is hydrogen, and at least two hydrogen atoms of R3 are exchanged by deuterium atoms.

より好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ２が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基であり、かつＲ３が、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルコキシアルコキシ基であり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ２とＲ３の全ての水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物である。More preferred are compounds of formula 1 wherein, R2 is, C₁ -C₄ - alkyl group, and R3 is, C₂ -C₈ - a alkoxyalkoxy group, R2, R3 or R2 And R3 are compounds in which all hydrogen atoms are exchanged by deuterium atoms.

より好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ１が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基であり、Ｒ２及びＲ４が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基であり、かつＲ３が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４の水素原子又はＲ１、Ｒ３及びＲ４の水素原子の全てが、重水素原子によって交換されている化合物である。可能な組み合わせは、Ｒ１及びＲ３、Ｒ１及びＲ４、Ｒ３及びＲ４、Ｒ１及びＲ３及びＲ４である。More preferred is represented by Formula 1, wherein R₁ is a C₁ -C₄ -alkoxy group, R 2 and R 4 are C₁ -C₄ -alkyl groups, and R 3 is C 1_{1 to} C₄ -alkoxy group, a compound in which all of the hydrogen atoms of R1, R3, and R4 or all of the hydrogen atoms of R1, R3, and R4 are exchanged by deuterium atoms. Possible combinations are R1 and R3, R1 and R4, R3 and R4, R1 and R3 and R4.

より好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ３の全ての水素原子が、重水素原子によって交換されており、かつＲ３が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシである化合物である。  More preferred is represented by formula 1, wherein all hydrogen atoms of R3 are replaced by deuterium atoms and R3 is methoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or methoxypropoxy It is a compound which is.

更に好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ２が、メチルであり、かつＲ３が、メトキシプロポキシであり、かつＺが、Ｃ−Ｈであり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ２とＲ３の全ての水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物である。  More preferred is represented by Formula 1, wherein R2 is methyl, R3 is methoxypropoxy, and Z is C—H, and R2, R3, or all of R2 and R3. In which the hydrogen atoms are replaced by deuterium atoms.

更により好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ２及びＲ４が、メチルであり、かつＲ３が、メトキシであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４の水素原子又はＲ１、Ｒ３及びＲ４の任意の組合せの水素原子の全てが、重水素原子によって交換されている化合物である。可能な組み合わせは、Ｒ１及びＲ３、Ｒ１及びＲ４、Ｒ３及びＲ４、Ｒ１及びＲ３及びＲ４である。  Even more preferred is represented by formula 1, wherein R1 is methoxy, R2 and R4 are methyl, and R3 is methoxy, a hydrogen atom of R1, R3, R4 or R1 , R3 and R4 are compounds in which all of the hydrogen atoms are exchanged by deuterium atoms. Possible combinations are R1 and R3, R1 and R4, R3 and R4, R1 and R3 and R4.

また、より好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ１が、水素、メトキシ又はジフルオロメトキシであり、Ｒ２が、メチル又はメトキシであり、Ｒ３が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素又はメチルであり、かつＲ３の全ての水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物である。  More preferably, it is represented by formula 1, wherein R1 is hydrogen, methoxy or difluoromethoxy, R2 is methyl or methoxy, R3 is methoxy, 2,2,2-trimethyl. Fluoroethoxy or methoxypropoxy, R4 is hydrogen or methyl, and all hydrogen atoms of R3 are exchanged by deuterium atoms.

また、更に好ましいのは、式１で示され、その式中、Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、メチルであるか、又はＲ１が、水素であり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素であるか、又はＲ１が、ジフルオロメトキシであり、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であり、かつＲ３の全ての水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物である。  Further preferred is the formula 1, wherein R1 is methoxy, R2 is methyl, R3 is methoxy, R4 is methyl, or R1 is Is hydrogen, R2 is methyl, R3 is 2,2,2-trifluoroethoxy or methoxypropoxy, R4 is hydrogen, or R1 is difluoromethoxy and R2 is methoxy Wherein R3 is methoxy, R4 is hydrogen, and all hydrogen atoms of R3 are exchanged by deuterium atoms.

より好ましいのは、化合物
５−メトキシ−２−［（４−トリデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−メトキシ−２−［（４−ジデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−トリデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−ジデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−メトキシ−２−［（３−メチル−４−トリデューテリオメトキシ−５−トリデューテリオメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３−メチル−４−トリデューテリオメトキシ−５−トリデューテリオメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−メチル−４−（１，１−ジデューテリオ−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−トリデューテリオメトキシ−４−メトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−ジデューテリオメトキシ−４−メトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（ジデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−｛［４−（３−トリデューテリオメトキシヘキサデューテリオプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−｛［４−（３−トリデューテリオメトキシヘキサデューテリオプロポキシ）−３−トリデューテリオメチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−メトキシ−２−（（４−トリデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
５−トリデューテリオメトキシ−２−（（４−トリデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
５−メトキシ−２−（（３−メチル−４−トリデューテリオメトキシ−５−トリデューテリオメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、又は
５−トリデューテリオメトキシ−２−（（３−メチル−４−トリデューテリオメトキシ−５−トリデューテリオメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
である。More preferred is the compound 5-methoxy-2-[(4-triduteriomethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
5-methoxy-2-[(4-didetriomethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
5-triduteriomethoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
5-triduteriomethoxy-2-[(4-triduteriomethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
5-triduteriomethoxy-2-[(4-dideteriomethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
5-methoxy-2-[(3-methyl-4-triduteriomethoxy-5-triduteriomethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
5-triduteriomethoxy-2-[(3-methyl-4-triduteriomethoxy-5-triduteriomethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
2- [3-methyl-4- (1,1-dideterio-2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-dideliomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
5-difluoromethoxy-2-[(3-triduteriomethoxy-4-methoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
5-difluoromethoxy-2-[(3-didetriomethoxy-4-methoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
5-difluoromethoxy-2-[(3,4-bis (trideteriomethoxy) -2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
5-difluoromethoxy-2-[(3,4-bis (dideliomethoxy) -2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
2-{[4- (3-triduteriomethoxyhexaduteriopropoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole,
2-{[4- (3-triduteriomethoxyhexaduteriopropoxy) -3-triduteriomethylpyridin-2-yl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole,
5-methoxy-2-((4-triduteriomethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylmethyl) sulfinyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine,
5-triduteriomethoxy-2-((4-triduteriomethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylmethyl) sulfinyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine,
5-methoxy-2-((3-methyl-4-triduteriomethoxy-5-triduteriomethyl-2-pyridylmethyl) sulfinyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine, or 5-tri Deuteriomethoxy-2-((3-methyl-4-trideteriomethoxy-5-trideteriomethyl-2-pyridylmethyl) sulfinyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine.

本発明によれば、用語"重水素原子によって交換された水素原子"とは、そのバルク材料について少なくとも８０％の重水素化の程度が定義され、その際、これらの全ての相応してあげられる水素原子は、重水素原子によって交換されているものと解されるべきである。例えば、置換基Ｒ２又はＲ３が、全ての３個の"重水素原子によって交換された水素原子"を有するメトキシ基を指す場合に、前記の定義によれば、バルク材料中の全てのＲ２又はＲ３のメトキシ基の少なくとも８０％が−ＯＣＤ₃であるものと解されるべきである。残りの１００％までの部分は、−ＯＣＨＤ₂、−ＯＣＨ₂Ｄ又は−ＯＣＨ₃を含む。According to the invention, the term “hydrogen atoms exchanged by deuterium atoms” defines a degree of deuteration of at least 80% for the bulk material, with all these correspondingly raised. Hydrogen atoms should be understood as being exchanged by deuterium atoms. For example, when the substituent R 2 or R 3 refers to a methoxy group having all three “hydrogen atoms exchanged by deuterium atoms”, according to the above definition, all R 2 or R 3 in the bulk material It should be understood that at least 80% of the methoxy groups of are —OCD₃ . Part up remaining 100%, including -OCHD_2, -OCH₂ D or -OCH_3.

好ましいのは、バルク材料中の特定の水素原子について少なくとも９０％の重水素化の程度であり、それは、交換された水素原子の少なくとも９０％が、重水素原子であるべきことを意味する。より好ましいのは、バルク材料中の特定の水素原子について少なくとも９２％の重水素化の程度である。更により好ましいのは、バルク材料中の特定の水素原子について少なくとも９４％の重水素化の程度であり、最も好ましいのは、バルク材料中の特定の水素原子について少なくとも９６％の重水素化の程度である。  Preferred is a degree of deuteration of at least 90% for a particular hydrogen atom in the bulk material, which means that at least 90% of the exchanged hydrogen atoms should be deuterium atoms. More preferred is a degree of deuteration of at least 92% for a particular hydrogen atom in the bulk material. Even more preferred is a degree of deuteration of at least 94% for a particular hydrogen atom in the bulk material, and most preferred a degree of deuteration of at least 96% for a particular hydrogen atom in the bulk material. It is.

本発明による化合物はキラル化合物である。従って、本発明は、ラセミ体並びにエナンチオマー及びそれらの任意の所望の比率の混合物に関する。医学的観点から、一定のキラル化合物は一方のエナンチオマー又は他方のエナンチオマーの形で投与することが好ましいことがあるという事実の点で、本発明の対象は、式１の化合物のエナンチオマーであり、その際、反対の立体配置を有するそれぞれの他方のエナンチオマーを事実上含まないことが好ましい。  The compounds according to the invention are chiral compounds. Accordingly, the present invention relates to racemates and enantiomers and mixtures of any desired ratio thereof. In view of the fact that, from a medical point of view, certain chiral compounds may be preferred to be administered in the form of one enantiomer or the other enantiomer, the subject of the present invention is the enantiomer of the compound of formula 1, In this case, it is preferable that each other enantiomer having the opposite configuration is substantially free.

従って、特に好ましいのは、一方で、一般式１ａ

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺが前記の意味を有する］で示される（Ｓ）−立体配置を有する化合物が特に好ましい。Thus, on the one hand, it is particularly preferred that

A compound having an (S) -stereoconfiguration represented by [wherein R1, R2, R3, R4 and Z have the above-mentioned meanings] is particularly preferred.

本発明の範囲内で特に好ましい（Ｓ）−立体配置を有する化合物は、
（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（４−トリデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−トリデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（４−ジデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−ジデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（３−メチル−４−トリデューテリオメトキシ−５−トリデューテリオメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３−メチル−４−トリデューテリオメトキシ−５−トリデューテリオメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、又は
（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、及び
これらの化合物の溶媒和物、有利には水和物、これらの化合物の塩並びにこれらの化合物の塩の溶媒和物、有利には水和物
である。Compounds having a particularly preferred (S) -configuration within the scope of the present invention are:
(S) -5-methoxy-2-[(4-triduteriomethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
(S) -5-triduteriomethoxy-2-[(4-triduteriomethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
(S) -5-methoxy-2-[(4-dideteriomethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
(S) -5-triduteriomethoxy-2-[(4-dideteriomethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
(S) -5-triduteriomethoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
(S) -5-methoxy-2-[(3-methyl-4-triduteriomethoxy-5-triduteriomethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole,
(S) -5-triduteriomethoxy-2-[(3-methyl-4-triduteriomethoxy-5-triduteriomethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, or (S) -5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridylmethyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole,
(S) -5-Difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-dideliomethoxy-2-pyridylmethyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole and solvates of these compounds, preferably water Solvates, salts of these compounds and solvates, preferably hydrates of salts of these compounds.

特に好ましいのは、他方で、一般式１ｂ

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺが前記の意味を有する］で示される（Ｒ）−立体配置を有する化合物である。Particularly preferred on the other hand is the general formula 1b

[Wherein R 1, R 2, R 3, R 4 and Z have the above-mentioned meanings].

本発明の範囲内で特に好ましい（Ｒ）−立体配置を有する化合物は、
（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジルメチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、及び
これらの化合物の溶媒和物、有利には水和物、これらの化合物の塩並びにこれらの化合物の塩の溶媒和物、有利には水和物
である。Compounds having a particularly preferred (R) -configuration within the scope of the present invention are:
(R) -5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridylmethyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole,
(R) -5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-dideliomethoxy-2-pyridylmethyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole and solvates of these compounds, preferably water Solvates, salts of these compounds as well as solvates, preferably hydrates of salts of these compounds.

式１の化合物をエナンチオマーに分割することは、様々な方法に従って、例えば国際特許出願ＷＯ９２／０８７１６号に記載されるようにして又はカラムクロマトグラフィーによって達成することができる。選択的に、式１ａ及び１ｂの化合物は、国際特許出願ＷＯ９６／０２５３５号又はＷＯ２００４／０５２８８１号に記載されるように、スルフィドのキラル酸化によって得ることができる。  Resolution of the compound of formula 1 into enantiomers can be accomplished according to various methods, for example as described in international patent application WO 92/08716 or by column chromatography. Alternatively, compounds of formulas 1a and 1b may be obtained by chiral oxidation of sulfides as described in international patent applications WO 96/02535 or WO 2004/052881.

式１、式１ａ及び式１ｂの化合物の塩は、自体公知の方法によって、式１、式１ａ及び式１ｂで示される弱酸であると見なしうる化合物と、好適な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物又はアルコキシド、例えば水酸化ナトリウム又はナトリウムメトキシドとを又はアルカリ土類金属アルコキシド、例えばマグネシウムメトキシドとを反応させることによって製造される。一例としては、式１、式１ａ及び式１ｂの化合物の有利な塩であるマグネシウム塩（ナトリウム塩以外）は、自体公知のように、式１、式１ａ及び式１ｂの化合物と、マグネシウム塩基、例えばマグネシウムアルコキシドとを反応させることによって、又は式１、式１ａ又は式１ｂの化合物の易溶性塩（例えばナトリウム塩）から、マグネシウム塩を用いて水又は水と極性有機溶剤（例えばアルコール、有利にはメタノール、エタノール又はイソプロパノール又はケトン、有利にはアセトン）との混合物中で製造される。  The salt of the compound of formula 1, formula 1a and formula 1b is obtained by a method known per se, a compound which can be regarded as a weak acid represented by formula 1, formula 1a and formula 1b and a suitable base, for example an alkali metal hydroxide. Alternatively, it is produced by reacting an alkoxide, such as sodium hydroxide or sodium methoxide, or an alkaline earth metal alkoxide, such as magnesium methoxide. As an example, magnesium salts (other than sodium salts), which are advantageous salts of compounds of formula 1, formula 1a and formula 1b, as known per se, compounds of formula 1, formula 1a and formula 1b, magnesium base, For example, by reacting with a magnesium alkoxide or from a readily soluble salt of a compound of formula 1, formula 1a or formula 1b (for example a sodium salt) using magnesium salt, water or water and a polar organic solvent (for example an alcohol, preferably Is prepared in a mixture with methanol, ethanol or isopropanol or ketone, preferably acetone).

本発明によれば、"（Ｓ）−立体配置を有する化合物"は、"（Ｒ）−立体配置を有する化合物を実質的に含まない（Ｓ）−立体配置を有する化合物"を含むと解される。  According to the present invention, "a compound having (S) -configuration" is understood to include "a compound having (S) -configuration substantially free of a compound having (R) -configuration". The

本発明の文脈における、"実質的に含まない"とは、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を１０質量％未満含有することを意味する。有利には、"実質的に含まない"とは、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を５質量％未満含有することを意味する。  In the context of the present invention, “substantially free” means that the compound having the (S) -configuration and / or a salt, solvate or solvate of the salt thereof has the (R) -configuration. And / or a salt thereof, a solvate thereof or a solvate of the salt thereof in an amount of less than 10% by mass. Advantageously, “substantially free” means that the compound having the (S) -configuration and / or their salts, solvates or solvates of the salts have the (R) -configuration. It means to contain less than 5% by mass of a compound and / or a salt, solvate or solvate of the salt thereof.

より有利には、"実質的に含まない"とは、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を２質量％未満含有することを意味する。最も好ましい実施態様において、"実質的に含まない"とは、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を１質量％未満含有することを意味する。  More preferably, “substantially free” means that the compound having the (S) -configuration and / or a salt, solvate or solvate of the salt thereof has the (R) -configuration. It means that it contains less than 2% by mass of the compound and / or salt, solvate or solvate of the salt thereof. In a most preferred embodiment, “substantially free” means that the compound having the (S) -configuration and / or salt, solvate or solvate of the salt thereof has the (R) -configuration. And / or their salts, solvates or solvates of the salts thereof in an amount of less than 1% by mass.

本発明によれば、"（Ｒ）−立体配置を有する化合物"は、"（Ｓ）−立体配置を有する化合物を実質的に含まない（Ｒ）−立体配置を有する化合物"を含むと解される。  According to the present invention, “a compound having (R) -configuration” is understood to include “a compound having (R) -configuration substantially free of a compound having (S) -configuration”. The

本発明の文脈における、"実質的に含まない"とは、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を１０質量％未満含有することを意味する。有利には、"実質的に含まない"とは、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を５質量％未満含有することを意味する。より有利には、"実質的に含まない"とは、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を２質量％未満含有することを意味する。最も好ましい実施態様において、"実質的に含まない"とは、（Ｒ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、（Ｓ）−立体配置を有する化合物及び／又はそれらの塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物を１質量％未満含有することを意味する。  In the context of the present invention, “substantially free” means that the compound having the (R) -configuration and / or a salt, solvate or solvate of the salt thereof has the (S) -configuration. And / or a salt thereof, a solvate thereof or a solvate of the salt thereof in an amount of less than 10% by mass. Advantageously, “substantially free” means that the compound having the (R) -configuration and / or their salts, solvates or solvates of the salts have the (S) -configuration. It means to contain less than 5% by mass of a compound and / or a salt, solvate or solvate of the salt thereof. More preferably, “substantially free” means that the compound having the (R) -configuration and / or a salt, solvate or solvate of the salt thereof has the (S) -configuration. It means that it contains less than 2% by mass of the compound and / or salt, solvate or solvate of the salt thereof. In a most preferred embodiment, “substantially free” means that the compound having the (R) -configuration and / or a salt, solvate or solvate of the salt thereof has the (S) -configuration And / or their salts, solvates or solvates of the salts thereof in an amount of less than 1% by mass.

本発明の追加の発明主題は、式２

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺは、前記の意味を有し、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の水素原子又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の任意の組合せの水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている］で示される化合物並びにそれらの塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は他の酸との塩及びそれらの溶媒和物である。これらの化合物は、一般式１、１ａ又は１ｂの化合物の製造のために使用することができる。式２の化合物は、式１、１ａ又は１ｂによる化合物をもたらす酸化反応のための出発材料として特に適している。An additional inventive subject matter of the present invention is the formula 2

[Wherein R 1, R 2, R 3, R 4 and Z have the above-mentioned meanings, and at least a hydrogen atom of R 1, R 2, R 3, R 4 or a hydrogen atom of any combination of R 1, R 2, R 3, R 4] One is exchanged by a deuterium atom] and salts thereof, for example, salts with hydrochlorides, sulfates, phosphates or other acids and solvates thereof. These compounds can be used for the preparation of compounds of general formula 1, 1a or 1b. The compounds of formula 2 are particularly suitable as starting materials for oxidation reactions which lead to compounds according to formula 1, 1a or 1b.

本発明のもう一つの態様は、式３

［式中、Ｘは、ハロゲン又はアルコールの活性化誘導体であり、かつＲ２、Ｒ３及びＲ４は、前記の意味を有し、かつＲ２、Ｒ３及び／又はＲ４の水素原子の少なくとも１個は重水素原子によって交換されている］で示される化合物である。Another embodiment of the invention is a compound of formula 3

[Wherein X is an activated derivative of halogen or alcohol, and R2, R3 and R4 have the above-mentioned meanings, and at least one of the hydrogen atoms of R2, R3 and / or R4 is deuterium. It is exchanged by an atom].

好ましいのは、式３で示され、その式中、Ｒ２が、メチル又はメトキシであり、Ｒ３が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素又はメチルであり、かつＲ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。  Preference is given to formula 3, in which R2 is methyl or methoxy, R3 is methoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or methoxypropoxy and R4 is hydrogen or methyl. And at least one hydrogen atom of R3 is a compound exchanged by a deuterium atom.

より好ましいのは、式３で示され、その式中、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、メチルであるか、又はＲ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であるか、又はＲ２が、メチルであり、Ｒ３が、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素であり、かつＲ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。  More preferred is represented by Formula 3, wherein R2 is methyl, R3 is methoxy, R4 is methyl, or R2 is methoxy and R3 is methoxy. R4 is hydrogen, or R2 is methyl, R3 is 2,2,2-trifluoroethoxy or methoxypropoxy, R4 is hydrogen, and at least one of the hydrogen atoms of R3 One is a compound exchanged by a deuterium atom.

また、より好ましいのは、式３で示され、その式中、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、メチルであるか、又はＲ２が、メトキシであり、Ｒ３が、メトキシであり、Ｒ４が、水素であるか、又はＲ２が、メチルであり、Ｒ３が、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素であり、かつＲ３の水素原子の少なくとも２個又は全てが、重水素原子によって交換されている化合物である。  More preferred is also represented by formula 3, wherein R2 is methyl, R3 is methoxy, R4 is methyl, or R2 is methoxy, and R3 is Methoxy, R4 is hydrogen, or R2 is methyl, R3 is 2,2,2-trifluoroethoxy or methoxypropoxy, R4 is hydrogen, and a hydrogen atom of R3 Are compounds in which at least two or all of these are exchanged by deuterium atoms.

本発明の目的のためには、ハロゲンは、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素である。好ましくは、Ｘは塩素である。アルコールの活性化誘導体は、アルキルスルホン酸基、例えばメシレート基又はアリールスルホネート基、例えばトシレート基又はペルフルオロアルカンスルホネート基、例えばトリフルオロメタンスルホネートである。  For the purposes of the present invention, halogen is iodine, bromine, chlorine and fluorine. Preferably X is chlorine. Activated derivatives of alcohols are alkyl sulfonic acid groups such as mesylate groups or aryl sulfonate groups such as tosylate groups or perfluoroalkane sulfonate groups such as trifluoromethane sulfonate.

式３の化合物に関連するもの、従って本発明の一態様は、式３ａ

［式中、Ｘ、Ｒ２及びＲ４は、前記の意味を有し、Ｒ５は、クロロ又はニトロであり、かつＲ２及び／又はＲ４の水素原子の少なくとも１個が重水素原子によって交換されている］で示される化合物である。Related to compounds of formula 3, and thus one aspect of the present invention, are compounds of formula 3a

[Wherein X, R2 and R4 have the above-mentioned meanings, R5 is chloro or nitro, and at least one of the hydrogen atoms of R2 and / or R4 is replaced by a deuterium atom] It is a compound shown by these.

好ましいのは、式３ａで示され、その式中、Ｒ２が、メチル又はメトキシであり、Ｒ４が、水素又はメチルであり、かつＲ２及び／又はＲ４の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。  Preference is given to formula 3a, in which R2 is methyl or methoxy, R4 is hydrogen or methyl and at least one of the hydrogen atoms of R2 and / or R4 is a deuterium atom. Is a compound that has been exchanged by

より好ましいのは、式３ａで示され、その式中、Ｒ２及びＲ４が、メチルであり、かつＲ２及び／又はＲ４の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物である。  More preferred are compounds of formula 3a, wherein R2 and R4 are methyl and at least one of the hydrogen atoms of R2 and / or R4 is replaced by a deuterium atom. .

式３の化合物は、式１、１ａ又は１ｂの化合物の製造のために使用することができる。有利には、式３の窒素原子を、まず第四級化させ、次いで、式４

［式中、Ｒ１及びＺは、前記の意味を有する］で示される化合物と反応させて、前記の式２の化合物が提供される。Compounds of formula 3 can be used for the preparation of compounds of formula 1, 1a or 1b. Advantageously, the nitrogen atom of formula 3 is first quaternized, then the formula 4

[Wherein R 1 and Z have the above-mentioned meanings] are reacted with a compound of the above-mentioned formula 2 to provide them.

式３ａの化合物は、式２ａ

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４及びＺは、前記の意味を有し、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ４の水素原子又はＲ１、Ｒ２及びＲ４の任意の組み合わせの水素原子の少なくとも１個が重水素原子によって交換されている］の化合物の製造のために使用することができる。有利には、式３ａの窒素原子を、まず第四級化させ、次いで、式４

［式中、Ｒ１及びＺは、前記の意味を有する］で示される化合物と反応させて、前記の式２ａの化合物が提供される。The compound of formula 3a is represented by formula 2a

[Wherein R1, R2, R5, R4 and Z have the above-mentioned meanings, and at least one of the hydrogen atoms of R1, R2, R4 or any combination of R1, R2, and R4 is a heavy atom. Can be used for the preparation of a compound of which is exchanged by a hydrogen atom. Advantageously, the nitrogen atom of formula 3a is first quaternized, then formula 4

[Wherein R 1 and Z have the above-mentioned meanings] are reacted with a compound of the above formula 2a.

式２ａの化合物は、残基Ｒ５と残基Ｒ３（両者とも前記の意味を有する）とを置換することにより、式２の化合物を製造するために使用することができる。ただし、Ｒ１、Ｒ２又はＲ４のいずれも、重水素原子によって交換されておらず、Ｒ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている。  Compounds of formula 2a can be used to prepare compounds of formula 2 by substituting residues R5 and R3 (both having the meanings given above). However, none of R1, R2 or R4 is exchanged by a deuterium atom, and at least one of the hydrogen atoms of R3 is exchanged by a deuterium atom.

本発明のもう一つの態様は、式４

［式中、Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮであり、かつＲ１の水素原子の少なくとも１個は、重水素原子によって交換されている］で示される化合物である。有利には、Ｒ１は、メトキシである。これらの化合物は、式１又は２の化合物の製造のために使用することができる。Another embodiment of the invention is a compound of formula 4

Wherein R₁ is C₁ -C₄ -alkoxy, Z is C—H or N, and at least one of the hydrogen atoms of R 1 is replaced by a deuterium atom. It is a compound. Advantageously, R1 is methoxy. These compounds can be used for the preparation of compounds of formula 1 or 2.

より好ましいのは、式中のＲ１が、メトキシであり、かつＲ１の全ての水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物である。  More preferred are compounds in which R1 is methoxy and all hydrogen atoms of R1 are replaced by deuterium atoms.

プロトンポンプインヒビターの重水素同族体及び、例えばＲ／Ｓ−パントプラゾール及びＳ−パントプラゾールは、文献、例えばＫｏｈｌ他著のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１０４９ｆｆもしくはＷＯ２００４／０５２８８１号から公知の方法に従って相応のチオ化合物の酸化によって、又は相応のスルホキシドであって、最後のトリデューテリオメトキシ基の位置に、特にピリジンの４位にハロゲン（例えばクロロ、ブロモ又はニトロ）置換基を有するものから、トリデューテリオメトキシについてのハロゲンの交換によって製造される。前記と同様にして、ジデューテリオメトキシ又はモノデューテリオメトキシによるハロゲンの交換は、相応の重水素化された化合物を導く。  Deuterium homologues of proton pump inhibitors, and for example R / S-pantoprazole and S-pantoprazole, are described in the literature, for example in Kohl et al. Med. Chem. 1992, 35, 1049ff or according to the methods known from WO 2004/052881 by oxidation of the corresponding thio compounds, or the corresponding sulfoxides, in the position of the last triduteriomethoxy group, in particular the halogen ( For example, from those with a chloro, bromo or nitro) substituent by halogen exchange for trideteriomethoxy. In the same way as described above, the exchange of halogen with diduteriomethoxy or monodeuteriomethoxy leads to the corresponding deuterated compounds.

同様に、チオ化合物は、最後のモノ−、ジ−もしくはトリデューテリオメトキシ置換基の位置でのモノ−、ジ−もしくはトリデューテリオメトキシによるハロゲンの交換によって、又は５−ジフルオロメトキシ−２−メルカプトベンゾイミダゾールと、相応して置換された２−クロロメチル−３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−ピリジニウムクロリドとのカップリングによって、いずれかで製造される。  Similarly, thio compounds can be obtained by halogen exchange with mono-, di- or trideteriomethoxy at the position of the last mono-, di- or trideteriomethoxy substituent, or 5-difluoromethoxy-2-mercapto. Prepared either by coupling of benzimidazole with a correspondingly substituted 2-chloromethyl-3-methoxy-4-triduteriomethoxy-pyridinium chloride.

式１の化合物は、以下の反応式に従って製造できる：

Compounds of formula 1 can be prepared according to the following reaction scheme:

スルホキシドと無機塩基との塩は、文献から公知の方法に従って、スルホキシドと、相応のヒドロキシドもしくはアルコキシドとを、有機溶剤又は有機溶剤と水との混合物中で反応させることによって製造される。  Salts of sulfoxides and inorganic bases are prepared by reacting sulfoxides with the corresponding hydroxides or alkoxides in organic solvents or mixtures of organic solvents and water according to methods known from the literature.

選択的に、塩は、スルホキシドとアルカリ水酸化物とを反応させて、相応のアルカリ塩（Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ）を得て、更に、例えばマグネシウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛塩と反応させることによって製造される。  Optionally, the salt can be obtained by reacting a sulfoxide with an alkali hydroxide to obtain the corresponding alkali salt (Na, K, Li) and further reacting with, for example, a magnesium, calcium, aluminum, zinc salt. Manufactured.

以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、記載される実施例に制限するものではない。他の前記の化合物は、記載される方法を使用することによって得ることができる。  The following examples illustrate the invention in more detail and are not intended to limit the examples described. Other such compounds can be obtained by using the methods described.

実施例
トリデューテリオメトキシ化剤としては、＞９９．８原子％Ｄを有するメタノール−Ｄ４を使用した。全ての得られる生成物中のトリデューテリオメトキシ置換基の異性体純度は、ＮＭＲ及びＭＳによって測定した場合に、＞９８．０％であった。更なる重水素化剤としては、＞９８．０原子％Ｄを有するメタノール−ｄ２及び＞９８．０原子％Ｄを有するメタノール−ｄ１を使用した。得られる生成物中のジデューテリオメトキシ置換基及びモノデューテリオメトキシ置換基の異性体純度は、ＮＭＲ及びＭＳによって測定した場合に、＞９６．０％であった。Examples As a triduterio methoxylating agent, methanol-D4 having> 99.8 atomic% D was used. The isomeric purity of the triduteriomethoxy substituent in all resulting products was> 98.0% as measured by NMR and MS. Further deuterating agents used were methanol-d2 with> 98.0 atomic% D and methanol-d1 with> 98.0 atomic% D. The isomeric purity of the diduteriomethoxy and monodeteriomethoxy substituents in the resulting product was> 96.0% as measured by NMR and MS.

実施例１
５−ジフルオロメトキシ （Ｒ／Ｓ） ２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
次亜塩素酸ナトリウムの溶液（１０％濃度）（３．３ミリモル）を、１ないし２時間にわたって、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．０ｇ、２．７ミリモル）を、水（２０ｍＬ）、２−プロパノール（１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ ４０％濃度の溶液、７．１ミリモル）中に入れたスラリーに、３０〜３５℃で撹拌しつつ添加する。示した温度で３０〜６０分間後に、チオ硫酸ナトリウム（５ｍＬの水中に溶解された０．３ｇ）を添加し、そして撹拌を、更に１５〜３０分にわたり継続する。Example 1
5-difluoromethoxy (R / S) 2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole Sodium hypochlorite solution (10% concentration) (3 .3 mmol) over 5-1-2 hours over 5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole (1.0 g, 2. 7 mmol) in a slurry of water (20 mL), 2-propanol (10 mL) and sodium hydroxide (0.5mL 40% strength solution, 7.1 mmol) with stirring at 30-35 ° C. Added. After 30-60 minutes at the indicated temperature, sodium thiosulfate (0.3 g dissolved in 5 mL of water) is added and stirring is continued for an additional 15-30 minutes.

該反応混合物を、真空中で濃縮し（３０〜４０℃）、当初の容量の約三分の一にして、水（約７０ｍＬ）を添加する。  The reaction mixture is concentrated in vacuo (30-40 ° C.), brought to about one third of the original volume and water (about 70 mL) is added.

水相をジクロロメタンで抽出（２×１０ｍＬそれぞれ）した後に、再びジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、そしてｐＨを、水性リン酸二水素カリウムを撹拌しつつ添加することによって７〜８に調整する。相分離をし、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で１回さらに抽出し、合した有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして乾燥剤を濾過することで、粗製表題化合物の溶液が得られる。  After extraction of the aqueous phase with dichloromethane (2 × 10 mL each), dichloromethane (50 mL) is added again and the pH is adjusted to 7-8 by adding aqueous potassium dihydrogen phosphate with stirring. The crude title compound was obtained by phase separation, further extracting the aqueous phase once with dichloromethane (20 mL), washing the combined organic phases with water (20 mL), drying over magnesium sulfate, and filtering the desiccant. Solution is obtained.

石油エーテル（５０／７０；１５０ｍＬ）を添加し、そして回転蒸発器中で真空中で３０〜４０℃において濃縮して、約３０ｍＬの容量とし、引き続き沈殿した固体を濾過し、石油エーテル（５０／７０；２０ｍＬ）ですすぎ、そして真空中（３５℃、５時間）で乾燥させることで、表題化合物、５−ジフルオロメトキシ （Ｒ／Ｓ） ２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点１３５〜１３６℃（分解）；収量１．０ｇ（理論値の９５％））として得られる。  Petroleum ether (50/70; 150 mL) is added and concentrated in a rotary evaporator at 30-40 ° C. in vacuo to a volume of about 30 mL, followed by filtration of the precipitated solid and petroleum ether (50/70). 70; 20 mL) and dried in vacuo (35 ° C., 5 hours) to give the title compound, 5-difluoromethoxy (R / S) 2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy- 2-Pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole is obtained as an off-white solid (melting point 135-136 ° C. (decomposition); yield 1.0 g (95% of theory)).

実施例２
Ｓ（−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
室温で、２．０ｇの５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、２０ｍＬのメチルイソブチルケトン中で、（＋）−Ｌ−酒石酸 ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）（２．３ｇ）及びジルコニウム（ＩＶ） ｎ−プロポキシド（１．０ｇ、プロパノール中７０％）と一緒に懸濁させる。該混合物を４０℃で１時間加熱し、ほぼ澄明な溶液が形成する。室温に冷却した後に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０７ｍＬ）及びクメン ヒドロペルオキシド（１．０５ｍＬ）を添加する。該混合物を、室温で、酸化が完了するまで（１０〜２４時間、ＴＬＣによってモニタリング）撹拌する。澄明な溶液を、１０ｍｌのメチルイソブチルケトンで希釈し、そして１４ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液中の０．０８ｇのチオ硫酸ナトリウムでクエンチングし、そして更に２時間撹拌する。相分離後に、該混合物を５ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回洗浄する。１５ｍＬの水をメチルイソブチルケトン相に添加し、そしてｐＨを、水酸化ナトリウムの４０質量％濃度の水溶液を用いてｐＨ＝１３に調整する。相分離後に、メチルイソブチルケトン相を更なる５ｍｌの水でｐＨ１３で抽出する。水相を合し、そして４０℃で減圧下に初期蒸留を行う。濾過助剤としてのＨｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌｌ（０．０５ｇ）を添加し、そして２０〜２５℃で１時間撹拌した後に、濾別する。４０〜４５℃で、粗製表題化合物を、１０％濃度の酢酸を濾液に添加してｐＨ＝９．０とすることによって沈殿させる。該混合物をｐＨを監視しながら更に１２時間撹拌する。ベージュ色の結晶を濾過分離し、そして１０ｍＬの水で洗浄する。表題化合物は、約１．６ｇ（理論値の７５％）の収量及び光学純度＞９８％で得られる。Example 2
S (−)-5-Difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole At room temperature, 2.0 g of 5-difluoromethoxy-2 -[(3-Methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole in (+)-L-tartaric acid bis (N-pyrrolidineamide) (20 mL methyl isobutyl ketone) 2.3 g) and zirconium (IV) n-propoxide (1.0 g, 70% in propanol). The mixture is heated at 40 ° C. for 1 hour to form an almost clear solution. After cooling to room temperature, N-ethyldiisopropylamine (0.07 mL) and cumene hydroperoxide (1.05 mL) are added. The mixture is stirred at room temperature until oxidation is complete (10-24 hours, monitored by TLC). The clear solution is diluted with 10 ml methyl isobutyl ketone and quenched with 0.08 g sodium thiosulfate in 14 mL saturated sodium bicarbonate solution and stirred for another 2 hours. After phase separation, the mixture is washed twice with 5 ml of saturated sodium bicarbonate solution. 15 mL of water is added to the methyl isobutyl ketone phase and the pH is adjusted to pH = 13 using a 40% strength by weight aqueous solution of sodium hydroxide. After phase separation, the methyl isobutyl ketone phase is extracted with an additional 5 ml of water at pH 13. The aqueous phases are combined and initial distillation is performed at 40 ° C. under reduced pressure. Add Hyflo Super Cell (0.05 g) as filter aid and stir at 20-25 ° C. for 1 hour before filtering off. At 40-45 ° C., the crude title compound is precipitated by adding 10% strength acetic acid to the filtrate to pH = 9.0. The mixture is stirred for a further 12 hours while monitoring the pH. The beige crystals are filtered off and washed with 10 mL of water. The title compound is obtained in a yield of about 1.6 g (75% of theory) and optical purity> 98%.

純度を高めるために、（−）−トリデューテリオパントプラゾールを、水／水酸化ナトリウム水溶液中にｐＨ＝１３で溶解させ、そして酢酸（１０％）を用いてｐＨ＝９．０で再沈殿させる。  To increase purity, (−)-triduteriopantoprazole is dissolved in water / aqueous sodium hydroxide solution at pH = 13 and reprecipitated with acetic acid (10%) at pH = 9.0. .

ジクロロメタン／ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化させることで、表題化合物、Ｓ（−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点１４６〜１４８℃（分解）；収量１．６ｇ）として得られる。  Recrystallization from dichloromethane / t-butyl methyl ether gave the title compound, S (−)-5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole is obtained as an off-white solid (mp 146-148 ° C (decomposition); yield 1.6 g).

実施例３
出発材料、２−クロロメチル−３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシピリジニウムクロリドの合成
３−メトキシ−２−メチル−４−トリデューテリオメトキシピリジン Ｎ−オキシドの製造
４−クロロ−３−メトキシ−２−メチルピリジン Ｎ−オキシド（１０ｇ）及びナトリウム トリデューテリオメタノレート（６．２ｇ）をデューテロメタノールＤ４（２０ｍＬ）中に入れたものを、還流で加熱した。１５時間後に、溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を高温のトルエン（５０ｍＬ）で抽出し、そして不溶物を濾別した。濾液にジイソプロピルエーテルを添加することで、固体が沈殿し、それを真空中で乾燥させた後に、８．１ｇの３−メトキシ−２−メチル−４−トリデューテリオメトキシピリジン Ｎ−オキシドが、淡褐色の粉末として得られた。それを、引き続き後続工程に使用した。Example 3
Synthesis of starting material, 2-chloromethyl-3-methoxy-4-triduteriomethoxypyridinium chloride Preparation of 3-methoxy-2-methyl-4-triduteriomethoxypyridine N-oxide 4-Chloro-3-methoxy- A solution of 2-methylpyridine N-oxide (10 g) and sodium trideuterio methanolate (6.2 g) in deuteromethanol D4 (20 mL) was heated at reflux. After 15 hours, the solvent was evaporated in vacuo, the residue was extracted with hot toluene (50 mL), and the insoluble material was filtered off. By adding diisopropyl ether to the filtrate, a solid precipitated and after it was dried in vacuo, 8.1 g of 3-methoxy-2-methyl-4-triduteriomethoxypyridine N-oxide was diluted lightly. Obtained as a brown powder. It was subsequently used in the subsequent step.

２−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシピリジンの製造
前工程からの生成物（８．１ｇ）を、無水酢酸（５０ｍＬ）中に溶解させ、そして９０℃で２時間加熱した。真空中で蒸発させた後に、暗色の油状残留物を、２ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）と一緒に８０℃で２時間撹拌した。冷却した後に、生成物を、ジクロロメタン中で抽出し、乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）させ、そして真空中で濃縮することで、容量を少なくした。石油エーテル（５０／７０）を添加することで、濾過と真空中での乾燥の後に、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシピリジンが、淡褐色の固体（５．５ｇ）として得られ、それを後続工程で使用した。Preparation of 2-hydroxymethyl-3-methoxy-4-triduteriomethoxypyridine The product from the previous step (8.1 g) was dissolved in acetic anhydride (50 mL) and heated at 90 ° C. for 2 hours. After evaporation in vacuo, the dark oily residue was stirred with 2N NaOH (20 mL) at 80 ° C. for 2 hours. After cooling, the product was reduced in volume by extraction in dichloromethane, drying (K₂ CO₃ ) and concentrating in vacuo. After addition of petroleum ether (50/70), after filtration and drying in vacuo, 2-hydroxy-3-methoxy-4-triduteriomethoxypyridine as a light brown solid (5.5 g) Obtained and used in the subsequent step.

２−クロロメチル−３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシピリジニウムクロリドの製造
前工程からの生成物（５．５ｇ）を、無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解させ、そして塩化チオニル（３ｍＬ）を、撹拌しつつ５〜１０℃で滴加した。該混合物を、２０℃にまで加温させ、そして３時間後に、真空中で濃縮乾涸させた。Preparation of 2-chloromethyl-3-methoxy-4-triduteriomethoxypyridinium chloride The product from the previous step (5.5 g) was dissolved in anhydrous dichloromethane (40 mL) and thionyl chloride (3 mL) was added. Add dropwise at 5-10 ° C. with stirring. The mixture was allowed to warm to 20 ° C. and after 3 hours concentrated to dryness in vacuo.

トルエン（２０ｍＬ）を添加することで、６．６ｇの表題化合物、２−クロロメチル−３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシピリジニウムクロリドが、淡褐色の固体として得られた。  Toluene (20 mL) was added to give 6.6 g of the title compound, 2-chloromethyl-3-methoxy-4-triduteriomethoxypyridinium chloride, as a light brown solid.

前記のように合成された材料は、幾らかの除去困難な不純物を含有していた。それらは、後続工程を通して大抵、一般式（２）の化合物と、最終的には一般式（１）の化合物に導くという傾向を示した。例外的に高い純度を有する一般式（１）の化合物の製造のためには、従って、しばしば、実施例９及び３５に特徴付けられるデューテリオアルコキシ化を行うことが好ましい。  The material synthesized as described above contained some difficult impurities to remove. They tend to lead to compounds of general formula (2) and eventually to compounds of general formula (1) throughout the subsequent steps. For the preparation of compounds of general formula (1) with exceptionally high purity, it is therefore often preferred to carry out the deuterioalkoxylation characterized in Examples 9 and 35.

実施例４
４−クロロ−２−クロロメチル−３−メトキシピリジニウムクロリド
８５〜９５℃で、４−クロロ−３−メトキシ−２−メチルピリジン−Ｎ−オキシド（１９．２ｋｇ、１１１モル）をトルエン（１４８Ｌ）中に溶かした溶液を、無水酢酸（７１Ｌ）に、５〜７時間にわたって添加した。約６０℃で真空下で、該反応混合物を、約１７０Ｌが留去されるまで濃縮した。トルエン（１６０Ｌ）を添加し、そして再び、溶剤を留去した（１６０Ｌ）。この最後の作業を、もう一度繰り返した。次いで、トルエン（１４Ｌ）及び４０％の水性ＮａＯＨ（１４．６Ｌ）を、３５〜４５℃で添加し、そして該反応混合物を、前記温度で２〜３時間保持した。この時点でｐＨが１３未満であれば、より多量のＮａＯＨを添加し、そして加熱を２時間以上継続した。その得られた二相反応混合物を、トルエン（２６Ｌ）及び飽和水性重炭酸ナトリウム（２６Ｌ）で希釈し、相を分離させ、そして水層を、トルエンで３回抽出した（２６Ｌ及び２×１３Ｌ）。最後に、合した有機相を、飽和水性重炭酸ナトリウム（１３Ｌ）で洗浄し、そして真空下で５０〜６５℃において、約１１５Ｌが留去されるまで濃縮した。トルエン（１００Ｌ）で希釈した後に、更に１００Ｌの溶剤を留去した。Example 4
4-Chloro-2-chloromethyl-3-methoxypyridinium chloride At 85-95 ° C., 4-chloro-3-methoxy-2-methylpyridine-N-oxide (19.2 kg, 111 mol) in toluene (148 L). The solution dissolved in was added to acetic anhydride (71 L) over 5-7 hours. Under vacuum at about 60 ° C., the reaction mixture was concentrated until about 170 L was distilled off. Toluene (160 L) was added and again the solvent was distilled off (160 L). This last task was repeated once more. Toluene (14 L) and 40% aqueous NaOH (14.6 L) were then added at 35-45 ° C. and the reaction mixture was held at the temperature for 2-3 hours. If the pH was less than 13 at this point, more NaOH was added and heating continued for more than 2 hours. The resulting biphasic reaction mixture was diluted with toluene (26 L) and saturated aqueous sodium bicarbonate (26 L), the phases were separated, and the aqueous layer was extracted three times with toluene (26 L and 2 × 13 L). . Finally, the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (13 L) and concentrated under vacuum at 50-65 ° C. until about 115 L was distilled off. After diluting with toluene (100 L), another 100 L of solvent was distilled off.

４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシピリジン（〜３０％濃度）の得られた溶液を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４８Ｌ）で希釈した。ＤＭＦ（６５．５ｇ、０．８９６モル）を一回で添加し、次いで塩化チオニル（１１．１ｋｇ、９３．２モル）を、１５〜３０℃で３〜５時間にわたり添加した。更に１．５時間撹拌した後に、約４５Ｌの溶剤を留去した。トルエン（２０Ｌ）を添加し、そして再び、２０Ｌの溶剤を蒸留によって除去した。次いで、エタノール（１．５Ｌ）を、得られた濃いスラリーに添加した。固体を１０〜１５℃で濾別し、トルエン（１７Ｌ）で洗浄し、そして真空中で３０℃で乾燥させることで、４−クロロ−２−クロロメチル−３−メトキシピリジニウムクロリドが、オフホワイトの固体（融点１３２℃；収量１５．０ｋｇ（５９％））として得られた。The resulting solution of 4-chloro-2-hydroxymethyl-3-methoxypyridine (˜30% concentration) was diluted with CH₂ Cl₂ (48 L). DMF (65.5 g, 0.896 mol) was added in one portion, followed by thionyl chloride (11.1 kg, 93.2 mol) at 15-30 ° C. over 3-5 hours. After further stirring for 1.5 hours, about 45 L of solvent was distilled off. Toluene (20 L) was added and again 20 L of solvent was removed by distillation. Ethanol (1.5 L) was then added to the resulting thick slurry. The solid was filtered off at 10-15 ° C., washed with toluene (17 L) and dried in vacuo at 30 ° C. to give 4-chloro-2-chloromethyl-3-methoxypyridinium chloride off-white. Obtained as a solid (melting point 132 ° C .; yield 15.0 kg (59%)).

実施例５
４−クロロ−２−クロロメチル−３−トリデューテリオメトキシピリジニウムクロリド
出発材料、４−クロロ−２−メチル−３−トリデューテリオメトキシピリジン−Ｎ−オキシドを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１０４９−１０５７における重水素化されていない類似体についての方法Ｄに従って製造した：
３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロンから出発して、ＤＭＦ中の炭酸カリウムの存在下でトリデューテリオヨードメタンを用いて変換することで、２−メチル−３−トリデューテリオメトキシ−４−ピロン（収率：８３〜９６％）が得られ、それをアンモニアと一緒に１５０℃でエタノール中で加熱した後に、アセトン／イソプロパノール４：１から結晶化させた後に、４−ヒドロキシ−２−メチル−トリデューテリオメトキシピリジン（収率：５２〜６０％）が得られた。この材料を酸塩化リンで処理することで、４−クロロ−２−メチル−トリデューテリオメトキシピリジン（収率：６４〜８１％）の形成がもたらされた。引き続き、酢酸中で過酸化水素を用いて酸化させることで、４−クロロ−２−メチル−３−トリデューテリオメトキシピリジン−Ｎ−オキシドが、僅かに黄色の固体（収率：８７〜８９％）として得られた。４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３−トリデューテリオメトキシピリジンを介する最終的な変換を、実施例４に記載されるように実施することで、４−クロロ−２−クロロメチル−３−トリデューテリオメトキシピリジニウムクロリドが、無色の結晶性固体（融点１２９〜１３０℃；収量１９．６ｇ（４２％））として得られた。Example 5
4-Chloro-2-chloromethyl-3-triduteriomethoxypyridinium chloride The starting material, 4-chloro-2-methyl-3-triduteriomethoxypyridine-N-oxide, was prepared according to J. Am. Med. Chem. Prepared according to Method D for the non-deuterated analog in 1992, 35, 1049-1057:
Starting from 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone, conversion with trideuterioiodomethane in the presence of potassium carbonate in DMF yields 2-methyl-3-trideteriomethoxy-4 Pyrone (yield: 83-96%) is obtained, which is heated in ethanol at 150 ° C. with ammonia and then crystallized from acetone / isopropanol 4: 1 before 4-hydroxy-2- Methyl-triduteriomethoxypyridine (yield: 52-60%) was obtained. Treatment of this material with phosphorus oxychloride resulted in the formation of 4-chloro-2-methyl-triduteriomethoxypyridine (yield: 64-81%). Subsequently, 4-chloro-2-methyl-3-triduteriomethoxypyridine-N-oxide was oxidized with hydrogen peroxide in acetic acid to give a slightly yellow solid (yield: 87-89%). ) Was obtained. The final transformation via 4-chloro-2-hydroxymethyl-3-triduteriomethoxypyridine was performed as described in Example 4 to give 4-chloro-2-chloromethyl-3-trimethyl. Deuteriomethoxypyridinium chloride was obtained as a colorless crystalline solid (mp 129-130 ° C .; yield 19.6 g (42%)).

実施例６
２−クロロメチル−３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）ピリジニウムクロリド
実施例３に記載される方法に従って、４−クロロ−２−メチル−３−トリデューテリオメトキシピリジン−Ｎ−オキシド（２５．３ｇ、１４４ミリモル；製造については実施例５を参照のこと）を変換して、２−メチル−３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド（収量：２３．５ｇ、９６％）を得て、そこからまた、２−ヒドロキシメチル−３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）ピリジン（収量：１３．０ｇ、５６％）と、最終的には、２−クロロメチル−３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）ピリジニウムクロリド（収量：１５．４ｇ、８９％）が、オフホワイト色の結晶性固体として得られた。Example 6
2-Chloromethyl-3,4-bis (triduteriomethoxy) pyridinium chloride According to the method described in Example 3, 4-chloro-2-methyl-3-triduteriomethoxypyridine-N-oxide (25. 3 g, 144 mmol; see Example 5 for preparation) to convert 2-methyl-3,4-bis (triduteriomethoxy) pyridine-N-oxide (yield: 23.5 g, 96% From which 2-hydroxymethyl-3,4-bis (triduteriomethoxy) pyridine (yield: 13.0 g, 56%) and finally 2-chloromethyl-3, 4-Bis (triduteriomethoxy) pyridinium chloride (yield: 15.4 g, 89%) was obtained as an off-white crystalline solid.

実施例７
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５５〜６５℃で、４−クロロ−２−クロロメチル−３−メトキシピリジニウムクロリド（１０．０ｋｇ、４３．８モル）を水（２０Ｌ）中に溶かした溶液を、２〜３時間にわたって、５−トリデューテリオメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（８．８４ｋｇ、４０．９モル）、トルエン（４３Ｌ）、水（２１Ｌ）及び４０％水性ＮａＯＨ（１０．３ｋｇ、１０３モル）の混合物に添加した。６０℃での撹拌を２〜３時間にわたり継続してから、反応混合物を、１０〜１５℃に冷却した。沈殿物を、遠心分離し、トルエン（１６Ｌ）で洗浄し、そして水（１２２Ｌ）中で再溶解させた。遠心分離に引き続き、水で洗浄し（３２Ｌ）、そして真空中で３５℃で乾燥させることで、５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール一水和物（ＫＦ＝４．６％）が、オフホワイト色の固体（融点９５〜９９℃；収量１４．２ｋｇ（９２％））として得られた。Example 7
5-Difluoromethoxy-2-[(4-chloro-3-methoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole at 55-65 ° C., 4-chloro-2-chloromethyl-3-methoxypyridinium chloride (10 A solution of 0.0 kg, 43.8 mol) in water (20 L) was added to 5-triduteriomethoxy-1H-benzimidazole-2-thiol (8.84 kg, 40.9 mol) over 2-3 hours. ), Toluene (43 L), water (21 L) and 40% aqueous NaOH (10.3 kg, 103 mol). Stirring at 60 ° C was continued for 2-3 hours before the reaction mixture was cooled to 10-15 ° C. The precipitate was centrifuged, washed with toluene (16 L) and redissolved in water (122 L). Following centrifugation, washing with water (32 L) and drying in vacuo at 35 ° C., 5-difluoromethoxy-2-[(4-chloro-3-methoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H Benzimidazole monohydrate (KF = 4.6%) was obtained as an off-white solid (melting point 95-99 ° C .; yield 14.2 kg (92%)).

実施例８
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−クロロ−２−クロロメチル−３−トリデューテリオメトキシピリジニウムクロリド（５．００ｇ、２１．６ミリモル）から出発して、実施例７に記載される方法に従って、５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール一水和物（ＫＦ＝４．７％）が、オフホワイト色の固体（融点９４〜９９℃；収量７．２４ｇ（８５％））として得られた。Example 8
5-Difluoromethoxy-2-[(4-chloro-3-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole 4-chloro-2-chloromethyl-3-triduteriomethoxypyridinium chloride (5 5-difluoromethoxy-2-[(4-chloro-3-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio]-according to the method described in Example 7, starting from 0.000 g, 21.6 mmol) 1H-benzimidazole monohydrate (KF = 4.7%) was obtained as an off-white solid (mp 94-99 ° C .; yield 7.24 g (85%)).

実施例９
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１５〜３０℃で、メタノール−ｄ４（２．２６ｋｇ、６２．７モル）を、３０〜６０分にわたり、ナトリウム ｔ−ブトキシド（６．００ｋｇ、６２．４モル）をＤＭＡｃ（２７Ｌ）中に入れた混合物に添加した。５７〜６５℃に加熱した後に、５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール一水和物（６．０８ｋｇ、１５．６モル）をＤＭＡｃ（１０Ｌ）中に溶かした溶液を、３０〜６０分にわたり添加した。５７〜６５℃での撹拌を、約１０時間にわたり継続した。該反応混合物を、２０〜３０℃に冷却し、そして水（２１Ｌ）で希釈してから、ｐＨを、２０％の水性ＨＣｌ（〜７．５Ｌ）で７〜８に調整した。生成物の沈殿は、約４時間にわたり水（７５ｈ）を添加することによって達成された。得られたスラリーを、３５〜４５℃に１．５時間にわたり加熱してから、１０〜１５℃に冷却した。５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、水湿の帯褐色の固体として、水でのすすぎ（５８Ｌ）、水中での再溶解（７８Ｌ）を含む遠心分離と、再び更なる水でのすすぎ（５８Ｌ）を含む遠心分離によって得られた（収量１０．４ｋｇ、ＫＦ＝４９．７％（９１％））。Example 9
5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole at 15-30 ° C., methanol-d4 (2.26 kg, 62.7 mol) Was added over 30-60 minutes to a mixture of sodium t-butoxide (6.00 kg, 62.4 mol) in DMAc (27 L). After heating to 57-65 ° C., 5-difluoromethoxy-2-[(4-chloro-3-methoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole monohydrate (6.08 kg, 15.6 mol) ) In DMAc (10 L) was added over 30-60 minutes. Stirring at 57-65 ° C was continued for about 10 hours. The reaction mixture was cooled to 20-30 ° C. and diluted with water (21 L) before adjusting the pH to 7-8 with 20% aqueous HCl (˜7.5 L). Product precipitation was achieved by adding water (75 h) over about 4 hours. The resulting slurry was heated to 35-45 ° C. over 1.5 hours and then cooled to 10-15 ° C. 5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole was rinsed with water as a brownish solid (58 L), Obtained by centrifugation with redissolution in water (78 L) and again with further water rinse (58 L) (yield 10.4 kg, KF = 49.7% (91%)).

水湿生成物のサンプル（１６．２ｇ、ＫＦ＝４９．７％）を真空中で２５℃で乾燥させることで、非晶質の固体が得られ、トルエン（３０ｍＬ）から結晶化させた後に、無水の５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（５．８０ｇ、７１％回収、融点〜１１５〜１１６℃）として得られた。  A sample of the wet product (16.2 g, KF = 49.7%) was dried in vacuo at 25 ° C. to give an amorphous solid, which was crystallized from toluene (30 mL) Anhydrous 5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole was obtained as an off-white solid (5.80 g, 71% recovery, melting point) ˜115-116 ° C.).

実施例１０
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール一水和物（２８．６ｇ、７３．４ミリモル）及びメタノール−ｄ２（１０．０ｇ、２９４ミリモル）から出発して、引き続き実施例９に記載される方法を行うことで、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、水湿の帯褐色の固体（収量４６．４ｇ、ＫＦ＝５１．６％（８２％））として得られた。Example 10
5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-dideliomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole 5-difluoromethoxy-2-[(4-chloro-3-methoxy-2- Starting from pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole monohydrate (28.6 g, 73.4 mmol) and methanol-d2 (10.0 g, 294 mmol), the method described in Example 9 was followed. In doing so, 5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-dideliomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole was converted into a watery brownish solid (yield 46.4 g, KF = 51.6% (82%)).

実施例１１
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール一水和物（２９．５ｇ、７５．６ミリモル）及びメタノール−ｄ１（１０．０ｇ、３０３ミリモル）から出発して、引き続き実施例９に記載される方法を行うことで、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、水湿の帯褐色の固体（収量５０．３ｇ、ＫＦ＝５０．８％（８９％））として得られた。Example 11
5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-monodeteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole 5-difluoromethoxy-2-[(4-chloro-3-methoxy-2- Starting from pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole monohydrate (29.5 g, 75.6 mmol) and methanol-d1 (10.0 g, 303 mmol), the method described in Example 9 was followed. In doing so, 5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-monodeteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole was converted into a watery brownish solid (yield 50.3 g, KF = 50.8% (89%)).

実施例１２
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−メトキシ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−クロロ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール一水和物（６．９７ｇ、１７．７ミリモル）及びメタノール（２．２８ｇ、７１．２ミリモル）から出発して、引き続き実施例９に記載される方法を行うことで、５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−メトキシ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、水湿の帯褐色の固体（収量７．０１ｇ、ＫＦ＝１９．１％（８７％））として得られた。Example 12
5-difluoromethoxy-2-[(4-methoxy-3-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole 5-difluoromethoxy-2-[(4-chloro-3-triduteriomethoxy 2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole monohydrate (6.97 g, 17.7 mmol) and methanol (2.28 g, 71.2 mmol) and subsequently described in Example 9. Thus, 5-difluoromethoxy-2-[(4-methoxy-3-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole was converted into a wet brownish solid (yield 7). 0.01 g, KF = 19.1% (87%)).

実施例１３
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５０〜５５℃で、２−クロロメチル−３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）ピリジニウムクロリド（１５．４ｇ、６６．８ミリモル）を、３０分間にわたって、５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（１４．５ｇ、６６．８ミリモル）、エタノール（１３３ｍＬ）及び２Ｍの水性ＮａＯＨ（７３．５ｍＬ、１４７ミリモル）の混合物に少しずつ添加した。５０〜５５℃での撹拌を１〜２時間継続してから、エタノールを蒸留により４０℃で真空下で除去した。残りの水性エマルジョンを、水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（１６５ｍＬ部）で３回抽出した。合した有機相を、０．１Ｍの水性ＮａＯＨ（１６５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、そして蒸発乾涸させることで、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、褐色の油状物（収量２３．８ｇ（９５％））として得られた。Example 13
5-Difluoromethoxy-2-[(3,4-bis (triduteriomethoxy) -2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole 2-chloromethyl-3,4-bis (tri Deuteriomethoxy) pyridinium chloride (15.4 g, 66.8 mmol) was added over 30 minutes to 5-difluoromethoxy-1H-benzimidazol-2-thiol (14.5 g, 66.8 mmol), ethanol (133 mL). And was added in portions to a mixture of 2M aqueous NaOH (73.5 mL, 147 mmol). Stirring at 50-55 ° C. was continued for 1-2 hours before ethanol was removed by distillation at 40 ° C. under vacuum. The remaining aqueous emulsion was diluted with water (50 mL) and extracted three times with dichloromethane (165 mL portions). The combined organic phases were washed with 0.1 M aqueous NaOH (165 mL), dried over Na₂ SO₄ and evaporated to dryness to give 5-difluoromethoxy-2-[(3,4-bis ( Triduteriomethoxy) -2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole was obtained as a brown oil (yield 23.8 g (95%)).

実施例１４
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール − 大規模法
２５〜３５℃で、水性次亜塩素酸ナトリウム（１０％濃度で１０．５ｋｇ、１４．２モル）を、３〜４時間にわたり、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０．４ｋｇ、ＫＦ＝４９．７％、１４．２モル）及び４０％の水性ＮａＯＨ（２．８４ｋｇ）を水（４９Ｌ）とイソプロパノール（４９Ｌ）との混合物中に溶かした溶液に添加した。２５〜３５℃での撹拌を０．５〜１時間にわたり継続してから、反応を、１％の水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（４．３Ｌ）の添加によってクエンチングした。次いで、約６５Ｌの溶剤を、３０〜４５℃で真空下で留去した。水（５５Ｌ）で希釈した後に、更なる部の溶剤（８〜１０Ｌ）を蒸留によって除去した。反応混合物を４０〜４５℃で保持しつつ、１０％の水性酢酸（〜１３Ｌ）を、１．５時間にわたり、ｐＨ８．５〜９．５に至るまで添加した。結晶化が開始したら、ｐＨを、より多くの１０％の水性酢酸（〜０．６Ｌ）を添加することによって、６．８〜７．２にゆっくりと調整した。２０〜２５℃に冷却した後に、粗生成物を濾別し、そして水（７．５Ｌ）で洗浄し、そして水（８０Ｌ）、４０％水性ＮａＯＨ（１．６Ｌ）及びＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃（６０ｇ）の混合物中に再溶解させた。得られた僅かに混濁した水溶液を、ＭＩＢＫ（それぞれ１２Ｌ）で２回洗浄し、そしてＨｙｆｌｏ処理（０．４０ｋｇ）によって澄明化させてから、ｐＨを、１０％水性酢酸（〜８Ｌ）の添加によって４０〜４５℃で９．０〜９．５に調整した。生成物の結晶化が開始したら、更なる１０％の酢酸を添加して、９．０〜９．５のｐＨを連続的に維持した。最後に、水でのすすぎ（７．５Ｌ）及び真空中での約５０℃での乾燥を含む遠心分離をすることで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点＝１３４〜１３５℃（分解）；収量３．５９ｋｇ（６５％））として得られた。Example 14
rac-5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole-large scale method 25-35 ° C, aqueous sodium hypochlorite (10.5 kg, 10.2 mol at 10% concentration) over 5-4 hours over 5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H A solution of benzimidazole (10.4 kg, KF = 49.7%, 14.2 mol) and 40% aqueous NaOH (2.84 kg) in a mixture of water (49 L) and isopropanol (49 L). Added. Stirring at 25-35 ° C. was continued for 0.5-1 hour before the reaction was quenched by the addition of 1% aqueous Na₂ S₂ O₃ (4.3 L). Then about 65 L of solvent was distilled off under vacuum at 30-45 ° C. After dilution with water (55 L), a further portion of solvent (8-10 L) was removed by distillation. While maintaining the reaction mixture at 40-45 ° C., 10% aqueous acetic acid (˜13 L) was added over 1.5 hours to pH 8.5-9.5. Once crystallization started, the pH was slowly adjusted to 6.8-7.2 by adding more 10% aqueous acetic acid (˜0.6 L). After cooling to 20-25 ° C., the crude product is filtered off and washed with water (7.5 L) and water (80 L), 40% aqueous NaOH (1.6 L) and Na₂ S₂ O₃ Redissolved in a (60 g) mixture. The resulting slightly turbid aqueous solution was washed twice with MIBK (12 L each) and clarified by Hyflo treatment (0.40 kg) before the pH was adjusted by addition of 10% aqueous acetic acid (˜8 L). It adjusted to 9.0-9.5 at 40-45 degreeC. Once the product began to crystallize, an additional 10% acetic acid was added to continuously maintain a pH of 9.0-9.5. Finally, rac-5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-trimethyl) is obtained by centrifuging, including rinsing with water (7.5 L) and drying at about 50 ° C. in vacuo. Deuteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole was obtained as an off-white solid (melting point = 134-135 ° C. (decomposition); yield 3.59 kg (65%)).

実施例１５
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
湿潤の５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３２．７ｇ、ＫＦ＝５１．６％、４２．８ミリモル）から出発し、実施例１４に記載される方法を行うことで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点＝１３３〜１３５℃（分解）；収量１０．８ｇ（６５％））として得られた。Example 15
rac-5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-didetriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole wet 5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4 -Diduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole (32.7 g, KF = 51.6%, 42.8 mmol) was carried out to carry out the method described in Example 14. Rac-5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-didetriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole is an off-white solid (melting point = 133-135 ° C. Decomposition); yield 10.8 g (65%)).

実施例１６
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
湿潤の５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３４．８ｇ、ＫＦ＝５０．８％、４６．５ミリモル）から出発し、実施例１４に記載される方法を行うことで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点＝１３４〜１３５℃（分解）；収量１４．０ｇ（７８％））として得られた。Example 16
rac-5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-monodeteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole wet 5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4 By carrying out the method described in Example 14, starting from -monodeuteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole (34.8 g, KF = 50.8%, 46.5 mmol). Rac-5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-monodeteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole is an off-white solid (melting point = 134-135 ° C. ( Decomposition); yield 14.0 g (78%)).

実施例１７
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−メトキシ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
湿潤の５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−メトキシ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．００ｇ、ＫＦ＝１９．１％、６．５５ミリモル）から出発し、実施例３８に記載される方法を行うことで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（４−メトキシ−３−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、ＴＢＭＥ（１０ｍＬ）からの結晶化後に、オフホワイト色の固体（融点＝１３３〜１３４℃（分解）；収量１．８３ｇ（７２％））として得られた。Example 17
rac-5-difluoromethoxy-2-[(4-methoxy-3-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole wet 5-difluoromethoxy-2-[(4-methoxy-3 Starting from -triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole (3.00 g, KF = 19.1%, 6.55 mmol), carrying out the method described in Example 38. Rac-5-difluoromethoxy-2-[(4-methoxy-3-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole was crystallized off-white after crystallization from TBME (10 mL). As a solid (melting point = 133-134 ° C. (decomposition); yield 1.83 g (72%)). .

実施例１８
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
湿潤の５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２３．８ｇ、６３．７ミリモル）から出発し、実施例３８に記載される方法を行うことで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、ジイソプロピルエーテル（７００ｍＬ）からの結晶化後に、オフホワイト色の固体（収量２０．９ｇ（８４％））として得られた。Example 18
rac-5-difluoromethoxy-2-[(3,4-bis (triduteriomethoxy) -2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole wet 5-difluoromethoxy-2-[(3,4- Starting from bis (trideteriomethoxy) -2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole (23.8 g, 63.7 mmol), the procedure described in Example 38 was followed to obtain rac-5 Difluoromethoxy-2-[(3,4-bis (triduteriomethoxy) -2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole was crystallized from diisopropyl ether (700 mL), followed by an off-white solid ( Yield 20.9 g (84%)).

実施例１９
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物
１５〜３０℃で、４０％の水性ＮａＯＨ（０．８５ｋｇ、８．５０モル）を、１０〜３０分にわたって、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．２９ｋｇ、８．５１モル）をアセトン（１８Ｌ）中に溶かした溶液に添加した。得られた懸濁液を、５０〜５５℃で、澄明な溶液が得られるまで加熱した。生成物の結晶化は、１０〜１５℃に約１２時間にわたりゆっくりと冷却することによって達成された。その固体を濾別し、そしてアセトン（１．７Ｌ）で洗浄してから、アセトン／水３２：１（１９Ｌ）から再結晶化させた。最後に、５０℃で真空中で乾燥させることで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物が、オフホワイト色の固体（融点＝１５１〜１５２℃（分解）、ＫＦ＝４．３％；収量２．９３ｋｇ（８１％））として得られた。Example 19
rac-5-Difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt monohydrate at 15-30 ° C., 40% aqueous NaOH (0.85 kg, 8.50 mol) is added to rac-5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H over 10-30 minutes. -Benzimidazole (3.29 kg, 8.51 mol) was added to a solution in acetone (18 L). The resulting suspension was heated at 50-55 ° C. until a clear solution was obtained. Crystallization of the product was achieved by slowly cooling to 10-15 ° C. over about 12 hours. The solid was filtered off and washed with acetone (1.7 L) and then recrystallized from acetone / water 32: 1 (19 L). Finally, rac-5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt by drying in vacuo at 50 ° C. The monohydrate was obtained as an off-white solid (melting point = 151-152 ° C. (decomposition), KF = 4.3%; yield 2.93 kg (81%)).

実施例２０
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８．１０ｇ、２１．０ミリモル）から出発して、実施例１９に記載される方法を行うことで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−ジデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物が、オフホワイト色の固体（融点＝１５０〜１５２℃（分解）、ＫＦ＝４．８％；収量６．０５ｇ（６８％））として得られた。Example 20
rac-5-Difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-dideliomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt monohydrate rac-5-difluoromethoxy-2- [ Performing the method described in Example 19 starting from (3-methoxy-4-didetriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (8.10 g, 21.0 mmol). Rac-5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-dideliomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt monohydrate is an off-white solid ( Melting point = 150-152 ° C. (decomposition), KF = 4.8%; yield 6.05 g (68%)) Obtained.

実施例２１
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０．２ｇ、２６．５ミリモル）から出発して、実施例１９に記載される方法を行うことで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−モノデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物が、オフホワイト色の固体（融点＝１５１〜１５２℃（分解）、ＫＦ＝４．１％；収量８．９５ｇ（７９％））として得られた。Example 21
rac-5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-monodeteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt monohydrate rac-5-difluoromethoxy-2- [ Performing the method described in Example 19 starting from (3-methoxy-4-monodeteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (10.2 g, 26.5 mmol). Rac-5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-monodeteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt monohydrate is an off-white solid ( Melting point = 151-152 ° C. (decomposition), KF = 4.1%; Yield 8.95 g (79%) As it obtained.

実施例２２
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物
１５〜２５℃で、６Ｍの水性ＮａＯＨ（８．９２ｍＬ、５３．５ミリモル）を、約１５分にわたって、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２１．０ｇ、５３．９ミリモル）を、エタノール／ジクロロメタンの６：１混合物（７２５ｍＬ）中に溶かした溶液に添加した。更に室温で１０分間撹拌した後に、殆どの溶剤を留去した。得られた濃縮物（１１５ｇ）を、ジイソプロピルエーテル（１．７Ｌ）で希釈した。幾らかの暗色の蝋状の残留物が未溶解状態に保ち、そして上清の澄明な黄色の溶液をデカンテーションした。この溶液に、更なる部のジイソプロピルエーテル（３．４Ｌ）を添加して、生成物の沈殿を行った。該懸濁液を０℃に冷却し、そして固体を濾別し、ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、そして４０℃で真空中で乾燥させることで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ビス（トリデューテリオメトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物が、オフホワイト色の固体（ＫＦ＝４．０％；収量１８．９ｇ（８２％））として得られた。Example 22
rac-5-Difluoromethoxy-2-[(3,4-bis (trideteriomethoxy) -2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt monohydrate 6-15M aqueous at 15-25 ° C. NaOH (8.92 mL, 53.5 mmol) is added over a period of about 15 minutes to rac-5-difluoromethoxy-2-[(3,4-bis (triduteriomethoxy) -2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H. -Benzimidazole (21.0 g, 53.9 mmol) was added to a solution dissolved in a 6: 1 mixture of ethanol / dichloromethane (725 mL). Further, after stirring at room temperature for 10 minutes, most of the solvent was distilled off. The resulting concentrate (115 g) was diluted with diisopropyl ether (1.7 L). Some dark waxy residue remained undissolved and the clear yellow solution of the supernatant was decanted. To this solution, a further portion of diisopropyl ether (3.4 L) was added to precipitate the product. The suspension was cooled to 0 ° C. and the solid was filtered off, washed with diisopropyl ether (100 mL) and dried in vacuo at 40 ° C. to give rac-5-difluoromethoxy-2-[( 3,4-Bis (trideteriomethoxy) -2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt monohydrate is an off-white solid (KF = 4.0%; yield 18.9 g ( 82%)).

実施例２３
ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 セスキ水和物
４８〜５５℃で、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 一水和物（２．９３ｋｇ、６．８７モル）を、イソプロパノール（１２Ｌ）と水（０．５０Ｌ）との混合物中に溶解させた。Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ（５６ｇ）で処理し、そして１８〜２５℃に冷却した後に、結晶化は、生成物の基準サンプルで播種し、引き続き１８〜２５℃で４０時間にわたり、かつ更に１０〜１５℃で５時間にわたり撹拌することで達成された。遠心分離をし、４５℃で真空中で乾燥させることで、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩 セスキ水和物が、白色の固体（融点＝１４０〜１４２℃（分解）、ＫＦ＝６．６％；収量２．２８ｋｇ（７８％））として得られた。Example 23
rac-5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt sesquihydrate at 48-55 ° C., rac-5 Difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt monohydrate (2.93 kg, 6.87 mol) was added to isopropanol ( 12L) and water (0.50L). After treatment with Hyflo Super Cel (56 g) and cooling to 18-25 ° C., the crystallization is seeded with a reference sample of the product, followed by 18-25 ° C. for 40 hours and further at 10-15 ° C. This was achieved by stirring for 5 hours. Centrifugation and drying in vacuo at 45 ° C. gave rac-5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole Sodium salt The sesquihydrate was obtained as a white solid (melting point = 140-142 ° C. (decomposition), KF = 6.6%; yield 2.28 kg (78%)).

実施例２４
ビス−［ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］ マグネシウム塩 二水和物
４０℃で、ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩（５００ｍｇ、ＫＦ＝４．３％、１．１７ミリモル）を水（１０．０ｍＬ）中に溶かした溶液を、清浄濾過に供した。室温に冷却した後に、無水塩化マグネシウム（６１．４ｍｇ、０．６４４ミリモル）を１．０ｍＬの水中に溶かした溶液を添加した。得られた懸濁液を、室温で更に１８時間撹拌してから、０℃に冷却し、そして濾過した。濾過ケークを、水（７．５ｍＬ）中に再溶解させ、濾過し、水（５．０ｍＬ）ですすぎ、そして真空中で４０℃で乾燥させることで、ビス−［ｒａｃ−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］マグネシウム塩 二水和物が、白色の固体（融点１８０〜１８２℃（分解）；ＫＦ＝４．７％；ＨＰＬＣ：９９．５％ａ／ａ；収量３６９ｍｇ（７６％））として得られた。Example 24
Bis- [rac-5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole] magnesium salt dihydrate at 40 ° C., rac- 5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt (500 mg, KF = 4.3%, 1.17 mmol). The solution dissolved in water (10.0 mL) was subjected to clean filtration. After cooling to room temperature, a solution of anhydrous magnesium chloride (61.4 mg, 0.644 mmol) in 1.0 mL of water was added. The resulting suspension was stirred at room temperature for an additional 18 hours, then cooled to 0 ° C. and filtered. The filter cake is redissolved in water (7.5 mL), filtered, rinsed with water (5.0 mL), and dried at 40 ° C. in vacuo to give bis- [rac-5-difluoromethoxy- 2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole] magnesium salt dihydrate is a white solid (melting point 180-182 ° C. (decomposition); KF = 4.7%; HPLC: 99.5% a / a; yield 369 mg (76%)).

実施例２５
（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール − 所望の出発材料のための大規模法
室温で、３８２ｇの湿潤の５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＫＦ＝４７．６％、０．５４０モル）を、２．４４Ｌのメチルイソブチルケトン中に、（＋）−Ｌ−酒石酸 ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）（５５．０ｇ）と一緒に懸濁させた。該混合物を、４０℃に加熱し、そして約１．２５Ｌの溶剤を、真空下で蒸発させて、水を除去した。次いで、ジルコニウム（ＩＶ） ｎ−プロポキシド（２４．０ｍＬ、ｎ−プロパノール中７０％）を添加し、そして４０℃での撹拌を、１時間より長く継続した。３０℃に冷却した後に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６．５ｍＬ）及びクメンヒドロペルオキシド（１０３ｍＬ、〜８０％濃度）を添加した。３０℃で約１８時間撹拌した後に、ＴＬＣは、出発材料の更なる変換を示さなかった。澄明な反応混合物を、５００ｍＬのメチルイソブチルケトンで希釈し、そして７．０ｇのチオ硫酸ナトリウムを８００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液中に入れたものでクエンチングした。相分離後に、有機層を４００ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回洗浄した。その有機相に、１．５Ｌの水を添加し、そしてｐＨを、４０％水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝１３に調整した。有機層を、更に４００ｍＬの水でｐＨ１３で抽出した。Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ（５．０ｇ）で処理した後に、合した水相のｐＨを、１０％の水性酢酸を４０〜４５℃で添加することによって約９に調整した。生成物の沈殿が開始したら、該混合物を、更に１２時間にわたり、ｐＨを随時再調整しつつ撹拌した。光学純度＞９８％を有する粗生成物（１６０ｇ、７５％収率）が、水でのすすぎ（２００ｍＬ）を含む濾過によって得られた。Example 25
(S) -5-Difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole-large scale method for the desired starting material at room temperature 382 g of wet 5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole (KF = 47.6%, 0.540 mol) Suspended in 2.44 L of methyl isobutyl ketone with (+)-L-tartaric acid bis (N-pyrrolidinamide) (55.0 g). The mixture was heated to 40 ° C. and about 1.25 L of solvent was evaporated under vacuum to remove water. Zirconium (IV) n-propoxide (24.0 mL, 70% in n-propanol) was then added and stirring at 40 ° C. was continued for more than 1 hour. After cooling to 30 ° C., N-ethyldiisopropylamine (6.5 mL) and cumene hydroperoxide (103 mL, ˜80% concentration) were added. After stirring for about 18 hours at 30 ° C., TLC showed no further conversion of starting material. The clear reaction mixture was diluted with 500 mL methyl isobutyl ketone and quenched with 7.0 g sodium thiosulfate in 800 mL saturated sodium bicarbonate solution. After phase separation, the organic layer was washed twice with 400 mL of saturated sodium bicarbonate solution. To the organic phase was added 1.5 L of water and the pH was adjusted to pH = 13 using 40% aqueous sodium hydroxide. The organic layer was further extracted with 400 mL water at pH 13. After treatment with Hyflo Super Cel (5.0 g), the pH of the combined aqueous phases was adjusted to about 9 by adding 10% aqueous acetic acid at 40-45 ° C. Once product precipitation began, the mixture was stirred for an additional 12 hours with occasional readjustment of the pH. A crude product (160 g, 75% yield) with optical purity> 98% was obtained by filtration with water rinse (200 mL).

更に純度を高めるために、粗生成物を、ジクロロメタン（２．０Ｌ）中に溶解させ、そして水（４００ｍＬ）で洗浄した。結晶化は、ＴＢＭＥでの溶剤追加（最終容量約１．１Ｌ）によって達成された。その結晶を、約０℃で濾別し、ＴＢＭＥ（４００ｍＬ）で洗浄し、そして３０℃で真空中で乾燥させることで、（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点１４６〜１４８℃（分解）；ＫＦ＝０．８％；収量１３５ｇ（６４％））として得られた。  To further increase the purity, the crude product was dissolved in dichloromethane (2.0 L) and washed with water (400 mL). Crystallization was achieved by solvent addition with TBME (final volume about 1.1 L). The crystals were filtered off at about 0 ° C., washed with TBME (400 mL) and dried in vacuo at 30 ° C. to give (S) -5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4 -Trideteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole as an off-white solid (mp 146-148 ° C. (decomposition); KF = 0.8%; yield 135 g (64%)) Obtained.

キラルＨＰＬＣ：＞９８．０％ｅｅ；旋光度：［α］_D＝−９８゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５０）。Chiral HPLC:> 98.0% ee; optical rotation: [α]_D = −98 ° (MeOH, c = 0.50).

実施例２６
（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７０．７ｇ、ＫＦ＝４７．６％、１００ミリモル）から出発して、キラル配位子として（−）−Ｄ−酒石酸 ビス（Ｎ−ピロリジンアミド）（１０．３ｇ、４０．０ミリモル）を用いて、実施例２５に記載される方法を行うことで、ＴＢＭＥからの再結晶化後に、（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、オフホワイト色の固体（融点１４０〜１４２℃（分解）；ＫＦ＝０．８％；収量２２．２ｇ（５７％））として得られた。Example 26
(R) -5-Difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole 5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4 -Trideteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole (70.7 g, KF = 47.6%, 100 mmol) as the chiral ligand (-)-D-Tartrate (N-pyrrolidine amide) (10.3 g, 40.0 mmol) was used to perform the method described in Example 25, so that (R) -5-difluoromethoxy- after recrystallization from TBME. 2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole is White solid was obtained as (mp 140-142 ° C. (decomposition);; KF = 0.8% yield 22.2g (57%)).

キラルＨＰＬＣ：＞９８．０％ｅｅ；旋光度：［α］_D＝−９７゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５０）。Chiral HPLC:> 98.0% ee; optical rotation: [α]_D = −97 ° (MeOH, c = 0.50).

実施例２７
（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩
室温で、（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｇ、０．２５９モル）を、メチルイソブチルケトン（７５０ｍＬ）、イソプロパノール（７５ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）の混合物中に入れた懸濁液に、４０％の水性ＮａＯＨ（１８．１ｍＬ、２５９ミリモル）を添加した。５０℃に加熱した後に、澄明な溶液が得られ、それを、Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ（１０．０ｇ）での処理に供した。室温に冷却することで生成物の結晶化が開始し、そしてそれを更に０℃に冷却することによって完了にもたらした。最後に、その結晶を、濾別し、メチルイソブチルケトン（３回に分けて、それぞれ４０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で３５℃で乾燥させることで、（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩が、白色の吸湿性の固体（融点１０５〜１０６℃（分解）；ＫＦ＝１０．３％；収量１０５ｇ（８９％））として得られた。Example 27
(S) -5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt at room temperature, (S) -5-difluoromethoxy- 2-[(3-Methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (100 g, 0.259 mol) was added to methyl isobutyl ketone (750 mL), isopropanol (75 mL) and water. To a suspension in a (5.0 mL) mixture was added 40% aqueous NaOH (18.1 mL, 259 mmol). After heating to 50 ° C., a clear solution was obtained, which was subjected to treatment with Hyflo Super Cel (10.0 g). Cooling to room temperature started crystallization of the product and brought it to completion by further cooling to 0 ° C. Finally, the crystals are filtered off, washed with methyl isobutyl ketone (3 portions, 40 mL each) and dried in vacuo at 35 ° C. to give (S) -5-difluoromethoxy-2 -[(3-Methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt is a white hygroscopic solid (melting point 105-106 ° C. (decomposition); KF = 10. 3%; yield 105 g (89%)).

キラルＨＰＬＣ：＞９９．０％ｅｅ；旋光度：［α］_D＝−９４゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５０）。Chiral HPLC:> 99.0% ee; optical rotation: [α]_D = −94 ° (MeOH, c = 0.50).

実施例２８
（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩
（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１５．５ｇ、４０．１ミリモル）から出発して、実施例２７に記載される方法を行うことで、（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩が、白色の吸湿性の固体（融点９８〜１０３℃（分解）；ＫＦ＝１１．３％；収量１７．４ｇ（９４％））として得られた。Example 28
(R) -5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt (R) -5-difluoromethoxy-2- [ Performing the method described in Example 27 starting from (3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (15.5 g, 40.1 mmol). (R) -5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt is a white hygroscopic solid (melting point) 98-103 ° C. (decomposition); KF = 11.3%; yield 17.4 g (94%)).

キラルＨＰＬＣ：＞９８．０％ｅｅ；旋光度：［α］_D＝＋９１゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５０）。Chiral HPLC:> 98.0% ee; optical rotation: [α]_D = + 91 ° (MeOH, c = 0.50).

実施例２９
ビス−［（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］ マグネシウム塩 三水和物
（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩（５００ｍｇ、ＫＦ＝１０．３％、１．１０ミリモル）から出発して、実施例２４に記載される方法を行うことで、ビス［（Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］マグネシウム塩 三水和物が、白色の固体（融点１６９〜１７５℃（分解）；ＫＦ＝６．４％；収量３５０ｍｇ（７５％））として得られた。Example 29
Bis-[(S) -5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole] magnesium salt trihydrate (S)- From 5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt (500 mg, KF = 10.3%, 1.10 mmol) Starting from the process described in Example 24, bis [(S) -5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole] magnesium salt is a white solid (melting point 169-175 ° C (decomposition); F = 6.4%; obtained as a yield of 350mg (75%)).

キラルＨＰＬＣ：＞９９．０％ｅｅ；旋光度：［α］_D＝−１２２゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５０）。Chiral HPLC:> 99.0% ee; optical rotation: [α]_D = −122 ° (MeOH, c = 0.50).

実施例３０
ビス−［（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］ マグネシウム塩 三水和物
（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩（２．３０ｇ、ＫＦ＝１１．３％、５．００ミリモル）から出発して、実施例２４に記載される方法を行うことで、ビス［（Ｒ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］マグネシウム塩 三水和物が、白色の固体（融点１４１〜１４５℃（分解）；ＫＦ＝６．９％；収量１．２３ｇ（５８％））として得られた。Example 30
Bis-[(R) -5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole] magnesium salt trihydrate (R)- 5-Difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt (2.30 g, KF = 11.3%, 5.00 mmol) ) Starting from bis [(R) -5-difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methyl. Sulfinyl] -1H-benzimidazole] magnesium salt is a white solid (melting point 141-145 ° C. (decomposition); F = 6.9%; obtained as a yield of 1.23g (58%)).

キラルＨＰＬＣ：＞９９．０％ｅｅ；旋光度：［α］_D＝＋１２０゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５０）。Chiral HPLC:> 99.0% ee; optical rotation: [α]_D = + 120 ° (MeOH, c = 0.50).

実施例３１
出発材料、５−トリデューテリオメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオールの合成
４−トリデューテリオメトキシ−ニトロベンゼンの製造
水酸化ナトリウム（１５．６ｇ、３９０ミリモル）を、メタノール−ｄ４（４７．４ｍＬ、１．１７モル）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物中に溶かした溶液に、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５０．０ｇ、３５４ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶かした溶液を、１５〜２５℃で２時間にわたり添加した。得られた懸濁液を、室温で３時間より長く撹拌してから、１０％の水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）及びトルエン（１５０ｍＬ）を添加した。有機相を、分離し、そして蒸発乾涸させることで、４−トリデューテリオメトキシ−ニトロベンゼンが、褐色の油状物として得られ、それは放置することで結晶化した（融点４８〜５１℃；収量５６．６ｇ（定量的））。Example 31
Synthesis of starting material, 5-triduteriomethoxy-1H-benzimidazole-2-thiol Preparation of 4-triduteriomethoxy-nitrobenzene Sodium hydroxide (15.6 g, 390 mmol) was added to methanol-d4 (47.4 mL). , 1.17 mol) and a solution of 1-fluoro-4-nitrobenzene (50.0 g, 354 mmol) in THF (200 mL) dissolved in a mixture of THF (50 mL) 15-25 Added over 2 hours at ° C. The resulting suspension was stirred at room temperature for more than 3 hours before 10% aqueous HCl (100 mL) and toluene (150 mL) were added. The organic phase was separated and evaporated to dryness to give 4-triduteriomethoxy-nitrobenzene as a brown oil that crystallized on standing (mp 48-51 ° C .; yield 56. 6 g (quantitative)).

４−トリデューテリオメトキシ−アセトアニリドの製造
オートクレーブを、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．６ｇ、水湿）、４−トリデューテリオメトキシ−ニトロベンゼン（７２．５ｇ、４６４ミリモル）及びイソプロパノール（５０８ｍＬ）で充填した。窒素で（４回）徹底的にパージした後に、得られた混合物を、水素圧（３〜４バール）下で５０〜６０℃において、水素の吸収が停止するまで（約２．５時間）撹拌した。該反応混合物を、室温に冷却し、そして無水酢酸（６２．５ｍＬ、５８０ミリモル）を添加した。撹拌を４時間より長く継続してから、触媒を濾別し、そして高温の２−プロパノール（２７０ｍＬ、約６０℃）で洗浄した。合した濾液を、真空下で濃縮して、約１５０ｍＬとし、メチルシクロヘキサン（３５０ｍＬ）を添加し、そして得られたスラリーを、１０℃に冷却した。濾過をし、そして４５℃で真空中で乾燥させることで、４−トリデューテリオメトキシ−アセトアニリドが、灰色の固体（融点１２５〜１２７℃；収量６７．０ｇ（８６％））として得られた。Preparation of 4-triduteriomethoxy-acetanilide Autoclave is charged with 10% Pd / C (3.6 g, wet), 4-triduteriomethoxy-nitrobenzene (72.5 g, 464 mmol) and isopropanol (508 mL) did. After exhaustive purging with nitrogen (4 times), the resulting mixture is stirred at 50-60 ° C. under hydrogen pressure (3-4 bar) until hydrogen uptake ceases (about 2.5 hours). did. The reaction mixture was cooled to room temperature and acetic anhydride (62.5 mL, 580 mmol) was added. Stirring was continued for more than 4 hours before the catalyst was filtered off and washed with hot 2-propanol (270 mL, about 60 ° C.). The combined filtrates were concentrated under vacuum to approximately 150 mL, methylcyclohexane (350 mL) was added, and the resulting slurry was cooled to 10 ° C. Filtration and drying in vacuo at 45 ° C. gave 4-triduteriomethoxy-acetanilide as a gray solid (mp 125-127 ° C .; yield 67.0 g (86%)).

２−ニトロ−４−トリデューテリオメトキシ−アニリンの製造
１０〜１５℃で、５０％の水性硝酸（６３．０ｍＬ、６５４ミリモル）を、１．５時間にわたり、４−トリデューテリオメトキシ−アセトアニリド（５０．０ｇ、２９７ミリモル）を酢酸（１７５ｍＬ）中に溶かした溶液に添加した。撹拌を、室温で１８時間にわたって継続した。次いで、２０％の水性ＮａＯＨ（６７１ｍＬ）を、約１時間にわたり１５〜２０℃で添加した。得られた褐色の懸濁液を、５０℃で２０時間加熱してから、ｐＨを、２０％の水性ＨＣｌ（４９ｍＬ）を添加することによって約８に調整した。粗生成物が、１０℃への冷却と濾過によって得られた。水でのすすぎの後に、濾過ケークを、６０℃で、イソプロパノール（２００ｍＬ）中でスラリー化し、そして水（３００ｍＬ）を、１時間にわたって添加した。５０〜６０℃の温度を維持しつつ、１９０ｍＬの溶剤を留去した。得られた懸濁液を１０℃に冷却し、濾過し、そして水（６０ｍＬ）で洗浄することで、３０℃での真空中での乾燥後に、２−ニトロ−４−トリデューテリオメトキシ−アニリンが、赤色の固体（融点１２０〜１２２℃；収量４６．７ｇ（９２％））として得られた。Preparation of 2-nitro-4-triduteriomethoxy-aniline At 10-15 ° C., 50% aqueous nitric acid (63.0 mL, 654 mmol) was added over 4-hours to 4-triduteriomethoxy-acetanilide ( 50.0 g, 297 mmol) was added to a solution in acetic acid (175 mL). Stirring was continued for 18 hours at room temperature. 20% aqueous NaOH (671 mL) was then added at 15-20 ° C. over about 1 hour. The resulting brown suspension was heated at 50 ° C. for 20 hours before the pH was adjusted to about 8 by adding 20% aqueous HCl (49 mL). The crude product was obtained by cooling to 10 ° C. and filtration. After rinsing with water, the filter cake was slurried in isopropanol (200 mL) at 60 ° C. and water (300 mL) was added over 1 hour. While maintaining a temperature of 50-60 ° C., 190 mL of the solvent was distilled off. The resulting suspension was cooled to 10 ° C., filtered and washed with water (60 mL) to give 2-nitro-4-triduteriomethoxy-aniline after drying in vacuo at 30 ° C. Was obtained as a red solid (mp 120-122 ° C .; yield 46.7 g (92%)).

５−トリデューテリオメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオールの製造
オートクレーブを、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．２３ｇ、水湿）、２−ニトロ−４−トリデューテリオメトキシ−アセトアニリド（４５．６ｇ、２６７ミリモル）及びイソプロパノール（４６０ｍＬ）で充填した。窒素で（４回）徹底的にパージした後に、得られた混合物を、水素圧（３〜４バール）下で４０〜５０℃において、水素の吸収が停止するまで（約６時間）撹拌した。次いで、Ｏ−エチルキサントゲン酸 カリウム塩（５１．２ｇ、３１９ミリモル）を添加し、そして反応混合物を、還流下で２３時間加熱した。水（３４０ｍＬ）を添加し、そしてｐＨを、２０％の水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で１２．５に調整してから、おおざっぱにイソプロパノール量（４６０ｍＬ）を留去した。得られた暗色の懸濁液を、チャコール（１０ｇ）で処理し、濾過によって澄明化し、そしてトルエン（３５０ｍＬ）で洗浄した。生成物は、２０％の水性ＨＣｌ（５３ｍＬ）の添加によって沈殿し、それを０℃での濾過によって単離した。水（１００ｍＬ）ですすぎ、そして３５℃で真空中で乾燥させることで、最終的に、５−トリデューテリオメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオールが、オフホワイト色の固体（融点２４７〜２５０℃）；収量４５．５ｇ（９３％））として得られた。Preparation of 5-triduteriomethoxy-1H-benzimidazole-2-thiol 267 mmol) and isopropanol (460 mL). After exhaustive purging with nitrogen (4 times), the resulting mixture was stirred at 40-50 ° C. under hydrogen pressure (3-4 bar) until hydrogen uptake ceased (about 6 hours). Then potassium O-ethylxanthate (51.2 g, 319 mmol) was added and the reaction mixture was heated at reflux for 23 hours. Water (340 mL) was added and the pH was adjusted to 12.5 with 20% aqueous NaOH (10 mL) before roughly distilling off the amount of isopropanol (460 mL). The resulting dark suspension was treated with charcoal (10 g), clarified by filtration, and washed with toluene (350 mL). The product precipitated by the addition of 20% aqueous HCl (53 mL) and was isolated by filtration at 0 ° C. Rinse with water (100 mL) and dry in vacuo at 35 ° C. to finally give 5-triduteriomethoxy-1H-benzimidazol-2-thiol as an off-white solid (mp 247-250 ° C); yield 45.5 g (93%)).

実施例３２
出発材料、４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジニウムクロリドの合成
４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３，５−ジメチルピリジンの製造
９０〜９５℃で、４−クロロ−２，３，５−トリメチルピリジン−Ｎ−オキシド（６０．０ｇ、３５０ミリモル）をトルエン（９２０ｍＬ）中に溶かし、約６０℃で保った溶液を、７時間にわたって無水酢酸（２３２ｍＬ）に添加した。約６０℃で真空下に、該反応混合物を、８２０ｍＬが留去されるまで濃縮した。トルエン（８４０ｍＬ）を添加し、そして再び溶剤を留去した（９４０ｍＬ）。次いで、トルエン（１８０ｍＬ）及び４０％の水性ＮａＯＨ（８０ｍＬ）を添加してから、反応混合物を、約１５時間にわたり５０℃で加熱した。飽和水性重炭酸ナトリウム（１２０ｍＬ）の添加後に、相を分離し、そして水層を、もう一度トルエン（８０ｍＬ）で抽出した。最後に、合した有機相を、飽和水性重炭酸ナトリウム（１２０ｍＬ）で洗浄し、そして蒸発乾涸させることで、４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３，５−ジメチルピリジンが、帯褐色の油状物として得られ、それは放置により固化した（収量６１．８ｇ（定量的））。Example 32
Synthesis of starting material, 4-chloro-2-chloromethyl-3,5-dimethylpyridinium chloride Preparation of 4-chloro-2-hydroxymethyl-3,5-dimethylpyridine At 90-95 ° C., 4-chloro-2, 3,5-Trimethylpyridine-N-oxide (60.0 g, 350 mmol) was dissolved in toluene (920 mL) and a solution kept at about 60 ° C. was added to acetic anhydride (232 mL) over 7 hours. The reaction mixture was concentrated under vacuum at about 60 ° C. until 820 mL was distilled off. Toluene (840 mL) was added and the solvent was again distilled off (940 mL). Toluene (180 mL) and 40% aqueous NaOH (80 mL) were then added and the reaction mixture was heated at 50 ° C. for about 15 hours. After the addition of saturated aqueous sodium bicarbonate (120 mL), the phases were separated and the aqueous layer was extracted once more with toluene (80 mL). Finally, the combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (120 mL) and evaporated to dryness to give 4-chloro-2-hydroxymethyl-3,5-dimethylpyridine as a brownish oil Which solidified upon standing (yield 61.8 g (quantitative)).

４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジニウムクロリドの製造
４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−３，５−ジメチルピリジン（６０．７ｇ、３５４ミリモル）及びＤＭＦ（０．２５ｍＬ、３．５４ミリモル）をトルエン（２００ｍＬ）中に溶かした溶液に、塩化チオニル（２６．９ｍＬ、３７１ミリモル）を、１５〜３０℃で２時間にわたり添加した。２時間より長く周囲温度で撹拌した後に、エタノール（６ｍＬ）を、その濃厚なスラリーに添加した。固体を約１０℃で濾別し、トルエン（８０ｍＬ）で洗浄し、そして４０℃で真空中で乾燥させることで、４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジニウムクロリドが、オフホワイト色の固体（融点１９５〜１９６℃；収量６６．５ｇ（８４％））として得られた。Preparation of 4-chloro-2-chloromethyl-3,5-dimethylpyridinium chloride 4-chloro-2-hydroxymethyl-3,5-dimethylpyridine (60.7 g, 354 mmol) and DMF (0.25 mL, 3. To a solution of 54 mmol) in toluene (200 mL) was added thionyl chloride (26.9 mL, 371 mmol) at 15-30 ° C. over 2 h. After stirring at ambient temperature for more than 2 hours, ethanol (6 mL) was added to the thick slurry. The solid was filtered off at about 10 ° C., washed with toluene (80 mL) and dried in vacuo at 40 ° C. to give 4-chloro-2-chloromethyl-3,5-dimethylpyridinium chloride off-white. Obtained as a colored solid (mp 195-196 ° C .; yield 66.5 g (84%)).

実施例３３
５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−クロロ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５５〜６５℃で、４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジニウムクロリド（１２．６ｇ、５５．６ミリモル）を水（２１ｍＬ）中に溶かした溶液を、２時間にわたり、５−トリデューテリオメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（９．５０ｇ、５１．８ミリモル）、トルエン（４７ｍＬ）、水（２３ｍＬ）及び４０％の水性ＮａＯＨ（１４ｍＬ）の混合物に添加した。６０℃での撹拌を１６時間にわたり継続してから、該反応混合物を約１０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、トルエン（１７ｍＬ）で洗浄し、そして水（１３２ｍＬ）中に再溶解させた。濾過に引き続き、水でのすすぎ（７０ｍＬ）をし、そして３５℃で真空中で乾燥させることで、５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−クロロ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 一水和物（ＫＦ＝５．０％）が、オフホワイト色の固体（融点９９〜１０２℃；収量１５．１ｇ（８２％））として得られた。Example 33
5-triduteriomethoxy-2-[(4-chloro-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole at 55-65 ° C., 4-chloro-2-chloromethyl-3,5 -A solution of dimethylpyridinium chloride (12.6 g, 55.6 mmol) in water (21 mL) was added over a period of 2 hours with 5-triduteriomethoxy-1H-benzimidazole-2-thiol (9.50 g, 51.8 mmol), toluene (47 mL), water (23 mL) and 40% aqueous NaOH (14 mL). Stirring at 60 ° C. was continued for 16 hours before the reaction mixture was cooled to about 10 ° C. The precipitate was filtered off, washed with toluene (17 mL) and redissolved in water (132 mL). Following filtration, rinsing with water (70 mL) and drying in vacuo at 35 ° C., 5-triduteriomethoxy-2-[(4-chloro-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) ) Methylthio] -1H-benzimidazole monohydrate (KF = 5.0%) was obtained as an off-white solid (melting point 99-102 ° C .; yield 15.1 g (82%)).

実施例３４
５−メトキシ−２−［（４−クロロ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（２４．０ｇ、１１１ミリモル）から出発して、実施例３３に記載される方法に従って、５−メトキシ−２−［（４−クロロ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 一水和物（ＫＦ＝５．２％）が、オフホワイト色の固体（融点１００〜１０２℃；収量３４．８ｇ（８９％））として得られた。Example 34
5-Methoxy-2-[(4-chloro-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole From 5-methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol (24.0 g, 111 mmol) Starting from and following the method described in Example 33, 5-methoxy-2-[(4-chloro-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole monohydrate (KF = 5.2%) was obtained as an off-white solid (mp 100-102 ° C .; yield 34.8 g (89%)).

実施例３５
５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６０〜６５℃で、５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−クロロ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 一水和物（５．２０ｇ、１４．７ミリモル）をＮＭＰ（３０ｍＬ）中に溶かした溶液に、１．５時間にわたり、固体のナトリウムメトキシド（５．８０ｇ、１０４ミリモル）を、約１０回で等しく分けて添加した。６０℃での撹拌を１６時間にわたり継続し、次いで該反応混合物を７０℃で２４時間にわたり加熱し、そして最後に８０℃で４時間にわたり加熱した。水（２００ｍＬ）で希釈し、そして１０％水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した後に、得られた暗褐色の溶液を、トルエンで２回抽出した（１００＋４０ｍＬ）。合した有機相を、連続的に、５％の水性ＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄してから、蒸発乾涸させた。残留物を、高温のトルエン（５０ｍＬ）中に取り、清浄濾過に供し、再び蒸発乾涸させた。最後に、ＴＢＭＥ／トルエン１０：１（３３ｍＬ）から結晶化させることで、５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、白色の固体（融点１２０〜１２１℃；収量２．２７ｇ（４６％））として得られた。Example 35
5-triduteriomethoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole at 60-65 ° C., 5-triduteriomethoxy-2-[(4 -Chloro-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole monohydrate (5.20 g, 14.7 mmol) in a solution of NMP (30 mL) in 1.5 h. Over a period of time, solid sodium methoxide (5.80 g, 104 mmol) was added in about 10 equal portions. Stirring at 60 ° C. was continued for 16 hours, then the reaction mixture was heated at 70 ° C. for 24 hours and finally at 80 ° C. for 4 hours. After diluting with water (200 mL) and adding 10% aqueous HCl (10 mL), the resulting dark brown solution was extracted twice with toluene (100 + 40 mL). The combined organic phases were washed successively with 5% aqueous NaOH (2 × 200 mL) and water (100 mL) and then evaporated to dryness. The residue was taken up in hot toluene (50 mL), subjected to clean filtration and again evaporated to dryness. Finally, by crystallization from TBME / toluene 10: 1 (33 mL), 5-triduteriomethoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzo Imidazole was obtained as a white solid (melting point 120-121 ° C .; yield 2.27 g (46%)).

実施例３６
５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ナトリウム トリデューテリオメトキシドの溶液を、メタノール−ｄ４（１．７０ｍＬ、４１．５ミリモル）を約５０℃で３０分間にわたり水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．７０ｇ、４１．５ミリモル）をＮＭＰ（１２ｍＬ）中に入れた懸濁液に添加することによって製造した。６０℃に加熱した後に、５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−クロロ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 一水和物（２．１０ｇ、５．９２ミリモル）をＮＭＰ（４ｍＬ）中に溶かした溶液を添加した。撹拌を、まず７０℃で２４時間にわたり、次いで８５℃で５時間にわたり継続した。実施例３５に記載される後処理法に従って、５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、白色の固体（融点１２０〜１２１℃；収量０．５５ｇ（２８％））として得られた。Example 36
5-triduteriomethoxy-2-[(3,5-dimethyl-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole sodium A solution of triduteriomethoxide was added to methanol-d4 (1 Add sodium hydride (60% in mineral oil, 1.70 g, 41.5 mmol) to a suspension in NMP (12 mL) at about 50 ° C. over 30 min at about 50 ° C. Manufactured by. After heating to 60 ° C., 5-triduteriomethoxy-2-[(4-chloro-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole monohydrate (2.10 g, 5. 92 mmol) in NMP (4 mL) was added. Stirring was continued first at 70 ° C. for 24 hours and then at 85 ° C. for 5 hours. According to the workup method described in Example 35, 5-triduteriomethoxy-2-[(3,5-dimethyl-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole was white. As a solid (melting point 120-121 ° C .; yield 0.55 g (28%)).

実施例３７
５−メトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−メトキシ−２−［（４−クロロ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 一水和物（２４．０ｇ、６８．２ミリモル）から出発して、実施例３６に記載される方法に従って、５−メトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、白色の固体（融点１１９〜１２１℃；収量８．７２ｇ（３８％））として得られた。Example 37
5-methoxy-2-[(3,5-dimethyl-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole 5-methoxy-2-[(4-chloro-3,5-dimethyl- Starting from 2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole monohydrate (24.0 g, 68.2 mmol), according to the method described in Example 36, 5-methoxy-2-[(3, 5-Dimethyl-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole was obtained as a white solid (mp 119-121 ° C .; yield 8.72 g (38%)).

実施例３８
ｒａｃ−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．５０ｇ、４．５１ミリモル）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中に溶解させ、そして−５５℃〜−４０℃に冷却した。前記温度で、３−クロロペルオキシ安息香酸（湿潤、７７％濃度、１．１２ｇ、５．００ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）中に溶かした溶液を、１．５時間にわたりゆっくりと添加した。１時間より長く、−５５℃〜−４０℃にした後で、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２８ミリモル）及び６％水性Ｎａ₂ＣＯ₃と２％水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（１０ｍＬ）との１：１混合物を、連続的に、該混合物を約０℃にまで加温しつつ添加した。撹拌を周囲温度で１時間にわたり継続した。相を分離させ、そして有機層を、６％水性Ｎａ₂ＣＯ₃と２％水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃との１：１混合物で２回洗浄し、そして水（それぞれ１０ｍＬ）で１回洗浄してから、蒸発乾涸させた。得られた残留物を、酢酸エチル（６．０ｍＬ）から結晶化させることで、ｒａｃ−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、白色の固体（融点１５０〜１５２℃（分解）；収量１．２７ｇ（８１％））として得られた。Example 38
rac-5-triduteriomethoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole 5-triduteriomethoxy-2-[(4-methoxy- 3,5-Dimethyl-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole (1.50 g, 4.51 mmol) was dissolved in CH₂ Cl₂ (15 mL) and brought to −55 ° C. to −40 ° C. Cooled down. At said temperature, a solution of 3-chloroperoxybenzoic acid (wet, 77% strength, 1.12 g, 5.00 mmol) in CH₂ Cl₂ (8 mL) was added slowly over 1.5 hours. . After more than 1 hour at −55 ° C. to −40 ° C., triethylamine (0.87 mL, 6.28 mmol) and 6% aqueous Na₂ CO₃ and 2% aqueous Na₂ S₂ O₃ (10 mL) A 1: 1 mixture of was added continuously, warming the mixture to about 0 ° C. Stirring was continued for 1 hour at ambient temperature. The phases are separated and the organic layer is washed twice with a 1: 1 mixture of 6% aqueous Na₂ CO₃ and 2% aqueous Na₂ S₂ O₃ and once with water (10 mL each). And then evaporated to dryness. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate (6.0 mL) to give rac-5-triduteriomethoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl. ] -1H-benzimidazole was obtained as a white solid (melting point 150-152 ° C. (decomposition); yield 1.27 g (81%)).

実施例３９
ｒａｃ−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．２０ｇ、３．５７ミリモル）から出発して、実施例３８に記載される方法に従って、ｒａｃ−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、白色の固体（融点１４７〜１４８℃（分解）；収量０．９０ｇ（７２％））として得られた。Example 39
rac-5-triduteriomethoxy-2-[(3,5-dimethyl-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole 5-triduteriomethoxy-2-[(3 , 5-dimethyl-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole (1.20 g, 3.57 mmol) according to the method described in Example 38, followed by rac- 5-triduteriomethoxy-2-[(3,5-dimethyl-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole is a white solid (melting point: 147-148 ° C. (decomposition) Yielded 0.90 g (72%)).

実施例４０
ｒａｃ−５−メトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−メトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．００ｇ、３．０１ミリモル）から出発して、実施例３８に記載される方法に従って、ｒａｃ−５−メトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、白色の固体（融点１４３〜１４４℃（分解）；収量０．８６ｇ（８２％））として得られた。Example 40
rac-5-methoxy-2-[(3,5-dimethyl-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole 5-methoxy-2-[(3,5-dimethyl-4 -Trideteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole (1.00 g, 3.01 mmol) according to the method described in Example 38 according to rac-5-methoxy-2- [(3,5-dimethyl-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole is a white solid (melting point 143-144 ° C. (decomposition); yield 0.86 g (82%) ) Was obtained.

実施例４１
（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩
室温で、５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．０２ｇ、９．００ミリモル）及び（＋）−Ｌ−酒石酸 ビス−（Ｎ−ピロリジンアミド）（０．９２ｇ、３．６０ミリモル）を、３５ｍＬのメチルイソブチルケトン中に懸濁させた。該混合物を、４０℃に加熱し、そして約８ｍＬの溶剤を、真空下で蒸発させて、水を除去した。次いで、ジルコニウム（ＩＶ）ｎ−プロポキシド（０．４０ｍＬ、ｎ−プロパノール中７０％、０．９０ミリモル）を添加し、そして４０℃での撹拌を１時間より長く継続した。３０℃に冷却した後で、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ミリモル）及びクメン ヒドロペルオキシド（１．５２ｍＬ、〜８０％濃度、８．５５ミリモル）を添加した。３０℃で約２０時間にわたり撹拌した後に、澄明な反応混合物を、メチルイソブチルケトン（８．５ｍＬ）で希釈し、そしてチオ硫酸ナトリウム（０．１１ｇ）を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）中に入れたものでクエンチングした。相分離後に、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（それぞれ７．５ｍＬ）で２回洗浄した。その有機相に、水を添加し（２５ｍＬ）、そしてｐＨを、４０％水性ＮａＯＨ（０．７１ｍＬ）を用いてｐＨ＝１２．５〜１３に調整した。有機層を、更に２回、水（７．５ｍＬ）でｐＨ１２．５〜１３で抽出した（４０％水性ＮａＯＨの必要量の添加をとおして）。合した有機相を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、ｐＨを、リン酸二水素カリウムで約１０にまで調整し、そしてその水溶液を、ジクロロメタン（４０ｍＬで１回、そして１０ｍＬで２回）で抽出した。有機相を蒸発乾涸させることで、（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが、帯褐色の油状物として得られ、それを、更に相応のナトリウム塩の形成によって精製した。最後に、粗生成物を、メチルイソブチルケトン（１５ｍＬ）及びイソプロパノール（１．５ｍＬ）中に取った。次いで、４０％の水性ＮａＯＨ（０．６３ｍＬ）を添加し、そして得られた懸濁液を０℃にまで冷却した。固体を濾別し、メチルイソブチルケトン（２．０ｍＬで２回）で洗浄し、そして４５℃で真空下に乾燥させることで、（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩が、オフホワイト色の固体（融点２２４〜２２５℃（分解）、ＫＦ＝１．５％；収量２．０５ｇ（６１％））として得られた。Example 41
(S) -5-triduteriomethoxy-2-[(3,5-dimethyl-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt At room temperature, 5-triduterio Methoxy-2-[(3,5-dimethyl-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole (3.02 g, 9.00 mmol) and (+)-L-tartaric acid bis- (N-pyrrolidine amide) (0.92 g, 3.60 mmol) was suspended in 35 mL of methyl isobutyl ketone. The mixture was heated to 40 ° C. and about 8 mL of solvent was evaporated under vacuum to remove water. Zirconium (IV) n-propoxide (0.40 mL, 70% in n-propanol, 0.90 mmol) was then added and stirring at 40 ° C. was continued for more than 1 hour. After cooling to 30 ° C., N-ethyldiisopropylamine (0.11 mL, 0.63 mmol) and cumene hydroperoxide (1.52 mL, ˜80% concentration, 8.55 mmol) were added. After stirring at 30 ° C. for about 20 hours, the clear reaction mixture is diluted with methyl isobutyl ketone (8.5 mL) and sodium thiosulfate (0.11 g) is placed in saturated sodium bicarbonate solution (15 mL). Quenched with food. After phase separation, the organic layer was washed twice with saturated sodium bicarbonate solution (7.5 mL each). To the organic phase was added water (25 mL) and the pH was adjusted to pH = 12.5-13 with 40% aqueous NaOH (0.71 mL). The organic layer was extracted twice more with water (7.5 mL) at pH 12.5-13 (through the addition of the required amount of 40% aqueous NaOH). The combined organic phases were washed with dichloromethane (15 mL). The pH was then adjusted to about 10 with potassium dihydrogen phosphate and the aqueous solution was extracted with dichloromethane (1 × 40 mL and 2 × 10 mL). By evaporating the organic phase to dryness, (S) -5-triduteriomethoxy-2-[(3,5-dimethyl-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole was obtained. Was obtained as a brownish oil which was further purified by formation of the corresponding sodium salt. Finally, the crude product was taken up in methyl isobutyl ketone (15 mL) and isopropanol (1.5 mL). Then 40% aqueous NaOH (0.63 mL) was added and the resulting suspension was cooled to 0 ° C. The solid was filtered off, washed with methyl isobutyl ketone (2 × 2.0 mL) and dried under vacuum at 45 ° C. to give (S) -5-triduteriomethoxy-2-[(3, 5-dimethyl-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt is an off-white solid (melting point 224-225 ° C. (decomposition), KF = 1.5%; yield) 2.05 g (61%)).

キラルＨＰＬＣ：＞９７．０％ｅｅ；旋光度：［α］_D＝−４４゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５３）、［α］_D＝＋３９゜（Ｈ₂Ｏ，ｃ＝０．３９）。Chiral HPLC:> 97.0% ee; optical rotation: [α]_D = −44 ° (MeOH, c = 0.53), [α]_D = + 39 ° (H₂ O, c = 0.39).

実施例４２
ビス−［（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］マグネシウム塩
（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール ナトリウム塩（２００ｍｇ、ＫＦ＝１．５％、０．５２８ミリモル）から出発して、実施例２４に記載される方法に従って、ビス−［（Ｓ）−５−トリデューテリオメトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール］マグネシウム塩が、白色の固体（融点１６１〜１６２℃（分解）；ＫＦ＝１．５％；収量１３２ｍｇ（６８％））として得られた。Example 42
Bis-[(S) -5-triduteriomethoxy-2-[(3,5-dimethyl-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole] magnesium salt (S)- 5-triduteriomethoxy-2-[(3,5-dimethyl-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt (200 mg, KF = 1.5%, 0. Bis-[(S) -5-triduteriomethoxy-2-[(3,5-dimethyl-4-triduteriomethoxy-2) according to the method described in Example 24. -Pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole] magnesium salt is a white solid (melting point 161-162 ° C. Decomposition); KF = 1.5%; obtained as a yield of 132mg (68%)).

キラルＨＰＬＣ：＞９７．０％ｅｅ；旋光度：［α］_D＝−１２０゜（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５０）。Chiral HPLC:> 97.0% ee; optical rotation: [α]_D = −120 ° (MeOH, c = 0.50).

前記の方法の適切な組み合わせによって、一般式（１）の更なる化合物を得ることもできる：
例えば、４−クロロ−２−クロロメチル−３−メチルピリジニウム クロリドは、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオールと実施例７に記載される方法に従って反応させることで、２−［（４−クロロ−３−メチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得ることができた。前記の生成物と、例えば１，１−ジデューテリオ−３−メトキシ−１−プロパノール又は１，１−ジデューテリオ−２，２，２−トリフルオロエタノールとを、実施例９に記載される手順に従って転化させることで、その際、２−［（４−（１，１−ジデューテリオ−３−メトキシプロポ−１−オキシ）−３−メチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び２−［（４−（１，１−ジデューテリオ−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのそれぞれの形成がもたらされる。最後に、これらの化合物を、実施例３８で使用される方法に従って酸化させることで、ｒａｃ−２−［（４−（１，１−ジデューテリオ−３−メトキシプロパン−１−オキシ）−３−メチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及びｒａｃ−２−［（４−（１，１−ジデューテリオ−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのそれぞれが得られ、その両者は、式（１）の化合物を表す。By suitable combinations of the above methods, further compounds of general formula (1) can also be obtained:
For example, 4-chloro-2-chloromethyl-3-methylpyridinium chloride is reacted with 1H-benzimidazol-2-thiol according to the method described in Example 7 to give 2-[(4-chloro-3 -Methyl-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole could be obtained. The product is converted according to the procedure described in Example 9, for example 1,1-didelio-3-methoxy-1-propanol or 1,1-didelio-2,2,2-trifluoroethanol. In that case, 2-[(4- (1,1-dideterio-3-methoxyprop-1-oxy) -3-methyl-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole and 2-[(4 The respective formation of-(1,1-dideterio-2,2,2-trifluoroethoxy) -3-methyl-2-pyridinyl) methylthio] -1H-benzimidazole results. Finally, these compounds are oxidized according to the method used in Example 38 to give rac-2-[(4- (1,1-didetrio-3-methoxypropane-1-oxy) -3-methyl. -2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole and rac-2-[(4- (1,1-didetrio-2,2,2-trifluoroethoxy) -3-methyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl ] -1H-benzimidazole is obtained, both of which represent the compound of formula (1).

更なる例としては、４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジニウム クロリドは、５−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールと実施例３３に記載される方法に従って反応することで、５−メトキシ−２−［（４−クロロ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンが得られる。前記の生成物とメタノール−ｄ４とを実施例３６に記載される手順に従って転化させることで、その際、５−メトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの形成がもたらされ、それはまた、実施例３８で使用される方法に従って酸化させることで、ｒａｃ−５−メトキシ−２−［（３，５−ジメチル−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンとなり、それは、式（１）のもう一つの化合物である。  As a further example, 4-chloro-2-chloromethyl-3,5-dimethylpyridinium chloride is described in Example 33 with 5-methoxy-1H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-thiol. To give 5-methoxy-2-[(4-chloro-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylthio] -1H-imidazo [4,5-b] pyridine. The product and methanol-d4 were converted according to the procedure described in Example 36, whereupon 5-methoxy-2-[(3,5-dimethyl-4-triduteriomethoxy-2- Pyridinyl) methylthio] -1H-imidazo [4,5-b] pyridine is formed, which is also oxidized according to the method used in Example 38 to give rac-5-methoxy-2-[( 3,5-dimethyl-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-imidazo [4,5-b] pyridine, which is another compound of formula (1).

産業上利用性
一般式１の化合物並びにそれらの塩及び溶媒和物、有利には水和物及びそれらの塩の溶媒和物、有利には水和物（以下で、"本発明の化合物"とする）は、それらを産業上利用可能にする有用な薬理学的特性を有する。特に、これらは、胃酸分泌に顕著な阻害作用を有し、かつ温血動物、特にヒトにおいて優れた胃腸保護作用を有する。ここで、本発明による化合物は、非常に選択的な作用、有利な作用期間、特に高い生物学的利用能、種々異なる個体間での一様な代謝プロフィール、重大な副作用の欠如及び広範な治療スペクトルの点で顕著である。Industrial Applicability Compounds of general formula 1 and their salts and solvates, preferably hydrates and solvates of these salts, preferably hydrates (hereinafter referred to as “compounds of the invention” Have useful pharmacological properties that make them industrially available. In particular, they have a significant inhibitory effect on gastric acid secretion and an excellent gastrointestinal protective action in warm-blooded animals, especially humans. Here, the compounds according to the invention have a very selective action, an advantageous duration of action, in particular a high bioavailability, a uniform metabolic profile between different individuals, a lack of serious side effects and a wide range of treatments It is remarkable in terms of spectrum.

この関連で、"胃腸保護"とは、例えば微生物（例えばヘリコバクター・ピロリ）、細菌毒、医薬組成物（例えば一定の抗炎症薬及び抗リウマチ薬）、化学物質（エタノール）、胃酸又はストレスによって引き起こされうる胃腸疾患、特に胃腸炎症性疾患及び病巣（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、酸の産生増大又は医薬組成物の結果としての過敏性腸、ＧＥＲＤ、クローン病、ＩＢＤ）の予防及び治療として解されるべきである。  In this context, “gastrointestinal protection” is caused, for example, by microorganisms (eg Helicobacter pylori), bacterial toxins, pharmaceutical compositions (eg certain anti-inflammatory and anti-rheumatic drugs), chemical substances (ethanol), gastric acid or stress. As a prevention and treatment of possible gastrointestinal diseases, especially gastrointestinal inflammatory diseases and lesions (eg gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis, irritable bowel as a result of acid production or pharmaceutical composition, GERD, Crohn's disease, IBD) It should be.

それらの優れた特性と共に、本発明による化合物は、抗腫瘍発生特性及び抗分泌特性の測定用の種々のモデルにおいて、特にそれらの薬理動力学特性の点で、従来の化合物に対して驚くべきことに明らかに優れていることが判明した。これらの改善された薬理動力学的特性は、例えば治療もしくは予防に必要とされる本発明による化合物の量の低減を可能にする。又は、技術水準の化合物について成されるのと同量の本発明による化合物を使用することによって、より長期の作用期間を達成することができる。これらの特性に関連して、患者の安全性又は経済的観点、例えば薬剤費用などに関して好ましい。これらの特性のため、本発明による化合物は、ヒト医学及び獣医学における使用のために極めて適しており、その際、前記化合物は殊に胃腸疾患の治療及び／又は予防のために使用される。  Along with their excellent properties, the compounds according to the invention are surprising over conventional compounds in various models for the measurement of antitumor and antisecretory properties, in particular in terms of their pharmacokinetic properties. Turned out to be clearly superior. These improved pharmacokinetic properties make it possible, for example, to reduce the amount of the compound according to the invention required for treatment or prevention. Alternatively, a longer duration of action can be achieved by using the same amount of a compound according to the invention as is done for a state of the art compound. In connection with these characteristics, it is preferred with respect to patient safety or economic aspects, such as drug costs. Because of these properties, the compounds according to the invention are very suitable for use in human medicine and veterinary medicine, where the compounds are used in particular for the treatment and / or prevention of gastrointestinal diseases.

従って、本発明は更に、上記疾患を治療及び／又は予防するための本発明による化合物の使用を提供する。  The invention therefore further provides the use of the compounds according to the invention for treating and / or preventing the above mentioned diseases.

また本発明は、前記の疾病の治療及び／又は予防のために使用される医薬組成物の製造のための、本発明による化合物の使用を含む。  The invention also includes the use of a compound according to the invention for the manufacture of a pharmaceutical composition used for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.

また本発明は、本発明による化合物を含有する医薬組成物を提供する。特に、本発明は、式１、式１ａ又は式１ｂの化合物をその塩の形で、特にナトリウム塩又はマグネシウム塩の形で、及び／又はかかる塩の水和物の形で含有する、固体形の経口用途の医薬組成物を提供する。  The invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention. In particular, the present invention provides a solid form comprising a compound of formula 1, formula 1a or formula 1b in the form of its salt, in particular in the form of a sodium or magnesium salt and / or in the form of a hydrate of such a salt. A pharmaceutical composition for oral use is provided.

医薬組成物は、当業者によく知られた自体公知の方法によって製造される。医薬組成物としては、本発明による化合物は、それ自体として又は、有利には好適な医薬品助剤又は担体と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁液又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には約０．１〜約９５％であり、かつ助剤及び担体の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は及び／又は所望の作用開始及び／又は作用所要時間に厳密に適合された医薬品剤形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を製造できる。  The pharmaceutical composition is produced by a method known per se well known to those skilled in the art. As a pharmaceutical composition, the compounds according to the invention are used as such or in combination with suitable pharmaceutical auxiliaries or carriers, such as tablets, coated tablets, capsules, suppositories, patches (eg TTS), emulsions. The active compound content is preferably from about 0.1 to about 95%, and the exact active compound is determined by appropriate choice of auxiliaries and carriers. And / or and / or pharmaceutical dosage forms (eg, delayed release or enteric forms) that are closely matched to the desired onset of action and / or duration of action.

所望の医薬製剤に適した助剤又は担体は当業者に公知である。有効化合物用の溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、打錠助剤及び他の担体の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、又は殊に浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。  Auxiliaries or carriers suitable for the desired pharmaceutical formulation are known to those skilled in the art. In addition to solvents for active compounds, gel formers, suppository bases, tableting aids and other carriers, for example, antioxidants, dispersants, emulsifiers, antifoaming agents, flavoring agents, preservatives, solubilizers Agents, colorants, or in particular penetration enhancers and complexing agents (eg cyclodextrins) can be used.

本発明による化合物は、経口的、非経口的又は経皮的に投与することができる。  The compounds according to the invention can be administered orally, parenterally or transdermally.

ヒト医学において、一般に、本発明による化合物を、経口投与する場合には、体重１ｋｇ当たりに、約０．０１〜約１ｍｇ、有利には約０．０２〜約０．５ｍｇ、特に約０．０４〜約０．３ｍｇ［本発明による化合物の遊離形、すなわち塩形でないもの（＝"遊離化合物"）に基づいて計算して］の日用量において、適宜、複数の個別投与で、有利には１〜４回の個別投与で投与して、所望の成果を得ることが好ましいことが判明している。非経口治療のためには、同様の用量又は（特に有効化合物を静脈内投与する場合には）一般により少量の用量を使用することができる。それぞれの場合に必要とされる有効化合物の最適用量及び投与型は当業者によって容易に決定できる。  In human medicine, in general, when the compound according to the invention is administered orally, it is about 0.01 to about 1 mg, preferably about 0.02 to about 0.5 mg, in particular about 0.04 per kg body weight. In a daily dose of ˜0.3 mg [calculated on the free form of the compound according to the invention, ie not in the salt form (= “free compound”)], optionally in multiple individual doses, advantageously 1 It has been found preferable to administer ˜4 individual doses to achieve the desired results. For parenteral treatment, similar doses or generally lower doses can be used (especially when the active compound is administered intravenously). The optimum dosage and dosage form of the active compound required in each case can be readily determined by one skilled in the art.

このように、本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む医薬組成物である。  Thus, a further aspect of the present invention contains one or more conventional auxiliaries together with one or more compounds according to the present invention, wherein a single dose comprises from about 2 to about 60 mg of free compound. It is a pharmaceutical composition.

本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む医薬組成物である。  A further aspect of the present invention is a pharmaceutical composition comprising one or more conventional auxiliaries together with one or more compounds according to the present invention, wherein a single dose comprises from about 4 to about 40 mg of free compound. is there.

本発明の更なる態様は、胃腸疾患の治療のための本発明による化合物の使用である。  A further aspect of the invention is the use of the compounds according to the invention for the treatment of gastrointestinal diseases.

本発明の更なる態様は、代謝が遅い患者における胃腸疾患の治療のための本発明による化合物の使用である。  A further aspect of the invention is the use of a compound according to the invention for the treatment of gastrointestinal diseases in patients with slow metabolism.

本発明の更なる態様は、薬物相互作用の危険性がある患者における胃腸疾患の治療のための本発明による化合物の使用である。  A further aspect of the invention is the use of the compounds according to the invention for the treatment of gastrointestinal diseases in patients at risk of drug interaction.

本発明の更なる態様は、長期間に亘る酸分泌の阻害が必要な患者における胃腸疾患の治療のための本発明による化合物の使用である。  A further aspect of the invention is the use of the compounds according to the invention for the treatment of gastrointestinal diseases in patients in need of long-term inhibition of acid secretion.

本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む、代謝が遅い患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。  A further aspect of the present invention is a slow metabolism, containing one or more conventional auxiliaries together with one or more compounds according to the present invention, wherein a single dose comprises from about 2 to about 60 mg of free compound. A pharmaceutical composition for the treatment of gastrointestinal diseases for use in a patient.

本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む、代謝が遅い患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。  A further aspect of the present invention is a slow metabolism comprising one or more conventional auxiliaries together with one or more compounds according to the present invention, wherein a single dose comprises from about 4 to about 40 mg of free compound. A pharmaceutical composition for the treatment of gastrointestinal diseases for use in a patient.

本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む、薬剤相互作用の危険性がある患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。  A further aspect of the present invention is a drug interaction comprising one or more conventional auxiliaries together with one or more compounds according to the present invention, wherein a single dose comprises from about 2 to about 60 mg of free compound. A pharmaceutical composition for the treatment of gastrointestinal diseases for use in patients at risk of.

本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む、薬剤相互作用の危険性がある患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。  A further aspect of the present invention is a drug interaction comprising one or more conventional auxiliaries together with one or more compounds according to the present invention, wherein a single dose comprises from about 4 to about 40 mg of free compound. A pharmaceutical composition for the treatment of gastrointestinal diseases for use in patients at risk of.

本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む、延長された期間にわたり酸分泌の阻害を必要とする患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。  A further aspect of the present invention is an extended composition containing one or more conventional auxiliaries together with one or more compounds according to the present invention, wherein a single dose comprises from about 2 to about 60 mg of free compound. A pharmaceutical composition for the treatment of gastrointestinal diseases for use in patients in need of inhibition of acid secretion over a period of time.

本発明の更なる一態様は、１種以上の本発明による化合物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む、延長された期間にわたり酸分泌の阻害を必要とする患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。  A further aspect of the present invention is an extended composition containing one or more conventional auxiliaries together with one or more compounds according to the present invention, wherein a single dose comprises from about 4 to about 40 mg of free compound. A pharmaceutical composition for the treatment of gastrointestinal diseases for use in patients in need of inhibition of acid secretion over a period of time.

本発明の更なる一態様は、経口固形適用形で１種以上の本発明による塩又はそれらの水和物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む、代謝が遅い患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。  A further embodiment of the present invention contains one or more conventional auxiliaries together with one or more salts according to the present invention or their hydrates in an oral solid application form, and a single dose of about 2 to A pharmaceutical composition for the treatment of gastrointestinal diseases for use in patients with slow metabolism, comprising about 60 mg of free compound.

本発明の更なる一態様は、経口固形適用形で１種以上の本発明による塩又はそれらの水和物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む、代謝が遅い患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。  A further aspect of the invention comprises one or more conventional auxiliaries together with one or more salts according to the invention or their hydrates in an oral solid application form, wherein a single dose is about 4 to A pharmaceutical composition for the treatment of gastrointestinal diseases for use in patients with slow metabolism, comprising about 40 mg of free compound.

本発明の更なる一態様は、経口固形適用形で１種以上の本発明による塩又はそれらの水和物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む、薬剤相互作用の危険性がある患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。  A further embodiment of the present invention contains one or more conventional auxiliaries together with one or more salts according to the present invention or their hydrates in an oral solid application form, and a single dose of about 2 to A pharmaceutical composition for the treatment of gastrointestinal diseases for use in patients at risk of drug interaction, comprising about 60 mg of free compound.

本発明の更なる一態様は、経口固形適用形で１種以上の本発明による塩又はそれらの水和物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む、薬剤相互作用の危険性がある患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。  A further aspect of the invention comprises one or more conventional auxiliaries together with one or more salts according to the invention or their hydrates in an oral solid application form, wherein a single dose is about 4 to A pharmaceutical composition for the treatment of gastrointestinal diseases for use in patients at risk of drug interaction, comprising about 40 mg of free compound.

本発明の更なる一態様は、経口固形適用形で１種以上の本発明による塩又はそれらの水和物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約２〜約６０ｍｇの遊離化合物を含む、延長された期間にわたり酸分泌の阻害を必要とする患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。  A further embodiment of the present invention contains one or more conventional auxiliaries together with one or more salts according to the present invention or their hydrates in an oral solid application form, and a single dose of about 2 to A pharmaceutical composition for the treatment of gastrointestinal diseases for use in patients in need of inhibition of acid secretion over an extended period of time comprising about 60 mg of free compound.

本発明の更なる一態様は、経口固形適用形で１種以上の本発明による塩又はそれらの水和物と一緒に、一種以上の慣用の助剤を含有し、単一用量が約４〜約４０ｍｇの遊離化合物を含む、延長された期間にわたり酸分泌の阻害を必要とする患者で使用するための胃腸疾患治療用の医薬組成物である。  A further aspect of the invention comprises one or more conventional auxiliaries together with one or more salts according to the invention or their hydrates in an oral solid application form, wherein a single dose is about 4 to A pharmaceutical composition for the treatment of gastrointestinal diseases for use in patients in need of inhibition of acid secretion over an extended period of time comprising about 40 mg of free compound.

本発明による化合物を前記の疾病を治療するために使用すべきであれば、医薬品調剤は、他の医薬組成物群からの１種以上の薬理学的有効成分を含有してもよい。挙げられる例は、精神安定剤（例えばベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム）、鎮痙薬（例えばビエタミベリン又はカミロフィン）、抗コリン作動薬（例えばオキシフェンシクリミン又はフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例えばテトラカイン又はプロカイン）、場合によりまた酵素、ビタミン又はアミノ酸を含む。  If the compounds according to the invention are to be used for treating the above mentioned diseases, the pharmaceutical preparations may contain one or more pharmacologically active ingredients from other pharmaceutical composition groups. Examples which may be mentioned are tranquilizers (eg benzodiazepines, eg diazepam), antispasmodics (eg vitamivelin or camilofin), anticholinergics (eg oxyphencyclimine or phencarbamide), local anesthetics (eg tetracaine or procaine) Optionally also contains enzymes, vitamins or amino acids.

この関連で、特に強調されるものは、本発明による化合物と、胃酸を緩衝又は中和するか、又は酸分泌を阻害する他の医薬品、例えば制酸薬（例えばマガルドレート）又はＨ₂遮断薬（例えばシメチジン、ラニチジン）及び主作用を相加的又は超相加的に増強する及び／又は副作用を排除又は低減する又はより迅速な作用開始を獲得する目的のガストリンアンタゴニストとの組合せ物である。ＮＳＡＩＤによって引き起こされる胃腸障害を予防するためのＮＳＡＩＤ（例えばエトフェナメート、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン又はピロキシカム）との固定組合せ物又は自由組合せ物、又は胃腸運動性を変更する化合物との固定組合せ物又は自由組合せ物、又は一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＯＳＲ）の発生率を減らす化合物との固定組合せ物又は自由組合せ物、又はヘリコバクター・ピロリの制御のための抗細菌物質（例えばセファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾール又はビスマス塩）との固定組合せ物又は自由組合せ物をも挙げることができる。挙げることができる適当な抗細菌性の組合せ相手は、例えばメズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びこれらの組合せ（例えばクラリスロマイシン＋メトロニダゾール又はアモキシシリン＋クラリスロマイシン）である。In this connection, particular emphasis is given to the compounds according to the invention and other medicaments which buffer or neutralize gastric acid or inhibit acid secretion, such as antacids (eg magaldrate) or H₂ blockers ( For example, cimetidine, ranitidine) and gastrin antagonists with the objective of enhancing the main action additively or superadditively and / or eliminating or reducing side effects or obtaining a more rapid onset of action. A fixed or free combination with an NSAID (eg etofenamate, diclofenac, indomethacin, ibuprofen or piroxicam), or a fixed combination with a compound that alters gastrointestinal motility to prevent gastrointestinal disorders caused by the NSAID; Free combinations, or fixed or free combinations with compounds that reduce the incidence of transient lower esophageal sphincter relaxation (TLOSR), or antibacterial agents for the control of Helicobacter pylori (eg cephalosporins, tetracyclines) , Penicillins, macrolides, nitroimidazoles or bismuth salts). Suitable antibacterial combination partners that may be mentioned are, for example, mezlocillin, ampicillin, amoxicillin, cephalotin, cefoxitin, cefotaxime, imipenem, gentamicin, amikacin, erythromycin, ciprofloxacin, metronidazole, clarithromycin, azithromycin and these Combinations (eg clarithromycin + metronidazole or amoxicillin + clarithromycin).

本発明の実施において、本発明による化合物は、組合せ療法において、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして（例えば組合せ単位投与形として、別々の単位投与形として、隣接した不連続な単位投与形として、固定組合せ物又は非固定組合せ物として、小分けキットとして又は混合物として）、１種以上の標準的な前記の療法剤と一緒に投与してよい。  In the practice of the invention, the compounds according to the invention may be used in combination therapy, separately, sequentially, simultaneously or offset in time (e.g. as a combined unit dosage form, as a separate unit dosage form, adjacent, discrete, As a unit dosage form, as a fixed or non-fixed combination, as a sub-kit or as a mixture), it may be administered together with one or more standard said therapeutic agents.

本発明による用語"組合せ物"は、固定組合せ物、非固定組合せ物又は小分けキットとして存在してよい。  The term “combination” according to the invention may exist as a fixed combination, a non-fixed combination or a dispensing kit.

"固定組合せ物"は、第一の有効成分と第二の有効成分とが１つの単位用量中に又は単一物中に一緒に存在する組合せ物として定義される。"固定組合せ物"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、例えば一製剤中に同時の投与のために混合物で存在する医薬組成物である。"固定組合せ物"のもう一つの例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、混合されることなく１つの単位中に存在する医薬組成物である。  A “fixed combination” is defined as a combination in which a first active ingredient and a second active ingredient are present together in one unit dose or in a single entity. An example of a “fixed combination” is a pharmaceutical composition in which the first active ingredient and the second active ingredient are present in a mixture, for example for simultaneous administration in one preparation. Another example of a “fixed combination” is a pharmaceutical composition in which the first active ingredient and the second active ingredient are present in one unit without being mixed.

"小分けキット"は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが１単位より多くで存在する組合せ物として定義される。"小分けキット"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが別々に存在する組合せ物である。小分けキットの成分は、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして投与してよい。  A “split kit” is defined as a combination in which the first active ingredient and the second active ingredient are present in more than one unit. An example of the “split kit” is a combination in which the first active ingredient and the second active ingredient are present separately. The components of the dispensing kit may be administered separately, sequentially, simultaneously or offset in time.

薬理学
肝ミクロソームにおける代謝
材料と方法
パントプラゾール又は実施例１もしくは２（それぞれ１０μＭ）を、肝ミクロソーム（起源：全てはＴＥＢＵ社製のミニブタ以外のＧｅｎＴｅｓｔから）と一緒にインキュベートした。インキュベートは、１ｍｇ／ｍｌのタンパク質、１００ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＮＡＤＰＨ₂中で行った。反応は、９０分後に液体窒素によって停止させ、親化合物を、ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＫＨ₂ＰＯ₄、ｐＨ７．４、アセトニトリルグラジエント２０〜４４％）によって検出した。Pharmacology Metabolism in Liver Microsomes Materials and Methods Pantoprazole or Example 1 or 2 (10 μM each) was incubated with liver microsomes (source: all from GenTest other than TEBU's minipig). Incubation was performed in 1 mg / ml protein, 100 mM Tris-HCl (pH 7.4), 1 mM NADPH₂ . The reaction was stopped after 90 minutes with liquid nitrogen and the parent compound was detected by HPLC (10 mM KH₂ PO₄ , pH 7.4, acetonitrile gradient 20-44%).

第１表：
ミクロソームを用いた９０分のインキュベート時間後のＨ−パントプラゾール対デューテロ化合物（実施例１、２）の代謝（種依存性）

Table 1:
Metabolism of H-pantoprazole versus deutero compounds (Examples 1, 2) after 90 minutes incubation time with microsomes (species dependence)

代謝クリアランス
本発明による化合物の特性を評価するために、組み換えヒトシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）のイソ酵素、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ３Ａ５での化合物固有クリアランスを測定した。Metabolic clearance In order to evaluate the properties of the compounds according to the invention, the compound-specific clearances of recombinant human cytochrome P450 (CYP) isoenzymes CYP1A2, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 and CYP3A5 were measured.

材料と方法
実施例１７、１９、２０、２１、２７、２８、３８、３９、４０及び４１に記載される化合物と、重水素化されていないラセミ体のオメプラゾール、その（Ｓ）−エナンチオマーと、重水素化されていないパントプラゾール及びそのエナンチオマーを、１ナノモル／ｍＬの組み換えＰ４５０（Ｃｙｐｅｘ、Ｄｕｎｄｅｅ、ＵＫ）、４ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質、１００ミリモル／Ｌのトリス塩酸（ｐＨ７．４）及び１ミリモル／ＬのＮＡＤＰＨを含有するバッファー中で、３７℃において、０、３、６、１２及び１５分にわたりインキュベートした。インキュベートは、三重反復試験で実施した。ＣＹＰ２Ｃ１９とのインキュベートについては、Ｐ４５０濃度を、０．５ナノモル／ｍＬに下げ、そしてインキュベート間隔を、０、１、２、３、４及び５分に変更した。固有クリアランスを、親化合物の消失率に基づき決定した。オメプラゾールと重水素化された類似体は、ＨＰＬＣ−ＵＶによって測定した。実験の変動性に基づくアッセイ感度の下限は、１７．６μｌ／分／ナノモルＰ４５０であった。Materials and Methods The compounds described in Examples 17, 19, 20, 21, 27, 28, 38, 39, 40 and 41, the non-deuterated racemic omeprazole, its (S) -enantiomer, Non-deuterated pantoprazole and its enantiomers were prepared with 1 nmol / mL recombinant P450 (Cypex, Dundee, UK), 4 mg / mL microsomal protein, 100 mmol / L Tris-HCl (pH 7.4) and 1 mmol. Incubated for 0, 3, 6, 12, and 15 minutes at 37 ° C. in buffer containing / L NADPH. Incubation was performed in triplicate. For incubation with CYP2C19, the P450 concentration was reduced to 0.5 nmol / mL and the incubation interval was changed to 0, 1, 2, 3, 4 and 5 minutes. Intrinsic clearance was determined based on the disappearance rate of the parent compound. Omeprazole and deuterated analogs were measured by HPLC-UV. The lower limit of assay sensitivity based on experimental variability was 17.6 μl / min / nanomolar P450.

結果
ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４は、オメプラゾール、パントプラゾール及びそれらの重水素化された類似体の酸化的代謝に寄与することが見出された。全ての他のシトクロムＰ４５０のイソ酵素（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ５）は、アッセイ感度の下限より高くで調査されたいかなる化合物の代謝にも寄与しなかった。Results CYP2C19 and CYP3A4 were found to contribute to the oxidative metabolism of omeprazole, pantoprazole and their deuterated analogs. All other cytochrome P450 isoenzymes (CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A5) did not contribute to the metabolism of any compound investigated above the lower limit of assay sensitivity.

オメプラゾール、５−ヒドロキシ−オメプラゾール及び５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３−メトキシ−４−スルフェート−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの生成動力学
本発明による化合物のＰ４５０酵素を介した代謝クリアランスの評価に引き続き、ヒトにおいて同定される主要な代謝物、すなわちオメプラゾールについては５−ヒドロキシオメプラゾール（５−メトキシ−２［［（４−メトキシ−３−メチル−５−ヒドロキシメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）及びパントプラゾールについては５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３−メトキシ−４−スルフェート−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの生成動力学を測定した。５−ヒドロキシ−オメプラゾール及び５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３−メトキシ−４−スルフェート−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの生成は、主に、ＣＹＰ２Ｃ１９によって行われる。ここで、ヒトの肝ミクロソームと比較してより高度なインビトロ系として、プールされたヒトの凍結肝細胞を選択した。それというのも全ての主要な薬剤代謝酵素（フェーズＩ、フェーズＩＩ、ヒドロラーゼ）は、このインビトロ系において機能的だからである。Formation kinetics of omeprazole, 5-hydroxy-omeprazole and 5- (difluoromethoxy) -2-[[(3-methoxy-4-sulfate-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole Following assessment of metabolic clearance via the P450 enzyme, the major metabolite identified in humans, namely omeprazole, is 5-hydroxyomeprazole (5-methoxy-2 [[(4-methoxy-3-methyl-5-hydroxy 5- (difluoromethoxy) -2-[[(3-methoxy-4-sulfate-2-pyridyl) methyl] sulfinyl]-for methyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole) and pantoprazole Of 1H-benzimidazole Production kinetics were measured. The formation of 5-hydroxy-omeprazole and 5- (difluoromethoxy) -2-[[(3-methoxy-4-sulfate-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole is mainly performed by CYP2C19. . Here, pooled human frozen hepatocytes were selected as a more advanced in vitro system compared to human liver microsomes. This is because all major drug metabolizing enzymes (Phase I, Phase II, hydrolase) are functional in this in vitro system.

材料と方法
実施例１７、１９、２０、２１、２７、２８、３８、３９、４０及び４１に記載される化合物と、重水素化されていないラセミ体のオメプラゾール、その（Ｓ）−エナンチオマーと、重水素化されていないパントプラゾール及びそのエナンチオマーを、８４μｇ／ｍＬのアミカシン、１マイクロモル／Ｌの塩化カルシウム、２０ミリモル／ＬのＨｅｐｅｓ、４．２マイクロモル／Ｌのヘパトン酸（ｈｅｐａｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、２８．５ミリモル／Ｌの重炭酸ナトリウム及びヒトの凍結肝細胞（１０つのドナープール、ＩｎＶｉｔｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ ＵＳ）を含有するクレブス・ヘンゼライトバッファー（ＫＨＢ）中で１０⁶細胞／ｍＬの濃度でインキュベートした。前記の条件下での５−ヒドロキシ−オメプラゾール及び５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３−メトキシ−４−スルフェート−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｍ２）生成速度は、６０分までは線形であった。５−ヒドロキシ−オメプラゾール生成速度を、１０種の異なる化合物濃度（０、１．０、２．５、５．０、１０．０、２５．０、５０．０、１００、２００及び２５００マイクロモル／Ｌ）で、３７℃で６０分間にわたり二重反復試験でインキュベートして測定した。５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３−メトキシ−４−スルフェート−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｍ２）生成速度を、９種の異なる化合物濃度（０、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、２５．０、５０．０及び１００マイクロモル／Ｌ）で、３７℃で６０分間にわたり二重反復試験でインキュベートして測定した。５−ヒドロキシ−オメプラゾールは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて定量化した。Ｒａｍｉｄｉｕｓ ＡＢ（Ｌｕｎｄ、Ｓｗｅｄｅｎ）から得られた５−ヒドロキシ−オメプラゾールと、ヒトの尿から単離された５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３−メトキシ−４−スルフェート−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｍ２）を、外部標準として使用した。半最高生成速度に達する濃度（Ｋ_M値）と最高生成速度（Ｖ_max）は、ミハエリス・メンテン式を用いて非線形回帰分析によって得られた。固有クリアランス（Ｃｌ_int）は、Ｖ_maxをＫ_Mで除算して得られた。Materials and Methods The compounds described in Examples 17, 19, 20, 21, 27, 28, 38, 39, 40 and 41, the non-deuterated racemic omeprazole, its (S) -enantiomer, Non-deuterated pantoprazole and its enantiomers were added to 84 μg / mL amikacin, 1 μmol / L calcium chloride, 20 mmol / L Hepes, 4.2 μmol / L hepatonic acid, 10⁶ cells / mL in Krebs-Henseleit buffer (KHB) containing 28.5 mmol / L sodium bicarbonate and human frozen hepatocytes (10 donor pools, InVitro Technologies, Baltimore, MD US). Incubated at concentration. Rates of formation of 5-hydroxy-omeprazole and 5- (difluoromethoxy) -2-[[(3-methoxy-4-sulfate-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (M2) under the conditions described above Was linear up to 60 minutes. The 5-hydroxy-omeprazole production rate was measured at 10 different compound concentrations (0, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 25.0, 50.0, 100, 200 and 2500 micromol / L) and incubated at 37 ° C. for 60 minutes in duplicate. The rate of formation of 5- (difluoromethoxy) -2-[[(3-methoxy-4-sulfate-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (M2) was measured using 9 different compound concentrations (0, 0 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 25.0, 50.0 and 100 micromol / L), measured by incubating at 37 ° C. for 60 minutes in duplicate. did. 5-Hydroxy-omeprazole was quantified using LC-MS / MS. 5-hydroxy-omeprazole obtained from Ramidius AB (Lund, Sweden) and 5- (difluoromethoxy) -2-[[(3-methoxy-4-sulfate-2-pyridyl) isolated from human urine Methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (M2) was used as an external standard. The concentration reaching the half-maximal production rate (K_M value) and the maximum production rate (V_max ) were obtained by nonlinear regression analysis using the Michaelis-Menten equation. Intrinsic clearance (Cl_int) was obtained by dividing the V_max in K_M.

結果
実施例３９と４０の両者とも４−メトキシ−ピリジニル位で重水素化されたものは、重水素化されていないオメプラゾールと比較して約１．５倍も低減された生成速度を示した。ラセミ体の［¹Ｈ］、［²Ｈ₃］及び［²Ｈ₆］オメプラゾール類似体のＫ_M値の間で、実験的変動性を越える差異はなかった（図１）。５−ヒドロキシ−オメプラゾール生成速度の低減は、例えば実施例４０について観察されたが、驚くべきことに実施例３８については見出されなかった（図１）。更に、４−メトキシ−ピリジニル位で重水素化された［²Ｈ₃］オメプラゾール（実施例４０）と、５−メトキシ−ベンゾイミダゾール位で更に重水素化された［²Ｈ₆］オメプラゾール（実施例４１、図３）との間に生成速度の差異はなかった。ラセミ体の［¹Ｈ］オメプラゾールとその（Ｓ）−エナンチオマーからの５−ヒドロキシ−オメプラゾールの生成は、立体特異的な差異を示した。それというのも、ラセミ体と（Ｓ）−オメプラゾールのＫ_M値及びＶ_max値の間での差異が、実験的変動性を越えたからである。（Ｓ）−オメプラゾール（実施例４１）の４−メトキシ−ピリジニル位と５−メトキシ−ベンゾイミダゾール位における６個の［¹Ｈ］を［²Ｈ］によって置換したことで、５−ヒドロキシ−オメプラゾールの固有クリアランス（Ｃｌ_int）に変化は無かった（図３）。Results Both Examples 39 and 40, which were deuterated at the 4-methoxy-pyridinyl position, showed a production rate that was reduced by about 1.5 times compared to undeuterated omeprazole. Racemic^[1 H], between^[2 H_3] and^[2 H_6] K_M values of omeprazole analogues, there was no difference exceeding the experimental variability (Figure 1). A reduction in the 5-hydroxy-omeprazole production rate was observed for example 40, for example, but surprisingly not found for example 38 (FIG. 1). Furthermore, [² H₃ ] omeprazole deuterated at the 4-methoxy-pyridinyl position (Example 40) and [² H₆ ] omeprazole further deuterated at the 5-methoxy-benzimidazole position (Example) 41 and FIG. 3), there was no difference in production rate. Formation of 5-hydroxy-omeprazole from racemic [¹ H] omeprazole and its (S) -enantiomer showed a stereospecific difference. Also since, racemic (S) - because the difference between the K_M value and V_max values of omeprazole, beyond the experimental variability. Six [¹ H] in the 4-methoxy-pyridinyl position and 5-methoxy-benzimidazole position of (S) -omeprazole (Example 41) were replaced by [² H], so that 5-hydroxy-omeprazole There was no change in the intrinsic clearance (Cl_int ) (FIG. 3).

パントプラゾール、そのエナンチオマー及び実施例１７、１９、２０、２１、２７及び２８に記載される化合物からの５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３−メトキシ−４−スルフェート−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｍ２）の生成は、１００μＭより高い基質濃度によって阻害されるようみ見られた。従って、１００μＭと２５０μＭの基質濃度でのインキュベートについてのデータは、Ｋ_M及びＶ_maxの計算から除外した。ラセミ体の［¹Ｈ］パントプラゾール及びエナンチオマーからのＭ２の生成は、立体特異的な差異を示した（図２Ａ）。ラセミ体の、（Ｒ）及び（Ｓ）−類似体（４−メトキシ−ピリジル位で重水素化された実施例１９、２７及び２８）は、それらの重水素化されていない相当物と比較して少なくとも２．５倍も低減された生成速度を示した（図２Ｂ）。４−メトキシ−ピリジル位で重水素化されたラセミ体の、（Ｒ）及び（Ｓ）−類似体（実施例１９、２７及び２８）の固有クリアランスは、それらの重水素化されていない相当物と比較して少なくとも４．７倍も低減された（第２表）。［¹Ｈ］パントプラゾール類似体について観察されたＭ２生成速度における立体特異的な差異は、４−メトキシ−ピリジル位で重水素化された類似体についてはあまり顕著でなかった（図２Ｂ）。驚くべきことに、重水素化されていな化合物と比較したＭ２生成の低減は、分子のピリジル部におけるトリデューテリオメトキシ基の位置に依存していると思われる（図４）。分子の４−メトキシピリジル位における［²Ｈ］原子によって置換された［¹Ｈ］原子の数が多くなると（［¹Ｈ］、［²Ｈ₁］実施例２１、［²Ｈ₂］実施例２０、及び［²Ｈ₃］実施例１９）、Ｍ２生成速度が低下した。5- (Difluoromethoxy) -2-[[(3-methoxy-4-sulfate-2-pyridyl) from pantoprazole, its enantiomers and the compounds described in Examples 17, 19, 20, 21, 27 and 28 The production of [methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (M2) appeared to be inhibited by substrate concentrations higher than 100 μM. Therefore, data for incubation at substrate concentrations of 100μM and 250μM were excluded from the calculation of K_M and V_max. Production of M2 from racemic [¹ H] pantoprazole and enantiomers showed a stereospecific difference (FIG. 2A). The racemic (R) and (S) -analogues (Examples 19, 27 and 28 deuterated in the 4-methoxy-pyridyl position) are compared to their undeuterated counterparts. The production rate was reduced by at least 2.5 times (FIG. 2B). The inherent clearance of (R) and (S) -analogues (Examples 19, 27 and 28) of racemic deuterated in the 4-methoxy-pyridyl position is their undeuterated equivalent. Compared to at least 4.7 times (Table 2). The stereospecific difference in M2 production rate observed for [¹ H] pantoprazole analogs was less pronounced for the analogs deuterated at the 4-methoxy-pyridyl position (FIG. 2B). Surprisingly, the reduction in M2 production compared to undeuterated compounds appears to be dependent on the position of the trideteriomethoxy group in the pyridyl part of the molecule (Figure 4). As the number of [¹ H] atoms replaced by [² H] atoms in the 4-methoxypyridyl position of the molecule increases ([¹ H], [² H₁ ] Example 21, [² H₂ ] Example 20 And [² H₃ ] Example 19), M2 production rate decreased.

第２表：
パントプラゾール及び本発明による化合物とのインキュベートにより得られた、プールされたヒト肝細胞における固有クリアランス（Ｃｌ_int）

Table 2:
Intrinsic clearance (Cl_int ) in pooled human hepatocytes obtained by incubation with pantoprazole and a compound according to the invention

図１は、［１Ｈ］オメプラゾール及び実施例３８、３９及び４０からの５−ヒドロキシ−オメプラゾール生成の動力学を示すグラフである。FIG. 1 is a graph showing the kinetics of 5-hydroxy-omeprazole production from [1H] omeprazole and Examples 38, 39 and 40.図２は、プールされたヒトの凍結肝細胞における、（Ａ）ラセミ体の［¹Ｈ］パントプラゾール及びエナンチオマーと、（Ｂ）［²Ｈ₃］パントプラゾール（実施例１９）及び相応のエナンチオマー（実施例２７及び２８）からのＭ２生成の動力学を示すグラフである。FIG. 2 shows (A) racemic [¹ H] pantoprazole and enantiomers, and (B) [² H₃ ] pantoprazole (Example 19) and the corresponding enantiomers in pooled human frozen hepatocytes (FIG. 2). 2 is a graph showing the kinetics of M2 production from Examples 27 and 28).図３は、プールされたヒトの凍結肝細胞における、ラセミ体の［¹Ｈ］オメプラゾール、（Ｓ）−［¹Ｈ］オメプラゾール及び実施例４１からの５−ヒドロキシ−オメプラゾール生成速度の動力学を示すグラフである。FIG. 3 shows the kinetics of rate of formation of racemic [¹ H] omeprazole, (S)-[¹ H] omeprazole and 5-hydroxy-omeprazole from Example 41 in pooled human frozen hepatocytes. It is a graph.図４は、プールされたヒトの凍結肝細胞における、ラセミ体の［¹Ｈ］パントプラゾールと、４−メトキシ−ピリジル位で重水素化された（実施例１９）又は３−メトキシ−ピリジル位で重水素化された（実施例１７）［²Ｈ₃］類似体からのＭ２生成の動力学を示すグラフである。FIG. 4 shows racemic [¹ H] pantoprazole and deuterated at the 4-methoxy-pyridyl position (Example 19) or at the 3-methoxy-pyridyl position in pooled human frozen hepatocytes. FIG. 6 is a graph showing the kinetics of M2 production from a deuterated (Example 17) [² H₃ ] analog.

Claims (23)

Translated fromJapanese

一般式１

［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₂〜Ｃ₈−アルコキシアルコキシであり、
Ｒ４は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮである］で示され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の少なくとも１個の水素原子又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の任意の組み合わせの少なくとも１個の水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物並びに製剤学的に認容性の塩、溶媒和物並びにそれらの塩の溶媒和物。General formula 1

[Where:
R1 is hydrogen or a C₁ -C₄ - alkoxy,
R2 is, C₁ -C₄ - alkoxy, - alkyl or C₁ -C₄
R3 is, C₁ -C₄ - alkyl, C₁ -C₄ - alkoxy or C₂ -C₈ - alkoxyalkyl alkoxy,
R4 is hydrogen or C₁ -C₄ - alkyl,
Z is C—H or N], and at least one hydrogen atom of R1, R2, R3, R4 or any combination of R1, R2, R3, and R4 is at least one hydrogen atom, Compounds exchanged by deuterium atoms and pharmaceutically acceptable salts, solvates and solvates of these salts. 一般式２

［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₂〜Ｃ₈−アルコキシアルコキシであり、
Ｒ４は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、
Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮである］で示され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の少なくとも１個の水素原子又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の任意の組み合わせの少なくとも１個の水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物。General formula 2

[Where:
R1 is hydrogen or a C₁ -C₄ - alkoxy,
R2 is, C₁ -C₄ - alkoxy, - alkyl or C₁ -C₄
R3 is, C₁ -C₄ - alkyl, C₁ -C₄ - alkoxy or C₂ -C₈ - alkoxyalkyl alkoxy,
R4 is hydrogen or C₁ -C₄ - alkyl,
Z is C—H or N], and at least one hydrogen atom of R1, R2, R3, R4 or any combination of R1, R2, R3, and R4 is at least one hydrogen atom, A compound that is exchanged by a deuterium atom. 請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、Ｒ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換され、かつＲ３が、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルコキシ基又はＣ₂〜Ｃ₅−アルコキシアルコキシ基である化合物。A compound according to claim 1 or 2, wherein at least one of the hydrogen atoms of R3 is, is replaced by a deuterium atom, and R3 is C₁ -C₂ - alkoxy group or a C₂ -C A compound which is a_5- alkoxyalkoxy group. 請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、Ｒ１が、水素、メトキシ又はジフルオロメトキシであり、Ｒ２が、メチル又はメトキシであり、Ｒ３が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素又はメチルであり、かつＲ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物。  3. A compound according to claim 1 or 2, wherein R1 is hydrogen, methoxy or difluoromethoxy, R2 is methyl or methoxy and R3 is methoxy, 2,2,2-trifluoro. A compound which is ethoxy or methoxypropoxy, R4 is hydrogen or methyl, and at least one hydrogen atom of R3 is exchanged by a deuterium atom. 請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、Ｒ３が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、かつＲ３の全ての水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物。  3. A compound according to claim 1 or 2, wherein R3 is methoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or methoxypropoxy and all hydrogen atoms of R3 are exchanged by deuterium atoms. Compound. 請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、Ｒ１が、水素、メトキシ又はジフルオロメトキシであり、Ｒ２が、メチル又はメトキシであり、Ｒ３が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素又はメチルであり、かつＲ３の全ての水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物。  3. A compound according to claim 1 or 2, wherein R1 is hydrogen, methoxy or difluoromethoxy, R2 is methyl or methoxy and R3 is methoxy, 2,2,2-trifluoro. A compound which is ethoxy or methoxypropoxy, R4 is hydrogen or methyl, and all the hydrogen atoms of R3 are exchanged by deuterium atoms. （Ｒ／Ｓ）−５−メトキシ−２−［（４−トリデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、並びに製剤学的に認容性の塩、溶媒和物並びにそれらの塩の溶媒和物。  (R / S) -5-methoxy-2-[(4-triduteriomethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, as well as pharmaceutically acceptable salts, Solvates as well as solvates of their salts. （Ｒ／Ｓ）−２−［３−メチル−４−（１，１−ジデューテリオ−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、並びに製剤学的に認容性の塩、溶媒和物並びにそれらの塩の溶媒和物。  (R / S) -2- [3-Methyl-4- (1,1-dideterio-2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole and pharmaceutical Acceptable salts, solvates and solvates of these salts. （Ｒ／Ｓ）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３−メトキシ−４−トリデューテリオメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、並びに製剤学的に認容性の塩、溶媒和物並びにそれらの塩の溶媒和物。  (R / S) -5-Difluoromethoxy-2-[(3-methoxy-4-triduteriomethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, as well as pharmaceutically acceptable salts and solvents Solvates as well as solvates of their salts. （Ｒ／Ｓ）−２−｛［４−（３−トリデューテリオメトキシヘキサデューテリオプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。  (R / S) -2-{[4- (3-Trideteriomethoxyhexaduteriopropoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methylsulfinyl} -1H-benzimidazole. （Ｒ／Ｓ）−５−メトキシ−２−（（４−トリデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。  (R / S) -5-methoxy-2-((4-triduteriomethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridylmethyl) sulfinyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridine. Ｓ（−）−５−メトキシ−２−［（４−トリデューテリオメトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、並びに製剤学的に認容性の塩、溶媒和物並びにそれらの塩の溶媒和物。  S (-)-5-methoxy-2-[(4-triduteriomethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole, and pharmaceutically acceptable salts, solvents Solvates as well as solvates of their salts. 請求項１又は３から１２までのいずれか１項に記載の１種以上の化合物と一緒に、１種以上の製剤学的に認容性の賦形剤を含有する医薬組成物。  A pharmaceutical composition comprising one or more pharmaceutically acceptable excipients together with one or more compounds according to any one of claims 1 or 3-12. 請求項１又は３から１２までのいずれか１項に記載の１種以上の化合物と一緒に、１種以上の製剤学的に認容性の賦形剤を含有し、単一用量が、約２〜６０ｍｇの一般式１の化合物を含有する医薬組成物。  13. One or more pharmaceutically acceptable excipients together with one or more compounds according to any of claims 1 or 3 to 12, wherein a single dose is about 2 A pharmaceutical composition comprising -60 mg of a compound of general formula 1. 請求項１又は３から１２までのいずれか１項に記載の化合物を、胃腸疾患の治療及び／又は予防のために用いる使用。  Use of a compound according to claim 1 or any one of claims 3 to 12 for the treatment and / or prevention of gastrointestinal diseases. 請求項２から６までのいずれか１項に記載の化合物を、請求項１又は３から６までのいずれか１項に定義される式１の化合物の製造のために用いる使用。  Use of a compound according to any one of claims 2 to 6 for the preparation of a compound of formula 1 as defined in any one of claims 1 or 3 to 6. 式３

［式中、
Ｘは、ハロゲン又はアルコールの活性化誘導体であり、
Ｒ２は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₂〜Ｃ₈−アルコキシアルコキシであり、
Ｒ４は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、その際、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の又はＲ２、Ｒ３及びＲ４の任意の組み合わせの少なくとも１個の水素原子が、重水素原子によって交換されている］で示される化合物。Formula 3

[Where:
X is an activated derivative of halogen or alcohol;
R2 is, C₁ -C₄ - alkoxy, - alkyl or C₁ -C₄
R3 is, C₁ -C₄ - alkyl, C₁ -C₄ - alkoxy or C₂ -C₈ - alkoxyalkyl alkoxy,
R4 is hydrogen or C₁ -C₄ - alkyl, in which,
At least one hydrogen atom of R2, R3, R4 or any combination of R2, R3 and R4 is replaced by a deuterium atom. 請求項１７に記載の化合物であって、式中、Ｘが、ヨウ素、臭素、フッ素又は塩素から選択されるハロゲンである化合物。  18. A compound according to claim 17, wherein X is a halogen selected from iodine, bromine, fluorine or chlorine. 請求項１７に記載の化合物であって、式中、Ｘが、アルキルスルホネート基、アリールスルホネート基又はペルフルオロアルカンスルホネート基から選択される、アルコールの活性化誘導体である化合物。  18. A compound according to claim 17, wherein X is an activated derivative of an alcohol selected from an alkyl sulfonate group, an aryl sulfonate group or a perfluoroalkane sulfonate group. 請求項１７から１９までのいずれか１項に記載の化合物であって、式中、Ｒ２が、メチル又はメトキシであり、Ｒ３が、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はメトキシプロポキシであり、Ｒ４が、水素又はメチルであり、かつＲ３の水素原子の少なくとも１個が、重水素原子によって交換されている化合物。  20. A compound according to any one of claims 17 to 19, wherein R2 is methyl or methoxy and R3 is methoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or methoxypropoxy. , R4 is hydrogen or methyl, and at least one hydrogen atom of R3 is replaced by a deuterium atom. 請求項２０に記載の化合物であって、Ｒ３の全ての水素原子が、重水素原子によって交換されている化合物。  21. The compound according to claim 20, wherein all hydrogen atoms of R3 are exchanged with deuterium atoms. 請求項１７から２１までのいずれか１項に記載の化合物を、請求項１から１２までのいずれか１項に定義される式１又は式２の化合物の製造のために用いる使用。  Use of a compound according to any one of claims 17 to 21 for the preparation of a compound of formula 1 or formula 2 as defined in any one of claims 1 to 12. 請求項１又は３から１２までのいずれか１項に記載の化合物を、胃腸疾患の治療及び／又は予防用の医薬品の製造のために用いる使用。  Use of a compound according to any one of claims 1 or 3 to 12 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of gastrointestinal diseases.

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