JP2004307441A - Benzene derivative, its addition salt and immunosuppressant - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a benzene derivative having excellent immunosuppression action and having few side effects. <P>SOLUTION: The benzene derivative is represented by general formula (1) and a concrete example thereof is 2-amino-2-[3-[4-(5-benzyloxybenzothiazol-2-ylsulfanyl)-2-chlorophenyl]propyl]propane-1,3-diol. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

Translated fromJapanese

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、免疫抑制剤として有用なベンゼン誘導体とその付加塩並びにその水和物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
【特許文献１】ＷＯ９４／０８９４３号パンフレット
【特許文献２】特開平９−２５７９６０２号公報
【特許文献３】ＷＯ０２／０６２６８号パンフレット
【特許文献４】特開平２００２−５３５７５号公報
【特許文献５】特開平２００２−１６７３８２号公報
【特許文献６】特開平２００２−３１６９８５号公報
【０００３】
免疫抑制剤は関節リウマチ、腎炎、変形性膝関節炎、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患や炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、喘息、皮膚炎などのアレルギー疾患の治療薬として多方面に利用されている。特に、医療技術の進歩に伴い、組織や臓器等の移植手術が数多く実施されるようになってきた近年の医療現場においては、移植後の拒絶反応をいかにうまくコントロールすることができるかが移植の成否を握っており、この領域においても免疫抑制剤は大変重要な役割を果たしている。
【０００４】
臓器移植においては、アザチオプリンやミコフェノール酸モフェチルに代表される代謝拮抗剤、シクロスポリンＡやタクロリムスに代表されるカルシニューリン阻害剤、プレドニゾロンに代表される副腎皮質ホルモン剤が用いられている。しかしながら、これらの薬剤は効果が不十分であったり、また腎障害などの重篤な副作用を回避するために薬物の血中濃度モニタリングが必須とされているものもあり、その効果や副作用の点で必ずしも満足のできるものではない。
【０００５】
さらに、免疫抑制剤の副作用を軽減し十分な免疫抑制作用を得るために、作用機序の異なる複数の薬剤を使用する多剤併用療法が一般的であり、前述した免疫抑制剤とは異なる作用機序を持つ新しいタイプの薬剤の開発も望まれている。
【０００６】
本発明者らはこのような課題を解決するために、ベンゼン誘導体に着目し、新しいタイプの免疫抑制剤の探索を行った。
【０００７】
免疫抑制剤として、アミノプロパンジオール誘導体が【特許文献１】、【特許文献２】に開示されているが、本発明の特徴であるアミノプロパンジオール側鎖を有するベンゼン環とナフタレン環や芳香族ヘテロ環を硫黄原子や酸素原子などのスペーサーを介して連結させた誘導体が優れた免疫抑制効果を示すことは知られていなかった。また、【特許文献３】、【特許文献４】、【特許文献５】、【特許文献６】に免疫抑制剤としてチオフェン環やベンゾチオフェン環とアミノアルコール側鎖を連結させた誘導体が開示されているが、本出願化合物とは構造を異にするものである。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないベンゼン誘導体を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、代謝拮抗剤やカルシニューリン阻害剤とは作用機序を異にする免疫抑制剤について鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られている免疫抑制剤とは構造を異にした新規なベンゼン誘導体、特にアミノプロパンジオール側鎖を有するベンゼン環とナフタレン環や芳香族ヘテロ環を硫黄原子や酸素原子などのスペーサーを介してと連結させた誘導体が強力な免疫抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
即ち、本発明は一般式（１）
【００１１】
【化５】

【００１２】
［式中、Ａｒはナフタレン環、ピリジン環、置換基を有しても良いピリミジン環、置換基を有しても良いキノリン環、置換基を有しても良いベンゾチアゾール環又は置換基を有しても良いベンゾチオフェン環を示し、
Ｒ_１は水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２ＳＯ−、−ＣＨ_２ＳＯ_２−、−ＯＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２−、−ＳＯＣＨ_２−又は−ＳＯ_２ＣＨ_２−を示し、
ｎは１〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするベンゼン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤である。
【００１３】
さらに詳しくは
（Ｉ）本発明は一般式（１）
【００１４】
【化６】

【００１５】
［式中、Ａｒ、Ｒ_１、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］で表されることを特徴とするベンゼン誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
（ＩＩ）一般式（１ａ）
【００１６】
【化７】

【００１７】
［式中、Ｒ_２は水素原子、低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ_１、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］で表されることを特徴とするベンゼン誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、及び
（ＩＩＩ）（Ｉ）〜（ＩＩ）記載の化合物の少なくとも一種類以上を有効成分とする
免疫抑制剤である。
【００１８】
本発明における上記一般式（１）及び一般式（１ａ）は新規化合物である。
【００１９】
本発明の好ましい化合物として、
１）２−アミノ−２−［３−［４−（５−ベンジルオキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−２−クロロフェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
２）２−アミノ−２−［３−［４−（６−エトキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル）−２−クロロフェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
３）２−アミノ−２−［３−［４−（６−エトキシベンゾチアゾール−２−イルスルフィニルメチル）−２−クロロフェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、又は
４）２−アミノ−２−［３−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−２−クロロフェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、である請求項１記載のベンゼン誘導体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物が挙げられる。
【００２０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２１】
本発明における一般式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルフォン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
【００２２】
また、本発明の一般式（１）において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、「置換基を有しても良いピリミジン環」、「置換基を有しても良いキノリン環」、「置換基を有しても良いベンゾチアゾール環」、「置換基を有しても良いベンゾチオフェン環」の置換基とはベンジルオキシ基、ハロゲン置換されていても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコシキ基が挙げられる。また「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素が挙げられる。
【００２３】
本発明によれば、上記一般式（１）で表される化合物は、例えば以下に示すような経路により製造することができる。
【００２４】
【化８】

【００２５】
合成経路１で一般式（３）
【００２６】
【化９】

【００２７】
［式中、Ｒ_３は炭素数１〜４の低級アルキル基をＢｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ａｒ、Ｒ_１、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、一般式（２）
【００２８】
【化１０】

【００２９】
［式中、Ａは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ａｒ、Ｒ_１、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物と一般式（５）
【００３０】
【化１１】

【００３１】
［式中、Ｒ_３及びＢｏｃは前述の通り］
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ）。
【００３２】
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
【００３３】
合成経路１で一般式（４）
【００３４】
【化１２】

【００３５】
［式中、Ａｒ、Ｒ_１、Ｘ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（３）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｂ）。
【００３６】
反応は、ボラン（ＢＨ_３）や９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（（ｉＢｕ）_２２ＡｌＨ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）等の金属水素錯化合物、好ましくは水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
【００３７】
合成経路１で一般式（１）で表される化合物は、上記一般式（４）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程Ｃ）。
【００３８】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【００３９】
一般式（１）で表される化合物のうちＸが酸素原子である化合物、すなわち一般式（１ｂ）
【００４０】
【化１３】

【００４１】
［式中、Ａｒ、Ｒ_１及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、以下に示すような経路によっても製造することができる。
【００４２】
【化１４】

【００４３】
合成経路２で一般式（７）
【００４４】
【化１５】

【００４５】
［式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、一般式（６）
【００４６】
【化１６】

【００４７】
［式中、Ｒ_１、Ａ及びｎは前述の通り］
で表される化合物と前述一般式（５）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ）。
【００４８】
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
【００４９】
合成経路２で一般式（８）
【００５０】
【化１７】

【００５１】
［式中、Ｒ_１、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（７）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｅ）。
【００５２】
反応は、ＢＨ_３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（ｉＢｕ）_２２ＡｌＨ、ＮａＢＨ_４、ＬｉＡｌＨ_４等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ_４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
【００５３】
合成経路２で一般式（９）
【００５４】
【化１８】

【００５５】
［式中、Ｒ_４、Ｒ_５は同一または異なって水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｍは炭素原子又はケイ素原子を示し、Ｒ_１、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（８）で表される化合物を一般式（１２）
【００５６】
【化１９】

【００５７】
［式中、Ｒ_４及びＲ_５は前述の通り］
または一般式（１３）
【００５８】
【化２０】

【００５９】
［式中、Ｒ_６は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ_４及びＲ_６は前述の通り］あるいは一般式（１４）
【００６０】
【化２１】

【００６１】
［式中、Ｒ_７は塩素原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ_４及びＲ_５は前述の通り］
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｆ）。
【００６２】
一般式（８）と一般式（１２）または（１３）で表される化合物との反応は、塩化亜鉛等のルイス酸存在下、あるいはカンファースルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下、無溶媒あるいはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレンを反応溶媒として用い、反応温度は常温〜１００℃にて行うことができる。
【００６３】
また、一般式（１４）との反応は、トリエチルアミン、ピリジン、２、６−ルチジン、イミダゾールのような塩基の存在下、反応溶媒としてはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルを用い、反応温度は０℃〜１００℃にて行うことができる。
【００６４】
合成経路２で一般式（１０）
【００６５】
【化２２】

【００６６】
［式中、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｂｏｃ、Ｍ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（９）で表される化合物を水素化分解することによって製造することができる（工程Ｇ）。
【００６７】
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温〜１００℃にて行うことができる。
【００６８】
反応経路２で一般式（１１）
【００６９】
【化２３】

【００７０】
［式中、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｂｏｃ、Ｍ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は上記一般式（１０）で表される化合物と一般式（１５）
【００７１】
【化２４】

【００７２】
［式中、Ａｒは前述の通り］
で表される化合物あるいは一般式（１６）
【００７３】
【化２５】

【００７４】
［式中、ＡｒおよびＡは前述の通り］
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｈ）。
【００７５】
反応は一般式（１５）との場合、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、酢酸銅を反応剤として塩化メチレン、あるいはクロロホルムを反応溶媒として用い、モレキュラシーブスの存在下あるいは非存在下、常温下にて行うことができる。
【００７６】
また一般式（１６）との反応はトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基あるいは水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、ＤＭＦ、１、４−ジオキサン、ＤＭＳＯ等を反応溶媒として用い、８０℃〜１４０℃で反応させることが好ましい。
【００７７】
合成経路２で一般式（１ｂ）で表される化合物は上記一般式（１１）で表される化合物を酸分解するか脱シリル化後、酸分解することによって製造することができる。
【００７８】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ，酢酸エチル、１、４−ジオキサンなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【００７９】
また、Ｍがケイ素原子である場合には、ＴＨＦ，ＤＭＦ，１、４−ジオキサン等を溶媒として用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを０℃〜常温下に作用させた後、上述した酸分解反応にふすことが望ましい。
【００８０】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｘが−ＣＨ２Ｏ−である化合物すなわち一般式（１ｃ）
【００８１】
【化２６】

【００８２】
［式中、Ａｒ、Ｒ_１、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は合成経路３によっても製造することができる。
【００８３】
【化２７】

【００８４】
合成経路３で一般式（１７）
【００８５】
【化２８】

【００８６】
［式中、Ａｒ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｂｏｃ、Ｍ及びｎは前述の通り］で表される化合物は前述一般式（１０）で表される化合物と一般式（１８）
【００８７】
【化２９】

【００８８】
［式中、Ａｒ及びＡは前述の通り］で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｊ）。
【００８９】
反応は、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、あるいは炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１、４−ジオキサン、ＤＭＳＯ等の溶媒中、常温〜１００℃にて行うことができる。
【００９０】
合成経路３で一般式（１ｃ）で表される化合物は上記一般式（１７）で表される化合物を酸分解するか脱シリル化後、酸分解することによって製造することができる（工程Ｋ）。
【００９１】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ，酢酸エチル、１、４−ジオキサンなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【００９２】
また、Ｍがケイ素原子である場合には、ＴＨＦ，ＤＭＦ，１、４−ジオキサン等を溶媒として用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを０℃〜常温下に作用させた後、上述した酸分解反応にふすことが望ましい。
【００９３】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｘが−ＯＣＨ_２−または−ＳＣＨ_２−である化合物、すなわち一般式（１ｄ）
【００９４】
【化３０】

【００９５】
［式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ａｒ、Ｒ_１及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、下記に示す合成経路４によっても製造することができる。
【００９６】
【化３１】

【００９７】
合成経路４で一般式（２０）
【００９８】
【化３２】

【００９９】
［式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、一般式（１９）
【０１００】
【化３３】

【０１０１】
［式中、Ａ、Ｒ_１及びｎは前述の通り］
で表される化合物と前述一般式（５）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｌ）。
【０１０２】
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
【０１０３】
合成経路４で一般式（２１）
【０１０４】
【化３４】

【０１０５】
［式中、Ｒ_１、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（２０）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｍ）。
【０１０６】
反応は、ＢＨ_３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（ｉＢｕ）_２２ＡｌＨ、ＮａＢＨ_４、ＬｉＡｌＨ_４等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ_４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
【０１０７】
合成経路４で一般式（２２）
【０１０８】
【化３５】

【０１０９】
［式中、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（２１）で表される化合物と前述一般式（１２）または（１３）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｎ）。
【０１１０】
反応は、塩化亜鉛等のルイス酸存在下、あるいはカンファースルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下、無溶媒あるいはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレンを反応溶媒として用い、反応温度は常温〜１００℃にて行うことができる。
【０１１１】
合成経路４で一般式（２３）
【０１１２】
【化３６】

【０１１３】
［式中、Ａ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（２２）で表される化合物を脱シリル化後、ハロゲンに変換することによって製造することができる（工程Ｏ）。
【０１１４】
反応は、テトラブチルアンモニウムフルオリド等の通常用いられる脱シリル化剤を用いて反応させた後、四塩化炭素、または四臭化炭素、あるいはヨウ素をイミダゾール、トリフェニルホスフィンの存在下にＴＨＦ等を有機溶媒として用いて０℃〜常温下、場合によっては加熱還流下に行うことができる。
【０１１５】
合成経路４で一般式（２４）
【０１１６】
【化３７】

【０１１７】
［式中、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（２３）で表される化合物と一般式（２５）
【０１１８】
【化３８】

【０１１９】
［式中、Ａｒ及びＹは前述の通り］
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｐ）。
【０１２０】
反応は、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、あるいは炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１、４−ジオキサン、ＤＭＳＯ等の溶媒中、常温〜１００℃にて行うことができる。
【０１２１】
合成経路４で一般式（１ｄ）で表される化合物は、上記一般式（２４）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程Ｑ）。
【０１２２】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【０１２３】
また、各一般式中にＳＯ基やＳＯ_２基を含む化合物は、Ｓ基を含有する化合物を酸化することによっても製造することができる。
【０１２４】
反応は１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルムなどを反応溶媒として用い、酸化剤として過マンガン酸カリウムやｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水を用い、０℃〜加熱還流下にて、好適には常温にて行うことができる。
【０１２５】
【実施例】
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【０１２６】
＜参考例１＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
【０１２７】
【化３９】

【０１２８】
アルゴン気流下、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジエチル（７１９ｍｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、室温にてナトリウム−ｔ−ブトキシド（２５１ｍｇ）を加えた。８０℃にて３０分撹拌した後常温にもどし、（４−ピリジン−４−イルオキシ）フェニルプロピルヨージド（５９０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。その後、４時間加熱還流し、氷水に反応液をあけ酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）にて精製し、目的物（１２５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．２４（６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， １．４２（９Ｈ， ｓ）， １．５１−１．５６（２Ｈ， ｍ）， ２．３４（２Ｈ，ｂｒｓ）， ２．６６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ４．１７−４．２６（４Ｈ， ｍ）， ５．９５（１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．８１（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．９， １．５Ｈｚ）， ６．９９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．４４（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．９， １．５Ｈｚ）．
【０１２９】
＜参考例２〜７＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジエチルと各種ハロゲン誘導体を縮合させ表１に示す化合物を合成した。
【０１３０】
【表１】

【０１３１】
＜参考例８＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］プロパン−１，３−ジオール
【０１３２】
【化４０】

【０１３３】
参考例２の化合物（４．１９ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下、水素化ホウ素リチウム（１．８３ｇ）を加えた。引き続きエタノール（２ｍＬ）を加え、常温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した後、反応液に氷水を加え有機溶媒を減圧留去した。残渣に１０％クエン酸水を加えｐＨ３とした後、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し粗精製の目的物を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．４３（９Ｈ， ｓ）， １．５０−１．７０（４Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５７（２Ｈ，ｍ）， ３．５７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ４．８６（２Ｈ， ｂｒｓ）， ５．０４（２Ｈ， ｓ）， ６．９０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．０８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．３１−７．４４（５Ｈ， ｍ）．
【０１３４】
＜参考例９〜１４＞
参考例１、３〜７の化合物を用い。上記実施例８と同様な方法によって表２に示す化合物を合成した。
【０１３５】
【表２】

【０１３６】
＜参考例１５＞
５−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］プロピル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−１，３，２−ジオキサシラン
【０１３７】
【化４１】

【０１３８】
参考例８の化合物（１．５０ｇ）、２、６−ルチジン（０．８４ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルシリル−ビストリフルオロメタンスルホナート（１．６７ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を０℃にてゆっくりと滴下した。同温にて１時間撹拌後、氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し目的物（１．６７ｇ）を各々無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．０４（９Ｈ， ｓ）， １．０６（９Ｈ， ｓ）， １．４２（９Ｈ， ｓ）， １．４６−１．５６（４Ｈ， ｍ）， ２．５１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ３．８８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ４．２２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ４．９０（１Ｈ， ｂｒｓ）， ５．０４（２Ｈ， ｓ）， ６．８９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．０６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．３１−７．４４（５Ｈ， ｍ）．
【０１３９】
＜参考例１６＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
【０１４０】
【化４２】

【０１４１】
参考例の化合物（４．０２ｇ）、２、２−ジメトキシプロパン（１．１１ｍＬ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（７８．４ｍｇ）を加え常温にて１日撹拌した。氷水を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮した（方法Ａ）。得られた残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／ＬテロラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加え、常温にて１時間撹拌した。氷水を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）にて精製し、目的物（２．８１ｇ）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．４１（３Ｈ， ｓ）， １．４２（３Ｈ， ｓ）， １．４３（９Ｈ， ｓ）， １．５２−１．６０（２Ｈ， ｍ）， １．７２−１．７６（２Ｈ， ｍ）， ２．７１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ３．６５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ）， ３．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ）， ４．６４（２Ｈ， ｓ）， ４．８８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．１５−７．２０（２Ｈ， ｍ）， ７．３６（１Ｈ， ｓ）．
【０１４２】
＜参考例１７〜１８＞
参考例８〜９を用いて参考例１６の方法Ａと同様に反応させ表３に示す化合物を合成した。
【０１４３】
【表３】

【０１４４】
＜参考例１９＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（ブロモメチル）−２−クロロフェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
【０１４５】
【化４３】

【０１４６】
参考例１６の化合物（２．８１ｇ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、０℃にてＣＢｒ_４（２．８２ｇ）、ＰＰｈ_３（２．３２ｇ）を加え、その後常温にて３０分撹拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製し、目的物（１．８５ｇ）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．４１（３Ｈ， ｓ）， １．４２（３Ｈ， ｓ）， １，４３（９Ｈ， ｓ）， １．５２−１．６０（２Ｈ， ｍ）， １．７３−１．７６（２Ｈ， ｍ）， ２．７１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ３．６５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ３．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ４．４２（２Ｈ， ｓ）， ４．８８（１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．１７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．２０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２．０Ｈｚ）， ７．３７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【０１４７】
＜参考例２０＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５− ［（４−ヒドロキシ）フェニル］プロピル−２，２−ジ−ｔ−ブチル−１，３，２−ジオキサシラン
【０１４８】
【化４４】

【０１４９】
参考例１５の化合物（１．６７ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１０％−Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、水素下常温にて２時間撹拌した。触媒を濾去後、残渣を濃縮し目的物（１．４１ｇ）を淡褐色アモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．０４（９Ｈ， ｓ）， １．０６（９Ｈ， ｓ）， １．４３（９Ｈ， ｓ）， １．４７−１．６１（４Ｈ， ｍ）， ２．４９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．８８（２Ｈ， ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．２２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．３Ｈｚ）， ４．８８（１Ｈ， ｂｒｓ）， ４．９１（１Ｈ， ｂｒｓ），６．７４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ６．９９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０１５０】
＜参考例２１−２２＞
表３の化合物を用い参考例２０と同様に反応させて表４に示す化合物を合成した。
【０１５１】
【表４】

【０１５２】
＜参考例２３＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（６−エトキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
【０１５３】
【化４５】

【０１５４】
参考例１９の化合物（３５９ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５６ｍｇ）、６−エトキシ−２−メルカプロベンゾチアゾール（１５９ｍｇ）を加え、常温にて５時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：１）にて精製し、目的物（４２８）を無色粉末として得た（方法Ｂ）。
【０１５５】
＜参考例２４＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（２−トリフルオロメチルキノリン−４−イルオキシ）フェニル］プロピル−２、２−ジメチル−１、３−ジオキサン
【０１５６】
【化４６】

【０１５７】
４−クロロ−トリフルオロメチルキノリン（６９５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に参考例２２の化合物（１．１０ｇ）と炭酸カリウム（１．２４ｇ）を加え、１２０℃にて１日撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：３：１）にて精製し、目的物（１．３９ｇ）を無色粉末として得た（方法Ｃ）。
ＦＡＢＭＳ： ５６１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．４２（３Ｈ， ｓ）， １．４４（３Ｈ， ｓ）， １．４５（９Ｈ， ｓ）， １．５９−１．６４（２Ｈ， ｍ）， １．７５（２Ｈ， ｍ）， ２．６９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６７（２Ｈ， ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ３．９１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ４．９０（１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．８３（１Ｈ， ｓ）， ７．１２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．３０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．７０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ７．８５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ８．２１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ８．４２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０１５８】
＜参考例２５＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５− ［４−（ナフタレン−４−イルオキシ）フェニル］プロピル−２，２−ジ−ｔ−ブチル−１，３，２−ジオキサシラン
【０１５９】
【化４７】

【０１６０】
参考例２０の化合物（２００ｍｇ）、ナフタレン−１−ボロン酸（１４８ｍｇ）、モレキュラシーブス４Ａ（４００ｍｇ）、酢酸銅（９７．４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ）、塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を常温にて１日撹拌した。不溶物を濾去後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：３０：１）にて精製し、目的物（５３．２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た（方法Ｄ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．０５（９Ｈ， ｓ）， １．０７（９Ｈ， ｓ）， １．４３（９Ｈ， ｓ）， １．５８（４Ｈ， ｂｒｓ）， ２．５６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．９０（２Ｈ， ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ４．２３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ４．９１（１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．９０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １．０Ｈｚ）， ６．９６（２Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２．０Ｈｚ）， ７．１１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．３６（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．４６−７．５３（２Ｈ， ｍ）， ７．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．８６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ８．２２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０１６１】
＜参考例２６〜３１＞
参考例１９、２０〜２２を用い参考例２３〜２５と同様にして各種ハライドやボロン酸誘導体と反応させ、表５に示す化合物を合成した。
【０１６２】
【表５】

【０１６３】
＜参考例３２＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（６−エトキシベンゾチアゾール−２−イルスルフィニルメチル）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
【０１６４】
【化４８】

【０１６５】
参考例２３の化合物（３３６ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し０℃にて撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（９２．０ｍｇ）を加え２時間撹拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製し、目的物（２６５ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．４１（３Ｈ， ｓ）， １．４２（３Ｈ， ｓ）， １．４３（９Ｈ， ｓ）， １．４８（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．５０−１．５７（２Ｈ， ｍ）， １．７１−１．７４（２Ｈ， ｍ）， ２．６８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ３．６４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ３．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ４．１１（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．２４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ）， ４．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ）， ４．８８（１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．０１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １．５Ｈｚ）， ７．１２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．１５−７．１８（２Ｈ， ｍ）， ７．３７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ７．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
【０１６６】
＜参考例３３＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（６−エトキシベンゾチアゾール−２−イルスルフォニルメチル）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
【０１６７】
【化４９】

【０１６８】
上記実施例２３と３２の化合物の混合物を常温下にて上記実施例と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．４１（３Ｈ， ｓ）， １．４２（３Ｈ， ｓ）， １．４３（９Ｈ， ｓ）， １．４８（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．５２−１．５７（２Ｈ， ｍ）， １．７０−１．７３（２Ｈ， ｍ）， ２．６７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ３．６３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ３．８６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ４．１２（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．６４（２Ｈ， ｓ）， ４．８７（１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．０８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ）， ７．１２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．２３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２．０Ｈｚ）， ７．２７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ７．３２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．１０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
【０１６９】
＜実施例１＞
２−アミノ−２−［３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、２塩酸塩
【０１７０】
【化５０】

【０１７１】
参考例１２の化合物（５６．０ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し３ｍｏｌ／Ｌ塩酸含有酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、常温にて５時間撹拌した。溶媒を留去し、目的物（４２．８ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＦＡＢＭＳ： ３０３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯｄ_６） δ １．６０（４Ｈ， ｂｒ）， ２．６１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．４３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ３．４６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ７．２４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．３７−７．４１（４Ｈ， ｍ）， ７．７６−７．８１（２Ｈ， ｍ）， ８．７７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０１７２】
＜実施例２＞
２−アミノ−２−［３−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、塩酸塩
【０１７３】
【化５１】

【０１７４】
参考例２５の化合物（５３．２ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し１ｍｏｌ／ＬテロラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（０．４５ｍＬ）を加え、常温にて撹拌した。２時間後、水を反応液に加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：２）にて精製し、得られた化合物を実施例１と同様に反応させ目的物（２５．０ｍｇ）を淡褐色アモルファスとして得た。
ＦＡＢＭＳ： ３５２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯｄ_６） δ １．５６（４Ｈ， ｂｒｓ）， ２．５４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．３９−３．４７（４Ｈ， ｍ）， ５．３０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ６．９１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．０Ｈｚ， Ｊ＝８．３ＨｚＨｚ）， ６．９７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．２１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．４５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．５１−７．６０（２Ｈ， ｍ）， ７．６８（２Ｈ， ｂｒｓ）， ７．７０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， Ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１７５】
＜実施例３−１５＞
参考例１０〜１１、１３、２３〜２４、２６〜３３の化合物を用い、実施例１または２と同様に反応させ表６に示す化合物を合成した。
【０１７６】
【表６】

【０１７７】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
【０１７８】
＜実験例＞ マウス宿主対移植片拒絶反応に対する被験化合物の抑制作用
トランスプランテーション（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、第５５巻、第３号、第５７８−５９１頁，１９９３年．に記載の方法を参考にして行った。ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス６〜１８週齢（日本チャールス・リバーまたは日本エスエルシー）から脾臓を採取した。脾臓は、ＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマ、ギブコまたは岩城硝子）中に取り出し、スライドグラス２枚ですり潰しセルストレーナー（７０ミクロン、ファルコン）を通過させることにより脾細胞浮遊液にした。この脾細胞浮遊液を遠心して上清を除去した後、塩化アンモニウム−トリス等張緩衝液を加えて赤血球を溶血させた。ＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に浮遊した。これに最終濃度が２５μｇ／ｍＬとなるようにマイトマイシンＣ（協和醗酵）を加え、３７℃、５％ＣＯ_２下で３０分間培養した。ＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に２．５×１０^８個／ｍＬとなるように浮遊し、これを刺激細胞浮遊液とした。刺激細胞浮遊液２０μＬ（５×１０^６個／匹）を、２７Ｇ針およびマイクロシリンジ（ハミルトンまたは日本エスエルシー）を用いてＣ３Ｈ／ＨｅＮ系雄性マウス６〜８週齢（日本クレア）の右後肢足蹠部皮下に注射した。正常対照群には、ＲＰＭＩ−１６４０培地のみを注射した。４日後に、右膝下リンパ節を摘出し、メトラーＡＴ２０１型電子天秤（メトラー・トレド）を用いて重量を測定した。被験化合物は、刺激細胞注射日から３日後まで、１日１回、計４回、連日腹腔内投与した。対照群には、被験化合物の調製に用いたものと同じ組成の溶媒を投与した。結果を表１１に示す。
なお、抑制率は下記の計算式を用いて算出した。
【０１７９】
【数１】

【０１８０】
【表７】

【０１８１】
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物は動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【０１８２】
【発明の効果】
上述のように、本発明は、アミノプロパンジオール側鎖を有するベンゼン誘導体、特にナフタレン環や芳香族ヘテロ環と硫黄原子や酸素原子などのスペーサーを介して連結させたアミノプロパンジオール側鎖を有するベンゼン誘導体に強力な免疫抑制作用を有することを見出したものである。このような免疫抑制作用を有する化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬、自己免疫疾患の予防または治療薬、関節リウマチの予防または治療薬、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療薬及び気管支喘息または花粉症の予防または治療薬として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a benzene derivative useful as an immunosuppressant, an addition salt thereof, and a hydrate thereof.
[0002]
[Prior art]
[Patent Document 1] WO94 / 08943 pamphlet
[Patent Document 2] Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-257602
[Patent Document 3] Pamphlet of WO02 / 06268
[Patent Document 4] JP-A-2002-53575
[Patent Document 5] JP-A-2002-167382
[Patent Document 6] JP-A-2002-316985
[0003]
Immunosuppressants are widely used for the treatment of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, nephritis, knee osteoarthritis, systemic lupus erythematosus, chronic inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease, and allergic diseases such as asthma and dermatitis. Have been. In particular, in recent medical practice where transplantation of tissues and organs has been performed with the advancement of medical technology, how well rejection after transplantation can be controlled depends on how well transplantation can be controlled. We know the success and the immunosuppressants also play a very important role in this area.
[0004]
In organ transplantation, antimetabolites represented by azathioprine and mycophenolate mofetil, calcineurin inhibitors represented by cyclosporin A and tacrolimus, and corticosteroids represented by prednisolone are used. However, some of these drugs are inadequately effective, and some require monitoring of blood levels of the drug in order to avoid serious side effects such as renal impairment. Is not always satisfactory.
[0005]
Furthermore, in order to reduce the side effects of immunosuppressive drugs and obtain sufficient immunosuppressive action, multidrug combination therapy using multiple drugs with different mechanisms of action is common, and the effect differs from that of the aforementioned immunosuppressants. The development of new types of drugs with a mechanism is also desired.
[0006]
In order to solve such problems, the present inventors focused on benzene derivatives and searched for a new type of immunosuppressant.
[0007]
Aminopropanediol derivatives are disclosed in Patent Literatures 1 and 2 as immunosuppressants, but a benzene ring having an aminopropanediol side chain, a naphthalene ring, or an aromatic heterocycle, which is a feature of the present invention. It has not been known that a derivative in which rings are linked via a spacer such as a sulfur atom or an oxygen atom exhibits an excellent immunosuppressive effect. Patent Documents 3, 4, 5, and 6 disclose derivatives as immunosuppressants in which a thiophene ring or a benzothiophene ring is linked to an amino alcohol side chain. However, they differ in structure from the compound of the present application.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a benzene derivative which has an excellent immunosuppressive action and has few side effects.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies on immunosuppressive agents having a different mechanism of action from antimetabolites and calcineurin inhibitors, and as a result, they differed in structure from previously known immunosuppressants. Novel benzene derivatives, especially those in which a benzene ring having an aminopropanediol side chain is linked to a naphthalene ring or an aromatic heterocycle via a spacer such as a sulfur atom or an oxygen atom, have strong immunosuppressive effects. Heading, the present invention has been completed.
[0010]
That is, the present invention relates to the general formula (1)
[0011]
Embedded image

[0012]
[Wherein, Ar represents a naphthalene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring optionally having a substituent, a quinoline ring optionally having a substituent, a benzothiazole ring optionally having a substituent or a substituent. Shows a benzothiophene ring which may be
R₁ Represents a hydrogen atom or a halogen atom,
X is an oxygen atom, a sulfur atom, -SO-, -SO₂ -, -CH₂ O-, -CH₂ S-, -CH₂ SO-, -CH₂ SO₂ -, -OCH₂ -, -SCH₂ -, -SOCH₂ -Or -SO₂ CH₂ -
n represents an integer of 1 to 4]
An immunosuppressant comprising at least one of a benzene derivative, a pharmacologically acceptable salt and a hydrate thereof, characterized by being represented by the following formula:
[0013]
For more information
(I) The present invention provides a compound represented by the general formula (1)
[0014]
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[0015]
[Wherein Ar, R₁ , X and n are as defined above], a pharmaceutically acceptable salt and a hydrate thereof,
(II) General formula (1a)
[0016]
Embedded image

[0017]
[Wherein, R₂ Represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group or a benzyloxy group;₁ , X and n are the same as defined above], and a pharmaceutically acceptable salt and a hydrate thereof, and
(III) At least one of the compounds described in (I) to (II) is used as an active ingredient.
It is an immunosuppressant.
[0018]
The general formulas (1) and (1a) in the present invention are novel compounds.
[0019]
As preferred compounds of the present invention,
1) 2-amino-2- [3- [4- (5-benzyloxybenzothiazol-2-ylsulfanyl) -2-chlorophenyl] propyl] propane-1,3-diol,
2) 2-amino-2- [3- [4- (6-ethoxybenzothiazol-2-ylsulfanylmethyl) -2-chlorophenyl] propyl] propane-1,3-diol,
3) 2-amino-2- [3- [4- (6-ethoxybenzothiazol-2-ylsulfinylmethyl) -2-chlorophenyl] propyl] propane-1,3-diol, or
4) The benzene derivative according to claim 1, which is 2-amino-2- [3- [4- (benzothiazol-2-ylmethoxy) -2-chlorophenyl] propyl] propane-1,3-diol, and their drugs. Physically acceptable salts and hydrates thereof are mentioned.
[0020]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0021]
Pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by the general formula (1) in the present invention include hydrochloride, hydrobromide, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, citrate And acid addition salts such as tartrate.
[0022]
In the general formula (1) of the present invention, the “halogen atom” represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and includes “a pyrimidine ring which may have a substituent”, and “having a substituent”. A quinoline ring which may be substituted, a benzothiazole ring which may have a substituent, and a benzothiophene ring which may have a substituent may be a benzyloxy group or a halogen-substituted Preferred are lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms and lower alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms. The "lower alkyl group" includes, for example, straight-chain or branched hydrocarbons having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and t-butyl.
[0023]
According to the present invention, the compound represented by the general formula (1) can be produced, for example, by the following route.
[0024]
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[0025]
Formula (3) in synthesis route 1
[0026]
Embedded image

[0027]
[Wherein, R₃ Represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, Boc represents a t-butoxycarbonyl group, and Ar and R₁ , X and n are as described above]
The compound represented by the general formula (2)
[0028]
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[0029]
[Wherein, A represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and Ar, R₁ , X and n are as described above]
And a compound represented by the general formula (5)
[0030]
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[0031]
[Wherein, R₃ And Boc are as described above]
Can be produced by allowing the compound represented by the formula to act in the presence of a base (Step A).
[0032]
The reaction is performed using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF) or the like as a reaction solvent, and sodium hydride, potassium hydride, sodium alkoxide, The reaction can be carried out in the presence of an inorganic base such as potassium alkoxide, potassium carbonate, sodium carbonate and the like, at a reaction temperature of 0 ° C to reflux under heating, preferably at 80 ° C to 100 ° C.
[0033]
In the synthesis route 1, the general formula (4)
[0034]
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[0035]
[Wherein Ar, R₁ , X, Boc and n are as described above]
Can be produced by reducing the compound represented by the general formula (3) (Step B).
[0036]
The reaction is borane (BH₃ ) Or an alkylborane derivative such as 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN), diisobutylaluminum hydride ((iBu)₂ 2AlH), sodium borohydride (NaBH)₄ ), A metal hydride complex such as lithium aluminum hydride (LiAlH4), preferably lithium borohydride (LiBH₄ ), Using THF, 1,4-dioxane, ethanol, methanol or the like as a reaction solvent, and the reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C. to heating under reflux, preferably at room temperature.
[0037]
The compound represented by the general formula (1) in the synthesis route 1 can be produced by acid-decomposing the compound represented by the general formula (4) (Step C).
[0038]
The reaction is performed in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or by mixing with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate. The reaction is carried out in a solution, and the reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C. to normal temperature.
[0039]
A compound in which X is an oxygen atom among the compounds represented by the general formula (1), that is, a compound represented by the general formula (1b)
[0040]
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[0041]
[Wherein Ar, R₁ And n are as described above.
Can also be produced by the following route.
[0042]
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[0043]
Formula (7) in synthesis route 2
[0044]
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[0045]
[Wherein, R₁ , R₃ , Boc and n are as described above]
The compound represented by the general formula (6)
[0046]
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[0047]
[Wherein, R₁ , A and n are as described above]
By reacting the compound represented by the formula with the compound represented by the formula (5) in the presence of a base (step D).
[0048]
The reaction uses methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF or the like as a reaction solvent in the presence of an inorganic base such as sodium hydride, potassium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, potassium carbonate or sodium carbonate. The reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 ° C to under reflux, preferably 80 ° C to 100 ° C.
[0049]
In the synthetic route 2, the general formula (8)
[0050]
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[0051]
[Wherein, R₁ , Boc and n are as described above]
Can be produced by reducing the compound represented by the general formula (7) (Step E).
[0052]
The reaction is BH₃ Alkylborane derivatives such as and 9-BBN, (iBu)₂ 2AlH, NaBH₄ , LiAlH₄ Metal-hydrogen complex compound, preferably LiBH₄ And THF, 1,4-dioxane, ethanol, methanol or the like as a reaction solvent, and the reaction can be performed at a reaction temperature of 0 ° C. to reflux under heating, preferably at normal temperature.
[0053]
In synthesis route 2, the general formula (9)
[0054]
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[0055]
[Wherein, R₄ , R₅ Is the same or different and represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, M represents a carbon atom or a silicon atom,₁ , Boc and n are as described above]
The compound represented by the general formula (8) is a compound represented by the general formula (8)
[0056]
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[0057]
[Wherein, R₄ And R₅ Is as described above]
Or the general formula (13)
[0058]
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[0059]
[Wherein, R₆ Represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;₄ And R₆ Is as described above] or the general formula (14)
[0060]
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[0061]
[Wherein, R₇ Represents a chlorine atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group;₄ And R₅ Is as described above]
(Step F).
[0062]
The reaction between the general formula (8) and the compound represented by the general formula (12) or (13) is performed in the presence of a Lewis acid such as zinc chloride, or camphorsulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, pyridinium paratoluenesulfonic acid, or the like. The reaction can be carried out at normal temperature to 100 ° C. in the presence of an acid catalyst without using a solvent or using DMF, THF or methylene chloride as a reaction solvent.
[0063]
The reaction with the general formula (14) is carried out in the presence of a base such as triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine or imidazole, using DMF, THF, methylene chloride, chloroform or acetonitrile as a reaction solvent. Can be performed at 0 ° C to 100 ° C.
[0064]
In the synthetic route 2, the general formula (10)
[0065]
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[0066]
[Wherein, R₁ , R₄ , R₅ , Boc, M and n are as described above]
Can be produced by hydrogenolyzing the compound represented by the general formula (9) (Step G).
[0067]
The reaction is carried out in the presence of palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon, etc., which are catalytic reduction catalysts, in a solvent such as ethanol, methanol, THF, DMF, ethyl acetate, etc., under normal pressure to hydrogen pressure under pressure. At room temperature to 100 ° C.
[0068]
In the reaction route 2, the general formula (11)
[0069]
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[0070]
[Wherein Ar, R₁ , R₄ , R₅ , Boc, M and n are as described above]
The compound represented by the general formula (10) and the compound represented by the general formula (15)
[0071]
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[0072]
[Wherein, Ar is as described above]
Or a compound represented by the general formula (16)
[0073]
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[0074]
[Wherein, Ar and A are as described above]
By reacting the compound represented by the formula (Step H).
[0075]
In the case of the general formula (15), the reaction is carried out at room temperature in the presence or absence of molecular sieves using methylene chloride or chloroform as a reaction solvent using copper acetate as a reactant in the presence of a base such as triethylamine. It can be carried out.
[0076]
The reaction with the general formula (16) is carried out using DMF, 1,4-dioxane, DMSO or the like as a reaction solvent in the presence of an organic base such as triethylamine or pyridine or an inorganic base such as sodium hydride, sodium carbonate or potassium carbonate. , 80 ° C to 140 ° C.
[0077]
In the synthesis route 2, the compound represented by the general formula (1b) can be produced by decomposing the compound represented by the general formula (11) by acid or by desilylation followed by acid decomposition.
[0078]
The reaction is performed in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or by mixing with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, ethyl acetate, and 1,4-dioxane. The reaction is carried out in a solution, and the reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C. to normal temperature.
[0079]
When M is a silicon atom, THF, DMF, 1, 4-dioxane or the like was used as a solvent, and potassium fluoride, cesium fluoride, and tetrabutylammonium fluoride were allowed to act at 0 ° C. to room temperature. Thereafter, it is desirable to wipe off the above-mentioned acid decomposition reaction.
[0080]
Among the compounds represented by the general formula (1), a compound in which X is -CH2O-, that is, a compound represented by the general formula (1c)
[0081]
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[0082]
[Wherein Ar, R₁ , Boc and n are as described above] can also be produced by the synthesis route 3.
[0083]
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[0084]
In the synthesis route 3, the general formula (17)
[0085]
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[0086]
[Wherein, Ar, Y, R₁ , R₄ , R₅ , Boc, M and n are as described above], the compound represented by the general formula (10) and the compound represented by the general formula (18)
[0087]
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[0088]
[Wherein Ar and A are as described above], and can be produced by reacting the compound (Step J).
[0089]
The reaction is carried out at room temperature in a solvent such as THF, DMF, 1,4-dioxane or DMSO in the presence of an organic base such as triethylamine or pyridine or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate or potassium carbonate. ~ 100 ° C.
[0090]
In the synthesis route 3, the compound represented by the general formula (1c) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (17) to acid decomposition or desilylation followed by acid decomposition (step K). .
[0091]
The reaction is performed in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or by mixing with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, ethyl acetate, and 1,4-dioxane. The reaction is carried out in a solution, and the reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C. to normal temperature.
[0092]
When M is a silicon atom, THF, DMF, 1, 4-dioxane or the like was used as a solvent, and potassium fluoride, cesium fluoride, and tetrabutylammonium fluoride were allowed to act at 0 ° C. to room temperature. Thereafter, it is desirable to wipe off the above-mentioned acid decomposition reaction.
[0093]
In the compound represented by the general formula (1), X is -OCH₂ -Or -SCH₂ A compound represented by the general formula (1d)
[0094]
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[0095]
[Wherein, Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, and Ar, R₁ And n are as described above.
Can also be produced by the following synthesis route 4.
[0096]
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[0097]
In synthesis route 4, general formula (20)
[0098]
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[0099]
[Wherein, R₁ , R₃ , Boc and n are as described above]
The compound represented by the general formula (19)
[0100]
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[0101]
[Wherein A, R₁ And n are as described above.
And the compound represented by the general formula (5) in the presence of a base (step L).
[0102]
The reaction uses methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF or the like as a reaction solvent in the presence of an inorganic base such as sodium hydride, potassium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, potassium carbonate or sodium carbonate. The reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 ° C to under reflux, preferably 80 ° C to 100 ° C.
[0103]
In synthesis route 4, general formula (21)
[0104]
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[0105]
[Wherein, R₁ , Boc and n are as described above]
Can be produced by reducing the compound represented by the general formula (20) (Step M).
[0106]
The reaction is BH₃ Alkylborane derivatives such as and 9-BBN, (iBu)₂ 2AlH, NaBH₄ , LiAlH₄ Metal-hydrogen complex compound, preferably LiBH₄ And THF, 1,4-dioxane, ethanol, methanol or the like as a reaction solvent, and the reaction can be performed at a reaction temperature of 0 ° C. to reflux under heating, preferably at normal temperature.
[0107]
In synthesis route 4, general formula (22)
[0108]
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[0109]
[Wherein, R₁ , R₄ , R₅ , Boc and n are as described above]
Can be produced by reacting the compound represented by the above general formula (21) with the compound represented by the above general formula (12) or (13) (Step N).
[0110]
The reaction is carried out in the presence of a Lewis acid such as zinc chloride, or in the presence of an acid catalyst such as camphorsulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, or pyridinium paratoluenesulfonic acid, without solvent or using DMF, THF, or methylene chloride as a reaction solvent. The reaction temperature can be from room temperature to 100 ° C.
[0111]
In synthesis route 4, general formula (23)
[0112]
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[0113]
[Wherein A, R₁ , R₄ , R₅ , Boc and n are as described above]
Can be produced by converting the compound represented by the general formula (22) into a halogen after desilylation (Step O).
[0114]
The reaction is carried out using a commonly used desilylating agent such as tetrabutylammonium fluoride, and then carbon tetrachloride or carbon tetrabromide or iodine is reacted with THF or the like in the presence of imidazole or triphenylphosphine. The reaction can be carried out at 0 ° C. to ordinary temperature using an organic solvent, and in some cases, under reflux with heating.
[0115]
In the synthesis route 4, the general formula (24)
[0116]
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[0117]
[Wherein Ar, R₁ , R₄ , R₅ , Y, Boc and n are as described above]
Is a compound represented by the general formula (23) and a compound represented by the general formula (25)
[0118]
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[0119]
[Wherein, Ar and Y are as described above]
Can be produced by reacting a compound represented by the formula (Step P).
[0120]
The reaction is carried out at room temperature in a solvent such as THF, DMF, 1,4-dioxane or DMSO in the presence of an organic base such as triethylamine or pyridine or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate or potassium carbonate. ~ 100 ° C.
[0121]
The compound represented by the general formula (1d) in the synthesis route 4 can be produced by acid-decomposing the compound represented by the general formula (24) (Step Q).
[0122]
The reaction is performed in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or by mixing with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate. The reaction is carried out in a solution, and the reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C. to normal temperature.
[0123]
In each of the general formulas, an SO group or SO₂ Compounds containing groups can also be prepared by oxidizing compounds containing S groups.
[0124]
The reaction was carried out using 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF, methylene chloride, chloroform or the like as a reaction solvent, potassium permanganate, m-chloroperbenzoic acid, or aqueous hydrogen peroxide as an oxidizing agent. It can be carried out under heating and reflux, preferably at ordinary temperature.
[0125]
【Example】
Next, the present invention will be described with reference to specific examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0126]
<Reference Example 1>
Ethyl 2-t-butoxycarbonylamino-5- [4- (pyridin-4-yloxy) phenyl] -2-ethoxycarbonylpentanoate
[0127]
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[0128]
Under an argon stream, sodium-t-butoxide (251 mg) was added to a solution of diethyl 2-t-butoxycarbonylaminomalonate (719 mg) in THF (40 mL) and DMF (4 mL) at room temperature. After stirring at 80 ° C. for 30 minutes, the temperature was returned to room temperature, and a solution of (4-pyridin-4-yloxy) phenylpropyl iodide (590 mg) in THF (20 mL) was added dropwise. Thereafter, the mixture was heated under reflux for 4 hours, poured into ice water, and extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated saline in this order, the extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: AcOEt = 1: 1) to obtain the desired product (125 mg) as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ 1.) δ 1.24 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.51-1.56 (2H, m), 2.34 (2H, brs), 66 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.17-4.26 (4H, m), 5.95 (1H, brs), 6.81 (2H, dd, J = 4.9, 1) 0.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.44 (2H, dd, J = 4.9, 1. 5 Hz).
[0129]
<Reference Examples 2 to 7>
The compounds shown in Table 1 were synthesized by condensing diethyl 2-t-butoxycarbonylaminomalonate with various halogen derivatives.
[0130]
[Table 1]

[0131]
<Reference Example 8>
2-tert-butoxycarbonylamino-2-[(4-benzyloxyphenyl) propyl] propane-1,3-diol
[0132]
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[0133]
The compound of Reference Example 2 (4.19 g) was dissolved in THF (100 mL), and lithium borohydride (1.83 g) was added with stirring at 0 ° C. Subsequently, ethanol (2 mL) was added, and the mixture was stirred overnight while gradually warming to room temperature, and ice water was added to the reaction solution, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was adjusted to pH 3 with 10% aqueous citric acid and extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated saline in this order, the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) Δ 1.43 (9H, s), 1.50-1.70 (4H, m), 2.52-2.57 (2H, m), 3.57 (2H, d, J = 11.2 Hz) ), 3.82 (2H, d, J = 11.2 Hz), 4.86 (2H, brs), 5.04 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.44 (5H, m).
[0134]
<Reference Examples 9 to 14>
The compounds of Reference Examples 1 and 3 to 7 were used. The compounds shown in Table 2 were synthesized in the same manner as in Example 8 above.
[0135]
[Table 2]

[0136]
<Reference Example 15>
5-[(4-benzyloxy) phenyl] propyl-5-t-butoxycarbonylamino-2,2-di-t-butyl-1,3,2-dioxasilane
[0137]
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[0138]
In a DMF (30 mL) solution of the compound of Reference Example 8 (1.50 g) and 2,6-lutidine (0.84 mL), di-t-butylsilyl-bistrifluoromethanesulfonate (1.67 g) in methylene chloride (5 mL) was added. ) The solution was slowly added dropwise at 0 ° C. After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated saline, it was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1) to obtain the desired products (1.67 g) as colorless powders.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) Δ 1.04 (9H, s), 1.06 (9H, s), 1.42 (9H, s), 1.46-1.56 (4H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.88 (2H, d, J = 11.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 11.2 Hz), 4.90 (1H, brs), 5.04 ( 2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.31-7.44 (5H, m).
[0139]
<Reference Example 16>
5-tert-butoxycarbonylamino-5- [2-chloro-4- (hydroxymethyl) phenyl] propyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane
[0140]
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[0141]
The compound of the reference example (4.02 g) and 2,2-dimethoxypropane (1.11 mL) were dissolved in DMF (25 mL), p-toluenesulfonic acid (78.4 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. After adding ice water and extracting with ethyl acetate, the mixture was washed with water and saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated (method A). The obtained residue was dissolved in THF (20 mL), a 1 mol / L solution of terabutylammonium fluoride in THF (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding ice water and extracting with ethyl acetate, the mixture was washed with water and saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentrating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: AcOEt = 2: 1) to obtain the desired product (2.81 g) as a colorless powder.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) Δ 1.41 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.52-1.60 (2H, m), 1.72-1.76 ( 2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.65 (2H, d, J = 12.2 Hz), 3.87 (2H, d, J = 12.2 Hz), 4.64 (2H, s), 4.88 (1H, br s), 7.15-7.20 (2H, m), 7.36 (1H, s).
[0142]
<Reference Examples 17-18>
The compounds shown in Table 3 were synthesized by reacting in the same manner as in Method A of Reference Example 16 using Reference Examples 8 and 9.
[0143]
[Table 3]

[0144]
<Reference Example 19>
5-tert-butoxycarbonylamino-5- [4- (bromomethyl) -2-chlorophenyl] propyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane
[0145]
Embedded image

[0146]
The compound of Reference Example 16 (2.81 g) was dissolved in methylene chloride (60 mL), and CBr was added at 0 ° C.₄ (2.82 g), PPh₃ (2.32 g) was added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1) to obtain the desired product (1.85 g) as a colorless powder.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) Δ 1.41 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1.52-1.60 (2H, m), 1.73-1.76 ( 2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.65 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.87 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.42 (2H, s), 4.88 (1H, brs), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz) ), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[0147]
<Reference Example 20>
5-tert-butoxycarbonylamino-5-[(4-hydroxy) phenyl] propyl-2,2-di-tert-butyl-1,3,2-dioxasilane
[0148]
Embedded image

[0149]
The compound of Reference Example 15 (1.67 g) was dissolved in ethanol (100 mL), 10% -Pd / C (200 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under hydrogen for 2 hours. After the catalyst was removed by filtration, the residue was concentrated to give the desired product (1.41 g) as a pale brown amorphous.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) Δ 1.04 (9H, s), 1.06 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.47-1.61 (4H, m), 2.49 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.88 (2H, d, J = 11.3 Hz), 4.22 (2H, d, J = 11.3 Hz), 4.88 (1H, brs), 4.91 ( 1H, brs), 6.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.3 Hz).
[0150]
<Reference Examples 21-22>
The compounds shown in Table 4 were synthesized by reacting the compounds shown in Table 3 in the same manner as in Reference Example 20.
[0151]
[Table 4]

[0152]
<Reference Example 23>
5-tert-butoxycarbonylamino-5- [2-chloro-4- (6-ethoxybenzothiazol-2-ylsulfanylmethyl) phenyl] propyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane
[0153]
Embedded image

[0154]
The compound of Reference Example 19 (359 mg) was dissolved in DMF (5 mL), potassium carbonate (156 mg) and 6-ethoxy-2-mercaprobenzothiazole (159 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentrating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: AcOEt = 10: 1) to obtain the desired product (428) as a colorless powder (method B).
[0155]
<Reference Example 24>
5-tert-butoxycarbonylamino-5- [4- (2-trifluoromethylquinolin-4-yloxy) phenyl] propyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane
[0156]
Embedded image

[0157]
The compound of Reference Example 22 (1.10 g) and potassium carbonate (1.24 g) were added to a solution of 4-chloro-trifluoromethylquinoline (695 mg) in DMF (5 mL), and the mixture was stirred at 120 ° C. for 1 day. Water was added, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: AcOEt: 3: 1) to obtain the desired product (1.39 g) as a colorless powder (method C).
FABMS: 561 ([M + H]⁺ ).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) Δ 1.42 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.59-1.64 (2H, m), 1.75 (2H, m) , 2.69 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.67 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.91 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.90 ( 1H, brs), 6.83 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, s) t, J = 7.3 Hz), 7.85 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7) .3Hz).
[0158]
<Reference Example 25>
5-tert-butoxycarbonylamino-5- [4- (naphthalen-4-yloxy) phenyl] propyl-2,2-di-tert-butyl-1,3,2-dioxasilane
[0159]
Embedded image

[0160]
A solution of the compound of Reference Example 20 (200 mg), naphthalene-1-boronic acid (148 mg), molecular sieves 4A (400 mg), copper acetate (97.4 mg), triethylamine (0.12 mL), and methylene chloride (4 mL) were brought to room temperature. And stirred for one day. The insolubles were removed by filtration and then concentrated, and purified by silica gel column chromatography (hexane: AcOEt: 30: 1) to obtain the desired product (53.2 mg) as a pale yellow oil (Method D).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) Δ 1.05 (9H, s), 1.07 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.58 (4H, brs), 2.56 (2H, t, J = 6. 8 Hz), 3.90 (2H, d, J = 11.2 Hz), 4.23 (2H, d, J = 11.2 Hz), 4.91 (1H, brs), 6.90 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 1.0 Hz), 6.96 (2H, dt, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (1H) , T, J = 8.3 Hz), 7.46-7.53 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz). 3Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.3Hz).
[0161]
<Reference Examples 26 to 31>
Compounds shown in Table 5 were synthesized by reacting with various halides and boronic acid derivatives using Reference Examples 19 and 20 to 22 in the same manner as Reference Examples 23 to 25.
[0162]
[Table 5]

[0163]
<Reference Example 32>
5-tert-butoxycarbonylamino-5- [2-chloro-4- (6-ethoxybenzothiazol-2-ylsulfinylmethyl) phenyl] propyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane
[0164]
Embedded image

[0165]
The compound of Reference Example 23 (336 mg) was dissolved in methylene chloride (5 mL), m-chloroperbenzoic acid (92.0 mg) was added at 0 ° C. with stirring, and the mixture was stirred for 2 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: AcOEt = 5: 1) to obtain the desired product (265 mg) as a colorless amorphous.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) Δ 1.41 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.48 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.50-1. 57 (2H, m), 1.71-1.74 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.64 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.87 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.11 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.24 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.41 (1H) , D, J = 13.2 Hz), 4.88 (1H, brs), 7.01 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.1 Hz). 8 Hz), 7.15-7.18 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.3 Hz).
[0166]
<Reference Example 33>
5-tert-butoxycarbonylamino-5- [2-chloro-4- (6-ethoxybenzothiazol-2-ylsulfonylmethyl) phenyl] propyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane
[0167]
Embedded image

[0168]
A mixture of the compounds of Examples 23 and 32 was reacted at room temperature in the same manner as in the above Examples to obtain the desired product as a pale yellow powder.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃ ) Δ 1.41 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.48 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.52-1. 57 (2H, m), 1.70-1.73 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.63 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.86 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.12 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.64 (2H, s), 4.87 (1H, brs), 7. 08 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz) ), 7.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0169]
<Example 1>
2-amino-2- [3- [4- (pyridin-4-yloxy) phenyl] propyl] propane-1,3-diol, dihydrochloride
[0170]
Embedded image

[0171]
The compound of Reference Example 12 (56.0 mg) was dissolved in methanol (3 mL), and ethyl acetate (3 mL) containing 3 mol / L hydrochloric acid was added, followed by stirring at room temperature for 5 hours. The solvent was distilled off to obtain the desired product (42.8 mg) as a colorless amorphous.
FABMS: 303 ([M + H]⁺ )
¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd₆ ) Δ 1.60 (4H, br), 2.61 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.43 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.46 (2H, d, J) = 11.7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.37-7.41 (4H, m), 7.76-7.81 (2H, m), 8.77 (2H, d, J = 7.3 Hz).
[0172]
<Example 2>
2-amino-2- [3- [4- (naphthalen-1-yloxy) phenyl] propyl] propane-1,3-diol, hydrochloride
[0173]
Embedded image

[0174]
The compound of Reference Example 25 (53.2 mg) was dissolved in THF (1 mL), and a 1 mol / L solution of terabutylammonium fluoride in THF (0.45 mL) was added, followed by stirring at room temperature. Two hours later, water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: AcOEt = 3: 2), and the obtained compound was reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the desired product (25.0 mg) as a pale brown amorphous. Was.
FABMS: 352 ([M + H]⁺ ).
¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd₆ ) Δ 1.56 (4H, brs), 2.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.39-3.47 (4H, m), 5.30 (2H, t, J = 4) 6.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 1.0 Hz, J = 8.3 HzHz), 6.97 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.51-7.60 (2H, m), 7.68 (2H, brs), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, D, J = 7.8 Hz).
[0175]
<Example 3-15>
Using the compounds of Reference Examples 10 to 11, 13, 23 to 24, and 26 to 33, the compounds were reacted in the same manner as in Example 1 or 2 to synthesize the compounds shown in Table 6.
[0176]
[Table 6]

[0177]
Next, results supporting the usefulness of the compound of the present invention will be shown by experimental examples.
[0178]
<Experimental example> Inhibitory effect of test compound on mouse host versus graft rejection
Transplantation, Vol. 55, No. 3, pp. 578-591, 1993. The procedure was carried out with reference to the method described in (1). Spleens were collected from BALB / c male mice 6-18 weeks of age (Charles River Japan or SLC Japan). The spleen was taken out in RPMI-1640 medium (Sigma, Gibco or Iwaki Glass), crushed with two slide glasses, and passed through a cell strainer (70 micron, Falcon) to obtain a spleen cell suspension. After removing the supernatant by centrifugation of the spleen cell suspension, ammonium chloride-tris isotonic buffer was added to lyse erythrocytes. After washing three times with RPMI-1640 medium by centrifugation, the cells were suspended in RPMI-1640 medium. To this was added mitomycin C (Kyowa Hakko) so that the final concentration was 25 μg / mL, and the mixture was added at 37 ° C. and 5% CO 2.₂ Incubated for 30 minutes under. After three times of centrifugal washing with RPMI-1640 medium, 2.5 × 10⁸ Cells / mL, and this was used as a stimulating cell suspension. 20 μL of the stimulated cell suspension (5 × 10⁶ Were injected subcutaneously into the right hind footpad of 6-8 week old C3H / HeN male mice (Clear Japan) using a 27G needle and a microsyringe (Hamilton or Japan SLC). The normal control group was injected with RPMI-1640 medium only. Four days later, the lymph node below the right knee was excised and weighed using a METTLER AT201 electronic balance (METTLER TOLEDO). The test compound was intraperitoneally administered once a day for a total of four times a day from the day of stimulator cell injection to three days later. The control group received a solvent having the same composition as that used for preparing the test compound. Table 11 shows the results.
The suppression rate was calculated using the following formula.
[0179]
(Equation 1)

[0180]
[Table 7]

[0181]
As described above, the effectiveness of the compound of the present invention represented by the general formula (1) was confirmed in an animal experimental model.
[0182]
【The invention's effect】
As described above, the present invention relates to a benzene derivative having an aminopropanediol side chain, particularly a benzene having an aminopropanediol side chain linked to a naphthalene ring or an aromatic heterocycle through a spacer such as a sulfur atom or an oxygen atom. It has been found that the derivative has a strong immunosuppressive action. Compounds having such an immunosuppressive action include drugs for preventing or treating rejection in organ transplantation and bone marrow transplantation, drugs for preventing or treating autoimmune diseases, drugs for preventing or treating rheumatoid arthritis, preventing psoriasis or atopic dermatitis. Or, it is useful as a therapeutic agent and an agent for preventing or treating bronchial asthma or hay fever.

Claims (10)

Translated fromJapanese

一般式（１）

［式中、Ａｒはナフタレン環、ピリジン環、置換基を有しても良いピリミジン環、置換基を有しても良いキノリン環、置換基を有しても良いベンゾチアゾール環又は置換基を有しても良いベンゾチオフェン環を示し、
Ｒ_１は水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２ＳＯ−、−ＣＨ_２ＳＯ_２−、−ＯＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２−、−ＳＯＣＨ_２−又は−ＳＯ_２ＣＨ_２−を示し、
ｎは１〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするベンゼン誘導体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。General formula (1)

[Wherein, Ar represents a naphthalene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring optionally having a substituent, a quinoline ring optionally having a substituent, a benzothiazole ring optionally having a substituent or a substituent. Shows a benzothiophene ring which may be
R₁ represents a hydrogen atom or a halogen atom,
X is an oxygen atom, a sulfur_{atom, -SO -, - SO 2 -} , - CH 2 O -, - CH 2 S -, - CH 2 SO -, - CH 2 SO 2 -, - OCH 2 -, - SCH 2 —, —SOCH₂ — or —SO₂ CH₂ —,
n represents an integer of 1 to 4]
And a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrate thereof.前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）

［式中、Ｒ_２は水素原子、低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ_１、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載のベンゼン誘導体とそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。The compound represented by the general formula (1) is represented by the general formula (1a)

[Wherein, R₂ represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group or a benzyloxy group, and R₁ , X and n are the same as defined above]
The benzene derivative according to claim 1, which is a compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.前記一般式（１）で示される化合物が、
１）２−アミノ−２−［３−［４−（５−ベンジルオキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−２−クロロフェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
２）２−アミノ−２−［３−［４−（６−エトキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル）−２−クロロフェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
３）２−アミノ−２−［３−［４−（６−エトキシベンゾチアゾール−２−イルスルフィニルメチル）−２−クロロフェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、又は
４）２−アミノ−２−［３−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−２−クロロフェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオールである請求項１に記載のベンゼン誘導体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。The compound represented by the general formula (1) is
1) 2-amino-2- [3- [4- (5-benzyloxybenzothiazol-2-ylsulfanyl) -2-chlorophenyl] propyl] propane-1,3-diol,
2) 2-amino-2- [3- [4- (6-ethoxybenzothiazol-2-ylsulfanylmethyl) -2-chlorophenyl] propyl] propane-1,3-diol,
3) 2-amino-2- [3- [4- (6-ethoxybenzothiazol-2-ylsulfinylmethyl) -2-chlorophenyl] propyl] propane-1,3-diol, or 4) 2-amino-2 The benzene derivative according to claim 1, which is-[3- [4- (benzothiazol-2-ylmethoxy) -2-chlorophenyl] propyl] propane-1,3-diol, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. And hydrates thereof.一般式（１）

［式中、Ａｒはナフタレン環、ピリジン環、置換基を有しても良いピリミジン環、置換基を有しても良いキノリン環、置換基を有しても良いベンゾチアゾール環又は置換基を有しても良いベンゾチオフェン環を示し、
Ｒ_１は水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２ＳＯ−、−ＣＨ_２ＳＯ_２−、−ＯＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２−、−ＳＯＣＨ_２−又は−ＳＯ_２ＣＨ_２−を示し、
ｎは１〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするベンゼン誘導体とそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤。General formula (1)

[Wherein, Ar represents a naphthalene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring optionally having a substituent, a quinoline ring optionally having a substituent, a benzothiazole ring optionally having a substituent or a substituent. Shows a benzothiophene ring which may be
R₁ represents a hydrogen atom or a halogen atom,
X is an oxygen atom, a sulfur_{atom, -SO -, - SO 2 -} , - CH 2 O -, - CH 2 S -, - CH 2 SO -, - CH 2 SO 2 -, - OCH 2 -, - SCH 2 —, —SOCH₂ — or —SO₂ CH₂ —,
n represents an integer of 1 to 4]
An immunosuppressant comprising at least one of a benzene derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof as an active ingredient.前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１ａ）

［式中、Ｒ_２は水素原子、低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ_１、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］
で表されるベンゼン誘導体とそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項４に記載の免疫抑制剤。The compound represented by the general formula (1) is represented by the general formula (1a)

[Wherein, R₂ represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group or a benzyloxy group, and R₁ , X and n are the same as defined above]
The immunosuppressant according to claim 4, wherein at least one of a benzene derivative represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof is used as an active ingredient.前記免疫抑制剤が、自己免疫疾患の予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。The immunosuppressant according to claim 4 or 5, wherein the immunosuppressant is a prophylactic or therapeutic drug for an autoimmune disease.前記免疫抑制剤が、関節リウマチの予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。The immunosuppressant according to claim 4 or 5, wherein the immunosuppressant is a prophylactic or therapeutic agent for rheumatoid arthritis.前記免疫抑制剤が、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。The immunosuppressant according to claim 4 or 5, wherein the immunosuppressant is a prophylactic or therapeutic agent for psoriasis or atopic dermatitis.前記免疫抑制剤が、気管支喘息または花粉症の予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。The immunosuppressant according to claim 4 or 5, wherein the immunosuppressant is a prophylactic or therapeutic agent for bronchial asthma or hay fever.前記免疫抑制剤が臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。The immunosuppressant according to claim 4 or 5, wherein the immunosuppressant is an agent for preventing or treating rejection in organ transplantation and bone marrow transplantation.