JP2006045156A - Condensed pyrazole derivatives - Google Patents

Abstract

Translated fromJapanese

【課題】 DPP-IV阻害活性が高く、または安全性、毒性等で改善された化合物の提供。
【解決手段】下記式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。

[式中、Ｒ¹は、水素原子、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ｒ²は、水素原子、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子等を表す。Ｘは、窒素原子等を表す。Ｅは、ハロゲン原子を有してもよい窒素含有複素環を表す。]
【選択図】 なし
PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound having high DPP-IV inhibitory activity or improved in safety, toxicity and the like.
A compound represented by the following formula (I) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[Wherein, R¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, or the like. R² represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or the like. R³ represents a hydrogen atom, a halogen atom or the like. X represents a nitrogen atom or the like. E represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a halogen atom. ]
[Selection figure] None

Description

Translated fromJapanese

本発明は、医薬として有用な新規な縮合ピラゾール誘導体に関する。より詳しくは、ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）阻害剤として有効な新規な縮合ピラゾール誘導体に関する。更にジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）阻害剤として有効な新規な縮合ピラゾール誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤に関する。  The present invention relates to a novel condensed pyrazole derivative useful as a medicine. More specifically, the present invention relates to a novel condensed pyrazole derivative effective as a dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor. Furthermore, the present invention relates to a therapeutic agent for diabetes containing a novel condensed pyrazole derivative effective as a dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor as an active ingredient.

DPP-IVは、体内に広範に存在するセリンプロテアーゼであり、Ｎ末端のジペプチドを水解遊離するジペプチジルアミノペプチダーゼの一種であり、Ｎ末端から２番目のアミノ酸がプロリンであるペプチドに特に強く作用することから、プロリルエンドペプチダーゼとも呼ばれている。DPP-IVは内分泌系や神経内分泌系、免疫機能などに関与する様々な生体由来ペプチドを基質とすることが知られている。パンクレアティックポリペプチド(PP)およびニューロペプチドＹ(NPY)等に代表されるパンクレアティックポリペプチドファミリー、バソアクティブインテスティナルポリペプチド(VIP)、グルカゴン様ペプチド−１(GLP-1)、グルコース依存性インスリノトロピックポリペプチド(GIP)および成長ホルモン分泌促進因子(GRF)等に代表されるグルカゴン／VIPファミリー、そしてケモカインファミリーなど多くの生理活性ペプチドがDPP-IVの基質となり、活性化／不活性化や代謝促進などの影響をうけることが知られている(非特許文献１)。  DPP-IV is a serine protease widely present in the body, a kind of dipeptidylaminopeptidase that hydrolyzes and releases an N-terminal dipeptide, and acts particularly strongly on a peptide whose second amino acid from the N-terminal is proline. For this reason, it is also called prolyl endopeptidase. DPP-IV is known to use various peptides derived from living bodies involved in endocrine system, neuroendocrine system, immune function, etc. as substrates. Pancreatic polypeptide family represented by pancreatic polypeptide (PP) and neuropeptide Y (NPY), vasoactive intestinal polypeptide (VIP), glucagon-like peptide-1 (GLP-1), glucose dependent Many bioactive peptides such as glucagon / VIP family, such as sex insulinotropic polypeptide (GIP) and growth hormone secretagogue (GRF), and chemokine family become substrates of DPP-IV, and are activated / inactive It is known to be affected by oxidization and metabolism promotion (Non-patent Document 1).

DPP-IVは、GLP-1のＮ末端から２アミノ酸(His-Ala)を切断する。切断されたペプチドはGLP-1受容体に弱く結合するものの、受容体の活性化作用を有さず、アンタゴニストとして作用することが知られている(非特許文献２)。このDPP-IVによるGLP-1の血中における代謝は非常に迅速であることが知られており、DPP-IVの阻害により血中の活性型GLP-1濃度が上昇する(非特許文献３)。GLP-1は糖分の摂取によって腸管から分泌されるペプチドであり、グルコース応答性の膵臓インスリン分泌に対する主要な促進因子である。また、GLP-1は膵臓β細胞におけるインスリン合成の促進作用や、β細胞増殖の促進作用を有していることが知られている。さらに、消化管や肝臓、筋肉、脂肪組織などにおいてもGLP-1受容体が発現していることが知られており、GLP-1はこれらの組織において、消化管活動や胃酸分泌、グリコーゲンの合成や分解、インスリン依存性のグルコース取り込みなどに作用することが知られている。したがって、血中GLP-1濃度の上昇により、血糖値に依存したインスリン分泌の促進、膵臓機能の改善、食後高血糖の改善、耐糖能異常の改善、インスリン抵抗性の改善などの効果がもたらされる２型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）に有効なDPP-IV阻害剤の開発が期待されている(非特許文献４)。  DPP-IV cleaves 2 amino acids (His-Ala) from the N-terminus of GLP-1. Although the cleaved peptide binds weakly to the GLP-1 receptor, it is known that it does not have a receptor activation effect and acts as an antagonist (Non-patent Document 2). The metabolism of GLP-1 in the blood by DPP-IV is known to be very rapid, and inhibition of DPP-IV increases the concentration of active GLP-1 in the blood (Non-patent Document 3). . GLP-1 is a peptide secreted from the intestine by ingestion of sugar, and is a major promoter for glucose-responsive pancreatic insulin secretion. GLP-1 is known to have an action of promoting insulin synthesis in pancreatic β cells and an action of promoting β cell proliferation. Furthermore, GLP-1 receptors are known to be expressed in the digestive tract, liver, muscle, and adipose tissue. GLP-1 is also used in these tissues for gastrointestinal activity, gastric acid secretion, and glycogen synthesis. And is known to act on insulin-dependent glucose uptake and the like. Therefore, the increase in blood GLP-1 concentration has effects such as promotion of insulin secretion depending on blood glucose level, improvement of pancreatic function, improvement of postprandial hyperglycemia, improvement of glucose tolerance, improvement of insulin resistance, etc. Development of a DPP-IV inhibitor effective for type 2 diabetes (non-insulin-dependent diabetes) is expected (Non-patent Document 4).

種々のDPP-IV阻害剤が報告されており、例えば特許文献１では、ピペラジン環等を有するキサンチン誘導体がDPP-IV阻害剤として有効であることが報告されている。特許文献２および３では、ピペリジン環等を有するキサンチン誘導体がDPP-IV阻害剤として有効であることが報告されている。特許文献４では、２−アミノシクロヘキシルアミノ基を含むキサンチン誘導体がDPP-IV阻害剤として有効であることが報告されている。特許文献５では、縮合イミダゾール誘導体がDPP-IV阻害剤として有効であることが報告されている。特許文献６では、プリン誘導体がDPP-IV阻害剤として有効であることが報告されている。特許文献７では、キサンチン誘導体がホスホジエステレース Ｖ阻害剤として有効であることが報告されている。
国際公開第０２／０２５６０号パンフレット国際公開第０２／０６８４２０号パンフレット国際公開第０３／００４４９６号パンフレット国際公開第０３／０２４９６５号パンフレット国際公開第０３／１０４２２９号パンフレット国際公開第０４／０１８４６９号パンフレット国際公開第０２／０２４６９８号パンフレットJ.Langner and S. Ansorge編集 “Cellular Peptidases in Immune Functions and Disease2”, Advances in Experimental Medicine and Biology Vol.477L.B.Knudsenら, European Journal of Pharmacology, Vol.318, p429-435, 1996T.J.Kiefferら, Endocrinology, Vol.136, p3585-3596, 1995R.A.Pedersonら, Diabetes Vol.47, p1253-1258, 1998Various DPP-IV inhibitors have been reported. For example, Patent Document 1 reports that a xanthine derivative having a piperazine ring or the like is effective as a DPP-IV inhibitor. Patent Documents 2 and 3 report that a xanthine derivative having a piperidine ring or the like is effective as a DPP-IV inhibitor. Patent Document 4 reports that a xanthine derivative containing a 2-aminocyclohexylamino group is effective as a DPP-IV inhibitor. Patent Document 5 reports that a condensed imidazole derivative is effective as a DPP-IV inhibitor. Patent Document 6 reports that purine derivatives are effective as DPP-IV inhibitors. Patent Document 7 reports that a xanthine derivative is effective as a phosphodiesterase V inhibitor.
International Publication No. 02/02560 Pamphlet International Publication No. 02/068420 Pamphlet International Publication No. 03/004496 Pamphlet International Publication No. 03/024965 Pamphlet International Publication No. 03/104229 Pamphlet International Publication No. 04/018469 Pamphlet International Publication No. 02/024698 Pamphlet Edited by J. Langner and S. Ansorge “Cellular Peptidases in Immune Functions and Disease2”, Advances in Experimental Medicine and Biology Vol.477 LBKnudsen et al., European Journal of Pharmacology, Vol.318, p429-435, 1996 TJKieffer et al., Endocrinology, Vol.136, p3585-3596, 1995 RAPederson et al., Diabetes Vol.47, p1253-1258, 1998

本発明の課題は、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規な化合物を提供することにある。  An object of the present invention is to provide a novel compound having excellent DPP-IV inhibitory activity.

本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、下記化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある）が優れたDPP-IV阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに到った。  As a result of intensive studies to achieve the above-mentioned problems, the present inventors have found that the following compound or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as a compound of the present invention if necessary). The inventors have found that it has an excellent DPP-IV inhibitory action and have completed the present invention.

すなわち、本発明は：
［１］ 式（Ｉ）That is, the present invention provides:
[1] Formula (I)

[式中、Ｒ¹は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表し；
Ｒ²は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいアリールチオ基、置換されてもよいアリールスルフィニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、または置換されてもよい含窒素飽和ヘテロ環基を表し；
Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ホルミル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、または置換されてもよいカルバモイル基を表し；
Ｘは、窒素原子またはＣ（Ｒ⁴）を表し；
Ｒ⁴は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。
Ｅは、下記式（Ａ）、下記式（Ｂ）、下記式（Ｃ）または下記式（Ｄ）のいずれかの基を表す。

[Wherein, R¹ represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group;
R² represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a carboxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, a substituted Aryl group which may be substituted, aralkyl group which may be substituted, heteroaryl group which may be substituted, heteroarylalkyl group which may be substituted, alkylcarbonyl group which may be substituted, cycloalkyl which may be substituted A carbonyl group, an optionally substituted aroyl group, an optionally substituted heteroarylcarbonyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted aryloxycarbonyl group, an optionally substituted alkoxy group, a substituted May be substituted cycloalkyloxy group, may be substituted aryloxy group, may be substituted An aralkyloxy group, an optionally substituted heteroaryloxy group, an optionally substituted alkylthio group, an optionally substituted alkylsulfinyl group, an optionally substituted alkylsulfonyl group, an optionally substituted arylthio group, a substituted An arylsulfinyl group that may be substituted, an arylsulfonyl group that may be substituted, an amino group that may be substituted, a carbamoyl group that may be substituted, or a nitrogen-containing saturated heterocyclic group that may be substituted;
R³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a formyl group, a carboxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, or an optionally substituted cycloalkyl Group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted aralkyl group, optionally substituted heteroarylalkyl group, optionally substituted alkylcarbonyl group, optionally substituted A good cycloalkylcarbonyl group, an optionally substituted aroyl group, an optionally substituted heteroarylcarbonyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted aryloxycarbonyl group, or an optionally substituted carbamoyl Represents a group;
X represents a nitrogen atom or C (R⁴ );
R⁴ represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group.
E represents any group of the following formula (A), the following formula (B), the following formula (C), or the following formula (D).

（式中、ｍ１は０、１、２または３を表し、Ｒ⁵は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ⁵が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、

(Wherein m1 represents 0, 1, 2 or 3 and R⁵ is not present, or 1 or 2 is present, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or may be substituted. An alkoxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted amino group, a carboxy group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, or a substituted It may represent a carbamoyl group, or two R⁵ together may represent methylene or ethylene, and may combine with one or more carbon atoms constituting the ring to form a new ring.) ,

（式中、ｍ２は０、１、２または３を表し、Ｒ⁶は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ⁶が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、

(In the formula, m2 represents 0, 1, 2 or 3, and R⁶ does not exist, or 1 or 2 exists, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or may be substituted. An alkoxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted amino group, a carboxy group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, or a substituted It may represent a carbamoyl group, or two R⁶ together may represent methylene or ethylene, and may combine with one or more carbon atoms constituting the ring to form a new ring.) ,

（式中、ｍ３およびｍ４はそれぞれ独立して、０または１を表し、Ｒ⁷は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ⁷が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、

(In the formula, m3 and m4 each independently represent 0 or 1, and R⁷ is absent, or 1 or 2, each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group or a substituted group. An optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted amino group, a carboxy group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, Or a carbamoyl group which may be substituted, or two R⁷ together represent methylene or ethylene and may be bonded to one or more carbon atoms constituting the ring to form a new ring. it can.),

（式中、ｍ５は１、２または３を表し、Ｒ⁸は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ⁸が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもでき、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルを表すか、またはＲ⁹およびＲ¹⁰が一緒になって、隣接する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを表す。）]で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２］ Ｒ¹が下記式（Ｅ）、下記式（Ｆ）、下記式（Ｇ）、下記式（Ｈ）、下記式（Ｉ）または下記式（Ｊ）のいずれかの基である、［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、

(In the formula, m5 represents 1, 2 or 3, and R⁸ does not exist, or 1 or 2 exist, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or an optionally substituted alkoxy group. , An optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted amino group, a carboxy group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, or an optionally substituted Represents a good carbamoyl group, or two R⁸ together represent methylene or ethylene and can be bonded to one or more carbon atoms constituting the ring to form a new ring, R⁹ and R¹⁰ is independently a hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl or represents isopropyl, or R⁹ and R¹⁰ together, with the adjacent carbon atoms, consequent Propyl, represents cyclobutyl or cyclopentyl.)] A compound represented by or its prodrugs or their pharmaceutically acceptable salts,
[2] R¹ is a group of any^one of the following formula (E), the following formula (F), the following formula (G), the following formula (H), the following formula (I), or the following formula (J). 1] The compound or prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

（式中、Ｚは、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｎ(Ｒ¹⁹) −を表し、
Ｒ¹¹またはＲ¹⁷は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基を表すか、または２つのＲ¹¹または２つのＲ¹⁷が一緒になってＣ_1-3アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ¹²またはＲ¹⁸は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、またはハロアルコキシ基を表し、
Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、各々独立して、水素原子、メチル、エチル、塩素原子、または臭素原子を表し、
Ｒ¹⁵は水素原子、メチル、またはエチルを表し、
ｐは０、１または２を表し、
Ｒ¹⁶は水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル、またはシクロブチルを表し、
Ｒ¹⁹は水素原子またはアルキル基を表す。）
［３］ Ｒ²が水素原子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいアロイル基または置換されてもよいアルキルカルボニル基である、［１］〜［２］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［４］ ［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有するジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤、または
［５］ ［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤に関する。

(Wherein, Z is oxygen atom, -S (O) p-, or -N (R¹⁹⁾ - represents,
R¹¹ or R¹⁷ does not exist, or one or two exist, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an alkylthio group, an alkylsulfinyl group, an alkylsulfonyl group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cyclo Represents an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, or two R¹¹ or two R¹⁷ together represent a C_1-3 alkylenedioxy group,
R¹² or R¹⁸ is absent, or one or two, each independently represents a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, or a haloalkoxy group,
R¹³ and R¹⁴ each independently represents a hydrogen atom, methyl, ethyl, chlorine atom, or bromine atom;
R¹⁵ represents a hydrogen atom, methyl or ethyl,
p represents 0, 1 or 2;
R¹⁶ represents a hydrogen atom, methyl, ethyl, cyclopropyl, or cyclobutyl,
R¹⁹ represents a hydrogen atom or an alkyl group. )
[3] R² is a hydrogen atom, a cyano group, an optionally substituted alkyl group, a carboxy group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted aryl group, or a substituted group. An optionally substituted aryloxy group, an optionally substituted aryloxycarbonyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted aralkyloxy group, an optionally substituted aroyl group or an optionally substituted alkylcarbonyl group The compound according to any one of [1] to [2] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
[4] A dipeptidyl peptidase-IV inhibitor containing the compound according to any one of [1] to [3] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, or [5] [ The present invention relates to a therapeutic agent for diabetes containing the compound according to any one of 1] to [3] or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

本発明化合物は、優れたDPP-IV阻害活性を有し、糖尿病治療薬として有用である。  The compound of the present invention has excellent DPP-IV inhibitory activity and is useful as a therapeutic agent for diabetes.

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。The present invention is described in further detail below.
In the present specification, the number of substituents in the group defined as “may be substituted” or “substituted” is not particularly limited as long as substitution is possible, and is one or more. In addition, unless otherwise specified, the description of each group also applies when the group is a part of another group or a substituent.

「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば、直鎖または分枝状の炭素数１から６のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝状の炭素数１から４のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはtert-ブチル等が挙げられる。
「アルケニル基」としては、例えば炭素数２から６のアルケニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えば炭素数２から６のアルキニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニル等が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数３から１０のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３から６のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル等が挙げられる。Examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
Examples of the “alkyl group” include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- Examples include butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like. Preferable examples include linear or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl and the like.
Examples of the “alkenyl group” include alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples include vinyl, propenyl, methylpropenyl, butenyl, methylbutenyl and the like.
Examples of the “alkynyl group” include an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
Examples of the “cycloalkyl group” include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, norbornyl, and the like. Preferably, a C3-C6 cycloalkyl group etc. are mentioned, Specifically, a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or a cyclohexyl etc. are mentioned, for example.

「アリール基」としては、例えば、炭素数６から１０個のアリール基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
「アラルキル基」としては、例えばアルキレン鎖にアリール基が結合したもの等が挙げられる。具体的には、例えば、ベンジル、２−フェニルエチルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。
「アルキレン鎖」としては、例えば、炭素数１から３個のアルキレン鎖等が挙げられ、具体的には、例えば、メチレン、エチレン、またはトリメチレン等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１ないし４個）を含む５ないし１０員、単環または多環式の基等が挙げられる。具体的には、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ナフチリジニルまたはジベンゾフラニル等が挙げられる。好ましくは、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含む５ないし６員の基等が挙げられ、具体的には、例えばピリジル、チエニルまたはフリルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル基」のヘテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示したものが挙げられる。Examples of the “aryl group” include aryl groups having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
Examples of the “aralkyl group” include those in which an aryl group is bonded to an alkylene chain. Specific examples include benzyl, 2-phenylethyl, 1-naphthylmethyl and the like.
Examples of the “alkylene chain” include an alkylene chain having 1 to 3 carbon atoms, and specific examples include methylene, ethylene, trimethylene and the like.
Examples of the “heteroaryl group” include a 5- to 10-membered, monocyclic or polycyclic group containing 1 or more (for example, 1 to 4) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. Can be mentioned. Specifically, pyrrolyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, furyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidyl, pyridadyl, quinolyl, isoquinolyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl , Indolyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, naphthyridinyl, dibenzofuranyl and the like. Preferable examples include a 5- to 6-membered group containing one heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and specific examples include pyridyl, thienyl or furyl.
Examples of the heteroaryl part of the “heteroarylalkyl group” include those exemplified as the aforementioned heteroaryl group.

「アルキルカルボニル基」としては、例えば炭素数２から４のアルキルカルボニル基等が挙げられ、具体的には、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げられる。
「シクロアルキルカルボニル基」としては、炭素数４から１１のシクロアルキルカルボニル基等が挙げられる。具体的には例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニルまたはノルボルニルカルボニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数４から７のシクロアルキルカルボニル基等が挙げられ、具体的には例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、またはシクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。
「アロイル基」としては、例えば、炭素数７から１１のアロイル基等が挙げられ、具体的には、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイルまたは２−ナフトイル等が挙げられる。
「ヘテロアリールカルボニル基」のへテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示したものが挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば炭素数２から５のアルコキシカルボニル基等が挙げられ、具体的には例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルまたはtert-ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「アリールオキシカルボニル基」としては、炭素数７から１１のアリールオキシカルボニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルまたは１−ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。Examples of the “alkylcarbonyl group” include, for example, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, and specific examples include acetyl, propionyl, butyryl and the like.
Examples of the “cycloalkylcarbonyl group” include a cycloalkylcarbonyl group having 4 to 11 carbon atoms. Specific examples include cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, adamantylcarbonyl, norbornylcarbonyl, and the like. Preferably, a C4-C7 cycloalkyl carbonyl group etc. are mentioned, Specifically, a cyclopropyl carbonyl, cyclobutyl carbonyl, cyclopentyl carbonyl, or a cyclohexyl carbonyl etc. are mentioned, for example.
Examples of the “aroyl group” include an aroyl group having 7 to 11 carbon atoms, and specific examples include benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
Examples of the heteroaryl moiety of the “heteroarylcarbonyl group” include those exemplified as the aforementioned heteroaryl group.
Examples of the “alkoxycarbonyl group” include an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, and specific examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 2-propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like. It is done.
Examples of the “aryloxycarbonyl group” include aryloxycarbonyl groups having 7 to 11 carbon atoms, and specific examples include phenyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl group and the like. It is done.

「アルコキシ基」としては、例えば、炭素数１から４のアルコキシ基等が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
「シクロアルキルオキシ基」としては、例えば炭素数３から１０のシクロアルキルオキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、アダマンチルオキシまたはノルボルニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、例えば炭素数３から６のシクロアルキルオキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリールオキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ等が挙げられる。
「アラルキルオキシ基」のアラルキル部分としては、前記のアラルキル基として例示したものが挙げられる。具体的には、例えば、ベンジルオキシまたは２−フェニルエチルオキシ等が挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ基」のへテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示したものが挙げられる。Examples of the “alkoxy group” include an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like. Can be mentioned.
Examples of the “cycloalkyloxy group” include cycloalkyloxy groups having 3 to 10 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, And adamantyloxy and norbornyloxy. Preferable examples include a cycloalkyloxy group having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
Examples of the “aryloxy group” include an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
Examples of the aralkyl moiety of the “aralkyloxy group” include those exemplified as the aforementioned aralkyl group. Specific examples include benzyloxy and 2-phenylethyloxy.
Examples of the heteroaryl moiety of the “heteroaryloxy group” include those exemplified as the aforementioned heteroaryl group.

「アルキルチオ基」としては、例えば、炭素数１から６のアルキルチオ基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数１から４のアルキルチオ基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオまたはtert-ブチルチオ等が挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルまたはヘキシルスルフィニル等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数１から４のアルキルスルフィニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルまたはブチルスルフィニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、炭素数１から６のアルキルスルホニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数１から４のアルキルスルホニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルまたはブチルスルホニル等が挙げられる。
「アリールチオ基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリールチオ基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ等が挙げられる。
「アリールスルフィニル基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリールスルフィニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニルまたは２−ナフチルスルフィニル等が挙げられる。
「アリールスルホニル基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリールスルホニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニルスルホニル、トシル、１−ナフチルスルホニルまたは２−ナフチルスルホニル等が挙げられる。The “alkylthio group” includes, for example, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio or And hexylthio. Preferable examples include alkylthio groups having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like.
Examples of the “alkylsulfinyl group” include, for example, an alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically include, for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, pentylsulfinyl or hexyl. And sulfinyl. Preferable examples include an alkylsulfinyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl and the like.
The “alkylsulfonyl group” includes, for example, an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl or hexyl. And sulfonyl. Preferable examples include an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, and butylsulfonyl.
Examples of the “arylthio group” include an arylthio group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio and the like.
Examples of the “arylsulfinyl group” include an arylsulfinyl group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl and the like.
Examples of the “arylsulfonyl group” include arylsulfonyl groups having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples include phenylsulfonyl, tosyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl and the like.

「含窒素飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子を１から２個有し、更に酸素原子または硫黄原子を有してもよい、５から６員環の飽和ヘテロ環等が挙げられ、具体的には、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。  The “nitrogen-containing saturated heterocyclic group” includes, for example, a 5- to 6-membered saturated heterocyclic ring having 1 to 2 nitrogen atoms and further having an oxygen atom or a sulfur atom, and the like. Specifically, for example, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxothiomorpholinyl, hexamethyleneiminyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, oxoimidazolidinyl, dioxoimidazolidinyl, oxooxazolidinyl , Dioxooxazolidinyl, dioxothiazolidinyl, tetrahydrofuranyl or tetrahydropyridinyl.

「置換されてもよいアルキル基」における置換基としては、例えば（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）カルボキシ基、（５）置換されてもよいシクロアルキル基、（６）置換されてもよいアリール基、（７）置換されてもよい含窒素ヘテロアリール基、（８）置換されてもよいアロイル基、（９）置換されてもよい含窒素ヘテロアリールカルボニル基、（１０）置換されてもよいアリールアミノカルボニル基、（１１）置換されてもよい含窒素へテロアリールアミノカルボニル基、（１２）置換されてもよいアリールオキシ基、（１３）置換されてもよいアリールスルホニル基、（１４）置換されてもよいアラルキルスルホニル基、（１５）置換されてもよいアルコキシ基、（１６）置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、（１７）置換されてもよいアルコキシカルボニル基、（１８）置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、（１９）置換されてもよいアミノ基、（２０）置換されてもよいカルバモイル基、（２１）アルキルスルホニル基、（２２）置換されてもよいビニル基、（２３）置換されてもよいエチニル基、（２４）置換されてもよいアルケニルオキシ基、または（２５）置換されてもよいアルキニルオキシ基等が挙げられる。  Examples of the substituent in the “optionally substituted alkyl group” include (1) a halogen atom, (2) a hydroxyl group, (3) a cyano group, (4) a carboxy group, and (5) an optionally substituted cycloalkyl group. (6) optionally substituted aryl group, (7) optionally substituted nitrogen-containing heteroaryl group, (8) optionally substituted aroyl group, (9) optionally substituted nitrogen-containing heteroarylcarbonyl Group, (10) optionally substituted arylaminocarbonyl group, (11) optionally substituted nitrogen-containing heteroarylaminocarbonyl group, (12) optionally substituted aryloxy group, (13) substituted Arylsulfonyl group which may be substituted, (14) aralkylsulfonyl group which may be substituted, (15) alkoxy group which may be substituted, (16) cycloalkyl which may be substituted An oxy group, (17) an optionally substituted alkoxycarbonyl group, (18) an optionally substituted aryloxycarbonyl group, (19) an optionally substituted amino group, (20) an optionally substituted carbamoyl group, (21) an alkylsulfonyl group, (22) an optionally substituted vinyl group, (23) an optionally substituted ethynyl group, (24) an optionally substituted alkenyloxy group, or (25) an optionally substituted group. An alkynyloxy group etc. are mentioned.

ここで上記（１）〜（２５）について詳細に説明する。  Here, the above (1) to (25) will be described in detail.

上記（５）「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換基としては、例えばアルキル基、アラルキル基、アルコキシ基またはフッ素原子等が挙げられる。
上記（６）「置換されてもよいアリール基」における置換基としては、例えば
(a)水酸基、
(b)ハロゲン原子、
(c)アルキル基、
(d)シクロアルキル基、
(e)アルコキシ基、
(f)シクロアルキルオキシ基、
(g)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトシキエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピル等が挙げられる。）、
(h)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(i)以下の(aa)、(bb)または(cc)で置換されてもよいフェニル基：
(aa)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいアルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル等が挙げられる。）、
(cc)ハロゲン原子、
(j)シアノ基、
(k)カルボキシ基、
(l)アルコキシカルボニル基、
(m)アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えばカルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
(n)アルキルスルホニル基、
(o)メチレンジオキシ、
(p)エチレンジオキシ、
または(q)フェニルオキシ等が挙げられる。Examples of the substituent in the above (5) “optionally substituted cycloalkyl group” include an alkyl group, an aralkyl group, an alkoxy group, a fluorine atom, and the like.
Examples of the substituent in the above (6) “optionally substituted aryl group” include
(a) a hydroxyl group,
(b) a halogen atom,
(c) an alkyl group,
(d) a cycloalkyl group,
(e) an alkoxy group,
(f) a cycloalkyloxy group,
(g) an alkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2-fluoro) -1- (fluoromethyl) ethyl, 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl, ethoxypropyl, etc.).
(h) an alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2-fluoro -1- (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy.
(i) a phenyl group which may be substituted with the following (aa), (bb) or (cc):
(aa) an alkoxy group which may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2 , 2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2-fluoro-1- (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, ethoxy Methoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy).
(bb) an alkyl group which may be substituted with a halogen atom (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trimethyl) Fluoroethyl, perfluoroethyl, 2-fluoro-1- (fluoromethyl) ethyl or 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethyl, etc.).
(cc) a halogen atom,
(j) a cyano group,
(k) a carboxy group,
(l) an alkoxycarbonyl group,
(m) a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group (for example, carbamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl or diethylcarbamoyl);
(n) an alkylsulfonyl group,
(o) methylenedioxy,
(p) ethylenedioxy,
Or (q) phenyloxy and the like.

上記（７）「置換されてもよい含窒素ヘテロアリール基」における含窒素へテロアリールとしては、例えば、窒素原子を１から２を有する５から１０員環の基等が挙げられ、具体的には、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ナフチリジニル、キノキサリニル、２-キノリノニルまたは２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−４−イル等が挙げられる。
「置換されてもよい含窒素ヘテロアリール基」における置換基としては、例えば、
(a)水酸基、
(b)ハロゲン原子、
(c)アルキル基、
(d)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(e)アルコキシ基、
(f)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(g)シアノ基、
(h)カルボキシ基、
(i)アルコキシカルボニル基、
(j)アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
(k)アリール基、
または(l)アミノ基等が挙げられる。Examples of the nitrogen-containing heteroaryl in the above (7) “optionally substituted nitrogen-containing heteroaryl group” include a 5- to 10-membered ring group having 1 to 2 nitrogen atoms, specifically, For example, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, indolyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, 2-quinolinonyl or 2-oxo 1,2-dihydroquinolin-4-yl and the like.
As the substituent in the “optionally substituted nitrogen-containing heteroaryl group”, for example,
(a) a hydroxyl group,
(b) a halogen atom,
(c) an alkyl group,
(d) an alkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2- Fluoro-1- (fluoromethyl) ethyl, 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethyl, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy, ethoxypropoxy, and the like).
(e) an alkoxy group,
(f) an alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2- Fluoro-1- (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy).
(g) a cyano group,
(h) a carboxy group,
(i) an alkoxycarbonyl group,
(j) a carbamoyl group which may be substituted with an alkyl group (for example, carbamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl or diethylcarbamoyl);
(k) an aryl group,
Or (l) an amino group etc. are mentioned.

上記（８）「置換されてもよいアロイル基」における置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（９）「置換されてもよい含窒素ヘテロアリールカルボニル基」における置換基としては、前記（７）の「置換されてもよい含窒素ヘテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（１０）「置換されてもよいアリールアミノカルボニル基」における置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（１１）「置換されてもよい含窒素へテロアリールアミノカルボニル基」における置換基としては、前記（７）の「置換されてもよい含窒素ヘテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（１２）「置換されてもよいアリールオキシ基」および（１３）「置換されてもよいアリールスルホニル基」における置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（１４）「置換されてもよいアラルキルスルホニル基」のアラルキル部分としては、前述のアラルキル基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもよいアラルキルスルホニル基」の置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示されたものが挙げられる。Examples of the substituent in the above (8) “optionally substituted aroyl group” include those exemplified as the substituent in the “optionally substituted aryl group” in the above (6).
Examples of the substituent in the above (9) “nitrogen-containing heteroarylcarbonyl group which may be substituted” include those exemplified as the substituent in the “nitrogen-containing heteroaryl group which may be substituted” in the above (7). .
Examples of the substituent in the above (10) “arylaminocarbonyl group which may be substituted” include those exemplified as the substituent in the “optionally substituted aryl group” in the above (6).
Examples of the substituent in the above (11) “nitrogen-containing heteroarylaminocarbonyl group which may be substituted” include those exemplified as the substituent in the “nitrogen-containing heteroaryl group which may be substituted” in the above (7). Can be mentioned.
As the substituent in the above (12) “optionally substituted aryloxy group” and (13) “optionally substituted arylsulfonyl group”, the substitution in the above “(6)“ optionally substituted aryl group ”” What was illustrated as a group is mentioned.
Examples of the aralkyl moiety of the above (14) “aralkylsulfonyl group which may be substituted” include those exemplified as the aforementioned aralkyl group.
Examples of the substituent of the “optionally substituted aralkylsulfonyl group” include those exemplified as the substituent in the “optionally substituted aryl group” of the above (6).

上記（１５）「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基としては、例えば、
(a)水酸基、
(b)カルボキシ基、
(c)アルキル基、
(d)アルコキシ基、
(e)アルキルカルボニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシまたはtert-ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。）、
(f)アルコキシカルボニル基、
(g)アルキル基で置換されたアミノ基、
(h)アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(i)アルキル基で置換されたスルファモイル基、
(j)アルキル基で置換されたウレイド基、
(k)アルコキシカルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、２−プロポキシカルボニルオキシまたはtert-ブチルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。）、
(l)シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基（例えば、シクロペンチルオキシカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシまたはシクロヘプチルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。）、
(m)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいフェニル基（例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−イソプロポキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル等が挙げられる。）、
(n)５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル、
(o)５−オキソ−２−テトラヒドロフラニル、
(p)１，３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニル、
(q)テトラヒドロフラニル、
(r)含窒素飽和ヘテロ環基、
(s)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(t)シクロアルキル基、
(u)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたシクロアルキル基（例えば、２−フルオロシクロプロピル、２−メトキシシクロプロピル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチルまたは３−メトキシシクロブチル等が挙げられる。）、
または(v)ハロゲン原子等が挙げられる。As the substituent in the above (15) “optionally substituted alkoxy group”, for example,
(a) a hydroxyl group,
(b) a carboxy group,
(c) an alkyl group,
(d) an alkoxy group,
(e) an alkylcarbonyloxy group (for example, methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy and the like),
(f) an alkoxycarbonyl group,
(g) an amino group substituted with an alkyl group,
(h) a carbamoyl group substituted with an alkyl group,
(i) a sulfamoyl group substituted with an alkyl group,
(j) a ureido group substituted with an alkyl group,
(k) an alkoxycarbonyloxy group (for example, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, 2-propoxycarbonyloxy, tert-butyloxycarbonyloxy and the like),
(l) a cycloalkyloxycarbonyloxy group (for example, cyclopentyloxycarbonyloxy, cyclohexyloxycarbonyloxy, cycloheptyloxycarbonyloxy, etc.),
(m) a phenyl group which may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2- Methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 2-isopropoxyphenyl, 3-isopropoxyphenyl, etc.).
(n) 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl,
(o) 5-oxo-2-tetrahydrofuranyl,
(p) 1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranyl,
(q) tetrahydrofuranyl,
(r) a nitrogen-containing saturated heterocyclic group,
(s) an alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2-fluoro And fluoro-1- (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy).
(t) a cycloalkyl group,
(u) a cycloalkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, 2-fluorocyclopropyl, 2-methoxycyclopropyl, 2-fluorocyclobutyl, 3-fluorocyclobutyl, 3-methoxycyclobutyl, etc.) ),
Or (v) a halogen atom and the like.

上記（１６）「置換されてもよいシクロアルキルオキシ基」および（１７）「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」の置換基としては、前記（１５）の「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
上記（１８）「置換されてもよいアリールオキシカルボニル基」における置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。As the substituent of the above (16) “optionally substituted cycloalkyloxy group” and (17) “optionally substituted alkoxycarbonyl group”, the above-mentioned (15) “optionally substituted alkoxy group” What was illustrated as a substituent is mentioned.
Examples of the substituent in the above (18) “aryloxycarbonyl group which may be substituted” include those exemplified as the substituent in the “optionally substituted aryl group” in the above (6).

上記（１９）「置換されてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば
(a)アルキル基、
(b)アルキルカルボニル基、
(c)アロイル基、
(d)アルキルスルホニル基、
(e)アリールスルホニル基、
(f)置換されてもよいアリール基（置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等が挙げられる。）、
(g)アルコキシカルボニルメチル（該メチル炭素原子は、１または２つのアルキル基で置換されてもよく、当該メチル炭素原子上の２つのアルキル基が結合して、当該メチル炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成してもよい。）、
または(h)アラルキル基等が挙げられる。
また、置換されてもよいアミノ基には、(i)イミドも挙げられる。Examples of the substituent of the above (19) “optionally substituted amino group” include
(a) an alkyl group,
(b) an alkylcarbonyl group,
(c) an aroyl group,
(d) an alkylsulfonyl group,
(e) an arylsulfonyl group,
(f) an aryl group which may be substituted (examples of the substituent include a halogen atom, an alkyl group, and an alkoxy group);
(g) Alkoxycarbonylmethyl (the methyl carbon atom may be substituted with one or two alkyl groups, and two alkyl groups on the methyl carbon atom are bonded to form cyclopropyl, cyclobutyl together with the methyl carbon atom) Or cyclopentyl may be formed).
Or (h) an aralkyl group and the like.
An amino group that may be substituted also includes (i) imide.

上記（２０）「置換されてもよいカルバモイル基」における置換基としては、例えばアルキル基等が挙げられる。また、該カルバモイル基の２個の置換基が結合して、例えば、ピロリジン（該ピロリジンはさらに水酸基で置換されていてもよい。）、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、または、ピペラジン（該ピペラジンの窒素原子は、メチル、エチルで置換されていてもよい）等の、炭素、窒素、酸素を含んでいてもよい脂肪族ヘテロ環を形成していてもよい。
「置換されてもよいカルバモイル基」の具体例としては、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、メチルプロピルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、シクロプロピルメチルカルバモイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル等が挙げられる。Examples of the substituent in the above (20) “optionally substituted carbamoyl group” include an alkyl group and the like. Further, two substituents of the carbamoyl group are bonded to each other, for example, pyrrolidine (the pyrrolidine may be further substituted with a hydroxyl group), piperidine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine oxide, thiomorpholine dioxide. Or an aliphatic heterocycle that may contain carbon, nitrogen, or oxygen, such as piperazine (the nitrogen atom of the piperazine may be substituted with methyl or ethyl).
Specific examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, carbamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, methylpropylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, cyclopropylmethylcarbamoyl, pyrrolidino Examples include carbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl and the like.

上記（２２）「置換されてもよいビニル基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子またはアルキル基等が挙げられる。
置換されたビニル基の具体例としては、例えば１−プロピレン、２−メチル−１−プロピレンまたは２−クロロ−１−プロピレン等が挙げられる。
上記（２３）「置換されてもよいエチニル基」の置換基としては、例えば、アルキル基またはシクロアルキル基等が挙げられる。
置換されたエチニル基の具体例としては、例えばエチリジン、プロピリジン、２−シクロプロピル−１−エチリジン等が挙げられる。
上記（２４）「置換されてもよいアルケニルオキシ基」および（２５）「置換されてもよいアルキニルオキシ基」の置換基としては、後述する「置換されてもよいアルケニル基」または「置換されてもよいアルキニル基」における置換基として例示されたものが挙げられる。Examples of the substituent of the above (22) “optionally substituted vinyl group” include a halogen atom or an alkyl group.
Specific examples of the substituted vinyl group include 1-propylene, 2-methyl-1-propylene, 2-chloro-1-propylene and the like.
Examples of the substituent of the above (23) “optionally substituted ethynyl group” include an alkyl group and a cycloalkyl group.
Specific examples of the substituted ethynyl group include, for example, ethylidyne, propyridine, 2-cyclopropyl-1-ethylidine and the like.
Examples of the substituent of the above (24) “optionally substituted alkenyloxy group” and (25) “optionally substituted alkynyloxy group” include “optionally substituted alkenyl group” or “substituted” What was illustrated as a substituent in "a good alkynyl group" is mentioned.

「置換されてもよいアルキルチオ基」、「置換されてもよいアルキルスルフィニル基」、および「置換されてもよいアルキルスルホニル基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」における置換基として例示されたものが挙げられる。  Examples of the substituent of the “optionally substituted alkylthio group”, “optionally substituted alkylsulfinyl group”, and “optionally substituted alkylsulfonyl group” include the substitution in the above “optionally substituted alkyl group”. What was illustrated as a group is mentioned.

「置換されてもよいアルケニル基」または「置換されてもよいアルキニル基」の置換基としては、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）アルキル基、
（４）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトシキエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピル等が挙げられる。）、
（５）アルコキシ基、
（６）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
（７）以下の(aa)、(bb)または(cc)で置換されてもよいフェニル基またはアロイル基：
(aa)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル等が挙げられる。）、
(cc)ハロゲン原子、
（８）シアノ基、
（９）カルボキシ基、
（１０）アルコキシカルボニル基、
（１１）アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
（１２）アルキルスルホニル基、
または（１３）フェニルオキシ等が挙げられる。As the substituent of the “optionally substituted alkenyl group” or “optionally substituted alkynyl group”,
(1) hydroxyl group,
(2) a halogen atom,
(3) an alkyl group,
(4) an alkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2- And fluoro-1- (fluoromethyl) ethyl, 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl, ethoxypropyl, etc.).
(5) an alkoxy group,
(6) An alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2- Fluoro-1- (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy).
(7) A phenyl group or an aroyl group which may be substituted with the following (aa), (bb) or (cc):
(aa) an alkoxy group which may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2-fluoro-1- (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethoxy, methoxymethoxy, Ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy).
(bb) an alkyl group which may be substituted with a halogen atom (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trimethyl) Fluoroethyl, perfluoroethyl, 2-fluoro-1- (fluoromethyl) ethyl or 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethyl, etc.).
(cc) a halogen atom,
(8) a cyano group,
(9) a carboxy group,
(10) an alkoxycarbonyl group,
(11) A carbamoyl group that may be substituted with an alkyl group (for example, carbamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, etc.),
(12) an alkylsulfonyl group,
Or (13) phenyloxy and the like.

「置換されてもよいシクロアルキル基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（５）「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換基として例示したものが挙げられる。  Examples of the substituent of the “optionally substituted cycloalkyl group” are the substituents in (5) “optionally substituted cycloalkyl group” as the substituent of the “optionally substituted alkyl group”. Things.

「置換されてもよいアリール基」における置換基としては、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）アルキル基、
（４）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトシキエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピル等が挙げられる。）、
（５）以下の(aa)、(bb)または(cc)で置換されてもよいフェニル基：
(aa)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、tert.−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル等が挙げられる。）、
(cc)ハロゲン原子、
（６）シアノ基、
（７）カルボキシ基、
（８）ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、フルオロメトキシカルボニル、ジフルオロメトキシカルボニル、２，２−ジフルオロエトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル等が挙げられる。）、
（９）アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
（１０）アルキルスルホニル基、
（１１）メチレンジオキシ、
（１２）エチレンジオキシ、
（１３）置換されてもよいフェニルオキシ基（置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基等が挙げられる。）、
（１４）含窒素飽和ヘテロ環基（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホニリルまたはピペラジニル（該ピペラジンの窒素原子は、例えばメチル、エチルまたはプロピルで置換されてもよい）等が挙げられる。）、
（１５）水酸基、オキソ基、カルボキシ基、カルボキシメチル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチルまたはイオプロポキシカルボニルメチル等が挙げられる。）、アルキル基、フルオロアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはパーフルオロエチル等が挙げられる。）、アルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチルまたはイソプロポキシメチル等が挙げられる）、シクロアルキルオキシアルキル基（例えば、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルオキシエチルまたはシクロブチルオキシ等が挙げられる）、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、またはハロゲン原子で置換されてもよいシクロアルキルオキシ基（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、３−カルボキシシクロブチルオキシ、３−メトキシカルボニルシクロブチルオキシ、３−エトキシカルボニルブチルオキシ、２−メチルシクロプロピルオキシ、２−フルオロシクロプピルオキシ、３−メトキシシクロブチルオキシ、３−フルオロシクロブチルオキシ、３，３−ジフルオロシクロブチルオキシ、または３−（２−フルオロエチル）シクロブチルオキシ等が挙げられる。）、
（１６）水酸基、オキソ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、置換されてもよい含酸素ヘテロ環基（例えば、酸素原子を有する５から６員環の飽和ヘテロ環基等が挙げられ、具体的には、例えばテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルなどが挙げられる。置換基としては、例えばハロゲン原子、オキソ基またはアルコキシ基等が挙げられる。）、またはハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、tert-ブトキシカルボニルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、イソプロポキシメトキシ、シクロプロピルオキシメトキシ、シクロブチルオキシメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、または１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。）、
（１７）ジフルオロメチレンジオキシ、
（１８）ハロゲン原子で置換されてもよいアルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。）、
（１９）アルキル基で置換されてもよいアミノ基（例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノまたはジエチルアミノ等が挙げられる。）、
（２０）アルキルカルボニル基、
（２１）アルキルカルボニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシまたはイソプロピルカルボニルオキシ等が挙げられる。）、
（２２）フッ素原子で置換されてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチルシクロブチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。）、
（２２）フッ素原子で置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基（例えば、シクロプロピルカルボニル、２−フルオロシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルまたはシクロペンチルカルボニル等が挙げられる。）、
または、
（２３）下記式（Ｔ１）〜（Ｔ８）で表される基：As the substituent in the “aryl group that may be substituted”,
(1) hydroxyl group,
(2) a halogen atom,
(3) an alkyl group,
(4) an alkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2- And fluoro-1- (fluoromethyl) ethyl, 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl, ethoxypropyl, etc.).
(5) A phenyl group which may be substituted with the following (aa), (bb) or (cc):
(aa) an alkoxy group which may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, tert.-butoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoro) Methoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2-fluoro-1- (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethoxy, methoxy Methoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy or ethoxypropoxy).
(bb) an alkyl group which may be substituted with a halogen atom (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trimethyl) Fluoroethyl, perfluoroethyl, 2-fluoro-1- (fluoromethyl) ethyl or 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethyl, etc.).
(cc) a halogen atom,
(6) a cyano group,
(7) a carboxy group,
(8) an alkoxycarbonyl group which may be substituted with a halogen atom (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, fluoromethoxycarbonyl, difluoromethoxycarbonyl, 2,2- Difluoroethoxycarbonyl, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.).
(9) A carbamoyl group that may be substituted with an alkyl group (for example, carbamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, etc.),
(10) an alkylsulfonyl group,
(11) methylenedioxy,
(12) ethylenedioxy,
(13) A phenyloxy group which may be substituted (the substituent includes, for example, a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group),
(14) Nitrogen-containing saturated heterocyclic groups (for example, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, or piperazinyl (the nitrogen atom of the piperazine may be substituted with, for example, methyl, ethyl, or propyl)) and the like.
(15) Hydroxyl group, oxo group, carboxy group, carboxymethyl group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylalkyl group (for example, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, iopropoxycarbonylmethyl, etc.), alkyl group, fluoroalkyl Groups (for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, etc.), alkoxyalkyl groups (for example, methoxymethyl, Ethoxymethyl or isopropoxymethyl), cycloalkyloxyalkyl groups (for example, cyclopropyloxymethyl, cyclopropyloxyethyl, cyclobutyloxy, etc.), a Coxy group, cycloalkyloxy group, or cycloalkyloxy group optionally substituted with a halogen atom (for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, 3-carboxycyclobutyloxy, 3-methoxycarbonylcyclo Butyloxy, 3-ethoxycarbonylbutyloxy, 2-methylcyclopropyloxy, 2-fluorocyclopropyloxy, 3-methoxycyclobutyloxy, 3-fluorocyclobutyloxy, 3,3-difluorocyclobutyloxy, or 3 -(2-fluoroethyl) cyclobutyloxy and the like.
(16) Hydroxyl group, oxo group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, cycloalkyl group, alkoxy group, cycloalkyloxy group, optionally substituted oxygen-containing heterocyclic group (for example, a 5- to 6-membered ring having an oxygen atom) A saturated heterocyclic group and the like, specifically, for example, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, etc. Examples of the substituent include a halogen atom, an oxo group, an alkoxy group, etc.), or a halogen atom An alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, 2-hydroxyethoxy, carboxymethoxy, methoxycarbonylmethoxy, ethoxycarbonylmethoxy, tert- Butoxycarbonyl Xy, cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, isopropoxymethoxy, cyclopropyloxymethoxy, cyclobutyloxymethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2 -Difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2-fluoro-1- (fluoromethyl) ethoxy, 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethoxy, etc. ,
(17) difluoromethylenedioxy,
(18) An alkenyl group that may be substituted with a halogen atom (for example, vinyl, propenyl, methylpropenyl, butenyl, methylbutenyl, etc.),
(19) An amino group which may be substituted with an alkyl group (for example, amino, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, methylethylamino, diethylamino and the like),
(20) an alkylcarbonyl group,
(21) alkylcarbonyloxy group (for example, methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy and the like),
(22) A cycloalkyl group that may be substituted with a fluorine atom (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 2-fluorocyclopropyl, 2-fluorocyclobutyl, 3-fluorocyclobutylcyclobutyl, adamantyl, norbornyl, etc.) ),
(22) a cycloalkylcarbonyl group that may be substituted with a fluorine atom (for example, cyclopropylcarbonyl, 2-fluorocyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, etc.);
Or
(23) Groups represented by the following formulas (T1) to (T8):

（式中、Ｒ^Tは、存在しないか、１つまたは複数存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基（置換基としては、例えばハロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。）、置換されてもよいアルコキシカルボニル基（置換基としては、例えばハロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。）、置換されてもよいアルコキシ基（置換基としては、例えばハロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。）、置換されてもよいカルバモイル基（置換基としては、例えばアルキル基等が挙げられる。）もしくは飽和ヘテロ環基オキシカルボニル基（飽和ヘテロ環基としては、例えば、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子を１つまたは２つ有する、５から６員の飽和ヘテロ環基が挙げられ、具体的には、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロジオキソチオピラニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、またはチアゾリジニル等が挙げられる。）を表すか、または２つのＲ^Tが一緒になってメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはブテニレンを表し、環を構成する１つまたは２つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）を表す。

(In the formula, R^T does not exist, or one or more exist, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, a carboxy group, or an optionally substituted alkyl group (the substituent is, for example, halogen Atom, an alkoxy group, etc.), an alkoxycarbonyl group which may be substituted (the substituent includes, for example, a halogen atom or an alkoxy group), an alkoxy group which may be substituted (as the substituent) , For example, a halogen atom or an alkoxy group), an optionally substituted carbamoyl group (the substituent includes, for example, an alkyl group) or a saturated heterocyclic group oxycarbonyl group (as a saturated heterocyclic group). Is, for example, a 5- to 6-membered saturated hete having one or two oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms. Specific examples include, for example, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrodioxothiopyranyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, and thiazolidinyl. Or two R^T together represent methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene or butenylene and combine with one or two carbon atoms constituting the ring to form a new ring Can also be).

「置換されてもよいヘテロアリール基」、「置換されてもよいアラルキル基」、「置換されてもよいヘテロアリールアルキル基」、「置換されてもよいアロイル基」、「置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基」、「置換されてもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換されてもよいアリールオキシ基」、「置換されてもよいアラルキルオキシ基」、「置換されてもよいヘテロアリールオキシ基」、「置換されてもよいアリールチオ基」、「置換されてもよいアリールスルフィニル基」、および「置換されてもよいアリールスルホニル基」における置換基としては、前記「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示されたものが挙げられる。  “Optionally substituted heteroaryl group”, “optionally substituted aralkyl group”, “optionally substituted heteroarylalkyl group”, “optionally substituted aroyl group”, “optionally substituted heteroaryl group” "Arylcarbonyl group", "optionally substituted aryloxycarbonyl group", "optionally substituted aryloxy group", "optionally substituted aralkyloxy group", "optionally substituted heteroaryloxy group" , “Optionally substituted arylthio group”, “optionally substituted arylsulfinyl group”, and “optionally substituted arylsulfonyl group” include the above-mentioned “optionally substituted aryl group”. What was illustrated as a substituent is mentioned.

「置換されてもよいアルキルカルボニル基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基またはシクロアルキル基等が挙げられる。  Examples of the substituent of the “optionally substituted alkylcarbonyl group” include a halogen atom, an alkoxy group, a cycloalkyl group, and the like.

「置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。  Examples of the substituent of the “optionally substituted cycloalkylcarbonyl group” include a halogen atom or an alkoxy group.

「置換されてもよいアルコキシ基」および「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（１５）「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。  As a substituent of the “optionally substituted alkoxy group” and the “optionally substituted alkoxycarbonyl group”, (15) “optionally substituted” as the substituent of the above “optionally substituted alkyl group” What was illustrated as a substituent in "an alkoxy group" is mentioned.

「置換されてもよいシクロアルキルオキシ基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（５）「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換基として例示したものが挙げられる。  Examples of the substituent of the “optionally substituted cycloalkyloxy group” are the substituents in (5) “optionally substituted cycloalkyl group” as the substituent of the “optionally substituted alkyl group”. The thing which was done is mentioned.

「置換されてもよいアミノ基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（１９）「置換されてもよいアミノ基」における置換基として例示したものが挙げられる。  Examples of the substituent of the “optionally substituted amino group” include those exemplified as the substituent in (19) “optionally substituted amino group” as the substituent of the “optionally substituted alkyl group”. Can be mentioned.

「置換されてもよいカルバモイル基」の置換基としては、例えば、
（１）アルキル基、
または（２）以下の(aa)、(bb)または(cc)で置換されてもよいアリール基が挙げられる。
(aa)ハロゲン原子
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシが挙げられる。）
(cc)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルが挙げられる。）
「置換されてもよいカルバモイル基」の具体例としては、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、フェニルカルバモイルまたはフェニルメチルカルバモイル等が挙げられる。
また、該カルバモイル基の２個の置換基が結合して、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、またはピペラジン（該ピペラジンの窒素原子は、例えばメチル、エチル、プロピルで置換されてもよい）等の、炭素、窒素、酸素、または硫黄を含んでいてもよい５から７員の脂肪族ヘテロ環を形成していてもよく、具体的には、例えばピロリジノカルバモイル、ピペリジノカルバモイルまたはモルホリノカルバモイル等が挙げられる。As the substituent of the “optionally substituted carbamoyl group”, for example,
(1) an alkyl group,
Or (2) aryl groups optionally substituted by the following (aa), (bb) or (cc).
(aa) Halogen atom
(bb) an alkoxy group which may be substituted with a halogen atom (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2 -Difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, perfluoroethoxy, 2-fluoro-1- (fluoromethyl) ethoxy or 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethoxy.
(cc) an alkyl group which may be substituted with a halogen atom (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2- And difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, 2-fluoro-1- (fluoromethyl) ethyl or 1- (difluoromethyl) -2,2-difluoroethyl.)
Specific examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, carbamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, phenylmethylcarbamoyl and the like.
In addition, two substituents of the carbamoyl group are bonded to, for example, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine oxide, thiomorpholine dioxide, or piperazine (the piperazine nitrogen atom is, for example, methyl, ethyl A 5- to 7-membered aliphatic heterocycle that may contain carbon, nitrogen, oxygen, or sulfur, such as pyrrole. Examples thereof include dinocarbamoyl, piperidinocarbamoyl and morpholinocarbamoyl.

「置換されてもよい含窒素飽和ヘテロ環基」の置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）アルキル基、
（３）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフオロエチル、パーフルオロエチルまたはメトキシエチル等が挙げられる。）、
（４）アルコキシ基、
（５）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
（６）シアノ基、
または（７）オキソ基等が挙げられる。As the substituent of the “optionally substituted nitrogen-containing saturated heterocyclic group”, for example,
(1) a halogen atom,
(2) an alkyl group,
(3) An alkyl group substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, perfluoroethyl, methoxyethyl, etc.). ,
(4) an alkoxy group,
(5) An alkoxy group substituted with a halogen atom or an alkoxy group (for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, methoxypropoxy, ethoxypropoxy, etc.). ),
(6) a cyano group,
Or (7) an oxo group and the like.

Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷またはＲ⁸が２個存在するときは同一または、異なる炭素上にあってよい。When two R⁵ , R⁶ , R⁷ or R⁸ are present, they may be on the same or different carbon.

２つのＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷またはＲ⁸が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成するとは、同一または異なる炭素を介して、スピロ環もしくはビシクロ環を形成するこという。
２つのＲ^Tが一緒になってメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはブテニレンを表し、環を構成する１つまたは２つの炭素原子と結合し新たな環を形成するとは、同一または異なる炭素を介して、スピロ環もしくはビシクロ環を形成するこという。When two R⁵ , R⁶ , R⁷ or R⁸ together represent methylene or ethylene and are bonded to one or more carbon atoms constituting the ring to form a new ring, the same or different carbon It is said that a spiro ring or a bicyclo ring is formed through
When two R^T together represent methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene or butenylene and combine with one or two carbon atoms constituting the ring to form a new ring, the same or different carbon To form a spiro ring or a bicyclo ring.

「ハロアルコキシ基」としては、例えばハロゲン原子で置換された炭素数１から４のアルコキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ等が挙げられる。  Examples of the “haloalkoxy group” include an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom, and specific examples include fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and the like.

「ハロアルキル基」としては、例えばハロゲン原子で置換された炭素数１から４のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチルまたはパーフルオロエチル等が挙げられる。  Examples of the “haloalkyl group” include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom, and specifically include, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl or perfluoro Fluoroethyl etc. are mentioned.

「Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基」としては、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはトリメチレンジオキシ等が挙げられる。Examples of the “C_1-3 alkylenedioxy group” include methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy and the like.

「プロドラッグ」としては、生体内で容易に加水分解されて、本発明化合物（Ｉ）を再生することができるもの、具体的には、例えば式（Ｉ）で表される化合物のアミノ基が、−ＮＨＱに誘導された化合物等が挙げられる。ここで、Ｑは、以下の意義を有する。
(1)“Prodrugs” are those that can be easily hydrolyzed in vivo to regenerate the compound (I) of the present invention, specifically, for example, the amino group of the compound represented by the formula (I) , -NHQ-derived compounds, and the like. Here, Q has the following significance.
(1)

(2)−ＣＯＲ²⁰
(3)−ＣＯＯ−ＣＲ²¹(Ｒ²²)−ＯＣＯＲ²³
(4)−ＣＯＯＲ²⁴
［式中、Ｒ²⁰は水素原子、アルキル基、または置換されてもよいアリール基を表す。Ｒ²¹およびＲ²²は、各々独立して、水素原子またはアルキル基を表す。Ｒ²³は水素原子、アルキル基、アリール基またはベンジル基を表す。Ｒ²⁴は、アルキル基またはベンジル基を表す。］
好ましいＱとしては、(1)の基または(3)の基が挙げられる。(3)の基の好ましいものとして、Ｒ²¹が水素原子であり、Ｒ²²が水素原子、メチルまたはエチルであり、Ｒ²³が水素原子、メチルまたはエチルであるものが挙げられる。これらの化合物は、常法に従って製造することができる(例えばJ. Med. Chem. 35, 4727 (1992)、WO 01/40180等)。また、プロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発 第７巻 分子設計」第１６３頁から第１９８頁に記載されているような、生理的条件で元の化合物に変化するものであってもよい。

(2) -COR²⁰
(3) -COO-CR²¹ (R²² ) -OCOR²³
(4) -COOR²⁴
[Wherein, R²⁰ represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group which may be substituted. R²¹ and R²² each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group. R²³ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or a benzyl group. R²⁴ represents an alkyl group or a benzyl group. ]
Preferred Q includes the group (1) or the group (3). Preferred examples of the group (3) include those in which R²¹ is a hydrogen atom, R²² is a hydrogen atom, methyl or ethyl, and R²³ is a hydrogen atom, methyl or ethyl. These compounds can be produced according to a conventional method (for example, J. Med. Chem. 35, 4727 (1992), WO 01/40180, etc.). In addition, prodrugs may be those that change to the original compound under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Pharmaceutical Development Vol. 7 Molecular Design”, pages 163 to 198. Good.

「薬学上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩または硝酸塩等の無機酸塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸塩またはアスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。  “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate or nitrate, or acetate, propionate, oxalate, succinate, Examples include organic acid salts such as lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and ascorbate. .

また、本発明には、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩が含まれる。また、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
次に本発明の化合物を例示するが、本発明化合物はこれらに限定されない。In addition, the present invention includes a compound represented by the formula (I) or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Moreover, solvates, such as these hydrates or ethanol solvates, are also included. Furthermore, the present invention includes all tautomers, all stereoisomers present, and crystal forms of all embodiments of the compound (I) of the present invention.
Next, although the compound of this invention is illustrated, this invention compound is not limited to these.

上記の化合物番号１〜１５９の化合物において、項［１］記載のＥに相当する部分が、無置換もしくは置換の3-アミノアゼチジン-１-イル基、無置換もしくは置換の3-アミノピロリジン-1-イル基、無置換もしくは置換の3-アミノピペリジン-1-イル基、または無置換もしくは置換の(3-アミノ)ヘキサヒドロアゼピン-1-イル基である場合は、3位アミノ基が下記式（Ｆ₁）で表される絶対配置を有する化合物が、より好ましい。In the compounds of the above compound numbers 1 to 159, the moiety corresponding to E in item [1] is an unsubstituted or substituted 3-aminoazetidin-1-yl group, an unsubstituted or substituted 3-aminopyrrolidine- When it is a 1-yl group, an unsubstituted or substituted 3-aminopiperidin-1-yl group, or an unsubstituted or substituted (3-amino) hexahydroazepin-1-yl group, the 3-position amino group is A compound having an absolute configuration represented by the formula (F₁ ) is more preferable.

（式中、ｍ１およびＲ⁵は項［１］記載と同義である。）

(Wherein m1 and R⁵ have the same meanings as described in item [1].)

上記の化合物番号１〜１５９の化合物において、項［１］記載のＥに相当する部分が、無置換もしくは置換の(2-アミノシクロアルキル)アミノ基である場合は、1位および2位アミノ基が下記式（Ｆ₂）で表される絶対配置を有する化合物が、より好ましい。In the compounds of Compound Nos. 1 to 159, when the moiety corresponding to E in Item [1] is an unsubstituted or substituted (2-aminocycloalkyl) amino group, the 1-position and 2-position amino groups Is more preferable a compound having an absolute configuration represented by the following formula (F₂ ).

（式中、ｍ２およびＲ⁶は項［１］記載と同義である。）

(Wherein m2 and R⁶ have the same meanings as described in item [1].)

上記の化合物番号１〜１５９の化合物において、項［１］記載のＥに相当する部分が、無置換もしくは置換の2-（アミノメチル）ピロリジン-1-イル基、無置換もしくは置換の2-（アミノメチル）ピペリジン-1-イル基、または無置換もしくは置換の2-（アミノメチル）ヘキサヒドロアゼピン-1-イル基である場合は、1位および2位アミノ基が下記式（Ｆ₃）で表される絶対配置を有する化合物が、より好ましい。In the compounds of the above compound numbers 1 to 159, the moiety corresponding to E in item [1] is an unsubstituted or substituted 2- (aminomethyl) pyrrolidin-1-yl group, an unsubstituted or substituted 2- ( In the case of an aminomethyl) piperidin-1-yl group or an unsubstituted or substituted 2- (aminomethyl) hexahydroazepin-1-yl group, the 1-position and 2-position amino groups are represented by the following formula (F₃ ): More preferred are compounds having the absolute configuration represented.

（式中、ｍ５、Ｒ⁸、Ｒ⁹、およびＲ¹⁰は項［１］記載と同義である。）

(In the formula, m5, R⁸ , R⁹ and R¹⁰ have the same meanings as described in the item [1].)

以下に、本発明における式（I）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ＴＢＳ：tert-ブチルジメチルシリル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｅｔ：エチル基
Ｍｅ：メチル基Hereinafter, the method for producing the compound represented by the formula (I) in the present invention will be described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. In this specification, the following abbreviations may be used for the sake of simplicity.
Boc: tert-butoxycarbonyl group Cbz: benzyloxycarbonyl group TBS: tert-butyldimethylsilyl group Ph: phenyl group Bn: benzyl group Et: ethyl group Me: methyl group

式（I）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。  The compound represented by the formula (I) can be synthesized from known compounds by combining known synthesis methods. For example, it can be synthesized by the following method.

製造法１
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１−１５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。Manufacturing method 1
Among the compounds represented by formula (I), the compound represented by formula (1-15) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５およびＥは、項［１］記載と同義であり、Ｒ⁴⁰は、水素原子、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいアルケニル基」、「置換されてもよいアルキニル基」、「置換されてもよいシクロアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」、「置換されてもよいアラルキル基」、「置換されてもよいヘテロアリール基」または「置換されてもよいヘテロアリールアルキル基」を表し、Ｒ⁵¹は、「アルキル基」を表し、Ｘ¹は、脱離基（例えば、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ等）を表し、Ｒ⁷⁶は、Ｎ＝Ｃ（Ｐｈ）₂、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚまたは下記式（Ｇ１）

[Wherein, R⁴ , R⁵ , R⁶ , R⁷ , R⁸ , R⁹ , R¹⁰ , m1, m2, m3, m4, m5 and E have the same meanings as described in item [1], and R⁴⁰ Is a hydrogen atom, “optionally substituted alkyl group”, “optionally substituted alkenyl group”, “optionally substituted alkynyl group”, “optionally substituted cycloalkyl group”, “substituted” Represents an “optionally substituted aryl group”, “an optionally substituted aralkyl group”, “an optionally substituted heteroaryl group” or “an optionally substituted heteroarylalkyl group”, R⁵¹ represents an “alkyl group” X¹ represents a leaving group (for example, bromine atom, chlorine atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.), and R⁷⁶ represents N═C (Ph)₂ , NHBoc. , NHCbz or below Formula (G1)

を表し、Ｒ⁷⁷は、ＢｏｃまたはＣｂｚを表し、Ｅ⁰は、Ｅにおける１級アミノ基または２級アミノ基が保護された状態を表し、ＣＨ₂Ｒ⁵³は、項［２］記載の式（Ｅ）、式（Ｆ）、式（Ｇ）または式（Ｈ）を表す。］
１）工程１
化合物（１−８）は、化合物（１−１）と、化合物（１−２）、化合物（１−３）、化合物（１−４）、化合物（１−５）、化合物（１−６）または化合物（１−７）から１つ選択される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、または水素化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−１）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。化合物（１−２）、化合物（１−３）、化合物（１−４）、化合物（１−５）、化合物（１−６）または化合物（１−７）の使用量としては、化合物（１−１）に対し通常１〜２当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、または２−プロパノール等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約５０℃〜約１２０℃の範囲から選択することができる。化合物（１−２）は、後に述べる製造法５記載の方法によって、化合物（１−３）は、後に述べる製造法６記載の方法によって、化合物（１−５）は、後に述べる製造法７記載の方法によって、それぞれ製造することができる。化合物（１−６）は、市販の試薬を用いるか、文献（例えばSynthesis 391 (1994)、Org. Lett. 5, 1591 (2003)、Synthesis 1065 (1992)、Synlett 755 (2002)、J. Org. Chem. 56, 3063 (1991)、J. Org. Chem. 60, 4177 (1995)、およびJ. Org. Chem. 57, 6653 (1992) 等）に記載の方法によって、製造することができる。化合物（１−７）は、文献（例えばJ. Org. Chem. 61, 6700 (1996) 等）に記載されている方法等と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２
化合物（１−９）は、化合物（１−８）とヒドラジン一水和物を、不活性溶媒中反応させることにより製造することができる。ヒドラジン一水和物の使用量としては、化合物（１−８）に対して、通常１〜３当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、または２−プロパノール等）、酢酸、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約５０℃〜約１２０℃の範囲から選択される。
３）工程３
化合物（１−１１）は、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（１−９）と化合物（１−１０）を反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジンもしくはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、または、カリウムｔ-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、水溶媒、酢酸もしくはプロピオン酸等の有機酸、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランもしくは１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等のベンゼン系溶媒、または、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、またはこれらの混合溶媒であってもよい。反応温度としては、約２０℃〜約２００℃の範囲から選択される。
式（１−１０）の化合物は、市販品を用いるか、公知の方法で合成することができる。
４）工程４
化合物（１−１２）は、不活性溶媒中、化合物（１−１１）と酸を反応させることにより製造される。酸としては、例えば、塩酸または硫酸などの無機酸、または、酢酸またはプロピオン酸等の有機酸等が挙げられる。酸の使用量としては、化合物（１−１１）に対して、通常１当量〜大過剰の範囲から選択され、溶媒として用いてもよい。不活性溶媒としては、例えば、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、または２−プロパノール等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約５０℃〜約１８０℃の範囲から選択される。本工程において、Ｅにおける１級アミノ基または２級アミノ基の保護基が脱離した化合物が生成する場合もあるが、文献（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、Ｅにおける１級アミノ基または２級アミノ基を再び保護基（例えば、ＢｏｃまたはＣｂｚ等）で保護された化合物（１−１２）を製造することができる。
５）工程５
化合物（１−１４）は、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（１−１２）と化合物（１−１３）を反応させることにより製造することができる（例えば、J. Heterocycl. Chem. 37, 1033 (2000)、 J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 13, 1833 (1999)、およびJ. Med. Chem. 38, 3838 (1995) 等参照）。化合物（１−１３）の使用量としては、化合物（１−１２）に対して通常１〜３当量の範囲から選択される。塩基としては、例えば炭酸アルカリ(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等）または水酸化アルカリ(水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等)等が挙げられ、好適には、炭酸カリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−１２）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)、ケトン(アセトン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度としては、約１０℃〜約１８０℃の範囲から選択することができる。
また、化合物（１−１４）の製造において、一般にＣＨ₂Ｒ⁵³基が異なる窒素原子に導入されたものも副生しうるが、その副生成物は通常の精製方法で容易に除くことができる。
６）工程６
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) 等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１−１４）から化合物（１−１５）を製造することができる。

R⁷⁷ represents Boc or Cbz, E⁰ represents a state in which the primary amino group or secondary amino group in E is protected, and CH₂ R⁵³ represents the formula (2) E), Formula (F), Formula (G), or Formula (H). ]
1) Step 1
Compound (1-8) includes Compound (1-1), Compound (1-2), Compound (1-3), Compound (1-4), Compound (1-5), and Compound (1-6) Alternatively, it can be produced by reacting one compound selected from compound (1-7) in an inert solvent in the presence or absence of a base. Examples of the base include sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride and the like. The amount of the base used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-1). The amount of compound (1-2), compound (1-3), compound (1-4), compound (1-5), compound (1-6) or compound (1-7) used is the compound (1). -1) is usually selected from the range of 1 to 2 equivalents. Examples of the inert solvent include alcohol solvents (methanol, ethanol, 2-propanol, etc.), ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), and mixed solvents thereof. The reaction temperature can be selected from the range of about 50 ° C to about 120 ° C. Compound (1-2) is prepared by the method described in Production Method 5 described later, Compound (1-3) is prepared by the method described in Production Method 6 described later, and Compound (1-5) is described in Production Method 7 described later. Each can be manufactured by the above method. Compound (1-6) may be a commercially available reagent, or may be a literature (for example, Synthesis 391 (1994), Org. Lett. 5, 1591 (2003), Synthesis 1065 (1992), Synlett 755 (2002), J. Org. Chem. 56, 3063 (1991), J. Org. Chem. 60, 4177 (1995), and J. Org. Chem. 57, 6653 (1992), etc.). Compound (1-7) can be produced by a method similar to the method described in literature (eg, J. Org. Chem. 61, 6700 (1996)).
2) Step 2
Compound (1-9) can be produced by reacting compound (1-8) with hydrazine monohydrate in an inert solvent. The amount of hydrazine monohydrate to be used is usually selected from the range of 1 to 3 equivalents relative to compound (1-8). Examples of the inert solvent include alcohol solvents (methanol, ethanol, 2-propanol and the like), acetic acid, and mixed solvents thereof. The reaction temperature is selected from the range of about 50 ° C to about 120 ° C.
3) Step 3
Compound (1-11) can be produced by reacting compound (1-9) with compound (1-10) in an inert solvent in the presence or absence of a base. Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium bicarbonate or potassium carbonate, organic bases such as triethylamine, pyridine, N, N′-dimethylaminopyridine or N-methylmorpholine, and alkali metals such as sodium hydride. Examples thereof include hydrides and alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxide. Examples of the inert solvent include water solvents, organic acids such as acetic acid or propionic acid, alcohol solvents such as methanol or ethanol, ether solvents such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, and non-solvents such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Examples thereof include a protic solvent, a benzene solvent such as benzene or toluene, a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane or dichloroethane, or a mixed solvent thereof. The reaction temperature is selected from the range of about 20 ° C to about 200 ° C.
The compound of formula (1-10) may be a commercially available product or may be synthesized by a known method.
4) Step 4
Compound (1-12) is produced by reacting compound (1-11) with an acid in an inert solvent. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or organic acids such as acetic acid or propionic acid. The amount of the acid used is usually selected from the range of 1 equivalent to a large excess relative to the compound (1-11) and may be used as a solvent. Examples of the inert solvent include water, alcohol solvents (such as methanol, ethanol, or 2-propanol), or mixed solvents thereof. The reaction temperature is selected from the range of about 50 ° C to about 180 ° C. In this step, a compound in which the protective group of the primary amino group or the secondary amino group in E is eliminated may be generated, but literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc. ) Etc.) By the method similar to the production method described in E), the compound (1-12) in which the primary amino group or secondary amino group in E is protected again with a protecting group (for example, Boc or Cbz etc.) is produced. can do.
5) Step 5
Compound (1-14) can be produced by reacting compound (1-12) with compound (1-13) in an inert solvent in the presence or absence of a base (see, for example, J. Heterocycl. Chem. 37, 1033 (2000), J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 13, 1833 (1999), and J. Med. Chem. 38, 3838 (1995), etc.). The amount of compound (1-13) to be used is generally selected from the range of 1 to 3 equivalents relative to compound (1-12). Examples of the base include alkali carbonate (potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.), alkali hydride (sodium hydride, potassium hydride, etc.) or alkali hydroxide (potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.) ) And the like, and potassium carbonate and the like are preferable. The amount of the base used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-12). As an inert solvent, an aprotic solvent (such as N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide), an ether solvent (such as diethyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), a ketone (such as acetone), or a mixture thereof Examples of the solvent include N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. The reaction temperature can be selected from the range of about 10 ° C to about 180 ° C.
In addition, in the production of compound (1-14), generally, a CH₂ R⁵³ group introduced into a different nitrogen atom may be produced as a by-product, but the by-product can be easily removed by an ordinary purification method. .
6) Step 6
The compound (1-15) is produced from the compound (1-14) by a method similar to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). be able to.

製造法２
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２−８）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。Manufacturing method 2
Among the compounds represented by formula (I), the compound represented by formula (2-8) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.

[式中、Ｅは、項［１］記載と同義であり、ＯＲ⁵⁴は、項［１］記載のＲ²における、「置換されてもよいアルコキシ基」、「置換されてもよいシクロアルキルオキシ基」、「置換されてもよいアリールオキシ基」、「置換されてもよいアラルキルオキシ基」または「置換されてもよいヘテロアリールオキシ基」で表される基を表し、Ｅ⁰、Ｘ¹およびＣＨ₂Ｒ⁵³は、製造法１記載と同義であり、Ｒ⁵⁵は、「アルキル基」を表す。]
１） 工程１
化合物（２−２）は、化合物（１−９）と化合物（２−１）を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、または水素化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−９）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。化合物（２−１）の使用量としては、化合物（１−９）に対し通常１〜２当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、または２−プロパノール等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約５０℃〜約１２０℃の範囲から選択することができる。

[Wherein, E has the same meaning as described in item [1], and OR⁵⁴ represents “optionally substituted alkoxy group” or “optionally substituted cycloalkyloxy” in R² of item [1]. Represents a group represented by "group", "optionally substituted aryloxy group", "optionally substituted aralkyloxy group" or "optionally substituted heteroaryloxy group", and E⁰ , X¹ and CH₂ R⁵³ has the same meaning as described in Production Method 1, and R⁵⁵ represents an “alkyl group”. ]
1) Process 1
Compound (2-2) can be produced by reacting compound (1-9) and compound (2-1) in an inert solvent in the presence or absence of a base. Examples of the base include sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride and the like. The amount of the base used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (1-9). The amount of compound (2-1) to be used is generally selected from the range of 1 to 2 equivalents relative to compound (1-9). Examples of the inert solvent include alcohol solvents (methanol, ethanol, 2-propanol, etc.), ether solvents (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), and mixed solvents thereof. The reaction temperature can be selected from the range of about 50 ° C to about 120 ° C.

２）工程２
製造法１記載の工程４と同様な方法によって、化合物（２−２）から化合物（２−３）を製造することができる。2) Step 2
Compound (2-3) can be produced from compound (2-2) by the same method as in Step 4 described in Production Method 1.

３）工程３
製造法１記載の工程５と同様な方法によって、化合物（２−３）から化合物（２−４）を製造することができる。
４）工程４
工程４として、下記の製造法（Ａ）および製造法（Ｂ）を用いることができる。
製造法（Ａ）：化合物（２−５）は、化合物（２−４）を、不活性溶媒中、タングステン酸ナトリウムおよび過酸化水素水の混合物と反応させることにより、製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、水、アルコール系溶媒(エタノール、メタノールまたは２−プロパノール等)、有機酸（酢酸またはプロピオン酸等）またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、通常アルコール系溶媒と有機酸の混合溶媒が用いられる。タングステン酸ナトリウムの使用量としては、化合物（２−４）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。過酸化水素水（通常は３０％水溶液）の使用量としては、化合物（２−４）に対して通常５〜１００当量の範囲から選択される。反応温度としては、約１０℃〜約６０℃の範囲から選択することができる。
製造法（Ｂ）：化合物（２−５）は、化合物（２−４）を、不活性溶媒中、オキソン（登録商標、アルドリッチ）と反応させることにより、製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、水またはアルコール系溶媒(エタノール、メタノールまたは２−プロパノール等)等が挙げられる。オキソン（登録商標、アルドリッチ）の使用量としては、化合物（２−４）に対して通常１〜２０当量の範囲から選択される。反応温度としては、約１０℃〜約６０℃の範囲から選択することができる。
５）工程５
化合物（２−７）は、不活性溶媒中、化合物（２−５）および塩基と反応させた化合物（２−６）を反応させることによって製造することができる。塩基としては、例えば、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムフェノキシド、カリウムフェノキシドまたは水素化ナトリウム等が挙げられ、好適には水素化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（２−６）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−１０℃〜約５０℃の範囲から選択することができる。
６）工程６
製造法１記載の工程６と同様な方法によって、化合物（２−７）から化合物（２−８）を製造することができる。3) Step 3
Compound (2-4) can be produced from compound (2-3) by the same method as in Process 5 described in Production Method 1.
4) Step 4
As step 4, the following production method (A) and production method (B) can be used.
Production method (A): Compound (2-5) can be produced by reacting compound (2-4) with a mixture of sodium tungstate and hydrogen peroxide in an inert solvent. Examples of the inert solvent include water, alcohol solvents (ethanol, methanol, 2-propanol, etc.), organic acids (acetic acid, propionic acid, etc.), and mixed solvents thereof. Usually, alcohol solvents and organic acids are used. A mixed solvent of The amount of sodium tungstate used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (2-4). The amount of hydrogen peroxide solution (usually 30% aqueous solution) used is usually selected from the range of 5 to 100 equivalents relative to compound (2-4). The reaction temperature can be selected from the range of about 10 ° C to about 60 ° C.
Production method (B): Compound (2-5) can be produced by reacting compound (2-4) with oxone (registered trademark, Aldrich) in an inert solvent. Examples of the inert solvent include water and alcohol solvents (ethanol, methanol, 2-propanol, etc.) and the like. The amount of oxone (registered trademark, Aldrich) used is usually selected from the range of 1 to 20 equivalents relative to compound (2-4). The reaction temperature can be selected from the range of about 10 ° C to about 60 ° C.
5) Step 5
Compound (2-7) can be produced by reacting compound (2-5) and compound (2-6) reacted with a base in an inert solvent. Examples of the base include potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium phenoxide, potassium phenoxide, sodium hydride and the like, and preferably sodium hydride and the like. The amount of the base used is usually selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to compound (2-6). Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof. The reaction temperature can be selected from the range of about −10 ° C. to about 50 ° C.
6) Step 6
Compound (2-8) can be produced from compound (2-7) by the same method as in Process 6 described in Production Method 1.

製造法３
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（３−１１）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。Production method 3
Among the compounds represented by formula (I), the compound represented by formula (3-11) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.

[式中、Ｒ⁷⁰は、項［２］記載の式（Ｅ）、式（Ｆ）、式（Ｇ）、式（Ｈ）、式（Ｉ）または式（Ｊ）を表し、Ｒ⁷⁶は、製造法１記載と同義であり、Ｒ⁵⁴およびＲ⁵⁵は、製造法２記載と同義である。]
１）工程１
文献（例えばSynthesis 813 (1988)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３−１）から化合物（３−３）を製造することができる。化合物（３−１）は、文献（例えばSynthesis 813 (1988)等）に記載された製造法により、製造することができる。
２）工程２
製造法２記載の工程１と同様な方法によって、化合物（３−３）から化合物（３−４）を製造することができる。
３）工程３
製造法２記載の工程４と同様な方法によって、化合物（３−４）から化合物（３−５）を製造することができる。
４）工程４
製造法２記載の工程５と同様な方法によって、化合物（３−５）から化合物（３−６）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばTetrahedron 46, 7677 (1990)およびBioorganic Medicinal Chemistry 10, 3555(2002)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３−６）から化合物（３−７）を製造することができる。
６）工程６
文献（例えばJ. Am. Chem. Soc. 124, 7421 (2002) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３−７）から化合物（３−９）を製造することができる。
７）工程７
化合物（３−１０）は、不活性溶媒中、化合物（３−９）とボラン錯体を反応させることによって製造することができる。ボラン錯体としては、例えば、ボラン−ジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約-２０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
８）工程８
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（３−１０）から化合物（３−１１）を製造することができる。

[Wherein R⁷⁰ represents formula (E), formula (F), formula (G), formula (H), formula (I) or formula (J) described in item [2], and R⁷⁶ is R⁵⁴ and R⁵⁵ have the same meaning as described in Production Method 1, and R⁵⁴ and R⁵⁵ have the same meaning as in Production Method 2. ]
1) Step 1
Compound (3-3) can be produced from compound (3-1) by a method similar to the production method described in the literature (for example, Synthesis 813 (1988)). Compound (3-1) can be produced by a production method described in the literature (for example, Synthesis 813 (1988)).
2) Step 2
Compound (3-4) can be produced from compound (3-3) by the same method as in Process 1 described in Production Method 2.
3) Step 3
Compound (3-5) can be produced from compound (3-4) by the same method as in Process 4 described in Production Method 2.
4) Step 4
Compound (3-6) can be produced from compound (3-5) by the same method as in Process 5 described in Production Method 2.
5) Step 5
Compound (3-7) is produced from compound (3-6) by a method similar to the production method described in the literature (for example, Tetrahedron 46, 7677 (1990) and Bioorganic Medicinal Chemistry 10, 3555 (2002)). be able to.
6) Step 6
Compound (3-9) can be produced from compound (3-7) by a method similar to the production method described in the literature (for example, J. Am. Chem. Soc. 124, 7421 (2002)). .
7) Step 7
Compound (3-10) can be produced by reacting compound (3-9) with a borane complex in an inert solvent. Examples of the borane complex include borane-dimethyl sulfide complex and borane-tetrahydrofuran complex. Examples of the inert solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane. The reaction temperature is selected from the range of about −20 ° C. to about 50 ° C.
8) Step 8
Compound (3-11) is produced from compound (3-10) by a method similar to the method described in literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.), etc.) be able to.

製造法４
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１−１５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によっても製造される。Manufacturing method 4
Among the compounds represented by the formula (I), the compound represented by the formula (1-15) or a salt thereof is also produced, for example, by the method shown below.

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５およびＥは、項［１］記載と同義であり、Ｒ⁷⁶、Ｒ⁷⁷、Ｅ⁰、Ｘ¹、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁵¹およびＣＨ₂Ｒ⁵³は、製造法１記載と同義である。]
１）工程１
製造法１記載の工程１と同様な方法によって、化合物（４−１）から化合物（４−２）を製造することができる。化合物（４−１）は、文献（例えばSynthesis 249 (1984)等）に記載された製造法により、製造することができる。
２）工程２
製造法１記載の工程２と同様な方法によって、化合物（４−２）から化合物（４−３）を製造することができる。
３）工程３
製造法１記載の工程３と同様な方法によって、化合物（４−３）から化合物（４−４）を製造することができる。
４）工程４
製造法１記載の工程５と同様な方法によって、化合物（４−４）から化合物（４−５）を製造することができる。
５）工程５
製造法１記載の工程６と同様な方法によって、化合物（４−５）から化合物（１−１５）を製造することができる。

[Wherein R⁴ , R⁵ , R⁶ , R⁷ , R⁸ , R⁹ , R¹⁰ , m1, m2, m3, m4, m5 and E have the same meanings as described in item [1], and R⁷⁶ , R⁷⁷ , E⁰ , X¹ , R⁴⁰ , R⁵¹ and CH₂ R⁵³ have the same meanings as described in Production Method 1. ]
1) Step 1
Compound (4-2) can be produced from compound (4-1) by the same method as in Process 1 described in Production Method 1. Compound (4-1) can be produced by a production method described in literature (for example, Synthesis 249 (1984)).
2) Step 2
Compound (4-3) can be produced from compound (4-2) by the same method as in Process 2 described in Production Method 1.
3) Step 3
Compound (4-4) can be produced from compound (4-3) by the same method as in Step 3 described in Production Method 1.
4) Step 4
Compound (4-5) can be produced from compound (4-4) by the same method as in Process 5 described in Production Method 1.
5) Step 5
Compound (1-15) can be produced from compound (4-5) by the same method as in Process 6 described in Production Method 1.

製造法５
製造法１記載の式（１−２）で表される化合物は、例えば下記に示される方法によって製造される。Manufacturing method 5
The compound represented by the formula (1-2) described in Production Method 1 is produced, for example, by the method shown below.

［式中、Ｒ⁵およびｍ１は、項［１］記載と同義であり、Ｒ⁷⁶は、製造法１記載と同義である。］
１）工程１
文献（例えばJ. Org. Chem. 58, 879 (1993) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（５−１）から化合物（５−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（５−２）から化合物（１−２）を製造することができる。

[Wherein, R⁵ and m1 have the same meanings as described in item [1], and R⁷⁶ has the same meaning as described in Production Method 1. ]
1) Step 1
Compound (5-2) can be produced from compound (5-1) by a method similar to the production method described in the literature (for example, J. Org. Chem. 58, 879 (1993)).
2) Step 2
The compound (1-2) is produced from the compound (5-2) by a method similar to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). be able to.

製造法６
製造法１記載の化合物（１−３）は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。Manufacturing method 6
Compound (1-3) described in Production Method 1 can be produced, for example, according to the method shown below.

［式中、Ｒ⁵およびｍ１は項［１］記載と同義であり、Ｒ⁷⁶は製造法１記載と同義であり、Ｒ⁵⁶は、アルキル基を表す。Ｒ⁵は鎖上または環上のいずれの位置に置換していてもよい。］
１）工程１
化合物（６−２）は、アルコール系溶媒中、化合物（６−１）を、例えば塩化チオニル等と反応させることにより、製造することができる。アルコール系溶媒としては、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。塩化チオニルの使用量としては、化合物（６−１）に対し通常２〜１０当量の範囲から選択される。反応温度としては、約-９０℃〜約３０℃の範囲から選択することができる。
２）工程２
化合物（６−３）は、水溶媒中、化合物（６−２）を塩基と反応させることにより、製造することができる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等が挙げられる。反応温度は、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択することができる。
３）工程３
文献（例えば「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)」など）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（６−３）から化合物（６−４）を製造することができる。
４）工程４
化合物（１−３）は、不活性溶媒中、化合物（６−４）を還元剤と反応させることにより、製造することができる。還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、またはボラン錯体（ボラン−ジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体等）等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−２０℃〜約６０℃の範囲から選択される。

[Wherein, R⁵ and m1 have the same meanings as described in item [1], R⁷⁶ has the same meaning as described in Production Method 1, and R⁵⁶ represents an alkyl group. R⁵ may be substituted at any position on the chain or on the ring. ]
1) Step 1
Compound (6-2) can be produced by reacting compound (6-1) with, for example, thionyl chloride in an alcohol solvent. Examples of alcohol solvents include methanol and ethanol. The amount of thionyl chloride to be used is usually selected from the range of 2 to 10 equivalents relative to compound (6-1). The reaction temperature can be selected from the range of about -90 ° C to about 30 ° C.
2) Step 2
Compound (6-3) can be produced by reacting compound (6-2) with a base in an aqueous solvent. Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and the like. The reaction temperature can be selected from the range of about 30 ° C to about 100 ° C.
3) Step 3
Compound (6-3) to Compound (6-4) can be obtained from compound (6-3) by a method similar to that described in the literature (eg, “Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)”). Can be manufactured.
4) Step 4
Compound (1-3) can be produced by reacting compound (6-4) with a reducing agent in an inert solvent. Examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride, borane complex (borane-dimethyl sulfide complex, borane-tetrahydrofuran complex, etc.) and the like. Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof. The reaction temperature is selected from the range of about -20 ° C to about 60 ° C.

化合物（１−２）の具体的な例として、化合物（１−２a）から化合物（１−２ｊ）の合成例を以下に示す。化合物（１−２a）から化合物（１−２ｊ）は、薬学上許容される塩を含む。  As a specific example of the compound (1-2), a synthesis example of the compound (1-2j) from the compound (1-2a) is shown below. Compound (1-2a) to Compound (1-2j) include a pharmaceutically acceptable salt.

[式中、Ｒ⁷⁶は、製造法１記載と同義である。]

[Wherein, R⁷⁶ has the same meaning as described in Production Method 1. ]

化合物（１−２e）の塩酸塩は、市販品を用いることもできる。また、化合物（１−２）は、置換DL-オルニチンから、公知の方法で合成することもできる。具体的には文献（例えば"Comprehensive Organic transformation", R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989)等）に記載されている方法等が挙げられる。  A commercial item can also be used for the hydrochloride of compound (1-2e). Compound (1-2) can also be synthesized from substituted DL-ornithine by a known method. Specific examples include methods described in literature (for example, “Comprehensive Organic transformation”, R. C. Larroc, VCH publisher Inc., (1989)).

化合物（１−３）の具体的な例として、化合物（１−３a）から化合物（１−３i）の合成例を以下に示す。化合物（１−３a）から化合物（１−３i）は、薬学上許容される塩を含む。  As a specific example of the compound (1-3), a synthesis example of the compound (1-3i) from the compound (1-3a) is shown below. Compound (1-3a) to Compound (1-3i) include pharmaceutically acceptable salts.

[式中、Ｒ⁷⁶は、製造法１記載と同義である。]

[Wherein, R⁷⁶ has the same meaning as described in Production Method 1. ]

化合物（１−３）の具体的な例として、化合物（１−３j）から化合物（１−３ｖ）の合成例を以下に示す。化合物（１−３j）から化合物（１−３ｖ）は、薬学上許容される塩を含む。  As a specific example of the compound (1-3), a synthesis example of the compound (1-3v) from the compound (1-3j) is shown below. Compound (1-3j) to Compound (1-3v) include pharmaceutically acceptable salts.

[式中、Ｒ⁷⁶は、製造法１記載と同義である。]

[Wherein, R⁷⁶ has the same meaning as described in Production Method 1. ]

化合物（１−３）の具体的な例として、化合物（１−３w）から化合物（１−３dd）の合成例を以下に示す。化合物（１−３w）から化合物（１−３dd）は、薬学上許容される塩を含む。  As a specific example of the compound (1-3), a synthesis example of the compound (1-3dd) from the compound (1-3w) is shown below. The compound (1-3w) to the compound (1-3dd) include a pharmaceutically acceptable salt.

[式中、Ｒ⁷⁶は、製造法１記載と同義である。]

[Wherein, R⁷⁶ has the same meaning as described in Production Method 1. ]

化合物（１−３）は、置換D-オルニチンから、公知の方法で合成することができる。具体的には、文献（例えば"Comprehensive Organic transformation", R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989)等）に記載されている方法等が挙げられる。  Compound (1-3) can be synthesized from substituted D-ornithine by a known method. Specific examples include methods described in literature (for example, “Comprehensive Organic transformation”, R. C. Larroc, VCH publisher Inc., (1989)).

製造法７
製造法１記載の化合物（１−５）は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。Manufacturing method 7
Compound (1-5) described in Production Method 1 can be produced, for example, according to the method shown below.

［式中、Ｒ⁶およびｍ２は、項［１］記載と同義であり、Ｒ⁷⁶は、製造法１記載と同義である。]
１）工程１
文献（例えば「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)」など）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（７−１）から化合物（７−２）を製造することができる。化合物（７−１）は、文献（例えばJ. Org. Chem. 50, 4154 (1985)等）に記載された製造法と同様な方法によって製造することができる。
２）工程２〜４
文献（例えば"Comprehensive Organic transformation", R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989)等）に記載された同様な方法によって、化合物（７−２）から化合物（１−５）を製造することができる。

[Wherein, R⁶ and m 2 have the same meanings as described in item [1], and R⁷⁶ has the same meaning as described in Production Method 1. ]
1) Step 1
Compound (7-1) is converted from Compound (7-1) to Compound (7-1) by a method similar to that described in the literature (for example, “Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)”). Can be manufactured. Compound (7-1) can be produced by a method similar to the production method described in the literature (for example, J. Org. Chem. 50, 4154 (1985)).
2) Steps 2-4
The compound (1-5) can be produced from the compound (7-2) by a similar method described in the literature (for example, “Comprehensive Organic transformation”, RC Laroc, VCH publisher Inc., (1989)). it can.

化合物（１−５）の具体的な例として、化合物（１−５a）から化合物（１−５aa）の合成例を以下に示す。化合物（１−５a）から化合物（１−５aa）は、薬学上許容される塩を含む。化合物（１−５a）から化合物（１−５aa）は、文献（例えば、ＷＯ０１/７４７７４および"Comprehensive Organic transformation", R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989)等）に記載された方法に従って、製造することができる。  As a specific example of compound (1-5), a synthesis example of compound (1-5aa) from compound (1-5a) is shown below. The compound (1-5a) to the compound (1-5aa) include a pharmaceutically acceptable salt. Compound (1-5a) to Compound (1-5aa) are prepared according to the methods described in the literature (for example, WO01 / 74774 and “Comprehensive Organic transformation”, RC Larroque, VCH publisher Inc., (1989)). Can be manufactured.

［式中、Ｒ⁷⁶は、製造法１記載と同義である。］

[Wherein, R⁷⁶ has the same meaning as described in Production Method 1. ]

化合物(１−５)の具体的な例として、化合物(１−５ｂｂ)から化合物(１−５ｔｔ)の合成例を以下に示す。化合物（１−５bb）から化合物（１−５tt）は、薬学上許容される塩を含む。 化合物（１−５bb）から化合物（１−５tt）は、文献（例えば、ＷＯ０１/７４７７４、"Comprehensive Organic transformation", R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989)、およびProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載された方法に従って、製造することができる。  As a specific example of compound (1-5), a synthesis example of compound (1-5tt) from compound (1-5bb) is shown below. The compound (1-5bb) to the compound (1-5tt) include a pharmaceutically acceptable salt. Compound (1-5bb) to Compound (1-5tt) can be found in literature (eg, WO 01/74774, “Comprehensive Organic transformation”, RC Larock, VCH publisher Inc., (1989), and Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition. (John Wiley & Sons, Inc.) and the like.

［式中、Ｒ⁷⁶は、製造法１記載と同義である。］

[Wherein, R⁷⁶ has the same meaning as described in Production Method 1. ]

製造法８
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（８−６）、式（８−８）、式（８−１１）および式（８−１３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。Manufacturing method 8
Of the compounds represented by formula (I), the compounds represented by formula (8-6), formula (8-8), formula (8-11) and formula (8-13) or salts thereof are, for example, Manufactured by the method shown below.

[式中、Ｒ⁴は、項[１]記載と同義であり、Ｒ⁷⁶は、製造法１記載と同義であり、Ｒ⁷⁰は、製造法３記載と同義であり、Ｒ⁵⁸は、「アルキル基」を表し、Ｒ⁷³Ｒ⁷⁴ＮＣ（Ｏ）は、項[１]記載のＲ²における「置換されてもよいカルバモイル基」を表す。]
１）工程１
文献（例えば、ＷＯ０３/００４４９７等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３−３）から化合物（８−２）を製造することができる。
２）工程２
製造法３記載の工程５と同様な方法によって、化合物（８−２）から化合物（８−３）を製造することができる。
３）工程３
製造法３記載の工程６と同様な方法によって、化合物（８−３）から化合物（８−４）を製造することができる。
４）工程４
製造法３記載の工程７と同様な方法によって、化合物（８−４）から化合物（８−５）を製造することができる。
５）工程５
製造法３記載の工程８と同様な方法によって、化合物（８−５）から化合物（８−６）を製造することができる。
６）工程６
化合物（８−７）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（８−５）を加水分解することにより製造することができる。塩基としては、例えば、水酸化アルカリ（水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等）等が挙げられ、通常、その水溶液が使用される。不活性溶媒としては、例えば、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約２５℃〜約８０℃の範囲から選択される。
７）工程７
製造法３記載の工程８と同様な方法によって、化合物（８−７）から化合物（８−８）を製造することができる。
８）工程８
化合物（８−１０）は、不活性溶媒中、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、もしくはカルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤を用いて、必要に応じて４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の添加剤の存在下に、化合物（８−７）と化合物（８−９）を縮合させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、またはジクロロメタン、もしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、通常約０℃〜約５０℃の範囲で選択される。
９）工程９
製造法３記載の工程８と同様な方法によって、化合物（８−１０）から化合物（８−１１）を製造することができる。
１０）工程１０
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989) 等）に記載されている方法等と同様な方法によって、Ｒ⁷³Ｒ⁷⁴ＮＣ（Ｏ）がＨ₂ＮＣ（Ｏ）である化合物（８−１０）から化合物（８−１２）を製造することができる。
１１）工程１１
製造法３記載の工程８と同様な方法によって、化合物（８−１２）から化合物（８−１３）を製造することができる。

[Wherein, R⁴ has the same meaning as described in item [1], R⁷⁶ has the same meaning as described in Production Method 1, R⁷⁰ has the same meaning as described in Production Method 3, and R⁵⁸ represents “alkyl”. R⁷³ R⁷⁴ NC (O) represents a “optionally substituted carbamoyl group” in R^{2 according to} Item [1]. ]
1) Step 1
Compound (8-2) can be produced from compound (3-3) by a method similar to the production method described in the literature (for example, WO 03/004497).
2) Step 2
Compound (8-3) can be produced from compound (8-2) by the same method as in Process 5 described in Production Method 3.
3) Step 3
Compound (8-4) can be produced from compound (8-3) by the same method as in Step 6 described in Production Method 3.
4) Step 4
Compound (8-5) can be produced from compound (8-4) by the same method as in Process 7 described in Production Method 3.
5) Step 5
Compound (8-6) can be produced from compound (8-5) by the same method as in Step 8 described in Production Method 3.
6) Step 6
Compound (8-7) can be produced by hydrolyzing compound (8-5) in the presence of a base in an inert solvent. Examples of the base include alkali hydroxide (sodium hydroxide or potassium hydroxide), and an aqueous solution thereof is usually used. Examples of the inert solvent include alcohol solvents such as methanol or ethanol. The reaction temperature is selected from the range of about 25 ° C to about 80 ° C.
7) Step 7
Compound (8-8) can be produced from compound (8-7) by the same method as in Step 8 described in Production Method 3.
8) Step 8
Compound (8-10) is used in an inert solvent, for example, using a dehydrating condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole, and optionally in the presence of an additive such as 4- (dimethylamino) pyridine. It can be produced by condensing the compound (8-7) and the compound (8-9). Examples of the inert solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or 1,4-dioxane, aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or dichloroethane. A solvent etc. are mentioned, These mixed solvents may be sufficient. Preferable examples include N, N-dimethylformamide. The reaction temperature is usually selected in the range of about 0 ° C to about 50 ° C.
9) Step 9
Compound (8-11) can be produced from compound (8-10) by the same method as in Step 8 described in Production Method 3.
10) Step 10
R⁷³ R⁷⁴ NC (O) is converted to H₂ NC (O) by a method similar to that described in the literature (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc, VCH publisher Inc., (1989)). Compound (8-12) can be produced from a certain compound (8-10).
11) Step 11
Compound (8-13) can be produced from compound (8-12) by the same method as in Step 8 described in Production Method 3.

製造法９
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（９−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。Manufacturing method 9
Among the compounds represented by formula (I), the compound represented by formula (9-4) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.

[式中、Ｒ⁵⁴は、製造法３記載と同義であり、Ｒ⁷⁰は、製造法３記載と同義であり、Ｒ⁷⁷は、製造法１記載と同義である。]
１）工程１
製造法３記載の工程６と同様な方法によって、化合物（３−７）から化合物（９−２）を製造することができる。
２）工程２
製造法３記載の工程７と同様な方法によって、化合物（９−２）から化合物（９−３）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（９−３）から化合物（９−４）を製造することができる。

[Wherein, R⁵⁴ has the same meaning as described in Production Method 3, R⁷⁰ has the same meaning as described in Production Method 3, and R⁷⁷ has the same meaning as described in Production Method 1. ]
1) Step 1
Compound (9-2) can be produced from compound (3-7) by the same method as in Process 6 described in Production Method 3.
2) Step 2
Compound (9-3) can be produced from compound (9-2) by the same method as in Process 7 described in Production Method 3.
3) Step 3
The compound (9-4) is produced from the compound (9-3) by a method similar to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). be able to.

製造法１０
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１０−３）、式（１０−５）、式（１０−７）および式（１０−９）で表される化合物、またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。Manufacturing method 10
Of the compounds represented by formula (I), the compounds represented by formula (10-3), formula (10-5), formula (10-7) and formula (10-9), or a salt thereof, For example, it is manufactured by the method shown below.

[式中、Ｒ⁴は、項[１]記載と同義であり、Ｒ⁷⁰は、製造法３記載と同義であり、Ｒ⁷⁷は、製造法１記載と同義であり、Ｒ⁷³Ｒ⁷⁴ＮＣ（Ｏ）およびＲ⁵⁸は、製造法８記載と同義である。]
１）工程１
製造法３記載の工程６と同様な方法によって、化合物（８−３）から化合物（１０−１）を製造することができる。
２）工程２
製造法３記載の工程７と同様な方法によって、化合物（１０−１）から化合物（１０−２）を製造することができる。
３）工程３
製造法９記載の工程３と同様な方法によって、化合物（１０−２）から化合物（１０−３）を製造することができる。
４）工程４
製造法８記載の工程６と同様な方法によって、化合物（１０−２）か化合物（１０−４）を製造することができる。
５）工程５
製造法９記載の工程３と同様な方法によって、化合物（１０−４）から化合物（１０−５）を製造することができる。
６）工程６
製造法８記載の工程８と同様な方法によって、化合物（１０−４）から化合物（１０−６）を製造することができる。
７）工程７
製造法９記載の工程３と同様な方法によって、化合物（１０−６）から化合物（１０−７）を製造することができる。
８）工程８
製造法８記載の工程１０と同様な方法によって、Ｒ⁷³Ｒ⁷⁴ＮＣ（Ｏ）がＨ₂ＮＣ（Ｏ）である化合物（１０−６）から化合物（１０−８）を製造することができる。
９）工程９
製造法９記載の工程３と同様な方法によって、化合物（１０−８）から化合物（１０−９）を製造することができる。

[Wherein, R⁴ has the same meaning as described in item [1], R⁷⁰ has the same meaning as described in Production Method 3, R⁷⁷ has the same meaning as described in Production Method 1, and R⁷³ R⁷⁴ NC ( O) and R⁵⁸ have the same meaning as described in Production Method 8. ]
1) Step 1
Compound (10-1) can be produced from compound (8-3) by the same method as in Step 6 described in Production Method 3.
2) Step 2
Compound (10-2) can be produced from compound (10-1) by the same method as in Process 7 described in Production Method 3.
3) Step 3
Compound (10-3) can be produced from compound (10-2) by the same method as in Step 3 described in Production Method 9.
4) Step 4
Compound (10-2) or compound (10-4) can be produced by the same method as in Step 6 described in Production Method 8.
5) Step 5
Compound (10-5) can be produced from compound (10-4) by the same method as in Process 3 described in Production Method 9.
6) Step 6
Compound (10-6) can be produced from compound (10-4) by the same method as in Step 8 described in Production Method 8.
7) Step 7
Compound (10-7) can be produced from compound (10-6) by the same method as in Process 3 described in Production Method 9.
8) Step 8
By a method similar to Step 10 described in Production Method 8, compound (10-8) can be produced from compound (10-6) wherein R⁷³ R⁷⁴ NC (O) is H₂ NC (O).
9) Step 9
Compound (10-9) can be produced from compound (10-8) by the same method as in Step 3 described in Production Method 9.

製造法１１
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１１−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。Manufacturing method 11
Among the compounds represented by formula (I), the compound represented by formula (11-4) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.

[式中、Ｒ⁴は、項[１]記載と同義であり、Ｒ⁷⁶は、製造法１記載と同義であり、Ｒ⁷⁰は、製造法３記載と同義であり、Ｍ¹は、リチウム、マグネシウムクロライドまたはマグネシウムブロマイドを表し、Ｒ⁸⁰は、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいシクロアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」または「置換されてもよいへテロアリール基」を表す。]
１）工程１〜工程２
文献（例えばBioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2951 (2001)、Tetrahedron Letters 42, 8955 (2001)、Synthesis 1852 (2000)、Organic Letters 2, 4091 (2000)、Tetrahedron Letters 42, 5609 (2001)、Synthesis 2239 (2001)、Synlett 5, 715 (2002)、J. Org. Chem. 67, 5032 (2002)、Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 287 (2001)およびTetrahedron Letters 42, 3763 (2001)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（８−７）から化合物（１１−３）を製造することができる。化合物（１１−２）は、市販品を用いるか、実験化学講座(日本化学会編、丸善)２５巻等に記載された方法によって製造することができる。
２）工程３
製造法３記載の工程８と同様な方法によって、化合物（１１−３）から化合物（１１−４）を製造することができる。

[Wherein, R⁴ has the same meaning as described in item [1], R⁷⁶ has the same meaning as described in Production Method 1, R⁷⁰ has the same meaning as described in Production Method 3, M¹ represents lithium, Represents magnesium chloride or magnesium bromide, and R⁸⁰ represents an “optionally substituted alkyl group”, an “optionally substituted cycloalkyl group”, an “optionally substituted aryl group” or “optionally substituted”. Represents a "teloaryl group". ]
1) Step 1 to Step 2
Literature (eg Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2951 (2001), Tetrahedron Letters 42, 8955 (2001), Synthesis 1852 (2000), Organic Letters 2, 4091 (2000), Tetrahedron Letters 42, 5609 (2001) Synthesis 2239 (2001), Synlett 5, 715 (2002), J. Org. Chem. 67, 5032 (2002), Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 287 (2001) and Tetrahedron Letters 42, 3763 (2001) The compound (11-3) can be produced from the compound (8-7) by a method similar to the production method described in the above. Compound (11-2) may be a commercially available product, or can be produced by the method described in Experimental Chemistry Course (Edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen), Vol.
2) Step 3
Compound (11-4) can be produced from compound (11-3) by the same method as in Step 8 described in Production Method 3.

製造法１２
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１２−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。Production method 12
Among the compounds represented by formula (I), the compound represented by formula (12-3) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.

[式中、Ｒ⁴は、項[１]記載と同義であり、Ｒ⁷⁰は、製造法３記載と同義であり、Ｒ⁷⁷は、製造法１記載と同義であり、Ｍ¹およびＲ⁸⁰は、製造法１１記載と同義である。]
１）工程１〜工程２
製造法１１記載の工程１〜工程２と同様な方法によって、化合物（１０−４）から化合物（１２−２）を製造することができる。
２）工程３
製造法９記載の工程３と同様な方法によって、化合物（１２−２）から化合物（１２−３）を製造することができる。

[Wherein R⁴ has the same meaning as described in item [1], R⁷⁰ has the same meaning as described in Production Method 3, R⁷⁷ has the same meaning as described in Production Method 1, and M¹ and R⁸⁰ are This is synonymous with the description in Production Method 11. ]
1) Step 1 to Step 2
Compound (12-2) can be produced from compound (10-4) by the same method as in Step 1 to Step 2 described in Production Method 11.
2) Step 3
Compound (12-3) can be produced from compound (12-2) by the same method as in Step 3 described in Production Method 9.

製造法１３
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１３−３）および式（１３−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。Production method 13
Among the compounds represented by formula (I), the compounds represented by formula (13-3) and formula (13-5) or salts thereof are produced, for example, by the method shown below.

[式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²およびＥは、項［１］記載と同義であり、式（１３−１）で表される化合物は、製造法１記載の化合物（１−１４）、製造法２記載の化合物（２−７）、製造法３記載の化合物（３−１０）、製造法４記載の化合物（４−５）、製造法８記載の化合物（８−５）、化合物（８−７）、化合物（８−１０）もしくは化合物（８−１２）、製造法９記載の化合物（９−３）、製造法１０記載の化合物（１０−２）、化合物（１０−４）、化合物（１０−６）もしくは化合物（１０−８）、製造法１１記載の化合物（１１−３）、製造法１２記載の化合物（１２−２）、製造法１８記載の化合物（１８−４）および製造法１９記載の化合物（１９−４）を含み、Ｅ²は、Ｅにおける１級アミノ基または２級アミノ基が保護された状態を表し、Ｌは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。]
１）工程１
文献（例えばSynth. Commun. 33, 2671 (2003)、Tetrahedron Letters 42, 863 (2001)、Synthesis 926 (1995)、Tetrahedron Letters 37, 1095 (1996)、J. Org. Chem. 64, 5366 (1999)、Indian J. Chem., Sect B 35, 141 (1996), および J. Heterocycl. Chem. 24, 1313 (1987)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−１）から化合物（１３−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１３−２）から化合物（１３−３）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えばTetrahedron 46, 7677 (1990) およびBioorganic & Medicinal Chemistry 10, 3555 (2002)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−２）から化合物（１３−４）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１３−４）から化合物（１３−５）を製造することができる。

[Wherein, X, R¹ , R² and E have the same meanings as described in item [1], and the compound represented by formula (13-1) is the compound (1-14) described in Production Method 1, Compound (2-7) described in Production Method 2, Compound (3-10) described in Production Method 3, Compound (4-5) described in Production Method 4, Compound (8-5) described in Production Method 8, Compound ( 8-7), compound (8-10) or compound (8-12), compound (9-3) described in production method 9, compound (10-2), compound (10-4) described in production method 10, Compound (10-6) or Compound (10-8), Compound (11-3) described in Preparation Method 11, Compound (12-2) described in Preparation Method 12, Compound (18-4) described in Preparation Method 18, and wherein compound of preparation 19, wherein the (19-4), E² is a primary amino group or secondary amino group in E is protected It represents a state, L is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. ]
1) Step 1
Literature (eg Synth. Commun. 33, 2671 (2003), Tetrahedron Letters 42, 863 (2001), Synthesis 926 (1995), Tetrahedron Letters 37, 1095 (1996), J. Org. Chem. 64, 5366 (1999) , Indian J. Chem., Sect B 35, 141 (1996), and J. Heterocycl. Chem. 24, 1313 (1987)), from the compound (13-1). Compound (13-2) can be produced.
2) Step 2
The compound (13-3) is produced from the compound (13-2) by a method similar to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). be able to.
3) Step 3
Compound (13-4) is produced from compound (13-2) by a method similar to the production method described in the literature (for example, Tetrahedron 46, 7677 (1990) and Bioorganic & Medicinal Chemistry 10, 3555 (2002)). can do.
4) Step 4
The compound (13-5) is produced from the compound (13-4) by a method similar to that described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). be able to.

製造法１４
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１４−２）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。Production method 14
Among the compounds represented by the formula (I), the compound represented by the formula (14-2) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.

[式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²およびＥは、項［１］記載と同義であり、ＬおよびＥ²は、製造法１３記載と同義であり、Ｒ⁸¹は、項[１]記載のＲ³における「置換されてもよいアリール基」、「置換されてもよいへテロアリール基」、「置換されてもよいアルケニル基」または「置換されてもよいアルキニル基」を表す。]
１）工程１
文献（例えばChem. Rev. 95, 2457 (1995)、Chem. Rev. 103, 1979 (2003)、 Chem. Rev. 100, 3009 (2000)、 Organic Process Research & Development 5, 254 (2001)、 J. Med. Chem. 45, 999 (2002)、 Synthesis 563 (1997)、 J. Org. Chem. 65, 9001 (2000)、J. Org. Chem. 64, 4196 (1999)、 J. Org. Chem. 67, 3904 (2002)、 Adv. Synth. Catal. 345, 620 (2003)およびJ. Med. Chem. 43, 675 (2000) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−２）から化合物（１４−１）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１４−１）から化合物（１４−２）を製造することができる。

[Wherein, X, R¹ , R² and E have the same meanings as described in item [1], L and E² have the same meanings as described in production method 13, and R⁸¹ represents the same as described in item [1]. R³ represents an “optionally substituted aryl group”, “an optionally substituted heteroaryl group”, “an optionally substituted alkenyl group” or “an optionally substituted alkynyl group”. ]
1) Step 1
Literature (for example, Chem. Rev. 95, 2457 (1995), Chem. Rev. 103, 1979 (2003), Chem. Rev. 100, 3009 (2000), Organic Process Research & Development 5, 254 (2001), J. Med. Chem. 45, 999 (2002), Synthesis 563 (1997), J. Org. Chem. 65, 9001 (2000), J. Org. Chem. 64, 4196 (1999), J. Org. Chem. 67 , 3904 (2002), Adv. Synth. Catal. 345, 620 (2003) and J. Med. Chem. 43, 675 (2000)). ) To produce compound (14-1).
2) Step 2
The compound (14-2) is produced from the compound (14-1) by a method similar to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). be able to.

製造法１５
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１５−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。Production method 15
Among the compounds represented by formula (I), the compound represented by formula (15-4) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.

[式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²およびＥは、項［１］記載と同義であり、Ｅ²は、製造法１３記載と同義であり、Ｍ¹は、製造法１１記載と同義である。Ｒ⁸³は、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいシクロアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」または「置換されてもよいへテロアリール基」を表す。]
１）工程１
文献（例えばJ. Heterocycl. Chem. 30, 957 (1993)、Chem. Pharm. Bull. 42, 237 (1994)、Aust. J. Chem. 47, 1009 (1994)、J. Heterocycl. Chem. 12, 517 (1975) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−１）から化合物（１５−１）を製造することができる。
２）工程２〜工程３
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989) 等）に記載されている製造法と同様な方法によって、化合物（１５−１）から化合物（１５−３）を製造することができる。化合物（１５−５）は、市販品を用いるか、実験化学講座(日本化学会編、丸善)２５巻等に記載された方法によって製造することができる。
３）工程４
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１５−３）から化合物（１５−４）を製造することができる。

[Wherein, X, R¹ , R² and E have the same meanings as described in item [1], E² has the same meaning as described in Production Method 13, and M¹ has the same meaning as described in Production Method 11. . R⁸³ represents an “optionally substituted alkyl group”, “an optionally substituted cycloalkyl group”, “an optionally substituted aryl group” or “an optionally substituted heteroaryl group”. ]
1) Step 1
Literature (eg J. Heterocycl. Chem. 30, 957 (1993), Chem. Pharm. Bull. 42, 237 (1994), Aust. J. Chem. 47, 1009 (1994), J. Heterocycl. Chem. 12, 517 (1975), etc.) can be used to produce compound (15-1) from compound (13-1).
2) Step 2 to Step 3
The compound (15-3) is produced from the compound (15-1) by a method similar to the production method described in the literature (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Laroc, VCH publisher Inc., (1989)). be able to. Compound (15-5) may be a commercially available product, or can be produced by the method described in Experimental Chemistry Course (Edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen), Vol.
3) Step 4
Compound (15-4) is produced from Compound (15-3) by a method similar to that described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.), etc.) be able to.

製造法１６
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１６−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。Production method 16
Among the compounds represented by formula (I), the compound represented by formula (16-4) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.

[式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²およびＥは、項［１］記載と同義であり、Ｅ²は、製造法１３記載と同義であり、Ｘ²は、水酸基、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ等を表し、Ｒ⁸²は、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいアルケニル基」、「置換されてもよいアルキニル基」、「置換されてもよいシクロアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」または「置換されてもよいへテロアリール基」等を表す。]
１）工程１〜工程２
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989)、Organic Reactions (New York) 42, 335-656 (1992)およびJ. Am. Chem. Soc. 125, 4978 (2003) 等）に記載されている製造法と同様な方法によって、化合物（１５−１）から化合物（１６−３）を製造することができる。
２）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１６−３）から化合物（１６−４）を製造することができる。

[Wherein, X, R¹ , R² and E have the same meanings as described in item [1], E² has the same meaning as described in production method 13, and X² represents a hydroxyl group, an iodine atom, a bromine atom, Represents a chlorine atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or the like, and R⁸² represents an “optionally substituted alkyl group”, “an optionally substituted alkenyl group”, “an optionally substituted” It represents a “good alkynyl group”, a “cycloalkyl group that may be substituted”, a “aryl group that may be substituted”, a “heteroaryl group that may be substituted” or the like. ]
1) Step 1 to Step 2
Literature (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Larroque, VCH publisher Inc., (1989), Organic Reactions (New York) 42, 335-656 (1992) and J. Am. Chem. Soc. 125, 4978 (2003)) The compound (16-3) can be produced from the compound (15-1) by the same production method as described in (1).
2) Step 3
Compound (16-4) is produced from Compound (16-3) by a method similar to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). be able to.

製造法１７
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１７−２）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。Manufacturing method 17
Among the compounds represented by formula (I), the compound represented by formula (17-2) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.

[式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²およびＥは、項［１］記載と同義であり、Ｅ²は、製造法１３記載と同義であり、Ｒ⁸³は、製造法１５記載と同義である。]
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989)、J. Org. Chem. 65, 6179 (2000)、J. Org. Chem. 58, 6913 (1993)、Bull. Chem. Soc. Jpn. 67, 1107 (1994)、およびJ. Org. Chem. 60, 2430 (1995) 等）に記載されている製造法と同様な方法によって、化合物（１５−２）から化合物（１７−１）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１７−１）から化合物（１７−２）を製造することができる。

[Wherein, X, R¹ , R² and E have the same meanings as described in item [1], E² has the same meaning as described in Production Method 13, and R⁸³ has the same meaning as described in Production Method 15. . ]
1) Step 1
Literature (for example, Comprehensive Organic transformation, RC Larroc, VCH publisher Inc., (1989), J. Org. Chem. 65, 6179 (2000), J. Org. Chem. 58, 6913 (1993), Bull. Chem. Soc. Jpn. 67, 1107 (1994), and J. Org. Chem. 60, 2430 (1995), etc.) by a method similar to the production method described in the above, compound (15-2) to compound (17- 1) can be manufactured.
2) Step 2
The compound (17-2) is produced from the compound (17-1) by a method similar to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). be able to.

製造法１８
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１８−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。Production method 18
Of the compounds represented by formula (I), the compound represented by formula (18-5) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.

[式中、Ｒ⁷⁶は、製造法１記載と同義であり、Ｒ⁷⁰は、製造法３記載と同義である。]
１）工程１
化合物（１８−１）は、不活性溶媒中、化合物（３−５）とシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを反応させることによって製造することができる。シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムの使用量としては、化合物（３−５）に対し通常０．８〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−１０℃〜約５０℃の範囲から選択することができる。
２）工程２
製造法３記載の工程５と同様な方法によって、化合物（１８−１）から化合物（１８−２）を製造することができる。
３）工程３
製造法３記載の工程６と同様な方法によって、化合物（１８−２）から化合物（１８−３）を製造することができる。
４）工程４
製造法３記載の工程７と同様な方法によって、化合物（１８−３）から化合物（１８−４）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１８−４）から化合物（１８−５）を製造することができる。

[Wherein R⁷⁶ has the same meaning as described in Production Method 1, and R⁷⁰ has the same meaning as described in Production Method 3. ]
1) Step 1
Compound (18-1) can be produced by reacting compound (3-5) with sodium cyanide or potassium cyanide in an inert solvent. The amount of sodium cyanide or potassium cyanide used is usually selected from the range of 0.8 to 5 equivalents relative to compound (3-5). Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof. The reaction temperature can be selected from the range of about −10 ° C. to about 50 ° C.
2) Step 2
Compound (18-2) can be produced from compound (18-1) by the same method as in Process 5 described in Production Method 3.
3) Step 3
Compound (18-3) can be produced from compound (18-2) by the same method as in Process 6 described in Production Method 3.
4) Step 4
Compound (18-4) can be produced from compound (18-3) by the same method as in Process 7 described in Production Method 3.
5) Step 5
Compound (18-5) is produced from Compound (18-4) by a method similar to that described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). be able to.

製造法１９
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１９−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。Production method 19
Among the compounds represented by formula (I), the compound represented by formula (19-5) or a salt thereof is produced, for example, by the method shown below.

[式中、Ｒ⁷⁶は、製造法１記載と同義であり、Ｒ⁷⁰は、製造法３記載と同義であり、Ｍ¹は、製造法１１記載と同義である。Ｒ⁸⁴は、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいシクロアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」または「置換されてもよいへテロアリール基」を表す。]
１）工程１
化合物（１９−１）は、不活性溶媒中、化合物（３−５）と化合物（１９−６）を反応させることによって製造することができる。化合物（１９−６）の使用量としては、化合物（３−５）に対し通常３〜１０当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−１０℃〜約５０℃の範囲から選択することができる。化合物（１９−６）は、市販品を用いるか、実験化学講座(日本化学会編、丸善)２５巻等に記載された方法によって製造することができる。
２）工程２
製造法３記載の工程５と同様な方法によって、化合物（１９−１）から化合物（１９−２）を製造することができる。
３）工程３
製造法３記載の工程６と同様な方法によって、化合物（１９−２）から化合物（１９−３）を製造することができる。
４）工程４
製造法３記載の工程７と同様な方法によって、化合物（１９−３）から化合物（１９−４）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１９−４）から化合物（１９−５）を製造することができる。

[Wherein R⁷⁶ has the same meaning as described in Production Method 1, R⁷⁰ has the same meaning as described in Production Method 3, and M¹ has the same meaning as described in Production Method 11. R⁸⁴ represents an “optionally substituted alkyl group”, “an optionally substituted cycloalkyl group”, “an optionally substituted aryl group” or “an optionally substituted heteroaryl group”. ]
1) Step 1
Compound (19-1) can be produced by reacting compound (3-5) with compound (19-6) in an inert solvent. The amount of compound (19-6) to be used is generally selected in the range of 3 to 10 equivalents relative to compound (3-5). Examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof. The reaction temperature can be selected from the range of about −10 ° C. to about 50 ° C. Compound (19-6) may be a commercially available product, or can be produced by the method described in Experimental Chemistry Course (Edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen), Vol.
2) Step 2
Compound (19-2) can be produced from compound (19-1) by the same method as in Process 5 described in Production Method 3.
3) Step 3
Compound (19-3) can be produced from compound (19-2) by the same method as in Step 6 described in Production Method 3.
4) Step 4
Compound (19-4) can be produced from compound (19-3) by the same method as in Process 7 described in Production Method 3.
5) Step 5
Compound (19-5) is produced from Compound (19-4) by a method similar to that described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)). be able to.

以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカルボキシ基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基またはカルボキシ基などを保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第２版、John Wiley & Sons, Inc. (1991)等に記載の方法参照）。
例えば、水酸基の保護基としては、tert-ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基またはテトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護基としてはtert−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、塩基、硫酸または酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノールまたは含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。また、tert-ブチルジメチルシリル基の場合は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うこともできる。アミノ基の保護基の除去は、tert−ブチルオキシカルボニル基の場合は、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムまたは含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより行なわれ、ベンジルオキシカルボニル基の場合は、例えば、臭化水素酸などの酸存在下、酢酸などの溶媒中で反応させることにより行うことができる。In each of the above production steps, when the starting compound of each reaction has a reaction active group such as a hydroxyl group, an amino group or a carboxy group, these groups other than the site to be reacted are preliminarily added as necessary. The compound of interest can be obtained by protecting with an appropriate protecting group and removing the protecting group after each reaction or several reactions. As a protecting group for protecting a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group or the like, a usual protecting group used in the field of organic synthetic chemistry may be used, and introduction and removal of such a protecting group may be performed according to ordinary methods. (See, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, PGM Wuts, 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)).
For example, the hydroxyl protecting group includes a tert-butyldimethylsilyl group, a methoxymethyl group, or a tetrahydropyranyl group, and the amino protecting group includes a tert-butyloxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group. It is done. Such a hydroxyl-protecting group can be removed by reacting in a solvent such as hydrous methanol, hydrous ethanol or hydrous tetrahydrofuran in the presence of a base, an acid such as sulfuric acid or acetic acid. In the case of a tert-butyldimethylsilyl group, for example, the reaction can be carried out in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of tetrabutylammonium fluoride. In the case of the tert-butyloxycarbonyl group, the amino-protecting group is removed in the presence of an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in a solvent such as hydrous tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform or hydrous methanol. In the case of a benzyloxycarbonyl group, for example, it can be carried out by reacting in a solvent such as acetic acid in the presence of an acid such as hydrobromic acid.

カルボキシ基を保護する場合の保護の形態としては、例えばtert−ブチルエステル、オルトエステルまたは酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、tert−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフランまたは含水１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸または硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノールまたは含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。  Examples of the protection form when protecting the carboxy group include tert-butyl ester, ortho ester, acid amide and the like. In the case of tert-butyl ester, such removal of the protecting group is carried out by reaction in a water-containing solvent, for example, in the presence of hydrochloric acid, and in the case of ortho ester, for example, water-containing methanol, water-containing tetrahydrofuran or water-containing 1 In the case of acid amide, for example, in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, water is treated with an acid in a solvent such as 1,2-dimethoxyethane and subsequently with an alkali such as sodium hydroxide. The reaction can be carried out in a solvent such as hydrous methanol or hydrous tetrahydrofuran.

式（I）で表される縮合ピラゾール誘導体は、光学活性中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なるかたちのジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。  Condensed pyrazole derivatives of formula (I) also include those having an optically active center, and thus they are obtained as racemates or in optically active form when optically active starting materials are used be able to. If necessary, the racemates obtained can be physically or chemically resolved into their optical enantiomers by known methods. Preferably, diastereomers are formed from the racemate by a reaction using an optically active resolving agent. Different forms of diastereomers can be resolved by known methods such as fractional crystallization.

本発明の縮合ピラゾール誘導体およびそのプロドラッグは、例えば水、メタノール、エタノールまたはアセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸と混合することで、塩にすることができる。薬学上許容される酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸または硝酸等の無機酸、または酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸またはアスコルビン酸等の有機酸が挙げられる。  The fused pyrazole derivative and prodrug thereof of the present invention can be converted into a salt by mixing with a pharmaceutically acceptable acid in a solvent such as water, methanol, ethanol or acetone. Examples of the pharmaceutically acceptable acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfate, phosphoric acid and nitric acid, or acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid and citric acid. And organic acids such as maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or ascorbic acid.

本発明の薬剤は、そのDPP-IVに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、前糖尿病状態における食後高血糖の抑制、非インスリン依存性糖尿病の治療、関節炎や関節リュウマチなど自己免疫性疾患の治療、腸管粘膜疾患の治療、成長促進、移植臓器片の拒絶反応抑制、肥満治療、摂食障害の治療、HIV感染の治療、癌転移の抑制、前立腺肥大症の治療、歯根膜炎の治療、および骨粗鬆症の治療に有用である。  The drug of the present invention can be applied to the treatment of various diseases because of its inhibitory action on DPP-IV. The compounds described herein inhibit postprandial hyperglycemia in pre-diabetic conditions, treat non-insulin dependent diabetes, treat autoimmune diseases such as arthritis and rheumatoid arthritis, treat intestinal mucosal diseases, promote growth, transplant organs It is useful for inhibiting rejection of fragments, treating obesity, treating eating disorders, treating HIV infection, inhibiting cancer metastasis, treating benign prostatic hyperplasia, treating periodontitis, and treating osteoporosis.

本発明の縮合ピラゾール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。  The fused pyrazole derivatives, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention can be used orally or parenterally (eg intravenously, subcutaneously, or intramuscularly) as pharmaceutical compositions when used for therapy. (Injection, topical, rectal, transdermal, or nasal). Examples of compositions for oral administration include tablets, capsules, pills, granules, powders, solutions, suspensions, etc. Examples of compositions for parenteral administration include, for example, injections. Aqueous agents or oily agents, ointments, creams, lotions, aerosols, suppositories, patches and the like can be mentioned. These preparations can be prepared using conventionally known techniques, and can contain non-toxic and inert carriers or excipients usually used in the pharmaceutical field.

用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人(体重50 kg)に対して、本発明の縮合ピラゾール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を、0.1〜1000 mg/日、好ましくは1〜300 mg/日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。  The dose varies depending on the individual compound and the patient's disease, age, weight, sex, symptom, route of administration, etc., but usually for adults (body weight 50 kg), the fused pyrazole derivative of the present invention, its pro The drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at 0.1 to 1000 mg / day, preferably 1 to 300 mg / day once a day or divided into 2 to 3 times a day. It can also be administered once every few days to several weeks.

また、本発明の縮合ピラゾール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩は他の糖尿病治療剤と併用することもできる。  In addition, the fused pyrazole derivative of the present invention, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in combination with other therapeutic agents for diabetes.

実施例
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
また、式：EXAMPLES The present invention will be described more specifically with reference examples, examples and test examples. However, the present invention is not limited to these examples.
Also the formula:

は、その互変異性体の式：

Is its tautomeric formula:

で表すこともある。

It may be expressed as

実施例１
2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン 塩酸塩Example 1
2-[(3R) -3-Aminopiperidin-1-yl] -1- (2-chlorobenzyl) -5- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7 (1H) -one hydrochloric acid salt

2-｛(3R)-1-[7-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-3-イル｝-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(50 mg)のジメチルホルムアミド(1 mL)溶液に炭酸カリウム(21 mg)と2-クロロベンジルブロミド(37 μL)を加えて、120℃で30分加熱撹拌した。反応溶液を25℃に冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣にヒドラジン一水和物のメタノール溶液(0.2M, 2mL)を加えて25℃で12時間撹拌後、60℃で4時間撹拌した。反応溶液を25℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル：クロロホルム/メタノール＝10/1)を用いて精製し、得られた固体に４N塩酸／１，４−ジオキサン(1 mL)を加えて10分撹拌後減圧濃縮することで目的物(15 mg)を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δppm 7.40-7.31 (m, 1H), 7.29-7.11 (m, 2H), 7.10-7.00 (m,1H), 6.20 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.66-5.55 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 1H), 3.73-3.56(m, 2H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 1H).
MS (ESI+) 426 (M⁺+1, 100%).

2-{(3R) -1- [7-oxo-5- (trifluoromethyl) -4,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl] piperidin-3-yl} -1H -Potassium carbonate (21 mg) and 2-chlorobenzyl bromide (37 μL) were added to a solution of -isoindole-1,3 (2H) -dione (50 mg) in dimethylformamide (1 mL) at 120 ° C for 30 minutes. Stir with heating. The reaction solution was cooled to 25 ° C., water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. To the resulting residue was added a hydrazine monohydrate methanol solution (0.2 M, 2 mL), and the mixture was stirred at 25 ° C. for 12 hours and then at 60 ° C. for 4 hours. The reaction solution was cooled to 25 ° C., saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified using preparative thin layer chromatography (silica gel: chloroform / methanol = 10/1), and 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane (1 mL) was added to the obtained solid for 10 minutes. After stirring, concentration under reduced pressure gave the desired product (15 mg) as a white solid.
¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δppm 7.40-7.31 (m, 1H), 7.29-7.11 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.66-5.55 (m, 2H), 3.87-3.75 (m, 1H), 3.73-3.56 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.25- 2.11 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 1H).
MS (ESI +) 426 (M⁺ +1, 100%).

実施例２
2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-1-ブト-2-イン-1-イル-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(1H)-オン 塩酸塩Example 2
2-[(3R) -3-Aminopiperidin-1-yl] -1-but-2-yn-1-yl-5- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-7 (1H) -On hydrochloride

実施例１と同様の方法で合成を実施し、表題の目的物（23 mg）を白色固体として得た
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δppm 6.38 (s, 1H), 5.04-4.86 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.51-3.36 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.25-2.11(m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.62 (s, 3H).
MS (ESI+) 354 (M⁺+1, 100%).

Synthesis was performed in the same manner as in Example 1 to obtain the title object product (23 mg) as a white solid.
¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δppm 6.38 (s, 1H), 5.04-4.86 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.51-3.36 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.74- 1.60 (m, 1H), 1.62 (s, 3H).
MS (ESI +) 354 (M⁺ +1, 100%).

実施例３
2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オンExample 3
2-[(3R) -3-Aminopiperidin-1-yl] -5- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7 (4H) -one

2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-7-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル(2.0 g)の濃硫酸/水(v/v=1/1)混合溶液(40 mL)を130℃で4時間加熱撹拌した。反応溶液を0℃に冷却後、水を加え、水酸化ナトリウムを少しずつ加えて溶液のpHを7から8の間に調整した。生じた沈殿をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥することで目的物(1.5 g)を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δppm 5.88 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.43-3.18 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 2H).
MS (ESI+) 302 (M+1, 47%).

2-[(3R) -3-Aminopiperidin-1-yl] -7-oxo-5- (trifluoromethyl) -4,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carbonitrile ( A mixed solution (40 mL) of 2.0 g) concentrated sulfuric acid / water (v / v = 1/1) was heated and stirred at 130 ° C. for 4 hours. The reaction solution was cooled to 0 ° C., water was added, and sodium hydroxide was added little by little to adjust the pH of the solution between 7 and 8. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the desired product (1.5 g) as a white solid.
¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δppm 5.88 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.43-3.18 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 2H).
MS (ESI +) 302 (M + 1, 47%).

実施例４
2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-7-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリルExample 4
2-[(3R) -3-Aminopiperidin-1-yl] -7-oxo-5- (trifluoromethyl) -4,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carbonitrile

tert-ブチル[(3R)-1-(3-アミノ-4-シアノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル]カルバメート(3.6 g)およびエチル 4,4,4-トリフルオロアセテート(1.7 mL)の酢酸(60 mL)溶液を100℃で5時間撹拌した。反応溶液を25℃に冷却し生じた沈殿をろ取し、酢酸で洗浄した。得られた白色固体に水を加え、トリエチルアミンを加えてpHを7-8に調節し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、目的物(2.1 g)を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δppm 6.10 (s, 1H), 4.07-3.93 (m, 1H), 3.90-3.80(m, 1H),
3.42-3.10 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 2H).
MS (ESI+) 327 (M⁺+1, 50%).

tert-Butyl [(3R) -1- (3-amino-4-cyano-1H-pyrazol-5-yl) piperidin-3-yl] carbamate (3.6 g) and ethyl 4,4,4-trifluoroacetate ( A solution of 1.7 mL) in acetic acid (60 mL) was stirred at 100 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled to 25 ° C. and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with acetic acid. Water was added to the obtained white solid, triethylamine was added to adjust the pH to 7-8, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (2.1 g) as a white solid.
¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δppm 6.10 (s, 1H), 4.07-3.93 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H),
3.42-3.10 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 2H).
MS (ESI +) 327 (M⁺ +1, 50%).

参考例１
2-｛(3R)-1-[7-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-3-イル｝-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンReference example 1
2-{(3R) -1- [7-oxo-5- (trifluoromethyl) -4,7-dihydropyrazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl] piperidin-3-yl} -1H -Isoindole-1,3 (2H) -dione

2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(4H)-オン(1.2 g)およびN-カルボエトキシフタルイミド(960 mg)に、1.8%炭酸ナトリウム水溶液(26 mL)およびTHF(2 mL)を加えて、25℃で撹拌した。16時間後、反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を10％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル：ヘキサン/酢酸エチル＝1/3〜0/1)で精製し、目的物(910 mg)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 7.89-7.82 (m, 4H), 5.81 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.38-2.22 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 2H) 1.73-1.58 (m, 1H).
MS (ESI+) 432 (M+1, 100%).

2-[(3R) -3-Aminopiperidin-1-yl] -5- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7 (4H) -one (1.2 g) and N-carboethoxyphthalimide (960 mg) was added 1.8% aqueous sodium carbonate solution (26 mL) and THF (2 mL), and the mixture was stirred at 25 ° C. After 16 hours, water was added to the reaction solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% aqueous potassium hydrogen sulfate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 1 / 3-0 / 1) to obtain the desired product (910 mg) as a pale yellow solid.
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δppm 7.89-7.82 (m, 4H), 5.81 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.97-3.85 (m , 2H), 3.43-3.33 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.38-2.22 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 2H) 1.73-1.58 (m, 1H).
MS (ESI +) 432 (M + 1, 100%).

参考例２
tert-ブチル[(3R)-1-(3-アミノ-4-シアノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル]カルバメートReference example 2
tert-Butyl [(3R) -1- (3-amino-4-cyano-1H-pyrazol-5-yl) piperidin-3-yl] carbamate

tert-ブチル｛(3R)-1-[2,2-ジシアノ-1-(メチルチオ)ビニル]ピペリジン-3-イル｝カルバメート(8.0 g)のエタノール(125 mL)溶液に対し、ヒドラジン一水和物(1.8 mL)を加えて、1.5時間加熱還流した。反応溶液を25℃に冷却し減圧濃縮し、得られた残渣をトルエンで3回共沸させることにより、目的物(7.7 g)を白色アモルファスとして得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δppm 3.76-3.65 (m, 1H), 3.64-3.48 (m, 2H), 2.94-2.77 (m,1H), 2.76-2.62 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H),1.70-1.56 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.41-1.25 (m, 1H).
MS (ESI+) 307 (M⁺+1, 57%).

Hydrazine monohydrate in a solution of tert-butyl {(3R) -1- [2,2-dicyano-1- (methylthio) vinyl] piperidin-3-yl} carbamate (8.0 g) in ethanol (125 mL) (1.8 mL) was added and the mixture was heated to reflux for 1.5 hours. The reaction solution was cooled to 25 ° C. and concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was azeotroped three times with toluene to obtain the desired product (7.7 g) as a white amorphous product.
¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δppm 3.76-3.65 (m, 1H), 3.64-3.48 (m, 2H), 2.94-2.77 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 1H), 1.95- 1.83 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.41-1.25 (m, 1H).
MS (ESI +) 307 (M⁺ +1, 57%).

参考例３
tert-ブチル｛(3R)-1-[2,2-ジシアノ-1-(メチルチオ)ビニル]ピペリジン-3-イル｝カルバメートReference example 3
tert-butyl {(3R) -1- [2,2-dicyano-1- (methylthio) vinyl] piperidin-3-yl} carbamate

2-[ジ(メチルチオ)メチリデン]マロノニトリル(10.0 g)および(R)-tert-3-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(11.76 g)のエタノール(80 mL)溶液を、100℃にて、4時間攪拌した。反応溶液を25℃に冷却した後減圧濃縮し、目的物(18.1 g)を淡黄色アモルファスとして得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 4.60-4.48 (m, 1H), 4.18-4.03 (m, 1H), 3.94-3.80 (m,1H), 3.77-3.61 (m, 1H), 3.59-3.35 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
MS (ESI+) 323 (M⁺+1, 40%).

A solution of 2- [di (methylthio) methylidene] malononitrile (10.0 g) and (R) -tert-3-butylpiperidin-3-ylcarbamate (11.76 g) in ethanol (80 mL) at 100 ° C. for 4 hours Stir. The reaction solution was cooled to 25 ° C. and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (18.1 g) as a pale yellow amorphous.
¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δppm 4.60-4.48 (m, 1H), 4.18-4.03 (m, 1H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.77-3.61 (m, 1H), 3.59-3.35 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
MS (ESI +) 323 (M⁺ +1, 40%).

試験例
In vitro DPP-IV 阻害作用測定試験
DPP-IV酵素を含むヒト血清をアッセイバッファー（25mM Tris-HCl, 140mM NaCl, 10mM KCl, pH7.9）にて希釈して実験に使用した（ウシ血漿：final 5倍希釈、ヒト血清：final 10倍希釈）。種々の濃度の被験化合物溶液を添加し、室温にてインキュベートした後、基質（Glycyl-L-Proline 4-Methyl-Coumaryl-7-Amide、ペプチド研究所）を終濃度100μMになるように添加し室温にて反応させた。酢酸を終濃度12.5%となるように添加して反応を停止させ、蛍光プレートリーダーを用いて、励起波長360nm、測定波長460nmにおける蛍光強度を測定した。複数濃度の被験化合物添加時の酵素阻害活性より、50％阻害する化合物
濃度をIC₅₀値として算出した。Test example
In vitro DPP-IV inhibitory assay
Human serum containing DPP-IV enzyme was diluted with assay buffer (25 mM Tris-HCl, 140 mM NaCl, 10 mM KCl, pH 7.9) and used for experiments (bovine plasma: final 5-fold dilution, human serum: final 10 Double dilution). Add various concentrations of test compound solution and incubate at room temperature, then add substrate (Glycyl-L-Proline 4-Methyl-Coumaryl-7-Amide, Peptide Institute) to a final concentration of 100 μM It was made to react with. Acetic acid was added to a final concentration of 12.5% to stop the reaction, and the fluorescence intensity at an excitation wavelength of 360 nm and a measurement wavelength of 460 nm was measured using a fluorescence plate reader. The compound concentration that inhibits 50% was calculated as the IC₅₀ value from the enzyme inhibitory activity when multiple concentrations of the test compound were added.

実施例化合物を、本試験に供した。その結果を表１に示す。  Example compounds were subjected to this test. The results are shown in Table 1.

Claims (5)

Translated fromJapanese

式（Ｉ）

[式中、Ｒ¹は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表し；
Ｒ²は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいアリールチオ基、置換されてもよいアリールスルフィニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、または置換されてもよい含窒素飽和ヘテロ環基を表し；
Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ホルミル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、または置換されてもよいカルバモイル基を表し；
Ｘは、窒素原子またはＣ（Ｒ⁴）を表し；
Ｒ⁴は、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。
Ｅは、下記式（Ａ）、下記式（Ｂ）、下記式（Ｃ）または下記式（Ｄ）のいずれかの基を表す。

（式中、ｍ１は０、１、２または３を表し、Ｒ⁵は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ⁵が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、

（式中、ｍ２は０、１、２または３を表し、Ｒ⁶は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ⁶が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、

（式中、ｍ３およびｍ４はそれぞれ独立して、０または１を表し、Ｒ⁷は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ⁷が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、

（式中、ｍ５は１、２または３を表し、Ｒ⁸は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ⁸が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成することもでき、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルを表すか、またはＲ⁹およびＲ¹⁰が一緒になって、隣接する炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを表す。）]で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。Formula (I)

[Wherein, R¹ represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group;
R² represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a carboxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, a substituted Aryl group which may be substituted, aralkyl group which may be substituted, heteroaryl group which may be substituted, heteroarylalkyl group which may be substituted, alkylcarbonyl group which may be substituted, cycloalkyl which may be substituted A carbonyl group, an optionally substituted aroyl group, an optionally substituted heteroarylcarbonyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted aryloxycarbonyl group, an optionally substituted alkoxy group, a substituted May be substituted cycloalkyloxy group, may be substituted aryloxy group, may be substituted An aralkyloxy group, an optionally substituted heteroaryloxy group, an optionally substituted alkylthio group, an optionally substituted alkylsulfinyl group, an optionally substituted alkylsulfonyl group, an optionally substituted arylthio group, a substituted An arylsulfinyl group that may be substituted, an arylsulfonyl group that may be substituted, an amino group that may be substituted, a carbamoyl group that may be substituted, or a nitrogen-containing saturated heterocyclic group that may be substituted;
R³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a formyl group, a carboxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, or an optionally substituted cycloalkyl Group, optionally substituted aryl group, optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted aralkyl group, optionally substituted heteroarylalkyl group, optionally substituted alkylcarbonyl group, optionally substituted A good cycloalkylcarbonyl group, an optionally substituted aroyl group, an optionally substituted heteroarylcarbonyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted aryloxycarbonyl group, or an optionally substituted carbamoyl Represents a group;
X represents a nitrogen atom or C (R⁴ );
R⁴ represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group.
E represents any group of the following formula (A), the following formula (B), the following formula (C), or the following formula (D).

(Wherein m1 represents 0, 1, 2 or 3 and R⁵ is not present, or 1 or 2 is present, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or may be substituted. An alkoxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted amino group, a carboxy group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, or a substituted It may represent a carbamoyl group, or two R⁵ together may represent methylene or ethylene, and may combine with one or more carbon atoms constituting the ring to form a new ring.) ,

(In the formula, m2 represents 0, 1, 2 or 3, and R⁶ does not exist, or 1 or 2 exists, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or may be substituted. An alkoxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted amino group, a carboxy group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, or a substituted It may represent a carbamoyl group, or two R⁶ together may represent methylene or ethylene, and may combine with one or more carbon atoms constituting the ring to form a new ring.) ,

(In the formula, m3 and m4 each independently represent 0 or 1, and R⁷ is absent, or 1 or 2, each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group or a substituted group. An optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted amino group, a carboxy group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, Or a carbamoyl group which may be substituted, or two R⁷ together represent methylene or ethylene and may be bonded to one or more carbon atoms constituting the ring to form a new ring. it can.),

(In the formula, m5 represents 1, 2 or 3, and R⁸ does not exist, or 1 or 2 exist, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, an oxo group, or an optionally substituted alkoxy group. , An optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted amino group, a carboxy group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, or an optionally substituted Represents a good carbamoyl group, or two R⁸ together represent methylene or ethylene and can be bonded to one or more carbon atoms constituting the ring to form a new ring, R⁹ and R¹⁰ is independently a hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl or represents isopropyl, or R⁹ and R¹⁰ together, with the adjacent carbon atoms, consequent Propyl, represents cyclobutyl or cyclopentyl.)] Represented by compound or a prodrug thereof or their pharmaceutically acceptable salts. Ｒ¹が下記式（Ｅ）、下記式（Ｆ）、下記式（Ｇ）、下記式（Ｈ）、下記式（Ｉ）または下記式（Ｊ）のいずれかの基である、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。

（式中、Ｚは、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または−Ｎ(Ｒ¹⁹) −を表し、
Ｒ¹¹またはＲ¹⁷は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基を表すか、または２つのＲ¹¹または２つのＲ¹⁷が一緒になってＣ_1-3アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ¹²またはＲ¹⁸は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、またはハロアルコキシ基を表し、
Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、各々独立して、水素原子、メチル、エチル、塩素原子、または臭素原子を表し、
Ｒ¹⁵は水素原子、メチル、またはエチルを表し、
ｐは０、１または２を表し、
Ｒ¹⁶は水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル、またはシクロブチルを表し、
Ｒ¹⁹は水素原子またはアルキル基を表す。）The R¹ is a group of any^one of the following formula (E), the following formula (F), the following formula (G), the following formula (H), the following formula (I), or the following formula (J). Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(Wherein, Z is oxygen atom, -S (O) p-, or -N (R¹⁹⁾ - represents,
R¹¹ or R¹⁷ does not exist, or one or two exist, and each independently represents a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an alkylthio group, an alkylsulfinyl group, an alkylsulfonyl group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cyclo Represents an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, or two R¹¹ or two R¹⁷ together represent a C_1-3 alkylenedioxy group,
R¹² or R¹⁸ is absent, or one or two, each independently represents a halogen atom, a cyano group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, or a haloalkoxy group,
R¹³ and R¹⁴ each independently represents a hydrogen atom, methyl, ethyl, chlorine atom, or bromine atom;
R¹⁵ represents a hydrogen atom, methyl or ethyl,
p represents 0, 1 or 2;
R¹⁶ represents a hydrogen atom, methyl, ethyl, cyclopropyl, or cyclobutyl,
R¹⁹ represents a hydrogen atom or an alkyl group. ) Ｒ²が水素原子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいアロイル基または置換されてもよいアルキルカルボニル基である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩R² is a hydrogen atom, a cyano group, an optionally substituted alkyl group, a carboxy group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted aryl group, or optionally substituted. An aryloxy group, an optionally substituted aryloxycarbonyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted aralkyloxy group, an optionally substituted aroyl group or an optionally substituted alkylcarbonyl group, The compound according to any one of claims 1 to 2, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有するジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤。  The dipeptidyl peptidase-IV inhibitor which contains the compound as described in any one of Claims 1-3, its prodrug, or those pharmacologically acceptable salts as an active ingredient. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤。

The therapeutic agent for diabetes which contains the compound as described in any one of Claims 1-3, its prodrug, or those pharmacologically acceptable salts as an active ingredient.