JP2004161716A - Jnk inhibitor - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new medicine having a JNK inhibiting action. <P>SOLUTION: A JNK inhibitor comprises a compound represented by formula (I) [wherein R is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted; X<SP>1</SP>and X<SP>2</SP>are each independently a 2-4C alkylene which may be substituted; X<SP>3</SP>is a direct bond, a 1-5C alkylene which may be substituted or a 2-4C alkenylene which may be substituted; Y is a direct bond or a divalent cyclic group which may be substituted; Q is a direct bond, O, S or NR<SP>1</SP>(R<SP>1</SP>is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted); L is a direct bond or C(=O)-NR<SP>2</SP>(R<SP>2</SP>is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted and the carbon atom is bound to Y and the nitrogen atom is bound to X<SP>2</SP>); a ring A is a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted; n is 0, 1 or 2] or its salt. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

Translated fromJapanese

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬として有用な縮合ピリミジンジオン骨格を有するｃ−Ｊｕｎ Ｎ−端末キナーゼ〔ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ （ＪＮＫ）〕阻害剤、ならびにＪＮＫ阻害作用を有する新規縮合ピリミジンジオン誘導体、その製造方法及び用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
哺乳類の細胞は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）・ファミリーメンバーを介するシグナルカスケードの活性化により、細胞外の刺激に応答する。ＭＡＰＫには、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ （ＪＮＫ） （別名：ストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ））、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ（ＥＲＫ）の３種があり、成長因子、サイトカイン、紫外線照射、ストレス誘導剤など様々なシグナルにより活性化される。ＭＡＰＫは、セリン・スレオニンキナーゼであることから、活性化ループにあるＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒ配列のスレオニンとチロシンの両方がリン酸化されることによって活性化される。ＭＡＰＫは、様々な転写因子をリン酸化・活性化することで、特定の遺伝子の発現を調節し、細胞外の刺激に対して特異的な応答を仲介している。
ＪＮＫにはｊｎｋ１、ｊｎｋ２およびｊｎｋ３の３つの遺伝子が同定されており、哺乳類では少なくとも１０種のアイソフォームが存在している（非特許文献１参照）。Ｊｎｋ１およびｊｎｋ２は多くの組織で発現しているが、ｊｎｋ３は脳で特異的に発現していることから、ＪＮＫ３は特に神経機能に関与する可能性がある。ストレス応答性ＭＡＰキナーゼファミリーのＪＮＫシグナル伝達系は，浸透圧変化、ＤＮＡ損傷、アニソマイシン、熱ショック、紫外線照射、虚血、炎症性サイトカインなどや、アポトーシス誘導に関わる様々なストレス刺激によって活性化されることから、ストレス応答を担う主要な細胞内情報伝達経路を構成すると考えられている（非特許文献２参照）。活性化されたＪＮＫは、ｃ−Ｊｕｎ，ＡＴＦ−２，Ｅｌｋ１，ｐ５３やｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｄｏｍａｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ （ＤＥＮＮ）など各種転写因子や細胞死（アポトーシス）シグナルを活性化することで、特定遺伝子の転写活性を規制し、あるいはアポトーシスを誘導して、各種ストレスなどの環境変化に応答している（非特許文献３参照）。癌、細胞死、アレルギー、喘息、心疾患、自己免疫性疾患、虚血性疾患、炎症、神経変性疾患など様々な病態や疾患においてＪＮＫの慢性的な活性化が見られることから、ＪＮＫの活性化がこれら疾患の発病や増悪に密接に関与していることが示唆されている。〔本明細書中では、このようなＪＮＫの活性化が関与する病態または疾患を「ＪＮＫ関連病態または疾患」と表す。〕
ＪＮＫと各種ＪＮＫ関連病態または疾患の関係としては、例えば、心筋細胞においては、伸展刺激や虚血によりＪＮＫが活性化し、ストレスシグナルを伝達している事が知られている。ＪＮＫは、カテコラミン、アンジオテンシンＩＩやエンドセリンによっても活性化され、心肥大や線維化に関与する因子（ＢＮＰ／ＡＮＰ、ＴＮＦ−α、ＴＧＦ−β、ＭＭＰｓなど）の発現を調節している（非特許文献４〜６参照）。最近になって、心筋梗塞発症後、心不全患者の心臓ＪＮＫ活性が上昇している事や、ＭＫＫ７（ＪＮＫ選択的キナーゼ）心臓過剰発現マウスが心不全を呈する事が報告され、心不全進行過程でのＪＮＫの関与が示唆されている（非特許文献７参照）。また、圧負荷心肥大モデルにおいてドミナントネガティブによるＪＮＫ阻害は、血圧に影響することなく心肥大を抑制する事が報告されている（非特許文献８参照）。さらに、虚血・再灌流モデルにおいて、ドミナントネガティブＭＫＫ７はＪＮＫ活性を低下させ、心筋細胞死を抑制する事が報告されている。このことから、ＪＮＫの阻害薬は虚血性心疾患、心不全、心筋梗塞予後ならびに心肥大の治療に有効である可能性がある。
ＪＮＫはＩＬ−２のプロモーターを活性化することで、Ｔ−細胞活性化に重要な役割を果たしている。また最近のノックアウトマウスを用いた実験から、ＪＮＫはＴｈ１とＴｈ２細胞の分化にも重要な役割を果たしていることが報告されている。したがって、ＪＮＫの阻害薬は病的免疫疾患の治療に有効である可能性がある（非特許文献９〜１３参照）。
リュウマチ患者の滑膜細胞ではＪＮＫが活性化されており、ＪＮＫがＩＬ−１刺激滑膜細胞におけるＭＭＰ遺伝子の発現を調節していることから、リュウマチ患者の関節破壊にＪＮＫが大きく関与していることが報告されている（非特許文献１４参照）。このことから、ＪＮＫの阻害薬はリュウマチの治療に有効である可能性がある。
ＪＮＫ３ノックアウトマウスでは、カイニン酸の多量投与による神経細胞のアポトーシスに抵抗することから、ＪＮＫ３はグルタメート型の神経毒性発現において重要な役割を果たしている（非特許文献１５参照）。また、ＪＮＫ３は低酸素または虚血状態の神経細胞において活性化されてアポトーシスを引き起こす。これらのことからＪＮＫの阻害薬はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病のような神経変性疾患または虚血、出血性の脳卒中の治療に有効である可能性がある。
これまで、ＪＮＫ阻害作用を有する化合物は、例えばインドリノン誘導体が特許文献１、特許文献２及び特許文献３に、ウラシル誘導体が特許文献４に、イソキサゾール誘導体が特許文献５に、チオフェンスルホンアミド誘導体が特許文献６、特許文献７及び特許文献８に、ピラゾロアントロン誘導体が特許文献９に、ピリミジルイミダゾール誘導体が特許文献１０にそれぞれ開示されている。しかしながら、これまでＪＮＫ阻害作用を有する縮合ピリミジンジオン誘導体は報告されていない。
【０００３】
【特許文献１】
国際公開第９９／３５９０６号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第９９／３５９０９号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第９９／３５９２１号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第００／７５１１８号パンフレット
【特許文献５】
国際公開第０１／１２６２１号パンフレット
【特許文献６】
国際公開第０１／２３３７８号パンフレット
【特許文献７】
国際公開第０１／２３３７９号パンフレット
【特許文献８】
国際公開第０１／２３３８２号パンフレット
【特許文献９】
国際公開第０１／１２６０９号パンフレット
【特許文献１０】
国際公開第０１／９１７４９号パンフレット
【非特許文献１】
「ＥＭＢＯ ジャーナル（ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ），１９９６年，第１５巻，ｐ．２７６０−２７７０」
【非特許文献２】
「ビオケミカ・エト・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ）， １９９７年，第１３３３巻，ｐ．Ｆ８５−Ｆ１０４」
【非特許文献３】
「プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ），１９９８年， 第９５巻，ｐ．２５８６−２５９１」
【非特許文献４】
「ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）， 第２７０巻，ｐ．２９７１０−２９７１７」
【非特許文献５】
「ＦＡＳＥＢ ジャーナル（ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ）， １９９６年，第１０巻， ｐ．６３１−６３６」
【非特許文献６】
「サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）， １９９７年，第８０巻， ｐ．１３９−１４６」
【非特許文献７】
「ジャーナル・オブ・モレキュラー・アンド・セルラー・カーディオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）， １９９９年，第３１巻， ｐ．１４２９−１４３４」
【非特許文献８】
「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）， １９９９年，第１０４巻， ｐ．３９１−３９８」
【非特許文献９】
「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）， １９９９年，第１６２巻，ｐ．３１７６−３１８７」
【非特許文献１０】
「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）， １９９８年，第２８巻， ｐ．３８６７−３８７７」
【非特許文献１１】
「ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）， １９９７年，第１８６巻， ｐ．９４１−９５３」
【非特許文献１２】
「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）， １９９６年， 第２６巻， ｐ．９８９−９９４」
【非特許文献１３】
「カレント・バイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ）， １９９９年， 第９巻， ｐ．１１６−１２５」
【非特許文献１４】
「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）， ２００１年，第１０８巻， ｐ．７３−８１」
【非特許文献１５】
「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）， １９９７年，第３８９巻， ｐ．８６５−８７０」
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記ＪＮＫ阻害作用を有する化合物は、ＪＮＫ阻害作用が必ずしも十分ではなく、また他のキナーゼ阻害作用との選択性が不十分であるなど、有効性や副作用の危険性などの安全面で問題が残っている。また、物性（安定性、溶解性など）、経口吸収性やターゲット臓器への移行性などが十分ではないため、医薬として実用上満足な結果が得られているとは言えず、ＪＮＫ関連病態または疾患に有効な医薬として優れたＪＮＫ阻害剤の開発が切望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ＪＮＫ関連病態または疾患の予防又は治療薬として、縮合ピリミジンジオン骨格を有する有用でかつ安全なＪＮＫ阻害剤を提供するものである。
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、縮合ピリミジンジオン骨格を有する化合物またはその塩がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたＪＮＫ特異的阻害活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のＪＮＫ関連病態または疾患の予防ならびに治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は
（１）式（Ｉ）
【化６】

〔式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立して置換されていてもよいＣ_２−４アルキレンを示し、Ｘ^３は結合手、置換されていてもよいＣ_１−５アルキレンまたは置換されていてもよいＣ_２−４アルケニレンを示し、Ｙは結合手または置換されていてもよい二価の環状基を示し、Ｑは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^１−（Ｒ^１は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、Ｌは結合手または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２−（Ｒ^２は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、炭素原子はＹと、窒素原子はＸ^２と結合する。）を示し、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、ｎは０、１または２を示す。〕で表される化合物若しくはその塩又はそのプロドラッグを含有することを特徴とするＪＮＫ阻害剤；
（２）式（Ｉ）
【化７】

〔式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立して置換されていてもよいＣ_２−４アルキレンを示し、Ｘ^３は結合手、置換されていてもよいＣ_１−５アルキレンまたは置換されていてもよいＣ_２−４アルケニレンを示し、Ｙは結合手または置換されていてもよい二価の環状基を示し、Ｑは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^１−（Ｒ^１は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、Ｌは結合手または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２−（Ｒ^２は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、炭素原子はＹと、窒素原子はＸ^２と結合する。）を示し、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、ｎは０、１または２を示す。ただし、環Ａはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレンでない。〕で表される化合物またはその塩；
（３）前記（２）記載の化合物のプロドラッグ；
（４）環Ａが置換されていてもよい１ないし３環性の含窒素複素環である前記（２）記載の化合物；
（５）環Ａが置換されていてもよい縮合ピリジンまたは置換されていてもよい縮合ピリミジンである前記（２）記載の化合物；
（６）環Ａが式
【化８】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される三環性縮合含窒素複素環である前記（２）記載の化合物；
（７）環Ｂおよび環Ｃがそれぞれ独立して、それぞれ置換されていてもよく部分的に飽和していてもよいピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環またはトリアジン環である前記（６）記載の化合物；
（８）式
【化９】

が式
【化１０】

〔式中、環Ｂ’および環Ｃ’はそれぞれ置換されていてもよく、その他の記号は前記と同意義を示す。〕である前記（６）記載の化合物；
（９）Ｒが水素原子、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である前記（２）記載の化合物；
（１０）Ｘ^１が−（ＣＨ_２）_３−である前記（２）記載の化合物；
（１１）ｎが２である前記（２）記載の化合物；
（１２）Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（炭素原子はＹと、窒素原子はＸ^２と結合する。）である前記（２）記載の化合物；
（１３）Ｙが１，４−フェニレン基、１，３−フェニレン基、ピリジン−２，５−ジイル基またはチオフェン−２，５−ジイル基である前記（２）記載の化合物；
（１４）Ｙが置換されていてもよい二価の環状基であり、環Ａが置換されていてもよい芳香族単環式含窒素複素環である前記（２）記載の化合物；
（１５）芳香族単環式含窒素複素環がピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾールまたはトリアゾールである前記（１４）記載の化合物；
（１６）Ｑが−Ｓ−である前記（２）記載の化合物；
（１７）Ｑが−Ｓ−であり、環Ａが置換されていてもよい芳香族二環性縮合含窒素複素環である前記（２）記載の化合物；
（１８）２−（キナゾリン−４−イルスルファニル）− Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセタミド、４−（キナゾリン−４−イルスルファニル）− Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、４−［２−（チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−イルスルファニル］−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセタミド、２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセタミド、４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）− Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニルメチル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（６−フェニルアセチルアミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、７−［４−（３−メチル−１，４，７ｂ−トリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−２−イルスルファニル）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８−ジオン、４−クロロ−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−１，７ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（１，１，６，８−テオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミドおよびＮ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミドからなる群から選ばれた化合物またはその塩、またはそのプロドラッグ；
（１９）前記（２）または（３）記載の化合物を含有することを特徴とする医薬；
（２０）ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤である前記（１）記載の剤；
（２１）慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症または血管形成術後再狭窄の予防・治療剤である前記（１）記載の剤；
（２２）慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、乾癬または癌の予防・治療剤である前記（１）記載の剤；
（２３）アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、神経変性疾患または脊椎損傷の予防・治療剤である前記（１）記載の剤；
（２４）脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植時の拒絶の予防・治療剤である前記（１）記載の剤
；などに関するものである。
【０００７】
前記式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基などが挙げられる。
該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどの「直鎖状または分枝状のＣ_１−１５アルキル基」など、好ましくはＣ_１−８アルキル基が用いられ、より好ましくはＣ_１−６アルキル基が用いられ、さらに好ましくはＣ_１−４アルキル基が用いられる。
該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどの「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」などが用いられ、より好ましくはＣ_３−８シクロアルキル基が用いられ、さらに好ましくはＣ_５−７シクロアルキル基が用いられる。
【０００８】
該「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、３−ブテニル、３−オクテニル、９−オクタデセニルなどの「Ｃ_２−１８アルケニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ_２−６アルケニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ_２−４アルケニル基が用いられる。
該「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどの「Ｃ_３−１０シクロアルケニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ_３−８シクロアルケニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ_５−７シクロアルケニル基が用いられる。
該「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニルなどの「Ｃ_２−８アルキニル基」などが用いられ、より好ましくはＣ_２−６アルキニル基が用いられ、さらに好ましくはＣ_２−４アルキニル基が用いられる。
【０００９】
該「アラルキル基」としては、Ｃ_７−１６アラルキル基などが用いられ、具体的には、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどのフェニル−Ｃ_１−６アルキル基および、例えば（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなどのナフチル−Ｃ_１−６アルキル基などが挙げられる。
該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、アントリル（ａｎｔｈｒｙｌ）などの芳香族単環式、２環式または３環式のＣ_６−１４アリール基、ビフェニル基、トリル基などが用いられ、好ましくは、フェニル、ナフチルなどＣ_６−１０アリール基、より好ましくはフェニルが用いられる。
【００１０】
Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば、
（ｉ）ニトロ基、（ｉｉ）ヒドロキシ基、オキソ基、（ｉｉｉ）シアノ基、（ｉｖ）カルバモイル基、（ｖ）モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−Ｃ_２−４アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−アリルカルバモイルなど；該アルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、モノ−またはジ−フェニル−カルバモイル基、モノ−またはジ−ベンジル−カルバモイル基、Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ_１−４アルキルスルホニル−カルバモイル基、Ｃ_１−４アルコキシ−カルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ−カルバモイル基、モノ−またはジ−フェニルアミノ−カルバモイル基、（ｖｉ）カルボキシル基、（ｖｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）、（ｖｉｉｉ）スルホ基、（ｉｘ）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、（ｘ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルコキシ基、（ｘｉ）フェノキシ基、フェノキシ−Ｃ_１−４アルキル基、フェノキシ−Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル−オキシ基、カルバモイルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキル−カルバモイルオキシ基、（ｘｉｉ）ハロゲン化されていてもよいフェニル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ_１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいフェニル−Ｃ_２−４アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいフェノキシ基（例えば、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシなど）、ピリジルオキシ基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル基、（ｘｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなど）、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルチオ基、（ｘｉｖ）メルカプト基、チオキソ基、（ｘｖ）ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ_１−４アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンジルオキシ基またはベンジルチオ基、（ｘｖｉ）ハロゲン化されていてもよいフェニルチオ基、ピリジルチオ基、フェニルチオ−Ｃ_１−４アルキル基、ピリジルチオ−Ｃ_１−４アルキル基、（ｘｖｉｉ） ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、フェニルスルフィニル基、フェニルスルフィニル−Ｃ_１−４アルキル基、（ｘｖｉｉｉ） ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、フェニルスルホニル基、フェニルスルホニル−Ｃ_１−４アルキル基、（ｘｉｘ）アミノ基、アミノスルホニル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノスルホニル基（例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニルなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、（ｘｘ）Ｃ_１−３アシルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなど）、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル、カルボキシル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイルアミノ基、（ｘｘｉ）モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど；該アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ基などで置換されていてもよい）、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、（ｘｘｉｉ）４ないし６員環状アミノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニルなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル基（例えば、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−オキシ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルオキシ、ピペリジノカルボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシ、チオモルホリノカルボニルオキシ、１−ピペラジニルカルボニルオキシなど）、４ないし６員環状アミノ−カルボニル−アミノ基（例えば、１−ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジノカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ、チオモルホリノカルボニルアミノ、１−ピペラジニルカルボニルアミノなど）、４ないし６員環状アミノ−スルホニル基（例えば、１−ピロリジニルスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、１−ピペラジニルスルホニルなど）、４ないし６員環状アミノ−Ｃ_１−４アルキル基、（ｘｘｉｉｉ）ハロゲン原子、カルボキシル基およびＣ_１−４アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ_１−６アシル基（例えば、ホルミル、アセチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルカノイルなど）またはベンゾイル基、（ｘｘｉｖ）ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾイル基、（ｘｘｖ）５ないし１０員複素環基（例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イソキノリルインドリルなど；該複素環基はＣ_１−４アルキル基などで置換されていてもよい）、（ｘｘｖｉ）５ないし１０員複素環−カルボニル基（例えば、２−または３−チエニルカルボニル、２−または３−フリルカルボニル、３−，４−または５−ピラゾリルカルボニル、２−，４−または５−チアゾリルカルボニル、３−，４−または５−イソチアゾリルカルボニル、２−，４−または５−オキサゾリルカルボニル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリルカルボニル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルカルボニル、２−，３−または４−ピリジルカルボニル、２−，４−または５−ピリミジルカルボニル、３−または４−ピリダジニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、インドリルカルボニルなど；該複素環基はＣ_１−４アルキル基などで置換されていてもよい）、（ｘｘｖｉｉ）ヒドロキシイミノ基、Ｃ_１−４アルコキシイミノ基、アリール基（例えば、１−または２−ナフチルなど）および（ｘｘｖｉｉｉ） ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ_１−４アルキレンオキシ基（例えば、メチレンオキシ、エチレンオキシ、プロピレンオキシ、テトラフルオロエチレンオキシなど）、ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ_１−４アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、テトラフルオロエチレンジオキシなど）などが用いられる。該「炭化水素基」は、置換可能な位置に、これらの置換基を１ないし５個有していてもよく、２以上を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００１１】
Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５または６員の芳香族単環式複素環基、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル、ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾリル、ベンゾ〔１，２，５〕オキサジアゾリル等の８〜１６員（好ましくは、８〜１２員）の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５または６員の芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環または前記した５または６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２〜３個（好ましくは、２個）が縮合した複素環、より好ましくは前記した５または６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環）等が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル（好ましくは、４−ピペリジニル）、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、５または６員の芳香族単環式複素環基などが好ましい。該「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基としては、Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様なものなどが同様の数用いられる。
【００１２】
Ｒとしては、水素原子、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基などが好ましく、該フェニル基および該Ｃ_１−６アルキル基がそれぞれ有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキル−アミノ基などが好ましい。Ｒとしては、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、フェニル基などが特に好ましい。
【００１３】
Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立して置換されていてもよいＣ_２−４アルキレンを示す。
Ｘ^１およびＸ^２で示される「置換されていてもよいＣ_２−４アルキレン」における「Ｃ_２−４アルキレン」としては、例えば、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ（ＣＨ_３））_２−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）−などが用いられる。
該「Ｃ_２−４アルキレン」が有していてもよい置換基としては、Ｒとしての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものなどが同様の数用いられる。
Ｘ^１としては−（ＣＨ_２）_３−などが好ましい。
Ｘ^２としては−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−および−（ＣＨ_２）_４−などが好ましい。
【００１４】
Ｘ^３は結合手、置換されていてもよいＣ_１−５アルキレンまたは置換されていてもよいＣ_２−４アルケニレンを示す。
Ｘ^３で示される「置換されていてもよいＣ_１−５アルキレン」における「Ｃ_１−５アルキレン」としては、例えば、−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−、−（ＣＨ（ＣＨ_３））_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）−などが用いられる。
Ｘ^３で示される「置換されていてもよいＣ_２−４アルケニレン」における「Ｃ_２−４アルケニレン」としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｃ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−などが用いられる。
該「Ｃ_１−５アルキレン」および「Ｃ_２−４アルケニレン」が有していてもよい置換基としては、それぞれ、Ｒとしての「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものなどが同様の数用いられる。
【００１５】
Ｙは結合手または置換されていてもよい二価の環状基を示す。
Ｙで示される「置換されていてもよい二価の環状基」における「二価の環状基」としては、例えば「二価の環状の炭化水素基」および「二価の複素環基」等が挙げられる。
「二価の環状基」の例としての「二価の環状の炭化水素基」としては、前記したＲで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」のうち環状の炭化水素基（例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基など）の任意の水素原子を１個除去して形成される二価の基などが挙げられる。該「二価の環状の炭化水素基」としては２価のアリール基などが好ましく、なかでもフェニレン基などが好ましい。該フェニレン基としては、例えば１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンなどが挙げられ、なかでも１，４−フェニレンなどが好ましい。
「二価の環状基」の例としての「二価の複素環基」としては、前記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」の任意の水素原子を１個除去して形成される二価の基などが挙げられる。該「二価の複素環基」としては二価の芳香族複素環基が好ましく、なかでも二価の５または６員の芳香族複素環基が好ましい。該二価の５または６員の芳香族複素環基としては、例えばピリジン−２，５−ジイル、チオフェン−２，５−ジイルなどが挙げられる。
Ｒ^１で示される「置換されていてもよい二価の環状基」における「二価の環状基」が有していてもよい置換基としては、Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものなどが同様の数用いられる。
Ｙとしては、例えば１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、ピリジン−２，５−ジイルまたはチオフェン−２，５−ジイルなどが好ましい。
【００１６】
Ｑは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^１−（Ｒ^１は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）を示す。
Ｒ^１で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の例としての「アルキル基」のうち炭素数が１ないし６程度のもの（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などが用いられる。Ｒ^１で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」が有していてもよい置換基としては、Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものなどが同様の数用いられる。
Ｑとしては、−Ｓ−などが好ましい。
【００１７】
Ｌは結合手または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２−（Ｒ^２は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、炭素原子はＹと、窒素原子はＸ^２と結合する。）を示す。
Ｒ^２で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」としては、Ｒ^１で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」と同様のものなどが用いられる。Ｒ^１で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」が有していてもよい置換基としては、Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものなどが同様の数用いられる。
Ｌとしては−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２−が好ましく、なかでも−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が好ましい。
【００１８】
Ｘ^３、Ｙ、ＱおよびＬの組み合わせの例示としては、
ｉ） Ｘ^３、Ｙ、ＱおよびＬが結合手である場合；
ｉｉ） Ｘ^３、ＹおよびＬが結合手であり、Ｑが−Ｓ−である場合；
ｉｉｉ） Ｘ^３、ＹおよびＱが結合手であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２−である場合；
ｉｖ） Ｘ^３が置換されていてもよいＣ_１−５アルキレンであり、ＹおよびＱが結合手であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２−である場合；
ｖ） Ｘ^３が置換されていてもよいＣ_１−５アルキレンであり、Ｙが結合手であり、Ｑが−Ｓ−であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２−である場合；
ｖｉ） Ｘ^３が置換されていてもよいＣ_１−５アルキレンであり、Ｙが置換されていてもよい二価の環状基であり、Ｑが−Ｓ−であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２−である場合；
ｖｉｉ） Ｘ^３およびＱが結合手であり、Ｙが置換されていてもよい二価の環状基であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２−である場合；
ｖｉｉｉ） Ｘ^３が結合手であり、Ｙが置換されていてもよい二価の環状基であり、Ｑが−Ｓ−であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２−である場合；
ｉｘ） Ｘ^３が置換されていてもよいＣ_１−５アルキレンであり、Ｙが置換されていてもよい二価の環状基であり、Ｑが結合手であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２−である場合；
ｘ） Ｘ^３が結合手であり、Ｙが置換されていてもよい二価の環状基であり、Ｑが−Ｏ−であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２−である場合；
ｘｉ） Ｘ^３が置換されていてもよいＣ_１−５アルキレンであり、Ｙが置換されていてもよい二価の環状基であり、Ｑが−Ｏ−であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２−である場合；
ｘｉｉ） Ｘ^３が置換されていてもよいＣ_２−４アルケニレンであり、ＹおよびＱが結合手であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２−である場合；
などが挙げられる。
【００１９】
環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環を示す。
環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として窒素原子を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族含窒素複素環、飽和あるいは不飽和の非芳香族含窒素複素環（脂肪族含窒素複素環）等が挙げられる。該含窒素複素環としては、１ないし３環性の含窒素複素環が好ましい。
該「芳香族含窒素複素環」としては、例えばピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、１，２，３，４−テトラジン、１，２，４，５−テトラジン、等の５または６員の芳香族単環式含窒素複素環、および、例えばインドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、チアントレン、フェナントリジン、フェナントロリン、インドリジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピラゾール、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、ピラゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン、ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１，５−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン、〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，２−ａ〕ピリダジン、〔１，２，３〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン、〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン、〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジン、ベンゾ〔１，２，５〕チアジアゾール、ベンゾ〔１，２，５〕オキサジアゾール、ピラゾロ〔５，１−ｂ〕チアゾール、ピロロ〔２，１−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジン、ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、チエノ〔３，２−ｂ〕ピリミジン、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン、チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン、チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン、ピリド〔２，３−ｂ〕ピラジン、ピリド〔３，４−ｂ〕ピラジン、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン、ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン等の８〜１６員（好ましくは、８〜１２員）の芳香族二環性縮合含窒素複素環などの芳香族縮合含窒素複素環などが挙げられる。該芳香族縮合含窒素複素環としては、ピリジン環が前記した５または６員の芳香族単環式含窒素複素環１〜２個（好ましくは、１個）またはベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した縮合ピリジン、およびピリミジン環が前記した５または６員の１〜２個（好ましくは、１個）またはベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した縮合ピリミジン等が好ましい。該縮合ピリジンとしては、例えばイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンなどのイミダゾピリジンなどが挙げられ、なかでもイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが好ましい。
該「非芳香族含窒素複素環」としては、例えばアゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族含窒素複素環（脂肪族含窒素複素環）等、あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンなどのように前記した芳香族単環式含窒素複素環又は芳香族縮合含窒素複素環の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族含窒素複素環等が挙げられる。
環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」の好ましい態様として、式
【化１１】

〔式中、Ｂ環、Ｃ環およびＤ環はそれぞれ独立して置換されていてもよい単環式含窒素複素環を示す。〕で表される三環性縮合含窒素複素環なども挙げられる。
該三環性縮合含窒素複素環としては、例えば、３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン、１，４，７ｂ−トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン、１，７ｂ−ジアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン、５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン、１Ｈ−１，４，７ｂ−トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン−２−オン、３Ｈ−１，３，７ｂ−トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン−４−オン、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン、４，５−ジヒドロ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン、１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−３，５−ジオン、１，２−ジヒドロ−１，４，７ｂ−トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン、３，４−ジヒドロ−１，３，７ｂ−トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−チア−２，９，１０ｂ−トリアザシクロオクタ［ｃｄ］インデン、ピリミド［２，３，４−ｃｄ］ピロリジン、ピラジノ［３，４，５−ｃｄ］ピロリジン、２ａ，７−ジアザシクロペンタ［ｃｄ］ペンタレン、１，３，６−トリアザシクラ［３．３．３］アジン、１，３，６，７−テトラザシクラ［３．３．３］アジン、１，３，４，７−テトラザシクラ［３．３．３］アジンなどが挙げられる。環Ａを構成するＢおよびＣで示される単環式含窒素複素環としては、それぞれ前記した含窒素複素環のうち単環式の含窒素複素環と同様のもの（芳香族または非芳香族のいずれであってもよい）などが挙げられ、例えば、環Ｂおよび環Ｃとしてはそれぞれ、それぞれ部分的に飽和していてもよいピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環またはトリアジン環などが好適な例として挙げられる。なかでも、環Ｂが置換されていてもよいイミダゾール環であり、環Ｃが置換されていてもよいピリジン環である三環性縮合含窒素複素環が好ましい。すなわち、
【化１２】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される三環性縮合含窒素複素環としては、式
【化１３】

〔式中、環Ｂ’および環Ｃ’はそれぞれ置換されていてもよく、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される三環性縮合含窒素複素環が好ましく、なかでも、３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン、１，４，７ｂ−トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン、１，７ｂ−ジアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン、５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレンなど特に好ましい。
環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、Ｒで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の数の同様なものなどが用いられる。
【００２０】
Ｘ^３、Ｙ、Ｑ、Ｌおよび環Ａの組み合わせの好ましい態様として、例えば、Ｙが置換されていてもよい二価の環状基（好ましくは１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、ピリジン−２，５−ジイルまたはチオフェン−２，５−ジイルなど）であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２−（好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）である場合などが挙げられる。Ｙが置換されていてもよい二価の環状基であり、環Ａが置換されていてもよい芳香族単環式含窒素複素環である場合なども好ましい態様として挙げられるが、該芳香族単環式含窒素複素環としてはピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾールまたはトリアゾールなどが好ましく、なかでも、置換されていてもよいアミノ基で置換されたピリジン、置換されていてもよいアミノ基で置換されたピリミジンまたは置換されていてもよいアミノ基で置換されたチアゾールなどが特に好ましい。
また、Ｙが結合手または二価の環状基（好ましくはフェニレン）であり、Ｑが−Ｓ−である場合なども好ましい態様として挙げられる。Ｑが−Ｓ−であり、環Ａが置換されていてもよい芳香族二環性縮合含窒素複素環である場合なども好ましい態様として挙げられる。
【００２１】
環Ａが式
【化１４】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される三環性縮合含窒素複素環であり、Ｑ、Ｘ^３およびＹが結合手である場合；環Ａが式
【００２２】
【化１５】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕表される三環性縮合含窒素複素環であり、ＹおよびＬが結合手である場合；なども好ましい態様として挙げられる。
【００２３】
前記式中、ｎは０，１または２（好ましくは２）を示す。
【００２４】
上記式（Ｉ）で表される化合物としては、２−（キナゾリン−４−イルスルファニル）− Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセタミド、４−（キナゾリン−４−イルスルファニル）− Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、４−［２−（チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−イルスルファニル］−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）− Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセタミド、２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）− Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセタミド、４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）− Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）− Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）− Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニルメチル）− Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（６−フェニルアセチルアミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、７−［４−（３−メチル−１，４，７ｂ−トリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−２−イルスルファニル）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８−ジオン、４−クロロ−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−１，７ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミドおよびＮ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミドなどがとりわけ好ましく用いられる。
【００２５】
上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と称することがある〕のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００２６】
化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容しうる塩等が挙げられ、例えばトリフロロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩等が挙げられる。
化合物（Ｉ）の光学的に活性な形態が必要とされる場合、例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、あるいは自体公知の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分割によって得ることができる。
【００２７】
化合物（Ｉ）は、例えば、以下に示すような方法によって製造することができる。以下の反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様なものなどが挙げられる。
【化１６】

【００２８】
反応ａ
化合物（Ｉ）のＬが−ＣＯＮＲ^２−である場合、式（ＩＩ）
【化１７】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）
【化１８】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＩＩ）を反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
本アミド結合形成反応は、アミド形成試薬を単独で用いて反応を有利に進めることができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド メソ−ｐ−トルエンスルホネート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アミド、シアノリン酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド ハイドロクロライド（以下ＷＳＣと称する）等が用いられる。アミド形成試薬の使用量は、化合物（ＩＩ）１当量に対し通常１当量ないし３当量である。
また本アミド結合形成反応は、例えば２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール等のフェノール類、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（以下ＨＯＢｔと称することがある）、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボジイミド等のＮ−ヒドロキシ化合物と例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等を添加して、化合物（ＩＩ）を縮合させ活性なエステル体に変換した後、化合物（ＩＩＩ）と反応させても有利に進めることができる。フェノール類またはＮ−ヒドロキシ化合物の使用量は化合物（ＩＩ）１当量に対し通常１当量ないし３当量である。ジシクロヘキシルカルボジイミドの使用量は化合物（ＩＩ）１当量に対し通常１当量ないし３当量である。
また本アミド結合形成反応は、化合物（ＩＩ）を例えばクロロ炭酸エチル、 クロロ炭酸イソブチル、 クロロ炭酸ベンジル等の酸塩化物と反応させ混合酸無水物に変換した後、 化合物（ＩＩＩ）と反応させることによっても有利に進めることができる。酸塩化物の使用量は化合物（ＩＩ）１当量に対し通常１当量ないし３当量である。本アミド結合形成反応は、化合物（ＩＩ）１当量に対し化合物（ＩＩＩ）を通常１当量ないし３当量反応させるのがよい。
また本アミド結合形成反応は、化合物（ＩＩ）を例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化りん、五塩化りん等を用いて酸ハライドに変換した後、化合物（ＩＩＩ）と反応させても有利に進めることができる。
また本反応は、必要に応じて無機ならびに有機塩基、例えば三級アミン類（例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン等）等を添加して、反応を促進させることができる。
このような反応促進剤の使用量は化合物（ＩＩ）１当量に対し通常１当量ないし大過剰（好ましくは１当量ないし１０当量）である。反応は通常−３０℃ないし５０℃（好ましくは０℃ないし２５℃）の温度範囲で行われる。
本反応は、無溶媒下でも溶媒の存在下でも行うことができる。使用される溶媒は、反応に支障のない限り特に限定されず、例えばエーテル、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応時間は通常１０分間ないし４８時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
【００２９】
反応ｂ
化合物（Ｉ）のＱが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^１−（Ｒ^１は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）である場合、式（ＩＶ）
【化１９】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＶ）と式（Ｖ）
【化２０】

〔式中、Ｇ^１は脱離基（例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、式 Ｒ^Ｇ−ＳＯ_２−Ｏ− （式中、Ｒ^Ｇはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基などを示す）で表される基など）を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｖ）を反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
前記式中、Ｒ^Ｇで示されるハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基における低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等のＣ_１−６アルキル基が挙げられ、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等のＣ_１−４アルキル基が好ましい。Ｒ^Ｇで示されるハロゲン原子で置換された低級アルキル基としては、例えばトリクロロメチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
Ｒ^Ｇで示されるフェニル基が有していてもよい置換基としては、例えば低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等のＣ_１−６アルコキシ基）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
本反応は、アルキル化反応であり、一般に溶媒中、塩基の存在下に行われる。
本反応に用いる塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリンならびにその樹脂等が用いられる。
本反応に用いる溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応において、化合物（ＩＶ）１モルに対して化合物（Ｖ）約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルが用いられる。
反応温度は約−５０℃ないし約１５０℃、好ましくは約−２０℃ないし約１００℃である。
反応時間は化合物（ＩＶ）又は（Ｖ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。
【００３０】
反応ｃ
式（ＶＩ）
【化２１】

〔式中、Ｇ^２は水酸基または脱離基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＶＩ）と式（ＶＩＩ）
【化２２】

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＶＩＩ）を反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
前記式中、Ｇ^２で示される「脱離基」としては、Ｇ^１で示される「脱離基」と同様のものなどが用いられる。
Ｇ^２が水酸基の場合、反応を阻害しない溶媒中、光延反応を利用してアルキル化することができる。
かかる溶媒としては、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のカルボン酸アミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、その他アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等通常用いられる非プロトン性溶媒を用いることが出来る。なかでも、テトラヒドロフランが好ましい。
光延反応においては試薬として、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ビスジメチルアミド等のアゾジカルボン酸類と、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等のホスフィン類との組合せが好んで用いられる。また、シアノメチレントリブチルホスホラン等のホスホラン類を単独で用いることもできる。
該反応は化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、アルコール類（ＶＩ）１〜２モル程度、光延反応試薬１〜３モル程度をテトラヒドロフラン中、通常０℃〜溶媒の沸点程度で５〜４０時間、好ましくは０℃〜室温程度で１〜２０時間程度行うのがよい。
Ｇ^２が脱離基の場合、塩基存在下に溶媒中でアルキル化することができる。
本アルキル化反応で用いる溶媒としては、通常ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、エチルメチルケトン、テトラヒドロフランなどを用いる。
本反応に用いる塩基としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例えばリチウムエトキシド、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機アミン類、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリンならびにその樹脂等が用いられる。
また本反応は、反応促進剤としてヨウ化カリウムやヨウ化ナトリウム等のヨウ化物を添加することもできる。
本アルキル化反応は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対してアルキル化剤（ＶＩ）１〜３モル程度、炭酸カリウム１〜３モル程度を用い、ジメチルホルムアミド中、通常０℃〜溶媒の沸点程度で５〜４０時間、好ましくは室温〜１００℃程度で１０〜２０時間程度行うのがよい。
【００３１】
反応ｄ
反応ｄは硫黄原子の酸化反応であり、化合物（Ｉａ）を溶媒中、酸化剤と反応させて化合物（Ｉｂ）を得るものである。
本反応で用いる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸、アセトニトリル、酢酸エチルおよび水等を単独あるいは混合溶媒として用いることが出来る。中でも、ハロゲン化炭化水素類が好ましい。
酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸等の有機過酸、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等のＮ−ハロカルボン酸アミド類、過ヨウ素酸、オキソン、過酸化水素水等があげられる。なかでも、ｍ−クロロ過安息香酸を用いるのが好ましい。また、酸化剤の添加量としては、化合物（Ｉａ）に対して当量よりやや過剰程度用いるのがよい。
本反応は通常、化合物（Ｉａ）の塩化メチレン溶液に氷冷下かきまぜながら、ｍ−クロロ過安息香酸を少量づつ加えた後、氷冷下〜室温で３〜２０時間程度撹拌するのが良い。
【００３２】
上記反応に用いた化合物（ＩＩＩ）および化合物（Ｖ）は、例えば以下に示す方法で製造することができる。
【化２３】

【００３３】
反応ｅ
反応ｅは、溶媒中で塩基の存在下、化合物（ＶＩＩａ）を式
【化２４】

〔式中、Ｐ^１はアミノ基の保護基を示し、Ｇ^３は水酸基または脱離基を示し、その他の記号は前記と同意議を示す。〕で表される化合物と反応させて化合物（ＶＩＩＩａ）を得るものであり、反応ｃと同様のアルキル化方法などが用いられる。前記式中、Ｇ^３で示される脱離基としては、Ｇ^１で示される脱離基と同様のものなどが用いられる。
【００３４】
反応ｆ
反応ｆは硫黄原子の酸化反応であり、反応ｄと同様の方法などが用いられる。反応ｇ
反応ｇはアミノ基保護基の脱保護反応であり、自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、ピペリジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
反応ｈ
反応ｈは化合物（ＶＩＩａ）のアルキル化反応であり、反応ｃと同様の方法が用いられる。
反応ｉ
反応ｉは硫黄原子の酸化反応であり、反応ｄと同様の反応が用いられる。
【００３５】
化合物（ＶＩＩａ）は、例えば以下に示す方法で製造することができる。
【化２５】

〔式中、Ｇ^４は脱離基を示し、Ｂｚｌはベンジル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕
反応ｊ
文献 １）ヘミッシェ ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，）， １９６２年， ９５， ｐ．１５９７、および２）アンナーレン デアヘミー（Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，），１９６６年， ６９１，ｐ．１４２ に記載された方法またはそれらに準じた方法により、バルビツール酸誘導体（ＩＸ）をクロロ化することにより化合物（Ｘ）を製造することができる。
原料化合物（ＩＸ）は、市販化合物の購入またはマロン酸エステル類とベンジル尿素を塩基存在下に縮合環化することにより容易に入手可能である。
反応ｋ
前記式中、Ｇ^４で示される脱離基としては、Ｇ^１で示される脱離基と同様のものなどが用いられる。
化合物（Ｘ）を種々のアルキルジハライド（例、１−ブロモ−２−クロロエタン、１−ブロモ−３−クロロプロパン、１−ブロモ−４−クロロブタン、１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパンなど）と、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン極性溶媒中、炭酸カリウムや炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、約５０〜約１００℃で１０〜２０時間程度反応させて、容易に化合物（ＸＩ）を得ることができる。
反応ｌ
反応ｌは、化合物（ＸＩ）を溶媒中、硫黄試薬と反応させて化合物（ＸＩＩ）を得るものである。
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のカルボン酸アミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、その他アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、通常用いられる非プロトン性溶媒を用いることが出来る。なかでも、カルボン酸アミドやスルホキシド類が好ましい。
硫黄試薬としては、水硫化ナトリウム（ＮａＳＨ）、硫化ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ）および硫化アンモニウム（（ＮＨ_４）_２Ｓ）などがあげられるが、水硫化ナトリウムを用いるのが好ましい。又、硫黄試薬の添加量は、化合物（ＸＩ）に対し２〜４倍量用いるのがよい。
本反応は、通常氷冷下〜室温程度で０．５〜１０時間程度行なう。好ましくは、化合物（ＸＩ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に氷冷下水硫化ナトリウムを加えた後、室温で１〜２時間程度撹拌するのがよい。
【００３６】
反応ｍ
反応ｍは、化合物（ＸＩＩ）の保護基であるベンジル基を除去する反応であり、溶媒中、化合物（ＸＩＩ）に脱ベンジル化剤を反応させて化合物（ＶＩＩａ）を得るものである。
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類およびクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を用いることが出来る。なかでも、ベンゼン、トルエン、キシレン等が好ましい。
脱ベンジル化剤としては、三臭化ホウ素、金属ナトリウム−液体アンモニアおよび接触還元などが挙げられる。中でも三臭化ホウ素が最も簡便で好ましい。また、脱ベンジル化剤の添加量は化合物（ＸＩＩ）１モルに対して２〜１０モル程度、好ましくは２〜５モル程度使用するのが良い。
更に、本反応は通常、化合物（ＸＩＩ）のトルエン溶液に、三臭化ホウ素を加え、５〜４０時間程度、約５０℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは溶媒の沸点程度で１０〜２０時間程度反応させるのがよい。
【００３７】
化合物（ＩＩ）は例えば以下の方法により製造することができる。
【化２６】

〔式中、Ｒ^４は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕
反応ｎ
本反応はエステルからカルボン酸への加水分解反応であり、例えば酸による方法、塩基による方法、還元による方法、紫外光による方法、テトラブチルアンモニウムフルオリドによる方法、酢酸パラジウムによる方法等が挙げられ、これら一般的な方法あるいはその他の公知の手段を適宜選択して用いることができる。
酸による方法は主にｔ−ブチルエステルの場合に用いられ、使用される酸の好ましい例としては、例えばギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸等が挙げられる。塩基による方法は、通常低級アルキルエステルの場合に用いられ、使用される塩基の好ましい例としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸アルカリ金属、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム等のリン酸アルカリ土類金属、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸水素アルカリ金属ならびにアンモニア水等の無機塩基等が挙げられる。還元による方法は、例えばベンジルオキシメチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル等で保護されたカルボキシル基等の脱保護に適用される。使用される還元法の好ましい例としては、亜鉛／酢酸による還元、接触還元等が挙げられる。紫外光による方法は、例えばｏ−ニトロベンジルで保護されたカルボキシル基の脱保護に用いられる。テトラブチルアンモニウムフルオリドによる方法は、例えば２−トリメチルシリルエチル等のシリルエーテル型エステルならびにシリルエステル類から保護基を除去し、カルボキシル基を得る方法として用いられる。酢酸パラジウムによる方法は、例えばアリルエステルから保護基を除去してカルボキシル基を得る方法として用いられる。
本反応は、一般に溶媒中で行うのが有利である。使用される溶媒は、通常水、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのアミド類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の非プロトン性の極性溶媒、およびこれらの混合溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒等が用いられる。液状の酸または塩基は溶媒としても使用できる。反応は通常−２０℃ないし１００℃（好ましくは０℃ないし８０℃）の温度範囲で行われる。反応時間は、通常１０分間ないし２４時間、好ましくは０．５時間ないし６時間である。
反応о
本反応はアルデヒドからカルボン酸への酸化反応であり、酸化剤を用いた自体公知あるいはそれに準じた方法により行うことができる。
酸化剤としては、例えば、過マンガン酸カリウム、クロム酸、ピコリン酸銀（ＩＩＩ）、過酸化カリウム、亜塩素酸ナトリウムと過酸化水素等が用いられる。好ましくは、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランとリン酸二水素カリウム水溶液との混合溶媒中において、亜塩素酸ナトリウムおよび過酸化水素を用いる方法であり、過酸化水素の替わりに２−メチル−２−ブテンを用いることもできる。反応は通常０℃ないし１００℃（好ましくは０℃ないし室温）の温度範囲で行われる。反応時間は、通常１０分間ないし２４時間、好ましくは０．５時間ないし６時間である。
【００３８】
化合物（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）において、それぞれ、Ｘ^３およびＱが結合手であり、Ｙが２価の芳香族基である化合物（ＸＩＩＩａ）および（ＸＩＶａ）は、例えば以下の方法により製造することができる。
【化２７】

反応ｐおよび反応ｑ
式（ＸＶ）
【化２８】

〔式中、Ｍ^１はヨウ素、臭素、塩素等のクロスカップリング反応可能なハロゲン原子、トリフラート基あるいはクロスカップリング反応可能な原子団基（例えば、ホウ素、スズ、マグネシウム等で結合する原子団基、等）を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶ）又はその塩と、式（ＸＶＩ）あるいは式（ＸＶＩＩ）
【化２９】

〔式中、Ｍ^２はヨウ素、臭素、塩素等のクロスカップリング反応可能なハロゲン原子、トリフラート基あるいはクロスカップリング反応可能な原子団基（例えば、ホウ素、スズ、マグネシウム等で結合する原子団基、等）を表し、Ａｒは例えばフェニル基、ピリジル基、チエニル基等の２価の芳香族基を表し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＸＶＩ）又は化合物（ＸＶＩＩ）、またはそれらの塩とを反応させて、化合物（ＸＩＩＩａ）又は化合物（ＸＩＶａ）を製造することができる。ただし、Ｍ^１がヨウ素、臭素、塩素等のクロスカップリング反応可能なハロゲン原子あるいはトリフラート基である場合、Ｍ^２はクロスカップリング反応可能な原子団基（例えば、ホウ素、スズ、マグネシウム等で結合する原子団基、等）を表し、Ｍ^１がクロスカップリング反応可能な原子団基（例えば、ホウ素、スズ、マグネシウム等で結合する原子団基、等）である場合、Ｍ^２はヨウ素、臭素、塩素等のクロスカップリング反応可能なハロゲン原子あるいはトリフラート基を表す。
本法は化合物（ＸＶ）と化合物（ＸＶＩ）又は化合物（ＸＶＩＩ）とを金属触媒存在下にクロスカップリング反応（例えば、鈴木カップリング反応、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応等）させることにより、化合物（ＸＩＩＩａ）又は化合物（ＸＩＶａ）を製造する方法である。
本反応は通常塩基の存在下に行い、該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属類、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属、リン酸三カリウムなどの無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキシド類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類、メチルリチウム、ｎ−ブチロリチウム、ｓｅｃ−ブチロリチウム、ｔｅｒｔ−ブチロリチウムなどの有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等のエーテル類、例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本クロスカップリング反応は、一般に金属触媒を用いて反応を促進させることができる。かかる金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例、パラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、酢酸パラジウム（ＩＩ） と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体など〕、ニッケル化合物〔例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなど〕、ロジウム化合物〔例、塩化トリ（トリフェニルホスフィン）ロジウムなど〕、コバルト化合物、白金化合物などが用いられるが、なかでも、パラジウムやニッケル化合物が好ましい。これらの触媒の使用量は化合物（ＸＶ）１モルに対して約１〜０．０００００１モル、好ましくは約０．１〜０．０００１モルである。
本反応において、化合物（ＸＶ）１モルに対して化合物（ＸＶＩ）又は化合物（ＸＶＩＩ）約０．８〜１０モル、好ましくは約０．９〜２モル、塩基約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルが用いられる。
反応温度は約−１０℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。反応時間は化合物（ＸＶ）、化合物（ＸＶＩ）又は化合物（ＸＶＩＩ）、金属触媒、塩基又は溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間〜約２００時間、好ましくは約５分間〜約１００時間である。
【００３９】
化合物（ＸＩＩＩ）および（ＶＩ）において、それぞれＱが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^１−である場合は、例えば以下の方法により製造することができる。
【化３０】

反応ｒおよび反応ｓは反応ｂと同様の方法が、また反応ｔは反応ａと同様の方法が用いられる。
化合物（ＩＶ）は、自体公知の方法（例えば特開平５−０５１３８３号公報、特開平５−０３９２２１号公報、特開平８−０８１４６７号公報、欧州特許出願公開第４７１２３６号明細書、国際公開第９６／０２５４２号パンフレット、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー・チミカ・セラピューティカ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ），１９７８年，第１３巻，第３号，ｐ．２７１−２７６などに記載の方法）又はそれらに準ずる方法によって製造される。
例えば、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環を有する化合物（ＸＸＩＩＩ）は、２−アミノピリジン誘導体（ＸＸＩ）とα−ハロケトン類 （ＸＸＩＩ） を無溶媒または溶媒の存在下に縮合反応させることにより製造することができる。使用される溶媒は、反応に支障のない限り特に限定されず、使用される溶媒としては、通常水、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の非プロトン性の極性溶媒等が用いられる。化合物（ＸＸＩＩ）は化合物（ＸＸＩ）１当量に対し通常１当量ないし大過剰（好ましくは１ないし１０当量）反応させるのがよい。反応は、通常０℃ないし２００℃（好ましくは２５℃ないし１００℃）の温度範囲で行われる。反応時間は、通常１０分間ないし７日間、好ましくは１時間ないし２日間である。また本反応は、必要に応じて塩基の存在下で反応を行ってもよい。このような塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の有機塩基等が用いられる。塩基の使用量は化合物（ＸＸＩ）１当量に対し通常１当量ないし大過剰（好ましくは１当量ないし１０当量）である。
化合物（ＸＸＩＩＩ）に、例えば水酸化ナトリウム、水硫化ナトリウム、アンモニアまたは一級アミン等を反応させることにより化合物（ＩＶａ）を製造することができる。
【化３１】

〔式中の、Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基を表し、ＨａｌおよびＨａｌ’はそれぞれハロゲン原子を表し、Ｑ’は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^１−（Ｒ^１は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）を示す。〕
【化３２】

〔式中の、Ｒ^ｃは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を表し、Ｒ^ｄは水素原子またはハロゲン化されていてもよい低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同意義を示す。〕
さらに化合物（ＩＶａ）の Ｒ^ｂが水素原子の場合、反応ｓで記載したように、化合物（ＩＶｂ）をブロモ酢酸エステルあるいはクロロ酢酸エステルを用いてアルキル化反応を行って化合物（ＸＩＩＩｃ）に変換し、つづいてホルミル化またはアシル化を行った後、閉環反応を行うことにより化合物（ＸＩＩＩｄ）の三環性縮合含窒素複素環化合物を製造することができる。
本アシル化工程におけるホルミル化剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−オキシ塩化リン（Ｖｉｌｓｍｉｅｒ 試薬）等が挙げられ、ホルミル化剤を１当量ないし５０当量、好ましくは１当量ないし１０当量使用する。アシル化剤としてはアシル反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸イミダゾリド、活性エステル、酸無水物等）が用いられる。例えば化合物（ＸＩＩＩｃ）１当量に対して水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基を１当量ないし３当量反応させた後、ホルムアミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−メチルホルムアニリド等）あるいはギ酸エステル類（ギ酸メチル、ギ酸エチル等）を１当量ないし１０当量好ましくは２当量ないし５当量反応させて行うこともできる。該ホルミル化の溶媒としては、例えばエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等）、炭化水素類（例えば、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。反応時間は０．５時間ないし４８時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。反応温度は−１００℃から５０℃好ましくは−８０℃ないし３０℃で行うことができる。
閉環反応はホルミル化の条件下進行させることができる。この際用いる溶媒としては、例えばエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）、炭化水素類（例えば、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。反応時間は０．５時間ないし４８時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。反応温度は−２０℃から１５０℃好ましくは８０℃から１２０℃で行うことができる。また、得られたホルミル体をさらに１当量ないし大過剰、好ましくは１当量ないし５０当量の酢酸等の酸で、０℃ないし１５０℃好ましくは８０℃ないし１３０℃で１時間ないし２４時間好ましくは１０時間ないし２０時間処理することにより閉環反応を進行させ、化合物（ＸＩＩＩｄ）を得ることができる。この際用いる溶媒としては、例えばカルボン酸類（例えば、酢酸、ギ酸等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等）、炭化水素類（例えば、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。
【００４０】
化合物（Ｉ）のＸ^１、Ｘ^２、Ｑ、Ｙおよび環Ａが有する置換基において、その置換基に変換可能な官能基（例えば、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、チオール基、エステル基、スルホ基、ハロゲン原子など）を有する場合、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって官能基を変換することにより種々の化合物を製造することができる。
例えばカルボキシル基の場合、例えばエステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換等の反応により変換可能である。アミノ基の場合、例えばアミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。ヒドロキシ基の場合、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。カルボニル基の場合、還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。チオール基の場合、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。エステル基の場合、還元、加水分解等の反応により変換可能である。スルホ基の場合、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。ハロゲン原子の場合、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
【００４１】
前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又はその他の塩に変換することもできる。
また、前記した化合物（Ｉ）の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、Ｃ_１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ_１−６アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、フェニルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ_７−１０アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）など）、Ｃ_７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、アリル、ベンジル、フェニル、トリチルまたはトリアルキルシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ_７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル、Ｃ_７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体及びそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
また、化合物（Ｉ）は水和物であってもよく、水和物及び非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。また、化合物（Ｉ）は同位元素（例、^３Ｈ，^１４Ｃ，^３５Ｓ，^１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【００４２】
本発明のイソキノリノン骨格を有するＪＮＫ阻害剤は、ＪＮＫを選択的に阻害し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品として有用である。本発明のイソキノリノン骨格を有するＪＮＫ阻害剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れたＪＮＫ選択的阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れるため、ＪＮＫ関連疾患、例えば、慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、糖尿病性腎症、血管内皮機能低下、動脈硬化症または冠血管形成術後再狭窄などの循環器系疾患、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、痛風、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎などの炎症性疾患、喘息、アレルギー疾患、乾癬、癌、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害などの神経変性疾患、脊椎損傷、脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、自己免疫性疾患、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植時の拒絶などの予防治療剤として用いることができる。好ましくは、慢性または急性心不全、心肥大、心筋梗塞予後、心筋炎、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、虚血再灌流障害、臓器不全、脳卒中、脳血管障害、臓器移植後の拒絶等の予防治療剤である。
本発明の化合物を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。例えば、心不全においては、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、β受容体拮抗薬、利尿薬、ジギタリス製剤、ＡＮＰまたはＢＮＰ製剤、Ｃａ感受性増強薬、抗凝固薬、抗不整脈薬、ＰＤＥ阻害薬等と併用可能であり、埋め込み型人工心臓、バチスタ手術や心移植を受けた場合にも適用可能である。また例えば、急性心筋梗塞または心筋梗塞予後においては、抗血栓薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、β受容体拮抗薬、高脂血症治療薬（スタチン製剤など）、糖尿病治療薬、ＰＴＣＡやＣＡＢＧなどの冠血管再建術等と併用可能である。また例えば、慢性関節リウマチにおいては、非ステロイド抗炎症薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、メトトレキサート、ステロイド（プレドニゾロンなど）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬、抗ＴＮＦ−α薬、ＣＯＸ−ＩＩ阻害薬等と併用可能である。
さらに、本発明の化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例：抗体、ワクチン製剤など）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ−２７７など） 、抗ＨＩＶ抗体やＨＩＶワクチン製剤などの他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。その他、ＧＨやＩＧＦなどの成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、Ｇ蛋白、Ｇ蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイなどのＤＮＡデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例えば、コレステロール又はトリグリセリド又はＨＤＬ−コレステロール又は血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子など）を用いた治療法、末梢血管閉塞症などを対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例えば、ＨＧＦ，ＶＥＧＦなどの増殖因子など）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦなどのサイトカインに対するアンチセンスなどが挙げられる。また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生など各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞など）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（人工血管や心筋細胞シート）と併用することも可能である。
【００４３】
本発明の化合物（Ｉ）又はその塩はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的又は非経口的に投与することができる。
化合物（Ｉ）又はその塩を含有する本発明の製剤は、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明製剤中の化合物（Ｉ）又はその塩の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して２ないし８５重量％、好ましくは５ないし７０重量％である。
【００４４】
化合物（Ｉ）又はその塩を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を適宜、適量含有させて製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ）又はその塩を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
【００４５】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液又はゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
更に、化合物（Ｉ）又はその塩を上記の剤形に製造する場合には、所望により、精製分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適量、適量添加することができる。
【００４６】
化合物（Ｉ）又はその塩を含有する本発明の製剤は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、心不全（心筋症）、心筋梗塞予後、心筋炎、リウマチなどの患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は有効成分（化合物（Ｉ）又はその塩）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば注射剤）の形で投与する。その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などがあげられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えばエタノール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
【００４７】
本発明の化合物と他の薬剤を併用する場合、本発明の化合物と併用薬剤の投与形態は特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【００４８】
【発明の実施の形態】
本発明はさらに下記の実施例、製剤例及び実験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４または富士シリシア化学社製のＮＨを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０ないし２３０メッシュ）またはキーゼルゲル６０（２３０ないし４００メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンＧｅｍｉｎｉ ２００型またはＭｅｒｃｕｒｙ３００型スペクトロメーターで測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をＨｚで示した。ＩＲスペクトルは島津ＦＴＩＲ−８２００型スペクトロメーターで測定した。
実施例において、ＨＰＬＣは以下の条件により測定し、純度等を決定した。
測定機器：島津製作所 ＬＣ−１０Ａｖｐシステム（特記なき場合）またはアジレント１１００システム
カラム：ＣＡＰＳＥＬ ＰＡＫ Ｃ１８ＵＧ１２０ Ｓ−３ μｍ， ２．０ Ｘ ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液； ０．１％ トリフルオロ酢酸 含有水、
Ｂ液； ０．１％ トリフルオロ酢酸 含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：（Ａ法）： ０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）， ２．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）， ２．７５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）， ２．７６分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）， ３．４５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、または（Ｂ法）： ０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）， ４．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）， ５．５０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）， ５．５１分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）， ８．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
注入量：１０ μｌ、流速：０．５ ｍｌ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ ２２０ｎｍ
実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社 プラットフォームＩＩ、ウオーターズ社 ＺＱ、ウオーターズ社 ＺＭＤ、または日本電子株式会社 ＪＭＳ−ＡＸ５０５Ｗ
イオン化法：大気圧化学イオン化法（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ： ＡＰＣＩ）、電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ： ＥＳＩ）、または高速原子衝突イオン化法（Ｆａｓｔ Ａｔｏｍ Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ ： ＦＡＢ）
参考例、実施例における化合物の精製はカラムクロマトグラフィーの他、以下に記した分取ＨＰＬＣ機器あるいは中圧分取ＬＣ機器を用いた。
１）分取ＨＰＬＣ機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−５ μｍ， ５０ Ｘ ２０ ｍｍｍ
溶媒：Ａ液； ０．１％ トリフルオロ酢酸 含有水、
Ｂ液； ０．１％ トリフルオロ酢酸 含有アセトニトリル
グラジエントサイクル： ０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）， １．２０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）， ４．７５分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）， ７．３０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）， ７．４０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）， ７．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
流速：２５ ｍｌ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ ２２０ｎｍ
２）中圧分取ＬＣ機器：モリテックス社ハイスループット精製システム（ｐｕｒｉｆ ８）カラム：山善株式会社 ＨＩ−ＦＬＡＳＨ^ＴＭ ＣＯＬＵＭＮ （シリカゲル：４０μｍ、６０Å）、２６ ｘ １００ ｍｍまたは ２０ ｘ ６５ ｍｍ
流速：２０ ｍｌ／分
検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ 混合溶媒において（ ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ｍｌ中のｇ数を表わす。また参考例、実施例中の記号は次のような意味である。
ｓ ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ ：クワルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
ｂｒｓ ：ブロード シングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｊ ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
ＣＤＣｌ_３ ：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド
^１Ｈ−ＮＭＲ ：プロトン核磁気共鳴
ＷＳＣ ：水溶性カルボジイミド
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号：１〕
プライマーＪＮＫ１−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：２〕
プライマーＪＮＫ１−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：３〕
プライマーＭＫＫ７−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：４〕
プライマーＭＫＫ７−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：５〕
プライマーＣＡＭ７−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：６〕
プライマーＣＡＭ７−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：７〕
プライマーｃＪＵＮ−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：８〕
プライマーｃＪＵＮ−Ｌの塩基配列を示す。
【００４９】
【実施例】
参考例１
５−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン・臭化水素酸塩
【化３３】

２−アミノ−６−クロロピリジン１９．２８ｇ（１５０ミリモル）のエタノ−ル１５０ｍｌ溶液に、ブロモアセトン２５ｇ（１８０ミリモル）を室温で加え、６４時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去した。残留物を再結晶（溶媒：エタノール−酢酸エチル）により精製して、表題化合物２０．２２ｇ（５４．５％，淡茶色結晶）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ， ２００ＭＨｚ） δ： ２．５２（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．８Ｈｚ）， ７．５０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．８ ，６．８Ｈｚ）， ７．７３−７．８５（２Ｈ， ｍ）， ７．９６（１Ｈ， ｓ）．
【００５０】
参考例２
５−メルカプト−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化３４】

窒素雰囲気下、水硫化ナトリウム溶液７０ｍｌに、５−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン・臭化水素酸塩１７．３３ｇ（７０ミリモル）を室温で加え、９０℃で２４時間撹拌した。冷却後、ｐＨ３−４になるまで反応液に濃塩酸を加えた。生じた沈殿を濾取、水で洗浄後、乾燥して、表題化合物１２．３２ｇ（ｑｕａｎｔ，黄色粉末）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ２００ ＭＨｚ） δ： ２．４２（３Ｈ， ｓ）， ６．８５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ６．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．２８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ），
８．１３（１Ｈ， ｓ）．
【００５１】
参考例３
９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化３５】

ｉ） ベンジル尿素１００ｇ（６６６ミリモル）とフェニルマロン酸ジエチル１５６．８ｇ（６６６ミリモル）のメタノール３４０ｍｌ懸濁液に、４．１Ｍのナトリウムメチラ−ト溶液１６４ｍｌ（６６６ミリモル）を室温で加え、１６時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去した。残渣を水に溶解し、不溶物を濾過した後、濾液をｐＨ３−４になるまで濃塩酸を加えた。生じた沈澱を濾取し、水、ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルにて洗浄した後、乾燥して３−ベンジル−５−フェニルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ）−トリオン（１６３．２３ｇ、８３．３％，白色結晶）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： ４．６１（１Ｈ， ｓ）， ５．０６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ７．１４−７．４３（１０Ｈ， ｍ）， ８．４９（１Ｈ， ｓ）．
ｉｉ） ５０％エタノール６４ｍｌにオキシ塩化リン３００ｍｌ（８４４ミリモル）を、氷冷下で撹拌しながら滴下した。この溶液に３−ベンジル−５−フェニルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ）−トリオン１２０ｇ（３８０ミリモル）を少量ずつ加えた。この混合物を５０℃で３０分撹拌した後、１００℃で９０分撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水中にあけて１時間撹拌した。生じた沈澱を濾取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄、乾燥して、３−ベンジル−６−クロロ−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１１２．８９ｇ、９４．７％，淡白色結晶）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ２００ ＭＨｚ） δ： ４．９８（２Ｈ， ｓ）， ７．２７−７．４０（１０Ｈ， ｍ）．
ｉｉｉ） ３−ベンジル−６−クロロ−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン７８．１９ｇ（２５０ミリモル）と炭酸カリウム５５．３ｇ（４００ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５０ｍｌ懸濁液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン４９．４ｍｌ（５００ミリモル）を室温で加えた。この混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷却後、反応液を濃縮乾固して得られる残渣をクロロホルム−水に溶解させ、有機層を水洗した後、乾燥した。溶媒を留去して得られる油状物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→２／１）で精製して、３−ベンジル−６−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７１．８９ｇ、７３．９％，黄色油状物）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ：２．１８−２．３０（２Ｈ， ｍ）， ３．４４−３．６７（２Ｈ， ｍ）， ４．２９−４．３６（２Ｈ， ｍ）， ５．１６（２Ｈ， ｓ）， ７．２８−７．５６（１０Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）： ３０３２， ２９６８， １７１１， １６４９， １６１２， １４３１， １３６０， １２８１， ７５２， ７００， ５１３ ｃｍ^−１．
ｉｖ） ３−ベンジル−６−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン７１．８９ｇ（１８４．７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５０ｍｌ溶液に、水硫化ナトリウム・ｎ水和物２９．８ｇを氷冷下で加え、１時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣を塩化メチレン−水に溶解させ、有機層を水洗・乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗結晶をジクロロメタン−ジエチルエーテルから再結晶して７−ベンジル−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン（１７．５２ｇ、２７．１％，白色結晶）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： ２．２１（２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ２．９４（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．０５−４．１１（２Ｈ， ｍ）， ５．１７（２Ｈ， ｓ）， ７．２３−７．４２（８Ｈ， ｍ）， ７．５３−７．５８（２Ｈ， ｍ）．
ｖ） ７−ベンジル−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド−［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン１７．５２ｇ（５０ミリモル）のトルエン５００ｍｌ溶液に、三臭化ホウ素２５ｇ（１００ミリモル）を氷冷下で加え、１６時間加熱還流した。冷却後、反応液にメタノール１００ｍｌを加え、３０分撹拌した。濃縮乾固した後、残渣にメタノール−ジエチルエーテルを加え、析出した沈澱物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して、９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン（４．２１ｇ、３２．４％，淡白色結晶）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ２００ ＭＨｚ） δ： ２．１１（２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ２．９９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．８８−３．９３（２Ｈ ，ｍ）， ７．１６−７．２１（２Ｈ， ｍ）， ７．３１−７．３９（３Ｈ， ｍ）， １１．３７（１Ｈ， ｓ）．
【００５２】
参考例４
種々のマロン酸エステル誘導体を用いて、参考例３と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
ｉ） ９−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化３６】

ｍ．ｐ． １９６．０−１９８．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ２００ ＭＨｚ） δ： ２．１０（２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ３．１３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．３８（３Ｈ， ｓ）， ３．８１−３．８６（２Ｈ， ｍ）， １１．２０（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： ３１５１， ３０２２， ２８１９， １６８７， １６５０， ７５０， ７０２ ｃｍ^−１．
ｉｉ） ９−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化３７】

ｍ．ｐ． ２２７．０−２２９．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ２００ ＭＨｚ） δ： ２．０２−２．１４（２Ｈ， ｍ）， ３．１０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ３．６９（２Ｈ， ｓ）， ３．８２−３．８８（２Ｈ， ｍ）， ７．０２−７．２３（５Ｈ， ｍ）， １１．３３（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １７１１， １６３３， １５５１， １４５６， ７０４ ｃｍ^−１．
ｉｉｉ） ９−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化３８】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ２００ ＭＨｚ） δ： １．２０（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ２．０９（２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ３．０２（１Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．１２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．８４−３．９０（２Ｈ， ｍ）， １１．０９（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： ３０１６， １６７８， １５４５， １４５２， ６８５ ｃｍ^−１．
ｉｖ） ３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化３９】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ２００ ＭＨｚ） δ： ２．０４−２．２０（２Ｈ， ｍ）， ３．０７−３．２０（２Ｈ， ｍ）， ３．８２（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ５．５１（１Ｈ， ｓ）， １１．６６（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： ３０８０， １７３８， １６０３， １５６６， １３２７， １２６０ ，１１４２， ９６２， ８２４， ６０８ｃｍ^−１．
【００５３】
参考例５
７−（４−クロロブチル）−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化４０】

９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン５．２８ｇ（２０．３ミリモル）と炭酸カリウム２．８０ｇ（２０．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌ懸濁液に、１−ブロモ−４−クロロブタン３．４６ｍｌ（３０ミリモル）を室温で加え、６０℃で２時間、次いで１００℃で３時間撹拌した。冷却後、反応液を濃縮乾固した。残渣を塩化メチレン−水に溶解し、有機層を水洗・乾燥した。溶媒を留去して得られる油状物をカラムクロマトグラフィ−（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→２／１）で精製して、表題化合物４．５８ｇ（６４．５％，淡白色粉末）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．７３−１．７９（４Ｈ， ｍ）， ２．２５（２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ２．９７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．９９−４．２３（６Ｈ， ｍ）， ７．２３−７．２９（２Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．４３（３Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）： ２９５４， １７２０， １６８７， １６２８，１４３９， １１８０， ７７７， ７１７， ６９８， ５３２ ｃｍ^−１．
【００５４】
参考例６
６−（４−クロロブチル）−８−フェニル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７（６Ｈ）−ジオン
【化４１】

ｉ） ６−クロロ−３−（４−クロロブチル）−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン２．４３ｇ（７．７ミリモル）と炭酸カリウム１．７０ｇ（１２．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌ懸濁液に、１−ブロモ−２−クロロエタン１．２５ｍｌ（１５ミリモル）を室温で加え、６０℃で２時間、次いで１００℃で３時間撹拌した。冷却後、反応液を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン−水に溶解し、有機層を水洗・乾燥した。溶媒を留去して得られる油状物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→２／１）で精製して、６−クロロ−３−（４−クロロブチル）−１−（２−クロロエチル）−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１．５６ｇ（５４．５％，白色粉末）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．８０−１．８８（４Ｈ， ｍ）， ３．４２−３．６０（２Ｈ， ｍ）， ３．５４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．９９−４．０７（２Ｈ， ｍ）， ４．５１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ７．３０−７．４４（５Ｈ， ｍ）．
ｉｉ） ３−（４−クロロブチル）−６−クロロ−１−（２−クロロエチル）−５−フェニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１．５６ｇ（４．２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ溶液に、水硫化ナトリウム・ｎ水和物０．９４ｇを氷冷下で加え、１時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン−水に溶解させ、有機層を水洗・乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗結晶をジクロロメタン−ジエチルエーテルから再結晶して６−（４−クロロブチル）−８−フェニル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７（６Ｈ）−ジオン１．４１ｇ（ｑｕａｎｔ．，無色結晶）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．７９−１．８８（４Ｈ， ｍ）， ２．５１−２．６３（０．８Ｈ， ｍ）， ３．３０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．５４−３．６１（１．８Ｈ， ｍ）， ３．９４−４．０４（２Ｈ， ｍ）， ４．４４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．３０−７．４１（５Ｈ， ｓ）．
【００５５】
参考例７
参考例５と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
ｉ） ７−（４−クロロブチル）−９−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化４２】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．７６−１．８７（４Ｈ， ｍ）， １．９７（３Ｈ， ｓ）， ２．１７−２．２９（２Ｈ，ｍ）， ３．１０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ３．４１−３．６０（２Ｈ， ｍ）， ３．９６−４．０６（４Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）： ２９５４， １６９３， １６３３， １５７９， １４５４， ７６１， ４５７ ｃｍ^−１．
ｉｉ） ９−ベンジル−７−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化４３】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．７８−１．８５（４Ｈ， ｍ）， ２．１６−２．２６（２Ｈ， ｍ）， ３．０８（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．４０−３．５９（２Ｈ， ｍ）， ３．８６（２Ｈ， ｓ）， ３．９７−４．０７（４Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．３０（５Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）： ２９５６， １６９３， １６３３， １６３３， １５７１， １４４６， ７５０， ７００， ５１９ ｃｍ^−１ ．
ｉｉｉ） ７−（４−クロロブチル）−９−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化４４】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．２８（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．７７−１．８６（４Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．２６（２Ｈ， ｍ）， ３．０８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．１３（１Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．４１−３．６０（２Ｈ， ｍ）， ３．９５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．０４−４．１０（２Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）： ２９５６， １６９１， １６３７， １５６０， １４３９， ７７７， ７５２ ｃｍ^−１．
ｉｖ） ７−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化４５】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．７８−１．８３（４Ｈ， ｍ）， ２．２１−２．３２（２Ｈ ，ｍ）， ３．０８（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ３．４１−３．６０（２Ｈ， ｍ）， ３．９２−４．０３（４Ｈ， ｍ）， ５．７０（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：１６８９， １６４５， １５６８， １４３７， ７５８ｃｍ^−１．
【００５６】
参考例８
７−（４−クロロブチル）−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化４６】

７−（４−クロロブチル）−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン４．５８ｇ（１３．１ミリモル）の塩化メチレン５０ｍｌ溶液に、５０％ｍ−クロロ過安息香酸３．４５ｇ（２０ミリモル）を氷冷下で加え、１時間撹拌した。析出した結晶を濾過した後、濾液を水酸化ナトリウム水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去して得られた油状物（１−オキソ体）は精製することなく次の反応に用いた。粗生成物の酢酸１０ｍｌ溶液に３０％過酸化水素水１．２５ｍｌ（４０ミリモル）を室温で加え、１００℃で１時間撹拌した。冷却後、反応液を氷水中にあけ、水層を水酸化ナトリウム水で中和した（ｐＨ〜８）。析出した結晶を濾取し、水−ｎ−ヘキサンで洗浄後、乾燥して、表題化合物４．３７６ｇ（８７．２％，白色粉末）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．８０−１．８７（４Ｈ， ｍ）， ２．５０（２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．３６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．４０−３．６０（２Ｈ， ｍ）， ３．９９−４．０６（２Ｈ， ｍ）， ４．２５−４．３２（２Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．３４（２Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．４４（３Ｈ， ｍ）．
【００５７】
参考例９
参考例８と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
ｉ） ７−（４−クロロブチル）−１，１−ジオキソ−９−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化４７】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．７８−１．８５（４Ｈ， ｍ）， ２．３７（３Ｈ， ｓ）， ２．５１（２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ３．４４−３．５２（２Ｈ， ｍ）， ３．５７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ４．００（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．１１（２Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）： ２９６０， １７０１， １６５３， １４８６， １３２１， １１３４， ７６２， ５６５， ４８０ ｃｍ^−１．
ｉｉ） ９−ベンジル−７−（４−クロロブチル）−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化４８】

ｍ．ｐ． １０３．０−１０５．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．７２−１．８０（４Ｈ， ｍ）， ２．４７（２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．３６−３．５３（４Ｈ， ｍ）， ３．９４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．１６（２Ｈ， ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ４．２７（２Ｈ， ｓ）， ７．１７−７．３８（５Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９６２， １７０５， １６４５， １４４６， １３１９， １１３６， ７６８， ６９８ ，５８８， ５６７， ４７８ ｃｍ^−１．
ｉｉｉ） ７−（４−クロロブチル）−９−イソプロピル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化４９】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．３５（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， １．７８−１．８４（４Ｈ， ｍ）， ２．５０（２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ３．４２−３．６１（４Ｈ， ｍ）， ３．８３（１Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．９６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．０６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０３， １６４９， １４３９， １３２７， １１３６ ｃｍ^−１．
ｉｖ） ７−（４−クロロブチル）−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化５０】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．７９−１．８５（４Ｈ， ｍ）， ２．４６−２．６０（２Ｈ， ｍ）， ３．４１−３．６１（４Ｈ， ｍ）， ３．９８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．１５−４．２２（２Ｈ， ｍ）， ６．４８（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：１７０９， １６６６， １３２３ ，１１４６， ７６０， ５９２， ４６９ｃｍ^−１．
ｖ） ６−（４−クロロブチル）−１，１−ジオキソ−８−フェニル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７（６Ｈ）−ジオン
【化５１】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．８２−１．８９（４Ｈ， ｍ）， ３．５１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．５５−３．６１（２Ｈ， ｍ）， ４．０２−４．０９（２Ｈ， ｍ）， ４．３５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ７．４６（５Ｈ， ｓ）．
【００５８】
参考例１０
７−（３−アミノプロパン−１−イル）−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン・塩酸塩
【化５２】

ｉ）６−クロロウラシル１４．６５ｇ（１００ミリモル）、１−ブロモ−３−クロロプロパン４７．２３ｇ（３００ミリモル）と炭酸カリウム５５．２８ｇ（４００ミリモル）とをＤＭＦ１５０ｍｌに加えた混合物を撹拌しながら８０℃で２時間加温した。反応後、反応液を氷水中にあけ、この混合物に酢酸エチル２５０ｍｌを加え抽出した。有機層を精製水２００ｍｌで３回水洗し、さらに飽和食塩水２００ｍｌで水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、１，３−ビス（３−クロロプロパン−１−イル）−６−クロロウラシル１９．４７ｇ（収率６５．０％）を無色液体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： ２．２０（４Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．６６（４Ｈ， ｍ）， ４．１１（２Ｈ， ｍ）， ４．２４（２Ｈ， ｍ）， ５．９４（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）： １７１２， １６５２， １６０６， １４３７， １４１９ ｃｍ^−１．
ｉｉ）１，３−ビス（３−クロロプロパン−１−イル）−６−クロロウラシル９．６８ｇ（３２．３１ミリモル）をＤＭＦ４０ｍｌに溶解させた溶液に０℃で７０％水硫化ナトリウム５．２３ｇ（６４．６２ミリモル）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応後、反応液を氷水中にあけ、混合物を２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を２００ｍｌの精製水で３回洗浄し、さらに飽和食塩水２００ｍｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、７−（３−クロロプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン５．７４ｇ（収率６８．１％）を白色固体として得た。 ｍ．ｐ． ８７．０−８８．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： ２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．２９（２Ｈ， ｍ）， ３．０８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．９８−４．０３（４Ｈ， ｍ）， ５．７１（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０７， １６５１， １４４１， １２３９ ｃｍ^−１．
ｉｉｉ）７−（３−クロロプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン１４．１３ｇ（５４．１９ミリモル）をＤＭＦ１００ｍｌに溶かした溶液にフタルイミドカリウム１５．０５ｇ（８１．２９ミリモル）とよう化ナトリウム８．１２ｇ（５４．１９ミリモル）とを加え、１００℃で９０分加温した。反応後、反応液を１００ｍｌの氷水中に注ぎ、さらに酢酸エチル２５０ｍｌを加えて抽出した。有機層を１００ｍｌの精製水で３回洗浄し、１００ｍｌの飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；酢酸エチル）で精製し、７−（３−フタルイミドプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン１２．５８ｇ（収率６５．０％）を白色固体として得た。 ｍ．ｐ． １８５．０−１８８．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．９７−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．１８−２．３３（２Ｈ， ｍ）， ３．０７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ３．７６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．９５−４．０５（４Ｈ， ｍ）， ７．６８−７．８６（４Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： ３０７５， １７１９， １６４７， １４３７， １３９７， ８９７， ７２０ ｃｍ^−１．
ｉｖ）７−（３−フタルイミドプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン３．３５ｇ（９．３７ミリモル）とヒドラジン・１水和物０．７０ｇ（１４．０６ミリモル）とをエタノ−ル５０ｍｌに加え、反応液を１時間加熱還流した。反応後、反応液を室温まで冷却し、析出した沈澱（フタライド）を濾別した。沈澱を少量のエタノ−ルで洗浄し、濾液と洗液とを合わせ減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を再びエタノ−ル２０ｍｌに溶かした溶液に、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６．１４ｇ（２８．１１ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応後、溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水１００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン２．０２ｇ（収率６３．１％）を無色液体として得た。ｍ．ｐ． １３７．０−１３９．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．７３−１．８８（２Ｈ， ｍ）， ２．１９−２．２３（２Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．１６（４Ｈ， ｍ）， ３．９７−４．０３（４Ｈ， ｍ）， ５．３４（１Ｈ， ｂｒｓ， ＮＨ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： ３２９５， ２９８０， １６９４， １６７１， １６４７， １５３７， １３７０， １２９１， １１８１， ８４１， ７６２ ｃｍ^−１．
ｖ）７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン２．０２ｇ（５．９２ミリモル）をジクロロメタン２５ｍｌに溶かした溶液にｍ−クロロ過安息香酸５．１１ｇ（２９．６ミリモル）を加え、室温で３時間撹拌した。反応後、析出したｍ−クロロ安息香酸を濾別し、濾液にジクロロメタン５０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌ、次いで飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液；酢酸エチル）で精製し、７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン−１−イル）−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン１．２９ｇ（収率５８．２％）を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．４４（９Ｈ， ｓ）， １．７２−１．８８（２Ｈ， ｍ）， ２．４４−２．６１（２Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．１８（２Ｈ， ｍ）， ３．４８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．０２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．１５−４．２１（２Ｈ， ｍ）， ５．０９（１Ｈ， ｂｒｓ， ＮＨ）．
ｖｉ）７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパン−１−イル）−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン１．３０ｇ（３．４８ミリモル）をエタノ−ル１０ｍｌに溶かした溶液に濃塩酸１．４３ｍ（１７．４１ミリモル）を加え、室温で一時間撹拌して７−（３−アミノプロパン−１−イル）−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン・塩酸塩を合成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ２００ ＭＨｚ） δ： １．７７−１．９７（２Ｈ， ｍ）， ２．３６−２．５２（２Ｈ， ｍ）， ２．６９−２．９１（２Ｈ， ｍ）， ３．７０−３．７７（２Ｈ， ｍ）， ３．８４−３．９９（４Ｈ， ｍ）， ７．９６（３Ｈ， ｂｒｓ， ＮＨ）．
【００５９】
参考例１１
参考例１０の方法に準じて、以下の化合物を合成した。
ｉ） ７−（３−アミノプロピル）−１，１−ジオキソ−９−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８−ジオン・塩酸塩
【化５３】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ： １．７４−１．９６ （２Ｈ， ｍ）， ２．２８−２．４８ （２Ｈ， ｍ）， ２．７２−２．９０ （２Ｈ， ｍ）， ３．６４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．０５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）， ７．１６−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．４２ （３Ｈ， ｍ）， ７．８３ （３Ｈ， ｂｒ）．
ｉｉ） ７−（３−アミノプロピル）−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８−ジオン・塩酸塩
【化５４】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ： １．７６−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．０６−２．２４ （２Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．９２ （２Ｈ， ｍ）， ３．０１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．８３−４．０２ （４Ｈ， ｍ）， ７．１４−７．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．４６ （３Ｈ， ｍ）， ７．８８ （３Ｈ， ｂｒ）．
【００６０】
参考例１２
２−メチル−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボン酸
【化５５】

ｉ）５−メルカプト−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３１．２ｇ（１９０ミリモル）とトリエチルアミン２９．１ｍｌ（２０９ミリモル）のエタノ−ル２３０ｍｌ溶液に、ブロモ酢酸エチル２３．２ｍｌ（２０９ミリモル）を室温で加え、１時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（溶出液：酢酸エチル→酢酸エチル／エタノ−ル＝１０／１）で精製して、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ酢酸エチル３８．９２ｇ（８１．８％，淡褐色油状物）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．１７（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．４９（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．８Ｈｚ）， ３．６６（２Ｈ， ｓ）， ４．１２（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．００（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．０Ｈｚ）， ７．１０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．０， ８．８Ｈｚ）， ７．５２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．４， ８．８Ｈｚ）， ７．６５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．８Ｈｚ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）： ２９８１， １７３６， １４８９， １３２１， １１５３， １０２８， ７８１， ７３５ ｃｍ^−１．
ｉｉ）オキシ塩化リン４６．６ｍｌ（５００ミリモル）を、氷冷下撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに滴下した後、室温で３０分撹拌した。次いで、氷冷下、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ酢酸エチル４７．２６ｇ（２００ミリモル）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水中にあけ、５０％水酸化ナトリウム水（約９０ｍｌ）で中和した（ｐＨ８−９）後、酢酸エチルで抽出（４回）した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去して、２−メチル−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボン酸エチルの粗結晶１５．５３ｇ（約５９．６ミリモル，紫色固体）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．３０（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．１２（３Ｈ， ｓ）， ４．２２（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ５．６２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８， ６．０Ｈｚ）， ６．４４−６．５７（２Ｈ， ｍ）， ６．７７（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １６８９， １６０５， １４８３， １２４６， ７８９， ７４４ ｃｍ^−１．
ｉｉｉ）２−メチル−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボン酸エチル１５．１８ｇ（５８．３ミリモル）のエタノ−ル１００ｍｌ溶液に２規定水酸化ナトリウム水６０ｍｌ（１２０ミリモル）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を１規定塩酸で中和した。生成した沈澱を濾取し、水、次いでアセトンで洗浄して目的物を１０．４９ｇ（７７．４％，燈色粉末）得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ２００ ＭＨｚ） δ： ２．０４（３Ｈ， ｓ）， ５．８９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．０， ６．８Ｈｚ）， ６．４９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．０， ９．２Ｈｚ）， ６．６５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２， ９．２Ｈｚ）， ６．８２（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：１６３５， １５００， １３２７， ７８３， ７４６， ６１５ ｃｍ^−１．
【００６１】
参考例１３
５−ジメチルアミノメチル−３−トリクロロアセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化５６】

ｉ） ５−クロロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン・塩酸塩０．６１ｇ（３．０ミリモル）とジメチルアンモニウムクロリド０．４９ｇ（６．０ミリモル）のアセトニトリル３０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン２．５１ｍｌ（１８ミリモル）を室温で加え、１時間加熱還流した。冷却後、生じた沈殿を濾去し、母液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去して５−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．５４ｇ（ｑｕａｎｔ．，淡燈色油状物）を得た。ＮＭＲよりほぼ単一なので、このまま次の反応に用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： ２．２８ （６Ｈ， ｓ）， ３．６５ （２Ｈ， ｓ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．０ Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ８．８ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）． ＩＲ （ｎｅａｔ） ３３８８， ２９４５， ２８２３， ２７７３， １６３９， １５１４， １３００， １１４７， １０３９， １０１７， ８４５， ７８５， ７４６ ｃｍ^−１．
ｉｉ） ５−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．５４ｇ（３ミリモル）と４−ジメチルアミノメチルピリジン２．７５ｇ（２２．５ミリモル）のクロロホルム３０ｍｌ溶液にトリクロロアセチルクロリド１．６７ｍｌ（１５ミリモル）を室温で加え、７．５時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を氷水中にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した。ジクロロメタンで抽出、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、目的物２５０ｍｇ（２６．０％，黄色粉末）を得た。ｍ．ｐ． ９２．０−９３．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ １．８７ （６Ｈ， ｓ）， ３．７４ （２Ｈ， ｓ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ８．８ Ｈｚ）， ８．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） １６８０， １４７５， １２９２， １１７６， ７４３， ６４８ ｃｍ^−１．
【００６２】
参考例１４
３−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−４−カルボン酸
【化５７】

ｉ） イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル酢酸メチル９．５１ｇ（５０ミリモル）、トリエチルアミン１３．９４ｍＬ（１００ミリモル）、ピリジン８．０９ｍＬ（１００ミリモル）のジクロロメタン２００ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸無水物を０℃で加えた後、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した。混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄して、３−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−４−カルボン酸メチル９．９８ｇ（淡茶色粉末，７４％）を得た。ｍ．ｐ． １５６．５−１５８．５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ ４．０９ （３Ｈ， ｓ）， ８．２２ （１Ｈ，ｍ）， ８．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．８７ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） １７３０， １５３３， １４９７， １１５５ ｃｍ^−１．
ｉｉ）３−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−４−カルボン酸メチルのエタノール（２０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）混合溶液に、２規定水酸化ナトリウム水２２ｍＬ（４４ミリモル）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を氷令下、濃塩酸を加えて、ｐＨ４に調整した。生じた沈殿をろ取し、エタノール−ジエチルエーテルで洗浄、乾燥して目的物２．２６ｇ（黄色粉末，８９％）を得た。ｍ．ｐ． ＜２５０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ２００ ＭＨｚ） δ ８．３４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ９．１２ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） １７０９， １４９５， １３０４， １１６９ ｃｍ^−１．
【００６３】
参考例１５
４−クロロ−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−３−カルボン酸
【化５８】

ｉ） ５−クロロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン・塩酸塩１９．４ｇ（８９．２ミリモル）、ピリジン３６．１ｍＬ（４４６ミリモル）のジクロロメタン２００ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸無水物６３．０ｍＬ（４４６ミリモル）を０℃で１時間掛けて加えた後、トリエチルアミン３１．１ｍＬ（２２３ミリモル）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を氷水中にあけ、２規定水酸化ナトリウム水で中和した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン）で精製して、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン１７．９６ｇ（淡黄色固体，８２％）を得た。ｍ．ｐ． １０８．０−１１０．０℃（ｄｅｃ．）；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ ８．１２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．７０ （１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） １５２７， １３２８， １２８８， １１７８， １１２２ ｃｍ^−１．
ｉｉ）４−クロロ−３−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン３．１１ｇ（１２．７ミリモル）と濃塩酸１３．５ｍＬ（２５４ミリモル）の混合物を、１２０−１３０℃で１２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水中にあけた。混合物に水酸化ナトリウム水を加えて、ｐＨ３−４に調整した。生じた沈殿をろ取し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄、乾燥して目的物１．９６ｇ（暗緑色粉末，７０％）を得た。ｍ．ｐ． ＜２４０℃（ｄｅｃ．）；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ２００ ＭＨｚ） δ ８．２０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．８１ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） １７１２， １４６８， １２８２， １１９０， １１２８ ｃｍ^−１．
【００６４】
参考例１６
４−（２−アミノチアゾール−４−イル）安息香酸
【化５９】

４−（２−ブロモアセチル）安息香酸メチルエステル（０．５１ｇ）、チオ尿素（０．１５ｇ）及びメタノール（８ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をエタノールで洗浄、乾燥させることにより４−（２−アミノチアゾール−４−イル）安息香酸メチルエステル（０．５１ｇ）を結晶として得た。本品に１規定水酸化ナトリウム（５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）を加え、３０分加熱還流させた。反応液を冷却後、系内に水を加え、１規定塩酸で中和した後、析出する結晶をろ取、乾燥させることにより題記化合物（０．２９ｇ）を結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ： ７．３６ （１Ｈ， ｓ）， ７．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ）．
【００６５】
参考例１７
ｉ） ５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニル）ペンタン酸
【化６０】

５−メルカプトイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．０ ｇ）、炭酸カルシウム （３．０ ｇ）及びＤＭＦ （３０ ｍｌ） の混合物に、室温攪拌下５−ブロモペンタン酸メチル（４．０ ｇ）を加え、同温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。本溶液を水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニル）ペンタン酸メチルエステル（３．２２ ｇ）を油状物として得た。本品に、１規定水酸化ナトリウム（３０ ｍｌ）及びエタノール（３０ ｍｌ） を加え、室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に水を加え、系内を１規定塩酸により中和した。析出物をろ取した後、水にて洗浄、乾燥させ、表題化合物 （２．１ｇ） を結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．５５−１．７２ （４Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１７ （２Ｈ， ｍ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝０．８， ７．４Ｈｚ）， ７．２７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．４， ８．８Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝０．８， ８．８Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）， １２．０７ （１Ｈ， ｂｒ）．同様の方法にて、ヘテロ環チオールより以下の化合物を合成した。
ｉｉ） ６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニル）ヘキサン酸
【化６１】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．３０−１．７２ （６Ｈ， ｍ）， ２．２０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．１５ （２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝０．８， ７．２Ｈｚ）， ７．２７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２， ８．８Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝０．８， ８．８Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１．４Ｈｚ）， １２．０４ （１Ｈ， ｂｒ）．
ｉｉｉ） ４−（ピリジン−４−イルスルファニル）酪酸
【化６２】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．８４ （２Ｈ， ｍ）， ２．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．０８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ８．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
ｉｖ） ４−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）酪酸
【化６３】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．３７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）， ８．６９ （１Ｈ， ｓ）， １２．１７ （１Ｈ， ｂｒ）．
ｖ） ４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）酪酸
【化６４】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．９６ （２Ｈ， ｍ）， ２．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．４０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｓ）， ８．７３ （１Ｈ， ｓ）．
ｖｉ） ４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）酪酸
【化６５】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．８９ （２Ｈ， ｍ）， ２．３８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ３．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ６．３３ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．９０ （１Ｈ， ｓ）．
ｖｉｉ） （７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）酢酸
【化６６】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ４．１５ （２Ｈ， ｓ）， ６．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ３．６ Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ３．６ Ｈｚ）， ８．５５ （１Ｈ， ｓ）， １２．２０ （１Ｈ， ｂｒ）．
ｖｉｉｉ） ４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）酪酸エチルエステル
【化６７】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．０６−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．４４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ６．５５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．８， ３．６Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４， ３．６Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｓ）， １０．１６ （１Ｈ， ｂｒｓ）．
ｉｘ） ４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルスルファニル）酪酸
【化６８】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．９６ （２Ｈ， ｍ）， ２．４１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．９５ （３Ｈ， ｓ）， ３．９７ （３Ｈ， ｓ）， ７．１９ （１Ｈ， ｓ）， ７．３２ （１Ｈ， ｓ）， ８．８３ （１Ｈ， ｓ）．
ｘ） ４−（キナゾリン−４−イルスルファニル）酪酸
【化６９】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ３．４１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．７４ （１Ｈ， ｍ）， ７．９４−８．０４ （２Ｈ， ｍ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝０．９， ８．１Ｈｚ）， ９．００ （１Ｈ， ｓ）．
ｘｉ） ４−（キノリン−８−イルスルファニル）酪酸
【化７０】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．９３ （２Ｈ， ｍ）， ２．４６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．５０−７．６３ （３Ｈ， ｍ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．２， ７．０Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．８， ８．４Ｈｚ）， ８．８９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．８， ４．４Ｈｚ）．
ｘｉｉ） ４−（２−チオフェン−２−イルキナゾリン−４−イルスルファニル）酪酸
【化７１】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．２４ （２Ｈ， ｍ）， ２．６４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．５４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．８， ５．０Ｈｚ）， ７．４４−７．５５ （２Ｈ， ｍ）， ７．８０ （１Ｈ， ｍ）， ７．９４ （１Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ， ｍ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．４， ３．８Ｈｚ）．
ｘｉｉｉ） ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニルメチル）安息香酸
【化７２】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ４．５０ （２Ｈ， ｓ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．２， ７．４Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．４， ８．８Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ７．４７−７．５８ （２Ｈ， ｍ）， ７．６９ （１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１．４， ７．８Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｍ）， ８．０１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
【００６６】
参考例１８
ｉ） ４−ピリジン−４−イル安息香酸
【化７３】

４−ブロモ安息香酸エチル（２．２９ ｇ）、４−ピリジルボロン酸（１．２３ ｇ）、１ Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液 （３０ ｍｌ）及びＤＭＥ （４０ ｍｌ） の混合物に、室温攪拌下テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３ ｇ） を加え、窒素雰囲気下３時間加熱還流した。反応液を冷却後、系内に水を加え酢酸エチルにて分液抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて精製し、４−（４−ピリジル）安息香酸エチルエステル（１．２ ｇ）を結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．４３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．４１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ７．７０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．７０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）．本品 （１．０ ｇ） に１規定水酸化ナトリウム （８．８ ｍｌ） 及びエタノール （８．８ ｍｌ） を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を水に溶解し、１規定塩酸（８．８ ｍｌ）にて中和した。析出物をろ取し、水にて洗浄後、乾燥させ、表題化合物 （０．７６ ｇ） を結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ７．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ７．９２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ８．０７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ８．６８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
【００６７】
同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
ｉｉ） ［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸
【化７４】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ８．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ８．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．２Ｈｚ）， ８．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ９．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
【００６８】
ｉｉｉ） ５−ピリジン−４−イルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７５】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７１２， １４５３， １４１７， １２８２， １２４７ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ３．９３ （３Ｈ， ｓ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ８．６５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
ｉｖ） ４−ピリジン−３−イル安息香酸エチルエステル
【化７６】

ＩＲ （Ｎｅａｔ）： １７１６， １２７４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．４３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．４２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８， ８．２Ｈｚ）， ７．６６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝２．０， ８．２Ｈｚ）， ８．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．０， ４．８Ｈｚ）， ８．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【００６９】
参考例１９
４−イミダゾール−１−イル安息香酸
【化７７】

４−フルオロ安息香酸エチル（８．４ ｇ）、イミダゾール （４．１ ｇ）、炭酸カリウム（２０．７ ｇ）及び ＤＭＦ （３０ ｍｌ） の混合物を１００ °Ｃ にて１０ 時間攪拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、本溶液を水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮て４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸エチル（１．７４ ｇ） を無色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．４２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．２５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｓ）， ８．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．本品を加水分解反応に付し、表題化合物を得た。
【００７０】
参考例２０
４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル安息香酸
【化７８】

本化合物は、参考例１９に示す方法に準じて合成した。ＩＲ （ＫＢｒ）： １７２２， １６１０， １５２３， １４４０， １２７８， １２２４， １１０６ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．４３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．４２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．７９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．１５ （１Ｈ， ｓ）， ８．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．６６ （１Ｈ， ｓ）．
【００７１】
参考例２１
４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸
【化７９】

４−アセチル安息香酸メチル（０．５４ ｇ） の酢酸溶液 （９ ｍｌ） に、８０°Ｃ攪拌下、臭素 （０．１６ ｍｌ） の酢酸溶液 （１ ｍｌ）を滴下した。臭素の褐色が消えた後、反応液を室温まで冷却し、系内に水を加えた。析出物をろ取し、水にて洗浄後、乾燥させ４−ブロモアセチル安息香酸メチルエステル（０．７７ ｇ）を結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ３．９７ （３Ｈ， ｓ）， ４．４８ （２Ｈ， ｓ）， ８．０５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ８．１６ （２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
本品 （１．２ ｇ） にホルムアミド（１２ ｍｌ） を加え１００°Ｃ で２０ 分、さらに１５０°Ｃ で１時間攪拌した。反応液を冷却後、系内に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をアセトンより再結晶化し、４−（４−イミダゾリル）安息香酸メチルエステル（２１０ ｍｇ） を淡茶色針状晶として得た。
ついで、本品に１規定水酸化ナトリウム （２ ｍｌ）及びメタノール （４ ｍｌ） を加え、３０分加熱還流した。反応液を濃縮後、残留物を水に溶解し、１規定塩酸（２ ｍｌ）にて中和した。析出物をろ取し、水にて洗浄後、乾燥させ、表題化合物 （０．１６ｇ）を結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ７．７４ （１Ｈ， ｓ）， ７．７６ （１Ｈ， ｓ）， ７．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．９３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【００７２】
参考例２２
４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸
【化８０】

４−アセチル安息香酸メチル（１．７８ ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（４．０ ｍｌ） 及びＤＭＦ （１５ ｍｌ） の混合物を１００°Ｃ にて２．５ 時間攪拌した。
反応液を冷却後、系内に水を加えた。析出物をろ取し、水にて洗浄、乾燥させ４−（３−ジメチルアミノプロペノイル）安息香酸メチルエステル（２．１ ｇ） を結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．９５ （３Ｈ， ｂｒｓ）， ３．１７ （３Ｈ， ｂｒｓ）， ３．９３ （３Ｈ， ｓ）， ５．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ）， ７．９３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ８．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
本品 （０．７ ｇ）、ヒドラジン一水和物 （０．１８ ｍｌ）、酢酸（０．１８ ｍｌ） 及びメタノール（１５ ｍｌ） の混合物を３０分加熱還流した。溶媒を除去した後、残留物に水を加え、重曹水にて中和した。析出物をろ取し、水にて洗浄、乾燥させ４−（３−ピラゾリル）安息香酸メチルエステル（０．５７ｇ） を結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ３．９４ （３Ｈ， ｓ）， ５．２０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ７．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ８．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ついで、本品（０．４ ｇ）に１規定水酸化ナトリウム（３ ｍｌ）、ＴＨＦ （３ ｍｌ） 及びメタノール（６ ｍｌ）を加え、３０分加熱還流した。反応液を濃縮後、残留物を水に溶解し、１規定塩酸（３ ｍｌ）にて中和した。析出物をろ取し、水にて洗浄後、乾燥させ、表題化合物 （０．３３ｇ） を結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ６．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ７．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
【００７３】
参考例２３
４−ピラジン−２−イル安息香酸
【化８１】

２−クロロピラジン（１１．５ ｇ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（１５．０ ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．０５ ｇ， ５ ｍｏｌ％）、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（１００ ｍｌ）及びＤＭＥ （１５０ ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下１５時間加熱還流した。
反応液を冷却後、系内に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をろ過して除き、ろ液を分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製し、４−（２−ピラジニル）ベンズアルデヒド（１４．４ ｇ）を結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ８．０４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．７０ （１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１．２， ２．４Ｈｚ）， ９．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， １０．１２ （１Ｈ， ｓ）．
本品（６．４４ ｇ）、３０％ 過酸化水素水（３．８ ｍｌ）、リン酸二水素カリウム （１．２ ｇ）、水（５ ｍｌ）， アセトニトリル（５０ ｍｌ）及びＴＨＦ （５０ ｍｌ） の混合物に、１５ °Ｃ 攪拌下、亜塩素酸ナトリウム（８．０ ｇ） 水溶液（３０ ｍｌ）を加えた。反応液を室温にて１５時間攪拌後、系内に水を加えて析出する結晶をろ取し、本結晶を水にて洗浄、乾燥させることにより表題化合物（５．８０ ｇ）を無色結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ８．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ８．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ８．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ８．７７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．８， ２．２Ｈｚ）， ９．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
【００７４】
参考例２４
４−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イル）安息香酸
【化８２】

２−アミノ−５−ブロモピリジン（１７．３ ｇ）のＴＨＦ 溶液（１００ ｍｌ）に、２Ｍ ナトリウムヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液 （１００ ｍｌ）を加え、室温にて１５分攪拌した。ついで、本溶液を０ °Ｃに冷却後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１ ｇ）のＴＨＦ溶液（１０ ｍｌ） を加えた。室温にて１５時間攪拌後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、０．１規定塩酸にて洗浄した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて精製し、ヘキサンから再結晶化することにより５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン（１７．４ ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．５４ （９Ｈ， ｓ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
本品（９．６ｇ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（５．３ ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０ ｇ）、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（３５ ｍｌ， ７０ ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ （１００ ｍｌ） の混合物を１５時間加熱還流した。反応液を冷却後、析出する結晶をろ取し、水及びイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥させ４−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジニル）ベンズアルデヒド（９．７ ｇ）を淡黄色結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．５５ （９Ｈ， ｓ）， ７．７３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．９０−８．０２ （４Ｈ， ｍ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， １０．０６ （１Ｈ， ｓ）．
本品（９．７ ｇ）、３０％ 過酸化水素水（３．７ ｍｌ）、リン酸二水素カリウム （１．１ ｇ）、水（５ ｍｌ）， アセトニトリル（５０ ｍｌ）及びＴＨＦ （７０ ｍｌ） の混合物に、１５ °Ｃ 攪拌下、亜塩素酸ナトリウム（７．４ ｇ） 水溶液（３０ ｍｌ）を加えた。反応液を室温にて１５時間攪拌後、系内に水を加えて析出する結晶をろ取し、本結晶を水にて洗浄、乾燥させることにより表題化合物（８．０ ｇ）を淡黄色結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．４９ （９Ｈ， ｓ）， ７．８０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ８．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．７Ｈｚ）， ８．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．９９ （１Ｈ， ｓ）．
【００７５】
参考例２５
３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イル）安息香酸
【化８３】

本化合物は、参考例２４に示す方法に準じて合成した。３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジニル）ベンズアルデヒド：^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．５５ （９Ｈ， ｓ）， ７．５２ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．８０−７．８８ （３Ｈ， ｍ）， ８．０４−８．０９（２Ｈ， ｍ）， ８．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）， １０．１０ （１Ｈ， ｓ）． ３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イル）安息香酸：^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．４７ （９Ｈ， ｓ）， ７．１７， ７．４１（１Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１０．２Ｈｚ）， ７．９１ （３Ｈ， ｍ）， ８．０９ （１Ｈ， ｍ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）， ８．５９ （１Ｈ， ｓ）， ９．９３ （１Ｈ， ｓ）．
【００７６】
参考例２６
４−（６−フェニルアセチルアミノピリジン−３−イル）安息香酸
【化８４】

５−ブロモピリジン−２−イルアミン（３．０ｇ）、トリエチルアミン（４．８ｍｌ）及びジクロロメタン（３０ｍｌ）の混合物に、０℃攪拌下フェニルアセチルクロリド（２．８ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０〜１／１）にて精製し、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（４．０ｇ）を無色結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：３．７６ （２Ｈ， ｓ）， ７．２８−７．４６ （５Ｈ， ｍ）， ７．７２−７．８６ （２Ｈ， ｍ）， ８．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）．
本品（２．７ ｇ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（１．４ ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５４ ｇ）、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（９．３ ｍｌ）及びＤＭＥ （２７ ｍｌ） の混合物を１５時間加熱還流した。反応液を冷却後、析出する結晶をろ取し、水及びイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥させＮ−［５−（４−ホルミルフェニル）ピリジン−２−イル］−２−フェニルアセトアミド（１．７ ｇ）を黄色結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ３．８０ （２Ｈ， ｓ）， ７．３２−７．４６ （５Ｈ， ｍ）， ７．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｂｒ）， ７．９２−８．００ （３Ｈ， ｍ）， ８．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．４９ （１Ｈ， ｍ）， １０．００ （１Ｈ， ｓ）．
本品（１．６ ｇ）、２−メチル−２−ブテン（２．４ ｍｌ）、リン酸二水素ナトリウム （０．６１ ｇ）、水（３２ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ ｍｌ）及びＴＨＦ （３２ ｍｌ） の混合物に、０ °Ｃ 攪拌下、亜塩素酸ナトリウム（１．７ ｇ）をゆっくりと加えた。反応液を室温にて１５時間攪拌後、系内を１規定塩酸にてｐＨ６に調整し、不溶物を除去した。ろ液に１規定水酸化ナトリウムを加えて系内をアルカリ性にし、酢酸エチルにて洗浄した。ついで、水層を１規定塩酸にて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出し、本酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物を水及びジエチルエーテルにて洗浄後、メタノールにより再結晶化させ表題化合物（１．０ ｇ）を無色結晶として得た。ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）： 純度１００ ％ （保持時間： ２．４９ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ３３３．１ （Ｍ＋Ｈ）．
【００７７】
参考例２７
４−（ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸
【化８５】

４−ニトロピリジン １−オキシド（２．８ ｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸エチル （３．３ ｇ）、炭酸カリウム（２．８ ｇ）及びＤＭＦ（５０ ｍｌ）の混合物を１３０℃にて２時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ ｍｌ）に溶解し、三塩化リン（２．６ ｍｌ）をゆっくり滴下した。室温にて３０分攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を飽和重曹水にて中和し、酢酸エチルにて分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製し、４−（ピリジン−４−イルオキシ）安息香酸エチルエステル （４．４ ｇ）を油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：１．４１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．４０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ６．９０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ７．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ８．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ８．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）．
本品にエタノール（３０ ｍｌ）及び１規定水酸化ナトリウム（２７ ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、１規定塩酸で中和し、析出物をろ取、乾燥させることにより表題化合物（３．３ ｇ）を得た。
【００７８】
参考例２８
４−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアミノ）ピリジン−３−イル］−安息香酸
【化８６】

ｉ） ２，５‐ジブロモピリジン（２０．４ ｇ）の酢酸（５０ ｍｌ）縣濁液に氷冷下アニリン（８．６２ ｍｌ）を加え、酢酸ナトリウム（７．８ ｇ）を添加後、３６時間加熱還流した。
溶媒を減圧下留去後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３０／１→２／１）で精製して（５−ブロモピリジン−２−イル）フェニルアミン（２．８ ｇ， １３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ６．５５ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．７７ （１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ７．２２−７．３８ （４Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．７ Ｈｚ）， ８．２３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）．
ｉｉ） （５−ブロモピリジン−２−イル）フェニルアミン（２．７４ ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（５２８ ｍｇ）を添加後、氷冷下３０分間撹拌した。氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６２ ｇ）を添加後、室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、０．１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサンから再結晶して（５−ブロモピリジン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３３ ｇ， ８７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．４４ （９Ｈ， ｓ）， ７．１５−７．４０ （５Ｈ， ｍ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．７ Ｈｚ）， ８．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）．
ｉｉｉ） （５−ブロモピリジン−２−イル）フェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３０ ｇ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（１．４１ ｇ）のジメトキシエタン（３０ ｍｌ）溶液に室温で２規定炭酸ナトリウム水溶液（９．４ ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４３ ｍｇ）を添加後、３時間加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／１）で精製後ｎ−へキサン／酢酸エチルから再結晶して［５−（４−ホルミルフェニル）ピリジン−２−イル］フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８７ ｇ， ５３ ％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．４９ （９Ｈ， ｓ）， ７．２２−７．４６ （５Ｈ， ｍ）， ７．７０−７．７６ （３Ｈ， ｍ）， ７．９３−８．０１ （３Ｈ， ｍ）， ８．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）， １０．０８ （１Ｈ， ｓ）．
ｉｖ） ［５−（４−ホルミルフェニル）ピリジン−２−イル］フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０ ｇ）とリン酸二水素カリウム（１０４ ｍｇ）のアセトニトリル（４ ｍｌ）、テトラヒドロフラン（６ ｍｌ）、水（１ ｍｌ）混合縣濁液に室温で３０％過酸化水素水（０．４７ ｍｌ）を添加後、氷冷下亜塩素酸ナトリウム（３７６ ｍｇ）の３ ｍｌ水溶液を加え、室温で１５時間攪拌した。水を加え、析出した固体をろ取して、水、ｎ−へキサンで洗浄することで４−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸１．２５ ｇ， ９３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．４３ （９Ｈ， ｓ）， ７．２０−７．４５ （５Ｈ， ｍ）， ７．６４−７．７２ （３Ｈ， ｍ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．６， ８．４ Ｈｚ）， ８．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ８．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）．
【００７９】
参考例２９
４−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシルアミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸
【化８７】

参考例２８と同様の操作で表題化合物を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．００−１．６８ （６Ｈ， ｍ）， １．４４ （９Ｈ， ｓ）， １．７０−１．８６ （２Ｈ， ｍ）， １．８６−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．１４ （１Ｈ， ｍ）， ７．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．７， ８．１ Ｈｚ）， ８．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ８．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）．
【００８０】
参考例３０
（２−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルオキシ）酢酸
【化８８】

文献 （Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９７３年， ２１，ｐ．２１４６） 記載の方法により合成した２−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−オール（０．１２ ｇ）のアセトニトリル溶液（５ ｍｌ）に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．１３ ｍｌ）及び炭酸カリウム（０．２４ ｇ）を加え４０分加熱還流した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）にて精製し、（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルオキシ）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ ｇ）を油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．４６ （９Ｈ， ｓ）， ４．４３ （２Ｈ， ｓ）， ６．６９ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ １．４， ６．６ Ｈｚ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ６．４， ８．６ Ｈｚ）， ３．３６−３．５４ （２Ｈ， ｍ）， ４．１７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．３２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ７．２４−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．３３−７．５３ （３Ｈ， ｍ）， ７．６６−７．７３ （１Ｈ， ｍ）， ８．０７−８．１５ （２Ｈ， ｍ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）．
本品に６規定塩酸（２ ｍｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物（０．１３ ｇ）を無色結晶として得た。
【００８１】
参考例３１
３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリル酸 塩酸塩
【化８９】

ジメチルホスホノ酢酸メチル（１６３ ｇ）のＴＨＦ溶液（５００ ｍｌ）に、０℃攪拌下水素化ナトリウム（３６ ｇ）を加え、同温にて５分攪拌した。本反応液に５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（６６ ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を塩酸にて中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリル酸メチルエステル（３１ ｇ）を無色結晶として得た。ついで、本品に濃塩酸を加え、９０℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、乾燥させることにより表題化合物（３４ｇ）を無色結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ： ２．４１ （３Ｈ， ｓ）， ３．７７ （３Ｈ， ｓ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ）， ９．２１ （１Ｈ， ｓ）．
【００８２】
参考例３２
３−（５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）プロピオン酸
【化９０】

４−フェニルセミカルバジド（６ ｇ）、重曹（４．３ ｇ）、酢酸エチル（８０ ｍｌ）、ＴＨＦ（４０ ｍｌ）及び水（８０ ｍｌ）の混合物に、０℃攪拌下３−クロロカルボニルプロピオン酸エチル（７．９ ｇ）を滴下し、同温にて１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を水で洗浄し、乾燥させた。ついで、本残留物に１規定水酸化ナトリウム（２００ ｍｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を冷却後、系内を６規定塩酸にて酸性にした後、析出物をろ取、乾燥させ、表題化合物（７ ｇ）を無色結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ： ２．４８−２．６４ （４Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．５８ （５Ｈ， ｍ）， １１．６６ （１Ｈ，ｓ）．
【００８３】
参考例３３
１−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 塩酸塩
【化９１】

国際公開第９８／２５６１７号パンフレット記載の方法に準じて合成した７−クロロ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．６７ ｇ）、ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４８ ｇ）、トリエチルアミン（０．６７ ｍｌ）及びエタノール（１５ ｍｌ）の混合物を６０℃にて１６時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２〜酢酸エチル／メタノール＝１／２０）にて精製し、１−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２４ ｇ）を無色結晶として得た。ついで、本品のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、４規定塩酸（２８ ｍｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。析出物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥させることにより表題化合物（１．１３ ｇ）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ： １．６５−２．１５ （４Ｈ， ｍ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）， ２．６５−２．８５ （１Ｈ， ｍ）， ３．４５−３．７０ （２Ｈ， ｍ）， ４．６０−４．８０ （２Ｈ， ｍ）， ６．８９ （１Ｈ， ｓ）， ８．７０ （１Ｈ， ｓ）．
【００８４】
参考例３４
４−［３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イルメチル］安息香酸
【化９２】

独国特許出願公開第２２３０６７５号明細書記載の方法に準じて合成した４−ヒドラジノメチルベンゾニトリル（２．９ ｇ）、３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル（４．８ ｇ）及びエタノール（２０ ｍｌ）の混合物を、室温にて２４時間攪拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥させることにより４−［３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イルメチル］ベンゾニトリル（３．６ ｇ）を無色結晶として得た。ついで、本品（１．７ ｇ）に２規定水酸化ナトリウム（１０ ｍｌ）及びイソプロパノール（２０ ｍｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を冷却後、酢酸にて中和し、析出結晶をろ取、水及びメタノールにて洗浄、乾燥して表題化合物（１．５ ｇ）を無色結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （９０ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ： ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ５．１６ （２Ｈ， ｓ）， ５．７５ （１Ｈ， ｓ）， ６．９０ （２Ｈ， ｄ）， ７．２９ （２Ｈ， ｄ）， ７．６２
（２Ｈ， ｄ）， ７．９１ （２Ｈ， ｄ）．
【００８５】
参考例３５
（５−ベンジル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−３−イルスルファニル）酢酸
【化９３】

文献 （Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９７０年， １８． ｐ．１４７） 記載の方法に準じて合成した２−ベンジル−４，５−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２５．５ ｇ）、メチルヒドラジン（９．２２ ｇ）及びエタノール（１５０ ｍｌ）の混合物を３０分加熱還流した。反応液を氷水中に加え、析出物をろ取、乾燥させることにより２−ベンジル−４−クロロ−５−（Ｎ−メチルヒドラジノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２０ ｇ）を得た。
本品（７ ｇ）のＤＭＦ溶液（７０ｍｌ）に、室温攪拌下、水素化ナトリウム（６０％、２．６ ｇ）を加えた。室温にて４０分攪拌後、系内に二硫化炭素（２．１ ｇ）を加え、同温にて２時間攪拌した。ついでブロモ酢酸メチル（４．５ ｇ）を加え、室温でさらに１時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて分液抽出した。有機層を水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノールで洗浄し、アセトン／エタノールから再結晶させることにより（６−ベンジル−１−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−イルスルファニル）酢酸 メチルエステル（３．８６ ｇ）をオレンジ色結晶として得た。
本品（５．４ ｇ）にＤＭＦ（３０ ｍｌ）を加え、３０分加熱還流した。反応液を水中に注ぎ、析出物をろ取した。本析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１／１００）にて精製し、（５−ベンジル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−３−イルスルファニル）酢酸 メチルエステル（４．２ ｇ）を無色結晶として得た。
ついで、本品（３．５ ｇ）、１規定水酸化ナトリウム（２０ ｍｌ）及びメタノール（６０ ｍｌ）の混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、系内を２規定塩酸で酸性にした。析出物をろ取し、乾燥させることにより表題化合物（３．１ ｇ）を無色結晶として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： ３．９２ （２Ｈ， ｓ）， ４．０３ （３Ｈ， ｓ）， ５．３８ （２Ｈ， ｓ）， ７．２０−７．５０ （５Ｈ， ｍ）， ８．０９ （１Ｈ， ｓ）．
【００８６】
参考例３６
以下の化合物は文献記載の方法に従い合成した。
ｉ） ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸
【化９４】

本化合物は文献 （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ． １９８４年， ２５． ｐ．３１５９） 記載の方法に従い合成した。
ｉｉ） （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）酢酸
【化９５】

本化合物は文献 （Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９６８年， １６． ｐ．２１６７） 記載の方法に従い合成した。
ｉｉｉ） ５−フェニル−５−ピリジン−３−イルペンタ−４−エン酸
【化９６】

本化合物は文献 （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８５年， ２８， ｐ．２８７） 記載の方法に従い合成した。
ｉｖ） ５−アミノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化９７】

本化合物は文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８９年， ２４， ｐ．４３５） 記載の方法に従い合成した。
ｖ） ４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）安息香酸
【化９８】

本化合物は文献（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ， ２００１年， ４９． ｐ．２６８） 記載の方法に従い合成した。
【００８７】
実施例１
ｉ） ｉ） ７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化９９】

水素化ナトリウム０．２４ｇ（６０％油性，６．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌ懸濁液に５−メルカプトイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．９８ｇ（６．０ミリモル）を室温で加え、１０分撹拌した。この混合物に、７−（４−クロロブチル）−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン２．８７ｇ（５．９７ミリモル）とヨウ化ナトリウム０．９０ｇ（６．０ミリモル）を加え、８０℃で３時間撹拌した。冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（溶出液：酢酸エチル／エタノール＝１０／１）で精製して、表題化合物１．２６ｇ（４３．７％，白色泡状物）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．６２−１．８８（４Ｈ， ｍ）， ２．５０（２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ３．０２（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．９９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．２５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ６．９０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ７．１４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．０， ９．０Ｈｚ）， ７．２５−７．３３（２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．４５（３Ｈ， ｍ）， ７．５７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ７．８３（１Ｈ， ｓ）．
【００８８】
同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
ｉｉ）７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−９−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化１００】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．７３−１．８３（４Ｈ ，ｍ）， ２．３６（３Ｈ， ｓ）， ２．４２−２．５８（２Ｈ，ｍ）， ３．０３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．５０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ３．９７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．０７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．１５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．０， ８．８Ｈｚ）， ７．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ， ｓ）， ７．８５（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０１， １６４９， １４８６， １４４６， １３２１， ７６２， ５６７ ｃｍ^−１．
ｉｉｉ）７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−９−ベンジル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化１０１】

ｍ．ｐ． ５３．０−５４．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．５８−１．８２（４Ｈ， ｍ）， ２．５０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ２．９９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．５３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．９２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．１２−４．１９（２Ｈ， ｍ）， ４．２８（２Ｈ， ｓ）， ６．８８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．０， ７．０Ｈｚ）， ７．１４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２， ９．０Ｈｚ）， ７．１８−７．４０（５Ｈ， ｍ）， ７．５８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．０， ９．０Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ７．８３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．０Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０５， １６５１， １４８７， １４４３， １３２４， １２９２， １１４２， ７５２， ７００， ４７６ ｃｍ^−１．
ｉｖ）７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−９−イソプロピル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化１０２】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．３５（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．６２−１．８４（４Ｈ， ｍ）， ２．４４−２．５６（２Ｈ， ｍ）， ３．０３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．４５−３．５１（２Ｈ， ｍ）， ３．８３（１Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．９３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．０２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝０．８，７．０Ｈｚ）， ７．１５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．４， ９．２Ｈｚ）， ７．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．７０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．０Ｈｚ）， ７．８６（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９６２， １７０３， １６４９， １４８７， １４４１， １３２３， １２９２，７８３ ｃｍ^−１．
ｖ）７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化１０３】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．６４−１．８４（４Ｈ， ｍ）， ２．５１（２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．０３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．４８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．９４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．１４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ６．４６（１Ｈ， ｍ）， ６．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ７．１６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．４， ９．２Ｈｚ）， ７．５７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ， ｓ）， ７．８５（１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０７， １６５９， １４８５， １４４３， １３２７， １１４６， ７５６， ５９２ ｃｍ^−１．
ｖｉ）６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−８−フェニル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７（６Ｈ）−ジオン
【化１０４】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．６２−１．９２（４Ｈ， ｍ）， ３．０４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．５４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．０１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．３３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．０， ７．０Ｈｚ）， ７．１４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．０， ９．２Ｈｚ）， ７．４７（５Ｈ ，ｓ）， ７．５７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ）， ７．８５−７．８６（１Ｈ， ｍ）．
ｖｉｉ） ７−［３−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルチオ）プロパン−１−イル］−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化１０５】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．９７ （２Ｈ， ｍ）， ２．５１ （２Ｈ， ｍ）， ３．００ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝７．４ Ｈｚ）， ３．４７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．０４−４．１６ （４Ｈ， ｍ）， ６．４６ （１Ｈ， ｓ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ９．０ Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．６９ （１Ｈ， ｓ）， ７．８７ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ） １７０２， １６５７， １４８１， １４４２， １３２６ ｃｍ^−１．
ｖｉｉｉ） ２−［４−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）ブチルチオ］−３−メチル−１，４，７ｂ−トリアザシクロペント［ｃｄ］インデン
【化１０６】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ １．９４−１．９７ （４Ｈ， ｍ）， ２．５０ （２Ｈ， ｓｅｐｔ．， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．８９ （３Ｈ， ｓ）， ３．３７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ４．２６−４．３２ （２Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．３４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．４４ （３Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ８．０ Ｈｚ）．
ｉｘ） １−［４−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）ブチル］−１，２−ジヒドロ−３−メチル−１，４，７ｂ−トリアザシクロペント［ｃｄ］インデン−２−オン
【化１０７】

水素化ナトリウム８０ｍｇ（６０％油性，２．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ懸濁液に、１，２−ジヒドロ−３−メチル−１，４，７ｂ−トリアザシクロペント［ｃｄ］インデン−２−オン３４６ｍｇ（２．０ミリモル）を室温で加え、１５分間撹拌した。反応混合物に、７−（４−クロロブチル）−１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン７３８ｍｇ（２．０ミリモル）とヨウ化ナトリウム３００ｍｇ（２．０ミリモル）を加え、１００℃で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２→１／４→酢酸エチル→酢酸エチル／エタノール＝１０／１）で精製して、目的物０．３１ｇ（３０．０％，淡黄色固体）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ １．８２−１．８８ （４Ｈ， ｍ）， ２．５１ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．８２ （３Ｈ， ｓ）， ３．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．０４−４．１４ （４Ｈ， ｍ）， ４．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．２９−７．３３ （２Ｈ， ｍ）， ７．４２−７．５１（４Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ８．６ Ｈｚ）．
【００８９】
実施例２
７−［４−（３−ジメチルアミノメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・２塩酸塩
【化１０８】

ｉ）７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン０．４５ｇ（０．９３ミリモル）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムヨージド（Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ’ｓ Ｓａｌｔ）０．２５８ｇ（１．４ミリモル）を室温で加え、２時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ−（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２５／１）で精製して、７−［４−（３−ジメチルアミノメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン０．４０ｇ（７７．６％，淡黄色油状物）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．６２−１．８８（４Ｈ， ｍ）， ２．２２（６Ｈ， ｓ）， ２．５１（２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ３．００（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．３９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．９５−４．０２（４Ｈ， ｍ）， ４．２５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ６．８２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．０， ７．０Ｈｚ）， ７．０６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２， ９．０Ｈｚ），７．２８−７．３３（２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．５１（５Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）： ２９４１， １７０７， １６５５， １４３９， １３３３， １１４４， ７５０， ７０２ ｃｍ^−１．
ｉｉ）７−［４−（３−ジメチルアミノメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン０．４０ｇ（０．７２２ミリモル）のメタノ−ル１０ｍｌ溶液に濃塩酸０．１８ｍｌ（２．２ミリモル）を加えた。反応液を濃縮乾固し、残渣をジエチルエ−テルで洗浄して、７−［４−（３−ジメチルアミノメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・２塩酸塩０．３６ｇ（７９．５％，淡白色泡状物）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ２００ ＭＨｚ） δ： １．８０−１．９０（４Ｈ， ｍ）， ２．４２−２．５６（２Ｈ， ｍ）， ２．９８（６Ｈ， ｓ）， ３．２９−３．３３（２Ｈ， ｍ）， ３．５１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．９８−４．０２（２Ｈ， ｍ）， ４．１７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ７．２４−７．４０（５Ｈ， ｍ）， ７．７２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．８， ６．６Ｈｚ）， ７．８９−８．０１（２Ｈ， ｍ）， ８．４９（１Ｈ， ｓ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３３Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_４Ｓ_２・２．８Ｈ_２Ｏ： Ｃ，４７．９０； Ｈ， ５．７５； Ｎ， １０．３４． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ４８．１０； Ｈ， ６．１１； Ｎ， １０．４７．
【００９０】
実施例３
ｉ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−酢酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１０９】

イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−酢酸６０１ｍｇ（２．５ミリモル）とＨＯＢｔ３８３ｍｇ（２．５ミリモル）のジクロロメタン溶液に、ＷＳＣ４７９ｍｇ（２．５ミリモル）とトリエチルアミン０．５ｍｌ（３．６ミリモル）を加えた。０℃ で ３０分間撹拌した後３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルアミン・塩酸塩１．１５８ｇ（３ミリモル）とトリエチルアミン０．８４ｍｌ（６ミリモル）を加え室温で３時間、４０℃で１４時間撹拌した。混合物に水を加えジクロロメタンで抽出、乾燥後、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２５／１）で精製して表題化合物７４．７ｍｇ（５．９％，黄色油状物）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．７０−１．９０（２Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．５５（２Ｈ， ｍ）， ３．１０−３．２５（２Ｈ， ｍ）， ３．３５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ３．７９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ３．８５（２Ｈ， ｓ）， ４．１７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ６．５５−６．７０（１Ｈ， ｍ）， ６．７６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ７．１３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．８， ９．０Ｈｚ）， ７．２０−７．３５（２Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．５０（３Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．６０（１Ｈ， ｍ）， ７．６０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）： ３０６０， ２９３０， １６４０， １４５０， １３００， １１４０， ９２０， ７３０ ｃｍ^−１．
【００９１】
同様に、ＷＳＣおよびＨＯＢｔを用いて各種カルボン酸と９−フェニル−３−（１，１，６，８−テトラオキソ−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルアミン・塩酸塩または３−（１，１，６，８−テトラオキソ−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルアミン・塩酸塩を縮合して以下の化合物を合成した。
ｉｉ） ４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブタン酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１１０】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．７０−１．９５（２Ｈ， ｍ）， １．９５−２．１０（２Ｈ， ｍ）， ２．３３（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．４５−２．６０（２Ｈ， ｍ）， ３．０５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ３．１５−３．３０（２Ｈ， ｍ）， ３．３９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．０２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ４．２７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ６．２４（１Ｈ， ｂｒ）， ６．９２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．０， ７．０Ｈｚ）， ７．１３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．０，９．０Ｈｚ）， ７．２０−７．４０（２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．５０（３Ｈ， ｍ）， ７．５６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．０， １０．０Ｈｚ）， ７．６７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ７．８１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．８Ｈｚ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）： ３３００， ２９３０， ２３６０， １６５０， １４４０， １３３０， １１４０， ８７０， ７５０， ７００ ｃｍ^−１．
【００９２】
ｉｉｉ） Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミド
【化１１１】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．８０−２．００（２Ｈ， ｍ）， ２．４５−２．６０（２Ｈ， ｍ）， ３．２０−３．３５（２Ｈ， ｍ）， ３．４０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．０８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ４．３１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ５．７４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．０， ６．０Ｈｚ）， ６．５０−６．７５（３Ｈ， ｍ）， ６．９５（１Ｈ， ｓ）， ７．２５−７．５０（６Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： ２３７０， １６６０， １３３０， １２８０， １１４０， ７３０ ｃｍ^−１．
【００９３】
ｉｖ） Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−２−メチル−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミド
【化１１２】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．８６−２．００（２Ｈ， ｍ）， ２．０５（３Ｈ， ｓ）， ２．５５（２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．２６−３．３４（２Ｈ， ｍ）， ３．４０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．０９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．３２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ５．７１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．６， ５．０Ｈｚ）， ６．５５−６．５８（２Ｈ， ｍ）， ６．６６（１Ｈ， ｓ）， ７．２９−７．４６（５Ｈ， ｍ）．
【００９４】
ｖ） イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ酢酸 ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１１３】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．７０−１．８４（２Ｈ， ｍ）， ２．４８（２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１８（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ３．３６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．６９（２Ｈ， ｓ）， ３．８３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ４．１７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ６．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．２， ７．２Ｈｚ）， ７．０９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．０， ８．８Ｈｚ）， ７．１４−７．１８（１Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３１（２Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．４６（３Ｈ， ｍ）， ７．５６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．８Ｈｚ）， ７．８３（１Ｈ， ｓ）．
【００９５】
ｖｉ） ４−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルチオ）ブタン酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１１４】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ １．７０−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．３０ （２Ｈ， ｍ）， ２．３８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ２．４５−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．３０ （２Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．５０ （４Ｈ， ｍ）， ４．０５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ４．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ６．３５ （１Ｈ， ｂｒ）， ７．２５−７．３５ （３Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．５０ （３Ｈ， ｍ）， ７．５０ （１Ｈ， ｓ）， ７．６４ （１Ｈ， ｓ，）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）： ３３５０， ２９３０， ２３６０， １６５０， １４６０， １３２０， １１４０，
９７０， ７５０， ７１０ ｃｍ^−１．
【００９６】
ｖｉｉ） Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミド
【化１１５】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．８１−１．９６（２Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．６５（２Ｈ， ｍ）， ３．１９−３．３２（２Ｈ， ｍ）， ３．５０（２Ｈ， ｍ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．０３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ４．１７−４．２４（２Ｈ， ｍ）， ５．７８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．０， ５．６Ｈｚ）， ６．５１（１Ｈ， ｓ）， ６．６０−６．６７（３Ｈ， ｍ）， ６．７８（１Ｈ， ｔ， ＮＨ）， ７．０４（１Ｈ， ｓ）．
【００９７】
ｖｉｉｉ）Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−３−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−４−カルボキサミド
【化１１６】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ ２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３ （２Ｈ， ｍ）， ３．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．５９ （２Ｈ， ｍ）， ４．２１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｂｒｓ， ＮＨ）， ７．３０−７．４５ （５Ｈ， ｍ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．２６（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．８０ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ）：
１７０６， １６５６， １５２５， １１５１ ｃｍ^−１．
【００９８】
ｉｘ）Ｎ−［３−（９−フェニル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−４−クロロ−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミド
【化１１７】

ｍ．ｐ． １２２．０−１２４．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ ２．１１ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ ＝ ５．８Ｈｚ）， ２．５３ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．６１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．２２ （２Ｈ，ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．３３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ７．３１−７．４６ （５Ｈ， ｍ）， ７．６７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ７．９９−８．２３ （３Ｈ， ｍ）， ８．８７ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ３４２１， １７０５， １６５３， １３３１， １１４４， ７８３， ７０４， ４７８ ｃｍ^−１．
【００９９】
ｘ）Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−３−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−４−カルボキサアミド
【化１１８】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ２００ ＭＨｚ） δ ２．０９ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ２．４９ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．９８ （６Ｈ， ｓ）， ３．４７−３．５６ （４Ｈ， ｍ）， ４．０９−４．２２ （４Ｈ， ｍ）， ４．８１ （２Ｈ， ｓ）， ７．１９−７．３３ （５Ｈ， ｍ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ６．６ Ｈｚ）， ８．１０−８．２０ （２Ｈ， ｍ）， ８．６２ （１Ｈ， ｓ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３２Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ・２．０Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ４９．１７；Ｈ， ５．５０； Ｎ， １２．７４． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ４９．２２； Ｈ， ５．４８； Ｎ， １２．７０．
【０１００】
ｘｉ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１１９】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ ２．００−２．１５ （２Ｈ， ｍ）， ２．４５−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．４９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．１７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）， ４．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ７．１０−７．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．５０ （５Ｈ， ｍ）， ７．７１ （１Ｈ，ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ，）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ８．５７ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）： １７１０， １６６０， １４４０， １３３０， １２９０， １１４０， ７５０ ｃｍ^−１．
【０１０１】
ｘｉｉ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１２０】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ １．９５−２．１０ （２Ｈ，ｍ）， ２．４５−２．６０ （２Ｈ，ｍ）， ３．４０ （２Ｈ，ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．４０−３．５５ （２Ｈ， ｍ）， ４．１６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）， ４．３３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ７．２５−７．４０ （２Ｈ，ｍ）， ７．４０−７．５０ （３Ｈ， ｍ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （２Ｈ， ｍ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ８．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．０Ｈｚ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）： ３５００， ２１００， １７１０， １６５０， １４４０， １３１０， １１４０， ７５０ ｃｍ^−１．
【０１０２】
ｘｉｉｉ）５−チア−１，８ｂ−ジアザ−アセナフチレン−４−カルボン酸 ［３−（６，８−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１２１】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ３００ ＭＨｚ） δ： １．８５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２９ （２Ｈ， ｍ）， ３．１０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．２２ （２Ｈ， ｍ）， ３．９８−４．０５ （４Ｈ， ｍ）， ５．７４ （１Ｈ， ｓ）， ６．５４−６．６４ （２Ｈ， ｍ），６．６６ （１Ｈ， ｓ）， ７．０２ （１Ｈ， ｓ）， ７．２４ （１Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １６９４， １６４５， １４８１， １４４１， １２８１ ｃｍ^−１．
【０１０３】
ｘｉｖ） ５−チア−１，８ｂ−ジアザ−アセナフチレン−４−カルボン酸 ［３−（１，６，８−トリオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^４−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１２２】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．８８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２９ （２Ｈ， ｍ）， ３．１０−３．３０ （４Ｈ， ｍ）， ３．９７−４．１０ （４Ｈ， ｍ）， ５．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．０， ６．２Ｈｚ）， ６．５３−６．６５ （３Ｈ， ｍ）， ６．９４−７．０７ （２Ｈ， ｍ）．
【０１０４】
ｘｖ）４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニル）ブタン酸 ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１２３】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．８２ （２Ｈ， ｍ）， ２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ２．３８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．５４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．２０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．９７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ４．１６ （２Ｈ， ｍ）， ６．２３ （１Ｈ， ｍ）， ６．４７ （１Ｈ， ｓ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．２， ７．４Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１．２， ８．０Ｈｚ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １７１１， １６５９， １３２１， １１４８ ｃｍ^−１．
【０１０５】
ｘｖｉ）５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニル）ペンタン酸 ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１２４】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ３２６６， ２９３２， １７０５， １６５１， １４８７， １４４１， １３３３， １２９２， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．６０−１．９２ （６Ｈ， ｍ）， ２．１８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ２．４７−２．５８ （２Ｈ， ｍ）， ２．９９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．２１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．４０ （２Ｈ， ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．０１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ６．１９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ０．６， ７．２ Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ９．０ Ｈｚ）， ７．２７−７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．４８ （３Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｓ）． ＨＰＬＣ： ９６．１％ ｐｕｒｉｔｙ （保持時間： ２．５７ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５８２．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１０６】
ｘｖｉｉ）６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニル）ヘキサン酸 ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１２５】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ３２６６， ２９３２， １７０５， １６５３， １４８７， １４４１， １３３３， １２９２， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： １．３６−１．９８ （８Ｈ， ｍ）， ２．１６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ２．４６−２．６２ （２Ｈ， ｍ）， ２．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．２１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ３．４１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ６．２２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ６．８７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．０ Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ８．８ Ｈｚ）， ７．２４−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．５０ （３Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｓ）． ＨＰＬＣ： ９６．０％ ｐｕｒｉｔｙ （保持時間： ２．６７ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５９６．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１０７】
ｘｖｉｉｉ）３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニルメチル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１２６】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３２２， ２９７１， １７０５， １６５１， １５３７， １４８７， １４４１， １３３３， １２９２， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．９２−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４４−２．６２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３２−３．５０ （４Ｈ， ｍ）， ４．０６−４．２０ （４Ｈ， ｍ）， ４．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ７．０ Ｈｚ）， ６．９４−７．０８ （３Ｈ， ｍ）， ７．１４−７．３８ （３Ｈ， ｍ）， ７．３８−７．４８ （３Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．６１−７．７０ （３Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， １．６ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ： ９７．８％ ｐｕｒｉｔｙ （保持時間： ２．７８ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ６１６．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１０８】
実施例４
ｉ） ７−［３−（５−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）プロピル］−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化１２７】

５−ジメチルアミノメチル−３−トリクロロアセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２５０ｍｇ（０．７８ミリモル）と３−（１，１，６，８−テトラオキソ−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミン・塩酸塩 ２１７ｍｇ（０．７ミリモル）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン０．３１ｍｌ（２．２ミリモル）を室温で加え、１．５時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２５／１→２０／１）で精製して、目的物１５０ｍｇ（４３．５％，淡黄色粉末）を得た。
ｍ．ｐ． ９３．０−９５．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ １．９６−２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ２．０４ （６Ｈ， ｓ）， ２．５４ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．４０−３．５２ （４Ｈ， ｍ）， ３．９２ （２Ｈ， ｓ）， ４．０９−４．２３ （４Ｈ， ｍ）， ６．５１ （１Ｈ， ｓ）， ６．７５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ７．２７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ９．０ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ９．０ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ３４０４， １７１１， １６６２， １５２３， １４４６， １３２９， １１４６， ７５６ ｃｍ^−１．
【０１０９】
同様に、各種トリクロロアセチル誘導体と９−フェニル−３−（１，１，６，８−テトラオキソ−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルアミン・塩酸塩または３−（１，１，６，８−テトラオキソ−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルアミン・塩酸塩を縮合して以下の化合物を合成した。
ｉｉ） ７−［３−（５−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサアミド）プロピル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化１２８】

ｍ．ｐ． １０４．０−１０６．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ １．９６−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．０１ （６Ｈ， ｓ）， ２．５３ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．４５ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．９１ （２Ｈ， ｓ）， ４．１８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ４．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ６．８３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ０．６， ７．０ Ｈｚ）， ７．３６−７．３５ （３Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．４６ （３Ｈ， ｍ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ９．２ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ３４１３， １７０７， １６５３， １４４３， １３３５， １１４４， ７４８， ７０４， ４７８ ｃｍ^−１．
【０１１０】
ｉｉｉ） ７−［３−（５−メチルチオイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）プロピル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン
【化１２９】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ ２．０４−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．６２ （２Ｈ， ｍ）， ２．５７ （３Ｈ， ｓ）， ３．３５−３．５４ （４Ｈ， ｍ）， ４．１９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２Ｈｚ）， ６．８３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．２ Ｈｚ）， ６．９２ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０−７．５５ （７Ｈ， ｍ）， ７．９６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１１１】
ｉｖ） ７−［３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）プロパン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン
【化１３０】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ ２．００ （２Ｈ， ，ｍ）， ２．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４９ （４Ｈ， ｍ）， ４．１２ （２Ｈ， ｍ）， ４，２４ （２Ｈ， ｍ）， ６．５３ （１Ｈ， ｓ）， ６．９８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ７．１６ （１Ｈ， ｔ， ＮＨ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｍ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．１８ （１Ｈ， ｓ）， ９．５６ （１Ｈ， ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ） １７０５， １６８０， １５３１， １４４３ ｃｍ^−１．
【０１１２】
実施例５
ｉ） ７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１３１】

７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド−［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン１．２６ｇ（２．６１ミリモル）のメタノール２０ｍｌ溶液に濃塩酸０．２５ｍｌ（３ミリモル）を加えた。反応液を濃縮乾固し、残渣にジエチルエーテルを加えて析出した結晶を濾取・乾燥して、表題化合物１．３５ｇ（ｑｕａｎｔ，淡白色結晶）を得た。 ｍ．ｐ． １２４．０−１２５．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ２００ ＭＨｚ） δ： １．８０−１．９０（４Ｈ， ｍ）， ２．４９（２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ３．３０−３．３５（２Ｈ， ｍ）， ３．５０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．０１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ４．１７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ７．２２−７．２９（２Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．３８（３Ｈ， ｍ）， ７．５６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．２， ７．０Ｈｚ）， ７．７７−７．９０（２Ｈ， ｍ）， ８．１０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．６Ｈｚ）， ８．２８（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）． Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ_２・１．０Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ５２．３１； Ｈ， ４．９４； Ｎ， １０．１７． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ，５２．５５； Ｈ， ５．１４； Ｎ， １０．１６．
【０１１３】
同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
ｉｉ） ７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−９−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１３２】

ｍ．ｐ． １９２．０−１９３．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ， ２００ ＭＨｚ） δ： １．６６−１．８６（４Ｈ， ｍ）， ２．１９（３Ｈ，ｓ）， ２．４５−２．５８（２Ｈ， ｍ）， ３．２８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ３．７１−３．７７（２Ｈ， ｍ）， ３．９０−４．０２（４Ｈ， ｍ）， ７．４６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ７．７４−７．９０（２Ｈ， ｍ）， ７．９９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ８．１７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ_２・０．３Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ４７．９０； Ｈ， ４．９９； Ｎ， １１．７６． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ４７．９９； Ｈ， ４．９９； Ｎ， １１．７２．
【０１１４】
ｉｉｉ） ７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−９−ベンジル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１３３】

ｍ．ｐ． ９６．０−９７．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ， ２００ ＭＨｚ） δ： １．６６−１．８０（４Ｈ， ｍ）， ２．３４−２．４８（２Ｈ， ｍ）， ２．９８−３．１４（２Ｈ， ｍ）， ３．５４−４．２４（８Ｈ， ｍ）， ７．０４−７．３２（７Ｈ， ｍ）， ７．６９−７．７４（２Ｈ， ｍ），７．８３（１Ｈ， ｓ）， ７．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ_２・０．５Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ５４．００； Ｈ， ５．０７； Ｎ， １０．０７． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５４．０２； Ｈ， ５．２５； Ｎ， ９．８２．
【０１１５】
ｉｖ） ７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−９−イソプロピル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１３４】

ｍ．ｐ． １７７．０−１８０．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ， ２００ ＭＨｚ） δ： １．２３（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， １．７４−１．８４（４Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．６０（２Ｈ， ｍ）， ３．３０−３．３９（２Ｈ， ｍ）， ３．６０−３．７９（３Ｈ， ｍ）， ３．７１−４．０３（４Ｈ， ｍ）， ７．４９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．７９−７．９６（１Ｈ， ｍ）， ８．０６（１Ｈ， ｓ）， ８．１８（１Ｈ， ｍ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ_２・１．０Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ４８．７８； Ｈ， ５．６５； Ｎ， １０．８４． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ４８．８６； Ｈ， ５．６１； Ｎ， １０．８２．
【０１１６】
ｖ） ７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１３５】

^１Ｈ−ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ， ２００ ＭＨｚ） δ： １．６８−１．８２（４Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．６２（２Ｈ， ｍ）， ３．２７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ３．７３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．９０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．０３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ６．４９（１Ｈ， ｓ）， ７．５２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．２Ｈｚ）， ７．７５−７．９１（２Ｈ， ｍ）， ７．９６−７．９８（１Ｈ， ｍ）， ８．２１−８．２３（１Ｈ， ｍ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ_２・０．４Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ４６．５８； Ｈ， ４．７３； Ｎ， １２．０７． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ４６．７６； Ｈ， ４．６６； Ｎ， １２．０１．
【０１１７】
ｖｉ） ６−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１，１−ジオキソ−８−フェニル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−５，７（６Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１３６】

ｍ．ｐ． １１９．０−１２０．０℃； Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ_２・１．０Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ５１．４４； Ｈ，４．６９； Ｎ， １０．４３． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５１．７６； Ｈ， ４．９２； Ｎ， １０．７９．
【０１１８】
ｖｉｉ） ７−［３−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルチオ）プロパン−１−イル］−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１３７】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ２００ ＭＨｚ） δ １．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．４３ （２Ｈ， ｍ）， ３．２９−３．３６ （４Ｈ， ｍ）， ３．７２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．９８ （２Ｈ， ｍ）， ６．２３ （１Ｈ， ｓ）， ７．６２ （１Ｈ， ｍ）， ７．８９−７．９２ （２Ｈ， ｍ）， ８．３０ （１Ｈ， ｍ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ） １７０９， １６５３， １５０４，
１４４３， １３２９ ｃｍ^−１．
【０１１９】
ｖｉｉｉ） ７−［３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）プロパン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）ジオン・塩酸塩
【化１３８】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ２００ ＭＨｚ） δ １．９６ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２ （２Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．８１ （６Ｈ， ｍ）， ４．０６ （２Ｈ， ｔ）， ６．２５ （１Ｈ， ｓ）， ７．９３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ９．０ Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．７１ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１６， １６５７， １４４７， １３２１ ｃｍ^−１．
【０１２０】
ｉｘ） ７−［３−（５−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）プロピル］−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・２塩酸塩
【化１３９】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ２００ ＭＨｚ） δ ２．０６ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．５３ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．０９ （６Ｈ， ｓ）， ３．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．６２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．０５−４．１２ （４Ｈ， ｍ）， ４．９６ （２Ｈ， ｓ）， ６．３３ （１Ｈ， ｓ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ６．２ Ｈｚ）， ８．１２−８．２５ （２Ｈ， ｍ）， ８．６６ （１Ｈ， ｓ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２８Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ・２．５Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ４２．５７； Ｈ， ５．６１； Ｎ， １４．１８． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ４２．８４； Ｈ， ５．４８；
Ｎ， １４．１９．
【０１２１】
ｘ） ７−［３−（５−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサアミド）プロピル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１４０】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ２００ ＭＨｚ） δ ２．０９ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ２．４９ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．９８ （６Ｈ， ｓ）， ３．４７−３．５６ （４Ｈ， ｍ）， ４．０９−４．２２ （４Ｈ， ｍ）， ４．８１ （２Ｈ， ｓ）， ７．１９−７．３３ （５Ｈ， ｍ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ６．６ Ｈｚ）， ８．１０−８．２０ （２Ｈ， ｍ）， ８．６２ （１Ｈ， ｓ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３２Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ・２．０Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ４９．１７；Ｈ， ５．５０； Ｎ， １２．７４． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ４９．２２； Ｈ， ５．４８； Ｎ， １２．７０．
【０１２２】
ｘｉ） ７−［３−（５−メチルチオイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）プロピル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１４１】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ２００ ＭＨｚ） δ ２．０４−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４８−２．５５ （２Ｈ， ｍ）， ２．７４ （３Ｈ， ｓ）， ３．４６−３．６０ （４Ｈ， ｍ）， ４．１０−４．２４ （４Ｈ， ｍ）， ６．８３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ７．２ Ｈｚ）， ７．３０−７．４０ （５Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ８．８ Ｈｚ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ_２・２．３Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ４８．６３； Ｈ， ４．９９； Ｎ， １１．３４． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ４８．９６； Ｈ， ４．８４；
Ｎ， １０．９５．
【０１２３】
ｘｉｉ） ２−［４−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）ブチルチオ］−３−メチル−１，４，７ｂ−トリアザシクロペント［ｃｄ］インデン・塩酸塩
【化１４２】

ｍ．ｐ． １３０．０−１３２．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ １．８４−２．０４ （４Ｈ， ｍ）， ２．４７ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．００ （３Ｈ， ｓ）， ３．４８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．６７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．０５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．１６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ７．１９−７．２４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３５ （３Ｈ， ｍ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ７．６ Ｈｚ）， ８．４３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ） １７０７， １６６５， １４３７， １３２７， １１４２， ７０４ ｃｍ^−１ Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ_２・１．５Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ５２．１２； Ｈ， ４．８８； Ｎ， １１．６９． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５１．８５； Ｈ， ４．６４； Ｎ， １１．５７．
【０１２４】
ｘｉｉｉ） １−［４−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）ブチル］−１，２−ジヒドロ−３−メチル−１，４，７ｂ−トリアザシクロペント［ｃｄ］インデン−２−オン・塩酸塩
【化１４３】

ｍ．ｐ． １６５．８−１６８．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ２００ ＭＨｚ） δ １．７６−１．９０ （４Ｈ， ｍ）， ２．４８ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．８９ （３Ｈ， ｓ）， ３．４９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．０５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ４．１３−４．２５ （４Ｈ， ｍ）， ７．２１−７．２６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３３−７．３８ （３Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ８．８ Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ） １７０９， １６４９， １４４１， １３２９， １１４２， ７８５， ７０４ ｃｍ^−１ Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ・１．０Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ５４．４０； Ｈ， ４．９２； Ｎ， １２．２０． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５４．４９； Ｈ， ４．８３； Ｎ， １２．０４．
【０１２５】
ｘｉｖ） Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−３−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−４−カルボキサアミド・塩酸塩
【化１４４】

ｍ．ｐ． ２１８．０−２２０．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ２００ ＭＨｚ） δ １．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．４１ （２Ｈ，ｍ）， ３．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ）， ３．９８ （２Ｈ， ｍ）， ４．１０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ７．２２−７．３７ （５Ｈ， ｍ）， ８．３０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．７３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ＮＨ）， ９．０６ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） １７０５， １６５１， １３３２， １１４６ ｃｍ^−１．
【０１２６】
ｘｖ） Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−３−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−４−カルボキサアミド・塩酸塩
【化１４５】

ｍ．ｐ． １６２．０−１６６．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ２００ ＭＨｚ） δ １．９１ （２Ｈ， ｍ）， ２．４４ （２Ｈ，ｍ）， ３．４３ （２Ｈ， ｍ）， ３．７３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．８４ （２Ｈ， ｍ）， ３．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ６．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．７５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ＮＨ）， ９．０６ （１Ｈ，ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） １７０７， １６５９， １３２５， １１４７ ｃｍ^−１ Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_１９ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓ・１．５Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ４４．０２； Ｈ， ３．８７； Ｎ， １２．２２． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ４４．１１； Ｈ， ３．７２； Ｎ， １２．１４．
【０１２７】
ｘｖｉ） Ｎ−［３−（９−フェニル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−４−クロロ−１，７ｂ−ジアザシクロペント［ｃｄ］インデン−３−カルボキサアミド・塩酸塩
【化１４６】

ｍ．ｐ． １８２．０−１８４．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ２００ ＭＨｚ） δ ２．０９ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ）， ２．５０ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ．， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．５９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．１５−４．２４ （４Ｈ， ｍ）， ７．２７−７．３６ （５Ｈ， ｍ）， ８．５７−８．６６ （３Ｈ， ｍ）， ８．９７ （１Ｈ， ｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） １７０３， １６４７， １３２５， １１４２， ７０４， ７８５， ７０２ ｃｍ^−１ Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２３Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓ・２．５Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ４９．２９； Ｈ， ４．４５； Ｎ， １１．０５． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ４９．５２； Ｈ， ４．２２； Ｎ， １１．０２．
【０１２８】
ｘｖｉｉ） イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−酢酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド・塩酸塩
【化１４７】

ｍ．ｐ． １４０．０−１４１．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ， ２００ＭＨｚ） δ： １．８０−２．００（２Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．６５（２Ｈ， ｍ）， ３．２９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ３．６５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ４．００（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ４．１４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ４．２５（２Ｈ， ｓ）， ７．２５−７．５５（６Ｈ， ｍ）， ７．８０−８．００（３Ｈ， ｍ）， ７．９９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．６Ｈｚ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ・１．０Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ５３．４３；Ｈ， ５．０２； Ｎ，１２．４６． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５３．７０； Ｈ， ５．４７； Ｎ， １１．７１．
【０１２９】
ｘｖｉｉｉ） ４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブタン酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド・塩酸塩
【化１４８】

ｍ．ｐ． １１３．０−１１４．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ， ２００ ＭＨｚ） δ： １．７５−１．９０（２Ｈ， ｍ）， １．９０−２．１０（２Ｈ， ｍ）， ２．４１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．４５−２．６０（２Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．３０（４Ｈ， ｍ）， ３．５５−３．７０（２Ｈ， ｍ）， ３．９６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ４．１２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ７．１５−７．３０（２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．５０（４Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．８５（３Ｈ，ｍ）， ７．９４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ８．１４（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ_２・２．０Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ５０．６６； Ｈ， ５．３５； Ｎ，１０．９４． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５０．３３； Ｈ， ５．４０； Ｎ， １０．５７．
【０１３０】
ｘｉｘ） ７−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ）ブチル］−１−オキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン・塩酸塩
【化１４９】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ２００ ＭＨｚ） δ： １．７２−１．９０（４Ｈ， ｍ）， ２．１７−２．２９（１Ｈ， ｍ）， ２．５８−２．６７（１Ｈ， ｍ）， ３．０２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．３３−３．５３（３Ｈ， ｍ）， ３．９０−４．０８（４Ｈ， ｍ）， ７．２１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．３４−７．６０（５Ｈ， ｍ）， ７．８１−７．９１（２Ｈ， ｍ）， ８．０８−８．１５（１Ｈ， ｍ）， ８．２７−８．３０（１Ｈ， ｍ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓ_２・１．５Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ５２．９８； Ｈ， ５．１９； Ｎ， １０．３０． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５３．０１； Ｈ， ５．０８； Ｎ， １０．３９．
【０１３１】
ｘｘ） Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化１５０】

ｍ．ｐ． １７３．０−１７４．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ２００ＭＨｚ） δ： １．６５−１．８５（２Ｈ， ｍ）， ２．３０−２．４５（２Ｈ， ｍ）， ３．１０−３．２５（２Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．９０（２Ｈ， ｍ）， ４．０６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ６．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ６．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．０２（１Ｈ， ｓ）， ７．０２−７．４０（６Ｈ， ｍ）， ７．６３（１Ｈ， ｓ）， ８．６０−８．７５（１Ｈ， ｍ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ_２・２．０Ｈ_２Ｏ：Ｃ， ５０．２０； Ｈ， ４．５４； Ｎ， １１．２６．Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５０．１９； Ｈ， ４．５３； Ｎ， １１．００．
【０１３２】
ｘｘｉ） Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−２−メチル−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化１５１】

ｍ．ｐ． １８１．０−１８３．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ２００ＭＨｚ） δ： １．８８−１．９６（２Ｈ， ｍ）， ２．１８（３Ｈ， ｓ）， ２．４７−２．５４（２Ｈ， ｍ）， ３．２６−３．３１（２Ｈ， ｍ）， ３．４７−３．５４（２Ｈ， ｍ）， ４．０４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ４．１９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ６．５４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ６．８６−６．９２（２Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３７（６Ｈ， ｍ）．
【０１３３】
ｘｘｉｉ） Ｎ−［３−（１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８（７Ｈ）−ジオン−７−イル）プロピル］−５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化１５２】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ２００ＭＨｚ） δ： １．６３−１．８４（２Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．５４（２Ｈ， ｍ）， ３．１０−３．２５（２Ｈ， ｍ）， ３．６８−３．９９（６Ｈ， ｍ）， ６．２３（１Ｈ， ｓ）， ６．６０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．０３（１Ｈ， ｓ）， ７．２７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．４， ９．２Ｈｚ）， ７．６４（１Ｈ， ｓ）， ８．６７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．６Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ） １７１２， １６６８， １６５０， １３２７ｃｍ^−１．
【０１３４】
ｘｘｉｉｉ） イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルチオ酢酸 ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド・塩酸塩
【化１５３】

ｍ．ｐ． １６５．０−１６６．０℃； Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ_２・０．５Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ５１．３２； Ｈ，４．６５； Ｎ， １１．９７． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５１．０８； Ｈ， ４．８１； Ｎ， １２．１０．
【０１３５】
ｘｘｉｖ） イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド・塩酸塩
【化１５４】

ｍ．ｐ． １１６．０−１１７．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ， ２００ ＭＨｚ） δ ２．００−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４５−２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ３．５３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．６４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ４．０５−４．２５（４Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．５５ （３Ｈ， ｍ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ７．２ Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ・１．０Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ５２．６０； Ｈ， ４．７８； Ｎ， １２．７８． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５２．５９； Ｈ， ４．９１； Ｎ， １２．８２．
【０１３６】
ｘｘｖ） イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド・塩酸塩
【化１５５】

ｍ．ｐ． ２０７．０−２０９．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ， ２００ ＭＨｚ） δ ２．００−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４５−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ４．０５−４．２０ （４Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．５０ （３Ｈ， ｍ）， ７．９０−８．００ （２Ｈ， ｍ）， ８．０５−８．１５ （２Ｈ， ｍ）， ９．０８ （１Ｈ， ｓ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ・０．２Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ５４．０２； Ｈ， ４．６１； Ｎ， １３．１２． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５３．８１； Ｈ， ４．７４； Ｎ， １３．０５．
【０１３７】
ｘｘｖｉ） ３−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルチオ）ブタン酸［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド ・塩酸塩
【化１５６】

ｍ．ｐ． １１２．０−１１４．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ （Ｄ_２Ｏ， ２００ ＭＨｚ） δ １．８０−１．９０ （２Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．６０ （４Ｈ， ｍ）， ３．２０−３．３０ （２Ｈ， ｍ）， ３．５２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ３．６２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ３．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．１２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ７．２０−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．５０ （３Ｈ， ｍ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ），７．９５−８．０５ （２Ｈ， ｍ）， ８．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓ_２・２．３Ｈ_２Ｏ： Ｃ， ４８．３０； Ｈ， ５．２４； Ｎ， １３．００． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ４８．２９； Ｈ， ５．２４； Ｎ， １２．６３．
【０１３８】
実施例６
Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルベンズアミド
【化１５７】

７−（３−アミノプロピル）−１，１−ジオキソ−９−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８−ジオン塩酸塩（０．２０ｇ）、４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル安息香酸（０．１３ｇ）、トリエチルアミン （０．１４ ｍｌ）及びＤＭＦ （５．０ ｍｌ） の混合物に、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．１２ ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 （ＷＳＣ）（０．１９ｇ） を室温にて加え、同温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタンにて希釈した。本溶液を１０％ 炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）にて精製し、表題化合物（０．１６ ｇ）を無色結晶として得た。 ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０５， １６５１， １５１４， １４４１， １３３３， １２８１， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．９４−２．１４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．４１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．３６−３．５４ （２Ｈ， ｍ）， ４．１７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．３２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ７．２４−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．５０ （３Ｈ， ｍ）， ７．７６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｓ）， ８．６２ （１Ｈ， ｓ）．
【０１３９】
実施例６に示す方法に準じて、７−（３−アミノプロピル）−１，１−ジオキソ−９−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８−ジオン塩酸塩と種々のカルボン酸をＷＳＣを用いて縮合して、実施例７−５２の化合物を合成した。
【０１４０】
実施例７
４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１５８】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０５， １６５１， １５３０， １４４１， １３３３， １２９８， １１４４ ｃｍ^−１． ^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： １．９２−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．３８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．３２−３．５２ （２Ｈ， ｍ）， ４．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ５．０６ （２Ｈ， ｓ）， ６．８１（１Ｈ， ｓ）， ７．１０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．２６−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．５０ （３Ｈ， ｍ）， ７．８２ （４Ｈ， ｓ）．
【０１４１】
実施例８
２−（キナゾリン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセトアミド
【化１５９】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３０１， ２９３４， １７０５， １６５３， １４８５， １４４１， １３２３， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．８４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．４７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．２２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．３５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ４．０３（２Ｈ， ｓ）， ４．１７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ７．２０−７．３４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．５０ （３Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．７０ （２Ｈ， ｍ）， ７．８４−８．０４ （２Ｈ， ｍ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．９８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１４２】
実施例９
４−（キナゾリン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド
【化１６０】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３８０， ２９３４， １７０５， １６５１， １５６３， １５３９， １４８５， １４４１， １３２３， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： １．８２−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．０６−２．２４ （２Ｈ， ｍ）， ２．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ２．５２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．２６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．４１ （４Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．０６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ），６．３５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ７．２２−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．３８−７．５０ （３Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．６４ （１Ｈ， ｍ）， ７．８０−７．９０ （１Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．９５ （１Ｈ， ｓ）．
【０１４３】
実施例１０
４−ベンゾイミダゾール−１−イル−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド
【化１６１】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９３６， １７０５， １６５１， １４４１， １３３３， １１４４， ７４７ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．８８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．０８−２．３０ （４Ｈ， ｍ）， ２．５２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．２３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．２７ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ６．２２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ７．２０−７．３６ （４Ｈ， ｍ）， ７．３８−７．５０ （４Ｈ， ｍ）， ７．７４−７．８６ （１Ｈ， ｍ）， ７．９１ （１Ｈ， ｓ）．
【０１４４】
実施例１１
２−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセトアミド
【化１６２】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ３０５８， ２９７５， １７０５， １６５１， １５６８， １４４１， １３２５， １１４４， ９２０ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： １．７５−１．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．５８ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．３５ （２Ｈ， ｍ），３．６４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．９６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．０５ （２Ｈ， ｓ）， ４．２３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ７．２０−７．３２ （２Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．４８ （３Ｈ， ｍ）， ７．６７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ， ｓ）， ８．６４ （１Ｈ， ｓ）， １１．４７ （１Ｈ， ｂｒ）．
【０１４５】
実施例１２
４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド
【化１６３】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９２６， １７０７， １６５５， １５６１， １４３９， １３２９， １１４２， ９３６， ８５５ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．８０−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．２６ （２Ｈ， ｍ）， ２．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ）， ２．４４−２．６２ （２Ｈ， ｍ）， ３．２６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ３．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．０６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．２９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ６．３０−６．４４ （１Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．３８−７．５０ （３Ｈ， ｍ）， ８．１０（１Ｈ， ｓ）， ８．７２ （１Ｈ， ｓ）， １１．４９ （１Ｈ， ｂｒｓ）．
【０１４６】
実施例１３
２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセトアミド
【化１６４】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．７５−１．９４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．２３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．３６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．０２ （２Ｈ， ｓ）， ４．２２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ７．２０−７．３４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．５０ （３Ｈ， ｍ）， ７．６０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｓ）， ８．７１ （１Ｈ， ｓ）， １１．４７ （１Ｈ， ｂｒ）．
【０１４７】
実施例１４
４−（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド
【化１６５】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０７， １６５１， １５６６， １４４１， １３２５， １２３８， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．８４−１．９６ （２Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．２２ （２Ｈ， ｍ）， ２．４１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ２．４６−２．５８ （２Ｈ， ｍ）， ３．２８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．３４−３．５０ （４Ｈ， ｍ）， ４．０７ （２Ｈ， ｔ，Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ６．４４−６．５８（１Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．３６ （２Ｈ，ｍ）， ７．３８−７．４８ （３Ｈ， ｍ）， ８．０５ （１Ｈ， ｓ）， ８．６６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１４８】
実施例１５
４−（ピリジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド
【化１６６】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９３２， １７０５， １６５１， １５７６， １４４１， １３３３， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．７８−１．９６ （２Ｈ， ｍ）， １．９６−２．１４ （２Ｈ， ｍ）， ２．３４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．４４−２．６２ （２Ｈ， ｍ）， ３．０２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．２４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ３．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．０５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ），６．２４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ７．２４−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．５０ （３Ｈ， ｍ）， ８．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９５％ （保持時間：２．４１ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５２９．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１４９】
実施例１６
Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ− ２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−（２−チオフェン−２−イルキナゾリン−４−イルスルファニル）ブチルアミド
【化１６７】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３０３， ２９３０， １７０７， １６５３， １５３９， １５３０， １４５６， １３３３， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： １．７６−１．９４ （２Ｈ， ｍ）， ２．１４−２．３４ （２Ｈ， ｍ）， ２．３６−２．５８ （４Ｈ， ｍ）， ３．２３（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．３７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．０２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．２２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ６．２３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ５．０ Ｈｚ）， ７．２３−７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３８−７．５４ （５Ｈ， ｍ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ １．４， ７．０ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ０．６， ８．４ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ０．６， ７．６ Ｈｚ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ４．０ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９５％ （保持時間：３．８９ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ６６２．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５０】
実施例１７
Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−（７−トリフルオロメチルキノリン−４−イルスルファニル）ブチルアミド
【化１６８】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３０６， ２９３２， １７０７， １６５１， １４４１， １３２９， １２８７， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．７８−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．０６−２．２４ （２Ｈ， ｍ）， ２．４４（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ），２．４４−２．６２ （２Ｈ， ｍ）， ３．１２−３．３２（４Ｈ， ｍ）， ３．３９（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．０５ （２Ｈ，ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ６．２０−６．３６ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．５２ （６Ｈ， ｍ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．８ Ｈｚ）， ８．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）， ８．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９５％ （保持時間：３．１２ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ６４７．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５１】
実施例１８
４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド
【化１６９】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ： １．７８−１．９０ （２Ｈ， ｍ）， ２．００−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ２．４０−２．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．２２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．２６−３．３６ （２Ｈ， ｍ）， ３．４８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．９９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．１４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ７．２２−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３８ （３Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｓ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９３％ （保持時間：２．４１ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５８５．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５２】
実施例１９
４−（キノリン−８−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド
【化１７０】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３２２， ２９３２， １７０５， １６５１， １５３７， １４４１， １３３３， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．８９−１．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．０７−２．２５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２８−２．６０ （４Ｈ， ｍ）， ３．１３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．２４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．３８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ），４．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ６．２５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．２４−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．６２ （７Ｈ， ｍ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．４ Ｈｚ）， ８．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．４ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９７％ （保持時間：２．７５ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５７９．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５３】
実施例２０
４−ピラジン−２−イル−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１７１】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３３７， ２９６９， ２９３２， １７０５， １６５３， １５４１， １４４１， １３３３， １２９８， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： １．９８−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４８−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．４８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．１７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．３２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ７．２０−７．２８ （１Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．４２−７．４８ （３Ｈ， ｍ）， ７．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ２．４ Ｈｚ）， ９．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）．
【０１５４】
実施例２１
４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１７２】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０５， １６５１， １５４９， １４４３， １３３３， １２９６， １１４４， ７３３ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： １．９６−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４６−２．５８ （２Ｈ， ｍ）， ３．３８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．４７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ４．１７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３７ （２Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．４８ （３Ｈ， ｍ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９４％ （保持時間：２．９８ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５２０．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５５】
実施例２２
２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセトアミド
【化１７３】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０５， １６５１， １５５９， １４４３， １３３３， ７３３ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： １．７８−１．９０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４４−２．５４ （２Ｈ， ｍ）， ３．２４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ３．３６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．９５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．９７ （２Ｈ， ｓ）， ４．２４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝６．３ Ｈｚ）， ６．５６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ３．６ Ｈｚ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ３．６ Ｈｚ）， ７．２４−７．３４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．４６ （３Ｈ， ｍ）， ７．８３ （１Ｈ， ｍ）， ８．６４ （１Ｈ， ｓ）， ９．３４（１Ｈ， ｍ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９５％ （保持時間：２．８８ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５４１．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５６】
実施例２３
４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド
【化１７４】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０７， １６５１， １５５７， １４４３， １３５４， １３３３， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．８０−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．２２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．４４−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．２７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．４０ （４Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ２．０， ７．０ Ｈｚ），４．０６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ６．４６−６．５８ （２Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ３．４ Ｈｚ）， ７．２４−７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３８−７．４８ （３Ｈ， ｍ）， ８．６１ （１Ｈ， ｓ）， ９．４０−９．６２ （１Ｈ， ｂｒ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９８％ （保持時間：２．８２ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５６９．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５７】
実施例２４
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ニコチンアミド
【化１７５】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３４５， １７０５， １６５１， １５８６， １４４９， １３３３， １２９４， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．９０−２．０６ （２Ｈ， ｍ）， ２．４４−２．６２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３９ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．１０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ４．２９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ６．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．２０−７．４８ （７Ｈ， ｍ）， ７．６４ （２Ｈ， ｓ）， ７．８１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ８．８ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ８．６ Ｈｚ）， ８．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９８％ （保持時間：２．５９ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ６０３．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５８】
実施例２５
６−イミダゾール−１−イル−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ニコチンアミド
【化１７６】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０５， １６５１， １５９７， １４８９， １４４１， １３３１， １３００， １１４４， ７２９ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．９８−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．６１ （２Ｈ， ｍ）， ３．４１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．４７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ４．１７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ４．３３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ７．２２ （１Ｈ， ｓ）， ７．２９−７．５０ （７Ｈ， ｍ）， ７．６７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）， ８．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９６％ （保持時間：２．３８ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５２１．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１５９】
実施例２６
４−イミダゾール−１−イルメチル−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１７７】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０５， １６５１， １４４１， １３３１， １１４４， ７２９ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： １．９４−２．０６ （２Ｈ， ｍ）， ２．４８−２．５９ （２Ｈ， ｍ）， ３．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．４４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．１３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ５．１６（２Ｈ， ｓ）， ６．８９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ７．１１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｍ）， ７．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．２８−７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．４８ （３Ｈ， ｍ）， ７．５６（１Ｈ， ｓ）， ７．８１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９１％ （保持時間：２．４２ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５３４．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６０】
実施例２７
［２，４’］ビピリジニル−５−カルボン酸 ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１７８】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０５， １６５１， １５９３， １５３９， １４４１， １３３３， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．００−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．４９（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．１７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．３３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ７．２８−７．５０ （６Ｈ， ｍ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ），８．２７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ）， ８．７６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ９．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度８７％ （保持時間：２．４２ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５３２．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６１】
実施例２８
４−ピリジン−３−イル−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１７９】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０５， １６５１， １５３９， １４４１， １３３１， １３００， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．９８−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４８−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．４８（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．１７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．３３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．４９ （６Ｈ， ｍ）， ７．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｍ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ４．８ Ｈｚ）， ８．８７ （１Ｈ， ｍ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９７％ （保持時間：２．５０ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５３１．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６２】
実施例２９
５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸 ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド
【化１８０】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０５， １６５１， １５５６， １５４１， １４４１， １３３１， １２９６， １１４４， ７３３， ７０４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．９６−２．０８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．６１ （２Ｈ， ｍ）， ３．４０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．３８−３．４８ （２Ｈ， ｍ）， ４．１６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．３３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ７．１１ （１Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．５２ （７Ｈ， ｍ）， ８．６３ （２Ｈ，ｄ， Ｊ ＝ ６．０）． ＨＰＬＣ分析： 純度９８％ （保持時間：２．５１ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５３７．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６３】
実施例３０
４−（ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１８１】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０５， １６５１， １５８６， １４９３， １４４１， １３３３， １２６５， １２１３， １１４４， ７３３， ７０４ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．９６−２．０８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．４６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．１６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．３２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ７．０８−７．１７ （３Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．４８ （３Ｈ， ｍ）， ７．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９６％ （保持時間：２．５４ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５４７．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６４】
実施例３１
Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−［１，２，４］トリアゾール−４−イルベンズアミド
【化１８２】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０５， １６５１， １５２２， １４４３， １３３１， １３００， １１４４， ７３３， ７０４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： １．９６−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．６１ （２Ｈ， ｍ）， ３．４１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．４７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．１６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．３３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ７．３０−７．３６ （３Ｈ， ｍ）， ７．４２−７．４９ （５Ｈ， ｍ）， ８．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ８．５２ （２Ｈ， ｓ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９７％ （保持時間：２．６０ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５２１．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６５】
実施例３２
［５−［４−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルカルバモイル］フェニル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８３】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．４９ （９Ｈ， ｓ）， １．７６−１．９２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３０−２．４２ （２Ｈ， ｍ），３．２４−４．４０ （２Ｈ， ｍ）， ３．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ３．９５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ７．１６−７．２６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．７９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．８６−７．９８ （３Ｈ， ｍ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．７ Ｈｚ）， ８．５４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ８．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ９．９６ （１Ｈ， ｓ）． ＨＰＬＣ分析：
純度９４％ （保持時間：３．３１ ｍｉｎ）．
【０１６６】
実施例３３
２−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセトアミド
【化１８４】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９２８， １７０５， １６５１， １５３７， １４７４， １４３５， １３３５， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．８６−２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２−２．５８ （２Ｈ， ｍ）， ３．３８ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．１３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．２９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．４８ （２Ｈ， ｓ）， ６．６４−６．７６ （１Ｈ， ｍ）， ６．９２−７．０４ （１Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．５４ （１０Ｈ， ｍ）， ７．９９ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ８．４ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度８５％ （保持時間：３．６３
ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ６００．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６７】
実施例３４
３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アクリルアミド
【化１８５】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９２４， １７０５， １６５１， １４４３， １３３１， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．８６−２．０２ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７ （３Ｈ， ｓ）， ２．４２−２．６２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３７ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．５４ （３Ｈ， ｓ）， ４．０９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ６．２８−６．３８ （１Ｈ， ｍ）， ６．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ）， ７．２０−７．６２ （７Ｈ， ｍ）． ＨＰＬＣ分析：
純度９７％ （保持時間：２．３４ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ４９８．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６８】
実施例３５
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］プロピオンアミド
【化１８６】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３９３， ２９３０， １７０５， １６５１， １４４１， １３３５， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．６６−１．８２ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２−２．６２ （４Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．２２ （４Ｈ， ｍ）， ３．３７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．２６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ６．０８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ６．９８−７．３８ （６Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．５０ （３Ｈ， ｍ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄｄ，Ｊ ＝ ０．６， ７．６ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｂｒ）． ＨＰＬＣ分析： 純度８９％ （保持時間：３．３３ ｍｉｎ）．
ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５２１．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１６９】
実施例３６
３−（５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］プロピオンアミド
【化１８７】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０９， １６５３， １４４３， １３３３， １３００， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： １．７８−１．９６ （２Ｈ， ｍ）， ２．４４−２．６２ （４Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．２５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝６．６ Ｈｚ）， ３．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．０６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．２９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ６．３２−６．４６ （１Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３８ （４Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．５６ （６Ｈ，ｍ）， ８．９３ （１Ｈ， ｂｒ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９９％ （保持時間：２．７８ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５６５．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７０】
実施例３７
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセトアミド
【化１８８】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ： １．６０−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２８−２．４６ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．４４−３．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７４−３．９０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９６−４．１０ （４Ｈ， ｍ）， ７．１４−７．２８ （４Ｈ， ｍ）， ７．３１−７．４１ （３Ｈ， ｍ）， ７．４２−７．５４ （２Ｈ， ｍ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９４％ （保持時間：２．６７ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５４０．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７１】
実施例３８
５−フェニル−５−ピリジン−３−イルペンタ−４−エン酸 ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド トリフルオロ酢酸塩
【化１８９】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３７６， １７０５， １６５３， １４４３， １３３５， １１２０， １１７９， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： １．８０−１．９６ （２Ｈ， ｍ）， ２．２８−２．４２ （２Ｈ， ｍ）， ２．４４−２．６２ （４Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．３２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ６．３８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．４５−６．６０ （１Ｈ， ｍ）， ７．０７−７．１８ （２Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．５０ （６Ｈ， ｍ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ８．０ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ８．７３ （１Ｈ，ｓ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９１％ （保持時間：２．７８ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５８５．３ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７２】
実施例３９
１−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド 二トリフルオロ酢酸塩
【化１９０】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ３４７８， ２９３４， １７０５， １６５１， １５９３， １４４３， １３３３， １１９８， １１８２， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： １．８２−２．１４ （６Ｈ， ｍ）， ２．４６−２．６４ （３Ｈ， ｍ）， ２．６２ （３Ｈ， ｓ）， ３．１８−３．４８ （６Ｈ， ｍ）， ４．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．２９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．５８−４．７４ （２Ｈ， ｍ）， ６．２７ （１Ｈ， ｓ）， ６．５８−６．７０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３８ （２Ｈ， ｍ），７．３８−７．５０ （３Ｈ， ｍ）， ８．４６ （１Ｈ， ｓ）． ＨＰＬＣ分析： 純度１００％ （保持時間：２．４９ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５９３．３ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７３】
実施例４０
５−アミノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アミド トリフルオロ酢酸塩
【化１９１】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ３４３６， １７０５， １６５１， １５５３， １４４９， １３３３， １２９４， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ：１．９０−２．０８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２−２．６４ （２Ｈ， ｍ）， ３．３９ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．３３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ６．６２−６．７６ （１Ｈ， ｍ），７．１０−７．２０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．５２ （３Ｈ， ｍ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ０．８ Ｈｚ）， ７．７６−７．９４ （２Ｈ， ｍ）， ８．３４−８．４０ （１Ｈ， ｍ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９７％ （保持時間：３．３０ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５３６．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７４】
実施例４１
４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イルメチル］−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１９２】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０５， １６５１， １４４１， １３３５， １３００， １２５６， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： １．９２−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２−２．６２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．３４−３．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３ （２Ｈ， ｓ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ４．１３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．９４ （２Ｈ， ｓ）， ６．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．００−７．１４ （１Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．３８−７．５０ （５Ｈ， ｍ）， ７．５９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．８０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９７％ （保持時間：３．２５ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ６５６．３ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７５】
実施例４２
２−（５−ベンジル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセトアミド
【化１９３】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３０８， ２９４０， １７０７， １６５５， １４４１， １３３３， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．６６−１．８６ （２Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．５６ （２Ｈ， ｍ）， ３．２０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．３６（２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．７５ （３Ｈ， ｓ）， ３．８２ （２Ｈ， ｓ）， ７．８６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．２２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ５．３３ （２Ｈ， ｓ）， ７．２０−７．３４ （４Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．５４（６Ｈ， ｍ）， ７．８３ （１Ｈ， ｓ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９０％ （保持時間：３．４８ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ６６２．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７６】
実施例４３
２−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセトアミド
【化１９４】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０５， １６５１， １５０７， １４１２， １３４３， １２３５ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_６） δ： １．７４−１．９２ （２Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．５８ （２Ｈ， ｍ）， ３．２２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．０２ （６Ｈ， ｓ）， ４．０６ （２Ｈ， ｓ）， ４．２３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ， ｓ）， ７．２２−７．３４ （３Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．４８ （３Ｈ， ｍ）， ７．５６−７．６８ （１Ｈ， ｍ）， ８．８４ （１Ｈ， ｓ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９６％ （保持時間：２．８１ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ６１２．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７７】
実施例４４
４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド
【化１９５】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ３３８７， ２９６７， １７０５， １６５１， １５０５， １４４１， １３４１， １２３３， １１５８ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_６） δ ： １．８０−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．２４ （２Ｈ， ｍ）， ２．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ２．４４−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．２６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．４１ （４Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．０３ （３Ｈ， ｓ）， ４．０４ （３Ｈ， ｓ）， ４．０６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ４．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．３２−６．４４ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｓ）， ７．２２−７．３６ （３Ｈ， ｍ）， ７．３８−７．４８ （３Ｈ， ｍ）， ８．８２ （１Ｈ， ｓ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９６％ （保持時間：２．８５ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ６４０．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７８】
実施例４５
４−ピリジン−４−イル−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１９６】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０５， １６５１， １４４１， １３３３， １３００， １１４４， ７６８ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_６） δ： １．９６−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．４６−２．６２ （２Ｈ， ｍ）， ３．４０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．４８（２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ４．１７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ４．３２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７４０−７．５８ （５Ｈ， ｍ）， ７．６９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．６９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９２％ （保持時間：２．４９ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５３１．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１７９】
実施例４６
４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１９７】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．７４−１．９４ （２Ｈ， ｍ）， ２．２６−２．４６ （２Ｈ， ｍ）， ３．２０−３．５０ （２Ｈ， ｍ）， ３．６２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ ｚ）， ３．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ７．１８−７．２８ （２Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．６７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）： 純度９７％ （保持時間：２．３９ ｍｉｎ）． ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ５３８．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８０】
実施例４７
４−イミダゾール−１−イル−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１９８】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０５， １６５１， １５１２， １４４４， １３３３， １３０２， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： １．９５−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．４６−２．６４ （２Ｈ， ｍ）， ３．３４−３．５４ （４Ｈ， ｍ）， ４．１７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ ｚ）， ４．３３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ７．１８−７．２８ （２Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．３９ （３Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．５０ （５Ｈ， ｍ）， ７．９１ （１Ｈ，ｓ）， ７．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９８％ （保持時間：２．３９ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５２０．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８１】
実施例４８
４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化１９９】

^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．８８−２．０７ （２Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３７−３．５１ （４Ｈ， ｍ）， ４．０２−４．２０ （４Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．３９ （４Ｈ， ｍ）， ７．５５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）， ７．７３−７．８８ （４Ｈ， ｍ）． ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）： 純度９６％ （保持時間：１．８１ ｍｉｎ）． ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ５２０．２ （Ｍ＋１）．
【０１８２】
実施例４９
［５−［３−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルカルバモイル］フェニル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２００】

ＨＰＬＣ分析： 純度９６％ （保持時間：３．３２ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ６４６．３ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８３】
実施例５０
フェニル−［５−［４−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルカルバモイル］フェニル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０１】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０３， １６４５， １５０５， １４４１， １３３１， １２９８， １１４６， ９１０， ８４１， ７３３， ７０２ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．４７ （９Ｈ， ｓ）， １．９４−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．４４−２．６２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．４０−３．５４ （２Ｈ， ｍ）， ４．１６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．３２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ７．１０−７．５０ （１１Ｈ， ｍ）， ７．５４−７．６８ （３Ｈ， ｍ）， ７．８４−７．９６ （３Ｈ， ｍ）， ８．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９５％ （保持時間：４．０１ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）： ７２２．４ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８４】
実施例５１
４−（６−フェニルアセチルアミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化２０２】

ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０９， １６５１， １４７４， １３３７， １３０２， １１６１， １１４６ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．９２−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．３８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．４０−３．５３ （２Ｈ， ｍ）， ３．７８ （２Ｈ， ｓ）， ４．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．４９ （１０Ｈ， ｍ）， ７．５６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）． ７．８４−７．９６ （３Ｈ， ｍ）， ８．０６ （１Ｈ， ｓ）， ８．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝１．８ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９７％ （保持時間：３．３７ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）： ６６４．４ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８５】
実施例５２
シクロヘキシル−［５−［４−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルカルバモイル］フェニル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０３】

ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９３４， １７０３， １６５１， １４７６， １４４１， １３２９， １２９４， １１４６ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．８８−２．１２ （１０Ｈ， ｍ）， １．４３（９Ｈ， ｓ）， ２．４４−２．６２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３３−３．５５ （６Ｈ， ｍ）， ４．０４−４．２２ （３Ｈ， ｍ）， ４．３２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２３（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．２９−７．４０ （２ｈ， ｍ）， ７．４０−７．５０ （３Ｈ， ｍ）， ７．６４ （２Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ８．４ Ｈｚ）， ７．９３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ８．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９６％ （保持時間：４．２７ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）： ７２８．４ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８６】
実施例５３
［５−［４−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルカルバモイル］フェニル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０４】

実施例６に示す方法に準じて合成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．５５ （９Ｈ， ｓ）， ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．３８−３．５５ （４Ｈ， ｍ）， ４．１２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ４．２２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ６．５３ （１Ｈ， ｓ）， ７．２６ （１Ｈ， ｍ）， ７．５３ （１Ｈ， ｓ）， ７．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ７．８８−８．０７ （４Ｈ， ｍ）， ８．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： １７１５， １６６７， １５３７， １５０５， １３３１， １１５７ ｃｍ^−１．
【０１８７】
実施例５４
［５−［４−［３−（６，８−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルカルバモイル］フェニル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０５】

実施例６に示す方法に準じて合成した。ＨＰＬＣ分析： 純度８０％ （保持時間：３．４８ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ６１４．３ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１８８】
実施例５５
［５−［３−［３−（６，８−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルカルバモイル］フェニル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０６】

実施例６に示す方法に準じて合成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．５５ （９Ｈ， ｓ）， １．９６−２．０８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２１−２．３３ （２Ｈ， ｍ）， ２．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ３．４２−３．５０ （２Ｈ， ｍ）， ４．１０−４．２０ （４Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．５０ （５Ｈ， ｍ）， ７．６０−７．７０ （２Ｈ， ｍ）， ７．８０−７．９９ （３Ｈ， ｍ）， ８．１１ （１Ｈ， ｍ）， ８．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ）．
【０１８９】
実施例５６
［５−［４−［３−（６，８−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルカルバモイル］フェニル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０７】

実施例６に示す方法に準じて合成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．４９ （９Ｈ， ｓ）， １．７２−１．８６ （２Ｈ， ｍ）， ２．０６−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ３．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．２２−３．３８ （２Ｈ， ｍ）， ３．７６−３．９２ （４Ｈ， ｍ）， ５．６５ （１Ｈ， ｓ）， ７．８０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．８６−８．０４ （３Ｈ， ｍ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．０ Ｈｚ）， ８．５２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ８．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ９．９６ （１Ｈ， ｓ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９４％ （保持時間：３．０３ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５３８．３ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９０】
実施例５７
４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド 塩酸塩
【化２０８】

実施例３２で得た［５−［４−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピルカルバモイル］フェニル］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ ｍｇ， ７７ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液 （０．５ ｍＬ） に、室温撹拌下、４規定塩酸／酢酸エチル （１．０ ｍＬ）を加え、同温にて１８時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、乾燥させることにより表題化合物（３８ ｍｇ， ８０％） を黄色粉末として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ： １．７２−１．９４ （２Ｈ， ｍ）， ２．２８−２．４６ （２Ｈ， ｍ）， ３．２０−３．５０ （２Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．６７ （２Ｈ， ｍ）， ３．８５−３．９８ （２Ｈ， ｍ）， ４．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）， ７．１４−７．２８ （２Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．２８−８．４２ （２Ｈ， ｍ）， ８．５２−８．６４ （１Ｈ， ｍ）． ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）： 純度１００％ （保持時間：１．４１ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５４６．０ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９１】
実施例５８
４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド 塩酸塩
【化２０９】

本化合物は、実施例５３で得た化合物を用い、実施例５７に示す方法に準じて合成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ２００ ＭＨｚ） δ： １．８１ （２Ｈ， ｍ）， ２．４１ （２Ｈ， ｍ）， ３．３１ （２Ｈ， ｍ）， ３．７３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ３．８０−４．００ （４Ｈ， ｍ）， ６．２４ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．１４ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．３０−８．４１ （２Ｈ， ｍ）， ８．６０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ）： ３０９２ （ｂｒ）， １７０９，１６６７， １６２４， １６０９， １３２９， １１４６ ｃｍ^−１．
【０１９２】
実施例５９
４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（６，８−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化２１０】

本化合物は、実施例５４で得た化合物を用い、実施例５７に示す方法に準じて合成した。ＩＲ （ＫＢｒ）： １６９０， １６３４， １５４５， １４９１， １４４９， １２９２ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．９５−２．０７（２Ｈ， ｍ）， ２．１２−２．３３ （２Ｈ， ｍ）， ２．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ３．４６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．０８−４．２０ （４Ｈ， ｍ）， ４．５３ （２Ｈ， ｓ）， ６．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．２２−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．５８ （６Ｈ， ｍ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．７Ｈｚ）， ７．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９９％ （保持時間：２．７９ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ５１４．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９３】
実施例６０
４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（６，８−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化２１１】

本化合物は、実施例５６で得た化合物を用い、実施例５７に示す方法に準じて合成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．７０−１．８４ （２Ｈ， ｍ）， ２．０８−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ３．１０ （２Ｈ，ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ３．２０−３．４０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７９−３．９０ （４Ｈ， ｍ）， ５．６５ （１Ｈ， ｓ）， ６．１７（２Ｈ． ｓ）， ６．５３ （１Ｈ，ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．６８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ）， ７．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ），８．４０−８．４８ （１Ｈ， ｍ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９９％ （保持時間：２．２７ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ４３８．２ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９４】
実施例６１
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（６，８−ジオキソ−９−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
【化２１２】

実施例５５で得られた化合物をトリフルオロ酢酸中室温で１時間撹拌して濃縮することで表題化合物（２１０ｍｇ， ８６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．９６−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２４−２．３４ （２Ｈ， ｍ）， ２．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ３．４０−３．５５ （２Ｈ， ｍ）， ４．０８−４．２５ （４Ｈ， ｍ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ）， ７．２０−７．２８ （２Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．５５ （５Ｈ，
ｍ）， ７．８４−８．００ （６Ｈ， ｍ）．
【０１９５】
実施例６２
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化２１３】

本化合物は、実施例４９で得た化合物を用い、実施例５７に示す方法に準じて合成した。無色粉末 （８１ ％）． ＩＲ （ＫＢｒ）：３３４７， １７０５， １６５１， １４４１， １３３１， １１４４， ７３５ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： １．９６−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４６−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．８８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．４７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．１６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．５７ （２Ｈ， ｍ）， ６．５５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９， ８．４ Ｈｚ）， ７．２１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．２９−７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３８−７．５０ （４Ｈ， ｍ）， ７．５９−７．７６ （３Ｈ， ｍ）， ８．０１ （１Ｈ， ｍ）， ８．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析（アジレント１１００システム）： 純度９８ ％ （保持時間：１．９６ ｍｉｎ）． ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ５４６．３ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９６】
実施例６３
４−（６−フェニルアミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化２１４】

本化合物は、実施例５０で得た化合物を用い、実施例５７に示す方法に準じて合成した。ＩＲ （ＫＢｒ）： １７０５， １６５１， １５９３， １４８７， １４４１， １３２９， １２９２， １１４４， ７３３ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ ： １．９６−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４６−２．５９ （２Ｈ， ｍ）， ３．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．４７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．１６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．３２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ６．７１ （１Ｈ， ｓ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．０４−７．１９ （２Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．４０ （６Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．５０ （３Ｈ， ｍ）， ７．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．７ Ｈｚ）， ７．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝２．４ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９８％ （保持時間：３．００ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）： ６２２．３ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９７】
実施例６４
４−（６−シクロヘキシルアミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化２１５】

本化合物は、実施例５２で得た化合物を用い、実施例５７に示す方法に準じて合成した。ＩＲ （ＫＢｒ）： ２９３０， １７０５， １６５１， １６０３， １５３９， １４９５， １４４３， １３３３， １２９２， １１４４ ｃｍ^−１．^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ： １．１６−１．３３ （３Ｈ， ｍ）， １．３４−１．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．６０−１．８６ （３Ｈ， ｍ）， １．９６−２．１２ （４Ｈ，ｍ）， ２．１６−２．５７ （２Ｈ， ｍ）， ３．３７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．４７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ４．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．６７ （１Ｈ， ｍ）， ６．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．１１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．２８−７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．４８ （３Ｈ， ｍ）， ７．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．７ Ｈｚ）， ７．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）． ＨＰＬＣ分析： 純度９７％ （保持時間：３．０７ ｍｉｎ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）： ６２８．３ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１９８】
実施例６５
４−［６−（フェニルアセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド
【化２１６】

本化合物は、実施例５１の化合物と同様の方法にて合成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ） δ： １．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５４ （２Ｈ， ｍ）， ３．３５−３．５２ （４Ｈ， ｍ）， ３．７７ （２Ｈ， ｓ），４．１０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ４．２０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ６．５２ （１Ｈ， ｓ）， ７．２５−７．４１ （５Ｈ， ｍ）， ７．６１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．９０−８．００ （３Ｈ， ｍ）， ８．３８−８．４３ （２Ｈ， ｍ）， １０．００ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１９９】
製剤例１
本発明における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するＪＮＫ阻害剤（例、慢性または急性心不全、心肥大、心筋梗塞予後、心筋炎、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、炎症性腸疾患、喘息、虚血再灌流障害、臓器不全、脳卒中、脳血管障害の治療剤など）は、例えば次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤

（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．カプセル剤

（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
３．カプセル剤

（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
４．錠剤

（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
５．錠剤

（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
６．錠剤

（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０２００】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍｌに実施例５７で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍｌとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍｌずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
【０２０１】
実験例１
以下の参考例に記載の遺伝子操作法は、成書（Ｍａｎｉａｔｉｓら、モレキュラー・クローニング、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、１９８９年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
（１）ヒトＪＮＫ１遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＪＮＫ１遺伝子のクローニングは、腎臓ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ ｃＤＮＡ）を 鋳型とし、Ｄｅｒｉｊａｒｄ，Ｂ．らが報告（Ｃｅｌｌ ，７６， １０２５−１０３７（１９９４））しているＪＮＫ１遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ＪＮＫ１−Ｕ：
５^’−ＡＣＡＡＣＴＣＧＡＧＡＴＡＡＣＡＴＡＴＧＧＣＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＡＧＣＡＧＡＡＧＣＡＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣ −３^’（配列番号：１）
ＪＮＫ１−Ｌ：
５^’− ＴＣＣＣＧＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＴＧＣＴＧＣＡＣＣＴＧＴＧＣＴＡＡ −３^’
（配列番号：２）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ 反応は ＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造）を用いた Ｈｏｔ Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０ ｘ ＬＡ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ２ μｌ、２．５ ｍＭ ｄＮＴＰ 溶液 ３ μｌ、１２．５μＭ プライマー溶液各 ２．５ μｌ、２５ｍＭ ＭｇＣｌ_２溶液２μｌ、滅菌蒸留水 ８ μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト腎臓ｃＤＮＡ（１ ｎｇ／ｍｌ）を１ μｌ、１０ ｘ ＬＡ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ３ μｌ、２．５ ｍＭ ｄＮＴＰ 溶液 ５ μｌ、２５ｍＭ ＭｇＣｌ_２溶液３μｌ、ＴａＫａＲａ ＬＡ Ｔａｑ ＤＮＡ ｐｏ１ｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造） ０．５ μｌ、滅菌蒸留水 １７．５ μｌを混合した。
調製した下層混液に ＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造）を １ 個添加し、７０℃ で ５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加え ＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを ３５ 回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＪＮＫ１遺伝子を含む１．２ ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、 制限酵素ＫｐｎＩ， ＸｈｏＩ消化し、プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１ （ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ）の４．８ｋｂ ＸｈｏＩ−ＫｐｎＩ断片へ挿入したプラスミドｐＦＢＪＮＫ１を作製した。プラスミドｐＦＢＪＮＫ１とＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ （ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ）を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＨＪＮＫ１を調製した。
【０２０２】
（２）ヒトＭＫＫ７遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＭＫＫ７遺伝子のクローニングは、膵臓ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ ｃＤＮＡ）を 鋳型とし、Ｆｏｌｔｚ，Ｉ．Ｎ．らが報告（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３（１５），９３４４−９３５１ （１９９８））しているＭＫＫ７遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ＭＫＫ７−Ｕ：
５^’− ＡＣＣＡＧＡＡＴＴＣＡＴＡＡＣＡＴＡＴＧＧＣＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＧＣＧＧＣＧＴＣＣＴＣＣＣＴＧＧＡＡＣＡＧ−３^’（配列番号：３）
ＭＫＫ７−Ｌ：
５^’− ＡＣＣＣＴＣＴＡＧＡＣＡＡＧＣＡＧＣＴＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＧ −３^’
（配列番号：４）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ 反応は ＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造）を用いた Ｈｏｔ Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０ ｘ ＬＡ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ２ μｌ、２．５ ｍＭ ｄＮＴＰ 溶液 ３μｌ、１２．５ μＭ プライマー溶液各 ２．５ μｌ、２５ｍＭ ＭｇＣｌ_２溶液２μｌ、滅菌蒸留水 ８ μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト膵臓ｃＤＮＡ（１ ｎｇ／ｍｌ）を１ μｌ、１０ ｘ ＬＡ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ３ μｌ、２．５ ｍＭ ｄＮＴＰ 溶液 ５ μｌ、２５ｍＭ ＭｇＣｌ_２溶液３μｌ、ＴａＫａＲａ ＬＡ Ｔａｑ ＤＮＡ ｐｏ１ｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造） ０．５μｌ、滅菌蒸留水 １７．５μｌを混合した。調製した下層混液に ＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造）を １ 個添加し、７０℃ で ５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加え ＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを ３５ 回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＭＫＫ７遺伝子を含む１．３ ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、ｐＴ７Ｂｌｕｅ−Ｔ ｖｅｃｔｏｒ（ノバジェン）に挿入し、プラスミドｐＨＭＫＫ７を得た。
Ｗａｎｇ，Ｙ．らが報告（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３（１０），５４２３−５４２６，１９９８）している構成的活性型ＭＫＫ７（２７１番目のＳｅｒをＡｓｐ、２７５番目のＴｈｒをＡｓｐ）を作製するためにプライマーセット
ＣＡＭ７−Ｕ：
５^’− ＧＧＣＣＧＣＣＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＣＡＡＡＧＣＣＡＡＧＧＡＣＣＧＧＡＧＣＧＣＣＧＧＣＴＧ−３^’
（配列番号：５）
ＣＡＭ７−Ｌ：
５^’− ＣＡＧＣＣＧＧＣＧＣＴＣＣＧＧＴＣＣＴＴＧＧＣＴＴＴＧＴＣＧＴＣＣＡＣＣＡＧＧＣＧＧＣＣ −３^’
（配列番号：６）
を用いて、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ Ｋｉｔ （Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）により変異を導入し、ｐｃａＭＫＫ７を得た。
プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１ （ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ）の４．８ｋｂ ＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片と上記プラスミドｐｃａＭＫＫ７の１．３ｋｂ ＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片を連結し、プラスミドｐＦＢｃａＭＫＫ７を作製した。
プラスミドｐＦＢｃａＭＫＫ７とＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ （ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ）を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ｃａＭＫＫ７を調製した。
【０２０３】
（３）ヒトｃＪＵＮ遺伝子のクローニング
ヒトｃＪＵＮ遺伝子のクローニングは、骨格筋ｃＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ ｃＤＮＡ）を 鋳型とし、Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｋ．らが報告（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， ８５（２３）， ９１４８−９１５２ （１９８８））しているｃＪＵＮ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ｃＪＵＮ−Ｕ：
５^’− ＡＡＡＡＧＡＡＴＴＣＡＴＧＡＣＴＧＣＡＡＡＧＡＴＧＧＡＡＡＣＧＡＣＣ−３^’
（配列番号：７）
ｃＪＵＮ−Ｌ：
５^’− ＡＡＡＡＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＣＡＧＧＣＧＣＴＣＣＡＧＣＴＣＧＧＧＣＧＡＣＧＣ −３^’
（配列番号：８）
を用いたＰＣＲ法によりｃＪＵＮのＮ末７９アミノ酸をコードする遺伝子の増幅を行った。ＰＣＲ 反応は ＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造）を用いた Ｈｏｔ Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０ ｘ Ｐｙｒｏｂｅｓｔ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ２ μｌ、２．５ ｍＭ ｄＮＴＰ 溶液 ３ μｌ、１２．５ μＭ プライマー溶液各 ２．５ μｌ、滅菌蒸留水 １０ μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト骨格筋ｃＤＮＡ（１ ｎｇ／ｍｌ）を１ μｌ、１０ ｘ Ｐｙｒｏｂｅｓｔ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ３ μｌ、２．５ ｍＭ ｄＮＴＰ 溶液 ２ μｌ、ＴａＫａＲａ Ｐｙｒｏｂｅｓｔ ＤＮＡ ｐｏ１ｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造） ０．５ μｌ、滅菌蒸留水 ２４．５ μｌを混合した。調製した下層混液に ＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造）を １ 個添加し、７０℃ で ５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加え ＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で３０秒間のサイクルを ３５ 回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ｃＪＵＮ遺伝子を含む２４０ｂｐのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、 制限酵素ＥｃｏＲＩ， ＮｏｔＩ消化し、プラスミドｐＧＥＸ６Ｐ−１ （アマシャム・ファルマシア社）の４．９ｋｂ ＥｃｏＲＩ−ＮｏｔＩ断片へ挿入したプラスミドｐＧＥＪＵＮを作製した。
【０２０４】
（４）活性型ＪＮＫ１の調製
Ｓｆ−２１細胞を１ｘ１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなるように１０％牛胎児血清を含む１００ｍｌ Ｓｆ−９００ ＩＩ ＳＦＭ培地（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）に播種した後、２７℃で２４時間培養した。組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＨＪＮＫ１とＢＡＣ−ｃａＭＫＫ７をそれぞれ０．２ｍｌ添加した後、さらに６０時間培養した。培養液から遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）により、細胞を分離した後、ＰＢＳで細胞を２回洗浄した。細胞を１０ｍｌ Ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ （ｐＨ ７．５）， １％ ＴｒｉｔｏｎＸ， １３０ｍＭ ＮａＣｌ， １ｍＭ ＥＤＴＡ， １ｍＭ ＤＴＴ， ２５ｍＭ β−ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ， ２０μＭ ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ， １ｍＭ ＡＰＭＳＦ， １ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）に懸濁した後、ホモジナイザー（ＰＯＬＹＴＲＯＮ）で２００００ｒｐｍ、３０秒間処理を４回行うことで細胞を破砕した。遠心分離（４００００ｒｐｍ、４５分間）して得た上清からＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ Ｍ２ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｇｅｌ （シグマ社）を用いて、活性型ＪＮＫ１を精製した。
【０２０５】
（５）組換え型ｃＪＵＮの調製
プラスミドｐＧＥＪＵＮを大腸菌ＪＭ１０９（東洋紡）へ形質転換して得られたアンピシリン耐性株ｐＧＥＪＵＮ／ＪＭ１０９を作製した。ｐＧＥＪＵＮ／ＪＭ１０９株を５０μｇ／ｍｌアンピシリンを含む１５０ｍｌのＬＢ培地（１０ｇ／ｌトリプトン， ５ｇ／ｌイーストエキストラクト， １０ｇ／ｌ 塩化ナトリウム）で一晩、２００ｒｐｍ、３７℃で培養した。培養液１５ｍｌ を新鮮なＬＢ培地１５０ｍｌに添加し、３７℃２時間２００ｒｐｍで培養し、１ｍＭ ＩＰＴＧ （和光純薬）を添加してさらに６時間培養した。培養液を８０００ｒｐｍで１０分間遠心して菌体を回収し、ＰＢＳで洗浄後、菌体を−８０℃で凍結させた。２０ｍｌのＬｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（Ｂ−ＰＥＲ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ （ピアス）、Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ （ベーリンガー））に懸濁した後、室温１０分間振盪した。遠心分離（１４０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）を行い、その上清をＲｅｄｉｐａｃｋ ＧＳＴ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ（アマシャム・ファルマシア社）を用いてＧＳＴ−ｃＪＵＮ融合蛋白質を精製した。
【０２０６】
（６）ＪＮＫ阻害活性の測定
５０ｎｇ 活性型ＪＮＫ１と１μｇ ｃＪＵＮを含む３７．５μｌ反応溶液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ （ｐＨ ７．５）、１０ ｍＭ酢酸マグネシウム）にＤＭＳＯに溶解した供試化合物を２．５ μｌ添加した後、３０℃で５分間保温した。ＡＴＰ溶液（２．５μＭ ＡＴＰ、０．０１μＣｉ ［γ−^３２Ｐ］ＡＴＰ）を１０μｌ添加することにより反応を開始した。３０℃で６０分間反応させた後、２０％ＴＣＡ溶液を５０μｌ添加することで反応を停止した。反応溶液を０℃、２０分間放置した後、セルハーベスター（パッカードジャパン）を用いて、ＧＦ／Ｃ ｆｉｌｔｅｒ（パッカードジャパン）に酸不溶画分をトランスファーし、２５０ｍＭリン酸で洗浄した。４５℃で６０分間乾燥させた後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０（パッカードジャパン）を４０μｌ添加し、トップカウント（パッカードジャパン）で放射活性を測定した。^３２Ｐ の酸不溶画分への取り込みを５０％阻害するのに必要な供試化合物の濃度（ＩＣ_５０値）をＰＲＩＳＭ２．０１（グラフパッド ソフトウェア社）にて算出した。
【０２０７】
実験例２
ＴＮＦα産生阻害活性の測定
１％ 非働化牛胎児血清と１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ）で培養したＴＨＰ−１細胞を９６ウェルプレートへ１ｘ１０^５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種した後、ＤＭＳＯに溶解した供試化合物を１ μｌ添加した。
３７℃で１時間炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、ＬＰＳ（和光純薬）を最終濃度５μｇ／ｍｌとなるように添加した。３７℃で４時間炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、遠心分離により上清を得た。上清中のＴＮＦα濃度をＥＬＩＳＡキット（ダイアクロン社）により測定した。ＴＮＦα産生を５０％阻害するのに必要な供試化合物の濃度（ＩＣ_５０値）をＰＲＩＳＭ２．０１（グラフパッド ソフトウェア社）にて算出した。
【０２０８】
実験例３
ＬＰＳ投与後のＴＮＦα測定（ラット）
（１）経口投与：
９−１０週齢の雄性Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。ＬＰＳ（ＳＩＧＭＡ、Ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ Ｅ．ｃｏｌｉ） （生理食塩水に溶解）は５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。化合物は、０．５％メチルセルロースに懸濁して、ＬＰＳ投与６０分前に行なった。対照群は、同様に０．５％メチルセルロースのみを投与した。ＬＰＳ投与９０分後にペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）麻酔下にて腹部大動脈よりアプロチニン・ＥＤＴＡを含むシリンジで血液を採取し、３０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心することにより血漿を得た。血漿中のＴＮＦαはＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（ＧＥＮＺＹＭＥ）を用いて測定した。
（２）静脈内投与：
９−１０週齢の雄性Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。ＬＰＳ（ＳＩＧＭＡ、Ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ Ｅ．ｃｏｌｉ） （生理食塩水に溶解）は５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。化合物は、ＤＭＡＡ／ＰＥＧ４００（１：１） に溶解して、ＬＰＳ投与１０分前に行なった。対照群は、同様にＤＭＡＡ／ＰＥＧ４００（１：１）のみを投与した。ＬＰＳ投与９０分後にペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）麻酔下にて腹部大動脈よりアプロチニン・ＥＤＴＡを含むシリンジで血液を採取し、３０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心する事により血漿を得た。血漿中のＴＮＦαはＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（ＧＥＮＺＹＭＥ）を用いて測定した。
【０２０９】
実験例４
ＬＰＳ投与後の心臓リン酸化ｃ−Ｊｕｎの測定（ラット）
９−１０週齢の雄性Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。ＬＰＳ（ＳＩＧＭＡ、Ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ Ｅ．ｃｏｌｉ） （生理食塩水に溶解）は５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。化合物は、（１−１）または（１−２）に記載の方法で経口投与または静脈内投与した。ＬＰＳ投与９０分後に心臓を摘出し、氷冷したＴＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）中で心拍を停止させ、左心室を採取した。左心室を、５．０ｍｌの氷冷したＬｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１％ ＮＰ４０、０．１％ ＳＤＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ ０．１ｍｇ／ｍｌ ＰＭＳＦ、０．３ＴＩＵ ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、１ｍＭ ｓｏｄｉｕｍ ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）中でホモジェネートし、１２０００ｒｐｍ （１５８００ｇ）、４℃で３０分間遠心後、上清を採取し、これを組織抽出液とした。
タンパク量はＢｒａｄｆｏｒｄ法（ＢＩＯＲＡＤ： Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓａｙ）を用いて測定した。１０ｍｇのタンパクを含む組織抽出液に８μｇの抗ｃ−Ｊｕｎ ｒａｂｂｉｔ ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ抗体（Ｈ７９： ＳＡＮＴＡ ＣＲＵＺ）および２０μｌのＰｒｏｔｅｉｎ Ａ−Ａｇａｒｏｓｅ （ＳＡＮＴＡ ＣＲＵＺ）を加えて、４℃で一晩撹拌した。２５００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心し、上清除去後、ＴＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ ＰＭＳＦ、０．３ＴＩＵ ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、１ｍＭ ｓｏｄｉｕｍ ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）で３回洗浄し、６０μｌのＬａｅｍｍｌｉ ｓａｍｐｌｅ ｂｕｆｆｅｒ（ＢＩＯＲＡＤ）で溶解した。１０μｌのｓａｍｐｌｅを１０％の分離ゲル（ＢＩＯＲＡＤ）にロードし、１５０Ｖで６０分間電気泳動した。メタノール処理したＰＶＤＦメンブレン（ＢＩＯＲＡＤ）にウェット式ブロッティング法を用いて、１００Ｖ、１時間で、ゲル上のタンパクを転写した。メンブレンをＴＢＳ−Ｔ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄後、５％ ｓｋｉｍ ｍｉｌｋ／ＴＢＳ−Ｔ （ブロッキングバッファー）で１時間、室温にてブロッキングした。その後、抗リン酸化ｃ−Ｊｕｎ （ｓｅｒ６３） ｍｏｕｓｅ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ抗体（ＫＭ−１： ＳＡＮＴＡ ＣＲＵＺ ； ブロッキングバッファーで２５０倍に希釈）で、室温にて１．５時間反応させた。メンブレンをＴＢＳ−Ｔで洗浄（５分間、２回）後、ブロッキングバッファーで２０００倍に希釈したＨＲＰ標識−抗ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ）で、１時間室温にて反応させ、ＴＢＳ−Ｔ（５分間、３回）およびＴＢＳで洗浄した。メンブレンを２ｍｌ のＥＣＬ反応液（ＥＣＬ Ｐｌｕｓ ： Ａｍｅｒｓｈａｍ）で５分間反応させた後、Ｘ線フィルムに１分間感光し、９０秒間現像液に浸した後、水洗し、定着液に浸すことでフィルムを現像した。現像したＸ線フィルムをＤｅｓｋｓｃａｎＩＩで取り込んで自動補正し、さらにＰｈｏｔｏｓｈｏｐで自動補正し色調を反転させた。目的分子量で見られるバンドの濃さをＰｈｏｔｏｓｈｏｐのヒストグラムで数値化した。
【０２１０】
実験結果
表１にヒトＪＮＫ１、ｐ３８αおよびＥＲＫ１の阻害作用を示す。
【表１】

これより、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は優れたＪＮＫ特異的阻害活性を有することがわかる。
【０２１１】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優れたＪＮＫ特異的阻害作用を有し、優れた経口吸収性を示すことから、安全かつ有効な医薬としてＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療に有利に用いられる。
【０２１２】
【配列表】

[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a c-Jun N-terminal kinase [c-Jun N-terminal kinase (JNK)] inhibitor having a condensed pyrimidinedione skeleton useful as a medicament, a novel condensed pyrimidinedione derivative having JNK inhibitory activity, and a method for producing the same. And applications.
[0002]
[Prior art]
Mammalian cells respond to extracellular stimuli by activating a signal cascade through mitogen-activated protein kinase (MAPK) family members. There are three types of MAPK: c-Jun N-terminal kinase (JNK) (alias: stress-activated protein kinase (SAPK)), p38 MAP kinase, extracellular signal regulated kinase (ERK), and growth factors, cytokines, and ultraviolet irradiation. It is activated by various signals such as stress inducers. Since MAPK is a serine / threonine kinase, it is activated by phosphorylation of both the threonine and tyrosine of the Thr-X-Tyr sequence in the activation loop. MAPK regulates the expression of specific genes by phosphorylating and activating various transcription factors, and mediates specific responses to extracellular stimuli.
Three genes, jnk1, jnk2 and jnk3, have been identified in JNK, and at least 10 isoforms exist in mammals (see Non-Patent Document 1). JNK1 and jnk2 are expressed in many tissues, but since JNK3 is specifically expressed in the brain, JNK3 may be particularly involved in neuronal function. The JNK signaling system of the stress-responsive MAP kinase family is activated by osmotic pressure changes, DNA damage, anisomycin, heat shock, ultraviolet irradiation, ischemia, inflammatory cytokines, and various stress stimuli related to apoptosis induction. Therefore, it is considered to constitute a main intracellular information transmission pathway that is responsible for stress response (see Non-Patent Document 2). Activated JNK activates various transcription factors such as c-Jun, ATF-2, Elk1, p53 and cell death domain protein (DENN) and cell death (apoptosis) signal to activate transcription activity of a specific gene. It regulates or induces apoptosis to respond to environmental changes such as various stresses (see Non-Patent Document 3). JNK activation is seen in various pathological conditions and diseases such as cancer, cell death, allergy, asthma, heart disease, autoimmune disease, ischemic disease, inflammation, and neurodegenerative disease. Has been suggested to be closely related to the onset and exacerbation of these diseases. [In the present specification, such a disease state or disease in which JNK activation is involved is referred to as “JNK-related disease state or disease”. ]
As a relationship between JNK and various JNK-related pathologies or diseases, it is known that, for example, in cardiomyocytes, JNK is activated by stretching stimulation or ischemia, and transmits a stress signal. JNK is also activated by catecholamine, angiotensin II and endothelin, and regulates the expression of factors (BNP / ANP, TNF-α, TGF-β, MMPs, etc.) involved in cardiac hypertrophy and fibrosis (Non-patented) References 4 to 6). Recently, it has been reported that the heart JNK activity of heart failure patients increases after the onset of myocardial infarction, and that MKK7 (JNK-selective kinase) heart overexpressing mice exhibit heart failure. Has been suggested (see Non-Patent Document 7). Also, it has been reported that JNK inhibition by dominant negative suppresses cardiac hypertrophy without affecting blood pressure in a pressure overload cardiac hypertrophy model (see Non-Patent Document 8). Furthermore, it has been reported that in an ischemia / reperfusion model, dominant negative MKK7 reduces JNK activity and suppresses cardiomyocyte death. Thus, inhibitors of JNK may be effective in treating ischemic heart disease, heart failure, prognosis of myocardial infarction and cardiac hypertrophy.
JNK plays an important role in T-cell activation by activating the IL-2 promoter. Recent experiments using knockout mice have reported that JNK also plays an important role in the differentiation of Th1 and Th2 cells. Therefore, inhibitors of JNK may be effective in treating pathological immune diseases (see Non-Patent Documents 9 to 13).
JNK is activated in synovial cells of rheumatic patients and JNK regulates the expression of MMP gene in IL-1 stimulated synovial cells, so JNK is greatly involved in joint destruction in rheumatic patients (See Non-Patent Document 14). This suggests that inhibitors of JNK may be effective in treating rheumatism.
In JNK3 knockout mice, JNK3 plays an important role in the expression of glutamate-type neurotoxicity because it resists apoptosis of nerve cells due to administration of a large amount of kainate (see Non-Patent Document 15). JNK3 is also activated in hypoxic or ischemic neurons to cause apoptosis. From these facts, inhibitors of JNK may be effective in treating neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and Huntington's disease or ischemia and hemorrhagic stroke.
Heretofore, compounds having JNK inhibitory activity include, for example, indolinone derivatives in Patent Documents 1, 2, and 3, uracil derivatives in Patent Document 4, isoxazole derivatives in Patent Document 5, and thiophene sulfonamide derivatives in Patent Document 5. Patent Documents 6, Patent Documents 7 and 8 disclose pyrazoloanthrone derivatives in Patent Document 9 and pyrimidylimidazole derivatives in Patent Document 10, respectively. However, no condensed pyrimidinedione derivative having a JNK inhibitory action has been reported so far.
[0003]
[Patent Document 1]
International Publication No. 99/35906 pamphlet
[Patent Document 2]
WO 99/35909 pamphlet
[Patent Document 3]
International Publication No. 99/35921 pamphlet
[Patent Document 4]
WO 00/75118 pamphlet
[Patent Document 5]
International Publication No. 01/12621 pamphlet
[Patent Document 6]
International Publication No. 01/23378 pamphlet
[Patent Document 7]
International Publication No. 01/23379 pamphlet
[Patent Document 8]
International Publication No. 01/23382 pamphlet
[Patent Document 9]
International Publication No. 01/12609 pamphlet
[Patent Document 10]
International Publication No. 01/91749 pamphlet
[Non-patent document 1]
"EMBO Journal, 1996, Vol. 15, p. 2760-2770"
[Non-patent document 2]
"Biochemica et Biophysica Acta, 1997, Vol. 1333, p.F85-F104"
[Non-Patent Document 3]
"Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 95, 1998, 95, 1998, Procedings of the National Academy of Sciences of the United States of America," Procedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. p.2586-2591 "
[Non-patent document 4]
"Journal of Biological Chemistry, Vol. 270, p. 29710-29717"
[Non-Patent Document 5]
"FASEB Journal, 1996, Vol. 10, p. 631-636"
[Non-Patent Document 6]
"Circulation Research, 1997, Vol. 80, pp. 139-146"
[Non-Patent Document 7]
"Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 1999, Vol. 31, pp. 1429-1434". "Journal of Molecular and Cellular Cardiology", 1999.
[Non-Patent Document 8]
"Journal of Clinical Investigation, 1999, Vol. 104, pp. 391-398"
[Non-Patent Document 9]
"Journal of Immunology, 1999, Vol. 162, p. 3176-3187"
[Non-Patent Document 10]
"European Journal of Immunology, 1998, Vol. 28, p. 3867-3877"
[Non-Patent Document 11]
"Journal of Experimental Medicine, 1997, Vol. 186, pp. 941-953"
[Non-Patent Document 12]
"European Journal of Immunology, 1996, Vol. 26, p. 989-994"
[Non-patent document 13]
"Current Biology, 1999, Vol. 9, p. 116-125"
[Non-patent document 14]
"Journal of Clinical Investigation, 2001, Vol. 108, pp. 73-81"
[Non-Patent Document 15]
"Nature, 1997, Vol. 389, p. 865-870"
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Compounds having the above-mentioned JNK inhibitory activity do not always have a sufficient JNK inhibitory activity and have insufficient selectivity with respect to other kinase inhibitory activities. Therefore, safety problems such as efficacy and risk of side effects remain. ing. In addition, physical properties (stability, solubility, etc.), oral absorption and transferability to target organs are not sufficient, so that it cannot be said that practically satisfactory results have been obtained as pharmaceuticals, and JNK-related disease states or There is a great need for the development of JNK inhibitors which are excellent as effective medicaments for diseases.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present invention provides a useful and safe JNK inhibitor having a condensed pyrimidinedione skeleton as a preventive or therapeutic agent for a JNK-related disease state or disease.
The present inventors have conducted extensive studies, and as a result, a compound having a fused pyrimidinedione skeleton or a salt thereof has unexpectedly excellent JNK-specific inhibitory activity based on its specific chemical structure, Furthermore, it has excellent properties as a drug such as stability, and has been found to be a safe and useful drug as a preventive and therapeutic drug for JNK-related pathological conditions or diseases in mammals. Based on this, the present invention has been completed.
[0006]
That is, the present invention
(1) Formula (I)
Embedded image

[In the formula, R represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group;¹And X²Is independently an optionally substituted C_2-4X represents alkylene;³Is a bond, optionally substituted C₁₋₅Alkylene or optionally substituted C_2-4Alkenylene, Y represents a bond or an optionally substituted divalent cyclic group, and Q represents a bond, -O-, -S- or -NR.¹− (R¹Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted. ) Wherein L is a bond or -C (= O) -NR²− (R²Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted, a carbon atom is Y, and a nitrogen atom is X²Combine with ), Ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring, and n represents 0, 1 or 2. A JNK inhibitor comprising a compound represented by the formula: or a salt thereof or a prodrug thereof;
(2) Formula (I)
Embedded image

[In the formula, R represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group;¹And X²Is independently an optionally substituted C_2-4X represents alkylene;³Is a bond, optionally substituted C₁₋₅Alkylene or optionally substituted C_2-4Alkenylene, Y represents a bond or an optionally substituted divalent cyclic group, and Q represents a bond, -O-, -S- or -NR.¹− (R¹Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted. ) Wherein L is a bond or -C (= O) -NR²− (R²Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted, a carbon atom is Y, and a nitrogen atom is X²Combine with ), Ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring, and n represents 0, 1 or 2. However, ring A is not imidazo [1,2-a] pyridine, imidazo [1,2-c] pyrimidine, or 5-thia-1,8b-diazaacenaphthylene. Or a salt thereof;
(3) a prodrug of the compound according to (2);
(4) The compound according to the above (2), wherein Ring A is an optionally substituted monocyclic to tricyclic nitrogen-containing heterocyclic ring;
(5) The compound according to the above (2), wherein ring A is a condensed pyridine which may be substituted or a condensed pyrimidine which may be substituted;
(6) Ring A has the formula
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. The compound according to the above (2), which is a tricyclic fused nitrogen-containing heterocyclic ring represented by the formula:
(7) Ring B and ring C are each independently a pyrrole ring, a pyrazole ring, an imidazole ring, a triazole ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, each of which may be substituted or partially saturated. A compound according to the above (6), which is a pyridazine ring or a triazine ring;
Equation (8)
Embedded image

Is the expression
Embedded image

[In the formula, ring B ′ and ring C ′ may be each substituted, and other symbols have the same meanings as described above. ] The compound according to (6) above,
(9) R represents a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted C_1-6The compound according to the above (2), which is an alkyl group;
(10) X¹Is-(CH₂)₃-The compound according to (2) above,
(11) The compound according to the above (2), wherein n is 2;
(12) L is -C (= O) -NH- (carbon atom is Y, nitrogen atom is X²Combine with ) The compound according to the above (2), wherein
(13) The compound according to the above (2), wherein Y is 1,4-phenylene group, 1,3-phenylene group, pyridine-2,5-diyl group or thiophen-2,5-diyl group;
(14) The compound according to (2), wherein Y is an optionally substituted divalent cyclic group, and ring A is an optionally substituted aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic ring;
(15) The compound according to (14), wherein the aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocycle is pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyrazole, thiazole, imidazole or triazole;
(16) The compound according to (2), wherein Q is -S-;
(17) The compound according to the above (2), wherein Q is -S- and ring A is an optionally substituted aromatic bicyclic fused nitrogen-containing heterocyclic ring;
(18) 2- (quinazolin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] acetamide, 4- (quinazolin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo) -9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide, 4- [2- (thiophen-2-yl) quinazolin-4-ylsulfanyl] -N- [3- ( 1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide, 2- (1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] acetamide, 2- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] acetamide, 4- (1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide, 4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide, 4- (2-amino-9H-purin-6-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1 , 6,8-Tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide, 3- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylsulfanylmethyl) -N- [3- ( 1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (pyrazin-2-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo- 9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (pyridin-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo- 9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (6-aminopyridin-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8 -Tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (pyridin-4-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo- 9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 3- (6-aminopyridin-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8 -Tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (6-phenylacetylaminopyridin-3-yl) -N- [3- (1,1,6 , 8-Tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (2H-pyrazol-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8- Tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (2-aminothiazol-4-yl) -N- [3- (1,1,6,8 -Tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 7- [4- (3-methyl-1,4,7b-triaza-cyclopenta [cd] indene-2-) Ylsulfanyl) butyl] -1,1-dioxo-9-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8-dione, 4-chloro-N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,3. 4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] -1,7b-diaza-cyclopenta [cd] indene-3-carboxamide, N- [3- (1,1,6 , 8-Theoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] -4-trifluoromethyl-1,7b-diaza-cyclopenta [cd] indene-3-carboxamide and N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] -4-trifluoromethyl-1,7b-diaza-cyclopenta [cd] indene-3-carboxamide. A compound or a salt thereof, or a prodrug thereof;
(19) a medicament comprising the compound according to (2) or (3);
(20) the agent according to (1), which is a prophylactic / therapeutic agent for a JNK-related disease state or disease;
(21) chronic or acute heart failure, cardiac hypertrophy, dilated, hypertrophic or restricted cardiomyopathy, acute myocardial infarction, myocardial infarction prognosis, acute or chronic myocarditis, left diastolic dysfunction, left systolic insufficiency, hypertension The agent according to the above (1), which is a preventive / therapeutic agent for nephropathy / nephritis, decreased vascular endothelial function, atherosclerosis or restenosis after angioplasty combined therewith;
(22) Rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gout, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchitis, cystic fibrosis, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, mucinous colitis, ulcerative colitis, clone It is a preventive / therapeutic agent for diseases, gastritis, esophagitis, multiple sclerosis, eczema, dermatitis, hepatitis, glomerulonephritis, diabetes, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, psoriasis or cancer. The agent according to the above (1);
(23) The agent according to the above (1), which is an agent for preventing or treating Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, peripheral neuropathy, neurodegenerative disease or spinal cord injury;
(24) The above-mentioned agent which is a preventive / therapeutic agent for stroke, cerebrovascular disorder, ischemia injury, ischemia-reperfusion injury, organ failure, endotoxin shock or rejection at the time of transplantation of an organ selected from heart, kidney, liver and brain. 1) Agents described in
And so on.
[0007]
In the above formula, R represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
Examples of the "hydrocarbon group" of the "optionally substituted hydrocarbon group" for R include, for example, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, a cycloalkenyl group, an alkynyl group, an aralkyl group, an aryl group and the like. Can be
Examples of the “alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl and the like. "Linear or branched C_1-15Alkyl group ", preferably C_1-8Alkyl groups are used, more preferably C_1-6Alkyl groups are used, more preferably C_1-4An alkyl group is used.
Examples of the “cycloalkyl group” include “C” such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and adamantyl._3-10And a cycloalkyl group._3-8Cycloalkyl groups are used, more preferably C_5-7Cycloalkyl groups are used.
[0008]
Examples of the “alkenyl group” include “C” such as vinyl, allyl, isopropenyl, 3-butenyl, 3-octenyl and 9-octadecenyl._2-18Alkenyl group "and the like, and more preferably C_2-6Alkenyl groups are used, more preferably C_2-4Alkenyl groups are used.
Examples of the “cycloalkenyl group” include “C” such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl._3-10And a cycloalkenyl group._3-8Cycloalkenyl groups are used, more preferably C_5-7Cycloalkenyl groups are used.
Examples of the “alkynyl group” include “C” such as ethynyl, 1-propynyl, propargyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl and 3-pentynyl._2-8Alkynyl group ”and the like, and more preferably C_2-6Alkynyl groups are used, more preferably C_2-4An alkynyl group is used.
[0009]
The “aralkyl group” includes C_7-16An aralkyl group or the like is used. Specifically, for example, phenyl-C such as benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl and the like are used._1-6Alkyl groups and naphthyl-C such as, for example, (1-naphthyl) methyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl_1-6And an alkyl group.
The "aryl group" includes, for example, aromatic monocyclic, bicyclic or tricyclic C such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, phenanthryl, anthryl and the like._6-14An aryl group, a biphenyl group, a tolyl group and the like are used._6-10An aryl group, more preferably phenyl, is used.
[0010]
Examples of the substituent which the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R may have include, for example,
(I) nitro group, (ii) hydroxy group, oxo group, (iii) cyano group, (iv) carbamoyl group, (v) mono- or di-C_1-4Alkyl-carbamoyl groups (for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, etc .; the alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C_1-4May be substituted with an alkoxy group, etc.), mono- or di-C_2-4An alkenyl-carbamoyl group (for example, N-allylcarbamoyl and the like; the alkenyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C_1-4Mono- or di-phenyl-carbamoyl group, mono- or di-benzyl-carbamoyl group,_1-4An alkoxy-carbonyl-carbamoyl group, C_1-4Alkylsulfonyl-carbamoyl group, C_1-4Alkoxy-carbamoyl, amino-carbamoyl, mono- or di-C_1-4Alkylamino-carbamoyl, mono- or di-phenylamino-carbamoyl, (vi) carboxyl, (vii) C_1-4Alkoxy-carbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, etc.), (viii) sulfo group, (ix) halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (x) halogen C that may be_1-4An alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.), C which may be substituted with a hydroxy group_1-4C which may be substituted with an alkoxy group or a carboxyl group_1-4Alkoxy group, C_1-4C optionally substituted by an alkoxy-carbonyl group_1-4Alkoxy group, C_1-4Alkoxy-C_1-4Alkoxy group, C_1-4Alkoxy-C_1-4Alkoxy-C_1-4Alkoxy group, (xi) phenoxy group, phenoxy-C_1-4Alkyl group, phenoxy-C_1-4Alkoxy group, C_1-4Alkylcarbonyl-oxy, carbamoyloxy, mono- or di-C_1-4Alkyl-carbamoyloxy group, (xii) optionally halogenated phenyl group, optionally halogenated phenyl-C_1-4Alkyl group, optionally halogenated phenyl-C_2-4Alkenyl, optionally halogenated phenoxy (eg, o-, m- or p-chlorophenoxy, o-, m- or p-bromophenoxy), pyridyloxy, C_3-10Cycloalkyl group, C_3-10Cycloalkyl-C_1-4Alkoxy group, C_3-10Cycloalkyl-C_1-4Alkyl group, (xiii) optionally halogenated C_1-4An alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.), optionally halogenated C_2-6An alkenyl group (eg, vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, etc.), optionally halogenated C_1-4An alkylthio group (e.g., methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, etc.), C which may be substituted with a hydroxy group_1-4C which may be substituted with an alkyl group or a hydroxy group_1-4Alkylthio group, (xiv) mercapto group, thioxo group, (xv) halogen atom, carboxyl group and C_1-4A benzyloxy group or a benzylthio group, each of which may be substituted with a substituent selected from an alkoxy-carbonyl group, (xvi) an optionally halogenated phenylthio group, a pyridylthio group, and a phenylthio-C_1-4Alkyl group, pyridylthio-C_1-4Alkyl group, (xvii) optionally halogenated C_1-4Alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.), phenylsulfinyl group, phenylsulfinyl-C_1-4Alkyl group, (xviii) optionally halogenated C_1-4Alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), phenylsulfonyl group, phenylsulfonyl-C_1-4Alkyl group, (xix) amino group, aminosulfonyl group, mono- or di-C_1-4Alkylaminosulfonyl groups (for example, methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-diethylaminosulfonyl and the like; the alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C_1-4(Xx), (xx) C_1-3Acylamino group (eg, acetylamino, propionylamino, etc.), benzyloxycarbonylamino, optionally halogenated C_1-6Alkoxycarbonylamino, C_1-4Alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.), optionally halogenated C_1-4A phenylsulfonylamino group, a carbamoylamino group, a mono- or di-C, each of which may be substituted with a substituent selected from an alkyl, a carboxyl group and a halogen atom;_1-4Alkylcarbamoylamino group, (xxi) mono- or di-C_1-4Alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, etc .; the alkyl group may be a halogen atom, a hydroxy group,_1-4Phenylamino, benzylamino, (xxii) 4- to 6-membered cyclic amino group (for example, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-piperazinyl and the like) A) 4- to 6-membered cyclic amino-carbonyl group (for example, 1-azetidinylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl, etc.); A 6- to 6-membered cyclic amino-carbonyl-oxy group (eg, 1-pyrrolidinylcarbonyloxy, piperidinocarbonyloxy, morpholinocarbonyloxy, thiomorpholinocarbonyloxy, 1-piperazinylcarbonyloxy, etc.), 4- to 6-membered Cyclic amino- Rubonyl-amino group (for example, 1-pyrrolidinylcarbonylamino, piperidinocarbonylamino, morpholinocarbonylamino, thiomorpholinocarbonylamino, 1-piperazinylcarbonylamino, etc.), 4- to 6-membered cyclic amino-sulfonyl group ( For example, 1-pyrrolidinylsulfonyl, piperidinosulfonyl, morpholinosulfonyl, thiomorpholinosulfonyl, 1-piperazinylsulfonyl, etc.) 4- to 6-membered cyclic amino-C_1-4Alkyl group, (xxiii) halogen atom, carboxyl group and C_1-4C each optionally substituted with a substituent selected from an alkoxy-carbonyl group_1-6Acyl group (for example, optionally halogenated C such as formyl, acetyl, etc.)_2-6An alkanoyl group) or a benzoyl group, (xxiv) a benzoyl group optionally substituted with a halogen atom, (xxv) a 5- to 10-membered heterocyclic group (eg, 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl, -, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 1,2,3- or 1,2,2 4-triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, 3- or 4-pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl indolyl and the like; the heterocycle The group is C_1-4(Xxvi) 5- to 10-membered heterocyclic-carbonyl group (for example, 2- or 3-thienylcarbonyl, 2- or 3-furylcarbonyl, 3-, 4- or 5 -Pyrazolylcarbonyl, 2-, 4- or 5-thiazolylcarbonyl, 3-, 4- or 5-isothiazolylcarbonyl, 2-, 4- or 5-oxazolylcarbonyl, 1,2,3- or 1,2,4-triazolylcarbonyl, 1H- or 2H-tetrazolylcarbonyl, 2-, 3- or 4-pyridylcarbonyl, 2-, 4- or 5-pyrimidylcarbonyl, 3- or 4- Pyridazinylcarbonyl, quinolylcarbonyl, isoquinolylcarbonyl, indolylcarbonyl, etc .;_1-4(Xxvii) hydroxyimino group, C_1-4Alkoxyimino groups, aryl groups such as 1- or 2-naphthyl and (xxviii) optionally halogenated linear or branched C_1-4Alkyleneoxy groups (eg, methyleneoxy, ethyleneoxy, propyleneoxy, tetrafluoroethyleneoxy, etc.), optionally halogenated linear or branched C_1-4An alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy, tetrafluoroethylenedioxy, etc.) is used. The "hydrocarbon group" may have 1 to 5 of these substituents at substitutable positions, and when having 2 or more, the substituents may be the same or different.
[0011]
Examples of the “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R include, for example, an atom (ring atom) constituting a ring system selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, and the like. An aromatic heterocyclic group containing at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) of 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms, a saturated or unsaturated non-aromatic And a heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group).
Examples of the “aromatic heterocyclic group” include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,3 4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups such as pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like, and, for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzo Oxazolyl, 1, -Benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, 1,2-benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, buteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl , Β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1 , 5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1 2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl, benzo [1,2,5] thiadiazolyl, benzo [1,2,5] oxadiazolyl and the like An 8- to 16-membered (preferably 8 to 12-membered) aromatic condensed heterocyclic group (preferably, the above-mentioned 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group having 1 to 2 (preferably 1- ) Is condensed with 1 to 2 (preferably 1) benzene rings, or 2 to 3 (preferably the same or different heterocyclic rings of the aforementioned 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group) And a heterocyclic ring in which a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group is condensed with a benzene ring.
Examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidinyl (preferably 4-piperidinyl), tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like. An 8- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group), or 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl; Non-aromatic heterocyclic ring in which part or all of the above-mentioned aromatic monocyclic heterocyclic group or aromatic condensed heterocyclic group is partially or entirely double-bonded, such as 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl And the like.
The “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” is preferably a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group. Examples of the substituent which the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” may have include a “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” for R And the like may be the same as the substituents which may be possessed.
[0012]
R represents a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted C_1-6An alkyl group or the like is preferable, and the phenyl group and the C_1-6Examples of the substituent which the alkyl group may have each include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxy group, an optionally halogenated C_1-4Alkoxy group, carboxyl group, C_1-4Alkoxy-carbonyl, carbamoyl, mono- or di-C_1-4Alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C_1-4Alkyl-amino groups and the like are preferred. R represents a hydrogen atom, C_1-6Alkyl groups, phenyl groups and the like are particularly preferred.
[0013]
X¹And X²Is independently an optionally substituted C_2-4Represents alkylene.
X¹And X²"Optionally substituted C_2-4"C in alkylene"_2-4As the “alkylene”, for example,-(CH₂)₂-,-(CH₂)₃-,-(CH₂)₄-,-(CH (CH₃))₂-,-(CH₂)₂CH (CH₃)-.
The "C_2-4Examples of the substituent which the “alkylene” may have include the same substituents as the substituent that the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” as R may have. The number used.
X¹As-(CH₂)₃-And the like are preferable.
X²As-(CH₂)₂-,-(CH₂)₃-And-(CH₂)₄-And the like are preferable.
[0014]
X³Is a bond, optionally substituted C₁₋₅Alkylene or optionally substituted C_2-4Represents alkenylene.
X³"Optionally substituted C₁₋₅"C in alkylene"₁₋₅Examples of "alkylene" include, for example, -CH₂-,-(CH₂)₂-,-(CH₂)₃-,-(CH₂)₄-,-(CH₂)₅-, -CH (CH₃)-, -C (CH₃)₂-, -CH (CH₃) CH₂-, -C (CH₃)₂CH₂-,-(CH (CH₃))₂-,-(CH₂)₂C (CH₃)₂-, -CH (CH₂CH₂CH₃)-.
X³"Optionally substituted C_2-4Alkenylene "_2-4Alkenylene "includes -CH = CH-, -CH₂-CH = CH-, -CH (CH₃) -CH = CH-, -CH₂-C (CH₃) = CH-, -CH₂-CH = C (CH₃)-, -CH = C (CH₃)-, -C (CH₃) = C (CH₃)-, -CH₂-CH = CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH = CH-, -CH = CH-CH = CH- and the like are used.
The "C₁₋₅Alkylene "and" C_2-4Examples of the substituent that the alkenylene may have include the same substituents as the substituent that the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” for R may have. Are used in similar numbers.
[0015]
Y represents a bond or a divalent cyclic group which may be substituted.
Examples of the “divalent cyclic group” in the “optionally substituted divalent cyclic group” represented by Y include, for example, a “divalent cyclic hydrocarbon group” and a “divalent heterocyclic group”. No.
Examples of the “divalent cyclic hydrocarbon group” as an example of the “divalent cyclic group” include the cyclic groups of the “hydrocarbon group” in the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R. And a divalent group formed by removing one arbitrary hydrogen atom from a hydrocarbon group (for example, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, an aryl group, etc.). As the “divalent cyclic hydrocarbon group”, a divalent aryl group and the like are preferable, and a phenylene group and the like are particularly preferable. Examples of the phenylene group include 1,2-phenylene, 1,3-phenylene and 1,4-phenylene, and among them, 1,4-phenylene and the like are preferable.
Examples of the “divalent heterocyclic group” as an example of the “divalent cyclic group” include any hydrogen atom of the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” for R described above. And a divalent group formed by removing one. As the “divalent heterocyclic group”, a divalent aromatic heterocyclic group is preferable, and a divalent 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group is particularly preferable. Examples of the divalent 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group include pyridine-2,5-diyl and thiophen-2,5-diyl.
R¹In the “optionally substituted bivalent cyclic group” represented by the above, the “optionally substituted bivalent cyclic group” may have a “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R And the like and the like as the substituent which the "hydrocarbon group" may have.
Y is preferably, for example, 1,4-phenylene, 1,3-phenylene, pyridine-2,5-diyl or thiophen-2,5-diyl.
[0016]
Q is a bond, -O-, -S- or -NR¹− (R¹Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted. ).
R¹As the “lower alkyl group” in the “optionally substituted lower alkyl group” represented by R, “alkyl” as an example of the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R Among the "groups", those having about 1 to 6 carbon atoms (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) are used. R¹The substituent which the “lower alkyl group” in the “optionally substituted lower alkyl group” represented by may be the “carbon atom” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R The same numbers and the like as the substituents that the “hydrogen group” may have are used.
Q is preferably -S- or the like.
[0017]
L is a bond or —C (＝ O) —NR²− (R²Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted, a carbon atom is Y, and a nitrogen atom is X²Combine with ).
R²As the “lower alkyl group” in the “optionally substituted lower alkyl group” represented by¹And the like as the “lower alkyl group” in the “optionally substituted lower alkyl group” represented by R¹The substituent which the “lower alkyl group” in the “optionally substituted lower alkyl group” represented by may be the “carbon atom” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R The same numbers and the like as the substituents that the “hydrogen group” may have are used.
L is -C (= O) -NR²Is preferred, and particularly preferred is -C (= O) -NH-.
[0018]
X³, Y, Q and L include:
i) X³, Y, Q and L are a bond;
ii) X³, Y and L are a bond, and Q is -S-;
iii) X³, Y and Q are a bond, and L is -C (= O) -NR²If-;
iv) X³Is an optionally substituted C₁₋₅Alkylene, Y and Q are a bond, and L is -C (= O) -NR²If-;
v) X³Is an optionally substituted C₁₋₅Alkylene, Y is a bond, Q is -S-, L is -C (= O) -NR²If-;
vi) X³Is an optionally substituted C₁₋₅Alkylene, Y is an optionally substituted divalent cyclic group, Q is -S-, L is -C (= O) -NR²If-;
vii) X³And Q are a bond, Y is a divalent cyclic group which may be substituted, and L is -C (= O) -NR²If-;
viii) X³Is a bond, Y is a divalent cyclic group which may be substituted, Q is -S-, L is -C (= O) -NR²If-;
ix) X³Is an optionally substituted C₁₋₅Alkylene, Y is an optionally substituted divalent cyclic group, Q is a bond, and L is -C (= O) -NR²If-;
x) X³Is a bond, Y is a divalent cyclic group which may be substituted, Q is -O-, L is -C (= O) -NR²If-;
xi) X³Is an optionally substituted C₁₋₅Alkylene, Y is an optionally substituted divalent cyclic group, Q is -O-, L is -C (= O) -NR²If-;
xii) X³Is an optionally substituted C_2-4Alkenylene, Y and Q are a bond, and L is -C (= O) -NR²If-;
And the like.
[0019]
Ring A represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted.
The “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” for ring A includes, for example, at least one nitrogen atom (preferably 1) as an atom (ring atom) constituting a ring system. To 4, more preferably 1 to 2, aromatic nitrogen-containing heterocycles, saturated or unsaturated non-aromatic nitrogen-containing heterocycles (aliphatic nitrogen-containing heterocycles), and the like. As the nitrogen-containing heterocyclic ring, a monocyclic to tricyclic nitrogen-containing heterocyclic ring is preferable.
Examples of the “aromatic nitrogen-containing heterocycle” include pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, , 3,4-oxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole A 5- or 6-membered aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocycle such as, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, 1,2,3,4-tetrazine, 1,2,4,5-tetrazine, And, for example, indole, isoindole, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazole, 1,2-benzoisooxo Sol, benzothiazole, 1,2-benzisothiazole, 1H-benzotriazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, naphthyridine, purine, pteridine, carbazole, α-carboline, β-carboline, γ-carboline, Acridine, phenoxazine, phenothiazine, phenazine, thianthrene, phenanthridine, phenanthroline, indolizine, pyrrolo [1,2-b] pyridazine, pyrazolo [1,5-a] pyridine, imidazo [1,2-a] pyridine, Imidazo [1,2-b] pyrazole, imidazo [1,5-a] pyridine, imidazo [4,5-c] pyridine, pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, pyrazolo [1,5-c] pyrimidine, Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine Imidazo [1,2-b] pyridazine, imidazo [1,5-b] pyridazine, pyrazolo [3,4-b] pyridine, imidazo [1,2-a] pyrimidine, 1,2,4-triazolo [4 3-a] pyridine, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazine, [1,2,4] triazolo [1,2-a] pyridazine, [1,2,3] triazolo [1, 5-a] pyrimidine, [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine, [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine, [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pyridine, benzo [1,2,5] thiadiazole, benzo [1,2,5] oxadiazole, pyrazolo [5,1-b] thiazole, pyrrolo [2,1-f] [1, 2,4] triazine, pyrrolo [1,2-b] pyridazine, pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, pyrrolo [2,3-b] pyridine, thieno [3,2-b] pyrimidine, thieno [2,3-b] pyridine, thieno [2,3-c] pyridine, thieno [3,2-b] pyridine, thieno [3,2-c] pyridine, pyrido [2,3-b] pyrazine, pyrido [3,4-b] pyrazine, pyrido [2,3-d] pyrimidine, pyrido An aromatic condensed aromatic compound such as an 8- to 16-membered (preferably 8- to 12-membered) aromatic bicyclic condensed nitrogen-containing heterocycle such as [3,2-d] pyrimidine and pyrido [4,3-d] pyrimidine. And a nitrogen heterocycle. As the aromatic condensed nitrogen-containing heterocyclic ring, one or two (preferably one) or five or six-membered aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic ring having a pyridine ring described above or one or two benzene rings (preferably) is used. Is condensed with one or two), and a pyrimidine ring is condensed with one or two (preferably one) of 5 or 6 members or one or two (preferably one) of benzene rings described above. Preferred are condensed pyrimidines and the like. Examples of the condensed pyridine include imidazopyridines such as imidazo [1,2-a] pyridine and imidazo [1,5-a] pyridine, and among them, imidazo [1,2-a] pyridine is preferable.
Examples of the "non-aromatic nitrogen-containing heterocycle" include 3 to 8 membered (preferably 5 to 6 membered) saturated or substituted azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, thiazolidine, oxazolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine and the like. Unsaturated (preferably saturated) non-aromatic nitrogen-containing heterocycle (aliphatic nitrogen-containing heterocycle) or the like, or 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline or the like And non-aromatic nitrogen-containing heterocycles in which double bonds of some or all of the aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocycles or aromatic condensed nitrogen-containing heterocycles described above are saturated.
As a preferred embodiment of the “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” for ring A, a compound of the formula
Embedded image

[In the formula, ring B, ring C and ring D each independently represent a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted. And a tricyclic fused nitrogen-containing heterocyclic ring represented by the formula:
Examples of the tricyclic fused nitrogen-containing heterocycle include 3H-1,4,8b-triazaacenaphthylene, 1,4,7b-triazacyclopenta [cd] indene, and 1,7b-diazacyclo Penta [cd] indene, 5-thia-1,8b-diazaacenaphthylene, 1H-1,4,7b-triazacyclopenta [cd] inden-2-one, 3H-1,3,7b-tria Zacyclopenta [cd] inden-4-one, 4,5-dihydro-3H-1,4,8b-triazaacenaphthylene, 4,5-dihydro-1,4,8b-triazaacenaphthylene- 3-one, 1,4,8b-triazaacenaphthylene-3,5-dione, 1,2-dihydro-1,4,7b-triazacyclopenta [cd] indene, 3,4-dihydro-1 , 3,7b-Triazacyclopentane cd] indene, 7,8,9,10-tetrahydro-6-thia-2,9,10b-triazacycloocta [cd] indene, pyrimido [2,3,4-cd] pyrrolidine, pyrazino [3,4 , 5-cd] pyrrolidine, 2a, 7-diazacyclopenta [cd] pentalene, 1,3,6-triazacycla [3.3.3] azine, 1,3,6,7-tetrazacycla [3.3. 3] azine and 1,3,4,7-tetrazacycla [3.3.3] azine. The monocyclic nitrogen-containing heterocyclic rings represented by B and C constituting the ring A are the same as the above-described monocyclic nitrogen-containing heterocyclic rings (aromatic or non-aromatic ones). And the ring B and the ring C may each be a partially saturated pyrrole ring, a pyrazole ring, an imidazole ring, a triazole ring, a pyridine ring, a pyrazine ring. , A pyrimidine ring, a pyridazine ring or a triazine ring are preferred examples. Above all, a tricyclic fused nitrogen-containing heterocyclic ring in which ring B is an optionally substituted imidazole ring and ring C is an optionally substituted pyridine ring is preferable. That is,
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[The symbols in the formula are as defined above. As the tricyclic fused nitrogen-containing heterocycle represented by the formula:
Embedded image

[In the formula, ring B ′ and ring C ′ may be each substituted, and other symbols have the same meanings as described above. And a 3H-1,4,8b-triazaacenaphthylene, 1,4,7b-triazacyclopenta [cd] indene, Particularly preferred are 7b-diazacyclopenta [cd] indene and 5-thia-1,8b-diazaacenaphthylene.
As the substituent which the “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” represented by ring A may have, the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R And the same number and the like as the substituents that the "hydrocarbon group" may have.
[0020]
X³, Y, Q, L and the ring A, as a preferred embodiment, for example, a divalent cyclic group in which Y may be substituted (preferably 1,4-phenylene, 1,3-phenylene, pyridine-2, 5-diyl or thiophene-2,5-diyl), wherein L is -C (= O) -NR²— (Preferably —C (＝ O) —NH—). Preferred examples include the case where Y is a divalent cyclic group which may be substituted, and ring A is an aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted, and the like. As the cyclic nitrogen-containing heterocyclic ring, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyrazole, thiazole, imidazole, triazole and the like are preferable, and among them, pyridine substituted with an amino group which may be substituted, amino group which may be substituted Particularly preferred are pyrimidines substituted with or thiazoles substituted with an optionally substituted amino group.
Further, a preferable embodiment is also exemplified when Y is a bond or a divalent cyclic group (preferably phenylene) and Q is -S-. Preferred embodiments also include the case where Q is -S-, and ring A is an optionally substituted aromatic bicyclic fused nitrogen-containing heterocycle.
[0021]
Ring A has the formula
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. A tricyclic fused nitrogen-containing heterocyclic ring represented by the formula³And Y is a bond;
[0022]
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. And the case where Y and L are a bond; and the like.
[0023]
In the above formula, n represents 0, 1 or 2 (preferably 2).
[0024]
Examples of the compound represented by the formula (I) include 2- (quinazolin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,4). 8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] acetamide, 4- (quinazolin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo) -9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide, 4- [2- (thiophen-2-yl) quinazolin-4-ylsulfanyl] -N- [3- ( 1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide, 2- (1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] acetamide, 2- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] acetamide, 4- (1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide, 4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide, 4- (2-amino-9H-purin-6-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1 , 6,8-Tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide, 3- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylsulfanylmethyl) -N- [3- ( 1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (pyrazin-2-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo- 9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (pyridin-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo- 9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (6-aminopyridin-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8 -Tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (pyridin-4-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo- 9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 3- (6-aminopyridin-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8 -Tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (6-phenylacetylaminopyridin-3-yl) -N- [3- (1,1,6 , 8-Tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (2H-pyrazol-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8- Tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (2-aminothiazol-4-yl) -N- [3- (1,1,6,8 -Tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 7- [4- (3-methyl-1,4,7b-triaza-cyclopenta [cd] indene-2-) Ylsulfanyl) butyl] -1,1-dioxo-9-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8-dione, 4-chloro-N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,3. 4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] -1,7b-diaza-cyclopenta [cd] indene-3-carboxamide, N- [3- (1,1,6 , 8-Tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] -4-trifluoromethyl-1,7b-diaza-cyclopenta [cd] indene-3-carboxamide and N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] -4-trifluoromethyl-1,7b-diaza-cyclopenta [cd] indene-3-carboxamide is particularly preferably used. .
[0025]
A prodrug of the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof (hereinafter, sometimes referred to as compound (I)) can be converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in a living body. A compound which is converted, that is, a compound which is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. to be converted into compound (I), or a compound which is hydrolyzed, for example, by gastric acid, to be converted into compound (I). As a prodrug of the compound (I), a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compound, etc.), Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (for example, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanyl) Or dimethylaminomethylcarbonylated compound) or the carbohydrate of compound (I) Compounds in which the sil group is esterified or amidated (for example, the carboxyl group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxy Carbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compound, and the like). No. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
The prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions, as described in Hirokawa Shoten, 1990, "Development of Pharmaceuticals," Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. There may be.
[0026]
Examples of the salt of compound (I) include pharmacologically acceptable salts and the like, for example, trifluoroacetic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, benzoic acid, Methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cinnamic acid, fumaric acid, phosphonic acid, hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfamic acid, acid addition salts with acids such as sulfuric acid, for example, sodium, Metal salts such as potassium, magnesium and calcium, for example, organic salts such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine and the like can be mentioned.
If an optically active form of compound (I) is required, it can be obtained, for example, using optically active starting materials or by resolving the racemic form of the compound using methods known per se. Can be.
[0027]
Compound (I) can be produced, for example, by the following method. Each compound described in the following reaction formulas may form a salt as long as the compound does not inhibit the reaction, and examples of such a salt include those similar to the salt of compound (I).
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[0028]
Reaction a
L of compound (I) is -CONR²When-, the formula (II)
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[The symbols in the formula are as defined above. (II) and a compound of the formula (III)
Embedded image

[The symbols in the formula are as defined above. The compound (I) can be produced by reacting the compound (III) represented by the formula
In the present amide bond forming reaction, the reaction can be advantageously performed by using the amide forming reagent alone. Examples of such amide-forming reagents include 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, dicyclohexylcarbodiimide, 1-cyclohexyl-3- (2-morpholinoethyl) carbodiimide meso-p-toluenesulfonate, N , N'-carbonyldiimidazole, diphenylphosphoric amide, diethyl cyanophosphate, 1-ethyl-3- (3-diethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (hereinafter referred to as WSC) and the like. The amount of the amide forming reagent to be used is generally 1 equivalent-3 equivalents relative to 1 equivalent of compound (II).
In addition, the amide bond forming reaction is carried out by, for example, phenols such as 2,4,5-trichlorophenol, pentachlorophenol, pentafluorophenol, 2-nitrophenol and 4-nitrophenol, for example, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenz Compound (II) is added by adding an N-hydroxy compound such as triazole (hereinafter sometimes referred to as HOBt), N-hydroxypiperidine, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarbodiimide and, for example, dicyclohexylcarbodiimide. Is converted to an active ester form and then reacted with compound (III) to advantageously proceed. The amount of the phenol or N-hydroxy compound to be used is generally 1 equivalent to 3 equivalents relative to 1 equivalent of compound (II). The amount of dicyclohexylcarbodiimide to be used is generally 1 equivalent to 3 equivalents relative to 1 equivalent of compound (II).
In the present amide bond formation reaction, the compound (II) is reacted with an acid chloride such as ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, or benzyl chlorocarbonate to be converted into a mixed acid anhydride, and then reacted with the compound (III). It can also proceed advantageously. The amount of the acid chloride to be used is generally 1 equivalent to 3 equivalents relative to 1 equivalent of compound (II). In the present amide bond formation reaction, it is generally preferable to react 1 equivalent to 3 equivalents of compound (III) with respect to 1 equivalent of compound (II).
The amide bond formation reaction can be advantageously carried out by converting the compound (II) into an acid halide using, for example, thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, etc., and then reacting with the compound (III). be able to.
In addition, the reaction is promoted by adding an inorganic or organic base such as tertiary amines (eg, triethylamine, pyridine, dimethylpyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, etc.) as necessary. be able to.
The amount of such a reaction accelerator to be used is generally 1 equivalent to a large excess (preferably 1 equivalent to 10 equivalents) per 1 equivalent of compound (II). The reaction is usually performed at a temperature in the range of -30 ° C to 50 ° C (preferably 0 ° C to 25 ° C).
This reaction can be performed without a solvent or in the presence of a solvent. The solvent to be used is not particularly limited as long as the reaction is not hindered. For example, ether, toluene, benzene, chloroform, methylene chloride, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide and the like are used. The reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
[0029]
Reaction b
Q of compound (I) is -O-, -S- or -NR¹− (R¹Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted. ), The formula (IV)
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[The symbols in the formula are as defined above. And a compound (IV) represented by the formula (V)
Embedded image

[Where G¹Is a leaving group (eg, a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.);^G-SO₂-O- (wherein, R^GRepresents a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a phenyl group which may have a substituent, etc.), and other symbols have the same meanings as described above. The compound (I) can be produced by reacting the compound (V) represented by the formula
In the above formula, R^GExamples of the lower alkyl group in the lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert -C such as pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl and 2-ethylbutyl_1-6And alkyl groups, among which C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl._1-4Alkyl groups are preferred. R^GExamples of the lower alkyl group substituted with a halogen atom represented by are trichloromethyl, trifluoromethyl and the like.
R^GExamples of the substituent which the phenyl group represented by may have include a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.) and a lower alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy) Etc. C_1-6An alkoxy group), a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a cyano group and the like.
This reaction is an alkylation reaction and is generally performed in a solvent in the presence of a base.
As the base used in this reaction, for example, alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride, for example, lithium ethoxide, lithium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like Inorganic bases such as metal alkoxides having 1 to 6 carbon atoms, such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc., for example, triethylamine, tri (n-propyl) amine , Tri (n-butyl) amine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, γ-collidine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5 Organic amines such as diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene; For example, 2-tert-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphosphorin and its resin are used.
As a solvent used in this reaction, a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and tert-butanol, and ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether and ethylene glycol-dimethyl ether. For example, esters such as ethyl formate, ethyl acetate and n-butyl acetate, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichlene and 1,2-dichloroethane, for example, n-hexane, benzene, toluene and the like Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and nitriles such as acetonitrile and propionitrile In addition, dimethyl sulfoxide, sulfolane, hexamethylphosphoramide, water and the like are used alone or as a mixed solvent.
In this reaction, about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, of compound (V) is used per 1 mol of compound (IV).
The reaction temperature is about -50 ° C to about 150 ° C, preferably about -20 ° C to about 100 ° C.
The reaction time varies depending on the type of compound (IV) or (V), the type of solvent and base, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
[0030]
Reaction c
Formula (VI)
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[Where G²Represents a hydroxyl group or a leaving group, and the other symbols have the same meanings as described above. And a compound represented by the formula (VII):
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[The symbols in the formula are as defined above. The compound (I) can be produced by reacting the compound (VII)
In the above formula, G²The “leaving group” represented by¹And the same as the "leaving group" represented by.
G²When is a hydroxyl group, alkylation can be carried out in a solvent that does not inhibit the reaction by utilizing the Mitsunobu reaction.
Examples of such a solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, carboxylic acid amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, acetone, and the like. Ketones such as methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, and other commonly used aprotic solvents such as acetonitrile, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane can be used. Among them, tetrahydrofuran is preferred.
In the Mitsunobu reaction, a combination of azodicarboxylic acids such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate and bisdimethylamide azodicarboxylate and phosphines such as triphenylphosphine, tributylphosphine and trimethylphosphine is preferably used as a reagent. Can be Further, phosphoranes such as cyanomethylene tributylphosphorane can be used alone.
In the reaction, about 1 to 2 moles of the alcohol (VI) and about 1 to 3 moles of the Mitsunobu reaction reagent are added to 1 mole of the compound (VII) in tetrahydrofuran, usually at 0 ° C to about the boiling point of the solvent for 5 to 40 hours. Preferably, the heat treatment is performed at about 0 ° C. to room temperature for about 1 to 20 hours.
G²When is a leaving group, it can be alkylated in a solvent in the presence of a base.
As the solvent used in the present alkylation reaction, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone, ethylmethylketone, tetrahydrofuran and the like are usually used.
As the base used in this reaction, for example, alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride, for example, lithium ethoxide, lithium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like Inorganic bases such as metal alkoxides having 1 to 6 carbon atoms, such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc., for example, triethylamine, tri (n-propyl) amine , Tri (n-butyl) amine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, γ-collidine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5 Organic amines such as diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene; For example, 2-tert-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphosphorin and its resin are used.
In this reaction, an iodide such as potassium iodide or sodium iodide may be added as a reaction accelerator.
This alkylation reaction uses about 1 to 3 moles of the alkylating agent (VI) and about 1 to 3 moles of potassium carbonate per 1 mole of the compound (VII), and in dimethylformamide, usually at 0 ° C to about the boiling point of the solvent. It is preferable to carry out for 5 to 40 hours, preferably at room temperature to about 100 ° C. for about 10 to 20 hours.
[0031]
Reaction d
Reaction d is an oxidation reaction of a sulfur atom, and is a reaction of compound (Ia) with an oxidizing agent in a solvent to obtain compound (Ib).
Examples of the solvent used in this reaction include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, acetone, ketones such as methyl ethyl ketone, acetic acid, acetonitrile, ethyl acetate and water alone. Alternatively, it can be used as a mixed solvent. Among them, halogenated hydrocarbons are preferred.
Examples of the oxidizing agent include organic peracids such as m-chloroperbenzoic acid, N-halocarboxylic amides such as N-bromosuccinimide, periodic acid, oxone, aqueous hydrogen peroxide and the like. Among them, it is preferable to use m-chloroperbenzoic acid. The oxidizing agent is preferably added in a slightly excessive amount relative to the compound (Ia).
In this reaction, m-chloroperbenzoic acid is usually added little by little to a methylene chloride solution of the compound (Ia) while stirring under ice-cooling, and then the mixture is preferably stirred under ice-cooling to room temperature for about 3 to 20 hours.
[0032]
Compound (III) and compound (V) used in the above reaction can be produced, for example, by the following method.
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[0033]
Reaction e
Reaction e is carried out by reacting compound (VIIa) with a compound in the presence of a base in a solvent.
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[Where P¹Represents an amino-protecting group;³Represents a hydroxyl group or a leaving group, and the other symbols represent consent as described above. And the compound (VIIIa) is obtained by using the same alkylation method as used in the reaction c. In the above formula, G³The leaving group represented by¹And the like as the leaving group represented by.
[0034]
Reaction f
Reaction f is an oxidation reaction of a sulfur atom, and the same method as reaction d is used. Reaction g
Reaction g is a deprotection reaction of an amino group-protecting group, and a method known per se or a method analogous thereto is used. For example, acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, piperidine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutyl A method of treating with ammonium fluoride, palladium acetate or the like is used.
Reaction h
Reaction h is an alkylation reaction of compound (VIIa), and the same method as in reaction c is used.
Reaction i
Reaction i is an oxidation reaction of a sulfur atom, and the same reaction as reaction d is used.
[0035]
Compound (VIIa) can be produced, for example, by the following method.
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[Where G⁴Represents a leaving group, Bzl represents a benzyl group, and other symbols are as defined above. ]
Reaction j
Literature 1) Hemische Berichte (Chem. Ber.,), 1962, 95, p. 1597, and 2) Annalen Dehrhem (Ann. Chem.), 1966, 691, p. 142 or a method analogous thereto, the compound (X) can be produced by chlorinating the barbituric acid derivative (IX).
The starting compound (IX) can be easily obtained by purchasing a commercially available compound or condensing and cyclizing a malonic ester and benzyl urea in the presence of a base.
Reaction k
In the above formula, G⁴The leaving group represented by¹And the like as the leaving group represented by.
Compound (X) is converted to various alkyl dihalides (eg, 1-bromo-2-chloroethane, 1-bromo-3-chloropropane, 1-bromo-4-chlorobutane, 1-bromo-3-chloro-2-methylpropane, etc.) ) In an aprotic polar solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate or sodium carbonate at about 50 to about 100 ° C for about 10 to 20 hours to easily obtain a compound (XI). Can be.
Reaction l
Reaction 1 is for reacting compound (XI) with a sulfur reagent in a solvent to obtain compound (XII).
Examples of the solvent include carboxylic acid amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; and other acetonitrile. Aprotic solvents that are commonly used, such as ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane. Among them, carboxylic acid amides and sulfoxides are preferred.
Examples of the sulfur reagent include sodium hydrosulfide (NaSH) and sodium sulfide (Na₂S) and ammonium sulfide ((NH₄)₂S) and the like, but it is preferable to use sodium hydrosulfide. The amount of the sulfur reagent to be added is preferably 2 to 4 times the amount of compound (XI).
This reaction is usually performed under ice cooling to about room temperature for about 0.5 to 10 hours. Preferably, after adding sodium hydrosulfide to a solution of compound (XI) in N, N-dimethylformamide under ice-cooling, the mixture is stirred at room temperature for about 1 to 2 hours.
[0036]
Reaction m
Reaction m is a reaction for removing a benzyl group which is a protecting group of compound (XII), and is a reaction of compound (XII) with a debenzylating agent in a solvent to obtain compound (VIIa).
As the solvent, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, and halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane can be used. Among them, benzene, toluene, xylene and the like are preferable.
Examples of the debenzylating agent include boron tribromide, sodium metal-liquid ammonia, and catalytic reduction. Among them, boron tribromide is the most simple and preferable. The amount of the debenzylating agent to be used is about 2 to 10 mol, preferably about 2 to 5 mol, per 1 mol of compound (XII).
Furthermore, this reaction is usually performed by adding boron tribromide to a toluene solution of the compound (XII), and about 5 to 40 hours, about 50 ° C. to about the boiling point of the solvent, preferably about 10 to 20 hours at about the boiling point of the solvent. It is good to react.
[0037]
Compound (II) can be produced, for example, by the following method.
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[Wherein, R⁴Represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and the other symbols are as defined above. ]
Reaction n
This reaction is a hydrolysis reaction from an ester to a carboxylic acid, for example, a method using an acid, a method using a base, a method using reduction, a method using ultraviolet light, a method using tetrabutylammonium fluoride, a method using palladium acetate, and the like. These general methods or other known means can be appropriately selected and used.
The acid method is mainly used in the case of t-butyl ester, and preferred examples of the acid used include organic acids such as formic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; And inorganic acids such as hydrobromic acid and sulfuric acid. The method using a base is generally used in the case of a lower alkyl ester. Preferred examples of the base used include, for example, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, magnesium hydroxide, and hydroxides. Alkali earth metal hydroxides such as calcium, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as magnesium carbonate and calcium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, sodium acetate , Alkali metal acetate such as potassium acetate, alkaline earth metal phosphate such as calcium phosphate and magnesium phosphate, alkali metal hydrogen phosphate such as disodium hydrogen phosphate and dipotassium hydrogen phosphate, and inorganic base such as aqueous ammonia. No. The method by reduction is applied to, for example, deprotection of a carboxyl group protected by benzyloxymethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl and the like. Preferred examples of the reduction method used include reduction with zinc / acetic acid, catalytic reduction and the like. A method using ultraviolet light is used, for example, for deprotection of a carboxyl group protected with o-nitrobenzyl. The method using tetrabutylammonium fluoride is used as a method for obtaining a carboxyl group by removing a protecting group from silyl ether type esters such as 2-trimethylsilylethyl and silyl esters. The method using palladium acetate is used, for example, as a method for removing a protecting group from an allyl ester to obtain a carboxyl group.
This reaction is generally advantageously performed in a solvent. The solvent used is usually water, for example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, for example, ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane and dioxane, for example, amides of N, N-dimethylformamide, for example, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. And aprotic polar solvents, such as mixed solvents, and other solvents that do not adversely affect the reaction. Liquid acids or bases can also be used as solvents. The reaction is usually performed in a temperature range of -20 ° C to 100 ° C (preferably 0 ° C to 80 ° C). The reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 0.5 hours to 6 hours.
Reaction
This reaction is an oxidation reaction from an aldehyde to a carboxylic acid, and can be performed by a method known per se using an oxidizing agent or a method analogous thereto.
As the oxidizing agent, for example, potassium permanganate, chromic acid, silver (III) picolinate, potassium peroxide, sodium chlorite and hydrogen peroxide are used. Preferably, in a mixed solvent of acetonitrile or tetrahydrofuran and an aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate, a method using sodium chlorite and hydrogen peroxide, wherein 2-methyl-2-butene is used instead of hydrogen peroxide. You can also. The reaction is usually performed in a temperature range of 0 ° C to 100 ° C (preferably 0 ° C to room temperature). The reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 0.5 hours to 6 hours.
[0038]
In the compounds (XIII) and (XIV), X³Compounds (XIIIa) and (XIVa) in which and Q are a bond and Y is a divalent aromatic group can be produced, for example, by the following method.
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Reaction p and reaction q
Formula (XV)
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[Where M¹Represents a halogen atom capable of performing a cross-coupling reaction such as iodine, bromine, or chlorine, a triflate group, or an atomic group capable of performing a cross-coupling reaction (for example, an atomic group bonded with boron, tin, magnesium, or the like); Other symbols are as defined above. A compound (XV) or a salt thereof represented by the formula (XVI) or the formula (XVII):
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[Where M²Represents a halogen atom capable of performing a cross-coupling reaction such as iodine, bromine, or chlorine, a triflate group, or an atomic group capable of performing a cross-coupling reaction (for example, an atomic group bonded with boron, tin, magnesium, or the like); Ar represents a divalent aromatic group such as a phenyl group, a pyridyl group, and a thienyl group, and other symbols have the same meanings as described above. Compound (XVIa) or compound (XVIIa) or a salt thereof, to produce compound (XIIIa) or compound (XIVa). Where M¹Is a halogen atom capable of cross-coupling reaction such as iodine, bromine, chlorine or the like or a triflate group,²Represents an atomic group capable of performing a cross-coupling reaction (for example, an atomic group bonded with boron, tin, magnesium, or the like);¹Is an atomic group capable of performing a cross-coupling reaction (eg, an atomic group bonded with boron, tin, magnesium, or the like),²Represents a halogen atom or a triflate group capable of performing a cross-coupling reaction such as iodine, bromine and chlorine.
In this method, compound (XIIIa) is obtained by subjecting compound (XV) to compound (XVI) or compound (XVII) to undergo a cross-coupling reaction (for example, Suzuki coupling reaction, Stille coupling reaction, etc.) in the presence of a metal catalyst. Or a method for producing compound (XIVa).
This reaction is usually carried out in the presence of a base. Examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, for example, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide. , Alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, for example, alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate and potassium hydrogencarbonate, tripotassium phosphate Inorganic bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide and the like; and metal alkoxides having 1 to 6 carbon atoms such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N- Methyl Ruphorin, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene And organic lithiums such as methyllithium, n-butyrolithium, sec-butyrolithium, tert-butyrolithium, and lithium amides such as lithium diisopropylamide.
This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected. Examples of such a solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and tert-butanol, and ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether and ethylene glycol-dimethyl ether. For example, esters such as ethyl formate, ethyl acetate and n-butyl acetate, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichlene and 1,2-dichloroethane, for example, n-hexane, benzene, toluene and the like Amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and nitriles such as acetonitrile and propionitrile In addition, dimethyl sulfoxide, sulfolane, hexamethylphosphoramide, water and the like are used alone or as a mixed solvent.
This cross-coupling reaction can be generally accelerated by using a metal catalyst. As such a metal catalyst, metal complexes having various ligands are used. For example, palladium compounds [eg, palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triethylphosphine) ) Palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium-2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, palladium (II) acetate and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene Complex, etc.), nickel compound [eg, tetrakis (triphenylphosphine) nickel, bis (triethylphosphine) nickel, bis (triphenylphosphine) nickel, etc.], rhodium compound [eg, tri (triphenylphosphine) chloride Emissions) rhodium], cobalt compounds, but platinum compounds and the like are used, inter alia, palladium and nickel compounds are preferable. The amount of these catalysts to be used is about 1-0.000001 mol, preferably about 0.1-0.0001 mol, per 1 mol of compound (XV).
In this reaction, about 0.8 to 10 mol, preferably about 0.9 to 2 mol, and about 1 to about 20 mol, preferably, about 1 mol of compound (XVI) or compound (XVII) per 1 mol of compound (XV) About 1 to about 5 moles are used.
The reaction temperature is about -10C to about 250C, preferably about 0C to about 150C. The reaction time varies depending on the compound (XV), the compound (XVI) or the compound (XVII), the type of the metal catalyst, the base or the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 200 hours, preferably about 5 minutes to about 100 hours.
[0039]
In the compounds (XIII) and (VI), Q is -O-, -S- or -NR, respectively.¹In the case of-, for example, it can be produced by the following method.
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Reaction r and reaction s are performed in the same manner as in reaction b, and reaction t is performed in the same manner as in reaction a.
Compound (IV) can be prepared by a method known per se (for example, JP-A-5-051383, JP-A-5-039221, JP-A-8-081467, European Patent Application Publication No. 471236, International Publication No. 96). / 02542 pamphlet, European Journal of Medicinal Chemistry, Chimica Therapeutica, 1978, Vol. 13, No. 3, p. ) Or a method analogous thereto.
For example, the compound (XXIII) having an imidazo [1,2-a] pyridine ring can be obtained by subjecting a 2-aminopyridine derivative (XXI) and an α-haloketone (XXII) to a condensation reaction in the absence or presence of a solvent. Can be manufactured. The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and the solvent used is usually water, for example, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, for example, ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and dioxane; For example, aprotic polar solvents such as nitriles such as acetonitrile and propionitrile, amides such as N, N-dimethylformamide, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide are used. Compound (XXII) is usually reacted at 1 equivalent to a large excess (preferably 1 to 10 equivalents) per 1 equivalent of compound (XXI). The reaction is usually performed in a temperature range of 0 ° C to 200 ° C (preferably 25 ° C to 100 ° C). The reaction time is generally 10 minutes to 7 days, preferably 1 hour to 2 days. In addition, this reaction may be performed in the presence of a base, if necessary. As such a base, for example, an inorganic base such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, and an organic base such as triethylamine, pyridine and dimethylaniline are used. The amount of the base to be used is generally 1 equivalent to a large excess (preferably 1 equivalent to 10 equivalents) relative to 1 equivalent of compound (XXI).
Compound (IVa) can be produced by reacting compound (XXIII) with, for example, sodium hydroxide, sodium hydrosulfide, ammonia or a primary amine.
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[In the formula, R^aAnd R^bRepresents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted, or a phenyl group which may be substituted, Hal and Hal 'each represent a halogen atom, and Q' represents -O-, -S- or -NR.¹− (R¹Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted. ). ]
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[In the formula, R^cRepresents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group;^dRepresents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be halogenated, and other symbols are as defined above. ]
Further, R of compound (IVa)^bIs a hydrogen atom, as described in Reaction s, the compound (IVb) is converted to the compound (XIIIc) by an alkylation reaction using a bromoacetate or chloroacetate, followed by formylation or acylation. After performing the above, a ring-closing reaction is carried out to produce a tricyclic fused nitrogen-containing heterocyclic compound of compound (XIIId).
Examples of the formylating agent in the present acylation step include N, N-dimethylformamide-phosphorous oxychloride (Vilsmier reagent) and the like. The formylating agent is used in an amount of 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents. As the acylating agent, an acyl-reactive derivative (eg, acid halide, acid imidazolide, active ester, acid anhydride, etc.) is used. For example, sodium hydride, potassium hydride, triethylamine, pyridine, dimethylaniline, organic bases such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), lithium diisopropylamide, etc., per equivalent of compound (XIIIc) After reacting 1 to 3 equivalents of the above base, 1 to 10 equivalents of formamides (N, N-dimethylformamide, N, N-methylformanilide, etc.) or formate esters (methyl formate, ethyl formate, etc.) Preferably, the reaction can be carried out by reacting 2 to 5 equivalents. Examples of the solvent for the formylation include ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, etc.), hydrocarbons (eg, hexane, pentane, benzene, toluene, etc.), aprotic polar solvents (eg, N, N -Dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.). The reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours. The reaction temperature can be from -100 ° C to 50 ° C, preferably from -80 ° C to 30 ° C.
The ring closure reaction can proceed under the conditions of formylation. As the solvent used at this time, for example, ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, etc.), hydrocarbons (eg, hexane, pentane, benzene, toluene, etc.) ), Aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.). The reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours. The reaction can be carried out at a temperature of -20 ° C to 150 ° C, preferably 80 ° C to 120 ° C. The obtained formyl compound is further treated with 1 equivalent to a large excess, preferably 1 equivalent to 50 equivalents of an acid such as acetic acid at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 80 ° C. to 130 ° C. for 1 hour to 24 hours, preferably 10 hours to 24 hours. By treating for 20 to 20 hours, the ring closure reaction is allowed to proceed to give compound (XIIId). Examples of the solvent used at this time include carboxylic acids (eg, acetic acid, formic acid, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, etc.), hydrocarbons (eg, hexane, pentane, benzene, toluene, etc.), Protic polar solvents (for example, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like) and the like.
[0040]
X of compound (I)¹, X², Q, Y, and the substituents on ring A that can be converted to the substituents (for example, carboxyl, amino, hydroxy, carbonyl, thiol, ester, sulfo, and halogen atoms) When it has, various compounds can be produced by converting a functional group by a method known per se or a method analogous thereto.
For example, in the case of a carboxyl group, it can be converted by a reaction such as esterification, reduction, amidation, conversion to an amino group which may be protected, and the like. In the case of an amino group, it can be converted by, for example, amidation, sulfonylation, nitrosation, alkylation, arylation, imidation, or the like. In the case of a hydroxy group, it can be converted by a reaction such as esterification, carbamoylation, sulfonylation, alkylation, arylation, oxidation, halogenation and the like. In the case of a carbonyl group, it can be converted by a reaction such as reduction, oxidation, iminization (including oximation and hydrazonation), (thio) ketalization, alkylideneation, and thiocarbonylation. In the case of a thiol group, it can be converted by a reaction such as alkylation or oxidation. In the case of an ester group, it can be converted by a reaction such as reduction or hydrolysis. In the case of a sulfo group, it can be converted by a reaction such as sulfonamidation or reduction. In the case of a halogen atom, it can be converted by various nucleophilic substitution reactions, various coupling reactions and the like.
[0041]
When a compound is obtained in a free state by each reaction of the present invention, it may be converted to a salt according to a conventional method, and when obtained as a salt, converted to a free form or another salt according to a conventional method. You can also.
In addition, in each reaction of the production method of the compound (I) and each reaction of the synthesis of the starting compound, when the starting compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxy group as a substituent, these groups are generally used in peptide chemistry and the like. The protective compound may be a compound into which a protective group which is commonly used is introduced, and the target compound can be obtained by removing the protective group as necessary after the reaction.
Examples of the amino-protecting group include, for example, formyl, an optionally substituted C_1-6Alkylcarbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), phenylcarbonyl, C_1-6Alkyl-oxycarbonyl (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl (Boc), etc.), allyloxycarbonyl (Aloc), phenyloxycarbonyl, fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), C_7-10Aralkyl-carbonyl (such as benzylcarbonyl), C_7-10Aralkyl-oxycarbonyl (e.g., benzyloxycarbonyl (Z), etc.), C_7-10Aralkyl (for example, benzyl etc.), trityl, phthaloyl or N, N-dimethylaminomethylene is used. These substituents include a phenyl group, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyl (for example, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), nitro group and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
Examples of the carboxyl group-protecting group include, for example, C_1-6Alkyl (for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl and the like), allyl, benzyl, phenyl, trityl or trialkylsilyl and the like are used. These substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), nitro group and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
Examples of the hydroxy-protecting group include, for example, C_1-6Alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc.), C_7-10Aralkyl (eg, benzyl, etc.), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), benzoyl, C_7-10Aralkyl-carbonyl (e.g., benzylcarbonyl), tetrahydropyranyl, furanyl, silyl, and the like are used. These substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.),_1-6Alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, etc.), phenyl, C_7-10Aralkyl (eg, benzyl, etc.), C_1-6Alkoxy (for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, etc.), nitro group and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
As a method for removing the protecting group, a method known per se or a method analogous thereto is used. For example, acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride , Palladium acetate or the like.
The compound (I) thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a means known per se, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, preparative high-performance liquid chromatography. Isolation and purification can be performed by using means such as chromatography (HPLC) and medium pressure preparative liquid chromatography (medium pressure preparative LC).
The salt of the compound (I) can be prepared by a known method, for example, by adding an inorganic acid or an organic acid when the compound (I) is a basic compound, or by adding an inorganic acid or an organic acid when the compound (I) is an acidic compound. Can be produced by adding an organic base or an inorganic base.
When optical isomers can exist in compound (I), both of these individual optical isomers and mixtures thereof are, of course, included in the scope of the present invention. It can be optically divided according to the means, or can be manufactured individually.
Compound (I) may be a hydrate, and both a hydrate and a non-hydrate are included in the scope of the present invention. Compound (I) is an isotope (eg,³H,¹⁴C,³⁵S,¹²⁵I etc.).
[0042]
The JNK inhibitor having an isoquinolinone skeleton of the present invention selectively inhibits JNK, has low toxicity, and has few side effects, and is therefore useful as a safe pharmaceutical product. The JNK inhibitor having an isoquinolinone skeleton of the present invention has an excellent JNK selective inhibitory effect on mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human, etc.). And JNK-related diseases such as chronic or acute heart failure, cardiac hypertrophy, dilated, hypertrophic or restricted cardiomyopathy, acute myocardial infarction, myocardial infarction Prognosis, acute or chronic myocarditis, left diastolic insufficiency, left cardiac systolic insufficiency, hypertension and associated nephropathy / nephritis, diabetic nephropathy, vascular endothelial dysfunction, atherosclerosis or post-coronary angioplasty Cardiovascular diseases such as stenosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gout, bronchitis, cystic fibrosis, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, mucinous colitis, ulcerative colitis, Crohn's disease, stomach Inflammatory diseases such as esophagitis, multiple sclerosis, eczema, dermatitis, hepatitis, glomerulonephritis, asthma, allergic diseases, psoriasis, cancer, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Parkinson's disease, epilepsy, amyotrophic side Neurodegenerative diseases such as chord sclerosis, peripheral neuropathy, spinal cord injury, stroke, cerebrovascular disease, ischemic injury of organs selected from heart, kidney, liver and brain, ischemia reperfusion injury, autoimmune diseases, organs It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for insufficiency, endotoxin shock or rejection during transplantation. Preferably, chronic or acute heart failure, cardiac hypertrophy, prognosis of myocardial infarction, myocarditis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, inflammatory bowel disease, asthma, ischemia-reperfusion injury, organ failure, stroke, cerebrovascular disorder, organ transplantation It is a preventive and therapeutic agent for later rejection.
When the compound of the present invention is applied to each of the above-mentioned diseases, it can be used as appropriate in combination with drugs or therapeutic methods commonly used for those diseases. For example, in heart failure, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, angiotensin II receptor antagonist, β receptor antagonist, diuretic, digitalis preparation, ANP or BNP preparation, Ca sensitivity enhancer, anticoagulant, antiarrhythmic It can be used in combination with drugs, PDE inhibitors, and the like, and is also applicable when implanted artificial hearts, batista surgery, or heart transplants are performed. For example, in acute myocardial infarction or prognosis of myocardial infarction, antithrombotic drugs, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, β receptor antagonists, hyperlipidemia drugs (statin preparations, etc.), diabetes treatment It can be used in combination with drugs, coronary revascularization such as PTCA and CABG, and the like. For example, in rheumatoid arthritis, a combination with a nonsteroidal anti-inflammatory drug, an immunomodulator, an immunosuppressant, a methotrexate, a steroid (such as prednisolone), a p38MAP kinase inhibitor, an anti-TNF-α drug, a COX-II inhibitor, etc. It is possible.
Further, when the compound of the present invention is applied to each of the above-mentioned diseases, it can be used in combination with a biological preparation (eg, antibody, vaccine preparation, etc.), and can be applied as a combination therapy in combination with gene therapy. It is also possible. Examples of the antibody and vaccine preparation include a vaccine preparation for angiotensin II, a vaccine preparation for CETP, a CETP antibody, an antibody for TNFα antibody and other cytokines, an amyloid β vaccine preparation, and a type 1 diabetes vaccine (such as DIAPEP-277 of Peptor). In addition to anti-HIV antibodies and HIV vaccine preparations, etc., antibodies or vaccine preparations for cytokines, renin-angiotensin enzymes and their products, antibodies or vaccine preparations for enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism, coagulation / radiation in blood Examples include antibodies or vaccines relating to enzymes or proteins involved in the dissolution system, and antibodies or vaccine preparations relating to proteins involved in glucose metabolism or insulin resistance. In addition, it can be used in combination with a biological agent related to a growth factor such as GH or IGF. Examples of the gene therapy include cytokines, renin-angiotensin enzymes and their products, G-proteins, G-protein-coupled receptors and genes using phosphorylation-related genes, and DNA such as NFκB decoy. Treatment methods using decoys, treatment methods using antisense, genes related to enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism (eg, related to metabolism, excretion and absorption of cholesterol or triglyceride or HDL-cholesterol or blood phospholipids) Therapy using genes related to enzymes and proteins (eg, growth factors such as HGF and VEGF) involved in angiogenesis therapy for peripheral vascular obstruction, etc. Therapy using genes related to proteins involved in glucose metabolism and insulin resistance, such as TNF Such as antisense, and the like for the cytokine. In addition, various organ regeneration methods such as heart regeneration, kidney regeneration, pancreatic regeneration, and blood vessel regeneration, cell transplantation therapy using bone marrow cells (bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells, etc.), and artificial organs (artificial blood vessels and myocardium) using tissue engineering (Cell sheet).
[0043]
The compound (I) or a salt thereof of the present invention can be administered orally or parenterally as it is or by mixing a pharmacologically acceptable carrier.
When the preparation of the present invention containing compound (I) or a salt thereof is administered orally, examples of the dosage form include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (soft capsules) And microcapsules), syrups, emulsions, suspensions and the like. Examples of the dosage form for parenteral administration include injections, injections, drops, suppositories and the like. Can be In addition, a suitable base (eg, a polymer of butyric acid, a polymer of glycolic acid, a copolymer of butyric acid-glycolic acid, a mixture of a polymer of butyric acid and a polymer of glycolic acid, a polyglycerol fatty acid ester, etc.) It is also effective to make a combination sustained release preparation.
The content of compound (I) or a salt thereof in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually 2 to 85% by weight, preferably 5 to 70% by weight based on the whole preparation.
[0044]
As a method for producing the compound (I) or a salt thereof in the above-mentioned dosage form, a known production method generally used in the art can be applied. In the case of producing the above-mentioned dosage form, if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a sweetener, an interfacial agent usually used in the field of formulation when producing the dosage form. It can be produced by appropriately containing an appropriate amount of an activator, a suspending agent, an emulsifier and the like.
For example, when compound (I) or a salt thereof is prepared into a tablet, the compound (I) or a salt thereof can be prepared by adding an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, and the like, and is prepared into pills and granules. In such a case, it can be produced by including an excipient, a binder, a disintegrant and the like. In the case of powders and capsules, excipients, etc., in the case of syrups, sweeteners, etc., in the case of emulsions or suspensions, suspending agents, surfactants , An emulsifier and the like.
[0045]
Examples of the excipient include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium hydrogen carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
Examples of the binder include 5 to 10% by weight starch paste, 10 to 20% by weight gum arabic solution or gelatin solution, 1 to 5% by weight tragacanth solution, carboxymethyl cellulose solution, sodium alginate solution, glycerin and the like.
Examples of disintegrants include starch, calcium carbonate and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, purified talc and the like.
Examples of the sweetener include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl 40 stearate and the like.
Examples of suspending agents include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, bentonite and the like.
Examples of the emulsifier include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80 and the like.
When the compound (I) or a salt thereof is produced in the above-mentioned dosage form, if necessary, a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a stabilizer, a stabilizer, a thickener, etc., which are usually used in the field of purification, may be used. An appropriate amount can be added.
[0046]
The preparation of the present invention containing compound (I) or a salt thereof is stable, has low toxicity, and can be used safely. The daily dose varies depending on the condition and weight of the patient, the type of compound, the administration route, and the like. For example, in the case of oral administration to patients with heart failure (cardiomyopathy), myocardial infarction prognosis, myocarditis, rheumatism, etc. The daily dose for an adult (body weight: about 60 kg) is about 1 to 1000 mg, preferably about 3 to 300 mg, more preferably about 10 to 200 mg as an active ingredient (compound (I) or a salt thereof). It can be administered in two or three divided doses.
When the compound (I) of the present invention or a salt thereof is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (eg, injection). The single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method and the like, but is usually about 0.01 mg to about 100 mg, preferably about 0.01 to about 100 mg / kg body weight in the form of an injection. Conveniently 50 mg, more preferably about 0.01 to about 20 mg, is administered by intravenous injection. Injections include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, infusions, and the like, and sustained-release preparations include iontophoresis transdermals. Such injections are prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound (I) of the present invention or a salt thereof in a sterile aqueous or oily liquid. Aqueous solutions for injection include physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other adjuvants (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.), and suitable solubilizing agents such as alcohols. (Eg, ethanol), polyalcohols (eg, propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactants (eg, polysorbate 80, HCO-50) and the like. Examples of the oily liquid include sesame oil and soybean oil, and may be used in combination with a solubilizing agent such as benzyl benzoate or benzyl alcohol. In addition, buffers (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer), soothing agents (eg, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride, etc.), stabilizers (eg, human serum albumin, polyethylene glycol, etc.), preservatives (For example, benzyl alcohol, phenol, etc.). The prepared injection solution is usually filled in an ampoule.
[0047]
When the compound of the present invention and another drug are used in combination, the administration form of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and (2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug. (2) Simultaneous administration of the two preparations obtained in the same administration route by the same administration route, (3) a time difference in the same administration route of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug. (4) Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug by different administration routes, (5) Separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug And administration of the two preparations obtained in different times with different administration routes (for example, administration in the order of the compound of the present invention → concomitant drug or administration in the reverse order) and the like. The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination, and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of the compound of the present invention.
[0048]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The present invention is further described in the following Examples, Preparation Examples and Experimental Examples, which are merely illustrative and do not limit the present invention, and may be modified without departing from the scope of the present invention. You may let it.
The elution in the column chromatography of the examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography, thin layer chromatography). In the TLC observation, 60F254 manufactured by Merck or NH manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd. was used as a TLC plate, a solvent used as an elution solvent in column chromatography was used as a developing solvent, and a UV detector was used as a detection method. Adopted. As the silica gel for the column, Kieselgel 60 (70 to 230 mesh) or Kieselgel 60 (230 to 400 mesh) manufactured by Merck was also used. NMR spectra were measured on a Varian Gemini 200 or Mercury 300 spectrometer using tetramethylsilane as an internal or external standard, and chemical shifts were expressed as δ values and coupling constants were expressed in Hz. The IR spectrum was measured with a Shimadzu FTIR-8200 spectrometer.
In the examples, HPLC was measured under the following conditions to determine purity and the like.
Measurement equipment: Shimadzu LC-10Avp system (unless otherwise specified) or Agilent 1100 system
Column: CAPSEL PAK C18UG120 S-3 μm, 2.0 × 50 mm
Solvent: Liquid A; water containing 0.1% trifluoroacetic acid,
Solution B; acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid
Gradient cycle: (Method A): 0.00 minutes (Solution A / Solution B = 90/10), 2.00 minutes (Solution A / Solution B = 5/95), 2.75 minutes (Solution A / Solution B) = 5/95), 2.76 minutes (solution A / solution B = 90/10), 3.45 minutes (solution A / solution B = 90/10), or (method B): 0.00 minutes (A) (Liquid / B liquid = 90/10), 4.00 minutes (liquid A / liquid B = 5/95), 5.50 minutes (liquid A / liquid B = 5/95), 5.51 minutes (liquid A / B solution = 90/10), 8.00 minutes (A solution / B solution = 90/10)
Injection volume: 10 μl, flow rate: 0.5 ml / min, detection method: UV 220 nm
In the examples, the mass spectrum (MS) was measured under the following conditions.
Measuring equipment: Micromass Platform II, Waters ZQ, Waters ZMD, or JEOL Ltd. JMS-AX505W
Ionization method: Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APCI), Electron Impact Ionization (Electron Spray Ionization: ESI), or Fast Atomic Bombardment Ionization (Fast Atom Bombardment)
For purification of the compounds in Reference Examples and Examples, in addition to column chromatography, the following preparative HPLC apparatus or medium pressure preparative LC apparatus was used.
1) Preparative HPLC instrument: Gilson high-throughput purification system
Column: YMC Combiprep ODS-AS-5 μm, 50 × 20 mm
Solvent: Liquid A; water containing 0.1% trifluoroacetic acid,
Solution B; acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid
Gradient cycle: 0.00 minutes (solution A / solution B = 90/10), 1.20 minutes (solution A / solution B = 90/10), 4.75 minutes (solution A / solution B = 0/100) , 7.30 minutes (solution A / solution B = 0/100), 7.40 minutes (solution A / solution B = 90/10), 7.50 minutes (solution A / solution B = 90/10)
Flow rate: 25 ml / min, detection method: UV 220 nm
2) Medium pressure preparative LC equipment: Moritex high throughput purification system (purif 8) Column: Yamazen Corporation HI-FLASH^TM  COLUMN (silica gel: 40 μm, 60 °), 26 × 100 mm or 20 × 65 mm
Flow rate: 20 ml / min
Detection method: UV 254 nm In the mixed solvent, the numerical value shown in parentheses is the volume mixing ratio of each solvent. % In the solution represents the number of grams in 100 ml of the solution. The symbols in Reference Examples and Examples have the following meanings.
s: singlet
d: doublet
t: triplet
q: quartet
dd: double doublet
m: multiplet
br: Broad
brs: Broad singlet
J: coupling constant (coupling constant)
CDCl₃    : Heavy chloroform
DMSO-d₆: Heavy dimethyl sulfoxide
¹H-NMR: proton nuclear magnetic resonance
WSC: Water-soluble carbodiimide
THF: tetrahydrofuran
DMF: dimethylformamide
DMSO: dimethyl sulfoxide
The sequence numbers in the sequence listing in the present specification indicate the following sequences.
[SEQ ID NO: 1]
2 shows the nucleotide sequence of primer JNK1-U.
[SEQ ID NO: 2]
2 shows the nucleotide sequence of primer JNK1-L.
[SEQ ID NO: 3]
Shows the base sequence of primer MKK7-U.
[SEQ ID NO: 4]
2 shows the nucleotide sequence of primer MKK7-L.
[SEQ ID NO: 5]
Shows the base sequence of primer CAM7-U.
[SEQ ID NO: 6]
The base sequence of primer CAM7-L is shown.
[SEQ ID NO: 7]
Shows the nucleotide sequence of primer cJUN-U.
[SEQ ID NO: 8]
Shows the nucleotide sequence of primer cJUN-L.
[0049]
【Example】
Reference Example 1
5-chloro-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine hydrobromide
Embedded image

To a solution of 19.28 g (150 mmol) of 2-amino-6-chloropyridine in 150 ml of ethanol was added 25 g (180 mmol) of bromoacetone at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 64 hours. After cooling, the solvent was distilled off. The residue was purified by recrystallization (solvent: ethanol-ethyl acetate) to obtain 20.22 g (54.5%, pale brown crystals) of the title compound.
¹H-NMR (D₂O, 200 MHz) δ: 2.52 (3H, d, J = 0.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 6.8 Hz), 7.73-7.85 (2H, m), 7.96 (1H, s).
[0050]
Reference Example 2
5-mercapto-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine
Embedded image

Under a nitrogen atmosphere, 17.33 g (70 mmol) of 5-chloro-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine / hydrobromide is added to 70 ml of a sodium hydrosulfide solution at room temperature, and the mixture is heated at 90 ° C. for 24 hours. Stirred. After cooling, concentrated hydrochloric acid was added to the reaction solution until the pH reached 3-4. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to give 12.32 g (quant, yellow powder) of the title compound.¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2.42 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H) , T, J = 8.0 Hz),
8.13 (1H, s).
[0051]
Reference Example 3
9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
Embedded image

i) To a suspension of 100 g (666 mmol) of benzyl urea and 156.8 g (666 mmol) of diethyl phenylmalonate in 340 ml of methanol was added 164 ml (666 mmol) of a 4.1 M sodium methylate solution at room temperature. Heated to reflux for hours. After cooling, the solvent was distilled off. The residue was dissolved in water, the insoluble matter was filtered, and concentrated hydrochloric acid was added to the filtrate until pH 3-4. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and n-hexane-diethyl ether, dried and dried with 3-benzyl-5-phenylpyrimidine-2,4,6 (1H, 3H) -trione (163.23 g) , 83.3%, white crystals).¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 4.61 (1H, s), 5.06 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.14-7.43 (10H, m), 8.49 (1H, s) ).
ii) 300 ml (844 mmol) of phosphorus oxychloride was added dropwise to 64 ml of 50% ethanol with stirring under ice cooling. To this solution, 120 g (380 mmol) of 3-benzyl-5-phenylpyrimidine-2,4,6 (1H, 3H) -trione was added in small portions. The mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes and then at 100 ° C. for 90 minutes. After cooling, the reaction mixture was poured into ice water and stirred for 1 hour. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and n-hexane, dried and dried to give 3-benzyl-6-chloro-5-phenylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (112.89 g, 94. 7%, pale white crystals).¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 4.98 (2H, s), 7.27-7.40 (10H, m).
iii) 450 ml of N, N-dimethylformamide of 78.19 g (250 mmol) of 3-benzyl-6-chloro-5-phenylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione and 55.3 g (400 mmol) of potassium carbonate To the suspension was added 49.4 ml (500 mmol) of 1-bromo-3-chloropropane at room temperature. The mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours. After cooling, the residue obtained by concentrating and drying the reaction solution was dissolved in chloroform-water, and the organic layer was washed with water and dried. The oil obtained by distilling off the solvent was purified by column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 5/1 → 2/1) to give 3-benzyl-6-chloro-1- (3 -Chloropropyl) -5-phenylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (71.89 g, 73.9%, yellow oil) was obtained.¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 2.18-2.30 (2H, m), 3.44-3.67 (2H, m), 4.29-4.36 (2H, m), 5.16 (2H) , S), 7.28-7.56 (10H, m). IR (neat): 3032, 2968, 1711, 1649, 1612, 1431, 1360, 1281, 752, 700, 513 cm^-1.
iv) 71.89 g (184.7 mmol) of 3-benzyl-6-chloro-1- (3-chloropropyl) -5-phenylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione in N, N-dimethylformamide To the 350 ml solution, 29.8 g of sodium hydrosulfide / n-hydrate was added under ice-cooling, followed by stirring for 1 hour. The reaction solution was concentrated to dryness, the residue was dissolved in methylene chloride-water, and the organic layer was washed with water and dried. The solvent was distilled off, and the obtained crude crystals were recrystallized from dichloromethane-diethyl ether to give 7-benzyl-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1, 3] Thiazine-6,8 (7H) -dione (17.52 g, 27.1%, white crystals) was obtained.¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 2.21 (2H, quint., J = 5.8 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.05-4.11 (2H, m), 5.17 (2H, s), 7.23-7.42 (8H, m), 7.53-7.58 (2H, m).
v) 17.52 g of 7-benzyl-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido- [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione (50 mmol 25) (100 mmol) of boron tribromide was added to a solution of the above) in 500 ml of toluene, and the mixture was heated under reflux for 16 hours. After cooling, 100 ml of methanol was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. After concentration to dryness, methanol-diethyl ether was added to the residue, and the deposited precipitate was collected by filtration, washed with diethyl ether, dried and dried to give 9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [ 6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione (4.21 g, 32.4%, pale white crystals) was obtained.¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2.11 (2H, quint., J = 6.0 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.88-3.93 (2H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.31-7.39 (3H, m), 11.37 (1H, s).
[0052]
Reference example 4
The following compounds were synthesized in the same manner as in Reference Example 3 using various malonic ester derivatives.
i) 9-methyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
Embedded image

m. p. 196.0-198.0 ° C;¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2.10 (2H, quint., J = 6.2 Hz), 3.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.38 (3H, s), 3.81- 3.86 (2H, m), 11.20 (1H, s). IR (KBr): 3151, 3022, 2819, 1687, 1650, 750, 702 cm^-1.
ii) 9-benzyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
Embedded image

m. p. 227.0-229.0 ° C;¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2.02-2.14 (2H, m), 3.10 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.69 (2H, s), 3.82-3.88 (2H, m), 7.02-7.23 (5H, m), 11.33 (1H, s). IR (KBr): 1711, 1633, 1551, 1456, 704 cm^-1.
iii) 9-isopropyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
Embedded image

¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1.20 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.09 (2H, quint., J = 6.0 Hz), 3.02 (1H, quint., J = 7.0 Hz). 0 Hz), 3.12 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.84-3.90 (2H, m), 11.09 (1H, s). IR (KBr): 3016, 1678, 1545, 1452, 685 cm^-1.
iv) 3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
Embedded image

¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2.04-2.20 (2H, m), 3.07-3.20 (2H, m), 3.82 (2H, q, J = 5.2 Hz), 5.51 (1H, s), 11.66 (1H, s). IR (KBr): 3080, 1738, 1603, 1566, 1327, 1260, 1142, 962, 824, 608 cm^-1.
[0053]
Reference example 5
7- (4-chlorobutyl) -9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
Embedded image

5.28 g (20.3 mmol) of 9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione and potassium carbonate 2 To a suspension of .80 g (20.3 mmol) of N, N-dimethylformamide in 80 ml was added 3.46 ml (30 mmol) of 1-bromo-4-chlorobutane at room temperature, 2 hours at 60 ° C and then at 100 ° C. Stir for 3 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated to dryness. The residue was dissolved in methylene chloride-water, and the organic layer was washed with water and dried. The oil obtained by distilling off the solvent was purified by column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 5/1 → 2/1) to give 4.58 g (64.5%, pale) of the title compound. (White powder) was obtained.¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.73-1.79 (4H, m), 2.25 (2H, quint., J = 6.0 Hz), 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.99-4.23 (6H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.36-7.43 (3H, m). IR (neat): 2954, 1720, 1687, 1628, 1439, 1180, 777, 717, 698, 532 cm^-1.
[0054]
Reference Example 6
6- (4-chlorobutyl) -8-phenyl-2,3-dihydro-5H-thiazolo [3,2-c] pyrimidine-5,7 (6H) -dione
Embedded image

i) 2.43 g (7.7 mmol) of 6-chloro-3- (4-chlorobutyl) -5-phenylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione and 1.70 g (12.3 mmol) of potassium carbonate To a suspension of N, N-dimethylformamide (40 ml) was added 1-bromo-2-chloroethane (1.25 ml, 15 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours and then at 100 ° C for 3 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated to dryness. The residue was dissolved in dichloromethane-water, and the organic layer was washed with water and dried. The oil obtained by distilling off the solvent was purified by column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 5/1 → 2/1) to give 6-chloro-3- (4-chlorobutyl)- 1.56 g (54.5%, white powder) of 1- (2-chloroethyl) -5-phenylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione was obtained.¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.80-1.88 (4H, m), 3.42-3.60 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.99 -4.07 (2H, m), 4.51 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.30-7.44 (5H, m).
ii) 1.56 g (4.2 mmol) of 3- (4-chlorobutyl) -6-chloro-1- (2-chloroethyl) -5-phenylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione in N, N To a solution of 15 ml of dimethylformamide was added 0.94 g of sodium hydrosulfide / n-hydrate under ice cooling, followed by stirring for 1 hour. The reaction solution was concentrated to dryness, the residue was dissolved in dichloromethane-water, and the organic layer was washed with water and dried. The solvent was distilled off, and the obtained crude crystals were recrystallized from dichloromethane-diethyl ether to give 6- (4-chlorobutyl) -8-phenyl-2,3-dihydro-5H-thiazolo [3,2-c] pyrimidine. 1.41 g (quant., Colorless crystals) of -5,7 (6H) -dione was obtained.¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.79-1.88 (4H, m), 2.51-2.63 (0.8H, m), 3.30 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3 .54-3.61 (1.8H, m), 3.94-4.04 (2H, m), 4.44 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.30-7.41 ( 5H, s).
[0055]
Reference Example 7
The following compounds were synthesized in the same manner as in Reference Example 5.
i) 7- (4-chlorobutyl) -9-methyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
Embedded image

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.76-1.87 (4H, m), 1.97 (3H, s), 2.17-2.29 (2H, m), 3.10 (2H, t, J) = 6.4 Hz), 3.41-3.60 (2H, m), 3.96-4.06 (4H, m). IR (neat): 2954, 1693, 1633, 1579, 1454, 761, 457 cm^-1.
ii) 9-benzyl-7- (4-chlorobutyl) -3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
Embedded image

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.78-1.85 (4H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 3.08 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.40 -3.59 (2H, m), 3.86 (2H, s), 3.97-4.07 (4H, m), 7.18-7.30 (5H, m). IR (neat): 2956, 1693, 1633, 1633, 1571, 1446, 750, 700, 519 cm^-1  .
iii) 7- (4-chlorobutyl) -9-isopropyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
Embedded image

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) [delta]: 1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.77-1.86 (4H, m), 2.15-2.26 (2H, m), 3.08 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.13 (1H, quint., J = 7.0 Hz), 3.41-3.60 (2H, m), 3.95 (2H, t, J) = 7.2 Hz), 4.04-4.10 (2H, m). IR (neat): 2956, 1691, 1637, 1560, 1439, 777, 752 cm^-1.
iv) 7- (4-chlorobutyl) -3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
Embedded image

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.78-1.83 (4H, m), 2.21-2.32 (2H, m), 3.08 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.41 -3.60 (2H, m), 3.92-4.03 (4H, m), 5.70 (1H, s). IR (KBr): 1689, 1645, 1568, 1437, 758 cm^-1.
[0056]
Reference Example 8
7- (4-chlorobutyl) -1,1-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H)- Zeon
Embedded image

4.58 g of 7- (4-chlorobutyl) -9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione (13 (0.1 mmol) in 50 ml of methylene chloride, 3.45 g (20 mmol) of 50% m-chloroperbenzoic acid was added under ice-cooling, followed by stirring for 1 hour. After filtering the precipitated crystals, the filtrate was washed with aqueous sodium hydroxide and dried. The oily substance (1-oxo form) obtained by distilling off the solvent was used for the next reaction without purification. To a solution of the crude product in 10 ml of acetic acid was added 1.25 ml (40 mmol) of 30% aqueous hydrogen peroxide at room temperature, followed by stirring at 100 ° C. for 1 hour. After cooling, the reaction solution was poured into ice water, and the aqueous layer was neutralized with aqueous sodium hydroxide (pHｐＨ8). The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water-n-hexane, and dried to give 4.376 g (87.2%, white powder) of the title compound.¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.80-1.87 (4H, m), 2.50 (2H, quint., J = 6.6 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.40-3.60 (2H, m), 3.99-4.06 (2H, m), 4.25-4.32 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m) ), 7.39-7.44 (3H, m).
[0057]
Reference Example 9
The following compounds were synthesized in the same manner as in Reference Example 8.
i) 7- (4-Chlorobutyl) -1,1-dioxo-9-methyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H ) -Zeon
Embedded image

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.78-1.85 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.51 (2H, quint., J = 6.2 Hz), 3.44-3. 52 (2H, m), 3.57 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.11 (2H, m). IR (neat): 2960, 1701, 1653, 1486, 1321, 1134, 762, 565, 480 cm^-1.
ii) 9-benzyl-7- (4-chlorobutyl) -1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H ) -Zeon
Embedded image

m. p. 103.0-105.0 ° C;¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.72-1.80 (4H, m), 2.47 (2H, quint., J = 6.6 Hz), 3.36-3.53 (4H, m), 94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.27 (2H, s), 7.17-7.38 (5H, m). IR (KBr): 2962, 1705, 1645, 1446, 1319, 1136, 768, 698, 588, 567, 478 cm^-1.
iii) 7- (4-chlorobutyl) -9-isopropyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H ) -Zeon
Embedded image

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.35 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.78-1.84 (4H, m), 2.50 (2H, quint., J = 6.2 Hz), 3.42-3.61 (4H, m), 3.83 (1H, quint., J = 6.6 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.06 (2H, m) t, J = 6.2 Hz). IR (KBr): 1703, 1649, 1439, 1327, 1136 cm^-1.
iv) 7- (4-chlorobutyl) -1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
Embedded image

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.79-1.85 (4H, m), 2.46-2.60 (2H, m), 3.41-3.61 (4H, m), 3.98 (2H) , T, J = 7.0 Hz), 4.15-4.22 (2H, m), 6.48 (1H, s). IR (KBr): 1709, 1666, 1323, 1146, 760, 592, 469 cm^-1.
v) 6- (4-chlorobutyl) -1,1-dioxo-8-phenyl-2,3-dihydro-5H-thiazolo [3,2-c] pyrimidine-5,7 (6H) -dione
Embedded image

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.82-1.89 (4H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.55-3.61 (2H, m), 4.02 -4.09 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.46 (5H, s).
[0058]
Reference Example 10
7- (3-Aminopropan-1-yl) -1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 4H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) Dione hydrochloride
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i) A mixture of 14.65 g (100 mmol) of 6-chlorouracil, 47.23 g (300 mmol) of 1-bromo-3-chloropropane and 55.28 g (400 mmol) of potassium carbonate in 150 ml of DMF was stirred for 80 minutes. Warmed at 2 ° C. for 2 hours. After the reaction, the reaction solution was poured into ice water, and 250 ml of ethyl acetate was added to the mixture for extraction. The organic layer was washed with 200 ml of purified water three times, further washed with 200 ml of saturated saline, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 2/1) to give 1,3-bis (3-chloropropan-1-yl) -6--6. 19.47 g (65.0% yield) of chlorouracil was obtained as a colorless liquid.¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 2.20 (4H, m), 3.40-3.66 (4H, m), 4.11 (2H, m), 4.24 (2H, m), 5.94 ( 1H, s). IR (neat): 1712, 1652, 1606, 1437, 1419 cm^-1.
ii) 5.23 g of 70% sodium hydrosulfide at 0 ° C. in a solution of 9.68 g (32.31 mmol) of 1,3-bis (3-chloropropan-1-yl) -6-chlorouracil in 40 ml of DMF at 0 ° C. 64.62 mmol) and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. After the reaction, the reaction solution was poured into ice water, and the mixture was extracted with 200 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed three times with 200 ml of purified water, further washed with 200 ml of saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 1/1) to give 7- (3-chloropropan-1-yl) -3,4-dihydro-2H. 5,4H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) dione (5.74 g, yield 68.1%) was obtained as a white solid. m. p. 87.0-88.0 ° C;¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 2.13 (2H, m), 2.29 (2H, m), 3.08 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.58 (2H, t, J = 6) .6 Hz), 3.98-4.03 (4H, m), 5.71 (1H, s). IR (KBr): 1707, 1651, 1441, 1239 cm^-1.
iii) 14.13 g of 7- (3-chloropropan-1-yl) -3,4-dihydro-2H, 4H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) dione ( To a solution of 54.19 mmol) in 100 ml of DMF was added 15.05 g (81.29 mmol) of potassium phthalimide and 8.12 g (54.19 mmol) of sodium iodide, and the mixture was heated at 100 ° C. for 90 minutes. After the reaction, the reaction solution was poured into 100 ml of ice water and further extracted with 250 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed three times with 100 ml of purified water, washed with 100 ml of saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate) to give 7- (3-phthalimidopropan-1-yl) -3,4-dihydro-2H, 4H-pyrimido [ 12.58 g (65.0% yield) of 6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) dione was obtained as a white solid. m. p. 185.0-188.0 ° C;¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.97-2.13 (2H, m), 2.18-2.33 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.95-4.05 (4H, m), 7.68-7.86 (4H, m). IR (KBr): 3075, 1719, 1647, 1437, 1397, 897, 720 cm^-1.
iv) 7- (3-phthalimidopropan-1-yl) -3,4-dihydro-2H, 4H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) dione 3.35 g (9.37 mmol) and 0.70 g (14.06 mmol) of hydrazine monohydrate were added to 50 ml of ethanol, and the reaction solution was heated to reflux for 1 hour. After the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and the deposited precipitate (phthalide) was separated by filtration. The precipitate was washed with a small amount of ethanol, the filtrate and the washing were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To a solution of the obtained residue in 20 ml of ethanol again, 6.14 g (28.11 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with 100 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with 100 ml of saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 7- (3-tert-butoxycarbonylaminopropan-1-yl) -3,4-dihydro-2H, 4H-pyrimido [6,1-b] [1,3] 2.02 g (yield 63.1%) of thiazine-6,8 (7H) dione was obtained as a colorless liquid. m. p. 137.0-139.0 ° C;¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.73-1.88 (2H, m), 2.19-2.23 (2H, m), 3.03-3.16 (4H, m), 3.97-4 .03 (4H, m), 5.34 (1H, brs, NH). IR (KBr): 3295, 2980, 1694, 1671, 1647, 1537, 1370, 1291, 1181, 841, 762 cm^-1.
v) 7- (3-tert-butoxycarbonylaminopropan-1-yl) -3,4-dihydro-2H, 4H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) To a solution of 2.02 g (5.92 mmol) of dione in 25 ml of dichloromethane was added 5.11 g (29.6 mmol) of m-chloroperbenzoic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction, the precipitated m-chlorobenzoic acid was separated by filtration, 50 ml of dichloromethane was added to the filtrate, and the mixture was washed with 50 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then with 50 ml of saturated saline. The organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate) to give 7- (3-tert-butoxycarbonylaminopropan-1-yl). 1.29 g of -1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 4H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) dione (58.2% yield) Was obtained as a white solid.¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.44 (9H, s), 1.72-1.88 (2H, m), 2.44-2.61 (2H, m), 3.03-3.18 (2H , M), 3.48 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.15-4.21 (2H, m), 5.09 (1H, brs, NH).
vi) 7- (3-tert-butoxycarbonylaminopropan-1-yl) -1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 4H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine- To a solution of 1.30 g (3.48 mmol) of 6,8 (7H) dione in 10 ml of ethanol was added 1.43 m (17.41 mmol) of concentrated hydrochloric acid, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 7- ( 3-Aminopropan-1-yl) -1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 4H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) dione.hydrochloride The salt was synthesized.¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1.77-1.97 (2H, m), 2.36-2.52 (2H, m), 2.69-2.91 (2H, m), 3.70-3 .77 (2H, m), 3.84-3.99 (4H, m), 7.96 (3H, brs, NH).
[0059]
Reference Example 11
The following compounds were synthesized according to the method of Reference Example 10.
i) 7- (3-Aminopropyl) -1,1-dioxo-9-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8-dione hydrochloride
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¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.74-1.96 (2H, m), 2.28-2.48 (2H, m), 2.72-2.90 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.16-7.30 (2H, 2H, t) m), 7.30-7.42 (3H, m), 7.83 (3H, br).
ii) 7- (3-Aminopropyl) -9-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8-dione hydrochloride
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¹H-NMR (DMSO-d₆) [Delta]: 1.76-1.98 (2H, m), 2.06-2.24 (2H, m), 2.68-2.92 (2H, m), 3.01 (2H, t, m). J = 6.2 Hz), 3.83-4.02 (4H, m), 7.14-7.25 (2H, m), 7.25-7.46 (3H, m), 7.88 (3H, br).
[0060]
Reference Example 12
2-methyl-5-thia-1,8b-diazaacenaphthylene-4-carboxylic acid
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i) To a solution of 31.2 g (190 mmol) of 5-mercapto-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine and 29.1 ml (209 mmol) of triethylamine in 230 ml of ethanol, 23.2 ml (209 ml) of ethyl bromoacetate was added. (Mmol) at room temperature and stirred for 1 hour. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in dichloromethane. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by column chromatography (eluent: ethyl acetate → ethyl acetate / ethanol = 10/1) to give 38.92 g of ethyl 2-methylimidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthioacetate ( 81.8%, pale brown oil).¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.49 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.66 (2H, s), 4.12 (2H) , Q, J = 7.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 1.4, 7.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.0, 8.8 Hz), 7. 52 (1H, dd, J = 1.4, 8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 0.8 Hz). IR (neat): 2981, 1736, 1489, 1321, 1153, 1028, 781, 735 cm^-1.
ii) 46.6 ml (500 mmol) of phosphorus oxychloride was added dropwise to 100 ml of N, N-dimethylformamide with stirring under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. Then, under ice cooling, 47.26 g (200 mmol) of ethyl 2-methylimidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthioacetate was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 12 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into ice water, neutralized (pH 8-9) with 50% aqueous sodium hydroxide (about 90 ml), and extracted with ethyl acetate (4 times). After the organic layer was washed with water and dried, the solvent was distilled off, and 15.53 g (about 59.6 mmol) of crude crystals of ethyl 2-methyl-5-thia-1,8b-diazaacenaphthylene-4-carboxylate were removed. , A purple solid).¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.12 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.62 (1H) , Dd, J = 4.8, 6.0 Hz), 6.44-6.57 (2H, m), 6.77 (1H, s). IR (KBr): 1689, 1605, 1483, 1246, 789, 744 cm^-1.
iii) To a solution of 15.18 g (58.3 mmol) of ethyl 2-methyl-5-thia-1,8b-diazaacenaphthylene-4-carboxylate in 100 ml of ethanol was added 60 ml (120 ml) of 2N aqueous sodium hydroxide. Mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was neutralized with 1N hydrochloric acid. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and then with acetone to give 10.49 g (77.4%, orange powder) of the desired product.¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 2.04 (3H, s), 5.89 (1H, dd, J = 1.0, 6.8 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 1.0, 9. 2 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 7.2, 9.2 Hz), 6.82 (1H, s). IR (KBr): 1635, 1500, 1327, 783, 746, 615 cm^-1.
[0061]
Reference Example 13
5-dimethylaminomethyl-3-trichloroacetylimidazo [1,2-a] pyridine
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i) 2.51 ml of triethylamine was added to a solution of 0.61 g (3.0 mmol) of 5-chloromethylimidazo [1,2-a] pyridine hydrochloride and 0.49 g (6.0 mmol) of dimethylammonium chloride in 30 ml of acetonitrile. (18 mmol) was added at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, the resulting precipitate was filtered off and the mother liquor was concentrated. The residue was dissolved in dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, dried, and the solvent was distilled off. 0.54 g of 5-dimethylaminomethylimidazo [1,2-a] pyridine (quant., Light orange oil) ) Got. Since it was almost single by NMR, it was used for the next reaction as it was.¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 2.28 (6H, s), 3.65 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J = 0.8, 7.0 Hz), 7.14 (1H, s) dd, J = 6.6, 8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.84 ( 1H, d, J = 1.2 Hz). IR (neat) 3388, 2945, 2823, 2773, 1639, 1514, 1300, 1147, 1039, 1017, 845, 785, 746 cm^-1.
ii) 1.67 ml of trichloroacetyl chloride in a solution of 0.54 g (3 mmol) of 5-dimethylaminomethylimidazo [1,2-a] pyridine and 2.75 g (22.5 mmol) of 4-dimethylaminomethylpyridine in 30 ml of chloroform. (15 mmol) was added at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 7.5 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into ice water and neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. After extraction with dichloromethane and drying, the solvent was distilled off. The residue was purified by column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 250 mg (26.0%, yellow powder) of the desired product. m. p. 92.0-93.0 ° C;¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1.87 (6H, s), 3.74 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7) 0.0, 8.8 Hz), 8.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.59 (1H, s). IR (KBr) 1680, 1475, 1292, 1176, 743, 648 cm^-1.
[0062]
Reference Example 14
3-trifluoromethyl-1,7b-diazacyclopent [cd] indene-4-carboxylic acid
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i) Trifluoroacetic acid was added to a solution of 9.51 g (50 mmol) of methyl imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylacetate, 13.94 mL (100 mmol) of triethylamine, and 8.09 mL (100 mmol) of pyridine in 200 mL of dichloromethane. After the anhydride was added at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction mixture was poured into ice water and neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The mixture was extracted with chloroform. After drying the organic layer, the solvent was distilled off. The obtained residue was washed with diethyl ether-hexane to give 9.98 g of methyl 3-trifluoromethyl-1,7b-diazacyclopent [cd] indene-4-carboxylate (light brown powder, 74%). Obtained. m. p. 156.5-158.5 ° C;¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 4.09 (3H, s), 8.22 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 7) .8 Hz), 8.87 (1H, s). IR (KBr) 1730, 1533, 1497, 1155 cm^-1.
ii) In a mixed solution of methyl 3-trifluoromethyl-1,7b-diazacyclopent [cd] indene-4-carboxylate in ethanol (20 mL) -tetrahydrofuran (30 mL), 2N sodium hydroxide aqueous solution 22 mL (44 mmol) ) Was added at room temperature and stirred for 16 hours. Under ice cooling, the reaction mixture was adjusted to pH 4 by adding concentrated hydrochloric acid. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with ethanol-diethyl ether, and dried to obtain 2.26 g of the desired product (yellow powder, 89%). m. p. <250 ° C;¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 8.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.65 (1H, d, J = 8.0). Hz), 9.12 (1H, s). IR (KBr) 1709, 1495, 1304, 1169 cm^-1.
[0063]
Reference Example 15
4-chloro-1,7b-diazacyclopent [cd] indene-3-carboxylic acid
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i) To a solution of 19.4 g (89.2 mmol) of 5-chloromethylimidazo [1,2-a] pyridine hydrochloride and 36.1 mL (446 mmol) of pyridine in 200 mL of dichloromethane was added 63.0 mL of trifluoroacetic anhydride ( (446 mmol) over 1 hour at 0 ° C., followed by the addition of 31.1 mL (223 mmol) of triethylamine. After stirring at room temperature for 18 hours, the reaction mixture was poured into ice water and neutralized with 2N aqueous sodium hydroxide. The mixture was extracted with dichloromethane. After drying the organic layer, the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: dichloromethane) to give 17.96 g of 4-chloro-3-trifluoromethyl-1,7b-diazacyclopent [cd] indene (pale yellow solid, 82 %). m. p. 108.0-110.0 ° C (dec.);¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.12 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.8). Hz), 8.70 (1H, s). IR (KBr) 1527, 1328, 1288, 1178, 1122 cm^-1.
ii) A mixture of 3.11 g (12.7 mmol) of 4-chloro-3-trifluoromethyl-1,7b-diazacyclopent [cd] indene and 13.5 mL (254 mmol) of concentrated hydrochloric acid was mixed with 120-130. Stirred at 12 ° C. for 12 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into ice water. The mixture was adjusted to pH 3-4 by adding aqueous sodium hydroxide. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with acetone and diethyl ether, and dried to obtain 1.96 g of the desired product (dark green powder, 70%). m. p. <240 ° C (dec.);¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 8.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.0). Hz), 8.81 (1H, s). IR (KBr) 1712, 1468, 1282, 1190, 1128 cm^-1.
[0064]
Reference Example 16
4- (2-aminothiazol-4-yl) benzoic acid
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A mixture of 4- (2-bromoacetyl) benzoic acid methyl ester (0.51 g), thiourea (0.15 g) and methanol (8 ml) was heated under reflux for 1 hour. After cooling the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with ethanol and dried to give methyl 4- (2-aminothiazol-4-yl) benzoate (0.51 g) as crystals. Obtained. To this product were added 1N sodium hydroxide (5 ml), THF (5 ml) and methanol (5 ml), and the mixture was refluxed for 30 minutes. After cooling the reaction solution, water was added to the system, the mixture was neutralized with 1 N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give the title compound (0.29 g) as crystals.¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 7.36 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.4 Hz).
[0065]
Reference Example 17
i) 5- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylsulfanyl) pentanoic acid
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A mixture of 5-mercaptoimidazo [1,2-a] pyridine (3.0 g), calcium carbonate (3.0 g) and DMF (30 ml) was stirred at room temperature with methyl 5-bromopentanoate (4.0). g) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 18 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate. The solution was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give methyl 5- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylsulfanyl) pentanoate (3.22 g) as an oil. Obtained as a product. To this product, 1N sodium hydroxide (30 ml) and ethanol (30 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the system was neutralized with 1N hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to give the title compound (2.1 g) as crystals.¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.55-1.72 (4H, m), 2.25 (2H, m), 3.17 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 0.8, 7. 4 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.4, 8.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 0.8, 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J) = 1.6 Hz), 7.92 (1H, t, J = 1.6 Hz), 12.07 (1H, br). In the same manner, the following compounds were synthesized from heterocyclic thiols.
ii) 6- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylsulfanyl) hexanoic acid
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¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.30-1.72 (6H, m), 2.20 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.15 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.03 ( 1H, dd, J = 0.8, 7.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.2, 8.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 0.8, 8. 8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.92 (1H, t, J = 1.4 Hz), 12.04 (1H, br).
iii) 4- (pyridin-4-ylsulfanyl) butyric acid
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¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.84 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.37 (2H, d, J = 6.2 Hz).
iv) 4- (9H-purin-6-ylsulfanyl) butyric acid
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¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.95 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.37 (2H, t, J = 7.2 Hz), 8.45 (1H, s) , 8.69 (1H, s), 12.17 (1H, br).
v) 4- (1H-Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ylsulfanyl) butyric acid
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¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.96 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.2 Hz), 8.29 (1H, s) , 8.73 (1H, s).
vi) 4- (2-Amino-9H-purin-6-ylsulfanyl) butyric acid
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¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.89 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.27 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.33 (2H, br s) ), 7.90 (1H, s).
vii) (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylsulfanyl) acetic acid
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¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 4.15 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 1.8, 3.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.4, 3.6 Hz) ), 8.55 (1H, s), 12.20 (1H, br).
viii) 4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylsulfanyl) butyric acid ethyl ester
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¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.06-2.20 (2H, m), 2.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.44 ( 2H, t, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 1.8, 3.6 Hz), 7.15 (1H) , Dd, J = 2.4, 3.6 Hz), 8.05 (1H, s), 10.16 (1H, brs).
ix) 4- (6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylsulfanyl) butyric acid
Embedded image

¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.96 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.95 (3H, s) , 3.97 (3H, s), 7.19 (1H, s), 7.32 (1H, s), 8.83 (1H, s).
x) 4- (quinazolin-4-ylsulfanyl) butyric acid
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¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.98 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.74 (1H, m) , 7.94-8.04 (2H, m), 8.12 (1H, dd, J = 0.9, 8.1 Hz), 9.00 (1H, s).
xi) 4- (quinolin-8-ylsulfanyl) butyric acid
Embedded image

¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.93 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.50-7.63 ( 3H, m), 7.72 (1H, dd, J = 2.2, 7.0 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.89 (1H, dd) , J = 1.8, 4.4 Hz).
xii) 4- (2-thiophen-2-ylquinazolin-4-ylsulfanyl) butyric acid
Embedded image

¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.24 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 3.8, 5.0 Hz), 7.44-7.55 (2H, m), 7.80 (1H, m), 7.94 (1H, m), 8.02 (1H, m) , 8.11 (1H, dd, J = 1.4, 3.8 Hz).
xiii) 3- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylsulfanylmethyl) benzoic acid
Embedded image

¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 4.50 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 1.2, 7.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.4, 8.8 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.47-7.58 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.81 (1H, dt) , J = 1.4, 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.87 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 1.2 Hz) .
[0066]
Reference Example 18
i) 4-Pyridin-4-ylbenzoic acid
Embedded image

To a mixture of ethyl 4-bromobenzoate (2.29 g), 4-pyridylboronic acid (1.23 g), 1 M aqueous sodium carbonate (30 ml) and DME (40 ml) was added tetrakis (triethyl) under stirring at room temperature. (Phenylphosphine) palladium (0.3 g) was added, and the mixture was heated and refluxed for 3 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling the reaction solution, water was added to the system, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/2) to obtain ethyl 4- (4-pyridyl) benzoate (1.2 g) as crystals.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.5. 70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.70 (2H, d, J = 6.0 Hz). 1N sodium hydroxide (8.8 ml) and ethanol (8.8 ml) were added to this product (1.0 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration of the reaction solution, the residue was dissolved in water and neutralized with 1 N hydrochloric acid (8.8 ml). The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to give the title compound (0.76 g) as crystals.¹H-NMR (DMSO-d₆7.) δ: 7.75 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8. 68 (2H, d, J = 6.2 Hz).
[0067]
The following compounds were synthesized in the same manner.
ii) [2,4 '] bipyridinyl-5-carboxylic acid
Embedded image

¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 8.11 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 2.2, 8.2 Hz) ), 8.75 (2H, d, J = 6.0 Hz), 9.21 (1H, d, J = 2.2 Hz).
[0068]
iii) 5-pyridin-4-ylthiophene-2-carboxylic acid methyl ester
Embedded image

IR (KBr): 1712, 1453, 1417, 1282, 1247 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.93 (3H, s), 7.47 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.65 (2H, d, J = 6.2 Hz).
iv) 4-Pyridin-3-ylbenzoic acid ethyl ester
Embedded image

IR (Neat): 1716, 1274 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 4.8, 8.2 Hz) ), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (1H, dt, J = 2.0, 8.2 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.65 (1H, dd, J = 2.0, 4.8 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[0069]
Reference Example 19
4-imidazol-1-ylbenzoic acid
Embedded image

After stirring a mixture of ethyl 4-fluorobenzoate (8.4 g), imidazole (4.1 g), potassium carbonate (20.7 g) and DMF (30 ml) at 100 ° C for 10 hours, the solvent was removed. Was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, the solution was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give ethyl 4- (1H-imidazol-1-yl) benzoate (1.74 g) as colorless. Obtained as a solid.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.25 (1H, s), 7.36 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, s), 8.18 (2H, d, J = 8.8 Hz). This product was subjected to a hydrolysis reaction to obtain the title compound.
[0070]
Reference Example 20
4- [1,2,4] triazol-1-ylbenzoic acid
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This compound was synthesized according to the method described in Reference Example 19. IR (KBr): 1722, 1610, 1523, 1440, 1278, 1224, 1106 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8. 15 (1H, s), 8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s).
[0071]
Reference Example 21
4- (3H-imidazol-4-yl) benzoic acid
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To a acetic acid solution (9 ml) of methyl 4-acetylbenzoate (0.54 g) was added dropwise an acetic acid solution (1 ml) of bromine (0.16 ml) under stirring at 80 ° C. After the brown bromine disappeared, the reaction solution was cooled to room temperature, and water was added to the system. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to give methyl 4-bromoacetylbenzoate (0.77 g) as crystals.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.97 (3H, s), 4.48 (2H, s), 8.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
Formamide (12 ml) was added to this product (1.2 g), and the mixture was stirred at 100 ° C for 20 minutes and further at 150 ° C for 1 hour. After cooling the reaction solution, water was added to the system and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from acetone to give 4- (4-imidazolyl) benzoic acid methyl ester (210 mg) as pale brown needles.
Then, 1N sodium hydroxide (2 ml) and methanol (4 ml) were added to the product, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After concentrating the reaction solution, the residue was dissolved in water and neutralized with 1 N hydrochloric acid (2 ml). The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to give the title compound (0.16 g) as crystals.¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 7.74 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
[0072]
Reference Example 22
4- (2H-pyrazol-3-yl) benzoic acid
Embedded image

A mixture of methyl 4-acetylbenzoate (1.78 g), N, N'-dimethylformamide dimethyl acetal (4.0 ml) and DMF (15 ml) was stirred at 100 ° C for 2.5 hours.
After cooling the reaction solution, water was added into the system. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to obtain 4- (3-dimethylaminopropenoyl) benzoic acid methyl ester (2.1 g) as crystals.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 2.95 (3H, brs), 3.17 (3H, brs), 3.93 (3H, s), 5.70 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.82 (1H) , D, J = 12.4 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.6 Hz).
A mixture of this product (0.7 g), hydrazine monohydrate (0.18 ml), acetic acid (0.18 ml) and methanol (15 ml) was heated under reflux for 30 minutes. After removing the solvent, water was added to the residue, and the mixture was neutralized with aqueous sodium bicarbonate. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to give methyl 4- (3-pyrazolyl) benzoate (0.57 g) as crystals.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.94 (3H, s), 5.20 (1H, brs), 6.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 7.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.2 Hz).
Then, 1N sodium hydroxide (3 ml), THF (3 ml) and methanol (6 ml) were added to the product (0.4 g), and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After concentration of the reaction solution, the residue was dissolved in water and neutralized with 1 N hydrochloric acid (3 ml). The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to give the title compound (0.33 g) as crystals.¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 6.82 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7. 98 (2H, d, J = 8.2 Hz).
[0073]
Reference Example 23
4-pyrazin-2-ylbenzoic acid
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2-chloropyrazine (11.5 g), 4-formylphenylboronic acid (15.0 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (5.05 g, 5 mol%), 2M aqueous sodium carbonate solution (100 ml) And DME (150 ml) were heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 15 hours.
After cooling the reaction solution, water and ethyl acetate were added to the system, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was separated. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1) to give 4- (2-pyrazinyl) benzaldehyde (14.4 g) as crystals.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 8.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8. 70 (1H, dd, J = 1.2, 2.4 Hz), 9.12 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.12 (1H, s).
This product (6.44 g), 30% aqueous hydrogen peroxide (3.8 ml), potassium dihydrogen phosphate (1.2 g), water (5 ml), acetonitrile (50 ml) and THF (50 ml) ) Was added to an aqueous solution (30 ml) of sodium chlorite (8.0 g) under stirring at 15 ° C. The reaction solution was stirred at room temperature for 15 hours, water was added to the system, and the precipitated crystals were collected by filtration, and the crystals were washed with water and dried to give the title compound (5.80 g) as colorless crystals. Obtained.¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 8.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8. 77 (1H, dd, J = 1.8, 2.2 Hz), 9.32 (1H, d, J = 1.8 Hz).
[0074]
Reference Example 24
4- (6-tert-butoxycarbonylaminopyridin-3-yl) benzoic acid
Embedded image

To a THF solution (100 ml) of 2-amino-5-bromopyridine (17.3 g) was added a 2M sodium hexamethyldisilazide THF solution (100 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Then, the solution was cooled to 0 ° C., and a THF solution (10 ml) of di-tert-butyl dicarbonate (21 g) was added. After stirring at room temperature for 15 hours, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with 0.1 N hydrochloric acid. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/2) and recrystallized from hexane to give 5-bromo-2- (tert-butoxycarbonylamino) pyridine (17.4 g). Obtained.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.54 (9H, s), 7.75 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 ( 1H, brs), 8.32 (1H, d, J = 2.4 Hz).
This product (9.6 g), 4-formylphenylboronic acid (5.3 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (2.0 g), 2 M aqueous sodium carbonate solution (35 ml, 70 mmol) and DME (100 ml) was heated at reflux for 15 hours. After cooling the reaction solution, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and isopropyl ether, and dried to give 4- (6-tert-butoxycarbonylamino-3-pyridinyl) benzaldehyde (9.7 g) as pale yellow crystals. Obtained.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.55 (9H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.90-8.02 (4H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.06 (1H, s).
This product (9.7 g), 30% aqueous hydrogen peroxide (3.7 ml), potassium dihydrogen phosphate (1.1 g), water (5 ml), acetonitrile (50 ml) and THF (70 ml) ) Was added to an aqueous solution (30 ml) of sodium chlorite (7.4 g) under stirring at 15 ° C. After the reaction solution was stirred at room temperature for 15 hours, water was added to the system, and the precipitated crystals were collected by filtration, and the crystals were washed with water and dried to give the title compound (8.0 g) as pale yellow crystals. As obtained.¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.49 (9H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.99 (1H, s).
[0075]
Reference Example 25
3- (6-tert-butoxycarbonylaminopyridin-3-yl) benzoic acid
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This compound was synthesized according to the method described in Reference Example 24. 3- (6-tert-butoxycarbonylamino-3-pyridinyl) benzaldehyde:¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.55 (9H, s), 7.52 (1H, brs), 7.63 (1H, dd, J = 7.8 Hz), 7.80-7.88 (3H, m), 8 .04-8.09 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.10 (1H, s). 3- (6-tert-butoxycarbonylaminopyridin-3-yl) benzoic acid:¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.47 (9H, s), 7.17, 7.41 (1H, m), 7.59 (1H, t, J = 10.2 Hz), 7.91 (3H, m), 8 .09 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.93 (1H, s).
[0076]
Reference Example 26
4- (6-phenylacetylaminopyridin-3-yl) benzoic acid
Embedded image

To a mixture of 5-bromopyridin-2-ylamine (3.0 g), triethylamine (4.8 ml) and dichloromethane (30 ml) was added phenylacetyl chloride (2.8 ml) with stirring at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. did. The reaction solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/10 to 1/1) to give N- (5-bromopyridin-2-yl) -2-phenylacetamide (4.0 g) colorless. Obtained as crystals.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.76 (2H, s), 7.28-7.46 (5H, m), 7.72-7.86 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.6 Hz).
This product (2.7 g), 4-formylphenylboronic acid (1.4 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.54 g), 2M aqueous sodium carbonate solution (9.3 ml) and DME (27 ml) was heated at reflux for 15 hours. After cooling the reaction solution, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and isopropyl ether, dried, and N- [5- (4-formylphenyl) pyridin-2-yl] -2-phenylacetamide (1.7 g) ) Was obtained as yellow crystals.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.80 (2H, s), 7.32-7.46 (5H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, br), 7.92-8.00 (3H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.49 (1H, m), 10.00 (1H, s).
This product (1.6 g), 2-methyl-2-butene (2.4 ml), sodium dihydrogen phosphate (0.61 g), water (32 ml), tert-butanol (10 ml) and THF ( To this mixture, sodium chlorite (1.7 g) was slowly added under stirring at 0 ° C. After stirring the reaction solution at room temperature for 15 hours, the inside of the system was adjusted to pH 6 with 1 N hydrochloric acid to remove insolubles. 1N sodium hydroxide was added to the filtrate to make the system alkaline, and the mixture was washed with ethyl acetate. Then, the aqueous layer was made acidic with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate solution was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with water and diethyl ether and recrystallized from methanol to give the title compound (1.0 g) as colorless crystals. HPLC analysis (Agilent 1100 system): 100% purity (retention time: 2.49 min). MS (ESI +): 333.1 (M + H).
[0077]
Reference Example 27
4- (pyridin-4-yloxy) benzoic acid
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A mixture of 4-nitropyridine 1-oxide (2.8 g), ethyl 4-hydroxybenzoate (3.3 g), potassium carbonate (2.8 g) and DMF (50 ml) was added at 130 ° C. for 2 hours. Stirred. After cooling the reaction solution, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (50 ml), and phosphorus trichloride (2.6 ml) was slowly added dropwise. After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and separated and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1) to give 4- (pyridin-4-yloxy) benzoic acid ethyl ester (4 0.4 g) as an oil.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 6.4 Hz) , 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (2H, d, J = 6.4 Hz).
Ethanol (30 ml) and 1 N sodium hydroxide (27 ml) were added to the product, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution, neutralized with 1 N hydrochloric acid, and the precipitate was collected by filtration and dried to obtain the title compound (3.3 g).
[0078]
Reference Example 28
4- [6- (tert-butoxycarbonylphenylamino) pyridin-3-yl] -benzoic acid
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i) To a suspension of 2,5-dibromopyridine (20.4 g) in acetic acid (50 ml) was added aniline (8.62 ml) under ice-cooling, and sodium acetate (7.8 g). Heated to reflux for hours.
After evaporating the solvent under reduced pressure, 1N aqueous sodium hydroxide solution was poured, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 30/1 → 2/1) to give (5-bromopyridin-2-yl) phenylamine (2.8 g, 13%).¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 6.55 (1H, brs), 6.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.22-7. 38 (4H, m), 7.56 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz).
ii) A solution of (5-bromopyridin-2-yl) phenylamine (2.74 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was added with sodium hydride (528 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling. . After adding di-tert-butyl dicarbonate (2.62 g) under ice-cooling, the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, 0.1 N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from n-hexane to obtain (5-bromopyridin-2-yl) phenylcarbamic acid tert-butyl ester (3.33 g, 87%). .¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.44 (9H, s), 7.15-7.40 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.78 (1H, dd, J) = 2.4, 8.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz).
iii) A solution of (5-bromopyridin-2-yl) phenylcarbamic acid tert-butyl ester (3.30 g) and 4-formylphenylboronic acid (1.41 g) in dimethoxyethane (30 ml) was added to the solution at room temperature. After adding a normal aqueous sodium carbonate solution (9.4 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (543 mg), the mixture was heated under reflux for 3 hours. Water was added, and the extract extracted with ethyl acetate was washed with saturated saline, and dried by adding sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 4/1 to 3/1) and recrystallized from n-hexane / ethyl acetate [ 5- (4-Formylphenyl) pyridin-2-yl] phenylcarbamic acid tert-butyl ester (1.87 g, 53%) was obtained.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.49 (9H, s), 7.22-7.46 (5H, m), 7.70-7.76 (3H, m), 7.93-8.01 (3H, m) , 8.65 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.08 (1H, s).
iv) [5- (4-Formylphenyl) pyridin-2-yl] phenylcarbamic acid tert-butyl ester (1.30 g) and potassium dihydrogen phosphate (104 mg) in acetonitrile (4 ml), tetrahydrofuran (6 30% hydrogen peroxide solution (0.47 ml) was added to a mixed suspension of water (1 ml) and water (1 ml) at room temperature, and then a 3 ml aqueous solution of sodium chlorite (376 mg) was added under ice cooling. For 15 hours. Water was added, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water and n-hexane to give 1.25 g of 4- [6- (tert-butoxycarbonylphenylamino) pyridin-3-yl] benzoic acid, 93%).¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.43 (9H, s), 7.20-7.45 (5H, m), 7.64-7.72 (3H, m), 7.96 (1H, dd, J = 2. 6, 8.4 Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.6 Hz).
[0079]
Reference Example 29
4- [6- (tert-butoxycarbonylcyclohexylamino) pyridin-3-yl] benzoic acid
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The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 28.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.00-1.68 (6H, m), 1.44 (9H, s), 1.70-1.86 (2H, m), 1.86-2.00 (2H, m) , 4.14 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 2.7, 8.1 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.7 Hz).
[0080]
Reference Example 30
(2-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyridin-3-yloxy) acetic acid
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A solution of 2-phenyl-pyrazolo [1,5-a] pyridin-3-ol (0.12 g) in acetonitrile (5) synthesized by the method described in the literature (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1973, 21, p. 2146). ml), tert-butyl bromoacetate (0.13 ml) and potassium carbonate (0.24 g) were added, and the mixture was heated under reflux for 40 minutes. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed successively with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/4) to give (2-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridin-3-yloxy) acetic acid tert-butyl ester (0.18 g) ) Was obtained as an oil.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.46 (9H, s), 4.43 (2H, s), 6.69 (1H, dt, J = 1.4, 6.6 Hz), 7.05 (1H, ddd, J) = 1.0, 6.4, 8.6 Hz), 3.36-3.54 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.24-7.38 (2H, m), 7.33-7.53 (3H, m), 7.66-7.73 (1H, m), 8 0.07-8.15 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 7.0 Hz).
6N hydrochloric acid (2 ml) was added to the product, and the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.13 g) as colorless crystals.
[0081]
Reference Example 31
3- (1,5-dimethyl-1H-imidazol-4-yl) acrylic acid hydrochloride
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Sodium hydride (36 g) was added to a THF solution (500 ml) of methyl dimethylphosphonoacetate (163 g) while stirring at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes. To this reaction solution was added 5-methyl-1H-imidazole-4-carbaldehyde (66 g), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was neutralized with hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 3- (1,5-dimethyl-1H-imidazol-4-yl) acrylic acid methyl ester (31 g) as colorless crystals. Then, concentrated hydrochloric acid was added to the product, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried to give the title compound (34 g) as colorless crystals.¹H-NMR (DMSO-d₆) [Delta]: 2.41 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 16.0). Hz), 9.21 (1H, s).
[0082]
Reference Example 32
3- (5-oxo-4-phenyl-4,5-dihydro-1H- [1,2,4] triazol-3-yl) propionic acid
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Ethyl 3-chlorocarbonylpropionate was added to a mixture of 4-phenylsemicarbazide (6 g), sodium bicarbonate (4.3 g), ethyl acetate (80 ml), THF (40 ml) and water (80 ml) while stirring at 0 ° C. (7.9 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After concentrating the reaction solution, the residue was washed with water and dried. Then, 1N sodium hydroxide (200 ml) was added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. After cooling the reaction solution, the system was acidified with 6N hydrochloric acid, and the precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound (7 g) as colorless crystals.¹H-NMR (DMSO-d₆) [Delta]: 2.48-2.64 (4H, m), 7.36-7.58 (5H, m), 11.66 (1H, s).
[0083]
Reference Example 33
1- (5-methyl- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl) piperidine-4-carboxylic acid hydrochloride
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7-chloro-5-methyl- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine (0.67 g), piperidine-4 synthesized according to the method described in WO 98/25617. -A mixture of tert-butyl carboxylate (1.48 g), triethylamine (0.67 ml) and ethanol (15 ml) was stirred at 60 ° C for 16 hours. After cooling the reaction solution, the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/2 to ethyl acetate / methanol = 1/20) to give 1- (5-methyl- [1,2,4] triazolo [1,5- a] Pyrimidin-7-yl) piperidine-4-carboxylic acid tert-butyl ester (1.24 g) was obtained as colorless crystals. Then, 4N hydrochloric acid (28 ml) was added to a dichloromethane solution (10 ml) of the product, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The precipitate was collected by filtration, washed with diethyl ether, and dried to give the title compound (1.13 g) as a colorless powder.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.65-2.15 (4H, m), 2.54 (3H, s), 2.65-2.85 (1H, m), 3.45-3.70 (2H, m) , 4.60-4.80 (2H, m), 6.89 (1H, s), 8.70 (1H, s).
[0084]
Reference Example 34
4- [3- (4-methoxyphenyl) -5-oxo-4,5-dihydropyrazol-1-ylmethyl] benzoic acid
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4-Hydrazinomethylbenzonitrile (2.9 g) and ethyl 3- (4-methoxyphenyl) -3-oxopropionate (4.10 g) synthesized according to the method described in DE-A-2 230 675. A mixture of 8 g) and ethanol (20 ml) was stirred at room temperature for 24 hours. The precipitate is collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to give 4- [3- (4-methoxyphenyl) -5-oxo-4,5-dihydropyrazol-1-ylmethyl] benzonitrile (3.6 g). ) Was obtained as colorless crystals. Next, 2N sodium hydroxide (10 ml) and isopropanol (20 ml) were added to the product (1.7 g), and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After cooling, the reaction solution was neutralized with acetic acid, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and methanol, and dried to give the title compound (1.5 g) as colorless crystals.¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d₆) Δ: 3.81 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.90 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.29. 62
(2H, d), 7.91 (2H, d).
[0085]
Reference Example 35
(5-benzyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyridazin-3-ylsulfanyl) acetic acid
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2-benzyl-4,5-dichloro-2H-pyridazin-3-one (25.5 g), methylhydrazine synthesized according to the method described in the literature (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1970, 18. p. 147) (9.22 g) and a mixture of ethanol (150 ml) were heated to reflux for 30 minutes. The reaction solution was added to ice water, and the precipitate was collected by filtration and dried to obtain 2-benzyl-4-chloro-5- (N-methylhydrazino) -2H-pyridazin-3-one (20 g). .
Sodium hydride (60%, 2.6 g) was added to a DMF solution (70 ml) of this product (7 g) with stirring at room temperature. After stirring at room temperature for 40 minutes, carbon disulfide (2.1 g) was added to the system, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Then, methyl bromoacetate (4.5 g) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethanol and recrystallized from acetone / ethanol to give (6-benzyl-1-methyl-5-oxo-5,6-dihydro-1H-pyridazino [4,5-e] [1,3 , 4] Thiadiazin-3-ylsulfanyl) acetic acid methyl ester (3.86 g) was obtained as orange crystals.
DMF (30 ml) was added to this product (5.4 g), and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. The reaction solution was poured into water, and the precipitate was collected by filtration. This precipitate was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 1/100) to give (5-benzyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo [3,4-d ] Pyridazin-3-ylsulfanyl) acetic acid methyl ester (4.2 g) was obtained as colorless crystals.
Then, a mixture of the product (3.5 g), 1 N sodium hydroxide (20 ml) and methanol (60 ml) was stirred at 70 ° C. for 1 hour. The reaction solution was poured into water, and the system was acidified with 2N hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound (3.1 g) as colorless crystals.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 3.92 (2H, s), 4.03 (3H, s), 5.38 (2H, s), 7.20-7.50 (5H, m), 8.09 (1H, s) ).
[0086]
Reference Example 36
The following compounds were synthesized according to the method described in the literature.
i) 3- (1H-indol-3-yl) propionic acid
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This compound was synthesized according to the method described in the literature (Tetrahedron Letters. 1984, 25, p. 3159).
ii) (1H-benzimidazol-2-ylsulfanyl) acetic acid
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This compound was synthesized according to the method described in the literature (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1968, 16.p. 2167).
iii) 5-phenyl-5-pyridin-3-ylpenta-4-enoic acid
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This compound was synthesized according to the method described in the literature (Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28, p.287).
iv) 5-amino-1-pyridin-2-yl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
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This compound was synthesized according to the method described in the literature (European Journal of Medicinal Chemistry, 1989, 24, p. 435).
v) 4- (5-oxo-4,5-dihydro- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzoic acid
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This compound was synthesized according to the method described in the literature (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2001, 49, p. 268).
[0087]
Example 1
i) i) 7- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl] -1,1-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6 , 1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
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0.98 g (6.0 mmol) of 5-mercaptoimidazo [1,2-a] pyridine was added to a suspension of 0.24 g (60% oil, 6.0 mmol) of sodium hydride in 40 ml of N, N-dimethylformamide. Added at room temperature and stirred for 10 minutes. To this mixture was added 7- (4-chlorobutyl) -1,1-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8. 2.87 g (5.97 mmol) of (7H) -dione and 0.90 g (6.0 mmol) of sodium iodide were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. After cooling, the reaction solution was poured into water and extracted three times with ethyl acetate. After the organic layer was washed with water and dried, the solvent was distilled off. The residue was purified by column chromatography (eluent: ethyl acetate / ethanol = 10/1) to obtain 1.26 g (43.7%, white foam) of the title compound.¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.62-1.88 (4H, m), 2.50 (2H, quint., J = 6.4 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.14 (1H) , Dd, J = 7.0, 9.0 Hz), 7.25-7.33 (2H, m), 7.40-7.45 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.83 (1H, s).
[0088]
The following compounds were synthesized in the same manner.
ii) 7- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl] -9-methyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6.1] -B] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.73-1.83 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.42-2.58 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.50 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.0 Hz). , 6.92 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.0, 8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.85 (1H, s). IR (KBr): 1701, 1649, 1486, 1446, 1321, 762, 567 cm^-1.
iii) 7- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl] -9-benzyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6.1] -B] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
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m. p. 53.0-54.0 ° C;¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.58-1.82 (4H, m), 2.50 (2H, quint., J = 6.6 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.92 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.12-4.19 (2H, m), 4.28 (2H, s) ), 6.88 (1H, dd, J = 1.0, 7.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 7.2, 9.0 Hz), 7.18-7.40 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.0, 9.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.0 Hz) ). IR (KBr): 1705, 1651, 1487, 1443, 1324, 1292, 1142, 752, 700, 476 cm^-1.
iv) 7- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl] -9-isopropyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6.1 -B] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.35 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.62-1.84 (4H, m), 2.44-2.56 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.45-3.51 (2H, m), 3.83 (1H, quint., J = 7.0 Hz), 3.93 (2H, t, J) = 7.0 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 0.8, 7.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.4, 9.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.86 (1H, s). IR (KBr): 2962, 1703, 1649, 1487, 1441, 1323, 1292, 783 cm^-1.
v) 7- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl] -1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [ 1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.64-1.84 (4H, m), 2.51 (2H, quint., J = 6.2 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.48 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.46 (1H) , M), 6.95 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.4, 9.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.5 Hz). 8Hz), 7.69 (1H, s), 7.85 (1H, s). IR (KBr): 1707, 1659, 1485, 1443, 1327, 1146, 756, 592 cm^-1.
vi) 6- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl] -1,1-dioxo-8-phenyl-2,3-dihydro-5H-thiazolo [3,2-c Pyrimidine-5,7 (6H) -dione
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.62-1.92 (4H, m), 3.04 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4 .01 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.33 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 1.0, 7.0 Hz), 7. 14 (1H, dd, J = 7.0, 9.2 Hz), 7.47 (5H, s), 7.57 (1H, dd, J = 9.2 Hz), 7.69 (1H, d, J) = 1.4 Hz), 7.85-7.86 (1H, m).
vii) 7- [3- (5-Imidazo [1,2-a] pyridylthio) propan-1-yl] -1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b ] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.97 (2H, m), 2.51 (2H, m), 3.00 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.04-4.16 (4H, m), 6.46 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.2, 9.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, s), 7.87 (1H, s). IR (KBr) 1702, 1657, 1481, 1442, 1326 cm^-1.
viii) 2- [4- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-2,3,4,8-tetrahydropyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl ) Butylthio] -3-methyl-1,4,7b-triazacyclopent [cd] indene
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1.94-1.97 (4H, m), 2.50 (2H, sept., J = 6.6 Hz), 2.89 (3H, s), 3.37 (2H, m) t, J = 7.0 Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.07 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.26-4.32 ( 2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.39-7.44 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.6, 8.0 Hz).
ix) 1- [4- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-2,3,4,8-tetrahydropyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl ) Butyl] -1,2-dihydro-3-methyl-1,4,7b-triazacyclopent [cd] inden-2-one
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To a suspension of 80 mg of sodium hydride (60% oily, 2.0 mmol) in 20 ml of N, N-dimethylformamide was added 1,2-dihydro-3-methyl-1,4,7b-triazacyclopent [cd]. 346 mg (2.0 mmol) of inden-2-one was added at room temperature and stirred for 15 minutes. To the reaction mixture, 7- (4-chlorobutyl) -1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-2,3,4,8-tetrahydropyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine 738 mg (2.0 mmol) and 300 mg (2.0 mmol) of sodium iodide were added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 3 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. After the organic layer was washed with water and dried, the solvent was distilled off. The residue was purified by column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 1/2 → 1/4 → ethyl acetate → ethyl acetate / ethanol = 10/1) to obtain 0.31 g (30.0 g) of the desired product. %, Pale yellow solid).
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1.82-1.88 (4H, m), 2.51 (2H, quint., J = 6.4 Hz), 2.82 (3H, s), 3.39 (2H, m) t, J = 6.8 Hz), 4.04-4.14 (4H, m), 4.28 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7) 7.6 Hz), 7.29-7.33 (2H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.6, 8.6 Hz) .
[0089]
Example 2
7- [4- (3-dimethylaminomethyl-imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl] -1,1-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione dihydrochloride
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i) 7- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl] -1,1-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1 -B] 0.258 g of N, N-dimethylmethyleneammonium iodide (Eschenmoser's Salt) in a solution of 0.45 g (0.93 mmol) of [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione in 10 ml of acetonitrile. (1.4 mmol) was added at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, the solvent was distilled off. The residue was dissolved in dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried, and the solvent was distilled off. The residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 25/1) to give 7- [4- (3-dimethylaminomethyl-imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl]. 0.40 g of -1,1-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione (77. 6%, pale yellow oil).¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.62-1.88 (4H, m), 2.22 (6H, s), 2.51 (2H, quint., J = 6.4 Hz), 3.00 (2H, m). t, J = 6.8 Hz), 3.39 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.95-4.02 (4H, m), 4.25 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 6.82 (1H, dd, J = 1.0, 7.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.2, 9.0 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.40-7.51 (5H, m). IR (neat): 2941, 1707, 1655, 1439, 1333, 1144, 750, 702 cm^-1.
ii) 7- [4- (3-Dimethylaminomethyl-imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl] -1,1-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H To a solution of 0.40 g (0.722 mmol) of pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione in 10 ml of methanol, 0.18 ml of concentrated hydrochloric acid (2.2 mmol ) Was added. The reaction mixture was concentrated to dryness, and the residue was washed with diethyl ether to give 7- [4- (3-dimethylaminomethyl-imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl] -1,1. -Dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione dihydrochloride 0.36 g (79. 5%, pale white foam).¹H-NMR (CD₃OD, 200 MHz) δ: 1.80-1.90 (4H, m), 2.42-2.56 (2H, m), 2.98 (6H, s), 3.29-3.33 ( 2H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.98-4.02 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7. 24-7.40 (5H, m), 7.72 (1H, dd, J = 1.8, 6.6 Hz), 7.89-8.01 (2H, m), 8.49 (1H, s) ). Anal. Calcd for C₂₇H₃₃Cl₂N₅O₄S₂・ 2.8H₂O: C, 47.90; H, 5.75; N, 10.34. Found: C, 48.10; H, 6.11; N, 10.47.
[0090]
Example 3
i) Imidazo [1,2-a] pyridine-5-acetic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-2,3,4,8-tetrahydropyrimido [6,1-b] ] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide
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In a dichloromethane solution of 601 mg (2.5 mmol) of imidazo [1,2-a] pyridine-5-acetic acid and 383 mg (2.5 mmol) of HOBt, 479 mg (2.5 mmol) of WSC and 0.5 ml (3.6 mmol) of triethylamine were added. ) Was added. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, 3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-2,3,4,8-tetrahydropyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine- 1.158 g (3 mmol) of 7-yl) propylamine hydrochloride and 0.84 ml (6 mmol) of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and at 40 ° C for 14 hours. Water was added to the mixture, extracted with dichloromethane, dried, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform → chloroform / methanol = 25/1) to give 74.7 mg (5.9%, yellow oil) of the title compound.¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.70-1.90 (2H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.35 (2H) , T, J = 6.9 Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.85 (2H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6 .55-6.70 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 6.8, 9.0 Hz), 7.20- 7.35 (2H, m), 7.35-7.50 (3H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.2 Hz). IR (neat): 3060, 2930, 1640, 1450, 1300, 1140, 920, 730 cm^-1.
[0091]
Similarly, using WSC and HOBt, various carboxylic acids and 9-phenyl-3- (1,1,6,8-tetraoxo-2,3,4,8-tetrahydropyrimido [6,1-b] [1 , 3] thiazin-7-yl) propylamine hydrochloride or 3- (1,1,6,8-tetraoxo-2,3,4,8-tetrahydropyrimido [6,1-b] [1,3 Thiazin-7-yl) propylamine hydrochloride was condensed to synthesize the following compound.
ii) 4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butanoic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-2,3,4,8-tetrahydropyrimido) [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.70-1.95 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.45 -2.60 (2H, m), 3.05 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.15-3.30 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 6. 8Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.27 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.24 (1H, br), 6.92 (1H, dd, J = 1.0, 7.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.0, 9.0 Hz), 7.20-7.40 (2H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J = 1.0, 10.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 7.81 (1H, d, J = 0.8Hz). IR (neat): 3300, 2930, 2360, 1650, 1440, 1330, 1140, 870, 750, 700 cm^-1.
[0092]
iii) N- [3- (1,1-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H)- Dione-7-yl) propyl] -5-thia-1,8b-diazaacenaphthylene-4-carboxamide
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.80-2.00 (2H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.40 (2H) , T, J = 6.8 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 2.0, 6.0 Hz), 6.50-6.75 (3H, m), 6.95 (1H, s), 7.25-7.50 (6H, m). IR (KBr): 2370, 1660, 1330, 1280, 1140, 730 cm^-1.
[0093]
iv) N- [3- (1,1-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H)- Dione-7-yl) propyl] -2-methyl-5-thia-1,8b-diazaacenaphthylene-4-carboxamide
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.86-2.00 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.55 (2H, quint., J = 6.8 Hz), 3.26-3. 34 (2H, t), 3.40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.2 Hz) ), 5.71 (1H, dd, J = 2.6, 5.0 Hz), 6.55-6.58 (2H, m), 6.66 (1H, s), 7.29-7.46. (5H, m).
[0094]
v) Imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthioacetic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-2,3,4,8-tetrahydro-pyrimido [6,1- b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.70-1.84 (2H, m), 2.48 (2H, quint., J = 6.4 Hz), 3.18 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.36 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.69 (2H, s), 3.83 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.17 (2H, t, J = 6) .2 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.0, 8.8 Hz), 7.14-7.18 ( 1H, m), 7.28-7.31 (2H, m), 7.41-7.46 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 ( 1H, d, J = 0.8 Hz), 7.83 (1H, s).
[0095]
vi) 4- (imidazo [1,2-c] pyrimidin-5-ylthio) butanoic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-2,3,4,8-tetrahydropyrimido) [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1.70-2.00 (2H, m), 2.05-2.30 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.45 -2.60 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.30-3.50 (4H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.5 Hz) ), 4.27 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.35 (1H, br), 7.25-7.35 (3H, m), 7.35-7.50 (3H, m), 7.50 (1H, s), 7.64 (1H, s,), 7.81 (1H, d, J = 6.4 Hz). IR (neat): 3350, 2930, 2360, 1650, 1460, 1320, 1140,
970, 750, 710 cm^-1.
[0096]
vii) N- [3- (1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione-7- Yl) propyl] -5-thia-1,8b-diazaacenaphthylene-4-carboxamide
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.81-1.96 (2H, m), 2.50-2.65 (2H, m), 3.19-3.32 (2H, m), 3.50 (2H) , M, J = 6.8 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.17-4.24 (2H, m), 5.78 (1H, dd, J = 2. 0, 5.6 Hz), 6.51 (1H, s), 6.60-6.67 (3H, m), 6.78 (1H, t, NH), 7.04 (1H, s).
[0097]
viii) N- [3- (1,1-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H)- Dione-7-yl) propyl] -3-trifluoromethyl-1,7b-diazacyclopent [cd] indene-4-carboxamide
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 2.10 (2H, m), 2.53 (2H, m), 3.40 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.59 (2H, m), 4.59 21 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.15 (1H, brs, NH), 7.30-7.45 (5H , M), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.0 Hz). ), 8.80 (1H, s). IR (KBr):
1706, 1656, 1525, 1151 cm^-1.
[0098]
ix) N- [3- (9-phenyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H)- Dione-7-yl) propyl] -4-chloro-1,7b-diazacyclopent [cd] indene-3-carboxamide
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m. p. 122.0-124.0 ° C;¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 2.11 (2H, quint., J = 5.8 Hz), 2.53 (2H, quint., J = 6.6 Hz), 3.61 (2H, q, J = 6.6). 4.2 Hz (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.31-7.46 (5H, m), 7 .67 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.99-8.23 (3H, m), 8.87 (1H, s). IR (KBr) 3421, 1705, 1653, 1331, 1144, 783, 704, 478 cm^-1.
[0099]
x) N- [3- (1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione-7- Yl) propyl] -3-trifluoromethyl-1,7b-diazacyclopent [cd] indene-4-carboxamide
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¹H-NMR (CD₃OD, 200 MHz) δ 2.09 (2H, quint., J = 5.8 Hz), 2.49 (2H, quint., J = 6.6 Hz), 2.98 (6H, s), 3 .47-3.56 (4H, m), 4.09-4.22 (4H, m), 4.81 (2H, s), 7.19-7.33 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 2.0, 6.6 Hz), 8.10-8.20 (2H, m), 8.62 (1H, s). Anal. Calcd for C₂₇H₃₂Cl₂N₆O₅S ・ 2.0H₂O: C, 49.17; H, 5.50; N, 12.74. Found: C, 49.22; H, 5.48; N, 12.70.
[0100]
xi) Imidazo [1,2-a] pyridine-5-carboxylic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-2,3,4,8-tetrahydropyrimido [6,1- b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) [delta] 2.00-2.15 (2H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.49 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.17 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.10-7 .25 (2H, m), 7.25-7.50 (5H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.2 Hz,), 7.75 (1H, d, J = 8. 6 Hz), 8.57 (1H, s). IR (neat): 1710, 1660, 1440, 1330, 1290, 1140, 750 cm^-1.
[0101]
xii) imidazo [1,2-a] pyridine-6-carboxylic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-2,3,4,8-tetrahydropyrimido [6,1- b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) [delta] 1.95-2.10 (2H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.40 -3.55 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.25-7.40 ( 2H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.83 (1H, d, J = 1.0 Hz). IR (neat): 3500, 2100, 1710, 1650, 1440, 1310, 1140, 750 cm^-1.
[0102]
xiii) 5-Thia-1,8b-diaza-acenaphthylene-4-carboxylic acid [3- (6,8-dioxo-3,4-dihydro-2H, 8H-pyrimido [6,1-b] [1,3 ] Thiazin-7-yl) propyl] amide
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¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.85 (2H, m), 2.29 (2H, m), 3.10 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.22 (2H, m), 98-4.05 (4H, m), 5.74 (1H, s), 6.54-6.64 (2H, m), 6.66 (1H, s), 7.02 (1H, s) , 7.24 (1H, m). IR (KBr): 1694, 1645, 1481, 1441, 1281 cm^-1.
[0103]
xiv) 5-Thia-1,8b-diaza-acenaphthylene-4-carboxylic acid [3- (1,6,8-trioxo-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ)⁴-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.88 (2H, m), 2.29 (2H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 3.97-4.10 (4H, m), 5.76 (1H, dd, J = 2.0, 6.2 Hz), 6.53-6.65 (3H, m), 6.94-7.07 (2H, m).
[0104]
xv) 4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylsulfanyl) butanoic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ)⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.82 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.54 (2H, m), 3. 08 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.20 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz) ), 4.16 (2H, m), 6.23 (1H, m), 6.47 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 1.2, 7.4 Hz), 7. 17 (1H, m), 7.57 (1H, dt, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.84 (1H, t, J) = 1.2 Hz). IR (KBr): 1711, 1659, 1321, 1148 cm^-1.
[0105]
xvi) 5- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylsulfanyl) pentanoic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro- 2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide
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IR (KBr): 3266, 2932, 1705, 1651, 1487, 1441, 1333, 1292, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.60-1.92 (6H, m), 2.18 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.47-2.58 (2H, m), 2.99 (2H) , T, J = 6.9 Hz), 3.21 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.01 (2H, t). , J = 6.2 Hz), 4.28 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.19 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J). = 0.6, 7.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 7.2, 9.0 Hz), 7.27-7.36 (2H, m), 7.40-7. 48 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.68 (1H, , J = 1.5 Hz), 7.82 (1H, s). HPLC: 96.1% purity (retention time: 2.57 min). MS (ESI +): 582.2 (M + H).
[0106]
xvii) 6- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylsulfanyl) hexanoic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro- 2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide
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IR (KBr): 3266, 2932, 1705, 1653, 1487, 1441, 1333, 1292, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.36-1.98 (8H, m), 2.16 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.46-2.62 (2H, m), 2.98 (2H) , T, J = 7.0 Hz), 3.21 (2H, q, J = 5.8 Hz), 3.41 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H, t). , J = 6.2 Hz), 4.28 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.22 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.87 (1H, dd, J). = 0.8, 7.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.0, 8.8 Hz), 7.24-7.38 (2H, m), 7.40-7. 50 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.82 (1H, s). HPLC: 96.0% purity (retention time: 2.67 min). MS (ESI +): 596.2 (M + H).
[0107]
xviii) 3- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylsulfanylmethyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8- Tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide
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IR (KBr): 3322, 2971, 1705, 1651, 1537, 1487, 1441, 1333, 1292, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.92-2.10 (2H, m), 2.44-2.62 (2H, m), 3.32-3.50 (4H, m), 4.06-4.20 ( 4H, m), 4.30 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 1.2, 7.0 Hz), 6.94-7.08 (3H , M), 7.14-7.38 (3H, m), 7.38-7.48 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.61-. 7.70 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J = 0.8, 1.6 Hz). HPLC: 97.8% purity (retention time: 2.78 min). MS (ESI +): 616.2 (M + H).
[0108]
Example 4
i) 7- [3- (5-Dimethylaminomethylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxamido) propyl] -1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6, 1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
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250 mg (0.78 mmol) of 5-dimethylaminomethyl-3-trichloroacetylimidazo [1,2-a] pyridine and 3- (1,1,6,8-tetraoxo-2,3,4,8-tetrahydropyri To a solution of 217 mg (0.7 mmol) of mido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amine hydrochloride in 10 ml of acetonitrile was added 0.31 ml (2.2 mmol) of triethylamine at room temperature. And heated under reflux for 1.5 hours. After cooling, the solvent was distilled off. The residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 25/1 → 20/1) to obtain 150 mg (43.5%, pale yellow powder) of the desired product.
m. p. 93.0-95.0 ° C;¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) [delta] 1.96-2.04 (2H, m), 2.04 (6H, s), 2.54 (2H, quint., J = 6.0 Hz), 3.40-3. 52 (4H, m), 3.92 (2H, s), 4.09-4.23 (4H, m), 6.51 (1H, s), 6.75 (1H, t, J = 6. 0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.0, 9.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 1.2, 9.0 Hz), 7.97 (1H, s). IR (KBr) 3404, 1711, 1662, 1523, 1446, 1329, 1146, 756 cm^-1.
[0109]
Similarly, various trichloroacetyl derivatives and 9-phenyl-3- (1,1,6,8-tetraoxo-2,3,4,8-tetrahydropyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine- 7-yl) propylamine hydrochloride or 3- (1,1,6,8-tetraoxo-2,3,4,8-tetrahydropyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-7- Il) Propylamine / hydrochloride was condensed to synthesize the following compound.
ii) 7- [3- (5-dimethylaminomethylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxamido) propyl] -1,1-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
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m. p. 104.0-106.0 ° C;¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) [delta] 1.96-2.10 (2H, m), 2.01 (6H, s), 2.53 (2H, quint., J = 6.2 Hz), 3.39 (2H, m) t, J = 7.0 Hz), 3.45 (2H, quint., J = 6.6 Hz), 3.91 (2H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.4 Hz). ), 4.31 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.74 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 0.6, 7. 0 Hz), 7.36-7.35 (3H, m), 7.43-7.46 (3H, m), 7.62 (1H, dd, J = 1.2, 9.2 Hz), 7.94 (1H, s). IR (KBr) 3413, 1707, 1653, 1443, 1335, 1144, 748, 704, 478 cm^-1.
[0110]
iii) 7- [3- (5-Methylthioimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxamido) propyl] -1,1-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [ 6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) [delta] 2.04-2.12 (2H, m), 2.49-2.62 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.35-3.54 (4H, m). m), 4.19 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 0.8, 7. 2 Hz), 6.92 (1H, s), 7.30-7.55 (7H, m), 7.96 (1H, s).
[0111]
iv) 7- [3- (imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxamido) propan-1-yl] -3,4-dihydro-2H, 4H-pyrimido [6,1-b] [1 , 3] thiazine-6,8 (7H) dione
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¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 2.00 (2H, m), 2.55 (2H, m), 3.49 (4H, m), 4.12 (2H, m), 4,24 (2H, m) , 6.53 (1H, s), 6.98 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.16 (1H, t, NH, J = 5.6 Hz), 7.36 (1H, s). m), 7.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (1H, s), 9.56 (1H, m). IR (KBr) 1705, 1680, 1531, 1443 cm^-1.
[0112]
Example 5
i) 7- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl] -1,1-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1 -B] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione hydrochloride
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7- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl] -1,1-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido- [6,1- b] To a solution of 1.26 g (2.61 mmol) of [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione in 20 ml of methanol was added 0.25 ml (3 mmol) of concentrated hydrochloric acid. The reaction solution was concentrated to dryness, diethyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give 1.35 g (quant, pale white crystals) of the title compound. m. p. 124.0-125.0 ° C;¹H-NMR (CD₃OD, 200 MHz) δ: 1.80-1.90 (4H, m), 2.49 (2H, quint., J = 6.4 Hz), 3.30-3.35 (2H, m), 3 .50 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.8 Hz), 7.22-7. 29 (2H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J = 1.2, 7.0 Hz), 7.77-7.90 (2H, m) ), 8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.0 Hz). Anal. Calcd for C₂₄H₂₅ClN₄O₄S₂・ 1.0H₂O: C, 52.31; H, 4.94; N, 10.17. Found: C, 52.55; H, 5.14; N, 10.16.
[0113]
The following compounds were synthesized in the same manner.
ii) 7- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl] -9-methyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6.1] -B] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione hydrochloride
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m. p. 192.0-193.0 ° C;¹H-NMR (D₂O, 200 MHz) δ: 1.66-1.86 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.45-2.58 (2H, m), 3.28 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.71-3.77 (2H, m), 3.90-4.02 (4H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7. 74-7.90 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.2 Hz). Anal. Calcd for C₁₉H₂₃ClN₄O₄S₂・ 0.3H₂O: C, 47.90; H, 4.99; N, 11.76. Found: C, 47.99; H, 4.99; N, 11.72.
[0114]
iii) 7- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl] -9-benzyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6.1] -B] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione hydrochloride
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m. p. 96.0-97.0 ° C;¹H-NMR (D₂O, 200 MHz) δ: 1.66-1.80 (4H, m), 2.34-2.48 (2H, m), 2.98-3.14 (2H, m), 3.54- 4.24 (8H, m), 7.04-7.32 (7H, m), 7.69-7.74 (2H, m), 7.83 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 2.2 Hz). Anal. Calcd for C₂₅H₂₇ClN₄O₄S₂・ 0.5H₂O: C, 54.00; H, 5.07; N, 10.07. Found: C, 54.02; H, 5.25; N, 9.82.
[0115]
iv) 7- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl] -9-isopropyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6.1 -B] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione hydrochloride
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m. p. 177.0-180.0 ° C;¹H-NMR (D₂O, 200 MHz) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.74-1.84 (4H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 30-3.39 (2H, m), 3.60-3.79 (3H, m), 3.71-4.03 (4H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.0 Hz) ), 7.79-7.96 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.18 (1H, m). Anal. Calcd for C₂₁H₂₇ClN₄O₄S₂・ 1.0H₂O: C, 48.78; H, 5.65; N, 10.84. Found: C, 48.86; H, 5.61; N, 10.82.
[0116]
v) 7- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl] -1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [ 1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione hydrochloride
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¹H-NMR (D₂O, 200 MHz) δ: 1.68-1.82 (4H, m), 2.50-2.62 (2H, m), 3.27 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3. 73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.90 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.49 (1H, s) ), 7.52 (1H, dd, J = 1.6, 7.2 Hz), 7.75-7.91 (2H, m), 7.96-7.98 (1H, m), 8.21 -8.23 (1H, m). Anal. Calcd for C₁₈H₂₁ClN₄O₄S₂・ 0.4H₂O: C, 46.58; H, 4.73; N, 12.07. Found: C, 46.76; H, 4.66; N, 12.01.
[0117]
vi) 6- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl] -1,1-dioxo-8-phenyl-2,3-dihydro-5H-thiazolo [3,2-c Pyrimidine-5,7 (6H) -dione hydrochloride
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m. p. 119.0-120.0 ° C; Anal. Calcd for C₂₃H₂₃ClN₄O₄S₂・ 1.0H₂O: C, 51.44; H, 4.69; N, 10.43. Found: C, 51.76; H, 4.92; N, 10.79.
[0118]
vii) 7- [3- (5-Imidazo [1,2-a] pyridylthio) propan-1-yl] -1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b ] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione hydrochloride
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¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) [delta] 1.95 (2H, m), 2.43 (2H, m), 3.29-3.36 (4H, m), 3.72 (2H, t, J = 6.6 Hz). ), 3.98 (2H, m), 6.23 (1H, s), 7.62 (1H, m), 7.89-7.92 (2H, m), 8.30 (1H, m) , 8.36 (1H, s). IR (KBr) 1709, 1653, 1504
1443, 1329 cm^-1.
[0119]
viii) 7- [3- (imidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxamido) propan-1-yl] -3,4-dihydro-2H, 4H-pyrimido [6,1-b] [1, 3] Thiazine-6,8 (7H) dione hydrochloride
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¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 1.96 (2H, m), 2.42 (2H, m), 3.72-3.81 (6H, m), 4.06 (2H, t), 6.25 (1H) , S), 7.93 (1H, dd, J = 7.4, 9.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.71 (1H, s). IR (KBr): 1716, 1657, 1447, 1321 cm^-1.
[0120]
ix) 7- [3- (5-dimethylaminomethylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxamido) propyl] -1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6, 1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione dihydrochloride
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¹H-NMR (CD₃OD, 200 MHz) δ 2.06 (2H, quint., J = 6.6 Hz), 2.53 (2H, quint., J = 6.2 Hz), 3.09 (6H, s), 3 0.52 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.62 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.05-4.12 (4H, m), 4.96 (2H, s), 6.33 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 1.0, 6.2 Hz), 8.12-8.25 (2H, m), 8.66 (1H , S). Anal. Calcd for C₂₁H₂₈Cl₂N₆O₅S2.5H₂O: C, 42.57; H, 5.61; N, 14.18. Found: C, 42.84; H, 5.48;
N, 14.19.
[0121]
x) 7- [3- (5-dimethylaminomethylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxamido) propyl] -1,1-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione hydrochloride
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¹H-NMR (CD₃OD, 200 MHz) δ 2.09 (2H, quint., J = 5.8 Hz), 2.49 (2H, quint., J = 6.6 Hz), 2.98 (6H, s), 3 .47-3.56 (4H, m), 4.09-4.22 (4H, m), 4.81 (2H, s), 7.19-7.33 (5H, m), 7.84 (1H, dd, J = 2.0, 6.6 Hz), 8.10-8.20 (2H, m), 8.62 (1H, s). Anal. Calcd for C₂₇H₃₂Cl₂N₆O₅S ・ 2.0H₂O: C, 49.17; H, 5.50; N, 12.74. Found: C, 49.22; H, 5.48; N, 12.70.
[0122]
xi) 7- [3- (5-Methylthioimidazo [1,2-a] pyridine-3-carboxamido) propyl] -1,1-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [ 6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione hydrochloride
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¹H-NMR (CD₃OD, 200 MHz) [delta] 2.04-2.10 (2H, m), 2.48-2.55 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.46-3.60 (4H , M), 4.10-4.24 (4H, m), 6.83 (1H, dd, J = 0.8, 7.2 Hz), 7.30-7.40 (5H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.8, 8.8 Hz) ), 8.40 (1H, s). Anal. Calcd for C₂₅H₂₆ClN₅O₅S₂・ 2.3H₂O: C, 48.63; H, 4.99; N, 11.34. Found: C, 48.96; H, 4.84;
N, 10.95.
[0123]
xii) 2- [4- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-2,3,4,8-tetrahydropyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl ) Butylthio] -3-methyl-1,4,7b-triazacyclopent [cd] indene hydrochloride
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m. p. 130.0-132.0 ° C;¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) [delta] 1.84-2.04 (4H, m), 2.47 (2H, quint., J = 6.6 Hz), 3.00 (3H, s), 3.48 (2H, m). t, J = 6.6 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.19-7.24 (2H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 8.04 (1H, dd, J = 1.4, 7. 6 Hz), 8.43 (1H, t, J = 8.0 Hz). IR (KBr) 1707, 1665, 1437, 1327, 1142, 704 cm^-1  Anal. Calcd for C₂₆H₂₆ClN₅O₄S₂・ 1.5H₂O: C, 52.12; H, 4.88; N, 11.69. Found: C, 51.85; H, 4.64; N, 11.57.
[0124]
xiii) 1- [4- (1,1,6,8-Tetraoxo-9-phenyl-2,3,4,8-tetrahydropyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl ) Butyl] -1,2-dihydro-3-methyl-1,4,7b-triazacyclopent [cd] inden-2-one hydrochloride
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m. p. 165.8-168.0 ° C;¹H-NMR (CD₃OD, 200 MHz) [delta] 1.76-1.90 (4H, m), 2.48 (2H, quint., J = 6.6 Hz), 2.89 (3H, s), 3.49 (2H) , T, J = 6.6 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.13-4.25 (4H, m), 7.21-7.26 (2H, m), 7.33-7.38 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8. 12 (1H, dd, J = 8.2, 8.8 Hz). IR (KBr) 1709, 1649, 1441, 1329, 1142, 785, 704 cm^-1      Anal. Calcd for C₂₆H₂₆ClN₅O₅S ・ 1.0H₂O: C, 54.40; H, 4.92; N, 12.20. Found: C, 54.49; H, 4.83; N, 12.04.
[0125]
xiv) N- [3- (1,1-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H)- Dione-7-yl) propyl] -3-trifluoromethyl-1,7b-diazacyclopent [cd] indene-4-carboxamide hydrochloride
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m. p. 218.0-220.0 ° C;¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 1.95 (2H, m), 2.41 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.98 (2H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.22-7.37 (5H, m), 8.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.73 (1H, t, J = 5.4 Hz, NH), 9.06 (1H, s) . IR (KBr) 1705, 1651, 1332, 1146 cm^-1.
[0126]
xv) N- [3- (1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione-7- Yl) propyl] -3-trifluoromethyl-1,7b-diazacyclopent [cd] indene-4-carboxamide hydrochloride
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m. p. 162.0-166.0 ° C;¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 1.91 (2H, m), 2.44 (2H, m), 3.43 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 6.8 Hz), 84 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.27 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8. 53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.75 (1H, t, J = 5.8 Hz, NH), 9. 06 (1H, s). IR (KBr) 1707, 1659, 1325, 1147 cm^-1    Anal. Calcd for C₂₁H₁₉ClF₃N₅O₅S 1.5H₂O: C, 44.02; H, 3.87; N, 12.22. Found: C, 44.11; H, 3.72; N, 12.14.
[0127]
xvi) N- [3- (9-phenyl-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H)- Dione-7-yl) propyl] -4-chloro-1,7b-diazacyclopent [cd] indene-3-carboxamide hydrochloride
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m. p. 182.0-184.0 ° C;¹H-NMR (CD₃OD, 200 MHz) δ 2.09 (2H, quint., J = 6.8 Hz), 2.50 (2H, quint., J = 6.4 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6) 2.6 Hz), 3.59 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.15-4.24 (4H, m), 7.27-7.36 (5H, m), 8.57 -8.66 (3H, m), 8.97 (1H, s). IR (KBr) 1703, 1647, 1325, 1142, 704, 785, 702 cm^-1    Anal. Calcd for C₂₆H₂₃Cl₂N₅O₅S2.5H₂O: C, 49.29; H, 4.45; N, 11.05. Found: C, 49.52; H, 4.22; N, 11.02.
[0128]
xvii) imidazo [1,2-a] pyridine-5-acetic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-2,3,4,8-tetrahydropyrimido [6,1-b] ] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide • hydrochloride
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m. p. 140.0-141.0 ° C;¹H-NMR (D₂O, 200 MHz) δ: 1.80-2.00 (2H, m), 2.50-2.65 (2H, m), 3.29 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.00 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.25 (2H, s) , 7.25-7.55 (6H, m), 7.80-8.00 (3H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz). Anal. Calcd for C₂₅H₂₆ClN₅O₅S ・ 1.0H₂O: C, 53.43; H, 5.02; N, 12.46. Found: C, 53.70; H, 5.47; N, 11.71.
[0129]
xviii) 4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butanoic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-2,3,4,8-tetrahydropyrimido) [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide • hydrochloride
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m. p. 113.0-114.0 ° C;¹H-NMR (D₂O, 200 MHz) δ: 1.75-1.90 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2. 45-2.60 (2H, m), 3.15-3.30 (4H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 7.1 Hz) ), 4.12 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.15-7.30 (2H, m), 7.30-7.50 (4H, m), 7.20-7.85 (3H, m), 7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.8 Hz). Anal. Calcd for C₂₇H₃₀ClN₅O₅S₂・ 2.0H₂O: C, 50.66; H, 5.35; N, 10.94. Found: C, 50.33; H, 5.40; N, 10.57.
[0130]
xix) 7- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthio) butyl] -1-oxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b ] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione hydrochloride
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¹H-NMR (CD₃OD, 200 MHz) δ: 1.72-1.90 (4H, m), 2.17-2.29 (1H, m), 2.58-2.67 (1H, m), 3.02 ( 1H, t, J = 6.6 Hz), 3.33-3.53 (3H, m), 3.90-4.08 (4H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz) ), 7.34-7.60 (5H, m), 7.81-7.91 (2H, m), 8.08-8.15 (1H, m), 8.27-8.30 (1H) , M). Anal. Calcd for C₂₄H₂₅ClN₄O₃S₂・ 1.5H₂O: C, 52.98; H, 5.19; N, 10.30. Found: C, 53.01; H, 5.08; N, 10.39.
[0131]
xx) N- [3- (1,1-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H)- Dione-7-yl) propyl] -5-thia-1,8b-diazaacenaphthylene-4-carboxamide hydrochloride
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m. p. 173.0-174.0 ° C;¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1.65-1.85 (2H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.75-3. 90 (2H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz) ), 7.02 (1H, s), 7.02-7.40 (6H, m), 7.63 (1H, s), 8.60-8.75 (1H, m). Anal. Calcd for C₂₆H₂₄ClN₅O₅S₂・ 2.0H₂O: C, 50.20; H, 4.54; N, 11.26. Found: C, 50.19; H, 4.53; N, 11.00.
[0132]
xxi) N- [3- (1,1-Dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H)- Dione-7-yl) propyl] -2-methyl-5-thia-1,8b-diazaacenaphthylene-4-carboxamide hydrochloride
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m. p. 181.0-183.0 ° C;¹H-NMR (CD₃OD, 200 MHz) δ: 1.88-1.96 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.47-2.54 (2H, m), 3.26-3.31 (2H , M), 3.47-3.54 (2H, m), 4.04 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.54. (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.86-6.92 (2H, m), 7.28-7.37 (6H, m).
[0133]
xxii) N- [3- (1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8 (7H) -dione-7- Yl) propyl] -5-thia-1,8b-diazaacenaphthylene-4-carboxamide hydrochloride
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¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1.63-1.84 (2H, m), 2.35-2.54 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.68-3. 99 (6H, m), 6.23 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.03 ( 1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 7.4, 9.2 Hz), 7.64 (1H, s), 8.67 (1H, t, J = 5.6 Hz). IR (KBr) 1712, 1668, 1650, 1327cm^-1.
[0134]
xxiii) Imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylthioacetic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-2,3,4,8-tetrahydro-pyrimido [6,1- b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide hydrochloride
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m. p. 165.0-166.0 ° C; Anal. Calcd for C₂₅H₂₆ClN₅O₅S₂・ 0.5H₂O: C, 51.32; H, 4.65; N, 11.97. Found: C, 51.08; H, 4.81; N, 12.10.
[0135]
xxiv) Imidazo [1,2-a] pyridine-5-carboxylic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-2,3,4,8-tetrahydropyrimido [6,1- b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide hydrochloride
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m. p. 116.0-117.0 ° C;¹H-NMR (D₂O, 200 MHz) [delta] 2.00-2.20 (2H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 3.53 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3. 64 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.05-4.25 (4H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.35-7.55 (3H, m), 7.76 (1H, dd, J = 1.3, 7.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7) .2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz). Anal. Calcd for C₂₄H₂₄ClN₅O₅S ・ 1.0H₂O: C, 52.60; H, 4.78; N, 12.78. Found: C, 52.59; H, 4.91; N, 12.82.
[0136]
xxv) imidazo [1,2-a] pyridine-6-carboxylic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-2,3,4,8-tetrahydropyrimido [6,1- b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide hydrochloride
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m. p. 207.0-209.0 ° C;¹H-NMR (D₂O, 200 MHz) [delta] 2.00-2.10 (2H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3. 63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.05-4.20 (4H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.30-7.50 (3H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 8.05-8.15 (2H, m), 9.08 (1H, s). Anal. Calcd for C₂₄H₂₄ClN₅O₅S ・ 0.2H₂O: C, 54.02; H, 4.61; N, 13.12. Found: C, 53.81; H, 4.74; N, 13.05.
[0137]
xxvi) 3- (imidazo [1,2-c] pyrimidin-5-ylthio) butanoic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-2,3,4,8-tetrahydropyrimido) [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide hydrochloride
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m. p. 112.0-114.0 ° C;¹H-NMR (D₂O, 200 MHz) [delta] 1.80-1.90 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.40-2.60 (4H, m), 3.20-3 .30 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.62 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.98 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7. 65 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.95-8.05 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = 6.2 Hz). Anal. Calcd for C₂₆H₂₉ClN₆O₅S₂・ 2.3H₂O: C, 48.30; H, 5.24; N, 13.00. Found: C, 48.29; H, 5.24; N, 12.63.
[0138]
Example 6
N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] -4- [1,2,4] triazol-1-ylbenzamide
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7- (3-aminopropyl) -1,1-dioxo-9-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8-dione hydrochloride (0.20 g), 4- [1,2,4] triazol-1-ylbenzoic acid (0.13 g) , Triethylamine (0.14 ml) and DMF (5.0 ml) in a mixture of hydroxybenzotriazole monohydrate (0.12 g) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride. (WSC) (0.19 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 18 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with dichloromethane. This solution was washed with a 10% aqueous sodium carbonate solution, dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc / MeOH = 10/1) to give the title compound (0.16 g) as colorless crystals. IR (KBr): 1705, 1651, 1514, 1441, 1333, 1281, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.94-2.14 (2H, m), 2.55 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.41 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3. 36-3.54 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.24-7.38 (2H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.13 (1H, s), 8.62 (1H, s).
[0139]
According to the method shown in Example 6, 7- (3-aminopropyl) -1,1-dioxo-9-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1λ⁶-The compound of Example 7-52 was synthesized by condensing pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8-dione hydrochloride with various carboxylic acids using WSC.
[0140]
Example 7
4- (2-aminothiazol-4-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide
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IR (KBr): 1705, 1651, 1530, 1441, 1333, 1298, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.92-2.12 (2H, m), 2.52 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3. 32-3.52 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.06 (2H, s) ), 6.81 (1H, s), 7.10 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.26-7.38 (2H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.82 (4H, s).
[0141]
Example 8
2- (quinazolin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] acetamide
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IR (KBr): 3301, 2934, 1705, 1653, 1485, 1441, 1323, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.84 (2H, q, J = 6.2 Hz), 2.47 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.22 (2H, q, J = 6.2 Hz) , 3.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.03 (2H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.20-7.34 (2H, m), 7.36-7.50 (3H, m), 7.50-7.70 (2H, m), 7.84 −8.04 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.98 (1H, s).
[0142]
Example 9
4- (quinazolin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide
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IR (KBr): 3380, 2934, 1705, 1651, 1563, 1539, 1485, 1441, 1323, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.82-1.98 (2H, m), 2.06-2.24 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.52 (2H , Q, J = 6.2 Hz), 3.26 (2H, q, J = 6.2 Hz), 3.41 (4H, q, J = 7.0 Hz), 4.06 (2H, t). , J = 6.2 Hz), 4.28 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.35 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.22-7.38 (2H) , M), 7.38-7.50 (3H, m), 7.52-7.64 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 7.95 (1H, d) , J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.95 (1H s).
[0143]
Example 10
4-benzimidazol-1-yl-N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide
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IR (KBr): 2936, 1705, 1651, 1441, 1333, 1144, 747 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.88 (2H, q, J = 6.2 Hz), 2.08-2.30 (4H, m), 2.52 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3. 23 (2H, q, J = 6.2 Hz), 3.39 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.27 ( 4H, t, J = 6.2 Hz), 6.22 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.20-7.36 (4H, m), 7.38-7.50 (4H , M), 7.74-7.86 (1H, m), 7.91 (1H, s).
[0144]
Example 11
2- (9H-purin-6-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] acetamide
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IR (KBr): 3058, 2975, 1705, 1651, 1568, 1441, 1325, 1144, 920 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.75-1.95 (2H, m), 2.40-2.58 (2H, m), 3.18-3.35 (2H, m), 3.64 (2H, t, m) J = 6.6 Hz), 3.96 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.05 (2H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7 .20-7.32 (2H, m), 7.34-7.48 (3H, m), 7.67 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.99 (1H, s), 8.64 (1H, s), 11.47 (1H, br).
[0145]
Example 12
4- (1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro -2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide
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IR (KBr): 2926, 1707, 1655, 1561, 1439, 1329, 1142, 936, 855 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.80-1.98 (2H, m), 2.04-2.26 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.44-2. 62 (2H, m), 3.26 (2H, q, J = 5.8 Hz), 3.38 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.46 (2H, d, J = 6) 4.8 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.29 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.30-6.44 (1H, m), 7.22-7.38 (2H, m), 7.38-7.50 (3H, m), 8.10 (1H, s), 8.72 (1H, s), 11.49 (1H, m) brs).
[0146]
Example 13
2- (1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro -2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] acetamide
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¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.75-1.94 (2H, m), 2.50 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.23 (2H, q, J = 6.4 Hz), 36 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.02 (2H, s), 4.22 (2H, t, J = 6) 7.4 Hz), 7.20-7.34 (2H, m), 7.34-7.50 (3H, m), 7.60 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.14 (1H, s), 8.71 (1H, s), 11.47 (1H, br).
[0147]
Example 14
4- (9H-purin-6-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide
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IR (KBr): 1707, 1651, 1566, 1441, 1325, 1238, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.84-1.96 (2H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.46-2. .58 (2H, m), 3.28 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.34-3.50 (4H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.3). Hz), 4.28 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.44-6.58 (1H, m), 7.24-7.36 (2H, m), 7.38-7 .48 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.66 (1H, s).
[0148]
Example 15
4- (pyridin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide
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IR (KBr): 2932, 1705, 1651, 1576, 1441, 1333, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.78-1.96 (2H, m), 1.96-2.14 (2H, m), 2.34 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.44-2. .62 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.24 (2H, q, J = 5.8 Hz), 3.39 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.28 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.24 (1H, t, J = 6.2 Hz). 0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.24-7.38 (2H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 8.37 ( 2H, d, J = 6.2 Hz). HPLC analysis: 95% purity (retention time: 2.41 min). MS (ESI +): 529.2 (M + H).
[0149]
Example 16
N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] -4- (2-thiophen-2-ylquinazolin-4-ylsulfanyl) butylamide
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IR (KBr): 3303, 2930, 1707, 1653, 1539, 1530, 1456, 1333, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.76-1.94 (2H, m), 2.14-2.34 (2H, m), 2.36-2.58 (4H, m), 3.23 (2H, q, J = 6.2 Hz), 3.37 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.51 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.23 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 4.1 Hz). 0, 5.0 Hz), 7.23-7.36 (2H, m), 7.38-7.54 (5H, m), 7.80 (1H, dt, J = 1.4, 7. 0 Hz), 7.92 (1H, dt, J = 0.6, 8.4 Hz), 8.02 (1H, dt, J = 0.6, 7.6 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 1.4, 4.0 Hz). HPLC analysis: 95% purity (retention time: 3.89 min). MS (ESI +): 662.2 (M + H).
[0150]
Example 17
N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] -4- (7-trifluoromethylquinolin-4-ylsulfanyl) butyramide
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IR (KBr): 3306, 2932, 1707, 1651, 1441, 1329, 1287, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.78-1.98 (2H, m), 2.06-2.24 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.44-2. .62 (2H, m), 3.12-3.32 (4H, m), 3.39 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.2). Hz), 4.27 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.20-6.36 (1H, m), 7.20-7.52 (6H, m), 7.70 (1H) , Dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.8 Hz). HPLC analysis: 95% purity (retention time: 3.12 min). MS (ESI +): 647.2 (M + H).
[0151]
Example 18
4- (2-amino-9H-purin-6-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide
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¹H-NMR (CD₃OD) [delta]: 1.78-1.90 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.40- 2.52 (2H, m), 3.22 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.26-3.36 (2H, m), 3.48 (2H, t, J = 6. 6 Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7 .30-7.38 (3H, m), 7.87 (1H, s). HPLC analysis: purity 93% (retention time: 2.41 min). MS (ESI +): 585.2 (M + H).
[0152]
Example 19
4- (quinolin-8-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide
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IR (KBr): 3322, 2932, 1705, 1651, 1537, 1441, 1333, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.89-1.95 (2H, m), 2.07-2.25 (2H, m), 2.28-2.60 (4H, m), 3.13 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.24 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.38 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.27 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.25 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.24-7.38 (2H, m) , 7.39-7.62 (7H, m), 8.14 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.94 (1H, dd, J = 1.8, 8. 4 Hz). HPLC analysis: 97% purity (retention time: 2.75 min). MS (ESI +): 579.2 (M + H).
[0153]
Example 20
4-pyrazin-2-yl-N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide
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IR (KBr): 3337, 2969, 2932, 1705, 1653, 1541, 1441, 1333, 1298, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.98-2.10 (2H, m), 2.48-2.60 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.48 (2H) , Q, J = 6.0 Hz), 4.17 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.42-7.48 (3H, m), 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8. 09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.66 (1H, dd, J = 1.5, 2.4 Hz), 9.06 (1H, d, J = 1.5 Hz).
[0154]
Example 21
4- (2H-pyrazol-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide
Embedded image

IR (KBr): 1705, 1651, 1549, 1443, 1333, 1296, 1144, 733 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.96-2.10 (2H, m), 2.46-2.58 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.47 (2H) , Q, J = 5.7 Hz), 4.17 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.67 (1H, d). , J = 2.4 Hz), 7.14 (1H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 7.63 (1H, m) d, J = 2.4 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.1 Hz). HPLC analysis: 94% purity (retention time: 2.98 min). MS (ESI +): 520.2 (M + H).
[0155]
Example 22
2- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro -2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] acetamide
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IR (KBr): 1705, 1651, 1559, 1443, 1333, 733 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.78-1.90 (2H, m), 2.44-2.54 (2H, m), 3.24 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.36 (2H) , T, J = 6.9 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.97 (2H, s), 4.24 (2H, t, J = 6.3 Hz). ), 6.56 (1H, dd, J = 2.1, 3.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.7, 3.6 Hz), 7.24-7.34 (1H, dd, J = 2.7, 3.6 Hz). 2H, m), 7.39-7.46 (3H, m), 7.83 (1H, m), 8.64 (1H, s), 9.34 (1H, m). HPLC analysis: 95% purity (retention time: 2.88 min). MS (ESI +): 541.2 (M + H).
[0156]
Example 23
4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro -2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide
Embedded image

IR (KBr): 1707, 1651, 1557, 1443, 1354, 1333, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.80-1.98 (2H, m), 2.04-2.22 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.44-2 .60 (2H, m), 3.27 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.40 (4H, dt, J = 2.0, 7.0 Hz), 4.06 (2H, m) t, J = 6.2 Hz), 4.28 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.46-6.58 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 2) .2, 3.4 Hz), 7.24-7.36 (2H, m), 7.38-7.48 (3H, m), 8.61 (1H, s), 9.40-9. 62 (1H, br). HPLC analysis: 98% purity (retention time: 2.82 min). MS (ESI +): 569.2 (M + H).
[0157]
Example 24
6- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H -1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] nicotinamide
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IR (KBr): 3345, 1705, 1651, 1586, 1449, 1333, 1294, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.90-2.06 (2H, m), 2.44-2.62 (2H, m), 3.39 (4H, t, J = 6.8 Hz), 4.10 (2H) , T, J = 5.8 Hz), 4.29 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.48. (7H, m), 7.64 (2H, s), 7.81 (1H, dd, J = 1.4, 8.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 2.2, 8) .6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.8 Hz). HPLC analysis: 98% purity (retention time: 2.59 min). MS (ESI +): 603.2 (M + H).
[0158]
Example 25
6-imidazol-1-yl-N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] nicotinamide
Embedded image

IR (KBr): 1705, 1651, 1597, 1489, 1441, 1331, 1300, 1144, 729 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.98-2.10 (2H, m), 2.50-2.61 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.47 (2H) , Q, J = 5.7 Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.22 (1H, s). ), 7.29-7.50 (7H, m), 7.67 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz). , 8.40 (1H, s), 8.93 (1H, d, J = 2.4 Hz). HPLC analysis: 96% purity (retention time: 2.38 min). MS (ESI +): 521.2 (M + H).
[0159]
Example 26
4-imidazol-1-ylmethyl-N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide
Embedded image

IR (KBr): 1705, 1651, 1441, 1331, 1144, 729 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.94-2.06 (2H, m), 2.48-2.59 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.44 (2H) , Q, J = 6.0 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.16 (2H, s) ), 6.89 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.11 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.14 (1H, m), 7.18 (2H, d) , J = 8.7 Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 7.56 (1H, s), 7.81 (2H, m) d, J = 8.7 Hz). HPLC analysis: 91% purity (retention time: 2.42 min). MS (ESI +): 534.2 (M + H).
[0160]
Example 27
[2,4 '] bipyridinyl-5-carboxylic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ]⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide
Embedded image

IR (KBr): 1705, 1651, 1593, 1539, 1441, 1333, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 2.00-2.10 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.49 (2H) , T, J = 6.0 Hz), 4.17 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.28-7.50 (6H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 2.0 Hz). 4, 8.4 Hz), 8.76 (2H, d, J = 6.0 Hz), 9.17 (1H, d, J = 1.5 Hz). HPLC analysis: purity 87% (retention time: 2.42 min). MS (ESI +): 532.2 (M + H).
[0161]
Example 28
4-pyridin-3-yl-N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide
Embedded image

IR (KBr): 1705, 1651, 1539, 1441, 1331, 1300, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.98-2.10 (2H, m), 2.48-2.60 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.48 (2H) , Q, J = 6.0 Hz), 4.17 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.20 (1H, m) ), 7.30-7.49 (6H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, m), 7.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.63 (1H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 8.87 (1H, m). HPLC analysis: 97% purity (retention time: 2.50 min). MS (ESI +): 531.2 (M + H).
[0162]
Example 29
5-pyridin-4-yl-thiophen-2-carboxylic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ]⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide
Embedded image

IR (KBr): 1705, 1651, 1556, 1541, 1441, 1331, 1296, 1144, 733, 704 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.96-2.08 (2H, m), 2.49-2.61 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.38-3 .48 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.11 (1H, m), 7 .30-7.38 (2H, m), 7.40-7.52 (7H, m), 8.63 (2H, d, J = 6.0). HPLC analysis: 98% purity (retention time: 2.51 min). MS (ESI +): 537.2 (M + H).
[0163]
Example 30
4- (pyridin-4-yloxy) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide
Embedded image

IR (KBr): 1705, 1651, 1586, 1493, 1441, 1333, 1265, 1213, 1144, 733, 704 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.96-2.08 (2H, m), 2.49-2.60 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.46 (2H) , Q, J = 6.0 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.87 (2H, d) , J = 6.3 Hz), 7.08-7.17 (3H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.40-7.48 (3H, m), 7. 89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.50 (2H, d, J = 6.3 Hz). HPLC analysis: purity 96% (retention time: 2.54 min). MS (ESI +): 547.2 (M + H).
[0164]
Example 31
N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] -4- [1,2,4] triazol-4-ylbenzamide
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IR (KBr): 1705, 1651, 1522, 1443, 1331, 1300, 1144, 733, 704 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.96-2.10 (2H, m), 2.50-2.61 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.47 (2H) , Q, J = 6.0 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.30-7.36. (3H, m), 7.42-7.49 (5H, m), 8.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.52 (2H, s). HPLC analysis: 97% purity (retention time: 2.60 min). MS (ESI +): 521.2 (M + H).
[0165]
Example 32
[5- [4- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ]⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propylcarbamoyl] phenyl] pyridin-2-yl] carbamic acid tert-butyl ester
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¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.49 (9H, s), 1.76-1.92 (2H, m), 2.30-2.42 (2H, m), 3.24-4.40 (2H, m) , 3.61 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7 .16-7.26 (2H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.86-7.98 (3H , M), 8.12 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 8.54 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.96 (1H, s). HPLC analysis:
Purity 94% (retention time: 3.31 min).
[0166]
Example 33
2- (2-phenylpyrazolo [1,5-a] pyridin-3-yloxy) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8- Tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] acetamide
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IR (KBr): 2928, 1705, 1651, 1537, 1474, 1435, 1335, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.86-2.04 (2H, m), 2.42-2.58 (2H, m), 3.38 (4H, t, J = 6.8 Hz), 4.13 (2H , T, J = 6.2 Hz), 4.29 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.48 (2H, s), 6.64-6.76 (1H, m), 6 .92-7.04 (1H, m), 7.28-7.54 (10H, m), 7.99 (2H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 8.33 (1H , D, J = 7.0 Hz). HPLC analysis: purity 85% (retention time: 3.63
min). MS (ESI +): 600.2 (M + H).
[0167]
Example 34
3- (1,5-dimethyl-1H-imidazol-4-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H- 1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] acrylamide
Embedded image

IR (KBr): 2924, 1705, 1651, 1443, 1331, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.86-2.02 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.42-2.62 (2H, m), 3.37 (4H, t, J = 6. 8 Hz), 3.54 (3H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.28-6. .38 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 14.6 Hz), 7.20-7.62 (7H, m). HPLC analysis:
Purity 97% (retention time: 2.34 min). MS (ESI +): 498.2 (M + H).
[0168]
Example 35
3- (1H-indol-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] propionamide
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IR (KBr): 3393, 2930, 1705, 1651, 1441, 1335, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.66-1.82 (2H, m), 2.42-2.62 (4H, m), 3.06-3.22 (4H, m), 3.37 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.26 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.08 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.98-7.38 (6H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.61 (1H, dd, J = 0.6, 7.6 Hz) ), 7.94 (1H, br). HPLC analysis: 89% purity (retention time: 3.33 min).
MS (ESI +): 521.2 (M + H).
[0169]
Example 36
3- (5-oxo-4-phenyl-4,5-dihydro-1H- [1,2,4] triazol-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9 -Phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] propionamide
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IR (KBr): 1709, 1653, 1443, 1333, 1300, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.78-1.96 (2H, m), 2.44-2.62 (4H, m), 2.68-2.80 (2H, m), 3.25 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.29 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.32-6.46 (1H, m), 7.28-7.38 (4H, m), 7.40-7.56 (6H, m), 8.93 (1H) , Br). HPLC analysis: 99% purity (retention time: 2.78 min). MS (ESI +): 565.2 (M + H).
[0170]
Example 37
2- (1H-benzimidazol-2-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] acetamide
Embedded image

¹H-NMR (DMSO-d₆+ D₂O) [delta]: 1.60-1.78 (2H, m), 2.28-2.46 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.44-. 3.70 (2H, m), 3.74-3.90 (2H, m), 3.96-4.10 (4H, m), 7.14-7.28 (4H, m), 7. 31-7.41 (3H, m), 7.42-7.54 (2H, m). HPLC analysis: 94% purity (retention time: 2.67 min). MS (ESI +): 540.2 (M + H).
[0171]
Example 38
5-phenyl-5-pyridin-3-ylpenta-4-enoic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ]⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide trifluoroacetate
Embedded image

IR (KBr): 3376, 1705, 1653, 1443, 1335, 1120, 1179, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.80-1.96 (2H, m), 2.28-2.42 (2H, m), 2.44-2.62 (4H, m), 3.18-3.32 ( 2H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.28 (2H, t, J = 6.2). Hz), 6.38 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.45-6.60 (1H, m), 7.07-7.18 (2H, m), 7.24-7 .35 (2H, m), 7.35-7.50 (6H, m), 7.63 (1H, dd, J = 5.4, 8.0 Hz), 8.05 (1H, d, J) = 8.0 Hz), 8.60 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.73 (1H, s). HPLC analysis: 91% purity (retention time: 2.78 min). MS (ESI +): 585.3 (M + H).
[0172]
Example 39
1- (5-methyl- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl) piperidine-4-carboxylic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9- Phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide ditrifluoroacetate
Embedded image

IR (KBr): 3478, 2934, 1705, 1651, 1593, 1443, 1333, 1198, 1182, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.82-2.14 (6H, m), 2.46-2.64 (3H, m), 2.62 (3H, s), 3.18-3.48 (6H, m) , 4.07 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.29 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.58-4.74 (2H, m), 6.27 ( 1H, s), 6.58-6.70 (1H, m), 7.28-7.38 (2H, m), 7.38-7.50 (3H, m), 8.46 (1H, m) s). HPLC analysis: 100% purity (retention time: 2.49 min). MS (ESI +): 593.3 (M + H).
[0173]
Example 40
5-amino-1-pyridin-2-yl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H- 1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] amide trifluoroacetate
Embedded image

IR (KBr): 3436, 1705, 1651, 1553, 1449, 1333, 1294, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.90-2.08 (2H, m), 2.42-2.64 (2H, m), 3.39 (4H, t, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H) , T, J = 6.2 Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.62-6.76 (1H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.28-7.40 (2H, m), 7.40-7.52 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.76-7 .94 (2H, m), 8.34-8.40 (1H, m). HPLC analysis: 97% purity (retention time: 3.30 min). MS (ESI +): 536.2 (M + H).
[0174]
Example 41
4- [3- (4-methoxy-phenyl) -5-oxo-4,5-dihydropyrazol-1-ylmethyl] -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1 , 3,4,8-Tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide
Embedded image

IR (KBr): 1705, 1651, 1441, 1335, 1300, 1256, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.92-2.10 (2H, m), 2.42-2.62 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.34-3 0.52 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.94 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00-7.14 (1H, m), 7.22- 7.38 (2H, m), 7.38-7.50 (5H, m), 7.59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8. 4 Hz). HPLC analysis: 97% purity (retention time: 3.25 min). MS (ESI +): 656.3 (M + H).
[0175]
Example 42
2- (5-benzyl-1-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyridazin-3-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6 , 8-Tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] acetamide
Embedded image

IR (KBr): 3308, 2940, 1707, 1655, 1441, 1333, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.66-1.86 (2H, m), 2.40-2.56 (2H, m), 3.20 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.36 (2H) , T, J = 7.0 Hz), 3.75 (3H, s), 3.82 (2H, s), 7.86 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.22 (2H) , T, J = 6.2 Hz), 5.33 (2H, s), 7.20-7.34 (4H, m), 7.36-7.54 (6H, m), 7.83 ( 1H, s). HPLC analysis: 90% purity (retention time: 3.48 min). MS (ESI +): 662.2 (M + H).
[0176]
Example 43
2- (6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] acetamide
Embedded image

IR (KBr): 1705, 1651, 1507, 1412, 1343, 1235 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₆) [Delta]: 1.74-1.92 (2H, m), 2.40-2.58 (2H, m), 3.22 (2H, q, J = 6.2 Hz), 3.63 (2H) , T, J = 6.8 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.02 (6H, s), 4.06 (2H, s), 4.23 (2H) , T, J = 6.2 Hz), 7.18 (1H, s), 7.22-7.34 (3H, m), 7.34-7.48 (3H, m), 7.56- 7.68 (1H, m), 8.84 (1H, s). HPLC analysis: purity 96% (retention time: 2.81 min). MS (ESI +): 612.2 (M + H).
[0177]
Example 44
4- (6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide
Embedded image

IR (KBr): 3387, 2967, 1705, 1651, 1505, 1441, 1341, 1233, 1158 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₆) [Delta]: 1.80-1.98 (2H, m), 2.04-2.24 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.44-2. .60 (2H, m), 3.26 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.41 (4H, q, J = 7.0 Hz), 4.03 (3H, s), 4 .04 (3H, s), 4.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.28 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.32-6.44 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.22-7.36 (3H, m), 7.38-7.48 (3H, m), 8.82 (1H, s). HPLC analysis: 96% purity (retention time: 2.85 min). MS (ESI +): 640.2 (M + H).
[0178]
Example 45
4-pyridin-4-yl-N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide
Embedded image

IR (KBr): 1705, 1651, 1441, 1333, 1300, 1144, 768 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₆) [Delta]: 1.96-2.12 (2H, m), 2.46-2.62 (2H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.48 (2H) , Q, J = 5.8 Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.20 (1H, m) ), 7.26-7.40 (2H, m), 740-7.58 (5H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.69 (2H, d, J = 5.4 Hz). HPLC analysis: purity 92% (retention time: 2.49 min). MS (ESI +): 531.2 (M + H).
[0179]
Example 46
4- (5-oxo-4,5-dihydro- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1 , 3,4,8-Tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide
Embedded image

¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.74-1.94 (2H, m), 2.26-2.46 (2H, m), 3.20-3.50 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.4 z), 3.92 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.18-7.28 (2H, 2H, t) m), 7.28-7.40 (3H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8. 67 (1H, t, J = 5.4 Hz). HPLC analysis (Agilent 1100 system): 97% purity (retention time: 2.39 min). MS (ESI +): 538.2 (M + H).
[0180]
Example 47
4-imidazol-1-yl-N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide
Embedded image

IR (KBr): 1705, 1651, 1512, 1444, 1333, 1302, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.95-2.12 (2H, m), 2.46-2.64 (2H, m), 3.34-3.54 (4H, m), 4.17 (2H, t, J = 6.0 z), 4.33 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 7.29-7.39 (3H, m), 7.40-7.50 (5H, m), 7.91 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz). HPLC analysis: 98% purity (retention time: 2.39 min). MS (ESI +): 520.2 (M + H).
[0181]
Example 48
4- (3H-imidazol-4-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide
Embedded image

¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.88-2.07 (2H, m), 2.35-2.52 (2H, m), 3.37-3.51 (4H, m), 4.02-4.20 ( 4H, m), 7.22-7.39 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.73-7.88 (4H, m). HPLC analysis (Agilent 1100 system): 96% purity (retention time: 1.81 min). MS (ESI +): 520.2 (M + l).
[0182]
Example 49
[5- [3- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ]⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propylcarbamoyl] phenyl] pyridin-2-yl] carbamic acid tert-butyl ester
Embedded image

HPLC analysis: 96% purity (retention time: 3.32 min). MS (ESI +): 646.3 (M + H).
[0183]
Example 50
Phenyl- [5- [4- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ)⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propylcarbamoyl] phenyl] pyridin-2-yl] carbamic acid tert-butyl ester
Embedded image

IR (KBr): 1703, 1645, 1505, 1441, 1331, 1298, 1146, 910, 841, 733, 702 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.47 (9H, s), 1.94-2.12 (2H, m), 2.44-2.62 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.) 8 Hz), 3.40-3.54 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7 .10-7.50 (11H, m), 7.54-7.68 (3H, m), 7.84-7.96 (3H, m), 8.59 (1H, d, J = 1. 8 Hz). HPLC analysis: 95% purity (retention time: 4.01 min). MS (APCI +): 722.4 (M + H).
[0184]
Example 51
4- (6-phenylacetylaminopyridin-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide
Embedded image

IR (KBr): 1709, 1651, 1474, 1337, 1302, 1161, 1146 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.92-2.12 (2H, m), 2.42-2.60 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.40-3 .53 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7 .19 (1H, m), 7.28-7.49 (10H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz). 7.84-7.96 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1. 8 Hz). HPLC analysis: 97% purity (retention time: 3.37 min). MS (APCI +): 664.4 (M + H).
[0185]
Example 52
Cyclohexyl- [5- [4- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ)⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propylcarbamoyl] phenyl] pyridin-2-yl] carbamic acid tert-butyl ester
Embedded image

IR (KBr): 2934, 1703, 1651, 1476, 1441, 1329, 1294, 1146 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.88-2.12 (10H, m), 1.43 (9H, s), 2.44-2.62 (2H, m), 3.33-3.55 (6H, m) , 4.04-4.22 (3H, m), 4.32 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.15 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8). 7.8 Hz), 7.29-7.40 (2 h, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.2 Hz). HPLC analysis: 96% purity (retention time: 4.27 min). MS (APCI +): 728.4 (M + H).
[0186]
Example 53
[5- [4- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ)⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propylcarbamoyl] phenyl] pyridin-2-yl] carbamic acid tert-butyl ester
Embedded image

The compound was synthesized according to the method described in Example 6.¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.55 (9H, s), 2.00 (2H, m), 2.55 (2H, m), 3.38-3.55 (4H, m), 4.12 ( 2H, t, J = 6.0 Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.53 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88-8.07 (4H, m), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz). IR (KBr): 1715, 1667, 1537, 1505, 1331, 1157 cm^-1.
[0187]
Example 54
[5- [4- [3- (6,8-Dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 8H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl Carbamoyl] phenyl] pyridin-2-yl] carbamic acid tert-butyl ester
Embedded image

The compound was synthesized according to the method described in Example 6. HPLC analysis: 80% purity (retention time: 3.48 min). MS (ESI +): 614.3 (M + H).
[0188]
Example 55
[5- [3- [3- (6,8-Dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 8H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl Carbamoyl] phenyl] pyridin-2-yl] carbamic acid tert-butyl ester
Embedded image

The compound was synthesized according to the method described in Example 6.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.55 (9H, s), 1.96-2.08 (2H, m), 2.21-2.33 (2H, m), 2.98 (2H, t, J = 6. 6 Hz), 3.42-3.50 (2H, m), 4.10-4.20 (4H, m), 7.36-7.50 (5H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.80-7.99 (3H, m), 8.11 (1H, m), 8.49 (1H, d, J = 2.1 Hz).
[0189]
Example 56
[5- [4- [3- (6,8-dioxo-3,4-dihydro-2H, 8H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propylcarbamoyl] phenyl] Pyridin-2-yl] carbamic acid tert-butyl ester
Embedded image

The compound was synthesized according to the method described in Example 6.¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.49 (9H, s), 1.72-1.86 (2H, m), 2.06-2.20 (2H, m), 3.10 (2H, d, J = 6). 0 Hz), 3.22-3.38 (2H, m), 3.76-3.92 (4H, m), 5.65 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8). 7.7 Hz), 7.86-8.04 (3H, m), 8.13 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 8.52 (1H, t, J = 6.5). 3 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.96 (1H, s). HPLC analysis: 94% purity (retention time: 3.03 min). MS (ESI +): 538.3 (M + H).
[0190]
Example 57
4- (6-aminopyridin-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide hydrochloride
Embedded image

[5- [4- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ) obtained in Example 32.⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propylcarbamoyl] phenyl] pyridin-2-yl] carbamic acid tert-butyl ester (50 mg, 77 mmol) in methanol (0. 5N), 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (1.0 mL) was added under stirring at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 18 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried to give the title compound (38 mg, 80%) as a yellow powder.¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.72-1.94 (2H, m), 2.28-2.46 (2H, m), 3.20-3.50 (2H, m), 3.54-3.37 ( 2H, m), 3.85-3.98 (2H, m), 4.04 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.14-7.28 (2H, m), 7.28-7.40 (3H, m), 7.77 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.28-8.42 (2H, m), 8.52-8.64 (1H, m). HPLC analysis (Agilent 1100 system): 100% purity (retention time: 1.41 min). MS (ESI +): 546.0 (M + H).
[0191]
Example 58
4- (6-aminopyridin-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide hydrochloride
Embedded image

This compound was synthesized according to the method described in Example 57 using the compound obtained in Example 53.¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1.81 (2H, m), 2.41 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3. 80-4.00 (4H, m), 6.24 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (2H, brs), 8.30-8.41 (2H, m), 8.60 (1H, t, J = 5. 8 Hz). IR (KBr): 3092 (br), 1709, 1667, 1624, 1609, 1329, 1146 cm^-1.
[0192]
Example 59
4- (6-aminopyridin-3-yl) -N- [3- (6,8-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 8H-pyrimido [6,1-b] [1, 3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide
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This compound was synthesized according to the method shown in Example 57 using the compound obtained in Example 54. IR (KBr): 1690, 1634, 1545, 1491, 1449, 1292 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.95-2.07 (2H, m), 2.12-2.33 (2H, m), 2.98 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.46 (2H) , Q, J = 6.3 Hz), 4.08-4.20 (4H, m), 4.53 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7 .22-7.30 (2H, m), 7.34-7.58 (6H, m), 7.69 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.91 (2H, m) d, J = 8.7 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz). HPLC analysis: 99% purity (retention time: 2.79 min). MS (ESI +): 514.2 (M + H).
[0193]
Example 60
4- (6-aminopyridin-3-yl) -N- [3- (6,8-dioxo-3,4-dihydro-2H, 8H-pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine- 7-yl) propyl] benzamide
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This compound was synthesized according to the method shown in Example 57 using the compound obtained in Example 56.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.70-1.84 (2H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 3.10 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.20-3 .40 (2H, m), 3.79-3.90 (4H, m), 5.65 (1H, s), 6.17 (2H.s), 6.53 (1H, d, J = 8) .4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.86 (2H, d, J) = 8.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.40-8.48 (1H, m). HPLC analysis: 99% purity (retention time: 2.27 min). MS (ESI +): 438.2 (M + H).
[0194]
Example 61
3- (6-aminopyridin-3-yl) -N- [3- (6,8-dioxo-9-phenyl-3,4-dihydro-2H, 8H-pyrimido [6,1-b] [1, 3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide trifluoroacetate
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The compound obtained in Example 55 was stirred in trifluoroacetic acid at room temperature for 1 hour and concentrated to obtain the title compound (210 mg, 86%).¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.96-2.10 (2H, m), 2.24-2.34 (2H, m), 2.98 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.40-3 .55 (2H, m), 4.08-4.25 (4H, m), 6.70 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.20-7.28 (2H, m), 7.34-7.55 (5H,
m), 7.84-8.00 (6H, m).
[0195]
Example 62
3- (6-aminopyridin-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide
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This compound was synthesized according to the method shown in Example 57 using the compound obtained in Example 49. Colorless powder (81%). IR (KBr): 3347, 1705, 1651, 1441, 1331, 1144, 735 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.96-2.10 (2H, m), 2.46-2.60 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.47 (2H) , Q, J = 6.6 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.57 (2H, m) ), 6.55 (1H, dd, J = 0.9, 8.4 Hz), 7.21 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.29-7.36 (2H, m) , 7.38-7.50 (4H, m), 7.59-7.76 (3H, m), 8.01 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz). ). HPLC analysis (Agilent 1100 system): 98% purity (retention time: 1.96 min). MS (ESI +): 546.3 (M + H).
[0196]
Example 63
4- (6-phenylaminopyridin-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide
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This compound was synthesized according to the method shown in Example 57 using the compound obtained in Example 50. IR (KBr): 1705, 1651, 1593, 1487, 1441, 1329, 1292, 1144, 733 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) [Delta]: 1.96-2.10 (2H, m), 2.46-2.59 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.47 (2H) , Q, J = 6.0 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.71 (1H, s). ), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04-7.19 (2H, m), 7.28-7.40 (6H, m), 7.40-7. 50 (3H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.89 (2H, d) , J = 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz). HPLC analysis: 98% purity (retention time: 3.00 min). MS (APCI +): 622.3 (M + H).
[0197]
Example 64
4- (6-cyclohexylaminopyridin-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide
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This compound was synthesized according to the method described in Example 57 using the compound obtained in Example 52. IR (KBr): 2930, 1705, 1651, 1603, 1539, 1495, 1443, 1333, 1292, 1144 cm^-1.¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.16-1.33 (3H, m), 1.34-1.50 (2H, m), 1.60-1.86 (3H, m), 1.96-2.12 ( 4H, m), 2.16-2.57 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.47 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.58 (1H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.67 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 7.28-7 .36 (2H, m), 7.39-7.48 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 8. 1 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz). HPLC analysis: 97% purity (retention time: 3.07 min). MS (APCI +): 628.3 (M + H).
[0198]
Example 65
4- [6- (phenylacetylamino) pyridin-3-yl] -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶-Pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide
Embedded image

This compound was synthesized by the same method as that of the compound of Example 51.¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ: 1.99 (2H, m), 2.54 (2H, m), 3.35-3.52 (4H, m), 3.77 (2H, s), 4.10 ( 2H, t, J = 6.0 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.52 (1H, s), 7.25-7.41 (5H, m), 7. 61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.90-8.00 (3H, m), 8.38-8.43 (2H, m), 10.00 (1H, brs).
[0199]
Formulation Example 1
A JNK inhibitor (eg, chronic or acute heart failure, cardiac hypertrophy, prognosis of myocardial infarction, myocarditis, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, Inflammatory bowel disease, asthma, ischemia / reperfusion injury, organ failure, stroke, cerebrovascular disorder, etc.) can be produced, for example, by the following formulation.
1. Capsule

After mixing (1), (2) and 1/2 of (3) and (4), granulate. The remaining (4) is added thereto, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule.
2. Capsule

After mixing (1), (2) and 1/2 of (3) and (4), granulate. The remaining (4) is added thereto, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule.
3. Capsule

After mixing (1), (2) and 1/2 of (3) and (4), granulate. The remaining (4) is added thereto, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule.
4. tablet

After mixing 2/3 of (1), (2), (3) and (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.
5. tablet

After mixing 2/3 of (1), (2), (3) and (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.
6. tablet

After mixing 2/3 of (1), (2), (3) and (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.
[0200]
Formulation Example 2
After dissolving 50 mg of the compound obtained in Example 57 in 50 ml of distilled water for injection in Japan, add distilled water for injection to make 100 ml. The solution is filtered under sterile conditions, then 1 ml each of this solution is taken, filled into injection vials under sterile conditions, lyophilized and sealed.
[0201]
Experimental example 1
The genetic manipulation method described in the following Reference Examples was in accordance with the method described in a companion book (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) or the protocol described in the protocol attached to the reagent. .
(1) Cloning of human JNK1 gene and preparation of recombinant baculovirus
The cloning of the human JNK1 gene was performed using kidney cDNA (TOYOBO, QUICK-Clone cDNA) as a template, and using the method of Derijard, B. et al. Et al. (Cell, 76, 1025-1037 (1994)), a primer set prepared with reference to the nucleotide sequence of the JNK1 gene.
JNK1-U:
5^'-ACAACTCGAGATATACATAGGCTCATCATCATCATCATCATCATAGCAGAAGCAAGCGTGGACAAC-3^'(SEQ ID NO: 1)
JNK1-L:
5^'-TCCCGGGGTACCTCACTGCTGCCACCTGTGCTAA -3^'
(SEQ ID NO: 2)
Was performed by the PCR method.
The PCR reaction was performed by the Hot Start method using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). As a lower layer mixed solution, 2 μl of 10 × LA PCR Buffer, 3 μl of 2.5 mM dNTP solution, 2.5 μl of each 12.5 μM primer solution, 2.5 μl of 25 mM MgCl 2₂2 μl of the solution and 8 μl of sterile distilled water were mixed. As an upper layer mixture, 1 μl of human kidney cDNA (1 ng / ml) as a template, 3 μl of 10 × LA PCR Buffer, 5 μl of 2.5 mM dNTP solution, 25 mM MgCl 2₂3 μl of the solution, 0.5 μl of TaKaRa LA Taq DNA polymerase (Takara Shuzo), and 17.5 μl of sterilized distilled water were mixed.
One AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) was added to the prepared lower layer mixture, treated at 70 ° C. for 5 minutes and on ice for 5 minutes, and the upper layer mixture was added to prepare a PCR reaction solution. The tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (PerkinElmer) and treated at 95 ° C. for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 2 minutes was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes. The obtained PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 1.2 kb DNA fragment containing the JNK1 gene was recovered from the gel, digested with the restriction enzymes KpnI and XhoI, and treated with plasmid pFASTBAC1 (GIBCO BRL). Plasmid pFBJNK1 inserted into a 0.8 kb XhoI-KpnI fragment was prepared. A recombinant baculovirus virus stock BAC-HJNK1 was prepared using the plasmid pFBJNK1 and BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (GIBCO BRL).
[0202]
(2) Cloning of human MKK7 gene and preparation of recombinant baculovirus
Cloning of the human MKK7 gene was carried out by using pancreatic cDNA (TOYOBO, QUICK-Clone cDNA) as a template and Foltz, I. et al. N. Et al. (J. Biol. Chem., 273 (15), 9344-9351 (1998)), a primer set prepared with reference to the base sequence of the MKK7 gene.
MKK7-U:
5^'-ACCAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATGCCGGCGTCCTCCCTGGAACAG-3^'(SEQ ID NO: 3)
MKK7-L:
5^'ACCCTCTTAGACAAGCAGCTACCTGAAGAAGG-3^'
(SEQ ID NO: 4)
Was performed by the PCR method.
The PCR reaction was performed by the Hot Start method using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). As a lower layer mixed solution, 2 μl of 10 × LA PCR Buffer, 3 μl of 2.5 mM dNTP solution, 2.5 μl of each 12.5 μM primer solution, 2.5 μl of 25 mM MgCl 2₂2 μl of the solution and 8 μl of sterile distilled water were mixed. As the upper layer mixture, 1 μl of human pancreatic cDNA (1 ng / ml) as a template, 3 μl of 10 × LA PCR Buffer, 5 μl of 2.5 mM dNTP solution, 25 μm of MgCl 2₂3 μl of the solution, 0.5 μl of TaKaRa LA Taq DNA polymerase (Takara Shuzo), and 17.5 μl of sterilized distilled water were mixed. One AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) was added to the prepared lower layer mixture, treated at 70 ° C. for 5 minutes and on ice for 5 minutes, and the upper layer mixture was added to prepare a PCR reaction solution. The tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (PerkinElmer) and treated at 95 ° C. for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 2 minutes was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes. The obtained PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 1.3 kb DNA fragment containing the MKK7 gene was recovered from the gel, and inserted into pT7Blue-T vector (Novagen) to obtain a plasmid pHMKK7. .
Wang, Y .; And others (J. Biol. Chem., 273 (10), 5423-5426, 1998) to produce a constitutively active form of MKK7 (271st Ser is Asp, 275th Thr is Asp). Primer set
CAM7-U:
5^'GGCCGCCTGGTGGACGACAAGCCAAGGACCGGAGGCCGCGCTG-3^'
(SEQ ID NO: 5)
CAM7-L:
5^'-CAGCCGGCGCTCCGGTCCTTGGCTTTGTCGTCCCACCAGGCGGCC -3^'
(SEQ ID NO: 6)
Was used to introduce a mutation using the QuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit (Stratagene) to obtain pcaMKK7.
The 4.8 kb EcoRI-XbaI fragment of plasmid pFASTBAC1 (GIBCO BRL) was ligated to the 1.3 kb EcoRI-XbaI fragment of plasmid pcaMKK7 to prepare plasmid pFBcaMKK7.
Using the plasmid pFBcaMKK7 and BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (GIBCO BRL), a virus stock BAC-caMKK7 of the recombinant baculovirus was prepared.
[0203]
(3) Cloning of human cJUN gene
The cloning of the human cJUN gene was carried out by using a skeletal muscle cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) as a template, using Hattori, K .; Et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85 (23), 9148-9152 (1988)), a primer set prepared with reference to the nucleotide sequence of the cJUN gene.
cJUN-U:
5^'-AAAAGAATTCATGACTGCAAAAGATGGAAACGACC-3^'
(SEQ ID NO: 7)
cJUN-L:
5^'-AAAAGCGGCCGCTCACAGGCGCTCCAGCTCGGGCGACGC-3^'
(SEQ ID NO: 8)
The gene encoding the N-terminal 79 amino acids of cJUN was amplified by the PCR method using PCR. The PCR reaction was performed by the Hot Start method using AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo). As a lower layer mixed solution, 2 μl of 10 × Pyrobest PCR Buffer, 3 μl of 2.5 mM dNTP solution, 2.5 μl of each 12.5 μM primer solution, and 10 μl of sterilized distilled water were mixed. As the upper layer mixture, 1 μl of human skeletal muscle cDNA (1 ng / ml) was used as a template, 3 μl of 10 × Pyrobest PCR Buffer, 2 μl of 2.5 mM dNTP solution, 0.5 μl of TaKaRa Pyrobest DNA po1ymerase (Takara Shuzo), 24.5 μl of sterile distilled water was mixed. One AmpliWax PCR Gem 100 (Takara Shuzo) was added to the prepared lower layer mixture, treated at 70 ° C. for 5 minutes and on ice for 5 minutes, and the upper layer mixture was added to prepare a PCR reaction solution. The tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (PerkinElmer) and treated at 95 ° C. for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 30 seconds was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes. The resulting PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 240 bp DNA fragment containing the cJUN gene was recovered from the gel. A plasmid pGEJUN inserted into the 4.9 kb EcoRI-NotI fragment was prepared.
[0204]
(4) Preparation of activated JNK1
1 x 10 Sf-21 cells⁶The cells were seeded on a 100 ml Sf-900 II SFM medium (GIBCOBRL) containing 10% fetal calf serum at a cell / ml and cultured at 27 ° C. for 24 hours. After adding 0.2 ml of each of the virus stocks BAC-HJNK1 and BAC-caMKK7 of the recombinant baculovirus, the cells were further cultured for 60 hours. After the cells were separated from the culture solution by centrifugation (3000 rpm, 10 min), the cells were washed twice with PBS. The cells were suspended in 10 ml Lysis buffer (25 mM HEPES (pH 7.5), 1% Triton X, 130 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 25 mM β-glycerophosphophosphate, 20 μM leuptin, 1 mM APM Sod. The cells were crushed by performing the treatment four times at 20000 rpm (POLYTRON) for 30 seconds. Activated JNK1 was purified from the supernatant obtained by centrifugation (40000 rpm, 45 minutes) using Anti-FLAG M2 Affinity Gel (Sigma).
[0205]
(5) Preparation of recombinant cJUN
The plasmid pGEJUN was transformed into Escherichia coli JM109 (Toyobo) to obtain an ampicillin-resistant strain pGEJUN / JM109. The pGEJUN / JM109 strain was cultured overnight at 200 rpm and 37 ° C. in 150 ml of LB medium (10 g / l tryptone, 5 g / l yeast extract, 10 g / l sodium chloride) containing 50 μg / ml ampicillin. 15 ml of the culture solution was added to 150 ml of fresh LB medium, cultured at 200 rpm for 2 hours at 37 ° C, and further cultured for 6 hours with 1 mM IPTG (Wako Pure Chemical Industries). The culture was centrifuged at 8000 rpm for 10 minutes to collect the cells, washed with PBS, and frozen at -80 ° C. After suspending in 20 ml of Lysis buffer (B-PER bacterial protein extraction reagent (Pierce), Protease inhibitor Complete (Boehringer)), it was shaken at room temperature for 10 minutes. Centrifugation (14000 rpm, 15 minutes, 4 ° C.) was performed, and the GST-cJUN fusion protein was purified from the supernatant using Redipack GST Purification Module (Amersham Pharmacia).
[0206]
(6) Measurement of JNK inhibitory activity
2.5 μl of a test compound dissolved in DMSO was added to a 37.5 μl reaction solution (25 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM magnesium acetate) containing 50 ng of active JNK1 and 1 μg of cJUN, and then added at 30 ° C. Incubated for minutes. ATP solution (2.5 μM ATP, 0.01 μCi [γ-³²(P] ATP) was added to start the reaction. After reacting at 30 ° C. for 60 minutes, the reaction was stopped by adding 50 μl of a 20% TCA solution. After leaving the reaction solution at 0 ° C. for 20 minutes, the acid-insoluble fraction was transferred to a GF / C filter (Packard Japan) using a cell harvester (Packard Japan), and washed with 250 mM phosphoric acid. After drying at 45 ° C. for 60 minutes, 40 μl of Microscint 0 (Packard Japan) was added, and the radioactivity was measured by TopCount (Packard Japan).³²The concentration of the test compound required to inhibit the incorporation of P into the acid-insoluble fraction by 50% (IC₅₀Value) was calculated with PRISM 2.01 (Graph Pad Software).
[0207]
Experimental example 2
Measurement of TNFα production inhibitory activity
THP-1 cells cultured in RPMI1640 medium (GIBCO BRL) containing 1% inactivated fetal bovine serum and 10 mM HEPES (pH 7.5) were placed in a 96-well plate at 1 × 10 6⁵After seeding cells / well, 1 μl of a test compound dissolved in DMSO was added.
After culturing at 37 ° C. for 1 hour in a carbon dioxide gas incubator, LPS (Wako Pure Chemical Industries) was added to a final concentration of 5 μg / ml. After culturing at 37 ° C. for 4 hours in a carbon dioxide gas incubator, a supernatant was obtained by centrifugation. The TNFα concentration in the supernatant was measured using an ELISA kit (Diacron). The concentration of the test compound required to inhibit TNFα production by 50% (IC₅₀Value) was calculated with PRISM 2.01 (Graph Pad Software).
[0208]
Experimental example 3
TNFα measurement after LPS administration (rat)
(1) Oral administration:
9-10 week old male Jcl: Wistar rats were used. LPS (SIGMA, Derived from E. coli) (dissolved in physiological saline) was intraperitoneally administered at 5 mg / kg. Compounds were suspended in 0.5% methylcellulose and performed 60 minutes before LPS administration. The control group similarly received only 0.5% methylcellulose. Ninety minutes after LPS administration, blood was collected from the abdominal aorta using a syringe containing aprotinin / EDTA under pentobarbital (50 mg / kg, intraperitoneal administration) anesthesia, and plasma was obtained by centrifugation at 3000 rpm and 4 ° C. for 10 minutes. . TNFα in plasma was measured using ELISA Kit (GENZYME).
(2) Intravenous administration:
9-10 week old male Jcl: Wistar rats were used. LPS (SIGMA, Derived from E. coli) (dissolved in physiological saline) was intraperitoneally administered at 5 mg / kg. Compounds were dissolved in DMAA / PEG400 (1: 1) and performed 10 minutes before LPS administration. The control group similarly received only DMAA / PEG400 (1: 1). Ninety minutes after LPS administration, blood was collected from the abdominal aorta with a syringe containing aprotinin / EDTA under pentobarbital (50 mg / kg, intraperitoneal administration) anesthesia, and plasma was obtained by centrifugation at 3000 rpm and 4 ° C. for 10 minutes. . TNFα in plasma was measured using ELISA Kit (GENZYME).
[0209]
Experimental example 4
Measurement of cardiac phosphorylated c-Jun after LPS administration (rat)
9-10 week old male Jcl: Wistar rats were used. LPS (SIGMA, Derived from E. coli) (dissolved in physiological saline) was intraperitoneally administered at 5 mg / kg. The compound was orally or intravenously administered by the method described in (1-1) or (1-2). Ninety minutes after LPS administration, the heart was excised, the heart beat was stopped in ice-cooled TBS buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.4, 150 mM NaCl), and the left ventricle was collected. The left ventricle was filled with 5.0 ml of ice-cold Lysis buffer (20 mM Tris-HCl pH 7.4, 1% NP40, 0.1% SDS, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA 0.1 mg / ml PMSF, 0.3 TIU aprotinin, 1 mM After homogenization in sodium orthovanadate and centrifugation at 12000 rpm (15800 g) at 4 ° C. for 30 minutes, a supernatant was collected and used as a tissue extract.
The amount of protein was measured using the Bradford method (BIORAD: Protein assay). To a tissue extract containing 10 mg of protein, 8 μg of anti-c-Jun rabbit polyclonal antibody (H79: SANTA CRUZ) and 20 μl of Protein A-Agarose (SANTA CRUZ) were added, followed by stirring at 4 ° C. overnight. After centrifugation at 2500 rpm for 5 minutes at 4 ° C. and removal of the supernatant, the plate was washed three times with TBS buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.1 mg / ml PMSF, 0.3 TIU aprotinin, 1 mM sodium orthovanadate). Was dissolved in 60 μl of Laemmli sample buffer (BIORAD). 10 μl of sample was loaded on a 10% separation gel (BIORAD) and electrophoresed at 150 V for 60 minutes. The protein on the gel was transferred to a methanol-treated PVDF membrane (BIORAD) at 100 V for 1 hour using a wet blotting method. After washing the membrane with TBS-T (0.05% Tween 20), the membrane was blocked with 5% skim milk / TBS-T (blocking buffer) for 1 hour at room temperature. Thereafter, the mixture was reacted with an anti-phosphorylated c-Jun (ser63) mouse monoclonal antibody (KM-1: SANTA CRUZ; diluted 1: 250 with a blocking buffer) at room temperature for 1.5 hours. After washing the membrane with TBS-T (twice for 5 minutes), the membrane was reacted with an HRP-labeled anti-mouse IgG secondary antibody (Amersham) diluted 2000-fold with a blocking buffer for 1 hour at room temperature, and then reacted with TBS-T ( (3 times for 5 minutes) and washed with TBS. The membrane was reacted with 2 ml of an ECL reaction solution (ECL Plus: Amersham) for 5 minutes, exposed to an X-ray film for 1 minute, immersed in a developing solution for 90 seconds, washed with water, and immersed in a fixing solution to fix the film. Developed. The developed X-ray film was taken in by Deskscan II and automatically corrected, and then automatically corrected by Photoshop to invert the color tone. The density of the band seen at the target molecular weight was quantified using a Photoshop histogram.
[0210]
Experimental result
Table 1 shows the inhibitory effects of human JNK1, p38α and ERK1.
[Table 1]

This indicates that the compound (I) of the present invention or a salt thereof has excellent JNK-specific inhibitory activity.
[0211]
【The invention's effect】
The compound (I) or a salt thereof of the present invention has an excellent JNK-specific inhibitory activity and an excellent oral absorbability, and is therefore advantageous as a safe and effective medicament for the prevention and treatment of JNK-related conditions or diseases. Used for
[0212]
[Sequence list]

Claims (24)

Translated fromJapanese

式（Ｉ）

〔式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立して置換されていてもよいＣ_２−４アルキレンを示し、Ｘ^３は結合手、置換されていてもよいＣ_１−５アルキレンまたは置換されていてもよいＣ_２−４アルケニレンを示し、Ｙは結合手または置換されていてもよい二価の環状基を示し、Ｑは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^１−（Ｒ^１は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、Ｌは結合手または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２−（Ｒ^２は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、炭素原子はＹと、窒素原子はＸ^２と結合する。）を示し、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、ｎは０、１または２を示す。〕で表される化合物若しくはその塩又はそのプロドラッグを含有することを特徴とするＪＮＫ阻害剤。Formula (I)

[Wherein, R represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and X¹ and X² each independently represent an optionally substituted C_{2 4} represents an alkylene, X³ is a bond, optionally substituted C_1-5 represents an alkylene or optionally C_2-4 alkenylene which may be substituted, Y may be a bond or a substituted divalent Q represents a bond, —O—, —S— or —NR¹ — (R¹ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted), and L represents a bond Or —C (＝ O) —NR² — (R² represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted, a carbon atom bonds to Y, and a nitrogen atom bonds to X² ), and a ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring; 1 or 2. ] Or a salt thereof or a prodrug thereof.式（Ｉ）

〔式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立して置換されていてもよいＣ_２−４アルキレンを示し、Ｘ^３は結合手、置換されていてもよいＣ_１−５アルキレンまたは置換されていてもよいＣ_２−４アルケニレンを示し、Ｙは結合手または置換されていてもよい二価の環状基を示し、Ｑは結合手、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^１−（Ｒ^１は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示す。）を示し、Ｌは結合手または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２−（Ｒ^２は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、炭素原子はＹと、窒素原子はＸ^２と結合する。）を示し、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、ｎは０、１または２を示す。ただし、環Ａはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、５−チア−１，８ｂ−ジアザアセナフチレンでない。〕で表される化合物またはその塩。Formula (I)

[Wherein, R represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and X¹ and X² each independently represent an optionally substituted C_{2 4} represents an alkylene, X³ is a bond, optionally substituted C_1-5 represents an alkylene or optionally C_2-4 alkenylene which may be substituted, Y may be a bond or a substituted divalent Q represents a bond, —O—, —S— or —NR¹ — (R¹ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted), and L represents a bond Or —C (＝ O) —NR² — (R² represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted, a carbon atom bonds to Y, and a nitrogen atom bonds to X² ), and a ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring; 1 or 2. However, ring A is not imidazo [1,2-a] pyridine, imidazo [1,2-c] pyrimidine, or 5-thia-1,8b-diazaacenaphthylene. Or a salt thereof.請求項２記載の化合物のプロドラッグ。A prodrug of the compound of claim 2.環Ａが置換されていてもよい１ないし３環性の含窒素複素環である請求項２記載の化合物。3. The compound according to claim 2, wherein Ring A is an optionally substituted monocyclic to tricyclic nitrogen-containing heterocyclic ring.環Ａが置換されていてもよい縮合ピリジンまたは置換されていてもよい縮合ピリミジンである請求項２記載の化合物。The compound according to claim 2, wherein ring A is a condensed pyridine which may be substituted or a condensed pyrimidine which may be substituted.環Ａが式

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される三環性縮合含窒素複素環である請求項２記載の化合物。Ring A has the formula

[The symbols in the formula are as defined above. 3. The compound according to claim 2, which is a tricyclic fused nitrogen-containing heterocyclic ring represented by the formula:環Ｂおよび環Ｃがそれぞれ独立して、それぞれ置換されていてもよく部分的に飽和していてもよいピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環またはトリアジン環である請求項６記載の化合物。Ring B and ring C are each independently a pyrrole ring, a pyrazole ring, an imidazole ring, a triazole ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, a pyridazine ring, each of which may be substituted or partially saturated. Or the compound according to claim 6, which is a triazine ring.式

が式

〔式中、環Ｂ’および環Ｃ’はそれぞれ置換されていてもよく、その他の記号は前記と同意義を示す。〕である請求項６記載の化合物。formula

Is the expression

[In the formula, ring B ′ and ring C ′ may each be substituted, and other symbols have the same meanings as described above. 7. The compound according to claim 6, whereinＲが水素原子、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である請求項２記載の化合物。R is a hydrogen atom, a compound of claim 2 wherein the optionally substituted phenyl group or an optionally substituted C_1-6 alkyl group.Ｘ^１が−（ＣＨ_２）_３−である請求項２記載の化合物。The compound according to claim_{2, wherein} X¹ is-(CH₂ )_3- .ｎが２である請求項２記載の化合物。3. The compound according to claim 2, wherein n is 2.Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（炭素原子はＹと、窒素原子はＸ^２と結合する。）である請求項２記載の化合物。L is -C (= O) -NH- (carbon atom and Y, the nitrogen atom is bound to^{X 2.)} The compound of claim 2 wherein the.Ｙが１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、ピリジン−２，５−ジイルまたはチオフェン−２，５−ジイルである請求項２記載の化合物。3. The compound according to claim 2, wherein Y is 1,4-phenylene, 1,3-phenylene, pyridine-2,5-diyl or thiophen-2,5-diyl.Ｙが置換されていてもよい二価の環状基であり、環Ａが置換されていてもよい芳香族単環式含窒素複素環である請求項２記載の化合物The compound according to claim 2, wherein Y is a divalent cyclic group which may be substituted, and ring A is an aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted.芳香族単環式含窒素複素環がピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾールまたはトリアゾールである請求項１４記載の化合物。The compound according to claim 14, wherein the aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocycle is pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyrazole, thiazole, imidazole or triazole.Ｑが−Ｓ−である請求項２記載の化合物。3. The compound according to claim 2, wherein Q is -S-.Ｑが−Ｓ−であり、環Ａが置換されていてもよい芳香族二環性縮合含窒素複素環である請求項２記載の化合物。The compound according to claim 2, wherein Q is -S-, and ring A is an optionally substituted aromatic bicyclic fused nitrogen-containing heterocyclic ring.２−（キナゾリン−４−イルスルファニル）− Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセタミド、４−（キナゾリン−４−イルスルファニル）− Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、４−［２−（チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−イルスルファニル］−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセタミド、２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］アセタミド、４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）− Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ブチルアミド、３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルスルファニルメチル）− Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（６−フェニルアセチルアミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］ベンズアミド、７−［４−（３−メチル−１，４，７ｂ−トリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−２−イルスルファニル）ブチル］−１，１−ジオキソ−９−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−６，８−ジオン、４−クロロ−Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−１，７ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−９−フェニル−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミドおよびＮ−［３−（１，１，６，８−テトラオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−１λ^６−ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−イル）プロピル］−４−トリフルオロメチル−１，７ｂ−ジアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−３−カルボキサミドからなる群から選ばれた化合物またはその塩、またはそのプロドラッグ。2- (quinazolin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶ -pyrimido [6, 1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] acetamide, 4- (quinazolin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl- 1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶ -pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butylamide, 4- [2- (thiophen-2-yl) Quinazolin-4-ylsulfanyl] -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶ -pyrimido [6,1-b ] [1,3] thiazin-7-yl) propyl ] Butyramide, 2- (1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,4 8-tetrahydro-2H-1λ⁶ -pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] acetamide, 2- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl Sulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶ -pyrimido [6,1-b] [1,3 ] Thiazin-7-yl) propyl] acetamide, 4- (1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-) Phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H- lambda⁶ - pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butyramide, 4-(7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylsulfanyl) - N-[ 3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶ -pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl ) Propyl] butyramide, 4- (2-amino-9H-purin-6-ylsulfanyl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8- Tetrahydro-2H-1λ⁶ -pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] butylamide, 3- (imidazo [1,2-a] pyridin-5-ylsulfanylmethyl)- N- [3- (1,1,6,8-tetrao Oxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶ -pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (pyrazine-2) -Yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶ -pyrimido [6,1-b] [1, 3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (pyridin-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8- Tetrahydro-2H-1λ⁶ -pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (6-aminopyridin-3-yl) -N- [3- (1 , 1,6,8-Tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetra Mud -2H-1λ⁶ - pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (pyridin-4-yl)-N-[3- (1, 1, 6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶ -pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 3- (6-aminopyridin-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶ -pyrimido [6, 1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (6-phenylacetylaminopyridin-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo- 9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶ -pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (2H-pyrazol-3-yl) -N- [3- (1,1,6,8 -Tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶ -pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 4- (2- Aminothiazol-4-yl) -N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶ -pyrimido [6,1-b ] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] benzamide, 7- [4- (3-methyl-1,4,7b-triaza-cyclopenta [cd] inden-2-ylsulfanyl) butyl] -1, 1-dioxo-9-phenyl-1,2,3,4 -Tetrahydro-1λ⁶ -pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazine-6,8-dione, 4-chloro-N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl -1,3,4,8-Tetrahydro-2H-1λ⁶ -pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] -1,7b-diaza-cyclopenta [cd] indene- 3-carboxamide, N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-9-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-1λ⁶ -pyrimido [6,1-b] [1, 3] thiazin-7-yl) propyl] -4-trifluoromethyl-1,7b-diaza-cyclopenta [cd] indene-3-carboxamide and N- [3- (1,1,6,8-tetraoxo-1) , 3,4,8-Tetrahydro-2H- From cyclopenta [cd] the group consisting of indene-3-carboxamide - lambda⁶ - pyrimido [6,1-b] [1,3] thiazin-7-yl) propyl] -4-trifluoromethyl -1,7b- diaza The selected compound or a salt thereof, or a prodrug thereof.請求項２または３記載の化合物を含有することを特徴とする医薬。A medicament comprising the compound according to claim 2.ＪＮＫ関連病態または疾患の予防・治療剤である請求項１記載の剤。The agent according to claim 1, which is an agent for preventing or treating a JNK-related disease state or disease.慢性または急性心不全、心肥大、拡張型、肥大型または拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、急性または慢性心筋炎、左心拡張能不全、左心収縮不全、高血圧症とそれに合併した腎症・腎炎、血管内皮機能低下、動脈硬化症または血管形成術後再狭窄の予防・治療剤である請求項１記載の剤。Chronic or acute heart failure, cardiac hypertrophy, dilated, hypertrophic or restricted cardiomyopathy, acute myocardial infarction, myocardial infarction prognosis, acute or chronic myocarditis, left diastolic insufficiency, left heart systolic insufficiency, hypertension and its complications The agent according to claim 1, which is an agent for preventing or treating nephropathy / nephritis, vascular endothelial dysfunction, arteriosclerosis, or restenosis after angioplasty.慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、乾癬または癌の予防・治療剤である請求項１記載の剤。Rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gout, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchitis, cystic fibrosis, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, mucous colitis, ulcerative colitis, Crohn's disease, gastritis 2. An agent for preventing or treating esophagitis, multiple sclerosis, eczema, dermatitis, hepatitis, glomerulonephritis, diabetes, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, psoriasis or cancer. The described agent.アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、神経変性疾患または脊椎損傷の予防・治療剤である請求項１記載の剤。The agent according to claim 1, which is an agent for preventing or treating Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, peripheral neuropathy, neurodegenerative disease or spinal injury.脳卒中、脳血管障害、心臓、腎臓、肝臓および脳から選ばれる臓器の虚血障害、虚血再灌流障害、臓器不全、エンドトキシンショックまたは移植時の拒絶の予防・治療剤である請求項１記載の剤。The agent according to claim 1, which is a preventive / therapeutic agent for ischemia injury, ischemia-reperfusion injury, organ failure, endotoxin shock or rejection at the time of transplantation of an organ selected from stroke, cerebrovascular disorder, heart, kidney, liver and brain. Agent.