Ad.Ad.
La présente invention concerne la 3-déméthoxy- The present invention relates to 3-demethoxy-
fortimicine A, la 3-déméthoxyfortimicine B, les dérivés 4-N- fortimicin A, 3-demethoxyfortimicin B, 4-N-derivatives
substitues de 3-déméthoxyfortimicine B et leurs sels accep- substituted 3-demethoxyfortimicin B and their acceptable salts
tables en pharmacie, des intermédiaires utiles dans la préparation de ces composés et des compositions thérapeutiques contenant ces composes comme ingrédient actif et des supports ou diluants acceptables pharmacy tables, intermediates useful in the preparation of these compounds and therapeutic compositions containing these compounds as an active ingredient and acceptable carriers or diluents
en pharmacie.in pharmacy.
Les fortimicines sont une classe relativement nou- Fortimicins are a relatively new class
velle d'antibiotiques du type aminoglucosides qui sont intéressants antibiotics of the aminoglycoside type that are interesting
dans le traitement d'infections par des bactéries sensibles Les for- in the treatment of infections by susceptible bacteria.
timicines produites par fermentation comprennent la fortimicine A, décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 976 768, la fortimicine B, décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 931 400 et la fortimicine C, décrite dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 4 048 015 et 4 097 428 On a également isole Fermented timicins include fortimicin A, described in U.S. Patent No. 3,976,768, Fortimicin B, described in U.S. Patent No. 3,931,400 and Fortimicin C, described in US Pat. in U.S. Patent Nos. 4,048,015 and 4,097,428.
d'autres facteurs du type fortimicine produits par fermentation. other factors of the fortimicin type produced by fermentation.
Dès que l'on a mis en oeuvre l'utilisation clinique d'un antibiotique du type aminoglucoside pendant une certaine durée, As soon as the clinical use of an aminoglycoside antibiotic has been implemented for a certain period of time,
des micro-organismes résistants peuvent se développer Dans de nom- resistant microorganisms can develop in many
breux cas, la résistance est à médiation par le facteur R et elle est attribuée à l'aptitude de la bactérie a modifier enzymatiquement les groupes amino ou hydroxyles des antibiotiques de la série des aminoglucosides et à réduire ou éliminer leurs propriétés antibactériennes Ainsi donc, on a également besoin de nouvelles entités qui puissent être tenues en réserve pour combattre les souches qui sont devenues résistantes au traitement par les antibiotiques utilises cliniquement On a trouve par 'le passe que les propriétés antibacteriennes et pharmacologiques de nombreux antibiotiques du type aminoglycoside produits par voie naturelle peuvent être modifiées par des variations de structure A In many cases, the resistance is mediated by the R factor and is attributed to the ability of the bacterium to enzymatically modify the amino or hydroxyl groups of the antibiotics of the aminoglycoside series and to reduce or eliminate their antibacterial properties. also needs new entities that can be kept in reserve to fight strains that have become resistant to treatment with clinically used antibiotics It has been found in the past that the antibacterial and pharmacological properties of many naturally occurring aminoglycoside antibiotics have been found can be modified by structural variations A
titre d'exemples, certaines modifications chimiques dans les anti- As examples, some chemical modifications in
biotiques du type aminoglucoside de la famille de la gentamycine et de la kanamycine produisent des structures qui sont moins toxiques que l'antibiotique de départ En outre, dana la même série, certaines aminoglycoside-like biotics of the gentamycin and kanamycin families produce structures that are less toxic than the starting antibiotic In addition, in the same series, some
modifications apportent des variations avantageuses du spectre anti- modifications bring advantageous variations of the anti-
bactérien soit par augmentation de l'activité intrinsèque, soit par bacterial either by increasing the intrinsic activity or by
augmentation de l'activité contre des souches résistantes. increased activity against resistant strains.
On a détermine precedemment que certaines modifi- It has previously been determined that certain amendments
cations chimiques des fortimicines de départ peuvent aussi aboutir à des deérivés qui présentent une activite antibacterienne accrue vis-à-vis de micro-organismes particuliers, une toxicité reduite, ou une activité équivalente ou réduite, mais néanmoins sont utiles comme antibiotiques de réserve au cas o des souches résistantes apparaissent après une période d'utilisation clinique d'une ou The chemical cations of the starting fortimicins may also result in derivatives that exhibit increased antibacterial activity against particular microorganisms, reduced toxicity, or equivalent or reduced activity, but are nevertheless useful as reserve antibiotics for the case. o resistant strains occur after a period of clinical use of one or
plusieurs des fortimicines Par exemple, les 4-N-acyl et -alkyl- for example, 4-N-acyl and -alkyl-
fortimlcines B et des techniques pour obtenir ces composes sont décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n' 4 091 032, 4 155 902, 4 173 564, 4 174 312, 4 220 775 et 4 231 924, dont la Fortimlcins B and techniques for obtaining these compounds are described in U.S. Patent Nos. 4,091,032, 4,155,902, 4,173,564, 4,174,312, 4,220,775, and 4,231,924, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
description est spécifiquement incorporée dans la présente demande description is specifically incorporated in this application
à titre de reference, et d'autres brevets Les fortimicines ont également été déméthylées en position 3 pour donner des dérivés intéressants Par exemple, les 3-0-demethylfortimicines sont décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 4 124 756, 4 187 297, Fortimicins have also been demethylated at the 3-position to give useful derivatives. For example, 3-O-demethylfortimicins are described in U.S. Patent Nos. 4,124,756. 4,187,297,
4 220 756, 4 230 848, 4 242 503, 4 251 516 et 4 293 689. 4,220,756, 4,230,848, 4,242,503, 4,251,516 and 4,293,689.
Bien que l'on ait fabriqué jusqu'à présent un cer- Although, until now, a number of
tain nombre de dérives de fortimicines et identifié des agents théra- number of drifts of fortimicins and identified therapeutic agents
peutiques intéressants, on cherche à obtenir de nouveaux antibiotiques du type fortimicine qui présentent un spectre antibactérien plus large ou different, une plus faible toxicité, une activité orale ou d'autres propriétés recherchées, ou qui puissent être tenus en réserve et utilises pour traiter des affections provoquées par des of interest are new antibiotics of the fortimicin type which have a broader or different antibacterial spectrum, lower toxicity, oral activity or other desirable properties, or which can be stored and used to treat diseases caused by
organismes devenus résistants à la thérapie par d'autres fortimicines. organisms that have become resistant to therapy with other fortimicins.
La présente invention concerne de nouvelles The present invention relates to new
3-demethoxyfortimicines présentant une activité antibactérienne. 3-demethoxyfortimicins with antibacterial activity.
Plus particulièrement, l'invention concerne la 3-déméthoxyfortimi- More particularly, the invention relates to 3-demethoxyfortimidin
cine A, la 3-déméthàxyfortimicine B, et les 3-déméthoxyfor- Cine A, 3-demethoxyfortiminin B, and 3-demethoxyfor-
timicines B 4-N-substituées, des intermédiaires et des procédés intéressants pour la production de ces nouveaux composes et des compositions contenant ces composés comme ingrédient actif et un 4-N-substituted timicines, intermediates and methods of interest for the production of these novel compounds and compositions containing these compounds as an active ingredient and a
support ou diluant acceptable en pharmacie. support or diluent acceptable in pharmacy.
Les 3-déméthoxyfortimicines selon l'invention diffèrent de la fortimicine A, de la fortimicine B et des dérivés de fortimicine B par l'absence d'un groupe méthoxy normalement présent en position 3 du noyau cyclitol de l'aminoglucoside Ces 3-déméthoxyfortimicines peuvent être représentées par la formule développée suivante CH 3 The 3-demethoxyfortimicins according to the invention differ from fortimicin A, fortimicin B and fortimicin B derivatives by the absence of a methoxy group normally present at the 3-position of the cyclitol ring of aminoglucoside. These 3-demethoxyfortimicines can be represented by the following structural formula CH 3
H-C-N 12 NH OHH-C-N 12 NH OH
0 I0 I
2 OH N-R2 OH N-R
CH 3 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, CH 3 in which R represents hydrogen or a lower alkyl group,
aminoalkyle inferieur, diaminoalkyle inferieur, N-(alkyl inférieur)- lower aminoalkyl, lower diaminoalkyl, N- (lower alkyl) -
aminoalkyle inférieur, N,N-di(alkyl inferieur)aminoalkyle inférieur, amino-lower alkyl, N, N-di (lower alkyl) amino-lower alkyl,
hydroxyalkyle inférieur, aminohydroxyalkyle inferieur,N-(alkyl infé- lower hydroxyalkyl, lower aminohydroxyalkyl, N- (lower alkyl)
rieur)-aminohydroxyalkyle inferieur, N,N-di(alkyl inferieur)-amino- lower-aminohydroxyalkyl, N, N-di (lower alkyl) -amino-
hydroxyalkyle inferieur, acyle inférieur, aminoacyle inferieur, lower hydroxyalkyl, lower acyl, lower aminoacyl,
diaminoacyle inférieur, hydroxyacyle inférieur, N-(alkyl inferieur)- lower diaminoacyl, lower hydroxyacyl, N- (lower alkyl) -
aminoacyle inférieur, N,N-(dialkyl inferieur)aminoacyle inferieur lower aminoacyl, N, N- (lower dialkyl) lower aminoacyl
ou aminohydroxyacyle inferieur, et leurs sels acceptables en pharmacie. or lower aminohydroxyacyl, and their pharmaceutically acceptable salts.
Les intermédiaires de l'invention utiles dans la preparation des 3déméthoxyfortimicines de formule I peuvent être représentés par la formule développée CH The intermediates of the invention useful in the preparation of 3demethoxyfortimicins of formula I may be represented by the structural formula CH
H-C-NHZ NHZ RH-C-NHZ NHZ R
$ R 2$ R 2
NHZ CH 3 dans laquelle Rz représente R tel que défini dans la formule I ou un groupe amino-protecteur (aryl monocyclique)oxycarbonyle, ou bien, lorsque R est un groupe contenant un reste amino, Rz est un groupe R protégé par un reste (aryl monocyclique)alcoxycarbonyle; R est un groupe hydroxy ou acyloxy inférieur; R 2 est l'hydrogène Wherein Rz is R as defined in formula I or an amino-protecting group (aryl monocyclic) oxycarbonyl, or, when R is a group containing an amino residue, Rz is a group R protected by a residue ( monocyclic aryl) alkoxycarbonyl; R is hydroxy or lower acyloxy; R 2 is hydrogen
ou un groupe -OR 4, dans lequel R 4 est un groupe tert-butyldiméthyl- or a group -OR 4, wherein R 4 is a tert-butyldimethyl group;
silyle ou thiocarbonylimidazolyle; ou bien R 1 et R 2 peuvent être pris ensemble pour former un groupe silyl or thiocarbonylimidazolyl; or else R 1 and R 2 can be taken together to form a group
-O/ R-GOLD
dans lequel R 5 et R 6 sont les restes sîkyles inférieurs; R 3 est wherein R 5 and R 6 are the lower alkyl radicals; R 3 is
un groupe hydroxy ou acyloxy inférieur; et Z est un groupe amino- a hydroxy or lower acyloxy group; and Z is an amino group
protecteur (aryl monocyclique)alcoxycarbonyle. protector (monocyclic aryl) alkoxycarbonyl.
Le terme "alkyle inférieur", utilise dans la présente The term "lower alkyl", used herein
description, désigne des radicaux alkyle A chalne droite ou ramifiée description, denotes straight or branched chain alkyl radicals
en C-sasgopsmtle en C 1-C 7 comprenant,mais sans limitation,les groupes méthyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sectbutyle, tert-butyle, n-pentyle, 2-méthylbutyle, 2,2-diméthylpropyle, n-hexyle, 2,2dimâthylbutyle, 1-méthylpentyle, 2-méthylpentyle, n-heptyle, etc. C 1 -C 7 -sasgopsmtle including, but not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 2,2- dimethylpropyl, n-hexyl, 2,2-dimethylbutyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, n-heptyl, etc.
Dans la présente description, le terme "acyle infé- In the present description, the term "lower acyl"
rieur" désigne des groupes acylesrepresentes par la formule o "refers to acyl groups represented by the formula
-C^R 7-C ^ R 7
dans laquelle 7 est un groupe alkyle inférieur comme défini ci-dessus. wherein 7 is a lower alkyl group as defined above.
Des groupes acyles inférieurs caractéristiques intéressants dans l'invention comprennent les groupes acétyle, propionyle, butyryle, valeryle, etc. Le terme "acyloxy inférieur" désigne des groupes Lower acyl groups of interest in the invention include acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, and the like. The term "lower acyloxy" refers to groups
acyloxy de formule -0-R 8, dans laquelle R 8 est un groupe acyle infé- acyloxy of the formula -O-R 8, wherein R 8 is a lower acyl group;
rieur tel que défini ci-dessus.as defined above.
Les termes "aminoacyle inférieur", "diaminoacyle inférieur", etc comprennent les restes d'aminoacides naturels, tels que glycyle, valyle, alanyle, sarcosyle, leucyle, isoleucyle, The terms "lower aminoacyl", "lower diaminoacyl", etc. include the residues of natural amino acids, such as glycyl, valyl, alanyl, sarcosyl, leucyl, isoleucyl,
propyle, séryle, etc, ainsi que d'autres groupes acyles infé- propyl, seryl, etc., as well as other lower acyl groups.
rieurs amino-substitués tels que 2-hydroxy-4-amino-butyryle Les amino-substituted compounds such as 2-hydroxy-4-amino-butyryl
restes d'aminoacides visés ci-dessus peuvent être dans la confi- The above-mentioned amino acid residues may be in the
guration L ou D ou consister en un mélange des deux, à l'exception L or D or consist of a mixture of both, except
de glycyle.of glycyl.
Le terme "(aryl monocyclique)alcoxycarbonyle" The term "(monocyclic aryl) alkoxycarbonyl"
d$signe dans la présente description des groupements protecteurs d sign in this description of the protective groups
du groupe amino,tels que beuzyloxycarbonyle, paraméthylbenzyloxy- amino groups, such as beryloxycarbonyl, paramethylbenzyloxy-
carbonyle, paramethoxybenzyloxycarbonyle ou orthonitrobenzyloxy- carbonyl, paramethoxybenzyloxycarbonyl or orthonitrobenzyloxy-
carbonyle,qui sont couramment utilises comme groupes N-protecteurs dans la synthèse des peptides et dans d'autres domaines dans carbonyl, which are commonly used as N-protecting groups in peptide synthesis and in other fields in
lesquels la protection de l'azote est nécessaire. which the protection of nitrogen is necessary.
Le terme "sels acceptables en pharmacie" désigne The term "pharmaceutically acceptable salts" means
les sels d'addition d'acides non toxiques des composes de l'inven- the non-toxic acid addition salts of the compounds of the invention
tion Ces sels peuvent être prépares in situ pendant l'isolement final et la purification ou par réaction séparée de la base libre avec un acide organique ou inorganique approprie Des exemples de sels comprennent les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, bisulfates, acétates, oxalates, valerates, oléates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maléates, fumarates, succinates, tartrates, napsylates, etc Il est évident pour l'homme de l'art que, selon le nombre de groupes amino disponibles pour la salification, These salts can be prepared in situ during the final isolation and purification or by separate reaction of the free base with an appropriate organic or inorganic acid. Examples of salts include hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, acetates, oxalates, valerates , oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, napsylates, etc. It is obvious to those skilled in the art that, depending on the number of groups amino available for salification,
les sels de l'invention peuvent être des per-N-sels. the salts of the invention may be per-N-salts.
Les 3-déméthoxyfortimicines de l'invention peuvent être préparées à partir d'une fortimicine per-N-protégée, telle que la fortimicine A tétraN-protégée, selon les équations suivantes: CH 1 3 The 3-demethoxyfortimicins of the invention may be prepared from a per-N-protected fortimicin, such as tetramethylated fortimicin A, according to the following equations: CH 3
H-C-NHZH-C-NH
CH 1 3 O,e R H-C-NHZ NEZ c 1CH 3 O, e R H-C-NHZ NZ c 1
> O> O
NEZ O a IN CH 3 ( 2) NEZ OH CH 3 ( 1) CH 1 3 ri-t;-D 4 nii NHZ NEZ N-R z CH 3 ( 3) ( 4) CH 1 3 ## STR2 ## in which CH 3 (2) CH 2 (CH 1) CH 3 CH 3 (3) (4) CH 3
H-C-NHZ NHZ OH CH CHH-C-NHZ NH 2 OH CH CH
0 1 3 1 30 1 3 1 3
0 O-S 1 C-CH0 O-S 1 C-CH
1 1 31 1 3
CH 3 CH 3CH 3 CH 3
HN CFS 1 -Rz CH 3 ( 51,HN CFS 1 -R 3 CH 3 (51,
-> ( 6)-> (6)
CE CHCE CH
1 3 131 3 13
0-Si C-CH0-Si C-CH
1 1 31 1 3
CH 3 CH 3CH 3 CH 3
LN -R 1 z -n 3 ( 6) OH ZHN ( 7) CH 1 3 LN -R 1 z -n 3 (6) OH ZHN (7) CH 1 3
H-C-NHZH-C-NH
cc
ZHN CHZHN CH
-C-CH 3 N-C-CH 3 N
s Il 1 -1s He 1 -1
0-C N0-C N
,-R z CE 3 , -R z CE 3
-> ( 9)-> (9)
( 8) CH H-C-NEZ NEZ l o-(8) CH H-C-NOSE NOSE l o
ZEIN CI-C 4 D N-RZZEIN CI-C 4 D N-RZ
CH 3 9 H 3CH 3 9 H 3
H-C-NEZ 'NEZ OHH-C-NEZ 'NEZ OH
r Or O
NEZ OH N-RNOSE OH N-R
zz
( 10) CH(10) CH
CH 3 \CH 3 \
H-C-NE NHH-C-NE NH
2 202 20
NH 2 OH 1 N-RNH 2 OH 1 N-R
CC
Dans les réactions précédentes, on transforme une In the previous reactions, we transform a
3-0-démnéthylfortimicine per-N-protégée ( 1), telle que la tétra-N- Per-N-protected 3-O-demethylfortimicin (1), such as tetra-N-
benzyloxycarbonyl-3 -0-démé thyl fortimicine A (voir, par exemple, le Benzyloxycarbonyl-3-O-demethyl fortimicin A (see, for example,
brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 124 756), en 3-0-déméthy 1 forti- U.S. Patent 4,124,756), in 3-0-demethyl-fortification
micine-2,3-acétonide per-N-protégé ( 2) par dissolution du produit per-N-protected micin-2,3-acetonide (2) by dissolution of the product
de départ dans un aldéhyde ou une cétone, comme l'acétone, et trai- starting material in an aldehyde or ketone, such as acetone, and
tement par le chlorure ferrique dans le gel de silice Le 2,3-acéto- ferric chloride in silica gel. 2,3-Acetate
nide est ensuite acétylé en position 5 pour former le 3-0-déméthyl- The nide is then acetylated at the 5-position to form the 3-O-demethyl-
5-0-acétylfortimicine-2, 3-acêtonide tétra-N-protégé ( 3), par exemple, par traitement par l'anhydride acétique dans un solvant convenable, et traité ensuite par un acide inorganique dans le Tetra-N-protected 5-O-acetylfortimicin-2,3-acetonitrile (3), for example, by treatment with acetic anhydride in a suitable solvent, and subsequently treated with an inorganic acid in the
méthanol pour former la 3-O-déméthyl-5-0-acétylfortimicine per-N- methanol to form 3-O-demethyl-5-O-acetylfortimicin per-N-
protégée ( 4) La dissolution de ( 4) dans le diméthylformamide, suivie de traitemcnt par le chlorure de tert-butyldiméthylsilyle en présence d'un catalyseur,conduit à la formation du 3-éther de O-tertbutyldiméthylsilyle de 3-O-déméthyl-5-0 O-acétylfortimicine (4) The dissolution of (4) in dimethylformamide, followed by treatment with tert-butyldimethylsilyl chloride in the presence of a catalyst, leads to the formation of 3-O-desmethyl-3-O-tert-butyldimethylsilyl 3-ether. 5-0 O-acetylfortimicin
per-N-protégé ( 5), qui est transformé en l'intermédiaire 2,5-bis- per-N-protected (5), which is converted to the intermediate 2,5-bis-
acétylé correspondant ( 6) par traitement par l'anhydride acétique dans un solvant convenable Le groupe éther de silyle est coupé par le fluorure de tétrabutylammonium en présence d'acide acétique corresponding acetyl (6) by treatment with acetic anhydride in a suitable solvent The silyl ether group is cut with tetrabutylammonium fluoride in the presence of acetic acid
pour former la 3-O-déméthyl-2,5-bis-acétylfortimicine per-N- to form 3-O-demethyl-2,5-bis-acetylfortimicin per-N-
protégée ( 7), que l'on fait réagir avec le N,N'-thtocarbonyldi- protected (7), which is reacted with N, N'-thtocarbonyldi
imidazole dans un solvant convenable pour former le 3-0-déméthyl- imidazole in a suitable solvent to form 3-O-demethyl-
2,5-bisacétylfortimicine-3-O-thiocarbonylimidazolide per-N-protégé ( 8) On chauffe au reflux le 3-0-thiocarbonylimidazolide ( 8) avec l'hydrure de tri-n-butylétain dans un solvant convenable, pour former la 3déméthoxyfortimicine N,O-protégée intermédiaire ( 9) On élimine ensuite le groupement O-protecteur par traitement Per-N-protected 2,5-bisacetylfortimicin-3-O-thiocarbonylimidazolide (8) 3-O-thiocarbonylimidazolide (8) is refluxed with tri-n-butyltin hydride in a suitable solvent to form the 3demethoxyfortimicin N, O-protected intermediate (9) The O-protecting group is then removed by treatment
par l'éthylate de sodium et le groupement N-protecteur par hydro- sodium ethoxide and the N-protecting group by hydro-
génation, comme il est connu de l'homme de l'art, pour former le generation, as is known to those skilled in the art, to form the
produit final désiré, la 3-déméthoxyfortimicine ( 11). desired end product, 3-demethoxyfortimicin (11).
Lorsque R est l'hydrogène dans la suite de réac- When R is hydrogen in the reaction sequence
tions précédentes, la 3-déméthoxyfortimicine B-1,2 ',6 '-tri-N- 3-demethoxyfortimicin B-1,2 ', 6' -tri-N-
protégée résultante ( 10) peut être acylée par le N-(N-benzyloxy- resulting protected (10) can be acylated by N- (N-benzyloxy)
carbonylglycyloxy)succinimide pour donner la 3-déméthoxyfortimi- carbonylglycyloxy) succinimide to give 3-demethoxyfortimidin
cine A-1,2 ',6 ',2 "-tétra-N-protégée ( 10) L'hydrogénation cataly- A-1,2 ', 6', 2 "-tetra-N-protected (10) Catalytic hydrogenation
tique de la 3-déméthoxyfortimicine A 1,2 ',6 ',2 "-tétra-N-protégée pro- of 3-demethoxyfortimicin A 1,2 ', 6', 2 "-tetra-N-protected
dit la 3-déméthoxyfortimicine A qui peut être isolée sous forme d'un sel acceptable en pharmacie, comme il est connu de l'homme de l'art On peut également produire la 3-déméthoxyfortimicine A 3-demethoxyfortimicin A, which can be isolated in the form of a pharmaceutically acceptable salt, as is known to those skilled in the art. 3-Demethoxyfortimicin A can also be produced.
directement à partir de la suite de réactions précédentes en uti- directly from the sequence of previous reactions using
lisant comme produit de départ ( 1) la 3-0-déméthylfortimicine A tétra-Nprotégée La fortimicine B per-N-protégée intermédiaire reading as starting material (1) 3-0-demethylfortimicin A tetra-Nprotected Fortimicin B per-N-protected intermediate
peut aussi être alkylée ou acylée dans la position 4-N pour pro- can also be alkylated or acylated in the 4-N position for
duire la 3-déméthoxyfortimicine B 4-N-alkyl ou 4-N-acyl-substituée 3-demethoxyfortimicin B 4-N-alkyl or 4-N-acyl-substituted
par des techniques de 4-N-alkylation ou de 4-N-acylation bien con- by 4-N-alkylation techniques or 4-N-acylation
nues de l'homme de l'art, comme celles mentionnées dans les brevets of those skilled in the art, such as those mentioned in the patents
cites ci-dessus.quoted above.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. The following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope.
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
Té tra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthylformimicine A-2 3-acétonide. Tra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-demethylformimicin A-2 3-acetonide.
A 10 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-0-déméthyl- To 10 g of tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-demethyl-
fortimicine A dissoute dans 350 ml d'acétone, on ajoute 200 g de gel de silice imprégné par 10 % en poids de chlorure ferrique On maintient le gel de silice en suspension dans le mélange en agitant à la température ambiante pendant une nuit On filtre le mélange pour séparer le gel de silice et on verse ensuite dans 800 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 10 % On extrait la suspension aqueuse résultante avec deux portions de 250 ml de chlorure de Fortimicin A dissolved in 350 ml of acetone is added 200 g of silica gel impregnated with 10% by weight of ferric chloride. The silica gel is suspended in the mixture with stirring at room temperature overnight. mixture to separate the silica gel and poured into 800 ml of 10% sodium bicarbonate solution. The resulting aqueous suspension is extracted with two 250 ml portions of sodium chloride.
méthylène On réunit les extraits, on sèche sur)Mg 504 et on éva- methylene The extracts are combined, dried over Mg 504 and
pore sous pression réduite pour produire 10 g de tétra-N-benzyl- pore under reduced pressure to produce 10 g of tetra-N-benzyl-
oxycarbonyl-3-O-déméthylfortimicine A-2,3-acétonide. oxycarbonyl-3-O-demethylfortimicin A-2,3-acetonide.
Analyse élémentaire C(%) H(o) N(%) Calculé pour C 51 H 61 N 5014 63,27 6, 35 7,23 Trouvé: 63,28 6,42 7,24 Elemental analysis C (%) H (o) N (%) Calculated for C 51 H 61 N 5014 63.27 6, 35 7.23 Found: 63.28 6.42 7.24
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
Tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-0-déméthyl-5-O-acétylfortimicine A- Tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-demethyl-5-O-acetylfortimicin A-
2,3-acétonide.2,3-acetonide.
A 10 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl- To 10 g of tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-demethyl-
fortimicine A-2,3-acétonide dissous dans 250 ml de pyridine anhydre, on ajoute 15 ml d'anhydride acétique On agite le mélange résultant Fortimicin A-2,3-acetonide dissolved in 250 ml of anhydrous pyridine, 15 ml of acetic anhydride is added. The resulting mixture is stirred.
à la température ambiante pendant 48 h On élimine ensuite le sol- at room temperature for 48 hours. The soil is then removed.
vant sous pression réduite pour obtenir 10,3 g de tétra-N-benzyl- under reduced pressure to obtain 10.3 g of tetra-N-benzyl-
oxycarbonyl-3-0-déméthyl-5-O-acétylfortimicine A-2, 3-acétonide. oxycarbonyl-3-O-demethyl-5-O-acetylfortimicin A-2,3-acetonide.
Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C 53 H 63 N 5015 63,02 6, 28 6:93 Trouvé: 62,81 6,21 6, 70 Elemental analysis C (%) H (%) N (%) Calculated for C 53 H 63 N 5015 63.02 6, 28 6:93 Found: 62.81 6.21 6, 70
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
Tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl-5-O-acétylfortimicine A. Tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-demethyl-5-O-acetylfortimicin A.
On dissout 30,4 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-0- 30.4 g of tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-0-
déméthyl-5-0-acétylfortimicine A-2,3-acétonide dans 250 ml d'une solution d'acide sulfurique 0,5 N dans le méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit On mélange avec 2,5 1 de solution de bicarbonate de sodium aqueux à 5 % et on extrait le produit par deux portions de 500 ml de chlorure de méthylène On réunit ensuite les extraits et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On chasse le solvant sous pression réduite demethyl-5-O-acetylfortimicin A-2,3-acetonide in 250 ml of a 0.5 N sulfuric acid solution in methanol and the mixture is stirred at room temperature overnight. 1 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate solution and the product is extracted with two 500 ml portions of methylene chloride. The extracts are then combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is removed under reduced pressure.
pour obtenir 28 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl-5-O- to obtain 28 g of tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-demethyl-5-O-
acétylfortimicine A. Analyse élémentaire C(%) H(M) N(%) Calculé pour C 50 H 59 N 5015: 61,90 6,13 7,22 Trouvé: 61,15 6, 13 7,15 acetylfortimicin A. Elemental analysis C (%) H (M) N (%) Calculated for C 50 H 59 N 5015: 61.90 6.13 7.22 Found: 61.15 6, 13 7.15
EXEMPLE 4EXAMPLE 4
3-Ether de O-tert-butyldiméthylsilyle de tétra-N-benzyloxycarbonyl- 3-O-tert-butyldimethylsilyl ether of tetra-N-benzyloxycarbonyl
3-O-déméthyl-5-O-acétylfortimicine A. 3-O-demethyl-5-O-acetylfortimicin A.
A 25 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl- To 25 g of tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-demethyl-
-0-acétylfortimicine A dissoute dans 200 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 8,75 g de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle et 5,1 g d'imidazole On agite le mélange de réaction pendant 48 h à la température ambiante et on extrait ensuite par deux portions de 500 ml de chlorure de méthylène On réunit les extraits et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant sous pression réduite On chromatographie le résidu résultant sur une colonne de 7 x 70 cm de gel de silice et on élue par un système solvant acétate d'éthyle-hexane 60:40 en volume pour obtenir 8,9 g -0-acetylfortimicin A dissolved in 200 ml of anhydrous dimethylformamide, 8.75 g of tert-butyldimethylsilyl chloride and 5.1 g of imidazole are added. The reaction mixture is stirred for 48 hours at room temperature and then extracted. The extracts are combined and dried over anhydrous magnesium sulphate and the solvent is removed under reduced pressure. The resulting residue is chromatographed on a column of 7 × 70 cm of silica gel and eluted. by a solvent system 60:40 by volume ethyl acetate-hexane to obtain 8.9 g
d'éther de 2-O-tert-butyldiméthylsilyle de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-o- of 2-O-tert-butyldimethylsilyl ether of tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-o-
déméthyl-5-O-acétylfortimicine Aet 11,7 g d'éther de 3-O-tert-butyl- demethyl-5-O-acetylfortimicin A and 11.7 g of 3-O-tert-butyl ether
diméthylsilyle de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl-5-0- tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-demethyl-5-O-dimethylsilyl
acétylfortimicine A. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C 56 H 73 N 5015 Si: 62,03 6,79 6,46 Trouvé: 61,68 6,69 6,33 Acetylfortimicin A. Elemental Analysis C (%) H (%) N (%) Calculated for C 56 H 73 N 5015 Si: 62.03 6.79 6.46 Found: 61.68 6.69 6.33
EXEMPLE 5EXAMPLE 5
Ether de 3-0-tert-butyl-diméthylsilyle de tétra-N-benzyloxycarbonyl- 3-tert-butyl-dimethylsilyl ether of tetra-N-benzyloxycarbonyl
3-O-déméthyl-2, 5-bisacétylfortimicine A. A 2,5 g de 3-éther de O-tertbutyldiméthylsilyle de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl-5-Oacétylfortimicine A dissous dans 40 ml de pyridine anhydre, on ajoute 4 ml d'anhydride acétique On agite le mélange r 5 sultant pendant une nuit On chasse le solvant sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur une colonne de 2,5 x 70 cm de gel de silice et on élue par un système solvant acétate d'éthyle-hexane 60:40 en volume pour obtenir 2,2 g de 3-éther de O-tert-butyldiméthylsilyle de tétra-N-benzyloxycarboxyle-3-O-déméthyl-2,5-bisacétylfortimicine A. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C 58 H 75 N 5015 Si: 61,84 6,71 6,25 Trouvé: 61,48 6,73 6,29 3-O-demethyl-2,5-bisacetylfortimicin A. To 2.5 g of tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-demethyl-5-O-acetylfortimicin A O-tertbutyldimethylsilyl 3-ether dissolved in 40 ml of anhydrous pyridine 4 ml of acetic anhydride are added. The resulting mixture is stirred overnight. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is chromatographed on a 2.5 × 70 cm column of silica gel and eluted with a carbon monoxide. solvent system ethyl acetate-hexane 60:40 by volume to obtain 2.2 g of tetra-N-benzyloxycarboxyl-3-O-demethyl-2,5-bisacetylfortimicin O-tert-butyldimethylsilyl 3-ether. Elemental C (%) H (%) N (%) Calcd for C 58 H 75 N 5015 Si: 61.84 6.71 6.25 Found: 61.48 6.73 6.29
EXEMPLE 6EXAMPLE 6
Tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl-2, 5-bisacétylfortimicine A. A 2,0 g de 3-éther de O-tert-butyl-diméthylsilyle de tétra-N-benzyloxycarbonyl3-O-déméthyl-2, 5-bisacétylfortimicine A Tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-demethyl-2,5-bisacetylfortimicin A. To 2.0 g of tetra-N-benzyloxycarbonyl-O-2,5-methyl-2,5-tert-butyl-dimethylsilyl 3-ether -bisacetylfortimicin A
dans 20 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 8 ml de fluorure de tétra- in 20 ml of tetrahydrofuran, 8 ml of tetrahydrofuran fluoride
butylammonium 1 M dans le tétrahydrofuranne et 4 ml d'acide acétique 1 M dans le tétrahydrofuranne On agite le mélange résultant b la température ambiante pendant une nuit et on mélange ensuite avec 300 ml d'eau distillée On extrait le mélange par deux portions de ml de chlorure de méthylène On réunit les extraits, on sèche 1 M butylammonium in tetrahydrofuran and 4 ml of 1M acetic acid in tetrahydrofuran The resulting mixture is stirred at room temperature overnight and then mixed with 300 ml of distilled water. The mixture is extracted with two portions of ml. of methylene chloride The extracts are combined, dried
sur sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant sous pres- on anhydrous magnesium sulphate and the solvent is removed under pressure.
sion réduite On chromatographie le résidu sur une colonne de 2,2 x 35 cm de gel de silice et on élue par un système solvant The residue is chromatographed on a 2.2 × 35 cm column of silica gel and eluted with a solvent system.
acétate d'éthyle-éthanol 99:1 en volume pour obtenir 1,6 g de tétra- ethyl acetate-ethanol 99: 1 by volume to obtain 1.6 g of tetra-
N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl-2,5-bisacétylfortimicine A. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C 52 H 61 N 5016 61,70 6,07 6,92 Trouvé: 61,51 6,01 6,86 N-Benzyloxycarbonyl-3-O-demethyl-2,5-bisacetylfortimicin A. Elemental Analysis C (%) H (%) N (%) Calcd for C 52 H 61 N 5016 61.70 6.07 6.92 Found: 61.51 6.01 6.86
EXEMPLE 7EXAMPLE 7
3-0-Thiocarbonylimidazolide de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-O- 3-O-thiocarbonylimidazolide of tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-
déméthyl-2, 5-bisacétylfortimicine A. demethyl-2,5-bisacetylfortimicin A.
A 2,1 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl- To 2.1 g of tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-demethyl-
2,5-bisacétylfortimicine A dans 35 ml de dichloroéthaneon ajoute 1 g de N, N'-thiocarbonyldiimidazole On chauffe le mélange résultant au reflux pendant 2 h, puis on sèche en évaporant sous pression réduite On chromatographie le résidu sur une colonne de 2,5 x 65 cm 2,5-bisacetylfortimicin A in 35 ml of dichloroethane is added 1 g of N, N'-thiocarbonyldiimidazole The resulting mixture is heated under reflux for 2 h, then dried by evaporation under reduced pressure. The residue is chromatographed on a column of 2, 5 x 65 cm
de gel de silice et on élue par un système solvant acétate d'éthyle- of silica gel and eluted with an ethyl acetate solvent system.
hexane 4:1 en volume pour obtenir 1,8 g de 3-0-thiocarbonylimidazolide de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-0-déméthyl-2,5-bisacétylfortimicine A. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) S(%) Calculé pour C 56 H 63 N 7016 S:59,93 5,66 8,74 2,85 Trouvé: 60,12 5,78 8,78 3,17 hexane 4: 1 by volume to obtain 1.8 g of tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-desmethyl-2,5-bisacetylfortimicin 3-O-thiocarbonylimidazolide A. Elemental analysis C (%) H (%) N ( %) S (%) Calculated for C 56 H 63 N 7016 S: 59.93 5.66 8.74 2.85 Found: 60.12 5.78 8.78 3.17
EXEMPLE 8EXAMPLE 8
Tétra-N-benzyloxycarbonyl-2, 5-bisacétyl-3-déméthoxyfortimicine A. A une solution agitée au reflux de 1,7 ml d'hydrure de tri-n-butylétain et 100 ml de dioxanne en atmosphère d'azote, Tetra-N-benzyloxycarbonyl-2,5-bisacetyl-3-demethoxyfortimicin A. To a stirred solution at reflux of 1.7 ml of tri-n-butyltin hydride and 100 ml of dioxane in a nitrogen atmosphere,
on ajoute goutte à goutte une solution de 1,7 g de 3-0-thiocarbonyl- a solution of 1.7 g of 3-O-thiocarbonyl is added dropwise.
imidazolide de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-0-déméthyl-2,5-bisacé- imidazolide of tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-demethyl-2,5-bisacetate
tylfortimicine A dans 50 ml de dioxanne Après chauffage au reflux pendant 2 h 30 min, on sèche en évaporant sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur une colonne de 2,5 x 60 cm de tylfortimicin A in 50 ml of dioxane After heating under reflux for 2 h 30 min, the mixture is dried under reduced pressure and the residue is chromatographed on a column of 2.5 x 60 cm.
gel de silice et on élue par un système solvant acétate d'éthyle- silica gel and eluted with an ethyl acetate solvent system.
hexane 3:2 en volume pour obtenir 0,85 g de tétra-N-benzyloxy- hexane 3: 2 by volume to obtain 0.85 g of tetra-N-benzyloxy-
carbonyl-2,5-bisacétyl-3-déméthoxyfortimicine A. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C 52 H 61 N 5 15 62,70 6,17 7,03 Trouvé: 62,80 6, 28 6,99 carbonyl-2,5-bisacetyl-3-demethoxyfortimicin A. Elemental Analysis C (%) H (%) N (%) Calcd for C 52 H 61 N 5 15 62.70 6.17 7.03 Found: 62.80 6, 28 6.99
EXEMPLE 9EXAMPLE 9
Tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-déméthoxyfortimicine A Tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-demethoxyfortimicin A
A 145 mg de tétra-N-benzyloxycarbonyl-2,5-bis- 145 mg of tetra-N-benzyloxycarbonyl-2,5-bis-
acétyl-3-déméthoxyfortimicine A dans 7 ml de méthanol on ajoute 30 mg d'éthylate de sodium On agite le mélange résultant pendant 30 min a la température ambiante et on mélange ensuite avec 50 ml d'eau Acetyl-3-demethoxyfortimicin A in 7 ml of methanol is added 30 mg of sodium ethoxide. The resulting mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and then mixed with 50 ml of water.
distillée On extrait la solution par deux portions de 25 ml de chlo- Distilled solution is extracted with two 25 ml portions of chlorine
rure de méthylène On réunit les extraits, on sèche sur ig 504 et on évapore la solution sous pression réduite pour obtenir 110 mg de tétra-Nbenzyloxycarbonyl-3-déméthoxyfortimicine A. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C 48 H 57 N 5013 63,21 6,30 7,68 Trouvé: 62,91 6,20 7,57 The extracts are combined, dried over 504 g and the solution is evaporated under reduced pressure to give 110 mg of tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-demethoxyfortimicin A. Elemental analysis C (%) H (%) N (%) Calculated for C 48 H 57 N 5013 63.21 6.30 7.68 Found: 62.91 6.20 7.57
EXEMPLE 10EXAMPLE 10
Tétrachlorhydrate de 3-déméthoxyfortimicine A. 3-Demethoxyfortimicin A tetrahydrochloride
On dissout 112 mg de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3- 112 mg of tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-
déméthoxyfortimicine A dans 100 ml d'acide chlorhydrique méthano- demethoxyfortimicin A in 100 ml of methanolic hydrochloric acid
lique 0,024 N et on hydrogène sous 3 bars d'hydrogène en présence de 112 mg de charbon palladié comme catalyseur pendant 4 h On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite On élimine l'acide chlorhydrique résiduel par distillation simultanée avec du méthanol sous pression réduite, pour obtenir 70 mg de tétrachlorhydrate de 3-déméthoxyfortimicine A. Les spectresde résonance magnétique du carbone des composés produits dans les exemples 1 à 9 sont enregistrés dans l'hexadeutériodiméthylsulfoxyde et celui de l'exemple 10 dans l'oxyde de deutérium et indiqués dans le tableau I ci-après en déplacement (ppm, par rapport au tétraméthylsilane) des atomes de carbone du squelette de la fortimicine A. The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residual hydrochloric acid is removed by simultaneous distillation with the catalyst. methanol under reduced pressure, to obtain 70 mg of 3-demethoxyfortimicin A tetrahydrochloride. The carbon magnetic resonance spectra of the compounds produced in Examples 1 to 9 are recorded in hexadeuteriodimethylsulfoxide and that of Example 10 in the oxide of deuterium and indicated in Table I below in displacement (ppm, relative to tetramethylsilane) carbon atoms of the skeleton of fortimicin A.
EXEMPLE 11EXAMPLE 11
Activité antibiotique.Antibiotic activity.
On détermine l'activité in vitro de la 3-déméthyl- The in vitro activity of 3-demethyl-
fortimicine A préparée selon l'exemple 10 par un essai de double dilution utilisant 10 ml de gélose de lueller-Hinton par plaque de Petri Les plaques de gélose sont inoculées avec environ 105 cellules fortimicin A prepared according to Example 10 by a double dilution test using 10 ml of Lueller-Hinton agar per Petri dish The agar plates are inoculated with approximately 105 cells
des organismes d'essai indiquée dans le tableau II ci-après, distri- test organisms indicated in Table II below,
bués sur la surface de gélose par un distributeur Steers Les plaques inoculées sont incubées pendant 24 h à 35 C en présence de The inoculated plates are incubated for 24 hours at 35 ° C. in the presence of
concentrations variables de tétrachlorhydrate de 3-dém 4thoxyforti- variable concentrations of 3-dimethyloxy tetrachlorhydrate
micine A de l'exemple 10 ou de sulfate de fortimicine A comme anti- micin A of Example 10 or of fortimicin A sulfate as anti-
biotique témoin, respectivement Les concentrations inhibitrices minimales (CIM) des antibiotiques sont indiquées dans le tableau II control biotic, respectively The minimum inhibitory concentrations (MICs) of antibiotics are shown in Table II
ci-après,en /g/ml.hereinafter, in / g / ml.
On détermine que l'activité globale du tétra- It is determined that the global activity of tetra-
chlorhydrate de 3-déméthoxyfortimicine A est d'environ 137 % de celle du sulfate de fortimicine A,et de l'ordre de 200 % contre plusieurs 3-demethoxyfortimicin A hydrochloride is approximately 137% of that of fortimicin A sulfate, and of the order of 200% against several
des souches sensibles essayées.sensitive strains tested.
EXEMPLE 12EXAMPLE 12
On répète le mode opératoire des exemples 1 à 10 en The procedure of Examples 1 to 10 is repeated in
utilisant comme produit de départ la tri-N-benzyloxycarbonyl-3-0- using as starting material tri-N-benzyloxycarbonyl-3-0-
déméthylfortimicine B (brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 124 756) Demethylfortimicin B (U.S. Patent 4,124,756)
à la place de la tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-0-fortimicine A corres- instead of the corresponding tetra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-fortimicin A
* pondante de l'exemple 1, pour obtenir le tétrachlorhydrate de 3déméthoxyfortimicine B comme produit récupéré correspondant au tétrachlorhydrate de 3-déméthoxyfortimicine A de l'exemple 10,of Example 1, to obtain 3demethoxyfortimicin B tetrachloride as the recovered product corresponding to 3-demethoxyfortimicin A tetrahydrochloride of Example 10,
Comme il ressort de ce qui précède, les composés de for- As can be seen from the above, the compounds of
mule I présentent une activité antibiotique contre des souches sen- sibles d'organismes tels que Staphylococcus aureus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Shigella mule I exhibit antibiotic activity against susceptible strains of organisms such as Staphylococcus aureus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Shigella
sonnei, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris et Proteus mirabilis. sonnei, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris and Proteus mirabilis.
Le composé de l'invention peut être utilise seul ou The compound of the invention can be used alone or
en combinaison avec un support ou diluant acceptable en pharmacie. in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
Les composés peuvent %tre utilisés par voie générale par injection parentérale, par exemple par voiesintramusculaire, intraveineuse, intraperitoneale ou sous-cutanée Les composés peuvent en outre être administres oralement dans les cas o l'on The compounds can be used systematically by parenteral injection, for example by intramuscular, intravenous, intraperitoneal or subcutaneous injection. The compounds can also be administered orally in cases where
souhaite s:eriliser le tube intestinal et ils peuvent être adminis- wants to erilize the intestinal tract and they can be administra-
tres localement et par voie rectale. very locally and rectally.
Les composés peuvent aussi être incorporés dans des solutions de nettoyage pour réduire la croissance bactérienne sur des surfaces telles que les paillasses de laboratoire, les surfaces de salles d'opérations, etc. Outre les composés actifs, les compositions selon l'invention pour l'injection parentérale peuvent comprendre des solutions, suspensions ou émulsions aqueuses ou non aqueuses, stériles, acceptables en pharmacie Des exemples de supports diluants, solvants ou véhicules non aqueux appropries comprennent le propylèneglycol, le polyethylèneglycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'ethyle Ces compositions peuvent aussi contenir The compounds can also be incorporated into cleaning solutions to reduce bacterial growth on surfaces such as laboratory benches, operating room surfaces, and the like. In addition to the active compounds, the compositions according to the invention for parenteral injection may comprise sterile, pharmaceutically acceptable, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. Examples of suitable diluent carriers, solvents or non-aqueous vehicles include propylene glycol, polyethyleneglycol, vegetable oils such as olive oil and injectable organic esters such as ethyl oleate These compositions may also contain
des adjuvants tels que conservateurs, agents mouillants, émulsi- adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers
fiants et dispersants Elles peuvent être sterilisees, par exemple par filtration sur un filtre A bactéries ou par incorporation They can be sterilized, for example by filtration on a bacterial filter or by incorporation.
d'agents stérilisants dans les compositions Elles peuvent égale- sterilizing agents in the compositions. They may also be
ment être fabriquées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes dans l'eau stérile ou dans tout autre be manufactured as sterile solid compositions that can be dissolved in sterile water or in any other
milieu injectable stérile immédiatement avant l'emploi - Sterile injectable medium immediately before use -
Des formes solides pour l'administration orale Solid forms for oral administration
comprennent des capsules, tablettes, pilules, poudres et granulés. include capsules, tablets, pills, powders and granules.
Dans ces formes solides, le composé actif est mélangé avec au moins un diluant inerte tel que saccharose, lactose ou amidon Ces formes d'administration peuvent aussi comprendre, selon la pratique normale, des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par In these solid forms, the active compound is mixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch. These forms of administration may also comprise, in accordance with normal practice, additional substances other than inert diluents, for example
exemple des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium. examples of lubricating agents such as magnesium stearate.
Dans le cas des capsules, tablettes et pilules, les formes d'admi- In the case of capsules, tablets and pills, the forms of administration
nistration peuvent aussi comprendre des agents tampons Les tablettes may also include buffers Tablets
et pilules peuvent en outre être préparées avec des revêtements enté- In addition, pills may be prepared with enteric coatings.
riques. Les formes liquides pour l'administration orale comprennent les émulsionq,solutions, suspensions, sirops et élixirs acceptables en pharmacie contenant des diluants inertes couramment utilisés dans la technique comme l'eau Outre les diluants inertes, les compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants tels qu'agents mouillants, agents émulsifiants et agents de suspension HAZARD. Liquid forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents commonly used in the art such as water. In addition to the inert diluents, the compositions may also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying agents and suspending agents
et des édulcorants, arômes et parfums. and sweeteners, flavors and fragrances.
Les compositions pour l'administration rectale sont The compositions for rectal administration are
de préférence les suppositoires qui peuvent contenir, outre lu subs- preferably suppositories which may contain
tance active, des excipients tels que beurre de cacao ou une cire active ingredient, excipients such as cocoa butter or wax
pour suppositoire.for suppository.
On peut faire varier les doces effectives de l'ingré- The actual documents of the inven-
dient actif dans les compositions de l'invention de manière à obtenir une quantité de l'ingrédient actif efficace pour inhiber la croissance d'un organisme sensible à une composition particulière et à une mc-thode particulière d'administration La dose effective choisie Active dose in the compositions of the invention so as to obtain an amount of the active ingredient effective to inhibit the growth of an organism responsive to a particular composition and methecode of administration The effective dose selected
dépend donc de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'admi- nistration, de la durée de traitement et d'autres facteurs Géné- depends on the therapeutic effect sought, the route of administration, the duration of treatment and other genetic factors.
ralement, on administre quotidiennement des doses d'environ 5 à mg par kg de poids corporel, de préférence environ 10 à 100 mg/kg et mieux encore d'environ 15 à 50 mg/kg, à un patient ou à un typically, doses of about 5 mg / kg body weight, preferably about 10-100 mg / kg, and most preferably about 15-50 mg / kg, are administered daily to a patient or patient.
mammifère atteint d'une infection provoquée par un organisme sensible. mammal with an infection caused by a sensitive organism.
Si on le désire, on peut diviser la dose journalière en doses mul- If desired, the daily dose can be divided into
tiples par exemple pourl'administration 2 à 4 fois par jour. for example, for administration 2 to 4 times a day.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux It is understood that the invention is not limited to
modes de réalisation préférés décrits ci-dessus & titre d'illustra- preferred embodiments described above & illustrative
tion et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modification et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. and that one skilled in the art can make various modifications and changes without departing from the scope and spirit of the invention.
-TABLEAU I-TABLEAU I
Spectres de résonance magnétique du carbone. Magnetic resonance spectra of carbon.
ExempleN O _ _ _ _ _ _ _ 1 3 -4 56 7 a 9 Selde 10 o 6 li CiPd/O 0,5 94 1 49,6 23,2 26, 8 71 2 17, 6 94, 8 49,6 22,9 26,l. , 7 49,2 16, 7 ,9 49, 6 23, O 26, 1 ,9 49, 4 16, 6 ,9 49 6 22,9 26.1 72, 1 49, 4 16, 8 96,0 49,6 22, 8 26,2 72,1 49, 4 16,9 , 8 49 6 23,0 26,12 72, 5 49,4 16,9 94,6 49,17 22,7 26, 7 72,4 49, 7 17,0 9 49,6 23, 2 26,2 71, 5 49,3 Example N O _ _ _ _ _ _ _ 1 3 -4 56 7 a 9 Salt of 10 o 6 li CiPd / O 0.5 94 1 49.6 23.2 26, 8 71 2 17, 6 94, 8 49.6 22.9 26, l. , 7 49.2 16, 7, 9 49, 6 23, O 26, 1, 9 49, 4 16, 6, 9 49 6 22.9 26.1 72, 1 49, 4 16, 8 96.0 49.6 22, 8 26.2 72.1 49, 4 16.9, 8 49 6 23.0 26.12 72, 5 49.4 16.9 94.6 49.17 22.7 26, 7 72.4 49 , 7 17.0 9 49.6 23, 2 26.2 71, 49.3
3.6, 83.6, 8
, 8 49,7 23,4 26,2 69,9 49, 3 16 99 49, 5 21,6 26,0 , 8 48,0 18 , O , 8 27, 3 27, 3 74,2 , 2 18,0 , 8 49.7 23.4 26.2 69.9 49, 3 16 99 49, 5 21.6 26.0, 8 48.0 18, 0, 8 27, 3 27, 3 74.2, 2 18 , 0
C-1 54,1C-1 54.1
C-2 74, 8C-74, 8
C-3 72,4C-3 72.4
* c-4 55 5* c-4 55 5
* C-5 69, 7* C-5 69, 7
*C C 6 79,0* C C 6 79.0
*NC32,0* NC32,0
* 3* 3
Gly-CH 2 42,4 Gly-CO 169,GGly-CH 2 42.4 Gly-CO 169, G
54, 0 54, 6 56 654, 0 54, 6 56 6
74,4 72,8 7,74.4 72.8 7,
74,2 64,3 64,674.2 64.3 64.6
52,1 52,3 53, 352.1 52.3 53, 3
69,6 69,7 69,669.6 69.7 69.6
75.4 73,6 73,675.4 73.6 73.6
29,5 30,O 30,429.5 30, O 30.4
42,3 42,0 42,042.3 42.0 42.0
169,0 168,8 368,8169.0 168.8 368.8
c-le C-2 ' C-3 ' C-V C-5 'c-the C-2 'C-3' C-V C-5 '
C-CH 3C-CH 3
f O 57,1 71, 3 67,9 ,9 69, 5 73, 3 > 7 41, 4 168,8 52, 1 68, O 64,8 52,1 69,9 72, 5 ,12 4 Z,2 168,9 53, 7 67, 5 78, 3 53,0 69.2 73, 1 33 ql 42,1 168,9 51,8 69, 8 , 6 , 5 69, 8 72,6 29,8 42,2 O 57, 71, 67, 9, 69, 73, 37, 41, 168, 52, 68, 64, 52, 69, 72, 5, 12, Z, 2 168.9 53, 7 67, 5 78, 3 53.0 69.2 73, 1 33 ql 42.1 168.9 51.8 69, 8, 6, 5 69, 8 72.6 29.8 42.2
168, 5168, 5
53,6 68, 3 27,2 47, 8 69,9 76, 4 ,15 42, 3 1,68, b 52, 9 67, 4 26,3 51 8 69,1 i 74,9 31,9 41,3 167,9 ,1 72,0 26, 8 59,1 69,2 82,9 32, 3 43, 2 t A tw 53.6 68, 3 27.2 47, 8 69.9 76, 4, 15 42, 3 1.68, b 52, 9 67, 4 26.3 51 8 69.1 i 74.9 31.9 41 , 3 167.9, 1 72.0 26, 8 59.1 69.2 82.9 32, 3 43, 2 t A tw
TABLEAU IITABLE II
Activité in vitro Organisme d'essai Staph aureus Smith Strep faecalis 10541 Ent-11 erobacter aeoee 13048 E coli JUHL E coli BL 3676 (Res) E coli 76-2 Kleb pneumoniae 10031 Kleb pneumoniae KY 4262 Providencia 1577 Pseudo aeruginosa BMH * 10 Pseudo aergiosa KY 8512 Pseudo aeruginosa KY 8516 Pseudo aeruginosa 209 Pseudo aeuins 27853 Sal typhimurium Ed #9 Serratia marcescens 4003 Shnilella sonnei 9290 Proteus rettgeri U 6333 Proteu's vulgaris JJ Proteus mirabilis Fin * 9 Sulfate In Vitro Activity Test Organism Staph aureus Smith Strep faecalis 10541 Ent-11 erobacter acee 13048 E coli JUHL E coli BL 3676 (Res) E coli 76-2 Kleb pneumoniae 10031 Kleb pneumoniae KY 4262 Providencia 1577 Pseudo aeruginosa BMH * 10 Pseudo aergiosa KY 8512 Pseudo aeruginosa KY 8516 Pseudo aeruginosa 209 Pseudo aeuins 27853 Sal typhimurium Ed # 9 Serratia marcescens 4003 Shnilella sonnei 9290 Proteus rettgeri U 6333 Proteus vulgaris JJ Proteus mirabilis Fine * 9 Sulfate
de forti-of
micine A-micine A-
3, 1 3,1 3, 1 1,56 6, 2 1,56 0, 78 6, 2 6,2 3, 1 3,1 3, 1 1,56 6, 2 1,56 0, 78 6, 2 6.2
> 3 00> 3 00
12, 5 3, 1 3,1 6, 2 12, 5 3,1 3,112, 5 3, 1 3.1 6, 2 12, 5 3.1 3.1
C Imà,u 2/m 1.C Ima, u 2 / m 1.
Tétrachlor-Tétrachlor-
hydrate dehydrate
3-déméthozy-3-déméthozy-
fortimnicine A 0,78 3,1 3,1 1.,56 1,56 3,1 1 56 0,78 3,1 3,1 > 100 6,2 3, 1 1,56 33,1 6, 2 3,1 3,1 fortimnicin A 0.78 3.1 3.1 1., 56 1.56 3.1 1 56 0.78 3.1 3.1> 100 6.2 3, 1 1.56 33.1 6, 2 3 , 1 3.1
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36680182A | 1982-04-09 | 1982-04-09 |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2524893A1true FR2524893A1 (en) | 1983-10-14 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8305784AWithdrawnFR2524893A1 (en) | 1982-04-09 | 1983-04-08 | NEW 3-DEMETHOXYFORTIMICINES AND ANTIBIOTIC DRUGS CONTAINING SAME |
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|---|---|
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| FR (1) | FR2524893A1 (en) |
| GB (1) | GB2118178A (en) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2010809A (en)* | 1977-12-21 | 1979-07-04 | Abbott Lab | 3-de-o-methyl-2'-n-acyl and alkyl fortimicins a and b |
| EP0040764A1 (en)* | 1980-05-22 | 1981-12-02 | Kowa Company, Ltd. | Novel aminoglycosides, and antibiotic use thereof |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2010809A (en)* | 1977-12-21 | 1979-07-04 | Abbott Lab | 3-de-o-methyl-2'-n-acyl and alkyl fortimicins a and b |
| EP0040764A1 (en)* | 1980-05-22 | 1981-12-02 | Kowa Company, Ltd. | Novel aminoglycosides, and antibiotic use thereof |
| Title |
|---|
| JOURNAL OF ANTIBIOTICS, vol. 35, no. 6, juin 1982, TOKYO (JP), J. TADANIER et al.: "2-deoxy-3-demethoxyfortimicin A", pages 688-691.* |
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3312688A1 (en) | 1983-10-13 |
| JPS58188894A (en) | 1983-11-04 |
| IT1164163B (en) | 1987-04-08 |
| IT8320511A0 (en) | 1983-04-08 |
| GB2118178A (en) | 1983-10-26 |
| GB8308759D0 (en) | 1983-05-11 |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RE | Withdrawal of published application |