本発明は、生体内の管腔に生じた狭窄部もしくは閉塞部に留置して管腔の開存状態を維持するステントに関する。 The present invention relates to a stent that is placed in a stenosis or occlusion in a lumen in a living body and maintains the patency of the lumen.
近年、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部を改善するためにステントと呼ばれる医療用具が使用されている。ステントとは、血管あるいは他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄部もしくは閉塞部である病変部を拡張し、その管腔を開存状態に維持するためにそこに留置することができる中空管状の医療用具である。例えば心臓の冠状動脈においては、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄防止を目的として用いられている。 In recent years, a medical device called a stent has been used in order to improve a narrowed portion generated in a lumen in a living body such as a blood vessel, a bile duct, a trachea, an esophagus, and a urethra. In order to treat various diseases caused by stenosis or occlusion of blood vessels or other lumens, stents are used to expand lesions that are stenosis or occlusions and maintain the lumens in an open state. It is a hollow tubular medical device that can be placed there. For example, the coronary artery of the heart is used for the purpose of preventing restenosis after percutaneous coronary angioplasty (PTCA).
このステントと呼ばれる中空管状の医療用具を術後に血管内に留置することにより、急性の血管閉塞および再狭窄率を低下させることには成功したが、ステントを用いた場合においても、半年後のフォローアップ等により、ステント留置部に平均２０％前後の割合で再狭窄が認められており、再狭窄の問題は依然として大きな課題として残されている。 Although this hollow tubular medical device called a stent has been successfully placed in the blood vessel after surgery, it has succeeded in reducing the rate of acute vascular occlusion and restenosis. Due to follow-up and the like, restenosis is recognized at an average ratio of about 20% in the stent indwelling portion, and the problem of restenosis still remains as a major issue.
そしてここ最近、このステントに抗がん剤等の生理活性物質を担持させることによって、管腔内のステントを留置した部位でこの生理活性物質を局所的に徐放させ、再狭窄率の低減化をはかる試みが盛んに提案されている。例えば、特許文献１のようにポリオレフィン系エラストマーに抗癌剤を含ませたコーティング層をステントに担持させることにより生理活性物質の局所的な徐放を実現している。また特許文献２では、薬剤担持ポリマーとしてアクリレート系ポリマーを使用して免疫抑制剤の徐放を達成している。これらの生理活性物質の担持ポリマーは生体内で安定であり血管内に留置後もクラッキングなどの劣化に強いという特徴を有するが、非生分解性ポリマーであるため生理活性物質が消失した後もポリマーが血管内に残存し続ける。これらのポリマーは少なからず炎症刺激性を有しているため、晩期において再狭窄や血栓性合併症を引き起こす懸念がある（非特許文献１）。 And recently, by carrying a bioactive substance such as an anticancer agent on this stent, this bioactive substance is locally released at the site where the stent is placed in the lumen, and the restenosis rate is reduced. Many attempts have been made to measure this. For example, as in Patent Document 1, local sustained release of a physiologically active substance is realized by supporting a stent with a coating layer in which an anticancer agent is contained in a polyolefin-based elastomer. Moreover, in patent document 2, the sustained release of an immunosuppressive agent is achieved using an acrylate-type polymer as a medicine carrying polymer. These bioactive substance-supported polymers are stable in the living body and have a characteristic of being resistant to deterioration such as cracking even after being placed in a blood vessel. However, since they are non-biodegradable polymers, the polymers after bioactive substances disappear Continues to remain in the blood vessels. Since these polymers have a considerable inflammation stimulating property, there is a concern of causing restenosis and thrombotic complications in the late period (Non-patent Document 1).
一方、生理活性物質の担持ポリマーとして生分解性ポリマーを利用する多数の研究が見られる。例えば、特許文献３のように、デキサメタゾンなどの薬剤とポリ乳酸などの生分解性ポリマーとを溶媒に溶解させて、次いで前記溶液をステント上に噴霧し、溶媒を蒸発させることにより薬剤を徐放可能なステントを製造している。生分解性ポリマーは、生理活性物質が放出されるのと同時に、あるいは生理活性物質が放出された後に、生体に分解・吸収され消失してしまうので、非生分解性ポリマーで懸念されたような晩期における再狭窄や血栓性合併症の危険性が低い。生分解性ポリマーの中でも、ポリ乳酸等の脂肪族ポリエステルは生体適合性が高いため、生理活性物質の担持ポリマーとして広く研究されている。 On the other hand, many studies using biodegradable polymers as supporting polymers for physiologically active substances have been found. For example, as in Patent Document 3, a drug such as dexamethasone and a biodegradable polymer such as polylactic acid are dissolved in a solvent, and then the drug is sprayed onto the stent and the solvent is evaporated to release the drug slowly. Produces possible stents. The biodegradable polymer is decomposed and absorbed by the living body and disappears at the same time as the bioactive substance is released or after the bioactive substance is released. Low risk of restenosis and thrombotic complications in late period. Among biodegradable polymers, aliphatic polyesters such as polylactic acid have high biocompatibility, and are therefore widely studied as a support polymer for physiologically active substances.
しかしながら、ポリ乳酸等の脂肪族ポリエステルは硬く脆弱であり、またステント本体との密着性も悪いため、製造工程や輸送工程、更に臨床使用時におけるステント拡張時にコーティング層の割れや剥離が発生する恐れがある。コーティング層が破壊された場合、コーティング層に含まれる生理活性物質の所望の徐放挙動が得られないことも懸念される。自己拡張型のステントでも、同様にコーティング層が破壊されるおそれがある。 However, aliphatic polyesters such as polylactic acid are hard and fragile and have poor adhesion to the stent body, which may cause cracking and peeling of the coating layer during the manufacturing process, transportation process, and stent expansion during clinical use. There is. When the coating layer is broken, there is a concern that the desired sustained release behavior of the physiologically active substance contained in the coating layer cannot be obtained. In the case of a self-expanding stent, the coating layer may be similarly broken.
ステント表面のコーティング層の破壊を防止するために、ステントのバルーンへの十分なかしめ操作（接着剤などを使わずステントをバルーンに取り付ける操作）を行わない場合は、ステントのバルーンに対する把持力の低下、さらにはステントの脱落さえも懸念される。
従って、本発明は、ステントの製造工程や輸送工程、更に臨床使用時におけるステント拡張時に、ステント表面に形成されたコーティング層が破壊される恐れが低いかまたはこのような恐れのないステントを提供することを目的とする。 Accordingly, the present invention provides a stent that has a low or no risk of the coating layer formed on the stent surface being destroyed during the stent manufacturing process, the transport process, and the stent expansion during clinical use. For the purpose.
本発明者らは、上記課題解決のため鋭意研究を行った結果、下記（１）〜（９）の手段により本発明の目的を達成するに到った。 As a result of intensive studies for solving the above problems, the present inventors have achieved the object of the present invention by the following means (1) to (9).
（１）ステント本体の表面の少なくとも一部に、生理活性物質と生分解性ポリマーと可塑剤とを含む組成物から形成される層を有する生体内の管腔に留置するためのステント。 (1) A stent for placement in a lumen in a living body having a layer formed of a composition containing a physiologically active substance, a biodegradable polymer, and a plasticizer on at least a part of the surface of the stent body.
（２）前記可塑剤が、一般式（１）で表される化合物（Ａ）及びポリグリセリンエステル（Ｂ）からなる群から選択される少なくとも１つを含むことを特徴とする、（１）に記載のステント。 (2) The plasticizer includes at least one selected from the group consisting of the compound (A) represented by the general formula (1) and the polyglycerin ester (B). The described stent.
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つはアシル基であり、残りがアセチル基または水素原子である。）
（３）前記化合物（Ａ）が、グリセリンジアセテートモノカプリレート、グリセリンジアセテートモノカプレート、グリセリンジアセテートモノラウレート、及びグリセリンジアセテートモノオレートからなる群から選択される少なくとも１つの化合物であることを特徴とする、（２）に記載のステント。(In the formula, at least one of R1, R2, and R3 is an acyl group, and the remainder is an acetyl group or a hydrogen atom.)
(3) The compound (A) is at least one compound selected from the group consisting of glycerol diacetate monocaprylate, glycerol diacetate monocaprate, glycerol diacetate monolaurate, and glycerol diacetate monooleate. The stent according to (2), characterized in that
（４）前記ポリグリセリンエステル（Ｂ）が、グリセリン２分子の縮合物１モルに対し２〜４モルの酢酸を反応させた反応生成物、及びグリセリン３〜１０分子の縮合物１モルに対し１モルのカルボン酸を反応させた反応生成物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物であることを特徴とする、（２）または（３）に記載のステント。 (4) The polyglycerin ester (B) is a reaction product obtained by reacting 2 to 4 moles of acetic acid to 1 mole of a condensate of 2 molecules of glycerin, and 1 to 1 mole of a condensate of 3 to 10 molecules of glycerin. The stent according to (2) or (3), wherein the stent is at least one compound selected from the group consisting of reaction products obtained by reacting moles of carboxylic acid.
（５）前記ポリグリセリンエステル（Ｂ）が、ジグリセリンジアセテート、ジグリセリントリアセテート、ジグリセリンテトラアセテート、テトラグリセリンモノカプリレート、デカグリセリンモノラウレート、及びデカグリセリンモノオレートからなる群から選択される少なくとも１つの化合物であることを特徴とする、（２）〜（４）のいずれか１つに記載のステント。 (5) The polyglycerin ester (B) is selected from the group consisting of diglycerin diacetate, diglycerin triacetate, diglycerin tetraacetate, tetraglycerin monocaprylate, decaglycerin monolaurate, and decaglycerin monooleate. The stent according to any one of (2) to (4), wherein the stent is at least one compound.
（６）前記生分解性ポリマーが、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、及びセルロースからなる群から選択される少なくとも１つの重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および／または前記共重合体の混合物であることを特徴とする、（１）〜（５）のいずれか１つに記載のステント。 (6) The biodegradable polymer is at least selected from the group consisting of polyester, polyanhydride, polyorthoester, polycarbonate, polyphosphazene, polyphosphate ester, polyvinyl alcohol, polypeptide, polysaccharide, protein, and cellulose. One polymer, a copolymer obtained by arbitrarily copolymerizing monomers constituting the polymer, and a mixture of the polymer and / or the copolymer, (1) The stent according to any one of to (5).
（７）前記生分解性ポリマーが、脂肪族ポリエステルであることを特徴とする、（１）〜（６）のいずれか１つに記載のステント。 (7) The stent according to any one of (1) to (6), wherein the biodegradable polymer is an aliphatic polyester.
（８）前記生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、及びＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つの化合物であることを特徴とする、（１）〜（７）のいずれか１つに記載のステント。 (8) The physiologically active substance is an anticancer agent, immunosuppressant, antibiotic, antirheumatic agent, antithrombotic agent, HMG-CoA reductase inhibitor, ACE inhibitor, calcium antagonist, antihyperlipidemic agent, integrin Inhibitors, antiallergic agents, antioxidants, GPIIbIIIa antagonists, retinoids, flavonoids, carotenoids, lipid improvers, DNA synthesis inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, antiplatelet agents, anti-inflammatory agents, biomaterials, interferons, and The stent according to any one of (1) to (7), wherein the stent is at least one compound selected from the group consisting of NO production promoting substances.
（９）ステント本体が金属もしくはポリマーで形成されることを特徴とする、（１）〜（８）のいずれか１つに記載のステント。 (9) The stent according to any one of (1) to (8), wherein the stent body is made of metal or polymer.
本発明のステントは、ステント本体の表面に、生理活性物質、生分解性ポリマー、および可塑剤の組成物から形成される層を有することを特徴としている。上記形成層に生分解性ポリマーが使用されているため、生体内で生分解性ポリマーが分解するにつれて生理活性物質が生体内に徐々に放出されて、適切な治療をすることが可能となる。また、可塑剤の可塑化効果により、前記層は柔軟性が付与されるため、製造工程や輸送工程、更に臨床使用時におけるステント拡張時の前記層の破壊を有意に抑制・防止することができる。したがって、本発明のステントによると、生体内への留置操作時および操作後に層が剥離することなく、また前記層は生理活性物質の所望の徐放挙動を実現することができる。 The stent of the present invention is characterized by having a layer formed from a composition of a bioactive substance, a biodegradable polymer, and a plasticizer on the surface of the stent body. Since the biodegradable polymer is used for the formation layer, the bioactive substance is gradually released into the living body as the biodegradable polymer is degraded in the living body, and appropriate treatment can be performed. In addition, since the layer is given flexibility by the plasticizing effect of the plasticizer, it is possible to significantly suppress / prevent the destruction of the layer during the manufacturing process, the transportation process, and the stent expansion during clinical use. . Therefore, according to the stent of the present invention, the layer does not peel during and after the indwelling operation, and the layer can realize a desired sustained release behavior of the physiologically active substance.
以下、本発明のステントを添付図面に示す好適な実施の形態に基づいて詳細に説明する。 Hereinafter, the stent of the present invention will be described in detail based on preferred embodiments shown in the accompanying drawings.
図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図であり、図２は図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図である。 FIG. 1 is a side view showing an embodiment of the stent of the present invention, and FIG. 2 is an enlarged cross-sectional view taken along line AA of FIG.
図２に示すように、本発明のステント１では、ステント本体２３を構成する線状部材２の表面上に、該線状部材２を覆うように、生理活性物質と生分解性ポリマーと可塑剤との組成物からなる層３が形成されている。尚、図２は、ステント本体２３が金属の場合のステント断面の一例を示すものであり、本発明は、ステント本体２３が金属の場合に限られない。 As shown in FIG. 2, in the stent 1 of the present invention, a physiologically active substance, a biodegradable polymer, and a plasticizer are formed on the surface of the linear member 2 constituting the stent body 23 so as to cover the linear member 2. A layer 3 made of the composition is formed. FIG. 2 shows an example of a stent cross section when the stent body 23 is made of metal, and the present invention is not limited to the case where the stent body 23 is made of metal.
層３における、前記生理活性物質と前記生分解性ポリマーとの組成比（質量比）は、１：９９〜９９：１が好ましく、さらに好ましくは３０：７０〜７０：３０である。生分解性ポリマーを含む層の物性と分解性とを考慮しつつ、できるだけ多くの量の生理活性物質を搭載するためである。 The composition ratio (mass ratio) of the physiologically active substance and the biodegradable polymer in the layer 3 is preferably 1:99 to 99: 1, and more preferably 30:70 to 70:30. This is because as many physiologically active substances as possible are loaded while considering the physical properties and degradability of the layer containing the biodegradable polymer.
また、前記可塑剤の添加量は、生分解性ポリマー１００質量部に対し可塑剤５〜６０質量部であることが好ましい。さらに好ましくは１０〜５０質量部である。このような添加比率であれば、生分解性ポリマーとの相溶性が良く、生分解性ポリマーを含む層の物性の改善も適切にでき、層に十分な柔軟性を付与できるため、ステントの留置時及び留置後の層の剥離が抑制・防止できるという点で好ましい。 Moreover, it is preferable that the addition amount of the said plasticizer is 5-60 mass parts of plasticizers with respect to 100 mass parts of biodegradable polymers. More preferably, it is 10-50 mass parts. With such an addition ratio, the compatibility with the biodegradable polymer is good, the physical properties of the layer containing the biodegradable polymer can be appropriately improved, and sufficient flexibility can be imparted to the layer. It is preferable in that peeling of the layer after time and indwelling can be suppressed / prevented.
層３の厚さは、ステントの形状および寸法によるが、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などのステント本体の性能を著しく損なわない範囲で、なおかつ生理活性物質の放出による効果が十分に発揮される範囲で設定される。層３の厚さは、好ましくは１μｍ〜７５μｍであり、より好ましくは１μｍ〜３０μｍであり、さらに好ましくは１μｍ〜１０μｍである。層３の厚さが１μｍ〜７５μｍであれば、ステントを生体管腔に留置した際に、生理活性物質を徐放する効果に優れており、かつステント１自体の外径が大きくなりすぎず、ステントの到達性（デリバリー性）、特に病変部への到達性（デリバリー性）に支障をきたすおそれがない。 The thickness of the layer 3 depends on the shape and dimensions of the stent, but does not significantly impair the performance of the stent body, such as reachability to the lesion (delivery) and irritation to the blood vessel wall, and the thickness of the physiologically active substance. It is set in a range in which the effect of release is sufficiently exhibited. The thickness of the layer 3 is preferably 1 μm to 75 μm, more preferably 1 μm to 30 μm, and still more preferably 1 μm to 10 μm. If the thickness of the layer 3 is 1 μm to 75 μm, when the stent is placed in the living body lumen, it is excellent in the effect of sustained release of the physiologically active substance, and the outer diameter of the stent 1 itself does not become too large. There is no possibility that the reachability of the stent (delivery property), particularly the reachability to the lesioned portion (delivery property) will be hindered.
以上のような生理活性物質、生分解性ポリマー、および可塑剤から形成される組成物を有する層により被覆されたステントは、本発明の目的である可塑剤による可塑化効果により、前記層３が柔軟性を示し、さらには、拡張の際に層３の破壊の防止、バルーンへのステントを装着する際のかしめ操作を十分に行うことができ、術中におけるステントの脱落や、層３の剥離といった事故を防止することができる。 A stent coated with a layer having a composition formed from the physiologically active substance, biodegradable polymer, and plasticizer as described above has the layer 3 formed by the plasticizing effect of the plasticizer that is the object of the present invention. It shows flexibility, and furthermore, it is possible to prevent the destruction of the layer 3 at the time of expansion, and to sufficiently perform the caulking operation when the stent is attached to the balloon. Accidents can be prevented.
本発明における可塑剤は、特に制限されず医療の分野で一般的に使用される可塑剤が同様にして使用できる。本発明によって意図される効果を考慮すると、下記一般式（１）： The plasticizer in the present invention is not particularly limited, and plasticizers generally used in the medical field can be used in the same manner. Considering the effect intended by the present invention, the following general formula (1):
で表される化合物（Ａ）及びポリグリセリンエステル（Ｂ）が好ましく用いられる。この際、化合物（Ａ）及びポリグリセリンエステル（Ｂ）は、それぞれを単独で使用されても若しくは、２種以上の混合物の形態で使用されても、または（Ａ）及び（Ｂ）の１種若しくは２種以上を組み合わせて使用してもよい。これら可塑剤は、生体組織との反応性が低く、生分解性ポリマーを含む層の物性を制御することができるので、層が柔軟性を示し、術中におけるステントの脱落や、層の剥離といった事故を防止することができる点で好ましい。The compound (A) and polyglycerin ester (B) represented by are preferably used. In this case, the compound (A) and the polyglycerin ester (B) may be used alone or in the form of a mixture of two or more, or one of (A) and (B) Or you may use combining 2 or more types. These plasticizers have low reactivity with living tissue and can control the physical properties of the layer containing the biodegradable polymer, so that the layer shows flexibility, and accidents such as stent dropout or layer peeling during surgery. It is preferable at the point which can prevent.
本発明で用いる化合物（Ａ）は、上記一般式（１）で表されるモノグリセリンエステルである。一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つはアシル基であり、残りがアセチル基または水素原子である。さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つはアシル基であり、残りがアセチル基である。特に好ましくは、１つがアシル基で２つがアセチル基である。また、アシル基の炭素数は、６〜１８のものが好ましく、さらにアシル基の炭素数８〜１８のものがより好ましい。具体的には、カプロイル基、カプリロイル基、カプリノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル基が特に好ましく挙げられる。この範囲の炭素数のアシル基であれば生分解性ポリマーを含む層に対し可塑化効果が高く、可塑剤のブリードも抑えられるからである。具体的には、グリセリンジアセテートモノカプリレート、グリセリンジアセテートモノカプレート、グリセリンジアセテートモノラウレート、及びグリセリンジアセトモノオレートが挙げられる。化合物（Ａ）は単独で使用しても、混合して使用してもよい。The compound (A) used in the present invention is a monoglycerin ester represented by the general formula (1). In general formula (1), at least one of R1 , R2 , and R3 is an acyl group, and the remainder is an acetyl group or a hydrogen atom. More preferably, at least one of R1 , R2 and R3 is an acyl group, and the remainder is an acetyl group. Particularly preferably, one is an acyl group and two are acetyl groups. The acyl group preferably has 6 to 18 carbon atoms, and more preferably has an acyl group having 8 to 18 carbon atoms. Specifically, caproyl group, capryloyl group, caprinoyl group, lauroyl group, myristoyl group, palmitoyl group, stearoyl group, and oleoyl group are particularly preferable. This is because an acyl group having a carbon number within this range has a high plasticizing effect on the layer containing the biodegradable polymer and can suppress bleeding of the plasticizer. Specific examples include glycerin diacetate monocaprylate, glycerin diacetate monocaprate, glycerin diacetate monolaurate, and glycerin diacetate monooleate. Compound (A) may be used alone or in combination.
また、本発明で用いる化合物（Ｂ）は、グリセリン２分子の縮合物１モルに対し２〜４モルの酢酸を反応させて得られるポリグリセリンエステルである。 Moreover, the compound (B) used by this invention is a polyglycerol ester obtained by making 2-4 mol acetic acid react with 1 mol of condensates of 2 molecules of glycerol.
具体的には、ジグリセリンジアセテート、ジグリセリントリアセテート、及びジグリセリンテトラアセテートが特に好ましく挙げられる。また、化合物（Ｂ）は、グリセリン３〜１０分子の縮合物１モルに対し１モルのカルボン酸を反応させて得られるポリグリセリンエステルでもよい。前記カルボン酸の炭素数は、６〜１８のものが好ましく、さらに８〜１８のものがより好ましい。具体的には、例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸が特に好ましく挙げられる。この範囲の炭素数のカルボン酸であれば生分解性ポリマーを含む層に対し可塑化効果が高く、可塑剤のブリードも抑制できるからである。具体的には、テトラグリセリンカプリレート、デカグリセリンラウレート、及びデカグリセリンオレートが特に好ましく挙げられる。化合物（Ｂ）は単独で使用しても、混合して使用してもよい。 Specifically, diglycerol diacetate, diglycerol triacetate, and diglycerol tetraacetate are particularly preferable. The compound (B) may be a polyglycerol ester obtained by reacting 1 mol of carboxylic acid with 1 mol of a glycerin 3-10 molecule condensate. The carbon number of the carboxylic acid is preferably 6-18, and more preferably 8-18. Specifically, for example, caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, and oleic acid are particularly preferred. This is because a carboxylic acid having a carbon number within this range has a high plasticizing effect on the layer containing the biodegradable polymer, and can suppress bleeding of the plasticizer. Specifically, tetraglycerin caprylate, decaglycerin laurate, and decaglycerin oleate are particularly preferable. Compound (B) may be used alone or in combination.
また、本発明に係る前記可塑剤において、前記化合物（Ａ）と前記ポリグリセリンエステル（Ｂ）とを併用する場合のこれらの比は、使用するステントの種類、生体内で留置する部位などによって適宜選択されるものであるが、（Ａ）と（Ｂ）とのそれぞれの合計量の比（質量比）で、（Ａ）：（Ｂ）＝１：９９〜９９：１であり、好ましくは１０：９０〜９０：１０である。この範囲の比であれば、（Ａ）、（Ｂ）それぞれ単独で使用する場合よりも生分解性ポリマーを含む層に対し可塑化効果が高く、可塑剤のブリードも抑制できるからである。 In the plasticizer according to the present invention, the ratio of the compound (A) and the polyglycerin ester (B) used in combination depends on the type of stent used, the site to be placed in vivo, and the like. Although selected, the ratio (mass ratio) of the total amount of (A) and (B) is (A) :( B) = 1: 99 to 99: 1, preferably 10 : 90-90: 10. If the ratio is within this range, the plasticizing effect is higher for the layer containing the biodegradable polymer than when each of (A) and (B) is used alone, and bleeding of the plasticizer can be suppressed.
ステント１を構成する他の各構成要素について、以下により詳細に説明する。 Each other component which comprises the stent 1 is demonstrated in detail below.
ステント本体は、両端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、血管のような脈管、または胆管等の生体管腔内に留置され、その形状を維持する。 The stent body is a cylindrical body that is open at both ends and extends in the longitudinal direction between the both ends. The side surface of the cylindrical body has a large number of notches communicating with the outer side surface and the inner side surface, and is deformed so that the cylindrical body can expand and contract in the radial direction. Such a vessel or a living body lumen such as a bile duct is placed and maintained in its shape.
図１に示す態様において、ステント本体は、弾性線材からなり、内部に切欠部を有する略菱形の要素１１を基本単位とする。複数の略菱形の要素１１が、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット１２をなしている。環状ユニット１２は、隣接する環状ユニットと線状の弾性部材１３を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット１２が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント本体は、このような構成により、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。ステント本体は、略菱形の切欠部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。 In the embodiment shown in FIG. 1, the stent body is made of an elastic wire and has a substantially rhombic element 11 having a notch therein as a basic unit. A plurality of substantially diamond-shaped elements 11 are arranged in an annular unit 12 by connecting and arranging substantially diamond-shaped elements continuously in the minor axis direction. The annular unit 12 is connected to an adjacent annular unit via a linear elastic member 13. Thus, the plurality of annular units 12 are continuously arranged in the axial direction in a partially coupled state. With such a configuration, the stent body has a cylindrical body that is open at both ends and extends in the longitudinal direction between the ends. The stent body has a substantially diamond-shaped notch, and the notch is deformed so that the stent can be expanded or contracted in the radial direction of the cylindrical body.
但し、本発明におけるステントの構造は、ステント本体は図示した態様に限定されず、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む概念であり、コイル形状もまた本発明の概念に含まれる。ステント本体を構成する弾性線材の断面形状についても、図２に示すような矩形に限定されず、円形、楕円形、矩形以外の多角形等、他の形状であってもよい。 However, the structure of the stent in the present invention is not limited to the illustrated embodiment, and the stent body is a cylindrical body having both ends opened in the longitudinal direction and extending between the ends. In addition, this is a concept that includes a large number of notches that communicate with the outer surface and the inner surface, and deforms the notches to expand and contract in the radial direction of the cylindrical body. Included in the concept of the invention. The cross-sectional shape of the elastic wire constituting the main stent body is not limited to the rectangle as shown in FIG. 2, and may be other shapes such as a circle, an ellipse, and a polygon other than a rectangle.
ステント本体の材料としては、ポリマー材料、金属材料、炭素繊維、セラミックス等が挙げられ、これらの材料は単独で使用されてもあるいは適宜組み合わせて使用されても良く、ある程度の剛性と弾性を有するものであれば特に制限はないが、生体適合性を有する材料であることが好ましく、金属、ポリマー材料、炭素繊維がさらに好ましい。 Examples of the material of the stent body include polymer materials, metal materials, carbon fibers, ceramics, etc., and these materials may be used alone or in appropriate combination, and have a certain degree of rigidity and elasticity. If it is, there will be no restriction | limiting in particular, However, It is preferable that it is a material which has biocompatibility, and a metal, a polymer material, and carbon fiber are still more preferable.
具体的には、ポリマー材料としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等の芳香族ポリエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸等の脂肪族ポリエステル、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等のセルロース系ポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン−エチレン共重合体等の含フッ素ポリマー等が好ましい。 Specifically, examples of polymer materials include polyolefins such as polyethylene and polypropylene, aromatic polyesters such as polyethylene terephthalate, aliphatic polyesters such as polylactic acid and polyglycolic acid, and cellulose polymers such as cellulose acetate and cellulose nitrate. Fluorine-containing polymers such as polytetrafluoroethylene and tetrafluoroethylene-ethylene copolymer are preferred.
金属材料としては、例えば、ステンレス鋼、タンタル、チタン、ニッケルチタン合金、タンタルチタン合金、ニッケルアルミニウム合金、インコネル、金、プラチナ、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が好ましい。ステンレス鋼の中では、最も耐食性が良好であるＳＵＳ３１６Ｌが好ましい。コバルト系合金の中では、ＭＰ３５Ｎ、Ｌ６０５等が好ましい。 As the metal material, for example, stainless steel, tantalum, titanium, nickel titanium alloy, tantalum titanium alloy, nickel aluminum alloy, inconel, gold, platinum, iridium, tungsten, cobalt-based alloy and the like are preferable. Among stainless steels, SUS316L, which has the best corrosion resistance, is preferable. Among the cobalt-based alloys, MP35N, L605 and the like are preferable.
ステント本体は、上記例示した材料から、その適用箇所または拡張手段に応じて適宜選択した材料により好適に形成することができる。例えばステント本体を金属材料で形成した場合、金属材料は強度に優れているため、ステントを病変部に確実に留置することが可能である。ステント本体を高分子材料で形成した場合、高分子材料は柔軟性に優れているため、ステントの病変部への到達性（デリバリー性）という点で優れた効果を発揮する。 The main stent body can be suitably formed from the above-exemplified materials by a material appropriately selected according to the application location or expansion means. For example, when the stent body is formed of a metal material, the metal material is excellent in strength, so that the stent can be surely placed in the lesion. When the stent body is formed of a polymer material, the polymer material is excellent in flexibility, and thus exhibits an excellent effect in terms of reachability (delivery property) to the lesioned portion of the stent.
また、ステント本体をポリ乳酸等の生分解性ポリマーで作製した場合、ステントとしての機能を果した後、すなわち、急性期の血管閉塞および再狭窄率を抑制した後にステント自身が生体に分解・吸収され消失してしまうので、晩期における再狭窄や血栓性合併症の危険性が低いという点で優れた効果を発揮する。 In addition, when the stent body is made of a biodegradable polymer such as polylactic acid, the stent itself degrades and absorbs into the living body after fulfilling its function as a stent, that is, after suppressing vascular occlusion and restenosis in the acute phase. Since it disappears, it has an excellent effect in that the risk of restenosis and thrombotic complications in the late period is low.
また、ステントが自己拡張型である場合、元の形状への復元力が必要なことからチタンニッケル等の超弾性合金等が好ましく、バルーン拡張型である場合、拡張後の形状復帰が起こりにくいことが好ましいことからステンレス鋼等が好ましい。 In addition, when the stent is self-expanding, a restoring force to the original shape is required, so a superelastic alloy such as titanium nickel is preferable. When the stent is balloon-expandable, shape recovery after expansion is unlikely to occur. Since stainless steel is preferable, stainless steel or the like is preferable.
また、ステント本体を炭素繊維で作製した場合、高強度で、かつ柔軟性に優れており、しかも生体内での安全性が高いという点で優れた効果を発揮する。 In addition, when the stent body is made of carbon fiber, it has an excellent effect in that it has high strength and excellent flexibility and high safety in vivo.
ステント本体の大きさは適用箇所に応じて適宜選択すればよい。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、通常拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。図１に示すように、ステント本体が線状部材で構成される場合、ステント本体を多数の切欠部を有するように構成する線状部材の幅方向の長さは、好ましくは０．０１〜０．５ｍｍであり、より好ましくは０．０５〜０．２ｍｍである。 What is necessary is just to select the magnitude | size of a stent main body suitably according to an application location. For example, when used for the coronary artery of the heart, the outer diameter before expansion is usually 1.0 to 3.0 mm, and the length is preferably 5 to 50 mm. As shown in FIG. 1, when the stent body is composed of a linear member, the length in the width direction of the linear member that configures the stent body to have a large number of notches is preferably 0.01 to 0. 0.5 mm, and more preferably 0.05 to 0.2 mm.
ステント本体の製造方法は、特に限定されず、ステントの構造および材料に応じて、通常使用される製造方法から適宜選択すればよい。例えば、レーザエッチング、化学エッチング等のエッチング技術、およびレーザーカット技術を利用した製造方法を選択することができる。 The manufacturing method of the stent body is not particularly limited, and may be appropriately selected from commonly used manufacturing methods according to the structure and material of the stent. For example, an etching technique such as laser etching or chemical etching, and a manufacturing method using a laser cut technique can be selected.
また、本発明のステント本体は、層３との密着性を高めるために、その表面全体または表面の一部が前処理されても良い。前処理としては、ステント本体と層３の両方に対して親和性の高い材料をプライマーとしてステント本体の表面に被覆する方法が挙げられる。プライマー材料としては、種々のものが使用可能であるが、最も好ましいものは加水分解性基と有機官能基とを有するシランカップリング剤である。シランカップリング剤の加水分解性基（たとえばアルコキシ基）の分解により生成したシラノール基は金属製のステント本体と共有結合等により結合され、シランカップリング剤の有機官能基（例えばエポキシ基、アミノ基、メルカプト基、ビニル基、メタクリロキシ基）は層３中の生分解性ポリマーと化学結合により結合することができる。具体的なシランカップリング剤としては、例えばγ−アミノプロピルエトキシシラン、γ−グリシドキシプロピルメチルジメトキシシラン等が挙げられる。シランカップリング剤以外のプライマー材料としては、例えば有機チタン系カップリング剤、アルミニウム系カップリング剤、クロム系カップリング剤、有機リン酸系カップリング剤、ポリパラキシレン等の有機蒸着膜、シアノアクリレート系接着剤、ポリウレタン系のペーストレジン等が挙げられる。 Moreover, in order to improve the adhesiveness with the layer 3, the whole surface or a part of surface may be pre-processed in the stent main body of this invention. Examples of the pretreatment include a method of coating the surface of the stent body with a material having a high affinity for both the stent body and the layer 3 as a primer. Although various materials can be used as the primer material, the most preferable one is a silane coupling agent having a hydrolyzable group and an organic functional group. Silanol groups generated by the decomposition of hydrolyzable groups (for example, alkoxy groups) of the silane coupling agent are bonded to the metal stent body by covalent bonds or the like, and organic functional groups (for example, epoxy groups, amino groups) of the silane coupling agent. , Mercapto group, vinyl group, methacryloxy group) can be bonded to the biodegradable polymer in layer 3 by chemical bonding. Specific examples of the silane coupling agent include γ-aminopropylethoxysilane and γ-glycidoxypropylmethyldimethoxysilane. Examples of primer materials other than silane coupling agents include organic titanium coupling agents, aluminum coupling agents, chromium coupling agents, organic phosphoric acid coupling agents, organic vapor deposition films such as polyparaxylene, and cyanoacrylates. Adhesives, polyurethane-based paste resins, and the like.
本発明のステントの層３は、生理活性物質と生分解性ポリマーと可塑剤との組成物からなる。但し、層３は、ステント本体を構成する線状部材２の表面全体を覆うことは必ずしも必要でなく、ステント本体を構成する線状部材２の表面の少なくとも一部を覆っていればよい。従って、図２に示すような断面形状（内側表面２２が短い弧を形成し、外側表面２１がそれに対して若干長い弧を形成）の外側表面２１の上面のみが層３で覆われているものでもよい。このような形成形態の層３であると、ステント表面から生体組織に生理活性物質が局所的に放出されるため、効果的な治療を行うことが可能となる。 The stent layer 3 of the present invention comprises a composition of a physiologically active substance, a biodegradable polymer and a plasticizer. However, it is not always necessary for the layer 3 to cover the entire surface of the linear member 2 constituting the stent body, as long as it covers at least a part of the surface of the linear member 2 constituting the stent body. Accordingly, only the upper surface of the outer surface 21 having a cross-sectional shape as shown in FIG. 2 (the inner surface 22 forms a short arc and the outer surface 21 forms a slightly longer arc) is covered with the layer 3. But you can. When the layer 3 is in such a formation form, the physiologically active substance is locally released from the stent surface to the living tissue, so that effective treatment can be performed.
本発明における生理活性物質は、本発明のステントを病変部に留置した際に起こりうる脈管系の狭窄、閉塞を抑制するものであれば特に限定されず、任意に選択することができるが、例えば、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つであれば、病変部組織の細胞の挙動を制御して、病変部を治療することができるという点で好ましい。 The physiologically active substance in the present invention is not particularly limited as long as it suppresses stenosis and occlusion of the vascular system that can occur when the stent of the present invention is placed in a lesion, and can be arbitrarily selected. For example, anticancer agents, immunosuppressive agents, antibiotics, antirheumatic agents, antithrombotic agents, HMG-CoA reductase inhibitors, ACE inhibitors, calcium antagonists, antihyperlipidemic agents, integrin inhibitors, antiallergic agents, From the group consisting of antioxidants, GPIIbIIIa antagonists, retinoids, flavonoids, carotenoids, lipid improvers, DNA synthesis inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, antiplatelet drugs, anti-inflammatory drugs, biological materials, interferons, and NO production promoters At least one selected is preferable in that the lesion can be treated by controlling the behavior of cells in the lesion tissue.
前記抗癌剤としては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。 Preferred examples of the anticancer agent include vincristine, vinblastine, vindesine, irinotecan, pirarubicin, paclitaxel, docetaxel, and methotrexate.
前記免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＡＢＴ−５７８、ＡＰ２３５７３、ＣＣＩ−７７９等のシロリムス誘導体、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス、ミゾリビン等が好ましい。 Examples of the immunosuppressant include sirolimus, everolimus, pimecrolimus, sirolimus derivatives such as ABT-578, AP23573, and CCI-779, tacrolimus, azathioprine, cyclosporine, cyclophosphamide, mycophenolate mofetil, gusperimus, mizoribine, and the like. preferable.
前記抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。 As the antibiotic, for example, mitomycin, adriamycin, doxorubicin, actinomycin, daunorubicin, idarubicin, pirarubicin, aclarubicin, epirubicin, pepromycin, dinostatin styramer and the like are preferable.
前記抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。 As the anti-rheumatic agent, for example, methotrexate, sodium thiomalate, penicillamine, lobenzalit and the like are preferable.
前記抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。 As the antithrombotic agent, for example, heparin, aspirin, antithrombin preparation, ticlopidine, hirudin and the like are preferable.
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。 Preferred examples of the HMG-CoA reductase inhibitor include cerivastatin, cerivastatin sodium, atorvastatin, rosuvastatin, pitavastatin, fluvastatin, fluvastatin sodium, simvastatin, lovastatin, pravastatin and the like.
前記ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。 As the ACE inhibitor, for example, quinapril, perindopril erbumine, trandolapril, cilazapril, temocapril, delapril, enalapril maleate, lisinopril, captopril and the like are preferable.
前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。 As the calcium antagonist, for example, hifedipine, nilvadipine, diltiazem, benidipine, nisoldipine and the like are preferable.
前記抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。 As the antihyperlipidemic agent, for example, probucol is preferable.
前記インテグリン阻害薬としては、例えば、ＡＪＭ３００が好ましい。 As the integrin inhibitor, for example, AJM300 is preferable.
前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。 As the antiallergic agent, for example, tranilast is preferable.
前記抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロールが好ましい。 As said antioxidant, (alpha) -tocopherol is preferable, for example.
前記ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬としては、例えば、アブシキシマブが好ましい。 As the GPIIbIIIa antagonist, for example, abciximab is preferable.
前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。 As the retinoid, for example, all-trans retinoic acid is preferable.
前記フラボノイドとしては、例えば、エピガロカテキン、アントシアニン、プロアントシアニジンが好ましい。 As the flavonoid, for example, epigallocatechin, anthocyanin, and proanthocyanidin are preferable.
前記カロチノイドとしては、例えば、β―カロチン、リコピンが好ましい。 As the carotenoid, for example, β-carotene and lycopene are preferable.
前記脂質改善薬としては、例えば、エイコサペンタエン酸が好ましい。 As the lipid improving agent, for example, eicosapentaenoic acid is preferable.
前記ＤＮＡ合成阻害剤としては、例えば、５−ＦＵが好ましい。 As the DNA synthesis inhibitor, for example, 5-FU is preferable.
前記チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン、スタウロスポリン等が好ましい。 As the tyrosine kinase inhibitor, for example, genistein, tyrphostin, arbustatin, staurosporine and the like are preferable.
前記抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレルが好ましい。 As the antiplatelet drug, for example, ticlopidine, cilostazol, and clopidogrel are preferable.
前記抗炎症薬としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。 As the anti-inflammatory drug, for example, steroids such as dexamethasone and prednisolone are preferable.
前記生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。 Examples of the biological material include EGF (epidemal growth factor), VEGF (basic endowment growth factor), HGF (hepatocyte growth factor), PDGF (platelet growth factor), PDGF (platelet growth factor).
前記インターフェロンとしては、例えば、インターフェロン−γ１ａが好ましい。 As the interferon, for example, interferon-γ1a is preferable.
前記ＮＯ産生促進物質としては、例えば、Ｌ−アルギニンが好ましい。 As the NO production promoting substance, for example, L-arginine is preferable.
層３には、上記例示した生理活性物質のうち、一種類のみを含んでいてもよく、または二種類以上の異なる生理活性物質を含んでいてもよい。二種類以上の生理活性物質を含む場合、その組み合わせは上記例示した生理活性物質から必要に応じて適宜選択すればよい。 The layer 3 may contain only one kind of the physiologically active substances exemplified above, or may contain two or more different physiologically active substances. When two or more types of physiologically active substances are included, the combination may be appropriately selected from the physiologically active substances exemplified above as necessary.
本発明における生分解性ポリマーは、本発明のステントを病変部に留置した際、徐々に生分解するポリマーであって、人間または動物の生体に悪影響を及ぼさないポリマーであれば特に限定されないが、例えば、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、セルロースからなる群から選択される少なくとも１つの重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および／または前記共重合体の混合物であることが好ましい。尚、本明細書における「混合物」とは、ポリマーアロイなどの複合物なども含む広い概念である。これらの中でも、脂肪族ポリエステルは、生体組織との反応性が低く、生体内での分解を制御することができるので好ましい。 The biodegradable polymer in the present invention is not particularly limited as long as it is a polymer that gradually biodegrades when the stent of the present invention is placed in a lesion, and does not adversely affect the human or animal living body, For example, at least one polymer selected from the group consisting of polyester, polyanhydride, polyorthoester, polycarbonate, polyphosphazene, polyphosphate ester, polyvinyl alcohol, polypeptide, polysaccharide, protein, and cellulose, the polymer The copolymer is preferably a copolymer obtained by arbitrarily copolymerizing monomers, and the polymer and / or a mixture of the copolymers. The “mixture” in the present specification is a broad concept including composites such as polymer alloys. Among these, aliphatic polyesters are preferable because they have low reactivity with living tissue and can control degradation in vivo.
前記脂肪族ポリエステルとしては、特に限定されるものではなく、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリヒドロキシヘキサン酸、ポリヒドロキシヘプタン酸、ポリカプロラクトン、ポリ炭酸トリメチレン、ポリジオキサノン、ポリリンゴ酸、ポリエチレンアジペート、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンアジペート、ポリブチレンサクシネートからなる群から選択される少なくとも１つ重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および／または前記共重合体の混合物であることが好ましい。これらの中でも、ポリ乳酸がさらに好ましい。生体適合性が高く、生体内での分解を制御することが容易だからである。 The aliphatic polyester is not particularly limited, and examples thereof include polylactic acid, polyglycolic acid, polyhydroxybutyric acid, polyhydroxyvaleric acid, polyhydroxypentanoic acid, polyhydroxyhexanoic acid, polyhydroxyheptanoic acid, and polycaprolactone. , At least one polymer selected from the group consisting of polymethylene carbonate, polydioxanone, polymalic acid, polyethylene adipate, polyethylene succinate, polybutylene adipate, polybutylene succinate, and optionally the monomer constituting the polymer A copolymer obtained by copolymerization, and the polymer and / or a mixture of the copolymers are preferable. Among these, polylactic acid is more preferable. This is because the biocompatibility is high and it is easy to control degradation in vivo.
前記ポリ乳酸とは、ポリ乳酸、もしくは、乳酸とヒドロキシカルボン酸との共重合体である。ヒドロキシカルボン酸としては、グリコール酸、カプロラクトン、炭酸トリメチレン、ジオキサノン等が好ましい。これらの乳酸系樹脂は、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸及びヒドロキシカルボン酸の中から必要とする構造のものを選んで原料とし、脱水重縮合することにより得ることができる。好ましくは、乳酸の環状二量体であるラクチド、グリコール酸の環状二量体であるグリコリド及びカプロラクトン等から必要とする構造のものを選んで開環重合することにより得ることができる。ラクチドにはＬ−乳酸の環状二量体であるＬ−ラクチド、Ｄ−乳酸の環状二量体であるＤ−ラクチド、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸とが環状二量化したメソ−ラクチド及びＤ−ラクチドとＬ−ラクチドとのラセミ混合物であるＤＬ−ラクチドがある。本発明ではいずれのラクチドも用いることができる。 The polylactic acid is polylactic acid or a copolymer of lactic acid and hydroxycarboxylic acid. As the hydroxycarboxylic acid, glycolic acid, caprolactone, trimethylene carbonate, dioxanone and the like are preferable. These lactic acid-based resins can be obtained by dehydrating polycondensation using L-lactic acid, D-lactic acid, and hydroxycarboxylic acid as a raw material by selecting one having a required structure. Preferably, it can be obtained by ring-opening polymerization by selecting a desired structure from lactide, which is a cyclic dimer of lactic acid, glycolide, which is a cyclic dimer of glycolic acid, and caprolactone. Lactide includes L-lactide which is a cyclic dimer of L-lactic acid, D-lactide which is a cyclic dimer of D-lactic acid, meso-lactide obtained by cyclic dimerization of D-lactic acid and L-lactic acid, and D-lactide. There is DL-lactide, which is a racemic mixture of lactide and L-lactide. Any lactide can be used in the present invention.
上記の本発明のステントを製造する方法（以下、「本発明の製造方法」とする。）を以下に説明する。 A method for manufacturing the above-described stent of the present invention (hereinafter referred to as “the manufacturing method of the present invention”) will be described below.
本発明の製造方法では、ステント本体の表面に、前記生理活性物質と前記生分解性ポリマーと前記可塑剤との組成物からなる層３を形成する。但し、層３は、ステント本体の表面全体を覆うように形成する必要は必ずしもなく、ステント本体の表面の少なくとも一部を覆うように形成すればよい。従って、円筒体であるステント本体の外側表面のみが層３で覆われているものでもよい。ステント本体の表面に層３を形成する方法は、上記のように層３を形成することが可能であり、かつステントを生体管腔に留置した際に、層３に担持された生理活性物質が徐放可能である限り、特に限定されない。具体的には、前述したような比で前記生理活性物質と前記生分解性ポリマーと前記可塑剤とを、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒に、溶液濃度が０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％となるように溶解させ、ステント本体を構成する線状部材２の表面全体、もしくは一部に、スプレー、もしくは微量吐出可能なディスペンサーまたはインクジェット等を使用して前記溶液を塗布し、その後、溶媒を揮発させればよい。または上記したような溶液中にステント本体を浸漬した後、溶媒を揮発させてもよい。 In the production method of the present invention, the layer 3 made of the composition of the physiologically active substance, the biodegradable polymer, and the plasticizer is formed on the surface of the stent body. However, the layer 3 is not necessarily formed so as to cover the entire surface of the stent body, and may be formed so as to cover at least a part of the surface of the stent body. Therefore, only the outer surface of the stent body which is a cylindrical body may be covered with the layer 3. In the method of forming the layer 3 on the surface of the stent body, the layer 3 can be formed as described above, and when the stent is placed in the living body lumen, the physiologically active substance carried on the layer 3 is There is no particular limitation as long as sustained release is possible. Specifically, the physiologically active substance, the biodegradable polymer, and the plasticizer are mixed in a solvent such as acetone, ethanol, chloroform, tetrahydrofuran, or the like at a ratio of 0.001 to 20% by mass as described above. Preferably, it is dissolved so as to be 0.01 to 10% by mass, and the entire surface or a part of the linear member 2 constituting the stent body is sprayed, or a dispenser that can be ejected in a minute amount or an inkjet is used. What is necessary is just to apply | coat the said solution and volatilize a solvent after that. Or after immersing the stent body in the solution as described above, the solvent may be volatilized.
このような方法で製造した本発明のステント１の拡張手段は、通常のステントと同様であり特に限定されない。例えば、自己拡張型、すなわち細く小さく折り畳んだステントを保持している力を除くことで、自らの復元力で半径方向に拡張するタイプのものであってもよい。但し、本発明のステント１は、好ましくはバルーン拡張型、すなわちステント本体を内側からバルーンを拡張してその外力によってステントを半径方向に拡張するタイプのものである。 The expansion means of the stent 1 of the present invention manufactured by such a method is the same as that of a normal stent and is not particularly limited. For example, it may be of a self-expanding type, that is, a type that expands in the radial direction by its own restoring force by removing the force holding the thin and small folded stent. However, the stent 1 of the present invention is preferably a balloon-expandable type, that is, a type in which the balloon is expanded from the inside of the stent body and the stent is radially expanded by the external force.
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
（実施例１）
可塑剤の効果を確認するため、キャストフィルムを作製し引っ張り試験を実施した。
アセトン５ｍＬに、生理活性物質として免疫抑制剤であるシロリムス（ＳＩＧＭＡ社製Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）２５０ｍｇと、生分解性ポリマーとしてポリ乳酸（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製Ｒｅｓｏｍｅｒ Ｒ２０３）２５０ｍｇと、可塑剤としてグリセリンジアセテートモノカプリレート（理研ビタミン社製Ｒｉｋｅｍａｌ ＰＬ０１９）もしくはジグリセリンテトラアセテート（理研ビタミン社製Ｒｉｋｅｍａｌ ＰＬ７１０）５０ｍｇ（ポリ乳酸１００質量部に対して２０質量部）を溶解させ、これを直径５０ｍｍのテフロン製シャーレに注ぎ、室温で２日、真空下で１日乾燥させてキャストフィルムを作製した。対照として、可塑剤を添加していないキャストフィルムも同様に作製した。フィルムの厚みは１５０〜１８０μｍであった。Example 1
In order to confirm the effect of the plasticizer, a cast film was prepared and a tensile test was performed.
To 5 mL of acetone, 250 mg of sirolimus (Rapamycin, manufactured by SIGMA) as a bioactive substance, 250 mg of polylactic acid (Boehringer-Ingelheim, Resomer R203) as a biodegradable polymer, and glycerin diacetate monocapry as a plasticizer Rate (Rikema PL019 manufactured by Riken Vitamin Co.) or diglycerin tetraacetate (Rikema PL710 manufactured by Riken Vitamin Co.) 50 mg (20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of polylactic acid) was dissolved and poured into a Teflon petri dish having a diameter of 50 mm. A cast film was prepared by drying at room temperature for 2 days and under vacuum for 1 day. As a control, a cast film to which no plasticizer was added was prepared in the same manner. The thickness of the film was 150 to 180 μm.
このキャストフィルムをＪＩＳ Ｋ７１１３に記載の２号形小形試験片（２号形試験片の１／５の大きさ）のダンベル形状に打ち抜き、精密万能試験機（島津製作所製オートグラフＡＧＳ−１ＫＮＧ）を用いてＪＩＳ Ｋ７１１３に準拠し引張試験を行った。結果を表１に示す。 This cast film is punched into a dumbbell shape of No. 2 type small test piece (1/5 size of No. 2 type test piece) described in JIS K7113, and a precision universal testing machine (Autograph AGS-1KNG manufactured by Shimadzu Corporation) is used. A tensile test was conducted according to JIS K7113. The results are shown in Table 1.
その結果、未添加のフィルムと比較し、グリセリンジアセテートモノカプリレートもしくはジグリセリンテトラアセテートを添加したフィルムは伸び及び柔軟性が著しく向上した。この結果は、可塑剤を添加したコーティング層をステント上に被覆した場合に、ステント拡張時にコーティング層が破壊される可能性が低いことを示唆している。 As a result, the elongation and flexibility of the film added with glycerin diacetate monocaprylate or diglycerin tetraacetate were remarkably improved as compared with the film without addition. This result suggests that when a coating layer to which a plasticizer is added is coated on the stent, the coating layer is unlikely to be broken when the stent is expanded.
（実施例２）
まず、アセトン１ｍＬに、生理活性物質として免疫抑制剤であるシロリムス（ＳＩＧＭＡ社製Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）５０ｍｇと、生分解性ポリマーとしてポリ乳酸（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製Ｒｅｓｏｍｅｒ Ｒ２０３）５０ｍｇと、可塑剤としてグリセリンジアセテートモノカプリレート（理研ビタミン社製Ｒｉｋｅｍａｌ ＰＬ０１９）１０ｍｇ（ポリ乳酸１００質量部に対して２０質量部）を溶解させコート溶液を調整した。(Example 2)
First, in 1 mL of acetone, 50 mg of sirolimus (Rapamycin manufactured by SIGMA) as a physiologically active substance, 50 mg of polylactic acid (Boehringer-Ingelheim manufactured by Resomer R203) as a biodegradable polymer, and glycerin diacetate as a plasticizer Monocaprylate (Rikema PL019 manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd.) 10 mg (20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of polylactic acid) was dissolved to prepare a coating solution.
このコート溶液を、図１に示す外径２．０ｍｍ、厚さ１００μｍ、長さ３０ｍｍの円筒形状で、略菱形の切り欠き部を有するステント本体（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ）を構成する線状部材２（幅０．１ｍｍ）の外側表面に、マイクロディスペンサーを用いて塗布した。その後、真空乾燥によりアセトンを完全に揮発させ、平均厚さ１０μｍのコーティング層を形成させた。 A linear member 2 (material: SUS316L) having a substantially rhombus-shaped notch portion in a cylindrical shape having an outer diameter of 2.0 mm, a thickness of 100 μm, and a length of 30 mm shown in FIG. It applied to the outer surface of width 0.1mm) using the microdispenser. Thereafter, acetone was completely volatilized by vacuum drying to form a coating layer having an average thickness of 10 μm.
このステントをデリバリーカテーテルのバルーン上に搭載し、バルーンを拡張して外径３．０ｍｍまでステントを拡張させた後に、ＣＣＤカメラによりステントの外側表面の観察を行ったところ、コーティング層の割れ、もしくはステント本体からの剥離といった損傷部分は確認されなかった（図３）。 After mounting the stent on the balloon of the delivery catheter and expanding the balloon to an outer diameter of 3.0 mm, the outer surface of the stent was observed with a CCD camera. Damaged parts such as peeling from the stent body were not confirmed (FIG. 3).
（比較例１）
可塑剤を添加しない以外は、実施例２と同様にステントを作製した。コーティング層の平均厚さは９μｍであった。(Comparative Example 1)
A stent was prepared in the same manner as in Example 2 except that no plasticizer was added. The average thickness of the coating layer was 9 μm.
このステントをデリバリーカテーテルのバルーン上に搭載し、バルーンを拡張して外径３．０ｍｍまでステントを拡張させた後に、ＣＣＤカメラによりステントの外側表面の観察を行ったところ、バルーン拡張時に引き起こされたと思われるコーティング層の割れ、及びステント本体からの剥離といった損傷部分が至る箇所に確認された（図４）。 After mounting this stent on the balloon of the delivery catheter and expanding the balloon to an outer diameter of 3.0 mm, the outer surface of the stent was observed with a CCD camera. Damaged parts such as possible cracking of the coating layer and peeling from the stent body were confirmed (FIG. 4).
（実施例３）
実施例２で作製したステントのブタ冠状動脈内への埋込試験を行った。デリバリーカテーテルのバルーン上に搭載したステントをブタの右頸動脈から挿入し、ブタ冠状動脈の直径約３ｍｍの部位にデリバリーして、拡張バルーン径／造影血管径の比が約１．１になる様に、バルーンに１０ａｔｍの水圧をかけてバルーンを拡張して、ブタ冠状動脈内にステントを埋め込んだ。その結果、埋め込み１ヶ月後の狭窄率は２２％であった。(Example 3)
An implantation test of the stent produced in Example 2 in a porcine coronary artery was performed. A stent mounted on the balloon of the delivery catheter is inserted from the right carotid artery of the pig and delivered to a site of about 3 mm in diameter of the porcine coronary artery so that the ratio of dilatation balloon diameter / contrast vessel diameter becomes about 1.1 The balloon was expanded by applying a water pressure of 10 atm to the balloon, and the stent was implanted in the porcine coronary artery. As a result, the stenosis rate after one month of implantation was 22%.
埋め込み１ヶ月後に剖検し病理評価を行ったところ、ステント埋め込み部での炎症反応は認められず、平滑筋細胞の増殖による肥厚も抑えられている状態が観察された（図５）。 An autopsy was performed one month after implantation, and pathological evaluation was performed. As a result, no inflammatory reaction was observed in the stent-implanted portion, and thickening due to proliferation of smooth muscle cells was suppressed (FIG. 5).
（比較例２）
コーティング層を有さないステントとの治療効果の比較を行う目的で、ステンレス製ステント（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ、外径１．８ｍｍ、長さ１５ｍｍ、厚さ８０μｍ）のブタ冠状動脈内への埋込試験を実施例３と同様に行った。(Comparative Example 2)
In order to compare the therapeutic effect with a stent without a coating layer, a stainless stent (material: SUS316L, outer diameter 1.8 mm, length 15 mm, thickness 80 μm) is implanted in a porcine coronary artery. Was carried out in the same manner as in Example 3.
その結果、埋め込み１ヶ月後の狭窄率は３０％であった。 As a result, the stenosis rate after 1 month of implantation was 30%.
埋め込み１ヶ月後に剖検し病理評価を行ったところ、ステント埋め込み部での強い炎症反応は認められなかったが、平滑筋細胞の増殖による肥厚が起きている状態が観察された（図６）。 When autopsy was performed one month after implantation and pathological evaluation was performed, a strong inflammatory reaction was not observed at the stent implantation site, but a thickening due to proliferation of smooth muscle cells was observed (FIG. 6).
１ ステント
１１ 略菱形の要素
１２ 環状ユニット
１３ 連結部材
２ 線状部材
２１ 外側表面
２２ 内側表面
２３ ステント本体
３ 生理活性物質と生分解性ポリマーと可塑剤の組成物からなる層DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Stent 11 Substantially rhombic element 12 Ring unit 13 Connecting member 2 Linear member 21 Outer surface 22 Inner surface 23 Stent body 3 Layer which consists of composition of bioactive substance, biodegradable polymer, and plasticizer
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