A találmány tárgya vízben rosszul oldódó gyógyszerhatóanyagot, nem toxikus szerves oldószert és gamma-ciklodextrint vagy hidroxi- alkilezett béta-ciklodextrint tartalmazó infúziós törzsoldatok és eljárás ezek előállítására. A találmány szerinti infúziós törzsoldatok közvetlenül injekciós oldatként vagy a szokásos módon fiziológiás sóoldattal hígítva infúziós oldatként is felhasználhatóak.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to infusion stock solutions containing a poorly water soluble drug substance, a nontoxic organic solvent and a gamma-cyclodextrin or hydroxyalkylated beta-cyclodextrin. The infusion stock solutions of the present invention can also be used directly as an injection solution or as an infusion solution diluted in conventional manner with physiological saline.
Számos gyógyszerhatóanyag oldhatósága az infúziós alapoldatokban olyan kicsi, hogy ilyen formában történő alkalmazásukra eddig nem kerülhetett sor. Az embólia veszélye miatt ugyanis infúzióban csak szilárd szennyeződésektől mentes, homogén, 1-8 % összkoncentrációjú és elektrolidot is tartalmazó vizes oldatok adhatóak.The solubility of many drug substances in the infusion stock solutions is so low that it has not been possible to administer them in this form. Because of the risk of embolism, only homogeneous aqueous solutions with a solid concentration of 1-8% and containing electrolyte should be administered as infusions.
Ismeretes, hogy ciklodextrinekkel zárványkomplex képzés útján vízben rosszul oldódó gyógyszerhatóanyagok oldékonyságát növelni lehet (J. Szejtli: Cyclodextrin and Their Indusion Complexes, Akadémiai Kiadó, 1982.). Nem minden cikodextrin illetve cikloddextrin származék alkalmas azonban parenterális alkalmazásra, mivel egyesek hemolitikus hatásúak vagy nefrotoxikusak. Az intravénásán is beadható ciklodextrinek közé tartoznak a gamma-ciklodextrin, és a hidroxi-alkil-ciklodextrin származékok.It is known that cyclodextrins can increase the solubility of poorly water soluble drugs by inclusion complex formation (J. Szejtli, Cyclodextrin and Their Indusion Complexes, Akadémiai Kiadó, 1982). However, not all cyclodextrin or cyclodextrin derivatives are suitable for parenteral administration, as some are hemolytic or nephrotoxic. Intravenous cyclodextrins include gamma-cyclodextrin and hydroxyalkyl-cyclodextrin derivatives.
A T/40758 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés szerint bizonyos gyógyszerhatóanyagok és béta-ciklodextrin-hidroxi-alkil- éter felhasználásával zárványkomplexet képeznek és ezáltal megnövelik a hatóanyag vízoldékonyságát. A zárványkomplex képzés miatt hatóanyagként csak azok jöhetnek számításba, amelyek kívánt formájúak és méretűek, vagyis beleillenek a béta-ciklodextrin gyűrűrendszer közötti üregekbe. Az oldékonyságnövekedés a ciklodextrinkomplex vízben való oldhatósági izotermájától függ. A hatóanyag ciklodextrin-zárványkomplexét vagy orális célra szilárd formában állítják elő, vagy a hatóanyagot alkalmas ciklodextrin származék vizes oldatában feloldva, tehát oldott ciklodextrin zárványkomplexet állítva elő szándékoznak alkalmazni.Hungarian Patent Application Publication No. T / 40758 discloses the inclusion of certain drug compounds and the inclusion of beta-cyclodextrin hydroxyalkyl ether in the inclusion complex, thereby increasing the water solubility of the drug. Because of the inclusion complex formation, only those which are of the desired shape and size, that is, fit into the cavities between the beta-cyclodextrin ring system, can be considered as active ingredients. The increase in solubility depends on the water solubility isotherm of the cyclodextrin complex. The cyclodextrin inclusion complex of the active ingredient is prepared either in solid form for oral use, or is intended to be dissolved in an aqueous solution of a suitable cyclodextrin derivative, i.e., a dissolved cyclodextrin inclusion complex.
Célunk ezzel szemben, olyan kis térfogatú (max. 15 ml), ampullában forgalmazható infúziós törzsoldat előállítása volt, amely hosszabb időn keresztül tárolható és amelyet közvetlenül az infúzió megkezdése előtt csupán a szokásos fiziológiás sóoldattal hígítva lehet felhasználni. Bár az általunk használt hatóanyagok vízoldékonyságát is fokozza a ciklodextrin zárványkomplex képzéssel, ez az oldékonyságnövekedés nem ér el olyan szintet, hogy a hatóanyag kívánt töménységű vizes oldata előállítható lenne. Ezért célszerűnek látszott a hatóanyagokat parenterálisan (természetes hígítás után) alaklmazható szerves oldószerekben oldani. Az ilyen szerves oldószeres gyógyszerhatóanyag oldatok azonban vízzel vagy elektrolit oldattal történő hígítás után megzavarosodnak, a hatóanyag az oldatból kicsapódik, tehát ilyen módon nem lehet infúziós oldatokat előállítani. Nem ritka eset az, hogy a szerves oldószerben oldható hatóanyag a vízbe való bekeverés során még akkor is átmenetileg kicsapódik, ha a nagytérfogatú infúziós oldatban az adott mennyiségű hatóanyag egyébként hosszabb állás után feloldódna (pl. prenilamin, karbamazepin-anhidrid, stb.). Emiatt a klinikai gyakorlatban infúziós célra nem alkalmasak.In contrast, our goal was to provide a small volume (up to 15 mL) vial of stock solution for infusion that could be stored for a longer period of time and diluted with standard saline just prior to infusion. Although the water solubility of the active compounds we use is enhanced by the formation of the cyclodextrin inclusion complex, this increase in solubility does not reach a level whereby an aqueous solution of the active compound of the desired concentration can be prepared. Therefore, it seemed appropriate to dissolve the active compounds in organic solvents parenterally (after natural dilution). However, such organic solvent drug solutions become cloudy after dilution with water or electrolyte solution, and the active compound precipitates out of solution, so that no infusion solutions can be prepared. It is not uncommon for an organic solvent-soluble active ingredient to be temporarily precipitated during mixing with water, even if the active ingredient is otherwise dissolved in a high volume infusion solution (e.g. prenylamine, carbamazepine anhydride, etc.). Therefore, they are not suitable for infusion in clinical practice.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy olyan mennyiségű ciklodextrin vagy ciklodextrin származék, amely a hatóanyag csupán tört részének a komplexálásához illetve a hatóanyag oldékonyságának csak kis mértékű növeléséhez lenne elegendő vizes oldatban, ha jelen van a hatóanyagot is tartalmazó szerves oldószerben, meggátolja a hígítás során a kicsapódást. A találmány szerint előállított infúziós törzsoldatokban tehát nem hozzuk létre a hatóanyagok zárványkomplexét, hiszen szerves oldószerekben a ciklodextrinek és származékaik oldékonysága - eltekintve a hemolitikus sajátságaik miatt alkalmazhatatlan erősen lipofil származékoktól - igen alacsony. így a szerves oldószeres oldatokban nem lehet olyan mennyiségű ciklodextrint feloldani, amely a hatóanyagok komplexálásához elégséges lenne.Surprisingly, it has been found that an amount of cyclodextrin or cyclodextrin derivative sufficient to complex only a fraction of the active ingredient or to slightly increase the solubility of the active ingredient in an aqueous solution, when present in an organic solvent containing the active ingredient, prevents precipitation during dilution. . Thus, the inclusion solutions of the active compounds in the infusion stock solutions of the present invention are not soluble since the solubility of cyclodextrins and their derivatives in organic solvents is very low, except for their highly lipophilic derivatives which are unsuitable for their haemolytic properties. Thus, it is not possible to dissolve in organic solvent solutions sufficient amounts of cyclodextrin to complex the active ingredients.
Kísérleteink során azt tapasztaltunk, hogy csak 85 % feletti szerves oldószer koncentráció esetén lehet stabilis, nem kristályosodó olyan oldatokat készíteni, amelyek tartalmazzák a terápiás célra szükséges hatóanyag mennyiséget, és feloldható bennük olyan mennyiségű ciklodextrin, ami meggátolja a hatóanyag kivállását mind a tárolás, mind a 100-250 ml fiziológiás sóoldattal történő hígítás során. 85 % szerves oldószer koncentráció alatt vagy nem lehet kellő mennyiségű hatóanyagot feloldani vagy a cikodextrin válik ki - feltehetően zárványkomplex formájában az oldatból.In our experiments, it has been found that only with an organic solvent concentration above 85%, stable, non-crystallising solutions containing the amount of the active ingredient required for therapeutic purposes can be prepared and dissolved in an amount of cyclodextrin that prevents the precipitation of the active ingredient. Dilution with 100 to 250 ml of physiological saline. At a concentration of 85% organic solvent, either insufficient amounts of the active compound can be dissolved or the cyclodextrin is precipitated, presumably in the form of an inclusion complex.
A találmány tárgya eljárás stabil infúziós törzsoldat előállítására oly módon, hogy gamma-ciklodextrint vagy hidroxi- alkilezett béta-ciklodextrint illetve vízben rosszul oldódó gyógyszerhatóanyagot oldunk legalább 85 %-os töménységű szerves oldószerben vagy szerves oldószerkeverékben.The present invention relates to a process for the preparation of a stable infusion stock solution by dissolving gamma-cyclodextrin or hydroxyalkylated beta-cyclodextrin or a poorly water-soluble drug in an organic solvent or organic solvent mixture of at least 85%.
Ciklodextrinként vagy ciklodextrin származékként olyan vegyűletek jöhetnek számításba, amelyek nem hemolitikus hatásúak és nem nefrotoxikusak. így előnyösen gamma-ciklodextrint vagy hidroxi- alkilezett ciklodextrint, mint például hidroxi-propil-, dihidroxi-propil- illetve hidroxi-etil-béta-ciklodextrint alkalmazhatunk.Cyclodextrin or cyclodextrin derivative are compounds which are non-haemolytic and non-nephrotoxic. Thus, it is preferable to use gamma-cyclodextrin or hydroxyalkylated cyclodextrin, such as hydroxypropyl, dihydroxypropyl or hydroxyethyl beta-cyclodextrin.
Nem toxikus szerves oldószerként előnyösen propilén-glikolt, glicerint, etanolt vagy ezek keverékét használhatjuk.Propylene glycol, glycerol, ethanol or mixtures thereof are preferably used as non-toxic organic solvents.
A találmány szerinti eljárással bármilyen vízben rosszul oldódó gyógyszerhatóanyag infúziós oldata előállítható, felsorolásképpen az alábbiakat emeljük ki: adrenalin, alprazolam, 5-B-androsztán- 3,17-dion, dezoxikortikoszteron, diazepam, digoxin, furosemid, indometacin, karbamazepin, lidokain bázis, metiltesztoszteron, nitrozepam, papaverin bázis, prenilamin bázis, reserpin bázis, szalicilsav, tolazolin bázis, allilesztranol, amphotericin-B, dehidrokólsav, dexametazon, digitoxigenin, fendilin bázis, hidrokortison, izoszorbid-dinitrát, lanatozid, N-metil-lidokain, nifedipin, nisztatin, paracetamol, progeszteron, spironolakton, tesztoszteron, visnadin stb.An infusion solution of any water-insoluble drug can be prepared by the process of the present invention, including, but not limited to, adrenaline, alprazolam, 5-β-androstane-3,17-dione, deoxycorticosterone, diazepam, digoxin, furosemide, indomethacin, carbamazepine, methyl testosterone, nitrosepam, papaverine base, prenylamine base, reserpine base, salicylic acid, tolazoline base, allyl estranol, amphotericin B, dehydrochloric acid, dexamethasone, digitoxigenin, fendilin base, hydrocortisone, isosorbide dinitrate, n-lithosine, ln , paracetamol, progesterone, spironolactone, testosterone, visnadine, etc.
Elsősorban a hatóanyag oldékonyságától függ, hogy milyen koncentrációban kell a ciklodextrint vagy ciklodextrin származékot alkalmazni ahhoz, hogy az oldat a terápiás célra elegendő mennyiségű hatóanyagot tartalmazza. A cikodextrinre vagy ciklodextrin származékra nézve előnyösen 0,1-15 vegyes %-os (g/100 ml) törzs oldatokat alkalmazhatunk. A gyógyyszerhatóanyag koncentrációja elérheti a 10-15 g/100 ml-es értéket is.In particular, the concentration of the cyclodextrin or cyclodextrin derivative used in the solution will depend on the solubility of the active ingredient in order to provide a sufficient amount of the active ingredient for therapeutic use. For the cyclodextrin or cyclodextrin derivative, 0.1-15% w / v stock solutions (g / 100 ml) are preferred. The concentration of the active ingredient can also reach 10-15 g / 100 ml.
HU 200913 ΒHU 200913 Β
A ciklodextrint vízmentes vagy nem vízmentes formában alkalmazhatjuk. Utóbbi esetben a szerves oldószerben először a ciklodextrint oldjuk fel előnyösen 120-140 C-ra történő melegítéssel és az oldat visszahűtése után adjuk hozzá a gyógyszerhatóanyagot. Vízmentes ciklodextrin használata esetén az oldási sorrend felcserélhető.The cyclodextrin may be used in anhydrous or non-anhydrous form. In the latter case, the cyclodextrin is first dissolved in the organic solvent, preferably by heating to 120-140 ° C, and after the solution is cooled, the drug is added. If anhydrous cyclodextrin is used, the dissolution order can be reversed.
A találmány szerint előállított néhány ml térfogatú ampullákban hosszú ideig tartó tárolás alatt sem történik anyagkiválás. Az ampullázott törzsoldatok 300 ml fiziológiás infúziós alapoldattal vagy 100 ml Ringer oldattal (ún. gyors infúzió) történő hígításakor egy legalább két napig, tehát a felhasználás ideje alatt stabil infúziós oldatot kapunk, amelyből a hatóanyag nem csapódik ki.Ampoules of a few ml volume produced according to the invention do not release material during prolonged storage. Dilution of the ampoules of stock solutions with 300 ml of physiological infusion stock solution or 100 ml of Ringer's solution (so-called rapid infusion) for at least two days, ie during use, produces a stable infusion solution which does not precipitate the active ingredient.
A fentiek alapján tehát az ampullázott, gyógszerhatóanyagot tartalmázó törzsoldatok közvetlenül injekció formájában vagy hígítás után infúzióként is felhasználhatóak. Az előnyösen alkalmazható ciklodextrin származékok közül a gamma-ciklodextrin előállítását a 194.939 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismerteti. A hidroxi-propil-béta-ciklodextrin előállítását a 3.459.731 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti.Thus, the ampoule stock solutions containing the active ingredient can be used directly as an injection or after dilution as an infusion. Among the preferred cyclodextrin derivatives, the preparation of gamma-cyclodextrin is described in Hungarian Patent No. 194,939. The preparation of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin is described in U.S. Patent No. 3,445,731.
A gamma-ciklodextrin nyolc D-glükóz alapegyégből, a béta-ciklodextrin hét D-glükóz alapegységből álló gyűrűs szerkezetű molekula. Mivel a glükóz 2-es, 3-as és 6-os szénatomjához kapcsolódó hidroxil-csoportok éterezhetők, béta- ciklodextrin esetében 0-21 helyen történhet szubsztitúció, amelynek mértékét a termék átlagos szubsztitúciós foka (PS) jelzi. Hidroxi-propilezés esetében polimerizáció is előfordulhat, ebben az esetben a PS értéke 21 fölé is emelkedhet. A találmány szerinti törzsadatokhoz előnyösen az 1-14 átlagos szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-béta-ciklodextrinnek alkalmazhatóak,Gamma-cyclodextrin is a cyclic molecule composed of eight D-glucose moieties and beta-cyclodextrin seven D-glucose moieties. Since the hydroxyl groups attached to the carbon atoms 2, 3 and 6 of glucose can be etherified, substitution may occur at positions 0-21 for beta-cyclodextrin, as indicated by the average degree of substitution (PS) of the product. In the case of hydroxypropylation, polymerization may also occur, in which case the PS value may rise above 21. The parent compounds of the present invention are preferably used with hydroxypropyl-beta-cyclodextrin having an average degree of substitution of 1-14,
A találmány a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy ezzel az oltalmi kört korlátoznánk. Az alkalmazott hidroxi- propil-béta-ciklodextrin esetében a szubsztitúciós fok 2,7-3,2 között volt.The invention is illustrated by the following examples, without limiting the scope thereof. The degree of substitution of the hydroxypropyl-beta-cyclodextrin used was between 2.7 and 3.2.
1. példa mg karbamazepin-anhidridet oldottunk 3 ml tömény propilén- glikolban, majd keverés közben hozzáadtunk 40 mg gamma- ciklodextrint. Tiszta oldatot kaptunk.Example 1 Carbamazepine anhydride (mg) was dissolved in concentrated propylene glycol (3 ml) and gamma-cyclodextrin (40 mg) was added with stirring. A clear solution was obtained.
2. példaExample 2
6ml 70 %-os etanolban 70 “C-on feloldottunk 30 mg karbamazepint, majd 40 mg gamma-ciklodextrint, végül 6 ml glicerinnel felhígítottuk. Tiszta oldatot kaptunk.Carbamazepine (30 mg) was dissolved in 6 ml of 70% ethanol at 70 ° C, then 40 mg of gamma-cyclodextrin was added and finally diluted with 6 ml of glycerol. A clear solution was obtained.
3. példa mg fendilin-bázist 3 ml propilén-glikollal, majd 0,2 ml 96 %- os etanollal elegyítettük. Ezután 40 mg gamma-ciklodextrint adtunk hozzá. Tiszta oldatot kaptunk.Example 3 mg of fendilin base was mixed with 3 ml of propylene glycol followed by 0.2 ml of 96% ethanol. 40 mg of gamma-cyclodextrin was then added. A clear solution was obtained.
4. példaExample 4
Az 1. példa szerint jártunk el, de a gamma-ciklodextrin helyett 50 mg hidroxi-propil-béta-ciklodextrint (HP-B-CD) alkalmaztunk.Example 1 was repeated using 50 mg of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-B-CD) instead of gamma-cyclodextrin.
5. példaExample 5
A 2. példa szerint oldatban a gamma-ciklodextrin helyett 60 mg HP-B-CD-t oldottunk.In Example 2, 60 mg of HP-B-CD was dissolved in solution instead of gamma-cyclodextrin.
6. példaExample 6
A 3. példa szerinti oldatban a gamma-ciklodextrin helyett 50 mg HP-B-CD-t oldottunk és az oldathoz 0,2 ml desztilált vizet adtunk.In the solution of Example 3, 50 mg of HP-B-CD was dissolved in place of gamma-cyclodextrin and 0.2 ml of distilled water was added.
7. példa ml propilén-glikolban 40 mg indometacint oldottunk és hozzáadtunk 0,4 ml desztilált vizet. Az oldatban 60 mg gamma- ciklodextrint oldottunk fel.EXAMPLE 7 Indomethacin (40 mg) was dissolved in propylene glycol (ml) and distilled water (0.4 ml) was added. 60 mg of gamma-cyclodextrin were dissolved in the solution.
8. példaExample 8
A 7. példa szerint a gamma-ciklodextrin helyett 80 mg HP-B-CD-t alkalmaztunk.In Example 7, 80 mg of HP-B-CD was used in place of gamma-cyclodextrin.
9. példa ml propilén-glikolban 2,1 mg progeszteront oldottunk, és hozzáadtunk 0,2 ml desztilált vizet. Az oldatban ezután 80 mg HP-B-CD-t oldottunk fel.Example 9 2.1 mg of progesterone was dissolved in ml of propylene glycol and 0.2 ml of distilled water was added. The solution was then dissolved in 80 mg of HP-B-CD.
10. példaExample 10
A 9. példa szerint jártunk el, de 60 mg gammaciklodextrint alkalmaztunk a HP-B-CD helyett.Example 9 was repeated using 60 mg gammacyclodextrin instead of HP-B-CD.
11. példa ml propilén-glikolban előbb 20 mg furosemidet, majd 50 mg gamma-ciklodextrint oldottunk.Example 11 In propylene glycol (20 ml), furosemide (20 mg) and then gamma-cyclodextrin (50 mg) were dissolved.
72. példaExample 72
A 11. példa szerint a gamma-ciklodextrin halyett 60 mg HP-B-CD-t alkalmaztunk.In Example 11, 60 mg of HP-B-CD was used in gamma-cyclodextrin halite.
13. példa mg prenilamin-bázist oldottunk 3 ml propilénglikol, 0,2 ml glicerin és 0,3 etanol keverékében. Az oldathoz ezután 40 mg gamma-ciklodextrint adtunk.Example 13 mg of prenylamine base was dissolved in a mixture of 3 ml of propylene glycol, 0.2 ml of glycerol and 0.3 ethanol. To the solution was then added 40 mg of gamma-cyclodextrin.
14. példaExample 14
A 13. példa szerint a gamma-ciklodextrin helyett 40 mg HP-B-CD-t alkalmaztunk.In Example 13, 40 mg of HP-B-CD was used in place of gamma-cyclodextrin.
75. példaExample 75
0,2 mg reszerpint oldottunk 5 ml propilén-glikolban és 0,4 ml desztilált vízben. Ezután 80 mg gammaciklodextrint adtunk hozzá. Tiszta oldatot kaptunk.0.2 mg of reserpine was dissolved in 5 ml of propylene glycol and 0.4 ml of distilled water. Thereafter, 80 mg of gamma-cyclodextrin was added. A clear solution was obtained.
16. példaExample 16
A 15. példa szerint a gamma-ciklodextrin helyett 90 mg HP-B-CD-t alkalmaztunk.In Example 15, 90 mg of HP-B-CD was used in place of gamma-cyclodextrin.
17-44. példa17-44. example
A 15. illetve a 16. példa szerint járunk el, csak a következő hatóanyagokat alkalmazzuk a feltüntetett mennyiségekbe:As in Examples 15 and 16, only the following active ingredients are used in the amounts indicated:
17. Digitoxin 0,8 mg17. Digitoxin 0.8 mg
18. Dexametazon 26 mg18. Dexamethasone 26 mg
19. Diazepam 10 mg19. Diazepam 10 mg
20. Hidrokortizon 5,0 mg20. Hydrocortisone 5.0 mg
21. Izoszorbit-dinitrát 18 mg21. Isosorbitin dinitrate 18 mg
22. Amfotericin 10 mg22. Amphotericin 10 mg
23. Nisztatin 10 mg23. Nystatin 10 mg
HU 200913 ΒHU 200913 Β
Az 1-44. példákban felsorolt törzsoldatok 300 ml fiziológiás infúziós oldattl hígíthatóak. Hatóanyagtartalmuk erre a végtérfogatra vonatkozik. Nagyobb térfogatú infúzióban emelt hatóanyagtartalmú törzsoldatok is felodhatóak.1-44. The stock solutions listed in Examples 1 to 5 can be diluted with 300 ml of physiological infusion solution. Their active ingredient content refers to this final volume. Higher volume infusions of stock solutions containing the active ingredient may also be administered.
A következő példák 100 ml Ringer oldattal hígítandó ún. gyors infúziók készítésére alkalmas törzsoldatok előállítását ismertetik.The following examples are diluted in 100 ml Ringer's solution. the preparation of stock solutions for rapid infusions is described.
45. példa mg indometacint oldottunk 2,3 ml propilénglikolban, majd hozzáadtunk 255 mg vízmentes HPB-CD-t. Tiszta oldatot kaptunk.Example 45 mg of indomethacin was dissolved in 2.3 ml of propylene glycol and 255 mg of anhydrous HPB-CD was added. A clear solution was obtained.
46. példaExample 46
275 mg nem vízmentes HP-B-CD-t oldottunk 130 °C-on 2,5 ml propilén-glikolban. Az oldathoz 30 °C-ra való visszahűtés után 20 mg indometacint adtunk. Tiszta oldatot kaptunk.275 mg of non-anhydrous HP-B-CD were dissolved at 130 ° C in 2.5 ml of propylene glycol. After cooling to 30 ° C, 20 mg of indomethacin were added. A clear solution was obtained.
47. példa ml propilén-glikolban előbb 80 mg vízmentes gamma-ciklodextrint, majd 10 mg indometacint oldottunk fel.Example 47 80 ml of anhydrous gamma-cyclodextrin and then 10 mg of indomethacin were dissolved in 1 ml of propylene glycol.
48. példa ml propilén-glikolban 100 mg nem vízmentes gamma-ciklodextrint oldottunk fel 140 ’C-on, majd visszahűtve, 40 ’C-on 10 mg indometacint oldottunk hozzá.Example 48 In propylene glycol (100 ml), 100 mg of non-anhydrous gamma-cyclodextrin was dissolved at 140 ° C and then cooled to 10 mg of indomethacin at 40 ° C.
49. példa ml propilén-glikolban 330 mg paracetamolt oldottunk fel, majd 40 mg vízmentes gamma-ciklodextrint oldunk hozzá.EXAMPLE 49 Paracetamol (330 mg) was dissolved in propylene glycol (ml) and 40 mg of anhydrous gamma-cyclodextrin was dissolved.
50. példaExample 50
A 49. példa szerint 60 mg vízmentes HP-B-CD-t alkalmaztunk a gamma-ciklodextrin helyett.In Example 49, 60 mg of anhydrous HP-B-CD was used in place of gamma-cyclodextrin.
51. példa ml nem vízmentes HP-B-CD-t oldottunk 2,7 ml propilén-glikolban 130 ’C-on, majd 25 ’C-ra visszahűtve 330 mg paracetamolt oldunk bele.Example 51 One ml of non-anhydrous HP-B-CD was dissolved in 2.7 ml of propylene glycol at 130 'C and then cooled to 25' C with 330 mg of paracetamol.
52. példa ml nem vízmentes gamma-ciklodextrint oldottunk 3 ml propilén- glikolban 130 ’C-on, majd visszahűtve 60 ’C-ra 330 mg paracetamolt oldunk bele.Example 52 One ml of non-anhydrous gamma-cyclodextrin was dissolved in 3 ml of propylene glycol at 130 ° C and then refluxed at 60 ° C to dissolve 330 mg of paracetamol.
3.példa ml propilén-glikolban 250 mg vízmentes HPB-CD-t oldottunk, majd 10 mg nisztatint adtunk hozzá. Tiszta oldatot kaptunk.Example 3 250 mg of anhydrous HPB-CD was dissolved in 1 ml of propylene glycol and 10 mg of nystatin was added. A clear solution was obtained.
54. példa ml propilén-glikolban 130 ’C-on 270 mg nem vízmentes HP-B-CD-t oldottunk, majd 25 ’C-ra vissztűtve 10 mg nisztatint adtunk hozzá.Example 54 270 ml of anhydrous HP-B-CD in 130 ml of propylene glycol were dissolved in 10 ml of C and then 10 ml of nystatin was added back to 25 ° C.
55. példaExample 55
Az 53. példa szerintj HP-B-CD-t propilén-glikolos oldathoz 1 ml propilén-glikolt adtunk és 10 mg amfotericint oldottunk fel benne.Example 53 HP-B-CD To a solution of propylene glycol was added 1 ml of propylene glycol and 10 mg of amphotericin was dissolved therein.
56. példaExample 56
Az 54. példa szerinti HP-B-CD propilén-glikolos oldathoz még 1 ml propiolén-glikolt adtunk és 10 mg amfotericint oldottunk fel benne.To the HP-B-CD Example 54 propylene glycol solution was added 1 mL of propiolylene glycol and 10 mg of amphotericin dissolved therein.
57. példa ml propilén-glikolban 260 mg vízmentes HPB-CD-t oldottunk és hozzáadtunk 1 mg nifedipint.Example 57 260 ml of anhydrous HPB-CD were dissolved in 1 ml of propylene glycol and 1 mg of nifedipine was added.
58. példa ml propilén-glikolban 280 mg nem vízmentes HP-B-CD-t oldottunk fel 130 ’C-on, majd 25 °C-ra visszahűtve az oldatot 1 mg nifedipint oldottunk még fel benne.Example 58 280 mg of non-anhydrous HP-B-CD in propylene glycol were dissolved at 130 ° C and then cooled to 25 ° C with 1 mg of nifedipine still dissolved therein.
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU884006AHU200913B (en) | 1988-07-28 | 1988-07-28 | Process for producing infusion stock-solution containing pharmaceutically active components of bad water solubility |
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU884006AHU200913B (en) | 1988-07-28 | 1988-07-28 | Process for producing infusion stock-solution containing pharmaceutically active components of bad water solubility |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT51132A HUT51132A (en) | 1990-04-28 |
| HU200913Btrue HU200913B (en) | 1990-09-28 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU884006AHU200913B (en) | 1988-07-28 | 1988-07-28 | Process for producing infusion stock-solution containing pharmaceutically active components of bad water solubility |
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU200913B (en) |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7807198B2 (en) | 2000-12-19 | 2010-10-05 | California Institute Of Technology | Compositions containing inclusion complexes |
| US8252276B2 (en) | 2002-09-06 | 2012-08-28 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| US8357377B2 (en) | 2002-10-09 | 2013-01-22 | Suzie Hwang Pun | Cyclodextrin-based materials, compositions and uses related thereto |
| US9610360B2 (en) | 2007-01-24 | 2017-04-04 | Ceruliean Pharma Inc. | Polymer drug conjugates with tether groups for controlled drug delivery |
| US11464871B2 (en) | 2012-10-02 | 2022-10-11 | Novartis Ag | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8277846B2 (en) | 2000-12-19 | 2012-10-02 | California Institute Of Technology | Complexing agents for compositions containing inclusion complexes |
| US7968123B2 (en) | 2000-12-19 | 2011-06-28 | California Institute Of Technology | Complexing agents for compositions containing inclusion complexes |
| US8092833B2 (en) | 2000-12-19 | 2012-01-10 | California Institute Of Technology | Compositions containing inclusion complexes |
| US7807198B2 (en) | 2000-12-19 | 2010-10-05 | California Institute Of Technology | Compositions containing inclusion complexes |
| US8399431B2 (en) | 2002-09-06 | 2013-03-19 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| US8580244B2 (en) | 2002-09-06 | 2013-11-12 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| US9550860B2 (en) | 2002-09-06 | 2017-01-24 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| US8389499B2 (en) | 2002-09-06 | 2013-03-05 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| US8252276B2 (en) | 2002-09-06 | 2012-08-28 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| US8475781B2 (en) | 2002-09-06 | 2013-07-02 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| US8518388B2 (en) | 2002-09-06 | 2013-08-27 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| US8314230B2 (en) | 2002-09-06 | 2012-11-20 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| US8580243B2 (en) | 2002-09-06 | 2013-11-12 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| US8580242B2 (en) | 2002-09-06 | 2013-11-12 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| US8609081B2 (en) | 2002-09-06 | 2013-12-17 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| US8680202B2 (en) | 2002-09-06 | 2014-03-25 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| US8357377B2 (en) | 2002-10-09 | 2013-01-22 | Suzie Hwang Pun | Cyclodextrin-based materials, compositions and uses related thereto |
| US9610360B2 (en) | 2007-01-24 | 2017-04-04 | Ceruliean Pharma Inc. | Polymer drug conjugates with tether groups for controlled drug delivery |
| US11464871B2 (en) | 2012-10-02 | 2022-10-11 | Novartis Ag | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT51132A (en) | 1990-04-28 |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Albers et al. | Cyclodextrin derivatives in pharmaceutics | |
| KR100917809B1 (en) | Stable Pharmaceutical Composition containing Docetaxel | |
| AU565966B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation | |
| US5120720A (en) | Preparation of lipophile:hydroxypropylcyclodextrin complexes by a method using co-solubilizers | |
| HU181703B (en) | Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents | |
| KR20050013548A (en) | Complex of organic medicines and beta-cyclodextrin derivatives and its preparing process | |
| US20110082127A1 (en) | New injectable formulations containing progesterone | |
| US6077871A (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
| CN101868232A (en) | Lyophilized pharmaceutical composition with improved reconstitution time containing taxane derivatives and method of manufacturing the same | |
| JP7526175B2 (en) | Cyclodextrin-Based Formulations of Bcl-2 Inhibitors - Patent application | |
| HU200913B (en) | Process for producing infusion stock-solution containing pharmaceutically active components of bad water solubility | |
| JP3597239B2 (en) | Stable eye drops | |
| EA008776B1 (en) | Liquid stable composition of oxazaphosphorine with mesna | |
| CN107427486B (en) | Pharmaceutical compositions containing taxane-cyclodextrin complexes, methods of manufacture, and methods of use | |
| JP4475405B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| CN106727363B (en) | Pharmaceutical compositions of lyophilized forms of nucleoside phosphoramidate prodrugs | |
| KR20240007191A (en) | pharmaceutical preparation | |
| HUP0500804A2 (en) | Docetaxel compositions free of solvent and detergent | |
| OA20228A (en) | Cyclodextrin-based formulation of A BCL2 inhibitor. | |
| US20110144202A1 (en) | Concentrated oxaliplatin solution and its method of preparation | |
| HK1128874B (en) | Stable pharmaceutical composition containing docetaxel and a method of manufacturing the same | |
| HK1089372B (en) | Injectable formulations containing a complex between progesterone and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin | |
| HUP0000060A2 (en) | Pharmaceutical compositions containing camptothecin |
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |