DESCRIPCIÓNDESCRIPTION
Fabricación de múltiples minicápsulasManufacturing of multiple mini capsules
La presente invención se refiere a la fabricación de múltiples minicápsulas o miniesferas, que contienen una entidad farmacéutica.The present invention relates to the manufacture of multiple minicapsules or minispheres, which contain a pharmaceutical entity.
Descripción de la técnica anteriorDescription of the prior art
Se ha desarrollado un número de enfoques de formulación para potenciar la solubilidad, permeabilidad y/o estabilidad de principios activos farmacéuticos u otros compuestos que de otro modo podrían haberse vuelto incompatibles con los formatos de administración de fármacos existentes. Un par de tales enfoques incluyen minicápsulas sin fisuras y procedimientos de extrusión en estado fundido que producen una gama de fármacos en forma de pellas, píldoras, cápsulas u otros formatos.A number of formulation approaches have been developed to enhance the solubility, permeability and/or stability of active pharmaceutical ingredients or other compounds that may otherwise have become incompatible with existing drug delivery formats. A couple of such approaches include seamless minicapsules and melt extrusion procedures that produce a range of drugs in the form of pellets, pills, capsules or other formats.
En los documentos US 5,882,680 y DE 19848849 A1 se describe un procedimiento de fabricación de minicápsulas sin fisuras.A process for manufacturing seamless minicapsules is described in US 5,882,680 and DE 19848849 A1.
El principio de formación de minicápsulas sin fisuras es el uso de la tensión superficial de una o más soluciones diferentes que, cuando se expulsan a través de un orificio o boquilla con un cierto diámetro y sujetas a frecuencias específicas y flujo gravitacional, adquieren una forma esférica y caen en un flujo de aire de enfriamiento o en una solución de enfriamiento o endurecimiento y la solución de concha exterior donde se gelifica o solidifica. Esto describe brevemente la formación de miniesferas sin fisuras.The principle of seamless minicapsule formation is the use of the surface tension of one or more different solutions that, when ejected through an orifice or nozzle with a certain diameter and subjected to specific frequencies and gravitational flow, acquire a spherical shape. and fall into a cooling air flow or into a cooling or hardening solution and the outer shell solution where it gels or solidifies. This briefly describes the formation of seamless minispheres.
La solución del núcleo es principalmente una solución o suspensión hidrofóbica. La solución de la concha exterior normalmente tiene una base de gelatina. Sin embargo, también se puede encapsular una solución hidrofílica con la existencia de una solución intermedia, que puede evitar el contacto directo de la solución del núcleo hidrofílica con la concha exterior. Con una boquilla que tiene un solo orificio, se puede procesar una minicápsula o una perla de suspensión mixta de concha/núcleo. Dado que la boquilla tiene dos orificios (centro y exterior), se puede encapsular una solución hidrofóbica. Con la boquilla que tiene tres o más orificios, se pueden procesar minicápsulas sin fisuras para diversas aplicaciones.The core solution is mainly a hydrophobic solution or suspension. The outer shell solution is usually gelatin-based. However, a hydrophilic solution can also be encapsulated with the existence of an intermediate solution, which can avoid direct contact of the hydrophilic core solution with the outer shell. With a nozzle that has a single hole, a mini capsule or mixed shell/core suspension bead can be processed. Since the nozzle has two holes (center and outer), a hydrophobic solution can be encapsulated. With the nozzle having three or more holes, mini capsules can be processed seamlessly for various applications.
En el documento WO2006/035417A se describen minicápsulas sin fisuras de multipartículas de nimodipino que tienen un diámetro promedio de 1.00 a 3.00 mm, más especialmente en el intervalo de 1.50 a 1.80 mm.Seamless minicapsules of nimodipine multiparticles having an average diameter of 1.00 to 3.00 mm, more especially in the range of 1.50 to 1.80 mm, are described in WO2006/035417A.
Las minicápsulas o miniesferas de una, dos o tres capas resultantes pueden procesarse adicionalmente mediante recubrimiento con diversos polímeros de liberación controlada que modulan la liberación de principios activos farmacéuticos desde los núcleos de minicápsula o miniesfera subyacentes, en su totalidad o partes de los mismos. De acuerdo con invenciones anteriores, las minicápsulas cargadas con fármaco se recubren con polímeros que controlan la tasa para lograr una tasa de disolución diana. El fármaco liberado por estas minicápsulas tiene una difusión controlada a medida que el polímero se hincha y se vuelve permeable, lo que permite una liberación controlada en el GIT. Para lograr un perfil de disolución apropiado, es necesario considerar los siguientes parámetros: procedimiento/condiciones eficientes, solubilidad del fármaco/tamaño de partícula, área de superficie de la minicápsula, diámetro de la minicápsula e idoneidad del polímero de recubrimiento.The resulting single-, double- or triple-layer minicapsules or minispheres can be further processed by coating with various controlled release polymers that modulate the release of active pharmaceutical ingredients from the underlying minicapsule or minisphere cores, in whole or parts thereof. In accordance with previous inventions, drug-loaded minicapsules are coated with rate-controlling polymers to achieve a target dissolution rate. The drug released by these minicapsules is diffusion controlled as the polymer swells and becomes permeable, allowing controlled release into the GIT. To achieve an appropriate dissolution profile, the following parameters need to be considered: efficient procedure/conditions, drug solubility/particle size, minicapsule surface area, minicapsule diameter, and suitability of the coating polymer.
El procedimiento de minicápsula conocido tiene un número de beneficios para una gama de compuestos farmacéuticos activos, pero también existen limitaciones potenciales que incluyen problemas relacionados con las compatibilidades de las formulaciones del núcleo con el material de la concha y/o la capa reguladora, cuando sea necesario. Otra posible limitación son las bajas cargas útiles de compuestos farmacéuticos activos que conducen a comprimidos de gran tamaño y poco amigables para el paciente. Otra limitación potencial más es que la liberación controlada es una función de la concha o del recubrimiento de la concha y, de este modo, puede ser limitante. Otra limitación más se refiere a posibles incompatibilidades entre la concha y el núcleo o la capa reguladora que pueden dar como resultado una encapsulación incompleta o minicápsulas de forma irregular.The known minicapsule process has a number of benefits for a range of active pharmaceutical compounds, but there are also potential limitations including problems related to the compatibilities of the core formulations with the shell material and/or the regulatory layer, where applicable. necessary. Another possible limitation is the low payloads of active pharmaceutical compounds leading to large, patient-unfriendly tablets. Yet another potential limitation is that controlled release is a function of the shell or shell coating and thus may be limiting. Yet another limitation concerns possible incompatibilities between the shell and the core or regulatory layer that may result in incomplete encapsulation or irregularly shaped minicapsules.
Esta invención está dirigida a proporcionar un procedimiento de minicápsulas mejorado que abordará al menos algunos de estos problemas. El procedimiento mejorado puede conducir al desarrollo de un número de formatos para potenciar aún más la liberación controlada, la solubilidad, la permeabilidad, la disolución y la estabilidad de una gama de compuestos farmacéuticos activos, así como de otras entidades.This invention is directed to providing an improved minicapsule process that will address at least some of these problems. The improved procedure may lead to the development of a number of formats to further enhance the controlled release, solubility, permeability, dissolution and stability of a range of active pharmaceutical compounds as well as other entities.
Declaraciones de invenciónInvention declarations
Según la invención, se proporciona un procedimiento de extrusión en estado fundido que tiene etapas de alimentación, fusión, mezcla, homogeneización y enfriamiento y que comprende los pasos de: extruir un material fundido que puede fluir cuando se calienta, en el que el material fundido que puede fluir contiene un producto farmacéutico junto con uno o más compuestos no terapéuticos; y hacer pasar el extruido fundido formado de este modo a través de una boquilla para darle forma al material extruido fundido en una pluralidad de minicápsulas de forma sustancialmente uniforme, teniendo la boquilla una única salida, caracterizado porque el agente gelificante soluble en agua de un depósito (60) fundido se calienta y bombea dentro del material extruido fundido en la etapa de enfriamiento antes de la descarga del material extruido fundido en la boquilla de manera que los componentes gelificantes y no gelificantes de la mezcla resultante se mezclen entre sí; porque se aplica una fuerza vibratoria a la boquilla cuando el material extruido fundido pasa a través de la boquilla; y porque el procedimiento comprende además enfriar las minicápsulas en un gas refrigerante o un líquido refrigerante, opcionalmente en el que el procedimiento comprende además preparar una formulación diseñada para administración oral mediante la inclusión de múltiples minicápsulas en una cápsula de gelatina dura o en una bolsita.According to the invention, a melt extrusion process is provided having steps of feeding, melting, mixing, homogenizing and cooling and comprising the steps of: extruding a molten material that can flow when heated, wherein the molten material that can flow contains a pharmaceutical product together with one or more non-therapeutic compounds; and passing the molten extrudate thus formed through a nozzle to shape the molten extrudate material into a plurality of minicapsules of substantially uniform shape, the nozzle having a single outlet, characterized in that the water-soluble gelling agent from a reservoir (60) melt is heated and pumped into the molten extrudate in the cooling stage prior to discharge of the molten extrudate into the die so that the gelling and non-gelling components of the resulting mixture mix with each other; because a vibrating force is applied to the nozzle when the molten extruded material passes through the nozzle; and wherein the method further comprises cooling the minicapsules in a cooling gas or a cooling liquid, optionally wherein the method further comprises preparing a formulation designed for oral administration by including multiple minicapsules in a hard gelatin capsule or sachet.
En una realización, se aplica una fuerza de corte al extruido. La fuerza de corte se puede aplicar al extruido al salir de la boquilla. La fuerza de corte puede aplicarse mediante uno o más elementos seleccionados entre una fuerza de corte giratoria, un cortador de volante, una cuchilla fija y una cuchilla móvil.In one embodiment, a shear force is applied to the extrudate. Shear force can be applied to the extrudate as it exits the die. The cutting force may be applied by one or more elements selected from a rotating cutting force, a flywheel cutter, a fixed blade and a moving blade.
En un caso, la boquilla tiene más de un conducto. Al menos algunos de los conductos pueden ser concéntricos.In one case, the nozzle has more than one passage. At least some of the ducts may be concentric.
En una realización, la boquilla tiene más de un puerto de entrada, siendo suministrado el extruido fundido en al menos uno de los puertos de entrada de la boquilla. En un caso, se suministra otro medio a uno de los puertos de entrada de la boquilla. Los medios que entran en diferentes entradas de boquilla pueden estar a diferentes temperaturas o presiones.In one embodiment, the nozzle has more than one inlet port, with the molten extrudate being supplied into at least one of the inlet ports of the nozzle. In one case, another medium is supplied to one of the inlet ports of the nozzle. Media entering different nozzle inlets may be at different temperatures or pressures.
El medio puede ser un medio encapsulante, un recubrimiento y/o comprender un ingrediente activo tal como un producto farmacéutico.The medium may be an encapsulating medium, a coating and/or comprise an active ingredient such as a pharmaceutical product.
El procedimiento comprende el paso de enfriar las minicápsulas. Las minicápsulas se pueden enfriar en un gas refrigerante tal como aire. Los elementos moldeados se pueden enfriar en un líquido refrigerante.The procedure includes the step of cooling the minicapsules. The minicapsules can be cooled in a refrigerant gas such as air. The molded elements can be cooled in a cooling liquid.
El material que se extruye contiene un producto farmacéutico.The material being extruded contains a pharmaceutical product.
En una realización, los constituyentes del material que se va a extruir en estado fundido se mezclan y se alimentan a través de un alimentador con temperatura regulada.In one embodiment, the constituents of the material to be melt extruded are mixed and fed through a temperature regulated feeder.
En un caso, se suministra un primer medio a una primera entrada de la boquilla desde una primera extrusora y se suministra un segundo medio a una segunda entrada de la boquilla desde una segunda extrusora.In one case, a first medium is supplied to a first die inlet from a first extruder and a second medium is supplied to a second die inlet from a second extruder.
En una realización, se suministra un primer medio a una primera entrada de la boquilla desde una primera extrusora y se bombea un segundo medio mediante un medio de bombeo a una segunda entrada de la boquilla.In one embodiment, a first medium is supplied to a first die inlet from a first extruder and a second medium is pumped by a pumping means to a second die inlet.
El material para extrusión en estado fundido comprende uno o más de uno o más compuestos farmacéuticos activos junto con uno o más compuestos no terapéuticos. Los componentes no terapéuticos se pueden seleccionar de uno o más de polímeros fundibles; plastificantes; potenciadores de la solubilidad; potenciadores de la permeabilidad; modificadores de viscosidad; moduladores del pH; surfactantes, hidrogeles; resinas de intercambio iónico; y polímeros de liberación controlada.The melt extrusion material comprises one or more of one or more active pharmaceutical compounds together with one or more non-therapeutic compounds. The non-therapeutic components may be selected from one or more meltable polymers; plasticizers; solubility enhancers; permeability enhancers; viscosity modifiers; pH modulators; surfactants, hydrogels; ion exchange resins; and controlled release polymers.
El material puede comprender un producto farmacéutico en forma cristalina, un producto farmacéutico en forma amorfa estabilizada, un producto farmacéutico en forma micronizada estabilizada, un producto farmacéutico en forma nanoformulada estabilizada, un producto farmacéutico conjugado no covalentemente o un producto farmacéutico conjugado covalentemente.The material may comprise a pharmaceutical in crystalline form, a pharmaceutical in stabilized amorphous form, a pharmaceutical in stabilized micronized form, a pharmaceutical in stabilized nanoformulated form, a non-covalently conjugated pharmaceutical product or a covalently conjugated pharmaceutical product.
La divulgación también proporciona elementos de forma sustancialmente uniforme cuando se fabrican mediante un procedimiento de la invención. Los elementos son minicápsulas. Los elementos pueden comprender una capa o dos o más capas.The disclosure also provides elements of substantially uniform shape when manufactured by a process of the invention. The elements are mini capsules. The elements may comprise one layer or two or more layers.
En otro aspecto, la invención proporciona un aparato de extrusión para extruir un extruido fundido que comprende una extrusora que tiene una boquilla que tiene una única salida, un vibrador para aplicar energía de vibración a la boquilla para permitir la formación de gotas cuando el extruido pasa a través de la boquilla, una tolva dosificadora a través de la cual se introducen los ingredientes y cuya tolva dirige la mezcla que se va a extruir al tornillo extrusor en una carcasa, teniendo el tornillo una sección de alimentación, una sección de fusión, una sección de mezcla, una sección de homogeneización, una sección de enfriamiento en una carcasa antes de la boquilla, teniendo el aparato un depósito fundido y estando adaptado para que el material del depósito fundido sea calentado y bombeado al extruido fundido en la sección de enfriamiento del sistema extrusor antes de su descarga en la boquilla, comprendiendo además el aparato un medio de enfriamiento para enfriar el material que sale de la boquilla.In another aspect, the invention provides an extrusion apparatus for extruding a molten extrudate comprising an extruder having a nozzle having a single outlet, a vibrator for applying vibration energy to the nozzle to allow the formation of droplets when the extrudate passes through the nozzle, a metering hopper through which the ingredients are introduced and which hopper directs the mixture to be extruded to the extruder screw in a housing, the screw having a feeding section, a melting section, a mixing section, a homogenizing section, a cooling section in a housing before the die, the apparatus having a molten reservoir and being adapted so that the molten reservoir material is heated and pumped to the molten extrudate in the cooling section of the extruder system before its discharge into the nozzle, the apparatus further comprising a cooling means to cool the material coming out of the nozzle.
El aparato comprende un vibrador para aplicar fuerza a la boquilla.The apparatus comprises a vibrator for applying force to the nozzle.
En una realización, el aparato comprende medios de corte para aplicar una fuerza de corte. Los medios de corte pueden estar ubicados adyacentes a la salida de la boquilla. Los medios de corte pueden comprender uno o más seleccionados entre una fuerza de cizalla giratoria; un cortador de volante; una cuchilla fija; y una cuchilla móvilIn one embodiment, the apparatus comprises cutting means for applying a cutting force. The cutting means may be located adjacent to the nozzle outlet. The cutting means may comprise one or more selected from a rotary shear force; a flywheel cutter; a fixed blade; and a moving blade
La boquilla tiene una única salida.The nozzle has a single outlet.
En una realización, la boquilla comprende una primera entrada en la que se suministra el extruido de la extrusora y al menos una entrada adicional para la entrega de material en la boquilla.In one embodiment, the nozzle comprises a first inlet into which extrudate is supplied from the extruder and at least one additional inlet for delivery of material into the nozzle.
El aparato puede comprender medios de bombeo para la entrega de material a través de la entrada de boquilla adicional.The apparatus may comprise pumping means for delivering material through the additional nozzle inlet.
El aparato comprende medios de enfriamiento para enfriar el material que sale de la boquilla.The apparatus comprises cooling means for cooling the material exiting the nozzle.
La divulgación también proporciona miniesferas extruidas en fusión monocapa.The disclosure also provides monolayer melt extruded minispheres.
La divulgación proporciona además un producto de dos capas que comprende un núcleo extruido en fusión y una capa exterior. En un caso, la capa exterior es una capa extruida en estado fundido.The disclosure further provides a two-layer product comprising a melt-extruded core and an outer layer. In one case, the outer layer is a melt extruded layer.
En la industria farmacéutica se conoce un procedimiento de extrusión por fusión en caliente (HME). Aprovechando el conocimiento de la industria del plástico, los formuladores pueden extruir combinaciones de fármacos, polímeros, plastificantes y otros excipientes funcionales en diversas formas finales para lograr los perfiles de liberación de fármacos deseados. Los beneficios de usar HME sobre las técnicas de procesamiento tradicionales incluyen menos operaciones unitarias; mejor uniformidad del contenido; un procedimiento anhidro; un mecanismo de dispersión para fármacos poco solubles; una alternativa de baja energía a la granulación de alto cizallamiento; menos tiempo de procesamiento en comparación con la granulación húmeda convencional. Sin embargo, uno de los problemas con las técnicas conocidas es que los productos finales no son uniformes en tamaño o forma. Generalmente, el producto final es cilíndrico o en forma de varilla con bordes irregulares. Para superar la irregularidad en la forma, los productos cilíndricos o en forma de varilla se someten a un procedimiento de esferonización para suavizar los bordes ásperos y producir un producto final con forma más esférica que pueda procesarse posteriormente más fácilmente. Un problema adicional es que el procedimiento a menudo implica un alto procesamiento y fuerzas de mezcla por cizallamiento que pueden desnaturalizar ciertos fármacos y, de hecho, polímeros.A hot melt extrusion (HME) process is known in the pharmaceutical industry. Leveraging knowledge from the plastics industry, formulators can extrude combinations of drugs, polymers, plasticizers and other functional excipients into various final forms to achieve desired drug release profiles. The benefits of using HME over traditional processing techniques include fewer unit operations; better uniformity of content; an anhydrous process; a dispersion mechanism for poorly soluble drugs; a low energy alternative to high shear granulation; Less processing time compared to conventional wet granulation. However, one of the problems with known techniques is that the final products are not uniform in size or shape. Generally, the final product is cylindrical or rod-shaped with irregular edges. To overcome irregularity in shape, cylindrical or rod-shaped products undergo a spheronization procedure to smooth out rough edges and produce a more spherical-shaped final product that can be further processed more easily. A further problem is that the procedure often involves high processing and shear mixing forces which can denature certain drugs and indeed polymers.
En el procedimiento tradicional de extrusión en estado fundido, la mezcla extruida en caliente pasa a través de una placa de boquilla anular y se corta en partículas de tamaño similar usando un cuchillo giratorio. En un aspecto de la presente invención se usa una boquilla vibratoria modificada a través de la cual pasa el extruido caliente y desde la cual cae para formar esferas esféricas sin fisuras. La boquilla puede ser no circular para permitir la producción de formas de tiras únicas o múltiples de extruido con una forma cuadrada, rectangular u otra forma bastante regular. Los productos de la invención son uniformes o bastante uniformes en tamaño y forma, lo que se debe a una combinación del caudal de extruido fundido a través de boquillas simples o concéntricas y la frecuencia de vibración a la que está sometida la boquilla. La naturaleza esférica del producto resultante se debe a la tensión superficial del complejo extruido. El procedimiento implica un flujo gravitacional de gotas consecutivas que se enfrían con aire o en un líquido para producir miniesferas o minicápsulas de forma muy regular y tamaño ajustable.In the traditional melt extrusion process, the hot extruded mixture passes through an annular die plate and is cut into similar sized particles using a rotating knife. In one aspect of the present invention a modified vibrating nozzle is used through which the hot extrudate passes and from which it falls to form seamless spherical spheres. The nozzle may be non-circular to allow the production of single or multiple extruded strip shapes with a square, rectangular or other fairly regular shape. The products of the invention are uniform or fairly uniform in size and shape, which is due to a combination of the flow rate of molten extrudate through simple or concentric nozzles and the vibration frequency to which the nozzle is subjected. The spherical nature of the resulting product is due to the surface tension of the extruded complex. The procedure involves a gravitational flow of consecutive droplets that are cooled with air or in a liquid to produce minispheres or minicapsules of very regular shape and adjustable size.
En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento mediante el cual el procedimiento de minicápsulas sin fisuras se modifica para incluir un alimentador de extrusión en estado fundido mediante el cual el extruido caliente se mezcla y homogeneiza y se alimenta a través de una estructura de boquilla vibratoria adecuada a una temperatura apropiada para proporcionar una viscosidad adecuada; a una presión apropiada para proporcionar el caudal requerido y la boquilla sometida a una frecuencia de vibración adecuada para dar como resultado el diámetro y la forma esféricos sin fisuras deseados.In one aspect, the invention provides a process whereby the seamless minicapsule process is modified to include a melt extrusion feeder whereby the hot extrudate is mixed and homogenized and fed through a vibrating nozzle structure. suitable at an appropriate temperature to provide a suitable viscosity; at an appropriate pressure to provide the required flow rate and the nozzle subjected to an appropriate vibration frequency to result in the desired seamless spherical diameter and shape.
La invención proporciona un procedimiento en el que la boquilla es una boquilla única. El extruido en tales formas, cuando tiene una única capa, una vez enfriado, es sólido o semisólido, o cuando tiene múltiples capas, una vez enfriado, puede ser cualquiera de forma líquida, semisólida o sólida.The invention provides a method in which the nozzle is a single nozzle. Extruded in such forms, when it has a single layer, once cooled, is solid or semi-solid, or when it has multiple layers, once cooled, can be any liquid, semi-solid or solid form.
La invención proporciona un procedimiento mediante el cual las minicápsulas resultantes comprenden un núcleo líquido, sólido o semisólido que incorpora polímeros de liberación controlada, eliminando así el requisito de la aplicación de recubrimientos poliméricos de liberación controlada. El material encapsulante puede comprender, total o parcialmente, polímeros de liberación controlada.The invention provides a process whereby the resulting minicapsules comprise a liquid, solid or semi-solid core incorporating controlled release polymers, thereby eliminating the requirement for the application of controlled release polymeric coatings. The encapsulant material may comprise, in whole or in part, controlled release polymers.
La invención también permite el desarrollo de minicápsulas de una, dos o múltiples capas que se producirán con la inclusión de un agente gelificante, tal como la gelatina. Esto puede superar los problemas asociados con la incompatibilidad inherente de un agente gelificante, tal como la gelatina, con diversas formulaciones de fármacos a base de emulsión o líquido, estando asociadas dichas incompatibilidades con la tensión superficial u otros factores basados en la formulación. De este modo, el procedimiento se adapta a las necesidades de una gama muy amplia de compuestos farmacéuticos activos.The invention also allows the development of single, double or multi-layer minicapsules that will be produced with the inclusion of a gelling agent, such as gelatin. This can overcome problems associated with the inherent incompatibility of a gelling agent, such as gelatin, with various emulsion or liquid-based drug formulations, such incompatibilities being associated with surface tension or other formulation-based factors. In this way, the procedure is adapted to the needs of a very wide range of active pharmaceutical compounds.
La inclusión de un agente gelificante, con o sin otros materiales de liberación controlada extruibles en estado fundido, permite la producción de minicápsulas esféricas más uniformes, que una vez expuestas a diversos entornos acuosos se disuelven, lo que da como resultado capas exteriores perforadas o múltiples que pueden dar como resultado una mejor o más controlada degradación del material extruido fundido restante. Cualquiera o ambos del agente gelificante y el extruido fundido pueden contener uno o más ingredientes activos o excipientes funcionales adicionales.The inclusion of a gelling agent, with or without other melt-extrudable controlled-release materials, allows the production of more uniform spherical minicapsules, which once exposed to various aqueous environments dissolve, resulting in perforated or multiple outer layers. which can result in better or more controlled degradation of the remaining molten extruded material. Either or both of the gelling agent and the molten extrudate may contain one or more additional active ingredients or functional excipients.
Las minicápsulas esféricas extruidas resultantes pueden enfriarse con aire o dejarse caer en un baño de líquido refrigerante, recolectarse y, si es necesario, procesarse para eliminar el líquido refrigerante residual de la superficie y luego, si es necesario, curarse adicionalmente a una temperatura elevada.The resulting extruded spherical minicapsules can be air-cooled or dropped into a coolant bath, collected and, if necessary, processed to remove residual coolant from the surface, and then, if necessary, additionally cured at an elevated temperature.
Las minicápsulas esféricas resultantes pueden recubrirse con capas de fármaco adicionales, polímeros de liberación controlada, polímeros muco o bioadhesivos u otros recubrimientos similares para potenciar la funcionalidad general o el potencial farmacoterapéutico.The resulting spherical minicapsules can be coated with additional drug layers, controlled release polymers, muco- or bioadhesive polymers, or other similar coatings to enhance overall functionality or pharmacotherapeutic potential.
En una realización, además de las minicápsulas esféricas extruidas producidas usando una fuerza vibratoria, el extruido sometido a extrusión se puede moldear usando una cuchilla u otra herramienta de corte a medida que el extruido pasa a través de la boquilla o boquillas y se enfría. La herramienta de corte puede sumergirse en un líquido. El resultado es un producto cilíndrico o casi esférico con una o más capas, conteniendo cada capa uno o más ingredientes farmacéuticos activos u otros ingredientes.In one embodiment, in addition to extruded spherical minicapsules produced using a vibratory force, the extruded extrudate may be shaped using a blade or other cutting tool as the extrudate passes through the die(s) and cools. The cutting tool can be immersed in a liquid. The result is a cylindrical or nearly spherical product with one or more layers, each layer containing one or more active pharmaceutical ingredients or other ingredients.
La divulgación proporciona productos combinados que contienen dos o más compuestos farmacéuticos activos, que pueden liberarse concomitantemente de una manera de liberación inmediata o controlada o liberarse secuencialmente de una manera de liberación inmediata o controlada para proporcionar un mejor manejo de la enfermedad, tal como la liberación inicial de un diurético del asa proximal seguido de la liberación de un diurético del asa distal o cronoterapéutico.The disclosure provides combination products containing two or more active pharmaceutical compounds, which can be released concomitantly in an immediate or controlled release manner or released sequentially in an immediate or controlled release manner to provide improved disease management, such as release initial release of a proximal loop diuretic followed by release of a distal loop diuretic or chronotherapeutic.
La presente invención permite la inclusión de una amplia gama de polímeros, plastificantes, agentes gelificantes, potenciadores de la permeabilidad, potenciadores de la solubilidad, reguladores del pH, desintegrantes y/o estabilizantes extruibles o termofusibles con una cantidad eficaz de agentes farmacéuticos activos, calentados a la temperatura apropiada para dar como resultado una variedad de formas esféricas.The present invention allows the inclusion of a wide range of extrudable or hot melt polymers, plasticizers, gelling agents, permeability enhancers, solubility enhancers, pH regulators, disintegrants and/or stabilizers with an effective amount of active pharmaceutical agents, heated at the appropriate temperature to result in a variety of spherical shapes.
Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse a un sujeto mediante cualquiera de una gama de métodos conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, las formulaciones están diseñadas para administración oral mediante la inclusión de múltiples minicápsulas en una cápsula de gelatina dura o en una bolsita, cualquiera de las cuales es adecuada para ser administrada en forma de espolvoreado para geriatría o pediatría.Pharmaceutical formulations may be administered to a subject by any of a range of methods known in the art. In some embodiments, the formulations are designed for oral administration by including multiple minicapsules in a hard gelatin capsule or sachet, any of which are suitable for administration as a geriatric or pediatric sprinkle.
La formulación farmacéutica puede comprender otros componentes.The pharmaceutical formulation may comprise other components.
Los métodos proporcionados en algunos aspectos de la presente invención pueden comprender un paso único o múltiples pasos para preparar la formulación farmacéutica.The methods provided in some aspects of the present invention may comprise a single step or multiple steps to prepare the pharmaceutical formulation.
Diferentes combinaciones que contienen cualquiera de un compuesto farmacéutico activo junto con uno o más componentes del compuesto no terapéutico, incluidos, pero no se limitan a, polímero extruible en estado fundido, plastificante, agente potenciador de la solubilidad, potenciadores de la permeabilidad, polímero de liberación controlada, agente gelificante u otra entidad dará como resultado una variedad de formulaciones, cada una de las cuales posee una gama específica de propiedades. Algunas condiciones o combinaciones de procesamiento pueden ser más adecuadas para tipos o clases particulares de compuestos farmacéuticos activos, mientras que otras combinaciones pueden ser más adecuadas para otros tipos o clases de compuestos farmacéuticos activos. Como parte de la presente invención se proporcionan métodos para la selección de un compuesto farmacéutico activo particular con polímeros extruibles o fundibles apropiados.Different combinations containing any of an active pharmaceutical compound together with one or more components of the non-therapeutic compound, including, but not limited to, melt extrudable polymer, plasticizer, solubility enhancing agent, permeability enhancers, polymer of controlled release, gelling agent or other entity will result in a variety of formulations, each of which possesses a specific range of properties. Some processing conditions or combinations may be more suitable for particular types or classes of active pharmaceutical compounds, while other combinations may be more suitable for other types or classes of active pharmaceutical compounds. As part of the present invention, methods are provided for the selection of a particular active pharmaceutical compound with appropriate extrudable or meltable polymers.
En la invención, los componentes y parámetros del procesamiento se pueden seleccionar fácilmente. Por ejemplo, es posible seleccionar polímeros extruibles o fundibles con una temperatura de fusión que sea compatible con la sensibilidad al calor de compuestos farmacéuticos activos particulares u otros componentes no terapéuticos.In the invention, the components and processing parameters can be easily selected. For example, it is possible to select extrudable or meltable polymers with a melting temperature that is compatible with the heat sensitivity of particular active pharmaceutical compounds or other non-therapeutic components.
La invención también facilita la combinación en una única minicápsula esférica de compuestos farmacéuticos activos con diferentes sensibilidades a la temperatura con polímeros extruibles o fundibles con puntos de fusión complementarios y procesar cada uno dentro del mismo procedimiento pero a diferentes temperaturas adecuadas.The invention also facilitates the combination in a single spherical minicapsule of active pharmaceutical compounds with different temperature sensitivities with extrudable or meltable polymers with complementary melting points and processing each within the same procedure but at different suitable temperatures.
La extrusora usada para poner en práctica la invención puede ser cualquier modelo apropiado disponible comercialmente equipado para manipular alimento seco y que tenga una zona de transporte sólida, una o múltiples zonas de calentamiento y una boquilla vibratoria que comprenda una o más entradas y una salida. El tornillo extrusor puede ser simple o doble y puede poseer múltiples zonas de calentamiento separadas con temperatura controlable. La forma de la boquilla y la fuerza vibratoria, así como la velocidad del fluido de entrada, pueden variarse para modificar la forma y el tamaño de las partículas resultantes. Además de la fuerza vibratoria, se puede usar una cuchilla u otra herramienta de corte para permitir la formación de esferas bastante uniformes o pellas cilíndricas o de otra forma, dependiendo de la configuración o forma de la matriz.The extruder used to practice the invention may be any suitable commercially available model equipped to handle dry food and having a solid transport zone, one or multiple heating zones and a vibrating nozzle comprising one or more inlets and an outlet. The extruder screw can be single or double and can have multiple separate heating zones with controllable temperature. The nozzle shape and vibratory force, as well as the inlet fluid velocity, can be varied to modify the shape and size of the resulting particles. In addition to the vibratory force, a blade or other cutting tool may be used to allow the formation of fairly uniform spheres or cylindrical or other shaped pellets, depending on the configuration or shape of the die.
Dependiendo de la forma del producto requerida, el procedimiento puede variarse modificando las condiciones de procesamiento. Tales condiciones incluyen, a modo de ejemplo, composición de la formulación, tasa de alimentación, temperatura de funcionamiento, velocidad del tornillo de la extrusora, tiempo de residencia, longitud de la zona de calentamiento y par de torsión y/o presión de la extrusora así como configuración de la boquilla o matriz, velocidad de entrada de la boquilla, fuerza vibratoria de la boquilla o velocidad de la herramienta de corte. El resultado es un número de formatos de formulación.Depending on the product shape required, the procedure can be varied by modifying the processing conditions. Such conditions include, but are not limited to, formulation composition, feed rate, operating temperature, extruder screw speed, residence time, heating zone length, and extruder torque and/or pressure. as well as nozzle or die configuration, nozzle entry speed, nozzle vibratory force or cutting tool speed. The result is a number of formulation formats.
La formulación del núcleo, ya sea semisólida o líquida, puede contener una matriz hinchable que servirá para desarrollar una presión osmótica interna para potenciar la liberación del contenido del núcleo una vez que la concha o el revestimiento exterior se haya visto comprometido por el entorno intestinal o colónico.The core formulation, whether semi-solid or liquid, may contain a swellable matrix that will serve to develop an internal osmotic pressure to enhance the release of the core contents once the shell or outer coating has been compromised by the intestinal environment or colonic.
La invención también facilita la incorporación de activos o excipientes micronizados o nanoformulados para ser liberados según requerimiento. Las nanoformulaciones pueden incluir nanopartículas lipídicas para potenciar la absorción de entidades hidrofílicas y lipofílicas.The invention also facilitates the incorporation of micronized or nanoformulated active ingredients or excipients to be released as required. Nanoformulations may include lipid nanoparticles to enhance the absorption of hydrophilic and lipophilic entities.
La invención permite la incorporación de activos modificados, ya sea covalentes o no covalentes, para modificar la absorción, la estabilidad o la inmunogenicidad o para dirigir la administración pasiva o activa de fármacos.The invention allows the incorporation of modified active ingredients, whether covalent or non-covalent, to modify absorption, stability or immunogenicity or to direct passive or active drug delivery.
La invención también permite la incorporación de potenciadores de la biodisponibilidad, incluidos, pero no se limitan a, potenciadores de la permeabilidad e inhibidores de la bomba de proteoglicanos (PgP) e inhibidores de las enzimas del citocromo P450.The invention also allows for the incorporation of bioavailability enhancers, including, but not limited to, permeability enhancers and proteoglycan pump (PgP) inhibitors and cytochrome P450 enzyme inhibitors.
La invención permite además la inclusión de enzimas proteolíticas u otras enzimas degradativas, ya sea en la luz gastrointestinal o sistémicamente.The invention further allows the inclusion of proteolytic enzymes or other degradative enzymes, either in the gastrointestinal lumen or systemically.
La invención permite adicionalmente la inclusión de inhibidores de enzimas, incluidos, pero no se limitan a, inhibidores de lipasa.The invention additionally allows for the inclusion of enzyme inhibitors, including, but not limited to, lipase inhibitors.
En la presente invención es posible incluir moduladores del pH (dichos moduladores pueden potenciar la solubilidad), proteger entidades sensibles al pH y/o modificar la liberación de minicápsulas o miniesferas.In the present invention it is possible to include pH modulators (such modulators can enhance solubility), protect pH-sensitive entities and/or modify the release of minicapsules or minispheres.
También es posible incluir reguladores de la absorción para, por ejemplo, prevenir la absorción de ciertos nutrientes o subunidades metabolizadas de los mismos desde el intestino, incluidos, pero no se limitan a, componentes lipídicos, componentes de carbohidratos y componentes proteicos. Estos pueden incluir secuestrantes de ácidos biliares.It is also possible to include absorption regulators to, for example, prevent the absorption of certain nutrients or metabolized subunits thereof from the intestine, including, but not limited to, lipid components, carbohydrate components and protein components. These may include bile acid sequestrants.
Es posible además incluir agentes inmunomoduladores, incluidos, pero no se limitan a, adyuvantes de vacunas, alérgenos, entidades antialérgicas, inductores de tolerancia oral, etc.It is further possible to include immunomodulatory agents, including, but not limited to, vaccine adjuvants, allergens, anti-allergic entities, oral tolerance inducers, etc.
La invención también permite la incorporación de excipientes para mejorar la absorción linfática o hepática, incluidos, pero no se limitan a, excipientes lipídicos, ciclodextrinas y ciclodextrinas modificadas.The invention also allows for the incorporation of excipients to improve lymphatic or hepatic absorption, including, but not limited to, lipid excipients, cyclodextrins and modified cyclodextrins.
Adicionalmente, la invención permite el desarrollo de formulaciones a prueba de manipulaciones de, por ejemplo, ciertas entidades adictivas al permitir combinaciones de la entidad farmacéutica activa con un antídoto, un irritante, un anticuerpo u otras entidades similares que cuando se administran por vía oral son ineficaces pero, cuando se manipulan, neutralizan la eficacia farmacéutica activa.Additionally, the invention allows the development of tamper-proof formulations of, for example, certain addictive entities by allowing combinations of the active pharmaceutical entity with an antidote, an irritant, an antibody or other similar entities that when administered orally are ineffective but, when manipulated, neutralize active pharmaceutical efficacy.
Adicionalmente, la invención permite el desarrollo de formulaciones antibióticas con mayor tiempo de residencia en el intestino delgado o liberación localizada en las células epiteliales del colon para reducir el daño a la flora bacteriana del colon.Additionally, the invention allows the development of antibiotic formulations with longer residence time in the small intestine or localized release in the epithelial cells of the colon to reduce damage to the bacterial flora of the colon.
La formulación farmacéutica, en particular para los formatos de múltiples capas, puede ser una cera, emulsión, pasta, crema o ungüento que contiene los disolventes apropiados (tales como agua, acuoso, no acuoso, polar, no polar, hidrópico, hidrofílica y/o combinaciones de los mismos) y opcionalmente otros compuestos (estabilizantes, perfumes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores del pH, adhesivos, agentes enmascaradores del sabor, colorantes, conservantes, antioxidantes, surfactantes y/o modificadores de la biodisponibilidad). Se contempla que se puedan incluir potenciadores de la biodisponibilidad tales como alcoholes u otros compuestos que potencien la penetración del compuesto terapéutico de la formulación farmacéutica.The pharmaceutical formulation, in particular for multilayer formats, may be a wax, emulsion, paste, cream or ointment containing the appropriate solvents (such as water, aqueous, non-aqueous, polar, non-polar, hydropic, hydrophilic and/or or combinations thereof) and optionally other compounds (stabilizers, perfumes, antimicrobial agents, antioxidants, pH modifiers, adhesives, flavor masking agents, colorants, preservatives, antioxidants, surfactants and/or bioavailability modifiers). It is contemplated that bioavailability enhancers such as alcohols or other compounds that enhance the penetration of the therapeutic compound of the pharmaceutical formulation may be included.
Para administración oral, bucal y sublingual, la formulación farmacéutica puede estar en forma de cápsula de gel, comprimido oblongo, comprimido, cápsula, suspensión o polvo. Para la administración rectal, la formulación farmacéutica puede estar en forma de supositorio, ungüento, enema, comprimido o crema para liberar el compuesto en los intestinos, el ángulo sigmoideo y/o el recto.For oral, buccal and sublingual administration, the pharmaceutical formulation may be in the form of a gel capsule, caplet, tablet, capsule, suspension or powder. For rectal administration, the pharmaceutical formulation may be in the form of a suppository, ointment, enema, tablet or cream to release the compound into the intestines, sigmoid angle and/or rectum.
En formas farmacéuticas unitarias sólidas, los compuestos se pueden combinar con portadores convencionales, por ejemplo: aglutinantes, tales como acacia, almidón de maíz o gelatina; agentes desintegrantes, tales como almidón de maíz, goma guar, almidón de patata o ácido algínico; lubricantes, tales como ácido esteárico o estearato de magnesio; y cargas inertes, tales como lactosa, sacarosa o almidón de maíz y similares.In solid unit dosage forms, the compounds can be combined with conventional carriers, for example: binders, such as acacia, corn starch or gelatin; disintegrating agents, such as corn starch, guar gum, potato starch or alginic acid; lubricants, such as stearic acid or magnesium stearate; and inert fillers, such as lactose, sucrose or corn starch and the like.
Adicionalmente, los ingredientes activos pueden estar parcialmente encapsulados, completamente encapsulados, formando complejos parcialmente adsorbidos, formando complejos completamente adsorbidos o combinaciones de los mismos. Tal encapsulación se puede lograr usando procedimientos convencionales y puede usar agentes insolubles en agua o solubles en agua.Additionally, the active ingredients may be partially encapsulated, completely encapsulated, forming partially adsorbed complexes, forming fully adsorbed complexes or combinations thereof. Such encapsulation can be achieved using conventional procedures and can use water-insoluble or water-soluble agents.
Para preparaciones en suspensión, la formulación farmacéutica puede incluir aceites, por ejemplo, aceites fijos, tales como aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva; ácidos grasos, tales como ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoteárico; y ésteres de ácidos grasos, tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. También pueden mezclarse con alcoholes, tales como etanol, isopropanol, alcohol hexadecílico, glicerol y propilenglicol; con cetales de glicerol, tales como 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol; con éteres, tales como poli(etilenglicol) 450, con hidrocarburos de petróleo, tales como aceite mineral y petrolato; con agua o con mezclas de las mismos; con o sin la adición de un surfactante, agente de suspensión o agente emulsionante farmacéuticamente apropiado.For suspension preparations, the pharmaceutical formulation may include oils, for example, fixed oils, such as peanut oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil and olive oil; fatty acids, such as oleic acid, stearic acid and isotearic acid; and fatty acid esters, such as ethyl oleate, isopropyl myristate, fatty acid glycerides and acetylated fatty acid glycerides. They can also be mixed with alcohols, such as ethanol, isopropanol, hexadecyl alcohol, glycerol and propylene glycol; with glycerol ketals, such as 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol; with ethers, such as poly(ethylene glycol) 450, with petroleum hydrocarbons, such as mineral oil and petrolatum; with water or mixtures thereof; with or without the addition of a pharmaceutically appropriate surfactant, suspending agent or emulsifying agent.
También se pueden emplear aceites en la preparación de formulaciones del tipo gelatina blanda y supositorios. Se pueden emplear agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcares relacionados, y gliceroles en la preparación de formulaciones en suspensión que pueden contener adecuadamente agentes de suspensión, tales como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa, así como soluciones reguladoras y conservantes. Se pueden emplear jabones y detergentes sintéticos como surfactantes y como vehículos para composiciones detergentes. Los jabones apropiados incluyen sales de ácidos grasos, metales alcalinos, amonio y trietanolamina. Los detergentes apropiados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, éter y monoglicérido, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos y copolímeros de poli(oxietileno)-bloque-poli(oxipropileno); y detergentes anfóteros, por ejemplo, beta-aminopropionatos de alquilo y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina; y mezclas de los mismos.Oils can also be used in the preparation of soft gelatin-type formulations and suppositories. Water, saline, aqueous dextrose and solutions of related sugars, and glycerols may be used in the preparation of suspension formulations which may suitably contain suspending agents, such as pectin, carbomers, methylcellulose, hydroxypropylcellulose or carboxymethylcellulose, as well as buffers and preservatives. Synthetic soaps and detergents can be used as surfactants and as vehicles for detergent compositions. Suitable soaps include salts of fatty acids, alkali metals, ammonium and triethanolamine. Suitable detergents include cationic detergents, for example, dimethyldialkylammonium halides, alkylpyridinium halides and alkylamine acetates; anionic detergents, for example, alkyl, aryl and olefin sulfonates, alkyl, olefin, ether and monoglyceride sulfates, and sulfosuccinates; nonionic detergents, for example, fatty amine oxides, fatty acid alkanolamides and poly(oxyethylene)-block-poly(oxypropylene) copolymers; and amphoteric detergents, for example, alkyl beta-aminopropionates and quaternary ammonium salts of 2-alkylimidazoline; and mixtures thereof.
Se pueden emplear un número de aglutinantes hidrofóbicos fundibles, que incluyen, pero no se limitan a, cera de abejas, cera de carnauba, palmitato de cetilo, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, estearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, cera microcristalina, cera de parafina, ácido esteárico, Gelucire 44/01, Gelucire 35/10 y alcohol esteárico.A number of meltable hydrophobic binders can be employed, including, but not limited to, beeswax, carnauba wax, cetyl palmitate, glyceryl behenate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate, castor oil. hydrogenated, microcrystalline wax, paraffin wax, stearic acid, Gelucire 44/01, Gelucire 35/10 and stearic alcohol.
Se pueden emplear un número de aglutinantes fusibles hidrofílicos, incluidos, pero no se limitan a, Gelucire 50/13, Gelucire 44/10, Poloxamer 188, Polietilenglicol 2000, Polietilenglicol 3000, Polietilenglicol 6000, Polietilenglicol 8000, Polietilenglicol 10000, Polietilenglicol 20000 y estearato 6000 WU 644.A number of hydrophilic fuse binders can be used, including, but are not limited to 50/13, gelucare 44/10, Poloxamer 188, polyethylene glycol 2000, polyethylene glycol 3000, polyethylene glycol 6000, polyethylene glycol 8000, polyethylene glycol 10000, polyethylene glycol 20,000 6000 WU 644.
Algunas realizaciones de la presente invención requieren agentes solubles en agua. Tales agentes gelificantes solubles en agua incluyen, pero no se limitan a, gelatinas, proteínas, polisacáridos, almidones, celulosas y combinaciones de los mismos. Otros materiales de recubrimiento solubles en agua pueden estar compuestos por, pero no se limitan a, albúmina, pectina, goma guar, carboximetilalmidones, carboximetilcelulosas, carragenano, agar y similares, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, pululano y combinaciones de los mismos.Some embodiments of the present invention require water-soluble agents. Such water-soluble gelling agents include, but are not limited to, gelatins, proteins, polysaccharides, starches, celluloses and combinations thereof. Other water-soluble coating materials may be composed of, but are not limited to, albumin, pectin, guar gum, carboxymethyl starches, carboxymethyl celluloses, carrageenan, agar and the like, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, pullulan and combinations thereof.
Se contempla que en la presente invención se puede usar una o una combinación de formas de dosificación de liberación inmediata, liberación acelerada, acción prolongada, liberación sostenida, liberación controlada o liberación lenta. El curso y la duración de la administración y los requisitos de dosificación para la formulación de la presente invención variarán según el sujeto que se esté tratando, el compuesto que se administre, la formulación usada, el método de administración usado, la gravedad y el tipo de indicación que se esté tratando, la coadministración de otros fármacos y otros factores.It is contemplated that one or a combination of immediate release, accelerated release, long acting, sustained release, controlled release or slow release dosage forms may be used in the present invention. The course and duration of administration and dosage requirements for the formulation of the present invention will vary depending on the subject being treated, the compound being administered, the formulation used, the method of administration used, the severity and the type indication being treated, co-administration of other drugs and other factors.
Los compuestos terapéuticos contenidos en la formulación se pueden formular como sus sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa en este documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto terapéutico original se modifica preparando las sales ácidas o básicas del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como aminoácidos, acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2- acetoxibenzoico, flunárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares.The therapeutic compounds contained in the formulation can be formulated as their pharmaceutically acceptable salts. As used herein, "pharmaceutically acceptable salts" refers to derivatives of the disclosed compounds in which the original therapeutic compound is modified by preparing acidic or basic salts thereof. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, mineral or organic acid salts of basic residues such as amines; alkali or organic salts of acid residues such as carboxylic acids; and the like. Pharmaceutically acceptable salts include conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the parent compound formed, for example, from non-toxic inorganic or organic acids. For example, such conventional non-toxic salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfonic, sulfamic, phosphoric, nitric and the like; and salts prepared from organic acids such as amino acids, acetic, propionic, succinic, glycolic, stearic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, pamoic, maleic, hydroxymaleic, phenylacetic, glutamic, benzoic, salicylic, sulfanilic, 2 - acetoxybenzoic, flunaric, toluenesulfonic, methanesulfonic, ethanedisulfonic, oxalic, isethionic and the like.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto terapéutico original que contiene una unidad estructural básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad predeterminada de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren los medios no acuosos. Se encuentran listas de sales apropiadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418. Adicionalmente, los compuestos terapéuticos contenidos en la formulación pueden formularse para incluir variantes modificadas covalentemente, en las que las entidades que potencian la permeabilidad, potencian la estabilidad, modifican la inmunidad u otras entidades que incluyen óxido nítrico o donantes de óxido nítrico se conjugan con la molécula pequeña o el compuesto(s) terapéutico(s) biofarmacéutico que se está(n) formulando.The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from a parent therapeutic compound containing a basic or acidic structural unit by conventional chemical methods. Generally, such salts can be prepared by reacting the free acid or base forms of these compounds with a predetermined amount of the appropriate acid or base in water or an organic solvent, or in a mixture of the two. Generally, non-aqueous media are preferred. Lists of appropriate salts are found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418. Additionally, the therapeutic compounds contained in the formulation may be formulated to include covalently modified variants, in which permeability-enhancing, stability-enhancing, immunity-modifying, or other entities including nitric oxide or nitric oxide donors are conjugated. with the small molecule or biopharmaceutical therapeutic compound(s) being formulated.
La invención no se limita a las realizaciones descritas anteriormente, que pueden variar en detalle.The invention is not limited to the embodiments described above, which may vary in detail.
Como se usa en la descripción de la presente invención, el término "cantidad eficaz" se define como una cantidad o dosis suficiente para provocar una respuesta fisiológicain vitrooin vivo.As used in the description of the present invention, the term "effective amount" is defined as an amount or dose sufficient to elicit a physiological response in vitro or in vivo.
Breve descripción de los dibujosBrief description of the drawings
La invención se entenderá más claramente a partir de la siguiente descripción de la misma, dada únicamente a modo de ejemplo, en la que:The invention will be understood more clearly from the following description thereof, given solely by way of example, in which:
Las figuras 1 a 5 son diagramas que ilustran un procedimiento de extrusión en estado fundido.Figures 1 to 5 are diagrams illustrating a melt extrusion process.
La figura 6 es un diagrama que ilustra el procedimiento de extrusión en estado fundido modificado de la presente invención.Figure 6 is a diagram illustrating the modified melt extrusion process of the present invention.
Las figuras 7 a 12 ilustran productos producidos usando esta tecnología;Figures 7 to 12 illustrate products produced using this technology;
Descripción detalladaDetailed description
Con referencia a los dibujos, la figura 1 es un diagrama que ilustra en general un procedimiento de extrusión en estado fundido modificado que comprende una boquilla vibratoria que puede tener conductos concéntricos únicos o múltiples que permiten la formación de gotas que dan como resultado la formación de miniesferas sólidas. Además o como alternativa al uso de una fuerza vibratoria para formar la gota, también se puede aplicar una herramienta de corte.Referring to the drawings, Figure 1 is a diagram generally illustrating a modified melt extrusion process comprising a vibrating nozzle that may have single or multiple concentric passages that allow the formation of droplets resulting in the formation of solid mini spheres. In addition to or as an alternative to using a vibrating force to form the droplet, a cutting tool can also be applied.
Con más detalle, la figura 1 ilustra un procedimiento para producir miniesferas sólidas mediante extrusión fundida a través de una única boquilla. El aparato usado en el procedimiento comprende una extrusora 1 que tiene una tolva 2 dosificadora a través de la cual se introducen diversos ingredientes tales como un fármaco, polímeros extruibles, plastificantes y similares. La tolva 2 dirige la mezcla a extruir a los tornillos 3 extrusores en una carcasa 4. El tornillo tiene una sección 5 de alimentación, una sección 6 de fusión, una sección 7 de mezcla, una sección 8 de homogeneización. También hay una sección 9 de enfriamiento en la carcasa antes de la descarga en una boquilla 10.In more detail, Figure 1 illustrates a procedure for producing solid minispheres by melt extrusion through a single die. The apparatus used in the procedure comprises an extruder 1 having a metering hopper 2 through which various ingredients such as a drug, extrudable polymers, plasticizers and the like are introduced. The hopper 2 directs the mixture to be extruded to the extruder screws 3 in a housing 4. The screw has a feeding section 5, a melting section 6, a mixing section 7, a homogenizing section 8. There is also a cooling section 9 in the casing before discharge into a nozzle 10.
En la sección 5 de alimentación, la mezcla procedente de la unidad 2 dosificadora entra uniformemente en la cámara de tornillo a través de uno o más tornillos 3 extrusores. En la sección 6 de fusión, la mezcla se calienta por encima de la temperatura de transición vítrea de los polímeros extruibles. En la sección 7 de mezcla, el movimiento del tornillo extrusor mezcla aún más la mezcla fundida. En la sección 8 de homogeneización, la mezcla fundida se homogeneiza aún más y se entrega a la cámara 9 de enfriamiento. La boquilla 10 puede ser una boquilla uni o poli (di, tri o más) céntrica y el fundido caliente pasa a través de una u otra de las boquillas 10.In the feeding section 5, the mixture from the metering unit 2 uniformly enters the screw chamber through one or more extruder screws 3. In melting section 6, the mixture is heated above the glass transition temperature of the extrudable polymers. In mixing section 7, the movement of the extruder screw further mixes the molten mixture. In homogenization section 8, the molten mixture is further homogenized and delivered to cooling chamber 9. The nozzle 10 may be a uni or poly (di, tri or more) centric nozzle and the hot melt passes through one or the other of the nozzles 10.
La boquilla 10 está sometida a una energía de vibración generada por un vibrador 15 con frecuencias y fuerzas de vibración controlables.The nozzle 10 is subjected to vibration energy generated by a vibrator 15 with controllable vibration frequencies and forces.
Además de un vibrador 15, el extruido puede someterse a corte mediante cualquier herramienta de corte adecuada, tal como una cuchilla 18 giratoria, como se ilustra en la figura 1A, en la salida de la boquilla. La cuchilla 18 gira alrededor de un pivote 19.In addition to a vibrator 15, the extrudate may be subjected to cutting by any suitable cutting tool, such as a rotating blade 18, as illustrated in Figure 1A, at the exit of the die. The blade 18 rotates around a pivot 19.
El aparato y procedimiento ilustrados en la figura 1 se usan para producir miniesferas 20 sólidas.The apparatus and procedure illustrated in Figure 1 are used to produce solid minispheres 20.
La figura 2 es un diagrama que ilustra un procedimiento de extrusión en estado fundido modificado que no entra dentro del alcance de la presente invención, que comprende una boquilla vibratoria que puede tener múltiples conductos concéntricos a través de los cuales fluyen diferentes formulaciones. Además o como alternativa al uso de una fuerza vibratoria para formar la gota, también se puede aplicar una herramienta de corte.Figure 2 is a diagram illustrating a modified melt extrusion process not within the scope of the present invention, comprising a vibrating nozzle that may have multiple concentric passages through which different formulations flow. In addition to or as an alternative to using a vibrating force to form the droplet, a cutting tool can also be applied.
Con más detalle, la figura 2 ilustra un procedimiento y un aparato para producir una miniesfera sólida de dos capas o minicápsulas 30 llenas de líquido. El aparato es similar al descrito con referencia a la figura 1 y a partes similares se les asignan los mismos números de referencia. Una parte de la concha del producto final se procesa a partir de un depósito 37 fundido que puede incluir una bomba de suministro (no mostrada). En el depósito 37 se calienta el agente gelificante y se bombea a través de una boquilla 38 para formar una concha alrededor del extruido fundido o enfriado. La boquilla 38 puede tener un vibrador 39 para suministrar frecuencias o fuerzas vibratorias controlables. La boquilla es concéntrica y la gelatina con o sin excepciones y/o con o sin fármaco pasa a través del exterior 32 mientras que la masa fundida extruible con o sin fármaco pasa a través del interior 31.In more detail, Figure 2 illustrates a method and apparatus for producing a solid two-layer minisphere or minicapsules 30 filled with liquid. The apparatus is similar to that described with reference to Figure 1 and similar parts are assigned the same reference numbers. A shell portion of the final product is processed from a molten reservoir 37 which may include a supply pump (not shown). In the tank 37 the gelling agent is heated and pumped through a nozzle 38 to form a shell around the molten or cooled extrudate. The nozzle 38 may have a vibrator 39 to supply controllable vibrational frequencies or forces. The nozzle is concentric and the gelatin with or without exceptions and/or with or without drug passes through the exterior 32 while the extrudable melt with or without drug passes through the interior 31.
El producto resultante 30 puede ser una miniesfera sólida multicapa o una minicápsula llena de líquido. El núcleo extruido puede comprender material líquido, semisólido o sólido a temperatura ambiente. La capa exterior puede comprender un agente gelificante, que incluye polímeros extruibles en estado fundido, simples o complejos, plastificantes, fármacos y/u otros excipientes y se mezcla a temperaturas elevadas en un depósito fundido. Todas las capas pueden contener uno o más compuestos farmacéuticos activos.The resulting product 30 may be a solid multilayer minisphere or a liquid-filled minicapsule. The extruded core may comprise liquid, semi-solid or solid material at room temperature. The outer layer may comprise a gelling agent, including simple or complex melt extrudable polymers, plasticizers, drugs and/or other excipients and is mixed at elevated temperatures in a molten reservoir. All layers may contain one or more active pharmaceutical compounds.
La figura 3 es un diagrama que ilustra un producto de extrusión en estado fundido modificado que usa un procedimiento de extrusión en estado fundido doble o dual, que no entra dentro del alcance de la presente invención. Con más detalle, la figura 3 ilustra un procedimiento y aparato que usa dos sistemas extrusores 40, 41 para producir minicápsulas de dos capas. Uno de los sistemas extrusores 40 se usa para procesar el núcleo y el segundo 41 se usa para procesar la concha. Cada uno de los sistemas extrusores es similar a los descritos anteriormente con referencia a las Figuras 1 y 2 anteriores y a las partes similares se les asignan los mismos números de referencia. Puede haber una boquilla común 46 con salidas internas y externas concéntricas 47, 48 respectivamente. Nuevamente, se puede usar una herramienta de corte además de o como alternativa a los vibradores 15. El núcleo del producto final 45 puede comprender material líquido, semisólido o sólido a temperatura ambiente, mientras que la concha puede comprender un agente gelificante, incluyendo polímeros extruibles en fusión, simples o complejos, plastificantes, fármacos y/u otros excipientes.Figure 3 is a diagram illustrating a modified melt extrusion product using a double or dual melt extrusion process, which is not within the scope of the present invention. In more detail, Figure 3 illustrates a method and apparatus that uses two extruder systems 40, 41 to produce two-layer minicapsules. One of the extruder systems 40 is used to process the core and the second 41 is used to process the shell. Each of the extruder systems is similar to those described above with reference to Figures 1 and 2 above and similar parts are assigned the same reference numbers. There may be a common nozzle 46 with concentric internal and external outlets 47, 48 respectively. Again, a cutting tool may be used in addition to or as an alternative to the vibrators 15. The core of the final product 45 may comprise liquid, semi-solid, or solid material at room temperature, while the shell may comprise a gelling agent, including extrudable polymers. in fusion, simple or complex, plasticizers, drugs and/or other excipients.
La figura 4 es un diagrama que ilustra un procedimiento de fusión modificado, que no cae dentro del alcance de la presente invención, cuya concha se deriva del extruido en fusión de una extrusora que puede comprender un agente gelificante, incluidos polímeros extruibles en fusión, plastificantes simples o complejos, fármaco y/u otros excipientes mientras que el núcleo puede estar comprendido por materiales hidrofílicos o lipofílicos que son líquidos, semisólidos o sólidos a temperatura ambiente. Además o en lugar del uso de una fuerza vibratoria para formar la gota, también se puede aplicar una herramienta de corte.Figure 4 is a diagram illustrating a modified melting process, which does not fall within the scope of the present invention, the shell of which is derived from melt extruding from an extruder that may comprise a gelling agent, including melt extrudable polymers, plasticizers simple or complex, drug and/or other excipients while the core may be comprised of hydrophilic or lipophilic materials that are liquid, semisolid or solid at room temperature. In addition to or instead of using a vibrating force to form the droplet, a cutting tool can also be applied.
Con más detalle, la figura 4 ilustra un procedimiento y un aparato para producir minicápsulas o miniesferas 50 de concha extruibles inversas. La disposición es similar a la de la figura 2 y a partes similares se les asignan los mismos números de referencia. La diferencia es que el sistema extrusor se usa en este caso para extruir la concha, mientras que el sistema de bomba fundida se usa para procesar la concha del producto 50 final. La boquilla es concéntrica y la gelatina con o sin excipientes y/o fármaco se pasa a través del interior 51 mientras que el extruido fundido con o sin fármaco pasa a través del exterior 52.In more detail, Figure 4 illustrates a method and apparatus for producing reverse extrudable shell minicapsules or minispheres 50. The arrangement is similar to that of Figure 2 and similar parts are assigned the same reference numbers. The difference is that the extruder system is used in this case to extrude the shell, while the cast pump system is used to process the shell of the final product. The nozzle is concentric and the gelatin with or without excipients and/or drug is passed through the interior 51 while the molten extrudate with or without drug passes through the exterior 52.
La figura 5 es un diagrama que ilustra un procedimiento y aparato de la invención que combina extrusión por fusión y recubrimiento por pulverización, que no entra dentro del alcance de la presente invención. Con más detalle en la figura 5, se ilustra un procedimiento y un aparato que combina extrusión por fusión y recubrimiento por pulverización. El sistema es similar al descrito con referencia a la figura 1 y a piezas similares se les asignan los mismos números de referencia. En este caso, el producto de salida 70 de la boquilla 10 se somete a un recubrimiento por pulverización 75 en procedimiento o en línea. El material del núcleo es un extruido producido mediante extrusión en estado fundido en caliente convencional o el procedimiento de minicápsulas mediante el cual el extruido saliente está en estado sólido o Forma semisólida esférica o no esférica. El recubrimiento por pulverización se produce en una cámara de vacío o calentada y el material que se va a recubrir está en forma de disolvente o de otro modo fácilmente secable. Las formas recubiertas resultantes se recolectan para su posterior procesamiento o de otro modo. El material recubierto por pulverización puede comprender polímeros de liberación controlada u otras entidades similares, plastificantes, disolventes, entidades activas, adhesivos, etc. El producto se puede procesar adicionalmente para agregar cubiertas activas o funcionales adicionales según se desee.Figure 5 is a diagram illustrating a method and apparatus of the invention combining melt extrusion and spray coating, which is not within the scope of the present invention. In more detail in Figure 5, a method and apparatus combining melt extrusion and spray coating are illustrated. The system is similar to that described with reference to Figure 1 and similar parts are assigned the same reference numbers. In this case, the output product 70 from the nozzle 10 is subjected to in-process or in-line spray coating 75. The core material is an extrudate produced by conventional hot melt extrusion or the minicapsule process whereby the outgoing extrudate is in solid state or spherical or non-spherical semi-solid form. Spray coating occurs in a vacuum or heated chamber and the material to be coated is in solvent or otherwise easily dryable form. The resulting coated shapes are collected for further processing or otherwise. The spray coated material may comprise controlled release polymers or other similar entities, plasticizers, solvents, active entities, adhesives, etc. The product can be further processed to add additional active or functional covers as desired.
La figura 6 es un diagrama que ilustra un procedimiento de extrusión en estado fundido modificado que comprende una boquilla vibratoria. Además del uso de una fuerza vibratoria para formar la gota, también se puede aplicar una herramienta de corte. El producto resultante puede ser una miniesfera sólida multicapa o similar. El extruido incluye un agente gelificante, que es soluble en agua, y se introduce en el extruido en la etapa de enfriamiento.Figure 6 is a diagram illustrating a modified melt extrusion process comprising a vibrating die. In addition to using a vibrating force to form the droplet, a cutting tool can also be applied. The resulting product may be a solid multilayer minisphere or the like. The extrudate includes a gelling agent, which is soluble in water, and is introduced into the extrudate in the cooling stage.
En la figura 6 se ilustra un procedimiento y un aparato que combina la extrusión en estado fundido para incluir la mezcla con entidades solubles en agua. El sistema es similar al de la figura 2 y a piezas similares se les asignan los mismos números de referencia. La diferencia es que en este caso el material procedente de un depósito 60 fundido se calienta y se bombea al interior del extruido fundido en la sección de enfriamiento del sistema extrusor. La concha 61 y el núcleo 62 están mezclados entre sí.A method and apparatus that combines melt extrusion to include mixing with water-soluble entities is illustrated in Figure 6. The system is similar to that of Figure 2 and similar parts are assigned the same reference numbers. The difference is that in this case the material from a molten tank 60 is heated and pumped into the molten extrudate in the cooling section of the extruder system. The shell 61 and the core 62 are mixed together.
El formato final, esférico o cilíndrico, comprende un agente gelificante, que incluye polímeros extruibles en estado fundido, simples o complejos, plastificantes, fármacos y/u otros excipientes y se mezcla a temperaturas elevadas en un depósito fundido. Todas las capas pueden contener uno o más compuestos farmacéuticos activos. La figura 7 es un diagrama que ilustra un producto de extrusión en estado fundido usando el procedimiento según la figura 1 o la figura 6. El producto 80 monocapa resultante puede comprender una combinación que incluye uno o más de, pero sin limitarse a, polímeros de extrusión en estado fundido; plastificante; agente activo (farmacéutico o nutricional); entidades funcionales, incluidos, pero no se limitan a, desintegrantes, agentes hinchables; hidrogeles; moduladores de pH, etc.; o agentes gelificantes, incluidos, pero no se limitan a, gelatina, carragenina, quitosano (o derivados de los mismos), silicio, etc. Los plastificantes se seleccionan para reducir las temperaturas y presiones de procesamiento, así como para estabilizar las formas farmacéuticas activas. La miniesfera puede incluir adicionalmente un agente gelificante para potenciar la forma o una entidad hidrofílica que acelerará la disolución en soluciones acuosas. Los productos representados pueden incluir un material hinchable para permitir la retención gástrica de miniesferas individuales o permitir que las miniesferas individuales se fusionen y/o moléculas adhesivas para potenciar la interacción con el moco que reviste la pared gástrica, intestinal y colónica o directamente con las células epiteliales gástricas, intestinales o colónicas. El producto puede procesarse adicionalmente para agregar cubiertas activas o funcionales adicionales según se desee.The final format, spherical or cylindrical, comprises a gelling agent, including simple or complex melt extrudable polymers, plasticizers, drugs and/or other excipients and is mixed at elevated temperatures in a molten reservoir. All layers may contain one or more active pharmaceutical compounds. Figure 7 is a diagram illustrating a melt extrusion product using the process according to Figure 1 or Figure 6. The resulting monolayer product 80 may comprise a combination that includes one or more of, but not limited to, polymers of melt extrusion; plasticizer; active agent (pharmaceutical or nutritional); functional entities, including, but not limited to, disintegrants, swelling agents; hydrogels; pH modulators, etc.; or gelling agents, including, but not limited to, gelatin, carrageenan, chitosan (or derivatives thereof), silicon, etc. Plasticizers are selected to reduce processing temperatures and pressures, as well as to stabilize active dosage forms. The minisphere may additionally include a gelling agent to enhance the shape or a hydrophilic entity that will accelerate dissolution in aqueous solutions. The products depicted may include a swellable material to allow gastric retention of individual minispheres or allow individual minispheres to fuse and/or adhesive molecules to enhance interaction with the mucus lining the gastric, intestinal and colonic wall or directly with cells. gastric, intestinal or colonic epithelial cells. The product can be further processed to add additional active or functional covers as desired.
La figura 8 es un diagrama que ilustra además un producto 85 producido usando un procedimiento como el que se ilustra en la figura 2, en el que el núcleo 86 comprende un extruido que es líquido, semisólido o sólido a temperatura ambiente, mientras que la concha 87 comprende un agente gelificante. El núcleo 86 puede comprender una combinación que incluye uno o más de, pero no se limitan a, polímeros de extrusión en fusión; plastificante; agente activo (farmacéutico o nutricional); entidades funcionales, incluidos, pero no se limitan a, desintegrantes, agentes hinchables; hidrogeles; moduladores del pH, etc., mientras que la concha está compuesta de agentes gelificantes, incluidos, pero no se limitan a, gelatina, carragenano, quitosano (o derivados de los mismos), silicio, etc., que pueden incluir adicionalmente agentes activos y/o agentes funcionales. El producto puede procesarse adicionalmente para agregar cubiertas activas o funcionales adicionales según se desee.Figure 8 is a diagram further illustrating a product 85 produced using a process such as that illustrated in Figure 2, wherein the core 86 comprises an extrudate that is liquid, semi-solid or solid at room temperature, while the shell 87 comprises a gelling agent. Core 86 may comprise a combination including one or more of, but are not limited to, melt extrusion polymers; plasticizer; active agent (pharmaceutical or nutritional); functional entities, including, but not limited to, disintegrants, swelling agents; hydrogels; pH modulators, etc., while the shell is composed of gelling agents, including, but not limited to, gelatin, carrageenan, chitosan (or derivatives thereof), silicon, etc., which may additionally include active agents and /or functional agents. The product can be further processed to add additional active or functional covers as desired.
La figura 9 es un diagrama que ilustra un producto 90 producido usando un procedimiento como el ilustrado en la figura 3 que da como resultado una minicápsula o miniesfera de dos capas, cuyo núcleo 91 puede ser líquido, semisólido o sólido a temperatura ambiente mientras que la concha 92 es sólido y puede comprender, además de agentes farmacéuticos o nutricionales activos, diversas entidades funcionales, que incluyen, pero no se limitan a, agentes hinchables, agentes adhesivos, desintegrantes, moduladores del pH, etc. El producto puede procesarse adicionalmente para agregar cubiertas activas o funcionales adicionales según se desee.Figure 9 is a diagram illustrating a product 90 produced using a procedure such as that illustrated in Figure 3 that results in a two-layer minicapsule or minisphere, the core 91 of which can be liquid, semisolid or solid at room temperature while the shell 92 is solid and may comprise, in addition to active pharmaceutical or nutritional agents, various functional entities, including, but not limited to, swelling agents, adhesive agents, disintegrants, pH modulators, etc. The product can be further processed to add additional active or functional covers as desired.
La figura 10 es un diagrama que ilustra que además del producto producido mediante cualquiera de los procedimientos ilustrados en las figuras 1-6, los productos 100 de una o dos capas resultantes pueden tener capas adicionales o estar recubiertos adicionalmente, tales cubierta(s) 101 incluyen agentes activos, material hinchable, agentes adhesivos, polímeros de liberación controlada, desintegrantes, agentes gelificantes, etc. Tales recubrimientos se pueden agregar durante el procedimiento o usando tecnologías de recubrimiento convencionales, incluidos diversos recubridores de lecho fluidizado o en bandeja.Figure 10 is a diagram illustrating that in addition to the product produced by any of the procedures illustrated in Figures 1-6, the resulting single- or two-layer products 100 may have additional layers or be additionally coated, such as cover(s) 101 They include active agents, swelling material, adhesive agents, controlled release polymers, disintegrants, gelling agents, etc. Such coatings can be added during the process or using conventional coating technologies, including various fluidized bed or tray coaters.
La figura 11 es un diagrama que ilustra una minicápsula 105 de múltiples capas que contiene un núcleo 106 semisólido o líquido que incluye un material hinchable hidrofílico. El material hinchable se puede mezclar con la formulación del núcleo, en la concha o en una capa reguladora.Figure 11 is a diagram illustrating a multilayer mini capsule 105 containing a semisolid or liquid core 106 that includes a hydrophilic swellable material. The swellable material can be mixed with the core formulation, in the shell or in a buffer layer.
La figura 12 es un diagrama que ilustra que, además del producto producido mediante cualquiera de los procedimientos ilustrados en las Figuras 1 a 6, los productos resultantes de una o varias capas se forman mediante la aplicación de una fuerza vibratoria aplicada a la boquilla (s) mientras el extruido está en estado fundido, el uso de una herramienta de corte en combinación con una fuerza vibratoria sobre el extruido cuando sale de la(s) matriz(ces) da como resultado un producto 110 cilíndrico de una o varias capas. El núcleo puede ser líquido o semisólido con o sin un agente gelificante y/o un material hinchable. La concha puede comprender ingredientes de liberación controlada con agente gelificante. Adicionalmente, el revestimiento de la concha puede estar incompleto, permitiendo la liberación o disolución simultánea del núcleo y la concha.Figure 12 is a diagram illustrating that, in addition to the product produced by any of the procedures illustrated in Figures 1 to 6, the resulting single or multi-layer products are formed by the application of a vibrating force applied to the nozzle (s ) while the extrudate is in a molten state, the use of a cutting tool in combination with a vibrating force on the extrudate as it exits the die(s) results in a single or multi-layer cylindrical product 110. The core may be liquid or semi-solid with or without a gelling agent and/or a swellable material. The shell may comprise controlled release ingredients with gelling agent. Additionally, the shell coating may be incomplete, allowing simultaneous release or dissolution of the core and shell.
Además del uso de boquillas o matrices circulares, la salida o matriz puede tener otras formas, incluidas, pero no se limitan a, formas cuadradas, rectangulares, elípticas u otras similares. El producto extruido resultante tendrá una forma no esférica bastante uniforme.In addition to the use of circular nozzles or dies, the outlet or die may have other shapes, including, but not limited to, square, rectangular, elliptical, or other similar shapes. The resulting extruded product will have a fairly uniform non-spherical shape.
La invención combina los beneficios de los procedimientos de minicápsula sin fisuras y de extrusión por fusión. El procedimiento de extrusión por fusión dará como resultado el desarrollo de una gama de formulaciones que abordarán la solubilidad y la disolución, así como otros problemas, mientras que el procedimiento de extrusión por fusión permitirá partículas más uniformes, recubrimientos potenciados de liberación controlada, mucoadhesivos o bioadhesivos. polímeros hinchables, así como otras ventajas. Los productos de la invención serán apropiados para su posterior procesamiento en cápsulas de gelatina dura, píldoras, pellas, supositorios, bolsitas u otros formatos de administración.The invention combines the benefits of seamless minicapsule and melt extrusion processes. The melt extrusion process will result in the development of a range of formulations that will address solubility and dissolution as well as other issues, while the melt extrusion process will allow for more uniform particles, enhanced controlled release coatings, mucoadhesives or bioadhesives. swellable polymers, as well as other advantages. The products of the invention will be suitable for further processing into hard gelatin capsules, pills, pellets, suppositories, sachets or other administration formats.
En la invención, dependiendo de la viscosidad, tensión superficial, temperatura u otra variable, el extruido fundido se pasa a través de una boquilla vibratoria para formar una partícula esférica u otra forma deseada. El diámetro de las partículas dependerá de la viscosidad, el caudal, la tensión superficial, así como del diámetro de la boquilla y la frecuencia de vibración a la que se ajusta la boquilla y, cuando esté presente, la velocidad de rotación o la fuerza de la herramienta de corte en la boquilla o la punta de la matriz. La herramienta de corte puede ser un cortador giratorio, un cortador de cizalla, un cuchillo, todos los cuales pueden ser fijos o girar libremente y pueden estar compuestos por cualquier combinación de los anteriores. Luego, las partículas resultantes se enfrían en el aire o se dejan caer o se forman en un líquido refrigerante, se recolectan y, si es necesario, se curan durante la noche a una temperatura elevada.In the invention, depending on viscosity, surface tension, temperature or other variable, the molten extrudate is passed through a vibrating nozzle to form a spherical particle or other desired shape. The diameter of the particles will depend on the viscosity, flow rate, surface tension, as well as the diameter of the nozzle and the vibration frequency to which the nozzle is adjusted and, where present, the rotation speed or force of the cutting tool into the nozzle or die tip. The cutting tool may be a rotary cutter, shear cutter, knife, all of which may be fixed or freely rotating and may be composed of any combination of the above. The resulting particles are then cooled in air or dropped or formed in a cooling liquid, collected and, if necessary, cured overnight at an elevated temperature.
La divulgación proporciona una matriz o boquilla que puede ser una boquilla concéntrica que comprende dos o más boquillas. Un agente formador de película y/o polímero, que incluye, pero no se limitan a, gelatina y/o etilcelulosa puede fluir a través de una boquilla exterior. La boquilla interior puede contener una formulación que es líquida a temperatura ambiente y que permanece en estado líquido o semisólido a temperatura ambiente. En esta variante de la divulgación, la siguiente boquilla puede contener una mezcla de polímero/plastificante de liberación controlada que contiene uno o más compuestos farmacéuticos activos. Se pueden proporcionar boquillas adicionales que contienen polímeros gelificantes y/o de liberación controlada con o sin uno o más compuestos farmacéuticos activos.The disclosure provides a die or nozzle which may be a concentric nozzle comprising two or more nozzles. A film-forming agent and/or polymer, including, but not limited to, gelatin and/or ethyl cellulose may flow through an outer nozzle. The inner nozzle may contain a formulation that is liquid at room temperature and that remains in a liquid or semi-solid state at room temperature. In this variant of the disclosure, the next nozzle may contain a controlled release polymer/plasticizer mixture containing one or more active pharmaceutical compounds. Additional nozzles containing gelling and/or controlled release polymers may be provided with or without one or more active pharmaceutical compounds.
Muchas variables de control o condición pueden alterarse durante los procedimientos de extrusión y formación de partículas para formar una formulación apropiada. Tales variables incluyen, pero no se limitan a, composición de la formulación, tasa de alimentación, temperatura de funcionamiento, revoluciones por minuto del tornillo de la extrusora, tiempo de residencia, configuración de la matriz, longitud de la zona de calentamiento y par de torsión y/o presión de la extrusora, configuración de la boquilla y frecuencia de vibración, herramienta de corte. frecuencia o fuerza de rotación, etc. Tales condiciones pueden optimizarse fácilmente usando técnicas conocidas para los expertos en la técnica.Many control or condition variables can be altered during the extrusion and particle formation procedures to form an appropriate formulation. Such variables include, but are not limited to, formulation composition, feed rate, operating temperature, extruder screw revolutions per minute, residence time, die configuration, heating zone length, and torque. extruder torque and/or pressure, nozzle configuration and vibration frequency, cutting tool. frequency or rotation force, etc. Such conditions can be easily optimized using techniques known to those skilled in the art.
La invención proporciona un aparato que se basa en un procedimiento de fusión y una boquilla vibratoria de flujo presurizado o gravitacional en el que se mezclan un agente o agentes farmacéuticos activos con excipientes apropiados que potencian solubilidad, permeabilidad, estabilidad o liberación controlada, luego la mezcla se calienta rápidamente para fundir los excipientes y/o el agente o agentes farmacéuticos activos y ya sea empujado o gravitacionalmente fluye a través de una boquilla vibratoria que comprende una única boquilla. Las minicápsulas resultantes pueden comprender una, dos, tres o más capas, una o más de las cuales pueden ser líquidas, semisólidas o sólidas. En todos los casos las minicápsulas resultantes tienen una forma esférica regular. Adicionalmente, la invención facilita el recubrimiento de las minicápsulas resultantes para controlar aún más la liberación farmacéutica activa, la mejora de la estabilidad y/o la adhesión a las células epiteliales o mucosas intestinales o colónicas. Adicionalmente, la invención permite la liberación dirigida de formulaciones administradas por vía oral a regiones específicas del tracto gastrointestinal para maximizar la absorción, conferir protección a la carga útil, optimizar el tratamiento del tejido intestinal enfermo o potenciar la biodisponibilidad oral. El resultado son composiciones de liberación modificada que, en funcionamiento, liberan uno o más ingredientes activos de una manera única, bimodal o multimodal. La presente invención proporciona además formas de dosificación orales sólidas, sobres o supositorios que contienen dichas composiciones de liberación controlada en minicápsulas múltiples, así como métodos para administrar uno o más ingredientes activos a un paciente de manera bimodal o multimodal. Adicionalmente, la invención permite administrar uno o más productos farmacéuticos activos de forma secuencial o concomitante para mejorar el tratamiento y la gestión de enfermedades y beneficiarse de los ritmos circadianos naturales del cuerpo.The invention provides an apparatus that is based on a fusion process and a pressurized or gravitational flow vibrating nozzle in which an active pharmaceutical agent or agents are mixed with appropriate excipients that enhance solubility, permeability, stability or controlled release, then the mixture It is rapidly heated to melt the excipients and/or the active pharmaceutical agent(s) and either pushed or gravitationally flows through a vibrating nozzle comprising a single nozzle. The resulting minicapsules may comprise one, two, three or more layers, one or more of which may be liquid, semi-solid or solid. In all cases the resulting minicapsules have a regular spherical shape. Additionally, the invention facilitates the coating of the resulting minicapsules to further control active pharmaceutical release, improvement of stability and/or adhesion to intestinal or colonic epithelial or mucosal cells. Additionally, the invention allows the targeted release of orally administered formulations to specific regions of the gastrointestinal tract to maximize absorption, confer protection to the payload, optimize the treatment of diseased intestinal tissue or enhance oral bioavailability. The result is modified release compositions that, in operation, release one or more active ingredients in a single, bimodal or multimodal manner. The present invention further provides solid oral dosage forms, sachets or suppositories containing said controlled release compositions in multiple minicapsules, as well as methods for administering one or more active ingredients to a patient in a bimodal or multimodal manner. Additionally, the invention allows one or more active pharmaceutical products to be administered sequentially or concomitantly to improve the treatment and management of diseases and benefit from the body's natural circadian rhythms.
Los compuestos denominados "extruibles por fusión en caliente" en este documento son aquellos que pueden extruirse por fusión en caliente. En condiciones estándar de temperatura y presión ambiente, un polímero extruible termofusible es aquel que es suficientemente rígido pero que es capaz de deformarse o formar un estado semilíquido bajo calor o presión elevados. Aunque el procedimiento y las formulaciones descritas en esta invención no necesariamente implican plastificantes, pueden incluirse dentro del alcance de la invención.Compounds referred to as "hot melt extrudable" in this document are those that can be extruded by hot melt. Under standard conditions of ambient temperature and pressure, a hotmelt extrudable polymer is one that is sufficiently rigid but is capable of deforming or forming a semi-liquid state under elevated heat or pressure. Although the process and formulations described in this invention do not necessarily involve plasticizers, they may be included within the scope of the invention.
El término extrusión por fusión en caliente es un término amplio que lo abarca todo, pero puede abarcar otros procedimientos equivalentes, tales como el moldeo por inyección, la inmersión en caliente, la fundición por fusión y el moldeo por compresión. Mediante el procesamiento mediante cualquiera de los métodos anteriores, las formulaciones resultantes pueden moldearse según sea necesario según el modo de administración deseado, por ejemplo, comprimidos, píldoras, pastillas, supositorios y similares. Para los fines de la divulgación de esta invención, el término extrusión en estado fundido en caliente es intercambiable con el extrusión en estado fundido y se aplica no solo a la extrusión de material fundido a partir de equipos de extrusión en estado fundido en caliente tradicionales sino también a la extrusión de material fundido de equipos de extrusión en estado fundido en caliente no tradicionales, incluido el procedimiento de minicápsulas sin fisura, modificaciones a los equipos tradicionales de extrusión en estado fundido en caliente, modificaciones al equipo de minicápsulas, híbridos u otros formatos posibles mediante los cuales un material fundido puede extruirse mediante la aplicación de fuerza, incluida la fuerza gravitacional.The term hot melt extrusion is a broad, all-encompassing term, but can encompass other equivalent processes, such as injection molding, hot dipping, fusion casting, and compression molding. By processing by any of the above methods, the resulting formulations can be shaped as necessary according to the desired mode of administration, for example, tablets, pills, lozenges, suppositories and the like. For the purposes of the disclosure of this invention, the term hot melt extrusion is interchangeable with melt extrusion and applies not only to the extrusion of molten material from traditional hot melt extrusion equipment but also to the extrusion of molten material from non-traditional hot melt extrusion equipment, including the seamless minicapsule process, modifications to traditional hot melt extrusion equipment, modifications to minicapsule equipment, hybrids or other formats possible means by which a molten material can be extruded by the application of force, including gravitational force.
El procedimiento de extrusión por fusión en caliente empleado en algunas realizaciones de la invención se realiza a una temperatura elevada dentro de un intervalo de temperatura operativa que minimizará la degradación o descomposición del compuesto terapéutico durante el procesamiento. El intervalo de temperatura de funcionamiento está generalmente en el intervalo desde aproximadamente 35 grados Celsius a aproximadamente 160 grados Celsius, dependiendo de la temperatura de fusión del polímero y/o plastificante, según lo determinado por los controles de la zona de calentamiento.The hot melt extrusion process employed in some embodiments of the invention is performed at an elevated temperature within an operating temperature range that will minimize degradation or decomposition of the therapeutic compound during processing. The operating temperature range is generally in the range from about 35 degrees Celsius to about 160 degrees Celsius, depending on the melting temperature of the polymer and/or plasticizer, as determined by the heating zone controls.
La extrusión por fusión en caliente se puede realizar empleando una lechada, un sólido, una suspensión, un líquido, un polvo u otra alimentación similar que comprenda el polímero extruible y un compuesto terapéutico. Se puede emplear alimento seco o húmedo en el procedimiento de la presente invención.Hot melt extrusion can be performed using a slurry, solid, suspension, liquid, powder or other similar feed comprising the extrudable polymer and a therapeutic compound. Dry or wet food can be used in the process of the present invention.
El procedimiento de extrusión por fusión en caliente se describe generalmente como sigue. Se mezcla una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico en polvo con un polímero extruible y, en algunas realizaciones, se añade un plastificante a la mezcla. El compuesto farmacéutico se puede añadir a la mezcla en una variedad de proporciones, dependiendo del perfil de liberación deseado, la actividad farmacológica y la toxicidad del compuesto terapéutico y otras consideraciones similares. Luego, la mezcla se coloca en la tolva de la extrusora y se pasa a través del área calentada de la extrusora a una temperatura que derretirá o ablandará el polímero extruible y/o plastificante, si está presente, para formar una matriz por toda la cual se dispersa el compuesto terapéutico. La mezcla fundida o ablandada sale luego a través de una matriz u otro elemento similar, momento en el cual la mezcla, también llamada extruido, comienza a endurecerse. Tradicionalmente, como el extruido todavía está tibio o caliente al salir de la matriz, generalmente se ha cortado en partículas distintas y luego se ha molido, moldeado, esferonizado en perlas y/o comprimido o procesado de otro modo hasta la forma física deseada.The hot melt extrusion process is generally described as follows. An effective amount of a powdered therapeutic compound is mixed with an extrudable polymer and, in some embodiments, a plasticizer is added to the mixture. The pharmaceutical compound can be added to the mixture in a variety of proportions, depending on the desired release profile, the pharmacological activity and toxicity of the therapeutic compound and other similar considerations. The mixture is then placed in the extruder hopper and passed through the heated area of the extruder at a temperature that will melt or soften the extrudable polymer and/or plasticizer, if present, to form a matrix throughout which the therapeutic compound is dispersed. The molten or softened mixture then exits through a die or other similar element, at which point the mixture, also called extrudate, begins to harden. Traditionally, because the extrudate is still warm or hot upon exiting the die, it has typically been cut into distinct particles and then ground, molded, spheronized into beads, and/or compressed or otherwise processed into the desired physical form.
Aunque se conocen diversas formulaciones farmacéuticas de extrusión por fusión en caliente y métodos para prepararlas, el desarrollo de formulaciones simples para la administración de fármacos y métodos para producirlas sigue siendo un problema en la industria farmacéutica. Sigue existiendo una necesidad en la técnica de desarrollar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada, así como métodos mejorados y más eficientes para su preparación. La invención proporciona un procedimiento que aumentará la uniformidad de la formulación final y modificará la estructura y funcionalidad de la minicápsula esférica de extrusión en estado fundido resultante. Esto elimina la necesidad de un procesamiento adicional para producir partículas extruidas en estado fundido "esferonizadas". Adicionalmente, la presente invención tiene la capacidad de producir minicápsulas, cuyo núcleo puede ser líquido, semisólido o sólido, mientras que la concha puede estar compuesta por complejos de polímeros extruibles. Como tal, en un paso, se producen minicápsulas de liberación controlada que no requieren gelatina ni la necesidad de recubrir minicápsulas con concha de gelatina con polímeros de liberación controlada adicionales. Adicionalmente, al eliminar el requisito de un agente gelificante o una concha compuesta por el mismo, se maximiza la capacidad de carga útil de la minicápsula. Otro beneficio de la presente invención es la posibilidad de introducir excipientes para modular aún más la cinética de liberación de agentes farmacéuticos activos tanto hidrofílicos como hidrofóbicos a partir de las formas de producto resultantes. Dependiendo de los materiales incorporados, el producto resultante puede servir para mantener la estabilidad de diversos formatos de fármacos, incluidas diversas estructuras amorfas o cristalinas. De este modo, la invención introduce eficiencias tanto en los procedimientos de extrusión por fusión como en los de minicápsulas al tiempo que introduce funcionalidades adicionales en los productos resultantes, así como también aumenta la carga de sustancia activa en función del peso.Although various hot melt extrusion pharmaceutical formulations and methods for preparing them are known, the development of simple formulations for drug delivery and methods for producing them remains a problem in the pharmaceutical industry. There remains a need in the art to develop controlled release pharmaceutical formulations, as well as improved and more efficient methods for their preparation. The invention provides a process that will increase the uniformity of the final formulation and modify the structure and functionality of the resulting spherical melt extrusion minicapsule. This eliminates the need for additional processing to produce "spheronized" melt-extruded particles. Additionally, the present invention has the capacity to produce minicapsules, whose core can be liquid, semisolid or solid, while the shell can be composed of extrudable polymer complexes. As such, in one step, controlled release minicapsules are produced that do not require gelatin or the need to coat gelatin shell minicapsules with additional controlled release polymers. Additionally, by eliminating the requirement for a gelling agent or a shell composed thereof, the payload capacity of the minicapsule is maximized. Another benefit of the present invention is the possibility of introducing excipients to further modulate the release kinetics of both hydrophilic and hydrophobic active pharmaceutical agents from the resulting product forms. Depending on the materials incorporated, the resulting product can serve to maintain the stability of various drug formats, including various amorphous or crystalline structures. In this way, the invention introduces efficiencies in both melt extrusion and minicapsule processes while introducing additional functionalities in the resulting products, as well as increasing the active substance loading as a function of weight.
Excipientes y ejemplos del procedimiento de fusión en calienteExcipients and examples of the hot melt process
En el desarrollo de formulaciones de HME, la elección del polímero es un factor crítico para obtener el perfil de liberación de fármaco deseado durante el desarrollo de la formulación de HME. Una buena elección de polímero facilita el procesamiento en la extrusora. Se pueden usar muchos polímeros de calidad farmacéutica disponibles comercialmente en formulaciones de HME, incluida la celulosa derivada, el derivado de poli(metacrilato), el poli(etilenoco-acetato de vinilo), el poli(etileno), el poli(acetato de vinilo-co-ácido metacrílico), resinas epoxi y caprolactonas, poli(óxido de etileno), poli(etilenglicol) y otros, incluidas diversas ceras, grasas, excipientes a base de lípidos, incluidas las gamas Gelucire, Witepsol, Labrafil y otras calidades.In the development of HME formulations, the choice of polymer is a critical factor in obtaining the desired drug release profile during HME formulation development. A good choice of polymer facilitates processing in the extruder. Many commercially available pharmaceutical grade polymers can be used in HME formulations, including cellulose derivative, poly(methacrylate derivative), poly(ethyleneco-vinyl acetate), poly(ethylene), polyvinyl acetate -co-methacrylic acid), epoxy resins and caprolactones, poly(ethylene oxide), poly(ethylene glycol) and others, including various waxes, greases, lipid-based excipients, including the Gelucire, Witepsol, Labrafil ranges and other grades.
Al elegir un polímero o polímeros, se deben considerar la formulación, las condiciones de procesamiento y los atributos de procesamiento de las materias primas. Por ejemplo, las condiciones de procesamiento por lo general se eligen en función de las propiedades reológicas y térmicas de los materiales que se van a extruir. Las condiciones elegidas deben generar una viscosidad de fusión aceptable para el procesamiento, pero no pueden dar como resultado la degradación de ninguna materia prima. El par de torsión, la presión de la masa fundida y el amperaje del motor de accionamiento son medidas indirectas de la viscosidad de la masa fundida. El par de torsión es la medida del trabajo mecánico necesario para mover el material a través de una extrusora. La presión de fusión es la fuerza generada dentro de la extrusora a medida que los materiales se compactan, se funden y se fuerzan a través de una restricción al final del sistema de extrusión, tal como una matriz. Si la viscosidad, el par de torsión o la presión de fusión son demasiado altos, puede producirse una degradación del fármaco, excipiente o aditivos.When choosing a polymer or polymers, the formulation, processing conditions, and processing attributes of the raw materials must be considered. For example, processing conditions are usually chosen based on the rheological and thermal properties of the materials to be extruded. The conditions chosen must generate a melt viscosity acceptable for processing, but cannot result in degradation of any raw materials. Torque, melt pressure, and drive motor amperage are indirect measures of melt viscosity. Torque is the measure of the mechanical work required to move material through an extruder. Melt pressure is the force generated within the extruder as materials are compacted, melted, and forced through a restriction at the end of the extrusion system, such as a die. If the viscosity, torque, or melt pressure are too high, degradation of the drug, excipient, or additives may occur.
Las condiciones de procesamiento requeridas por HME están definidas por el diseño del equipo, la selección de polímeros y el uso de diversos aditivos en la formulación.The processing conditions required by HME are defined by equipment design, polymer selection, and use of various additives in the formulation.
La viscosidad en estado fundido del polímero se ve afectada por las condiciones de procesamiento en la medida en que temperaturas de procesamiento más altas dan como resultado una viscosidad en estado fundido más baja. A temperatura constante, a medida que aumenta la viscosidad y el peso molecular del material a extruir, también aumenta el par de torsión en la extrusora. Para garantizar que el par de torsión, la presión del cilindro y el amperaje del motor de accionamiento estén dentro de límites aceptables, se pueden incorporar plastificantes a la formulación.Polymer melt viscosity is affected by processing conditions to the extent that higher processing temperatures result in lower melt viscosity. At constant temperature, as the viscosity and molecular weight of the material to be extruded increases, the torque in the extruder also increases. To ensure that torque, cylinder pressure and drive motor amperage are within acceptable limits, plasticizers can be incorporated into the formulation.
Los plastificantes trabajan para reducir la temperatura de transición vítrea de una formulación y de este modo facilitar la extrusión del material y aumentar la flexibilidad del extruido. La selección de un plastificante apropiado garantiza que el material pueda procesarse en la extrusora a una temperatura menor o igual con menor energía mecánica, reduciendo así la probabilidad de problemas de degradación asociados con fármacos o polímeros sensibles a la temperatura. En algunas formulaciones, un fármaco puede actuar como plastificante durante el procesamiento, como por ejemplo el ibuprofeno y el itraconazol. Además de potenciar las condiciones de procesamiento, los plastificantes pueden alterar la tasa de liberación del fármaco, por lo que se debe lograr un equilibrio para garantizar que haya suficiente plastificante para facilitar la extrusión, manteniendo al mismo tiempo el perfil de liberación del fármaco deseado. Además, los plastificantes pueden actuar para estabilizar diversas estructuras de fármacos, incluidas estructuras amorfas o cristalinas.Plasticizers work to reduce the glass transition temperature of a formulation and thus facilitate the extrusion of the material and increase the flexibility of the extrudate. Selecting an appropriate plasticizer ensures that the material can be processed in the extruder at a lower or equal temperature with less mechanical energy, thus reducing the likelihood of degradation problems associated with drugs or temperature-sensitive polymers. In some formulations, a drug can act as a plasticizer during processing, such as ibuprofen and itraconazole. In addition to enhancing processing conditions, plasticizers can alter the drug release rate, so a balance must be struck to ensure there is enough plasticizer to facilitate extrusion, while maintaining the desired drug release profile. Additionally, plasticizers can act to stabilize various drug structures, including amorphous or crystalline structures.
Hasta la fecha, se han realizado una gama de modificaciones en los equipos HME para generar formas de dosificación finales óptimas. Algunas modificaciones de diseño incluyen la configuración del tornillo, el tipo de extrusora (de tornillo simple o doble), puntos de ajuste de la zona de temperatura a lo largo de la extrusora, el método de carga de material en la tolva de la extrusora (alimentada por restricción o por avalancha) y la tasa de extrusión.To date, a range of modifications have been made to HME equipment to generate optimal final dosage forms. Some design modifications include screw configuration, type of extruder (single or twin screw), temperature zone set points along the extruder, method of loading material into the extruder hopper ( restriction fed or avalanche fed) and the extrusion rate.
Además de la selección de equipos, la formulación y las condiciones de procesamiento, la selección de polímeros juega un papel importante en el éxito de una formulación de HME. Entre otros, tres polímeros que se usan ampliamente en HME incluyen óxido de polietileno, etilcelulosa e hipromelosa, incluida la hidroxipropilmetilcelulosa (HM o HMPC). Cuando se puede desear una liberación rápida seguida de una liberación sostenida ya sea para el mismo ingrediente farmacéutico activo donde se desea un inicio rápido seguido de una actividad sostenida o para diferentes ingredientes farmacéuticos activos donde se desea una absorción secuencial, el perfil de liberación se puede modular mediante el uso de diferentes fundidos. polímeros de extrusión ya sea en capas esféricas concéntricas o en formas laminares paralelas. Los ejemplos incluyen la gama Metolose de Shin-Etsu que consta de metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, cada una disponible en varias calidades de diferente viscosidad. Metolose SR está diseñado exclusivamente para un agente de matriz hidrofílica que tiene especificaciones más estrictas, lo que es especialmente apropiado para este sistema de matriz. El sistema de matriz hidrofílica es la tecnología de liberación sostenida más simple para formas farmacéuticas orales y consiste esencialmente en un fármaco y un polímero hidrosoluble de alta viscosidad. Variar la composición puede permitir la liberación tanto inmediata como sostenida de uno o múltiples ingredientes farmacéuticos activos.In addition to equipment selection, formulation, and processing conditions, polymer selection plays an important role in the success of an HME formulation. Among others, three polymers that are widely used in HME include polyethylene oxide, ethylcellulose, and hypromellose, including hydroxypropylmethylcellulose (HM or HMPC). When rapid release followed by sustained release may be desired either for the same active pharmaceutical ingredient where a rapid onset followed by sustained activity is desired or for different active pharmaceutical ingredients where sequential absorption is desired, the release profile can be Modular by using different fades. Extrusion polymers either in concentric spherical layers or in parallel lamellar forms. Examples include Shin-Etsu's Metolose range consisting of methylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, each available in several grades of different viscosity. Metolose SR is exclusively designed for a hydrophilic matrix agent that has more stringent specifications, which is especially appropriate for this matrix system. The hydrophilic matrix system is the simplest sustained release technology for oral dosage forms and essentially consists of a drug and a high viscosity water-soluble polymer. Varying the composition can allow for both immediate and sustained release of one or multiple active pharmaceutical ingredients.
El óxido de poli(etileno) (PEO) es un polvo hidrofílico blanco que fluye libremente. Es un polímero altamente cristalino disponible en pesos moleculares de 100,000-7,000,000 Da. Actualmente se usa en la industria farmacéutica en aplicaciones tales como sistemas de matriz de dosis sólidas de liberación controlada, sistemas de administración transdérmica de fármacos y bioadhesivos mucosos. PEO es un candidato ideal para HME debido a su amplia ventana de procesamiento. El punto de fusión cristalino del PEO es de ~70 °C, dependiendo del peso molecular. Sin plastificantes, el PEO se puede extruir a temperaturas de procesamiento ligeramente superiores a su punto de fusión, sujeto a las limitaciones del equipo. La posible degradación del PEO durante la extrusión se redujo con la adición de succinato de vitamina E, vitamina E o TPGS de vitamina E, que limitan la pérdida de peso molecular del PEO (K. Coppenset al."Thermal and Rheological Evaluation of Pharmaceutical Excipients for Hot Melt Extrusion", paper documento presentado en the 2004 AAPS Annual Meeting and Exposition, Baltimore, MD).Poly(ethylene oxide) (PEO) is a white, free-flowing hydrophilic powder. It is a highly crystalline polymer available in molecular weights of 100,000-7,000,000 Da. It is currently used in the pharmaceutical industry in applications such as controlled release solid dose matrix systems, transdermal drug delivery systems, and mucosal bioadhesives. PEO is an ideal candidate for EHR due to its wide processing window. The crystalline melting point of PEO is ~70 °C, depending on the molecular weight. Without plasticizers, PEO can be extruded at processing temperatures slightly above its melting point, subject to equipment limitations. The possible degradation of PEO during extrusion was reduced by the addition of vitamin E succinate, vitamin E or vitamin E TPGS, which limit the loss of molecular weight of PEO (K. Coppenset al. "Thermal and Rheological Evaluation of Pharmaceutical Excipients for Hot Melt Extrusion", paper presented at the 2004 AAPS Annual Meeting and Exposition, Baltimore, MD).
Repkaet al.("Production and Characterization of Hot-Melt Extruded Films Containing Clotrimazole",Drug Dev. Ind. Pharm.29 (7), 757-765 (2003)) sugirieron que las formas de dosificación producidas por HME pueden mejorar el cumplimiento del paciente. Argumentaron que el HME se puede usar para producir formas farmacéuticas de mayor eficiencia, disminuyendo así la frecuencia de las dosis (21). Este estudio involucró PEO MW 100.000 en combinación con HPC y el ingrediente activo policarbófilo (Noveon AA-1) para producir películas con espesores de 0.34 a 0.36 mm. Se usó una extrusora de un solo tornillo (Killion, KLB-100) con una matriz de película. Se agregó PEG 3350 a la formulación como plastificante con hidroxitolueno butilado y galato de propilo como antioxidantes y clotrimazol (10 % p/p) como antifúngico. La composición exacta de la película no fue divulgada. Se informó que estas películas tenían una excelente uniformidad de contenido. Los estudios de difracción de rayos X de gran angular mostraron que el clotrimazol estaba molecularmente disperso dentro de las películas de HME. El clotrimazol mostró una liberación de orden cero durante 6 horas y una liberación prolongada durante 10 horas.Repkaet al.("Production and Characterization of Hot-Melt Extruded Films Containing Clotrimazole",Drug Dev. Ind. Pharm.29 (7), 757-765 (2003)) suggested that dosage forms produced by HME may improve compliance of the patient. They argued that HME can be used to produce higher efficiency dosage forms, thereby decreasing dosing frequency (21). This study involved PEO MW 100,000 in combination with HPC and the active ingredient polycarbophil (Noveon AA-1) to produce films with thicknesses of 0.34 to 0.36 mm. A single screw extruder (Killion, KLB-100) with a film die was used. PEG 3350 was added to the formulation as a plasticizer with butylated hydroxytoluene and propyl gallate as antioxidants and clotrimazole (10% w/w) as an antifungal. The exact composition of the film was not disclosed. These films were reported to have excellent uniformity of content. Wide-angle X-ray diffraction studies showed that clotrimazole was molecularly dispersed within the HME films. Clotrimazole showed zero-order release over 6 hours and sustained release over 10 hours.
Schachter P'Solid Solution of a Poorly Soluble Model Drug in a Phase-Separated Polymer Matrix: Melt-Prepared Dispersions based on POLYOX WSR", documento presentado en the 30th Annual Meeting of the Controlled Release Society, Glasgow, Escocia, julio de 2003) investigó PEO MW 100,000 para preparar dispersiones sólidas fundidas con ketoprofeno. El ketoprofeno puro tiene una fuerte transición de fusión. El análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y difracción de rayos X (XRD) en el material mezclado sugirió que el ketoprofeno se disolvía en la fase amorfa de PEO. La dispersión fue estable, como lo indicó el análisis de las muestras almacenadas en condiciones aceleradas (40 °C y 75 % RH) durante un mes. Los autores también probaron la capacidad del PEO para formar dispersiones sólidas con otras estructuras de fármacos. Los resultados de DSC indicaron que el ibuprofeno, tolbutamida, sulfatiazol e hidroflumetazida pueden potencialmente formar dispersiones sólidas en PEO. Los resultados de la resonancia magnética nuclear de estado sólido (SSNMR) mostraron que las interacciones PEO-ketoprofeno eran lo suficientemente fuertes como para alterar la red cristalina del ketoprofeno, incluso a temperaturas por debajo del punto de fusión de cualquiera de los componentes. Los autores informaron de un aumento en la movilidad del ketoprofeno en la mezcla en relación con la estructura cristalina pura. Estos resultados confirmaron la capacidad del PEO para formar dispersiones sólidas con ketoprofeno a bajas temperaturas.Schachter P'Solid Solution of a Poorly Soluble Model Drug in a Phase-Separated Polymer Matrix: Melt-Prepared Dispersions based on POLYOX WSR", paper presented at the 30th Annual Meeting of the Controlled Release Society, Glasgow, Scotland, July 2003) investigated PEO MW 100,000 to prepare solid dispersions melted with ketoprofen. Pure ketoprofen has a strong melting transition. Differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray diffraction (XRD) analysis on the mixed material suggested that ketoprofen dissolved. in the amorphous PEO phase. The dispersion was stable, as indicated by analysis of samples stored under accelerated conditions (40 °C and 75% RH) for one month. The authors also tested the ability of PEO to form solid dispersions with. other drug structures. DSC results indicated that ibuprofen, tolbutamide, sulfathiazole and hydroflumetazide can potentially form solid dispersions in PEO. Solid-state nuclear magnetic resonance (SSNMR) results showed that the PEO-ketoprofen interactions were sufficient. strong enough to alter the crystalline network of ketoprofen, even at temperatures below the melting point of any of the components. The authors reported an increase in the mobility of ketoprofen in the mixture relative to the pure crystal structure. These results confirmed the ability of PEO to form solid dispersions with ketoprofen at low temperatures.
La etilcelulosa (EC) es un éter etílico de celulosa hidrofóbica. Actualmente, la EC se usa en aplicaciones farmacéuticas para microencapsulación de activos, sistemas de matriz de liberación controlada, enmascaramiento del sabor, granulación por extrusión y disolvente, unión de comprimidos y como recubrimiento de liberación controlada para comprimidos y perlas. EC está disponible en diversos pesos moleculares, y tiene unaT gde 129-133 °C y un punto de fusión cristalino de 180 °C.<E c>es un buen candidato para la extrusión porque exhibe un comportamiento termoplástico a temperaturas por encima de su temperatura de transición vítrea y por debajo de la temperatura a la que exhibe degradación (250 °C) (K. Coppenset al."Thermal and Rheological Evaluation of Pharmaceutical Excipients for Hot Melt Extrusion", documento presentado en the 2004 AAPS Annual Meeting and Exposition, Baltimore, MD).Ethyl cellulose (EC) is an ethyl ether of hydrophobic cellulose. Currently, EC is used in pharmaceutical applications for microencapsulation of actives, controlled release matrix systems, flavor masking, extrusion and solvent granulation, tablet bonding, and as a controlled release coating for tablets and beads. EC is available in various molecular weights, and has a temperature of 129-133 °C and a crystalline melting point of 180 °C. It is a good candidate for extrusion because it exhibits thermoplastic behavior at temperatures above its glass transition temperature and below the temperature at which it exhibits degradation (250 °C) (K. Coppenset al. "Thermal and Rheological Evaluation of Pharmaceutical Excipients for Hot Melt Extrusion", paper presented at the 2004 AAPS Annual Meeting and Exposition , Baltimore, MD).
DeBrabanderet al.studied modifying the release rate of ibuprofen from EC by adding hydrophilic excipients (HM) ("Development and Evaluation of Sustained Release Mini- Matrices Prepared via Hot Melt Extrusion",J. Controled Release89 (2), 235-247 (2003)). Usaron una extrusora de doble tornillo co-rotativo con una matriz de 3 mm para producir minimatrices. El extruido se cortó manualmente en formas farmacéuticas de 2 mm de longitud. La variación de la proporción de HM a EC en la formulación varió la tasa de liberación del fármaco, y las tasas de liberación aumentaron a medida que aumentó la proporción de HM. Los autores también estudiaron la estabilidad térmica del ibuprofeno después de su extrusión con polímeros. Los autores encontraron que el 98.9 % de la cantidad de ibuprofeno permaneció después de la extrusión, según lo determinado por cromatografía líquida de alta resolución.DeBrabanderet al.studied modifying the release rate of ibuprofen from EC by adding hydrophilic excipients (HM) ("Development and Evaluation of Sustained Release Mini-Matrices Prepared via Hot Melt Extrusion", J. Controlled Release89 (2), 235-247 (2003 )). They used a co-rotating twin-screw extruder with a 3 mm die to produce mini dies. The extrudate was manually cut into pharmaceutical forms of 2 mm length. Varying the ratio of HM to EC in the formulation varied the release rate of the drug, and the release rates increased as the ratio of HM increased. The authors also studied the thermal stability of ibuprofen after its extrusion with polymers. The authors found that 98.9% of the amount of ibuprofen remained after extrusion, as determined by high-performance liquid chromatography.
La hipromelosa (HM), un éter de celulosa hidrofílica, está disponible en una gama de viscosidades y sustituciones. Se usa en aplicaciones farmacéuticas tales como matrices de liberación controlada, recubrimientos de comprimidos y aglutinantes de granulación. HM tiene unaTgde 160-210 °C y muestra una degradación significativa a temperaturas superiores a 250 °C, dependiendo de la sustitución. Ha resultado difícil extruirlo debido a su altaTgy su baja temperatura de degradación, lo que le da a HM una ventana de procesamiento estrecha. Una forma de ampliar la ventana de procesamiento es incorporar altas cantidades de plastificante en la formulación como lo describen Alderman and Wolford (Sustained Release Dosage Form based on Highly Plasticised Cellulose Ether Gels", la Patente de los Estados Unidos No. 4,678,516, 7 de julio de 1987). Los autores sugirieron usar al menos un 30 % en peso de un plastificante en una formulación de matriz extruida.Hypromellose (HM), a hydrophilic cellulose ether, is available in a range of viscosities and substitutions. It is used in pharmaceutical applications such as controlled release matrices, tablet coatings and granulation binders. HM has a Tg of 160-210 °C and shows significant degradation at temperatures above 250 °C, depending on the substitution. It has proven difficult to extrude due to its high Tg and low degradation temperature, giving HM a narrow processing window. One way to expand the processing window is to incorporate high amounts of plasticizer into the formulation as described by Alderman and Wolford (Sustained Release Dosage Form based on Highly Plasticised Cellulose Ether Gels", US Patent No. 4,678,516, July 7 1987). The authors suggested using at least 30% by weight of a plasticizer in an extruded matrix formulation.
Verreck, Six, and colleagues studied solid dispersions of itraconazole (a Class II drug) and HM (Characterization of Solid Dispersions of Itraconazole and Hydroxypropylmethylcellulose Prepared by Melt Extrusion-Part I",Int. J. Pharm.Verreck, Six, and colleagues studied solid dispersions of itraconazole (a Class II drug) and HM (Characterization of Solid Dispersions of Itraconazole and Hydroxypropylmethylcellulose Prepared by Melt Extrusion-Part I), Int. J. Pharm.
251 (1-2) 165-174 (2003)). Los resultados iniciales indicaron que se formó una dispersión sólida amorfa de itraconazol en HM. Se usó HME para estudiar mezclas de 40 % de itraconazol y 60 % de HM. Las muestras se produjeron usando una extrusora de doble tornillo corotativa seguida de la molienda liberó el 90 % del itraconazol en 120 min. Las muestras hechas con una mezcla física del fármaco y el polímero liberaron solo el 2 % del intraconazol en el mismo período de tiempo. En un estudio para mejorar la tasa de disolución del itraconazol, el extruido se molió y se disolvió una formulación que comprendía 25 % de itraconazol, 75 % de HM y 80 % del fármaco en 30 minutos. Estos resultados contrastan con la disolución del itraconazol cristalino y vítreo, que tuvo una liberación de fármaco del 0 % y el 5 % después de 30 minutos, respectivamente.251 (1-2) 165-174 (2003)). Initial results indicated that an amorphous solid dispersion of itraconazole was formed in HM. HME was used to study mixtures of 40% itraconazole and 60% HM. Samples were produced using a corotative twin-screw extruder followed by milling which released 90% of the itraconazole in 120 min. Samples made with a physical mixture of the drug and the polymer released only 2% of the intraconazole in the same time period. In a study to improve the dissolution rate of itraconazole, the extrudate was ground and a formulation comprising 25% itraconazole, 75% HM, and 80% of the drug was dissolved in 30 minutes. These results contrast with the dissolution of crystalline and glassy itraconazole, which had a drug release of 0% and 5% after 30 minutes, respectively.
Rambaliet al.optimised a HME formulation containing itraconazole, HM, and hydroxypropyl-p-cyclodextrin (HP-p-CD) ("Itraconazole Formulation Studies of the Melt-Extrusion Process with Mixture Design",Drug Dev. Ind. Pharm.29 (6), 641-652 (2003)). Los autores informaron que el itraconazol actuó como plastificante para la masa fundida porque las formulaciones con mayor carga de fármaco tenían un par de torsión menor. Por ejemplo, una formulación con 60 % de HM, 20 % de (HP-p-CD) y 20 % de itraconazol tenía un par de torsión del 45 %. Cuando se aumentó el porcentaje de itraconazol al 43 %, con 37 % de HM y 20 % de (HP-p-CD), el par de torsión se redujo al 34 %. Para generar estas observaciones se usó una extrusora corotativa de doble tornillo con una matriz en forma de varilla de 3.0 mm.Rambaliet al.optimised a HME formulation containing itraconazole, HM, and hydroxypropyl-p-cyclodextrin (HP-p-CD) ("Itraconazole Formulation Studies of the Melt-Extrusion Process with Mixture Design", Drug Dev. Ind. Pharm.29 ( 6), 641-652 (2003)). The authors reported that itraconazole acted as a plasticizer for the melt because formulations with higher drug loading had lower torque. For example, a formulation with 60% HM, 20% (HP-p-CD), and 20% itraconazole had a torque of 45%. When the percentage of itraconazole was increased to 43%, with 37% HM and 20% (HP-p-CD), the torque was reduced to 34%. A twin-screw corotative extruder with a 3.0 mm rod-shaped die was used to generate these observations.
EC y HM se pueden combinar en formas de dosificación únicas para administrar productos farmacéuticos activos. Una de estas formas de dosificación usó un tubo exterior EC y un núcleo HM preparado por separado (Hot-Melt Extruded Ethylcellulose Cylinders Containing a HPMC—Gelucire Core for Sustained Drug Delivery",J. Controled Release94 (2 3), 273280 (2004)). La tubería EC se produjo usando HME con una extrusora corotativa de doble tornillo a escala de laboratorio con una matriz anular con un inserto de metal para producir las tuberías. El núcleo se preparó manualmente calentando los componentes hasta que se fundieron, seguido de la homogeneización. El material del núcleo se introdujo manualmente en la tubería. Los autores sugieren que todo el procedimiento podría automatizarse en una operación de producción de HME a gran escala. El objetivo de este estudio fue eliminar el efecto de explosión que a veces se observa en las comprimidos de matriz HM. Se informó que con una carga de fármaco del 5 % de monohidrato de teofilina (solubilidad media, solubilidad acuosa 8.33 g/L), propranolol HCl (soluble en agua, solubilidad acuosa 50 g/L), o hidroclorotiazida (poco soluble, solubilidad en HCl 0.1 N, 0.25 g/L) la solubilidad del fármaco no afectó la tasa de liberación. En cambio, los perfiles de disolución indicaron una liberación de fármacos de orden cero y controlada por erosión para los tres fármacos. Los autores también examinaron el efecto del grado de viscosidad y el tipo de sustitución de HM usado en el núcleo interno. Los autores encontraron que para la misma viscosidad<h M ,>no había diferencias en las tasas de liberación. No obstante, reemplazar HM con metilcelulosa (MC) resultó en tasas de liberación más rápidas.EC and HM can be combined into single dosage forms to deliver active pharmaceuticals. One of these dosage forms used an EC outer tube and a separately prepared HM core (Hot-Melt Extruded Ethylcellulose Cylinders Containing a HPMC—Gelucire Core for Sustained Drug Delivery", J. Controlled Release94 (2 3), 273280 (2004) The EC pipe was produced using HME with a laboratory scale twin screw corotative extruder with an annular die with a metal insert to produce the pipes. The core was prepared manually by heating the components until melted, followed by the. homogenization. The core material was manually introduced into the pipeline. The authors suggest that the entire procedure could be automated in a large-scale HME production operation. HM matrix tablets were reported to have a drug loading of 5% theophylline monohydrate (medium solubility, aqueous solubility 8.33 g/L), propranolol HCl (water soluble, aqueous solubility 50 g/L), or hydrochlorothiazide. (poorly soluble, solubility in 0.1 N HCl, 0.25 g/L) the solubility of the drug did not affect the release rate. Instead, dissolution profiles indicated zero-order and erosion-controlled drug release for all three drugs. The authors also examined the effect of viscosity grade and type of HM substitution used in the inner core. The authors found that for the same viscosity <h M ,> there were no differences in release rates. However, replacing HM with methylcellulose (MC) resulted in faster release rates.
Otro estudio de Mehuyset al.informaron un aumento en la biodisponibilidad de propranolol HCl cuando se usó un tubo EC con núcleo HM-Gelucire en lugar del núcleo solo ("In Vitro and in Vivo Evaluation of a Matrix-in-Cylinder System for Sustained Drug Delivery,"J. Controled Release96 (2), 261-271 (2004)). Los tubos EC se produjeron con una extrusora de doble tornillo co-rotativo a escala de laboratorio con una matriz anular con inserto metálico para producir los tubos. Los tubos tenían un diámetro interno de 5 mm, un espesor de pared de 1 mm y se cortaron en longitudes de 12 mm. Los materiales del núcleo se calentaron hasta que se fundieron y luego se homogeneizaron. Los núcleos de los tubos se llenaron manualmente con el material de núcleo HM-Gelucire preparado por separado. Los autores informaron que la hidrodinámica, el estrés mecánico y el medio de disolución tuvieron poco efecto sobre las tasas de liberación del fármaco. Los resultados indicaron que la matriz producida con HME en propranolol HCl en cilindro tenía una mejor biodisponibilidad en perros en comparación con la formulación de liberación sostenida de Inderal (Wyeth). Los autores informaron que la biodisponibilidad relativa de la matriz en el sistema cilíndrico fue un ~400 % mejor que la de Inderal, medida por el AUC0-24 medio.Another study by Mehuyset al. reported an increase in the bioavailability of propranolol HCl when an EC tube with HM-Gelucire core was used instead of the core alone ("In Vitro and in Vivo Evaluation of a Matrix-in-Cylinder System for Sustained Drug Delivery,"J. Controlled Release96 (2), 261-271 (2004)). The EC tubes were produced with a laboratory-scale co-rotating twin-screw extruder with an annular die with metal insert to produce the tubes. The tubes had an internal diameter of 5 mm, a wall thickness of 1 mm, and were cut into 12 mm lengths. The core materials were heated until molten and then homogenized. The tube cores were manually filled with the separately prepared HM-Gelucire core material. The authors reported that hydrodynamics, mechanical stress, and dissolution medium had little effect on drug release rates. The results indicated that the matrix produced with HME in propranolol HCl in cylinder had better bioavailability in dogs compared to the sustained release formulation of Inderal (Wyeth). The authors reported that the relative bioavailability of the matrix in the cylindrical system was ~400% better than that of Inderal, as measured by the mean AUC0-24.
La Patente de los Estados Unidos No. 6,391,338 (Biovail Inc.) divulga una formulación termofusible que comprende los productos farmacéuticos activos ya sea ibuprofeno o nifedipina dentro de un núcleo de liberación sostenida compuesto principalmente de Eudragit® E100. Las composiciones tienen una cantidad de ibuprofeno o nifedipina disponible para liberación sostenida tras la administración oral desde el entorno gástrico hasta el colon.United States Patent No. 6,391,338 (Biovail Inc.) discloses a hot melt formulation comprising the active pharmaceuticals either ibuprofen or nifedipine within a sustained release core composed primarily of Eudragit® E100. The compositions have an amount of ibuprofen or nifedipine available for sustained release upon oral administration from the gastric environment to the colon.
Polímeros de liberación controlada: formas de dosificación controladas por membranaControlled Release Polymers: Membrane Controlled Dosage Forms
Las formulaciones de liberación modificada producidas por la presente invención también pueden proporcionarse como formulaciones controladas por membrana. Las formulaciones controladas por membrana de la presente divulgación se pueden preparar preparando un núcleo de liberación rápida, que puede ser líquido, semisólido o sólido, encapsulado por una concha de gelatina, y recubriendo la concha con un recubrimiento funcional. En presencia o ausencia del recubrimiento controlado por membrana, el núcleo, ya sea líquido, semisólido o sólido, se puede formular de manera que controle por sí mismo la tasa de liberación del compuesto farmacéutico desde las minicápsulas. Los detalles de las formas de dosificación controladas por membrana se proporcionan a continuación.The modified release formulations produced by the present invention may also be provided as membrane controlled formulations. The membrane-controlled formulations of the present disclosure can be prepared by preparing a rapid release core, which may be liquid, semi-solid or solid, encapsulated by a gelatin shell, and coating the shell with a functional coating. In the presence or absence of the membrane-controlled coating, the core, whether liquid, semi-solid or solid, can be formulated so as to itself control the release rate of the pharmaceutical compound from the minicapsules. Details of the membrane controlled dosage forms are provided below.
El compuesto farmacéutico se proporciona en una formulación de múltiples minicápsulas controlada por membrana. El producto farmacéutico activo puede formularse como una entidad líquida, semisólida o sólida para potenciar la solubilidad, la permeabilidad o la tasa de disolución y utilizarse como núcleo de una minicápsula de dos o tres capas que además comprende una concha con o sin una capa reguladora adicional entre ellas para separar los componentes miscibles del núcleo y de la concha. El diámetro de la minicápsula puede oscilar entre 0.5 y aproximadamente 5.0 mm. Se puede pulverizar un compuesto farmacéutico adicional del mismo principio activo o uno o más principios activos diferentes desde una solución o suspensión usando un sistema de recubrimiento en lecho fluidizado o de recubrimiento en bandeja.The pharmaceutical compound is provided in a membrane-controlled multi-minicapsule formulation. The active pharmaceutical product may be formulated as a liquid, semi-solid or solid entity to enhance solubility, permeability or dissolution rate and used as the core of a two- or three-layer minicapsule further comprising a shell with or without an additional regulatory layer. between them to separate the miscible components of the core and shell. The diameter of the minicapsule can range from 0.5 to approximately 5.0 mm. An additional pharmaceutical compound of the same active ingredient or one or more different active ingredients can be sprayed from a solution or suspension using a fluidized bed coating or tray coating system.
Para controlar la ubicación de liberación de la formulación desde las minicápsulas, se aplican diversos materiales poliméricos de liberación retardada y/o de liberación prolongada como un recubrimiento de membrana a las minicápsulas. Los materiales poliméricos incluyen polímeros tanto solubles en agua como insolubles en agua. Los posibles polímeros solubles en agua incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polietilenglicol y/o mezclas de los mismos.To control the release location of the formulation from the minicapsules, various delayed release and/or sustained release polymeric materials are applied as a membrane coating to the minicapsules. Polymeric materials include both water-soluble and water-insoluble polymers. Possible water-soluble polymers include, but are not limited to, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or polyethylene glycol and/or mixtures thereof.
Los posibles polímeros insolubles en agua incluyen, pero no se limitan a, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, triacetato de celulosa, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo) y poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo), poli(acrilato de octadecilo), poli(etileno), poli(etileno) de baja densidad, poli(etileno) de alta densidad, poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), poli(vinil isobutil éter), poli(vinil acetato), poli(cloruro de vinilo) o poliuretano, y/o mezclas de los mismos.Possible water-insoluble polymers include, but are not limited to, ethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose propionate, cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, cellulose triacetate, poly(methyl methacrylate), poly(ethyl methacrylate), poly(butyl methacrylate), poly(isobutyl methacrylate) and poly(hexyl methacrylate), poly(isodecyl methacrylate), poly(lauryl methacrylate), poly(phenyl methacrylate), poly (methyl acrylate), poly(isopropyl acrylate), poly(isobutyl acrylate), poly(octadecyl acrylate), poly(ethylene), low density poly(ethylene), high density poly(ethylene), poly( ethylene oxide), poly(ethylene terephthalate), poly(vinyl isobutyl ether), poly(vinyl acetate), poly(vinyl chloride) or polyurethane, and/or mixtures thereof.
Los polímeros EUDRAGIT®TM (disponibles en Evonik) son sustancias de laca polimérica basadas en acrilatos y/o metacrilatos. Un polímero apropiado que es libremente permeable al ingrediente activo y al agua es EUDRAGIT®<R l .>Un polímero apropiado que es ligeramente permeable al ingrediente activo y al agua es EUDRAGIT® RS. Otros polímeros apropiados que son ligeramente permeables al ingrediente activo y al agua, y exhiben una permeabilidad dependiente del pH incluyen, pero no se limitan a, EUDRAGIT® L, EUDRAGIT® S y EUDRAGIT® E.EUDRAGIT®TM polymers (available from Evonik) are polymeric lacquer substances based on acrylates and/or methacrylates. A suitable polymer that is freely permeable to the active ingredient and water is EUDRAGIT®<R l .>A suitable polymer that is slightly permeable to the active ingredient and water is EUDRAGIT® RS. Other suitable polymers that are slightly permeable to the active ingredient and water, and exhibit pH-dependent permeability include, but are not limited to, EUDRAGIT® L, EUDRAGIT® S and EUDRAGIT® E.
EUDRAGIT® RL y RS son resinas acrílicas que comprenden copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternarios. Los grupos amonio están presentes en forma de sales y dan lugar a la permeabilidad de las películas de laca. EUDRAGIT®<R l>y RS son libremente permeables (RL) y ligeramente permeables (RS), respectivamente, independientemente del pH. Los polímeros se hinchan en agua yjugos digestivos de forma independiente del pH. En estado hinchado son permeables al agua y a los compuestos activos disueltos.EUDRAGIT® RL and RS are acrylic resins comprising copolymers of acrylic and methacrylic acid esters with a low content of quaternary ammonium groups. Ammonium groups are present in the form of salts and give rise to the permeability of the lacquer films. EUDRAGIT®<R l>and RS are freely permeable (RL) and slightly permeable (RS), respectively, regardless of pH. The polymers swell in water and digestive juices independently of pH. In the swollen state they are permeable to water and dissolved active compounds.
EUDRAGIT® L es un polímero aniónico sintetizado a partir de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico. Es insoluble en ácidos y agua pura. Se vuelve soluble en condiciones neutras a débilmente alcalinas. La permeabilidad de EUDRAGIT® L depende del pH. Por encima de un pH de 5.0, el polímero se vuelve cada vez más permeable.EUDRAGIT® L is an anionic polymer synthesized from methacrylic acid and methyl ester of methacrylic acid. It is insoluble in acids and pure water. It becomes soluble under neutral to weakly alkaline conditions. The permeability of EUDRAGIT® L depends on the pH. Above a pH of 5.0, the polymer becomes increasingly permeable.
En diversas realizaciones que comprenden una forma de dosificación controlada por membrana, el material polimérico comprende copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonio o mezclas de los mismos. Los copolímeros de ácido metacrílico tales como EUDRAGIT® S y EUDRAGIT® L (Evonik) son apropiados para su uso en las formulaciones de liberación controlada de la presente invención. Estos polímeros son polímeros gastrorresistentes y enterosolubles. Sus películas poliméricas son insolubles en agua pura y ácidos diluidos. Se disuelven a pH más altos, dependiendo de su contenido de ácido carboxílico. EUDRAGIT® S y EUDRAGIT® L se pueden usar como componentes individuales en el recubrimiento de polímero o en combinación en cualquier proporción. Al usar una combinación de polímeros, el material polimérico puede exhibir solubilidad a un pH entre los pH a los que EUDRAGIT® L y EUDRAGIT® S son solubles por separado.In various embodiments comprising a membrane-controlled dosage form, the polymeric material comprises methacrylic acid copolymers, ammonium methacrylate copolymers, or mixtures thereof. Methacrylic acid copolymers such as EUDRAGIT® S and EUDRAGIT® L (Evonik) are suitable for use in the controlled release formulations of the present invention. These polymers are gastroresistant and enterosoluble polymers. Its polymer films are insoluble in pure water and dilute acids. They dissolve at higher pH, depending on their carboxylic acid content. EUDRAGIT® S and EUDRAGIT® L can be used as individual components in the polymer coating or in combination in any proportion. By using a combination of polymers, the polymeric material can exhibit solubility at a pH between the pHs at which EUDRAGIT® L and EUDRAGIT® S are separately soluble.
El recubrimiento de membrana puede comprender un material polimérico que comprende una proporción principal (es decir, más del 50 % del contenido polimérico total) de al menos un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente una proporción menor (es decir, menos del 50 % del contenido polimérico total) de al menos un polímero insoluble en agua farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el recubrimiento de membrana puede comprender un material polimérico que comprende una proporción principal (es decir, más del 50 % del contenido polimérico total) de al menos un polímero insoluble en agua farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente una proporción menor (es decir, menos del 50 % del contenido polimérico total) de al menos un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable.The membrane coating may comprise a polymeric material comprising a major proportion (i.e., more than 50% of the total polymer content) of at least one pharmaceutically acceptable water-soluble polymer, and optionally a minor proportion (i.e., less than 50% of the total polymer content). % of total polymer content) of at least one pharmaceutically acceptable water-insoluble polymer. Alternatively, the membrane coating may comprise a polymeric material comprising a major proportion (i.e., more than 50% of the total polymer content) of at least one pharmaceutically acceptable water-insoluble polymer, and optionally a minor proportion (i.e., less of 50% of the total polymer content) of at least one pharmaceutically acceptable water-soluble polymer.
Los copolímeros de aminometacrilato se pueden combinar en cualquier proporción deseada y la proporción se puede modificar para modificar la tasa de liberación del fármaco. Por ejemplo, se puede usar una proporción de EUDRAGIT® RS:EUDRAGIT® RL de 90:10. Alternativamente, la proporción de EUDRAGIT®<R S : E u D r A g I T ®>RL puede ser de aproximadamente 100:0 a aproximadamente 80:20, o de aproximadamente 100:0 a aproximadamente 90:10, o cualquier proporción intermedia. En tales formulaciones, el polímero menos permeable EUDRAGIT® RS generalmente comprendería la mayor parte del material polimérico con el RL más soluble, cuando se disuelve, lo que permite crear brecha a través de los cuales los solutos pueden ingresar al núcleo y los productos farmacéuticos activos disueltos escapar de manera controlada.Aminomethacrylate copolymers can be combined in any desired ratio and the ratio can be modified to modify the drug release rate. For example, a ratio of EUDRAGIT® RS:EUDRAGIT® RL of 90:10 can be used. Alternatively, the ratio of EUDRAGIT®<R S : E u D r A g I T ®>RL may be from about 100:0 to about 80:20, or from about 100:0 to about 90:10, or any ratio in between. In such formulations, the less permeable polymer EUDRAGIT® RS would typically comprise the majority of the polymeric material with the RL more soluble, when dissolved, allowing gaps to be created through which solutes can enter the core and active pharmaceuticals. dissolved escape in a controlled manner.
Los copolímeros de aminometacrilato se pueden combinar con los copolímeros de ácido metacrílico dentro del material polimérico para lograr el retraso deseado en la liberación del fármaco. Se pueden usar proporciones de copolímero de metacrilato de amonio (por ejemplo, EUDRAGIT RS) a copolímero de ácido metacrílico en el intervalo de aproximadamente 99:1 a aproximadamente 20:80. Los dos tipos de polímeros también se pueden combinar en el mismo material polimérico o proporcionarse como cubiertas separadas que se aplican al núcleo.Aminomethacrylate copolymers can be combined with methacrylic acid copolymers within the polymeric material to achieve the desired delay in drug release. Ratios of ammonium methacrylate copolymer (e.g., EUDRAGIT RS) to methacrylic acid copolymer in the range of about 99:1 to about 20:80 can be used. The two types of polymers can also be combined into the same polymer material or provided as separate shells that are applied to the core.
Además de los polímeros EUDRAGIT® discutidos anteriormente, se pueden usar otros polímeros entéricos o dependientes del pH. Tales polímeros pueden incluir grupos ftalato, butirato, succinato y/o melitato. Tales polímeros incluyen, pero no se limitan a, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de celulosa, hidrogenoftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de almidón, acetato ftalato de amilosa, acetato ftalato de polivinilo y butirato ftalato de polivinilo.In addition to the EUDRAGIT® polymers discussed above, other enteric or pH-dependent polymers can be used. Such polymers may include phthalate, butyrate, succinate and/or melitate groups. Such polymers include, but are not limited to, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, cellulose hydrogen phthalate, cellulose acetate trimellitate, hydroxypropylmethylcellulose acetate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, starch acetate phthalate, amylose acetate phthalate, acetate phthalate polyvinyl butyrate and polyvinyl phthalate.
Surelease, una dispersión acuosa de etilcelulosa desarrollada por Colorcon, es una combinación única de polímero formador de película; plastificantes y estabilizantes. Diseñado para aplicaciones de liberación sostenida y enmascaramiento del sabor, Surelease® es un sistema de recubrimiento totalmente acuoso y fácil de usar que usa etilcelulosa como polímero controlador de la tasa de liberación. La dispersión proporciona la flexibilidad para ajustar las tasas de liberación del fármaco con perfiles reproducibles que son relativamente insensibles al pH.Surelease, an aqueous ethylcellulose dispersion developed by Colorcon, is a unique combination of film-forming polymer; plasticizers and stabilizers. Designed for sustained release and flavor masking applications, Surelease® is an easy-to-use, all-aqueous coating system that uses ethylcellulose as a release rate controlling polymer. Dispersion provides the flexibility to tune drug release rates with reproducible profiles that are relatively insensitive to pH.
El principal medio de liberación del fármaco es la difusión a través de la membrana de dispersión Surelease y está controlado directamente por el espesor de la película. Aumentar o disminuir la cantidad de Surelease aplicada puede modificar fácilmente la tasa de liberación.The primary means of drug release is diffusion through the Surelease dispersion membrane and is controlled directly by film thickness. Increasing or decreasing the amount of Surelease applied can easily modify the release rate.
Con la dispersión Surelease®, los perfiles de liberación de fármacos reproducibles son consistentes desde el desarrollo hasta los procedimientos de ampliación y producción. Puede encontrar más información en el sitio web de Colorcon Inc en www. Colorcon. com.With Surelease® dispersion, reproducible drug release profiles are consistent from development through scale-up and production procedures. More information can be found on the Colorcon Inc website at www. Colorcon. com.
Se puede emplear una variedad de materiales adicionales para permitir un recubrimiento de liberación controlada. Adicionalmente, se puede usar cualquier combinación de Eudragit, Surelease u otros polímeros o materiales.A variety of additional materials can be employed to enable a controlled release coating. Additionally, any combination of Eudragit, Surelease or other polymers or materials can be used.
La membrana de recubrimiento puede comprender además al menos un excipiente soluble para aumentar la permeabilidad del material polimérico. De manera apropiada, el al menos un excipiente soluble se selecciona entre un polímero soluble, un surfactante, una sal de metal alcalino, un ácido orgánico, un azúcar y un alcohol de azúcar. Tales excipientes solubles incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, cloruro de sodio, surfactantes tales como laurilsulfato de sodio y polisorbatos, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido succínico y ácido tartárico, azúcares tales como dextrosa, fructosa, glucosa, lactosa y sacarosa, alcoholes de azúcar tales como lactitol, maltitol, manitol, sorbitol y xilitol, goma xantana, dextrinas y maltodextrinas. En algunas realizaciones, se pueden usar polivinilpirrolidona, manitol y/o polietilenglicol como excipientes solubles. El al menos un excipiente soluble se puede usar en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 10 % en peso, basado en el peso seco total del polímero. El procedimiento de recubrimiento se puede llevar a cabo mediante cualquier medio apropiado, por ejemplo, usando un sistema de bandeja perforada tal como el equipo de procesamiento GLATT, ACCELÁCOTAy/o HICOATER.The coating membrane may further comprise at least one soluble excipient to increase the permeability of the polymeric material. Suitably, the at least one soluble excipient is selected from a soluble polymer, a surfactant, an alkali metal salt, an organic acid, a sugar and a sugar alcohol. Such soluble excipients include, but are not limited to, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, sodium chloride, surfactants such as sodium lauryl sulfate and polysorbates, organic acids such as acetic acid, adipic acid, citric acid, fumaric acid, glutaric acid, malic acid, succinic acid and tartaric acid, sugars such as dextrose, fructose, glucose, lactose and sucrose, sugar alcohols such as lactitol, maltitol, mannitol, sorbitol and xylitol, xanthan gum, dextrins and maltodextrins. In some embodiments, polyvinylpyrrolidone, mannitol and/or polyethylene glycol may be used as soluble excipients. The at least one soluble excipient may be used in an amount ranging from about 1% to about 10% by weight, based on the total dry weight of the polymer. The coating process can be carried out by any suitable means, for example, using a perforated tray system such as GLATT, ACCELÁCOTA and/or HICOATER processing equipment.
Las modificaciones en las tasas de liberación, tales como crear un retraso o una extensión en la liberación, se pueden lograr de varias maneras. Los mecanismos pueden ser dependientes o independientes del pH local en el intestino y también pueden depender de la actividad enzimática local para lograr el efecto deseado. Se conocen en la técnica ejemplos de formulaciones de liberación modificada y se describen, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; y 5,733,566.Modifications to release rates, such as creating a delay or extension in release, can be achieved in several ways. The mechanisms may be dependent or independent of local pH in the intestine and may also depend on local enzymatic activity to achieve the desired effect. Examples of modified release formulations are known in the art and are described, for example, in US Patent Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; and 5,733,566.
Con las formas farmacéuticas de liberación prolongada modificadas con membrana, una membrana semipermeable puede rodear la formulación que contiene la sustancia activa de interés. Las membranas semipermeables incluyen aquellas que son permeables en mayor o menor medida tanto al agua como al soluto. Esta membrana puede incluir polímeros insolubles en agua y/o solubles en agua, y puede exhibir características de solubilidad dependientes del pH y/o independientes del pH. Los polímeros de estos tipos se describen en detalle a continuación. Generalmente, las características de la membrana polimérica, que pueden estar determinadas, por ejemplo, por la composición de la membrana, determinarán la naturaleza de la liberación de la forma de dosificación.With membrane-modified extended-release dosage forms, a semipermeable membrane may surround the formulation containing the active substance of interest. Semipermeable membranes include those that are permeable to a greater or lesser extent to both water and solute. This membrane may include water-insoluble and/or water-soluble polymers, and may exhibit pH-dependent and/or pH-independent solubility characteristics. Polymers of these types are described in detail below. Generally, the characteristics of the polymeric membrane, which may be determined, for example, by the composition of the membrane, will determine the nature of the release of the dosage form.
A continuación se describe un número de formas de dosificación modificadas apropiadas para su uso. También se puede encontrar una discusión más detallada de tales formas en, por ejemplo, The Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, D. L. Wise (ed.), Marcel Decker, Inc., New York (2000); y también en Treatise on Controlled Drug Delivery: Fundamentals, Optimization, and Applications, A. Kydonieus (ed.), Marcel Decker, Inc., New York, (1992). Los ejemplos de formulaciones de liberación modificada incluyen, pero no se limitan a, sistemas de membrana modificada, de matriz, osmóticos y de intercambio iónico. Todos estos pueden estar en forma de dosificaciones unitarias o múltiples, como se mencionó anteriormente.A number of modified dosage forms appropriate for use are described below. A more detailed discussion of such forms can also be found in, for example, The Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, D. L. Wise (ed.), Marcel Decker, Inc., New York (2000); and also in Treatise on Controlled Drug Delivery: Fundamentals, Optimization, and Applications, A. Kydonieus (ed.), Marcel Decker, Inc., New York, (1992). Examples of modified release formulations include, but are not limited to, modified membrane, matrix, osmotic, and ion exchange systems. All of these can be in the form of single or multiple dosages, as mentioned above.
Recubrimientos y formulaciones para la administración del colonCoatings and formulations for colon administration
La administración oral de fármacos al colon es valiosa en el tratamiento de enfermedades del colon (colitis ulcerosa, enfermedad de Chron, carcinomas e infecciones), mediante lo cual se puede lograr una alta concentración local y al mismo tiempo minimizar los efectos secundarios que se producen debido a la liberación de fármacos en el GIT superior o Absorción sistémica innecesaria. El colon es rico en tejido linfoide, la captación de antígenos en los mastocitos de la mucosa colónica produce una rápida producción local de anticuerpos y esto ayuda a la administración eficiente de la vacuna (Sarasija, S. and Hota, A., Colon-specific drug delivery systems.Ind J Pharm Sci,62: 1-8, 2000). El colon está atrayendo interés como un sitio donde las moléculas de fármacos mal absorbidas pueden tener una biodisponibilidad mejorada. Se reconoce que esta región del colon tiene un ambiente algo menos hostil con menos diversidad e intensidad de actividad que el estómago y el intestino delgado. Adicionalmente, el colon tiene un tiempo de retención más prolongado y parece muy sensible a los agentes que potencien la absorción de fármacos que se absorben mal. Además de retardar o apuntar a las formas de dosificación, una administración confiable de fármacos en el colon también podría ser una posición inicial importante para la absorción colónica de fármacos peptídicos completamente activos, no digeridos, sin cambios y aplicados por vía oral. Como el intestino grueso está relativamente libre de peptidasas, estos sistemas de administración especiales tendrán buenas posibilidades de absorber suficientemente el fármaco después de la aplicación peroral. El método más simple para dirigir fármacos al colon es obtener velocidades de liberación más lentas o períodos de liberación más prolongados mediante la aplicación de capas más gruesas de recubrimientos entéricos convencionales o matrices de liberación extremadamente lenta.Oral administration of drugs to the colon is valuable in the treatment of colon diseases (ulcerative colitis, Chron's disease, carcinomas and infections), through which a high local concentration can be achieved and at the same time minimize the side effects that occur. due to drug release in the upper GIT or unnecessary systemic absorption. The colon is rich in lymphoid tissue, the uptake of antigens in the mast cells of the colonic mucosa produces rapid local production of antibodies and this helps the efficient administration of the vaccine (Sarasija, S. and Hota, A., Colon-specific drug delivery systems.Ind J Pharm Sci,62: 1-8, 2000). The colon is attracting interest as a site where poorly absorbed drug molecules may have improved bioavailability. This region of the colon is recognized as having a somewhat less hostile environment with less diversity and intensity of activity than the stomach and small intestine. Additionally, the colon has a longer retention time and appears very sensitive to agents that enhance the absorption of poorly absorbed drugs. In addition to delaying or targeting dosage forms, reliable colonic drug delivery could also be an important starting position for colonic absorption of orally applied, undigested, unchanged, and fully active peptide drugs. Since the large intestine is relatively free of peptidases, these special delivery systems will have a good chance of sufficiently absorbing the drug after peroral application. The simplest method of targeting drugs to the colon is to obtain slower release rates or longer release periods by applying thicker layers of conventional enteric coatings or extremely slow-release matrices.
Las diversas estrategias para dirigir los fármacos administrados por vía oral al colon incluyen el enlace covalente de un fármaco con un portador, el recubrimiento con polímeros sensibles al pH, la formulación de sistemas de liberación programada, la explotación de portadores que son degradados específicamente por las bacterias del colon, sistemas bioadhesivos y sistemas de administración controlada osmóticamente de fármacos. Se han desarrollado diversos profármacos (sulfasalazina, ipsalazina, balsalazina y olsalazina) cuyo objetivo es administrar ácido 5-amino salicílico (5-ASA) para la quimioterapia localizada de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD). Se han investigado polímeros microbianamente degradables, especialmente polímeros azoicos reticulados, para su uso en la dirección de fármacos al colon. Ciertos polisacáridos vegetales, tales como la amilosa, la inulina, la pectina y la goma guar, no se ven afectados en presencia de enzimas gastrointestinales y allanan el camino para la formulación de sistemas de administración de fármacos dirigidos al colon. El concepto de usar el pH como regulador para liberar un fármaco en el colon se basa en las condiciones del pH que varían continuamente a lo largo del tracto gastrointestinal. Se han desarrollado sistemas de administración de fármacos dependientes del tiempo que se basan en el principio de evitar la liberación del fármaco hasta 3 o 4 horas después de salir del estómago. También se han aprovechado polímeros sensibles a redox y sistemas bioadhesivos para administrar los fármacos en el colon.Various strategies for targeting orally administered drugs to the colon include covalent linking of a drug to a carrier, coating with pH-sensitive polymers, formulating programmed release systems, exploiting carriers that are specifically degraded by colonic bacteria, bioadhesive systems and osmotically controlled drug delivery systems. Various prodrugs (sulfasalazine, ipsalazine, balsalazine, and olsalazine) have been developed that aim to deliver 5-amino salicylic acid (5-ASA) for localized chemotherapy of inflammatory bowel disease (IBD). Microbially degradable polymers, especially cross-linked azo polymers, have been investigated for use in targeting drugs to the colon. Certain plant polysaccharides, such as amylose, inulin, pectin and guar gum, are not affected in the presence of gastrointestinal enzymes and pave the way for the formulation of colon-targeted drug delivery systems. The concept of using pH as a regulator to release a drug in the colon is based on pH conditions that vary continuously throughout the gastrointestinal tract. Time-dependent drug delivery systems have been developed that are based on the principle of preventing drug release until 3 to 4 hours after leaving the stomach. Redox-sensitive polymers and bioadhesive systems have also been used to deliver drugs to the colon.
Los sistemas dependientes del pH aprovechan la opinión generalmente aceptada de que el pH del GIT humano aumenta progresivamente desde el estómago (pH 1-2 que aumenta a 4 durante la digestión), el intestino delgado (pH 6-7) en el lugar de la digestión y aumenta a 7-8 en el íleon distal. El recubrimiento de polímeros sensibles al pH de los comprimidos, cápsulas o pellas proporciona una liberación retardada y protege el fármaco activo del líquido gástrico. Los polímeros usados para el colon, sin embargo, deberían poder resistir los valores de pH más bajos del estómago y de la parte proximal del intestino delgado y también deberían poder desintegrarse al pH neutro o ligeramente alcalino del íleon terminal y preferiblemente a la unión ileocecal.pH-dependent systems take advantage of the generally accepted view that the pH of the human GIT increases progressively from the stomach (pH 1-2 increasing to 4 during digestion), the small intestine (pH 6-7) at the site of digestion and increases to 7-8 in the distal ileum. The pH-sensitive polymer coating of the tablets, capsules or pellets provides delayed release and protects the active drug from the gastric fluid. Polymers used for the colon, however, should be able to withstand the lower pH values of the stomach and proximal small intestine and should also be able to disintegrate at the neutral or slightly alkaline pH of the terminal ileum and preferably the ileocecal junction.
El tiempo de residencia GI de las formas de dosificación es otro parámetro importante para los sistemas de administración de fármacos dirigidos al colon dependientes del pH, que está influenciado por muchos factores fisiológicos y de otro tipo; sin embargo, existen algunos valores de residencia de GI generalmente aceptados para diversas partes del GIT. Los polímeros de recubrimiento dependientes del pH más usados son copolímeros de ácido metacrílico, comúnmente conocidos como Eudragit® S (marca registrada de Evonik AG, Darmstadt, Alemania), más específicamente Eudragit® L y Eudragit® S. Eudragit® L100 y S 100 son copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. La proporción de grupos carboxilo a éster es aproximadamente 1:1 en Eudragit® L100 y 1:2 en Eudragit® S 100. Los polímeros forman sales y se disuelven por encima de pH 5,5 y se dispersan en agua para formar látex y de este modo evitar el uso de disolventes orgánicos en el procedimiento de recubrimiento. Eudragit® L30D-55 es una dispersión acuosa lista para usar de Eudragit®® L100-55. La solubilidad en agua de Eudragit® S depende de la proporción entre los grupos carboxilo libres y los grupos esterificados. El factor crítico que influye en el rendimiento de estos polímeros es el valor de pH al que se produce la disolución. Los polímeros con grupos de ácido Itálico ionizables se disuelven mucho más rápido ya un pH más bajo que aquellos con grupos de ácido acrílico o metacrílico. La presencia de plastificante (81) y la naturaleza de la sal (82, 83) en el medio de disolución también influyen en la tasa de disolución de Eudragit®. Además, la permeabilidad de la película formada puede depender del tipo de disolvente usado para disolver Eudragit® (Dressman, J.B., Amidon, C., Reppas, C. and Shah, V.P, Dissolution testing as a prognostic tool for oral drug absorption: Immediate release dosage forms, Pharm Res, 15: 11-22, 1998).The GI residence time of dosage forms is another important parameter for pH-dependent colon-targeted drug delivery systems, which is influenced by many physiological and other factors; however, there are some generally accepted GI residency values for various parts of the GIT. The most widely used pH-dependent coating polymers are methacrylic acid copolymers, commonly known as Eudragit® S (registered trademark of Evonik AG, Darmstadt, Germany), more specifically Eudragit® L and Eudragit® S. Eudragit® L100 and S 100 are copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate. The ratio of carboxyl groups to ester is approximately 1:1 in Eudragit® L100 and 1:2 in Eudragit® S 100. The polymers form salts and dissolve above pH 5.5 and disperse in water to form latex and This way avoid the use of organic solvents in the coating procedure. Eudragit® L30D-55 is a ready-to-use aqueous dispersion of Eudragit®® L100-55. The water solubility of Eudragit® S depends on the ratio between free carboxyl groups and esterified groups. The critical factor that influences the performance of these polymers is the pH value at which dissolution occurs. Polymers with ionizable Italic acid groups dissolve much faster and at a lower pH than those with acrylic or methacrylic acid groups. The presence of plasticizer (81) and the nature of the salt (82, 83) in the dissolution medium also influence the dissolution rate of Eudragit®. Furthermore, the permeability of the film formed may depend on the type of solvent used to dissolve Eudragit® (Dressman, J.B., Amidon, C., Reppas, C. and Shah, V.P, Dissolution testing as a prognostic tool for oral drug absorption: Immediate release dosage forms, Pharm Res, 15: 11-22, 1998).
Los polisacáridos, el polímero de los monosacáridos, conservan su integridad porque son resistentes a la acción digestiva de las enzimas gastrointestinales. Se supone que las matrices de polisacáridos permanecen intactas en el entorno fisiológico del estómago y el intestino delgado, pero una vez que llegan al colon, las polisacaridasas bacterianas actúan sobre ellas y provocan la degradación de las matrices. Esta familia de polímeros naturales tiene un atractivo para el área de la administración de fármacos, ya que está compuesta de polímeros con una gran cantidad de grupos que se pueden derivar, una amplia gama de pesos moleculares, composiciones químicas variables y, en su mayor parte, una baja toxicidad y biodegradabilidad, pero una alta estabilidad. La propiedad más favorable de estos materiales es que ya están aprobados como excipientes farmacéuticos. Se ha investigado un gran número de polisacáridos tal como la amilosa, la goma guar, la pectina, el quitosano, la inulina, las ciclodextrinas, el sulfato de condroitina, los dextranos y la goma de algarroba para su uso en sistemas de administración de fármacos dirigidos al colon. El hecho más importante en el desarrollo de derivados de polisacáridos para la administración de fármacos dirigidos al colon es la selección de un polisacárido biodegradable apropiado. Como estos polisacáridos suelen ser solubles en agua, deben hacerse insolubles en agua mediante reticulación o derivación hidrofóbica.Polysaccharides, the polymer of monosaccharides, retain their integrity because they are resistant to the digestive action of gastrointestinal enzymes. Polysaccharide matrices are assumed to remain intact in the physiological environment of the stomach and small intestine, but once they reach the colon, bacterial polysaccharidases act on them and cause degradation of the matrices. This family of natural polymers has appeal to the area of drug delivery, as it is composed of polymers with a large number of derivatizable groups, a wide range of molecular weights, variable chemical compositions, and, for the most part, , low toxicity and biodegradability, but high stability. The most favorable property of these materials is that they are already approved as pharmaceutical excipients. A large number of polysaccharides such as amylose, guar gum, pectin, chitosan, inulin, cyclodextrins, chondroitin sulfate, dextrans and locust bean gum have been investigated for use in drug delivery systems. directed to the colon. The most important fact in the development of polysaccharide derivatives for colon-targeted drug delivery is the selection of an appropriate biodegradable polysaccharide. Since these polysaccharides are usually water-soluble, they must be made water-insoluble by cross-linking or hydrophobic derivatization.
La goma guar es de naturaleza hidrofílica y se hincha en agua fría formando dispersiones o soles coloidales viscosos. Esta propiedad gelificante retarda la liberación del fármaco desde la forma de dosificación y también es susceptible a la degradación en el entorno colónico. Se incubaron heces homogeneizadas y diluidas de origen humano con goma guar para investigar la degradación del polisacárido por la microflora intestinal. Produjo una rápida disminución de la viscosidad y una caída del pH, mientras que no se observaron tales resultados cuando se incubó con homogeneizados fecales esterilizados en autoclave. La goma guar se entrecruzó con cantidades cada vez mayores de trimetafosfato trisódico para reducir sus propiedades de hinchamiento para su uso como vehículo en formulaciones de administración oral. Como resultado del procedimiento de reticulación, la goma guar perdió su naturaleza no iónica y quedó cargada negativamente. Esto se demostró mediante estudios de adsorción de azul de metileno y estudios de hinchamiento en soluciones de cloruro de sodio con concentraciones crecientes en las que la red de hidrogeles colapsaba (Gliko-Kabir, I., Yagen, B., Penhasi, A. and Rubinstein, A., Phosphated crosslinked guar for colon-specific drug delivery. I. Preparation and physicochemical characterization. J Control Rel, 63: 121-127, 2000). Se analizaron los productos de goma guar reticulados para comprobar la eficacia como portador de fármacos específicos del colon y se encontró que el producto reticulado con 0.1 equivalentes de trimetafosfato trisódico fue capaz de evitar la liberación del 80 % de su carga de hidrocortisona durante al menos 6 h en PBS (pH 6.4). Cuando se agregó una mezcla de galactosidasa y mananasa o derivados de las mismas a la solución reguladora, se observó una liberación potenciada. Los estudios de degradaciónin vivoen el ciego de rata mostraron que a pesar de la modificación química de la goma guar, ésta conservaba sus propiedades de degradación de enzimas de manera dependiente de la concentración del reticulante. Se ha investigado una nueva formulación en comprimidos para administración oral que usa goma guar como portador e indometacina como fármaco modelo para la administración de fármacos dirigidos al colon mediante métodosin vitro.Los estudios de liberación del fármaco en condiciones que simulan el tránsito gastrointestinal han demostrado que la goma guar evita que el fármaco se libere completamente en el entorno fisiológico del estómago y el intestino delgado. Los estudios en PBS con pH 6,8 que contienen contenido cecal de rata han demostrado la susceptibilidad de la goma guar a la acción de la enzima bacteriana del colon con la consiguiente liberación del fármaco (Rama Prasad, Y.V., Krishnaiah, YS.R. and Satyanarayana, S., In vitro evaluation of guar gum as a carrier for colon-specific drug delivery. J Control Rel, 51: 281-287, 1998).Guar gum is hydrophilic in nature and swells in cold water forming viscous colloidal dispersions or sols. This gelling property slows the release of the drug from the dosage form and is also susceptible to degradation in the colonic environment. Homogenized and diluted feces of human origin were incubated with guar gum to investigate the degradation of the polysaccharide by intestinal microflora. It produced a rapid decrease in viscosity and a drop in pH, whereas no such results were observed when incubated with autoclaved fecal homogenates. Guar gum was cross-linked with increasing amounts of trisodium trimetaphosphate to reduce its swelling properties for use as a carrier in oral formulations. As a result of the cross-linking procedure, guar gum lost its nonionic nature and became negatively charged. This was demonstrated by methylene blue adsorption studies and swelling studies in sodium chloride solutions with increasing concentrations in which the hydrogel network collapsed (Gliko-Kabir, I., Yagen, B., Penhasi, A. and Rubinstein, A., Phosphated crosslinked guar for colon-specific drug delivery. I. Preparation and physicochemical characterization. J Control Rel, 63: 121-127, 2000). Cross-linked guar gum products were tested for efficacy as a colon-specific drug carrier and it was found that the product cross-linked with 0.1 equivalents of trisodium trimetaphosphate was able to prevent the release of 80% of its hydrocortisone load for at least 6 h in PBS (pH 6.4). When a mixture of galactosidase and mannanase or derivatives thereof was added to the buffer solution, enhanced release was observed. In vivo degradation studies in the rat cecum showed that despite the chemical modification of guar gum, it retained its enzyme degradation properties in a manner dependent on the concentration of the cross-linker. A new tablet formulation for oral administration has been investigated using guar gum as a carrier and indomethacin as a model drug for colonic drug delivery using in vitro methods. Drug release studies under conditions simulating gastrointestinal transit have shown that guar gum prevents the drug from being completely released into the physiological environment of the stomach and small intestine. Studies in PBS with pH 6.8 containing rat cecal content have demonstrated the susceptibility of guar gum to the action of colonic bacterial enzyme with consequent release of the drug (Rama Prasad, Y.V., Krishnaiah, YS.R. and Satyanarayana, S., In vitro evaluation of guar gum as a carrier for colon-specific drug delivery. J Control Rel, 51: 281-287, 1998).
La administración de fármacos específica al colon puede ser posible mediante la aplicación de películas de amilosa secas a formulaciones farmacéuticas. La amilosa, una de las fracciones principales del almidón, posee la capacidad de formar películas mediante gelificación, cuando se prepara en condiciones apropiadas. La microestructura de la película es potencialmente resistente a la acción de la e-amilasa pancreática, pero es digerida por las amilasas de la microflora colónica. Sin embargo, en condiciones gastrointestinales simuladas, los recubrimientos hechos únicamente de amilosa se volverán porosos y permitirán la liberación del fármaco. La incorporación de polímeros insolubles en la película de amilosa, para controlar el hinchamiento de la amilosa, proporciona una solución a este problema. Se evaluó una gama de copolímeros a base de celulosa y acrilato, de los cuales se encontró que una etilcelulosa disponible comercialmente (Ethocel) controlaba el hinchamiento de manera más eficaz. La disoluciónin vitrode diversas pellas recubiertas en condiciones gástricas y de intestino delgado simuladas, usando pepsina y pancreatina disponibles comercialmente, se determinó y demostró la resistencia de la cubierta de amilosa-Ethocel (1:4) a tales condiciones durante un período de 12 h (Milojevic, S., Newton, J.M., Cummings, J.H., Gibson, G.R., Botham, R.L., Ring, S.C., Stockham, M. and Allwood, M.C., Amylose as a coating for drug delivery the colon: Preparation andin vitroevaluation using 5-aminosalicylic acid pellets. J Control Rel, 38: 75-84, 1996). Un estudio adicional demostró que las pellas recubiertas presentaban tasas de liberación de fármaco reproducibles que no se vieron afectadas por el pH y las enzimas del tracto gastrointestinal superior ni tampoco por el almacenamiento a largo plazo. La liberación del fármaco se modificó variando parámetros tales como la proporción de amilosa a etilcelulosa en la película y el espesor de la cubierta. El modelado de los datos resultantes encontró que la proporción era más importante que el espesor de la cubierta para controlar la liberación del fármaco, independientemente del disolvente usado para el recubrimiento. Las formulaciones que comprenden 1 parte de amilosa y 1 parte de etilcelulosa de espesor de cubierta, 15 % de TWG, resistieron con éxito la liberación de ácido 5-aminosalicílico en el tracto gastrointestinal superior pero dieron un inicio de liberación relativamente rápido en condiciones colónicas simuladas. Tales sistemas de base orgánica ofrecen un medio práctico para administrar fármacos al colon, particularmente aquellos que son sensibles al agua y/o termolábiles (Siew et al., AAPS Pharm Sci Tech: 2000; 1 (3) article 22).Specific drug delivery to the colon may be possible by applying dried amylose films to pharmaceutical formulations. Amylose, one of the main fractions of starch, has the ability to form films by gelation, when prepared under appropriate conditions. The microstructure of the film is potentially resistant to the action of pancreatic e-amylase, but is digested by the amylases of the colonic microflora. However, under simulated gastrointestinal conditions, coatings made only of amylose will become porous and allow drug release. The incorporation of insoluble polymers into the amylose film, to control amylose swelling, provides a solution to this problem. A range of cellulose and acrylate based copolymers were evaluated, of which a commercially available ethyl cellulose (Ethocel) was found to control swelling most effectively. In vitro dissolution of various coated pellets under simulated gastric and small intestine conditions, using commercially available pepsin and pancreatin, was determined and the resistance of the amylose-Ethocel (1:4) coating to such conditions over a period of 12 h was determined ( Milojevic, S., Newton, J.M., Cummings, J.H., Gibson, G.R., Botham, R.L., Ring, S.C., Stockham, M. and Allwood, M.C., Amylose as a coating for drug delivery the colon: Preparation and in vitro evaluation using 5- aminosalicylic acid pellets. J Control Rel, 38: 75-84, 1996). An additional study demonstrated that the coated pellets had reproducible drug release rates that were not affected by pH and enzymes of the upper gastrointestinal tract or by long-term storage. Drug release was modified by varying parameters such as the ratio of amylose to ethylcellulose in the film and the thickness of the shell. Modeling of the resulting data found that the ratio was more important than the coating thickness in controlling drug release, regardless of the solvent used for the coating. Formulations comprising 1 part amylose and 1 part ethylcellulose shell thickness, 15% TWG, successfully resisted the release of 5-aminosalicylic acid in the upper gastrointestinal tract but gave a relatively rapid onset of release under simulated colonic conditions. . Such organic-based systems offer a practical means of delivering drugs to the colon, particularly those that are water sensitive and/or thermolabile (Siew et al., AAPS Pharm Sci Tech: 2000; 1 (3) article 22).
El quitosano es un polisacárido policatiónico de alto peso molecular derivado de la quitina natural mediante desacetilación alcalina. Químicamente, es una poli (N-glucosamina). El quitosano tiene propiedades biológicas favorables tales como la no toxicidad, la biocompatibilidad y la biodegradabilidad. Al igual que otros polisacáridos, también sufre degradación por la acción de la microflora del colon y, por tanto, es candidato para la administración de fármacos dirigidos al colon. Tozaki et al. (Tozaki, H., Odoriba, T., Okada, N., Fujita, T., Terabe, A., Suzuki, T, Okabe, S., Murnishi, S. and Yamamoto, A., Chitosan capsules for colon-specific drug delivery: enhanced localization of 5-aminosalicylic acid in the large intestine accelerates healing of TNBS-induced colitis in rats. J Control Rel, 82, 51-61, 2002) desarrolló la administración de insulina específica en el colon con cápsulas de quitosano. Se llevaron a cabo experimentos de liberación de fármacosin vitroa partir de cápsulas de quitosano que contenían 5 (6) -carboxifluoresceína (CF) mediante el método de cesta giratoria con ligeras modificaciones. La absorción intestinal de insulina se evaluó midiendo los niveles plasmáticos de insulina y sus efectos hipoglucemiantes después de la administración oral de cápsulas de quitosano que contienen insulina y aditivos. Se observó poca liberación de CF de las cápsulas en un jugo gástrico artificial (pH 1) o en un jugo intestinal artificial (pH 7). Sin embargo, la liberación de CF aumentó notablemente en presencia de contenido cecal de rata. Este grupo evaluó más a fondo la administración de insulina específica del colon usando cápsulas de quitosano. Se descubrió que estas eran estables en el estómago y el intestino delgado, pero los degradaban los microorganismos en el contenido cecal de rata al ingresar al colon, lo que demuestra su utilidad como portadores para la administración de fármacos peptídicos y no peptídicos dirigidos al colon.Chitosan is a high molecular weight polycationic polysaccharide derived from natural chitin by alkaline deacetylation. Chemically, it is a poly(N-glucosamine). Chitosan has favorable biological properties such as non-toxicity, biocompatibility and biodegradability. Like other polysaccharides, it also undergoes degradation by the action of the colon microflora and, therefore, is a candidate for the administration of drugs directed to the colon. Tozaki et al. (Tozaki, H., Odoriba, T., Okada, N., Fujita, T., Terabe, A., Suzuki, T, Okabe, S., Murnishi, S. and Yamamoto, A., Chitosan capsules for colon- specific drug delivery: enhanced localization of 5-aminosalicylic acid in the large intestine accelerates healing of TNBS-induced colitis in rats. J Control Rel, 82, 51-61, 2002) developed specific insulin delivery in the colon with chitosan capsules. . In vitro drug release experiments were carried out from chitosan capsules containing 5(6)-carboxyfluorescein (CF) using the rotating basket method with slight modifications. Intestinal insulin absorption was evaluated by measuring plasma insulin levels and its hypoglycemic effects after oral administration of chitosan capsules containing insulin and additives. Little release of CF from the capsules was observed in an artificial gastric juice (pH 1) or in an artificial intestinal juice (pH 7). However, CF release was markedly increased in the presence of rat cecal contents. This group further evaluated colon-specific insulin delivery using chitosan capsules. These were found to be stable in the stomach and small intestine, but were degraded by microorganisms in rat cecal contents upon entry into the colon, demonstrating their utility as carriers for the delivery of colon-targeted peptide and non-peptide drugs.
Lorenzo-Lamosa et al. (Design of microencapsulated chitosan microspheres for colonic drug delivery. J Control Rel, 52: 109-118, 1998) prepararon y demostraron la eficacia de un sistema que combina biodegradabilidad específica y comportamiento de liberación dependiente del pH. El sistema consta de micronúcleos de quitosano atrapados dentro de microesferas acrílicas que contienen diclofenaco sódico como fármaco modelo. El fármaco quedó atrapado eficientemente dentro de los micronúcleos de quitosano mediante secado por aspersión y luego se microencapsuló en Eudragit L-100 y Eudragit S-100 usando un método de evaporación de disolvente de aceite en aceite. La liberación del fármaco desde el sistema multidepósito de quitosano se ajustó cambiando el peso molecular del quitosano o el tipo de sal de quitosano. Adicionalmente, al recubrir los micronúcleos de quitosano con Eudragit, se lograron perfiles de liberación perfectos dependientes del pH.Lorenzo-Lamosa et al. (Design of microencapsulated chitosan microspheres for colonic drug delivery. J Control Rel, 52: 109-118, 1998) prepared and demonstrated the effectiveness of a system that combines specific biodegradability and pH-dependent release behavior. The system consists of chitosan micronuclei trapped within acrylic microspheres containing diclofenac sodium as a model drug. The drug was efficiently entrapped within the chitosan microcores by spray drying and then microencapsulated into Eudragit L-100 and Eudragit S-100 using an oil-in-oil solvent evaporation method. The drug release from the chitosan multireservoir system was tuned by changing the molecular weight of chitosan or the type of chitosan salt. Additionally, by coating the chitosan microcores with Eudragit, perfect pH-dependent release profiles were achieved.
Además de los polímeros y plastificantes de extrusión en estado fundido citados anteriormente, la presente invención también incluye agentes gelificantes tales como gelatina, alginato, pectina, etc., que son fácilmente solubles en agua y se mezclan homogéneamente con el fármaco, el polímero fundible y/u otros excipientes, incluidos los plastificantes. Se espera que las miniesferas homogéneas producidas de este modo demuestren tasas de desintegración potenciadas y posiblemente una disolución más rápida del fármaco en el estómago, el intestino delgado y el colon.In addition to the melt extrusion polymers and plasticizers mentioned above, the present invention also includes gelling agents such as gelatin, alginate, pectin, etc., which are easily soluble in water and are homogeneously mixed with the drug, the meltable polymer and /or other excipients, including plasticizers. Homogeneous minispheres produced in this way are expected to demonstrate enhanced disintegration rates and possibly faster dissolution of the drug in the stomach, small intestine, and colon.
EjemplosExamples
Ejemplo comparativo 1: Esfera sin fisura extruida en fusión de nimodipino monocapaComparative Example 1: Seamless Sphere Melt Extruded from Monolayer Nimodipine
Se puede mezclar una cantidad de nimodipino suficiente para proporcionar una cantidad eficaz de la formulación con una mezcla de Eudragit® RS y RL. La relación en peso de nimodipino:polímero Eudragit® puede variar desde aproximadamente 5:95 % en peso hasta 50:50 % en peso. La relación en peso de Eudragit® RS: Eudragit® RL puede variar desde aproximadamente 0:100 % en peso hasta 100:0 % en peso. Luego la mezcla sólida se puede colocar en una tolva de la extrusora u otro mezclador. La mezcla sólida se pasa a través de la extrusora caliente a un intervalo de temperatura de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 160 °C, según lo determinado por el ajuste de temperatura de la zona de calentamiento de la extrusora de modo que se produzca la fusión o el ablandamiento de los polímeros RS o RL. Toda la boquilla puede estar sometida a una frecuencia de vibración apropiada. Al salir de la boquilla, el extruido esférico sólido (Eudragit/Nimodipino) se puede enfriar en aire o en un líquido refrigerante, tal como aceite mineral.An amount of nimodipine sufficient to provide an effective amount of the formulation can be mixed with a mixture of Eudragit® RS and RL. The weight ratio of nimodipine:Eudragit® polymer can vary from approximately 5:95% by weight to 50:50% by weight. The weight ratio of Eudragit® RS: Eudragit® RL can vary from approximately 0:100% by weight to 100:0% by weight. The solid mixture can then be placed in a hopper of the extruder or other mixer. The solid mixture is passed through the hot extruder at a temperature range of about 100°C to about 160°C, as determined by the temperature setting of the heating zone of the extruder so that melting occurs. or the softening of the RS or RL polymers. The entire nozzle may be subjected to an appropriate vibration frequency. Upon exiting the die, the solid spherical extrudate (Eudragit/Nimodipine) can be cooled in air or in a cooling liquid, such as mineral oil.
Ejemplo comparativo 2: combinación de dos capas de diurético proximal (IR) y diurético distal (SR)Comparative Example 2: Two-Layer Combination of Proximal Diuretic (IR) and Distal Diuretic (SR)
Se mezcló una cantidad apropiada de hidroclorotiazida con gelucire 44/01 y Labrasol y se calentó a 65 °C. La solución resultante puede entonces colocarse en una extrusora para su posterior mezcla o extrusión a la boquilla de extrusión a una tasa y temperatura apropiadas. El extruido pasa a través de la entrada de la boquilla interior. A través de una entrada de boquilla exterior se introduce una mezcla fundida (70 °C) de gelatina, acetazolamida y sorbitol. Toda la boquilla puede estar sometida a una frecuencia de vibración apropiada. Las minicápsulas de dos capas resultantes se liberan en un líquido refrigerante para que fragüen. Una vez fraguadas, las minicápsulas se centrifugan con una fuerza apropiada para eliminar cualquier residuo de aceite refrigerante.An appropriate amount of hydrochlorothiazide was mixed with gelucire 44/01 and Labrasol and heated to 65 °C. The resulting solution can then be placed in an extruder for further mixing or extrusion to the extrusion die at an appropriate rate and temperature. The extrudate passes through the inlet of the inner nozzle. A molten mixture (70 °C) of gelatin, acetazolamide and sorbitol is introduced through an external nozzle inlet. The entire nozzle may be subjected to an appropriate vibration frequency. The resulting two-layer mini-capsules are released into a cooling liquid to set. Once set, the minicapsules are centrifuged with appropriate force to remove any residual cooling oil.
Ejemplo comparativo 3: Esfera extruida fundida de liberación sostenida de teofilina monocapaComparative Example 3: Monolayer Theophylline Sustained Release Cast Extruded Sphere
Se alimenta una cantidad adecuada de teofilina, Acryl-EZE, Carbopol 974P, Metocel K4M y ácido fumárico a una tolva de la extrusora. La extrusora que se va a usar puede tener un mecanismo de transporte de sólidos de doble tornillo que se extiende desde la tolva a través de múltiples zonas de calentamiento hasta la boquilla de extrusión, a través de la entrada de la boquilla. Luego, la mezcla sólida se puede hacer pasar a través de la extrusora caliente a un intervalo de temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 150 °C, según lo determinado por el ajuste de temperatura de las zonas de calentamiento de la extrusora de modo que se produzca la fusión de los polímeros, después de lo cual sale de la boquilla vibratoria.An appropriate amount of theophylline, Acryl-EZE, Carbopol 974P, Methocel K4M and fumaric acid is fed to a hopper of the extruder. The extruder to be used may have a twin-screw solids conveying mechanism that extends from the hopper through multiple heating zones to the extrusion nozzle, via the nozzle inlet. The solid mixture can then be passed through the hot extruder at a temperature range of about 75°C to about 150°C, as determined by adjusting the temperature of the heating zones of the extruder so that fusion of the polymers occurs, after which it leaves the vibrating nozzle.
Ejemplo comparativo 4: Esfera extruida fundida en fusión de liberación sostenida de teofilina monocapaComparative Example 4: Monolayer Theophylline Sustained Release Melt-Cast Extruded Sphere
Se mezcla una cantidad adecuada de teofilina y carragenano y se alimenta en una tolva de la extrusora. La extrusora que se va a usar puede tener un mecanismo transportador de tornillo simple o doble que se extiende desde la tolva a través de múltiples zonas de calentamiento hasta la boquilla de extrusión, a través de la entrada de la boquilla exterior. Luego, la mezcla sólida se puede hacer pasar a través de la extrusora caliente a un intervalo de temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 150 °C, según lo determinado por el ajuste de temperatura de las zonas de calentamiento de la extrusora de modo que se produzca la fusión de los polímeros, después de lo cual sale de la boquilla vibratoria.An appropriate amount of theophylline and carrageenan is mixed and fed into a hopper of the extruder. The extruder to be used may have a single or double screw conveyor mechanism that extends from the hopper through multiple heating zones to the extrusion nozzle, via the outer nozzle inlet. The solid mixture can then be passed through the hot extruder at a temperature range of about 75°C to about 150°C, as determined by adjusting the temperature of the heating zones of the extruder so that fusion of the polymers occurs, after which it leaves the vibrating nozzle.
Ejemplo comparativo 5: Esfera extruida fundida en fusión de liberación sostenida de teofilina monocapaComparative Example 5: Monolayer Theophylline Sustained Release Melt-Cast Extruded Sphere
Se mezcla una cantidad adecuada de teofilina, quitosano, gelatina y sorbitol y se alimenta en una tolva de la extrusora. La extrusora que se va a usar puede tener un mecanismo transportador de tornillo simple o doble que se extiende desde la tolva a través de múltiples zonas de calentamiento hasta la boquilla de extrusión, a través de la entrada de la boquilla exterior. Luego, la mezcla sólida se puede hacer pasar a través de la extrusora caliente a un intervalo de temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 150 °C, según lo determinado por el ajuste de temperatura de las zonas de calentamiento de la extrusora de manera que se produzca la fusión del quitosano y la gelatina, después de lo cual sale la boquilla vibratoria.A suitable amount of theophylline, chitosan, gelatin and sorbitol is mixed and fed into a hopper of the extruder. The extruder to be used may have a single or double screw conveyor mechanism that extends from the hopper through multiple heating zones to the extrusion nozzle, via the outer nozzle inlet. The solid mixture can then be passed through the hot extruder at a temperature range of about 75°C to about 150°C, as determined by adjusting the temperature of the heating zones of the extruder such that The fusion of chitosan and gelatin occurs, after which the vibrating nozzle comes out.
Ejemplo comparativo 6: extruido de heparina (SR) de dos capas en concha de gelatina (con mucoadhesivo)Comparative Example 6: Two-Layer Heparin (SR) Extruded in Gelatin Shell (with Mucoadhesive)
Se mezcla una cantidad adecuada de heparina, Witepsol H-15, Miglyol y lecitina y se calienta a ~70 °C y se alimenta a través de una extrusora para salir a través de la entrada de la boquilla interior de una boquilla dicéntrica. A través de una entrada de boquilla exterior se introduce una mezcla fundida (~70 °C) de gelatina, quitosano y sorbitol. Toda la boquilla puede estar sometida a una frecuencia de vibración apropiada. Las minicápsulas de dos capas resultantes se liberan en un líquido refrigerante para que fragüen. Una vez fraguadas, las minicápsulas se centrifugan con una fuerza apropiada para eliminar cualquier residuo de aceite refrigerante.An appropriate amount of heparin, Witepsol H-15, Miglyol and lecithin is mixed and heated to ~70°C and fed through an extruder to exit through the inner nozzle inlet of a dicentric nozzle. A molten mixture (~70 °C) of gelatin, chitosan and sorbitol is introduced through an external nozzle inlet. The entire nozzle may be subjected to an appropriate vibration frequency. The resulting two-layer mini-capsules are released into a cooling liquid to set. Once set, the minicapsules are centrifuged with appropriate force to remove any residual cooling oil.
Ejemplo comparativo 7: extruido de carvediol de dos capas (SR en el núcleo)/extruido de carvediol (SR en la concha)Comparative Example 7: Two-layer carvediol extrudate (SR in core)/carvediol extrudate (SR in shell)
Se mezcla una cantidad adecuada de Carvediol, Witepsol H-15, Gelucire 44/01 y se calienta a 70 °C y se alimenta a través de una extrusora para salir a través de la entrada de la boquilla interior de una boquilla dicéntrica. Se coloca una cantidad apropiada de Eudragit RL y RS, gelatina, carvediol (micronizado) y monoesterato de glicerol en una mezcladora y se agita durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla sólida puede entonces colocarse en una segunda tolva de la extrusora. La extrusora que se va a usar puede tener un mecanismo de transporte de sólidos de doble tornillo que se extiende desde la tolva a través de múltiples zonas de calentamiento hasta la boquilla de extrusión, a través de la entrada exterior de la boquilla. La mezcla sólida puede entonces pasarse a través de la extrusora caliente a un intervalo de temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 150 °C, según lo determinado por el ajuste de temperatura de las zonas de calentamiento de la extrusora de modo que se produzca la fusión del Eudragit.A suitable amount of Carvediol, Witepsol H-15, Gelucire 44/01 is mixed and heated to 70°C and fed through an extruder to exit through the inner nozzle inlet of a dicentric nozzle. An appropriate amount of Eudragit RL and RS, gelatin, carvediol (micronized) and glycerol monosterate are placed in a mixer and stirred for approximately 10 minutes. The solid mixture can then be placed in a second hopper of the extruder. The extruder to be used may have a twin-screw solids conveying mechanism that extends from the hopper through multiple heating zones to the extrusion nozzle, via the exterior inlet of the nozzle. The solid mixture may then be passed through the hot extruder at a temperature range of about 75°C to about 150°C, as determined by the temperature adjustment of the heating zones of the extruder so that the Eudragit fusion.
Al salir de la boquilla vibratoria, el extruido aplica una cubierta uniforme al extruido no sólido que pasa a través de la boquilla interior.Upon exiting the vibrating nozzle, the extrudate applies a uniform coating to the non-solid extrudate passing through the inner nozzle.
Ejemplo comparativo 8 - Extruido de hidralazina de dos capas (SR en el núcleo)/extruido de carvediol (SR en la concha)Comparative Example 8 - Two-layer hydralazine extrudate (SR in core)/carvediol extrudate (SR in shell)
Se mezcla una cantidad adecuada de hidralazina, Witepsol H-15, Miglyol y lecitina y se calienta a 70 °C y se alimenta a través de una extrusora para salir a través de la entrada de la boquilla interior de una boquilla dicéntrica. Se coloca una cantidad apropiada de Eudragit RL y RS, gelatina, carvediol (micronizado) y monoesterato de glicerol en una mezcladora y se agita durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla sólida puede entonces colocarse en una segunda tolva de la extrusora. La extrusora que se va a usar puede tener un mecanismo de transporte de sólidos de doble tornillo que se extiende desde la tolva a través de múltiples zonas de calentamiento hasta la boquilla de extrusión, a través de la entrada exterior de la boquilla. La mezcla sólida puede entonces pasarse a través de la extrusora caliente a un intervalo de temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 150 °C, según lo determinado por el ajuste de temperatura de las zonas de calentamiento de la extrusora de modo que se produzca la fusión del Eudragit®. Al salir de la boquilla vibratoria, el extruido aplica una cubierta uniforme al extruido no sólido que pasa a través de la boquilla interior.A suitable amount of hydralazine, Witepsol H-15, Miglyol and lecithin is mixed and heated to 70 °C and fed through an extruder to exit through the inner nozzle inlet of a dicentric nozzle. An appropriate amount of Eudragit RL and RS, gelatin, carvediol (micronized) and glycerol monosterate are placed in a mixer and stirred for approximately 10 minutes. The solid mixture can then be placed in a second hopper of the extruder. The extruder to be used may have a twin-screw solids conveying mechanism that extends from the hopper through multiple heating zones to the extrusion nozzle, via the exterior inlet of the nozzle. The solid mixture may then be passed through the hot extruder at a temperature range of about 75°C to about 150°C, as determined by the temperature adjustment of the heating zones of the extruder so that the fusion of Eudragit®. Upon exiting the vibrating nozzle, the extrudate applies a uniform coating to the non-solid extrudate passing through the inner nozzle.
Ejemplo comparativo 9 Ácido nucleico de dos capas (SR en núcleo) en concha extruida (con mucoadhesivo) Se mezcla una cantidad adecuada de un ácido nucleico, Witepsol H-15, Miglyol y lecitina y se calienta a 70 °C y se alimenta a través de una extrusora para salir a través de la entrada de la boquilla interna de una boquilla dicéntrica. Se coloca una cantidad apropiada de Eudragit® RL y RS, amilosa y monoesterato de glicerol en un mezclador y se agita durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla sólida puede entonces colocarse en una segunda tolva de la extrusora. La extrusora que se va a usar puede tener un mecanismo de transporte de sólidos de doble tornillo que se extiende desde la tolva a través de múltiples zonas de calentamiento hasta la boquilla de extrusión, a través de la entrada exterior de la boquilla. La mezcla sólida puede entonces pasarse a través de la extrusora caliente a un intervalo de temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 150 °C, según lo determinado por el ajuste de temperatura de las zonas de calentamiento de la extrusora de modo que se produzca la fusión del Eudragit. Al salir de la boquilla vibratoria, el extruido aplica una cubierta uniforme al extruido no sólido que pasa a través de la boquilla interior.Comparative Example 9 Two-layer nucleic acid (SR in core) in extruded shell (with mucoadhesive) A suitable amount of a nucleic acid, Witepsol H-15, Miglyol and lecithin is mixed and heated to 70 °C and fed through of an extruder to exit through the internal nozzle inlet of a dicentric nozzle. An appropriate amount of Eudragit® RL and RS, amylose and glycerol monosterate is placed in a mixer and stirred for approximately 10 minutes. The solid mixture can then be placed in a second hopper of the extruder. The extruder to be used may have a twin-screw solids conveying mechanism that extends from the hopper through multiple heating zones to the extrusion nozzle, via the exterior inlet of the nozzle. The solid mixture may then be passed through the hot extruder at a temperature range of about 75°C to about 150°C, as determined by the temperature adjustment of the heating zones of the extruder so that the Eudragit fusion. Upon exiting the vibrating nozzle, the extrudate applies a uniform coating to the non-solid extrudate passing through the inner nozzle.
Ejemplo comparativo 10: Esfera de felodipino extruida en fusión monocapaComparative Example 10: Monolayer Melt Extruded Felodipine Sphere
Se alimenta una mezcla adecuada de felodipino, Eudragit E, Eudragit NE, gelatina y sorbitol a través de una extrusora, que se calienta a una temperatura apropiada para fundir los polímeros de Eudragit. Luego, la mezcla fundida se alimenta a través de una entrada de boquilla que puede estar sujeta a una frecuencia de vibración apropiada. Las minicápsulas monocapa resultantes se liberan en un líquido refrigerante para que fragüen. Una vez fraguadas, las minicápsulas se centrifugan con una fuerza apropiada para eliminar cualquier residuo de aceite refrigerante.A suitable mixture of felodipine, Eudragit E, Eudragit NE, gelatin and sorbitol is fed through an extruder, which is heated to an appropriate temperature to melt the Eudragit polymers. The molten mixture is then fed through a nozzle inlet which may be subjected to an appropriate vibration frequency. The resulting monolayer minicapsules are released into a cooling liquid to set. Once set, the minicapsules are centrifuged with appropriate force to remove any residual cooling oil.
Ejemplo comparativo 11: Esfera de felodipino extruida en fusión monocapaComparative Example 11: Monolayer Melt Extruded Felodipine Sphere
Se introduce una cantidad adecuada de Felodipino, Eudragit E y Eudragit NE en una tolva de la extrusora. La extrusora que se va a usar puede tener un mecanismo de transporte de sólidos de doble tornillo que se extiende desde la tolva a través de múltiples zonas de calentamiento hasta la boquilla de extrusión, a través de la entrada de la boquilla. Luego, la mezcla sólida se puede hacer pasar a través de la extrusora caliente a un intervalo de temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 150 °C, según lo determinado por el ajuste de temperatura de las zonas de calentamiento de la extrusora de modo que se produzca la fusión de los polímeros, después de lo cual sale de la boquilla vibratoria.An appropriate amount of Felodipine, Eudragit E and Eudragit NE is introduced into a hopper of the extruder. The extruder to be used may have a twin-screw solids conveying mechanism that extends from the hopper through multiple heating zones to the extrusion nozzle, via the nozzle inlet. The solid mixture can then be passed through the hot extruder at a temperature range of about 75°C to about 150°C, as determined by adjusting the temperature of the heating zones of the extruder so that fusion of the polymers occurs, after which it leaves the vibrating nozzle.
Ejemplo comparativo 12: Esfera de liberación sostenida de indometacina monocapaComparative Example 12: Monolayer Indomethacin Sustained Release Sphere
Se introduce una cantidad adecuada de indometacina, Eudragit RD100, Pluronic F68 y citrato de trietilo en una tolva de la extrusora. La extrusora que se va a usar puede tener un mecanismo de transporte de sólidos de doble tornillo que se extiende desde la tolva a través de múltiples zonas de calentamiento hasta la boquilla de extrusión, a través de la entrada de la boquilla. Luego, la mezcla sólida se puede hacer pasar a través de la extrusora caliente a un intervalo de temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 150 °C, según lo determinado por el ajuste de temperatura de las zonas de calentamiento de la extrusora de modo que se produzca la fusión de los polímeros, después de lo cual sale de la matriz y está expuesto a una herramienta de corte, cuya rotación dicta el tamaño de la partícula extruida en estado fundido.An appropriate amount of indomethacin, Eudragit RD100, Pluronic F68 and triethyl citrate is introduced into a hopper of the extruder. The extruder to be used may have a twin-screw solids conveying mechanism that extends from the hopper through multiple heating zones to the extrusion nozzle, via the nozzle inlet. The solid mixture can then be passed through the hot extruder at a temperature range of about 75°C to about 150°C, as determined by adjusting the temperature of the heating zones of the extruder so that fusion of the polymers occurs, after which it exits the die and is exposed to a cutting tool, the rotation of which dictates the size of the molten extruded particle.
Ejemplo comparativo 13: Esfera de liberación sostenida de ibuprofeno monocapaComparative Example 13: Monolayer Ibuprofen Sustained Release Sphere
Se introduce una cantidad adecuada de ibuprofeno, Eudragit RD100 y PVP en una tolva de la extrusora. La extrusora que se va a usar puede tener un mecanismo de transporte de sólidos de doble tornillo que se extiende desde la tolva a través de múltiples zonas de calentamiento hasta la boquilla de extrusión, a través de la entrada de la boquilla. Luego, la mezcla sólida se puede hacer pasar a través de la extrusora caliente a un intervalo de temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 150 °C, según lo determinado por el ajuste de temperatura de las zonas de calentamiento de la extrusora de modo que se produzca la fusión de los polímeros, después de lo cual sale de la matriz y está expuesto a una herramienta de corte, cuya rotación dicta el tamaño de la partícula extruida en estado fundido.An appropriate amount of ibuprofen, Eudragit RD100 and PVP is introduced into a hopper of the extruder. The extruder to be used may have a twin-screw solids conveying mechanism that extends from the hopper through multiple heating zones to the extrusion nozzle, via the nozzle inlet. The solid mixture can then be passed through the hot extruder at a temperature range of about 75°C to about 150°C, as determined by adjusting the temperature of the heating zones of the extruder so that fusion of the polymers occurs, after which it exits the die and is exposed to a cutting tool, the rotation of which dictates the size of the molten extruded particle.
Ejemplo 14: Esfera de liberación sostenida de Diltiazem monocapaExample 14: Monolayer Diltiazem Sustained Release Sphere
Se alimenta una cantidad adecuada de Diltiazem HCL, Eudragit RS PO y citrato de trietilo a una tolva de la extrusora. La extrusora que se va a usar puede tener un mecanismo de transporte de sólidos de doble tornillo que se extiende desde la tolva a través de múltiples zonas de calentamiento hasta la boquilla de extrusión, a través de la entrada de la boquilla. Luego, la mezcla sólida se puede hacer pasar a través de la extrusora caliente a un intervalo de temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 150 °C, según lo determinado por el ajuste de temperatura de las zonas de calentamiento de la extrusora de modo que se produzca la fusión de Eudragit RS PO. Antes de salir de la matriz y mientras el extruido de Diltiazem/Eudragit/Citrato de trietilo permanece en estado fundido, la gelatina fundida se alimenta a través de una entrada adicional de la extrusora alimentada y mezclada, tras lo cual sale de la boquilla vibratoria.An appropriate amount of Diltiazem HCL, Eudragit RS PO and triethyl citrate is fed to a hopper of the extruder. The extruder to be used may have a twin-screw solids conveying mechanism that extends from the hopper through multiple heating zones to the extrusion nozzle, via the nozzle inlet. The solid mixture can then be passed through the hot extruder at a temperature range of about 75°C to about 150°C, as determined by adjusting the temperature of the heating zones of the extruder so that the merger of Eudragit RS PO takes place. Before leaving the die and while the Diltiazem/Eudragit/Triethyl Citrate extrudate remains in a molten state, the molten gelatin is fed through an additional inlet of the fed and mixed extruder, after which it exits the vibrating nozzle.
Ejemplo comparativo 15: Producto de ácido nicotínico colónico de liberación sostenida de dos capasComparative Example 15: Two-Layer Sustained Release Colonic Nicotinic Acid Product
Se mezcla una cantidad adecuada de ácido nicotínico, Witepsol H-15, Miglyol y lecitina y se calienta a 70 °C y se alimenta a través de una extrusora para salir a través de la entrada de la boquilla interior de una boquilla dicéntrica. Se coloca una cantidad apropiada de Eudragit RL y RS, amilosa y monoesterato de glicerol en un mezclador y se agita durante aproximadamente 1o minutos. La mezcla sólida puede entonces colocarse en una segunda tolva de la extrusora. La extrusora que se va a usar puede tener un mecanismo de transporte de sólidos de doble tornillo que se extiende desde la tolva a través de múltiples zonas de calentamiento hasta la boquilla de extrusión, a través de la entrada exterior de la boquilla. La mezcla sólida puede entonces pasarse a través de la extrusora caliente a un intervalo de temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 150 °C, según lo determinado por el ajuste de temperatura de las zonas de calentamiento de la extrusora de modo que se produzca la fusión del Eudragit. Al salir de la boquilla vibratoria, el extruido aplica una cubierta uniforme al extruido no sólido que pasa a través de la boquilla interior.A suitable amount of nicotinic acid, Witepsol H-15, Miglyol and lecithin is mixed and heated to 70 °C and fed through an extruder to exit through the inner nozzle inlet of a dicentric nozzle. An appropriate amount of Eudragit RL and RS, amylose and glycerol monosterate is placed in a mixer and stirred for approximately 10 minutes. The solid mixture can then be placed in a second hopper of the extruder. The extruder to be used may have a twin-screw solids conveying mechanism that extends from the hopper through multiple heating zones to the extrusion nozzle, via the exterior inlet of the nozzle. The solid mixture may then be passed through the hot extruder at a temperature range of about 75°C to about 150°C, as determined by the temperature adjustment of the heating zones of the extruder so that the Eudragit fusion. Upon exiting the vibrating nozzle, the extrudate applies a uniform coating to the non-solid extrudate passing through the inner nozzle.
Ejemplo comparativo 16: Cápsula extruida fundida de liberación sostenida de citrato de fentanilo de dos capasComparative Example 16: Bi-Layer Fentanyl Citrate Sustained Release Molten Extruded Capsule
Se mezcló una cantidad apropiada de citrato de fentanilo con gelucire 44/01, Labrasol y N-metilpirolidina y se calentó a 65 °C. La solución resultante puede entonces colocarse en una extrusora para su posterior mezcla o extrusión a la boquilla de extrusión a una tasa y temperatura apropiadas. El extruido pasa a través de la entrada de la boquilla interior. Se coloca una cantidad apropiada de Eudragit® RS y RL (proporción variable), gelatina y PVP en una mezcladora y se agita durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla sólida puede entonces colocarse en una segunda tolva de la extrusora. La extrusora que se va a usar puede tener un mecanismo de transporte de sólidos de doble tornillo que se extiende desde la tolva a través de múltiples zonas de calentamiento hasta la boquilla de extrusión, a través de la entrada exterior de la boquilla. Luego, la mezcla sólida se puede hacer pasar a través de la extrusora caliente a un intervalo de temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 150 °C, según lo determinado por el ajuste de temperatura de las zonas de calentamiento de la extrusora de modo que se produzca la fusión de Eudragit®. Al salir de la boquilla vibratoria, el extruido aplica una cubierta uniforme al extruido no sólido que pasa a través de la boquilla interior.An appropriate amount of fentanyl citrate was mixed with gelucire 44/01, Labrasol, and N-methylpyrolidine and heated to 65 °C. The resulting solution can then be placed in an extruder for further mixing or extrusion to the extrusion die at an appropriate rate and temperature. The extrudate passes through the inlet of the inner nozzle. An appropriate amount of Eudragit® RS and RL (variable ratio), gelatin and PVP is placed in a mixer and stirred for approximately 10 minutes. The solid mixture can then be placed in a second hopper of the extruder. The extruder to be used may have a twin-screw solids conveying mechanism that extends from the hopper through multiple heating zones to the extrusion nozzle, via the exterior inlet of the nozzle. The solid mixture can then be passed through the hot extruder at a temperature range of about 75°C to about 150°C, as determined by adjusting the temperature of the heating zones of the extruder so that the merger of Eudragit® occurs. Upon exiting the vibrating nozzle, the extrudate applies a uniform coating to the non-solid extrudate passing through the inner nozzle.
Ejemplo comparativo 17: extruido de zolpidem de dos capas (SR en el núcleo)/extruido de zolpidem (IR en la concha)Comparative Example 17: Two-layer zolpidem extrudate (SR in core)/zolpidem extrudate (IR in shell)
Se mezcla una cantidad adecuada de Zolidem, Metolose® SM y PVP y se calienta a ~130 °C y se alimenta a través de una extrusora para salir a través de la entrada de la boquilla interior de una boquilla dicéntrica. Se alimenta una cantidad adecuada de Zolpide, Metolose® SR 90SH y monoestearato de glicerol, carvediol (micronizado) y monoestearato de glicerol a través de una extrusora para salir a través de la entrada de la boquilla exterior de una boquilla dicéntrica. Las dos extrusoras pueden tener un mecanismo de transporte de sólidos de doble tornillo que se extiende desde la tolva a través de múltiples zonas de calentamiento hasta la boquilla de extrusión, a través de las entradas de la boquilla interior y exterior. Luego, la mezcla sólida se puede hacer pasar a través de la extrusora caliente a un intervalo de temperatura de aproximadamente 75 °C a aproximadamente 150 °C, según lo determinado por el ajuste de temperatura de las zonas de calentamiento de la extrusora de modo que se produzca la fusión de Metolose®. Al salir de la boquilla vibratoria, el extruido en capas se forma mediante corte.An appropriate amount of Zolidem, Metolose® SM and PVP is mixed and heated to ~130°C and fed through an extruder to exit through the inner nozzle inlet of a dicentric nozzle. An appropriate amount of Zolpide, Metolose® SR 90SH and glycerol monostearate, carvediol (micronized) and glycerol monostearate are fed through an extruder to exit through the outer die inlet of a dicentric die. Both extruders may have a twin-screw solids conveying mechanism that extends from the hopper through multiple heating zones to the extrusion nozzle, via inner and outer nozzle inlets. The solid mixture can then be passed through the hot extruder at a temperature range of about 75°C to about 150°C, as determined by adjusting the temperature of the heating zones of the extruder so that the merger of Metolose® occurs. Coming out of the vibrating nozzle, the layered extrudate is formed by cutting.
La invención no se limita a las realizaciones descritas anteriormente, que pueden variar en detalle.The invention is not limited to the embodiments described above, which may vary in detail.
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