20160181 prh 01 -10- 2018
Nuuskantyyppinen nikotiini-pellavansiemenrouhekoostumus
Keksinnön selitys
1.0 Taustaa
Maailmanlaajuisesti tupakointi aiheuttaa vuosittain noin 5 miljoonaa ennenaikaista kuolemaa, ja Suomessa tupakoinnin aiheuttamiin sairauksiin kuolee vuosittain 40006000 henkeä (1). Vuonna 2010 suomalaisista miehistä 23 % ja naisista 16 % tupakoi päivittäin. Vaikka nuuskan myynti on kiellettyä, 3 % 25 - 34-vuotiaista miehistä käytti nuuskaa päivittäin ja 8 % satunnaisesti. Vastaavat luvut 15 - 24- vuotialla pojilla ja miehillä olivat 2 % ja 10 %. Tupakoinnin haluaisi lopettaa 60 % tupakoijista, ja 40 % on yrittänyt lopettaa tupakoinnin viimeisen vuoden aikana. Suomessa tupakansavu on luokiteltu syöpävaaralliseksi aineeksi, ja lain mukaan työnantajan on suojeltava työntekijöitä sille altistumiselta. (2)
Tupakkariippuvuus täyttää kroonisen sairauden määrittelykriteerit, ja sillä tarkoitetaan tupakoinnin aiheuttamaa fyysisen, psyykkisen ja sosiaalisen riippuvuuden muodostamaa oireyhtymää (3). Tupakoinnin lopettamisen myötä positiiviset terveysvaikutukset alkavat välittömästi. Terveysvaikutuksia ovat muun muassa: hajuja makuaistin korjaantuminen, yskä ja limannousu lievittyy 2-3 kuukauden kuluessa, keuhkojen toiminta paranee merkittävästi 2-3 kuukauden kuluessa, tupakoinnin lopettaminen parantaa unen laatua, ja sepelvaltimotaudin riski puolittuu vuodessa (4,5). Tupakoinnin lopettaminen vähentää keuhkosyövän riskiä, mutta se ei koskaan palaa täysin tupakoimattomien tasolle. (3)
Lääkkeellisenä hoitona tupakoinnin lopettamisen apuna käytetään Varenikliiniä (6,7,8,9,10), Bupropionia (11) ja Nortriptyliiniä (11).
Nikotiinikorvaushoito on merkittävässä asemassa tupakoinnin lopettamisen tukena. Siinä tupakasta saatava nikotiini korvataan väliaikaisesti nikotiinikorvaushoitotuotteesta saatavalla nikotiinilla. Tällöin voidaan välttää tupakoinnin lopettamisen yhteydessä esiintyvät nikotiinin vieroitusoireet tai merkittävästi lievittää niitä. Nikotiinikorvaustuotteiden käytön myötä vältytään tupakansavun aiheuttamilta lukuisilta terveysvaaroilta. Nikotiinikorvaustuotteita käytettäessä veren nikotiinipitoisuus jää aina pienemmäksi kuin tupakoidessa. Kaikki markkinoilla olevat nikotiinikorvaustuotteet tehoavat tupakasta vieroituksessa ja lisäävät lopettamisen onnistumismahdollisuutta 1,5 - 2-kertaiseksi. Nikotiinikorvaushoitotuotteet sopivat myös nuuskasta eroon pyrkiville. (3)
20160181 prh 01 -10- 2018
2.0 Suomessa markkinoilla olevat nikotiinikorvaushoitotuotteet
Suomen markkinoilla on useita nikotiinikorvaushoitotuotteita Nicorette ® (McNeil, Janssen-Cilag), Nicotinell ® (Novartis) ja Nicover ® (Verman) tuotemerkkien alla. Nicorette ® -tuoteperheestä on saatavilla purukumi (12), laastari (13), imeskelytabletti (14), inhalaattori (15) ja microtabletti (16). Nicotinell-tuoteperheestä on saatavilla purukumi (17), laastari (18) ja imeskelytabletti (19). Nicoverilta markkinoille on tarjolla purukumi (20). Nämä ovat reseptivapaita tuotteita, joita kuluttaja voi hankkia apteekista tai kaupoista.
Ruotsissa ja Tanskassa on myynnissä myös Zonnic® (Niconovum) nikotiinikorvaushoitotuote, joka on suuonteloon asetettava nuuskantyyppinen valmiste (21). Kyseistä tuotetta ei ainakaan vielä ole saatavilla Suomessa.
Nikotiinikorvaushoitotuotteiden taustalta löytyy tuotepatentteja, jotka on rekisteröity Suomessa ja kansainvälisesti edellä mainittujen nikotiinikorvaustuotteiden oikeuksien omistajilta (22, 23, 24, 25).
Niconovum on patentoinut suun limakalvoilta annosteltavan nikotiinia sisältävän keksinnön, joka on voimaansaatettu Suomessa. Patentin numero on EP1998748, patentin haltija Niconovum Ab ja keksinnön nimitys ’’Parannettu nuuskakokoonpano” (22). Siinä patenttivaatimus kohdistuu nuuskakoostumukseen, joka sisältää sekä nikotiinia että mikrokiteistä selluloosaa. Kyseinen patentti kohdistuu koostumukseen, joka voidaan annostella annospussista, mutta patenttivaatimus ei kohdistu pelkästään annospussiin (22).
3.0 Patenttia haettavan keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Keksintö koskee nuuskatyyppisen koostumuksen omaavaa seosta, joka sisältää nikotiinia, mutta on tupakkavapaa. Keksinnössä nikotiini on sidottu apuaineisiin, joita ei ole aiemmissa keksinnöissä käytetty tai julkaistu. Tältä osin keksintö on ainutlaatuinen ja omaa uutuus- sekä patenttiarvon. Tässä keksinnössä nikotiini sekoitetaan farmaseuttisteknologisin menetelmin sopivaan kokoon jauhettuun pellavansiemenrouheeseen ja muihin farmakologisiin ainesosiin, joiden avulla nikotiini vapautetaan syljen vaikutuksesta suun limakalvolle ja edelleen ihmisen verenkiertoon.
Keksintö koskee paikallisesti suuontelossa käytettävää nuuskantyyppistä koostumusta, kuten on esitetty itsenäisessä patenttivaatimuksessa 1. Lisäksi keksintö koskee menetelmää suuontelossa käytettävän nuuskantyyppisen koostumuksen valmistamiseksi, kuten on esitetty itsenäisessä patenttivaatimuksessa 11. Lisäksi kek3
20160181 prh 01 -10- 2018 sintö koskee nikotiinin ja pellavansiemenrouheen käyttöä, kuten on esitetty itsenäisessä patenttivaatimuksessa 12.
Keksinnön nuuskantyyppinen koostumus sisältää seuraavat ainesosat:
1) Vaikuttava-aine:
a. Nikotiini (Nicotinium), kemiallinen kaava: (S)-3-(1-Methylpyrrolidin-2yl)pyridine
i. Nikotiini vapaana emäksenä, suola- ja muina kompleksimuotoina (esim. nikotiiniresinaatti) (26)
2) Apuaineet:
a. Pellavansiemen (Linum Usitatissimum) (26)
i. Pellavansiemenrouheen jauhekoko vaihtelee välillä 0,02 - 3 mm.
b. Aromi- ja makeutusaineet
i. Tupakka, menthol, savu, lakritsi, salmiakki,
c. Farmaseuttisteknologiset muut apuaineet (Quantum satis, QS)
i. Etanoli ii. Vesi iii. Natriumvetykarbonaatti iv. Natriumkarbonaatti
v. Natriumtrifosfaatti vi. Natriumkloridiliuos, 0.9 % vii. Vetykloridi
Nikotiini-pellavansiemenrouheen pitoisuus koostumuksessa on 80 - 99,5 painoprosenttia. Nikotiinin pitoisuus koostumuksessa on 0,1 - 10 painoprosenttia.
Nuuskantyyppinen koostumus sisältää nikotiinikompleksia tai -suolaa, joka vastaa 4 mg:aa tai 2 mg:aa nikotiinia. Koostumuksesta nikotiini imeytyy suuontelon erittämään sylkeen, ja edelleen se imeytyy verenkiertoon suun limakalvolta. Koostumuksesta in vitro vapautumistestissä vapautuu nikotiinia 30 % tai enemmän 30 minuutin kuluessa. Nikotiinin imeytyminen verenkiertoon ja farmakokinetiikka noudattaa sen kirjallisuudessa tunnettuja ADME-parametrejä (imeytyminen, jakautuminen, metabolia ja erittyminen). (27)
Edellä mainittu nuuskantyyppinen koostumus suljetaan pussimaiseen kalvomembraaniin. Membraanipussimateriaalina käytetään ensisijaisesti kaupallisesti tuotettua puoliläpäisevää kuituselluloosaa, joka mahdollistaa nikotiinin vapautumisen syljen mukana suuonteloon. Membraanipussimateriaalina voidaan käyttää myös toista vastaavan ominaisuuden omaavaa materiaalia, esimerkiksi synteettisesti tuotettua puoliläpäisevää membraanimateriaalia.
Tuotteen kokonaispituus on 10 - 30 mm, leveys 10-15 mm ja paksuus 3-8 mm, riippuen nuuskantyyppisen koostumuksen massasta. (Kuvat)
3.1 Nuuskantyyppisen koostumuksen valmistaminen
Valmistus tapahtuu farmaseuttisteknologisin menetelmin, käyttäen Euroopan farmakopeian mukaisia raaka-aineita (26). Nuuskantyyppisen koostumuksen valmistus voidaan tehdä käsityönä tai soveltuvin osin koneellisesti asianmukaista steriliteettiä noudattaen. Valmistamiseen soveltuva välineistö sisältää mm. oikean raekoon mahdollistavan seulan ja sekoittimen.
Pellavarouhe jauhetaan sopivaan raekokoon välille 50 - 400 mikrometriä. Käytetyn nikotiinin molekyylipaino (Mw) on 162,23 ja nikotiiniresinaatin (laskennallinen Mw 380,529) todellinen molekyylipaino vaihtelee resinaatin rakenteen mukaan ja määräytyy käytetyn rakenteen perusteella. Laskennallisesti 9,38 mg nikotiiniresinaattia vastaa 4 mg puhdasta nikotiinia ja vastaavasti 4,69 milligrammaa nikotiiniresinaattia vastaa 2 mg puhdasta nikotiinia. Kaupallisessa nikotiiniresinaatissa on nikotiinia 15 % tai 20 %, joten resinaatin osuus on suurempi kuin molekyylipainojen perusteella laskettuna.
Edellä mainittuihin molekyylipainoihin perustuen valmistusprosessi etenee seuraavasti:
20160181 prh 01 -10- 2018 milligrammaa nikotiinia annoksessa sisältävän nuuskantyyppisen koostumuksen valmistus tehdään ns. geometrista sarjaa käyttäen:
9,38 milligrammaa nikotiiniresinaattia sekoitetaan 9,38 milligrammaan sopivaan raekokoon jauhettua pellavaa. Tähän 18,76 mg:n seokseen sekoitetaan edelleen 18,76 mg pellavaa, edelleen saatuun 37,52 mg:n seokseen sekoitetaan 37,52 mg pellavaa ja geometrista sarjaa jatketaan kunnes saavutetaan lopullinen annospussin mg-määrä: 600 mg - 1300 mg. Apuaineet sekoitetaan geometrisen sarjan alkuvaiheessa ja todellinen valmistuserän koko skaalataan haluttuun kokoon.
milligrammaa nikotiinia annoksessa sisältävän nuuskantyyppisen koostumuksen valmistus tehdään ns. geometrista sarjaa käyttäen:
4,69 mg nikotiiniresinaattia sekoitetaan 4,69 milligrammaan sopivaan raekokoon jauhettua pellavaa. Tähän 9,38 mg:n seokseen sekoitetaan edelleen 9,38 mg pellavaa, edelleen saatuun 18,76 mg:n seokseen sekoitetaan 18,76 mg pellavaa ja geometrista sarjaa jatketaan kunnes saavutetaan lopullinen annospussin mgmäärä: 600 mg - 1300 mg. Apuaineet sekoitetaan geometrisen sarjan alkuvaiheessa ja todellinen valmistuserän koko skaalataan haluttuun kokoon.
3.2 Nuuskantyyppistä koostumusta sisältävän annospussin valmistaminen
Kohdassa 3.1 esitetyn nuuskantyyppinen koostumus annostellaan pussimaiseen kalvomembraaniin. Membraanipussimateriaalina käytetään ensisijaisesti kaupallisesti tuotettua puoliläpäisevää kuituselluloosaa, joka mahdollistaa nikotiinin vapautumisen syljen mukana suuonteloon. Nuuskantyyppistä koostumusta annostellaan kuituselluloosapussiin haluttu määrä siten, että kalvomembraaniin annosteltu nuuskantyyppinen koostumus sisältää joko 2 tai 4 milligrammaa nikotiinia. Selluloosakuitupussi suljetaan esim. kuumarautaa käyttäen koneellisesti tai käsin. Nuuskantyyppistä koostumusta sisältävän selluloosapussin kokonaispituus voi vaihdella esimerkiksi 10-30 millimetrin, leveys 10-15 millimetrin sekä paksuus 3-8 millimetrin välillä riippuen halutusta lopullisen pussin koosta ja nikotiinipitoisuudesta.
20160181 prh 01 -10- 2018
Viitteet:
20160181 prh 01 -10- 2018
1) Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med 2006;3:e442
2) Helakorpi S, Pajunen T, Jallinoja P, Virtanen S, Uutela A. Suomalaisen aikuisväestön terveyskäyttäytyminen ja terveys, kevät 2010. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (THL). Raportti 15/2011. Helsinki 2011
3) Tupakkariippuvuus ja tupakasta vieroitus. Käypä hoito, Duodecim 2012.
http://www.kaypahoito.fi/web/kh/suositukset/suositus?id=hoi40020
4) Willemse BW, Postma DS, Timens W ym. The impact of smoking cessation on respiratory symptoms, lung function, airway hyperresponsiveness and inflammation. Eur Respir J 2004;23:464-76
5) Fagerström K. The epidemiology of smoking: health consequences and benefits of cessation. Drugs 2002;62 Suppl 2:1-9
6) United States Department of Health and Human Services. The health consequences of smoking: nicotine addiction (a report of the Surgeon General). Rockville, Office on Smoking and Health, 1988
7) Dolan-Mullen P, Ramirez G, Groff JY. A meta-analysis of randomized trials of prenatal smoking cessation interventions. Am J Obstet Gynecol 1994;171:1328-34
8) von Mutius E. Environmental factors influencing the development and progression of pediatric asthma. J Allergy Clin Immunol 2002;109:S525-32
9) Aboyans V, Thomas D, Lacroix P. The cardiologist and smoking cessation. Curr Opin Cardiol 2010;25:469-77
10) Benowitz NL, Gourlay SG. Cardiovascular toxicity of nicotine: implications for nicotine replacement therapy. J Am Coll Cardiol 1997;29:1422-31
11) Tonstad S, Farsang C, Klaene G ym. Bupropion SR for smoking cessation in smokers with cardiovascular disease: a multicentre, randomised study. Eur Heart J 2003;24:946-55
20160181 prh 01 -10- 2018
12) http://spc.nam.fi/indox/nam/html/nam/humspc/5/874785.pdf
13) http://spc.nam.fi/indox/english/html/nam/humspc/9/14627489.pdf
14) http://spc.nam.fi/indox/nam/html/nam/humspc/0/13297970.pdf
15) http://spc.nam.fi/indox/nam/html/nam/humspc/8/13766628.pdf
16) http://spc.nam.fi/indox/nam/html/nam/humspc/5/55035.pdf
17) http://spc.nam.fi/indox/nam/html/nam/humspc/8/602508.pdf
18) http://spc.nam.fi/indox/nam/html/nam/humspc/1/642321 .pdf
19) http://spc.nam.fi/indox/nam/html/nam/humspc/5/381005.pdf
20) http://spc.nam.fi/indox/nam/html/nam/humspc/0/14272860.pdf
21) http://spc.nam.fi/indox/nam/html/nam/humspc/5/14607175.pdf
22) Axelsson A, Kristensen A, Hansson H. Improved Snuff composition, Espacenet: Patenttinumero EP1998748. 2015
23) Brinkley PA, Borschke AJ. Nicotine-containing pharmaceutical composition, Espacenet, patenttinumero WO2011139684
24) Lichtneckert S, Lundgren C, Ferno 0. Chewable tobacco substitute composition, patenttinumero US3877468. 1975
25) Lichtneckert S, Lundgren C, Ferno 0. Chewable smoking substitute composition. Patenttinumero US3901248. 1975
26) European Pharmacopeia, Edition 8, 2014
27) Martindale: The Complete Drug reference, Edition 38, 2014. Edited by Alison Brayfield