JP2003525838A - Bisethers of 1-oxa, aza and thianaphthalen-2-one as phospholamban inhibitors - Google Patents

Abstract

Translated fromJapanese

(57)【要約】式（I）または（II）の治療学的に活性な化合物であり、ここでR1は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、COR10、CONR10R11、OR10、S(O)_mR10、NR10COR11またはNR10R11であって、ここでR10は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシまたはヒドロキシであり、R11は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシまたはアシルであり、またはXがNR11である場合には、R1はカルボキシアルキルでもあり得；R6は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキルであり；R2およびR7は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、COR10、CONR10R11、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはシアノを意味し、ここでR10およびR11は前述のように定義され；R3は水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；Aはアルキルまたは置換されたアルキルを意味し、mは0〜2およびnは1〜3であり；YはO、NR11またはSを意味し、ここでR11は前記と同じであり；XはO、NR11またはSを意味し、ここでR11は前記と同じであり、R4、R5、R8およびR9は独立してつぎの基(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)の１つを意味し、または、XがNR11である場合には、R4、R5、R8およびR9はまた独立して、HOOC-、R12OOC-、H2NCO-またはHOHNCO-を意味し得、ここでR12はアルキル、アリールアルキルまたはアリールを意味し、ここで、それ自身でまたはほかの基の一部として前述のように定義される各アリール基は置換され得るところの化合物および薬学的に許容し得るその塩およびエステル。化合物はホスホランバン阻害活性を有し心不全の治療に有用である。(57) Abstract: A therapeutically active compound of formula (I) or (II) wherein R1 is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, alkoxy, COR10, CONR10R11, OR10, S (O)_m R10, NR10COR11 or NR10R11, wherein R10 is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, alkoxy or hydroxy, and R11 is hydrogen, alkyl , Aryl, arylalkyl, alkoxy, aryloxy, hydroxy or acyl, or when X is NR11, R1 can also be carboxyalkyl; R6 is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl; R2 and R7 are hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, COR10, CONR10R11, halogen, trifluoromethyl, nitro or cyano, wherein R10 and R11 are defined as above; R3 is hydrogen, alkyl, aryl or arylalkyl; A is alkyl or substituted Y represents O, NR11 or S, wherein R11 is the same as above; X represents O, NR11 or S Wherein R11 is the same as described above, and R4, R5, R8 and R9 are independently the following groups (a), (b), (c), (d), (e), (f), ( g) or, if X is NR11, R4, R5, R8 and R9 may also independently represent HOOC-, R12OOC-, H2NCO- or HOHNCO-, wherein Wherein R12 represents alkyl, arylalkyl or aryl, wherein each aryl group as defined above, by itself or as part of another group, is substituted. Compounds and salts and esters thereof pharmaceutically acceptable where obtaining. The compounds have phospholamban inhibitory activity and are useful for treating heart failure.

Description

Translated fromJapanese

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】 本発明は、新規の治療学的に活性な化合物およびその塩およびエステルならび
に新規の中間体に関する。本発明はまた、活性成分としてこれらの化合物を含む
医薬組成物に関する。本発明の化合物はホスホランバンを阻害する性質を有し、
心不全および気絶心筋の治療に有用である。The present invention relates to novel therapeutically active compounds and their salts and esters and novel intermediates. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds as active ingredients. The compounds of the present invention have the property of inhibiting phospholamban,
Useful for treating heart failure and stunned myocardium.

【０００２】 本発明の化合物は式（I）または（II）で表わされる構造を有する：[0002]  The compounds of the invention have the structure of formula (I) or (II):

【０００３】[0003]

【化６】[Chemical 6]

【０００４】ここで、 R1は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ
アルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、COR10、CONR10R11、OR10、S(O)mR10
、NR10COR11またはNR10R11であり、R10は水素、アルキル、アルケニル、アリー
ル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシま
たはヒドロキシであり、R11は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、
アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシまたはアシルであり、またはXがNR11
である場合には、R1はカルボキシルアルキルでもあり得、 R6は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキルであり、 R2およびR7は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、CO
R10、CONR10R11、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはシアノを表わし
、R10およびR11は前記に定義されており、 R3は水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、 Aはアルキルまたは置換されたアルキルを表わし、 mは０〜２であり、nは１〜３であり、 YはO、NR11またはSを表わし、R11は前記と同じであり、 XはO、NR11またはSを表し、R11は前記と同じであり、 R4、R5、R8およびR9は独立してつぎの基の１つを表わし：Here, R1 is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, alkoxy, COR10, CONR10R11, OR10, S (O) mR10.
, NR10COR11 or NR10R11, R10 is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, alkoxy or hydroxy, R11 is hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl,
Alkoxy, aryloxy, hydroxy or acyl, or X is NR11
R1 can also be carboxylalkyl, R6 is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, R2 and R7 are hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, CO
R10, CONR10R11 represents halogen, trifluoromethyl, nitro or cyano, R10 and R11 are as defined above, R3 is hydrogen, alkyl, aryl or arylalkyl and A represents alkyl or substituted alkyl. , M is 0 to 2, n is 1 to 3, Y is O, NR11 or S, R11 is the same as the above, X is O, NR11 or S, and R11 is the same as the above. And R4, R5, R8 and R9 independently represent one of the following groups:

【０００５】[0005]

【化７】[Chemical 7]

【０００６】 または、XがNR11である場合には、R4、R5、R8およびR9はまた独立してHOOC-、
R12OOC-、H₂NCO-またはHOHNCO-であり得、ここでR12はアルキル、アリールアル
キルまたはアリールであり、 ここで、それ自身でまたはほかの基の一部として前記で定義された各アリール
基は、置換され得、ならびにその薬学的に許容し得る塩およびエステルであり得
る。Alternatively, when X is NR11, R4, R5, R8 and R9 are also independently HOOC-,
R12OOC-, H₂ NCO- or HOHNCO- a is obtained, wherein R12 is alkyl, arylalkyl or aryl, wherein each aryl group as defined above as part of its own or other groups , May be substituted, and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof.

【０００７】 式（Ｉ）の化合物は、好ましい化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩およ
びエステルの１つのクラスであり、ここでR2は水素である。化合物ならびにその
薬学的に許容し得る塩およびエステルのこのクラスのサブクラスにおいては、R1
は水素、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_6〜10アリール、C_7〜12アリールア
ルキル、C_1〜6ヒドロキシアルキル、C_1〜6ハロゲンアルキルまたはC_1〜6アルコ
キシである。化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩およびエステルのこのサ
ブクラスのあるグループでは、YはOまたはSであり、好ましくはOであって；XはO
である。化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩およびエステルのこのサブク
ラスのもう１つのグループでは、YはOまたはSであり、好ましくはOであって；X
はNR11であり、ここでR11は水素、C_1〜6アルキル、C_6〜10アリール、C_7〜12アリ
ールアルキル、C_1〜6アルコキシ、C_6〜10アリールオキシ、ヒドロキシ、C_1〜6ア
ルカノイルまたはC_1〜6カルボキシアルキルである。化合物ならびにその薬学的
に許容し得る塩およびエステルのこれらグループのサブグループでは、R3は水素
、C_1〜6アルキル、C_6〜10アリールまたはC_7〜12アリールアルキルであり、好ま
しくはC_1〜6アルキルであって、最も好ましくはメチルである。化合物ならびに
その薬学的に許容し得る塩およびエステルのこれらのサブグループのファミリー
では、Aは好ましくは直鎖または分岐したC_1〜4アルキレンである。The compounds of formula (I) are one class of preferred compounds and their pharmaceutically acceptable salts and esters, wherein R2 is hydrogen. In a subclass of this class of compounds and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, R1
Is hydrogen, C_1~6 alkyl, C_2~6 alkenyl, C_6~10 aryl, C_7~12 arylalkyl, C_1~6 hydroxyalkyl, C_1~6 halogenalkyl or C_1~6 alkoxy. In one group of this subclass of compounds and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, Y is O or S, preferably O; X is O
Is. In another group of this subclass of compounds and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, Y is O or S, preferably O; X
Is NR11, where R11 is hydrogen, C_1~6 alkyl, C_6~10 aryl, C_7~12 arylalkyl, C_1~6 alkoxy, C_6~10 aryloxy, hydroxy, C_1~6 alkanoyl or C_1~6 carboxyalkyl. The compounds and subgroups of these groups of its pharmaceutically acceptable salts and esters, R3 is hydrogen, C_1~6 alkyl, C_6~10 aryl or C_7~12 arylalkyl, preferably C_1~6 Alkyl, most preferably methyl. The family of compounds and their subgroups of its pharmaceutically acceptable salts and esters, A is preferably a straight-chain or branched C_1~4 alkylene.

【０００８】 化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩およびエステルのもう１つの好まし
いクラスでは、化合物は式（II）を有し、R7は水素である。化合物ならびにその
薬学的に許容し得る塩およびエステルのこのクラスのサブクラスでは、R6は水素
、C_1〜6アルキル、C_6〜10アリール、C_7〜12アリールアルキルであり；nは１、２
または３であって、好ましくは１または２である。化合物ならびにその薬学的に
許容し得る塩およびエステルのこのサブクラスのあるグループでは、YはOまたは
Sであり、好ましくはOであって；XはOである。化合物ならびにその薬学的に許容
し得る塩およびエステルのこのサブクラスのもう１つのグループでは、YはOまた
はSであり、好ましくはOであって；XはNR11であり、ここでR11は水素、C_1〜6ア
ルキル、C_6〜10アリール、C_7〜12アリールアルキル、C_1〜6アルコキシ、C_6〜10
アリールオキシ、ヒドロキシ、C_1〜6アルカノイルまたはC_1〜6カルボキシアルキ
ルである。化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩およびエステルのこれらの
グループのサブグループでは、Aは好ましくは直鎖または分岐したC_1〜4アルキレ
ンである。In another preferred class of compounds and their pharmaceutically acceptable salts and esters, the compounds have the formula (II) and R 7 is hydrogen. The compounds and subclass of this class of pharmaceutically acceptable salts and esters, R6 is hydrogen, C_1~6 alkyl, C_6~10 aryl, C_7~12 arylalkyl; n is 1, 2
Or 3, and preferably 1 or 2. In certain groups of this subclass of compounds and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, Y is O or
S is, preferably O; X is O. In another group of this subclass of compounds and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, Y is O or S, preferably O; X is NR11, wherein R11 is hydrogen, C_1-6 alkyl, C_6~10 aryl, C_7~12 arylalkyl, C_1-6 alkoxy, C_6~10
Aryloxy, hydroxy, C_1~6 alkanoyl or C_1~6 carboxyalkyl. The compounds and subgroups of these groups of its pharmaceutically acceptable salts and esters, A is preferably a straight-chain or branched C_1~4 alkylene.

【０００９】 それ自身でまたはほかの基の一部として、これら化合物の好ましいクラスのそ
れぞれにおいて各アリール基は、１個から３個、好ましくは、１個または２個、
最も好ましくは１個のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、アミ
ノ、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、フェニル、ナフチル、ハロフェニル、ハ
ロナフチル、ベンジル、フェネチル、ハロベンジル、ハロフェネチル、ナフチル
メチル、ナフチルエチル、C_4〜7シクロアルキル、C_1〜4アルキル(C_4〜7)シクロ
アルキル、ヒドロキシ、モノ-(C_1〜4)アルキルアミノ、ジ-(C_1〜4)アルキルアミ
ノ、C_1〜6アルカノイルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニ
ルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールまたはC_1〜6アルキルチオで置換され得る
。By itself or as part of another group, each aryl group in each of the preferred classes of these compounds is one to three, preferably one or two,
Most preferably one of fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, amino, C_1~4 alkyl, C_1~4 alkoxy, phenyl, naphthyl, halophenyl, halonaphthyl, benzyl, phenethyl, halobenzyl, Harofenechiru, naphthyl methyl, naphthylethyl, C_4~7 cycloalkyl, C_1~4 alkyl (C_4~7) cycloalkyl, hydroxy, mono - (C_1~4) alkylamino, di - (C_1~4) alkylamino, C_1~6 alkanoylamino, phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino amino, nitro, cyano, it can be substituted with thiol or C_1~6 alkylthio.

【００１０】 本発明の化合物は、下記のスキーム１にしたがって1,3-ジヒドロキシ置換へテ
ロ芳香族化合物から、適当なアルキル化剤、たとえばクロロアセトニトリルまた
はブロモ酢酸エステルによるジヒドロキシ化合物のアルキル化によって調製され
得、R1、R2、R3、XおよびYは前記で定義されたものと同じであり、R′はヒドロ
キシル基の保護基であって、たとえばメチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラ
ニルである。The compounds of the present invention are prepared from 1,3-dihydroxy substituted heteroaromatic compounds according to Scheme 1 below by alkylation of the dihydroxy compound with a suitable alkylating agent such as chloroacetonitrile or bromoacetic acid ester. Thus, R1, R2, R3, X and Y are the same as defined above, R'is a protecting group for the hydroxyl group, for example methyl, benzyl or tetrahydropyranyl.

【００１１】 スキーム１[0011]  Scheme 1

【００１２】[0012]

【化８】[Chemical 8]

【００１３】 前述したシアノ化合物（IV）はJ. Med. Chem.、1996年、39巻、5228〜5235頁
に記載されている方法を使用して、1,2,4-オキサジアゾールおよび1,2,4-チアジ
アゾール誘導体を調製するために使用される。The above-mentioned cyano compound (IV) is 1,2,4-oxadiazole and 1 using the method described in J. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235. Used to prepare 1,2,4-thiadiazole derivatives.

【００１４】 合成はスキーム２に示し、ここで、R1、R2、R3、XおよびYは前記で定義された
ものと同じである。The synthesis is shown in Scheme 2, where R1, R2, R3, X and Y are the same as defined above.

【００１５】 スキーム２[0015]  Scheme 2

【００１６】[0016]

【化９】[Chemical 9]

【００１７】 基R4、R5、R8およびR9のようなほかのヘテロ環はBioorg. Med. Chem. Lett.、
1994年、4巻、45〜50頁に記載されたように調製される。Other heterocycles such as the groups R4, R5, R8 and R9 are Bioorg. Med. Chem. Lett.
Prepared as described in 1994, Volume 4, pages 45-50.

【００１８】 ジヒドロキシ芳香族（III）は該文献の方法の使用によって作られる。クマリ
ン（XIV）、（XVI）および（XX）は、スキーム３および４に表わされるようにク
ネーフェナーゲル縮合またはフォンペヒマン反応の使用によって作られ、R1、R2
およびR3は前記で定義されたものと同じであり、Zはアルキル、アリール、アリ
ールアルキルまたはアルケニルであり、そしてR′はヒドロキシル基の保護基で
あって、たとえばメチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニルである。The dihydroxy aromatic (III) is made by use of the method of the reference. Coumarins (XIV), (XVI) and (XX) are made by the use of the Knoevenagel condensation or the von Pechmann reaction as depicted in Schemes 3 and 4, R1, R2
And R3 are as defined above, Z is alkyl, aryl, arylalkyl or alkenyl, and R'is a protecting group for the hydroxyl group, such as methyl, benzyl or tetrahydropyranyl. .

【００１９】 スキーム３[0019]  Scheme 3

【００２０】[0020]

【化１０】[Chemical 10]

【００２１】 スキーム４[0021]  Scheme 4

【００２２】[0022]

【化１１】[Chemical 11]

【００２３】 キノリノン類は、スキーム５に記載されるようにクノール（Knorr）反応によ
って調製され、R1、R11およびR3は前記で定義されたものと同じであり、Xはハロ
ゲンである。The quinolinones are prepared by the Knorr reaction as described in Scheme 5, R1, R11 and R3 are the same as defined above and X is halogen.

【００２４】 スキーム５[0024]  Scheme 5

【００２５】[0025]

【化１２】[Chemical 12]

【００２６】 環状化合物（II）は、スキーム６にしたがって調製され得る化合物（XXXI）か
ら対応して調製され得、ここでR2およびR6は前記と同じであり、R′はヒドロキ
シル基の保護基であって、たとえばメチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニ
ルである。Cyclic compound (II) can be correspondingly prepared from compound (XXXI) which can be prepared according to Scheme 6, wherein R2 and R6 are the same as above and R'is a protecting group for the hydroxyl group. And is, for example, methyl, benzyl or tetrahydropyranyl.

【００２７】 スキーム６[0027]  Scheme 6

【００２８】[0028]

【化１３】[Chemical 13]

【００２９】 環状キノリノン化合物（II）はスキーム５を使って（XXVI）から対応して調製
され得る。Cyclic quinolinone compounds (II) can be correspondingly prepared from (XXVI) using Scheme 5.

【００３０】 化合物の塩およびエステルは、適応可能な場合、既知の方法によって調製され
得る。生理学的に許容し得る塩は活性な医薬として有用であるが、アルカリまた
はアルカリ土類金属の塩であることが好ましい。生理学的に許容し得るエステル
もまた活性な医薬として有用である。実施例は、脂肪族または芳香族アルコール
のエステルである。Salts and esters of the compounds, where applicable, can be prepared by known methods. Physiologically acceptable salts are useful as active pharmaceutical agents, but are preferably alkali or alkaline earth metal salts. Physiologically acceptable esters are also useful as active pharmaceutical agents. Examples are esters of aliphatic or aromatic alcohols.

【００３１】 本明細書でそれ自身またはほかの基の一部として使われている用語「アルキル
」は炭素原子１８まで、好ましくは炭素原子１から８まで、最も好ましくは炭素
原子１から４までの直鎖、分岐鎖および環式の基を含む。本明細書でそれ自身ま
たはほかの基の一部として使われている用語「低級アルキル」は１から７まで、
好ましくは１から４まで、最も好ましくは１または２の炭素原子の直鎖、分岐鎖
および環式の基を含む。アルキル基および低級アルキル基に対する具体的な実施
例は、それぞれ、その様々な分岐鎖異性体を含むメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、第３級ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シ
クロヘキシル、オクチル、デシルおよびドデシルである。The term “alkyl” as used herein by itself or as part of another group has up to 18 carbon atoms, preferably from 1 to 8 carbon atoms, most preferably from 1 to 4 carbon atoms. Includes straight chain, branched chain and cyclic groups. The term "lower alkyl," as used herein by itself or as part of another group, is 1 to 7,
It preferably comprises straight-chain, branched-chain and cyclic groups of 1 to 4, most preferably 1 or 2 carbon atoms. Specific examples for alkyl and lower alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tertiary butyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, octyl, including their various branched isomers, respectively. Decyl and dodecyl.

【００３２】 本明細書でそれ自身またはほかの基の一部として使われている用語「アシル」
はアルキルカルボニル基またはアルケニルカルボニル基を指し、アルキル基およ
びアルケニル基は前記で定義されている。The term “acyl” as used herein by itself or as part of another group
Represents an alkylcarbonyl group or an alkenylcarbonyl group, the alkyl group and the alkenyl group being as defined above.

【００３３】 本明細書でそれ自身またはほかの基の一部として使われている用語「アリール
」は、環部分に６から１０の炭素原子を含む単環式基または２環式基を指す。ア
リール基に対する具体的な例はフェニル、ナフチルなどである。「アロイル」は
対応する事項でアリールカルボニル基を意味する。The term “aryl” as used herein by itself or as part of another group refers to a monocyclic or bicyclic group containing 6 to 10 carbon atoms in the ring portion. Specific examples for aryl groups are phenyl, naphthyl and the like. “Aroyl” in the corresponding sense means an arylcarbonyl group.

【００３４】 本明細書でそれ自身またはほかの基の一部として使われている用語「アルコキ
シ」は前記で定義された酸素原子に結合されたアルキル基を含む。「アリールオ
キシ」は対応する事項で酸素原子に結合されたアリール基を意味する。The term “alkoxy” as used herein by itself or as part of another group includes alkyl groups bound to an oxygen atom as defined above. "Aryloxy" means in the corresponding context an aryl group attached to an oxygen atom.

【００３５】 様々な基に関連して本明細書で使われている用語「置換された」はフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素またはトリフルオロメチル基のようなハロゲン置換、アミノ、
アルキル、アルコキシ、アリール、アルキル-アリール、ハロゲンアリール、シ
クロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルカ
ノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールまたはア
ルキルチオ置換を指す。The term “substituted” as used herein in connection with various groups, is a fluorine, chlorine, bromine, iodine or halogen substitution such as a trifluoromethyl group, amino,
Alkyl, alkoxy, aryl, alkyl-aryl, halogenaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, hydroxy, alkylamino, alkanoylamino, arylcarbonylamino, nitro, cyano, thiol or alkylthio substitution.

【００３６】 「置換された」基は、前記置換を１から３、好ましくは１または２、最も好まし
くは１含み得る。A “substituted” group may comprise 1 to 3, preferably 1 or 2, most preferably 1 said substitution.

【００３７】 本発明の化合物は、通常１日につき約0.1から500 mgの範囲の治療学的に効果
的な量で年齢、体重、患者の状態、投与経路および使用されるホスホランバン阻
害剤に応じて患者に投与され得る。本発明の化合物は、当分野で既知の技術原理
を使って投薬形態に処方され得る。または錠剤、糖衣錠、カプセル、座剤、乳剤
、懸濁または溶液の剤形で、このようにまたはふさわしい薬学的賦形剤と組合せ
て患者に与えられ得る。組成物に対してふさわしい成分を選択することは、当業
者にとって常套手段である。適当な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、
酸化防止剤、染料、甘味料、湿潤化合物および普通この技術分野で使われるほか
の成分も使われ得ることは明白である。活性な化合物を含む組成物は経腸的にま
たは注射で、好ましい方法としては経口で与えられ得る。組成物での活性な化合
物の含有量は全組成物の重量の約0.5から100％であり、好ましくは約0.5から20
％である。The compounds of the present invention are usually in a therapeutically effective amount in the range of about 0.1 to 500 mg daily depending on age, weight, patient condition, route of administration and phospholamban inhibitor used. Can be administered to a patient. The compounds of the present invention can be formulated into dosage forms using technical principles known in the art. Alternatively, it may be given to the patient in the form of tablets, dragees, capsules, suppositories, emulsions, suspensions or solutions, in this way or in combination with suitable pharmaceutical excipients. It is common practice for a person skilled in the art to choose the appropriate components for the composition. A suitable carrier, solvent, gel-forming component, dispersion-forming component,
Obviously, antioxidants, dyes, sweeteners, wetting compounds and other ingredients commonly used in the art may also be used. The composition containing the active compound may be given enterally or by injection, preferably orally. The content of active compound in the composition is about 0.5 to 100% by weight of the total composition, preferably about 0.5 to 20.
%.

【００３８】 実験 実験１ 心筋および骨格筋速筋（fast skelelal musle）から調製されたSRベ
ジクル（vesicle）へのカルシウムの取り込みに対する効果。Experiment Experiment 1 Effect on calcium uptake into SR vesicles prepared from myocardium and fast skelelal musle.

【００３９】 ホスホランバンに対する所与の化合物の阻害的効果は、心組織から調製された
SRベジクルおよび骨格筋速筋（腰筋（psoas m.））から調製されたSRベジクルへ
の、カルシウムの取り込みに対する化合物の効果を測定することで証明され得る
。両方の種類のSRベジクルはCa²⁺-ATPアーゼを含むが、骨格筋速筋から調製され
たベジクルはホスホランバンを含まない（ホー ジェイエフワイ（Hoh JFY）、
「筋繊維の型および機能（Muscle fiber types and function）」、Current Opi
nion in Rheumatology、4巻：801〜808頁、1992年）。心組織から調製されたSR
ベジクルへのカルシウムの取り込みは増加し、骨格筋速筋から調製されたSRベジ
クルへのカルシウムの取り込みは増加しないことは、該化合物がSR Ca²⁺-ATPア
ーゼにおいてホスホランバンの阻害的効果を緩和し、したがって、ホスホランバ
ン阻害剤として作用することを示している。ホスホランバンは心性SR Ca²⁺-ATP
アーゼにおけるその阻害的な効果によって哺乳類の心臓で弛緩と収縮の両方の速
度を抑制するので、これらの効果を緩和する化合物は心不全の治療に潜在的に有
用である。The inhibitory effect of a given compound on phospholamban was prepared from heart tissue
It can be demonstrated by measuring the effect of compounds on the uptake of calcium into SR vesicles prepared from SR vesicles and fast skeletal muscle (psoas m.). Both types of SR vesicles contain Ca²⁺ -ATPase, whereas vesicles prepared from fast skeletal muscle do not contain phospholamban (Hoh JFY,
"Muscle fiber types and function", Current Opi
nion in Rheumatology, 4: 801-808, 1992). SR prepared from heart tissue
Increased calcium uptake into vesicles and not into SR vesicles prepared from fast skeletal muscles indicates that the compound mitigates the inhibitory effect of phospholamban on the SR Ca²⁺ -ATPase. And therefore act as a phospholamban inhibitor. Phospholamban is a cardiac SR Ca²⁺ -ATP
Compounds that mitigate these effects are potentially useful in the treatment of heart failure, as their inhibitory effects on ase inhibit both rates of relaxation and contraction in the mammalian heart.

【００４０】 方法 モルモット（１０〜１２）は断頭された。それらの心臓または腰筋は切開され
、氷冷の0.9％ NaClで洗浄され、20 mMトリス-マレイン酸塩、0.3 Mショ糖を含
むpH 7.0の緩衝液中で断片に切り分けられた。その後、組織片はポリトロン（Po
lytron）で、さらにポッター（Potter）で（１０ストローク（strokes））均質
化された。ホモジネートは4 ℃で１５分間1000 gで遠心分離された。上清は回集
され、ペレットは5 mlの緩衝液（20 mMトリス-マレイン酸塩、0.3 Mショ糖、pH
7.0）に再懸濁され、4 ℃で１０分間1000 gで再度遠心分離された。得られた上
清は、初めに回集された上清と組み合わせられ、もう１度4 ℃で２０分間10000
gで遠心分離された。最終上清はマグネティックスターラーを備えた瓶にろ過さ
れた。最終濃度が0.6 M（4 ℃で)に達するまでKClがろ過された上清に添加され
た。得られた溶液は4 ℃で６０分間100000 gで遠心分離された。ペレットは20 m
Mトリス-マレイン酸塩、0.3 Mショ糖を含むpH 7.0の緩衝液5 mlに懸濁され、4
℃で60分間100000 gで遠心分離された。得られたペレットは、20 mMトリス-マレ
イン酸塩、0.3 Mショ糖、0.1 M KClを含むpH 7.0の緩衝液5 mlに懸濁され、使用
まで-80 ℃で保存された。タンパク質濃度も個々に調製されたベジクル調製を規
格化するために測定された。Method Guinea pigs (10-12) were decapitated. The hearts or psoas muscles were dissected, washed with ice-cold 0.9% NaCl and cut into pieces in buffer containing 20 mM Tris-maleate, 0.3 M sucrose, pH 7.0. After that, the tissue piece is a polytron (Po
and homogenized with a Potter (10 strokes). The homogenate was centrifuged at 1000 g for 15 minutes at 4 ° C. The supernatant was collected and the pellet was collected in 5 ml buffer (20 mM Tris-maleate, 0.3 M sucrose, pH.
7.0) and re-centrifuged at 1000 g for 10 minutes at 4 ° C. The obtained supernatant is combined with the supernatant collected at the beginning, and it is again used for 10 minutes at 4 ° C for 10 minutes.
Centrifuge at g. The final supernatant was filtered into a bottle equipped with a magnetic stirrer. KCl was added to the filtered supernatant until a final concentration of 0.6 M (at 4 ° C) was reached. The resulting solution was centrifuged at 100,000 g for 60 minutes at 4 ° C. 20 m pellets
Suspend in 5 ml of pH 7.0 buffer containing M Tris-maleate, 0.3 M sucrose, 4
It was centrifuged at 100,000 g for 60 minutes at 0 ° C. The obtained pellet was suspended in 5 ml of a pH 7.0 buffer containing 20 mM tris-maleate, 0.3 M sucrose, and 0.1 M KCl, and stored at -80 ° C until use. Protein concentrations were also measured to normalize individually prepared vesicle preparations.

【００４１】 カルシウム取り込みの検定において、蛍光指示薬、フルオ-3がベジクル外Ca²⁺濃度の減少を検出するために使用され、このときSR Ca²⁺ATPアーゼがベジクル外
空間からSR-ベジクルの中へCa²⁺を移していた。In an assay for calcium uptake, a fluorescent indicator, Fluo-3, was used to detect a decrease in extra-vesicular Ca²⁺ concentration, with SR Ca²⁺ ATPase from the extra-vesicular space into SR-vesicles. Ca²⁺ was transferred to.

【００４２】 前記で得られたSR-ベジクル（50 μg タンパク質/ml）は40 mMイミダゾール、
95 mM KCl、5 mM NaN₃、5 mM MgCl₂、0.5 mM EGTA、5 mMシュウ酸カリウム、2
μMルテニウム赤、5 μMフルオ-3を含むpH 7.0の検定緩衝液中で、37 ℃で５分
間、テスト化合物とともに、またはなしで前培養された。遊離のカルシウムはCa
Cl₂より0.1 μMまたは0.04 μMに調整された。反応はATP(5 mM)を添加すること
で開始された。最終反応容量は1.5 mlであった。反応混合物の蛍光は３分間それ
ぞれ510 nmおよび530 nmの励起波長および発光波長を用いて測定された。The SR-vesicle (50 μg protein / ml) obtained above was 40 mM imidazole,
95 mM KCl, 5 mM NaN₃ , 5 mM MgCl₂ , 0.5 mM EGTA, 5 mM potassium oxalate, 2
It was preincubated in assay buffer pH 7.0 containing μM ruthenium red, 5 μM Fluoro-3 for 5 minutes at 37 ° C. with or without the test compound. Free calcium is Ca
It was adjusted to 0.1 μM or 0.04 μM from Cl₂ . The reaction was started by adding ATP (5 mM). The final reaction volume was 1.5 ml. The fluorescence of the reaction mixture was measured for 3 minutes using excitation and emission wavelengths of 510 nm and 530 nm, respectively.

【００４３】 結果 図１Aおよび図１Bは、心性（A）および骨格筋速筋（B）SRベジクルへのCa²⁺の
取り込み率に対する実施例1cの化合物（50および100μM）の効果を示す。本発明
の化合物は、心性SRベジクルへのCa²⁺の取り込みを促進するが、骨格筋速筋から
調製されたSRベジクルへのカルシウムの取り込みは変化させないと考えられ得る
。Results FIGS. 1A and 1B show the effect of the compound of Example 1c (50 and 100 μM) on the rate of Ca²⁺ incorporation into cardiac (A) and fast skeletal muscle (B) SR vesicles. It is believed that the compounds of the invention promote Ca²⁺ uptake into cardiac SR vesicles but do not alter calcium uptake into SR vesicles prepared from fast skeletal muscle.

【００４４】 表1は、心性（A）および骨格筋速筋（B）SRベジクルへのCa²⁺の取り込み率に
対する、式（I）または（II）の様々なほかのホスホランバン阻害剤の効果を示
す。実験はそれぞれ0.1 μMおよび0.04 μMの遊離カルシウム濃度で実施された
。Table 1 shows the effect of various other phospholamban inhibitors of formula (I) or (II) on the rate of Ca²⁺ incorporation into cardiac (A) and fast skeletal muscle (B) SR vesicles. Indicates. The experiments were carried out at free calcium concentrations of 0.1 μM and 0.04 μM, respectively.

【００４５】[0045]

【表１】[Table 1]

【００４６】 実験２ 左心室圧誘導体（left ventricular pressure derivatives）に対す
る効果 方法 体重300〜400 gのどちらの性のモルモットも研究に使用された。モルモットは
頭蓋骨の殴打によって屠殺され、断頭されたのち心臓は速やかに切開された。つ
いで、心臓は冷たい酸素で飽和された灌流緩衝液（cold oxygenated perfusion
buffer）で洗浄された。カニューレが大動脈に挿入され結紮糸でしっかり固定さ
れた。逆方向の灌流は、心臓がランゲンドルフ（Langendorff）器具の恒温に制
御された湿性チェンバーに置かれると直ちに開始された。恒温に制御されたバル
ブ酸素処理器（bulb oxygenator）中でカルボゲン（carbogen）（95％ O₂および
5％ CO₂）で平衡化した改変タイロード（Tyrode）溶液（37 ℃）が灌流緩衝液と
して使用された。タイロード溶液の組成は（mMで）：NaCl 135; MgCl₂×6H₂O 1;
KCl 5; CaCl₂×2H₂O 2; NaHCO₃ 15; Na₂HPO₄×2H₂O 1; グルコース 10; pH 7.3
〜7.4であった。実験は定圧状態（50 mmHg）で実施された。短い前安定化（１０
分）ののち、ラテックスバルーン（latex balloon）（サイズ４）が注意深く左
の肺の静脈および左房をとおして左心室の中に置かれた。ラテックスバルーンは
圧力変換器につながれたステンレス-スチールのカニューレにつながれた。ラテ
ックスバルーン、カニューレおよび圧力変換器のチェンバーは、いかなる気泡も
避けるためにエチレングリコール/水（1:1）混合物で満たされた。等容の左心室
圧が圧力変換器を通して記録された。実験の初めで、バルーンの容積は約5 mmHg
の拡張期血圧を得るために調整された。実験を開始する前に、心臓は３０〜５０
分賦形剤（0.1％ DMSO）とともに灌流緩衝液中でさらに安定化された。Experiment 2 Effect on left ventricular pressure derivatives Method Guinea pigs of both sexes weighing 300-400 g were used in the study. Guinea pigs were killed by beating the skull and decapitated, followed by rapid incision of the heart. The heart is then allowed to cold oxygenated perfusion.
buffer). A cannula was inserted into the aorta and secured with ligatures. Reverse perfusion was initiated as soon as the heart was placed in a thermostatically controlled wet chamber of the Langendorff instrument. In a thermostatically controlled bulb oxygenator, the carbogen (95% O₂ and
Modified Tyrode's solution (37 ° C.) equilibrated with 5% CO₂ ) was used as the perfusion buffer. The composition of the Tyrode solution (in mM) is: NaCl 135; MgCl₂ × 6H₂ O 1;
KCl 5; CaCl₂ × 2H₂ O 2; NaHCO₃ 15; Na₂ HPO₄ × 2H₂ O 1; glucose 10; pH 7.3
It was ~ 7.4. The experiment was performed under constant pressure (50 mmHg). Short pre-stabilization (10
Minutes later, a latex balloon (size 4) was carefully placed into the left ventricle through the left pulmonary vein and left atrium. A latex balloon was attached to a stainless-steel cannula attached to a pressure transducer. The latex balloon, cannula and pressure transducer chambers were filled with an ethylene glycol / water (1: 1) mixture to avoid any air bubbles. Isovolumetric left ventricular pressure was recorded through a pressure transducer. At the beginning of the experiment, the volume of the balloon is about 5 mmHg
Was adjusted to obtain diastolic blood pressure. Before starting the experiment, the heart is 30-50
It was further stabilized in perfusion buffer with the excipient (0.1% DMSO).

【００４７】 15分ベースラインを記録したのち、様々な濃度のテスト化合物が１５分間隔で
灌流緩衝液中に加えられた。0.3〜30 μMの濃度範囲でテストされた。賦形剤濃
度（0.1％ DMSO）は実験中一定に保った。After recording the 15-minute baseline, various concentrations of test compound were added in perfusion buffer at 15-minute intervals. Tested over a concentration range of 0.3-30 μM. Vehicle concentration (0.1% DMSO) was kept constant during the experiment.

【００４８】 結果 EC₅₀値および左心室収縮血圧における本発明の様々な化合物の最大効果（ベー
スラインからの変化％）が表２に与えられる。Results The maximal effect (% change from baseline) of various compounds of the invention on EC₅₀ values and left ventricular systolic blood pressure is given in Table 2.

【００４９】[0049]

【表２】[Table 2]

【００５０】 実験３ 単離されたモルモットのランゲンドルフ心臓での気絶心筋の進展に対
する効果 方法 体重300〜400 gのどちらの性のモルモットも研究に使用された。モルモットは
頭蓋骨の殴打によって屠殺にされ、断頭され、心臓は速やかに切開された。つい
で心臓は酸素で飽和された灌流緩衝液で洗浄された。カニューレが大動脈に挿入
され結紮糸でしっかり固定された。逆方向の還流は、心臓がランゲンドルフ器具
の恒温に制御された湿性チェンバーに置かれると直ちに開始された。恒温に制御
されたバルブ酸素処理器中でカルボゲン（95％ O₂および5％ CO₂）で平衡化した
改変タイロード溶液（37 ℃）が灌流緩衝液として使用された。タイロード溶液
の組成は（mMで）：NaCl 135; MgCl₂×6H₂O 1; KCl 5; CaCl₂×2H₂O 2; NaHCO₃
15; Na₂HPO₄×2H₂O 1; グルコース 10; pH 7.3〜7.4であった。実験は定圧状態
（50 mmHg）で実施された。短い前安定化（１０分）ののち、ステンレス-スチー
ルのカニューレをとおして圧力変換器につながれたラテックスバルーンは注意深
く左の肺の静脈および左房をとおして左心室の中に置かれた。ラテックスバルー
ン、カニューレおよび圧力変換器のチェンバーは、いかなる気泡も避けるために
エチレングリコール/水（1:1）混合物で満たされた。等容の左心室圧が圧力変換
器を通して記録された。実験の初めで、バルーンの容積は約5 mmHgの拡張期血圧
を得るために調整された。実験を開始する前に、自発的に鼓動している心臓は、
３０〜５０分賦形剤（0.1％ DMSO）とともに灌流緩衝液中でさらに安定化された
。Experiment 3 Effect of isolated guinea pigs on the development of stunned myocardium in the Langendorff heart Method: Guinea pigs of both sexes weighing 300-400 g were used in the study. The guinea pig was sacrificed by beating the skull, decapitated and the heart rapidly dissected. The heart was then washed with perfusion buffer saturated with oxygen. A cannula was inserted into the aorta and secured with ligatures. Reverse flow was initiated as soon as the heart was placed in the isothermally controlled wet chamber of the Langendorff apparatus. Modified Tyrode's solution (37 ° C.) equilibrated with carbogen (95% O₂ and 5% CO₂ ) in a thermostatically controlled valve oxygenator was used as the perfusion buffer. The composition of the Tyrode solution (in mM) is: NaCl 135; MgCl₂ × 6H₂ O 1; KCl 5; CaCl₂ × 2H₂ O 2; NaHCO₃
15; Na₂ HPO₄ × 2H₂ O 1; glucose 10; pH 7.3-7.4. The experiment was performed under constant pressure (50 mmHg). After a short pre-stabilization (10 minutes), a latex balloon tethered to a pressure transducer through a stainless-steel cannula was carefully placed into the left ventricle through the left pulmonary vein and left atrium. The latex balloon, cannula and pressure transducer chambers were filled with an ethylene glycol / water (1: 1) mixture to avoid any air bubbles. Isovolumetric left ventricular pressure was recorded through a pressure transducer. At the beginning of the experiment, the balloon volume was adjusted to obtain a diastolic blood pressure of approximately 5 mmHg. Before starting the experiment, the spontaneously beating heart
30-50 min Further stabilization in perfusion buffer with vehicle (0.1% DMSO).

【００５１】 １５分ベースラインを記録したのち、実施例８g（10μM）の化合物が灌流緩衝
液中に添加された。心臓は１５分後、８分間の全体的虚血にさらされた後、再灌
流された。そののち、この手法は３５分間隔で２回繰り返された。ほかの一連の
実験は、実施例８gの化合物の代わりに賦形剤で行った。賦形剤濃度（0.1％ DMS
O）は実験中一定に保たれた。ベースラインの値は、実施例８gの化合物または賦
形剤が灌流緩衝液中に添加された直前に得られた２分間の記録の平均値であった
。前虚血値は各虚血期間の直前に得られた２分間の記録の平均値であり、再灌流
値は各再灌流期間の８分で得られた２分間の記録の平均値であった。After recording the 15-minute baseline, Example 8g (10 μM) of compound was added in perfusion buffer. The hearts were subjected to 15 minutes, 8 minutes of global ischemia, and then reperfused. After that, this procedure was repeated twice at 35 minute intervals. Another series of experiments was performed with excipients instead of the compound of Example 8g. Excipient concentration (0.1% DMS
O) was kept constant during the experiment. The baseline value was the average of the 2 minute recordings taken just before the compound of Example 8 or vehicle was added to the perfusion buffer. The pre-ischemic value was the average of the 2 minute recordings taken immediately before each ischemic period and the reperfusion value was the average of the 2 minute recordings obtained at 8 minutes of each reperfusion period. .

【００５２】 結果は図２AおよびBに示される。図２Aは気絶心筋の発達およびそれに続く対
照グループにおける左心室収縮期血圧の減少を示す。図２Bは実施例８gのホスホ
ランバン阻害剤が気絶心筋の進展を完全に阻害したことを示す。実験２〜３の平
均値±SEMが示される。The results are shown in Figures 2A and B. Figure 2A shows development of stunned myocardium and subsequent reduction of left ventricular systolic blood pressure in the control group. FIG. 2B shows that the phospholamban inhibitor of Example 8g completely inhibited the development of stunned myocardium. Mean values ± SEM of experiments 2-3 are shown.

【００５３】 実施例 実施例１ 3-ベンジル-5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-4-メチル
-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの調製 a) 3-ベンジル-5,7-ジヒドロキシ-4-メチル-2H-1-ベンゾピラン-2-オンExamples Example 1 3-Benzyl-5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -4-methyl
Preparation of -2H-1-benzopyran-2-one a) 3-Benzyl-5,7-dihydroxy-4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one

【００５４】[0054]

【化１４】[Chemical 14]

【００５５】 フロログルシノール二水和物（20 g）および2-ベンジルアセト酢酸エチル（27
.5 ml）のエタノール（320 ml）溶液は0 ℃で５時間無水HClで処理され、溶液は
その温度で一晩保たれた。黄色溶液は濃縮され、水で粉砕（triturate）され、
固体はろ過され、水で洗浄され、乾燥された。生じた水和物はトルエンから３回
蒸発乾固され、石油エーテル（bp. 40〜60 ℃）で粉砕され、ろ過された。収率3
3.4 g（96％）。融点258〜260 ℃。Phloroglucinol dihydrate (20 g) and ethyl 2-benzylacetoacetate (27 g)
A solution of 0.5 ml of ethanol in 320 ml was treated with anhydrous HCl at 0 ° C. for 5 hours and the solution was kept at that temperature overnight. The yellow solution is concentrated and triturated with water,
The solid was filtered, washed with water and dried. The resulting hydrate was evaporated to dryness three times from toluene, triturated with petroleum ether (bp. 40-60 ° C) and filtered. Yield 3
3.4 g (96%). Melting point 258-260 ° C.

【００５６】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.525(s, 3H, CH₃), 3.887(s, 2H, CH₂Ph), 6.17
1(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.274(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.167-7.279(m, 5H, Ph), 10.2
(s, 1H, OH), 10.47(s, 1H, OH). b) 3-ベンジル-5,7-ビス (シアノメトキシ)-4-メチル-2H-1-ベンゾピラン-2-
オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.525 (s, 3H, CH₃ ), 3.887 (s, 2H, CH₂ Ph), 6.17
1 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.274 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.167-7.279 (m, 5H, Ph), 10.2
(s, 1H, OH), 10.47 (s, 1H, OH) .b) 3-benzyl-5,7-bis (cyanomethoxy) -4-methyl-2H-1-benzopyran-2-
on

【００５７】[0057]

【化１５】[Chemical 15]

【００５８】 クロルアセトニトリル（6.86 g）、炭酸カリウム（23.9 g）および実施例１a
の生成物12.2 gは120 mlのDMF中、100 ℃で、２時間窒素雰囲気下で攪拌された
。反応混合物は冷却され氷水中に注がれた。固体はろ過され水で洗浄された。収
率13.8 g（88％）。融点147〜154 ℃。Chloroacetonitrile (6.86 g), potassium carbonate (23.9 g) and Example 1a
The product (12.2 g) was stirred in 120 ml of DMF at 100 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled and poured into ice water. The solid was filtered and washed with water. Yield 13.8 g (88%). Melting point 147-154 [deg.] C.

【００５９】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.525(s, 3H, CH₃), 3.969(s, 2H, CH₂Ph), 5.30
7(s, 2H, OCH₂CN), 5.314(s, 2H, OCH₂CN), 6.814(d, 1H, J=2.5 Hz), 6.940(d,
1H, J=2.5 Hz), 7.18-7.292(m, 5H, Ph). c) 3-ベンジル-5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-4-メチル-2H-1-
ベンゾピラン-2-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.525 (s, 3H, CH₃ ), 3.969 (s, 2H, CH₂ Ph), 5.30
7 (s, 2H, OCH₂ CN), 5.314 (s, 2H, OCH₂ CN), 6.814 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.940 (d,
1H, J = 2.5 Hz), 7.18-7.292 (m, 5H, Ph) .c) 3-benzyl-5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -4-methyl-2H-1 -
Benzopyran-2-one

【００６０】[0060]

【化１６】[Chemical 16]

【００６１】 実施例１bの生成物（1 g）、アジ化ナトリウム（0.42 g）および塩化アンモニ
ウム（0.34 g）はDMF（5 ml）中、窒素雰囲気下100 ℃で５時間攪拌された。反
応混合物は冷却され、ついで氷水に注がれた。溶液のpHは10〜11に調整され、つ
いで溶液は酢酸エチルで１回抽出された、またはセライト（CELITE）を通してろ
過された。溶液は塩酸でpH2の酸性にされ、5 ℃を保ち、ろ過された。収率0.96
g（81％）。融点229〜223 ℃。The product of Example 1b (1 g), sodium azide (0.42 g) and ammonium chloride (0.34 g) were stirred in DMF (5 ml) at 100 ° C. for 5 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled and then poured into ice water. The pH of the solution was adjusted to 10-11 and then the solution was extracted once with ethyl acetate or filtered through CELITE. The solution was acidified to pH 2 with hydrochloric acid, kept at 5 ° C and filtered. Yield 0.96
g (81%). Melting point 229-223 [deg.] C.

【００６２】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.468(s, 3H, CH₃), 3.937(s, 2H, CH₂Ph), 5.59
6(s, 2H, OCH₂Tet), 5.602(s, 2H, OCH₂Tet), 6.832(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.851(
d, 1H, J=2.4 Hz), 7.171-7.283(m, 5H, Ph).¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.468 (s, 3H, CH₃ ), 3.937 (s, 2H, CH₂ Ph), 5.59
6 (s, 2H, OCH₂ Tet), 5.602 (s, 2H, OCH₂ Tet), 6.832 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.851 (
d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.171-7.283 (m, 5H, Ph).

【００６３】 実施例２ 7,8,9,10-テトラヒドロ-1,3-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキ
シ]-7-フェニル-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン-6-オンの調製 a) 7,8,9,10-テトラヒドロ-1,3-ジヒドロキシ-7-フェニル-6H-ジベンゾ[b,d]
ピラン-6-オンExample 2 7,8,9,10-Tetrahydro-1,3-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -7-phenyl-6H-dibenzo [b, d] pyran-6- Preparation of Ones a) 7,8,9,10-Tetrahydro-1,3-dihydroxy-7-phenyl-6H-dibenzo [b, d]
Pyran-6-on

【００６４】[0064]

【化１７】[Chemical 17]

【００６５】 フロログルシノール（0.7 g）および2-エトキシカルボニル-3-フェニルシクロ
ヘキサノン（1.5 g）のエタノール溶液は、実施例１aに記載されたように無水HC
lで処理された。生成物は初めエタノール-水（1 : 1）から再結晶され、ついで
エーテルに粉砕された。収率0.61 g。A solution of phloroglucinol (0.7 g) and 2-ethoxycarbonyl-3-phenylcyclohexanone (1.5 g) in ethanol was treated with anhydrous HC as described in Example 1a.
processed by l. The product was first recrystallized from ethanol-water (1: 1) and then triturated with ether. Yield 0.61 g.

【００６６】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 1.38-1.52(m, 1H), 1.57-1.66(m, 1H), 1.69-1.7
8(m, 1H), 1.86-1.96(m, 1H), 2.9-3.02(m, 1H), 3.3-3.4(m, 1H), 4.050(b, 1H
), 6.157(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.297(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.076-7.265(m, 5H), 1
0.153(s, 1H), 10.456(s, 1H). b) 7,8,9,10-テトラヒドロ-1,3-ビス(シアノメトキシ)-7-フェニル-6H-ジベン
ゾ[b,d]ピラン-6-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 1.38-1.52 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 1H), 1.69-1.7
8 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.9-3.02 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 4.050 (b, 1H
), 6.157 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.297 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.076-7.265 (m, 5H), 1
0.153 (s, 1H), 10.456 (s, 1H) .b) 7,8,9,10-Tetrahydro-1,3-bis (cyanomethoxy) -7-phenyl-6H-dibenzo [b, d] pyran- 6-on

【００６７】[0067]

【化１８】[Chemical 18]

【００６８】 実施例２aの生成物（0.5 g）はDMF（5 ml）中でクロロアセトニトリル（0.25
g）および炭酸カリウム（1.12 g）で実施例１bに記載されたように処理された。
収率0.6 g。The product of Example 2a (0.5 g) was added to chloroacetonitrile (0.25 g) in DMF (5 ml).
g) and potassium carbonate (1.12 g) were treated as described in Example 1b.
Yield 0.6 g.

【００６９】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 1.38-1.58(m, 1H), 1.6-1.7(m, 1H), 1.7-1.76(m
, 1H), 1.89-1.99(m, 1H), 2.9-3.03(m, 1H), 3.2-3.28(m, 1H), 4.111(b, 1H),
5.314(s, 2H), 5.349(s, 2H), 6.840(d, 1H, J=2.5 Hz), 6.925(d, 1H, J=2.5
Hz), 7.108-7.274(m, 5H). c) 7,8,9,10-テトラヒドロ-1,3-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-7-フ
ェニル-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン-6-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 1.38-1.58 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.7-1.76 (m
, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 2.9-3.03 (m, 1H), 3.2-3.28 (m, 1H), 4.111 (b, 1H),
5.314 (s, 2H), 5.349 (s, 2H), 6.840 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.925 (d, 1H, J = 2.5
Hz), 7.108-7.274 (m, 5H) .c) 7,8,9,10-Tetrahydro-1,3-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -7-phenyl-6H-dibenzo [ b, d] pyran-6-on

【００７０】[0070]

【化１９】[Chemical 19]

【００７１】 実施例２bの生成物（0.6 g）は、DMF（5 ml）中でアジ化ナトリウム（0.2 g）
および塩化アンモニウム（0.17 g）で実施例１cのように処理された。生成物はD
MF、エタノールおよび水の混合物（約1:2:3）から再結晶された。収率0.41 g。
融点: 153〜154 ℃。The product of Example 2b (0.6 g) is sodium azide (0.2 g) in DMF (5 ml).
And ammonium chloride (0.17 g) treated as in Example 1c. The product is D
Recrystallized from a mixture of MF, ethanol and water (about 1: 2: 3). Yield 0.41 g.
Melting point: 153-154 ° C.

【００７２】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 1.38-1.5(m, 1H), 1.5-1.6(m, 1H), 1.69-1.76(m
, 1H), 1.87-1.96(m, 1H), 2.9-3.05(m, 1H), 3.2-3.3(m, 1H), 4.094(b, 1H),
5.602(s, 2H), 5.643(s, 2H), 6.832(d, 1H, J=2.3 Hz), 6.851(d, 1H, J=2.3 H
z), 7.089-7.212(m, 5H).¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 1.38-1.5 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.69-1.76 (m
, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.9-3.05 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 4.094 (b, 1H),
5.602 (s, 2H), 5.643 (s, 2H), 6.832 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.851 (d, 1H, J = 2.3 H
z), 7.089-7.212 (m, 5H).

【００７３】 実施例３ 3-ベンジル-5,7-ビス[(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジ
アゾル-3-イル)-メトキシ]-4-メチル-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの調製 a) 3-ベンジル-5,7-ビス[(ヒドロキシアミジノ)メトキシ]-4-メチル-2H-1-ベ
ンゾピラン-2-オンExample 3 3-Benzyl-5,7-bis [(2,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -methoxy] -4-methyl-2H Preparation of -1-benzopyran-2-one a) 3-Benzyl-5,7-bis [(hydroxyamidino) methoxy] -4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one

【００７４】[0074]

【化２０】[Chemical 20]

【００７５】 トリエチルアミン（1.94 ml）はDMSO（2 ml）の塩酸ヒドロキシルアミン（0.9
7 g）懸濁液に加えられ、生じた混合物は室温で３０分間攪拌された。結晶はろ
過され、THFで洗浄された。ろ液は濃縮され、実施例１bの生成物（0.5 g）が加
えられた。この溶液は一晩75 ℃に保たれた。反応混合物は氷水で処理され、pH
は11に調整され、固体はろ過され、水で洗浄され、乾燥された。収率0.5 g。融
点: 155〜160 ℃。Triethylamine (1.94 ml) is DMSO (2 ml) hydroxylamine hydrochloride (0.9 ml).
7 g) was added to the suspension and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The crystals were filtered and washed with THF. The filtrate was concentrated and the product of Example 1b (0.5 g) was added. The solution was kept overnight at 75 ° C. The reaction mixture was treated with ice water and the pH
Was adjusted to 11, the solid was filtered, washed with water and dried. Yield 0.5 g. Melting point: 155-160 ° C.

【００７６】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.56(s, 3H, CH₃), 3.938(s, 2H), 4.466(s, 2H)
, 4.486(s, 2H), 5.565(s, H, NH₂), 5.709(s, 2H, NH₂), 6.658(d, 1H, J=2.4
Hz), 6.692(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.168-7.284(m, 5H, Ph), 9.346(s, 1H, OH), 9
.362(s, 1H, OH). b) 3-ベンジル-5,7-ビス[(エトキシカルボニルオキシアミジノ)メトキシ]-4-
メチル-2H-1-ベンゾピラン-2-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.56 (s, 3H, CH₃ ), 3.938 (s, 2H), 4.466 (s, 2H)
, 4.486 (s, 2H), 5.565 (s, H, NH₂ ), 5.709 (s, 2H, NH₂ ), 6.658 (d, 1H, J = 2.4
Hz), 6.692 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.168-7.284 (m, 5H, Ph), 9.346 (s, 1H, OH), 9
.362 (s, 1H, OH). B) 3-benzyl-5,7-bis [(ethoxycarbonyloxyamidino) methoxy] -4-
Methyl-2H-1-benzopyran-2-one

【００７７】[0077]

【化２１】[Chemical 21]

【００７８】 クロロギ酸エチル（0.45 ml）は実施例３aの生成物（1 g）およびピリジン（0
.38 ml）のDMF（5 ml）溶液に0 ℃で添加された。反応混合物はさらに３０分そ
の温度で保たれ、ついで氷水が加えられた。固体はろ過され、水で洗浄された。
収率1.63 g。融点: 87〜92 ℃。Ethyl chloroformate (0.45 ml) was added to the product of Example 3a (1 g) and pyridine (0
.38 ml) in DMF (5 ml) was added at 0 ° C. The reaction mixture was kept at that temperature for a further 30 minutes and then ice water was added. The solid was filtered and washed with water.
Yield 1.63 g. Melting point: 87-92 ° C.

【００７９】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 1.215-1.256(m, 6H), 2.553(s, 3H), 3.947(s, 2
H), 4.140-4.198(m, 4H), 4.566(s, 2H), 4.599(s, 2H), 6.688(d, 1H, J=2.4 H
z), 6.718(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.792(b, 2H, NH₂), 6.818(b, 2H, NH₂), 7.171-
7.285(m, 5H). c) 3-ベンジル-5,7-ビス[(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾル-
3-イル)メトキシ]-4-メチル-2H-1-ベンゾピラン-2-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 1.215-1.256 (m, 6H), 2.553 (s, 3H), 3.947 (s, 2
H), 4.140-4.198 (m, 4H), 4.566 (s, 2H), 4.599 (s, 2H), 6.688 (d, 1H, J = 2.4 H
z), 6.718 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.792 (b, 2H, NH₂ ), 6.818 (b, 2H, NH₂ ), 7.171-
7.285 (m, 5H) .c) 3-benzyl-5,7-bis [(2,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-
3-yl) methoxy] -4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one

【００８０】[0080]

【化２２】[Chemical formula 22]

【００８１】 前実施例の生成物（1.5 g）およびDBU（0.8 ml）はDMF（5 ml）中で一晩室温
で攪拌された。反応混合物は氷水で処理され、酸性にされた。固体はろ過され、
水で洗浄された。生じた固体の塊を0.1 N水酸化ナトリウム溶液に入れ、活性炭
で処理し、最終的に酸性にした。収率0.64 g。融点: 130〜136 ℃。The product of the previous example (1.5 g) and DBU (0.8 ml) were stirred in DMF (5 ml) overnight at room temperature. The reaction mixture was treated with ice water and acidified. The solids are filtered,
Washed with water. The resulting solid mass was placed in 0.1 N sodium hydroxide solution, treated with activated carbon and finally acidified. Yield 0.64 g. Melting point: 130-136 ° C.

【００８２】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.524(s,3H), 3.954(s, 2H), 5.187(s, 2H), 5.2
15(s, 2H), 6.748(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.834(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.158-7.289(m
, 5H), 12.8(b, 2H)¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.524 (s, 3H), 3.954 (s, 2H), 5.187 (s, 2H), 5.2
15 (s, 2H), 6.748 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.834 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.158-7.289 (m
, 5H), 12.8 (b, 2H)

【００８３】 実施例４ 7,8,9,10-テトラヒドロ-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-1
,3-ジヒドロキシ-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン-6-オンの調製 a) 7,8,9,10-テトラヒドロ-1,3-ジヒドロキシ-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン-6-オ
ンExample 4 7,8,9,10-Tetrahydro-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -1
Preparation of 3,3-dihydroxy-6H-dibenzo [b, d] pyran-6-one a) 7,8,9,10-Tetrahydro-1,3-dihydroxy-6H-dibenzo [b, d] pyran-6- on

【００８４】[0084]

【化２３】[Chemical formula 23]

【００８５】 フロログルシノール（1 g）および2-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル
（1.32 g）は、75％硫酸（10 ml）中で一晩攪拌され、混合物は氷水に注がれ、
ろ過された。収率：1.55 g。Phloroglucinol (1 g) and ethyl 2-oxocyclohexanecarboxylate (1.32 g) were stirred in 75% sulfuric acid (10 ml) overnight, the mixture was poured into ice water,
Filtered. Yield: 1.55 g.

【００８６】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 1.65(b, 4H), 2.345(b, 2H), 3.037(b, 2H), 6.1
38(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.245(d, 1H, J=2.4 Hz), 10.069(b, 1H, OH), 10.322(s
, 1H, OH). b) 7,8,9,10-テトラヒドロ-ビス(シアノメトキシ)-1,3-ジヒドロキシ-6H-ジベ
ンゾ[b,d]ピラン-6-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 1.65 (b, 4H), 2.345 (b, 2H), 3.037 (b, 2H), 6.1
38 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.245 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 10.069 (b, 1H, OH), 10.322 (s
, 1H, OH). B) 7,8,9,10-Tetrahydro-bis (cyanomethoxy) -1,3-dihydroxy-6H-dibenzo [b, d] pyran-6-one

【００８７】[0087]

【化２４】[Chemical formula 24]

【００８８】 前実施例の生成物（0.5 g）、クロロアセトニトリル（0.34 g）および炭酸カ
リウム（1.5 g）は、DMF（5 ml）中で実施例１bのように反応された。収率：0.4
4 g。The product of the previous example (0.5 g), chloroacetonitrile (0.34 g) and potassium carbonate (1.5 g) were reacted as in Example 1b in DMF (5 ml). Yield: 0.4
4 g.

【００８９】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 1.68(b, 4H), 2.41(b, 2H), 3.00(b, 2H), 5.297
(s, 2H), 5.309(s, 2H), 6.797(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.899(d, 1H, J=2.4 Hz). c) 7,8,9,10-テトラヒドロ-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-1,3-ジヒ
ドロキシ-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン-6-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 1.68 (b, 4H), 2.41 (b, 2H), 3.00 (b, 2H), 5.297
(s, 2H), 5.309 (s, 2H), 6.797 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.899 (d, 1H, J = 2.4 Hz) .c) 7,8,9,10-Tetrahydro-bis [(1H-Tetrazol-5-yl) methoxy] -1,3-dihydroxy-6H-dibenzo [b, d] pyran-6-one

【００９０】[0090]

【化２５】[Chemical 25]

【００９１】 前実施例の生成物（0.4 g）はDMF（2.5 ml）中、アジ化ナトリウム（0.18 g）
および塩化アンモニウム（0.14 g）で実施例１cのように処理された。生成物は
エタノール-DMF（1:1）から再結晶された。収率0.17 g。融点283〜286 ℃。The product of the previous example (0.4 g) is sodium azide (0.18 g) in DMF (2.5 ml).
And ammonium chloride (0.14 g) treated as in Example 1c. The product was recrystallized from ethanol-DMF (1: 1). Yield 0.17 g. Melting point 283-286 [deg.] C.

【００９２】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 1.626(b, 4H), 2.393(b, 2H), 2.971(b, 2H), 5.
583(s, 2H), 5.599(s, 2H), 6.811(s, 2H).¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 1.626 (b, 4H), 2.393 (b, 2H), 2.971 (b, 2H), 5.
583 (s, 2H), 5.599 (s, 2H), 6.811 (s, 2H).

【００９３】 実施例５ 5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-4-フェニル-2H-1-ベ
ンゾピラン-2-オンの調製 a) 5,7-ジヒドロキシ-4-フェニル-2H-1-ベンゾピラン-2-オンExample 5 Preparation of 5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -4-phenyl-2H-1-benzopyran-2-one a) 5,7-Dihydroxy-4-phenyl -2H-1-benzopyran-2-one

【００９４】[0094]

【化２６】[Chemical formula 26]

【００９５】 フロログルシノール（2.00 g）およびベンゾイル酢酸エチル（3.05 g）のエタ
ノール（30 ml）溶液は無水HClで実施例１aに記載されたように処理された。生
成物はエタノール-水（1:1）から再結晶された。収率3.0 g（75％）。A solution of phloroglucinol (2.00 g) and ethyl benzoylacetate (3.05 g) in ethanol (30 ml) was treated with anhydrous HCl as described in Example 1a. The product was recrystallized from ethanol-water (1: 1). Yield 3.0 g (75%).

【００９６】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 5.739(s, 1H, CH=C), 6.155(d, 1H, J=2.3 Hz),
6.263(d, 1H, J=2.3 Hz), 7.305-7.381(m, 5H, Ph), 10.084(s, 1H, OH), 10.36
8(s, 1H, OH). b) 5,7-ビス(シアノメトキシ)-4-フェニル-2H-1-ベンゾピラン-2-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 5.739 (s, 1H, CH = C), 6.155 (d, 1H, J = 2.3 Hz),
6.263 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.305-7.381 (m, 5H, Ph), 10.084 (s, 1H, OH), 10.36
8 (s, 1H, OH) .b) 5,7-bis (cyanomethoxy) -4-phenyl-2H-1-benzopyran-2-one

【００９７】[0097]

【化２７】[Chemical 27]

【００９８】 前実施例の生成物（1.00 g）はDMF（5 ml）中、クロロアセトニトリル（0.62
g）および炭酸カリウム（2.72 g）で実施例１bに記載されたように処理された。
反応混合物は氷水に注がれ、混合物は酢酸エチルで抽出された。酢酸エチルは1
M NaOHで洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、蒸発された。生成物はイソプロ
パノールから再結晶された。収率0.41 g（31％）。The product of the previous example (1.00 g) was added to chloroacetonitrile (0.62 g) in DMF (5 ml).
g) and potassium carbonate (2.72 g) were treated as described in Example 1b.
The reaction mixture was poured into ice water and the mixture was extracted with ethyl acetate. 1 for ethyl acetate
It was washed with M NaOH, dried over sodium sulphate and evaporated. The product was recrystallized from isopropanol. Yield 0.41 g (31%).

【００９９】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 4.845(s, 2H, OCH₂CN), 5.344(s, 2H, OCH₂CN),
6.086(s, 1H, CH=C), 6.770(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.040(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.32
0-7.443(m, 5H, Ph). c) 5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-4-フェニル-2H-1-ベンゾピラ
ン-2-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 4.845 (s, 2H, OCH₂ CN), 5.344 (s, 2H, OCH₂ CN),
6.086 (s, 1H, CH = C), 6.770 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.040 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.32
0-7.443 (m, 5H, Ph). C) 5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -4-phenyl-2H-1-benzopyran-2-one

【０１００】[0100]

【化２８】[Chemical 28]

【０１０１】 前実施例の生成物（0.40 g）は、DMF（2 ml）中、アジ化ナトリウム（0.16 g
）および塩化アンモニウム（0.14 g）で100 ℃で２時間処理された。生成物は実
施例１cに記載されたように単離された。収率：0.40 g（79％）。融点222〜224
℃。The product of the previous example (0.40 g) was treated with sodium azide (0.16 g) in DMF (2 ml).
) And ammonium chloride (0.14 g) at 100 ° C. for 2 hours. The product was isolated as described in Example 1c. Yield: 0.40 g (79%). Melting point 222-224
° C.

【０１０２】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 5.148(s, 2H, OCH₂Tet), 5.649(s, 2H, OCH₂Tet)
, 5.968(s, 1H, CH=C), 6.811(d, 1H, J=2.3 Hz), 6.962(d, 1H, J=2.3 Hz), 6.
994-7.185(m, 5H, Ph).¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 5.148 (s, 2H, OCH₂ Tet), 5.649 (s, 2H, OCH₂ Tet)
, 5.968 (s, 1H, CH = C), 6.811 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.962 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.
994-7.185 (m, 5H, Ph).

【０１０３】 実施例６ 7,8,9,10-テトラヒドロ-1,3-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキ
シ]-8-フェニル-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン-6-オンの調製 a) 7,8,9,10-テトラヒドロ-1,3-ジヒドロキシ-8-フェニル-6H-ジベンゾ[b,d]
ピラン-6-オンExample 6 7,8,9,10-Tetrahydro-1,3-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -8-phenyl-6H-dibenzo [b, d] pyran-6- Preparation of Ones a) 7,8,9,10-Tetrahydro-1,3-dihydroxy-8-phenyl-6H-dibenzo [b, d]
Pyran-6-on

【０１０４】[0104]

【化２９】[Chemical 29]

【０１０５】 フロログルシノール（1.56 g）および2-オキソ-5-フェニルシクロヘキサンカ
ルボン酸エチル（2.52 g）のエタノール（25 ml）溶液は無水HClで実施例１aに
記載されたように処理された。沈殿はろ過され、水およびエタノールで洗浄され
た。収率1.0 g（32％）。A solution of phloroglucinol (1.56 g) and ethyl 2-oxo-5-phenylcyclohexanecarboxylate (2.52 g) in ethanol (25 ml) was treated with anhydrous HCl as described in Example 1a. The precipitate was filtered and washed with water and ethanol. Yield 1.0 g (32%).

【０１０６】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 1.72-1.82(m, 1H), 2.01(b, 1H), 2.317-2.387(m
, 1H), 2.707-2.763(m, 1H), 2.830(b, 1H), 3.041(b, 1H), 3.35および3.40(b, 1H), 6.174(d, 1H, J=2.3 Hz), 6.277(d, 1H, J=2.3 Hz), 7.200-7.350(m, 5H, Ph), 10.131(s, 1H, OH), 10.401(s, 1H, OH). b) 7,8,9,10-テトラヒドロ-1,3-ビス(シアノメトキシ)-8-フェニル-6H-ジベン
ゾ[b,d]ピラン-6-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 1.72-1.82 (m, 1H), 2.01 (b, 1H), 2.317-2.387 (m
, 1H), 2.707-2.763 (m, 1H), 2.830 (b, 1H), 3.041 (b, 1H), 3.35 and 3.40 (b, 1H), 6.174 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.277 ( d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.200-7.350 (m, 5H, Ph), 10.131 (s, 1H, OH), 10.401 (s, 1H, OH) .b) 7,8,9,10-tetrahydro -1,3-bis (cyanomethoxy) -8-phenyl-6H-dibenzo [b, d] pyran-6-one

【０１０７】[0107]

【化３０】[Chemical 30]

【０１０８】 前実施例の生成物（1.0 g）はDMF（5 ml）中、クロロアセトニトリル（0.57 g
）および炭酸カリウム（1.0 g）で実施例１bに記載されたように処理された。DM
Fは蒸発され、残渣はEtOAcに溶解された。酢酸エチルは1 M NaOHで洗浄され、硫
酸ナトリウムで乾燥され、蒸発された。生成物はアセトン-イソプロパノール（1
:3）から再結晶された。収率0.50 g（40％）。The product of the previous example (1.0 g) was added to chloroacetonitrile (0.57 g) in DMF (5 ml).
) And potassium carbonate (1.0 g) were treated as described in Example 1b. DM
F was evaporated and the residue was dissolved in EtOAc. Ethyl acetate was washed with 1 M NaOH, dried over sodium sulfate and evaporated. The product is acetone-isopropanol (1
: 3) recrystallized from. Yield 0.50 g (40%).

【０１０９】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 1.75-1.88(m, 1H), 2.05(b, 1H), 2.38-2.48(m,
1H), 2.77-2.85(m, 1H), 2.90(b, 1H), 3.07(b, 1H), 3.22および3.28(b, 1H),
5.316(s, 2H, OCH₂CN), 5.331(s, 2H, OCH₂CN), 6.829(d, 1H, J=2.5 Hz), 6.93
9(d, 1H, J=2.5 Hz), 7.210-7.380(m, 5H, Ph). c) 7,8,9,10-テトラヒドロ-1,3-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-8-フ
ェニル-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン-6-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 1.75-1.88 (m, 1H), 2.05 (b, 1H), 2.38-2.48 (m,
1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.90 (b, 1H), 3.07 (b, 1H), 3.22 and 3.28 (b, 1H),
5.316 (s, 2H, OCH₂ CN), 5.331 (s, 2H, OCH₂ CN), 6.829 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.93
9 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.210-7.380 (m, 5H, Ph) .c) 7,8,9,10-Tetrahydro-1,3-bis [(1H-tetrazol-5-yl) Methoxy] -8-phenyl-6H-dibenzo [b, d] pyran-6-one

【０１１０】[0110]

【化３１】[Chemical 31]

【０１１１】 前実施例の生成物（0.30 g）は、DMF（2 ml）中、アジ化ナトリウム（0.10 g
）および塩化アンモニウム（0.09 g）で100 ℃で３．５時間処理された。生成物
は実施例１cと同じの方法で単離された。収率0.30 g（82％）。融点235〜245 ℃
。The product of the previous example (0.30 g) was treated with sodium azide (0.10 g) in DMF (2 ml).
) And ammonium chloride (0.09 g) at 100 ° C. for 3.5 hours. The product was isolated in the same way as in Example 1c. Yield 0.30 g (82%). Melting point 235-245 ° C
.

【０１１２】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 1.70-1.80(m, 1H), 1.96(b, 1H), 2.38-2.446(m, 1H), 2.836(m, 2H), 3.052(b, 1H), 3.252および3.301(b, 1H), 5.604(s, 2H,
OCH₂CN), 5.632(s, 2H, OCH₂CN), 6.827(d, 1H, J=2.5 Hz), 6.858(d, 1H, J=2.
5 Hz), 7.209-7.351(m, 5H, Ph).¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 1.70-1.80 (m, 1H), 1.96 (b, 1H), 2.38-2.446 (m, 1H), 2.836 (m, 2H), 3.052 (b, 1H), 3.252 and 3.301 (b, 1H), 5.604 (s, 2H,
OCH₂ CN), 5.632 (s, 2H, OCH₂ CN), 6.827 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.858 (d, 1H, J = 2.
5 Hz), 7.209-7.351 (m, 5H, Ph).

【０１１３】 実施例７ 5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-4-メチル-3-(2-フェ
ニルエチル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの調製 a) 5,7-ジヒドロキシ-4-メチル-3-(2-フェニルエチル)-2H-1-ベンゾピラン-2-
オンExample 7 Preparation of 5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -4-methyl-3- (2-phenylethyl) -2H-1-benzopyran-2-one a) 5,7-Dihydroxy-4-methyl-3- (2-phenylethyl) -2H-1-benzopyran-2-
on

【０１１４】[0114]

【化３２】[Chemical 32]

【０１１５】 フロログルシノール（0.87 g）および2-(2-フェニルエチル)-アセト酢酸エチ
ル（1.62 g）のエタノール（30 ml）溶液は無水HClで実施例１aに記載されたよ
うに処理された。収率：1.77 g（87％）。融点248〜252 ℃。A solution of phloroglucinol (0.87 g) and ethyl 2- (2-phenylethyl) -acetoacetate (1.62 g) in ethanol (30 ml) was treated with anhydrous HCl as described in Example 1a. . Yield: 1.77 g (87%). Melting point 248-252 [deg.] C.

【０１１６】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 2.413(s, 3H, CH₃), 2.652-2.782(m, 4H, CH₂CH₂), 6.151(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.256(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.183-7.304(m, 5H, Ph
), 10.137(s, 1H, OH), 10.369(s, 1H, OH). b) 5,7-ビス(シアノメトキシ)-4-メチル-3-(2-フェニルエチル)-2H-1-ベンゾ
ピラン-2-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 2.413 (s, 3H, CH₃ ), 2.652-2.782 (m, 4H, CH₂ CH₂ ), 6.151 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.256 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.183-7.304 (m, 5H, Ph
), 10.137 (s, 1H, OH), 10.369 (s, 1H, OH) .b) 5,7-bis (cyanomethoxy) -4-methyl-3- (2-phenylethyl) -2H-1-benzopyran -2-on

【０１１７】[0117]

【化３３】[Chemical 33]

【０１１８】 前実施例の生成物（0.90 g）はDMF（5 ml）中、クロロアセトニトリル（0.48
g）および炭酸カリウム（2.1 g）で100 ℃で０．５時間処理された。生成物は実
施例１bに記載されたように単離された。収率1.00 g（88％）。融点179〜183 ℃
。The product of the previous example (0.90 g) was added to chloroacetonitrile (0.48 g) in DMF (5 ml).
g) and potassium carbonate (2.1 g) at 100 ° C. for 0.5 hours. The product was isolated as described in Example 1b. Yield 1.00 g (88%). Melting point 179-183 ° C
.

【０１１９】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 2.384(s, 3H, CH₃), 2.699-2.754(m, 2H, CH₂CH₂), 2.805-2.841(m, 2H, CH₂CH₂), 5.302(s, 4H, OCH₂CN), 6.790(d, 1H, J=2.5
Hz), 6.909(d, 1H, J=2.5 Hz), 7.190-7.307(m, 5H, Ph). c) 5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-4-メチル-3-(2-フェニルエチ
ル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 2.384 (s, 3H, CH₃ ), 2.699-2.754 (m, 2H, CH₂ CH₂ ), 2.805-2.841 (m, 2H, CH₂ CH₂ ), 5.302 (s, 4H, OCH₂ CN), 6.790 (d, 1H, J = 2.5
Hz), 6.909 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.190-7.307 (m, 5H, Ph) .c) 5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -4-methyl- 3- (2-phenylethyl) -2H-1-benzopyran-2-one

【０１２０】[0120]

【化３４】[Chemical 34]

【０１２１】 前実施例の生成物（0.40 g）は、DMF（2 ml）中、アジ化ナトリウム（0.15 g
）および塩化アンモニウム（0.12 g）で100 ℃で２．５時間処理された。生成物
は実施例１cに記載されたように単離された。収率0.385 g（78％）。融点248〜2
50 ℃。The product of the previous example (0.40 g) was treated with sodium azide (0.15 g) in DMF (2 ml).
) And ammonium chloride (0.12 g) at 100 ° C. for 2.5 hours. The product was isolated as described in Example 1c. Yield 0.385 g (78%). Melting point 248-2
50 ° C.

【０１２２】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.368(s, 3H, CH₃), 2.668-2.707(m, 2H, CH₂CH₂), 2.783-2.822(m, 2H, CH₂CH₂), 5.593(s, 2H, OCH₂Tet), 5.604(s, 2H, OCH₂T
et), 6.819(d, 1H, J=2.3 Hz), 6.834(d, 1H, J=2.3 Hz), 7.161-7.291(m, 5H,
Ph).¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.368 (s, 3H, CH₃ ), 2.668-2.707 (m, 2H, CH₂ CH₂ ), 2.783-2.822 (m, 2H, CH₂ CH₂ ), 5.593 (s, 2H, OCH₂ Tet), 5.604 (s, 2H, OCH₂ T
et), 6.819 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.834 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.161-7.291 (m, 5H,
Ph).

【０１２３】 実施例８ 5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-1,3-ジベンジル-4-メ
チル-2(1H)-キノリノンの調製 a) 2-ベンジル-3-オキソブタン酸3,5-ジメトキシアニリドExample 8 Preparation of 5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -1,3-dibenzyl-4-methyl-2 (1H) -quinolinone a) 2-benzyl-3- Oxobutanoic acid 3,5-dimethoxyanilide

【０１２４】[0124]

【化３５】[Chemical 35]

【０１２５】 3,5-ジメトキシアニリン（5 g）は窒素雰囲気下で、予熱された（160 ℃）2-
ベンジルアセト酢酸エチル（15 ml）に少しずつ（in portion）添加され、６０
分間その温度で保たれた。冷却された溶液はヘプタンエチルエーテルで希釈され
ろ過された。収率5.2 g（49％）。3,5-dimethoxyaniline (5 g) was preheated (160 ° C.) under a nitrogen atmosphere 2-
Add benzyl acetoacetate (15 ml) in portions and add 60
Hold at that temperature for a minute. The cooled solution was diluted with heptane ethyl ether and filtered. Yield 5.2 g (49%).

【０１２６】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 2.183(s, 3H), 3.069(d, 2H, J=7.2 Hz), 3.923(
t, 1H, J=7.2 Hz), 6.616(dd, 1H, J=2.3 Hz), 6.765(d, 2H, J=2.3 Hz), 7.13-
7.3(m, 5H), 10.123(s, 1H). b) 3-ベンジル-5,7-ジメトキシ-4-メチル-2(1H)-キノリノン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 2.183 (s, 3H), 3.069 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.923 (
t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.616 (dd, 1H, J = 2.3 Hz), 6.765 (d, 2H, J = 2.3 Hz), 7.13-
7.3 (m, 5H), 10.123 (s, 1H) .b) 3-benzyl-5,7-dimethoxy-4-methyl-2 (1H) -quinolinone

【０１２７】[0127]

【化３６】[Chemical 36]

【０１２８】 前実施例の生成物（1.2 g）は、予熱された（85 ℃）メタンスルホン酸（3.5
ml）に添加され、１５分間その温度で保たれた。溶液は冷却されついで氷水で処
理された。生成物はろ過され、炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄された。収率
1.08 g（95 ％）。The product of the previous example (1.2 g) was preheated (85 ° C.) methanesulfonic acid (3.5 g).
ml) and kept at that temperature for 15 minutes. The solution was cooled and then treated with ice water. The product was filtered and washed with sodium hydrogen carbonate and water. yield
1.08 g (95%).

【０１２９】¹H-NMR(300 MHz): 2.486(s, 3H), 3.785(s, 3H), 3.808(s, 3H), 3.985(s, 2H
), 6.315(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.472(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.1-7.3(m, 5H), 11.52
(s, 1H). c) 3-ベンジル-5,7-ジヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-キノリノン¹ H-NMR (300 MHz): 2.486 (s, 3H), 3.785 (s, 3H), 3.808 (s, 3H), 3.985 (s, 2H
), 6.315 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.472 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.1-7.3 (m, 5H), 11.52
(s, 1H) .c) 3-benzyl-5,7-dihydroxy-4-methyl-2 (1H) -quinolinone

【０１３０】[0130]

【化３７】[Chemical 37]

【０１３１】 前実施例の生成物（1 g）は、窒素雰囲気下でピリジン塩酸塩（5 g）中20分間
還流された。反応混合物は水で処理され、生成物はろ過された。収率0.9 g（100
％）。融点：307〜312 ℃。The product of the previous example (1 g) was refluxed in pyridine hydrochloride (5 g) for 20 minutes under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was treated with water and the product filtered. Yield 0.9 g (100
%). Melting point: 307-312 ° C.

【０１３２】¹H-NMR(300 MHz): 2.503(s, 3H), 3.942(s, 2H), 6.102(d, 1H, J=2.3 Hz), 6
.187(d, 1H, J=2.3 Hz), 7.1-7.25(m, 5H), 9.725(s, 1H), 9984(s, 1H), 11.28
5(s, 1H). d) 1,3-ジベンジル-5,7-ジメトキシ-4-メチル-2(1H)-キノリノン¹ H-NMR (300 MHz): 2.503 (s, 3H), 3.942 (s, 2H), 6.102 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6
.187 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.1-7.25 (m, 5H), 9.725 (s, 1H), 9984 (s, 1H), 11.28
5 (s, 1H) .d) 1,3-dibenzyl-5,7-dimethoxy-4-methyl-2 (1H) -quinolinone

【０１３３】[0133]

【化３８】[Chemical 38]

【０１３４】 実施例8bの生成物（1 g）、カリウムt-ブトキシド（0.62 g）およびベンジル
ブロマイド（0.68 ml）はDMSO（10 ml）中60 ℃で４時間攪拌された。The product of Example 8b (1 g), potassium t-butoxide (0.62 g) and benzyl bromide (0.68 ml) were stirred in DMSO (10 ml) at 60 ° C. for 4 hours.

【０１３５】 反応混合物は水で処理され、トルエンで抽出され、蒸発された。生成物はエチ
ルエーテルで粉砕され、ろ過された。収率0.5 g（39％）。The reaction mixture was treated with water, extracted with toluene and evaporated. The product was triturated with ethyl ether and filtered. Yield 0.5 g (39%).

【０１３６】¹H-NMR(400 MHz): 2.537(s, 3H), 3.708(s, 3H), 3.826(s, 3H), 4.124(s, 2H
), 5.56(b, 2H), 6.413-6.434(m, 2H), 7.154-7.332(m, 10H). e) 1,3-ジベンジル-5,7-ジヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-キノリノン¹ H-NMR (400 MHz): 2.537 (s, 3H), 3.708 (s, 3H), 3.826 (s, 3H), 4.124 (s, 2H
), 5.56 (b, 2H), 6.413-6.434 (m, 2H), 7.154-7.332 (m, 10H) .e) 1,3-dibenzyl-5,7-dihydroxy-4-methyl-2 (1H)- Quinolinone

【０１３７】[0137]

【化３９】[Chemical Formula 39]

【０１３８】 前実施例の生成物（2 g）はピリジン塩酸塩（10 g）で実施例８cに記載された
ように処理された。生成物は酢酸エチルで抽出され、蒸発された。収率1.4 g（7
5％）。The product of the previous example (2 g) was treated with pyridine hydrochloride (10 g) as described in Example 8c. The product was extracted with ethyl acetate and evaporated. Yield 1.4 g (7
Five%).

【０１３９】¹H-NMR(400 MHz): 2.570(s, 3H), 4.076(s, 2H), 5.450(b, 2H), 6.135(d, 1H
, J=2.2 Hz), 6.199(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.128-7.333(m, 10H), 9.83(b, 1H), 1
0.166(s, 1H). f) 5,7-ビス(シアノメトキシ)-1,3-ジベンジル-4-メチル-2(1H)-キノリノン¹ H-NMR (400 MHz): 2.570 (s, 3H), 4.076 (s, 2H), 5.450 (b, 2H), 6.135 (d, 1H
, J = 2.2 Hz), 6.199 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.128-7.333 (m, 10H), 9.83 (b, 1H), 1
0.166 (s, 1H) .f) 5,7-bis (cyanomethoxy) -1,3-dibenzyl-4-methyl-2 (1H) -quinolinone

【０１４０】[0140]

【化４０】[Chemical 40]

【０１４１】 前実施例の生成物（1.4 g）は、DMF（20 ml）中でクロロアセトニトリル（0.7
6 g）およびK₂CO₃（2.5 g）で実施例１bに記載されたように処理された。収率1.
5 g（89％）。The product of the previous example (1.4 g) was treated with chloroacetonitrile (0.7 g) in DMF (20 ml).
6 g) and K₂ CO₃ (2.5 g) were treated as described in Example 1b. Yield 1.
5 g (89%).

【０１４２】¹H-NMR(400 MHz): 2.555(s, 3H), 4.146(s, 2H), 5.214(s, 2H), 5.275(s, 2H
), 5.578(s, 2H), 6.735(s, 2H), 7.13-7.33(m, 10H). g) 5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-1,3-ジベンジル-4-メチル-2(
1H)-キノリノン¹ H-NMR (400 MHz): 2.555 (s, 3H), 4.146 (s, 2H), 5.214 (s, 2H), 5.275 (s, 2H
), 5.578 (s, 2H), 6.735 (s, 2H), 7.13-7.33 (m, 10H). G) 5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -1,3-dibenzyl -4-methyl-2 (
1H) -quinolinone

【０１４３】[0143]

【化４１】[Chemical 41]

【０１４４】 前実施例の生成物（1.3 g）は、アジ化ナトリウム（0.41 g）および塩化アン
モニウム（0.34 g）で実施例１cに記載されたように処理された。収率:0.69 g（
45％）。The product of the previous example (1.3 g) was treated with sodium azide (0.41 g) and ammonium chloride (0.34 g) as described in example 1c. Yield: 0.69 g (
45%).

【０１４５】¹H-NMR(400 MHz): 2.471(s, 3H), 4.113(s, 2H), 5.477(s, 2H), 5.55(b, 2H)
, 5.574(s, 2H), 6.670(d, 1H, J=2.1 Hz), 6.775(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.13-7.3
2(m, 10H).¹ H-NMR (400 MHz): 2.471 (s, 3H), 4.113 (s, 2H), 5.477 (s, 2H), 5.55 (b, 2H)
, 5.574 (s, 2H), 6.670 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.775 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.13-7.3
2 (m, 10H).

【０１４６】 実施例９ 5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-3-ベンジル-1,4-ジメ
チル-2(1H)-キノリノンの調製 a) 3-ベンジル-5,7-ジメトキシ-1,4-ジメチル-2(1H)-キノリノンExample 9 Preparation of 5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -3-benzyl-1,4-dimethyl-2 (1H) -quinolinone a) 3-Benzyl-5, 7-dimethoxy-1,4-dimethyl-2 (1H) -quinolinone

【０１４７】[0147]

【化４２】[Chemical 42]

【０１４８】 実施例８bの生成物（0.5 g）、t-BuOK（0.2 g）およびヨウ化メチル（0.4 ml
）はDMSO（5 ml）中35 ℃で２日間攪拌された。反応混合物は水で処理され、ト
ルエンで抽出された。生成物はカラムクロマトグラフィーによって、溶離液とし
てトルエン-酢酸エチル-酢酸8 : 2 : 1を使用して精製した。収率0.24 g（46％
）。The product of Example 8b (0.5 g), t-BuOK (0.2 g) and methyl iodide (0.4 ml)
) Was stirred in DMSO (5 ml) at 35 ° C. for 2 days. The reaction mixture was treated with water and extracted with toluene. The product was purified by column chromatography using toluene-ethyl acetate-acetic acid 8: 2: 1 as eluent. Yield 0.24 g (46%
).

【０１４９】¹H-NMR(300 MHz): 2.51(s, 3H), 3.632(s, 2H), 3.846(s, 3H), 3.896(s, 3H)
, 4.047(s, 2H), 6.468(d, 1H, J=2.3 Hz), 6.558(d, 1H, J=2.3 Hz), 7.1-7.26
(m, 5H). b) 3-ベンジル-5,7-ジヒドロキシ-1,4-ジメチル-2(1H)-キノリノン¹ H-NMR (300 MHz): 2.51 (s, 3H), 3.632 (s, 2H), 3.846 (s, 3H), 3.896 (s, 3H)
, 4.047 (s, 2H), 6.468 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.558 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.1-7.26
(m, 5H) .b) 3-benzyl-5,7-dihydroxy-1,4-dimethyl-2 (1H) -quinolinone

【０１５０】[0150]

【化４３】[Chemical 43]

【０１５１】 前実施例の生成物（0.2 g）は、ピリジン塩酸塩（2 g）で実施例８cに記載さ
れたように処理され、生成物は酢酸エチルで抽出された。 収率0.16 g（89％）
。The product of the previous example (0.2 g) was treated with pyridine hydrochloride (2 g) as described in Example 8c and the product was extracted with ethyl acetate. Yield 0.16 g (89%)
.

【０１５２】¹H-NMR(400 MHz): 2.567(s, 3H), 3.515(s, 3H), 4.005(s, 2H), 6.244(d, 1H
, J=2.3 Hz), 6.268(d, 1H, J=2.3 Hz), 7.08-7.25(m, 5H), 9.879(s, 1H), 10.
113(s, 1H). c) 5,7-ビス(シアノメトキシ)-3-ベンジル-1,4-ジメチル-2(1H)-キノリノン¹ H-NMR (400 MHz): 2.567 (s, 3H), 3.515 (s, 3H), 4.005 (s, 2H), 6.244 (d, 1H
, J = 2.3 Hz), 6.268 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.08-7.25 (m, 5H), 9.879 (s, 1H), 10.
113 (s, 1H) .c) 5,7-bis (cyanomethoxy) -3-benzyl-1,4-dimethyl-2 (1H) -quinolinone

【０１５３】[0153]

【化４４】[Chemical 44]

【０１５４】 前実施例の生成物（0.15 g）、クロロアセトニトリル（0.08 g）およびK₂CO₃
（0.28 g）は、DMF（2 ml）中で実施例１bに記載されたように反応された。収率
0.16 g（84％）。The product of the previous example (0.15 g), chloroacetonitrile (0.08 g) and K₂ CO₃
(0.28 g) was reacted in DMF (2 ml) as described in Example 1b. yield
0.16 g (84%).

【０１５５】¹H-NMR(400 MHz): 2.524(s, 3H), 3.658(s, 3H), 4.079(s, 2H), 5.292(s, 2H
), 5.379(s, 2H), 6.766(d, 1H, J=2.3 Hz), 6.855(d, 1H, J=2.3 Hz), 7.13-7.
24(m, 5H). d) 5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-3-ベンジル-1,4-ジメチル-2(
1H)-キノリノン¹ H-NMR (400 MHz): 2.524 (s, 3H), 3.658 (s, 3H), 4.079 (s, 2H), 5.292 (s, 2H
), 5.379 (s, 2H), 6.766 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.855 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.13-7.
24 (m, 5H) .d) 5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -3-benzyl-1,4-dimethyl-2 (
1H) -quinolinone

【０１５６】[0156]

【化４５】[Chemical formula 45]

【０１５７】 前実施例の生成物（0.15 g）は、DMF（2 ml）中でNaN₃（57 mg）およびNH₄Cl
（47 mg）で実施例１cに記載されたように処理された。収率0.115 g。融点：250
〜253 ℃。The product of the previous example (0.15 g) was treated with NaN₃ (57 mg) and NH₄ Cl in DMF (2 ml).
(47 mg) treated as described in Example 1c. Yield 0.115 g. Melting point: 250
~ 253 ℃.

【０１５８】¹H-NMR(400 MHz): 2.451(s, 3H), 3.649(s, 3H), 4.042(s, 2H), 6.792(d, 1H
, J=2.2 Hz), 6.833(d, 1H, J= Hz), 7.1-7.25(m, 5H).¹ H-NMR (400 MHz): 2.451 (s, 3H), 3.649 (s, 3H), 4.042 (s, 2H), 6.792 (d, 1H
, J = 2.2 Hz), 6.833 (d, 1H, J = Hz), 7.1-7.25 (m, 5H).

【０１５９】 実施例１０ 3-ベンジル-5,7-ビス[(2-メチル-1H-テトラゾル-5-イル)メトキ
シ]-4-メチル-2H-1-ベンゾピラン-2-オンおよびその3つの異性体の調製Example 10 3-Benzyl-5,7-bis [(2-methyl-1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one and its three isomers Body preparation

【０１６０】[0160]

【化４６】[Chemical formula 46]

【０１６１】 ヨウ化メチルの0.07 mlは実施例１cの生成物0.2 gおよびK₂CO₃ 0.31 gのDMF 2 mlの溶液に添加され、混合物は室温で４時間攪拌された。反応混合物は氷水に
注がれ、ろ過された。４つの位置異性体の混合物として収率0.2 g、融点71〜76
℃。0.07 ml of methyl iodide was added to a solution of 0.2 g of the product of example 1c and 0.31 g of K₂ CO_{3 in} 2 ml of DMF and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into ice water and filtered. Yield 0.2 g, melting point 71-76 as a mixture of four regioisomers
° C.

【０１６２】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.47(s, CH₃), 2.48(s, CH₃), 3.93(s, CH₂Ph),
4.11(s, NCH₃), 4.12(s, NCH₃), 4.15(s, NCH₃), 4.38(s, NCH₃), 4.40(s, NCH₃), 5.51(s, OCH₂), 5.52(s, OCH₂), 5.62(s, OCH₂), 5.67(s, OCH₂), 6.84-6.91
(m, 2H). 7.16-7.28(m, 5H, Ph).¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.47 (s, CH₃ ), 2.48 (s, CH₃ ), 3.93 (s, CH₂ Ph),
4.11 (s, NCH₃ ), 4.12 (s, NCH₃ ), 4.15 (s, NCH₃ ), 4.38 (s, NCH₃ ), 4.40 (s, NCH₃ ), 5.51 (s, OCH₂ ), 5.52 ( s, OCH₂ ), 5.62 (s, OCH₂ ), 5.67 (s, OCH₂ ), 6.84-6.91
(m, 2H). 7.16-7.28 (m, 5H, Ph).

【０１６３】 実施例１１ 3-ベンジル-5,7-ビス[1-(1H-テトラゾル-5-イル)エトキシ]-4-メ
チル-2H-1-ベンゾピラン-2-オン、立体異性体の混合物の調製 a) 3-ベンジル-5,7-ビス[(1-シアノ)エトキシ]-4-メチル-2H-1-ベンゾピラン-
2-オンExample 11 3-Benzyl-5,7-bis [1- (1H-tetrazol-5-yl) ethoxy] -4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one, a mixture of stereoisomers Preparation a) 3-Benzyl-5,7-bis [(1-cyano) ethoxy] -4-methyl-2H-1-benzopyran-
2-on

【０１６４】[0164]

【化４７】[Chemical 47]

【０１６５】 実施例１aの生成物（1 g）、2-クロロプロピオニトリル（0.7 g）および炭酸
カリウム（2 g）はDMF（15 ml）中で窒素雰囲気下、110 ℃で６０分間加熱され
た。混合物は水で処理され、ろ過され、1 N NaOHおよび水で洗浄された。収率1.
2 g。The product of Example 1a (1 g), 2-chloropropionitrile (0.7 g) and potassium carbonate (2 g) were heated in DMF (15 ml) under a nitrogen atmosphere at 110 ° C. for 60 minutes. It was The mixture was treated with water, filtered and washed with 1 N NaOH and water. Yield 1.
2 g.

【０１６６】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 1.74-1.78(t+t, 6H, CH-CH₃), 2.53(s, 3H), 3.9
7(s, 2H), 5.58-5.66(m, 2H, CH-CH₃), 6.87(m, 1H), 6.99(d, 1H), 7.18-7.31(
m, 5H). b) 3-ベンジル-5,7-ビス[1-(1H-テトラゾル-5-イル)エトキシ]-4-メチル-2H-1
-ベンゾピラン-2-オン、立体異性体の混合物¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 1.74-1.78 (t + t, 6H, CH-CH₃ ), 2.53 (s, 3H), 3.9
7 (s, 2H), 5.58-5.66 (m, 2H, CH-CH₃ ), 6.87 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.18-7.31 (
m, 5H). b) 3-benzyl-5,7-bis [1- (1H-tetrazol-5-yl) ethoxy] -4-methyl-2H-1
-Benzopyran-2-one, a mixture of stereoisomers

【０１６７】[0167]

【化４８】[Chemical 48]

【０１６８】 前実施例の生成物（0.5 g）、アジ化ナトリウム（0.18 g）および塩化アンモ
ニウム（0.15 g）はDMF（7 ml）中、110 ℃で９０分間加熱された。生成物は水
で処理され、酢酸エチルで抽出され、蒸発された。収率0.57 g。融点91〜104 ℃
。The product of the previous example (0.5 g), sodium azide (0.18 g) and ammonium chloride (0.15 g) were heated in DMF (7 ml) at 110 ° C. for 90 minutes. The product was treated with water, extracted with ethyl acetate and evaporated. Yield 0.57 g. Melting point 91-104 ° C
.

【０１６９】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 1.69-1.77(m, 6H, CH-CH₃), 2.54(s, 3H), 3.94(
s, 2H), 6.10-6.17(m, 2H, CH-CH₃), 6.65(dd, 1H), 6.74(dd, 1H), 7.13-7.30(
m, 5H).¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 1.69-1.77 (m, 6H, CH-CH₃ ), 2.54 (s, 3H), 3.94 (
s, 2H), 6.10-6.17 (m, 2H, CH-CH₃ ), 6.65 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.13-7.30 (
m, 5H).

【０１７０】 実施例１２ 5,7-ビス(カルボキシメトキシ)-1,3-ジベンジル-4-メチル-2(1H)
-キノリノンの調製Example 12 5,7-Bis (carboxymethoxy) -1,3-dibenzyl-4-methyl-2 (1H)
-Preparation of quinolinones

【０１７１】[0171]

【化４９】[Chemical 49]

【０１７２】 実施例８fの生成物（0.2 g）は濃塩酸（3 ml）および酢酸（2 ml）の溶液中で
１時間還流された。生成物は25 ℃でろ過された。収率0.14 g。The product of Example 8f (0.2 g) was refluxed in a solution of concentrated hydrochloric acid (3 ml) and acetic acid (2 ml) for 1 hour. The product was filtered at 25 ° C. Yield 0.14 g.

【０１７３】¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): 2.63(s, CH₃), 4.14(s, 2H, CH₂Ph), 4.66(s, 2H
, OCH₂COOH), 4.79(s, 2H, OCH₂COOH), 5.53(s, 2H, NCH₂Ph), 6.41(d, 1H, J=2
.2 Hz), 6.45(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.13-7.34(m, 10H, Ph).¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ): 2.63 (s, CH₃ ), 4.14 (s, 2H, CH₂ Ph), 4.66 (s, 2H
, OCH₂ COOH), 4.79 (s, 2H, OCH₂ COOH), 5.53 (s, 2H, NCH₂ Ph), 6.41 (d, 1H, J = 2
.2 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.13-7.34 (m, 10H, Ph).

【０１７４】 実施例１３ 3-ベンジル-5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-1-(4-
フルオロベンジル)-4-メチル-2(1H)-キノリノンの調製 a) 1-ベンジル-5,7-ジメトキシ-3-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2(1H)-キ
ノリノンExample 13 3-Benzyl-5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -1- (4-
Preparation of (fluorobenzyl) -4-methyl-2 (1H) -quinolinone a) 1-benzyl-5,7-dimethoxy-3- (4-fluorobenzyl) -4-methyl-2 (1H) -quinolinone

【０１７５】[0175]

【化５０】[Chemical 50]

【０１７６】 実施例８bの生成物（2 g）、カリウムt-ブトキシド（0.87 g）および4-フルオ
ロベンジルクロライド（1.12 g）はDMSO（20 ml）中、60 ℃で３時間実施例８d
のように加熱された。収率1.28 g。The product of Example 8b (2 g), potassium t-butoxide (0.87 g) and 4-fluorobenzyl chloride (1.12 g) were dissolved in DMSO (20 ml) at 60 ° C. for 3 hours.
Was heated like. Yield 1.28 g.

【０１７７】¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆): 2.53(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.55(
s, 2H), 6.43(s, 2H), 7.12-7.2(m, 5H), 7.26-7.28(m, 4H). b) 3-ベンジル-5,7-ジヒドロキシ-1-(4-フルオロベンジル)-4-メチル-2(1H)-
キノリノン¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): 2.53 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.55 (
s, 2H), 6.43 (s, 2H), 7.12-7.2 (m, 5H), 7.26-7.28 (m, 4H) .b) 3-benzyl-5,7-dihydroxy-1- (4-fluorobenzyl) -4-methyl-2 (1H)-
Quinolinone

【０１７８】[0178]

【化５１】[Chemical 51]

【０１７９】 前実施例の生成物（1.25 g）はピリジン塩酸塩（12.5 g）中で約225 ℃で９分
間加熱された。収率1 g。The product of the previous example (1.25 g) was heated in pyridine hydrochloride (12.5 g) at about 225 ° C for 9 minutes. Yield 1 g.

【０１８０】¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): 2.56(s, 3H), 4.07(s, 2H), 5.4(b, 2H), 6.13(d
, 1H, J=2.1 Hz), 6.20(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.12-7.28(m, 9H), 9.88(s, 1H), 1
0.22(s, 1H). c) 3-ベンジル-5,7-ビス(シアノメトキシ)-1-(4-フルオロベンジル)-4-メチル
-2(1H)-キノリノン¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ): 2.56 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 5.4 (b, 2H), 6.13 (d
, 1H, J = 2.1 Hz), 6.20 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.12-7.28 (m, 9H), 9.88 (s, 1H), 1
0.22 (s, 1H) .c) 3-benzyl-5,7-bis (cyanomethoxy) -1- (4-fluorobenzyl) -4-methyl
-2 (1H) -quinolinone

【０１８１】[0181]

【化５２】[Chemical 52]

【０１８２】 前実施例の生成物（1 g）、ClCH₂CN（0.43 g）およびK₂CO₃（1.42 g）はDMF（
8 ml）中で120 ℃で１時間加熱された。収率0.94 g。The product of the previous example (1 g), ClCH₂ CN (0.43 g) and K₂ CO₃ (1.42 g) were added to DMF (
8 ml) at 120 ° C. for 1 hour. Yield 0.94 g.

【０１８３】¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): 2.55(s, 3H), 4.14(s, 2H), 5.25(s, 2H), 5.28(
s, 2H), 5.57(s, 2H), 6.74(s, 2H, ArH), 7.1-7.3(m, 9H). d) 3-ベンジル-5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-1-(4-フルオロベ
ンジル)-4-メチル-2(1H)-キノリノン¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ): 2.55 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.28 (
s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.74 (s, 2H, ArH), 7.1-7.3 (m, 9H) .d) 3-benzyl-5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl ) Methoxy] -1- (4-fluorobenzyl) -4-methyl-2 (1H) -quinolinone

【０１８４】[0184]

【化５３】[Chemical 53]

【０１８５】 前実施例の生成物（0.5 g）、アジ化ナトリウム（0.14 g）および塩化アンモ
ニウム（0.12 g）はDMF（5 ml）中、120 ℃で９０分間加熱された。生成物はア
セトニトリルで粉砕された。収率0.28 g。融点：126〜132 ℃。The product of the previous example (0.5 g), sodium azide (0.14 g) and ammonium chloride (0.12 g) were heated in DMF (5 ml) at 120 ° C. for 90 minutes. The product was triturated with acetonitrile. Yield 0.28 g. Melting point: 126-132 ° C.

【０１８６】¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆): 2.48(s, 3H), 4.11(s, 2H), 5.51(s, 2H), 5.55(
s, 2H), 5.58(s, 2H), 6.67(d, 1H, J=2.1 Hz), 6.78(d, 1H, J=2.1 Hz).¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ): 2.48 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.55 (
s, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.67 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 2.1 Hz).

【０１８７】 実施例１４ 5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-3-(4-クロロベンジ
ル)-4-メチル-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの調製 a) 3-(4-クロロベンジル)-5,7-ジヒドロキシ-4-メチル-2H-1-ベンゾピラン-2-
オンExample 14 Preparation of 5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -3- (4-chlorobenzyl) -4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one a) 3- (4-chlorobenzyl) -5,7-dihydroxy-4-methyl-2H-1-benzopyran-2-
on

【０１８８】[0188]

【化５４】[Chemical 54]

【０１８９】 フロログルシノール（1.57 g）および2-(4-クロロベンジル)-アセト酢酸エチ
ル（3.18 g）のエタノール（25 ml）溶液は0 ℃で１．５時間無水HClで処理され
、溶液は１晩その温度で保たれた。溶媒は蒸発され、沈殿は水で粉砕された。収
率3.87 g（98％）。融点270〜278 ℃。A solution of phloroglucinol (1.57 g) and ethyl 2- (4-chlorobenzyl) -acetoacetate (3.18 g) in ethanol (25 ml) was treated with anhydrous HCl at 0 ° C. for 1.5 hours and the solution was It was kept at that temperature overnight. The solvent was evaporated and the precipitate was triturated with water. Yield 3.87 g (98%). Melting point 270-278 [deg.] C.

【０１９０】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 2.52(s, 3H, CH₃), 3.87(s, 2H, CH₂), 6.17(d,
1H, J=2.4 Hz), 6.28(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.18-7.34(m, 4H, Ph), 10.21(s, 1H,
OH), 10.48(s, 1H, OH). b) 5,7-ビス(シアノメトキシ)-3-(4-クロロベンジル)-4-メチル-2H-1-ベンゾ
ピラン-2-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 2.52 (s, 3H, CH₃ ), 3.87 (s, 2H, CH₂ ), 6.17 (d,
1H, J = 2.4 Hz), 6.28 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.18-7.34 (m, 4H, Ph), 10.21 (s, 1H,
OH), 10.48 (s, 1H, OH) .b) 5,7-bis (cyanomethoxy) -3- (4-chlorobenzyl) -4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one

【０１９１】[0191]

【化５５】[Chemical 55]

【０１９２】 前実施例の生成物（1.00 g）、クロロアセトニトリル（0.50 g）および炭酸カ
リウム（2.18 g）はDMF（5 ml）中、100 ℃で３０分間加熱された。生成物は実
施例１bに記載されたように単離された。収率0.90 g（72％）。The product of the previous example (1.00 g), chloroacetonitrile (0.50 g) and potassium carbonate (2.18 g) were heated in DMF (5 ml) at 100 ° C. for 30 minutes. The product was isolated as described in Example 1b. Yield 0.90 g (72%).

【０１９３】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 2.52(s, 3H, CH₃), 3.95(s, 2H, CH₂), 5.308(s,
2H, OCH₂CN), 5.312(s, 2H, OCH₂CN), 6.81(d, 1H, J=2.5 Hz), 6.94(d, 1H, J
=2.5 Hz), 7.22-7.33(m, 4H, Ph). c) 5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-3-(4-クロロベンジル)-4-メ
チル-2H-1-ベンゾピラン-2-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 2.52 (s, 3H, CH₃ ), 3.95 (s, 2H, CH₂ ), 5.308 (s,
2H, OCH₂ CN), 5.312 (s, 2H, OCH₂ CN), 6.81 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.94 (d, 1H, J
= 2.5 Hz), 7.22-7.33 (m, 4H, Ph) .c) 5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -3- (4-chlorobenzyl) -4-methyl-2H -1-benzopyran-2-one

【０１９４】[0194]

【化５６】[Chemical 56]

【０１９５】 前実施例の生成物（0.40 g）、アジ化ナトリウム（0.14 g）および塩化アンモ
ニウム（0.11 g）は、DMF（2 ml）中100 ℃で２時間加熱された。生成物は実施
例１cのように単離された。収率0.40 g（82％）。The product of the previous example (0.40 g), sodium azide (0.14 g) and ammonium chloride (0.11 g) were heated in DMF (2 ml) at 100 ° C. for 2 hours. The product was isolated as in Example 1c. Yield 0.40 g (82%).

【０１９６】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 2.46(s, 3H, CH₃), 3.92(s, 2H, CH₂), 5.602(s,
2H, OCH₂Tet), 5.609(s, 2H, OCH₂Tet), 6.83(d, 1H, J=2.5 Hz), 6.85(d, 1H,
J=2.5 Hz), 7.20-7.33(m, 4H, Ph).¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 2.46 (s, 3H, CH₃ ), 3.92 (s, 2H, CH₂ ), 5.602 (s,
2H, OCH₂ Tet), 5.609 (s, 2H, OCH₂ Tet), 6.83 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.85 (d, 1H,
J = 2.5 Hz), 7.20-7.33 (m, 4H, Ph).

【０１９７】 実施例１５ 5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-3-(4-ニトロベンジ
ル)-4-メチル-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの調製 a) 5,7-ジヒドロキシ-4-メチル-3-(4-ニトロベンジル)-2H-1-ベンゾピラン-2-
オンExample 15 Preparation of 5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -3- (4-nitrobenzyl) -4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one a) 5,7-Dihydroxy-4-methyl-3- (4-nitrobenzyl) -2H-1-benzopyran-2-
on

【０１９８】[0198]

【化５７】[Chemical 57]

【０１９９】 フロログルシノール（0.48 g）および2-(4-ニトロベンジル)アセト酢酸エチル
（1.00 g）のエタノール（150 ml）溶液は0 ℃で７．５時間無水HClで処理され
、溶液は１晩その温度で保たれた。溶媒は蒸発され、沈殿は水で粉砕された。収
率0.63 g（51％）。融点280〜285 ℃。A solution of phloroglucinol (0.48 g) and ethyl 2- (4-nitrobenzyl) acetoacetate (1.00 g) in ethanol (150 ml) was treated with anhydrous HCl at 0 ° C. for 7.5 hours to give a solution of 1 It was kept at that temperature overnight. The solvent was evaporated and the precipitate was triturated with water. Yield 0.63 g (51%). Melting point 280-285 [deg.] C.

【０２００】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 2.53(s, 3H, CH₃), 4.03(s, 2H, CH₂), 6.19(d,
1H, J=2.4 Hz), 6.29(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.40-7.51および8.11-8.17(m, 4H, Ph
), 10.25(s, 1H, OH), 10.52(s, 1H, OH). b) 5,7-ビス(シアノメトキシ)-3-(4-ニトロベンジル)-4-メチル-2H-1-ベンゾ
ピラン-2-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 2.53 (s, 3H, CH₃ ), 4.03 (s, 2H, CH₂ ), 6.19 (d,
1H, J = 2.4 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.40-7.51 and 8.11-8.17 (m, 4H, Ph
), 10.25 (s, 1H, OH), 10.52 (s, 1H, OH) .b) 5,7-bis (cyanomethoxy) -3- (4-nitrobenzyl) -4-methyl-2H-1-benzopyran -2-on

【０２０１】[0201]

【化５８】[Chemical 58]

【０２０２】 前実施例の生成物（0.57 g）、クロロアセトニトリル（0.27 g）および炭酸カ
リウム（1.20 g）はDMF（2 ml）中、100 ℃で５０分間加熱された。生成物は実
施例１bに記載されたように単離された。収率0.47 g（67％）。融点178〜185 ℃
。The product of the previous example (0.57 g), chloroacetonitrile (0.27 g) and potassium carbonate (1.20 g) were heated in DMF (2 ml) at 100 ° C. for 50 minutes. The product was isolated as described in Example 1b. Yield 0.47 g (67%). Melting point 178-185 ° C
.

【０２０３】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.53(s, 3H, CH₃), 4.11(s, 2H, CH₂), 5.319(s,
2H, OCH₂CN), 5.323(s, 2H, OCH₂CN), 6.83(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.96(d, 1H, J
=2.4 Hz), 7.48-7.53および8.12-8.16(m, 4H, Ph). c) 5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-3-(4-ニトロベンジル)-4-メ
チル-2H-1-ベンゾピラン-2-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.53 (s, 3H, CH₃ ), 4.11 (s, 2H, CH₂ ), 5.319 (s,
2H, OCH₂ CN), 5.323 (s, 2H, OCH₂ CN), 6.83 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.96 (d, 1H, J
= 2.4 Hz), 7.48-7.53 and 8.12-8.16 (m, 4H, Ph) .c) 5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -3- (4-nitrobenzyl) -4 -Methyl-2H-1-benzopyran-2-one

【０２０４】[0204]

【化５９】[Chemical 59]

【０２０５】 前実施例の生成物（0.38 g）、アジ化ナトリウム（0.12 g）および塩化アンモ
ニウム（0.11 g）はDMF（3 ml）中、100 ℃で２時間加熱された。生成物は実施
例１cに記載されたように単離された。収率0.25 g（54％）。融点240〜244 ℃。The product of the previous example (0.38 g), sodium azide (0.12 g) and ammonium chloride (0.11 g) were heated in DMF (3 ml) at 100 ° C. for 2 hours. The product was isolated as described in Example 1c. Yield 0.25 g (54%). Melting point 240-244 ° C.

【０２０６】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.47(s, 3H, CH₃), 4.08(s, 2H, CH₂), 5.611(s,
2H, OCH₂Tet), 5.623(s, 2H, OCH₂Tet), 6.85(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.87(d, 1H,
J=2.4 Hz), 7.46-7.50および8.12-8.16(m, 4H, Ph).¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.47 (s, 3H, CH₃ ), 4.08 (s, 2H, CH₂ ), 5.611 (s,
2H, OCH₂ Tet), 5.623 (s, 2H, OCH₂ Tet), 6.85 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.87 (d, 1H,
J = 2.4 Hz), 7.46-7.50 and 8.12-8.16 (m, 4H, Ph).

【０２０７】 実施例１６ 5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-3-シクロペンチル-
4-メチル-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの調製 a) 3-シクロペンチル-5,7-ジヒドロキシ-4-メチル-2H-1-ベンゾピラン-2-オンExample 16 5,7-Bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -3-cyclopentyl-
Preparation of 4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one a) 3-Cyclopentyl-5,7-dihydroxy-4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one

【０２０８】[0208]

【化６０】[Chemical 60]

【０２０９】 フロログルシノール（2.00 g）および2-シクロペンチルアセト酢酸エチル（3.
14 g）のエタノール（40 ml）溶液は0 ℃で２．５時間無水HClで処理され、溶液
は１晩その温度で保たれた。溶媒は蒸発され、沈殿はフラッシュクロマトグラフ
ィーでトルエン-EtOAc-AcOH（8 : 1 : 1）で溶出し精製された。収率1.22 g（29
％）。Phloroglucinol (2.00 g) and ethyl 2-cyclopentylacetoacetate (3.
A solution of 14 g) in ethanol (40 ml) was treated with anhydrous HCl at 0 ° C for 2.5 hours and the solution was kept at that temperature overnight. The solvent was evaporated and the precipitate was purified by flash chromatography eluting with toluene-EtOAc-AcOH (8: 1: 1). Yield 1.22 g (29
%).

【０２１０】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 1.50-1.88(m, 8H, -(CH₂)₄-), 2.57(s, 3H, CH₃)
, 3.25(m, 1H, CH), 6.11(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.25(d, 1H, J=2.4 Hz), 10.25(b
, 2H, OH). b) 5,7-ビス(シアノメトキシ)-3-シクロペンチル-4-メチル-2H-1-ベンゾピラ
ン-2-オン[0210]^{1 H-NMR (DMSO-d} 6, 300 MHz): 1.50-1.88 (m, 8H, - (CH 2) 4 -), 2.57 (s, 3H, CH 3)
, 3.25 (m, 1H, CH), 6.11 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 10.25 (b
, 2H, OH) .b) 5,7-bis (cyanomethoxy) -3-cyclopentyl-4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one

【０２１１】[0211]

【化６１】[Chemical formula 61]

【０２１２】 前実施例の生成物（0.50 g）、クロロアセトニトリル（0.31 g）および炭酸カ
リウム（0.61 g）はDMF（2 ml）中、80 ℃で４０分間加熱された。生成物は実施
例１bに記載されたように単離された。収率0.56 g（86％）。The product of the previous example (0.50 g), chloroacetonitrile (0.31 g) and potassium carbonate (0.61 g) were heated in DMF (2 ml) at 80 ° C. for 40 minutes. The product was isolated as described in Example 1b. Yield 0.56 g (86%).

【０２１３】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 1.55-1.90(m, 8H, -(CH₂)₄-), 2.56(s, 3H, CH₃)
, 3.37(m, 1H, CH), 5.29(s, 2H, OCH₂CN), 5.31(s, 2H, OCH₂CN), 6.75(d, 1H,
J=2.5 Hz), 6.88(d, 1H, J=2.5 Hz). c) 5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-3-シクロペンチル-4-メチル-
2H-1-ベンゾピラン-2-オン[0213]^{1 H-NMR (DMSO-d} 6, 300 MHz): 1.55-1.90 (m, 8H, - (CH 2) 4 -), 2.56 (s, 3H, CH 3)
, 3.37 (m, 1H, CH), 5.29 (s, 2H, OCH₂ CN), 5.31 (s, 2H, OCH₂ CN), 6.75 (d, 1H,
J = 2.5 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 2.5 Hz). C) 5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -3-cyclopentyl-4-methyl-
2H-1-benzopyran-2-one

【０２１４】[0214]

【化６２】[Chemical formula 62]

【０２１５】 前実施例の生成物（0.30 g）、アジ化ナトリウム（0.13 g）および塩化アンモ
ニウム（0.11 g）はDMF（1 ml）中、100 ℃で１．５時間加熱された。生成物は
実施例１cに記載されたように単離された。収率0.30 g（80％）。融点248〜252
℃。The product of the previous example (0.30 g), sodium azide (0.13 g) and ammonium chloride (0.11 g) were heated in DMF (1 ml) at 100 ° C. for 1.5 hours. The product was isolated as described in Example 1c. Yield 0.30 g (80%). Melting point 248-252
° C.

【０２１６】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 1.53-1.89(m, 8H, -(CH₂)₄-), 2.51(s, 3H, CH₃)
, 3.34(m, 1H, CH), 5.59(s, 2H, OCH₂Tet), 5.61(s, 2H, OCH₂Tet), 6.80(s, 2
H).[0216]^{1 H-NMR (DMSO-d} 6, 400 MHz): 1.53-1.89 (m, 8H, - (CH 2) 4 -), 2.51 (s, 3H, CH 3)
, 3.34 (m, 1H, CH), 5.59 (s, 2H, OCH₂ Tet), 5.61 (s, 2H, OCH₂ Tet), 6.80 (s, 2
H).

【０２１７】 実施例１７ 5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-4-メチル-3-(1-ナ
フチルメチル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの調製 a) 5,7-ジヒドロキシ-4-メチル-3-(1-ナフチルメチル)-2H-1-ベンゾピラン-2-
オンExample 17 Preparation of 5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -4-methyl-3- (1-naphthylmethyl) -2H-1-benzopyran-2-one a) 5,7-Dihydroxy-4-methyl-3- (1-naphthylmethyl) -2H-1-benzopyran-2-
on

【０２１８】[0218]

【化６３】[Chemical formula 63]

【０２１９】 フロログルシノール（0.47 g）および2-(1-ナフチルメチル)-アセト酢酸エチ
ル（1.00 g）のエタノール（20 ml）溶液は0 ℃で３時間無水HClで処理され、溶
液は１晩その温度で保たれた。溶媒は蒸発され、沈殿は水で粉砕され、イソプロ
パノール-水（1 : 1）から再結晶された。収率0.96 g（78％）。融点275〜280
℃。A solution of phloroglucinol (0.47 g) and ethyl 2- (1-naphthylmethyl) -acetoacetate (1.00 g) in ethanol (20 ml) was treated with anhydrous HCl at 0 ° C. for 3 hours and the solution was overnight. It was kept at that temperature. The solvent was evaporated, the precipitate was triturated with water and recrystallized from isopropanol-water (1: 1). Yield 0.96 g (78%). Melting point 275-280
° C.

【０２２０】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.45(s, 3H, CH₃), 4.32(s, 2H, CH₂), 6.23(d,
1H, J=2.5 Hz), 6.32(d, 1H, J=2.5 Hz), 6.97-8.25(m, 7H, Naph), 10.26(s, 1
H, OH), 10.53(s, 1H, OH). b) 5,7-ビス(シアノメトキシ)-4-メチル-3-(1-ナフチルメチル)-2H-1-ベンゾ
ピラン-2-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.45 (s, 3H, CH₃ ), 4.32 (s, 2H, CH₂ ), 6.23 (d,
1H, J = 2.5 Hz), 6.32 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.97-8.25 (m, 7H, Naph), 10.26 (s, 1
H, OH), 10.53 (s, 1H, OH) .b) 5,7-bis (cyanomethoxy) -4-methyl-3- (1-naphthylmethyl) -2H-1-benzopyran-2-one

【０２２１】[0221]

【化６４】[Chemical 64]

【０２２２】 前実施例の生成物（0.80 g）、クロロアセトニトリル（0.36 g）および炭酸カ
リウム（0.66 g）はDMF（4 ml）中、100 ℃で１時間加熱された。生成物は実施
例１bのように単離された。収率0.30 g（30％）。The product of the previous example (0.80 g), chloroacetonitrile (0.36 g) and potassium carbonate (0.66 g) were heated in DMF (4 ml) at 100 ° C. for 1 hour. The product was isolated as in Example 1b. Yield 0.30 g (30%).

【０２２３】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 2.45(s, 3H, CH₃), 4.40(s, 2H, CH₂), 5.34(s,
2H, OCH₂CN), 5.36(s, 2H, OCH₂CN), 6.86(d, 1H, J=2.5 Hz), 7.010(d, 1H, J=
2.5 Hz), 7.016-8.27(m, 7H, Naph). c) 5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-4-メチル-3-(1-ナフチルメチ
ル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 2.45 (s, 3H, CH₃ ), 4.40 (s, 2H, CH₂ ), 5.34 (s,
2H, OCH₂ CN), 5.36 (s, 2H, OCH₂ CN), 6.86 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.010 (d, 1H, J =
2.5 Hz), 7.016-8.27 (m, 7H, Naph) .c) 5,7-Bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -4-methyl-3- (1-naphthylmethyl) -2H- 1-benzopyran-2-one

【０２２４】[0224]

【化６５】[Chemical 65]

【０２２５】 前実施例の生成物（0.25 g）、アジ化ナトリウム（0.080 g）および塩化アン
モニウム（0.072 g）はDMF（2 ml）中、100 ℃で２．５時間加熱された。生成物
は実施例１cに記載されたように単離された。収率0.11 g（36％）。融点164〜17
4 ℃。The product of the previous example (0.25 g), sodium azide (0.080 g) and ammonium chloride (0.072 g) were heated in DMF (2 ml) at 100 ° C. for 2.5 hours. The product was isolated as described in Example 1c. Yield 0.11 g (36%). Melting point 164-17
4 ° C.

【０２２６】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 2.40(s, 3H, CH₃), 4.37(s, 2H, CH₂), 5.63(s,
2H, OCH₂Tet), 5.65(s, 2H, OCH₂Tet), 6.87(d, 1H, J=2.5 Hz), 6.92(d, 1H, J
=2.5 Hz), 6.98-8.26(m, 7H, Naph).¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 2.40 (s, 3H, CH₃ ), 4.37 (s, 2H, CH₂ ), 5.63 (s,
2H, OCH₂ Tet), 5.65 (s, 2H, OCH₂ Tet), 6.87 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J
= 2.5 Hz), 6.98-8.26 (m, 7H, Naph).

【０２２７】 実施例１８ 1-ベンジル-5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-4-メチ
ル-2(1H)-キノリノンの調製 a) 5,7-ジメトキシ-4-メチル-2(1H)-キノリノンExample 18 Preparation of 1-benzyl-5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -4-methyl-2 (1H) -quinolinone a) 5,7-dimethoxy-4- Methyl-2 (1H) -quinolinone

【０２２８】[0228]

【化６６】[Chemical formula 66]

【０２２９】 アセト酢酸t-ブチル（1.58 g）は120 ℃に加熱され、キシレン（4 ml）に溶解
された3,5-ジメトキシアニリン（1.53 g）が添加された。混合物は120〜130 ℃
で２０分間加熱され、ついで室温まで冷まされた。メタンスルホン酸（2 ml）が
添加され、混合物は外界温度で１０分間攪拌された。水（40 ml）が添加され、
沈殿はろ過され乾燥された。収率1.31 g（60％）。T-Butyl acetoacetate (1.58 g) was heated to 120 ° C. and 3,5-dimethoxyaniline (1.53 g) dissolved in xylene (4 ml) was added. Mixture is 120-130 ° C
It was heated at room temperature for 20 minutes then cooled to room temperature. Methanesulfonic acid (2 ml) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 10 minutes. Water (40 ml) was added,
The precipitate was filtered and dried. Yield 1.31 g (60%).

【０２３０】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 2.50(s, 3H, CH₃), 3.79(s, 3H, OCH₃), 3.83(s,
3H, OCH₃), 6.03(s, 1H, CH=C), 6.31(d, 1H, J=2.3 Hz), 6.45(d, 1H, J=2.3
Hz), 11.4(b, 1H, NH). b) 1-ベンジル-5,7-ジメトキシ-4-メチル-2(1H)-キノリノン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 2.50 (s, 3H, CH₃ ), 3.79 (s, 3H, OCH₃ ), 3.83 (s,
3H, OCH₃ ), 6.03 (s, 1H, CH = C), 6.31 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 2.3
Hz), 11.4 (b, 1H, NH) .b) 1-benzyl-5,7-dimethoxy-4-methyl-2 (1H) -quinolinone

【０２３１】[0231]

【化６７】[Chemical formula 67]

【０２３２】 前実施例の生成物（1.20 g）はDMSO（15 ml）に懸濁され、t-BuOK（0.68 g）
およびベンジルブロマイド（1.03 g）が添加された。反応混合物は外界温度で１
晩攪拌された。水が添加され生成物はEtOAcで抽出された。EtOAcは乾燥され蒸発
乾固された。生成物はトルエンから再結晶された。収率0.80 g（47％）。The product of the previous example (1.20 g) was suspended in DMSO (15 ml) and t-BuOK (0.68 g) was added.
And benzyl bromide (1.03 g) was added. Reaction mixture is 1 at ambient temperature
Stirred overnight. Water was added and the product was extracted with EtOAc. The EtOAc was dried and evaporated to dryness. The product was recrystallized from toluene. Yield 0.80 g (47%).

【０２３３】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 2.55(d, 3H, J=1.1 Hz, CH₃), 3.71(s, 3H, OCH₃), 3.84(s, 3H, OCH₃), 5.48(b, 2H, NCH₂), 6.29(d, 1H, J=1.1 Hz, CH=C), 6.
4(s, 2H), 7.18-7.33(m, 5H, Ph). c) 1-ベンジル-5,7-ジヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-キノリノン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 2.55 (d, 3H, J = 1.1 Hz, CH₃ ), 3.71 (s, 3H, OCH₃ ), 3.84 (s, 3H, OCH₃ ), 5.48 (b, 2H, NCH₂ ), 6.29 (d, 1H, J = 1.1 Hz, CH = C), 6.
4 (s, 2H), 7.18-7.33 (m, 5H, Ph) .c) 1-benzyl-5,7-dihydroxy-4-methyl-2 (1H) -quinolinone

【０２３４】[0234]

【化６８】[Chemical 68]

【０２３５】 前実施例の生成物（0.69 g）はCH₂Cl₂（14 ml）に溶解され、反応混合物は-20 ℃に冷却された。CH₂Cl₂（1 M溶液）中のBBr₃（2.4 g）が添加され、混合物は
夜の間外界の温度に温められた。沈殿はろ過され、CH₂Cl₂で洗浄され、EtOAcに
溶解された。EtOAcは希HClで洗浄され、乾燥され蒸発乾固された。収率0.34 g（
54％）。The product of the previous example (0.69 g) was dissolved in CH₂ Cl₂ (14 ml) and the reaction mixture was cooled to -20 ° C. BBr₃ (2.4 g) in CH₂ Cl₂ (1 M solution) was added and the mixture was allowed to warm to ambient temperature overnight. The precipitate was filtered, washed with CH₂ Cl₂ and dissolved in EtOAc. The EtOAc was washed with dilute HCl, dried and evaporated to dryness. Yield 0.34 g (
54%).

【０２３６】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 2.56(d, 3H, J=1.0 Hz, CH₃), 5.33(b, 2H, NCH₂), 6.11(d, 1H, J=2.1 Hz), 6.13(d, 1H, J=1.0 Hz, CH=C), 6.17(d, 1H, J=2.1
Hz), 7.12-7.34(m, 5H, Ph), 9.90(b, 1H, OH), 10.22(s, 1H, OH)HH. d) 1-ベンジル-5,7-ビス(シアノメトキシ)-4-メチル-2(1H)-キノリノン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 2.56 (d, 3H, J = 1.0 Hz, CH₃ ), 5.33 (b, 2H, NCH₂ ), 6.11 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 1.0 Hz, CH = C), 6.17 (d, 1H, J = 2.1
Hz), 7.12-7.34 (m, 5H, Ph), 9.90 (b, 1H, OH), 10.22 (s, 1H, OH) HH.d) 1-benzyl-5,7-bis (cyanomethoxy) -4 -Methyl-2 (1H) -quinolinone

【０２３７】[0237]

【化６９】[Chemical 69]

【０２３８】 前実施例の生成物（0.34 g）、クロロアセトニトリル（0.13 g）および炭酸カ
リウム（0.34 g）はDMF（2 ml）中、100 ℃で１．５時間加熱された。水が添加
され、沈殿はろ過され乾燥された。生成物はイソプロパノールから再結晶された
。収率0.20 g（46％）。The product of the previous example (0.34 g), chloroacetonitrile (0.13 g) and potassium carbonate (0.34 g) were heated in DMF (2 ml) at 100 ° C. for 1.5 hours. Water was added and the precipitate was filtered and dried. The product was recrystallized from isopropanol. Yield 0.20 g (46%).

【０２３９】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.57(s, 3H, CH₃), 5.22(s, 2H, OCH₂CN), 5.30(
s, 2H, OCH₂CN), 5.50(b, 2H, NCH₂), 6.42(s, 1H, CH=C), 6.70(d, 1H, J=2.1
Hz), 6.73(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.21-7.32(m, 5H, Ph). e) 1-ベンジル-5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-4-メチル-2(1H)-
キノリノン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.57 (s, 3H, CH₃ ), 5.22 (s, 2H, OCH₂ CN), 5.30 (
s, 2H, OCH₂ CN), 5.50 (b, 2H, NCH₂ ), 6.42 (s, 1H, CH = C), 6.70 (d, 1H, J = 2.1
Hz), 6.73 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.21-7.32 (m, 5H, Ph) .e) 1-benzyl-5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy]- 4-methyl-2 (1H)-
Quinolinone

【０２４０】[0240]

【化７０】[Chemical 70]

【０２４１】 前実施例の生成物（0.20 g）、アジ化ナトリウム（0.072 g）および塩化アン
モニウム（0.060 g）はDMF（2 ml）中、100 ℃で３時間加熱された。生成物は実
施例１cに記載されたように単離された。収率0.21 g（85％）。融点246〜249 ℃
。The product of the previous example (0.20 g), sodium azide (0.072 g) and ammonium chloride (0.060 g) were heated in DMF (2 ml) at 100 ° C. for 3 hours. The product was isolated as described in Example 1c. Yield 0.21 g (85%). Melting point 246-249 ° C
.

【０２４２】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.50(s, 3H, CH₃), 5.48(b, 4H, OCH₂Tet, NCH₂)
, 5.60(s, 2H, OCH₂Tet), 6.34(s, 1H, CH=C), 6.64(d, 1H, J=1.9 Hz), 6.77(d
, 1H, J=1.9 Hz), 7.18-7.32(m, 5H, Ph).¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.50 (s, 3H, CH₃ ), 5.48 (b, 4H, OCH₂ Tet, NCH₂ ).
, 5.60 (s, 2H, OCH₂ Tet), 6.34 (s, 1H, CH = C), 6.64 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.77 (d
, 1H, J = 1.9 Hz), 7.18-7.32 (m, 5H, Ph).

【０２４３】 実施例１９ 1-ベンジル-5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-3-(2-
フルオロベンジル)-4-メチル-2(1H)-キノリノンの調製 a) 5,7-ジメトキシ-3-(2-フルオロベンジル)-4-メチル-2(1H)-キノリノンExample 19 1-Benzyl-5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -3- (2-
Preparation of (fluorobenzyl) -4-methyl-2 (1H) -quinolinone a) 5,7-dimethoxy-3- (2-fluorobenzyl) -4-methyl-2 (1H) -quinolinone

【０２４４】[0244]

【化７１】[Chemical 71]

【０２４５】 キシレン（1 ml）中の2-(2-フルオロベンジル)アセト酢酸エチル（2.5 g）は1
50 ℃まで加熱され、キシレン（4 ml）中の3,5-ジメトキシアニリン（1.46 g）
が３０分間で少しずつ添加された。反応混合物は160 ℃で３時間加熱され、つい
で室温まで冷まされた。メタンスルホン酸（1.7 ml）が添加され、混合物は外界
温度で３０分間攪拌された。水が添加され、沈殿はろ過され乾燥された。生成物
は温エタノールで粉砕された。収率0.64 g（21％）。Ethyl 2- (2-fluorobenzyl) acetoacetate (2.5 g) in xylene (1 ml) was 1
3,5-dimethoxyaniline (1.46 g) in xylene (4 ml) heated to 50 ° C
Was added in small portions over 30 minutes. The reaction mixture was heated at 160 ° C. for 3 hours and then cooled to room temperature. Methanesulfonic acid (1.7 ml) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. Water was added and the precipitate was filtered and dried. The product was triturated with warm ethanol. Yield 0.64 g (21%).

【０２４６】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 2.45(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.97(
s, 2H), 6.33(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.48(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.90-7.25(m, 4H),
11.61(s, 1H). b) 1-ベンジル-5,7-ジメトキシ-3-(2-フルオロベンジル)-4-メチル-2(1H)-キ
ノリノン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 2.45 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.97 (
s, 2H), 6.33 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.90-7.25 (m, 4H),
11.61 (s, 1H) .b) 1-benzyl-5,7-dimethoxy-3- (2-fluorobenzyl) -4-methyl-2 (1H) -quinolinone

【０２４７】[0247]

【化７２】[Chemical 72]

【０２４８】 前実施例の生成物（0.62 g）はDMSO（12 ml）中で、t-BuOK（0.23 g）および
ベンジルブロマイド（0.36 g）で60 ℃で２．５時間処理された。生成物は実施
例１８bに記載されたように単離された。収率0.39 g（49％）。The product of the previous example (0.62 g) was treated with t-BuOK (0.23 g) and benzyl bromide (0.36 g) in DMSO (12 ml) at 60 ° C. for 2.5 hours. The product was isolated as described in Example 18b. Yield 0.39 g (49%).

【０２４９】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.51(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.11(
s, 2H), 5.55(b, 2H), 6.433(d, 1H, J=2.1 Hz), 6.443(d, 1H, J=2.1 Hz), 6.9
7-7.33(m, 9H). c) 1-ベンジル-5,7-ジヒドロキシ-3-(2-フルオロベンジル)-4-メチル-2(1H)-
キノリノン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.51 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.11 (
s, 2H), 5.55 (b, 2H), 6.433 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.443 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.9
7-7.33 (m, 9H) .c) 1-benzyl-5,7-dihydroxy-3- (2-fluorobenzyl) -4-methyl-2 (1H)-
Quinolinone

【０２５０】[0250]

【化７３】[Chemical formula 73]

【０２５１】 前実施例の生成物（0.34 g）はCH₂Cl₂（7 ml）中BBr₃（8.48 g）で実施例１８
cに記載されたように処理された。収率0.30 g（82％）。The product of the previous example (0.34 g) is BBr₃ (8.48 g) in CH₂ Cl₂ (7 ml).
Treated as described in c. Yield 0.30 g (82%).

【０２５２】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.55(s, 3H), 4.06(s, 2H), 5.40(b, 2H), 6.13(
d, 1H, J=2.1 Hz), 6.22(d, 1H, J=2.1 Hz), 6.97-7.33(m, 9H), 10.3(b, 2H). d) 1-ベンジル-5,7-ビス(シアノメトキシ)-3-(2-フルオロベンジル)-4-メチル
-2(1H)-キノリノン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.55 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 5.40 (b, 2H), 6.13 (
d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.97-7.33 (m, 9H), 10.3 (b, 2H) .d) 1-benzyl-5,7-bis ( Cyanomethoxy) -3- (2-fluorobenzyl) -4-methyl
-2 (1H) -quinolinone

【０２５３】[0253]

【化７４】[Chemical 74]

【０２５４】 前実施例の生成物（0.21 g）、クロロアセトニトリル（0.086 g）および炭酸
カリウム（0.37 g）はDMF（2 ml）中、100 ℃で２時間加熱された。生成物は実
施例１bに記載されたように単離された。収率0.18 g（71％）。The product of the previous example (0.21 g), chloroacetonitrile (0.086 g) and potassium carbonate (0.37 g) were heated in DMF (2 ml) at 100 ° C. for 2 hours. The product was isolated as described in Example 1b. Yield 0.18 g (71%).

【０２５５】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.53(s, 3H), 4.13(s, 2H), 5.23(s, 2H), 5.29(
s, 2H), 5.57(b, 2H), 6.746(d, 1H, J=2.3 Hz), 6.756(d, 1H, J=2.3 Hz), 7.0
0-7.32(m, 9H). e) 1-ベンジル-5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-3-(2-フルオロベ
ンジル)-4-メチル-2(1H)-キノリノン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.53 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.29 (
s, 2H), 5.57 (b, 2H), 6.746 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.756 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.0
0-7.32 (m, 9H) .e) 1-benzyl-5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -3- (2-fluorobenzyl) -4-methyl-2 (1H) -Quinolinone

【０２５６】[0256]

【化７５】[Chemical 75]

【０２５７】 前実施例の生成物（0.17 g）、アジ化ナトリウム（0.051 g）および塩化アン
モニウム（0.042 g）はDMF中、100 ℃で３時間加熱された。生成物は実施例１c
に記載されたように単離された。収率0.17 g（85％）。融点135〜140 ℃。The product of the previous example (0.17 g), sodium azide (0.051 g) and ammonium chloride (0.042 g) were heated in DMF at 100 ° C. for 3 hours. The product is from Example 1c.
Isolated as described in. Yield 0.17 g (85%). Melting point 135-140 [deg.] C.

【０２５８】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.46(s, 3H), 4.10(s, 2H), 5.48(s, 2H), 5.51(
b, 2H), 5.59(s, 2H), 6.68(d, 1H, J=2.2 Hz), 6.79(d, 1H, J=2.2 Hz), 6.99-
7.32(m, 9H).¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.46 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.51 (
b, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.68 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.99-
7.32 (m, 9H).

【０２５９】 実施例２０ 1-ベンジル-5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-4-メチ
ル-3-(2-フェニルエチル)-2(1H)-キノリノンの調製 a) 5,7-ジメトキシ-4-メチル-3-(2-フェニルエチル)-2(1H)-キノリノンExample 20 Preparation of 1-benzyl-5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -4-methyl-3- (2-phenylethyl) -2 (1H) -quinolinone a ) 5,7-Dimethoxy-4-methyl-3- (2-phenylethyl) -2 (1H) -quinolinone

【０２６０】[0260]

【化７６】[Chemical 76]

【０２６１】 キシレン（5 ml）中の2-(2-フェニルエチル)アセト酢酸エチル（2.70 g）は15
0 ℃で3,5-ジメトキシアニリン（1.60 g）で実施例１９aに記載されたように処
理された。メタンスルホン酸（4.0 ml）が室温で添加され、混合物は80 ℃で１
時間加熱された。生成物は実施例１９aに記載されたように単離された。収率1.3
8 g（41％）。Ethyl 2- (2-phenylethyl) acetoacetate (2.70 g) in xylene (5 ml) was 15
Treated with 3,5-dimethoxyaniline (1.60 g) at 0 ° C. as described in Example 19a. Methanesulfonic acid (4.0 ml) was added at room temperature and the mixture was mixed at 80 ° C for 1
Heated for hours. The product was isolated as described in Example 19a. Yield 1.3
8 g (41%).

【０２６２】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.45(s, 3H), 2.64-2.68(m, 2H), 2.82-2.86(m,
2H), 3.78(s, 3H), 3.81(s, 3H), 6.30(d, 1H, J=2.3 Hz), 6.45(d, 1H, J=2.3
Hz), 7.18-7.30(m, 5H), 11.45(s, 1H). 1-ベンジル-5,7-ジメトキシ-4-メチル-3-(2-フェニルエチル)-2(1H)-キノリノン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.45 (s, 3H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.82-2.86 (m,
2H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.30 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 2.3
Hz), 7.18-7.30 (m, 5H), 11.45 (s, 1H). 1-benzyl-5,7-dimethoxy-4-methyl-3- (2-phenylethyl) -2 (1H) -quinolinone

【０２６３】[0263]

【化７７】[Chemical 77]

【０２６４】 前実施例の生成物（0.61 g）、t-BuOK（0.24 g）およびベンジルブロマイド（
0.36 g）はDMSO（12 ml）中、60 ℃で２時間加熱された。生成物は実施例１８b
に記載されたように単離された。収率0.31 g（40％）。The product of the previous example (0.61 g), t-BuOK (0.24 g) and benzyl bromide (
0.36 g) was heated in DMSO (12 ml) at 60 ° C for 2 hours. The product is Example 18b
Isolated as described in. Yield 0.31 g (40%).

【０２６５】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.51(s, 3H), 2.73-2.77(m, 2H), 2.96-3.00(m,
2H), 3.70(s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.55(b, 2H), 6.40(s, 2H), 7.17-7.33(m, 10
H). c) 1-ベンジル-5,7-ジヒドロキシ-4-メチル-3-(2-フェニルエチル)-2(1H)-キ
ノリノン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.51 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 2H), 2.96-3.00 (m,
2H), 3.70 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.55 (b, 2H), 6.40 (s, 2H), 7.17-7.33 (m, 10
H) .c) 1-benzyl-5,7-dihydroxy-4-methyl-3- (2-phenylethyl) -2 (1H) -quinolinone

【０２６６】[0266]

【化７８】[Chemical 78]

【０２６７】 前実施例の生成物（0.31 g）はCH₂Cl₂（5 ml）中でBBr₃（0.75 g）で実施例１
８cのように処理された。収率0.26 g（89％）。The product of the previous example (0.31 g) is BBr₃ (0.75 g) in CH₂ Cl₂ (5 ml).
Treated as in 8c. Yield 0.26 g (89%).

【０２６８】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 2.56(s, 3H), 2.69-2.75(m, 2H), 2.90-2.95(m,
2H), 5.39(b, 2H), 6.08(d, 1H, J=2.0 Hz), 6.19(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.11-7.3
3(m, 10H), 10.2(b, 2H). d) 1-ベンジル-5,7-ビス(シアノメトキシ)-4-メチル-3-(2-フェニルエチル)-2
(1H)-キノリノン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 2.56 (s, 3H), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.90-2.95 (m,
2H), 5.39 (b, 2H), 6.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.11-7.3
3 (m, 10H), 10.2 (b, 2H) .d) 1-benzyl-5,7-bis (cyanomethoxy) -4-methyl-3- (2-phenylethyl) -2
(1H) -quinolinone

【０２６９】[0269]

【化７９】[Chemical 79]

【０２７０】 前実施例の生成物（0.22 g）、クロロアセトニトリル（0.091 g）および炭酸
カリウム（0.39 g）は、100 ℃で２時間加熱された。生成物は実施例１bのよう
に単離された。収率0.20 g（76％）。The product of the previous example (0.22 g), chloroacetonitrile (0.091 g) and potassium carbonate (0.39 g) were heated at 100 ° C. for 2 hours. The product was isolated as in Example 1b. Yield 0.20 g (76%).

【０２７１】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.50(s, 3H), 2.73-2.77(m, 2H), 2.98-3.02(m,
2H), 5.21(s, 2H), 5.29(s, 2H), 5.56(b, 2H), 6.70(d, 1H, J=2.1 Hz), 6.72(
d, 1H, J=2.1 Hz), 7.18-7.33(m, 10H). e) 1-ベンジル-5,7-ビス[(1H-テトラゾル-5-イル)メトキシ]-4-メチル-3-(2-
フェニルエチル)-2(1H)-キノリノン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.50 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 2H), 2.98-3.02 (m,
2H), 5.21 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.56 (b, 2H), 6.70 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.72 (
d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.18-7.33 (m, 10H) .e) 1-benzyl-5,7-bis [(1H-tetrazol-5-yl) methoxy] -4-methyl-3- ( 2-
Phenylethyl) -2 (1H) -quinolinone

【０２７２】[0272]

【化８０】[Chemical 80]

【０２７３】 前実施例の生成物（0.19 g）、アジ化ナトリウム（0.057 g）および塩化アン
モニウム（0.047 g）はDMF中、100 ℃で３時間加熱された。生成物は実施例１c
に記載されたように単離された。収率0.18 g（78％）。融点215〜218 ℃。The product of the previous example (0.19 g), sodium azide (0.057 g) and ammonium chloride (0.047 g) were heated in DMF at 100 ° C. for 3 hours. The product is from Example 1c.
Isolated as described in. Yield 0.18 g (78%). Melting point 215-218 [deg.] C.

【０２７４】¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz): 2.46(s, 3H), 2.70-2.74(m, 2H), 2.95-2.99(m,
2H), 5.47(s, 2H), 5.54(b, 2H), 5.57(b, 2H), 6.64(d, 1H, J=2.0 Hz), 6.77(
d, 1H, J=2.0 Hz), 7.16-7.33(m, 10H).¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz): 2.46 (s, 3H), 2.70-2.74 (m, 2H), 2.95-2.99 (m,
2H), 5.47 (s, 2H), 5.54 (b, 2H), 5.57 (b, 2H), 6.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.77 (
d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.16-7.33 (m, 10H).

【０２７５】 実施例２１ 5,7-ビス(アミノカルボニルメトキシ)-1,3-ジベンジル-4-メチル
-2(1H)-キノリノンの調製Example 21 5,7-Bis (aminocarbonylmethoxy) -1,3-dibenzyl-4-methyl
Preparation of -2 (1H) -quinolinone

【０２７６】[0276]

【化８１】[Chemical 81]

【０２７７】 DMF（6.5 ml）中の5,7-ジヒドロキシ-1,3-ジベンジル-4-メチル-2(1H)-キノリ
ノン（0.5 g）、炭酸カリウム（0.9 g）および2-クロロアセトアミド（0.25 g）
の混合物は100 ℃で２時間反応された。反応混合物は氷水で処理され、ろ過され
た。生成物は熱エタノールで粉砕された。収率：0.32 g。融点252〜253 ℃。5,7-Dihydroxy-1,3-dibenzyl-4-methyl-2 (1H) -quinolinone (0.5 g), potassium carbonate (0.9 g) and 2-chloroacetamide (0.25 ml) in DMF (6.5 ml). g)
The mixture was reacted at 100 ° C for 2 hours. The reaction mixture was treated with ice water and filtered. The product was triturated with hot ethanol. Yield: 0.32 g. Melting point 252-253 ° C.

【０２７８】¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆): 2.63(s, 3H, CH₃), 4.13(s, 2H, PhCH₂), 4.37(s
, 2H, OCH₂), 4.55(s, 2H, OCH₂), 5.54(s, 2H, NCH₂Ph), 6.40(d, 1H, J=2 Hz, ArH), 6.53(d, 1H, J=2 Hz, ArH), 7.13-7.33(m, 10H, Ph), 7.44(d, 2H, J=65 Hz, CONH₂), 7.47(d, 2H, J=68 Hz, CONH₂).¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): 2.63 (s, 3H, CH₃ ), 4.13 (s, 2H, PhCH₂ ), 4.37 (s
, 2H, OCH₂ ), 4.55 (s, 2H, OCH₂ ), 5.54 (s, 2H, NCH₂ Ph), 6.40 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 6.53 (d, 1H, J = 2 Hz, ArH), 7.13-7.33 (m, 10H, Ph), 7.44 (d, 2H, J = 65 Hz, CONH₂ ), 7.47 (d, 2H, J = 68 Hz, CONH₂ ).

【０２７９】 実施例２２ 5,7-ビス(エトキシカルボニルメトキシ)-1,3-ジベンジル-4-メチ
ル-2(1H)-キノリノンの調製Example 22 Preparation of 5,7-bis (ethoxycarbonylmethoxy) -1,3-dibenzyl-4-methyl-2 (1H) -quinolinone

【０２８０】[0280]

【化８２】[Chemical formula 82]

【０２８１】 DMF（5 ml）中の5,7-ジヒドロキシ-1,3-ジベンジル-4-メチル-2(1H)-キノリノ
ン（1 g）、2-ブロモ酢酸エチル（0.63 ml）および炭酸カリウム（1.49 g）の混
合物は、窒素雰囲気下110 ℃で３時間加熱され、氷水中に注がれ、ろ過された。
生じた固体物質はエーテルで粉砕され、再びろ過された。収率1.03 g。融点113
〜116 ℃。5,7-Dihydroxy-1,3-dibenzyl-4-methyl-2 (1H) -quinolinone (1 g) in DMF (5 ml), ethyl 2-bromoacetate (0.63 ml) and potassium carbonate ( The mixture of 1.49 g) was heated under a nitrogen atmosphere at 110 ° C. for 3 hours, poured into ice water and filtered.
The resulting solid material was triturated with ether and filtered again. Yield 1.03 g. Melting point 113
~ 116 ° C.

【０２８２】¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆): 1.15(t, 3H, CH₃CH₂, J=7.1 Hz), 1.20(t, 3H, C
H₃CH₂, J=7.1 Hz), 2.63(s, 3H, CH₃), 4.03(q, 2H, CH₂CH₃, J=7.1 Hz), 4.13(
s, 2H, CH₂Ph), 4.17(q, 2H, CH₂CH₃, J=7.1 Hz), 4.78(s, 2H, OCH₂), 4.90(s,
2H, OCH₂), 6.41(d, 1H, J=2.2 Hz), 6.44(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.13-7.33(m, 1
0H, Ph).¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): 1.15 (t, 3H, CH₃ CH₂ , J = 7.1 Hz), 1.20 (t, 3H, C
H₃ CH₂ , J = 7.1 Hz), 2.63 (s, 3H, CH₃ ), 4.03 (q, 2H, CH₂ CH₃ , J = 7.1 Hz), 4.13 (
s, 2H, CH₂ Ph), 4.17 (q, 2H, CH₂ CH₃ , J = 7.1 Hz), 4.78 (s, 2H, OCH₂ ), 4.90 (s,
2H, OCH₂ ), 6.41 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.13-7.33 (m, 1
0H, Ph).

【０２８３】 実施例２３ 5,7-ビス(ヒドロキシアミノカルボニルメトキシ)-1,3-ジベンジ
ル-4-メチル-2(1H)-キノリノンの調製Example 23 Preparation of 5,7-bis (hydroxyaminocarbonylmethoxy) -1,3-dibenzyl-4-methyl-2 (1H) -quinolinone

【０２８４】[0284]

【化８３】[Chemical 83]

【０２８５】 前実施例の化合物（0.3 g）、ヒドロキシアミン塩酸塩（0.32 g）および5 N N
aOH（1.05 ml）はエタノール（8 ml）中50 ℃で６時間反応された。反応混合物
は水で処理され、塩基性（pH 10）にされ、ろ過された。ろ液はpH 2まで酸性に
され、ろ過された。収率0.2 g。融点121〜127 ℃。The compound of the previous example (0.3 g), hydroxyamine hydrochloride (0.32 g) and 5 NN
aOH (1.05 ml) was reacted in ethanol (8 ml) at 50 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was treated with water, made basic (pH 10) and filtered. The filtrate was acidified to pH 2 and filtered. Yield 0.2 g. Melting point 121-127 [deg.] C.

【０２８６】¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆): ヒドロキサム酸の互変異性体がOCH₂-シグナルに
みられる： 2.63(s, 3H, CH₃), 4.13(s, 2H, CH₂Ph), 4.41(s, 2H, OCH₂), 4.54
(s, 2H, OCH₂), 4.64(s, 2H, HON=C(OH)CH₂O), 4.65(s, 2H, HON=C(OH)CH₂O), 4
.77(s, 2H, HON=C(OH)CH₂O), 4.78(s, 2H, HON=C(OH)CH₂O), 5.54(s, 2H, NCH₂P
h), 6.38-6.54(m, 2H, ArH), 7.14-7.34(m, 10H, Ph), 9.05(b, 2H, NOH), 10.8
4(s, 1H, HONHCO), 10.88(s, 1H, HONHCO).¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): Tautomer of hydroxamic acid is found in OCH₂ -signal: 2.63 (s, 3H, CH₃ ), 4.13 (s, 2H, CH₂ Ph), 4.41 (s, 2H, OCH₂ ), 4.54
(s, 2H, OCH₂ ), 4.64 (s, 2H, HON = C (OH) CH₂ O), 4.65 (s, 2H, HON = C (OH) CH₂ O), 4
.77 (s, 2H, HON = C (OH) CH₂ O), 4.78 (s, 2H, HON = C (OH) CH₂ O), 5.54 (s, 2H, NCH₂ P
h), 6.38-6.54 (m, 2H, ArH), 7.14-7.34 (m, 10H, Ph), 9.05 (b, 2H, NOH), 10.8
4 (s, 1H, HONHCO), 10.88 (s, 1H, HONHCO).

【０２８７】 実施例２４ 5,7-ビス[1-(6-ヒドロキシピリダジニル)]オキシ-1,3-ジベンジ
ル-4-メチル-2(1H)-キノリノンの調製 a) 5,7-ビス[1-(6-クロロピリダジニル)]オキシ-1,3-ジベンジル-4-メチル-2(
1H)-キノリノンExample 24 Preparation of 5,7-bis [1- (6-hydroxypyridazinyl)] oxy-1,3-dibenzyl-4-methyl-2 (1H) -quinolinone a) 5,7- Bis [1- (6-chloropyridazinyl)] oxy-1,3-dibenzyl-4-methyl-2 (
1H) -quinolinone

【０２８８】[0288]

【化８４】[Chemical 84]

【０２８９】 DMF（12.5 ml）中の1,3-ジベンジル-5,7-ジヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-キノ
リノン（0.5 g）、3,6-ジクロロピリダジン（0.83 g）および炭酸カリウム（0.7
5 g）の混合物は、80 ℃で４時間攪拌された。反応混合物はpH 8で水で処理され
、ろ過された。固体はエタノール-DMF（2 : 1）から再結晶された。収率0.5 g。
融点208〜218 ℃。1,3-Dibenzyl-5,7-dihydroxy-4-methyl-2 (1H) -quinolinone (0.5 g), 3,6-dichloropyridazine (0.83 g) and potassium carbonate in DMF (12.5 ml) (0.7
The mixture of 5 g) was stirred at 80 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was treated with water at pH 8 and filtered. The solid was recrystallized from ethanol-DMF (2: 1). Yield 0.5 g.
Melting point 208-218 [deg.] C.

【０２９０】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 2.43(s, 3H, CH₃), 4.16(s, 2H, CH₂Ph), 5.58(s
, 2H, NCH₂Ph), 7.09-7.33(m, 12H, ArH+Ph), 7.55(d, 1H, PyridH, J=9.2 Hz),
7.70(d, 1H, PyridH, J=9.2 Hz), 7.93(d, 1H, PyridH, J=9.2 Hz), 7.98(d, 1
H, PyridH, J=9.2 Hz). b) 5,7-ビス[1-(6-ヒドロキシピリダジニル)]オキシ-1,3-ジベンジル-4-メチ
ル-2(1H)-キノリノン¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 2.43 (s, 3H, CH₃ ), 4.16 (s, 2H, CH₂ Ph), 5.58 (s
, 2H, NCH₂ Ph), 7.09-7.33 (m, 12H, ArH + Ph), 7.55 (d, 1H, PyridH, J = 9.2 Hz),
7.70 (d, 1H, PyridH, J = 9.2 Hz), 7.93 (d, 1H, PyridH, J = 9.2 Hz), 7.98 (d, 1
H, PyridH, J = 9.2 Hz). B) 5,7-bis [1- (6-hydroxypyridazinyl)] oxy-1,3-dibenzyl-4-methyl-2 (1H) -quinolinone

【０２９１】[0291]

【化８５】[Chemical 85]

【０２９２】 酢酸（5 ml）中で前実施例の生成物（0.2 g）および酢酸カリウム（0.13 g）
は４時間還流された。混合物は蒸発され、pH 10で水で処理され、ろ過された。
ろ液はpH 6まで酸性にされ、ろ過された。収率70 mg。The product of the previous example (0.2 g) and potassium acetate (0.13 g) in acetic acid (5 ml)
Was refluxed for 4 hours. The mixture was evaporated, treated with water at pH 10 and filtered.
The filtrate was acidified to pH 6 and filtered. Yield 70 mg.

【０２９３】¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): 2.47(s, 3H, CH₃), 4.15(s, 2H, CH₂Ph), 5.55(s
, 2H, NCH₂), 6.93-7.34(m, 15H, PyridH + ArH + Ph), 7.47(d, 1H, J=10 Hz),
12.25(s, 1H, NH), 12.38(s, 1H, NH).¹ H-NMR (DMSO-d₆ , 300 MHz): 2.47 (s, 3H, CH₃ ), 4.15 (s, 2H, CH₂ Ph), 5.55 (s
, 2H, NCH₂ ), 6.93-7.34 (m, 15H, PyridH + ArH + Ph), 7.47 (d, 1H, J = 10 Hz),
12.25 (s, 1H, NH), 12.38 (s, 1H, NH).

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１Ａ】 図1Aは心筋SRベジクル（vesicle）へのCa²⁺の取り込み率における実施例1c(50
および100μM)の化合物の効果を示す図である。FIG. 1A shows Example 1c (50) in Ca²⁺ uptake rate into myocardial SR vesicles.
And 100 μM).

【図１Ｂ】 図1Bは骨格筋速筋（fast skeletal musle）SRベジクルへのCa²⁺の取り込み率
における、実施例1c(50および100μM)の化合物の効果を示す図である。FIG. 1B is a graph showing the effect of the compound of Example 1c (50 and 100 μM) on the rate of Ca²⁺ uptake into fast skeletal musle SR vesicles.

【図２Ａ】 図2Aは気絶心筋の進展およびそれに続く左心室収縮期血圧の減少を示す図であ
る。FIG. 2A shows progression of stunned myocardium and subsequent decrease in left ventricular systolic blood pressure.

【図２Ｂ】 図2Bは実施例8gの化合物による気絶心筋の進展の完全な阻害を示す図である。FIG. 2B  FIG. 2B shows complete inhibition of stunned myocardial development by the compound of Example 8g.

─────────────────────────────────────────────────────フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/497 Ａ６１Ｋ 31/497 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/04 9/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 215/22 Ｃ０７Ｄ 215/22 405/12 405/12 413/12 413/12 417/12 417/12 (31)優先権主張番号 １０４，１１４(32)優先日 平成10年６月25日(1998．6．25)(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＹＵ(72)発明者 レンベルグ、カリ フィンランド共和国、フィン−08350 ロ ウチオ、カッリオメエンチエ ８ アスン ト 11(72)発明者 ノレ、ペンッチ フィンランド共和国、フィン−00100 ヘ ルシンキ、マルミンカツ 24 エー 52(72)発明者 パルヒ、セッポ フィンランド共和国、フィン−90810 キ ヴィニエミ、ヴェネチエ ２(72)発明者 カルヤライネン、アルト フィンランド共和国、フィン−02210 エ スポー、エッリプシクヤ １ アー 23(72)発明者 ハイカラ、ヘイモ フィンランド共和国、フィン−02180 エ スポー、セイリメキ 18 アー ４(72)発明者 レヴィヨキ ヨウコ フィンランド共和国、フィン−02210 エ スポー、クーンシルッピ ２ ベー 84Ｆターム(参考） 4C031 EA14 4C063 AA03 BB08 CC28 CC47 CC79 DD14 DD47 DD58 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC41 BC62 BC71 GA02 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA37 ZC20 【要約の続き】はSを意味し、ここでR11は前記と同じであり；XはO、NR11またはSを意味し、ここでR11は前記と同じであり、R4、R5、R8およびR9は独立してつぎの基(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)の１つを意味し、または、XがNR11である場合には、R4、R5、R8およびR9はまた独立して、HOOC-、R12OOC-、H2NCO-またはHOHNCO-を意味し得、ここでR12はアルキル、アリールアルキルまたはアリールを意味し、ここで、それ自身でまたはほかの基の一部として前述のように定義される各アリール基は置換され得るところの化合物および薬学的に許容し得るその塩およびエステル。化合物はホスホランバン阻害活性を有し心不全の治療に有用である。─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl.⁷ Identification code FI theme code (reference) A61K 31/497 A61K 31/497 A61P 9/00 A61P 9/00 9/04 9/04 43/00 111 43 / 00 111 C07D 215/22 C07D 215/22 405/12 405/12 413/12 413/12 417/12 417/12 (31) Priority claim number 104, 114 (32) Priority date June 25, 1998 Japan (June 25, 1998) (33) Country claiming priority US (US) (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AU, BA, BG, BR, CA, CN, CZ, EE , GE, HR, HU, ID, IL, IS JP, KP, KR, LT, LV, MK, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TR, UA, US, UZ, YU (72) Inventor Lenberg, Kali Finland , Fin-08350 Lowtio, Calliomeentier 8 Assunto 11 (72) Inventor Nore, Pinch Finland, Fin-00100 Helsinki, Marminkatu 24 A 52 (72) Inventor Parchi, Seppo Finland, Fin-90810 Kiviniemi, Venetier 2 (72) Inventor Karjaleinen, Alto Finland, Fin-02210 Espoo, Erlipsikya 1 Ar 23 (72) Inventor Haikara, Heimo Finland, Fin-02180 Espoo, Seirimeki 18 Ar 4 (72) Inventor Levi Yoki Yoko Fin-02210 Espoo, Coonsiruc 2 base 84 F term (reference) 4C031 EA14 4C063 AA03 BB08 CC28 CC47 CC79 DD14 DD47 DD58 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC41 BC62 BC71 GA02 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA37 ZC20 [Summarized here] means S, where R11 is the same as above; X means O, NR11 or S, wherein R11 is the same as above, and R4, R5, R8 and R9 are independently the following groups (a), ( b), (c), (d), (e), (f), (g), or when X is NR11, R4, R5, R8 and R9 are also independent. And may mean HOOC-, R12OOC-, H2NCO- or HOHNCO-, where R12 means alkyl, arylalkyl or aryl, as defined above, either by itself or as part of another group. Compounds in which each aryl group as defined in can be substituted and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof. The compounds have phospholamban inhibitory activity and are useful in the treatment of heart failure.

Claims (18)

Translated fromJapanese

【特許請求の範囲】[Claims]【請求項１】 式（I）または（II）の化合物であり： 【化１】 R1は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ
アルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、COR10、CONR10R11、OR10、S(O)_mR10
、NR10COR11またはNR10R11であって、ここでR10は水素、アルキル、アルケニル
、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンアルキル、アル
コキシまたはヒドロキシであり、R11は水素、アルキル、アリール、アリールア
ルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシまたはアシルであり、または
XがNR11である場合には、R1はカルボキシルアルキルでもあり得、 R6は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキルであり、 R2およびR7は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、CO
R10、CONR10R11、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはシアノを意味し
、ここでR10およびR11は前述され、 R3は水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、 Aはアルキルまたは置換されたアルキルを意味し、 mは0〜2およびnは1〜3であり、 YはO、NR11またはSを意味し、ここでR11は前記と同じであり、 XはO、NR11またはSを意味し、ここでR11は前記と同じであり、 R4、R5、R8およびR9は独立してつぎの基の１つを意味し： 【化２】 または、XがNR11である場合にはR4、R5、R8およびR9はまた独立して、HOOC-、
R12OOC-、H2NCO-またはHOHNCO-を意味し、ここでR12はアルキル、アリールアル
キルまたはアリールを意味し、 ここで、それ自身でまたはほかの基の一部として前述される各アリール基は置
換され得るものであるところの化合物および薬学的に許容し得るその塩およびエ
ステル（ただし、式（I）の化合物が3-ベンジル-5,7-ビス((1H-テトラゾル-5-イ
ル)メチルオキシ)-4-メチル-2H-1-ベンゾピラン-2-オンの場合を除く）。1. A compound of formula (I) or (II): R1 is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, alkoxy, COR10, CONR10R11, OR10, S (O)_m R10
, NR10COR11 or NR10R11, wherein R10 is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, alkoxy or hydroxy and R11 is hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, alkoxy, aryloxy. , Hydroxy or acyl, or
When X is NR11, R1 can also be carboxylalkyl, R6 is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, R2 and R7 are hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, CO
R10, CONR10R11 means halogen, trifluoromethyl, nitro or cyano, wherein R10 and R11 are as described above, R3 is hydrogen, alkyl, aryl or arylalkyl and A means alkyl or substituted alkyl. , M is 0 to 2 and n is 1 to 3, Y means O, NR11 or S, wherein R11 is the same as above, X means O, NR11 or S, wherein R11 Is the same as above, and R4, R5, R8 and R9 independently represent one of the following groups: Alternatively, R4, R5, R8 and R9 are also independently HOOC- when X is NR11,
R12OOC-, H2NCO- or HOHNCO- means R12 means alkyl, arylalkyl or aryl, wherein each aryl group mentioned above, either by itself or as part of another group, may be substituted. And the pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, provided that the compound of formula (I) is 3-benzyl-5,7-bis ((1H-tetrazol-5-yl) methyloxy)- Except for 4-methyl-2H-1-benzopyran-2-one).【請求項２】 前記化合物は式（I）を有し、かつR2が水素である請求項１
記載の化合物。2. The compound having the formula (I) and R2 is hydrogen.
The described compound.【請求項３】 R1が水素、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_6〜10アリー
ル、C_7〜12アリールアルキル、C_1〜6ヒドロキシアルキル、C_1〜6ハロゲンアルキ
ルまたはC_1〜6アルコキシである請求項２記載の化合物。Wherein R1 is hydrogen, C_1~6 alkyl, C_2~6 alkenyl, C_6~10 aryl, C_7~12 arylalkyl, C_1~6 hydroxyalkyl, C_1~6 halogenalkyl or C₁ The compound of claim 2 which is_~6 alkoxy.【請求項４】 YがOまたはSであり、かつXがOである請求項３記載の化合物
。4. The compound according to claim 3, wherein Y is O or S and X is O.【請求項５】 YがOまたはSであり、かつXがNR11であって、ここでR11が水
素、C_1〜6アルキル、C_6〜10アリール、C_7〜12アリールアルキル、C_1〜6アルコキ
シ、C_6〜10アリールオキシ、ヒドロキシ、C_1〜6アルカノイルまたはC_1〜6カルボ
キシアルキルである請求項３記載の化合物。5. Y are O or S, and an X is NR11, where R11 is hydrogen, C_1~6 alkyl, C_6~10 aryl, C_7~12 arylalkyl, C_1~6 alkoxy, C_6~10 aryloxy, hydroxy, C_1~6 alkanoyl or C_1~6 carboxyalkyl and is the compound of claim 3 wherein.【請求項６】 R3が水素、C_1〜6アルキル、C_6〜10アリールまたはC_7〜12ア
リールアルキルである請求項５記載の化合物。6. R3 is hydrogen, C_1~6 alkyl, C_6~10 aryl or C_7~12 aryl alkyl is 6. The compound of claim 5, wherein.【請求項７】 R3がC_1〜6アルキルである請求項６記載の化合物。7. R3 is Compounds according to claim 6, wherein the C_1~6 alkyl.【請求項８】 Aが直鎖または分岐したC_1〜4アルキレンであり、R4およびR5
はそれぞれ 【化３】であり； またはXがNR11であって、そしてR4およびR5はまたHOOC-、R12OOC-、H2NCO-ま
たはHOHNCO-であり得、ここでR12はC_1〜6アルキル、C_6〜10アリールまたはC_7〜12アリールアルキルである請求項７記載の化合物。8. A is a linear or branched C_1~4 alkylene, R4 and R5
Are respectively In it; or X is a NR11, and R4 and R5 also HOOC-, R12OOC-, a H2NCO- or HOHNCO- obtained, where R12 is C_1~6 alkyl, C_6~10 aryl or C_7~12 aryl alkyl as claimed in claim 7 compound according.【請求項９】 前記化合物は式（II）を有し、かつR7が水素である請求項１
記載の化合物。9. The compound of formula (II) and R7 is hydrogen.
The described compound.【請求項１０】 R6が水素、C_1〜6アルキル、C_6〜10アリールまたはC_7〜12
アリールアルキルであり；およびnが1、2または3である請求項９記載の化合物。10. R6 is hydrogen, C_1~6 alkyl, C_6~10 aryl or C_7~12
10. A compound according to claim 9 which is arylalkyl; and n is 1, 2 or 3.【請求項１１】 YがOまたはSであり、かつXがOである請求項１０記載の化
合物。11. The compound according to claim 10, wherein Y is O or S, and X is O.【請求項１２】 YがOまたはSであり、かつXがNR11であって、ここでR11が
水素、C_1〜6アルキル、C_6〜10アリール、C_7〜12アリールアルキル、C_1〜6アルコ
キシ、C_6〜10アリールオキシ、ヒドロキシ、C_1〜6アルカノイルまたはC_1〜6カル
ボキシアルキルである請求項１０記載の化合物。12. Y is O or S, and an X is NR11, where R11 is hydrogen, C_1~6 alkyl, C_6~10 aryl, C_7~12 arylalkyl, C_1~6 alkoxy, C_6~10 aryloxy, hydroxy, C_1~6 alkanoyl or C_1~6 carboxy compounds of alkyl as claimed in claim 10, wherein.【請求項１３】 Aが直鎖または分岐したC_1〜4アルキレンである請求項１１
記載の化合物。13. A is a linear or branched C_1~4 alkylene claim 11
The described compound.【請求項１４】 R4およびR5はそれぞれ 【化４】であり； またはXがNR11であって、そしてR4およびR5はまたHOOC-、R12OOC-、H2NCO-ま
たはHOHNCO-であり得、ここでR12はC_1〜6アルキル、C_6〜10アリールまたはC_7〜12アリールアルキルである請求項１３記載の化合物。14. R4 and R5 are each represented by: In it; or X is a NR11, and R4 and R5 also HOOC-, R12OOC-, a H2NCO- or HOHNCO- obtained, where R12 is C_1~6 alkyl, C_6~10 aryl or C_7~12 aryl alkyl as claimed in claim 13 a compound according.【請求項１５】 薬学的に許容し得る担体と共に活性成分としての請求項１
記載の化合物からなる医薬組成物。15. A method according to claim 1, wherein the active ingredient is a pharmaceutically acceptable carrier.
A pharmaceutical composition comprising the described compound.【請求項１６】 治療学的に効果的な量の請求項１記載の化合物を、それを
必要とする患者へ投与することからなる心不全を治療する方法。16. A method of treating heart failure, which comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of claim 1.【請求項１７】 治療学的に効果的な量の請求項１記載の化合物をそれを必
要とする患者へ投与することからなる気絶心筋の治療および予防のための方法。17. A method for the treatment and prophylaxis of stunned myocardium, which comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of claim 1 to a patient in need thereof.【請求項１８】 式（XXV）の化合物であり： 【化５】 R1が水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ
アルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシ、COR10、CONR10R11、OR10、S(O)_mR10
、NR10COR11またはNR10R11であって、ここでR10は水素、アルキル、アルケニル
、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンアルキル、アル
コキシまたはヒドロキシであり、R11は水素、アルキル、アリール、アリールア
ルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシまたはアシルまたはカルボキ
シルアルキルであって、 R3は水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、 R11は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリール
オキシ、ヒドロキシまたはアシルまたはカルボキシルアルキルであり、 ここで、それ自身またはほかの基の一部として前述される各アリール基は置換
されていてもよいところの化合物。18. A compound of formula (XXV): embedded image R1 is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, alkoxy, COR10, CONR10R11, OR10, S (O)_m R10
, NR10COR11 or NR10R11, wherein R10 is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, alkoxy or hydroxy and R11 is hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, alkoxy, aryloxy. , Hydroxy or acyl or carboxylalkyl, R3 is hydrogen, alkyl, aryl or arylalkyl, R11 is hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, alkoxy, aryloxy, hydroxy or acyl or carboxylalkyl, Wherein each aryl group described above, either by itself or as part of another group, is optionally substituted.