PROCEDE DE T2AITEXENT ANTITHROMBOGENE DE CATHETERS ET
CATHETERS AINSI OBTENUS.CATHETER ANTITHROMBOGENIC T2AITEXENT PROCESS AND
CATHETERS SO OBTAINED.
La présente invention concerne un procédé de traitement antithrombogène de cathéters, et les cathéters ainsi obtenus. L'invention se rapporte plus particulièrement à un procédé de traitement de cathéters en élastomère de silicone et aux cathéters à utilisation prolongée obtenus par la mise en oeuvre du procédé, et destinés à un usage en médecine humaine et vétérinaire, ainsi que comme matériel de laboratoire. The present invention relates to a method for antithrombogenic treatment of catheters, and to the catheters thus obtained. The invention relates more particularly to a method for treating catheters made of silicone elastomer and to the catheters for prolonged use obtained by the implementation of the method, and intended for use in human and veterinary medicine, as well as as laboratory equipment. .
Il est bien connu que le domine d'utilisation des cathéters s'étend à l'expérimentation animale et aux applications en clinique humaine. It is well known that the predominant use of catheters extends to animal experimentation and to applications in human clinics.
En expérimentation animale, les cathéters à usage prolongé permettent la mesure de la pression artérielle en continu, les mesures directes des pressions partielles sanguines de l'oxygène et du gaz carbonique, des prélèvements réguliers de sang ,ce qui autorise leur utilisation pour des études de toxicité chronique et de pharmacocinétique, par exemple. In animal experiments, long-term catheters allow continuous measurement of blood pressure, direct measurements of partial blood pressures of oxygen and carbon dioxide, regular blood samples, which authorizes their use for studies of chronic toxicity and pharmacokinetics, for example.
Les applications en clinique humaine concernent entre autres, la dialyse, les traitements à long terme du diabète et des cancers. Human clinical applications include, among others, dialysis, long-term treatments for diabetes and cancer.
Si l'on rappelle les qualités recherchées pour un cathéter à utilisation prolongée, les points suivants doivent être mentionnés, sans préjuger de l'ordre de leur importance
- la stérilité,
- l'inertie tissulaire,
- les propriétés physiques comparables à celles des vaisseaux sanguins, la stabilité et la résistance,
- la facilité d'insertion et de maintenance,
- le prix de revient acceptable pour l'utilisateur.If we recall the qualities sought for a catheter for prolonged use, the following points should be mentioned, without prejudging the order of their importance
- the infertility,
- tissue inertia,
- physical properties comparable to those of blood vessels, stability and resistance,
- ease of insertion and maintenance,
- the cost price acceptable to the user.
Il existe actuellement sur le marché cinq catégories de cathéters, selon la nature du polymère entrant dans leur composition. Il s'agit
- des cathéters en chlorure de polyvinyle
- des cathéters en polyéthylène,
- des cathéters en polypropylène,
- des cathéters à base d'organofluorés, tels que le polytétrafluoroéthylène (P.T.F.E.),
- et des cathéters en élastomère de silicone.There are currently five categories of catheters on the market, depending on the nature of the polymer used in their composition. It's about
- polyvinyl chloride catheters
- polyethylene catheters,
- polypropylene catheters,
- organofluorinated catheters, such as polytetrafluoroethylene (PTFE),
- and silicone elastomer catheters.
Ces différents cathéters présentent entre eux des différences relatives aux caractéristiques mécaniques et aux résistances thermique et chimique, qui ne seront pas consirées dans le présent mémoire, et seule sera considérée leur thrombogénéicité comparée, c'est-à-dire leur comportement par rapport à la formation du caillot de fibrine lors de la coagulation sanguine. Il sera ensuite décrit les tenta tives. effectuées- à ce jour pour améliorer leur propriété antithrombogénique. These different catheters have differences between them relating to the mechanical characteristics and to the thermal and chemical resistance, which will not be discussed in the present specification, and only their comparative thrombogenicity, that is to say their behavior with respect to the fibrin clot formation during blood clotting. The attempts will then be described. performed to date to improve their antithrombogenic property.
Mis à part les risques liés à l'intervention chirurgicale et le rôle possible de la nature des liquides perfusés, et plus précisément le risque, d'ailleurs controversé, de thrombophlébite par administration périphérique de solutés hypertoniques,ecndes,, il est logique de rattacher l'observa- tion de thrombus après implantation d'un cathéter à la création d'un interface artificiel entre la matière plastique du cathéter et le sang. La matière plastique jouerait le rôle des structures sous-endothéliales (microfibrilles, membrane basale et collagène) qui, lors d'une blessure vasculaire, permettent l'adhésion plaquettaire.Cette adhésion est la première étape conduisant à la coagulation et dont on sait seulement qu'outre les structures sousendothéliales, elle met en jeu la glycoprotéine I plaquettaire et le facteur WILLEBRAND plasmatique (F VIII W). Apart from the risks linked to the surgical intervention and the possible role of the nature of the fluids perfused, and more precisely the risk, moreover controversial, of thrombophlebitis by peripheral administration of hypertonic solutes, so, it is logical to attach the observation of thrombi after implantation of a catheter to the creation of an artificial interface between the plastic material of the catheter and the blood. The plastic material would play the role of subendothelial structures (microfibrils, basement membrane and collagen) which, during a vascular injury, allow platelet adhesion. This adhesion is the first step leading to coagulation and which we only know that 'in addition to the subendothelial structures, it involves platelet glycoprotein I and plasma factor WILLEBRAND (F VIII W).
La fixation de plaquettes sur les cathéters et l'activation du processus de coagulation ont été démontrées il y a une quinzaine d'années, mais ces phénomènes varient selon la nature du polymère utilisé pour réaliser les cathéters. The fixing of platelets on the catheters and the activation of the coagulation process were demonstrated about fifteen years ago, but these phenomena vary according to the nature of the polymer used to make the catheters.
A propos des cathéters en chlorure de polyvinyle (PVC), la rapide coagulation intravasculaire a été imputée à une certaine solubilisation de la matière plastique, qui serait liée davantage aux stabilisateurs qu'aux plastifiants utilisés. En tout cas, il n'a pas été possible. de montrer un effet quelconque des phtalates sur la fonction plaquettaire. Regarding polyvinyl chloride (PVC) catheters, rapid intravascular coagulation has been attributed to a certain solubilization of the plastic, which is linked more to the stabilizers than to the plasticizers used. In any case, it was not possible. to show any effect of phthalates on platelet function.
En ce qui concerne les cathéters en polyéthylène, ce polymère est souvent pris comme référence pour comparer la thrombogénéicité des cathéters. Il se révèle thrombogène de la même manière que son homologue supérieur, le polypropylène, mais moins que le chlorure de polyvinyle. With regard to polyethylene catheters, this polymer is often taken as a reference for comparing the thrombogenicity of catheters. It turns out to be thrombogenic in the same way as its superior counterpart, polypropylene, but less than polyvinyl chloride.
Les cathéters à base d'organofluorés sont considérés comme étant moins thrombogènes que les cathéters en polyéthylène, eux-mêmes supérieurs aux cathéters en chlorure de polyvinyle. Parmi les organofluorés, le FEP serait préférable au ETFE. Organofluorinated catheters are considered to be less thrombogenic than polyethylene catheters, which are themselves superior to polyvinyl chloride catheters. Among organofluorine, FEP would be preferable to ETFE.
Les cathéters en polymères acryliques sont considérés par certains comme étant supérieurs à tous les cathéters en polymère déjà cités. Quelques tests ont été réalisés pour tenter de démontrer la résistance à la thrombogénèse, mais sans résultat probant. Catheters made of acrylic polymers are considered by some to be superior to all of the polymer catheters already mentioned. Some tests have been carried out in an attempt to demonstrate resistance to thrombogenesis, but without convincing results.
Les cathéters en élastomère de silicone ont déjà été expérimentés en clinique. Ils ont donné lieu à plusieurs cas de phlébite, mais ces cathéters présentent néanmoins les meilleurs qualités antithrombogènes. Silicone elastomer catheters have already been tested in the clinic. They have given rise to several cases of phlebitis, but these catheters nevertheless have the best antithrombogenic qualities.
En conclusion de ces considérations relatives à la composition chimique des cathéters, au rapport entre celle - ci et la thrombogénèse, il faut convenir qu'il n'existe pas de matériel, utilisé seul, qui puisse donner satisfaction pour une implantation à long terme. Les réussites au-delà de un mois demeurent isolées, et il semble qu'aucun cathéter n'évite la formation.de manchon de fibrine, au site d'insertion, ni la formation de microemboles. C'est pourquoi, très souvent, la cathétérisation s'accompagne d'une héparinothérapie, tolérable en médecine humaine, en milieu hospitalier, mais qui oblige à une surveillance constante et perturbe les données hématologiques, ce qui la rend peu compatible avec l'expérimentation animale. In conclusion of these considerations relating to the chemical composition of catheters, to the relationship between this and thrombogenesis, it must be agreed that there is no material, used alone, which can give satisfaction for long-term implantation. Success beyond one month remains isolated, and it appears that no catheter prevents the formation of fibrin sheaths at the insertion site, or the formation of microemboli. This is why, very often, catheterization is accompanied by heparin therapy, tolerable in human medicine, in a hospital environment, but which requires constant monitoring and disturbs the hematological data, which makes it hardly compatible with experimentation. animal.
Afin de remédier à l'inconvénient que représente la nécessité de recourir à une héparinothérapie, il a déjà été proposé de réaliser des traitements de surface des cathéters, afin d'en améliorer la thromborésistance. In order to remedy the drawback represented by the need for heparin therapy, it has already been proposed to carry out surface treatments of the catheters, in order to improve the thromboresistance.
Ceci a été tenté par différents procédés mis au point à partir des années 60. De façon pragmatique, et pour faciliter la compréhension, deux classes de procédés de greffage d'héparine sur.cathéters seront distinguées, suivant le nombre d'intermédiaires nécessaires : les traitements ternaires, et les traitements binaires. This has been attempted by various methods developed from the 1960s. Pragmatically, and to facilitate understanding, two classes of heparin grafting procedures on catheters will be distinguished, depending on the number of intermediaries required: ternary treatments, and binary treatments.
En ce qui concerne les traitements ternaires, le premier revêtement mis au point était constitué d'une première couche de graphite colloïdal, recouverte d'une seconde couche de chlorure de benzalkonium sur lequel était fixée, en, dernier lieu, l'héparine. Des études microscopiques ont montré l'aptitude du graphite colloldal à combler les imperfections de la surface lisse d'une matière plastique. Le graphite colloldal a d'autre part une action directe dans la prévention de la thrombose par son inertie, sa nonmouillabilité, son potentiel Zéta négatif. As regards ternary treatments, the first coating developed consisted of a first layer of colloidal graphite, covered with a second layer of benzalkonium chloride on which was fixed, last, the heparin. Microscopic studies have shown the ability of colloldal graphite to fill imperfections in the smooth surface of a plastic. Colloldal graphite also has a direct action in the prevention of thrombosis by its inertia, its non-wettability, its negative Zeta potential.
On rappelle que le potentiel Zéta est une notion couramment utilisée dans l'étude des interfaces. It is recalled that the Zeta potential is a concept commonly used in the study of interfaces.
De chaque côté de toute interface, il existe en général une différence de potentiel électrique. Plusieurs modèles de répartition des charges en doubles couches ont été proposés. Selon la théorie de STERN, on distingue
- une première couche, de potentiel Vo, adhérant directement à la surface d'une particule (cas d'un interface solide-liquide) et comprenant les ions déterminants
- une deuxième couche de contre-ions, de potentiels
Vs (potenties de STEM) ;
- une couche de solvant de potentiels (potentiel
Zéta)
- une couche de contre-ons, ou couche diffuse.On either side of any interface, there is usually a difference in electrical potential. Several load distribution models in double layers have been proposed. According to the theory of STERN, one distinguishes
- a first layer, of Vo potential, adhering directly to the surface of a particle (case of a solid-liquid interface) and comprising the determining ions
- a second layer of counterions, potentials
Vs (potenties of STEM);
- a potential solvent layer (potential
Zeta)
- a layer of counter-ons, or diffuse layer.
La thromborésistance était améliorée par le passage d'une solution d'héparine. Mais, la fixation trop labile de l'héparine ne permettait qu'une utilisation de quelques heures. De plus, ce traitement s'avérait inapplicable aux cathéters en polyéthylènes, à base d'organofluorés et en silicone. Thromboresistance was improved by the passage of a heparin solution. However, the too labile fixation of heparin only allowed use for a few hours. In addition, this treatment was found to be inapplicable to polyethylene, organofluorine and silicone catheters.
D'autres approches se basaient sur le greffage par irradiation d'un hydrogel sur le polymère. Des irradiations ionisantes de haute énergie , telles que les rayons gamma, sont capables d'ioniser et d'exciter des molécules. Cet état transitoire de la molécule conduit rapidement à des radicaux libres susceptibles d'initier des greffages en chaîne, lorsque des monomères de type vinylique sont introduits dans le milieu, en même temps que les polymères à haut poids moléculaire. De cette façon il a été réalisé la fixation d'hydroxy-éthyl-méthacrylate (HEMA) sur un élastomère de silicone. L'activité de l'héparine, fixée dans un stade ultérieur, s'avère très faible, ce qui prouve que l'héparine n'est plus accessible à l'antithrombine III, et que le complexe actif ne peut donc plus se former. Other approaches were based on the grafting by irradiation of a hydrogel on the polymer. High energy ionizing radiation, such as gamma rays, is capable of ionizing and exciting molecules. This transient state of the molecule rapidly leads to free radicals capable of initiating chain grafting, when vinyl-type monomers are introduced into the medium, at the same time as the polymers with high molecular weight. In this way, the fixing of hydroxyethyl methacrylate (HEMA) was carried out on a silicone elastomer. The activity of heparin, fixed in a later stage, turns out to be very weak, which proves that heparin is no longer accessible to antithrombin III, and that the active complex can therefore no longer form.
Ces études semblent montrer qu'interposer entre le support de l'héparine et le polymère du cathéter à traiter un intermédiaire supplémentaire accroit l'instabilité et diminue l'efficacité. These studies seem to show that interposing between the heparin support and the polymer of the catheter to be treated an additional intermediate increases the instability and decreases the efficiency.
En ce qui concerne les traitements -binaires, ce type de traitement a été réalisé sur des cathéters en polyéthylène, et exploite la propriété des molécules de surfactif de s'orienter à l'interface huile-eau, de façon à ce que la partie apolaire du surfactif soit en contact avec la phase huileuse et l'extrémité polaire avec la phase aqueuse. Regarding the binary treatments, this type of treatment was carried out on polyethylene catheters, and exploits the property of the surfactant molecules to orient themselves at the oil-water interface, so that the apolar part surfactant is in contact with the oily phase and the polar end with the aqueous phase.
Sur cette extrémité polaire est fixée l'héparine.On this polar end is fixed heparin.
Les expérimentations réalisées avec des cathéters ainsi traités, en shunt artérioveineux, montrent une efficacité pendant une période d'une douzaine d'heures environ. The experiments carried out with catheters thus treated, in arteriovenous shunt, show an effectiveness during a period of about twelve hours.
Quelques modifications dnt été proposées par divers utilisateurs, sans amélioration sensible. Bien au contraire, des travaux récents laissent apparaître des contradictions notables, bien peu favorables à une solution'satisfaisante pour le problème du cathétérisme chronique. Some modifications have been proposed by various users, without significant improvement. On the contrary, recent work has revealed notable contradictions, which are hardly favorable to a satisfactory solution for the problem of chronic catheterization.
Par la présente invention, on se propose de remédier aux inconvénients liés aux traitements de cathéters présentés ci-dessus, et l'invention 2 pour objet un procédé original de traitement de surface de cathéters, permettant à cette surface d'être immédiatement thromborésistante. L'idée a la base de l'invention est de réaliser directement un " bras " qui s'adapte, d'un côté, à l'héparine, et de l'autre, au polymère dans lequel est réalisé le cathéter. By the present invention, it is proposed to remedy the drawbacks linked to the catheter treatments presented above, and the invention 2 relates to an original method for treating the surface of catheters, allowing this surface to be immediately thromboresistant. The basic idea of the invention is to directly produce an "arm" which adapts, on one side, to heparin, and on the other, to the polymer in which the catheter is made.
Un autre objet de l'invention est de réaliser un cathéter présentant une antithrombogènéicité totale, qui rend inutile l'introduction d'héparine en solution pendant la durée de son utilisation. Another object of the invention is to provide a catheter having total antithrombogenicity, which makes the introduction of heparin in solution unnecessary for the duration of its use.
Comme un domaine d'application plus particulièrement concerné par l'invention est le cathétérisme chronique, l'exigence d'efficacité prolongée que doivent satisfaire les cathéters traités conformément à l'invention impose de partir d'un matériel de base qui soit le plus thromborésistant possible, et donc d'utiliser des cathéters en elastomère de silicone. As a field of application more particularly concerned with the invention is chronic catheterization, the requirement of prolonged effectiveness which must be met by catheters treated in accordance with the invention requires starting from a basic material which is the most thromboresistant. possible, and therefore to use silicone elastomer catheters.
Selon l'invention, le procédé de traitement antithrombogène d'un cathéter en élastomère de silicone se caractérise en ce qu'il consiste
- à nettoyer au moins la paroi externe du cathéter,
- à mettre au moins la paroi externe du cathéter en contact avec une solution chaude d'un surfactif, qui est-une résine fluorée comportant un ammonium primaire, afin de greffer du surfactif sur la paroi nettoyée du cathéter
- à rincer le cathéter
- à mettre au moins la paroi externe du cathéter en contact avec une solution chaude d'héparine, afin de greffer de l'héparine sur le surfactif déjà greffé sur le cathéter
- à mettre au moins la.paroi externe du cathéter en contact avec une solution tiède ou légèrement chaude de glutaraldéhyde, afin de réaliser des pontages de l'héparine greffée;;
- à rincer le cathéter
- à mettre au moins la paroi externe du cathéter en contact avec du plasma sanguin déplaquetté, afin de réaliser, par fixation sélective de l'antithrombine III par l'héparine, un complexe actif héparine-antithrombine III, permettant à la paroi du cathéter d'être immédiatement thromborésistante, et enfin
- à rincer le cathéter.According to the invention, the method of antithrombogenic treatment of a silicone elastomer catheter is characterized in that it consists
- cleaning at least the external wall of the catheter,
to put at least the external wall of the catheter in contact with a hot solution of a surfactant, which is a fluorinated resin comprising a primary ammonium, in order to graft surfactant onto the cleaned wall of the catheter
- rinse the catheter
- to put at least the external wall of the catheter in contact with a hot solution of heparin, in order to graft heparin on the surfactant already grafted on the catheter
- to put at least the external wall of the catheter in contact with a lukewarm or slightly hot solution of glutaraldehyde, in order to carry out by-passes of the grafted heparin;
- rinse the catheter
- putting at least the outer wall of the catheter in contact with the platelet-free blood plasma, in order to produce, by selective fixation of antithrombin III by heparin, an active heparin-antithrombin III complex, allowing the wall of the catheter to be immediately thromboresistant, and finally
- rinse the catheter.
Avantageusement, le procédé consiste à traiter simultanément les parois externe et interne du cathéter, et, à cet effet, le procédé consiste de préférence à appliquer le traitement à un cathéter préalablement introduit dans une canalisation de même nature que le cathéter à traiter, et de longueur et de diamètre en rapport avec la taille du cathéter à traiter, de sorte que les diverses solutions et divers fluides utilisés puissent passer dans le cathéter et entre ce dernier et la canalisation. Advantageously, the method consists in simultaneously treating the external and internal walls of the catheter, and, for this purpose, the method preferably consists in applying the treatment to a catheter previously introduced into a pipe of the same nature as the catheter to be treated, and length and diameter in relation to the size of the catheter to be treated, so that the various solutions and various fluids used can pass through the catheter and between it and the pipeline.
Dans un mode préféré de mise en oeuvre, le procédé consiste, parmi les différentes résines fluorées comportant un ammonium primaire, à utiliser comme surfactif le produit de formule : C6F13C2H4S0 NHC,H N+(CH )3I , qui présente une bonne affinité pour les élastomères de silicone et se lie bien à l'héparine. De plus, le procédé consiste à préparer la solution de surfactif sous la forme d'une solution millimolaire de ce produit dans de l'eau distillée. In a preferred embodiment, the method consists, among the various fluorinated resins comprising a primary ammonium, of using as a surfactant the product of formula: C6F13C2H4S0 NHC, H N + (CH) 3I, which has good affinity for elastomers silicone and binds well to heparin. In addition, the method consists in preparing the surfactant solution in the form of a millimolar solution of this product in distilled water.
En ce qui concerne la solution d'héparine, le procédé consiste à utiliser une solution à 10 000 UI par dmf dans du sérum physiologique à 9/1 000 de Na Cl, le pH étant ajusté à 3,6. Enfin, le glutaraldéhyäe est utilisé sous la forme d'une solution à 1 %. As regards the heparin solution, the method consists in using a solution of 10,000 IU per dmf in physiological saline containing 9/1000 Na Cl, the pH being adjusted to 3.6. Finally, glutaraldéhyäe is used in the form of a 1% solution.
Dans le but de prévenir la formation d'un manchon de fibrine, qui pourrait être obtenu à la suite d'un simple trempage du cathéter dans les solutions de greffage, ie procédé selon l'invention se caractérise en ce qu'il consiste à mettre le cathéter en contact successivement avec les solutions de surfactif, d'héparine et de glutaraldéhyde ainsi qu'avec le plasma déplaquetté en faisant circuler ces solutions et ce plasma déplaquetté contre le cathéter, la circulation des solutions et du plasma déplaquetté s'effectuant de préférence en circuit fermé, les solutions étant soumises à une agitation continue. De plus, le procédé consiste avantageusement à faire circuler le plasma déplaquetté au débit maximum permis par la viscosité du milieu. In order to prevent the formation of a fibrin sleeve, which could be obtained following a simple soaking of the catheter in the grafting solutions, the method according to the invention is characterized in that it consists in putting the catheter in contact successively with the surfactant, heparin and glutaraldehyde solutions as well as with the platelet plasma by circulating these solutions and this platelet plasma against the catheter, the circulation of the solutions and of the platelet plasma preferably taking place in a closed circuit, the solutions being subjected to continuous agitation. In addition, the method advantageously consists in circulating the platelet plasma at the maximum flow rate allowed by the viscosity of the medium.
Avantageusement, la solution de surfactif est à une température comprise entre 80 et 950 C, et de préférence voisine de 900C, et cette solution circule contre le cathéter pendant une durée comprise entre 1 et 4 heures, et de préférence voisine de 2 heures. De même, la solution d'héparine est à une température comprise entre 600 C et 850 C, et de préférence voisine de 750 C, et cette solution circule contre le cathéter pendant une durée comprise entre 2 et 8 heures, et de préférence voisine de 4 heures. Enfin, la solution de glutaraldéhyde est à une température comprise entre 45 et 600 C, et de préférence voisine de 500 C, et elle circule contre le cathéter pendant une durée comprise entre 1/4 d'heure et 1 heure, et de préférence voisine d'une demi-heure. Advantageously, the surfactant solution is at a temperature between 80 and 950 C, and preferably close to 900C, and this solution circulates against the catheter for a period between 1 and 4 hours, and preferably close to 2 hours. Similarly, the heparin solution is at a temperature between 600 C and 850 C, and preferably close to 750 C, and this solution circulates against the catheter for a period between 2 and 8 hours, and preferably close to 4 hours. Finally, the glutaraldehyde solution is at a temperature between 45 and 600 ° C., preferably close to 500 ° C., and it circulates against the catheter for a period of between 1/4 hour and 1 hour, and preferably close half an hour.
De plus, après les mises en contact du cathéter respectivement avec les solutions de surfactif et de glutaraldéhyde et avec le plasma déplaquetté, le procédé consiste à rincer le cathéter respectivement à l'eau distillée tiède, à l'eau distillée froide et au sérum physiologique. In addition, after bringing the catheter into contact respectively with the surfactant and glutaraldehyde solutions and with the platelet-free plasma, the method consists in rinsing the catheter respectively with warm distilled water, cold distilled water and physiological saline. .
Enfin, en ce qui concerne le nettoyage préalable du cathéter, le procédé consiste à nettoyer la paroi du cathéter en effectuant successivement
- un lavage du cathéter avec une solution alcoolique et en soumettant le cathéter à un faisceau d'ultra-sons pendant une durée comprise entre 1/2 heure et 2 heures, et de préférence voisine d'une heure,
- un rinçage du cathéter avec du cycohexane pendant une durée comprise entre 1/4 d'heure et 1 heure, et de préférence voisine d'une 1/2 heure, et
- un sèchage à l'air comprimé sec et filtré.Finally, as regards the prior cleaning of the catheter, the method consists in cleaning the wall of the catheter by successively carrying out
washing the catheter with an alcoholic solution and subjecting the catheter to a beam of ultrasound for a period of between 1/2 hour and 2 hours, and preferably close to one hour,
- rinsing the catheter with cycohexane for a period of between 1/4 hour and 1 hour, and preferably close to 1/2 hour, and
- drying with dry, filtered compressed air.
Le cathéter en élastomère de silicone propre à l'invention se caractérise en ce que sa paroi externe au moins est recouverte d'un complexe actif héparineantithrombine III obtenu par la mise en oeuvre du procédé présenté ci-dessus. The silicone elastomer catheter specific to the invention is characterized in that its external wall at least is covered with an active heparinithithrombin III complex obtained by implementing the method presented above.
L'invention sera mieux comprise à l'aide d'un exemple particulier de procédé, décrit ci-après à titre non limitatif, en référence aux dessins annexés, sur lesquels les figures 1 à 5 schématisent les différentes étapes principales de traitement. The invention will be better understood with the aid of a particular example of method, described below without implied limitation, with reference to the appended drawings, in which FIGS. 1 to 5 schematize the various main stages of treatment.
Le matériel utilisé pour la réalisation du traitement comprend un agitateur magnétique, une pompe péristaltique, un bain-marie thermostaté, à bac à ultra-sons, un circuit réfrigérant, une source de vide et une source d'air comprimé, sec et filtré, à 0,5 MPa environ. The equipment used to carry out the treatment includes a magnetic stirrer, a peristaltic pump, a thermostatic water bath, with an ultrasonic tank, a refrigerant circuit, a vacuum source and a source of compressed, dry and filtered air, at about 0.5 MPa.
Le cathéter à traiter étant un cathéter en élastomère de silicone commercialisé sous le nom de marque SILASTIC " par la société CORNING GLASS, le matériel utir lisé pour la réalisation du traitement comprend également des canalisations en élastomère de silicone de même nature, dont une au moins présente une longueur et un diamètre en rapport avec la taille du cathéter à traiter, c'est-à-dire que le diamètre interne et la longueur de cette canalisation sont supérieurs respectivement au diamètre externe et à la longueur du cathéter. The catheter to be treated being a silicone elastomer catheter marketed under the brand name SILASTIC "by the company CORNING GLASS, the material used for carrying out the treatment also comprises pipes made of silicone elastomer of the same kind, at least one of which has a length and a diameter in relation to the size of the catheter to be treated, that is to say that the internal diameter and the length of this line are greater than the external diameter and the length of the catheter respectively.
Le cathéter est tout d'abord introduit dans cette canalisation, et l'ensemble obtenu est disposé dans le bac à ultra-sons, rempli d'une solution alcoolique à 70 % V/V, afin d'y subir un lavage en étant soumis à l'action d'un faisceau d'ultra-sons, pendant une heure environ. Puis, on procède à un rinçage, pendant 30 minutes environ, avec du cyclohexane commercialisé par les laboratoires S{ERCK SHARP & BR<
DOHME. Ces deux opérations sont exécutées avec des débits de 15 cm3/ mn au travers de la canalisation. On effectue ensuite un sèchage par passage d'air comprimé provenant de la source d'air sec et filtré, sous une pression de 0,5 MPa.The catheter is first introduced into this pipe, and the assembly obtained is placed in the ultrasonic tank, filled with an alcoholic solution at 70% V / V, in order to undergo washing therein while being subjected to the action of a beam of ultrasound, for about an hour. Then, a rinsing is carried out, for approximately 30 minutes, with cyclohexane marketed by the laboratories S {ERCK SHARP & BR <
DOHME. These two operations are carried out with flow rates of 15 cm3 / min through the pipeline. Drying is then carried out by passage of compressed air coming from the source of dry and filtered air, under a pressure of 0.5 MPa.
La suite des opérations, sauf les rinçages, est assurée en circuit fermé, constitué à l'aide de la pompe et du bain-marie, et en faisant intervenir le circuit réfrigérant, et les trois solutions utilisées et présentées cidessous sont soumises à une agitation continue par l'utilisation de l'agitateur magnétique. The rest of the operations, except for rinsing, are ensured in a closed circuit, constituted using the pump and a water bath, and involving the refrigerant circuit, and the three solutions used and presented below are subjected to stirring. continues with the use of the magnetic stirrer.
L'étape suivante consiste à faire passer dans la canalisation, pendant 2 heures environ et avec un débit de 1 dm3 à l'heure, une solution de surfactif à une température voisine de 900 C. Cette solution est une solution millimolaire préparée en réalisant une dissolution de 0,653 g du produit de synthèse de formule C6F13C2H4SO2NHC3H6N+(CH3)3I, commercialisé par la société PECHINEY UGINE KULHMANN, dans un minimun d'alcool, puis par ajustage à 1 dm avec de l'eau distillée. A partir d'un cathéter 1, dont la surface de paroi externe et interne a été nettoyée et parait lisse, comme cela est schématisé sur la figure 1, on réalise ainsi -un greffage de surfactif 2 sur la paroi du cathéter 1, comme cela est représenté sur la figure 2. The next step consists in passing a surfactant solution at a temperature in the region of 900 C. for approximately 2 hours and at a flow rate of 1 dm 3 per hour. This solution is a millimolar solution prepared by carrying out a dissolution of 0.653 g of the synthetic product of formula C6F13C2H4SO2NHC3H6N + (CH3) 3I, marketed by the company PECHINEY UGINE KULHMANN, in a minimum of alcohol, then by adjustment to 1 dm with distilled water. From a catheter 1, the external and internal wall surface of which has been cleaned and appears smooth, as shown diagrammatically in FIG. 1, a grafting of surfactant 2 is thus carried out on the wall of the catheter 1, like this is shown in figure 2.
On effectue ensuite un rinçage avec un .dom3 d'eau
tiède.We then carry out a rinsing with a .dom3 of water
lukewarm.
L'étape suivante consiste à greffer l'héparine 3 sur le surfactif 2 déjà greffé, comme cela est schématisé sur la figure 3. Pour cela, on fait passer-dans la canalisation, pendant 4 heures environ et avec un débit de 20 cm3/mn, une solution d'héparine à une température voisine de 750 C. The next step consists in grafting the heparin 3 onto the surfactant 2 already grafted, as shown diagrammatically in FIG. 3. For this, we pass-through the pipeline, for approximately 4 hours and with a flow rate of 20 cm 3 / mn, a heparin solution at a temperature close to 750 C.
Cette solution d'héparine est préparée en prélevant à la seringue 2 cm3 d'hép.arine dans une ampoule à injection intra-veineuse de 5 cl3 (25 000 UI) commercialisée par les
laboratoires CHOAY, et en introduisant ces 2 cm3 dans une
fiole jaugée de 1 dm3, puis en ajustant le volume avec du
sérum physiologique (solution de Na C1 à 90/00), le pH étant
ajusté à 3,6. On obtient ainsi une solution d'héparine à 10 000 UI par dm3.This heparin solution is prepared by withdrawing with a syringe 2 cm3 of heparin in a 5 cl3 intravenous injection ampoule (25,000 IU) sold by the
CHOAY laboratories, and by introducing these 2 cm3 into a
1 dm3 volumetric flask, then adjusting the volume with
physiological saline (Na C1 solution 90/00), the pH being
adjusted to 3.6. A heparin solution at 10,000 IU per dm3 is thus obtained.
L'étape suivante consiste à réaliser des pontages de l'héparine 3 , comme schématisé sur la figure 4, à l'aide d'une solution de glutaraldéhyde 4 à une température voisine de 500 C, que l'on fait passer dans la canalisation pendant environ 30 minutes. Cette solution de glutaraldéhyde à 1 % est obtenue par dilution d'une solution commerciale à 25 %. Cette opération est suivie d'un rinçage à froid, à l'eau distillée. The next stage consists in carrying out by-passes of heparin 3, as shown diagrammatically in FIG. 4, using a glutaraldehyde solution 4 at a temperature close to 500 ° C., which is passed through the pipeline. for about 30 minutes. This 1% glutaraldehyde solution is obtained by diluting a 25% commercial solution. This is followed by a cold rinse with distilled water.
L'étape suivante consiste à faire circuler dans la canalisation du plasma sanguin déplaquetté, avec le débit maximum permis par la viscosité du milieu, puis à effectuer un rinçage immédiat au sérum physiologique. Ce passage de plasma déplaquetté permet d'obtenir une fixation sélective de l'antithrombine III 5 par l'héparine 3, comme cela est schématisé sur la figure 5, de sorte qu'un revêtement thromborésistant est immédiatement formé'aussi bien sur la paroi externe que sur la paroi interne du cathéter. The next step is to circulate in the pipe the platelet blood plasma, with the maximum flow allowed by the viscosity of the medium, then to perform an immediate rinse with physiological saline. This passage of depleted plasma makes it possible to obtain a selective fixation of the antithrombin III 5 by heparin 3, as is shown diagrammatically in FIG. 5, so that a thromboresistant coating is immediately formed as well on the external wall. than on the inner wall of the catheter.
Le cathéter ainsi préparé, et dont la surface est recouverte d'un complexe actif héparine-antithrombine III, est conservé, jusqu'à son utilisation, à l'abri des ultraviolets et de toute contamination bactérienne. Il présente une antithrombogénéicité totale, qui rend inutile l'introduction d'héparine en solution pendant la durée de son utilisation, et constitue un cathéter à utilisation prolongée, destiné à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, -et otmme matériel de laboratoire. The catheter thus prepared, and the surface of which is covered with an active heparin-antithrombin III complex, is stored, until it is used, protected from ultraviolet rays and from any bacterial contamination. It has total antithrombogenicity, which makes the introduction of heparin in solution unnecessary for the duration of its use, and constitutes a catheter for prolonged use, intended for use in human or veterinary medicine, and otmme laboratory equipment.
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8410157AFR2566667B1 (en) | 1984-06-27 | 1984-06-27 | ANTITHROMBOGENIC TREATMENT PROCESS FOR CATHETERS AND CATHETERS THUS OBTAINED |
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8410157AFR2566667B1 (en) | 1984-06-27 | 1984-06-27 | ANTITHROMBOGENIC TREATMENT PROCESS FOR CATHETERS AND CATHETERS THUS OBTAINED |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2566667A1true FR2566667A1 (en) | 1986-01-03 |
| FR2566667B1 FR2566667B1 (en) | 1986-11-21 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8410157AExpiredFR2566667B1 (en) | 1984-06-27 | 1984-06-27 | ANTITHROMBOGENIC TREATMENT PROCESS FOR CATHETERS AND CATHETERS THUS OBTAINED |
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2566667B1 (en) |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999042156A1 (en)* | 1998-02-24 | 1999-08-26 | Boston Scientific Limited | High flow rate dialysis catheters and related methods |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3839743A (en)* | 1972-04-21 | 1974-10-08 | A Schwarcz | Method for maintaining the normal integrity of blood |
| FR2395740A1 (en)* | 1977-07-01 | 1979-01-26 | Sumitomo Electric Industries | VASCULAR PROSTHESIS WITH COMPOSITE STRUCTURE, AND PREPARATION PROCESS |
| JPS5538178A (en)* | 1978-09-12 | 1980-03-17 | Yoshiatsu Miura | Antiithrombus artificial medical treatment material |
| EP0086187A1 (en)* | 1982-02-09 | 1983-08-17 | I.R.D. Biomaterial Aktiebolag | A surface modified solid substrate and a method for its preparation |
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| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 94, no. 6, 9 février 1981, page 377, réf. no. 36379k, Columbus, Ohio, US; & JP - A - 80 38 178 (MIURA, YOSHIO DOI, HIDEO) 17.03.1980* |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999042156A1 (en)* | 1998-02-24 | 1999-08-26 | Boston Scientific Limited | High flow rate dialysis catheters and related methods |
| Publication number | Publication date |
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| FR2566667B1 (en) | 1986-11-21 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |