【０００１】 （発明の分野） 本発明は、異常増殖性疾病の治療のための方法に関する。本方法は、ある化合
物類を投与して異常増殖性細胞塊中において増殖と脈管形成を阻害することを含
む。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to methods for the treatment of hyperproliferative disorders. The method involves administering certain compounds to inhibit proliferation and angiogenesis in a hyperproliferative cell mass.
【０００２】 （発明の背景） 異常細胞増殖は、通常、分裂速度の増大とある場合には制御されていない成長
を特徴とする。増殖性細胞疾病のひとつの例には、腫瘍がある。それ自体の内外
で深刻な健康上のリスクとなることに加えて、原発性の悪性腫瘍は、周辺組織に
侵入し体内の遠位臓器に転移するそれらの傾向を考慮すれば特に問題である。新
形成、特に新形成の固形腫瘍形状を治療するために最も頻繁に使用されてきた方
法には、外科的手技、放射線療法、薬物療法、および前記の併用が挙げられる。
これらの方法には、患者に対する重大なリスク（たとえば、感染、死亡）が伴う
。さらに重要なこととして、特に悪性成長の領域が明確になっていないか、また
は原発腫瘍が手術時点までに転移してしまった場合、悪性細胞を全て除去できる
確率は低い。癌治療のために有効な治療量を達成することは、しばしば、正常、
健常組織に及ぼす抗癌剤の毒性副作用のゆえに制限される。理想的な抗癌剤は組
織特異性を有しており、それによって正常（分裂している）組織に対する副作用
を低減する。BACKGROUND OF THE INVENTION Abnormal cell proliferation is usually characterized by increased mitotic rates and in some cases uncontrolled growth. One example of a proliferative cell disorder is a tumor. In addition to being a serious health risk in and of themselves, primary malignancies are particularly problematic given their propensity to invade surrounding tissues and metastasize to distant organs in the body. The methods most frequently used to treat neoplasia, and in particular neoplastic solid tumor shapes, include surgical procedures, radiation therapy, drug therapy, and combinations of the foregoing.
These methods carry significant risks to the patient (eg, infection, death). More importantly, it is unlikely that all malignant cells can be removed, especially if the area of malignant growth is unclear or the primary tumor has metastasized by the time of surgery. Achieving an effective therapeutic dose for treating cancer is often normal,
Limited due to the toxic side effects of anti-cancer drugs on healthy tissues. The ideal anti-cancer agent has tissue specificity, thereby reducing side effects on normal (dividing) tissues.
【０００３】 最近になって抗癌療法モデルが提案され、それが悪性細胞自体よりもむしろ固
形腫瘍類の脈管系を標的にすることが証明された。全部とはいわないまでもほと
んどの固形腫瘍類は、酸素化、栄養運搬および老廃物除去のために血液供給系を
必要とする。もし腫瘍が正常血液供給系の限定領域以上に成長するとするならば
、新脈管形成の必要が特に急性となる。その結果、ある大きさに実際に到達した
腫瘍類は、脈管形成と称されるプロセスを介して、脈管形成性因子の放出を介し
て、周辺内皮細胞からの新血管類の成長を惹起できる。 前記を考えれば、癌および転移を治療する薬剤を同定する必要が存在している
。Recently, an anti-cancer therapy model has been proposed and it has been demonstrated that it targets the vasculature of solid tumors rather than the malignant cells themselves. Most, if not all, solid tumors require a blood supply system for oxygenation, nutrient delivery and waste removal. The need for angiogenesis is particularly acute if the tumor grows above a confined area of the normal blood supply system. As a result, tumors that have actually reached a certain size cause the growth of neovasculature from peripheral endothelial cells through the release of angiogenic factors through a process called angiogenesis. it can. Given the above, there is a need to identify agents that treat cancer and metastases.
【０００４】 （発明の開示） 本発明は、癌および転移を含むがこれらに限定されない異常細胞増殖を特徴と
する状態を治療するための方法および関連組成物を提供することによって、これ
らおよび他の問題を解決する。本発明は、一部で、式Ｉの化合物類が線維芽細胞
活性化たんぱく質−アルファ（ＦＡＰ−α）の酵素活性を阻害できるという観察
に基づいている。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention provides these and other compositions by providing methods and related compositions for treating conditions characterized by abnormal cell proliferation, including but not limited to cancer and metastasis. Solve a problem. The present invention is based, in part, on the observation that compounds of formula I can inhibit the enzymatic activity of fibroblast activating protein-alpha (FAP-α).
【０００５】 本発明は、第１に、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象を治療
するための方法を提供する。本発明は、上記治療を必要としている対象に対して
前記増殖を阻害するために有効な量の薬剤を投与することを含み、ここで、前記
薬剤は、式Ｉの化合物である： 式Ｉ ＰＲ（式中、Ｐは、ＦＡＰ−αまたは他のプロリン後切断酵素の反応部位に結合する
標的基であり、ペプチドまたはペプチド模倣体（peptidomimetic）であることが
でき、式中、Ｒは、ＦＡＰ−αまたは他のプロリン後切断酵素中の官能基と好適
にはＦＡＰ−αまたは他のプロリン後切断酵素中の反応部位で反応可能な反応性
基である。この反応性化合物は、有機ボロネート類、有機ホスホン酸類、フルオ
ロアルキルケトン類、アルファケト類、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシルハイド
ロキシルアミン類）、アザペプチド類、アゼチジン類、フルオロオレフィン類ジ
ペプチドイソエステル類、ペプチジル（アルファ−アミノアルキル）ホスホネー
トエステル類、アミノアシルピロリジン−２−ニトリル類および４−シアノチア
ゾリジド類から選択することもできる）。The present invention first provides methods for treating a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation. The present invention comprises administering to a subject in need of the above treatment an amount of a drug effective to inhibit said proliferation, wherein said drug is a compound of formula I: Formula I PR Where P is a targeting group that binds to the reactive site of FAP-α or other post-proline cleaving enzyme and can be a peptide or peptidomimetic, where R is FAP- It is a reactive group capable of reacting with a functional group in α or other post-proline cleaving enzyme, preferably at a reaction site in FAP-α or another post-proline cleaving enzyme, the reactive compound being an organic boronate, Organic phosphonic acids, fluoroalkyl ketones, alpha ketos, N-peptthiolyl-O- (acylhydroxylamines), azapeptides, azetidines, fluoroolefins dipeptide iso Ester ethers, peptidyl (alpha - aminoalkyl) phosphonate esters can also be selected from amino acyl-2- nitriles and 4-cyano-thiazolidide acids).
【０００６】 本発明で有用な式Ｉ化合物類のひとつの基は、さらに、式ＩＩ：[0006] One group of formula I compounds useful in the present invention is further described by formula II:
【化１】（式中、ｍは０および１０を含むこの間の整数であり、ＡおよびＡ１はＡｍ（す
なわち、ｍ＞１である場合）中における各ＡがＡｍ中における他の全てのＡと異
なるアミノ酸残基であるようなＬ−またはＤ−アミノ酸残基であることができ、
Ｂに結合したＣはＬ構造にあり、Ａ１とＮの間およびいくつかの態様ではＡ１お
よびＡｍの間の結合は、ペプチド結合であり、各Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独
立して水酸基であるかまたは生理的ｐＨの水溶液中で水酸基に加水分解されるこ
とができる基である）によって定義できる。“Ｂに結合したＣは、Ｌ構造である
”とは、Ｃの絶対構造がＬ−アミノ酸のそれと同様であることを意味している。
したがって、基[Chemical 1] Where m is an integer in between, including 0 and 10, and A and A1 are amino acid residues in which each A in Am (ie, m> 1) is different from all other A in Am. Can be an L- or D-amino acid residue such that
C attached to B is in the L structure and the bond between A1 and N and in some embodiments A1 and Am is a peptide bond and each X1 and X2 is independently a hydroxyl group? Or a group capable of being hydrolyzed to a hydroxyl group in an aqueous solution of physiological pH). By "C attached to B is an L structure" is meant that the absolute structure of C is similar to that of an L-amino acid.
Therefore,
【化２】は、Ｌ−アミノ酸の−−ＣＯＯＨ基がその炭素に対して有しているのと同一の関
係を前記のＣに対して有している。いくつかの態様では、ＡおよびＡ１は、それ
ぞれ独立してプロリンまたはアラニン残基である。いくつかの態様では、ｍは０
である。いくつかの態様では、Ｘ１およびＸ２は、水酸基である。いくつかの態
様では、前記阻害剤は、Ｌ―Ａｌａ−Ｌ−ｂｏｒｏＰｒｏである。さらに他の態
様では、阻害剤は、Ｌ―Ｐｒｏ−Ｌ−ｂｏｒｏＰｒｏである。[Chemical 2] Has the same relationship to C above as the --COOH group of an L-amino acid has to that carbon. In some aspects, A and A1 are each independently a proline or alanine residue. In some aspects, m is 0
Is. In some embodiments, X1 and X2 are hydroxyl groups. In some aspects, the inhibitor is L-Ala-L-boroPro. In yet another aspect, the inhibitor is L-Pro-L-boroPro.
【０００７】 式ＩＩの薬剤に加えて、本発明に有用な他の薬剤には、式ＩＩのプロリン残基
がたとえばリシン、アラニンまたはグリシンのような別のアミノ酸残基に交換さ
れているものが挙げられる。同様に、ボロネート基が上記に記載のような反応性
基に交換している式ＩＩの誘導体も同様に本発明で有用である。好適な態様にお
いて、前記薬剤は、Ｖａｌ−ｂｏｒｏ−Ｐｒｏである。In addition to agents of formula II, other agents useful in the present invention include those in which the proline residue of formula II is replaced with another amino acid residue such as lysine, alanine or glycine. Can be mentioned. Similarly, derivatives of formula II in which the boronate group is replaced with a reactive group as described above are likewise useful in the present invention. In a preferred embodiment, the drug is Val-boro-Pro.
【０００８】 ある面において、式Ｉの薬剤は、異常哺乳類細胞増殖を阻害するために有効な
量でそれを必要としている対象に対して投与される。治療される対象は、異常哺
乳類細胞増殖を特徴とする状態を有している対象である。ある態様において前記
対象は、好適には、他の点では造血性刺激を必要とする症状を有しておらず特に
免疫応答を刺激するための化合物を必要とする症状を有していない。いくつかの
態様において、治療すべき対象は、造血刺激を必要とする症状を呈していずかつ
造血細胞の正常レベルまたは防御レベルを有している。治療すべき前記対象は、
正常な造血活性を有していることもできる。ＨＩＶ陽性であるが正常の造血活性
を有している対象も含まれる。別の態様において、前記対象はＨＩＶ陰性である
。ある態様において、前記対象は、骨髄またはリンパ系が抑制されていないかま
たは本発明の方法による治療時点で上記の抑制を起こすような薬剤処置の候補で
はない。In one aspect, the agent of formula I is administered to a subject in need thereof in an amount effective to inhibit abnormal mammalian cell growth. The subject to be treated is a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation. In certain embodiments, the subject is suitably otherwise free of symptoms that require hematopoietic stimulation, and particularly those that require compounds to stimulate an immune response. In some embodiments, the subject to be treated is free of conditions that require hematopoietic stimulation and has normal or protective levels of hematopoietic cells. The subject to be treated is
It can also have normal hematopoietic activity. Subjects who are HIV positive but have normal hematopoietic activity are also included. In another embodiment, the subject is HIV negative. In some embodiments, the subject is not a candidate for drug treatment in which the bone marrow or lymphatic system is not suppressed or which causes such suppression at the time of treatment by the methods of the invention.
【０００９】 本発明はさらに、一部で、式Ｉの化合物類（例 Ｖａｌ−ｂｏｒｏ−Ｐｒｏ）
がメラノーマおよび線維肉腫において抗腫瘍活性を有しているという発見を前提
としている。 したがって、別の面において、前記対象は、全身毒性の可能性を最小としつつ
原発腫瘍の増殖を阻害するためまたは転移性拡散または成長を阻害するため、あ
る方法でかつある量の式Ｉの薬剤で治療する。ある態様において、前記異常哺乳
類細胞増殖は、腫瘍として出現する。本発明の方法で治療することを目的にする
いくつかの状態には、良性（すなわち、非癌性）、前悪性および悪性（すなわち
、癌性）腫瘍類が含まれる。いくつかの態様において、異常哺乳類細胞増殖を特
徴とする状態は、さらに反応性間質線維肉腫の存在を特徴とする。The present invention is further directed in part to compounds of formula I (eg Val-boro-Pro)
Is predicated on the finding that it has antitumor activity in melanoma and fibrosarcoma. Thus, in another aspect, the subject is in a certain way and in an amount of an agent of formula I to inhibit the growth of the primary tumor or to inhibit metastatic spread or growth while minimizing the potential for systemic toxicity. Treat with. In some embodiments, the abnormal mammalian cell proliferation manifests as a tumor. Some conditions intended to be treated with the methods of the invention include benign (ie non-cancerous), pre-malignant and malignant (ie cancerous) tumors. In some embodiments, the condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation is further characterized by the presence of reactive stromal fibrosarcoma.
【００１０】 他の態様において、前記の異常哺乳類細胞増殖は、癌腫、肉腫およびマラノー
マから選択される。さらに別の態様においては、前記状態は、乳癌、結腸直腸癌
、卵巣癌、前立腺癌、膵癌、腎癌、肺癌、メラノーマおよび線維肉腫からなる群
から選択される。さらに別の態様において、前記状態は、骨および結合組織肉腫
類からなる群から選択され、その例には骨肉種および線維肉腫が含まれるが、そ
れらに限定されない。In another embodiment, said abnormal mammalian cell proliferation is selected from carcinoma, sarcoma and maroma. In yet another embodiment, the condition is selected from the group consisting of breast cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, renal cancer, lung cancer, melanoma and fibrosarcoma. In yet another embodiment, the condition is selected from the group consisting of bone and connective tissue sarcomas, examples of which include, but are not limited to, osteosarcoma and fibrosarcoma.
【００１１】 さらに別の態様においては、異常哺乳類細胞増殖は上皮細胞類中にあり、異常
増殖しているのが上皮細胞であることを意味している。異常哺乳類上皮細胞増殖
と特徴とするいくつかの状態には、胸部、結腸および前立腺のような上皮組織の
腺腫類および悪性腫瘍類が含まれる。本発明の他の態様によれば、上皮起源の転
移を有する対象を治療するための方法が提供される。In yet another embodiment, the abnormal mammalian cell proliferation is in epithelial cells, meaning that the abnormal proliferation is epithelial cells. Some conditions characterized by abnormal mammalian epithelial cell proliferation include adenomas and malignancies of epithelial tissues such as breast, colon and prostate. According to another aspect of the invention, there is provided a method for treating a subject having metastases of epithelial origin.
【００１２】 本発明のいくつかの態様によれば、前記薬剤は、局所的に投与される。ある態
様では、前記薬剤は、腫瘍を標的とする。このことは、特定の投与様式によって
達成される。たとえば、胸部または前立腺腫瘍のような容易に介入可能な腫瘍類
は、病巣部位に直接針を注射することによって標的とすることもできる。肺腫瘍
類は、投与経路として吸入を使用することで標的とすることができる。 ある態様においては、前記薬剤は、経口、静脈内、筋肉内および腹腔内投与の
ような投与経路を介して全身的に投与することもできるが、これらに限定されな
い。全身投与経路は、たとえばもし対象が転移病巣を有しているならば好適であ
る。他の態様では、前記薬剤は徐放性処方で投与される。According to some aspects of the invention, the agent is administered topically. In one aspect, the agent targets a tumor. This is achieved by the particular mode of administration. For example, readily intervening tumors such as breast or prostate tumors can also be targeted by direct needle injection at the lesion site. Lung tumors can be targeted using inhalation as a route of administration. In some embodiments, the agents can be administered systemically via routes of administration such as, but not limited to, oral, intravenous, intramuscular, and intraperitoneal administration. Systemic routes of administration are suitable, eg, if the subject has metastatic foci. In another aspect, the drug is administered in a sustained release formulation.
【００１３】 本発明の化合物類を対象に対して投与するに際し、投与量、投与計画、投与経
路等は、これらの化合物類の他の公知の活性に影響を及ぼすように選択すること
ができる。たとえば、量、投与計画および投与経路は本文で記載したように選択
でき、それによって増殖阻害のために治療上有効なレベルを得て、しかし、造血
不全の回復のために治療上有効なレベルは提供されない。 さらに、抗増殖性薬剤としてまたは抗脈管形成薬剤として有効ではあるが造血
細胞刺激性または活性化薬剤としては相対的に有効でない薬剤を選択できる。し
たがって、造血刺激および／または活性化および増殖および／または脈管形成阻
害の両者を必要としているある対象はそれぞれが所望の治療効果を有している本
発明の異なる薬剤で同時に治療でき、または、異なる投与量、計画および／また
は経路で単一の化合物で治療でき、造血刺激と増殖阻害を治療レベルで達成する
。When administering the compounds of the invention to a subject, the dosage, dosing regimen, route of administration, etc. can be selected to affect other known activities of these compounds. For example, the amount, dosing regimen and route of administration can be selected as described herein to obtain therapeutically effective levels for growth inhibition, but not therapeutically effective levels for recovery of hematopoietic failure. Not provided. In addition, agents can be selected that are effective as anti-proliferative agents or as anti-angiogenic agents but relatively ineffective as hematopoietic cell stimulating or activating agents. Thus, a subject in need of both hematopoietic stimulation and / or activation and proliferation and / or angiogenesis inhibition can be treated simultaneously with different agents of the invention, each having the desired therapeutic effect, or Different doses, regimens and / or routes can be treated with a single compound to achieve hematopoietic stimulation and growth inhibition at therapeutic levels.
【００１４】 本発明のいくつかの態様では、薬剤を抗癌化合物のような抗増殖性化合物と併
用して投与する方法が提供される。別の態様では、異常増殖性細胞塊を除去する
ための外科手術と併用して前記薬剤を投与する。関連態様では、異常増殖性細胞
塊除去のための手術を受けた患者に対して前記薬剤を投与する。In some aspects of the invention, there are provided methods of administering an agent in combination with an anti-proliferative compound such as an anti-cancer compound. In another embodiment, the agent is administered in combination with surgery to remove the hyperproliferative cell mass. In a related aspect, the agent is administered to a patient who has had surgery to remove a hyperproliferative cell mass.
【００１５】 別の面では、本発明は、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象に
おける脈管形成を阻害するための方法で、この方法は、上記治療を必要としてい
る対象に対して異常増殖性細胞塊における脈管形成を阻害するために有効な量の
薬剤を投与することを含み、前記薬剤は式Ｉの化合物である方法を提供する。[0015] In another aspect, the invention is a method for inhibiting angiogenesis in a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation, the method being directed to a subject in need of such treatment. Providing a method comprising administering an amount of a drug effective to inhibit angiogenesis in a hyperproliferative cell mass, said drug being a compound of formula I.
【００１６】 いくつかの態様では、前記異常哺乳類細胞増殖は、腫瘍として発現する。別の
態様では、前記異常哺乳類細胞増殖は、癌腫、肉腫およびメラノーマからなる群
から選択される。さらに別の態様では、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする前記状
態は、転移である。他の態様では、前記状態は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前
立腺癌、膵癌、腎癌、肺癌、メラノーマおよび線維肉腫からなる群から選択され
る。さらに別の態様において、前記異常哺乳類細胞増殖は上皮細胞類中にあり、
このことは、前記上皮細胞類が異常に増殖していることを意味している。In some embodiments, the abnormal mammalian cell growth manifests as a tumor. In another aspect, the abnormal mammalian cell proliferation is selected from the group consisting of carcinoma, sarcoma and melanoma. In yet another aspect, the condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation is metastasis. In another embodiment, the condition is selected from the group consisting of breast cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, renal cancer, lung cancer, melanoma and fibrosarcoma. In yet another embodiment, the abnormal mammalian cell proliferation is in epithelial cells,
This means that the epithelial cells are abnormally proliferating.
【００１７】 １態様において、前記薬剤は局所投与される。別の態様において、前記薬剤は
、腫瘍を標的とする。別の態様において、前記薬剤は徐放性処方で投与される。
さらに別の態様において、前記薬剤は全身投与される。 いくつかの態様において、前記薬剤は、異常増殖性細胞塊を除去するための外
科手術と併用して投与される。他の態様では、異常増殖性細胞塊除去のための手
術を受けた患者に対して前記薬剤を投与する。 １態様において、前記薬剤は、抗癌化合物のような抗増殖性化合物と併用して
投与される。他の態様では、前記薬剤は、抗脈管形成化合物と併用して投与され
る。さらに他の態様では、前記薬剤は、抗癌化合物および抗脈管形成化合物とと
もに投与される。 １態様では、前記対象は、正常な造血活性を有している。別の態様では、前記
対象は、ＨＩＶ陰性である。In one aspect, the agent is administered topically. In another embodiment, the agent targets a tumor. In another embodiment, the drug is administered in a sustained release formulation.
In yet another embodiment, the drug is administered systemically. In some embodiments, the agent is administered in combination with surgery to remove the hyperproliferative cell mass. In another embodiment, the agent is administered to a patient who has had surgery to remove a hyperproliferative cell mass. In one embodiment, the drug is administered in combination with an antiproliferative compound such as an anticancer compound. In another aspect, the agent is administered in combination with an anti-angiogenic compound. In yet another aspect, the agent is administered with an anti-cancer compound and an anti-angiogenic compound. In one aspect, the subject has normal hematopoietic activity. In another aspect, the subject is HIV negative.
【００１８】 本発明のさらに別の面によれば、上記に述べたような式Ｉの薬剤、および薬剤
学的に許容される担体を含む医薬製剤が提供される。式Ｉの薬剤は、原発性また
は続発性（例転移性）悪性病巣における増殖を阻害するために有効な量の医薬製
剤として提供される。これらの医薬製剤は、式Ｉの薬剤を単独でまたは他の化合
物類（例、抗癌化合物類および／または抗脈管形成化合物類）と併用して含有で
きる。According to yet another aspect of the invention there is provided a pharmaceutical formulation comprising a drug of formula I as described above and a pharmaceutically acceptable carrier. The agents of Formula I are provided as a pharmaceutical formulation in an amount effective to inhibit growth in primary or secondary (eg metastatic) malignant lesions. These pharmaceutical formulations may contain an agent of formula I alone or in combination with other compounds (eg, anti-cancer compounds and / or anti-angiogenic compounds).
【００１９】 １面において、上記に述べたような式Ｉの薬剤、少なくとも１種の抗癌化合物
（すなわち、式Ｉの薬剤以外の抗癌化合物）および薬学的に許容し得る担体を含
む医薬製剤が提供される。別の面において、上記に述べたような式Ｉの薬剤、少
なくとも１種の抗脈管形成化合物（すなわち、式Ｉの薬剤以外の抗脈管形成化合
物）および薬学的に許容し得る担体を含む医薬製剤が提供される。In one aspect, a pharmaceutical formulation comprising a drug of formula I as described above, at least one anti-cancer compound (ie an anti-cancer compound other than the drug of formula I) and a pharmaceutically acceptable carrier. Will be provided. In another aspect, comprises a drug of Formula I as described above, at least one anti-angiogenic compound (ie, an anti-angiogenic compound other than the drug of Formula I) and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical formulations are provided.
【００２０】 他の態様において、式の薬剤および上記に述べたような他の抗増殖性化合物類
および／または他の抗脈管形成化合物類を含有する抗癌カクテル類もまた提供さ
れる。さらに他の態様において、式Ｉの薬剤は、異常哺乳類細胞増殖を特徴とす
る状態を有している対象を治療するための医薬を調製する際に使用される。 さらに他の態様において、前記薬剤は、特定の組織または腫瘍型に特異的な標
的化合物を使用することにより細胞塊（例、腫瘍）を標的にすることができる。
いくつかの態様において、本発明の薬剤は、細胞表面マーカーを優先的に認識す
る標的化合物類を使用することによって、原発性のまたは一部の例で続発性（例
、転移性）の病巣を標的にすることができる。In other embodiments, anti-cancer cocktails containing agents of the formula and other anti-proliferative compounds and / or other anti-angiogenic compounds as described above are also provided. In yet another embodiment, the agents of formula I are used in the preparation of a medicament for treating a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation. In still other embodiments, the agent can target a cell mass (eg, a tumor) by using a targeting compound specific for a particular tissue or tumor type.
In some embodiments, the agents of the present invention utilize primary or in some cases secondary (eg, metastatic) lesions by using target compounds that preferentially recognize cell surface markers. Can be targeted.
【００２１】 これらおよび本発明の他の面は、下記でさらに詳細に述べるであろう。技術的
および科学的用語は全て、他に断りがなければこの開示全体にわたって、この発
明が関連する分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。These and other aspects of the invention will be described in further detail below. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention pertains throughout this disclosure.
【００２２】 （発明の詳細な説明） 本発明は異常な望ましくない哺乳類細胞増殖を特徴とする状態における細胞増
殖および脈管形成を阻害することに関する。本発明は、特に、良性、前悪性およ
び悪性腫瘍類を含む増殖性疾病類の治療に有用である。ある態様において、前記
方法は、癌腫または上皮起源の転移性病巣を有している対象の治療に関する。本
発明は、ジペプチドバリン−プロリン−ボロン酸すなわち（ＶａｌｂｏｒｏＰｒ
ｏ）であるＰＴ−１００が線維芽細胞活性化たんぱく質（ＦＡＰ−α）を阻害で
きることおよびたとえばメラノーマおよび線維肉腫のような癌類に対して抗腫瘍
活性も示すという知見に部分的に基づいている。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to inhibiting cell proliferation and angiogenesis in conditions characterized by abnormal and unwanted mammalian cell proliferation. The present invention is particularly useful for treating proliferative diseases including benign, pre-malignant and malignant tumors. In certain embodiments, the method relates to treating a subject having a carcinoma or metastatic lesion of epithelial origin. The present invention relates to the dipeptide valine-proline-boronic acid or (ValboroPr
o) is partly based on the finding that PT-100, which is a fibroblast-activating protein (FAP-α), can also inhibit anti-tumor activity against cancers such as melanoma and fibrosarcoma. .
【００２３】 本発明の１面によれば、式Ｉ： 式Ｉ ＰＲ（式中、Ｐは、ＦＡＰ−αまたは他のプロリン後切断酵素の反応部位に結合する
標的基であり、ペプチドまたはペプチド模倣体であることができ、式中、Ｒは、
ＦＡＰ−αまたは他のプロリン後切断酵素中の官能基と好適にはＦＡＰ−αまた
は他のプロリン後切断酵素中の反応部位で反応可能な反応性基である）の化合物
類を用いて、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象を治療する方法
が提供される。プロリン後切断酵素類は、ポリペプチド類のアミノ末端からＸａ
ａ−Ｐｒｏ（ここでＸａａは全てのアミノ酸を示す）ジペプチド類を除去するた
めの特性を有する酵素類である。プロリン後切断酵素類の例としてＣＤ２６、ジ
ペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ ＩＶ）およびジペプチジルアミノペプチダ
ーゼＩＶが挙げられるが、これらに限定されない。In accordance with one aspect of the invention, Formula I: Formula I PR where P is a targeting group that binds to the reactive site of FAP-α or other post-proline cleaving enzyme and is a peptide or peptidomimetic. Can be a body, where R is
A functional group in FAP-α or other post-proline-cleaving enzyme and preferably a reactive group capable of reacting at the reaction site in FAP-α or other post-proline-cleaving enzyme) Methods of treating a subject having a condition characterized by mammalian cell proliferation are provided. Post-proline cleaving enzymes are labeled with Xa from the amino terminus of polypeptides.
a-Pro (where Xaa represents all amino acids) are enzymes with properties for removing dipeptides. Examples of post-proline cleaving enzymes include, but are not limited to, CD26, dipeptidyl peptidase IV (DP IV) and dipeptidyl aminopeptidase IV.
【００２４】 このＰ標的基は、ペプチドまたはペプチド模倣性質の単一または複数残基から
構成でき、ただし、前記残基は、式Ｉの薬剤によるＦＡＰ−αまたは他のプロリ
ン後切断酵素の部位特異的認識を有意に妨害せずおよび最も好適には式Ｉの薬剤
によるＦＡＰ−αまたは他のプロリン後切断酵素の部位特異的認識を改善するこ
とを条件とする。ある態様において、ＦＡＰ−αまたは他のプロリン後切断酵素
の反応部位への結合に関与するＰ標的基の部分は、アミノ酸から形成され、残り
のＰ部分は、非アミノ酸成分から形成される。前記特定の態様によれば、Ｐをア
ミノ酸残基から全体的に構成でき、非アミノ酸置換基から全体的に構成でき、ま
たは、両者の組み合わせから構成することもできる。 一般的に、前記標的基（すなわち、Ｐ）は前記反応性基に共有結合している。
いくつかの態様において、前記の共有結合はＰ基中のカルボキシル末端アミノ酸
にあるカルボキシル基を介して起こる。ある態様において、Ｐは、長さが３０、
２０、１０または１０未満残基であることができる。The P target group can be composed of single or multiple residues of peptide or peptidomimetic nature, provided that the residue is site-specific for FAP-α or other post-proline cleaving enzyme by the agent of formula I. Provided that it does not significantly interfere with selective recognition and most preferably improves site-specific recognition of FAP-α or other post-proline cleaving enzymes by agents of formula I. In certain embodiments, the portion of the P target group responsible for binding FAP-α or other post-proline cleaving enzyme to the reactive site is formed from amino acids and the remaining P portion is formed from non-amino acid components. According to the particular embodiment, P can be composed entirely of amino acid residues, entirely of non-amino acid substituents, or a combination of both. Generally, the targeting group (ie, P) is covalently attached to the reactive group.
In some embodiments, the covalent attachment occurs via the carboxyl group on the carboxyl terminal amino acid in the P group. In some embodiments, P has a length of 30,
It can be 20, 10 or less than 10 residues.
【００２５】 あるプロテアーゼ基質を模倣する合成化合物類を選択できるファージディスプ
レイライブラリーおよび化学的組み合わせライブラリーの開発によってさらなる
標的基を同定することができ、この標的基に対してＲ基が共有結合でき、前記プ
ロテアーゼの反応部位に結合するかまたは会合し前記プロテアーゼ反応部位中の
官能基と複合体を形成する結合部分を形成する。このようなライブラリーをスク
リーニングして、推定ファージディスプレイライブラリ分子または組み合わせラ
イブラリ分子の存在または不在下においてプロテアーゼ切断活性をアッセイし前
記分子が公知の基質のプロテアーゼによるかまたは基質アナログ（例、分光分析
アッセイによって容易に検出可能な発色性基質アナログ）のプロテアーゼによる
切断を阻害するかどうかを決定することによって、非天然由来推定標的基を同定
することができる。たとえばＦＡＰ−αの阻害を示すそれらのファージライブラ
リおよび／または組み合わせライブラリ分子類をその後本文に開示した反応性基
に共有結合させることができ、再度、これらの新規分子類はたとえばＦＡＰ−α
に選択的に結合できるかどうかを決定するために試験する（たとえば、上記記載
のスクリーニングアッセイを繰返すことによって）ことができる。このようにし
て、本発明の非天然由来標的基の同定のための簡便で高生産性のスクリーニング
アッセイが、提供される。Additional targeting groups can be identified by the development of phage display libraries and chemical combinatorial libraries that allow the selection of synthetic compounds that mimic certain protease substrates, to which R groups can be covalently attached. , Binds or associates with the reactive site of the protease to form a binding moiety that forms a complex with the functional group in the protease reactive site. Such libraries are screened to assay for protease cleavage activity in the presence or absence of putative phage display library molecules or combinatorial library molecules, which molecules are either known to substrate by proteases or substrate analogs (eg, spectroscopic assays). Non-naturally occurring putative target groups can be identified by determining whether they inhibit protease cleavage of the chromogenic substrate analog (which is easily detected by. For example, those phage library and / or combinatorial library molecules that exhibit inhibition of FAP-α can then be covalently linked to the reactive groups disclosed herein, and again, these novel molecules can be labeled, eg, FAP-α.
Can be tested (eg, by repeating the screening assay described above) to determine if it can selectively bind to. Thus, a convenient and highly productive screening assay for the identification of non-naturally occurring target groups of the invention is provided.
【００２６】 Ｐ標的基は、多糖類、脂肪酸類、ステロール類、イソプレノイド類、プリン類
、ピリミジン類、上記の誘導体類または構造的アナログ類、またはその併用物等
を含むペプチド類または他の生物分子類から合成できるが、それらに限定されな
い。また、本発明では、ペプトイド類、ランダムバイオオリゴマー類（米国特許
５，６５０，４８９）、ベンゾジアゼピン類、ダイドアントイン類、ベンゾジア
ゼピン類およびジペプチド類のようなダイバーソマー類、ベータ−Ｄ−グルコー
ス基盤を有する非ペプチド性ペプチド模倣体類、オリゴカルバメート類またはペ
プチジルホスホネート類から作製された標的基の使用も視野に入れている。全部
とはいわないまでもこれらの化合物類の多くは、組み換えまたは化学的ライブラ
リー手法を用いて合成できる。非常に多くの標的基候補が合成または天然化合物
類のライブラリーから合成できる。本発明の方法はこのライブラリー技術を利用
して、プロテアーゼ反応性部位に結合する小ペプチド類を同定する。阻害因子同
定のためにライブラリーを使用することのひとつの利点は、小型でかつ小反応容
量（すなわち合成およびスクリーニング反応において）の何百万という異なる推
定候補を迅速に取り扱いできることである。ライブラリーのもうひとつの利点は
標的基の合成能力であり、他には天然由来ソースを用いては達成できないであろ
うし、特に非ペプチド部分の場合にはそうであろう。The P target group is a peptide or other biomolecule including polysaccharides, fatty acids, sterols, isoprenoids, purines, pyrimidines, the above-mentioned derivatives or structural analogs, or a combination thereof. It can be synthesized from, but is not limited to. In addition, in the present invention, peptoids, random biooligomers (US Pat. No. 5,650,489), benzodiazepines, dydiantoins, diversomers such as benzodiazepines and dipeptides, and beta-D-glucose bases are used. It also envisages the use of targeting groups made from non-peptidic peptidomimetics, oligocarbamates or peptidylphosphonates. Many, if not all, of these compounds can be synthesized using recombinant or chemical library techniques. A large number of target group candidates can be synthesized or synthesized from libraries of natural compounds. The method of the present invention utilizes this library technology to identify small peptides that bind to protease reactive sites. One advantage of using libraries for inhibitor identification is that they are small and can rapidly handle millions of different putative candidates with small reaction volumes (ie in synthesis and screening reactions). Another advantage of the library is the ability to synthesize the targeting group, which would otherwise be unattainable with naturally-occurring sources, especially in the case of non-peptide moieties.
【００２７】 本発明で有用な反応性基の例として、有機ボロネート類、有機ホスホン酸類、
フルオロアルキルケトン類、アルファケト類、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシル
ハイドロキシルアミン類）、アザペプチド類、アゼチジン類、フルオロオレフィ
ン類ジペプチドイソエステル類、ペプチジル（アルファ−アミノアルキル）ホス
ホネートエステル類、アミノアシルピロリジン−２−ニトリル類および４−シア
ノチアゾリジド類が挙げられる。Examples of reactive groups useful in the present invention include organic boronates, organic phosphonic acids,
Fluoroalkylketones, alphaketos, N-peptthiolyl-O- (acylhydroxylamines), azapeptides, azetidines, fluoroolefin dipeptide isoesters, peptidyl (alpha-aminoalkyl) phosphonate esters, aminoacylpyrrolidine -2-Nitriles and 4-cyanothiazolidides.
【００２８】 用語“薬剤”または“本発明の薬剤”または“式Ｉの薬剤”は本文に記載の式
Ｉの誘導体類全てを意味するものとして交互に使用できることを理解されたい。It is to be understood that the terms “drug” or “drug of the invention” or “drug of formula I” can be used interchangeably to mean all derivatives of formula I described herein.
【００２９】 式Ｉのいくつかの代表的薬剤は、下記の式ＩＩによってさらに定義される：式ＩＩ[0029] Some representative agents of Formula I are further defined by Formula II below:Formula II
【化３】（式中、ｍは０および１０を含むこの間の整数であり、ＡおよびＡ１は、Ａｍ（
すなわち、ｍ＞１である場合）中における各ＡがＡｍ中における別のまたは他の
全てのＡと異なるアミノ酸残基であるようなＬ−またはＤ−アミノ酸残基である
ことができ、Ｂに結合したＣはＬ構造にあり、Ａ１とＮの間およびいくつかの態
様ではＡ１およびＡｍの間の結合は、ペプチド結合であり、各Ｘ１およびＸ２は
、それぞれ独立して水酸基であるかまたは生理的ｐＨの水溶液中で水酸基に加水
分解されることができる基である）。“Ｂに結合したＣは、Ｌ構造である”とは
、Ｃの絶対構造がＬ−アミノ酸のそれと同様であることを意味している。したが
って、基[Chemical 3] (In the formula, m is an integer between 0 and 10 and A and A1 are Am (
That is, each A in (if m> 1) is an L- or D-amino acid residue such that each A is a different amino acid residue from another or all other A in Am, and B is The attached C is in the L structure and the bond between A1 and N and in some embodiments A1 and Am is a peptide bond and each X1 and X2 is independently a hydroxyl group or a physiological group. Is a group capable of being hydrolyzed to a hydroxyl group in an aqueous solution having a specific pH). By "C attached to B is an L structure" is meant that the absolute structure of C is similar to that of an L-amino acid. Therefore,
【化４】は、Ｌ−アミノ酸の−−ＣＯＯＨ基がその炭素に対して有しているのと同一の関
係を前記のＣに対して有している。種々の態様において、ＡおよびＡ１は、それ
ぞれ独立してプロリンまたはアラニン残基である；ｍは、０である；Ｘ１および
Ｘ２は、水酸基である；および、前記阻害剤は、Ｌ―Ａｌａ−Ｌ−ｂｏｒｏＰｒ
ｏである；および前記阻害剤は、Ｌ―Ｐｒｏ−Ｌ−ｂｏｒｏＰｒｏである。[Chemical 4] Has the same relationship to C above as the --COOH group of an L-amino acid has to that carbon. In various embodiments, A and A1 are each independently a proline or alanine residue; m is 0; X1 and X2 are hydroxyl groups; and said inhibitor is L-Ala-L. -BoroPr
o; and the inhibitor is L-Pro-L-boroPro.
【００３０】 本発明の方法および組成物中で有用な他の薬剤は、式ＩＩの誘導体類であり、
ここで、Ａｍ中のそれぞれおよびすべてのＡは、独立して非アミノ酸残基である
ことができる。したがって、前記複数のＡ（すなわち、ｍ＞１であるＡｍ）は、
ペプチドまたはペプチド模倣体であることができ、それは、全体または一部とし
て、多糖類、脂肪酸類、ステロール類、イソプレノイド類、プリン類、ピリミジ
ン類、上記の誘導体類または構造的アナログ類、またはその組み合わせ等を含む
非アミノ酸残基を含むことができる。Ａｍ中複数のＡは、また、アミノ酸および
非アミノ酸残基の組み合わせから構成することもできる。また、２−アゼチジン
カルボン酸またはピペコリン酸（それぞれ、６員および４員環構造を有している
）のような非天然由来アミノ酸をプロリン残基に置換することができる。遷移状
態アナログ系阻害剤類である式ＩＩのＸａａ−ｂｏｒｏＰｒｏの代表的構造には
、Ｌｙｓ−ＢｏｒｏＰｒｏ、Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＰｒｏおよびＡｌａ−ＢｏｒｏＰ
ｒｏが含まれ、ここで、“ｂｏｒｏＰｒｏ”は、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）が
ボロニル基［（Ｂ（ＯＨ）２）］で置換されているプロリンアナログを称する。
本発明の別の化合物は、ボロニル基がたとえばホスホネートまたはフルオロアル
キルケトン、アルファケト類、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシルハイドロキシル
アミン類）、アザペプチド類、アゼチジン類、フルオロオレフィン類ジペプチド
イソエステル類、ペプチジル（アルファ−アミノアルキル）ホスホネートエステ
ル類、アミノアシルピロリジン−２−ニトリル類および４−シアノチアゾリジド
類によって置換されている。本文に記載した反応性基はそれぞれおよびすべてが
式ＩＩの反応性基（すなわち、ボロニル基）に置換できることを理解されたい。Other agents useful in the methods and compositions of the invention are the derivatives of formula II,
Here, each and every A in Am can independently be a non-amino acid residue. Therefore, the plurality of A (that is, Am with m> 1) is
It can be a peptide or peptidomimetic, which is wholly or partly a polysaccharide, a fatty acid, a sterol, an isoprenoid, a purine, a pyrimidine, a derivative or structural analog of the above, or a combination thereof. Non-amino acid residues, including, can be included. Multiple A's in Am can also be composed of a combination of amino acid and non-amino acid residues. Also, non-naturally occurring amino acids such as 2-azetidine carboxylic acid or pipecolic acid (having 6-membered and 4-membered ring structures, respectively) can be substituted for the proline residue. Representative structures of the transition state analog inhibitors Xaa-boroPro of formula II include Lys-BoroPro, Pro-BoroPro and Ala-BoroP.
ro is included, where “boroPro” refers to a proline analog in which the carboxyl group (COOH) is replaced with a boronyl group [(B (OH)2 )].
Another compound of the invention is a compound wherein the boronyl group is, for example, a phosphonate or a fluoroalkyl ketone, an alpha keto, an N-peptthiolyl-O- (acylhydroxylamines), an azapeptide, an azetidine, a fluoroolefin dipeptide isoester, It is substituted by peptidyl (alpha-aminoalkyl) phosphonate esters, aminoacylpyrrolidine-2-nitriles and 4-cyanothiazolidides. It is to be understood that each and every reactive group described herein can be substituted with a reactive group of Formula II (ie, a boronyl group).
【００３１】 グリシンを除き全てのアミノ酸は非対称またはキラル炭素を有しており、１個
を超えるキラル炭素原子を有することもできる。アミノ酸の非対称アルファ炭素
原子はキラル中心と称されており、２個の異なる異性体形態で出現できる。これ
らの形態は、偏光板光の回転を起こすことができる方向という１つの例外を除い
て化学的および物理的性質が全て同一である。これらのアミノ酸は“光学活性”
であると称され、すなわち、アミノ酸が偏光板光を１方向または他方向に回転で
きる。All amino acids except glycine have asymmetric or chiral carbons and can have more than one chiral carbon atom. The asymmetric alpha carbon atom of an amino acid is called the chiral center and can occur in two different isomeric forms. These forms all have the same chemical and physical properties with one exception: the direction in which the polarization plate light can be rotated. These amino acids are “optically active”
That is, the amino acid can rotate the polarizing light in one direction or the other.
【００３２】 アルファ炭素に結合した４種の異なる置換基は、空間的に２個の異なる配置を
占めることができる。これらの配置は、互いに重ね合わせることができる鏡像で
はなく、光学異性体、互変異性体または立体異性体と称されている。一定アミノ
酸のひとつの立体異性体の溶液は、偏光板光を左に回転させ、左旋性異性体［（
−）と命名］と呼ばれ、前記アミノ酸の他の立体異性体は、偏光板光を右に回転
させ、右旋性異性体［（＋）と命名］と呼ばれる。The four different substituents attached to the alpha carbon can occupy two different configurations spatially. These configurations are referred to as optical isomers, tautomers or stereoisomers rather than mirror images that can be superimposed on each other. A solution of one stereoisomer of a given amino acid rotates the light on the polarizing plate to the left, and the levorotatory isomer [(
Other stereoisomers of the above amino acids rotate the polarizing plate light to the right and are called dextrorotatory isomers [named as (+)].
【００３３】 立体異性体を分類し命名するためのより系統的方法は、非対称炭素原子（すな
わち、前記のα炭素原子）周りの四面体中における前記４種の異なる置換基の絶
対高次構造である。このシステムを確立するため標準化合物（グリセルアルデヒ
ド）が選択されており、これは、非対称炭素原子を有する最も小さい糖である。
当技術の慣例に従い、グリセルアルデヒドの前記２個の立体異性体をＬおよびＤ
と命名する。それらの絶対立体高次構造はＸ線解析によって確立された。Ｌおよ
びＤという命名はまた、グリセルアルデヒドの絶対高次構造を参考にしてアミノ
酸にも適用されてきた。したがって、Ｌ−グリセルアルデヒドのそれに関連する
高次構造を有するキラル化合物の立体異性体はＬと命名され、Ｄ−グリセルアル
デヒドのそれに関連する高次構造を有するキラル化合物の立体異性体はＤと命名
されており、偏光板光を回転させる方向とは無関係となっている。したがって、
前記符号のＬおよびＤは、キラル炭素の周りの４種の置換基の絶対高次構造を称
している。A more systematic method for classifying and naming stereoisomers is the absolute conformation of the four different substituents in a tetrahedron around an asymmetric carbon atom (ie, the α carbon atom described above). is there. A standard compound (glyceraldehyde) was chosen to establish this system, which is the smallest sugar with an asymmetric carbon atom.
According to the practice in the art, the two stereoisomers of glyceraldehyde can be converted into L and D
To name. Their absolute stereostructures were established by X-ray analysis. The nomenclature L and D has also been applied to amino acids with reference to the absolute conformation of glyceraldehyde. Therefore, the stereoisomer of a chiral compound having a related higher-order structure of L-glyceraldehyde is named L, and the stereoisomer of a chiral compound having a related higher-order structure of D-glyceraldehyde is D. It has nothing to do with the direction in which the polarizing plate light is rotated. Therefore,
The symbols L and D refer to the absolute higher-order structure of four substituents around the chiral carbon.
【００３４】 一般的に、キラル中心を含む天然由来化合物類は、ＤまたはＬのいずれかひと
つの立体異性体形態にある。天然由来アミノ酸はＬ立体異性体である；しかし、
本発明は、Ｄ立体異性体高次構造をとることもできるアミノ酸類も包含する。 タンパク質中に見られるほとんどのアミノ酸類はＤＬ系を用いてあいまいでな
く命名することができる。しかし、２つ以上のキラル中心を有する化合物類は、
ｎをキラル中心の数とする場合２ｎの立体異性体高次構造可能性を有することが
できる。これらの立体異性体類は時にはＲＳ系を用いて命名され、２個以上のキ
ラル中心を含むアミノ酸類の高次構造をより明確に特定する。たとえば、スレオ
ニンイソロイシンのような化合物類は２個の非対称炭素原子類を含有しており、
したがって、４個の立体異性体高次構造類をとる。２個のキラル中心を有する化
合物類の異性体類は、ジアステレオマー類として公知である。アミノ酸類の光学
異性体類の命名のＲＳ系についてのまとまった考察は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ
ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，著者Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ、９９−１
００頁、同上に述べられている。この系の簡単な要約を下記に示す。In general, naturally occurring compounds containing a chiral center are in one of the stereoisomeric forms of either D or L. Naturally occurring amino acids are L stereoisomers; however,
The present invention also includes amino acids that can have a higher D stereoisomer structure. Most amino acids found in proteins can be unambiguously named using the DL system. However, compounds having two or more chiral centers are
Wheren is the number of chiral centers, there can be 2n stereoisomeric conformations. These stereoisomers are sometimes named using the RS system and more clearly identify the conformation of amino acids that contain more than one chiral center. For example, compounds such as threonine isoleucine contain two asymmetric carbon atoms,
Therefore, it takes four stereoisomeric conformations. Isomers of compounds with two chiral centers are known as diastereomers. For a thorough discussion of the RS system of naming optical isomers of amino acids, see Principles.
in Biochemistry, author A. L. Lehninger, 99-1
P. 00, ibid. A brief summary of this system is given below.
【００３５】 ＲＳ系は、化合物が２個以上のキラル中心を有するときのあいまいさを排除す
るために創作された。一般的に、この系では、非対称炭素原子の周りの４種の異
なる置換基原子類を、最も小さいすなわち最も低いランク群が見ているヒトから
遠くになるように直接向けた際に原子数が小さくなる順にまたは原子価密度が低
下する順に等級化するように作られている。前記の異なるランキング類は当技術
で周知となっており、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ（同上）の９９ページに記載されてい
る。もし小さくなるランク順が時計回りに見える時には、キラル中心回りの高次
構造はＲと称される；もし小さくなるランク順が反時計回りに見える時には、キ
ラル中心回りの高次構造はＳと称される。各キラル中心はこの系を用いてそれに
したがって命名される。この系をスレオニンに適用すると、当業者はＬ―スレオ
ニンをいう名称がＲＳ系では（２Ｓ、３Ｒ）−スレオニンを称すると決定するで
あろう。スレオニンに対するさらに旧来の名称であるＬ−、Ｄ−、Ｌ―アロおよ
びＤ―アロは、しばらくの間よく使用されてきており当業者によって引き続き使
用されている。しかし、このＲＳ系は、アミノ酸類を称するために特に１個を超
えるキラル中心を有するそれらを称するためにだんだん使用されるようになって
いる。The RS system was created to eliminate ambiguity when a compound has more than one chiral center. Generally, in this system, the number of atoms of four different substituents around an asymmetric carbon atom is directly oriented away from the human being seen by the smallest or lowest rank group. It is designed to be graded in decreasing order or decreasing valence density. The different ranking classes are well known in the art and are described on page 99 of Lehninger (Id.). If the smaller rank order appears clockwise, the higher-order structure around the chiral center is called R; if the smaller rank order looks counterclockwise, the higher-order structure around the chiral center is called S. To be done. Each chiral center is named accordingly using this system. Applying this system to threonine, one of ordinary skill in the art would determine that the designation L-threonine refers to (2S, 3R) -threonine in the RS system. The more traditional names for threonine, L-, D-, L-allo and D-allo, have been in common use for some time and continue to be used by those skilled in the art. However, this RS system is increasingly being used to refer to amino acids, especially those with more than one chiral center.
【００３６】 本発明の薬剤およびそれらの製造のための方法の多くは米国特許４，９３５，
４９３にこれまでに開示されており、その内容は、本文で参考として引用する。Many of the agents of the present invention and methods for their manufacture are described in US Pat.
493, which has been previously disclosed, the contents of which are incorporated herein by reference.
【００３７】 先にも述べたように、それらのそれぞれの標的および反応性基を含む薬剤は、
組み換えまたは化学的ライブラリ合成手法類を用いて合成できる。本発明におい
て問題のライブラリー類には、ペプチドライブラリー類、合成有機組み合わせラ
イブラリー類等が含まれる。専門家すなわち当業者は、ライブラリー方法論およ
び組み合わせ化学合成のための方法論ならびに本発明の方法で有用な薬剤のため
の上記化合物類のスクリーニングに習熟している。プロテアーゼ阻害剤類の合成
およびスクリーニングにおけるファージディスプレイのようなライブラリー技術
および化合物配置方法の使用は、標題“架橋受容体類のための多価化合物類およ
びその用途類”の１９９９年４月１２日出願で米国特許出願番号０９／２９０，
３７６を付与された米国特許出願に先に記載されており、その内容の全体を参考
として引用している。平行合成混合物および平行合成方法の例は、１９９４年１
月５日出願の米国特許出願番号０８／１７７，４９７およびそれに対応する１９
９５年７月１３日公表のＰＣＴ公表特許出願ＷＯ９５／１８９７２および１９９
８年１月２７日許可米国特許第５，７１２，１７１およびその対応するＰＣＴ公
表特許出願ＷＯ９６／２２５２９に示されており、それらは、本文で参考のため
引用する。As mentioned above, agents containing their respective targets and reactive groups are
It can be synthesized using recombinant or chemical library synthesis techniques. The libraries of interest in the present invention include peptide libraries, synthetic organic combinatorial libraries and the like. The expert or person skilled in the art is familiar with library methodologies and methodologies for combinatorial chemical synthesis and screening of the above compounds for agents useful in the methods of the invention. The use of library technologies and compound placement methods such as phage display in the synthesis and screening of protease inhibitors is described in the title "Polyvalent Compounds for Cross-Linking Receptors and Their Applications", April 12, 1999. Filed in US Patent Application No. 09/290,
It has been previously described in a US patent application granted 376, the entire contents of which are incorporated by reference. Examples of parallel synthesis mixtures and methods of parallel synthesis are described in 1994, 1
No. 08 / 177,497 filed on May 5, and corresponding 19
PCT published patent applications WO95 / 18972 and 199 published July 13, 1995
Jan. 27, 8 Granted US Pat. No. 5,712,171 and its corresponding PCT published patent application WO 96/22529, which are incorporated herein by reference.
【００３８】 本発明の一面によれば、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象を
治療するための方法が提供される。本文では、対象とは、ヒト、非ヒト霊長類、
イヌ類、ネコ類、ヒツジ、ヤギ類、ウマ類、ウシ類、ブタ類およびげっ歯類を含
む哺乳類を意味するものとして使用する。異常哺乳類細胞増殖疾病または状態と
は、本文では、正常な組織対応部分と比較して異常な（例、亢進）分裂速度を示
す細胞の局所領域（例、腫瘍）を意味するものとして使用する。According to one aspect of the invention, there is provided a method for treating a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation. In the present text, subjects include humans, non-human primates,
Used to mean mammals including dogs, cats, sheep, goats, horses, cattle, pigs and rodents. Abnormal mammalian cell proliferative disease or condition is used herein to mean a localized region of cells (eg, a tumor) that exhibits an abnormal (eg, enhanced) mitotic rate compared to its normal tissue counterpart.
【００３９】 本文では、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態とは、良性、前悪性または悪
性性質の固形腫瘍塊を含むものとして使用するが、それらに限定されない。特定
の理論または機構に束縛されないことを望むというわけではないが、これらの固
形腫瘍塊の一部は少なくともひとつの遺伝的変異から生じ、一部は正常組織対応
部分に比較して細胞増殖の速度亢進を示すことがあり、およびさらに他のものは
、因子から独立した細胞増殖を示すことがある。因子から独立した細胞増殖は、
全部とはいわないが一部の腫瘍類または癌類が受ける成長制御信号喪失を示す例
である。As used herein, conditions characterized by abnormal mammalian cell proliferation are used to include, but are not limited to, benign, pre-malignant or malignant solid tumor masses. While not wishing to be bound to a particular theory or mechanism, some of these solid tumor masses result from at least one genetic mutation, some of which are the rate of cell proliferation compared to their normal tissue counterparts. It may show enhancement, and yet others may show factor-independent cell proliferation. Factor-independent cell proliferation
This is an example showing the loss of growth control signals experienced by some, if not all, tumors or cancers.
【００４０】 本発明は部分的には式Ｉの薬剤が反応性間質線維芽細胞類の細胞表面マーカー
であるＦＡＰ−αを阻害できるという知見を前提としているので、本発明の１面
において、その発生中におけるある時点の反応性間質線維芽細胞を含有するかま
たはその存在に依存性である腫瘍塊を伴う状態を治療することを含む。本文では
、反応性線維芽細胞とは、細胞増殖と線維芽細胞自体の成長に対してある場合に
は正の効果を有し他の場合には負の効果を有するレセプター類および成長因子類
のようなたんぱく質および癌腫または上皮転移の悪性細胞類のような他の細胞型
を活性化されて発現する線維芽細胞類である。Since the present invention is based, in part, on the finding that agents of formula I can inhibit the cell surface marker FAP-α of reactive stromal fibroblasts, in one aspect of the invention: Treating a condition with a tumor mass that contains or is dependent on the presence of reactive stromal fibroblasts at some point during their development. Reactive fibroblast, as used herein, refers to receptors and growth factors that have a positive effect in some cases and a negative effect in other cases on cell proliferation and growth of the fibroblast itself. Fibroblasts that are activated to express such proteins and other cell types such as malignant cells of carcinoma or epithelial metastases.
【００４１】 本発明は、１面において、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象
を治療する方法を提供する。上皮細胞類は、体の全表面を覆いかつ血管類、リン
パ管類および内皮細胞で裏打ちされている心臓内部および体腔上皮で裏打ちされ
ている胸部および腹腔を除く体の中空構造のほとんどを裏打ちする１層ないしそ
れ以上の層に出現する細胞である。上皮細胞の例として、角膜上皮、角膜上皮、
バレットの上皮、被膜上皮、線毛上皮、円柱上皮、角膜上皮、角膜上皮、立方上
皮、立方上皮、立方上皮、半規管上皮、エナメル上皮、偽上皮、胚上皮、歯肉上
皮、腺上皮、球体上皮、重層上皮、水晶体上皮、水晶体上皮、間葉上皮、嗅上皮
、舗床上皮、色素上皮、色素化上皮、保護上皮、多列上皮、錐体状上皮、呼吸上
皮、杵状上皮、精上皮、知覚上皮、感覚上皮、単層上皮、扁平上皮、重層上皮、
被膜下上皮、溝上皮、モザイク様上皮、移行上皮が含まれる。The invention in one aspect provides a method of treating a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation. Epithelial cells line the body's entire surface and line most of the body's hollow structures except the chest and abdominal cavity, which are lined with blood vessels, lymphatics and endothelial cells, and the inner part of the heart lined with body cavity epithelium A cell that appears in one or more layers. Examples of epithelial cells are corneal epithelium, corneal epithelium,
Barrett's epithelium, capsular epithelium, ciliated epithelium, columnar epithelium, corneal epithelium, corneal epithelium, cubic epithelium, cubic epithelium, cubic epithelium, semicircular canal epithelium, enamel epithelium, pseudoepithelial epithelium, gingival epithelium, glandular epithelium, spherical epithelium, Stratified epithelium, lens epithelium, lens epithelium, mesenchymal epithelium, olfactory epithelium, pavement epithelium, pigmented epithelium, pigmented epithelium, protective epithelium, multi-row epithelium, pyramidal epithelium, respiratory epithelium, punch epithelium, seminiferous epithelium, perception Epithelium, sensory epithelium, monolayer epithelium, squamous epithelium, stratified epithelium,
Includes subcapsular epithelium, furrow epithelium, mosaic epithelium, transitional epithelium.
【００４２】 異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態の１範疇として、増殖性皮膚疾病がある
。これらには、ケロイド類、脂漏性角化症、パピローマウイルス感染（例、尋常
性ゆうぜい、足蹠ゆうぜい、老人性ゆうぜい、コンジローム等を呈する）および
湿疹のような状態が含まれる。One category of conditions characterized by abnormal mammalian cell proliferation is proliferative skin disease. These include conditions such as keloids, seborrheic keratosis, papillomavirus infection (eg, vulgaris vulgaris, footpad ulcers, senile ulcers, condylomame, etc.) and eczema. included.
【００４３】 上皮前癌病巣は、癌性状態に進展する傾向を有する皮膚病巣である。上皮前癌
皮膚病巣はまた、血管腫、ケロイド類、湿疹および尋常性ゆうぜい、足蹠ゆうぜ
い、老人性ゆうぜいを呈するパピローマウイルス感染類のような他の増殖性皮膚
疾病類から発生する。前期上皮前癌病巣の症状には、皮膚変色または赤茶斑形成
または乾燥粘着性鱗屑を有する丘疹が挙げられる。化学作用による角化症は、色
白の人で最も頻繁に見られる上皮前癌病巣である。それは通常、視覚的に検出で
きるかまたはできない皮膚上の病巣として存在する。病巣の大きさおよび形は変
化する。それは光感受性疾病であり、太陽光への露光によって憎悪する。退形成
性の化学作用性角化症は、上皮前癌病巣の別の形態である。ある症例では、前記
病巣は扁平細胞癌という侵襲性形状に発展し転移という重大な脅威となることが
ある。上皮前癌病藻類の別のタイプには、過形成性化学作用性の角化症、砒素性
角化症、炭化水素角化症、熱角化症、放射線角化症、ウイルス性角化症、ボウエ
ン病、クイラットの紅板症、口内紅板症、白斑症および表皮内エピセリアローマ
が含まれる。Epithelial precancerous lesions are skin lesions that tend to develop into a cancerous state. Pre-epithelial skin lesions are also derived from other proliferative skin diseases such as hemangiomas, keloids, eczema and acne vulgaris, footpads, papillomavirus infections with senile gout. Occur. Symptoms of pre-epithelial pre-cancerous lesions include papules with skin discoloration or reddish spot formation or dry, adherent scales. Chemical keratosis is the most frequent epithelial precancerous lesion in fair-skinned people. It is usually present as a lesion on the skin that may or may not be visually detectable. Lesions vary in size and shape. It is a light-sensitive disease that is exacerbated by exposure to sunlight. Anaplastic chemokeratosis is another form of epithelial precancerous lesion. In some cases, the lesion may develop into an aggressive form of squamous cell carcinoma and pose a significant threat to metastasis. Other types of pre-epithelial cancerous algae include hyperplastic chemokeratosis, arsenic keratoses, hydrocarbon keratoses, heat keratoses, radiation keratoses, viral keratoses. , Bowen's disease, Quirat's erythema, erythema of the lip, vitiligo and intraepidermal epithelioma.
【００４４】 異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態の別の範疇は、上皮起源の腫瘍類である
。ＦＡＰ−αは上皮起源の腫瘍類中で観察された。したがって、本発明は１面に
おいて、上皮腫瘍類を有する対象を治療する方法を提供する。上皮腫瘍類は当業
者に公知であり、胸部線維腺腫および結腸腺腫のような良性および前悪性上皮腫
瘍類および悪性上皮腫瘍類を含むがこれらに限定されない。悪性上皮腫瘍類には
癌腫とも称されている原発性腫瘍類および上皮起源の転移と称されている続発性
腫瘍類が含まれる。本発明の方法による治療を意図した癌腫には、小葉癌、類小
葉癌、肺胞腺癌（また、腺様嚢胞癌、腺平滑筋上皮腫、篩状癌および円柱腫とも
称される）、腺癌、腺癌、副腎皮質癌、肺胞癌、肺胞上皮細胞癌（また、細気管
支癌、肺胞上皮細胞腫瘍および肺性腺腫症とも称される）、基底細胞癌、基底細
胞癌（類基底細胞癌またはバシローマおよび毛床癌とも称される）、類基底癌、
基底扁平細胞癌、乳癌、細気管支癌、細気管支癌、気管支癌、脳様癌、胆管細胞
性癌腫（また、胆管腫および胆管癌とも称される）、絨毛癌、コロイド癌、コメ
ド癌、子宮体部癌、篩状癌、胴甲癌、皮膚癌、円柱細胞癌、円柱細胞癌、導管癌
、硬性癌、胎生期癌、脳様癌、上眼球癌、表皮癌、腺様上皮癌、潰瘍癌、線維癌
、ゲラチン様癌、膠様癌、巨細胞癌、巨細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛床癌、
血様癌、肝細胞癌（また、ヘパトーマ、悪性ヘパトーマおよび肝癌とも称される
）、ヒェルトル細胞癌、ガラス状癌、副腎癌、乳児胎生期癌、上皮内癌、表皮内
癌、上皮内癌、クロムペッヘル癌、クルチッキー細胞癌、レンズ状癌、レンズ状
癌、脂肪腫様癌、リンパ上皮癌、乳腺癌、髄様癌、髄様癌、黒色癌、黒色癌、粘
液癌、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘膜表皮癌、粘液癌、粘液癌、粘液腫状癌、鼻
咽頭癌、黒色腫、燕麦細胞癌、類骨癌、類骨癌、卵巣癌、乳頭癌、門脈周囲癌、
上皮内癌、前立腺癌、腎細胞癌（また、腎臓の腺腫および副腎癌とも称される）
、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌腫、硬性癌、陰のう癌、印環細胞癌、
単純癌、小細胞癌、馬鈴薯状癌、球状細胞癌、紡錘形細胞癌、海綿様癌、扁平癌
、扁平細胞癌、単線癌、血管拡張癌、血管拡張癌、移行上皮癌、結節癌、結節癌
、疣状癌、絨毛癌が含まれるが、それらに限定されない。好適な態様において、
本発明の方法は、胸部、頸部、卵巣、前立腺、肺、結腸および直腸、膵臓、胃ま
たは腎臓の癌を有する対象を治療するために用いられる。Another category of conditions characterized by abnormal mammalian cell proliferation are tumors of epithelial origin. FAP-α was observed in tumors of epithelial origin. Accordingly, the invention in one aspect provides a method of treating a subject having epithelial tumors. Epithelial tumors are known to those of skill in the art and include, but are not limited to, benign and pre-malignant epithelial tumors and malignant epithelial tumors such as breast fibroadenoma and colon adenomas. Malignant epithelial tumors include primary tumors also called carcinomas and secondary tumors called metastases of epithelial origin. Carcinomas intended for treatment by the method of the present invention include lobular carcinoma, lobular carcinoma, alveolar adenocarcinoma (also referred to as adenoid cystic carcinoma, glandular smooth muscle epithelioma, phloem carcinoma and columnoma), Adenocarcinoma, adenocarcinoma, adrenocortical carcinoma, alveolar cancer, alveolar epithelial cell carcinoma (also called bronchiolar carcinoma, alveolar epithelial cell tumor and lung adenomatosis), basal cell carcinoma, basal cell carcinoma ( Basal cell carcinoma or also referred to as basiloma and hair follicle cancer), basal carcinoma,
Basal squamous cell carcinoma, breast cancer, bronchiolar carcinoma, bronchiolar carcinoma, bronchial carcinoma, brain-like carcinoma, cholangiocellular carcinoma (also called cholangiocarcinoma and cholangiocarcinoma), choriocarcinoma, colloid carcinoma, comedoma, uterus Body cancer, phloem cancer, carcass cancer, skin cancer, columnar cell cancer, columnar cell cancer, ductal cancer, hard cancer, embryonal cancer, brain-like cancer, upper eye cancer, epidermal cancer, adenoid epithelial cancer, ulcer Cancer, fibrous cancer, gelatinous cancer, glue-like cancer, giant cell cancer, giant cell cancer, adenocarcinoma, granulosa cell cancer, hair bed cancer,
Hematological cancer, hepatocellular carcinoma (also referred to as hepatoma, malignant hepatoma and liver cancer), cheltor cell carcinoma, vitreous carcinoma, adrenal cancer, infant embryonal carcinoma, intraepithelial carcinoma, epidermal carcinoma, intraepithelial carcinoma, Chromepechel cancer, kurtky cell carcinoma, lenticular cancer, lenticular cancer, lipoma-like cancer, lymphoepithelial carcinoma, mammary adenocarcinoma, medullary carcinoma, medullary carcinoma, melanoma, melanoma, mucinous carcinoma, mucous carcinoma, mucous cell Cancer, Mucoepidermoid cancer, Mucinous cancer, Mucinous cancer, Myxomatous cancer, Nasopharyngeal cancer, Melanoma, Oat cell cancer, Osteoid cancer, Osteoid cancer, Ovarian cancer, Papillary cancer, Periportal cancer,
Carcinoma in situ, prostate cancer, renal cell carcinoma (also called adenoma and adrenal carcinoma of the kidney)
, Reserve cell carcinoma, sarcomatous carcinoma, schneider carcinoma, hard carcinoma, scrotum carcinoma, signet ring cell carcinoma,
Simple cancer, small cell carcinoma, potato cancer, spheroid cell carcinoma, spindle cell carcinoma, cavernous cancer, squamous cell carcinoma, squamous cell carcinoma, single line cancer, vasodilatation carcinoma, vasodilatation carcinoma, transitional cell carcinoma, nodule carcinoma, nodule carcinoma , Wart cancer, choriocarcinoma, but are not limited thereto. In a preferred embodiment,
The methods of the invention are used to treat a subject with cancer of the breast, neck, ovary, prostate, lung, colon and rectum, pancreas, stomach or kidney.
【００４５】 本発明の方法で治療される異常哺乳類細胞増殖を特徴とする他の状態には、肉
腫類が含まれる。肉腫類は、骨および柔組織中に発生するまれな間葉新形成物で
ある。異なる肉腫タイプも認識されており、これらには、リポザルコーマ類（粘
液様ザルコーマ類および多形成性リポザルコーマ類）、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫
、悪性末梢神経鞘腫瘍類（また、悪性シュワン鞘腫または神経肉腫とも称される
）、ユーイング腫瘍類（骨のユーイング肉腫、外骨格［骨ではない］ユーイング
肉腫、および初期神経外胚葉性腫瘍［ＰＮＥＴ］を含む）、滑液膜肉腫、血管肉
腫、血管腫、リンパ腫、カポジ肉腫、血管内皮細胞腫、線維肉腫、硬性線維腫（
また、活動性線維腫症とも称される）、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、悪性
線維性球腫（ＭＦＨ）、血管周囲細胞腫、悪性間葉腫、肺胞中組織肉腫、類上皮
肉腫、透明細胞肉腫、結合織形成小細胞癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（また
、ＧＩ間質肉腫としても公知である）、骨肉腫（また、骨原性の肉腫としても公
知である）−骨格および外骨格および軟骨肉腫が含まれる。Other conditions characterized by abnormal mammalian cell proliferation treated with the methods of the invention include sarcomas. Sarcomas are rare mesenchymal neoplasms that occur in bone and parenchyma. Different sarcoma types are also recognized, including liposarcomas (myxoid and polymorphic liposarcoma), leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, malignant peripheral nerve sheath tumors (also malignant Schwannoma). Or also referred to as neurosarcoma), Ewing tumors (including Ewing sarcoma of bones, exoskeleton [non-bone] Ewing sarcoma, and early neuroectodermal tumor [PNET]), synovial sarcoma, angiosarcoma, Hemangiomas, lymphomas, Kaposi's sarcoma, hemangioendothelioma, fibrosarcoma, sclerosing fibroma (
Also called active fibromatosis), prominent cutaneous fibrosarcoma (DFSP), malignant fibrous cyst (MFH), hemangiopericytoma, malignant mesenchymal tumor, alveolar tissue sarcoma, epithelioid sarcoma , Clear cell sarcoma, connective tissue small cell carcinoma, gastrointestinal stromal tumor (GIST) (also known as GI stromal sarcoma), osteosarcoma (also known as osteogenic sarcoma) Includes skeletal and exoskeleton and chondrosarcoma.
【００４６】 本発明の方法は、また、メラノーマを有する対象の治療に関する。メラノーマ
類は、皮膚および他の臓器のメラニン細胞系から生ずる腫瘍類である。メラノー
マ類の例には、悪性ほくろ、表層拡散メラノーマ、節性メラノーマ、および先端
ほくろメラノーマが挙げられる。The method of the invention also relates to the treatment of a subject having melanoma. Melanomas are tumors that arise from the melanocyte cell line of the skin and other organs. Examples of melanomas include malignant moles, superficial diffuse melanomas, nodal melanomas, and apical mole melanomas.
【００４７】 異常哺乳類細胞増殖を特徴とする他の状態は、胆管癌、子宮内膜癌、咽頭癌、
胃癌、ボウエン病およびページェット病を含む上皮内新生物、肝癌、扁平細胞癌
を含む口腔癌、線維肉腫および骨肉腫を含む肉腫、メラノーマを含む皮膚癌、カ
ポジ肉腫、胚腫瘍類（精上皮腫、非精上皮腫（テラトーマ類、コリオカルシノー
マ類））、間質腫瘍類および胚細胞腫瘍類、甲状腺腺腫および髄質癌腫を含む甲
状腺癌、および腺癌およびウイルムス腫瘍を含む腎癌が含まれるが、これらに限
定されない。Other conditions characterized by abnormal mammalian cell proliferation include cholangiocarcinoma, endometrial cancer, pharyngeal cancer,
Gastric cancer, intraepithelial neoplasms including Bowen's disease and Paget's disease, liver cancer, oral cancer including squamous cell carcinoma, sarcoma including fibrosarcoma and osteosarcoma, skin cancer including melanoma, Kaposi's sarcoma, embryonal tumor (seminoma) , Non-seminoma (teratomas, choriocarcinomas), stromal tumors and germ cell tumors, thyroid cancers including thyroid adenomas and medullary carcinomas, and renal cancers including adenocarcinomas and Wilms tumors , But not limited to these.
【００４８】 本発明の他の面によれば、骨、筋肉または結合組織中に起源を有する異常哺乳
類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象を治療する方法が提供される。本発明
のこの方法で治療することを意図した例示的状態には、骨および結合組織の原発
性腫瘍類が含まれる。According to another aspect of the invention, there is provided a method of treating a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation originating in bone, muscle or connective tissue. Exemplary conditions intended to be treated with this method of the invention include primary tumors of bone and connective tissue.
【００４９】 本発明の方法は、また、転移性腫瘍類を有する対象を治療することに関する。
ある態様では、前記転移性腫瘍類は上皮起源である。乳癌で既に観察されている
ように癌腫類は骨に転移でき、結腸癌の症例で時々あるように肝臓にも転移でき
る。本発明の方法は、転移の部位および／または原発性腫瘍の部位にかかわらず
転移腫瘍類を治療することを意図している。好適な態様において、前記転移は、
上皮起源である。The methods of the invention also relate to treating a subject with metastatic tumors.
In some embodiments, the metastatic tumors are of epithelial origin. Carcinomas can metastasize to bone, as has already been observed in breast cancer, and to the liver, as is sometimes the case in colon cancer. The method of the invention is intended to treat metastatic tumors regardless of the site of metastasis and / or the site of the primary tumor. In a preferred embodiment, the transition is
It is of epithelial origin.
【００５０】 １態様において、前記方法は、増殖阻害有効量の式Ｉの化合物類を投与するこ
とによって、造血刺激を必要とする症状を有していない対象を治療することを意
図している。本文に開示した化合物類の一部（例、ＶａｌｂｏｒｏＰｒｏ）で造
血刺激を必要とする症状を有している対象を治療する能力は、標題“造血刺激”
の１９９９年５月３日出願の米国特許出願番号０９／３０４，１９９にこれまで
に開示されており、その内容は、本文でそれらの全体を参考として引用する。し
たがって、本発明は、ある態様では、造血刺激治療を必要とする症状を対象が全
く有していない時点で彼らを治療するかまたは正常または防御レベルの造血細胞
を保護するかまたは回復するために使用されるそれらと異なる量、投与量または
投与計画によって上記症状を有する対象を治療することを意図している。造血刺
激の必要性をこれまで経験したことがあるがそれ以降その造血細胞が正常である
かまたは少なくとも防御レベルを回復している対象もまた、本文に記載した方法
で治療することができる。In one aspect, the method contemplates treating a subject who does not have a condition in need of hematopoietic stimulation by administering a growth inhibiting effective amount of a compound of formula I. The ability to treat a subject having a condition requiring hematopoietic stimulation with some of the compounds disclosed herein (eg, ValboroPro) has the title "Hematopoietic stimulation".
Previously disclosed in U.S. Patent Application Serial No. 09 / 304,199, filed May 3, 1999, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety. Accordingly, the present invention, in one aspect, provides for treating them or protecting or restoring normal or protective levels of hematopoietic cells at a time when the subject has no symptoms in need of hematopoietic stimulation therapy. It is intended to treat a subject having the above conditions with an amount, dose or dosing schedule different from those used. Subjects who have previously experienced the need for hematopoietic stimulation but whose hematopoietic cells have been normal or have at least restored their level of protection can also be treated by the methods described herein.
【００５１】 本文では、用語造血および造血は交互に使用され、骨髄およびリンパ細胞類を
含む全ての血液細胞類を意味する。骨髄細胞には、赤血球類（すなわち、赤血球
細胞類）、マクロファージ類、単球類、好中球類、好酸球類および好塩基球類を
含む顆粒球類、肥満細胞類、巨核球類、血小板類および樹枝状細胞類、およびＴ
およびＢリンパ球類、胸腺樹枝状細胞類およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞類
を含むリンパ細胞類が含まれる。造血刺激は、本文では、正常または防御レベル
への造血細胞の数または活性の増加を称するものとして使用する。In this text, the terms hematopoiesis and hematopoiesis are used interchangeably and refer to all blood cells including bone marrow and lymphoid cells. Bone marrow cells include red blood cells (ie, red blood cells), macrophages, monocytes, neutrophils, granulocytes including eosinophils and basophils, mast cells, megakaryocytes, Platelets and dendritic cells, and T
And lymphoid cells including B lymphocytes, thymic dendritic cells and natural killer (NK) cells. Hematopoietic stimulation is used herein to refer to an increase in the number or activity of hematopoietic cells to normal or protective levels.
【００５２】 造血刺激を必要とする症状の例は、正常または防御レベル以下の造血細胞数類
である。本文では、“正常”レベルとは対照集団におけるレベルであることがで
き、好適には、治療個人と年齢および性のような類似特性を有している対象を含
む。前記“正常”レベルは、さらに、ある範囲をとることができ、この場合、対
象が該当する特定集団について基準値範囲を得るために集団を用いる。したがっ
て、前記“正常”値は、選択した特定集団に依存することになる。好適には、前
記正常レベル類は、造血細胞疾病の前病歴のない外見上健常な対象のそれらであ
る。上記“正常”レベルは、この際、個人が該当する範疇を考慮しつつ前選択値
として確定できる。適当な範囲類および範疇類は、当業者による通常の実験実施
だけで選択できる。この範囲内の平均または別の前選択数値のいずれかを正常前
選択値として確定できる。Examples of conditions requiring hematopoietic stimulation are hematopoietic cell populations below normal or protective levels. As used herein, “normal” levels can be levels in a control population, and preferably includes subjects who have similar characteristics to the treated individual, such as age and sex. The "normal" level can also take a range, in which case the population is used to obtain a reference range for the particular population to which the subject falls. Therefore, the "normal" value will depend on the particular population selected. Suitably, the normal levels are those of apparently healthy subjects without a prior history of hematopoietic cell disease. At this time, the above-mentioned "normal" level can be determined as a pre-selected value while taking into consideration the category applicable to the individual. Appropriate ranges and categories can be selected with no more than routine experimentation by one of ordinary skill in the art. Either the average or another preselected number within this range can be established as the normal preselected value.
【００５３】 一般的に、好中球の正常範囲は、約１８００−７２５０／μｌ（平均―３６５
０）であり；好塩基球の正常範囲は、約０−１５０／μｌ（平均―３０）であり
；好酸球の正常範囲は、約０−７００／μｌ（平均―１５０）であり；マクロフ
ァージ類および単球類の正常範囲は、約２００−９５０／μｌ（平均―４３０）
であり；リンパ球類の正常範囲は、約１５００−４０００／μｌ（平均―２５０
０）であり；赤血球類の正常範囲は、４．２×１０６−６．１×１０６／μｌで
あり；血小板の正常範囲は、約１３３×１０３−３３３×１０３／μｌである。
前記の範囲は、９５％信頼区間である。Generally, the normal range for neutrophils is about 1800-7250 / μl (mean -365).
0); the normal range for basophils is about 0-150 / μl (mean-30); the normal range for eosinophils is about 0-700 / μl (mean-150); macrophages Normal range for primates and monocytes is about 200-950 / μl (mean -430)
The normal range for lymphocytes is about 1500-4000 / μl (mean -250).
0); the normal range for red blood cells is 4.2 × 106 -6.1 × 106 / μl; the normal range for platelets is about 133 × 103 -333 × 103 / μl. ..
The range is the 95% confidence interval.
【００５４】 ある状態に関連して、医療社会は、ある前選択値を確立している。たとえば、
軽度好中球減少症は、μｌ当たり１０００と２０００の間の数を有することを特
徴とし、中等度好中球減少症は、μｌ当たり５００と１０００の間の数を有する
ことを特徴とし、重度好中球減少症は、μｌ当たり５００以下である。同様に、
成人では、１５００未満のリンパ球数は、医療上望ましくない状態と見なされる
。小児では、この値は３０００未満である。他の前選択値は、当業者に容易に公
知であろう。 造血細胞の防御レベルは、患者に対して臨床的恩恵を付与するために必要な細
胞数である。このようなレベル類は、当業者に周知である。たとえば、好中球の
防御レベルは、１０００以上、好適には少なくとも１５００である。In connection with certain conditions, the medical community has established certain pre-selected values. For example,
Mild neutropenia is characterized by having a number between 1000 and 2000 per μl, moderate neutropenia is characterized by having a number between 500 and 1000 per μl and severe Neutropenia is less than 500 per μl. Similarly,
In adults, a lymphocyte count of less than 1500 is considered a medically undesirable condition. In children this value is less than 3000. Other preselected values will be readily known to those skilled in the art. The level of protection of hematopoietic cells is the number of cells needed to confer a clinical benefit to the patient. Such levels are well known to those of ordinary skill in the art. For example, the protection level of neutrophils is 1000 or higher, preferably at least 1500.
【００５５】 したがって、ある態様によれば、本発明の方法は、本文に記載したような造血
細胞正常または防御レベルを有する対象に関する。造血細胞正常または防御レベ
ルを有する対象は、正常造血活性を有するものと見なされる。同様に、ある態様
では、本発明は免疫妥協していない対象中で使用することに関する。本文では、
用語免疫妥協および免疫抑制は、交互に使用するものとして使用している。免疫
妥協対象の例は、ＨＩＶ感染の低ＣＤ４＋Ｔリンパ球レベルのようなＡＩＤＳ関
連症状を経験しているものである。さらに他の態様では、薬剤がカポジ肉腫にお
けるような異常増殖に治療効果を有するが前記対象中における造血を刺激するに
は治療上有効ではない量、投与方法および投与計画で投与されるという条件で、
前記方法をＨＩＶ陽性であり免疫妥協しているかもしれない対象中で使用するこ
ともできる。Thus, in one aspect, the methods of the invention relate to a subject having normal or protective levels of hematopoietic cells as described herein. Subjects with normal or protective levels of hematopoietic cells are considered to have normal hematopoietic activity. Similarly, in one aspect, the invention relates to use in an uncompromised subject. In the text,
The terms immune compromise and immunosuppression are used interchangeably. An example of an immunocompromised subject is one who is experiencing AIDS-related symptoms such as low CD4 + T lymphocyte levels of HIV infection. In yet another aspect, the agent is administered in an amount, method and regimen that has a therapeutic effect on abnormal growth such as in Kaposi's sarcoma but is not therapeutically effective to stimulate hematopoiesis in said subject. ,
The method can also be used in subjects who are HIV positive and who may be immune compromised.
【００５６】 さらに他の態様によれば、本発明の対象は、これまで抗癌療法を受けているか
または将来的に抗癌療法を受けるであろうが治療時点で輸血または造血成長因子
のような造血刺激剤の投与を含めて造血刺激を必要としていないものである。According to yet another aspect, the subject of the present invention may have received or will receive anti-cancer therapy in the future, such as blood transfusions or hematopoietic growth factors at the time of treatment. It does not require hematopoietic stimulation, including administration of hematopoietic stimulants.
【００５７】 したがって、ある態様において、前記対象は骨髄またはリンパ系が抑制されて
おらずまたは本発明の方法による治療時点で上記抑制を起こす薬剤による治療の
ための候補でもない。骨髄抑制性の状態は、防御または正常レベル以下までに赤
血球類、好中球類または血小板類のような骨髄細胞類を低下させることを誘発す
る。例示的骨髄抑制状態は、白血病およびリンパ腫を含む造血悪性疾患類、およ
び慢性特発性の好中球減少症、周期性好中球減少症、貧血およびトロンビン減少
症のような疾患類である。同様に、リンパ系抑制性状態とは、Ｔリンパ球のよう
なリンパ細胞の減少をきたすものである。リンパ球または顆粒球のようなある骨
髄細胞類の抑制はまた、これらの細胞タイプの低下は特に感染に対して個体を感
受性にするので、免疫抑制とも称される。サイクロスポリンのような免疫抑制剤
または分裂造血細胞類に影響を及ぼす高用量の化学療法化合物類のいずれかを使
用することによって、骨髄、リンパ系または全般的免疫抑制状態に対象が曝され
るであろう。免疫抑制はまた、全身照射または骨髄移植前の身体調整のための養
生法のような治療手段の結果として生ずることもある。ヒト免疫不全ウイルス（
ＨＩＶ）による感染の症例において特に個体を免疫抑制することができる。いく
つかの態様では、対象は、上記記載の条件に暴露されておらずかつ暴露されると
予測されないものである。他の態様では、本発明は、本文に開示の方法を用いて
の治療時点において対象が造血細胞の防御または正常レベルを有しているとして
、骨髄抑制されたかまたは免疫抑制された（例、上記条件の１個以上に暴露する
ことによって）対象を治療することを目的としている。Thus, in some embodiments, the subject is not suppressed in the bone marrow or lymphatic system or is not a candidate for treatment with an agent that causes the suppression at the time of treatment by the methods of the invention. A myelosuppressive condition induces a reduction in myelocytic cells such as red blood cells, neutrophils or platelets to below protective or subnormal levels. Exemplary myelosuppressive conditions are hematopoietic malignancies, including leukemias and lymphomas, and disorders such as chronic idiopathic neutropenia, periodic neutropenia, anemia and thrombinemia. Similarly, a lymphoid suppressive condition is one that results in the loss of lymphocytes such as T lymphocytes. Suppression of certain myeloid cells such as lymphocytes or granulocytes is also referred to as immunosuppression, as the reduction of these cell types makes the individual particularly susceptible to infection. Subject is exposed to bone marrow, lymphoid or general immunosuppressive conditions by using either immunosuppressive agents such as cyclosporine or high dose chemotherapeutic compounds that affect dividing hematopoietic cells Will. Immunosuppression may also result from therapeutic measures such as total body irradiation or a regimen for physical conditioning prior to bone marrow transplantation. Human immunodeficiency virus (
In particular in the case of infection with HIV) the individual can be immunosuppressed. In some embodiments, the subject has not been exposed to the conditions described above and is not expected to be exposed. In another aspect, the invention provides myelosuppressed or immunosuppressed subjects as having a protective or normal level of hematopoietic cells at the time of treatment using the methods disclosed herein (eg, above. It is intended to treat a subject (by exposure to one or more of the conditions).
【００５８】 さらに他の態様では、本発明は、下記に説明するように造血刺激をもたらさな
いであろう投与量、経路および計画で薬剤を投与する限りにおいて、造血刺激を
必要としている症状を発現するであろう対象を治療することを目的としている。
ある態様では、本発明の方法は、本文に記載したような異常細胞増殖の治療に治
療上有効であるが造血刺激には有効でない投与経路、投与量または投与計画のよ
うな条件下で薬剤を用いないならば、造血細胞の正常以下または防御レベル以下
のＨＩＶ感染（すなわち、ＨＩＶ陽性すなわちＨＩＶ＋）対象における悪性疾患
類を治療するために使用することを意図していない。たとえば、いくつかの態様
において、前記薬剤は、たとえば所望の全身レベルの持続を達成するために、７
日を超えて、１０日を超えて、１４日を超えてまたは２０日を超えて１日１回、
１日２回、１日３回以上投与することができる。他の態様では、前記薬剤は、た
とえば２日おき、３日おき、４日おき、隔週または２週おきのような時間的間隔
で投与できる。さらに追加の態様では、前記薬剤は、たとえば、単回ボーラス投
与のような注入によって静脈内に連続的に運搬することができる。In yet another aspect, the present invention develops a condition requiring hematopoietic stimulation as long as the drug is administered at a dose, route and regimen that will not result in hematopoietic stimulation as described below. It is intended to treat a subject who will.
In some embodiments, the methods of the present invention involve administering a drug under conditions such as a route of administration, a dose, or a regimen that is therapeutically effective in treating abnormal cell proliferation as described herein, but not effective in stimulating hematopoiesis. If not used, it is not intended for use to treat malignancies in subjects with HIV infection below normal or below protective levels of hematopoietic cells (ie, HIV positive or HIV +). For example, in some embodiments, the agent may be administered to, for example, 7 to achieve a desired sustained systemic level.
Once a day, over 10 days, over 14 days, or over 20 days
It can be administered twice a day, three times a day or more. In other embodiments, the agent can be administered at timed intervals, such as every 2 days, every 3 days, every 4 days, biweekly or every 2 weeks. In a still further aspect, the drug can be continuously delivered intravenously, eg, by infusion, such as a single bolus dose.
【００５９】 本発明の別の面によれば、脈管形成を要する病理を有する疾病における脈管形
成を阻害するための方法が提供される。脈管形成は、新規血管類の形成として定
義される。これらの疾病類のひとつの亜群は、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする
状態である。別の亜群は、糖尿病性腎症、血管新生緑内障および乾癬を含む非癌
性状態である。According to another aspect of the invention, there is provided a method for inhibiting angiogenesis in a disease having a pathology that requires angiogenesis. Angiogenesis is defined as the formation of new blood vessels. One subgroup of these diseases is a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation. Another subgroup are non-cancerous conditions including diabetic nephropathy, neovascular glaucoma and psoriasis.
【００６０】 好適な態様において、本発明の方法は腫瘍脈管形成を阻害することを目的とし
ている。腫瘍脈管形成とは、腫瘍塊周辺またはその中における新規血管形成を称
する。固形腫瘍癌は、特に酸素と栄養供給のために脈管形成を必要とする。固形
腫瘍中における脈管形成の阻害は動物モデル中において腫瘍退縮をきたすことが
できることがこれまでに明らかになっている。したがって、１面において、本発
明は、上皮細胞類および線維芽細胞類の増殖、移動または活性化を阻害すること
によって脈管形成を阻害するための方法に関し、ただし、この脈管形成は外傷、
感染または炎症に応答した創傷治癒に関連していない。In a preferred embodiment, the method of the invention is aimed at inhibiting tumor angiogenesis. Tumor angiogenesis refers to the formation of new blood vessels around or in a tumor mass. Solid tumor cancers require angiogenesis, especially for oxygen and nutrient supply. It has previously been shown that inhibition of angiogenesis in solid tumors can lead to tumor regression in animal models. Accordingly, in one aspect, the invention relates to a method for inhibiting angiogenesis by inhibiting the growth, migration or activation of epithelial cells and fibroblasts, wherein the angiogenesis is trauma,
Not associated with wound healing in response to infection or inflammation.
【００６１】 したがって、ある態様において、本発明の方法は、たとえば血管腫、聴覚腫瘍
、神経線維腫およびトラコーマ類、オスラー−ウェバー症候群、毛細血管拡張、
心筋脈管形成、血管線維腫、プラ−ク新規血管形成、冠側副血行、虚血性脚脈管
形成、角膜疾患、ルビオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性腎症、水晶体後ろの
線維増殖症、糖尿病性血管新生、黄斑変性症、ケロイド類、排卵、生理および胎
盤形成などの血管腫、固形腫瘍類、腫瘍転移、良性腫瘍類を含む脈管形成によっ
て媒介される疾患類および過程類の治療のためを意図しているが、これらに限定
されない。Thus, in some embodiments, the methods of the present invention include, for example, hemangiomas, auditory tumors, neurofibromas and trachoma, Osler-Weber syndrome, telangiectasia,
Myocardial angiogenesis, angiofibromas, plaque neovascularization, coronary collateral circulation, ischemic leg angiogenesis, corneal disease, rubiosis, neovascular glaucoma, diabetic nephropathy, posterior lens fibroplasia, diabetes For the treatment of diseases and processes mediated by angiogenesis, including angiogenesis, macular degeneration, keloids, ovulation, physiology and hemangiomas such as physiology and placenta formation, solid tumors, tumor metastases, benign tumors Is intended, but is not limited to.
【００６２】 本発明の組成物類および方法は、ほとんどの例において本発明は上記状態の治
療のための既存療法の有効性を向上させる点において有用であるというものの、
既存の外科手技または薬物療法に取って代わるためにも有用であることができる
。したがって、併用療法も前記対象の治療に使用できる。たとえば、前記薬剤は
、対象に対して別の抗増殖性（例、抗癌）療法と併用して投与できる。適切な抗
癌療法には、腫瘍塊の除去のための外科手技、化学療法または局所照射が挙げら
れる。他の抗増殖性療法は、本発明の薬剤による治療前か、それと平行してかま
たはその後に投与できる。また、薬剤を他の治療の前または後に投与できるなど
、異なる治療剤投与の間には数時間、数日およびいくつかの場合には数週の遅れ
があってもよい。The compositions and methods of the invention, although in most instances the invention is useful in improving the effectiveness of existing therapies for the treatment of the above conditions,
It can also be useful to replace existing surgical procedures or medications. Therefore, combination therapy can also be used to treat the subject. For example, the agent can be administered to a subject in combination with another antiproliferative (eg, anticancer) therapy. Suitable anti-cancer therapies include surgical procedures for removal of the tumor mass, chemotherapy or local irradiation. Other antiproliferative therapies can be administered before, in parallel with, or after treatment with the agents of the invention. There may also be a delay of hours, days and in some cases weeks, between the administration of different therapeutic agents, such as the administration of the agent before or after the other treatment.
【００６３】 例として、前記薬剤を手術と併用して投与でき、異常増殖細胞塊を除去できる
。本文では、“手術と併用して”とは、前記薬剤を外科手技の前、術間または術
後に投与できることを意味している。上皮腫瘍状態治療のための外科的方法には
、右または左半結腸切除術、シグモイド結腸摘出、結腸亜全摘または結腸全摘お
よび胃切除術、根治的または部分乳房切除術、前立腺切除術および子宮摘出術の
ような腹部内手術類が含まれる。これらの態様において、前記薬剤は、連続点滴
または単回ボーラスのいずれかによって投与できる。術中または手術直後の投与
には、薬学的に許容し得る担体中における前記薬剤の製剤による腫瘍切除部位の
洗浄、浸漬または潅流を含む。いくつかの態様において、転移病巣の形成と発生
を阻害するために前記薬剤は手術時点ならびに手術後に投与される。前記薬剤の
投与は、腫瘍塊除去のための手術手技に続いて数時間、数日、数週間またはいく
つの例では数ヶ月間継続できる。By way of example, the agent can be administered in combination with surgery to remove abnormally proliferating cell mass. As used herein, "in combination with surgery" means that the drug can be administered before, during or after a surgical procedure. Surgical methods for the treatment of epithelial tumor conditions include right or left hemicolectomy, sigmoidal colectomy, subtotal or total colectomy and gastrectomy, radical or partial mastectomy, prostatectomy and Includes intraabdominal surgery such as hysterectomy. In these embodiments, the drug can be administered by either a continuous infusion or a single bolus. Administration intraoperatively or shortly after surgery includes irrigation, dipping or perfusion of the tumor excision site with a formulation of the agent in a pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, the agent is administered at the time of surgery as well as after surgery to inhibit the formation and development of metastatic foci. Administration of the drug may continue for hours, days, weeks or in some cases months for a surgical procedure to remove the tumor mass.
【００６４】 また、前記対象には、抗増殖性（例、抗癌）薬物療法と併用して前記薬剤を投
与することができる。１態様では、前記薬剤は、細胞静止化合物のような抗癌化
合物と併用して投与することができる。細胞静止化合物は、細胞成長および／ま
たは増殖を抑制する化合物（例、核酸、たんぱく質）である。いくつかの態様に
おいて、前記細胞静止化合物は、腫瘍の悪性細胞に対して向けられている。さら
に他の態様では、前記細胞静止化合物は、血管平滑筋細胞類または線維芽細胞類
の成長および／または増殖を阻害するものである。The subject may also be administered the agent in combination with anti-proliferative (eg, anti-cancer) drug therapy. In one aspect, the agent can be administered in combination with an anti-cancer compound such as a cytostatic compound. Cytostatic compounds are compounds (eg, nucleic acids, proteins) that inhibit cell growth and / or proliferation. In some embodiments, the cytostatic compound is directed against malignant cells of the tumor. In yet another aspect, the cytostatic compound is one that inhibits the growth and / or proliferation of vascular smooth muscle cells or fibroblasts.
【００６５】 本発明の薬物類と併用して使用される適切な抗増殖性薬物類および細胞静止化
合物類には、抗癌薬物類が含まれる。抗癌薬物類は周知であり、アシビシン；ア
クラルビシン；アコダゾールハイドロクロリド；アクロニン；アドゼレシン；ア
ルデスロイキン；アリトレタミン；アムボマイシン；アメタントロンアセテート
；アミノグルテチイミド；アムザクリン；アナストロゾール；アンスラマイシン
；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン
；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレンハイドロクロリド
；ビスナファイドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシンサルフェート；ブ
レクィナルソジウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルス
テロン；カラセマイド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビ
シンハイドロクロリド；カルゼレシン；セデフィンゴル；クロラムブシル；シロ
レマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロ
ホスファマイド；シタラビン；ダカルバチン；ダクチノマイシン；ダウノルビシ
ンハイドロクロリド；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグ
アニンメシレート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビ
シンハイドロクロリド；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンサイトレート；ド
ロモスタノロンプロピオネート；ドアゾマイイン；エダトレキセート；エフロル
ニチンハイドロクロリド；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート
；エピプロピジン；エピルビシンハイドロクロリド；エルブロゾール；エソルビ
シンハイドロクロリド；エシトラムスチン；エストラムスチンホスフェートソジ
ウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドホスフェート；エトプリン；フ
ァドロゾールハイドロクロリド；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリ
ジン；フルダラビンホスフェート；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォス
キドン；フォストリエシンソジウム；ゲムシタビン；ゲムシタビンハイドロクロ
リド；ハイドロキシウレア；イラルビシンハイドロクロリド；イフォスファマイ
ド；イルモフォシン；インタフェロンアルファ−２ａ；インタフェロンアルファ
−２ｂ；インタフェロンアルファ−ｎ１；インタフェロンアルファ−ｎ３；イン
タフェロンベータ−Ｉａ；インタフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；イリ
ノテカンハイドロクロリド；ランレオタイドアセテート；レトロゾール；ロイプ
ロリドアセテート；リアロゾールハイドロクロリド；ロメトレキソールソジウム
；ロムスチン；ロソキサントロンハイドロクロリド；マソプロコール；メイタン
シン；メクロレタミンハイドロクロリド；メゲストロールアセテート；メレンゲ
ストロールアセテート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メソト
レキセート；メソトレキセートソジウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドマ
イド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシ
ン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロンハイドロクロリド；マイコフェノ
ール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプタリン；オキシスラン；パク
リタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイ
シンサルフェート；ペルフォスファマイド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピ
ロキサントロンハイドロクロリド；プリカマイシン；プロメスタン；ポロフィマ
ーソジウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジンハイドロ
クロリド；ピューロマイシン；ピューロマイシンハイドロクロリド；ピラゾフリ
ン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴールハイドロクロ
リド；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートソジウム；スパルソマイシ
ン；スピロゲルマニウムハイドロクロリド；スピロムスチン；スピロプラチン；
ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；タキ
ソール；タキソテール；テコガランソジウム；テガフール；テロキサントロンハ
イドロクロリド；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン
；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トポ
テカンハイドロクロリド；トレミフェンサイトレート；トレストロンアセテート
；トリシリビンホスフェート；トリメトレキセート；トリメトレキセートグルク
ロネート；トリプトレリン；ツブロゾールハイドロクロリド；ウラシルマスター
ド；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチンサルフェート
；ビンクリスチンサルフェート；ビンデシン；ビンデシンサルフェート；ビンエ
ピジンサルフェート；ビングリシネートサルフェート；ビンレウロシンサルフェ
ート；ビノレルビンタータレート；ビンロシジンサルフェート；ビンゾリジンサ
ルフェート；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシンハイドロク
ロリドが含まれる。Suitable anti-proliferative drugs and cytostatic compounds for use in combination with the drugs of the present invention include anti-cancer drugs. Anticancer drugs are well known and include acivicin; aclarubicin; acodazole hydrochloride; acronin; adserecin; aldesleukin; alitretamine; ambomycin; amethantron acetate; Asperlin; Azacitidine; Azetepa; Azotomycin; Batimastat; Benzodepa; Bicalutamide; Bisantoren Hydrochloride; Carboplatin; Carmustine; Carvicin hydrochloride; Calzeresin; Sedefingol; Lorambucil; Cirolemycin; Cisplatin; Cladribine; Crisnatol mesylate; Cyclophosphamide; Cytarabine; Dacarbatin; Dactinomycin; Daunorubicin hydrochloride; Decitabine; Dexormaplatin; Dezaguanine; Dezaguanine mesylate; Doxorubicin Hydrochloride; Droloxifene; Droloxifene Citrate; Dromostanolone Propionate; Doazomyin; Edatrexate; Eflornithine Hydrochloride; Elsamitrucin; Enloplatin; Enpromate; Epipropidin; Epirubicin Hydrochloride; Hydrochloride; Ecitramustine; Estramustine phosphate Um; Etanidazole; Etoposide; Etoposide phosphate; Etopurine; Fadrozole hydrochloride; Fazarabine; Fenretinide; Floxuridine; Fludarabine phosphate; Fluorouracil; Flurocitabine; Fosquidone; Rubicin hydrochloride; Ifosfamide; Ilmofosin; Interferon alpha-2a; Interferon alpha-2b; Interferon alpha-n1; Interferon alpha-n3; Interferon beta-Ia; Interferon gamma-Ib; Iproplatin; Irinotecan Hydrochloride; Lanreotide Acetate; Letrozole; Leuprolide Acetate; Liarozole Hydrochloride; Lometrexol Sodium; Lomustine; Rosoxantrone Hydrochloride; Massoprocole; Maytansine; Mechlorethamine Hydrochloride; Megestrol Acetate; Merengestrol Acetate; Melphalan; Menogalil; Mercaptopurine; Methotrexate; Methotrexate Sodium; Methopurine; Metuleda; Mitindomide; Mitocalcin; Mitochromin; Mitomylin; Mitomarcin; Mitomycin; Mitosper; Mitotan; Mitoxantrone Hydrochloride; Mycophenolic Acid; Nocodazole; Nogaramycin; Ormaptaline; Pentamustine; peplomycin sulfate; perfosfamay Pipobromane; Piposulfan; Pyroxanthrone hydrochloride; Plicamycin; Promestan; Polofima sodium; Porphyromycin; Predonimustine; Procarbazine hydrochloride; Puromycin; Puromycin hydrochloride; Pyrazofurin; Ribopurine; Logretimide; Gol hydrochloride; semustine; simtrazen; sparfosate sodium; sparsomycin; spirogermanium hydrochloride; spiromustine; spiroplatin;
Streptonigrin; Streptozocin; Throfenul; Tarysomycin; Taxol; Taxotere; Tecogallansodium; Tegafur; Teloxantrone Hydrochloride; Temoporfin; Teniposide; Teloxylone; Test Lactone; Thiamipurin; Thioguanine; Thiotepa; Toremifene citrate; Trestron acetate; Triciribine phosphate; Trimetrexate; Trimetrexate glucuronate; Triptorelin; Tubrozole hydrochloride; Uracil mustard; Uredepa; Vapreotide; Verteporfin; Vinblastine sulfate; Vincristine sulfate; Vindesine; Vindesine sulfate; Vinepidine sulfate Bing lysinate sulfate; bottle les uronium thin sulfates; vinorelbine tartrate; bottle rosiglitazone Jin sulfates; Binzo lysine sulfate; vorozole; Zenipurachin; zinostatin; include sol bicine hydro chloride.
【００６６】 他の抗癌薬物類として、２０−ｅｐｉ−１，２５−ジハイドロキシビタミンＤ
３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルヴェン
；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗剤類；
アルトレタミン；アムバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブ
リン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アン
ドログラホリド；脈管形成阻害剤類；拮抗剤Ｄ；拮抗剤Ｇ；アンタレリックス；
抗背側形態形成たんぱく質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；
抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド類；アフィジコリングリシ
ネート；アポトーシス遺伝子修飾剤類；アポトーシス制御剤類；アプリン酸；ａ
ｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタ
メスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシ
ナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ
誘導体類；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗剤類；ベンゾクロ
リン類；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体類；ベータ−アレ
チン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタマイド；ビ
サントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナファイド；ビストラテンＡ；ビ
ゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブシオニンスルホキシド
；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトセシン誘導体類；カナリア
痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノトリアゾール；カルボキシ
アミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤
；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤類（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン
；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン類；クロロキノキサリンスルホン
アミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナ
ログ類；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタ
スタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ類；コナゲニン；クラムベスシジン
８１６；クリスナトール；クリプトファイシン８；クリプトファイシンＡ誘導体
類；クラシンＡ；シクロペンタンスラキノン類；シクロプラタム；サイペニマイ
シン；シタラビンオクフォスフェート；細胞溶解性因子；サイトスタチン；ダク
リキシマブ；デシタビン；デハイドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキシホス
ファマイド；デキラゾキサン；デキベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；
ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジハイドロ−５−アザシチジン；ジハイ
ドロタキソール、９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサ
ノール；ドラセトロン；ドキシグルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール
；デュオカルマイシンＳＡ；エベセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エド
レコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリス
テリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト類；エストロゲン
拮抗剤類；エタニダゾール；エトポシドホスフェート；エキセメスタン；ファド
ロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド
；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオ
ロダウノルビシンハイドロクロリド；フォルフェニメックス；フォルメスタン；
フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；ガリウムナ
イトレート；ガラシタビン；ガニレリックス；ゲラチナーゼ阻害剤類；ゲムシタ
ビン；グルタチオン阻害剤類；ヘプスルファルム；ヘレグリン；ヘキァメチレン
ビサセタミド；ハイペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン
；イドラマントン；イルモフォシン；イルマスタット；イミダゾアクリドン類；
イミクイモッド；免疫刺激ペプチド類；インシュリン様成長因子―１レセプター
阻害剤；インタフェロンアゴニスト類；インタフェロン類；インタロイキン類；
イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポムカノール、４−；イリノテカン
；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリン
Ｂ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドイＦ；ラメラリン−Ｎトリ
アセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンサル
フェート；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファ
インタフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリ
ン；レバミソール；リアロゾール；直鎖ポリアミンアナログ；親油性ニ糖ペプチ
ド；親油性プラチナ化合物類；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン
；ロメトレキソール；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルロト
テカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶菌ペプチド類；マイタン
シン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリ
ライシン阻害剤類；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤類；メノガリル；
メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；
ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ；
ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ類；ミトナフィド；ミ
トトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；
モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛ゴナドトロフィン；モノホス
ホリル脂質Ａ＋マイオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子
阻害剤；多発腫瘍抑制剤１系治療法；マスタード抗癌化合物；ミカプロキシドＢ
，マイコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ
−置換ベンザミド類；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシ
ン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン
；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒
素修飾剤類；ニトロオキサイド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンチルグアニン
；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド類；オナプリストン；オン
ダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；口内サイトカイン誘発剤；オルマ
プラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセ
ルアナログ類；パクリタキセル誘導体類；パラウアミン；パルミトイルリゾキシ
ン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリ
プチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペン
トスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルフォスファマイド；ペリル
アルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤
類；ピシバニル；ピロカルピンハイドロクロリド；ピラルビシン；ピリトレキシ
ム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化阻害剤；白金錯体；
白金化合物類；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーソジウム；ポルフィロマイ
シン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアゾーム阻
害剤類；プロテイン−Ａ系免疫修飾剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテイ
ンキナーゼＣ阻害剤類；ミクロアルガル；たんぱく質チロシンホスファターゼ阻
害剤類；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤類；プルプリン類；ピラゾロ
アクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合物；ｒａｆ拮
抗剤類；ラツリトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルプロテイントラ
ンスフェラーゼ阻害剤類；ｒａｓ阻害剤類；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；レテリプチ
ン脱メチル化物；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム
類；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロクイニメッ
クス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；ザイントピン；ＳａｒＣ
ＮＵ；ザルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １ 模倣体；セムスチ
ン；セネセンス由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド類；シグナル伝達阻害
剤類；シグナル伝達修飾剤類；単鎖抗原結合たんぱく質；シゾフィラン；ソブゾ
キサン；ソジウムボロカプテート；ソジウムフェニルアセテート；ソルベロール
；ソマトメジン結合たんぱく質；ソネルミン；スパルフォシン酸；スピカマイシ
ンＤ；スピロムスチン；スペルノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン
；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤類
；スルフィノシン；超活性血管作動性腸ペプチド拮抗剤；スラジスタ；スラミン
；スワインソニン；合成グリコスアミノグリカン類；タリムスチン；タモキシフ
ェンメチオダイド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランソジウム；テガフ
ル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤類；テモポルフィン；テモゾロミド
；テニポシド；テトラクロロデカオキサイド；テトラゾミン；サリブラスチン；
サリドマイド；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣体
；チマルファシン；サイモポイエチンレセプターアゴニスト；サイモトリナン；
甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チタノセンジクロリド；ト
ポトカン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤類；ト
レチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリ
プトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤類；チル
ホスチン類；ＵＢＣ阻害剤類；ウベニメックス；尿生殖器洞由来成長阻害因子；
ウロキナーゼレセプター拮抗剤類；バプレトチド；バリオリンＢ；ベクター系、
赤血球遺伝子療法；ベラレゾール；ベラミン；ベルジン類；ベルテポルフィン；
ベノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプ
ラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマーが含まれる。Other anticancer drugs include 20-epi-1,25-dihydroxyvitamin D
3; 5-ethynyluracil; abiraterone; aclarubicin; acylfulvene; adicipenol; adzelecine; aldesleukin; ALL-TK antagonists;
Altretamine; ambamustine; amidox; amifostine; aminolevulinic acid; amrubicin; amsacrine; anagrelide; anastrozole; andrographolide; angiogenesis inhibitors; antagonist D; antagonist G; antalelix;
Anti-dorsal morphogenic protein-1; antiandrogens, prostate cancer; antiestrogens;
Anti-neoplaston; Antisense oligonucleotides; Aphidicolin glycinate; Apoptosis gene modifiers; Apoptosis regulators; Apurinic acid; a
ra-CDP-DL-PTBA; arginine deaminase; asuracline; atamestan; atrimustine; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetron; azatoxin; azatyrosine; baccatin III
Derivatives; balanol; batimastat; BCR / ABL antagonists; benzochlorins; benzoylstaurosporine; beta-lactam derivatives; beta-aretin; betaclamycin B; betulinic acid; bFGF inhibitors; bicaltamide; Lysinyl spermine; Visnafide; Vistraten A; Bizelecin; Breflate; Bropyrimine; Buditanium; Busionine sulfoxide; Calcipotriol; Calphostin C; Camptothecin derivatives; Canarypox IL-2; Capecitabine; Carboxamide-aminotriazole; Carboxamide triazole; CaRest M3; CARN 700; Cartilage-derived inhibitor; Calzeresin; Casein kinase inhibitors (ICOS); Castanospermine; Cecropin B; Seto Relix; chlorins; chloroquinoxaline sulfonamide; cicaprost; cis-porphyrin; cladribine; clomiphene analogs; clotrimazole; chorismycin A; chorismycin B; combretastatin A4; combretastatin analogs; conagenin; clambescidin 816; Crisnatol; cryptophycin 8; cryptophycin A derivatives; clacin A; cyclopentaneslaquinones; cycloplatam; cypenimycin; cytarabine ocfosphate; cytolytic factor; cytostatin; dacriximab; decitabine; dehydroside Munin B; Deslorelin; Dexyphosphamide; Dequirazoxane; Dexverapamil; Diaziquone; Didemnin B;
Didox; diethyl norspermine; dihydro-5-azacytidine; dihydrotaxol, 9-; dioxamycin; diphenylspiromustine; docosanol; doracetron; doxygluridine; droloxifene; dronabinol; duocarmycin SA; ebeselen; ecomustine; edelfosine; Edrecolomab; eflornithine; elemen; emiteflu; epirubicin; epristeride; estramustine analogs; estrogen agonists; estrogen antagonists; etanidazole; etoposide phosphate; exemestane; fadrozole; fazarabin; fenretinide; Fluasterone; fludarabine; fluorodaunorubicinha Dorokurorido; folder phenylene-Mex; Formestane;
Fostriecin; Fotemustine; Gadolinium texaphyrin; Gallium nitrate; Galacitabine; Ganirelix; Gelatinase inhibitors; Gemcitabine; Glutathione inhibitors; Hepsulpharm; Heregulin; Hexamethylenebisacetamide; Hypericin; Ibandronic acid; Idarubicin; Hydramanton; Ilmorphosin; Ilmastat; Imidazoacridones;
Imiquimod; immunostimulatory peptides; insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor; interferon agonists; interferons; interleukins;
Iobenguan; Iododoxorubicin; Ipomucanol, 4-; Irinotecan; Ilopract; Irsogladin; Isobengazole; Isohomohalichondrin B; Itasetron; Jaspraquinolide; Kahalalido F; Lamelalin-N triacetate; Lanreotide; Reinamycin; Renograstim Lestatin; letrozole; leukemia inhibitory factor; leukocyte alpha interferon; leuprolide + estrogen + progesterone; leuprorelin; levamisole; rearozole; linear polyamine analogs; lipophilic diglycopeptides; lipophilic platinum compounds; lysoclinamide 7; lovaplatin; romburicin Lometrexol; Rosoxantrone; Lovastatin; Loxoribine; Lurototecan; Lutetium; Kisafirin; Lisofylline; lytic peptides; maytansine; mannostatin A; marimastat; masoprocol; maspin; matrilysin inhibitors like; matrix metalloproteinase inhibitor like; Menogariru;
Melvalon; Meterelin; Methioninase; Metoclopramide; MIF inhibitor;
Mifepristone; miltefosine; mirimostim; mismatched double-stranded RNA;
Mitoguazone; Mithractol; Mitomycin analogs; Mitonafide; Mitoxin fibroblast growth factor-saporin; Mitoxantrone; Mofaloten;
Molgramostim; monoclonal antibody, human chorionic gonadotrophin; monophosphoryl lipid A + myobacterium cell wall sk; mopidamole; multidrug resistance gene inhibitor; multiple tumor suppressor 1 system treatment method; mustard anticancer compound; micaproxyd B
, Mycobacterium cell wall extract; myriaporone; N-acetyldinalin; N
-Substituted benzamides; Nafarelin; Nagreth chip; Naloxone + pentazocine; Napabin; Nafterpine; Nalgrastim; Nedaplatin; Nemorubicin; Neridronic acid; Neutral endopeptidase; Nilutamide; Nisamycin; Nitric oxide modifiers; Nitroxide antioxidants; Nitrulline O6-Bentylguanine; Octreotide; Oxenon; Oligonucleotides; Onapristone; Ondansetron; Ondansetron; Olasin; Oral cytokine inducer; Ormaplatin; Osateron; Oxaliplatin; Oxaunomycin; Paclitaxel analogs; Paclitaxel derivative Family: Parauamine; Palmitoyl Rhizoxin; Pamidronic acid; Panaxtriol; Panomifen; Parabactin; Pazeliptin; Pegaspar Perdesine; pentosan sodium polysulfate; pentostatin; pentrozole; perflubron; perfosfamide; peryl alcohol; phenazinomycin; phenylacetate; phosphatase inhibitors; picibanil; pilocarpine hydrochloride; pirarubicin; pyritrexime; prasetin A; Prasetin B; plasminogen activation inhibitor; platinum complex;
Platinum compounds; Platinum-triamine complex; Porfimersodium; Porphyromycin; Propylbis-acridone; Prostaglandin J2; Proteasome inhibitor; Protein-A immunomodulator; Protein kinase C inhibitor; Protein kinase C inhibitors; microalgar; protein tyrosine phosphatase inhibitors; purine nucleoside phosphorylase inhibitors; purpurins; pyrazoloacridine; pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugates; raf antagonists; latritrexed; ramosetron; ras farnesyl protein transferase Inhibitors; ras inhibitors; ras-GAP inhibitors; retelliptin demethylation; rhenium Re186 etidronate; rhizoxine; ribozymes; RII retinami ; Rogurechimido; Rohitsukin; romurtide; good initiative Mex; Rubiginon B1; carboxyl; Safin goal; Zaintopin; SarC
NU; sarcophytol A; sargramostim; Sdi 1 mimetic; semustine; senescence-derived inhibitor 1; sense oligonucleotides; signal transduction inhibitors; signal transduction modifiers; single-chain antigen-binding protein; schizophyllan; sobuzoxane; so Sodium phenylacetate; Sorvellol; Somatomedin-binding protein; Sonermine; Sparfosic acid; Spicamycin D; Spiromustine; Spernopentin; Spongistatin 1; Squalamine; Stem cell inhibitor; Stem cell division inhibitor; Tromelysin inhibitors; Sulfinosine; Superactive vasoactive intestinal peptide antagonists; Sladista; Suramin; Swainsonine; Synthetic glycosaminoglycans; Talimustine; Tamoxifen methiodide; Lomustine; tazarotene; lever Galland sodium; tegafur; tellurapyrylium; telomerase inhibitor like; Temoporufin; temozolomide; teniposide; tetrachlorodecaoxide oxide; Tetorazomin; Sariburasuchin;
Thalidomide; thiocoraline; thrombopoietin; thrombopoietin mimetics; thymalfasin; thymopoietin receptor agonists; thymotrinan;
Thyroid stimulating hormone; tin ethyl ethiopulpurine; titanocene dichloride; topotocan; topcentin; toremifene; totipotent stem cell factor; translation inhibitors; tretinoin; triacetyluridine; triciribine; trimetrexate; triptorelin; tropisetron; tulosteride; tyrosine kinase Inhibitors; tyrphostins; UBC inhibitors; ubenimex; genitourinary sinus growth inhibitory factor;
Urokinase receptor antagonists; vapretotide; varioline B; vector system,
Red Blood Cell Gene Therapy; Beraresol; Beramine; Verdins; Verteporfin;
Includes benorerubin; vinxartine; vitaxin; borozole; zanoterone; zeniplatin; dilascorb; zinostatin stimalamer.
【００６７】 抗癌補充強化化合物類には、三環抗うつ薬物類（例、イミプラミン、デシプラ
ミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノル
トリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン）；非三環
抗うつ薬物類（例、セツトラリン、トラゾドンおよびシタロプラム）；Ｃａ＋＋
拮抗剤類（例、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン）
；カルモジュリン阻害剤類（例、プレニルアミン、トリフルオロペラジンおよび
クロミプラミン）；アンホテリシンＢ；トリオアラノールアナログ類（例、タモ
キシフェン）；抗不整脈薬類（例、キニジン）；抗高血圧剤類（例、レセルピン
）；チオールデプレーター類（例、ブチオニンおよびスルフォキミン）およびク
ラマフォルＥＬのような多剤耐性低下化合物類薬物が含まれる。Anti-cancer supplementation enhancing compounds include tricyclic antidepressant drugs (eg, imipramine, desipramine, amitriptyline, clomipramine, trimipramine, doxepin, nortriptyline, protriptyline, amoxapine and maprotiline); non-tricyclic antidepressant drugs. Genus (eg, setutralin, trazodone and citalopram); Ca ++
Antagonists (eg, verapamil, nifedipine, nitrendipine and caroverine)
Calmodulin inhibitors (eg prenylamine, trifluoroperazine and clomipramine); amphotericin B; trioalanol analogues (eg tamoxifen); antiarrhythmic drugs (eg quinidine); antihypertensives (eg reserpine) ); Thiol deplators (eg, buthionine and sulfokimine) and multidrug resistance reducing compounds drugs such as clamafor EL.
【００６８】 本発明の目的のための併用療法で有用な他の化合物類には、前記の抗増殖化合
物であるピリトレキシンイセチオネート；抗前立腺肥大化合物であるシトグリシ
ド；良性前立腺過形成療法化合物であるタムスロシンハイドロクロリド；前立腺
成長阻害剤であるペントモン；フィブリノーゲン Ｉ１２５、フルデオキシグル
コース Ｆ１８、フルオロド−パ Ｆ１８、インシュリン Ｉ１３１、イオベン
グアン Ｉ１２３、イオジパミドソジウム Ｉ１３１、ヨードアンチピリン Ｉ
１２５、ヨードアンチピリン Ｉ１３１、ヨードコレステロール Ｉ１３１、ヨ
ード馬尿酸ナトリウム Ｉ１２３、ヨード馬尿酸ナトリウム Ｉ１２５、ヨード
馬尿酸ナトリウム Ｉ１３１、ヨードピラセト Ｉ１２５、ヨードピラセト Ｉ
１３１、イオフェタミンハイドロクロリド Ｉ１２３、イオメチン Ｉ１２５、
イオメチン Ｉ１３１、イオサラメートソジウム Ｉ１２５、イオサラメートソ
ジウム Ｉ１３１、イオチロシン Ｉ１３１、リオチロニン Ｉ１２５、リオチ
ロニン Ｉ１３１、メリソプロールアセテート Ｈｇ１９７、メリソプロールア
セテート Ｈｇ２０３、メリソプロールアセテート Ｈｇ１９７、セレノメチオ
ニン Ｓｅ７５、テクネチウム Ｔｃ９９ｍ アンチモントルスルフィドコロイ
ド、テクネチウム Ｔｃ９９ｍ ビシセート、テクネチウム Ｔｃ９９ｍ ジソ
フェニン、テクネチウム Ｔｃ９９ｍ エチドロネート、テクネチウム Ｔｃ９
９ｍ エキサメタジム、テクネチウム Ｔｃ９９ｍ フリフォスミン、テクネチ
ウム Ｔｃ９９ｍ グルセプテート、テクネチウム Ｔｃ９９ｍ リドフェニン
、テクネチウム Ｔｃ９９ｍ メブロフェニン、テクネチウム Ｔｃ９９ｍ メ
ドロネート、テクネチウム Ｔｃ９９ｍ メドロネートジソジウム、テクネチウ
ム Ｔｃ９９ｍ メルチアチド、テクネチウム Ｔｃ９９ｍ オキシドロネート
、テクネチウム Ｔｃ９９ｍ ペンテテート、テクネチウム Ｔｃ９９ｍ ペン
テテートカルシウムトリソジウム、テクネチウム Ｔｃ９９ｍ セスタミビ、テ
クネチウム Ｔｃ９９ｍ シボロキシム、テクネチウム Ｔｃ９９ｍ スクシマ
ー、テクネチウム Ｔｃ９９ｍ イオウコロイド、テクネチウム Ｔｃ９９ｍ
テボロキシム、テクネチウム Ｔｃ９９ｍ テトロフォスミン、テクネチウム
Ｔｃ９９ｍ チアチド、チロキシン Ｉ１２５、チロキシン Ｉ１３１、トルポ
ビドン Ｉ１３１、トリオレイン Ｉ１２５およびトリオレイン Ｉ１３１の放
射性化合物類が含まれる。Other compounds useful in combination therapy for the purposes of the present invention include the anti-proliferative compound pyritrexine isethionate; the antiprostatic hypertrophic compound cytoglycid; the benign prostatic hyperplastic compound. Tamsulosin hydrochloride; pentomon which is a prostate growth inhibitor; fibrinogen I125, fludeoxyglucose F18, fluorodopa F18, insulin I131, iobenguan I123, iodipamide sodium I131, iodoantipyrine I.
125, iodoantipyrine I131, iodocholesterol I131, sodium iodohippurate I123, sodium iodohippurate I125, sodium iodohippurate I131, iodopiraceto I125, iodopiracet I
131, iophetamine hydrochloride I123, iometin I125,
Iometin I131, Iosalamate sodium I125, Iosalamate sodium I131, Iotyrosine I131, Riothyronine I125, Riothyronine I131, Melisoprol acetate Hg197, Melisoprolol acetate Hg203, Melisoprolol acetate Hg197, Serenomethionine Se75, Technetium Tc99. Antimonol sulfide colloid, technetium Tc99m vicissate, technetium Tc99m disofenin, technetium Tc99m etidronate, technetium Tc9
9m Ekisametajimu, technetium Tc99m Furifosumin, Technetium Tc99m gluceptate, technetium Tc99m Ridofenin, technetium Tc99m Meburofenin, technetium Tc99m Medoroneto, Technetium Tc99m main alendronate disodium, technetium Tc99m Meruchiachido, Technetium Tc99m oxide B sulfonates, technetium Tc99m pentetate, Technetium Tc99m pentetate Calcium trisodium, technetium Tc99m sestamibi, technetium Tc99m civoloxime, technetium Tc99m succimer, technetium Tc99m sulfur colloid, technetium Tc99m
Teboroxime, Technetium Tc99m Tetrofosmin, Technetium
Included are radioactive compounds of Tc99m thiatide, thyroxine I125, thyroxine I131, tolpovidone I131, triolein I125 and triolein I131.
【００６９】 本発明の方法によれば、式Ｉの薬剤を他の抗癌化合物の前、併用してまたは後
に投与することができる。投与計画は、異なる薬剤を交互に投与することを含ん
でいてもよい。他の態様では、前記薬剤は、他の療法による治療の前と間、また
は間と後、または前後に運搬させることができる。いくつの場合には、前記薬剤
は、他の抗増殖治療の投与２４時間前に投与される。他の態様では、１を超える
抗増殖療法を対象に対して行うことができる。たとえば、前記対象は、本発明の
薬剤を手術とおよび少なくとも１個の他の抗増殖化合物の両者と併用して受ける
ことができる。これとは別に、前記薬剤は、１を超える抗癌薬物と併用して投与
することができる。According to the method of the present invention, the agent of formula I can be administered before, in combination with or after the other anti-cancer compound. The dosing regimen may include alternating administration of different agents. In other embodiments, the agent can be delivered before, during, or after, or before or after treatment with other therapies. In some cases, the drug is administered 24 hours prior to administration of the other antiproliferative treatment. In other aspects, more than one antiproliferative therapy can be administered to the subject. For example, the subject can receive the agents of the invention in combination with surgery and with at least one other antiproliferative compound. Alternatively, the drug may be administered in combination with more than one anti-cancer drug.
【００７０】 本発明の阻害剤化合物類による併用療法で有用な他の化合物類には、アンギオ
スタチン、エンドスタチン、フマギリン、非グルココルチコイドステロイド類お
よびヘパリンまたはヘパリン断片類のような抗脈管形成化合物類およびアルファ
ＦＧＦ、ベータＦＧＦ、ＶＥＧＦ、ＩＬ−８、およびＧＭ―ＣＳＦのような１個
以上の脈管形成ペプチド類に対する抗体類を含む。これら後者の抗脈管形成化合
物類は、本文で記載したような上述の状態のすべてにおいて増殖を阻害するかま
たは脈管形成を阻害するという目的のため本発明の阻害剤薬剤（すなわち、式Ｉ
の薬剤）とともに投与することができる。ある態様では、前記薬剤は、抗脈管形
成化合物および手術または抗増殖性薬物療法を含む少なくとも１個の上述の抗増
殖性療法と併用して投与することができる。Other compounds useful in combination therapy with the inhibitor compounds of the present invention include angiostatin, endostatin, fumagillin, non-glucocorticoid steroids and anti-angiogenic compounds such as heparin or heparin fragments. And antibodies to one or more angiogenic peptides such as alpha FGF, beta FGF, VEGF, IL-8, and GM-CSF. These latter anti-angiogenic compounds are inhibitors of the present invention (ie Formula I) for the purpose of inhibiting proliferation or inhibiting angiogenesis in all of the above mentioned conditions as described herein.
Drug). In some embodiments, the agent can be administered in combination with an anti-angiogenic compound and at least one anti-proliferative therapy described above, including surgical or anti-proliferative drug therapy.
【００７１】 上述の薬物療法は当業者に周知であり、当業者に公知の様式によって投与され
る。薬物療法は、本発明の薬物類と併用して増殖阻害または脈管形成阻害のよう
な生理的目標を達成するために有効である量で投与される。前記の薬物療法は、
単独で使用した際に増殖または脈管形成を阻害できないであろうがしかし本発明
の薬剤と併用して投与した際に所望の阻害レベルに到達できる量で投与すると考
えられる。したがって、式Ｉの薬剤が別の治療薬剤別の治療薬剤（例、抗増殖性
化合物または抗脈管形成化合物）とともに投与される態様においては、薬剤のい
ずれかまたは両者の治療用亜投与量を使用できる。さらに他の態様においては、
抗増殖薬物療法は、対象における造血細胞レベルに影響を及ぼさない投与量また
は量のような条件で投与できる。The above-described drug therapies are well known to those of skill in the art and are administered by modes known to those of skill in the art. The drug therapy is administered in combination with the drugs of the present invention in an amount effective to achieve a physiological goal such as growth inhibition or angiogenesis inhibition. The above drug therapy is
Although it may not be able to inhibit proliferation or angiogenesis when used alone, it is believed that it will be administered in an amount such that when administered in combination with the agents of the present invention the desired level of inhibition is reached. Thus, in those embodiments in which an agent of Formula I is administered with another therapeutic agent (eg, an antiproliferative compound or an anti-angiogenic compound), a therapeutic sub-dose of either or both agents is Can be used. In yet another aspect,
The antiproliferative drug therapy can be administered at conditions such as a dose or amount that does not affect hematopoietic cell levels in the subject.
【００７２】 本発明の薬剤は、治療上有効な量で投与される。有効量は、医療上の望ましい
成果をもたらすために十分な薬剤の投与量である。有効量は、治療する特定の状
態、治療する対象の年齢と身体的条件、状態の重篤度、治療の持続期間、同時す
なわち併用療法（もしあれば）の性質、投与の具体的経路および医療実施者の知
識と専門性の範囲内の同様の因子によって変動するであろう。一般的に、最大投
与量を使用すること、すなわち、確かな医療判断に基づく最大投与量を使用する
ことが好適である。The agents of the invention are administered in a therapeutically effective amount. An effective amount is a dose of the drug sufficient to produce the desired medical outcome. An effective amount will depend on the particular condition being treated, the age and physical condition of the subject being treated, the severity of the condition, the duration of the treatment, the nature of the concurrent or combination therapies (if any), the particular route of administration and medical treatment. It will vary with similar factors within the knowledge and expertise of the practitioner. In general, it is preferable to use the maximum dose, ie the maximum dose based on sound medical judgment.
【００７３】 たとえば、異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象の治療に向けら
れた方法と関連して、増殖阻害有効量は、たとえば腫瘍のような細胞塊の発生ま
たは進行を遅くするか停止させるため、異常哺乳類細胞増殖を全て低下させるか
または停止させるために十分な量であろう。本態様では、“阻害”とは、前記の
全てを包含するものとして使用する。For example, in connection with methods directed to treatment of a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation, does a growth-inhibiting effective amount slow down the development or progression of cell masses such as tumors? For stopping, the amount will be sufficient to reduce or stop all abnormal mammalian cell proliferation. In this aspect, "inhibit" is used to include all of the above.
【００７４】 異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象における脈管形成阻害に向
けられた本発明の他の面によれば、脈管形成阻害有効量とは、たとえば腫瘍血管
新生の発生または進行を遅くするか停止させるため、平滑筋細胞増殖を全て低下
させるかまたは停止させるために十分な量であろう。本態様では、“阻害”とは
、前記の全てを包含するものとして使用する。According to another aspect of the invention directed to inhibiting angiogenesis in a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation, an effective angiogenesis inhibiting amount is, for example, the occurrence of tumor angiogenesis or An amount sufficient to slow or arrest progression, to reduce or arrest all smooth muscle cell proliferation. In this aspect, "inhibit" is used to include all of the above.
【００７５】 前記薬剤は治療的に使用する際、治療上有効な量で投与される。一般に、治療
上有効な量とは、治療する特定状態の発症を遅延させるか、その進行を阻害する
か、またはそれを全て停止させるために必要な量を意味している。本発明のいく
つかの面では、治療上有効な量とは、哺乳類細胞増殖阻害に必要な量であろう。
他の態様では、治療上有効な量とは、微小転移の休眠状態を延長させるかまたは
手術または薬物療法後の残留している原発性腫瘍細胞のすべてを安定させるため
に必要な量であろう。When used therapeutically, the drug is administered in a therapeutically effective amount. Generally, a therapeutically effective amount means that amount necessary to delay the onset of, inhibit the progression of, or arrest all of the particular condition being treated. In some aspects of the invention, a therapeutically effective amount will be the amount required to inhibit mammalian cell growth.
In another embodiment, the therapeutically effective amount will be the amount required to prolong the dormancy of the micrometastases or to stabilize all residual primary tumor cells after surgery or drug therapy. .
【００７６】 さらに他の態様において、前記薬剤は、増殖阻害に治療上有効であるが対象に
おける造血刺激には治療上有効でない量、投与量、および計画で運搬される。本
発明の薬剤を対象に対して投与するに際し、投与量、投与経路等は、これらの化
合物類の他の公知の活性に影響を及ぼすように選択できる。たとえば、量、投与
計画および投与経路は下記に述べるように選択でき、それによって、増殖阻害の
ために治療上有効なレベルが得られ、一方、造血不全回復のために治療上有効な
レベルは得られない。別の例として、腫瘍類または脳のような保護された身体部
位への局所投与は、増殖阻害のために治療上有効なレベルが得られるが、一方、
造血細胞刺激のために治療上有効なレベルは得られないであろう。In yet another embodiment, the agent is delivered in an amount, dose, and regimen that is therapeutically effective in inhibiting growth but not therapeutically stimulating hematopoiesis in the subject. When administering the agent of the present invention to a subject, the dose, administration route and the like can be selected so as to influence other known activities of these compounds. For example, the amount, dosing regimen, and route of administration can be selected as described below, which results in therapeutically effective levels for growth inhibition, while therapeutically effective levels for hematopoietic failure recovery. I can't. As another example, topical administration to a protected body site such as a tumor or the brain results in therapeutically effective levels for growth inhibition, while
A therapeutically effective level will not be obtained due to hematopoietic cell stimulation.
【００７７】 さらに、抗増殖性薬剤として有効であるが造血細胞刺激または活性化薬剤とし
ては相対的に無効である式Ｉの薬剤が選択できる。したがって、造血刺激および
／または活性化と増殖阻害の両者を必要としているある対象は、式Ｉの異なる薬
剤で同時で治療でき、そのそれぞれが所望の治療効果のためであり、あるいは、
単一薬剤であるが異なる投与量、計画および／または経路で治療することもでき
、治療レベルの造血刺激および増殖阻害の両者を達成できる。In addition, agents of formula I can be selected which are effective as anti-proliferative agents but relatively ineffective as hematopoietic cell stimulating or activating agents. Thus, a subject in need of both hematopoietic stimulation and / or both activation and growth inhibition can be treated simultaneously with different agents of formula I, each of which is for the desired therapeutic effect, or
It can also be treated as a single agent but at different doses, regimens and / or routes, achieving therapeutic levels of both hematopoietic stimulation and growth inhibition.
【００７８】 一般に、治療上有効な量とは、対象年齢、状態および性、ならびに対象におけ
る疾患の性質および程度により変動し、それらの全ては当業者によって決定でき
る。前記投与量は、それぞれの医師または獣医によって特にあらゆる合併症事象
において調整することができる。治療上有効な量とは、典型的には、毎日１回以
上の投与を１日以上、０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで、好適
には約０．１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇまで、最も好適には約０．２ｍ
ｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇまで変動する。いくつかの態様では、前記薬剤は
、７日を超えて、１０日を超えて、１４日を超えておよび２０日を超えて投与さ
れる。さらに他の態様では、前記薬剤は、何週かまたは何か月かの期間にわたり
投与される。さらに他の態様では、前記薬剤は何日かおきに隔日運搬される。た
とえば、前記薬剤は、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、または６日お
き、または毎週または毎月、運搬される。Generally, a therapeutically effective amount will vary with the age, condition and sex of the subject, and the nature and extent of the disease in the subject, all of which can be determined by one of ordinary skill in the art. The dosage can be adjusted by the respective physician or veterinarian, especially in any complication event. A therapeutically effective amount is typically 0.01 mg / kg to about 1000 mg / kg, preferably about 0.1 mg / kg to about 200 mg / kg, given once or more times daily for one or more days. Up to most preferably about 0.2 m
It varies from g / kg to about 20 mg / kg. In some embodiments, the agent is administered for more than 7 days, more than 10 days, more than 14 days and more than 20 days. In yet another aspect, the agent is administered for a period of weeks or months. In yet another aspect, the drug is delivered every other day every other day. For example, the drug is delivered every 2 days, every 3 days, every 4 days, every 5 days, or every 6 days, or every week or every month.
【００７９】 本発明の薬物類は、また、予防的に有効な量で、特に良性または前悪性腫瘍類
と診断された対象において投与することができる。これらの場合において、前記
薬剤は、異常哺乳類細胞増殖性塊の発生を予防するために有効な量でまたは固形
腫瘍塊における脈管形成を防止するために有効な量で、その態様に応じて投与さ
れる。前記薬剤は、また、腫瘍から体内における他の組織への細胞の転移を防止
するために有効な量で投与することもできる。これらの後者の態様において、本
発明は、原発性腫瘍の転移的拡散を防止することに関する。The drugs of the present invention can also be administered in a prophylactically effective amount, especially in a subject diagnosed with benign or pre-malignant tumors. In these cases, the agent is administered in an amount effective to prevent the development of abnormal mammalian cell proliferative masses or to prevent angiogenesis in solid tumor masses, depending on the embodiment. To be done. The drug can also be administered in an amount effective to prevent the metastasis of cells from the tumor to other tissues in the body. In these latter aspects, the invention relates to preventing the metastatic spread of primary tumors.
【００８０】 本発明の別の面によれば、キットが提供される。このキットは、本発明の薬剤
を含有する容器を収容しかつ異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象
に対して本発明の薬剤を投与するための指示書も収容しているパッケージである
。このキットは、適宜、本文に記載したような併用療法で使用するための１個以
上の他の抗増殖性化合物類または１個以上の抗脈管形成化合物類を含有すること
もできる。According to another aspect of the invention, a kit is provided. This kit is a package containing a container containing the agent of the present invention and also containing instructions for administering the agent of the present invention to a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation. .. The kit may also optionally contain one or more other anti-proliferative compounds or one or more anti-angiogenic compounds for use in the combination therapy as described herein.
【００８１】 本発明のさらに別の面において、本発明の薬剤を対象に投与するためのキット
類が提供される。前記キット類には、少なくとも１個の本発明の薬剤を含む組成
物を含有する容器および増殖阻害に有効な量で異常哺乳類細胞増殖を特徴とする
状態を有する対象に対して前記の少なくとも１個の薬剤を投与するための指示書
を含んでいる。ある態様において、前記容器は静注投与のための容器である。さ
らに他の態様において、前記薬剤は、ポリマー系マトリックスまたはリポゾーム
の形状で提供される。さらに他の態様において、キットは、細胞塊中における脈
管形成阻害目的のため異常哺乳類細胞増殖を特徴とする状態を有する対象に対し
て本発明の薬剤を投与するために提供される。これら後者のキットにおいて、前
記薬剤は、上記処置を必要としている対象における使用のための指示書とともに
、脈管形成阻害有効量で提供される。In yet another aspect of the invention, kits are provided for administering the agents of the invention to a subject. Said kits comprise a container containing a composition comprising at least one agent of the invention and at least one of the above for a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell growth in an amount effective for inhibiting growth. Includes instructions for administering the drug. In certain embodiments, the container is a container for intravenous administration. In yet another embodiment, the drug is provided in the form of a polymeric matrix or liposome. In yet another embodiment, kits are provided for administering the agents of the invention to a subject having a condition characterized by abnormal mammalian cell proliferation for the purpose of inhibiting angiogenesis in cell mass. In these latter kits, the agent is provided in an angiogenesis-inhibiting effective amount together with instructions for use in the subject in need of such treatment.
【００８２】 前記薬剤は、種々の利用可能な投与経路で単独でまたは上述の薬物療法と併用
して投与できる。選択した特定の様式は、もちろん、選択した薬剤、治療する状
態、状態の重篤度、処置が治療のためか予防のためか、および奏効のために必要
な投与量に応じるであろう。一般的に述べると、本発明の方法は、医療上許容さ
れるいかなる投与様式つまり臨床的に許容できない悪影響をきたすことなく活性
化合物類の有効レベルをもたらすあらゆる様式を用いても実行できる。前記投与
は、たとえば、経口、腹腔内、直腸または膣のような腔内、経皮、局所、鼻、吸
入、粘膜、インターデルマル、または非経口経路であることができる。用語“非
経口”とは、皮下、静脈内、筋肉内、または点滴を含む。静脈内または筋肉内経
路は、長期療法および予防のためには特に適しているというわけではないであろ
う。ある態様においては、しかし、数日おきにまたは週１回または数週おきにま
たは月１回、連続点滴で前記薬剤を投与することが適切であろう。静脈内または
筋肉内経路は、緊急状況で好適である。経口投与は、患者に対しての利便性と投
与計画のゆえに、予防的処置のために使用することができる。同様に、本文に記
載したような徐放性手段もたとえば予防的または術後処置のためのある態様では
有用である。The agents can be administered by a variety of available routes of administration either alone or in combination with the drug therapies described above. The particular mode chosen will, of course, be dependent on the drug selected, the condition being treated, the severity of the condition, whether the treatment is therapeutic or prophylactic, and the dose required for response. Generally speaking, the methods of the present invention can be practiced using any medically acceptable mode of administration, that is, any mode that results in an effective level of the active compounds without adverse clinically unacceptable adverse effects. The administration can be, for example, by the oral, intraperitoneal, rectal or vaginal, transdermal, topical, nasal, inhalation, mucosal, interdermal, or parenteral routes. The term "parenteral" includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, or infusion. The intravenous or intramuscular route may not be particularly suitable for long-term therapy and prophylaxis. In some embodiments, however, it may be appropriate to administer the drug by continuous infusion every few days or once a week or every few weeks or once a month. The intravenous or intramuscular route is preferred in emergency situations. Oral administration can be used for prophylactic treatment because of the convenience to the patient and the dosing regimen. Similarly, sustained release means as described herein are also useful in certain embodiments, eg, for prophylactic or post-operative treatment.
【００８３】 本発明の薬剤を異常増殖の原発部位が明確に輪郭が描かれておりかつ容易に達
し得る対象において使用する際、腫瘍がまだ転移していない時点ではこの部位へ
の直接投与が好適である。たとえば、肺腫瘍類のための吸入による投与または頸
部、卵巣または直腸腫瘍類の治療における坐剤による投与が、好適であろう。同
様に、メラノーマはたとえば、病巣領域中またはその周辺に局所投与により前記
薬剤で治療することもできる。乳癌または前立腺癌の対象の治療を目的にしたさ
らに他の態様では、前記薬剤は、たとえば生検針およびシリンジにより組織へ直
接運搬することもできる。When the agents of the invention are used in a subject where the primary site of abnormal growth is clearly delineated and easily accessible, direct administration to this site is preferred at the time the tumor has not yet metastasized. Is. For example, administration by inhalation for lung tumors or by suppositories in the treatment of cervical, ovarian or rectal tumors would be suitable. Similarly, melanomas can be treated with the agents, for example, by topical administration in or around the lesion area. In yet another embodiment for treating a subject with breast or prostate cancer, the agent can also be delivered directly to the tissue, for example by a biopsy needle and syringe.
【００８４】 全身投与も、たとえばもし対象が転移を有していることがわかっているかまた
はその疑いがあるようないくつかの例で好適であろう。このようにして、原発性
であろうが続発性であろうが腫瘍部位は全て、前記薬剤を付与されることができ
る。全身運搬は、たとえば、経口または非経口投与により達成することができる
。吸入は、全身または局所運搬のいずれかにおいて下記に述べるように使用する
ことができる。Systemic administration may also be suitable, for example, in some cases if the subject is known to have, or is suspected of having, metastases. In this way, all tumor sites, whether primary or secondary, can be given the agent. Systemic delivery can be achieved, for example, by oral or parenteral administration. Inhalation can be used as described below, either for systemic or local delivery.
【００８５】 先にも述べたように、前記薬剤はまた、前記薬剤を含む生理的に許容できる溶
液による切除部位への洗浄によってまたは影響を受けた組織の潅流によって、腫
瘍切除術手技の間またはその直後に腫瘍部位に運搬することができる。これとは
別に、前記患者には手術手技の前または後に連続点滴によって前記薬剤を投与す
ることもできる。さらに他の態様では、前記薬剤を局所的に高濃度にするために
下記に述べるような高分子性インプラントのような徐放性手段を切除部位の周辺
に手術中に配置することもできる。これら後者の態様は、腫瘍の再成長を防止す
るために適している。As mentioned above, the agent may also be used during the tumor resection procedure, by irrigation of the affected tissue by irrigation of the ablation site with a physiologically acceptable solution containing the agent. Immediately thereafter, it can be delivered to the tumor site. Alternatively, the patient may be given the drug by continuous infusion before or after a surgical procedure. In yet another embodiment, a sustained release means, such as a polymeric implant as described below, can be placed intraoperatively around the resection site to locally increase the drug concentration. These latter aspects are suitable for preventing tumor regrowth.
【００８６】 本発明の薬剤は単独で投与でき、または、薬剤組成物の一部として上述の薬物
療法と併用して投与することもできる。このような薬剤組成物には、当技術で公
知の標準的生理学的および／または薬学的に許容し得る担体類全てと併用した前
記薬剤を含むことができる。前記組成物類は、無菌でかつ治療上または予防的に
有効量の前記薬剤を対象への投与のために適切な重量または容量単位で含有しな
ければならない。本文では、用語“薬学的に許容し得る担体”は、本発明の対象
への投与に適した１個以上の両立可能な固体または液体賦形剤、希釈剤類または
カプセル化物質類を意味するものとして使用する。用語“担体”とは、天然また
は合成の有機または無機成分を意味し、前記の活性成分がこれと組み合わせられ
、前記の適用を容易にする。薬剤組成物類の成分類はまた、所望の薬剤効果を実
質的に損なうような相互作用がないように本発明の分子類と互いに共混合できる
。薬学的に許容し得るとはさらに、細胞、細胞培養物、組織または生物のような
生物系と両立可能な非毒性物質を意味する。前記担体の特徴は、投与経路に依存
するであろう。生理学的および薬学的に許容し得る担体類には、希釈剤類、賦形
剤類、塩類、緩衝液類、安定剤類、溶解剤類、および他の当技術で周知の物質類
が含まれる。The agents of the present invention can be administered alone or in combination with the above-described drug therapies as part of a pharmaceutical composition. Such pharmaceutical compositions can include the agents in combination with all standard physiologically and / or pharmaceutically acceptable carriers known in the art. The compositions must contain a sterile and therapeutically or prophylactically effective amount of the drug in a weight or volume unit suitable for administration to a subject. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" means one or more compatible solid or liquid excipients, diluents or encapsulating substances which are suitable for administration to the subject of the present invention. Used as a thing. The term "carrier" means an organic or inorganic ingredient, natural or synthetic, with which the active ingredient is combined to facilitate the application. The components of the pharmaceutical compositions can also be co-mixed with the molecules of the present invention so that there are no interactions that substantially impair the desired drug effect. Pharmaceutically acceptable also means non-toxic substances that are compatible with biological systems such as cells, cell cultures, tissues or organisms. The characteristics of the carrier will depend on the route of administration. Physiologically and pharmaceutically acceptable carriers include diluents, excipients, salts, buffers, stabilizers, solubilizers, and other materials known in the art. .
【００８７】 非経口投与に適した組成物類は便宜上、前記薬剤の無菌水性調製物を含み、こ
れは、好適には、レシピエントの血液と等張である。この水性調製物は、適切な
分散または湿潤化合物類および懸濁化合物類を用いて公知の方法にしたがって処
方することができる。この無菌の注入可能調製物はまた、たとえば１，３−ブタ
ンジオール中溶液のような非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の
無菌の注入可能溶液または懸濁液であることができる。前記の使用可能な許容で
きるベヒクル（vehicles）および溶媒類には、水、リンゲル液、および等張塩化
ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として無菌の固定油類も従
来使用されている。この目的のため、合成モノ−またはジグリセリド類を含むあ
らゆる無刺激固定油が使用できる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸類も注入
可能物の調製に使用できる。経口、皮下、静脈内および筋肉内等の投与のために
適した担体処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｒｏ
ｎ，ＰＡで見出すことができる。Compositions suitable for parenteral administration conveniently comprise a sterile aqueous preparation of the drug, which is preferably isotonic with the blood of the recipient. This aqueous preparation can be formulated according to known methods using suitable dispersing or wetting compounds and suspending compounds. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a nontoxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. it can. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. Further, aseptic fixed oils have been conventionally used as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil can be used including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid can also be used in the preparation of injectables. Suitable carrier formulations for oral, subcutaneous, intravenous and intramuscular administration include Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mark Publishing Co. , Eastro
n, PA can be found.
【００８８】 非経口投与のための調製物類には、無菌の水性または非水性溶液類、懸濁液類
、および乳化液類が含まれる。非水性溶媒類の例は、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブオイルのような植物油類、およびエチルオレア
ートのような注入可能な有機エステル類である。水性担体類には、生理食塩水お
よび緩衝媒体類のような水、アルコール性／水性溶液類、乳化液または懸濁液類
が含まれる。非経口ベヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロー
ス、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸化リンゲルまたは固定油類が含
まれる。静脈内ベヒクルに、流体および栄養補給物類、電解質補給物類（リンゲ
ルデキストロースに基づくもののような）等が含まれる。たとえば、抗菌剤類、
抗酸化剤類、キレート化化合物類および不活性気体類等のような保存剤類および
他の添加物類もまた、存在することができる。前記薬剤組成物類は単位投与量形
態で提供されるのが便利であり、薬学技術で周知の方法のいずれによっても調製
できる。Preparations for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of non-aqueous solvents are propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate. Aqueous carriers include water, saline and buffered media, alcoholic / aqueous solutions, emulsions or suspensions. Parenteral vehicles include sodium chloride solution, Ringer's dextrose, dextrose and sodium chloride, lactated Ringer's or fixed oils. Intravenous vehicles include fluid and nutritional supplements, electrolyte supplements (such as those based on Ringer's dextrose), and the like. For example, antibacterial agents,
Preservatives and other additives such as antioxidants, chelating compounds and inert gases and the like can also be present. The pharmaceutical compositions may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.
【００８９】 経口投与に適した組成物類は、それぞれが一定量の前記薬剤を含有するカプセ
ル、錠剤、口内錠のような個別単位として提供できる。他の組成物類には、シロ
ップ、エレキシルまたは乳化液のような水性液体中または非水性液体類中の懸濁
液類も含む。Compositions suitable for oral administration may be presented as discrete units, such as capsules, tablets, lozenges, each containing a fixed amount of the drug. Other compositions also include suspensions in aqueous liquids or non-aqueous liquids such as syrups, elixirs or emulsions.
【００９０】 さらに他の態様では、好適なベヒクルは、哺乳類レシピエントへのインプラン
トに適した生物適合性の微粒子またはインプラントである。この方法によって有
用な例示的な生物崩壊性のインプラント類は、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ
／０３３０７（１９９４年３月１５日出願の米国特許出願番号２１３，６６８に
対する優先権を主張している標題“Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖ
ｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ”の公報番号ＷＯ９５／２４９２９）に記載されている。
ＰＣＴ／ＵＳ／０３０７は、生物巨大分子を含有するための生物適合性の、好適
には生物崩壊性の高分子性マトリックスを記載している。前記高分子性マトリッ
クスは、対象における前記薬剤の徐放性を達成するために用いることができる。
本発明の１面によれば、本文に記載の薬剤は、カプセル化できるかまたはＰＣＴ
／ＵＳ／０３３０７に記載の生物適合性の、好適には生物崩壊性の高分子性のマ
トリックス内部に分散させることもできる。前記高分子性マトリックスは、好適
には微小球のような微粒子の形状であり（ここで、前記薬剤は、固体高分子性マ
トリックス全体に分散される）かまたは微小カプセルの形状（ここで、前記薬剤
は、高分子性殻のコアに貯蔵される）である。前記薬剤含有のための高分子性マ
トリックの他の形状には、フィルム類、コーティング類、ゲル類、インプラント
類、およびステント類が含まれる。前記高分子マトリックス手段の大きさと組成
は、マトリックス手段を埋め込む組織中において好ましい放出動態をもたらすよ
うに選択される。前記高分子マトリックス手段の大きさは使用する予定の運搬方
法にしたがってさらに選択されるが、前記方法は、典型的には組織への注入また
は鼻および／または肺領域へのエアゾールによる懸濁液の投与である。前記高分
子性マトリックス組成物は、好適な崩壊速度を有しかつ生物接着性である材料か
ら形成され前記手段を脈管または肺表面に投与したときに移行の効率をさらに高
めるように選択できる。前記マトリックス組成物はまた、崩壊せずむしろ長い期
間にわたり拡散によって放出するように選択することもできる。In yet another aspect, a suitable vehicle is a biocompatible microparticle or implant suitable for implantation in a mammalian recipient. Exemplary biodegradable implants useful by this method are PCT International Application No. PCT / US
/ 03307 (titled Polymeric Gene Deliv claiming priority to U.S. patent application Ser. No. 213,668, filed Mar. 15, 1994).
Publication No. WO95 / 24929) of "ery System".
PCT / US / 0307 describes a biocompatible, preferably biodegradable, polymeric matrix for containing biomacromolecules. The polymeric matrix can be used to achieve sustained release of the drug in a subject.
According to one aspect of the invention, the agents described herein can be encapsulated or PCT.
It may also be dispersed within a biocompatible, preferably biodegradable, polymeric matrix as described in US Pat. No. 3,033,307. The polymeric matrix is preferably in the form of microparticles such as microspheres (wherein the drug is dispersed throughout the solid polymeric matrix) or in the form of microcapsules (wherein The drug is stored in the core of the polymeric shell). Other forms of polymeric matrix for drug inclusion include films, coatings, gels, implants, and stents. The size and composition of the polymeric matrix means are selected to provide favorable release kinetics in the tissue in which the matrix means is embedded. The size of the polymeric matrix means is further selected according to the delivery method intended to be used, but the method typically involves injection into a tissue or suspension of the suspension by aerosol into the nasal and / or pulmonary regions. Administration. The polymeric matrix composition may be selected to have a suitable disintegration rate and be formed of a bioadhesive material to further enhance the efficiency of migration when the means is administered to a vascular or lung surface. The matrix composition can also be chosen so that it does not disintegrate, but rather releases by diffusion over an extended period of time.
【００９１】 非生物崩壊性および生物崩壊性の高分子性マトリックス類を用いて、本発明の
薬剤を対象に運搬することができる。生物崩壊性マトリックス類が好適である。
上記高分子類は天然であっても合成ポリマー類であってもよい。合成ポリマー類
が好適である。前記ポリマーは、放出を望む時間的期間に基づいて選択され、一
般に、数時間から１年またはそれ以上のオーダーである。典型的には、数時間と
３乃至１２ヶ月の間の範囲の期間にわたる放出が最も望ましい。前記ポリマーは
、任意にその重量の約９０％までを吸収できる水中のハイロドゲル形状であり、
さらに、任意に、多価イオン類または他のポリマー類で架橋されている。Non-biodegradable and biodegradable polymeric matrices can be used to deliver the agents of the invention to a subject. Biodegradable matrices are preferred.
The polymers may be natural or synthetic polymers. Synthetic polymers are preferred. The polymer is selected based on the time period desired for release, typically on the order of hours to a year or more. Release is typically most desirable over a period of time ranging from a few hours to 3 to 12 months. The polymer is in the form of a hydrogel in water, which can optionally absorb up to about 90% of its weight,
In addition, it is optionally crosslinked with multivalent ions or other polymers.
【００９２】 一般に、本発明の薬剤は、拡散によってさらに好適には前記高分子性マトリッ
クスの崩壊により生物崩壊性インプラントを用いて運搬させることができる。生
物崩壊性デリバリシステムを形成するために使用できる例示的合成ポリマー類に
は、ポリアミド類、ポリカーボネート類、ポリアルキレン類、ポリアルキレング
リコール類、ポリアルキレンオキサイド類、ポリアルキレンテレフタレート類、
ポリビニルアルコール類、ポリビニルエーテル類、ポリビニルエステル類、ポリ
ビニルハライド類、ポリビニルピロリドン、ポリグリコライド類、ポリシロキサ
ン類、ポリウレタン類およびそのコポリマー類、アルキルセルロース、ハイドロ
キシアルキルセルロース類、セルロースエーテル類、セルロースエステル類、ニ
トロセルロース類、アクリル系およびメタクリル系エステル類のポリマー類、メ
チルセルロース、エチルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロース、ハイド
ロキシ−プロピルメチルセルロース、ハイドロキシブチルメチルセルロース、セ
ルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレ
ート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、セルロ
ーストリアセテート、セルロース硫酸ナトリウム塩、ポリ（メチルメタクリレー
ト）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（
イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデ
シルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタ
クリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート
）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポ
リエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオ
キサイド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルアルコール類）、
ポリビニルアセテート、ポリビニルクロリド、ポリスチレンおよびポリビニルピ
ロリドンが挙げられる。In general, the agents of the present invention can be delivered using bioerodible implants by diffusion, more preferably by disruption of the polymeric matrix. Exemplary synthetic polymers that can be used to form the biodegradable delivery system include polyamides, polycarbonates, polyalkylenes, polyalkylene glycols, polyalkylene oxides, polyalkylene terephthalates,
Polyvinyl alcohols, polyvinyl ethers, polyvinyl esters, polyvinyl halides, polyvinylpyrrolidone, polyglycolides, polysiloxanes, polyurethanes and their copolymers, alkyl celluloses, hydroxyalkyl celluloses, cellulose ethers, cellulose esters , Nitrocelluloses, polymers of acrylic and methacrylic esters, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxy-propyl methyl cellulose, hydroxybutyl methyl cellulose, cellulose acetate, cellulose propionate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, Carboxyethyl cellulose, cellulose triacetate Sodium cellulose sulfate, poly (methyl methacrylate), poly (ethyl methacrylate), poly (butyl methacrylate), poly (
Isobutyl methacrylate), poly (hexyl methacrylate), poly (isodecyl methacrylate), poly (lauryl methacrylate), poly (phenyl methacrylate), poly (methyl acrylate), poly (isopropyl acrylate), poly (isobutyl acrylate), poly (octadecyl Acrylate), polyethylene, polypropylene, poly (ethylene glycol), poly (ethylene oxide), poly (ethylene terephthalate), poly (vinyl alcohols),
Included are polyvinyl acetate, polyvinyl chloride, polystyrene and polyvinyl pyrrolidone.
【００９３】 非生物崩壊性ポリマー類の例には、エエチレンビニルアセテート、ポリ（メタ
）アクリル酸、ポリアミド類、そのコポリマー類および混合物類が含まれる。 生物崩壊性ポリマー類の例は、乳酸およびグリコール酸のポリマー類、ポリ無
水物類、ポリ（オルソ）エステル類、ポリウレタン類、ポリ（ブチックアシッド
）、ポリ（バレリアン酸）、およびポリ（ラクチドーコカプロラクトン）のよう
な合成ポリマー類、およびアルギネートおよびデキストランおよびセルロースを
含む他の多糖類、コラーゲン、その化学誘導体類（置換反応物類、たとえばアル
キル、アルキレンの化学基の付加反応物類、水酸化反応物類、酸化反応物類、お
よび当業者が通常行う他の修飾反応物類）、アルブミンおよび他の親水性たんぱ
く質類、ゼインおよび他のプロアミン類および疎水性たんぱく質類、そのコポリ
マー類およびその混合物類のような天然ポリマー類が挙げられる。一般的に、こ
れらの物質類は、酵素的加水分解によってまたはインビボでの水への暴露によっ
てのいずれかにより表面または全体の崩壊により崩壊する。Examples of non-biodegradable polymers include ethylene vinyl acetate, poly (meth) acrylic acid, polyamides, their copolymers and mixtures. Examples of biodegradable polymers are polymers of lactic acid and glycolic acid, polyanhydrides, poly (ortho) esters, polyurethanes, poly (butyric acid), poly (valeric acid), and poly (lactide doco). Synthetic polymers such as caprolactone, and other polysaccharides including alginate and dextran and cellulose, collagen, chemical derivatives thereof (substitution reactants such as addition reactants of alkyl, alkylene chemical groups, hydroxylation reaction). , Oxidation reactions, and other modification reactions commonly practiced by those skilled in the art), albumin and other hydrophilic proteins, zein and other proamines and hydrophobic proteins, copolymers thereof and mixtures thereof. Natural polymers such as Generally, these materials disintegrate by surface or total disintegration, either by enzymatic hydrolysis or by exposure to water in vivo.
【００９４】 特に関心が寄せられる生物接着性ポリマー類には、その教示が本文で引用され
ているＨ．Ｓ．Ｓａｗｈｎｅｙ、Ｃ．Ｐ．ＰａｔｈａｋおよびＪ．Ａ．Ｈｕｂｅ
ｌｌ、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、１９９３、２６，５８１−５８７に記載
の生物崩壊性ハイドロゲル類、ポリヒアルロン酸類、カゼイン、ゼラチン、グル
チン、ポリ無水物類、ポリアクリル酸、アルギネート、キトサン、ポリ（メチル
メタクリレート類）、ポリ（エチルメタクリレート類）、ポリ（ブチルメタクリ
レート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート
）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポ
リ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロ
ピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、およびポリ（オクタデ
シルアクリレート）が挙げられる。したがって、本発明は、医薬としての用途の
ための式Ｉの薬剤の組成物、前記医薬を調製するための方法および前記医薬をイ
ンビボにおいて徐放性とするための方法を提供する。Bioadhesive polymers of particular interest are described in H. J. et al., The teachings of which are cited in the text. S. Sawhney, C.I. P. Pathak and J.M. A. Hube
11, Biomolecules, 1993, 26, 581-587, biodegradable hydrogels, polyhyaluronic acids, casein, gelatin, glutin, polyanhydrides, polyacrylic acid, alginates, chitosan, poly (methylmethacrylates). , Poly (ethylmethacrylates), poly (butylmethacrylate), poly (isobutylmethacrylate), poly (hexylmethacrylate), poly (isodecylmethacrylate), poly (laurylmethacrylate), poly (phenylmethacrylate), poly (methylacrylate) , Poly (isopropyl acrylate), poly (isobutyl acrylate), and poly (octadecyl acrylate). Accordingly, the present invention provides a composition of a drug of formula I for use as a medicament, a method for preparing said medicament and a method for providing sustained release of said medicament in vivo.
【００９５】 他の運搬系には、時間を区切った放出、遅延放出または持続放出運搬系が含ま
れる。上記系類は、本発明の薬剤の反復投与を避けることができ、対象ならびに
医師にとっての利便性を高める。多くの種類の放出運搬系が利用可能であり、当
業者に公知である。それらには、上述の高分子性系ならびにポリ（ラクチドーグ
リコリド）、コポリオキサレート類、ポリカプロラクトン類、ポリエステルアミ
ド類、ポリオルソエステル類、ポリハイロドキシ酪酸、およびポリハイドライド
類が含まれる。先に述べた薬物類含有ポリマー類の微小カプセル類は、たとえば
、米国特許５，０７５，１０９に記載されている。運搬系にはまた、非ポリマー
系が含まれ、それらは、コレステロール、コレステロールエステル類のようなス
テロール類、および脂肪酸類またはモノー、ジーおよびトリグリセリド類のよう
な中性脂肪類を含む脂質類；ハイドロゲル放出系；シラスチック系；ペプチドに
基づく系；ワックスコーティング類；従来の結合剤類および賦形剤類を用いた圧
縮錠剤類；部分溶融インプラント類等が含まれる。具体的例には、（ａ）前記薬
剤がマトリックス内部に含有されている崩壊系で米国特許４，４５２，７７４、
４，６７５，１８９および５，７３６，１５２に記載されているようなもの、お
よび（ｂ）活性化合物が制御下速度でポリマーから透過する拡散系で、米国特許
３，８５４，４８０、５，１３３，９７４および５，４０７，６８６に記載され
ているようなものが含まれる。さらに、ポンプ系のハードウェア運搬系も使用で
き、その一部はインプラントのために適応される。Other delivery systems include time-delimited release, delayed release or sustained release delivery systems. The above systems avoid repeated administrations of the agents of the present invention and increase convenience for the subject as well as the physician. Many types of release delivery systems are available and known to those of ordinary skill in the art. They include the polymeric systems described above as well as poly (lactide glycolide), copolyoxalates, polycaprolactones, polyesteramides, polyorthoesters, polyhyroxydoxybutyric acid, and polyhydrides. Microcapsules of the aforementioned drug-containing polymers are described, for example, in US Pat. No. 5,075,109. Delivery systems also include non-polymeric systems, which include cholesterol, sterols such as cholesterol esters, and lipids including fatty acids or neutral fats such as mono-, di- and triglycerides; Included are gel release systems; silastic systems; peptide-based systems; wax coatings; compressed tablets with conventional binders and excipients; partially melt implants and the like. A specific example is (a) a disintegration system in which the drug is contained inside a matrix, US Pat. No. 4,452,774,
4,675,189 and 5,736,152, and (b) a diffusion system in which the active compound permeates through the polymer at a controlled rate, see US Pat. No. 3,854,480, 5,133. , 974 and 5,407,686. In addition, a pump system hardware delivery system can also be used, some of which are adapted for implants.
【００９６】 長期徐放性インプラントの使用は、休止状態の転移の存在が疑わしいときのよ
うな慢性状態の治療のために特に適している。本文では、長期放出とは前記イン
プラントが前記活性成分治療レベルを少なくとも３０日、少なくとも６０日およ
びさらに好適には数ヶ月間運搬するように構築されかつ配置されていることを意
味する。長期徐放性インプラント類は当業者に周知であり、上記の放出系の一部
を含む。The use of long-term sustained release implants is particularly suitable for the treatment of chronic conditions, such as when the presence of quiescent metastases is suspected. As used herein, extended release means that the implant is constructed and arranged to deliver the therapeutic level of the active ingredient for at least 30 days, at least 60 days and more preferably for several months. Long-term sustained release implants are well known to those of skill in the art and include some of the release systems described above.
【００９７】 さらに他の態様では、前記薬剤は、特定組織または腫瘍タイプに特異的な標的
化合物を使用することによって、腫瘍のような異常細胞増殖部位を標的とする。
本発明の薬剤は、細胞表面マーカーを優先的に識別する標的化合物を使用するこ
とによって、原発性またはある場合には続発性（すなわち転移）病巣を標的とす
ることができる。前記標的化合物は、本発明の薬剤に共有結合によって直接結合
することができる。前記薬剤は、リンカーにより標的化合物に間接的に結合する
こともできる。これとは別に、前記標的化合物は、たとえば、前記薬剤をカプセ
ル化したリポゾームのような中間化合物と結合または会合させることができる。
リポゾーム類は、インビボまたはインビトロにおけるデリバリベクターとして有
用な人工膜容器類である。大きさが０．２−４．０マイクロメータの範囲にある
大型の単層容器類（ＬＵＶ）が大型の巨大分子類をカプセル化できることが明ら
かになっている。リポゾーム類は、リポゾームをモノクロ−ナル抗体、糖、糖脂
質、またはたんぱく質のような特定リガンドに前記リポゾームを結合させること
によって血管細胞壁のような特定組織を標的とできる。リポゾーム類は、たとえ
ば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮＴＭまたはＬＩＰＯＦＥＣＴＡＣＥＴＭとしてＧｉｂ
ｃｏ ＢＲＬから市販されており、Ｎ−［１−（２，３ジオレイルオキシ）−プ
ロピル］−Ｎ，Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）および
ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）のようなカチオン性
脂質類で形成されている。リポゾーム類作製方法は当技術で周知であり、多くの
刊行物に記載されてきた。また、リポゾーム類については、Ｇｒｅｇｏｒｉａｄ
ｉｓ，Ｇ．によってＴｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖ．３
，ｐ．２３５−２４１（１９８５）においてレビューされている。さらに他の態
様において、前記標的化合物は、ポリマー、本発明の薬剤および標的化合物を含
む微粒子内部においてのように、本発明の薬剤とゆるく会合できる。In yet another embodiment, the agent targets an abnormal cell growth site, such as a tumor, by using a targeting compound specific for a particular tissue or tumor type.
The agents of the invention can target primary or in some cases secondary (ie, metastatic) lesions by using targeting compounds that preferentially identify cell surface markers. The target compound may be directly covalently attached to the agent of the invention. The drug can also be indirectly attached to the target compound by a linker. Alternatively, the target compound can be bound or associated with an intermediate compound, such as, for example, a liposome encapsulating the drug.
Liposomes are artificial membrane vessels useful as delivery vectors in vivo or in vitro. It has been shown that large single layer vessels (LUVs) with sizes in the range of 0.2-4.0 micrometers can encapsulate large macromolecules. Liposomes can target specific tissues such as the vascular cell wall by attaching the liposomes to specific ligands such as monoclonal antibodies, sugars, glycolipids, or proteins. Liposomes are, for example, Gib as LIPOFECTIN™ or LIPOFECTACE™.
cations such as N- [1- (2,3 dioleyloxy) -propyl] -N, N, N-trimethylammonium chloride (DOTMA) and dimethyldioctadecyl ammonium bromide (DDAB), commercially available from Co BRL. It is formed of sex lipids. Methods for making liposomes are well known in the art and have been described in numerous publications. For liposomes, Gregoriad
is, G. By Trends in Biotechnology, V.I. Three
, P. 235-241 (1985). In still other embodiments, the targeting compound can be loosely associated with the agent of the present invention, such as within a microparticle comprising a polymer, an agent of the present invention and a targeting compound.
【００９８】 本発明の方法により有用な標的化合物類は、前記薬剤を腫瘍部位のような異常
増殖部位に導くものである。選択すべき標的化合物は、腫瘍の性質および転移の
組織起源に依存するであろう。いくつかの場合において、腫瘍が局在する組織に
前記薬剤を標的化することが望ましい。たとえば、乳房組織に特異的な標的化合
物を用いることによって、乳房上皮に運搬できる。好適な態様において、前記標
的は、悪性乳房上皮に特異的である。悪性乳房上皮に局在できる化合物類の例は
、特にエストロゲンおよびプロゲステロン、上皮成長因子（ＥＧＦ）およびＨＥ
Ｒ−２／ｎｅｕリガンドであるが、これらに限定されない。このＨＥＲ−２／ｎ
ｅｕリガンドはまた、薬剤を卵巣癌類を標的にするために使用することもできる
。卵巣癌類はまた、ＥＧＦＲおよびｃ−ｆｍｓを発現することが公知である、し
たがって、いずれかのレセプターに対するリガンド類を使用することによって標
的化できた。またマクロファージ類および単球類によって発現されるｃ−ｆｍｓ
の場合、卵巣癌を標的とした運搬には、膣坐剤のような局所投与ならびに標的化
合物の併用を必要とするであろう。前立腺癌類は、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）
または前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合するペプチド類（例、抗体類また
は抗体断片類）のような化合物類を用いて、標的にすることができる。特異的組
織に対する前記薬剤の標的化のために使用できる他のマーカー類には、たとえば
、肝中におけるＨＧＦ、インシュリン様成長因子Ｉ、ＩＩ、インシュリン、ＯＶ
−６、ＨＥＡ−１２５、ヒアルロン酸、コラーゲン、コラーゲンタイプＩＩＩの
Ｎ末端プロペプチド、マンノース／Ｎ−アセチルグルコサミン、アシアロ糖たん
ぱく質、組織プラスミノーゲン活性化因子、低密度リポプロテイン、癌胎児性抗
原；腎細胞におけるアンギオテンシンＩＩ、バソプレシン、ＣＤ４４ｖ６に対す
る抗体類；ケラチン細胞および皮膚線維芽細胞中において、ＫＧＦ、超低密度リ
ポプロテイン、ＲＧＤ含有ペプチド類、コラーゲン、ラミニン；メラノサイト中
において、キットリガンド；腸中において、コバラミン固有因子、大腸菌の熱安
定性エンテロトキシン；乳房上皮において、ヘレグリン、プロラクチン、トラン
スフェリン、カドヘリン−ＩＩが挙げられる。特定組織特異的な他のマーカー類
も入手可能で、当業者に公知であろう。Target compounds useful according to the methods of the invention are those that direct the drug to sites of abnormal growth, such as tumor sites. The target compound of choice will depend on the nature of the tumor and the tissue origin of metastases. In some cases it is desirable to target the agent to the tissue where the tumor is located. For example, it can be delivered to the breast epithelium by using a targeting compound specific for breast tissue. In a preferred embodiment, the target is specific to malignant breast epithelium. Examples of compounds capable of localizing to malignant breast epithelium include, among others, estrogen and progesterone, epidermal growth factor (EGF) and HE.
R-2 / neu ligand, but is not limited thereto. This HER-2 / n
Eu ligands can also be used to target the drug to ovarian cancers. Ovarian cancers are also known to express EGFR and c-fms, and thus could be targeted by using ligands for either receptor. C-fms expressed by macrophages and monocytes
In the case of, ovarian cancer targeted delivery would require topical administration such as a vaginal suppository as well as the combination of targeting compounds. Prostate cancers are prostate specific antigen (PSA)
Alternatively, compounds such as peptides (eg, antibodies or antibody fragments) that bind to prostate specific membrane antigen (PSMA) can be used to target. Other markers that can be used for targeting the drug to specific tissues include, for example, HGF in the liver, insulin-like growth factor I, II, insulin, OV.
-6, HEA-125, hyaluronic acid, collagen, collagen type III N-terminal propeptide, mannose / N-acetylglucosamine, asialoglycoprotein, tissue plasminogen activator, low density lipoprotein, carcinoembryonic antigen; Antibodies against angiotensin II, vasopressin, CD44v6 in renal cells; KGF, ultra-low density lipoprotein, RGD-containing peptides, collagen, laminin in keratinocytes and skin fibroblasts; kit ligand in melanocytes; in the intestine , Cobalamin-specific factors, E. coli heat-stable enterotoxins; in breast epithelium, heregulin, prolactin, transferrin, cadherin-II. Other markers specific to a particular tissue are available and will be known to those skilled in the art.
【００９９】 さらに他の態様において、本発明の薬剤は、線維芽細胞特異的マーカー類のた
めのリガンド類すなわち結合パートナーにより特に線維芽細胞類を標的とするこ
ともできる。これらのマーカー類の例として、線維芽細胞成長因子類（ＦＧＦ）
および血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）があげられるが、これらに限定されない
。いくつかの態様において、特に本発明の薬剤による阻害を妨害しないＦＡＰ−
αのための結合ペプチド類を使用することによって、前記薬剤をＦＡＰ−αに対
して標的化させることが望ましい。上記結合ペプチドのひとつは、モノクローナ
ル抗体Ｆ１９であり、ＦＡＰ−α発現反応性間質線維芽細胞の免疫検出にこれま
で使用されている。In yet another embodiment, the agents of the invention may also specifically target fibroblasts with ligands or binding partners for fibroblast-specific markers. Examples of these markers include fibroblast growth factors (FGF)
And platelet-derived growth factor (PDGF), but are not limited thereto. In some embodiments, especially FAP- that does not interfere with inhibition by the agents of the invention.
It may be desirable to target the agent to FAP-α by using binding peptides for α. One of the above-mentioned binding peptides is the monoclonal antibody F19, which has been used so far for immunodetection of FAP-α-expressing reactive stromal fibroblasts.
【０１００】 本発明で有用な薬剤は、推定薬剤がＦＡＰ−αの活性を阻害しそれによって細
胞増殖を阻害できるかどうかを決定するためのスクリーニングアッセイ法を用い
て同定できる。当初のスクリーニングアッセイは、ＦＡＰ−α阻害の読み取り手
段を有するインおよびインビトロ装置で実施できる。このようなスクリーニング
アッセイにおいて、ＦＡＰ−αを発現するがＣＤ２６は発現しない細胞類をＦＡ
Ｐ−αのソースとして使用できる。これとは別に、組み換えまたは精製ＦＡＰ−
αもまた可溶または結合形状のいずれかで使用できる。ＦＡＰ−αを可溶または
結合形状のいずれで使用するかの選択は、スクリーニングすべき化合物類の起源
に依存することができる。たとえば、もしスクリーニングすべき化合物類がファ
ージライブラリ中に存在するならば、可溶性ＦＡＰ−αを使用することが望まし
い。一方もし前記化合物類が組み合わせ化学技術類によって合成されるならば、
その際には、結合ＦＡＰ−αがより適しているであろう。直接表面結合またはよ
り好適にはＦＡＰ−α特異的抗体であるＦ１９に由来するもののような抗ＦＡＰ
−α抗体または抗体断片による間接的結合のいずれかによって、ＦＡＰ−αを９
６ウェルプレートに固定できる。結合は、室温で２時間インキュベーション後ア
ルブミンまたは血清のような適切な非特異的ブロック剤を含有するリン酸緩衝生
理食塩水による洗浄によって、達成する。重要である洗浄を行った後、基質アラ
ニルプロリル−７−アミド−４−トリフルオロメチル−クマリン（Ａｌａ−Ｐｒ
ｏ−ＮＨ−Ｆ３−Ｍｅｃ；Ｂａｃｈｅｍから入手可能）を前記プレートに添加し
、３７℃で１時間、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．８、１００ｍＭ
ＮａＣｌ中でインキュベーションする。インキュベーション終了時点で、蛍光分
析測定を各ウェルについて励起波長３９０ｎｍおよび発光波長５３８ｎｍを用い
て行う。上記の基質もまた、標題“架橋レセプター類のための多価化合物類およ
びその使用”で米国特許出願番号第０９／２９０、３７６を得た１９９９年４月
１２日出願の米国特許出願に記載されているように、可溶性ＦＡＰ−α酵素阻害
アッセイに使用できる。Agents useful in the present invention can be identified using screening assays to determine whether putative agents can inhibit the activity of FAP-α and thereby inhibit cell proliferation. Initial screening assays can be performed on in- and in-vitro devices with a read-out for FAP-α inhibition. In such a screening assay, cells expressing FAP-α but not CD26 were FA-expressed.
It can be used as a source of P-α. Apart from this, recombinant or purified FAP-
α can also be used in either soluble or bound form. The choice of whether to use FAP-α in soluble or bound form can depend on the source of the compounds to be screened. For example, if the compounds to be screened are present in a phage library, it may be desirable to use soluble FAP-α. On the other hand, if the compounds are synthesized by combinatorial chemistry techniques,
In that case, bound FAP-α would be more suitable. Anti-FAP such as those derived from F19 which is a direct surface bound or more preferably a FAP-α specific antibody.
-FAP-α by either indirect binding by an α-antibody or an antibody fragment.
Can be fixed to a 6-well plate. Binding is achieved by incubation with phosphate buffered saline containing an appropriate non-specific blocking agent such as albumin or serum after 2 hours incubation at room temperature. After an important wash, the substrate alanylprolyl-7-amido-4-trifluoromethyl-coumarin (Ala-Pr
o-NH-F3-Mec; available from Bachem), added to the plate for 1 hour at 37 ° C., 100 mM Tris / HCl, pH 7.8, 100 mM.
Incubate in NaCl. At the end of the incubation, fluorometric measurements are performed for each well with an excitation wavelength of 390 nm and an emission wavelength of 538 nm. The above substrates are also described in the US patent application filed April 12, 1999, entitled US Patent Application No. 09 / 290,376, entitled "Polyvalent Compounds and Their Uses for Cross-Linked Receptors". As described above, it can be used in a soluble FAP-α enzyme inhibition assay.
【０１０１】 上述の操作は、阻害スクリーンの制御を示している。阻害スクリーンを実施す
るため、式Ｉの薬剤をＦＡＰ−αと５−１０分間３７℃でインキュベーション後
、前記基質を導入する。前記酵素反応は上述のようにして進行し、蛍光測定値を
読み取り値として用いる。蛍光量の低下は阻害剤を示唆する。これとは別に、前
記読み取り値は、蛍光変化速度の動態解析値となることができ、速度が遅いのは
、阻害剤を示唆する。The above operation illustrates control of the obstruction screen. To perform the inhibition screen, the agent of formula I is introduced with FAP-α for 5-10 minutes at 37 ° C. before the introduction of the substrate. The enzymatic reaction proceeds as described above, and the fluorescence measurement value is used as a read value. A decrease in fluorescence indicates an inhibitor. Alternatively, the reading can be a kinetic analysis of the rate of change of fluorescence, a slower rate suggesting an inhibitor.
【０１０２】 いったんＦＡＰ−αをインビトロでプレスクリーニングし、それらをインビト
ロおよびインビボにおける増殖アッセイ類で試験する。インビトロ増殖アッセイ
類は、ＦＡＰ−α発現細胞類の増殖速度に及ぼす式Ｉ化合物類の効果を分析でき
た。これらのアッセイにおいて、増殖は、トリチウム標識チミジン取り込みによ
ってまたは簡便には細胞計数によってのいずれかで測定できる。癌腫細胞系統は
、これらの細胞類が一般的にＦＡＰ−α陰性であるので、これら種類のインビト
ロアッセイのためには適していない。これとは別に、ＦＡＰ−αプロテアーゼ活
性のインビトロまたはインビボ阻害またはインビトロにおける脈管形成阻害もま
た、使用できた。脈管形成阻害のためのアッセイ系は当技術で公知であり、米国
特許５，８５４，２２１および５，６３９、７２５において記載されており、そ
の全内容は本文で参考として引用する。インビボアッセイ系は、マウスにおいて
通常は悪性細胞系統を肺または足蹠のようなあらかじめ定めた局所に注入するこ
とによって、適切な実験腫瘍を最初に誘導することを含む。前記腫瘍の埋め込み
および成長の後、通常は同様にある時間的期間および異なる投与量で試験すべき
薬剤をマウスに投与する。このアッセイの終点で、特に腫瘍成長と転移の存在の
観点からマウスを分析する。薬剤の予防的効果を調べることを目的にしたアッセ
イ系では、前記薬剤を腫瘍細胞系統注入に時間的に極めて近接させて投与できる
。このようにして、前記薬剤が腫瘍形成を全て防止できるかを決定できる。これ
らのアッセイ系は、下記の実施例中でさらに詳細に記載されている。Once FAP-α is prescreened in vitro, they are tested in proliferation assays in vitro and in vivo. In vitro proliferation assays were able to analyze the effect of Formula I compounds on the growth rate of FAP-α expressing cells. In these assays, proliferation can be measured either by tritiated thymidine incorporation or conveniently by cell counting. The carcinoma cell lines are not suitable for these types of in vitro assays, as these cells are generally FAP-α negative. Alternatively, in vitro or in vivo inhibition of FAP-α protease activity or in vitro angiogenesis inhibition could also be used. Assay systems for angiogenesis inhibition are known in the art and are described in US Pat. Nos. 5,854,221 and 5,639,725, the entire contents of which are incorporated herein by reference. The in vivo assay system involves first inducing a suitable experimental tumor in mice, usually by injecting a malignant cell line into a predetermined locus such as the lung or foot pad. Following implantation and growth of the tumor, the mice are usually given the drug to be tested for a similar period of time and different doses. At the end of this assay, mice are analyzed, especially in terms of tumor growth and the presence of metastases. In assay systems aimed at investigating the prophylactic effects of drugs, the drugs can be administered in close temporal proximity to the tumor cell line infusion. In this way it can be determined whether the drug can prevent tumor formation altogether. These assay systems are described in further detail in the examples below.
【０１０３】 造血刺激に対する増殖阻害を促進する化合物および投与量、投与計画および投
与経路を含む投与法類を同定するには、上記アッセイ類の結果を、内容をその全
体として参考として引用する標題“造血刺激”の１９９９年５月３日出願の米国
特許出願番号０９／３０４，１９９において先に記載された造血刺激アッセイ類
と比較することを含む。To identify dosing regimens, including compounds that promote growth inhibition to hematopoietic stimuli and dosages, dosing regimens and routes of administration, the results of the above assays are incorporated by reference in their entirety. "Hematopoietic stimulation", including comparison with the hematopoietic stimulation assays described above in U.S. patent application Ser. No. 09 / 304,199 filed May 3, 1999.
【０１０４】 本発明は、下記の実施例と参照してさらによく理解されるであろう。これらの
実施例は、しかし、本発明の態様を例示することを単に意図したものである、本
発明の範囲を限定することを意図していない。 本文で明らかにした全特許類、特許出願類、参考文献類および他の文書類は、
それらの全体を本文で参考として引用している。The present invention will be better understood with reference to the following examples. These examples, however, are not intended to limit the scope of the invention, which is merely intended to illustrate aspects of the invention. All patents, patent applications, references and other documents identified in this document are
All of them are cited in the text for reference.
【０１０５】 例実施例１： この実施例は、ＦＡＰ−αプロテアーゼ活性とＦＡＰ−α陽性ＣＤ２６／ＤＰ
ＰＩＶ陰性ラットおよびヒト間質細胞からのサイトカイン分泌を阻害するための
ＰＴ−１００（すなわち、ＶａｌｂｏｒｏＰｒｏ）の使用を例示している。材料および方法ラット間質培養物類細胞起源。８−１２週齢の雌性野生型ＣＤ２６陽性（ＣＤ２６＋）およびＣＤ２
６陰性（Ｄ−）フィッシャーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ．
、日本）骨髄。骨髄調製。骨髄は、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）によって、
２１ゲージ針と１０ｍｌのシリンジを用いて各大腿、けい骨およびはい骨から洗
い出した。除去後、この骨髄をすぐに前記の針で吸引し、単一細胞懸濁液を調製
した。この細胞類を無菌ＰＢＳで２回洗浄した後、Ｓｉｇｍａから入手可能な新
鮮希釈１０−６Ｍ ハイドロコーチゾンを添加したＳｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能なＭｙｅｌｏＣｕｌｔ Ｈ５１００長期培養（
ＬＴＣ）培地に再懸濁させた。接着性骨髄間質細胞培養物の樹立。１−２×１０−７細胞類を、１０ｍｌのＬＴ
Ｃ培地を含有するＴ２５フラスコ（コーニング）に接種し、空気中１００％湿潤
化５％ＣＯ２中で３７℃でインキュベーションした。１週後、この培地の半分を
新鮮培地と交換し、約１週間、集密細胞層が形成されるまでインキュベーション
した。ＰＴ−１００インキュベーション。接着性間質細胞類を、トリプシン−ＥＤＴＡ
（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）消化によってフラスコから
除去し、無菌ＰＢＳで１回洗浄し、１×１０５／ｍｌの長期培地に再懸濁させた
。細胞１ｍｌを１２ウェル組織培養処置プレートの各ウェルに接種した。ＰＴ−
１００は、培地で希釈しすぐに適当な濃度（１０−１乃至１０−８Ｍ）の間質細
胞に添加し、この培養物を空気中１００％湿潤化５％ＣＯ２中で３７℃でインキ
ュベーションした。上清採取。前記上清類を１日または２日間のインキュベーションの後間質細胞か
ら採取し、すぐにアッセイするかまたは−２０℃で保存するかのいずれかとした
。ＥＬＩＳＡ。前記上清類を、市販ＥＬＩＳＡキット（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いてＩＬ−６産生をアッセイした。ＤＰＰＩＶ様活性アッセイ。上清を間質培養物から除去した後、接着性細胞類を
Ｄ−ＰＢＳで洗浄し、ＤＰＰＩＶ様活性をアッセイした。蛍光原基質Ａｌａ−Ｐ
ｒｏ−ＡＦＣをＤＰＰＩＶ緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，１４０ｍＭ ＮａＣ
ｌ）で１０ｍＭの保存原液から１ｍＭまでアッセイ前に直接希釈した。緩衝液１
ｍｌ当たり１ｍＭ原液の３０マイクロリットルを加え、間質細胞類を希釈基質１
ｍｌで各ウェル当たり１０分間インキュベーションした。反応は、基質溶液を各
ウェルから除去することによって停止し、蛍光分光分析計で測定するかまたは−
２０℃で保存した。活性は、励起波長４００ｎｍおよび発光波長５０５ｎｍを用
いて測定した。EXAMPLES Example 1 This example demonstrates that FAP-α protease activity and FAP-α positive CD26 / DP
5 illustrates the use of PT-100 (ie ValboroPro) to inhibit cytokine secretion from PIV negative rat and human stromal cells.Materials and Methods Rat Stromal CultureCell Origin . 8-12 weeks old female wild type CD26 positive (CD26 +) and CD2
6-negative (D-) Fisher rats (Charles River Labs.
, Japan) Bone marrow.Bone marrow preparation . Bone marrow was treated with Dulbecco's Phosphate Buffered Saline (D-PBS)
Each femur, tibia and tibia was washed out using a 21 gauge needle and a 10 ml syringe. After removal, the bone marrow was immediately aspirated with the needle to prepare a single cell suspension. After washing the cells twice with sterile PBS, Stem Cell Tec supplemented with freshly diluted 10−6 M hydrocortisone available from Sigma.
MyeloCult H5100 long-term culture (available from Hnologies
LTC) medium was resuspended.Establishment of adherent bone marrow stromal cell culture . 1-2 × 10−7 cells were added to 10 ml of LT
T25 flasks containing C medium (Corning) were inoculated and incubated at 37 ° C. in 100% humidified 5% CO2 in air. After 1 week, half of this medium was replaced with fresh medium and incubated for about 1 week until a confluent cell layer was formed.PT-100 incubation . Adhesive stromal cells were treated with trypsin-EDTA.
(Life Technologies, Inc.) was removed from the flask by digestion, washed once with sterile PBS and resuspended in 1 × 105 / ml long-term medium. 1 ml of cells was inoculated into each well of a 12-well tissue culture treated plate. PT-
100 was diluted in medium and added immediately to stromal cells at the appropriate concentration (10-1 to 10-8 M) and the culture was incubated at 37 ° C in 100% humidified 5% CO2 in air. did.Collect supernatant . The supernatants were harvested from stromal cells after 1 or 2 days of incubation and either assayed immediately or stored at -20 ° C.ELISA . The above supernatants were put into a commercially available ELISA kit (Biosource In
IL-6 production was assayed.DPPIV-like activity assay . After removing the supernatant from the stromal culture, adherent cells were washed with D-PBS and assayed for DPPIV-like activity. Fluorogenic substrate Ala-P
The ro-AFC was mixed with DPPIV buffer (50 mM Hepes, 140 mM NaC).
l) was diluted directly from 10 mM stock stock to 1 mM prior to assay. Buffer 1
Add 30 microliters of 1 mM stock solution per ml to dilute stromal cells Substrate 1
Incubated with ml for 10 minutes per well. The reaction is stopped by removing the substrate solution from each well and measured by fluorescence spectroscopy or-
Stored at 20 ° C. The activity was measured using an excitation wavelength of 400 nm and an emission wavelength of 505 nm.
【０１０６】ヒト間質培養物類細胞起源。骨髄は、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、
Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡおよびボストンのＢｒｉｇｈａｍ およびＷｏｍｅｎ‘ｓ
ＨｏｓｐｉｔａｌのＲｉｃｈａｒｄ Ｂｅｎｊａｍｉｎ博士のご厚意によって供
与された。単核細胞類はフィコール（Ｆｉｃｏｌｌ）上で精製し、すぐに使用す
るかまたは液体窒素中に凍結した。ヒト間質フィーダー層の樹立。２乃至４×１０７ヒト骨髄単核細胞類を２０ｍｌ
のＬＴＣ培地を含有するＴ２５フラスコ（コーニング）に接種し、空気中１００
％湿潤化５％ＣＯ２中で３７℃でインキュベーションした。１週後この培地の半
分を新鮮培地と交換し、約１週間、集密細胞層が形成されるまでインキュベーシ
ョンした。ＭｙｅｌｏＣｕｌｔ Ｈ５１００長期培養（ＬＴＣ）培地は、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌ
ｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｈｉｅｓから入手でき、１２．５％ウマ血清、１２．５％
ウシ胎児血清、０．２ｍＭ １−イノシトール、２０ｍＭ葉酸、１０−１ ２−
β−メルカプト−エタノール、α−ＭＥＭ中２ｍＭ Ｌ−グルタミンを含有して
いる。使用に先立ち、Ｓｉｇｍａから入手可能な新鮮希釈１０−６Ｍ ハイドロ
コーチゾンを添加した。ヒト細胞のＥＬＩＳＡ。培養した上清を高感度ＥＬＩＳＡ（Ｒ＋Ｄシステムズ）
のためにアッセイした。ヒト細胞表面染色。樹立したヒト骨髄間質細胞類の表現型をＣＤ２６およびＦＡ
Ｐアルファに特異的なモノクローナル抗体類による免疫蛍光染色とその後の蛍光
活性化細胞ソーティング（ＦＡＣｓｃａｎ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ
）を用いて決定した。ＦＡＰアルファは、ビオチン化モノクローナル抗ヒト抗体
（ＩｇＧ１イソタイプ）とその後ストレプトアビジン−フルオレセインイソチオ
シアニン（ＳＡ−ＦＩＴＣ）を用いて染色した。前記抗体は、ハイブリドーマＦ
１９（ＡＴＣＣ）からの培養上清類を用いてプロテインＧ上で精製し、ビオチニ
ル−ｐ−ニトロフェニルエステル（Ｓｉｇｍａ）を用いてビオチン化した。ＣＤ
２６は、サイクローム（Ｃｙｃｈｒｏｍｅ）またはフィコエリスリン（Ｐｈｙｓ
ｃｏｅｒｙｔｈｒｉｎ）抗ヒトＣＤ２６（クローンＭＡ２６１）で染色した。マ
ウスＩｇＧ１（Ｐｈａｒｍｉｇｅｎ）は、陰性対照として使用した。ヒトおよびラット細胞のためのＰＴ−１００インキュベーション、上清採取およ
びＤＰＰＩＶ様活性アッセイは、同一方法で実施した。Human stromal culturecell origin . Bone marrow is New England Medical Center,
Brigham and Women's of Boston, MA and Boston
Kindly provided by Dr. Richard Benjamin of Hospital. Mononuclear cells were purified on Ficoll and used immediately or frozen in liquid nitrogen.Establishment of human interstitial feeder layer . 20 ml of 2-4 × 107 human bone marrow mononuclear cells
Inoculate a T25 flask (Corning) containing LTC medium of 100 to 100 in air.
Incubated at 37 ° C. in 5% CO2 humidified. After 1 week, half of this medium was replaced with fresh medium and incubated for about 1 week until a confluent cell layer was formed. MyeloCult H5100 Long Term Culture (LTC) medium is Stem Cel
12.5% horse serum, 12.5%, available from TECHNOLOGIES
Fetal bovine serum, 0.2 mM 1-inositol, 20 mM folic acid, 10−12 −
β-mercapto-ethanol, containing 2 mM L-glutamine in α-MEM. Prior to use, freshly diluted 10−6 M hydrocortisone available from Sigma was added.ELISA of human cells . High-sensitivity ELISA for cultured supernatant (R + D Systems)
Assayed for.Human cell surface staining . The phenotype of the established human bone marrow stromal cells was determined to be CD26 and FA.
Immunofluorescence staining with monoclonal antibodies specific for Palpha followed by fluorescence activated cell sorting (FACscan, Becton Dickinson
) Was used. FAP alpha was stained with a biotinylated monoclonal anti-human antibody (IgG1 isotype) followed by streptavidin-fluorescein isothiocyanine (SA-FITC). The antibody is hybridoma F
Purified on protein G using culture supernatants from 19 (ATCC) and biotinylated using biotinyl-p-nitrophenyl ester (Sigma). CD
26 is Cychrome or Phycoerythrin (Phys)
Staining was performed with anti-human CD26 (clone MA261). Mouse IgG1 (Pharmigen) was used as a negative control. The PT-100 incubation for human and rat cells, supernatant collection and DPPIV-like activity assay were performed in the same way.
【０１０７】結果： 表１は、ＣＤ２６を欠失しているラット骨髄間質細胞上で正常ＤＰＰＩＶ様活
性を示した３つの代表的実験を示している。このＤＰＰＩＶ様活性はＰＴ−１０
０によって強力に阻害される。骨髄間質細胞類は、フィッシャーのＤ＋およびＤ
−ラットの長骨から樹立され、ＰＴ−１００存在下または不在下で２日間培養し
た。細胞は、材料および方法の章に記載してあるようにＤＰＰＩＶ様活性をアッ
セイした。ＤＰＰＩＶ様活性は速度として示されており、ＰＴ−１００によるプ
ロテアーゼ活性阻害の百分率は、“非処理”対照に対して相対的に計算する。Results: Table 1 shows three representative experiments showing normal DPPIV-like activity on rat bone marrow stromal cells lacking CD26. This DPPIV-like activity is PT-10
It is strongly inhibited by 0. Bone marrow stromal cells are Fisher D + and D
-Established from rat long bones and cultured for 2 days in the presence or absence of PT-100. Cells were assayed for DPPIV-like activity as described in the Materials and Methods section. DPPIV-like activity is shown as rate, and the percentage of protease activity inhibition by PT-100 is calculated relative to the "untreated" control.
【０１０８】[0108]
【表１】[Table 1]
【０１０９】 図１は、インビトロ培養物中のＰＴ−１００に対するフィッシャーのＤ＋およ
びＤ−ラットおよび骨髄間質細胞の応答を比較し示した。類似レベルのＩＬ−６
が、Ｄ＋およびＤ−ラットの骨髄間質細胞から分泌される。さらに、両系統に対
するＩＬ−６レベルは、ＰＴ−１００添加によって増大した。骨髄間質細胞類は
、３匹のＤ＋およびＤ−フィッシャーラットの長骨から材料および方法で記載し
たようにして樹立した。前記の間質細胞類を、指示濃度のＰＴ−１００存在下ま
たは不在下で２日間インキュベーションした。培養上清におけるＩＬ−６レベル
は、ＥＬＩＳＡによって決定した。FIG. 1 compares and shows the response of Fisher's D + and D− rat and bone marrow stromal cells to PT-100 in in vitro culture. Similar level of IL-6
Are secreted by bone marrow stromal cells of D + and D-rats. Moreover, IL-6 levels for both lines were increased by the addition of PT-100. Bone marrow stromal cells were established from long bones of 3 D + and D- Fisher rats as described in Materials and Methods. The stromal cells were incubated for 2 days in the presence or absence of the indicated concentration of PT-100. IL-6 levels in the culture supernatant were determined by ELISA.
【０１１０】 ヒト骨髄間質細胞類の蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）挙動を図２に
示した。細胞表面ＣＤ２６を欠失しているがＤＰＰＩＶ様たんぱく質ＦＡＰ−α
を発現するヒト間質細胞類を樹立できる。間質細胞類は、ヒト志願者の骨髄から
材料および方法で記載したようにして樹立した。培養細胞類はトリプシン消化に
よって除去し、ＣＤ２６およびＦＡＰ−αの表面発現を免疫蛍光染色および細胞
ソーティングによってアッセイした。ＦＡＰ−α（ＦＬ１）およびＣＤ２６（Ｆ
Ｌ２）のＦＡＣＳ挙動をヒストグラムとして示してある。この実験に使用した陰
性対照は、ビオチン化マウスマウスＩｇＧ１／ＳＡ−ＦＩＴＣおよびサイクロー
ムマウスＩｇＧ１（一番上のパネル類）であった。ＦＡＰ−αは、ビオチン化Ｆ
１９によって染色した後、ＳＡ−ＦＩＴＣにより二次的に染色した。ＣＤ２６は
、ＰＥマウス抗ヒトＣＤ２６によって染色した。The fluorescence activated cell sorting (FACS) behavior of human bone marrow stromal cells is shown in FIG. DPPIV-like protein FAP-α lacking cell surface CD26
It is possible to establish human stromal cells that express Stromal cells were established from human volunteer bone marrow as described in Materials and Methods. Cultured cells were removed by trypsin digestion and surface expression of CD26 and FAP-α was assayed by immunofluorescent staining and cell sorting. FAP-α (FL1) and CD26 (F
The FACS behavior of L2) is shown as a histogram. The negative controls used in this experiment were biotinylated mouse mouse IgG1 / SA-FITC and cyclochrome mouse IgG1 (top panels). FAP-α is biotinylated F
After staining with 19, secondary staining was performed with SA-FITC. CD26 was stained with PE mouse anti-human CD26.
【０１１１】 図３は、ＦＡＰを発現するがＣＤ２６を発現しない初代ヒト間質細胞がＰＴ−
１００に応答したことを示している。ＦＡＣＳ分析によって決定したようにＣＤ
２６を欠失しているがＦＡＰ−αを発現するヒト骨髄細胞はＰＴ−１００によっ
て強烈な刺激を受け、Ｇ−ＣＳＦを放出した。無処置細胞と会合したＤＰＰＩＶ
様活性はＰＴ−１００によって阻害された。間質細胞類は、材料および方法のと
ころで記載したように、ヒト健常者の骨髄から樹立した。この間質細胞類は、指
示濃度のＰＴ−１００存在下または不在下で２日間インキュベーションし、培養
上清は、ＩＬ−６レベルまたはＤＰＰＩＶ様活性を材料および方法で記載したよ
うにアッセイした。FIG. 3 shows that primary human stromal cells that express FAP but not CD26 show PT-.
It shows that it responded to 100. CD as determined by FACS analysis
Human bone marrow cells lacking 26 but expressing FAP-α were strongly stimulated by PT-100 and released G-CSF. DPPIV associated with intact cells
-Like activity was inhibited by PT-100. Stromal cells were established from human normal bone marrow as described in Materials and Methods. The stromal cells were incubated for 2 days in the presence or absence of the indicated concentrations of PT-100 and culture supernatants assayed for IL-6 levels or DPPIV-like activity as described in Materials and Methods.
【０１１２】実施例２：この実施例は、マウスモデルにおけるＰＴ−１００（すなわち、Ｖａ
ｌ−ｂｏｒｏ−Ｐｒｏ）の抗腫瘍活性を例示している。 経口投与ＰＴ−１００は、Ｂ１６メラノーマおよびＷＥＨ１−１６４線維肉腫
の両者の成長をマウスにおいて有意に阻害する。 高転移性Ｂ１６−Ｆ０腫瘍は、Ｃ５７Ｂｌ／６４マウスに対して皮下（ｓ．ｃ
．）に埋め込んだ。ＰＴ−１００投与は、触知可能な腫瘍類が明瞭である第８日
に開始した。腫瘍容積は、第８、１２および１５日に測定した。データを図４に
示した。１０および４０マイクログラムのＰＴ−１００を第８日から第１４日ま
で１日２回経口投与（ｐ．ｏ．）したマウスにおいて、生理食塩水処置対照マウ
スに比べて腫瘍成長は顕著に阻害された。高用量１６０マイクログラムのＰＴ−
１００を２日間だけすなわち第８日および第９日に投与すると、同様に腫瘍成長
抑制に効果的であった。図４の実験において、各実験群は動物１０匹とした。Example 2: This example demonstrates that PT-100 (ie Va
1-boro-Pro). Orally administered PT-100 significantly inhibits the growth of both B16 melanoma and WEH1-164 fibrosarcoma in mice. Highly metastatic B16-F0 tumors were administered subcutaneously (sc) to C57B1 / 64 mice.
． ). PT-100 administration began on day 8 when palpable tumors were clear. Tumor volume was measured on days 8, 12 and 15. The data are shown in FIG. Tumor growth was significantly inhibited in mice treated with 10 and 40 micrograms of PT-100 orally twice daily from day 8 to day 14 (po) compared to saline treated control mice. It was High dose 160 microgram PT-
Administration of 100 for only 2 days, ie on days 8 and 9, was also effective in suppressing tumor growth. In the experiment of FIG. 4, each experiment group consisted of 10 animals.
【０１１３】 ＷＥＨ１−１６４線維肉腫による類似の実験は、ＰＴ−１００が樹立されたｓ
．ｃ．腫瘍の成長を抑制できることを明らかにした。さらに、ＰＴ−１００投与
をＷＥＨ１−１６４の第２日インプラント後まもなく開始すると、腫瘍成長が阻
害されただけでなくある割合の腫瘍が壊死性となり見かけ上完全に退縮すること
がわかった。したがって図５の実験において、記録された腫瘍容積の大幅な減少
は一部において、ＰＴ−１００処理群類（１群当たり１０匹のレプリケート動物
類）のそれぞれのマウスにおいて触知可能な腫瘍が存在していないことに起因し
ていた。たとえば、５マイクログラム投与量のＰＴ−１００のｂ．ｉ．ｄ．投与
による処置を受けたマウスにおいて、前記動物中６匹が検出可能なｓ．ｃ．腫瘍
を全く有していなかった。実験群類のマウスのＰＴ−１００処置は、図５のデー
タが記録された日である第２０日に停止した。これらのマウスは現在ＷＥＨ１−
１６４インプラント後第３０日までモニターされており、現時点で、第２０日に
おいて腫瘍をまったく有していないと記録されたマウスのいずれにおいても検出
可能なｓ．ｃ．腫瘍を発生していなかった。A similar experiment with WEH1-164 fibrosarcoma showed that PT-100 was established.
． c. It was revealed that tumor growth can be suppressed. Furthermore, it was found that when PT-100 administration was started shortly after the second day implant of WEH1-164, not only tumor growth was inhibited, but also a proportion of the tumors became necrotic and apparently completely regressed. Thus, in the experiment of FIG. 5, the significant reduction in tumor volume recorded was in part due to the presence of palpable tumors in each mouse of the PT-100 treated group (10 replicate animals per group). It was due to not doing. For example, a 5 microgram dose of PT-100 b. i. d. In mice treated with administration, 6 of the animals were detectable s. c. He had no tumors. PT-100 treatment of the experimental group of mice was stopped on day 20, the day the data in Figure 5 was recorded. These mice are currently WEH1-
S. 164, which was monitored until day 30 after 164 implants and is currently detectable in any of the mice that were recorded as having no tumor at day 20. c. No tumor had developed.
【０１１４】実施例３：本発明の化合物類のインビボ効果類を、当業者に公知の種々の動物モ
デルによってアッセイできる。一般的に、上記アッセイ類は、マウスまたは好適
にはヒト起源の癌腫細胞系統をマウスコホートに注入することを含む。細胞系統
の増殖速度によって求めた数日間の継代後、腫瘍大きさ、転移度および腫瘍部位
周辺の領域への細胞浸潤のようなパラメータ類を評価する。ほとんどの実験類に
おいて、実験マウス２群を調べる。第１の対照群に対しては前記細胞系統のみを
与え式Ｉの薬剤はまったく与えず、第２の試験群に対しては、ＰＴ−１００のよ
うな式Ｉの薬剤は少なくとも１種与える。この第２群を２−３の亜群にわけ、各
亜群には、前記薬剤を好適には１日当たり１０マイクログラムと１００マイクロ
グラムの間の異なる投与量で１０−２０日間与える。こうした日々において、対
照群には、活性薬剤をまったく含まないベヒクルのみを含有する対照投与量類を
投与するであろう。腫瘍成長および臓器特異的転移の評価は、調べた腫瘍タイプ
により変化するであろう。 前記薬剤の転移拡散または発生におよぼす影響を決定することを目的にしたさ
らに他のアッセイ系類において、前記薬剤は、悪性細胞の接種時点またはそのま
もなく後投与される。同様に、前記薬剤は、接種後投与できるが、腫瘍塊が完全
に発生する前である。これらのようにして、薬剤の異なる悪性成長および転移段
階に及ぼす影響を試験できる。Example 3: In vivo efficacy of compounds of the present invention can be assayed by various animal models known to those of skill in the art. In general, the above assays involve injecting a mouse or preferably a carcinoma cell line of human origin into a mouse cohort. After several days of passage, determined by the growth rate of the cell line, parameters such as tumor size, degree of metastasis and cell invasion into the area surrounding the tumor site are evaluated. In most experiments, two groups of experimental mice will be examined. The first control group receives only the cell line and no drug of formula I and the second test group receives at least one drug of formula I such as PT-100. This second group is divided into 2-3 subgroups, each subgroup being given the drug at different doses, preferably between 10 and 100 micrograms per day, for 10-20 days. On these days, the control group will receive control doses containing only vehicle without any active agent. Assessment of tumor growth and organ-specific metastases will vary depending on the tumor type investigated. In still other assay systems aimed at determining the effect of the drug on metastatic spread or development, the drug is administered at the time of inoculation of malignant cells or shortly thereafter. Similarly, the drug can be administered post-inoculation, but before the tumor mass has completely developed. In this way, the effects of drugs on different malignant growth and metastatic stages can be tested.
【０１１５】 下記は、種々の上皮癌類を調べるための異なるインビボモデル系の例である。
肺癌：肺癌のひとつの上記例では、Ｍ１０９マウス肺腫瘍細胞系統を同系マウス
中に皮下わき腹注入を含む。細胞系統注入後第４日から第８日までのそれぞれに
おいて、マウスは、本発明の化合物類の単回ボーラス１日投与量を尾静脈注入に
よって受ける。本発明の化合物類は、レシピエント環境と化合物の安定性の両者
と生理的に両立できる担体溶液中で調製し投与する。好適な担体溶液は、アルブ
ミンのような担体たんぱく質を有するＤ−ＰＢＳである。マウスは、細胞系統注
入後第４日および阻害化合物類の投与後２日間隔で屠殺する。腫瘍を摘出し重量
を計る。測定データは、レシピエントマウスの初期体重に対して標準化できる。 これとは別に、移植可能な腫瘍系統が総マウス体重に対して再現可能で有意な
影響を引き起こす程度に成長できるならば、その際には、レシピエントを屠殺す
る必要はない。この読み取り系では、第０日から毎日マウス体重秤量を開始し（
すなわち、細胞系統の導入前）、腫瘍負荷を求め、さらに注入化合物（類）の腫
瘍負荷におよぼす影響を評価した。腫瘍塊は、実験中および第０日におけるマウ
ス身体質量における差によって計算できる。担体たんぱく質を有する担体溶液の
みを与える対照マウスの測定値を用いて、あらゆる非関連体重増加について標準
化するであろう。The following are examples of different in vivo model systems for investigating various epithelial cancers.
Lung cancer: In one of the above examples of lung cancer, the M109 mouse lung tumor cell line comprises subcutaneous flank injection into syngeneic mice. On each of the 4th to the 8th day after cell line injection, mice receive a single bolus daily dose of the compounds of the invention by tail vein injection. The compounds of the invention are prepared and administered in a carrier solution that is physiologically compatible with both the recipient environment and the stability of the compound. A preferred carrier solution is D-PBS with a carrier protein such as albumin. Mice are sacrificed on day 4 after cell line injection and at 2 day intervals after administration of inhibitory compounds. The tumor is removed and weighed. The measurement data can be normalized to the initial body weight of the recipient mouse. Alternatively, if the transplantable tumor line can grow to a degree that causes reproducible and significant effects on total mouse weight, then it is not necessary to kill the recipient. In this reading system, weighing of mice was started every day from day 0 (
That is, before the introduction of the cell line), the tumor burden was determined, and the effect of the infused compound (s) on the tumor burden was evaluated. Tumor mass can be calculated by the difference in mouse body mass during the experiment and on day 0. Measurements of control mice given only carrier solution with carrier protein will be used to normalize for any unrelated weight gain.
【０１１６】結腸癌：実験的にマウスにおいて誘発したヒト結腸直腸腫瘍類におよぼす試験薬
剤の影響は、ヌードマウスに対してＣＯＬＯ２０５、Ｃ−１Ｈ、２６Ｍ３．１．
、ＣＴ−２６、ＬＳ１７４ＴおよびＨＴ２９のようなヒト結腸腫瘍細胞系統を上
記に述べたのと類似方法で移植することによって、誘発できる。これらのモデル
において、盲腸周囲腫瘍成長、脈管形成、腹水および肝転移は、試験化合物類が
活性であるか確認するための適切な読み取り値である。メラノーマおよび転移メラノーマ：メラノーマ細胞系統（例、Ｂ１６およびＳＫ
ＭＥＬ）は、腹腔内にまたは静脈内にまたは直接足蹠にのいずれかによって投与
する。原発腫瘍成長、生存時間、腫瘍チャレンジに対する耐性、メラノーマ腫瘍
類に特徴的な細胞性浸潤、および腫瘍脈管形成度はすべて、評価できる重要なパ
ラメータ類である。あるメラノーマモデルでは、肺への転移は、原発腫瘍を手術
で除去した後容易に観察できる。卵巣癌：ＪＡＭのようなヒト卵巣癌細胞系統類を重篤な併発免疫不全（ＳＣＩＤ
）マウスに投与する。２１日後、腫瘍成長は一般的に樹立され、この時点以降の
試験薬剤の影響をベヒクル単独の場合と比較できる。乳癌：ＭＤＡ−ＭＢ−２３１のような乳癌細胞系統類は、好適にはマウスの左心
室に注入される。多くの乳癌は骨に転移する。接種後約４週で、試験薬剤の投与
効果と同様に、腫瘍類および骨転移を評価できる。扁平細胞癌：ヒト基底細胞様扁平細胞癌細胞類またはＨＴＢ−１のような樹立さ
れた腫瘍系統類を皮下または粘膜下のいずれかによってマウスに投与する。原発
腫瘍成長のために十分な時間を与えた後で、マウスに試験または対照調製物を投
与し、試験薬剤の上記パラメータ類におよぼす効果を求める。Colon cancer: The effect of the test agents on human colorectal tumors induced experimentally in mice is shown by COLO205, C-1H, 26M3.1.
, CT-26, LS174T and HT29 can be induced by transplanting human colon tumor cell lines in a manner similar to that described above. In these models, percecal tumor growth, angiogenesis, ascites and liver metastasis are appropriate readings to confirm that the test compounds are active. Melanoma and Metastatic Melanoma: Melanoma Cell Lines (eg, B16 and SK
MEL) is administered either intraperitoneally or intravenously or directly into the footpad. Primary tumor growth, survival time, resistance to tumor challenge, cellular invasion characteristic of melanoma tumors, and degree of tumor angiogenesis are all important parameters to be evaluated. In some melanoma models, lung metastases are readily observable after surgical removal of the primary tumor. Ovarian cancer: Severe concomitant immunodeficiency (SCID) in human ovarian cancer cell lines such as JAM
) Administer to mice. After 21 days, tumor growth is generally established and the effect of the test agent after this point can be compared to that of vehicle alone. Breast cancer: Breast cancer cell lines such as MDA-MB-231 are preferably injected into the left ventricle of mice. Many breast cancers metastasize to the bone. Approximately 4 weeks after inoculation, tumors and bone metastases can be evaluated as well as the effect of administration of the test drug. Squamous cell carcinoma: Human basal cell-like squamous cell carcinoma cells or established tumor lines such as HTB-1 are administered to mice either subcutaneously or submucosally. After allowing sufficient time for primary tumor growth, mice are dosed with test or control preparations to determine the effect of test agents on the above parameters.
【０１１７】 これらのアッセイで有用な他の移植可能な細胞系統類には、ＮＣＩ−Ｈ５２２
肺腫瘍細胞系統（ヌードマウスレシピエント類）、ヒトＳＫＯＶ３細胞系統、お
よびＭ５０７６細胞系統が挙げられるがこれらに限定されない。Other transplantable cell lines useful in these assays include NCI-H522.
Lung tumor cell lines (nude mouse recipients), human SKOV3 cell line, and M5076 cell line include, but are not limited to.
【０１１８】 これまで述べたことはある好適な態様の詳細な説明であるに過ぎないことを理
解されたい。したがって、種々の改変ならびに同等物が本発明の精神および範囲
から逸脱することなく作成できることは、当業者に明らかであるはずである。付
属の請求の範囲はこうした改変の全てを包含することを意図している。 この出願で述べた全ての参考文献類、特許類および特許公報類は、本文でその
全体を参考のために引用している。It should be understood that the preceding is only a detailed description of certain preferred embodiments. It should therefore be apparent to those skilled in the art that various modifications and equivalents can be made without departing from the spirit and scope of the invention. The appended claims are intended to cover all such modifications. All references, patents and patent publications mentioned in this application are incorporated herein by reference in their entirety.
【図１Ａ】 インタロイキン−６（ＩＬ−６）放出測定によるＰＴ−１００に対するフィッ
シャーＤ＋ラットおよびＢＭ間質細胞類のインビトロ応答を比較したものである
。FIG. 1A compares the in vitro response of Fisher D + rat and BM stromal cells to PT-100 by measuring interleukin-6 (IL-6) release.
【図１Ｂ】 インタロイキン−６（ＩＬ−６）放出測定によるＰＴ−１００に対するフィッ
シャーＤ−ラットおよびＢＭ間質細胞類のインビトロ応答を比較したものである
。FIG. 1B compares the in vitro response of Fisher D-rat and BM stromal cells to PT-100 by measuring interleukin-6 (IL-6) release.
【図２Ａ】 ヒト骨髄間質細胞類によるＦＡＰ−αおよびＣＤ２６細胞表面発現挙動である
。FIG. 2A shows FAP-α and CD26 cell surface expression behavior by human bone marrow stromal cells.
【図２Ｂ】 ヒト骨髄間質細胞類によるＦＡＰ−αおよびＣＤ２６細胞表面発現挙動である
。FIG. 2B shows FAP-α and CD26 cell surface expression behavior by human bone marrow stromal cells.
【図２Ｃ】 ヒト骨髄間質細胞類によるＦＡＰ−αおよびＣＤ２６細胞表面発現挙動である
。FIG. 2C is the FAP-α and CD26 cell surface expression behavior by human bone marrow stromal cells.
【図２Ｄ】 ヒト骨髄間質細胞類によるＦＡＰ−αおよびＣＤ２６細胞表面発現挙動である
。FIG. 2D is a surface expression behavior of FAP-α and CD26 cells by human bone marrow stromal cells.
【図３Ａ】 顆粒球―コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）放出の測定によるＦＡＰ−α＋ＣＤ
２６−初代ヒト間質細胞類のＰＴ−１００投与量応答である。FIG. 3A: FAP-α + CD as measured by granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) release.
26-PT-100 dose response of primary human stromal cells.
【図３Ｂ】 ＤＰＰＩＶ様活性阻害測定によるＦＡＰ−α＋ＣＤ２６−初代ヒト間質細胞類
のＰＴ−１００投与量応答である。FIG. 3B is a PT-100 dose response of FAP-α + CD26-primary human stromal cells as measured by DPPIV-like activity inhibition.
【図４】 樹立された皮下Ｂ１６−Ｆ１０腫瘍類におよぼすＰＴ−１００処置の効果を示
す棒グラフである。FIG. 4 is a bar graph showing the effect of PT-100 treatment on established subcutaneous B16-F10 tumors.
【図５Ａ】 注入後第２０日におけるインビボにおけるＷＥＨＩ皮下成長（腫瘍容積の観点
から）におよぼすＰＴ−１００の効果を示す棒グラフである。FIG. 5A is a bar graph showing the effect of PT-100 on WEHI subcutaneous growth (in terms of tumor volume) in vivo at day 20 post injection.
【図５Ｂ】 注入後第２０日におけるインビボにおけるＷＥＨＩ皮下成長（腫瘍重量の観点
から）におよぼすＰＴ−１００の効果を示す棒グラフである。FIG. 5B is a bar graph showing the effect of PT-100 on WEHI subcutaneous growth (in terms of tumor weight) in vivo at day 20 post injection.
─────────────────────────────────────────────────────フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ(72)発明者 ミラー，グレン アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 01830、ハーバーヒル、モントクレア ロ ード 112Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA43 MA01 MA04 NA05 NA14 ZB21 ZB26─────────────────────────────────────────────────── ───Continued front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY,DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML,MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD,RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT,AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM,HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW,MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, UZ, VN, YU, ZA,ZW(72) Inventor Miller, Glenn Massachusetts, United States 01830, Harbor Hill, Montclair Code 112F-term (reference) 4C086 AA01 AA02 DA43 MA01 MA04 NA05 NA14 ZB21 ZB26
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