ITMI20080837A1 - METHOD AND DEVICE FOR THE TREATMENT OF GLYCEMIC LEVEL DATA BY SELF-ADAPTIVE FILTRATION, PREDICTION OF THE FUTURE GLYCEMIC LEVEL AND GENERATION OF ALARMS - Google Patents

Description

Translated fromItalian

Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo:Description of the industrial invention entitled:

“Metodo e dispositivo per il trattamento di dati di livello glicemico tramite filtraggio auto-adattativo, predizione del livello glicemico futuro e generazione di allarmi.”"Method and device for processing blood glucose data through self-adaptive filtering, predicting future blood glucose levels and generating alarms."

DESCRIZIONEDESCRIPTION

Stato della tecnicaState of the art

Il diabete - Si stima che il diabete affligga ormai circa 250 milioni di persone al mondo. Si prevede che il numero salirà a 350 milioni in meno di 20 anni. La rapida e costante crescita dei malati di diabete fa di questa malattia una delle emergenze socio-sanitarie del terzo millennio. La maggior parte dei diabetici segue una terapia di controllo metabolico basata su un mix di iniezioni di insulina e/o farmaci, dieta, esercizio fisico. La terapia è tarata dal medico sulla base delle misurazioni del livello di glicemia che il paziente si rileva autonomamente nel sangue capillare 3-4 volte al giorno (self-monitoring). Questo approccio è inevitabilmente carente a causa del basso numero di dati di glicemia a disposizione relativamente alle larghe escursioni che la stessa può compiere nell’arco della giornata. Come conseguenza delle carenze del controllo, la glicemia può oltrepassare i limiti di normalità. L'iperglicemia (situazione in cui la concentrazione del glucosio nel sangue è superiore a 180 mg/dl) ha diverse complicanze a lungo termine (malattie cardiovascolari, ipertensione, retinopatie,...), mentre, nel breve termine, l’ipoglicemia (concentrazione del glucosio inferiore a 70 mg/dl) può essere perfino più pericolosa (ad esempio può portare al coma diabetico) anche perché può essere difficile da riconoscere da parte del paziente, in particolare di notte.Diabetes - Diabetes is now estimated to affect around 250 million people worldwide. The number is expected to rise to 350 million in less than 20 years. The rapid and constant growth of patients with diabetes makes this disease one of the social and health emergencies of the third millennium. Most diabetics follow a metabolic control therapy based on a mix of insulin injections and / or drugs, diet, exercise. The therapy is calibrated by the doctor on the basis of the measurements of the blood sugar level that the patient detects autonomously in the capillary blood 3-4 times a day (self-monitoring). This approach is inevitably lacking due to the low number of blood glucose data available relative to the large excursions it can make throughout the day. As a result of deficiencies in control, blood glucose can exceed normal limits. Hyperglycemia (situation in which the concentration of glucose in the blood is higher than 180 mg / dl) has several long-term complications (cardiovascular disease, hypertension, retinopathies, ...), while, in the short term, hypoglycemia ( glucose concentration below 70 mg / dl) can be even more dangerous (for example it can lead to diabetic coma) also because it can be difficult for the patient to recognize, especially at night.

Stato dell’arte dei dispositivi per il Continuous Glucose Monitoring (CGM)State of the art of devices for Continuous Glucose Monitoring (CGM)

Negli ultimi anni sono stati sviluppati, e resi disponibili sul mercato, dei nuovi dispositivi per il monitoraggio continuo del livello di glucosio, minimamente invasivi o addirittura, a volte, non invasivi, noti come Continuous Glucose Monitoring (CGM). Tali dispositivi forniscono il valore della glicemia nel sangue ad una frequenza assai elevata (da 1 a 5 minuti, a seconda del sensore) ed offrono una stabilità di funzionamento continuo per diversi giorni (da 3 a 7, a seconda della tecnologia).In recent years, new minimally invasive or even non-invasive devices for continuous glucose level monitoring have been developed and made available on the market, known as Continuous Glucose Monitoring (CGM). These devices provide the blood glucose value at a very high frequency (from 1 to 5 minutes, depending on the sensor) and offer a stability of continuous operation for several days (from 3 to 7, depending on the technology).

La maggior parte dei dispositivi noti fino ad ora si dice di tipo “minimamente invasivo”, perché ogni rilevazione richiede il “prelievo” da parte del sensore di una piccolissima quantità di fluido interstiziale a partire dal quale la misurazione della glicemia è effettuata osservando una reazione chimica. La necessità di eliminare questa fonte di invasività, sia pur limitata, ha portato ad iniziare, ancor più di recente, a studiare anche tecniche di misura non invasive. Diversi dispositivi completamente non invasivi (ad esempio basati su tecnologie di ionoforesi, ottiche, etc) sono allo studio ed è verosimile che il loro utilizzo diventerà possibile nei prossimi anni.Most of the devices known up to now are called "minimally invasive" type, because each detection requires the "sampling" by the sensor of a very small amount of interstitial fluid from which the blood glucose measurement is carried out by observing a reaction chemistry. The need to eliminate this source of invasiveness, albeit limited, has led to start, even more recently, to study non-invasive measurement techniques. Several completely non-invasive devices (for example based on iontophoresis technologies, optics, etc.) are being studied and it is likely that their use will become possible in the coming years.

I dispositivi CGM sono unanimemente ritenuti molto interessanti per l’elevata frequenza di monitoraggio della glicemia (es. da 1 minuto a 5 minuti) che consente di monitorare il livello di glicemia in modo continuo nell’arco della giornata. L’analisi retrospettiva dei livelli di glicemia, normalmente scaricabili tramite un opportuno software presente nel dispositivo, può ad esempio evidenziare episodi ipo-/iper-glicemici non svelati dalle convenzionali 3-4 misure giornaliere rilevate nel sangue capillare, e quindi aiutare in modo significativo la revisione della terapia nello specifico paziente.CGM devices are unanimously considered very interesting due to the high frequency of blood glucose monitoring (eg. From 1 minute to 5 minutes) which allows you to monitor the blood sugar level continuously throughout the day. The retrospective analysis of blood glucose levels, normally downloadable through an appropriate software present in the device, can for example highlight hypo- / hyper-glycemic episodes not revealed by the conventional 3-4 daily measurements detected in the capillary blood, and therefore help significantly the review of therapy in the specific patient.

Una delle caratteristiche dei sensori CGM è la loro capacità di stimare in tempo reale il livello corrente di glucosio. Ciò li rende particolarmente interessanti per il riconoscimento, in tempo reale, di eventi potenzialmente pericolosi, come il superamento delle sopra-menzionate soglie di ipo/iperglicemia. Per questo motivo alcuni sensori CGM sono stati dotati di metodologie di generazione di allarmi che avvisano il paziente quando il valore di glicemia stimato oltrepassa prefissate soglie.One of the characteristics of CGM sensors is their ability to estimate the current glucose level in real time. This makes them particularly interesting for the recognition, in real time, of potentially dangerous events, such as exceeding the aforementioned hypo / hyperglycemia thresholds. For this reason, some CGM sensors have been equipped with alarm generation methods that warn the patient when the estimated blood glucose value exceeds pre-set thresholds.

I dispositivi per il Continuous Glucose Monitoring (CGM) attualmente sviluppati utilizzano differenti tecnologie. Di seguito vengono brevemente descritti alcuni esempi di dispositivi CGM noti.The devices for Continuous Glucose Monitoring (CGM) currently developed use different technologies. Some examples of known CGM devices are briefly described below.

- Continuous Glucose Monitoring System (CGMS) ® System Gold™, prodotto da Medtronic MiniMed, Northridge, CA. Consiste in un sottile sensore di misurazione che va inserito nell’addome che comunica (mediante un apposito cavo) con un dispositivo portatile (monitor) che memorizza i valori di glicemia ogni 3 minuti per un totale massimo di 72 ore. Il dispositivo non consente di visualizzare i dati in tempo reale (real-time) ma solo retrospettivamente dopo averli scaricati su un pc. Guardian® Reai Time Continuous Glucose Monitoring System, prodotto da Medtronic MiniMed, Northridge, CA. Consiste in un sottile sensore di misurazione che va inserito nell’addome, in un trasmettitore e in un dispositivo portatile (monitor). Trasmettitore e monitor comunicano tra loro mediante tecnologia wireless. Il monitor visualizza in real-time: il valore glicemico misurato; un grafico (trend graph) dell’andamento della glicemia nell’ultimo periodo (per esempio 3 ore); una freccia (trend arrow) che indica se il valore di glicemia si sta alzando, abbassando oppure è stazionario. Il monitor è dotato di un generatore di allarmi. Gli allarmi vengono generati (i) quando il valore glicemico attuale oltrepassa determinate soglie, (ii) quando il livello glicemico sta variando (basato sulla trend arrow) e (iii) quando la previsione (che può essere settata da 5 a 30 minuti in avanti) del livello glicemico oltrepassa un determinato valore.- Continuous Glucose Monitoring System (CGMS) ® System Gold ™, manufactured by Medtronic MiniMed, Northridge, CA. It consists of a thin measurement sensor that is inserted into the abdomen that communicates (using a special cable) with a portable device (monitor) that stores blood glucose values every 3 minutes for a maximum total of 72 hours. The device does not allow to view the data in real time (real-time) but only retrospectively after having downloaded them on a PC. Guardian® Reai Time Continuous Glucose Monitoring System, manufactured by Medtronic MiniMed, Northridge, CA. It consists of a thin measurement sensor that is inserted into the abdomen, a transmitter and a portable device (monitor). Transmitter and monitor communicate with each other using wireless technology. The monitor displays in real-time: the blood glucose value measured; a graph (trend graph) of the blood glucose trend in the last period (for example 3 hours); an arrow (trend arrow) that indicates whether the blood glucose value is rising, falling or is stationary. The monitor is equipped with an alarm generator. Alarms are generated (i) when the current glucose value exceeds certain thresholds, (ii) when the glucose level is changing (based on the trend arrow) and (iii) when the forecast (which can be set from 5 to 30 minutes onwards ) of the blood glucose level exceeds a certain value.

GlucoWatch® G2 Biographer, prodotto da Cygnus Ine, Redwood City, CA. Il sistema di monitoraggio si presenta come un orologio da polso. La misurazione del glucosio avviene mediante una tecnica di ionoforesi invertita attraverso la pelle utilizzando componente usa e getta, che si attacca con un adesivo alla pelle mettendola così in contatto con una piccola corrente elettrica. Le cariche elettriche portano il glucosio sulla superficie della pelle dove viene misurato con un tradizionale glucometro. Il dispositivo genera un allarme in presenza di un rapido cambiamento nel livello di glucosio, di un’eccessiva sudorazione, e per ogni misurazione sopra o sotto una determinata soglia.GlucoWatch® G2 Biographer, manufactured by Cygnus Ine, Redwood City, CA. The monitoring system looks like a wristwatch. The glucose measurement is done by means of an inverted iontophoresis technique through the skin using a disposable component, which sticks with an adhesive to the skin thus putting it in contact with a small electric current. The electrical charges carry the glucose to the surface of the skin where it is measured with a traditional glucometer. The device generates an alarm in the presence of a rapid change in glucose level, excessive sweating, and for each measurement above or below a certain threshold.

GlucoDay® S, prodotto da Menarini Diagnostics, Firenze, Italia. È composto da una tubicino per micro dialisi per preleva un campione di fluido interstiziale mediante una pompa e lo porta all’interno del dispositivo vero e proprio, dove avviene la misurazione della glicemia. Il dispositivo è provvisto di un display che consente di visualizzare in realtime il valore misurato.GlucoDay® S, manufactured by Menarini Diagnostics, Florence, Italy. It consists of a micro dialysis tube to take a sample of interstitial fluid using a pump and bring it inside the actual device, where the blood glucose measurement takes place. The device is equipped with a display that allows you to view the measured value in real time.

STS-7™ Continuous Glucose Monitoring System, prodotto da Dexcom, San Diego, CA. Il dispositivo è composto da tre parti: un sensore ad ago che effettua la misurazione, un trasmettitore wireless ed un ricevitore. Il ricevitore è un dispositivo portatile wireless provvisto di display, che consente di visualizzare in tempo reale il valore glicemico attuale, un andamento grafico dei valori precedentemente misurati. Il dispositivo è in grado di generare allarmi quando il valore misurato oltrepassa determinate soglie.STS-7 ™ Continuous Glucose Monitoring System, manufactured by Dexcom, San Diego, CA. The device consists of three parts: a needle sensor that performs the measurement, a wireless transmitter and a receiver. The receiver is a portable wireless device equipped with a display, which allows you to view the current blood glucose value in real time, a graphical trend of the values previously measured. The device is able to generate alarms when the measured value exceeds certain thresholds.

FreeStyle Navigator™ Continuous Glucose Monitor, prodotto da Abbott Laboratories, Alameda, CA. Il dispositivo è composto da tre parti: un sensore ad ago che effettua la misurazione, un trasmettitore wireless ed un ricevitore. Il ricevitore è un dispositivo portatile wireless provvisto di display, che consente di visualizzare in tempo reale il valore glicemico attuale ed una freccia (trend arrow) che indica se il valore di glicemia si sta alzando, abbassando oppure è stazionario, li dispositivo è in grado di generare allarmi quando il valore misurato oltrepassa determinate soglie.FreeStyle Navigator ™ Continuous Glucose Monitor, manufactured by Abbott Laboratories, Alameda, CA. The device consists of three parts: a needle sensor that performs the measurement, a wireless transmitter and a receiver. The receiver is a wireless portable device equipped with a display, which allows you to view the current blood glucose value in real time and an arrow (trend arrow) that indicates whether the blood glucose value is rising, falling or stationary, the device is able to generate alarms when the measured value exceeds certain thresholds.

Problemi dei dispositivi noti. Tuttavia, almeno per quanto riguarda la generazione in tempo reale di allarmi di ipo/iperglicemia, le prestazioni di questi dispositivi CGM noti sono attualmente deludenti, in quanto una buona percentuale degli allarmi generata (quasi il 50%) è da attribuire a falsi eventi. La bassa affidabilità di tali sistemi di allarme li rende quindi inservibili in pratica, ed anzi potenzialmente dannosi, vista l'impossibilità per il paziente di distinguere un allarme da prendere in considerazione da uno artificioso.Known device issues. However, at least as regards the real-time generation of hypo / hyperglycemia alarms, the performance of these known CGM devices is currently disappointing, as a good percentage of the alarms generated (almost 50%) are attributable to false events. The low reliability of these alarm systems therefore makes them useless in practice, and indeed potentially harmful, given the impossibility for the patient to distinguish an alarm to be taken into consideration from an artificial one.

Uno dei problemi principali responsabili della scarsa performance dei dispositivi CGM nella generazione di allarmi di ipo-iperglicemie è costituito dalla presenza di “rumore" nelle misure. In altri termini, la misura del sensore presenta un errore che può comportare la generazione di un falso allarme (false alert) o il non riconoscimento di un evento effettivamente verificatosi (missing alert, allarme mancato), esponendo quindi il paziente a rischi o ad una errata scelta della terapia.One of the main problems responsible for the poor performance of CGM devices in the generation of hypo-hyperglycemia alarms is the presence of "noise" in the measurements. In other words, the sensor measurement has an error that can lead to the generation of a false alarm. (false alert) or the non-recognition of an event that actually occurred (missing alert, missed alarm), thus exposing the patient to risks or to an incorrect choice of therapy.

Inoltre, sarebbe ovviamente preferibile prevenire gli eventi ipo/iperglicemici, anziché limitarsi a generare allarmi alla loro occorrenza. Ad esempio, un allarme generato per significare che, senza intervento, si andrebbe verso una situazione di ipoglicemia entro 20 minuti consentirebbe al paziente di ingerire, ed assorbire in tempo, degli zuccheri.Furthermore, it would obviously be preferable to prevent hypo / hyperglycemic events, rather than simply generating alarms when they occur. For example, an alarm generated to mean that, without intervention, it would go towards a hypoglycemic situation within 20 minutes would allow the patient to ingest, and absorb in time, sugars.

Le problematiche su evidenziate vengono ora descritte nel dettaglio.The problems highlighted above are now described in detail.

- LA RUMOROSITÀ DEL SEGNALE RENDE INAFFIDABILE LA MISURAZIONE. Il valore glicemico misurato dal dispositivo CGM presenta una componente di disturbo che comporta un errore nella determinazione del livello di glicemia. Nel caso specifico, tale errore, alterando il valore reale di concentrazione di glucosio, può comportare la generazione di un falso allarme o il non riconoscimento di un evento verificatosi (allarme mancato), esponendo quindi il paziente a rischi o ad una errata scelta della terapia. Alcuni dispositivi per il CGM presentano al loro interno degli algoritmi per ridurre nel segnale questa componente di disturbo, ma tali algoritmi sono evidentemente troppo “rozzi". Ad esempio, l’algoritmo di filtraggio inserito nel dispositivo CGM è settato e “bloccato” una volta per tutte. Di conseguenza, l’algoritmo non è in grado di adattarsi alla diversa intensità della componente rumorosa effettivamente riscontrabile in monitoraggi diversi, né di adattarsi alla variazione di tale intensità durante l’utilizzo del dispositivo in un singolo monitoraggio, variazione per esempio dovuta ad un deterioramento delle prestazioni del sensore di misura. In altri termini, mantenendo lo stesso sensore, il rapporto tra il segnale vero e la componente rumorosa (Rapporto Segnale-Disturbo, RSD), varia di intensità non solo tra soggetto a soggetto (inter-variabilità), ma anche durante il monitoraggio di un singolo individuo (intra-variabilità).- THE NOISE OF THE SIGNAL MAKES THE MEASUREMENT UN RELIABLE. The blood glucose value measured by the CGM device has a disturbing component that leads to an error in determining the blood glucose level. In the specific case, this error, altering the real value of glucose concentration, can lead to the generation of a false alarm or the non-recognition of an event that has occurred (missed alarm), thus exposing the patient to risks or to an incorrect choice of therapy. . Some CGM devices have algorithms inside them to reduce this disturbance component in the signal, but these algorithms are obviously too "crude". For example, the filtering algorithm inserted in the CGM device is set and "blocked" once for all. Consequently, the algorithm is not able to adapt to the different intensity of the noisy component actually found in different monitors, nor to adapt to the variation of this intensity during the use of the device in a single monitoring, for example due to to a deterioration in the performance of the measurement sensor. In other words, keeping the same sensor, the ratio between the true signal and the noisy component (Signal-to-Noise Ratio, RSD), varies in intensity not only from subject to subject (inter- variability), but also when monitoring a single individual (intra-variability).

In definitiva nessun dispositivo CGM tra quelli fino ad ora noti adotta strategie, e in particolare a base statistica, per tenere in considerazione che il filtraggio va adattato, in tempo reale, alla diversa entità del RSD in ciascun soggetto. Ove inseriti nel dispositivo, i metodi di filtraggio attualmente utilizzati sono insensibili alla variazione del RSD da soggetto a soggetto (variabilità inter-individuale) e alla variazione del RSD durante uno stesso monitoraggio (variabilità intra-individuale). - PREDIZIONE GLICEMICA A FINE PREVENTIVO. Nel contesto della prevenzione delle conseguenze dovute al diabete, è ovviamente preferibile prevenire gli eventi ipo/iperglicemici anziché limitarsi a generare allarmi alla loro occorrenza. Ad esempio, un allarme generato per avvisare che, senza intervento, si andrebbe verso una situazione di ipoglicemia entro 20 minuti consentirebbe al paziente di ingerire, ed assorbire in tempo, degli zuccheri. La componente rumorosa evidenziata nel punto precedente impedisce la corretta applicazione di algoritmi predittivi alle misurazioni ottenute, influenzando in negativo le prestazioni del sistema predittivo. In letteratura scientifica sono stati presentati alcuni articoli relativi a tecniche per la predizione del livello glicemico a breve termine (per es. 30 - 45 - 60 minuti).Ultimately, no CGM device among those known up to now adopts strategies, and in particular on a statistical basis, to take into account that the filtering must be adapted, in real time, to the different entity of the RSD in each subject. Where inserted in the device, the filtering methods currently used are insensitive to the variation of the RSD from subject to subject (inter-individual variability) and to the variation of the RSD during the same monitoring (intra-individual variability). - GLYCEMIC PREDICTION FOR THE END OF THE ESTIMATE. In the context of preventing the consequences of diabetes, it is obviously preferable to prevent hypo / hyperglycemic events rather than simply generating alarms when they occur. For example, an alarm generated to warn that, without intervention, it would go towards a hypoglycemic situation within 20 minutes would allow the patient to ingest, and absorb in time, sugars. The noisy component highlighted in the previous point prevents the correct application of predictive algorithms to the measurements obtained, negatively affecting the performance of the predictive system. In the scientific literature some articles related to techniques for the prediction of the glycemic level in the short term (eg 30 - 45 - 60 minutes) have been presented.

Si noti che il termine “predizione” è di sovente usato, anche nel solo ambito clinico, con vari significati. Nel presente contesto, il termine si intende associato ad una previsione a breve termine (ad es. 45 minuti) del livello futuro di glicemia utile a prevenire, se ottenuta in real-time, episodi di ipo/iperglicemia.Note that the term "prediction" is often used, even in the clinical setting alone, with various meanings. In the present context, the term is understood to be associated with a short-term forecast (eg 45 minutes) of the future level of glycaemia useful to prevent, if obtained in real-time, episodes of hypo / hyperglycemia.

A tal proposito, l’articolo di Sparacino et al., elencato in bibliografia con [1], illustra algoritmi predittivi basati su modelli polinomiali e auto regressivi. Gli articoli di Palerm et al., elencati in bibliografia con [2], [3], sulla individuazione e predizione delle ipoglicemie illustrano un algoritmo di predizione basato sul Filtro di Kalman (FdK), che non risulta però essere adattativo alle caratteristiche del rumore presente sul segnale glicemico e in cui il RSD viene identificato su base soggettiva.In this regard, the article by Sparacino et al., Listed in the bibliography with [1], illustrates predictive algorithms based on polynomial and self-regressive models. The articles by Palerm et al., Listed in the bibliography with [2], [3], on the detection and prediction of hypoglycemia illustrate a prediction algorithm based on the Kalman Filter (FdK), which, however, does not appear to be adaptive to the characteristics of the noise. present on the glycemic signal and in which the RSD is identified on a subjective basis.

In definitiva nessun dispositivo CGM tra quelli fino ad ora noti adotta strategie, e in particolare a base statistica, per predire la glicemia futura mediante l’uso di modelli del segnale a uto-ad aitativi (cioè particolarizzati per l’individuo sotto monitoraggio e con parametri tempo-varianti per adattarsi alla variabilità della dinamica del segnale glicemico anche all’interno dello stesso individuo).Ultimately, no CGM device among those known up to now adopts strategies, and in particular on a statistical basis, to predict future blood glucose through the use of aitative uto-ad signal models (i.e. particularized for the individual under monitoring and with time-varying parameters to adapt to the variability of the glycemic signal dynamics even within the same individual).

- GENERAZIONE DEGLI ALLARMI. Tutti i dispositivi CGM noti che prevedono la generazioni di allarmi per avvertire il paziente della pericolosità della situazione attuale, basano tale generazione semplicemente sul valore glicemico attualmente misurato. Se il valore si trova ad oltrepassare (in positivo o in negativo) determinate soglie, l’allarme viene generato. Come visto in precedenza, la rumorosità del segnale può causare la generazione di un falso allarme o, peggio, la mancata generazione. Una elevata percentuale di falsi rende vani tutti i vantaggi che un dispositivo CGM introduce. Nei dispositivi CGM il sistema per la generazione degli allarmi si basa semplicemente sul valore misurato dal sensore. Se tale valore oltrepassa soglie prefissate, allora l’allarme viene generato. Tale sistema risulta poco efficace in presenza di una elevata rumorosità del segnale, che si traduce in una scarsa accuratezza del sensore.- GENERATION OF ALARMS. All known CGM devices that provide for the generation of alarms to warn the patient of the danger of the current situation, simply base this generation on the currently measured glycemic value. If the value is found to exceed (positive or negative) certain thresholds, the alarm is generated. As seen above, signal noise can cause a false alarm to be generated or, worse, to fail. A high percentage of fakes makes all the advantages that a CGM device introduces useless. In CGM devices, the alarm generation system is simply based on the value measured by the sensor. If this value exceeds predetermined thresholds, then the alarm is generated. This system is not very effective in the presence of high signal noise, which results in poor sensor accuracy.

In definitiva, nessun dispositivo CGM tra quelli noti adotta strategie, e in particolare a base statistica, per generare allarmi di ipo-iperglicemie sulla base di misure della glicemia filtrate e/o predette su base statistica e auto-adattative.Ultimately, no CGM device among those known adopts strategies, and in particular on a statistical basis, to generate hypo-hyperglycemia alarms on the basis of filtered and / or statistically predicted and self-adaptive blood glucose measurements.

Sommario dell'invenzione.Summary of the invention.

Pertanto scopo della presente invenzione è quello di risolvere i problemi suddetti e di indicare un metodo e un dispositivo per il trattamento di dati di livello glicemico, in particolare di dati provenienti da dispositivi per il Continuous Glucose Monitoring, in grado di:Therefore, the purpose of the present invention is to solve the aforementioned problems and to indicate a method and a device for the treatment of glycemic level data, in particular of data coming from devices for Continuous Glucose Monitoring, capable of:

- filtrare in tempo reale il rumore che è presente su detti dati, preferibilmente mediante un filtro i cui parametri sono in grado di adattarsi alla variabilità del rumore che si riscontra da soggetto a soggetto (inter-variabilità) nonché all’interno dello stesso individuo (intra-variabilità), attraverso una procedura di “self-tuning” dei parametri del filtro stesso;- filter in real time the noise that is present on said data, preferably by means of a filter whose parameters are able to adapt to the variability of the noise that is found from subject to subject (inter-variability) as well as within the same individual ( intra-variability), through a self-tuning procedure of the filter parameters;

- eseguire in tempo reale, sulla base del segnale con RSD migliorato dal filtraggio, una predizione a breve termine del livello glicemico futuro; - generare in tempo reale, sfruttando il segnale filtrato e/o predetto e il relativo intervallo di confidenza calcolato grazie alla base statistica dei metodi, allarmi per avvisare il paziente qualora il valore glicemico raggiungesse un livello tale da comportare rischi per la salute.- perform in real time, based on the signal with RSD improved by filtering, a short-term prediction of the future glycemic level; - generate in real time, using the filtered and / or predicted signal and the relative confidence interval calculated thanks to the statistical basis of the methods, alarms to alert the patient if the glycemic value reaches a level such as to involve health risks.

È oggetto della presente invenzione un dispositivo portatile di piccole dimensioni che affianca i dispositivi per il Continuous Glucose Monitoring (CGM), consentendo di integrare e migliorare l'informazione da essi fornita. In particolare il dispositivo incorpora tre innovativi moduli, basati su algoritmi originali a base statistica, per:The object of the present invention is a small-sized portable device which supports the devices for Continuous Glucose Monitoring (CGM), allowing the information provided by them to be integrated and improved. In particular, the device incorporates three innovative modules, based on original statistical based algorithms, for:

a) il filtraggio dei dati al fine di ridurre l’entità del rumore in essi presente, adattandosi al sensore, all’individuo e all’evolversi del RSD durante il monitoraggio, preferibilmente mediante una procedura di “self-tuning” dei parametri del filtro in tempo reale e su base statistica, con la determinazione dell'intervallo di confidenza sul livello di glicemia filtrato;a) filtering of data in order to reduce the amount of noise present in them, adapting to the sensor, the individual and the evolution of the RSD during monitoring, preferably through a "self-tuning" procedure of the filter parameters in real time and on a statistical basis, with the determination of the confidence interval on the filtered blood sugar level;

b) la predizione del livello futuro di glicemia con il suo intervallo di confidenza;b) the prediction of the future blood glucose level with its confidence interval;

c) la generazione di allarmi per la prevenzione di episodi di ipo/iperglicemia, basata sulle informazioni statistiche precedentemente acquisite.c) the generation of alarms for the prevention of hypo / hyperglycemia episodes, based on previously acquired statistical information.

È pure oggetto della presente invenzione un metodo per il trattamento di dati di livello glicemico, detti dati di livello glicemico essendo generati da un dispositivo del tipo Continuous Glucose Monitoring (CGM) , caratterizzato da ciò che comprende le fasi di:The present invention also relates to a method for processing glycemic level data, said glycemic level data being generated by a Continuous Glucose Monitoring (CGM) device, characterized by what comprises the steps of:

filtraggio da rumore di detti dati di livello glicemico, ottenendo valori filtrati xt|t(1) e di misura della loro varianza d’errore Pt|t(1.1 ) (da cui si costruisce il cosiddetto intervallo di confidenza standard);noise filtering of said glycemic level data, obtaining filtered values xt | t (1) and measuring their error variance Pt | t (1.1) (from which the so-called standard confidence interval is constructed);

calcolo della probabilità di ipo-glicemia Phypo e iper-glicemia Phyper, usando detti valori di xt]t(1) filtrato e di varianza d’errore Pt|t(1,1), soglie di ipo-glicemia hypoT ed iper-glicemia hyperT,), e confrontando tali probabilità con le soglie di riferimento Rhypo e Rhyper rispettivamente correlate;calculation of the probability of Phypo hypo-glycemia and Phyper hyper-glycemia, using said filtered xt] t (1) values and error variance Pt | t (1.1), hypoT and hyper-glycemic thresholds hyperT,), and comparing these probabilities with the Rhypo and Rhyper reference thresholds, respectively, correlated;

generazione di condizione di “ALLARME GRAVE” di ipo- o iperglicemia, se Phypo è maggiore di Rhypo, oppure se Phyper è maggiore di Rhyper.generation of a "SERIOUS ALARM" condition of hypo- or hyperglycemia, if Phypo is greater than Rhypo, or if Phyper is greater than Rhyper.

Il metodo inoltre prevede opzionalmente di ottenere detto filtraggio da rumore di detti dati di livello glicemico mediante un filtro i cui parametri vengono stimati con una procedura di “self-tuning” in modo da adattare il filtro alla variabilità del rumore.The method also optionally provides for obtaining said noise filtering of said glycemic level data by means of a filter whose parameters are estimated with a "self-tuning" procedure in order to adapt the filter to the variability of the noise.

Il metodo inoltre prevede opzionalmente ulteriori fasi di:The method also optionally provides for further steps of:

calcolo di un algoritmo predittivo su detti valori filtrati χφ(1) e con varianza d’errore di stima Pt|t(1.1 ), ottenendo un valore glicemico predetto xt|t+pH(1) riferito ad un certo numero (PH) di istanti in avanti nel tempo, ed la relativa varianza d’errore Pt+PH|t(1,1) (dalla cui radice si costruisce l’intervallo di confidenza della predizione);calculation of a predictive algorithm on said filtered values χφ (1) and with variance of estimation error Pt | t (1.1), obtaining a predicted glycemic value xt | t + pH (1) referred to a certain number (PH) of instants forward in time, and the relative error variance Pt + PH | t (1,1) (from whose root the confidence interval of the prediction is constructed);

calcolo delle probabilità di ipo-glicemia Phypo e iper-glicemia Phyper su detti valore glicemico predetto e relativo intervallo di confidenza;calculation of the probability of Phypo hypo-glycemia and Phyper hyper-glycemia on said predicted glycemic value and relative confidence interval;

generazione di condizione di “ALLARME PREVENTIVO" di ipoglicemia o iper-glicemia, se Phypo è maggiore di Rhypo, oppure se Phyper è maggiore di Rhyper.generation of "PREVENTIVE ALARM" condition of hypoglycemia or hyper-glycemia, if Phypo is greater than Rhypo, or if Phyper is greater than Rhyper.

È importante evidenziare come il metodo ed il dispositivo qui presentati sono indipendenti dalla tecnologia del sensore CGM, che sia essa minimamente invasiva (ad ago, microdialisi, etc) o non invasiva (ottica, ionoforesi, etc).It is important to highlight how the method and the device presented here are independent of the CGM sensor technology, whether it is minimally invasive (needle, microdialysis, etc.) or non-invasive (optics, iontophoresis, etc.).

È particolare oggetto della presente invenzione un metodo e dispositivo per il trattamento di dati di livello glicemico tramite filtraggio autoadattativo in tempo reale e predizione del livello glicemico futuro, come meglio descritto nelle rivendicazioni, che formano parte integrante della presente descrizione.A particular object of the present invention is a method and device for processing glycemic level data by means of self-adaptive filtering in real time and prediction of the future glycemic level, as better described in the claims, which form an integral part of the present description.

Breve descrizione delle figure.Brief description of the figures.

Ulteriori scopi e vantaggi della presente invenzione risulteranno chiari dalla descrizione particolareggiata che segue di un esempio di realizzazione della stessa (e di sue varianti) e dai disegni annessi dati a puro titolo esplicativo e non limitativo, in cui:Further objects and advantages of the present invention will become clear from the following detailed description of an example of its embodiment (and its variants) and from the annexed drawings given purely for explanatory and non-limiting purposes, in which:

In FIG. 1 è mostrato un diagramma di flusso delle principali operazioni svolte dal dispositivo oggetto dell'invenzione;In FIG. 1 shows a flow diagram of the main operations carried out by the device object of the invention;

In FIG. 2.1, 2.2, 2.3 sono illustrati i diagrammi di flusso dell'operazione di filtraggio dei dati di FIG. 1 ;In FIG. 2.1, 2.2, 2.3 the flow diagrams of the data filtering operation of FIG. 1;

In FIG: 3 sono illustrati i diagrammi di flusso dell’operazione di predizione del livello glicemico di FIG. 1.FIG: 3 illustrates the flow diagrams of the glycemic level prediction operation of FIG. 1.

In FIG. 4 è indicato uno schema a blocchi del dispositivo oggetto della presente invenzione.In FIG. 4 shows a block diagram of the device object of the present invention.

Gli stessi numeri e le stesse lettere di riferimento nelle figure identificano gli stessi elementi o componenti.The same reference numbers and letters in the figures identify the same elements or components.

Descrizione di dettaglio.Detailed description.

Qui di seguito viene descritto il metodo di trattamento dei dati in accordo con l’invenzione.The method of data processing in accordance with the invention is described below.

Al ricevimento dei dati provenienti dal dispositivo CGM, vengono eseguite le operazioni illustrate nel diagramma di flusso di FIG. 1, che nel seguito verrà illustrato nel dettaglio.Upon receipt of the data from the CGM device, the operations illustrated in the flow diagram of FIG. Are performed. 1, which will be illustrated in detail below.

La tabella 1 qui di seguito riportata contiene la lista dei simboli utilizzati nei diagrammi di flusso delle figure (con relativo significato).Table 1 below contains the list of symbols used in the flow diagrams of the figures (with their meaning).

Tabella 1Table 1

Con riferimento alla FIG. 1 , vengono eseguite in tempo reale operazioni di filtraggio e predizione del livello glicemico misurato da un dispositivo CGM.With reference to FIG. 1, filtering and prediction of the blood glucose level measured by a CGM device are performed in real time.

Nel dettaglio, il dispositivo oggetto dell’invenzione riceve in ingresso (fase 1.0) all’istante temporale t il valore (in mg/dl o in mg/mmol) di glicemia che è stato misurato dal sensore CGM che va ad affiancare. Il valore viene filtrato (xt|t(1) ) secondo le operazioni (fase 1.1) che saranno successivamente descritte nel dettaglio con riferimento alla FIG. 2. Il valore di xt!t(1) filtrato appena ottenuto viene restituito (fase 1.2) assieme a Pt|t(1 ,1), che corrisponde alla varianza dell’errore di stima sul dato ottenuto e che è in diretta relazione con l’intervallo di confidenza della misura di glicemia filtrataIn detail, the device object of the invention receives at the input (phase 1.0) at the time instant t the value (in mg / dl or in mg / mmol) of blood glucose that was measured by the CGM sensor that goes alongside. The value is filtered (xt | t (1)) according to the operations (step 1.1) which will be subsequently described in detail with reference to FIG. 2. The filtered xt! T (1) value just obtained is returned (step 1.2) together with Pt | t (1, 1), which corresponds to the variance of the estimation error on the data obtained and which is directly related to the confidence interval of the filtered blood glucose measurement

Il passo successivo consiste nel recuperare dalla memoria del sistema i valori (fase 1.3) delle soglie di ipo- ed iper-glicemia (hypoT e hyperT, rispettivamente) e le soglie di probabilità di riferimento (Rhypo e Rhyper) correlate. Supponendo che puntualmente la glicemia filtrata abbia un andamento probabilistico descrivibile con una distribuzione gaussiana a media xtjt(1) e varianza Pt|t(1,1), utilizzando i valori hypoT e hyperT come riferimento, si calcolano facilmente (fase 1.4) le probabilità di ipo- e iper-glicemia (Phypo e Phyper). Se Phypo è maggiore di Rhypo, oppure se Phyper è maggiore di Rhyper, viene generato (fase 1.5) un “ALLARME GRAVE” di ipo- o iper-glicemia, altrimenti nessun allarme viene generato. Il dato filtrato (assieme all’intervallo di confidenza) e l’eventuale allarme vengono visualizzati su un display.The next step consists in recovering from the system memory the values (phase 1.3) of the hypo- and hyper-glycemic thresholds (hypoT and hyperT, respectively) and the reference probability thresholds (Rhypo and Rhyper) related. Assuming that the filtered blood glucose has a probabilistic trend that can be described with a Gaussian distribution with mean xtjt (1) and variance Pt | t (1.1), using the hypoT and hyperT values as a reference, the probabilities are easily calculated (step 1.4) of hypo- and hyper-glycaemia (Phypo and Phyper). If Phypo is greater than Rhypo, or if Phyper is greater than Rhyper, a “SERIOUS ALARM” of hypo- or hyper-glycaemia is generated (phase 1.5), otherwise no alarm is generated. The filtered data (together with the confidence interval) and any alarms are shown on a display.

Viene successivamente applicato (fase 1.6) un algoritmo predittivo (una cui realizzazione è riportata in FIG. 3 e illustrata nel dettaglio in seguito) e si ottiene il valore glicemico predetto un certo numero (PH) di periodi di campionamento in avanti nel tempo. Anche per il valore predetto è disponibile la varianza dell’errore di stima, e quindi il suo intervallo di confidenza. Supponendo ancora una distribuzione gaussiana, si calcolano (fase 1.8) le probabilità di ipo- e iper-glicemia (Phypo e Phyper). Se Phypo è maggiore di Rhypo, oppure se Phyper è maggiore di Rhyper, viene generato un “ALLARME PREVENTIVO” di ipo- o iperglicemia, altrimenti nessun allarme viene generato (fase 1.9). Il dato predetto (assieme all'intervallo di confidenza) e l'eventuale allarme vengono visualizzati sul display (fase 1.10).A predictive algorithm is subsequently applied (step 1.6) (a realization of which is shown in FIG. 3 and illustrated in detail below) and the predicted glycemic value is obtained a certain number (PH) of sampling periods forward in time. The variance of the estimation error is also available for the predicted value, and therefore its confidence interval. Assuming again a Gaussian distribution, the probabilities of hypo- and hyper-glycaemia (Phypo and Phyper) are calculated (step 1.8). If Phypo is greater than Rhypo, or if Phyper is greater than Rhyper, a hypo- or hyperglycemic “PREVENTIVE ALARM” is generated, otherwise no alarm is generated (phase 1.9). The predicted data (together with the confidence interval) and any alarm are shown on the display (phase 1.10).

Con riferimento alle FIG. 2.1, 2.2 e 2.3, l’operazione di filtraggio del segnale restituito dal dispositivo CGM sfrutta modelli (detti a priori), che fanno assunzioni blande, e comunque realistiche, dei due contributi in gioco, vale a dire “rumore di misura” e “segnale CGM vero”:With reference to FIGS. 2.1, 2.2 and 2.3, the filtering operation of the signal returned by the CGM device uses models (called a priori), which make bland and in any case realistic assumptions of the two contributions involved, namely "measurement noise" and " true CGM signal ":

- il rumore di misura è additivo ed assimilabile ad un processo di rumore bianco, a media nulla e varianza incognita o<2>(tale varianza è eventualmente variabile nel tempo);- the measurement noise is additive and can be assimilated to a white noise process, with zero mean and unknown variance or <2> (this variance is possibly variable over time);

- il segnale CGM “vero” (cioè senza rumore) è assimilabile alla realizzazione di un processo del tipo cosiddetto random-walk (o di un random-walk integrato) pilotato da rumore bianco a media nulla e varianza incognita λ<2>(tale varianza è eventualmente variabile nel tempo).- the "true" CGM signal (ie without noise) is comparable to the implementation of a process of the so-called random-walk type (or an integrated random-walk) driven by white noise with zero average and unknown variance λ <2> (such variance is possibly variable over time).

I parametri a<2>e λ<2>determinano l’azione di filtraggio visto che il loro rapporto è legato al rapporto segnale-disturbo (RSD) dei dati. Peraltro, in ogni singola acquisizione mediante il sensore, il loro valore è incognito, e può anche variare nel tempo. Secondo l’invenzione, l’algoritmo di filtraggio usa un criterio statistico per la stima, dai soli dati, dei valori di σ<2>e λ<2>mediante una procedura di “self-tuning” illustrata dalle fasi che vanno dalla 2-20 alla 2-29. Tale stima può avvenire in tempo reale ed è addirittura aggiornabile ad ogni arrivo di una nuova misura dal sensore, in modo da adattarsi alla variabilità del RSD nel tempo.The parameters a <2> and λ <2> determine the filtering action since their ratio is linked to the signal-to-noise ratio (RSD) of the data. Moreover, in each single acquisition through the sensor, their value is unknown, and can also vary over time. According to the invention, the filtering algorithm uses a statistical criterion for estimating, from the data alone, the values of σ <2> and λ <2> by means of a "self-tuning" procedure illustrated by the phases ranging from 2 -20 to 2-29. This estimate can take place in real time and can even be updated at each arrival of a new measurement from the sensor, in order to adapt to the variability of the RSD over time.

Il processo di stima di σ<2>e λ<2>è il seguente.The estimation process of σ <2> and λ <2> is as follows.

Viene ricevuto in ingresso (fase 2.11) all’istante temporale t il valore (in mg/dl o in mg/mmol) di glicemia che è stato misurato dal dispositivo CGM ad esso affiancato, li dato viene memorizzato (fase 2.12) nel dispositivo. Vengono caricati (fase 2.14) nel vettore y (dimensione n x 1) gli ultimi n valori non filtrati ricevuti.The blood glucose value (in mg / dl or mg / mmol) that was measured by the CGM device adjacent to it is received in input (phase 2.11) at time instant t, and the data is stored (phase 2.12) in the device. The last n unfiltered values received are loaded (step 2.14) into the vector y (dimension n x 1).

Il vettore y è dato da:The vector y is given by:

y = Gu v (1)y = Gu v (1)

dove u è un vettore colonna (n x 1) che rappresenta il vettore dei dati privati del rumore, G è una matrice identità (dimensione n x n, fase 2.15), e il vettore v rappresenta il rumore di misura (media nulla e varianza a<2>).where u is a column vector (n x 1) representing the vector of the noise-deprived data, G is an identity matrix (dimension n x n, step 2.15), and the vector v represents the measurement noise (null mean and variance a <2 >).

Il vettore u ha matrice di covarianza a priori data da λ<2>(F<T>F)<"1>.Vector u has a priori covariance matrix given by λ <2> (F <T> F) <"1>.

Nello specifico, F è una matrice n x n (fase 2.15) ottenuta da una matrice triangolare inferiore di Toeplitz, con prima colonna data da [1 -1 0 ... 0]<T>, moltiplicata per se stessa un numero di volte (ord) pari al numero ord di integratori usati per descrivere le aspettative sulla regolarità del segnale (per es., ord=1 se il processo u viene descritto come un random-walk, ord=2 se il processo u viene descritto come un random-walk integrato, etc.). La matrice F risulterà quindi ancora triangolare inferiore di Toeplitz, con prima colonna data ad esempio da [1 -1 0 ... 0]<T>se il processo u viene descritto come un random-walk, da [1 -2 1 0 ... 0]<T>nel caso di modello a priori di tipo random-walk integrato.Specifically, F is an n x n matrix (step 2.15) obtained from a lower triangular Toeplitz matrix, with the first column given by [1 -1 0 ... 0] <T>, multiplied by itself a number of times (ord ) equal to the ord number of integrators used to describe expectations about signal regularity (e.g., ord = 1 if process u is described as a random-walk, ord = 2 if process u is described as a random-walk integrated, etc.). The matrix F will therefore still be lower triangular than Toeplitz, with the first column given for example by [1 -1 0 ... 0] <T> if the process u is described as a random-walk, by [1 -2 1 0 ... 0] <T> in the case of integrated random-walk a priori model.

L’algoritmo determina quindi la stima lineare a minima varianza d’errore. Numericamente, si procede cercando il vettore Q che minimizza una funzione costo costituita da due addendi: il primo (fase 2.25) è relativo all’aderenza ai dati (data nello specifico da WRSS=(y-Gu)<T>(y-Gu), somma quadratica dei residui pesati), mentre il secondo termine (fase 2.26) fornisce la regolarità del segnale (WESS=u<T>F<T>FQ, somma quadratica delle stime pesate). Il secondo termine è pesato dal parametro γ = σ<2>/λ<2>che, come detto sopra, è incognito. Se y fosse noto, il vettore u si troverebbe con la formula (fase 2.24):The algorithm then determines the linear estimate with minimum error variance. Numerically, we proceed by looking for the vector Q which minimizes a cost function consisting of two addends: the first (step 2.25) is related to the adherence to the data (given specifically by WRSS = (y-Gu) <T> (y-Gu ), quadratic sum of the weighted residuals), while the second term (step 2.26) provides the regularity of the signal (WESS = u <T> F <T> FQ, quadratic sum of the weighted estimates). The second term is weighted by the parameter γ = σ <2> / λ <2> which, as mentioned above, is unknown. If y were known, the vector u would be found with the formula (step 2.24):

ϋ = (G<T>G+yF<T>F)<"1>G<T>y (2)ϋ = (G <T> G + yF <T> F) <"1> G <T> y (2)

Per determinare y si utilizza un criterio a base statistica, descritto ad esempio neN’articolo elencato in bibliografia con [4], In pratica, si usa una procedura del tipo "trial and errar”, spostandosi su scala logaritmica per velocizzare l’operazione. Inizialmente si parte con un valore tentativo (fase 2.21) di γ = 10exp((log10(Ymax)+logio(Ymin))/2), dove ymax e ymin sono i valori estremi che y può assumere.To determine y a statistical-based criterion is used, described for example in the article listed in the bibliography with [4]. In practice, a procedure of the "trial and errar" type is used, moving on a logarithmic scale to speed up the operation. Initially we start with a tentative value (phase 2.21) of γ = 10exp ((log10 (Ymax) + logio (Ymin)) / 2), where ymax and ymin are the extreme values that y can assume.

Una volta calcolato 0 con il valore di y tentativo, (eq.2), si calcolano i conseguenti WRSS e WESS e q(y)= trace(G(G<T>G+yF<T>F)<"1>G<T>) (gradi di libertà, si veda [4]). Se viene soddisfatta la seguente disequazione (fase 2.28):Once 0 has been calculated with the value of y attempt, (eq.2), the consequent WRSS and WESS are calculated and q (y) = trace (G (G <T> G + yF <T> F) <"1> G <T>) (degrees of freedom, see [4]). If the following inequality is satisfied (step 2.28):

dove p è una valore di soglia prefissato, allora il valore tentativo di γ appena testato è quello finale, e si determina la varianza del rumore di misura come (fase 2.29):where p is a predetermined threshold value, then the tentative value of γ just tested is the final one, and the variance of the measurement noise is determined as (step 2.29):

e successivamente quella del segnale come λ<2>= σ<2>/ γ. Nel caso in cui la (3) non fosse soddisfatta, si valuta (fase 2.20) quale dei due termini all’interno del modulo è maggiore, e conseguentemente si modifica o Ymax o γηηϊη. Quindi, si ripete tutto il processo finora descritto, ricalcolando sia γ che u fino a che la (3) non è soddisfatta, o fino a che non si raggiunge il numero massimo di iterazioni prestabilito. Tali valori di λ<2>e cr<2>sono quindi individuali, ovvero diversi non solo da sensore a sensore, ma anche da soggetto a soggetto. Poiché ad ogni nuovo istante t di campionamento è possibile aggiornare il vettore y (come se le n misure in esso contenute si riferissero ad una sliding window), i parametri λ<2>e o<2>possono essere periodicamente aggiornati, in modo da adeguarsi alle eventuali variazioni del RSD che si manifestano nel corso dei diversi giorni di monitoraggio a causa della prolungata immersione di parte del sensore nei fluidi biologici (ad es. 5-7 giorni). Una volta stimati i valori di o<2>e λ<2>(fase 2.30), le informazioni a priori vengono tradotte nel corrispondente modello di stato:and subsequently that of the signal as λ <2> = σ <2> / γ. In the event that (3) is not satisfied, it is evaluated (phase 2.20) which of the two terms within the module is greater, and consequently either Ymax or γηηϊη is modified. Then, the whole process described up to now is repeated, recalculating both γ and u until (3) is satisfied, or until the predetermined maximum number of iterations is reached. These values of λ <2> and cr <2> are therefore individual, i.e. different not only from sensor to sensor, but also from subject to subject. Since at each new sampling instant t it is possible to update the vector y (as if the n measures contained in it refer to a sliding window), the parameters λ <2> and o <2> can be periodically updated, in order to adapt to any changes in the RSD that occur during the various monitoring days due to the prolonged immersion of part of the sensor in biological fluids (eg 5-7 days). Once the values of o <2> and λ <2> have been estimated (step 2.30), the a priori information is translated into the corresponding state model:

dove xtrappresenta il vettore di stato (la cui prima componente coincide proprio con il segnale filtrato), A e H sono matrici di transizione e, riprendendo la notazione usata fino ad ora, ytrappresenta il valore scalare di glicemia misurato dal dispositivo CGM all’istante t. I vettori vte wtsono rispettivamente i vettori dei rumori legati alla misurazione e allo stato. Si suppone vte wtsiano tra loro indipendenti, con matrici di covarianza R e Q. R è scalare e pari a o<2>, Q è scalare e pari a λ<2>nel caso di modello a priori di tipo random-walk, è invece di dimensione 2x2 nel caso di modello a priori di tipo random-walk integrato, con Q(1,1)= λ<2>e tutti gli altri elementi nulli. Lo stato è stimabile dalle osservazioni ricorrendo alla stima di Bayes, implementata in modo statico o in modo ricorsivo mediante le equazioni del celebre Filtro di Kalman (FdK).where xt represents the state vector (whose first component coincides precisely with the filtered signal), A and H are transition matrices and, taking up the notation used up to now, y represents the scalar value of blood glucose measured by the CGM device at instant t . The vectors vte wt are respectively the vectors of the noise related to the measurement and to the state. It is assumed that wts are independent of each other, with covariance matrices R and Q. R is scalar and equal to o <2>, Q is scalar and equal to λ <2> in the case of a priori model of the random-walk type, it is instead of dimension 2x2 in the case of integrated random-walk a priori model, with Q (1,1) = λ <2> and all the other null elements. The state can be estimated from observations using Bayes' estimation, implemented statically or recursively using the equations of the famous Kalman Filter (FdK).

Nel nostro caso si è deciso di implementare l’approccio ricorsivo di questa seconda alternativa. Le equazioni riportate sono quelle classiche del FdK, descritto ad esempio nel libro elencato in bibliografia con [5], Nelle equazioni riportate nel flowchart di Figura 2, la matrice Pt|trappresenta (fase 2.35) la matrice di covarianza dell’errore sulla stima dello stato all’istante t date le misure effettuate sino all’istante t compreso.In our case it was decided to implement the recursive approach of this second alternative. The equations reported are the classic ones of FdK, described for example in the book listed in the bibliography with [5], In the equations reported in the flowchart of Figure 2, the matrix Pt | represents (step 2.35) the error covariance matrix on the estimate of state at instant t given the measurements carried out up to and including instant t.

Il metodo relativo alla parte di predizione del livello glicemico PH periodi di campionamento in avanti è illustrato in Figura 3.The method related to the prediction part of the PH glycemic level sampling periods forward is illustrated in Figure 3.

La parte che comprende l’algoritmo predittivo può essere implementata in diversi modi. Qui di seguito riportiamo un esempio di implementazione basata sull'utilizzo ciclico del solo passo predittivo del FdK.The part that includes the predictive algorithm can be implemented in different ways. Below is an example of implementation based on the cyclical use of the predictive step of the FdK only.

All’istante t si hanno a disposizione xt|te Pt!t, ossia la stima del vettore di stato (contenente in prima posizione il valore glicemico filtrato) con relativa incertezza (fase 3.1). La fase predittiva del FdK è composta dall’equazione di predizione dello stato ad un passo:At instant t you have xt | t and Pt! T, ie the estimate of the state vector (containing the filtered glycemic value in the first position) with relative uncertainty (step 3.1). The predictive phase of the FdK consists of the one-step state prediction equation:

e dall’equazione che descrive la relativa incertezza:and from the equation that describes the relative uncertainty:

Pt+i|t<—>AP,|tA Q (7)Pt + i | t <—> AP, | tA Q (7)

Indicato con PH il numero di periodi di campionamento in avanti a cui si vuole predire il valore glicemico, per calcolare il valore predetto (xt+pH|t(1 )) e la sua varianza d’errore (Pt+PH|t(1 ,1)) si iterano per PH volte le equazioni (6-7) (fasi dalla 3.2 alla 3.6), sostituendo, dalla seconda iterazione in poi, xt+i|t+icon xt+/|te Pt+i|t+icon Pt+j|t, (con i indice che rappresenta il ciclo dell’iterazione).PH indicates the number of forward sampling periods at which the glycemic value is to be predicted, to calculate the predicted value (xt + pH | t (1)) and its error variance (Pt + PH | t (1 , 1)) equations (6-7) (steps from 3.2 to 3.6) are iterated by PH times, replacing, from the second iteration onwards, xt + i | t + icon xt + / | t and Pt + i | t + icon Pt + j | t, (with the index i representing the loop of the iteration).

L’uso del filtro di Kalman FdK su dati CGM è già noto in sé, essendo esso già stato usato ad es. in [3], dove le matrici Q ed R erano però fissate in modo uguale per tutti i soggetti (come se non ci fosse variabilità inter-individuale) e una volta per tutte (come se non ci fosse variabilità intra- individuale). In contrasto, nella presente invenzione si usa, per la prima volta, un metodo a base statistica che consente di individualizzare, in tempo reale, i parametri incogniti o<2>e λ<2>che determinano le matrici Q ed R del FdK e, altresì, di aggiornarli periodicamente in maniera automatizzata, perfino ad ogni istante di campionamento. La stima individualizzata, e riaggiustabile nel tempo, delle matrici Q ed R che determinano il FdK consente per la prima volta di adattare l’azione di filtraggio di dati CGM alle variazioni del RSD che possono occorrere durante i vari giorni di monitoraggio (ad esempio a causa del deterioramento della performance del sensore). Con riferimento alla FIG. 4, si descrivono le caratteristiche ed i vantaggi introdotti dal dispositivo in accordo con l’invenzione.The use of the Kalman FdK filter on CGM data is already known in itself, having already been used for example in [3], where the Q and R matrices were however fixed equally for all subjects (as if there was no inter-individual variability) and once and for all (as if there was no intra-individual variability). In contrast, in the present invention, for the first time, a statistical-based method is used which allows to individualize, in real time, the unknown parameters o <2> and λ <2> which determine the matrices Q and R of the FdK and also, to periodically update them in an automated manner, even at each sampling instant. The individualized estimate, which can be adjusted over time, of the Q and R matrices that determine the FdK allows for the first time to adapt the filtering action of CGM data to the variations in the RSD that may occur during the various monitoring days (for example to due to deterioration of sensor performance). With reference to FIG. 4, the characteristics and advantages introduced by the device in accordance with the invention are described.

Nell’esempio di realizzazione descritto, il dispositivo si configura come portatile, ed elabora i dati provenienti (via wireless) da un qualsiasi dispositivo per il monitoraggio continuo del glucosio (CGM), e comprende le seguenti componenti:In the example of realization described, the device is configured as portable, and processes the data coming (via wireless) from any device for continuous glucose monitoring (CGM), and includes the following components:

- DISPLAY D. Serve per comunicare:- DISPLAY D. It is used to communicate:

- Un primo numero: il valore glicemico ottenuto alla fine del processo di elaborazione/filtraggio.- A first number: the blood glucose value obtained at the end of the processing / filtering process.

- Un secondo numero: il valore glicemico predetto PH periodi di campionamento in avanti nel tempo (moltiplicando PH per il periodo di campionamento del sensore CGM, espresso in minuti, si ha quindi l’orizzonte di predizione espresso in minuti).- A second number: the predicted glycemic value PH sampling periods forward in time (multiplying PH by the sampling period of the CGM sensor, expressed in minutes, we have the prediction horizon expressed in minutes).

- RICEVITORE WIRELESS RW per ricevere i dati dai dispositivi CGM. - PROCESSORE CPU per l’elaborazione- RW WIRELESS RECEIVER to receive data from CGM devices. - CPU PROCESSOR for processing

- MEMORIA MEM per la memorizzazione temporanea dei dati- MEMORY MEM for temporary data storage

- DISPOSITIVO SONORO DS per l’emissione dell’allarme nei casi in cui le probabilità di ipo/iperglicemie siano oltre la soglia prefissata.- DS SOUND DEVICE for issuing the alarm in cases where the probability of hypo / hyperglycemia is over the set threshold.

- PULSANTI/INTERFACCIA PI per consentire all’utente di interagire con il dispositivo.- BUTTONS / PI INTERFACE to allow the user to interact with the device.

Più nel dettaglio, il modo più immediato per realizzare il dispositivo oggetto dell’invenzione è quello di utilizzare un Personal Digital Assistant (PDA) ed un sistema operativo.More specifically, the most immediate way to create the device object of the invention is to use a Personal Digital Assistant (PDA) and an operating system.

Il PDA presenta tutte le caratteristiche hardware necessarie, il processore per l’elaborazione (sufficiente ad eseguire in tempo soddisfacente le operazioni di elaborazione dati), la memoria RAM per la memorizzazione temporanea dei dati, una memoria fissa per la memorizzazione, schede di comunicazione IrDA e Bluetooth per dialogare con i dispositivi CGM, una scheda Wi-Fi/LAN/802.11 per la connessione per esempio ad un personal computer (dove poter scaricare ed analizzare off-line le informazioni elaborate), un display touch-screen che funge da interfaccia con l’utente, consentendogli sia di vedere i risultati dell’elaborazione sia di inserire informazioni (funzione pulsantiera).The PDA has all the necessary hardware features, the processor for processing (sufficient to perform the data processing operations in satisfactory time), the RAM memory for temporary data storage, a fixed memory for storage, IrDA communication cards and Bluetooth to communicate with CGM devices, a Wi-Fi / LAN / 802.11 card for connection, for example, to a personal computer (where the processed information can be downloaded and analyzed off-line), a touch-screen display that acts as an interface with the user, allowing him both to see the results of the processing and to enter information (keypad function).

Il sistema operativo comprende tutta quella parte software necessario per dialogare con l’hardware (processore, periferiche di I/O, dispositivi wireless, etc) ed inoltre consente l’installazione di un codice di elaborazione. Vi sono diversi sistemi operativi che possono essere installati su un PDA, quali Palm OS, Windows Mobile e Symbian OS. Qui si consiglia l’uso di Symbian OS.The operating system includes all the software necessary to communicate with the hardware (processor, I / O peripherals, wireless devices, etc.) and also allows the installation of a processing code. There are several operating systems that can be installed on a PDA, such as Palm OS, Windows Mobile and Symbian OS. Here we recommend the use of Symbian OS.

Brevemente l’accoppiata PDA - sistema operativo risolve i seguenti problemi:Briefly, the paired PDA - operating system solves the following problems:

eseguire una serie di operazioni di elaborazioni dati che trovano difficoltà ad essere direttamente codificate in linguaggio macchina per poter poi essere eseguite direttamente da un microprocessore. Utilizzando un tale sistema operativo, il software di elaborazione e visualizzazione dati, per la realizzazione del metodo su descritto, può essere codificato in un linguaggio di programmazione ad alto livello, come per esempio il linguaggio C++ (o Java).perform a series of data processing operations that find it difficult to be directly encoded in machine language in order to then be performed directly by a microprocessor. Using such an operating system, the data processing and visualization software, for carrying out the method described above, can be coded in a high-level programming language, such as for example C ++ (or Java).

visualizzare graficamente i risultati dell’elaborazione dati, ovvero mostrare al soggetto che lo sta utilizzando i valori di glicemia attuale e futuro e possibilmente anche l’andamento grafico del profilo glicemico monitorato nelle ultime ore. Tali operazioni grafiche possono essere facilmente riprodotte attraverso un display grafico, che necessita di una interfaccia grafica.graphically view the results of data processing, or show the subject who is using it the current and future blood sugar values and possibly also the graphical trend of the glycemic profile monitored in the last few hours. These graphic operations can be easily reproduced through a graphic display, which requires a graphic interface.

comunicare con i dispositivi CGM via wireless, per esempio attraverso tecnologia Bluetooth.communicate with CGM devices via wireless, for example through Bluetooth technology.

- memorizzare i risultati dell’elaborazione.- store the processing results.

- generare allarmi legati a livelli critici di glicemia, sia dal punto di vista grafico che sonoro.- generate alarms related to critical blood sugar levels, both from a graphic and aural point of view.

Il software di elaborazione, visualizzazione dati e generazione di allarmi è descritto sopra con riferimento alle figure 1, 2.1, 2.2, 2.3.The software for processing, displaying data and generating alarms is described above with reference to figures 1, 2.1, 2.2, 2.3.

Per quanto riguarda questa parte del software, il dispositivo prevede che sia possibile impostare l’algoritmo di filtraggio in modo che:With regard to this part of the software, the device provides that it is possible to set the filtering algorithm so that:

- la stima dei parametri del filtro o<2>e λ<2>avvenga, sia pur su base statistica, una volta sola in un intervallo iniziale (detto burn-in interval. ed equivalente ad assumere che il RSD rimanga costante);- the estimation of the filter parameters o <2> and λ <2> takes place, albeit on a statistical basis, only once in an initial interval (called burn-in interval. and equivalent to assuming that the RSD remains constant);

- la stima su base statistica dei parametri del filtro o<2>e λ<2>venga aggiornata periodicamente. Ad esempio, è possibile far aggiornare i parametri ogni ora, o anche ad intervalli più frequenti, o perfino ad ogni nuova misurazione, es. ogni 60 secondi con il sensore Navigator (Abbott Diabetes Care) o 3 minuti con il sensore Glucoday (Menarini Diagnostics), in modo da assicurare la risposta del filtro più sollecita possibile alle eventuali variazioni del RSD occorrenti durante il monitoraggio.- the statistical estimate of the filter parameters o <2> and λ <2> is updated periodically. For example, it is possible to have the parameters updated every hour, or even at more frequent intervals, or even with each new measurement, eg. every 60 seconds with the Navigator sensor (Abbott Diabetes Care) or 3 minutes with the Glucoday sensor (Menarini Diagnostics), in order to ensure the fastest possible filter response to any RSD changes occurring during monitoring.

Come si è detto, diversi dispositivi CGM già proposti utilizzano la generazione di allarmi per avvisare i soggetti del rischio di un episodio critico. Il dispositivo oggetto dell’invenzione prevede però un sistema di generazione di allarmi innovativo. Infatti l’invenzione utilizza un algoritmo per la generazione degli allarmi che non si affida ciecamente ai dati ottenuti dal dispositivo CGM, ma piuttosto si basa sulla probabilità che possa avvenire un determinato evento. Il calcolo di tale probabilità è possibile solo grazie al precedente utilizzo degli algoritmi stocastici per filtraggio e predizione, in cui, oltre al valore puntuale, si ottiene anche l’incertezza (intervallo di confidenza) che contraddistingue glicemia filtrata e predetta, e da cui si può appunto calcolare la probabilità di ipo-/iper-glicemia. Il dispositivo proposto genera l’allarme solo se tale probabilità supera una soglia prefissata. Il vantaggio di tale sistema di generazione di allarmi sta, appunto, nel basarsi non solo sul valore puntuale ma anche sull’accuratezza della misurazione (data dall’incertezza sul valore).As mentioned, several CGM devices already proposed use the generation of alarms to warn subjects of the risk of a critical episode. However, the device object of the invention provides for an innovative alarm generation system. In fact, the invention uses an algorithm for generating alarms that does not blindly rely on the data obtained from the CGM device, but rather is based on the probability that a certain event may occur. The calculation of this probability is possible only thanks to the previous use of stochastic algorithms for filtering and prediction, in which, in addition to the punctual value, the uncertainty (confidence interval) that distinguishes filtered and predicted glycaemia is also obtained, and from which can precisely calculate the probability of hypo- / hyper-glycaemia. The proposed device generates the alarm only if this probability exceeds a predetermined threshold. The advantage of this alarm generation system lies, in fact, in being based not only on the punctual value but also on the accuracy of the measurement (given by the uncertainty of the value).

Il metodo su descritto con riferimento alle Figure 1 , 2.1 , 2.2, 2.3 e 3 può essere realizzato con un programma in un linguaggio di programmazione ad alto livello, quale C++ o Java. Questi linguaggi di codifica prevedono anche l’utilizzo di librerie per interfacciarsi con dispositivi grafici (es. un display). In questo modo è più facile realizzare il codice che permette di mostrare a video l’uscita dell’elaborazione. La parte del metodo oggetto della presente invenzione può quindi essere vantaggiosamente realizzata tramite un programma per computer che comprende mezzi di codifica per la realizzazione di uno o più passi del metodo, quando questo programma è fatto funzionare su di un computer. Pertanto si intende che l’ambito di protezione si estende a detto programma per computer ed inoltre a mezzi leggibili da computer che comprendono un messaggio registrato, detti mezzi leggibili da computer comprendendo mezzi di codifica di programma per la realizzazione di uno o più passi del metodo, quando detto programma è fatto funzionare su di un computer.The method described above with reference to Figures 1, 2.1, 2.2, 2.3 and 3 can be implemented with a program in a high-level programming language, such as C ++ or Java. These coding languages also provide for the use of libraries to interface with graphic devices (eg. A display). In this way it is easier to create the code that allows you to display the processing output on the screen. The part of the method object of the present invention can therefore be advantageously carried out by means of a computer program which comprises coding means for carrying out one or more steps of the method, when this program is operated on a computer. Therefore, it is intended that the scope of protection extends to said computer program and further to computer readable means comprising a recorded message, said computer readable means comprising program coding means for carrying out one or more steps of the method. , when said program is run on a computer.

Sono chiari i vantaggi derivanti dall’applicazione della presente invenzione.The advantages deriving from the application of the present invention are clear.

Il punto di maggior importanza è costituito dalla precisione delle misure fornite, determinanti per ottenere delle indicazioni in tempo reale, ad es. segnalazioni di pericolo per ipo/iper-glicemie verificatesi o imminenti. Il dispositivo oggetto dell’invenzione migliora le prestazioni cliniche dei dispositivi CGM noti.The most important point is the accuracy of the measurements provided, which are crucial for obtaining indications in real time, eg. reports of danger for hypo / hyper-glycemia occurring or imminent. The device object of the invention improves the clinical performance of known CGM devices.

Durante l’uso prototipale su dati analizzati retrospettivamente, l’algoritmo di filtraggio ha dimostrato di funzionare in modo molto soddisfacente. In particolare, a parità di rimozione del rumore, l’algoritmo introduce un ritardo notevolmente minore a quello osservato implementando le tecniche note di filtraggio a media mobile come sopra descritte.During prototype use on retrospectively analyzed data, the filtering algorithm has proven to work very satisfactorily. In particular, with the same noise removal, the algorithm introduces a significantly shorter delay than that observed by implementing the known moving average filtering techniques as described above.

Un fondamentale vantaggio è dovuto alla capacità del dispositivo di adattarsi alla variabilità tra sensori, a quella tra soggetti, e anche e soprattutto a quella intra-individuale. Tale particolarità è significativamente importante in clinica, vista l’attesa variabilità della performance del sensore durante il monitoraggio, indotta ad esempio dalla prolungata immersione di parte del sensore stesso (ad esempio del suo ago) in fluidi biologici. Risultati a livello prototipale ottenuti da dati analizzati retrospettivamente mostrano che, fissando al 90% la confidenza, è possibile raggiungere sensibilità dell’ordine del 95% e specificità di oltre il 70%, mantenendo un guadagno temporale medio di circa 20 minuti, sufficiente ad esempio a compensare per tempo un possibile evento di ipoglicemia mediante l’ingestione orale di zuccheri. La caratteristica fondamentale che denota l’originalità del dispositivo è che esso è sia adattabile al diverso RSD dovuto alla tecnologia del sensore (variabilità inter-sensore), è adattabile al RSD dovuto al funzionamento del sensore nel dato soggetto (variabilità interindividuale), sia adattabile in tempo reale alla variazione del RSD occorrente durante il monitoraggio (variabilità intra-individuale). Infatti i parametri σ<2>e λ<2>che caratterizzano l’azione (e la performance) del filtro non solo si auto-adattano, mediante una procedura di “self-tuning”, al singolo sensore e al singolo individuo, ma possono venire aggiornati periodicamente, nel caso più estremo ogni qual volta il dispositivo riceve un nuovo dato.A fundamental advantage is due to the ability of the device to adapt to the variability between sensors, to that between subjects, and also and above all to intra-individual variability. This particularity is significantly important in the clinic, given the expected variability of the sensor performance during monitoring, induced for example by the prolonged immersion of part of the sensor itself (for example its needle) in biological fluids. Prototype results obtained from retrospectively analyzed data show that, setting the confidence at 90%, it is possible to achieve sensitivity of the order of 95% and specificity of over 70%, maintaining an average temporal gain of about 20 minutes, sufficient for example to compensate for a possible event of hypoglycemia in time by oral ingestion of sugars. The fundamental characteristic that denotes the originality of the device is that it is adaptable to the different RSD due to the sensor technology (inter-sensor variability), is adaptable to the RSD due to the operation of the sensor in the given subject (inter-individual variability), is adaptable in real time to the variation of the RSD occurring during the monitoring (intra-individual variability). In fact, the parameters σ <2> and λ <2> that characterize the action (and performance) of the filter not only self-adapt, through a "self-tuning" procedure, to the single sensor and to the single individual, but they can be updated periodically, in the most extreme case every time the device receives new data.

Il dispositivo può interfacciarsi con sensori CGM di ogni genere, ad esempio sia minimamente invasivi (sottocutanei, microdialisi, ...) che completamente non invasivi (ottici, ionoforesi, ...)The device can interface with CGM sensors of all kinds, for example both minimally invasive (subcutaneous, microdialysis, ...) and completely non-invasive (optical, iontophoresis, ...)

Sono possibili varianti realizzative all'esempio non limitativo descritto, senza per altro uscire dall’ambito di protezione della presente invenzione, comprendendo tutte le realizzazioni equivalenti per un tecnico del ramo.Implementation variants of the described non-limiting example are possible, without however departing from the scope of protection of the present invention, including all equivalent embodiments for a person skilled in the art.

Dalla descrizione sopra riportata il tecnico del ramo è in grado di realizzare l’oggetto dell’invenzione senza introdurre ulteriori dettagli costruttivi.From the above description, the person skilled in the art is able to realize the object of the invention without introducing further construction details.

Bibliografia citata nella descrizioneBibliography cited in the description

[1] Sparacino G., Zanderigo F., Corazza S., Maran A., Facchinetti A., Cobelli C., “Glucose concentration can be predicted ahead in time from continuous glucose monitoring sensor time-series”, IEEE Trans Biomed Eng, 2007 May;54(5):931-7.[1] Sparacino G., Zanderigo F., Corazza S., Maran A., Facchinetti A., Cobelli C., "Glucose concentration can be predicted ahead in time from continuous glucose monitoring sensor time-series", IEEE Trans Biomed Eng , 2007 May; 54 (5): 931-7.

[2] Palerm C.C., Willis J.P., Desemone J., Bequette B.W., “Hypoglycemia prediction and detection using optimal estimation”, Diabetes Technol Ther, 2005 Feb;7(1):3-14.[2] Palerm C.C., Willis J.P., Desemone J., Bequette B.W., “Hypoglycemia prediction and detection using optimal estimation”, Diabetes Technol Ther, 2005 Feb; 7 (1): 3-14.

[3] Palerm C., Bequette W., “Hypoglycemia Detection and Prediction Using Continuous Glucose Monitoring — A Study on Hypoglycemic Clamp Data”, J Diabetes Sci Technol, 2007 Sep;1(5):624-9.[3] Palerm C., Bequette W., “Hypoglycemia Detection and Prediction Using Continuous Glucose Monitoring - A Study on Hypoglycemic Clamp Data”, J Diabetes Sci Technol, 2007 Sep; 1 (5): 624-9.

[4] Sparacino G., Cobelli C., “A stochastic deconvolution approach to reconstruct insulin secretion rate after a glucose stimulus”, IEEE Trans Biomed Eng, 1996 May;43(5):512-29.[4] Sparacino G., Cobelli C., “A stochastic deconvolution approach to reconstruct insulin secretion rate after a glucose stimulus”, IEEE Trans Biomed Eng, 1996 May; 43 (5): 512-29.

[5] Anderson B.D.O., Moore J., “Optimal Filtering”, Dover Publications, 2005.[5] Anderson B.D.O., Moore J., “Optimal Filtering”, Dover Publications, 2005.

Claims (9)

Translated fromItalian

RIVENDICAZIONI1. Metodo per il trattamento di dati di livello glicemico, detti dati di livello glicemico essendo generati da un dispositivo del tipo Continuous Glucose Monitoring (CGM), caratterizzato da ciò che comprende le fasi di:filtraggio da rumore di detti dati di livello glicemico, ottenendo valori filtrati xt|t(1) e di misura della loro varianza d’errore Pt|t(1 , 1 ) (da cui si costruisce il cosiddetto intervallo di confidenza standard);calcolo della probabilità di ipo-glicemia Phypo e iper-glicemia Phyper, usando detti valori di xt]t(1) filtrato e di varianza d’errore Pt|t(1,1), soglie di ipo-glicemia hypoT ed iper-glicemia hyperT,), e confrontando tali probabilità con le soglie di riferimento Rhypo e Rhyper rispettivamente correlate;generazione di condizione di “ALLARME GRAVE” di ipo- o iperglicemia, se Phypo è maggiore di Rhypo, oppure se Phyper è maggiore di Rhyper.CLAIMS1. Method for the treatment of glycemic level data, said glycemic level data being generated by a Continuous Glucose Monitoring (CGM) device, characterized by what includes the phases of:noise filtering of said glycemic level data, obtaining filtered values xt | t (1) and measuring their error variance Pt | t (1, 1) (from which the so-called standard confidence interval is constructed);calculation of the probability of Phypo hypo-glycemia and Phyper hyper-glycemia, using said filtered xt] t (1) values and error variance Pt | t (1.1), hypoT and hyper-glycemic thresholds hyperT,), and comparing these probabilities with the Rhypo and Rhyper reference thresholds, respectively, correlated;generation of a "SERIOUS ALARM" condition of hypo- or hyperglycemia, if Phypo is greater than Rhypo, or if Phyper is greater than Rhyper.2. Metodo per il trattamento di dati di livello glicemico come nella rivendicazione 1 , caratterizzato da ciò che detto filtraggio da rumore di detti dati di livello glicemico è ottenuto mediante un filtro i cui parametri vengono stimati con una procedura di “self-tuning” in modo da adattare il filtro alla variabilità del rumore.2. Method for processing glycemic level data as in claim 1, characterized in that said noise filtering of said glycemic level data is obtained by means of a filter whose parameters are estimated with a "self-tuning" procedure in in order to adapt the filter to the variability of the noise.3. Metodo per il trattamento di dati di livello glicemico come nella rivendicazione 2, caratterizzato da ciò che comprende le ulteriori fasi di:calcolo di un algoritmo predittivo su detti valori filtrati xt!t(l) e di varianza d’errore Pt|t(1 ,1 ). ottenendo un valore glicemico predetto un certo numero (PH) di istanti in avanti nel tempo, ed una relativa varianza d’errore e quindi un intervallo di confidenza;calcolo delle probabilità di ipo-glicemia Phypo e iper-glicemia Phyper su detti valore glicemico predetto e relativo intervallo di confidenza;generazione di condizione di “ALLARME PREVENTIVO" di ipoglicemia o iper-glicemia, se Phypo è maggiore di Rhypo, oppure se Phyper è maggiore di Rhyper.3. Method for processing glycemic level data as in claim 2, characterized in that it comprises the further steps of:calculation of a predictive algorithm on said filtered values xt! t (l) and error variance Pt | t (1, 1). obtaining a predicted glycemic value a certain number (PH) of instants forward in time, and a relative error variance and therefore a confidence interval;calculation of the probability of Phypo hypo-glycemia and Phyper hyper-glycemia on said predicted glycemic value and relative confidence interval;generation of "PREVENTIVE ALARM" condition of hypoglycemia or hyper-glycemia, if Phypo is greater than Rhypo, or if Phyper is greater than Rhyper.4. Metodo per il trattamento di dati di livello glicemico come nella rivendicazione 2, caratterizzato da ciò che detta fase di filtraggio da rumore comprende il trattamento di detti dati di livello glicemico, per la stima di parametri di varianza incognita o<2>e λ<2>, detti dati di livello glicemico essendo composti da:un rumore di misura additivo, assimilabile ad un processo di rumore bianco, a media nulla e varianza incognita o<2>, eventualmente variabile nel tempo, e comunque diversa da individuo ad individuo;un segnale di glicemia “vero”, senza rumore, assimilabile a priori alla realizzazione di un processo del tipo cosiddetto di rumore bianco pluri-integrato, dove il rumore ha media nulla e varianza incognita λ<2>, eventualmente variabile nel tempo, e comunque diversa da individuo ad individuo;detti parametri di varianza incognita o<2>e λ<2>determinando l’azione di filtraggio, in modo che il loro rapporto sia legato al rapporto segnale-disturbo (RSD) dei dati di livello glicemico.4. Method for processing glycemic level data as in claim 2, characterized in that said noise filtering step comprises the processing of said glycemic level data, for estimating unknown variance parameters o <2> and λ <2>, said glycemic level data being composed of:an additive measurement noise, comparable to a white noise process, with zero mean and unknown variance or <2>, possibly variable over time, and in any case different from individual to individual;a "true" blood glucose signal, without noise, comparable a priori to the implementation of a process of the so-called type of multi-integrated white noise, where the noise has a zero mean and unknown variance λ <2>, possibly variable over time, and in any case different from individual to individual;said parameters of unknown variance o <2> and λ <2> determining the filtering action, so that their relationship is linked to the signal-to-noise ratio (RSD) of the glycemic level data.5. Metodo per il trattamento di dati di livello glicemico come nella rivendicazione 4, caratterizzato da ciò che detta stima di parametri di varianza incognita o<2>e λ<2>è generata mediante una procedura automatizzata di “self-tuning” dei parametri che comprende:comporre un vettore y (dimensione n x 1) con gli ultimi n valori di dati di livello glicemico non filtrati, essendo il vettore y = Gu v, dove u è un vettore colonna (n x 1) che rappresenta il vettore dei dati privati del rumore, G una matrice identità (dimensione n x n), e il vettore v rappresenta il rumore di misura (media nulla e varianza o<2>);detto vettore u avendo matrice di covarianza a priori data da λ<2>(F<T>F)<"1>, essendo F una matrice n x n triangolare inferiore di Toeplitz, con prima colonna data da [1 -1 0 ... 0]<T>nel caso di modello a priori di tipo random-walk, [1 -2 1 0 ... 0]<T>nel caso di modello a priori di tipo randomwalk integrato;determinare una stima lineare a minima varianza d’errore, cercando il vettore u che minimizza una funzione costo costituita da due addendi:il primo relativo all’aderenza ai dati, data da WRSS=(y-Gu)<T>(y-GQ), somma quadratica dei residui pesati, il secondo fornisce la regolarità del segnale, data da WESS=Q<T>F<T>Fù, somma quadratica delle stime pesate, detto secondo termine essendo pesato da un parametro γ = σ^λ<2>; determinare detto vettore Q con la formulaù = (G<T>G+yF<T>F)<"1>G<T>ydeterminare γ con un criterio a base statistica del tipo “trial anderror", dove inizialmente si parte con un valore tentativo diγ = 10exp((logi0(Ymax)+log10(Ymin))/2),dove Ymax e γιτιίη sono i valori estremi che γ può assumere;dopo aver calcolato u con il valore di γ tentativo, calcolare dettivalori WRSS e WESS e q(Y)=trace(G(G<T>G+YF<T>F)<’1>G<T>)se viene soddisfatta la seguente disequazione : dove p è una valore di soglia prefissato,allora il valore tentativo di γ appena testato è quello finale, e sidetermina la varianza del rumore di misura come:2WRSSσ = -n - q (γ)e successivamente quella del segnale come λ<2>= σ<2>/ γ;se invece detta disequazione non fosse soddisfatta, si valuta quale dei due termini all’interno del modulo della disequazione è maggiore, e conseguentemente si modifica o ymax o γητιϊη;quindi si ripete tutto il processo, ricalcolando sia γ che u fino a che la disequazione non è soddisfatta, o fino a che non si raggiunge il numero massimo di iterazioni prestabilito.5. Method for the treatment of glycemic level data as in claim 4, characterized by what said estimate of unknown variance parameters o <2> and λ <2> is generated by an automated procedure of "self-tuning" of the parameters which comprises:compose a vector y (dimension n x 1) with the last n values of unfiltered glycemic level data, being the vector y = Gu v, where u is a column vector (n x 1) representing the vector of the noise-deprived data, G an identity matrix (dimension n x n), and the vector v represents the measurement noise (zero mean and variance o <2>);said vector u having a priori covariance matrix given by λ <2> (F <T> F) <"1>, being F an n x n lower triangular Toeplitz matrix, with first column given by [1 -1 0 ... 0] <T> in the case of a priori model of the random-walk type, [1 -2 1 0 ... 0] <T> in the case of a priori model of the integrated randomwalk type;determine a linear estimate with minimum error variance, looking for the vector u that minimizes a cost function consisting of two addends:the first relative to the adherence to the data, given by WRSS = (y-Gu) <T> (y-GQ), quadratic sum of the weighted residuals, the second provides the regularity of the signal, given by WESS = Q <T> F <T> Fù, quadratic sum of the weighted estimates, said second term being weighted by a parameter γ = σ ^ λ <2>; determine said vector Q with the formulaù = (G <T> G + yF <T> F) <"1> G <T> ydetermine γ with a statistical-based criterion of the “trial and” typeerror ", where we initially start with an attempted value ofγ = 10exp ((logi0 (Ymax) + log10 (Ymin)) / 2),where Ymax and γιτιίη are the extreme values that γ can assume;after calculating u with the value of γ attempt, calculate sayingsWRSS and WESS values and q (Y) = trace (G (G <T> G + YF <T> F) <’1> G <T>)if the following inequality is satisfied: where p is a predetermined threshold value,then the tentative value of γ just tested is the final one, and yesdetermines the variance of the measurement noise as:2WRSSσ = -n - q (γ)and subsequently that of the signal as λ <2> = σ <2> / γ;if, on the other hand, said inequality is not satisfied, it is evaluated which of the two terms within the module of the inequality is greater, and consequently either ymax or γητιϊη is modified;then the whole process is repeated, recalculating both γ and u until the inequality is satisfied, or until the predetermined maximum number of iterations is reached.6. Metodo per il trattamento di dati di livello glicemico come nella rivendicazione 5, caratterizzato da ciò che dopo detta stima di parametri di varianza incognita σ<2>e λ<2>, comprende le fasi di:tradurre le informazioni a priori in un corrispondente modello di stato:6. Method for the treatment of glycemic level data as in claim 5, characterized by what, after said estimate of unknown variance parameters σ <2> and λ <2>, comprises the steps of:translate the a priori information into a corresponding state model:dove xtrappresenta il vettore di stato, la cui prima componente coincide con detto segnale filtrato, A e H sono matrici di transizione, ytrappresenta detto dato di livello glicemico non filtrato all’istante t, i vettori vte wtsono rispettivamente i vettori dei rumori legati alla misurazione e allo stato, supponendo vte wttra loro indipendenti, con matrici di covarianza R e Q, contenenti rispettivamente dette stime di σ<2>e λ<2>.where xt represents the state vector, whose first component coincides with said filtered signal, A and H are transition matrices, y represents said glycemic level data not filtered at instant t, vectors vte wt are respectively the noise vectors related to the measurement and in the state, supposing vte wttra them independent, with covariance matrices R and Q, containing respectively said estimates of σ <2> and λ <2>.7. Metodo per il trattamento di dati di livello glicemico come nella rivendicazione 3, caratterizzato da ciò che detta fase di calcolo di un algoritmo predittivo comprende le fasi di:utilizzo ciclico del solo passo predittivo di un Filtro di Kalman FdK, avendo all’istante t a disposizione la stima del vettore di stato xt|tcontenente in prima posizione il valore glicemico filtrato, e relativa incertezza Pt|t,detto passo predittivo del Filtro di Kalman (FdK) comprendendo l’equazione di predizione dello stato:Xt-M|t<=>Axt„e l’equazione di predizione della sua incertezza:Pt+i|t<=>APt|tA Qindicato con PH il numero di periodi di campionamento in avanti a cui si vuole predire il valore glicemico, iterare per PH volte le equazioni = APt|tA<T>+ Q , sostituendo, dalla seconda iterazione in poi, xt+(|t+/con xt+/|te Pt+i|t+icon Pt+j|t, (con i indice che rappresenta il ciclo dell’iterazione), ottenendo così detto valore glicemico predetto (xt+PH|t(1)) e la sua incertezza (Pt+PH|t(1 , 1 ))7. Method for processing glycemic level data as in claim 3, characterized in that said calculation step of a predictive algorithm comprises the steps of:cyclic use of only the predictive step of a Kalman FdK filter, having at the instant t available the estimate of the state vector xt | t containing in the first position the filtered glycemic value, and relative uncertainty Pt | t,said predictive step of the Kalman Filter (FdK) including the state prediction equation:Xt-M | t <=> Axt "and the prediction equation of its uncertainty:Pt + i | t <=> APt | tA Qindicated with PH the number of forward sampling periods at which the glycemic value is to be predicted, iterate for PH times the equations = APt | tA <T> + Q, replacing, from the second iteration onwards, xt + (| t + / with xt + / | te Pt + i | t + icon Pt + j | t, (with i index representing the iteration cycle), thus obtaining said predicted glycemic value (xt + PH | t (1)) and its uncertainty (Pt + PH | t (1, 1))8. Dispositivo per il trattamento di dati di livello glicemico, in particolare per l’attuazione del metodo come in una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, detti dati di livello glicemico essendo generati da un dispositivo del tipo Continuous Glucose Monitoring (CGM) , caratterizzato da ciò che comprende:- almeno un elemento di visualizzazione di almeno:- detto valore glicemico ottenuto alla fine del processo di elaborazione/filtraggio;- detto valore glicemico predetto PH minuti in avanti nel tempo; - almeno un ricevitore per ricevere detti dati di livello glicemico;- almeno un’unità di elaborazione, dotata di memoria;- almeno un dispositivo per remissione di allarmi nei casi in cui le probabilità di ipo/iperglicemie siano oltre la soglia prefissata;- dispositivi per consentire l’interazione di utente.8. Device for processing glycemic level data, in particular for implementing the method as in any one of the preceding claims, said glycemic level data being generated by a device of the Continuous Glucose Monitoring (CGM) type, characterized by this which comprises:- at least one display element of at least:- said glycemic value obtained at the end of the processing / filtering process;- said glycemic value predicted PH minutes forward in time; - at least one receiver for receiving said glycemic level data;- at least one processing unit, equipped with memory;- at least one device for remission of alarms in cases where the probability of hypo / hyperglycemia is over the pre-established threshold;- devices to allow user interaction.9. Dispositivo come nella rivendicazione 8, caratterizzato da ciò che detta almeno un’unità di elaborazione comprende un Personal Digital Assistant (PDA) ed un sistema operativo.(BOR/as)9. Device as in claim 8, characterized by what said at least one processing unit includes a Personal Digital Assistant (PDA) and an operating system.(BOR / as)