Traitement des pathologies associées à une déficience du contrôle de la glycémie
DOMAINE DE L'INVENTION
Cette invention concerne des dispositifs médicaux pour le traitement des pathologies du syndrome métabolique, plus particulièrement, des dispositifs médicaux qui administrent un traitement neuromodulatoire à de telles fins.
CONTEXTE DE L'INVENTION L'augmentation de la prévalence des troubles métaboliques tels que le diabète de type 2 (DT2), l'obésité et l'intolérance au glucose (un état qui entraîne le développement du DT2 s'il n'est pas traité) constitue un besoin médical grave non comblé. En outre, ils peuvent exister en association, et le syndrome métabolique est un regroupement d'au moins trois de cinq pathologies : obésité abdominale ; hypertension ; glycémie à jeun élevée ; triglycérides sériques élevés et faibles taux de lipoprotéines de haute densité (HDL). Le syndrome métabolique est associé au risque de développement de maladies cardiovasculaires et de diabète.
Les traitements connus pour ces troubles sont basés sur l'administration de produits pharmaceutiques, mais ces traitements sont souvent incapables de contrôler la maladie, et peuvent produire des effets secondaires indésirables.
Le pontage gastrique a révélé un rôle critique du duodénum dans la régulation glycémique/métabolique, mais les mécanismes exacts restent encore flous. Des études précédentes ont démontré que les nerfs spinaux du duodénum exprimant la TRPVl sont importants dans la transmission de la réponse glycémique postprandiale, et la neuromodulation a été proposée comme moyen pour traiter le DT2. Par exemple, la demande de brevet US-2014/0187619 rapporte que l'ablation des nerfs sensoriels dans le duodénum peut constituer un traitement pour le DT2, alors que le brevet US-2008/0312714 a proposé que la stimulation électrique du foie peut fournir un effet semblable. WO2016/072875 divulgue que la modulation de l'activité neuronale dans le nerf sinusal carotidien peut traiter les états associés à une déficience du contrôle de la glycémie.
Il reste un besoin pour des traitements plus poussés et améliorés des troubles métaboliques qui impliquent une déficience du contrôle de la glycémie, tels que le DT2.
RÉSUMÉ DE L'INVENTION
Les présents inventeurs ont évalué l'impact de la neuromodulation de l'intolérance au glucose dans des modèles de diabète chez les animaux et ont démontré que l'inhibition de l'activité neurale du nerf grand splanchnique (GSN) entraîne une amélioration importante de l'intolérance au glucose par voie orale.
Ainsi, l'invention décrit une méthode de traitement d'une pathologie associée à une déficience du contrôle de la glycémie chez un sujet en inhibant l'activité neurale dans le GSN du sujet. Une façon préférée d'inhiber l'activité GSN utilise un dispositif qui applique un signal au GSN, tel qu'il est décrit ailleurs dans ce document. L'invention concerne également une méthode de traitement d'une pathologie associée à une déficience du contrôle de la glycémie chez un sujet, comprenant l'étape d'application d'un signal au GSN du sujet pour inhiber l'activité neurale du GSN chez le sujet. L'invention décrit également un dispositif ou un système pour inhiber l'activité neurale du GSN d'un sujet, le dispositif ou système comprenant (i) un ou plusieurs transducteurs conçus pour appliquer un signal au GSN et (ii) un contrôleur couplé à l'un ou les plusieurs transducteurs, le contrôleur contrôlant le signal qui doit être appliqué par le ou les plusieurs transducteurs, de sorte que le signal inhibe l'activité neurale dans le GSN afin de fournir une amélioration dans un paramètre physiologique mesurable (particulièrement, chez un sujet ayant une pathologie associée à une déficience du contrôle de la glycémie). L'invention décrit également une méthode de traitement d'un état associé à une déficience du contrôle de la glycémie chez un sujet, comprenant : l'implantation, chez un sujet, d'un dispositif ou d'un système de l'invention ; le positionnement d'au moins un transducteur du dispositif/système en contact de signalisation avec le GSN du sujet et l'activation du dispositif/système.
De la même façon, l'invention concerne une méthode d'inhibition de l'activité neurale du GSN d’un sujet, comprenant : l'implantation, chez le sujet, d'un dispositif/système de l'invention ; le positionnement d'au moins un transducteur du dispositif/système en contact de signalisation avec le GSN du sujet et l'activation du dispositif/système. L'invention décrit également une méthode d'implantation d'un dispositif/système de l'invention chez un sujet, comprenant les étapes suivantes : le positionnement d'au moins un transducteur du dispositif/système en contact de signalisation avec le GSN du sujet. Dans certains modes de réalisation, la méthode comprend une étape d'activation du dispositif/système ; dans d'autres méthodes, cette étape d'activation ne se produit pas. L'invention décrit également un dispositif/système de l'invention, dans laquelle le dispositif/système est fixé à un GSN, tel qu'il est décrit dans ce document. L'invention fournit également une forme d'onde électrique neuromodulatoire pour une utilisation dans le traitement d'une pathologie associée à une déficience du contrôle de la glycémie chez un sujet, dans laquelle la forme d'onde est une forme d'onde de courant alternatif en kHz (CA) ayant une fréquence de 1 à 50 kHz, éventuellement de 25 à 50 kHz, tel que, lorsqu'elle est appliquée au GSN d'un sujet, la forme d'onde inhibe l'activité neurale dans le GSN. L'invention décrit également l'utilisation d'un dispositif ou système de neuromodulation pour le traitement d'une pathologie associée à une déficience du contrôle de la glycémie chez un sujet, en inhibant l'activité neurale dans le GSN du sujet. L'invention décrit également un GSN auquel un transducteur d'un dispositif/système de l'invention est fixé. Le GSN est idéalement présent in situ chez un sujet. L'invention décrit également un GSN modifié auquel un transducteur du système ou du dispositif de l'invention est fixé. Le transducteur est en contact de signalisation avec le nerf et, ainsi, le nerf peut être différencié du nerf dans son état naturel. En outre, le nerf est localisé chez un sujet qui souffre d'une pathologie associée à une déficience du contrôle de la glycémie. L'invention décrit également un GSN modifié auquel un transducteur du système ou du dispositif de l'invention est fixé. Le GSN est idéalement présent in-situ chez un sujet. L'invention décrit également un GSN modifié, dans laquelle la membrane du nerf est dépolarisée ou hyperpolarisée de façon réversible par un champ électrique, de sorte qu'un potentiel d'action ne se propage pas à travers le nerf modifié. L'invention décrit également un GSN modifié lié à une membrane du nerf, comprenant une distribution d'ions de potassium et de sodium qui peuvent se déplacer à travers la membrane du nerf afin de modifier le potentiel électrique de la membrane du nerf afin de propager un potentiel d'action à travers le nerf dans un état normal ; dans laquelle au moins une partie du nerf est soumise à une application d'un champ électrique externe temporaire qui modifie la concentration d'ions de potassium et de sodium à l'intérieur du nerf, entraînant une dépolarisation ou une hyperpolarisation de la membrane du nerf, bloquant ainsi temporairement la propagation du potentiel d'action à travers cette partie dans un état perturbé, dans laquelle le nerf revient à son état normal une fois le champ électrique externe enlevé. L'invention décrit également une particule chargée pour une utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie associée à une déficience du contrôle de la glycémie chez un sujet, dans laquelle la particule chargée entraîne une dépolarisation ou une hyperpolarisation réversible de la membrane du nerf du GSN, de sorte qu'un potentiel d'action ne se propage pas à travers le nerf modifié. L'invention décrit également un GSN modifié qui peut être obtenu en inhibant de façon réversible l'activité neurale du GSN selon une méthode de l'invention. L'invention décrit également une méthode de modification de l'activité d'un GSN, comprenant une étape d'application d'un signal au GSN afin d'inhiber l'activité neurale du GSN chez un suj et. L'invention décrit également un procédé de commande d'un dispositif/système de l'invention qui est en contact de signalisation avec un GSN, comprenant une étape d'envoi d'instructions de commande au dispositif/système, en réponse de quoi, le dispositif/système applique un signal au GSN. L'invention décrit également un médicament contre le diabète pour une utilisation dans le traitement d'un sujet, dans laquelle un dispositif/système de l'invention est implanté chez le sujet en contact de signalisation avec son GSN.
ΒΚενε DESCRIPTION DES FIGURES
Figure 1 : Exemples d'implémentations d'un dispositif de neuromodulation pour réaliser l'invention.
La figure 2 illustre des scores de THPO (test d'hyperglycémie provoquée par voie orale, aire sous la courbe) chez des rats recevant un régime normal (ND) ou un régime riche en gras (HFD), qui avaient une dissection transversale GSN (-GSN) ou une opération factice (-sham). L'axe des abscisses démontre un score de prétraitement, ensuite des scores à 1, 4, 8 et 12 semaines après l'opération. Le symbole « * » indique une différence statistiquement significative entre les animaux -GSN et les animaux -sham recevant le même régime alimentaire, alors que « # » indique une différence statistiquement significative entre les animaux HD et HFD qui ont reçu le même traitement.
La figure 3 illustre de la même façon des scores provenant du THPO des rats diabétiques (ZDF) ou des rats maigres (ZDF-maigre) qui ont eu une dissection transversale GSN (-GSN coupé) ou une opération factice (-sham). L'axe des abscisses démontre un score de prétraitement, ensuite des scores à 1, 4, et 8 semaines après l'opération. Le symbole « * » indique une différence statistiquement significative entre les animaux -GSN et les animaux -sham de la même souche, alors que « # » indique une différence statistiquement significative entre les animaux diabétiques et maigres qui ont reçu le même traitement.
La figure 4 illustre les taux de glycémie (mg/dl) chez des rats lors d'un test d'hypoglycémie intra-péritonéale chez des rats diabétiques (ZDF) ou des rats maigres (ZDF-maigre) qui ont subi une dissection transversale GSN (-GSN coupé) ou une opération factice (-sham). L'axe des abscisses démontre un score de prétraitement, ensuite des scores à 10, 30, 60, 90 et 120 min après injection de glucose. Les symboles « * » et « # » veulent dire la même chose que dans la figure 3.
La figure 5 illustre les taux de glycémie (mg/dl) chez des rats après injection d'insuline. Les groupes sont les mêmes que ceux des figures 3 & 4.
La figure 6 illustre les positions de sites probables (1), (2), (3) et (4) du GSN pour l'inhibition de la signalisation. L'artère abdominale, le ganglion coeliaque et le ganglion suprarénal sont identifiés, et les glandes rénale et surrénale sont visibles toutes les deux.
La figure 7 illustre la tension artérielle (mmHg) chez les rats ND et HFD (même groupes et symboles que la figure 2) . La figure 7A illustre la pression diastolique, alors que 7B illustre la pression systolique.
La figure 8 illustre la tension artérielle (mmHg) chez les rats ND et HFD (même groupes et symboles que la figure 3) . La figure 8A illustre la pression diastolique, alors que 8B illustre la pression systolique.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'INVENTION
Les inventeurs ont démontré que l'interruption de l'activité GSN dans des modèles de syndrome métabolique chez le rat entraîne des améliorations importantes au niveau de l'intolérance au glucose par voie orale, aussi bien que des niveaux d'insuline significativement plus faibles en réponse à une injection de glucose. Par conséquent, l'innervation duodénale joue un rôle dans la pathogenèse du diabète de type 2 induit par l'obésité, l'insulinorésistance et l'hypertension, qui constitue la logique derrière l'utilisation de la bioélectronique (ou d'autres approches) pour inhiber l'activité GSN et obtenir ainsi des effets thérapeutiques.
En règle générale, un sujet d'intérêt pour l'invention est un être humain, et, en particulier, un être humain souffrant d'une pathologie associée à une déficience du contrôle de la glycémie. Dans des environnements précliniques et expérimentaux, cependant, l'invention peut également s'étendre à des mammifères non-humains.
Le nerf grand splanchn±que
Les nerfs splanchniques transporte des fibres du système nerveux autonome (fibres viscérales efférentes) et des fibres sensorielles provenant de divers organes (fibres viscérales afférentes). Tous les nerfs splanchniques transportent des fibres sympathiques, à l'exception des nerfs splanchniques pelviens. Les nerfs splanchniques thoraciques sont reconnus comme des branches médiales provenant des sept ganglions sympathiques thoraciques inférieurs. Ils sont les nerfs présynaptiques du système sympathique, et comprennent le GSN, le nerf petit splanchnique et le nerf splanchnique inférieur. Ils passent à travers le diaphragme pour envoyer des fibres vers le cœliaque, 1'aortico-rénale et les ganglions et les plexus mésentériques supérieurs. D'autres détails sur les nerfs splanchniques thoraciques et les ganglions cœliaques sont décrits dans Loukas et al. (2010) Clinical Anatomy 23:512-22.
Le GSN est dérivé du 5® et du 9® ganglions thoraciques chez les humains, avec le potentiel d'une contribution du 10® ganglion thoracique. Dans la plupart des cas, le nerf grand splanchnique provient de quatre racines, avant de descendre obliquement, émettant des branches vers l'aorte descendante et perforant les piliers du diaphragme. Il y a deux GSN dans le corps humain et, alors que l'inhibition de l'un ou des deux est possible selon l'invention, le GSN présentant un intérêt particulier est le GSN du côté droit.
Le GSN transporte généralement des signaux sensoriels provenant de divers organes abdominaux. En inhibant l'activité neurale dans le GSN, il est possible d'obtenir des effets thérapeutiques, tels que l'augmentation de l'intolérance au glucose, aidant ainsi le traitement des pathologies associées à une déficience du contrôle de la glycémie. Même si, en principe, l'invention peut inhiber l'activité au niveau d'un quelconque point le long du GSN, il est généralement préférable d'inhiber l'activité au niveau du ou en amont du ganglion cœliaque. Afin d'éviter des effets physiologiques indésirables, il est préférable d'interrompre l'activité au niveau du ou en aval du ganglion supra-rénal. Ainsi, une interruption entre le ganglion supra-rénal et le ganglion cœliaque est préféré, et cette région du GSN est accessible à une intervention chirurgicale et une fixation d'électrode (et, en outre, est plus accessible que le nerf sinusal carotidien). Idéalement, par conséquent, l'interruption de l'activité est localisée à cette région du GSN. La figure 6 illustre des positions d'inhibition potentielle. L'inhibition au niveau de (1) se produit après un embranchement dans le GSN, mais avant le ganglion supra-rénal, affectant ainsi potentiellement la signalisation au système vasculaire, ce qui pourrait être indésirable. L'inhibition au niveau de (2) se fait dans le ganglion supra-rénal, ce qui est utile, mais pourrait affecter la signalisation vers la glande surrénale qui, encore une fois, peut être indésirable, étant donné qu'il est préférable de ne pas modifier la libération de la catécholamine. La position (4) applique l'inhibition au ganglion cœliaque, ce qui pourrait inhiber d'autres nerfs qui contribuent également au ganglion cœliaque et au plexus cœliaque. Ainsi l'inhibition entre les points (2) et (4) est préférée, par ex., au niveau de (3) après le ganglion supra-rénal mais avant le ganglion cœliaque. La flèche en forme d’éclair de la figure 6 illustre les endroits où des sections transversales ont été réalisées dans les expériences décrites ci-dessous, à l’intérieur d'une courte longueur du GSN qui fait environ 1 cm de long.
Selon l'invention, l'inhibition entraîne une réduction de l'activité neurale dans au moins une partie du GSN en comparaison à l'activité neurale de référence dans cette partie du nerf. Cette réduction de l'activité peut se produire à travers tout le nerf, dans lequel cas, l'activité neurale est réduite à travers tout le nerf. Ainsi, l'inhibition peut s'appliquer à la fois aux fibres afférentes et efférentes du GSN, mais dans certains modes de réalisation, l'inhibition peut s'appliquer seulement aux fibres afférentes ou seulement aux fibres efférentes. Les résultats avec la résiniferatoxine suggèrent que l'inhibition des fibres GSN afférentes est importante pour améliorer l'intolérance au glucose, mais les données intra-péritonéales illustrées ci-dessous suggèrent que les fibres efférentes (par ex. , le ciblage du foie) peut jouer un rôle important.
Dans le présent contexte, le terme « activité neurale » d'un nerf décrit l'activité de signalisation du nerf, par ex., l'amplitude, la fréquence et/ou le schéma des potentiels d'action dans le nerf. Le terme « schéma », tel qu'il est utilisé dans le contexte des potentiels d'action dans le nerf, est censé inclure un ou plusieurs : de(s) potentiel(s) de champ(s) local(aux), de(s) potentiel(s) d'action composé(s), de (s) potentiel(s) d'action agrégé (s) et aussi des grandeurs, fréquences, aires sous la courbe et d'autres schémas des potentiels d'action dans le nerf ou les sous-groupes (par ex., les fascicules) de neurones dans ceux-ci.
La modulation de l'activité neurale, telle qu'elle est utilisée ici, est décrite pour signifier que l'activité de signalisation du nerf est modifiée par rapport à l'activité neurale de référence, c.-à-d., l'activité de signalisation du nerf chez le sujet avant toute intervention. La modulation selon la présente invention implique l'inhibition de l'activité neurale GSN en comparaison à l'activité de référence. L'inhibition peut être une inhibition partielle. L'inhibition partielle peut être telle que l'activité de signalisation totale du nerf en entier est partiellement réduite, ou que l'activité de signalisation totale d'un sous-ensemble de fibres nerveuses du nerf est totalement réduite (c.-à-d., il n'existe pas d'activité neurale dans ce sous-ensemble de fibres du nerf), ou que la signalisation totale d'un sous-ensemble de fibres nerveuses du nerf est partiellement réduite en comparaison à une activité neurale de référence dans ce sous-ensemble de fibre du nerf. L'inhibition de l'activité neurale englobe une inhibition totale de l'activité neurale dans le nerf, c.-à-d., des modes de réalisation dans lesquels il n'y a aucune activité neurale dans le nerf entier.
Dans certains cas, l'inhibition de l'activité neurale peut être un blocage de l'activité neurale, c.-à-d., la transmission des potentiels d'action est bloquée au-delà du point de blocage dans au moins une partie du GSN. Un blocage de l'activité neurale est ainsi compris comme le blocage de la transmission de l'activité neurale au-delà du point de blocage. C.-à-d., lorsque le blocage est appliqué, des potentiels d'action peuvent être transmis le long du nerf d'un sous-ensemble de fibres nerveuses vers le point de blocage, mais pas au-delà du point de blocage. Ainsi, le nerf au point de blocage est modifié en ce que la membrane du nerf est dépolarisée ou hyperpolarisée de façon réversible par un signal (par ex. , un champ électrique produit par un signal électrique), de sorte qu'un potentiel d'action ne se propage pas à travers le nerf modifié. Par conséquent, le nerf au niveau du point de blocage est modifié en ce qu'il a perdu sa capacité de propager des potentiels d'action, alors que les parties du nerf avant et après le point de blocage ont la capacité de propager des potentiels d'action.
Lorsqu'un signal électrique est utilisé avec l'invention, le blocage est basé sur l'influence des courants électriques (par ex. , des particules chargées, qui peuvent être un ou plusieurs électrons dans une électrode fixée au nerf, ou un ou plusieurs ions à l'extérieur du nerf ou à l'intérieur du nerf, par exemple) sur la distribution des ions à travers la membrane du nerf.
Au niveau d'un quelconque point le long de l'axone, un nerf en fonctionnement aura une distribution d'ions de potassium et de sodium à travers la membrane du nerf. La distribution au niveau d'un quelconque point au niveau de l'axone détermine le potentiel électrique membranaire de l'axone au niveau de ce point, qui à son tour influence la distribution des ions de potassium et de sodium au niveau d'un point adjacent, qui à son tour détermine le potentiel électrique membranaire de l'axone au niveau de ce point, etc. Ceci est un nerf fonctionnant dans son état normal, dans lequel les potentiels d'action se propagent à partir d'un point à un point adjacent le long de l'axone, et qui peut être observé à l'aide d'expériences conventionnelles. Une façon de caractériser un bloc d'activité neurale est une distribution d'ions de potassium et de sodium au niveau d'un ou de plusieurs points dans la zone qui est créée non pas en vertu du potentiel électrique membranaire adjacent à un point ou à des points du nerf suite à la propagation d'un potentiel d'action, mais en vertu de l'application d'un champ électrique externe temporaire. Le signal externe temporaire (par ex., le champ électrique produit par le signal électrique) modifie artificiellement la distribution des ions de potassium et de sodium à l'intérieur d'un point dans le nerf, entraînant une dépolarisation ou une hyperpolarisation de la membrane du nerf qui, autrement, ne se produirait pas. La dépolarisation ou 1'hyperpolarisation de la membrane du nerf causée par le signal externe temporaire (par ex. le champ électrique produit par le signal électrique) bloque la propagation d'un potentiel d'action à travers ce point, parce que le potentiel d'action est incapable d'influencer la distribution des ions de potassium et de sodium, qui est plutôt gouvernée par le signal externe temporaire (par ex. , le champ électrique externe produit par le signal électrique) . Ceci est un nerf fonctionnant dans un état perturbé, qui peut être observé par une distribution des ions de potassium et de sodium au niveau d'un point de l'axone (le point qui a été bloqué) qui a un potentiel électrique membranaire qui n'est pas influencé ou déterminé par le potentiel électrique membranaire d'un point adjacent.
Dans certains modes de réalisation, l'inhibition est un blocage partiel ; dans d'autres modes de réalisation l'inhibition est un blocage total. Dans un mode de réalisation préféré, l'inhibition est un blocage partiel ou total de l'activité neurale dans le GSN. Le blocage peut être un blocage partiel, par ex., une réduction de l'activité neurale de 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % ou 95 %, ou le blocage de l'activité neurale dans un sous-ensemble de fibres nerveuses du nerf. Par ailleurs, un tel blocage peut être un blocage total, c.-à-d., le blocage de l'activité neurale dans le nerf en entier. L'inhibition de l'activité neurale peut également être une altération dans le schéma des potentiels d'action. Il sera compris que le schéma des potentiels d'action peut être modulé sans nécessairement modifier la fréquence ou l'amplitude globale. Par exemple, l'inhibition de l'activité neurale peut être telle que le schéma des potentiels d'action est modifié pour ressembler plus étroitement à un état sain plutôt qu'à un état pathologique. L'inhibition de l'activité neurale peut comprendre l'altération de l'activité neurale de différentes façons, par ex., en augmentant ou en diminuant une partie de données de l'activité neurale et/ou en stimulant de nouveaux éléments de l'activité, par exemple : en particulier les intervalles de temps, en particulier les bandes de fréquences, selon différents schémas, etc. L'inhibition de l'activité neurale peut être temporaire. Dans le présent contexte, le terme « temporaire » est utilisé de façon interchangeable avec le terme « réversible », chacun étant pris pour signifier que l'inhibition de l'activité neurale n'est pas permanente. C'est-à-dire, lors de l'arrêt de l'inhibition, l'activité neurale dans le nerf revient sensiblement vers l'activité neurale de référence dans les 1 à 60 s, ou dans les 1 à 60 min ou dans les 1 à 24 h (par ex. , dans les 1 à 12 h, là 6 h, 1 à 4 h, 1 à 2 h), ou dans les 1 à 7 jours (par ex., 1 à 4 jours, 1 à 2 jours). Dans certains cas d'inhibition temporaire, l'activité neurale revient sensiblement totalement à l'activité neurale de référence. C'est-à-dire, l'activité neurale après l'arrêt de l'inhibition est sensiblement la même que l'activité neurale avant l'inhibition (par ex., avant l'application d'un signal).
Dans d'autres modes de réalisation, l'inhibition de l'activité neurale peut être sensiblement persistante. Dans le présent contexte, le terme « persistant » veut dire que l'inhibition de l'activité neurale a un effet prolongé. C'est-à-dire, lors de l'arrêt de l'inhibition, l'activité neurale dans le nerf reste sensiblement la même que lorsque l'inhibition était en cours, c.-à-d., l'activité neurale pendant et suivant l'inhibition est sensiblement la même. L'inhibition de l'activité neurale peut être (au moins partiellement) corrective. Dans le présent contexte, le terme « corrective » veut dire que l'activité neurale inhibée modifie l'activité neurale vers le schéma d'activité neurale chez un individu sain. C'est-à-dire, lors de l'arrêt de l'inhibition, l'activité neurale dans le nerf ressemble plus étroitement (idéalement, sensiblement ressemble totalement) au schéma des potentiels d'action dans le GSN observé chez un sujet sain plutôt qu'avant l'inhibition. Une telle inhibition corrective peut être une quelconque inhibition telle qu'elle est définie ici. Par exemple, l'inhibition peut entraîner un blocage sur l'activité neurale, et lors de l'arrêt de l'inhibition, le schéma des potentiels d'action dans le nerf ressemble au schéma des potentiels d'action observé chez un sujet sain. Comme autre exemple, l'inhibition peut entraîner le fait que l'activité neurale ressemble au schéma des potentiels d'action observé chez un sujet sain et, lors de l'arrêt de l'inhibition, le schéma des potentiels d'action dans le nerf reste le schéma des potentiels d'action observé chez un sujet sain.
Comme autre exemple, l'inhibition peut entraîner une modulation telle que l'activité neurale du GSN ressemble au schéma des potentiels d'action observé chez un sujet sain et, lors de l'arrêt du signal, le schéma des potentiels d'action dans le nerf ressemble au schéma des potentiels d'action observé chez un sujet sain. Une hypothèse a été émise qu'un tel effet correcteur est le résultat d'une boucle de rétroaction positive, c.-à-d., l'état pathologique sous-jacent est traité comme une conséquence des méthodes revendiquées, et donc les signaux chimio-sensoriels le long du GSN ne sont pas anormaux, et, par conséquent, l'état pathologique n'est pas perturbé par l'activité neurale anormale du GSN.
Application des signaux au GSN
Diverses méthodes peuvent être utilisées pour inhiber l'activité neurale dans le GSN (par ex., voir Luan et ai., 2014, Front.Neuroeng.Ί: 21. doi: 10.3389/fneng.2014.00027) . Même si une rupture ou une dissection transversale du GSN peut être utilisée, la permanence de cette procédure signifie que celle-ci n'est pas préférée. De la même façon, des techniques connues de splanchnicectomie (voir Loukas et ai., 2010) sont également préférées. Plutôt que d'utiliser de telles techniques destructrices, il est préférable d'appliquer un signal au GSN qui entraîne un transfert d'énergie dans une forme adaptée pour réaliser l'effet voulu du signal. C'est-à-dire, l'application d'un signal au GSN peut être égale au transfert d'énergie vers (ou à partir du) le GSN pour réaliser l'effet voulu. Par exemple, l'énergie transférée peut être une énergie électrique, mécanique (y compris acoustique, telle que l'ultrason), électromagnétique (par ex., optique), magnétique ou thermique. L'application d'un signal, telle qu'utilisée ici, n'implique pas une intervention pharmacologique.
Les signaux appliqués selon l'invention sont idéalement non-destructeurs. Dans le présent contexte, le terme « signal non destructeur » est un signal qui, lorsqu'il est appliqué, n'endommage pas de façon irréversible la capacité de conduction de signal neural sous-jacent du nerf. C'est-à-dire, l'application d'un signal non-destructeur maintient la capacité du GSN (ou des fibres de celui-ci, ou un autre tissu nerveux auquel le signal est appliqué) de transmettre des potentiels d'action lorsque l'application du signal s'arrête, même si cette transmission est en pratique inhibée ou bloquée suite à l'application du signal non-destructeur. L'inhibition de l'activité du GSN peut être réalisée à l'aide de signaux électriques. Ces signaux seront généralement appliqués à travers un ou plusieurs transducteurs qui sont placés en contact de signalisation avec le GSN. Le signal électrique peut être, par ex., une tension ou un courant. Dans certains modes de réalisation de ce type, le signal appliqué comprend un courant continu (CC), tel qu'un courant continu à charge équilibrée, ou une forme d'onde de courant alternatif (CA), ou à la fois une forme d'onde d'un CC et d'un CA. Les caractéristiques des formes d'onde électriques inhibitrices pour une utilisation avec l'invention sont décrites plus en détail ci-dessous. Dans le présent contexte, le terme « à charge équilibrée » en relation à un courant CC veut dire que la charge positive ou négative introduite dans un quelconque système (par ex., un nerf) en conséquence à l'application d'un courant CC est équilibrée par l'introduction de la charge opposée afin d'obtenir une neutralité globale (nette). Une combinaison de CC et de CA à charge équilibrée est particulièrement utile, le CC étant appliqué pendant une courte période initiale après quoi seulement un CA est utilisé (par ex., voir Franke et al.2014, J Neural Eng 11(5):056012).
Dans certains modes de réalisation, le signal électrique a une fréquence de 0,5 à 100 kHz, éventuellement de 1 à 50 kHz, éventuellement de 5 à 50 KHz. Dans certains modes de réalisation, le signal a une fréquence de 25 à 55 kHz, éventuellement de 30 à 50 kHz. Dans certains modes de réalisation, le signal a une fréquence de 5 à 10 KHz. Dans certains modes de réalisation, le signal a une fréquence supérieure à 1 kHz. Dans certains modes de réalisation, le signal électrique a une fréquence supérieure à 20 kHz, éventuellement au moins 25 kHz, éventuellement au moins 30 kHz. Dans certains modes de réalisation, le signal a une fréquence de 30 kHz, 40 kHz ou 50 kHz.
Avant de devenir inhibitrice, la signalisation électrique peut être précédée d'une courte période dans laquelle le nerf est plutôt stimulé (une « réponse d'attaque » ou un « effet d'attaque »). Diverses façons d'éviter une réponse d'attaque sont disponibles. Dans certains modes de réalisation, une réponse d'attaque conséquemment à l'application d'un signal peut être évitée si le signal ne possède pas une fréquence de 20 kHz ou moins, par ex. de 1 à 20 kHz ou de 1 à 10 kHz. Des formes d'onde à transition de fréquence et d'amplitude pour atténuer les réponses d'attaques dans un blocage de nerfs à haute fréquence sont décrites par Gerges et al.2010 {J. Neural £ng.7:066003).Une augmentation progressive de l'amplitude peut également être utilisée, comme il est présenté par Bhadra et al.2009 (DOI : 10.1109/IEMBS.2009.5332735) , ou une combinaison de KHFAC avec des formes d'onde à charge équilibrée de courant continu peut être utilisée (Franke et al., 2014, J Neural Eng 11(5):056012). Une combinaison de KHFAC et la lumière laser infra-rouge (« AGIR ») a également été utilisée pour éviter les réponses d'attaque (Lothet et ai.2014, Neurophotonics 1(1):011010).
Dans certains modes de réalisation, la forme d'onde de CC ou la forme d'onde de CA peut être une forme d'onde carrée, sinusoïdale, triangulaire ou complexe. La forme d'onde de CC peut, par ailleurs, être une forme d'onde d'amplitude constante. Dans certains modes de réalisation, le signal électrique est une forme d'onde de CA sinusoïdale.
Il sera compris par un homme du métier que l'amplitude du courant d'un signal électrique appliqué nécessaire pour obtenir la neuromodulation voulue dépendra du positionnement de l'électrode et des caractéristiques électrophysiologiques associées (par ex., l'impédance). C'est dans les capacités de l'homme du métier du domaine de déterminer l'amplitude de courant adaptée pour obtenir la neuromodulation voulue chez un sujet donné. Par exemple, l'homme du métier est au courant des méthodes adaptées pour surveiller le profil de l'activité neurale induite par neuromodulation.
Dans certains modes de réalisation, le signal électrique a un courant de 0,1 à 10 mA, éventuellement de 0,5 à 5 mA, éventuellement de 1 mA à 2 mA, éventuellement 1 mA ou 2mA.
Dans certains modes de réalisation, le signal est un signal électrique comprenant une forme d'onde sinusoïdale de CA ayant une fréquence supérieure à 25 kHz, éventuellement 30 à 50 kHz. Dans certains modes de réalisation, le signal peut être un signal électrique comprenant une forme d'onde sinusoïdale de CA ayant une fréquence supérieure à 25 kHz, éventuellement de 30 à 50 kHz ayant un courant de 1 mA ou 2 rtiA.
Certaines formes électriques de neuromodulation peuvent utiliser des formes d'onde de courant continu (CC) ou de courant alternatif (CA) appliquées à un nerf utilisant une ou plusieurs électrodes. Un bloc de CC peut être obtenu par augmentant graduellement l'amplitude de la forme d'onde de CC (Bhadra & Kilgore, IEEE Transactions on Neural Systems and réhabilitation engineering, 2004 12:313-324).
Certaines autres techniques de CA comprennent HFAC ou KHFAC (haute fréquence ou fréquence kilohertz) pour donner un bloc réversible (par ex., voir Kilgore & Bhadra, 2004, Medical and Biological Engineering and Computing, May ; 42(3) :394-406. Nerve conduction block utilising high-frequency alternating current). Dans leur travail, Kilgore & Bhadra, a proposé que la forme d'onde était sinusoïdale ou rectangulaire à 3 à 5 kHz, et des amplitudes de signal types qui produisent le bloc était de 3 à 5 V ou 0,5 à 2,0 milliampères, pic à pic. D'autres détails de KHFAC à charge équilibrée, qui peut être utilisé avec l'invention, sont présentés dans Kilgore & Bhadra (2014) Neuromodulation 17:242-55. De façon avantageuse, le KHFAC est réversible.
Le HFAC peut généralement être appliqué à une fréquence entre 1 et 50 kHz avec un rapport cyclique de 100 % (Bhadra et al.. Journal of Computational Neuroscience, 2007, 22:313-326). Des méthodes pour bloquer sélectivement l'activité d'un nerf par l'application d'une forme d'onde ayant une fréquence de 5 à 10 kHz sont décrites dans US 7 389 145. De la même façon, US 8 731 676 décrit une méthode d'amélioration d'une douleur nerveuse sensorielle en appliquant une forme d'onde ayant une fréquence de 5 à 50 kHz à un nerf.
Certains systèmes de blocage de nerf vendus dans le commerce comprennent le système Maestro™ disponible chez Enteromedics Inc. du Minnesota, Etats-Unis. Des dispositifs de neuromodulation semblables sont plus généralement présentés dans US 2014/0214129 et ailleurs.
Le signal peut comprendre un signal mécanique. Dans certains modes de réalisation, le signal mécanique est un signal de pression. Dans certains modes de réalisation de ce type, le transducteur permet l'application d'une pression d'au moins 250 mmHg au nerf, inhibant ainsi l'activité neurale. Dans certains modes de réalisation alternatifs, le signal est un signal ultrasonique. Dans certains modes de réalisation de ce type, le signal ultrasonique a une fréquence de 0,5 à 2,0 MHz, éventuellement de 0,5 à 1,5 MHz, éventuellement de 1,1 MHz. Dans certains modes de réalisation, le signal ultrasonique à une densité de 10-100 W/cm^, par ex., 13,6 W/cm^ ou 93 W/cm^.
Une autre forme mécanique de neuromodulation utilise un ultrason qui peut être implémenté de façon commode à l'aide de transducteurs externes plutôt que des transducteurs d'ultrasons implantés.
Le signal peut comprendre un signal électromagnétique, tel qu'un signal optique. Les signaux optiques peuvent de façon commode être appliqués en utilisant un laser et/ou une diode électroluminescente conçue pour appliquer le signal optique. Dans certains modes de réalisation de ce type, le signal optique (par ex., le signal laser) a une densité énergétique de 500 mW/cm2 à 900 W/cm^. Dans certains modes de réalisation de ce type, le signal est un signal magnétique. Dans certains modes de réalisation de ce type, le signal magnétique est un signal diphasique avec une fréquence de 5 à 15 Hz, éventuellement de 10 Hz. Dans certains modes de réalisation de ce type, le signal a une durée d'impulsion de 1 à 1000 ps, par exemple, 500 ps. L'optogénétique est une technique dans laquelle des cellules génétiquement modifiées expriment des caractéristiques photosensibles, qui peuvent ensuite être activées avec de la lumière pour moduler la fonction cellulaire. Plusieurs outils optogénétiques différents ont été développés pour inhiber le déclenchement neural. Une liste d'outils optogénétiques permettant de supprimer l'activité neurale a été compilée (Ritter LM et al., 2014 Epilepsia doi: 10.1111/epi.12804.) . Acrylamide-azobenzène-ammonium quaternaire (AAQ) est un ligand photochromique qui bloque plusieurs types de canaux K+ et dans la configuration cis, le relâchement du blocage des canaux K+ inhibe le déclenchement (Nat Neurosci.2013 Jul ; 16 (7) : 816-23. doi: 10.1038/nn.3424. « Optogenetic pharmacology for control of native neuronal signalling proteins ». Kramer RH et al., qui est incorporé ici par référence). Ainsi, la lumière peut être utilisée avec une modification génétique des cellules cibles pour obtenir l'inhibition de l'activité neurale, particulièrement dans des environnements précliniques.
Le signal peut utiliser de l'énergie thermique, et la température d'un nerf peut être modifiée pour inhiber la propagation de la neurosignalisation. Par exemple, Patberg et al., (Blocking of impulse conduction in peripheral nerves by local cooling as a routine in animal expérimentation. Journal of Neuroscience Methods 1984;10:267-75, qui est incorporé ici par référence) décrit la façon dont le refroidissement d'un nerf bloque la transmission de signal en absence d'une réponse d'attaque, le blocage étant à la fois réversible et rapide, avec des débuts jusqu'au dixièmes de seconde. Le chauffage du nerf peut également être utilisé pour bloquer la transmission, et elle est généralement plus facile à implémenter dans un petit dispositif ou transducteur implantable ou localisé, par ex., en utilisant un rayonnement infrarouge provenant d'une diode laser ou d'une source de chaleur thermique telle qu'un élément résistif électriquement, qui peut être utilisé pour procurer un effet de chauffage rapide, réversible et spatialement très localisé (voir, par ex., Duke et al., J Neural Eng. 2012 Jun ; 9(3):036003. « Spatial and temporal variability in response to hybrid electro-optical stimulation », qui est incorporé ici par référence). Soit le chauffage, soit le refroidissement, soit les deux pourraient être fournis de façon commode in vivo en utilisant un élément Peltier (voir ci-dessous).
Lorsque le signal appliqué à un nerf est un signal thermique, le signal peut réduire la température du nerf. Dans certains modes de réalisation de ce type, le nerf est refroidi à 14 °C ou moins pour partiellement inhiber l'activité neurale, ou à 6 °C ou moins, par ex., 2 °C, pour inhiber totalement l'activité neurale. Dans de tels modes de réalisation, il est préférable de ne pas endommager le nerf. Dans certains modes de réalisation alternatifs, le signal augmente la température du nerf. Dans certains modes de réalisation, l'activité neurale est inhibée en augmentant la température du nerf par au moins 5 °C, par ex., par 5 °C, 6 °C, 7 °C, 8 °C, ou plus. Dans certains modes de réalisation, les signaux peuvent être utilisés pour chauffer et refroidir un nerf simultanément au niveau de différents emplacements sur le nerf, ou séquentiellement au même emplacement ou à un emplacement différent sur le nerf. L'inhibition peut être appliquée au GSN de façon intermittente ou continuellement. L'inhibition intermittente implique l'application de l'inhibition dans un schéma (on-off)n , où n > 1. Par exemple, l'inhibition peut être appliquée continuellement pendant au moins 5 jours, éventuellement au moins 7 jours, avant l'interruption pendant une période (par ex., 1 jour, 2 jours, 3 jours, 1 semaine, 2 semaines, 1 mois), avant d'être à nouveau appliquée continuellement pendant au moins 5 jours, etc. Ainsi, l'inhibition est appliquée pendant une première période de temps, ensuite arrêtée pendant une deuxième période de temps, ensuite appliquée de nouveau pendant une troisième période de temps, ensuite arrêtée pendant une quatrième période de temps, etc. Dans un tel mode de réalisation, la première, la deuxième, la troisième et la quatrième périodes sont exécutées séquentiellement et consécutivement. La durée de la première, de la deuxième, de la troisième et de la quatrième périodes de temps est indépendamment choisie. C'est-à-dire, la durée de chaque période de temps peut être la même ou différente de l'une quelconque des autres périodes de temps. Dans certains modes de réalisation de ce type, la durée de chacune de la première, de la deuxième, de la troisième et de la quatrième périodes de temps peut être un quelconque temps à partir d'une seconde (s) à 10 jours (j), 2 s à7j, 3sà4j, 5sà24h (24 h) , 30 s à 12 h, 1 min à 12 h, 5 min à 8 h, 5 min à 6 h, 10 min à 6 h, 10 min à 4 h, 30 min à 4 h, 1 h à 4 h. Dans certains modes de réalisation, la durée de chacune de la première, de la deuxième, de la troisième et de la quatrième périodes de temps est de 5 s, 10 s, 30 s, 60 s, 2 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 60 min, 90 min, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h, 24h, 2j,3j,4j,5j,6j,7j.
Dans certains modes de réalisation, l'inhibition est appliquée pendant une durée de temps spécifique par jour. Dans certains modes de réalisation de ce type, le signal est appliqué pendant 10 min, 20 min, 30 min, 40 min, 50 min, 60 min, 90 min, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h par jour.
Dans certains modes de réalisation de ce type, l'inhibition est appliquée continuellement pendant la durée de temps spécifiée. Dans certains modes de réalisation alternatifs, l'inhibition peut être appliquée de façon discontinue pendant le jour, à condition que la durée totale d'application totalise la durée spécifiée. L'inhibition continue peut continuer indéfiniment, par ex., de façon permanente. Par ailleurs, l'application continue peut se faire pour une période minimale, par ex., le signal peut être appliqué continuellement pendant au moins 5 jours ou au moins 7 j ours.
Lorsque l'inhibition est contrôlée par un dispositif/système de l'invention, et lorsque le signal est appliqué de façon continue au GSN, même si le signal peut être une série d'impulsions, les trous entre ces impulsions ne veulent pas dire que le signal n'est pas appliqué continuellement.
Dans certains modes de réalisation, l'inhibition est appliquée seulement lorsque le sujet se trouve dans un état spécifique par ex., seulement lorsque le sujet est éveillé, seulement lorsque le sujet est endormi, avant et/ou après l'ingestion de nourriture, avant et/ou après que le sujet ait fait des exercices, etc.
Ces divers modes de réalisation de la programmation de l'inhibition peuvent tous être réalisés en utilisant le contrôleur dans un dispositif/système de l'invention.
Pathologies associées à une déficience du contrôle de la glycémie L'invention est utile pour traiter des sujets souffrant des pathologies associées à une déficience du contrôle de la glycémie. Les pathologies associées à une déficience du contrôle de la glycémie comprennent les pathologies qui seraient à l'origine de la déficience (par ex., l'insulinorésistance, l'obésité, le syndrome métabolique, le diabète de type 1, une infection à l'hépatite C, l'acromégalie) et des pathologies résultant de la déficience (par ex., l'obésité, le syndrome de l'apnée du sommeil, la dyslipidémie, l'hypertension, le diabète de type 2). Il sera compris que certaines pathologies peuvent être à la fois la cause d'une déficience du contrôle de la glycémie et causée par cette déficience. D'autres pathologies associées à une déficience du contrôle de la glycémie seront identifiées par un homme du métier. Il sera également compris que ces pathologies peuvent être associées à une insulinorésistance.
Cette invention présente un intérêt particulier en relation à l'insulinorésistance, au prédiabète et au diabète de type 2.
Dans le présent contexte, le terme « déficience du contrôle de la glycémie » signifie une incapacité à maintenir la glycémie à un niveau normal (c.-à-d. , dans les limites normales d'un individu sain). Comme il sera compris par un homme du métier. ceci variera selon le type de sujet et peut être déterminé par un certain nombre de méthodes bien connues dans le domaine, par ex. un test d'hyperglycémie provoquée (THP). Par exemple, chez les humains qui font un test d'hyperglycémie provoquée par voie orale, une glycémie à 2 h inférieure ou égale à 7,8 mmol/l est considérée comme normale. Une glycémie à 2 h supérieure à 7,8 mmol/l indique une déficience du contrôle de la glycémie.
Dans le présent contexte, le terme « insulinorésistance » a sa signification normale dans le domaine c.-à-d., chez un sujet ou un patient démontrant une insulinorésistance, la réponse physiologique à l'insuline chez le sujet ou le patient est réfractaire, de sorte qu'un taux plus élevé d'insuline est nécessaire afin de de contrôler la glycémie, en comparaison au taux d'insuline nécessaire chez un individu sain. La sensibilité à l'insuline est utilisée ici comme l'inverse de l'insulinorésistance, c.-à-d., une augmentation de la sensibilité à l'insuline est égale à une diminution de l'insulinorésistance, et vice versa. L'insulinorésistance peut être déterminé en utilisant une quelconque méthode connue dans le domaine, par ex. un THP, un clamp hyperinsulinémique ou un test de suppression de l'insuline.
Le traitement de la pathologie peut être évalué de différentes façons, mais implique généralement une amélioration au niveau de la ou des plusieurs paramètres physiologiques détectés. Dans le présent contexte, une « amélioration au niveau d'un paramètre physiologique mesurable » veut dire, pour un quelconque paramètre physiologique donné, qu'une amélioration représente une modification de la valeur de ce paramètre chez le sujet vers la valeur normale ou la fourchette normale pour cette valeur, c.-à-d., vers la valeur attendue chez un individu sain. Comme exemple, chez un sujet souffrant d'une pathologie associée à une déficience du contrôle de la glycémie (par ex. , une insulinorésistance), une amélioration au niveau d'un paramètre mesurable peut (selon les valeur anormale qu'un sujet démontre) être l'un ou plusieurs : une augmentation de la sensibilité à l’insuline, une diminution de l'insulinorésistance, une diminution de la concentration du glucose plasmatique (à jeun), une réduction de la masse graisseuse totale, une réduction de la masse graisseuse viscérale, une réduction dans la masse graisseuse sous-cutanée, une réduction de l'indice de poids corporel, une réduction de l'obésité, une réduction du tonus sympathique, de la tension artérielle, une réduction des catécholamines plasmatiques et/ou tissulaires, une réduction des métanéphrines urinaires, et une réduction de l'hémoglobine glyquée (HbAlc) et/ou une réduction des triglycérides circulant. L'invention pourrait ne pas entraîner une modification au niveau de tous ces paramètres.
Dans de tels modes de réalisation, le tonus sympathique est compris comme étant l'activité neurale dans le nerf sympathique et/ou dans le neurotransmetteur sympathique associé mesuré dans des compartiments tissulaires systémiques ou locaux dans le système nerveux sympathique. Des méthodes adaptées pour permettre de déterminer la valeur d'un quelconque paramètre donné seront comprises par un homme du métier. Comme exemple, une augmentation de la fréquence cardiaque et/ou de la tension artérielle pendant une période d'au moins 24 h est généralement indicative d'un tonus sympathique augmenté, tout comme la variabilité de la fréquence cardiaque aberrante, un débordement norepinéphrine cardiaque et rénal, une microneurographie cutanée ou musculaire et norepinéphrine plasmatique/urinaire. Comme autre exemple, la sensibilité à l'insuline peut être mesurée par l'indice HOMA ou par un clamp hyperinsulinémique. Comme autre exemple, la masse graisseuse totale peut être déterminée par bioimpédence. Comme autre exemple, la graisse viscérale peut être indirectement déterminée en mesurant le périmètre abdominal. D'autres méthodes adaptées pour permettre de déterminer la valeur d'un quelconque paramètre donné seront comprises par un homme du métier.
Dans certains modes de réalisation de l'invention, le traitement de la pathologie est indiqué par une amélioration du profil de l'activité neurale dans le GSN. C'est à dire, le traitement de la pathologie est indiqué par l'activité neurale dans le GSN s'approchant de l'activité neurale chez un individu sain.
Idéalement, un sujet démontre une amélioration de l'intolérance au glucose évaluée par un test d'hyperglycémie provoquée. Des méthodes de l'invention peuvent être utilisées pour traiter une insulinorésistance et le DT2. L'invention peut également être utilisée pour traiter le syndrome métabolique.
Dans le présent contexte, un paramètre physiologique n'est pas affecté par l'inhibition de l'activité neurale du GSN si le paramètre ne change pas (en réponse à l'inhibition de l'activité GSN) par rapport à la valeur moyenne de ce paramètre démontrée par le sujet ou le sujet lorsqu'aucune intervention n'a été réalisée c.-à-d., elle ne s'écarte pas de la valeur de référence pour ce paramètre. L'homme du métier comprendra que la référence pour une quelconque activité neurale ou paramètre physiologique chez un individu ne doit pas être une valeur fixe ou spécifique, mais peut plutôt fluctuer à l'intérieur d'une fourchette normale ou elle peut être une valeur moyenne avec des intervalles d'erreur et de confiance associés. Des méthodes adaptées pour permettre de déterminer les valeurs de référence sont bien connues de l'homme du métier.
Dans le présent contexte, un paramètre physiologique mesurable est détecté chez un sujet lorsque la valeur pour ce paramètre démontrée par le sujet au moment de la détection est déterminée. Un détecteur est un quelconque élément capable d'effectuer une telle détermination.
Par conséquent, dans certains modes de réalisation, l'invention comprend également une étape de détection d'un ou de plusieurs paramètres physiologiques du sujet, dans lequel le signal est appliqué seulement lorsque le paramètre physiologique égal ou dépasse une valeur seuil prédéfinie. Dans de tels modes de réalisation dans lesquels plusieurs paramètres physiologiques sont détectés, le signal peut être appliqué lorsque l'un quelconque des paramètres détectés est égal à ou dépasse sa valeur seuil, par ailleurs, seulement lorsque tous les paramètres détectés sont égaux à ou dépassent leurs valeurs seuils. Dans certains modes de réalisation dans lesquels le signal est appliqué par un système/dispositif de neuromodulation, le dispositif/système comprend également au moins un détecteur conçu pour détecter le ou les plusieurs paramètres physiologiques.
Dans certains modes de réalisation de la méthode, le ou les plusieurs paramètres physiologiques détectés appartiennent à un ou plusieurs du groupe constitué : du tonus sympathique, de la tension artérielle, de la concentration de l'insuline plasmatique, de la sensibilité à l'insuline, de la concentration du glucose plasmatique, de l'intolérance au glucose, de la masse graisseuse totale, de la masse viscérale totale, du contenu en catécholamines plasmatiques (c.-à-d., une ou plusieurs de 1'épinéphrine, de la norepinéphrine, de la métanéphrine, de la normetanéphrine et de la dopamine), du contenu en catécholamines tissulaires, du contenu en métanéphrines urinaires, du contenu en HbAlc plasmatique et d'une réduction de la concentration de triglycéride circulant.
Comme exemple, un contenu type en HbAlc chez un sujet humain sain serait entre 20 à 42 mmol/mol (4 à 6% d'Hb totale) . Un contenu en HbAlc supérieur à 42 mmol/mol peut être une indication de la présence du diabète.
Dans certains modes de réalisation, le paramètre physiologique détecté est un potentiel d'action ou un schéma de potentiels d'action dans un nerf d'un sujet, dans lequel le potentiel d'action ou le schéma de potentiels d'action est associé à la pathologie associée à une déficience de la réponse au glucose qui doit être traitée. Dans certains modes de réalisation de ce type, le nerf est un nerf sympathique.
Une « valeur seuil prédéfinie » pour un paramètre physiologique représente la valeur minimale (ou maximale) pour ce paramètre qui doit être démontrée par un sujet ou un sujet avant l'application de l'intervention spécifiée. Pour un quelconque paramètre donné, la valeur seuil peut être définie comme une valeur indicative d'un état pathologique ou d'un état de maladie (par ex., le tonus sympathique (neural, hémodynamique (par ex., fréquence cardiaque, tension artérielle, variabilité de la fréquence cardiaque) ou des biomarqueurs circulants plasmatiques/urinaires) supérieure à un tonus sympathique seuil, ou supérieure à un tonus sympathique chez un individu sain, des taux de glycémie supérieurs que les niveaux sains, la signalisation GSN démontrant un certain niveau ou schémas d'activité). Par ailleurs, la valeur seuil peut être définie comme une valeur indicative d'un état physiologique du sujet (c.-à-d., le sujet est, par ex., endormi, en postprandial ou fait de l'exercice). Des valeurs adaptées pour un quelconque paramètre donné seraient simplement déterminées par un homme du métier, par exemple, en référence aux normes médicales de pratique).
Une telle valeur seuil pour un quelconque paramètre physiologique donné est dépassée si la valeur démontrée par le sujet est au-delà de la valeur seuil, c.-à-d., la valeur démontrée est un écart plus grand de la valeur normale ou saine pour ce paramètre que la valeur seuil prédéfinie.
Dans certains modes de réalisation de la méthode, la méthode n'affecte pas la fonction de régulation cardio-pulmonaire du GSN. Dans des modes de réalisation particuliers, la méthode n'affecte pas un ou plusieurs paramètres physiologiques chez le sujet choisis dans le groupe constitué de : PO2, PCO2, la tension artérielle, la demande en oxygène et les réponses cardiorespiratoires à l'exercice et à l'altitude. Des méthodes adaptées de détermination de la valeur pour un quelconque paramètre donné seraient comprises par un homme du métier.
Un sujet de l'invention peut, en sus d'avoir un implant, recevoir un médicament pour sa maladie. Par exemple, un sujet ayant un implant selon l'invention peut recevoir un médicament contre le diabète (qui va normalement continuer la prise de médicaments qui se faisait avant la réception de l'implant). De tels médicaments comprennent, sans limitation : la metformine; les sulfonylurées, tels que glyburide, glipizide ou glimepiride ; les méglitinides, tels que repaglinide ou nateglinide ; les thiazolidinediones, tels que rosiglitazone ou pioglitazone ; les inhibiteurs du DPP-4, tels que sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine ou linagliptine ; les agonistes du récepteur GLP-1, tels que exenatide ou liraglutide ; les inhibiteurs de SGLT2, tels que canagliflozine ou dapagliflozine. Ainsi, l'invention décrit l'utilisation de ces médicaments en association avec un dispositif/système de l'invention.
Dispositifs et système pour Implémenter 1'invention L'invention peut être implémentée à l'aide d'un dispositif ou d'un système qui peut inhiber l'activité neurale à l'intérieur du GSN. Un tel dispositif/système peut comprendre (i) un ou plusieurs transducteurs conçus pour appliquer un signal au GSN, et (ii) un contrôleur couplé à un ou plusieurs transducteurs, le contrôleur contrôlant le signal qui doit être appliqué par l'un ou les plusieurs transducteurs, de sorte que le signal puisse être appliqué pour inhiber l'activité neurale du GSN pour produire la réponse physiologique souhaitée chez le sujet.
Les divers composants font de préférence partie d'un dispositif physique unique. Comme alternatif cependant, l'invention peut utiliser un système dans lequel les composants sont physiquement distincts, et communiquent de façon sans fil. Ainsi, par ex., le transducteur et le contrôleur peuvent faire partie d'un dispositif unitaire, ou, ensemble, peuvent former un système (et, dans les deux cas, d'autres composants peuvent également être présents pour former un dispositif ou un système plus grand par ex., une source d'alimentation, un capteur, etc.).
Les dispositifs/systèmes de l'invention sont conçus pour moduler l'activité neurale du GSN. Les dispositifs/systèmes de neuromodulation tels qu'ils sont décrits ici peuvent être composés d'une ou de plusieurs parties. Les dispositifs/systèmes de neuromodulation comprennent au moins un transducteur qui peut efficacement appliquer un signal à un nerf. Dans ces modes de réalisation dans lesquels le dispositif/système de neuromodulation est au moins partiellement implanté chez le sujet, les éléments du dispositif/système qui doivent être implantés chez le sujet sont construits de sorte qu'ils soient adaptés pour une telle implantation. De telles constructions adaptées seraient bien connues de l'homme du métier.
Divers exemples de dispositif de neuromodulation complètement implantables sont disponibles actuellement, tels que le stimulateur du nerf vague de SetPoint Medical, en développement clinique pour le traitement de l'arthrite rhumatoïde {Arthritis & Rheumatism, Volume 64, No.10 (Supplément), page S195 (Abstract No.451), Octobre 2012. « Pilot Study of Stimulation of the Cholinergic Anti-Inflammatory Pathway with an Implantable Vagus Nerve Stimulation Device in Patients with Rheumatoid Arthritis », Frieda A. Koopman et al.), et le dispositif INTERSTIM™ (Medtronic, Inc.), un dispositif totalement implantable utilisé pour la modulation du nerf sacré dans le traitement d'une vessie hyperactive.
Des dispositifs/systèmes de neuromodulation peuvent être fabriqués avec les caractéristiques qui sont décrites ici, par ex., pour l'implémentation dans un nerf (par ex., intrafasciculairement), pour entourer partiellement ou totalement le nerf (par ex. , une interface en manchon avec le nerf).
Dans le présent contexte, le terme « implanté » veut dire positionné à l'intérieur du corps du sujet. Une implantation partielle veut dire que seulement une partie du dispositif/système est implantée, c.-à-d., seulement une partie du dispositif/système est positionnée à l'intérieur du corps du sujet (généralement à proximité du GSN), les autres éléments du dispositif/système étant à l'extérieur du corps du sujet. Par ex., le transducteur et le contrôleur du dispositif/système peut être totalement implanté à l'intérieur du sujet, et un élément d'entrée peut être à l'extérieur du corps du sujet. Le terme « totalement implanté » veut dire que l'intégralité du dispositif/système est positionnée à l'intérieur du corps du sujet par ex., complètement en dessous de la peau du sujet. Des parties du dispositif/système, par ex., le transducteur et le contrôleur, peuvent être aptes à être totalement implantées chez le sujet de sorte que le signal puisse être appliqué au GSN, et d'autres parties du dispositif/système peuvent être à l'extérieur du corps, par ex., un élément d'entrée ou un élément de charge à distance. Dans certains modes de réalisation, le dispositif/système est apte à être totalement implanté chez le sujet.
Dans ces modes de réalisation, dans lesquels le dispositif/système comporte au moins deux transducteurs, le signal que chaque transducteur est conçu pour appliquer peut-être indépendamment choisi parmi un signal électrique, un signal optique, un signal ultrasonique et un signal thermique. C'est-à-dire, chaque transducteur peut être conçu pour appliquer un signal différent. Par ailleurs, dans certains modes de réalisation chaque transducteur est configuré pour appliquer le même -i'ignal.
Dans certains modes de réalisation, chacun de l'un ou des plusieurs transducteurs peut être composé d'une ou de plusieurs électrodes, d'une ou de plusieurs sources de photon, d'un ou de plusieurs transducteurs ultrasoniques, d'une ou de plusieurs sources de chaleur ou d'un ou de plusieurs autres types de transducteurs agencés pour concrétiser le signal. Les caractéristiques des signaux qui doivent être appliquées à un nerf pour inhiber son activité sont présentées ci-dessus, et un dispositif/système de l'invention sera implémenté en fonction.
Dans des modes de réalisation dans lesquels les signaux électriques sont appliqués à un nerf, le ou les transducteurs dans un dispositif/système comprendront une ou des électrodes. De telles électrodes peuvent être des électrodes bipolaires ou tripolaires. Une électrode peut être une électrode à manchon ou une électrode à fil.
Dans certains modes de réalisation, tous les transducteurs sont des électrodes conçues pour appliquer un signal électrique, éventuellement le même signal électrique.
Dans les modes de réalisation dans lesquels le signal appliqué est un signal thermique, au moins un de l’un ou des plusieurs transducteurs est un transducteur configuré pour appliquer un signal thermique. Dans certains modes de réalisation, tous les transducteurs sont configurés pour appliquer un signal thermique, éventuellement le même signal thermique. Dans ces modes de réalisation, un ou plusieurs transducteurs peuvent comprendre un élément Peltier configuré pour appliquer un signal thermique. Éventuellement, l'ensemble du ou des plusieurs transducteurs peuvent comprendre un élément Peltier. Dans certains modes de réalisation, un ou plusieurs transducteurs peuvent comprendre une diode laser conçue pour appliquer un signal thermique, éventuellement l'ensemble du ou des plusieurs transducteurs comprennent une diode laser conçue pour appliquer un signal thermique. Dans certains modes de réalisation, un ou plusieurs transducteurs peuvent comprendre un élément électriquement résistif conçu pour appliquer un signal thermique.
Dans certains modes de réalisation, un ou plusieurs de l'un ou des plusieurs transducteurs comprennent un élément Peltier conçu pour appliquer un signal thermique, éventuellement l'ensemble du ou des plusieurs transducteurs comprennent un élément Peltier. Dans certains modes de réalisation, un ou plusieurs de l'un ou des plusieurs transducteurs comprennent une diode laser conçue pour appliquer un signal thermique, éventuellement l'ensemble du ou des plusieurs transducteurs comprennent une diode laser conçue pour appliquer un signal thermique. Dans certains modes de réalisation, un ou plusieurs de l'un ou des plusieurs transducteurs comprennent un élément électriquement résistif conçu pour appliquer un signal thermique, éventuellement l'ensemble du ou des plusieurs transducteurs comprennent un élément électriquement résistif conçu pour appliquer un signal thermique.
Dans certains modes de réalisation, le dispositif/système comprend également un ou plusieurs d'un élément de fourniture de courant, par ex., une batterie et un ou plusieurs éléments de communication. Le dispositif/système peut être alimenté par une puissance inductive ou une source d'alimentation rechargeable.
Dans certains modes de réalisation, un dispositif/système de l'invention comprend également un moyen pour détecter un ou plusieurs paramètres physiologiques chez un sujet. De tels moyens peuvent être un ou plusieurs détecteurs conçus pour détecter l'un ou les plusieurs paramètres physiologiques. C'est à dire, dans de tels modes de réalisation chaque détecteur peut détecter plusieurs paramètres physiologiques, par ex., tous les paramètres physiologiques détectés. Par ailleurs, dans de tels modes de réalisation, chaque détecteur est conçu pour détecter un paramètre distinct de l'un ou des plusieurs paramètres physiologiques détectés.
Dans certains modes de réalisation de ce type, le contrôleur est couplé à un moyen de détection d'un ou de plusieurs paramètres physiologiques, et amènent le transducteur ou les transducteurs à appliquer le signal lorsque le paramètre physiologique est détecté comme satisfaisant ou dépassant une valeur seuil prédéfinie.
Dans certains modes de réalisation, le ou les plusieurs paramètres physiologiques détectés comprennent un ou plusieurs du groupe composé : du tonus sympathique, de la tension artérielle, de la concentration de l'insuline plasmatique, de la concentration en catécholamine plasmatique (c.-à-d., une ou plusieurs de 1'épinéphrine, de la norepinéphrine, de la métanéphrine, de la normetanéphrine et de la dopamine), de la concentration en catécholamine tissulaire, de la concentration en HbAlc plasmatique ou de la concentration en triglycéride plasmatique.
Dans certains modes de réalisation, le ou les plusieurs paramètres physiologiques détectés comprennent un potentiel d'action ou un schéma de potentiels d'action dans un nerf d'un sujet, dans lequel le potentiel d'action ou le schéma de potentiels d'action est associé à la pathologie associée à une déficience de la réponse au glucose qui doit être traitée.
Il sera compris qu'un quelconque de deux ou plusieurs des paramètres physiologiques indiqués peuvent être détectés en parallèle ou de façon consécutive. Par exemple, dans certains modes de réalisation, le contrôleur est couplé à un détecteur ou à des détecteurs conçus pour détecter le schéma des potentiels d'action dans le GSN en même temps que l'intolérance au glucose chez le sujet.
Dans certains modes de réalisation, le dispositif/système comprend également des moyens d'entrée. Ceci permet la saisie de l'état du patient (par ex., si le sujet est éveillé, endormi, avant ou après le repas avant ou après avoir fait de l'exercice) dans le dispositif/système par le sujet ou par un médecin. Dans des modes de réalisation alternatifs, le dispositif/système comprend également un détecteur conçu pour détecter l'état du sujet. Dans tous ces modes de réalisation, le dispositif/système peut être programmé pour appliquer son signal au GSN seulement lorsque sur le sujet se trouve dans un état donné {par ex. , seulement lorsqu'il est éveillé).
Un dispositif/système de l'invention est préférablement fabriqué à partir d'un, ou recouvert d'un, matériau bistable et biocompatible. Ceci veut dire que le dispositif/système est à la fois protégé de l'endommagement résultant de l'exposition aux tissus du corps et minimise également le risque que le dispositif/système provoque une réaction défavorable par l'hôte (qui pourrait en fin de compte entraîner un rejet). Le matériau utilisé pour fabriquer ou recouvrir le dispositif/système doit idéalement résister à la formation de biofilms. Des matériaux adaptés comprennent, sans limitation, les polymères de poly(p-xylène) (appelés pyralènes) et le polytétrafluoroéthylène.
Un dispositif/système de l'invention pèsera généralement moins de 50 g.
Implantation d'un dispositif/système de l’Invention L'invention décrit une méthode d'implantation d'un dispositif/système de l'invention chez un sujet, comprenant les étapes suivantes : le positionnement d'au moins un transducteur du dispositif/système en contact de signalisation avec le GSN du sujet. Dans certains modes de réalisation, la méthode comprend une étape d'activation du dispositif/système; dans d'autres méthodes, cette étape d'activation ne se produit pas.
Le terme « contact de signalisation » veut dire qu'un signal du transducteur (qu'il soit électrique, thermique, etc.) est suffisamment proche du GSN pour qu'il puisse causer le changement souhaité dans la fonction du GSN. Dans certains modes de réalisation, le transducteur peut être fixé directement au GSN, mais dans d'autres modes de réalisation il peut être à proximité de ou autour du GSN. L'activation du dispositif/système veut dire qu'il est placé dans un état dans lequel il peut causer le chanqement souhaité dans la fonction du GSN. Dans certains modes de réalisation, le dispositif/système est positionné tel qu'il est en contact de signalisation avec le GSN, mais une telle signalisation ne peut pas se produire parce que le dispositif/système n'est pas activé. Dans de tels modes de réalisation, le sujet n'obtient aucun avantage thérapeutique par rapport à la présence du dispositif/système. Un tel avantage n'est obtenu qu'après activation. Le dispositif/système est activé lorsque le dispositif/système se trouve dans un état de fonctionnement de sorte que le signal sera appliqué au GSN par ex. , tel que déterminé par le contrôleur du dispositif/système.
Un dispositif/système de l'invention peut être implanté chez un sujet soit partiellement soit totalement. Une implantation totale est préférée, comme il est décrit ci-dessus.
Iinplémentatxon de l'invention L'implémentation de tous les aspects de l'invention (telle qu'elle a été décrite ci-dessus et ci-dessous) sera mieux comprise en référence aux Figures lA-lC.
Les Figures lA-lC illustrent la façon dont l'invention peut être réalisée à l'aide d'un ou de plusieurs dispositifs de neuromodulation qui sont implantés dans, localisée sur, ou autrement placés par rapport à un sujet 200 afin de réaliser l'une quelconque des diverses méthodes décrites ici. De cette façon, un ou plusieurs dispositifs de neuromodulation peuvent être utilisés pour traiter une pathologie associée à une déficience du contrôle de la glycémie chez un sujet, en modulant l'activité neurale du GSN. Les composants sont illustrés comme étant connectés à l'intérieur d'un dispositif unique, mais ils peuvent être séparés pour former un système qui réalise la même fonction, les composants communiquant de façon sans fil.
Dans chacune des Figures lA-lC, un dispositif de neuromodulation 100 est totalement ou partiellement implanté dans le sujet, ou autrement localisé, afin de fournir une neuromodulation du GSN. La Figure lA démontre également schématiquement les composants de l'un des dispositifs de neuromodulation 100, dans lequel le dispositif comprend plusieurs éléments, composants ou fonctions regroupées ensemble dans une unité unique et implanté chez le sujet 200. Un premier élément de ce type est un transducteur 102 qui est illustré à proximité d'un nerf sinusal carotidien 90 du sujet. Le transducteur 102 peut être commandé par l'élément contrôleur 104. Le dispositif peut comprendre un ou plusieurs autres éléments tels qu'un élément de communication 106, un élément de détection 108, un élément de fourniture de courant 110, et ainsi de suite.
Le dispositif de neuromodulation peut réaliser la neuromodulation nécessaire indépendamment, ou en réponse à un ou plusieurs signaux de contrôle. Un tel signal de contrôle peut être fourni par le contrôleur 104 selon un algorithme, en réponse à l'émission d'un ou de plusieurs éléments de détection 108, et/ou en réponse aux communications provenant d'une ou de plusieurs sources externes reçues en utilisant l'élément de communication. Tel que présenté ici, le ou les éléments de détection pourraient répondre à une variété de paramètres physiologiques différents.
La Figure IB illustre certaines façons selon lesquelles le dispositif de la Figure lA peut être distribué de façon différente. Par exemple, dans la Figure IB le dispositif de neuromodulation 100 comprend des transducteurs 102 implantés à proximité du GSN 90, mais d'autres éléments tels qu'un contrôleur 104, un élément de communication 106 et une alimentation électrique 110 sont implémentés dans une unité de commande 130 distincte qui peut ne pas être implanté dans, ou transporté par le sujet. L'unité de commande 130 commande ensuite les transducteurs dans le dispositif de neuromodulation à travers des connexions 132 qui peuvent, par ex., comprendre des fils électriques et/ou des fibres optiques pour transmettre des signaux et/ou du courant aux transducteurs.
Dans l'agencement de la Figure IB un ou plusieurs détecteurs 108 sont localisés séparément de l'unité de commande, même si un ou plusieurs détecteurs de ce type pourraient également être plutôt localisés à l'intérieur de l'unité de commande 130 et/ou dans le dispositif de neuromodulation 100. Les détecteurs peuvent être utilisés pour détecter un ou plusieurs paramètres physiologiques chez le sujet, et l'élément de contrôle ou l'unité de commande amène ensuite les transducteurs à appliquer le signal en réponse au ou aux paramètres détectés, par ex., seulement lorsqu'un paramètre physiologique détecté est égal à ou dépasse une valeur seuil prédéfinie. Les paramètres physiologiques qui pourraient être détectés à de telles fins comprennent le tonus sympathique, la tension artérielle, la concentration de l'insuline plasmatique, la sensibilité à l'insuline, la concentration de glucose plasmatique, l'intolérance au glucose, la concentration en catécholamine plasmatique, la concentration en catécholamine tissulaire, la concentration en HbAlc plasmatique ou la concentration en triglycéride plasmatique. De la même façon, un paramètre physiologique détecté pourrait être un potentiel d'action ou un schéma de potentiels d'action dans un nerf d'un sujet, par ex., un nerf efférent ou plus particulièrement un nerf sympathique, dans lequel le potentiel d'action ou le schéma de potentiels d'action est associé à la pathologie qui doit être traitée. Le ou chaque détecteur 108 peut être localisé sur ou à proximité du GSN, de sorte à détecter le potentiel d'action ou le schéma de potentiels d'action dans le GSN, comme étant indicatif d'un état de maladie.
Une diversité d'autres façons selon lesquelles les divers éléments fonctionnels pourraient être localisés et regroupés en dispositifs de neuromodulation, une unité de commande 130 et ailleurs sont bien sûrs possibles. Par exemple, un ou plusieurs capteurs de la Figure IB pourraient être utilisés dans l'agencement des Figures lA ou IC ou dans d'autres agencements.
La Figure IC illustre certaines façons selon lesquelles certaines fonctionnalités du dispositif des Figures lA ou IB sont fournies mais pas implantées chez le sujet. Par exemple, dans la Figure IC une fourniture en courant externe 140 est décrite qui peut fournir du courant aux éléments implantés du dispositif de manière courante pour l'homme du métier, et un contrôleur externe 150 fournit une partie ou toutes les fonctionnalités du contrôleur 104, et/ou fournit d'autres aspects du dispositif de contrôle, et/ou fournit des lectures de données à partir du dispositif et/ou fournit un instrument de saisie de données 152. L'instrument de saisie de données pourrait être utilisé par un sujet ou un autre opérateur de diverses façons, par ex., pour saisir des données concernant les activités actuelles ou prévues du sujet tel que le sommeil, la prise de nourriture ou l'activité physique.
Chaque dispositif de neuromodulation peut être adapté pour réaliser la neuromodulation requise à l'aide d'un ou de plusieurs modes physiques de fonctionnement qui impliquent généralement l'application d'un signal au GSN, un tel signal impliquant généralement un transfert d'énergie vers (ou à partir de) le corps ou le nerf. Comme il a déjà été présenté, de tels modes peuvent comprendre la modulation du GSN à l'aide d'un signal électrique, d'un signal optique, d'un ultrason ou d'un autre signal mécanique, d'un signal thermique, d'un signal magnétique ou électromagnétique, ou une certaine autre utilisation d'énergie pour réaliser la modulation requise. De tels signaux peuvent être des signaux non destructeurs. Une telle modulation peut comprendre l'augmentation, l'inhibition ou autrement la modification du schéma de l'activité neurale dans le GSN.À cette fin, le transducteur 90 illustré dans la Figure ΙΑ pourrait être composé d'une ou de plusieurs électrodes, d'une ou plusieurs sources de photon, d'un ou plusieurs transducteurs à ultrasons, d'une ou plusieurs sources de chaleur ou d'un ou plusieurs autres types de transducteurs placés pour réaliser la neuromodulation requise.
Le ou les dispositifs de neuromodulation peuvent être agencés pour inhiber l'activité neurale du GSN en utilisant le ou les transducteurs pour appliquer un signal électrique, par ex., une tension ou un courant, par ex., un courant continu (CC) tel qu'un courant continu à charge équilibrée, ou une forme d'onde CA, ou les deux. Dans de tels modes de réalisation, les transducteurs conçus pour appliquer le signal électrique sont des électrodes. Même si l'invention est généralement applicable, comme il a été expliqué ci-dessus, pour le traitement de divers troubles de diverses façons, il existe certaines préférences claires. En particulier : le sujet est idéalement un être humain ; le sujet doit souffrir d'une insulinorésistance, être prédiabétique ou souffrir du DT2 ; l'inhibition de la signalisation GSN est réalisée en utilisant un dispositif de l'invention qui est partiellement ou totalement implanté chez le sujet ; et/ou des signaux inhibiteurs sont appliqués au GSN entre les ganglions supra-rénal et cœliaque. Général!tés
On donne aux termes tels qu'ils sont utilisés ici (à la fois ci-dessus ou ci-dessous) leur signification conventionnelle dans le domaine comme elle est comprise par un homme du métier, sauf en cas de définition contraires ci-dessus. En cas d'incohérences ou de doute, une définition donnée ici devrait prévaloir.
Le terme « comprenant » englobe « incluant » aussi bien que « composé de^> par ex., une composition « comprenant » X peut être constituée exclusivement de X ou peut comprendre quelque chose de supplémentaire par ex., X + Y.
Le mot « sensiblement » n'exclut pas « complètement » par ex., une composition qui « ne contient sensiblement pas » de Y peut ne pas contenir de Y du tout. Là où c'est nécessaire, le mot « sensiblement » peut être omis de la définition de l'invention.
Le terme « environ » en relation à une valeur numérique x est optionnel et veut dire, par ex., x + 10 %.
Sauf en cas d'indication contraire, chaque mode de réalisation décrit ici peut être associé à un autre mode de réalisation tel que décrit ici.
MODES POUR RÉALISER L'INVENTION
Effet d’vtne dissection tremsversale du GSN sur l'intolérance an glucose par voie orale
Des rats Spraque-Dawley ont été nourris avec un régime riche en gras (HFD ; 60 % calories sous forme de gras) ou avec un régime normal (ND) . Après 7 semaines, sous anesthésie avec de l'isoflurane à 2 %, le nerf splanchnique droit ou gauche a été exposé par incision dorsolatérale et une pénétration du muscle sous-costal gauche ou droit (respectivement). La branche nerf grand splanchnique (GSN), juste en dessous du ganglion suprarénal, a été sectionnée avec des micro-ciseaux. Une opération factice a été réalisée en exposant et en visualisant le nerf splanchnique, en absence de dissection transversale. Finalement, l'incision dorso-latérale a été fermée.
Divers paramètres physiologiques ont été examinés. En particulier, un test d'hyperglycémie provoquée (THF) a été réalisé avant (pré) et à 1, 4, 8 et 12 semaines après GSN-ectomie. Les rats ont été maintenus à jeun pendant une nuit, avec un accès libre à l'eau, avant le test de glycémie. Le jour du test, une concentration de glucose sanguin de référence (point de mesure à 0 min) a été mesurée par prélèvement à la queue avec un glucomètre (Bciyer Healthcare LLC) . En même temps, ~ 50 μ1 de sang a été prélevé et maintenu sur glace pour un test ultérieur de glycémie. Une solution de glucose à 10 % a ensuite été administrée (1 g/kg, 10 ml/kg). Les taux de glucose sanguin ont été mesurés et du sang a été prélevé à 30, 60, 90 et 120 minutes après l'administration de glucose. Tous les tests ont été réalisés entre 10 et 2 heures. Les résultats de la Figure 2 démontrent que, à la fois dans le groupe ND et le groupe HFD, des rats avec une GSN-ectomie ont démontré des scores de THF inférieurs que les rats traités de façon factice, avec une significativité statistique. D'autres mesures physiologiques et mesures de biomarqueurs n'ont démontré aucune différence significative entre les groupes. Par exemple, la GSN-ectomie n'a pu démontré un effet significatif sur la tension artérielle systolique et diastolique pendant les 12 semaines de la période de surveillance (à l'exception de la pression diastolique à la semaine 8).
Des expériences semblables ont été réalisées chez les rats diabétiques Zucker (ZDF) ou des rats maigres Zucker (ZL) nourris d'un régime normal. La Figure 3 ne démontre aucune différence dans les scores de THF entre la GSN-ectomie et les rats ZL traités de façon factice, mais chez les rats ZDF la GSN-ectomie a entraîné une réduction statistiquement significative du score THF à tous les points de mesure après l'intervention, avec une réduction d'environ 20-25% après 12 semaines.
Effet d’une dissection transversale du GSN sur l'intolérance au glucose intra-péritonéale
Les rats Zucker ont également été testés pour l'intolérance au glucose en réponse à du glucose intra-péritonéal. Les rats ont été maintenus à jeun pendant une nuit, sans restriction à l'eau, avant un test de glycémie. Le jour du test, une concentration de glucose sanguin de référence (point de mesure à 0 min) a été mesurée avec un glucomètre, et les rats ont été injectés avec du glucose à 50 % (1 g/kg de poids corporel, 2 ml/kg) . Les taux de glucose sanguin ont été mesurés à 10, 30, 60, 90 et 120 minutes après injection de glucose.
La Figure 4 démontre que les rats ZL ont répondu de la même façon quel que soit la GSN-ectomie. Par contre, les taux de glucose sanguin chez les rats ZDF ont été significativement inférieurs aux groupes de GSN-ectomie jusqu'à 90 min. Étant donné que la voie intra-péritonéale évite l'estomac et le duodénum, ces résultats démontrent que les résultats du TPH n'étaient pas dépendants sur un effet de type incrétine, et suggèrent que l'effet sur le métabolisme du glucose se fait à travers le foie plutôt qu'à travers les intestins.
Un test de l'intolérance à l'insuline a également été réalisé. Les rats ont été maintenus à jeun pendant une nuit, avec un accès libre à l'eau, avant le test de glycémie. Le jour du test, après une mesure de glucose de référence, les rats ont été injectés en intra-péritonéale avec une dose standard d'insuline (0,75 ü/kg de poids corporel). Les taux de glucose sanguin ont été mesurés à 10, 30, 60, 90 et 120 minutes après injection d'insuline.
La Figure 5 démontre que des taux de glucose significativement inférieurs ont été obtenus chez les rats ZDF/GSN-ectomie en comparaison avec les rats ZDF traités de façon factice, alors qu'il n'y a pas d'effet de la GSN-ectomie chez les rats ZL.
Effets sur la tension artérielle L'interruption du GSN a également entraîné un changement significatif au niveau de la tension artérielle moyenne chez les rats HFD (mais non pas chez les rats ND ) à 1 semaine, un effet qui a été soutenu jusqu'à 8 semaines (Figure 7). Chez les rats ZDF, à la fois la pression diastolique et la tension artérielle moyenne ont été significativement inférieures à 8 semaines chez les rats GSN-ectomie, mais aucune différence n'a été observée dans les deux groupes maigres (Figure 8) . Cet effet sur la tension artérielle peut constituer un autre avantage dans le contexte du syndrome métabolique.
Conclusions L'innervation duodénale joue un rôle dans la pathogenèse de l'insulinorésistance et du diabète de type 2 induit par l'obésité, constituant ainsi la logique derrière l'utilisation de la bioélectronique (ou d'autres approches neuromodulatoires) pour inhiber l'activité GSN et aider ainsi au traitement du diabète.
La description détaillée précédente a été fournie comme explication et illustration, et elle n'est pas destinée à limiter la portée des revendications ci-jointes. Plusieurs variations dans les modes de réalisation présentement préférés illustrés ici seront apparentes à un homme du métier, et restent dans la portée des revendications ci-jointes et de leurs équivalents. Ainsi, il sera compris que l'invention est décrite ci-dessus par des exemples seulement et des modifications peuvent être apportées tout en restant dans la portée est l'esprit de l'invention.
MODES DE RÉALISATION DE L'INVENTION 1. Une méthode de traitement d'une pathologie associée à une déficience du contrôle de la glycémie chez un sujet, comprenant : (i) l'implantation chez le sujet d'un dispositif ou système inhibant l'activité neurale d'un nerf grand splanchnique (GSN) d'un sujet, le dispositif ou système comprenant : (a) un ou plusieurs transducteurs configurés pour appliquer un signal au GSN du sujet, éventuellement au moins deux transducteurs ; et (b) un contrôleur couplé à l'un ou les plusieurs transducteurs, le contrôleur contrôlant le signal qui doit être appliqué par l'un ou les plusieurs transducteurs, de sorte que le signal inhibe l'activité neurale du GSN pour produire une réponse physiologique chez un sujet, dans lequel la réponse physiologique est l'une ou plusieurs du groupe composé ; d'une augmentation de la sensibilité à l'insuline chez le sujet, d'une amélioration de l'intolérance au glucose chez le sujet, d'une diminution de la concentration de glucose plasmatique à jeun chez le sujet, d'une réduction du contenu en graisse sous-cutanée chez le sujet et/ou d'une réduction de l'obésité chez le sujet ; (ii) du positionnement d'au moins un transducteur du dispositif/système en contact de signalisation avec le GSN du sujet ; et (iii) de l'activation du dispositif/système. 2. Un procédé d'inhibition d'une signalisation neurale dans le GSN d'un sujet comprenant : (i) l'implantation chez le sujet d'un dispositif ou système inhibant l'activité neurale d'un nerf grand splanchnique (GSN) d'un sujet, le dispositif ou système comprenant : (a) un ou plusieurs transducteurs configurés pour appliquer un signal au GSN du sujet, éventuellement au moins deux transducteurs ; et (b) un contrôleur couplé à l'un ou les plusieurs transducteurs, le contrôleur contrôlant le signal qui doit être appliqué par l'un ou les plusieurs transducteurs, de sorte que le signal inhibe l'activité neurale du GSN pour produire une réponse physiologique chez un sujet, dans lequel la réponse physiologique est l'une ou plusieurs du groupe composé : d'une augmentation de la sensibilité à l'insuline chez le sujet, d'une amélioration de l'intolérance au glucose chez le sujet, d'une diminution de la concentration de glucose plasmatique à jeun chez le sujet, d'une réduction du contenu en graisse sous-cutanée chez le sujet et/ou d'une réduction de l'obésité chez le sujet ; (ii) du positionnement d'au moins un transducteur du dispositif/système en contact de signalisation avec le GSN du sujet ; et (iii) de l'activation du dispositif/système. 3. Un procédé selon le mode de réalisation 2, dans lequel l'inhibition de la signalisation neurale dans le GSN améliore le contrôle de la glycémie chez le sujet. 4. Un dispositif ou système inhibant l'activité neurale d'un nerf grand splanchnique (GSN) d'un sujet, le dispositif ou système comprenant : (i) un ou plusieurs transducteurs configurés pour appliquer un signal au GSN du sujet, éventuellement au moins deux transducteurs ; et (ii) un contrôleur couplé à l'un ou les plusieurs transducteurs, le contrôleur contrôlant le signal qui doit être appliqué par l'un ou les plusieurs transducteurs, de sorte que le signal inhibe l'activité neurale du GSN pour produire une réponse physiologique chez un sujet, dans lequel la réponse physiologique est l'une ou plusieurs du groupe composé : d'une augmentation de la sensibilité à l'insuline chez le sujet, d'une amélioration de l'intolérance au glucose, d'une diminution de la concentration de glucose plasmatique à jeun chez le sujet, d'une réduction du contenu en graisse sous-cutanée chez le sujet et/ou d'une réduction de l'obésité chez le sujet. 5. Un dispositif/système selon le mode de réalisation 4, dans lequel le signal est un signal non destructeur. 6. Un dispositif/système selon le mode de réalisation 4 ou le mode de réalisation 5, dans lequel le signal est un signal électrique, un signal optique, un signal ultrasonique ou un signal thermique. 7. Un dispositif/système selon le mode de réalisation 6, dans lequel le signal est un signal électrique, et chaque transducteur conçu pour appliquer le signal est une électrode. 8. Un dispositif/système selon le mode de réalisation 7, dans lequel l'électrode est une électrode à manchon bipolaire. 9. Un dispositif/système selon le mode de réalisation 7 ou 8, dans lequel le signal comprend une forme d'onde de courant alternatif (CA) supérieure à une fréquence de 1 kHz. 10. Un dispositif/système selon le mode de réalisation 9, dans lequel la forme d'onde de CA a une fréquence supérieure à 20 kHz, par exemple une fréquence de 30 à 50 kHz. 11. Un dispositif/système selon le mode de réalisation 9 ou 10, dans lequel la forme d'onde de CA est une forme d'onde sinusoïdale. 12. Un dispositif/système selon l'un quelconque des modes de réalisation 7 à 11, dans lequel le signal électrique a un courant de 0,5 à 5 mA. 13. Un dispositif/système selon l'un quelconque des modes de réalisation 4 à 12, dans lequel le signal n'induit pas une réponse d'attaque. 14. Un dispositif/système selon l'un quelconque des modes de réalisation 4 à 13, dans lequel le dispositif/système comprend également un moyen pour détecter un ou plusieurs paramètres physiologiques chez un sujet. 15. Un dispositif/système selon le mode de réalisation 14, dans lequel le contrôleur est couplé audit moyen pour détecter, et amène ledit transducteur ou lesdits transducteurs à appliquer ledit signal lorsque le paramètre physiologique est détecté comme satisfaisant à ou dépassant une valeur seuil prédéfinie. 16. Un dispositif/système selon le mode de réalisation 14 ou 15, dans lequel l'un ou les plusieurs paramètres physiologiques détectés comprennent un ou plusieurs du groupe composé du tonus sympathique, de la pression artérielle, de la concentration de l'insuline, de la concentration de glucose, de la concentration de catécholamine plasmatique, de la concentration de catécholamine tissulaire et de la concentration de HbAlc plasmatique. 17. Un dispositif/système selon l'un quelconque des modes de réalisation 14 à 16, dans lequel l'un ou les plusieurs paramètres physiologiques détectés comprennent un potentiel d'action ou un schéma de potentiels d'action dans un nerf d'un sujet, dans lequel le potentiel d'action ou le schéma de potentiels d'action est associé à la pathologie associée à une déficience de la réponse au glucose. 18. Un dispositif/système selon l'un quelconque des modes de réalisation 4 à 17, dans lequel l'inhibition de l'activité neurale suite à l'application du signal est un blocage partiel ou un blocage total de l'activité neurale dans le GSN. 19. Le dispositif du mode de réalisation 18, dans lequel l'activité neurale des fibres afférentes et/ou efférentes dans le GSN est bloquée. 20. Un dispositif/système selon l'un quelconque des modes de réalisation 4 à 19, dans lequel l'inhibition de l'activité neurale suite à l'application du signal est sensiblement persistante. 21. Un dispositif/système selon l'un quelconque des modes de réalisation 4 à 19, dans lequel la modulation de l'activité neurale est réversible. 22. Un dispositif/système selon l'un quelconque des modes de réalisation 4 à 19, dans lequel la modulation de l'activité neurale est corrective. 23. Un dispositif/système selon l'un quelconque des modes de réalisation 4 à 22, dans lequel le dispositif/système est adapté pour au moins une implantation partielle chez le sujet, éventuellement adapté pour une implantation totale chez le sujet. 24. Une méthode de traitement d'une pathologie associée à une déficience du contrôle de la glycémie chez un sujet, comprenant : (i) l'implantation, chez le sujet, d'un dispositif/système selon l'un quelconque des modes de réalisation 4 à 23 ; (ii) le positionnement d'au moins un transducteur du dispositif/système en contact de signalisation avec le GSN du sujet ; et (iii) l'activation du dispositif/système. 25. Un procédé d'inhibition d'une signalisation neurale dans le GSN d'un sujet comprenant : (i) l'implantation, chez le sujet, d'un dispositif/système selon l'un quelconque des modes de réalisation 4 à 23 ; (ii) le positionnement d'au moins un transducteur du dispositif/système en contact de signalisation avec le GSN du sujet ; et (iii) l'activation du dispositif/système. 26. Un procédé selon le mode de réalisation 25, dans lequel l'inhibition de la signalisation neurale dans le GSN améliore le contrôle de la glycémie chez le sujet. 27. Un procédé de traitement d'une pathologie associée à une déficience du contrôle de la glycémie chez un sujet, la méthode comprenant l'application d'un signal à une partie ou à tout le GSN dudit sujet pour inhiber l'activité neurale du GSN. 28. Une méthode- selon le mode de réalisation 27, dans laquelle le signal est appliqué par un dispositif de neuromodulation ou un système comprenant un ou plusieurs transducteurs pour l'application du signal. 29. Une méthode selon le mode de réalisation 27 ou le mode de réalisation 28, dans laquelle la pathologie associée à une déficience du contrôle de la glycémie est une pathologie associée à l'insulinorésistance. 30. Une méthode selon le mode de réalisation 27 à 29, dans laquelle la pathologie est au moins l'un d'un groupe composé de l'insulinorésistance, du prédiabète, du diabète de type 2 et du syndrome métabolique. 31. Une méthode selon l'un quelconque des modes de réalisation 27 à 30, dans laquelle le traitement de la pathologie est indiqué par une amélioration d'un paramètre physiologique mesurable, dans laquelle ledit paramètre physiologique mesurable et au moins l'un du groupe composé : du tonus sympathique, de la sensibilité à l'insuline, de la sensibilité au glucose, de la concentration du glucose (à jeun), de la masse graisseuse totale, de la masse viscérale, de la masse de graisse sous-cutanée, des catécholamines plasmatiques, des métanéphrines urinaires et de l'hémoglobine glyquée (HbAlc). 32. Une méthode selon l'un quelconque des modes de réalisation 27 à 31, dans laquelle l'inhibition de l'activité neurale suite à l'application du signal est un blocage partiel ou un blocage total de l'activité neurale dans le GSN. 33. Une méthode selon l'un quelconque des modes de réalisation 27 à 32, dans laquelle le signal est appliqué de façon continuelle pendant au moins 5 jours, éventuellement au moins 7 jours. 34. Une méthode selon l'un quelconque des modes de réalisation 27 à 32, dans laquelle l'inhibition de l'activité neurale est sensiblement persistante. 35. Une méthode selon l'un quelconque des modes de réalisation 27 à 32, dans laquelle l'inhibition de l'activité neurale est réversible. 36. Une méthode selon l'un quelconque des modes de réalisation 27 à 35, dans laquelle l'inhibition de l'activité neurale est corrective. 37. Une méthode selon l'un quelconque des modes de réalisation 27 à 36, dans laquelle le signal appliqué est un signal non-destructeur. 38. Une méthode selon l'un quelconque des modes de réalisation 27 à 37, dans laquelle le signal n'induit pas de réponse d'attaque. 39. Une méthode selon l'un quelconque des modes de réalisation 27 à 38, dans laquelle le signal appliqué est un signal électrique, un signal optique, un signal ultrasonique ou un signal thermique. 40. Une méthode selon le mode de réalisation 39, dans laquelle le signal est un courant électrique et, lorsque le signal est appliqué par un dispositif/système de neuromodulation, chaque transducteur conçu pour appliquer le signal est une électrode, éventuellement une électrode à manchon bipolaire. 41. Une méthode selon le mode de réalisation 40, dans laquelle le signal comprend une forme d'onde de courant alternatif (CA) supérieure à une fréquence de 1 kHz. 42. Une méthode selon le mode de réalisation 41, dans laquelle la forme d'onde de CA a une fréquence supérieure à 20 kHz. 43. Une méthode selon le mode de réalisation 42, dans laquelle la forme d'onde de CA a une fréquence supérieure à 30 à 50 kHz. 44. Une méthode selon les modes de réalisation 41 à 43, dans laquelle la forme d'onde de CA est une forme d'onde sinusoïdale. 45. Une méthode selon l'un quelconque des modes de réalisation 40 à 44, dans laquelle le signal électrique a un courant de 0,5 à 5 mA. 46. Une méthode selon un quelconque des modes de réalisation 1 à 3 et 24 à 45 comprenant également une étape de détection d'un ou de plusieurs paramètres physiologiques du sujet, dans laquelle le signal est appliqué seulement lorsque le paramètre physiologique est égal à ou dépasse une valeur seuil prédéfinie. 47. Une méthode selon le mode de réalisation 46 lorsqu'il est dépendant du mode de réalisation 31, dans laquelle le dispositif/système de neuromodulation comprend également un ou plusieurs détecteurs conçus pour détecter l'un ou les plusieurs paramètres physiologiques. 48. Une méthode selon le mode de réalisation 46 à 47, dans laquelle l'un ou les plusieurs paramètres physiologiques détectés comprennent au moins l'un du groupe composé : du tonus sympathique, de la tension artérielle, de la concentration de l'insuline, de la concentration de glucose, de la concentration en catécholamines plasmatique, de la concentration en catécholamines tissulaire, de la concentration en métanéphrines urinaire et de la concentration en HbAlc plasmatique. 49. Une forme d'onde électrique neuromodulatoire pour une utilisation dans le traitement de l'insulinorésistance chez un sujet, dans laquelle la forme d'onde est une forme d'onde de courant alternatif en kHz (CA) ayant une fréquence de 1 à 50 kHz, de sorte que, lorsqu'elle est appliquée au GSN d'un sujet, la forme d'onde inhibe la signalisation neurale dans le GSN. 50. L'utilisation d'un dispositif ou système de neuromodulation pour le traitement d'une pathologie associée à une déficience du contrôle de la glycémie chez un sujet. telle que l'insulinorésistance, en inhibant l'activité neurale dans le GSN du sujet. 51. Une méthode de traitement d'une pathologie associée à une déficience du contrôle de la glycémie chez un sujet en inhibant l'activité neurale dans le GSN du sujet. 52. Une méthode de traitement d'une pathologie associée à une déficience du contrôle de la glycémie chez un sujet, comprenant l'étape d'application d'un signal au GSN du sujet pour inhiber l'activité neurale du GSN. 53. Le dispositif/système de l'un quelconque des modes de réalisation 4 à 23, dans lequel le dispositif/système est fixé au GSN. 54. Un GSN auquel un transducteur d'un dispositif/système de l'un quelconque des modes de réalisation 4 à 23 est fixé. 55. Une méthode de modification de l'activité d'un GSN, comprenant une étape d'application d'un signal au GSN afin d'inhiber son activité neurale. 56. Une méthode de commande d'un dispositif/système de l'un quelconque des modes de réalisation 4 à 23 ou 53, qui est en contact de signalisation avec un GSN, comprenant une étape d'envoi d'instructions de commande au dispositif/système, en réponse de quoi le dispositif/système applique un signal au GSN. 57. Un médicament antidiabétique pour une utilisation dans le traitement d'un sujet, dans lequel on a implanté chez le sujet un dispositif/système de l'un quelconque des modes de réalisation 4 à 23 ou 53 en contact de signalisation avec leur GSN. 58. Un dispositif, système, méthode, forme d'onde, GSN, médicament ou une utilisation selon un quelconque mode de réalisation précédent, dans lequel le sujet est un sujet mammifère, éventuellement un sujet humain. 59. Un dispositif, système, méthode, forme d'onde, GSN, médicament, ou une utilisation selon le mode de réalisation 58, dans lequel le sujet souffre d'une pathologie, d'une maladie ou d'un trouble associé à une déficience du contrôle de la glycémie.