1 ACIDE LIPOIQUE EN TANT QU'AGENT OSMOPROTECTEUR DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne l'acide lipoïque pour son utilisation en tant qu'agent osmoprotecteur pour la prévention et le traitement des affections de la peau et des muqueuses associées à un déséquilibre osmotique. Elle concerne également une méthode pour la prévention et le traitement des affections de la peau et des muqueuses associées à un déséquilibre osmotique dans laquelle on applique sur la peau ou les muqueuses d'un patient qui en a besoin une quantité appropriée d'acide lipoïque. L'invention concerne aussi une composition pharmaceutique ou cosmétique appropriée pour une application topique ou une composition ophtalmique qui comprend de l'acide lipoïque.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to lipoic acid for use as an osmoprotective agent for the prevention and treatment of skin and mucosal conditions associated with osmotic imbalance. . It also relates to a method for the prevention and treatment of skin and mucosal conditions associated with an osmotic imbalance in which an appropriate amount of lipoic acid is applied to the skin or mucous membranes of a patient in need thereof. The invention also relates to a pharmaceutical or cosmetic composition suitable for topical application or an ophthalmic composition which comprises lipoic acid.
ETAT DE LA TECHNIQUE Un déséquilibre osmotique est observé dans les affections de la peau et des muqueuses des mammifères, en particuliers humains, généralement sous forme de sécheresse cutanée ou xérose, pouvant être le signe de dermatite atopique, ichtyose, eczéma, psoriasis ; ou sous forme de sécheresse oculaire, pouvant être le signe d'un dysfonctionnement des glandes de Meibomius, d'un syndrome hyperévaporatif, ou d'une insuffisance lacrymale, ainsi que sous forme d'oadème oculaire. Les traitements usuels de ces affections de la peau ou des muqueuses vont de l'application de crèmes hydratantes, voire de crèmes ou pommades à base de corticoïdes, voire des immunomodulateurs locaux.STATE OF THE ART An osmotic imbalance is observed in the skin and mucosal conditions of mammals, in particular humans, generally in the form of dry skin or xerosis, which may be the sign of atopic dermatitis, ichthyosis, eczema, psoriasis; or in the form of dry eye, which may be indicative of Meibomian gland dysfunction, hyperevaporative syndrome, or lacrimal insufficiency, as well as ocular edema. The usual treatments for these conditions of the skin or mucous membranes range from the application of moisturizing creams, even creams or ointments containing corticosteroids, or even local immunomodulators.
L'acide lipoïque, également appelé acide thioctique (CAS n° 0001077-28-7) et ses dérivés sont connus pour leurs propriétés antioxydantes. Il est employé comme complément alimentaire sous forme de comprimés (Liponsàure-ratiopharm® commercialisé en Allemagne par la société Ratiopharm) ou encore en injection sous forme de solutions diluées injectables (Neurium® commercialisé en Allemagne par la société Hexal), éventuellement dans l'accompagnement de traitements de patients diabétiques. Ses propriétés antimicrobiennes ont été également décrites pour son utilisation dans des solutions de nettoyage de lentilles à base de BDT (US 6 162 393). Les propriétés antioxydantes de l'acide lipoïque ont été également mises en avant 35 pour étudier son efficacité sur la cataracte diabétique chez le rat (Masami Kojima & col., Japanese Journal of Ophthalmology, January 2007, Volume 51, Issue 1, pp 10-13). Après avoir testé l'acide lipoïque sur des cellules de cornée, les inventeurs ont 3036284 2 constaté que l'effet antioxydant observé est assez faible, plus faible que l'effet attendu au vu de ce qui est décrit pour des compléments alimentaires. Ils ont maintenant trouvé que l'acide lipoïque avait des propriétés osmoprotectrices importantes et avantageuses qui permettaient son utilisation dans la prévention et le 5 traitement de telles affections de la peau et des muqueuses, notamment de l'oail, en remplacement ou en complément des traitements usuels, sans rapport avec les affections supposées être traitées par les compositions comprenant de l'acide lipoïque de l'état de la technique.Lipoic acid, also known as thioctic acid (CAS No. 0001077-28-7) and its derivatives are known for their antioxidant properties. It is used as a dietary supplement in the form of tablets (Liponsature-ratiopharm® marketed in Germany by Ratiopharm) or as injection in the form of injectable diluted solutions (Neurium® marketed in Germany by Hexal), possibly in accompaniment. treatment of diabetic patients. Its antimicrobial properties have also been described for use in BDT-based lens cleaning solutions (US 6,162,393). The antioxidant properties of lipoic acid have also been put forward to study its efficacy on diabetic cataracts in rats (Masami Kojima et al., Japanese Journal of Ophthalmology, January 2007, Volume 51, Issue 1, pp. 13). After having tested lipoic acid on corneal cells, the inventors have found that the observed antioxidant effect is quite low, lower than the expected effect in view of what is described for dietary supplements. They have now found that lipoic acid has important and advantageous osmoprotective properties which allow its use in the prevention and the treatment of such skin and mucosal diseases, in particular of the ear, as a replacement or as a complement to treatments. usual, unrelated to the conditions supposed to be treated by the compositions comprising lipoic acid of the state of the art.
10 EXPOSE DE L'INVENTION La présente invention concerne l'Acide lipoïque pour son utilisation en tant qu'agent osmoprotecteur pour la prévention et le traitement des affections de la peau et des muqueuses, notamment de l'oail, associées à un déséquilibre osmotique. Elle concerne également une méthode pour la prévention et le traitement des 15 affections de la peau et des muqueuses associées à un déséquilibre osmotique dans laquelle on applique sur la peau ou les muqueuses d'un patient qui en a besoin une quantité appropriée d'acide lipoïque comme agent osmoprotecteur. Elle concerne aussi une composition pharmaceutique ou cosmétique appropriée pour une application topique ou une composition ophtalmique qui comprend de l'acide 20 lipoïque. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION La présente invention concerne l'acide lipoïque pour son utilisation en tant qu'agent osmoprotecteur pour la prévention et le traitement des affections de la peau et des 25 muqueuses, notamment de l'oail, associées à un déséquilibre osmotique. Par acide lipoïque, on entend selon l'invention l'acide 5-(1,2-dithiolan-3- yl)pentanoïque, sous forme racémique ou ses énantiomères en toutes proportions, en particulier l'énantiomère R, pur ou en mélange où la proportion d'énantiomère R est supérieure à celle de l'énantiomère S, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to lipoic acid for use as an osmoprotective agent for the prevention and treatment of skin and mucosal conditions, including oail, associated with osmotic imbalance. It also relates to a method for the prevention and treatment of skin and mucosal conditions associated with osmotic imbalance in which an appropriate amount of lipoic acid is applied to the skin or mucosa of a patient in need thereof. as an osmoprotective agent. It also relates to a pharmaceutical or cosmetic composition suitable for topical application or an ophthalmic composition which comprises lipoic acid. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to lipoic acid for use as an osmoprotective agent for the prevention and treatment of skin and mucosal conditions, including ear infections, associated with osmotic imbalance. . By lipoic acid is meant according to the invention 5- (1,2-dithiolan-3-yl) pentanoic acid, in racemic form or its enantiomers in all proportions, in particular the enantiomer R, pure or in mixture or the proportion of enantiomer R is greater than that of the S enantiomer, and their pharmaceutically acceptable salts.
30 Parmi les sels pharmaceutiquement acceptables, on entend selon l'invention avantageusement les sels d'addition de l'acide lipoïque avec une base pharmaceutiquement acceptable, qu'il s'agisse d'une base organique notamment comprenant un groupe amino, comme l'ammoniac, la lysine, l'arginine et autres composés connus de la pharmacopée ou avec une base inorganique pharmaceutiquement acceptable telle que la soude, la potasse, l'hydroxyde de calcium et d'autres bases inorganiques connues de la pharmacopée. Préférentiellement, le sel pharmaceutiquement acceptable est un sel de métal alcalin (sodium, potassium), de 3036284 3 métal alcalino-terreux (calcium, magnésium) ou un ion d'aluminium, plus préférentiellement un sel de sodium. Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, l'acide lipoïque employé pour son utilisation en tant qu'agent osmoprotecteur est un sel de l'énantiomère R de 5 l'acide lipoïque, en particulier sel de sodium (CAS 176110-81-9) ou de magnésium. De manière avantageuse, l'acide lipoïque est employé dans une composition topique appropriée pour son application sur la peau ou les muqueuses, notamment l'oail. Les compositions topiques sont bien connues de l'homme du métier dans les domaines cosmétiques et pharmaceutiques.According to the invention, the pharmaceutically acceptable salts are advantageously the addition salts of lipoic acid with a pharmaceutically acceptable base, whether it is an organic base, especially comprising an amino group, such as ammonia, lysine, arginine and other compounds known from the pharmacopoeia or with a pharmaceutically acceptable inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and other inorganic bases known from the pharmacopoeia. Preferably, the pharmaceutically acceptable salt is an alkali metal salt (sodium, potassium), alkaline earth metal (calcium, magnesium) or an aluminum ion, more preferably a sodium salt. According to a preferred embodiment of the invention, the lipoic acid used for its use as osmoprotective agent is a salt of the R enantiomer of lipoic acid, in particular sodium salt (CAS 176110-81 9) or magnesium. Advantageously, the lipoic acid is used in a topical composition suitable for its application to the skin or the mucous membranes, especially the ear. Topical compositions are well known to those skilled in the cosmetic and pharmaceutical fields.
10 Elles se présentent sous toutes formes usuelles connues de l'homme du métier pour une application topique, notamment sous forme de suspension ou de dispersion dans des solvants ou des corps gras, sous forme de dispersion vésiculaire ou encore sous forme d'émulsion telle qu'une crème ou un lait, sous forme de pommade, de gel, d'onguent, de bâtonnet solide, de mousse aérosol ou de spray.They come in all the usual forms known to those skilled in the art for topical application, especially in the form of suspension or dispersion in solvents or fatty substances, in the form of a vesicular dispersion or in the form of an emulsion such as cream or milk, in the form of ointment, gel, ointment, solid stick, aerosol foam or spray.
15 Les compositions de l'invention peuvent comprendre les adjuvants usuels mis en oeuvre pour la préparation de telles formulations, comme les corps gras, les solvants organiques, les tensioactifs ioniques zwitterioniques ou non-ioniques, les adoucissants, les antioxydants, les opacifiants, les stabilisants, les épaississants ioniques ou non ioniques, les silicones, les agents anti-mousse, les agents hydratants, les vitamines, les 20 parfums, les conservateurs, les charges, les séquestrants, les colorants, les bases ou les acides nécessaires à la régulation du pH, ou tout autre ingrédient habituellement utilisé pour la préparation de compositions cosmétiques ou pharmaceutiques. Les compositions selon l'invention sont préparées selon les techniques bien connues de l'homme du métier. Selon un mode de réalisation de l'invention, l'acide lipoïque est utilisé en 25 association avec d'autres actifs, comme un autre agent osmoprotecteur, un agent anti-inflammatoire et/ou un agent anti-oxydant. L'association de l'acide lipoïque avec un autre agent osmoprotecteur permet de renforcer l'effet osmoprotecteur de l'acide lipoïque, en intensité et/ou dans le temps. Parmi les autres agents osmoprotecteurs susceptibles d'être employés selon 30 l'invention, on citera la glycérine, la taurine, la L-carnitine, l'érythritol, le tréhalose, l'ectoïne, la bétaïne, la sarcosine, l'urée, de préférence la glycérine ou la taurine. On a en effet pu constater que l'association de l'acide lipoïque avec la taurine, permet de prolonger l'effet osmoprotecteur de l'acide lipoïque, ce dernier agissant rapidement après application alors que l'effet osmoprotecteur de la taurine n'apparaît que lorsque celui de 35 l'acide lipoïque diminue. L'acide lipoïque et le ou les autres agents osmoprotecteurs, en particulier la glycérine et/ou la taurine, peuvent être employés ensembles dans une même composition 3036284 4 ou dans des compositions séparées. De manière avantageuse, le rapport pondéral acide lipoïque/autre(s) agent(s) osmoprotecteur(s), en particulier taurine, appliqué dans une même composition ou dans des compositions séparées va de 0.004 à 0.02. Parmi les agents à activité anti-inflammatoire susceptibles d'être employés avec 5 l'acide lipoïque, on citera la dexaméthasone, le flurbiprofène, la fluorométholone, l'acide salicylique, l'hydrocortisone, la triamcinolone, la rimexolonede préférence le flurbiprofène et la dexaméthasone. L'acide lipoïque et le ou les autres agents à activité anti-inflammatoire, en particulier l'hydrocortisone et la dexaméthasone peuvent être employés ensembles dans une même 10 composition ou dans des compositions séparées. Parmi les agents antioxydants susceptibles d'être employés avec l'acide lipoïque, on citera la taurine, la vitamine E, le glutathion, la vitamine A, la vitamine C, de préférence la taurine. L'acide lipoïque et le ou les autres agents anti-oxydants, en particulier la taurine, 15 peuvent être employés ensemble dans une même composition ou dans des compositions séparées. De manière avantageuse, le rapport acide lipoïque/ agent(s) anti-oxydant(s) appliqué dans une même composition ou dans des compositions séparées va de 0.001 à 0.01 Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, l'acide lipoïque est employé 20 avec un autre un autre agent osmoprotecteur et/ou au moins un agent anti-inflammatoire et/ou au moins un agent anti-oxydant dans une même composition, de préférence dans les proportions décrites ci-dessus. On notera que certains produits ont des effets combinés osmoprotecteur et/ou anti-inflammatoires et/ou anti-oxydantes et sont employés, combinés à l'acide lipoïque, pour 25 l'ensemble de ces effets. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la composition comprend également un polymère mucomimétique, en particulier de l'acide hyaluronique et ses sels. La composition comprenant de l'acide lipoïque selon l'invention pourra en outre comprendre des agents à action hydratante, cicatrisante, anti-inflammatoire, anti-âge, 30 apaisante, anti-irritante, restructurante, émolliente, seuls ou en mélanges en toutes proportions. Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, la composition comprend également de l'acide hyaluronique ou ses sels, de préférence à une teneur allant de 0,05 à 2 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les différentes formes 35 d'acide hyaluronique et ses sels employés dans des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques sont bien connues de l'homme du métier et susceptibles d'être employées 3036284 5 dans les compositions selon l'invention. On citera notamment le hyaluronate de sodium avec une viscosité intrinsèque allant de 1.4 à 2.2 m3/kg . Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, la composition contenant de l'acide lipoïque selon l'invention est une composition sans conservateurs.The compositions of the invention may comprise the usual adjuvants used for the preparation of such formulations, such as fatty substances, organic solvents, zwitterionic or nonionic ionic surfactants, softeners, antioxidants, opacifiers, stabilizers, ionic or nonionic thickeners, silicones, anti-foam agents, moisturizers, vitamins, fragrances, preservatives, fillers, sequestering agents, dyes, bases or acids required for regulation pH, or any other ingredient usually used for the preparation of cosmetic or pharmaceutical compositions. The compositions according to the invention are prepared according to the techniques well known to those skilled in the art. According to one embodiment of the invention, lipoic acid is used in combination with other active agents, such as another osmoprotective agent, an anti-inflammatory agent and / or an antioxidant. The combination of lipoic acid with another osmoprotective agent makes it possible to reinforce the osmoprotective effect of lipoic acid, in intensity and / or in time. Other osmoprotective agents which may be used according to the invention include glycerine, taurine, L-carnitine, erythritol, trehalose, ectoin, betaine, sarcosine, urea, preferably glycerine or taurine. It has indeed been found that the combination of lipoic acid with taurine, prolongs the osmoprotective effect of lipoic acid, the latter acting quickly after application while the osmoprotective effect of taurine does not appear when that of lipoic acid decreases. The lipoic acid and the other osmoprotective agent (s), particularly glycerine and / or taurine, may be employed together in the same composition or in separate compositions. Advantageously, the weight ratio lipoic acid / other agent (s) osmoprotective (s), in particular taurine, applied in the same composition or in separate compositions ranges from 0.004 to 0.02. Among the agents with anti-inflammatory activity that can be used with lipoic acid are dexamethasone, flurbiprofen, fluorometholone, salicylic acid, hydrocortisone, triamcinolone, rhimexolon, preferably flurbiprofen and dexamethasone. Lipoic acid and the other anti-inflammatory agent (s), particularly hydrocortisone and dexamethasone, may be used together in the same composition or in separate compositions. Among the antioxidant agents that may be used with lipoic acid, mention may be made of taurine, vitamin E, glutathione, vitamin A and vitamin C, preferably taurine. Lipoic acid and the other antioxidant (s), particularly taurine, may be used together in the same or in separate compositions. Advantageously, the lipoic acid / anti-oxidizing agent (s) ratio (s) applied in the same composition or in separate compositions ranges from 0.001 to 0.01. According to one particular embodiment of the invention, the lipoic acid is employed with another osmoprotective agent and / or at least one anti-inflammatory agent and / or at least one antioxidant in the same composition, preferably in the proportions described above. It should be noted that certain products have combined osmoprotective and / or anti-inflammatory and / or antioxidant effects and are used, combined with lipoic acid, for all of these effects. According to another embodiment of the invention, the composition also comprises a mucomimetic polymer, in particular hyaluronic acid and its salts. The composition comprising lipoic acid according to the invention may further comprise agents with moisturizing, healing, anti-inflammatory, anti-aging, soothing, anti-irritant, restructuring, emollient action, alone or in mixtures in all proportions. . According to a particular embodiment of the invention, the composition also comprises hyaluronic acid or its salts, preferably at a content ranging from 0.05 to 2% by weight relative to the total weight of the composition. The various forms of hyaluronic acid and its salts employed in pharmaceutical or cosmetic compositions are well known to those skilled in the art and may be employed in the compositions according to the invention. Sodium hyaluronate with an intrinsic viscosity ranging from 1.4 to 2.2 m 3 / kg can be mentioned in particular. According to a preferred embodiment of the invention, the composition containing lipoic acid according to the invention is a composition without preservatives.
5 Les agents conservateurs généralement employés dans des compositions topiques (cosmétiques, pharmaceutiques, ophtalmiques, etc.) pour éviter leur contamination par des germes, sont bien connus de l'homme du métier, comme les ammoniums quaternaires, notamment le chlorure de benzalkonium, l'alkyl-diméthyl-benzylammonium, le cétrimide, le chlorure de cétylpyridinium, le bromure de benzododécinium, le chlorure 10 de benzothonium, le chlorure de cetalkonium, les conservateurs mercuriels, comme le nitrate/acétate/borate phénylmercurique, le thiomersal, les conservateurs alcooliques, comme le chlorobutanol, l'alcool benzylique, le phényléthanol, l'alcool phénylethylique, les acides carboxyliques, tels que l'acide sorbique, les phénols, en particulier méthyl/propyl parabène, les amidines, par exemple le chlorhexidine digluconate et/ou des agents 15 chélateur comme l'EDTA seul ou en association avec au moins un autre conservateur. Par « sans conservateurs », on entend selon l'invention une composition substantiellement dépourvue de tels conservateurs pour répondre à une indication « sans conservateurs ». Sa teneur en conservateurs est inférieure ou égale à 10 ppm, plus particulièrement inférieure ou égale à 1 ppm, préférentiellement égale à 0 ppm, aucun 20 conservateur n'entrant dans sa composition. En l'absence de conservateurs, la composition doit subir un traitement particulier au cours de sa préparation et de son conditionnement de manière à éviter et prévenir la contamination par des pathogènes. Ces traitements et procédures sont bien connus de l'homme du métier. En ce sens, une composition sans conservateurs selon l'invention se 25 distingue d'une simple composition comprenant les mêmes ingrédients obtenue sans montrer de précautions particulières ni décrivant d'étapes du procédé permettant d'obtenir cette stérilité caractéristique des compositions selon l'invention, en particulier des compositions ophtalmiques. Selon un premier mode particulier de réalisation de l'invention, l'acide lipoïque est 30 utilisé sous la forme d'une composition topique appropriée pour son application sur la peau, particulièrement choisie parmi les crèmes, onguents, gels, pommades, solutions et lotions. L'acide lipoïque est avantageusement utilisé en tant qu'agent osmoprotecteur pour la prévention et le traitement d'une affection de la peau dans laquelle apparait une 35 sécheresse cutanée, notamment dermatite atopique, ichtyose, eczéma, psoriasis.Preservative agents generally employed in topical compositions (cosmetics, pharmaceuticals, ophthalmics, etc.) to prevent their contamination by germs, are well known to those skilled in the art, such as quaternary ammoniums, especially benzalkonium chloride, alkyl-dimethyl-benzylammonium, cetrimide, cetylpyridinium chloride, benzododecinium bromide, benzothonium chloride, cetalkonium chloride, mercurial preservatives, such as phenylmercuric nitrate / acetate / borate, thiomersal, alcoholic preservatives such as chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethanol, phenylethyl alcohol, carboxylic acids, such as sorbic acid, phenols, in particular methyl / propyl paraben, amidines, for example chlorhexidine digluconate and / or chelating agents such as EDTA alone or in combination with at least one other preservative. By "preservative-free" is meant according to the invention a composition substantially free of such preservatives to meet a "no preservatives" indication. Its preservative content is less than or equal to 10 ppm, more particularly less than or equal to 1 ppm, preferably equal to 0 ppm, no preservative included in its composition. In the absence of preservatives, the composition must undergo a particular treatment during its preparation and its conditioning so as to avoid and prevent contamination by pathogens. These treatments and procedures are well known to those skilled in the art. In this sense, a composition without preservatives according to the invention is distinguished from a simple composition comprising the same ingredients obtained without showing any particular precautions or describing steps of the process making it possible to obtain this characteristic sterility of the compositions according to the invention. , in particular ophthalmic compositions. According to a first particular embodiment of the invention, the lipoic acid is used in the form of a topical composition suitable for its application on the skin, particularly chosen from creams, ointments, gels, ointments, solutions and lotions. . Lipoic acid is advantageously used as an osmoprotective agent for the prevention and treatment of a skin condition in which cutaneous dryness occurs, especially atopic dermatitis, ichthyosis, eczema, psoriasis.
3036284 6 L'homme du métier sait préparer des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques topiques sous ces différentes formes, qu'il s'agisse d'émulsions eau dans huile ou huile dans eau, de solutions, de suspensions ou de gels. Les constituants de ces compositions et les proportions dans lesquelles ils sont employés sont bien connus de 5 l'homme du métier, décrits notamment dans la Pharmacopée française. De manière avantageuse, les compositions topiques selon l'invention sont dépourvues d'agents conservateurs. Dans ces compositions topiques pour une application sur la peau, la teneur en acide lipoïque est avantageusement comprise de 0.0001 à 0.09 % en poids par rapport 10 au poids total de la composition. De manière avantageuse, la teneur en matière sèche est comprise entre 0.001 et 0.05% en poids. La matière sèche est constituée par l'ensemble des constituants entrant dans la composition de la formulation, à l'exception de l'eau. Selon un autre mode de réalisation, l'acide lipoïque est utilisé sous forme d'une 15 composition ophtalmique (solution, gel, émulsion, suspension) et l'invention concerne l'acide lipoïque pour son utilisation en tant qu'agent osmoprotecteur pour la prévention et le traitement des affections oculaires liées à la sécheresse oculaire, pouvant être le signe d'un dysfonctionnement des glandes de Meibomius, d'un syndrome hyperévaporatif, ou d'une insuffisance lacrymale, et son utilisation dans les oedèmes oculaires, notamment 20 cornéens. L'acide lipoïque est avantageusement utilisé sous la forme d'une composition ophtalmique appropriée pour son application sur l'oail d'un sujet, humain ou animal, plus particulièrement humain. En conséquence, la composition ophtalmique doit répondre à des caractéristiques techniques spécifiques des compositions ophtalmiques, et plus 25 particulièrement liées à la sélection de ses composants. Ces composants qui sont « ophtalmiquement acceptables » ne doivent pas, individuellement ou associés dans la composition, provoquer de réactions secondaires de l'oail en dehors de l'effet recherché par la composition et ses actifs. L'oeil étant un organe particulièrement sensible à un stress environnemental, la composition ne doit pas provoquer d'irritations parasites ou de 30 réactions de type allergiques au détriment recherché, plus particulièrement dans le cas de compositions ophtalmiques destinées à traiter une affection ophtalmique. Le choix des constituants de la composition est donc très important, qui distingue la composition ophtalmique d'une simple composition inadaptée pour un usage ophtalmique. L'homme du métier est à même de choisir lesdits composants et de différencier une composition 35 ophtalmique d'une simple composition destinée à un autre usage. La composition ophtalmique a de préférence un pH compris entre 5 et 7,5. Elle comprend donc généralement un tampon approprié pour un usage ophtalmique, connu de 3036284 7 l'homme du métier. On citera en particulier le citrate trisodique dihydraté et l'acide citrique monohydraté employés seuls ou en mélange. La composition ophtalmique doit également être stérile pour ne pas apporter de pathogènes susceptibles de se développer et entrainer des complications ophtalmiques.The person skilled in the art can prepare topical pharmaceutical or cosmetic compositions in these different forms, be they water-in-oil or oil-in-water emulsions, solutions, suspensions or gels. The constituents of these compositions and the proportions in which they are employed are well known to those skilled in the art, described in particular in the French Pharmacopoeia. Advantageously, the topical compositions according to the invention are devoid of preservatives. In these topical compositions for application to the skin, the lipoic acid content is advantageously from 0.0001 to 0.09% by weight relative to the total weight of the composition. Advantageously, the dry matter content is between 0.001 and 0.05% by weight. The dry matter consists of all the constituents used in the composition of the formulation, with the exception of water. According to another embodiment, the lipoic acid is used in the form of an ophthalmic composition (solution, gel, emulsion, suspension) and the invention relates to lipoic acid for use as an osmoprotective agent for the treatment of lipoic acid. prevention and treatment of ocular dry eye-related disorders, which may be indicative of Meibomian gland dysfunction, hyperevaporative syndrome, or lacrimal insufficiency, and its use in ocular edema, especially corneens . The lipoic acid is advantageously used in the form of an ophthalmic composition suitable for its application on the eye of a subject, human or animal, more particularly human. Accordingly, the ophthalmic composition must meet specific technical characteristics of the ophthalmic compositions, and more particularly related to the selection of its components. Those components that are "ophthalmically acceptable" should not, individually or in combination with the composition, cause side reactions of the ear outside the desired effect of the composition and its assets. Since the eye is an organ that is particularly sensitive to environmental stress, the composition must not cause parasitic irritations or allergic-type reactions to the detriment sought, more particularly in the case of ophthalmic compositions intended to treat an ophthalmic condition. The choice of constituents of the composition is therefore very important, which distinguishes the ophthalmic composition from a simple composition unsuitable for ophthalmic use. Those skilled in the art are able to choose said components and to differentiate an ophthalmic composition from a simple composition intended for another use. The ophthalmic composition preferably has a pH of between 5 and 7.5. It therefore generally comprises a buffer suitable for ophthalmic use, known to those skilled in the art. In particular mention may be made of trisodium citrate dihydrate and citric acid monohydrate, used alone or as a mixture. The ophthalmic composition must also be sterile so as not to bring pathogens likely to develop and cause ophthalmic complications.
5 Par « stérile », on entend au sens de la présente invention l'absence de germes au sens de la Pharmacopée Européenne, 8ème édition (2014). De manière préférentielle, la composition ophtalmique qui comprend de l'acide lipoïque selon l'invention est une composition sans conservateurs. Les compositions ophtalmiques se présentent généralement sous forme de liquides, 10 solutions ou émulsions, mais aussi sous forme de gels ou de pommades. La composition ophtalmique selon l'invention est de préférence une solution ou une émulsion liquide pour une application par instillation d'une ou de plusieurs gouttes dans l'oail. La viscosité de la composition liquide est néanmoins choisie de manière à permettre son maintien sur l'oail, en particulier sur la cornée pendant un temps suffisant pour lui permettre d'agir.For the purposes of the present invention, the term "sterile" means the absence of seeds in the sense of the European Pharmacopoeia, 8th edition (2014). Preferably, the ophthalmic composition which comprises lipoic acid according to the invention is a composition without preservatives. Ophthalmic compositions are generally in the form of liquids, solutions or emulsions, but also in the form of gels or ointments. The ophthalmic composition according to the invention is preferably a solution or a liquid emulsion for application by instillation of one or more drops in the ear. The viscosity of the liquid composition is nevertheless chosen so as to allow it to be maintained on the ear, in particular on the cornea, for a time sufficient to enable it to act.
15 La composition ophtalmique selon l'invention a de préférence une viscosité allant de 5 à 100 centipoises. Cette viscosité est mesurée selon les préconisations de la Pharmacopée Européenne 2.2.10, avec un viscosimètre rotatif, à 25°C, et 100s-1. D'autres appareils de mesure et méthodes adaptés à la mesure de la viscosité de solutions sont connus de l'homme du métier et permettent d'obtenir des résultats 20 similaires. La viscosité de la composition ophtalmique selon l'invention dépend de sa forme (solution ou émulsion) et est adaptée par l'ajout d'agents de viscosité « ophtalmiquement acceptables ». L'homme du métier connait bien les agents de viscosité susceptibles d'être employés pour la préparation de compositions ophtalmiques et les quantités à employer 25 pour obtenir la viscosité recherchée. On citera en particulier l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyethylcellulose, la carboxymethylcellulose, carbomères, les gels agar, polyvinylpyrrolidone et l'alcool polyvinylique. De manière préférentielle, la composition ophtalmique selon l'invention comprend de l'hydroxypropylméthylcellulose ou de la carboxymethylcellulose, préférentiellement à 30 une teneur allant de 0,05 à 0,5 % en poids d'hydroxpropylmethylcellulose ou de carboxymethylcellulose, avantageusement de 0,1 à 0,4 % en poids, plus avantageusement de 0,2 à 0,3 % en poids, particulièrement environ 0,25 % en poids. Sauf indication contraire, les pourcentages sont exprimés en poids par rapport au poids total de la composition.The ophthalmic composition according to the invention preferably has a viscosity ranging from 5 to 100 centipoise. This viscosity is measured according to the recommendations of the European Pharmacopoeia 2.2.10, with a rotary viscometer at 25 ° C. and 100s -1. Other measuring devices and methods suitable for measuring the viscosity of solutions are known to those skilled in the art and provide similar results. The viscosity of the ophthalmic composition according to the invention depends on its form (solution or emulsion) and is adapted by the addition of "ophthalmically acceptable" viscosity agents. Those skilled in the art are well acquainted with the viscosity agents which may be employed for the preparation of ophthalmic compositions and the amounts to be employed to obtain the desired viscosity. In particular, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, carbomers, agar gels, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol are mentioned. Preferably, the ophthalmic composition according to the invention comprises hydroxypropylmethylcellulose or carboxymethylcellulose, preferably at a content ranging from 0.05 to 0.5% by weight of hydroxpropylmethylcellulose or carboxymethylcellulose, advantageously of 0.1. to 0.4% by weight, more preferably 0.2 to 0.3% by weight, particularly about 0.25% by weight. Unless otherwise indicated, the percentages are expressed by weight relative to the total weight of the composition.
35 La composition ophtalmique comprenant de l'acide lipoïque selon l'invention comprend avantageusement de 0.001 à 0.09 % en poids d'acide lipoïque par rapport au poids total de la composition, et préférentiellement entre 0.001 et 0.009%.The ophthalmic composition comprising lipoic acid according to the invention advantageously comprises from 0.001 to 0.09% by weight of lipoic acid relative to the total weight of the composition, and preferably from 0.001 to 0.009%.
3036284 8 Parmi les compositions ophtalmiques préférées selon l'invention on citera les compositions ci-après. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, la composition ophtalmique comprenant de l'acide lipoïque selon l'invention est une émulsion huile dans eau.Among the preferred ophthalmic compositions according to the invention, mention will be made of the following compositions. According to a preferred embodiment of the invention, the ophthalmic composition comprising lipoic acid according to the invention is an oil-in-water emulsion.
5 L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques appropriées pour une application topique ou les compositions ophtalmiques qui comprennent de l'acide lipoique, seul ou associé avec d'autres actifs telles que définies ci-dessus et dans les exemples. L'invention concerne aussi une méthode pour la prévention et le traitement des 10 affections de la peau et des muqueuses associées à un déséquilibre osmotique dans laquelle on applique sur la peau ou les muqueuses, dont l'oail, d'un patient qui en a besoin une quantité appropriée d'acide lipoïque comme agent osmoprotecteur. L'acide lipoïque sera avantageusement appliqué sur la peau, les muqueuses ou dans l'oail au moyen d'une composition telle que définie précédemment et dans les 15 exemples. La quantité appropriée d'acide lipoïque appliquée dépendra de l'affection traitée, mais aussi de sa sévérité. L'âge du patient ou sa corpulence peuvent aussi influencer le praticien dans le choix de la dose à appliquer. L'application de la dose appropriée peut être faite en une application, ou en 20 plusieurs applications quotidiennes, pendant le temps nécessaire à l'obtention de l'effet recherché, c'est à dire la prévention ou le traitement des affections de la peau et des muqueuses, en particulier de l'oail, associées à déséquilibre osmotique. Dans le cas d'une composition ophtalmique liquide à instiller, la quantité appropriée sera donnée en nombre de gouttes à instiller.The invention also relates to pharmaceutical or cosmetic compositions suitable for topical application or ophthalmic compositions which comprise lipoic acid, alone or in combination with other active agents as defined above and in the examples. The invention also relates to a method for the prevention and treatment of skin and mucosal conditions associated with osmotic imbalance in which the skin or mucous membranes, including the ear, are applied to a patient who has it. need an appropriate amount of lipoic acid as osmoprotective agent. The lipoic acid will advantageously be applied to the skin, the mucous membranes or the eye by means of a composition as defined above and in the examples. The appropriate amount of lipoic acid applied will depend on the condition being treated, but also on its severity. The age of the patient or his corpulence can also influence the practitioner in the choice of the dose to be applied. The application of the appropriate dose can be made in one application, or in several daily applications, for the time necessary to obtain the desired effect, ie the prevention or treatment of skin conditions. and mucous membranes, particularly oail, associated with osmotic imbalance. In the case of a liquid ophthalmic composition to be instilled, the appropriate amount will be given in number of drops to be instilled.
25 DESCRIPTION DES FIGURES Les figures 1 à 4 représentent les résultats de viabilité cellulaire après stress osmotique pour différentes concentrations d'acide lipoïque, seul ou associé à de la glycérine et/ou de la taurine.DESCRIPTION OF THE FIGURES FIGS. 1 to 4 show the cell viability results after osmotic stress for different concentrations of lipoic acid, alone or in combination with glycerine and / or taurine.
30 EXEMPLES Les compositions données en exemples ci-après sont préparées selon les méthodes usuelles du domaine technique. Des précautions sanitaires particulières sont prises pour la préparation et le conditionnement des compositions sans conservateurs de 35 manière à éviter les contaminations.EXAMPLES The compositions given as examples below are prepared according to the usual methods of the technical field. Particular sanitary precautions are taken for the preparation and conditioning of the compositions without preservatives so as to avoid contamination.
3036284 9 Exemple 1 : Composition cosmétique COMPOSITION Quantité Caprylic/capric triglyceride 20,00 % Tribehenin PEG-20 Esters 3,00 % Niacinamide 3,00 % Taurine 0.50 % Glycerine 0.50 % Allantoïne 0.20 % Sodium lipoate 0.01 % Ceramide 3 0.10 % Sodium Hyaluronate 0.20 % Sodium lipoate 0.01 % Hydroxyde de sodium (solution à 10%) 1.50 % Eau osmosée Qsp 100% Exemple 2 Composition ophtalmique Composants Quantité Hyaluronate de sodium 0.20 % Lipoate sodium 0.001% Caprylic/Capric Triglyceride 0,05% Lécithine de soja 0,15% Carboxyméthylcellulose Sodique 0,15% Citrate trisodique dihydraté 0.05% Acide citrique 0.02% NaOH (1 N) Qsp pH 6.7 Chlorure de sodium Qsp 150mOsmol/L Eau ppi Qsp 100 % 5 Exemple 3 Composition ophtalmique Composants Quantité Chlorure de sodium 5,00 % Hyaluronate de sodium 0,18 % Carboxyméthylcellulose Sodique 0,3 % Citrate disodique dihydraté 1,5 % Acide lipoïque 0,001 % Acide citrique monohydraté Qsp pH 7 Eau purifiée Qsp 100 % Exemple 4 Activité osmoprotectrice de l'acide lipoïque Une étude a été conduite afin de déterminer la capacité osmoprotectrice du lipoate de sodium (A) lors d'un stress hyperosmolaire sur des cellules humaines conjonctivales 10 (WKD) et cornéennes (HCE).3036284 9 Example 1: Cosmetic composition COMPOSITION Quantity Caprylic / capric triglyceride 20.00% Tribehenin PEG-20 Esters 3.00% Niacinamide 3.00% Taurine 0.50% Glycerin 0.50% Allantoin 0.20% Sodium lipoate 0.01% Ceramide 3 0.10% Sodium Hyaluronate 0.20% Sodium lipoate 0.01% Sodium hydroxide (10% solution) 1.50% Osmosis water Qs 100% Example 2 Ophthalmic composition Components Quantity Sodium hyaluronate 0.20% Sodium lipoate 0.001% Caprylic / Capric Triglyceride 0.05% Soy lecithin 0, 15% Carboxymethylcellulose Sodium 0.15% Trisodium citrate dihydrate 0.05% Citric acid 0.02% NaOH (1 N) Qsp pH 6.7 Sodium chloride Qsp 150mOsmol / L Water ppi Qsp 100% 5 Example 3 Ophthalmic composition Components Quantity Sodium chloride 5.00 % Sodium hyaluronate 0.18% Sodium carboxymethylcellulose 0.3% Disodium citrate dihydrate 1.5% Lipoic acid 0.001% Citric acid monohydrate Qsp pH 7 Purified water Qs 100% Example 4 Osmoprotective activity Lipoic Acid A study was conducted to determine the osmoprotective capacity of sodium lipoate (A) during hyperosmolar stress on human conjunctival (WKD) and corneal (HCE) cells.
3036284 10 Dans un deuxième temps, des tests ont été menés pour comparer l'effet de l'acide lipoïque, de la glycérine (B), et de la taurine (C), isolément et lorsque les molécules étaient combinées, sur les cellules HCE en conditions de stress hyperosmolaire. L'activité osmoprotectrice de A, puis A avec B et C, a été évaluée en mesurant 5 notamment la viabilité cellulaire. A cet effet, les cellules ont été pré-incubées pendant 17h avec la ou les substances test. Ensuite, le milieu a été retiré et les cellules ont été soumises à un stress hyperosmolaire par ajout de chlorure de sodium (100 mM NaCI) dans le milieu de culture (M199 pour cellules WKD et KSFM pour les cellules HCE). Les cellules du contrôle de pousse cellulaire étaient mises en contact avec du milieu 10 isotonique. La viabilité cellulaire a été analysée avant le stress osmotique (0h) pour mesurer l'effet des molécules restées en contact avec les cellules pendant les 17h d'incubation, puis à 4h, 8h et 24h après l'induction du stress osmotique. La mesure de la viabilité cellulaire était réalisée via un test XTT. Différentes concentrations de A ont été testées pour les essais "molécule seule": 15 0.0005%, 0.001%, 0.005%, 0.01% and 0.05% m/v. Pour les essais de mélange de molécule, les concentrations suivantes ont été testées : pour A : 0.001%, 0.005%, et 0.01% m/v; pour B : 0.25% m/v ; et pour C : 0.5% and 1% m/v. Pour s'assurer de la validité et de la significativité des données, les résultats obtenus ont été analysés statistiquement. Les résultats présentés ci-dessous résultent de 20 la moyenne de 3 répétitions indépendantes, réalisées à des jours différents. Oh 4h 8h 24h A 0,0005% 99,90% 62,70% 38,50% 18,80% A 0,001% 98,50% 69,60% 42,40% 18,50% A 0,005% 102,80% 109,40% 76,10% 12,60% A 0,01% 98,10% 119,90% 82,90% 8,90% A 0,05% 56,30% 46,00% 27,80% 2,70% Nacl 98,80% 50,70% 33,50% 25,80% Hidc 92,30% 68,80% 50,40% 56,40% Mesures de la viabilité cellulaire pour différentes concentratons en acide lipoïque (lipoate de sodium) avec des cellules WKD 25 Les mesures de la viabilité cellulaire pour différentes concentrations en acide lipoïque (lipoate de sodium) avec des cellules HCE sont représentées sur la figure 1. L'acide lipoïque présente une forte activité osmoprotectrice contre le stress osmotique à 0.005% et 0.001% (m/v) à 4h et 8h après le stress. Les figures 2 à 4 représentent les résultats de viabilité obtenus avec différents 30 mélanges de A avec B, C et B+C.In a second step, tests were conducted to compare the effect of lipoic acid, glycerin (B), and taurine (C), alone and when the molecules were combined, on HCE cells. under conditions of hyperosmolar stress. The osmoprotective activity of A, then A with B and C, was evaluated by measuring in particular cell viability. For this purpose, the cells were preincubated for 17 h with the test substance (s). Then, the medium was removed and the cells were subjected to hyperosmolar stress by addition of sodium chloride (100 mM NaCl) in the culture medium (M199 for WKD cells and KSFM for HCE cells). Cell growth control cells were contacted with isotonic media. The cell viability was analyzed before the osmotic stress (0h) to measure the effect of the molecules remained in contact with the cells during the 17h of incubation, then at 4h, 8h and 24h after the induction of the osmotic stress. The measurement of cell viability was performed via an XTT test. Different concentrations of A were tested for "single molecule" assays: 0.0005%, 0.001%, 0.005%, 0.01% and 0.05% w / v. For the molecule mixture tests, the following concentrations were tested: for A: 0.001%, 0.005%, and 0.01% w / v; for B: 0.25% w / v; and for C: 0.5% and 1% w / v. To ensure the validity and significance of the data, the results obtained were analyzed statistically. The results presented below result from the average of 3 independent repetitions performed on different days. Oh 4h 8h 24h To 0.0005% 99.90% 62.70% 38.50% 18.80% A 0.001% 98.50% 69.60% 42.40% 18.50% A 0.005% 102.80 % 109.40% 76.10% 12.60% A 0.01% 98.10% 119.90% 82.90% 8.90% A 0.05% 56.30% 46.00% 27.80 % 2.70% Nacl 98.80% 50.70% 33.50% 25.80% Hidc 92.30% 68.80% 50.40% 56.40% Cell viability measurements for different lipoic acid concentrates (sodium lipoate) with WKD cells The cell viability measurements for different concentrations of lipoic acid (sodium lipoate) with HCE cells are shown in Figure 1. Lipoic acid exhibits strong osmoprotective activity against stress osmotic at 0.005% and 0.001% (m / v) at 4h and 8h after stress. Figures 2 to 4 show the viability results obtained with different mixtures of A with B, C and B + C.
3036284 11 On observe une amélioration de l'effet osmoprotecteur de l'acide lipoïque lorsqu'il est associé à la glycérine (B) et à la taurine (C) ou les deux. Cette amélioration se traduit par une viabilité cellulaire supérieure à celle observée avec l'acide lipoïque seul, la glycérine seule ou la taurine seule. Elle est particulièrement marquée pour l'association 5 acide lipoïque + taurine (figure 3), qui augmente cette action osmoprotectrice dans la durée, jusqu'à 24h après le stress. REFERENCES US 6 162 393 10 Masami Kojima & col., Japanese Journal of Ophthalmology, January 2007, Volume 51, Issue 1, pp 10-13An improvement in the osmoprotective effect of lipoic acid is observed when combined with glycerin (B) and taurine (C) or both. This improvement results in a higher cell viability than that observed with lipoic acid alone, glycerine alone or taurine alone. It is particularly marked for the combination of lipoic acid + taurine (FIG. 3), which increases this osmoprotective action over time, up to 24 hours after the stress. REFERENCES US 6 162 393 Masami Kojima & col., Japanese Journal of Ophthalmology, January 2007, Volume 51, Issue 1, pp 10-13
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