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MICRODISPOSITIF DE DIAGNOSTIC ET DE THERAPIE IN VIVO IN VIVO DIAGNOSTIC AND THERAPY MICRODISPOSITIVE
DESCRIPTIONDESCRIPTION
DOMAINE TECHNIQUE ET ART ANTERIEURTECHNICAL FIELD AND PRIOR ART
L'invention concerne le domaine des micro-dispositifs de diagnostic et/ou de thérapie, dont des applications se situent dans des domaines médicaux aussi divers que l'électrotransfection, l' électrostimulation, l' électrodiffusion, l'enregistrement de l'activité électrique ou biochimique, ou encore la dispense et le prélèvement de substances in vivo et in situ. The invention relates to the field of diagnostic and / or therapy micro-devices whose applications are in medical fields as diverse as electrotransfection, electrostimulation, electrodiffusion, recording of electrical activity. or biochemical, or the dispensing and removal of substances in vivo and in situ.
De tels micro-dispoditifs selon l'invention, minimalement invasifs, permettent l'investigation du corps humain ou animal. Ils sont aussi des outils d'aide au diagnostic ou encore à la thérapie. Ils permettent de cibler des zones de tailles comprises entre quelques centaines de micromètres et quelques centimètres. Such micro-dispoditives according to the invention, minimally invasive, allow the investigation of the human or animal body. They are also tools to help diagnosis or therapy. They can target areas of sizes between a few hundred micrometers and a few centimeters.
On connaît des systèmes d'imagerie, associés à différents marqueurs, qui permettent un suivi fonctionnel, in vivo, de tissus d'intérêt. Ces technologies, bien que de plus en plus performantes, restent cependant un outil d'étude et de diagnostic global. Imaging systems, associated with different markers, are known that allow functional monitoring, in vivo, of tissues of interest. These technologies, although more and more efficient, remain however a tool for study and global diagnosis.
Certains laboratoires de recherches ont conçu des prototypes de microinjecteur adressable électriquement. Ces dispositifs ont une fine extrémité qui peut être insérée dans le tissu cible, et une large 2862881 2 extrémité servant aux connexions électriques et fluidiques. Some research laboratories have designed electrically addressable microinjector prototypes. These devices have a thin end that can be inserted into the target tissue, and a wide end for electrical and fluidic connections.
Cette seconde extrémité est le plus souvent large et épaisse de quelques millimètres ou de quelques centimètres. Elle est encombrante, et elle ne peut être insérée in vivo, ce qui limite l'accès à des zones profondes et fragiles comme le cerveau. Ces dispositifs connus sont donc limités par la dimension de l'élément de préhension et de connexions. This second end is usually broad and thick a few millimeters or a few centimeters. It is cumbersome, and can not be inserted in vivo, limiting access to deep and fragile areas such as the brain. These known devices are therefore limited by the size of the gripping element and connections.
Il se pose donc le problème de réaliser des micro-dispositifs pour applications in vivo, en particulier en vue d'un diagnostique et/ou d'une thérapie. There is therefore the problem of producing micro-devices for in vivo applications, in particular for the purpose of diagnosis and / or therapy.
Il se pose également le problème de réaliser différentes fonctionnalités dans un dispositif ayant une section, ou une taille, de quelques centaines de micromètres. There is also the problem of achieving different functionalities in a device having a section, or a size, of a few hundred micrometers.
EXPOSÉ DE L'INVENTION L'invention concerne d'abord un microdispositif de diagnostic ou de thérapie in vivo, comportant: - un corps, sensiblement longitudinal, muni, dans le sens de sa longueur, d'au moins un canal principal dont une entrée est située à une première extrémité du corps, et un ou plusieurs canaux secondaires se raccordant à au moins un canal principal et débouchant latéralement par des sorties latérales. DISCLOSURE OF THE INVENTION The invention firstly relates to a microdevice for diagnosis or in vivo therapy, comprising: a body, substantially longitudinal, provided, in the sense of its length, with at least one main channel of which one input is located at a first end of the body, and one or more secondary channels connecting to at least one main channel and opening laterally by lateral outlets.
Un tel micro-dispositif permet une injection aisée de produits liquides et/ou de 2862881 3 microparticules dans le corps humain, notamment dans le cerveau. Such a micro-device allows easy injection of liquid products and / or microparticles into the human body, especially in the brain.
Un tel dispositif peut en outre comporter une ou plusieurs électrodes, disposées sur une portion extérieure du corps, et un ou plusieurs plot(s) de connexion électrique situé(s) à la première extrémité du corps, au voisinage de l'entré dudit canal. Such a device may further comprise one or more electrodes, disposed on an outer portion of the body, and one or more pads (s) of electrical connection located (s) at the first end of the body, in the vicinity of the input of said channel .
L'invention concerne aussi un microdispositif de diagnostic ou de thérapie in vivo comportant: - un corps sensiblement longitudinal, traversé par au moins un canal principal dont une entrée est située à une première extrémité du corps, - une ou plusieurs électrodes, disposées sur une portion extérieure du corps, - un ou plusieurs plot(s) de connexion électrique situé(s) à la première extrémité du corps, au voisinage de l'entrée dudit canal. The invention also relates to a microdevice for diagnosis or in vivo therapy comprising: a substantially longitudinal body traversed by at least one main channel, an inlet of which is located at a first end of the body, one or more electrodes arranged on a outer portion of the body, - one or more pads (s) for electrical connection located at the first end of the body, in the vicinity of the inlet of said channel.
Dans les deux modes de réalisation décrits ci-dessus, les plots de connexion électrique peuvent comporter des micro-empreintes ou des zones gravées réalisées dans le corps du microdispositif. In the two embodiments described above, the electrical connection pads may comprise micro-imprints or etched areas made in the body of the microdevice.
Ces micro-empreintes ou ces zones gravées ont par exemple une hauteur et une largeur comprises 25 entre l0pm et 50pm. These micro-impressions or these etched areas have for example a height and a width of between 10pm and 50pm.
L'empilement technologique du micro-dispositif selon l'invention, réalisé par exemple en silicium, permet donc d'intégrer l'étage de connexions électriques et fluidiques. The technological stack of the micro-device according to the invention, made for example of silicon, thus makes it possible to integrate the stage of electrical and fluidic connections.
B 2862881 Cet étage est donc de dimensions équivalentes au dispositif luimême et peut être englobé dans un dispositif de guidage creux. This stage is therefore of dimensions equivalent to the device itself and can be included in a hollow guiding device.
De préférence un dispositif selon l'invention comporte une deuxième extrémité en forme de biseau. Preferably a device according to the invention comprises a second end shaped bevel.
Il peut par ailleurs comporter au moins deux canaux principaux parallèles, ce qui permet l'injection de différents produits ou liquides dans les tissus. It may also include at least two parallel main channels, which allows the injection of different products or liquids into the tissues.
Un ou plusieurs canaux secondaires peuvent se raccorder à au moins un canal principal et déboucher latéralement par des sorties latérales, ce qui facilite là encore l'injection de produit, ou le prélèvement de produits, dans les tissus traversés. One or more secondary channels can be connected to at least one main channel and laterally open by lateral outlets, which again facilitates the injection of product, or the removal of products, in the tissues crossed.
Le corps du dispositif peut avoir une section dont la dimension maximale est inférieure à 1mm, ou une section carrée ou rectangulaire dont chaque côté a une dimension maximale inférieure à 300 pm ou inférieure à 900 gm. The body of the device may have a section whose maximum dimension is less than 1mm, or a square or rectangular section whose each side has a maximum dimension of less than 300 μm or less than 900 μm.
Le corps lui - même a par exemple une extension longitudinale comprise entre 0,5 cm et 3 cm. The body itself, for example, has a longitudinal extension of between 0.5 cm and 3 cm.
Une entrée du canal fluidique en forme d'entonnoir permet une insertion aisée de capillaires d'injection dans le canal. An inlet of the funnel-shaped fluidic channel allows easy insertion of injection capillaries into the channel.
L'invention concerne également un procédé de réalisation d'un microdispositif de diagnostic ou de thérapie in vivo comportant: - la réalisation de deux portions du 30 microdispositif, chaque portion comportant au moins un demi-canal s'étendant selon une direction 2862881 5 longitudinale, ou bien une première portion comportant un canal, l'assemblage des deux portions, directement entre elles ou avec une couche intermédiaire, de manière à former au moins un canal principal s'étendant selon une direction longitudinale. The invention also relates to a method for producing a microdevice for diagnosis or in vivo therapy comprising: producing two portions of the microdevice, each portion comprising at least one half-channel extending in a longitudinal direction; or a first portion comprising a channel, the assembly of the two portions, directly between them or with an intermediate layer, so as to form at least one main channel extending in a longitudinal direction.
On peut ainsi réaliser un dispositif selon l'invention en mettant en oeuvre les techniques silicium standard ou les techniques de travail des substrats SOI, ces dernières permettant la réalisation de microdispositifs de taille réduite. It is thus possible to produce a device according to the invention by implementing standard silicon techniques or the working techniques of SOI substrates, the latter allowing the production of microdevices of reduced size.
Une ou plusieurs électrode(s), et un ou de plusieurs plot(s) de connexion électrique, peuvent être réalisés sur au moins une des deux portions, par exemple par gravure ou par dépôt de métal biocompatible. One or more electrode (s), and one or more pads (s) of electrical connection, can be made on at least one of the two portions, for example by etching or deposition of biocompatible metal.
La couche intermédiaire peut comporter un canal fluidique. The intermediate layer may comprise a fluid channel.
Une portion d'au moins un canal secondaire, ou au moins un canal secondaire, peut être réalisé. A portion of at least one secondary channel, or at least one secondary channel, can be realized.
L'invention concerne également un procédé de réalisation d'un microdispositif de diagnostic ou de thérapie in vivo, comportant la réalisation de deux demi-dispositifs dans une ou deux plaques de SOI, chaque plaque comportant une couche de silicium superficielle ayant une face libre, ou première face, et une deuxième face, en contact avec une couche d'isolant enterrée, ce procédé comportant, pour chaque demidispositif: - la gravure de la première face de la couche superficielle de silicium, et le dépôt d'un 2862881 6 métal noble biocompatible, sur cette première face, pour y réaliser au moins une électrode et au moins un plot de connexion, - la gravure de la deuxième face de la couche superficielle silicium, pour réaliser au moins un demi-réseau fluidique, comportant au moins un demi-canal s'étendant selon une direction longitudinale, puis l'assemblage des deux micro-dispositifs 10 par leurs deuxièmes faces, éventuellement avec une couche de silicium intermédiaire, pour former au moins un canal de réseau fluidique. The invention also relates to a method for producing a microdevice for diagnosis or in vivo therapy, comprising producing two half-devices in one or two SOI plates, each plate comprising a superficial silicon layer having a free face, or a first face, and a second face, in contact with a buried insulating layer, this process comprising, for each half device: the etching of the first face of the silicon surface layer, and the deposition of a metal biocompatible noble, on this first face, to make at least one electrode and at least one bond pad, - the etching of the second face of the silicon surface layer, to achieve at least one fluidic half-network, comprising at least one half-channel extending in a longitudinal direction, then the assembly of the two micro-devices 10 by their second faces, optionally with an intermediate layer of silicon re, to form at least one fluidic network channel.
BREVE DESCRIPTION DES FIGURESBRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
- les figures 1 - 4 représentent divers 15 modes de réalisation de l'invention, - les figures 5A - 6 représentent des détails de réalisation de l'extrémité proximale d'un dispositif selon l'invention, - les figures 7A - 11 représentent des étapes de procédés selon l'invention. FIGS. 1-4 show various embodiments of the invention; FIGS. 5A-6 show details of embodiment of the proximal end of a device according to the invention; FIGS. 7A-11 represent process steps according to the invention.
EXPOSÉ DETAILLE DES MODES DE REALISATION DE L'INVENTION Un premier mode de réalisation de l'invention est illustré sur la figure 1. DETAILED DESCRIPTION OF THE EMBODIMENTS OF THE INVENTION A first embodiment of the invention is illustrated in FIG.
Le microsystème de cette figure est de forme sensiblement parallélépipédique. Il présente une extension sensiblement longitudinale, le long d'un axe longitudinal BB'. The microsystem of this figure is of substantially parallelepipedal shape. It has a substantially longitudinal extension, along a longitudinal axis BB '.
Dans le mode de réalisation illustré sur la figure 1, il possède différentes électrodes 10 sur ses 2862881 7 faces supérieures 12 et inférieures 13. Il pourrait aussi n'en posséder que sur l'une ou l'autre de ces faces. In the embodiment illustrated in FIG. 1, it has different electrodes 10 on its upper faces 12 and lower 13. It could also only have them on one or the other of these faces.
Ces électrodes sont adressables individuellement et connectées électriquement grâce à des connexions 16 situées sur la face proximale 14 du dispositif. Cette face possède aussi une ouverture 18 vers un réseau fluidique. These electrodes are addressable individually and electrically connected through connections 16 located on the proximal face 14 of the device. This face also has an opening 18 to a fluidic network.
Comme on le voit sur la figure 2, qui représente une vue en coupe selon le plan AA' de la figure 1, un tel réseau fluidique est composé d'un canal principal 24 qui dessert des canaux secondaires 26, 28. As can be seen in FIG. 2, which represents a sectional view along the plane AA 'of FIG. 1, such a fluidic network is composed of a main channel 24 serving secondary channels 26, 28.
L'entrée 18 du canal principal se situe sur la face proximale 14. Une ou plusieurs sorties 23, 27 de canaux secondaires peuvent être situées sur les faces latérales et/ou supérieures et/ou inférieures. The inlet 18 of the main channel is located on the proximal face 14. One or more outlets 23, 27 of secondary channels may be located on the side faces and / or upper and / or lower.
Sur la figure 2, le canal 24 ne débouche pas du côté de l'extrémité distale 20 du dispositif. In Figure 2, the channel 24 does not open on the side of the distal end 20 of the device.
Selon une variante, il pourrait être débouchant du côté de cette extrémité 20, comme indiqué en traits interrompus sur la figure 2. According to a variant, it could be opening on the side of this end 20, as shown in phantom in FIG.
Selon une autre variante, le dispositif pourrait ne comporter qu'un canal principal débouchant du côté 20, et aucun canal latéral, une ou plusieurs électrodes étant disposées sur au moins une des faces extérieures du dispositif, comme illustré en figure 1. According to another variant, the device could comprise only one main channel opening on the side 20, and no side channel, one or more electrodes being disposed on at least one of the outer faces of the device, as illustrated in FIG.
Plusieurs canaux ou réseaux fluidiques parallèles peuvent être réalisés, comme illustré sur les figures 3A, 3B et 4: ces figures représentent un Several parallel channels or fluidic networks can be made, as illustrated in FIGS. 3A, 3B and 4: these figures represent a
LThe
2862881 8 micro-dispositif avec respectivement deux (figures 3A et 3B) et trois (figure 4) réseaux micro-fluidiques. 2862881 8 micro-device with respectively two (Figures 3A and 3B) and three (Figure 4) micro-fluidic networks.
Ainsi, sont représentées, sur les figure s 3A et 3B, deux entrées 218, 219 de réseaux fluidiques et, sur la figure 4, trois entrées 318, 319, 320 de tels réseaux, ces entrées étant disposées dans la face proximale 14 du dispositif. Un tel dispositif peut comporter, ou pas, des électrodes latérales. Un ou plusieurs canaux fluidiques peuvent être débouchant du côté de l'extrémité distale 20. Thus, FIGS. 3A and 3B show two inputs 218, 219 of fluidic networks and, in FIG. 4, three inputs 318, 319, 320 of such networks, these inputs being disposed in the proximal face 14 of the device. . Such a device may comprise, or not, lateral electrodes. One or more fluidic channels may be opening on the side of the distal end 20.
La section des ouvertures 18, 218, 219, 318, 319 de la face proximale varie en fonction du nombre de réseaux fluidiques souhaité et de la taille finale requise du dispositif. Le nombre, les sections et espacements entre les sorties fluidiques 22, 222, 322 des canaux secondaires sont fonctions de l'application. L'angle formé entre les canaux secondaires et le canal principal peut être compris entre 0 et 90 degrés, par exemple entre 10 et 90 degrés. The section of the openings 18, 218, 219, 318, 319 of the proximal face varies depending on the number of fluidic networks desired and the final size required of the device. The number, sections and spacings between the fluidic outlets 22, 222, 322 of the secondary channels are functions of the application. The angle formed between the secondary channels and the main channel can be between 0 and 90 degrees, for example between 10 and 90 degrees.
Selon une variante, un dispositif selon l'invention comporte au moins un canal principal (deux canaux principaux sur la figure 3B), disposé(s) comme expliqué ci-dessus, débouchant ou non du côté de l'extrémité distale, et un guide d'onde longitudinal 221 s'étendant parallèlement à l'axe du dispositif et des canaux principaux, et débouchant du côté de l'extrémité distale 20, le tout avec ou sans électrodes latérales. According to a variant, a device according to the invention comprises at least one main channel (two main channels in FIG. 3B) arranged as explained above, opening or not on the side of the distal end, and a guide longitudinal wave 221 extending parallel to the axis of the device and the main channels, and opening on the side of the distal end 20, all with or without side electrodes.
BB
2862881 9 La face distale 20 du dispositif est de préférence biseautée afin de faciliter la pénétration du dispositif dans un organe ou un tissu sensible. The distal face 20 of the device is preferably beveled to facilitate penetration of the device into a sensitive organ or tissue.
La hauteur H et la largeur 1 de la face proximale sont de l'ordre de quelques centaines de micromètres chacune; elles sont par exemple comprises entre 100pm et 300pm ou 400 pm ou 500 pm. The height H and the width 1 of the proximal face are of the order of a few hundred micrometers each; they are for example between 100pm and 300pm or 400 pm or 500 pm.
Selon un exemple de réalisation: H = 1 = 210pm. According to an exemplary embodiment: H = 1 = 210pm.
La longueur L du dispositif est par exemple comprise entre 500 pm ou 1 cm et 2 cm ou 3 cm. The length L of the device is for example between 500 pm or 1 cm and 2 cm or 3 cm.
Pour des applications dans des régions corporelles autres que le cerveau, il est possible de réaliser des dispositifs un peu plus grands, par exemple avec des technologies silicium standards, donc moins onéreuses, avec H et 1 compris l'un et l'autre entre 500pm et 1000 pm ou 1500 pm. On aura alors par exemple: H = 900pm et 1 = 500pm. For applications in body regions other than the brain, it is possible to make devices a little larger, for example with standard silicon technologies, so less expensive, with H and 1 included between each 500pm and 1000 pm or 1500 pm. We will have for example: H = 900pm and 1 = 500pm.
La figure 5A représente de manière plus précise l'étage de connexions électriques 16. De part et d'autre de l'ouverture 18, sont disposées des connexions électriques 161, 163, par exemple des câbles insérés dans des encoches 162, 164 spécialement prévues à cet effet. FIG. 5A is a more precise representation of the electrical connection stage 16. On both sides of the opening 18, electrical connections 161, 163 are arranged, for example cables inserted into slots 162, 164 specially provided for. for this purpose.
Ces encoches sont en fait gravées dans au moins une des deux faces 12 14: sur la figure 5A les deux faces 12, 14 sont gravées, de même que les deux faces 13 et 14. These notches are in fact etched in at least one of the two faces 12 14: in FIG. 5A the two faces 12, 14 are etched, as are the two faces 13 and 14.
Les encoches peuvent avoir la forme représentée sur la figure 5B: des portions planes 17, 2862881 10 19, inclinées respectivement de la face 12 et 13 vers la face 14, constituent des zones de contact. The notches may have the shape shown in FIG. 5B: planar portions 17, 2862881, 19, inclined respectively from face 12 and 13 towards face 14, constitute contact zones.
D'autres formes peuvent être réalisées, par exemple en forme de parallélépipèdes 27, 29, comme illustré sur la figure 5C. Other shapes can be made, for example in the form of parallelepipeds 27, 29, as shown in Figure 5C.
Sur les portions planes 17, 19 ou sur les faces 271, 273 et 291, 293 pourra être déposée une couche de métal conducteur biocompatible, comme décrit plus loin, sur laquelle viendront se fixer les extrémités des connexions 161, 163. On the planar portions 17, 19 or on the faces 271, 273 and 291, 293 may be deposited a layer of biocompatible conductive metal, as described below, on which will be fixed the ends of the connections 161, 163.
Sur la figure 5A, les dimensions e, f et p sont les dimensions d'ouverture des plots de connexions électriques en surface de plaque. Chacune est par exemple comprise entre 30 pm et 50pm ou entre 10pm et 30pm. In FIG. 5A, the dimensions e, f and p are the opening dimensions of the electrical connection pads at the plate surface. Each is for example between 30 pm and 50 pm or between 10 pm and 30 pm.
Dans le cas des applications extra cérébrales pour lesquelles, comme déjà indiqué ci-dessus, les contraintes dimensionnelles sont moins importantes, on pourra avoir e, f et p compris entre 30 pm et 100}gym, par exemple: e = 50pm = f = p. Le microdispositif selon l'invention peut donc posséder un étage de connexion intégré : les électrodes et les connexions sont situées respectivement sur le corps du dispositif et dans son prolongement ou dans sa périphérie ou dans ses parois latérales, sans dépassement au-delà ou en dehors de la section transversale (donc situés perpendiculairement à l'axe longitudinal BB') du corps. Ceci permet une insertion dans des systèmes de guidage du type de ceux utilisés in vivo, et confère au dispositif un caractère In the case of extracerebral applications for which, as already indicated above, the dimensional constraints are less important, e, f and p may be between 30 μm and 100 μm, for example: e = 50 μm = f = p. The microdevice according to the invention can therefore have an integrated connection stage: the electrodes and the connections are located respectively on the body of the device and in its extension or in its periphery or in its side walls, without exceeding beyond or outside cross section (therefore located perpendicular to the longitudinal axis BB ') of the body. This allows insertion into guiding systems of the type used in vivo, and gives the device a character
BB
2862881 11 très peu destructeur de tissus qu'il pourra rencontrer sur son passage. 2862881 11 very little destructive tissue that he can meet in his path.
Comme illustré sur la figure 6, un micro - capillaire 30 pour l'injection d'un fluide peut être inséré dans l'entrée du canal principal 24 d'un réseau micro-fluidique. En fait, comme on le voit en vue de dessus sur la figure 2, l'entrée du canal principal est alors de préférence configurée en forme de V , de manière à acceuillir et à guider un capillaire 30 introduit par la face proximale 14 (voir figure 6). As illustrated in FIG. 6, a micro-capillary 30 for the injection of a fluid can be inserted into the inlet of the main channel 24 of a microfluidic network. In fact, as seen in a view from above in FIG. 2, the inlet of the main channel is then preferably configured in a V-shaped manner so as to receive and guide a capillary 30 introduced by the proximal face 14 (see FIG. Figure 6).
Dans le cas des structures des figures 3A et 3B et 4, chaque ouverture 218, 219, 318 - 320 peut acceuillir un capillaire de la manière qui vient d'être décrite. In the case of the structures of FIGS. 3A and 3B and 4, each opening 218, 219, 318-320 can accommodate a capillary in the manner just described.
Un des canaux principaux, débouchant du côté de l'extrémité 20, peut recevoir une fibre optique, tandis qu'un autre canal principal permet de faire circuler un fluide, par exemple injecté par un capillaire 30. Un tel dispositif peut comporter, ou pas, des électrodes. La fibre permet d'injecter ou de prélever un rayonnement. One of the main channels, opening on the side of the end 20, can receive an optical fiber, while another main channel for circulating a fluid, for example injected by a capillary 30. Such a device may comprise, or not , electrodes. The fiber is used to inject or take radiation.
L'empilement technologique du micro-dispositif selon l'invention permet donc d'intégrer l'étage de connexions électriques et fluidiques. The technological stack of the micro-device according to the invention thus makes it possible to integrate the stage of electrical and fluidic connections.
Cet étage est donc de dimensions équivalentes au dispositif lui-même et peut être englobé dans un dispositif de guidage creux. This stage is therefore of dimensions equivalent to the device itself and can be included in a hollow guide device.
Un micro-dispositif selon l'invention peut servir d'injecteur, ou d'électrostimulateur ou d'électrotransfecteur, ou d'électrodiffuseur. A micro-device according to the invention can serve as injector, or electrostimulator or electrotransfector, or electrodiffuseur.
2862881 12 Les électrodes 10 de surface peuvent permettre, de plus, d'enregistrer l'activité électrique cellulaire en réponse à une stimulation biochimique via le (s) réseau (x) d'injection(s) micro fluidique (s) , ou encore d'enregistrer l'activité électrique cellulaire simultanément au prélèvement d'un échantillon liquide via ce (s) même (s) réseau (x) fluidique(s). The surface electrodes 10 may furthermore make it possible to record the cellular electrical activity in response to a biochemical stimulation via the micro-fluidic injection network (s), or else to record the cellular electrical activity simultaneously with the sampling of a liquid sample via this (s) same (s) fluidic network (s).
Les électrodes de ce dispositif peuvent aussi être fonctionnalisées biochimiquement de manière à capter certains produits cellulaires d'intérêt, suite à une injection, ou non, de molécules bio-actives, une mesure électrique étant alors effectuée. A titre d'exemples on pourra fixer sur ces électrodes des capteurs bio-chimiques ou des segments d'ADN ou d'ARN ou des anti-corps ou des cellules. The electrodes of this device may also be biochemically functionalized so as to capture certain cellular products of interest, following an injection, or not, of bioactive molecules, an electrical measurement then being carried out. As examples, biochemical sensors or segments of DNA or RNA or antibodies or cells may be attached to these electrodes.
Dans un mode de réalisation plus simple, le dispositif selon l'invention ne comporte pas de moyens pour effectuer des mesures électriques, donc pas d'électrodes 10 ni de plots 16 de connexion électrique, mais il présente au moins un canal principal longitudinal, et, éventuellement, un ou plusieurs canaux secondaires et/ou guides d'onde, comme exposé ci- dessus. Un tel système fluidique permet l'injection ou le prélèvement de micro-quantités de produit dans le corps humain, et éventuellement ou le prélèvement l'injection de rayonnement. In a simpler embodiment, the device according to the invention does not comprise means for carrying out electrical measurements, therefore no electrodes 10 or pads 16 for electrical connection, but it has at least one longitudinal main channel, and possibly one or more secondary channels and / or waveguides as discussed above. Such a fluidic system allows the injection or the taking of micro-quantities of product into the human body, and possibly or the sampling the injection of radiation.
De par sa taille, un dispositif selon l'invention, quel que soit le mode de réalisation envisagé, peut être utilisé dans les structures cérébrales sans causer de dommages aux tissus rencontrés. By its size, a device according to the invention, whatever the embodiment envisaged, can be used in brain structures without causing damage to the tissues encountered.
2862881 13 Un premier procédé de réalisation va maintenant être décrit. A first embodiment will now be described.
Il met en oeuvre les techniques de type SOI . De telles techniques sont par exemple décrites dans l'ouvrage de Q-Y. Tong et U. Gôsele intitulé Semi-conductor Wafer Bonding , The Electrochemical Society & Series, 1999. It implements SOI techniques. Such techniques are described, for example, in the work of Q-Y. Tong and U. Gôsele entitled Semi-conductor Wafer Bonding, The Electrochemical Society & Series, 1999.
Un composant 50 de départ est par exemple un substrat SOI (figure 7A). Une structure SOI (abréviation de Silicon on Insulator, ou Silicium sur Isolant) comporte, typiquement, une couche de silicium 56, sous laquelle est réalisée une couche enterrée 54 d'oxyde de silicium, qui repose elle-même sur un substrat 52 en silicium, ce dernier jouant le rôle de support mécanique. De telles structures sont par exemple décrites dans FR - 2 681 472. A starting component 50 is for example an SOI substrate (FIG. 7A). An SOI structure (abbreviation of Silicon on Insulator) typically comprises a silicon layer 56, under which is produced a buried layer 54 of silicon oxide, which itself rests on a substrate 52 made of silicon. , the latter playing the role of mechanical support. Such structures are for example described in FR-2,681,472.
Typiquement, la couche 56 a une épaisseur comprise entre quelques dizaines de micromètres, par exemple entre 50pm et 100pm ou 150pm. Typically, the layer 56 has a thickness of between a few tens of micrometers, for example between 50pm and 100pm or 150pm.
La couche d'isolant 54 peut avoir une épaisseur comprise entre lpm et quelques dizaines de micromètres, par exemple 20pm. The insulating layer 54 may have a thickness of between lpm and a few tens of micrometers, for example 20 μm.
Dans une première étape (figure 7B), on réalise des encoches 58 qui préfigurent les plots de connexions électriques, tels que ceux représentés par exemple sur les figures 5B et 5C. Ces encoches sont par exemple réalisées par gravure humide du silicium, à travers une couche gravée 57 de nitrure de silicium. Cette dernière est obtenue par photolithographie puis gravure sèche d'une couche de nitrure de silicium. Le masque 57 est ensuite retiré. In a first step (FIG. 7B), notches 58 are made which prefigure the electrical connection pads, such as those represented for example in FIGS. 5B and 5C. These notches are for example made by wet etching silicon, through an etched layer 57 of silicon nitride. The latter is obtained by photolithography and then dry etching of a layer of silicon nitride. The mask 57 is then removed.
2862881 14 La figure 7C représente l'aspect du composant obtenu après cette étape, en coupe suivant le plan XX' (figure 7B). Sur cette figure, sont représentées les encoches 53 obtenues. Figure 7C shows the appearance of the component obtained after this step, in section along the XX 'plane (Figure 7B). This figure shows the notches 53 obtained.
Il est ensuite procédé (figure 7D) à un dépôt d'une couche 60 de nitrure de silicium, puis d'une couche 62 d'un métal noble biocompatible (par exemple Au (or), ou Cr (chrome), ou Ti (titane), ou Pt (platine)). Cette couche de métal est gravée, et l'ensemble est recouvert d'une nouvelle couche 63 de nitrure de silicium dans laquelle on dégage, par photolithographie, des plots 61,65 qui vont permettre d'isoler et de délimiter les différentes électrodes entre elles. La couche 63 est ensuite éliminée, laissant subsister les plots 61,65. It is then proceeded (FIG. 7D) to a deposition of a layer 60 of silicon nitride, then of a layer 62 of a biocompatible noble metal (for example Au (gold), or Cr (chromium), or Ti ( titanium), or Pt (platinum)). This metal layer is etched, and the assembly is covered with a new layer 63 of silicon nitride in which are released, by photolithography, pads 61,65 which will allow to isolate and delimit the different electrodes between them . The layer 63 is then removed, leaving the pads 61,65.
La figure 7E représente, toujours suivant le plan XX', la structure obtenue avec un dépôt d'une couche de métal 62 dans les rainures 53, ainsi que sur la zone plane non gravée de la couche 56, et deux plots latéraux 61-1, 61-2 en nitrure de silicium. FIG. 7E shows, again along the plane XX ', the structure obtained with a deposition of a metal layer 62 in the grooves 53, as well as on the non-etched planar zone of the layer 56, and two lateral studs 61-1 , 61-2 in silicon nitride.
L'ensemble est ensuite recouvert d'une couche 64 d'isolant, par exemple d'oxyde de silicium (figure 7F), puis assemblé avec la couche superficielle 72 d'oxyde de silicium d'un composant comportant un substrat 70 en silicium (figure 7G) recouvert de ladite couche 72 d'oxyde de silicium. L'assemblage est réalisé par adhésion moléculaire, à température d'environ 300 C. Le substrat 70 aura une fonction de support pour la suite des opérations. The assembly is then covered with a layer 64 of insulator, for example silicon oxide (FIG. 7F), then assembled with the surface layer 72 of silicon oxide of a component comprising a substrate 70 made of silicon ( FIG. 7G) coated with said layer 72 of silicon oxide. The assembly is carried out by molecular adhesion, at a temperature of approximately 300 ° C. The substrate 70 will have a support function for the following operations.
2862881 15 Le substrat 52 en silicium est éliminé par polissage, laissant subsister la couche 54 isolante (figure 7H). The silicon substrate 52 is removed by polishing, leaving the insulating layer 54 (FIG. 7H).
Les couches 54 et 56 sont ensuite gravées 5 de manière à faire apparaître des canaux 74, 76 du futur réseau fluidique (figure 7I). The layers 54 and 56 are then etched 5 so as to reveal channels 74, 76 of the future fluidic network (FIG. 7I).
La figure 7J montre, en coupe suivant l'axe XX', une moitié 75 du futur canal longitudinal, obtenue par gravure de la couche 56. FIG. 7J shows, in section along axis XX ', a half 75 of the future longitudinal channel, obtained by etching of layer 56.
On procède ensuite (figure 7K) au scellement par collage moléculaire de deux plaques symétriques, la deuxième plaque présentant, successivement, une couche de silicium 156 dans laquelle un autre demi-réseau fluidique a été gravé, une couche 160 de nitrure de silicium, une couche 162 de métal noble biocompatible et deux couches 164, 172 d'isolant (oxyde de silicium) surmontées d'un substrat 152 en silicium. Next, the molecular bonding of two symmetrical plates is performed (FIG. 7K), the second plate having, successively, a silicon layer 156 in which another fluidic half-network has been etched, a layer 160 of silicon nitride, a layer 162 of biocompatible noble metal and two layers 164, 172 of insulator (silicon oxide) surmounted by a silicon substrate 152.
Par polissage du substrat 152, puis, à travers un masque 171, par photolithographie et gravure sèche de la couche 172 d'oxyde de silicium, des plots 161, 165, de la couche sous jacente de nitrure de silicium, et deux demi-corps de dispositif en silicium, et enfin gravure humide des couches 64, 72 d'oxyde de silicium, on aboutit à la libération de deux dispositifs 200, 300 comme illustré sur les figures 7L et 7M. Sur ces figures les références 18 et 118 désignent respectivement l'entrée prévue pour le réseau fluidique. La figure 7N représente, en vue de côté, selon le plan XX', l'entrée 18 munie des plots de 2862881 16 connexions électriques, portant notamment les dépôts métalliques 62, 162. By polishing the substrate 152, then, through a mask 171, by photolithography and dry etching of the layer 172 of silicon oxide, pads 161, 165, of the underlying layer of silicon nitride, and two half-bodies of silicon device, and finally wet etching layers 64, 72 of silicon oxide, it leads to the release of two devices 200, 300 as shown in Figures 7L and 7M. In these figures, the references 18 and 118 respectively designate the input provided for the fluidic network. FIG. 7N shows, in side view, along the plane XX ', the inlet 18 provided with pads of 2862881 16 electrical connections, including the metal deposits 62, 162.
On obtient ainsi un dispositif conforme à la figure 1. A device according to FIG. 1 is thus obtained.
La réalisation d'un dispositif tel que celui de la figure 3, qui comporte deux réseaux fluidiques, est obtenue par des étapes identiques jusqu'à celles des figures 7I, 7J. The embodiment of a device such as that of Figure 3, which comprises two fluidic networks, is obtained by steps identical to those of Figures 7I, 7J.
Puis (figure 8A) le composant obtenu est assemblé avec une plaque SOI, comportant une couche 256 de silicium, une couche 254 d'isolant et un substrat 252 en silicium. Cette étape permet de définir un premier réseau fluidique, entre les plaques de silicium 56 et 256 (figure 8B). Le substrat 252 et la couche 254 d'isolant sont éliminés par polissage. Then (FIG. 8A) the component obtained is assembled with an SOI plate, comprising a layer 256 of silicon, a layer 254 of insulator and a substrate 252 made of silicon. This step makes it possible to define a first fluidic network, between the silicon plates 56 and 256 (FIG. 8B). The substrate 252 and the insulating layer 254 are removed by polishing.
Le composant obtenu est ensuite assemblé avec un deuxième composant du type de celui illustré sur la figure 7I, présentant une couche de silicium 356 gravée pour y former un deuxième réseau fluidique, et diverses couches de nitrure de silicium, de métal biocompatible, d'oxyde de silicium sur un substrat 352 (figure 8C) comme déjà décrit ci-dessus. Ainsi est formée une structure avec deux réseaux fluidiques séparés par la couche 256 de silicium. The component obtained is then assembled with a second component of the type illustrated in FIG. 7I, having a silicon layer 356 etched to form a second fluidic network, and various layers of silicon nitride, biocompatible metal, oxide of silicon on a substrate 352 (FIG. 8C) as already described above. Thus is formed a structure with two fluidic networks separated by the layer 256 of silicon.
Les étapes suivantes, en vue de la libération (polissage du substrat 352, photolithographie, gravure sèche de l'oxyde de silicium, du nitrure de silicium, du silicium, et enfin gravure sèche des couches 64, 72 d'oxyde de silicium) sont identiques ou similaires à celles décrites ci- dessus en liaison avec les figures 7L-7M. The following steps, with a view to the liberation (polishing of the substrate 352, photolithography, dry etching of the silicon oxide, the silicon nitride, the silicon, and finally the dry etching of the silicon oxide layers 64, 72) are identical or similar to those described above in connection with FIGS. 7L-7M.
2862881 17 La réalisation d'un dispositif tel que celui de la figure 4, comportant trois réseaux fluidiques, met en oeuvre une technique similaire à celle qui vient d'être décrite, la plaque 256 étant cependant remplacée par un composant tel que celui de la figure 9A, comportant une plaque 456 de silicium à l'intérieur de laquelle est réalisé un canal 418 et éventuellement des canaux secondaires ou latéraux dont les sorties latérales 422 sont visibles sur la figure 9A. The production of a device such as that of FIG. 4, comprising three fluidic networks, implements a technique similar to that just described, the plate 256 being however replaced by a component such as that of FIG. 9A, comprising a plate 456 of silicon inside which is formed a channel 418 and optionally side or side channels whose side outlets 422 are visible in Figure 9A.
Cette plaque est par exemple obtenue par assemblage moléculaire de deux demi couches 452, 454 (figure 9B) de silicium dans lesquelles ont été respectivement gravés deux demi canaux 416, 420, et les demi-canaux secondaires correspondants, ces deux plaques étant ensuite assemblées comme illustré sur la figure 9B. Chacune des plaques 452, 454 peut être la couche superficielle en silicium d'un composant SOI comportant en outre un substrat 459, 461, une couche d'isolant 455, 457. Les deux composants SOI sont traitées pour réaliser deux demi-canaux 416, 420 dans cette couche superficielle, puis assemblés comme indiqué sur la figure 9B. Le substrat 459 et la couche isolante 455 sont ensuite éliminés, le substrat 461 étant temporairement conservé pour permettre un report comme illustré sur la figure 8A On peut assembler ou empiler autant de plaques intermédiaires 456 que l'on ajoute de canaux principaux dans l'axe longitudinal du dispositif. This plate is for example obtained by molecular assembly of two half-layers 452, 454 (FIG. 9B) of silicon in which two half-channels 416, 420 have respectively been etched, and the corresponding secondary half-channels, these two plates being then assembled as illustrated in Figure 9B. Each of the plates 452, 454 may be the silicon surface layer of an SOI component further comprising a substrate 459, 461, an insulating layer 455, 457. The two SOI components are processed to form two half-channels 416, 420 in this superficial layer, then assembled as shown in Figure 9B. The substrate 459 and the insulating layer 455 are then removed, the substrate 461 being temporarily retained to allow a transfer as illustrated in FIG. 8A. It is possible to assemble or stack as many intermediate plates 456 as are added main channels in the axis. longitudinal of the device.
2862881 18 Les étapes suivantes du procédé, jusqu'à la libération des composants, sont identiques ou similaires à celles décrites ci-dessus. The following steps of the process, until the release of the components, are identical or similar to those described above.
Des étapes similaires à celles des figures 9A et 9B peuvent être utilisées pour former, non pas un canal 418 et des canaux secondaires, mais un guide d'onde longitudinal. Par exemple de la silice est déposée ou formée dans les demi-canaux 416, 420, les deux composants 454, 452 étant ensuite assemblés comme décrit ci-dessus. On peut ainsi obtenir une structure telle que celle de la figure 3B. Steps similar to those of FIGS. 9A and 9B may be used to form, not a channel 418 and secondary channels, but a longitudinal waveguide. For example, silica is deposited or formed in the half-channels 416, 420, the two components 454, 452 being then assembled as described above. It is thus possible to obtain a structure such as that of FIG. 3B.
Les figures 10A - 10E illustrent un procédé de réalisation d'un dispositif un peu plus grand, avec des technologies silicium standard. Ce procédé convient notamment à la réalisation d'un dispositif tel que celui déjà mentionné ci-dessus, dont la largeur 1 et la hauteur H sont par exemple comprises entre 500pm et 900pm. Figures 10A-10E illustrate a method of making a somewhat larger device, with standard silicon technologies. This method is particularly suitable for producing a device such as that already mentioned above, whose width 1 and height H are for example between 500pm and 900pm.
Sur une plaque 80 de silicium, d'épaisseur par exemple comprise entre 250} gym et 500}1m, on réalise une cavité 82, destinée à former les plots de connexions électriques: cette cavité est obtenue par gravure humide du silicium 80 à travers un masque de nitrure de silicium ayant la forme adaptée. On a silicon plate 80, of thickness for example between 250 μm and 500 μm, a cavity 82 is made to form the pads of electrical connections: this cavity is obtained by wet etching of the silicon 80 through a Silicon nitride mask having the adapted shape.
Puis, après passivation par dépôt d'une couche d'oxyde de silicium, on réalise un dépôt d'une couche 84 d'un métal noble et/ou biocompatible. Cette dernière est gravée, par gravure sèche ou humide à travers un masque de résine (non représenté sur la figure 10A). Then, after passivation by deposition of a silicon oxide layer, a layer 84 of a noble and / or biocompatible metal is deposited. The latter is etched by dry or wet etching through a resin mask (not shown in FIG. 10A).
2862881 19 Il est ensuite procédé au dépôt d'une couche 86 d'oxyde de silicium. Cette couche est gravée à travers un masque de résine, cette étape permettant de dégager des ouvertures 90 et de définir des plots 91 entre les différentes électrodes. Sur la figure 10B, la référence 88 désigne un masque, par exemple en résine, ou en métal. It is then deposited a layer 86 of silicon oxide. This layer is etched through a resin mask, this step making it possible to expose openings 90 and to define studs 91 between the different electrodes. In Figure 10B, reference 88 designates a mask, for example resin, or metal.
On procède ensuite (figure 10C) à une gravure face arrière de la plaque 80 de silicium, afin de réaliser les demi-canaux et les ouvertures latérales 99 qui vont définir le réseau fluidique. Cette gravure est obtenue par gravure sèche, à travers un masque, par exemple de résine, formé sur une couche 97 de nitrure de silicium déposée en face arrière (figure 10B). Subsequent etching of the silicon plate 80 is then carried out (FIG. 10C) in order to produce the half-channels and the lateral openings 99 which will define the fluidic network. This etching is obtained by dry etching, through a mask, for example resin, formed on a layer 97 of silicon nitride deposited on the rear face (FIG. 10B).
Deux composants ainsi obtenus sont ensuite assemblés, comme illustré sur la figure 10D. Sur cette figure, la référence 180 désigne la deuxième plaque de silicium dans laquelle est réalisé le deuxième demi-composant. On y voit également les ouvertures latérales 190 du réseau fluidique. Two components thus obtained are then assembled, as illustrated in FIG. 10D. In this figure, the reference 180 designates the second silicon wafer in which the second half-component is made. It also shows the lateral openings 190 of the fluidic network.
Une étape de découpe, mise en oeuvre à l'aide des techniques de gravure sèche déjà décrites ci-dessus, permet ensuite de libérer le dispositif (figure 10E). A cutting step, implemented using dry etching techniques already described above, then allows the device to be released (FIG. 10E).
Là encore on peut accroître le nombre de canaux selon des techniques similaires à celles expliquées ci-dessus en liaison avec les figures 8A 8C et 9A - 9B. Here again the number of channels can be increased by techniques similar to those explained above in connection with FIGS. 8A-8C and 9A-9B.
Selon une variante du procédé des figures 7A - 7N, on ne réalise pas deux demi dispositifs, avec chacun un demi réseau fluidique, que l'on assemble 2862881 20 ensuite, mais un réseau fluidique complet. Par exemple (figure 11), la couche 56 de la figure 7I est gravée plus profondément, de manière à n'avoir a assembler le composant obtenu, non pas avec un composant identique comme sur la figure 7K, mais avec un composant dans lequel la couche 156 n'a pas été gravée. Les étapes ultérieures, conduisant à la libérations des composants 200, 300 sont similaires à ce qui a déjà été décrit. Cette variante peut aussi être combinée avec les variantes des figures 8A - 8C et 9A, 9B. Elle peut aussi s'appliquer au procédé des figures 10A - 10E: dans ce procédé, les dispositif peut être réalisé par assemblage d'un composant similaire à celui de la figure 10C, gravé pour former un réseau fluidique, avec un deuxième composant qui n'est pas gravé pour former un tel réseau. According to a variant of the method of FIGS. 7A-7N, two half-devices are not produced, each with a half-fluidic network, which is then assembled, but a complete fluidic network. For example (FIG. 11), the layer 56 of FIG. 7I is etched more deeply, so as not to assemble the component obtained, not with an identical component as in FIG. 7K, but with a component in which the layer 156 has not been etched. The subsequent steps leading to the release of the components 200, 300 are similar to what has already been described. This variant can also be combined with the variants of FIGS. 8A-8C and 9A, 9B. It can also be applied to the process of FIGS. 10A-10E: in this method, the device can be made by assembling a component similar to that of FIG. 10C, etched to form a fluidic network, with a second component that is not engraved to form such a network.
Dans tous les procédés décrits ci-dessus, les dépôts de nitrure de silicium sont réalisés par LPCVD (Low Pressure Chemical Vapor Deposition, ou dépôt chimique en phase vapeur basse pression) et de dioxyde de silicium par PECVD (Pressure Enhanced Chemical Vapor Deposition, ou dépôtchimique en phase vapeur sous pression) ou par oxydation thermique. In all the processes described above, the silicon nitride deposits are made by LPCVD (low pressure chemical vapor deposition or low pressure chemical vapor deposition) and silicon dioxide by PECVD (Pressure Enhanced Chemical Vapor Deposition, or chemical vapor deposition under pressure) or by thermal oxidation.
Des techniques de réalisation pouvant être mises en oeuvre dans le cadre de l'invention sont également décrites dans l'ouvrage de S.Wolf et al. Silicon Processing, Vol.l: Process Technology Lattice press, California, 1986, en particulier p. 161 - 197, 407 - 513, 532, 539 - 585, et dans l'ouvrage VLSI Technology , Ed. S.M.Sze, Mc Graw Hill Embodiments that can be implemented in the context of the invention are also described in the book by S. Wolf et al. Silicon Processing, Vol. 1: Process Technology Lattice Press, California, 1986, in particular p. 161 - 197, 407 - 513, 532, 539 - 585, and in the book VLSI Technology, Ed. S.M.Sze, Mc Graw Hill
BB
International Editions, Electrical & Electronic Engineering Series , 1988, notamment p. 375 - 421. International Editions, Electrical & Electronic Engineering Series, 1988, especially p. 375 - 421.
Un microsystème selon l'invention permet soit d'obtenir des informations sur des structures cibles de petites dimensions, soit de diagnostiquer certaines pathologies ou fonction via des capteurs électriques, électrochimiques ou biochimiques, soit de traiter ou inhiber certaines zones pathologiques par électrostimulation et/ou délivrance de substances actives in situ. A microsystem according to the invention makes it possible either to obtain information on small target structures, or to diagnose certain pathologies or functions via electrical, electrochemical or biochemical sensors, or to treat or inhibit certain pathological zones by electrostimulation and / or delivery of active substances in situ.
2862881 B 14485.3 PM2862881 B 14485.3 PM
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