JP2007528879A6 - Phenylindane derivatives - Google Patents

Abstract

Translated fromJapanese

本発明は、グリシントランスポーター阻害剤であって、統合失調症のようなCNSにおける障害の治療に有効な新規化合物に関する。The present invention relates to novel compounds that are glycine transporter inhibitors and are effective in the treatment of disorders in the CNS such as schizophrenia.

Description

Translated fromJapanese

本発明は、統合失調症のようなCNSにおける障害の治療に有効なグリシントランスポーター阻害剤である新規化合物に関する。The present invention relates to novel compounds that are glycine transporter inhibitors effective in the treatment of disorders in the CNS such as schizophrenia.

グルタミン酸は哺乳類の中枢神経系（CNS）における主要な興奮性アミノ酸であり、2つのクラスの受容体、それぞれイオンチャネル型および代謝調節型受容体を通して作用する。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、これらの受容体に対するアゴニストの親和性に基づいて、3つのサブタイプ、すなわちN-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA)、(R,S)-2-アミノ-3-(3-ヒドロキシ-5-メチルイソキサゾール -4-イル)プロパン酸 (AMPA) およびカイニン酸受容体に分けられる。  Glutamate is the major excitatory amino acid in the mammalian central nervous system (CNS) and acts through two classes of receptors, ion channel-type and metabotropic receptors, respectively. Ion channel glutamate receptors are divided into three subtypes based on agonist affinity for these receptors: N-methyl-D-aspartate (NMDA), (R, S) -2-amino-3 It is divided into-(3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl) propanoic acid (AMPA) and kainate receptors.

NMDA受容体は、グリシンやポリアミンのような調節化合物に対する結合部位を含む。グリシンのその受容体への結合により、NMDA受容体の活性化が増強される。前記NMDA受容体活性化は、統合失調症およびNMDA受容体の機能不全に関連するその他の疾患の治療に有益である。活性化はグリシントランスポーターの阻害により達成することができる。  NMDA receptors contain binding sites for regulatory compounds such as glycine and polyamines. Binding of glycine to its receptor enhances NMDA receptor activation. Said NMDA receptor activation is beneficial in the treatment of schizophrenia and other diseases associated with NMDA receptor dysfunction. Activation can be achieved by inhibition of the glycine transporter.

分子クローニングにより、2つのタイプのグリシントランスポーター、GlyT-1およびGlyT-2の存在が明らかとなっており、GlyT-1はさらにGlyT-1a、GlyT-1bおよびGlyT-1cに細別することができる。  Molecular cloning reveals the presence of two types of glycine transporters, GlyT-1 and GlyT-2, which can be further subdivided into GlyT-1a, GlyT-1b, and GlyT-1c .

前記NMDA受容体は、統合失調症に似た精神病状態を誘導するフェンシクリジンのような化合物により遮断される。同様に、ケタミンのようなNMDAアンタゴニストは、統合失調症に似た陰性および認知症状を誘導する。このことは、NMDA受容体の機能不全が統合失調症の病態生理に関連することを示唆している。  The NMDA receptor is blocked by compounds such as phencyclidine that induce a psychotic state resembling schizophrenia. Similarly, NMDA antagonists such as ketamine induce negative and cognitive symptoms similar to schizophrenia. This suggests that NMDA receptor dysfunction is related to the pathophysiology of schizophrenia.

前記NMDA受容体は、いくつかの疾患、例えば疼痛（非特許文献1）、痙縮、ミオクローヌスおよびてんかん (非特許文献2)、学習および記憶 (非特許文献3)、心的外傷後ストレス障害 (略語: PTSD) (非特許文献4) に関連している。  The NMDA receptor is used in several diseases such as pain (Non-patent document 1), spasticity, myoclonus and epilepsy (Non-patent document 2), learning and memory (Non-patent document 3), post-traumatic stress disorder (abbreviation). : PTSD) (Non-Patent Document 4).

グリシントランスポーターアンタゴニストまたは阻害剤は、統合失調症の治療において非常に有益であると考えられている（特許文献1）。  Glycine transporter antagonists or inhibitors are considered to be very beneficial in the treatment of schizophrenia (Patent Document 1).

グリシントランスポートアンタゴニストまたは阻害剤は、統合失調症の陽性症状および陰性症状の両方およびその他の精神病の治療に有用であり、認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、AIDS痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷（trauma to the head）もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善に有用である。同様に、てんかん、痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性障害は、グリシントランスポーターアンタゴニストによって利益を得ることができる。
グリシンを用いた臨床試験が報告されている（非特許文献5および非特許文献6）。統合失調症の症状を改善するための高用量グリシンを用いた治療が報告されている。NMDA関連疾患の治療のためにより有効な化合物が必要とされている。
特許公開（WO）第97/20533号パンフレットYaksh Pain 1989, 37, 111-123Truong et. al. Movement Disorders 1988, 3, 77-87Rison et. al. Neurosci. Biobehav. Rev. 1995, 19, 533-552Heresco-levy et. al. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 2002, 5:301-307、表題：“Pilot-controlled trial of D-cycloserine for the treatment of post-traumatic stress disorder”Javitt et. al. Am. J. Psychiatry 1994, 151, 1234-1236Leiderman et. al. Biol. Psychiatry 1996, 39, 213-215Glycine transport antagonists or inhibitors are useful in the treatment of both positive and negative symptoms of schizophrenia and other psychoses, and are in a state of reduced cognitive processes, i.e. Alzheimer's disease, multiple infarct dementia, Diseases in which the brain is damaged due to internal or external effects such as AIDS dementia, Huntington's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, or trauma to the head or stroke It is useful for improving cognition at home. Similarly, convulsive disorders such as epilepsy, spasticity or myoclonus can benefit from glycine transporter antagonists.
Clinical trials using glycine have been reported (Non-patent Documents 5 and 6). Treatment with high-dose glycine to improve the symptoms of schizophrenia has been reported. There is a need for more effective compounds for the treatment of NMDA-related diseases.
Patent Publication (WO) Pamphlet 97/20533 Yaksh Pain 1989, 37, 111-123 Truong et. Al. Movement Disorders 1988, 3, 77-87 Rison et. Al. Neurosci. Biobehav. Rev. 1995, 19, 533-552 Heresco-levy et. Al. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 2002, 5: 301-307, Title: “Pilot-controlled trial of D-cycloserine for the treatment of post-traumatic stress disorder” Javitt et. Al. Am. J. Psychiatry 1994, 151, 1234-1236 Leiderman et. Al. Biol. Psychiatry 1996, 39, 213-215

本発明は、グリシン輸送の強力な阻害剤である式Iの化合物に関する。式Iの化合物はまた、従来化合物に比べて副作用が少ない。1つの態様において、本発明は、置換基が以下のように定義される式I  The present invention relates to compounds of formula I that are potent inhibitors of glycine transport. The compounds of formula I also have fewer side effects than conventional compounds. In one embodiment, the present invention provides compounds of formula I wherein the substituents are defined as follows:

の化合物に関する。Of the compound.

さらに本発明は、薬剤として使用される前記式Iの化合物を提供する。  The present invention further provides a compound of the above formula I for use as a medicament.

さらに本発明は、上述の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば薬学的に許容される酸付加塩、および少なくとも1つの薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含んでなる医薬調合物を提供する。  The present invention further comprises a compound of formula I as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent. A pharmaceutical formulation is provided.

本発明はまた、統合失調症の陽性および陰性症状の両方を含む統合失調症およびその他の精神病からなる群から選択される疾患の治療、および認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、AIDS痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療、およびてんかん, 痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性障害の治療のための薬剤を製造するために、上述の式Iの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を使用する方法を提供する。  The present invention also provides for the treatment of a disease selected from the group consisting of schizophrenia and other psychosis, including both positive and negative symptoms of schizophrenia, and a state in which cognitive processes are reduced, namely Alzheimer's disease, multiple Diseases in which the brain is damaged by internal or external effects such as infarct dementia, AIDS dementia, Huntington's chorea, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, or head trauma or stroke Use of a compound of formula I as described above or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment in improving cognition of and for treating convulsive disorders such as epilepsy, spasticity or myoclonus Provide a way to do it.

本発明はまた、心的外傷後ストレス障害の治療のための薬剤を製造するために、上述の式Iの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を使用する方法を提供する。  The present invention also provides a method of using a compound of formula I as described above or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of post-traumatic stress disorder.

本発明はまた、治療的に有効な量の上述の式Iの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することを含む、ヒトを含む動物の生体における、統合失調症の陽性および陰性症状の両方を含む統合失調症およびその他の精神病からなる群から選択される疾患の治療、および認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、AIDS痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療、およびてんかん, 痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性疾患の治療のための方法を提供する。  The present invention also provides positive schizophrenia in an animal's body, including humans, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula I as described above, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Treatment of a disease selected from the group consisting of schizophrenia and other psychosis, including both negative symptoms, and a state of reduced cognitive processes, ie Alzheimer's disease, multiple infarct dementia, AIDS dementia, Huntington's chorea Treatment in improving cognition and diseases such as Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, or diseases in which the brain is damaged by internal or external effects such as head trauma or stroke, and epilepsy, spasticity Or provide a method for the treatment of convulsive diseases such as myoclonus.

本発明はまた、治療的に有効な量の上述の式Iの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することを含む、ヒトを含む動物の生体における心的外傷後ストレス障害を治療する方法を提供する。  The present invention also provides post-traumatic stress disorder in living organisms of animals, including humans, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula I as described above or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Provide a method of treatment.

（定義）
「ハロゲン」という語句はフルオロ（fluoro）、クロロ（クロロ）、ブロモ（ブロモ）またはヨード（iodo）を意味する。(Definition)
The term “halogen” means fluoro, chloro, bromo or iodo.

「C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という表現は、C_1-6-アルキル、C_2-6-アルケニルまたはC_2-6-アルキニル基を意味する。The expression “C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl)” means a C_1-6 -alkyl, C_2-6 -alkenyl or C_2-6 -alkynyl group.

「C_1-6-アルキル」という語句は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルを含むがそれらに限定されない、1から6個までの炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を示す。
「C_2-6-アルケニル」という語句は、エテニル、プロペニルおよびブテニルを含むがそれらに限定されない、1つの二重結合を含み、2から6個までの炭素原子を有する前記基を表す。The phrase “C_1-6 -alkyl” includes methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl and 2-methyl-1-propyl. A branched or unbranched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is not limited thereto.
The term “C_2-6 -alkenyl” refers to such groups having one double bond and having from 2 to 6 carbon atoms, including but not limited to ethenyl, propenyl and butenyl.

「C_2-6-アルキニル」という語句は、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含むがそれらに限定されない、1つの三重結合を含み、2から6個までの炭素原子を有する前記基を表す。
「C_1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ」、「C_1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル」、「ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）」、「ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ」、「アリール-C_1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）」、「アリール-C_1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ」等の語句は、C_1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）が上述のように定義される前記基を表し、「ハロ」はハロゲンを意味し、そして「アリール」は以下に定義されるとおりである。The term “C_2-6 -alkynyl” refers to such groups having one to three carbon atoms, including but not limited to ethynyl, propynyl and butynyl.
“C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy”, “C_1-6 alkyl (alkenyl / alkynyl) sulfanyl”, “halo-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl)”, “halo-C₁ Phrases such as “_-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy”, “aryl-C_1-6 -alkenyl / alkynyl”, “aryl-C_1-6 -alkenyl / alkynyl) oxy” are C_1-6 -Alkyl (alkenyl / alkynyl) represents the group as defined above, “halo” means halogen, and “aryl” is as defined below.

「C_1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C_1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）」という語句は、C_1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルおよびC_1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）が上述のように定義される前記基を表す。The phrase “C_1-6 alkyl (alkenyl / alkynyl) sulfanyl-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl)” refers to C_1-6 alkyl (alkenyl / alkynyl) sulfanyl and C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkenyl / alkenyl / alkynyl). Alkynyl) represents the group as defined above.

本明細書で使用される場合に、「C_1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシカルボニル」という語句は、C_1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）が上述のように定義される、式C_1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）-O-CO-の基を示す。As used herein, the phrase “C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxycarbonyl” refers to a formula in which C_1-6 -alk (en / yn) yl is defined as described above. A C_1-6 -alk (en / yn) yl-O—CO— group;

「アリール」という語句は、フェニルおよびナフチルのような炭素環、芳香族系を示す。
「単環式ヘテロアリール」という語句は、1から5個までの炭素原子およびO、SまたはNから選択される1つまたは2つ以上のヘテロ原子を含む5-から6-員環までの芳香族系、例えばオキサチアゾール（oxathiazoles）、ジオキサゾール（dioxazoles）、ジチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール（isothiazoles）、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、フランまたはチオフェン、例えば、3H-1,2,3-オキサチアゾール、1,3,2-オキサチアゾール、1,3,2-ジオキサゾール、3H-1,2,3-ジチアゾール、1,3,2-ジチアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1H-1,2,3-トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、1H-イミダゾール、1H-ピラゾール、1H-ピロール、フランまたはチオフェンのような単環式の5員環、またはオキサチアジン（oxathiazines）、ジオキサジン（dioxazines）、ジチアジン（dithiazines）、オキサジアジン（oxadiazines）、チアジアジン（thiadiazines）、トリアジン、オキサジン、チアジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、オキサチイン（oxathiins）、ジオキシン（dioxins）、ジチイン（dithiins）、ピリジン、ピランまたはチイン（thiins）、例えば、1,2,3-オキサチアジン、1,2,4-オキサチアジン、1,2,5-オキサチアジン、1,4,2-オキサチアジン、1,4,3-オキサチアジン、1,2,3-ジオキサジン、1,2,4-ジオキサジン、4H-1,3,2-ジオキサジン、1,4,2-ジオキサジン、2H-1,5,2-ジオキサジン、1,2,3-ジチアジン、1,2,4-ジチアジン、4H-1,3,2-ジチアジン、1,4,2-ジチアジン、2H-1,5,2-ジチアジン、2H-1,2,3-オキサジアジン、2H-1,2,4-オキサジアジン、2H-1,2,5-オキサジアジン、2H-1,2,6-オキサジアジン、2H-1,3,4-オキサジアジン、2H-1,2,3-チアジアジン、2H-1,2,4-チアジアジン、2H-1,2,5-チアジアジン、2H-1,2,6-チアジアジン、2H-1,3,4-チアジアジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、2H-1,2-オキサジン、2H-1,3-オキサジン、2H-1,4-オキサジン、2H-1,2-チアジン、2H-1,3-チアジン、2H-1,4-チアジン、ピラジン、ピリダジン、1,3-ピリミジン、4H-1,3-オキサチイン、1,4-オキサチイン、4H-1,3-ジオキシン、1,4-ジオキシン、4H-1,3-ジチイン、1,4-ジチイン、ピリジン、2H-ピランまたは2H-チインのような単環式の6員環を示す。The phrase “aryl” refers to carbocyclic, aromatic systems such as phenyl and naphthyl.
The phrase "monocyclic heteroaryl" is a 5- to 6-membered aromatic containing 1 to 5 carbon atoms and one or more heteroatoms selected from O, S or N. Family such as oxathiazoles, dioxazoles, dithiazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, isoxazole, oxazole, isothiazoles, thiazole, imidazole, pyrazole, pyrrole, furan or thiophene, for example 3H-1,2,3-oxathiazole, 1,3,2-oxathiazole, 1,3,2-dioxazole, 3H-1,2,3-dithiazole, 1,3,2-dithiazole, 1,2 , 3-oxadiazole, 1,2,3-thiadiazole, 1H-1,2,3-triazole, isoxazole, oxazole, isothiazole, thiazole, 1H-imidazole, 1H-pyrazole, 1 Monocyclic five-membered rings such as H-pyrrole, furan or thiophene, or oxathiazines, dioxazines, dithiazines, oxadiazines, thiadiazines, triazines, oxazines, thiazines, Pyrazine, pyridazine, pyrimidine, oxathiins, dioxins, dithiins, pyridine, pyran or thiins such as 1,2,3-oxathiazine, 1,2,4-oxathiazine, 1, 2,5-oxathiazine, 1,4,2-oxathiazine, 1,4,3-oxathiazine, 1,2,3-dioxazine, 1,2,4-dioxazine, 4H-1,3,2-dioxazine, 1, 4,2-dioxazine, 2H-1,5,2-dioxazine, 1,2,3-dithiazine, 1,2,4-dithiazine, 4H-1,3,2-dithiazine, 1,4,2-dithiazine, 2H-1,5,2-dithiazine, 2H-1,2,3-oxadiadi 2H-1,2,4-oxadiazine, 2H-1,2,5-oxadiazine, 2H-1,2,6-oxadiazine, 2H-1,3,4-oxadiazine, 2H-1,2,3-thiadiazine 2H-1,2,4-thiadiazine, 2H-1,2,5-thiadiazine, 2H-1,2,6-thiadiazine, 2H-1,3,4-thiadiazine, 1,2,3-triazine, 1 2,4-triazine, 2H-1,2-oxazine, 2H-1,3-oxazine, 2H-1,4-oxazine, 2H-1,2-thiazine, 2H-1,3-thiazine, 2H-1 , 4-thiazine, pyrazine, pyridazine, 1,3-pyrimidine, 4H-1,3-oxathiin, 1,4-oxathiin, 4H-1,3-dioxin, 1,4-dioxin, 4H-1,3-dithiin , 1,4-dithiine, pyridine, 2H-pyran, or 2H-thiin.

「アルカリ金属」という語句は、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムを示す。  The phrase “alkali metal” refers to lithium, sodium, potassium and cesium.

式Iの化合物に包含されるフェニルインダン誘導体は、IUPAC命名法に従って命名され、以下に示すような番号付けは説明のために用いられ、いかなる方法によっても本発明を限定するものではない。  The phenylindane derivatives encompassed by the compounds of formula I are named according to the IUPAC nomenclature and the numbering as shown below is used for illustration and is not intended to limit the invention in any way.

特に、インダン環系におけるC¹〜C⁷は、番号1、2、3、4、5、6、7等として呼ばれる炭素がそれぞれC¹、C²、C³、C⁴、C⁵、C⁶、C⁷として示されることを表し、そしてこれは、インダン環系のC¹に結合するフェニルにおけるC¹〜C⁶に同様に適用される。従って、5-メチルであるR²の特定の実施態様は、インダン環のC⁵に結合するメチル基を示す。さらに、(R²)_n置換基は、C⁴〜C⁷ (C¹〜C³ではなく)のいずれか1つに結合することができ、そして(R³)_m置換基は、フェニル基のC²〜C⁶のいずれか1つに結合することができる。インダン環系のC¹に隣接する星印は、その位置において、式Iの化合物がR-またはS-立体配置、またはその混合物を有することを示す。窒素とカルボニルとの間のC^’に隣接する星印は、その位置において、式Iの化合物がR-またはS-立体配置、またはその混合物を有することを示す。従って、式Iの化合物は、(R,R)-、(R,S)-、(S,R)-または(S,S)-立体配置、またはそれらの混合物を有することができ、これら全てが式Iのフェニルインダン化合物に含まれる。In particular, C¹ -C⁷ in the indane ring system are carbons referred to as numbers¹ ,² ,³ ,⁴ ,⁵ ,⁶ , 7, etc., respectively, C¹ , C² , C³ , C⁴ , C⁵ , C⁶ represents that shown as C^7, and this is similarly applied to the C¹ -C⁶ on the phenyl which binds to C¹ indane ring system. Thus, a particular embodiment of R² that is 5-methyl represents a methyl group attached to C⁵ of the indane ring. Furthermore, the (R² )_n substituent can be attached to any one of C^{4 to} C⁷ (not C^{1 to} C³ ), and the (R³ )_m substituent is a phenyl group. it can be coupled to any one of C² -C^6. An asterisk adjacent to C^{1 of the} indane ring system indicates that at that position the compound of formula I has the R- or S-configuration, or a mixture thereof. The asterisk adjacent to C^′ between the nitrogen and carbonyl indicates at that position that the compound of formula I has the R- or S-configuration, or a mixture thereof. Thus, compounds of formula I can have (R, R)-, (R, S)-, (S, R)-or (S, S) -configuration, or mixtures thereof, all Are included in the phenylindane compounds of formula I.

本発明は、グリシントランスポーターの強力な阻害剤である式Iの化合物に関し、従って、それらは統合失調症のようなNMDAの機能不全に関連する疾患の治療に有用である。  The present invention relates to compounds of formula I that are potent inhibitors of the glycine transporter and are therefore useful in the treatment of diseases associated with NMDA dysfunction such as schizophrenia.

1つの態様において、本発明は、式I  In one embodiment, the present invention provides compounds of formula I

で表されるフェニルインダン化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩であって、
式中、nは0、1または2であり、
mは0、1または2であり、
pは2または3であり、
R¹は、HまたはC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択され；
R²は、ハロゲン；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル；ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；アリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；場合によりハロゲン、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシで置換されたアリール；場合によりC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換された単環式のヘテロアリールから（独立して）選択され；
R³は、ハロゲン；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル；ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；アリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；場合によりハロゲン、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシで置換されたアリール；場合によりC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換された単環式のヘテロアリールから（独立して）選択され；
R⁴は、HまたはC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり；
R⁵は、H、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール、アリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であって、アリールが場合によりハロゲン、CF₃、OCF₃、CN、NO₂またはC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換されているか；またはアルカリ金属、例えばナトリウム、カリウムまたはリチウムであり、
以下の化合物：
N-{3-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-N-メチルグリシン、
N-{3-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-N-メチルアラニン、
を除く、前記のフェニルインダン化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩に関する。A phenylindane compound or a salt thereof represented by, for example, a pharmaceutically acceptable salt,
Where n is 0, 1 or 2;
m is 0, 1 or 2;
p is 2 or 3,
R¹ is selected from H or C_1-6 -alk (en / yn) yl;
R² is halogen; C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl); C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy; C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) sulfanyl; halo-C_1-6 -Alkyl (alkenyl / alkynyl); aryl-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy; optionally halogen, C_1-6 -alkenyl / alkynyl, C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) Oxy, halo-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) or aryl substituted with halo-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy; optionally C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) Selected (independently) from substituted monocyclic heteroaryl;
R³ is halogen; C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl); C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy; C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) sulfanyl; halo-C_1-6 -Alkyl (alkenyl / alkynyl); aryl-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy; optionally halogen, C_1-6 -alkenyl / alkynyl, C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) Oxy, halo-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) or aryl substituted with halo-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy; optionally C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) Selected (independently) from substituted monocyclic heteroaryl;
R⁴ is H or C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl);
R⁵ is H, C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), aryl, aryl-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), where aryl is optionally halogen, CF₃ , OCF₃ , CN , NO₂ or C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl); or an alkali metal, such as sodium, potassium or lithium,
The following compounds:
N- {3- [5-chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -N-methylglycine,
N- {3- [5-chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -N-methylalanine,
And the above-mentioned phenylindane compound or a salt thereof, for example, a pharmaceutically acceptable salt.

式Iの化合物の1つの実施態様において、pは2である。式Iの化合物のもう1つの実施態様において、pは3である。  In one embodiment of the compound of formula I, p is 2. In another embodiment of the compounds of formula I, p is 3.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、R¹は水素（H）である。式Iの化合物のさらなる実施態様において、R¹はC_1-6-アルキル、例えばメチルである。In a further embodiment of the compound of formula I, R¹ is hydrogen (H). In a further embodiment of the compound of formula I, R¹ is C_1-6 -alkyl, such as methyl.

インダン環において、Hを除いて置換基が存在しない場合には、nは0であり、従って、式Iの化合物のさらなる実施態様において、nは0である。  In the indane ring, when there are no substituents except H, n is 0, and thus in a further embodiment of the compound of formula I, n is 0.

あるいは、インダン環に結合する1つまたは2つのR²基が存在することができ、R²基は、同一であるかまたは異なっていてもよく、ハロゲン；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル；ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；場合によりハロゲン、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）または C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシで置換されたアリール；単環式ヘテロアリールから選択される。従って、式Iの化合物のさらなる実施態様において、nは1である。式Iの化合物のさらなる実施態様において、nは2である。Alternatively, there can be one or two R² groups attached to the indane ring, R² groups, which may be the same or different, halogen; C_1-6 - alkyl (en / yn ) Oxy; C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) sulfanyl; halo-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl); optionally halogen, C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) or C_1-6 -Aryl substituted with alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy; selected from monocyclic heteroaryl. Thus, in a further embodiment of the compound of formula I, n is 1. In a further embodiment of the compound of formula I, n is 2.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R²はハロゲン、例えばF、Cl、Br、特に、4-Cl、5-Cl、5-F、5-Brまたは6-Clから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when n is 1, R² is a halogen such as F, Cl, Br, in particular 4-Cl, 5-Cl, 5-F, 5-Br or 6- Selected from Cl.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R²はC_1-6-アルキルオキシ、例えば メトキシ、特に5-メトキシから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when n is 1, R² is selected from C_1-6 -alkyloxy, such as methoxy, especially 5-methoxy.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R²はC_1-6-アルキルスルファニル、例えばメチルスルファニル、特に6-メチルスルファニルから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when n is 1, R² is selected from C_1-6 -alkylsulfanyl, such as methylsulfanyl, especially 6-methylsulfanyl.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R²はハロ-C_1-6-アルキル、例えばトリフルオロメチルから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when n is 1, R² is selected from halo-C_1-6 -alkyl, such as trifluoromethyl.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R²はフェニル、特に5-フェニルから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when n is 1, R² is selected from phenyl, in particular 5-phenyl.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R²はハロゲン、特に1つまたは2つのハロゲン、例えば1つまたは2つのClで置換されたフェニル、特に、オルト、メタまたはパラ位における1つのClで、またはメタおよびパラ位における2つのClで置換された5-フェニルから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when n is 1, R² is phenyl substituted with halogen, in particular 1 or 2 halogens, such as 1 or 2 Cl, in particular ortho, meta or Selected from 1-Cl in the para position or 5-phenyl substituted with 2 Cl in the meta and para positions.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R²はC_1-6-アルキル、特に1つのC_1-6-アルキル、例えば1つのメチルで置換されたフェニル、特に、オルト、メタまたはパラ位における1つのメチルで置換された5-フェニルから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when n is 1, R² is C_1-6 -alkyl, in particular one C_1-6 -alkyl, for example phenyl substituted by one methyl, in particular Selected from 5-phenyl substituted with one methyl in ortho, meta or para position.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R²はC_1-6-アルキルオキシ、特に1つのC_1-6-アルキルオキシ、例えば1つのメトキシで置換されたフェニル、特に、オルト、メタまたはパラ位における1つのメトキシで置換された5-フェニルから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when n is 1, R² is C_1-6 -alkyloxy, in particular one C_1-6 -alkyloxy, such as phenyl substituted with one methoxy, In particular, it is selected from 5-phenyl substituted with one methoxy in the ortho, meta or para position.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R²はチオフェニルから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when n is 1, R² is selected from thiophenyl.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが1である場合に、R²は4、5または6位に存在する。In a further embodiment of the compound of formula I, when n is 1, R² is in the 4, 5 or 6 position.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、nが2である場合に、R²は両方ともハロゲン、例えばFまたはCl、特に5-Fおよび6-Fから独立して選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when n is 2, R² is both independently selected from halogen, such as F or Cl, especially 5-F and 6-F.

フェニル環において、Hを除いて置換基が存在しない場合には、mはゼロであり、従って、式Iの化合物のさらなる実施態様において、mは0である。  In the phenyl ring, when there are no substituents except for H, m is zero, so in a further embodiment of the compound of formula I, m is 0.

あるいは、フェニル環に結合する1つまたは2つのR³基が存在することができ、R³基は、同一であるかまたは異なっていてもよく、ハロゲン；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；アリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；場合によりハロゲン、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）または ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシで置換されたアリール ；場合によりC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換された単環式ヘテロアリールから選択される。従って、式Iの化合物のさらなる実施態様において、mは1である。式Iの化合物のさらなる実施態様において、mは2である。Alternatively, there can be one or two R³ groups attached to the phenyl ring, R³ groups, which may be the same or different, halogen; C_1-6 - alkyl (en / yn C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy; halo-C_1-6 -alk (en / yn) yl; aryl-C_1-6 -alk (en / yn) yl; optionally halogen, C_{1 -6} -alkyl (alkenyl / alkynyl), C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy, halo-C_1-6 -alkenyl (alkenyl / alkynyl) or halo-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) Aryl substituted with oxy; selected from monocyclic heteroaryl optionally substituted with C_1-6 -alk (en / yn) yl. Thus, in a further embodiment of the compound of formula I, m is 1. In a further embodiment of the compound of formula I, m is 2.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R³はハロゲン、例えばClまたはF、特に、2-F、4-Cl、4-Fから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when m is 1, R³ is selected from halogen such as Cl or F, in particular 2-F, 4-Cl, 4-F.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R³はC_1-6-アルキル、例えばメチル、特に、2-メチル、3-メチルまたは4-メチルから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when m is 1, R³ is selected from C_1-6 -alkyl, such as methyl, in particular 2-methyl, 3-methyl or 4-methyl.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R³はC_1-6-アルキルオキシ、例えばメトキシ、特に、3-メトキシまたは4-メトキシから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when m is 1, R³ is selected from C_1-6 -alkyloxy, such as methoxy, in particular 3-methoxy or 4-methoxy.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R³はフェニル-C_1-6-アルキルオキシ、例えばフェニルメトキシ、特に、4-フェニルメトキシから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when m is 1, R³ is selected from phenyl-C_1-6 -alkyloxy, such as phenylmethoxy, in particular 4-phenylmethoxy.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R³はハロ-C_1-6-アルキル、例えばトリフルオロメチル、特に、3-トリフルオロメチルから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when m is 1, R³ is selected from halo-C_1-6 -alkyl, such as trifluoromethyl, in particular 3-trifluoromethyl.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R³はフェニル、特に、4-フェニルから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when m is 1, R³ is selected from phenyl, in particular 4-phenyl.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R³はハロゲン、例えば1つのClで置換されたフェニルから選択される。ハロゲンは、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つにあってもよく、従って、Clは、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つにあってもよい。特定の実施態様において、フェニル基は4位にある。In a further embodiment of the compound of formula I, when m is 1, R³ is selected from halogen, for example phenyl substituted with 1 Cl. The halogen may be in any one of the ortho, meta, or para positions, and thus Cl may be in any one of the ortho, meta, or para positions. In certain embodiments, the phenyl group is in the 4-position.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R³はC_1-6-アルキル (例えば1つのメチル)で置換されたフェニルから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when m is 1, R³ is selected from phenyl substituted with C_1-6 -alkyl (eg 1 methyl).

式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R³はC_1-6-アルキルオキシ、例えば1つのメトキシで置換されたフェニルから選択される。C_1-6-アルキルオキシは、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つにあってもよく、従って、メトキシは、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つにあってもよい。特定の実施態様において、フェニル基は4位にある。In a further embodiment of the compound of formula I, when m is 1, R³ is selected from C_1-6 -alkyloxy, such as phenyl substituted with 1 methoxy. C_1-6 -alkyloxy may be in any one of the ortho, meta or para positions, and thus methoxy may be in any one of the ortho, meta or para positions. Good. In certain embodiments, the phenyl group is in the 4-position.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R³はハロ-C_1-6-アルキル、例えば1つのトリフルオロメチルで置換されたフェニルから選択される。ハロ-C_1-6-アルキルは、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つにあってもよく、従って、トリフルオロメチルは、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つ、例えばメタ位にあってもよい。特定の実施態様において、フェニル基は4位にある。In a further embodiment of the compound of formula I, when m is 1, R³ is selected from halo-C_1-6 -alkyl, for example phenyl substituted with 1 trifluoromethyl. Halo-C_1-6 -alkyl may be in any one of the ortho, meta or para positions, and thus trifluoromethyl is in any one of the ortho, meta or para positions, For example, it may be in a meta position. In certain embodiments, the phenyl group is in the 4-position.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R³はハロ-C_1-6-アルキルオキシ、例えば1つのトリフルオロメトキシで置換されたフェニルから選択される。ハロ-C_1-6-アルキルオキシは、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つにあってもよく、従って、トリフルオロメトキシは、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つ、例えばメタ位にあってもよい。特定の実施態様において、フェニル基は4位にある。In a further embodiment of the compound of formula I, when m is 1, R³ is selected from halo-C_1-6 -alkyloxy, for example phenyl substituted with 1 trifluoromethoxy. Halo-C_1-6 -alkyloxy may be in any one of the ortho, meta or para positions, and thus trifluoromethoxy is in any one of the ortho, meta or para positions. For example, it may be in the meta position. In certain embodiments, the phenyl group is in the 4-position.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R³は場合によりC_1-6-アルキルで置換されたチオフェン、特に4-チオフェンから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when m is 1, R³ is selected from thiophene, especially 4-thiophene, optionally substituted with C_1-6 -alkyl.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R³は場合によりC_1-6-アルキルで置換されたモルホリン、特に4-モルホリンから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when m is 1, R³ is selected from morpholine, in particular 4-morpholine, optionally substituted with C_1-6 -alkyl.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R³は場合によりC_1-6-アルキルで置換されたピリミジン、特に4-ピリミジンから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when m is 1, R³ is selected from pyrimidines, in particular 4-pyrimidines, optionally substituted with C_1-6 -alkyl.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R³は場合によりC_1-6-アルキルで置換されたフラン、特に4-フランから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when m is 1, R³ is selected from furan, in particular 4-furan, optionally substituted with C_1-6 -alkyl.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R³は場合によりC_1-6-アルキル、例えば1つまたは2つのメチルで置換されたイソオキサゾールから選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when m is 1, R³ is selected from isoxazole optionally substituted with C_1-6 -alkyl, such as 1 or 2 methyl.

C_1-6-アルキルは、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つにあってもよく、従って、1つまたは2つのメチル基は、オルト、メタまたはパラ位のうちのいずれの1つにあってもよい。特定の実施態様において、イソオキサゾール基は4位にある。
式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが1である場合に、R³は1、2、3、4、5または6位にあることができる。典型的には、R³は2、3または4位にある。C_1-6 -alkyl may be in any one of the ortho, meta or para positions, and thus one or two methyl groups may be in any one of the ortho, meta or para positions. There may be one. In certain embodiments, the isoxazole group is in the 4-position.
In a further embodiment of the compound of formula I, when m is 1, R³ can be in the 1, 2,³ , 4, 5 or 6 position. Typically R³ is in the 2, 3 or 4 position.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、mが2である場合に、R³は両方ともハロゲン、例えばFまたはCl、特に3-Clおよび4-Clから独立して選択される。In a further embodiment of the compound of formula I, when m is 2, both R³ are independently selected from halogen such as F or Cl, especially 3-Cl and 4-Cl.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、R⁴は水素である。In a further embodiment of the compound of formula I, R⁴ is hydrogen.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、R⁴はC_1-6-アルキル、例えばメチルである。In a further embodiment of the compound of formula I, R⁴ is C_1-6 -alkyl, for example methyl.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、R⁵はHである。In a further embodiment of the compound of formula I, R⁵ is H.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、R⁵はC_1-6-アルキルである。In a further embodiment of the compound of formula I, R⁵ is C_1-6 -alkyl.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、R⁵は、場合によりハロゲン、CF₃、OCF₃、CN、NO₂またはC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換されたフェニルである。In a further embodiment of the compound of formula I, R⁵ is phenyl optionally substituted with halogen, CF₃ , OCF₃ , CN, NO₂ or C_1-6 -alk (en / yn) yl.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、R⁵は、場合によりハロゲン、CF₃、OCF₃、CN、NO₂またはC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換されたフェニル-C_1-6-アルキルである。In a further embodiment of the compound of formula I, R⁵ is phenyl-C_1-6 optionally substituted with halogen, CF₃ , OCF₃ , CN, NO₂ or C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl). -Alkyl.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、R⁵は、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウムまたはリチウムである。In a further embodiment of the compound of formula I, R⁵ is an alkali metal such as sodium, potassium or lithium.

式Iの化合物のさらなる実施態様において、前記化合物は、以下の化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩から選択される：
2-({3-[5,6-ジフルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({3-[5,6-ジフルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({3-[5-フルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[6-クロロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
2-({3-[6-クロロ-1-(4-メチル-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2(R)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2(S)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2(R)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2(S)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
({2-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2(R)-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
2-(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2-[5-メトキシ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
({2-[5-フルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-(S)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-(N-モルホリノ)-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
2-({3-[5-クロロ-1-(4-(3-メトキシフェニル)-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[5-クロロ-1-(4-(3-チエニル)-フェニル)-インダン-1-イル]- エチル}-メチル-アミノ)-酢酸。In a further embodiment of the compound of formula I, the compound is selected from the following compounds or salts thereof, eg pharmaceutically acceptable salts:
2-({3- [5,6-difluoro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
({3- [5,6-difluoro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2-({3- [1- (3,4-dichloro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
({3- [5-Fluoro-1- (4-fluoro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2-({3- [6-chloro-1- (4-fluoro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
2-({3- [6-chloro-1- (4-methyl-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
({2 (R)-[6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
({2 (S)-[6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
({2 (R)-[6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
({2 (S)-[6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
({2- [5-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid,
({2- [5-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2 (R)-({3- [5-chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
2- (S)-({3- [5-chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
({2- [5-methoxy-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2-({3- [5-chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2-({3- [5-chloro-1- (4-benzyloxy-phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid,
({2- [5-Fluoro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2-({3- [5- (4-methoxy-phenyl) -1- (4-chloro-phenyl) -indan-1- (S) -yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2-({3- [5- (4-methoxy-phenyl) -1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -propyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2 (S)-({3- [5-chloro-1- (4- (N-morpholino) -phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
2-({3- [5-chloro-1- (4- (3-methoxyphenyl) -phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2-({3- [5-Chloro-1- (4- (3-thienyl) -phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid.

これらの化合物はそれぞれが特定の実施態様であり、個々の請求項の対象となり得る。  Each of these compounds is a specific embodiment and can be the subject of individual claims.

本発明はまた、本発明化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩も含む。このような塩には、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸ならびに有機酸の塩が含まれる。  The present invention also includes salts of the compounds of the present invention, typically pharmaceutically acceptable salts. Such salts include pharmaceutically acceptable acid addition salts, pharmaceutically acceptable metal salts, ammonium and alkylammonium salts. Acid addition salts include inorganic and organic acid salts.

適当な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等が含まれる。適当な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸（pamoic）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸（ethanedisulfonic）、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸（theophylline acetic acids）および8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモテオフィリン（8-bromotheophylline）等が含まれる。薬学的に許容される無機酸または有機酸付加塩のさらなる例としては、参照することにより本明細書に組み込まれる、「J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2」に記載の薬学的に許容される塩が含まれる。  Representative examples of suitable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, sulfamic acid, nitric acid and the like. Representative examples of suitable organic acids include formic acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, benzoic acid, cinnamic acid, citric acid, fumaric acid, glycolic acid, itaconic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, Maleic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, oxalic acid, picric acid, pyruvic acid, salicylic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, tartaric acid, ascorbic acid, pamonic acid, bismethylenesalicylic acid, ethane Ethanedisulfonic acid, gluconic acid, citraconic acid, aspartic acid, stearic acid, palmitic acid, EDTA, glycolic acid, p-aminobenzoic acid, glutamic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, theophylline acetic acids ) And 8-halotheophylline, such as 8-bromotheophylline (8- bromotheophylline) and the like. Additional examples of pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid addition salts include those described in "J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2", incorporated herein by reference. Salt.

金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩等が含まれる。  Examples of metal salts include lithium, sodium, potassium, magnesium salts and the like.

アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチル-、ジメチル-、トリメチル-、エチル-、ヒドロキシエチル-、ジエチル-、n-ブチル-、sec-ブチル-、tert-ブチル-、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。  Examples of ammonium and alkylammonium salts include ammonium, methyl-, dimethyl-, trimethyl-, ethyl-, hydroxyethyl-, diethyl-, n-butyl-, sec-butyl-, tert-butyl-, tetramethylammonium salts Etc. are included.

さらに、本発明の化合物は、水、エタノール等のような薬学的に許容される溶剤とともに溶媒和体（solvated forms）で存在するものと同様に、溶媒和されないで存在することができる。概して、本発明の目的においては、溶媒和体は非溶媒和体（unsolvated forms）と同等であると考えられる。  Furthermore, the compounds of the present invention can exist unsolvated as well as those present in solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like. In general, for the purposes of the present invention, solvates are considered equivalent to unsolvated forms.

本発明の化合物は1つまたは2つ以上の不斉中心を有し、そして、分割され、純粋なまたは部分的に精製された光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物のようないずれの光学異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）も、本発明の範囲に含まれる。  The compounds of the present invention have one or more asymmetric centers and are resolved in any optical form such as resolved, pure or partially purified optical isomers and mixtures thereof including racemic mixtures. Isomers (ie enantiomers or diastereomers) are also included within the scope of this invention.

ラセミ体は、公知の方法、例えば、そのジアステレオマー塩の光学活性な酸を用いる分離、および塩基での処理による光学活性アミン化合物の遊離により、光学対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学対掌体への分割のもう１つの方法は、光学活性なマトリックス（matrix）を用いたクロマトグラフィーに基づく。本発明のラセミ化合物はまた、例えば、d-またはl-（酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸（camphorsulphonate））塩の分別晶出（fractional crystallization）によっても光学対掌体に分割することができる。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の形成によっても分割することができる。  Racemates can be resolved into the optical antipodes by known methods, for example, separation of the diastereomeric salts with an optically active acid and release of the optically active amine compound by treatment with a base. Another method of resolution of racemates into optical enantiomers is based on chromatography using an optically active matrix. The racemates of the present invention can also be resolved into optical antipodes by, for example, fractional crystallization of d- or l- (tartaric acid, mandelic acid or camphorsulphonate) salts. The compounds of the invention can also be resolved by the formation of diastereomeric derivatives.

当業者に公知であるその他の光学対掌体の分割方法を使用することもできる。前記方法には、「J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981) 」により議論されている方法が含まれる。  Other optical enantiomer resolution methods known to those skilled in the art can also be used. Such methods include those discussed by "J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in" Enantiomers, Racemates, and Resolutions ", John Wiley and Sons, New York (1981).

光学活性化合物はまた、場合により光学活性な出発物質から製造することもできる。  Optically active compounds can also optionally be prepared from optically active starting materials.

さらに、二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が分子内に存在する場合には、幾何異性体が形成される。分離され、純粋なまたは部分的に精製された幾何異性体またはそれらの混合物のようないずれの幾何異性体も、本発明の範囲に含まれる。同様に、回転が制限される結合を有する分子は幾何異性体を形成しうる。これらもまた、本発明の範囲に含まれる。  Furthermore, geometric isomers are formed when double bonds or fully or partially saturated ring systems are present in the molecule. Any geometric isomers such as separated, pure or partially purified geometric isomers or mixtures thereof are included within the scope of the present invention. Similarly, molecules having bonds with restricted rotation can form geometric isomers. These are also included in the scope of the present invention.

さらに、いくつかの本発明の化合物は、異なる互変異性体で存在することができ、前記化合物が形成することができる互変異性体はいずれも、本発明の範囲に含まれる。  In addition, some of the compounds of the invention may exist in different tautomeric forms, and any tautomeric form that the compounds may form is included within the scope of the invention.

本発明は、投与において、薬学的な活性物質となる前に代謝過程により化学的変換を受ける、本発明化合物のプロドラッグもまた包含する。概して、前記のプロドラッグは一般式 （I） の化合物の機能的な誘導体であり、生体内において容易に、所望である式（I）の化合物に変換できる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する慣用の方法は、例えば「”Design of Prodrugs”, ed.H. Bundgaard, Elsevier, 1985」に記載されている。  The invention also encompasses prodrugs of the compounds of the invention that upon administration undergo chemical conversion by metabolic processes before becoming pharmaceutically active substances. In general, the prodrugs are functional derivatives of the compounds of general formula (I) and can be readily converted in vivo to the desired compounds of formula (I). Conventional methods for the selection and production of suitable prodrug derivatives are described, for example, in ““ Design of Prodrugs ”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985”.

本発明は、本発明化合物の活性代謝産物（active metabolites）もまた包含する。  The present invention also includes active metabolites of the compounds of the present invention.

上述のように、式Iの化合物はグリシントランスポーターの強力な阻害剤であり、従って、統合失調症の陽性および陰性症状の両方を含む統合失調症およびその他の精神病の予防を含む治療、および認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、AIDS痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療、およびてんかん、痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性疾患の治療に適用することができる。  As mentioned above, the compounds of formula I are potent inhibitors of the glycine transporter and are therefore therapeutic and cognitive, including the prevention of schizophrenia and other psychosis, including both positive and negative symptoms of schizophrenia. Internal processes such as Alzheimer's disease, multiple infarct dementia, AIDS dementia, Huntington's chorea, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, or trauma or stroke to the head It can be applied in the treatment of cognitive improvement in diseases where the brain is damaged by external influences, and in the treatment of convulsive diseases such as epilepsy, spasticity or myoclonus.

従って、さらなる態様において、本発明は薬剤として使用するための式Iの化合物に関する。  Accordingly, in a further aspect, the present invention relates to a compound of formula I for use as a medicament.

本発明はまた、式Iの化合物および薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含んでなる医薬調合物に関する。前記調合物は、上述の式Iの実施態様のいずれか1つを含むことができる。  The present invention also relates to pharmaceutical formulations comprising a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Said formulation may comprise any one of the embodiments of formula I described above.

医薬調合物の実施態様において、式Iの化合物は1日につき体重1 kgあたり約0.001〜約100 mgの量で存在する。  In an embodiment of the pharmaceutical formulation, the compound of formula I is present in an amount of about 0.001 to about 100 mg / kg body weight per day.

本発明はまた、グリシン輸送の阻害剤が有益である疾患または障害の治療のための薬剤を製造するために、式Iの化合物を使用する方法に関する。前記薬剤は、上述の式Iの実施態様のうちいずれか1つを含むことができる。  The invention also relates to a method of using a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or disorder for which an inhibitor of glycine transport is beneficial. Said medicament may comprise any one of the embodiments of formula I described above.

特に、本発明はまた、統合失調症の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。前記統合失調症は、統合失調症の陽性および陰性症状の両方ならびにその他の精神病を含む。  In particular, the present invention also relates to a method of using a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia. The schizophrenia includes both positive and negative symptoms of schizophrenia and other psychoses.

さらなる実施態様において、本発明は、アルツハイマー病の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、多重梗塞性痴呆症の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、AIDSの治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、痴呆症の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、ハンチントン舞踏病の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、パーキンソン病の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、筋萎縮性側索硬化症の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、内部のまたは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、頭部への外傷の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、脳卒中の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、痙攣性障害の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、てんかんの治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、痙縮の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、ミオクローヌスの治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、心的外傷後ストレス障害の治療のための薬剤を製造するために、上記のような式Iの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を使用する方法に関する。前記薬剤は、上述の式Iの実施態様のうちいずれか1つを含むことができる。  In a further embodiment, the invention relates to a method of using a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease. In a further embodiment, the invention relates to a method of using a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of multiple infarct dementia. In a further embodiment, the invention relates to a method of using a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of AIDS. In a further embodiment, the invention relates to a method of using a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of dementia. In a further embodiment, the invention relates to a method of using a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of Huntington's chorea. In a further embodiment, the invention relates to a method of using a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of Parkinson's disease. In a further embodiment, the invention relates to a method of using a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. In a further embodiment, the invention relates to a method of using a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which the brain is damaged by internal or external influences. In a further embodiment, the invention relates to a method of using a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of trauma to the head. In a further embodiment, the invention relates to a method of using a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of stroke. In a further embodiment, the invention relates to a method of using a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of convulsive disorders. In a further embodiment, the invention relates to a method of using a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of epilepsy. In a further embodiment, the invention relates to a method of using a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of spasticity. In a further embodiment, the invention relates to a method of using a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of myoclonus. In a further embodiment, the present invention provides a method of using a compound of formula I as described above or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of post-traumatic stress disorder. About. Said medicament may comprise any one of the embodiments of formula I described above.

本発明のさらなる態様は、ヒトを動物の生体において、投与を必要とする対象に治療的に有効な量の式I化合物を投与することを含む、統合失調症の陽性症状および陰性症状の両方を含む統合失調症、およびその他の精神病からなる群から選択される疾患または障害の治療、および認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、AIDS痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療、およびてんかん、痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性障害の治療の方法に関する。  A further aspect of the present invention provides for both positive and negative symptoms of schizophrenia comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula I in the animal body. Treatment of a disease or disorder selected from the group consisting of schizophrenia and other psychosis, and a state of reduced cognitive processes, ie Alzheimer's disease, multiple infarct dementia, AIDS dementia, Huntington's chorea, Parkinson Treatment in improving cognition in diseases where the brain is damaged by internal or external influences such as headache, amyotrophic lateral sclerosis, or trauma or stroke to the head, and epilepsy, spasticity or myoclonus Relates to methods of treatment of convulsive disorders such as

本発明のさらなる態様は、ヒトを含む動物の生体において、治療的に有効な量の上述の式I化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することを含む、心的外傷後ストレス障害の治療方法に関する。  A further aspect of the present invention provides post-traumatic stress comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula I as described above or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof in the body of an animal, including a human. The present invention relates to a method for treating a disorder.

＜医薬調合物＞
本発明の化合物は、単回または複数回投与で、単独でまたは薬学的に許容されるキャリアーまたは賦形剤と組み合わせて、投与することができる。本発明による医薬調合物は、その他の公知のアジュバントおよび賦形剤と同様に、薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような従来の技術に従って製剤化することができる。<Pharmaceutical formulation>
The compounds of the invention can be administered in single or multiple doses, alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. The pharmaceutical formulations according to the invention, as well as other known adjuvants and excipients, together with pharmaceutically acceptable carriers or diluents, are described in `` Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995 ”.

前記医薬調合物は、特に、経口、 直腸、 経鼻、 肺、 局所（口腔および舌下腺（sublingual）を含む）、 経皮、 嚢内（intracisternal）、 腹腔内、 膣および非経口 （皮下、 筋肉内、 髄腔内（intrathecal）、 静脈内および皮内を含む）経路のような適切な経路、好ましくは経口経路による投与のために製剤化することができる。好ましい経路は、治療対象者の一般的な状態および年齢、治療されるべき状態の性質および選択される有効成分に依存するということは認識されるだろう。  Said pharmaceutical formulations are in particular oral, rectal, nasal, lung, topical (including oral and sublingual), transdermal, intracisternal, intraperitoneal, vaginal and parenteral (subcutaneous, muscle It can be formulated for administration by any suitable route, such as the internal, intrathecal, intravenous and intradermal routes, preferably the oral route. It will be appreciated that the preferred route will depend on the general condition and age of the subject to be treated, the nature of the condition to be treated and the active ingredient chosen.

経口投与のための医薬調合物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠（dragees）、 丸剤（pills）、ロゼンジ（lozenges）、散剤および顆粒剤のような固体の剤形が含まれる。適当な場合には、腸溶コーティング（enteric coatings）のようなコーティングを伴って製造することができ、またはそれらは有効成分を徐放もしくは持続放出のような制御放出（controlled release）をするように公知の方法によって製剤化することもできる。  Pharmaceutical formulations for oral administration include solid dosage forms such as capsules, tablets, dragees, pills, lozenges, powders and granules. Where appropriate, they can be manufactured with coatings such as enteric coatings, or they can provide a controlled release such as sustained or sustained release of the active ingredient. It can also be formulated by a known method.

経口投与のための液体の剤形には、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。  Liquid dosage forms for oral administration include solutions, emulsions, suspensions, syrups and elixirs.

非経口投与のための医薬調合物には、使用に先立って注射用滅菌溶液または分散剤で再構成される滅菌散剤と同様に、滅菌した水系および非水系の注射溶液、分散剤 、懸濁剤または乳剤が含まれる。デポー注射製剤（Depot injectable formulations）もまた本発明の範囲に含まれる。  Pharmaceutical formulations for parenteral administration include sterile aqueous and non-aqueous injection solutions, dispersions, suspensions, as well as sterile powders reconstituted with sterile injection solutions or dispersions prior to use. Or an emulsion is included. Depot injectable formulations are also within the scope of the present invention.

その他の適当な投与形態としては、坐剤、 スプレー剤、 軟膏、 クリーム剤、 ゲル剤、 吸入剤、 皮膚パッチ剤（dermal patches）、 インプラント等が含まれる。  Other suitable dosage forms include suppositories, sprays, ointments, creams, gels, inhalants, dermal patches, implants and the like.

典型的な経口用量は、1日につき体重1 kgあたり約0.001〜約100 mg、好ましくは1日につき体重1 kgあたり約0.01〜約50 mg、さらに好ましくは1日につき体重1 kgあたり約0.05〜約10 mgの範囲内であり、1〜3回投与のように1回または2回以上投与される。正確な用量は、投与の頻度および形態、治療対象の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される状態の性質および重篤度、および治療される付随した疾患、および当業者にとっては明らかなその他の因子に依存する。  A typical oral dose is about 0.001 to about 100 mg per kg body weight per day, preferably about 0.01 to about 50 mg per kg body weight per day, more preferably about 0.05 to about 0.05 to 1 kg per body weight per day. It is in the range of about 10 mg and is administered once or more than once, such as 1-3 times. The exact dose will be apparent to the skilled person in the frequency and form of administration, sex of the subject to be treated, age, weight and general condition, nature and severity of the condition being treated, and the associated disease being treated Depends on other factors.

製剤は、当業者に公知の方法により、都合よくは単位剤形（unit dosage form）で存在することができる。1日あたり１から3回までのような1日あたり1回または2回以上の経口投与のための典型的な単位剤形は、0.01〜約1000 mg、好ましくは約0.05〜約500 mg、およびさらに好ましくは約0.5〜約200 mgまでを含むことができる。  The formulation may conveniently be present in unit dosage form by methods known to those skilled in the art. Typical unit dosage forms for oral administration one or more times per day, such as 1 to 3 times per day, are 0.01 to about 1000 mg, preferably about 0.05 to about 500 mg, and More preferably from about 0.5 to about 200 mg can be included.

静脈内、 髄腔内、 筋肉内および類似の投与のような非経口経路のための用量は、典型的には経口投与で用いられる用量のほぼ半分程度である。  Doses for parenteral routes such as intravenous, intrathecal, intramuscular and similar administration are typically on the order of about half of those used for oral administration.

本発明の化合物は、概して、遊離物質としてまたはその薬学的に許容される塩として利用される。1つの例は、遊離酸が有効性を有する化合物の塩基付加塩である。式（I）の化合物が遊離酸を含む場合には、前記塩は、通常の方法により、式（I）の化合物の遊離酸の溶液または懸濁液を、化学的当量の薬学的に許容される塩基で処理することによって製造することができる。代表的な例は上述のとおりである。  The compounds of this invention are generally utilized as the free substance or as a pharmaceutically acceptable salt thereof. One example is a base addition salt of a compound for which the free acid is effective. If the compound of formula (I) contains a free acid, the salt can be converted into a chemical equivalent of a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable solution or suspension of the free acid of the compound of formula (I) by conventional methods. Can be produced by treating with a base. A typical example is as described above.

非経口投与のために、式（I）の新規化合物の滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、ビタミンE水溶液またはゴマ油またはピーナッツ油における溶液が使用される。前記水溶液は必要な場合に適当に緩衝され、十分な生理食塩水またはグルコースを用いて液体の希釈剤によりまず等張化される。前記水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適している。使用される前記の滅菌された水系媒体はすべて当業者に公知の標準的な技術により、容易に利用することができる。  For parenteral administration, sterile aqueous solutions of the new compounds of formula (I), aqueous propylene glycol, aqueous vitamin E or solutions in sesame oil or peanut oil are used. The aqueous solution is suitably buffered when necessary and is first made isotonic with a liquid diluent using sufficient saline or glucose. Said aqueous solution is particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. Any of the above sterilized aqueous media used can be readily utilized by standard techniques known to those skilled in the art.

適切な薬学的キャリアーには、不活性な固体の希釈剤または増量剤、滅菌水溶液および様々な有機溶剤が含まれる。固体のキャリアーの例は、ラクトース、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、タルク（talc）、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア（acacia）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸セルロースおよびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体のキャリアーの例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。同様に前記キャリアーまたは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような本技術分野で公知の徐放物質を、単独でまたはワックス（wax）と混合して含むことができる。式（I）の新規化合物および薬学的に許容されるキャリアーを組み合わせることにより形成される医薬調合物は、開示された投与経路に適した種々の投与形態で容易に投与される。前記製剤は、当業者に公知の方法により、都合よくは単位剤形で存在することができる。  Suitable pharmaceutical carriers include inert solid diluents or extenders, sterile aqueous solutions and various organic solvents. Examples of solid carriers are lactose, gypsum, sucrose, cyclodextrin, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, cellulose stearate and lower alkyl ethers of cellulose. Examples of liquid carriers include syrup, peanut oil, olive oil, phospholipids, fatty acids, fatty acid amines, polyoxyethylene and water. Similarly, the carrier or diluent may include sustained release materials known in the art, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or mixed with a wax. Pharmaceutical formulations formed by combining a novel compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier are readily administered in a variety of dosage forms suitable for the disclosed route of administration. The formulation may conveniently be present in unit dosage form by methods known to those skilled in the art.

経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の有効成分を含むカプセル剤または錠剤のような個別の単位として存在することができ、それらは適当な賦形剤を含むことができる。さらに、経口に利用することができる製剤は、散剤または顆粒剤、水系もしくは非水系液体での液剤もしくは懸濁剤、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤の形態でよい。  Formulations of the present invention suitable for oral administration can be presented as discrete units, such as capsules or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient, which can contain suitable excipients. . Furthermore, formulations which can be used orally may be in the form of powders or granules, solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids, or oil-in-water or water-in-oil liquid emulsions.

経口投与に固体のキャリアーが使用される場合には、調合物は錠剤か、散剤または小丸薬（pellet）の形態で硬ゼラチンカプセルに収納されているか、またはトローチ剤またはロゼンジの形態でよい。  When a solid carrier is used for oral administration, the preparation can be enclosed in hard gelatin capsules in the form of tablets, powder or pellets, or in the form of a lozenge or lozenge.

固体のキャリアーの量は幅広く変化するが、通常、約25 mg〜約1 gである。  The amount of solid carrier will vary widely but will usually be from about 25 mg to about 1 g.

液体のキャリアーが使用される場合には、調合物はシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤または水系もしくは非水系の液体懸濁液もしくは溶液のような注射用の滅菌された液体の形態でよい。  If a liquid carrier is used, the preparation may be in the form of a syrup, emulsion, soft gelatin capsule or sterile liquid for injection such as an aqueous or nonaqueous liquid suspension or solution.

さらなる態様において、本発明は、下記の「式Iの化合物の製造方法」の項におけるような、式Iの化合物を製造する方法、特に方法a、bおよびcに関する。本発明のさらなる態様としては、スキーム1〜4に開示される中間体の製造、およびそれらの中間体も挙げられる。  In a further aspect, the present invention relates to a method for preparing a compound of formula I, in particular methods a, b and c, as in the section "Method for preparing a compound of formula I" below. Additional embodiments of the present invention also include the preparation of intermediates disclosed in Schemes 1-4, and intermediates thereof.

＜式Ｉの化合物の製造方法＞
本発明化合物は、以下の一般的な方法により製造される。<Method for Producing Compound of Formula I>
The compound of the present invention is produced by the following general method.

方法a：式IIのアルキル化剤と式IIIのアミンとの反応。  Method a: Reaction of an alkylating agent of formula II with an amine of formula III.

置換基R¹〜R⁵、n、mおよびpは上述の定義のとおりである。LGは脱離基を意味し、典型的にはハライド、メタンスルホネート、トシレート、またはトリフルオロメタンスルホネートである。前記反応は、典型的には、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムのような無機塩基、またはN-エチルジイソプロピルアミンのような有機塩基を含むエタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような適当な溶剤中で、40〜80℃の上昇させた温度において行われる。R⁵が水素である式Iの化合物は、R⁵が上述の定義どおりであるか、または不溶性ポリマーである対応するエステルCOOR⁵の加水分解により製造することができる。これは、例えば、アルコール溶剤において水酸化ナトリウム水溶液を用いる塩基性条件下で、または第三級ブチルエステルの加水分解または不溶性ポリマーからの切断における酸性条件下で行われる。The substituents R^{1 to} R⁵ , n, m and p are as defined above. LG means a leaving group, typically a halide, methanesulfonate, tosylate, or trifluoromethanesulfonate. The reaction is typically carried out in a suitable solvent such as ethanol, N, N-dimethylformamide or acetonitrile containing an inorganic base such as potassium carbonate or cesium carbonate, or an organic base such as N-ethyldiisopropylamine. At an elevated temperature of 40-80 ° C. Compounds of formula I wherein R⁵ is hydrogen can be prepared by hydrolysis of the corresponding ester COOR⁵ where R⁵ is as defined above or is an insoluble polymer. This is done, for example, under basic conditions using aqueous sodium hydroxide in an alcohol solvent or under acidic conditions in the hydrolysis or cleavage of tertiary butyl esters from insoluble polymers.

方法b：式Iの本発明化合物は、例えばテトラヒドロフラン中のボラン-メチルスルフィド錯体を用いる、エステルの存在下でのアミド結合の選択的還元により、式IVの中間体から製造することもできる。  Method b: Compounds of the invention of formula I can also be prepared from intermediates of formula IV by selective reduction of the amide bond in the presence of an ester, for example using a borane-methyl sulfide complex in tetrahydrofuran.

方法c：式Iの化合物は、同一の式Iの中間体であって、式中、R⁵は上述のように定義されるが水素は除かれ、R²およびR³は上述のように定義され、典型的には、R²および／またはR³はハライド、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフレート）またはノナフレートであり、R⁴、nおよびmは上述のように定義され、そしてsは1または2である前記中間体から製造することもできる。これらの化合物は、その後、C-CおよびC-Nカップリングに使用される。Method c: The compound of formula I is the same intermediate of formula I, wherein R⁵ is defined as above but hydrogen is excluded and R² and R³ are defined as above. Typically, R² and / or R³ is a halide, trifluoromethanesulfonyloxy (triflate) or nonaflate, R⁴ , n and m are defined as above and s is 1 or 2 It can also be produced from the above intermediate. These compounds are then used for CC and CN coupling.

置換基R¹〜R⁵、n、mおよびpが上述のように定義される式IIの中間体は、スキーム1に記載されるように製造することができる。Intermediates of formula II in which the substituents R^{1 to} R⁵ , n, m and p are defined as described above can be prepared as described in Scheme 1.

スキーム1
置換基R¹〜R⁵、n、mおよびpは上述のように定義され、PGは、テトラヒドロピラニル（THP）またはtertブチルジメチルシリル（TBDSM）のような保護基を意味する。式Vの3-フェニルインダン-1-オンおよび式VIの3-フェニルインダン-1-オールは、例えば「Boegesoe et al Journal of Medicinal Chemistry (1983), 26(7), 935-47」または「Sommer et al, Journal of Organic Chemistry, (1990), 55 (16), 4822-4827」に記載される製造方法において公知である。3-フェニルインダン-1-オンは、例えば、メタノールまたはエタノール中の水素化ホウ素ナトリウム、または当業者に公知のケトンの還元のための類似の試薬を用いて、対応するインダノールに還元することができる。アルコールVIの対応する式VIIの1-フェニル-インダンへのさらなる還元は、「Miyai et al, Synlett, 1999,2,182」の方法を用いるクロロジメチルシランおよび三塩化インジウムの使用、または氷酢酸におけるヨウ化水素および赤リンの使用により行われる。その後、式VIIの中間体は、ジメチルスルホキシドにおける水素化ナトリウムを用いて、保護された1-ブロモアルキルアルコールでアルキル化することができ、式VIIIの中間体が得られる。この保護基は、典型的にはtertブチルジメチルシリル（TBDMS）またはテトラヒドロピラニル（THP）のようなシリル保護基である。テトラヒドロフランにおけるテトラブチルアンモニウムフロリドを用いる保護基の除去により、式IXの中間体アルコールが得られる。式IXのアルコールの式IIのブロミドへの変換は、当業者にとって標準的な方法、例えばジクロロメタンにおける四臭化炭素およびポリマー担持トリフェニルホスフィンの使用による。Scheme 1
The substituents R^{1 to} R⁵ , n, m and p are defined as above and PG means a protecting group such as tetrahydropyranyl (THP) or tertbutyldimethylsilyl (TBDSM). 3-phenylindan-1-ones of the formula V and 3-phenylindan-1-ols of the formula VI are for example “Boegesoe et al Journal of Medicinal Chemistry (1983), 26 (7), 935-47” or “Sommer”. et al, Journal of Organic Chemistry, (1990), 55 (16), 4822-4827 ”. 3-Phenylindan-1-one can be reduced to the corresponding indanol using, for example, sodium borohydride in methanol or ethanol, or similar reagents known to those skilled in the art for the reduction of ketones. . Further reduction of alcohol VI to the corresponding formula VII 1-phenyl-indane can be achieved by using chlorodimethylsilane and indium trichloride using the method of “Miyai et al, Synlett, 1999, 2,182” or iodination in glacial acetic acid. This is done by using hydrogen and red phosphorus. The intermediate of formula VII can then be alkylated with protected 1-bromoalkyl alcohol using sodium hydride in dimethyl sulfoxide to give the intermediate of formula VIII. This protecting group is typically a silyl protecting group such as tertbutyldimethylsilyl (TBDMS) or tetrahydropyranyl (THP). Removal of the protecting group using tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran provides the intermediate alcohol of formula IX. Conversion of the alcohol of formula IX to the bromide of formula II is by standard methods for those skilled in the art, such as the use of carbon tetrabromide and polymer supported triphenylphosphine in dichloromethane.

式IVの中間体は、スキーム2に記載されるように製造することができる。  Intermediates of formula IV can be prepared as described in Scheme 2.

スキーム2
式IVの中間体は、スキーム2に記載される合成手順を用いて製造することができる。式Xの置換されたインダン-1-オンは市販のものを利用することができ、またはその製造方法は文献に記載されている。式Xのインダノンを、Knoevenagel反応においてシアノ酢酸エチルエステルを用いて変換することにより、式XIの2-シアノ-2-(インダン-1-イリデン) 酢酸エチルエステルが得られる。置換されたフェニルマグネシウムブロミドの銅触媒による1,4付加により、中間体XIIが得られる。塩基性条件下でのエチルエステルの加水分解、それに続くニトリル基の酸性加水分解、および引き続いての脱炭酸反応により、式XIIIの1-フェニル-インダン-1-酢酸が得られる。式XIIIの中間体のラセミ混合物のエナンチオマーは、スキーム3に示されるように製造することができる。式XIIIの中間体の式XIVのN-(1-(R)-フェニル-エチル)-2-(1-フェニル-インダン-1-イル)-アセトアミド誘導体への変換は、標準的な条件下で行われる。これらはフラッシュクロマトグラフィーにより分離することができ、その後、分離されたジアステレオ異性体は鏡像異性的に純粋な式XIIIの1-フェニル-インダン-1-酢酸に加水分解することができる。Scheme 2
Intermediates of formula IV can be prepared using the synthetic procedure described in Scheme 2. The substituted indan-1-ones of formula X are available commercially or their methods of preparation are described in the literature. Conversion of indanone of formula X with cyanoacetic acid ethyl ester in the Knoevenagel reaction yields 2-cyano-2- (indan-1-ylidene) acetic acid ethyl ester of formula XI. 1,4-catalyzed addition of substituted phenylmagnesium bromide gives intermediate XII. Hydrolysis of the ethyl ester under basic conditions, followed by acidic hydrolysis of the nitrile group, and subsequent decarboxylation yields 1-phenyl-indan-1-acetic acid of formula XIII. Enantiomers of racemic mixtures of the intermediate of formula XIII can be prepared as shown in Scheme 3. Conversion of the intermediate of formula XIII to the N- (1- (R) -phenyl-ethyl) -2- (1-phenyl-indan-1-yl) -acetamide derivative of formula XIV under standard conditions Done. These can be separated by flash chromatography, after which the separated diastereoisomers can be hydrolyzed to enantiomerically pure 1-phenyl-indan-1-acetic acid of formula XIII.

スキーム3
sが1である式IVの中間体の製造には、スキーム4に示される手順による式XIIIの中間体の同族体化（homologate）が必要である。Scheme 3
Preparation of an intermediate of formula IV where s is 1 requires homologation of the intermediate of formula XIII by the procedure shown in Scheme 4.

スキーム4
sが1である式XIIIのカルボン酸中間体を、ボラン-テトラヒドロフラン錯体のような標準的な条件を用いて還元することにより、式IXの対応するアルコールが得られる。テトラヒドロフラン中における四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いる該アルコールの臭素化により、式XIIのブロミドが得られる。アルカリ金属のシアン化塩（alkaline metal cyanide salt）での処理により式XVのニトリルが得られる。酸性条件下での式XVの中間体の加水分解により、式XIIIの同族体化（homologated）カルボン酸が得られる。スキーム4において生成する式IIの中間体は方法aにおいても使用できることに留意すべきである。Scheme 4
Reduction of the carboxylic acid intermediate of formula XIII where s is 1 using standard conditions such as borane-tetrahydrofuran complex provides the corresponding alcohol of formula IX. Bromination of the alcohol with carbon tetrabromide and triphenylphosphine in tetrahydrofuran gives the bromide of formula XII. Treatment with an alkali metal cyanide salt gives the nitrile of formula XV. Hydrolysis of the intermediate of formula XV under acidic conditions yields a homologated carboxylic acid of formula XIII. Note that the intermediate of formula II generated in scheme 4 can also be used in method a.

中間体の酸である式XIIIをその後、例えばテトラヒドロフラン中において1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドおよび4-ジメチルアミノピリジンを用いる標準的なペプチドカップリング条件を用いて、式IIIのアミノ酸誘導体と結合させることにより、式IVの中間体を得ることができる。  The intermediate acid, Formula XIII, is then converted to Formula III using standard peptide coupling conditions using, for example, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and 4-dimethylaminopyridine in tetrahydrofuran. The intermediate of formula IV can be obtained by coupling with an amino acid derivative of

式IIIのアミノ酸誘導体は、市販のものを利用することができ、またはそれらの合成については文献に記載されている。N-メチル-L-アラニンブチルエステルおよびN-Me-D-アラニンブチルエステルは、「Van der Auwera et al Intl. J. Pep. Prot. Res. (1988), 31(2), 186-91」の方法に従って製造することができる。  Commercially available amino acid derivatives of formula III are available or their synthesis is described in the literature. N-methyl-L-alanine butyl ester and N-Me-D-alanine butyl ester are described in “Van der Auwera et al Intl. J. Pep. Prot. Res. (1988), 31 (2), 186-91”. It can be manufactured according to the method.

（全般的な方法）
分析LC-MSデータは、APPI源を装備したPE Sciex API 150EX装置およびShimadzu LC-8A/SLC-10A LCシステムで得た。カラム：粒子サイズ3.5 μmの 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 カラム；溶剤系：A = 水/トリフルオロ酢酸(100:0.05) および B = 水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 (5:95:0.03)；方法：4分間で90% A から100% Bまでおよび流速2 mL/分の直線的勾配による溶出。純度はUV (254 nm) およびELSD トレース（trace）の積分（integration）により決定した。保持時間 (RT) は分で表す。(General method)
Analytical LC-MS data was obtained on a PE Sciex API 150EX instrument equipped with an APPI source and a Shimadzu LC-8A / SLC-10A LC system. Column: 30 x 4.6 mm Waters Symmetry C18 column with a particle size of 3.5 μm; solvent system: A = water / trifluoroacetic acid (100: 0.05) and B = water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (5: 95: 0.03); method : Elution with a linear gradient from 90% A to 100% B over 4 minutes and a flow rate of 2 mL / min. Purity was determined by integration of UV (254 nm) and ELSD trace. Retention time (RT) is expressed in minutes.

LC-MS-分取精製（Preparative LC-MS-purification）は、APCI源を有する類似の装置で行った。カラム：粒子サイズ5 μmの50 X 20 mm YMC ODS-A；方法：7分間で80% A から100% Bまでおよび流速22.7 mL/分の直線的勾配による溶出。留分の回収は、分流式MS 検出（split-flow MS detection）により行った。
¹H NMRスペクトルはBruker Avance DRX500 装置、Varian Unity Inova 400分光計において500.13 MHzで、またはBruker AC 250装置における250.13 MHzで記録した。重水素置換塩化メチレン（99.8%D）、クロロホルム（99.8%D）またはジメチルスルホキシド（99.8%D）を溶剤として使用した。TMSを内部参照標準として使用した。化学シフトはppm値で表す。以下の略語: s =シングレット（singlet）、 d =ダブレット（doublet）、t =トリプレット（triplet）、 q = カルテット（quartet）、 qui = クインテット（quintet）、 h = ヘプテット（heptet）、 dd = ダブルダブレット（double doublet）、 dt =ダブルトリプレット（double triplet）、 dq = ダブルカルテット（double quartet）、 tt = トリプレットのトリプレット（triplet of triplets）、 m = マルチプレット（multiplet）および b = ブロードなシングレット（broad singlet）を、NMRシグナルの多重度に関して使用する。Preparative LC-MS-purification was performed on a similar instrument with an APCI source. Column: 50 X 20 mm YMC ODS-A with 5 μm particle size; Method: Elution with a linear gradient from 80% A to 100% B in 7 minutes and a flow rate of 22.7 mL / min. The fraction was collected by split-flow MS detection.
¹ H NMR spectra were recorded at 500.13 MHz on a Bruker Avance DRX500 instrument, a Varian Unity Inova 400 spectrometer, or 250.13 MHz on a Bruker AC 250 instrument. Deuterium-substituted methylene chloride (99.8% D), chloroform (99.8% D) or dimethyl sulfoxide (99.8% D) was used as a solvent. TMS was used as an internal reference standard. Chemical shifts are expressed in ppm. The following abbreviations: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, qui = quintet, h = heptet, dd = double doublet (Double doublet), dt = double triplet, dq = double quartet, tt = triplet of triplets, m = multiplet and b = broad singlet ) Is used for the multiplicity of NMR signals.

イオン交換クロマトグラフィーには以下の物質：Varian社製SCX-カラムMega Bond Elut^(R) (1 g)（Chrompack cat. No. 220776）を使用した。使用する前に、メタノール（3 mL）における酢酸の10%溶液でSCX-カラムの前処理を行った。照射による錯体解離（de-complexation） のために、Philipps社製の紫外線光源（300 W）を使用した。Ion-exchange chromatography The following materials were used: Varian Inc. SCX- column^{Mega Bond Elut (R) (1} g) (Chrompack cat No. 220776.). Prior to use, the SCX-column was pretreated with a 10% solution of acetic acid in methanol (3 mL). An ultraviolet light source (300 W) from Philipps was used for de-complexation by irradiation.

＜出発物質：3-(4-クロロフェニル)-5,6-ジフルオロインダン-1-オールの製造＞
3-(4-クロロ-フェニル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオン酸の製造
3,4-ビスフルオロ-ブロモベンゼン （154g、0.8 mol）およびマグネシウム（21g、0.875mol）を乾燥エーテル（500 mL）に溶解させ、30分間加熱還流を行い、その後、トルエン（500 mL）に溶解した3-(4-クロロ-フェニル)-2-シアノ-アクリル酸エチルエステル（189g、0.8 mol）を添加して、そしてエーテルを反応液から連続的に留去した。この蒸留は、溶液温度が80℃に達するまで継続した。その後、混合物を30分間加熱還流し、氷および12 M HCl（100 mL）中に注ぎ入れた。有機相を分離し、ここに9M NaOH（100 mL）および水（200 mL）を添加した。混合物を30分間還流し、その後、室温に冷却した。相を分離し、水性層を分離して、その後、濃HClで酸性化した。トルエンを添加し、相を分離した。有機相を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。その後、中間体3-(4-クロロ-フェニル)-2-シアノ-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオン酸（250g）を酢酸（300mL）、水（300 mL）および硫酸（300 mL）に溶解した。該混合物を5時間加熱還流し、その後、氷に注ぎ入れた。結晶質の酸をろ過し、エーテルに溶解し、そして乾燥した（MgSO₄）。エーテル溶液をビーカーに移し、ヘキサン（1.5L）を添加した蒸気浴（steam bath）において蒸発させることにより、表題の酸を得た。収量134g。<Starting material: Production of 3- (4-chlorophenyl) -5,6-difluoroindan-1-ol>
Preparation of 3- (4-chloro-phenyl) -3- (3,4-difluoro-phenyl) -propionic acid
3,4-bisfluoro-bromobenzene (154 g, 0.8 mol) and magnesium (21 g, 0.875 mol) are dissolved in dry ether (500 mL), heated to reflux for 30 minutes, and then dissolved in toluene (500 mL) 3- (4-Chloro-phenyl) -2-cyano-acrylic acid ethyl ester (189 g, 0.8 mol) was added and the ether was continuously distilled off from the reaction. This distillation was continued until the solution temperature reached 80 ° C. The mixture was then heated to reflux for 30 minutes and poured into ice and 12 M HCl (100 mL). The organic phase was separated and 9M NaOH (100 mL) and water (200 mL) were added thereto. The mixture was refluxed for 30 minutes and then cooled to room temperature. The phases were separated and the aqueous layer was separated then acidified with concentrated HCl. Toluene was added and the phases were separated. The organic phase was dried (MgSO4), filtered and concentrated under reduced pressure. The intermediate 3- (4-chloro-phenyl) -2-cyano-3- (3,4-difluoro-phenyl) -propionic acid (250 g) was then added to acetic acid (300 mL), water (300 mL) and sulfuric acid (300 mL). The mixture was heated to reflux for 5 hours and then poured into ice. The crystalline acid was filtered, dissolved in ether and dried (MgSO₄ ). The ether solution was transferred to a beaker and evaporated in a steam bath to which hexane (1.5 L) was added to give the title acid. Yield 134g.

3-(4-クロロ-フェニル)-5,6-ジフルオロ-インダン-1-オンの製造
塩化チオニル（100 mL）を含むDMF（0.5 L）に溶解した3-(4-クロロ-フェニル)-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオン酸（134g、0.45 mol）を蒸気浴上で1時間加熱した。該溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、ジクロロメタン（500 mL）に溶解して、その後、三塩化アルミニウム（78g）のジクロロメタン溶液（1 L）にゆっくりと添加した。この混合物を1時間加熱還流し、その後、氷上に注ぎ入れ、そして相を分離した。有機相を分離し、水および1N NaOHで洗浄した。その後、有機相をジクロロメタンを用いて溶出するシリカプラグ（silica plug）を通してろ過した。有機相を乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮し、そして、生成物をシクロヘキサンから再結晶化させることにより、表題生成物および6-クロロ-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-インダン-1-オンを1：1混合物として得た。Preparation of 3- (4-chloro-phenyl) -5,6-difluoro-indan-1-one 3- (4-Chloro-phenyl) -3 dissolved in DMF (0.5 L) containing thionyl chloride (100 mL) -(3,4-Difluoro-phenyl) -propionic acid (134 g, 0.45 mol) was heated on a steam bath for 1 hour. The solution was concentrated on a rotary evaporator, dissolved in dichloromethane (500 mL) and then slowly added to a solution of aluminum trichloride (78 g) in dichloromethane (1 L). The mixture was heated to reflux for 1 hour, then poured onto ice and the phases separated. The organic phase was separated and washed with water and 1N NaOH. The organic phase was then filtered through a silica plug eluting with dichloromethane. The organic phase is dried (MgSO4), filtered, concentrated under reduced pressure, and the product is recrystallized from cyclohexane to give the title product and 6-chloro-3- (3,4-difluoro-phenyl). ) -Indan-1-one was obtained as a 1: 1 mixture.

3-(4-クロロフェニル)-5,6-ジフルオロインダン-1-オールの製造
3-(4-クロロ-フェニル)-5,6-ジフルオロ-インダン-1-オンおよび6-クロロ-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-インダン-1-オンの1:1混合物（80g）を、エタノール（500 mL）に溶解し、該溶液に水素化ホウ素ナトリウム（5g）を添加した。この混合物を1時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル相を1M HCLで洗浄した。エーテル相をシクロヘキサン（500 mL）で希釈し、3-(4-クロロフェニル)-5,6-ジフルオロインダン-1-オールを該溶液から再結晶化させた（10g）。mp. 96-98^oC。Production of 3- (4-chlorophenyl) -5,6-difluoroindan-1-ol
1: 1 mixture of 3- (4-chloro-phenyl) -5,6-difluoro-indan-1-one and 6-chloro-3- (3,4-difluoro-phenyl) -indan-1-one (80 g ) Was dissolved in ethanol (500 mL) and sodium borohydride (5 g) was added to the solution. The mixture was stirred for 1 hour. The mixture was diluted with water and extracted with ether. The ether phase was washed with 1M HCL. The ether phase was diluted with cyclohexane (500 mL) and 3- (4-chlorophenyl) -5,6-difluoroindan-1-ol was recrystallized from the solution (10 g). mp. 96-98^o C.

＜出発物質 3-(4-メチル-フェニル)-6-クロロ-インダン-1-オンの製造＞
（3-アミノ-6-クロロ-1-シアノ-1-p-トリル-1H-インデン-2-カルボン酸メチルエステルの製造）
4-メチル-ベンジルニトリル（23g、0.17 mol）および4-クロロ-2-フルオロ-ベンゼンニトリル（23g、0.16 mol）を、カリウムtert-ブトキシド（37g、0.33mol）のDMF溶液（250 mL）に室温で添加した。該混合物を45分間撹拌し，その後、クロロ酢酸メチルエステル（20 ML）を滴加した。反応を常温（ambient temperature）で4時間撹拌し、その後で氷に注ぎ入れた。表題化合物を結晶化し、ろ過し、その後水およびエーテルで洗浄した。収量は34g、64%。<Production of starting material 3- (4-methyl-phenyl) -6-chloro-indan-1-one>
(Production of 3-amino-6-chloro-1-cyano-1-p-tolyl-1H-indene-2-carboxylic acid methyl ester)
4-Methyl-benzylnitrile (23 g, 0.17 mol) and 4-chloro-2-fluoro-benzenenitrile (23 g, 0.16 mol) were added to potassium tert-butoxide (37 g, 0.33 mol) in DMF (250 mL) at room temperature. Added at. The mixture was stirred for 45 minutes, after which chloroacetic acid methyl ester (20 ML) was added dropwise. The reaction was stirred at ambient temperature for 4 hours before being poured into ice. The title compound crystallized and was filtered and then washed with water and ether. Yield 34g, 64%.

（3-(4-メチル-フェニル)-6-クロロ-インダン-1-オンの製造）
3-アミノ-6-クロロ-1-シアノ-1-p-トリル-1H-インデン-2-カルボン酸メチルエステル (32g) を酢酸（100 mL）に溶解し、90℃に加熱した。該混合物に濃H₂SO₄溶液（52 mL）および水（20 mL）を慎重に添加した。この混合物を115℃で3時間加熱し、冷却した後に氷上に移した。その後、該混合物をエーテルで抽出して、有機相を水で洗浄し、そしてその後に2N NaOHで抽出した。水性相を2M HClで酸性化し、得られた油状物を傾瀉（decanted）してNMP（100 mL）に溶解した。該溶液を140℃で90分加熱した。溶液を冷却し、少量の2N NaOHを含む氷に注ぎ入れた。表題化合物を沈殿させ、ろ過し、その後ジクロロメタンに再溶解させた。これをその後乾燥させ（MgSO₄）、ヘプタンを添加した。再結晶化させた表題化合物は、20g、m.p. 112-114℃である。(Production of 3- (4-methyl-phenyl) -6-chloro-indan-1-one)
3-Amino-6-chloro-1-cyano-1-p-tolyl-1H-indene-2-carboxylic acid methyl ester (32 g) was dissolved in acetic acid (100 mL) and heated to 90 ° C. To the mixture was carefully added concentrated H₂ SO₄ solution (52 mL) and water (20 mL). The mixture was heated at 115 ° C. for 3 hours, cooled and then transferred to ice. The mixture was then extracted with ether, the organic phase was washed with water and then extracted with 2N NaOH. The aqueous phase was acidified with 2M HCl and the resulting oil was decanted and dissolved in NMP (100 mL). The solution was heated at 140 ° C. for 90 minutes. The solution was cooled and poured into ice containing a small amount of 2N NaOH. The title compound was precipitated, filtered and then redissolved in dichloromethane. This was then dried (MgSO₄ ) and heptane was added. The recrystallized title compound is 20 g, mp 112-114 ° C.

＜式VIの中間体の製造＞
（3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-インダン-1-オール）
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-インダン-1-オン（Boegesoe et al Journal of Medicinal Chemistry (1983), 26(7), 935-47）（2.14 g）をエタノール（15 mL）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（95 mg、2.51 mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後にジエチルエーテルおよび水の混合物に溶解した。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（x2）で再抽出した。合わせたジエチルエーテル抽出物を乾燥し（MgSO₄）、ろ過して、減圧下で濃縮することにより、生成物を橙色の粘性油状物として得た。収量：2.14g、100%。<Production of intermediate of formula VI>
(3- (3,4-dichloro-phenyl) -indan-1-ol)
3- (3,4-Dichloro-phenyl) -indan-1-one (Boegesoe et al Journal of Medicinal Chemistry (1983), 26 (7), 935-47) (2.14 g) dissolved in ethanol (15 mL) did. Sodium borohydride (95 mg, 2.51 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated and then dissolved in a mixture of diethyl ether and water. The layers were separated and the aqueous layer was re-extracted with diethyl ether (x2). The combined diethyl ether extracts were dried (MgSO₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to give the product as an orange viscous oil. Yield: 2.14 g, 100%.

＜式VIIの中間体の製造＞
（1-(4-クロロフェニル)-5,6-ジフルオロインダン）
3-(4-クロロフェニル)-5,6-ジフルオロインダン-1-オール（3.0g、10.7 mmol）を氷酢酸（3 mL）に溶解し、赤リン（431 mg、13.9 mmol）およびヨウ化水素酸水溶液（57%）（3 mL）を窒素雰囲気下で添加した。反応を、18時間加熱還流した後に室温に冷却した。その後、該溶液を水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで希釈した。二相性混合物をろ過することにより、不溶性の副生成物を除去した。その後、有機層を分離し、水性層をジエチルエーテルで再抽出した。その後、合わせた有機抽出物を水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で蒸発させることにより淡黄色の油状物を得た。収量：2.6g、92%。<Production of intermediate of formula VII>
(1- (4-Chlorophenyl) -5,6-difluoroindane)
3- (4-Chlorophenyl) -5,6-difluoroindan-1-ol (3.0 g, 10.7 mmol) is dissolved in glacial acetic acid (3 mL), red phosphorus (431 mg, 13.9 mmol) and hydroiodic acid Aqueous solution (57%) (3 mL) was added under nitrogen atmosphere. The reaction was heated to reflux for 18 hours and then cooled to room temperature. The solution was then poured into water and diluted with diethyl ether. Insoluble by-products were removed by filtering the biphasic mixture. The organic layer was then separated and the aqueous layer was re-extracted with diethyl ether. The combined organic extracts were then washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to give a pale yellow oil. Yield: 2.6 g, 92%.

以下の中間体を類似の方法により製造した：
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-インダン-1-オールから1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-インダン
3-(4-フルオロ-フェニル)-6-クロロ-インダン-オールから
1-(4-フルオロ-フェニル)-6-クロロ-インダン
3-(4-メチル-フェニル)-6-クロロ-インダン-1-オールから
1-(4-メチル-フェニル)-6-クロロ-インダン。The following intermediates were prepared by a similar method:
3- (3,4-Dichloro-phenyl) -indan-1-ol to 1- (3,4-dichloro-phenyl) -indan
From 3- (4-fluoro-phenyl) -6-chloro-indan-ol
1- (4-Fluoro-phenyl) -6-chloro-indan
From 3- (4-methyl-phenyl) -6-chloro-indan-1-ol
1- (4-Methyl-phenyl) -6-chloro-indan.

（5-フルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-インダン）
6-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-インダン-1-オール（1.0g、4.07 mmol）をジクロロメタン（2.2 mL）に溶解し、5分間かけて、三塩化インジウム（0.045mg、0.20 mmol）およびジメチルクロロシラン（4 mL）の溶液に、窒素雰囲気下における室温で添加した。2.5時間後に、水およびジエチルエーテルを添加し、相を分離した。水性相をジエチルエーテル（2X）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。関連する留分から生成物を同定し、合わせた留分を減圧下で濃縮した。収量：937mg、94%。(5-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -indane)
6-Fluoro-3- (4-fluorophenyl) -indan-1-ol (1.0 g, 4.07 mmol) is dissolved in dichloromethane (2.2 mL) and indium trichloride (0.045 mg, 0.20 mmol) is added over 5 minutes. And a solution of dimethylchlorosilane (4 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere. After 2.5 hours, water and diethyl ether were added and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with diethyl ether (2X) and the combined organic extracts were dried (MgSO₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography eluting with hexane. The product was identified from the relevant fractions and the combined fractions were concentrated under reduced pressure. Yield: 937 mg, 94%.

＜式VIIIの中間体の製造＞
tert-ブチル-{3-[1-(4-クロロ-フェニル)-5,6-ジフルオロ-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シラン
窒素雰囲気下、50℃において、水素化ナトリウム（456 mg、11.4 mmol）を乾燥DMSO（8 mL）中で1時間撹拌した。その後、懸濁物を室温に冷却した後に、DMSO （1 mL）に溶解した3-(4-クロロフェニル)-5,6-ジフルオロインダン（2.6g、9.83 mmol）を、反応液に1分間かけて添加した。その後、溶液を室温で1時間撹拌した後に、DMSO（1 mL）に溶解した1-ブロモ-プロポキシ-tertブチル-ジメチル-シラン（2.83 g、11.2 mmol）を3分間かけて添加した。該溶液を21時間撹拌した後に、薄い懸濁液が形成する。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄して、そして、分離した有機層を少量のトルエンの存在下で蒸発させることにより、表題化合物を得た。収量：4.6g、107%。<Production of intermediate of formula VIII>
tert-Butyl- {3- [1- (4-chloro-phenyl) -5,6-difluoro-indan-1-yl] -propoxy} -dimethyl-silane Sodium hydride (456) at 50 ° C. under nitrogen atmosphere mg, 11.4 mmol) was stirred in dry DMSO (8 mL) for 1 hour. After cooling the suspension to room temperature, 3- (4-chlorophenyl) -5,6-difluoroindane (2.6 g, 9.83 mmol) dissolved in DMSO (1 mL) was added to the reaction solution over 1 minute. Added. The solution was then stirred at room temperature for 1 hour before 1-bromo-propoxy-tertbutyl-dimethyl-silane (2.83 g, 11.2 mmol) dissolved in DMSO (1 mL) was added over 3 minutes. After the solution is stirred for 21 hours, a thin suspension forms. The mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, and the separated organic layer was evaporated in the presence of a small amount of toluene to give the title compound. Yield: 4.6 g, 107%.

以下の中間体を類似の方法により製造した。
1-(3,4-ジクロロフェニル)-インダンおよび1-ブロモ-プロポキシ-tertブチル-ジメチル-シランからtert-ブチル-{3-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シラン
1-(4-フルオロ-フェニル)-5-フルオロ-インダンおよび1-ブロモ-プロポキシ-tertブチル-ジメチル-シランからtert-ブチル-{3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-フルオロ-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シラン
1-(4-フルオロ-フェニル)-6-クロロ-インダンおよび1-ブロモ-プロポキシ-tertブチル-ジメチル-シランからtert-ブチル-{3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-6-クロロ-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シラン
1-(4-メチル-フェニル)-6-クロロ-インダンおよび1-ブロモ-プロポキシ-tertブチル-ジメチル-シランからtert-ブチル-{3-[1-(4-メチル-フェニル)-6-クロロ-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シラン。The following intermediates were prepared by a similar method.
1- (3,4-dichlorophenyl) -indan and 1-bromo-propoxy-tertbutyl-dimethyl-silane to tert-butyl- {3- [1- (3,4-dichlorophenyl) -indan-1-yl]- Propoxy} -dimethyl-silane
1- (4-Fluoro-phenyl) -5-fluoro-indane and 1-bromo-propoxy-tertbutyl-dimethyl-silane to tert-butyl- {3- [1- (4-fluoro-phenyl) -5-fluoro -Indan-1-yl] -propoxy} -dimethyl-silane
1- (4-Fluoro-phenyl) -6-chloro-indane and 1-bromo-propoxy-tertbutyl-dimethyl-silane to tert-butyl- {3- [1- (4-fluoro-phenyl) -6-chloro -Indan-1-yl] -propoxy} -dimethyl-silane
1- (4-Methyl-phenyl) -6-chloro-indane and 1-bromo-propoxy-tertbutyl-dimethyl-silane to tert-butyl- {3- [1- (4-methyl-phenyl) -6-chloro -Indan-1-yl] -propoxy} -dimethyl-silane.

＜式IXの中間体の製造＞
（3-[1-(4-クロロ-フェニル)-5,6-ジフルオロ-インダン-1-イル]-プロパン-1-オール）
tert-ブチル-{3-[1-(4-クロロ-フェニル)-5,6-ジフルオロ-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シラン（4.29g、9.83 mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（90 mL）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド（THF において1M、10.8 mmol、10 mL）を添加した。その後、該溶液を室温で5時間撹拌した。その後、溶液を減圧下で蒸発させ、20：80そしてその後で33：67の割合にある酢酸エチル／シクロヘキサンを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を関連する留分から同定し、その後、該留分を合わせて減圧下で蒸発させることにより、無色の油状物として生成物を得た。収量2.1g、66%。<Production of intermediate of formula IX>
(3- [1- (4-Chloro-phenyl) -5,6-difluoro-indan-1-yl] -propan-1-ol)
tert-Butyl- {3- [1- (4-chloro-phenyl) -5,6-difluoro-indan-1-yl] -propoxy} -dimethyl-silane (4.29 g, 9.83 mmol) was dried in tetrahydrofuran (90 mL ) And tetrabutylammonium fluoride (1M in THF, 10.8 mmol, 10 mL) was added. The solution was then stirred at room temperature for 5 hours. The solution was then evaporated under reduced pressure and purified by flash chromatography eluting with ethyl acetate / cyclohexane in a ratio of 20:80 and then 33:67. The desired product was identified from the relevant fractions, which were then combined and evaporated under reduced pressure to give the product as a colorless oil. Yield 2.1 g, 66%.

以下の中間体を類似の方法で製造した：
tert-ブチル-{3-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シランから3-[1-(3,4 ジクロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロパン-1-オール
tert-ブチル-{3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-フルオロ-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シランから3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-5-フルオロ-インダン-1-イル]-プロパン-1-オール
tert-ブチル-{3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-6-クロロ-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シランから3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-6-クロロ--インダン-1-イル]-プロパン-1-オール
tert-ブチル-{3-[1-(4-メチル-フェニル)-6-クロロ-インダン-1-イル]-プロポキシ}-ジメチル-シランから3-[1-(4-メチル-フェニル)-6-クロロ--インダン-1-イル]-プロパン-1-オール。The following intermediates were prepared in an analogous manner:
tert-Butyl- {3- [1- (3,4-dichlorophenyl) -indan-1-yl] -propoxy} -dimethyl-silane to 3- [1- (3,4 dichloro-phenyl) -indan-1- Il] -propan-1-ol
tert-butyl- {3- [1- (4-fluoro-phenyl) -5-fluoro-indan-1-yl] -propoxy} -dimethyl-silane to 3- [1- (4-fluoro-phenyl) -5 -Fluoro-indan-1-yl] -propan-1-ol
tert-Butyl- {3- [1- (4-fluoro-phenyl) -6-chloro-indan-1-yl] -propoxy} -dimethyl-silane to 3- [1- (4-fluoro-phenyl) -6 -Chloro-indan-1-yl] -propan-1-ol
tert-Butyl- {3- [1- (4-methyl-phenyl) -6-chloro-indan-1-yl] -propoxy} -dimethyl-silane to 3- [1- (4-methyl-phenyl) -6 -Chloro-indan-1-yl] -propan-1-ol.

＜式IIの中間体の製造＞
（1-(3-ブロモ-プロピル)-5,6-ビスフルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダン）
3-[1-(4-クロロ-フェニル)-5,6-ジフルオロ-インダン-1-イル]-プロパン-1-オール（2.1g、6.51 mmol）および四臭化炭素（2.16g、6.51 mmol）を室温でジクロロメタン（60 mL）に溶解した。該溶液にトリフェニルホスフィン（2.76g、10.55 mmol）を2分間で添加した。該溶液を室温で18時間撹拌した。さらなる量の四臭化炭素（400mg、1.3 mmol）を添加し、該溶液を室温で16時間撹拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を、ジクロロメタンそしてその後でジクロロメタン／メタノール（19：1）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を関連する留分からtlcにより同定した。その後、これらを合わせ減圧下で濃縮することにより油状物を得た。収量：1.5g、60%。<Production of intermediate of formula II>
(1- (3-Bromo-propyl) -5,6-bisfluoro-1- (4-fluoro-phenyl) -indane)
3- [1- (4-Chloro-phenyl) -5,6-difluoro-indan-1-yl] -propan-1-ol (2.1 g, 6.51 mmol) and carbon tetrabromide (2.16 g, 6.51 mmol) Was dissolved in dichloromethane (60 mL) at room temperature. To the solution was added triphenylphosphine (2.76 g, 10.55 mmol) over 2 minutes. The solution was stirred at room temperature for 18 hours. An additional amount of carbon tetrabromide (400 mg, 1.3 mmol) was added and the solution was stirred at room temperature for 16 hours. The solution was then concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by flash chromatography eluting with dichloromethane and then dichloromethane / methanol (19: 1). The product was identified by tlc from the relevant fractions. Thereafter, these were combined and concentrated under reduced pressure to obtain an oily substance. Yield: 1.5g, 60%.

以下の化合物を類似の方法で製造した：
1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-インダンから1-(3-ブロモ-プロピル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-インダン
1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-5-フルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダンから1-(3-ブロモ-プロピル)-5-フルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダン
1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-6-クロロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダンから1-(3-ブロモ-プロピル)-6-クロロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダン
1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-6-クロロ-1-(4-メチル-フェニル)-インダンから1-(3-ブロモ-プロピル)-6-クロロ-1-(4-メチル-フェニル)-インダン
1(R)-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダンから1(R)-(2-ブロモ-エチル)-6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン
1(S)-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダンから1(S)-(2-ブロモ-エチル)-6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン
1-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダンから1-(2-ブロモ-エチル)-5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン
1-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダンから1-(2-ブロモ-エチル)-5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン。The following compounds were prepared in an analogous manner:
1- (3-hydroxy-propyl) -1- (3,4-dichloro-phenyl) -indane to 1- (3-bromo-propyl) -1- (3,4-dichloro-phenyl) -indane
1- (3-hydroxy-propyl) -5-fluoro-1- (4-fluoro-phenyl) -indane to 1- (3-bromo-propyl) -5-fluoro-1- (4-fluoro-phenyl)- Indan
1- (3-hydroxy-propyl) -6-chloro-1- (4-fluoro-phenyl) -indane to 1- (3-bromo-propyl) -6-chloro-1- (4-fluoro-phenyl)- Indan
1- (3-hydroxy-propyl) -6-chloro-1- (4-methyl-phenyl) -indane to 1- (3-bromo-propyl) -6-chloro-1- (4-methyl-phenyl)- Indan
1 (R)-(2-hydroxy-ethyl) -6-chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indane to 1 (R)-(2-bromo-ethyl) -6-chloro-1- (4 -Chloro-phenyl) -indane
1 (S)-(2-hydroxy-ethyl) -6-chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indane to 1 (S)-(2-bromo-ethyl) -6-chloro-1- (4 -Chloro-phenyl) -indane
1- (2-hydroxy-ethyl) -5-chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indane to 1- (2-bromo-ethyl) -5-chloro-1- (4-methoxy-phenyl)- Indan
1- (2-hydroxy-ethyl) -5-chloro-1- (4-benzyloxy-phenyl) -indane to 1- (2-bromo-ethyl) -5-chloro-1- (4-benzyloxy-phenyl) ) -Indan.

＜式XIの中間体の製造＞
(6-クロロ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステル
6-クロロ-インダノン（40g、0.24 mol）をトルエン（400 mL）に溶解した。該溶液にシアノ酢酸エチル（108.5g、0.96 mol）、酢酸アンモニウム（18.5g、0.24 mol）、氷酢酸（28.8g、0.48mol）およびピペリジン（2.37 mL、0.024 mol）を添加した。該混合物を窒素下に置き、18時間加熱還流した。その後、この混合物を室温に冷却した。混合物を水、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その後ブライン（brine）で洗浄した。分離した有機相を乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をジエチルエーテルとともに粉砕し（triturated）、その後、ろ過により回収した（filtered off）。生成物をジエチルエーテルで洗浄し、その後、メタノールで洗浄した。生成物を恒量となるように風乾した。収量36g、57%。<Production of intermediate of formula XI>
(6-Chloro-indan-1-ylidene) -cyano-acetic acid ethyl ester
6-Chloro-indanone (40 g, 0.24 mol) was dissolved in toluene (400 mL). To the solution was added ethyl cyanoacetate (108.5 g, 0.96 mol), ammonium acetate (18.5 g, 0.24 mol), glacial acetic acid (28.8 g, 0.48 mol) and piperidine (2.37 mL, 0.024 mol). The mixture was placed under nitrogen and heated to reflux for 18 hours. The mixture was then cooled to room temperature. The mixture was washed with water, aqueous sodium carbonate and then with brine. The separated organic phase was dried (MgSO₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure. The product was triturated with diethyl ether and then filtered off. The product was washed with diethyl ether and then with methanol. The product was air dried to a constant weight. Yield 36g, 57%.

そして、類似の方法により以下を製造した：
5-クロロ-インダン-1-オンから(5-クロロ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステル
5-メトキシ-インダン-1-オンから(5-メトキシ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステル
5-フルオロ-インダン-1-オンから(5-フルオロ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステル
5-ブロモ-インダン-1-オンから(5-ブロモ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステル
＜式XIIの中間体の製造＞
(6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル
シアン化銅（31.1g、0.348 mmol）を、窒素雰囲気下、乾燥THF（700 mL）中で撹拌した。10分の間に4-クロロフェニルマグネシウムブロミド（444 mL、0.444 mol、ジエチルエーテルにおいて1.0M）を添加した。該混合物を30分間撹拌した。THF（900 mL）における(6-クロロ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステル（50.6g、0.193 mol）の溶液を添加し、混合物を18時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、その後、冷却した塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れた。その後、生成物を酢酸エチルで抽出し、ろ過することにより不溶性の不純物を除去した。ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（15:85）で溶出する中圧液体クロマトグラフィーで精製した。生成物を関連する留分から単離した。収量37g、81%。The following were then produced in a similar manner:
5-Chloro-indan-1-one to (5-chloro-indan-1-ylidene) -cyano-acetic acid ethyl ester
5-methoxy-indan-1-one to (5-methoxy-indan-1-ylidene) -cyano-acetic acid ethyl ester
5-Fluoro-indan-1-one to (5-fluoro-indan-1-ylidene) -cyano-acetic acid ethyl ester
5-Bromo-indan-1-one to (5-bromo-indan-1-ylidene) -cyano-acetic acid ethyl ester
<Production of intermediate of formula XII>
(6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl) -cyano-acetic acid ethyl ester Copper cyanide (31.1 g, 0.348 mmol) in dry THF (700 mL) under nitrogen atmosphere Stir with. During 10 minutes 4-chlorophenyl magnesium bromide (444 mL, 0.444 mol, 1.0 M in diethyl ether) was added. The mixture was stirred for 30 minutes. A solution of (6-chloro-indan-1-ylidene) -cyano-acetic acid ethyl ester (50.6 g, 0.193 mol) in THF (900 mL) was added and the mixture was heated to reflux for 18 hours. The mixture was cooled to room temperature and then poured into a cooled aqueous ammonium chloride solution. The product was then extracted with ethyl acetate and filtered to remove insoluble impurities. The filtrate was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by medium pressure liquid chromatography eluting with ethyl acetate / cyclohexane (15:85). The product was isolated from the relevant fraction. Yield 37g, 81%.

そして、類似の方法により以下を製造した：
(5-クロロ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステルおよび4-クロロフェニルマグネシウムブロミドから(5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル
(6-クロロ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステルおよび4-メトキシフェニルマグネシウムブロミドから(6-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル
(5 -クロロ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステルおよび4-メトキシフェニルマグネシウムブロミドから(5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル
(5 -メトキシ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステルおよび4-クロロフェニルマグネシウムブロミドから(5-メトキシ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル
(5 -フルオロ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステルおよび4-クロロ-フェニルマグネシウムブロミドから(5-フルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル
(5-クロロ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステルおよび4-ベンジルオキシフェニルマグネシウムブロミドから(5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル
(5-ブロモ-インダン-1-イリデン)-シアノ-酢酸エチルエステルおよび4-クロロ-フェニルマグネシウムブロミドから(5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル
＜式XIIIの中間体の製造＞
[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸
(6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル（23.4 g）を水酸化カリウム（70g、1.25 mol）、エチレングリコール（150 mL）および水（70 mL）の溶液に溶解した。該溶液を40時間加熱還流し、その後、室温に冷却した。生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。分離した有機層を乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、減圧下で濃縮した。収量20g、100%。The following were then produced in a similar manner:
(5-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl) -cyano-ethyl acetate from (5-chloro-indan-1-ylidene) -cyano-acetic acid ethyl ester and 4-chlorophenylmagnesium bromide ester
(6-Chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl) -cyano-acetic acid from (6-chloro-indan-1-ylidene) -cyano-acetic acid ethyl ester and 4-methoxyphenylmagnesium bromide Ethyl ester
(5-Chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl) -cyano-acetic acid from (5-chloro-indan-1-ylidene) -cyano-acetic acid ethyl ester and 4-methoxyphenylmagnesium bromide Ethyl ester
(5-Methoxy-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl) -cyano-ethyl acetate from (5-methoxy-indan-1-ylidene) -cyano-acetic acid ethyl ester and 4-chlorophenylmagnesium bromide ester
(5-Fluoro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl) -cyano- from (5-fluoro-indan-1-ylidene) -cyano-acetic acid ethyl ester and 4-chloro-phenylmagnesium bromide Acetic acid ethyl ester
(5-Chloro-1- (4-benzyloxy-phenyl) -indan-1-yl) -cyano from (5-chloro-indan-1-ylidene) -cyano-acetic acid ethyl ester and 4-benzyloxyphenylmagnesium bromide -Acetic acid ethyl ester
(5-Bromo-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl) -cyano- from (5-bromo-indan-1-ylidene) -cyano-acetic acid ethyl ester and 4-chloro-phenylmagnesium bromide Acetic acid ethyl ester <Production of intermediate of formula XIII>
[6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -acetic acid
(6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl) -cyano-acetic acid ethyl ester (23.4 g) in potassium hydroxide (70 g, 1.25 mol), ethylene glycol (150 mL) and water Dissolved in (70 mL) solution. The solution was heated to reflux for 40 hours and then cooled to room temperature. The product was extracted with ethyl acetate and washed with brine. The separated organic layer was dried (MgSO₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure. Yield 20g, 100%.

そして、類似の方法で以下を製造した：
(5-メトキシ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステルから[5-メトキシ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸
(5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステルから[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル) -インダン-1-イル]-酢酸
(5-クロロ-1-(-4メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステルから[5-クロロ 1-(4-メトキシ-フェニル)--インダン-1-イル]-酢酸
(6-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステルから[6-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸
(5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステルから[5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸
(5-フルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステルから[5-フルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸
[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸
(5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル)-シアノ-酢酸エチルエステル。
[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-酢酸
2-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミド（9.6g, 0.023 mmol）を氷酢酸（300 mL）に溶解した。撹拌した溶液に濃塩酸（600 mL）を添加した。得られた混合物を60時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、その後、水および酢酸エチルで希釈した。有機相を分離した後に、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、減圧下で濃縮することにより、琥珀色の油状物を得た。収量8.8g。The following was then produced in a similar manner:
(5-Methoxy-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl) -cyano-acetic acid ethyl ester to [5-methoxy-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl]- Acetic acid
(5-Bromo-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl) -cyano-acetic acid ethyl ester to [5-bromo-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl]- Acetic acid
(5-Chloro-1-(-4methoxy-phenyl) -indan-1-yl) -cyano-acetic acid ethyl ester to [5-chloro 1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl]- Acetic acid
(6-Chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl) -cyano-acetic acid ethyl ester to [6-chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl]- Acetic acid
(5-Chloro-1- (4-benzyloxy-phenyl) -indan-1-yl) -cyano-acetic acid ethyl ester to [5-chloro-1- (4-benzyloxy-phenyl) -indan-1-yl ] -Acetic acid
(5-Fluoro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl) -cyano-acetic acid ethyl ester to [5-fluoro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl]- Acetic acid
[5-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -acetic acid
(5-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl) -cyano-acetic acid ethyl ester.
[6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -acetic acid
2- [6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -N-1 (R) -phenyl-ethyl) -acetamide (9.6 g, 0.023 mmol) in glacial acetic acid (300 mL). Concentrated hydrochloric acid (600 mL) was added to the stirred solution. The resulting mixture was heated to reflux for 60 hours. The reaction was cooled to room temperature and then diluted with water and ethyl acetate. After separating the organic phase, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried (MgSO₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to give an amber oil. Yield 8.8g.

そして、類似の方法により以下を製造した：
2-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミドから[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-酢酸
2-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミドから[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-酢酸
2-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミドから[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-酢酸。
2-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミドから3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピオン酸
1-(2-シアノ-エチル)-6-クロロ-1(R)-(4-クロロ-フェニル)-インダン（2.3g、7.28 mmol）を水（60 mL）において撹拌し、濃硫酸（100mL）をゆっくりと該混合物に添加した。得られた混合物を150℃で3時間撹拌し、その後、室温に冷却した。混合物を水で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、4：１のペンタン／酢酸エチルそしてその後で1：1のペンタン／酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。関連する留分から生成物を同定し、それらを合わせて濃縮することにより、油状物を得た。収量1.5g, 61%。The following were then produced in a similar manner:
2- [6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -N-1 (R) -phenyl-ethyl) -acetamide to [6-chloro-1- (4 -Chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -acetic acid
2- [5-Bromo-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -N-1 (R) -phenyl-ethyl) -acetamide to [5-bromo-1- (4 -Chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -acetic acid
2- [5-Bromo-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -N-1 (R) -phenyl-ethyl) -acetamide to [5-bromo-1- (4 -Chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -acetic acid.
2- [6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -N-1 (R) -phenyl-ethyl) -acetamide to 3- [6-chloro-1- (4-Chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -propionic acid
1- (2-Cyano-ethyl) -6-chloro-1 (R)-(4-chloro-phenyl) -indane (2.3 g, 7.28 mmol) is stirred in water (60 mL) and concentrated sulfuric acid (100 mL) Was slowly added to the mixture. The resulting mixture was stirred at 150 ° C. for 3 hours and then cooled to room temperature. The mixture was diluted with water and then extracted with ethyl acetate. The separated organic phase was dried (MgSO₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography eluting with 4: 1 pentane / ethyl acetate and then 1: 1 pentane / ethyl acetate. The product was identified from the relevant fractions and combined and concentrated to give an oil. Yield 1.5g, 61%.

そして、類似の方法により以下を製造した：
1-(2-シアノ-エチル)-6-クロロ-1(S)-(4-クロロ-フェニル)-インダンから3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピオン酸
1-(2-シアノ-エチル)-5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダンから3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピオン酸
1-(2-シアノ-エチル)-5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダンから3-[5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピオン酸。The following were then produced in a similar manner:
1- (2-Cyano-ethyl) -6-chloro-1 (S)-(4-chloro-phenyl) -indane to 3- [6-chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indane-1 ( S) -Il] -propionic acid
1- (2-cyano-ethyl) -5-chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indane to 3- [5-chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl]- Propionic acid
1- (2-Cyano-ethyl) -5-chloro-1- (4-benzyloxy-phenyl) -indan to 3- [5-chloro-1- (4-benzyloxy-phenyl) -indan-1-yl ] -Propionic acid.

＜式XVの中間体の製造＞
2-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-エタノール
[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-酢酸（2.6g、8.1 mmol）をTHF（25 mL）に溶解し、10℃以下に冷却した。ボラン-テトラヒドロフラン錯体（THFにおける1.0 M、24.3 mmol、24.3 mL）をこの溶液に15分間かけて滴加し、反応液を室温に温めて、室温で４時間撹拌した。その後、該溶液を10℃以下に冷却し、メタノール（10 mL）を10分間かけて滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。その後、該溶液を5%重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機相を乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、減圧下で濃縮することにより、無色の油状物を得た。収量2.48g、96%。<Production of intermediate of formula XV>
2- [6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -ethanol
[6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -acetic acid (2.6 g, 8.1 mmol) was dissolved in THF (25 mL) and cooled to 10 ° C. or lower. Borane-tetrahydrofuran complex (1.0 M in THF, 24.3 mmol, 24.3 mL) was added dropwise to this solution over 15 minutes and the reaction was warmed to room temperature and stirred at room temperature for 4 hours. The solution was then cooled to below 10 ° C. and methanol (10 mL) was added dropwise over 10 minutes. The mixture was stirred at room temperature overnight, after which the solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate. The solution was then washed with 5% aqueous sodium bicarbonate. The separated organic phase was dried (MgSO₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to give a colorless oil. Yield 2.48 g, 96%.

そして、類似の方法で以下を製造した：
-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-酢酸から2-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-エタノール
[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸から2-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エタノール
-[5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸から2-[5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エタノール。The following was then produced in a similar manner:
-[6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -acetic acid to 2- [6-chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S ) -Il] -ethanol
[5-Chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl] -acetic acid to 2- [5-chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl] -ethanol
-[5-Chloro-1- (4-benzyloxy-phenyl) -indan-1-yl] -acetic acid to 2- [5-chloro-1- (4-benzyloxy-phenyl) -indan-1-yl] -ethanol.

＜式XVIの中間体の製造＞
1-(2-シアノ-エチル)-6-クロロ-1(R)-(4-クロロ-フェニル)-インダン
1-(2-ブロモ-エチル)-6-クロロ-1(R)-(4-クロロ-フェニル)-インダン（2.8g、7.57 mmol）をジメチルスルホキシド（100 mL）に溶解した。該溶液にシアン化ナトリウム（3.15g、64.3 mmol）を添加した。その後、得られた混合物を撹拌しながら120℃で１時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、その後、水に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで抽出した。その後、分離した有機相をブライン溶液で洗浄し、溶剤を少量のトルエンの存在下において減圧下で除去することによって、赤色の油状物として生成物を得た。収量2.3g、96%。<Production of intermediate of formula XVI>
1- (2-Cyano-ethyl) -6-chloro-1 (R)-(4-chloro-phenyl) -indane
1- (2-Bromo-ethyl) -6-chloro-1 (R)-(4-chloro-phenyl) -indane (2.8 g, 7.57 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (100 mL). To the solution was added sodium cyanide (3.15 g, 64.3 mmol). The resulting mixture was then heated at 120 ° C. for 1 hour with stirring. The solution was cooled to room temperature and then poured into water and the product was extracted with ethyl acetate. The separated organic phase was then washed with brine solution and the solvent was removed under reduced pressure in the presence of a small amount of toluene to give the product as a red oil. Yield 2.3g, 96%.

そして、類似の方法で以下を製造した：
1-(2-ブロモ-エチル)-6-クロロ-1(S)-(4-クロロ-フェニル)-インダンから1-(2-シアノ-エチル)-6-クロロ-1(S)-(4-クロロ-フェニル)-インダン
1-(2-ブロモ-エチル)-5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダンから1-(2-シアノ-エチル)-5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン
1-(2-ブロモ-エチル)-5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダンから1-(2-シアノ-エチル)-5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン。The following was then produced in a similar manner:
1- (2-Bromo-ethyl) -6-chloro-1 (S)-(4-chloro-phenyl) -indane to 1- (2-cyano-ethyl) -6-chloro-1 (S)-(4 -Chloro-phenyl) -indane
1- (2-Bromo-ethyl) -5-chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indane to 1- (2-cyano-ethyl) -5-chloro-1- (4-methoxy-phenyl)- Indan
1- (2-Bromo-ethyl) -5-chloro-1- (4-benzyloxy-phenyl) -indane to 1- (2-cyano-ethyl) -5-chloro-1- (4-benzyloxy-phenyl) ) -Indan.

＜式XIVの中間体の製造＞
2-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミド
(R)-アルファ-メチルベンジルアミン（3.73g、30.8 mmol）をジクロロメタン（60 mL）に溶解し、窒素雰囲気下に置いて、0℃に冷却した。反応液の温度を5℃に維持しながら、4-ジメチルアミノピリジン（2.5g、20.6 mmol）を添加し、引き続き、ジクロロメタン（190 mL）に溶解した[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸（3.3g、10.28 mmol）の溶液を添加した。反応温度を5℃以下に維持しながら、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDCI）を添加した（2.36g、12.3 mmol）。該混合物を室温で3日間撹拌し、その後、水、1M HClで洗浄し、そして水で再び洗浄した。分離した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮することにより、褐色の油状物を得た。収量4.5g。シクロヘキサンにおける10%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、2種の生成物が得られた。第一の溶出生成物は：
2-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミド、収量630 mg
である。<Production of intermediate of formula XIV>
2- [6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -N-1 (R) -phenyl-ethyl) -acetamide
(R) -alpha-methylbenzylamine (3.73 g, 30.8 mmol) was dissolved in dichloromethane (60 mL) and placed under a nitrogen atmosphere and cooled to 0 ° C. While maintaining the temperature of the reaction solution at 5 ° C., 4-dimethylaminopyridine (2.5 g, 20.6 mmol) was added, followed by [6-chloro-1- (4-chloro- A solution of phenyl) -indan-1-yl] -acetic acid (3.3 g, 10.28 mmol) was added. 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) was added while maintaining the reaction temperature below 5 ° C. (2.36 g, 12.3 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 3 days, then washed with water, 1M HCl, and washed again with water. The separated organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a brown oil. Yield 4.5g. Purification by flash chromatography eluting with 10% ethyl acetate in cyclohexane gave two products. The first eluted product is:
2- [6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -N-1 (R) -phenyl-ethyl) -acetamide, yield 630 mg
It is.

第二の溶出生成物は：
2-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミド、収量1.0g
である。The second elution product is:
2- [6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -N-1 (R) -phenyl-ethyl) -acetamide, yield 1.0 g
It is.

そして、以下の中間体を類似の方法により製造した：
[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸から
2-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミド
2-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-N-1(R)-フェニル-エチル)-アセトアミド。The following intermediates were then prepared by a similar method:
From [5-bromo-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -acetic acid
2- [5-Bromo-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -N-1 (R) -phenyl-ethyl) -acetamide
2- [5-Bromo-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -N-1 (R) -phenyl-ethyl) -acetamide.

＜式IVの中間体の製造＞
2(S)(-({3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン 1(R)-1-イル]-プロピオニル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル
(S)-N-メチルアラニン-tert-ブチルエステル（920mg、4.7 mmol）をジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下に置いた。4-ジメチルアミノピリジン（874 mg、7.17 mmol）を添加し、ジクロロメタン（20 mL）に溶解した3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピオン酸（0.75g、2.24 mmol）の溶液を添加し、その後、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDCI）（515 mg、2.69 mmol）を添加した。混合物を18時間撹拌し、その後、混合物を1M HClで、そしてブラインで洗浄した。分離した有機相を分離し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、減圧下で濃縮することにより生成物を得た。収量：1.12g。<Production of intermediate of formula IV>
2 (S) (-({3- [6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan 1 (R) -1-yl] -propionyl} -methyl-amino) -propionic acid tert-butyl ester
(S) -N-methylalanine-tert-butyl ester (920 mg, 4.7 mmol) was dissolved in dichloromethane and placed under a nitrogen atmosphere. 3- [6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] dissolved in dichloromethane (20 mL) was added 4-dimethylaminopyridine (874 mg, 7.17 mmol) -A solution of propionic acid (0.75 g, 2.24 mmol) was added followed by 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) (515 mg, 2.69 mmol). The mixture was stirred for 18 hours, after which the mixture was washed with 1M HCl and brine. The separated organic phase was separated, dried (MgSO4), filtered and concentrated under reduced pressure to give the product. Yield: 1.12g.

そして、類似の方法で以下を製造した。  And the following was manufactured by the similar method.

3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピオン酸および(S)-N-メチルアラニン-tertブチルエステルから2(S)(-({3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピオニル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル
3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピオン酸および(R)-N-メチルアラニン-tertブチルエステルから2(R)(-({3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピオニル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸tert-ブチルエステル
3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピオン酸および (S)-N-メチルアラニン-tertブチルエステルから2(R)(-({3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピオニル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル
[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-酢酸およびサルコシンブチルエステルから({2-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸tert-ブチルエステル
[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-酢酸およびサルコシンブチルエステルから({2-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸tert-ブチルエステル
3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピオン酸および (S)-N-メチルアラニンtertブチルエステルから2(S)(-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピオニル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸tert-ブチルエステル
3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピオン酸および (R)-N-メチルアラニンtertブチルエステルから2(R)(-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピオニル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル
[5-メトキシ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸およびサルコシンtertブチルエステルから({2-[1-(4-クロロ-フェニル)-5-メトキシ-インダン-1-イル]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸tert-ブチルエステル
5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-酢酸およびサルコシンtertブチルエステルから({2-[1-(4-クロロ-フェニル)-5-ブロモ-インダン-1(R)-イル]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸tert-ブチルエステル
5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-酢酸およびサルコシンtertブチルエステルから({2-[1-(4-クロロ-フェニル)-5-ブロモ-インダン-1(S)-イル]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸tert-ブチルエステル
5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-酢酸およびサルコシンtertブチルエステルから({2-[1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-5-クロロ-インダン-1-イル]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸tert-ブチルエステル。2- (6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -propionic acid and (S) -N-methylalanine-tertbutyl ester to 2 (S) (-( {3- [6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -propionyl} -methyl-amino) -propionic acid tert-butyl ester
3- (6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -propionic acid and (R) -N-methylalanine-tertbutyl ester to 2 (R) (-( {3- [6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -propionyl} -methyl-amino) -propionic acid tert-butyl ester
3- (6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -propionic acid and (S) -N-methylalanine-tertbutyl ester to 2 (R) (-( {3- [6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -propionyl} -methyl-amino) -propionic acid tert-butyl ester
From [5-chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -acetic acid and sarcosine butyl ester ({2- [5-chloro-1- (4-chloro-phenyl)- Indan-1 (R) -yl] -acetyl} -methyl-amino) -acetic acid tert-butyl ester
From [5-chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -acetic acid and sarcosine butyl ester ({2- [5-chloro-1- (4-chloro-phenyl)- Indan-1 (S) -yl] -acetyl} -methyl-amino) -acetic acid tert-butyl ester
2- (5-Chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl] -propionic acid and (S) -N-methylalanine tertbutyl ester form 2 (S) (-({3- [ 5-chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl] -propionyl} -methyl-amino) -propionic acid tert-butyl ester
3- (5-Chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl] -propionic acid and (R) -N-methylalanine tertbutyl ester to 2 (R) (-({3- [ 5-chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl] -propionyl} -methyl-amino) -propionic acid tert-butyl ester
From [5-methoxy-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -acetic acid and sarcosine tertbutyl ester ({2- [1- (4-chloro-phenyl) -5-methoxy-indan- 1-yl] -acetyl} -methyl-amino) -acetic acid tert-butyl ester
From 5-bromo-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -acetic acid and sarcosine tertbutyl ester ({2- [1- (4-chloro-phenyl) -5-bromo- Indan-1 (R) -yl] -acetyl} -methyl-amino) -acetic acid tert-butyl ester
From 5-bromo-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -acetic acid and sarcosine tertbutyl ester ({2- [1- (4-chloro-phenyl) -5-bromo- Indan-1 (S) -yl] -acetyl} -methyl-amino) -acetic acid tert-butyl ester
From 5-chloro-1- (4-benzyloxy-phenyl) -indan-1-yl] -acetic acid and sarcosine tertbutyl ester ({2- [1- (4-benzyloxy-phenyl) -5-chloro-indan -1-yl] -acetyl} -methyl-amino) -acetic acid tert-butyl ester.

本発明化合物の製造
＜実施例1＞
1a 2-({3-[5,6-ジフルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸ヒドロクロリド
1-(3-ブロモ-プロピル)-1-(4-クロロ-フェニル)-5,6-ジフルオロ-インダン （75 mg、0.195 mmol）をアセトニトリル（5 mL）に溶解した。該溶液にN-メチルアラニンtert-ブチルエステル（90 mg、0.566 mmol）およびポリマー担持ジイソプロピルエチルアミン（18 mg、0.566 mmol base）を添加した。その後、該懸濁液を80℃で6時間加熱し、冷却し、ろ過して、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を9：1のジクロロメタン／メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。tert-ブチルエステルを、関連する留分を蒸発させることにより油状物（10mg、11%）として単離した。その後、このエステルをトリフルオロ酢酸（1ml）および水（0.05ml）の混合物に溶解し、室温で18時間置いた。その後、該溶液を蒸発させ、残渣に2M HCl（3 mL）を添加した。その後、該溶液を凍結乾燥することにより無色の固体として生成物を得た。収量：7 mg, 73%。¹H NMR, LC-MS (m/z) (MH)⁺ 408.3 RT=2.44 (UV, ELSD) 83%, 99%。Production of Compound of the Present Invention <Example 1>
1a 2-({3- [5,6-Difluoro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid hydrochloride
1- (3-Bromo-propyl) -1- (4-chloro-phenyl) -5,6-difluoro-indane (75 mg, 0.195 mmol) was dissolved in acetonitrile (5 mL). N-methylalanine tert-butyl ester (90 mg, 0.566 mmol) and polymer-supported diisopropylethylamine (18 mg, 0.566 mmol base) were added to the solution. The suspension was then heated at 80 ° C. for 6 hours, cooled, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography eluting with 9: 1 dichloromethane / methanol. The tert-butyl ester was isolated as an oil (10 mg, 11%) by evaporating the relevant fraction. The ester was then dissolved in a mixture of trifluoroacetic acid (1 ml) and water (0.05 ml) and left at room temperature for 18 hours. The solution was then evaporated and 2M HCl (3 mL) was added to the residue. The solution was then lyophilized to give the product as a colorless solid. Yield: 7 mg, 73%.¹ H NMR, LC-MS (m / z) (MH)⁺ 408.3 RT = 2.44 (UV, ELSD) 83%, 99%.

そして、以下の化合物を類似の方法で製造した。  The following compounds were prepared in a similar manner.

1b ({3-[5,6-ジフルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-酢酸, ヒドロクロリド
収量19 mg、52%。¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 1.82 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.9-3.0 (m, 5H), 3.02-3.18 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.13 (m, 4H) LC-MS (m/z) (MH)⁺ 394 RT=2.48 (UV,ELSD) 91%, 99%。1b ({3- [5,6-Difluoro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -acetic acid, hydrochloride Yield 19 mg, 52%.¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 1.82 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.9-3.0 ( m, 5H), 3.02-3.18 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.13 (m, 4H) LC-MS (m / z) (MH)⁺ 394 RT = 2.48 (UV, ELSD) 91%, 99%.

1c 2-({3-[1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
収量42mg, 22%。¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 1.54 (d, 3H) 1.6-1.8 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.83 (s, 3H) 2.-3.0 (m, 2H), 3.02-3.18 (m, 2H), 4.0 (br s, 1H), 7.2-7.30 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 7.40 (d, 1H) LC-MS (m/z) (MH)⁺406.3 RT=2.48 (UV,ELSD) 72%, 99%。1c 2-({3- [1- (3,4-Dichloro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid Yield 42 mg, 22%.¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 1.54 (d, 3H) 1.6-1.8 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.83 (s , 3H) 2.-3.0 (m, 2H), 3.02-3.18 (m, 2H), 4.0 (br s, 1H), 7.2-7.30 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 7.40 (d, 1H) LC-MS (m / z) (MH)⁺ 406.3 RT = 2.48 (UV, ELSD) 72%, 99%.

1d ({3-[5-フルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-酢酸
収量17.4 mg, 54%。¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 1.64 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.8-2.95 (m, 2H), 3.1-3.22 (br m, 1H), 4-4.06 (br s, 2H), 6.95-7.03 (m, 4H), 7.20 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H) LC-MS (m/z) (MH)⁺360.1 RT=2.18 (UV, ELSD) 79%, 95%。1d ({3- [5-Fluoro-1- (4-fluoro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -acetic acid Yield 17.4 mg, 54%.¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 1.64 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.8-2.95 (m, 2H), 3.1-3.22 (br m, 1H), 4-4.06 (br s, 2H), 6.95-7.03 (m, 4H), 7.20 (dd, 1H), 7.25 ( m, 2H) LC-MS (m / z) (MH)⁺ 360.1 RT = 2.18 (UV, ELSD) 79%, 95%.

1e 2-({3-[6-クロロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
収量37 mg、100%。¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 1.56 (d, 3H) 1.60-1.76 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.0-3.20 (m, 2H), 4.18 (m, 2H) LC-MS (m/z) (MH)⁺2.37 (UV, ELSD) 78%, 87%。1e 2-({3- [6-Chloro-1- (4-fluoro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid Yield 37 mg, 100%.¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 1.56 (d, 3H) 1.60-1.76 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.50 (m , 1H), 2.84 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.0-3.20 (m, 2H), 4.18 (m, 2H) LC-MS (m / z) (MH)⁺ 2.37 (UV, ELSD ) 78%, 87%.

1f 2-({3-[6-クロロ-1-(4-メチル-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
収量24mg、80%。¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 1.58 (d, 3H), 1.66-1.74 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 4H), 2.5 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.82-2.95 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), LC-MS (m/z) (MH)⁺2.48 (UV, ELSD) 86%, 100%。1f 2-({3- [6-Chloro-1- (4-methyl-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid Yield 24 mg, 80%.¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 1.58 (d, 3H), 1.66-1.74 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 4H), 2.5 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.82-2.95 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), LC-MS (m / z) (MH)⁺ 2.48 (UV, ELSD) 86%, 100%.

＜実施例2＞
2a ({2(R)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
2(R)(-({3-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン 1(S)-1-イル]-プロピオニル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸tert-ブチルエステル(1.34g、2.73 mmol) を無水テトラヒドロフランに溶解し、冷却した（0〜5℃）不活性雰囲気下で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（THFにおける1M溶液）（75 mL、75 mmol）を、温度が0〜5℃を維持するような速度で添加した。添加後、反応液を16時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後に、10% (w/v)の炭酸ナトリウム水溶液を慎重に添加した。その後、該混合物をさらに16時間撹拌した。水（100 mL）を添加し、生成物を酢酸エチル（3 X 50 mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（brine）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮することにより、中間体ブチルエステル（1.26 g、100%）を得た。その後、該化合物（1.09、2.37 mmol）を、トリフルオロ酢酸（31.8 mL）および水（1.6 mL）中において、室温で18時間撹拌した。その後、該溶液を減圧下で濃縮し、引き続きトルエンの存在下で再蒸発させた。粗製生成物を、45分間で、30:70:0.01のMeCN/H₂O/TFA〜98:2:0.01のMeCN/H₂O/TFAを用いて溶出する分取逆相HPLCにより精製した。化合物を関連する留分から単離し、化合物を凍結乾燥することにより白色の固体を得た。収量：196mg、18%。<Example 2>
2a ({2 (R)-[6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid
2 (R) (-({3- [6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan 1 (S) -1-yl] -propionyl} -methyl-amino) -propionic acid tert-butyl ester (1.34 g, 2.73 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran and cooled (0-5 ° C.) under inert atmosphere, borane-tetrahydrofuran complex (1M solution in THF) (75 mL, 75 mmol) at a temperature of 0 Added at a rate to maintain ˜5 ° C. After the addition, the reaction was heated to reflux for 16 hours After cooling the reaction to room temperature, 10% (w / v) aqueous sodium carbonate was carefully added. The mixture was then stirred for an additional 16 hours, water (100 mL) was added and the product was extracted with ethyl acetate (3 X 50 mL) The combined extracts were washed with brine and sulfuric acid. The intermediate butyl ester (1.26 g, 100%) was obtained by drying over magnesium, filtering, and concentrating under reduced pressure. The compound (1.09, 2.37 mmol) was stirred in trifluoroacetic acid (31.8 mL) and water (1.6 mL) for 18 hours at room temperature, after which the solution was concentrated under reduced pressure followed by the presence of toluene. the in re-evaporation was crude product in 45 minutes, 30:. 70: 0.01_{MeCN / H 2 O / TFA~98:} 2: min Togyaku eluting with 0.01 of MeCN / H₂ O / TFA Purified by phase HPLC, the compound was isolated from the relevant fractions and the compound was lyophilized to give a white solid, yield: 196 mg, 18%.

¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 1.55 (d, 3H), 1.67 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.83 (d, 3H), 2.9-3.05 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 4.2 (dt, 1H), 7.25 (m, 7H) LC-MS (m/z) (MH)⁺406 (UV/ELSD) 92%, 97%。¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 1.55 (d, 3H), 1.67 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.83 (d, 3H), 2.9-3.05 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 4.2 (dt, 1H), 7.25 (m, 7H) LC-MS (m / z) (MH)⁺ 406 (UV / ELSD) 92%, 97%.

そして、以下の化合物を類似の方法で製造した。  The following compounds were prepared in a similar manner.

2b ({2(S)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
収量（50mg）。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 1.55 (d, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.83 (s,3H), 2.9-3.2 (m, 4H), 4.08 (m, 1H), 7.25 (m, 7H) LC-MS (m/z) (MH)⁺406 (UV/ELSD) 89%, 94%。2b ({2 (S)-[6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid Yield (50 mg).
¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 1.55 (d, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.9-3.2 (m, 4H), 4.08 (m, 1H), 7.25 (m, 7H) LC-MS (m / z) (MH)⁺ 406 (UV / ELSD) 89%, 94%.

2c ({2(R)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
収量：30 mg。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 1.55 (d, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.83 (d, 3H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.0-3.20 (m, 2H), 4.20 (dt, 1H), 7.25 (m, 7H)。
LC-MS (m/z) (MH)⁺406 (UV/ELSD) 88%, 98%。2c ({2 (R)-[6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid Yield: 30 mg.
¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 1.55 (d, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.83 (d, 3H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.0-3.20 (m, 2H), 4.20 (dt, 1H), 7.25 (m, 7H).
LC-MS (m / z) (MH)⁺ 406 (UV / ELSD) 88%, 98%.

2d ({2(S)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
収量：53mg。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 1.55 (d, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.0-3.20 (m, 2H), 4.18 (br s, 1H), 7.25 (m, 7H)。
LC-MS (m/z) (MH)⁺406 (UV/ELSD) 72%, 100%。2d ({2 (S)-[6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid Yield: 53 mg.
¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 1.55 (d, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.0-3.20 (m, 2H), 4.18 (br s, 1H), 7.25 (m, 7H).
LC-MS (m / z) (MH)⁺ 406 (UV / ELSD) 72%, 100%.

2e ({2-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸
収量：7mg、49%。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 2.36 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 2.9 (s, 3H),3.0-3.2 (m, 2H), 4.05 (br s, 1H), 7.25 (m, 7H)。
LC-MS (m/z) (MH)⁺378RT=2.36 (UV/ELSD) 83%, 100%。2e ({2- [5-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid Yield: 7 mg, 49%.
¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 2.36 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.0- 3.2 (m, 2H), 4.05 (br s, 1H), 7.25 (m, 7H).
LC-MS (m / z) (MH)⁺ 378 RT = 2.36 (UV / ELSD) 83%, 100%.

2f ({2-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸
収量：28mg、95%。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 2.36 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.0-3.2 (br m, 2H), 4.05 (br s, 1H), 7.25 (m, 7H)。
LC-MS (m/z) (MH)⁺378, RT=2.36 (UV/ELSD) 81%, 100%。2f ({2- [5-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid Yield: 28 mg, 95%.
¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 2.36 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.0- 3.2 (br m, 2H), 4.05 (br s, 1H), 7.25 (m, 7H).
LC-MS (m / z) (MH)⁺ 378, RT = 2.36 (UV / ELSD) 81%, 100%.

2g 2(R)-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
収量：87mg、96%。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 1.55 (d, 3H), 1.63 (br m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.80 (br s, 3H), 2.8-2.95 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.18 (br s, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.24 (s,1H)。
LC-MS (m/z) (MH)⁺402.2 RT=2.31 (UV/ELSD) 79%, 98%。2g 2 (R)-({3- [5-Chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid Yield: 87 mg, 96%.
¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 1.55 (d, 3H), 1.63 (br m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.80 (br s, 3H), 2.8-2.95 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.18 (br s, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.24 (s, 1H).
LC-MS (m / z) (MH)⁺ 402.2 RT = 2.31 (UV / ELSD) 79%, 98%.

2h 2-(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸
収量：75mg、100%。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 1.55 (d, 3H), 1.63 (br m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.80 (br s, 3H), 2.8-2.95 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.18 (br s, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.24 (s,1H)。
LC-MS (m/z) (MH)⁺402.2RT=2.31 (UV/ELSD) 82%, 99%。2h 2- (S)-({3- [5-Chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid Yield: 75 mg, 100%.
¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 1.55 (d, 3H), 1.63 (br m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.80 (br s, 3H), 2.8-2.95 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.18 (br s, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.24 (s, 1H).
LC-MS (m / z) (MH)⁺ 402.2 RT = 2.31 (UV / ELSD) 82%, 99%.

2i ({2-[5-メトキシ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸
収量：70mg、68%。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 2.30 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 6.8 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.25 (m, 4H)。
LC-MS (m/z) (MH)⁺374.0 RT=2.18 (UV/ELSD) 61%, 92%。2i ({2- [5-Methoxy-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid Yield: 70 mg, 68%.
¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 2.30 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 6.8 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.25 (m, 4H).
LC-MS (m / z) (MH)⁺ 374.0 RT = 2.18 (UV / ELSD) 61%, 92%.

2j 2-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸ヒドロクロリド
収量：0.36g、98%。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 2.23 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 3H), 2.9-3.0 (m, 5H), 3.05 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.05 (dd, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.2-7.3 (m, 5H)。
LC-MS (m/z) (MH)⁺374.1 RT=2.21 (UV/ELSD) 90%, 97%。2j 2-({3- [5-Chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid hydrochloride Yield: 0.36 g, 98%.
¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 2.23 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 3H), 2.9-3.0 (m, 5H), 3.05 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.05 (dd, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.2-7.3 (m, 5H).
LC-MS (m / z) (MH)⁺ 374.1 RT = 2.21 (UV / ELSD) 90%, 97%.

2k 2-({3-[5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸
収量 5mg、10%。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 2.23 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 3H), 2.9-3.0 (m, 5H), 3.04 (br m, 2H), 3.83 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.17-7.4 (m, 10H)。
LC-MS (m/z) (MH)⁺449.9 RT=2.72 (UV/ELSD) 88%, 99%。2k 2-({3- [5-Chloro-1- (4-benzyloxy-phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid Yield 5 mg, 10%.
¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 2.23 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 3H), 2.9-3.0 (m, 5H), 3.04 (br m, 2H), 3.83 (s, 2H) , 5.05 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.17-7.4 (m, 10H).
LC-MS (m / z) (MH)⁺ 449.9 RT = 2.72 (UV / ELSD) 88%, 99%.

2l ({2-[5-フルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸
({2-[1-(4-クロロ-フェニル)-5-フルオロ-インダン-1-イル]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸 tert-ブチルエステル（4.3g、10 mmol）を無水テトラヒドロフラン（125 mL）に溶解し、0℃に冷却した。ボラン-テトラヒドロフラン錯体（50ml、50mmol、THFにおける1M）を添加し、反応液を16時間還流して、その後室温に冷却した。1M NaOH水溶液（100ml）を添加し、該溶液を2時間加熱還流した。その後、溶液を冷却し、水（50 mL）を添加した。その後、相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出した（3 X 50 mL）。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、その後、有機抽出物をMgSO₄で乾燥した。その後、有機抽出物をろ過し、減圧下で濃縮することにより粗製tert-ブチルエステル（3.1g）を得た。その後、これを95:5のジクロロメタン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した化合物を関連留分から同定した後に、合わせて蒸発させることにより生成物（2.0g）を得た。中間体ブチルエステル（0.5g、12 mmol）に1M HCl/AcOH（50 mL）を添加し、該溶液を室温で16時間撹拌した。該溶液を減圧下で蒸発させ、粗製生成物を、45分間で30:70:0.01のMeCN /H₂O/TFA〜98:2:0.01のMeCN /H₂O/TFAを用いて溶出する分取逆相HPLCにより精製した。その後、精製した留分を蒸発させ、生成物を2M HClで処理し、酢酸エチルで抽出した（3 X 20mL）。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。2l ({2- [5-Fluoro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid
({2- [1- (4-Chloro-phenyl) -5-fluoro-indan-1-yl] -acetyl} -methyl-amino) -acetic acid tert-butyl ester (4.3 g, 10 mmol) was added to anhydrous tetrahydrofuran ( 125 mL) and cooled to 0 ° C. Borane-tetrahydrofuran complex (50 ml, 50 mmol, 1M in THF) was added and the reaction was refluxed for 16 hours and then cooled to room temperature. 1M aqueous NaOH (100 ml) was added and the solution was heated to reflux for 2 hours. The solution was then cooled and water (50 mL) was added. The phases were then separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 X 50 mL). The combined organic extracts were washed with saturated brine and then the organic extracts were dried over MgSO₄ . The organic extract was then filtered and concentrated under reduced pressure to give crude tert-butyl ester (3.1 g). This was then purified by flash chromatography eluting with 95: 5 dichloromethane / ethyl acetate. The purified compound was identified from the relevant fractions and then combined and evaporated to give the product (2.0 g). To the intermediate butyl ester (0.5 g, 12 mmol) was added 1M HCl / AcOH (50 mL) and the solution was stirred at room temperature for 16 h. The solution was evaporated under reduced pressure, the crude product, in 45 minutes 30: 70: 0.01_{MeCN / H 2 O / TFA~98:} 2: min, eluting with 0.01 of MeCN / H₂ O / TFA Purified by preparative reverse phase HPLC. The purified fraction was then evaporated and the product treated with 2M HCl and extracted with ethyl acetate (3 × 20 mL). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.

収量：210mg、96%。  Yield: 210 mg, 96%.

＜実施例3＞
3a 2-({3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-(S)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸ヒドロクロリド
({2-[1-(4-クロロ-フェニル)-5-ブロモ-インダン-1(S)-イル]-アセチル}-メチル-アミノ)-酢酸 tert-ブチルエステル(3.1g, 8.4 mmol)を0℃でテトラヒドロフランに溶解し、ボラン-テトラヒドロフラン錯体（THFにおける1M）を不活性雰囲気下で添加した。その後、該溶液を1.5時間加熱還流し、16時間室温に置いた。1N NaOH（100 mL）をゆっくりと反応液に添加し、添加後、混合物を2時間加熱還流した。混合物を冷却し、その後酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した（2X）。合わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ヘキサンにおける10%〜50%酢酸エチル勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物({2-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸tert-ブチルエステルを関連する留分から単離した。収量：1.1g（27%）。<Example 3>
3a 2-({3- [5- (4-Methoxy-phenyl) -1- (4-chloro-phenyl) -indan-1- (S) -yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid hydrochloride
({2- [1- (4-Chloro-phenyl) -5-bromo-indan-1 (S) -yl] -acetyl} -methyl-amino) -acetic acid tert-butyl ester (3.1 g, 8.4 mmol) Dissolved in tetrahydrofuran at 0 ° C. and added borane-tetrahydrofuran complex (1M in THF) under inert atmosphere. The solution was then heated to reflux for 1.5 hours and left at room temperature for 16 hours. 1N NaOH (100 mL) was slowly added to the reaction, after which the mixture was heated to reflux for 2 hours. The mixture was cooled and then diluted with ethyl acetate. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2X). The combined organic extracts were dried (MgSO₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography eluting with a 10% to 50% ethyl acetate gradient in hexane. The product ({2- [5-bromo-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid tert-butyl ester is isolated from the relevant fraction. Released. Yield: 1.1 g (27%).

その後、({2-[5-ブロモ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸 tert-ブチルエステルをジメトキシエタン（20 mL）に溶解し、窒素下で室温に置いた。該溶液にテトラキスパラジウム（70 mg）、2M Na₂CO₃水溶液およびエタノール（2 mL）に溶解した4-メトキシフェニルボロン酸（530 mg、30 mmol）を添加した。その後、該溶液を16時間加熱還流し、冷却して、酢酸エチル（30 mL）および1M NaOH（10 mL）を添加した。有機層を分離し、その後、水およびブラインで洗浄した。分離した有機層をその後乾燥し（MgS0₄）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、20分の間にヘプタン／酢酸エチル（5：1）で開始し、ヘプタン／酢酸エチル（2：1）で終了する勾配溶出を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。中間体生成物を関連する留分から同定し、減圧下で濃縮することにより、2-({3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-(S)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸ブチルエステル（530 mg、53%）を得た。ブチルエステルをその後1M HCl/AcOH（15 mL）に溶解し、室温で16時間撹拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を、90:10:0.5のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（25% v/v）を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。関連する留分を蒸発させた後、生成物に4M HCl（20 mL）を添加した。その後、生成物を酢酸エチル（3 X 30 mL）で抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして減圧下で蒸発させることにより、生成物を無色の発泡体として得た。Then ({2- [5-bromo-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid tert-butyl ester was added to dimethoxyethane (20 mL ) And placed at room temperature under nitrogen. To the solution was added 4-methoxyphenylboronic acid (530 mg, 30 mmol) dissolved in tetrakis palladium (70 mg), 2M Na₂ CO₃ aqueous solution and ethanol (2 mL). The solution was then heated to reflux for 16 hours, cooled, and ethyl acetate (30 mL) and 1M NaOH (10 mL) were added. The organic layer was separated and then washed with water and brine. The separated organic layer was then dried (MgSO_4), filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography eluting with gradient elution starting with heptane / ethyl acetate (5: 1) and ending with heptane / ethyl acetate (2: 1) during 20 minutes. The intermediate product is identified from the relevant fraction and concentrated under reduced pressure to give 2-({3- [5- (4-methoxy-phenyl) -1- (4-chloro-phenyl) -indane-1 -(S) -yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid butyl ester (530 mg, 53%) was obtained. The butyl ester was then dissolved in 1M HCl / AcOH (15 mL) and stirred at room temperature for 16 hours. The solution was then concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by flash chromatography eluting with 90: 10: 0.5 dichloromethane / methanol / aqueous ammonia (25% v / v). After evaporation of relevant fractions, 4M HCl (20 mL) was added to the product. The product was then extracted with ethyl acetate (3 X 30 mL). The organic extract was evaporated under reduced pressure, the residue was redissolved in dichloromethane and evaporated under reduced pressure to give the product as a colorless foam.

収量：190 mg、37%。
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 2.3 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 4.05 (br 2, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.40 (br m, 5H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 2H)。
LC-MS (m/z) (MH)⁺450.0685 RT=2.59 (UV/ELSD) 99%, 100%。Yield: 190 mg, 37%.
¹ H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 2.3 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 4.05 (br 2, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.40 (br m, 5H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 2H).
LC-MS (m / z) (MH)⁺ 450.0685 RT = 2.59 (UV / ELSD) 99%, 100%.

以下の化合物を類似の方法で製造した。  The following compounds were prepared in an analogous manner:

3b 2-({3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-酢酸ヒドロクロリド
収量：230 mg。
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 2.25 (m, 1H), 2.4 (m, 1H, 2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.9 (m ,1H), 3.0 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.08 (br s, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.48 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H)。
LC-MS (m/z) (MH)⁺ 450.1705 RT=2.61 (UV/ELSD) 99%, 100%。3b 2-({3- [5- (4-Methoxy-phenyl) -1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -propyl} -methyl-amino) -acetic acid hydrochloride Yield : 230 mg.
¹ H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 2.25 (m, 1H), 2.4 (m, 1H, 2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.83 (s, 3H ), 2.9 (m, 1H), 3.0 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.08 (br s, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.48 (dd, 2H ), 7.57 (d, 2H).
LC-MS (m / z) (MH)⁺ 450.1705 RT = 2.61 (UV / ELSD) 99%, 100%.

＜実施例4＞
4a 2(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-(N-モルホリノ)-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸ジヒドロクロリド
(実施例2kのブチルエステルの脱ベンジル化)
2(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸 tert ブチルエステル（0.875g、1.64 mmol）をエタノール（60 mL）および酢酸エチル（29 mL）および1,2ジクロロベンゼン（9.7 mL）に溶解した。溶液を通してアルゴンバブリングを行い、10分間撹拌した。炭素担持水酸化パラジウム（20%）（0.365g）および酢酸（6 mL）を室温で添加した。反応を水素雰囲気下（1気圧）に85分間置き、その後、混合物をセライト（celite）を通してろ過し、ろ過ケーキをエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成物2(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸 tert ブチルエステルを酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶化した。収量0.627g、86%。<Example 4>
4a 2 (S)-({3- [5-Chloro-1- (4- (N-morpholino) -phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid dihydrochloride
(Debenzylation of the butyl ester of Example 2k)
2 (S)-({3- [5-Chloro-1- (4-benzyloxy-phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -propionic acid tert butyl ester (0.875 g, 1.64 mmol) was dissolved in ethanol (60 mL) and ethyl acetate (29 mL) and 1,2 dichlorobenzene (9.7 mL). Argon bubbling was performed through the solution and stirred for 10 minutes. Carbon supported palladium hydroxide (20%) (0.365 g) and acetic acid (6 mL) were added at room temperature. The reaction was placed under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 85 minutes, after which the mixture was filtered through celite and the filter cake was washed with ethanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the product 2 (S)-({3- [5-chloro-1- (4-hydroxy-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino)- Propionic acid tert butyl ester was recrystallized from ethyl acetate / cyclohexane. Yield 0.627g, 86%.

（トリフレートへの変換）
2(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸 tert ブチルエステル（0.610g、1.37 mmol）をジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下に置いた。ジクロロメタン（20mL）に溶解したN-フェニルトリフルイミド（N-phenyltriflimide）（0.982g、2.75 mmol）を窒素雰囲気下で前記溶液に添加した。その後、トリエチルアミン（0.19mL、1.37 mmol）を添加し、溶液を0℃で2時間撹拌し、その後に室温で5日間撹拌した。その後、該溶液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、そして水で洗浄した。分離した有機層を1NのNaOHで洗浄し、その後、水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（9：1、その後で/：3）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を関連する留分から同定し、合わせて減圧下で濃縮することにより、2(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸ブチルエステルを得た。収量（0.5g、63%）。(Conversion to triflate)
2 (S)-({3- [5-Chloro-1- (4-hydroxy-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid tert butyl ester (0.610 g, 1.37 mmol ) Was dissolved in dichloromethane and placed under a nitrogen atmosphere. N-phenyltriflimide (0.982 g, 2.75 mmol) dissolved in dichloromethane (20 mL) was added to the solution under a nitrogen atmosphere. Triethylamine (0.19 mL, 1.37 mmol) was then added and the solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours and then at room temperature for 5 days. The solution was then concentrated under reduced pressure, diluted with diethyl ether and washed with water. The separated organic layer was washed with 1N NaOH and then with water. The organic layer was dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography eluting with cyclohexane / ethyl acetate (9: 1 then /: 3). The product is identified from the relevant fractions and combined and concentrated under reduced pressure to give 2 (S)-({3- [5-chloro-1- (4-trifluoromethanesulfonyloxy-phenyl) -indane-1 -Il] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid butyl ester was obtained. Yield (0.5g, 63%).

2(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸ブチルエステル（80 mg、0.14 mmol）、リン酸カリウム（41 mg、0.194 mmol）およびモルホリン（14.5 μL、0.166 mmol）をテトラヒドロフラン（0.7 mL）に溶解し、密閉したバイアルに入れ、110℃で60分間マイクロ波照射に付した。反応バイアルをその後室温に冷却した後に、反応混合物をHyFloを通してろ過した。HyFloをその後酢酸エチルで洗浄した（5x）。そして、ろ液を減圧下で蒸発させた後、粗製生成物を、5gのシリカカートリッジを用い、シクロヘキサン／酢酸エチル（90:10）およびその後シクロヘキサン／酢酸エチル（70:30）で溶出するVacMasterろ過ユニットで精製した。モルホリノで置換した中間体ブチルエステルを無色の残渣として単離した（40 mg）。その後、これをトリフルオロ酢酸／水（95：5）（1.5 mL）に溶解し、該溶液を室温で一晩撹拌した。その後、溶液を1N HCl（5 ml）で希釈し、凍結乾燥した。粗製生成物をアセトニトリル／水勾配（70分間で、水において30%〜63%のアセトニトリル）で溶出する分取HPLC（preparative HPLC）により精製した。関連する留分を合わせて蒸発させ、1N HCl（5mL）に再溶解させて、その後凍結乾燥を行うことにより、生成物を白色固体として得た。収量35 mg、85%。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 1.58 (s, 3H), 1.6-1.7 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.83 (d, 3H), 2.9 (m, 1H),3.0 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.72 (br s, 4H), 4.17 (br s, 4H),4.25 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.65 (d, 2H)。2 (S)-({3- [5-Chloro-1- (4-trifluoromethanesulfonyloxy-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid butyl ester (80 mg, 0.14 mmol), potassium phosphate (41 mg, 0.194 mmol) and morpholine (14.5 μL, 0.166 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (0.7 mL), placed in a sealed vial and subjected to microwave irradiation at 110 ° C. for 60 minutes. . After the reaction vial was subsequently cooled to room temperature, the reaction mixture was filtered through HyFlo. HyFlo was then washed with ethyl acetate (5x). The filtrate was then evaporated under reduced pressure and the crude product was filtered through a 5 g silica cartridge eluting with cyclohexane / ethyl acetate (90:10) and then cyclohexane / ethyl acetate (70:30). Purified in units. The morpholino substituted intermediate butyl ester was isolated as a colorless residue (40 mg). This was then dissolved in trifluoroacetic acid / water (95: 5) (1.5 mL) and the solution was stirred at room temperature overnight. The solution was then diluted with 1N HCl (5 ml) and lyophilized. The crude product was purified by preparative HPLC eluting with an acetonitrile / water gradient (30% to 63% acetonitrile in water over 70 minutes). The relevant fractions were combined and evaporated, redissolved in 1N HCl (5 mL) and then lyophilized to give the product as a white solid. Yield 35 mg, 85%.
¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 1.58 (s, 3H), 1.6-1.7 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.5 ( m, 1H), 2.83 (d, 3H), 2.9 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.72 (br s, 4H), 4.17 (br s, 4H), 4.25 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.65 (d, 2H).

LC-MS (m/z) (MH)⁺457.0617 RT=2.01 (UV/ELSD) 95%, 100%。LC-MS (m / z) (MH)⁺ 457.0617 RT = 2.01 (UV / ELSD) 95%, 100%.

4b 2-({3-[5-クロロ-1-(4-(3-メトキシフェニル)-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸ヒドロクロリド
({2-[5-クロロ-1-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸ブチルエステル（30mg、0.055 mmol）、3-メトキシベンゼンボロン酸および炭酸カリウム（11.4 mg、0.082 mmol）をトルエン（0.75 mL）に溶解し、マイクロ波用バイアルに入れて密封した。溶液を通した窒素バブリングの後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（3.1 mg、0.0026 mmol）およびエタノール（0.75 m）を添加した。該反応物を140℃で40分間照射した。その後、反応混合物を5gのシリカカートリッジに直接添加し、シクロヘキサンにおける10％酢酸エチルそしてその後で30％酢酸エチルで溶出させることにより、反応混合物を精製した。中間体2-({3-[5-クロロ-1-(4-(3-メトキシフェニル)-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸ブチルエステルを無色の残渣（18 mg）として単離した。その後、これをトリフルオロ酢酸／水（95:5）（1.5 mL）に溶解し、溶液を室温で8時間撹拌した。その後、該溶液を1N HCl（5 ml）で希釈し、凍結乾燥した。粗製生成物を、アセトニトリル／水勾配（70分間で、水において30%〜63%のアセトニトリル）で溶出する分取HPLCにより精製した。関連する留分を合わせて蒸発させ、生成物を1N HCl（5mL）に再溶解させて、その後凍結乾燥を行うことにより、生成物を白色固体として得た。4b 2-({3- [5-Chloro-1- (4- (3-methoxyphenyl) -phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid hydrochloride
({2- [5-Chloro-1- (4-trifluoromethanesulfonyloxy-phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid butyl ester (30 mg, 0.055 mmol), 3-methoxy Benzeneboronic acid and potassium carbonate (11.4 mg, 0.082 mmol) were dissolved in toluene (0.75 mL) and sealed in a microwave vial. After nitrogen bubbling through the solution, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (3.1 mg, 0.0026 mmol) and ethanol (0.75 m) were added. The reaction was irradiated at 140 ° C. for 40 minutes. The reaction mixture was then purified by adding it directly to a 5 g silica cartridge and eluting with 10% ethyl acetate in cyclohexane followed by 30% ethyl acetate. Intermediate 2-({3- [5-Chloro-1- (4- (3-methoxyphenyl) -phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid butyl ester as a colorless residue Isolated as (18 mg). This was then dissolved in trifluoroacetic acid / water (95: 5) (1.5 mL) and the solution was stirred at room temperature for 8 hours. The solution was then diluted with 1N HCl (5 ml) and lyophilized. The crude product was purified by preparative HPLC eluting with an acetonitrile / water gradient (30% to 63% acetonitrile in water over 70 minutes). The relevant fractions were combined and evaporated, and the product was redissolved in 1N HCl (5 mL) followed by lyophilization to give the product as a white solid.

収量14 mg、82%。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 2.38 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.87-3.0 (br m, 5H), 3.1 (br m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.07 ( br s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.25-7.4 (m, 6H), 7.58 (d, 2H)
LC-MS (m/z) (MH)⁺450.106 RT=2.64 (UV/ELSD) 100%, 100%。Yield 14 mg, 82%.
¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 2.38 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.87-3.0 (br m, 5H), 3.1 (br m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.07 (br s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.25-7.4 (m, 6H ), 7.58 (d, 2H)
LC-MS (m / z) (MH)⁺ 450.106 RT = 2.64 (UV / ELSD) 100%, 100%.

以下の化合物を類似の方法により製造した：
4c 2-({3-[5-クロロ-1-(4-(3-チエニル)-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸ヒドロクロリド
収量：22.6 mg、84%。
¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) 2.38 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.87-3.0 (br m, 5H), 3.1 (br m, 2H), 4.05 (br s, 1H), 7.22-7.35 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 7.6 (m, 6H)。
LC-MS (m/z) (MH)⁺426.0583 RT=2.59 (UV/ELS) 100%, 100%。The following compounds were prepared by a similar method:
4c 2-({3- [5-Chloro-1- (4- (3-thienyl) -phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid hydrochloride Yield: 22.6 mg, 84 %.
¹ H NMR (CD₃ OD, 400 MHz) 2.38 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.87-3.0 (br m, 5H), 3.1 (br m, 2H), 4.05 (br s, 1H), 7.22-7.35 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 7.6 (m, 6H).
LC-MS (m / z) (MH)⁺ 426.0583 RT = 2.59 (UV / ELS) 100%, 100%.

＜薬理試験＞
本発明の化合物に関して、良く認知されそして信頼性の高いグリシン取り込み測定試験において試験を行った。<Pharmacological test>
The compounds of the present invention were tested in a well-recognized and reliable glycine uptake measurement test.

＜[³H]-グリシンの取り込み＞
ヒトGlyT-1bでトランスフェクトした細胞を96ウェルプレートに播種した。実験に先立ち、細胞をHBS (10 mM Hepes-tris (pH 7.4)、2.5 mM KCl、1 mM CaCl₂、2.5 mM MgSO₄)で2回洗浄し、試験化合物とともに6分間プレインキュベートした。その後、10 nM³H-グリシンをそれぞれのウェルに添加し、インキュベーションを15分間継続した。該細胞をHBSで2回洗浄した。シンチレーション液を添加し、プレートをTriluxシンチレーションカウンター (Wallac社製) で計測した。<Incorporation of [³ H] -glycine>
Cells transfected with human GlyT-1b were seeded in 96 well plates. Prior to the experiment, cells were washed twice with HBS (10 mM Hepes-tris (pH 7.4), 2.5 mM KCl, 1 mM CaCl₂ , 2.5 mM MgSO₄ ) and pre-incubated with test compounds for 6 minutes. Subsequently, 10 nM³ H-glycine was added to each well and incubation was continued for 15 minutes. The cells were washed twice with HBS. Scintillation fluid was added and the plates were counted with a Trilux scintillation counter (Wallac).

試験結果により、上述のアッセイにおいて、本発明で製造された化合物がすべて、IC₅₀として10000 nM以下、例えば2000 nM以下の阻害を示すことが示された。The test results showed that in the above-described assay, all the compounds produced according to the present invention show an inhibition with an IC₅₀ of 10000 nM or less, eg 2000 nM or less.

また、本発明の化合物につき、良く認知されそして信頼性の高い微小透析試験において試験を行った。  The compounds of the present invention were also tested in a well-recognized and reliable microdialysis test.

＜方法＞
最初の体重が275〜350 gの雄Sprague-Dawleyラットを使用した。前記動物を、餌と水道水は自由に摂取させ、室内温度（21±2℃）および湿度（55±5%）の管理条件下において、12時間明/暗サイクル下で飼育した。<Method>
Male Sprague-Dawley rats with an initial weight of 275-350 g were used. The animals were fed under a 12 hour light / dark cycle under controlled conditions of room temperature (21 ± 2 ° C.) and humidity (55 ± 5%) with free access to food and tap water.

ラットはハイプノーム（hypnorm）/ドルミカム（2ml/kg）で麻酔し、腹側海馬 (座標 ブレグマの後方5.6 mm 、側方-5.0 mm 、硬膜の腹側7.0 mm) に透析プローブチップを配置する脳内ガイドカニューレ（CMA/12）を、脳に定位固定的に（stereotaxically）埋め込んだ。ラットは少なくとも2日間かけて手術から回復させた。実験当日に、微小透析プローブ（CMA/12、直径0.5 mm、長さ3 mm）をガイドカニューレを通して挿入した。前記プローブはデュアルチャンネルスイベル（dual channel swivel）を通して微量注入ポンプに接続した。ろ過したリンガー溶液（145 mM NaCl、3 mM KCl、1 mM MgCl₂、1.2 mM CaCl₂）を用いる微小透析プローブの灌流を、プローブを脳内に挿入するすぐ前に開始し、実験の間も1 μl/分の一定流量で続けた。安定化の165分後に、実験を開始した。実験期間全体にわたって、20または40分でサンプリングを行う方法を用いた。時間点は、微小透析部位からプローブ出口（probe outlet）までの灌流の時間のずれに関して補正を行った。Rats are anesthetized with hypnorm / dormicum (2 ml / kg), and the dialysis probe tip is placed on the ventral hippocampus (coordinate 5.6 mm posterior to bregma, lateral -5.0 mm, ventral dural side 7.0 mm) An inner guide cannula (CMA / 12) was implanted stereotaxically into the brain. Rats were allowed to recover from surgery for at least 2 days. On the day of the experiment, a microdialysis probe (CMA / 12, diameter 0.5 mm, length 3 mm) was inserted through the guide cannula. The probe was connected to a microinfusion pump through a dual channel swivel. Perfusion of the microdialysis probe with filtered Ringer's solution (145 mM NaCl, 3 mM KCl, 1 mM MgCl₂ , 1.2 mM CaCl₂ ) was started immediately before the probe was inserted into the brain and 1 Continued at a constant flow rate of μl / min. The experiment was started 165 minutes after stabilization. A method of sampling at 20 or 40 minutes was used throughout the experimental period. The time points were corrected for perfusion time shifts from the microdialysis site to the probe outlet.

実験の後、ラットは断頭により屠殺した。脳を摘出し、凍結させ、切片（20 μm）にして、プローブの位置を確認した。  After the experiment, the rats were sacrificed by decapitation. The brain was removed, frozen and sectioned (20 μm), and the position of the probe was confirmed.

＜透析液におけるグリシンの解析＞
透析液におけるグリシンの濃度を、o-フタルアルデヒドを用いたプレカラムオンライン誘導体化の後に、蛍光検出HPLCの方法により解析した。システムは、Agilent 製1100 蛍光検出器 (励起266〜340 nm；発光305〜340 nm) を用いるHypersil AA-ODSカラム (5 μm、2.1 x 200 mm、Agilent社製) からなる。移動相はA： 20 mM酢酸ナトリウム、0.018%トリエチルアミン、0.3 %テトラヒドロフラン（pH 7.2）、B: 20 mM酢酸ナトリウム、40%アセトニトリルおよび40%メタノール（pH 7.2）からなる。オーブンの温度は40℃に設定し、 流速は0.45 ml/分とした。 標準グリシン溶液の範囲（0.1〜10 μM）でのキャリブレーションの後に、データを回収し、ChemStationソフトウェア（Agilent社製）を用いて解析した。<Analysis of glycine in dialysate>
The concentration of glycine in the dialysate was analyzed by HPLC with fluorescence detection after pre-column online derivatization with o-phthalaldehyde. The system consists of a Hypersil AA-ODS column (5 μm, 2.1 × 200 mm, Agilent) using an Agilent 1100 fluorescence detector (excitation 266-340 nm; emission 305-340 nm). The mobile phase consists of A: 20 mM sodium acetate, 0.018% triethylamine, 0.3% tetrahydrofuran (pH 7.2), B: 20 mM sodium acetate, 40% acetonitrile and 40% methanol (pH 7.2). The oven temperature was set at 40 ° C and the flow rate was 0.45 ml / min. After calibration in the standard glycine solution range (0.1-10 μM), data was collected and analyzed using ChemStation software (Agilent).

＜データの表示＞
化合物の投与の直前における、連続した3つのグリシンサンプルの平均値をそれぞれの実験の基礎レベルとして使用し、データは基礎値（100%に標準化された、基礎となるプレインジェックションの値の平均値）に対する百分率に変換した。<Display of data>
The average of three consecutive glycine samples immediately prior to compound administration was used as the basal level for each experiment, and the data are basal values (average of basal pre-injection values normalized to 100%) ).

Claims (20)

Translated fromJapanese

式I

で表されるフェニルインダン化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩であって、
式中、nは0、1または2であり、
mは0、1または2であり、
pは2または3であり、
R¹は、HまたはC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択され；
R²は、ハロゲン；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル；ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；アリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；場合によりハロゲン、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシで置換されたアリール；または場合によりC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換された単環式のヘテロアリールから（独立して）選択され；
R³は、ハロゲン；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル；ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；アリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；場合によりハロゲン、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシで置換されたアリール；または場合によりC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換された単環式のヘテロアリールから（独立して）選択され；
R⁴は、HまたはC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であり；
R⁵は、H、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アリール、アリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）であって、アリールが場合によりハロゲン、CF₃、OCF₃、CN、NO₂またはC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換されているか；またはアルカリ金属、例えばナトリウム、カリウムまたはリチウムであり、
以下の化合物：
N-{3-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-N-メチルグリシン、
N-{3-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-N-メチルアラニン、
を除く、前記のフェニルインダン化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩。Formula I

A phenylindane compound or a salt thereof represented by, for example, a pharmaceutically acceptable salt,
Where n is 0, 1 or 2;
m is 0, 1 or 2;
p is 2 or 3,
R¹ is selected from H or C_1-6 -alk (en / yn) yl;
R² is halogen; C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl); C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy; C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) sulfanyl; halo-C_1-6 -Alkyl (alkenyl / alkynyl); aryl-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy; optionally halogen, C_1-6 -alkenyl / alkynyl, C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) Aryl substituted by oxy, halo-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) or halo-C_1-6 -alk (en / yn) yl; or optionally C_1-6 -alk (en / yn) yl Selected from (independently) monocyclic heteroaryl substituted with
R³ is halogen; C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl); C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy; C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) sulfanyl; halo-C_1-6 -Alkyl (alkenyl / alkynyl); aryl-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy; optionally halogen, C_1-6 -alkenyl / alkynyl, C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) Aryl substituted by oxy, halo-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) or halo-C_1-6 -alk (en / yn) yl; or optionally C_1-6 -alk (en / yn) yl Selected from (independently) monocyclic heteroaryl substituted with
R⁴ is H or C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl);
R⁵ is H, C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), aryl, aryl-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), where aryl is optionally halogen, CF₃ , OCF₃ , CN , NO₂ or C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl); or an alkali metal, such as sodium, potassium or lithium,
The following compounds:
N- {3- [5-chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -N-methylglycine,
N- {3- [5-chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -N-methylalanine,
Or a salt thereof such as a pharmaceutically acceptable salt thereof. pが2である、請求項1記載の化合物。  2. The compound of claim 1, wherein p is 2. pが3である、請求項1記載の化合物。  2. The compound of claim 1, wherein p is 3. R¹がC_1-6-アルキル、例えばメチルである、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R¹ is C_1-6 -alkyl, for example methyl. nが0である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。  The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein n is 0. nが1または2である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。  The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein n is 1 or 2. R²がハロゲン；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル；ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；場合によりハロゲン、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）または C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシで置換されたアリール ；または単環式のヘテロアリールから独立して選択される、請求項6記載の化合物。R² is halogen; C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy; C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) sulfanyl; halo-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl); optionally halogen, C 7. A compound according to claim 6, independently selected from_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) or C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy substituted aryl; or monocyclic heteroaryl . nが1であり、R²がハロゲン、例えばF、Cl、Br；C_1-6-アルキルオキシ、例えばメトキシ；C_1-6-アルキルスルファニル、例えばメチルスルファニル；ハロ-C_1-6-アルキル、例えばトリフルオロメチル；場合によりハロゲン (例えば1つまたは2つのCl)、C_1-6-アルキル (例えば1つのメチル)またはC_1-6-アルキルオキシ (例えば1つのメトキシ)で置換されたフェニル；またはチオフェニルから選択される、請求項7記載の化合物。n is 1 and R² is halogen, such as F, Cl, Br; C_1-6 -alkyloxy, such as methoxy; C_1-6 -alkylsulfanyl, such as methylsulfanyl; halo-C_1-6 -alkyl, Eg trifluoromethyl; phenyl optionally substituted with halogen (eg 1 or 2 Cl), C_1-6 -alkyl (eg 1 methyl) or C_1-6 -alkyloxy (eg 1 methoxy); 8. A compound according to claim 7, selected from thiophenyl. nが2であり、R²がハロゲン、例えばFから独立して選択される、請求項7記載の化合物。n is 2, R² is halogen, for example, independently selected from F, 7. A compound according. mが0である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。  10. A compound according to any one of claims 1 to 9, wherein m is 0. mが1または2である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。  10. A compound according to any one of claims 1 to 9, wherein m is 1 or 2. R³がハロゲン；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；アリール-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ；場合によりハロゲン、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）またはハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシで置換されたアリール ；または場合によりC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）で置換された単環式のヘテロアリールから独立して選択される、請求項11記載の化合物。R³ is halogen; C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl); C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy; halo-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl); aryl-C_1-6 -Alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy; optionally halogen, C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl), C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy, halo-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) ) Or aryl substituted with halo-C_1-6 -alkyl (alkenyl / alkynyl) oxy; or independently from monocyclic heteroaryl optionally substituted with C_1-6 -alkenyl / alkynyl) 12. A compound according to claim 11 which is selected. mが1であり、R³がハロゲン、例えばClまたはF；C_1-6-アルキル、例えばメチル；C_1-6-アルキルオキシ、例えばメトキシ；ハロ-C_1-6-アルキル、例えばトリフルオロメチル；フェニル-C_1-6-アルキルオキシ、例えばフェニル メトキシ；場合によりハロゲン（例えば1つのクロロ）、C_1-6-アルキル（例えば1つのメチル）、C_1-6-アルキルオキシ（例えば1つのメトキシ）、ハロ-C_1-6-アルキル（例えば1つのトリフルオロメチル）またはハロ-C_1-6-アルキルオキシ（例えば1つのトリフルオロメトキシ）で置換されたフェニル；場合によりC_1-6-アルキル、例えば1つまたは2つのメチルで置換されたチオフェン ；場合によりC_1-6-アルキル、例えば1つまたは2つのメチルで置換されたモルホリン；場合によりC_1-6-アルキル、例えば1つまたは2つのメチルで置換されたピリミジン；場合によりC_1-6-アルキル、例えば1つまたは2つのメチルで置換されたフラン；または場合によりC_1-6-アルキル、例えば1つまたは2つのメチルで置換されたイソオキサゾールから選択される、請求項12記載の化合物。m is 1, R³ is halogen, such as Cl or F; C_1-6 -alkyl, such as methyl; C_1-6 -alkyloxy, such as methoxy; halo-C_1-6 -alkyl, such as trifluoromethyl Phenyl-C_1-6 -alkyloxy, eg phenyl methoxy; optionally halogen (eg 1 chloro), C_1-6 -alkyl (eg 1 methyl), C_1-6 -alkyloxy (eg 1 methoxy) ), Phenyl substituted with halo-C_1-6 -alkyl (eg 1 trifluoromethyl) or halo-C_1-6 -alkyloxy (eg 1 trifluoromethoxy); optionally C_1-6 -alkyl thiophene substituted for example by one or two methyl; optionally C_1-6 - alkyl, for example one or morpholine substituted with two methyl; C_1-6 optionally - alkyl, for example 1 or 2 Substituted with 2 methyls Pyrimidine was; optionally C_1-6 - alkyl, are furan substituted for example with one or two methyl; C_1-6 optionally or - alkyl, for example from one or isoxazole substituted with two methyl 13. A compound according to claim 12, which is selected. mが2であり、R³がハロゲン、例えばClから独立して選択される、請求項12記載の化合物。m is 2, R³ is halogen, is selected, for example, independently from Cl, wherein compound of claim 12. R⁴がC_1-6-アルキル、例えばメチルである、請求項1〜14のいずれか1つに記載の化合物。R⁴ is C_1-6 - alkyl, such as methyl, A compound according to any one of claims 1 to 14. R⁵がHである、請求項1〜15のいずれか1つに記載の化合物。R⁵ is H, A compound according to any one of claims 1 to 15.以下の化合物：
2-({3-[5,6-ジフルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({3-[5,6-ジフルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({3-[5-フルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[6-クロロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
2-({3-[6-クロロ-1-(4-メチル-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2(R)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2(S)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2(R)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2(S)-[6-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(S)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
({2-[5-クロロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2(R)-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
2-(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2-[5-メトキシ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[5-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[5-クロロ-1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
({2-[5-フルオロ-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1-(S)-イル]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(4-クロロ-フェニル)-インダン-1(R)-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-酢酸,
2(S)-({3-[5-クロロ-1-(4-(N-モルホリノ)-フェニル)-インダン-1-イル]-プロピル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
2-({3-[5-クロロ-1-(4-(3-メトキシフェニル)-フェニル)-インダン-1-イル]-エチル }-メチル-アミノ)-酢酸,
2-({3-[5-クロロ-1-(4-(3-チエニル)-フェニル)-インダン-1-イル]- エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
から選択される請求項1の化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩。The following compounds:
2-({3- [5,6-difluoro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
({3- [5,6-difluoro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2-({3- [1- (3,4-dichloro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
({3- [5-Fluoro-1- (4-fluoro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2-({3- [6-chloro-1- (4-fluoro-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
2-({3- [6-chloro-1- (4-methyl-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
({2 (R)-[6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
({2 (S)-[6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
({2 (R)-[6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
({2 (S)-[6-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
({2- [5-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (S) -yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid,
({2- [5-Chloro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2 (R)-({3- [5-chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
2- (S)-({3- [5-chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
({2- [5-methoxy-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2-({3- [5-chloro-1- (4-methoxy-phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2-({3- [5-chloro-1- (4-benzyloxy-phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid,
({2- [5-Fluoro-1- (4-chloro-phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2-({3- [5- (4-methoxy-phenyl) -1- (4-chloro-phenyl) -indan-1- (S) -yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2-({3- [5- (4-methoxy-phenyl) -1- (4-chloro-phenyl) -indan-1 (R) -yl] -propyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2 (S)-({3- [5-chloro-1- (4- (N-morpholino) -phenyl) -indan-1-yl] -propyl} -methyl-amino) -propionic acid,
2-({3- [5-chloro-1- (4- (3-methoxyphenyl) -phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2-({3- [5-chloro-1- (4- (3-thienyl) -phenyl) -indan-1-yl] -ethyl} -methyl-amino) -acetic acid,
2. The compound of claim 1 or a salt thereof, such as a pharmaceutically acceptable salt, selected from 請求項1〜17のいずれか1つに記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物。  A pharmaceutical formulation comprising a compound according to any one of claims 1 to 17 and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 心的外傷後ストレス障害、または統合失調症の陽性および陰性症状の両方を含む統合失調症およびその他の精神病からなる群から選択される疾患の治療、および認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、AIS痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療、およびてんかん, 痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性障害の治療のための薬剤を製造するために、請求項1〜17のいずれか1つに記載の化合物を使用する方法。  Treatment of a disease selected from the group consisting of post-traumatic stress disorder or schizophrenia and other psychosis, including both positive and negative symptoms of schizophrenia, and a state of reduced cognitive processes, ie Alzheimer Brain damage due to internal or external influences such as Alzheimer's disease, multiple infarct dementia, AIS dementia, Huntington's chorea, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, or head trauma or stroke Use of a compound according to any one of claims 1 to 17 for the manufacture of a medicament for the treatment in improving cognition in certain diseases and for the treatment of convulsive disorders such as epilepsy, spasticity or myoclonus how to. 治療的に有効な量の請求項1〜17のいずれか1つに記載の化合物を投与することを含む、ヒトを含む動物の生体における、統合失調症の陽性および陰性症状の両方を含む統合失調症およびその他の精神病からなる群から選択される疾患の治療、および認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、AIS痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療、およびてんかん, 痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性疾患の治療のための方法。  Schizophrenia, including both positive and negative symptoms of schizophrenia, in the body of an animal, including a human, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1-17. Treatment of diseases selected from the group consisting of psychiatric disorders and other psychosis, and states with reduced cognitive processes, ie Alzheimer's disease, multiple infarct dementia, AIS dementia, Huntington's chorea, Parkinson's disease, muscle atrophic side Treatment in the improvement of cognition in diseases where the brain is damaged by internal or external influences such as cord sclerosis or trauma or stroke to the head, and convulsive diseases such as epilepsy, spasticity or myoclonus For the treatment of cancer.