JP2009001541A - Method for producing anthranilamide compound using new pyrazole compound as intermediate - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing a specific anthranilamide compound or its salt. <P>SOLUTION: The method for producing an anthranilamide compound represented by formula (I) (wherein X is a halogen; R<SP>1</SP>is a halogen, an alkyl, a haloalkyl, an alkenyl, a haloalkenyl, an alkynyl, a haloalkynyl, an alkoxy, a haloalkoxy, an alkylcarbonyl, a haloalkylcarbonyl, an alkoxycarbonyl, a haloalkoxycarbonyl, a nitro, a formyl or a cyano: A is a Y-substituted alkyl; and m is 0-4) or its salt comprises diazotizing the amino group of a 3-aminopyrazole derivative as a raw material and reacting the resulting product with a copper halide, a copper metal or an alkyl halide. <P>COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

Translated fromJapanese

本発明は、アントラニルアミド系化合物の製造方法に関する。  The present invention relates to a method for producing an anthranilamido compound.

アントラニルアミド系化合物に関しては、農園芸分野の有害生物防除剤として優れた効果を示すことが、例えば特許文献１に開示されている。一方、特許文献２や３には一定のアントラニルアミド系化合物の製造方法が記載されている。  For example, Patent Document 1 discloses that anthranilamide compounds exhibit excellent effects as pest control agents in the field of agriculture and horticulture. On the other hand, Patent Documents 2 and 3 describe a method for producing a certain anthranilamide compound.

国際公開公報 ＷＯ ２００５／０７７９３４International Publication WO 2005/077934国際公開公報 ＷＯ ２００３／０１６２８２International Publication WO 2003/016282国際公開公報 ＷＯ ２００３／０１６２８３International Publication WO 2003/016283

アントラニルアミド系化合物の製造方法については、種々の方法が提案されている。しかしながら、ピラゾール３位がハロゲンで置換されたアントラニルアミド系化合物を製造する場合、そのハロゲン化にはオキシ臭化リン等毒性の強いリン系ハロゲン化剤を使用する必要があり、リン系ハロゲン化剤を使用しない該アントラニルアミド系化合物の製造方法が希求されていた。  Various methods have been proposed for producing anthranilamide compounds. However, when producing an anthranilamide compound in which pyrazole 3-position is substituted with halogen, it is necessary to use a highly toxic phosphorus halogenating agent such as phosphorus oxybromide for the halogenation. There has been a demand for a method for producing the anthranilamide-based compound without using any of the above.

本発明者らは、前述の課題を解決すべく鋭意検討した結果、ピラゾール３位にアミノ基を有する化合物を用いれば、ハロゲン化反応においてリン系ハロゲン化剤のような有毒な試薬を使うことなく、目的の化合物の製造が可能であることを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は、式（Ｉ）：  As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have used a compound having an amino group at the 3-position of pyrazole without using a toxic reagent such as a phosphorus-based halogenating agent in the halogenation reaction. The inventors have found that the target compound can be produced, and completed the present invention. That is, the present invention relates to the formula (I):

（式中、Ｒ^１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル又はシアノであり、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいＣ３−４シクロアルキルであり、Ｘはハロゲンであり、ｍは０〜４である）で表されるアントラニルアミド化合物又はその塩の製造方法であって、式（II）：Wherein R¹ is halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, nitro, formyl or cyano, Is alkyl optionally substituted with Y, Y is C3-4 cycloalkyl optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl and haloalkyl, and X is halogen , M is 0 to 4), an anthranilamide compound represented by the formula (II):

（式中、Ｒ^１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させる方法に関する。
また、本発明は、式（II）：The present invention relates to a method of diazotizing a compound represented by the formula (wherein R¹ , A and m are as described above) and then halogenating in the presence of copper halide, metal copper or alkyl halide.
The present invention also provides a compound of formula (II):

（式中、Ｒ^１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物又はその塩に関する。
また、本発明は、式（III）：

(Wherein R¹ , A and m are as described above) or a salt thereof.
The present invention also provides a compound of formula (III):

（式中、Ｒ^２はハロゲンで置換されてもよいアルキル；ハロゲンで置換されてもよいアルケニル；ハロゲンで置換されてもよいアルキニル；又はフェニル部分がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいベンジルであり、Ｒ^１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物又はその塩に関する。
また、本発明は、式（ＶI）：

Wherein R² is alkyl optionally substituted with halogen; alkenyl optionally substituted with halogen; alkynyl optionally substituted with halogen; or phenyl moiety is halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano And benzyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of nitro and nitro, and R¹ , A and m are as described above, or a salt thereof.
The present invention also provides a compound of formula (VI):

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びｍは前述の通りである）で表される化合物又はその塩に関する。
更に、本発明は、式（IＶ）：(Wherein R¹ , R² and m are as described above) or a salt thereof.
Furthermore, the present invention provides a compound of formula (IV):

（式中、Ｒ^３は水素原子；アルキル；アルケニル；アルキニル；又はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいフェニルであり、Ｒ^２は前述の通りである）で表されるピラゾールカルボン酸誘導体又はその塩；及びその製造方法に関する。Wherein R³ is a hydrogen atom; alkyl; alkenyl; alkynyl; or phenyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano and nitro. And R² is as described above); and a method for producing the same.

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ａ又はＹ中のアルキル又はアルキル部分は直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシルのようなＣ１−６のものなどが挙げられる。
Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３中のアルケニル又はアルケニル部分は直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、１,３−ブタジエニル、１−ヘキセニルのようなＣ２−６のものなどが挙げられる。
Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^３中のアルキニル又はアルキニル部分は直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、エチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニルのようなＣ２−６のものなどが挙げられる。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ又はＹ中のハロゲン又は置換基としてのハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。置換基としてのハロゲンの数は１又は２以上であってもよく、２以上の場合、各ハロゲンは同一でも相異なっても良い。又、ハロゲンの置換位置はいずれの位置でもよい。The alkyl or alkyl moiety in R¹ , R² , R³ , R⁵ , A or Y may be either linear or branched. Specific examples thereof include those of C1-6 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tertiary butyl, pentyl and hexyl.
The alkenyl or alkenyl moiety in R¹ , R² or R³ may be either linear or branched. Specific examples thereof include those of C2-6 such as vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 1,3-butadienyl and 1-hexenyl.
The alkynyl or alkynyl moiety in R¹ , R² or R³ may be either linear or branched. Specific examples thereof include those of C2-6 such as ethynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, and 3-hexynyl.
Examples of the halogen in R¹ , R² , R³ , X or Y or the halogen as a substituent include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms. The number of halogens as a substituent may be 1 or 2 or more, and in the case of 2 or more, each halogen may be the same or different. The halogen substitution position may be any position.

前記式（Ｉ）のアントラニルアミド系化合物又はその塩は、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させることにより製造することができる。上記ハロゲン化銅を用いる反応はSandmeyer反応として、金属銅を用いる反応はGattermann反応として、それぞれ呼ばれる反応に相当する。
出発原料となる式（II）の化合物としては、Ｎ−[４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[４−クロロ−２−メチル−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドなどを使用することができる。The anthranilamide compound of formula (I) or a salt thereof can be prepared by diazotizing a compound of formula (II) and then halogenating it in the presence of copper halide, metal copper or alkyl halide. it can. The reaction using copper halide corresponds to a reaction called Sandmeyer reaction, and the reaction using metal copper corresponds to a reaction called Gattermann reaction.
Examples of the compound of the formula (II) as a starting material include N- [4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-amino-1- (3- Chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide, N- [2-bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3- Amino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide, N- [4-chloro-2-methyl-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl ] -Phenyl] -3-amino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide, N- [2-bromo-4-chloro-6-[[(cyclopropylmethyl) Amino] carbonyl] − Phenyl] -3-amino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide and the like can be used.

式（II）の化合物のジアゾ化は、式（II）の化合物を亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸アルキルエステルと反応させることにより行なうことができる。この反応によって、式（II）の化合物のピラゾール環上３位のアミノ基がジアゾ基となったジアゾ化合物を生成し、ジアゾニウム化合物は、単離され或いは単離されることなく、ハロゲン化反応に使用される。
ハロゲン化は、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下で行なう。ハロゲン化銅としては、一価若しくは二価のものを使用することができ、ハロゲン化アルキルとしては、ブロモホルム、四塩化炭素などを使用することができる。ハロゲン化反応は、一般には前記ジアゾ化合物のジアゾ基をハロゲン化銅又は金属銅で脱離させた後、ハロゲン化物イオンが付加するか、或いはジアゾ化合物からジアゾ基が脱離することにより生成するラジカルが、ハロゲン化アルキルと反応することにより進行する。
反応に金属銅を使用する場合は、ハロゲン化のためのハロゲンを供給する必要がある。ハロゲン化銅を使用する場合には、反応に必要なハロゲンは、ハロゲン化銅から供給される。Diazotization of the compound of formula (II) can be carried out by reacting the compound of formula (II) with sodium nitrite or alkyl nitrite. This reaction produces a diazo compound in which the amino group at the 3-position on the pyrazole ring of the compound of formula (II) is a diazo group, and the diazonium compound is used in the halogenation reaction without being isolated or isolated. Is done.
The halogenation is carried out in the presence of copper halide, metal copper or alkyl halide after diazotization of the compound of formula (II). As the copper halide, monovalent or divalent ones can be used, and as the halogenated alkyl, bromoform, carbon tetrachloride or the like can be used. The halogenation reaction is generally a radical generated by removing a diazo group of the diazo compound with copper halide or copper metal, and then adding a halide ion, or removing a diazo group from the diazo compound. Proceeds by reacting with alkyl halides.
When metal copper is used for the reaction, it is necessary to supply halogen for halogenation. When copper halide is used, the halogen necessary for the reaction is supplied from copper halide.

この反応で製造される式（Ｉ）のアントラニルアミド系化合物としては、Ｎ−[４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[４−クロロ−２−メチル−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドなどが挙げられる。  As an anthranilamide compound of the formula (I) produced by this reaction, N- [4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-bromo- 1- (3-Chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide, N- [2-bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl]- Phenyl] -3-bromo-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide, N- [4-chloro-2-methyl-6-[[α-methyl- (cyclopropyl) Methyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-bromo-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide, N- [2-bromo-4-chloro-6-[[ (Cyclopropyl Til) amino] carbonyl] -phenyl] -3-bromo-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide, N- [2-bromo-4-chloro-6-[[ (Cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-chloro-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide and the like.

前記式（III）の化合物としては、Ｎ−[４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[４−クロロ−２−メチル−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[４−クロロ−２−メチル−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドなどが挙げられる。  Examples of the compound of the formula (III) include N- [4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-t-butyloxycarbonylamino-1- ( 3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide, N- [2-bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl]- 3-t-Butyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide, N- [4-chloro-2-methyl-6-[[α-methyl- ( Cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-t-butyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide, N- [2-bromide] Mo-4-chloro-6-[[(cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-tert-butyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5 Carboxamide, N- [4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide, N- [2-bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide, N- [4-chloro-2-methyl-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) Amino] carbonyl] -phenyl] -3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide, N- [2-bromo-4-chloro-6- [ And [(cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide.

前記式（IＶ）の化合物としては、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸、メチル ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、エチル ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、ビニル ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、エチニル ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、フェニル ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、３−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸、メチル ３−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、フェニル ３−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸、メチル ３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、フェニル ３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、３−アリルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸、メチル ３−アリルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレート、フェニル ３−アリルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボキシレートなどが挙げられる。  Examples of the compound of the formula (IV) include 3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylic acid, methyl 3-benzyloxycarbonylamino-1- (3 -Chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylate, ethyl 3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylate, vinyl 3-benzyl Oxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylate, ethynyl 3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-5 Pyrazole carboxylate, phenyl 3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloro Pyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylate, 3-p-methoxybenzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylic acid, methyl 3-p -Methoxybenzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylate, phenyl 3-p-methoxybenzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) ) -1H-5-pyrazolecarboxylate, 3-t-butyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylic acid, methyl 3-t-butyloxycarbonylamino- 1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylate, Nyl 3-t-butyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylate, 3-allyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylic acid, methyl 3-allyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylate, phenyl 3-allyloxycarbonylamino-1- (3 -Chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylate and the like.

前記式（ＶI）の化合物としては、２−[３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−６−クロロ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、２−[３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−８−ブロモ−６−クロロ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、２−[３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−６−クロロ−８−メチル−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、２−[３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−６−クロロ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、２−[３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−８−ブロモ−６−クロロ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、２−[３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−６−クロロ−８−メチル−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンなどが挙げられる。  Examples of the compound of the formula (VI) include 2- [3-t-butyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl] -6-chloro-4H- 3,1-benzoxazin-4-one, 2- [3-tert-butyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl] -8-bromo-6 -Chloro-4H-3,1-benzoxazin-4-one, 2- [3-tert-butyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl]- 6-chloro-8-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-one, 2- [3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5- Yl] -6-chloro-4H-3,1-be Zoxazin-4-one, 2- [3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl] -8-bromo-6-chloro-4H-3, 1-benzoxazin-4-one, 2- [3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl] -6-chloro-8-methyl-4H -3,1-benzoxazin-4-one and the like.

前記化合物の塩としては、農薬上許容されるものであればあらゆるものが含まれる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；ジメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩；塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機塩；酢酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩などが挙げられる。  As a salt of the said compound, what is accept | permitted on agrochemical is contained. For example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt; ammonium salts such as dimethylammonium salt and triethylammonium salt; hydrochloride, perchlorate and sulfuric acid And inorganic salts such as salts and nitrates; organic acid salts such as acetates and methanesulfonates.

本発明の方法によれば、リン系ハロゲン化剤を用いずにピラゾール3位にハロゲンを持つアントラニルアミド系化合物又はその塩を効率的に製造することができる。  According to the method of the present invention, an anthranilamide compound having a halogen at the 3-position of pyrazole or a salt thereof can be efficiently produced without using a phosphorus halogenating agent.

以下に、本発明に係わるアントラニルアミド系化合物又はその塩の製造方法について詳述する。
式（Ｉ）のアントラニルアミド系化合物又はその塩は、以下の反応〔Ａ〕〜〔Ｅ〕と、通常の塩の製造方法に従って製造することができる。Below, the manufacturing method of the anthranilamide type compound or its salt concerning this invention is explained in full detail.
The anthranilamido compound of the formula (I) or a salt thereof can be produced according to the following reactions [A] to [E] and a usual salt production method.

式中、Ｒ^１、Ａ、Ｘ及びｍは前述の通りである。
反応〔Ａ〕は、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させることにより行なうことができる。反応〔Ａ〕は、例えば下記の４つの態様で行なうことができる。
一つ目の態様として、反応〔Ａ〕は、式（II）の化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸のような無機酸の水溶液に溶解し、亜硝酸ナトリウム水溶液を加えてジアゾニウム塩を形成させた後、ハロゲン化銅（Ｉ）塩と反応させることにより行なうことができる。
上記反応で使用することのできるハロゲン化銅（Ｉ）としては、塩化第一銅（CuCl）又は臭化第一銅（CuBr）が挙げられる。ハロゲン化銅（Ｉ）は、式（II）の化合物に対して等モル以上、望ましくは１．２〜１．５倍モルである。
反応は、通常−２０〜１２０℃、望ましくは０〜１００℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜１２時間程度である。
２つ目の態様として、反応〔Ａ〕は、式（II）の化合物と、溶媒の存在下で亜硝酸アルキルエステルと、ハロゲン化銅（Ｉ）又はハロゲン化銅（II）とを反応させることによっても行なうことができる。
上記反応で使用することのできる亜硝酸アルキルエステルとしては、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸i−ペンチル、亜硝酸i−ブチルなどが挙げられ、ハロゲン化銅（Ｉ）としては、塩化第一銅（CuCl）又は臭化第一銅（CuBr）；ハロゲン化銅（II）としては、塩化第二銅（CuCl₂）又は臭化第二銅（CuBr₂）が挙げられる。反応に使用することができる亜硝酸アルキルエステルは、式（II）の化合物に対して等モル以上、望ましくは１．２〜２．８倍モルであり、ハロゲン化銅（Ｉ）あるいはハロゲン化銅（II）は、式（II）の化合物に対して等モル以上、望ましくは１．２〜１．５倍モルである。
本反応に使用することのできる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。又、この反応は、通常−２０〜１００℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。In the formula, R¹ , A, X and m are as described above.
Reaction [A] can be carried out by diazotizing the compound of formula (II) and then halogenating it in the presence of copper halide, metal copper or alkyl halide. Reaction [A] can be carried out, for example, in the following four modes.
In the first embodiment, the reaction [A] is a method in which the compound of formula (II) is dissolved in an aqueous solution of an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, and an aqueous sodium nitrite solution is added to form a diazonium salt. And then reacted with a copper (I) halide salt.
Examples of the copper (I) halide that can be used in the above reaction include cuprous chloride (CuCl) or cuprous bromide (CuBr). Copper (I) halide is used in an amount of equimolar or more, preferably 1.2 to 1.5 moles per mole of the compound of formula (II).
The reaction is usually carried out at -20 to 120 ° C, preferably 0 to 100 ° C, and the reaction time is usually about 0.5 to 12 hours.
In the second embodiment, the reaction [A] comprises reacting the compound of formula (II) with an alkyl nitrite and copper (I) halide or copper (II) halide in the presence of a solvent. Can also be done.
Examples of the alkyl nitrite that can be used in the above reaction include t-butyl nitrite, i-pentyl nitrite, i-butyl nitrite, and the like. As the copper (I) halide, cuprous chloride is used. (CuCl) or cuprous bromide (CuBr); Examples of the copper (II) halide include cupric chloride (CuCl₂ ) and cupric bromide (CuBr₂ ). The alkyl nitrite that can be used in the reaction is equimolar or more, preferably 1.2 to 2.8 times mol of the compound of the formula (II), and is copper (I) halide or copper halide. (II) is an equimolar amount or more, desirably 1.2 to 1.5 times the molar amount of the compound of formula (II).
As a solvent that can be used in this reaction, any solvent that is inert to the reaction may be used. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl One or more kinds can be appropriately selected from polar aprotic solvents such as acetamide, N-methylpyrrolidone, and dimethyl sulfoxide. Moreover, this reaction can be normally performed at -20-100 degreeC, desirably 0-60 degreeC, and the reaction time is about 0.5 to 24 hours normally.

３つ目の態様として、反応〔Ａ〕は、式（II）の化合物を塩酸、臭化水素酸のようなハロゲンを含む無機酸の水溶液に溶解し、亜硝酸ナトリウム水溶液を加えてジアゾニウム塩を形成させた後、金属銅を反応させることにより行なうことができる。
反応は、通常−２０〜１２０℃、望ましくは０〜１００℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜１２時間程度である。
上記金属銅を用いる反応は、ハロゲンを含む無機酸に代えて硫酸のようなハロゲンを含まない無機酸も用いることができるが、その場合はジアゾニウム塩を形成させた後、塩酸や臭化水素酸のような含ハロゲン化合物を加えて反応させることにより行なうことができる。
４つ目の態様として、反応〔Ａ〕は、式（II）の化合物を亜硝酸アルキルエステルと反応させてジアゾニウム塩を形成させた後、ハロゲン化アルキルと反応させることにより行なうことができる。
上記反応で使用することのできる亜硝酸アルキルエステルとしては、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸i−ペンチル、亜硝酸i−ブチルなどが挙げられ、ハロゲン化アルキルとしては、ブロモホルム、ブロモトリクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム、四臭化炭素が挙げられる。反応に使用することができる亜硝酸アルキルエステルは、式（II）の化合物に対して等モル以上、望ましくは１．２〜３．０倍モルである。ハロゲン化アルキルは、溶媒を兼ねることができ、式（II）の化合物に対して等モル以上、望ましくは１０〜１００倍モルである。ハロゲン化アルキルが溶媒を兼ねることから、本反応では特に溶媒は必要としない。又、この反応は、通常０〜１００℃、望ましくは２０〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．２５〜６時間程度である。In the third embodiment, the reaction [A] comprises dissolving the compound of formula (II) in an aqueous solution of an inorganic acid containing halogen such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, and adding an aqueous sodium nitrite solution to form a diazonium salt. After forming, it can carry out by making metal copper react.
The reaction is usually carried out at -20 to 120 ° C, preferably 0 to 100 ° C, and the reaction time is usually about 0.5 to 12 hours.
In the reaction using copper, an inorganic acid containing no halogen such as sulfuric acid can be used instead of an inorganic acid containing halogen. In this case, after forming a diazonium salt, hydrochloric acid or hydrobromic acid is used. It can be carried out by adding a halogen-containing compound such as
As a fourth embodiment, the reaction [A] can be carried out by reacting the compound of formula (II) with an alkyl nitrite to form a diazonium salt and then reacting with an alkyl halide.
Examples of the nitrite alkyl ester that can be used in the above reaction include t-butyl nitrite, i-pentyl nitrite, i-butyl nitrite and the like. Examples of the alkyl halide include bromoform, bromotrichloromethane, Examples include carbon chloride, chloroform, and carbon tetrabromide. The alkyl nitrite that can be used in the reaction is equimolar or more, preferably 1.2 to 3.0 times the molar amount of the compound of the formula (II). The alkyl halide can also serve as a solvent, and is an equimolar amount or more, desirably 10 to 100 times the molar amount of the compound of the formula (II). Since the alkyl halide also serves as a solvent, no particular solvent is required in this reaction. Moreover, this reaction can be normally performed at 0-100 degreeC, desirably 20-80 degreeC, and the reaction time is about 0.25-6 hours normally.

式（II）の化合物は、以下の反応〔Ｂ〕に従って製造することができる。  The compound of the formula (II) can be produced according to the following reaction [B].

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ及びｍは前述の通りである。
反応〔Ｂ〕は、式（III）の化合物を脱保護処理してＲ²Ｏ₂Ｃ−で表される保護基を脱離させることにより行なうことができる。
脱保護処理は、公知資料に準じて実施することができる。公知資料としては、P. G. M. Wuts, T. W. Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed. Wiley-Interscience (2007) 等が挙げられる。
脱保護処理の例として、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸のようなBroensted酸との反応；塩化アセチル、塩化トリメチルシリルのような塩化物との反応；ヨウ化トリメチルシリルとの反応；パラジウム−炭素、塩化パラジウム等の存在下で水素ガスと反応させる方法；塩化パラジウム、酢酸パラジウム等の存在下でトリエチルシランと反応させる方法等が挙げられる。
上記の反応において、反応条件を一律に規定することは困難であるが、塩化水素、トリフルオロ酢酸等のBroensted酸による解裂反応の場合は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜５０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。
又、パラジウム−炭素、塩化パラジウム等の存在下で水素ガスと反応させる場合は、通常−１０〜１００℃、望ましくは０〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．２５〜２４時間程度である。In the formula, R¹ , R² , A and m are as described above.
Reaction [B] can be carried out by deprotecting the compound of formula (III) to remove the protecting group represented by R² O₂ C—.
The deprotection treatment can be performed according to known materials. Known materials include PGM Wuts, TW Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed. Wiley-Interscience (2007), and the like.
Examples of deprotection treatments include reaction with Broensted acids such as hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, sulfuric acid; chlorides such as acetyl chloride and trimethylsilyl chloride Reaction with a product; reaction with trimethylsilyl iodide; reaction with hydrogen gas in the presence of palladium-carbon, palladium chloride, etc .; reaction with triethylsilane in the presence of palladium chloride, palladium acetate, etc. .
In the above reaction, it is difficult to uniformly define the reaction conditions. However, in the case of a cleavage reaction with a Bronsted acid such as hydrogen chloride or trifluoroacetic acid, it is usually -20 to 80 ° C, preferably 0 to 50 ° C. The reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
Moreover, when making it react with hydrogen gas in presence of palladium-carbon, palladium chloride, etc., it can carry out normally at -10-100 degreeC, desirably 0-80 degreeC, and the reaction time is 0.25-normally. About 24 hours.

反応〔Ｂ〕の脱保護は、反応〔Ｃ〕に記載する式(IＸ)の化合物を経由した二段階の反応に従っても行なうことができる。  The deprotection of reaction [B] can also be carried out according to a two-step reaction via a compound of formula (IX) described in reaction [C].

式中、Ｒ^４はメチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ及びｍは前述の通りである。
反応〔Ｃ〕の第一段階は、式（III）の化合物と、等モル以上の式（VIII）で表される酢酸又はトリフルオロ酢酸を反応させることにより行なうことができる。
本反応を促進させるために、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のようなBroensted酸の共存下で反応させることができる。
本反応は、通常０〜１５０℃、望ましくは６０〜１２０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。
反応〔Ｃ〕の第二段階は、式（IＸ）の化合物をアルカリ水溶液中で処理することにより行なうことができる。
アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩；アンモニア水などを使用することができるが、なかでもアンモニア水が好ましい。
本反応は、通常０〜１１０℃、望ましくは１０〜１００℃で行なうことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。In the formula, R⁴ is methyl or trifluoromethyl, and R¹ , R² , A, and m are as described above.
The first stage of the reaction [C] can be carried out by reacting the compound of the formula (III) with an equimolar amount or more of the acetic acid or trifluoroacetic acid represented by the formula (VIII).
In order to accelerate this reaction, the reaction can be carried out in the presence of a Bronsted acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid.
This reaction can be carried out usually at 0 to 150 ° C., preferably 60 to 120 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
The second stage of reaction [C] can be carried out by treating the compound of formula (IX) in an aqueous alkaline solution.
Examples of alkaline aqueous solutions include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide; alkalis such as sodium carbonate and potassium carbonate. Metal carbonate; ammonia water or the like can be used, among which ammonia water is preferable.
This reaction can be carried out usually at 0 to 110 ° C, desirably 10 to 100 ° C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.

式（III）の化合物は、以下の反応〔Ｄ〕に従って製造することができる。  The compound of the formula (III) can be produced according to the following reaction [D].

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ及びｍは前述の通りである。
反応〔Ｄ〕は、通常、溶媒の存在下で式（ＶI）の化合物と、等モル以上、望ましくは１．５〜５．０倍モルの式（VII）の化合物とを処理することにより行うことができる。
式（ＶII）のアミンとしては、α−メチル−シクロプロピルメチルアミン、α−メチル−シクロブチルメチルアミン、シクロプロピルメチルアミンなどを使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれの物でもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｄ〕は、通常０〜１２０℃、望ましくは２０〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。In the formula, R¹ , R² , A and m are as described above.
Reaction [D] is usually carried out by treating the compound of formula (VI) with equimolar or more, preferably 1.5 to 5.0 times moles of the compound of formula (VII) in the presence of a solvent. be able to.
As the amine of the formula (VII), α-methyl-cyclopropylmethylamine, α-methyl-cyclobutylmethylamine, cyclopropylmethylamine and the like can be used.
The solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; halogens such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and chlorobenzene Hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; one or more from polar aprotic solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide Can be appropriately selected.
Reaction [D] can be normally performed at 0-120 degreeC, desirably 20-80 degreeC, and the reaction time is about 0.5 to 24 hours normally.

式（ＶI）の化合物は、下記の反応〔Ｅ〕に従って製造することができる。  The compound of the formula (VI) can be produced according to the following reaction [E].

式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びｍは前述の通りである。
この反応で使用することのできる式（IＶ-1）の化合物としては、３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸、３−アリルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸、１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−１H−５−ピラゾールカルボン酸などが挙げられる。
式（Ｖ）の化合物としては、２−アミノ−５−クロロ安息香酸、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ安息香酸、２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸などを使用することができる。In the formula, R¹ , R² and m are as described above.
The compound of formula (IV-1) that can be used in this reaction includes 3-t-butyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylic acid, 3 -Allyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylic acid, 3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5 -Pyrazolecarboxylic acid, 1- (3-chloropyridin-2-yl) -3- (p-methoxybenzyloxycarbonylamino) -1H-5-pyrazolecarboxylic acid and the like can be mentioned.
As the compound of the formula (V), 2-amino-5-chlorobenzoic acid, 2-amino-3-bromo-5-chlorobenzoic acid, 2-amino-5-chloro-3-methylbenzoic acid and the like are used. be able to.

反応〔Ｅ〕は、通常、式（IＶ−１）の化合物を塩基および溶媒の存在下で酸クロリドと反応させて活性誘導体に変換させた後、塩基の存在下で式（Ｖ）の化合物と反応させることにより行なうことができる。また、式（Ｖ）の化合物との反応は、必要により、更に活性化剤を加えることができる。  Reaction [E] is usually carried out by reacting a compound of formula (IV-1) with an acid chloride in the presence of a base and a solvent to convert to an active derivative, and then reacting with a compound of formula (V) in the presence of a base. It can be performed by reacting. Moreover, the reaction with the compound of Formula (V) can add an activator further as needed.

反応〔Ｅ〕は溶媒の存在下で行なうことができ、同一の溶媒中で一連の反応を行なうことができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。  Reaction [E] can be carried out in the presence of a solvent, and a series of reactions can be carried out in the same solvent. Any solvent may be used as long as it is inert to the reaction. For example, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, trichloroethane, dichloroethylene; pentane, hexane Aliphatic hydrocarbons such as ethyl ether, heptane, octane and cyclohexane; ethers such as diethyl ether, t-butyl ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate and propyl acetate; 1 type or 2 types or more appropriately selected from ketones such as acetone, 2-butanone and 4-methyl-2-pentanone; polar aprotic solvents such as acetonitrile, propionitrile and N, N-dimethylformamide Do be able to.

酸クロリドとしては、クロロ炭酸エステル類やスルホニルクロリドあるいはカルボン酸クロリド等を使用することができる。クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル；スルホニルクロリドとしては、メタンスルホニルクロリド、プロパンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド；カルボン酸クロリドとしては、塩化アセチル、塩化プロピオニルなどが挙げられ、なかでもメタンスルホニルクロリドが好ましい。この試薬は、式（IＶ−１）の化合物に対して１．０から１．５倍モル、望ましくは１．１から１．３倍モルである。
塩基としてはピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、２，６−ルチジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、３−メチルイミダゾールなどが挙げられる。塩基は式（IＶ−１）の化合物に対して１．０から２．０倍モル、望ましくは１．２から１．７倍モルである。
反応は、通常−３０〜＋６０℃、望ましくは−１０〜４０℃で行うことができ、反応時間は、通常１０分〜１時間程度である。As the acid chloride, chlorocarbonates, sulfonyl chlorides, carboxylic acid chlorides and the like can be used. Examples of the chlorocarbonate include methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isopropyl chlorocarbonate; examples of the sulfonyl chloride include methanesulfonyl chloride, propanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride; examples of the carboxylic acid chloride include acetyl chloride and propionyl chloride. Of these, methanesulfonyl chloride is preferred. This reagent is 1.0 to 1.5 times mol, desirably 1.1 to 1.3 times mol for the compound of formula (IV-1).
Examples of the base include pyridine, 2-picoline, 3-picoline, 2,6-lutidine, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, 3-methylimidazole and the like. The base is 1.0 to 2.0 times mol, preferably 1.2 to 1.7 times mol for the compound of formula (IV-1).
The reaction is usually carried out at -30 to + 60 ° C, desirably -10 to 40 ° C, and the reaction time is usually about 10 minutes to 1 hour.

式（IＶ−１）の化合物を活性誘導体に変換させた後、反応させる式（Ｖ）の化合物は、前記式（IＶ−１）の化合物に対して０．９から１．２倍モル、望ましくは約１．０５倍モルである。
塩基は、上記活性誘導体化の際に使用したものを用いることができるが、別のものも使用することができる。反応に使用することができる塩基としては、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、２，６−ルチジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、３−メチルイミダゾールなどが挙げられる。それら塩基の使用量は、前記式（IＶ−１）の化合物に対して２から４倍モル、望ましくは２．９から３．５倍モルである。式（IＶ−１）の化合物及び塩基は溶媒との混合溶液にして加えることもできる。
反応は、通常−３０〜＋６０℃、望ましくは−１０〜４０℃で行うことができ、反応時間は、通常１０分〜１時間程度である。The compound of the formula (V) to be reacted after converting the compound of the formula (IV-1) into an active derivative is preferably 0.9 to 1.2 times mol of the compound of the formula (IV-1), preferably Is about 1.05 moles.
As the base, those used in the above active derivatization can be used, but other bases can also be used. Examples of the base that can be used for the reaction include pyridine, 2-picoline, 3-picoline, 2,6-lutidine, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, 3-methylimidazole, and the like. The amount of these bases to be used is 2 to 4 times mol, preferably 2.9 to 3.5 times mol, of the compound of the formula (IV-1). The compound of formula (IV-1) and the base can also be added as a mixed solution with a solvent.
The reaction is usually carried out at -30 to + 60 ° C, desirably -10 to 40 ° C, and the reaction time is usually about 10 minutes to 1 hour.

活性化剤としては、クロロ炭酸エステルやスルホニルクロリド等を使用することができる。クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル；スルホニルクロリドとしては、メタンスルホニルクロリド、プロパンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられる。活性化剤は、前記式（IＶ−１）の化合物の１．０から１．５倍モル、さらに望ましくは１．１から１．３倍モルである。活性化剤は前述の酸クロリドと同一のものを使用することができる。また、活性化剤は、溶媒との混合物にして加えることもできる。
反応は、通常−３０〜＋６０℃、望ましくは−１０〜４０℃で行うことができ、反応時間は、通常１〜２４時間程度である。As the activator, chlorocarbonate, sulfonyl chloride and the like can be used. Examples of the chlorocarbonate include methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isopropyl chlorocarbonate; examples of the sulfonyl chloride include methanesulfonyl chloride, propanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, and the like. The activator is 1.0 to 1.5 times mol, more preferably 1.1 to 1.3 times mol of the compound of the formula (IV-1). The same activator as the aforementioned acid chloride can be used. The activator can also be added in a mixture with a solvent.
The reaction is usually carried out at -30 to + 60 ° C, desirably -10 to 40 ° C, and the reaction time is usually about 1 to 24 hours.

式（III）の化合物は、以下の反応〔Ｆ〕に従っても製造することができる。  The compound of the formula (III) can also be produced according to the following reaction [F].

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ及びｍは前述の通りである。
反応〔Ｆ〕は、通常、式（IＶ−１）の化合物を酸塩化物、酸無水物等の活性誘導体に変換させた後、塩基及び溶媒の存在の下で式（Ｘ）の化合物と処理することにより行なうことができる。
酸塩化物に変換するためには、塩化チオニル又はオキザリルクロリド等を用いることができ、酸無水物に変換するためには、塩化アセチル、塩化トリフルオロアセチル等を用いることができる。その他の活性誘導体に変換させる試薬として、クロロ炭酸エチル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル等を使用することができる。
活性誘導体に変換させる反応は、通常、式（IＶ−１）の化合物と、等モル以上の上記試薬とを処理することにより行なうことができる。また、本反応は、必要により、塩基を加えることができる。
塩基としては、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、２，６−ルチジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、３−メチルイミダゾールなどが挙げられる。塩基は式（IＶ−１）の化合物に対して１．０から２．０倍モル、望ましくは１．２から１．７倍モルである。
本反応では溶媒を使用してもよく、溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜２時間程度である。In the formula, R¹ , R² , A and m are as described above.
Reaction [F] is usually treated with a compound of formula (X) in the presence of a base and a solvent after converting the compound of formula (IV-1) into an active derivative such as acid chloride or acid anhydride. This can be done.
To convert to acid chloride, thionyl chloride or oxalyl chloride can be used, and to convert to acid anhydride, acetyl chloride, trifluoroacetyl chloride or the like can be used. As a reagent to be converted into other active derivatives, ethyl chlorocarbonate, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like can be used.
The reaction to be converted into the active derivative can usually be carried out by treating the compound of formula (IV-1) with an equimolar amount or more of the above reagent. In this reaction, a base can be added if necessary.
Examples of the base include pyridine, 2-picoline, 3-picoline, 2,6-lutidine, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, 3-methylimidazole and the like. The base is 1.0 to 2.0 times mol, preferably 1.2 to 1.7 times mol for the compound of formula (IV-1).
In this reaction, a solvent may be used, and any solvent that is inert to the reaction may be used. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride and chlorobenzene; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; polar non-polarities such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide One type or two or more types can be appropriately selected from a protic solvent and the like.
The reaction can be carried out usually at -20 to 80 ° C, preferably 0 to 60 ° C, and the reaction time is usually about 0.5 to 2 hours.

次に、得られた活性誘導体を含む反応溶液に、通常、塩基及び溶媒の存在下で式（Ｘ）の化合物を処理することにより、式（III）の化合物を製造することができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（Ｘ）の化合物に対して０．８〜３倍モル、望ましくは１〜１.５倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜１２０℃、望ましくは０〜４０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.２５〜２４時間程度である。Next, the compound of formula (III) can be produced by treating the resulting reaction solution containing the active derivative with the compound of formula (X) usually in the presence of a base and a solvent.
Bases include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metals such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tertiary butoxide Alkoxide; trimethylamine, triethylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-dimethylpyridine, 4-pyrrolidinopyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, N, N- Tertiary amines such as diethylaniline, N-ethyl-N-methylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane Select one or more types from the above It can be. A base is 0.8-3 times mole with respect to the compound of Formula (X), 1-1.5 times mole can be used desirably.
The solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, four Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride, dichloroethane, trichloroethane and dichloroethylene; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane and cyclohexane; acetonitrile , Polar aprotic such as propionitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, sulfolane, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone 1 type (s) or 2 or more types can be suitably selected from a solvent etc.
The reaction can usually be carried out at -20 to 120 ° C, preferably 0 to 40 ° C, and the reaction time is usually about 0.25 to 24 hours.

また、反応〔Ｆ〕は、通常、塩基及び溶媒の存在の下で式（IＶ−１）の化合物と、式（Ｘ）の化合物及び縮合剤とを処理することにより行なうことができる。
本反応で使用することができる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられ、式（IＶ−１）の化合物に対して等モル以上使用することが望ましい。
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、３−ピコリン、４―ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタンのような三級アミン類などから１種または２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（Ｘ）の化合物に対して２〜１０倍モル、望ましくは２．２〜７倍モル使用することができる。式（ＩＶ−１）の化合物は、式（Ｘ）の化合物に対して、０．５〜２．０倍モル、望ましくは１．１〜１．５倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｆ〕は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。Reaction [F] can be usually carried out by treating the compound of formula (IV-1) with the compound of formula (X) and a condensing agent in the presence of a base and a solvent.
Examples of the condensing agent that can be used in this reaction include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, diphenylphosphoryl azide, and the like, and examples of the compound of formula (IV-1) include It is desirable to use equimolar or more.
Examples of the base include trimethylamine, triethylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 3-picoline, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene, , 4-diazabicyclo [2,2,2] octane can be appropriately selected from one or more of tertiary amines. A base can be used 2-10 times mole with respect to the compound of Formula (X), desirably 2.2-7 times mole. The compound of formula (IV-1) can be used in an amount of 0.5 to 2.0 times mol, preferably 1.1 to 1.5 times mol, of the compound of formula (X).
Any solvent may be used as long as it is inert to the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; halogens such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and chlorobenzene. Hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; one or more from polar aprotic solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide Can be appropriately selected.
Reaction [F] can be normally performed at -20-80 degreeC, desirably 0-60 degreeC, and the reaction time is about 0.5 to 24 hours normally.

また、前記式（II）の化合物は、下記製造方法に従っても製造することができる。  Moreover, the compound of the said formula (II) can be manufactured also according to the following manufacturing method.

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ａ及びｍは前述の通りである。
〔Ｇ〕の式（ＸI）の化合物を得る第一工程は、式（ＶI）の化合物と、等モル以上の式（ＶIII）で表される酢酸又はトリフルオロ酢酸を処理することにより行なうことができる。
本反応を促進させるために、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のようなBroensted酸の共存下で反応させることができる。
本反応は、通常０〜１５０℃、望ましくは６０〜１２０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。In the formula, R¹ , R² , R⁴ , A and m are as described above.
The first step of obtaining the compound of the formula (XI) of [G] can be carried out by treating the compound of the formula (VI) with the acetic acid or trifluoroacetic acid represented by the equimolar or more of the formula (VIII). it can.
In order to accelerate this reaction, the reaction can be carried out in the presence of a Bronsted acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid.
This reaction can be carried out usually at 0 to 150 ° C., preferably 60 to 120 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.

〔Ｇ〕の式（IＸ）の化合物を得る第二工程は、式（ＸI）の化合物と、等モル以上、望ましくは１．５〜５．０倍モルの式（ＶII）の化合物とを通常、溶媒の存在下で処理することにより行なうことができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
本反応は、通常０〜１２０℃、望ましくは２０〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。The second step of obtaining the compound of the formula (IX) of [G] usually comprises the compound of the formula (XI) and the equimolar amount, preferably 1.5 to 5.0 times moles of the compound of the formula (VII). Can be carried out by treatment in the presence of a solvent.
Any solvent may be used as long as it is inert to the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane; halogens such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and chlorobenzene. Hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; one or more from polar aprotic solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide Can be appropriately selected.
This reaction can be carried out usually at 0 to 120 ° C., preferably 20 to 80 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.

〔Ｇ〕の式（II）の化合物を得る第三工程は、式（IＸ）の化合物をアルカリ水溶液と処理することにより行なうことができる。
アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩；アンモニア水などを使用することができるが、なかでもアンモニア水が好ましい。
本反応は、通常０〜１１０℃、望ましくは１０〜１００℃で行なうことができ、その反応時間は、通常０．５〜２４時間程度である。The third step of obtaining the compound of formula (II) of [G] can be carried out by treating the compound of formula (IX) with an aqueous alkaline solution.
Examples of alkaline aqueous solutions include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide; alkalis such as sodium carbonate and potassium carbonate. Metal carbonate; ammonia water or the like can be used, among which ammonia water is preferable.
This reaction can be carried out usually at 0 to 110 ° C, desirably 10 to 100 ° C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.

前述の製法〔Ｅ〕及び〔Ｆ〕で使用される前記式（IＶ−１）の化合物は、製法〔Ｈ〕に従って製造することができる。
製法〔Ｈ〕The compound of the said formula (IV-1) used by the above-mentioned manufacturing method [E] and [F] can be manufactured according to manufacturing method [H].
Manufacturing method [H]

式中、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^６は２−フリル又はα−スチリルであり、Ｒ^２は前述の通りである。
前述の製法〔Ｈ〕は、製法〔Ｉ〕又は〔Ｊ〕の態様により行なうことができる。In the formula, R⁵ is alkyl, R⁶ is 2-furyl or α-styryl, and R² is as described above.
The above-mentioned production method [H] can be carried out according to the production method [I] or [J].

製法〔Ｉ〕
式（ＸII-１）の化合物と、式（XIII）の化合物とを反応させ、式（XIV-１）の化合物を製造する工程（Ｉ−１）。Manufacturing method [I]
A step (I-1) of producing a compound of the formula (XIV-1) by reacting a compound of the formula (XII-1) with a compound of the formula (XIII).

式中、Ｒ^５は前述の通りである。
反応〔Ｉ-1〕は、通常、溶媒の存在下で行なうことができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類を使用することができるが、なかでも酢酸が好ましい。
反応〔Ｉ-1〕は、通常６０〜１５０℃、望ましくは７０〜１２０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜１２時間程度である。
式（XIV-１）の化合物を加水分解して式（ＸＶ-１）の化合物を製造する工程（Ｉ−２）。In the formula, R⁵ is as described above.
Reaction [I-1] can usually be performed in the presence of a solvent.
Any solvent may be used as long as it is inert to the reaction. For example, carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid and butyric acid; alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol are used. Of these, acetic acid is preferred.
The reaction [I-1] can usually be carried out at 60 to 150 ° C., preferably 70 to 120 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 12 hours.
A step (I-2) of producing a compound of the formula (XV-1) by hydrolyzing the compound of the formula (XIV-1).

式中、Ｒ^５は前述の通りである。
反応〔Ｉ−２〕は、通常、塩基および溶媒の存在下で行なうことができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金属水酸化物を使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類を単独あるいは水と混合して使用することができる。
反応〔Ｉ−２〕は、通常１０〜１２０℃、望ましくは３０〜８０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常０．５〜１２時間程度である。
式（ＸＶ-１）の化合物と、式(XVI)のアルコール及びジフェニルホスホリルアジドとを反応させ、式（XVII-１）の化合物を製造する工程（Ｉ−３）。In the formula, R⁵ is as described above.
Reaction [I-2] can usually be performed in the presence of a base and a solvent.
As the base, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide can be used.
The solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol can be used alone or mixed with water.
The reaction [I-2] can be carried out usually at 10 to 120 ° C., preferably 30 to 80 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 12 hours.
A step (I-3) of reacting a compound of the formula (XV-1) with an alcohol of the formula (XVI) and diphenylphosphoryl azide to produce a compound of the formula (XVII-1).

式中、Ｒ^２は前述の通りである。
反応〔Ｉ−３〕は、通常、塩基及び溶媒の存在下で行なうことができる。
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４―ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタンのような三級アミン類などから１種または２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（XVI）の化合物に対して１〜３倍モル、望ましくは１〜１．５倍モル使用することができる。
溶媒として、式(XVI)のアルコールを式（ＸＶ-１）の化合物に対して大過剰に使用することも可能であるし、反応に不活性な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランのような極性非プロトン性溶媒；２−ブタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｉ−３〕は、通常５０〜１５０℃、望ましくは８０〜１２０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常１〜２４時間程度である。
式（XVII-１）の化合物と酸化剤とを反応させ、式（ＩＶ−１）の化合物を製造する工程（Ｉ−４）。In the formula, R² is as described above.
Reaction [I-3] can usually be performed in the presence of a base and a solvent.
Examples of the base include trimethylamine, triethylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene, 1,4-diazabicyclo [2 , 2, 2] Octane, tertiary amines, and the like can be appropriately selected from one or more. The base can be used in an amount of 1 to 3 moles, preferably 1 to 1.5 moles based on the compound of the formula (XVI).
As the solvent, the alcohol of the formula (XVI) can be used in a large excess with respect to the compound of the formula (XV-1), and a solvent inert to the reaction, for example, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol diethyl ether Ethers such as: aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; polar aprotic solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane; 2-butanone, One or more kinds can be appropriately selected from ketones such as 3-pentanone and 4-methyl-2-pentanone.
The reaction [I-3] can usually be carried out at 50 to 150 ° C., preferably 80 to 120 ° C., and the reaction time is usually about 1 to 24 hours.
A step (I-4) of producing a compound of the formula (IV-1) by reacting a compound of the formula (XVII-1) with an oxidizing agent.

式中、Ｒ^２は前述の通りである。
反応〔Ｉ−４〕は、通常、溶媒の存在下で行なうことができる。
酸化剤としては、過マンガン酸カリウムのような過マンガン酸塩；クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムのようなクロム酸錯体；四酸化ルテニウム；過酸化水素；オゾンなどから適宜選択することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒；酢酸、プロピオン酸、酪酸のようなカルボン酸類；ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチルのようなカルボン酸エステル類；ピリジン；塩化メチレン；ベンゼン；２−メチル−２−プロパノ−ル；水などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｉ−４〕は、使用する酸化剤により反応最適温度が異なる。オゾンを使用した場合は、通常−１００〜−２０℃、望ましくは−８０〜−５０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常１〜８時間程度である。その他の酸化剤を使用した場合は、通常０〜１２０℃、望ましくは２０〜８０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常１〜４８時間程度である。In the formula, R² is as described above.
Reaction [I-4] can usually be performed in the presence of a solvent.
The oxidizing agent can be appropriately selected from permanganates such as potassium permanganate; chromic acid complexes such as pyridinium chlorochromate and pyridinium dichromate; ruthenium tetroxide; hydrogen peroxide; ozone and the like. .
Any solvent may be used as long as it is inert to the reaction. For example, ketones such as acetone, 2-butanone, 3-pentanone and 4-methyl-2-pentanone; acetonitrile, dimethylformamide and the like. Polar aprotic solvents; carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid and butyric acid; carboxylic acid esters such as ethyl formate, methyl acetate and ethyl acetate; pyridine; methylene chloride; benzene; 2-methyl-2-propano- 1 type or 2 types or more can be appropriately selected from water and the like.
Reaction [I-4] has a different optimum reaction temperature depending on the oxidizing agent used. When ozone is used, it can be normally carried out at -100 to -20 ° C, desirably -80 to -50 ° C, and the reaction time is usually about 1 to 8 hours. When other oxidizing agents are used, the reaction can usually be carried out at 0 to 120 ° C., preferably 20 to 80 ° C., and the reaction time is usually about 1 to 48 hours.

前記反応〔Ｉ−１〕で使用される式（ＸII-１）の化合物は、公知化合物であり、Gazzetta Chimica Italiana ８８, ８７９(１９５８)等公知資料に準じて製造することができる。  The compound of the formula (XII-1) used in the above reaction [I-1] is a known compound and can be produced according to known materials such as Gazzetta Chimica Italiana 88, 879 (1958).

製法〔Ｊ〕
式（ＸII-２）の化合物と、式（ＸIII）の化合物とを反応させ、式（XIV-２）の化合物を製造する工程（Ｊ−１）。Manufacturing method [J]
A step (J-1) of reacting a compound of the formula (XII-2) with a compound of the formula (XIII) to produce a compound of the formula (XIV-2).

式中、Ｒ^５は前述の通りである。
反応〔Ｊ−１〕は、通常、溶媒の存在下で行なうことができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類を使用することができるが、なかでも酢酸が好ましい。
反応〔Ｊ−１〕は、通常６０〜１５０℃、望ましくは７０〜１２０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０．５〜１２時間程度である
式（XIV-２）の化合物を加水分解して式（ＸＶ-２）の化合物を製造する工程（Ｊ−２）。In the formula, R⁵ is as described above.
Reaction [J-1] can be normally performed in presence of a solvent.
Any solvent may be used as long as it is inert to the reaction. For example, carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid and butyric acid; alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol are used. Of these, acetic acid is preferred.
Reaction [J-1] can be normally performed at 60-150 degreeC, desirably 70-120 degreeC, and the reaction time is about 0.5-12 hours normally The compound of Formula (XIV-2) is used. A step of producing a compound of formula (XV-2) by hydrolysis (J-2).

式中、Ｒ^５は前述の通りである。
反応〔Ｊ−２〕は、通常、塩基および溶媒の存在下で行なうことができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金属水酸化物を使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類を単独あるいは水と混合して使用することができる。
反応〔Ｊ−２〕は、通常１０〜１２０℃、望ましくは３０〜８０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常０．５〜１２時間程度である。
式（ＸＶ-２）の化合物と、式(XVI)のアルコールおよびジフェニルホスホリルアジドとを反応させ、式（XVII-２）の化合物を製造する工程（Ｊ−３）。In the formula, R⁵ is as described above.
Reaction [J-2] can be normally performed in presence of a base and a solvent.
As the base, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide can be used.
The solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol can be used alone or mixed with water.
The reaction [J-2] can usually be carried out at 10 to 120 ° C., preferably 30 to 80 ° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 12 hours.
A step (J-3) of producing a compound of formula (XVII-2) by reacting a compound of formula (XV-2) with an alcohol of formula (XVI) and diphenylphosphoryl azide.

式中、Ｒ^２は前述の通りである。
反応〔Ｊ−３〕は、通常、塩基及び溶媒の存在下で行なうことができる。
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４―ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタンのような三級アミン類などから１種または２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（XVI）の化合物に対して１〜３倍モル、望ましくは１〜１．５倍モル使用することができる。
溶媒として、式(ＸＶI)のアルコールを式（ＸＶ-２）の化合物に対して大過剰に使用することも可能であるし、反応に不活性な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランのような極性非プロトン性溶媒；２−ブタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｊ−３〕は、通常５０〜１５０℃、望ましくは８０〜１２０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常１〜２４時間程度である。In the formula, R² is as described above.
Reaction [J-3] can be normally performed in presence of a base and a solvent.
Examples of the base include trimethylamine, triethylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene, 1,4-diazabicyclo [2 , 2, 2] Octane, tertiary amines, and the like can be appropriately selected from one or more. The base can be used in an amount of 1 to 3 moles, preferably 1 to 1.5 moles based on the compound of the formula (XVI).
As the solvent, the alcohol of the formula (XVI) can be used in a large excess with respect to the compound of the formula (XV-2), and the solvent inert to the reaction, for example, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol diethyl ether Ethers such as: aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; polar aprotic solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane; 2-butanone, One or more types can be appropriately selected from ketones such as 3-pentanone and 4-methyl-2-pentanone.
The reaction [J-3] can usually be carried out at 50 to 150 ° C., preferably 80 to 120 ° C., and the reaction time is usually about 1 to 24 hours.

式（XVII-２）の化合物と酸化剤とを反応させ、式（IＶ-１）の化合物を製造することも可能であるが、生成物の精製の便宜上から、一旦式（XVIII）の化合物を介して製造することもできる。
式（XVII-２）の化合物と酸化剤とを反応させ、式（XVIII）の化合物を製造する工程（Ｊ−４）。It is possible to produce a compound of the formula (IV-1) by reacting a compound of the formula (XVII-2) with an oxidizing agent. However, for the convenience of purification of the product, the compound of the formula (XVIII) is temporarily used. It can also be manufactured.
A step (J-4) of producing a compound of formula (XVIII) by reacting a compound of formula (XVII-2) with an oxidizing agent.

式中、Ｒ^２は前述の通りである。
反応〔Ｊ−４〕は、通常、溶媒の存在下で行なうことができる。
酸化剤としては、四酸化オスミウム−過酸化水素、四酸化オスミウム−過ヨウ素酸、四酸化ルテニウム、オゾンなどが使用できるが、オゾンが好適である。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒；酢酸、プロピオン酸、酪酸のようなカルボン酸類；ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチルのようなカルボン酸エステル類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化アルキル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｊ−４〕は、通常−１００〜０℃、望ましくは−８０〜−５０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常１〜１２時間程度である。
式（XVIII）の化合物と酸化剤とを反応させ、式（IＶ-１）の化合物を製造する工程（Ｊ−５）。

In the formula, R² is as described above.
Reaction [J-4] can be normally performed in presence of a solvent.
As the oxidizing agent, osmium tetroxide-hydrogen peroxide, osmium tetroxide-periodic acid, ruthenium tetroxide, ozone and the like can be used, and ozone is preferable.
Any solvent may be used as long as it is inert to the reaction. For example, ketones such as acetone, 2-butanone, 3-pentanone and 4-methyl-2-pentanone; acetonitrile, dimethylformamide and the like. Polar aprotic solvents; carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid and butyric acid; carboxylic acid esters such as ethyl formate, methyl acetate and ethyl acetate; alkyl halides such as methylene chloride and chloroform; methanol, ethanol One or two or more alcohols such as isopropanol can be appropriately selected.
The reaction [J-4] can usually be carried out at −100 to 0 ° C., preferably −80 to −50 ° C., and the reaction time is usually about 1 to 12 hours.
A step (J-5) of producing a compound of formula (IV-1) by reacting a compound of formula (XVIII) with an oxidizing agent.

式中、Ｒ^２は前述の通りである。
反応〔Ｊ−５〕は、通常、溶媒の存在下で行なうことができる。
酸化剤としては、過マンガン酸カリウムのような過マンガン酸塩；クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムのようなクロム酸錯体；酸化銀；オゾン；酸素；塩素、臭素、ヨウ素、臭素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム等のハロゲン類などから適宜選択することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒；酢酸、プロピオン酸、酪酸のようなカルボン酸類；ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチルのようなカルボン酸エステル類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化アルキル類；メタノール、エタノール、２−メチル−２−プロパノールのようなアルコール類；水などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｊ−５〕は、通常０〜１２０℃、望ましくは２０〜８０℃で行なうことができ、その反応時間は、通常１〜４８時間程度である。

In the formula, R² is as described above.
Reaction [J-5] can be normally performed in presence of a solvent.
Oxidizing agents include permanganates such as potassium permanganate; chromic acid complexes such as pyridinium chlorochromate and pyridinium dichromate; silver oxide; ozone; oxygen; chlorine, bromine, iodine, potassium bromate, It can be appropriately selected from halogens such as sodium chlorite, sodium bromite and sodium hypochlorite.
Any solvent may be used as long as it is inert to the reaction. For example, ketones such as acetone, 2-butanone, 3-pentanone and 4-methyl-2-pentanone; acetonitrile, dimethylformamide and the like. Polar aprotic solvents; carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid and butyric acid; carboxylic acid esters such as ethyl formate, methyl acetate and ethyl acetate; alkyl halides such as methylene chloride and chloroform; methanol, ethanol 1 type or 2 types or more can be suitably selected from alcohols such as 2-methyl-2-propanol;
The reaction [J-5] can usually be carried out at 0 to 120 ° C, preferably 20 to 80 ° C, and the reaction time is usually about 1 to 48 hours.

前記反応〔Ｊ−１〕で使用される式(ＸII-２)の化合物は公知化合物であり、J.Chem.Soc., ３６６５ (１９５６)等の公知資料に準じて製造することができる。  The compound of the formula (XII-2) used in the above reaction [J-1] is a known compound and can be produced according to known materials such as J. Chem. Soc., 3665 (1956).

また、前記式（IＶ）のカルボン酸誘導体又はその塩のうち、Ｒ^３が水素以外である式（IＶ-２）の化合物は、式（IＶ-１）の化合物を式（ＸIＸ）の酸ハロゲン化物に変換後、式（ＸＸ）のアルコールと反応させることにより製造することができる。Among the carboxylic acid derivatives of the formula (IV) or salts thereof, the compound of the formula (IV-2) in which R³ is other than hydrogen is a compound of the formula (IV-1) which is an acid halogen of the formula (XIX). It can manufacture by making it react with the alcohol of a formula (XX) after converting into a compound.

式中、Ｒ^３aはアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいフェニルであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ^２は前述の通りである。
式（IＶ-１）の化合物から式（XIX）の酸ハロゲン化物を得る反応は、式（IＶ-１）の化合物と等モル以上のハロゲン化剤などとを処理することにより行なうことができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、シュウ酸ジクロリド、三塩化リン、五塩化リンなどが挙げられる。Wherein R^3a is alkyl; alkenyl; alkynyl; phenyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano and nitro, and X is halogen And R² is as described above.
The reaction for obtaining the acid halide of the formula (XIX) from the compound of the formula (IV-1) can be carried out by treating the compound of the formula (IV-1) with an equimolar amount or more of a halogenating agent.
Examples of the halogenating agent include thionyl chloride, oxalyl chloride, oxalic acid dichloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and the like.

この反応では溶媒を用いてもよく、溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えばジエチルエーテル、ｔ−ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜１４０℃、望ましくは−１０〜１２０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.１〜１０時間程度である。In this reaction, a solvent may be used, and any solvent may be used as long as it is inert to the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, t-butyl ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, trichloroethane, dichloroethylene; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; pentane, hexane, heptane, octane, One or two aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate; polar aprotic solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, etc. seed The above can be selected as appropriate.
The reaction is usually carried out at -20 to 140 ° C, desirably -10 to 120 ° C, and the reaction time is usually about 0.1 to 10 hours.

式（ＸIＸ）の化合物から式（IＶ-２）の化合物を得る反応は、通常、塩基及び溶媒の存在下で行うことができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（ＸIＸ）の化合物に対して０．８〜３倍モル、望ましくは１〜１.５倍モル使用することができる。The reaction for obtaining the compound of formula (IV-2) from the compound of formula (XIX) can usually be carried out in the presence of a base and a solvent.
Bases include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metals such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tertiary butoxide. Alkoxide; trimethylamine, triethylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-dimethylpyridine, 4-pyrrolidinopyridine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, N, N- Tertiary amines such as diethylaniline, N-ethyl-N-methylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane Select one or more types from the above It can be. A base is 0.8-3 times mole with respect to the compound of a formula (XIX), 1-1.5 times mole can be used desirably.

溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；水などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。メタノール、エタノール、プロピルアルコールのようなアルコール類は化合物（ＸＸ）の一例でもあり反応試剤を溶媒として利用することもできる。
反応は、通常−２０〜１２０℃、望ましくは０〜４０℃で行うことができ、その反応時間は、通常０.２５〜２４時間程度である。The solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, four Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride, dichloroethane, trichloroethane and dichloroethylene; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane and cyclohexane; acetonitrile , Polar aprotic such as propionitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, sulfolane, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone Solvent; 1 type (s) or 2 or more types can be suitably selected from water etc. Alcohols such as methanol, ethanol and propyl alcohol are also examples of the compound (XX), and a reaction reagent can be used as a solvent.
The reaction can usually be carried out at -20 to 120 ° C, preferably 0 to 40 ° C, and the reaction time is usually about 0.25 to 24 hours.

前述の反応〔Ａ〕〜〔Ｋ〕で得られる化合物には、光学異性体、幾何異性体のような異性体が存在する場合があるが、本発明には各異性体及び異性体混合物の双方が含まれる。 尚、本発明には、当該技術分野における技術常識の範囲内において、前記したもの以外の各種異性体も含まれる。また、異性体の種類によっては、前記反応式に記載した構造と異なる化学構造となる場合があるが、当業者であればそれらが異性体の関係にあることが十分認識できる為、本発明の範囲内であることは明らかである。  The compounds obtained by the above reactions [A] to [K] may have isomers such as optical isomers and geometric isomers. In the present invention, both isomers and isomer mixtures are present. Is included. The present invention also includes various isomers other than those described above within the scope of technical common sense in the technical field. In addition, depending on the type of isomer, there may be a chemical structure different from the structure described in the above reaction formula, but those skilled in the art can sufficiently recognize that they are related to isomers. Obviously, it is within range.

また、本発明には以下の方法が含まれる。
（１）前記反応〔Ｂ〕により、式（II）の化合物を製造する方法。
（２）前記反応〔Ｂ〕により、式（II）の化合物を製造し、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
（３）前記反応〔Ｃ〕により、式（II）の化合物を製造する方法。
（４）前記反応〔Ｄ〕により、式（III）の化合物を製造する方法。
（５）前記反応〔Ｄ〕及び〔Ｂ〕により、式（II）の化合物を製造する方法。
（６）前記反応〔Ｄ〕及び〔Ｂ〕により、式（II）の化合物を製造し、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
（７）前記反応〔Ｅ〕により、式（ＶI）の化合物を製造する方法。
（８）前記反応〔Ｅ〕、〔Ｄ〕及び〔Ｂ〕により、式（II）の化合物を製造し、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
（９）前記反応〔Ｈ〕により、式（IＶ−１）の化合物を製造する方法。
（１０）前記反応〔Ｈ〕、〔Ｅ〕、〔Ｄ〕及び〔Ｂ〕により、式（II）の化合物を製造し、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
（１１）前記反応〔Ｉ−１〕、〔Ｉ−２〕、〔Ｉ−３〕及び〔Ｉ−４〕により、式（IＶ−１）の化合物を製造する方法。
（１２）前記反応〔Ｊ−１〕、〔Ｊ−２〕、〔Ｊ−３〕、〔Ｊ−４〕及び〔Ｊ−５〕により、式（IＶ−１）の化合物を製造する方法。The present invention also includes the following methods.
(1) A method for producing a compound of formula (II) by the reaction [B].
(2) By the reaction [B], a compound of the formula (II) is produced, the compound of the formula (II) is diazotized, and then halogenated in the presence of copper halide, metal copper or alkyl halide. A process for preparing a compound of formula (I).
(3) A method for producing a compound of the formula (II) by the reaction [C].
(4) A method for producing a compound of formula (III) by the reaction [D].
(5) A method for producing a compound of formula (II) by the reactions [D] and [B].
(6) The compound of formula (II) is produced by the above reactions [D] and [B], and after diazotizing the compound of formula (II), in the presence of copper halide, copper metal or alkyl halide. A process for producing a compound of formula (I) by halogenation.
(7) A method for producing a compound of formula (VI) by the reaction [E].
(8) A compound of the formula (II) is produced by the reactions [E], [D] and [B], and after diazotizing the compound of the formula (II), copper halide, metal copper or alkyl halide To produce a compound of formula (I) by halogenation in the presence of
(9) A method for producing a compound of the formula (IV-1) by the reaction [H].
(10) A compound of the formula (II) is produced by the reactions [H], [E], [D] and [B], and after diazotizing the compound of the formula (II), copper halide, metallic copper Alternatively, a method for producing a compound of formula (I) by halogenation in the presence of an alkyl halide.
(11) A method for producing a compound of the formula (IV-1) by the above reactions [I-1], [I-2], [I-3] and [I-4].
(12) A method for producing a compound of the formula (IV-1) by the above reactions [J-1], [J-2], [J-3], [J-4] and [J-5].

本発明をより詳しく述べるために、以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ ３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−１H−5−ピラゾールカルボン酸の合成
（１）エチル １−（3−クロロピリジン−２−イル）−5−フリル−１H−ピラゾール−3−カルボキシレートの合成
エチル ２−フロイルピルベート１１．１９ｇの酢酸（１５０ｍｌ）溶液に、3−クロロ−２−ヒドラジニルピリジン７．６４ｇを室温で加えた後、更に室温で1時間攪拌した。次に、反応溶液を１００℃に加熱し、3時間反応させた。反応終了後、酢酸を減圧下で留去し、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物１４．５ｇ（融点：１１６．７℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz、CDCl₃）δ：8.55 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.47(m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 1.43 (t, 3H).
（２）１−（3−クロロピリジン−２−イル）−5−フリル−１H−ピラゾール−3−カルボン酸の合成
前工程（１）で得たエチル １−（3−クロロピリジン−２−イル）−5−フリル−１H−ピラゾール−3−カルボキシレート１４．５ｇをメタノール９０ｍｌと水４５ｍｌの混合溶媒に溶解した後、水酸化ナトリウム２．２ｇを加え、還流下に３時間反応させた。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、エチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ３にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物１１．９ｇ（融点：１７９．３℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz、DMSO-d₆）δ：8.61 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.61(s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.24 (m, 1H).In order to describe the present invention in more detail, examples are described below, but the present invention is not limited thereto.
Example 1 Synthesis of 3-t-butyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylic acid (1) Ethyl 1- (3-chloropyridin-2-yl) Synthesis of -5-furyl-1H-pyrazole-3-carboxylate To a solution of 11.19 g of ethyl 2-furoylpyruvate in acetic acid (150 ml) was added 7.64 g of 3-chloro-2-hydrazinylpyridine at room temperature. After that, the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Next, the reaction solution was heated to 100 ° C. and reacted for 3 hours. After completion of the reaction, acetic acid was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added for extraction. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and saturated brine in that order, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 14.5 g (melting point: 116.7 ° C.) of the desired product.
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.55 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.32 (m , 1H), 6.00 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 1.43 (t, 3H).
(2) Synthesis of 1- (3-chloropyridin-2-yl) -5-furyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid Ethyl 1- (3-chloropyridin-2-yl obtained in the previous step (1) ) After dissolving 14.5 g of -5-furyl-1H-pyrazole-3-carboxylate in a mixed solvent of 90 ml of methanol and 45 ml of water, 2.2 g of sodium hydroxide was added and reacted under reflux for 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and water was added to the residue, followed by washing with ethyl ether. The aqueous layer was adjusted to pH 3 with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 11.9 g (melting point: 179.3 ° C.) of the desired product.
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 8.61 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.24 (m, 1H).

（３）３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−5−フリル−１H−ピラゾールの合成
前工程(２)を繰り返すことにより得た１−（3−クロロピリジン−２−イル）−5−フリル−１H−ピラゾール−3−カルボン酸８．０ｇ、ジフェニルホスホリルアジド７．６ｇをｔ−ブタノール７０ｍｌに加えた後、ジイソプロピルエチルアミン４ｇを室温で滴下し、さらに30分間室温で攪拌後、反応液を還流下に６時間加熱攪拌した。反応終了後、ｔ−ブタノールを減圧下で留去し、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を１０%塩酸、水、１N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して目的物４．８ｇ（融点：５２．６℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz、DMSO−d₆）δ：9.94 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.23 (d, 1H),7.69 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.09 (d, 1H) ,1.47 (s, 9H).
（４）３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−１H−5−ピラゾールカルボン酸の合成
前工程(３)で得た３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−5−フリル−１H−ピラゾール２．０ｇのアセトン６０ｍｌ溶液に、過マンガン酸カリウム６．１３ｇを室温で徐々に加えた後、室温で１日反応させた。次に、エタノール３０ｍｌを加えて室温で一晩攪拌し、反応溶液をセライトで濾過後、セライト層をエタノールで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮した。残渣にジエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出し、水層を氷冷下10%塩酸でpH３にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して、目的物０．８１ｇ（融点：１２４．８℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz、DMSO−d₆）δ：10.05 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.61 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).(3) Synthesis of 3-t-butyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -5-furyl-1H-pyrazole 1- (3- After adding 8.0 g of chloropyridin-2-yl) -5-furyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid and 7.6 g of diphenylphosphoryl azide to 70 ml of t-butanol, 4 g of diisopropylethylamine was added dropwise at room temperature. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction solution was heated and stirred for 6 hours under reflux. After completion of the reaction, t-butanol was distilled off under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate and water. The organic layer was washed with 10% hydrochloric acid, water, 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine in that order, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 4.8 g (melting point: 52.6 ° C.) of the desired product.
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 9.94 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 1.47 (s, 9H).
(4) Synthesis of 3-t-butyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylic acid 3-t-butyloxycarbonylamino obtained in the previous step (3) To a solution of 2.0 g of -1- (3-chloropyridin-2-yl) -5-furyl-1H-pyrazole in 60 ml of acetone was gradually added 6.13 g of potassium permanganate at room temperature, and then at room temperature for 1 day. Reacted. Next, 30 ml of ethanol was added and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was filtered through celite, the celite layer was washed with ethanol, and the filtrates were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was extracted by adding diethyl ether and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the aqueous layer was adjusted to pH 3 with 10% hydrochloric acid under ice cooling, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 0.81 g of the desired product (melting point: 124.8 ° C.).
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 10.05 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.61 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).

実施例２ Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成（１）
（１）２−[３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−６−クロロ−８−ブロモ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの合成
実施例１を繰り返すことにより得た３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−１H−5−ピラゾールカルボン酸１．０ｇ及びピリジン０．４ｍｌのアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル０．３ｍｌを、反応温度を０℃に保ちながら徐々に滴下した後、同温度で１５分間撹拌した。そこへ、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ安息香酸０．７４ｇとピリジン０．８４ｍｌのアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を、反応温度を０℃に保ちながら徐々に滴下した後、同温度で１５分間撹拌した。最後に再び、塩化メタンスルホニル０．３ｍｌを０℃で徐々に滴下した後、同温度で１時間、更に室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水に注入し、析出した結晶を濾取・水洗後、乾燥することにより目的物１．４ｇ（融点：２２２．７℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz、DMSO−d₆）δ：10.25 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.25 (d, 1H),8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H) ,1.49 (s, 9H).
（２）Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロ−２−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前工程（１）で得られた２−[３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−６−クロロ−８−ブロモ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン０．５ｇ及びα−メチル−シクロプロピルメチルアミン（６５％）０．６ｇのアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を、室温で１時間撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、目的物０．３４ｇ（融点：１３７．４℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz、DMSO−d₆）δ：10.23 (s, 1H), 9.96 (s,1H), 8.32 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 3.16 (q, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.93 (d, 3H), 0.71(m, 1H), 0.24 (m, 1H), 0.15 (m,1H), 0.03 (m, 2H).Example 2 N- [2-Bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-bromo-1- (3-chloro-2-pyridine- Synthesis of 2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide (1)
(1) 2- [3-t-Butyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl] -6-chloro-8-bromo-4H-3,1 Synthesis of -benzoxazin-4-one 1.0 g of 3-t-butyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylic acid obtained by repeating Example 1 Then, 0.3 ml of methanesulfonyl chloride was gradually added dropwise to a solution of 0.4 ml of pyridine in acetonitrile (10 ml) while maintaining the reaction temperature at 0 ° C., followed by stirring at the same temperature for 15 minutes. Thereto was gradually added dropwise a solution of 0.74 g of 2-amino-3-bromo-5-chlorobenzoic acid and 0.84 ml of pyridine in acetonitrile (5 ml) while maintaining the reaction temperature at 0 ° C. Stir for minutes. Finally, 0.3 ml of methanesulfonyl chloride was gradually added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at the same temperature for 1 hour and further at room temperature overnight. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried to obtain 1.4 g of the desired product (melting point: 222.7 ° C.).
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 10.25 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 1.49 (s, 9H).
(2) N- [2-Bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-tert-butyloxycarbonylamino-1- (3-chloro Synthesis of 2-pyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide 2- [3-tert-butyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-] obtained in the previous step (1) Yl) -1H-pyrazol-5-yl] -6-chloro-8-bromo-4H-3,1-benzoxazin-4-one and α-methyl-cyclopropylmethylamine (65%) 0. A 6 g solution of acetonitrile (10 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 0.34 g of the desired product (melting point: 137.4 ° C.).
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 10.23 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 3.16 (q, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.93 (d, 3H), 0.71 (m, 1H), 0.24 (m, 1H), 0.15 ( m, 1H), 0.03 (m, 2H).

（３）Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前工程（２）を繰り返すことにより得たＮ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．５ｇの塩化メチレン溶液１０ｍｌにトリフルオル酢酸０．２ｍｌを加えて、室温で終夜攪拌した。反応が完結していなかったため、さらにトリフルオル酢酸２ｍｌを加えて室温で１時間攪拌を続けて、反応を完結させた。反応液を氷水に注入後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後、目的物０．３５ｇ（融点：１３９．８℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz、DMSO−d₆）δ： 9.95 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.33 (md, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.16 (q, 1H), 0.95(d, 3H), 0.68 (m, 1H), 0.27 (m, 1H), 0.16 (m, 2H), 0.06 (m,2H).(3) N- [2-Bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-amino-1- (3-chloropyridin-2-yl ) -1H-pyrazole-5-carboxamide synthesis N- [2-Bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] obtained by repeating the previous step (2) -Phenyl] -3-t-butyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide 0.5 ml of trifluoroacetic acid was added to 10 ml of methylene chloride solution. And stirred at room temperature overnight. Since the reaction was not completed, 2 ml of trifluoroacetic acid was further added and stirring was continued at room temperature for 1 hour to complete the reaction. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine in that order, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 0.35 g (melting point: 139.8 ° C.) of the desired product was obtained.
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 9.95 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.33 (md, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.16 (q, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.68 (m, 1H), 0.27 (m, 1H), 0.16 (m, 2H), 0.06 ( m, 2H).

（４）Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
臭化銅（II）０．１２ｇと９０％亜硝酸ｔ−ブチル０．０９１ｇの１０ｍｌアセトニトリル溶液に、前工程（３）で得たＮ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．２９gの１０ｍｌアセトニトリル溶液を０℃で徐々に滴下した後、同温度で２時間、室温で１時間攪拌した。反応液を氷水に注入後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して目的物０．１１ｇ（融点：２６０．６℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz、DMSO−d₆）δ：10.34 (s, 1H), 8.37(d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.17 (q, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.72 (m, 1H), 0.25 (m, 1H), 0.17 (m,1H), 0.05 (m, 2H).(4) N- [2-Bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-bromo-1- (3-chloropyridin-2-yl ) -1H-pyrazole-5-carboxamide synthesis To a 10 ml acetonitrile solution of 0.12 g of copper (II) bromide and 0.091 g of 90% t-butyl nitrite, N- [2- Bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-amino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5 A solution of 0.29 g of carboxamide in 10 ml of acetonitrile was gradually added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at the same temperature for 2 hours and at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 0.11 g (melting point: 260.6 ° C.) of the desired product.
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 10.34 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.17 (q, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.72 (m, 1H), 0.25 (m, 1H), 0.17 ( m, 1H), 0.05 (m, 2H).

実施例３ Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成（２）
（１）Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロ−２−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
実施例１を繰り返すことにより得た３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−１H−5−ピラゾールカルボン酸１．６８ｇと、Ｎ−[α−メチル−（シクロプロピルメチル）]２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロベンズアミド１．５８ｇのアセトニトリル３０ｍｌ溶液に、室温で３−ピコリン２．８ｇを加えた後、反応溶液を−５℃に冷却した。次に、塩化メタンスルホニル２．８ｇを、溶液温度を−５〜０℃の間に保ちながら滴下した後、２時間その温度範囲に保った。反応終了後、反応液に酢酸エチルおよび氷水を加えて抽出を行い、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下で留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して目的物２．２ｇ（融点：１４４．６℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz、DMSO−d₆）δ：10.22 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 3.16 (q, 1H), 1.37(s, 9H), 0.65 (m, 1H), 0.20 (m, 1H), 0.02 (m, 2H).
（２）Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前工程（１）のＮ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを用いて実施例２の（３）及び（４）の方法に従い目的物であるＮ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを合成した。Example 3 N- [2-Bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-bromo-1- (3-chloropyridin-2-yl ) Synthesis of 1H-pyrazole-5-carboxamide (2)
(1) N- [2-Bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-t-butyloxycarbonylamino-1- (3-chloro Synthesis of 2-pyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide 3-t-butyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl)-obtained by repeating Example 1 To a solution of 1.68 g of 1H-5-pyrazolecarboxylic acid and 1.58 g of N- [α-methyl- (cyclopropylmethyl)] 2-amino-3-bromo-5-chlorobenzamide in 30 ml of acetonitrile at room temperature, After adding 2.8 g of picoline, the reaction solution was cooled to -5 ° C. Next, 2.8 g of methanesulfonyl chloride was added dropwise while keeping the solution temperature between -5 to 0 ° C., and then kept in that temperature range for 2 hours. After completion of the reaction, extraction was performed by adding ethyl acetate and ice water to the reaction solution, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 2.2 g of the desired product (melting point: 144.6 ° C.).
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 10.22 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 3.16 (q, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.65 (m, 1H), 0.20 (m, 1H), 0.02 (m, 2H).
(2) N- [2-Bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-bromo-1- (3-chloropyridin-2-yl ) -1H-pyrazole-5-carboxamide synthesis N- [2-Bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3 in the previous step (1) -T-Butyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide according to the methods of (3) and (4) of Example 2 -[2-Bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-bromo-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H- Pyrazole-5-carboxamide Was synthesized.

実施例４−Ａ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−１H−5−ピラゾールカルボン酸の合成 （２−フロイルピルベートを原料とする製法）
（１）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−5−フリル−１H−ピラゾールの合成
実施例１の工程(２)で得た１−（3−クロロピリジン−２−イル）−5−フリル−１H−ピラゾール−3−カルボン酸１１．９ｇ、ベンジルアルコール４．８９ｇ、ジフェニルホスホリルアジド１２．４ｇ及びトリエチルアミン５．０ｇをジオキサン１００ｍｌに加えた後、９０℃で３時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を５%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して目的物１１．０ｇ（融点：１３３．４℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz、CDCl₃）δ：8.51 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.41(m, 5H), 7.28 (s, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.24 (s, 2H).
（２）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−１H−5−ピラゾールカルボン酸の合成
前工程(１)で得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−5−フリル−１H−ピラゾール８．９ｇをアセトニトリル７０ｍｌ及び四塩化炭素７０ｍｌの混合溶媒に溶解した後、ルテニウムクロリド０．７０ｇ及び過ヨウ素酸ナトリウム２１．５ｇの水溶液（１５０ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮後、残渣に酢酸エチルと１N塩酸を加えて抽出した。有機層を水洗後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、水層を濃塩酸でpH３にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物４．４ｇ（融点：７９．１℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz、DMSO−d₆）δ：10.50 (s, 1H), 8.51(dd, 1H),8.18(dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.42-7.32 (m, 5H),7.03 (s, 1H) ,5.17 (s, 2H).Example 4-A Synthesis of 3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylic acid (Production using 2-furoylpyruvate as a raw material)
(1) Synthesis of 3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -5-furyl-1H-pyrazole 1- (3-chloropyridine obtained in step (2) of Example 1 2-yl) -5-furyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid 11.9 g, benzyl alcohol 4.89 g, diphenylphosphoryl azide 12.4 g and triethylamine 5.0 g were added to 100 ml of dioxane, and then at 90 ° C. The reaction was performed for 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, followed by extraction with ethyl acetate and water. The organic layer was washed with 5% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine in that order, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 11.0 g (melting point: 133.4 ° C.) of the desired product.
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.51 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.07 (d , 1H), 5.24 (s, 2H).
(2) Synthesis of 3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylic acid 3-benzyloxycarbonylamino-1- () obtained in the previous step (1) After dissolving 8.9 g of 3-chloropyridin-2-yl) -5-furyl-1H-pyrazole in a mixed solvent of 70 ml of acetonitrile and 70 ml of carbon tetrachloride, 0.70 g of ruthenium chloride and 21.5 g of sodium periodate Aqueous solution (150 ml) was added and stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. The organic layer was washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the aqueous layer was adjusted to pH 3 with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.4 g (melting point: 79.1 ° C.) of the desired product.
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 10.50 (s, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.42-7.32 (m, 5H) , 7.03 (s, 1H), 5.17 (s, 2H).

実験例４−Ｂ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−１H−5−ピラゾールカルボン酸の合成 （２，４−ジオキソ−４−スチリルブタン酸エチルエステルを原料とした製法）
（１）１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシカルボニル−５−スチリル−１H−ピラゾールの合成
２，４−ジオキソ−４−スチリルブタン酸エチルエステル２８ｇと、3−クロロ−２−ヒドラジニルピリジン１６．３ｇとを酢酸２５０ｍｌに溶解し、室温で１時間攪拌した後、１００℃に加温して、さらに３時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物２６g（融点：１４３．１℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz、CDCl₃）δ：8.59 (dd, 1H),7.94 (dd, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.39-7.20 (m, 6H), 7.12 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.44 (q, 2H), 1.42 (t, 3H).
（２）１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−スチリル−１H−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
前工程(１)で得た１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−エトキシカルボニル−５−スチリル−１H−ピラゾール２６ｇをメタノール２５０ｍｌに溶解した後、水酸化ナトリウム３．５ｇの４０ｍｌ水溶液を室温で滴下した。滴下終了後、還流下で３時間反応させ、反応終了後、溶媒を減圧下に留去した後、残渣に水とエーテルを加えて抽出した。水層を濃塩酸でpH３にして析出させた結晶を濾取し、酢酸エチルに溶解した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、目的物２０．０ｇ（融点：２３７．０℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz、DMSO−d₆）δ：13.0 (s, 1H),8.65 (dd, 1H),8.33 (dd, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.51-7.24 (m, 7H), 6.71 (d, 1H).Experimental Example 4-B Synthesis of 3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylic acid (2,4-dioxo-4-styrylbutanoic acid ethyl ester as a raw material) Manufacturing method)
(1) Synthesis of 1- (3-chloropyridin-2-yl) -3-ethoxycarbonyl-5-styryl-1H-pyrazole 28 g of 2,4-dioxo-4-styrylbutanoic acid ethyl ester and 3-chloro- 16.3 g of 2-hydrazinylpyridine was dissolved in 250 ml of acetic acid, stirred at room temperature for 1 hour, heated to 100 ° C., and further reacted for 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate and water. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine in that order, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 26 g (melting point: 143.1 ° C.) of the desired product.
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl₃ ) δ: 8.59 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.39-7.20 (m, 6H), 7.12 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.44 (q, 2H), 1.42 (t, 3H).
(2) Synthesis of 1- (3-chloropyridin-2-yl) -5-styryl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid 1- (3-chloropyridin-2-yl) obtained in the previous step (1) After dissolving 26 g of -3-ethoxycarbonyl-5-styryl-1H-pyrazole in 250 ml of methanol, a 40 ml aqueous solution of 3.5 g of sodium hydroxide was added dropwise at room temperature. After completion of the dropwise addition, the mixture was reacted for 3 hours under reflux. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and then the residue was extracted with water and ether. The aqueous layer was adjusted to pH 3 with concentrated hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration, dissolved in ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 20.0 g (melting point: 237.0 ° C.) of the desired product.
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 13.0 (s, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.51-7.24 (m, 7H) , 6.71 (d, 1H).

（３）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−スチリル−１H−ピラゾールの合成
前工程(２)で得た１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−スチリル−１H−ピラゾール−３−カルボン酸２０．０ｇ、ベンジルアルコール７．３ｇ、ジフェニルホスホリルアジド１８．６ｇ及びトリエチルアミン７．５ｇをジオキサン２００ｍｌに加えた後、９０℃で５時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して目的物１１．０ｇ（融点：１０６．８℃）を得た。
¹H-NMR （300MHz DMSO−d₆）δ：10.36 (s, 1H), 8.60 (d, 1H),8.25 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.47-7.18 (m, 11H), 6.98 (s, 1H),6.70 (d, 2H), 5.18 (s, 2H).
（４） ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ホルミル−１H−ピラゾールの合成
前工程(３)で得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−スチリル−１H−ピラゾール１０ｇの酢酸エチル（２５０ｍｌ）溶液に、オゾン‐酸素気流を−６５℃で４時間吹き込んだ。反応溶液に乾燥窒素を吹き込んで、過剰のオゾンを追い出した後、ジメチルスルフィド５ｍｌを加え、徐々に室温に戻しながら、８時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して無定形固体の目的物５．２ｇ（融点：４１．２℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz、DMSO−d₆）δ：10.67 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H),8.23 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.65 (s, 1H),7.39 (m, 6H) ,5.19 (s, 2H).(3) Synthesis of 3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -5-styryl-1H-pyrazole 1- (3-chloropyridin-2-) obtained in the previous step (2) Yl) -5-styryl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (20.0 g), benzyl alcohol (7.3 g), diphenylphosphoryl azide (18.6 g) and triethylamine (7.5 g) were added to dioxane (200 ml), followed by reaction at 90 ° C. for 5 hours. I let you. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, followed by extraction with ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 11.0 g (melting point: 106.8 ° C.) of the desired product.
¹ H-NMR (300 MHz DMSO-d₆ ) δ: 10.36 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.47-7.18 (m, 11H), 6.98 (s, 1H), 6.70 (d, 2H), 5.18 (s, 2H).
(4) Synthesis of 3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -5-formyl-1H-pyrazole 3-benzyloxycarbonylamino-1- () obtained in the previous step (3) An ozone-oxygen stream was blown into an ethyl acetate (250 ml) solution of 10 g of 3-chloropyridin-2-yl) -5-styryl-1H-pyrazole at −65 ° C. for 4 hours. Dry nitrogen was blown into the reaction solution to drive out excess ozone, 5 ml of dimethyl sulfide was added, and the mixture was stirred for 8 hours while gradually returning to room temperature. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 5.2 g (melting point: 41.2 ° C.) of the desired product as an amorphous solid. Obtained.
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 10.67 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (m, 6H), 5.19 (s, 2H).

（５）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−５−ピラゾールカルボン酸の合成
前工程(４)で得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−ホルミル−１H−ピラゾール５．２ｇ、ｔ−ブタノール１００ｍｌ及び2−メチル−２−ブタン１００ｍｌの混合溶液に、亜塩素酸ナトリウム（８０%）１４．５ｇ及びリン酸二水素ナトリウム二水和物１８．２ｇの１００ｍｌ水溶液を、室温で徐々に滴下した後、４８時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して目的物４．８ｇ（融点７９．１℃）を得た。
¹H-NMR （300MHz DMSO−d₆）δ：10.50 (s, 1H), 8.51(dd, 1H),8.18(dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.42-7.32 (m, 5H),7.03 (s, 1H) ,5.17 (s, 2H).(5) Synthesis of 3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylic acid 3-benzyloxycarbonylamino-1- ( To a mixed solution of 5.2 g of 3-chloropyridin-2-yl) -5-formyl-1H-pyrazole, 100 ml of t-butanol and 100 ml of 2-methyl-2-butane, 14.5 g of sodium chlorite (80%) A 100 ml aqueous solution of 18.2 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate was gradually added dropwise at room temperature, followed by stirring for 48 hours. After completion of the reaction, ethyl acetate and water were added for extraction, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.8 g (melting point: 79.1 ° C.) of the desired product.
¹ H-NMR (300 MHz DMSO-d₆ ) δ: 10.50 (s, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.42-7.32 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 5.17 (s, 2H).

実施例５ Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成（３）
（１）２−[３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−８−ブロモ−６−クロロ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの合成
実施例４−Ａを繰り返すことにより得た３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（3−クロロピリジン−２−イル）−１H−5−ピラゾールカルボン酸４．８ｇ及びピリジン１．８ｍｌのアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル１．３ｍｌを、反応温度を０℃に保ちながら徐々に滴下した後、同温度で１５分間撹拌した。そこへ、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ安息香酸３．２ｇとピリジン３．６ｍｌのアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液を、反応温度を０℃に保ちながら徐々に滴下した後、同温度で１５分間撹拌した。最後に再び、塩化メタンスルホニル１．３ｍｌを０℃で徐々に滴下した後、同温度で１時間、更に室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水に注入し、析出した結晶を濾取・水洗後、乾燥することにより目的物６．４ｇ（融点：２４６．７℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz、DMSO−d₆）δ：10.71 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.26 (d, 1H),8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H),7.45−7.29 (m, 6H) ,5.21 (s, 2H).
（２）２−[１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１H−ピラゾール−５−イル]−６−クロロ−８−ブロモ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの合成
前工程（１）で得られた２−[３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−イル]−８−ブロモ−６−クロロ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン５．０ｇとトリフルオロ酢酸５０ｍｌの混合溶液を還流下で一晩撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、目的物２．０ｇ（融点：２０９．４℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz、DMSO−d₆）δ：12.67 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.31 (d, 1H),8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73−7.69 (m, 1H),7.48 (s, 1H).Example 5 N- [2-Bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-bromo-1- (3-chloropyridin-2-yl ) Synthesis of 1H-pyrazole-5-carboxamide (3)
(1) 2- [3-Benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl] -8-bromo-6-chloro-4H-3,1-benzo Synthesis of Oxazin-4-one 4.8 g of 3-benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-5-pyrazolecarboxylic acid obtained by repeating Example 4-A and pyridine To 1.8 ml of acetonitrile (50 ml) solution, 1.3 ml of methanesulfonyl chloride was gradually added dropwise while maintaining the reaction temperature at 0 ° C., followed by stirring at the same temperature for 15 minutes. Thereto, a solution of 3.2 g of 2-amino-3-bromo-5-chlorobenzoic acid and 3.6 ml of pyridine in acetonitrile (30 ml) was gradually added dropwise while maintaining the reaction temperature at 0 ° C. Stir for minutes. Finally, 1.3 ml of methanesulfonyl chloride was gradually added again at 0 ° C., followed by stirring at the same temperature for 1 hour and further at room temperature overnight. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain 6.4 g (melting point: 246.7 ° C.) of the desired product.
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 10.71 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45-7.29 (m, 6H), 5.21 (s, 2H).
(2) 2- [1- (3-Chloropyridin-2-yl) -3-trifluoroacetylamino-1H-pyrazol-5-yl] -6-chloro-8-bromo-4H-3,1-benzo Synthesis of Oxazin-4-one 2- [3-Benzyloxycarbonylamino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl] -8- obtained in the previous step (1) A mixed solution of bromo-6-chloro-4H-3,1-benzoxazin-4-one (5.0 g) and trifluoroacetic acid (50 ml) was stirred overnight under reflux, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 2.0 g of the desired product (melting point: 209.4 ° C.).
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 12.67 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73 −7.69 (m, 1H), 7.48 (s, 1H).

（３）Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前工程（２）で得られた２−[１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１H−ピラゾール−５−イル]−８−ブロモ−６−クロロ−４H−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン２．０ｇ及びα−メチル−シクロプロピルメチルアミン２．０ｇのアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液を、室温で３時間撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、目的物１．３ｇ（融点：１５２．０℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz、DMSO−d₆）δ：12.44 (s, 1H), 10.43(s,1H), 8.37 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50−7.46 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.16(q, 1H), 0.95(d, 3H), 0.71(m, 1H), 0.25 (m, 1H), 0.15 (m,1H), 0.03 (m, 2H).
（４）Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前工程（３）で得られたＮ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−トリフルオロアセチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド１．２ｇと２８％アンモニア水５０ｍｌの混合溶液を、室温で一晩撹拌させた後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）で精製して、目的物０．４２ｇ（融点：１３９．８℃）を得た。
¹H-NMR （300MHz DMSO−d₆）δ：9.94 (s, 1H), 8.24(d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33−7.27 (m, 2H), 6.35 (s, 2H), 3.16(q, 1H), 0.86(d, 3H), 0.69 (m, 1H), 0.23 (m, 1H), 0.17 (m,1H), 0.02 (m, 2H).
（５）Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
臭化銅（II）０．１７ｇと９０％亜硝酸ｔ−ブチル０．１２ｇの１０ｍｌアセトニトリル溶液に、前工程（４）で得られたＮ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．４１gの１０ｍｌアセトニトリル溶液を０℃で徐々に滴下した後、徐々に室温まで昇温させながら一晩攪拌した。反応液を氷水に注入後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製して目的物０．１ｇ（融点：１９３．５℃）を得た。
¹H-NMR（300MHz、DMSO−d₆）δ：10.34 (s, 1H), 8.37(d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.17 (q, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.72 (m, 1H), 0.25 (m, 1H), 0.17 (m,1H), 0.05 (m, 2H).(3) N- [2-Bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -1- (3-chloropyridin-2-yl) -3- Synthesis of trifluoroacetylamino-1H-pyrazole-5-carboxamide 2- [1- (3-chloropyridin-2-yl) -3-trifluoroacetylamino-1H-pyrazole- obtained in the previous step (2) A solution of 2.0 g of 5-yl] -8-bromo-6-chloro-4H-3,1-benzoxazin-4-one and 2.0 g of α-methyl-cyclopropylmethylamine in acetonitrile (50 ml) at room temperature. After stirring for 3 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 1.3 g of the desired product (melting point: 152.0 ° C.).
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 12.44 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50−7.46 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.16 (q, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.71 (m, 1H), 0.25 (m, 1H), 0.15 (m, 1H), 0.03 (m, 2H).
(4) N- [2-Bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-amino-1- (3-chloropyridin-2-yl ) -1H-pyrazole-5-carboxamide synthesis N- [2-Bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl obtained in the previous step (3) ] A mixed solution of 1.2 g of 1- (3-chloropyridin-2-yl) -3-trifluoroacetylamino-1H-pyrazole-5-carboxamide and 50 ml of 28% aqueous ammonia was allowed to stir at room temperature overnight. Thereafter, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate) to obtain 0.42 g (melting point: 139.8 ° C.) of the desired product.
¹ H-NMR (300 MHz DMSO-d₆ ) δ: 9.94 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 ( s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.35 (s, 2H), 3.16 (q, 1H), 0.86 (d, 3H), 0.69 (m, 1H), 0.23 (m, 1H), 0.17 (m, 1H), 0.02 (m, 2H).
(5) N- [2-Bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-bromo-1- (3-chloropyridin-2-yl ) -1H-pyrazole-5-carboxamide synthesis To a 10 ml acetonitrile solution of 0.17 g of copper (II) bromide and 0.12 g of 90% t-butyl nitrite, N- [2 -Bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-amino-1- (3-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5 -A solution of 0.41 g of carboxamide in 10 ml acetonitrile was gradually added dropwise at 0 ° C and then stirred overnight while gradually warming to room temperature. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 2/1 to 1/1) to obtain 0.1 g of the desired product (melting point: 193.5 ° C.). Obtained.
¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 10.34 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.17 (q, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.72 (m, 1H), 0.25 (m, 1H), 0.17 ( m, 1H), 0.05 (m, 2H).

実施例６ Ｎ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−ブロモ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成（４）
前記実施例５の工程（４）を繰り返すことにより得たＮ−[２−ブロモ−４−クロロ−６−[[α−メチル−（シクロプロピルメチル）アミノ]カルボニル]−フェニル]−３−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド １gの７ｍｌブロモホルム溶液に、８０℃で９０％亜硝酸ｔ−ブチル０．４３ｇを徐々に滴下した後、２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、過剰のｎ−ヘキサンを加えて析出物を濾取することにより、目的物０．９１ｇ（ＨＰＬＣ純度８６％）を得た。Example 6 N- [2-Bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-bromo-1- (3-chloropyridin-2-yl ) Synthesis of -1H-pyrazole-5-carboxamide (4)
N- [2-bromo-4-chloro-6-[[α-methyl- (cyclopropylmethyl) amino] carbonyl] -phenyl] -3-amino obtained by repeating step (4) of Example 5 above -1- (3-Chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazole-5-carboxamide To a 7 ml bromoform solution of 1 g, 0.43 g of 90% t-butyl nitrite was gradually added dropwise at 80 ° C. for 2 hours. Stir. The reaction solution was cooled to room temperature, excess n-hexane was added, and the precipitate was collected by filtration to obtain 0.91 g of the desired product (HPLC purity 86%).

Claims (11)

Translated fromJapanese

式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル又はシアノであり、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいＣ３−４シクロアルキルであり、Ｘはハロゲンであり、ｍは０〜４である）で表されるアントラニルアミド化合物又はその塩の製造方法であって、式（II）：

（式中、Ｒ^１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させることを特徴とする方法。Formula (I):

Wherein R¹ is halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, nitro, formyl or cyano, Is alkyl optionally substituted with Y, Y is C3-4 cycloalkyl optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl and haloalkyl, and X is halogen , M is 0 to 4), an anthranilamide compound represented by the formula (II):

(Wherein R¹ , A and m are as described above), and then diazotized and then halogenated in the presence of copper halide, metal copper or alkyl halide. Method.式（III）：

（式中、Ｒ^１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル又はシアノであり、Ｒ^２はハロゲンで置換されてもよいアルキル；ハロゲンで置換されてもよいアルケニル；ハロゲンで置換されてもよいアルキニル；又はフェニル部分がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいベンジルであり、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいＣ３−４シクロアルキルであり、ｍは０〜４である）で表される化合物を脱保護処理してＲ²Ｏ₂Ｃ−で表される保護基を脱離させ、式（II）：

（式中、Ｒ^１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させる請求項１に記載の方法。Formula (III):

Wherein R¹ is halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, nitro, formyl or cyano;² is alkyl which may be substituted with halogen; alkenyl which may be substituted with halogen; alkynyl which may be substituted with halogen; or the group in which the phenyl moiety is halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano and nitro Benzyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from above, A is alkyl optionally substituted with Y, Y is at least one selected from the group consisting of halogen, alkyl and haloalkyl Horn A C3-4 cycloalkyl which may be substituted with substituent, m is leaving the protecting group represented a compound represented by was deprotected treated with R_² O² C- and is) 0-4 Formula (II):

(Wherein R¹ , A and m are as described above), and after diazotizing the compound of formula (II), the presence of copper halide, metal copper or alkyl halide The process according to claim 1, wherein the halogenation is carried out under.式（IＶ-1）：

（式中、Ｒ^２はハロゲンで置換されてもよいアルキル；ハロゲンで置換されてもよいアルケニル；ハロゲンで置換されてもよいアルキニル；又はフェニル部分がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいベンジルである）で表される化合物と式（Ｖ）：

（式中、Ｒ^１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル又はシアノであり、ｍは０〜４である）で表される化合物を反応させ、式（ＶI）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
式（ＶI）の化合物と式（ＶII）：

（式中、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいＣ３−４シクロアルキルである）で表される化合物を反応させ、式（III）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
式（III）の化合物を脱保護処理してＲ²Ｏ₂Ｃ−で表される保護基を脱離させ、式（II）：

（式中、Ｒ^１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させる請求項１に記載の方法。Formula (IV-1):

Wherein R² is alkyl optionally substituted with halogen; alkenyl optionally substituted with halogen; alkynyl optionally substituted with halogen; or phenyl moiety is halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano And benzyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of nitro and formula (V):

Wherein R¹ is halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, nitro, formyl or cyano, m Is a compound represented by formula (VI):

(Wherein R¹ , R² and m are as described above);
Compound of formula (VI) and formula (VII):

Wherein A is alkyl optionally substituted with Y, and Y is C3-4 cycloalkyl optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl and haloalkyl. And a compound represented by formula (III):

(Wherein R¹ , R² , A and m are as described above);
The compound of formula (III) is deprotected to remove the protecting group represented by R² O₂ C—

(Wherein R¹ , A and m are as described above), and after diazotizing the compound of formula (II), the presence of copper halide, metal copper or alkyl halide The process according to claim 1, wherein the halogenation is carried out under.式（ＸII）：

（式中、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^６は２−フリル又はα−スチリルである）で表される化合物と、式（ＸIII）：

で表される化合物とを反応させ、式（ＸIＶ）：

（式中、Ｒ^５及びＲ^６は前述の通りである）で表される化合物を製造し、式（ＸIＶ）の化合物を加水分解して式（ＸＶ）：

（式中、Ｒ^６は前述の通りである）で表される化合物を製造し、式（ＸＶ）の化合物と、式（ＸＶI）：

（式中、Ｒ^２はハロゲンで置換されてもよいアルキル；ハロゲンで置換されてもよいアルケニル；ハロゲンで置換されてもよいアルキニル；又はフェニル部分がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいベンジルである）で表されるアルコール及びジフェニルホスホリルアジドとを反応させ、式（ＸＶII）：

（式中、Ｒ^２及びＲ^６は前述の通りである）で表される化合物を製造し、式(ＶII)の化合物と酸化剤とを反応させ、式（IＶ-１）：

（式中、Ｒ^２は前述の通りである）で表される化合物を製造し、式（IＶ-１）の化合物と式（Ｖ）：

（式中、Ｒ^１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル又はシアノであり、ｍは０〜４である）で表される化合物を反応させ、式（ＶI）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
式（VI）の化合物と式（VII）：

（式中、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいＣ３−４シクロアルキルである）で表される化合物を反応させ、式（III）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
式（III）の化合物を脱保護処理してＲ²Ｏ₂Ｃ−で表される保護基を脱離させ、式（II）：

（式中、Ｒ^１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅、金属銅又はハロゲン化アルキルの存在下でハロゲン化させる請求項１に記載の方法。Formula (XII):

Wherein R⁵ is alkyl and R⁶ is 2-furyl or α-styryl, and the formula (XIII):

And a compound represented by the formula (XIV):

(Wherein R⁵ and R⁶ are as described above), and the compound of formula (XIV) is hydrolyzed to give formula (XV):

(Wherein R⁶ is as described above), and a compound of formula (XV) and formula (XVI):

Wherein R² is alkyl optionally substituted with halogen; alkenyl optionally substituted with halogen; alkynyl optionally substituted with halogen; or phenyl moiety is halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano And benzyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of nitro and diphenylphosphoryl azide, and reacting with the formula (XVII):

(Wherein R² and R⁶ are as described above), a compound of formula (VII) and an oxidizing agent are reacted to form a compound of formula (IV-1):

(Wherein R² is as described above) and a compound of formula (IV-1) and formula (V):

Wherein R¹ is halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, nitro, formyl or cyano, m Is a compound represented by formula (VI):

(Wherein R¹ , R² and m are as described above);
Compound of formula (VI) and formula (VII):

Wherein A is alkyl optionally substituted with Y, and Y is C3-4 cycloalkyl optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl and haloalkyl. And a compound represented by formula (III):

(Wherein R¹ , R² , A and m are as described above);
The compound of formula (III) is deprotected to remove the protecting group represented by R² O₂ C—

(Wherein R¹ , A and m are as defined above); after diazotizing the compound of formula (II), the presence of copper halide, copper metal or alkyl halide The process according to claim 1, wherein the halogenation is carried out under.式（II）：

（式中、Ｒ^１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル又はシアノであり、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいC３−４シクロアルキルであり、ｍは０〜４である）で表される化合物又はその塩。Formula (II):

Wherein R¹ is halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, nitro, formyl or cyano, Is alkyl optionally substituted with Y, Y is C3-4 cycloalkyl optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl and haloalkyl, m is 0-4 Or a salt thereof.式（III）：

（式中、Ｒ^１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル又はシアノであり、Ｒ^２はハロゲンで置換されてもよいアルキル；ハロゲンで置換されてもよいアルケニル；ハロゲンで置換されてもよいアルキニル；又はフェニル部分がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいベンジルであり、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいC３−４シクロアルキルであり、ｍは０〜４である）で表される化合物又はその塩。Formula (III):

Wherein R¹ is halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, nitro, formyl or cyano;² is alkyl which may be substituted with halogen; alkenyl which may be substituted with halogen; alkynyl which may be substituted with halogen; or the group in which the phenyl moiety is halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano and nitro Benzyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from above, A is alkyl optionally substituted with Y, Y is at least one selected from the group consisting of halogen, alkyl and haloalkyl Horn A C3-4 cycloalkyl which may be substituted with substituent, or a salt thereof m is 0-4).式（VI）：

（式中、Ｒ^１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ニトロ、ホルミル又はシアノであり、Ｒ^２はハロゲンで置換されてもよいアルキル；ハロゲンで置換されてもよいアルケニル；ハロゲンで置換されてもよいアルキニル；又はフェニル部分がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいベンジルであり、ｍは０〜４である）で表される化合物又はその塩。Formula (VI):

Wherein R¹ is halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, nitro, formyl or cyano;² is alkyl which may be substituted with halogen; alkenyl which may be substituted with halogen; alkynyl which may be substituted with halogen; or the group in which the phenyl moiety is halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano and nitro Or a salt thereof, which is benzyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from above, and m is 0 to 4.式（IＶ）：

（式中、Ｒ^２はハロゲンで置換されてもよいアルキル；ハロゲンで置換されてもよいアルケニル；ハロゲンで置換されてもよいアルキニル又はフェニル部分がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいベンジルであり；Ｒ^３は水素原子；アルキル；アルケニル；アルキニル又はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいフェニルである）で表されるピラゾールカルボン酸誘導体又はその塩。Formula (IV):

Wherein R² is alkyl optionally substituted with halogen; alkenyl optionally substituted with halogen; alkynyl or phenyl moiety optionally substituted with halogen is halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano and Benzyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from nitro; R³ is a hydrogen atom; alkyl; alkenyl; alkynyl or halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano and nitro A pyrazole carboxylic acid derivative represented by the formula (1) or a salt thereof.式（IＶ-１）：

（式中、Ｒ^２はハロゲンで置換されてもよいアルキル；ハロゲンで置換されてもよいアルケニル；ハロゲンで置換されてもよいアルキニル又はフェニル部分がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ及びニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよいベンジルである）で表されるピラゾールカルボン酸誘導体又はその塩の製造方法であって、
工程（１） 式（ＸII）：

（式中、Ｒ^５はアルキルであり、Ｒ^６は２−フリル又はα−スチリルである）で表される化合物と、式（ＸIII）：

で表される化合物とを反応させ、式（ＸIＶ）：

（式中、Ｒ^５及びＲ^６は前述の通りである）で表される化合物を製造する工程；
工程（２） 工程（１）で得られた式（ＸIＶ）の化合物を加水分解して式（ＸＶ）：

（式中、Ｒ^６は前述の通りである）で表される化合物又はその塩を製造する工程；
工程（３） 工程（２）で得られた式（ＸＶ）の化合物と、式（ＸＶI）：

（式中、Ｒ^２は前述の通りである）で表されるアルコール及びジフェニルホスホリルアジドとを反応させ、式（ＸＶII）：

（式中、Ｒ^２又はＲ^６は前述の通りである）で表される化合物を製造する工程；及び
工程（４） 工程（３）で得られた式(ＸＶII)の化合物と酸化剤とを反応させ、前記式（IＶ-１）で表されるピラゾールカルボン酸誘導体又はその塩を製造する工程を含む方法。Formula (IV-1):

Wherein R² is alkyl optionally substituted with halogen; alkenyl optionally substituted with halogen; alkynyl or phenyl moiety optionally substituted with halogen is halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano and A benzyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from nitro), or a salt thereof,
Step (1) Formula (XII):

Wherein R⁵ is alkyl and R⁶ is 2-furyl or α-styryl, and the formula (XIII):

And a compound represented by the formula (XIV):

(Wherein R⁵ and R⁶ are as defined above);
Step (2) The compound of formula (XIV) obtained in step (1) is hydrolyzed to give formula (XV):

(Wherein R⁶ is as defined above) or a salt thereof;
Step (3) The compound of formula (XV) obtained in step (2) and formula (XVI):

(Wherein R² is as defined above) and diphenylphosphoryl azide are reacted to give a formula (XVII):

(Wherein R² or R⁶ is as defined above); and step (4) a compound of formula (XVII) obtained in step (3) and an oxidizing agent. A method comprising a step of reacting to produce a pyrazole carboxylic acid derivative represented by the formula (IV-1) or a salt thereof.Ｒ^６が２−フリルである式（ＸII）の化合物を、工程（１）における出発化合物として使用する請求項９に記載の方法。The process according to claim 9, wherein the compound of formula (XII) wherein R⁶ is 2-furyl is used as the starting compound in step (1).Ｒ^６がα−スチリルである式（ＸII）の化合物を、工程（１）における出発化合物として使用する請求項９に記載の方法。The process according to claim 9, wherein the compound of formula (XII) wherein R⁶ is α-styryl is used as the starting compound in step (1).