DescriptionDescription
Domaine technique de l'invention La présente invention concerne un dispositif permettant d'améliorer l'administration de substances dans des tissus et dans les cellules de ces tissus, en associant l'injection de principe actif à l'effet d'une force physique. TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a device for improving the administration of substances in tissues and in the cells of these tissues, by associating the injection of active principle with the effect of a physical force.
Le processus physique utilisé est l'administration de champs électriques ou de courants électriques. Ces champs et/ou ce courant ont pour effet d'améliorer la pénétration du principe actif dans le tissu. Ceci résulte d'un effet d'électrophorèse ou d'iontophorèse sur le principe actif, par lequel les molécules du principe actif sont entraînées par convection électrique dans le tissu ou au sein même des cellules humaines, animales, végétales ou bactériennes. The physical process used is the administration of electric fields or electric currents. These fields and / or this current have the effect of improving the penetration of the active ingredient into the tissue. This results from an effect of electrophoresis or iontophoresis on the active principle, by which the molecules of the active principle are driven by electrical convection in the tissue or even within human, animal, plant or bacterial cells.
Par ailleurs, dans un mode d'application préféré de l'invention, les champs ou le courant électriques ont aussi pour effet de perméabiliser les cellules de façon transitoire. Il s'agit alors, contrairement à l'électrophorèse ou à l'iontophorèse, d'un effet d'électroperméabilisation du tissu biologique. Par là même, la pénétration du principe actif dans les cellules ou au sein de certains compartiments des cellules humaines, animales végétales ou bactériennes est augmentée, ce qui améliore l'efficacité du principe actif. Moreover, in a preferred embodiment of the invention, the fields or the electric current also have the effect of permeabilizing the cells transiently. It is then, unlike electrophoresis or iontophoresis, an electropermeabilizing effect of the biological tissue. By the same token, the penetration of the active ingredient into the cells or within certain compartments of human, animal, plant or bacterial cells is increased, which improves the effectiveness of the active ingredient.
Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, le dispositif est capable d'engendrer une pression hydrostatique ou hydrodynamique par l'injection rapide d'une quantité de liquide, simultanément ou après l'injection du principe actif. Une telle pression a pour effet de forcer l'entrée du principe actif dans le tissu, accessoirement dans les cellules de ce tissu. Une telle réalisation est particulièrement adaptée dans des organes définis par une couche cellulaire ou une membrane, telles que, et de manière non limitative, les articulations limitées par la membrane synoviale, la vessie, etc. Etat de la technique antérieure. Contexte de l'invention L'électroporation l'électrotransfert, ou l'iontophorèse désignent l'utilisation de champs électriques pour promouvoir la pénétration tissulaire et intracellulaire d'un principe actif. In a particular embodiment of the invention, the device is capable of generating a hydrostatic or hydrodynamic pressure by the rapid injection of a quantity of liquid, simultaneously or after the injection of the active ingredient. Such a pressure has the effect of forcing the entry of the active ingredient into the tissue, incidentally into the cells of this tissue. Such an embodiment is particularly suitable in organs defined by a cell layer or a membrane, such as, and in a nonlimiting manner, the joints limited by the synovial membrane, the bladder, etc. State of the prior art. BACKGROUND OF THE INVENTION Electroporation Electrotransfer, or iontophoresis, refers to the use of electric fields to promote tissue and intracellular penetration of an active ingredient.
La chimiothérapie antitumorale est un exemple dans lequel la pénétration du principe actif à l'intérieur des cellules tumorales est nécessaire à une activité thérapeutique. Par exemple, la bléomycine a été utilisée pour le traitement de tumeurs en association avec des champs électriques perméabilisants. Ce procédé utilise l'électroporation de tissu et est souvent appelé électrochimiothérapie . Antitumor chemotherapy is an example in which the penetration of the active ingredient into the tumor cells is necessary for a therapeutic activity. For example, bleomycin has been used for the treatment of tumors in association with permeabilizing electric fields. This process uses tissue electroporation and is often called electrochemotherapy.
La thérapie génique et la vaccination à ADN ou à ARN sont un second exemple, non limitatif, dans lequel il est nécessaire que le principe actif (ADN, oligonucléotide synthétique, ARN, ARN interférant ou toute autre molécule ayant une activité sur l'expression génétique) soit internalisé au sein de la cellule pour que l'effet sur l'expression génétique soit observé. Ceci concerne particulièrement les nucléotides ou les pseudo-nucléotides. Gene therapy and DNA or RNA vaccination is a second, non-limiting example, in which it is necessary that the active ingredient (DNA, synthetic oligonucleotide, RNA, interfering RNA or any other molecule having activity on gene expression ) is internalized within the cell so that the effect on gene expression is observed. This particularly concerns nucleotides or pseudo-nucleotides.
Par électrotransfert, on désigne dans cette demande l'utilisation de champs électriques pour promouvoir la pénétration tissulaire et intracellulaire des principes actifs nucléotidiques ou pseudo-nucléotides cités dans le paragraphe précédent. Dans le cas, par exemple, d'un ADN circulaire plasmidique, l'entrée des plasmides dans les cellules rend possible l'expression d'ADN codant sous forme d'ARN ou de protéine si cet ADN contient un gène précédé d'un promoteur et suivi d'une séquence de polyadénylation (ce que l'on appelle une cassette d'expression thérapeutique). By electrotransfer, this application refers to the use of electric fields to promote tissue and intracellular penetration of the nucleotide or pseudo-nucleotide active ingredients mentioned in the previous paragraph. In the case, for example, of a plasmid circular DNA, the entry of the plasmids into the cells makes possible the expression of DNA coding in the form of RNA or protein if this DNA contains a gene preceded by a promoter and followed by a polyadenylation sequence (so-called therapeutic expression cassette).
L'électrotransfert a été utilisé pour des plasmides dans des tissus tels que le muscle, la peau, les tumeurs, le cerveau ou le foie. Cet ADN codant peut être un plasmide ou toute autre forme de matériel génétique (ADN, ARN ou autre, communément désigné ici par le terme nucléotide ) conduisant à l'expression du produit de ce gène, ce produit étant un ARN ou une protéine. L'électrotransfert de plasmide utilisant des champs ou courants électriques adaptés a permis une augmentation de l'expression du produit du gène injecté de plusieurs ordres de grandeurs dans le muscle, les tumeurs, la peau, et le système nerveux ou le foie. Electrotransfer has been used for plasmids in tissues such as muscle, skin, tumors, brain or liver. This coding DNA may be a plasmid or any other form of genetic material (DNA, RNA or other, commonly referred to herein as the nucleotide) leading to the expression of the product of this gene, this product being an RNA or a protein. Plasmid electrotransfer using suitable electric fields or currents allowed an increase in the expression of the product of the injected gene of several orders of magnitude in muscle, tumors, skin, and the nervous system or the liver.
L'électrotransfert consiste à injecter le nucléotide dans un tissu, et à administrer, simultanément ou après l'injection, des impulsions de champs et de courant électrique, qui perméabilisent la paroi des cellules et par là même promeuvent l'entrée du nucléotide dans la cellule et, dans certains cas, jusqu'au noyau. Alternativement, certains ont administré les champs électriques perméabilisants avant l'administration du nucléotide, ou ont utilisé les champs électriques pour améliorer la diffusion du nucléotide dans le tissu injecté. Electrotransfer consists in injecting the nucleotide into a tissue, and administering, simultaneously or after the injection, pulses of fields and electric current, which permeabilize the cell wall and thereby promote the entry of the nucleotide into the cell. cell and, in some cases, to the nucleus. Alternatively, some administered the permeabilizing electric fields prior to nucleotide delivery, or used the electric fields to enhance nucleotide diffusion into the injected tissue.
D'autres techniques utilisent les champs électriques pour améliorer la diffusion des principes actifs dans les tissus. Par exemple, l'iontophorèse utilise des courants très faibles, engendrés par une différence de potentiel de l'ordre ou inférieure à quelques volts, appliquées pendant un temps qui peut atteindre plusieurs dizaines de minutes. Other techniques use electric fields to improve the diffusion of the active ingredients in the tissues. For example, iontophoresis uses very low currents, generated by a potential difference of the order or less than a few volts, applied for a time that can reach several tens of minutes.
Dans la suite du descriptif, on appellera administration électriquement assistée les procédés d'électroperméabilisation, d'électrotransfert ou d'iontophorèse décrits plus hauts, ainsi que d'autres non décrits mais utilisant les champs électriques pour améliorer l'administration d'un principe actif à des tissus biologiques, ainsi que l'efficacité de ce principe actif. In the following description, will be called electrically assisted administration processes electropermeabilization, electrotransfer or iontophoresis described above, as well as others not described but using the electric fields to improve the administration of an active ingredient to biological tissues, as well as the effectiveness of this active ingredient.
De nombreux systèmes d'injection pour l'administration électriquement assistée ont été conçus. Le brevet US 5,273,525 décrit une seringue comportant deux aiguilles d'injection qui servent aussi d'électrodes pour l'administration des champs électriques et du courant qui en découle. Une variante de ce brevet est une aiguille électrode associée à une seconde électrode prenant la forme d'un couteau inséré dans le tissu. Many injection systems for electrically assisted delivery have been designed. No. 5,273,525 discloses a syringe having two injection needles which also serve as electrodes for the administration of the electric fields and the current that flows therefrom. A variant of this patent is an electrode needle associated with a second electrode in the form of a knife inserted into the fabric.
Les brevets US n 6,055,453 décrit l'utilisation d'une pluralité d'électrodes identifiées 20 permettant de sélectionner une séquence d'application de champs électriques. U.S. Patent No. 6,055,453 discloses the use of a plurality of identified electrodes for selecting an electric field application sequence.
Le brevet WO 96/ 39226 et US05993434 décrivent l'utilisation d'un support fixant un ensemble d'électrodes aiguilles invasives à des distances fixes les unes des autres. WO 96/39226 and US5953434 describe the use of a support fixing a set of invasive needle electrodes at fixed distances from each other.
La demande PCT WO 98/47562 décrit l'utilisation d'un réseau d'électrodesaiguilles ayant au moins trois électrodes disposées de façon à former un triangle dans un plan d'intersection de ces trois électrodes individuelles identifiées, et un moyen d'engendrer des champs électriques entre ces électrodes. PCT application WO 98/47562 discloses the use of an electrode array of needles having at least three electrodes arranged to form a triangle in a plane of intersection of these three identified individual electrodes, and a means of generating electric fields between these electrodes.
La demande PCT WO 03/0760006 décrit un réseau d'au moins trois électrodesaiguilles en nombre impair qui, associées deux par deux, délivrent un courant électrique résultant maximal dans une région différente pour chaque couple d'électrodes, le site d'injection du principe actif étant situé au centre de gravité de la grille formée par les électrodes. The PCT application WO 03/0760006 describes an array of at least three odd-numbered electrode needles which, paired together, deliver a maximum resultant electric current in a different region for each pair of electrodes, the injection site of the principle. active being located at the center of gravity of the grid formed by the electrodes.
La demande de brevet US 2004/0059285 décrit l'utilisation de deux électrodes - aiguilles d'injection , dans lesquels l'injection du principe actif est asservi à l'enfoncement 10 15 30 des aiguilles dans le tissu, les impulsions électriques étant délivrées pendant ou après l'enfoncement des électrodes. Cette demande présente de plus un guide pré- déposé permettant l'insertion des électrode-aiguilles servant à injecter le principe actif. The patent application US 2004/0059285 describes the use of two injection needle electrodes, in which the injection of the active ingredient is enslaved to the insertion of the needles into the tissue, the electrical pulses being delivered during or after sinking the electrodes. This application also has a pre-deposited guide for inserting the needle-electrode for injecting the active ingredient.
L'ensemble des systèmes administration électriquement assistée décrits à ce jour peut donc se décomposer en deux catégories. The set of electrically assisted administration systems described to date can therefore be broken down into two categories.
Dans le premier groupe, les électrodes-aiguilles sont également utilisées pour l'injection du principe actif. Ces électrodes aiguilles présentent l'avantage de la simplicité. Cependant, l'un des principaux problèmes liés à cette conception est que le principe actif est injecté au voisinage des deux électrodes. Si une partie du principe actif se trouve bien dans les lignes de champs les plus directes entre les deux électrodes, une partie se trouve injectée de l'autre côté, et ne se trouve donc pas dans la zone de tissu optimale du point de vue de l'administration électriquement assistée. In the first group, the needle electrodes are also used for the injection of the active ingredient. These needle electrodes have the advantage of simplicity. However, one of the main problems related to this design is that the active ingredient is injected in the vicinity of the two electrodes. If a portion of the active ingredient is in the most direct field lines between the two electrodes, a part is injected on the other side, and is therefore not in the optimal tissue area from the point of view of the electrically assisted administration.
L'importance d'une localisation optimale du principe actif dans la zone où les impulsions électriques sont administrées a été illustrée par d'autres, dans le cas de l'électrotransfert de plasmide dans le muscle, par l'effet bénéfique de la pré-injection d'enzymes digérant les matrices extracellulaire, telles que la hyaluronidase. La digestion de la matrice extracellulaire permet une meilleure diffusion du nucléotide. The importance of optimal localization of the active ingredient in the area where the electrical pulses are administered has been illustrated by others, in the case of plasmid electrotransfer in muscle, by the beneficial effect of injection of enzymes digesting extracellular matrices, such as hyaluronidase. Digestion of the extracellular matrix allows a better diffusion of the nucleotide.
Dans le second groupe d'administration électriquement assistée, les électrodes sont dissociées de l'aiguille d'injection. L'insertion d'un réseau d'un nombre supérieur à trois d'électrodes-aiguilles est précédée ou suivie de l'insertion d'une aiguille d'injection, éventuellement en utilisant un guide. Dans une variante de ce groupe, le produit est injecté dans le tissu, suivi de l'insertion d'un réseau de plus de trois électrodes-aiguilles. Ce système présente le désavantage de la complexité. En effet, l'insertion dans le tissu d'une multiplicité d'électrodes peut se révéler difficile lorsque le tissu que l'on cherche à électrotransférer est de petite dimension. C'est le cas, par exemple, d'un muscle ou de l'articulation d'un petit animal de compagnie tel que le chat ou d'un muscle de nourrisson. C'est aussi le cas pour des muscles digitaux ou des métastases tumorales situées près de zones sensibles, par exemple près du coeur ou dans le système nerveux. Par ailleurs, ces systèmes d'administration électriquement assistée requièrent un long temps de mise en oeuvre, puisqu'il faut insérer en deux temps, en premier lieu le réseau d'électrodes, puis l'aiguille d'injection, ou vice-versa. A ce temps d'insertion s'ajoute celui nécessaire à l'administration des impulsions électriques. Ceci peut se révéler rédhibitoire lorsqu'un temps d'intervention minimal est nécessaire, comme par exemple l'intervention sur animal vigile, ou lorsque le sujet traité ne peut pas être anesthésié pour raison médicale ou économique (rapidité de mise en oeuvre). In the second electrically assisted administration group, the electrodes are dissociated from the injection needle. The insertion of a network of a number greater than three of needle electrodes is preceded or followed by the insertion of an injection needle, possibly using a guide. In a variant of this group, the product is injected into the tissue, followed by the insertion of a network of more than three needle electrodes. This system has the disadvantage of complexity. Indeed, the insertion into the tissue of a multiplicity of electrodes can prove difficult when the fabric that one seeks to electrotransfer is small. This is the case, for example, of a muscle or joint of a small pet such as the cat or an infant muscle. This is also the case for digital muscles or tumor metastases located near sensitive areas, for example near the heart or in the nervous system. Moreover, these electrically assisted delivery systems require a long time of implementation, since it is necessary to insert in two stages, firstly the electrode array, then the injection needle, or vice versa. At this insertion time is added that necessary for the administration of electrical pulses. This can be prohibitive when a minimum intervention time is necessary, such as the intervention on animal watch, or when the subject treated can not be anesthetized for medical or economic reasons (speed of implementation).
D'autre part, les inventions précitées proposent des électrodes sous forme d'aiguilles. Les brevets WO 96/ 39226 et US05993434 proposent accessoirement un cylindre-électrode central entouré d'aiguilles électrodes circulaires de polarité différente, et fixées sur un même support. Cette disposition présente de nombreux inconvénients pour une utilisation in vivo. En effet, la disposition concentrique des aiguillesélectrodes autour d'une plaque centrale et la rigidité de l'ensemble ne permettent pas de s'adapter à des tissus de géométrie particulière, comme une articulation. De plus, l'injection du principe actif ne peut être qu'antérieure à l'implantation des électrodes ou bien au niveau des électrodes-aiguilles concentriques, une partie du principe actif se trouvant alors injectée de l'autre côté des zones de champ électrique, et ne se trouvant donc pas dans la zone de tissu optimale du point de vue de l'administration électriquement assistée. On the other hand, the aforementioned inventions propose electrodes in the form of needles. Patent WO 96/39226 and US Pat. No. 5,999,334 also offer a central cylinder-electrode surrounded by circular electrode needles of different polarity, and fixed on the same support. This arrangement has many disadvantages for use in vivo. Indeed, the concentric arrangement of the electrode needles around a central plate and the rigidity of the assembly do not make it possible to adapt to tissues of particular geometry, such as a joint. In addition, the injection of the active principle can be only prior to the implantation of the electrodes or at the level of the concentric needle electrodes, a part of the active principle being then injected on the other side of the electric field zones. , and thus not in the optimal tissue area from the point of view of electrically assisted administration.
Dans l'ensemble de ces techniques d'administration électriquement assistée existants, les inconvénients relevés obligent à augmenter l'intensité du champ électrique ou des courants électriques dispensés, ce qui induit une certaine toxicité. Par ailleurs, ces inconvénients introduisent aussi un manque de reproductibilité. Il est donc nécessaire d'identifier un moyen de diminuer l'intensité des impulsions électriques administrées et d'améliorérer la reproductibilité du procédé d'administration électriquement assistée. In all these existing electrically assisted administration techniques, the drawbacks noted force to increase the intensity of the electric field or the electric currents dispensed, which induces a certain toxicity. Moreover, these disadvantages also introduce a lack of reproducibility. It is therefore necessary to identify a means of decreasing the intensity of the electrical pulses administered and to improve the reproducibility of the electrically assisted delivery method.
Présentation de l'invention L'invention concerne un dispositif pour améliorer la pénétration de molécules de principe actif dans les cellules d'un tissu humain ou animal, notamment dans le cadre de la chimiothérapie ou de la thérapie génique. Le dispositif selon la présente invention comporte: - un premier groupe d'électrodes, selon un nombre déterminé, égal ou supérieur à 1, reliées à la même borne d'un générateur d'impulsions électriques et implantées dans le tissu, - un second groupe d'électrodes constitué de plaques conductrices reliées à la seconde borne du générateur d'impulsions électriques. Ces électrodes- plaques, appliquées selon un nombre déterminé, égal ou supérieur à 1, peuvent être fixées à un manche et peuvent prendre toute forme pertinente pour s'adapter au tissu et optimiser l'administration du champ électrique. The invention relates to a device for improving the penetration of molecules of active principle into the cells of a human or animal tissue, particularly in the context of chemotherapy or gene therapy. The device according to the present invention comprises: - a first group of electrodes, according to a given number, equal to or greater than 1, connected to the same terminal of an electrical pulse generator and implanted in the tissue, - a second group electrode arrangement consisting of conductive plates connected to the second terminal of the electrical pulse generator. These plate electrodes, applied in a predetermined number, equal to or greater than 1, can be attached to a handle and can take any form relevant to fit the tissue and optimize the delivery of the electric field.
Un générateur d'impulsions électriques générant un courant ou un champ électriques entre les deux groupes d'électrodes accompagne le dispositif de l'invention. An electric pulse generator generating a current or an electric field between the two groups of electrodes accompanies the device of the invention.
Le premier groupe d'électrodes invasives est désigné indifféremment par les termes "Pièce d'electrode invasive", "Pièce d'électrode-aiguille invasive", "électrode-aiguille", "Pièce d'électrode-aiguille" et "électrode invasive". Ces termes désignent indistinctement une ou plusieurs électrodes invasives implantées dans le tissu, ces électrodes pouvant être de forme cylindrique (aiguilles classiques), ovale ou même plate comme, par exemple, une aiguille aplatie, une lame de bistouri, une plaque rectangulaire ou tout autre forme nécessitée par la géométrie de la zone à traiter. L'extrémité de l'aiguille peut être émoussée ou de forme sphérique pour éviter les effets de pointe, de type arc électrique. The first group of invasive electrodes is referred to interchangeably as "invasive electrode part", "invasive needle electrode part", "needle electrode", "needle electrode part" and "invasive electrode" . These terms indistinctly designate one or more invasive electrodes implanted in the tissue, these electrodes may be cylindrical (conventional needles), oval or even flat, such as, for example, a flattened needle, a scalpel blade, a rectangular plate or any other shape required by the geometry of the area to be treated. The end of the needle can be blunt or spherical to avoid the effects of peak, electric arc type.
Le second groupe d'électrodes est désigné indifféremment dans la suite de l'exposé de l'invention par les termes d"'électrode-plaque" ou "plaque conductrice". Ces termes désignent indistinctement une ou plusieurs électrodes-plaques qui sont appliquées sur la surface du tissu. Dans une forme préférée de l'invention, l'électrode-plaque est non invasive, appliquée sur la peau ou toute autre surface du corps. The second group of electrodes is referred to indifferently in the rest of the disclosure of the invention by the terms "electrode-plate" or "conductive plate". These terms indistinctly refer to one or more plate electrodes which are applied to the surface of the tissue. In a preferred form of the invention, the electrode-plate is non-invasive, applied to the skin or other surface of the body.
Le dispositif d'administration électriquement assistée présenté figure 1 est une forme particulière de l'invention. Il est composé de deux parties indépendantes, chacune contenant au moins une électrode reliée à un générateur d'impulsions électriques, l'une au moins des électrodes ayant une polarité différente des autres. Au moins l'une des électrodes est invasive (30), l'autre étant composée d'une plaque conductrice (40). Dans une forme préférée, l'électrode-plaque conductrice est appliquée à la surface du tissu. Le dispositif selon l'invention est plus particulièrement destiné à l'administration de nucléotides par électrotransfert pour la thérapie génique ou à l'administration de principes actifs chimiques pour l'électrochimiothérapie. The electrically assisted delivery device shown in FIG. 1 is a particular form of the invention. It is composed of two independent parts, each containing at least one electrode connected to an electrical pulse generator, at least one of the electrodes having a polarity different from the others. At least one of the electrodes is invasive (30), the other being composed of a conductive plate (40). In a preferred form, the conductive electrode-plate is applied to the surface of the tissue. The device according to the invention is more particularly intended for the administration of nucleotides by electrotransfer for gene therapy or the administration of chemical active principles for electrochemotherapy.
L'invention permet, en utilisant plusieurs supports, d'offrir un meilleur accès aux tissus, avec une précision optimale. Ceci est nécessaire pour accéder à certains tissus, par exemple, les cavités synoviales des articulations. D'autre part, placer une électrode aiguille au travers de l'électrode-plaque permet d'obtenir des champs électriques graduels entre les deux électrodes, car la distance entre les différentes zones de chaque électrode varie continûment. L'utilisation d'un continuum de champs électriques graduels dans le tissu permet d'assurer un champ électrique optimal dans au moins une zone de tissu, ce qui accroît la reproductibilité. Enfin, le dispositif permet de couvrir un volume de tissu plus important, dans un souci d'optimiser l'action de chaque aiguille invasive, dont le nombre doit être restreint à cause de traumatisme dans le tissu et de la douleur engendrée par chaque aiguille. The invention makes it possible, by using several supports, to offer better access to the tissues, with optimum precision. This is necessary to access certain tissues, for example, the synovial cavities of the joints. On the other hand, placing a needle electrode through the electrode plate makes it possible to obtain gradual electric fields between the two electrodes, since the distance between the different zones of each electrode varies continuously. The use of a continuum of gradual electric fields in the tissue ensures an optimum electric field in at least one tissue area, which increases reproducibility. Finally, the device makes it possible to cover a larger volume of tissue, in order to optimize the action of each invasive needle, the number of which must be limited because of trauma in the tissue and the pain caused by each needle.
La présente invention vise donc à remédier aux inconvénients de l'état de l'art cités plus haut, à améliorer la reproductibilité, et à accroître l'efficacité de l'administration électriquement assistée. Plusieurs systèmes sont proposés. Ils permettent d'injecter une solution de principe actif dans tous les tissus et en particulier dans le muscle, dans les tumeurs, dans les articulations, dans la vessie d'un animal ou humain vivant ou non, ou dans tout autre volume de tissu. The present invention therefore aims to overcome the drawbacks of the state of the art cited above, to improve the reproducibility, and to increase the efficiency of the electrically assisted administration. Several systems are proposed. They make it possible to inject a solution of active principle in all the tissues and in particular in the muscle, in the tumors, in the joints, in the bladder of an animal or living human or not, or in any other volume of tissue.
Les différents systèmes sont adaptés pour répondre aux objectifs suivants sur de l'administration électriquement assistée: É Volume maximal de tissu traité , en s'adaptant à sa configuration É Reproductibilité optimale É Maximum de produit actif administré à la cible Le système proposé par la demanderesse prend en compte les objectifs de rapidité de l'acte opératoire, et l'utilisation d'un minimum d'aiguilles électrodes invasives, ce qui accroît la sécurité par rapport à l'état de l'art. Le choix d'un mode particulier de réalisation de l'invention dépendra de l'objectif requis, ceci étant principalement déterminé par la pathologie à traiter et le tissu (nature et position) à administrer. The different systems are adapted to meet the following objectives on electrically assisted administration: Maximum volume of treated tissue, adapting to its configuration Optimal reproducibility Maximum of active product administered to the target The system proposed by the Applicant takes into account the speed objectives of the surgical procedure, and the use of a minimum of invasive electrode needles, which increases the security compared to the state of the art. The choice of a particular embodiment of the invention will depend on the required objective, this being mainly determined by the pathology to be treated and the tissue (nature and position) to be administered.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, un processus physique complémentaire est utilisé lors de l'administration électriquement assistée. II s'agit de la pression hydrostatique engendrée par l'injection rapide d'une quantité de liquide au sein d'un volume limité d'un organisme. In a particular embodiment of the invention, a complementary physical process is used during the electrically assisted administration. It is the hydrostatic pressure generated by the rapid injection of a quantity of liquid within a limited volume of an organism.
Par principe actif, on entend toute molécule ayant un effet bénéfique ou à des fins d'analyse. L'analyse peut consister en de l'imagerie, fonctionnelle ou non. En particulier, on entend comme principe actif des macromolécules de type peptide ou acide nucléique. Parmi les acides nucléiques, les plasmides ou les brins d'ADN ou d'ARN linéaires produits par synthèse sont une forme préférée. L'invention concerne aussi tout acide nucléique, toute protéine, tout sucre ou tout autre molécule biologique modifiée génétiquement ou chimiquement, ou encore toute molécule entièrement synthétique, fabriquée selon les procédés de l'homme de l'art. By active principle is meant any molecule having a beneficial effect or for analytical purposes. The analysis may consist of imaging, functional or otherwise. In particular, the active principle is understood to mean macromolecules of the peptide or nucleic acid type. Among the nucleic acids, plasmids or strands of synthetically produced linear DNA or RNA are a preferred form. The invention also relates to any nucleic acid, any protein, any sugar or any other biological molecule modified genetically or chemically, or any entirely synthetic molecule, manufactured according to the methods of the person skilled in the art.
L'invention portant sur une forme préférée d'administration assistée par champs électriques est représentée en figure 1. Le dispositif est composé de deux parties indépendantes, chacune contenant au moins une électrode reliée à un générateur (21), l'une au moins des électrodes ayant une polarité différente des autres. La première partie est composée de deux pièces: un boîtier (10), appelée par la demanderesse "le Boîtier", maintenant un nombre défini d'électrodes-aiguilles invasives (30) . La deuxième partie (40) est composé d'une électrode appelée par la demanderesse "électrode-plaque". L"'électrode-plaque" intègre une ou plusieurs plaques conductrices, qui sont appliquées sur le tissu. Cette électrode-plaque peut aussi, dans une forme particulière de mise en oeuvre, comporter une ou plusieurs pointes fixées et reliées électriquement à l'électrode-plaque. Dans une forme préférée de l'invention, l'électrode-plaque est reliée à un ou plusieurs manches rigides, l'un d'eux pouvant aussi contenir le fil électrique reliant l'électrode au générateur. The invention relates to a preferred form of electric field assisted administration is shown in Figure 1. The device is composed of two independent parts, each containing at least one electrode connected to a generator (21), at least one of electrodes having a different polarity from the others. The first part is composed of two parts: a casing (10), called by the applicant "the casing", maintaining a defined number of invasive needle electrodes (30). The second part (40) is composed of an electrode called by the applicant "electrode-plate". The "plate electrode" incorporates one or more conductive plates, which are applied to the fabric. This electrode plate can also, in a particular embodiment, include one or more points fixed and electrically connected to the electrode-plate. In a preferred form of the invention, the plate electrode is connected to one or more rigid sleeves, one of which may also contain the electrical wire connecting the electrode to the generator.
Dans une forme préférée de l'invention, l'électrode-plaque est positionnée contre le tissu à électrotransférer, puis l'électrode- aiguille, solidaire du Boîtier, est implantée dans le tissu. In a preferred form of the invention, the electrode-plate is positioned against the tissue to be electrotransfer, and then the needle electrode, integral with the housing, is implanted in the tissue.
Comme illustrée dans la figure 2 pour une forme préférée de l'invention, le Boîtier résulte de l'assemblage de deux demi-cylindres (19) pouvant être reliés par une charnière (112) formant un support. Ce boîtier refermé permet la prise en main pour l'injection du principe actif et la liaison à un générateur d'impulsions électriques (21) à l'aide d'un fil électrique et de sa fiche-contact (63). Dans une forme préférée de l'invention, le Boîtier est réutilisable. Le Boîtier fixe la Pièce d'électrode invasive (30) composée, dans une forme préférée de l'invention, d'un élément de sertissage circulaire, rectangulaire ou de toute autre forme (31), et d'une une électrode-aiguille (32). Dans une forme préférée de l'invention, cette dernière peut être recouverte partiellement d'un isolant (36) afin d'éviter un contact ou une distance trop faible avec l'électrode-plaque. Cette pièce est à usage unique ou peut être réutilisée après stérilisation. Cette pièce est en contact électrique avec le Boîtier, par exemple par l'intermédiaire une plaque conductrice (11) fixée sur un support (12). Le contact électrique entre l'électrode-aiguille et un câble connecté au générateur s'obtient par la pression créée par la fermeture du boîtier. Dans une forme préférée de l'invention (figure 3), l'électrode-aiguille est fixée au bras par une rainure circulaire (15). Une fois les deux demi-cylindres refermés, l'ensemble peut être verrouillé par un fermoir (13), par exemple un anneau glissé selon l'axe du cylindre ou tout autre système. Tout autre système de boîtier peut être utilisé, par exemple, comme illustré (figure 4), un boîtier cylindrique, la Pièce d'électrode-aiguille invasive étant introduite selon l'axe du cylindre, l'une des extrémités de l'électrode étant introduit dans un réceptacle (111) permettant de fixer la Pièce et de réaliser le contact électrique avec la borne (63). As illustrated in Figure 2 for a preferred form of the invention, the housing results from the assembly of two half-cylinders (19) can be connected by a hinge (112) forming a support. This closed housing allows the grip for the injection of the active ingredient and the connection to an electric pulse generator (21) using an electric wire and its contact plug (63). In a preferred form of the invention, the casing is reusable. The housing fixes the invasive electrode part (30) composed, in a preferred form of the invention, of a circular, rectangular or any other shape (31) crimping element, and a needle electrode ( 32). In a preferred form of the invention, the latter may be partially covered with an insulator (36) in order to avoid too little contact or distance with the electrode-plate. This part is for single use or can be reused after sterilization. This piece is in electrical contact with the housing, for example by means of a conductive plate (11) fixed on a support (12). The electrical contact between the needle electrode and a cable connected to the generator is obtained by the pressure created by the closure of the housing. In a preferred form of the invention (Fig. 3), the needle electrode is attached to the arm by a circular groove (15). Once the two half-cylinders closed, the assembly can be locked by a clasp (13), for example a ring slid along the axis of the cylinder or any other system. Any other housing system may be used, for example, as illustrated (FIG. 4), a cylindrical housing, the invasive needle-electrode part being introduced along the axis of the cylinder, one of the ends of the electrode being introduced into a receptacle (111) for fixing the part and making electrical contact with the terminal (63).
Comme illustré dans la figure 5, pour une forme préférée de l'invention, l'électrode-plaque est composée d'une plaque conductrice (42) fixée à un bras (44) et reliée électriquement à une fiche-contact (64) permettant de se connecter au générateur (21). L'électrode-plaque est indépendante du Boîtier et de la Pièce d'électrode-aiguille invasive, mais ces éléments peuvent aussi être maintenus solidairement, par exemple par un bras ou en utilisant un boîtier commun. Dans une forme préférée de l'invention, afin d'éviter que les électrodes de polarité différente ne soient trop proches ou rentrent en contact électrique, causant ainsi un court-circuit, le ou les orifices de l'électrode-plaque pour le passage de ou des électrodesaiguilles sont entourés d'un isolant électrique (41). Dans une forme préférée de l'invention, la couche périphérique de la plaque conductrice (42) peut aussi être recouverte d'un film d'isolant électrique. As illustrated in FIG. 5, for a preferred form of the invention, the plate electrode is composed of a conductive plate (42) fixed to an arm (44) and electrically connected to a contact plug (64) allowing to connect to the generator (21). The electrode-plate is independent of the housing and the invasive needle-electrode part, but these elements can also be held together, for example by an arm or using a common housing. In a preferred form of the invention, in order to prevent the electrodes of different polarity from being too close or coming into electrical contact, thereby causing a short-circuit, the orifices of the electrode-plate for the passage of or electrodesets are surrounded by an electrical insulator (41). In a preferred form of the invention, the peripheral layer of the conductive plate (42) can also be covered with an electric insulating film.
Comme illustré sur la figure 6, l'une des caractéristiques de l'invention est de positionner l'électrode-aiguille invasive sans contrainte d'angle ou de profondeur de pénétration au sein du tissu. Cependant, comme représenté par la figure 7, une forme préférée de l'invention propose, à l'aide d'un embout façonné (49), un positionnement et/ou un angle précis de pénétration de l'électrode-aiguille dans les tissus. En règlant la longueur de l'électrode-aiguille (32), sa profondeur de pénétration dans le tissu peut être réglée en enfonçant la Pièce d'injection jusqu'à la garde. Enfin, l'embout (49) permet aussi de positionner de manière précise l'électrode-aiguille (32) au sein de l'orifice de l'électrode- plaque (43). Ces contraintes sont utilisées dans un objectif de meilleure reproductibité de l'administration électriquement assistée, afin de positionner au mieux les deux systèmes d'électrodes l'un par rapport à l'autre. As illustrated in Figure 6, one of the features of the invention is to position the invasive needle electrode without constraint angle or depth of penetration within the tissue. However, as shown in FIG. 7, a preferred form of the invention proposes, by means of a shaped tip (49), a precise positioning and / or angle of penetration of the needle electrode into the tissue. . By adjusting the length of the needle electrode (32), its depth of penetration into the tissue can be adjusted by depressing the injection piece to the hilt. Finally, the tip (49) also allows precise positioning of the needle electrode (32) within the orifice of the electrode-plate (43). These constraints are used for the purpose of better reproducibility of the electrically assisted administration, in order to position the two electrode systems in the best position relative to one another.
L'une des caractéristiques de l'invention est que le disque de l'électrode-plaque peut prendre de toutes formes souhaitées. Ceci est illustré par les figures 8 à 16, qui présentent des formes préférées de l'invention. L'avantage est de mieux s'adapter au geste du praticien, à la géométrie des tissus à administrer et à la Pièce d'électrode invasive, qui peut comporter une ou plusieurs aiguilles. One of the features of the invention is that the disc of the electrode-plate can take any desired shape. This is illustrated in Figures 8 to 16, which show preferred forms of the invention. The advantage is to better adapt to the practitioner's gesture, the geometry of the tissues to be administered and the invasive electrode piece, which may include one or more needles.
Comme illustré dans les figures 8.1 et 8.2, la plaque conductrice (42) peut être de forme circulaire, mais amputée de certaines de ses extrémités. Comme illustré dans la figure 9, l'électrode-plaque conductrice (42) peut avoir une forme ressemblant à un fer à cheval orienté selon tout axe dans l'espace. Comme illustré dans la figure 10, il n'y a pas d'isolant électrique autour de l'orifice (43) de l'électrodeplaque, et un isolant sera alors préconisé pour la Pièce d'électrode invasive. Comme illustré dans la figure 11, la plaque conductrice (42) prend une forme adaptée à un certain type de tissu, ici une articulation. Comme illustré dans les figures 12 et 13, la plaque conductrice (42) prend une forme ovaloïde, de type "cuillère". Comme illustré dans les figures 14.1 et 14.2, la plaque conductrice (42) prend une forme concave ou convexe. Comme illustré dans la figure 15, la plaque conductrice (42) prend une forme rectangulaire, sans orifice ni isolant électrique. Comme illustré dans la figure 16, la plaque conductrice (42) prend une forme rectangulaire, l'orifice permettant le passage de l'électrode-aiguille invasive (43) ayant une position excentrée. As illustrated in Figures 8.1 and 8.2, the conductive plate (42) may be circular in shape, but amputated at some of its ends. As illustrated in FIG. 9, the conductive electrode-plate (42) may have a shape resembling a horseshoe oriented along any axis in space. As illustrated in FIG. 10, there is no electrical insulation around the orifice (43) of the electrode plate, and an insulator will then be recommended for the invasive electrode part. As illustrated in Figure 11, the conductive plate (42) takes a shape adapted to a certain type of tissue, here a joint. As illustrated in Figures 12 and 13, the conductive plate (42) takes an ovaloid shape, type "spoon". As illustrated in Figures 14.1 and 14.2, the conductive plate (42) takes a concave or convex shape. As shown in Figure 15, the conductive plate (42) has a rectangular shape without orifice or electrical insulator. As shown in Fig. 16, the conductive plate (42) has a rectangular shape, the orifice allowing passage of the invasive needle electrode (43) having an eccentric position.
Dans une forme préférée de l'invention illustrée figure 17, un manche (44) permettant de maintenir l'électrode-plaque peut être fixé sur l'une des faces de l'électrode-plaque 15 (42). In a preferred form of the invention illustrated in FIG. 17, a handle (44) for holding the plate electrode may be attached to one of the faces of the plate electrode (42).
Dans une forme préférée de l'invention, comme l'illustre la figure 18, le dispositif de l'électrode-plaque peut aussi intégrer une ou plusieurs pointes de même polarité (47), rendues solidaires et reliées électriquement à la plaque conductrice (42), avec une géométrie qui peut varier. Cela permet d'augmenter le volume de tissu, soumis aux champs ou aux courants électriques et de cumuler ainsi l'avantage d'utiliser des champs électriques diffus et des champs électriques de voltage/cm fixe, comme illustré figure 23 (103). Une forme particulière du dispositif décrit selon la figure 18 est illustrée en figure 19. Dans cette figure 19, l'électrode-aiguille invasive est enfoncée dans les tissus suivant un axe non perpendiculaire au plan de l'électrode-plaque conductrice (42). La figure 20 illustre un exemple de dispositif selon la figure 18 où l'électrode-aiguille invasive est guidée par un embout isolant électriquement (49) de l'électrode-plaque dans un axe perpendiculaire au plan de la plaque conductrice (42). La figure 21 illustre un exemple où l'électrode-plaque rectangulaire comporte un orifice (41) se trouvant à un emplacement quelconque pour permettre le passage de l'électrode aiguille invasive. In a preferred form of the invention, as illustrated in FIG. 18, the electrode-plate device may also incorporate one or more points of the same polarity (47), made integral and electrically connected to the conductive plate (42). ), with a geometry that can vary. This makes it possible to increase the volume of tissue subjected to electric fields or currents and thus to accumulate the advantage of using diffuse electric fields and fixed voltage / cm electric fields, as shown in FIG. 23 (103). A particular form of the device described in FIG. 18 is illustrated in FIG. 19. In this FIG. 19, the invasive needle electrode is embedded in the tissue along an axis not perpendicular to the plane of the conductive plate electrode (42). Figure 20 illustrates an exemplary device according to Figure 18 wherein the invasive needle electrode is guided by an electrically insulating tip (49) of the electrode-plate in an axis perpendicular to the plane of the conductive plate (42). Figure 21 illustrates an example where the rectangular plate electrode has an orifice (41) at any location to allow passage of the invasive needle electrode.
Dans une forme particulière de l'invention, la Pièce d'électrode invasive comprend plusieurs électrodes aiguilles. La figure 22 représente un exemple où la Pièce d'électrode invasive comporte trois électrodes aiguilles (32 et 35) de même polarité. In a particular form of the invention, the invasive electrode piece comprises a plurality of needle electrodes. Figure 22 shows an example where the invasive electrode piece has three needle electrodes (32 and 35) of the same polarity.
La figure 23 montre un exemple (100) de volume occupé par le principe actif (72) après injection dans les tissus (71), et illustre de manière approximative les champs (73) 10 25 30 générés lors de l'administration des impulsions électriques. Dans le cas de l'utilisation d'une électrodeplaque circulaire (102), dispositif illustré par la figure 1, le volume soumis aux champs représente une forme de demi-cône ou une demi-sphère. Ce volume est plus important que dans un dispositif à 2 ou 3 aiguilles électrodes parallèles selon l'état de l'art (101). D'autre part, les champs (73) prennent des valeurs diffuses et continues entre V/dlet V/d1, dl et d2 représentant respectivement les distances les plus proches et les plus éloignées entre les parties des deux électrodes en contact électrique avec le tissu, et V représentant la différence de potentiel entre les deux électrodes. Dans le cas de l'utilisation de trois aiguilles parallèles se trouvant sur un même plan (101), dont l'aiguille centrale (91) est de polarité différente des deux aiguilles externes (92), le volume de tissu soumis aux champs électriques représente une surface approximativement plane et s'effectue à une intensité précise de champ électrique. Dans un système où les deux configurations sont cumulées (dispositif préalablement décrit et illustré dans l' exemple de la figure 20), on obtient approximativement un volume de distribution des champs électriques (103) correspondant un cumul des champs des deux systèmes précédents (101 et 102). FIG. 23 shows an example (100) of volume occupied by the active ingredient (72) after tissue injection (71), and illustrates approximately the fields (73) generated during the delivery of the electrical pulses. . In the case of using a circular plate electrode (102), a device illustrated in FIG. 1, the volume subjected to the fields represents a shape of a half-cone or a half-sphere. This volume is larger than in a device with 2 or 3 parallel parallel electrodes needles according to the state of the art (101). On the other hand, the fields (73) take diffuse and continuous values between V / dlet V / d1, d1 and d2 respectively representing the closest and the farthest distances between the parts of the two electrodes in electrical contact with the tissue. , and V representing the potential difference between the two electrodes. In the case of using three parallel needles lying on the same plane (101), whose central needle (91) is of different polarity of the two outer needles (92), the tissue volume subjected to the electric fields represents an approximately flat surface and is performed at a precise intensity of electric field. In a system where the two configurations are cumulative (device previously described and illustrated in the example of FIG. 20), approximately a distribution volume of the electric fields (103) corresponding to a plurality of fields of the two previous systems (101 and 102).
L'utilisation de champs diffus, obtenus par l'utilisation d'au moins une électrode-plaque représentant une surface plane ou courbe, et au moins une électrode invasive de polarité différente, apporte une meilleure efficacité, et une meilleure reproductibilité, la quantité de tissus et lespectre de valeurs de champ électrique (V/cm) étant plus important qu'en utilisant des électrodes aiguilles parallèles. Lors d'utilisation de champs diffus, l'utilisation d'une aiguille électrode traversant la plaque conductrice offre un plus grand volume de tissu soumis aux champs qu'en utilisant une ou plusieurs électrodes aiguilles entourant de façon concentrique une électrode-plaque, et donc une plus grande quantité de principe actif administré grâce aux champs électriques, ainsi qu'une meilleure reproductibilité. The use of diffuse fields, obtained by the use of at least one electrode-plate representing a flat or curved surface, and at least one invasive electrode of different polarity, brings a better efficiency, and a better reproducibility, the quantity of tissues and the range of electric field values (V / cm) being greater than using parallel needle electrodes. When using diffuse fields, the use of an electrode needle passing through the conductive plate provides a greater volume of tissue subjected to the fields than by using one or more needle electrodes concentrically surrounding an electrode-plate, and therefore a greater quantity of active ingredient administered thanks to the electric fields, as well as a better reproducibility.
Comme représenté par la figure 24 dans une forme préférée de l'invention, l'injection du principe actif est réalisée à l'aide d'un Boîtier. Le Boîtier peut maintenir une seringue (70) permettant l'injection du principe actif dans les tissus (71) à l'aide de la Pièce d'électrode invasive avant ou pendant la délivrance des champs. As shown in FIG. 24 in a preferred form of the invention, the injection of the active ingredient is carried out using a casing. The housing can hold a syringe (70) for injecting the active ingredient into the tissues (71) using the invasive electrode part before or during delivery of the fields.
Dans une forme préférée de l'invention, un dispositif permet dans un premier temps l'injection du principe actif à une profondeur intermédiaire dans le tissu (figure 25). La Pièce d'électrode-aiguille invasive est ensuite enfoncée plus profondément dans le tissu (figure 26), en étant bloquée par une butée (14) en contact avec l'anneau de verrouillage - 12 (75) qui dispose d'un orifice pour ne pas être obstrué par le manche (44) de la pièce électrode électrode-plaque. Ceci peut être contrôlé par un bouton amovible, ou par une cale que l'on retire (16), ou encore par toute autre technique familière à l'homme de l'art. Les champs électriques sont alors délivrés. Cette amélioration permet d'injecter le principe actif dans une zone qui sera positionnée de manière optimale vis- à-vis du champ électrique engendré par les électrodes. In a preferred form of the invention, a device initially allows the injection of the active ingredient at an intermediate depth in the tissue (FIG. 25). The invasive needle electrode part is then depressed deeper into the tissue (Fig. 26), being blocked by a stop (14) in contact with the locking ring - 12 (75) which has a port for do not be obstructed by the handle (44) of the electrode-plate electrode part. This can be controlled by a removable button, or a wedge that is removed (16), or by any other technique familiar to those skilled in the art. The electric fields are then delivered. This improvement makes it possible to inject the active ingredient into an area that will be positioned optimally vis-à-vis the electric field generated by the electrodes.
Comme illustré par la figure 27, dans une forme préférée de l'invention, l'électrode-plaque et la Pièce d'électrode invasive sont maintenues solidaires par le Boîtier. Ceci est obtenu, par exemple, au moyen de deux rainures (15) et (115) dans lesquelles s'encastrent respectivement le disque (48) contenant l'électrode-plaque (42) et le disque de sertissage de l'électrode aiguille (31). L'électrode-plaque dispose d'un orifice (43) permettant à l'électrode-aiguille invasive de la traverser. La figure 28 représente, dans une forme particulière de l'invention, le même dispositif que celui décrit en figure 27, l'électrode-plaque contenant en plus deux électrodes aiguilles complémentaires (47) de même polarité. Dans ces deux exemples, l'électrode-plaque est présentée aussi de face. Elle est composée d'un disque conducteur (42) , et en son centre un disque isolant électriquement (41) et un orifice traversé par l'électrode- aiguille (43) de la Pièce d'électrode invasive. Dans ces deux exemples, le Boîtier comprend un dispositif d'injection du principe actif sous forme d'une seringue. As illustrated in FIG. 27, in a preferred form of the invention, the plate electrode and the invasive electrode piece are held together by the casing. This is obtained, for example, by means of two grooves (15) and (115) in which are respectively embedded the disk (48) containing the plate-electrode (42) and the crimping disc of the needle electrode ( 31). The electrode-plate has an orifice (43) allowing the invasive needle electrode to pass therethrough. FIG. 28 shows, in a particular form of the invention, the same device as that described in FIG. 27, the plate-electrode containing in addition two complementary needle electrodes (47) of the same polarity. In these two examples, the electrode-plate is also presented from the front. It is composed of a conductive disc (42), and at its center an electrically insulating disc (41) and an orifice traversed by the needle electrode (43) of the invasive electrode piece. In these two examples, the casing comprises a device for injecting the active ingredient in the form of a syringe.
Dans une forme préférée de l'invention illustrée par la figure 29, l'aiguille (32) de la Pièce d'électrode invasive est introduite sous l'électrode-plaque (42). Ce dispositif est préconisé pour l'administration électriquement assistée à des tissus tel que la paroi synoviale des articulations. Afin d'assurer un volume plus important de tissu électrotransféré, l'électrode-aiguille invasive peut être constituée de plusieurs électrodes pouvant se trouver, par exemple, dans un même plan parallèle (figure 30). In a preferred form of the invention illustrated in Fig. 29, the needle (32) of the invasive electrode piece is inserted under the plate electrode (42). This device is recommended for the electrically assisted administration to tissues such as the synovial wall of the joints. In order to ensure a greater volume of electrotransferred tissue, the invasive needle electrode may consist of several electrodes which may be, for example, in the same parallel plane (FIG. 30).
Dans une forme préférée de l'invention illustrée par la figure 31, l'électrode-plaque est composée d'une plaque conductrice (42) sur laquelle est soudée une pointe (47) et son manche perpendiculaire au plan de la plaque (44). In a preferred form of the invention illustrated in FIG. 31, the electrode-plate is composed of a conductive plate (42) on which is welded a tip (47) and its handle perpendicular to the plane of the plate (44). .
Dans une forme particulière de l'invention, l'électrode-plaque conductrice (42) est flexible, composée par exemple d'une bande ou d'une gaine conductrice souple et flexible, éventuellement élastique, qui est posée à la surface des tissus (figure 32). L'électrode-aiguille invasive (32) traverse cette bande ou gaine, éventuellement au travers d'orifices (41) prévus à cet effet. Alternativement, l'électrode-aiguille invasive est 13 - implantée dans une autre zone de tissu (figure 33), par exemple une zone opposée à la surface recouverte par la bande électrode-plaque (42). L'électrode-aiguille (32) est alors positionnée à la distance souhaitée de l'électrode-plaque. Ce système est adapté, par exemple, aux articulations des petits animaux. Ce dispositif présente un avantage par rapport à un système composé de deux électrodes-plaques externes car il permet de rapprocher les deux électrodes en traversant une partie du tissu. Tout matériau conducteur connu de l'homme de l'art peut être utilisé dans ce type de mise en oeuvre, y compris ceux utilisés en cardiologie ou pour la stimulation électrique des muscles. In a particular form of the invention, the conductive electrode-plate (42) is flexible, composed for example of a flexible and flexible, possibly elastic, conductive strip or sheath, which is placed on the surface of the tissues ( figure 32). The invasive needle electrode (32) passes through this band or sheath, possibly through orifices (41) provided for this purpose. Alternatively, the invasive needle electrode is implanted in another tissue zone (Figure 33), for example an area opposite to the surface covered by the electrode-plate strip (42). The needle electrode (32) is then positioned at the desired distance from the electrode-plate. This system is adapted, for example, to the joints of small animals. This device has an advantage over a system composed of two external electrodes-plates because it allows to bring the two electrodes through a portion of the fabric. Any conductive material known to those skilled in the art can be used in this type of implementation, including those used in cardiology or for electrical stimulation of the muscles.
Dans certains exemples d'utilisation, quel que soit le dispositif utilisé, un gel conducteur pourra être appliqué entre les tissus et les plaques conductrices des électrodes afin d'améliorer la conduction électrique. In some examples of use, whatever the device used, a conductive gel may be applied between the tissues and the conductive plates of the electrodes in order to improve the electrical conduction.
L'invention prévoit aussi un dispositif dans lequel des électrodes aiguilles et/ou des électrodes plaques sont implantées provisoirement ou durablement dans un tissu, ces électrodes étant introduites par acte chirurgical dans le tissu pour une durée indéterminée, pouvant aller jusqu'à plusieurs mois ou plusieurs années. La liaison des électrodes avec leur borne électrique est réalisée au moment de l'administration du principe actif par tout moyen de l'homme de l'art, y compris par des techniques d'induction non invasives. The invention also provides a device in which needle electrodes and / or plate electrodes are implanted temporarily or durably in a tissue, these electrodes being introduced by surgery into the tissue for an indefinite period of time, up to several months or several years. The connection of the electrodes with their electrical terminal is carried out at the time of administration of the active principle by any means known to those skilled in the art, including by non-invasive induction techniques.
L'invention porte aussi sur une troisième forme préférée d'administration assistée de champs électriques, qui est représentée en figure 34. Cette invention est adaptée au transfert de gène dans les articulations ou dans un organe circonscrit par une membrane, tel que la vessie. The invention also relates to a third preferred form of electric field assisted delivery, which is shown in FIG. 34. This invention is suitable for gene transfer into the joints or into an organ circumscribed by a membrane, such as the bladder.
Une autre forme préférée de l'invention est caractérisée par l'utilisation conjointe des forces de pression et des champs électriques. Pour cela, un appareil [....] est doté d'un piston actionné électriquement ou mécaniquement. Ce piston injecte le principe actif sous pression, pendant ou avant l'administration de champs électriques. Another preferred form of the invention is characterized by the joint use of pressure forces and electric fields. For this, a device [...] is equipped with a piston actuated electrically or mechanically. This piston injects the active ingredient under pressure, during or before the administration of electric fields.
La figure 34 décrit une variante du dispositif de l'invention adapté à un procédé d'électrotransfert dans un volume défini par une membrane, comme par exemple une articulation. L'Électrotransfert peut être délivré suite à une injection de principe actif entraînant un effet de pression hydrostatique, l'objectif principal étant d'entraîner une forte pénétration du principe actif dans la membrane cellulaire (52) entourant le tissu (55) dans lequel le principe actif est injecté. Le principe actif est introduit sous pression au 15 20 25 30 - 14 - travers des aiguilles électrode d'injection (56). Du fait de la pression hydrostatique ou hydrodynamique, le principe actif pénètre dans la membrane (52), et peut aussi pénétrer au sein des cellules. Si le taux de concentration obtenu du principe actif dans les cellules de la membrane n'est pas suffisant, ce taux peut être augmenté par ElectroTransfert, le dispositif présenté permettant d'augmenter le surface traversée par champs électriques, celle-ci étant circulaire autour des aiguilles électrodes (trois dans cet exemple). Les champs électriques sont générés par différence de potentiel entre les aiguilles électrodes (54 et 56), et la plaque courbe conductrice (51). Cette plaque est en contact avec le tissu via l'utilisation d'un gel conducteur (57). Le nombre d'aiguilles électrodes (54 et 56) est variable. Ces aiguilles électrodes peuvent aussi être des aiguilles d'injection. Un film isolant électriquement (50) recouvre l'extérieur de la plaque conductrice (51). Un film isolant électriquement (53) isole une partie des aiguilles-électrodes (54 et 56) de la plaque conductrice (51) et de la membrane traversée (52). Figure 34 describes a variant of the device of the invention adapted to an electrotransfer process in a volume defined by a membrane, such as a joint. Electrotransfer can be delivered following an injection of active principle resulting in a hydrostatic pressure effect, the main objective being to cause a strong penetration of the active principle into the cell membrane (52) surrounding the tissue (55) in which the active ingredient is injected. The active ingredient is introduced under pressure through injection electrode needles (56). Due to the hydrostatic or hydrodynamic pressure, the active ingredient enters the membrane (52), and can also penetrate the cells. If the concentration concentration obtained of the active principle in the cells of the membrane is not sufficient, this rate can be increased by ElectroTransfer, the device presented making it possible to increase the surface traversed by electric fields, the latter being circular around the electrodes needles (three in this example). The electric fields are generated by potential difference between the electrode needles (54 and 56) and the conductive curve plate (51). This plate is in contact with the tissue via the use of a conductive gel (57). The number of electrode needles (54 and 56) is variable. These electrode needles can also be injection needles. An electrically insulating film (50) covers the outside of the conductive plate (51). An electrically insulating film (53) isolates a portion of the electrode needles (54 and 56) from the conductive plate (51) and the traversed membrane (52).
Cette aiguille ou cet ensemble de plusieurs aiguilles sont associés à un système permettant d'injecter rapidement, en un temps contrôlé allant d'une fraction de seconde à plusieurs minutes, un volume important de liquide. Ceci permet de créer une pression hydrodynamique et hydrostatique dans la zone circonscrite par la paroi membranaire. Cette paroi est, dans le cas de l'articulation, la membrane synoviale. Dans le cas du vitré de l'ceil, il s'agit de la rétine, de choroïdes et du cristallin. Dans le cas de la vessie, il s'agit de l'épithélium vésical. This needle or set of several needles are associated with a system for injecting rapidly, in a controlled time ranging from a fraction of a second to several minutes, a large volume of liquid. This makes it possible to create a hydrodynamic and hydrostatic pressure in the zone circumscribed by the membrane wall. This wall is, in the case of the joint, the synovial membrane. In the case of the vitre of the eye, it is the retina, choroid and crystalline lens. In the case of the bladder, it is the bladder epithelium.
Un exemple concernant les articulations est donné dans la figure 35. Un système comportant un réseau d'aiguilles est plaqué contre l'articulation, de manière à ce que les aiguilles pénètrent dans la zone synoviale sans léser le tissu cartilagineux ni osseux. Ce réseau d'aiguille, pouvant ne contenir qu'une seule aiguille, est relié à un réservoir d'injection, de type seringue ou tout autre réservoir connu de l'homme de l'art, tel qu'un compartiment compressible. An example of the joints is given in Figure 35. A system with a network of needles is pressed against the joint, so that the needles penetrate the synovial area without damaging the cartilaginous or bone tissue. This needle network, which can contain only one needle, is connected to an injection reservoir, syringe type or any other reservoir known to those skilled in the art, such as a compressible compartment.
L'exemple ci dessous décrit le procédé de pression hydrostatique seul. The example below describes the hydrostatic pressure process alone.
La figure 36 illustre un exemple de réalisation d'une variante du dispositif d'injection de principe actif à vitesse constante et sous pression dans un tissu, dans une forme préférée de l'invention. Le système est composé d'une coque (23) contenant un moteur électrique (27), qui, dans une forme préférée de l'invention peut se retrouver à son sommet. Cette coque (23) servira aussi de réceptacle à la seringue (1) et à l'aiguille d'injection du principe actif (29). Le moteur électrique fait pivoter une tige filetée (25) qui 15 20 25 30 - 15 - entraîne le mouvement (28) d'un bloc cylindrique (24) qui ne peut pivoter (en étant par exemple bloqué par une rainure). Ce bloc cylindrique (24) pousse le piston de la seringue (26) en supportant la pression liée à l'injection du principe actif. FIG. 36 illustrates an exemplary embodiment of a variant of the device for injecting active ingredient at a constant speed and under pressure into a fabric, in a preferred form of the invention. The system is composed of a shell (23) containing an electric motor (27), which in a preferred form of the invention can be found at its top. This shell (23) will also serve as a receptacle for the syringe (1) and the injection needle of the active ingredient (29). The electric motor rotates a threaded rod (25) which causes the movement (28) of a cylindrical block (24) which can not be pivoted (for example by being locked by a groove). This cylindrical block (24) pushes the piston of the syringe (26) by supporting the pressure related to the injection of the active ingredient.
Les figure 37 illustre le même principe que le dispositif de la figure 36 qui utilise la pression hydrostatique ou hydrodynamique, couplé à l'administration de champs électriques. L'invention comprend une électrode-aiguille invasive et une électrode-plaque non invasive. (42) D'autres exemples analogues peuvent être obtenus par toutes les techniques de l'homme de l'art conduisant à un fonctionnement et une mise en oeuvre identique dans le principe présenté plus haut. Dans une forme particulière de l'invention, le dispositif fournissant la pression hydrostatique ou hydrodynamique peut être séparé du dispositif d'injection du principe actif, et relié au système d'injection et d'administration de champs électriques par un tuyau souple ou rigide. Figure 37 illustrates the same principle as the device of Figure 36 which uses hydrostatic or hydrodynamic pressure, coupled with the delivery of electric fields. The invention includes an invasive needle electrode and a non-invasive plate electrode. (42) Other analogous examples can be obtained by all the techniques of the person skilled in the art leading to operation and identical implementation in the principle presented above. In a particular embodiment of the invention, the device providing the hydrostatic or hydrodynamic pressure can be separated from the injection device of the active principle, and connected to the injection system and the administration of electric fields by a flexible or rigid pipe.
Les dispositifs décrits peuvent être utilisés pour administrer tout champ ou courant électriques connus de l'homme de l'art. Les champs peuvent varier, par exemple, de 1 millivolts/cm pour l'iontophorèse à 20 kV/cm pour l'électroperméabilisation de cellules tumorales ou de microorganisme. Les intensités, de même, peuvent varier d'un ordre de grandeur allant du microampère à 10 ampères. Les impulsions peuvent être de diverses formes, champs carrés, alternatifs, exponentiels ou autres, avec une fréquence variable allant de 0.01 Hz à 1000 kHz. The devices described can be used to administer any electric field or current known to those skilled in the art. Fields may vary, for example, from 1 millivolts / cm for iontophoresis to 20 kV / cm for electropermeabilization of tumor cells or microorganism. The intensities, likewise, can vary by an order of magnitude ranging from microampere to 10 amperes. The pulses can be of various forms, square, alternative, exponential or other fields, with a variable frequency ranging from 0.01 Hz to 1000 kHz.
Brève description des figuresBrief description of the figures
La figure 1 représente, dans une forme préférée de l'invention, une coupe des 3 pièces principales composant le dispositif de l'invention. L'électrode-aiguille invasive est positionnée dans le Boîtier, cet ensemble traversant l'électrode-plaque. FIG. 1 represents, in a preferred form of the invention, a section of the 3 main parts composing the device of the invention. The invasive needle electrode is positioned in the housing, this assembly passing through the electrode-plate.
La figure 2 représente le Boîtier en position ouverte, l'électrode-plaque étant séparée du Boîtier. Figure 2 shows the housing in the open position, the plate electrode being separated from the housing.
La figure 3 illustre, dans une forme particulière de l'invention, une coupe du Boîtier et de la Pièce d'électrode invasive assemblés. Figure 3 illustrates, in a particular form of the invention, a section of the housing and the assembled invasive electrode part.
La figure 4 illustre, dans une forme particulière de l'invention, la Pièce d'électrode invasive introduite dans le Boîtier suivant l'axe de ce dernier. FIG. 4 illustrates, in a particular form of the invention, the invasive electrode piece introduced into the casing along the axis of the latter.
- 16 - La figure 5 représente, dans une forme préférée de l'invention, une vue de dessus et de profil d'uneélectrode-plaque circulaire comportant un orifice en son centre. FIG. 5 shows, in a preferred form of the invention, a top and side view of a circular plate electrode having an orifice at its center.
La figure 6 illustre, dans une forme préférée de l'invention, la Pièce d'électrode invasive ayant pénétré le tissu dans un angle particulier. Figure 6 illustrates, in a preferred form of the invention, the invasive electrode piece having penetrated the tissue at a particular angle.
La figure 7 illustre, dans une forme préférée de l'invention, un dispositif permettant de positionner précisément et dans un angle et une profondeur prédéfinis -l'électrode-aiguille invasive par rapport à l'anneau de l'électrode-plaque. Figure 7 illustrates, in a preferred form of the invention, a device for accurately positioning and at a predefined angle and depth the invasive needle electrode with respect to the electrode-plate ring.
La figure 8.1 illustre une forme particulière d'électrode-plaque en vue de dessus, la plaque électrode étant amputée deux côtés. Figure 8.1 illustrates a particular form of electrode-plate in top view, the electrode plate being amputated two sides.
La figure 8.2 illustre une forme particulière d'électrode-plaque en vue de dessus, la plaque électrode étant amputée du côté opposé au manche. Figure 8.2 illustrates a particular form of electrode-plate in top view, the electrode plate being amputated on the opposite side to the handle.
La figure 9 illustre une forme particulière d'électrode-plaque ayant une forme de fer à cheval. Figure 9 illustrates a particular form of electrode-plate having a horseshoe shape.
La figure 10 illustre une forme particulière d'électrode-plaque vue de dessus, ne comportant pas d'isolant électrique. FIG. 10 illustrates a particular form of electrode-plate seen from above, having no electrical insulator.
La figure 11 illustre une forme particulière d'électrode-plaque non symétrique 25 adaptée, par exemple, à une articulation. Figure 11 illustrates a particular form of non-symmetrical plate electrode 25 adapted, for example, to a hinge.
La figure 12 illustre en vue de dessus, une forme particulière d'électrode-plaque ovale, de type "cuillère". Figure 12 illustrates a top view, a particular form of oval-plate electrode, type "spoon".
La figure 13 illustre une forme particulière d'électrode-plaque vue de profil, ayant une forme ovaloïde. Figure 13 illustrates a particular shape of electrode-plate seen in profile, having an ovaloid shape.
La figure 14.1 illustre une forme particulière d'électrode-plaque convexe. La figure 14.2 illustre une forme particulière d'électrode-plaque concave. Figure 14.1 illustrates a particular form of convex plate-electrode. Figure 14.2 illustrates a particular form of concave plate-electrode.
La figure 15 décrit illustre une forme particulière d'électrode-plaque rectangulaire. 10 15 35 Figure 15 depicts a particular form of rectangular electrode-plate. 10 15 35
- 17 - La figure 16 illustre, une forme particulière d'électrode-plaque rectangulaire vue de dessus, la plaque électrode ayant une forme rectangulaire comportant un orifice excentré. FIG. 16 illustrates a particular form of rectangular plate electrode viewed from above, the electrode plate having a rectangular shape having an eccentric orifice.
La figure 17 illustre, dans une forme particulière de l'invention, l'électrode-plaque équipée d'un manche perpendiculaire au plan de la plaque. FIG. 17 illustrates, in a particular form of the invention, the plate electrode equipped with a handle perpendicular to the plane of the plate.
La figure 18 illustre un type d'électrode-plaque comportant deux pointes de même polarité. Figure 18 illustrates a type of electrode-plate having two tips of the same polarity.
La figure 19 illustre un type d'électrode-plaque comportant deux pointes de même polarité et la Pièce d'électrode invasive pénétrant en biais dans le tissus. Figure 19 illustrates a type of electrode-plate having two tips of the same polarity and the invasive electrode piece penetrating diagonally into the tissue.
La figure 20 illustre, dans une forme particulière de l'invention, l'électrode-plaque équipée de deux électrodes aiguilles de même polarité, comportant un dispositif permettant de positionner précisément l'électrode-aiguille invasive. FIG. 20 illustrates, in a particular form of the invention, the plate electrode equipped with two needle electrodes of the same polarity, comprising a device making it possible to accurately position the invasive needle electrode.
La figure 21 illustre, dans une forme préférée de l'invention, en vue de dessus et de profil, une électrode-plaque rectangulaire, équipée d'une pointe conductrice de même polarité fixée à l'angle opposé de l'orifice prévu pour le passage de l'électrode-aiguille invasive. FIG. 21 illustrates, in a preferred form of the invention, in plan view and in profile, a rectangular plate electrode, equipped with a conducting tip of the same polarity fixed at the opposite angle of the orifice provided for the passage of the invasive needle electrode.
La figure 22 illustre, dans une forme préférée de l'invention, une électrode-aiguille invasive composée de trois aiguilles de même polarité, l'électrode-aiguille centrale traversant l'électrode-plaque selon un axe perpendiculaire. FIG. 22 illustrates, in a preferred form of the invention, an invasive needle electrode composed of three needles of the same polarity, the central needle electrode passing through the electrode-plate along a perpendicular axis.
La figure 23 représente et compare les champs générés par différents dispositifs d'électrodes, dont trois électrodes-aiguilles positionnées dans un même plan (101) et des dispositifs selon l'invention (102, 103). FIG. 23 represents and compares the fields generated by different electrode devices, including three needle electrodes positioned in the same plane (101) and devices according to the invention (102, 103).
La figure 24 illustre, dans une forme préférée de l'invention, le Boîtier intégrant un dispositif d'injection du principe actif sous forme d'une seringue. FIG. 24 illustrates, in a preferred form of the invention, the casing incorporating a device for injecting the active principle in the form of a syringe.
La figure 25 illustre, dans une forme préférée de l'invention, l'injection du principe actif par une électrode-aiguille injectrice à un niveau intermédiaire d'enfoncement dans le tissu. FIG. 25 illustrates, in a preferred form of the invention, the injection of the active ingredient by an injector needle electrode at an intermediate level of penetration into the tissue.
- 18 - La figure 26 illustre le dispositif de la figure 25 lorsque l'électrode- aiguille-injectrice invasive a été enfoncée au maximum dans le tissu, afin de délivrer les champs électriques. Fig. 26 illustrates the device of Fig. 25 when the invasive needle-injector electrode has been fully depressed into tissue to deliver the electric fields.
La figure 27 illustre, dans une forme particulière de l'invention, le Boîtier intégrant un dispositif d'injection du principe actif sous forme d'une seringue, l'électrode-plaque et la Pièce d'électrode invasive étant maintenues solidaires par le Boîtier. FIG. 27 illustrates, in a particular form of the invention, the casing incorporating an injection device for the active principle in the form of a syringe, the electrode-plate and the invasive electrode part being held together by the casing. .
La figure 28 illustre une variante du dispositif de la figure 27, dans une forme préférée de l'invention, où le Boîtier intégre un dispositif d'injection du principe actif sous forme d'une seringue, où l'électrodeplaque et l'électrode invasive sont maintenues solidaires par le Boîtier, et où la plaque conductrice comporte deux pointes. FIG. 28 illustrates a variant of the device of FIG. 27, in a preferred form of the invention, in which the housing incorporates an injection device for the active principle in the form of a syringe, where the electrodeplate and the invasive electrode are held together by the housing, and wherein the conductive plate has two points.
La figure 29 illustre, dans une forme préférée de l'invention, la Pièce d'électrode-15 aiguille invasive introduite sous l'électrode-plaque. Figure 29 illustrates, in a preferred form of the invention, the invasive needle-electrode part inserted under the plate electrode.
La figure 30 illustre une variante l'invention, dans laquelle l'électrodeaiguille invasive est composée de 3 aiguilles suivant un même axe. Figure 30 illustrates a variant of the invention, wherein the invasive electrode needle is composed of 3 needles along the same axis.
La figure 31 illustre une forme particulière de l'invention dans laquelle l'électrode-plaque est constituée d'une plaque conductrice et d'une pointe conductrice perpendiculaire fixée en son centre, le tout étant maintenu par un manche (44). FIG. 31 illustrates a particular form of the invention in which the plate electrode consists of a conductive plate and a perpendicular conductive tip fixed at its center, the whole being held by a handle (44).
La figure 32 illustre, dans une forme préférée de l'invention, l'électrode-plaque constituée d'une gaine flexible, la pièce électrode invasive traversant cette dernière. FIG. 32 illustrates, in a preferred form of the invention, the plate electrode consisting of a flexible sheath, the invasive electrode piece passing through the latter.
La figure 33 illustre, dans une forme préférée de l'invention, une électrode-plaque constituée d'un matériau flexible s'adaptant à la forme du tissu, la pièce électrode-aiguille étant implantée par la face de tissu opposé à l'électrode-plaque. Fig. 33 illustrates, in a preferred form of the invention, a plate electrode made of a flexible material adapting to the shape of the fabric, the electrode-needle part being implanted by the opposite tissue face to the electrode. -plate.
La figure 34 décrit un dispositif permettant l'électrotransfert ou l'électroporation dans une zone délimitée par une membrane, telle qu'une articulation ou la vessie. Le dispositif utilisant ici une électrodeplaque courbe reliée à la borne + d'un générateur et trois électrodes aiguilles reliées à la borne du générateur, aiguilles aussi utilisées pour l'injection du principe actif. 10 25 Figure 34 depicts a device for electrotransfer or electroporation in an area delimited by a membrane, such as a joint or bladder. The device here using a curved plate electrode connected to the + terminal of a generator and three needle electrodes connected to the terminal of the generator, needles also used for the injection of the active ingredient. 10 25
- 19 - La figure 35 décrit un dispositif permettant d'injecter simultanément et sous pression un grand volume de principe actif dans de multiples zones d'une articulation ou d'un organe délimité par une membrane, de façon à engendrer une pression conduisant à une meilleure diffusion tissulaire et internalisation cellulaire du principe actif. Cette injection s'effectue avant ou pendant l'administration de champs électriques La figure 36 représente l'acte d'injection du principe actif dans le tissu et le déclenchement de l'électrotransfert, en particulier pour une variante du dispositif de l'invention composée d'un dispositif à trois électrodes. FIG. 35 discloses a device for injecting simultaneously and under pressure a large volume of active ingredient into multiple areas of a joint or member delimited by a membrane, so as to generate a pressure leading to a better tissue diffusion and cellular internalisation of the active ingredient. This injection is carried out before or during the administration of electric fields. FIG. 36 represents the act of injecting the active ingredient into the tissue and triggering electrotransfer, in particular for a variant of the device of the compound invention. a device with three electrodes.
La figure 37 illustre, dans une forme préférée de l'invention, l'injection de principe actif à vitesse constante et sous pression dans un tissu, la Pièce d'électrode invasive étant composée d'une électrode aiguille unique servant aussi à injecter le principe actif, et l'électrode-plaque étant en forme d'anneau. FIG. 37 illustrates, in a preferred form of the invention, the injection of active ingredient at a constant speed and under pressure into a tissue, the invasive electrode part being composed of a single needle electrode also serving to inject the principle active, and the electrode-plate being ring-shaped.
Description détaillée d'un mode de réalisation de l'invention La pièce d'électrode invasive est introduite dans le Boîtier, puis ce dernier est refermé (figure 2). Il sera verrouillé par un fermoir (13), ou par un anneau (figure 28 (75)) ou tout autre système. La borne (63) est alors connectée au générateur d'impulsions électriques (21). La fiche (64) de l'électrode-plaque présentée en figure 5 est connectée à une borne de polarité inverse du générateur d'impulsions électriques (21). DETAILED DESCRIPTION OF ONE EMBODIMENT OF THE INVENTION The invasive electrode piece is introduced into the casing, then the latter is closed again (FIG. 2). It will be locked by a clasp (13), or by a ring (figure 28 (75)) or any other system. The terminal (63) is then connected to the electric pulse generator (21). The plug (64) of the electrode-plate shown in Fig. 5 is connected to a reverse polarity terminal of the electrical pulse generator (21).
Comme illustré figure 6, une fois l'injection de principe actif réalisée dans un tissu (71), l'électrode-plaque est appliquée à la surface du tissu, et, à l'aide du Boîtier, l'électrode-aiguille (32)est introduite dans le tissu (71) en passant au travers de l'orifice (43) de l'électrodeplaque conductrice (42), selon l'angle et la profondeur souhaitée. Les impulsions électriques sont alors administrées par action du générateur (21), via une télécommande ou tout autre moyen. As illustrated in FIG. 6, once the active ingredient injection is carried out in a tissue (71), the electrode-plate is applied to the surface of the tissue, and, using the casing, the needle electrode (32) ) is introduced into the fabric (71) passing through the orifice (43) of the conductive electrode (42) at the desired angle and depth. The electrical pulses are then administered by the action of the generator (21), via a remote control or any other means.
Application industrielle de l'invention Les applications industrielles de l'administration de nucléotides assistée par champs électriques ou par pression hydrostatique sont multiples. Le dispositif selon l'invention est particulièrement destiné à l'administration de médicaments, en particulier médicaments à base d'ADN, en médecine humaine et vétérinaire. L'application de l'invention pour - 20 - l'administration de tout médicament chimique ou biologique (protéine, sucres, nucléotides, etc.) est envisageable dans le cadre de procédés utilisant l'électroperméabilisation, l'électrotransfert, ou encore l'iontophorèse. INDUSTRIAL APPLICATION OF THE INVENTION The industrial applications of the administration of nucleotides assisted by electric fields or by hydrostatic pressure are numerous. The device according to the invention is particularly intended for the administration of medicaments, in particular drugs based on DNA, in human and veterinary medicine. The application of the invention for the administration of any chemical or biological drug (protein, sugars, nucleotides, etc.) is conceivable in the context of processes using electropermeabilization, electrotransfer, or else iontophoresis.
Les applications thérapeutiques chez l'homme ou l'animal concernent, en particulier mais de façon bien évidemment non exhaustive, le traitement des tumeurs et la production de protéines sanguines. The therapeutic applications in humans or animals concern, in particular but obviously not exhaustive, the treatment of tumors and the production of blood proteins.
La production de protéines dans le sang concerne le traitement de l'hémophilie, les troubles de la croissance, les myopathies, les maladies lysosomiales et métaboliques en général, l'insuffisance rénale chronique et la beta-thalassémie par la production endogène d'érythropoïétine. D'autres champs d'application concernent la néoangiogénèse, l'athérosclérose, en utilisant l'effet protecteur de cytokines telles que l'IL-10, la vaccination, l'utilisation d'oligonucléotides antisens, ou encore la prévention de la neuropathie périphérique induite par le cisplatine, par Électrotransfertd'un plasmide codant pour une neurotrophine. Un accent particulier est mis actuellement sur l'utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde articulaire ou dans des pathologies inflammatoires de l'oeil, en utilisant l'effet protecteur de l'IL-10, d'anti-TNF ou d'autres cytokines. L'utilisation de facteurs de croissance est aussi riche de potentiel dans des maladies neurodégénératives ou dégénératives de l'articulation (arthrose) ou de l'oeil (cécité). The production of proteins in the blood concerns the treatment of hemophilia, growth disorders, myopathies, lysosomal and metabolic diseases in general, chronic renal failure and beta-thalassemia by the endogenous production of erythropoietin. Other fields of application concern neoangiogenesis, atherosclerosis, using the protective effect of cytokines such as IL-10, vaccination, the use of antisense oligonucleotides, or the prevention of peripheral neuropathy. induced by cisplatin by electrotransfer of a plasmid encoding a neurotrophin. A particular focus is currently on use in rheumatoid arthritis or in inflammatory conditions of the eye, using the protective effect of IL-10, anti-TNF or other cytokines. The use of growth factors is also rich in potential in neurodegenerative or degenerative diseases of the joint (osteoarthritis) or the eye (blindness).
En outre, sont aussi concernées toutes les pathologies pouvant bénéficier de l'expression locale d'une protéine sécrétée, comme par exemple une protéine anti-inflammatoire secrétée dans l'articulation pour le traitement de l'arthrite, ou une protéine anti-angiogénique pour le traitement du cancer ou des troubles de la macula. De même, la production dans une articulation dans facteur de croissance peut être envisagée pour le traitement de maladies dégénératives telles que, par exemple, l'arthrose. L'utilisation de protéines angiogéniques sécrétées localement pour le traitement de l'artérite périphérique est aussi envisageable. In addition, are also concerned all pathologies that can benefit from the local expression of a secreted protein, such as an anti-inflammatory protein secreted in the joint for the treatment of arthritis, or an anti-angiogenic protein for the treatment of cancer or disorders of the macula. Similarly, production in a growth factor joint can be considered for the treatment of degenerative diseases such as, for example, osteoarthritis. The use of angiogenic proteins secreted locally for the treatment of peripheral arteritis is also conceivable.
Il faut aussi mentionner les applications thérapeutiques pour lesquelles l'expression intracellulaire d'une protéine est nécessaire, comme de nombreuses maladies neuromusculaires(myopathie), les tumeurs, les maladies lysosomiales, etc.. It is also necessary to mention the therapeutic applications for which the intracellular expression of a protein is necessary, like many neuromuscular diseases (myopathy), tumors, lysosomal diseases, etc.
Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les électrodes invasives (32) sont de type aiguille aplatie en forme de couteau. Device according to any one of the preceding claims, characterized in that the invasive electrodes (32) are of the flattened needle-shaped knife type.
Annexe - 21 - LISTE DES BREVETS PERTINENTS Günter A. Hofmann. Injection and electroporation apparatus for drug and gene delivery. US Patent, Patent number 5,273,525 (Dec. 28, 1993). Annex - 21 - LIST OF RELEVANT PATENTS Günter A. Hofmann. Injection and electroporation apparatus for drug and gene delivery. US Patent No. 5,273,525 (Dec. 28, 1993).
Günter A. Hofmann. Applicator for the electroporation of drugs and genes into surface cells. US Patent, Patent number 5,318,514 (Jun. 7, 1994). Günter A. Hofmann. Applicator for the electroporation of drugs and genes into surface cells. US Pat. No. 5,318,514 (Jun. 7, 1994).
Sukhendu B. Dev; Gunter A. Hofhmann. Methode of treatment using electroporation mediated devlivery of drugs and genes. US Patent, Patent number 5,993,434 (Nov. 30, 1999). Sukhendu B. Dev; Gunter A. Hofhmann. Method of treatment using electroporation mediated devlivery of drugs and genes. US Patent No. 5,993,434 (Nov. 30, 1999).
Dev,S.B.; Hofhmann Gunter; GILBERT Richard; HAYAKAWA Yosugiko; HELLER Richard; JAROSZESKI Mark. Methode of treatment using electroporation mediated devlivery of drugs and genes. PCT/US96/07470 (May 22, 96) ; International Publication number WO 96/39226 (Dec. 12, 1996). Dev S.B .; Hofhmann Gunter; GILBERT Richard; HAYAKAWA Yosugiko; HELLER Richard; JAROSZESKI Mark. Method of treatment using electroporation mediated devlivery of drugs and genes. PCT / US96 / 07470 (May 22, 96); International Publication number WO 96/39226 (Dec. 12, 1996).
Günter A. Hofmann; Sukhendu B. DEV; Steven C. Dimmer; Jeffrey I. Levatter; Gurvinder S. NANDA. Apparatus for addressing needle array electrodes for electroporation therapy. . 25, 2000). Günter A. Hofmann; Sukhendu B. DEV; Steven C. Dimmer; Jeffrey I. Levatter; Gurvinder S. NANDA. For electroporation therapy. . 25, 2000).
Jacob Mathiesen. Method for genetic immunization. Brevet US Patent number 6,610, 044 B2 (Aug. 26, 2003). Jacob Mathiesen. Method for genetic immunization. U.S. Patent No. 6,610,044 B2 (Aug. 26, 2003).
Robert Bernard. Electrodes and electrode arrays. PCT/US98/08183 (Apr. 28, 1998) ; International Publication number WO 98/47562 (Oct. 29, 1998). Robert Bernard. Electrodes and electrode arrays. PCT / US98 / 08183 (Apr. 28, 1998); International Publication number WO 98/47562 (Oct. 29, 1998).
Allan Wesyersten; Ruxandra Draghia-Akli; Robert H. Carpenter; Douglas R. Kern; William R. Wilkinson. Electrode assembly for constant-current electroporation and use. PCT/US03/06833 (March 6, 2003) ; International Publication number WO 03/076006 (Sept. 18, 2003). Allan Wesyersten; Ruxandra Draghia-Akli; Robert H. Carpenter; Douglas R. Kern; William R. Wilkinson. Electrode assembly for constant-current electroporation and use. PCT / US03 / 06833 (March 6, 2003); International Publication number WO 03/076006 (Sept. 18, 2003).
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