【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明はフリーラジカル捕捉
活性とカルパイン阻害活性を有する新規化合物に関す
る。更に本発明は、フリーラジカル捕捉活性とカルパイ
ン阻害活性を有する化合物を有効成分とする医薬に関す
る。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel compound having a free radical scavenging activity and a calpain inhibitory activity. Furthermore, the present invention relates to a medicament comprising a compound having a free radical scavenging activity and a calpain inhibitory activity as an active ingredient.
【０００２】[0002]
【従来の技術】蛋白質を分解するプロテアーゼの中で
も、酵素の活性中心にシステイン残基を有するものをシ
ステインプロテアーゼという。代表的なものとして細胞
質に存在するカルパイン等が挙げられる。カルパイン
は、生体内に広く存在し、カルシウムイオンによって活
性化され、中性付近に至適ｐＨを持つ。この酵素の生理
的な役割には不明なことも多いが、現在まで明らかにさ
れているのは、細胞骨格蛋白質の分解、プロテインキナ
ーゼＣ等の不活性細胞前駆体の活性化、レセプター蛋白
質の分解等である。さらにこの酵素の活性異常が多くの
疾患に関与している事が明らかとなってきた。例えば、
脳卒中、クモ膜下出血、アルツハイマー病、虚血性疾
患、筋ジストロフィー、白内障、血小板凝集、関節炎、
骨粗鬆症等の難治性疾患への関与が示唆されている。
〔Trends in Pharmacological Sciences, 15巻，412頁
（1994年）〕。2. Description of the Related Art Among proteases that degrade proteins, those having a cysteine residue in the active center of the enzyme are called cysteine proteases. A typical example is calpain present in the cytoplasm. Calpain exists widely in the body, is activated by calcium ions, and has an optimum pH near neutrality. Although the physiological role of this enzyme is often unknown, it has been revealed to date that the degradation of cytoskeletal proteins, activation of inactive cell precursors such as protein kinase C, and degradation of receptor proteins And so on. Furthermore, it has become clear that abnormalities in the activity of this enzyme are involved in many diseases. For example,
Stroke, subarachnoid hemorrhage, Alzheimer's disease, ischemic disease, muscular dystrophy, cataract, platelet aggregation, arthritis,
Involvement in intractable diseases such as osteoporosis has been suggested.
[Trends in Pharmacological Sciences, 15, 412 (1994)].
【０００３】これまで、カルパイン阻害作用を有するも
のとして、ペプチドアルデヒド誘導体（特開平６−２８
７１６７）、ペプチドジアゾメタン誘導体〔Biochem.
J., 253巻, 751〜758頁（1988年）、J. Med. Chem., 35
巻, 216〜220頁（1992年)〕、ペプチドジスルフィド誘
導体〔Chem. Lett., 191〜194頁 (1990年）〕等のペプ
チド類の他、イソクマリン誘導体（ＷＯ ９２／１１８
５０）、ＫＰ−１２４１（特開平６−４１０６７）等の
非ペプチド性化合物も報告されている。Heretofore, peptide aldehyde derivatives (Japanese Patent Laid-Open No. 6-28)
7167), peptide diazomethane derivative [Biochem.
J., 253, 751-758 (1988), J. Med. Chem., 35
Volume, 216-220 (1992)], peptide disulfide derivatives [Chem. Lett., 191-194 (1990)], and isocoumarin derivatives (WO 92/118).
50), and non-peptidic compounds such as KP-1241 (JP-A-6-41067).
【０００４】また近年、虚血による脳細胞および神経細
胞の障害時におけるカルパインの関与が明らかになり、
上記阻害剤の有効性が明らかにされた〔Raymond T., Ba
rtus, Stroke, 25巻, 2265〜2270頁（1994年）〕。In recent years, the involvement of calpain in brain and neuronal cell damage due to ischemia has been revealed.
The efficacy of the above inhibitors has been demonstrated [Raymond T., Ba
rtus, Stroke, 25, 2265-2270 (1994)].
【０００５】脳細胞および神経細胞障害の原因としては
上記の虚血の他に外傷、炎症、光障害、退行変性症状等
があるが、これらにより誘導されたストレスによる細胞
内プロテアーゼの活性化や酸化性障害が、脳や神経の細
胞死を引き起こし細胞機能を喪失させる引き金となる。
このことにより細胞は破壊されて組織障害、器官障害、
器官機能の喪失を招くことになる。それら機能の喪失は
急性障害によっても慢性障害によっても引き起こされる
〔Prog. Neuro-Psycopharmacol. and Biol.，16巻，23
〜30頁(1993年)，Pysch.,17巻，21〜70頁（1993
年）〕。[0005] Causes of brain cell and neuronal damage include trauma, inflammation, light damage, degenerative degeneration and the like in addition to the above-mentioned ischemia. Activation and oxidation of intracellular proteases due to stress induced by these ischemia. Sexual disorders trigger cell death in the brain and nerves, causing a loss of cellular function.
This destroys cells, causing tissue damage, organ damage,
This results in loss of organ function. Their loss of function is caused by both acute and chronic disorders [Prog. Neuro-Psycopharmacol. And Biol., 16, 23.
30 (1993), Pysch., 17, 21-70 (1993
Year)〕.
【０００６】フリーラジカル捕捉活性を有する有機化合
物が、細胞ストレスに伴う酸化性障害に対して保護作用
を有することが多くの論文で論じられている〔Arch． P
harmacol.，325巻，129〜146頁（1992年）、Free Rad.
Biol. Med.，11巻，215〜232頁（1991年）、Eur. J. Ph
armacol.，210巻，85〜90頁（1992年）〕。また、とく
に虚血性神経障害に対する保護物質として、例えばアラ
キドン酸カスケードに関する酵素阻害剤、イオンチャン
ネルブロッカー、ＰＡＦ拮抗剤、ニューロトロフィン、
成長因子、カルパイン阻害剤および抗酸化剤等の多くの
クラスの化合物が知られている〔J. Clin. Neurosci.，
４巻（3号），290〜310頁（1997年）〕。上記したよう
にこれまで多くの虚血性神経障害に対する保護物質が見
いだされてきたが、それらを同時に二重三重に患者に投
与することは、薬剤の代謝及び分配において大きな不安
定要素になりうる。そのため、それらの長所を一つの分
子内に兼ね備えた化合物を指向し、研究を行った。これ
までのカルパイン阻害剤の研究においてはその抗酸化能
についての知見は得られておらず、カルパイン阻害活性
を保存したまま有力な抗酸化作用を有する、優れた薬剤
の創出が望まれた。Many papers have discussed that organic compounds having free radical scavenging activity have a protective effect against oxidative damage caused by cellular stress [Arch. P
harmacol., Vol. 325, pp. 129-146 (1992), Free Rad.
Biol. Med., 11, 215-232 (1991), Eur. J. Ph.
armacol., 210, 85-90 (1992)]. In addition, particularly as a protective substance against ischemic neuropathy, for example, an enzyme inhibitor relating to arachidonic acid cascade, an ion channel blocker, a PAF antagonist, neurotrophin,
Many classes of compounds are known, such as growth factors, calpain inhibitors and antioxidants [J. Clin. Neurosci.,
4 (3), 290-310 (1997)]. As mentioned above, protective substances against many ischemic neuropathies have been found so far, but simultaneously administering them in duplicate to patients can be a major instability factor in drug metabolism and distribution. For this reason, we have conducted research on compounds that combine these advantages in one molecule. In the past research on calpain inhibitors, no knowledge about its antioxidant ability was obtained, and creation of an excellent drug having a potent antioxidant action while maintaining calpain inhibitory activity was desired.
【０００７】[0007]
【発明が解決しようとする課題】カルパイン阻害活性と
フリーラジカル捕捉活性を有し、種々の細胞障害の予防
・治療に有用な新規化合物を開発することである。An object of the present invention is to develop a novel compound having calpain inhibitory activity and free radical scavenging activity and useful for prevention and treatment of various cell disorders.
【０００８】[0008]
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するため鋭意研究を行った。その結果、下記一般
式：Means for Solving the Problems The present inventors have intensively studied to solve the above problems. As a result, the following general formula:
【０００９】[0009]
【化３】Embedded image
【００１０】［式中、Ａはフリーラジカル捕捉活性を有
する有機化合物残基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ
水素または低級アルキル基を表わす。］で示されるジペ
プチジルアルデヒド誘導体またはその薬剤学的に許容し
得る塩がカルパイン阻害活性とフリーラジカル捕捉活性
を併せ持つことを見出し本発明を完成した。Wherein A is a residue of an organic compound having free radical scavenging activity, and R1 and R2 each represent hydrogen or a lower alkyl group. The dipeptidyl aldehyde derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a calpain inhibitory activity and a free radical scavenging activity, and has completed the present invention.
【００１１】[0011]
【発明の実施の形態】すなわち、本発明は、一般式：DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION That is, the present invention provides a compound represented by the following general formula:
【００１２】[0012]
【化４】Embedded image
【００１３】［式中、Ａはフリーラジカル捕捉活性を有
する有機化合物残基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ
水素または低級アルキル基を表わす。］で示されるジペ
プチジルアルデヒド誘導体またはその薬剤学的に許容し
得る塩、有機化合物残基が、フェノール系化合物であ
る、上記（１）に記載の誘導体またはその薬剤学的に許
容し得る塩、（３）フェノール系化合物が、フェノール
誘導体、ベンゾフラン誘導体またはベンゾピラン誘導体
から選択される化合物である上記（２）に記載の誘導体
またはその薬剤学的に許容し得る塩、（４） フェノー
ル誘導体が２,６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノー
ル、２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオー
ル、２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ジオー
ル、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−ビニルベン
ゼン−１，４−ジオールから選択される化合物である上
記（３）に記載の誘導体またはその薬剤学的に許容し得
る塩、（５） ベンゾフラン誘導体が２，４，６，７−
テトラメチルオキサインダン−５−オール、３，４，
５，６−テトラメチルオキサインダン−５−オール、６
−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４，
５，６−トリオールから選択される化合物である上記
（３）に記載の誘導体またはその薬剤学的に許容し得る
塩、（６）ベンゾピラン誘導体が２，５，７，８−テト
ラメチルクロマンである上記（３）に記載の誘導体また
はその薬剤学的に許容し得る塩、（７）一般式（１）Wherein A is an organic compound residue having a free radical scavenging activity, and R1 and R2 each represent hydrogen or a lower alkyl group. The dipeptidyl aldehyde derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (1), wherein the organic compound residue is a phenolic compound; (3) the derivative according to the above (2), wherein the phenolic compound is a compound selected from a phenol derivative, a benzofuran derivative or a benzopyran derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; 6-bis (tert-butyl) phenol, 2,3,5-trimethylbenzene-1,4-diol, 2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-diol, 2,3-dimethoxy-5-methyl The derivative according to the above (3), which is a compound selected from -6-vinylbenzene-1,4-diol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (5) benzofuran derivatives 2,4,6,7
Tetramethyloxaindan-5-ol, 3,4
5,6-tetramethyloxaindan-5-ol, 6
-Methyl-1,3-dihydroisobenzofuran-4,
The derivative according to (3) above, which is a compound selected from 5,6-triol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (6) the benzopyran derivative is 2,5,7,8-tetramethylchroman The derivative according to the above (3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (7) the general formula (1)
【００１４】[0014]
【化５】Embedded image
【００１５】［式中、Ａはフリーラジカル捕捉活性を有
する有機化合物残基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ
水素または低級アルキル基を表わす。］で示されるアル
デヒド誘導体またはその薬剤学的に許容し得る塩を有効
成分として含有する医薬、および（８）細胞障害の予防
・治療剤である上記（７）に記載の医薬に関するもので
ある。Wherein A is a residue of an organic compound having free radical scavenging activity, and R1 and R2 each represent hydrogen or a lower alkyl group. And a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; and (8) the drug according to the above (7), which is an agent for preventing or treating cell damage.
【００１６】上記一般式（Ｉ）中、Ａで表されるフリー
ラジカル捕捉活性を有する有機化合物残基としては、フ
リーラジカル捕捉活性を有するものであればいずれの化
合物でもよいが、特にフリーラジカル捕捉活性を有する
フェノール系化合物が好ましい。フェノール系化合物と
しては、フェノール誘導体、ベンゾフラン誘導体および
ベンゾピラン誘導体が好適である。フェノール誘導体と
しては、例えば２,６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェ
ノール、２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジ
オール、２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ジ
オール、２，３−ジメトキシ−５−メチル−6−ビニル
ベンゼン−１，４−ジオール等が例示され、ベンゾフラ
ン誘導体としては、例えば２，４，６，７−テトラメチ
ルオキサインダン−５−オール、３，４，５，６−テト
ラメチルオキサインダン−５−オール、６−メチル−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４，５，６−トリ
オール等が例示され、ベンゾピラン誘導体としては、例
えば２，５，７，８−テトラメチルクロマン等が例示さ
れる。In the general formula (I), the organic compound residue having free radical scavenging activity represented by A may be any compound as long as it has free radical scavenging activity. Phenolic compounds having activity are preferred. Phenol derivatives, benzofuran derivatives and benzopyran derivatives are preferred as phenolic compounds. Examples of the phenol derivative include 2,6-bis (tert-butyl) phenol, 2,3,5-trimethylbenzene-1,4-diol, 2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-diol, , 3-dimethoxy-5-methyl-6-vinylbenzene-1,4-diol and the like. Examples of the benzofuran derivative include 2,4,6,7-tetramethyloxaindan-5-ol, 3,4 , 5,6-Tetramethyloxaindan-5-ol, 6-methyl-
Examples of 1,3-dihydroisobenzofuran-4,5,6-triol and the like, and examples of the benzopyran derivative include 2,5,7,8-tetramethylchroman and the like.
【００１７】上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２で表
される低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、
４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２
−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチ
ルブチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、イソプ
ロピル、イソブチルである。Ｒ１およびＲ２で表され
る、低級アルキル基は置換基を有していてもよく、置換
基としては、アリール基、シクロアルキル基および芳香
族複素残基等が挙げられる。アリール基としては、例え
ばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げら
れ、好ましくはフェニルである。シクロアルキル基とし
ては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等が挙げられ、好ましくはシク
ロヘキシルである。芳香族複素環残基としては、酸素、
窒素およびイオウ原子で置換された短環式複素環残基お
よび縮合型複素環残基が挙げられる。短環式複素環残基
としては、例えばピロリル、フラニル、チオフェニル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジン等が挙げられ、縮合型複素環残基として
は、例えばインドリル、キノリル、ベンゾチオフェニ
ル、ベンゾフラニル、インダゾリル、キナゾリニル、フ
タラジニル、キノキサリニル等が挙げられ、とりわけイ
ンドリルが好ましい。Ｒ１およびＲ２で表される、置換
されていてもよい低級アルキル基の好適な具体例として
は、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、シクロヘキ
シルメチル、インドール−３−イルメチルである。In the above formula (I), lower alkyl groups represented by R1 and R2 include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s
ec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl,
4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2
-Dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like. Preferred are methyl, isopropyl and isobutyl. The lower alkyl group represented by R1 and R2 may have a substituent, and examples of the substituent include an aryl group, a cycloalkyl group, and an aromatic hetero residue. Examples of the aryl group include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like, and phenyl is preferable. Examples of the cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like, and preferably cyclohexyl. As the aromatic heterocyclic residue, oxygen,
Short-chain heterocyclic and fused-type heterocyclic residues substituted with nitrogen and sulfur atoms are included. Examples of the short heterocyclic residue include pyrrolyl, furanyl, thiophenyl,
Oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridine, and the like. . Preferred specific examples of the optionally substituted lower alkyl group represented by R1 and R2 are isopropyl, isobutyl, benzyl, cyclohexylmethyl and indol-3-ylmethyl.
【００１８】本発明における一般式（Ｉ）で表される化
合物の塩としては、生理学的に許容される塩が好まし
く、例えば無機塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩）、無機酸との塩（例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩
等）及び有機酸との塩（例えば酢酸塩、クエン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩等）が挙げられるが、これらに限定
されない。更に、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表され
る化合物及びその塩の各種の溶媒和や結晶多形の物質を
も包含する。The salt of the compound represented by formula (I) in the present invention is preferably a physiologically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base (for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt, Alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts), salts with inorganic acids (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, etc.) and salts with organic acids (eg, acetic acid) Salts, citrates, toluenesulfonates, etc.), but are not limited thereto. Furthermore, the present invention also includes various solvates and polymorphs of the compound represented by the general formula (I) and salts thereof.
【００１９】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物
は、公知のペプチド合成法とアルデヒド基のアセタール
化および脱アセタール化を組み合わせた方法等によって
製造することができ、例えば、一般式（II）The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by a method combining a known peptide synthesis method with acetalization and deacetalization of an aldehyde group. )
【００２０】[0020]
【化６】［式（II）中、Ｂは通常アミノ基の保護基として用いら
れる置換基を表し、Ｒ１およびＲ２は前記と同義であ
る。］で表されるアルデヒド誘導体を酸性条件下、アル
コールと反応させ一般式（III）Embedded image [In the formula (II), B represents a substituent usually used as a protecting group for an amino group, and R1 and R2 have the same meaning as described above. The aldehyde derivative represented by the general formula (III) is reacted with an alcohol under acidic conditions.
【００２１】[0021]
【化７】Embedded image
【００２２】［式（III）中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は前
記と同義であり、Ｒ３、Ｒ４は低級アルキル基またはベ
ンジル基を示し、又は連結して環を形成していてもよ
い。］で表されるアセタール誘導体とする。上記一般式
（II）中、Ｂで表されるアミノ基の保護基として用いら
れる置換基としては、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニル
メトキシカルボニル等が挙げられる。酸性条件下として
は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、トリメチ
ルシリルクロライド等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸
あるいは陰イオン交換樹脂の存在下等が挙げられるが、
好ましくはｐ−トルエンスルホン酸の存在下である。上
記反応で用いられるアルコールとしては、メタノール、
エタノール、ベンジルアルコール、エタン−１，２−ジ
オール、プロパン−１，３−ジオール、２，２−ジメチ
ルプロパン−１，３−ジオール等が挙げられるが、好ま
しくは、エタン−１，２−ジオールである。反応溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン等のような反応に悪影響を
およぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒が挙げ
られるが、好ましくはベンゼンである。反応温度は、通
常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、室温
から還流温度の範囲である。[In the formula (III), B, R1 and R2 have the same meanings as described above, and R3 and R4 each represent a lower alkyl group or a benzyl group, or may be linked to form a ring. Good. And an acetal derivative represented by the following formula: In the general formula (II), examples of the substituent used as a protecting group for the amino group represented by B include benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl and the like. Examples of the acidic conditions include acetic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonic acid, organic acids such as trimethylsilyl chloride, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and the presence of an anion exchange resin. But
Preferably, it is in the presence of p-toluenesulfonic acid. As the alcohol used in the above reaction, methanol,
Ethanol, benzyl alcohol, ethane-1,2-diol, propane-1,3-diol, 2,2-dimethylpropane-1,3-diol and the like can be mentioned, but preferably ethane-1,2-diol is used. is there. Examples of the reaction solvent include conventional solvents that do not adversely affect the reaction, such as benzene and toluene, and mixed solvents thereof, and benzene is preferred. The reaction temperature is usually in a range from cooling to heating, and preferably in a range from room temperature to reflux temperature.
【００２３】次に、一般式（III）で表される化合物の
アミノ保護基を脱保護することにより、一般式（IV）Next, by deprotecting the amino protecting group of the compound represented by the general formula (III), the compound represented by the general formula (IV)
【００２４】[0024]
【化８】Embedded image
【００２５】［式（IV）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ
４は前記と同義である。］で表されるアミン誘導体を合
成する。脱保護条件としては、酸加水分解、接触還元等
が挙げられるが、好ましくは、接触還元である。[In the formula (IV), R1 , R2 , R3 and R
4 has the same meaning as described above. Is synthesized. Examples of the deprotection conditions include acid hydrolysis and catalytic reduction, and preferably catalytic reduction.
【００２６】次に、一般式（IV）で表される化合物また
はそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩と、
一般式（Ｖ）Next, a compound represented by the general formula (IV) or a reactive derivative at the amino group thereof or a salt thereof,
General formula (V)
【００２７】[0027]
【化９】Embedded image
【００２８】［式（Ｖ）中、Ａは前記と同義である。］
で表されるカルボン酸またはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体またはその塩を縮合させるさせることに
より、一般式（VI）[In the formula (V), A is as defined above. ]
By condensing a reactive derivative or a salt thereof at the carboxylic acid or its carboxyl group represented by the general formula (VI)
【００２９】[0029]
【化１０】Embedded image
【００３０】［式（VI）中、ＡおよびＲ1、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４は前記と同義である。］で表されるＮ−置換
ジペプチジルアセタール誘導体を合成する。[In the formula (VI), A and R1 , R2 ,
R3 and R4 are as defined above. An N-substituted dipeptidyl acetal derivative represented by the following formula is synthesized.
【００３１】上記反応において、一般式（IV）で表され
る化合物のアミノ基における好適な反応性誘導体として
は、一般式（IV）で表される化合物とアルデヒド、ケト
ン等のようなカルボニル化合物との反応によって生成す
るシッフ塩基型イミノまたはエナミン型互変異性体、ま
たは、一般式（IV）で表される化合物とビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）ア
セトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のような
シリル化合物との反応によって生成するシリル誘導体、
または、一般式（IV）で表される化合物と三塩化リンま
たはホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げ
られる。一般式（IV）で表される化合物およびその反応
性誘導体の好適な塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、例えば
ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマール酸塩、
シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コ
ハク酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩
が挙げられる。これら反応性誘導体の塩は、使用する一
般式（IV）で表される化合物の種類によって任意に選択
することができる。In the above reaction, as the suitable reactive derivative at the amino group of the compound represented by the general formula (IV), a compound represented by the general formula (IV) and a carbonyl compound such as an aldehyde and a ketone may be used. Or a compound represented by the general formula (IV) and a bis (trimethylsilyl) acetamide, a mono (trimethylsilyl) acetamide, a bis (trimethylsilyl) urea, etc. A silyl derivative formed by a reaction with a silyl compound,
Alternatively, a derivative or the like generated by a reaction between the compound represented by the general formula (IV) and phosphorus trichloride or phosgene can be given. Suitable salts of the compound represented by the general formula (IV) and a reactive derivative thereof include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate and phosphate, for example, formate, Acetate, trifluoroacetate, fumarate,
Organic salts such as oxalate, tartrate, maleate, citrate, succinate, malate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and the like can be mentioned. Salts of these reactive derivatives can be arbitrarily selected depending on the kind of the compound represented by the general formula (IV) to be used.
【００３２】上記反応において、一般式（Ｖ）で表され
る化合物のカルボキシル基における好適な反応性誘導体
としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、
活性化エステル等が挙げられる。酸ハロゲン化物として
は酸塩化物等が挙げられ、酸無水物としては、例えば置
換されたリン酸（ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、
ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン
酸等）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫
酸、スルホン酸（メタンスルホン酸等）、脂肪族カルボ
ン酸（酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等）
または芳香族カルボン酸（安息香酸等）のような酸との
混合酸無水物または対称酸無水物等が挙げられる。活性
化アミドの好適な例としては、例えばイミダゾール、４
−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー
ルまたはテトラゾール等が挙げられる。活性化エステル
の好適な例としては、例えばシアノメチルエステル、メ
トキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステ
ル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニト
ロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペ
ンタクロロフェニルエステル、メチルフェニルエステ
ル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエス
テル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジル
チオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニ
ルエステル、ピリジルエステル、８−キノリルチオエス
テル、またはＮ,Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−
ヒドロキシ−２−(１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキ
シ化合物とのエステル等が挙げられる。一般式（Ｖ）で
表される化合物およびその反応性誘導体の好適な塩とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩、例
えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノール
アミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の
有機塩基塩等のような塩基塩が挙げられる。これら反応
性誘導体は、使用する一般式（Ｖ）で表される化合物の
種類によって任意に選択することができる。In the above reaction, suitable reactive derivatives at the carboxyl group of the compound represented by formula (V) include acid halides, acid anhydrides, activated amides, and the like.
Activated esters and the like. Acid halides include acid chlorides, and acid anhydrides include, for example, substituted phosphoric acids (dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid,
Diphenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc.), dialkyl phosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, sulfonic acid (methanesulfonic acid, etc.), aliphatic carboxylic acid (acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, Pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, trichloroacetic acid, etc.)
Or a mixed acid anhydride or a symmetric acid anhydride with an acid such as an aromatic carboxylic acid (such as benzoic acid). Suitable examples of activated amides include, for example, imidazole,
-Substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole or tetrazole and the like. Preferred examples of the activated ester include, for example, cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyliminomethyl ester, vinyl ester, propargyl ester, p-nitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, methylphenyl ester, phenylazo Phenyl ester, phenyl thioester, p-nitrophenyl thioester, p-cresyl thioester, carboxymethyl thioester, pyranyl ester, pyridyl ester, 8-quinolyl thioester, or N, N-dimethylhydroxyamine, 1-
Examples thereof include esters with N-hydroxy compounds such as hydroxy-2- (1H) -pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, and 1-hydroxy-1H-benzotriazole. Suitable salts of the compound represented by the general formula (V) and its reactive derivative include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, and aluminum salt And ammonium salts such as organic base salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N-dibenzylethylenediamine salt and the like. Base salts are mentioned. These reactive derivatives can be arbitrarily selected depending on the kind of the compound represented by the general formula (V) to be used.
【００３３】本反応において、一般式（Ｖ）で表される
化合物を遊離の形またはその塩の形で使用する場合には
Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎ'−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ
−シクロヘキシル−Ｎ'−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−
エチル−Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニルビス（２−メチルイミダ
ゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロ
エチレン、亜リン酸トリメチル、ポリリン酸エチル、ポ
リリン酸イソプロピル、オキシ塩化リン、ジフェニルホ
スホリルアジド、塩化チオニル、塩化オキサリル、例え
ば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハ
ロギ酸低級アルキル、トリフェニルホスフィン、２−エ
チル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、２
−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリ
ウムヒドロキシド分子内塩、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、１−（ｐ−クロロベンゼンスルフォニルオキ
シ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、ク
ロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応
によって調製したいわゆるビルスマイヤ−試薬等のよう
な常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。In the present reaction, when the compound represented by the general formula (V) is used in a free form or a salt thereof, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide , N
-Cyclohexyl-N '-(4-diethylaminocyclohexyl) carbodiimide, N, N'-diethylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, N-
Ethyl-N ′-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N′-carbonylbis (2-methylimidazole), pentamethyleneketene-N-cyclohexylimine, diphenylketene-N-cyclohexylimine, ethoxyacetylene, 1- Alkoxy-1-chloroethylene, trimethyl phosphite, ethyl polyphosphate, isopropyl polyphosphate, phosphorous oxychloride, diphenylphosphoryl azide, thionyl chloride, oxalyl chloride, for example, lower alkyl haloformate such as ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate, Triphenylphosphine, 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium salt, 2
-Ethyl-5- (m-sulfophenyl) isoxazolium hydroxide inner salt, N-hydroxybenzotriazole, 1- (p-chlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazole, N, N
It is desirable to carry out the reaction in the presence of a conventional condensing agent such as the so-called Vilsmeier reagent prepared by the reaction of dimethylformamide with thionyl chloride, phosgene, trichloromethyl chloroformate, phosphorus oxychloride and the like.
【００３４】上記反応において、化合物（IV）と（Ｖ）
で表される化合物の反応は通常、水、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコ−ル類、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶媒
中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ
ばその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことがで
きる。これら常用の溶媒はそれぞれの混合物として使用
してもよい。反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩、トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アル
キルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジル
アミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行
ってもよい。反応温度は特に限定されないが、通常は冷
却下、室温または加温下に反応が行われる。最後に、一
般式（VI）で表される化合物のアセタール部位を加水分
解することにより、目的とする一般式（Ｉ）In the above reaction, compounds (IV) and (V)
The reaction of the compound represented by is usually water, for example, alcohols such as methanol and ethanol, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N
The reaction is carried out in a conventional solvent such as dimethylformamide and pyridine, but the reaction can be carried out in any other organic solvent which does not adversely affect the reaction. These conventional solvents may be used as respective mixtures. The reaction can also be carried out in the presence of an inorganic or organic base such as alkali metal bicarbonate, tri (lower) alkylamine, pyridine, N- (lower) alkylmorpholine, N, N-di (lower) alkylbenzylamine and the like. May go. The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling, at room temperature or under heating. Finally, by hydrolyzing the acetal site of the compound represented by the general formula (VI), the desired compound represented by the general formula (I)
【００３５】[0035]
【化１１】Embedded image
【００３６】［式（Ｉ）中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は前記
と同義である。］で表されるペプチジルアルデヒド誘導
体を合成する。アセタール部位の加水分解の条件として
は、トリフルオロ酢酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、蓚酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸あるいは、
塩化第二鉄、亜鉛、トリメチルシリルイオダイド、ビス
アセトニトリルジクロロパラジウム等のルイス酸存在下
に酸加水分解する方法等が挙げられる。好ましくは、ビ
スアセトニトリルジクロロパラジウム存在下での加水分
解である。[In the formula (I), A, R1 and R2 are as defined above. To synthesize a peptidyl aldehyde derivative represented by the following formula: As the conditions for the hydrolysis of the acetal moiety, trifluoroacetic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, organic acids such as oxalic acid, hydrochloric acid, inorganic acids such as sulfuric acid, or
Examples of the method include acid hydrolysis in the presence of a Lewis acid such as ferric chloride, zinc, trimethylsilyl iodide, and bisacetonitrile dichloropalladium. Preferably, the hydrolysis is performed in the presence of bisacetonitrile dichloropalladium.
【００３７】本発明の化合物は、フリーラジカル捕捉活
性およびカルパイン阻害活性を併せ持つため、当該化合
物を含有する医薬はフリーラジカルおよびカルパインに
起因して誘発される細胞障害の予防および治療剤として
有利に利用できる。フリーラジカルおよびカルパインに
起因して誘発される細胞障害に起因する各種疾病、例え
ば白内障、網膜障害、遺伝変性的疾患、黄斑部変性、眼
球虚血、血管新生疾患、緑内障、虚血再灌流損傷、光学
的損傷、および、目の手術による損傷、虚血性神経細胞
障害等の予防および治療剤として有用である。Since the compound of the present invention has both free radical-scavenging activity and calpain inhibitory activity, a medicament containing the compound is advantageously used as an agent for preventing and treating cell damage induced by free radicals and calpain. it can. Various diseases caused by cell damage induced by free radicals and calpain, for example, cataract, retinal disorder, genetic degenerative disease, macular degeneration, ocular ischemia, angiogenic disease, glaucoma, ischemia reperfusion injury, It is useful as a preventive and therapeutic agent for optical damage, damage due to eye surgery, ischemic neuronal damage, and the like.
【００３８】本発明の医薬は、経口的にあるいは非経口
的に適宜に使用される。製剤の形態としては、例えば錠
剤、顆粒、散剤、カプセル剤、軟膏剤等の固形製剤また
は注射剤や点眼剤等の液剤のいずれにも、公知の方法に
より適宜調製することができる。これら製剤には通常用
いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、吸収促進
剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化
剤、等張化剤、安定化剤およびｐＨ調整剤等の各種添加
剤を適宜使用してもよい。The medicament of the present invention is appropriately used orally or parenterally. As the form of the preparation, any of solid preparations such as tablets, granules, powders, capsules, and ointments and liquid preparations such as injections and eye drops can be appropriately prepared by a known method. These preparations usually contain excipients, binders, disintegrants, dispersants, absorption enhancers, buffers, surfactants, solubilizers, preservatives, emulsifiers, isotonic agents, stabilizers and pH. Various additives such as a regulator may be appropriately used.
【００３９】本発明の医薬を細胞障害の予防・治療薬と
して使用する場合、その用量は、対象とする疾患の種
類、使用する化合物の種類、患者の年齢、体重、適応症
状およびその剤型等によっても異なるが、例えば内服剤
の場合は、成人１日数回、１回量約１ｍｇ〜１００ｍｇ
程度投与するのがよい。また、注射剤の場合は、成人１
日１回約０．１ｍｇ〜３０ｍｇ程度投与するのがよい。
さらに、点眼剤の場合は本化合物を約０．０１ｗ／ｖ％
〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０５ｗ／ｖ％〜
０．５ｗ／ｖ％含有する点眼剤を、症状に応じて、１回
量１〜数滴、１日１〜４回程度投与するのがよい。When the medicament of the present invention is used as a prophylactic / therapeutic agent for cytotoxicity, the dose depends on the kind of the disease to be treated, the kind of the compound to be used, the age and weight of the patient, the indications and the dosage form thereof. For example, in the case of an oral preparation, the dosage is about 1 mg to 100 mg once a day for an adult several times a day.
It is better to administer to the extent. In the case of injection, adult 1
It is preferable to administer about 0.1 mg to 30 mg once a day.
Further, in the case of eye drops, the present compound is added in an amount of about 0.01 w / v%.
~ 1.0 w / v%, preferably about 0.05 w / v% ~
The eye drop containing 0.5% w / v is preferably administered in a dose of 1 to several drops, about 1 to 4 times a day depending on the symptoms.
【００４０】本発明の医薬には、本発明の目的に反しな
い限り、その他の細胞障害の予防・治療薬成分、または
他の薬効成分を適宜含有させてもよい。The medicament of the present invention may appropriately contain other components for preventing or treating cell damage or other medicinal components as long as the object of the present invention is not violated.
【００４１】[0041]
【実施例】次に実施例、試験例および製剤例を挙げて本
発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。なお実施例の化合物の物性値において、
プロトン核磁気共鳴スペクトル (NMR)は、Varian Gemin
i 2000 (300MHz)を、融点は、Shibata MEL-270 を用い
てそれぞれ測定したものである。The present invention will now be described in detail with reference to examples, test examples and preparation examples, but the present invention is not limited to these examples. In the physical properties of the compounds of the examples,
Proton nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) is measured by Varian Gemin
i 2000 (300 MHz), and melting points were measured using Shibata MEL-270, respectively.
【００４２】実施例１ ２−((６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル)カルボ
ニルアミノ)−３−メチル−Ｎ−(１−(２−メチルプロ
ピル)−２−オキソエチル)ブタンアミド（化合物１） ステップ１ Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-バリニル-Ｌ-ロイシ
ナール（２．００ｇ,５.７４ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液
１０ｍＬにエチレングリコール（１.０７ｇ, １７.２２
ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
（０.４３ｇ, １.７２ｍｍｏｌ)を加え約２時間加熱還
流した。生成する水はディーンスターク管を用いてトラ
ップした。反応液の溶媒を留去したのち１００ｍＬの酢
酸エチルに溶解し、１００ｍＬの飽和重曹水で２回、１
００ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を留去してＮ
−(１−(２,５−ジオキソラニル)−３−メチルブチル)
−３−メチル−２−（(フェニルメトキシ)カルボニルア
ミノ)ブタンアミド（１.８７ｇ,８３％）を白色固体と
して得た。1 H-NMR (DMSO-d6,300 MHz) : 0.76-0.84 (12H, m), 1.1
6-1.38 (2H, m), 1.55(1H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 3.
70-4.01 (6H, m), 4.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.00 (2
H, dd, J = 21.5, 12.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.2 H
z), 7.28-7.34(5H, s), 7.52 (1H, d, J = 9.5 Hz).Example 1 2-((6-hydroxy-2,
5,7,8-Tetramethylchroman-2-yl) carbonylamino) -3-methyl-N- (1- (2-methylpropyl) -2-oxoethyl) butanamide (Compound 1) Step 1 N-benzyloxycarbonyl To 10 mL of a benzene solution of -L-valinyl-L-leucinal (2.00 g, 5.74 mmol) was added ethylene glycol (1.07 g, 17.22).
mmol) and pyridinium p-toluenesulfonate (0.43 g, 1.72 mmol) were added and the mixture was heated under reflux for about 2 hours. The resulting water was trapped using a Dean-Stark tube. After evaporating the solvent of the reaction solution, the reaction solution was dissolved in 100 mL of ethyl acetate, and twice with 100 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
Washed once with 00 mL of saturated saline. After the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off and N
-(1- (2,5-dioxolanyl) -3-methylbutyl)
-3-Methyl-2-((phenylmethoxy) carbonylamino) butanamide (1.87 g, 83%) was obtained as a white solid.1 H-NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 0.76-0.84 (12H, m), 1.1
6-1.38 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 3.
70-4.01 (6H, m), 4.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.00 (2
H, dd, J = 21.5, 12.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.2 H
z), 7.28-7.34 (5H, s), 7.52 (1H, d, J = 9.5 Hz).
【００４３】ステップ２ Ｎ− (１−(２,５−ジオキソラニル)−３−メチルブチ
ル)−３−メチル−２−((フェニルメトキシ)カルボニル
アミノ)ブタンアミド（１.８５ｇ,４.７１ｍｍｏｌ）の
５０ｍＬ エタノール溶液に、窒素雰囲気下、５％パラ
ジウム炭素 (０．５０ｇ)を加え、室温常圧下にて一昼
夜接触還元をおこなった。反応液をろ過後、ろ液を乾固
して２−アミノ−Ｎ−(１−(２,５-ジオキソラニル)−
３−メチルブチル)−３−メチルブタンアミド（１.２０
ｇ,９８％）を白色固体として得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 0.72-0.86 (12H, m), 1.
16-1.64 (5H, m), 1.84-1.90(1H, m), 2.93 (1H, d, J
= 4.7 Hz), 3.72-3.89 (4H, m), 3.94-4.03 (1H, m),
4.70 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.6 H
z).Step 2 50 ml of N- (1- (2,5-dioxolanyl) -3-methylbutyl) -3-methyl-2-((phenylmethoxy) carbonylamino) butanamide (1.85 g, 4.71 mmol) in 50 mL of ethanol To the solution, 5% palladium carbon (0.50 g) was added under a nitrogen atmosphere, and catalytic reduction was carried out overnight at room temperature and normal pressure. After the reaction solution was filtered, the filtrate was evaporated to dryness to give 2-amino-N- (1- (2,5-dioxolanyl)-
3-methylbutyl) -3-methylbutanamide (1.20
g, 98%) as a white solid.1 H-NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 0.72-0.86 (12H, m), 1.
16-1.64 (5H, m), 1.84-1.90 (1H, m), 2.93 (1H, d, J
= 4.7 Hz), 3.72-3.89 (4H, m), 3.94-4.03 (1H, m),
4.70 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.6 H
z).
【００４４】ステップ３ (Ｓ)−(＋)−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボン酸 (５.０ｇ, １９.９８
ｍｍｏｌ)とヒドロキシスクシンイミド（２.９９ｇ,２
５.９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍ
Ｌ）に溶解し氷冷した。１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（４.９８ｇ,
２５.９７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの塩化メチレンに溶
解し、トリエチルアミン（２.６３ｇ, ２５.９７ｍｍｏ
ｌ）とともに反応液に加え室温にて終夜攪拌した。反応
後、反応液はクロロホルム１００ｍＬ に溶解し１規定
塩酸２００ｍＬで３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
１００ｍＬで１回および飽和食塩水１００ｍＬで１回洗
浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、溶媒を乾固した。４０ｍＬのヘキサン：酢酸エチ
ル = ３：１を用いて再結晶をおこない、さらに１８０
ｍＬの上記溶媒で洗浄を繰り返し、２,５−ジオキソピ
ロリジニル−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボキシレートを白色結晶
（３．５４ｇ，５１％）として得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 1.69 (3H, s), 1.89-2.0
3 (7H, m), 2.39-2.47(1H, m), 2.64-2.66 (2H, m), 2.
75 (4H, s), 7.53 (0.5H, s).Step 3 (S)-(+)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid (5.0 g, 19.98
mmol) and hydroxysuccinimide (2.99 g, 2
5.97 mmol) in tetrahydrofuran (100 m
L) and cooled on ice. 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (4.98 g,
25.97 mmol) in 100 mL of methylene chloride and triethylamine (2.63 g, 25.97 mmol).
l) was added to the reaction solution together with the mixture, followed by stirring at room temperature overnight. After the reaction, the reaction solution was dissolved in 100 mL of chloroform, and washed three times with 200 mL of 1N hydrochloric acid, once with 100 mL of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and once with 100 mL of saturated saline. After the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was evaporated. Recrystallize using 40 mL of hexane: ethyl acetate = 3: 1 and add another 180
The washing was repeated with mL of the above solvent, and 2,5-dioxopyrrolidinyl-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylate was converted into white crystals (3.54 g, 51%). As obtained.1 H-NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 1.69 (3H, s), 1.89-2.0
3 (7H, m), 2.39-2.47 (1H, m), 2.64-2.66 (2H, m), 2.
75 (4H, s), 7.53 (0.5H, s).
【００４５】ステップ４ ２−アミノ−Ｎ−(１−(２,５−ジオキソラニル)−３−
メチルブチル)−３−メチルブタンアミド (０.７５ｇ,
２．１７ｍｍｏｌ)を５０ｍＬの塩化メチレンに溶解し
２，５−ジオキソピロリジニル−６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシレ
ート（０.５６ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をトリエチルア
ミン（０．６６ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）とともに反応液
に加え室温にて終夜攪拌した。反応液は減圧下、溶媒を
留去したのち酢酸エチル１００ｍＬ に溶解し、１規定
塩酸１００ｍＬで２回, 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
１００ｍＬで１回および飽和食塩水１００ｍＬで１回洗
浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、溶媒を減圧除去し褐色オイルとしてＮ−(１−
(２,５−ジオキソラニル)−３−メチルブチル)−２−
((６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン−２−イル)カルボニルアミノ)−３−メチルブタン
アミド（１．１１ｇ，定量的）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 0.30 (3H, d, J = 6.9 H
z), 0.49 (3H, d, J =6.7 Hz), 0.78-0.86 (8H, m), 1.
22-1.36 (2H, m), 1.38 (3H, s), 1.48-1.51(1H, m),
1.68-1.72 (1H, m), 1.95 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.1
0 (3H, s), 2.21-2.60 (2H, m), 3.71-3.83 (4H, m),
3.96-4.02 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J =9.1, 5.2 Hz),
4.65 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.2 H
z), 7.52(1H, s), 7.82 (1H, d, J = 9.3 Hz).Step 4 2-amino-N- (1- (2,5-dioxolanyl) -3-
Methylbutyl) -3-methylbutanamide (0.75 g,
2.17 mmol) was dissolved in 50 mL of methylene chloride and 2,5-dioxopyrrolidinyl-6-hydroxy-2,
5,7,8-Tetramethylchroman-2-carboxylate (0.56 g, 2.17 mmol) was added to the reaction solution together with triethylamine (0.66 g, 6.51 mmol), and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the solvent was distilled off, and the residue was dissolved in 100 mL of ethyl acetate and washed twice with 100 mL of 1N hydrochloric acid, once with 100 mL of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and once with 100 mL of a saturated saline solution. After the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure to obtain N- (1-
(2,5-dioxolanyl) -3-methylbutyl) -2-
((6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl) carbonylamino) -3-methylbutanamide (1.11 g, quantitative) was obtained.1 H-NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 0.30 (3H, d, J = 6.9 H
z), 0.49 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.78-0.86 (8H, m), 1.
22-1.36 (2H, m), 1.38 (3H, s), 1.48-1.51 (1H, m),
1.68-1.72 (1H, m), 1.95 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.1
0 (3H, s), 2.21-2.60 (2H, m), 3.71-3.83 (4H, m),
3.96-4.02 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J = 9.1, 5.2 Hz),
4.65 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.2 H
z), 7.52 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 9.3 Hz).
【００４６】ステップ５ Ｎ−(１−(２,５−ジオキソラニル)−３−メチルブチ
ル)−２−((６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イル)カルボニルアミノ)−３−メ
チルブタンアミド（１．１１ｇ, ２．２６ｍｍｏｌ）を
アセトン１１０ｍＬに溶解し、さらにビス（アセトニト
リル）ジクロロパラジウム(II)（０．０３ｇ,０．１１
ｍｍｏｌ）を加え室温にて終夜攪拌した。反応液は減圧
下、溶媒を留去したのち酢酸エチル２００ｍＬに溶解
し、１規定塩酸１００ｍＬで２回、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液１００ｍＬで１回、および飽和食塩水 １０
０ｍＬで１回洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、溶媒を減圧除去し、生成混合物を
粘稠性オイルとして１．１８ｇ得た。これをヘキサン：
酢酸エチル = １：１を用いてシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、２−((６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル)カルボ
ニルアミノ)−３−メチル−Ｎ−(１−(２−メチルプロ
ピル)−２−オキソエチル)ブタンアミド（０．２ｇ，２
０％；化合物１）を白色結晶で得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 0.33 (3H, d, J = 6.7 H
z), 0.53 (3H, d, J =6.7 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.3
Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.32-1.36(1H, m),
1.40 (3H, s), 1.49-1.88 (4H, m), 1.95 (3H, s), 2.0
4 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.25-2.56 (3H, m), 4.07-
4.14 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 9.9,4.9 Hz), 6.87
(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, s), 8.44 (1H, d, J
= 6.9 Hz), 9.36 (1H, s). 融点：１６５〜１６６C.Step 5 N- (1- (2,5-dioxolanyl) -3-methylbutyl) -2-((6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl) carbonylamino) -3-Methylbutanamide (1.11 g, 2.26 mmol) was dissolved in 110 mL of acetone, and bis (acetonitrile) dichloropalladium (II) (0.03 g, 0.11
mmol) and stirred at room temperature overnight. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the reaction solution was dissolved in 200 mL of ethyl acetate, and dissolved twice in 100 mL of 1 N hydrochloric acid, once with 100 mL of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and saturated saline 10 times.
Washed once with 0 mL. After the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and 1.18 g of the resulting mixture was obtained as a viscous oil. This is hexane:
Purification by silica gel column chromatography using ethyl acetate = 1: 1, 2-((6-hydroxy-2,
5,7,8-Tetramethylchroman-2-yl) carbonylamino) -3-methyl-N- (1- (2-methylpropyl) -2-oxoethyl) butanamide (0.2 g, 2
0%; compound 1) was obtained as white crystals.1 H-NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 0.33 (3H, d, J = 6.7 H
z), 0.53 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.3
Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.32-1.36 (1H, m),
1.40 (3H, s), 1.49-1.88 (4H, m), 1.95 (3H, s), 2.0
4 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.25-2.56 (3H, m), 4.07-
4.14 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 9.9,4.9 Hz), 6.87
(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, s), 8.44 (1H, d, J
= 6.9 Hz), 9.36 (1H, s). Melting point: 165-166C.
【００４７】実施例２ ２−((３,５−ビス(ｔｅｒｔ−
ブチル)−４−ヒドロキシフェニル)カルボニルアミノ)
−３−メチル−Ｎ−(１−(２−メチルプロピル)−２−
オキソエチル)ブタンアミド（化合物２） ステップ１ (Ｓ)−(＋)−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボン酸の代わりに、３,５−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（５.０ｇ,１
９．９７ｍｍｏｌ）をもちいて実施例１のステップ３と
同様の操作をおこない、２,５−ジオキソピロリジニル
３,５−ビス(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−ヒドロキシベン
ゾエート（２．４３ｇ，３５％）を白色結晶で得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 1.39 (18H, s), 2.84 (4
H, s), 7.82 (2H, s),8.27 (1H, s).Example 2 2-((3,5-bis (tert-
(Butyl) -4-hydroxyphenyl) carbonylamino)
-3-Methyl-N- (1- (2-methylpropyl) -2-
Oxoethyl) butanamide (Compound 2) Step 1 Instead of (S)-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid, 3,5-
Di-tert-butyl-4-hydroxybenzoic acid (5.0 g, 1
The same operation as in Step 3 of Example 1 was carried out using 9.97 mmol) to give 2,5-dioxopyrrolidinyl 3,5-bis (tert-butyl) -4-hydroxybenzoate (2.43 g, 35 %) As white crystals.1 H-NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 1.39 (18H, s), 2.84 (4
H, s), 7.82 (2H, s), 8.27 (1H, s).
【００４８】ステップ２ ２，５−ジオキソピロリジニル−６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシレ
ートの代わりに、２,５−ジオキソピロリジニル−３,５
−ビス(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−ヒドロキシベンゾエー
ト（０．８５ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）をもちいて実施例
１のステップ４と同様の操作をおこない、２−((３,５
−ビス(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−ヒドロキシフェニル)
カルボニルアミノ)−Ｎ−(１−(２,５−ジオキソラニ
ル)−３−メチルブチル)−３−メチルブタンアミド
（０．５０ｇ，４２％）を白色固体として得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 0.76-0.90 (12H, m), 1.
13-1.32 (2H, m), 1.38(18H, s), 1.54-1.59 (1H, m),
2.04-2.11 (1H, m), 3.84-3.71 (4H, m), 3.97-4.04 (1
H, m), 4.22 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.70 (1H, d, J =
3.4 Hz), 5.93 (0.5H, s), 7.36 (0.5H, s), 7.51 (2H,
s), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.
7 Hz).Step 2 2,5-Dioxopyrrolidinyl-6-hydroxy-2,
Instead of 5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylate, 2,5-dioxopyrrolidinyl-3,5
Perform the same operation as in step 4 of Example 1 using -bis (tert-butyl) -4-hydroxybenzoate (0.85 g, 2.44 mmol) to obtain 2-((3,5
-Bis (tert-butyl) -4-hydroxyphenyl)
Carbonylamino) -N- (1- (2,5-dioxolanyl) -3-methylbutyl) -3-methylbutanamide (0.50 g, 42%) was obtained as a white solid.1 H-NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 0.76-0.90 (12H, m), 1.
13-1.32 (2H, m), 1.38 (18H, s), 1.54-1.59 (1H, m),
2.04-2.11 (1H, m), 3.84-3.71 (4H, m), 3.97-4.04 (1
H, m), 4.22 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.70 (1H, d, J =
3.4 Hz), 5.93 (0.5H, s), 7.36 (0.5H, s), 7.51 (2H,
s), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.
7 Hz).
【００４９】ステップ３ Ｎ−(１−(２,５−ジオキソラニル)−３−メチルブチ
ル)−２−((６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イル)カルボニルアミノ)−３−メ
チルブタンアミドの代わりに、２−((３,５−ビス(ｔｅ
ｒｔ−ブチル)−４−ヒドロキシフェニル)カルボニルア
ミノ)−Ｎ−(１−(２,５−ジオキソラニル)−３−メチ
ルブチル)−３−メチルブタンアミド（０．５０ｇ，
１．０２ｍｍｏｌ）をもちいて実施例１のステップ５と
同様の操作をおこない、生成混合物をオイルとして０．
５０ｇ得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーでクロロホルム：メタノール＝９：１を用いて精製し
白色粉末として、２−((３,５−ビス(ｔｅｒｔ−ブチ
ル)−４−ヒドロキシフェニル)カルボニルアミノ)−３
−メチル−Ｎ−(１−(２−メチルプロピル)−２−オキ
ソエチル)ブタンアミド（０．０７ｇ，１５％；化合物
２）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 0.81-0.94 (12H, m), 1.
20-1.63 (21H, m), 2.11 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.27
(1H, t, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, s), 8.09 (1H, d, J
= 7.3 Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.39 (1H,
s). 融点: 213〜215 C.Step 3 N- (1- (2,5-dioxolanyl) -3-methylbutyl) -2-((6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl) carbonylamino) Instead of -3-methylbutanamide, 2-((3,5-bis (te
rt-butyl) -4-hydroxyphenyl) carbonylamino) -N- (1- (2,5-dioxolanyl) -3-methylbutyl) -3-methylbutanamide (0.50 g,
1.02 mmol), and the same operation as in step 5 of Example 1 was carried out, and the resulting mixture was used as an oil in 0.1 ml.
50 g were obtained. This was purified by silica gel column chromatography using chloroform: methanol = 9: 1 to give 2-((3,5-bis (tert-butyl) -4-hydroxyphenyl) carbonylamino) -3 as a white powder.
-Methyl-N- (1- (2-methylpropyl) -2-oxoethyl) butanamide (0.07 g, 15%; compound 2) was obtained.1 H-NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): 0.81-0.94 (12H, m), 1.
20-1.63 (21H, m), 2.11 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.27
(1H, t, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, s), 8.09 (1H, d, J
= 7.3 Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.39 (1H,
s). Melting point: 213-215 C.
【００５０】試験例１ カルパイン阻害活性の測定 （試験方法）μ-カルパイン（ナカライテスク社）の活
性は文献〔Anal. Biochem.，208巻，387〜392頁（1993
年）） に記載された方法に準じて測定した。即ち、カ
ゼイン(０．５ｍｇ／ｍＬ)，５０ｍＭトリス（ハイドロ
キシメチル）アミノメタン塩酸（ｐＨ７．４）、ジチオ
スレイトール(１０ｍＭ)、μ-カルパイン(０．０３ 酵
素単位）を含む反応液２００μＬに種々の濃度の被験薬
を含むジメチルスルホキシド溶液２．５μＬと２０ｍＭ
塩化カルシウム水溶液５０μＬを添加し反応を開始し
た。３０コC、６０分間反応させた後、反応液１００μＬ
を別の容器に移し、精製水５０μＬと５０％クマシーブ
リリアントブルー溶液１００μＬを加えて室温で１５分
間放置した後、５９５ｎｍで吸光度を測定した。被験薬
を含まないジメチルスルホキシド溶液２．５μＬを添加
し、同様に処理した後測定したものをコントロール値、
２０ｍＭ塩化カルシウムの代わりに１ｍＭエチレンジア
ミン四酢酸二ナトリウムを添加したものをブランク値と
し、以下の式により阻害率を計算し、５０％阻害に必要
な量(ＩＣ５０)を求めた。なお、被験薬は化合物１およ
び２を、対照薬はロイペプチンを用いた。 阻害率＝｛１−（測定値−ブランク値）／（コントロー
ル値−ブランク値）×１００｝Test Example 1 Measurement of Calpain Inhibitory Activity (Test Method) The activity of μ-calpain (Nacalai Tesque) was described in the literature [Anal. Biochem., 208, 387-392 (1993).
Year)). That is, 200 μL of a reaction solution containing casein (0.5 mg / mL), 50 mM tris (hydroxymethyl) aminomethane hydrochloride (pH 7.4), dithiothreitol (10 mM), and μ-calpain (0.03 enzyme unit) are used. 2.5 μL of a dimethyl sulfoxide solution containing the test drug at a concentration of 20 mM and 20 mM
The reaction was started by adding 50 μL of an aqueous solution of calcium chloride. After reacting for 30 minutes at 30 C, 100 μL of the reaction solution
Was transferred to another container, 50 μL of purified water and 100 μL of a 50% Coomassie brilliant blue solution were added, the mixture was left at room temperature for 15 minutes, and the absorbance was measured at 595 nm. 2.5 μL of a dimethyl sulfoxide solution not containing the test drug was added, and the same treatment was performed.
Using 1 mM disodium ethylenediaminetetraacetate in place of 20 mM calcium chloride as a blank value, the inhibition rate was calculated by the following formula, and the amount required for 50% inhibition (IC50 ) was determined. Compounds 1 and 2 were used as test drugs, and leupeptin was used as a control drug. Inhibition rate = {1− (measured value−blank value) / (control value−blank value) × 100}
【００５１】（試験結果）カルパイン阻害活性（ＩＣ
５０)を表１に示す。本試験結果は、本発明のペプチジ
ル誘導体がカルパイン阻害活性を持つ事を示す。(Test results) Calpain inhibitory activity (IC
50 ) are shown in Table 1. This test result shows that the peptidyl derivative of the present invention has calpain inhibitory activity.
【００５２】[0052]
【表１】[Table 1]
【００５３】試験例２ フリーラジカル捕獲活性 （試験方法）Ｂｌｏｉｓ らの方法〔Blios. M.S., Nat
ure (London), 181巻，1199頁（1967年））に従い、
１，１−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル（０．１
ｍＭ；以下ＤＰＰＨと略記）のエタノール溶液０．９ｍ
Ｌに被験薬溶解溶液を０．１ｍＬ添加し、２０分後に５
１７ｎｍの吸光度を測定した。消去活性は実施例化合物
の不存在下の吸光度に対する減少率より求めた。なお、
被験薬は化合物１および２を、対照薬はα−トコフェロ
ールを使用した。Test Example 2 Free Radical Scavenging Activity (Test Method) The method of Blois et al. [Blios. MS, Nat.
ure (London), 181: 1199 (1967))
1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (0.1
mM; hereinafter abbreviated as DPPH) in ethanol 0.9m
0.1 mL of the test drug dissolving solution was added to
The absorbance at 17 nm was measured. The extinction activity was determined from the rate of decrease in the absorbance in the absence of the example compound. In addition,
The test drugs used Compounds 1 and 2, and the control drug used α-tocopherol.
【００５４】（試験結果）化学的に安定なフリーラジカ
ルＤＰＰＨの消去活性の結果を表２に示した。本試験結
果は、本発明のペプチジル誘導体がαートコフェロール
とほぼ同等のフリーラジカル捕獲能を有する事を示すも
のである。(Test Results) The results of the scavenging activity of the chemically stable free radical DPPH are shown in Table 2. This test result shows that the peptidyl derivative of the present invention has almost the same free radical-scavenging ability as α-tocopherol.
【００５５】[0055]
【表２】[Table 2]
【００５６】製剤例１ 錠剤 化合物１ ５０ｍｇ 乳糖 ８０ｍｇ デンプン １７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 結晶セルロース １０ｍｇ 以上の成分を１錠分の材料として、常法により錠剤を成
形した。この錠剤は必要に応じて通常用いられる腸溶性
剤皮（例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース等）、糖衣およびフィルム（例えばエチルセルロー
ス等）でコーティングしてもよい。Formulation Example 1 Tablet Compound 1 50 mg Lactose 80 mg Starch 17 mg Magnesium stearate 3 mg Crystalline cellulose 10 mg The above ingredients were used as a material for one tablet to form a tablet by a conventional method. The tablet may be coated with a commonly used enteric coating (such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate), sugar coating and a film (such as ethylcellulose) as necessary.
【００５７】製剤例２ カプセル剤 化合物２ ７５ｍｇ マンニット ７５ｍｇ デンプン １７ｍｇ ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ 以上の成分を１カプセル剤の材料として均一に混合し、
常法により顆粒状とし、硬カプセルに充填した。この充
填する顆粒は必要に応じて通常用いられる腸溶性剤皮
（例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース
等）、糖衣およびフィルム（例えばエチルセルロース
等）でコーティングしてもよい。Formulation Example 2 Capsule Compound 2 75 mg Mannit 75 mg Starch 17 mg Calcium stearate 3 mg The above components are uniformly mixed as a material for one capsule,
Granules were formed by a conventional method, and filled into hard capsules. The granules to be filled may be coated with a commonly used enteric coating (eg, hydroxypropylmethylcellulose phthalate), sugar coating, and a film (eg, ethylcellulose) as necessary.
【００５８】製剤例３ 懸濁注射剤 化合物２ ７５０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５００ｍｇ 注射用蒸留水 全量 １００ｍＬ 以上の成分を常法により無菌的に混和して懸濁注射剤と
した。Formulation Example 3 Suspension Injection Compound 2 750 mg Sodium carboxymethylcellulose 500 mg Distilled water for injection A total of 100 mL The above components were aseptically mixed by a conventional method to prepare a suspension injection.
【００５９】 製剤例４ 水性懸濁点眼剤 化合物１ ０．５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ リン酸２水素ナトリウム・２水和物 ０．１ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ ０．１Ｎ水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ７．２） 精製水 全１００ｍＬ 精製水約８０ｍＬにヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを加温して分散させた後、室温まで冷却して溶かし
た、この溶液に塩化ナトリウム、リン酸２水素ナトリウ
ム・2水和物および塩化ベンザルコニウムを加えて溶か
し、０．１Ｎ水酸化ナトリウムを加えｐＨを７．２に調
製した。この液に化合物１を添加し、ホモジナイザーに
より均一に懸濁させた。精製水を加え、全量１００ｍＬ
とし、水性懸濁点眼剤を調整した。Formulation Example 4 Aqueous suspension ophthalmic solution Compound 1 0.5 g Hydroxypropyl methylcellulose 0.1 g Sodium chloride 0.9 g Sodium dihydrogen phosphate dihydrate 0.1 g Benzalkonium chloride 0.005 g 0.1 N Sodium hydroxide Appropriate amount (pH 7.2) Purified water Total 100 mL Hydroxypropyl methylcellulose was heated and dispersed in about 80 mL of purified water, then cooled to room temperature and dissolved. Sodium chloride and sodium dihydrogen phosphate were added to this solution. -Dihydrate and benzalkonium chloride were added and dissolved, and 0.1N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 7.2. Compound 1 was added to this solution, and the mixture was uniformly suspended with a homogenizer. Add purified water, total volume 100mL
To prepare an aqueous suspension ophthalmic solution.
【００６０】[0060]
【発明の効果】本発明の化合物は、フリーラジカル捕捉
活性およびカルパイン阻害活性を併せ持つため、当該化
合物を含有する医薬はフリーラジカルおよびカルパイン
に起因して誘発される細胞障害の予防および治療剤とし
て有利に利用できる。従って、フリーラジカルおよびカ
ルパインに起因して誘発される細胞障害に起因する各種
疾病、例えば白内障、網膜障害、遺伝変性的疾患、黄斑
部変性、眼球虚血、血管新生疾患、緑内障、虚血再灌流
損傷、光学的損傷、および、目の手術による損傷、虚血
性神経細胞障害等の予防および治療剤として有用であ
る。Since the compound of the present invention has both free radical-scavenging activity and calpain inhibitory activity, a medicament containing the compound is advantageous as an agent for preventing and treating cell damage induced by free radicals and calpain. Available to Accordingly, various diseases caused by cytotoxicity induced by free radicals and calpain, such as cataract, retinal disorder, genetic degenerative disease, macular degeneration, ocular ischemia, angiogenic disease, glaucoma, ischemia reperfusion It is useful as an agent for preventing and treating damage, optical damage, damage due to eye surgery, ischemic neuronal damage, and the like.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/35 ６０３ Ａ６１Ｋ 31/35 ６０３ Ｃ０７Ｄ 307/84 Ｃ０７Ｄ 307/84 307/87 307/87 311/66 311/66 Ｆターム(参考） 4C037 QA10 QA15 4C062 FF73 4C086 AA01 AA02 AA03 BA05 BA06 BA08 ZB21 ZC20 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 GA07 GA25 ZC20 ZC41 4H006 AA01 AA03 AB20 BJ50 BQ10 BV72──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl.7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/35 603 A61K 31/35 603 C07D 307/84 C07D 307/84 307/87 307/87 311/66 311/66 F term (reference) 4C037 QA10 QA15 4C062 FF73 4C086 AA01 AA02 AA03 BA05 BA06 BA08 ZB21 ZC20 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 GA07 GA25 ZC20 ZC41 4H006 AA01 AA03 AB20 BJ50 BQ10 BV72
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