JP2004115450A - Pharmaceutical composition - Google Patents

Abstract

Translated fromJapanese

【課題】優れたＳＫチャネル阻害作用を有し医薬として有用な新規なスピロイソキノリン誘導体を有効成分とする医薬組成物を提供する。
【解決手段】一般式［Ｉ］：
【化１】

（式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^１０は水素原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルケニル基、Ｚは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２は水素原子または置換されていてもよい複素環式基、Ｂは、
【化２】

で示される基、Ｒ^３は置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基、Ｙは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基を表す）
で示されるスピロイソキノリン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【選択図】　なしDisclosed is a pharmaceutical composition comprising a novel spiroisoquinoline derivative having an excellent SK channel inhibitory action and being useful as a medicine, comprising as an active ingredient.
The general formula [I]:
Embedded image

(Wherein ring A is benzene ring which may be substituted, R¹⁰ is a group represented by hydrogen or -Z-R^1, R¹ is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or optionally substituted lower alkenyl group, Z is -CH 2_- or a group represented by -CO-, R² is a hydrogen atom or an optionally substituted heterocyclic group, B is
Embedded image

R³ represents an optionally substituted amino group or an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group, and Y represents a group represented by —CH₂ — or —CO—.
A pharmaceutical composition comprising a spiroisoquinoline derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[Selection diagram] None

Description

Translated fromJapanese

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた小コンダクタンス型Ｃａ^２＋依存性カリウム（ＳＫ）チャネル遮断作用を有し医薬として有用な新規なスピロイソキノリン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｃａ^２＋依存性カリウムチャネルは、少なくとも３つのタイプ：大（ＢＫ）、中（ＩＫ）および小（ＳＫ）に分類されている。これらのカリウムチャネルは細胞内Ｃａ^２＋濃度の上昇によって活性化される。ＢＫおよびＩＫチャネルは、細胞内Ｃａ^２＋の他に膜電位の変化にも感応性を示すが、ＳＫチャネルは有意な膜電位感応性を持たないことを特徴とする。また、ＳＫチャネルはその低い単一チャネルコンダクタンス（６−２０　ｐＳ）とアパミンに対する高い感応性によって特徴付けられている。
【０００３】
ＳＫチャネルは、神経や筋などの興奮性細胞だけでなく、肝や血球などの多種多様な細胞に存在し、化学伝達物質の遊離、筋収縮、分泌などの細胞機能に関与する。
【０００４】
ＳＫチャネルに対する選択的遮断剤としては、アパミンがよく知られており、その薬理作用としては、消化管の運動輸送機能の亢進（非特許文献１）や、学習記憶障害の改善（非特許文献２）および強制水泳試験における無動時間の短縮（非特許文献３）が報告されている。また、筋緊張性ジストロフィーの患者では、骨格筋におけるアパミンの特異的結合部位の存在およびアパミンの投与による症状軽減が報告されている（非特許文献４）。さらに、ＳＫチャネルのサブタイプの一つであるＳＫ３を強制発現させたマウスでは、低酸素分圧下において呼吸機能障害を発現することが報告されている（非特許文献５）。
【０００５】
ＳＫチャネル遮断作用を示す化合物として、特許文献１には１，１’−（α，α’−パラ−キシレン）−３，３’−（α，α’−メタ−キシレン）−ビス（ベンズイミダゾリウム）等のビス（ベンズイミダゾール）誘導体が、特許文献２には７，１８−ジアザ−３，４（１，４）−ジベンゼナ−１，６（１，４）−ジキノリナシクロオクタデカファン・３トリフルオロ酢酸水和物等のシクロファン誘導体が、特許文献３には１，４−ビス−（２−メチル−キノリン−４−イル）−［１，４］−ジアゼパン等の環が架橋されたビスキノリン誘導体が開示されている。しかし、これらのいずれにもスピロイソキノリン環を含む構造の化合物は一切記載されていない。
【０００６】
【特許文献１】国際公開特許ＷＯ００／０１６７６号
【特許文献２】国際公開特許ＷＯ９７／４８７０５号
【特許文献３】米国特許ＵＳ５８６６５６２号
【非特許文献１】Ｓ．　Ａ．　Ｗａｔｅｒｍａｎ　ａｎｄ　Ｍ．　Ｃｏｓｔａ，　Ｊ．　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　４７７，　４５９−４６８，　１９９４；　Ｎ．　Ｓｐｅｎｃｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　５１７，　８８９−８９８，　１９９９
【非特許文献２】Ｓ．　Ｉｋｏｎｅｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　３４７，　１３−２１，　１９９８；　Ｃ．　Ｇｈｅｌａｒｄｉｎｉ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　１２３，　１０７９−１０８４，　１９９８
【非特許文献３】Ｎ．　Ｇａｌｅｏｔｔｉ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　１２６，　１６５３−１６５９，　１９９９
【非特許文献４】Ｊ．Ｆ．　Ｒｅｎａｕｄ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ　３１９，　６７８−６８０，　１９８６；　Ｍ．Ｉ．　Ｂｅｈｒｅｎｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｍｕｓｃｌｅ　＆　Ｎｅｒｖｅ　１７，　１２６４−１２７０，　１９９４
【非特許文献５】Ｃ．　Ｔ．　Ｂｏｎｄ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｃｉｅｎｃｅ　２８９，　１９４２−１９４６，　２０００
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、優れたＳＫチャネル遮断作用を有し医薬として有用な新規なスピロイソキノリン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。さらに、本発明は、ＳＫチャネル遮断作用を有する化合物を有効成分とする消化管運動機能不全症および中枢性疾患の治療および予防薬、ならびにＳＫチャネル遮断作用およびアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とする消化管運動機能不全症および中枢性疾患の治療および予防薬をも提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式［Ｉ］：
【０００８】
【化１８】

【０００９】
（式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^１０は水素原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルケニル基、Ｚは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２は水素原子または置換されていてもよい複素環式基、Ｂは、
【００１０】
【化１９】

【００１１】
で示される基、Ｒ^３は置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基、Ｙは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基を表す）
で示されるスピロイソキノリン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］における環Ａ上の置換基としては、例えば、低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキレンジオキシ基等が挙げられる。
【００１３】
環Ａは上記低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基、ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよく、あるいは１〜２個の低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい。
【００１４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］におけるＲ^１が置換されていてもよい低級アルキル基である場合、低級アルキル基上の置換基としては、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）保護されていてもよい水酸基、
（ｉｉｉ）低級アルキル基；シクロ低級アルキル基；アリール低級アルキル基；低級アルコキシカルボニル基；アシル基；１−アミノ−２−ニトロビニル基；１−（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ−２−ニトロビニル基；１−アミノ−２，２−ジシアノビニル基；１−（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ−２，２−ジシアノビニル基；３−アミノシクロブト−３−エン−１，２−ジオン−４−イル基；３−（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン−４−イル基；および生体内で酵素的または化学的に代謝されて除去されうる基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（ｉｖ）低級アルキル基、シクロ低級アルキル基およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいグアニジノ基、
（ｖ）低級アルキル基およびシクロ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいウレイド基、
（ｖｉ）低級アルキル基およびシクロ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいチオウレイド基、
等が挙げられる。
【００１５】
Ｒ^１における「生体内で酵素的または化学的に代謝されて除去されうる基」としては、具体的には、生体内で加水分解反応、酸化反応、還元反応等により除去されうる基であり、より具体的には、式：
【００１６】
【化２０】

【００１７】
（式中、Ｒ^５は式：
【００１８】
【化２１】

【００１９】
（式中、Ｒ^５１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ^５２はカルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロ低級アルコキシ基またはアリール基、Ｒ^５３は低級アルキル基またはアリール基、Ｒ^５４およびＲ^５５は同一または異なって水素原子、低級アルカノイルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、低級アルカノイルオキシメチルオキシ基、ハロゲン原子および低級アルキル基から選ばれる基、Ｒ^５６は水素原子、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基またはアリールカルボニルオキシ低級アルキル基、ｍは０または１、Ｒ^５７は保護されていてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイルオキシ基またはアシル基、ｐは１または２、Ｒ^５８は低級アルコキシ基、アシル基、カルバモイルオキシ基または（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイルオキシ基、ｑは１または２を表す）で示される基を表す）
で示される基が挙げられる。
【００２０】
Ｒ^１における低級アルキル基は、上記置換基から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００２１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］におけるＲ^２が置換されていてもよい複素環式基である場合、複素環式基上の置換基としては、
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）低級アルコキシ基、
（ｉｉｉ）保護されていてもよい水酸基、
（ｉｖ）ハロゲン原子、
（ｖ）低級アルキレンジオキシ基、
（ｖｉ）アシル基、
等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ^２における複素環式基は、上記置換基から選ばれる同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい。
【００２３】
Ｒ^２における複素環式基としては、例えば、単環または２環の含窒素複素環式基等が挙げられる。具体的には、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、３，４−ジヒドロイソキノリル基、イソキノリル基等が挙げられる。
【００２４】
Ｒ^２の具体例としては、式：
【００２５】
【化２２】

【００２６】
（式中、Ｒ^２１は水素原子または低級アルキル基、Ｗは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される基が挙げられる。
【００２７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］におけるＲ^３が置換されていてもよいアミノ基である場合、アミノ基上の置換基としては、
（ｉ）オキソ基、保護されていてもよいアミノ基、（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基、アリール低級アルキルイミダゾリルチオ基、およびピリジルアミノ基（当該ピリジルアミノ基のピリジル部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
（ｉｉ）アシル基、
（ｉｉｉ）低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素複素環式基および低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（ｉｖ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール低級アルキル基、保護されていてもよい水酸基、およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素複素環式基、
等が挙げられる。
【００２８】
Ｒ^３におけるアミノ基は、上記置換基から選ばれる同一または異なる１〜２個の基で置換されていてもよい。
【００２９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］におけるＲ^３が置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基である場合、含窒素脂肪族複素環式基上の置換基としては、
（ｉ）ニトロソ基、
（ｉｉ）保護されていてもよいアミノ基、
（ｉｉｉ）オキソ基、オキシド基、低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基（シクロ低級アルキル基上の炭素原子は硫黄原子で置換されていてもよい）、ピロリジニルカルボニル低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、アリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分は低級アルキル基、低級アルコキシ基、（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、トリハロゲノメトキシ基、ニトロ基、およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよい）、チエニル低級アルキル基（当該チエニル低級アルキル基のチエニル部分はハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい）、フリル低級アルキル基（当該フリル低級アルキル基のフリル部分は低級アルキル基および（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい）、イミダゾリル低級アルキル基、チアゾリル低級アルキル基（当該チアゾリル低級アルキル基のチアゾリル部分は低級アルキル基、ヒドロキシ基、（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基および低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい）、ピラゾリル低級アルキル基、ピリミジニル低級アルキル基（当該ピリミジニル低級アルキル基のピリミジニル部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、ピリダジニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基（当該ピリジル低級アルキル基のピリジル部分は低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイル基、（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、オキソ基およびオキシド基から選ばれる基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、アリール低級アルコキシ低級アルキル基（当該アリール低級アルコキシ低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミノ基の保護基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、シクロ低級アルキル基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、およびアリール基（当該アリール基はトリフルオロメチル基、低級アルコキシ基、およびニトロ基から選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素複素環式基（窒素上でオニウム塩を形成していてもよい）、
（ｉｖ）オキソ基、ピリジル基、イミノ基、ピラゾリル基（当該ピラゾリル基は低級アルキル基およびベンジル基から選ばれる基で置換されていてもよい）、カルバモイル基（当該カルバモイル基はピリジル基および低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい）、チオカルバモイル基（当該チオカルバモイル基はピリジル基および低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい）、アミノ基（当該アミノ基はＮ−低級アルキル−Ｎ−ピリジルカルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ピリジルカルバモイル基、低級アルキル基、アミノ基の保護基、ピリジルカルボニル基、ピリジルチオカルボニル基、ピリジル基、および１−シアノイミノ−１−ピリジルメチル基から選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
等が挙げられる。
【００３０】
Ｒ^３における含窒素脂肪族複素環式基は、上記置換基から選ばれる同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい。
【００３１】
Ｒ^３における含窒素脂肪族複素環式基としては、例えば、単環の４〜８員含窒素脂肪族複素環式基等が挙げられる。具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、アゼピニル基、ジアゼピニル基、アゼオシニル基、ジアゼオシニル基等が挙げられる。
【００３２】
Ｒ^３における含窒素複素環式基としては、例えば、単環、２環または３環の含窒素複素環式基等が挙げられる。具体的には、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、モルホリニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、プテリジニル基、ピラゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジル基、トリアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基等が挙げられる。
【００３３】
Ｒ^１またはＲ^３におけるアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられる。
【００３４】
上記本発明の有効成分である化合物［Ｉ］が保護されたアミノ基を有する場合において、当該アミノ基の保護基としては、例えば、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、アシル基等が挙げられ、具体的には、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。さらに、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、アリル基等も挙げられる。このうち好ましいものとしては、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的には、ベンジルオキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。また、保護されたアミノ基としては、例えば、保護されるアミノ基とともにフタルイミド基を形成する場合も含まれる。
【００３５】
また、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］が保護された水酸基を有する場合において、当該水酸基の保護基としては、置換されていてもよいアリール低級アルキル基、アシル基、トリアルキルシリル基等の慣用の保護基を挙げることができる。このうち好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等の如き非置換アリール低級アルキル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアシル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基が挙げられる。さらに、トリフェニルメチル基、２−シアノエチル基等も挙げられる。
【００３６】
さらに、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］が保護されたカルボキシル基を有する場合において、当該カルボキシル基の保護基としては、加水分解または加水素分解により脱離し得る保護基、例えば、低級アルキル基、またはハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいベンジル基等が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、４−クロロベンジル基、４−フルオロベンジル基、４−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基等が挙げられる。このうち好ましくは、メチル基、エチル基、ベンジル基が挙げられる。
【００３７】
本発明の有効成分である化合物のうち、好ましい化合物としては、基：Ｒ^１が式：
【００３８】
【化２３】

【００３９】
（式中、Ｒ^４は水素原子または低級アルキル基、ｎは１〜６の整数を表す）
で示される基である化合物またはそのプロドラッグが挙げられる。
【００４０】
本発明の有効成分である化合物のうち、より好ましい化合物としては、Ｒ^１が式：
【００４１】
【化２４】

【００４２】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される基である化合物の基：Ｒ^４の結合する窒素原子が、生体内で酵素的または化学的に代謝されて除去されうる基、具体的には、生体内で加水分解反応、酸化反応、還元反応等により除去されうる基で、さらに置換された化合物が挙げられる。
【００４３】
より具体的な例としては、基：Ｒ^１が式：
【００４４】
【化２５】

【００４５】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される基である化合物の基：Ｒ^４の結合する窒素原子が、式：
【００４６】
【化２６】

【００４７】
（式中、Ｒ^５は式：
【００４８】
【化２７】

【００４９】
（式中、Ｒ^５１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ^５２はカルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロ低級アルコキシ基またはアリール基、Ｒ^５３は低級アルキル基またはアリール基、Ｒ^５４およびＲ^５５は同一または異なって水素原子、低級アルカノイルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、低級アルカノイルオキシメチルオキシ基、ハロゲン原子および低級アルキル基から選ばれる基、Ｒ^５６は水素原子、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基またはアリールカルボニルオキシ低級アルキル基、ｍは０または１、Ｒ^５７は保護されていてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイルオキシ基またはアシル基、ｐは１または２、Ｒ^５８は低級アルコキシ基、アシル基、カルバモイルオキシ基または（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイルオキシ基、ｑは１または２を表す）で示される基を表す）
で示される基でさらに置換された化合物が挙げられる。
【００５０】
このうち、とりわけ、Ｒ^５が、式：
【００５１】
【化２８】

【００５２】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される基である化合物が好ましい。
【００５３】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、薬効上好ましい化合物としては、
［グループａ］：
環Ａが低級アルコキシ基および保護されていてもよい水酸基から選ばれる同一または異なる２個の基で置換されていてもよいベンゼン環、
Ｒ^１０が−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
Ｒ^１が水素原子または低級アルキル基、
Ｚが−ＣＨ_２−で示される基、
Ｒ^２が低級アルキル基、アシル基、低級アルコキシ基および保護されていてもよい水酸基から選ばれる基で置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、
Ｒ^３が
（１）（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキルアミノ基、または、
（２）下記から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基、
（ｉ）低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、オキソ基、オキシド基およびヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（窒素上でオニウム塩を形成していてもよい）、および、
（ｉｉ）Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、オキソ基、イミノ基、アミノ基およびピリジル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
Ｙが−ＣＯ−で示される基、
である化合物が挙げられる。
【００５４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、他の薬効上好ましい化合物としては、
［グループｂ_１］：
環Ａが低級アルコキシ基および保護されていてもよい水酸基から選ばれる同一または異なる２個の基で置換されていてもよいベンゼン環、
Ｒ^１０が−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
Ｒ^１が（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、
Ｚが−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、
Ｒ^２が
（１）水素原子、または、
（２）低級アルキル基、アシル基、低級アルコキシ基および保護されていてもよい水酸基から選ばれる基で置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、
Ｒ^３がアミノ基、低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、アリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）、ピリジル低級アルキル基（当該ピリジル低級アルキル基のピリジル部分はオキシド基で置換されていてもよい）、チエニル低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、ハロゲノベンジルオキシ低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロ低級アルキル基、およびアリール基（当該アリール基はトリフルオロメチル基、低級アルコキシ基、およびニトロ基から選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる基で置換されていてもよい、単環または２環の含窒素複素環式基で置換されたピペラジニル基、
Ｙが−ＣＯ−で示される基、
である化合物が挙げられる。
【００５５】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、他の薬効上好ましい化合物としては、
［グループｂ_２］：
環Ａが式：
【００５６】
【化２９】

【００５７】
（式中、Ｒ^８は低級アルコキシ基を表す）
で示される環であり、
Ｒ^１０が−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
Ｒ^１が（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、
Ｚが−ＣＯ−で示される基、
Ｒ^２が式：
【００５８】
【化３０】

【００５９】
（式中、Ｒ^２１は水素原子または低級アルキル基、Ｗは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２２は低級アルコキシ基を表す）
で示される基、
Ｒ^３が下記から選ばれる基で置換されたピペラジニル基、
（１）低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基またはアリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換されたピラゾロピリミジニル基、
（２）低級アルキル基またはアリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換されたイミダゾピリジル基、および、
（３）低級アルキル基またはアリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換されたトリアゾロピリミジニル基、
Ｙが−ＣＯ−で示される基、
である化合物が挙げられる。
【００６０】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、他の薬効上好ましい化合物としては、
［グループｃ］：
環Ａが式：
【００６１】
【化３１】

【００６２】
（式中、Ｒ^８は低級アルコキシ基を表す）
で示される環であり、
Ｒ^１０が−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
Ｒ^１が１−（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ−２−ニトロビニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
Ｚが−ＣＨ_２−で示される基、
Ｒ^２が水素原子、
Ｒ^３がピリジル低級アルキル基またはアリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はニトロ基、ハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換されたピラゾロピリミジニル基で置換されたピペラジニル基、
Ｙが−ＣＯ−で示される基、
である化合物が挙げられる。
【００６３】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、薬効上より好ましい化合物としては、
［グループｄ_１］：
環Ａが低級アルコキシ基および保護されていてもよい水酸基から選ばれる同一または異なる２個の基で置換されていてもよいベンゼン環、
Ｒ^１０が−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
Ｒ^１がアミノ基置換低級アルキル基（当該アミノ基置換低級アルキル基のアミノ基は、低級アルキル基および生体内で酵素的または化学的に代謝されて除去されうる基で置換されている）、
Ｚが−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、
Ｒ^２が
（１）水素原子、または、
（２）低級アルキル基、アシル基、低級アルコキシ基および保護されていてもよい水酸基から選ばれる基で置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、
Ｒ^３がアミノ基、低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、アリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）、ピリジル低級アルキル基（当該ピリジル低級アルキル基のピリジル部分はオキシド基で置換されていてもよい）、チエニル低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、ハロゲノベンジルオキシ低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロ低級アルキル基、およびアリール基（当該アリール基はトリフルオロメチル基、低級アルコキシ基、およびニトロ基から選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる基で置換されていてもよい、単環または２環の含窒素複素環式基で置換されたピペラジニル基、
Ｙが−ＣＯ−で示される基、
である化合物が挙げられる。
【００６４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、他の薬効上より好ましい化合物としては、
［グループｄ_２］：
環Ａが式：
【００６５】
【化３２】

【００６６】
（式中、Ｒ^８は低級アルコキシ基を表す）
で示される環であり、
Ｒ^１０が−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
Ｒ^１がアミノ基置換低級アルキル基（当該アミノ基置換低級アルキル基のアミノ基は、低級アルキル基および生体内で酵素的または化学的に代謝されて除去されうる基で置換されている）、
Ｚが−ＣＯ−で示される基、
Ｒ^２が式：
【００６７】
【化３３】

【００６８】
（式中、Ｒ^２１は水素原子または低級アルキル基、Ｗは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２２は低級アルコキシ基を表す）
で示される基、
Ｒ^３が下記から選ばれる基で置換されたピペラジニル基、
（１）低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基またはアリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換されたピラゾロピリミジニル基、
（２）低級アルキル基またはアリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換されたイミダゾピリジル基、および、
（３）低級アルキル基またはアリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換されたトリアゾロピリミジニル基、
Ｙが−ＣＯ−で示される基、
である化合物が挙げられる。
【００６９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、薬効上特に好ましい化合物としては、一般式［Ｉ−ｈ］：
【００７０】
【化３４】

【００７１】
（式中、Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ｒ^８３が同一または異なって水素原子、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基およびハロゲン原子から選ばれる基、Ｒ^１０が水素原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、Ｚが−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、
Ｒ^１が
（１）水素原子、
（２）下記から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）保護されていてもよい水酸基、
（ｉｉｉ）低級アルキル基；シクロ低級アルキル基；アリール低級アルキル基；低級アルコキシカルボニル基；アシル基；１−アミノ−２−ニトロビニル基；１−（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ−２−ニトロビニル基；１−アミノ−２，２−ジシアノビニル基；１−（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ−２，２−ジシアノビニル基；３−アミノシクロブト−３−エン−１，２−ジオン−４−イル基；３−（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン−４−イル基；および生体内で酵素的または化学的に代謝されて除去されうる基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（ｉｖ）低級アルキル基、シクロ低級アルキル基およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいグアニジノ基、
（ｖ）低級アルキル基およびシクロ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいウレイド基、および、
（ｖｉ）低級アルキル基およびシクロ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいチオウレイド基、または、
（３）低級アルケニル基、
Ｒ^３０がオキソ基、オキシド基、低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基（シクロ低級アルキル基上の炭素原子は硫黄原子で置換されていてもよい）、ピロリジニルカルボニル低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、アリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、トリハロゲノメトキシ基、ニトロ基、およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよい）、チエニル低級アルキル基（当該チエニル低級アルキル基のチエニル部分はハロゲン原子で置換されていてもよい）、フリル低級アルキル基、イミダゾリル低級アルキル基、チアゾリル低級アルキル基（当該チアゾリル低級アルキル基のチアゾリル部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、ピラゾリル低級アルキル基、ピリミジニル低級アルキル基、ピリダジニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基（当該ピリジル低級アルキル基のピリジル部分は低級アルキル基またはオキシド基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、アリール低級アルコキシ低級アルキル基（当該アリール低級アルコキシ低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミノ基の保護基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、シクロ低級アルキル基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、およびアリール基（当該アリール基はトリフルオロメチル基、低級アルコキシ基、およびニトロ基から選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素複素環式基（窒素上でオニウム塩を形成していてもよい）、
で示される化合物が挙げられる。
【００７２】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、他の薬効上特に好ましい化合物としては、化合物［Ｉ−ｈ］におけるＲ^３０が式：
【００７３】
【化３５】

【００７４】
（式中、Ｄ^１およびＤ^２は同一または異なって−Ｎ＝または−ＣＨ＝で示される基、Ｅ^１およびＥ^２は一方が−Ｎ＝で示される基であり、他方が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝で示される基、Ｒ^３１が水素原子、オキソ基、オキシド基、低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基（シクロ低級アルキル基上の炭素原子は硫黄原子で置換されていてもよい）、ピロリジニルカルボニル低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、アリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、トリハロゲノメトキシ基、ニトロ基、およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよい）、チエニル低級アルキル基（当該チエニル低級アルキル基のチエニル部分はハロゲン原子で置換されていてもよい）、フリル低級アルキル基、イミダゾリル低級アルキル基、チアゾリル低級アルキル基（当該チアゾリル低級アルキル基のチアゾリル部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、ピラゾリル低級アルキル基、ピリミジニル低級アルキル基、ピリダジニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基（当該ピリジル低級アルキル基のピリジル部分は低級アルキル基またはオキシド基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、アリール低級アルコキシ低級アルキル基（当該アリール低級アルコキシ低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミノ基の保護基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、シクロ低級アルキル基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、およびアリール基（当該アリール基はトリフルオロメチル基、低級アルコキシ基、およびニトロ基から選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる基を表す）
で示される基である化合物が挙げられる。
【００７５】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、他の薬効上特に好ましい化合物としては、化合物［Ｉ−ｈ］におけるＲ^３０が式：
【００７６】
【化３６】

【００７７】
で示される基であり、かつ上記式中のＲ^３１が低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基（当該ピリジル低級アルキル基のピリジル部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、チアゾリル低級アルキル基（当該チアゾリル低級アルキル基のチアゾリル部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）またはフェニル低級アルキル基（当該フェニル低級アルキル基のフェニル部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）である化合物が挙げられる。
【００７８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物の具体例としては、例えば、（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（１−メチルアミノ−２−ニトロビニルアミノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（１−アミノ−２−ニトロビニルアミノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ−ノルマルブチルウレイド）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ−エチルウレイド）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（３−ジメチルアミノ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル）アミノプロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（３−メチルアミノ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル）アミノプロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（３−アミノ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル）アミノプロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（１−アミノ−２，２−ジシアノビニルアミノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（１，３−ジメチル−２−シアノグアニジノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−エチル−４−［４−［１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−メチル−４−［４−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−２’−メチル−４−［４−［１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−２’−メチル−４−［４−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
またはそれらの薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
【００７９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物の他の具体例としては、例えば、（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル］−４−［４−（１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル］−４−［４−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−４−［４−（１−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−２’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−４−［４−（１−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−４−［４−（１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’−メトキシ−４−［４−（１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−（Ｎ−メチルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−（Ｎ−メチルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−（Ｎ−メチルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（６−ｎ−プロピルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−４−［４−（１−（６−エトキシピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）イソキノリン］，
またはそれらの薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
【００８０】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物の他の具体例としては、例えば、（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−［４−（１−（３−エトキシフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−［４−（１−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’−メトキシ−４−［４−（１−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−［４−（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−［４−（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−ジメチルアミノアセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−［４−（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（２−エチルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−ジメチルアミノアセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−４−［４−（１−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−ジメチルアミノアセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
またはそれらの薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
【００８１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物の他の具体例としては、例えば、２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（４−ｎ−ブチル−４Ｈ−イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリミジン−７‐イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（３‐メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（２‐クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（３‐メチルフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（１−ｎ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（２−シアノ‐３，３‐ジメチルグアニジノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（１−ジメチルアミノ−２−ニトロ−ビニルアミノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ブロモフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−［Ｎ−（プロピオニルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−［Ｎ−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−［Ｎ−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（３‐メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−［Ｎ−（シクロプロピルカルボニルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルアミノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−ジメチルアミノアセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−［４−［１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
またはそれらの薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
【００８２】
とりわけ、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−［Ｎ−（プロピオニルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
またはそれらの薬理的に許容しうる塩が好ましい。
【００８３】
また、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の合成中間体である、一般式［ＩＩ−Ａ］：
【００８４】
【化３７】

【００８５】
（式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^１０は水素原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルケニル基、Ｚは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２は水素原子または置換されていてもよい複素環式基、Ｒ^６は水素原子、低級アルキル基またはベンジル基を表す）
で示されるスピロイソキノリン誘導体またはその塩も新規化合物である。
【００８６】
また、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の合成中間体である、一般式［ＩＩ−Ｂ］：
【００８７】
【化３８】

【００８８】
（式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^１０は水素原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルケニル基、Ｚは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２は水素原子または置換されていてもよい複素環式基を表す）
で示されるスピロイソキノリン誘導体またはその塩も新規化合物である。
【００８９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、Ｒ^１、Ｒ^２および／またはＲ^３上の置換基ならびにスピロ骨格上に不斉原子を有する場合、当該不斉原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明はこれらのうちのいずれか１個の立体異性体またはその混合物のいずれをも含むものである。
【００９０】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、ＳＫチャネル遮断薬として知られているアパミンとの競合結合試験において、^１２５Ｉ−アパミンに対する優位な拮抗作用を示すことから、ＳＫチャネル遮断薬として有用であり、ＳＫチャネルに関連する疾患の予防・治療、例えば、便秘症、過敏性腸症候群、胃食道逆流症、術後イレウスなどの消化管運動機能不全、アルツハイマー型痴呆症を含む学習記憶障害、感情障害などの中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症の予防・治療への適用が考えられる。
【００９１】
また、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の中には、ＳＫチャネル遮断作用と同時にアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害作用をも併せ持つ化合物も存在する。これらの化合物は、便秘症、過敏性腸症候群、胃食道逆流症、術後イレウスなどの消化管運動機能不全、アルツハイマー型痴呆症を含む学習記憶障害、感情障害などの中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症の予防・治療への適用が考えられる。
【００９２】
ＳＫチャネル遮断作用と同時にアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害作用を併せ持つ化合物の例としては、前記［グループｂ_１］、［グループｂ_２］、［グループｄ_１］、および［グループｄ_２］記載の化合物が挙げられる。
【００９３】
さらに、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【００９４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
【００９５】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］もしくはその塩、または合成中間体［ＩＩ］もしくはその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【００９６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
【００９７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、１日当り約０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
＜スピロイソキノリン誘導体の製法＞
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のスピロイソキノリン誘導体は、下記［Ａ法］〜［Ｇ法］により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
［Ａ法］
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ａ］：
【００９９】
【化３９】

【０１００】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物は、一般式［ＩＩ−Ａ］：
【０１０１】
【化４０】

【０１０２】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［１６］：
Ｒ^３−Ｈ　　　　　　　　［１６］
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【０１０３】
Ｒ^６が水素原子の場合、本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン，トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボニルジトリアゾール等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）等が挙げられる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等が挙げられる。
【０１０４】
なお、Ｒ^６が水素原子の場合、化合物［ＩＩ−Ａ］を、そのカルボキシル基における対応酸ハライドまたは混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、上記塩基の存在下化合物［１６］と反応させることにより化合物［Ｉ−ａ］を得ることもできる。
【０１０５】
Ｒ^６が低級アルキル基またはベンジル基の場合、本反応は、該エステルを常法の加水分解法または還元反応によりカルボン酸とした後、上記と同様に処理することにより実施することができる。
【０１０６】
また、Ｒ^６が低級アルキル基またはベンジル基の場合、本反応は、塩基の存在下、溶媒の存在下または非存在下、化合物［１６］と直接反応させることにより実施することもできる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン，トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン、メタノール，エタノール，イソプロピルアルコール等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等が挙げられる。
【０１０７】
［Ｂ法］
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｅ］：
【０１０８】
【化４１】

【０１０９】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物は、一般式［ＩＩ−ｃ］：
【０１１０】
【化４２】

【０１１１】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［９］：
Ｘ−Ｚ−Ｒ^１　　　　［９］
（式中、Ｘは脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩とを反応させ、一般式［ＩＩ−ｂ］：
【０１１２】
【化４３】

【０１１３】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、次いで、当該生成物［ＩＩ−ｂ］と、化合物［１６］またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【０１１４】
化合物［ＩＩ−ｃ］から化合物［ＩＩ−ｂ］を製造する反応は、次のようにして実施することができる。
【０１１５】
Ｚが−ＣＯ−で示される基の場合、本反応は、溶媒中、塩基の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン，トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン等が挙げられる。塩基としては、例えば、ピリジン，トリエチルアミンン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等が挙げられる。
【０１１６】
このうち、Ｘが水酸基であって、Ｚが−ＣＯ−である場合、当該化合物［９］をそのカルボキシル基における酸ハライドまたは混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、上記塩基の存在下化合物［ＩＩ−ｃ］と反応させることにより化合物［ＩＩ−ｂ］を得ることもできる。
【０１１７】
また、Ｘが水酸基のとき、化合物［ＩＩ−ｃ］から化合物［ＩＩ−ｂ］を製造する反応は、［Ａ法］と同様に実施することもできる。
【０１１８】
Ｚが−ＣＨ_２−で示される基の場合、本反応は、溶媒中、塩基の存在下、添加剤の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。添加剤としては、例えば、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
【０１１９】
このうち、Ｘが水酸基のとき、水酸基をハロゲン原子またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の反応性残基に変換した後、上記塩基の存在下、化合物［ＩＩ−ｃ］と反応させることにより化合物［ＩＩ−ｂ］を得ることもできる。
【０１２０】
化合物［ＩＩ−ｂ］から化合物［Ｉ−ｅ］を製造する反応は、［Ａ法］と同様に実施することができる。
【０１２１】
［Ｃ法］
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、化合物［Ｉ−ｅ］は、一般式［Ｉ−ｆ］：
【０１２２】
【化４４】

【０１２３】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、化合物［９］またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【０１２４】
本反応は、［Ｂ法］における化合物［ＩＩ−ｃ］から化合物［ＩＩ−ｂ］を製造する反応と同様に実施することができる。
【０１２５】
［Ｄ法］
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、化合物［Ｉ−ｅ］は、化合物［ＩＩ−ｃ］またはその塩と、化合物［１６］またはその塩とを反応させ、化合物［Ｉ−ｆ］とし、次いで、当該生成物［Ｉ−ｆ］と、化合物［９］またはその塩とを反応させることにより製造することもできる。
【０１２６】
化合物［ＩＩ−ｃ］から化合物［Ｉ−ｆ］を製造する反応は、［Ａ法］と同様に実施することができる。
【０１２７】
化合物［Ｉ−ｆ］から化合物［Ｉ−ｅ］を製造する反応は［Ｃ法］と同様に実施することができる。
【０１２８】
なお、化合物［Ｉ−ｅ］の−Ｚ−Ｒ^１で示される基が、アミノ基の保護基（例えば、ホルミル基，アセチル基、プロピオニル基等）である場合、化合物［Ｉ−ｅ］から当該保護基を常法により除去することにより化合物［Ｉ−ｆ］を製造することもできる。
【０１２９】
［Ｅ法］
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｂ］：
【０１３０】
【化４５】

【０１３１】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物は、化合物［Ｉ−ｅ］またはその塩を還元することにより製造することができる。
【０１３２】
本反応は、溶媒中、還元剤の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン等が挙げられる。還元剤としては、例えば、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム等が挙げられる。
【０１３３】
［Ｆ法］
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｄ］：
【０１３４】
【化４６】

【０１３５】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物は、次のようにして製造することができる。
【０１３６】
【化４７】

【０１３７】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
化合物［Ｉ−ｃ］から化合物［Ｉ−ｄ_１］を製造する反応は、次のようにして実施することができる。
【０１３８】
Ｒ^５２がカルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、シクロ低級アルキル基またはアリール基である場合、溶媒中、塩基の存在下、化合物［Ｉ−ｃ］と一般式［１７］：
【０１３９】
【化４８】

【０１４０】
（式中、Ｘ^１は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを反応させることにより実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，２‐ジメトキシエタン、ジオキサン等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。脱離基Ｘ^１としては、例えば、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、２−ピリジルオキシ基、パラニトロフェノキシ基、スクシンイミドオキシ基等が挙げられる。
【０１４１】
あるいは化合物［Ｉ−ｄ_１］は、化合物［Ｉ−ｃ］と、一般式［１８］：
【０１４２】
【化４９】

【０１４３】
（式中、Ｘ^２はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを反応させて、一般式［Ｉ−ｄ_７］：
【０１４４】
【化５０】

【０１４５】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、次いで、当該生成物［Ｉ−ｄ_７］と一般式［１９］：
Ｒ^５２−ＣＯＯＨ　　　　　　［１９］
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩とを反応させることによっても実施することができる。
【０１４６】
化合物［Ｉ−ｃ］と化合物［１８］から化合物［Ｉ−ｄ_７］を得る反応は、溶媒中、塩基の存在下、添加剤の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、硝酸銀、酢酸水銀、等が挙げられる。添加剤としては、例えば、モレキュラーシーブス等が挙げられる。
【０１４７】
化合物［Ｉ−ｄ_７］と化合物［１９］から化合物［Ｉ−ｄ_１］を得る反応は、上述の化合物［Ｉ−ｃ］から化合物［Ｉ−ｄ_７］を得る反応と同様に実施することができる。
【０１４８】
なお、上記化合物［Ｉ−ｃ］から化合物［Ｉ−ｄ_７］を経て化合物［Ｉ−ｄ_１］得る反応は、同一反応容器内で中間生成物（化合物［Ｉ−ｄ_７］）を単離することなく実施することもできる。
【０１４９】
Ｒ^５２が低級アルコキシ基またはシクロ低級アルコキシ基である場合、上記本反応は溶媒中、塩基の存在下、化合物［１８］の存在下、添加剤の存在下または非存在下、炭酸ガスの存在下、低級アルコールまたはシクロ低級アルコールの存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸セシウム等が挙げられる。添加剤としては、例えば、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム等が挙げられる。
【０１５０】
化合物［Ｉ−ｃ］から化合物［Ｉ−ｄ_２］、［Ｉ−ｄ_３］または［Ｉ−ｄ_６］を製造する反応は、溶媒中、ホスゲン等価体の存在下、塩基の存在下、一般式［２０］：
【０１５１】
【化５１】

【０１５２】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、一般式［２１］：
【０１５３】
【化５２】

【０１５４】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、または一般式［２２］：
【０１５５】
【化５３】

【０１５６】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と化合物［Ｉ−ｃ］とを反応させることにより実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。ホスゲン等価体としては、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンが挙げられる。
【０１５７】
化合物［Ｉ−ｃ］から化合物［Ｉ−ｄ_４］または［Ｉ−ｄ_５］を製造する反応は、溶媒中、塩基の存在下、一般式［２３］：
【０１５８】
【化５４】

【０１５９】
（式中、Ｘ^３は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、または一般式［２４］：
【０１６０】
【化５５】

【０１６１】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と化合物［Ｉ−ｃ］とを反応させることにより実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
【０１６２】
Ｘ^３が水酸基の場合は、該カルボキシル基を酸ハライドまたは混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、上記塩基の存在下反応させることにより、化合物［Ｉ−ｄ_４］または化合物［Ｉ−ｄ_５］を製造することもできる。
【０１６３】
また、Ｘ^３が水酸基の場合は、慣用の縮合剤を用いて実施することもできる。
【０１６４】
［Ｇ法］
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｇ］：
【０１６５】
【化５６】

【０１６６】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物は、一般式［ＩＩ−Ｂ］：
【０１６７】
【化５７】

【０１６８】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、ホスゲン等価体の存在下、一般式［１６］：
Ｒ^３−Ｈ　　　　　　　　［１６］
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【０１６９】
本反応は、溶媒中、ホスゲン等価体の存在下、塩基の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン等が挙げられる。ホスゲン等価体としては、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、クロロ炭酸フェニル、炭酸ジエチル等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
【０１７０】
＜合成中間体の製法＞
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の合成中間体である化合物［ＩＩ−Ａ］または［ＩＩ−Ｂ］は新規化合物であり、例えば、以下のようにして製造することができる。
【０１７１】
すなわち、合成中間体［ＩＩ−Ａ］のうち、一般式［ＩＩ−ａ］または［ＩＩ−ｅ］で示される化合物は、例えば、次のようにして製造することができる。
【０１７２】
【化５８】

【０１７３】
（式中、Ｒ^６０は低級アルキル基、Ｒ^７はカルボキシル基の保護基、Ｒ^２１は水素原子または低級アルキル基、Ｗは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
化合物［１］と化合物［２］から化合物［３］を製造する反応は、溶媒中、塩基の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ジオキサン、トルエン、ベンゼンまたはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。
【０１７４】
化合物［３］から化合物［４］を製造する反応は、溶媒の存在下または非存在下、適当な脱保護剤の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２‐ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。脱保護剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ギ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、パラジウム−炭素／水素、パラジウム−炭素／ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
【０１７５】
化合物［４］と化合物［５］から化合物［６］を製造する反応は、化合物［４］を反応性誘導体（例えば、酸ハライド、混合酸無水物等）に変換した後、溶媒中、塩基の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジメトキシエタン、酢酸エチル、水、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。また、本反応は、直接、化合物［４］と化合物［５］から慣用の縮合剤の存在下実施することもできる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボニルジトリアゾール等が挙げられる。
【０１７６】
化合物［６］から化合物［７］を製造する反応は、溶媒中、適当な脱水剤の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、ニトロメタンまたはこれらの混合溶媒等が挙げられる。脱水剤としては、例えば、オキシ塩化リン、ポリリン酸（ＰＰＡ）、ポリリン酸エステル（ＰＰＥ）、五塩化リン等あるいはそれらの混合物が挙げられる。
【０１７７】
化合物［７］と化合物［７−ａ］から化合物［７−ｂ］を製造する反応は、［Ｃ法］（Ｚが−ＣＯ−で示される基の場合）と同様に実施することができる。
【０１７８】
化合物［７−ｂ］から化合物［８］を製造する反応は、溶媒中、還元剤の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、メタノール、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン、イソプロパノール、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、酸化白金、パラジウム−炭素、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ビス（２‐メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ−Ａｌ）等が挙げられる。本反応では、還元剤の種類および反応条件により、Ｗが−ＣＨ_２−で示される基である化合物［８］、または−ＣＯ−で示される基である化合物［８］をそれぞれつくり分けることができる。
【０１７９】
化合物［７］と化合物［７−ｃ］から化合物［７−ｄ］を製造する反応は、［Ｃ法］（Ｚが−ＣＨ_２−で示される基の場合）と同様に実施することができる。
【０１８０】
化合物［７−ｄ］から化合物［８］（Ｗが−ＣＨ_２−で示される基の場合）を製造する反応は、化合物［７−ｂ］から化合物［８］を製造する反応と同様に実施することができる。
【０１８１】
化合物［８］と化合物［９］から化合物［１０］を製造する反応は、［Ａ法］と同様に実施することができる。
【０１８２】
化合物［１０］から化合物［ＩＩ−ａ］を製造する反応は、加水分解反応の後、脱炭酸反応に付すことにより実施することができる。加水分解反応は、溶媒中、塩基または酸の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。脱炭酸反応は、溶媒の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下過熱することにより実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼン、酢酸、トルエン、ピリジン、等が挙げられる。塩基としては、例えば、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。加熱温度は、４０℃〜２００℃、とりわけ、５０℃〜１５０℃が好ましい。
【０１８３】
なお、上記加水分解反応および脱炭酸反応は同一反応容器内で連続的に実施することもできる。
【０１８４】
本反応で得られるカルボン酸は、必要に応じ常法によりエステル化することもできる。
【０１８５】
また、Ｚが−ＣＨ_２−で示される基である化合物［１０］または［ＩＩ−ａ］は、Ｚが−ＣＯ−で示される基である化合物［１０］または［ＩＩ−ａ］を、還元反応に付すことにより製造することができる。本反応は、溶媒中、還元剤の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等が挙げられる。還元剤としては、例えば、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、水素化リチウムアルミニウム、ボラン・テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。
【０１８６】
化合物［８］から化合物［ＩＩ−ｅ］を製造する反応は、化合物［１０］から化合物［ＩＩ−ａ］を製造する反応と同様に実施することができる。
【０１８７】
また、合成中間体［ＩＩ−Ａ］のうち、一般式［ＩＩ−ｂ］、［ＩＩ−ｃ］および［ＩＩ−ｄ］で示される化合物は、例えば、次のようにして製造することができる。
【０１８８】
【化５９】

【０１８９】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
化合物［５］と化合物［１１］から化合物［１２］を製造する反応は、溶媒の存在下または非存在下、脱水剤の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。脱水剤としては、例えば、ポリリン酸（ＰＰＡ）、ポリリン酸エステル（ＰＰＥ），五酸化リン、ポリリン酸シリルエステル（ＰＰＳＥ）等が挙げられる。
【０１９０】
化合物［１２］と化合物［９］から化合物［１３］を製造する反応は、［Ｂ法］における化合物［ＩＩ−ｃ］から化合物［ＩＩ−ｂ］を製造する反応と同様に実施することができる。
【０１９１】
また、化合物［１３］の−Ｚ−Ｒ^１で示される基が、アミノ基の保護基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等）である場合、化合物［１３］を常法の脱保護反応に付すことにより化合物［１２］を製造することもできる。
【０１９２】
化合物［１３］から化合物［ＩＩ−ｂ］を製造する反応は、化合物［１０］から化合物［ＩＩ−ａ］を製造する反応と同様に実施することができる。
【０１９３】
また、化合物［ＩＩ−ｂ］の−Ｚ−Ｒ^１で示される基が、アミノ基の保護基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等）である場合、化合物［ＩＩ−ｂ］を常法の脱保護反応に付すことにより、化合物［ＩＩ−ｃ］を製造することもできる。
【０１９４】
また、化合物［ＩＩ−ｂ］を還元反応に付すことにより、化合物［１４］を製造することもできる。本反応は、溶媒中、還元剤の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等が挙げられる。還元剤としては、例えば、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、水素化リチウムアルミニウム、ボラン・テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。
【０１９５】
また、化合物［１４］を酸化反応に付すことにより、化合物［ＩＩ−ｄ］を製造することもできる。本反応は、溶媒中、酸化剤の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、水、ｔｅｒｔ‐ブチルアルコール、アセトニトリル、アセトン等が挙げられる。酸化剤としては、クロム酸、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）等が挙げられる。化合物［ＩＩ−ｄ］は、化合物［１４］を、まず一般式［１５］：
【０１９６】
【化６０】

【０１９７】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるアルデヒド体とした後、さらに酸化反応に付すことにより製造することができる。化合物［１４］からアルデヒド体［１５］への酸化剤としては、例えば、オギザリルクロリド／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン（スワン酸化剤）、サルファトリオキシド・ピリジン錯体、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）等が挙げられ、アルデヒド体化合物［１５］から化合物［ＩＩ−ｂ］への酸化剤としては、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、硝酸銀、亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。得られるカルボン酸は、必要に応じ常法のエステル化反応によりエステルに変換することができる。
【０１９８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の合成中間体［ＩＩ−Ｂ］のうち、一般式［ＩＩ−ｆ］または［ＩＩ−ｇ］で示される化合物は、例えば、次のようにして製造することができる。
【０１９９】
【化６１】

【０２００】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
化合物［５］と化合物［２５］から化合物［２６］を製造する反応は、化合物［５］と化合物［１１］から化合物［１２］を製造する反応と同様に実施することができる。
【０２０１】
化合物［２６］から化合物［ＩＩ−ｆ］を製造する反応は、溶媒中、塩基または酸の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、エチレングリコール、エタノール、メタノール、水、塩化メチレン、クロロホルム等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ等が挙げられる。酸としては、例えば、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられる。塩基または酸は、化合物［２６］の基Ｒ^６０に応じ、当業者に知られている方法により適宜選択して用いることができる。
【０２０２】
化合物［２６］と化合物［９］から化合物［２７］を製造する反応は、［Ｃ法］と同様に実施することができる。
【０２０３】
化合物［２７］から化合物［ＩＩ−ｇ］を製造する反応は、化合物［２６］から化合物［ＩＩ−ｆ］を製造する反応と同様に実施することができる。
【０２０４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の合成中間体［１６］のうち、一般式［ＩＩＩ］で示される化合物は、例えば、次のようにして製造することができる。
【０２０５】
【化６２】

【０２０６】
（式中、Ｇはアミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
化合物［２８］と化合物［２９］から化合物［ＩＩＩ］を製造する反応は、溶媒の非存在下または存在下、活性化剤の存在下、添加剤の存在下実施することができる。本反応は特に溶媒を必要としないが、溶媒を用いた場合、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、キシレン、クロロホルム等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド、クロロトリメチルシラン等が挙げられる。添加剤としては、例えば、硫酸アンモニウム、クロロトリメチルシラン、トリエチルアミン塩酸塩、ピリジン塩酸塩、トリエチルアミン等が挙げられる。
【０２０７】
特に、活性化剤としてヘキサメチルジシラザン、添加剤として硫酸アンモニウムの組み合わせで用いると、副生成物の生成も少なく、高収率で化合物［ＩＩＩ］を得ることができる。
【０２０８】
化合物［２９］の使用量は化合物［２８］に対して１〜４等量、好ましくは２〜３等量用いることができる。本反応は、例えば、１００〜２００℃、とりわけ１３０〜１５０℃で実施することができる。
【０２０９】
アミノ基の保護基：Ｇの具体例としては、例えば、ベンジル基、低級アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
【０２１０】
上記の方法によって得られるラセミ体の化合物［ＩＩ−Ａ］から、光学分割剤を用いてそれぞれ光学活性な化合物［ＩＩ−Ａ］を製造することができる（但し、メソ体を除く）。すなわち、光学活性な化合物［ＩＩ−Ａ］は、ラセミ体の化合物［ＩＩ−Ａ］を光学分割剤と反応させてジアステレオマー混合物とし、該混合物を慣用の方法（例えば、カラムクロマトグラフィー）により分離した後、光学分割剤を除去することにより製造することができる。光学分割剤としては、例えば、一般式［３０］：
【０２１１】
【化６３】

【０２１２】
（式中、Ｒ^９は低級アルキル基、アリール低級アルキル基、シクロ低級アルキル基またはアリール基、Ｑは酸素原子または硫黄原子、＊　は不斉炭素原子を表す）等が挙げられる。
【０２１３】
具体的には、例えば、ラセミ体の化合物［ＩＩ−Ａ］と化合物［３０］を縮合反応させ、ジアステレオマー混合物［ＩＩ−Ａ’］：
【０２１４】
【化６４】

【０２１５】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
とし、該混合物［ＩＩ−Ａ’］をカラムクロマトグラフィーで分離した後、各分離生成体から光学分割剤を常法の加水分解反応（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化リチウムと過酸化水素混合試薬）等を用いて除去することにより光学活性な化合物［ＩＩ−Ａ］を製造することができる。
【０２１６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］、その合成中間体［ＩＩ］および／またはその原料化合物は、上述の如くして得られる化合物の環Ａ上の置換基、Ｒ^１上の置換基、Ｒ^２上の置換基および／またはＲ^３上の置換基を、目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば（ａ法）〜（ｔ法）の如く実施することができる。
【０２１７】
（ａ法：Ｏ−アルキル化反応）
環Ａ上の置換基が低級アルコキシ基である化合物［Ｉ］、［ＩＩ］またはその原料化合物は、環Ａ上の置換基が水酸基である対応化合物［Ｉ］、［ＩＩ］またはその原料化合物とハロゲン化低級アルキル（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル）とを、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下反応させることにより製造することができる。
【０２１８】
（ｂ法：ハロゲン化反応）
環Ａ上の置換基がハロゲン原子である化合物［Ｉ］、［ＩＩ］またはその原料化合物は、環Ａ上のハロゲン原子に対応する部位が非置換である対応化合物［Ｉ］、［ＩＩ］またはその原料化合物とハロゲン化剤（例えば、塩化スルフリル、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド）とを反応させることにより製造することができる。
【０２１９】
（ｃ法：アミノ基のマイケル付加反応）
置換基−Ｚ−Ｒ^１が式：
【０２２０】
【化６５】

【０２２１】
（式中、Ｒ^４１およびＲ^４２は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基およびアリール低級アルキル基から選ばれる同一または異なる基を表す）
で示される基である化合物［Ｉ］または［ＩＩ］は、置換基−Ｚ−Ｒ^１が式：
【０２２２】
【化６６】

【０２２３】
で示される基である対応化合物［Ｉ］または［ＩＩ］と、一般式［３１］：
Ｈ−Ｎ（Ｒ^４１）（Ｒ^４２）　　　　［３１］
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩とを、塩基（例えば、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の存在下または非存在下反応させることにより製造することができる。
【０２２４】
（ｄ法：二重結合の還元反応）
置換基Ｒ^１が低級アルキル基である化合物［Ｉ］または［ＩＩ］は、置換基Ｒ^１が低級アルケニル基である対応化合物［Ｉ］または［ＩＩ］を慣用の方法で還元（例えば、パラジウム−炭素／水素）することにより製造することができる。
【０２２５】
（ｅ法：アミノ基の脱保護反応）
置換基Ｒ^１がアミノ低級アルキル基である化合物［Ｉ］または［ＩＩ］は、置換基Ｒ^１がフタルイミド低級アルキル基である対応化合物［Ｉ］または［ＩＩ］を慣用の方法で脱保護（例えば、ヒドラジン、水酸化ナトリウム、メチルヒドラジン）することにより製造することができる。
【０２２６】
（ｆ法：置換反応）
置換基Ｒ^１が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基である化合物［Ｉ］または［ＩＩ］は、置換基Ｒ^１がハロゲン化低級アルキル基である対応化合物［Ｉ］または［ＩＩ］と低級アルキル基で置換されていてもよいアミン（例えば、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン）とを反応させることにより製造することができる。
【０２２７】
（ｇ法：アミノ基の脱保護反応）
置換基Ｒ^１および／またはＲ^２がアミノ基またはモノ低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基）を含有する置換基である化合物［Ｉ］または［ＩＩ］は、置換基Ｒ^１および／またはＲ^２が保護されたアミノ基（保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］または［ＩＩ］を慣用の方法で脱保護（例えば、ヨウ化トリメチルシラン、パラジウム−炭素／水素、パラジウム−炭素／ギ酸、臭化水素／酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸）することにより製造することができる。
【０２２８】
（ｈ法：還元的アミノ化反応）
置換基Ｒ^１および／またはＲ^２が低級アルキル基、アリール低級アルキル基またはシクロ低級アルキル基で置換されたアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ベンジルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基）を含有する置換基である化合物［Ｉ］または［ＩＩ］は、置換基Ｒ^１および／またはＲ^２が１級または２級アミノ基を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］または［ＩＩ］と、低級アルカナール、アリール低級アルカナール（例えば、ホルムアルデヒド、ベンズアルデヒド）またはシクロ低級アルカノン（例えば、シクロヘキサノン）とを、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下反応させることにより製造することができる。
【０２２９】
（ｉ法：シアノグアニジノ化反応）
置換基Ｒ^１が式：
【０２３０】
【化６７】

【０２３１】
（式中、但し、記号は前記と同一意味を有する）
である化合物［Ｉ］は、化合物［Ｉ−ｃ］またはその塩とジフェニルシアノカルボンイミデート（ｄｉｐｈｅｎｙｌ　ｃｙａｎｏｃａｒｂｏｎｉｍｉｄａｔｅ）とを反応させて、置換基Ｒ^１が式：
【０２３２】
【化６８】

【０２３３】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とした後、該化合物を化合物［３１］と反応させることにより製造することができる。
【０２３４】
（ｊ法：Ｎ−ニトロビニル化反応）
置換基Ｒ^１が式：
【０２３５】
【化６９】

【０２３６】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
である化合物［Ｉ］は、化合物［Ｉ−ｃ］またはその塩と１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン（１，１−ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏ）−２−ｎｉｔｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ）とを反応させて、置換基Ｒ^１が式：
【０２３７】
【化７０】

【０２３８】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とした後、該化合物を化合物［３１］と反応させることにより製造することができる。
【０２３９】
（ｋ法：グアニジノ化）
置換基Ｒ^１またはＲ^３がグアニジノ基を含有する置換基である化合物［Ｉ］は、置換基Ｒ^１またはＲ^３が１級または２級のアミノ基を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］と、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンとを塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下反応させることにより製造することができる。１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンは適当な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基）で保護されていてもよく、反応後は常法により該保護基を除去すればよい。
【０２４０】
（ｌ法：Ｎ−ビスシアノビニル化反応）
置換基Ｒ^１が式：
【０２４１】
【化７１】

【０２４２】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
である化合物［Ｉ］は、化合物［Ｉ−ｃ］またはその塩と（ビス（メチルチオ）メチレン）プロパンジニトリル〔（ＣＨ_３Ｓ）_２Ｃ＝Ｃ（ＣＮ）_２〕とを反応させて、置換基Ｒ^１が式：
【０２４３】
【化７２】

【０２４４】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とした後、該化合物を化合物［３１］と反応させることにより製造することができる。
【０２４５】
（ｍ法：Ｎ−シクロブテニル化反応）
置換基Ｒ^１が式：
【０２４６】
【化７３】

【０２４７】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
である化合物［Ｉ］は、化合物［Ｉ−ｃ］またはその塩と３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンとを反応させて、置換基Ｒ^１が式：
【０２４８】
【化７４】

【０２４９】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とした後、該化合物を化合物［３１］と反応させることにより製造することができる。
【０２５０】
（ｎ法：Ｎ−カルバモイル化反応）
置換基Ｒ^１が式：
【０２５１】
【化７５】

【０２５２】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
である化合物［Ｉ］は、化合物［Ｉ−ｃ］またはその塩と、式［３２］：
（Ｒ^４１）（Ｒ^４２）Ｎ＝Ｃ＝Ｏ　　　　　　［３２］
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。
【０２５３】
（ｏ法：Ｎ−チオカルバモイル化反応）
置換基Ｒ^１が式：
【０２５４】
【化７６】

【０２５５】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
である化合物［Ｉ］は、化合物［Ｉ−ｃ］またはその塩と、式［３３］：
（Ｒ^４１）（Ｒ^４２）Ｎ＝Ｃ＝Ｓ　　　　　　［３３］
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。
【０２５６】
（ｐ法：Ｏ−カルバモイル化反応）
置換基Ｒ^１がカルバモイルオキシ基、（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイルオキシ基等を含有する置換基である化合物［Ｉ］は、置換基Ｒ^１が水酸基を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］と、化合物［３１］とをホスゲン等価体および塩基の存在下反応させることにより製造することができる。あるいは、置換基Ｒ^１が水酸基を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］と、対応するカルバモイルハライドを塩基の存在下反応させることにより製造することもできる。
【０２５７】
（ｑ法：Ｃ−アルケニル化反応）
置換基−Ｚ−Ｒ^１が低級アルケノイル基（例えば、４−ペンテノイル基）である化合物［Ｉ］または［ＩＩ］は、置換基−Ｚ−Ｒ^１がアセチル基である対応化合物［Ｉ］または［ＩＩ］を、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド）の存在下、ハロゲン化アリル類（例えば、アリルブロミド）と反応させることにより製造することができる。
【０２５８】
（ｒ法：アルドール−還元反応）
置換基−Ｚ−Ｒ^１がブチリル基である化合物［Ｉ］または［ＩＩ］は、置換基−Ｚ−Ｒ^１がアセチル基である対応化合物［Ｉ］または［ＩＩ］を、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド）の存在下、アセトアルデヒドと反応させ、３−ヒドロキシブチリル基とし、該置換基上の水酸基を反応性基（例えば、メタンスルホニルオキシ基）に変換した後、還元することにより製造することができる。
【０２５９】
（ｓ法：還元反応）
置換基Ｒ^３がアミノ基を含有する置換基である化合物［Ｉ］は、置換基Ｒ^３がニトロソ基を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］を、慣用の方法により還元（還元剤としては、例えば、パラジウム−炭素／水素、亜鉛／酢酸）することにより製造することができる。
【０２６０】
（ｔ法：水酸基の還元反応）
環Ａが非置換ベンゼン環である化合物［Ｉ］、［ＩＩ］またはその原料化合物は、環Ａが水酸基で置換されたベンゼン環である対応化合物［Ｉ］、［ＩＩ］またはその原料化合物とトリフルオロメタンスルホニル化剤（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）とを反応させ、該水酸基をトリフルオロメタンスルホニルオキシ基とし、引き続き還元剤（例えば、酢酸パラジウム／ギ酸／トリフェニルホスフィン／トリエチルアミン）と反応させることにより製造することができる。
【０２６１】
上述の［Ａ法］〜［Ｇ法］、あるいは（ａ法）〜（ｔ法）の如くして得られる本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当業者に知られている方法に従って行なえばよい。
【０２６２】
上記化合物［Ｉ］、合成中間体［ＩＩ］および／または原料化合物を製造するにあたり、各中間体化合物は、上記文中あるいは化学反応式に示しているものだけでなく、反応に悪影響を及ぼさなければ、それらの塩またはそれらの反応性誘導体も、適宜用いることができる。該塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基との塩、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【０２６３】
さらに、本発明の有効成分である化合物および原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体が官能基を有する場合、反応に影響しない限り、上記で例示した以外の保護基を適宜使用することも可能である。
【０２６４】
なお、本発明において、アルキルとしては、炭素数１〜１６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１〜８のものが挙げられる。低級アルキルまたは低級アルコキシとは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１〜４のものが挙げられる。また、低級アルカノイルとは、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、シクロアルキルとは、炭素数３〜２０、とりわけ炭素数３〜１２のものが挙げられる。シクロ低級アルキルとは、炭素数３〜８、とりわけ炭素数３〜６のものが挙げられる。アルケニルとは、炭素数２〜１６、とりわけ炭素数２〜１０の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、低級アルケニルとは、炭素数２〜８、とりわけ炭素数２〜４のものが挙げられる。アルキレンとは、炭素数１〜１６、とりわけ炭素数１〜１０の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、低級アルキレンとは、炭素数１〜８、とりわけ炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。さらに、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。
【０２６５】
【実験例】
実験例１（^１２５Ｉ−アパミン結合阻害作用）
１．実験動物
種；モルモット，系統；ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ），性別；雄，齢：４週齢以上
２．検体調製
検体を緩衝液（３）　（５　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，　５．４　ｍＭ　ＫＣｌ，　０．１％　ＢＳＡ　（ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍ　ａｌｂｕｍｉｎ：牛血清アルブミン）；　ｐＨ　７．４）　に溶解する。但し、難溶性検体はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、緩衝液（３）にて希釈する。
３．実験手順
ヒューゲス（Ｈｕｇｕｅｓ）ら　（ライフ・サイエンシーズ〔Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ〕３１巻，　４３７−４４３頁，　１９８２年）　および　カテラール（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ）ら　（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー〔Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ〕　２５４巻，　１１３７９−１１３８７頁，　１９７９年）　の方法　に準拠して行う。
Ａ．　膜標本の調製
モルモットの摘出結腸の粘膜を除去し、緩衝液　（１）　（４０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，　８％　スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）；　ｐＨ　７．４）　中でホモジナイズ後、遠心分離　（１６０００×ｇ，　２０　ｍｉｎ）　し、その上清をさらに遠心分離　（１３００００×ｇ，　６０　ｍｉｎ）　する。得られた沈殿を緩衝液　（１）　中に懸濁し、３３％，　４０％　スクロース上に層積後遠心分離　（１６００００×ｇ，　９０　ｍｉｎ）　する。８／３３％層を分取し、緩衝液　（２）　（５　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ；　ｐＨ　７．４）　中に懸濁後さらに遠心分離　（１６００００×ｇ，　６０　ｍｉｎ）　する。得られた沈殿の蛋白濃度が５００μｇ／ｍｌとなるように緩衝液　（３）　（５　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，　５．４　ｍＭ　ＫＣｌ，　０．１％　ＢＳＡ；
ｐＨ　７．４）　に懸濁し、液体窒素中に凍結保存する。
Ｂ．　結合実験
緩衝液　（３）　中に膜標本　（１０μｇ／ｍｌ、あるいは２０μｇ／ｍｌ）、^１２５Ｉ−アパミン（１０　ｐＭ）および検体を添加し、４℃、６０分間温浴する。セルハーベスターでろ過後、濾紙上の　^１２５Ｉをγ−カウンターで測定し、^１２５Ｉ−アパミンの特異的結合に対する検体の阻害率（ＩＣ５０値）を算出する。尚、１００　ｎＭ　アパミン存在下における^１２５Ｉ−アパミンの結合量を非特異的結合とする。
【０２６６】
結果は下記第１表の通りである。
【０２６７】
【表１】

【０２６８】
実験例２（アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害作用）
１．検体調製
０．１％　ＢＳＡ　（ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍ　ａｌｂｕｍｉｎ：牛血清アルブミン）；　ｐＨ　７．４）を含む蒸留水に溶解する。但し、難溶性化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、０．１％
ＢＳＡ　を含む蒸留水にて希釈する。
２．実験手順
ＡＣｈＥ活性の測定は、エルマン（Ｅｌｌｍａｎ）らの方法（バイオケミカル・ファーマコロジ−〔Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ〕，７巻，８８−９５頁，１９６１年）に準拠して行う。１１０　ｍＭ（終濃度；１００　ｍＭ）リン酸緩衝液（ｐＨ　７．４）１．８　ｍｌに　１２　ｍＭ（終濃度；０．３　ｍＭ）５，５’−ｄｉｔｈｉｏｂｉｓ−（２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ）５０　μｌ、２〜４　Ｕ／ｍｌ　　ＡＣｈＥ　５０　μｌ、検体　５０　μｌの順に添加し、一定時間温浴する（２５℃，３〜６０分）。その後、２０　ｍＭ（終濃度；０．５　ｍＭ）よう化アセチルチオコリン５０　μｌを添加してよく混和し、直ちに　４１２　ｎｍにおける吸光度を測定する。単位時間あたりの吸光度変化（△Ｅ／ｍｉｎ）を酵素活性の指標として、検体の阻害率（ＩＣ５０値）を算出する。尚、測定は全て０．１％ＢＳＡ存在下で行う。
【０２６９】
結果は下記第２表の通りである。
【０２７０】
【表２】

【０２７１】
実験例３（モルモット排便促進作用）
１．実験動物
種：モルモット，系統：ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ），性別：雄，齢：４〜５週齢，１群：６−１０例
２．検体調製
検体を蒸留水に溶解する。但し、難溶性検体は０．５％　ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）にて懸濁させる。投与容量は５　ｍｌ／ｋｇ。
３．実験手順
以下の実験は、サンガー（Ｓａｎｇｅｒ）らの方法（ジャーナル・オブ・ファーマシー・ファーマコロジー〔Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ〕，４６巻，６６６−６７０頁，１９９４年）を改変して行う。個別ケージに２匹づつ収容し、２〜３日間馴化させたのち実験に供する。クロニジン（Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）　（３０　μｇ／ｋｇ，　ｉ．ｐ．）を投与し、その１５分後に被験薬物を腹腔内投与（ｉ．ｐ．）または経口投与（ｐ．ｏ．）する。被験薬物投与後、１ケージ（２匹）毎に１時間までに排泄した糞便の個数を記録する。対照群（クロニジン　＋　被験薬物の溶媒）に比べて糞便数増加を示す被験薬物の最小投与量を本試験系における有効量とする。
【０２７２】
結果は下記第３表及び第４表の通りである。
【０２７３】
【表３】

【０２７４】
【表４】

【０２７５】
実験例１より、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］はＳＫチャネル遮断作用を有することが示された。
【０２７６】
実験例２より、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の中には、ＳＫチャネル遮断作用とアセチルコリンエステラーゼ阻害作用とを併せ持つ化合物が存在することが示された。
【０２７７】
実験例３より、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は便秘症の治療および予防に有用であることが示された。
【０２７８】
【製造例】
上記例示の各方法で合成される本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の具体例（製造例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
【０２７９】
下記製造例および参項例記載の化合物は、特に光学活性体である旨のことわりのない限り、当該化合物の相対配置を有する一対の鏡像体、すなわちラセミ体を表す。一方、光学活性体である旨の表示がある場合は、表中のあるいは命名された化合物の相対配置を有するラセミ体のうち、一方の立体配置を有する化合物であることを表す。
【０２８０】
具体的には、例えば、特に光学活性である旨の表示なしに、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］と表記した場合は、（１Ｒ，２Ｒ（Ｓ），４Ｒ）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］と、（１Ｓ，２Ｓ（Ｒ），４Ｓ）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］とからなるラセミ体であることを表し、特に光学活性体である旨の表示がある場合は、そのうち一方の立体配置を有する化合物であることを表す。
なお、命名された化合物の立体配置の表記において、例えば、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）のうち２Ｒ^＊（Ｓ^＊）の（Ｓ^＊）は、シクロヘキサン環の２位の置換基であるテトラヒドロイソキノリン環の１位の立体配置を表す。（以下同じ。）
また、例えば、特に光学活性体である旨の表示なしに、一般式［Ａ］：
【０２８１】
【化７７】

【０２８２】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
と表記した場合は、一般式［Ｂ］：
【０２８３】
【化７８】

【０２８４】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と、一般式［Ｃ］：
【０２８５】
【化７９】

【０２８６】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とからなるラセミ体であることを表し、特に光学活性体である旨の表示がある場合は、［Ｂ］または［Ｃ］のうち一方の立体配置を有する化合物であることを表す。
【０２８７】
また、ＭＳおよびＩＲの測定値の単位は、特に記載のない場合においても、それぞれ「ｍ／ｚ」および「ｃｍ^−１」である。
【０２８８】
製造例１
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例２（５）で得られる化合物）６６０ｍｇの塩化メチレン２５ｍｌ溶液に、氷冷下、オギザリルクロリド０．２２ｍｌとジメチルホルムアミド１滴を加え，室温で１時間攪拌する。反応液から溶媒を留去し、過剰のオギザリルクロリドを除く。残渣を塩化メチレン２５ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１ｍｌ、２−ピリジルピペラジン６８２ｍｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液を滴下する。室温で３０分攪拌後、水を加え、反応液から溶媒を留去する。酢酸エチルを加え水洗し、飽和食塩水で洗後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトクラフィー（ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ　ＤＭ１０２０富士シリシア化学（株）（ＦＵＪＩ　ＳＩＬＹＳＩＡ））（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、エタノールで再結晶することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（７８２ｍｇ、収率９３％）を結晶として得る。
融点１１５−１１７℃、ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６９８，ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６４０，１５９０，１５１０。
（２）上記（１）で得られる化合物を塩酸−エタノール溶液で処理することにより、上記（１）で得られる化合物の３塩酸塩を結晶として得る。
融点１８０−１８３℃。
【０２８９】
製造例２
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例２（５）で得られる化合物）および［Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］ピペラジンを製造例１（１）と同様に処理することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４―［Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；７７０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６７０，１６４０。
（２）上記（１）で得られる化合物およびその２倍等量のフマル酸を水に溶解し，凍結乾燥することにより，上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を粉末として得る。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；７７０（Ｍ＋Ｈ）。
（３）上記（１）で得られる化合物およびその１．５倍等量のフマル酸をエタノールに溶解し、エタノールとジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、上記（１）で得られる化合物の１．５フマル酸塩を結晶として得る。
融点１７２−１７４℃。
【０２９０】
製造例３−２１
（１）対応原料化合物を製造例１（１）または製造例２（１）と同様に処理することにより、第５表記載の化合物を得る。（なお、表中におけるＭＳの測定値の単位は、「ｍ／ｚ」である。また、表中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル基、Ａｃはアセチル基を表す。以下同じ。）
【０２９１】
【表５】

【０２９２】
【表６】

【０２９３】
【表７】

【０２９４】
【表８】

【０２９５】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例１（２）、製造例２（２）または製造例２（３）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物３（２）：製造例３（１）で得られる化合物の３塩酸塩。融点１７４−１７６℃（分解）。
化合物４（２）：製造例４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；７１４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３２３０，１６９４。
化合物５（２）：製造例５（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７１２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７０１，１６３５。
化合物６（２）：製造例６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
【０２９６】
製造例２２
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例２（５）で得られる化合物）１５０ｍｇ、２−［Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−アセチルアミノ］エチルピペラジン８２ｍｇ、ジエチルシアノホスホネート０．０６５ｍｌ、トリエチルアミン６９ｍｇ、ジメチルホルムアミド２ｍｌを合わせて室温で終夜撹拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［２−［Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−アセチルアミノ］エチルピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１２０ｍｇ、収率５６％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７８３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；１６６５，１６３５。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を凍結乾燥粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
製造例２３−５１
（１）対応原料化合物を製造例２２（１）と同様に処理することにより、第６表記載の化合物を得る。
【０２９８】
【表９】

【０２９９】
【表１０】

【０３００】
【表１１】

【０３０１】
【表１２】

【０３０２】
【表１３】

【０３０３】
【表１４】

【０３０４】
【表１５】

【０３０５】
【表１６】

【０３０６】
【表１７】

【０３０７】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物２３（２）：製造例２３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７９９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７０５，１６３５，１６１２。
化合物２４（２）：製造例２４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８１１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６４０。
化合物２５（２）：製造例２５（１）で得られる化合物の３フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；７９９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６４１，１４６０。
化合物２６（２）：製造例２６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２７（２）：製造例２７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２８（２）：製造例２８（１）で得られる化合物の３フマル酸塩。
化合物２９（２）：製造例２９（１）で得られる化合物の２．５フマル酸塩。
化合物３０（２）：製造例３０（１）で得られる化合物の３フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；２６０５，１７１１，１６４０。
化合物３２（２）：製造例３２（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物３３（２）：製造例３３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物３４（２）：製造例３４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物３５（２）：製造例３５（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物３６（２）：製造例３６（１）で得られる化合物の２．５フマル酸混合物。
化合物３７（２）：製造例３７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物３８（２）：製造例３８（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物３９（２）：製造例３９（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物４０（２）：製造例４０（１）で得られる化合物の２．５フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１；１７０６，１６３９．
化合物４３（２）：製造例４３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物４４（２）：製造例４４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７４１．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１；１７０３。
【０３０８】
製造例５２
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例２（５）で得られる化合物）２００ｍｇ、２−アミノ−４−ピペラジニルピリジン７７．４ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩１０３．８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７０．６ｍｇ、ジメチルホルムアミド４ｍｌを合わせて、室温で終夜撹拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１７１ｍｇ、収率６７％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７１３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１５９９。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を凍結乾燥粉末として得る。
ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１；１６３８。
【０３０９】
製造例５３−１６３
（１）対応原料化合物を製造例５２（１）と同様に処理することにより、第７表記載の化合物を得る。
【０３１０】
【表１８】

【０３１１】
【表１９】

【０３１２】
【表２０】

【０３１３】
【表２１】

【０３１４】
【表２２】

【０３１５】
【表２３】

【０３１６】
【表２４】

【０３１７】
【表２５】

【０３１８】
【表２６】

【０３１９】
【表２７】

【０３２０】
【表２８】

【０３２１】
【表２９】

【０３２２】
【表３０】

【０３２３】
【表３１】

【０３２４】
【表３２】

【０３２５】
【表３３】

【０３２６】
【表３４】

【０３２７】
【表３５】

【０３２８】
【表３６】

【０３２９】
【表３７】

【０３３０】
【表３８】

【０３３１】
【表３９】

【０３３２】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物５３（２）：製造例５３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物５４（２）：製造例５４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物５６（２）：製造例５６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１；１７１０，１６３７。
化合物５７（２）：製造例５７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７５６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１；１７０７，１６３５。
化合物５８（２）：製造例５８（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物５９（２）：製造例５９（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物６０（２）：製造例６０（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７６９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１；１７０３，１６３９。
化合物６１（２）：製造例６１（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物６２（２）：製造例６２（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７４０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１；１７０６，１６３７。
化合物６３（２）：製造例６３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７２６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１；１７０５，１６１２。
化合物６４（２）：製造例６４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物６５（２）：製造例６５（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物６６（２）：製造例６６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７８３．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７０６，１６３７。
化合物６７（２）：製造例６７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７８３（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７０５，１６４１。
化合物６８（２）：製造例６８（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物６９（２）：製造例６９（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物７０（２）：製造例７０（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７９９．８（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１；１７０３，１６４０。
化合物７１（２）：製造例７１（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物７４（２）：製造例７４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物７５（２）：製造例７５（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物７６（２）：製造例７６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物１３５（２）：製造例１３５（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７０２，１６３５。
化合物１３６（２）：製造例１３６（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５８３（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７０６，１６３７。
化合物１３７（２）：製造例１３７（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６５．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６３１。
化合物１３８（２）：製造例１３８（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６８１．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７０７，１６３３。
化合物１３９（２）：製造例１３９（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。凍結乾燥粉末、ＭＳ（ＡＣＰＩ）ｍ／ｚ；７２６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６３４。
【０３３３】
製造例１６４
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］アミノカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例７２（１）で得られる化合物）２．４７ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）３５．５５ｍｌを加え、３日間攪拌する。反応液にメタノールと１０％塩酸を加え、室温で３時間攪拌する。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：１：０．１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］アミノメチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．３２ｇ、収率５６％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７１５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：３３６６，２９３１，１６０９。
（２）上記（１）で得られる化合物４９４ｍｇ、トリエチルアミン８０ｍｇ、アセチルクロリド６０ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに加え、室温で３時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２０：１：０．０５）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−アセチルアミノメチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（４２７ｍｇ、収率８２％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７５７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１８，１６３３。
【０３３４】
製造例１６５
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例７８（１）で得られる化合物）３５１．１ｍｇのアセトニトリル５ｍｌ溶液に、ヨウ化トリメチルシラン０．２５ｍｌを加え、室温で１時間撹拌する。反応液に１０％塩酸を加え、ジイソプロピルエーテルで洗浄する。水層を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルム抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２００：１０：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２０９．６ｍｇ、収率６９％）を結晶として得る。
融点１７８−１８０℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８８７（Ｍ＋Ｈ）。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を泡状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８８７．５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１；１７０４，１６３３。
【０３３５】
製造例１６６−１９９
（１）対応原料化合物を製造例１６５（１）と同様に処理することにより、第８表記載の化合物を得る。
【０３３６】
【表４０】

【０３３７】
【表４１】

【０３３８】
【表４２】

【０３３９】
【表４３】

【０３４０】
【表４４】

【０３４１】
【表４５】

【０３４２】
【表４６】

【０３４３】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物１６６（２）：製造例１６６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物１６７（２）：製造例１６７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物１６８（２）：製造例１６８（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１６９（２）：製造例１６９（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１７０（２）：製造例１７０（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１７１（２）：製造例１７１（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１７２（２）：製造例１７２（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１７３（２）：製造例１７３（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１７４（２）：製造例１７４（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１７５（２）：製造例１７５（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１７６（２）：製造例１７６（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１７７（２）：製造例１７７（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１７８（２）：製造例１７８（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８８７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１；１７０５，１６９８，１６３３。
化合物１７９（２）：製造例１７９（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；９５４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７０３，１６３４，１５７３。
化合物１８０（２）：製造例１８０（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１８１（２）：製造例１８１（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；９３１（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６３６，１５７２。
化合物１８２（２）：製造例１８２（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１８３（２）：製造例１８３（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１８４（２）：製造例１８４（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１８５（２）：製造例１８５（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１８６（２）：製造例１８６（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１８７（２）：製造例１８７（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１８８（２）：製造例１８８（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１８９（２）：製造例１８９（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１９０（２）：製造例１９０（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１９１（２）：製造例１９１（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８２５．６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６５３，１６３７。
化合物１９２（２）：製造例１９２（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７８５．６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６５３。
化合物１９３（２）：製造例１９３（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７２９．５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６５２。
化合物１９４（２）：製造例１９４（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７５７．６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３３４７，１６９３，１６４５。
化合物１９５（２）：製造例１９５（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物１９６（２）：製造例１９６（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８８７（Ｍ＋Ｈ）、［α］_Ｄ−３９．５９°（ｃ　１、エタノール）。
化合物１９７（２）：製造例１９７（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８８７（Ｍ＋Ｈ）、［α］_Ｄ＋４０°（ｃ　１、エタノール）。
化合物１９８（２）：製造例１９８（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；９０３．７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３９。
化合物１９９（２）：製造例１９９（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８８７．９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３４０６、１６３４，１５７３。
【０３４４】
製造例２００
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例７９（１）で得られる化合物）１９０ｍｇ、１０％パラジウム−炭素３８０ｍｇ、エタノール１０ｍｌを合わせて、水素雰囲気下、常圧接触還元に付す。１６時間後、触媒を濾去しメタノールで洗浄する。濾液、洗液を合わせて留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２００：１０：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１２８ｍｇ、収率７７％）をアモルファス粉末として得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ）、６．６０（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ）。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を泡状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７５５．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７０４，１６３９，１５１５。
【０３４５】
製造例２０１−２１２
（１）対応原料化合物を製造例２００（１）と同様に処理することにより、第９表記載の化合物を得る。
【０３４６】
【表４７】

【０３４７】
【表４８】

【０３４８】
【表４９】

【０３４９】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物２０１（２）：製造例２０１（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２０２（２）：製造例２０２（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２０３（２）：製造例２０３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２０４（２）：製造例２０４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２０５（２）：製造例２０５（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２０６（２）：製造例２０６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２０７（２）：製造例２０７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２０８（２）：製造例２０８（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２０９（２）：製造例２０９（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２１０（２）：製造例２１０（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２１１（２）：製造例２１１（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２１２（２）：製造例２１２（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
【０３５０】
製造例２１３
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例４１（１）で得られる化合物）６０ｍｇ、１０％パラジウム−炭素６０ｍｇ、ギ酸アンモニウム８５ｍｇ、メタノール６ｍｌを合わせて、１時間加熱還流する。触媒を濾去しメタノールで洗浄し、濾液および洗液を合わせて溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２００：１０：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（４１ｍｇ、収率８０％）　をアモルファス粉末として得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を泡状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７５５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７００，１６３５，１５９３。
【０３５１】
製造例２１４−２５３
（１）対応原料化合物を製造例２１３（１）と同様に処理することにより、第１０表記載の化合物を得る。
【０３５２】
【表５０】

【０３５３】
【表５１】

【０３５４】
【表５２】

【０３５５】
【表５３】

【０３５６】
【表５４】

【０３５７】
【表５５】

【０３５８】
【表５６】

【０３５９】
【表５７】

【０３６０】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物２１４（２）：製造例２１４（１）で得られる化合物の２．５フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７５５．６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７０１，１６２９，１５９３。
化合物２１５（２）：製造例２１５（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７５６．４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７０５，１６２９。
化合物２１６（２）：製造例２１６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２１７（２）：製造例２１７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２１８（２）：製造例２１８（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２１９（２）：製造例２１９（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８２７．７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７３９，１７０４，１６３５。
化合物２２０（２）：製造例２２０（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２２１（２ａ）：製造例２２１（１ａ）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２２１（２ｂ）：製造例２２１（１ｂ）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２２２（２）：製造例２２２（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７７０．６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３５３，３１３５，１６１５。
化合物２２３（２）：製造例２２３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２２４（２）：製造例２２４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２２５（２）：製造例２２５（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２２６（２）：製造例２２６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２２７（２）：製造例２２７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２２８（２）：製造例２２８（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２２９（２）：製造例２２９（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８０９．４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７０４，１６３２。
化合物２３０（２）：製造例２３０（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８０９．４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７０４，１６３１，１５８９。
化合物２３１（２）：製造例２３１（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２３２（２）：製造例２３２（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８０９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７０３，１６３１。
化合物２３３（２）：製造例２３３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８３８（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７０５，１６３３，１５７１。
化合物２３４（２）：製造例２３４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８５２（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７０３，１６３３，１５８６。
化合物２３５（２）：製造例２３５（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８７３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３９６，１６５４。
化合物２３６（２）：製造例２３６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８３８（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３９５，１６３１。
化合物２３７（２）：製造例２３７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８８０（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４０５，１６３２。
化合物２３８（２）：製造例２３８（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；９００（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３９９，１６３４。
化合物２３９（２）：製造例２３９（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７４１．５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：３１２９，１７０３，１６２７。
化合物２４０（２）：製造例２４０（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８６６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４０９，１６３３。
化合物２４１（２）：製造例２４１（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８１１（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３２，１６３５。
化合物２４２（２）：製造例２４２（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８５１（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：３１２６，１６３１。
化合物２４３（２）：製造例２４３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８２４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：３１３０，１６３３。
化合物２４４（２）：製造例２４４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８７２（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３９８。
化合物２４５（２）：製造例２４５（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８５２（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３２９，１６３７。
化合物２４６（２）：製造例２４６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８３９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３８。
化合物２４７（２）：製造例２４７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物２４８（２）：製造例２４８（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物２４９（２）：製造例２４９（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８２５．７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３６，１５９７，１５７６。
化合物２５０（２）：製造例２５０（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
化合物２５１（２）：製造例２５１（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。融点２１６−２２０℃（分解）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７８３．５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６５２，１６３４。
化合物２５２（２）：製造例２５２（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８１１（Ｍ＋Ｈ）、［α］_Ｄ−３９．７９°（ｃ１．０、エタノール）。
化合物２５３（２）：製造例２５３（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８１１（Ｍ＋Ｈ）、［α］_Ｄ＋３９°（ｃ１．０、エタノール）。
【０３６１】
製造例２５４
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（４−ピリミジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例８５（１）で得られる化合物）３３０ｍｇの酢酸６ｍｌ溶液に、臭化水素−酢酸（ＨＢｒ−ＡｃＯＨ）２ｍｌの酢酸６ｍｌ溶液を室温で滴下し、同温度で２時間撹拌する。ジイソプロピルエーテルを加え、上澄みを除く。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２００：１０：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（４−ピリミジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１１０ｍｇ、収率３９％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７５６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３６，１５８７。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を泡状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７５６．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７０４，１６３４，１５８９。
【０３６２】
製造例２５５
（１）対応原料化合物を製造例２５４（１）と同様に処理することにより、第１１表記載の化合物を得る。
【０３６３】
【表５８】

【０３６４】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物２５５（２）：製造例２５５（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８８６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３９５，１６３２。
【０３６５】
製造例２５６
（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例２（５）で得られる化合物）２５５ｍｇ、４−ピペラジノ−１−メチルピリジニウムブロミド・臭化水素酸塩（参考例１８（２）で得られる化合物）２２１ｍｇおよびトリエチルアミン２３５ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、ジエチルシアノホスホネート０．１２ｍｌを加えて室温で４時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製する。生成物を水に溶かして、強塩基性陰イオン交換樹脂ＩＲＡ−４００（Ｃｌ）（オルガノ（株））を通し、生成物を凍結乾燥することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］クロリド（１９０ｍｇ、収率５５％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１２．３（Ｍ^＋）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３３，１６５３。
【０３６６】
製造例２５７−２６１
対応原料化合物を製造例２５６と同様に処理することにより、第１２表記載の化合物を得る。
【０３６７】
【表５９】

【０３６８】
製造例２６２
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２−メトキシカルボニル−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例５７（１）で得られる化合物）３７０ｍｇ、水酸化ナトリウム１２１．１ｍｇ、メタノール６．３ｍｌ、水３．２ｍｌをあわせて室温で１６時間攪拌する。反応液から溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、酢酸エチルで洗浄、水層を塩酸で中和後、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２−カルボキシル−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（３１７ｍｇ、収率８７％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＦＡＢ）：７４２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３８。
（２）上記（１）で得られる化合物１９８ｍｇをエタノール５ｍｌおよび水１ｍｌの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム１１ｍｇを加え３０分攪拌する。溶媒を留去し、メタノール−イソプロピルアルコールの混合溶媒で再結晶することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２−カルボキシル−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］・ナトリウム塩（１１７ｍｇ、収率５７％）を結晶として得る。
融点２１７−２２０℃。
【０３６９】
製造例２６３
（１）対応原料化合物を製造例２６２（１）と同様に処理することにより、第１３表記載の化合物を得る。
【０３７０】
【表６０】

【０３７１】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物２６３（２）：製造例２６３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
【０３７２】
製造例２６４
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−ピペラジニルカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例５５（１）得られる化合物）１５１ｍｇおよびトリエチルアミン３０ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液に、２−（メチルアミノ）ピリジンとホスゲンから作られたＮ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）カルバモイルクロリド５０ｍｇを加え、室温で３時間攪拌する。溶媒を留去後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２０００：１００：５）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［［４−［Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルバモイル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１２２ｍｇ、収率６６％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７５５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６５９，１６４０。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を凍結乾燥粉末として得る。
【０３７３】
製造例２６５
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−ピペラジニルカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例５５（１）で得られる化合物）３０２ｍｇ、ピラゾリル−１−カルボキサミジン８６ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン７５ｍｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かし、室温で３４時間攪拌する。ピラゾリル−１−カルボキサミジン２１ｍｇ追加して８０℃で１４時間攪拌する。溶媒を留去し、残さをＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［［４−アミジノピペラジン−１−イル］カルボニル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２２２ｍｇ、収率６９％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６６３（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３９，１６０９。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を凍結乾燥粉末として得る。
【０３７４】
製造例２６６
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−（４−ニトロソ−１−ピペラジニル）カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例７３（１）で得られる化合物）９７８ｍｇの５０％酢酸水溶液５０ｍｌに、氷冷下、亜鉛粉末５９０ｍｇを加える。同温で３０分攪拌後、室温で２時間攪拌する。反応液を氷冷し、４０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性としてから水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残さをＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−（４−アミノ−１−ピペラジニル）カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（９１２ｍｇ、収率９５．３％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６３６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３４。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を凍結乾燥粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６３６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７０５，１６３６。
【０３７５】
製造例２６７
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例５２（１）で得られる化合物）２３０ｍｇのピリジン９ｍｌ溶液に、氷冷下アセチルクロリド６０．８ｍｇを加え、３．５時間同温で攪拌する。溶媒を留去後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１５０：５：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２−アセトアミノ−４−ピリジル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１８９ｍｇ、収率７８％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７５５（Ｍ＋Ｈ）。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を凍結乾燥粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７５５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３８。
【０３７６】
製造例２６８
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−（４−ペンテニル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例７６（１）で得られる化合物）３７１ｍｇのエタノール３０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム−炭素３００ｍｇを加え、水素雰囲気下常圧接触還元に付す。触媒を濾去後、濾液を留去し、残さをＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−ペンチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（４−ピリジル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（３１５ｍｇ、収率８５％）を泡状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７４０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３９，１５９２。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を凍結乾燥粉末として得る。
【０３７７】
製造例２６９
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２−メトキシカルボニル−４−ピリジル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例７７（１）で得られる化合物）２５０ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に、氷冷下、塩化カルシウム５９ｍｇと水素化ホウ素ナトリウム４０ｍｇから調製した水素化ホウ素カルシウム（Ｃａ（ＢＨ_４）_２）のテトラヒドロフラン懸濁液（Ｓ．Ｄａｌｕｇｅ　ｅｔ　ａｌ，　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　４３，　２３１１（１９７８））を加える。混合物を０℃で３時間攪拌後、氷水を加え反応を停止させた後、溶媒を留去する。酢酸エチル抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２−ヒドロキシメチル−４−ピリジル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１５０ｍｇ、収率５７％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９１９（Ｍ＋Ｈ）。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２００（１）と同様に処理することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２−ヒドロキシメチル−４−ピリジル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７８５．７（Ｍ＋Ｈ）。
（３）上記（２）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（２）で得られる化合物の２フマル酸塩を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７８５．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
製造例２７０
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例１６５（１）で得られる化合物）５００ｍｇ、アセトアルデヒド６３μｌ、酢酸９３μｌの塩化メチレン１０ｍｌ溶液に、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）１７９ｍｇを加え、室温で５時間攪拌する。反応液に、１０％塩酸を加え反応を終了し、有機層を１０％塩酸で抽出後、水層を炭酸カリウムでアルカリ性としクロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５００：１０：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［［４−［１−（４−ピリジルメチル）１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（４２８ｍｇ、収率８３％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９１５．５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：１６３８。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の１フマル酸塩をアモルファス粉末として得る。
【０３７９】
製造例２７１
（１）対応原料化合物を製造例２７０（１）と同様に処理することにより、第１４表記載の化合物を得る。
【０３８０】
【表６１】

【０３８１】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物２７１（２）：製造例２７１（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。
【０３８２】
製造例２７２
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−イミダゾリニル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例１４４（１）で得られる化合物）１２６ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ溶液に、トリフルオロ酢酸０．４ｍｌを加え、室温で２４時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶かして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２−イミダゾリニル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１０６ｍｇ、収率９４％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：８８０（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３２００−３５００，１７００，１６３５，１６１２。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２１３と同様に処理することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２−イミダゾリニル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（７２ｍｇ、収率９０％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７４６．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３５，１６１１。
（３）上記（２）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物２７２（３）：製造例２７２（２）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７４６．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：３４１４，１６３８，１５６９。
【０３８３】
製造例２７３
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（１−ベンジル−２−イミダゾリル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例１８７（１）で得られる化合物）２００ｍｇ、１０％　パラジウム−炭素２００ｍｇ、ギ酸アンモニウム２００ｍｇ、メタノール１０ｍｌを合わせて２時間加熱還流する。反応液を冷却後、触媒を濾去し、濾液を留去する。残渣をクロロホルムに溶かし硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：１：０．１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（２−イミダゾリル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（９１ｍｇ、収率５１％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７４４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３７００−３１００、１６３４，１５６７，１５１２。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の１フマル酸塩を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７４４．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３３８８，３１４０，１６３５，１５７０。
【０３８４】
製造例２７４
（１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例１６１（１）で得られる化合物）２２３ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン５６８ｍｇ、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド１．１８ｇ、ジメチルアセトアミド１０ｍｌの混合物を１００℃で１時間攪拌する。さらに、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド１．３６ｇを加えて１２０℃で５時間攪拌する。反応液を冷却後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（３−フタルイミドプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２００ｍｇ、収率６５％）を結晶として得る。
融点２２９−２３０℃，ＭＳ（ＦＡＢ）：６９４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１１，１６５１。
（２）上記（１）で得られる化合物１３９ｍｇ、エタノール１０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合物中に、ヒドラジン・水和物１５０ｍｇを加え、４時間加熱還流する。反応液を冷却後、析出結晶を濾去し、濾液を留去する。残さをＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）次いで、中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２００：１０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１１８ｍｇ、収率１００％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５６４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：３３７０，１６４３。
（３）上記（２）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（２）で得られる化合物の１フマル酸塩を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５６４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３８７，１６３３，１５９８。
【０３８５】
製造例２７５−２７７
対応原料化合物を製造例２７４（１）と同様に処理することにより第１５表記載の化合物を得る。
【０３８６】
【表６２】

【０３８７】
製造例２７８−２８８
（１）対応原料化合物を製造例２７４（２）と同様に処理することにより第１６表記載の化合物を得る。
【０３８８】
【表６３】

【０３８９】
【表６４】

【０３９０】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物２７８（２）：製造例２７８（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６５９．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３７，１５７１。
化合物２７９（２）：製造例２７９（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６７３．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３７，１５７１。
化合物２８０（２）：製造例２８０（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６８７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：３４１６，１６３５，１５７１。
化合物２８１（２）：製造例２８１（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５９１．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３８１、１６２９，１５７３。
化合物２８２（２）：製造例２８２（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６４０．４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：３４１７，１６３４，１５７３。
化合物２８３（２）：製造例２８３（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６８４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３８４，１６３２，１６１３，１５７３。
化合物２８４（２）：製造例２８４（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６５４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３７８，１６１７，１５７３。
化合物２８５（２）：製造例２８５（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６４０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３７５，１６１４，１５７３。
化合物２８６（２）：製造例２８６（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６６４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３８３，２２２５，１６３３，１５７３。
化合物２８７（２）：製造例２８７（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７１９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３８７，１６２８，１５７３。
化合物２８８（２）：製造例２８８（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６５４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３８５，１６２５，１５７３。
【０３９１】
製造例２８９
（１）（１α，４β）−２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例２７９（１）で得られる化合物）１６０ｍｇ、３７％ホルマリン水溶液０．５ｍｌをテトラヒドロフラン５ｍｌおよび酢酸２ｍｌの混合溶媒に加え、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム２８．８ｍｇを少しずつ加える。同温１時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少しずつ加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出する。飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（３−ジメチルアミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１０４ｍｇ、収率６２％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７０１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６４２，１５７０。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の１フマル酸塩を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７０１．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３９６、１６３５，１５７３。
【０３９２】
製造例２９０−２９１
（１）対応原料化合物（製造例２７８（１）または製造例２８０（１）で得られる化合物）を製造例２８９（１）と同様に処理することにより第１７表記載の化合物を得る。
【０３９３】
【表６５】

【０３９４】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物２９０（２）：製造例２９０（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６８７．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７００，１６３５。
化合物２９１（２）：製造例２９１（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７１５．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：３４２５，１６３７，１５７１。
【０３９５】
製造例２９２
（１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例１６２（１）で得られる化合物）２８３ｍｇ、トリエチルアミン１４０ｍｇの塩化メチレン懸濁液中に、ブロモアセチルクロリド２１７ｍｇを氷冷下でゆっくりと滴下する。同温で３０分攪拌後、溶媒を留去する。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−ブロモアセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（３５７ｍｇ、収率１００％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７３８（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３５。
（２）上記（１）で得られる化合物１００ｍｇ、５０％ジメチルアミン水溶液１ｍｌをアセトニトリル２ｍｌに加え、室温で２０時間攪拌する。反応液を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（５７ｍｇ、収率６３％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７０１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３５。
（３）上記（２）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（２）で得られる化合物の１フマル酸塩を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７０１．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３９，１５７２。
【０３９６】
製造例２９３
（１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例１６２（１）で得られる化合物）１４９ｍｇ、１，３−ジブロモプロパン２．４４ｇ、ジイソプロピルエチルアミン３１０ｍｇのジメチルアセトアミド５ｍｌ溶液を１２０℃で１．５時間攪拌する。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（３−ブロモプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１２２ｍｇ、収率６９％）をアモルファス粉末として得る。
（２）上記（１）で得られる化合物をアセトニトリル３ｍｌと４０％メチルアミン水溶液１ｍｌと合わせ、室温で１３時間攪拌する。反応液を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５００：１０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（３−メチルアミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（７８ｍｇ、収率６８％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６８７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６３９。
（３）上記（２）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（２）で得られる化合物の１フマル酸塩をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６８７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４１７，１６３４，１５７１。
【０３９７】
製造例２９４
（１）（１α，４β）−２’−［３−（ジメチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（２−アミノ−４−ピリジル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例１３７（１）で得られる化合物）２５０ｍｇ、ベンズアルデヒド１４１ｍｇ、トルエン２５ｍｌを合わせて、脱水装置を装着し６時間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を留去する。残さをエタノール１０ｍｌに溶かして、水素化ホウ素ナトリウム４２ｍｇを氷冷下で加える。室温で終夜攪拌後、反応液から溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。酢酸エチル抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（３−ジメチルアミノプロピオニル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（２−ベンジルアミノ−４−ピリジル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（７７ｍｇ、収率２９％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６５５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３４０，１６２８。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の１フマル酸塩をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６５５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：３４０８，１６３３，１６０８。
【０３９８】
製造例２９５
（１）（１α，４β）−２’−（４−アミノブチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例２８０（１）で得られる化合物）４４４ｍｇ、炭酸水素ナトリウム２７１ｍｇ、ジオキサン１５ｍｌ、水１５ｍｌを激しく攪拌しながら、氷冷下、ベンジルオキシカルボニルクロリド０．１２ｍｌを滴下する。室温で３０分攪拌後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：１：０．１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（４７９ｍｇ、収率９０％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８２１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６３６，１７１５。
（２）上記（１）で得られる化合物１８４ｍｇ、ジメチルホルムアミド５ｍｌ、テトラヒドロフラン１ｍｌをあわせて、氷冷下、水素化ナトリウム５３．８ｍｇを加え１時間攪拌する。ヨウ化メチル０．０４２ｍｌを加えて室温で３時間攪拌する。酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−〔４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ブチル〕−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１３２．８ｍｇ、収率７１％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８３５．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６３７，１６９８。
（３）上記（２）で得られる化合物１２５．５ｍｇを製造例１６５（１）と同様に処理することにより、（１α，４β）−２’−［４−（メチルアミノ）ブチル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（９１．４ｍｇ、収率８６．９％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７０１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６３９，３４１９。
（４）上記（３）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（３）で得られる化合物の１フマル酸塩を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７０１．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３４２５，１６４１，１５７２。
【０３９９】
製造例２９６
（１）（１α，４β）−２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例２７９（１）で得られる化合物）１．１４ｇとジフェニルシアノカルボイミデート４４１ｍｇを塩化メチレン６ｍｌとイソプロピルアルコール１８ｍｌの混合溶媒に入れ、室温で１８時間攪拌する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、付加体（１α，４β）−２’−［３−（シアニミド−フェノキシメチレンアミノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．４ｇ、収率１００％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；８１７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２１８５，１７３４，１６３５。
（２）上記（１）で得られる化合物４６３ｍｇとイソプロピルアルコール５ｍｌ、アンモニア水５ｍｌを合わせ、封管中で１００℃６時間加熱する。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２０：１：０．１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−［３−（２−シアノグアニジノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（３９６ｍｇ、収率９４％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７４０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３３２５，３１７５，２１６９，１６３５。
（３）上記（２）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（２）で得られる化合物の１フマル酸塩を得る。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７４０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３３３３，２１７４，１７０５，１６３５。
【０４００】
製造例２９７−３０３
（１）対応原料化合物を製造例２９６（１）（２）と同様に処理することにより第１８表記載の化合物を得る。
【０４０１】
【表６６】

【０４０２】
【表６７】

【０４０３】
【表６８】

【０４０４】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物２９７（２）：製造例２９７（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７５４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３２８０，２１６７，１７０５。
化合物２９８（２）：製造例２９８（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７６８（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２１６５，１７０６，１６３６。
化合物２９９（２）：製造例２９９（１）で得られる化合物の０．５フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７７９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２１６４，１５７４。
化合物３００（２）：製造例３００（１）で得られる化合物の０．５フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７５１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２１７５，１５７６。
化合物３０１（２）：製造例３０１（１）で得られる化合物の０．５フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７６５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２１６７，１５７６。
化合物３０２（２）：製造例３０２（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；７２１．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３３４３，２１７３，１７０１。
化合物３０３（２）：製造例３０３（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；９６８．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２１６６，１７０３，１６２９。
【０４０５】
製造例３０４
（１）（１α，４β）−２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例２７９（１）で得られる化合物）５２８ｍｇおよび１、１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン２６０ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌおよびイソプロピルアルコール１０ｍｌの混合溶液を、室温で２２時間攪拌し、つづいて３時間加熱還流する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより、付加体（１α，４β）−２’−［３−（１−メチルチオ−２−ニトロ−ビニルアミノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（５７４ｍｇ、収率９３％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；７９０．４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６３８，３４８０。
（２）上記（１）で得られる化合物１４８ｍｇのジオキサン３ｍｌ、イソプロパノール３ｍｌおよびジメチルアミン水溶液１ｍｌの混合溶液を、室温で１８時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、（１α，４β）−２’−［３−（１−ジメチルアミノ−２−ニトロ−ビニルアミノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１２４ｍｇ、収率８４％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；７８７．４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６３７，３４６３。
（３）上記（２）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（２）で得られる化合物の１フマル酸塩を粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；８０９（Ｍ＋Ｎａ），７８７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６９９，１６１７，１５７０。
【０４０６】
製造例３０５−３１２
（１）対応原料化合物を製造例３０４（１）（２）と同様に処理することにより第１９表記載の化合物を得る。
【０４０７】
【表６９】

【０４０８】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物３０５（２）：製造例３０５（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；７９５（Ｍ＋Ｎａ），７７３（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７０１，１６２３、１５７３。
化合物３０６（２）：製造例３０６（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；７８１（Ｍ＋Ｎａ），７５９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６９９，１６１４，１５７４。
化合物３０７（２）：製造例３０７（１）で得られる化合物の２クエン酸塩。粉末、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；７９６．５（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７２４，１６６５，１６１０。
化合物３０８（２）：製造例３０８（１）で得られる化合物の２クエン酸塩。粉末、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；７９２（Ｍ＋Ｎａ），７７０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７２０，１６１０。
化合物３０９（２）：製造例３０９（１）で得られる化合物の２クエン酸塩。粉末、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；７８２（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７２５，１６１２。
化合物３１０（２）：製造例３０７（１）で得られる化合物のクエン酸塩。
化合物３１１（２）：製造例３０８（１）で得られる化合物のクエン酸塩。
化合物３１２（２）：製造例３０９（１）で得られる化合物のクエン酸塩。
【０４０９】
製造例３１３
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例１６５（１）で得られる化合物）１０．０ｇ、トリエチルアミン１．７１ｇの塩化メチレン１００ｍｌ溶液中に、プロパノイルオキシメチルカルボノクロリデート（ｐｒｏｐａｎｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ　ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ：Ｆ．　Ｊ．Ｌｕｎｄｅｔ　ｅｔ　ａｌ，　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（１９９０）　１１５９．）２．５０ｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液を氷冷下で滴下する。同温で１時間攪拌後、室温で１時間攪拌する。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−［Ｎ−（プロピオニルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（６．９０ｇ、収率６０％）を結晶として得る。
融点１６０−１６１℃，ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０１７．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７５５，１７２１，１６４１。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０１７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３９７，１７５１，１７０８，１６３５。
【０４１０】
製造例３１４
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例１６５（１）で得られる化合物）０．５５ｇ、トリエチルアミン０．１ｍｌの塩化メチレン溶液８ｍｌ中に、２−（クロロメチルオキシカルボニルオキシ）−ピリジン１２８ｍｇの塩化メチレン２ｍｌ溶液を氷冷下で滴下する。４℃で２０分攪拌後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥する。溶媒を留去後、残渣をトルエン共沸する。
（２）上記（１）で得られる残渣、炭酸セシウム１．１１ｇ、モレキュラー・シーブズ３Ａ（ＭＳ３Ａ）１．１１ｇ、プロピオン酸０．１８５ｍｌ、アセトニトリル１５ｍｌの混合物を６時間加熱還流する。反応液を冷却後、酢酸エチルを加え不溶物をセライトろ過する。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−［Ｎ−（プロピオニルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（４３０ｍｇ、収率６８％：製造例３１３（１）で得られる化合物）を結晶として得る。
融点１６０−１６１℃。
【０４１１】
製造例３１５
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例２４１（１）で得られる化合物）２５０ｍｇ、炭酸セシウム５１２ｍｇ、モレキュラー・シーブズ３Ａ（ＭＳ３Ａ）粉末４６０ｍｇ、アセトニトリル８ｍｌに、氷冷下、クロロメチルクロロホルメート０．０３ｍｌを加え、室温で３０分攪拌する。反応液に、ピバリン酸１２６ｍｇを加え４時間加熱還流する。反応液を冷却後、無機物を濾去し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を留去後、酢酸エチルに溶かして水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−［Ｎ−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２１５ｍｇ、収率７２％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９６９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７４６，１７２１，１６３９，１５９７。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９６９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３３，１７１３，１６３５。
【０４１２】
製造例３１６−３６１
（１）対応原料化合物を製造例３１３（１）、３１４（１）（２）または３１５（１）と同様に処理することにより、第２０表記載の化合物を得る。
【０４１３】
【表７０】

【０４１４】
【表７１】

【０４１５】
【表７２】

【０４１６】
【表７３】

【０４１７】
【表７４】

【０４１８】
【表７５】

【０４１９】
【表７６】

【０４２０】
【表７７】

【０４２１】
【表７８】

【０４２２】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物３１６（２）：製造例３１６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物３１７（２）：製造例３１７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物３１８（２）：製造例３１８（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物３１９（２）：製造例３１９（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物３２０（２）：製造例３２０（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９２８．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３１，１７０７，１６３６。
化合物３２１（２）：製造例３２１（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：８５９．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３５，１７０５，１６５７。
化合物３２２（２）：製造例３２２（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９１３．５、（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７４７，１７１４，１６６７，１６３７。
化合物３２３（２）：製造例３２３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９８４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３１，１７１０，１６３７。
化合物３２４（２）：製造例３２４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物３２５（２）：製造例３２５（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ−３３．８°（ｃ１．０，エタノール）。
化合物３２６（２）：製造例３２６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ−３４．３９°（ｃ１．０，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９２９．４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３３，１７０８、１６３５。
化合物３２７（２）：製造例３２７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物３２８（２）：製造例３２８（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９５７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３１，１７０６，１６３７。
化合物３２９（２）：製造例３２９（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０１０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３５，１７０８，１６３４。
化合物３３０（２）：製造例３３０（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３３，１７０９，１６３３。
化合物３３１（２）：製造例３３１（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物３３２（２）：製造例３３２（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ＋４０．２°（ｃ１．０，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９６９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３０８１，１７４９，１７１３，１６６６。
化合物３３３（２）：製造例３３３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ＋２９°（ｃ０．５，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４５（Ｍ＋Ｈ）。
化合物３３４（２）：製造例３３４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、〔α〕_Ｄ−３８．８°（ｃ１．０，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４５．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７４５，１７１４，１６６５，１６３９。
化合物３３５（２）：製造例３３５（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ−４３．０°（ｃ１．０，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９６９．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３０８４，１７１４、１６３７。
化合物３３６（２）：製造例３３６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物３３７（２）：製造例３３７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ−３７．２４°（ｃ１．０，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４５．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１２９，１７１０，１６３５。
化合物３３８（２）：製造例３３８（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ＋４０．２°（ｃ１．０，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７８（Ｍ＋Ｈ）。
化合物３３９（２）：製造例３３９（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ＋１７．９°（ｃ１．０，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４５（Ｍ＋Ｈ）。
化合物３４０（２）：製造例３４０（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物３４１（２）：製造例３４１（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９９６．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３３，１７１１，１６３３。
化合物３４２（２）：製造例３４２（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。
化合物３４３（２）：製造例３４３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７８．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３０，１７１１，１６３３。
化合物３４４（２）：製造例３４４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０６５．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１２８，１７１０，１６３３。
化合物３４５（２）：製造例３４５（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７１．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３０，１７１０，１６３３。
化合物３４６（２）：製造例３４６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０３１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７１５，１６３５。
化合物３４７（２）：製造例３４７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０３１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７０７，１６５３，１６３６。
化合物３４８（２）：製造例３４８（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１００３（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４１５，１７５７，１７０７，１６５１。
化合物３５０（２）：製造例３５０（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０２９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４０９，１７１０，１６３４。
化合物３５１（２）：製造例３５１（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＦＡＢ）：９６８（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４２９，１７５２，１７１１，１６３３。
化合物３５２（２）：製造例３５２（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９３８．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３２，１７００，１６３５。
化合物３５３（２）：製造例３５３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９８０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１２，１６３４。
化合物３５４（２）：製造例３５４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９８２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１１，１６３３。
化合物３５５（２）：製造例３５５（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９９６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４１９，１７１１，１６３５。
化合物３５６（２）：製造例３５６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０１０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１０，１６３１。
化合物３５７（２）：製造例３５７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９８２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１２９，１７１０，１６３５。
化合物３５８（２）：製造例３５８（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０２２．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１２８，１７１１，１６３５。
化合物３５９（２）：製造例３５９（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１００８．８（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４２５，１７１１，１６３３。
化合物３６０（２）：製造例３６０（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９９６．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４３１，１７１３，１６３４。
化合物３６１（２）：製造例３６１（１）で得られる化合物の２クエン酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：８４２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３６２，２６１０，１７３２，１６３４。
【０４２３】
製造例３６２
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例１６５（１）で得られる化合物）２００ｍｇ、トリエチルアミン５７ｍｇの塩化メチレン溶液８ｍｌ中に、２−（クロロメチルオキシカルボニルオキシ）ピリジン１３３ｍｇの塩化メチレン２ｍｌ溶液を氷冷下で滴下する。４℃で３０分攪拌後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去する。テトラブチルアンモニウムヨージド（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ　ｉｏｄｉｄｅ）１６６ｍｇ、炭酸セシウム３６７ｍｇ、エタノール５２ｍｇの懸濁液の中に、上記の粗生成物のジメチルホルムアミド７ｍｌ溶液を加え、炭酸ガスをバブルしながら室温で激しく攪拌する。２時間後、炭酸セシウム３６７ｍｇ、エタノール２０８ｍｇを追加し、さらに５０−６０℃で４時間攪拌する。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−［Ｎ−（エトキシカルボニルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１６７ｍｇ、収率４３％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０３３．５（Ｍ＋Ｈ）。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０３３．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３１，１７５７，１７１０。
【０４２４】
製造例３６３−３６７
（１）対応原料化合物を製造例３６２（１）と同様に処理することにより、第２１表記載の化合物を得る。
【０４２５】
【表７９】

【０４２６】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物３６３（２）：製造例３６３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４７．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４１０，３１２９，１７５８，１７１０。
化合物３６４（２）：製造例３６４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０８７．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４０８，３１２９，１７５２，１７１０。
化合物３６５（２）：製造例３６５（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０１９．４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４０９，３１３１，１７６１，１７０９。
化合物３６６（２）：製造例３６６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４７．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１２７，１７５１，１７１５。
化合物３６７（２）：製造例３６７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７３．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１２８，１７５３，１７１０。
【０４２７】
製造例３６８
（１）トリホスゲン４４６ｍｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液中に、４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（Ｍ．Ａｌｐｅｇｉａｎｉ　ｅｔ　ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２２，１２７７（１９９２））５８３ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液を氷冷下で滴下する。次いで、ジイソプロピルエチルアミン５８５ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液をゆっくりと滴下する。同温で２．５時間攪拌後、過剰のホスゲンを脱気する。（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例１６５（１）で得られる化合物）１．００ｇ、ジイソプロピルエチルアミン２９１ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液を、氷冷下、上記の反応溶液へ滴下する。５分後氷水を加え、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルに溶かし、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−［Ｎ−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルオキシカルボニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２７３ｍｇ、収率２３％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４３．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１８１７，１７３６，１７０３，１６３５。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４３．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３１，１８１５，１７０４。
【０４２８】
製造例３６９−３７７
（１）対応原料化合物を製造例３６８（１）と同様に処理することにより、第２２表記載の化合物を得る。
【０４２９】
【表８０】

【０４３０】
【表８１】

【０４３１】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物３６９（２）：製造例３６９（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ＋４８．１９°（ｃ１．０，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９６７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３３，１８１７，１７０６。
化合物３７０（２）：製造例３７０（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、〔α〕_Ｄ−４９．４°（ｃ１．０，エタノール）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９６７．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３３，１８１８，１７０６。
化合物３７１（２）：製造例３７１（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９６７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１３３，１８１７，１７０５。
化合物３７２（２）：製造例３７２（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１０５．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４０４，１８２１，１７５９，１７０４，１６５１。
化合物３７３（２）：製造例３７３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０８５．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４０９，３１３２，１８１１，１７０３。
化合物３７４（２）：製造例３７４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０５７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１８１９，１７０３，１６５２。
化合物３７５（２）：製造例３７５（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３９１，１８１６，１７０１，１６３５。
化合物３７６（２）：製造例３７６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４０７，１７０３，１６３６。
化合物３７７（２）：製造例３７７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９９４．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１８２０，１７０４，１６６７，１６３９。
【０４３２】
製造例３７８
（１）４‐アセトキシベンジルアルコール３３７ｍｇ、ジ（２‐ピリジル）カーボネート（Ａ．Ｋ．Ｇｈｏｓｈ　ｅｔ　ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ　１９９１，３２（３４）４２５１．）２９２ｍｇ、トリエチルアミン２０５ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに加え、室温で終夜撹拌する。反応混合物中へ、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例１６５（１）で得られる化合物）６６５ｍｇを加え、室温で３時間撹拌する。溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−［Ｎ−（４−アセトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（６９７ｍｇ、収率８６．１％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７９．６（Ｍ＋Ｈ）。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７９．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７５９，１６９８，１６５０。
【０４３３】
製造例３７９−３８５
（１）対応原料化合物を製造例３７８（１）と同様に処理することにより、第２３表記載の化合物を得る。
【０４３４】
【表８２】

【０４３５】
【表８３】

【０４３６】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物３７９（２）：製造例３７９（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１４１．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６９８，１６３４。
化合物３８０（２）：製造例３８０（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１２１．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１２５，１７５１，１７００，１６３５。
化合物３８１（２）：製造例３８１（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１０９．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７５９，１７００，１６３７。
化合物３８２（２）：製造例３８２（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１５５．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４０９，３１２７，１７６２，１７０１，１６３５。
化合物３８３（２）：製造例３８３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１５１．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７５７，１６９３，１６４０。
化合物３８４（２）：製造例３８４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１５１．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１２９，１７１１，１６３５。
化合物３８５（２）：製造例３８５（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１２１．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７４６，１６９３。
【０４３７】
製造例３８６
（１）２‐ベンゾイルオキシメチル安息香酸クロリド１０８ｍｇの塩化メチレン７ｍｌ溶液中へ、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例２３６（１）で得られる化合物）３００ｍｇとトリエチルアミン０．０７４ｍｌの混合した塩化メチレン１．５ｍｌ溶液を氷冷下で滴下し、同温で３０分攪拌する。反応混合物を氷水中に加え，塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−［Ｎ−（２−ベンゾイルオキシメチルベンゾイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］　（３８０ｍｇ、収率９９％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７６（Ｍ＋Ｈ）。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１４，１６３１。
【０４３８】
製造例３８７−３９９
（１）対応原料化合物を製造例３８６（１）と同様に処理することにより、第２４表記載の化合物を得る。
【０４３９】
【表８４】

【０４４０】
【表８５】

【０４４１】
【表８６】

【０４４２】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物３８７（２）：製造例３８７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０１４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１２９，１７１１，１６３１。
化合物３８８（２）：製造例３８８（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０９０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１５，１６２９，１５７２。
化合物３８９（２）：製造例３８９（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１２５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１２３，１７１３，１６２８，１５７３。
化合物３９０（２）：製造例３９０（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１２５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３１２４，１７１３，１６３０。
化合物３９１（２）：製造例３９１（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４２１，１７１５，１６２９。
化合物３９２（２）：製造例３９２（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１３８（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４３１，１７１６，１６３２。
化合物３９３（２）：製造例３９３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１２５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４７４，１７２２，１６３３。
化合物３９４（２）：製造例３９４（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１５８．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４４７，１７２１，１６３５。
化合物３９５（２）：製造例３９５（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９９９．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４３２，１７６０，１６３５。
化合物３９６（２）：製造例３９６（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０７５．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４１４，１７５９，１７０７。
化合物３９７（２）：製造例３９７（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１１７．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４１２，３１２９，１７５１，１７０６。
化合物３９８（２）：製造例３９８（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１３７．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４１３，１７０７。
化合物３９９（２）：製造例３９９（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１１０５．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：１７５９，１７０５，１６８１。
【０４４３】
製造例４００
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例１６５（１）で得られる化合物）２００ｍｇのギ酸２ｍｌ溶液中に、氷冷下、無水酢酸０．２１ｍｌを加えて室温で３時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し，該溶液を、１０％炭酸カリウム水溶液中に注ぐ。水層を酢酸エチルで抽出し，有機層を合わせて水，飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝３０：１：０．１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１７９ｍｇ、収率８７％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９１５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７３２，１６６８。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の１フマル酸塩を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９１５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４１１，１７０４，１６５９。
【０４４４】
製造例４０１
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例１６５（１）で得られる化合物）２００ｍｇの酢酸エチル２ｍｌ溶液と炭酸カリウム６２ｍｇの２ｍｌ水溶液の混合物中に、氷冷下、クロル炭酸エチル２１μｌを加える。同温で１．５時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し，有機層を水，飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する．残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝３０：１：０．１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２１２ｍｇ、収率９８％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９５９．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６９４。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の１フマル酸塩を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９５９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６９１，１６３２。
【０４４５】
製造例４０２
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例２３６（１）で得られる化合物）５００ｍｇとトリエチルアミン０．１３ｍｌの塩化メチレン１０ｍｌ溶液中に、氷冷下、クロル炭酸ブチル８３μｌを加える。同温で１時間撹拌後、溶媒を留去し，残渣に酢酸エチルを加え，水，飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（５６０ｍｇ、収率１００％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９３８．６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６９７，１６３７。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９３８．７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４２８，３１３２，１７００，１６３５。
【０４４６】
製造例４０３
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例１６５（１）で得られる化合物）８００ｍｇとｔ−ブトキシカルボニルグリシン１９０ｍｇ、トリエチルアミン０．３８ｍｌ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩２３３ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１８３ｍｇの塩化メチレン２０ｍｌ混合物を室温で１３時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５０：１：０．１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（９７８ｍｇ、収率１００％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：１０４４．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１１。
（２）上記（１）で得られる化合物９６１ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液中に、トリフルオロ酢酸５ｍｌを加え，室温で１５時間撹拌する。溶媒を留去し，１０％炭酸カリウム水溶液を加え，アルカリ性とする。クロロホルムで抽出後，有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２０：１：０．１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−アミノアセチル−Ｎ−メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（８４６ｍｇ、収率９６％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９４４．５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３７３，１６３５。
（３）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の１フマル酸塩を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９４４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３９８，１６３３、１５７３。
【０４４７】
製造例４０４
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１２（４）で得られる化合物）を製造例５２（１）と同様に処理することにより、（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４８】
製造例４０５
（１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１６（１）で得られる化合物）１．２２６ｇとトリエチルアミン２．９１５ｇの塩化メチレン１０ｍｌ中に、氷冷下、クロロアセチルクロリド０．５１ｍｌの塩化メチレン１０ｍｌ溶液を滴下し、同温度で２時間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶中へ注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−クロロアセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］　１．３５ｇを油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；１７２７，１６６１。
（２）上記（１）で得られる化合物１．３３４ｇを２０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、５０％ジメチルアミン水溶液１０ｍｌを加えて室温で終夜撹拌する。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１．３４ｇを油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；１７３１，１６５８，１６５１，１６３３。
（３）上記（２）で得られる化合物１．３２ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し，１０％パラジウム−炭素２６３ｍｇを加えて常圧水素添加する。２４時間後触媒を濾去後、溶媒を留去することにより、（１α，４β）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］０．９９ｇを得る。
融点２２３−２３５℃（分解），ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６７１。
（４）上記（３）で得られる化合物を製造例５２（１）と同様に処理することにより、（１α，４β）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を結晶性粉末として得る。
融点１１６−１１８℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６８１（Ｍ＋Ｈ）。
（５）上記（４）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（４）で得られる化合物の１フマル酸塩を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６８１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３４０７，１６５０，１６３４。
【０４４９】
製造例４０６
（１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１６（１）で得られる化合物）２．７７ｇ（７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に、ホルマリン水溶液３０ｍｌ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド４．４５ｇを氷冷下で加え、室温で２時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］２．７６ｇを樹脂状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；１７２７，１６０８。
（２）上記（１）で得られる化合物２．７６ｇをエタノール３０ｍｌに溶かし，水酸化パラジウム４００ｍｇを加えて３気圧の水素雰囲気下で水素添加する。反応液に水を加え、触媒を濾去後、溶媒を留去することにより、（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１．８７ｇを得る。
融点１９９℃，ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３２０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３３８５，１７２２，１６１１。
（３）上記（２）で得られる化合物を製造例５２（１）と同様に処理することにより、（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を結晶性粉末として得る。
融点１８９−１９１℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
製造例４０７
（１）３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジヒドロキシ−４，４−ジエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１３（１）で得られる化合物）１４．７６７ｇ、炭酸カリウム２７．０３ｇ、ヨウ化エチル１５．６４ｍｌおよびジメチルアセトアミド６０ｍｌを合わせて氷冷下３０分、室温１時間、１００℃で３時間撹拌し、その後室温で終夜撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製することにより、２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４，４−ジエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１７．８１ｇを油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；１７３０。
（２）上記（１）で得られる化合物１７．７９ｇ、水酸化ナトリウム７．７５ｇ、エタノール３０ｍｌおよび水３０ｍｌを合わせて、室温で５時間撹拌後、１３時間加熱還流を行う。反応液を氷冷し１０％塩酸でｐＨ１−２とした後、溶媒を留去する。残渣にピリジン２００ｍｌを加え、３時間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を留去し、トルエン共沸する。残渣を水に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７とし、食塩で塩析後、クロロホルムで抽出する。有機層を少量の飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去する。残渣をイソプロピルアルコール−酢酸エチルの混合溶媒で結晶化することにより、（１α，４β）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］　３．２６ｇを得る。
融点２０３−２１３（分解）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；１７１５，１７３５。
（３）上記（２）で得られる化合物を製造例５２（１）と同様に処理することにより、（１α，４β）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−［４−［１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
製造例４０８
（１）３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−（３−ジベンジルアミノプロピル）−１’−［４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルースピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］（参考例２３（７）で得られる化合物）５７９ｍｇ、５％パラジウム炭素１１６ｍｇ、ギ酸アンモニウム９８０ｍｇとテトラヒドロフラン１０ｍｌ、メタノール２０ｍｌの混合物を２．５時間加熱還流する。触媒をろ去し、濾液を濃縮する。残渣に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）で精製することにより、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−（３−アミノプロピル）−１’−［４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルースピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］３５７ｍｇ（８１％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５６５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：３３７３，１６３９。
（２）上記（１）で得られる化合物１３９ｍｇのジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液中に、トリエチルアミン７５ｍｇとＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（国際公開特許ＷＯ２００００７８７２３参照）を加え、室温で１時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製することにより、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルーＮ’−ベンジルオキシカルボニル）グアニジノプロピル］−１’−［４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］１９０ｍｇ（９２％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：８４１（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３２５，１７２２。
（３）上記（２）で得られる化合物１７５ｍｇの塩化メチレン１ｍｌ溶液に、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温２時間撹拌する。反応液を濃縮後、クロロホルムを加え、１０％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）で精製することにより、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）グアニジノプロピル］−１’−［４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］１６２ｍｇ（定量的）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：８４１（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３７５，１６３４。
（４）上記（３）で得られる化合物１５０ｍｇ、１０％パラジウム炭素３０ｍｇとメタノール５ｍｌの混合物を３−４気圧の水素雰囲気下で接触水素添加する。反応液から触媒をろ去し、濾液に塩化水素のエタノール溶液を加え、溶媒を留去する。残渣をエタノール／エーテルの混合溶媒で濾取することにより、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−（３−グアニジノプロピル）−１’−［４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩１１１ｍｇを粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６０７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３２７，１６５０。
【０４５２】
製造例４０９−４４７
対応原料化合物を製造例５２（１）と同様に処理することにより、第２５表記載の化合物を得る。
【０４５３】
【表８７】

【０４５４】
【表８８】

【０４５５】
【表８９】

【０４５６】
【表９０】

【０４５７】
【表９１】

【０４５８】
製造例４４８−４７２
（１）対応原料化合物を製造例２７４（２）と同様に処理することにより、第２６表記載の化合物を得る。
【０４５９】
【表９２】

【０４６０】
【表９３】

【０４６１】
【表９４】

【０４６２】
【表９５】

【０４６３】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物４６８（２）：製造例４６８（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。ＭＳ
（ＡＰＣＩ）　６７９　（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　１６３３。
化合物４６９（２）：製造例４６９（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。ＭＳ
（ＡＰＣＩ）　６５３　（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　１６３３。
化合物４７０（２）：製造例４７０（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。ＭＳ
（ＡＰＣＩ）　６５３　（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　１６３４。
化合物４７１（２）：製造例４７１（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。ＭＳ
（ＡＰＣＩ）　６５３　（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　１６３２。
化合物４７２（２）：製造例４７２（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。ＭＳ
（ＡＰＣＩ）　６０９　（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　１６２９。
【０４６４】
製造例４７３−４８６
対応原料化合物を製造例２７４（２）および製造例２（２）と同様に処理することにより、第２７表記載の化合物を得る。
【０４６５】
【表９６】

【０４６６】
【表９７】

【０４６７】
製造例４８７−４８８
（１）対応原料化合物を製造例２９３（１）（２）と同様に処理することにより、第２８表記載の化合物を得る。
【０４６８】
【表９８】

【０４６９】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物４８８（２）：製造例４８８（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。ＭＳ（ＡＰＣＩ）６５４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　３３７３，　１６２８。
【０４７０】
製造例４８９
（１α，４β）−２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例２８３（１）で得られる化合物）２００ｍｇ、シクロヘキサノン０．３ｍｌの塩化メチレン溶液中に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム９４ｍｇを加えて、１３時間室温で撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（３−シクロヘキシルアミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］２０１ｍｇ（８９％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７６６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：１６４０，１５７１。
【０４７１】
製造例４９０−５０３
（１）対応原料化合物を製造例４８９と同様に処理することにより、第２９表記載の化合物を得る。
【０４７２】
【表９９】

【０４７３】
【表１００】

【０４７４】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物４９０（２）：製造例４９０（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７２６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　１５７３。
化合物４９１（２）：製造例４９１（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７６８（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　１６４３。
化合物４９４（２）：製造例４９４（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７６８（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　１６３５。
化合物４９５（２）：製造例４９５（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７４０（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　１６３４。
化合物４９６（２）：製造例４９６（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７８８（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　１７０４。
化合物４９７（２）：製造例４９７（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７８０（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　１６３５。
化合物４９８（２）：製造例４９８（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７８２（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　１７０５。
化合物４９９（２）：製造例４９９（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７４０（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　１６３５。
化合物５００（２）：製造例５００（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７５４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　１６３５。
化合物５０１（２）：製造例５０１（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７６８．４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　１６３５。
化合物５０２（２）：製造例５０２（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７５４．４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　１６３５。
化合物５０３（２）：製造例５０３（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７２６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　１５７４。
【０４７５】
製造例５０４−６３６
（１）対応原料化合物を製造例５２（１）と同様に処理することにより、第３０表記載の化合物を得る。
【０４７６】
【表１０１】

【０４７７】
【表１０２】

【０４７８】
【表１０３】

【０４７９】
【表１０４】

【０４８０】
【表１０５】

【０４８１】
【表１０６】

【０４８２】
【表１０７】

【０４８３】
【表１０８】

【０４８４】
【表１０９】

【０４８５】
【表１１０】

【０４８６】
【表１１１】

【０４８７】
【表１１２】

【０４８８】
【表１１３】

【０４８９】
【表１１４】

【０４９０】
【表１１５】

【０４９１】
【表１１６】

【０４９２】
【表１１７】

【０４９３】
【表１１８】

【０４９４】
【表１１９】

【０４９５】
【表１２０】

【０４９６】
【表１２１】

【０４９７】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物５３９（２）：製造例５３９（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。ＭＳ（ＡＰＣＩ）　６８１（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　：３４０７，１６５０，１６３４。化合物５４０（２）：製造例５４０（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）６６８（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１６３８，　１５７３。
化合物５４１（２）：製造例５４１（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７１２（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１６４１，　１５７３。
化合物５４２（２）：製造例５４２（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）６８５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１６３８，　１５７３。
化合物５４３（２）：製造例５４３（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７０３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１６４３，　１６２７。
化合物５４４（２）：製造例５４４（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）６６７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１６４３，　１５７３。
化合物５４５（２）：製造例５４５（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）６５７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１６３９，　１５７４。
化合物５４６（２）：製造例５４６（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）６９２（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１６４２，　１５７３。
化合物５４７（２）：製造例５４７（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７１２（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１６４１，　１５７３。
化合物５４８（２）：製造例５４８（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）６７３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１６４１，　１５７４。
化合物５４９（２）：製造例５４９（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）６６８（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１６４０，　１５７３。
化合物５５０（２）：製造例５５０（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）６７３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１６４３，　１５７３。
化合物５５１（２）：製造例５５１（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７４５／７４７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１６４０，　１５７３。
化合物５５２（２）：製造例５５２（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）６７３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１７０３，　１６４１。
化合物５５３（２）：製造例５５３（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）６４５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１６４１，　１５７３。
化合物５５４（２）：製造例５５４（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）６５９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１６９９，　１６４１。
化合物５５５（２）：製造例５５５（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）６９７（Ｍ＋Ｈ）。
化合物５７４（２）：製造例５７４（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　６５５　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　１７０５，　１６３４。
化合物５７５（２）：製造例５７５（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　６１１　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　１７０４，　１６３４。
化合物５８１（２）：製造例５８１（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１７０５，　１６３６、ＭＳ（ＥＳＩ）６６９（Ｍ＋Ｈ）。
化合物５８２（２）：製造例５８２（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１７０４，　１６３５、ＭＳ（ＥＳＩ）６２５（Ｍ＋Ｈ）。
化合物５９４（２）：製造例５９４（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。ＭＳ
（ＡＰＣＩ）：　５８３　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　：１７０３、１６３３。
化合物６０５（２）：製造例６０５（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　６４１　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　１７０５，　１６３６。
化合物６０６（２）：製造例６０６（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　５９７　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　１７０４，　１６３４。
【０４９８】
製造例６３７
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−４−［４−［１−（３−エトキシフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例６３３（１）で得られる化合物）１５０ｍｇ、テトラヒドロフラン３ｍｌ、酢酸０．３ｍｌ中に、ホルマリン水溶液４１μｌ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム７８ｍｇを加え、室温で２時間撹拌する。反応液を飽和重曹水中にあけ酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をＮＨ−シリカゲル（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、凍結乾燥することにより、（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−２’−メチル−４−［４−［１−（３−エトキシフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１３３ｍｇ（８６．７％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６２４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）（ｃｍ^−１）：３４４５、１６４０、１５７０、１４６０，１３７５、１０００。
【０４９９】
製造例６３８−６４０
対応原料化合物を製造例６３７と同様に処理することにより、第３１表記載の化合物を得る。
【０５００】
【表１２２】

【０５０１】
製造例６４１
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−４−［４−［１−（３−エトキシフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例６３３（１）で得られる化合物）１５０ｍｇのアセトニトリル３ｍｌ溶液中に、ジイソプロピルエチルアミン１２９μｌ、クロロアセチルクロリド３９μｌを氷冷下に加え、２時間撹拌する。反応液にジメチルアミン水溶液１ｍｌを加えた後、室温で２時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、ｔ−ブチルアルコールで凍結乾燥することにより、（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−２’−ジメチルアミノアセチル−４−［４−［１−（３−エトキシフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］９４ｍｇ（５５％）を粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　：　６９５（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１　：　３４６５，　１６３５，　１５７０，　１４６０，　１０００。
【０５０２】
製造例６４２−６４７
対応原料化合物を製造例６４１と同様に処理することにより、第３２表記載の化合物を得る。
【０５０３】
【表１２３】

【０５０４】
製造例６４８
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−４−［４−［１−（６−エチル−２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例６３６（１）で得られる化合物）１５０ｍｇのジメチルアセトアミド５ｍｌ溶液に、炭酸カリウム１７４ｍｇ、ヨウ化エチル１０１μｌを加え、１００℃で２時間撹拌する。反応液を冷却後、酢酸エチルを加える。有機層を水洗後、飽和食塩水で洗浄、乾燥後，溶媒を留去する。残渣をＮＨ−シリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→４：１）で精製し、ｔ−ブチルアルコールで凍結乾燥することにより、（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−２’−エチル−４−［４−［１−（６−エチル−２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１２４ｍｇ（７９％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　：　６２３（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１　：　１６４０，１５７０。
【０５０５】
製造例６４９
対応原料化合物を製造例６４８と同様に処理することにより、（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−２’−エチル−４−［４−［１−（６−エチル−２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　：　６２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
製造例６５０−６６１
対応原料化合物を製造例５２（１）と同様に処理することにより、第３３表記載の化合物を得る。
【０５０７】
【表１２４】

【０５０８】
【表１２５】

【０５０９】
製造例６６２−６６７
対応原料化合物を製造例６４８と同様に処理することにより、第３４表記載の化合物を得る。
【０５１０】
【表１２６】

【０５１１】
製造例６６８−６７３
対応原料化合物を製造例６３７と同様に処理することにより、第３５表記載の化合物を得る。
【０５１２】
【表１２７】

【０５１３】
製造例６７４−６８５
対応原料化合物を製造例６４１と同様に処理することにより、第３６表記載の化合物を得る。
【０５１４】
【表１２８】

【０５１５】
【表１２９】

【０５１６】
製造例６８６
（１）（１α，４β）−２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例２８３（１）で得られる化合物）１００ｍｇ、クロロホルム２ｍｌ、水１ｍｌ、炭酸水素ナトリウム３７ｍｇ、およびクロロ炭酸メチル１７μｌとの混合物を氷冷下１時間撹拌する。反応液にクロロホルムを加え水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（３−メトキシカルボニルアミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］９４ｍｇをアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７４２（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　３３２８，　１７１８，　１６３７。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の１フマル酸塩を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７４２（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　１７１３，　１６３５。
【０５１７】
製造例６８７−６９５
（１）対応原料化合物を製造例６８６（１）と同様に処理することにより、第３７表記載の化合物を得る。
【０５１８】
【表１３０】

【０５１９】
【表１３１】

【０５２０】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物６８７（２）：製造例６８７（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）　６９８（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　１７０２，　１６３６。
化合物６９３（２）：製造例６９３（１）で得られる化合物の２フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７５７　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　１７０７，　１６３５，　１６０７。
【０５２１】
製造例６９６
（１α，４β）−２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例２８２（１）で得られる化合物）（２５０ｍｇ）を塩化メチレンに溶解し、エトキシ酢酸（５５μｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７８ｍｇ）およびトリエチルアミン（８１μｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１９０：１０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−［３−（エトキシアセタアミド）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１７９ｍｇ（６３％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７２６　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　３４１５，　１６５３，　１６３７。
【０５２２】
製造例６９７−７０９
（１）対応原料化合物を製造例６９６と同様に処理することにより、第３８表記載の化合物を得る。
【０５２３】
【表１３２】

【０５２４】
【表１３３】

【０５２５】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物６９７（２）：製造例６９７（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７５６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　１７０５，　１６３６。
化合物６９８（２）：製造例６９８（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７８６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　１７１１，　１６３６。
化合物６９９（２）：製造例６９９（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７８２（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　１６６７，　１６４３。
化合物７００（２）：製造例７００（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７８４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　１７１８，　１６３５。
化合物７０１（２）：製造例７０１（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７１２（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　１７０１，　１６３５。
化合物７０２（２）：製造例７０２（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７４２（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　１７１１，　１６３４。
化合物７０３（２）：製造例７０３（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７４０（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　１７４４，　１７１５。
化合物７０４（２）：製造例７０４（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７３８（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　１６３６，　１５７３。
【０５２６】
製造例７１０
（１）（１α，４β）−２’−［３−（２−ヒドロエトキシ）カルボニルアミノプロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例７０４（１）で得られる化合物）９５ｍｇの塩化メチレン２ｍｌ溶液に、氷冷下トリエチルアミン１９ｍｇおよびトリホスゲン１８ｍｇを加え、１時間撹拌する。その後、ジメチルアミン水溶液を０．５ｍｌ加え、さらに１時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−［３−（２−ジメチルアミノカルボキシエトキシ）カルボニルアミノプロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］３４ｍｇをアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：８４３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：１７０２、１６３７。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の１フマル酸塩を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：８４３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：１７０４、１６３３。
【０５２７】
製造例７１１
（１α，４β）−２’−（３−アセトキシアセチルアミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例７０７（１）で得られる化合物）１７２ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．１７ｍｌ加え、１時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、（１α，４β）−２’−（３−ヒドロキシアセチルアミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−（２’Ｈ）−イソキノリン］１２２ｍｇをアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６９８（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：１６４９，１５７３。
【０５２８】
製造例７１２−７１３
（１）対応原料化合物を製造例７１０と同様に処理することにより、第３９表記載の化合物を得る。
【０５２９】
【表１３４】

【０５３０】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物７１２（２）：製造例７１２（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７９９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　１６９８，　１６３２。
化合物７１３（２）：製造例７１３（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７６９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　１７０４，　１６３３。
【０５３１】
製造例７１４−７３３
（１）対応原料化合物を製造例２９６（１）および（２）と同様に処理することにより、第４０表記載の化合物を得る。
【０５３２】
【表１３５】

【０５３３】
【表１３６】

【０５３４】
【表１３７】

【０５３５】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物７１４（２）：製造例７１４（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７７９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　２１６７，　１７０５，　１６３５。
化合物７１５（２）：製造例７１５（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。粉末、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７３５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　２１６６，　１７３３，　１６３５。
化合物７１６（２）：製造例７１６（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　２１６８、ＭＳ（ＥＳＩ）７２０（Ｍ＋Ｈ）。
化合物７１７（２）：製造例７１７（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　２１６８、ＭＳ（ＥＳＩ）７６５（Ｍ＋Ｈ）。
化合物７１８（２）：製造例７１８（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　２１６８、ＭＳ（ＥＳＩ）７６５（Ｍ＋Ｈ）。
化合物７１９（２）：製造例７１９（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　２１６７、ＭＳ（ＥＳＩ）７３８（Ｍ＋Ｈ）。
化合物７２０（２）：製造例７２０（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　２１６７、ＭＳ（ＥＳＩ）７５６（Ｍ＋Ｈ）。
化合物７２１（２）：製造例７２１（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　２１６７、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７１０（Ｍ＋Ｈ）。
化合物７２２（２）：製造例７２２（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　２１６７、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７１０（Ｍ＋Ｈ）。
化合物７２３（２）：製造例７２３（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　２１６７、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７２６（Ｍ＋Ｈ）。
化合物７２４（２）：製造例７２４（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　２１６７、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７２６（Ｍ＋Ｈ）。
化合物７２５（２）：製造例７２５（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　２１６７、ＭＳ（ＡＰＣＩ）７２１（Ｍ＋Ｈ）。
化合物７２６（２）：製造例７２６（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　８３３　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　３２７７，　２１６６，　１６３６，　１７０１。
化合物７２７（２）：製造例７２７（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７９１　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　３２７１，　２１６９，　１６９９，　１６８２，　１６３５。
化合物７２８（２）：製造例７２８（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　８０７　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　３２９９，　２１６４，　１７０６，　１６３６，　１６１０。
化合物７２９（２）：製造例７２９（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７９３　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　３２７２，　２１６７，　１６９９，　１６３３。
化合物７３０（２）：製造例７３０（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　８０７　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　３２７８，　２１６６，　１７０５，　１６３１。
化合物７３１（２）：製造例７３１（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７７９　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　３２８７，　２１６７，　１７０５。
化合物７３２（２）：製造例７３２（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７５９　（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　２１６７，　１７０８，　１６３７。
化合物７３３（２）：製造例７３３（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　８１２，　８１４　（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　２１６５，　１６３５。
【０５３６】
製造例７３４−７３７
（１）対応原料化合物を製造例３０４（１）（２）と同様に処理することにより、第４１表記載の化合物を得る。
【０５３７】
【表１３８】

【０５３８】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物７３４（２）：製造例７３４（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　１７００，　３３９５、ＭＳ（ＥＳＩ）７５４（Ｍ＋Ｈ）。
化合物７３５（２）：製造例７３５（１）で得られる化合物の１クエン酸塩。ＭＳ
（ＡＰＣＩ）　７９３．５　（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　１７１９，　１６１３。
化合物７３６（２）：製造例７３６（１）で得られる化合物の１クエン酸塩。ＭＳ
（ＡＰＣＩ）　７６７．５　（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　１７２１，　１６１３。
化合物７３７（２）：製造例７３７（１）で得られる化合物の１クエン酸塩。ＭＳ（ＡＰＣＩ）　７６７．５　（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　１７１９，　１６１１。
【０５３９】
製造例７３８
（１）（１α，４β）−２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例２８３（１）で得られる化合物）（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、シクロヘキシルチオイソシアネート（４４μｌ）を加えて室温で１８時間撹拌する。反応溶液を濃縮後、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、（１α，４β）−２’−［３−（Ｎ−シクロヘキシルチオウレイド）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］２４０ｍｇ（１００％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　８２５　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　３３３１，　２１７５，　１７１６，　１６９９，　１６８３，　１６３６。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより，上記（１）で得られる化合物の１フマル酸塩を無色アモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　８２５　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　３２７４，　１７０６，　１６３５。
【０５４０】
製造例７３９−７４１
（１）対応原料化合物を製造例７３８（１）と同様に処理することにより、第４２表記載の化合物を得る。
【０５４１】
【表１３９】

【０５４２】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物７３９（２）：製造例７３９（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７９９　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　３３４３，　１７０６，　１６３６，　１６１２。
化合物７４０（２）：製造例７４０（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７９９　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　３２６５，　１７０２，　１６３５，　１６１１。
化合物７４１（２）：製造例７４１（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７５７　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　３３４１，　１７０７，　１６３５，　１６１２。
【０５４３】
製造例７４２
（１）（１α，４β）−２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例２８３（１）で得られる化合物）（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、ブチルイソシアネート（４０μｌ）を加えて室温で１８時間撹拌する。反応溶液を濃縮後、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、（１α，４β）−２’−［３−（Ｎ−ｎ−ブチルウレイド）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］２０１ｍｇ（８８％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７８３　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　３３４７，　１７１６，　１６３６。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の１フマル酸塩を無色アモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７８３　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　３３５８，　１７０５，　１６３７。
【０５４４】
製造例７４３
（１）対応原料化合物を製造例７４２（１）と同様に処理することにより、（１α，４β）−２’−［３−（Ｎ−エチルウレイド）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７５５（Ｍ＋Ｈ）。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の１フマル酸塩をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７５５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　３３４６，　１７０３，　１６３６，　１６１２。
【０５４５】
製造例７４４
（１）（１α，４β）−２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例２８３（１）で得られる化合物）（２００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、塩化アセチル（２５μｌ）、トリエチルアミン（６０μｌ）を氷冷下加えた後、室温で１８時間撹拌する。反応溶液を濃縮後、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、（１α，４β）−２’−［３−（アセタミド）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１９１ｍｇ（９０％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７２６　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　１６９８，　１６３６。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより上記（１）で得られる化合物の１フマル酸塩を無色アモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７２６　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　３２７３，　１７０５，　１６３５。
【０５４６】
製造例７４５
（１α，４β）−２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例２８３（１）で得られる化合物）（１．０ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）およびイソプロパノール（５ｍｌ）溶液に、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（２７２ｍｇ）を加え、室温で２４時間撹拌する。反応溶液を濃縮後，シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−［３−（３−エトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル）アミノプロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１．１３ｇ（９６％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　８０８　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　３２１３，　１８０１，　１７０５，　１６０７。
【０５４７】
製造例７４６
（１）（１α，４β）−２’−［３−（３−エトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル）アミノプロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例７４５で得られる化合物）（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびイソプロパノール（４ｍｌ）溶液に、ジメチルアミン水溶液（２ｍｌ）を加え室温で１８時間撹拌する。反応溶液を濃縮後、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、（１α，４β）−２’−［３−（３−ジメチルアミノ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル）アミノプロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１７０ｍｇ（８５％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　８０７　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　１７９３，　１６６８，　１６３６。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の１フマル酸塩を無色アモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　８０７　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　３３８７，　３２４６，　１７９５，　１７０７，　１６３７。
【０５４８】
製造例７４７−７４８
（１）対応原料化合物を製造例７４６（１）と同様に処理することにより、第４３表記載の化合物を得る。
【０５４９】
【表１４０】

【０５５０】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物７４７（２）：製造例７４７（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７９３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　３２４６，　１７９９，　１７０７。
化合物７４８（２）：製造例７４８（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７７９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　３３２８，　３１９７，　１８０１，　１６３５。
【０５５１】
製造例７４９
（１α，４β）−２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例２８３（１）で得られる化合物）（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびイソプロパノール（１０ｍｌ）溶液に、（ビス（メチルチオ）メチレン）プロパンジニトリル〔（ＣＨ_３Ｓ）_２Ｃ＝Ｃ（ＣＮ）_２〕（２７３ｍｇ）を加えた後、８時間加熱還流する。反応溶液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−［３−（１−メチルチオ−２，２−ジシアノエチレンアミノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１．１７ｇ（９９％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　８０６　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　２２０４，　１７３３，　１７１７，　１６９９，　１６３５。
【０５５２】
製造例７５０
（１）（１α，４β）−２’−［３−（１−メチルチオ−２，２−ジシアノエチレンアミノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例７４９で得られる化合物）２００ｍｇのアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に、ジメチルアミン水溶液（５ｍｌ）を加え封管で１００℃で３０分間加熱する。反応溶液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−［３−（１−アミノ−２，２−ジシアノエチレンアミノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］２６８ｍｇ（７２％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７７５　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　２１９９，　２１７３，　１６３１。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の１フマル酸塩を無色アモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　８２５　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　２２００，２１７４，１７０１，１６３５。
【０５５３】
製造例７５１−７５２
（１）対応原料化合物を製造例７５０（１）と同様に処理することにより、第４４表記載の化合物を得る。
【０５５４】
【表１４１】

【０５５５】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物７５１（２）：製造例７５１（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　８０３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　３２６４，　２２００，　２１７６，　１７０７，　１６３６。
化合物７５２（２）：製造例７５２（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７８９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１３２６４，　２２００，　２１７６，　１７０７，　１６３６。
【０５５６】
製造例７５３−７７９
（１）対応原料化合物（参考例１５（２）で得られる化合物）を製造例５２（１）と同様に処理することにより、第４５表記載の化合物を得る。
【０５５７】
【表１４２】

【０５５８】
【表１４３】

【０５５９】
【表１４４】

【０５６０】
【表１４５】

【０５６１】
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより下記の塩を得る。
化合物７７６（２）：製造例７７６（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　６８２　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　３８５５，　３６２９，　３３９５。
化合物７７７（２）：製造例７７７（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　６８７　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　３４１６，　１７０５，　１６３６。
化合物７７８（２）：製造例７７８（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　６５９　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　３４０７，　１７０６，　１６３６。
化合物７７９（２）：製造例７７９（１）で得られる化合物の１フマル酸塩。アモルファス粉末、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　６５９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　３４０６，　１７０５，　１６３５。
【０５６２】
製造例７８０
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］−４−カルボン酸（参考例１（１０）で得られる化合物）と４，６−ジメチル−２−ピペラジニルピリジンを製造例５２（１）と同様に処理することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　９１７　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　１７０１，　１６３５，　１６０５。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例１６５（１）と同様に処理することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−メチル−アミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７８３　（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　１６３５，　１６０５。
（３）上記（２）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（２）で得られる化合物の１フマル酸塩を得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　７８３　（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　１６３４，　１６０６。
【０５６３】
製造例７８１
（１）（１α，４β）−２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例４７７で得られる化合物）５００ｍｇをジクロロメタンに溶かし、トリエチルアミンを加える。氷冷下、別途調整した（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）−メチル　ｐ−ニトロフェニル　カーボネート２７０ｍｇ（Ｊ．　Ａｌｅｘａｎｄｅｒ　ａｎｄ　Ｌ．　Ｋａｎｓ，　ＵＳ　５，４６６，８１１．）を加え、１時間３０分攪拌後、反応液に水１０ｍｌを加える。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム１０ｍｌで洗浄後、硫酸ナトリウム乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０：１〜２０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−［３−［Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルオキシカルボニルアミノ］プロピル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（３５５ｍｇ、収率５７％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）：６５７（ｐａｒｅｎｔ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｆｏｒｍ），ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：１８１６，　，１７１７，　１６３３。
（２）上記（１）で得られる化合物を製造例２（２）と同様に処理することにより、上記（１）で得られる化合物の２フマル酸塩を得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　８１３　（Ｍ＋Ｈ）（ｐｒｏｄｒｕｇ　ｆｏｒｍ），ＩＲ　（Ｎｕｊｏｌ）　１８１７，　１７０８，　１６３８。
【０５６４】
製造例７８２−８１６
対応原料化合物を製造例５２（１）と同様に処理することにより、第４６表記載の化合物を得る。
【０５６５】
【表１４６】

【０５６６】
【表１４７】

【０５６７】
【表１４８】

【０５６８】
【表１４９】

【０５６９】
【表１５０】

【０５７０】
【表１５１】

【０５７１】
【表１５２】

【０５７２】
【表１５３】

【０５７３】
製造例８１７−９３６
対応原料化合物を製造例５２（１）と同様に処理することにより、第４７表記載の化合物を得る。
【０５７４】
【表１５４】

【０５７５】
【表１５５】

【０５７６】
【表１５６】

【０５７７】
【表１５７】

【０５７８】
【表１５８】

【０５７９】
【表１５９】

【０５８０】
【表１６０】

【０５８１】
【表１６１】

【０５８２】
【表１６２】

【０５８３】
【表１６３】

【０５８４】
【表１６４】

【０５８５】
【表１６５】

【０５８６】
【表１６６】

【０５８７】
【表１６７】

【０５８８】
【表１６８】

【０５８９】
【表１６９】

【０５９０】
【表１７０】

【０５９１】
【表１７１】

【０５９２】
【表１７２】

【０５９３】
【表１７３】

【０５９４】
【表１７４】

【０５９５】
【表１７５】

【０５９６】
製造例９３７
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（製造例５８３（１）の化合物）１８５ｍｇおよびトリエチルアミン０．０５６ｍｌのジクロロメタン溶液中に、氷冷下で、クロロアセチルクロリド０．０３０ｍｌを滴下し、３０分間攪拌する。反応液に、氷冷下で、４０％メチルアミン水溶液を加え、室温で、終夜攪拌する。反応液を減圧下濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水溶液＝２００：１０：１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブタノールを用いて凍結乾燥することにより、（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−（Ｎ−メチル）アミノアセチル−４−［４−［１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１２５ｍｇ、収率６０％）をアモルファス粉末としてとして得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）６６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９７】
製造例９３８−９４４
対応原料化合物を製造例９３７と同様に処理することにより、第４８表記載の化合物を得る。
【０５９８】
【表１７６】

【０５９９】
参考例１
（１）マロン酸ジエチル３００ｇ、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル６２４ｇのテトラヒドロフラン１．５Ｌおよびｔｅｒｔ−ブチルアルコール１．５Ｌの溶液に、水酸化カリウム２．６２ｇを氷冷下加え、室温で一晩攪拌する。反応液から溶媒を減圧留去し、残さにジエチルエーテル４．５Ｌを加え、水（１．５Ｌ×２）および飽和食塩水１．５Ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去することにより、４，４−ビスエトキシカルボニルピメリン酸ジｔｅｒｔ−ブチルを油状物として得る。本生成物は精製することなく次の反応に用いる。
（２）上記（１）で得られる化合物のギ酸１．２Ｌ溶液を室温で一晩攪拌し、さらに２時間加熱還流する。反応液からギ酸を留去し、残さにジエチルエーテル７５０ｍｌを加え、析出する結晶を濾取する。得られる結晶をジイソプロピルエーテル４５０ｍｌで洗浄し、４，４−ビスエトキシカルボニルピメリン酸（５５７ｇ、収率９８％（マロン酸ジエチルより））を結晶として得る。
融点１２０℃。
（３）上記（２）で得られる化合物１００ｇ、オギザリルクロリド１０４ｇおよび塩化メチレン４００ｍｌの懸濁液に、ジメチルホルムアミド０．０３ｍｌを加え、５時間攪拌する。反応液から溶媒を減圧留去し、残さにジメトキシエタン２００ｍｌを加え、その溶液を、ホモベラトリルアミン１１９ｇ、炭酸カリウム１１４ｇ、酢酸エチル１．２Ｌおよび水１Ｌからなる溶液に、激しく攪拌しながら、０〜５℃で４０分かけて滴下する。氷冷下で２０分、室温で１時間攪拌した後、有機層を分取し、飽和食塩水０．５Ｌ、１０％塩酸１Ｌ、飽和食塩水０．５Ｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１Ｌ、飽和食塩水０．５Ｌの順で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られる結晶を酢酸エチルで再結晶することにより、Ｎ，Ｎ’−ジ（３，４−ジメトキシフェネチル）−４，４−ビスエトキシカルボニルピメリン酸ジアミド（１９６ｇ，収率９５％）を結晶として得る。
融点８５−８６℃。
（４）上記（３）で得られる化合物２００ｇおよびオキシ塩化リン９７．２ｇのアセトニトリル１Ｌ溶液を、３時間加熱還流する。反応液から溶媒を減圧留去した後、残さを１０％塩酸４００ｍｌに溶解し、酢酸エチル６００ｍｌで洗浄する。洗液（酢酸エチル溶液）をさらに１０％塩酸１００ｍｌで抽出し、前出の１０％塩酸溶液と洗液とを合わせた後、水５００ｍｌで希釈する。氷冷下で炭酸カリウム５００ｇを加えて塩基性とした後、クロロホルム７００ｍｌで抽出し、飽和食塩水３００ｍｌで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残さをイソプロパノールで再結晶（５回）することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１８４ｇ、収率９５％）を結晶として得る。
融点１１６−１１８℃。
（５）上記（４）で得られる化合物１７８ｇ、ジイソプロピルエチルアミン７７．６ｇの塩化メチレン１．７Ｌ溶液に、臭化アセチル７３．８ｇのジクロロメタン１５０ｍｌ溶液を−５〜０℃で２時間かけて滴下する。水１Ｌを加え、有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる結晶を塩化メチレン１００ｍｌ−酢酸エチル１Ｌの混合溶媒で再結晶することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊）−２’−アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１６８ｇ、収率８８％）を結晶として得る。
融点１６３−１６５℃。
（６）上記（５）で得られる化合物３４０ｇのエタノール１３６０ｍｌ、２−メトキシエタノール１３６０ｍｌおよびテトラヒドロフラン１３６０ｍｌからなる懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム３０．４ｇを室温で１時間かけて加え、４時間攪拌する。さらに水素化ホウ素ナトリウム１０．１ｇを室温で２０分かけて加え、３０分間攪拌する。溶媒２Ｌを減圧留去し、攪拌しながら水３．４Ｌを室温で滴下する。１晩攪拌後、析出する結晶を濾取、乾燥することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２７１ｇ、収率８１％）を結晶として得る。
融点１４６−１４７℃。
（７）上記（６）で得られる化合物２７１ｇおよびトリエチルアミン６６ｇの塩化メチレン１．３Ｌ溶液に、アクリル酸クロリド５９ｇの塩化メチレン３５０ｍｌ溶液を、−５〜０℃で３時間かけて滴下し、３０分間攪拌する。水１Ｌを加え、分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残さをクロロホルムに溶解し、ＮＨシリカゲル５４０ｇで濾過する。濾液を濃縮し、酢酸エチルで再結晶することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−アクリロイル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２０８ｇ、収率７９％）を結晶として得る。
融点１５０−１５１℃。
（８）上記（７）で得られる化合物１８１ｇと４０％メチルアミン水溶液８２０ｍｌのアセトニトリル２Ｌ溶液を室温で１晩攪拌し、溶媒を減圧留去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残さを酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル（２：１）で再結晶することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１４１ｇ、収率８９％）を結晶として得る。
融点１１９−１２１℃。
（９）上記（８）で得られる化合物１１９ｇのエタノール６７５ｍｌ懸濁液に、水酸化ナトリウム６７．３ｇの水１３７ｍｌ溶液を加え、４５分間加熱還流する。反応液を氷冷し、水６００ｍｌで希釈し、溶媒７００ｍｌを留去後、ジオキサン６７５ｍｌを加える。クロロ炭酸ベンジル３３．２ｇを氷冷下で滴下し、３０分間攪拌する。反応液に氷冷下濃塩酸約１３０ｍｌを加え、ｐＨ４−５に調整する。溶媒４００ｍｌを減圧留去し、室温で１晩攪拌する。析出する結晶を濾取後、水とジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスカルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１５６ｇ）を得る。
（１０）上記（９）で得られるジカルボン酸化合物２００ｇのピリジン２Ｌ溶液を２時間半加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解する。水５００ｍｌおよび飽和食塩水５００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後。溶媒を減圧留去し、アセトン１Ｌで攪拌下結晶化する。得られる結晶をクロロホルムに溶解し、溶媒を減圧留去し、残渣を熱アセトン１Ｌに溶解し攪拌する。析出する結晶を濾取し、乾燥することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］−４−カルボン酸（１４５ｇ、収率７７％：化合物１（１０ａ））を結晶として得る。
化合物１（１０ａ）：融点１８１−１８３℃。
上記母液を集めて溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｓ^＊）−２’−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］−４−カルボン酸（１５ｇ、収率８％：化合物１（１０ｂ））を結晶として得る。
化合物１（１０ｂ）：融点１１８−１２０℃。
【０６００】
参考例２
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１（６）で得られる化合物）３．０ｇとジイソプロピルエチルアミン１．５６ｇからなる１，２−ジクロロエタン５０ｍｌ溶液に、アセチルブロミド１．１９ｇのジクロロエタン１０ｍｌ溶液を０℃で３時間かけて滴下し、１時間攪拌する。シリカゲル１．５ｇを添加し、室温で一晩攪拌する。シリカゲルを濾去し、クロロホルム−メタノール（５：１）で洗浄する。合わせた濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、残渣をイソプロピルアルコール−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２．６ｇ、収率８１％）を結晶として得る。母液を濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３→１：１）を用いて精製することにより、さらに同化合物（３７４ｍｇ、１２％）を得る。
融点１４２−１４４℃。
（２）上記（１）で得られる化合物５０．０ｇのエタノール６００ｍｌ懸濁液に、水酸化ナトリウム（３０．０７ｇ）の水溶液３００ｍｌを加え、２２時間加熱還流する。冷却後、氷冷した１０％塩酸で中和し、溶媒を減圧留去する。さらに、トルエン共沸する。残渣をピリジン１Ｌに懸濁させ、２時間加熱還流する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝３５：１〜５：１）によって分離精製し、高極性化合物、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］−４−カルボン酸（３０．６ｇ、収率７２％：化合物２（２ａ））および低極性化合物（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｓ^＊）−２’−アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］−４−カルボン酸（４．０ｇ、収率９．５％：化合物２（２ｂ））をそれぞれ得る。
化合物２（２ａ）：融点２０２−２０５℃。
化合物２（２ｂ）：アモルファス粉末、ＭＳ（ＦＡＢ）：５６７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３６０，１７２０，１６４０，１６１０。
（３）上記参考例２（２ａ）で得られる化合物２．０ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ懸濁液に、水素化リチウムアルミニウム０．６７ｇを徐々に加え、３時間３０分加熱還流する。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液２ｍｌを加え、析出物を濾去する。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１２０：１０：１→８０：１０：１）によって精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−ヒドロキシメチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．４５ｇ、収率７７％）をアモルファス粉末として得る。
（４）オギザリルクロリド０．４４ｍｌの塩化メチレン４５ｍｌ溶液に、ジメチルスルホキシド０．５４ｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液を−７８℃で滴下し、１０分間攪拌する。上記（３）で得られる化合物１．３７ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液を−７８℃で滴下し、−７８℃で１５分、−４５℃〜−３０℃で２時間攪拌する。トリエチルアミン２．５８ｍｌを−４５℃で滴下し、０℃で１時間攪拌する。氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を添加後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−ホルミル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．３０ｇ、収率９６％）をアモルファス粉末として得る。
（５）上記（４）で得られる化合物１．１ｇおよび２−メチル−２−ブテン１１ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアルコール１１０ｍｌからなる溶液に、亜塩素酸ナトリウム１．７ｇのリン酸緩衝液（ｐＨ７、５０ｍｌ）溶液を室温で滴下し、３０分間攪拌する。水を加え、クロロホルムで４回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝４００：１００：１）によって精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］−４−カルボン酸（０．８５ｇ、収率６９％）を結晶として得る。
融点１２４−１２６℃。
（６）参考例２（２ｂ）で得られる化合物を上記（３）および（４）と同様に処理することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｓ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−ホルミル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を得る。本化合物３８９ｍｇのエタノール６ｍｌ溶液に、硝酸銀３６９ｍｇを０℃で加える。同温度で、水酸化カリウム２６４ｍｇの水３ｍｌ溶液を滴下し、水３ｍｌで洗いこむ。室温で２時間撹拌後、セライト濾過する。エタノールで洗浄後、ろ液と洗液を留去する。残渣に水を入れ１０％塩酸で中和後、クロロホルム−メタノール（４：１）の混合溶媒で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２００：５０：２）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｓ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］−４−カルボン酸（２６０ｍｇ、収率６５％）を結晶として得る。
融点１３６−１４０℃。
【０６０１】
参考例３
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］−４−カルボン酸（参考例１（１０ａ）で得られる化合物）４０ｇのテトラヒドロフラン２４０ｍｌ懸濁液に、室温で５分間かけてオキザリルクロリド７．５１ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を滴下し、１５分間攪拌する。溶媒および過剰のオギザリルクロリドを減圧で留去し、テトラヒドロフラン２４０ｍｌを加える。溶液を氷冷下攪拌しながら、トリエチルアミン６．５３ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を滴下し、３０分間攪拌する。析出するトリエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾液を減圧留去することにより、酸クロリドをアモルファス粉末として得る。
（２）（４Ｒ）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン８．３３ｇのテトラヒドロフラン２４０ｍｌ溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．４７Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液）を−６０℃で２０分間かけて滴下し、−６０℃で２０分間攪拌する。上記（１）で得られるの酸クロリドのテトラヒドロフラン２８０ｍｌ溶液を、−６０℃で４０分間かけて滴下し、−６０℃から−５℃で１時間、氷冷下で１時間攪拌する。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌを加え、１０分間攪拌する。水１００ｍｌを加え、有機層を分取する。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル　６０Ｎ（中性、球状）　３７５６１−７９（関東化学））（クロロホルム：アセトニトリル＝５：１〜２：１、クロロホルム：メタノール＝５：１）を用いて、低極性化合物３（２ａ）と高極性化合物３（２ｂ）とに分離する。更に低極性化合物３（２ａ）をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨ　ＤＭ１０２０富士シリシア化学（株）（ＦＵＪＩ　ＳＩＬＹＳＩＡ））（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１〜２：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［（（４Ｒ）−イソプロピル−２−オキソ−３−オキサゾリニル）カルボニル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１６．０１ｇ、収率３４．８％：化合物３（２ａ））をアモルファス粉末として得る。高極性化合物３（２ｂ）をアルミナゲルクロマトグラフィー（アルミニウムオキシド　９０　１．０１０９７（メルク））（クロロホルム：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２：５）で精製することにより、（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊（Ｒ^＊），４Ｓ^＊）−２’−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［（（４Ｒ）−イソプロピル−２−オキソ−３−オキサゾリニル）カルボニル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１３．０５ｇ、収率２８％：化合物３（２ｂ））をアモルファス粉末として得る。
（３）上記（２）で得られる化合物３（２ａ）１３．０５ｇのメタノール２６０ｍｌ溶液に、水酸化カリウム９．９４ｇ水溶液１００ｍｌを室温で４０分間かけて滴下する。室温で２０分間攪拌し、４０分間加熱還流する。反応液を冷却後、メタノールを減圧留去し、水（１００＋３１（洗いこみ）ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル７８ｍｌおよび酢酸エチル１６ｍｌの混合溶媒で４回洗浄する。氷冷下、１０％塩酸約１２．５ｍｌで中和し、１０％水酸化ナトリウム水溶液１８ｍｌを加え塩基性とする。ジエチルエーテル４５ｍおよび酢酸エチル９ｍｌの混合溶媒で２回洗浄する。氷冷下、１０％塩酸で中和する。（ｐＨ＝７に合わせる。）水層に塩化ナトリウム６０ｇを溶解し飽和させ、酢酸エチル１１０ｍｌで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジエチルエーテル９３ｍｌで再結晶することにより、光学活性体（−）−（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］−４−カルボン酸（９．７１ｇ、収率２４％：化合物３（３ａ））を結晶として得る。
化合物３（２ｂ）を上記と同様に処理することにより、光学活性体（＋）−（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］−４−カルボン酸（７．６４ｇ、収率１９％：化合物３（３ｂ））を結晶として得る。
化合物３（３ａ）：融点１４４−１４５℃、［α］_Ｄ^２５−２６．５°（ｃ１．０、クロロホルム）、９９．９％ｅｅ（ＨＰＬＣより）。
化合物３（３ｂ）：融点１４６−１４７℃、［α］_Ｄ^２５＋２６．５°（ｃ１．０、クロロホルム）、９９．６％ｅｅ（ＨＰＬＣより）。
（ＨＰＬＣ条件；ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ　ＯＡ−３１００、２０ｍＭ−酢酸アンモニウム／メタノール）。
【０６０２】
参考例４
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊）−２’−アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１（５）で得られる化合物）１０．０ｇを１００ｍｌのヨウ化メチルと合わせて７時間加熱還流する。反応液を冷却後、析出結晶を集めて濾取、酢酸エチルで洗浄することにより、２’−アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリニウム−１−イル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］ヨージド（１０．２ｇ、収率８４％）をジアステレオマー混合物として得る。融点１７１−１７３℃（分解）、ＭＳ（ＥＳＩ）：　６５１（Ｍ＋），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：　１７４３，１７２７，１６２９，１６０１。
（２）上記（１）で得られるジアステレオマー混合物９．０ｇをエタノール１８０ｍｌに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム０．４３８ｇを氷冷下で加える。同温３０分攪拌後、１０％塩酸を加える。反応溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶することにより、（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊）−２’−アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（７．３８ｇ、収率９８％）を結晶として得る。
融点１６５．５−１６７．５℃、ＭＳ（ＥＳＩ）：　６５３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７３９、１７２１。
（３）上記（２）で得られる化合物７．０ｇ、水酸化ナトリウム　４．３ｇ、エタノール８６ｍｌおよび水４３ｍｌを合わせて２日間加熱還流する。反応液を冷却後、１Ｍ塩酸で中和後、溶媒を留去する。残さにピリジン１００ｍｌ加え、４時間加熱還流する。溶媒留去後クロロホルムを加え、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝　５：１〜１：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（３．４３ｇ、収率５８％：化合物４（３ａ））および（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊（Ｒ^＊），４Ｓ^＊）−２’−アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（０．９６ｇ、収率１６％：化合物４（３ｂ））をそれぞれ結晶として得る。
化合物４（３ａ）：融点２３５−２３７℃（分解）、ＭＳ（ＥＳＩ）：　５５３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１３，１５９７。
化合物４（３ｂ）：融点２１８−２２０℃（分解）、ＭＳ（ＥＳＩ）：　５５３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：　３４００，１７３２，１７１０。
（４）上記（３）で得られる化合物４（３ａ）１．０ｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液中に、氷冷下、オギザリルクロリド０．３ｍｌを滴下し、ジメチルホルムアミドを１滴加え、室温で２時間攪拌する。反応液から溶媒を留去し、氷冷下エタノールを加え、室温で３０分攪拌後、溶媒を留去する。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊（Ｒ^＊），４Ｒ^＊）−２’−アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−エトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．０８ｇ、収率１００％）をアモルファス泡状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５８１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２６，１６２８。
（５）水素化アルミニウムリチウム２．７７ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ懸濁液中に、加熱還流しながら上記（４）で得られる化合物８．４７ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を滴下する。３時間加熱還流した後、氷冷下水酸化ナトリウム２．８ｍｌ、水５．６ｍｌを順次滴下する。混合物を２時間室温で攪拌後、クロロホルムを加えて不溶物を濾去する。クロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊（Ｒ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−ヒドロキシメチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（８．５０ｇ）を粗生成物として得る。該粗生成物は精製せずに次の工程に用いる。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３５４１。
（６）オギザリルクロリド２．５５ｍｌの塩化メチレン７０ｍｌ溶液中に、−７８℃で、ジメチルスルホキシド２．８ｍｌを滴下する。同温で１５分攪拌後、上記（５）で得られる化合物７．６５ｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液を滴下する。−４５　〜　−３５℃で２時間攪拌後、−４５℃でトリエチルアミン１４．９ｍｌを滴下する。０℃で２時間攪拌した後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、塩化メチレン−イソプロピルエーテル混合溶媒を加え不溶な物質を除き、イソプロピルエーテルで結晶化することにより、（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊（Ｒ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−ホルミル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（５．２５ｇ、収率６９％）を結晶として得る。
融点１３７−１３９℃，ＭＳ（ＦＡＢ）：５２３（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２６。
（７）硝酸銀９７５ｍｇの水１０ｍｌ溶液に、上記（６）で得られる化合物１．０ｇ、水酸化カリウム７７３ｍｇ、エタノール４０ｍｌおよび水１０ｍｌの混液を氷冷下滴下する。室温で３時間攪拌後、不溶物をセライトろ過し、ろ液を塩酸で中和後、溶媒を留去する。残さをクロロホルムに溶解し，硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。エタノール−酢酸エチルの混合溶媒で結晶化することにより、（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊（Ｒ^＊），４Ｒ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（０．６５ｇ、収率６３％）を結晶として得る。
融点１９７−１９９℃（分解）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５３９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３８８，１７１７。
（８）上記（３）で得られる化合物４（３ｂ）を上記（４）〜（７）と同様に処理することにより、（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊（Ｒ^＊），４Ｓ^＊）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を得る。
【０６０３】
参考例５
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１（６）で得られる化合物）５．０ｇ、パラホルムアルデヒド２．４ｇ、酢酸２５ｍｌ、トリフルオロ酢酸４．５６ｇ、テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物を、室温で１時間攪拌する。次いで、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム２．４２ｇを少しずつ加え、室温で２日間攪拌する。反応液を減圧留去した後、残さに酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２．８２ｇ、収率５５．２％）をアモルファス泡状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６３９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２５。
（２）上記（１）で得られる化合物２．６３ｇ、５０％水酸化ナトリウム９．９ｍｌおよびエタノール２５ｍｌの混合物を、室温で終夜攪拌後、１８時間加熱還流する。反応液を冷却後、塩酸で中和し、溶媒を留去する。熱クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスカルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２．８３ｇ）を粗生成物として得る。該粗生成物は精製することなく次の工程に用いる。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５８３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３８８、１７３２。
（３）上記（２）で得られる化合物１．８７ｇ、ピリジン・塩酸塩３７１ｍｇ，およびピリジン２０ｍｌの混合物を、１．５時間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）イソキノリン］（１．５８ｇ、収率９１％：化合物５（３ａ））および（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｓ^＊）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（０．１５ｇ、収率８．６％：化合物５（３ｂ））を得る。
化合物５（３ａ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５３９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ＋クロロホルム）ｃｍ^−１：３４００−３３００、１７０９。
化合物５（３ｂ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５３９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４００、１７０７。
【０６０４】
参考例６
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１（６）で得られる化合物）３．００ｇ、ジイソプロピルエチルアミン４．３４ｇの塩化メチレン６０ｍｌ溶液に、氷冷下、プロピオン酸ブロミド２．１６ｍｌの塩化メチレン２０ｍｌ溶液を２時間かけて滴下する。室温で終夜攪拌後、水を加えてから反応液を留去する。酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−プロピオニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．５９ｇ、収率４８．６％）を結晶として得る。
融点１３８℃，ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６８１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７４９，１７２５，１６３９。
（２）上記（１）で得られる化合物２．０２ｇのテトラヒドロフラン８０ｍｌ溶液中に、アルゴン気流下、１０Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体３．００ｍｌを加え、６０℃で３時間攪拌する。反応液を冷却後、エタノールを少しずつ滴下し、室温で１時間攪拌する。次いで、５Ｍ−塩酸／エタノール１５ｍｌを滴下し，１．５時間加熱還流する。冷却後、溶媒を留去し残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２０：１：０．１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−ｎ−プロピル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（９６６ｍｇ、収率４８．８％）をアモルファス泡状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６６７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２７．
（３）上記（２）で得られる化合物８３９ｍｇを参考例１（９）および（１０）と同様に処理することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−ｎ−プロピル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（３６１ｍｇ、収率６３．７％：化合物６（３ａ））および（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｓ^＊）−２’−ｎ−プロピル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１５４ｍｇ、収率２１％：化合物６（３ｂ））をそれぞれアモルファス粉末として得る。
化合物６（３ａ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５６７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３６００，３５３０，１６９９。
化合物６（３ｂ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５６７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１５，１６９９。
【０６０５】
参考例７
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１（６）で得られる化合物）８．０ｇとクロロ炭酸ベンジル１６ｍｌの混合物を、７５℃で４時間攪拌する。反応液を冷却後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去する。この操作を４回繰り返し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（７．３５ｇ、収率７５．７％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７５９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２４，１６９６。
（２）上記（１）で得られる化合物を参考例１（９）および（１０）と同様に処理することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（４．９２ｇ、収率７７．６％：化合物７（２ａ））および（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｓ^＊）−２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．２０ｇ、収率１８．９％：化合物７（２ｂ））をそれぞれアモルファス粉末として得る。
化合物７（２ａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：６５９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６９４。
化合物７（２ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：６５９（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７０３。
（３）上記（２）で得られる化合物７（２ａ）２．０６ｇ、５Ｍ塩酸−エタノール溶液１０ｍｌおよびエタノール２０ｍｌをあわせて、室温で２４時間攪拌する。溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去することにより、粗生成物（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−エトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２．０８ｇ、収率９７％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６８７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２０，１６９５。
（４）上記（３）で得られる化合物２．０６ｇおよび１０％パラジウム−炭素２．０６ｇをエタノール４０ｍｌに加え、水素雰囲気下常圧接触還元に付す。触媒をろ去し、濾液を留去後、残さをジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−エトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．２３ｇ、収率７４％）を結晶として得る。
融点１４０−１４２℃，ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５５３（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３４５，１７２０。
（５）上記（４）で得られる化合物０．８０ｇ塩化メチレン１６ｍｌ溶液に、アクリル酸クロリド０．５９ｍｌとトリエチルアミン１．０ｍｌを順次滴下し、室温で２時間攪拌する。反応液を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３５：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−アクリロイル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−エトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（０．８３４ｇ、収率９５％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６０７（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１９，１６４５，１６０９。
（６）上記（５）で得られる化合物０．９１ｇのアセトニトリル１０ｍｌ溶液に、５０％ジメチルアミン水溶液３ｍｌを加え、室温で１２時間攪拌する。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２０００：４０：１０）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（ジメチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−エトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（０．８１ｇ、収率８３％）を結晶として得る。
融点１５４−１５６℃，ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６５２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１３，１６４９。
（７）上記（６）で得られる化合物７９０ｍｇをエタノール１０ｍｌおよびメタノール３ｍｌの混合溶媒に懸濁させ、１０％水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを加え、室温で２時間攪拌する。氷冷下１０％塩酸で中和後、溶媒を留去する。残さをクロロホルムで抽出し溶媒を留去することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（ジメチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（８５０ｍｇ、収率ｑｕａｎｔ．）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６２４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７０６，１６５６，１６４０。
（８）上記（２）で得られる化合物７（２ｂ）を上記（３）〜（７）と同様に処理することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｓ^＊）−２’−［３−（ジメチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を得る。
【０６０６】
参考例８
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊）−２’−アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１（５）で得られる化合物）１０．０ｇをエタノール６３０ｍｌ、酢酸７０ｍｌに溶解し、酸化白金（ＰｔＯ_２）１００ｍｇを加え、水素雰囲気下常圧接触還元に付す。触媒を濾去し、濾液を留去後、残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をジエチルエーテルで結晶化し、エタノールで再結晶することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（８．４５ｇ、収率８４％）を結晶として得る。融点１４６−１４９℃、ＭＳ（ＦＡＢ）：６３９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３２８０，１７４０，１７２５，１６２０，１６１０。
（２）上記（１）で得られる化合物４．０ｇ、トリエチルアミン２．５ｇの塩化メチレン４０ｍｌ溶液中に、アクリル酸クロリド１．７０ｇを氷冷下滴下する。室温で２時間攪拌後、反応液を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残さをジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−アクリロイル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（４．０９ｇ、収率９４％）を結晶として得る。
融点１６２−１６５℃，ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６９３（Ｍ＋Ｈ）。
（３）上記（２）で得られる化合物２００ｍｇのアセトニトリル２ｍｌ溶液に、５０％ジメチルアミン水溶液１ｍｌを加え、室温で終夜攪拌する。溶媒を留去後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）で精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−［３−（ジメチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１７４ｍｇ、収率８１％）を結晶として得る。
融点１５４−１５６℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７３８（Ｍ＋Ｈ）。
（４）上記（３）で得られる化合物２．０ｇのエタノール２０ｍｌ溶液中に、１０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、１８時間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を留去し、残さを塩酸で酸性とした後にクロロホルムで洗浄する。水層をアンモニアで中和後、溶媒を留去し、残さをクロロホルム−メタノール（５：１）で抽出し、無機物を除いた後、溶媒を留去することにより、粗生成物（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−［３−（ジメチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４，４−ビスカルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２．４２ｇ）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６８０（Ｍ−Ｈ）。
（５）上記（４）で得られる粗生成物２．４ｇをピリジン２５ｍｌ、ピリジン塩酸塩０．８１３ｇと合わせて２時間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を留去し、クロロホルムを加え不溶物を濾去する。濾液を留去し、残さをＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→メタノール）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊））−２’−［３−（ジメチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．３４ｇ、収率７８％（上記（３）で得られる化合物より））をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６３６（Ｍ−Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６４０。
【０６０７】
参考例９
（１）ジイソプロピルアミン４．４４ｇのテトラヒドロフラン２５ｍｌ溶液中に、氷冷下、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍｎ−ヘキサン溶液）２４．９ｍｌを滴下する。同温で３０分攪拌後、この溶液を、−７８℃下、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例２（２）で得られる化合物２（２ａ））４．５２ｇのテトラヒドロフラン２５ｍｌ溶液中に滴下する。−２０〜−３０℃で２時間攪拌後、アリルブロミド９．６５ｇを−７８℃で滴下する。０℃で１時間攪拌後、同温下１０％塩酸で中和する。テトラヒドロフランを留去後、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜１０：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−（４−ペンテノイル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（４．２２ｇ、収率８７％）を泡状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６０７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６０９。
（２）水素化アルミニウムリチウム１．２３ｇのテトラヒドロフラン７０ｍｌ懸濁液を加熱還流しながら、上記（１）で得られる化合物３．９４ｇのテトラヒドロフラン７０ｍｌ溶液を滴下する。反応液を２時間加熱還流後、氷冷下、水１．２ｍｌ、１０％水酸化ナトリウム水溶液１．８ｍｌ、水０．６ｍｌを順次加える。室温で終夜攪拌後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１→　クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：２：０．１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−（４−ペンテニル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−ヒドロキシメチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２．７５ｇ、収率７３％）を泡状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５７９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３５２５。
（３）上記（２）で得られる化合物を参考例２（４）と同様に処理することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−（４−ペンテニル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−ホルミル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５７７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２１。
（４）上記（３）で得られる化合物を参考例２（５）と同様に処理することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−（４−ペンテニル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５９３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７０２。
【０６０８】
参考例１０
（１）ジイソプロピルアミン１．８７ｇのテトラヒドロフラン１９ｍｌ溶液中に、氷冷下、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍｎ−ヘキサン溶液）１０．５ｍｌを滴下する。同温で３０分攪拌後、この溶液を、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−アセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例２（２）で得られる化合物２（２ａ））１．９０ｇのテトラヒドロフラン１９ｍｌ中に、−７８℃で滴下する。−２０〜−３０℃で２時間攪拌後、アセトアルデヒド１．９０ｍｌを−７８℃で滴下する。０℃で３時間攪拌後、同温で１Ｍ−塩酸で中和する。テトラヒドロフランを留去後、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１〜５：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−（３−ヒドロキシ）ブチリル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．６２ｇ、収率７９％）を泡状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６０９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１１、１６１０。
（２）上記（１）で得られる化合物８８８ｍｇ、エタノール１ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン３５ｍｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液中に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩４１８ｍｇを加え、室温で３時間攪拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜２０：１）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−（３−ヒドロキシ）ブチリル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−エトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（８９３ｍｇ、収率９６％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６３９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：３４６５、１７２０、１６１３。
（３）上記（２）で得られる化合物６９２ｍｇ、トリエチルアミン２１９ｍｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液中に、メタンスルホニルクロリド１６７μｌを氷冷下で加え、同温で１時間攪拌する。溶媒を留去後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残さをＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−（３−メタンスルホニルオキシ）ブチリル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−エトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（７２６ｍｇ、収率９３％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７１７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：１７１９、１６３９。
（４）水素化アルミニウムリチウム４２７ｍｇのテトラヒドロフラン７ｍｌ懸濁液を加熱還流し、この溶液に上記（３）で得られる化合物７１４ｍｇのテトラヒドロフラン７ｍｌ溶液を滴下する。反応液を２時間加熱還流後、氷冷下、水０．３ｍｌ、１０％水酸化ナトリウム水溶液０．４５ｍｌおよび水０．１５ｍｌを順次加える。室温で３時間攪拌し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。再度同じ操作を繰り返し、反応を完結させることにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−ｎ−ブチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−ヒドロキシメチル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（５９５ｍｇ）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５６７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：３５２４、１６０９。
（５）上記（４）で得られる化合物を参考例２（４）と同様に処理することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−ｎ−ブチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−ホルミル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５６５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：１７１９。
（６）上記（５）で得られる化合物を参考例２（５）と同様に処理することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−ｎ−ブチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５８１（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６９５。
【０６０９】
参考例１１
（１）（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−アクリロイル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−エトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例７（５）で得られる化合物）１．０ｇのアセトニトリル２０ｍｌ溶液に、ベンジルアミン３．５４ｇを加え、３６時間加熱還流する。溶媒を留去後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２０００：２５：１０）で精製することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−（３−ベンジルアミノ）プロピオニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−エトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（０．６０ｇ、収率５１％）を結晶として得る。
融点８３−８５℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７１４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１７，１６４３。
（２）上記（１）で得られる化合物２４８ｍｇ、トリエチルアミン０．０９８ｍｌの塩化メチレン５ｍｌ溶液に、クロロ炭酸ベンジル０．０５５ｍｌを加え、室温で２時間攪拌する。反応液を留去し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去することにより、粗生成物（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−エトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］２９５ｍｇを得る。
（３）上記（２）で得られる粗生成物２９５ｍｇをメタノール２０ｍｌおよびエタノール２０ｍｌの混合溶媒に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、室温で１０時間攪拌する。さらに、６０℃で１時間攪拌後、氷冷下１０％　塩酸で中和し、アルコールを留去する。クロロホルム抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］２８５ｍｇの粗生成物を得る。
【０６１０】
参考例１２
（１）３，４−ジメトキシフェネチルアミン２０．４ｇ、４，４−ビスエトキシカルボニルシクロヘキサノン１４．９ｇをポリリン酸２００ｇと合わせ，１３０℃で４０分加熱攪拌する。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に反応液を注ぎ込み中和する。有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残さをジエチルエーテルでトリチュレートすることにより、３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（６．９８ｇ、収率３１．５％）を結晶として得る。
融点１０３−１０４℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３３０６、１７３５、１７１５。
（２）上記（１）で得られる化合物９９８ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン４１３ｍｇ、塩化メチレン２０ｍｌの混合液へ、クロロ炭酸ベンジル０．４２ｍｌを氷冷下で加え、室温で３時間攪拌後、３時間加熱還流する。反応液から溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、１０％塩酸および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：２）で精製することにより、２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．３４ｇ、収率１００％）を結晶として得る。
融点１０１−１０２℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２７、１７０２、１６０９。
（３）上記（２）で得られる化合物７５．０ｇ、水酸化ナトリウム５５．６ｇ、エタノール４００ｍｌ、水４００ｍｌの混合物を１６時間室温で攪拌した後、６時間加熱還流する。反応液を冷却し、溶媒を濃縮し濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４，４−ビスカルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（７２．０ｇ、収率１００％）を結晶として得る。
融点１８１−１８２℃、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１（Ｍ−Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７４９、１７０３、１６６９、１６１１。
（４）上記（３）で得られる化合物７２．０ｇ、ピリジン５００ｍｌの混合物を５時間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を留去する。残さをメタノール５００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素３．０ｇを加え、水素雰囲気下、常圧で接触還元する。反応終了後触媒を濾去し、濾液から溶媒をを留去する。残さにピリジン５００ｍｌを加え、１６時間加熱還流する。溶媒を留去し、エタノールで結晶化することにより、（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２１．３ｇ、収率５０％）を結晶として得る。
融点２３８−２４１℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３０６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６１６。
【０６１１】
参考例１３
（１）ドーパミン・塩酸塩５４．０ｇ、４，４−ビスエトキシカルボニルシクロヘキサノン６９．０ｇおよびトリエチルアミン２８．８ｇのエタノール５７０ｍｌ溶液を、５０℃で２０時間攪拌する。反応液を冷却後、析出結晶を濾取することにより、３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジヒドロキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（７８．６ｇ、収率７３．１％）を結晶として得る。
融点１８０−１８１℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４７５，１７１９、１６２０。
（２）上記（１）で得られる化合物６８．０ｇおよびトリエチルアミン９１．１ｇの塩化メチレン１０００ｍｌ溶液に、４℃でクロロトリメチルシラン７８．３ｇを滴下する。室温で１時間攪拌後、１Ｍクエン酸水溶液５００ｍｌを注ぎ有機層を分離し、有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残さを酢酸エチル−ｎ−ヘキサンでトリチュレートすることにより、３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジトリメチルシリルオキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（８６．４ｇ）を粉末として得る。
（３）上記（２）で得られる粗生成物に、ジイソプロピルエチルアミン４６．５ｇおよび塩化メチレン１０００ｍｌを加え、４℃でクロロ炭酸ベンジル６１．４ｇを３０分かけて滴下し、２０時間室温で攪拌後、溶媒を留去する。残さに酢酸エチルを加え、１Ｍクエン酸水溶液および水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残さにアセトニトリル６００ｍｌを加え、４℃で４７％フッ化水素水を加える。同温で３０分攪拌後、室温でさらに３０分攪拌し、炭酸水素ナトリウム粉末で中和する。混合物を濃縮し、水中１Ｌへ反応液を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製することにより、２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジヒドロキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（７３．０ｇ、収率６９％）を結晶として得る。
融点１３２−１３３℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４３０、３３７５、１７４６、１７２５、１６９０、１６２０。
（４）上記（３）で得られる化合物７３．０ｇを、４℃下、６０％水素化ナトリウム１２．６グラムのジメチルホルムアミド５００ｍｌ懸濁液中に少しずつ加える。室温で３０分攪拌後、反応液に４℃でヨウ化メチル５０．７ｇを滴下する。室温で１７時間攪拌後、反応液を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（７５．０ｇ、収率９７％：参考例１２（２）で得られる化合物）を結晶として得る。
融点１０１−１０２℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２７、１７０２、１６０９。
【０６１２】
参考例１４
（１）３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１２（１）で得られる化合物）３．９７ｇ、トリエチルアミン１．５２ｇ、塩化メチレン８０ｍｌの溶液に、氷冷下、アクリル酸クロリド１．０９ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液を滴下する。同温で２０分攪拌後、水１００ｍｌを加え１．５時間室温で攪拌する。有機層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ＮＨ−シリカゲル１０ｇを加えてからろ過し、ろ液を留去することにより、２’−アクリロイル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（４．５６ｇ、収率９９％）を結晶として得る。
融点１３４−１３４．５℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２５、１６６１。
（２）上記（１）で得られる化合物４．１４ｇのアセトニトリル４０ｍｌ溶液に、５０％ジメチルアミン水溶液１５ｍｌを加え、１３時間室温で攪拌する。反応液を留去し、残さに飽和食塩水を入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層を５％塩酸で抽出する。水層を炭酸カリウム（固体）でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより、２’−［３−（ジメチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（４．１３ｇ、収率９１％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：１７２８，１６５７。
【０６１３】
なお、本化合物は常法により２塩酸塩とすることもできる。融点２０８−２０９．５℃。
（３）上記（２）で得られる化合物３．７４ｇのエタノール２０ｍｌ溶液に、水酸化ナトリウム２．９６ｇの水２０ｍｌ溶液を加え、２．５時間加熱還流する。氷冷下、濃塩酸６．８ｍｌを加え、溶媒を留去する。残さにメタノールを加え、デカンテーションにより無機物を除く。メタノールを留去し、ピリジン３０ｍｌを加え、４時間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を留去し、水を加え、不溶物を濾去する。非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０，三菱化成社製）充填カラムクロマトグラフィーで精製することにより、２’−［３−（ジメチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（２．８８ｇ、収率９６％：シス−トランスの混合物）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４０５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：１７１２，１６５２，１６０９。
【０６１４】
参考例１５
（１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１２（４）で得られる化合物）を参考例１４（１）と同様に処理することにより、（１α，４β）−２’−アクリロイル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７１８，１６３５。
（２）上記（１）で得られる化合物を参考例１４（２）と同様に処理することにより、（１α，４β）−２’−［３−（ジメチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３（Ｍ−Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７００，１６３７。
【０６１５】
参考例１６
（１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１２（４）で得られる化合物）１ｇ、ベンジルアルコール５３１ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩９４２ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６６４ｍｇ、トリエチルアミン６６２ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇ、ジメチルホルムアミド２０ｍｌを合わせて、室温で２０時間攪拌する。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．１６ｇ、収率９０％）を結晶として得る。
融点８９−９０℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７１３、３３１７。
（２）上記（１）で得られる化合物１．１４ｇ、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド７．７３ｇ、ジイソプロピルエチルアミン３．７３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌを合わせて、１２０℃で４時間攪拌する。反応液を冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（３−フタルイミドプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（１．４１ｇ、収率８４％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５８３（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７１１，１７７０。
（３）上記（２）で得られる化合物５．１５ｇと１０％　パラジウム−炭素７００ｍｇ、ギ酸アンモニウム２７．８７ｇ、メタノール１００ｍｌの混合物を６時間加熱還流する。反応液を冷却後、触媒を濾去し、濾液を留去する。残渣に水を加えクロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１→２０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（３−フタルイミドプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（３．９８ｇ、収率９１％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４９１（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７０９，１７７０，３３７０。
【０６１６】
参考例１７
（１）アロプリノール１９．８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアニリン５９ｍｌ懸濁液に、オキシ塩化リン２９６ｍｌを加え、２時間３０分加熱還流する。反応液を冷却後、過剰のオキシ塩化リンを減圧で留去し水を加える。酢酸エチルで５回抽出し、飽和食塩水２００ｍｌで２回洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジエチルエーテル中で粉砕し濾取することにより、４−クロロアロプリノール（１６．７ｇ、７４％）を粗結晶として得る。該粗結晶１８ｇのジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に、エチル　１−ピペラジンカルボキシレート１４．７ｇおよびジイソプロピルエチルアミン１８．４ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を室温で滴下し、１５時間攪拌する。反応液に水３００ｍｌを加え、室温で２時間攪拌する。析出する結晶を濾取し、水２００ｍｌおよびジイソプロピルエーテル５０ｍｌで洗浄する。酢酸エチル２００ｍｌを加えて結晶を粉砕し、濾取することにより、４−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２１．６ｇ、収率８２％）を結晶として得る。
融点２４５−２４７℃。
（２）アロプリノール１０．８８ｇ、エチル　１−ピペラジンカルボキシレート３７．９６ｇ、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン３５．４４ｍｌおよび硫酸アンモニウム１．０６ｇを合わせて１４０℃で２９時間過熱攪拌する。氷冷下、反応液にメタノール１５０ｍｌを滴下し、析出結晶を濾取する。メタノール５０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で結晶を洗浄、乾燥することにより、４−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１８．３３ｇ、収率８３％：上記（１）で得られる化合物）を得る。
融点２４７℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ　；　２７７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３１９６、３１１５、１６９９。
（３）上記（１）または（２）で得られる化合物２０ｇおよび４−クロロメチルピリジン・塩酸塩１３．１ｇのジメチルホルムアミド５００ｍｌ溶液に、水酸化リチウム１２．４ｇを加え、室温で６時間攪拌する。水１．６Ｌ、飽和食塩水２００ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌを加え、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。イソプロピルアルコールで再結晶することにより、１−（４−ピリジルメチル）−４−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１７．７ｇ、収率６６％）を結晶として得る。
融点１２３−１２４℃。
（４）上記（３）で得られる化合物２０ｇおよび水酸化カリウム２０．６ｇのエタノール３００ｍｌ−水６０ｍｌの懸濁液を、３時間３０分加熱還流する。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出する。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶することにより、１−（４−ピリジルメチル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２．２ｇ、収率７６％）を結晶として得る。
融点１２１℃。
【０６１７】
参考例１８
（１）４−ブロモピリジン１．０１ｇおよびヨウ化メチル５ｍｌのアセトニトリル１０ｍｌ溶液中に、室温下トリエチルアミン０．８１ｍｌを滴下する。室温で一晩攪拌後、析出結晶を濾取することにより、１−メチル−４−ブロモピリジニウムヨージドとトリエチルアミン塩酸塩との混合物１．３５ｇを粗生成物として得る。
（２）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン１．１２ｇおよびトリエチルアミン５２５ｍｇのアセトニトリル１５ｍｌ溶液に、室温で、上記（１）で得られる粗生成物１．２４ｇのアセトニトリル２０ｍｌ懸濁液を滴下し、２．５時間攪拌後、溶媒を留去する。残渣を水に溶かして炭末処理、ジエチルエーテルで洗浄後、溶媒を留去する。残渣を酢酸１２ｍｌに溶解し、この溶液に、２５％臭化水素−酢酸５ｍｌを加え、室温で２時間攪拌する。ジイソプロピルエーテル１００ｍｌを滴下し、析出結晶を濾取する。イソプロピルアルコールおよびエタノールで洗浄することにより、４−ピペラジニル−１−メチルピリジニウムブロミド・臭化水素酸塩（１．０１ｇ、収率６２．３％）を結晶として得る。
融点２６７−２７６℃（分解）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７８（Ｍ^＋）。
【０６１８】
参考例１９
（１）Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド４６．９８ｇ、トリエチルアミン３８．６６ｍｌ、アセトニトリル３００ｍｌ、１−ベンジルオキシカルボニルピペラジン４８．８８ｇの混合物を２２時間加熱還流する。反応液を冷却後、１Ｍ塩酸５７０ｍｌを加えて３時間加熱還流する。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、エタノールで再結晶することにより、Ｎ−（２−（４−ベンジルオキシカルボニル−１−ピペラジニル）エチル）フタルイミド（３５．０９ｇ）を結晶として得る。
融点８９．５−９０．５℃。
（２）上記（１）で得られる化合物５２．７５ｇ、ヒドラジン水和物１３．４２ｇ、エタノール６００ｍｌを合わせて２時間加熱還流する。析出物を濾別し、濾液を濃縮する。残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣に塩酸−メタノールを加えた後、溶媒を留去し、メタノール−ジエチルエーテルの混合溶媒で再結晶することにより、１−（２−アミノエチル）−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン・２塩酸塩（４３．０３ｇ）を結晶として得る。
融点１７４−１７４．５℃。
（３）上記（２）で得られる塩酸塩２９．９５ｇをフリーに戻し、ギ酸エチル３００ｍｌを加え、１９時間加熱還流する。溶媒を留去することにより、１−（２−ホルミルアミノエチル）−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン（２５．６７ｇ）を得る。
（４）上記（３）で得られるホルミル体２５．６７ｇのテトラヒドロフラン５００ｍｌ溶液に、ボラン・ジメチルスルフィド錯体３５．２ｍｌを加え１５時間加熱還流する。反応液を冷却し、メタノール１００ｍｌを滴下１０分加熱後、２Ｍ塩酸−メタノール２５０ｍｌを滴下し３時間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を留去し、メタノール−ジエチルエーテルの混合溶媒で再結晶することにより、１−（２−メチルアミノエチル）−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン（２８．６３ｇ）を得る。
融点１９０−１９０．５℃。
（５）上記（４）で得られる化合物３．５ｇ、ピコリン酸１．４８ｇ、ジエチルシアノホスホネート２．４５ｇ、トリエチルアミン４．０５ｇ、ジメチルホルムアミド３５ｍｌを合わせて室温で５時間撹拌する。溶媒を留去後、酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製することにより、１−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−ピコリノイルアミノエチル）−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン（３．６４ｇ）を油状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：１６９９，１６３４。
（６）上記（５）で得られる化合物３．６ｇ、１０％パラジウム−炭素５００ｍｇ、エタノール５０ｍｌをあわせて水素雰囲気下で常圧水素添加に付す。触媒を濾去後、濾液を留去し、メタノールで再結晶することにより、１−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−ピコリノイルアミノエチル）ピペラジン（３．７４ｇ）を結晶として得る。
融点２２５−２２７℃（分解）。
（７）上記（５）で得られる化合物１．５１ｇ、ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ‘ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ）１．１３ｇ、ジメチルホルムアミド３０ｍｌを合わせて６時間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を留去し酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：１）で精製することにより、１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−チオピコリノイルアミノ）エチル］−４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン（１．３６ｇ）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７００。
（８）上記（７）で得られる化合物１．３４ｇ、酢酸７ｍｌ、臭化水素−酢酸１３ｍｌの混合物を室温で３時間撹拌する。ジイソプロピルエーテルを加え、上澄みを捨てる。残渣を水に溶かし酢酸エチルで洗浄後、水層をアンモニア水でアルカリ性とする。クロロホルムで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−チオピコリノイルアミノ）エチル］ピペラジン（９２３ｍｇ）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋Ｈ）　、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：３２８０。
【０６１９】
参考例２０
（１）２−アミノピリジン５．０ｇのテトラヒドロフラン３１ｍｌ溶液中に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６　Ｍ）を滴下する。反応液を０℃まで昇温し５分間攪拌後、−７８℃まで冷却した後、ブロモ酢酸エチル５．５ｍｌを滴下する。反応液を−２０℃まで昇温し、２０分撹拌する。−７８℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで希釈する。室温まで昇温し、二層を分離後有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶を濾取することにより、２−（ブロモアセチルアミノ）ピリジン（４．７２ｇ）を結晶として得る。
融点２４８−２５０℃（分解）。
（２）上記（１）で得られる化合物４．２ｇ、１−ベンジルオキシカルボニルピペラジン５．０ｇ、トリエチルアミン２．５２ｇのアセトニトリル５０ｍｌ溶液を室温で４時間撹拌する。溶媒を濃縮し酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶を濾取することにより、２−［（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）アセチルアミノ］ピリジン（６．８０ｇ）を結晶として得る。
融点７８−８０℃。
（３）上記（２）で得られる化合物３．５４ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液中に、氷冷下、ボラン・ジメチルスルフィド錯体（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）２０ｍｌを滴下する。室温で１８時間撹拌後、シュウ酸７．２ｇのメタノール８０ｍｌ溶液を氷冷下で滴下する。混合物を２時間加熱還流し、冷却後溶媒を留去する。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製することにより、２−［２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）エチルアミノ］ピリジン（３．４２ｇ）を得る。
ＭＳ（ＤＩ＝ＥＩ）ｍ／ｚ：３４０（Ｍ^＋）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：３３８０，１７００，１６０３。
（４）上記（３）で得られる化合物１．７０ｇ、ピリジン５９３ｍｇ、塩化メチレン３０ｍｌ中に、アセチルクロリド４７０ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液を氷冷下滴下する。１時間室温で撹拌後、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去することにより、２−［Ｎ−（２−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−アセチルアミノ］ピリジン（１．９２ｇ）を油状物として得る。
（５）上記（４）で得られる化合物３．９ｇ、１０％パラジウム−炭素１．０ｇ、エタノール５０ｍｌを合わせて常圧水素添加する。触媒を濾去後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：２０：１）で精製することにより、２−［Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−アセチルアミノ］ピリジン（２．１５ｇ）を油状物として得る。
（６）上記（５）で得られる化合物のメタノール溶液に、２倍のフマル酸を加え、溶媒を留去後、エタノールとジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、２−［Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−アセチルアミノ］ピリジン・２フマル酸塩を得る。
融点１５３−１５５℃。
【０６２０】
参考例２１
３−ブロモピリジン１．３６ｇ、ピペラジン３．７１ｇ、ナトリウムｔ−ブトキシド１．２４ｇ、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム錯体（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３　）１５８ｍｇ、トリｏ−トルイルホスフィン１０５ｍｇ、トルエン６０ｍｌを合わせて、アルゴン気流下４日間加熱撹拌する。反応液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２００：１０：１）で精製し、５Ｍ塩酸−エタノール溶液を加え、留去し、残渣をメタノール−酢酸エチル混合溶液で再結晶することにより、３−ピペラジノピリジン・２塩酸塩（７５９ｍｇ）を結晶として得る。
融点２４７−２５０℃（分解）。
【０６２１】
参考例２２
（１）４−クロロ−５−アミノ−６−メチルアミノピリミジン２４．５９ｇ、酢酸１２０ｍｌ、水７４０ｍｌの溶液に、亜硝酸ナトリウム２１．３９ｇの水１００ｍｌの溶液を３℃で滴下する。同温度で４０分撹拌後、酢酸エチルで抽出する。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、７−クロロ−３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１６．０２ｇ）を得る。該化合物をジメチルアセトアミド８０ｍｌに溶かし、１−ベンジルピペラジン１７．４８ｇを氷冷下で滴下し、引き続きジイソプロピルアミン１８．３１ｇを滴下する。同温度で１時間撹拌後、酢酸エチルを加え、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（２８．１６ｇ、収率５９％）を結晶として得る。
融点９１−９２℃。
（２）上記（１）で得られる化合物２８ｇ、１０％パラジウム−炭素５．６ｇ、ギ酸アンモニウム５７ｇ、メタノール５６０ｍｌの混合物を１．５時間加熱還流する。反応液を冷却後、触媒を濾去し濾液を留去する。残渣に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を水洗後、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、７−（１−ピペラジニル）−３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１７．６８ｇ、収率８９％）を結晶として得る。
融点９５−９６℃。
【０６２２】
参考例２３
（１）３，４−ジヒドロキシフェネチルアミン・塩酸塩１．０ｇ、１−カルボエトキシー４−ピペリドン１．０８３ｇ、トリエチルアミン５３５ｍｇをエタノール１５ｍｌに入れ１３時間加熱還流する。冷後、塩化水素のエタノール溶液を加え、濃縮する。残渣をメタノールとエタノールの混液から再結晶することにより、１’−エトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］・塩酸塩１．６４ｇ（９１％）を結晶として得る。
融点２８５−２８６（分解）。
（２）上記（１）で得られる化合物５．０ｇのジメチルホルムアミド１００ｍｌの混合物中に、氷冷下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５．４０１ｇを加え１０分撹拌する。その後、ヨウ化メチル２ｍｌを滴下し、１．５時間撹拌する。反応液を水中へあけ酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製することにより、１’−エトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］２．８９ｇを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３３５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：１６９４，１６０９。
（３）上記（２）で得られる化合物１．０ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン１．２６ｍｌを加え、更に氷冷下、アクリル酸クロリド０．３６ｍｌを加え２時間撹拌する。反応液に水を入れ、クロロホルムで抽出し、有機層を１０％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、１’−エトキシカルボニル−２−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］１．１８ｇを得る。
（４）上記（３）で得られる化合物にジベンジルアミン５ｍｌを加え、１５０℃で３時間撹拌する。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸を入れる。析出物を濾別し、ろ液を炭酸カリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、１’−エトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−（３−ジベンジルアミノプロピオニル）−スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］１．３０ｇ（７４％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５８６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：１７３５，１６９３。
（５）水素化ホウ素ナトリウム２４７ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ懸濁液中に、氷冷下トリフルオロボラン・ジエチルエーテル錯体１．１ｍｌを加え、１５分撹拌する。上記（４）で得られる化合物１．２７ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を氷冷下で滴下し、その後、１．５時間加熱還流する。反応液に、１０％塩酸１０ｍｌを加え２時間加熱還流し、室温で１２時間撹拌する。テトラヒドロフランを留去し、炭酸カリウムでアルカリ性とする。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、１’−エトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−（３−ジベンジルアミノプロピル）―スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］７１７ｍｇ（５８％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５７２（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：１６９７，１６９４。
（６）上記（５）で得られる化合物６９７ｍｇ、エチレングリコール７ｍｌ、５０％水酸化カリウム水溶液７ｍｌを合わせて３時間加熱還流する。反応液を冷却後、水で希釈しクロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）で精製することにより、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−（３−ジベンジルアミノプロピル）―スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］５６５ｍｇを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：５００（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：３３２７。
（７）上記（６）で得られる化合物５３５ｍｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液に、トリホスゲン１２７ｍｇを加え、氷冷下トリエチルアミン０．３ｍｌを滴下する。同温で、１５分撹拌後、溶媒を留去する。残渣に塩化メチレン１０ｍｌ、トリエチルアミン０．３ｍｌ、１−（３‐メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン２３５ｍｇを加え、室温で１３時間撹拌する。反応液を濃縮し酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製することにより、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−（３−ジベンジルアミノプロピル）−１’−［４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルースピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］５９５ｍｇ（７５％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７４５（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：１６４３。
【０６２３】
参考例２４
（１）２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジヒドロキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１３（３）で得られる化合物）２０．０ｇのジメチルホルムアミド１４０ｍｌ中に、４℃にて６０％水素化ナトリウム３．４４ｇを加え、同温で３０分、室温で３０分撹拌する。反応液を４℃に冷却し、ヨウ化エチル１５．２ｇを滴下後、同温で１時間撹拌する。室温でさらに１７時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液中へ反応液を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を留去する。ジイソプロピルエーテル−ヘキサンの混合溶媒で結晶化することにより、２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１９．７ｇ（８８．８％）を得る。
融点８８．４‐８９．１℃，ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：　５６８（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　１７２５，　１７０３，　１６１１。
（２）上記（１）で得られる化合物１９．７ｇと水酸化ナトリウム１３．９ｇ、水９０ｍｌおよびエタノール９０ｍｌの混合物を、室温で１５時間撹拌後、５時間加熱還流する。反応液を冷却後、濃縮し、塩酸で酸性とする。酢酸エチルで抽出後、有機層を水洗、硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を留去する。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンの混合溶媒で結晶化することにより、２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４，４−ビスカルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１６．１４ｇ（９０．９％）を得る。
融点１７５−１７６℃，ＭＳ　（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ：　５１０（Ｍ−Ｈ），　ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　１７４７，１７０５，　１６６９，　１６０９。
（３）上記（２）で得られる化合物１６．１３ｇをピリジン１２０ｍｌに溶かし、１５時間加熱還流する。反応液を冷却後、ピリジンを留去し、さらにトルエン共沸してピリジンを完全に除くことにより、２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を粗生成物として得る。
（４）上記（３）で得られる化合物にメタノール１２０ｍｌ、１０％パラジウム−炭素７００ｍｇを入れ、常圧水素添加する。触媒を濾去後、温メタノール、温ジメチルホルムアミドで洗浄する。濾液をあわせて留去し、ピリジン１２０ｍｌに溶かして１５時間加熱還流する。反応液を冷却後、ピリジンを留去し、エタノールで結晶化することにより、（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］５．２６ｇ（５０．０％）を結晶として得る。
融点１９７−１９８℃，ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ：　３３４（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　３５４９、３３１４、１６４２。
（５）上記（４）で得られる化合物２．２ｇをジメチルホルムアミド３３ｍｌに溶かし、炭酸セシウム２．５８ｇ、ベンジルブロミド８６３μｌを入れ、室温で２時間撹拌する。溶媒を留去後、反応液を水１００ｍｌ中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−−クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製することにより、（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］２．８０ｇ（定量的）を黄色油状物として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ：　４２４（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｅａｔ）　ｃｍ−１：　１７２７，１６０７。
（６）上記（５）で得られる化合物２．８０ｇとＮ‐（２‐ブロモエチル）フタルイミド２３．５ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１２．０ｇおよびジメチルホルムアミド５ｍｌを合わせ、１３０℃で３時間撹拌する。反応液を冷却後、酢酸エチル５０ｍｌを加え析出物を濾去する。濾液を留去し、酢酸エチルを入れ、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア＝１９：１：０．１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（２‐フタルイミドエチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］２．５５ｇ（８２．７％）を黄色油状物として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ：　５９７（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｅａｔ）　ｃｍ^−１：　１７７３，１７１４，１６０７。
（７）上記（６）で得られる化合物２．５５ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌとエタノール２０ｍｌの混液中に、ヒドラジン水和物２．１４ｇを加える。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を飽和重曹中へ注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア＝９：１：０．１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（２‐アミノエチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１．６４ｇ（８２．３％）を淡黄色油状物として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ：　４６７（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｅａｔ）　ｃｍ^−１：　１７２７，１６８４，１６５３，１６０６。
（８）上記（７）で得られる化合物１．６４ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に、酢酸６ｍｌ、ホルマリン水溶液３ｍｌを入れる。続いて４℃で水素化ホウ素ナトリウム６６５ｍｇを３０分かけて加える。室温で１６時間撹拌後、反応液を濃縮し、トルエン共沸する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、クロロホルムで抽出する。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア＝２０：１：０．１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（２‐ジメチルアミノエチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１．４２ｇ（８１．７％）を無色油状物として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ：　４９５（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｅａｔ）　ｃｍ^−１：　１７２９，１６０６。
（９）上記（８）で得られる化合物１．４２ｇをメタノール３０ｍｌに溶かし、１０％パラジウム炭素３００ｍｇを入れ、常圧水素添加反応に付す。触媒を濾去し、メタノール、水で触媒を洗浄し、濾液をあわせ溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルの混合溶媒で結晶化することにより、（１α，４β）−２’−（２‐ジメチルアミノエチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１．０９ｇ（９３．９％）を結晶として得る。
融点１１１．９−１１２℃、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ：　４０５（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　３３８５，１７３７，１６９３，１６０７。
【０６２４】
参考例２５
（１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１６（１）で得られる化合物）１．２２６ｇ（３．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．９１５ｇ（２８．８　ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍｌ中に、氷冷下、クロロアセチルクロリド０．５１ｍｌ　（６．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍｌ溶液を滴下し、同温度で２時間撹拌する。反応液を飽和重曹水中へ注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−クロロアセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１．３５ｇを油状物として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　４７２（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｅａｔ）　ｃｍ^−１　：１７２７，１６６１。
（２）上記（１）で得られる化合物１．３３４ｇを２０ｍｌのアセトニトリルに溶かし、５０％ジメチルアミン水溶液１０ｍｌを加え、室温で終夜撹拌する。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−ジメチルアミノアセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１．３４ｇを油状物として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　４８１（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｅａｔ）　ｃｍ^−１　：１７３１，１６５８，１６５１，１６３３。
（３）上記（２）で得られる化合物１．３２ｇをメタノール２０ｍｌに溶かし、１０％パラジウム−炭素２６３ｍｇを加えて常圧水素添加する。２４時間後、触媒を濾去し、溶媒を留去することにより、（１α，４β）−２’−ジメチルアミノアセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］０．９９ｇを結晶として得る。
融点２３３−２３５℃（分解）　ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　３９１（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　：１６７１。
【０６２５】
参考例２６
（１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例２４（５）で得られる化合物）１．５３ｇを、参考例２５（１）と同様に処理することにより、（１α，４β）−２’−クロロアセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１．８６ｇを油状物として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ　５００　（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｅａｔ）　ｃｍ^−１：　１７２９，１６６１、１６４４、１６０８。
（２）上記（１）で得られる化合物１．８５ｇを、参考例２５（２）と同様に処理することにより、（１α，４β）−２’−ジメチルアミノアセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１．８４ｇを油状物として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ　５０９　（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｅａｔ）　ｃｍ^−１：　１７２９，１６５６，１６３５，１６０９。
（３）上記（２）で得られる化合物１．８３ｇを、参考例２５（３）と同様に処理することにより、（１α，４β）−２’−ジメチルアミノアセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］７６８ｍｇをアモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ　４１９　（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：　３３９７，１６５１，１６１０。
【０６２６】
参考例２７
（１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例２４（５）で得られる化合物）（１．４９ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）および酢酸（５ｍｌ）溶液に、ホルマリン水溶液（５９０μｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８９５ｍｇ）を氷冷下で加え、室温で３時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に入れ、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１．６ｇ（１００％）を油状物として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　４３８（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｅａｔ）　ｃｍ^−１　：１７２７，　１６０８。
（２）上記（１）で得られる化合物１．５９ｇをエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加えて常圧の水素雰囲気下で水素添加する。触媒を濾去後、溶媒を留去することにより、（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−カルボキシ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１．１ｇ（９０％）を結晶として得る。
融点２３５℃。
【０６２７】
参考例２８
（１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例２４（５）で得られる化合物）（１．３５ｇ）のジメチルアセトアミド（７ｍｌ）溶液に、２−ブロモエタノール（７．０ｍｌ），ジイソプロピルエチルアミン（１６．７ｍｌ）を加え、１００℃に加熱する。３時間後，反応液を水（２００ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗後硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール＝５０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（２−ヒドロキシエチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１．４５ｇ（１００％）を油状物として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　４６８（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｅａｔ）　ｃｍ^−１　：３４４６，　１７２７，　１６０６。
（２）上記（１）で得られる化合物（１．４４ｇ）をエタノール（３８ｍｌ）に溶かし、パラジウム炭素（４８０ｍｇ）を加えて常圧の水素雰囲気下で水素添加する。触媒を濾去後、溶媒を留去することにより、（１α，４β）−２’−（２−ヒドロキシエチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］　１．１ｇ（９８％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　３７８（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ　（ｎｅａｔ）　ｃｍ^−１　：３３３５，　１７１３，　１６０７。
【０６２８】
参考例２９
（１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１２（４）で得られる化合物）８２４ｍｇ、ヨウ化エチル１．０８ｍｌおよび炭酸カリウム１．１１９ｇをジメチルホルムアミド８ｍｌに加え、室温で１時間撹拌後、１００℃で２時間撹拌する。反応液を冷却後、酢酸エチルを加え水洗する。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝３００：１０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−エトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１．０８ｇを油状物として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ：　３６２　（Ｍ＋Ｈ）。
（２）上記（１）で得られる化合物１．０８ｇをメタノール１０ｍｌにとかし、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４．１ｍｌを加え、室温で終夜撹拌する。２Ｍ塩酸４．１ｍｌを加え溶媒を留去する。残渣を２０ｍｌのエタノールにとかし、析出物をセライト濾去する。濾液を濃縮し、クロロホルムに溶かして不溶物をセライト濾去する。溶媒を留去し、濃塩酸−エタノール混液を入れ留去する。残渣をエタノール−イソプロピルアルコール−エーテルの混合溶媒で結晶化することにより、（１α，４β）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］・塩酸塩５３９ｍｇを結晶として得る。
融点２５４−２５９℃（分解）。
【０６２９】
参考例３０
（１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１２（４）で得られる化合物）を、参考例２９（１）と同様に処理することにより、（１α，４β）−２’−プロピル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−プロピルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）イソキノリン］を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）、　ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：１７２７，１６０７。
（２）上記（１）で得られる化合物を、参考例２９（２）と同様に処理することにより、（１α，４β）−２’−プロピル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］・塩酸塩を結晶として得る。
融点２６６−２７０℃。
【０６３０】
参考例３１
（１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１６（１）で得られる化合物）２．７７ｇ（７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に、ホルマリン水溶液３０ｍｌ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４．４５ｇを氷冷下で加え、室温で２時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］２．７６ｇ（９６．４％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　４１０（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｅａｔ）　ｃｍ^−１　：１７２７，１６０８。
（２）上記（１）で得られる化合物２．７６ｇをエタノール３０ｍｌに溶かし、水酸化パラジウム４００ｍｇを加えて３気圧の水素雰囲気下で水素添加する。反応液に水を加え、触媒を濾去後、溶媒を留去することにより、（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１．８７ｇを結晶として得る。
融点１９９℃。ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　３２０（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｅａｔ）　ｃｍ^−１　：３３８５，１７２２，１６１１。
【０６３１】
参考例３２
（１）（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１６（１）で得られる化合物）５．５８７ｇ、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド３５．８９ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１８．２６ｇをジメチルアセトアミド１０ｍｌに加え、１３０℃で１０時間撹拌する。さらに、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド１３．５０ｇを加え１３０℃で１０時間撹拌する。反応液を冷却後、酢酸エチルを加え水洗する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（２−フタルイミドエチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］７．１４ｇを淡黄色アモルファス粉末として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ　５６９　（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｅａｔ　＋　ＣＨＣｌ３）　ｃｍ^−１：　１７１２，　１７７２。
（２）上記（１）で得られる化合物７．０９ｇをエタノール３０ｍｌ、テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、ヒドラジン水和物６．２４ｇを加え、室温で７時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２００：１０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（２−アミノエチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］４．９１ｇを淡黄色結晶として得る。
融点８４−８５℃、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ　６３９　（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｅａｔ　＋　ＣＨＣｌ３）　ｃｍ^−１：　３３７３、１７２６。
（３）上記（２）で得られる化合物４．８８ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌと酢酸２０ｍｌに溶かし、氷冷下３５％ホルマリン水溶液１０ｍｌを加える。その後、２０分かけて２．１０ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、同温で３０分撹拌、室温で４時間撹拌する。反応液を留去し、トルエン共沸し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２００：１０：１）で精製することにより、（１α，４β）−２’−（２−ジメチルアミノエチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］４．８１ｇを淡黄色油状物として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ　４６７　（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｅａｔ　＋　ＣＨＣｌ３）　ｃｍ^−１：　１７２８。
（４）上記（３）で得られる化合物４．７８ｇ、１０％パラジウム−炭素５００ｍｇをエタノール８０ｍｌに入れ、常圧水素添加する。反応液をろ過し，触媒をメタノール，水で洗浄し、濾液および洗液を合わせて減圧乾固する。残渣を酢酸エチルより結晶化することにより、（１α，４β）−２’−（２−ジメチルアミノエチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］３．３７ｇを無色結晶として得る。
融点２３１−２３３℃（分解）、ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　ｍ／ｚ　３７７　（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｅａｔ　＋　ＣＨＣｌ３）　ｃｍ^−１：　１６８３。
【０６３２】
参考例３３
（１）ｍ−メトキシフェネチルアミン２５．９８ｇと４７％臭化水素酸１５０ｍｌを合わせて、１２０−１３０℃で５時間加熱する。反応液を減圧下濃縮し、残渣をエタノールで共沸後、イソプロパノールとエーテルの混合溶媒で結晶化することにより、３−ヒドロキシフェネチルアミン・臭化水素酸塩３４．１ｇ（９０．９％）を得る。
融点１１８−１２０℃。
（２）上記（１）で得られる化合物３４．０８ｇ、４，４−ビスエトキシカルボニルシクロヘキサノン９０．７ｇ、トリエチルアミン４３．５ｇおよびエタノール３００ｍｌを合わせて５０−６０℃で６４時間加熱する。析出物を濾取しエタノール、エーテルで洗浄することにより、３’，４’−ジヒドロ−６’−ヒドロキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］３４．９５ｇ（６２％）を結晶として得る。
融点１８８．５−１９０℃。
（３）上記（２）で得られる化合物４３．７３ｇを塩化メチレン５００ｍｌに溶かし、トリエチルアミン６７．５ｍｌを加えて氷冷する。反応液にクロロトリメチルシラン３９．４３ｇを滴下し、室温で２６時間撹拌する。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え有機層を分取し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、３’，４’−ジヒドロ−６’−トリメチルシリルオキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］３４．８８ｇを粗生成物として得る。
（４）上記（３）で得られる粗生成物を塩化メチレン４００ｍｌに溶かし、ジイソプロピルエチルアミン２８ｍｌを加え、氷冷下クロロ炭酸ベンジル２７．４ｇを滴下し８時間室温で撹拌する。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水、５％クエン酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去することにより、２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’−トリメチルシリルオキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］５４．４４ｇを粗成生物として得る。
（５）上記（４）で得られる粗成生物をアセトニトリル２５０ｍｌに溶かし，氷冷下４７％フッ化水素酸水溶液を加える。同温で３０分撹拌し、反応液に炭酸水素ナトリウムを加え、ｐＨ６としてから濃縮する。残渣に酢酸エチルと水を加え、クエン酸でｐＨ４に調整後、有機層を分離する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒で再結晶することにより、２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’−ヒドロキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］２８．４ｇ（７１．２％）を結晶として得る。
母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒で再結晶することにより、さらに５．７８ｇ（１４．５％）を得る。
融点１２３−１２４℃。
（６）上記（５）で得られる化合物２６．１８ｇをジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶かし、これに炭酸カリウム１４．７ｇおよびヨウ化エチル８．５ｍｌを加えて５０−６０℃で５時間加温する。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去する。得られる残渣２７．６５ｇを精製せずにエタノール１００ｍｌ、水１００ｍｌに入れ、さらに、水酸化ナトリウム２１．１ｇを加えて室温で１４時間撹拌する。その後、７時間加熱還流し、反応液を濃縮する。氷冷下、残渣に１０％塩酸を加え酸性とする。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をイソプロピルエーテルで結晶化することにより、２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−４，４−ビスカルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］２３．９１ｇ（９６．９％）を結晶として得る。
融点１８４−１８５℃。
（７）上記（６）で得られる化合物２１．４ｇとピリジン２３０ｍｌを合わせて５．５時間加熱還流する。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かして、１０％塩酸、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣にメタノール４００ｍｌ、５％パラジウム−炭素２ｇを加え、室温常圧で接触水素添加する。反応液から触媒を濾別し、濾液を濃縮する。残渣にピリジン２００ｍｌ加え２４時間加熱還流する。溶媒を留去し、トルエンで共沸する。残渣をメタノールに溶かして炭末処理し溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］６．０４ｇ（４４．７％）を結晶として得る。
融点２０９−２１１．５℃。
【０６３３】
参考例３４
（１）３−メトキシフェネチルアミン２５．５ｇと４，４−ビスエトキシカルボニルシクロヘキサノン６８．５ｇの混合物中に、ポリリン酸２５０ｇを加え、１２０℃（外温）で４０分撹拌する。反応混合物中に、水５００ｍｌ、飽和食塩水５００ｍｌを加えて溶かし、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣を中性シリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜酢酸エチル）で精製することにより、３’，４’−ジヒドロ−６’−メトキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］２３．３２ｇ（３６．８％）を結晶として得る。
融点８１−８３℃。
（２）上記（１）で得られる化合物２１．７６ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１１．２４ｇの塩化メチレン溶液中に、クロロ炭酸ベンジル１２．４ｍｌを滴下し、室温で１．５時間撹拌後、２．５時間加熱還流する。反応液を冷却後、濃縮し残渣に酢酸エチルを加え希釈する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣とエタノール１００ｍｌ、水１００ｍｌの混合物中に、氷冷下水酸化ナトリウム２３．１ｇを加え、室温で１６時間撹拌後、７時間加熱還流する。反応液を濃縮し、１０％塩酸で酸性とした後に酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をイソプロピルエーテルで結晶化することにより、３’，４’−ジヒドロ−６’−メトキシ−２’−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ビスカルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］２４．５ｇ（９３．３％）を結晶として得る。
融点１９３−１９４℃。
（３）上記（３）で得られる化合物を、参考例３３（７）と同様に処理することにより、（１α、４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’−メトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を結晶として得る。（収率５１．５％）
融点２０１−２０５℃。
【０６３４】
参考例３５
（１）（１α、４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’−メトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例３４（３）で得られる化合物）３．０ｇの酢酸３０ｍｌ溶液に、氷冷下、塩化スルフリル１．７５ｍｌを滴下し室温で２時間撹拌する。さらに酢酸２０ｍｌおよび塩化スルフリル０．８８ｍｌを加え、室温で４時間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣をトルエンで共沸する。残渣にメタノールを加え留去する。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝５０：１：０．１）で精製することにより、（１α、４β）−３’，４’−ジヒドロ−５’−クロロ−６’−メトキシ−４−メトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］２．０９ｇを結晶として得る。
融点１１３−１１５℃。
（２）上記（１）で得られる化合物２．０５ｇ、エタノール２０ｍｌ、水２０ｍｌと水酸化ナトリウム１２．７ｇの混合物を室温で７時間撹拌する。氷冷下、反応液を１０％塩酸で酸性とし、溶媒を留去する。残渣を逆層カラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ−Ｓ−５０Ｂ、水〜水：アセトニトリル＝７：１）で精製し、得られる結晶をジオキサンに溶かし、塩化水素／ジオキサンを加え、溶媒を留去する。残渣をジオキサン−酢酸エチルの混合溶媒でトリチュレートすることにより、（１α、４β）−３’，４’−ジヒドロ−５’−クロロ−６’−メトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］２．８８ｇを無色粉末として得る。（塩化ナトリウムが約３モル含まれているがそのまま次の工程に使用した）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３１０／３１２（Ｍ＋Ｈ）、　ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１：１７４３，１７３６，１７０３。
【０６３５】
参考例３６
（１）３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジヒドロキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例１３（１）で得られる化合物）１４．７６７ｇ，炭酸カリウム２７．０３ｇ，ヨウ化エチル１５．６４ｍｌおよびジメチルアセトアミド６０ｍｌを合わせて、氷冷下３０分、室温で１時間，１００℃で３時間撹拌し、その後室温で終夜撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することにより、２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１７．８１ｇを油状物として得る。
ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　４６２（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｅａｔ）　ｃｍ^−１　：１７３０。
（２）上記（１）で得られる化合物１７．７９ｇ、水酸化ナトリウム７．７５ｇ，エタノール３０ｍｌ、水３０ｍｌを合わせて、室温で５時間撹拌後、１３時間加熱還流行う。反応液を氷冷し１０％塩酸でｐＨ１−２とした後、溶媒を留去する。残渣にピリジン２００ｍｌを加え、３時間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を留去し、トルエン共沸する。残渣を水に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７とし、食塩で塩析後クロロホルムで抽出する。有機層を少量の飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム乾燥した後、溶媒を留去する。残渣をイソプロパノール−酢酸エチルの混合溶媒から結晶化することにより、（１α，４β）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］３．２６ｇを結晶として得る。
融点２０３−２１３℃（分解）。　ＭＳ　（ＡＰＣＩ）　３６２（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ　（ｎｕｊｏｌ）　ｃｍ^−１　：１７１５，１７３５。
【０６３６】
参考例３７
（１）２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’−ヒドロキシ−４、４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］（参考例３３（５）で得られる化合物）２．０３ｇの塩化メチレン４０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン１．１４ｍｌを加え、−１０から−２０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物１．７４ｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液を滴下する。反応液を１時間撹拌後、水、５％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）で精製することにより、２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−６’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］２．５７ｇ（定量的）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：６２８（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：　１７３０，　１４９０，　１４２０。
（２）上記（１）で得られる化合物２．５５ｇのジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に、アルゴン気流中でトリエチルアミン１．７ｍｌ、酢酸パラジウム２７ｍｇ、トリフェニルホスフィン６３ｍｇ、ギ酸３１３μｌを加え、６０℃で３時間撹拌する、反応液を氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出する。有機層を５％塩酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）で精製することにより、２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−４，４−ビスエトキシカルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１．６９ｇ（８６．８％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：　１７３０，１７１５、１４５０。
（３）上記（２）で得られる化合物１９．３１ｇをエタノール１００ｍｌ、水１００ｍｌ、水酸化ナトリウム１６．１ｇと合わせて室温で１３時間撹拌後、７時間加熱還流する。反応液を冷却後、濃縮し、氷冷下、残渣に１０％塩酸を加え酸性とする。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去する。イソプロピルエーテルで結晶化することにより、２’−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジヒドロ−４，４−ビスカルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］１６．１６ｇ（９４．７％）を結晶として得る。
融点１９９−２００℃。
（４）上記（３）で得られる化合物を、参考例３３（７）と同様に処理することにより、（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−４−カルボキシル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］を結晶として得る。
融点２２１．５−２２３．５℃
参考例３８−４２
対応する原料化合物を、参考例１７（３）と同様に処理することにより、第４９表記載の化合物を得る。
【０６３７】
【表１７７】

【０６３８】
参考例４３−４７
対応する原料化合物を、参考例１７（４）と同様に処理することにより、第５０表記載の化合物を得る。
【０６３９】
【表１７８】

【０６４０】
参考例４８
（１）４−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（参考例１７（１）または（２）で得られる化合物）８４．２ｇ、水酸化カリウム１７０．９ｇ、水６００ｍｌ、およびエタノール６００ｍｌの混合物を、５時間加熱還流する。冷却後、６００ｍｌの溶媒を減圧留去し、濃塩酸を加え酸性とする。溶媒を減圧留去後、残渣、水１０００ｍｌ、およびジオキサン１０００ｍｌの混合物に、氷冷下、炭酸水素ナトリウム１０２．４ｇとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート９９．７ｇを加え、室温で、１２時間攪拌する。室温で、水酸化ナトリウム８０ｇを加え、３時間攪拌する。濃塩酸を加え中性とし、析出物を濾取する。水で洗浄後、エタノールで再結晶することにより、４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７５．３５ｇ、収率８１．２％）を結晶として得る。
融点２３０−２３１℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）３０５（Ｍ＋Ｈ），　ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６９０。
（２）上記（１）で得られる化合物１５ｇのジメチルホルムアミド７５ｍｌおよびテトラハイドロフラン７５ｍｌの懸濁液に、水素化ナトリウム２．３７ｇを加え、室温で、１時間３０分攪拌する。氷冷下で、３−メチルベンジルクロリド７．８ｍｌを滴下し、室温で、３時間攪拌する。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、イソプロパノールで再結晶することにより、４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（９．６ｇ、収率４８％）を結晶として得る。
融点１３０−１３１℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６９１、１６８１。
（３）上記（２）で得られる化合物９．５８ｇのメタノール５８ｍｌ懸濁液中に、室温で、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液５８ｍｌを加え、１６時間攪拌する。酢酸エチル１００ｍｌを加え、室温で、１時間攪拌する。析出する結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下６０℃で乾燥することにより、１−（３−メチルベンジル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩（９．０６ｇ、収率定量的）を結晶として得る。
融点２５４−２５６℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）３０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４１】
参考例４９−６０
対応する原料化合物を、参考例４８（２）と同様に処理することにより、第５１表記載の化合物を得る。
【０６４２】
【表１７９】

【０６４３】
【表１８０】

【０６４４】
参考例６１−７２
対応する原料化合物を、参考例４８（３）と同様に処理することにより、第５２表記載の化合物を得る。
【０６４５】
【表１８１】

【０６４６】
【表１８２】

【０６４７】
参考例７３
（１）エチルピリジン１０．０ｇの酢酸５０ｍｌ溶液中に、室温で、３０％過酸化水素水溶液１０．６ｍｌを加え、２４時間加熱還流する。室温まで冷却後、ジメチルスルフィド３．４ｍｌを加え、１時間攪拌し、反応液を減圧下濃縮する。得られる残渣およびシアノトリメチルシラン１１．６ｇのジクロロメタン９０ｍｌ溶液中に、室温で、ジメチルアミノカルバミン酸クロリド１０．７ｍｌのジクロロメタン２５ｍｌ溶液を１０分間かけて滴下し、２４時間攪拌する。室温で、１０％炭酸カリウム水溶液を加え、１０分間攪拌する。有機層を分離し、ジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出する。合わせた有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去する。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、２−シアノ−６−エチルピリジン（９．４５ｇ、収率８１．１％）を淡黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１３３（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｅａｔ）２２３６。
（２）上記（１）で得られる化合物９．４４ｇを６Ｎ塩酸５０ｍｌに溶解し、２４時間加熱還流する。減圧下濃縮し、得られる残渣をアセトニトリル中で粉砕後、濾取することにより、６−エチルピコリン酸塩酸塩の粗結晶を得、更に精製することなく次の反応に用いる。
（３）上記（２）で得られる化合物１３．４ｇのテトラハイドロフラン２００ｍｌ懸濁液中に、室温で、１０Ｎのボランジメチルスルフィド錯体ジメチルスルフィド溶液１９．３ｍｌを１０分間かけて滴下し、６時間加熱還流する。室温まで冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、１５分間攪拌する。酢酸エチル３００ｍｌで２回抽出後、水２００ｍｌおよび飽和食塩水２００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、６−エチル−２−ハイドロキシメチルピリジン（７．０７ｇ、収率７２．２％（２行程））を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１３８（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３２４４、１７３６．
（４）トリフェニルフォスフィン７．５６ｇのテトラハイドロフラン２００ｍｌ溶液中に、−７８℃で、ジエチルアゾジカルボキシラート４．５４ｍｌを滴下し、５分間攪拌する。−７８℃で、上記（３）で得られる化合物４．３５ｇ、ネオペンチルアミン１．４０ｇ、および参考例３８（１）で得られる化合物８．７７ｇを加え、−７８℃で１５分間、室温で１７時間攪拌する。減圧下濃縮後、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣のメタノール４０ｍｌ溶液中に、室温で、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液４０ｍｌを加え、１７時間攪拌する。反応液に、酢酸エチル１５０ｍｌを加え、析出する結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄することにより、１−（６−エチル−２−ピリジルメチル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン　３塩酸塩（６．１５ｇ、収率４９．３％）を結晶として得る。
融点２２８℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）３２４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２８１、１９８５、１７３３、１６３５。
【０６４８】
参考例７４−９１
対応する原料化合物を、参考例７３（４）と同様に処理することにより、第５３表記載の化合物を得る。
【０６４９】
【表１８３】

【０６５０】
【表１８４】

【０６５１】
【表１８５】

【０６５２】
参考例９２
（１）チオプロピオンアミド５００ｍｇおよび１，３−ジクロロ−２−プロパノン７４８ｍｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を、３時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製することにより、４−クロロメチル−２−エチルチアゾ−ル（４５８ｍｇ、収率５０．５％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１６２／１６３（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｅａｔ）３１０９．
（２）参考例３８（１）で得られる化合物３．０ｇおよび水酸化リチウム１．６５ｇのジメチルアセトアミド６０ｍｌ懸濁液に、室温で、上記（１）で得られる化合物２．０７ｇを加え、１６時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：１）で精製することにより、４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−１−（２−エチル−４−チアゾリルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．３３ｇ、収率５５％）を油状物として得る。ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３０（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｅａｔ）１６８２。
（３）上記（２）で得られる化合物２．３１ｇを、参考例３８（３）と同様に処理することにより、１−（２−エチル−４−チアゾリルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン３塩酸塩（２．２１ｇ、収率９４％）を結晶として得る。
融点２１０−２１１℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｅａｔ＋クロロホルム）１６３３，１６１３。
【０６５３】
参考例９３−１０２
対応する原料化合物を、参考例９２（２）と同様に処理することにより、第５４表記載の化合物を得る。
【０６５４】
【表１８６】

【０６５５】
【表１８７】

【０６５６】
参考例１０３−１１２
対応する原料化合物を、参考例４８（３）と同様に処理することにより、第５５表記載の化合物を得る。
【０６５７】
【表１８８】

【０６５８】
【表１８９】

【０６５９】
参考例１１３
（１）６−ブロモピコリン酸８．８５ｇおよび濃硫酸２ｍｌのメタノール２７０ｍｌ溶液を、１２時間加熱還流する。減圧下濃縮後、クロロホルムに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、得られる残渣のテトラハイドロフラン溶液２４０ｍｌに、氷冷下、水素化ホウ素リチウム１．９ｇをゆっくりと加え、氷冷で５分間、室温で３時間攪拌する。反応液を氷水に加え、１Ｎ塩酸で酸性とし、３０分間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、６−ブロモ−２−ヒドロキシメチルピリジン（７．５ｇ、収率９１％）を無色油状物として得る。
（２）上記（１）で得られる化合物５．９６ｇおよび参考例３８（１）で得られる化合物８．７７ｇを、参考例３９（４）と同様に処理することにより、１−（６−ブロモ−２−ピリジルメチル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（９．０ｇ、収率６６％）を結晶として得る。
融点１２６−１２８℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）４７５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　１６８３．
（３）エタノール２１０ｍｌにナトリウム１．８０ｇをゆっくりと溶解後、上記（２）で得られる化合物７．０ｇを加え、混合物を、３日間、加熱還流する。溶媒を減圧下留去後、水を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム−ジエチルエーテルより再結晶することにより、１−（６−エトキシ−２−ピリジルメチル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、収率７７％）を結晶として得る。
融点１３０−１３２℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４０（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６８８。
（４）上記（３）で得られる化合物５．０ｇを、参考例３８（３）と同様に処理することにより、１−（６−エトキシ−２−ピリジルメチル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン　３塩酸塩（５．１ｇ、収率定量的）を結晶として得る。
融点２００℃、ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４０（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６４３、１６３３。
【０６６０】
参考例１１４
（１）参考例９６で得られる化合物２０．５８ｇのメタノール８０ｍｌおよびテトラハイドロフラン８０ｍｌ溶液中に、パラジウム炭素３．０ｇを加え、水素雰囲気下、室温で、８時間攪拌する。反応混合物を濾過後、触媒をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。得られる残渣を、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン＝１：１）によって精製後、ジイソプロピルエーテル中で粉砕することにより、１−（３−アミノベンジル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１８．４９ｇ、収率９６％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４１０（Ｍ＋Ｈ）。
（２）無水酢酸３．０ｍｌに、氷冷下、ぎ酸１．５ｍｌを滴下し、６０℃で、１時間攪拌する。反応液のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液中に、氷冷下、上記（１）で得られる化合物５．０ｇのテトラハイドロフラン６０ｍｌを滴下し、１時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、テトラヒドロフランを留去する。酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、得られる残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕することにより、１−（３−ホルミルアミノベンジル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．１５ｇ、収率９６％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３８（Ｍ＋Ｈ）。
（３）水素化ナトリウム（６０％）１６ｍｇのテトラハイドロフラン０．５ｍｌ懸濁液中に、室温で、上記（２）で得られる化合物１５０ｍｇおよびヨードエタン０．１３７ｍｌを加え、３０分間攪拌する。反応液中に、室温で、テトラハイドロフラン０．５ｍｌおよび水素化ナトリウム３３ｍｇを加え、２時間攪拌する。反応液中に、氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、得られる残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕することにより、１−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−ホルミルアミノ）ベンジル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１４２ｍｇ、収率８９％）を、粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４６６（Ｍ＋Ｈ）。
（４）上記（３）で得られる化合物１３２ｍｇの塩酸２ｍｌ溶液を、１時間加熱還流する。反応液を氷水で希釈し、炭酸カリウムで塩基性とする。クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより、１−（３−エチルアミノベンジル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（９８ｍｇ、収率定量的）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention provides an excellent small conductance Ca²⁺The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a novel spiroisoquinoline derivative which has a gated potassium (SK) channel blocking action and is useful as a medicine.
[0002]
[Prior art]
Ca²⁺Gated potassium channels are classified into at least three types: large (BK), medium (IK) and small (SK). These potassium channels provide intracellular Ca²⁺Activated by increasing concentrations. BK and IK channels provide intracellular Ca²⁺In addition, the SK channel is not sensitive to changes in membrane potential, but is characterized by having no significant membrane potential sensitivity. The SK channel is also characterized by its low single-channel conductance (6-20 @ pS) and high sensitivity to apamin.
[0003]
SK channels are present not only in excitable cells such as nerves and muscles, but also in various cells such as liver and blood cells, and are involved in cell functions such as release of chemical mediators, muscle contraction and secretion.
[0004]
Apamine is well known as a selective blocker for the SK channel, and its pharmacological actions include enhancement of the motor transport function of the gastrointestinal tract (Non-patent Document 1) and improvement of learning and memory disorders (Non-patent Document 2 ) And reduction of immobility time in a forced swimming test (Non-Patent Document 3). In patients with myotonic dystrophy, the presence of a specific binding site of apamin in skeletal muscle and reduction of symptoms by administration of apamin have been reported (Non-Patent Document 4). Furthermore, it has been reported that mice in which SK3, one of the SK channel subtypes, is forcibly expressed develop respiratory dysfunction under hypoxic partial pressure (Non-Patent Document 5).
[0005]
As a compound having an SK channel blocking action, Patent Document 1 discloses 1,1 ′-(α, α′-para-xylene) -3,3 ′-(α, α′-meta-xylene) -bis (benzimidazo). Patent Document 2 discloses a bis (benzimidazole) derivative such as 7,8-diaza-3,4 (1,4) -dibenzena-1,6 (1,4) -diquinolinacyclooctadecaphane. A cyclophane derivative such as trifluoroacetic acid hydrate and a ring such as 1,4-bis- (2-methyl-quinolin-4-yl)-[1,4] -diazepan are cross-linked in Patent Document 3. Bisquinoline derivatives are disclosed. However, none of these compounds describes a compound having a structure containing a spiroisoquinoline ring.
[0006]
[Patent Document 1] International Publication WO00 / 01676
[Patent Document 2] International Patent Publication WO97 / 48705
[Patent Document 3] US Pat. No. 5,866,562
[Non-Patent Document 1] A. {Waterman} and {M. Costa, J. Physiology 477, 459-468, 1994; {Spencer et al. , @J. Physiology 517, 889-898, 1999
[Non-Patent Document 2] {Ikonen et al. , @Eur. {J. {Pharmacol. $ 347, $ 13-21, $ 1998; $ C. {Ghelardini} et. Al. , {Br. {J. {Pharmacol. $ 123, $ 1079-1084, $ 1998
[Non-Patent Document 3] {Galeotti et al. , {Br. {J. {Pharmacol. $ 126, $ 1653-159, $ 1999
[Non-Patent Document 4] F. {Renaud et al. , Nature 319, 678-680, 1986; I. {Behrens et al. , Muscle & Nerve 17, 1264-1270, 1994
[Non-Patent Document 5] C.I. T. {Bond et al. , Science 289, 1942-1946, 2000
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a novel spiroisoquinoline derivative having an excellent SK channel blocking effect and being useful as a medicine. Further, the present invention provides a therapeutic or preventive agent for gastrointestinal motility dysfunction and central illness comprising a compound having an SK channel blocking action as an active ingredient, and a compound having an SK channel blocking action and an acetylcholinesterase inhibitory action as an active ingredient. And a therapeutic and prophylactic agent for gastrointestinal dysfunction and central diseases.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present invention provides a compound of the general formula [I]:
[0008]
Embedded image

[0009]
(Wherein ring A is an optionally substituted benzene ring, R¹⁰Is a hydrogen atom or -ZR¹A group represented by¹Is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted lower alkenyl group, and Z is -CH₂A group represented by-or -CO-, R²Is a hydrogen atom or an optionally substituted heterocyclic group, B is
[0010]
Embedded image

[0011]
A group represented by R³Is an optionally substituted amino group or an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group, Y is -CH₂Represents a group represented by-or -CO-)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[0012]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Examples of the substituent on ring A in compound [I], which is an active ingredient of the present invention, include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an optionally protected hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, and a lower alkylenedioxy group. And the like.
[0013]
Ring A may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the above lower alkyl groups, lower alkoxy groups, optionally protected hydroxyl groups, halogen atoms and amino groups, or 1 to 2 May be substituted with a lower alkylenedioxy group.
[0014]
R in compound [I] which is an active ingredient of the present invention¹When is a lower alkyl group which may be substituted, as a substituent on the lower alkyl group,
(I) a halogen atom,
(Ii) an optionally protected hydroxyl group,
(Iii) lower alkyl group; cyclo lower alkyl group; aryl lower alkyl group; lower alkoxycarbonyl group; acyl group; 1-amino-2-nitrovinyl group; 1- (mono- or di-) lower alkylamino-2-nitrovinyl. 1-amino-2,2-dicyanovinyl group; 1- (mono- or di-) lower alkylamino-2,2-dicyanovinyl group; 3-aminocyclobut-3-ene-1,2-dione -3-yl group; 3- (mono- or di-) lower alkylamino-cyclobut-3-en-1,2-dione-4-yl group; and enzymatically or chemically metabolized and removed in vivo An amino group which may be substituted with a group selected from groups which can be
(Iv) a guanidino group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group and a cyano group;
(V) a ureido group optionally substituted with a group selected from a lower alkyl group and a cyclo lower alkyl group;
(Vi) a thioureido group optionally substituted with a group selected from a lower alkyl group and a cyclo lower alkyl group;
And the like.
[0015]
R¹As the “group that can be removed by being enzymatically or chemically metabolized in a living body”, specifically, a group that can be removed by a hydrolysis reaction, an oxidation reaction, a reduction reaction, or the like in a living body, and more specifically, Specifically, the formula:
[0016]
Embedded image

[0017]
(Where R⁵Is the formula:
[0018]
Embedded image

[0019]
(Where R⁵¹Is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R⁵²Represents a lower alkyl group optionally substituted with a carboxyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyclo lower alkoxy group or an aryl group, R⁵³Is a lower alkyl or aryl group, R⁵⁴And R⁵⁵Is the same or different and is a group selected from a hydrogen atom, a lower alkanoyloxy group, an arylcarbonyloxy group, a lower alkoxycarbonyloxy group, a lower alkanoyloxymethyloxy group, a halogen atom and a lower alkyl group,⁵⁶Is a hydrogen atom, a lower alkanoyloxy lower alkyl group or an arylcarbonyloxy lower alkyl group, m is 0 or 1, R⁵⁷Is an optionally protected amino group, lower alkoxy group, carbamoyloxy group, (mono- or di-) lower alkylcarbamoyloxy group or acyl group, p is 1 or 2, R⁵⁸Represents a lower alkoxy group, an acyl group, a carbamoyloxy group or a (mono- or di-) lower alkylcarbamoyloxy group, and q represents 1 or 2)
The group shown by these is mentioned.
[0020]
R¹May be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the above substituents.
[0021]
R in compound [I] which is an active ingredient of the present invention²Is an optionally substituted heterocyclic group, as a substituent on the heterocyclic group,
(I) a lower alkyl group,
(Ii) a lower alkoxy group,
(Iii) an optionally protected hydroxyl group,
(Iv) a halogen atom,
(V) a lower alkylenedioxy group,
(Vi) an acyl group,
And the like.
[0022]
R²May be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the above substituents.
[0023]
R²Examples of the heterocyclic group in 1 include a monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group. Specific examples include a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl group, a 3,4-dihydroisoquinolyl group, and an isoquinolyl group.
[0024]
R²As a specific example of the formula:
[0025]
Embedded image

[0026]
(Where R²¹Is a hydrogen atom or a lower alkyl group, W is -CH₂Represents a group represented by-or -CO-, and other symbols have the same meanings as described above.)
The group shown by these is mentioned.
[0027]
R in compound [I] which is an active ingredient of the present invention³Is an amino group which may be substituted, as a substituent on the amino group,
(I) an oxo group, an amino group which may be protected, a (mono- or di-) lower alkylamino group, an aryl lower alkylimidazolylthio group, and a pyridylamino group (the pyridyl portion of the pyridylamino group is substituted with a lower alkyl group) A lower alkyl group which may be substituted with a group selected from
(Ii) an acyl group,
(Iii) an amino group optionally substituted with a group selected from a nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted with a lower alkyl group and a lower alkyl group,
(Iv) a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl lower alkyl group, an optionally protected hydroxyl group, and an amino group;
And the like.
[0028]
R³May be substituted with the same or different one or two groups selected from the above substituents.
[0029]
R in compound [I] which is an active ingredient of the present invention³When is a nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may be substituted, as a substituent on the nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group,
(I) a nitroso group,
(Ii) an amino group which may be protected,
(Iii) oxo group, oxide group, lower alkyl group, cyano lower alkyl group, cyclo lower alkyl lower alkyl group (carbon atom on cyclo lower alkyl group may be substituted by sulfur atom), pyrrolidinyl carbonyl lower Alkyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkylthio lower alkyl group, aryl lower alkyl group (the aryl part of the aryl lower alkyl group is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a (mono- or di-) lower alkylamino group, a lower alkoxy group) A lower alkyl group, a halogen atom, a trihalogenomethyl group, a trihalogenomethoxy group, a nitro group, and a cyano group, which may be substituted), a thienyl lower alkyl group (the thienyl portion of the thienyl lower alkyl group is From halogen atoms and lower alkoxy groups A furyl lower alkyl group (the furyl portion of the furyl lower alkyl group may be substituted with a group selected from a lower alkyl group and a (mono- or di-) lower alkylamino lower alkyl group). May be used), an imidazolyl lower alkyl group, a thiazolyl lower alkyl group (the thiazolyl part of the thiazolyl lower alkyl group is selected from a lower alkyl group, a hydroxy group, a (mono- or di-) lower alkylamino group and a lower alkoxy lower alkyl group. , A pyrazolyl lower alkyl group, a pyrimidinyl lower alkyl group (the pyrimidinyl portion of the pyrimidinyl lower alkyl group may be substituted with a lower alkyl group), a pyridazinyl lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group Group (the pyridyl lower The pyridyl portion of the kill group is a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkyl group, a (mono- or di-) lower alkylamino group, a lower alkoxycarbonyl group, a (mono- or di-) lower alkylcarbamoyl. A group selected from the group consisting of a (mono- or di-) lower alkylamino lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, an oxo group and an oxide group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a halogen atom, Hydroxy lower alkyl group, carboxyl lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, aryl lower alkoxy lower alkyl group (the aryl part of the aryl lower alkoxy lower alkyl group may be substituted with a halogen atom), protection of amino group Group, low An amino group optionally substituted with a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, an N-pyridyl-N-lower alkylcarbamoyl group, a lower alkenyl group, a halogeno lower alkenyl group, and an aryl group (the aryl group is a trifluoromethyl group , A lower alkoxy group, and a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with a group selected from a group selected from a nitro group (which may form an onium salt on nitrogen) ),
(Iv) an oxo group, a pyridyl group, an imino group, a pyrazolyl group (the pyrazolyl group may be substituted with a group selected from a lower alkyl group and a benzyl group), a carbamoyl group (the carbamoyl group is a pyridyl group and a lower alkyl group) A thiocarbamoyl group (the thiocarbamoyl group may be substituted with a group selected from a pyridyl group and a lower alkyl group), an amino group (the amino group may be N -Lower alkyl-N-pyridylcarbamoyl group, lower alkylcarbamoyl group, pyridylcarbamoyl group, lower alkyl group, amino-protecting group, pyridylcarbonyl group, pyridylthiocarbonyl group, pyridyl group, and 1-cyanoimino-1-pyridylmethyl May be substituted with a group selected from It is a lower alkyl group optionally substituted with a group,
And the like.
[0030]
R³May be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the above substituents.
[0031]
R³Examples of the nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group in 1 include a monocyclic 4- to 8-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group. Specific examples include an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, an imidazolidinyl group, a pyrazolidinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, an azepinyl group, a diazepinyl group, an azeosinyl group, and a diazeosinyl group.
[0032]
R³Examples of the nitrogen-containing heterocyclic group in 1 include a monocyclic, bicyclic or tricyclic nitrogen-containing heterocyclic group. Specifically, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyridyl, dihydropyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl Group, pyrazolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, triazinyl group, morpholinyl group, indolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, purinyl group, 1H-indazolyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group, quinoxalinyl group, phthalazinyl group, pteridinyl group, pyrazinyl group Zolopyrimidinyl group, triazolopyrimidinyl group, imidazopyrimidinyl group, pyrazolopyridyl group, triazolopyridyl group, imidazopyridyl group and the like.
[0033]
R¹Or R³Examples of the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group.
[0034]
When the compound [I] which is the active ingredient of the present invention has a protected amino group, examples of the protecting group for the amino group include a lower alkoxycarbonyl group and an acyl group which may be substituted. Specifically, ethoxycarbonyl group, methoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, 2, Examples thereof include a 2,2-trichloroethyloxycarbonyl group, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, and a butyryl group. Furthermore, a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, an allyl group, etc. are also mentioned. Among them, preferred are lower alkoxycarbonyl groups which may be substituted, and specific examples include a benzyloxycarbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group. The protected amino group also includes, for example, a case where a phthalimide group is formed together with the protected amino group.
[0035]
When compound [I], which is an active ingredient of the present invention, has a protected hydroxyl group, the hydroxyl-protecting group may be an optionally substituted aryl lower alkyl group, acyl group, trialkylsilyl group or the like. And the conventional protecting groups. Among them, preferred are, for example, unsubstituted aryl lower alkyl groups such as benzyl group and phenethyl group, formyl group, acetyl group, propionyl group, malonyl group, acryloyl group, benzoyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group and the like. And a trialkylsilyl group such as an acyl group, a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, and a tert-butyldimethylsilyl group. Further, a triphenylmethyl group, a 2-cyanoethyl group and the like can be mentioned.
[0036]
Further, when compound [I], which is an active ingredient of the present invention, has a protected carboxyl group, the protecting group for the carboxyl group may be a protecting group which can be eliminated by hydrolysis or hydrogenolysis, such as lower alkyl. Group, or a benzyl group which may be substituted with one or two groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, and specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, Examples include a tert-butyl group, a benzyl group, a 4-chlorobenzyl group, a 4-fluorobenzyl group, a 4-methylbenzyl group, and a 4-methoxybenzyl group. Of these, preferred are a methyl group, an ethyl group, and a benzyl group.
[0037]
Among the compounds which are the active ingredients of the present invention, preferred compounds include a group: R¹Is the formula:
[0038]
Embedded image

[0039]
(Where R⁴Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n represents an integer of 1 to 6.
And a prodrug thereof.
[0040]
Among the compounds that are the active ingredients of the present invention, more preferred compounds include R¹Is the formula:
[0041]
Embedded image

[0042]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
A group of a compound which is a group represented by: R⁴Is a group that can be removed by enzymatically or chemically metabolized in vivo, specifically, a group that can be removed in vivo by hydrolysis, oxidation, reduction, etc. Substituted compounds are included.
[0043]
As a more specific example, the group: R¹Is the formula:
[0044]
Embedded image

[0045]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
A group of a compound which is a group represented by: R⁴Is a nitrogen atom of the formula:
[0046]
Embedded image

[0047]
(Where R⁵Is the formula:
[0048]
Embedded image

[0049]
(Where R⁵¹Is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R⁵²Represents a lower alkyl group optionally substituted with a carboxyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyclo lower alkoxy group or an aryl group, R⁵³Is a lower alkyl or aryl group, R⁵⁴And R⁵⁵Is the same or different and is a group selected from a hydrogen atom, a lower alkanoyloxy group, an arylcarbonyloxy group, a lower alkoxycarbonyloxy group, a lower alkanoyloxymethyloxy group, a halogen atom and a lower alkyl group,⁵⁶Is a hydrogen atom, a lower alkanoyloxy lower alkyl group or an arylcarbonyloxy lower alkyl group, m is 0 or 1, R⁵⁷Is an optionally protected amino group, lower alkoxy group, carbamoyloxy group, (mono- or di-) lower alkylcarbamoyloxy group or acyl group, p is 1 or 2, R⁵⁸Represents a lower alkoxy group, an acyl group, a carbamoyloxy group or a (mono- or di-) lower alkylcarbamoyloxy group, and q represents 1 or 2)
And a compound further substituted with a group represented by
[0050]
Of these, R⁵But the formula:
[0051]
Embedded image

[0052]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Compounds which are groups represented by are preferred.
[0053]
Among the compounds [I], which are the active ingredients of the present invention, preferred compounds in terms of pharmacological effect include:
[Group a]:
A benzene ring in which ring A may be substituted with two identical or different groups selected from a lower alkoxy group and an optionally protected hydroxyl group,
R¹⁰Is -ZR¹Is a group represented by
R¹Is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
Z is -CH₂A group represented by-
R²Is a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, an acyl group, a lower alkoxy group and an optionally protected hydroxyl group;
R³But
(1) a lower alkylamino group substituted with a (mono- or di-) lower alkylamino group, or
(2) a piperazinyl group optionally substituted with a group selected from the following:
(I) a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group (nitrogen) which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a halogen atom, an oxo group, an oxide group and a hydroxy lower alkyl group; May form an onium salt), and
(Ii) an N-pyridyl-N-lower alkylcarbamoyl group, an oxo group, an imino group, an amino group and a lower alkyl group which may be substituted with a group selected from a pyridyl group;
Y is a group represented by -CO-,
The compound which is is mentioned.
[0054]
Among the compounds [I] that are the active ingredients of the present invention, other compounds that are preferable in terms of pharmacological effect include:
[Group b₁]:
A benzene ring in which ring A may be substituted with two identical or different groups selected from a lower alkoxy group and an optionally protected hydroxyl group,
R¹⁰Is -ZR¹Is a group represented by
R¹Is a lower alkyl group substituted by a (mono- or di-) lower alkylamino group,
Z is -CH₂A group represented by-or -CO-,
R²But
(1) a hydrogen atom, or
(2) a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, an acyl group, a lower alkoxy group and an optionally protected hydroxyl group;
R³Is an amino group, a lower alkyl group, a carboxyl lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, an N-pyridyl-N-lower alkylcarbamoyl group, an aryl lower alkyl group (the aryl portion of the aryl lower alkyl group is A pyridyl lower alkyl group (the pyridyl portion of the pyridyl lower alkyl group may be substituted with an oxide group), a thienyl lower alkyl group, a lower alkylamino group, Selected from a halogenobenzyloxy lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cyclo lower alkyl group, and an aryl group (the aryl group may be substituted with a group selected from a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group, and a nitro group) Substituted with May be a monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic-substituted piperazinyl group in group,
Y is a group represented by -CO-,
The compound which is is mentioned.
[0055]
Among the compounds [I], which are the active ingredients of the present invention, other compounds that are preferable on pharmacological effect include:
[Group b₂]:
Ring A has the formula:
[0056]
Embedded image

[0057]
(Where R⁸Represents a lower alkoxy group)
Is a ring represented by
R¹⁰Is -ZR¹Is a group represented by
R¹Is a lower alkyl group substituted by a (mono- or di-) lower alkylamino group,
Z is a group represented by -CO-,
R²Is the formula:
[0058]
Embedded image

[0059]
(Where R²¹Is a hydrogen atom or a lower alkyl group, W is -CH₂A group represented by-or -CO-, R²²Represents a lower alkoxy group)
A group represented by
R³Is a piperazinyl group substituted with a group selected from the following,
(1) a pyrazolopyrimidinyl group substituted with a lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group or an aryl lower alkyl group (the aryl part of the aryl lower alkyl group may be substituted with a halogen atom or a lower alkyl group);
(2) an imidazopyridyl group substituted with a lower alkyl group or an aryl lower alkyl group (the aryl part of the aryl lower alkyl group may be substituted with a halogen atom or a lower alkyl group), and
(3) a triazolopyrimidinyl group substituted with a lower alkyl group or an aryl lower alkyl group (the aryl part of the aryl lower alkyl group may be substituted with a halogen atom or a lower alkyl group);
Y is a group represented by -CO-,
The compound which is is mentioned.
[0060]
Among the compounds [I], which are the active ingredients of the present invention, other compounds that are preferable on pharmacological effect include:
[Group c]:
Ring A has the formula:
[0061]
Embedded image

[0062]
(Where R⁸Represents a lower alkoxy group)
Is a ring represented by
R¹⁰Is -ZR¹Is a group represented by
R¹Is a lower alkyl group substituted with an amino group which may be substituted with a 1- (mono- or di-) lower alkylamino-2-nitrovinyl group,
Z is -CH₂A group represented by-
R²Is a hydrogen atom,
R³Is a piperazinyl group substituted with a pyrazolopyrimidinyl group substituted with a pyridyl lower alkyl group or an aryl lower alkyl group (the aryl part of the aryl lower alkyl group may be substituted with a nitro group, a halogen atom or a lower alkyl group) Group,
Y is a group represented by -CO-,
The compound which is is mentioned.
[0063]
Among the compounds [I] that are the active ingredients of the present invention, compounds that are more preferable in terms of efficacy are:
[Group d₁]:
A benzene ring in which ring A may be substituted with two identical or different groups selected from a lower alkoxy group and an optionally protected hydroxyl group,
R¹⁰Is -ZR¹Is a group represented by
R¹Is an amino-substituted lower alkyl group (the amino group of the amino-substituted lower alkyl group is substituted with a lower alkyl group and a group that can be removed by enzymatic or chemical metabolism in a living body),
Z is -CH₂A group represented by-or -CO-,
R²But
(1) a hydrogen atom, or
(2) a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, an acyl group, a lower alkoxy group and an optionally protected hydroxyl group;
R³Is an amino group, a lower alkyl group, a carboxyl lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, an N-pyridyl-N-lower alkylcarbamoyl group, an aryl lower alkyl group (the aryl portion of the aryl lower alkyl group is A pyridyl lower alkyl group (the pyridyl portion of the pyridyl lower alkyl group may be substituted with an oxide group), a thienyl lower alkyl group, a lower alkylamino group, Selected from a halogenobenzyloxy lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cyclo lower alkyl group, and an aryl group (the aryl group may be substituted with a group selected from a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group, and a nitro group) Substituted with May be a monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic-substituted piperazinyl group in group,
Y is a group represented by -CO-,
The compound which is is mentioned.
[0064]
Among the compounds [I], which are the active ingredients of the present invention, other more preferable compounds from the viewpoint of pharmacological effect include:
[Group d₂]:
Ring A has the formula:
[0065]
Embedded image

[0066]
(Where R⁸Represents a lower alkoxy group)
Is a ring represented by
R¹⁰Is -ZR¹Is a group represented by
R¹Is an amino-substituted lower alkyl group (the amino group of the amino-substituted lower alkyl group is substituted with a lower alkyl group and a group that can be removed by enzymatic or chemical metabolism in a living body),
Z is a group represented by -CO-,
R²Is the formula:
[0067]
Embedded image

[0068]
(Where R²¹Is a hydrogen atom or a lower alkyl group, W is -CH₂A group represented by-or -CO-, R²²Represents a lower alkoxy group)
A group represented by
R³Is a piperazinyl group substituted with a group selected from the following,
(1) a pyrazolopyrimidinyl group substituted with a lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group or an aryl lower alkyl group (the aryl part of the aryl lower alkyl group may be substituted with a halogen atom or a lower alkyl group);
(2) an imidazopyridyl group substituted with a lower alkyl group or an aryl lower alkyl group (the aryl part of the aryl lower alkyl group may be substituted with a halogen atom or a lower alkyl group), and
(3) a triazolopyrimidinyl group substituted with a lower alkyl group or an aryl lower alkyl group (the aryl part of the aryl lower alkyl group may be substituted with a halogen atom or a lower alkyl group);
Y is a group represented by -CO-,
The compound which is is mentioned.
[0069]
Among the compounds [I] which are the active ingredients of the present invention, particularly preferred compounds from the viewpoint of pharmacological effect include compounds represented by the general formula [Ih]:
[0070]
Embedded image

[0071]
(Where R⁸¹, R⁸², R⁸³Is the same or different and is a group selected from a hydrogen atom, a lower alkoxy group, an optionally protected hydroxyl group and a halogen atom,¹⁰Is a hydrogen atom or -ZR¹Wherein Z is -CH₂A group represented by-or -CO-,
R¹But
(1) a hydrogen atom,
(2) a lower alkyl group which may be substituted with a group selected from the following:
(I) a halogen atom,
(Ii) an optionally protected hydroxyl group,
(Iii) lower alkyl group; cyclo lower alkyl group; aryl lower alkyl group; lower alkoxycarbonyl group; acyl group; 1-amino-2-nitrovinyl group; 1- (mono- or di-) lower alkylamino-2-nitrovinyl. 1-amino-2,2-dicyanovinyl group; 1- (mono- or di-) lower alkylamino-2,2-dicyanovinyl group; 3-aminocyclobut-3-ene-1,2-dione -3-yl group; 3- (mono- or di-) lower alkylamino-cyclobut-3-en-1,2-dione-4-yl group; and enzymatically or chemically metabolized and removed in vivo An amino group which may be substituted with a group selected from groups which can be
(Iv) a guanidino group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group and a cyano group;
(V) a ureido group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group and a cyclo lower alkyl group, and
(Vi) a thioureido group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group and a cyclo lower alkyl group, or
(3) a lower alkenyl group,
R³⁰Is an oxo group, an oxide group, a lower alkyl group, a cyano lower alkyl group, a cyclo lower alkyl lower alkyl group (a carbon atom on the cyclo lower alkyl group may be substituted with a sulfur atom), a pyrrolidinylcarbonyl lower alkyl group , A halogeno lower alkyl group, a lower alkylthio lower alkyl group, an aryl lower alkyl group (the aryl portion of the aryl lower alkyl group is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a trihalogenomethyl group, a trihalogenomethoxy group, a nitro group, And a thienyl lower alkyl group (the thienyl portion of the thienyl lower alkyl group may be substituted with a halogen atom), a furyl lower alkyl group, an imidazolyl lower alkyl group , A thiazolyl lower alkyl group (the The thiazolyl portion of the azolyl lower alkyl group may be substituted with a lower alkyl group), a pyrazolyl lower alkyl group, a pyrimidinyl lower alkyl group, a pyridazinyl lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group (the pyridyl portion of the pyridyl lower alkyl group is lower An alkyl group or an oxide group), a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a halogen atom, a hydroxy lower alkyl group, a carboxyl lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, an aryl lower alkoxy lower alkyl group ( The aryl part of the aryl-lower alkoxy-lower alkyl group may be substituted with a halogen atom), a protecting group for an amino group, an amino group optionally substituted with a lower alkyl group, a cyclo-lower alkyl group, an N-pyridyl group -N-lower alkylcarbamoyl, lower alkenyl, halogeno lower alkenyl, and aryl groups (the aryl group may be substituted with a group selected from a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group, and a nitro group) A nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with a selected group (which may form an onium salt on nitrogen),
The compound shown by these is mentioned.
[0072]
Among the compounds [I], which are the active ingredients of the present invention, particularly preferred compounds having other pharmacological effects include R in compound [Ih].³⁰Is the formula:
[0073]
Embedded image

[0074]
(Where D¹And D²Are the same or different groups represented by -N = or -CH =, E¹And E²Is a group represented by -N =, the other is a group represented by -N = or -CH =,³¹Is a hydrogen atom, an oxo group, an oxide group, a lower alkyl group, a cyano lower alkyl group, a cyclo lower alkyl lower alkyl group (a carbon atom on the cyclo lower alkyl group may be substituted with a sulfur atom), pyrrolidinylcarbonyl A lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkylthio lower alkyl group, an aryl lower alkyl group (the aryl portion of the aryl lower alkyl group is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a trihalogenomethyl group, a trihalogenomethoxy group, A nitro group and a cyano group, a thienyl lower alkyl group (the thienyl portion of the thienyl lower alkyl group may be substituted with a halogen atom), a furyl lower alkyl group, and imidazolyl Lower alkyl group, thiazolyl lower alkyl Group (the thiazolyl portion of the thiazolyl lower alkyl group may be substituted with a lower alkyl group), a pyrazolyl lower alkyl group, a pyrimidinyl lower alkyl group, a pyridazinyl lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group (a pyridyl lower alkyl group) The moiety may be substituted with a lower alkyl group or an oxide group), a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a halogen atom, a hydroxy lower alkyl group, a carboxyl lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, an aryl lower alkoxy lower alkyl A group (the aryl part of the aryl lower alkoxy lower alkyl group may be substituted with a halogen atom), a protecting group for an amino group, an amino group optionally substituted with a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, -Pyridyl-N-lower alkylcarbamoyl group, lower alkenyl group, halogeno lower alkenyl group, and aryl group (the aryl group may be substituted with a group selected from a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group, and a nitro group) Represents a group selected from))
And a compound represented by the formula:
[0075]
Among the compounds [I], which are the active ingredients of the present invention, particularly preferred compounds having other pharmacological effects include R in compound [Ih].³⁰Is the formula:
[0076]
Embedded image

[0077]
And R in the above formula³¹Is a lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group (the pyridyl portion of the pyridyl lower alkyl group may be substituted with a lower alkyl group), a thiazolyl lower alkyl group (the thiazolyl portion of the thiazolyl lower alkyl group is substituted with a lower alkyl group) Or a phenyl lower alkyl group (the phenyl moiety of the phenyl lower alkyl group may be substituted with a lower alkyl group).
[0078]
Among the compounds [I] which are the active ingredients of the present invention, specific examples of preferred compounds include, for example, (1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[ 3- (1-methylamino-2-nitrovinylamino) propyl] -4- [4- [1- (2-nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazine- 1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (1-amino-2-nitrovinylamino) propyl] -4- [4- [1- (2-nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (N-n-butylbutylureido) propyl] -4- [4- [1- (2-nitro Benzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (N-ethylureido) propyl] -4- [4- [1- (2-nitrobenzyl ) -1H-Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (3-dimethylamino-3-cyclobuten-1,2-dione-4-yl) aminopropyl ] -4- [4- [1- (2-Nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '( 2'H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (3-methylamino-3-cyclobuten-1,2-dione-4-yl) aminopropyl ] -4- [4- [1- (2-Nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '( 2'H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (3-amino-3-cyclobuten-1,2-dione-4-yl) aminopropyl] -4- [4- [1- (2-Nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2 'H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (1-amino-2,2-dicyanovinylamino) propyl] -4- [4- [ 1- (2-nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (1,3-dimethyl-2-cyanoguanidino) propyl] -4- [4- [1 -(2-nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (N-isopropylamino) propyl] -4- [4- [1- (2-nitrobenzyl ) -1H-Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-(N, N-dimethylaminoacetyl) -4- [4- [1- (2-nitrobenzyl)- 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2′-ethyl-4- [4- [1- (3-methylbenzyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2′-methyl-4- [4- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (N-ethoxycarbonylamino) propyl] -4- [4- [1- (2-bromo Benzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (N-ethoxycarbonylamino) propyl] -4- [4- [1- (2-chloro Benzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (N-ethoxycarbonylamino) propyl] -4- [4- [1- (2-cyano Benzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-2′-methyl-4- [4- [1- (3-nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-2′-methyl-4- [4- [1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
Or pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0079]
Other specific examples of preferred compounds among the compounds [I] which are the active ingredients of the present invention include, for example, (1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′ -[3- (N, N-dimethylamino) propionyl] -4- [4- (1- (3-methylbenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1- Yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (N, N-dimethylamino) propionyl] -4- [4- (1- (3- Methoxybenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -4- [4- (1- (6- Methylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-2 ′-[2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -4- [4- (1- (6- Methylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-2 ′-(N, N-dimethylaminoacetyl) -4- [4- (1- (3-methylbenzyl)- 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (3-ethoxybenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 -Yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6′-methoxy-4- [4- (1- (3-ethoxybenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) Piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2 ′-(N-methylaminoacetyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (3-ethoxybenzyl) -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) isoquinoline],
(1α, 4β) -2 ′-(N-methylaminoacetyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (3-trifluoromethoxybenzyl)- 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) isoquinoline],
(1α, 4β) -2 ′-(N-methylaminoacetyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (6-ethylpyridin-2-ylmethyl) ) -1H-Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (6-n-propylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4 -D] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) isoquinoline],
(1α, 4β) -2 ′-(N, N-dimethylaminoacetyl) -3 ′, 4′-dihydro-6′-ethoxy-4- [4- (1- (6-ethoxypyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) isoquinoline],
Or pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0080]
Other specific examples of preferred compounds among the compounds [I] which are the active ingredients of the present invention include, for example, (1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7 ′ -Dimethoxy-4- [4- (3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4- [4- (1- (3-ethoxyphenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine- 4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4- [4- (1- (6-methylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [ 3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2 ′-(N, N-dimethylaminoacetyl) -3 ′, 4′-dihydro-6′-methoxy-4- [4- (1- (6-methylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (6-ethylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] Pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4- [4- (1- (6-ethylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] Pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (6-ethylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [ 3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4- [4- (1- (6-ethylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [ 3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-ethyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (6-ethylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [ 3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-dimethylaminoacetyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4- [4- (1- (6-ethylpyridin-2-ylmethyl) -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (2-ethylthiazol-4-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] Pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-dimethylaminoacetyl-3 ′, 4′-dihydro-6′-ethoxy-4- [4- (1- (6-methylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3 , 4-d] Pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-dimethylaminoacetyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (2-methylthiazol-4-ylmethyl) -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
Or pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0081]
Of the compounds [I] which are the active ingredients of the present invention, other specific examples of preferred compounds include, for example, 2 ′-[3- (methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- (methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (2-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1 , 1 '(2'H) -isoquinoline],
2 '-[3- (methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (3-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1 , 1 '(2'H) -isoquinoline],
2 '-[3- (methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (4-n-butyl-4H-imidazo [4,5-b] pyrimidin-7-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- (methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane- 1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- (methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (1-n-propyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- (methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1 , 1 '(2'H) -isoquinoline],
2 '-[3- (methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (3-methylphenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane- 1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- (methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (1-n-butyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-(3-aminopropyl) -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] Pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-(3-aminopropyl) -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- (2-cyano-3,3-dimethylguanidino) propyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenyl Methyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- (1-dimethylamino-2-nitro-vinylamino) propyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4-[[4- [1- (2- Chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl] -spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-(3-aminopropyl) -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-bromophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- [N- (propionyloxymethyloxycarbonyl) -N-methylamino] propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1, 2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- [N- (pivaloyloxymethyloxycarbonyl) -N-methylamino] propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4- Yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- [N- (pivaloyloxymethyloxycarbonyl) -N-methylamino] propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine-7 -Yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- [N- (cyclopropylcarbonyloxymethyloxycarbonyl) -N-methylamino] propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4- Yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- (pivaloyloxymethyloxycarbonylamino) propyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (3-nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 -Yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-dimethylaminoacetyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (3-methylbenzyl) -1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5 -D] pyrimidin-7-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-ethyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4- [4- [1- (2-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
Or pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0082]
In particular, (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane -1,1 '(2'H) -isoquinoline],
(1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- [N- (Propionyloxymethyloxycarbonyl) -N-methylamino] propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4- Yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5 -D] pyrimidin-7-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline],
Or their pharmaceutically acceptable salts are preferred.
[0083]
Further, a general intermediate [II-A] which is a synthetic intermediate of the compound [I] which is an active ingredient of the present invention:
[0084]
Embedded image

[0085]
(Wherein ring A is an optionally substituted benzene ring, R¹⁰Is a hydrogen atom or -ZR¹A group represented by¹Is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted lower alkenyl group, and Z is -CH₂A group represented by-or -CO-, R²Is a hydrogen atom or an optionally substituted heterocyclic group, R⁶Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group)
The spiroisoquinoline derivative represented by or a salt thereof is also a novel compound.
[0086]
Further, a general intermediate [II-B], which is a synthetic intermediate of compound [I] which is an active ingredient of the present invention:
[0087]
Embedded image

[0088]
(Wherein ring A is an optionally substituted benzene ring, R¹⁰Is a hydrogen atom or -ZR¹A group represented by¹Is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted lower alkenyl group, and Z is -CH₂A group represented by-or -CO-, R²Represents a hydrogen atom or an optionally substituted heterocyclic group)
The spiroisoquinoline derivative represented by or a salt thereof is also a novel compound.
[0089]
Compound [I] which is an active ingredient of the present invention¹, R²And / or R³When the above substituent and an asymmetric atom on the spiro skeleton have an asymmetric atom, they may exist as a plurality of stereoisomers (diastereoisomers, optical isomers) based on the asymmetric atom. And any one of the stereoisomers or a mixture thereof.
[0090]
Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the present invention, was tested in a competitive binding test with apamin, which is known as an SK channel blocker,¹²⁵Since it shows a superior antagonistic effect on I-apamine, it is useful as an SK channel blocker, and is used for the prevention and treatment of SK channel-related diseases, for example, constipation, irritable bowel syndrome, gastroesophageal reflux disease, postoperative Application to prevention and treatment of gastrointestinal dysfunction such as ileus, learning and memory disorders including Alzheimer's dementia, central disorders such as emotional disorders, myotonic dystrophy, and sleep apnea can be considered.
[0091]
In addition, among the compounds [I], which are the active ingredients of the present invention, there are compounds having both an SK channel blocking effect and an acetylcholinesterase (AChE) inhibitory effect. These compounds are used in the treatment of gastrointestinal motility dysfunction such as constipation, irritable bowel syndrome, gastroesophageal reflux disease, postoperative ileus, learning and memory disorders including Alzheimer's dementia, central disorders such as emotional disorders, myotonia. It can be applied to the prevention and treatment of dystrophy and sleep apnea.
[0092]
Examples of compounds having both an SK channel blocking action and an acetylcholinesterase (AChE) inhibitory action include the aforementioned [Group b₁], [Group b₂], [Group d₁], And [group d₂] Described above.
[0093]
Further, the compound [I], which is an active ingredient of the present invention, has low toxicity and high safety as a medicament.
[0094]
The compound [I] which is an active ingredient of the present invention can be used for a pharmaceutical use in a free form or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Pharmaceutically acceptable salts include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, citrate, methanesulfone Acid salts, organic salts such as benzenesulfonate, tosylate or maleate, and the like. When the compound has a substituent such as a carboxyl group, a salt with a base (for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt or an alkaline earth metal salt such as a calcium salt) is exemplified.
[0095]
The compound [I] or a salt thereof, or the synthetic intermediate [II] or a salt thereof, which is an active ingredient of the present invention, includes any of inner salts and adducts thereof, solvates and hydrates thereof, and the like. .
[0096]
Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the present invention, can be administered orally or parenterally. Tablets, granules, capsules, powders, and injections are also available. , And can be used as conventional pharmaceutical preparations such as inhalants.
[0097]
The dose of the compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is the active ingredient of the present invention, varies depending on the administration method, age, weight, and condition of the patient. About 0.0001 to 1 mg / kg per day, especially about 0.001 to 0.1 mg / kg, and for oral preparation, usually about 0.001 to 100 mg / kg per day, especially about 0.01 to 10 mg / kg. It is preferably set to about kg.
<Production method of spiroisoquinoline derivative>
The spiroisoquinoline derivative of the compound [I], which is an active ingredient of the present invention, can be produced by the following [Method A] to [Method G], but is not limited thereto.
[0098]
[Method A]
Among the compounds [I] which are the active ingredients of the present invention, general formula [Ia]:
[0099]
Embedded image

[0100]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
The compound represented by the general formula [II-A]:
[0101]
Embedded image

[0102]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Or a salt thereof, and a general formula [16]:
R³−H [16]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Or a salt thereof, or a salt thereof.
[0103]
R⁶Is a hydrogen atom, this reaction can be carried out in a solvent, in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of an activator, in the presence or absence of a base. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, for example, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, benzene, 1,2-dichloroethane, 1-methylpyrrolidinone, 2-dimethoxyethane and the like. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.hydrochloride (WSC.HCl), diphenylphosphoryl azide (DPPA), carbonyldiimidazole (CDI), Examples thereof include diethyl cyanophosphonate (DEPC), diisopropylcarbodiimide (DIPCI), benzotriazol-1-yloxy-tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), and carbonylditriazole. Examples of the activator include 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), hydroxyphthalimide (HOPht), and pentane. Fluorophenol (Pfp-OH) and the like. Examples of the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (DBU) and the like.
[0104]
Note that R⁶Is a hydrogen atom, the compound [II-A] is converted to a reactive derivative such as a corresponding acid halide or a mixed acid anhydride at the carboxyl group, and then reacted with the compound [16] in the presence of the above base. Compound [Ia] can also be obtained.
[0105]
R⁶Is a lower alkyl group or a benzyl group, this reaction can be carried out by converting the ester into a carboxylic acid by a conventional hydrolysis method or reduction reaction, and then treating in the same manner as described above.
[0106]
Also, R⁶Is a lower alkyl group or a benzyl group, this reaction can also be carried out by directly reacting with compound [16] in the presence of a base, in the presence or absence of a solvent. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, such as methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, benzene, 1,2-dichloroethane, 1-methylpyrrolidinone, methanol, Examples include ethanol and isopropyl alcohol. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (DBU), dimethylaminopyridine (DMAP) and the like.
[0107]
[Method B]
Among the compounds [I], which are the active ingredients of the present invention, general formula [Ie]:
[0108]
Embedded image

[0109]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
The compound represented by the general formula [II-c]:
[0110]
Embedded image

[0111]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Or a salt thereof, and a general formula [9]:
XZR¹[9]
(Wherein, X represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above)
With a compound of the formula [II-b]:
[0112]
Embedded image

[0113]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
And then reacting the product [II-b] with the compound [16] or a salt thereof.
[0114]
The reaction for producing compound [II-b] from compound [II-c] can be carried out as follows.
[0115]
When Z is a group represented by -CO-, this reaction can be carried out in a solvent in the presence of a base. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, benzene, 1,2-dichloroethane, 1-methylpyrrolidinone, and the like. Can be Examples of the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (DBU) and the like.
[0116]
When X is a hydroxyl group and Z is -CO-, the compound [9] is converted into a reactive derivative such as an acid halide or a mixed acid anhydride at the carboxyl group, and then the presence of the base The compound [II-b] can also be obtained by reacting with the following compound [II-c].
[0117]
When X is a hydroxyl group, the reaction for producing compound [II-b] from compound [II-c] can be carried out in the same manner as in [Method A].
[0118]
Z is -CH₂In the case of a group represented by-, this reaction can be carried out in a solvent, in the presence of a base, in the presence or absence of an additive. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, benzene, 1,2-dichloroethane, 1-methylpyrrolidinone, and the like. Can be Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (DBU), potassium carbonate, sodium carbonate and the like. Examples of the additive include potassium iodide.
[0119]
When X is a hydroxyl group, the compound is converted to a reactive residue such as a halogen atom or a p-toluenesulfonyloxy group when X is a hydroxyl group, and then reacted with the compound [II-c] in the presence of the base to give the compound [II-c]. II-b] can also be obtained.
[0120]
The reaction for producing compound [Ie] from compound [II-b] can be carried out in the same manner as in [Method A].
[0121]
[Method C]
Among the compounds [I] which are the active ingredients of the present invention, the compound [Ie] has the general formula [If]:
[0122]
Embedded image

[0123]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Or a salt thereof, with a compound [9] or a salt thereof.
[0124]
This reaction can be carried out in the same manner as in the reaction for producing compound [II-b] from compound [II-c] in [Method B].
[0125]
[Method D]
Of the compound [I], which is an active ingredient of the present invention, the compound [Ie] is obtained by reacting the compound [II-c] or a salt thereof with the compound [16] or a salt thereof to give a compound [If] , And then reacting the product [If] with the compound [9] or a salt thereof.
[0126]
The reaction for producing compound [If] from compound [II-c] can be carried out in the same manner as in [Method A].
[0127]
The reaction for producing compound [Ie] from compound [If] can be carried out in the same manner as in [Method C].
[0128]
In addition, -ZR of compound [Ie]¹Is a protecting group for an amino group (for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, etc.), the compound [I-e] is removed from the compound [I-e] by a conventional method. f] can also be produced.
[0129]
[Method E]
Among the compounds [I] which are the active ingredients of the present invention, general formula [Ib]:
[0130]
Embedded image

[0131]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Can be produced by reducing compound [Ie] or a salt thereof.
[0132]
This reaction can be carried out in a solvent in the presence of a reducing agent. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and benzene. Examples of the reducing agent include borane-tetrahydrofuran complex, borane-dimethylsulfide complex, lithium aluminum hydride, aluminum hydride and the like.
[0133]
[Method F]
Among the compounds [I] which are the active ingredients of the present invention, the compound represented by the general formula [Id]:
[0134]
Embedded image

[0135]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Can be produced as follows.
[0136]
Embedded image

[0137]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
From the compound [Ic] to the compound [Id]₁] Can be carried out as follows.
[0138]
R⁵²Is a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group or an aryl group which may be substituted with a carboxyl group, a compound [Ic] and a compound of the formula [17] in a solvent in the presence of a base:
[0139]
Embedded image

[0140]
(Where X¹Represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above.)
The reaction can be carried out by reacting the compound with The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include chloroform, methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and dioxane. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like. Leaving group X¹Examples thereof include a halogen atom such as a chlorine atom and a bromine atom, a 2-pyridyloxy group, a paranitrophenoxy group, and a succinimideoxy group.
[0141]
Alternatively, the compound [Id₁] Is a compound [Ic] and a general formula [18]:
[0142]
Embedded image

[0143]
(Where X²Represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.)
With the compound represented by the general formula [Id₇]:
[0144]
Embedded image

[0145]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
And then the product [Id₇And general formula [19]:
R⁵²-COOH [19]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Or a salt thereof.
[0146]
Compound [Id] from Compound [Ic] and Compound [18]₇Can be carried out in a solvent, in the presence of a base, in the presence or absence of an additive. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include acetonitrile, dimethylformamide, and dimethylacetamide. Examples of the base include cesium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, silver nitrate, mercury acetate, and the like. Examples of the additive include molecular sieves.
[0147]
Compound [Id₇] And compound [19] to compound [Id]₁Is obtained by reacting the above-mentioned compound [Ic] with the compound [Id]₇] Can be carried out in the same manner as in the reaction to obtain
[0148]
In addition, the compound [Id]₇Through the compound [Id]₁The reaction to be obtained is carried out in the same reaction vessel by using an intermediate product (compound [Id]₇]) Can be carried out without isolation.
[0149]
R⁵²Is a lower alkoxy group or a cyclo-lower alkoxy group, the above reaction is carried out in a solvent in the presence of a base, in the presence of compound [18], in the presence or absence of an additive, in the presence of carbon dioxide, It can be carried out in the presence of an alcohol or a cyclo-lower alcohol. The solvent may be any solvent which does not adversely affect the reaction, and examples thereof include chloroform, methylene chloride, acetonitrile, dimethylformamide and the like. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, cesium carbonate and the like. Examples of the additive include tetrabutylammonium iodide, tetraethylammonium iodide and the like.
[0150]
From the compound [Ic] to the compound [Id]₂], [Id₃] Or [Id₆Is carried out in a solvent in the presence of a phosgene equivalent and in the presence of a base in the presence of a general formula [20]:
[0151]
Embedded image

[0152]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
A compound represented by the general formula [21]:
[0153]
Embedded image

[0154]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Or a compound represented by the general formula [22]:
[0155]
Embedded image

[0156]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
And the compound [Ic]. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include chloroform and methylene chloride. Phosgene equivalents include, for example, phosgene, diphosgene, triphosgene, carbonyldiimidazole (CDI) and the like. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine.
[0157]
From the compound [Ic] to the compound [Id]₄] Or [Id₅Is carried out in a solvent in the presence of a base in the general formula [23]:
[0158]
Embedded image

[0159]
(Where X³Represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above.)
Or a compound represented by the general formula [24]:
[0160]
Embedded image

[0161]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
And the compound [Ic]. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include chloroform and methylene chloride. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
[0162]
X³Is a hydroxyl group, the carboxyl group is converted into a reactive derivative such as an acid halide or a mixed acid anhydride, and then reacted in the presence of the above base to give the compound [Id]₄] Or compound [Id]₅] Can also be manufactured.
[0163]
Also, X³When is a hydroxyl group, it can also be carried out using a conventional condensing agent.
[0164]
[Method G]
Among the compounds [I], which are the active ingredients of the present invention, general formula [Ig]:
[0165]
Embedded image

[0166]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
The compound represented by the general formula [II-B]:
[0167]
Embedded image

[0168]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Or a salt thereof and a phosgene equivalent in the presence of a general formula [16]:
R³−H [16]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Or a salt thereof, or a salt thereof.
[0169]
This reaction can be carried out in a solvent in the presence of a phosgene equivalent and in the presence of a base. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, and toluene. Phosgene equivalents include, for example, phosgene, diphosgene, triphosgene, carbonyldiimidazole (CDI), phenyl chlorocarbonate, diethyl carbonate and the like. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
[0170]
<Production method of synthetic intermediate>
The compound [II-A] or [II-B] which is a synthetic intermediate of the compound [I] as the active ingredient of the present invention is a novel compound and can be produced, for example, as follows.
[0171]
That is, among the synthetic intermediate [II-A], the compound represented by the general formula [II-a] or [II-e] can be produced, for example, as follows.
[0172]
Embedded image

[0173]
(Where R⁶⁰Is a lower alkyl group, R⁷Is a carboxyl-protecting group, R²¹Is a hydrogen atom or a lower alkyl group, W is -CH₂Represents a group represented by-or -CO-, and other symbols have the same meanings as described above.)
The reaction for producing compound [3] from compound [1] and compound [2] can be carried out in a solvent in the presence of a base. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, tert-butyl alcohol, dioxane, toluene, benzene, and a mixed solvent thereof. Examples of the base include potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine and the like.
[0174]
The reaction for producing compound [4] from compound [3] can be carried out in the presence or absence of a solvent, in the presence of a suitable deprotecting agent. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methanol, ethanol, benzene, toluene, ethyl acetate, water, or a mixed solvent thereof. And the like. Examples of the deprotecting agent include sodium hydroxide, potassium hydroxide, formic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, palladium-carbon / hydrogen, palladium-carbon / formic acid, trifluoroacetic acid and the like. No.
[0175]
In the reaction for producing the compound [6] from the compound [4] and the compound [5], the compound [4] is converted into a reactive derivative (for example, an acid halide, a mixed acid anhydride or the like), and then the base is dissolved in a solvent. It can be performed in the presence. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include dimethoxyethane, ethyl acetate, water, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, and a mixed solvent thereof. Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like. This reaction can also be carried out directly from compound [4] and compound [5] in the presence of a conventional condensing agent. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.hydrochloride (WSC.HCl), diphenylphosphoryl azide (DPPA), carbonyldiimidazole (CDI), Examples thereof include diethyl cyanophosphonate (DEPC), diisopropylcarbodiimide (DIPCI), benzotriazol-1-yloxy-tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), and carbonylditriazole.
[0176]
The reaction for producing compound [7] from compound [6] can be carried out in a solvent in the presence of a suitable dehydrating agent. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include acetonitrile, benzene, toluene, chlorobenzene, methylene chloride, chloroform, nitromethane, and a mixed solvent thereof. Examples of the dehydrating agent include phosphorus oxychloride, polyphosphoric acid (PPA), polyphosphate ester (PPE), phosphorus pentachloride and the like, or a mixture thereof.
[0177]
The reaction for producing compound [7-b] from compound [7] and compound [7-a] can be carried out in the same manner as in [Method C] (when Z is a group represented by -CO-).
[0178]
The reaction for producing compound [8] from compound [7-b] can be carried out in a solvent in the presence of a reducing agent. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include ethanol, tetrahydrofuran, methanol, methyl cellosolve, dimethoxyethane, isopropanol, dioxane, methylene chloride, chloroform, acetic acid, and a mixed solvent thereof. As the reducing agent, for example, sodium borohydride, platinum oxide, palladium-carbon, lithium borohydride, calcium borohydride, zinc borohydride, borane-dimethylsulfide complex, borane-tetrahydrofuran complex, diisobutylaluminum hydride, bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (Red-Al) and the like. In this reaction, depending on the type of the reducing agent and the reaction conditions, W is -CH₂Compound [8] which is a group represented by-or compound [8] which is a group represented by -CO- can be separately formed.
[0179]
The reaction for producing compound [7-d] from compound [7] and compound [7-c] is performed according to [Method C] (where Z is -CH₂(In the case of a group represented by-).
[0180]
From compound [7-d] to compound [8] (W is -CH₂The reaction for producing compound [7-b] can be carried out in the same manner as the reaction for producing compound [8] from compound [7-b].
[0181]
The reaction for producing compound [10] from compound [8] and compound [9] can be carried out in the same manner as in [Method A].
[0182]
The reaction for producing the compound [II-a] from the compound [10] can be carried out by subjecting the compound to a decarboxylation reaction after the hydrolysis reaction. The hydrolysis reaction can be carried out in a solvent in the presence of a base or an acid. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, dioxane, and a mixed solvent thereof. Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like. Examples of the acid include trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. The decarboxylation reaction can be carried out by heating in the presence or absence of a solvent, in the presence or absence of a base. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and includes, for example, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, benzene, acetic acid, toluene, pyridine and the like. Examples of the base include pyridine, dimethylaminopyridine and the like. The heating temperature is preferably from 40C to 200C, particularly preferably from 50C to 150C.
[0183]
The hydrolysis reaction and the decarboxylation reaction can be performed continuously in the same reaction vessel.
[0184]
The carboxylic acid obtained by this reaction can be esterified by a conventional method if necessary.
[0185]
Z is -CH₂The compound [10] or [II-a] which is a group represented by-is produced by subjecting the compound [10] or [II-a] wherein Z is a group represented by -CO- to a reduction reaction. be able to. This reaction can be carried out in a solvent in the presence of a reducing agent. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and includes, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether and the like. Examples of the reducing agent include a borane-dimethylsulfide complex, lithium aluminum hydride, a borane-tetrahydrofuran complex, and the like.
[0186]
The reaction for producing compound [II-e] from compound [8] can be carried out in the same manner as the reaction for producing compound [II-a] from compound [10].
[0187]
Further, among the synthetic intermediates [II-A], the compounds represented by the general formulas [II-b], [II-c] and [II-d] can be produced, for example, as follows. .
[0188]
Embedded image

[0189]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
The reaction for producing compound [12] from compound [5] and compound [11] can be carried out in the presence or absence of a solvent and in the presence or absence of a dehydrating agent. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and includes, for example, ethanol, methanol, isopropanol, toluene, xylene, chlorobenzene, dimethylformamide and the like. Examples of the dehydrating agent include polyphosphoric acid (PPA), polyphosphate ester (PPE), phosphorus pentoxide, silyl polyphosphate (PPSE), and the like.
[0190]
The reaction for producing compound [13] from compound [12] and compound [9] can be carried out in the same manner as the reaction for producing compound [II-b] from compound [II-c] in [Method B]. .
[0191]
In addition, -ZR of compound [13]¹Is a protecting group for an amino group (for example, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, etc.), the compound [13] is subjected to a conventional deprotection reaction to produce a compound [12]. You can also.
[0192]
The reaction for producing compound [II-b] from compound [13] can be carried out in the same manner as the reaction for producing compound [II-a] from compound [10].
[0193]
Further, -ZR of compound [II-b]¹Is a protecting group for an amino group (eg, formyl group, acetyl group, propionyl group, etc.), the compound [II-b] is subjected to a conventional deprotection reaction to give the compound [II- c] can also be produced.
[0194]
Further, compound [14] can also be produced by subjecting compound [II-b] to a reduction reaction. This reaction can be carried out in a solvent in the presence of a reducing agent. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and includes, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether and the like. Examples of the reducing agent include a borane-dimethylsulfide complex, lithium aluminum hydride, a borane-tetrahydrofuran complex, and the like.
[0195]
Further, compound [II-d] can also be produced by subjecting compound [14] to an oxidation reaction. This reaction can be carried out in a solvent in the presence of an oxidizing agent. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples include methylene chloride, chloroform, water, tert-butyl alcohol, acetonitrile, acetone, and the like. Examples of the oxidizing agent include chromic acid and pyridinium dichromate (PDC). Compound [II-d] is obtained by first converting compound [14] to general formula [15]:
[0196]
Embedded image

[0197]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
And then subjecting it to an oxidation reaction. Examples of the oxidizing agent for converting the compound [14] to the aldehyde compound [15] include oxalyl chloride / dimethyl sulfoxide / triethylamine (swan oxidizing agent), sulfatrioxide / pyridine complex, pyridinium chlorochromate (PCC), and pyridinium dichromate (PDC) and the like. Examples of the oxidizing agent from the aldehyde compound [15] to the compound [II-b] include sodium hypochlorite, silver nitrate, sodium chlorite and the like. The resulting carboxylic acid can be converted to an ester by a conventional esterification reaction, if necessary.
[0198]
Among the synthetic intermediates [II-B] of the compound [I] which is the active ingredient of the present invention, the compound represented by the general formula [II-f] or [II-g] is produced, for example, as follows. can do.
[0199]
Embedded image

[0200]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
The reaction for producing compound [26] from compound [5] and compound [25] can be carried out in the same manner as the reaction for producing compound [12] from compound [5] and compound [11].
[0201]
The reaction for producing compound [II-f] from compound [26] can be carried out in a solvent in the presence of a base or an acid. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and includes, for example, ethylene glycol, ethanol, methanol, water, methylene chloride, chloroform and the like. Examples of the base include alkali hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, and lithium hydroxide. Examples of the acid include formic acid, trifluoroacetic acid, and hydrochloric acid. The base or acid is selected from the group R of compound [26]⁶⁰Can be appropriately selected and used by a method known to those skilled in the art.
[0202]
The reaction for producing compound [27] from compound [26] and compound [9] can be carried out in the same manner as in [Method C].
[0203]
The reaction for producing compound [II-g] from compound [27] can be carried out in the same manner as the reaction for producing compound [II-f] from compound [26].
[0204]
Among the synthetic intermediates [16] of the compound [I] as the active ingredient of the present invention, the compound represented by the general formula [III] can be produced, for example, as follows.
[0205]
Embedded image

[0206]
(In the formula, G represents an amino-protecting group, and other symbols have the same meanings as described above.)
The reaction for producing compound [III] from compound [28] and compound [29] can be carried out in the absence or presence of a solvent, in the presence of an activator, or in the presence of an additive. This reaction does not require a solvent, but when a solvent is used, the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include xylene and chloroform. Examples of the activator include hexamethyldisilazane, N, O-bistrimethylsilylacetamide, chlorotrimethylsilane and the like. Examples of the additive include ammonium sulfate, chlorotrimethylsilane, triethylamine hydrochloride, pyridine hydrochloride, triethylamine, and the like.
[0207]
In particular, when hexamethyldisilazane is used as an activator and ammonium sulfate is used as an additive, compound [III] can be obtained in a high yield with less generation of by-products.
[0208]
The amount of compound [29] to be used is 1 to 4 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents, relative to compound [28]. This reaction can be carried out, for example, at 100 to 200 ° C, particularly 130 to 150 ° C.
[0209]
Specific examples of the amino-protecting group G include, for example, a benzyl group and a lower alkoxycarbonyl group.
[0210]
From the racemic compound [II-A] obtained by the above method, an optically active compound [II-A] can be produced by using an optical resolving agent (excluding the meso form). That is, the optically active compound [II-A] is prepared by reacting a racemic compound [II-A] with an optical resolving agent to form a diastereomer mixture, and the mixture is subjected to a conventional method (eg, column chromatography). After separation, it can be produced by removing the optical resolving agent. As the optical resolving agent, for example, general formula [30]:
[0211]
Embedded image

[0212]
(Where R⁹Represents a lower alkyl group, an aryl lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group or an aryl group, Q represents an oxygen atom or a sulfur atom, and * represents an asymmetric carbon atom.
[0213]
Specifically, for example, a racemic compound [II-A] and a compound [30] are subjected to a condensation reaction, and a diastereomer mixture [II-A ′]:
[0214]
Embedded image

[0215]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
After separating the mixture [II-A ′] by column chromatography, the optical resolution agent is separated from each separated product by a conventional hydrolysis reaction (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, water). An optically active compound [II-A] can be produced by removal using a mixed reagent of lithium oxide and hydrogen peroxide).
[0216]
The compound [I], the synthetic intermediate [II] and / or the starting compound thereof, which are the active ingredients of the present invention, are obtained by substituting the substituent on ring A of the compound obtained as described above with R¹The above substituent, R²The above substituents and / or R³The compound can also be produced by converting the above substituent into another desired substituent. Such a method for converting a substituent may be appropriately selected according to the type of the intended substituent, and may be carried out, for example, as in (a method) to (t method).
[0219]
(Method a: O-alkylation reaction)
Compounds [I] and [II] in which the substituent on ring A is a lower alkoxy group or its starting compound are the same as corresponding compounds [I] and [II] in which the substituent on ring A is a hydroxyl group and their starting compounds It can be produced by reacting a lower alkyl halide (eg, methyl iodide, ethyl iodide, propyl iodide) in the presence of a base (eg, sodium hydride, potassium carbonate).
[0218]
(Method b: halogenation reaction)
Compounds [I] and [II] in which the substituent on ring A is a halogen atom or the starting compounds thereof are the corresponding compounds [I], [II] or [II] wherein the site corresponding to the halogen atom on ring A is unsubstituted It can be produced by reacting the starting compound with a halogenating agent (for example, sulfuryl chloride, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide).
[0219]
(Method c: Michael addition reaction of amino group)
Substituent -ZR¹Is the formula:
[0220]
Embedded image

[0221]
(Where R⁴¹And R⁴²Represents the same or different groups selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group and an aryl lower alkyl group)
Compound [I] or [II], which is a group represented by the formula:¹Is the formula:
[0222]
Embedded image

[0223]
And a corresponding compound [I] or [II], which is a group represented by the general formula [31]:
HN (R⁴¹) (R⁴²) [31]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Or a salt thereof in the presence or absence of a base (eg, triethylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide).
[0224]
(Method d: Double bond reduction reaction)
Substituent R¹Is a lower alkyl group, the compound [I] or [II] has a substituent R¹Can be produced by reducing (for example, palladium-carbon / hydrogen) the corresponding compound [I] or [II] wherein is a lower alkenyl group.
[0225]
(Method e: Deprotection reaction of amino group)
Substituent R¹Is an amino lower alkyl group, the compound [I] or [II] has the substituent R¹Can be produced by deprotecting (eg, hydrazine, sodium hydroxide, methylhydrazine) the corresponding compound [I] or [II], which is a phthalimide lower alkyl group.
[0226]
(Method f: substitution reaction)
Substituent R¹Is an amino lower alkyl group optionally substituted with a lower alkyl group, the compound [I] or [II] has a substituent R¹Is a halogenated lower alkyl group, and the corresponding compound [I] or [II] is reacted with an amine (eg, ammonia, methylamine, dimethylamine) which may be substituted with a lower alkyl group. it can.
[0227]
(Method g: Deprotection reaction of amino group)
Substituent R¹And / or R²Is a substituent containing an amino group or a mono-lower alkylamino group (eg, a methylamino group), the compound [I] or [II] has a substituent R¹And / or R²The corresponding compound [I] or [II], which is a substituent containing a protected amino group (for example, a benzyloxycarbonyl group, a benzyl group or a tert-butoxycarbonyl group as a protecting group), is removed by a conventional method. It can be produced by protecting (for example, trimethylsilane iodide, palladium-carbon / hydrogen, palladium-carbon / formic acid, hydrogen bromide / acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid).
[0228]
(Method h: reductive amination reaction)
Substituent R¹And / or R²Is a substituent [I] or a substituent containing an amino group substituted with a lower alkyl group, an aryl lower alkyl group or a cyclo lower alkyl group (for example, a dimethylamino group, a diethylamino group, a benzylamino group, or a cyclohexylamino group); [II] is a substituent R¹And / or R²[I] or [II], which is a substituent containing a primary or secondary amino group, and a lower alkanal, an aryl lower alkanal (eg, formaldehyde, benzaldehyde) or a cyclo lower alkanone (eg, cyclohexanone) And the reaction in the presence of a reducing agent (eg, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride).
[0229]
(Method i: cyanoguanidination reaction)
Substituent R¹Is the formula:
[0230]
Embedded image

[0231]
(Wherein, the symbols have the same meanings as described above)
The compound [I] of the formula (I) is obtained by reacting the compound [Ic] or a salt thereof with diphenylcyanocarbonimidate to form a substituent R¹Is the formula:
[0232]
Embedded image

[0233]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
And then reacting the compound with compound [31].
[0234]
(Method j: N-nitrovinylation reaction)
Substituent R¹Is the formula:
[0235]
Embedded image

[0236]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Is obtained by reacting compound [Ic] or a salt thereof with 1,1-bis (methylthio) -2-nitroethylene (1,1-bis (methylthio) -2-nitroethylene). , A substituent R¹Is the formula:
[0237]
Embedded image

[0238]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
And then reacting the compound with compound [31].
[0239]
(K method: guanidination)
Substituent R¹Or R³Is a substituent containing a guanidino group, the compound [I] has a substituent R¹Or R³Is prepared by reacting a corresponding compound [I], which is a substituent having a primary or secondary amino group, with 1H-pyrazole-1-carboxamidine in the presence of a base (eg, triethylamine, diisopropylethylamine). be able to. 1H-pyrazole-1-carboxamidine may be protected with a suitable protecting group (for example, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group), and after the reaction, the protecting group may be removed by a conventional method.
[0240]
(1 method: N-biscyanovinylation reaction)
Substituent R¹Is the formula:
[0241]
Embedded image

[0242]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Is a compound [Ic] or a salt thereof and (bis (methylthio) methylene) propanedinitrile [(CH₃S)₂C = C (CN)₂And the substituent R¹Is the formula:
[0243]
Embedded image

[0244]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
And then reacting the compound with compound [31].
[0245]
(M method: N-cyclobutenylation reaction)
Substituent R¹Is the formula:
[0246]
Embedded image

[0247]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Is reacted with compound [Ic] or a salt thereof with 3,4-diethoxy-3-cyclobutene-1,2-dione to form a substituent R¹Is the formula:
[0248]
Embedded image

[0249]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
And then reacting the compound with compound [31].
[0250]
(N method: N-carbamoylation reaction)
Substituent R¹Is the formula:
[0251]
Embedded image

[0252]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Is a compound [Ic] or a salt thereof, and a compound of the formula [32]:
(R⁴¹) (R⁴²) N = C = O [32]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
The compound can be produced by reacting a compound represented by the following formula:
[0253]
(Method o: N-thiocarbamoylation reaction)
Substituent R¹Is the formula:
[0254]
Embedded image

[0255]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Is a compound [Ic] or a salt thereof, and a compound of the formula [33]:
(R⁴¹) (R⁴²) N = C = S [33]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
The compound can be produced by reacting a compound represented by the following formula:
[0256]
(P method: O-carbamoylation reaction)
Substituent R¹Is a substituent containing a carbamoyloxy group, a (mono- or di-) lower alkylcarbamoyloxy group, etc.¹Can be produced by reacting the corresponding compound [I], which is a substituent having a hydroxyl group, with the compound [31] in the presence of a phosgene equivalent and a base. Alternatively, the substituent R¹Can be also produced by reacting the corresponding compound [I], which is a substituent having a hydroxyl group, with the corresponding carbamoyl halide in the presence of a base.
[0257]
(Method q: C-alkenylation reaction)
Substituent -ZR¹Is a lower alkenoyl group (e.g., a 4-pentenoyl group), the compound [I] or [II] has the substituent -ZR¹Is reacted with an allyl halide (for example, allyl bromide) in the presence of a base (for example, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide). Can be manufactured.
[0258]
(R method: aldol-reduction reaction)
Substituent -ZR¹Is a butyryl group, the compound [I] or [II] has the substituent -ZR¹Is reacted with acetaldehyde in the presence of a base (eg, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide) to form a 3-hydroxybutyryl group, It can be produced by converting a hydroxyl group on a group into a reactive group (for example, a methanesulfonyloxy group) and then reducing the same.
[0259]
(S method: reduction reaction)
Substituent R³Is a substituent containing an amino group, the compound [I] has a substituent R³Can be produced by reducing the corresponding compound [I], which is a substituent containing a nitroso group, by a conventional method (for example, palladium-carbon / hydrogen, zinc / acetic acid as a reducing agent).
[0260]
(T method: reduction reaction of hydroxyl group)
Compounds [I] and [II] in which Ring A is an unsubstituted benzene ring or its starting compound are the same as corresponding Compounds [I] and [II] in which Ring A is a benzene ring substituted by a hydroxyl group and its starting compound, and Reacting with a methanesulfonylating agent (for example, trifluoromethanesulfonic anhydride) to convert the hydroxyl group to a trifluoromethanesulfonyloxy group, and subsequently reacting with a reducing agent (for example, palladium acetate / formic acid / triphenylphosphine / triethylamine). Can be manufactured.
[0261]
The compound [I], which is an active ingredient of the present invention, obtained as described in the above [Method A] to [Method G], or (Method a) to (Method t) can be pharmacologically acceptable, if desired. It can also be converted to salt. Conversion to a pharmaceutically acceptable salt may be performed according to methods known to those skilled in the art.
[0262]
In producing the compound [I], the synthetic intermediate [II], and / or the starting compound, each intermediate compound is not limited to the one shown in the above description or the chemical reaction formula, and must not adversely affect the reaction. , Their salts or their reactive derivatives can also be used as appropriate. Examples of the salt include metal salts such as sodium, potassium, lithium, calcium and magnesium, salts with organic bases such as pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and the like. Salts with inorganic acids, organic acids such as acetic acid, oxalic acid, citric acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, malonic acid, formic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc. Salts.
[0263]
Further, in the production of the compound as the active ingredient of the present invention and the starting compound, when the starting compound or each intermediate has a functional group, a protecting group other than those exemplified above may be appropriately used as long as the reaction is not affected. It is possible.
[0264]
In the present invention, examples of the alkyl include a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 16 carbon atoms, and in particular, an alkyl having 1 to 8 carbon atoms. The lower alkyl or lower alkoxy includes linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, particularly those having 1 to 4 carbon atoms. In addition, lower alkanoyl includes linear or branched ones having 2 to 7 carbon atoms, especially 2 to 5 carbon atoms, and cycloalkyl means 3 to 20 carbon atoms, particularly 3 to 12 carbon atoms. One. Cyclo-lower alkyl includes those having 3 to 8 carbon atoms, especially 3 to 6 carbon atoms. Alkenyl includes linear or branched ones having 2 to 16 carbon atoms, particularly 2 to 10 carbon atoms, and lower alkenyl refers to those having 2 to 8 carbon atoms, particularly 2 to 4 carbon atoms. No. Alkylene includes linear or branched ones having 1 to 16 carbon atoms, especially 1 to 10 carbon atoms, and lower alkylene refers to straight chain having 1 to 8 carbon atoms, particularly 1 to 6 carbon atoms. And branched chains. Further, examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
[0265]
[Experimental example]
Experimental Example 1 (¹²⁵I-apamine binding inhibitory action)
1. Laboratory animals
Species: Guinea pig, strain; Hartley, gender; male, age: 4 weeks or older
2. Sample preparation
The specimen is dissolved in buffer (3) {(5 mM Tris-HCl, 5.4 mM KCl, 0.1% BSA} (bovine serum albumin: bovine serum albumin; pH 7.4)}. However, a poorly soluble sample is dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and then diluted with the buffer (3).
3. Experimental procedure
Hugues et al. (Life Sciences, Vol. 31, pp. 437-443, 1982) and Catterall et al., Journal of Biological Chemistry, Vol. 113, Journal of Biological Chemistry, Vol. 113, Chem. −11387, {1979}}.
A. Preparation of membrane specimen
The mucosa of the isolated colon of the guinea pig was removed, homogenized in a buffer solution {(1)} (40 mM Tris-HCl, 8% sucrose; pH 7.4), and then centrifuged (16000 × g, 20 min). Then, the supernatant is further centrifuged {(130000 × g, {60} min)}. The obtained precipitate is suspended in a buffer {(1)}, layered on 33%, {40%} sucrose, and then centrifuged (160,000 × g, {90} min). The 8/33% layer is separated, suspended in a buffer (2) {(5 mM Tris-HCl; pH 7.4)}, and further centrifuged (160,000 xg, 60 min). Buffer solution {(3)} (5 mM Tris-HCl, 5.4 mM KCl, 0.1% BSA; so that the protein concentration of the resulting precipitate is 500 μg / ml;
Suspend at pH {7.4)} and store frozen in liquid nitrogen.
B. Coupling experiment
Membrane preparation (10 μg / ml or 20 μg / ml) in buffer {(3)}¹²⁵Add I-apamine (10 pM) and the sample, and warm bath at 4 ° C for 60 minutes. After filtration with a cell harvester,¹²⁵I is measured with a γ-counter,¹²⁵The inhibitory rate (IC50 value) of the sample for the specific binding of I-apamine is calculated. In the presence of 100 nM apamine¹²⁵The binding amount of I-apamine is defined as non-specific binding.
[0266]
The results are as shown in Table 1 below.
[0267]
[Table 1]

[0268]
Experimental Example 2 (Acetylcholinesterase (AChE) inhibitory action)
1. Sample preparation
Dissolve in distilled water containing 0.1% {BSA} (bovine serum albumin: bovine serum albumin); However, the poorly soluble compound is dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and then dissolved in 0.1%
Dilute with distilled water containing BSA.
2. Experimental procedure
The measurement of AChE activity is carried out according to the method of Ellman et al. (Biochemical Pharmacology, 7, 88-95, 1961). 110 mM (final concentration; 100 mM) phosphate buffer (pH 7.4) 1.8 ml to {12 mM (final concentration; 0.3 mM) 5,5′-dithiobis- (2-nitrobenzoic acid) 50 μl , 2-4 U / ml {AChE} 50 μl, and specimen {50} μl in this order, and warm bath for a certain time (25 ° C., 3-60 minutes). Thereafter, 50 μl of acetylthiocholine iodide (final concentration: 0.5 μmM) is added and mixed well, and the absorbance at {412} nm is immediately measured. Using the change in absorbance per unit time (ΔE / min) as an index of the enzyme activity, the inhibition rate (IC50 value) of the sample is calculated. All measurements are performed in the presence of 0.1% BSA.
[0269]
The results are shown in Table 2 below.
[0270]
[Table 2]

[0271]
Experimental Example 3 (Guinea pig defecation promoting action)
1. Laboratory animals
Species: Guinea pig, strain: Hartley, gender: male, age: 4-5 weeks, 1 group: 6-10 cases
2. Sample preparation
Dissolve the sample in distilled water. However, a poorly soluble sample is suspended in 0.5% @CMC (carboxymethylcellulose). The dose volume was 5 ml / kg.
3. Experimental procedure
The following experiments are carried out by modifying the method of Sanger et al. (Journal of Pharmacy Pharmacology, 46, 666-670, 1994). Two animals are housed in individual cages and acclimated for 2-3 days before use in experiments. Clonidine (30 μg / kg, ip) is administered, and 15 minutes later, the test drug is administered intraperitoneally (ip) or orally (po). After the administration of the test drug, the number of feces excreted by 1 hour is recorded for each cage (2 animals). The minimum dose of a test drug that shows an increase in the number of feces compared to a control group (clonidine + solvent of the test drug) is defined as an effective amount in the present test system.
[0272]
The results are shown in Tables 3 and 4 below.
[0273]
[Table 3]

[0274]
[Table 4]

[0275]
Experimental Example 1 showed that compound [I], which is an active ingredient of the present invention, has an SK channel blocking effect.
[0276]
Experimental Example 2 showed that among the compound [I], which is an active ingredient of the present invention, a compound having both an SK channel blocking effect and an acetylcholinesterase inhibitory effect was present.
[0277]
Experimental Example 3 showed that Compound [I], which is an active ingredient of the present invention, is useful for treating and preventing constipation.
[0278]
[Production example]
Specific examples (production examples) of the compound [I] which is an active ingredient of the present invention synthesized by each of the above exemplified methods are shown below, but the present invention is not limited thereto.
[0279]
The compounds described in the following Production Examples and Reference Examples represent a pair of enantiomers having a relative configuration of the compound, that is, a racemic form, unless otherwise specified. On the other hand, when there is an indication that the compound is an optically active compound, it indicates that the compound has one stereo configuration among the racemic compounds having the relative configuration of the compound in the table or the named compound.
[0280]
Specifically, for example, (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) When expressed as -4- [4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline], (1R, 2R (S), 4R) -2'-ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl)- 4- [4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] and (1S, 2S (R), 4S) -2′-ethyl -3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy -2- (2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane- 1,1 ′ (2′H) -isoquinoline], and particularly when it is indicated that the compound is an optically active compound, it indicates that the compound has one of the three-dimensional configurations. .
In the notation of the configuration of the named compound, for example, (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) Of 2R^*(S^*) Of (S^*) Represents the configuration at the 1-position of the tetrahydroisoquinoline ring, which is a substituent at the 2-position of the cyclohexane ring. (same as below.)
Further, for example, the compound represented by the general formula [A]:
[0281]
Embedded image

[0282]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
When the notation is represented by the general formula [B]:
[0283]
Embedded image

[0284]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
And a compound represented by the general formula [C]:
[0285]
Embedded image

[0286]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
And a compound having the configuration of one of [B] and [C], especially when it is indicated that the compound is an optically active compound. .
[0287]
Also, the units of the measured values of MS and IR are “m / z” and “cm^-1".
[0288]
Production Example 1
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) Oxalyl chloride was added to a solution of 660 mg of -4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Reference Example 2 (5)) in 25 ml of methylene chloride under ice-cooling. 22 ml and 1 drop of dimethylformamide are added and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent is distilled off from the reaction mixture to remove excess oxalyl chloride. The residue is dissolved in 25 ml of methylene chloride, and a solution of 1 ml of triethylamine and 682 mg of 2-pyridylpiperazine in 10 ml of methylene chloride is added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes, water is added, and the solvent is distilled off from the reaction solution. Ethyl acetate is added, and the mixture is washed with water, washed with saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex NH @ DM1020 Fuji Silysia Chemical Ltd. (FUJI SILYSIA)) (ethyl acetate: n-hexane = 1: 1) and recrystallized from ethanol. By this, (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4- [4- (2-Pyridyl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (782 mg, yield 93%) is obtained as crystals.
115-117 ° C, MS (FAB) m / z: 698, IR (Nujol) cm^-1: 1640, 1590, 1510.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated with a hydrochloric acid-ethanol solution to obtain the trihydrochloride of the compound obtained in the above (1) as crystals.
180-183 ° C.
[0289]
Production Example 2
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-carboxy-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Reference Example 2 (5)) and [N- (2-pyridyl) -N-methylcarbamoylmethyl] piperazine Is treated in the same manner as in Production Example 1 (1), whereby (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4- [4- [N- (2-Pyridyl) -N-methylcarbamoylmethyl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] is obtained as an amorphous powder.
MS (FAB) m / z; 770 (M + H), IR (Nujol) cm^-11670, 1640.
(2) The compound obtained in the above (1) and fumaric acid in an amount equivalent to twice the amount of the compound obtained in the above (1) are dissolved in water and freeze-dried to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a powder.
MS (FAB) m / z; 770 (M + H).
(3) The compound obtained in the above (1) is dissolved in ethanol, and the compound obtained in the above (1) and a 1.5-fold equivalent amount of fumaric acid are recrystallized from ethanol and diisopropyl ether. The 5-fumarate is obtained as crystals.
Melting point 172-174 [deg.] C.
[0290]
Production Example 3-21
(1) By treating the corresponding starting compound in the same manner as in Production Example 1 (1) or Production Example 2 (1), the compounds shown in Table 5 are obtained. (The unit of the measured value of MS in the table is “m / z”. In the table, Me is a methyl group, Et is an ethyl group, n-Pr is an n-propyl group, and n-Bu is a An n-butyl group and Ac represent an acetyl group. The same applies hereinafter.)
[0291]
[Table 5]

[0292]
[Table 6]

[0293]
[Table 7]

[0294]
[Table 8]

[0295]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 1 (2), Production Example 2 (2), or Production Example 2 (3).
Compound 3 (2): trihydrochloride of the compound obtained in Production Example 3 (1). 174-176 ° C (dec).
Compound 4 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 4 (1). Lyophilized powder, MS (ESI) m / z; 714 (M + H), IR (Nujol) cm^-13230, 1694.
Compound 5 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 5 (1). Lyophilized powder, MS (APCI) m / z; 712 (M + H), IR (Nujol) cm^-11701, 1635;
Compound 6 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 6 (1).
[0296]
Production Example 22
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-Carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Reference Example 2 (5)) 150 mg, 2- [N- (2-pyridyl) -N-acetylamino 82 mg of ethyl piperazine, 0.065 ml of diethyl cyanophosphonate, 69 mg of triethylamine and 2 ml of dimethylformamide are combined and stirred at room temperature overnight. An aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 100: 10: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [2- [N- (2-pyridyl) -N-acetylamino] ethylpiperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (120 mg , 56%) as an oil.
MS (APCI) m / z; 783 (M + H), IR (neat) cm^-11665,1635.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a lyophilized powder.
MS (APCI) m / z; 783 (M + H).
[0297]
Production Example 23-51
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 22 (1) to give the compound described in Table 6.
[0298]
[Table 9]

[0299]
[Table 10]

[0300]
[Table 11]

[0301]
[Table 12]

[0302]
[Table 13]

[0303]
[Table 14]

[0304]
[Table 15]

[0305]
[Table 16]

[0306]
[Table 17]

[0307]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 23 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 23 (1). Lyophilized powder, MS (APCI) m / z; 799 (M + H), IR (Nujol) cm^-11705, 1635, 1612.
Compound 24 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 24 (1). Lyophilized powder, MS (APCI) m / z; 811 (M + H), IR (Nujol) cm^-11640.
Compound 25 (2): 3-fumarate of the compound obtained in Production Example 25 (1). Lyophilized powder, MS (ESI) m / z; 799 (M + H), IR (Nujol) cm^-11641, 1460.
Compound 26 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 26 (1).
Compound 27 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 27 (1).
Compound 28 (2): 3-fumarate of the compound obtained in Production Example 28 (1).
Compound 29 (2): 2.5 fumarate of the compound obtained in Production Example 29 (1).
Compound 30 (2): 3-fumarate of the compound obtained in Production Example 30 (1). Amorphous powder, IR (neat) cm^-12605, 1711, 1640.
Compound 32 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 32 (1).
Compound 33 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 33 (1).
Compound 34 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 34 (1).
Compound 35 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 35 (1).
Compound 36 (2): A 2.5 fumaric acid mixture of the compound obtained in Production Example 36 (1).
Compound 37 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 37 (1).
Compound 38 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 38 (1).
Compound 39 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 39 (1).
Compound 40 (2): 2.5 fumarate of the compound obtained in Production Example 40 (1). Amorphous powder, IR (neat + chloroform) cm^-11706, 1639.
Compound 43 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 43 (1).
Compound 44 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 44 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 741.5 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-11703;
[0308]
Production Example 52
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Reference Example 2 (5)) 200 mg, 2-amino-4-piperazinylpyridine 77.4 mg, 1 103.8 mg of -ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 70.6 mg of 1-hydroxybenzotriazole and 4 ml of dimethylformamide are combined and stirred at room temperature overnight. An aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4- [4- (2-Aminopyridin-4-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (171 mg, yield 67%) as an amorphous powder Get as.
MS (APCI) m / z; 713 (M + H), IR (nujol) cm^-11599.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a lyophilized powder.
IR (neat + chloroform) cm^-11638;
[0309]
Production Examples 53-163
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 52 (1) to give the compounds shown in Table 7.
[0310]
[Table 18]

[0311]
[Table 19]

[0312]
[Table 20]

[0313]
[Table 21]

[0314]
[Table 22]

[0315]
[Table 23]

[0316]
[Table 24]

[0317]
[Table 25]

[0318]
[Table 26]

[0319]
[Table 27]

[0320]
[Table 28]

[0321]
[Table 29]

[0322]
[Table 30]

[0323]
[Table 31]

[0324]
[Table 32]

[0325]
[Table 33]

[0326]
[Table 34]

[0327]
[Table 35]

[0328]
[Table 36]

[0329]
[Table 37]

[0330]
[Table 38]

[0331]
[Table 39]

[0332]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 53 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 53 (1).
Compound 54 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 54 (1).
Compound 56 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 56 (1). Amorphous powder, IR (neat + chloroform) cm^-11710, 1637;
Compound 57 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 57 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 756 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-11707, 1635.
Compound 58 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 58 (1).
Compound 59 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 59 (1).
Compound 60 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 60 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 769 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-11703, 1639.
Compound 61 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 61 (1).
Compound 62 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 62 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 740 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-11706, 1637.
Compound 63 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 63 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 726 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-11705, 1612.
Compound 64 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 64 (1).
Compound 65 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 65 (1).
Compound 66 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 66 (1). Lyophilized powder, MS (APCI) m / z; 783.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-11706, 1637.
Compound 67 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 67 (1). Lyophilized powder, MS (APCI) m / z; 783 (M + H), IR (Nujol) cm^-11705, 1641.
Compound 68 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 68 (1).
Compound 69 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 69 (1).
Compound 70 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 70 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 799.8 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-11703, 1640.
Compound 71 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 71 (1).
Compound 74 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 74 (1).
Compound 75 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 75 (1).
Compound 76 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 76 (1).
Compound 135 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 135 (1). Lyophilized powder, MS (APCI) m / z; 606 (M + H), IR (Nujol) cm^-11702, 1635;
Compound 136 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 136 (1). Lyophilized powder, MS (APCI) m / z; 583 (M + H), IR (Nujol) cm^-11706, 1637.
Compound 137 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 137 (1). Lyophilized powder, MS (APCI) m / z; 565.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-11631.
Compound 138 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 138 (1). Lyophilized powder, MS (APCI) m / z; 681.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-11707, 1633.
Compound 139 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 139 (1). Lyophilized powder, MS (ACPI) m / z; 726 (M + H), IR (Nujol) cm^-11634.
[0333]
Production Example 164
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Acetyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 2.47 g of -4- [2- (N-benzyloxycarbonylamino) ethyl] aminocarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 72 (1)) 35.55 ml of a borane-tetrahydrofuran complex (1.0 M tetrahydrofuran solution) is added to a 30 ml solution of the above in tetrahydrofuran, and the mixture is stirred for 3 days. Methanol and 10% hydrochloric acid are added to the reaction solution, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The solvent is distilled off, ethyl acetate is added, and the mixture is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 10: 1: 0.1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4- [2- (N-benzyloxycarbonylamino) ethyl] aminomethyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (1.32 g, yield 56%) is obtained.
MS (APCI): 715 (M + H), IR (neat) cm^-1: 3366, 2931, 1609.
(2) 494 mg of the compound obtained in the above (1), 80 mg of triethylamine and 60 mg of acetyl chloride are added to 10 ml of methylene chloride, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Wash the reaction with saturated aqueous sodium bicarbonate and dry over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 20: 1: 0.05) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4- [2- (N-benzyloxycarbonylamino) ethyl] -N-acetylaminomethyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (427 mg, yield 82%) is obtained.
MS (ESI): 757 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1718, 1633.
[0334]
Production Example 165
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 '-[3- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2, 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1 To a solution of 351.1 mg of -piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (the compound obtained in Production Example 78 (1)) in 5 ml of acetonitrile, 0.25 ml of trimethylsilane iodide was added. Add and stir at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is added with 10% hydrochloric acid and washed with diisopropyl ether. The aqueous layer is made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution and extracted with chloroform. The organic layer is washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 200: 10: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane -1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (209.6 mg, yield 69%) as crystals.
178-180 ° C, MS (APCI) m / z; 887 (M + H).
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a foam.
MS (APCI) m / z; 887.5 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-11704, 1633;
[0335]
Production Examples 166-199
(1) The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 165 (1) to obtain a compound shown in Table 8.
[0336]
[Table 40]

[0337]
[Table 41]

[0338]
[Table 42]

[0339]
[Table 43]

[0340]
[Table 44]

[0341]
[Table 45]

[0342]
[Table 46]

[0343]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 166 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 166 (1).
Compound 167 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 167 (1).
Compound 168 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 168 (1).
Compound 169 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 169 (1).
Compound 170 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 170 (1).
Compound 171 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 171 (1).
Compound 172 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 172 (1).
Compound 173 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 173 (1).
Compound 174 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 174 (1).
Compound 175 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 175 (1).
Compound 176 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 176 (1).
Compound 177 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 177 (1).
Compound 178 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 178 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 887 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-11705, 1698, 1633;
Compound 179 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 179 (1). Powder, MS (APCI) m / z; 954 (M + H), IR (Nujol) cm^-11703, 1634, 1573.
Compound 180 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 180 (1).
Compound 181 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 181 (1). Powder, MS (APCI) m / z; 931 (M + H), IR (Nujol) cm^-11636, 1572;
Compound 182 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 182 (1).
Compound 183 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 183 (1).
Compound 184 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 184 (1).
Compound 185 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 185 (1).
Compound 186 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 186 (1).
Compound 187 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 187 (1).
Compound 188 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 188 (1).
Compound 189 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 189 (1).
Compound 190 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 190 (1).
Compound 191 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 191 (1). Powder, MS (APCI) m / z; 825.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-11653, 1637.
Compound 192 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 192 (1). Powder, MS (APCI) m / z; 785.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-11653.
Compound 193 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 193 (1). Powder, MS (APCI) m / z; 729.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-11652.
Compound 194 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 194 (1). Powder, MS (APCI) m / z; 757.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-13347, 1693, 1645.
Compound 195 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 195 (1).
Compound 196 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 196 (1). Powder, MS (APCI) m / z; 887 (M + H), [α]_D-39.59 ° (c （1, ethanol).
Compound 197 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 197 (1). Powder, MS (APCI) m / z; 887 (M + H), [α]_D+ 40 ° (c 1, ethanol).
Compound 198 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 198 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 903.7 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1639.
Compound 199 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 199 (1). Powder, MS (APCI) m / z; 887.9 (M + H), IR (Nujol) cm^-13406, 1634, 1573.
[0344]
Production Example 200
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,2 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline (Compound obtained in Production Example 79 (1)) 190 mg, 380 mg of 10% palladium-carbon and 10 ml of ethanol are combined, and subjected to normal pressure catalytic reduction under a hydrogen atmosphere. After 16 hours, the catalyst is filtered off and washed with methanol. The combined filtrate and washings are distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: aqueous ammonia = 200: 10: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (128 mg, 77% yield) ) Is obtained as an amorphous powder. NMR (CDCl₃) Δ: 0.78 (3H, t, J = 7.1), 2.49 (3H, s), 3.41 (1H, d, J = 9.7), 3.66 (3H, s) , 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.42 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.60 ( 1H, s), 7.57 (1H, s).
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a foam.
MS (APCI) m / z; 755.6 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 1704, 1639, 1515.
[0345]
Production Examples 201-212
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 200 (1) to give the compounds shown in Table 9.
[0346]
[Table 47]

[0347]
[Table 48]

[0348]
[Table 49]

[0349]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 201 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 201 (1).
Compound 202 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 202 (1).
Compound 203 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 203 (1).
Compound 204 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 204 (1).
Compound 205 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 205 (1).
Compound 206 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 206 (1).
Compound 207 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 207 (1).
Compound 208 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 208 (1).
Compound 209 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 209 (1).
Compound 210 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 210 (1).
Compound 211 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 211 (1).
Compound 212 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 212 (1).
[0350]
Production Example 213
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,2 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (2-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline (Compound obtained in Production Example 41 (1)) 60 mg, 10% palladium-carbon 60 mg, ammonium formate 85 mg, and methanol 6 ml are combined and heated under reflux for 1 hour. The catalyst is removed by filtration, washed with methanol, and the filtrate and washing solution are combined and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 200: 10: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (2-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (41 mg, 80% yield) ) Is obtained as an amorphous powder.
NMR (CDCl₃) Δ: 0.79 (3H, t, J = 7.1), 2.53 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H) , S), 3.97 (3H, s), 6.45 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.55 (1H, s).
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a foam.
MS (APCI) m / z; 755 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-11700, 1635, 1593.
[0351]
Production Examples 214-253
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 213 (1) to give the compound described in Table 10.
[0352]
[Table 50]

[0353]
[Table 51]

[0354]
[Table 52]

[0355]
[Table 53]

[0356]
[Table 54]

[0357]
[Table 55]

[0358]
[Table 56]

[0359]
[Table 57]

[0360]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 214 (2): 2.5 fumarate of the compound obtained in Production Example 214 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 755.6 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 1701, 1629, 1593.
Compound 215 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 215 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 756.4 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 1705, 1629.
Compound 216 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 216 (1).
Compound 217 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 217 (1).
Compound 218 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 218 (1).
Compound 219 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 219 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 827.7 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 1739, 1704, 1635.
Compound 220 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 220 (1).
Compound 221 (2a): difumarate of the compound obtained in Production Example 221 (1a).
Compound 221 (2b): difumarate of the compound obtained in Production Example 221 (1b).
Compound 222 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 222 (1). Powder, MS (APCI) m / z; 770.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3353, 3135, 1615.
Compound 223 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 223 (1).
Compound 224 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 224 (1).
Compound 225 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 225 (1).
Compound 226 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 226 (1).
Compound 227 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 227 (1).
Compound 228 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 228 (1).
Compound 229 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 229 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 809.4 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 1704, 1632.
Compound 230 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 230 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 809.4 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 1704, 1631, 1589.
Compound 231 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 231 (1).
Compound 232 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 232 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 809 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 1703, 1631.
Compound 233 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 233 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 838 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 1705, 1633, 1571.
Compound 234 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 234 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 852 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 1703, 1633, 1586.
Compound 235 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 235 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 873 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3396, 1654.
Compound 236 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 236 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 838 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3395, 1631.
Compound 237 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 237 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 880 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3405, 1632.
Compound 238 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 238 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 900 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3399, 1634.
Compound 239 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 239 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 741.5 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 3129, 1703, 1627.
Compound 240 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 240 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 866 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3409, 1633.
Compound 241 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 241 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 811 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3132, 1635.
Compound 242 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 242 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 851 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 3126, 1631.
Compound 243 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 243 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 824 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 3130, 1633.
Compound 244 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 244 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 872 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3398.
Compound 245 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 245 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 852 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3329, 1637.
Compound 246 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 246 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 839 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1638.
Compound 247 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 247 (1).
Compound 248 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 248 (1).
Compound 249 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 249 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 825.7 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1636, 1597, 1576.
Compound 250 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 250 (1).
Compound 251 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 251 (1). 216-220 ° C (decomposition), MS (APCI) m / z; 783.5 (M + H), IR (Nujol) cm.^-1: 1652, 1634.
Compound 252 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 252 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 811 (M + H), [α]_D-39.79 [deg.] (C1.0, ethanol).
Compound 253 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 253 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 811 (M + H), [α]_D+39 [deg.] (C 1.0, ethanol).
[0361]
Production Example 254
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,2 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (4-pyrimidyl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline (Compound obtained in Production Example 85 (1)) To a solution of 330 mg of acetic acid in 6 ml of acetic acid, a solution of 2 ml of hydrogen bromide-acetic acid (HBr-AcOH) in 6 ml of acetic acid is added dropwise at room temperature, and the mixture is stirred at the same temperature for 2 hours. Add diisopropyl ether and remove the supernatant. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the residue, and the mixture is extracted with chloroform. After drying the organic layer over sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 200: 10: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (4-pyrimidyl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (110 mg, yield 39%) ) Is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) m / z; 756 (M + H), IR (nujol) cm^-1: 1636, 1587.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a foam.
MS (APCI) m / z; 756.6 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 1704, 1634, 1589.
[0362]
Production Example 255
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 254 (1) to give the compound described in Table 11.
[0363]
[Table 58]

[0364]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 255 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 255 (1). Amorphous powder, MS (APCI) m / z; 886 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3395, 1632.
[0365]
Production Example 256
(1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 255 mg of -4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Reference Example 2 (5)), 4-piperazino-1-methylpyridinium bromide / hydrobromide (Compound obtained in Reference Example 18 (2)) 221 mg and triethylamine (235 mg) are dissolved in dimethylformamide (3 ml), diethyl cyanophosphonate (0.12 ml) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The solvent is distilled off, and the residue is purified by an NH-silica gel column (chloroform: methanol = 25: 1). The product was dissolved in water, passed through a strongly basic anion exchange resin IRA-400 (Cl) (Organo Co., Ltd.), and lyophilized to obtain (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4- [4- (1-Methyl-4-pyridinio) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] chloride (190 mg, yield 55%) was powdered. Get as.
MS (ESI) m / z: 712.3 (M⁺), IR (Nujol) cm^-11633, 1653.
[0366]
Production Example 257-261
The corresponding starting compound is treated in the same manner as in Production Example 256 to obtain the compound described in Table 12.
[0367]
[Table 59]

[0368]
Production Example 262
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (2-Methoxycarbonyl-4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (obtained in Production Example 57 (1) Compound (370 mg), sodium hydroxide (121.1 mg), methanol (6.3 ml) and water (3.2 ml) were combined and stirred at room temperature for 16 hours. The solvent is distilled off from the reaction solution, dissolved in an aqueous sodium hydroxide solution, washed with ethyl acetate, the aqueous layer is neutralized with hydrochloric acid, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4- [4- (2-Carboxy-4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (317 mg, 87% yield) as an amorphous powder Get as.
MS (FAB): 742 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1638.
(2) 198 mg of the compound obtained in the above (1) is dissolved in a mixed solvent of 5 ml of ethanol and 1 ml of water, and 11 mg of sodium hydroxide is added, followed by stirring for 30 minutes. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized with a mixed solvent of methanol-isopropyl alcohol to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (2-Carboxy-4-pyridyl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] sodium salt (117 mg, 57% yield) Is obtained as crystals.
217-220 ° C.
[0369]
Production Example 263
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 262 (1) to give the compound described in Table 13.
[0370]
[Table 60]

[0371]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 263 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 263 (1).
[0372]
Production Example 264
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) To a solution of 151 mg of 4-piperazinylcarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (the compound obtained in Production Example 55 (1)) and 30 mg of triethylamine in 5 ml of methylene chloride was added 2- (methyl). Add 50 mg of N-methyl-N- (pyridin-2-yl) carbamoyl chloride made from amino) pyridine and phosgene and stir at room temperature for 3 hours. After the solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried with sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 2000: 100: 5) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-[[4- [N- (2-pyridyl) -N-methylcarbamoyl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (122 mg, yield 66) %) As an amorphous powder.
MS (APCI): 755 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1659, 1640.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a lyophilized powder.
[0373]
Production Example 265
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-Piperazinylcarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 55 (1)) 302 mg, pyrazolyl-1-carboxamidine 86 mg, diisopropylethylamine 75 mg in dimethyl Dissolve in 10 ml of formamide and stir at room temperature for 34 hours. An additional 21 mg of pyrazolyl-1-carboxamidine is added and stirred at 80 ° C. for 14 hours. The solvent was distilled off, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography to obtain (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4-[[4-Amidinopiperazin-1-yl] carbonyl] -spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (222 mg, 69% yield) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 663 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1639, 1609.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a lyophilized powder.
[0374]
Production Example 266
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4- (4-Nitroso-1-piperazinyl) carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 73 (1)) Under ice cooling, 590 mg of zinc powder is added. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is ice-cooled, made alkaline with a 40% aqueous sodium hydroxide solution, added with water, extracted with chloroform, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4- (4-Amino-1-piperazinyl) carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (912 mg, yield 95.3%) is obtained as a powder.
MS (APCI): 636 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1634.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a lyophilized powder.
MS (APCI): 636 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1705, 1636.
[0375]
Production Example 267
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (2-Aminopyridin-4-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 52 (1) ) A solution of 230 mg of pyridine in 9 ml of pyridine was added with 60.8 mg of acetyl chloride under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 3.5 hours. After evaporating the solvent, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: aqueous ammonia = 150: 5: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4- [4- (2-acetoamino-4-pyridyl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (189 mg, yield 78%) as an amorphous powder obtain.
MS (APCI): 755 (M + H).
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a lyophilized powder.
MS (APCI): 755 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1638.
[0376]
Production Example 268
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 '-(4-Pentenyl) -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- 1-isoquinolyl) -4- [4- (4-pyridyl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 76 (1)) 300% of 10% palladium-carbon is added to a solution of 371 mg of ethanol in 30 ml, and subjected to normal pressure catalytic reduction under a hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was distilled off, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Pentyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4- [4- (4-Pyridyl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (315 mg, 85% yield) is obtained as a foam.
MS (APCI): 740 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1639, 1592.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a lyophilized powder.
[0377]
Production Example 269
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 '-[3- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2, 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (2-methoxycarbonyl-4-pyridyl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2 ′ H) -Isoquinoline] (Compound obtained in Production Example 77 (1)) A solution of 250 mg of tetrahydrofuran in 5 ml of tetrahydrofuran was cooled with 59 mg of calcium chloride and 40 mg of sodium borohydride in a solution of calcium borohydride (Ca (BH₄)₂) Is added (S.Dallage et al, J. Org. Chem., 43, 2311 (1978)). After stirring the mixture at 0 ° C. for 3 hours, ice water is added to stop the reaction, and then the solvent is distilled off. After extraction with ethyl acetate, the extract is dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by thin-layer chromatography (chloroform: methanol = 19: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 '-[3- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2, 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (2-hydroxymethyl-4-pyridyl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2 ′ H) -Isoquinoline] (150 mg, 57% yield) as an amorphous powder.
MS (APCI): 919 (M + H).
(2) The compound obtained in the above (1) was treated in the same manner as in Production Example 200 (1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (2-hydroxymethyl-4-pyridyl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] as amorphous powder Get as.
MS (APCI): 785.7 (M + H).
(3) The compound obtained in the above (2) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (2).
MS (APCI): 785.7 (M + H).
[0378]
Production Example 270
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (N-methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro- 6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [ Cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 165 (1)) 500 mg, acetaldehyde 63 μl, acetic acid 93 μl, methylene chloride 10 ml solution under ice-cooling under ice-cooling. (NaBH (OAc)₃179 mg) and stirred at room temperature for 5 hours. After adding 10% hydrochloric acid to the reaction solution to terminate the reaction, the organic layer is extracted with 10% hydrochloric acid, the aqueous layer is made alkaline with potassium carbonate, and extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 500: 10: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (N-ethyl-N-methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3, 4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-[[4- [1- (4-pyridylmethyl) 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl ] Carbonyl] -spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (428 mg, yield 83%) is obtained.
MS (APCI): 915.5 (M + H), IR (neat) cm^-1: 1638.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (1) as an amorphous powder.
[0379]
Production Example 271
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 270 (1) to give the compound described in Table 14.
[0380]
[Table 61]

[0381]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 271 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 271 (1).
[0382]
Production Example 272
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 '-[3- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2, 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (1-tert-butoxycarbonyl-2-imidazolinyl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ ( 2′H) -Isoquinoline] (0.42 ml of a compound obtained in Production Example 144 (1)) in 3 ml of methylene chloride was stirred at room temperature for 24 hours. The solvent is distilled off, and the residue is dissolved in chloroform, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried with sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to obtain (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 '-[3- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2, 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (2-imidazolinyl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (106 mg, 94% yield) as an amorphous powder.
MS (APCI): 880 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3200-3500, 1700, 1635, 1612.
(2) The compound obtained in the above (1) was treated in the same manner as in Production Example 213 to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (2-imidazolinyl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (72 mg, 90% yield) As an amorphous powder.
MS (APCI): 746.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-11635, 1611.
(3) The following salt is obtained by treating the compound obtained in (2) above in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 272 (3): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 272 (2). Amorphous powder, MS (APCI): 746.7 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 3414, 1638, 1569.
[0383]
Production Example 273
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (1-benzyl-2-imidazolyl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Production Example 187) (Compound obtained in (1)) 200 mg, 10% palladium-carbon 200 mg, ammonium formate 200 mg, and methanol 10 ml are combined and heated under reflux for 2 hours. After cooling the reaction solution, the catalyst was removed by filtration, and the filtrate was distilled off. The residue is dissolved in chloroform and dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 10: 1: 0.1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (2-imidazolyl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (91 mg, 51% yield) Get.
MS (APCI) m / z; 744 (M + H), IR (Nujol) cm^-13700-3100, 1634, 1567, 1512.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (1) as a powder.
MS (APCI) m / z; 744.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-13388, 3140, 1635, 1570.
[0384]
Production Example 274
(1) (1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d ] Pyrimidin-7-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 161 (1)) 223 mg, diisopropylethylamine 568 mg, N- A mixture of 1.18 g of (3-bromopropyl) phthalimide and 10 ml of dimethylacetamide is stirred at 100 ° C. for 1 hour. Further, 1.36 g of N- (3-bromopropyl) phthalimide is added, and the mixture is stirred at 120 ° C. for 5 hours. After cooling the reaction mixture, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-(3-phthalimidopropyl) -3 ′, 4′-dihydro-6. ', 7'-Dimethoxy-4- [4- (3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane- 1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (200 mg, yield 65%) as crystals.
229-230 ° C, MS (FAB): 694 (M + H), IR (Nujol) cm^-11711,1651.
(2) 150 mg of hydrazine hydrate is added to a mixture of 139 mg of the compound obtained in the above (1), 10 ml of ethanol and 10 ml of tetrahydrofuran, and the mixture is heated under reflux for 4 hours. After cooling the reaction solution, the precipitated crystals were removed by filtration, and the filtrate was distilled off. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 5: 1) and then by neutral silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 200: 10: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-(3-Aminopropyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4 , 5-d] Pyrimidin-7-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (118 mg, 100% yield) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 564 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 3370, 1643.
(3) The compound obtained in the above (2) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (2) as a powder.
MS (APCI): 564 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3387, 1633, 1598.
[0385]
Production Examples 275-277
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 274 (1) to give the compound described in Table 15.
[0386]
[Table 62]

[0387]
Production Examples 278-288
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 274 (2) to give the compound described in Table 16.
[0388]
[Table 63]

[0389]
[Table 64]

[0390]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 278 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 278 (1). Powder, MS (APCI): 659.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1637, 1571.
Compound 279 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 279 (1). Powder, MS (APCI): 673.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1637, 1571.
Compound 280 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 280 (1). Amorphous powder, MS (APCI): 687 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 3416, 1635, 1571.
Compound 281 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 281 (1). Powder, MS (APCI): 591.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3381, 1629, 1573.
Compound 282 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 282 (1). Amorphous powder, MS (APCI): 640.4 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 3417, 1634, 1573.
Compound 283 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 283 (1). Powder, MS (APCI): 684 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3384, 1632, 1613, 1573.
Compound 284 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 284 (1). Powder, MS (APCI): 654 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3378, 1617, 1573.
Compound 285 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 285 (1). Powder, MS (APCI): 640 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3375, 1614, 1573.
Compound 286 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 286 (1). Powder, MS (APCI): 664 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3383, 2225, 1633, 1573.
Compound 287 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 287 (1). Powder, MS (APCI): 719 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3387, 1628, 1573.
Compound 288 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 288 (1). Powder, MS (APCI): 654 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3385, 1625, 1573.
[0391]
Production Example 289
(1) (1α, 4β) -2 ′-(3-aminopropyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl)- 1H-Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 279 (1)) ) 160 mg and 0.5 ml of a 37% formalin aqueous solution are added to a mixed solvent of 5 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of acetic acid, and 28.8 mg of sodium borohydride is added little by little under ice-cooling. After stirring at the same temperature for 1 hour, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added little by little to make the mixture alkaline, and the mixture is extracted with chloroform. After washing with a saturated saline solution, the extract is dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 100: 10: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-(3-dimethylaminopropyl) -3 ′, 4 ′. -Dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [Cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (104 mg, yield 62%) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 701 (M + H), IR (Nujol) cm^-11642, 1570.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (1) as a powder.
MS (APCI): 701.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3396, 1635, 1573.
[0392]
Production Examples 290-291
(1) The corresponding starting compound (the compound obtained in Production Example 278 (1) or 280 (1)) is treated in the same manner as in Production Example 289 (1) to obtain a compound shown in Table 17.
[0393]
[Table 65]

[0394]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 290 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 290 (1). Powder, MS (APCI): 687.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-11700, 1635.
Compound 291 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 291 (1). Amorphous powder, MS (APCI): 715.5 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 3425, 1637, 1571.
[0395]
Production Example 292
(1) (1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] Pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 162 (1)), 283 mg, triethylamine 140 mg in methylene chloride suspension 217 mg of bromoacetyl chloride is slowly added dropwise to the solution under ice cooling. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the solvent is distilled off. Ethyl acetate is added, and the mixture is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 1) to give (1α, 4β) -2′-bromoacetyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7 ′. -Dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '( 2′H) -Isoquinoline] (357 mg, 100% yield) as an amorphous powder.
MS (APCI): 738 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1635.
(2) 100 mg of the compound obtained in the above (1) and 1 ml of a 50% aqueous dimethylamine solution are added to 2 ml of acetonitrile, and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours. After the reaction solution was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 100: 10: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-(N, N-dimethylaminoacetyl). ) -3 ', 4'-Dihydro-6', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl]- 1-Piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (57 mg, 63% yield) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 701 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1635.
(3) The compound obtained in the above (2) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (2) as a powder.
MS (APCI): 701.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1639, 1572.
[0396]
Production Example 293
(1) (1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] Pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 162 (1)) 149 mg, 1,3-dibromopropane 2 A solution of 0.44 g and 310 mg of diisopropylethylamine in 5 ml of dimethylacetamide is stirred at 120 ° C. for 1.5 hours. After cooling the reaction solution, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-(3-bromopropyl) -3 ′, 4′-dihydro-6. ', 7'-Dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1 , 1 ′ (2′H) -isoquinoline] (122 mg, 69% yield) as an amorphous powder.
(2) The compound obtained in the above (1) is combined with 3 ml of acetonitrile and 1 ml of a 40% aqueous solution of methylamine, and the mixture is stirred at room temperature for 13 hours. After the reaction solution was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 500: 10: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-(3-methylaminopropyl)- 3 ', 4'-Dihydro-6', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1- Piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (78 mg, yield 68%) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 687 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1639.
(3) The compound obtained in the above (2) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (2) as an amorphous powder.
MS (APCI): 687 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3417, 1634, 1571.
[0397]
Production Example 294
(1) (1α, 4β) -2 ′-[3- (dimethylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (2-amino-4- Pyridyl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (the compound obtained in Production Example 137 (1)) (250 mg), benzaldehyde (141 mg), and toluene (25 ml) were combined to form a dehydrator. And heat to reflux for 6 hours. After cooling the reaction solution, the solvent is distilled off. The residue is dissolved in 10 ml of ethanol, and 42 mg of sodium borohydride is added under ice cooling. After stirring at room temperature overnight, the solvent is distilled off from the reaction solution, and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added to the residue. After extraction with ethyl acetate, the extract is washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 100: 10: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-(3-dimethylaminopropionyl) -3. ', 4'-Dihydro-6', 7'-dimethoxy-4- [4- (2-benzylamino-4-pyridyl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -Isoquinoline] (77 mg, 29% yield) as an amorphous powder.
MS (APCI): 655 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3340, 1628.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (1) as an amorphous powder.
MS (APCI): 655 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 3408, 1633, 1608.
[0398]
Production Example 295
(1) (1α, 4β) -2 ′-(4-aminobutyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl)- 1H-Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 280 (1)) ) 444 mg, sodium hydrogencarbonate 271 mg, dioxane 15 ml, water 15 ml, benzyloxycarbonyl chloride 0.12 ml was added dropwise under ice-cooling while vigorously stirring. After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture is diluted with ethyl acetate, washed with water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 10: 1: 0.1) to give (1α, 4β) -2 ′-[4- (benzyloxycarbonylamino) butyl]. -3 ', 4'-Dihydro-6', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1 -Piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (479 mg, yield 90%) is obtained.
MS (APCI) m / z; 821 (M + H), IR (nujol) cm^-11636, 1715.
(2) 184 mg of the compound obtained in the above (1), 5 ml of dimethylformamide and 1 ml of tetrahydrofuran are combined, and 53.8 mg of sodium hydride is added thereto under ice cooling, followed by stirring for 1 hour. Add 0.042 ml of methyl iodide and stir at room temperature for 3 hours. The mixture is diluted with ethyl acetate, washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-[4- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) butyl] -3 ′. , 4'-Dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] Carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (132.8 mg, 71% yield) is obtained.
MS (APCI) m / z; 835.5 (M + H), IR (nujol) cm^-11637, 1698.
(3) By treating 125.5 mg of the compound obtained in the above (2) in the same manner as in Production Example 165 (1), (1α, 4β) -2 ′-[4- (methylamino) butyl] -3 ′ , 4'-Dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] Carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (91.4 mg, yield 86.9%) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) m / z; 701 (M + H), IR (Nujol) cm^-11639, 3419.
(4) The compound obtained in the above (3) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (3).
MS (APCI) m / z; 701.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-13425, 1641, 1572;
[0399]
Production Example 296
(1) (1α, 4β) -2 ′-(3-aminopropyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl)- 1H-Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 279 (1)) ) 1.14 g and 441 mg of diphenylcyanocarboimidate are put in a mixed solvent of 6 ml of methylene chloride and 18 ml of isopropyl alcohol and stirred at room temperature for 18 hours. After evaporating the solvent, the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to obtain an adduct (1α, 4β) -2 ′-[3- (cyanimid-phenoxymethyleneamino) propyl]. -3 ', 4'-Dihydro-6', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1 -Piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (1.4 g, 100% yield) is obtained.
MS (APCI) m / z; 817 (M + H), IR (Nujol) cm^-12185, 1734, 1635.
(2) 463 mg of the compound obtained in the above (1), 5 ml of isopropyl alcohol and 5 ml of aqueous ammonia are combined, and heated in a sealed tube at 100 ° C. for 6 hours. After cooling the reaction solution, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 20: 1: 0.1) to give (1α, 4β) -2 ′-[3- (2-cyanoguanidino) propyl]. -3 ', 4'-Dihydro-6', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1 -Piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (396 mg, 94% yield) was obtained.
MS (APCI) m / z; 740 (M + H), IR (Nujol) cm^-13325, 3175, 2169, 1635.
(3) The compound obtained in the above (2) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (2). Powder, MS (APCI) m / z; 740 (M + H), IR (Nujol) cm^-13333, 2174, 1705, 1635.
[0400]
Production Example 297-303
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 296 (1) (2) to obtain a compound shown in Table 18.
[0401]
[Table 66]

[0402]
[Table 67]

[0403]
[Table 68]

[0404]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 297 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 297 (1). Powder, MS (APCI) m / z; 754 (M + H), IR (Nujol) cm^-13280, 2167, 1705.
Compound 298 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 298 (1). Powder, MS (APCI) m / z; 768 (M + H), IR (Nujol) cm^-12165, 1706, 1636.
Compound 299 (2): 0.5 fumarate of the compound obtained in Production Example 299 (1). Powder, MS (APCI) m / z; 779 (M + H), IR (Nujol) cm^-12164, 1574;
Compound 300 (2): 0.5 fumarate of the compound obtained in Production Example 300 (1). Powder, MS (APCI) m / z; 751 (M + H), IR (Nujol) cm^-12175, 1576.
Compound 301 (2): 0.5 fumarate of the compound obtained in Production Example 301 (1). Powder, MS (APCI) m / z; 765 (M + H), IR (Nujol) cm^-12167, 1576.
Compound 302 (2): monofumarate of the compound obtained in Production Example 302 (1). Powder, MS (APCI) m / z; 721.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-13343, 2173, 1701.
Compound 303 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 303 (1). Powder, MS (APCI) m / z; 968.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-12166, 1703, 1629.
[0405]
Production Example 304
(1) (1α, 4β) -2 ′-(3-aminopropyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl)- 1H-Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 279 (1)) ) A mixed solution of 528 mg and 260 mg of 1,1-bis (methylthio) -2-nitroethylene in 5 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of isopropyl alcohol is stirred at room temperature for 22 hours, and then heated to reflux for 3 hours. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to give the adduct (1α, 4β) -2 ′-[3- (1-methylthio-2-nitro- Vinylamino) propyl] -3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 -Yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (574 mg, 93% yield).
MS (ESI) m / z; 790.4 (M + H), IR (Nujol) cm^-11638, 3480.
(2) A mixed solution of 148 mg of the compound obtained in (1) above, 3 ml of dioxane, 3 ml of isopropanol, and 1 ml of an aqueous dimethylamine solution is stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was distilled off, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (chloroform) to give (1α, 4β) -2 ′-[3- (1-dimethylamino-2-nitro-vinylamino) propyl]. -3 ', 4'-Dihydro-6', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1 -Piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (124 mg, yield 84%) is obtained.
MS (ESI) m / z; 787.4 (M + H), IR (Nujol) cm^-11637, 3463.
(3) The compound obtained in the above (2) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (2) as a powder.
MS (ESI) m / z; 809 (M + Na), 787 (M + H), IR (Nujol) cm^-11699, 1617, 1570.
[0406]
Production Examples 305-312
(1) The corresponding starting compound is treated in the same manner as in Production Example 304 (1) (2) to give the compound described in Table 19.
[0407]
[Table 69]

[0408]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 305 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 305 (1). Powder, MS (ESI) m / z; 795 (M + Na), 773 (M + H), IR (Nujol) cm^-11701, 1623, 1573.
Compound 306 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 306 (1). Powder, MS (ESI) m / z; 781 (M + Na), 759 (M + H), IR (Nujol) cm^-11699, 1614, 1574.
Compound 307 (2): dicitrate of the compound obtained in Production Example 307 (1). Powder, MS (ESI) m / z; 796.5 (MH), IR (Nujol) cm^-11724, 1665, 1610.
Compound 308 (2): dicitrate of the compound obtained in Production Example 308 (1). Powder, MS (ESI) m / z; 792 (M + Na), 770 (M + H), IR (Nujol) cm^-11720, 1610.
Compound 309 (2): dicitrate of the compound obtained in Production Example 309 (1). Powder, MS (ESI) m / z; 782 (MH), IR (Nujol) cm^-11725, 1612.
Compound 310 (2): citrate of the compound obtained in Production Example 307 (1).
Compound 311 (2): citrate of the compound obtained in Production Example 308 (1).
Compound 312 (2): citrate of the compound obtained in Production Example 309 (1).
[0409]
Production Example 313
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane -1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (a compound obtained in Production Example 165 (1)) and a solution of 1.71 g of triethylamine in 100 ml of methylene chloride were mixed with propanoyloxymethylcarbonochloridate ( propanoyloxymethyl carbonochloridate: F. J.Lundet et al, Synthesis (1990) 1 59.) 2.50 g of methylene 30ml chloride solution of is added dropwise under ice-cooling. After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- [N- (Propionyloxymethyloxycarbonyl) -N-methylamino] propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4- [Ill] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (6.90 g, yield 60%) is obtained as crystals.
160-161 ° C, MS (APCI): 1017.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-11755,1721,1641.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a powder.
MS (APCI): 1017 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3397, 1751, 1708, 1635.
[0410]
Production Example 314
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane -1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (the compound obtained in Production Example 165 (1)) 0.55 g, triethylamine 0.1 ml methylene chloride solution 8 ml, 2- (chloromethyloxycarbonyloxy) -A solution of 128 mg of pyridine in 2 ml of methylene chloride is added dropwise under ice cooling. After stirring at 4 ° C. for 20 minutes, ethyl acetate is added, and the mixture is washed with water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue is azeotropically distilled with toluene.
(2) A mixture of the residue obtained in the above (1), 1.11 g of cesium carbonate, 1.11 g of molecular sieves 3A (MS3A), 0.185 ml of propionic acid, and 15 ml of acetonitrile is heated under reflux for 6 hours. After cooling the reaction solution, ethyl acetate is added and the insoluble matter is filtered through celite. The filtrate is washed with water and saturated saline, and then dried with sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- [N- (Propionyloxymethyloxycarbonyl) -N-methylamino] propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl ] -1-Piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (430 mg, yield 68%: the compound obtained in Production Example 313 (1)) is obtained as crystals.
160-161 ° C.
[0411]
Production Example 315
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [ Cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 241 (1)) 250 mg, cesium carbonate 512 mg, Molecular Sieves 3A (MS3A) powder 460 mg, acetonitrile 8 ml, under ice-cooling. 0.03 ml of chloromethyl chloroformate is added, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. 126 mg of pivalic acid is added to the reaction solution, and the mixture is heated under reflux for 4 hours. After cooling the reaction mixture, the inorganic substances are removed by filtration and washed with ethyl acetate. After evaporating the filtrate, the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- [N- (Pivaloyloxymethyloxycarbonyl) -N-methylamino] propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2- Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine -7-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (215 mg, yield 72%) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 969 (M + H), IR (Nujol) cm^-11746, 1721, 1639, 1597.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a powder.
MS (APCI): 969 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3133, 1713, 1635.
[0412]
Production Examples 316-361
(1) The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 313 (1), 314 (1) (2) or 315 (1) to obtain a compound shown in Table 20.
[0413]
[Table 70]

[0414]
[Table 71]

[0415]
[Table 72]

[0416]
[Table 73]

[0417]
[Table 74]

[0418]
[Table 75]

[0419]
[Table 76]

[0420]
[Table 77]

[0421]
[Table 78]

[0422]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 316 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 316 (1).
Compound 317 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 317 (1).
Compound 318 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 318 (1).
Compound 319 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 319 (1).
Compound 320 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 320 (1). Powder, MS (APCI): 928.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3131, 1707, 1636.
Compound 321 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 321 (1). Powder, MS (APCI): 859.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3135, 1705, 1657.
Compound 322 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 322 (1). Powder, MS (APCI): 913.5, (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1747, 1714, 1667, 1637.
Compound 323 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 323 (1). Powder, MS (APCI): 984 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3131, 1710, 1637.
Compound 324 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 324 (1).
Compound 325 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 325 (1). Powder, [α]_D-33.8 ° (c1.0, ethanol).
Compound 326 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 326 (1). Powder, [α]_D−34.39 ° (c1.0, ethanol), MS (APCI): 929.4 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3133, 1708, 1635.
Compound 327 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 327 (1).
Compound 328 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 328 (1). Powder, MS (APCI): 957 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3131, 1706, 1637.
Compound 329 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 329 (1). Powder, MS (APCI): 1010 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3135, 1708, 1634.
Compound 330 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 330 (1). Powder, MS (APCI): 1045 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3133, 1709, 1633.
Compound 331 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 331 (1).
Compound 332 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 332 (1). Powder, [α]_D+ 40.2 ° (c1.0, ethanol), MS (APCI): 969 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3081, 1749, 1713, 1666.
Compound 333 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 333 (1). Powder, [α]_D+29 [deg.] (C0.5, ethanol), MS (APCI): 1045 (M + H).
Compound 334 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 334 (1). Amorphous powder, [α]_D-38.8 ° (c1.0, ethanol), MS (APCI): 1045.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-11745, 1714, 1665, 1639.
Compound 335 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 335 (1). Powder, [α]_D−43.0 ° (c1.0, ethanol), MS (APCI): 969.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3084, 1714, 1637.
Compound 336 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 336 (1).
Compound 337 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 337 (1). Powder, [α]_D−37.24 ° (c1.0, ethanol), MS (APCI): 1045.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3129, 1710, 1635.
Compound 338 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 338 (1). Powder, [α]_D+40.2 [deg.] (C1.0, ethanol), MS (APCI): 1078 (M + H).
Compound 339 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 339 (1). Powder, [α]_D+ 17.9 ° (c 1.0, ethanol), MS (APCI): 1045 (M + H).
Compound 340 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 340 (1).
Compound 341 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 341 (1). Powder, MS (APCI): 996.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3133, 1711, 1633.
Compound 342 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 342 (1).
Compound 343 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 343 (1). Powder, MS (APCI): 1078.7 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3130, 1711, 1633.
Compound 344 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 344 (1). Powder, MS (APCI): 1065.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3128, 1710, 1633.
Compound 345 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 345 (1). Powder, MS (APCI): 1071.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3130, 1710, 1633.
Compound 346 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 346 (1). Amorphous powder, MS (APCI): 1031 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 1715, 1635.
Compound 347 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 347 (1). Powder, MS (APCI): 1031 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1707, 1653, 1636.
Compound 348 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 348 (1). Powder, MS (APCI): 1003 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3415, 1557, 1707, 1651.
Compound 350 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 350 (1). Powder, MS (APCI): 1029 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3409, 1710, 1634.
Compound 351 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 351 (1). Powder, MS (FAB): 968 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3429, 1752, 1711, 1633.
Compound 352 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 352 (1). Powder, MS (APCI): 938.7 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3132, 1700, 1635.
Compound 353 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 353 (1). Powder, MS (APCI): 980 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1712, 1634.
Compound 354 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 354 (1). Powder, MS (APCI): 982 (M + H), IR (Nujol) cm^-11711, 1633.
Compound 355 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 355 (1). Powder, MS (APCI): 996 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3419, 1711, 1635.
Compound 356 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 356 (1). Powder, MS (APCI): 1010 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1710, 1631.
Compound 357 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 357 (1). Powder, MS (APCI): 982 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3129, 1710, 1635.
Compound 358 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 358 (1). Powder, MS (APCI): 1022.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3128, 1711, 1635.
Compound 359 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 359 (1). Powder, MS (APCI): 1008.8 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3425, 1711, 1633.
Compound 360 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 360 (1). Powder, MS (APCI): 996.7 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3431, 1713, 1634.
Compound 361 (2): dicitrate of the compound obtained in Production Example 361 (1). Powder, MS (APCI): 842 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3362, 2610, 1732, 1634.
[0423]
Production Example 362
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane -1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (200 mg of the compound obtained in Production Example 165 (1)) and 133 mg of 2- (chloromethyloxycarbonyloxy) pyridine in 8 ml of a methylene chloride solution containing 57 mg of triethylamine. A 2 ml solution of methylene is added dropwise under ice cooling. After stirring at 4 ° C. for 30 minutes, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. In a suspension of 166 mg of tetrabutylammonium iodide, 367 mg of cesium carbonate and 52 mg of ethanol, a solution of the above crude product in 7 ml of dimethylformamide is added, and the mixture is vigorously stirred at room temperature while bubbling carbon dioxide gas. After 2 hours, 367 mg of cesium carbonate and 208 mg of ethanol were added, and the mixture was further stirred at 50-60 ° C for 4 hours. Ethyl acetate is added to the reaction solution, washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- [N- (Ethoxycarbonyloxymethyloxycarbonyl) -N-methylamino] propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 -Yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (167 mg, 43% yield) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 1033.5 (M + H).
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a powder.
MS (APCI): 1033.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3131, 1557, 1710.
[0424]
Production Example 363-367
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 362 (1) to give the compound described in Table 21.
[0425]
[Table 79]

[0426]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 363 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 363 (1). Powder, MS (APCI): 1047.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3410, 3129, 1758, 1710.
Compound 364 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 364 (1). Powder, MS (APCI): 1087.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3408, 3129, 1752, 1710.
Compound 365 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 365 (1). Powder, MS (APCI): 1019.4 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3409, 3131, 1761, 1709.
Compound 366 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 366 (1). Powder, MS (APCI): 1047.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3127, 1751, 1715.
Compound 367 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 367 (1). Powder, MS (APCI): 1073.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3128, 1753, 1710.
[0427]
Production Example 368
(1) In a 10 ml solution of 446 mg of triphosgene in methylene chloride, 583 mg of 4-hydroxymethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-one (M. Alpegiani et al, Synthetic Communication, 22, 1277 (1992)). A solution of 5 ml of methylene chloride is added dropwise under ice cooling. Next, a solution of 585 mg of diisopropylethylamine in 5 ml of methylene chloride is slowly added dropwise. After stirring at the same temperature for 2.5 hours, excess phosgene is degassed. (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane -1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (a compound obtained in Production Example 165 (1)) and a solution of 291 mg of diisopropylethylamine in 5 ml of methylene chloride are added dropwise to the above reaction solution under ice-cooling. . After 5 minutes, ice water is added and the solvent is distilled off. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 30: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- [N-[(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyloxycarbonyl] -N-methylamino] propionyl] -3 ′, 4′- Dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridyl) Methyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (273 mg, 23% yield) As an amorphous powder.
MS (APCI): 1043.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1817, 1736, 1703, 1635.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a powder.
MS (APCI): 1043.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3131, 1815, 1704.
[0428]
Production Examples 369-377
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 368 (1) to give the compound described in Table 22.
[0429]
[Table 80]

[0430]
[Table 81]

[0431]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 369 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 369 (1). Powder, [α]_D+48.19 [deg.] (C1.0, ethanol), MS (APCI): 967 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3133, 1817, 1706.
Compound 370 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 370 (1). Powder, [α]_D-49.4 ° (c1.0, ethanol), MS (APCI): 967.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3133, 1818, 1706.
Compound 371 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 371 (1). Powder, MS (APCI): 967 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3133, 1817, 1705.
Compound 372 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 372 (1). Powder, MS (APCI): 1105.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3404, 1821, 1759, 1704, 1651.
Compound 373 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 373 (1). Powder, MS (APCI): 1085.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3409, 3132, 1811, 1703.
Compound 374 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 374 (1). Powder, MS (APCI): 1057 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1819, 1703, 1652.
Compound 375 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 375 (1). Powder, MS (APCI): 1071 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3391, 1816, 1701, 1635.
Compound 376 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 376 (1). Powder, MS (APCI): 1071 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3407, 1703, 1636.
Compound 377 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 377 (1). Amorphous powder, MS (APCI): 994.7 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 1820, 1704, 1667, 1639.
[0432]
Production Example 378
(1) 337 mg of 4-acetoxybenzyl alcohol, 292 mg of di (2-pyridyl) carbonate (AK Ghosh et al, Tetrahedron Letter 1991, 32 (34) 4251.), And 205 mg of triethylamine were added to 5 ml of methylene chloride, and the mixture was added at room temperature. Stir overnight. Into the reaction mixture, (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane -1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (the compound obtained in Production Example 165 (1)) 665 mg, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The solvent is distilled off, ethyl acetate is added, and the mixture is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then with a saturated saline solution. After drying over sodium sulfate and distilling off the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- [N- (4-Acetoxybenzyloxycarbonyl) -N-methylamino] propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 -Yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (697 mg, yield 86.1%) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 1079.6 (M + H).
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a powder.
MS (APCI): 1079.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1759, 1698, 1650.
[0433]
Production Examples 379-385
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 378 (1) to give the compound described in Table 23.
[0434]
[Table 82]

[0435]
[Table 83]

[0436]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 379 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 379 (1). Powder, MS (APCI): 1141.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1698, 1634.
Compound 380 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 380 (1). Powder, MS (APCI): 1121.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3125,1751,1700,1635.
Compound 381 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 381 (1). Amorphous powder, MS (APCI): 1109.6 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 1759, 1700, 1637.
Compound 382 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 382 (1). Powder, MS (APCI): 1155.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3409, 3127, 1762, 1701, 1635.
Compound 383 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 383 (1). Amorphous powder, MS (APCI): 1151.7 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 1775, 1693, 1640.
Compound 384 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 384 (1). Powder, MS (APCI): 1151.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3129, 1711, 1635.
Compound 385 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 385 (1). Powder, MS (APCI): 1121.7 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-11746, 1693.
[0437]
Production Example 386
(1) To a solution of 108 mg of 2-benzoyloxymethylbenzoic acid chloride in 7 ml of methylene chloride, (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (1-propyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (a compound obtained in Production Example 236 (1)), and a mixture of 300 mg and triethylamine (0.074 ml) in 1.5 ml of methylene chloride was added dropwise under ice-cooling, followed by stirring at the same temperature for 30 minutes. . The reaction mixture is added to ice water, extracted with methylene chloride, the organic layer is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 4: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 '-[3- [N- (2-benzoyloxymethylbenzoyl) -N-methylamino] propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1-propyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1 -Piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline]} (380 mg, yield 99%) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 1076 (M + H).
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a powder.
MS (APCI): 1076 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1714, 1631.
[0438]
Production Examples 387-399
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 386 (1) to give the compound described in Table 24.
[0439]
[Table 84]

[0440]
[Table 85]

[0441]
[Table 86]

[0442]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 387 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 387 (1). Powder, MS (APCI): 1014 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3129, 1711, 1631.
Compound 388 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 388 (1). Powder, MS (APCI): 1090 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1715, 1629, 1572.
Compound 389 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 389 (1). Powder, MS (APCI): 1125 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3123, 1713, 1628, 1573.
Compound 390 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 390 (1). Powder, MS (APCI): 1125 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3124, 1713, 1630.
Compound 391 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 391 (1). Powder, MS (APCI): 1049 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3421, 1715, 1629.
Compound 392 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 392 (1). Powder, MS (APCI): 1138 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3431, 1716, 1632.
Compound 393 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 393 (1). Powder, MS (APCI): 1125 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3474, 1722, 1633.
Compound 394 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 394 (1). Powder, MS (APCI): 1158.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3447, 1721, 1635.
Compound 395 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 395 (1). Powder, MS (APCI): 999.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3432, 1760, 1635.
Compound 396 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 396 (1). Powder, MS (APCI): 1075.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3414, 1759, 1707.
Compound 397 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 397 (1). Powder, MS (APCI): 1117.7 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3412,3129,1751,1706.
Compound 398 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 398 (1). Powder, MS (APCI): 1137.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3413, 1707.
Compound 399 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 399 (1). Amorphous powder, MS (APCI): 1105.7 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 1759, 1705, 1681.
[0443]
Production Example 400
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane −1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Compound obtained in Production Example 165 (1)) In a solution of 200 mg of formic acid in 2 ml, acetic anhydride 0.21 ml was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. I do. The solvent is distilled off, the residue is diluted with ethyl acetate and the solution is poured into a 10% aqueous potassium carbonate solution. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate, and the organic layers are combined, washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 30: 1: 0.1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (N-Formyl-N-methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3, 4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl Carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (179 mg, 87% yield) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 915 (M + H), IR (Nujol) cm^-11732, 1668.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (1) as a powder.
MS (APCI): 915 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3411, 1704, 1659.
[0444]
Production Example 401
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane -1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 165 (1)) in a mixture of a solution of 200 mg of ethyl acetate 2 ml and a solution of potassium carbonate 62 mg in 2 ml of ethyl chlorocarbonate under ice-cooling. Add 21 μl. After stirring at the same temperature for 1.5 hours, the mixture is diluted with ethyl acetate, and the organic layer is washed with water and saturated saline. After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 30: 1: 0.1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (N-Ethoxycarbonyl-N-methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3 , 4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1- Piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (212 mg, 98% yield) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 959.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1694.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (1) as a powder.
MS (APCI): 959 (M + H), IR (Nujol) cm^-11691, 1632.
[0445]
Production Example 402
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1-propyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -Isoquinoline] (Compound obtained in Production Example 236 (1)) To a solution of 500 mg of triethylamine and 0.13 ml of triethylamine in 10 ml of methylene chloride was added 83 μl of butyl chlorocarbonate under ice-cooling. After stirring at the same temperature for 1 hour, the solvent is distilled off, ethyl acetate is added to the residue, and the mixture is washed with water and saturated saline. After drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (N-Butoxycarbonyl-N-methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3 , 4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1-propyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [Cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (560 mg, 100% yield) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 938.6 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1697, 1637.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1) as a powder.
MS (APCI): 938.7 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3428, 3132, 1700, 1635.
[0446]
Production Example 403
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane -1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (the compound obtained in Production Example 165 (1)) 800 mg, t-butoxycarbonylglycine 190 mg, triethylamine 0.38 ml, 1-ethyl-3- (3-dimethylamino A mixture of 233 mg of propyl) carbodiimide hydrochloride and 183 mg of 1-hydroxybenzotriazole in 20 ml of methylene chloride is stirred at room temperature for 13 hours. The reaction solution is diluted with chloroform, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried with sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 50: 1: 0.1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 '-[3- (N-tert-butoxycarbonylaminoacetyl-N-methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1 , 2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl ] -1-Piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (978 mg, 100% yield) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 1044.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1711.
(2) 5 ml of trifluoroacetic acid is added to a solution of 961 mg of the compound obtained in the above (1) in 5 ml of methylene chloride, and the mixture is stirred at room temperature for 15 hours. The solvent is distilled off, and a 10% aqueous potassium carbonate solution is added to make the mixture alkaline. After extraction with chloroform, the organic layer is washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 20: 1: 0.1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (N-Aminoacetyl-N-methylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3 , 4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1- Piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (846 mg, 96% yield) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 944.5 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3373, 1635.
(3) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (1) as a powder.
MS (APCI): 944 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3398, 1633, 1573.
[0447]
Production Example 404
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (refer to Reference Example 12 (4)). The resulting compound) was treated in the same manner as in Production Example 52 (1) to give (1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- ( 3-nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] is obtained as an amorphous powder. .
MS (APCI) m / z; 627 (M + H).
[0448]
Production Example 405
(1) (1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Reference Example) A solution of 0.51 ml of chloroacetyl chloride in 10 ml of methylene chloride was added dropwise to 1.226 g of the compound obtained in Step 16 (1) and 2.915 g of triethylamine in 10 ml of methylene chloride under ice-cooling, followed by stirring at the same temperature for 2 hours. . The reaction solution is poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with chloroform. The organic layer is washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to give (1α, 4β) -2′-chloroacetyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4. -Benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] 1.35 g is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 472 (M + H), IR (neat) cm^-11727,1661.
(2) Dissolve 1.334 g of the compound obtained in (1) above in 20 ml of acetonitrile, add 10 ml of a 50% aqueous dimethylamine solution, and stir at room temperature overnight. After concentration of the reaction solution, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-(N, N-dimethylaminoacetyl) -3 ′, 4. 1.34 g of '-dihydro-6', 7'-dimethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] are obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 481 (M + H), IR (neat) cm^-11731, 1658, 1651, 1633.
(3) 1.32 g of the compound obtained in the above (2) is dissolved in 20 ml of methanol, 263 mg of 10% palladium-carbon is added, and hydrogenated at normal pressure. After 24 hours, the catalyst was filtered off and the solvent was distilled off to give (1α, 4β) -2 ′-(N, N-dimethylaminoacetyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-. 0.99 g of dimethoxy-4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained.
Melting point 223-235 [deg.] C (decomposition), MS (APCI) m / z; 391 (M + H), IR (Nujol) cm^-11671.
(4) The compound obtained in the above (3) is treated in the same manner as in Production Example 52 (1) to give (1α, 4β) -2 ′-(N, N-dimethylaminoacetyl) -3 ′, 4 ′ -Dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (3-methylbenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [Cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] is obtained as a crystalline powder.
Mp 116-118 <0> C, MS (APCI) m / z; 681 (M + H).
(5) The compound obtained in the above (4) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to give a mono-fumarate of the compound obtained in the above (4).
MS (APCI) m / z; 681 (M + H), IR (Nujol) cm^-13407, 1650, 1634.
[0449]
Production Example 406
(1) (1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Reference Example) To a solution of 2.77 g (7 mmol) of 16 (1) in 30 ml of tetrahydrofuran, 30 ml of an aqueous formalin solution and 4.45 g of sodium triacetoxyborohydride are added under ice-cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to give (1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-. 2.76 g of benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as a resinous material.
MS (APCI) m / z; 410 (M + H), IR (neat) cm^-11727, 1608.
(2) Dissolve 2.76 g of the compound obtained in the above (1) in 30 ml of ethanol, add 400 mg of palladium hydroxide, and hydrogenate under a hydrogen atmosphere at 3 atm. Water was added to the reaction solution, the catalyst was filtered off, and the solvent was distilled off to give (1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-. 1.87 g of carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained.
Melting point 199 ° C, MS (APCI) m / z; 320 (M + H), IR (Nujol) cm^-13385, 1722, 1611.
(3) The compound obtained in the above (2) is treated in the same manner as in Production Example 52 (1) to give (1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7 ′ -Dimethoxy-4- [4- (3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ' (2′H) -isoquinoline] as a crystalline powder.
189-191 ° C, MS (APCI) m / z; 521 (M + H).
[0450]
Production Example 407
(1) 3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dihydroxy-4,4-diethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Reference Example 13 (1) 14.767 g, 27.03 g of potassium carbonate, 15.64 ml of ethyl iodide and 60 ml of dimethylacetamide are combined, stirred under ice-cooling for 30 minutes, room temperature for 1 hour, and at 100 ° C. for 3 hours, and then overnight at room temperature. Stir. Water is added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 1) to give 2′-ethyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy. 17.81 g of -4,4-diethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 462 (M + H), IR (neat) cm^-11730.
(2) 17.79 g of the compound obtained in the above (1), 7.75 g of sodium hydroxide, 30 ml of ethanol and 30 ml of water are combined, stirred at room temperature for 5 hours, and heated under reflux for 13 hours. The reaction solution is ice-cooled, adjusted to pH 1-2 with 10% hydrochloric acid, and then the solvent is distilled off. 200 ml of pyridine is added to the residue, and the mixture is heated under reflux for 3 hours. After cooling the reaction solution, the solvent is distilled off and azeotroped with toluene. The residue is dissolved in water, adjusted to pH 7 with a 10% aqueous sodium hydroxide solution, salted out with sodium chloride, and extracted with chloroform. After the organic layer is washed with a small amount of saturated saline and dried over sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was crystallized with a mixed solvent of isopropyl alcohol-ethyl acetate to give (1α, 4β) -2′-ethyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4-carboxyl-spiro [ Cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] 3.26 g is obtained.
203-213 (decomposition)
MS (APCI) m / z; 362 (M + H), IR (neat) cm^-11715, 1735;
(3) The compound obtained in the above (2) is treated in the same manner as in Production Example 52 (1) to give (1α, 4β) -2′-ethyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7 ′ -Diethoxy-4- [4- [1- (2-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '( 2'H) -isoquinoline] as an amorphous powder.
MS (APCI) m / z; 639 (M + H).
[0451]
Production Example 408
(1) 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2- (3-dibenzylaminopropyl) -1 ′-[4- (3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5 -D] Pyrimidin-7-yl) piperazin-1-yl] carbonylspiro [isoquinoline-1 (2H), 4'-piperidine] (the compound obtained in Reference Example 23 (7)) 579 mg, 116 mg of 5% palladium carbon A mixture of 980 mg of ammonium formate, 10 ml of tetrahydrofuran and 20 ml of methanol was heated under reflux for 2.5 hours. The catalyst is removed by filtration and the filtrate is concentrated. A 10% aqueous potassium carbonate solution is added to the residue, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by neutral silica gel column chromatography (chloroform: methanol: aqueous ammonia = 20: 1: 0.1) to give 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2- (3-aminopropyl). -1 '-[4- (3-Methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl) piperazin-1-yl] carbonylspiro [isoquinoline-1 (2H) , 4'-piperidine] 357 mg (81%).
MS (APCI): 565 (M + H), IR (neat) cm^-1: 3373, 1639.
(2) Triethylamine (75 mg) and Nt-butoxycarbonyl-N′-benzyloxycarbonyl-1H-pyrazole-1-carboxamidine (see WO2000078723) in a solution of 139 mg of the compound obtained in the above (1) in 3 ml of dimethylformamide. ) And stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated saline. After drying the organic layer over sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 1) to give 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2- [3- (Nt-butoxycarbonyl-N′-benzyl). Oxycarbonyl) guanidinopropyl] -1 ′-[4- (3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [ Isoquinoline-1 (2H), 4'-piperidine] 190 mg (92%).
MS (APCI): 841 (M + H), IR (nujol) cm^-1: 3325, 1722.
(3) To a solution of 175 mg of the compound obtained in (2) above in 1 ml of methylene chloride is added 1 ml of trifluoroacetic acid, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. After concentrating the reaction solution, chloroform was added, and the mixture was washed with a 10% aqueous potassium carbonate solution and saturated saline. After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: aqueous ammonia = 20: 1: 0.1) to give 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2- [3- (N-benzyloxy). Carbonyl) guanidinopropyl] -1 ′-[4- (3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [isoquinoline -1 (2H), 4'-piperidine] 162 mg (quantitative).
MS (APCI): 841 (M + H), IR (nujol) cm^-1: 3375, 1634.
(4) A mixture of 150 mg of the compound obtained in the above (3), 30 mg of 10% palladium carbon and 5 ml of methanol is catalytically hydrogenated under a hydrogen atmosphere at 3 to 4 atm. The catalyst is removed by filtration from the reaction solution, an ethanol solution of hydrogen chloride is added to the filtrate, and the solvent is distilled off. The residue was collected by filtration with a mixed solvent of ethanol / ether to give 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2- (3-guanidinopropyl) -1 ′-[4- (3-methyl-3H-1). 111 mg of 2,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [isoquinoline-1 (2H), 4'-piperidine] hydrochloride are obtained as a powder.
MS (APCI): 607 (M + H), IR (nujol) cm^-1: 3327, 1650.
[0452]
Production Examples 409-47
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 52 (1) to give the compound described in Table 25.
[0453]
[Table 87]

[0454]
[Table 88]

[0455]
[Table 89]

[0456]
[Table 90]

[0457]
[Table 91]

[0458]
Production Examples 448-472
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 274 (2) to give the compound described in Table 26.
[0459]
[Table 92]

[0460]
[Table 93]

[0461]
[Table 94]

[0462]
[Table 95]

[0463]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 468 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 468 (1). MS
(APCI) {679} (M + H), IR {(Nujol)} 1633.
Compound 469 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 469 (1). MS
(APCI) {653} (M + H), IR {(Nujol)} 1633.
Compound 470 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 470 (1). MS
(APCI) {653} (M + H), IR {(Nujol)} 1634.
Compound 471 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 471 (1). MS
(APCI) {653} (M + H), IR {(Nujol)} 1632.
Compound 472 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 472 (1). MS
(APCI) {609} (M + H), IR {(Nujol)} 1629.
[0464]
Production Example 473-486
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 274 (2) and Production Example 2 (2) to give the compounds described in Table 27.
[0465]
[Table 96]

[0466]
[Table 97]

[0467]
Production Examples 487-488
(1) The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example 293 (1) (2) to give the compounds described in Table 28.
[0468]
[Table 98]

[0469]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 488 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 488 (1). MS (APCI) 654 (M + H), IR (nujol) @cm^-1: $ 3373, $ 1628.
[0470]
Production Example 489
(1α, 4β) -2 '-(3-aminopropyl) -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 283 (1)) 200 mg, 94 mg of sodium triacetoxyborohydride is added to a methylene chloride solution of 0.3 ml of cyclohexanone, and the mixture is stirred for 13 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: aqueous ammonia = 20: 1: 0.1) to give (1α, 4β) -2 ′-(3-cyclohexylaminopropyl) -3 ′, 4 ′. -Dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro 201 mg (89%) of [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 766 (M + H), IR (nujol) @cm^-1: 1640, 1571.
[0471]
Production Example 490-503
(1) By treating the corresponding starting compound in the same manner as in Production Example 489, the compounds shown in Table 29 are obtained.
[0472]
[Table 99]

[0473]
[Table 100]

[0474]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 490 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 490 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 726 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 1573.
Compound 491 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 491 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 768 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 1643.
Compound 494 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 494 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 768 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 1635.
Compound 495 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 495 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 740 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 1634.
Compound 496 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 496 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 788 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 1704.
Compound 497 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 497 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 780 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 1635.
Compound 498 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 498 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 782 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 1705.
Compound 499 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 499 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 740 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 1635.
Compound 500 (2): mono-fumarate of the compound obtained in Production Example 500 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 754 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 1635.
Compound 501 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 501 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 768.4 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 1635.
Compound 502 (2): mono-fumarate of the compound obtained in Production Example 502 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 754.4 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 1635.
Compound 503 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 503 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 726 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 1574.
[0475]
Production Examples 504-636
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 52 (1) to give the compound described in Table 30.
[0476]
[Table 101]

[0477]
[Table 102]

[0478]
[Table 103]

[0479]
[Table 104]

[0480]
[Table 105]

[0481]
[Table 106]

[0482]
[Table 107]

[0483]
[Table 108]

[0484]
[Table 109]

[0485]
[Table 110]

[0486]
[Table 111]

[0487]
[Table 112]

[0488]
[Table 113]

[0489]
[Table 114]

[0490]
[Table 115]

[0490]
[Table 116]

[0492]
[Table 117]

[0493]
[Table 118]

[0494]
[Table 119]

[0495]
[Table 120]

[0496]
[Table 121]

[0497]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 539 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 539 (1). MS (APCI) {681 (M + H), {IR} (nujol)} cm^-1: 3407, 1650, 1634. Compound 540 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 540 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 668 (M + H), IR (nujol) # 1638, # 1573.
Compound 541 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 541 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 712 (M + H), IR (nujol) # 1641, # 1573.
Compound 542 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 542 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 685 (M + H), IR (nujol) # 1638, # 1573.
Compound 543 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 543 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 703 (M + H), IR (nujol) # 1643, # 1627.
Compound 544 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 544 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 667 (M + H), IR (nujol) # 1643, # 1573.
Compound 545 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 545 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 657 (M + H), IR (nujol) # 1639, # 1574.
Compound 546 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 546 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 692 (M + H), IR (nujol) # 1642, # 1573.
Compound 547 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 547 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 712 (M + H), IR (nujol) # 1641, # 1573.
Compound 548 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 548 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 673 (M + H), IR (nujol) # 1641, # 1574.
Compound 549 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 549 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 668 (M + H), IR (nujol) # 1640, # 1573.
Compound 550 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 550 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 673 (M + H), IR (nujol) # 1643, # 1573.
Compound 551 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 551 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 745/747 (M + H), IR (nujol) # 1640, # 1573.
Compound 552 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 552 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 673 (M + H), IR (nujol) # 1703, # 1641.
Compound 553 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 553 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 645 (M + H), IR (nujol) # 1641, # 1573.
Compound 554 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 554 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 659 (M + H), IR (nujol) # 1699, # 1641.
Compound 555 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 555 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 697 (M + H).
Compound 574 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 574 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 655 (M + H), IR (nujol) 1705, 1634.
Compound 575 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 575 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 611 (M + H), IR (nujol) 1704, 1634.
Compound 581 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 581 (1). Amorphous powder, IR (nujol) # 1705, # 1636, MS (ESI) 669 (M + H).
Compound 582 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 582 (1). Amorphous powder, IR (nujol) # 1704, # 1635, MS (ESI) 625 (M + H).
Compound 594 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 594 (1). MS
(APCI): {583} (M + H), IR {(Nujol)} cm^-1: 1703, 1633.
Compound 605 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 605 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 641 (M + H), IR (nujol) 1705, 1636.
Compound 606 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 606 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 597 (M + H), IR (nujol) 1704, 1634.
[0498]
Production Example 637
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6′-ethoxy-4- [4- [1- (3-ethoxyphenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl ] -1-Piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 633 (1)) 150 mg, tetrahydrofuran 3 ml, formalin aqueous solution in acetic acid 0.3 ml 41 μl and 78 mg of sodium triacetoxyborohydride are added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is poured into saturated sodium bicarbonate water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated saline, dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified on NH-silica gel (chloroform: methanol = 20: 1) and freeze-dried to give (1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6′-ethoxy-2′-methyl-4-methyl-4-. [4- [1- (3-ethoxyphenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -Isoquinoline] 133 mg (86.7%).
MS (APCI): 624 (M + H), IR (nujol) (cm⁻¹): 3445, 1640, 1570, 1460, 1375, 1000.
[0499]
Production Examples 638-640
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 637 to obtain the compound described in Table 31.
[0500]
[Table 122]

[0501]
Production Example 641
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6′-ethoxy-4- [4- [1- (3-ethoxyphenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl ] -1-Piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Compound obtained in Production Example 633 (1)) In a 3 ml solution of 150 mg of acetonitrile, 129 μl of diisopropylethylamine, chloroacetyl Add 39 μl of chloride under ice-cooling and stir for 2 hours. After adding 1 ml of dimethylamine aqueous solution to the reaction solution, the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is diluted with ethyl acetate, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform → chloroform: methanol = 9: 1) and freeze-dried with t-butyl alcohol to give (1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6′-ethoxy. -2'-dimethylaminoacetyl-4- [4- [1- (3-ethoxyphenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane -1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] as a powder (94 mg, 55%).
MS {(APCI)}: {695 (M + H), {IR} (nujol) cm^-1: $ 3465, $ 1635, $ 1570, $ 1460, $ 1000.
[0502]
Production Examples 642-647
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 641 to give the compound described in Table 32.
[0503]
[Table 123]

[0504]
Production Example 648
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6′-ethoxy-4- [4- [1- (6-ethyl-2-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine- 4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (the compound obtained in Production Example 636 (1)) 150 mg of potassium carbonate was added to a solution of 150 mg of dimethylacetamide in 5 ml. And 101 μl of ethyl iodide, and the mixture is stirred at 100 ° C. for 2 hours. After cooling the reaction solution, ethyl acetate is added. The organic layer is washed with water, washed with saturated saline, dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified on NH-silica gel (ethyl acetate: hexane = 1: 1 → 4: 1) and lyophilized with t-butyl alcohol to give (1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′. -Ethoxy-2'-ethyl-4- [4- [1- (6-ethyl-2-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl- 124 mg (79%) of spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as an amorphous powder.
MS {(APCI)}: {623 (M + H), {IR} (nujol) cm^-1: 1640, 1570.
[0505]
Production Example 649
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 648 to give (1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6′-ethoxy-2′-ethyl-4- [4- [1- (6- ( Ethyl-2-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] as an amorphous powder Get as.
MS {(APCI)}: {623 (M + H).
[0506]
Production Example 650-661
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 52 (1) to give the compound described in Table 33.
[0507]
[Table 124]

[0508]
[Table 125]

[0509]
Production Examples 662-667
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 648 to obtain the compound described in Table 34.
[0510]
[Table 126]

[0511]
Production Example 668-673
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 637 to obtain the compounds shown in Table 35.
[0512]
[Table 127]

[0513]
Production Examples 672-685
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 641 to obtain the compound described in Table 36.
[0514]
[Table 128]

[0515]
[Table 129]

[0516]
Production Example 686
(1) (1α, 4β) -2 ′-(3-aminopropyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrobenzyl)- 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 283 (1)) ) A mixture of 100 mg, chloroform 2 ml, water 1 ml, sodium hydrogen carbonate 37 mg, and methyl chlorocarbonate 17 μl was stirred for 1 hour under ice cooling. Chloroform is added to the reaction solution, washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. Purification by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: aqueous ammonia = 20: 1: 0.1) yielded (1α, 4β) -2 ′-(3-methoxycarbonylaminopropyl) -3 ′, 4′-. Dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [ Cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (94 mg) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 742 (M + H), IR (nujol) @cm^-1: $ 3328, $ 1718, $ 1637.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (1).
MS (APCI): 742 (M + H), IR (nujol) @cm^-1: $ 1713, $ 1635.
[0517]
Production Example 687-695
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 686 (1) to give the compound described in Table 37.
[0518]
[Table 130]

[0519]
[Table 131]

[0520]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 687 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 687 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 698 (M + H), IR (nujol) 1702, 1636.
Compound 693 (2): difumarate of the compound obtained in Production Example 693 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 757 (M + H), IR (Nujol) 1707, 1635, 1607.
[0521]
Production Example 696
(1α, 4β) -2 ′-(3-Aminopropyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (2-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 282 (1)) (250 mg) Was dissolved in methylene chloride, ethoxyacetic acid (55 μl), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (112 mg), 1-hydroxybenzotriazole (78 mg) and triethylamine (81 μl) were added. And stir at room temperature for 18 hours. After adding saturated sodium bicarbonate (20 ml) and extracting with ethyl acetate, the organic layer is washed with water and saturated saline and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol: aqueous ammonia = 190: 10: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-[3- (ethoxyacetaamide) Propyl] -3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] 179 mg (63%) of -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) 726Ｍ (M + H), IRｊ (nujol) cm^-1: $ 3415, $ 1653, $ 1637.
[0522]
Production Example 697-709
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 696 to obtain compounds shown in Table 38.
[0523]
[Table 132]

[0524]
[Table 133]

[0525]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 697 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 697 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 756 (M + H), IR @ (nujol) @ 1705, @ 1636.
Compound 698 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 698 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 786 (M + H), IR (nujol) 1711, 1636.
Compound 699 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 699 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 782 (M + H), IR (nujol) 1667, 1643.
Compound 700 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 700 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 784 (M + H), IR @ (nujol) @ 1718, # 1635.
Compound 701 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 701 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 712 (M + H), IR @ (nujol) @ 1701, @ 1635.
Compound 702 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 702 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 742 (M + H), IR (nujol) 1711, 1634.
Compound 703 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 703 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 740 (M + H), IR @ (nujol) @ 1744, # 1715.
Compound 704 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 704 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 738 (M + H), IR (nujol) 1636, 1573.
[0526]
Production Example 710
(1) (1α, 4β) -2 ′-[3- (2-Hydroxyethoxy) carbonylaminopropyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (2-Nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Production Example 704) To a solution of 95 mg of the compound obtained in (1) in 2 ml of methylene chloride is added 19 mg of triethylamine and 18 mg of triphosgene under ice cooling, followed by stirring for 1 hour. Thereafter, 0.5 ml of an aqueous dimethylamine solution is added, and the mixture is further stirred for 1 hour. The reaction solution is diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: aqueous ammonia = 20: 1: 0.1) to give (1α, 4β) -2 ′-[3- (2-dimethylaminocarboxyethoxy) carbonylamino Propyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] 34 mg of -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 843 (M + H), IR (Nujol) @cm^-1: 1702, 1637.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (1).
MS (APCI): 843 (M + H), IR (Nujol) @cm^-1: 1704, 1633.
[0527]
Production Example 711
(1α, 4β) -2 ′-(3-acetoxyacetylaminopropyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (2-pyridylmethyl) -1H -Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 707 (1)) To a solution of 172 mg of methanol in 2 ml is added 0.17 ml of a 4 M aqueous sodium hydroxide solution and stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and evaporated to remove (1α, 4β) -2 ′-(3-hydroxyacetylaminopropyl) -3 ′, 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl 122 mg of -spiro [cyclohexane-1,1 '-(2'H) -isoquinoline] are obtained as amorphous powder.
MS (APCI): 698 (M + H), IR (Nujol) @cm^-1: 1649, 1573.
[0528]
Production Examples 712-713
(1) By treating the corresponding starting compound in the same manner as in Production Example 710, the compounds described in Table 39 are obtained.
[0529]
[Table 134]

[0530]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 712 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 712 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 799 (M + H), IR @ (nujol) @ 1698, # 1632.
Compound 713 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 713 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 769 (M + H), IR @ (nujol) @ 1704, @ 1633.
[0531]
Production Examples 714-733
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 296 (1) or (2) to give a compound shown in Table 40.
[0532]
[Table 135]

[0533]
[Table 136]

[0534]
[Table 137]

[0535]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 714 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 714 (1). Powder, MS (APCI) 779 (M + H), IR (nujol) @cm^-1: $ 2167, $ 1705, $ 1635.
Compound 715 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 715 (1). Powder, MS (APCI) 735 (M + H), IR (nujol) @cm^-1: $ 2166, $ 1733, $ 1635.
Compound 716 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 716 (1). Amorphous powder, IR (nujol) @ 2168, MS (ESI) 720 (M + H).
Compound 717 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 717 (1). Amorphous powder, IR (nujol) @ 2168, MS (ESI) 765 (M + H).
Compound 718 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 718 (1). Amorphous powder, IR (nujol) @ 2168, MS (ESI) 765 (M + H).
Compound 719 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 719 (1). Amorphous powder, IR (nujol) @ 2167, MS (ESI) 738 (M + H).
Compound 720 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 720 (1). Amorphous powder, IR (nujol) @ 2167, MS (ESI) 756 (M + H).
Compound 721 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 721 (1). Amorphous powder, IR (nujol) @ 2167, MS (APCI) 710 (M + H).
Compound 722 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 722 (1). Amorphous powder, IR (nujol) @ 2167, MS (APCI) 710 (M + H).
Compound 723 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 723 (1). Amorphous powder, IR (nujol) @ 2167, MS (APCI) 726 (M + H).
Compound 724 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 724 (1). Amorphous powder, IR (nujol) @ 2167, MS (APCI) 726 (M + H).
Compound 725 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 725 (1). Amorphous powder, IR (nujol) @ 2167, MS (APCI) 721 (M + H).
Compound 726 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 726 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 833 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 3277, $ 2166, $ 1636, $ 1701.
Compound 727 (2): a fumarate salt of the compound obtained in Production Example 727 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 791 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 3271, $ 2169, $ 1699, $ 1682, $ 1635.
Compound 728 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 728 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 807 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 3299, $ 2164, $ 1706, $ 1636, $ 1610.
Compound 729 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 729 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 793 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 3272, $ 2167, $ 1699, $ 1633.
Compound 730 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 730 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 807 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 3278, $ 2166, $ 1705, $ 1631.
Compound 731 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 731 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 779 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 3287, $ 2167, $ 1705.
Compound 732 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 732 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 759 (M + H), IR (Nujol) 2167, 1708, 1637.
Compound 733 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 733 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 812, 814 (M + H), IR (Nujol) 2165, 1635.
[0536]
Production Examples 732-737
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 304 (1) (2) to give the compound described in Table 41.
[0537]
[Table 138]

[0538]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 734 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 734 (1). Amorphous powder, IR (nujol) # 1700, # 3395, MS (ESI) 754 (M + H).
Compound 735 (2): monocitrate of the compound obtained in Production Example 735 (1). MS
(APCI) {793.5} (M + H), IR (Nujol) 1717, 1613.
Compound 736 (2): monocitrate of the compound obtained in Production Example 736 (1). MS
(APCI) {767.5} (M + H), IR {(Nujol)} 1721, 1613.
Compound 737 (2): monocitrate of the compound obtained in Production Example 737 (1). MS (APCI) {767.5} (M + H), IR {(Nujol)} 1719, 1611.
[0539]
Production Example 738
(1) (1α, 4β) -2 ′-(3-aminopropyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (obtained in Production Example 283 (1)) To a solution of the compound (200 mg) in tetrahydrofuran (2 ml) was added cyclohexylthioisocyanate (44 μl), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was concentrated and purified by basic silica gel chromatography (chloroform) to give (1α, 4β) -2 ′-[3- (N-cyclohexylthioureido) propyl] -3 ′, 4′-dihydro- 6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane- [1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] 240 mg (100%) as an amorphous powder.
MS (APCI) 825 (M + H), IR (nujol) cm^-1: $ 3331, $ 2175, $ 1716, $ 1699, $ 1683, $ 1636.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a monofumarate of the compound obtained in the above (1) as a colorless amorphous powder.
MS (APCI) 825 (M + H), IR (nujol) cm^-1: $ 3274, $ 1706, $ 1635.
[0540]
Production Example 739-741
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 738 (1) to give the compound described in Table 42.
[0541]
[Table 139]

[0542]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 739 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 739 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 799 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 3343, $ 1706, $ 1636, $ 1612.
Compound 740 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 740 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 799 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 3265, $ 1702, $ 1635, $ 1611.
Compound 741 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 741 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 757 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 3341, $ 1707, $ 1635, $ 1612.
[0543]
Production Example 742
(1) (1α, 4β) -2 ′-(3-aminopropyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (obtained in Production Example 283 (1)) To a solution of the compound (200 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) was added butyl isocyanate (40 μl), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was concentrated and purified by basic silica gel chromatography (chloroform) to give (1α, 4β) -2 ′-[3- (Nn-butylureido) propyl] -3 ′, 4′-dihydrogen. -6 ', 7'-Dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [ Cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (201 mg, 88%) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) 783 (M + H), IR (nujol) cm^-1: $ 3347, $ 1716, $ 1636.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (1) as a colorless amorphous powder.
MS (APCI) 783 (M + H), IR (nujol) cm^-1: $ 3358, $ 1705, $ 1637.
[0544]
Production Example 743
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 742 (1) to give (1α, 4β) -2 ′-[3- (N-ethylureido) propyl] -3 ′, 4′-dihydro- 6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane -1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] as an amorphous powder.
MS @ (APCI) $ 755 (M + H).
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (1) as an amorphous powder.
MS (APCI) 755 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 3346, $ 1703, $ 1636, $ 1612.
[0545]
Production Example 744
(1) (1α, 4β) -2 ′-(3-aminopropyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (obtained in Production Example 283 (1)) Acetyl chloride (25 μl) and triethylamine (60 μl) are added to a solution of the compound (200 mg) in methylene chloride (5 ml) under ice-cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was concentrated and purified by basic silica gel chromatography (chloroform) to give (1α, 4β) -2 ′-[3- (acetamido) propyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7. '-Dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] 191 mg (90%) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) 726Ｍ (M + H), IRｊ (nujol) cm^-1: $ 1698, $ 1636.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a monofumarate of the compound obtained in the above (1) as a colorless amorphous powder.
MS (APCI) 726Ｍ (M + H), IRｊ (nujol) cm^-1: $ 3273, $ 1705, $ 1635.
[0546]
Production Example 745
(1α, 4β) -2 ′-(3-aminopropyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenylmethyl) -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 283 (1)) ( To a solution of 1.0 g) in methylene chloride (5 ml) and isopropanol (5 ml) was added 3,4-diethoxy-3-cyclobutene-1,2-dione (272 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was concentrated and purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-[3- (3-ethoxy-3-cyclobutene-1,2-dione). -4-yl) aminopropyl] -3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] Pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] 1.13 g (96%) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) 808 (M + H), IR (nujol) cm^-1: $ 3213, $ 1801, $ 1705, $ 1607.
[0547]
Production Example 746
(1) (1α, 4β) -2 ′-[3- (3-Ethoxy-3-cyclobuten-1,2-dione-4-yl) aminopropyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7 '-Dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 To a solution of '(2'H) -isoquinoline] (the compound obtained in Production Example 745) (200 mg) in tetrahydrofuran (2 ml) and isopropanol (4 ml) was added an aqueous dimethylamine solution (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was concentrated and purified by basic silica gel chromatography (chloroform) to give (1α, 4β) -2 ′-[3- (3-dimethylamino-3-cyclobutene-1,2-dione-4-). Yl) aminopropyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine- 170 mg (85%) of 4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) 807 (M + H), IR (nujol) cm^-1: $ 1793, $ 1668, $ 1636.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (1) as a colorless amorphous powder.
MS (APCI) 807 (M + H), IR (nujol) cm^-1: $ 3387, $ 3246, $ 1795, $ 1707, $ 1637.
[0548]
Production Examples 747-748
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 746 (1) to give the compound described in Table 43.
[0549]
[Table 140]

[0550]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 747 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 747 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 793 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 3246, $ 1799, $ 1707.
Compound 748 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 748 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 779 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 3328, $ 3197, $ 1801, $ 1635.
[0551]
Production Example 749
(1α, 4β) -2 ′-(3-aminopropyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenylmethyl) -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Production Example 283 (1)) ( 1.0 g) in tetrahydrofuran (2 ml) and isopropanol (10 ml) was added to a solution of (bis (methylthio) methylene) propanedinitrile [(CH₃S)₂C = C (CN)₂(273 mg), and then refluxed for 8 hours. The reaction solution was concentrated and purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 30: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-[3- (1-methylthio-2,2-dicyanoethyleneamino) propyl. ] -3 ', 4'-Dihydro-6', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] 1.17 g (99%) of -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) 806 (M + H), IR (nujol) cm^-1: $ 2204, $ 1733, $ 1717, $ 1699, $ 1635.
[0552]
Production Example 750
(1) (1α, 4β) -2 ′-[3- (1-Methylthio-2,2-dicyanoethyleneamino) propyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [ 4- [1- (2-nitrophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) — Isoquinoline] (compound obtained in Production Example 749) To a solution of 200 mg of acetonitrile (5 ml) was added an aqueous dimethylamine solution (5 ml), and the mixture was heated at 100 ° C. for 30 minutes in a sealed tube. The reaction solution was concentrated and purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-[3- (1-amino-2,2-dicyanoethyleneamino) propyl. ] -3 ', 4'-Dihydro-6', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] 268 mg (72%) of -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) 775 (M + H), IR (nujol) cm^-1: $ 2199, $ 2173, $ 1631.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (1) as a colorless amorphous powder.
MS (APCI) 825 (M + H), IR (nujol) cm^-1: $ 2200, 2174, 1701, 1635.
[0553]
Production Examples 751-752
(1) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 750 (1) to give the compound described in Table 44.
[0554]
[Table 141]

[0555]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 751 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 751 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 803 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 3264, $ 2200, $ 2176, $ 1707, $ 1636.
Compound 752 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 752 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 789 (M + H), IR (nujol) cm^-13264, $ 2200, $ 2176, $ 1707, $ 1636.
[0556]
Production Example 753-779
(1) The corresponding starting compound (the compound obtained in Reference Example 15 (2)) was treated in the same manner as in Production Example 52 (1) to give the compounds described in Table 45.
[0557]
[Table 142]

[0558]
[Table 143]

[0559]
[Table 144]

[0560]
[Table 145]

[0561]
(2) The following salt is obtained by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example 2 (2).
Compound 776 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 776 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 682 (M + H), IRｊ (nujol) cm^-1$ 3855, $ 3629, $ 3395.
Compound 777 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 777 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 687 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 3416, $ 1705, $ 1636.
Compound 778 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 778 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 659 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 3407, $ 1706, $ 1636.
Compound 779 (2): 1 fumarate of the compound obtained in Production Example 779 (1). Amorphous powder, MS (APCI) 659 (M + H), IR (nujol) cm^-1$ 3406, $ 1705, $ 1635.
[0562]
Production Example 780
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (N-Methyl-N-benzyloxycarbonylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,2 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] -4-carboxylic acid (compound obtained in Reference Example 1 (10)) And 4,6-dimethyl-2-piperazinylpyridine were treated in the same manner as in Production Example 52 (1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (N-Methyl-N-benzyloxycarbonylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,2 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (4,6-dimethylpyridin-2-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ ( 2'H) -isoquinoline] as an amorphous powder.
MS (APCI) {917} (M + H), IR (Nujol) 1701, {1635, 1605}.
(2) The compound obtained in the above (1) was treated in the same manner as in Production Example 165 (1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (N-Methyl-amino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro -6,7-Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (4,6-dimethylpyridin-2-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H)- Isoquinoline] as an amorphous powder.
MS (APCI) 783 (M + H), IR (Nujol) 1635, 1605.
(3) The compound obtained in the above (2) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a mono-fumarate of the compound obtained in the above (2).
MS (APCI) 783 (M + H), IR (Nujol) 1634, 1606.
[0563]
Production Example 781
(1) (1α, 4β) -2 ′-(3-aminopropyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (2-fluorobenzyl)- 500 mg of 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (the compound obtained in Production Example 477) was obtained. Dissolve in dichloromethane and add triethylamine. Under ice-cooling, 270 mg of (5-methyl-1,3-dioxolen-2-one-4-yl) -methyl {p-nitrophenyl} carbonate separately prepared (J. Alexander and L. Kans, US 5,466,811. ), And after stirring for 1 hour and 30 minutes, 10 ml of water is added to the reaction solution. The organic layer is separated, washed with 10 ml of saturated sodium bicarbonate and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by column chromatography (chloroform / methanol = 30: 1 to 20: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-[3- [N- (5-methyl-2 -Oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyloxycarbonylamino] propyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-fluorobenzyl) 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (355 mg, yield 57%) was obtained in an amorphous state. Obtained as a powder.
MS (APCI): 657 (parent compound), IR (Nujol) cm^-1: 1816,, 1717, 1633.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Production Example 2 (2) to obtain a difumarate of the compound obtained in the above (1).
MS (APCI) 813 (M + H) (prodrug form), IR (Nujol) 1817, 1708, 1638.
[0564]
Production Example 782-816
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 52 (1) to give the compound described in Table 46.
[0565]
[Table 146]

[0566]
[Table 147]

[0567]
[Table 148]

[0568]
[Table 149]

[0569]
[Table 150]

[0570]
[Table 151]

[0571]
[Table 152]

[0572]
[Table 153]

[0573]
Production Example 817-936
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 52 (1) to give the compound described in Table 47.
[0574]
[Table 154]

[0575]
[Table 155]

[0576]
[Table 156]

[0577]
[Table 157]

[0578]
[Table 158]

[0579]
[Table 159]

[0580]
[Table 160]

[0581]
[Table 161]

[0582]
[Table 162]

[0583]
[Table 163]

[0584]
[Table 164]

[0585]
[Table 165]

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[Table 166]

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[Table 167]

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[Table 168]

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[Table 169]

[0590]
[Table 170]

[0591]
[Table 171]

[0592]
[Table 172]

[0593]
[Table 173]

[0594]
[Table 174]

[0595]
[Table 175]

[0596]
Production Example 937
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (3-methylbenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 -Yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound of Production Example 583 (1)) in a dichloromethane solution of 185 mg and triethylamine 0.056 ml in ice-cooling. Below, 0.030 ml of chloroacetyl chloride is added dropwise and stirred for 30 minutes. A 40% aqueous methylamine solution is added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction solution is concentrated under reduced pressure. The obtained residue is dissolved in ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, and dried with sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 200: 10: 1), and lyophilized with tert-butanol to give (1α, 4β)-. 3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-(N-methyl) aminoacetyl-4- [4- [1- (3-methylbenzyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] Pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (125 mg, yield 60%) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) 667 (M + H).
[0597]
Production Example 938-944
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 937 to obtain the compounds shown in Table 48.
[0598]
[Table 176]

[0599]
Reference Example 1
(1) To a solution of 300 g of diethyl malonate, 624 g of tert-butyl acrylate and 1.5 L of tetrahydrofuran and 1.5 L of tert-butyl alcohol, 2.62 g of potassium hydroxide was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and 4.5 L of diethyl ether was added to the residue, washed with water (1.5 L × 2) and 1.5 L of saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure to obtain di-tert-butyl 4,4-bisethoxycarbonylpimelate as an oil. This product is used for the next reaction without purification.
(2) A 1.2 L solution of the compound obtained in the above (1) in formic acid is stirred at room temperature overnight, and further heated to reflux for 2 hours. Formic acid is distilled off from the reaction solution, 750 ml of diethyl ether is added to the residue, and the precipitated crystals are collected by filtration. The obtained crystals are washed with 450 ml of diisopropyl ether to obtain 4,4-bisethoxycarbonylpimelic acid (557 g, yield 98% (from diethyl malonate)) as crystals.
120 ° C.
(3) 0.03 ml of dimethylformamide is added to a suspension of 100 g of the compound obtained in the above (2), 104 g of oxalyl chloride and 400 ml of methylene chloride, and the mixture is stirred for 5 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and 200 ml of dimethoxyethane was added to the residue. The solution was added to a solution consisting of 119 g of homoveratrylamine, 114 g of potassium carbonate, 1.2 L of ethyl acetate and 1 L of water with vigorous stirring. Add dropwise at 0-5 ° C over 40 minutes. After stirring under ice cooling for 20 minutes and at room temperature for 1 hour, the organic layer was separated, and 0.5 L of saturated saline solution, 1 L of 10% hydrochloric acid, 0.5 L of saturated saline solution, 1 L of saturated sodium hydrogen carbonate solution, and saturated saline solution were used. Wash in the order of 0.5 L of water. The organic layer is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting crystals were recrystallized from ethyl acetate to give N, N'-di (3,4-dimethoxyphenethyl) -4,4-bisethoxycarbonylpimelic acid diamide (196 g, yield 95%) as crystals. obtain.
85-86 ° C.
(4) A 1 L solution of 200 g of the compound obtained in the above (3) and 97.2 g of phosphorus oxychloride in acetonitrile is heated under reflux for 3 hours. After evaporating the solvent from the reaction solution under reduced pressure, the residue is dissolved in 10% hydrochloric acid (400 ml) and washed with ethyl acetate (600 ml). The washing solution (ethyl acetate solution) is further extracted with 100 ml of 10% hydrochloric acid, and the above-mentioned 10% hydrochloric acid solution and the washing solution are combined and diluted with 500 ml of water. After adding 500 g of potassium carbonate under ice cooling to make the mixture basic, the mixture is extracted with 700 ml of chloroform, washed with 300 ml of saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. By recrystallizing the residue with isopropanol (5 times), (1R^*, 2R^*) -3 ', 4'-Dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane- 1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (184 g, yield 95%) as crystals.
Melting point 116-118 [deg.] C.
(5) To a solution of 178 g of the compound obtained in the above (4) and 77.6 g of diisopropylethylamine in 1.7 L of methylene chloride, a solution of 73.8 g of acetyl bromide in 150 ml of dichloromethane is added dropwise at -5 to 0 ° C over 2 hours. . 1 L of water is added, the organic layer is separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized with a mixed solvent of methylene chloride (100 ml) -ethyl acetate (1 L) to give (1R^*, 2R^*) -2'-Acetyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4,4-bisethoxycarbonyl -Spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (168 g, yield 88%) is obtained as crystals.
163-165 ° C.
(6) To a suspension of 340 g of the compound obtained in the above (5) consisting of 1360 ml of ethanol, 1360 ml of 2-methoxyethanol and 1360 ml of tetrahydrofuran, 30.4 g of sodium borohydride is added at room temperature over 1 hour, and stirred for 4 hours. I do. Further, 10.1 g of sodium borohydride is added over 20 minutes at room temperature and stirred for 30 minutes. 2 L of the solvent is distilled off under reduced pressure, and 3.4 L of water is added dropwise at room temperature with stirring. After stirring overnight, the precipitated crystals are collected by filtration and dried to give (1R^*, 2R^*(S^*))-3 ', 4'-Dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4,4 -Bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (271 g, yield 81%) is obtained as crystals.
146-147 ° C.
(7) To a solution of 271 g of the compound obtained in the above (6) and 66 g of triethylamine in 1.3 L of methylene chloride, a solution of 59 g of acrylic acid chloride in 350 ml of methylene chloride was added dropwise at -5 to 0 ° C. over 3 hours, and 30 minutes. Stir. 1 L of water is added, and the separated organic layer is washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in chloroform and filtered through 540 g of NH silica gel. The filtrate was concentrated and recrystallized from ethyl acetate to give (1R^*, 2R^*(S^*))-2'-Acryloyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl ) -4,4-Bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (208 g, yield 79%) is obtained as crystals.
150-151 ° C.
(8) A solution of 181 g of the compound obtained in the above (7) and 820 ml of a 40% aqueous solution of methylamine in 2 L of acetonitrile is stirred at room temperature overnight, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether (2: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*))-2 '-[3- (Methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 , 7-Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (141 g, yield 89%) as crystals.
119-121 ° C.
(9) To a suspension of 119 g of the compound obtained in (8) above in 675 ml of ethanol is added a solution of 67.3 g of sodium hydroxide in 137 ml of water, and the mixture is heated under reflux for 45 minutes. The reaction solution is ice-cooled, diluted with 600 ml of water, 700 ml of the solvent is distilled off, and 675 ml of dioxane is added. 33.2 g of benzyl chlorocarbonate is added dropwise under ice cooling, and the mixture is stirred for 30 minutes. The reaction mixture is adjusted to pH 4-5 by adding about 130 ml of concentrated hydrochloric acid under ice-cooling. The solvent (400 ml) is distilled off under reduced pressure, and the mixture is stirred overnight at room temperature. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and diethyl ether, and dried to obtain (1R^*, 2R^*(S^*))-2 '-[3- (N-methyl-N-benzyloxycarbonylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2 , 3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4,4-biscarboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (156 g).
(10) A 2 L pyridine solution of 200 g of the dicarboxylic acid compound obtained in the above (9) is heated under reflux for 2.5 hours. After cooling the reaction solution, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in chloroform. After washing with 500 ml of water and 500 ml of saturated saline and drying over sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and crystallization is carried out with stirring in 1 L of acetone. The obtained crystals are dissolved in chloroform, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in 1 L of hot acetone and stirred. The precipitated crystals are collected by filtration and dried to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (N-Methyl-N-benzyloxycarbonylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,2 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] -4-carboxylic acid (145 g, 77% yield: Compound 1 (10a )) As crystals.
Compound 1 (10a): mp 181-183 ° C.
The mother liquor was collected, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (1R^*, 2R^*(S^*), 4S^*) -2 ′-[3- (N-Methyl-N-benzyloxycarbonylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,2 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] -4-carboxylic acid (15 g, yield 8%: Compound 1 (10b )) As crystals.
Compound 1 (10b): melting point 118-120 ° C.
[0600]
Reference Example 2
(1) (1R^*, 2R^*(S^*))-3 ', 4'-Dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4,4 50 g of 1,2-dichloroethane consisting of 3.0 g of -bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (the compound obtained in Reference Example 1 (6)) and 1.56 g of diisopropylethylamine To the solution, a solution of 1.19 g of acetyl bromide in 10 ml of dichloroethane was added dropwise at 0 ° C. over 3 hours, and the mixture was stirred for 1 hour. Add 1.5 g of silica gel and stir at room temperature overnight. The silica gel is filtered off and washed with chloroform-methanol (5: 1). The combined filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is dissolved in ethyl acetate. After washing with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline and drying over sodium sulfate, the residue is recrystallized from isopropyl alcohol-diisopropyl ether to give (1R^*, 2R^*(S^*))-2'-Acetyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl ) -4,4-Bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (2.6 g, yield 81%) is obtained as crystals. The mother liquor is concentrated, and the residue is purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 3 → 1: 1) to obtain the same compound (374 mg, 12%).
142-144 ° C.
(2) To a suspension of 50.0 g of the compound obtained in (1) above in 600 ml of ethanol, 300 ml of an aqueous solution of sodium hydroxide (30.07 g) is added, and the mixture is heated under reflux for 22 hours. After cooling, the mixture is neutralized with ice-cooled 10% hydrochloric acid, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Furthermore, toluene azeotropes. The residue is suspended in 1 L of pyridine and heated under reflux for 2 hours. After evaporating the solvent, the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 35: 1 to 5: 1) to obtain a highly polar compound, (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Acetyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -Spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] -4-carboxylic acid (30.6 g, yield 72%: compound 2 (2a)) and low-polar compound (1R^*, 2R^*(S^*), 4S^*) -2'-Acetyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -Spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] -4-carboxylic acid (4.0 g, yield 9.5%: compound 2 (2b)) was obtained.
Compound 2 (2a): mp 202-205 ° C.
Compound 2 (2b): amorphous powder, MS (FAB): 567 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3360, 1720, 1640, 1610.
(3) To a suspension of 2.0 g of the compound obtained in Reference Example 2 (2a) above in 100 ml of tetrahydrofuran, 0.67 g of lithium aluminum hydride is gradually added, and the mixture is heated under reflux for 3 hours and 30 minutes. Under ice-cooling, 2 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride is added to the reaction solution, and the precipitate is removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 120: 10: 1 → 80: 10: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4-Hydroxymethyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (1.45 g, 77% yield) is obtained as an amorphous powder.
(4) To a solution of 0.44 ml of oxalyl chloride in 45 ml of methylene chloride, a solution of 0.54 g of dimethyl sulfoxide in 10 ml of methylene chloride is added dropwise at -78 ° C, and the mixture is stirred for 10 minutes. A solution of 1.37 g of the compound obtained in the above (3) in 15 ml of methylene chloride is added dropwise at -78 ° C, and the mixture is stirred at -78 ° C for 15 minutes and at -45 ° C to -30 ° C for 2 hours. 2.58 ml of triethylamine is added dropwise at -45 ° C, and the mixture is stirred at 0 ° C for 1 hour. After adding a saturated aqueous ammonium chloride solution under ice-cooling, the mixture is extracted with ethyl acetate, and the organic layer is washed with saturated saline. After drying over sodium sulfate and distilling off the solvent under reduced pressure, (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4-Formyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (1.30 g, 96% yield) is obtained as an amorphous powder.
(5) In a solution consisting of 1.1 g of the compound obtained in the above (4) and 110 ml of tert-butyl alcohol of 11 ml of 2-methyl-2-butene, a phosphate buffer (pH 7, 50 ml) of 1.7 g of sodium chlorite was added. ) The solution is added dropwise at room temperature and stirred for 30 minutes. Water is added, extracted four times with chloroform, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 400: 100: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) Spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] -4-carboxylic acid (0.85 g, yield 69%) is obtained as crystals.
124-126 ° C.
(6) The compound obtained in Reference Example 2 (2b) is treated in the same manner as in the above (3) and (4) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4S^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-Formyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] is obtained. To a solution of 389 mg of the present compound in 6 ml of ethanol, 369 mg of silver nitrate is added at 0 ° C. At the same temperature, a solution of 264 mg of potassium hydroxide in 3 ml of water is added dropwise and washed with 3 ml of water. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture is filtered through celite. After washing with ethanol, the filtrate and washings are distilled off. Water is added to the residue, and the mixture is neutralized with 10% hydrochloric acid, extracted with a mixed solvent of chloroform-methanol (4: 1), the organic layer is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 200: 50: 2) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4S^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -Spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] -4-carboxylic acid (260 mg, yield 65%) is obtained as crystals.
136-140 ° C.
[0601]
Reference Example 3
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (N-Methyl-N-benzyloxycarbonylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,2 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] -4-carboxylic acid (compound obtained in Reference Example 1 (10a)) To a suspension of 40 g of 240 ml of tetrahydrofuran, a solution of 7.51 g of oxalyl chloride in 40 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at room temperature over 5 minutes, and the mixture is stirred for 15 minutes. The solvent and excess oxalyl chloride are distilled off under reduced pressure and 240 ml of tetrahydrofuran are added. While stirring the solution under ice-cooling, a solution of 6.53 g of triethylamine in 40 ml of tetrahydrofuran was added dropwise and stirred for 30 minutes. The precipitated triethylamine hydrochloride is removed by filtration, and the filtrate is distilled off under reduced pressure to obtain acid chloride as an amorphous powder.
(2) To a solution of (4R) -4-isopropyloxazolidin-2-one (8.33 g) in tetrahydrofuran (240 ml), n-butyllithium (1.47 M, n-hexane solution) was added dropwise at −60 ° C. over 20 minutes, Stir at -60 ° C for 20 minutes. A solution of the acid chloride obtained in the above (1) in 280 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at -60 ° C over 40 minutes, and the mixture is stirred at -60 ° C to -5 ° C for 1 hour and under ice cooling for 1 hour. Under ice cooling, 100 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride is added, and the mixture is stirred for 10 minutes. 100 ml of water is added and the organic layer is separated. Wash with saturated saline and dry over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to neutral silica gel column chromatography (silica gel @ 60N (neutral, spherical) @ 37561-79 (Kanto Chemical)) (chloroform: acetonitrile = 5: 1 to 2: 1, chloroform: methanol = 5: 1) to separate into a low-polarity compound 3 (2a) and a high-polarity compound 3 (2b). Further, the low-polarity compound 3 (2a) was purified by NH silica gel column chromatography (Chromatorex NH @ DM1020 Fuji Silysia Chemical Ltd. (FUJI SILYSIA)) (ethyl acetate: hexane = 1: 1 to 2: 1) to obtain (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (N-Methyl-N-benzyloxycarbonylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,2 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-[((4R) -isopropyl-2-oxo-3-oxazolinyl) carbonyl] -spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H ) -Isoquinoline] (16.01 g, yield 34.8%: compound 3 (2a)) as an amorphous powder. The highly polar compound 3 (2b) was purified by alumina gel chromatography (aluminum oxide {90} 1.01097 (Merck)) (chloroform: ethyl acetate: n-hexane = 1: 2: 5) to give (1S^*, 2S^*(R^*), 4S^*) -2 ′-[3- (N-Methyl-N-benzyloxycarbonylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,2 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-[((4R) -isopropyl-2-oxo-3-oxazolinyl) carbonyl] -spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H ) -Isoquinoline] (13.05 g, yield 28%: compound 3 (2b)) as an amorphous powder.
(3) To a solution of 13.05 g of the compound 3 (2a) obtained in the above (2) in 260 ml of methanol, 100 ml of an aqueous solution of 9.94 g of potassium hydroxide is added dropwise at room temperature over 40 minutes. Stir at room temperature for 20 minutes and heat to reflux for 40 minutes. After cooling the reaction solution, methanol was distilled off under reduced pressure, water (100 + 31 (washing) ml) was added, and the mixture was washed four times with a mixed solvent of 78 ml of diethyl ether and 16 ml of ethyl acetate. The mixture is neutralized with about 12.5 ml of 10% hydrochloric acid under ice-cooling, and made basic by adding 18 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution. Wash twice with a mixed solvent of 45 m of diethyl ether and 9 ml of ethyl acetate. Neutralize with 10% hydrochloric acid under ice-cooling. (Adjust to pH = 7.) 60 g of sodium chloride is dissolved and saturated in the aqueous layer, extracted three times with 110 ml of ethyl acetate, and washed with saturated saline. After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from 93 ml of diethyl ether to give the optically active compound (-)-(1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (N-Methyl-N-benzyloxycarbonylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,2 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] -4-carboxylic acid (9.71 g, yield 24%: compound 3) (3a)) is obtained as crystals.
By treating compound 3 (2b) in the same manner as described above, the optically active compound (+)-(1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (N-Methyl-N-benzyloxycarbonylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,2 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] -4-carboxylic acid (7.64 g, 19% yield: compound 3) (3b)) is obtained as crystals.
Compound 3 (3a): melting point 144-145 ° C, [α]_D²⁵-26.5 [deg.] (C1.0, chloroform), 99.9% ee (from HPLC).
Compound 3 (3b): mp 146-147 ° C, [α]_D²⁵+ 26.5 ° (c 1.0, chloroform), 99.6% ee (from HPLC).
(HPLC conditions; SUMICHIRAL @ OA-3100, 20 mM-ammonium acetate / methanol).
[0602]
Reference example 4
(1) (1R^*, 2R^*) -2'-Acetyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4,4-bisethoxycarbonyl 10.0 g of -spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (the compound obtained in Reference Example 1 (5)) is combined with 100 ml of methyl iodide and heated under reflux for 7 hours. After cooling the reaction solution, the precipitated crystals were collected, collected by filtration, and washed with ethyl acetate to give 2'-acetyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-methyl- 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isoquinolinium-1-yl) -4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] iodide (10.2 g, yield 84%) as a diastereomer mixture. Melting point 171-173 ° C (decomposition), MS (ESI): @ 651 (M +), IR (Nujol) cm^-1: $ 1743, 1727, 1629, 1601.
(2) 9.0 g of the diastereomer mixture obtained in the above (1) is dissolved in 180 ml of ethanol, and 0.438 g of sodium borohydride is added under ice cooling. After stirring at the same temperature for 30 minutes, 10% hydrochloric acid is added. The reaction solvent is distilled off, ethyl acetate is added, and the mixture is washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized with a mixed solvent of ethyl acetate-isopropyl ether to give (1R^*, 2S^*) -2'-Acetyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4,4-Bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (7.38 g, yield 98%) is obtained as crystals.
165.5-167.5 ° C, MS (ESI): $ 653 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1739, 1721.
(3) A mixture of 7.0 g of the compound obtained in the above (2), 4.3 g of sodium hydroxide, 86 ml of ethanol and 43 ml of water is heated under reflux for 2 days. After cooling the reaction solution, the mixture is neutralized with 1M hydrochloric acid, and the solvent is distilled off. 100 ml of pyridine is added to the residue, and the mixture is refluxed for 4 hours. After evaporating the solvent, chloroform is added, washed with water and dried over sodium sulfate. Purification by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = $ 5: 1 to 1: 1) gave (1R^*, 2S^*(S^*), 4R^*) -2'-Acetyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (3.43 g, yield 58%: compound 4 (3a)) and (1R^*, 2S^*(R^*), 4S^*) -2'-Acetyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-Carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (0.96 g, yield 16%: compound 4 (3b)) is obtained as a crystal.
Compound 4 (3a): mp 235-237 ° C (decomposition), MS (ESI): 553 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1713, 1597.
Compound 4 (3b): melting point 218-220 ° C. (decomposition), MS (ESI): 553 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: $ 3400, 1732, 1710.
(4) To a solution of 1.0 g of the compound 4 (3a) obtained in the above (3) in 30 ml of methylene chloride was added dropwise 0.3 ml of oxalyl chloride under ice-cooling, and 1 drop of dimethylformamide was added. Stir for hours. The solvent is distilled off from the reaction solution, ethanol is added under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, and then the solvent is distilled off. Ethyl acetate is added to the residue, and the mixture is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. By purifying with silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 10: 1), (1R^*, 2S^*(R^*), 4R^*) -2'-Acetyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4-Ethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (1.08 g, 100% yield) is obtained as an amorphous foam.
MS (ESI): 581 (M + H), IR (Nujol) cm^-11726, 1628.
(5) To a suspension of 2.77 g of lithium aluminum hydride in 40 ml of tetrahydrofuran, a solution of 8.47 g of the compound obtained in the above (4) in 40 ml of tetrahydrofuran is added dropwise while heating under reflux. After heating under reflux for 3 hours, 2.8 ml of sodium hydroxide and 5.6 ml of water are successively added dropwise under ice cooling. After stirring the mixture at room temperature for 2 hours, chloroform is added and insolubles are removed by filtration. After the chloroform solution was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain (1R^*, 2S^*(R^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4-Hydroxymethyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (8.50 g) is obtained as a crude product. The crude product is used for the next step without purification.
MS (APCI): 525 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3541.
(6) 2.8 ml of dimethyl sulfoxide is added dropwise at −78 ° C. to a solution of 2.55 ml of oxalyl chloride in 70 ml of methylene chloride. After stirring at the same temperature for 15 minutes, a solution of 7.65 g of the compound obtained in the above (5) in 30 ml of methylene chloride is added dropwise. After stirring at -45 ° to -35 ° C for 2 hours, 14.9 ml of triethylamine is added dropwise at -45 ° C. After stirring at 0 ° C. for 2 hours, ethyl acetate is added, and the mixture is washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, a mixed solvent of methylene chloride and isopropyl ether was added to remove insoluble substances, and the mixture was crystallized with isopropyl ether to give (1R^*, 2S^*(R^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4-Formyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (5.25 g, yield 69%) is obtained as crystals.
137-139 ° C, MS (FAB): 523 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1726.
(7) A mixture of 1.0 g of the compound obtained in the above (6), 773 mg of potassium hydroxide, 40 ml of ethanol and 10 ml of water is added dropwise to a solution of 975 mg of silver nitrate in 10 ml of water under ice-cooling. After stirring at room temperature for 3 hours, the insolubles were filtered through celite, the filtrate was neutralized with hydrochloric acid, and the solvent was distilled off. The residue is dissolved in chloroform, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. By crystallization with a mixed solvent of ethanol-ethyl acetate, (1R^*, 2S^*(R^*), 4R^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4-Carboxy-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (0.65 g, yield 63%) is obtained as crystals.
197-199 [deg.] C (decomposition), MS (APCI): 539 (M + H), IR (Nujol) cm.^-1: 3388, 1717.
(8) By treating compound 4 (3b) obtained in the above (3) in the same manner as in the above (4) to (7), (1R^*, 2S^*(R^*), 4S^*) -2'-Ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-Carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] is obtained.
[0603]
Reference example 5
(1) (1R^*, 2R^*(S^*))-3 ', 4'-Dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4,4 -Bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (the compound obtained in Reference Example 1 (6)) 5.0 g, paraformaldehyde 2.4 g, acetic acid 25 ml, trifluoroacetic acid 4 A mixture of 0.56 g and 50 ml of tetrahydrofuran is stirred at room temperature for 1 hour. Next, 2.42 g of sodium borohydride is added little by little under ice-cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 2 days. After evaporating the reaction solution under reduced pressure, ethyl acetate is added to the residue, and the mixture is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*))-2'-Methyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl ) Obtain -4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (2.82 g, 55.2% yield) as an amorphous foam.
MS (APCI): 639 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1725.
(2) A mixture of 2.63 g of the compound obtained in the above (1), 9.9 ml of 50% sodium hydroxide and 25 ml of ethanol is stirred at room temperature overnight and then heated to reflux for 18 hours. After cooling, the reaction solution is neutralized with hydrochloric acid, and the solvent is distilled off. After extraction with hot chloroform and drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain (1R^*, 2R^*(S^*))-2'-Methyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl ) -4,4-Biscarboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (2.83 g) is obtained as a crude product. The crude product is used for the next step without purification.
MS (APCI): 583 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3388, 1732.
(3) A mixture of 1.87 g of the compound obtained in the above (2), 371 mg of pyridine / hydrochloride, and 20 ml of pyridine is heated under reflux for 1.5 hours. After cooling the reaction solution, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to obtain (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Methyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) isoquinoline] (1.58 g, yield 91%: compound 5 (3a)) and (1R^*, 2R^*(S^*), 4S^*) -2'-Methyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-Carboxy-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (0.15 g, yield 8.6%: compound 5 (3b)) is obtained.
Compound 5 (3a): MS (APCI): 539 (M + H), IR (neat + chloroform) cm^-1: 3400-3300, 1709.
Compound 5 (3b): MS (APCI): 539 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3400, 1707.
[0604]
Reference Example 6
(1) (1R^*, 2R^*(S^*))-3 ', 4'-Dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4,4 To a solution of 3.00 g of -bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (the compound obtained in Reference Example 1 (6)) and 4.34 g of diisopropylethylamine in 60 ml of methylene chloride was added ice. Under cooling, a solution of 2.16 ml of propionic bromide in 20 ml of methylene chloride is added dropwise over 2 hours. After stirring at room temperature overnight, water is added and the reaction solution is distilled off. Ethyl acetate is added, and the mixture is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain (1R^*, 2R^*(S^*))-2'-Propionyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl ) -4,4-Bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (1.59 g, 48.6% yield) is obtained as crystals.
138 ° C, MS (APCI): 681 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1749, 1725, 1639.
(2) To a solution of 2.02 g of the compound obtained in (1) above in 80 ml of tetrahydrofuran is added 3.00 ml of a 10M borane-dimethylsulfide complex under a stream of argon, followed by stirring at 60 ° C. for 3 hours. After cooling the reaction solution, ethanol was added dropwise little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Next, 15 ml of 5M hydrochloric acid / ethanol is added dropwise, and the mixture is refluxed for 1.5 hours. After cooling, the solvent is distilled off, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added to the residue, extracted with chloroform, and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 20: 1: 0.1) to give (1R^*, 2R^*(S^*))-2'-n-propyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1 -Isoquinolyl) -4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (966 mg, 48.8% yield) is obtained as an amorphous foam.
MS (APCI): 667 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1727.
(3) By treating 839 mg of the compound obtained in the above (2) in the same manner as in Reference Examples 1 (9) and (10), (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-n-Propyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1- Isoquinolyl) -4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (361 mg, yield 63.7%: compound 6 (3a)) and (1R^*, 2R^*(S^*), 4S^*) -2'-n-Propyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1- Isoquinolyl) -4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (154 mg, 21% yield: compound 6 (3b)) is obtained as an amorphous powder.
Compound 6 (3a): MS (APCI): 567 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3600, 3530, 1699.
Compound 6 (3b): MS (APCI): 567 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1715, 1699.
[0605]
Reference Example 7
(1) (1R^*, 2R^*(S^*))-3 ', 4'-Dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4,4 A mixture of 8.0 g of -bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (the compound obtained in Reference Example 1 (6)) and 16 ml of benzyl chlorocarbonate was heated at 75 ° C for 4 hours. Stir. After cooling the reaction solution, ethyl acetate is added, and the mixture is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, and the solvent is distilled off. This operation was repeated four times and purified by silica gel column chromatography (n-hexane → n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 → ethyl acetate → chloroform: methanol = 10: 1) to obtain (1R^*, 2R^*(S^*))-2'-Benzyloxycarbonyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1 -Isoquinolyl) -4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (7.35 g, yield 75.7%) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 759 (M + H), IR (Nujol) cm^-11724, 1696.
(2) By treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Reference Examples 1 (9) and (10), (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Benzyloxycarbonyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1- Isoquinolyl) -4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (4.92 g, yield 77.6%: compound 7 (2a)) and (1R^*, 2R^*(S^*), 4S^*) -2'-Benzyloxycarbonyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1- Isoquinolyl) -4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (1.20 g, yield 18.9%: compound 7 (2b)) is obtained as an amorphous powder.
Compound 7 (2a): MS (ESI): 659 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1694.
Compound 7 (2b): MS (ESI): 659 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1703.
(3) 2.06 g of the compound 7 (2a) obtained in the above (2), 10 ml of 5M hydrochloric acid-ethanol solution and 20 ml of ethanol are combined and stirred at room temperature for 24 hours. The solvent is distilled off, neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, extracted with ethyl acetate, washed with a saturated saline solution, and the organic layer is dried over sodium sulfate. By distilling off the solvent, the crude product (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Benzyloxycarbonyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1- Isoquinolyl) -4-ethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (2.08 g, 97% yield) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 687 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1720, 1695.
(4) 2.06 g of the compound obtained in the above (3) and 2.06 g of 10% palladium-carbon are added to 40 ml of ethanol, and subjected to normal pressure catalytic reduction under a hydrogen atmosphere. After the catalyst was removed by filtration and the filtrate was distilled off, the residue was crystallized from diisopropyl ether to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -3 ', 4'-Dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-ethoxycarbonyl -Spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (1.23 g, yield 74%) is obtained as crystals.
140-142 ° C, MS (APCI): 553 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3345, 1720.
(5) To a solution of 0.80 g of the compound obtained in (4) above and 16 ml of methylene chloride, 0.59 ml of acrylic acid chloride and 1.0 ml of triethylamine are sequentially dropped, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 35: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Acryloyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 4-ethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (0.834 g, yield 95%) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 607 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1719, 1645, 1609.
(6) To a solution of 0.91 g of the compound obtained in (5) above in 10 ml of acetonitrile is added 3 ml of a 50% aqueous dimethylamine solution, and the mixture is stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 2000: 40: 10) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Dimethylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-ethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (0.81 g, yield 83%) is obtained as crystals.
154-156 ° C, MS (APCI): 652 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1713, 1649.
(7) 790 mg of the compound obtained in the above (6) is suspended in a mixed solvent of 10 ml of ethanol and 3 ml of methanol, 4 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution is added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. After neutralization with 10% hydrochloric acid under ice cooling, the solvent is distilled off. By extracting the residue with chloroform and distilling off the solvent, (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 ′-[3- (Dimethylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (850 mg, yield quant.) Is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 624 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1706, 1656, 1640.
(8) By treating the compound 7 (2b) obtained in the above (2) in the same manner as in the above (3) to (7), (1R^*, 2R^*(S^*), 4S^*) -2 ′-[3- (Dimethylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 7-Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] is obtained.
[0606]
Reference Example 8
(1) (1R^*, 2R^*) -2'-Acetyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4,4-bisethoxycarbonyl 10.0 g of -spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (compound obtained in Reference Example 1 (5)) was dissolved in 630 ml of ethanol and 70 ml of acetic acid, and platinum oxide (PtO₂) 100 mg, and subject to atmospheric pressure catalytic reduction under a hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by filtration and evaporating the filtrate, the residue was neutralized by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was crystallized from diethyl ether and recrystallized from ethanol to give (1R^*, 2R^*(S^*))-3 ', 4'-Dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4,4 -Bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (8.45 g, 84% yield) is obtained as crystals. 146-149 ° C, MS (FAB): 639 (M + H), IR (Nujol) cm.^-1: 3280, 1740, 1725, 1620, 1610.
(2) To a solution of 4.0 g of the compound obtained in the above (1) and 2.5 g of triethylamine in 40 ml of methylene chloride, 1.70 g of acrylic acid chloride is added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution is washed with an aqueous sodium hydroxide solution and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was crystallized from diisopropyl ether to give (1R^*, 2R^*(S^*))-2'-Acryloyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl ) -4,4-Bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (4.09 g, yield 94%) is obtained as crystals.
162-165 [deg.] C, MS (APCI): 693 (M + H).
(3) To a solution of 200 mg of the compound obtained in (2) above in 2 ml of acetonitrile is added 1 ml of a 50% aqueous dimethylamine solution, and the mixture is stirred at room temperature overnight. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: aqueous ammonia = 20: 1: 0.1) and crystallized with diisopropyl ether to give (1R^*, 2R^*(S^*))-2 '-[3- (Dimethylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 , 7-Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (174 mg, yield 81%) is obtained as crystals.
MS 154-156 ° C, MS (APCI): 738 (M + H).
(4) 10 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution is added to a solution of 2.0 g of the compound obtained in the above (3) in 20 ml of ethanol, and the mixture is refluxed for 18 hours. After cooling the reaction solution, the solvent is distilled off, and the residue is acidified with hydrochloric acid and then washed with chloroform. After neutralizing the aqueous layer with ammonia, the solvent was distilled off, the residue was extracted with chloroform-methanol (5: 1), and after removing inorganic substances, the solvent was distilled off to obtain a crude product (1R^*, 2R^*(S^*))-2 '-[3- (Dimethylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 , 7-Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4,4-biscarboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (2.42 g).
MS (ESI): 680 (M-H).
(5) 2.4 g of the crude product obtained in (4) above is combined with 25 ml of pyridine and 0.813 g of pyridine hydrochloride and heated under reflux for 2 hours. After cooling the reaction solution, the solvent is distilled off, chloroform is added, and the insoluble matter is removed by filtration. The filtrate was distilled off, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (chloroform → methanol) to obtain (1R^*, 2R^*(S^*))-2 '-[3- (Dimethylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 , 7-Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (1.34 g, 78% yield (from the compound obtained in the above (3)) ) Is obtained as an amorphous powder.
MS (ESI): 636 (M-H), IR (Nujol) cm^-1: 1640.
[0607]
Reference Example 9
(1) To a solution of 4.44 g of diisopropylamine in 25 ml of tetrahydrofuran is added dropwise 24.9 ml of n-butyllithium (1.6 Mn-hexane solution) under ice-cooling. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the solution was cooled at -78 ° C to (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Acetyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-Carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound 2 (2a) obtained in Reference Example 2 (2)) is dropped into a solution of 4.52 g of tetrahydrofuran in 25 ml of tetrahydrofuran. After stirring at −20 to −30 ° C. for 2 hours, 9.65 g of allyl bromide is added dropwise at −78 ° C. After stirring at 0 ° C. for 1 hour, neutralize with 10% hydrochloric acid at the same temperature. After distilling off tetrahydrofuran, the mixture is extracted with chloroform and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1 to 10: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 '-(4-Pentenoyl) -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- 1-Isoquinolyl) -4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (4.22 g, 87% yield) is obtained as a foam.
MS (APCI): 607 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1609.
(2) While heating a suspension of 1.23 g of lithium aluminum hydride in 70 ml of tetrahydrofuran under reflux, a solution of 3.94 g of the compound obtained in the above (1) in 70 ml of tetrahydrofuran is added dropwise. After the reaction solution is refluxed for 2 hours, 1.2 ml of water, 1.8 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution and 0.6 ml of water are sequentially added under ice cooling. After stirring overnight at room temperature, the mixture is dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 10: 1 → chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 10: 2: 0.1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 '-(4-Pentenyl) -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- 1-Isoquinolyl) -4-hydroxymethyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (2.75 g, 73% yield) is obtained as a foam.
MS (APCI): 579 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3525.
(3) By treating the compound obtained in the above (2) in the same manner as in Reference Example 2 (4), (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 '-(4-Pentenyl) -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- 1-isoquinolyl) -4-formyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] is obtained.
MS (APCI): 577 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1721.
(4) By treating the compound obtained in the above (3) in the same manner as in Reference Example 2 (5), (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 '-(4-Pentenyl) -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- 1-isoquinolyl) -4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] is obtained.
MS (APCI): 593 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1702.
[0608]
Reference Example 10
(1) To a solution of 1.87 g of diisopropylamine in 19 ml of tetrahydrofuran, 10.5 ml of n-butyllithium (1.6 Mn-hexane solution) is added dropwise under ice cooling. After stirring at the same temperature for 30 minutes, this solution was added to (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Acetyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-Carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound 2 (2a) obtained in Reference Example 2 (2)) in −19 ° C. of 1.90 g of tetrahydrofuran at −78 ° C. Drip. After stirring at −20 to −30 ° C. for 2 hours, 1.90 ml of acetaldehyde is added dropwise at −78 ° C. After stirring at 0 ° C. for 3 hours, the mixture is neutralized at room temperature with 1 M hydrochloric acid. After distilling off tetrahydrofuran, the mixture is extracted with chloroform and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1 to 5: 1) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 '-(3-Hydroxy) butyryl-3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy -1-isoquinolyl) -4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (1.62 g, 79% yield) is obtained as a foam.
MS (ESI): 609 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1711, 1610.
(2) In a solution of 888 mg of the compound obtained in the above (1), 1 ml of ethanol and 35 mg of N, N-dimethylaminopyridine in 10 ml of methylene chloride, 418 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride. And stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline, and then dried with sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1 to 20: 1) to obtain (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 '-(3-Hydroxy) butyryl-3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy -1-isoquinolyl) -4-ethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (893 mg, 96% yield) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 639 (M + H), IR (neat) cm^-1: 3465, 1720, 1613.
(3) To a solution of 692 mg of the compound obtained in the above (2) and 219 mg of triethylamine in 20 ml of methylene chloride is added 167 μl of methanesulfonyl chloride under ice-cooling, and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried with sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 '-(3-Methanesulfonyloxy) butyryl-3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7 -Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-ethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (726 mg, yield 93%) is obtained as an amorphous powder.
MS (ESI): 717 (M + H), IR (neat) cm^-1: 1719, 1639.
(4) A suspension of 427 mg of lithium aluminum hydride in 7 ml of tetrahydrofuran is heated under reflux, and a solution of 714 mg of the compound obtained in the above (3) in 7 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to this solution. After the reaction solution is refluxed for 2 hours, 0.3 ml of water, 0.45 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution and 0.15 ml of water are sequentially added under ice-cooling. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. By repeating the same operation again to complete the reaction, (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-n-Butyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1- Isoquinolyl) -4-hydroxymethyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (595 mg) is obtained as an oil.
MS (APCI): 567 (M + H), IR (neat) cm^-1: 3524, 1609.
(5) By treating the compound obtained in the above (4) in the same manner as in Reference Example 2 (4), (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-n-Butyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1- Isoquinolyl) -4-formyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] is obtained.
MS (APCI): 565 (M + H), IR (neat) cm^-1: 1719.
(6) By treating the compound obtained in the above (5) in the same manner as in Reference Example 2 (5), (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-n-Butyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1- Isoquinolyl) -4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] is obtained.
MS (APCI): 581 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1695.
[0609]
Reference Example 11
(1) (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2'-Acryloyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) 3.54 g of benzylamine was added to a solution of 1.0 g of -4-ethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (compound obtained in Reference Example 7 (5)) in 20 ml of acetonitrile. And heat to reflux for 36 hours. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 2000: 25: 10) to give (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 '-(3-Benzylamino) propionyl-3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-ethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (0.60 g, 51% yield) is obtained as crystals.
83-85 ° C, MS (APCI): 714 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1717, 1643.
(2) To a solution of 248 mg of the compound obtained in (1) above and 0.098 ml of triethylamine in 5 ml of methylene chloride, add 0.055 ml of benzyl chlorocarbonate and stir at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was evaporated, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. By distilling off the solvent, the crude product (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 '-[3- (N-benzyl-N-benzyloxycarbonylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2, 295 mg of 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-ethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained.
(3) 295 mg of the crude product obtained in the above (2) is dissolved in a mixed solvent of 20 ml of methanol and 20 ml of ethanol, 10 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution is added, and the mixture is stirred at room temperature for 10 hours. After stirring at 60 ° C. for 1 hour, the mixture is neutralized with 10% hydrochloric acid under ice cooling, and the alcohol is distilled off. After extraction with chloroform, drying over sodium sulfate, and evaporation of the solvent, (1R^*, 2R^*(S^*), 4R^*) -2 '-[3- (N-benzyl-N-benzyloxycarbonylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2, 285 mg of crude product of 3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained.
[0610]
Reference Example 12
(1) 20.4 g of 3,4-dimethoxyphenethylamine and 14.9 g of 4,4-bisethoxycarbonylcyclohexanone are combined with 200 g of polyphosphoric acid, and heated and stirred at 130 ° C. for 40 minutes. After cooling the reaction solution, the reaction solution is poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate to neutralize the solution. The organic layer is extracted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was triturated with diethyl ether to give 3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2 'H) -Isoquinoline] (6.98 g, 31.5% yield) as crystals.
103-104 ° C, MS (APCI): 406 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3306, 1735, 1715.
(2) To a mixture of 998 mg of the compound obtained in (1) above, 413 mg of diisopropylethylamine and 20 ml of methylene chloride, 0.42 ml of benzyl chlorocarbonate is added under ice-cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours and refluxed for 3 hours. . The solvent is distilled off from the reaction solution, ethyl acetate is added, and the mixture is washed with 10% hydrochloric acid and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: ethyl acetate = 3: 2) to give 2′-benzyloxycarbonyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4. , 4-Bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (1.34 g, 100% yield) is obtained as crystals.
MS (APCI): 540 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1727, 1702, 1609.
(3) A mixture of 75.0 g of the compound obtained in the above (2), 55.6 g of sodium hydroxide, 400 ml of ethanol and 400 ml of water is stirred at room temperature for 16 hours, and then heated to reflux for 6 hours. The reaction solution is cooled, the solvent is concentrated, acidified with concentrated hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, the organic layer is washed with brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 2'-benzyloxycarbonyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-4,4-biscarboxyl-spiro. [Cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (72.0 g, yield 100%) is obtained as crystals.
Melting point 181-182 [deg.] C., MS (ESI): 481 (M-H), IR (Nujol) cm^-1: 1749, 1703, 1669, 1611.
(4) A mixture of 72.0 g of the compound obtained in the above (3) and 500 ml of pyridine is heated under reflux for 5 hours. After cooling the reaction solution, the solvent is distilled off. The residue is dissolved in 500 ml of methanol, 3.0 g of 10% palladium-carbon is added, and the mixture is catalytically reduced under a hydrogen atmosphere at normal pressure. After completion of the reaction, the catalyst is removed by filtration, and the solvent is distilled off from the filtrate. 500 ml of pyridine is added to the residue, and the mixture is refluxed for 16 hours. The solvent was distilled off and the residue was crystallized with ethanol to give (1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2 'H) -Isoquinoline] (21.3 g, 50% yield) as crystals.
238-241 ° C, MS (APCI): 306 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1616.
[0611]
Reference Example 13
(1) A solution of 54.0 g of dopamine / hydrochloride, 69.0 g of 4,4-bisethoxycarbonylcyclohexanone and 28.8 g of triethylamine in 570 ml of ethanol is stirred at 50 ° C. for 20 hours. After cooling the reaction solution, the precipitated crystals were collected by filtration to give 3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dihydroxy-4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2' H) -Isoquinoline] (78.6 g, yield 73.1%) as crystals.
180-181 ° C, MS (APCI): 378 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3475, 1719, 1620.
(2) To a solution of 68.0 g of the compound obtained in the above (1) and 91.1 g of triethylamine in 1000 ml of methylene chloride, 78.3 g of chlorotrimethylsilane is added dropwise at 4 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour, 500 ml of a 1M aqueous solution of citric acid is poured, the organic layer is separated, and the organic layer is washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was triturated with ethyl acetate-n-hexane to give 3 ', 4'-dihydro-6', 7'-ditrimethylsilyloxy-4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane- 1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (86.4 g) as a powder.
(3) To the crude product obtained in the above (2), 46.5 g of diisopropylethylamine and 1000 ml of methylene chloride were added, and 61.4 g of benzyl chlorocarbonate was added dropwise at 4 ° C. over 30 minutes, followed by stirring at room temperature for 20 hours. And the solvent is distilled off. Ethyl acetate is added to the residue, washed with a 1 M aqueous citric acid solution and water, and dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off, 600 ml of acetonitrile is added to the residue, and 47% aqueous hydrogen fluoride is added at 4 ° C. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the mixture is further stirred at room temperature for 30 minutes and neutralized with sodium hydrogen carbonate powder. Concentrate the mixture, pour the reaction into 1 L of water and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1 to 1: 1) to give 2′-benzyloxycarbonyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-Dihydroxy-4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (73.0 g, yield 69%) is obtained as crystals.
132-133 ° C, MS (APCI): 512 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3430, 3375, 1746, 1725, 1690, 1620.
(4) 73.0 g of the compound obtained in the above (3) is added little by little to a suspension of 12.6 g of 60% sodium hydride in 500 ml of dimethylformamide at 4 ° C. After stirring at room temperature for 30 minutes, 50.7 g of methyl iodide is added dropwise to the reaction solution at 4 ° C. After stirring at room temperature for 17 hours, the reaction solution is concentrated, poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, and the organic layer is washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give 2′-benzyloxycarbonyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy. -4,4-Bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (75.0 g, yield 97%: the compound obtained in Reference Example 12 (2)) is obtained as crystals. .
MS (APCI): 540 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1727, 1702, 1609.
[0612]
Reference Example 14
(1) 3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Reference Example 12 (1) A compound (3.97 g), triethylamine (1.52 g) and methylene chloride (80 ml) are added dropwise with a solution of acrylic acid chloride (1.09 g) in methylene chloride (20 ml) under ice-cooling. After stirring at the same temperature for 20 minutes, 100 ml of water is added and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. Separate the organic layer and dry over sodium sulfate. After adding 10 g of NH-silica gel, the mixture was filtered and the filtrate was distilled off to give 2′-acryloyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4,4-bisethoxycarbonyl-spiro. [Cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (4.56 g, 99% yield) is obtained as crystals.
134-134.5 ° C, MS (APCI): 460 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1725, 1661.
(2) To a solution of 4.14 g of the compound obtained in (1) above in 40 ml of acetonitrile, 15 ml of a 50% aqueous solution of dimethylamine is added, and the mixture is stirred at room temperature for 13 hours. The reaction solution is distilled off, saturated saline is added to the residue, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is extracted with 5% hydrochloric acid. The aqueous layer is made alkaline with potassium carbonate (solid) and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate → chloroform: methanol = 50: 1) to give 2 ′-[3- (dimethylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro. -6 ', 7'-Dimethoxy-4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1' (2'H) -isoquinoline] (4.13 g, 91% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI): 505 (M + H), IR (neat) cm^-1: 1728, 1657.
[0613]
In addition, this compound can also be converted into a dihydrochloride by a conventional method. 208-209.5 ° C.
(3) To a solution of 3.74 g of the compound obtained in (2) above in 20 ml of ethanol, add a solution of 2.96 g of sodium hydroxide in 20 ml of water, and heat under reflux for 2.5 hours. Under ice cooling, 6.8 ml of concentrated hydrochloric acid is added, and the solvent is distilled off. Methanol is added to the residue, and inorganic substances are removed by decantation. The methanol is distilled off, 30 ml of pyridine is added, and the mixture is refluxed for 4 hours. After cooling the reaction solution, the solvent is distilled off, water is added, and the insoluble matter is removed by filtration. Purification by column chromatography packed with a nonionic adsorption resin (trade name: HP-20, manufactured by Mitsubishi Kasei Corporation) allows 2 ′-[3- (dimethylamino) propionyl] -3 ′, 4′-dihydro-6. ', 7'-Dimethoxy-4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1' (2'H) -isoquinoline] (2.88 g, 96% yield: mixture of cis-trans) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI): 405 (M + H), IR (neat) cm^-1: 1712,1652,1609.
[0614]
Reference Example 15
(1) (1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Reference Example 12 ( The compound obtained in 4)) was treated in the same manner as in Reference Example 14 (1) to give (1α, 4β) -2′-acryloyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4. -Carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] is obtained as an amorphous powder.
MS (ESI): 358 (M-H), IR (Nujol) cm^-1: 1718, 1635.
(2) The compound obtained in the above (1) was treated in the same manner as in Reference Example 14 (2) to give (1α, 4β) -2 ′-[3- (dimethylamino) propionyl] -3 ′, 4 ′ -Dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1' (2'H) -isoquinoline] is obtained as an amorphous powder.
MS (ESI): 403 (M-H), IR (Nujol) cm^-11700, 1637.
[0615]
Reference Example 16
(1) (1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Reference Example 12 ( Compound obtained in 4)) 1 g, benzyl alcohol 531 mg, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 942 mg, 1-hydroxybenzotriazole 664 mg, triethylamine 662 mg, N, N-dimethylaminopyridine 40 mg And 20 ml of dimethylformamide, and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give (1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-. Benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (1.16 g, 90% yield) is obtained as crystals.
89-90 ° C, MS (APCI) m / z; 396 (M + H), IR (Nujol) cm.^-11713, 3317;
(2) 1.14 g of the compound obtained in the above (1), 7.73 g of N- (3-bromopropyl) phthalimide, 3.73 g of diisopropylethylamine, and 10 ml of N, N-dimethylacetamide were combined, and the mixture was heated at 120 ° C. for 4 hours. Stir. After cooling the reaction mixture, water is added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-(3-phthalimidopropyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′. , 7'-Dimethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (1.41 g, 84% yield).
MS (APCI) m / z; 583 (M + H), IR (Nujol) cm^-11711, 1770.
(3) A mixture of 5.15 g of the compound obtained in (2) above, 700 mg of 10% palladium-carbon, 27.87 g of ammonium formate, and 100 ml of methanol is heated to reflux for 6 hours. After cooling the reaction solution, the catalyst was removed by filtration, and the filtrate was distilled off. Water is added to the residue and extracted with chloroform. The organic layer is washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 1 → 20: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-(3-phthalimidopropyl) -3 ′, 4′-dihydro-6. ', 7'-Dimethoxy-4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1' (2'H) -isoquinoline] (3.98 g, 91% yield) was obtained.
MS (ESI) m / z; 491 (MH), IR (Nujol) cm^-11709, 1770, 3370.
[0616]
Reference Example 17
(1) To a suspension of 19.8 g of allopurinol in 59 ml of N, N-dimethylaniline, 296 ml of phosphorus oxychloride is added, and the mixture is heated under reflux for 2.5 hours. After cooling the reaction solution, excess phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure and water is added. The mixture is extracted five times with ethyl acetate, washed twice with 200 ml of saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is triturated in diethyl ether and collected by filtration to give 4-chloroallopurinol (16.7 g, 74%) as crude crystals. To a solution of the crude crystals (18 g) in dimethylformamide (100 ml) was added dropwise a solution of ethyl 1-piperazinecarboxylate (14.7 g) and diisopropylethylamine (18.4 g) in dimethylformamide (10 ml) at room temperature, followed by stirring for 15 hours. 300 ml of water is added to the reaction solution, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated crystals are collected by filtration and washed with 200 ml of water and 50 ml of diisopropyl ether. The crystals were pulverized by adding 200 ml of ethyl acetate and collected by filtration to give 4- (4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (21.6 g, yield 82%). ) Is obtained as crystals.
245-247 ° C.
(2) 10.88 g of allopurinol, 37.96 g of ethyl 1-piperazinecarboxylate, 35.44 ml of 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane and 1.06 g of ammonium sulfate are combined at 140 ° C. for 29 hours. Heat and stir. Under ice-cooling, 150 ml of methanol was added dropwise to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with 50 ml of methanol, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water and dried to give 4- (4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (18.33 g, yield 83%: The compound obtained in the above (1)) is obtained.
Melting point 247 ° C, MS (APCI) m / z; {277 (M + H), IR (Nujol) cm^-13196, 3115, 1699.
(3) To a solution of 20 g of the compound obtained in the above (1) or (2) and 13.1 g of 4-chloromethylpyridine hydrochloride in 500 ml of dimethylformamide, 12.4 g of lithium hydroxide is added, and the mixture is stirred at room temperature for 6 hours. . 1.6 L of water, 200 ml of a saturated saline solution and 200 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution are added, and the mixture is extracted three times with ethyl acetate. The organic layer is washed twice with a saturated saline solution and dried over sodium sulfate. Recrystallization from isopropyl alcohol gave 1- (4-pyridylmethyl) -4- (4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (17.7 g, yield 66). %) As crystals.
123-124 ° C.
(4) A suspension of 20 g of the compound obtained in the above (3) and 20.6 g of potassium hydroxide in 300 ml of ethanol-60 ml of water is heated under reflux for 3 hours and 30 minutes. The solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, and the mixture is extracted with chloroform. Wash with saturated saline and dry over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized with a mixed solvent of ethyl acetate-n-hexane to give 1- (4-pyridylmethyl) -4- (1-piperazinyl) -1H-pyrazolo [3,4-d]. Pyrimidine (12.2 g, 76% yield) is obtained as crystals.
Melting point 121 [deg.] C.
[0617]
Reference Example 18
(1) To a solution of 1.01 g of 4-bromopyridine and 5 ml of methyl iodide in 10 ml of acetonitrile, 0.81 ml of triethylamine is added dropwise at room temperature. After stirring overnight at room temperature, the precipitated crystals are collected by filtration to obtain 1.35 g of a mixture of 1-methyl-4-bromopyridinium iodide and triethylamine hydrochloride as a crude product.
(2) To a solution of 1.12 g of N- (benzyloxycarbonyl) piperazine and 525 mg of triethylamine in 15 ml of acetonitrile at room temperature, a suspension of 1.24 g of the crude product obtained in the above (1) in 20 ml of acetonitrile was added dropwise. After stirring for 0.5 hours, the solvent is distilled off. The residue is dissolved in water, treated with charcoal powder, washed with diethyl ether, and the solvent is distilled off. The residue is dissolved in 12 ml of acetic acid, 5 ml of 25% hydrogen bromide-acetic acid is added to this solution, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. 100 ml of diisopropyl ether is added dropwise, and the precipitated crystals are collected by filtration. By washing with isopropyl alcohol and ethanol, 4-piperazinyl-1-methylpyridinium bromide hydrobromide (1.01 g, yield 62.3%) is obtained as crystals.
267-276 ° C (decomposition), MS (ESI) m / z: 178 (M⁺).
[0618]
Reference Example 19
(1) A mixture of 46.98 g of N- (2-bromoethyl) phthalimide, 38.66 ml of triethylamine, 300 ml of acetonitrile, and 48.88 g of 1-benzyloxycarbonylpiperazine is heated under reflux for 22 hours. After cooling the reaction solution, 570 ml of 1M hydrochloric acid was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, the reaction mixture was made alkaline by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from ethanol to give N- (2- (4-benzyloxycarbonyl-1-piperazinyl) ethyl) phthalimide (35.09 g) as crystals.
89.5-90.5 ° C.
(2) 52.75 g of the compound obtained in the above (1), 13.42 g of hydrazine hydrate, and 600 ml of ethanol are combined and heated under reflux for 2 hours. The precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is made alkaline with a 10% aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, the organic layer is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. After adding hydrochloric acid-methanol to the residue, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized with a mixed solvent of methanol-diethyl ether to give 1- (2-aminoethyl) -4-benzyloxycarbonylpiperazine dihydrochloride ( 43.03 g) are obtained as crystals.
Melting point 174-14.5 [deg.] C.
(3) 29.95 g of the hydrochloride obtained in the above (2) was returned to free, 300 ml of ethyl formate was added, and the mixture was heated under reflux for 19 hours. The solvent is distilled off to obtain 1- (2-formylaminoethyl) -4-benzyloxycarbonylpiperazine (25.67 g).
(4) To a solution of 25.67 g of the formyl compound obtained in (3) above in 500 ml of tetrahydrofuran is added 35.2 ml of a borane-dimethylsulfide complex, and the mixture is refluxed for 15 hours. The reaction solution was cooled, and 100 ml of methanol was added dropwise and heated for 10 minutes. Then, 250 ml of 2M hydrochloric acid-methanol was added dropwise, and the mixture was refluxed for 3 hours. After cooling the reaction mixture, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized with a mixed solvent of methanol-diethyl ether to obtain 1- (2-methylaminoethyl) -4-benzyloxycarbonylpiperazine (28.63 g).
190-190.5 ° C.
(5) 3.5 g of the compound obtained in the above (4), 1.48 g of picolinic acid, 2.45 g of diethylcyanophosphonate, 4.05 g of triethylamine and 35 ml of dimethylformamide are combined and stirred at room temperature for 5 hours. After evaporating the solvent, ethyl acetate is added, and the mixture is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, dried over sodium sulfate, and then the solvent is distilled off. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 1) to give 1- (2-N-methyl-N-picolinoylaminoethyl) -4-benzyloxycarbonylpiperazine ( 3.64 g) are obtained as an oil.
MS (ESI) m / z: 383 (M + H), IR (neat) cm^-1: 1699, 1634.
(6) A mixture of 3.6 g of the compound obtained in (5) above, 500 mg of 10% palladium-carbon, and 50 ml of ethanol is subjected to normal-pressure hydrogenation under a hydrogen atmosphere. After the catalyst was removed by filtration, the filtrate was distilled off, and recrystallized from methanol to obtain 1- (2-N-methyl-N-picolinoylaminoethyl) piperazine (3.74 g) as crystals.
225-227 [deg.] C (decomposition).
(7) 1.51 g of the compound obtained in the above (5), 1.13 g of Lawson's reagent (Lawesson's reagent), and 30 ml of dimethylformamide are combined and heated under reflux for 6 hours. After cooling the reaction solution, the solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 80: 1) to give 1- [2- (N-methyl-N-thiopicolinoylamino) ethyl] -4-benzyl. Oxycarbonylpiperazine (1.36 g) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z: 399 (M + H), IR (nujol) cm^-1: 1700.
(8) A mixture of 1.34 g of the compound obtained in the above (7), 7 ml of acetic acid, and 13 ml of hydrogen bromide-acetic acid is stirred at room temperature for 3 hours. Add diisopropyl ether and discard the supernatant. After the residue is dissolved in water and washed with ethyl acetate, the aqueous layer is made alkaline with aqueous ammonia. After extraction with chloroform, the organic layer is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off to obtain 1- [2- (N-methyl-N-thiopicolinoylamino) ethyl] piperazine (923 mg) as an oil. .
MS (APCI) m / z: 265 (M + H), IR (neat) cm^-1: 3280.
[0619]
Reference Example 20
(1) To a solution of 5.0 g of 2-aminopyridine in 31 ml of tetrahydrofuran is added dropwise a solution of n-butyllithium in n-hexane (1.6 M) at -78C. The reaction solution was heated to 0 ° C., stirred for 5 minutes, cooled to −78 ° C., and 5.5 ml of ethyl bromoacetate was added dropwise. The reaction solution is heated to -20 ° C and stirred for 20 minutes. At −78 ° C., a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, and the mixture is diluted with ethyl acetate. The temperature is raised to room temperature, and after separating the two layers, the organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1), and the crystals are collected by filtration with diisopropyl ether to give 2- (bromoacetylamino) pyridine (4.72 g) as crystals. .
248-250 ° C (decomposition).
(2) A solution of 4.2 g of the compound obtained in the above (1), 5.0 g of 1-benzyloxycarbonylpiperazine and 2.52 g of triethylamine in 50 ml of acetonitrile is stirred at room temperature for 4 hours. The solvent is concentrated, ethyl acetate is added, and the mixture is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, and dried with sodium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 1), and the crystals were collected by filtration with diisopropyl ether to give 2-[(4-benzyloxycarbonylpiperazin-1-yl). ) Acetylamino] pyridine (6.80 g) is obtained as crystals.
Melting point 78-80 [deg.] C.
(3) To a solution of 3.54 g of the compound obtained in (2) above in 50 ml of tetrahydrofuran is added dropwise 20 ml of a borane-dimethylsulfide complex (2 M solution in tetrahydrofuran) under ice-cooling. After stirring at room temperature for 18 hours, a solution of 7.2 g of oxalic acid in 80 ml of methanol is added dropwise under ice cooling. The mixture is heated under reflux for 2 hours, and after cooling, the solvent is distilled off. Ethyl acetate is added, washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 1) to give 2- [2- (4-benzyloxycarbonylpiperazin-1-yl) ethylamino] pyridine (3.42 g).
MS (DI = EI) m / z: 340 (M⁺), IR (neat) cm^-1: 3380, 1700, 1603.
(4) A solution of 470 mg of acetyl chloride in 5 ml of methylene chloride in 1.70 g of the compound obtained in the above (3), 593 mg of pyridine and 30 ml of methylene chloride is added dropwise under ice-cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and evaporated to remove 2- [N -(2- (4-Benzyloxycarbonylpiperazin-1-yl) ethyl) -N-acetylamino] pyridine (1.92 g) is obtained as an oil.
(5) 3.9 g of the compound obtained in the above (4), 1.0 g of 10% palladium-carbon, and 50 ml of ethanol are combined and hydrogenated at normal pressure. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 80: 20: 1) to give 2- [N- (2- (piperazine). -1-yl) ethyl) -N-acetylamino] pyridine (2.15 g) is obtained as an oil.
(6) 2-fold fumaric acid is added to a methanol solution of the compound obtained in the above (5), the solvent is distilled off, and the residue is crystallized from ethanol and diisopropyl ether to give 2- [N- (2- ( Piperazin-1-yl) ethyl) -N-acetylamino] pyridine-2 fumarate is obtained.
153-155 ° C.
[0620]
Reference Example 21
1.36 g of 3-bromopyridine, 3.71 g of piperazine, 1.24 g of sodium t-butoxide, trisdibenzylideneacetone palladium complex (Pd₂(Dba)₃Ii) 158 mg, tri-o-tolylphosphine 105 mg and toluene 60 ml were combined and heated and stirred for 4 days under an argon stream. The reaction solution was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 200: 10: 1), a 5 M hydrochloric acid-ethanol solution was added, and the residue was distilled off. Recrystallization from a mixed solution of ethyl yields 3-piperazinopyridine dihydrochloride (759 mg) as crystals.
247-250 ° C (decomposition).
[0621]
Reference Example 22
(1) A solution of 21.39 g of sodium nitrite in 100 ml of water was added dropwise to a solution of 24.59 g of 4-chloro-5-amino-6-methylaminopyrimidine, 120 ml of acetic acid and 740 ml of water at 3 ° C. After stirring at the same temperature for 40 minutes, the mixture is extracted with ethyl acetate. The aqueous layer is made alkaline with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over sodium sulfate, and evaporated to remove 7-chloro-3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5- d] Pyrimidine (16.02 g) is obtained. The compound is dissolved in 80 ml of dimethylacetamide, 17.48 g of 1-benzylpiperazine is added dropwise under ice cooling, and 18.31 g of diisopropylamine is added dropwise. After stirring at the same temperature for 1 hour, ethyl acetate is added, washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was crystallized from diisopropyl ether to give 7- (4-benzylpiperazin-1-yl) -3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine (28.16 g, Yield 59%) is obtained as crystals.
91-92 ° C.
(2) A mixture of 28 g of the compound obtained in (1) above, 5.6 g of 10% palladium-carbon, 57 g of ammonium formate, and 560 ml of methanol is heated under reflux for 1.5 hours. After cooling the reaction solution, the catalyst was removed by filtration and the filtrate was distilled off. A 10% aqueous potassium carbonate solution is added to the residue, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is washed with water, washed with saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was crystallized from diisopropyl ether to give 7- (1-piperazinyl) -3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine (17.68 g). , 89% yield) as crystals.
95-96 ° C.
[0622]
Reference Example 23
(1) 1.0 g of 3,4-dihydroxyphenethylamine hydrochloride, 1.083 g of 1-carbethoxy-4-piperidone and 535 mg of triethylamine are put in 15 ml of ethanol and heated under reflux for 13 hours. After cooling, add an ethanol solution of hydrogen chloride and concentrate. The residue was recrystallized from a mixture of methanol and ethanol to give 1'-ethoxycarbonyl-3,4-dihydro-6,7-dihydroxy-spiro [isoquinoline-1 (2H), 4'-piperidine] .hydrochloride 1 .64 g (91%) are obtained as crystals.
Melting point 285-286 (decomposition).
(2) To a mixture of 5.0 g of the compound obtained in (1) above and 100 ml of dimethylformamide, 5.401 g of potassium tert-butoxide was added under ice cooling, followed by stirring for 10 minutes. Thereafter, 2 ml of methyl iodide is added dropwise and stirred for 1.5 hours. The reaction mixture is poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1-3: 1) to give 1′-ethoxycarbonyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-spiro [isoquinoline-1 (2H), 4'-piperidine] 2.89 g are obtained.
MS (APCI): 335 (M + H), IR (neat) cm^-1: 1694, 1609.
(3) To a solution of 1.0 g of the compound obtained in the above (2) in 20 ml of methylene chloride, 1.26 ml of triethylamine is added, and under ice cooling, 0.36 ml of acrylic acid chloride is added, followed by stirring for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, and the organic layer was washed with 10% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and evaporated to remove 1'-ethoxycarbonyl-. 1.18 g of 2-acryloyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-spiro [isoquinoline-1 (2H), 4′-piperidine] are obtained.
(4) 5 ml of dibenzylamine is added to the compound obtained in the above (3), and the mixture is stirred at 150 ° C. for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate, and 10% hydrochloric acid is added. The precipitate is separated by filtration, the filtrate is made alkaline with potassium carbonate, extracted with ethyl acetate, the organic layer is washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 1'-ethoxycarbonyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2- (3-dibenzylamino). 1.30 g (74%) of propionyl) -spiro [isoquinoline-1 (2H), 4'-piperidine] are obtained as an oil.
MS (APCI): 586 (M + H), IR (neat) cm^-11735, 1693.
(5) To a suspension of 247 mg of sodium borohydride in 10 ml of tetrahydrofuran is added 1.1 ml of a trifluoroborane / diethyl ether complex under ice-cooling, followed by stirring for 15 minutes. A solution of 1.27 g of the compound obtained in the above (4) in 10 ml of tetrahydrofuran is added dropwise under ice-cooling, and the mixture is refluxed for 1.5 hours. 10 ml of 10% hydrochloric acid is added to the reaction solution, and the mixture is heated under reflux for 2 hours and stirred at room temperature for 12 hours. The tetrahydrofuran is distilled off and made alkaline with potassium carbonate. After extraction with ethyl acetate, the organic layer is washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give 1'-ethoxycarbonyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2- (3-dibenzylamino). 717 mg (58%) of propyl) -spiro [isoquinoline-1 (2H), 4'-piperidine] are obtained as an oil.
MS (APCI): 572 (M + H), IR (neat) cm^-1: 1697, 1694.
(6) 697 mg of the compound obtained in the above (5), 7 ml of ethylene glycol, and 7 ml of a 50% aqueous potassium hydroxide solution are combined and heated under reflux for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is diluted with water and extracted with chloroform. The organic layer is washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: aqueous ammonia = 20: 1: 0.1) to give 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2- (3-dibenzylaminopropyl). -565 mg of spiro [isoquinoline-1 (2H), 4'-piperidine] are obtained.
MS (APCI): 500 (M + H), IR (neat) cm^-1: 3327.
(7) To a solution of 535 mg of the compound obtained in (6) above in 10 ml of methylene chloride, 127 mg of triphosgene is added, and 0.3 ml of triethylamine is added dropwise under ice cooling. After stirring at the same temperature for 15 minutes, the solvent is distilled off. 10 ml of methylene chloride, 0.3 ml of triethylamine and 235 mg of 1- (3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl) piperazine were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. I do. The reaction solution is concentrated, diluted with ethyl acetate, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by neutral silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 1) to give 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2- (3-dibenzylaminopropyl) -1 ′-[ 4- (3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl) piperazin-1-yl] carbonylspiro [isoquinoline-1 (2H), 4'-piperidine 595 mg (75%).
MS (APCI): 745 (M + H), IR (neat) cm^-1: 1643.
[0623]
Reference Example 24
(1) 2'-benzyloxycarbonyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dihydroxy-4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] (Compound obtained in Reference Example 13 (3)) In 140 ml of 20.0 g of dimethylformamide, 3.44 g of 60% sodium hydride is added at 4 ° C., and the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was cooled to 4 ° C., and 15.2 g of ethyl iodide was added dropwise, followed by stirring at the same temperature for 1 hour. After stirring at room temperature for a further 17 hours, the reaction solution is poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. By crystallization with a mixed solvent of diisopropyl ether-hexane, 2′-benzyloxycarbonyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1 , 1 '(2'H) -isoquinoline] 19.7 g (88.8%).
88.4-89.1 ° C, MS (APCI) m / z: {568 (M + H), {IR} (nujol)} cm^-1: $ 1725, $ 1703, $ 1611.
(2) A mixture of 19.7 g of the compound obtained in the above (1), 13.9 g of sodium hydroxide, 90 ml of water and 90 ml of ethanol is stirred at room temperature for 15 hours and then heated to reflux for 5 hours. After cooling, the reaction solution is concentrated and acidified with hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, the organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue is crystallized with a mixed solvent of diisopropyl ether-hexane to give 2'-benzyloxycarbonyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-diethoxy-4,4-biscarboxyl-spiro [cyclohexane- 1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] 16.14 g (90.9%) are obtained.
Melting point 175-176 ° C, MSＥＳ (ESI) m / z: 510 (MH),） IR (nujol) cm^-1: $ 1747, 1705, $ 1669, $ 1609.
(3) 16.13 g of the compound obtained in the above (2) is dissolved in 120 ml of pyridine, and the mixture is heated under reflux for 15 hours. After cooling the reaction solution, pyridine was distilled off, and azeotropic distillation with toluene was carried out to completely remove pyridine, whereby 2′-benzyloxycarbonyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4 was removed. -Carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] is obtained as a crude product.
(4) 120 ml of methanol and 700 mg of 10% palladium-carbon are added to the compound obtained in the above (3), and hydrogenation is performed under normal pressure. After filtering off the catalyst, the catalyst is washed with warm methanol and warm dimethylformamide. The combined filtrates are distilled off, dissolved in 120 ml of pyridine and heated under reflux for 15 hours. After cooling the reaction solution, pyridine was distilled off and the residue was crystallized with ethanol to give (1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4-carboxyl-spiro [cyclohexane- 1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] 5.26 g (50.0%) as crystals.
197-198 ° C, MS (APCI) m / z: 334 (M + H), IR (nujol) cm.^-1: $ 3549, 3314, 1642.
(5) Dissolve 2.2 g of the compound obtained in the above (4) in 33 ml of dimethylformamide, add 2.58 g of cesium carbonate and 863 μl of benzyl bromide, and stir at room temperature for 2 hours. After evaporating the solvent, the reaction solution is poured into 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, then with a saturated saline solution, and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-chloroform / methanol = 20: 1) to give (1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-. 2.80 g (quantitative) of diethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as a yellow oil.
MS (APCI) m / z: 424 (M + H), IR (neat) cm-1: 1727,1607.
(6) 2.80 g of the compound obtained in the above (5), 23.5 g of N- (2-bromoethyl) phthalimide, 12.0 g of diisopropylethylamine and 5 ml of dimethylformamide are combined and stirred at 130 ° C. for 3 hours. After cooling the reaction solution, 50 ml of ethyl acetate is added, and the precipitate is filtered off. The filtrate is distilled off, ethyl acetate is added, washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol / ammonia = 19: 1: 0.1) to give (1α, 4β) -2 ′-(2-phthalimidoethyl) -3. 2.55 g (82.7%) of ', 4'-dihydro-6', 7'-diethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] as a yellow oil Get as.
MS (APCI) m / z: 597 (M + H), IR (neat) cm^-1: $ 1773, 1714, 1607.
(7) To a mixture of 2.55 g of the compound obtained in the above (6), 20 ml of tetrahydrofuran and 20 ml of ethanol, 2.14 g of hydrazine hydrate is added. After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction mixture is poured into saturated sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The organic layer is washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1) to give (1α, 4β) -2 ′-(2-aminoethyl) -3. 1.64 g (82.3%) of ', 4'-dihydro-6', 7'-diethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] as a pale yellow oil Get as things.
MS (APCI) m / z: 467 (M + H), IR (neat) cm^-1: $ 1727, 1684, 1653, 1606.
(8) To a solution of 1.64 g of the compound obtained in (7) above in 30 ml of tetrahydrofuran, 6 ml of acetic acid and 3 ml of an aqueous formalin solution are added. Subsequently, at 4 ° C., 665 mg of sodium borohydride are added over 30 minutes. After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction solution is concentrated and azeotroped with toluene. 100 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and then dried with magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol / ammonia = 20: 1: 0.1) to give (1α, 4β) -2 ′-(2-dimethylaminoethyl)- 1.42 g (81.7%) of 3 ', 4'-dihydro-6', 7'-diethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] was obtained as a colorless oil. Get as things.
MS (APCI) m / z: 495 (M + H), IR (neat) cm^-1: $ 1729, 1606.
(9) 1.42 g of the compound obtained in the above (8) is dissolved in 30 ml of methanol, 300 mg of 10% palladium carbon is added, and the mixture is subjected to a normal pressure hydrogenation reaction. The catalyst is removed by filtration, washed with methanol and water, the filtrates are combined, and the solvent is distilled off. The residue was crystallized with a mixed solvent of ethyl acetate-diethyl ether to give (1α, 4β) -2 ′-(2-dimethylaminoethyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-. 1.09 g (93.9%) of 4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as crystals.
111.9-112 ° C, MS (APCI) m / z: 405 (M + H), IR (nujol) cm.^-1: $ 3385, 1737, 1693, 1607.
[0624]
Reference Example 25
(1) (1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Reference Example) 0.51 ml of chloroacetyl chloride (6.4 mmol) in 1.226 g (3.2 mmol) of 2.16 g (3.2 mmol) of triethylamine and 2.915 g (28.8 mmol) of triethylamine in 10 ml of methylene chloride under ice-cooling. Was added dropwise and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture is poured into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The organic layer is washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to give (1α, 4β) -2′-chloroacetyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4. 1.35 g of -benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as an oil.
MS (APCI) 472 (M + H), IR (neat) cm^-1: 1727,1661.
(2) 1.334 g of the compound obtained in the above (1) is dissolved in 20 ml of acetonitrile, 10 ml of a 50% aqueous dimethylamine solution is added, and the mixture is stirred at room temperature overnight. After the reaction solution was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to give (1α, 4β) -2′-dimethylaminoacetyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′. 1.34 g of 7,7′-dimethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as an oil.
MS (APCI) 481 (M + H), IR (neat) cm^-1: 1731, 1658, 1651, 1633.
(3) Dissolve 1.32 g of the compound obtained in the above (2) in 20 ml of methanol, add 263 mg of 10% palladium-carbon, and hydrogenate at normal pressure. After 24 hours, the catalyst was filtered off and the solvent was distilled off to give (1α, 4β) -2′-dimethylaminoacetyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-carboxyl. 0.99 g of -spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] is obtained as crystals.
233-235 ° C (decomposition) MS (APCI) 391 (M + H), IR (nujol) cm^-1: 1671.
[0625]
Reference Example 26
(1) (1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Reference Example) (1α, 4β) -2′-chloroacetyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′ by treating 1.53 g of the compound (24 (5)) in the same manner as in Reference Example 25 (1). 1.86 g of 7,7'-diethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] are obtained as an oil.
MS (APCI) m / z 500 (M + H), IR (neat) cm^-1: $ 1729,1661, 1644, 1608.
(2) By treating 1.85 g of the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Reference Example 25 (2), (1α, 4β) -2′-dimethylaminoacetyl-3 ′, 4′-dihydro 1.84 g of -6 ', 7'-diethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1' (2'H) -isoquinoline] are obtained as an oil.
MS (APCI) m / z 509 (M + H), IR (neat) cm^-1: $ 1729, 1656, 1635, 1609.
(3) The compound (1.83 g) obtained in the above (2) was treated in the same manner as in Reference Example 25 (3) to give (1α, 4β) -2′-dimethylaminoacetyl-3 ′, 4′-dihydro. 768 mg of -6 ', 7'-diethoxy-4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1' (2'H) -isoquinoline] are obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) m / z 419 (M + H), IR (nujol) cm^-1: $ 3397,1651,1610.
[0626]
Reference Example 27
(1) (1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Reference Example) To a solution of the compound obtained in 24 (5) (1.49 g) (1.49 g) in tetrahydrofuran (15 ml) and acetic acid (5 ml) was added an aqueous formalin solution (590 μl) and sodium triacetoxyborohydride (895 mg) under ice-cooling. And stir for 3 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, the organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to give (1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4-. 1.6 g (100%) of benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as an oil.
MS (APCI) 438 (M + H), IR (neat) cm^-1: 1727, 1608.
(2) Dissolve 1.59 g of the compound obtained in (1) above in ethanol (20 ml), add palladium carbon (300 mg), and hydrogenate under a hydrogen atmosphere at normal pressure. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off to give (1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4-carboxy-spiro [cyclohexane-1. , 1 ′ (2′H) -isoquinoline] 1.1 g (90%) as crystals.
235 ° C.
[0627]
Reference Example 28
(1) (1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Reference Example) To a solution of the compound obtained in 24 (5) (1.35 g) (1.35 g) in dimethylacetamide (7 ml) is added 2-bromoethanol (7.0 ml) and diisopropylethylamine (16.7 ml), and the mixture is heated to 100 ° C. After 3 hours, the reaction solution was poured into water (200 ml), extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: ethanol = 50: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-(2-hydroxyethyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7 ′. 1.45 g (100%) of -diethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as an oil.
MS (APCI) 468 (M + H), IR (neat) cm^-1: 3446, 1727, 1606.
(2) The compound (1.44 g) obtained in the above (1) is dissolved in ethanol (38 ml), palladium carbon (480 mg) is added, and the mixture is hydrogenated under a hydrogen atmosphere at normal pressure. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off to give (1α, 4β) -2 ′-(2-hydroxyethyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4-carboxyl- Spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] 1.1 g (98%) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) 378 (M + H), IR (neat) cm^-1: 3335, 1713, 1607.
[0628]
Reference Example 29
(1) (1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Reference Example 12 ( 824 mg of the compound obtained in 4), 1.08 ml of ethyl iodide and 1.119 g of potassium carbonate are added to 8 ml of dimethylformamide, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour and then at 100 ° C. for 2 hours. After cooling the reaction solution, ethyl acetate is added and washed with water. The organic layer is washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: aqueous ammonia = 300: 10: 1) to give (1α, 4β) -2′-ethyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7 ′. 1.08 g of -dimethoxy-4-ethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] are obtained as an oil.
MS {(APCI)} m / z: {362} (M + H).
(2) Dissolve 1.08 g of the compound obtained in the above (1) in 10 ml of methanol, add 4.1 ml of 2M aqueous sodium hydroxide solution, and stir at room temperature overnight. 4.1 ml of 2M hydrochloric acid is added and the solvent is distilled off. The residue is dissolved in 20 ml of ethanol, and the precipitate is filtered off through celite. The filtrate is concentrated, dissolved in chloroform, and the insolubles are filtered off through celite. The solvent is distilled off, and a mixed solution of concentrated hydrochloric acid and ethanol is added and distilled off. The residue was crystallized with a mixed solvent of ethanol-isopropyl alcohol-ether to give (1α, 4β) -2′-ethyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-carboxyl-spiro. 539 mg of [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] · hydrochloride are obtained as crystals.
254-259 ° C (dec).
[0629]
Reference Example 30
(1) (1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Reference Example 12 ( The compound obtained in 4)) was treated in the same manner as in Reference Example 29 (1) to give (1α, 4β) -2′-propyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy- 4-Propyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) isoquinoline] is obtained as an oil.
MS (APCI): 390 (M + H), ΔIR (neat) cm^-1: 1727, 1607.
(2) The compound obtained in the above (1) was treated in the same manner as in Reference Example 29 (2) to give (1α, 4β) -2′-propyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7 '-Dimethoxy-4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1' (2'H) -isoquinoline] .hydrochloride is obtained as crystals.
266-270 ° C.
[0630]
Reference Example 31
(1) (1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Reference Example) To a solution of 2.77 g (7 mmol) of 16 (1) in 30 ml of tetrahydrofuran, 30 ml of an aqueous formalin solution and 4.45 g of sodium triacetoxyborohydride are added under ice-cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to give (1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-. 2.76 g (96.4%) of benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) 410 (M + H), IR (neat) cm^-1: 1727, 1608.
(2) Dissolve 2.76 g of the compound obtained in the above (1) in 30 ml of ethanol, add 400 mg of palladium hydroxide, and hydrogenate under a hydrogen atmosphere at 3 atm. Water was added to the reaction solution, the catalyst was filtered off, and the solvent was distilled off to give (1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-. 1.87 g of carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as crystals.
Melting point 199 [deg.] C. MS (APCI) 320 (M + H), IR (neat) cm^-1: 3385, 1722, 1611.
[0631]
Reference Example 32
(1) (1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Reference Example) 5.5587 g of the compound obtained in 16 (1), 35.89 g of N- (2-bromoethyl) phthalimide and 18.26 g of diisopropylethylamine are added to 10 ml of dimethylacetamide, and the mixture is stirred at 130 ° C. for 10 hours. Further, 13.50 g of N- (2-bromoethyl) phthalimide is added, and the mixture is stirred at 130 ° C. for 10 hours. After cooling the reaction solution, ethyl acetate is added and washed with water. The organic layer is washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1 to 1: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-(2-phthalimidoethyl) -3 ′, 4′-dihydro- 7.14 g of 6 ′, 7′-dimethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] is obtained as a pale yellow amorphous powder.
MS (APCI) m / z 569 (M + H), IR (neat + CHCl3) cm^-1: $ 1712, $ 1772.
(2) Dissolve 7.09 g of the compound obtained in (1) above in 30 ml of ethanol and 30 ml of tetrahydrofuran, add 6.24 g of hydrazine hydrate, and stir at room temperature for 7 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by neutral silica gel column chromatography (chloroform: methanol: aqueous ammonia = 200: 10: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-(2-aminoethyl) -3 ′, 4′-. 4.91 g of dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as pale yellow crystals.
Melting point 84-85 ° C, MS (APCI) m / z 639 (M + H), IR (neat + CHCl3) cm^-1: $ 3373, 1726.
(3) 4.88 g of the compound obtained in the above (2) is dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and 20 ml of acetic acid, and 10 ml of a 35% aqueous solution of formalin is added under ice cooling. Thereafter, 2.10 g of sodium borohydride is added over 20 minutes, and the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 4 hours. The reaction solution is distilled off, azeotropically distilled with toluene, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added to the residue, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by neutral silica gel column chromatography (chloroform: methanol: aqueous ammonia = 200: 10: 1) to give (1α, 4β) -2 ′-(2-dimethylaminoethyl) -3 ′, 4 ′. There are obtained 4.81 g of -dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4-benzyloxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1' (2'H) -isoquinoline] as a pale yellow oil.
MS (APCI) m / z 467 (M + H), IR (neat + CHCl3) cm^-1: $ 1728.
(4) 4.78 g of the compound obtained in (3) above and 500 mg of 10% palladium-carbon are put in 80 ml of ethanol, and hydrogenated at normal pressure. The reaction solution is filtered, the catalyst is washed with methanol and water, and the filtrate and washing solution are combined and dried under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate to give (1α, 4β) -2 ′-(2-dimethylaminoethyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4-carboxyl-spiro [ 3.37 g of cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] as colorless crystals.
Melting point 231-233 ° C (decomposition), MS (APCI) m / z 377 (M + H), IR (neat + CHCl3) cm.^-1: $ 1683.
[0632]
Reference Example 33
(1) 25.98 g of m-methoxyphenethylamine and 150 ml of 47% hydrobromic acid are combined and heated at 120 to 130 ° C. for 5 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is azeotroped with ethanol, and then crystallized with a mixed solvent of isopropanol and ether to obtain 34.1 g (90.9%) of 3-hydroxyphenethylamine / hydrobromide. .
118-120 ° C.
(2) A mixture of 34.08 g of the compound obtained in the above (1), 90.7 g of 4,4-bisethoxycarbonylcyclohexanone, 43.5 g of triethylamine and 300 ml of ethanol is heated at 50-60 ° C. for 64 hours. The precipitate is collected by filtration and washed with ethanol and ether to give 3 ', 4'-dihydro-6'-hydroxy-4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1' (2'H)-. 34.95 g (62%) of isoquinoline are obtained as crystals.
188.5-190 [deg.] C.
(3) Dissolve 43.73 g of the compound obtained in the above (2) in 500 ml of methylene chloride, add 67.5 ml of triethylamine, and cool with ice. 39.43 g of chlorotrimethylsilane is added dropwise to the reaction solution, and the mixture is stirred at room temperature for 26 hours. A 10% aqueous citric acid solution is added to the reaction solution, and the organic layer is separated. The organic layer is washed with water and saturated saline, dried, and the solvent is distilled off. The residue was triturated with a mixed solvent of isopropyl ether-hexane to give 3 ', 4'-dihydro-6'-trimethylsilyloxy-4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1' (2 ' H) -Isoquinoline] is obtained as a crude product.
(4) The crude product obtained in the above (3) is dissolved in 400 ml of methylene chloride, 28 ml of diisopropylethylamine is added, 27.4 g of benzyl chlorocarbonate is added dropwise under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 8 hours. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with water, 5% aqueous citric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, dried, and evaporated to remove 2'-benzyloxycarbonyl-. 54.44 g of 3 ', 4'-dihydro-6'-trimethylsilyloxy-4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1' (2'H) -isoquinoline] is obtained as a crude product.
(5) Dissolve the crude product obtained in (4) above in 250 ml of acetonitrile, and add a 47% aqueous solution of hydrofluoric acid under ice-cooling. The mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes, and sodium hydrogen carbonate is added to the reaction solution to adjust the pH to 6, followed by concentration. Ethyl acetate and water are added to the residue, the pH is adjusted to 4 with citric acid, and the organic layer is separated. The organic layer is washed with water and saturated saline and dried, and the solvent is distilled off. The residue was recrystallized with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane to give 2'-benzyloxycarbonyl-3 ', 4'-dihydro-6'-hydroxy-4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1, 1 ′ (2′H) -isoquinoline] 28.4 g (71.2%) are obtained as crystals.
The mother liquor is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4), and then recrystallized with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane to obtain 5.78 g (14.5%).
123-124 ° C.
(6) 26.18 g of the compound obtained in the above (5) is dissolved in 60 ml of dimethylformamide, and 14.7 g of potassium carbonate and 8.5 ml of ethyl iodide are added thereto, followed by heating at 50-60 ° C. for 5 hours. The reaction solution is poured into ice water, extracted with ethyl acetate, the organic layer is washed with water and saturated saline, dried, and the solvent is distilled off. The obtained residue (27.65 g) is placed in 100 ml of ethanol and 100 ml of water without purification, and 21.1 g of sodium hydroxide is added, followed by stirring at room temperature for 14 hours. Thereafter, the mixture is heated under reflux for 7 hours, and the reaction solution is concentrated. Under ice cooling, the residue is acidified by adding 10% hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate, washing with saturated saline and drying, the solvent is distilled off. The residue is crystallized from isopropyl ether to give 2'-benzyloxycarbonyl-3 ', 4'-dihydro-6'-ethoxy-4,4-biscarboxyl-spiro [cyclohexane-1,1' (2'H ) -Isoquinoline] as crystals. 23.91 g (96.9%).
Melting point 184-185 [deg.] C.
(7) A mixture of 21.4 g of the compound obtained in the above (6) and 230 ml of pyridine is heated and refluxed for 5.5 hours. The reaction solution is concentrated, the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with 10% hydrochloric acid and saturated saline, dried, and the solvent is distilled off. 400 ml of methanol and 2 g of 5% palladium-carbon are added to the residue and catalytically hydrogenated at room temperature and normal pressure. The catalyst is filtered off from the reaction solution, and the filtrate is concentrated. 200 ml of pyridine is added to the residue, and the mixture is heated under reflux for 24 hours. The solvent is distilled off and azeotroped with toluene. The residue is dissolved in methanol and treated with charcoal powder to distill off the solvent. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give (1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6′-ethoxy-4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline]. 6.04 g (44.7%) are obtained as crystals.
Melting point 209-211.5 [deg.] C.
[0633]
Reference Example 34
(1) 250 g of polyphosphoric acid is added to a mixture of 25.5 g of 3-methoxyphenethylamine and 68.5 g of 4,4-bisethoxycarbonylcyclohexanone, and the mixture is stirred at 120 ° C. (external temperature) for 40 minutes. 500 ml of water and 500 ml of saturated saline are added to the reaction mixture to dissolve it, and extracted with chloroform. The organic layer is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue is purified by neutral silica gel (hexane: ethyl acetate = 4: 1 to ethyl acetate) to give 3 ′, 4′-dihydro-6′-methoxy-4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1. , 1 '(2'H) -isoquinoline] as a crystal. 23.32 g (36.8%).
81-83 ° C.
(2) To a methylene chloride solution of 21.76 g of the compound obtained in the above (1) and 11.24 g of diisopropylethylamine, 12.4 ml of benzyl chlorocarbonate was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and then 2.5 hours Heat to reflux. After cooling, the reaction mixture is concentrated and the residue is diluted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. To a mixture of the residue, ethanol (100 ml) and water (100 ml), sodium hydroxide (23.1 g) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours and heated under reflux for 7 hours. The reaction solution is concentrated, acidified with 10% hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue is crystallized from isopropyl ether to give 3 ', 4'-dihydro-6'-methoxy-2'-benzyloxycarbonyl-4,4-biscarboxyl-spiro [cyclohexane-1,1' (2'H 24.5 g (93.3%) as crystals.
193-194 ° C.
(3) The compound obtained in the above (3) was treated in the same manner as in Reference Example 33 (7) to give (1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6′-methoxy-4-carboxyl- Spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] is obtained as crystals. (51.5% yield)
201-205 ° C.
[0634]
Reference Example 35
(1) (1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6′-methoxy-4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (refer to Reference Example 34 (3)). 1.75 ml of sulfuryl chloride is added dropwise to a solution of 3.0 g of the obtained compound (30 g) in acetic acid (30 ml) under ice-cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Further, 20 ml of acetic acid and 0.88 ml of sulfuryl chloride are added, and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The reaction is concentrated and the residue is azeotroped with toluene. Add methanol to the residue and evaporate. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by neutral silica gel column chromatography (chloroform: methanol: aqueous ammonia = 50: 1: 0.1) to give (1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-5′-chloro-6. 2.09 g of '-methoxy-4-methoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1' (2'H) -isoquinoline] are obtained as crystals.
113-115 ° C.
(2) A mixture of 2.05 g of the compound obtained in the above (1), 20 ml of ethanol, 20 ml of water and 12.7 g of sodium hydroxide is stirred at room temperature for 7 hours. The reaction solution is acidified with 10% hydrochloric acid under ice cooling, and the solvent is distilled off. The residue is purified by reverse layer column chromatography (ODS-S-50B, water to water: acetonitrile = 7: 1), the obtained crystals are dissolved in dioxane, hydrogen chloride / dioxane is added, and the solvent is distilled off. The residue was triturated with a mixed solvent of dioxane-ethyl acetate to give (1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-5′-chloro-6′-methoxy-4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline] as a colorless powder. (Approximately 3 mol of sodium chloride is contained but used as it is in the next step)
MS (APCI): 310/312 (M + H), {IR} (nujol) cm^-11743, 1736, 1703.
[0635]
Reference Example 36
(1) 3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dihydroxy-4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Reference Example 13 (1) 14.767 g, 27.03 g of potassium carbonate, 15.64 ml of ethyl iodide and 60 ml of dimethylacetamide are combined, and the mixture is stirred under ice-cooling for 30 minutes, at room temperature for 1 hour, at 100 ° C. for 3 hours, and then at room temperature. And stir overnight. Water is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give 2'-ethyl-3 ', 4'-dihydro-6', 7'-diethoxy-4,4-bisethoxycarbonyl. 17.81 g of -spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained as an oil.
MS (APCI) 462 (M + H), IR (neat) cm^-1: 1730.
(2) 17.79 g of the compound obtained in the above (1), 7.75 g of sodium hydroxide, 30 ml of ethanol and 30 ml of water are combined, stirred at room temperature for 5 hours, and then heated and refluxed for 13 hours. The reaction solution is ice-cooled, adjusted to pH 1-2 with 10% hydrochloric acid, and then the solvent is distilled off. 200 ml of pyridine is added to the residue, and the mixture is heated under reflux for 3 hours. After cooling the reaction solution, the solvent is distilled off and azeotroped with toluene. The residue is dissolved in water, adjusted to pH 7 with a 10% aqueous sodium hydroxide solution, salted out with sodium chloride, and extracted with chloroform. After the organic layer was washed with a small amount of saturated saline and dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off. The residue was crystallized from a mixed solvent of isopropanol-ethyl acetate to give (1α, 4β) -2′-ethyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4-carboxyl-spiro [cyclohexane -1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] as crystals.
203-213 ° C (decomposition). MS (APCI) 362 (M + H), IR (nujol) cm^-1: 1715, 1735.
[0636]
Reference Example 37
(1) 2′-benzyloxycarbonyl-3 ′, 4′-dihydro-6′-hydroxy-4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] (Reference Example) To a solution of 2.03 g of methylene chloride in 40 ml of methylene chloride was added 1.14 ml of triethylamine, and a solution of 1.74 g of trifluoromethanesulfonic anhydride in 10 ml of methylene chloride was added dropwise at -10 to -20 ° C. . After stirring the reaction solution for 1 hour, it is washed with water, 5% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 7) to give 2′-benzyloxycarbonyl-3 ′, 4′-dihydro-6′-trifluoromethanesulfonyloxy-4,4-bis 2.57 g (quantitative) of ethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] are obtained.
MS (APCI): 628 (M + H), IR (neat) cm^-1: $ 1730, $ 1490, $ 1420.
(2) To a solution of 2.55 g of the compound obtained in (1) above in 20 ml of dimethylformamide, 1.7 ml of triethylamine, 27 mg of palladium acetate, 63 mg of triphenylphosphine, and 313 μl of formic acid were added in a stream of argon and stirred at 60 ° C. for 3 hours. The reaction mixture is poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with 5% hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 7) to give 2′-benzyloxycarbonyl-3 ′, 4′-dihydro-4,4-bisethoxycarbonyl-spiro [cyclohexane-1. , 1 ′ (2′H) -isoquinoline] 1.69 g (86.8%).
MS (APCI): 480 (M + H), IR (neat) cm^-1: $ 1730, 1715, 1450.
(3) 19.31 g of the compound obtained in the above (2) is combined with 100 ml of ethanol, 100 ml of water and 16.1 g of sodium hydroxide, stirred at room temperature for 13 hours, and then heated under reflux for 7 hours. After cooling, the reaction mixture is concentrated, and the residue is acidified by adding 10% hydrochloric acid under ice-cooling. After extraction with ethyl acetate, the organic layer is washed with a saturated saline solution, dried, and the solvent is distilled off. By crystallizing with isopropyl ether, 16.16 g of 2′-benzyloxycarbonyl-3 ′, 4′-dihydro-4,4-biscarboxyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline] is obtained. (94.7%) are obtained as crystals.
Melting point 199-200 [deg.] C.
(4) The compound obtained in the above (3) was treated in the same manner as in Reference Example 33 (7) to give (1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-4-carboxyl-spiro [cyclohexane-1 , 1 ′ (2′H) -isoquinoline] as crystals.
Melting point 221.5-223.5 ° C
Reference Examples 38-42
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Reference Example 17 (3) to give the compound described in Table 49.
[0637]
[Table 177]

[0638]
Reference Examples 43-47
The corresponding starting compound is treated in the same manner as in Reference Example 17 (4) to give the compound described in Table 50.
[0639]
[Table 178]

[0640]
Reference Example 48
(1) 4- (4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (compound obtained in Reference Example 17 (1) or (2)) 84.2 g, potassium hydroxide A mixture of 170.9 g, 600 ml of water and 600 ml of ethanol is heated to reflux for 5 hours. After cooling, 600 ml of the solvent was distilled off under reduced pressure, and concentrated hydrochloric acid was added to make the solution acidic. After evaporating the solvent under reduced pressure, 102.4 g of sodium hydrogencarbonate and 99.7 g of di-tert-butyl dicarbonate are added to a mixture of the residue, 1000 ml of water and 1000 ml of dioxane under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 12 hours. . At room temperature, add 80 g of sodium hydroxide and stir for 3 hours. Concentrated hydrochloric acid is added to make the mixture neutral, and the precipitate is collected by filtration. After washing with water and recrystallizing with ethanol, 4- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (75.35 g, yield 81.2%) ) Is obtained as crystals.
230-231 ° C, MS (APCI) 305 (M + H), IR (Nujol) 1690.
(2) To a suspension of 15 g of the compound obtained in (1) above in 75 ml of dimethylformamide and 75 ml of tetrahydrofuran is added 2.37 g of sodium hydride, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. Under ice cooling, 7.8 ml of 3-methylbenzyl chloride is added dropwise, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution is added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is separated, washed with saturated saline, and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from isopropanol to give 4- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -1- (3-methylbenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine. (9.6 g, 48% yield) as crystals.
130-131 ° C, MS (APCI) 409 (M + H), IR (Nujol) 1691,1681.
(3) To a suspension of 9.58 g of the compound obtained in the above (2) in 58 ml of methanol, 58 ml of a 4N hydrogen chloride dioxane solution is added at room temperature, and the mixture is stirred for 16 hours. Add 100 ml of ethyl acetate and stir at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried at 60 ° C. under reduced pressure to give 1- (3-methylbenzyl) -4- (1-piperazinyl) -1H-pyrazolo [3,4-d Pyrimidine dihydrochloride (9.06 g, quantitative yield) is obtained as crystals.
Mp 254-256 ° C, MS (APCI) 309 (M + H).
[0641]
Reference Example 49-60
The corresponding starting compound is treated in the same manner as in Reference Example 48 (2) to give the compound described in Table 51.
[0642]
[Table 179]

[0643]
[Table 180]

[0644]
Reference Examples 61-72
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Reference Example 48 (3) to give the compound described in Table 52.
[0645]
[Table 181]

[0646]
[Table 182]

[0647]
Reference Example 73
(1) To a solution of 10.0 g of ethylpyridine in 50 ml of acetic acid is added 10.6 ml of a 30% aqueous hydrogen peroxide solution at room temperature, and the mixture is refluxed for 24 hours. After cooling to room temperature, 3.4 ml of dimethyl sulfide is added, the mixture is stirred for 1 hour, and the reaction solution is concentrated under reduced pressure. To a solution of the obtained residue and 11.6 g of cyanotrimethylsilane in 90 ml of dichloromethane is added dropwise a solution of 10.7 ml of dimethylaminocarbamic acid chloride in 25 ml of dichloromethane at room temperature over 10 minutes, and the mixture is stirred for 24 hours. At room temperature, a 10% aqueous potassium carbonate solution is added and stirred for 10 minutes. The organic layer is separated and extracted twice with 100 ml of dichloromethane. The combined organic layers are washed with 50 ml of saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is purified by flash silica gel column chromatography (chloroform) to give 2-cyano-6-ethylpyridine (9.45 g, yield 81.1%) as a pale yellow oil.
MS (APCI) 133 (M + H), IR (Neat) 2236.
(2) Dissolve 9.44 g of the compound obtained in the above (1) in 50 ml of 6N hydrochloric acid and heat to reflux for 24 hours. After concentration under reduced pressure, the resulting residue is pulverized in acetonitrile and then collected by filtration to obtain crude crystals of 6-ethylpicoline hydrochloride, which is used for the next reaction without further purification.
(3) To a suspension of 13.4 g of the compound obtained in the above (2) in 200 ml of tetrahydrofuran, 19.3 ml of a 10N borane dimethyl sulfide complex dimethyl sulfide solution was added dropwise at room temperature over 10 minutes, and 6 hours. Heat to reflux. After cooling to room temperature, 100 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution is added, and the mixture is stirred for 15 minutes. After extracting twice with 300 ml of ethyl acetate, the extract is washed with 200 ml of water and 200 ml of saturated saline, and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by flash silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 6-ethyl-2-hydroxymethylpyridine (7.07 g, yield 72.2%). 2) is obtained as an oil.
MS (APCI) 138 (M + H), IR (Neat) 3244, 1736.
(4) To a solution of 7.56 g of triphenylphosphine in 200 ml of tetrahydrofuran, 4.54 ml of diethyl azodicarboxylate is added dropwise at -78 ° C, and the mixture is stirred for 5 minutes. At −78 ° C., 4.35 g of the compound obtained in the above (3), 1.40 g of neopentylamine, and 8.77 g of the compound obtained in Reference Example 38 (1) are added, and the mixture is added at −78 ° C. for 15 minutes at room temperature. Stir for 17 hours. After concentration under reduced pressure, the residue is purified by flash silica gel column chromatography (chloroform → chloroform: methanol = 20: 1), and the solvent is distilled off under reduced pressure. To a solution of the obtained residue in 40 ml of methanol is added 40 ml of a 4N hydrogen chloride dioxane solution at room temperature, and the mixture is stirred for 17 hours. 150 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethyl acetate to give 1- (6-ethyl-2-pyridylmethyl) -4- (1-piperazinyl) -1H-pyrazolo. [3,4-d] pyrimidine 3 hydrochloride (6.15 g, yield 49.3%) is obtained as crystals.
Melting point 228 [deg.] C, MS (APCI) 324 (M + H), IR (Nujol) 3281, 1985, 1733, 1635.
[0648]
Reference Example 74-91
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Reference Example 73 (4) to give the compounds described in Table 53.
[0649]
[Table 183]

[0650]
[Table 184]

[0651]
[Table 185]

[0652]
Reference Example 92
(1) A solution of 500 mg of thiopropionamide and 748 mg of 1,3-dichloro-2-propanone in 10 ml of dimethylformamide is heated under reflux for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is dissolved in ethyl acetate and washed with water. After drying over magnesium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3) to give 4-chloromethyl-2-ethylthiazole (458 mg, yield 50). 0.5%) as an oil.
MS (APCI) 162/163 (M + H), IR (Neat) 3109.
(2) To a suspension of 3.0 g of the compound obtained in Reference Example 38 (1) and 1.65 g of lithium hydroxide in 60 ml of dimethylacetamide at room temperature, 2.07 g of the compound obtained in the above (1) was added. Stir for hours. Water is added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed twice with a saturated saline solution, and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 80: 1) to give 4- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -1- (2-ethyl -4-thiazolylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (2.33 g, 55% yield) is obtained as an oil. MS (APCI) 430 (M + H), IR (Neat) 1682.
(3) By treating 2.31 g of the compound obtained in the above (2) in the same manner as in Reference Example 38 (3), 1- (2-ethyl-4-thiazolylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] Pyrimidine trihydrochloride (2.21 g, 94% yield) is obtained as crystals.
Melting point 210-211 [deg.] C, MS (APCI) 330 (M + H), IR (Neat + chloroform) 1633,1613.
[0653]
Reference Examples 93-102
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Reference Example 92 (2) to give the compound described in Table 54.
[0654]
[Table 186]

[0655]
[Table 187]

[0656]
Reference Examples 103-112
The corresponding starting compound is treated in the same manner as in Reference Example 48 (3) to give the compound described in Table 55.
[0657]
[Table 188]

[0658]
[Table 189]

[0659]
Reference Example 113
(1) A solution of 8.85 g of 6-bromopicolinic acid and 2 ml of concentrated sulfuric acid in 270 ml of methanol is heated to reflux for 12 hours. After concentration under reduced pressure, the residue is dissolved in chloroform and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1.9 g of lithium borohydride is slowly added to 240 ml of a tetrahydrofuran solution of the obtained residue under ice cooling, and the mixture is stirred under ice cooling for 5 minutes and at room temperature for 3 hours. The reaction solution is added to ice water, acidified with 1N hydrochloric acid, and stirred for 30 minutes. The mixture is made basic with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to give 6-bromo-2-hydroxymethylpyridine (7.5 g, yield 91%). As a colorless oil.
(2) By treating 5.96 g of the compound obtained in (1) above and 8.77 g of the compound obtained in Reference Example 38 (1) in the same manner as in Reference Example 39 (4), 1- (6-bromo) was obtained. -2-Pyridylmethyl) -4- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (9.0 g, yield 66%) is obtained as crystals.
126-128 ° C, MS (APCI) 475 (M + H), IR (Nujol) {1683.
(3) After slowly dissolving 1.80 g of sodium in 210 ml of ethanol, 7.0 g of the compound obtained in the above (2) is added, and the mixture is heated under reflux for 3 days. After evaporating the solvent under reduced pressure, water is added, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is washed with water and saturated saline and then dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue is purified by silica gel column chromatography and recrystallized from chloroform-diethyl ether to give 1- (6-ethoxy-2-pyridylmethyl) -4- (4-tert. -Butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (5.0 g, yield 77%) is obtained as crystals.
130-132 ° C, MS (APCI) 440 (M + H), IR (Nujol) 1688.
(4) 1- (6-ethoxy-2-pyridylmethyl) -4- (1-piperazinyl) is obtained by treating 5.0 g of the compound obtained in the above (3) in the same manner as in Reference Example 38 (3). -1H-Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine} 3 hydrochloride (5.1 g, yield quantitative) is obtained as crystals.
MS (APCI) 340 (M + H), IR (Nujol) 1643,1633.
[0660]
Reference Example 114
(1) In a solution of 20.58 g of the compound obtained in Reference Example 96 in 80 ml of methanol and 80 ml of tetrahydrofuran, 3.0 g of palladium carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 8 hours. After filtering the reaction mixture, the catalyst is washed with methanol and the filtrate is concentrated. The resulting residue is purified by NH silica gel column chromatography (chloroform: hexane = 1: 1) and then pulverized in diisopropyl ether to give 1- (3-aminobenzyl) -4- (4-tert-butoxycarbonyl). -1-Piperazinyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (18.49 g, 96% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) 410 (M + H).
(2) 1.5 ml of formic acid was added dropwise to 3.0 ml of acetic anhydride under ice-cooling, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. To a solution of the reaction solution in 10 ml of tetrahydrofuran, 60 g of tetrahydrofuran of 5.0 g of the compound obtained in the above (1) is added dropwise under ice-cooling, and the mixture is stirred for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction solution to make it basic, and tetrahydrofuran is distilled off. After extraction with ethyl acetate, the extract is washed with water and saturated saline and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue is pulverized in diisopropyl ether to give 1- (3-formylaminobenzyl) -4- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -1H-pyrazolo [ [3,4-d] pyrimidine (5.15 g, 96% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) 438 (M + H).
(3) 150 mg of the compound obtained in the above (2) and 0.137 ml of iodoethane are added to a suspension of 16 mg of sodium hydride (60%) in 0.5 ml of tetrahydrofuran at room temperature, and the mixture is stirred for 30 minutes. 0.5 ml of tetrahydrofuran and 33 mg of sodium hydride are added to the reaction solution at room temperature, and the mixture is stirred for 2 hours. Ice water is added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue is triturated in diisopropyl ether to give 1- (3- (N-ethyl-N-formylamino) benzyl) -4- (4-tert-butoxycarbonyl-1 -Piperazinyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (142 mg, 89% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) 466 (M + H).
(4) A solution of 132 mg of the compound obtained in the above (3) in 2 ml of hydrochloric acid is heated under reflux for 1 hour. The reaction is diluted with ice water and made basic with potassium carbonate. After extraction with chloroform, drying over sodium sulfate and distilling off the solvent under reduced pressure, 1- (3-ethylaminobenzyl) -4- (1-piperazinyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine. (98 mg, quantitative yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) 338 (M + H).

Claims (33)

Translated fromJapanese

一般式［Ｉ］：

（式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^１０は水素原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、Ｒ^１は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルケニル基、Ｚは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２は水素原子または置換されていてもよい複素環式基、Ｂは、

で示される基、Ｒ^３は置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基、Ｙは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基を表す）
で示されるスピロイソキノリン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。General formula [I]:

(Wherein ring A is benzene ring which may be substituted, R¹⁰ is a group represented by hydrogen or -Z-R^1, R¹ is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or optionally substituted lower alkenyl group, Z is -CH 2_- or a group represented by -CO-, R² is a hydrogen atom or an optionally substituted heterocyclic group, B is

R³ represents an optionally substituted amino group or an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group, and Y represents a group represented by —CH₂ — or —CO—.
A pharmaceutical composition comprising a spiroisoquinoline derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.環Ａが低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、および低級アルキレンジオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環、
Ｒ^１０が水素原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
Ｒ^１が
（１）水素原子、
（２）下記から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）保護されていてもよい水酸基、
（ｉｉｉ）低級アルキル基；シクロ低級アルキル基；アリール低級アルキル基；低級アルコキシカルボニル基；アシル基；１−アミノ−２−ニトロビニル基；１−（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ−２−ニトロビニル基；１−アミノ−２，２−ジシアノビニル基；１−（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ−２，２−ジシアノビニル基；３−アミノシクロブト−３−エン−１，２−ジオン−４−イル基；３−（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン−４−イル基；および生体内で酵素的または化学的に代謝されて除去されうる基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（ｉｖ）低級アルキル基、シクロ低級アルキル基およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいグアニジノ基、
（ｖ）低級アルキル基およびシクロ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいウレイド基、および、
（ｖｉ）低級アルキル基およびシクロ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいチオウレイド基、または、
（３）低級アルケニル基、
Ｚが−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、
Ｒ^２が
（１）水素原子、または、
（２）下記から選ばれる基で置換されていてもよい複素環式基、
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）低級アルコキシ基、
（ｉｉｉ）保護されていてもよい水酸基、
（ｉｖ）ハロゲン原子、
（ｖ）低級アルキレンジオキシ基、および、
（ｖｉ）アシル基、
Ｒ^３が
（１）下記から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（ｉ）オキソ基、保護されていてもよいアミノ基、（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基、アリール低級アルキルイミダゾリルチオ基、およびピリジルアミノ基（当該ピリジルアミノ基のピリジル部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基，
（ｉｉ）アシル基、
（ｉｉｉ）低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素複素環式基および低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、および、
（ｉｖ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール低級アルキル基、保護されていてもよい水酸基、およびアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素複素環式基、または、
（２）下記から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環式基、
（ｉ）ニトロソ基、
（ｉｉ）保護されていてもよいアミノ基、
（ｉｉｉ）オキソ基、オキシド基、低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基（シクロ低級アルキル基上の炭素原子は硫黄原子で置換されていてもよい）、ピロリジニルカルボニル低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、アリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分は低級アルキル基、低級アルコキシ基、（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、トリハロゲノメトキシ基、ニトロ基、およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよい）、チエニル低級アルキル基（当該チエニル低級アルキル基のチエニル部分はハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい）、フリル低級アルキル基（当該フリル低級アルキル基のフリル部分は低級アルキル基および（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい）、イミダゾリル低級アルキル基、チアゾリル低級アルキル基（当該チアゾリル低級アルキル基のチアゾリル部分は低級アルキル基、ヒドロキシ基、（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基および低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい）、ピラゾリル低級アルキル基、ピリミジニル低級アルキル基（当該ピリミジニル低級アルキル基のピリミジニル部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、ピリダジニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基（当該ピリジル低級アルキル基のピリジル部分は低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイル基、（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、オキソ基およびオキシド基から選ばれる基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、アリール低級アルコキシ低級アルキル基（当該アリール低級アルコキシ低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミノ基の保護基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、シクロ低級アルキル基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、およびアリール基（当該アリール基はトリフルオロメチル基、低級アルコキシ基、およびニトロ基から選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素複素環式基（窒素上でオニウム塩を形成していてもよい）、および、
（ｉｖ）オキソ基、ピリジル基、イミノ基、ピラゾリル基（当該ピラゾリル基は低級アルキル基およびベンジル基から選ばれる基で置換されていてもよい）、カルバモイル基（当該カルバモイル基はピリジル基および低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい）、チオカルバモイル基（当該チオカルバモイル基はピリジル基および低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい）、アミノ基（当該アミノ基はＮ−低級アルキル−Ｎ−ピリジルカルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ピリジルカルバモイル基、低級アルキル基、アミノ基の保護基、ピリジルカルボニル基、ピリジルチオカルボニル基、ピリジル基、および１−シアノイミノ−１−ピリジルメチル基から選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
である請求項１記載の医薬組成物。Ring A is a benzene ring which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an optionally protected hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, and a lower alkylenedioxy group,
R¹⁰ is a hydrogen atom or a group represented by -ZR¹ ,
R¹ is (1) a hydrogen atom,
(2) a lower alkyl group which may be substituted with a group selected from the following:
(I) a halogen atom,
(Ii) an optionally protected hydroxyl group,
(Iii) lower alkyl group; cyclo lower alkyl group; aryl lower alkyl group; lower alkoxycarbonyl group; acyl group; 1-amino-2-nitrovinyl group; 1- (mono- or di-) lower alkylamino-2-nitrovinyl. 1-amino-2,2-dicyanovinyl group; 1- (mono- or di-) lower alkylamino-2,2-dicyanovinyl group; 3-aminocyclobut-3-en-1,2-dione -3-yl group; 3- (mono- or di-) lower alkylamino-cyclobut-3-en-1,2-dione-4-yl group; and enzymatically or chemically metabolized and removed in vivo An amino group which may be substituted with a group selected from groups which can be
(Iv) a guanidino group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group and a cyano group;
(V) a ureido group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group and a cyclo lower alkyl group, and
(Vi) a thioureido group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group and a cyclo lower alkyl group, or
(3) a lower alkenyl group,
Groups represented or -CO-, - Z is -CH₂
R² is (1) a hydrogen atom, or
(2) a heterocyclic group which may be substituted with a group selected from the following:
(I) a lower alkyl group,
(Ii) a lower alkoxy group,
(Iii) an optionally protected hydroxyl group,
(Iv) a halogen atom,
(V) a lower alkylenedioxy group, and
(Vi) an acyl group,
R³ is (1) an amino group optionally substituted with a group selected from the following:
(I) an oxo group, an amino group which may be protected, a (mono- or di-) lower alkylamino group, an aryl lower alkylimidazolylthio group, and a pyridylamino group (the pyridyl portion of the pyridylamino group is substituted with a lower alkyl group) A lower alkyl group which may be substituted with a group selected from
(Ii) an acyl group,
(Iii) an amino group optionally substituted with a group selected from a nitrogen-containing heterocyclic group and a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkyl group, and
(Iv) a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl lower alkyl group, an optionally protected hydroxyl group, and an amino group, or
(2) a nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may be substituted with a group selected from the following:
(I) a nitroso group,
(Ii) an amino group which may be protected,
(Iii) oxo group, oxide group, lower alkyl group, cyano lower alkyl group, cyclo lower alkyl lower alkyl group (carbon atom on cyclo lower alkyl group may be substituted by sulfur atom), pyrrolidinyl carbonyl lower Alkyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkylthio lower alkyl group, aryl lower alkyl group (the aryl part of the aryl lower alkyl group is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a (mono- or di-) lower alkylamino group, a lower alkoxy group) A lower alkyl group, a halogen atom, a trihalogenomethyl group, a trihalogenomethoxy group, a nitro group, and a cyano group, which may be substituted), a thienyl lower alkyl group (the thienyl portion of the thienyl lower alkyl group is From halogen atoms and lower alkoxy groups A furyl lower alkyl group (the furyl portion of the furyl lower alkyl group may be substituted with a group selected from a lower alkyl group and a (mono- or di-) lower alkylamino lower alkyl group). May be used), an imidazolyl lower alkyl group, a thiazolyl lower alkyl group (the thiazolyl part of the thiazolyl lower alkyl group is selected from a lower alkyl group, a hydroxy group, a (mono- or di-) lower alkylamino group and a lower alkoxy lower alkyl group. , A pyrazolyl lower alkyl group, a pyrimidinyl lower alkyl group (the pyrimidinyl portion of the pyrimidinyl lower alkyl group may be substituted with a lower alkyl group), a pyridazinyl lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group Group (the pyridyl lower The pyridyl portion of the kill group is a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkyl group, a (mono- or di-) lower alkylamino group, a lower alkoxycarbonyl group, a (mono- or di-) lower alkylcarbamoyl. A group selected from the group consisting of a (mono- or di-) lower alkylamino lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, an oxo group and an oxide group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a halogen atom, Hydroxy lower alkyl group, carboxyl lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, aryl lower alkoxy lower alkyl group (the aryl part of the aryl lower alkoxy lower alkyl group may be substituted with a halogen atom), protection of amino group Group, low An amino group optionally substituted with a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, an N-pyridyl-N-lower alkylcarbamoyl group, a lower alkenyl group, a halogeno lower alkenyl group, and an aryl group (the aryl group is a trifluoromethyl group , A lower alkoxy group, and a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with a group selected from a group selected from a nitro group (which may form an onium salt on nitrogen) ),and,
(Iv) an oxo group, a pyridyl group, an imino group, a pyrazolyl group (the pyrazolyl group may be substituted with a group selected from a lower alkyl group and a benzyl group), a carbamoyl group (the carbamoyl group is a pyridyl group and a lower alkyl group) A thiocarbamoyl group (the thiocarbamoyl group may be substituted with a group selected from a pyridyl group and a lower alkyl group), an amino group (the amino group may be N -Lower alkyl-N-pyridylcarbamoyl group, lower alkylcarbamoyl group, pyridylcarbamoyl group, lower alkyl group, amino-protecting group, pyridylcarbonyl group, pyridylthiocarbonyl group, pyridyl group, and 1-cyanoimino-1-pyridylmethyl May be substituted with a group selected from It is a lower alkyl group optionally substituted with a group,
The pharmaceutical composition according to claim 1, which isＲ^１における「生体内で酵素的または化学的に代謝されて除去されうる基」が、式：

（式中、Ｒ^５は式：

（式中、Ｒ^５１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ^５２はカルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロ低級アルコキシ基またはアリール基、Ｒ^５３は低級アルキル基またはアリール基、Ｒ^５４およびＲ^５５は同一または異なって水素原子、低級アルカノイルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、低級アルカノイルオキシメチルオキシ基、ハロゲン原子および低級アルキル基から選ばれる基、Ｒ^５６は水素原子、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基またはアリールカルボニルオキシ低級アルキル基、ｍは０または１、Ｒ^５７は保護されていてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイルオキシ基またはアシル基、ｐは１または２、Ｒ^５８は低級アルコキシ基、アシル基、カルバモイルオキシ基または（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイルオキシ基、ｑは１または２を表す）で示される基を表す）
で示される基である請求項２記載の医薬組成物。The “group that can be removed by enzymatic or chemical metabolism in vivo” in R¹ has the formula:

(Wherein R⁵ is of the formula:

(Wherein, R⁵¹ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R⁵² is a lower alkyl group optionally substituted with a carboxyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyclo lower alkoxy group or an aryl group, and R⁵³ is A lower alkyl group or an aryl group, R⁵⁴ and R⁵⁵ may be the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkanoyloxy group, an arylcarbonyloxy group, a lower alkoxycarbonyloxy group, a lower alkanoyloxymethyloxy group, a halogen atom and a lower alkyl group; A selected group, R⁵⁶ is a hydrogen atom, a lower alkanoyloxy lower alkyl group or an arylcarbonyloxy lower alkyl group, m is 0 or 1, and R⁵⁷ is an optionally protected amino group, lower alkoxy group, carbamoyloxy group, (Mono- or di-) A lower alkylcarbamoyloxy group or an acyl group, p is 1 or 2,^R58 is a lower alkoxy group, an acyl group, a carbamoyloxy group or a (mono- or di-) lower alkylcarbamoyloxy group, and q represents 1 or 2. Represents a group represented by)
The pharmaceutical composition according to claim 2, which is a group represented by the formula:Ｒ^２が式：

（式中、環Ａが低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、および低級アルキレンジオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^２１は水素原子または低級アルキル基、Ｗは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基を表す）
で示される基である請求項３記載の医薬組成物。R² has the formula:

(Wherein, ring A is a benzene ring which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an optionally protected hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, and a lower alkylenedioxy group;²¹ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, W is -CH₂ - represents a group represented by or -CO-)
The pharmaceutical composition according to claim 3, which is a group represented by the formula:Ｒ^２が水素原子である請求項３記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 3, wherein R² is a hydrogen atom.Ｒ^２における複素環式基が単環または２環の含窒素複素環式基であり、Ｒ^３における含窒素脂肪族複素環式基が単環の４〜８員含窒素脂肪族複素環式基であり、Ｒ^３における含窒素複素環式基が単環、２環または３環の含窒素複素環式基である請求項３記載の医薬組成物。The heterocyclic group for R² is a monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, and the nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group for R³ is a monocyclic 4- to 8-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group. The pharmaceutical composition according to claim 3, wherein the nitrogen-containing heterocyclic group for R³ is a monocyclic, bicyclic or tricyclic nitrogen-containing heterocyclic group.Ｒ^２における複素環式基が１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、３，４−ジヒドロイソキノリル基またはイソキノリル基であり、Ｒ^３における含窒素脂肪族複素環式基がアゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、アゼピニル基、ジアゼピニル基、アゼオシニル基またはジアゼオシニル基であり、
Ｒ^１またはＲ^３におけるアリール基がフェニル基、ナフチル基、アントリル基またはフェナントリル基であり、
Ｒ^３における含窒素複素環式基がピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、モルホリニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、プテリジニル基、ピラゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジル基、トリアゾロピリジル基またはイミダゾピリジル基である請求項３記載の医薬組成物。The heterocyclic group for R² is 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, 3,4-dihydroisoquinolyl or isoquinolyl, and the nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group for R³ is azetidinyl Group, pyrrolidinyl group, imidazolidinyl group, pyrazolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, azepinyl group, diazepinyl group, azeosinyl group or diazeosinyl group,
The aryl group for R¹ or R³ is a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group or a phenanthryl group;
The nitrogen-containing heterocyclic group for R³ is a pyrrolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, an imidazolinyl group, a pyrazolyl group, a pyridyl group, a dihydropyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a tetrahydropyrimidinyl group, or a pyrazinyl group; , Pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, triazinyl, morpholinyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, purinyl, 1H-indazolyl, quinazolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl , Pteridinyl group, pyrazolopyrimidinyl group, triazolopyrimidinyl group, imidazopyrimidinyl group, pyrazolopyridyl group, triazolopyridyl group or imidazopyridyl group Item 4. The pharmaceutical composition according to Item 3,Ｒ^１が式：

（式中、Ｒ^４は水素原子または低級アルキル基、ｎは１〜６の整数を表す）
で示される基である請求項２、３、４、５、６または７記載の医薬組成物。R¹ has the formula:

(Wherein, R⁴ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n represents an integer of 1 to 6)
The pharmaceutical composition according to claim 2, 3, 4, 5, 6, or 7, which is a group represented by the formula:請求項８記載の化合物のプロドラッグを有効成分としてなる医薬組成物。A pharmaceutical composition comprising a prodrug of the compound according to claim 8 as an active ingredient.請求項８記載の化合物における基：Ｒ^４の結合する窒素原子が、生体内で酵素的または化学的に代謝されて除去されうる基で、さらに置換された化合物を有効成分としてなる医薬組成物。Group in claim 8 A compound according: nitrogen atom bonded to the R⁴ is enzymatically or chemically metabolized in can be removed group, further substituted compounds comprising as an active ingredient a pharmaceutical composition in vivo.請求項８記載の化合物における基：Ｒ^４の結合する窒素原子が、式：

（式中、Ｒ^５は式：

（式中、Ｒ^５１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ^５２はカルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロ低級アルコキシ基またはアリール基、Ｒ^５３は低級アルキル基またはアリール基、Ｒ^５４およびＲ^５５は同一または異なって水素原子、低級アルカノイルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、低級アルカノイルオキシメチルオキシ基、ハロゲン原子および低級アルキル基から選ばれる基、Ｒ^５６は水素原子、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基またはアリールカルボニルオキシ低級アルキル基、ｍは０または１、Ｒ^５７は保護されていてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイルオキシ基またはアシル基、ｐは１または２、Ｒ^５８は低級アルコキシ基、アシル基、カルバモイルオキシ基または（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイルオキシ基、ｑは１または２を表す）で示される基を表す）
で示される基でさらに置換された化合物を有効成分としてなる医薬組成物。9. The compound according to claim 8, wherein the nitrogen atom to which the group: R⁴ is bonded has the formula:

(Wherein R⁵ is of the formula:

(Wherein, R⁵¹ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R⁵² is a lower alkyl group optionally substituted with a carboxyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyclo lower alkoxy group or an aryl group, and R⁵³ is A lower alkyl group or an aryl group, R⁵⁴ and R⁵⁵ may be the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkanoyloxy group, an arylcarbonyloxy group, a lower alkoxycarbonyloxy group, a lower alkanoyloxymethyloxy group, a halogen atom and a lower alkyl group; A selected group, R⁵⁶ is a hydrogen atom, a lower alkanoyloxy lower alkyl group or an arylcarbonyloxy lower alkyl group, m is 0 or 1, and R⁵⁷ is an optionally protected amino group, lower alkoxy group, carbamoyloxy group, (Mono- or di-) A lower alkylcarbamoyloxy group or an acyl group, p is 1 or 2,^R58 is a lower alkoxy group, an acyl group, a carbamoyloxy group or a (mono- or di-) lower alkylcarbamoyloxy group, and q represents 1 or 2. Represents a group represented by)
A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a compound further substituted with a group represented by the formula:Ｒ^５が式：

（式中、Ｒ^５１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ^５２はカルボキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロ低級アルコキシ基またはアリール基を表す）
で示される基である請求項１１記載の医薬組成物。R⁵ has the formula:

(In the formula, R⁵¹ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R⁵² represents a lower alkyl group optionally substituted with a carboxyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyclo lower alkoxy group or an aryl group.)
The pharmaceutical composition according to claim 11, which is a group represented by the formula:環Ａが低級アルコキシ基および保護されていてもよい水酸基から選ばれる同一または異なる２個の基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^１０が−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
Ｒ^１が水素原子または低級アルキル基、
Ｚが−ＣＨ_２−で示される基、
Ｒ^２が低級アルキル基、アシル基、低級アルコキシ基および保護されていてもよい水酸基から選ばれる基で置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、
Ｒ^３が
（１）（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基置換アミノ基、または、
（２）下記から選ばれる基で置換されていてもよいピペラジニル基、
（ｉ）低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、オキソ基、オキシド基およびヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（窒素上でオニウム塩を形成していてもよい）、および、
（ｉｉ）Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、オキソ基、イミノ基、アミノ基およびピリジル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
Ｙが−ＣＯ−で示される基、
である請求項２記載の医薬組成物。A ring A wherein the benzene ring may be substituted with the same or different two groups selected from a lower alkoxy group and an optionally protected hydroxyl group, R¹⁰ is a group represented by -ZR¹ ,
R¹ is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
Groups represented by, - Z is -CH₂
R² is a lower alkyl group, an acyl group, a lower alkoxy group and protected by a group selected from hydroxyl group which may be substituted 1,2,3,4 tetrahydroisoquinolyl group,
R³ is (1) a lower alkyl group-substituted amino group substituted with a (mono- or di-) lower alkylamino group, or
(2) a piperazinyl group which may be substituted with a group selected from the following:
(I) a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group (nitrogen) which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a halogen atom, an oxo group, an oxide group and a hydroxy lower alkyl group; May form an onium salt), and
(Ii) an N-pyridyl-N-lower alkylcarbamoyl group, an oxo group, an imino group, an amino group and a lower alkyl group which may be substituted with a group selected from a pyridyl group;
Y is a group represented by -CO-,
The pharmaceutical composition according to claim 2, which is環Ａが低級アルコキシ基および保護されていてもよい水酸基から選ばれる同一または異なる２個の基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^１０が−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
Ｒ^１が（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、
Ｚが−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、
Ｒ^２が
（１）水素原子、または、
（２）低級アルキル基、アシル基、低級アルコキシ基および保護されていてもよい水酸基から選ばれる基で置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、
Ｒ^３がアミノ基、低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、アリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）、ピリジル低級アルキル基（当該ピリジル低級アルキル基のピリジル部分はオキシド基で置換されていてもよい）、チエニル低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、ハロゲノベンジルオキシ低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロ低級アルキル基、およびアリール基（当該アリール基はトリフルオロメチル基、低級アルコキシ基、およびニトロ基から選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる基で置換されていてもよい、単環または２環の含窒素複素環式基で置換されたピペラジニル基、
Ｙが−ＣＯ−で示される基、
である請求項２記載の医薬組成物。A ring A wherein the benzene ring may be substituted with the same or different two groups selected from a lower alkoxy group and an optionally protected hydroxyl group, R¹⁰ is a group represented by -ZR¹ ,
R¹ is a lower alkyl group substituted with a (mono- or di-) lower alkylamino group,
Groups represented or -CO-, - Z is -CH₂
R² is (1) a hydrogen atom, or
(2) a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, an acyl group, a lower alkoxy group and an optionally protected hydroxyl group;
R³ is an amino group, lower alkyl group, carboxyl lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, N-pyridyl-N-lower alkylcarbamoyl group, aryl lower alkyl group (aryl of the aryl lower alkyl group) Part may be substituted with a halogen atom or a lower alkyl group), a pyridyl lower alkyl group (the pyridyl part of the pyridyl lower alkyl group may be substituted with an oxide group), a thienyl lower alkyl group, a lower alkylamino Group, halogenobenzyloxy lower alkyl group, lower alkenyl group, cyclo lower alkyl group, and aryl group (the aryl group may be substituted with a group selected from a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group, and a nitro group) With a base selected from An optionally substituted piperazinyl group substituted with a monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group,
Y is a group represented by -CO-,
The pharmaceutical composition according to claim 2, which is環Ａが式：

（式中、Ｒ^８は低級アルコキシ基を表す）
で示される環であり、
Ｒ^１０が−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
Ｒ^１が（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、
Ｚが−ＣＯ−で示される基、
Ｒ^２が式：

（式中、Ｒ^２１は水素原子または低級アルキル基、Ｗは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２２は低級アルコキシ基を表す）
で示される基、
Ｒ^３が下記から選ばれる基で置換されたピペラジニル基、
（１）低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基またはアリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換されたピラゾロピリミジニル基、
（２）低級アルキル基またはアリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換されたイミダゾピリジル基、および、
（３）低級アルキル基またはアリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換されたトリアゾロピリミジニル基、
Ｙが−ＣＯ−で示される基、
である請求項２記載の医薬組成物。Ring A has the formula:

(Wherein, R⁸ represents a lower alkoxy group)
Is a ring represented by
R¹⁰ is a group represented by -ZR¹ ,
R¹ is a lower alkyl group substituted with a (mono- or di-) lower alkylamino group,
Z is a group represented by -CO-,
R² has the formula:

(Wherein, R²¹ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, W represents a group represented by —CH₂ — or —CO—, and R²² represents a lower alkoxy group)
A group represented by
Piperazinyl group wherein R³ is substituted with a group selected from the following,
(1) a pyrazolopyrimidinyl group substituted with a lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group or an aryl lower alkyl group (the aryl part of the aryl lower alkyl group may be substituted with a halogen atom or a lower alkyl group);
(2) an imidazopyridyl group substituted with a lower alkyl group or an aryl lower alkyl group (the aryl part of the aryl lower alkyl group may be substituted with a halogen atom or a lower alkyl group), and
(3) a triazolopyrimidinyl group substituted with a lower alkyl group or an aryl lower alkyl group (the aryl part of the aryl lower alkyl group may be substituted with a halogen atom or a lower alkyl group);
Y is a group represented by -CO-,
The pharmaceutical composition according to claim 2, which is環Ａが式：

（式中、Ｒ^８は低級アルコキシ基を表す）
で示される環であり、
Ｒ^１０が−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
Ｒ^１が１−（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ−２−ニトロビニル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
Ｚが−ＣＨ_２−で示される基、
Ｒ^２が水素原子、
Ｒ^３がピリジル低級アルキル基またはアリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はニトロ基、ハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換されたピラゾロピリミジニル基で置換されたピペラジニル基、
Ｙが−ＣＯ−で示される基、
である請求項２記載の医薬組成物。Ring A has the formula:

(Wherein, R⁸ represents a lower alkoxy group)
Is a ring represented by
R¹⁰ is a group represented by -ZR¹ ,
R¹ is a lower alkyl group substituted with an amino group which may be substituted with a 1- (mono- or di-) lower alkylamino-2-nitrovinyl group,
Groups represented by, - Z is -CH₂
R² is a hydrogen atom,
R³ is substituted with a pyrazolopyrimidinyl group substituted with a pyridyl lower alkyl group or an aryl lower alkyl group (the aryl part of the aryl lower alkyl group may be substituted with a nitro group, a halogen atom or a lower alkyl group). Piperazinyl group,
Y is a group represented by -CO-,
The pharmaceutical composition according to claim 2, which is環Ａが低級アルコキシ基および保護されていてもよい水酸基から選ばれる同一または異なる２個の基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ^１０が−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
Ｒ^１がアミノ基置換低級アルキル基（当該アミノ基置換低級アルキル基のアミノ基は、低級アルキル基および生体内で酵素的または化学的に代謝されて除去されうる基で置換されている）、
Ｚが−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、
Ｒ^２が
（１）水素原子、または、
（２）低級アルキル基、アシル基、低級アルコキシ基および保護されていてもよい水酸基から選ばれる基で置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、
Ｒ^３がアミノ基、低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、アリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）、ピリジル低級アルキル基（当該ピリジル低級アルキル基のピリジル部分はオキシド基で置換されていてもよい）、チエニル低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、ハロゲノベンジルオキシ低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロ低級アルキル基、およびアリール基（当該アリール基はトリフルオロメチル基、低級アルコキシ基、およびニトロ基から選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる基で置換されていてもよい、単環または２環の含窒素複素環式基で置換されたピペラジニル基、
Ｙが−ＣＯ−で示される基、
である請求項２記載の医薬組成物。A ring A wherein the benzene ring may be substituted with the same or different two groups selected from a lower alkoxy group and an optionally protected hydroxyl group, R¹⁰ is a group represented by -ZR¹ ,
R¹ is an amino-substituted lower alkyl group (an amino group of the amino-substituted lower alkyl group is substituted with a lower alkyl group and a group which can be removed by enzymatic or chemical metabolism in a living body),
Groups represented or -CO-, - Z is -CH₂
R² is (1) a hydrogen atom, or
(2) a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, an acyl group, a lower alkoxy group and an optionally protected hydroxyl group;
R³ is an amino group, lower alkyl group, carboxyl lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, N-pyridyl-N-lower alkylcarbamoyl group, aryl lower alkyl group (aryl of the aryl lower alkyl group) Part may be substituted with a halogen atom or a lower alkyl group), a pyridyl lower alkyl group (the pyridyl part of the pyridyl lower alkyl group may be substituted with an oxide group), a thienyl lower alkyl group, a lower alkylamino Group, halogenobenzyloxy lower alkyl group, lower alkenyl group, cyclo lower alkyl group, and aryl group (the aryl group may be substituted with a group selected from a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group, and a nitro group) With a base selected from An optionally substituted piperazinyl group substituted with a monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group,
Y is a group represented by -CO-,
The pharmaceutical composition according to claim 2, which is環Ａが式：

（式中、Ｒ^８は低級アルコキシ基を表す）
で示される環であり、
Ｒ^１０が−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、
Ｒ^１がアミノ基置換低級アルキル基（当該アミノ基置換低級アルキル基のアミノ基は、低級アルキル基および生体内で酵素的または化学的に代謝されて除去されうる基で置換されている）、
Ｚが−ＣＯ−で示される基、
Ｒ^２が式：

（式中、Ｒ^２１は水素原子または低級アルキル基、Ｗは−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、Ｒ^２２は低級アルコキシ基を表す）
で示される基、
Ｒ^３が下記から選ばれる基で置換されたピペラジニル基、
（１）低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基またはアリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換されたピラゾロピリミジニル基、
（２）低級アルキル基またはアリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換されたイミダゾピリジル基、および、
（３）低級アルキル基またはアリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換されたトリアゾロピリミジニル基、
Ｙが−ＣＯ−で示される基、
である請求項２記載の医薬組成物。Ring A has the formula:

(Wherein, R⁸ represents a lower alkoxy group)
Is a ring represented by
R¹⁰ is a group represented by -ZR¹ ,
R¹ is an amino-substituted lower alkyl group (an amino group of the amino-substituted lower alkyl group is substituted with a lower alkyl group and a group which can be removed by enzymatic or chemical metabolism in a living body),
Z is a group represented by -CO-,
R² has the formula:

(Wherein, R²¹ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, W represents a group represented by —CH₂ — or —CO—, and R²² represents a lower alkoxy group)
A group represented by
Piperazinyl group wherein R³ is substituted with a group selected from the following,
(1) a pyrazolopyrimidinyl group substituted with a lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group or an aryl lower alkyl group (the aryl part of the aryl lower alkyl group may be substituted with a halogen atom or a lower alkyl group);
(2) an imidazopyridyl group substituted with a lower alkyl group or an aryl lower alkyl group (the aryl part of the aryl lower alkyl group may be substituted with a halogen atom or a lower alkyl group), and
(3) a triazolopyrimidinyl group substituted with a lower alkyl group or an aryl lower alkyl group (the aryl part of the aryl lower alkyl group may be substituted with a halogen atom or a lower alkyl group);
Y is a group represented by -CO-,
The pharmaceutical composition according to claim 2, which is一般式［Ｉ−ｈ］：

（式中、Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ｒ^８３が同一または異なって水素原子、低級アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基およびハロゲン原子から選ばれる基、Ｒ^１０が水素原子または−Ｚ−Ｒ^１で示される基であり、Ｚが−ＣＨ_２−または−ＣＯ−で示される基、
Ｒ^１が
（１）水素原子、
（２）下記から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）保護されていてもよい水酸基、
（ｉｉｉ）低級アルキル基；シクロ低級アルキル基；アリール低級アルキル基；低級アルコキシカルボニル基；アシル基；１−アミノ−２−ニトロビニル基；１−（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ−２−ニトロビニル基；１−アミノ−２，２−ジシアノビニル基；１−（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ−２，２−ジシアノビニル基；３−アミノシクロブト−３−エン−１，２−ジオン−４−イル基；３−（モノ−またはジ−）低級アルキルアミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン−４−イル基；および生体内で酵素的または化学的に代謝されて除去されうる基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（ｉｖ）低級アルキル基、シクロ低級アルキル基およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいグアニジノ基、
（ｖ）低級アルキル基およびシクロ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいウレイド基、および、
（ｖｉ）低級アルキル基およびシクロ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいチオウレイド基、または、
（３）低級アルケニル基、
Ｒ^３０がオキソ基、オキシド基、低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基（シクロ低級アルキル基上の炭素原子は硫黄原子で置換されていてもよい）、ピロリジニルカルボニル低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、アリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、トリハロゲノメトキシ基、ニトロ基、およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよい）、チエニル低級アルキル基（当該チエニル低級アルキル基のチエニル部分はハロゲン原子で置換されていてもよい）、フリル低級アルキル基、イミダゾリル低級アルキル基、チアゾリル低級アルキル基（当該チアゾリル低級アルキル基のチアゾリル部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、ピラゾリル低級アルキル基、ピリミジニル低級アルキル基、ピリダジニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基（当該ピリジル低級アルキル基のピリジル部分は低級アルキル基またはオキシド基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、アリール低級アルコキシ低級アルキル基（当該アリール低級アルコキシ低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミノ基の保護基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、シクロ低級アルキル基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、およびアリール基（当該アリール基はトリフルオロメチル基、低級アルコキシ基、およびニトロ基から選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素複素環式基（窒素上でオニウム塩を形成していてもよい）、を表す）
で示されるスピロイソキノリン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。General formula [Ih]:

(Wherein R⁸¹ , R⁸² , and R⁸³ are the same or different and are selected from a hydrogen atom, a lower alkoxy group, an optionally protected hydroxyl group and a halogen atom, R¹⁰ is a hydrogen atom or -ZR¹ in a group represented, Z is -CH₂ - groups represented or -CO-,
R¹ is (1) a hydrogen atom,
(2) a lower alkyl group which may be substituted with a group selected from the following:
(I) a halogen atom,
(Ii) an optionally protected hydroxyl group,
(Iii) lower alkyl group; cyclo lower alkyl group; aryl lower alkyl group; lower alkoxycarbonyl group; acyl group; 1-amino-2-nitrovinyl group; 1- (mono- or di-) lower alkylamino-2-nitrovinyl. 1-amino-2,2-dicyanovinyl group; 1- (mono- or di-) lower alkylamino-2,2-dicyanovinyl group; 3-aminocyclobut-3-en-1,2-dione -3-yl group; 3- (mono- or di-) lower alkylamino-cyclobut-3-en-1,2-dione-4-yl group; and enzymatically or chemically metabolized and removed in vivo An amino group which may be substituted with a group selected from groups which can be
(Iv) a guanidino group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group and a cyano group;
(V) a ureido group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group and a cyclo lower alkyl group, and
(Vi) a thioureido group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group and a cyclo lower alkyl group, or
(3) a lower alkenyl group,
R³⁰ is an oxo group, an oxide group, a lower alkyl group, a cyano lower alkyl group, a cyclo lower alkyl lower alkyl group (a carbon atom on the cyclo lower alkyl group may be substituted with a sulfur atom), a pyrrolidinylcarbonyl lower group; Alkyl group, halogeno lower alkyl group, lower alkylthio lower alkyl group, aryl lower alkyl group (the aryl portion of the aryl lower alkyl group is a lower alkyl group, lower alkoxy group, halogen atom, trihalogenomethyl group, trihalogenomethoxy group, nitro A thienyl lower alkyl group (the thienyl portion of the thienyl lower alkyl group may be substituted with a halogen atom), a furyl lower alkyl group, an imidazolyl lower group Alkyl group, thiazolyl lower alkyl group (The thiazolyl moiety of the thiazolyl lower alkyl group may be substituted with a lower alkyl group), a pyrazolyl lower alkyl group, a pyrimidinyl lower alkyl group, a pyridazinyl lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group (a pyridyl moiety of the pyridyl lower alkyl group) May be substituted with a lower alkyl group or an oxide group), a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a halogen atom, a hydroxy lower alkyl group, a carboxyl lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, an aryl lower alkoxy lower alkyl group (The aryl portion of the aryl lower alkoxy lower alkyl group may be substituted with a halogen atom), a protecting group for an amino group, an amino group optionally substituted with a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, Lysyl-N-lower alkylcarbamoyl group, lower alkenyl group, halogeno lower alkenyl group, and aryl group (the aryl group may be substituted with a group selected from a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group, and a nitro group) Represents a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with a group selected from (which may form an onium salt on nitrogen))
A pharmaceutical composition comprising a spiroisoquinoline derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.Ｒ^３０が式：

（式中、Ｄ^１およびＤ^２は同一または異なって−Ｎ＝または−ＣＨ＝で示される基、Ｅ^１およびＥ^２は一方が−Ｎ＝で示される基であり、他方が−Ｎ＝又は−ＣＨ＝で示される基、Ｒ^３１が水素原子、オキソ基、オキシド基、低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基（シクロ低級アルキル基上の炭素原子は硫黄原子で置換されていてもよい）、ピロリジニルカルボニル低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、アリール低級アルキル基（当該アリール低級アルキル基のアリール部分は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、トリハロゲノメトキシ基、ニトロ基、およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよい）、チエニル低級アルキル基（当該チエニル低級アルキル基のチエニル部分はハロゲン原子で置換されていてもよい）、フリル低級アルキル基、イミダゾリル低級アルキル基、チアゾリル低級アルキル基（当該チアゾリル低級アルキル基のチアゾリル部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、ピラゾリル低級アルキル基、ピリミジニル低級アルキル基、ピリダジニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基（当該ピリジル低級アルキル基のピリジル部分は低級アルキル基またはオキシド基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、アリール低級アルコキシ低級アルキル基（当該アリール低級アルコキシ低級アルキル基のアリール部分はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミノ基の保護基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、シクロ低級アルキル基、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、およびアリール基（当該アリール基はトリフルオロメチル基、低級アルコキシ基、およびニトロ基から選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる基を表す）
で示される基である請求項１９記載の医薬組成物。R³⁰ has the formula:

(Wherein D¹ and D² are the same or different and are each a group represented by -N = or -CH =, E¹ and E² are ones represented by -N = and the other is -N = or A group represented by —CH ＝, wherein R³¹ is a hydrogen atom, an oxo group, an oxide group, a lower alkyl group, a cyano lower alkyl group, a cyclo lower alkyl lower alkyl group (a carbon atom on the cyclo lower alkyl group is substituted with a sulfur atom; ), A pyrrolidinylcarbonyl lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkylthio lower alkyl group, an aryl lower alkyl group (the aryl portion of the aryl lower alkyl group is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, Trihalogenomethyl group, trihalogenomethoxy group, nitro group and cyano group). A lower alkyl group (the thienyl portion of the thienyl lower alkyl group may be substituted with a halogen atom), a furyl lower alkyl group, an imidazolyl lower alkyl group, a thiazolyl lower alkyl group (the thiazolyl portion of the thiazolyl lower alkyl group is lower An alkyl group), a pyrazolyl lower alkyl group, a pyrimidinyl lower alkyl group, a pyridazinyl lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group (the pyridyl portion of the pyridyl lower alkyl group is substituted with a lower alkyl group or an oxide group. Carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, halogen atom, hydroxy lower alkyl group, carboxyl lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, aryl lower alkoxy lower alkyl group (the aryl The aryl moiety of the lower alkoxy lower alkyl group may be substituted with a halogen atom), a protecting group for an amino group, an amino group optionally substituted with a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, N-pyridyl-N Selected from a lower alkylcarbamoyl group, a lower alkenyl group, a halogeno lower alkenyl group, and an aryl group (the aryl group may be substituted with a group selected from a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group, and a nitro group) Represents a group)
The pharmaceutical composition according to claim 19, which is a group represented by the formula:Ｒ^３０が式：

で示される基であり、かつ上記式中のＲ^３１が低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基（当該ピリジル低級アルキル基のピリジル部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、チアゾリル低級アルキル基（当該チアゾリル低級アルキル基のチアゾリル部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）またはフェニル低級アルキル基（当該フェニル低級アルキル基のフェニル部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）である請求項２０記載の医薬組成物。R³⁰ has the formula:

Wherein R³¹ in the above formula is a lower alkyl group, a pyridyl lower alkyl group (the pyridyl portion of the pyridyl lower alkyl group may be substituted with a lower alkyl group), a thiazolyl lower alkyl group ( The thiazolyl part of the thiazolyl lower alkyl group may be substituted with a lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group (the phenyl part of the phenyl lower alkyl group may be substituted with a lower alkyl group). 20. The pharmaceutical composition according to 20.（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（１−メチルアミノ−２−ニトロビニルアミノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（１−アミノ−２−ニトロビニルアミノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ−ノルマルブチルウレイド）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ−エチルウレイド）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（３−ジメチルアミノ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル）アミノプロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（３−メチルアミノ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル）アミノプロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（３−アミノ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル）アミノプロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（１−アミノ−２，２−ジシアノビニルアミノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（１，３−ジメチル−２−シアノグアニジノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−４−［４−［１−（２−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−エチル−４−［４−［１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−メチル−４−［４−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）プロピル］−４−［４−［１−（２−シアノベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−２’−メチル−４−［４−［１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−２’−メチル−４−［４−［１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
またはそれらの薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (1-methylamino-2-nitrovinylamino) propyl] -4- [4- [1 -(2-nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (1-amino-2-nitrovinylamino) propyl] -4- [4- [1- (2-nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (N-n-butylbutylureido) propyl] -4- [4- [1- (2-nitro Benzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (N-ethylureido) propyl] -4- [4- [1- (2-nitrobenzyl ) -1H-Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (3-dimethylamino-3-cyclobuten-1,2-dione-4-yl) aminopropyl ] -4- [4- [1- (2-Nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '( 2'H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (3-methylamino-3-cyclobuten-1,2-dione-4-yl) aminopropyl ] -4- [4- [1- (2-Nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '( 2'H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (3-amino-3-cyclobuten-1,2-dione-4-yl) aminopropyl] -4- [4- [1- (2-Nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2 'H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (1-amino-2,2-dicyanovinylamino) propyl] -4- [4- [ 1- (2-nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (1,3-dimethyl-2-cyanoguanidino) propyl] -4- [4- [1 -(2-nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (N-isopropylamino) propyl] -4- [4- [1- (2-nitrobenzyl ) -1H-Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-(N, N-dimethylaminoacetyl) -4- [4- [1- (2-nitrobenzyl)- 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2′-ethyl-4- [4- [1- (3-methylbenzyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2′-methyl-4- [4- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (N-ethoxycarbonylamino) propyl] -4- [4- [1- (2-bromo Benzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (N-ethoxycarbonylamino) propyl] -4- [4- [1- (2-chloro Benzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (N-ethoxycarbonylamino) propyl] -4- [4- [1- (2-cyano Benzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-2′-methyl-4- [4- [1- (3-nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-2′-methyl-4- [4- [1- (3-chlorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-4-yl] piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
Or a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル］−４−［４−（１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル］−４−［４−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−４−［４−（１−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−２’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−４−［４−（１−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−４−［４−（１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’−メトキシ−４−［４−（１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−（Ｎ−メチルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−（Ｎ−メチルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−（Ｎ−メチルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（６−ｎ−プロピルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−４−［４−（１−（６−エトキシピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）イソキノリン］，
またはそれらの薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。(1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (N, N-dimethylamino) propionyl] -4- [4- (1- (3- Methylbenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[3- (N, N-dimethylamino) propionyl] -4- [4- (1- (3- Methoxybenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-2 ′-[2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -4- [4- (1- (6- Methylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-2 ′-[2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -4- [4- (1- (6- Methylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-2 ′-(N, N-dimethylaminoacetyl) -4- [4- (1- (3-methylbenzyl)- 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (3-ethoxybenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 -Yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6′-methoxy-4- [4- (1- (3-ethoxybenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) Piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2 ′-(N-methylaminoacetyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (3-ethoxybenzyl) -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) isoquinoline],
(1α, 4β) -2 ′-(N-methylaminoacetyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (3-trifluoromethoxybenzyl)- 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) isoquinoline],
(1α, 4β) -2 ′-(N-methylaminoacetyl) -3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (6-ethylpyridin-2-ylmethyl) ) -1H-Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (6-n-propylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4 -D] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) isoquinoline],
(1α, 4β) -2 ′-(N, N-dimethylaminoacetyl) -3 ′, 4′-dihydro-6′-ethoxy-4- [4- (1- (6-ethoxypyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) isoquinoline],
Or a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−［４−（１−（３−エトキシフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−［４−（１−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）−３’，４’−ジヒドロ−６’−メトキシ−４−［４−（１−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−［４−（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−［４−（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−ジメチルアミノアセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−［４−（１−（６−エチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（２−エチルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−ジメチルアミノアセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’−エトキシ−４−［４−（１−（６−メチルピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−ジメチルアミノアセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（１−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
またはそれらの薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。(1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5 -D] pyrimidin-7-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4- [4- (1- (3-ethoxyphenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine- 4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4- [4- (1- (6-methylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [ 3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2 ′-(N, N-dimethylaminoacetyl) -3 ′, 4′-dihydro-6′-methoxy-4- [4- (1- (6-methylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (6-ethylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] Pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4- [4- (1- (6-ethylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] Pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (6-ethylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [ 3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4- [4- (1- (6-ethylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [ 3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-ethyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (6-ethylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [ 3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-dimethylaminoacetyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4- [4- (1- (6-ethylpyridin-2-ylmethyl) -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (2-ethylthiazol-4-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] Pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-dimethylaminoacetyl-3 ′, 4′-dihydro-6′-ethoxy-4- [4- (1- (6-methylpyridin-2-ylmethyl) -1H-pyrazolo [3 , 4-d] Pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-dimethylaminoacetyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (1- (2-methylthiazol-4-ylmethyl) -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
Or a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（４−ｎ−ブチル−４Ｈ−イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリミジン−７‐イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（３‐メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（２‐クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（３‐メチルフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（１−ｎ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（２−シアノ‐３，３‐ジメチルグアニジノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（１−ジメチルアミノ−２−ニトロ−ビニルアミノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［［４−［１−（２−クロロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−（３−アミノプロピル）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ブロモフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−［Ｎ−（プロピオニルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−［Ｎ−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−［Ｎ−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−（３‐メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−［Ｎ−（シクロプロピルカルボニルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
２’−［３−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルアミノ）プロピル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（２−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−ジメチルアミノアセチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−［１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−エチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジエトキシ−４−［４−［１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
またはそれらの薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。2 '-[3- (methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1 , 1 '(2'H) -isoquinoline],
2 '-[3- (methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (2-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1 , 1 '(2'H) -isoquinoline],
2 '-[3- (methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (3-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1 , 1 '(2'H) -isoquinoline],
2 '-[3- (methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (4-n-butyl-4H-imidazo [4,5-b] pyrimidin-7-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- (methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane- 1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- (methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (1-n-propyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- (methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (2-chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1 , 1 '(2'H) -isoquinoline],
2 '-[3- (methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (3-methylphenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane- 1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- (methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7- Dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (1-n-butyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-(3-aminopropyl) -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d ] Pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-(3-aminopropyl) -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- (2-cyano-3,3-dimethylguanidino) propyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenyl Methyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- (1-dimethylamino-2-nitro-vinylamino) propyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4-[[4- [1- (2- Chlorophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl] -spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-(3-aminopropyl) -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-bromophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- [N- (propionyloxymethyloxycarbonyl) -N-methylamino] propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl-1, 2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- [N- (pivaloyloxymethyloxycarbonyl) -N-methylamino] propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4- Yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- [N- (pivaloyloxymethyloxycarbonyl) -N-methylamino] propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- (3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine-7 -Yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- [N- (cyclopropylcarbonyloxymethyloxycarbonyl) -N-methylamino] propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4- Yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
2 '-[3- (pivaloyloxymethyloxycarbonylamino) propyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-4- [4- [1- (2-nitrophenylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -3 ′, 4′-Dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (3-nitrobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 -Yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-dimethylaminoacetyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- [1- (3-methylbenzyl) -1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5 -D] pyrimidin-7-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-ethyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-diethoxy-4- [4- [1- (2-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
Or a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−（メチルアミノ）プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊（Ｓ^＊），４Ｒ^＊）−２’−［３−［Ｎ−（プロピオニルオキシメチルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオニル］−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−２−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソキノリル）−４−［４−［１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
（１α，４β）−２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−６’，７’−ジメトキシ−４−［４−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（２’Ｈ）−イソキノリン］，
またはそれらの薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。(1R^* , 2R^* (S^* ), 4R^* )-2 '-[3- (methylamino) propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ', 7'-dimethoxy-2- (2-ethyl -1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 -Yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1R^* , 2R^* (S^* ), 4R^* )-2 '-[3- [N- (propionyloxymethyloxycarbonyl) -N-methylamino] propionyl] -3', 4'-dihydro-6 ' , 7'-Dimethoxy-2- (2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-isoquinolyl) -4- [4- [1- (4-pyridylmethyl) -1H -Pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl] -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline],
(1α, 4β) -2′-methyl-3 ′, 4′-dihydro-6 ′, 7′-dimethoxy-4- [4- (3-methyl-3H-1,2,3-triazolo [4,5 -D] pyrimidin-7-yl) -1-piperazinyl] carbonyl-spiro [cyclohexane-1,1 '(2'H) -isoquinoline],
Or a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.ＳＫチャネル遮断薬である請求項１〜２６のいずれか１項記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 26, which is an SK channel blocker.消化管運動機能不全、中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィーまたは睡眠時無呼吸症の予防・治療剤である請求項１〜２６のいずれか１項記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 26, which is an agent for preventing or treating gastrointestinal motility dysfunction, central illness, myotonic dystrophy or sleep apnea.消化管運動機能不全が、便秘症、過敏性腸症候群、胃食道逆流症または術後イレウスであり、中枢性疾患が、アルツハイマー型痴呆症を含む学習記憶障害または感情障害である請求項２８記載の医薬組成物。The gastrointestinal motility dysfunction is constipation, irritable bowel syndrome, gastroesophageal reflux disease or postoperative ileus, and the central disease is a learning memory disorder or an emotional disorder including Alzheimer's dementia. Pharmaceutical composition.ＳＫチャネル遮断作用を有する化合物を有効成分とする消化管運動機能不全、中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィーまたは睡眠時無呼吸症の予防・治療剤。A preventive / therapeutic agent for gastrointestinal motility dysfunction, central illness, myotonic dystrophy or sleep apnea, comprising a compound having an SK channel blocking action as an active ingredient.消化管運動機能不全が、便秘症、過敏性腸症候群、胃食道逆流症または術後イレウスであり、中枢性疾患が、アルツハイマー型痴呆症を含む学習記憶障害または感情障害である請求項３０記載の予防・治療剤。The gastrointestinal motility dysfunction is constipation, irritable bowel syndrome, gastroesophageal reflux disease or postoperative ileus, and the central disease is a learning memory disorder or an emotional disorder including Alzheimer's dementia. Prophylactic and therapeutic agents.ＳＫチャネル遮断作用およびアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とする消化管運動機能不全、中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィーまたは睡眠時無呼吸症の予防・治療剤。A preventive / therapeutic agent for gastrointestinal motility dysfunction, central illness, myotonic dystrophy or sleep apnea, comprising as an active ingredient a compound having an SK channel blocking action and an acetylcholinesterase inhibitory action.消化管運動機能不全が、便秘症、過敏性腸症候群、胃食道逆流症または術後イレウスであり、中枢性疾患が、アルツハイマー型痴呆症を含む学習記憶障害または感情障害である請求項３２記載の予防・治療剤。The gastrointestinal motility dysfunction is constipation, irritable bowel syndrome, gastroesophageal reflux disease or postoperative ileus, and the central disease is a learning memory disorder or an emotional disorder including Alzheimer's dementia. Prophylactic and therapeutic agents.