χ 86373 Päällyste kestovaikutteista farmaseuttista tablettia varten ja menetelmä tabletin valmistamiseksi Lääkkeen pitkitetty vapautuminen on tärkeää 5 useista syistä. Sen avulla saadaan esimerkiksi aikaan elimistön pitkäaikainen lääkitys ja vältetään sitä kautta tarve niellä tavallinen tabletti lyhyin väliajoin. Toinen etu voisi olla se, että voidaan välttää suuren lääkemäärän nopea vapautuminen, joka usein tapahtuu käytettäessä 10 tavanomaisia tabletteja. Sitä kautta voidaan välttää myrkytysoireiden puhkeaminen.χ 86373 Coating for a long-acting pharmaceutical tablet and method of making the tablet Prolonged release of the drug is important 5 for several reasons. For example, it provides long-term medication to the body and thus avoids the need to swallow a regular tablet at short intervals. Another advantage could be that the rapid release of large amounts of drug, which often occurs with the use of 10 conventional tablets, can be avoided. This will prevent the onset of symptoms of poisoning.
Eräs kaupallisesti käytettävä hitaasti vapauttava tablettityyppi sisältää tiukkarakenteisen runkorakenteen, joka koostuu myrkyttömästä synteettisestä hartsista, joka 15 on miltei täysin liukenematon ihmis- tai eläinelimistön nesteeseen, jonka kanssa tabletti joutuu kosketukseen. Rakenne sisältää huokosmaisia, toistensa kanssa yhteydessä olevia kanavia, jotka avautuvat rakenteen ulkopinnalle, ja materiaalia, joka koostuu lääkeaineesta tai sisältää 20 sitä ja liukenee mainituissa kanavissa olevaan nesteeseen. Tämän tyyppisiä hitaasti vapauttavia tabletteja kuvataan GB-patenttijulkaisuesa 808 014.One type of commercially available slow release tablet contains a rigid body structure consisting of a non-toxic synthetic resin that is almost completely insoluble in the human or animal body fluid with which the tablet comes into contact. The structure includes porous, interconnected channels that open onto the outer surface of the structure and a material consisting of or containing a drug that is soluble in the fluid in said channels. Sustained-release tablets of this type are described in GB 808,014.
Alza Co on kehittänyt toisen tyyppisen kaupallisessa käytössä olevan hitaasti vapauttavan valmisteen, joka 25 tunnetaan "osmoottisena laitteena". Tässä laitteessa on seinämä, joka ympäröi aktiivista aineosaa sisältävää säiliötä ja jossa on kulkutie aineen vapauttamiseksi laitteesta. Seinämä koostuu ulkopuolista nestettä läpäisevästä materiaalista.Alza Co has developed another type of commercially available slow release preparation known as an "osmotic device". This device has a wall surrounding the container containing the active ingredient and with a passage for releasing the substance from the device. The wall consists of an outer liquid-permeable material.
30 Kolmatta tyyppiä olevaa hitaasti vapauttavaa tab lettia kuvataan esimerkiksi GB-patenttijulkaisussa 1 186 990 ja US-patenttijulkaisussa 3 538 214. Näissä patenttijulkaisuissa kuvataan farmaseuttisia valmisteita, jotka koostuvat tabletin ytimestä, joka sisältää ruuansula-35 tuskanavan nesteisiin liukenevaa lääkettä, ja mainitun yti- 2 86373 men päällysteestä. Päällyste koostuu polymeerisestä aineesta, joka pysyy suurinpiirtein muuttumattomana ja liukenemattoman ruuansulatuskanavan nesteissä. Päällysteeseen on sattumanvaraisesti jakautettu pieniä hiukkasia 5 veteen helposti liukenevaa ainetta. Patenttijulkaisussa ilmoitetaan lisäksi, että valmiste voidaan varustaa toisella päällysteellä, joka voi mm. sisältää toista farmakologisesti aktiivista ainetta.A third type of slow release tablet is described, for example, in GB Patent 1,186,990 and U.S. Patent 3,538,214. These patents describe pharmaceutical preparations consisting of a tablet core containing a drug soluble in gastrointestinal fluid, 86373 men's coating. The coating consists of a polymeric substance that remains substantially unchanged and insoluble in gastrointestinal fluids. Small particles of 5 water-soluble substances are randomly distributed in the coating. The patent publication further states that the preparation can be provided with a second coating, which can e.g. contains another pharmacologically active substance.
GB-patenttijulkaisun 1 186 990 mukaan polymee-10 rinen aine on polyamidi ja US-patenttijulkaisun 3 538 314 mukaan se on selluloosa-asetaatti, etyyliselluloosa tai veteen niukasti liukeneva polyvinyylialkoholi.According to GB Patent 1,186,990, the polymeric material is polyamide and according to U.S. Patent 3,538,314 it is cellulose acetate, ethylcellulose or a sparingly water soluble polyvinyl alcohol.
Tietämämme mukaan ei mikään näissä kahdeesa patenttijulkaisussa kuvatuista teknisistä ratkaisuista ole kui-15 tenkaan johtanut käytännössä hyödylliseen tuotteeseen.To the best of our knowledge, none of the technical solutions described in these two patents has in practice resulted in a useful product.
Mitä US-patenttijulkaisuun 3 538 214 tulee, syy näyttää olevan selvä, sillä liukenemisnopeutta kuvaavien taulukoiden mukaan liukenemisnopeus ei ole sen enempää pH:sta riippumaton kuin pitempiaikaisesti suurin piirtein vakio-20 kaan, jotka kaksi vaatimusta tule täyttää nykyaikaisten hitaasti vapauttavien valmisteiden ollessa kyseessä. GB-patenttijulkaisun 1 186 990 mukaisesti käytettävällä polymeerisellä aineella on melko huonot kalvonmuodostus-ominaisuudet, ja on vaikea saada aikaan asianmukainen 25 tarttuminen tabletin ytimen pintaan.With respect to U.S. Patent No. 3,538,214, the reason appears to be clear, since according to the dissolution rate tables, the dissolution rate is neither pH independent nor substantially constant over time, which two requirements must be met in the case of modern slow release formulations. The polymeric material used according to GB 1 186 990 has rather poor film-forming properties, and it is difficult to achieve proper adhesion to the surface of the tablet core.
US-patenttijulkaisussa 4 144 941 kuvataan erästä hitaasti vapauttavaa koostumusta. Tämä koostumus muodostuu lääkkeestä, joka sisältää liukenevaa ainetta olevan ytimen, ja ydintä täydellisesti ympäröivästä jäykästä, huo-30 koisesta päällysteestä. Päällyste on suurin piirtein vapaa aineista, jotka liukenevat ruuansulatuskanavan nesteisiin tai turpoavat niissä. Lisäksi päällyste on aine, joka on liukenematon ympäristössä, jossa se on tarkoitettu käytettäväksi. Jauheen muodossa olevat aineet puristetaan inertiksi, 35 hajoamattomaksi, syöpymättömäksi, huokoiseksi päällysteeksi 3 86373 ytimen päälle. Päällyste voisi koostua esimerkiksi vinyy-likloridin ja vinyyliasetaatin kopolymeeristä.U.S. Patent 4,144,941 describes a sustained release composition. This composition consists of a drug containing a soluble core and a rigid, porous coating completely surrounding the core. The coating is substantially free of substances that dissolve or swell in gastrointestinal fluids. In addition, a coating is a substance that is insoluble in the environment in which it is intended to be used. Substances in powder form are compressed into an inert, non-degradable, non-corrosive, porous coating on the core. The coating could consist of, for example, a copolymer of vinyl chloride and vinyl acetate.
Tällä puristuspäällystysperiaatteella saadaan kuitenkin tabletteja, jotka sisältävät jopa noin 50 % päällys-5 tysmateriaalia. Lääkietieteen ja farmasian aloilla etsitään nykyisin kuitenkin aivan toisenlaisia valmisteita.However, with this compression coating principle, tablets are obtained which contain up to about 50% of coating material. In the fields of medicine and pharmacy, however, a completely different type of preparation is currently being sought.
Tämän keksinnön eräänä tavoitteena on saada aikaan hitaasti vapauttava valmiste, jossa aktiivisen aineen liukenemisnopeus on suurin piirtein vakio pitkän aikaa.It is an object of the present invention to provide a slow release formulation in which the dissolution rate of the active substance is approximately constant over a long period of time.
10 Tällä tarkoitetaan sitä, että Päällysteen liukenemisno- peuden määräävät ominaisuudet ovat suurin piirtein riippumattomia mekaanisista vaikutuksista, entsyymeistä, pintajännityksestä, pHrsta ja suolapitoisuudesta.By this is meant that the determinants of the dissolution rate of the coating are largely independent of mechanical effects, enzymes, surface tension, pH and salinity.
Keksinnön toisena tavoitteena on saada aikaan halpa 15 hitaasti vapauttava valmiste.Another object of the invention is to provide an inexpensive slow release preparation.
Keksinnön kolmantena päämääränä on saada hitaasti vapauttava valmiste, joka on yleisesti käyttökelpoinen erilaisille oraalisesti aktiivisille lääkkeille. Neljäntenä tavoitteena on saada aikaan hitaasti vapauttava 20 valmiste, joka on pienikokoinen aktiivisen aineen ja epä-aktiivisten aineosien määrien välisen edullisen suhteen ansiosta. Keksinnöm lisätavoitteena on saada aikaan hitaasti vapauttava valmiste, joka on valmistettavissa yksinkertaisella menetelmällä, johon ei liity tabletin pinnan 25 karkeusongelmia ("applesiinikuori") tai muita ongelmia, jotka liittyvät päällysteen heikkoon tarttumiseen tabletin ytimen pintaan.A third object of the invention is to provide a sustained release preparation which is generally useful for various orally active drugs. A fourth object is to provide a sustained release preparation which is compact due to the advantageous ratio between the amounts of active substance and the amounts of inactive ingredients. It is a further object of the invention to provide a slow release preparation which can be prepared by a simple method which does not involve tablet surface roughness problems ("applesine shell") or other problems associated with poor adhesion of the coating to the tablet core surface.
Tämän keksinnön mukainen hitaasti vapauttava tabletti koostuu lääkettä sisältävästä tabletista ja sitä ympä-30 röivästä päällysteestä. Päällyste on veteen ja ruuansula-tuskavan nesteisiin liukenematön ja koostuu oleellisilta osiltaan vinyylikloridin, vinyyliasetaatin ja vinyylial-·- : koholin terpolymeeristä ja huokosia muodostavasta ainees- : ta, joka on sattumanvaraisesti jakautuneena terpolymeeriin.The sustained release tablet of this invention consists of a drug-containing tablet and a coating surrounding it. The coating is insoluble in water and gastrointestinal fluids and consists essentially of a terpolymer of vinyl chloride, vinyl acetate and vinyl alcohol and a pore-forming agent randomly distributed in the terpolymer.
35 Huokosia muodostavaa ainetta on läsnä 1-20 osaa/1-10 osaa torpolymeeriä.35 1 to 20 parts / 1 to 10 parts of torpolymer are present in the pore-forming agent.
4 863734 86373
Menetelmässä keksinnön mukaisen päällystetyn tabletin valmistamiseksi liuotetaan terpolymeeri liuotti-meen, valmistetaan huokosia muodostavaa ainetta sisältävä suspensio tai liuos, yhdistetään huokosia muodostavaa 5 ainetta sisältävä suspensio tai liuos ja terpolymeeri-liuos päällystysnesteeksi, levitetään päällystysneste liuoksen tai suspension muodossa tabletille ja kuivataan tabletilla oleva päällystysneste, jolloin saadaan terpolymeerillä päällystetty tabletti, jossa vesiliu-10 koinen huokosia muodostava aine on sattumanvaraisesti jakautuneena päällysteeseen.In the method for preparing a coated tablet according to the invention, the terpolymer is dissolved in a solvent, a suspension or solution containing a pore-forming agent is prepared, a suspension or solution containing a pore-forming agent and a terpolymer solution are combined into a coating liquid, the coating liquid is a terpolymer-coated tablet is obtained in which the water-soluble pore-forming agent is randomly distributed in the coating.
Terpolymeeri sisältää edullisesti 80-95 paino-% polyvinyylikloridia, 1-19 paino-% polyvinyyliasetaattia ja 1-10 paino-% polyvinyylialkoholia. Tässä yhteydessä 15 voidaan mainita, että päällystettä, joka sisältää vain polyvinyylikloridista ja polyvinyyliasetaatista koostuvaa kopolymeeriä, voidaan käyttää, mutta tarttumisaominaisuu-det erilaisiin lääkettä sisältäviin tablettiytimiin eivät ole riittävän hyvät tabletin pinnan karkeuden "appelsii-20 ninkuori" ja/tai muiden heikkoon tarttumiseen liittyvien ongelmien välttämiseksi. Tällaisella kopolymeerillä ei lisäksi ole riittävää mekaanista lujuutta.The terpolymer preferably contains 80-95% by weight of polyvinyl chloride, 1-19% by weight of polyvinyl acetate and 1-10% by weight of polyvinyl alcohol. In this connection, it may be mentioned that a coating containing only a copolymer of polyvinyl chloride and polyvinyl acetate can be used, but the adhesion properties to the various drug-containing tablet cores are not good enough due to problems with the "orange peel" and / or other stickiness of the tablet surface roughness. In order to avoid. In addition, such a copolymer does not have sufficient mechanical strength.
Tämän keksinnön mukaisesti käytettävän huokosia muodostavan aineen tulisi olla veteen hyvin liukeneva, • ·.. 25 farmakologisesti hyväksyttävä ja vapaa omista farmakologisista vaikutuksista käytettyinä määrinä. Erityisen edullinen huokosia muodostava aine on sakkaroosi. Muihin käyttökelpoisiin aineisiin kuuluvat polyvinyyli-- - pyrrolidoni, polyetyleeniglykoli 1500, 4000 tai 6000 '"V 30 ja natriumkloridi.The pore-forming agent used in accordance with this invention should be highly soluble in water, pharmacologically acceptable and free from its own pharmacological effects in the amounts used. A particularly preferred pore-forming agent is sucrose. Other useful materials include polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol 1500, 4000 or 6000 V and sodium chloride.
Huokosia muodostavan aineen suhde terpolymeeriin riippuu halutusta liukenemisnopeudesta ja -ajasta, ja voi-•‘ daan kussakin erillisessä tapauksessa päättää yksinkertais ten laboratoriokokeiden perusteella. Yleisesti voidaan sa-35 noa, että käytännössä hyödyllisen oraalisesti annettavista 5 86373 tableteista liukenemisen aikaansaamiseksi suhteen tulisi olla 1-5, edullisesti 1,5-3.The ratio of pore-forming agent to terpolymer depends on the desired dissolution rate and time, and can be determined in each individual case on the basis of simple laboratory experiments. In general, it can be said that the ratio of 5 86373 orally administrable tablets to provide dissolution should be 1-5, preferably 1.5-3.
Huokosia muodostava aine on edullisesti, mutta ei välttämättä, liukenematon tablettien päällystyksessä käy-5 tettävään liuottimeen.The pore-forming agent is preferably, but not necessarily, insoluble in the solvent used in the coating of the tablets.
Huokosia muodostavan aineen hiukkaskoko voi olla 0,5-50^um.The particle size of the pore-forming agent may be 0.5 to 50.
Tcrpolymceri sisältää edullisesti myös pehmitintä. Tämän pehmittimen määrä voi olla 0,1-4 paino-% päällystys-10 nesteen määrästä. Esimerkkejä soveltuvista pehmittimistä ovat asetyylitributyylisitraatti, polyetyleeniglykoli, puhallettu risiiniöljy ja glyseryylitriasetaatti. Päällyste voi lisäksi sisältää stabilointiaineena natriumbikarbonaattia.The polymer also preferably contains a plasticizer. The amount of this plasticizer may be 0.1 to 4% by weight of the amount of coating liquid. Examples of suitable plasticizers are acetyl tributyl citrate, polyethylene glycol, blown castor oil and glyceryl triacetate. The coating may further contain sodium bicarbonate as a stabilizer.
15 Tabletin koosta ja pinta-alasta riippuen voi päällys teen massa olla 10-170 mg/tabletti ja päällysteen paksuus 25-300^um, edullisesti 50-200^um.Depending on the size and surface area of the tablet, the weight of the coating may be 10-170 mg / tablet and the thickness of the coating is 25-300, preferably 50-200.
Tämän keksinnön mukaisesti voisi ytimen sisältämä lääke olla miltei mikä tahansa lääke, jota voidaan antaa 20 oraalisesti. Lääkkeiden li ukenemi somina i suuksien paranta -tamiseksi voi ydin sisältää tavaomaisia lisäaineita, kuten puskurointiainetta, esimerkiksi natriunbikarbonaattia tai sitruunahappoa.According to the present invention, the drug contained in the core could be almost any drug that can be administered orally. To improve the solubility of the drugs, the core may contain conventional additives such as a buffering agent, for example sodium bicarbonate or citric acid.
Esimerkkeihin lääkkeistä, joita voidaan antaa tämän 25 keksinnön mukaisten, pitkitetysti ja vakionopeudella vapaut-tavien valmisteiden muodossa, kuuluvat näihin rajoittumat-ta esimerkiksi fenyylipropanoliamiini , kef alosporiini , (Cefaclorum), bentsodiatsepiinijohdokset, kaliumkloridi, natriumsalisylaatti, koliiniteofyllinaatti, asetamidofee-30 ni, asetyylikysteiini, terbutaliini, dekstrometorpaani, as-korbiinihappo, diltiatseemi, noskapiini, oksibutyliini, ibuprofeeni, urapidiili, melperoni, salbutamoli, simetidii-ni, kloorifeniramiinimaleaatti, propranololi, L-dopa, pira-setamii, isosorbididinitraatti, indometasiini, sinkkisul-.·. 35 faatti, diklofenaakki, litiumsulfaatti, ferrosulfaatti, 6 86373 pseudoefedriini, natriumkromoglykaatti, natrium-PAS ja meklomeeni.Examples of drugs that can be administered in the form of the sustained-release and sustained-release preparations of this invention include, but are not limited to, phenylpropanolamine, cefososporin, (Cefaclorum), benzodiazepine derivatives, potassium chloride, sodium salicylate, acetylophylline, choline theophylline terbutaline, dextromethorphan, as-corbic acid, diltiazem, noscapine, oxybutylin, ibuprofen, urapidil, melperone, salbutamol, cimetidine, chlorpheniramine maleate, propranolol, L-dopa, pyrazetamizera, indosorbidine, isosorbide 35 phate, diclofenac, lithium sulfate, ferrous sulfate, 6 86373 pseudoephedrine, sodium cromoglycate, sodium PAS and meclome.
Lähtövalmisteet valmistetaan seuraavasti: 1) Terpolymeeri, joka sisältää 80-95 paino-% PVC:tä 5 (polyvinyylikloridia), 1-19 paino-% PVACrtä (polyvinyyli-asetaattia ja 1-10 paino-% PVOH:ta (polyvinyylialkoholia), liuotetaan liuottimeen, esimerkiksi asetoniin, metyleeni-kloridiin, metyylietyyliketoniin tai asetonin ja etanolin, asetonin ja metyleenikloridin tai vastaaviin seoksiin.The starting preparations are prepared as follows: 1) A terpolymer containing 80-95% by weight of PVC 5 (polyvinyl chloride), 1-19% by weight of PVAC (polyvinyl acetate and 1-10% by weight of PVOH (polyvinyl alcohol) is dissolved a solvent, for example acetone, methylene chloride, methyl ethyl ketone or mixtures of acetone and ethanol, acetone and methylene chloride or the like.
10 2) Huokosia muodostavan aineen suspensio tai liuos valmistetaan seuraavasti:10 2) A suspension or solution of a pore-forming substance is prepared as follows:
Huokosia muodostavat hiukkaset jauhetaan joko kuivina kuulamyllyssä tai märkäjauhatuksella lasihelmijauhi-messa määrättyyn hiukkaskokoon, edullisesti kokoon 0,5 -15 50^um. Hiukkaset dispergoidaan liuottimiin tai liuotinseok- siin, kuten edellä mainittuihin, ja sekoitetaan terpolymee-riliuokseen.The pore-forming particles are ground either dry in a ball mill or by wet milling in a glass bead grinder to a specified particle size, preferably 0.5 to 15. The particles are dispersed in solvents or solvent mixtures such as those mentioned above and mixed with the terpolymer solution.
Huokosia muodostavan aineen ja terpolymeerin välinen suhde päällystysnesteessä on edellä päällysteen yhteydessä 20 kuvattu. Päällystysneste voi, kuten edellä mainittiin, sisältää pehmitintä ja natriunbikarbonaattia.The relationship between the pore-forming agent and the terpolymer in the coating liquid has been described above in connection with the coating. The coating liquid may, as mentioned above, contain a plasticizer and sodium bicarbonate.
Päällystysneste, joka on liuoksen tai suspension muddosaa,levitetään sitten lääkettä sisältäville ytimille tavanomaisella päällystysmenettelyllä. Esimerkkejä tällaisis-25 ta päällystysmenettelyistä ovat päällystys kattilassa, pääl-... lystys manuaalisesti tai suihkuttamalla, Wvirster-päällystys sekä muut leijukerrospäällystysmenetelmät. Päällystysnes-; teeseen voidaan lisätä myös väriainetta, ja liukenemattomat väriaineet ovat edullisia.The coating liquid, which is the muddose of the solution or suspension, is then applied to the drug-containing cores by a conventional coating procedure. Examples of such coating procedures include boiler coating, manual or spray coating, Wvirster coating, and other fluidized bed coating methods. Päällystysnes-; a dye can also be added to the tea, and insoluble dyes are preferred.
30 Voidaan levittää toinen päällyste, ja se voi sisältää yhtä tai useampaa samaa tai eri lääkettä, jonka nopea vapautuminen on toivottavaa. Tämä päällystysneste on edullisesti vesipohjainen sokeripäällyste, ja sen vuoksi sulkupäällyste jälkimmäisen ja terpolymeerikalvopäällysteen 35 välissä on usein välttämätön tai toivottava.A second coating may be applied and may contain one or more of the same or different drugs, the rapid release of which is desirable. This coating liquid is preferably an aqueous sugar coating, and therefore a barrier coating between the latter and the terpolymer film coating 35 is often necessary or desirable.
7 863737 86373
Keksintöä kuvataan tarkemmin seuraavin esimerkein.The invention is further illustrated by the following examples.
Esimerkki 1Example 1
Kaliumkloridia (1 g) sisältävien tablettien päällyste. Päällystysnesteen koostumus: g 5 Terpolymeeriä (PVC)M, (PVAC)N, (PVOH)O, jossa PVC on polyvinyylikloridi, PVAC on polyvinyy-liasetaatti ja PVOH polyvinyylialkoholi ja M = 31, N = 1 ja 0 = 2 160Coating of tablets containing potassium chloride (1 g). Composition of the coating liquid: g 5 Terpolymer (PVC) M, (PVAC) N, (PVOH) O, where PVC is polyvinyl chloride, PVAC is polyvinyl acetate and PVOH is polyvinyl alcohol and M = 31, N = 1 and 0 = 2 160
Mikronisoitua jauhettua sakkaroosia (hiukkas-10 koko 1 - 10^,um) 409Micronized powdered sucrose (particle-10 size 1 to 10 μm) 409
Asetyylitributyylisitraattia 35,6Acetyl tributyl citrate 35.6
Puhallettua risiiniöljyä 26,9Blown castor oil 26.9
Natriumbikarbonaattia 15Sodium bicarbonate 15
Asetonia täytetään 4400 g:ksi 15 Päällystys tehdään·päällystyskattilassa, ja päällys- tysliuos suihkutetaan tableteille ilmattomalla suihkutuspääl-lystyslaitteella. Päällystettävien tablettien määrä on 5000 kpl, ja kalvon keskimääräinen massa on 60 mg/tabletti.The acetone is made up to 4400 g. 15 The coating is carried out in a coating pan, and the coating solution is sprayed onto the tablets with an airless spray coating device. The number of tablets to be coated is 5,000, and the average weight of the film is 60 mg / tablet.
Seuraava taulukko osoittaa, että lääkkeen liukenemis-20 nopeus on suurin piirtein vakio 8 tunnin aikana ja suurin piirtein riippumaton pHrsta.The following table shows that the rate of drug dissolution-20 is approximately constant over 8 hours and approximately independent of pH.
Taulukko 1 ... 25 Tutkittava neste Vapautuneen lääkkeen prosenttiosuusTable 1 ... 25 Test fluid Percentage of drug released
Aika (tunteja) 1 2 3 4 5 6 7 8 - 1 Suolistoneste 18 32 50 64 77 89 97 100 30 Deionisoitu vesi 12 30 45 62 73 86 95 95Time (hours) 1 2 3 4 5 6 7 8 - 1 Intestinal fluid 18 32 50 64 77 89 97 100 30 Deionized water 12 30 45 62 73 86 95 95
Mahaneste 10 24 40 51 67 80 90 95 8 86373Mahaneste 10 24 40 51 67 80 90 95 8 86373
Esimerkki 2Example 2
Natriumsalisylaattia (500 mg) sisältävien tablettien päällyste PääLlystysnesteen koostumus: gCoating of tablets containing sodium salicylate (500 mg) Composition of the coating liquid: g
5 Terpolymeeriä (PVC)M, (PVAC)N, (PVOH)O5 Terpolymer (PVC) M, (PVAC) N, (PVOH) O
M = 31, N = 1 ja 0 = 2 160M = 31, N = 1 and 0 = 2 160
Mikronisoitua sakkaroosia (hiukkaskoko l-10^um) 409Micronized sucrose (particle size 1-10 μm) 409
Asetyylitributyylisitraattia 17,8 10 Natriumbikarbonaattia 15Acetyl tributyl citrate 17.8 10 Sodium bicarbonate 15
Asetonia täytetään 4400 g:ki Päällysteen massa on 50 mg/tabletti, ja päällystys-menettely on esimerkin 1 mukainen.Acetone is filled to 4400 g. The coating weight is 50 mg / tablet, and the coating procedure is as in Example 1.
Kuten seuraavasta taulukosta II ilmenee, tämän 15 formula on esimerkki siitä, miten lääkkeen aktiivisen aineen luontaista pH-riippuvuutta voidaan käyttää hyväksi halutun liukenemisnopeuden aikaansaamiseksi tietyssä pHrssa.As shown in Table II below, the formula for this is an example of how the inherent pH dependence of the active ingredient of a drug can be exploited to achieve the desired rate of dissolution at a given pH.
Taulukko IITable II
2020
Tutkittavan Vapautuneen lääkkeen prosent-nesteen pH tiosuus ____________________________Aikailtuni ia)_r 1 2 3 4 5 6 24 1 4 8 16 22 30 36 98 25 3 28 48 65 77 88 94 99 5 29 51 69 79 87 92 99 7.4 30 50 68 80 90 93 99 30 Lääkkeen liukenemisnopeus on mahalaukussa noin V.: neljä kertaa pienempi kuin suolistossa, eikä kiinteä lää keaine joudu suoraan kosketukseen limakalvojen kanssa.Percentage of pH of Test Drug Released ____________________________Mayed ia) _r 1 2 3 4 5 6 24 1 4 8 16 22 30 36 98 25 3 28 48 65 77 88 94 99 5 29 51 69 79 87 92 99 7.4 30 50 68 80 90 93 99 30 The rate of dissolution of the drug in the stomach is about V: four times lower than in the intestine, and the solid drug does not come into direct contact with the mucous membranes.
: ·.: Siten natriumsalisylaatin mahalaukun limakalvoja ärsyttävä vaikutus saadaan hyvin pieneksi.: · .: Thus, the irritating effect of sodium salicylate on the gastric mucosa is very small.
9 863739 86373
Esimerkki 3Example 3
Noskapiinihydrokloridi on heikko emäs, ja sen liukoisuus on pieni neutraalissa ja emäksisessä ympäristössä mutta korkea happamassa ympäristössä. Seuraavassa annetaan 5 kaksi tablettikoostumusta,joita toinen, B, on puskuroitu ja toinen, A, puskuroimaton. Kumpikin tablettierä päällystetään samalla päällysteellä, ja liukenemisnopeus määritetään USP XX:n mukaisesti.Noscapine hydrochloride is a weak base and has low solubility in a neutral and basic environment but high in an acidic environment. In the following, two tablet compositions are given, one, B, buffered and the other, A, unbuffered. Each batch of tablets is coated with the same coating, and the dissolution rate is determined according to USP XX.
Tablettikoostumus A BTablet Composition A B
10 Noskapiinihydrokloridia 50 mg 50 mg10 Noscapine hydrochloride 50 mg 50 mg
Hapanta natriumsitraattia - 50 mgAcid sodium citrate - 50 mg
Sitruunahappoa - 50 mgCitric acid - 50 mg
Jauhettua sakkaroosia 242,5 mg 142,5 mg PVP 25:ä 15 mg 15 mg 15 PäällystekoostumusPowdered sucrose 242.5 mg 142.5 mg PVP 25 15 mg 15 mg 15 Coating composition
Kalvon muodostavaa polymeeriä 6,96 mg6.96 mg of film-forming polymer
Mikronisoitua sakkaroosia 22,26 mg22.26 mg of micronized sucrose
Asetyylibutyylisitraattia 0,30 mgAcetyl butyl citrate 0.30 mg
Puhallettua risiiniöljyä 0,24 mg 20Blown castor oil 0.24 mg 20
Esimerkki 4Example 4
Meklomeeni, mefenaanihappo, on heikko happo, jonka kPa on 10, mikä merkitsee sitä, että tämä lääke on käytännöllisesti katsoen liukenemaotn fysiologisiin nesteisiin, 25 joiden pH on 1-8. Tabletti puskuroitiin natriubikarbonaa-tilla, ja sen sisäinen pH nousi arvoon noin 10,5, jolloin mefenaamihappo liukenee helposti. Kuten aiemmissakin kokeissa, valmistettiin kaksi formulaa, joista toinen sisälsi puskuria ja toinen ei.The mecomene, mefenanoic acid, is a weak acid with a kPa of 10, which means that this drug is practically soluble in physiological fluids with a pH of 1-8. The tablet was buffered with sodium bicarbonate and its internal pH rose to about 10.5, allowing mefenamic acid to dissolve easily. As in previous experiments, two formulations were prepared, one containing buffer and the other not.
30 Tablettikoostumus30 Tablet composition
ABAB
Mefenaamihapon natriumsuolaa 164 mg 164 mgSodium salt of mefenamic acid 164 mg 164 mg
Natriumkarbonaattia - 13 mgSodium carbonate - 13 mg
Steariinihappoa/50 % talkkia 20 mg 20 mg : 25 Polyetyleeniglykoli 6000:a 50 mg 50 mgStearic acid / 50% talc 20 mg 20 mg: 25 Polyethylene glycol 6000 50 mg 50 mg
Jauhettua sakkaroosia 126 mg 113 mg 10 86373 PäällystyskoostumusPowdered sucrose 126 mg 113 mg 10 86373 Coating composition
Mikronisoitua sakkaroosia 17,9 mg17.9 mg of micronized sucrose
Kalvon muodostavaa polymeeriä 6,0 mg6.0 mg of film-forming polymer
Asetyylitributyylisitraattia 0,25mg 5 Puhallettua risiiniöljyä 0,2 mgAcetyl tributyl citrate 0.25 mg 5 Blown castor oil 0.2 mg
Esimerkki 5Example 5
Melperonin, heikon emäksen, kPa on 8,8, ja sillä on pH:sta riippuva vapautumisnopeus. Valmistettiin kaksi 10 formulaa, joista toinen sisälsi sitruunahappoa puskuroivana aineena ja toinen ei.Melperon, a weak base, has a kPa of 8.8 and a pH-dependent release rate. Two formulations were prepared, one containing citric acid as a buffering agent and the other not.
Tablettikoostumustablet Formulation
A BA B
Nelperonihydrokloridia 50 mg 50 mg 15 Asetyyliglysinamidia 95 mg 95 mg PVP 25 Kollidon 5 mg 5 mgNelperone hydrochloride 50 mg 50 mg 15 Acetylglycinamide 95 mg 95 mg PVP 25 Collidon 5 mg 5 mg
Glyserolia 1 mg 1 mgGlycerol 1 mg 1 mg
Sitruunahappoa - 25 mgCitric acid - 25 mg
Laktoosia 97,5 mg 97,5 mg 20 Steariinihappoa/50 % talkkia 10 mg 10 mgLactose 97.5 mg 97.5 mg 20 Stearic acid / 50% talc 10 mg 10 mg
Avicel PH 62,5 mg 37,5 mg PäällystyskoostumusAvicel PH 62.5 mg 37.5 mg Coating composition
Mikronisoitua sakkaroosia 21,3 mg21.3 mg of micronized sucrose
Kalvon muodostavaa polymeeriä 6,85g 25 Asetyylitributyylisitraattia 0,32mgFilm-forming polymer 6.85 g Acetyl tributyl citrate 0.32 mg
Puhallettua risiiniöljyä 0,24mg0.24 mg of blown castor oil
Seuraava taulukko III osoittaa esimerkkien 3-5 mukaisten puskuroitujen ja puskuroimattomien valmisteiden liukenemisnopeuksien erot.The following Table III shows the differences in dissolution rates of the buffered and unbuffered preparations of Examples 3-5.
u 86373and 86373
Taulukko IIITable III
Liuennut määrä 4 tunnin kuluttua:Amount dissolved after 4 hours:
Meklomeeni Melperoni Noskapiini 5 pH in pH 7.4 I PH 7,4 pH 8.jT_pHJ_pH 7^Search domain Melperoni Noscapine 5 pH in pH 7.4 I PH 7.4 pH 8.jT_pHJ_pH 7 ^
Puskuroitu gp> 84% 74% 78% 73% 69%Buffered gp> 84% 74% 78% 73% 69%
Puskuroi- 91% 24% 34% 78% 75% 1,2 j maton 10 Esimerkki 6 Päällystetyt koliiniteofyllinaattitabletit Koliiniteofyllinaattia (270 mg) sisältävien tablettien päällystäminen Päällystysnesteen koostumus: 15 gBuffering 91% 24% 34% 78% 75% 1.2 μm mat 10 Example 6 Coated choline theophyllinate tablets Coating of tablets containing choline theophyllinate (270 mg) Coating liquid composition: 15 g
Terpolymeeriä (PVC)M, (PVAC)N, (PVOH)O M = 31, N = 1 ja 0 = 2 130Terpolymer (PVC) M, (PVAC) N, (PVOH) O M = 31, N = 1 and 0 = 2 130
Mikronisoitua sakkaroosia (hiukkaskoko 1-10/um) 409 20 Asetyylitributyylisitraattia 14,3Micronized sucrose (particle size 1-10 μm) 409 20 Acetyl tributyl citrate 14.3
Puhallettua risiiniöljyä 10,9Blown castor oil 10.9
Natriumbikarbonaattia 15Sodium bicarbonate 15
Asetonia täytetään 4400 g:ksiThe acetone is made up to 4400 g
Kalvon massa on 40 mg/tabletti, ja päällystysmenet-25 tely on esimerkin 1 mukainen.The film weight is 40 mg / tablet, and the coating procedure is as in Example 1.
" · Esimerkki 7 Päällystetyt bentsodiatsepiinitabletit Päällyste levitettiin tableteille, jotka sisälsivät 6 mg nitratsepaamia (bentsodiatsepiini johdos) ."· Example 7 Coated Benzodiazepine Tablets The coating was applied to tablets containing 6 mg of nitrazepam (benzodiazepine derivative).
: .·. 3o Tabletti::. ·. 3o Tablets:
Nitratsepaamia 4 mgNitrazepam 4 mg
Jauhettua sakkaroosia 120 mgPowdered sucrose 120 mg
Polyetyleenioksidi 6000:a 110 mg - " Polyvinyylipyrrolidonia 5 mg 35 Magnesiumstearaattia 2 mg i2 86373Polyethylene oxide 6000 110 mg - "Polyvinylpyrrolidone 5 mg 35 Magnesium stearate 2 mg i2 86373
Aineosat magnesiumstearaattia lukuun ottamatta sekoitettiin ja kostutettiin etanolilla. Kuivauksen jälkeen lisättiin Mg-stearaattia ja jauhe puristettiin table-teksi.The ingredients, with the exception of magnesium stearate, were mixed and moistened with ethanol. After drying, Mg stearate was added and the powder was compressed into a tablet.
5 Päällyste:5 Coating:
Esimerkin 1 mukaista terpolymeeriä 9,8 mg9.8 mg of the terpolymer of Example 1
Asetyylitributyylisitraattia 1,87 mgAcetyl tributyl citrate 1.87 mg
Puhallettua risiiniöljyä 1,40 mgBlown castor oil 1.40 mg
Miksonisoitua sakkaroosia 23 mg 10 Asetonia 530 mgMixed sucrose 23 mg 10 Acetone 530 mg
Esimerkki 8 päällystetyt parasetamopitabletit päällyste levitettiin tableteille, jotka sisälsivät 500 mg parasetaminofenolia.Example 8 Coated Paracetamop Tablets The coating was applied to tablets containing 500 mg of paracetaminophenol.
15 Päällysteen koostumus: g15 Coating composition: g
Terpolymeeriä (PVC)M, (PVAC)N, (PVOH)O M = 31, N = 1 ja 0 = 2 120Terpolymer (PVC) M, (PVAC) N, (PVOH) O M = 31, N = 1 and 0 = 2 120
Polyetyleeniglykoli 6000:a 20 (huokosia muodostava aine) 410Polyethylene glycol 6000 20 (pore-forming agent) 410
Asetyylitributyylisitraattia 12Acetyl tributyl citrate 12
Asetonia täytetään 4400 g:ksi Päällystysmenettely on esimerkin 1 mukainen. Esimerkki 9 25 Terpolymeerimuunnos Päällyste levitettiin tableteille, jotka sisälsivät 1 g kaliumkloridia.The acetone is filled to 4400 g. The coating procedure is as in Example 1. Example 9 Terpolymer Modification The coating was applied to tablets containing 1 g of potassium chloride.
99
Terpolymeeriä (PVC)M, (PVAC)N, (PVOH)O 30 M = 100, N - 1 ja 0 : 8 160Terpolymer (PVC) M, (PVAC) N, (PVOH) O 30 M = 100, N - 1 and 0: 8 160
Mikronisoitua sakkaroosia (hiukkasko-koko l-10yUm) 409Micronized sucrose (particle size l-10yUm) 409
Asetyylitributyylisitraattia 35,6 ' Puhallettua risiiniöljyä 26,4 35 Natriumbikarbonaattia 15Acetyl tributyl citrate 35.6 'Blown castor oil 26.4 35 Sodium bicarbonate 15
Asetonia täytetään 4400 q:ksi . . Kuivatun kalvon massa oli 60 mg/tabletti, ja pääl lystysmenettely oli esimerkin 1 mukainen.Acetone is made up to 4400 q. . The weight of the dried film was 60 mg / tablet, and the coating procedure was as in Example 1.
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39639182A | 1982-07-08 | 1982-07-08 | |
| US39639182 | 1982-07-08 | ||
| EP85110591 | 1985-08-23 | ||
| EP85110591AEP0211991B1 (en) | 1982-07-08 | 1985-08-23 | Substained release tablets and method for preparation thereof |
| CA489999 | 1985-09-04 | ||
| CA000489999ACA1251731A (en) | 1982-07-08 | 1985-09-04 | Sustained release tablets and method for preparation thereof |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853407A0 FI853407A0 (en) | 1985-09-05 |
| FI853407L FI853407L (en) | 1987-03-06 |
| FI86373Btrue FI86373B (en) | 1992-05-15 |
| FI86373C FI86373C (en) | 1992-08-25 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853407AFI86373C (en) | 1982-07-08 | 1985-09-05 | CONTAINING FOER AND PHARMACEUTICAL TABLETS WITH FOERDROEJD EFFECTS AND FREQUENCY FRAMSTAELLNING AV EN TABLETT. |
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0211991B1 (en) |
| JP (1) | JPH0764725B2 (en) |
| AT (1) | ATE47519T1 (en) |
| AU (1) | AU574220B2 (en) |
| CA (1) | CA1251731A (en) |
| DE (1) | DE3573884D1 (en) |
| DK (1) | DK153520C (en) |
| FI (1) | FI86373C (en) |
| PT (1) | PT81091B (en) |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2572618B2 (en)* | 1988-01-22 | 1997-01-16 | 日産自動車株式会社 | Glass run structure of car door |
| IE60383B1 (en)* | 1988-05-27 | 1994-07-13 | Elan Corp Plc | Controlled release pharmaceutical formulation |
| JPH0647530B2 (en)* | 1990-02-03 | 1994-06-22 | ユニコロイド株式会社 | Pharmaceutical capsules for intestinal diseases and method for producing the same |
| JPH0733645A (en)* | 1992-05-28 | 1995-02-03 | Elan Corp Plc | Tablet preparation |
| US5436011A (en)* | 1993-04-16 | 1995-07-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Solid pharmaceutical dosage form and a method for reducing abrasion |
| US5500227A (en)* | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
| CA2232489A1 (en)* | 1995-12-01 | 1997-06-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Cisapride sustained release |
| US6733780B1 (en) | 1999-10-19 | 2004-05-11 | Genzyme Corporation | Direct compression polymer tablet core |
| SE9903879D0 (en)* | 1999-10-28 | 1999-10-28 | Ethical Pharmaceuticals Sweden | Multipor food protection |
| DE19961897A1 (en)* | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Basf Ag | Use of a film coating as a taste masking coating of pharmaceutical dosage forms |
| US20030175342A1 (en)* | 2002-03-14 | 2003-09-18 | Karl Kolter | Coated pharmaceutical single-unit delayed-release forms, based on polyvinyl acetate |
| ES2395724T3 (en)* | 2003-08-20 | 2013-02-14 | Shionogi & Co., Ltd. | New coating composition |
| US7985418B2 (en) | 2004-11-01 | 2011-07-26 | Genzyme Corporation | Aliphatic amine polymer salts for tableting |
| CA2620406A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Genzyme Corporation | Method for removing phosphate and polymer used therefore |
| PT1924246E (en) | 2005-09-15 | 2016-02-10 | Genzyme Corp | Sachet formulation for amine polymers |
| BRPI0717545A2 (en) | 2006-09-29 | 2013-10-22 | Gezyme Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD FOR TREATING A DISEASE, AMIDE POLYMER, POLYMER NETWORK, AND METHOD FOR PREPARING AN AMIDE POLYMER |
| EP2120972A1 (en) | 2006-12-14 | 2009-11-25 | Genzyme Corporation | Amido-amine polymer compositions |
| EP1938840A1 (en)* | 2006-12-27 | 2008-07-02 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Duloxetine composition |
| EP2018860A1 (en)* | 2007-07-16 | 2009-01-28 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Duloxetine composition |
| MX2009007057A (en)* | 2006-12-27 | 2009-09-23 | Lek Pharmaceuticals | Duloxetine composition. |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4060598A (en)* | 1967-06-28 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Tablets coated with aqueous resin dispersions |
| SE324859B (en)* | 1967-09-04 | 1970-06-15 | Ercopharm As | |
| US3595939A (en)* | 1968-12-27 | 1971-07-27 | Tenneco Chem | Process for the production of vinyl chloride/vinyl alcohol copolymers |
| US3538214A (en)* | 1969-04-22 | 1970-11-03 | Merck & Co Inc | Controlled release medicinal tablets |
| US3954959A (en)* | 1973-03-28 | 1976-05-04 | A/S Alfred Benzon | Oral drug preparations |
| HU174057B (en)* | 1976-09-17 | 1979-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Coating material for the regulated release of the active substance in biologically active preparations and process for preparing such preparations with regulated release of the active substance |
| JPS58502097A (en)* | 1981-12-18 | 1983-12-08 | キイ・フア−マシユ−テイカルズ・インコ−ポレイテツド | Expandable lattice of polyvinyl alcohol and polyethylene glycol |
| US4557925A (en)* | 1982-07-08 | 1985-12-10 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
| US4432965A (en)* | 1982-07-09 | 1984-02-21 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Quinidine sustained release dosage formulation |
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1251731A (en) | 1989-03-28 |
| FI853407A0 (en) | 1985-09-05 |
| DK400785D0 (en) | 1985-09-02 |
| AU574220B2 (en) | 1988-06-30 |
| JPH0764725B2 (en) | 1995-07-12 |
| PT81091A (en) | 1985-10-01 |
| PT81091B (en) | 1988-01-22 |
| DK153520C (en) | 1988-12-05 |
| ATE47519T1 (en) | 1989-11-15 |
| EP0211991A1 (en) | 1987-03-04 |
| DE3573884D1 (en) | 1989-11-30 |
| EP0211991B1 (en) | 1989-10-25 |
| FI86373C (en) | 1992-08-25 |
| DK153520B (en) | 1988-07-25 |
| JPS6256419A (en) | 1987-03-12 |
| DK400785A (en) | 1987-03-03 |
| AU4693485A (en) | 1987-03-05 |
| FI853407L (en) | 1987-03-06 |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86373B (en) | Coating for a pharmaceutical tablet with delayed action and a method for the production of a tablet | |
| US5489436A (en) | Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets | |
| DE3751860T2 (en) | Use of specific core material and layers to produce pharmaceutical formulations that are stable against the discoloration of omeprazole | |
| US4876092A (en) | Sheet-shaped adhesive preparation applicable to oral cavity | |
| KR940000100B1 (en) | Method for preparing sustained release formulation containing metoprolol salt | |
| FI87042C (en) | FOER REFRIGERATION FOR FRAME STEERING | |
| EP0527638A1 (en) | Compositions comprising diltiazem in sustained release form and hydrochlorothiazide in immediate release form | |
| KR20020002321A (en) | Taste masked pharmaceutical particles | |
| JP2000514051A (en) | Stable pharmaceutical form for oral administration containing benzimidazole derivative as active ingredient and method for producing the same | |
| HU190619B (en) | Process for producing tablets with controlled dissolution of active ingredients | |
| CA2121038C (en) | Oral preparation for release in lower digestive tracts | |
| CA2000932C (en) | Oral pharmaceutical controlled release multiple unit dosage form | |
| JPS59139317A (en) | Prolonged release "nifedipine(r)" pharmaceutical | |
| PT888772E (en) | PROLONGED LIBERATION TABLETS BASED ON VALPROATO METALICO | |
| RU2117476C1 (en) | Ranitidine tablet covered by hydroxypropylmethylcellulose and a method of cover applying | |
| JPH075457B2 (en) | Pharmaceutical composition allowing the release of the active ingredient in a controlled manner | |
| CH642259A5 (en) | GALENIC PREPARATIONS FOR ORAL APPLICATION OF ERGOTAL CALOIDS. | |
| GB2061111A (en) | Long acting pharmaceutical composition | |
| KR930003113B1 (en) | Method for preparing sustained release coated tablets | |
| GB2258810A (en) | Pharmaceutical combination formulation of diltiazem and hydrochlorothiazide | |
| FI102455B (en) | A process for preparing an oral pharmaceutical multi-unit formulation | |
| IE852069L (en) | Sustained release tablets | |
| HU196313B (en) | Process for preparing tablets with retarded activity | |
| NO172834B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF TABLETS WITH COATS CONTAINING PORCING-SUBSTANCING | |
| KR910005861A (en) | Controlled Absorption Pharmacological Composition |
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted | Owner name:GACELL LABORATORIES AKTIEBOLAG | |
| MA | Patent expired |