La présente invention concerne le domaine des actifs utilisés pour prévenir et/ou traiter les signes cutanés du vieillissement.The present invention relates to the field of active ingredients used to prevent and/or treat the signs of cutaneous aging.
La peau humaine est constituée principalement de deux couches principales qui sont le derme et l’épiderme qui recouvre le derme de manière superficielle.Human skin is mainly made up of two main layers which are the dermis and the epidermis which covers the dermis superficially.
Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée majoritairement de collagène, d'élastine et d'une substance, dite substance fondamentale. Ces composants sont synthétisés par les fibroblastes.The dermis provides the epidermis with a solid support. It is also its nourishing element. It is mainly made up of fibroblasts and an extracellular matrix composed mainly of collagen, elastin and a substance called ground substance. These components are synthesized by fibroblasts.
L'épiderme humain est principalement composé de trois types de cellules : les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau.The human epidermis is mainly composed of three types of cells: keratinocytes, which are the vast majority, melanocytes and Langerhans cells. Each of these cell types contributes through its own functions to the essential role played in the body by the skin.
La cohésion entre l'épiderme et le derme est assurée par la jonction dermo-épidermique. C'est une région complexe d'une épaisseur de 100 nm environ qui comprend le pôle basal des kératinocytes basaux, la membrane épidermique et la zone sous-basale du derme superficiel.Cohesion between the epidermis and the dermis is ensured by the dermo-epidermal junction. It is a complex region with a thickness of about 100 nm that includes the basal pole of the basal keratinocytes, the epidermal membrane and the subbasal zone of the superficial dermis.
La jonction dermo-épidermique est une structure qui conditionne l'état de surface de la peau. Ainsi, une jonction dermo-épidermique présentant des structures d'ancrage intègres est maintenue plissée, permettant ainsi d'augmenter la surface de la zone de contact entre le derme et l'épiderme, de favoriser les échanges de facteurs diffusibles notamment entre ces deux tissus, de renforcer leur cohésion et d'améliorer l'apparence de l'épiderme.The dermo-epidermal junction is a structure that conditions the surface condition of the skin. Thus, a dermo-epidermal junction with integral anchoring structures is kept folded, thereby increasing the surface area of the contact zone between the dermis and the epidermis, promoting the exchange of diffusible factors, particularly between these two tissues, strengthening their cohesion and improving the appearance of the epidermis.
Dans des cas où les structures d'ancrage sont altérées, en particulier du fait d’une déficience de la synthèse en collagène et/ou du fait du vieillissement, ceci provoque un aplanissement de la jonction dermo-épidermique. Les échanges sont amoindris, les deux tissus sont moins solidaires, l'épiderme se plisse et la peau étant moins ferme et moins tendue, les rides apparaissent et la fragilité de la peau aux agressions mécaniques est accrue.In cases where the anchoring structures are altered, particularly due to a deficiency in collagen synthesis and/or due to aging, this causes a flattening of the dermo-epidermal junction. Exchanges are reduced, the two tissues are less united, the epidermis folds and the skin is less firm and less taut, wrinkles appear and the fragility of the skin to mechanical aggression is increased.
Avec le vieillissement, le collagène s'amincit et se désorganise, le renouvellement des cellules de la peau est diminué, des rides apparaissent à la surface de la peau, la peau est moins ferme, plus terne. Le vieillissement cutané est conditionné par des caractéristiques génétiques. Par ailleurs, certains facteurs d'environnement comme le tabagisme et surtout l'exposition au rayonnement du soleil l'accélèrent. La peau a ainsi un aspect beaucoup plus âgé sur les zones exposées au soleil comme le dos des mains ou le visage. Ainsi, ces autres facteurs ont également un impact négatif sur le collagène naturel de la peau.With aging, collagen becomes thinner and disorganized, skin cell renewal is reduced, wrinkles appear on the surface of the skin, the skin is less firm, duller. Skin aging is conditioned by genetic characteristics. In addition, certain environmental factors such as smoking and especially exposure to sunlight accelerate it. The skin thus has a much older appearance on areas exposed to the sun such as the back of the hands or the face. Thus, these other factors also have a negative impact on the skin's natural collagen.
En conséquence, compte tenu du rôle important du collagène au niveau de l'intégrité de la peau et de sa résistance aux agressions externes de type mécaniques, la stimulation de synthèse de ces collagènes, apparaît comme un moyen efficace pour pallier les signes du vieillissement cutané.Consequently, given the important role of collagen in the integrity of the skin and its resistance to external mechanical aggressions, stimulating the synthesis of these collagens appears to be an effective means of alleviating the signs of skin aging.
A ce jour, 20 types de collagènes sont identifiés et notés de I à XX. Les collagènes ne sont pas tous synthétisés par les mêmes types cellulaires, la régulation de leur expression diffère d'un collagène à un autre, et toutes les molécules de collagène sont des variantes d'un précurseur commun qui est la chaine alpha du procollagène.To date, 20 types of collagen have been identified and graded from I to XX. Collagens are not all synthesized by the same cell types, the regulation of their expression differs from one collagen to another, and all collagen molecules are variants of a common precursor which is the alpha chain of procollagen.
Dans la peau et le derme, les collagènes préférentiellement exprimés sont le collagène I et, dans une moindre mesure le collagène III. Le collagène I est le collagène fibrillaire prédominant du corps humain ou il peut totaliser 80-90% de l’ensemble du collagène de la peau (Reilly DM et Lozano J. Skin collagen through the life stages: importance for skin health and beauty. Plast Aesth Res (2021)) Le collagène III est en outre un autre collagène fibrillaire classiquement fortement exprimé dans la peau. Au-delà de son importance pour la peau c’est aussi un collagène clé pour la formation des assises matricielles des vaisseaux sanguins. C’est un collagène majoritairement induit lors des phases de réparation et cicatrisation tissulaires (Ristelli et al ; Advances in clinical Chemistry (2014)).In the skin and dermis, the preferentially expressed collagens are collagen I and, to a lesser extent, collagen III. Collagen I is the predominant fibrillar collagen in the human body or it can total 80-90% of all collagen in the skin (Reilly DM and Lozano J. Skin collagen through the life stages: importance for skin health and beauty. Plast Aesth Res (2021)). Collagen III is also another fibrillar collagen classically highly expressed in the skin. Beyond its importance for the skin, it is also a key collagen for the formation of the matrix foundations of blood vessels. It is a collagen mainly induced during the tissue repair and healing phases (Ristelli et al; Advances in clinical Chemistry (2014)).
Le collagène XV qui est un des collagènes les moins exprimés dans les tissus humains est de façon prédominante localisé dans les membranes basales de l’épiderme (Aranitidis A and Kersdal MA. Type XV collagen. Biochemistry of Collagens, Laminins and Elastin (2016)). Contrairement aux autres collagènes fibrillaires, il y joue le rôle de connecteur des autres collagènes fibrillaires de la matrice extracellulaire du derme à la membrane basale de l’épiderme. Cette fonction très particulière stabilise l’accroche et augmente la résistance des tissus aux forces de compression et d’extension (Bachinger HS et al. Comprehensive natural products II (2010)).Collagen XV, which is one of the least expressed collagens in human tissues, is predominantly located in the basement membranes of the epidermis (Aranitidis A and Kersdal MA. Type XV collagen. Biochemistry of Collagens, Laminins and Elastin (2016)). Unlike other fibrillar collagens, it plays the role of connector of other fibrillar collagens of the extracellular matrix of the dermis to the basement membrane of the epidermis. This very particular function stabilizes the attachment and increases the resistance of tissues to compression and extension forces (Bachinger HS et al. Comprehensive natural products II (2010)).
Le collagène VI est aussi un autre collagène non fibrillaire, exprimé principalement dans les tissus conjonctifs, et impliqué dans l’organisation de la matrice extracellulaire du derme (Theocharidis et al. Type VI collagen regulates dermal matrix assembly and fibroblast motility. J. Invest. Dermatol (2016)).Collagen VI is also another non-fibrillar collagen, expressed mainly in connective tissues, and involved in the organization of the extracellular matrix of the dermis (Theocharidis et al. Type VI collagen regulates dermal matrix assembly and fibroblast motility. J. Invest. Dermatol (2016)).
D’autre protéines jonctionnelles d’importance (car interagissant avec les collagènes pour leur ancrage à la jonction dermo-épidermique) sont également connues comme la Dermatopontine (DPN) qui sert à assembler entre elles les fibres de collagènes pour le renforcement des tissus connectifs (Okamoto et al. Dermatopontin, a novel player in the biology of the extracellular matrix. Connect tissue Res (2006)) et faciliter la re-épithélialisation et l’adhésion des keratinocytes lors des processus de cicatrisation (Okamoto et al. Dermatopontin promotes epidermal keratinocyte adhesion via alpha3beta1 integrin and a proteogltycan receptor. Biochemistry (2010)).Other important junctional proteins (because they interact with collagens for their anchoring at the dermo-epidermal junction) are also known as Dermatopontin (DPN) which serves to assemble collagen fibers together for the reinforcement of connective tissues (Okamoto et al. Dermatopontin, a novel player in the biology of the extracellular matrix. Connect tissue Res (2006)) and facilitate the re-epithelialization and adhesion of keratinocytes during healing processes (Okamoto et al. Dermatopontin promotes epidermal keratinocyte adhesion via alpha3beta1 integrin and a proteoglycan receptor. Biochemistry (2010)).
La COMP (cartilage oligomeric matrix protein) ou Trombospondin 5 représente une autre protéine présente dans la jonction dermo-épidermique et interagit avec les collagènes pour en renforcer ses propriétés biomécaniques.COMP (cartilage oligomeric matrix protein) or Trombospondin 5 represents another protein present in the dermo-epidermal junction and interacts with collagens to reinforce its biomechanical properties.
Enfin, la Fibronectine 1 (FN1), une autre protéine de la matrice extracellulaire constitutive de la jonction dermo-épidermique et qui interagit avec les collagènes.Finally, Fibronectin 1 (FN1), another protein of the extracellular matrix constituting the dermo-epidermal junction and which interacts with collagens.
Ainsi, l’induction d’expression des collagènes dermiques fibrillaires, des collagènes épidermiques jonctionnels et des protéines de pontage qui les assemblent jouent un rôle prédominant dans la physiologie générale de la peau notamment dans le structures jonctionnelles qui assurent à la fois la fonction barrière et la résistance aux agressions physiques et mécaniques de la peau ainsi que la liaison forte et organisée entre l’épiderme et les structures dermiques fibrillaires plus profondes au niveau de la jonction dermo-épidermique (JDE) responsable d’une peau plus ferme et présentant moins de rides.Thus, the induction of expression of fibrillar dermal collagens, junctional epidermal collagens and the bridging proteins that assemble them play a predominant role in the general physiology of the skin, particularly in the junctional structures that provide both the barrier function and resistance to physical and mechanical aggressions of the skin as well as the strong and organized connection between the epidermis and the deeper fibrillar dermal structures at the level of the dermo-epidermal junction (DEJ) responsible for firmer skin with fewer wrinkles.
La présente invention a donc pour objectif de répondre à ces besoins.The present invention therefore aims to meet these needs.
De manière surprenante, les inventeurs ont en effet démontré les propriétés particulières du 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxyde qui est un dérivé pyrimidine 3-oxyde, pour modifier l’abondance de production d’un ARN messager précurseur de la synthèse des collagènes dermiques fibrillaires et matriciels épidermiques, en particulier COL1A1, COL12A1, COL10A1, COL3A1, COL14A1, COL13A1, COL5A2, COL6A6, COL1A1, COL15A1, COL1A2, COL3A1, COL6A1, COL6A2, COL6A3, ainsi que des protéines de pontage qui les assemblent telles que la COMP (cartilage oligomeric matrix protein) ou Trombospondin 5 et la Fibronectine 1 (FN1).Surprisingly, the inventors have indeed demonstrated the particular properties of 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxide which is a pyrimidine 3-oxide derivative, to modify the abundance of production of a messenger RNA precursor of the synthesis of fibrillar dermal and epidermal matrix collagens, in particular COL1A1, COL12A1, COL10A1, COL3A1, COL14A1, COL13A1, COL5A2, COL6A6, COL1A1, COL15A1, COL1A2, COL3A1, COL6A1, COL6A2, COL6A3, as well as bridging proteins which assemble them such as COMP (cartilage oligomeric matrix protein) or Trombospondin 5 and Fibronectin 1 (FN1).
L’ensemble de ces propriétés permet donc, avantageusement, d’envisager la mise en œuvre de dérivés de pyrimidine 3-oxyde, notamment du 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxyde et/ou l’un de ses sels et/ou l’un de ses solvates, et/ou l’un de ses isomères, et/ou l’un de ses tautomères ou d’une composition le ou les comprenant pour prévenir et/ou traiter les signes cutanés du vieillissement.All of these properties therefore advantageously make it possible to envisage the use of pyrimidine 3-oxide derivatives, in particular 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxide and/or one of its salts and/or one of its solvates, and/or one of its isomers, and/or one of its tautomers or a composition comprising it or them to prevent and/or treat the cutaneous signs of aging.
Le 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxyde est connu du brevet EP540629B1 comme actif destiné au traitement cosmétique par application topique de la chute des cheveux. Il a également déjà été démontré que le monohydrate de 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxyde module les biomarqueurs dermiques via la modulation des activités lysyl hydroxylase suggérant un rôle protecteur contre la fibrose périfolliculaire des cheveux et la réticulation du collagène (WO96090048 et Mahé YF et al. A Minoxidil-related compound lacking a C6 substitution still exhibits strong anti-Lysyl Hydroxylase activity in vitro. Skin Pharmacol. (1996), Mahe YF Inflammatory perifollicular fibrosis and alopecia Int J Dermatol (1998)).2,4-Diaminopyrimidine-3-N-oxide is known from patent EP540629B1 as an active ingredient for the cosmetic treatment of hair loss by topical application. It has also been previously demonstrated that 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxide monohydrate modulates dermal biomarkers via modulation of lysyl hydroxylase activities suggesting a protective role against perifollicular hair fibrosis and collagen crosslinking (WO96090048 and Mahé YF et al. A Minoxidil-related compound lacking a C6 substitution still exhibits strong anti-Lysyl Hydroxylase activity in vitro. Skin Pharmacol. (1996), Mahe YF Inflammatory perifollicular fibrosis and alopecia Int J Dermatol (1998)).
Cependant, à la connaissance des inventeurs, il n’a jamais été décrit comme actif permettant pour prévenir et/ou traiter les signes cutanés du vieillissement, et encore moins comme actif permettant d’induire la synthèse de collagène dans la peau.However, to the inventors' knowledge, it has never been described as an active ingredient for preventing and/or treating the signs of cutaneous aging, and even less as an active ingredient for inducing collagen synthesis in the skin.
Ainsi, la présente invention a pour premier objet l’utilisation cosmétique, notamment non thérapeutique, d’au moins un dérivé de pyrimidine 3-oxyde de formule (I) :
(I)
dans laquelle :
- R1 désigne un groupement méthyle ou NHR4 dans lequel R4 désigne un groupement alkyle en C1-C4 ou un atome d'hydrogène ;
- R2 désigne un groupement méthyle ou NHR4 dans lequel R4 est tel que défini ci-dessus, R2 peut également désigner méthyle lorsque R1 désigne méthyle ;
Thus, the present invention has as its first object the cosmetic use, in particular non-therapeutic, of at least one pyrimidine 3-oxide derivative of formula (I):
(I)
in which:
- R1 denotes a methyl or NHR4 group in which R4 denotes a C1-C4 alkyl group or a hydrogen atom;
- R2 denotes a methyl or NHR4 group in which R4 is as defined above, R2 can also denote methyl when R1 denotes methyl;
- R3 désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement nitro ou amino, ou un groupement alkyle en C1-C4 pouvant porter éventuellement :
- un groupement OR5 dans lequel R5 désigne un groupement alkyle en C1-C4,un noyau benzénique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoxy en C1-C4 ;
- un noyau benzénique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoxy en C1-C4 ;
- et/ou au moins un de ses sels, et/ou au moins un de ses isomères, et/ou au moins un de ses tautomères et/ou au moins un de ses solvates, et leurs mélanges,
comme agent actif anti-âge.- R3 denotes a hydrogen atom, a halogen atom or a nitro or amino group, or a C1-C4 alkyl group which may optionally carry:
- an OR5 group in which R5 denotes a C1-C4 alkyl group, a benzene nucleus optionally substituted by one or more C1-C4 alkoxy groups;
- a benzene nucleus optionally substituted by one or more C1-C4 alkoxy groups;
- and/or at least one of its salts, and/or at least one of its isomers, and/or at least one of its tautomers and/or at least one of its solvates, and their mixtures,
as an active anti-aging agent.
La présente invention a également pour objet l’utilisation cosmétique, notamment non thérapeutique, d’au moins un dérivé de pyrimidine 3-oxyde de formule (I), ou d’une composition cosmétique le comprenant :The present invention also relates to the cosmetic use, in particular non-therapeutic use, of at least one pyrimidine 3-oxide derivative of formula (I), or of a cosmetic composition comprising it:
dans laquelle :
- R1 désigne un groupement méthyle ou NHR4 dans lequel R4 désigne un groupement alkyle en C1-C4 ou un atome d'hydrogène ;
- R2 désigne un groupement méthyle ou NHR4 dans lequel R4 est tel que défini ci-dessus, R2 peut également désigner méthyle lorsque R1 désigne méthyle ;
- R3 désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement nitro ou amino, ou un groupement alkyle en C1-C4 pouvant porter éventuellement :
- un groupement OR5 dans lequel R5 désigne un groupement alkyle en C1-C4,un noyau benzénique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoxy en C1-C4 ;
- un noyau benzénique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoxy en C1-C4 ;
- et/ou au moins un de ses sels, et/ou au moins un de ses isomères, et/ou tautomères et/ou au moins un de ses solvates, et leurs mélanges,
comme agent actif pour prévenir et/ou traiter les signes cutanés du vieillissement, tels que le signes du vieillissement du cuir chevelu.
in which:
- R1 denotes a methyl or NHR4 group in which R4 denotes a C1-C4 alkyl group or a hydrogen atom;
- R2 denotes a methyl or NHR4 group in which R4 is as defined above, R2 can also denote methyl when R1 denotes methyl;
- R3 denotes a hydrogen atom, a halogen atom or a nitro or amino group, or a C1-C4 alkyl group which may optionally carry:
- an OR5 group in which R5 denotes a C1-C4 alkyl group, a benzene nucleus optionally substituted by one or more C1-C4 alkoxy groups;
- a benzene nucleus optionally substituted by one or more C1-C4 alkoxy groups;
- and/or at least one of its salts, and/or at least one of its isomers, and/or tautomers and/or at least one of its solvates, and their mixtures,
as an active agent for preventing and/or treating the signs of aging of the skin, such as the signs of aging of the scalp.
La présente invention concerne également un procédé de traitement cosmétique de la peau pour prévenir et/ou traiter les signes cutanés du vieillissement comprenant au moins une étape d’application par voie topique sur une peau, en particulier une peau de cuir chevelu, présentant des signes cutanés de vieillissement, d’au moins un composé de formule (I) et/ou au moins un de ses sels, et/ou au moins un de ses isomères, et/ou au moins un de ses tautomères et/ou au moins un de ses solvates, et leurs mélanges tels que définis ci-dessus, ou d’une composition cosmétique le ou les comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable.The present invention also relates to a cosmetic skin treatment method for preventing and/or treating the cutaneous signs of aging comprising at least one step of topical application to skin, in particular scalp skin, exhibiting cutaneous signs of aging, of at least one compound of formula (I) and/or at least one of its salts, and/or at least one of its isomers, and/or at least one of its tautomers and/or at least one of its solvates, and their mixtures as defined above, or of a cosmetic composition comprising it or them in a physiologically acceptable medium.
La présente invention se rapporte également à une composition cosmétique pour le soin de la peau comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable :
DéfinitionsDefinitions
Par « la peau », on entend l’ensemble de la peau du corps humain notamment la peau du décolleté, du cou, des bras et avant-bras, des pieds, la peau du visage (en particulier du front, nez, joues, lèvres, menton), ainsi que la peau du cuir chevelu, de manière préférée, la peau du cuir chevelu.By “skin” is meant all of the skin of the human body, in particular the skin of the décolleté, neck, arms and forearms, feet, the skin of the face (in particular the forehead, nose, cheeks, lips, chin), as well as the skin of the scalp, preferably the skin of the scalp.
Par « prévenir » ou « prévention » on entend selon l’invention le fait de réduire le risque de survenue ou de ralentir la survenue d’un phénomène donné, à savoir, réduire le risque d’apparition de signes de vieillissement cutanés.According to the invention, “preventing” or “prevention” means reducing the risk of occurrence or slowing down the occurrence of a given phenomenon, namely, reducing the risk of the appearance of signs of skin aging.
Par « traiter » ou « traitement » on entend toute action visant à améliorer le confort, le bien-être d’un individu, ce terme couvre donc aussi bien atténuer, soulager que curer.By “treat” or “treatment” we mean any action aimed at improving the comfort and well-being of an individual, this term therefore covers alleviating, relieving and curing.
Par « destinée à être administrée par voie topique » on entend une application en surface de la peau considérée.By “intended for topical administration” is meant an application to the surface of the skin in question.
Par « signes cutanés du vieillissement », on entend toutes les modifications de l'aspect extérieur de la peau dues au vieillissement qu'il soit d’origine chronologique et/ou photo-induit.By “skin signs of aging” we mean all changes in the external appearance of the skin due to aging, whether chronological and/or photo-induced.
A titre d’exemple de ces modifications considérées dans l’invention, on peut citer une surface peu homogène et moins lisse, un épiderme aminci, les rides et ridules, la peau flétrie, le manque d'élasticité et/ou de tonus de la peau, l'amincissement du derme et/ou la dégradation des fibres de collagène, ce qui entraîne l'apparence de peau molle et ridée.Examples of such modifications contemplated in the invention include an uneven and less smooth surface, thinned epidermis, wrinkles and fine lines, sagging skin, lack of elasticity and/or tone of the skin, thinning of the dermis and/or degradation of collagen fibers, resulting in the appearance of flabby and wrinkled skin.
De préférence, les signes cutanés du vieillissement visés par l’invention sont choisis parmi un amincissement de la peau, une perte de fermeté, une perte d’élasticité, une perte de densité, ou une perte de tonicité de la peau, une altération de l’aspect de surface de la peau, une apparition d’un microrelief marqué de la peau, une apparition de rugosité, une formation et/ou une présence de ridules et/ou de rides, une altération de l’éclat du teint de la peau, un aspect papyracé de la peau, un affaissement de la peau, ou un flétrissement de la peau.Preferably, the cutaneous signs of aging targeted by the invention are chosen from thinning of the skin, loss of firmness, loss of elasticity, loss of density, or loss of skin tone, alteration of the surface appearance of the skin, appearance of a marked microrelief of the skin, appearance of roughness, formation and/or presence of fine lines and/or wrinkles, alteration of the radiance of the complexion of the skin, a papery appearance of the skin, sagging of the skin, or wilting of the skin.
Plus préférentiellement, les signes cutanés du vieillissement visés par l’invention sont choisis parmi une perte de fermeté, une perte d’élasticité, une perte de tonicité de la peau, une altération de l’aspect de surface de la peau, une apparition d’un microrelief marqué de la peau, une apparition de rugosité, une formation et/ou une présence de ridules et/ou de rides, une altération de l’éclat du teint de la peau, un aspect papyracé de la peau, un flétrissement de la peau.More preferably, the skin signs of aging targeted by the invention are chosen from a loss of firmness, a loss of elasticity, a loss of skin tone, an alteration of the surface appearance of the skin, an appearance of a marked microrelief of the skin, an appearance of roughness, a formation and/or a presence of fine lines and/or wrinkles, an alteration of the radiance of the complexion of the skin, a papery appearance of the skin, a wilting of the skin.
De manière encore plus préférée, les signes cutanés du vieillissement visés par l’invention sont choisis parmi une altération de l’aspect de surface de la peau, une apparition d’un microrelief marqué de la peau, une apparition de rugosité, une formation et/ou une présence de ridules et/ou de rides, une altération de l’éclat du teint de la peau.Even more preferably, the cutaneous signs of aging targeted by the invention are chosen from an alteration of the surface appearance of the skin, an appearance of a marked microrelief of the skin, an appearance of roughness, a formation and/or a presence of fine lines and/or wrinkles, an alteration of the radiance of the complexion of the skin.
On entend par « actif anti-âge » au sens de la présente invention un actif ayant pour effet de prévenir et/ou traiter les signes cutanés du vieillissement précités.For the purposes of the present invention, the term “anti-aging active ingredient” means an active ingredient having the effect of preventing and/or treating the aforementioned signs of cutaneous aging.
Dérivé de pyrimidine 3-oxyde de formule (I)Pyrimidine 3-oxide derivative of formula (I)
Le dérivé de pyrimidine 3-oxyde répond à la formule (I) suivante :The pyrimidine 3-oxide derivative has the following formula (I):
dans laquelle :
- R1 désigne un groupement méthyle ou NHR4 dans lequel R4 désigne un groupement alkyle en C1-C4 ou un atome d'hydrogène ;
- R2 désigne un groupement méthyle ou NHR4 dans lequel R4 est tel que défini ci-dessus, R2 peut également désigner méthyle lorsque R1 désigne méthyle ;
- R3 désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupement nitro ou amino, ou un groupement alkyle en C1-C4 pouvant porter éventuellement :
- un groupement OR5 dans lequel R5 désigne un groupement alkyle en C1-C4,un noyau benzénique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoxy en C1-C4 ;
- un noyau benzénique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoxy en C1-C4 ;
- et/ou au moins un de ses sels, et/ou au moins un de ses isomères, et/ou au moins un de ses tautomères et/ou au moins un de ses solvates, et leurs mélanges.
in which:
- R1 denotes a methyl or NHR4 group in which R4 denotes a C1-C4 alkyl group or a hydrogen atom;
- R2 denotes a methyl or NHR4 group in which R4 is as defined above, R2 can also denote methyl when R1 denotes methyl;
- R3 denotes a hydrogen atom, a halogen atom or a nitro or amino group, or a C1-C4 alkyl group which may optionally carry:
- an OR5 group in which R5 denotes a C1-C4 alkyl group, a benzene nucleus optionally substituted by one or more C1-C4 alkoxy groups;
- a benzene nucleus optionally substituted by one or more C1-C4 alkoxy groups;
- and/or at least one of its salts, and/or at least one of its isomers, and/or at least one of its tautomers and/or at least one of its solvates, and their mixtures.
Par « isomères » on entend aussi bien les isomères optiques, géométriques, et tautomères.By "isomers" we mean optical, geometric, and tautomeric isomers.
Parmi les solvates, lorsque le solvant est l’eau, on parlera d’hydrates.Among the solvates, when the solvent is water, we will speak of hydrates.
A titre d’hydrate on citera en particulier le monohydrate.As a hydrate, we will particularly mention the monohydrate.
De préférence on utilisera le produit non salifié sous forme de monohydrate.Preferably, the unsalified product will be used in the form of monohydrate.
Un groupement alkyle désigne de préférence, conformément à l'invention, un groupement méthyle ou éthyle, le groupement alcoxy désigne de préférence méthoxy ou éthoxy, les atomes d'halogène désignent de préférence chlore ou brome.An alkyl group preferably denotes, in accordance with the invention, a methyl or ethyl group, the alkoxy group preferably denotes methoxy or ethoxy, the halogen atoms preferably denote chlorine or bromine.
Les composés préférés utilisables conformément à l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle R1 désigne amino, R2 désigne amino, R3 désigne hydrogène ou bien R1 désigne amino, R2 désigne amino et R3 désigne chlore, ainsi que leurs sels et/ou solvates et leur mélange, plus préférentiellement les composés de formule (I) dans laquelle R1 désigne amino, R2 désigne amino, R3 désigne hydrogène ainsi que leurs sels et/ou solvates.The preferred compounds which can be used in accordance with the invention are the compounds of formula (I) in which R1 denotes amino, R2 denotes amino, R3 denotes hydrogen or else R1 denotes amino, R2 denotes amino and R3 denotes chlorine, as well as their salts and/or solvates and their mixture, more preferably the compounds of formula (I) in which R1 denotes amino, R2 denotes amino, R3 denotes hydrogen as well as their salts and/or solvates.
Les composés de formule (I) peuvent être obtenus par exemple, par hydrogénolyse, en présence de palladium sur charbon, de composés de formule (II) définie ci-dessous dans laquelle Z désigne un atome d'halogène et de préférence chlore ou brome, et R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I).The compounds of formula (I) can be obtained for example, by hydrogenolysis, in the presence of palladium on carbon, of compounds of formula (II) defined below in which Z denotes a halogen atom and preferably chlorine or bromine, and R1, R2 and R3 are as defined above for formula (I).
La réduction est effectuée suivant la méthode classique décrite dans la littérature (D.J. BROWN:, The pyrimidines, supplement II, Vol. 16, chapître X, page 360, Interscience Pub. 1985 ; COWDEN and WARING, Aust. J. Chem. 34, 1539 (1981) selon le schéma réactionnel suivant :The reduction is carried out according to the classical method described in the literature (D.J. BROWN:, The pyrimidines, supplement II, Vol. 16, chapter X, page 360, Interscience Pub. 1985; COWDEN and WARING, Aust. J. Chem. 34, 1539 (1981) according to the following reaction scheme:
Parmi les sels utilisables dans le cadre de l’invention, on peut citer notamment les sels d’addition avec un d’acide organique ou minéral tels que les sels d'acide sulfurique, chlorhydrique, phosphorique, acétique, citrique, benzoïque, salicylique, glycolique, acéturique succinique, nicotinique, tartrique, maléïque, pamoïque, méthane sulfonique, picrique, lactique, les sels d'aminoacideset plus particulièrement d'acides aminés N-acétylés tels que l’acide acéturique.Among the salts that can be used in the context of the invention, mention may be made in particular of addition salts with an organic or mineral acid such as the salts of sulfuric, hydrochloric, phosphoric, acetic, citric, benzoic, salicylic, glycolic, succinic aceturic, nicotinic, tartaric, maleic, pamoic, methanesulfonic, picric, lactic acid, the salts of amino acids and more particularly of N-acetylated amino acids such as aceturic acid.
De préférence, on utilisera le 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxyde de formule (III) et/ou au moins un de ses sels, et/ou au moins un de ses isomères, et/ou au moins un de ses tautomères et/ou au moins un de ses solvates, et leurs mélanges.Preferably, 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxide of formula (III) and/or at least one of its salts, and/or at least one of its isomers, and/or at least one of its tautomers and/or at least one of its solvates, and their mixtures, will be used.
Le 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxyde de formule (III) présente notamment le nom INCI diaminopyrimidine oxide.2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxide of formula (III) has in particular the INCI name diaminopyrimidine oxide.
Le 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxyde de formule (III) présente notamment le nom commercial Aminexil®.2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxide of formula (III) has in particular the trade name Aminexil®.
De préférence, ledit composé de formule (III) peut être synthétisé selon le procédé décrit dans EP0540629 à l’exemple 1.Preferably, said compound of formula (III) can be synthesized according to the method described in EP0540629 in example 1.
De préférence, ledit au moins un dérivé de pyrimidine 3-oxyde de formule (I) et/ou au moins un de ses sels, et/ou au moins un de ses isomères, et/ou au moins un de ses tautomères et/ou au moins un de ses solvates, est utilisé comme agent actif à une quantité efficace, c’est-à dire à une quantité lui permettant d’avoir l’effet désiré.Preferably, said at least one pyrimidine 3-oxide derivative of formula (I) and/or at least one of its salts, and/or at least one of its isomers, and/or at least one of its tautomers and/or at least one of its solvates, is used as active agent in an effective amount, that is to say in an amount allowing it to have the desired effect.
Ledit au moins un dérivé de pyrimidine 3-oxyde de formule (I) et/ou au moins un de ses sels, et/ou au moins un de ses isomères, et/ou au moins un de ses tautomères et/ou au moins un de ses solvates, peut être utilisé, dans une composition, notamment pour une application topique sur la peau, notamment sur le cuir chevelu, en une quantité allant de 0,001% à 20% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence en une quantité allant de 0,01% à 15% en poids par rapport au poids total de la composition, plus préférentiellement de 0,05 % à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition, encore mieux en une quantité allant de 0,1% à 5% en poids par rapport au poids total de la composition.Said at least one pyrimidine 3-oxide derivative of formula (I) and/or at least one of its salts, and/or at least one of its isomers, and/or at least one of its tautomers and/or at least one of its solvates, may be used, in a composition, in particular for topical application to the skin, in particular to the scalp, in an amount ranging from 0.001% to 20% by weight relative to the total weight of the composition, preferably in an amount ranging from 0.01% to 15% by weight relative to the total weight of the composition, more preferably from 0.05% to 10% by weight relative to the total weight of the composition, even better in an amount ranging from 0.1% to 5% by weight relative to the total weight of the composition.
La présente invention se rapporte également à une composition cosmétique pour le soin de la peau, de préférence pour le soin de la peau du cuir chevelu, comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable :
Les compositions, notamment cosmétiques, susceptibles d'être utilisées dans le cadre de l’utilisation ou du procédé de traitement selon l'invention comprennent un milieu physiologiquement acceptable.The compositions, in particular cosmetic compositions, capable of being used in the context of the use or treatment method according to the invention comprise a physiologically acceptable medium.
On entend par « milieu physiologiquement acceptable », un milieu compatible avec la peau. Selon un mode de réalisation particulier le pH de la composition cosmétique est compris entre 4 et 7,5 notamment entre 4,5 et 7, et en particulier entre 4,7 et 6,5.The term “physiologically acceptable medium” means a medium compatible with the skin. According to a particular embodiment, the pH of the cosmetic composition is between 4 and 7.5, in particular between 4.5 and 7, and in particular between 4.7 and 6.5.
Plus particulièrement, ledit milieu physiologiquement acceptable peut comprendre de l'eau et/ou un ou plusieurs solvants organiques miscibles à l’eau qui peuvent être choisis parmi les monoalcools, linéaires ou ramifiés, en C1-C6 tels que l'éthanol, l'isopropanol, le tertio-butanol; les polyols tels que le glycérol, le propylèneglycol, l’hexylène glycol (ou 2-méthyl-2,4-pentanediol), et les polyéthylèneglycols; les éthers de polyols comme le monométhyléther de dipropylèneglycol; et leurs mélanges.More particularly, said physiologically acceptable medium may comprise water and/or one or more water-miscible organic solvents which may be chosen from linear or branched C1-C6 monoalcohols such as ethanol, isopropanol, tert-butanol; polyols such as glycerol, propylene glycol, hexylene glycol (or 2-methyl-2,4-pentanediol), and polyethylene glycols; polyol ethers such as dipropylene glycol monomethyl ether; and mixtures thereof.
De préférence, la composition selon l’invention présente une teneur en eau allant de 20% à 95% en poids, plus préférentiellement de 30% à 60% en poids, encore mieux de 40% à 50% en poids par rapport au poids total de la composition.Preferably, the composition according to the invention has a water content ranging from 20% to 95% by weight, more preferably from 30% to 60% by weight, even better from 40% to 50% by weight relative to the total weight of the composition.
Avantageusement, la composition comprend un ou plusieurs solvants organiques miscibles à l’eau en une teneur allant de 20% à 98% en poids, de préférence, de 40% à 60% en poids, encore mieux de 45% à 55% en poids par rapport au poids total de la composition. Le support peut être de nature diverse selon le type de composition considérée.Advantageously, the composition comprises one or more water-miscible organic solvents in a content ranging from 20% to 98% by weight, preferably from 40% to 60% by weight, even better from 45% to 55% by weight relative to the total weight of the composition. The support may be of various nature depending on the type of composition considered.
La composition selon l'invention peut alors comprendre de l’eau et/ou tous les adjuvants usuellement employés dans le domaine d'application envisagée.The composition according to the invention can then comprise water and/or all the adjuvants usually used in the envisaged field of application.
On peut notamment citer les esters d'acide carboxylique en C2-C10; les huiles carbonées et/ou siliconées, d'origine minérale, animale et/ou végétale; les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants, les co-émulsionnants; les actifs cosmétiques ou dermatologiques différents du 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxyde selon l’invention tel que le minoxidil, les filtres UV, les polymères, les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les absorbeurs d’odeur, les antioxydants.Mention may in particular be made of C2-C10 carboxylic acid esters; carbonaceous and/or silicone oils of mineral, animal and/or vegetable origin; waxes, pigments, fillers, dyes, surfactants, emulsifiers, co-emulsifiers; cosmetic or dermatological active agents other than 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxide according to the invention such as minoxidil, UV filters, polymers, hydrophilic or lipophilic gelling agents, thickeners, preservatives, perfumes, bactericides, odor absorbers, antioxidants.
Ces éventuels adjuvants peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001% à 80% en poids, de préférence 0,01% à 40% en poids, encore mieux de 0,1% à 20 % par rapport au poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les vésicules lipidiques.These possible adjuvants may be present in the composition at a rate of 0.001% to 80% by weight, preferably 0.01% to 40% by weight, even better 0.1% to 20% relative to the total weight of the composition. These adjuvants, depending on their nature, may be introduced into the fatty phase, into the aqueous phase and/or into the lipid vesicles.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels ingrédients et/ou actifs complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses des composés de formule (I) selon l'invention, ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée.Of course, the person skilled in the art will take care to choose this or these possible complementary ingredients and/or active ingredients, and/or their quantity, in such a way that the advantageous properties of the compounds of formula (I) according to the invention are not, or not substantially, altered by the envisaged addition.
Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques classiquement utilisées pour une application topique et notamment sous forme de solutions aqueuses, hydroalcooliques, d'émulsions huile-dans-eau (H/E) ou eau-dans-huile (E/H) ou multiple (triple : E/H/E ou H/E/H), de gels aqueux, ou de dispersions d'une phase grasse dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non ionique (liposomes, niosomes, oléosomes). Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.The compositions according to the invention may be in all the galenic forms conventionally used for topical application and in particular in the form of aqueous, hydroalcoholic solutions, oil-in-water (O/W) or water-in-oil (W/O) or multiple (triple: W/O/W or O/W/O) emulsions, aqueous gels, or dispersions of a fatty phase in an aqueous phase using spherules, these spherules possibly being lipid vesicles of ionic and/or non-ionic type (liposomes, niosomes, oleosomes). These compositions are prepared according to the usual methods.
Avantageusement, les compositions cosmétiques adaptées à la mise en œuvre de l'invention peuvent être sous la forme d'une suspension, d'un gel, d'une émulsion, d'un shampoing, d'une lotion non rincée ou d'une mousse.Advantageously, the cosmetic compositions suitable for implementing the invention may be in the form of a suspension, a gel, an emulsion, a shampoo, a non-rinsed lotion or a mousse.
Les compositions peuvent se présenter sous toutes les formes adaptées au soin de la peau, notamment de la peau du cuir chevelu, en particulier sous forme de lotion de soin capillaire par exemple d'application journalière ou bi-hebdomadaire, d'un shampooing ou d'un après-shampooing capillaire, en particulier d'application hebdomadaire ou bi- hebdomadaire, d'un savon liquide ou solide de nettoyage du cuir chevelu d'application journalière, d'un produit de mise en forme de la coiffure (laque, gel coiffant), d'un masque traitant, d'une crème ou d'un gel moussant de nettoyage des cheveux. Une composition selon l’invention peut comprendre une phase huileuse.The compositions may be in any form suitable for skin care, in particular for the skin of the scalp, in particular in the form of a hair care lotion, for example for daily or bi-weekly application, a hair shampoo or conditioner, in particular for weekly or bi-weekly application, a liquid or solid soap for cleaning the scalp for daily application, a hair styling product (hairspray, styling gel), a treatment mask, a cream or a foaming gel for cleaning the hair. A composition according to the invention may comprise an oily phase.
Par « corps gras liquide », on entend un composé ayant un point de fusion inférieur à environ 30-35 °C comme les huiles, par opposition aux corps gras solides, tels que les cires, qui ont un point de fusion supérieur à environ 50 °C.By "liquid fat" is meant a compound having a melting point below about 30-35°C such as oils, as opposed to solid fats, such as waxes, which have a melting point above about 50°C.
Comme huiles utilisables dans la composition de l'invention, on peut citer par exemple :
- les huiles hydrocarbonées d'origine animale ;
- les huiles hydrocarbonées d'origine végétale ;
- les esters et les éthers de synthèse, notamment d'acides gras, comme les huiles de formules R'COOR2 et R'COR2 dans laquelle R' représente le reste d'un acide gras comportant de 8 à 29 atomes de carbone, et R2 représente une chaîne hydrocarbonée, ramifiée ou non, contenant de 3 à 30 atomes de carbone ;
- les hydrocarbures linéaires ou ramifiés, d'origine minérale ou synthétique ;
- les alcools gras ayant de 8 à 26 atomes de carbone ;
- les huiles fluorées partiellement hydrocarbonées et/ou siliconées ;
- les huiles de silicone ;
- leurs mélanges.As oils which can be used in the composition of the invention, we can cite for example:
- hydrocarbon oils of animal origin;
- hydrocarbon oils of vegetable origin;
- synthetic esters and ethers, in particular of fatty acids, such as oils of formulas R'COOR2 and R'COR2 in which R' represents the residue of a fatty acid containing from 8 to 29 carbon atoms, and R2 represents a hydrocarbon chain, branched or not, containing from 3 to 30 carbon atoms;
- linear or branched hydrocarbons, of mineral or synthetic origin;
- fatty alcohols having 8 to 26 carbon atoms;
- partially hydrocarbon and/or silicone fluorinated oils;
- silicone oils;
- their mixtures.
On entend par « huile hydrocarbonée » dans la liste des huiles citées ci-dessus, toute huile comportant majoritairement des atomes de carbone et d'hydrogène, et éventuellement des groupements ester, éther, fluoré, acide carboxylique et/ou alcool.In the list of oils cited above, the term "hydrocarbon oil" means any oil containing mainly carbon and hydrogen atoms, and possibly ester, ether, fluorine, carboxylic acid and/or alcohol groups.
Les autres corps gras pouvant être présents dans la phase huileuse sont par exemple les acides gras comportant de 8 à 30 atomes de carbone ; les cires ; les résines de silicone ; et les élastomères de silicone. Ces corps gras peuvent être choisis de manière variée par l'homme du métier afin de préparer une composition ayant les propriétés, par exemple de consistance ou de texture, souhaitées.Other fatty substances that may be present in the oily phase are, for example, fatty acids containing 8 to 30 carbon atoms; waxes; silicone resins; and silicone elastomers. These fatty substances may be chosen in a variety of ways by those skilled in the art in order to prepare a composition having the desired properties, for example of consistency or texture.
Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, la composition selon l'invention est une émulsion eau-dans-huile (E/H) ou huile-dans-eau (H/E). La proportion de la phase huileuse de l'émulsion peut aller de 5 à 90 % en poids, et de préférence de 5 à 60 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les émulsions contiennent généralement au moins un émulsionnant choisi parmi les émulsionnants amphotères, anioniques, cationiques ou non ioniques, utilisés seuls ou en mélange, et éventuellement un co-émulsionnant. Les émulsionnants sont choisis de manière appropriée suivant l'émulsion à obtenir (E/H ou H/E). L'émulsionnant et le co- émulsionnant sont généralement présents dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.According to a particular embodiment of the invention, the composition according to the invention is a water-in-oil (W/O) or oil-in-water (O/W) emulsion. The proportion of the oily phase of the emulsion can range from 5 to 90% by weight, and preferably from 5 to 60% by weight relative to the total weight of the composition. The emulsions generally contain at least one emulsifier chosen from amphoteric, anionic, cationic or nonionic emulsifiers, used alone or as a mixture, and optionally a co-emulsifier. The emulsifiers are chosen appropriately according to the emulsion to be obtained (W/O or O/W). The emulsifier and the co-emulsifier are generally present in the composition, in a proportion ranging from 0.3 to 30% by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
Pour les émulsions E/H, on peut citer par exemple comme émulsionnants les dimethicone copolyols. On peut aussi utiliser comme tensioactif d'émulsions E/H, un organopolysiloxane solide élastomère réticulé comportant au moins un groupement oxyalkyléné,For W/O emulsions, examples of emulsifiers that may be mentioned include dimethicone copolyols. A crosslinked solid elastomeric organopolysiloxane comprising at least one oxyalkylene group may also be used as a surfactant for W/O emulsions.
Pour les émulsions H/E, on peut citer par exemple comme émulsionnants, les émulsionnants non ioniques.For H/W emulsions, examples of emulsifiers that can be mentioned are non-ionic emulsifiers.
Ledit au moins un dérivé de pyrimidine 3-oxyde de formule (I), et/ou au moins un de ses sels, et/ou au moins un de ses isomères, et/ou au moins un de ses tautomères et/ou au moins un de ses solvates et leurs mélanges, ou ladite composition le ou les comprenant est mis en œuvre, dans le cadre de l’utilisation ou du procédé selon l’invention, par voie topique.Said at least one pyrimidine 3-oxide derivative of formula (I), and/or at least one of its salts, and/or at least one of its isomers, and/or at least one of its tautomers and/or at least one of its solvates and their mixtures, or said composition comprising it or them is implemented, within the framework of the use or the method according to the invention, by topical route.
Les compositions selon l'invention pourront être appliquées directement sur la peau ou, de façon alternative, sur des supports cosmétiques de type occlusif ou non occlusif, destinés à être appliqués de façon localisée sur la peau.The compositions according to the invention may be applied directly to the skin or, alternatively, to cosmetic supports of the occlusive or non-occlusive type, intended to be applied locally to the skin.
La composition peut être rincée ou non après avoir été appliquée sur la peau.The composition can be rinsed off or not after being applied to the skin.
Selon un mode particulier de l'invention, on pourra encore ajouter dans la composition convenant à l'invention d'autres agents destinés à embellir l'aspect et/ou améliorer la texture de la peau, de préférence du cuir chevelu, et/ou des agents destinés aux fibres kératiniques, de préférence les cheveux.According to a particular embodiment of the invention, it is also possible to add to the composition suitable for the invention other agents intended to enhance the appearance and/or improve the texture of the skin, preferably the scalp, and/or agents intended for keratin fibers, preferably the hair.
La présente invention concerne également un procédé de traitement cosmétique de la peau pour prévenir et/ou traiter les signes cutanés du vieillissement comprenant au moins une étape d’application par voie topique sur une peau, en particulier une peau de cuir chevelu, présentant des signes cutanés de vieillissement, d’au moins un composé de formule (I) et/ou au moins un de ses sels, et/ou au moins un de ses isomères, et/ou au moins un de ses tautomères et/ou au moins un de ses solvates, et leurs mélanges tels que définis ci-dessus , ou d’une composition cosmétique le ou les comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable.The present invention also relates to a cosmetic skin treatment method for preventing and/or treating the cutaneous signs of aging comprising at least one step of topical application to skin, in particular scalp skin, exhibiting cutaneous signs of aging, of at least one compound of formula (I) and/or at least one of its salts, and/or at least one of its isomers, and/or at least one of its tautomers and/or at least one of its solvates, and their mixtures as defined above, or of a cosmetic composition comprising it or them in a physiologically acceptable medium.
Dans toute la description, y compris les revendications, l’expression « au moins un » doit être comprise comme étant synonyme de « un ou plusieurs » sauf si le contraire est spécifié.Throughout the description, including the claims, the expression “at least one” should be understood as being synonymous with “one or more” unless otherwise specified.
Les expressions « plus de », « compris entre … et … » et « allant de … à … » doivent se comprendre bornes incluses, sauf si le contraire est spécifié.The expressions “more than”, “between … and …” and “ranging from … to …” must be understood inclusively, unless otherwise specified.
Les exemples et figures qui suivent sont présentés à titre illustratif et non limitatif de l’invention. Les composés sont, selon le cas, cités en noms chimiques ou en noms CTFA (International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook).The following examples and figures are presented for illustrative and non-limiting purposes of the invention. The compounds are, as the case may be, cited by chemical names or by CTFA (International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook) names.
L'invention est illustrée plus en détail dans les exemples suivants.The invention is illustrated in more detail in the following examples.
Exemple 1 – Evaluation de l’effet du monohydrate de 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxyde sur le vieillissement de la peau.Example 1 – Evaluation of the effect of 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxide monohydrate on skin aging.
A) Matériel et MéthodeA) Material and Method
Préparation des échantillons testés :Preparation of tested samples:
La solution mère de 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxyde monohydrate 100 mM en DMSO (14.41 mg/mL) a été préparée avec 5 mg de 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxyde monohydrate dilué dans 0.34 ml de solvant DMSO. Une dilution additionnelle à 1000 µM a été réalisée dans du PBS à partir de la solution mère (10 µL de solution mère de 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxyde monohydrate + 0.99 mL PBS). A partir de cette dilution, une concentration de 30 µM final de 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxyde monohydrate a été réalisée avec 300 µL de la solution 1000 µM + 0.7 mL PBS.The stock solution of 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxide monohydrate 100 mM in DMSO (14.41 mg/mL) was prepared with 5 mg of 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxide monohydrate diluted in 0.34 mL of DMSO solvent. An additional dilution to 1000 µM was made in PBS from the stock solution (10 µL of 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxide monohydrate stock solution + 0.99 mL PBS). From this dilution, a final concentration of 30 µM of 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxide monohydrate was made with 300 µL of the 1000 µM solution + 0.7 mL PBS.
Echantillons biologique :Biological samples:
Des fibroblastes dermiques adultes humains (NHDF) ont été ensemencés dans une plaque à 12 puits et cultivés dans un milieu de culture (MEM 10% FCS) pendant 24 heures. Le milieu de culture a été remplacé par du milieu de culture frais pendant encore 24 heures. Le milieu de culture a ensuite été remplacé par du milieu (MEM 2% FCS) pendant les 24h suivantes.Human adult dermal fibroblasts (NHDFs) were seeded in a 12-well plate and cultured in culture medium (MEM 10% FCS) for 24 h. The culture medium was replaced with fresh culture medium for another 24 h. The culture medium was then replaced with medium (MEM 2% FCS) for the next 24 h.
Des kératinocytes épidermiques humains adultes (NHEK) ont été ensemencés dans une plaque 24 puits et cultivés dans du milieu de culture (KSFM, Gibco) pendant 24 heures. Le milieu de culture a été remplacé par du milieu de culture frais pendant les 48 heures suivantes.Adult human epidermal keratinocytes (NHEK) were seeded in a 24-well plate and cultured in culture medium (KSFM, Gibco) for 24 hours. The culture medium was replaced with fresh culture medium for the next 48 hours.
Traitement :Treatment :
Le milieu de culture des cellules monocouches de fibroblaste a été retiré et remplacé par du milieu (MEM 2% FCS) contenant soit le contrôle solvant DMSO, soit une concentration finale de 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxyde monohydrate de 30 µM. Les cellules ont été incubées pendant 24 heures.The culture medium of fibroblast monolayer cells was removed and replaced with medium (MEM 2% FCS) containing either the solvent control DMSO or a final concentration of 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxide monohydrate of 30 µM. The cells were incubated for 24 hours.
Le milieu de culture des cellules monocouches de kératinocyte a été retiré et remplacé par du milieu (KSFM 1,5 mM CaCl2) contenant soit le contrôle solvant DMSO, soit une concentration finale de 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxyde monohydrate de 30 µM. Les cellules ont été incubées pendant 24 heures.The culture medium of keratinocyte monolayer cells was removed and replaced with medium (KSFM 1.5 mM CaCl2) containing either the solvent control DMSO or a final concentration of 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxide monohydrate of 30 µM. The cells were incubated for 24 hours.
Toutes les conditions expérimentales ont été réalisées en n=3.All experimental conditions were carried out in n=3.
Extraction des ARN :RNA extraction:
Les échantillons ont été reçus congelés dans la glace sèche et transmis à la plateforme de RT-qPCR pour les étapes d’extraction et d’analyse qualité de l’ARN total.Samples were received frozen in dry ice and transmitted to the RT-qPCR platform for total RNA extraction and quality analysis steps.
Les échantillons reçus se retrouvent sous forme de lysats en tampon RLT+b-mercaptoethanol pour les cellules en monocouches KHN et FHN. Les échantillons ont été dégelés. Un volume supplémentaire de RLT+b-mercaptoethanol a été ajouté pour amener le volume à 600 ul. La suite du protcole d’extraction a été effectué avec la trousse RNeasy micro kit (Qiagen, Germantown, MD, USA) en incluant un traitement à la DNase 1 et en modifiant l’ajout à 1,5 volume d’éthanol 100% au lysat afin de conserver les small RNA (Qiagen Supplementary Protocol : Purification of miRNA from animal cells (RY26 Jun-06)). Les ARN purifiés ont été élués avec 30-40 µl d’eau RNase-free et dosés en duplicata par spectrophotométrie avec le NanoDrop ND-1000 (NanoDrop Technologies, Wilmington, DE, USA). Une quantité approximative de 5 ng d’ARN total a été utilisée pour la vérification de l’intégrité de l’ARN total au Bioanalyzer 2100 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) avec le RNA 6000 Pico Kit (Agilent). La valeur de l’intégrité (RIN), indicateur de la qualité des ARN variait de 8.5 à 10 sur 10.The samples received are found in the form of lysates in RLT+b-mercaptoethanol buffer for KHN and FHN monolayer cells. The samples were thawed. An additional volume of RLT+b-mercaptoethanol was added to bring the volume to 600 ul. The rest of the extraction protocol was carried out with the RNeasy micro kit (Qiagen, Germantown, MD, USA) including a DNase 1 treatment and modifying the addition to 1.5 volumes of 100% ethanol to the lysate in order to preserve the small RNA (Qiagen Supplementary Protocol: Purification of miRNA from animal cells (RY26 Jun-06)). Purified RNAs were eluted with 30-40 µl of RNase-free water and assayed in duplicate by spectrophotometry with the NanoDrop ND-1000 (NanoDrop Technologies, Wilmington, DE, USA). An approximate amount of 5 ng of total RNA was used for verification of total RNA integrity with the Bioanalyzer 2100 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) with the RNA 6000 Pico Kit (Agilent). The integrity value (RIN), an indicator of RNA quality, ranged from 8.5 to 10 out of 10.
Préparation des librairies et séquençage :Library preparation and sequencing:
La trousse de préparation des librairies NEBNext Ultra II directional RNA library prep pour Illumina (New Englands Biolabs Inc., Ipswich, MA, USA) a été utilisée pour la préparation des librairies d'ARN, selon les instructions du fabricant. Brièvement, 100 ng d'ARN total, auquel un contrôle externe d'ARNs (Ambion® ERCC Spike-In Control Mixes; ThermoFisher, Canada) dilué 1/300 a été ajouté, a été utilisé pour la sélection de l’ARNm poly A+ en utilisant des oligos dT fixés à des billes magnétiques (NEBNext poly(A), New Englands Biolabs Inc., Ipswich, MA, USA). L’ARNm isolé a été utilisé comme matrice pour la synthèse de l’ADNc par une transcriptase inverse avec des amorces aléatoires. La spécificité du brin a été obtenue en remplaçant le dTTP par le dUTP. Après purification avec des billes AxyPrep Mag PCR Clean-up kit (Axygen, Big Flats, NY, USA), cet ADNc a été converti en ADN double brin et les extrémités ont été réparés. Après excision des brins contenant les dUTP, une amplification de 13 cycles a été réalisée afin d’incorporer les adaptateurs indexés spécifiques pour le multiplexage. La qualité des librairies finales a été vérifiée au TapeStation 2200 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) et la quantification a été effectuée au fluorimètre QBit 3.0 (ThermoFisher Scientific, Canada). Par la suite, les librairies mRNA-seq ayant chacune 2 index uniques ont été regroupées dans un rapport équimolaire en 7 pools. Chaque pool a été déposé sur ligne d’une fowcell S4 haute performance et séquencé sur un système Illumina NovaSeq 6000 (Illumina Inc., San Diego, CA, USA). Un séquençage pairé de 100 pb a été effectué. La couverture moyenne/échantillon obtenue a été d’environ 29M de lectures pairés.The NEBNext Ultra II directional RNA library prep kit for Illumina (New Englands Biolabs Inc., Ipswich, MA, USA) was used for RNA library preparation according to the manufacturer's instructions. Briefly, 100 ng of total RNA, to which an external sRNA control (Ambion® ERCC Spike-In Control Mixes; ThermoFisher, Canada) diluted 1/300 was added, was used for poly A+ mRNA selection using dT oligos attached to magnetic beads (NEBNext poly(A), New Englands Biolabs Inc., Ipswich, MA, USA). The isolated mRNA was used as a template for cDNA synthesis by reverse transcriptase with random primers. Strand specificity was achieved by replacing dTTP with dUTP. After purification with AxyPrep Mag PCR Clean-up kit beads (Axygen, Big Flats, NY, USA), this cDNA was converted into double-stranded DNA and the ends were repaired. After excision of the strands containing the dUTPs, a 13-cycle amplification was performed in order to incorporate the specific indexed adapters for multiplexing. The quality of the final libraries was checked on the TapeStation 2200 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) and quantification was performed on the QBit 3.0 fluorimeter (ThermoFisher Scientific, Canada). Subsequently, the mRNA-seq libraries each having 2 unique indexes were pooled in an equimolar ratio into 7 pools. Each pool was loaded onto a high-performance fowcell S4 lane and sequenced on an Illumina NovaSeq 6000 system (Illumina Inc., San Diego, CA, USA). Paired-end sequencing of 100 bp was performed. The average coverage/sample obtained was approximately 29M paired-end reads.
Analyse bio-informatique :Bioinformatics analysis:
Les reads ont été taillés à l’aide de l’outil fastp v0.22.0 [1]. Les contrôles qualité des reads ont été réalisés à la fois sur les reads bruts et taillés à l’aide de l’outil FastQC v0.11.9 [2] et MultiQC v1.11 [3]. L’étape de quantification a été réalisé avec Kallisto v0.46.1 [4] en s’appuyant sur les transcrits de type « protéines codantes » en se basant sur le transcriptome humain version GRCh38 de la base Ensembl (Release 104). (GRCh38 downloaded from Ensembl release 104). Les analyses par composantes principales (ACP) ont été effectuées avec le package R FactoMineR v2.6 [5]. Les visualisations d’ACP et de « Volcano Plot » ont été produites avec le package R ggplot2 v3.4.0 [6]. Les analyses d’expression différentielle ont été conduits avec l’utilisation du package DESeq2 v1.34.0 [7]. Toutes les analyses avec le logiciel R ont été exécutées avec la version R v4.1.2 [8].Reads were trimmed using the fastp v0.22.0 tool [1]. Read quality controls were performed on both raw and trimmed reads using the FastQC v0.11.9 [2] and MultiQC v1.11 [3] tools. The quantification step was performed with Kallisto v0.46.1 [4] based on “coding protein” transcripts based on the human transcriptome version GRCh38 of the Ensembl database (Release 104). (GRCh38 downloaded from Ensembl release 104). Principal component analyses (PCA) were performed with the R package FactoMineR v2.6 [5]. PCA and “Volcano Plot” visualizations were produced with the R package ggplot2 v3.4.0 [6]. Differential expression analyses were conducted using the DESeq2 v1.34.0 package [7]. All analyses with R software were performed using R v4.1.2 [8].
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B) RésultatsB) Results
Le tableau 1 montre les gènes matriciels épidermiques dont l’expression est modulée favorablement par le traitement des kératinocytes cutanés par le composé 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxyde monohydrate.Table 1 shows the epidermal matrix genes whose expression is favorably modulated by treatment of skin keratinocytes with the compound 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxide monohydrate.
Le tableau 2 montre les gènes de collagènes dermiques fibrillaires dont l’expression est modulée favorablement par le traitement des fibroblastes cutanés par le composé 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxyde monohydrate.Table 2 shows the fibrillar dermal collagen genes whose expression is favorably modulated by treatment of skin fibroblasts with the compound 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxide monohydrate.
Conclusion : le 2,4-diaminopyrimidine-3-N-oxyde monohydrate stimule de manière significative l’expression de l’ARNm codant pour les gènes de collagène épidermiques matriciels COL15A1, COL1A2, COL3A1, COL6A1, COL6A2, COL6A3, les gènes de collagène dermiques fibrillaires COL1A1, COL12A1, COL10A1, COL3A1, COL14A1, COL13A1, COL5A2, COL6A6, COL1A1 ainsi que les gènes COMP, DPT et FN1 codant pour les protéines de pontage démontrant ainsi un effet favorable de ce composé sur l’induction de l’expression des collagènes dermiques fibrillaires et épidermiques jonctionnels et des protéines de pontage qui les assemblent permettant ainsi de renforcer la liaison forte et organisée entre l’épiderme et les structures dermiques fibrillaires au niveau de la jonction dermo-épidermique (JDE) responsable d’une peau plus ferme et présentant moins de rides.Conclusion: 2,4-Diaminopyrimidine-3-N-oxide monohydrate significantly stimulates the expression of mRNA encoding matrix epidermal collagen genes COL15A1, COL1A2, COL3A1, COL6A1, COL6A2, COL6A3, fibrillar dermal collagen genes COL1A1, COL12A1, COL10A1, COL3A1, COL14A1, COL13A1, COL5A2, COL6A6, COL1A1 as well as COMP, DPT and FN1 genes encoding bridging proteins, demonstrating a favorable effect of this compound on the induction of the expression of fibrillar dermal and junctional epidermal collagens and the bridging proteins that assemble them, thereby reinforcing the strong and organized bond between the epidermis and dermal structures. fibrillar at the dermo-epidermal junction (DEJ) responsible for firmer skin with fewer wrinkles.
Exemple 2 – Composition cosmétique – Lotion pour le cuir cheveluExample 2 – Cosmetic composition – Scalp lotion
On a préparé la composition suivante :The following composition was prepared:
La lotion ci-dessus a ensuite été appliquée sur la peau du cuir chevelu pour favoriser l’amélioration des signes cutanés du vieillissement.The above lotion was then applied to the scalp skin to help improve the signs of aging skin.
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