【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、トログリタゾン又
はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、
優れたアポトーシス抑制剤に関する。The present invention relates to a troglitazone or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
Regarding an excellent apoptosis inhibitor.
【０００２】[0002]
【従来の技術】細胞死には、ネクローシスとアポトーシ
スの二つのタイプがある。2. Description of the Related Art There are two types of cell death, necrosis and apoptosis.
【０００３】ネクローシスとは、虚血などのように病的
状態で一団の細胞に生じる死を示す。すなわち、様々な
外的要因により細胞の崩壊及び自己融解が起こるが，細
胞内酵素の活性化は必須ではないとされている。[0003] Necrosis refers to death that occurs in a group of cells in a pathological condition such as ischemia. That is, although various external factors cause cell disruption and autolysis, activation of intracellular enzymes is not essential.
【０００４】一方、アポトーシスとは、動物の健常組織
における細胞のターンオーバーや種々の臓器の発生段階
において不要な細胞を除去する際など、様々な原因によ
り細胞が自発的に自分自身を殺す機構を活性化して死ん
でいく状態であり、カスパーゼと呼ばれる一連の酵素の
活性化がその中心的な役割を担っている［Neuron,20,
633-647 (1998); Ann. Neurol.,45, 421-429 (199
9)］。すなわち、細胞死誘発因子によりカスパーゼ８や
カスパーゼ９が活性化され、これらがカスパーゼ３を活
性化することによりアポトーシスが引き起こされるとさ
れている。[0004] On the other hand, apoptosis refers to a mechanism by which cells spontaneously kill themselves for various reasons, such as when cells turn over in healthy tissues of animals or when unnecessary cells are removed at the stage of development of various organs. Activated and dying, the activation of a series of enzymes called caspases plays a central role [Neuron,20 ,
633-647 (1998); Ann. Neurol.,45 , 421-429 (199
9)]. That is, caspase 8 and caspase 9 are activated by a cell death inducing factor, and activation of caspase 3 causes apoptosis.
【０００５】アルツハイマー病では神経細胞がアポトー
シスを起こしていることが認められている［J. Neurosc
i.,16, 1710-1719 (1996); Exp. Neurol.,133, 225-2
30 (1995)］。筋萎縮性側索硬化症でもカスパーゼ１及
びカスパーゼ３の活性化とアポトーシスによる神経細胞
死が報告されている［J. Neuropathol. Exp. Neurol.,
58, 459-471 (1999); Proc. Natl. Acad. Sci. USA,9
5, 15763-15768 (1998)］。脳虚血障害モデルではアポ
トーシスによる細胞死が認められ、カスパーゼ阻害剤に
より細胞死を抑制し得る事が数多く報告されている［Ex
p. Opin. Invest.Drugs,8, 1599-1610 (1999); Natur
e,399, Supp, A7-A14, (1999)］。また、アルツハイマ
ー病やハンチントン舞踏病のそれぞれの原因遺伝子産物
はカスパーゼによって限定分解され、それに伴って細胞
毒性を持つ分解産物が産生され得る事が報告されている
［Cell,97, 395-406 (1999); Neuron,22, 623-633 (1
999)］。更にパーキンソン病モデルとして知られる１−
メチル−４−フェニルピリジニウムイオン(MPP+)による
神経細胞死にもアポトーシスが関与していることが示唆
されている［J. Neurochem.,69, 1382-1388 (199
7)］。以上のようにアポトーシスは神経細胞死に広く関
与していると考えられており、アポトーシスを抑制する
化合物は多くの神経変性疾患等の予防又は治療に有効で
あると考えられる。In Alzheimer's disease, nerve cells have been found to undergo apoptosis [J. Neurosc.
i.,16 , 1710-1719 (1996); Exp. Neurol.,133 , 225-2
30 (1995)]. Neuronal death due to caspase-1 and caspase-3 activation and apoptosis has also been reported in amyotrophic lateral sclerosis [J. Neuropathol. Exp. Neurol.,
58 , 459-471 (1999); Proc. Natl. Acad. Sci. USA,9
5 , 15763-15768 (1998)]. Cell death due to apoptosis has been observed in cerebral ischemic injury models, and it has been reported that cell death can be suppressed by caspase inhibitors [Ex
p. Opin. Invest.Drugs,8 , 1599-1610 (1999); Natur
e,399 , Supp, A7-A14, (1999)]. In addition, it has been reported that the products of each of the causative genes of Alzheimer's disease and Huntington's disease can be limitedly degraded by caspases, thereby producing cytotoxic degradation products [Cell,97 , 395-406 (1999). ); Neuron,22 , 623-633 (1
999)]. Furthermore, 1-known as a Parkinson's disease model
Apoptosis has also been suggested to be involved in neuronal cell death caused by methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP+ ) [J. Neurochem.,69 , 1382-1388 (199
7)]. As described above, apoptosis is considered to be widely involved in nerve cell death, and compounds that suppress apoptosis are considered to be effective in preventing or treating many neurodegenerative diseases and the like.
【０００６】本願発明の先行技術としては、以下のもの
がある。The prior art of the present invention is as follows.
【０００７】（１）ＷＯ９７／４００１７号公報 本公報には、ホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害作用
を有する化合物として以下一般式（Ａ）(1) WO97 / 40017 In this publication, a compound having a phosphatase (PTPase) inhibitory action is represented by the following general formula (A):
【０００８】[0008]
【化１】［上記式中、Ｌは式Ａ1−Ｙ1−（Ｗ1）−Ｘ−（Ｗ2）−
Ｙ2−を有する基であり、Ａ1は置換されてもよいヘテロ
アリール基であり、Ｘは単結合であり、Ｙ1及びＹ2は単
結合、−Ｏ−であり、ＸはＣ1−Ｃ6アルキレン基であ
り、Ｗ1及びＷ2は単結合であり、Ａｒ1はアリール基で
あり、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキレン基であり、Ａは２，４
−ジオキソチアゾリジニル基である。］を有する化合物
が開示されており、上記一般式（Ａ）を有する化合物は
トログリタゾンを含有する。また、上記ホスファターゼ
（ＰＴＰａｓｅ）阻害作用により改善される疾病として
「アルツハイマー病等の脳における疾患」が開示されて
いる。Embedded image [In the above formula, L is the formula A1 -Y1- (W1 ) -X- (W2 )-
A group having Y2 —, A1 is an optionally substituted heteroaryl group, X is a single bond, Y1 and Y2 are a single bond, —O—, and X is C1 — A C6 alkylene group, W1 and W2 are single bonds, Ar1 is an aryl group, R1 is a C1 -C6 alkylene group, and A is 2,4
-A dioxothiazolidinyl group. Wherein the compound having the general formula (A) contains troglitazone. Further, "diseases in the brain such as Alzheimer's disease" are disclosed as diseases improved by the phosphatase (PTPase) inhibitory action.
【０００９】本願発明のトログリタゾンを含有する医薬
組成物は、カスパーゼ３活性化を抑制することによりア
ポトーシスを抑制する作用を有しているが、本公報に
は、上記化合物（Ａ）がホスファターゼ（ＰＴＰａｓ
ｅ）阻害作用を有することによって脳疾患を予防または
治療に有用である旨の記載があるのみであり、カスパー
ゼ３活性化を抑制することによりアポトーシスを抑制す
るという作用は開示も示唆もされておらず、ホスファタ
ーゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害作用からカスパーゼ３活性化
の抑制作用を関連させるような事実も知られていない。The pharmaceutical composition containing troglitazone of the present invention has an action of suppressing apoptosis by suppressing the activation of caspase 3, but in this publication, the compound (A) described above is characterized in that phosphatase (PTPas)
e) There is only description that the compound has an inhibitory effect, which is useful for preventing or treating brain diseases. An effect of suppressing apoptosis by suppressing caspase-3 activation is disclosed or suggested. Further, there is no known fact that a phosphatase (PTPase) inhibitory action is related to an inhibitory action of caspase 3 activation.
【００１０】（２）ＷＯ９７／４６２３８号公報 本公報には、内皮細胞活性を改善する作用を有する化合
物として以下一般式（Ｂ）(2) WO97 / 46238 In this publication, compounds having the action of improving endothelial cell activity are represented by the following general formula (B):
【００１１】[0011]
【化２】［上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はＣ1−Ｃ5アルキル
基であり、Ｒ3は水素原子であり、ＷはＣＨ2であり、Ｙ
及びＺは酸素原子であり、ｎは１乃至３の整数であ
る。］を有する化合物が開示されており、上記一般式
（Ａ）を有する化合物はトログリタゾンを含有する。ま
た、上記内皮細胞活性を改善する作用により改善される
疾病として「アルツハイマー病のような神経変性疾患」
が開示されている。Embedded image [Wherein R1 , R2 , R4 and R5 are C1 -C5 alkyl groups, R3 is a hydrogen atom, W is CH2 , and Y is
And Z are oxygen atoms, and n is an integer of 1 to 3. Wherein the compound having the general formula (A) contains troglitazone. Further, as a disease improved by the action of improving the endothelial cell activity, “neurodegenerative disease such as Alzheimer's disease”
Is disclosed.
【００１２】本願発明のトログリタゾンを含有する医薬
組成物は、カスパーゼ３活性化を抑制することによりア
ポトーシスを抑制する作用を有しているが、本公報に
は、上記化合物（Ｂ）が内皮細胞活性の改善作用によっ
て神経変性疾患を予防または治療に有用である旨の記載
があるのみであり、カスパーゼ３活性化を抑制すること
によりアポトーシスを抑制するという作用は開示も示唆
もされておらず、更に内皮細胞は血管内に存在する細胞
であるので神経細胞とは全く異なり、内皮細胞活性の改
善作用からカスパーゼ３活性化の抑制作用を関連させる
ような事実も知られていない。The pharmaceutical composition containing troglitazone of the present invention has an action of suppressing apoptosis by suppressing caspase 3 activation. Is described only as being useful for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases by its improving effect, and the effect of suppressing apoptosis by suppressing caspase 3 activation is neither disclosed nor suggested. Since endothelial cells are cells existing in blood vessels, they are completely different from nerve cells, and there is no known fact that the effect of improving endothelial cell activity is related to the effect of suppressing caspase-3 activation.
【００１３】（３）ＷＯ９８／３９９６７号公報 本公報には、血中インスリンレベルの低下作用を有する
化合物としてチアゾリジンジオン化合物及びその具体的
な化合物としてトログリタゾンが開示されており、上記
作用により改善される疾病として「アルツハイマー病」
が開示されている。(3) WO98 / 39967 This publication discloses a thiazolidinedione compound as a compound having a blood insulin level lowering effect and a troglitazone as a specific compound thereof, which is improved by the above effect. Alzheimer's disease as a disease
Is disclosed.
【００１４】本願発明のトログリタゾンを含有する医薬
組成物は、カスパーゼ３活性化を抑制することによりア
ポトーシスを抑制する作用を有しているが、本公報に
は、トログリタゾンを含有するチアゾリジンジオン化合
物が上記血中インスリンレベルの低下作用によってアル
ツハイマー病を予防または治療に有用である旨の記載が
あるのみであり、カスパーゼ３活性化を抑制することに
よりアポトーシスを抑制するという作用は開示も示唆も
されておらず、更に血中インスリンレベルの低下作用が
ＮＴＰ（Neural Treated Protein）活性を阻害する作用
は開示されているが、血中インスリンレベルの低下作用
からカスパーゼ３活性化の抑制作用を関連させるような
記載は全くなく、事実も知られていない。The pharmaceutical composition containing troglitazone of the present invention has an action of suppressing apoptosis by suppressing the activation of caspase 3, but in this publication, the thiazolidinedione compound containing troglitazone is described in the above publication. There is only description that it is useful for preventing or treating Alzheimer's disease by the action of lowering blood insulin level, and the action of suppressing apoptosis by suppressing caspase 3 activation has been disclosed or suggested. In addition, it is disclosed that the action of lowering the blood insulin level inhibits NTP (Neural Treated Protein) activity, but it is described that the action of lowering the blood insulin level is related to the inhibitory action of caspase 3 activation. There is no fact and no facts are known.
【００１５】また、本公報には、改善される疾病として
はアルツハイマー病のみが開示されているが、本願発明
のトログリタゾンによって改善される疾病としてはアル
ツハイマー病を含め、虚血障害や炎症性脳疾患をも含有
する。Although this publication discloses only Alzheimer's disease as the disease to be improved, the diseases improved by the troglitazone of the present invention include Alzheimer's disease, including ischemic disorders and inflammatory brain diseases. Is also contained.
【００１６】（４）ＷＯ９９／２５３４６号公報 本公報には、アポトーシス抑制作用を有する化合物とし
て、以下一般式（Ｃ）(4) WO 99/25346 In this publication, compounds having the following general formula (C)
【００１７】[0017]
【化３】［上記式中、Ｒは置換されてもよい複素環基であり、Ｙ
は−ＣＯ−で示される基であり、ｍ及びｎは０であり、
Ｒ1は水素原子であり、ＸはＣＨであり、Ａは結合手で
あり、Ｌ及びＭは水素原子であり、Ｑは硫黄原子であ
る。］を有する化合物及びインスリン感受性増強作用を
有する化合物が開示されている。Embedded image [Wherein R is an optionally substituted heterocyclic group,
Is a group represented by -CO-, m and n are 0,
R1 is a hydrogen atom, X is CH, A is a bond, L and M are hydrogen atoms, and Q is a sulfur atom. And a compound having an insulin sensitivity enhancing action.
【００１８】本公報では、アポトーシス抑制作用を有す
る化合物としてトログリタゾンが開示されているが、本
公報の試験例にトログリタゾンがアポトーシスを抑制す
る旨を示すようなデータ等は具体的に全く開示されてお
らず、該試験例の結果において最も優れたアポトーシス
抑制作用を有する化合物はロジグリタゾンであることが
開示されている。In this publication, troglitazone is disclosed as a compound having an apoptosis-suppressing action. However, in the test examples of this publication, data showing that troglitazone inhibits apoptosis is not specifically disclosed at all. In other words, it is disclosed that the compound having the best apoptosis-suppressing activity in the results of the test examples is rosiglitazone.
【００１９】しかしながら、本願発明では、トログリタ
ゾンが、アポトーシス抑制作用において本公報の開示
（特に、本公報の試験例の結果において最も優れたアポ
トーシス抑制作用を有するロジグリタゾン）から容易に
推考できない程格別に優れた効果を示すことが初めて見
出されたのである。また、本公報には、トログリタゾン
がカスパーゼ３活性化を抑制することによりアポトーシ
スを抑制するという作用は開示も示唆もされていない。However, according to the present invention, troglitazone is so special that it cannot be inferred easily from the disclosure of this publication (particularly, rosiglitazone, which has the best apoptosis-suppressing activity in the results of the test examples in this publication). It was found for the first time that it exhibited excellent effects. In addition, this publication does not disclose or suggest that troglitazone suppresses apoptosis by suppressing caspase-3 activation.
【００２０】[0020]
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、トログ
リタゾンの医薬としての用途について鋭意研究を行った
結果、トログリタゾンが優れたアポトーシス抑制作用を
有することを見出し、本発明を完成した。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have conducted intensive studies on the use of troglitazone as a medicament, and as a result, have found that troglitazone has an excellent apoptosis-suppressing action, and completed the present invention.
【００２１】[0021]
【課題を解決するための手段】本発明は、（１） トロ
グリタゾン又はその薬理上許容される塩を有効成分とし
て含有するアポトーシス抑制剤に関する。The present invention relates to (1) an apoptosis inhibitor comprising troglitazone or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
【００２２】好適には、（２） 神経細胞におけるアポ
トーシスを抑制するための（１）に記載のアポトーシス
抑制剤、（３） カスパーゼ３活性化を抑制することを
特徴とする、（１）又は（２）に記載のアポトーシス抑
制剤、（４） 神経系の疾患の予防又は治療のための、
（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の
アポトーシス抑制剤、（５） 神経系の疾患が虚血障害
である、（４）に記載のアポトーシス抑制剤、（６）
神経系の疾患が脳卒中である、（４）に記載のアポトー
シス抑制剤、（７） 神経系の疾患が炎症性脳疾患であ
る、（４）に記載のアポトーシス抑制剤、（８） 神経
系の疾患が神経変性疾患である、（４）に記載のアポト
ーシス抑制剤、（９） 神経変性疾患がアルツハイマー
病である、（８）に記載のアポトーシス抑制剤、（１
０） 神経変性疾患がパーキンソン病である、（８）に
記載のアポトーシス抑制剤。を挙げることができる。Preferably, (2) the apoptosis inhibitor according to (1) for suppressing apoptosis in nerve cells, and (3) the caspase-3 activation is suppressed, wherein (1) or (1) The apoptosis inhibitor according to 2), (4) for prevention or treatment of a disease of a nervous system,
The apoptosis inhibitor according to any one of (1) to (3), (5) the apoptosis inhibitor according to (4), wherein the nervous system disease is ischemic injury, (6)
(4) the apoptosis inhibitor according to (4), wherein the nervous system disease is stroke; (7) the apoptosis inhibitor according to (4), wherein the nervous system disease is inflammatory brain disease; The apoptosis inhibitor according to (4), wherein the disease is a neurodegenerative disease, (9) the apoptosis inhibitor according to (8), wherein the neurodegenerative disease is Alzheimer's disease, (1)
0) The apoptosis inhibitor according to (8), wherein the neurodegenerative disease is Parkinson's disease. Can be mentioned.
【００２３】上記における「トログリタゾン」は、特開
昭６０−５１１８９号公報（ＥＰ０１２９４２１Ａ）に
血糖低下作用、血中脂質低下作用を有する化合物として
開示されている化合物であり、下記式（Ｉ）The above-mentioned "troglitazone" is a compound disclosed as a compound having a blood sugar lowering action and a blood lipid lowering action in JP-A-60-51189 (EP0129421A), and has the following formula (I)
【００２４】[0024]
【化４】を有する。Embedded image Having.
【００２５】本発明における「薬理上許容される塩」と
は、上記「トログリタゾン」は、塩にすることができる
のでその塩をいい、そのような塩としては、好適には、
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカ
リ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアル
カリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；ア
ンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、
ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、
フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミ
ン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ク
ロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン
塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、
テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及
び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン
塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ
酸塩を挙げることができる。The "pharmacologically acceptable salt" in the present invention refers to the above-mentioned "troglitazone" since it can be converted into a salt, and such a salt is preferably
Alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; metal salts such as aluminum salt and iron salt; inorganic salts such as ammonium salt; t-octyl Amine salts,
Dibenzylamine salt, morpholine salt, glucosamine salt,
Phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N -Benzylphenethylamine salt, piperazine salt,
Amine salts such as organic salts such as tetramethylammonium salt and tris (hydroxymethyl) aminomethane salt; and amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate. be able to.
【００２６】上記「トログリタゾン」は、大気中に放置
したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収
し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、その
ような水和物も本発明の塩に包含される。The above-mentioned "troglitazone" absorbs water by being left in the air or recrystallized, and may absorb water or form hydrates. A substance is also included in the salt of the present invention.
【００２７】上記「トログリタゾン」は、種々の異性体
を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体
およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち
式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異
性体及びこれらの異性体の混合物をもすべて含むもので
ある。The above "troglitazone" has various isomers. In the compounds of the present invention, these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, ie, formula (I). Accordingly, the present invention includes all these isomers and mixtures of these isomers.
【００２８】上記における「アポトーシス」とは、前述
した通り、動物の健常組織における細胞のターンオーバ
ーや種々の臓器の発生段階において不要な細胞を除去す
る際など、様々な原因により細胞が自発的に自分自身を
殺す機構を活性化して死んでいく状態である。As described above, the term "apoptosis" refers to spontaneous activation of cells due to various causes, such as when cells turn over in healthy tissues of animals or when unnecessary cells are removed at the stage of development of various organs. It is in a state of activating the mechanism that kills itself and dying.
【００２９】アポトーシスを含む神経細胞死は、様々な
神経系の疾患を引き起こす。その原因としては、例え
ば、グルタミン酸により誘発される神経毒性（グルタミ
ン酸細胞毒性）やカスパーゼ（例えば、カスパーゼ３、
カスパーゼ９を挙げることができる。）活性化が挙げら
れ、特に、グルタミン酸細胞毒性はアポトーシス及びネ
クローシス両方の危険因子として知られており、一方カ
スパーゼは、アポトーシスのみを起こす原因であること
が知られている。Neuronal cell death, including apoptosis, causes various nervous system diseases. The causes include, for example, neurotoxicity (glutamate cytotoxicity) induced by glutamate and caspases (eg, caspase 3,
Caspase 9 can be mentioned. ) Activation, in particular, glutamate cytotoxicity is known as a risk factor for both apoptosis and necrosis, whereas caspases are known to be responsible for only apoptosis.
【００３０】上記における「神経系の疾患」としては、
例えば、虚血障害（例えば、脳卒中、脳出血、脳梗
塞）、炎症性脳疾患（例えば、脳炎後遺症、急性散在性
脳髄膜炎、細菌性髄膜炎、結核性髄膜炎、真菌性髄膜
炎、ウイルス性髄膜炎、ワクチン性髄膜炎）、神経変性
疾患（例えば、アルツハイマー病、頭部外傷、脳性麻
痺、ハンチントン病、ピック病、ダウン症、パーキンソ
ン病、エイズ脳症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化
症、小脳失調症）を挙げることができる。[0030] The "nervous system diseases" in the above include:
For example, ischemic injury (eg, stroke, cerebral hemorrhage, cerebral infarction), inflammatory brain disease (eg, encephalitis sequelae, acute sporadic meningitis, bacterial meningitis, tuberculous meningitis, fungal meningitis) , Viral meningitis, vaccine meningitis), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, head trauma, cerebral palsy, Huntington's disease, Pick's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, AIDS encephalopathy, multiple sclerosis, muscle Amyotrophic lateral sclerosis, cerebellar ataxia).
【００３１】[0031]
【発明の実施の形態】本願発明のトログリタゾンは、特
開昭６０−５１１８９号公報（ＥＰ０１２９４２１Ａ）
に記載の方法によって製造することができる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The troglitazone of the present invention is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 60-51189 (EP0129421A).
Can be produced.
【００３２】トログリタゾン又はその薬理上許容される
塩を、上記治療剤又は予防剤として使用する場合には、
それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希
釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若し
くは坐剤等による非経口的に投与することができる。When troglitazone or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as the above therapeutic or prophylactic agent,
As such or mixed with appropriate pharmacologically acceptable excipients, diluents, etc., for example, tablets, capsules, granules,
It can be administered orally by powder or syrup or parenterally by injection or suppository.
【００３３】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロ
イドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼
酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリ
コール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシ
ン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水
珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導
体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及
び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができ
る。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カ
ルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾
されたデンプン・セルロース類を挙げることができ
る。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンの
ようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールの
ようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノー
ル、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；
デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができ
る。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味
料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。These preparations contain excipients (eg, lactose,
Sugar derivatives such as sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch,
α-starch, starch derivatives such as dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan: and light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, and metasilicate aluminate Inorganic excipients such as silicate derivatives such as magnesium; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; carbonates such as calcium carbonate; sulfates such as calcium sulfate. ), Lubricants (eg, stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as veegum, gay wax; boric acid; adipic acid; Sodium sulfate; DL leucine; fatty acid sodium salt; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as anhydrous silicic acid and silicic acid hydrate; Derivatives can be mentioned.) Binders (for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the above-mentioned excipients), disintegrants (for example, , Low-substituted hydroxypropyl Cellulose derivatives such as loin, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, and internally cross-linked sodium carboxymethylcellulose; and chemically modified starch and celluloses such as carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch, and cross-linked polyvinyl pyrrolidone.) Stabilizers (paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal;
Dehydroacetic acid; and sorbic acid. ), Flavoring agents (for example, commonly used sweeteners, sour agents, flavors, etc.) and diluents can be used in a well-known method.
【００３４】トログリタゾン又はその薬理上許容される
塩の使用量は、症状、年齢等により異なるが、経口投与
の場合には、１回当り１日下限０．１ｍｇ（好適には、
１ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には、５００ｍｇ）
を、静脈内投与の場合には、１回当り１日下限０．０１
ｍｇ（好適には、０．１ｍｇ）、上限５００ｍｇ（好適
には、２００ｍｇ）を成人に対して、１日当り１または
数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。The amount of troglitazone or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 0.1 mg per day (preferably 0.1 mg / day).
1 mg), upper limit 1000 mg (preferably 500 mg)
In the case of intravenous administration, a lower limit of 0.01 per day
mg (preferably 0.1 mg) and an upper limit of 500 mg (preferably 200 mg) are desirably administered to an adult once or several times a day according to symptoms.
【００３５】[0035]
【実施例】以下に、実施例及び製剤例を示し、本発明を
更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定す
るものではない。The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples and Preparation Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
【００３６】実施例１．アポトーシス抑制作用（１） 培養小脳顆粒細胞は高カリウム培地で培養するとよく生
存するが、培地中のカリウム濃度を低下させることによ
ってアポトーシスを起こすことから、神経細胞のアポト
ーシスのモデルとして用いられている［D’Mello et. a
l., Proc. Natl.Acad. Sci. USA,90, 10989-10993 (19
93)］。アポトーシスに対する抑制作用は、以下の方法
を用いて評価した。Embodiment 1 Apoptosis-suppressing action (1) Cultured cerebellar granule cells survive well when cultured in a high-potassium medium, but apoptosis occurs when the potassium concentration in the medium is reduced, so they have been used as a model of neuronal apoptosis [ D'Mello et. A
l., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,90 , 10989-10993 (19
93)]. The inhibitory effect on apoptosis was evaluated using the following method.
【００３７】すなわち、８日齢の新生ＳＤ系ラットより
小脳を取りだし、メスで細かく細断した後、トリプシン
（シグマ社製）にて３７℃、２０分処理した。分散した
細胞を、１０％ウシ胎児血清（ギブコ社製）および２０
ｍＭの炭酸水素カリウムを添加したＢＭＥ培地（ギブコ
社製）で洗浄した後、再び上記の培養液に懸濁し、あら
かじめポリリジンでコーティングしておいた４８孔プレ
ート（コースター社製）に３−４×１０5 細胞／cm2 の
濃度でまき、３７℃、５％ ＣＯ2インキュベーターで培
養した。培養翌日にＡｒａ−Ｃ（シグマ社製）を含む培
養液を追加した。培養５−６日目に、無血清のＭＥＭ培
地（日水製薬社製、５．６ｍＭの塩化カリウムを含む）
で細胞を一回洗浄した後、本願発明の化合物を含む無血
清のＭＥＭ培地で培養し、低カリウム処置を行った。対
照として、一部の細胞を２０ｍＭの塩化カリウムを添加
した無血清のＭＥＭ培地で培養し、高カリウム処置を行
った。That is, the cerebellum was removed from an 8-day-old neonatal SD rat, cut into small pieces with a scalpel, and then treated with trypsin (Sigma) at 37 ° C. for 20 minutes. The dispersed cells were treated with 10% fetal bovine serum (Gibco) and 20%
After washing with a BME medium (manufactured by Gibco) supplemented with mM potassium bicarbonate, the suspension was again suspended in the above culture solution, and placed in a 48-well plate (manufactured by Coaster) previously coated with polylysine at 3-4 × The cells were seeded at a concentration of 105 cells / cm2 and cultured at 37 ° C. in a 5% CO2 incubator. The next day after the culture, a culture solution containing Ara-C (manufactured by Sigma) was added. On the 5th to 6th days of culture, a serum-free MEM medium (manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd., containing 5.6 mM potassium chloride)
After washing the cells once with, the cells were cultured in a serum-free MEM medium containing the compound of the present invention, and treated with low potassium. As a control, some cells were cultured in a serum-free MEM medium supplemented with 20 mM potassium chloride and treated with high potassium.
【００３８】アポトーシスを起こした細胞から漏出した
ＬＤＨ量は、ＬＤＨ測定キット（Boehringer Mannheim
社製）を用いて測定した。本願発明の化合物のアポトー
シス抑制率を以下の計算式により求めた。 アポトーシス抑制率（％）＝(低カリウム群のLDH遊離量−低
カリウム及び本願発明の化合物群のLDH遊離量)×100／(低カリ
ウム群のLDH遊離量−高カリウム群のLDH遊離量)The amount of LDH leaked from apoptotic cells was measured using an LDH measurement kit (Boehringer Mannheim).
(Manufactured by the company). The apoptosis inhibitory rate of the compound of the present invention was determined by the following formula. Apoptosis inhibition rate (%) = (LDH release in low potassium group−LDH release in low potassium and compound group of the present invention) × 100 / (LDH release in low potassium group−LDH release in high potassium group)
【００３９】[0039]
【表１】 本願発明の化合物 アポトーシス抑制率（％） トログリタゾン(2μg/ml) ７０．６。[Table 1] Compound of the present invention Inhibition rate of apoptosis (%) Troglitazone (2μg / ml) 70.6 .
【００４０】上記の結果、トログリタゾンは、優れたア
ポトーシス抑制作用を示した。As a result, troglitazone exhibited an excellent inhibitory effect on apoptosis.
【００４１】実施例２．アポトーシス抑制作用（２） ８日齢の新生Wister系ラットより小脳を取りだし、メス
で細かく細断した後、パパイン（シグマ社製）にて３７
℃、１５分処理した。分散した細胞を、１０％ウシ胎児
血清（旭テクノガラス社製）および２０ｍＭの炭酸水素
カリウムを添加したＭＥＭ培地（ギブコ社製）で洗浄し
た後、再び上記の培養液に懸濁し、あらかじめポリリジ
ンでコーティングしておいた９６孔プレート（Becton D
ickinson社製）に４−８×１０5 細胞／cm2 の濃度でま
き、３７℃、５％ ＣＯ2インキュベーターで培養した。
培養翌日にＡｒａ−Ｃ（シグマ社製）を含む培養液を追
加した。培養７−８日目に、無血清のＭＥＭ培地（旭テ
クノガラス社製、５．６ｍＭの塩化カリウムを含む）で
細胞を一回洗浄した後、試験化合物を含む無血清のＭＥ
Ｍ培地で培養し、低カリウム処置を行った。対照とし
て、一部の細胞を２０ｍＭの塩化カリウムを添加した無
血清のＭＥＭ培地で培養し、高カリウム処置を行った。Embodiment 2 FIG. Apoptosis-suppressing activity (2) The cerebellum is taken out from an 8-day-old newborn Wistar rat, finely cut with a scalpel, and then treated with papain (manufactured by Sigma).
C., 15 minutes. The dispersed cells were washed with MEM medium (manufactured by Gibco) supplemented with 10% fetal bovine serum (manufactured by Asahi Techno Glass Co.) and 20 mM potassium bicarbonate, and then suspended again in the above culture solution. Coated 96-well plate (Becton D
ickinson) at 4-8 × 105 cells / cm2 and cultured at 37 ° C. in a 5% CO2 incubator.
The next day after the culture, a culture solution containing Ara-C (manufactured by Sigma) was added. On the 7th to 8th days of the culture, the cells were washed once with a serum-free MEM medium (manufactured by Asahi Techno Glass Co., Ltd., containing 5.6 mM potassium chloride).
The cells were cultured in M medium and treated with low potassium. As a control, some cells were cultured in a serum-free MEM medium supplemented with 20 mM potassium chloride and treated with high potassium.
【００４２】アポトーシスを起こした細胞から漏出した
ＬＤＨ量は、ＬＤＨ測定キット（Promega社製）を用い
て測定し、アポトーシス抑制活性を求めた。The amount of LDH leaked from cells that had undergone apoptosis was measured using an LDH measurement kit (Promega), and the apoptosis inhibitory activity was determined.
【００４３】[0043]
【表２】 試験化合物 ＩＣ50(μg/ml) トログリタゾン ０．２４ ..................................................... ロジグリタゾン ＞６。[Table 2] Test compound IC50 (μg / ml) Troglitazone 0.24 ... ....... Rogliglitazone> 6 .
【００４４】上記の結果、トログリタゾンは、ロジグリ
タゾンに比べて優れたアポトーシス抑制作用を示した。As a result, troglitazone exhibited an excellent inhibitory effect on apoptosis as compared with rosiglitazone.
【００４５】実施例３．カスパーゼ３活性化抑制作用 細胞のカスパーゼ３活性は、低カリウムあるいは高カリ
ウム培地で8時間培養した細胞をphosphate-buffered sa
line（ＰＢＳ）で洗浄した後、カスパーゼ３基質である
Ac-DEVD-MCA（ペプチド研究所製；２０μM）を含む反応
液（２０mM Hepes-NaOH, 2 mM dithiothreitol, pH 7.
5）で３７℃、６０分インキュベートして生成した産物
（7-amino-4-methylcoumarin）の蛍光強度を測定した
（励起波長360 nm，蛍光波長 460 nm）。非特異的活性
はカスパーゼ３の阻害剤であるAc-DEVD-CHO（1 (M）存
在下での活性とし、全活性より非特異的活性を差し引い
た値をカスパーゼ３活性とした。カスパーゼ３の活性化
抑制率は以下の計算式により求めた。 カスパーゼ３活性化抑制率（％）＝(低カリウム群のカスハ゜ーセ゛
3活性-低カリウム及び試験化合物群のカスハ゜ーセ゛3活性) ×100
／(低カリウム群のカスハ゜ーセ゛3活性-高カリウム群のカスハ゜ーセ゛3活性)Embodiment 3 FIG. Caspase 3 activation inhibitory activity Caspase 3 activity of cells was determined by culturing cells cultured in low potassium or high potassium medium for 8 hours in phosphate-buffered sa
After washing with line (PBS), it is caspase 3 substrate
A reaction solution containing Ac-DEVD-MCA (manufactured by Peptide Laboratories; 20 μM) (20 mM Hepes-NaOH, 2 mM dithiothreitol, pH 7.
The fluorescence intensity of the product (7-amino-4-methylcoumarin) generated by incubating at 37 ° C. for 60 minutes in 5) was measured (excitation wavelength: 360 nm, fluorescence wavelength: 460 nm). The non-specific activity was defined as the activity in the presence of Ac-DEVD-CHO (1 (M), which is an inhibitor of caspase 3, and the value obtained by subtracting the non-specific activity from the total activity was defined as caspase 3 activity. The activation inhibition rate was determined by the following formula: Caspase-3 activation inhibition rate (%) = (Caspase 3 in low potassium group)
(3 activity-low potassium and Kasbase 3 activity of test compound group) × 100
/ (Low potassium activity 3-high potassium activity 3)
【００４６】[0046]
【表３】 試験化合物 カスパーゼ３活性化抑制率（％） トログリタゾン(6μg/ml) ８５．０ ............................................................. ロジグリタゾン(6μg/ml) ０。[Table 3] Test compound Caspase 3 activation inhibition rate (%) Troglitazone (6 μg / ml) 85.0 ..................... Rogliglitazone (6 μg / ml) 0 .
【００４７】上記の結果、トログリタゾンは、ロジグリ
タゾンに比べて優れたカスパーゼ３活性化抑制作用を示
した。As a result, troglitazone exhibited a superior caspase-3 activation inhibitory effect as compared with rosiglitazone.
【００４８】製剤例１． 散剤 トログリタゾン ５ｇ、乳糖 ８９５ｇ及びトウモロコ
シデンプン １００ｇをブレンダーで混合すると、散剤
が得られる。Formulation Example 1 Powder When 5 g of troglitazone, 895 g of lactose and 100 g of corn starch are mixed in a blender, a powder is obtained.
【００４９】製剤例２． 顆粒剤 トログリタゾン ５ｇ、乳糖 ８６５ｇ及び低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、
１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液３００ｇを
加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒
し、乾燥すると顆粒剤が得られる。Formulation Example 2 Granule After mixing 5 g of troglitazone, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose,
300 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added and kneaded. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain a granule.
【００５０】製剤例３． カプセル剤 トログリタゾン ５ｇ、乳糖 １１５ｇおよびトウモロ
コシデンプン ５８ｇ及びステアリン酸マグネシウム
２ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、３号カプセルに
１８０ｍｇずつ充填すると、カプセル剤が得られる。Formulation Example 3 Capsule troglitazone 5g, lactose 115g and corn starch 58g and magnesium stearate
After mixing 2 g using a V-type mixer, the capsules are obtained by filling 180 mg each in No. 3 capsules.
【００５１】製剤例４． 錠剤 トログリタゾン ５ｇ、乳糖 ９０ｇおよびトウモロコ
シデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇ及びステ
アリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した
後、錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。Formulation Example 4 Tablets After 5 g of troglitazone, 90 g of lactose and 34 g of corn starch, 20 g of crystalline cellulose and 1 g of magnesium stearate are mixed in a blender, tablets are obtained by tableting using a tablet machine.
【００５２】[0052]
【発明の効果】トログリタゾン又はその薬理上許容され
る塩は、アポトーシス抑制剤として有用である。EFFECT OF THE INVENTION Troglitazone or a pharmacologically acceptable salt thereof is useful as an apoptosis inhibitor.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 (72)発明者 原田 淳 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 金子 勲 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC79 DD62 EE01 4C086 AA01 AA02 BC82 GA02 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA36 ZA39 ZB11 ZB21 ZC20──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl.7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 25/28 A61P 25/28 43/00 111 43/00 111 // C07D 417/12 C07D 417/12 ( 72) Inventor Atsushi Harada 1-58, Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo, Japan, within Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Isao 1-58, Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo, 2-2-158, Sankyo F-term ( Reference) 4C063 AA01 BB08 CC79 DD62 EE01 4C086 AA01 AA02 BC82 GA02 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA36 ZA39 ZB11 ZB21 ZC20
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000009585AJP2000273040A (en) | 1999-01-19 | 2000-01-19 | Apoptosis inhibitor containing troglitazone |
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1035499 | 1999-01-19 | ||
| JP11-10354 | 1999-01-19 | ||
| JP2000009585AJP2000273040A (en) | 1999-01-19 | 2000-01-19 | Apoptosis inhibitor containing troglitazone |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000273040Atrue JP2000273040A (en) | 2000-10-03 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000009585APendingJP2000273040A (en) | 1999-01-19 | 2000-01-19 | Apoptosis inhibitor containing troglitazone |
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000273040A (en) |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002049626A3 (en)* | 2000-12-18 | 2002-10-17 | Smithkline Beecham Plc | The use of ppar-gamma agonists for treating diseases characterised by neuron degeneration, neuron injury or impaired pasticity |
| JP2012500004A (en)* | 2008-08-12 | 2012-01-05 | ジンファンデル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Methods for identifying disease risk factors |
| US9724339B2 (en) | 2011-01-10 | 2017-08-08 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and drug products for treating alzheimer's disease |
| US11021751B2 (en) | 2008-08-12 | 2021-06-01 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Disease risk factors and methods of use |
| US12274703B2 (en) | 2017-12-21 | 2025-04-15 | Gliapharm Sa | Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising a dementia |
| US12310967B2 (en) | 2017-12-21 | 2025-05-27 | Gliapharm Sa | Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising motor neuron diseases |
| US12433892B2 (en) | 2018-12-22 | 2025-10-07 | Gliapharm Sa | Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising depression |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002049626A3 (en)* | 2000-12-18 | 2002-10-17 | Smithkline Beecham Plc | The use of ppar-gamma agonists for treating diseases characterised by neuron degeneration, neuron injury or impaired pasticity |
| JP2004518652A (en)* | 2000-12-18 | 2004-06-24 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | New treatment |
| EP1911446A3 (en)* | 2000-12-18 | 2008-09-24 | Smithkline Beecham Plc | The use of PPAR-gamma agonists for treating diseases characterised by neuron degeneration, neuron injury or impaired plasticity |
| JP2018075005A (en)* | 2008-08-12 | 2018-05-17 | ジンファンデル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Methods for identifying disease risk factors |
| JP2016047058A (en)* | 2008-08-12 | 2016-04-07 | ジンファンデル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Method of identifying disease risk factors |
| JP2012500004A (en)* | 2008-08-12 | 2012-01-05 | ジンファンデル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Methods for identifying disease risk factors |
| US10865449B2 (en) | 2008-08-12 | 2020-12-15 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Method of identifying disease risk factors |
| US11021751B2 (en) | 2008-08-12 | 2021-06-01 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Disease risk factors and methods of use |
| US9724339B2 (en) | 2011-01-10 | 2017-08-08 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and drug products for treating alzheimer's disease |
| US11179375B2 (en) | 2011-01-10 | 2021-11-23 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and drug products for treating Alzheimer's disease |
| US12274703B2 (en) | 2017-12-21 | 2025-04-15 | Gliapharm Sa | Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising a dementia |
| US12310967B2 (en) | 2017-12-21 | 2025-05-27 | Gliapharm Sa | Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising motor neuron diseases |
| US12433892B2 (en) | 2018-12-22 | 2025-10-07 | Gliapharm Sa | Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising depression |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7721561B2 (en) | Inhibitors of norovirus and coronavirus replication | |
| NZ569563A (en) | Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds | |
| JP2007500219A (en) | Heterocyclic compounds and uses thereof | |
| WO2001074771A1 (en) | Pyrrole-2,5-dione derivatives for the treatment of diabetes | |
| JP2022003063A (en) | Substituted N-Acetyl-L-Cysteine Derivatives and Related Compounds | |
| JPH01250370A (en) | New amino acid imide derivatives, manufacturing methods and uses | |
| EP2635570B1 (en) | Novel specific hcv ns3 protease inhibitors | |
| JPWO2006137510A1 (en) | Bleeding reducing agent for cerebrovascular disorder | |
| JPH08503475A (en) | Carboxy-peptidyl derivatives as anti-modifying activators | |
| JP2016026145A (en) | Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and method of manufacturing and using the same | |
| TW200464B (en) | ||
| JP2007070341A (en) | Injectable sterile pharmaceutical formulation containing at least two active ingredients | |
| RU2280449C2 (en) | Method for treatment of cognitive disorder | |
| JP2000273040A (en) | Apoptosis inhibitor containing troglitazone | |
| EP3049077A2 (en) | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof | |
| WO2012021800A2 (en) | Caspase inhibitors as therapeutics for neural and organ injury and imaging | |
| CA2747957A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
| EA028422B1 (en) | 1-[1-(benzoyl)pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives | |
| WO2012021788A2 (en) | Dipeptide calpain inhibitors | |
| JP2008019188A (en) | New carnosine derivative and composition | |
| KR20250035619A (en) | Small molecule inhibitors of shared epitope-calreticulin interactions and methods of use | |
| JPH08301754A (en) | Medicine composition for medical treatment of disease related to na ion non-dependent cl ion/carbonic acid hydrogen ion exchanger | |
| Jeng et al. | Design and synthesis of a potent and selective endothelin-converting enzyme inhibitor, CGS 35066 | |
| KR20220127826A (en) | Compounds and their use for the treatment of α1-antitrypsin deficiency | |
| WO2000043007A1 (en) | Troglitazone-containing medicinal compositions for inhibiting apoptosis |
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney | Free format text:JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date:20040827 |