Campo técnico de la invenciónTechnical Field of the Invention
[0001] La presente invención se refiere a complejos bifuncionales y los métodos para la síntesis de tales complejos, así como a métodos para la síntesis por división y mezcla de diferentes moléculas de cada uno unidos a un único oligonucleótido identificador de cadena que comprenden una pluralidad de etiquetas de identificación de la molécula y/o las entidades químicas que han participado en la sintesis de la molécula. La invención también se refiere a un método para generar una biblioteca de diferentes complejos y métodos bifuncionales para la selección de moléculas y/o identificar moléculas que tienen una propiedad deseable, tales como la afinidad por un compuesto objetivo.[0001] The present invention relates to bifunctional complexes and the methods for the synthesis of such complexes, as well as methods for the synthesis and division of different molecules of each bound to a single chain-identifying oligonucleotide comprising a plurality. of identification tags of the molecule and / or chemical entities that have participated in the synthesis of the molecule. The invention also relates to a method for generating a library of different complexes and bifunctional methods for the selection of molecules and / or identifying molecules that have a desirable property, such as affinity for an objective compound.
Antecedentes de la invenciónBackground of the invention
[0002] Métodos de síntesis conocidos como división y mezcla, o división y se recombinan, se conocen y se han utilizado para la síntesis de moléculas diferentes. Métodos de división y mezcla para la síntesis de polipéptidos y otros polímeros bioquímicos se han descrito por ejemplo en el documento US 5.723.598 dirigido a la generación de una biblioteca de complejos bifuncionales que comprende un polipéptido y un oligonucleótido identificador que comprende marcas en la forma de una secuencia de nucleótidos que identifica aminoácidos que participaron en la formación del polipéptido. Los métodos están dirigidos a la unión quimica de etiquetas y no divulgan ligamiento enzimático, como la ligadura, de las etiquetas de nucleótidos que constituyen el oligonucleótido identificador.[0002] Synthesis methods known as division and mixing, or division and recombine, are known and have been used for the synthesis of different molecules. Splitting and mixing methods for the synthesis of polypeptides and other biochemical polymers have been described, for example, in US 5,723,598 aimed at generating a library of bifunctional complexes comprising a polypeptide and an identifying oligonucleotide comprising labels in the form of a nucleotide sequence that identifies amino acids that participated in the formation of the polypeptide. The methods are directed to the chemical binding of tags and do not disclose enzymatic binding, such as ligation, of the nucleotide tags that constitute the identifying oligonucleotide.
[0003] WO 00123458 describe un método de división y mezcla en el que las etiquetas de ácido nucleico están implicadas tanto en la síntesis de la molécula como la identificación de molécula.[0003] WO 00123458 describes a method of division and mixing in which nucleic acid labels are involved in both the synthesis of the molecule and the identification of the molecule.
[0004] WO 2004/039825 y WO 20051058479 describen métodos de división y mezcla en los que las etiquetas en la forma de oligonucleótidos identificadores están vinculados enzimáticamente. Los métodos de la técnica anterior no describen la ligadura de un sustrato de oligonucleótido de doble cadena que comprende una pluralidad de etiquetas y complementarias antietiquetas al menos parcialmente hibridadas entre sí, en el que dichos resultados de ligadura en la formación de un oligonucleótido identificador que comprende una pluralidad de nucleótidos consecutivos en forma de etiquetas unidas covalentemente, mientras que anti-etiquetas del sustrato de doble hebra oligonucleótido no se ven afectadas por la acción de la ligasa, es decir, ninguna antimarca se une covalentemente como resultado de la ligación enzimática de la parte de etiqueta del sustrato de doble hebra de oligonucleótidos[0004] WO 2004/039825 and WO 20051058479 describe methods of division and mixing in which labels in the form of oligonucleotide identifiers are enzymatically linked. The prior art methods do not describe ligation of a double stranded oligonucleotide substrate comprising a plurality of tags and complementary anti-tags at least partially hybridized to each other, wherein said ligation results in the formation of an identifier oligonucleotide comprising a plurality of consecutive nucleotides in the form of covalently bound tags, while anti-tags of the double stranded oligonucleotide substrate are not affected by the action of ligase, that is, no antibrand binds covalently as a result of enzymatic ligation of the oligonucleotide double stranded substrate label part
[0005] También se hace referencia a métodos W02006f053571 que describen métodos para la síntesis de molécula[0005] Reference is also made to methods W02006f053571 which describe methods for molecule synthesis
Resumen de la invenciónSummary of the Invention
[0006] Hay una necesidad de métodos mejorados para la síntesis de dívisión y mezcla de las bibliotecas de moléculas pequeñas para, por ejemplo fines farmaceúticos y otros. Las moléculas pequeñas inicialmente pueden ser sintetizadas como parte de un complejo bifuncional que comprende además un oligonucleótido identificador que identifica los reactivos que han participado en la síntesis de la molécula pequeña.[0006] There is a need for improved methods for synthesis of synthesis and mixing of libraries of small molecules for, for example, pharmaceutical and other purposes. The small molecules may initially be synthesized as part of a bifunctional complex that further comprises an oligonucleotide identifier that identifies the reagents that have participated in the synthesis of the small molecule.
[0007] Los métodos de la presente invención emplean un paso de ligación en el que el sustrato para la ligasa está en una forma de doble cadena y en el que el sustrato comprende una pluralidad de etiquetas y al menos una o más anti-etiquetas en la que las etiquetas y anti-etiqueta(s) se hibridan al menos en parte a la otra. Las etiquetas están unidas covalentemente como resultado de la acción de una enzima que comprende una actividad de ligasa en el substrato de cadena doble, pero ninguna anti-etiqueta está unida covalentemente como resultado de dicha acción de la ligasa[0007] The methods of the present invention employ a ligation step in which the substrate for ligase is in a double chain form and in which the substrate comprises a plurality of tags and at least one or more anti-tags in which labels and anti-tag (s) hybridize at least in part to each other. The tags are covalently bound as a result of the action of an enzyme that comprises a ligase activity on the double chain substrate, but no anti-tag is covalently bound as a result of such ligase action.
[0008] El método facilita la separación de las etiquetas de ligado y discretas, antietiquetas no ligadas debido al tamaño y diferencia de peso molecular entre (i) el oligonucleótido identificador monocatenario antes mencionado que comprende una pluralidad de etiquetas unidas covalentemente y (ii) anti-etiquetas discretas, no ligadas. El oligonucleótido identificador que comprende las etiquetas ligadas tendrá típicamente una longitud de al menos aproximadamente 3 veces la longitud de las anti-etiquetas individuales[0008] The method facilitates the separation of bound and discrete tags, unlinked anti-tags due to the size and molecular weight difference between (i) the aforementioned single stranded oligonucleotide identifier comprising a plurality of covalently bound tags and (ii) anti -discrete labels, not linked. The identifying oligonucleotide comprising the bound tags will typically be at least about 3 times the length of the individual anti-tags.
[0009] En una realización, las etiquetas comprenden un fosfato 5', o un grupo reactivo ligable variante, mientras que anti-etiquetas no lo hacen. Por lo tanto, el creciente complejo bifuncional comprenderá una hebra "superior" unida covalentemente a la que un número, tal como una o más anti-etiqueta(s) no ligadas y más cortas se hibridanlse recocen. Esto permite la eliminación de anti-etiqueta(s), por ejemplo, después de realizarse todas las adiciones de etiqueta (Fig. 1) o después de realizarse cada adición de etiqueta (Fig. 6)[0009] In one embodiment, the tags comprise a 5 'phosphate, or a variable linkable reactive group, while anti-tags do not. Therefore, the growing bifunctional complex will comprise a "superior" strand covalently linked to which a number, such as one or more unlinked and shorter anti-tag (s) hybridizes, is annealed. This allows the removal of anti-tag (s), for example, after all label additions are made (Fig. 1) or after each label addition is made (Fig. 6)
[0010] La eliminación de antietiquetas generalmente aumenta la fidelidad y permite la extensión después de la purificación del identificador de oligonucleótido monocatenario que comprende una pluralidad de etiquetas ligadas[0010] The removal of anti-tags generally increases fidelity and allows extension after purification of the single stranded oligonucleotide identifier comprising a plurality of linked tags
Dicha extensión hace posible el uso de secuencias de selección específica, lo que mejora la robustez hacia la contaminación, que es un fenómeno bien conocido cuando se llevan a cabo por ejemplo las amplificaciones por PCR. Además, se puede utilizar la diversificación de secuencias que diversifica combinaciones de etiquetas no distinguibles de otro modo. Esto hace que sea posible identificar secuencias de combinación de etiquetas queThis extension makes it possible to use specific selection sequences, which improves robustness towards contamination, which is a well known phenomenon when, for example, PCR amplifications are carried out. In addition, sequence diversification that diversifies combinations of labels not otherwise distinguishable can be used. This makes it possible to identify tag combination sequences that
5 puedan surgir durante la PCR a partir de una sola combinación de etiqueta. Es ventajoso identificar tales secuencias, ya que de otro modo pueden interpretarse por surgir de varias entidades moleculares que contienen la misma combinación de etiqueta, lo que indica que la combinación de etiqueta específica corresponde a una pequeña molécula con relativamente alta capacidad de ser retenida durante los procedimientos de selección subsiguientes.5 may arise during PCR from a single label combination. It is advantageous to identify such sequences, since they can otherwise be interpreted as arising from several molecular entities that contain the same tag combination, indicating that the specific tag combination corresponds to a small molecule with relatively high capacity to be retained during subsequent selection procedures.
10 [0011J Además, debido al diseño de las etiquetas, la hibridación cruzada entre las etiquetas de cadena simple se puede reducir o esencialmente eliminar. Esto mejora en gran medida el proceso de purificación de los complejos bifuncionales que comprenden oligonucleótidos identificadores de cadena simple siguiendo las reacciones de sintesis. Un problema asociado con la purificación de complejos bifuncionales que comprenden oligonucleótidos identificadores dobles varados es que tales identificadores son propensos a la hibridación ilegítima cuando seIn addition, due to the design of the tags, cross hybridization between the single chain tags can be reduced or essentially eliminated. This greatly improves the process of purification of bifunctional complexes comprising single chain identifying oligonucleotides following the synthesis reactions. A problem associated with the purification of bifunctional complexes comprising double stranded oligonucleotide identifiers is that such identifiers are prone to illegitimate hybridization when
15 reanudan las condiciones de renaturalización después de un proceso de purificación en condiciones de desnaturalización.15 resume the renaturation conditions after a purification process under denaturation conditions.
[0012J Con el fin de lograr un grado mínimo de hibridación cruzada entre las etiquetas en un oligonucleótido identificador, las etiquetas se pueden diseñar utilizando un algoritmo de ordenador para maximizar u optimizar el[0012J] In order to achieve a minimum degree of cross hybridization between the tags in an oligonucleotide identifier, the tags can be designed using a computer algorithm to maximize or optimize the
20 número de discrepancias entre cualquier par oligo, por ejemplo, lo que resulta en un mínimo de siete desajustes entre cualesquiera dos etiquetas. Esto maximiza o optimiza la fidelidad de la hibridación y permite el uso de métodos de clasificación, tales como los descritos por ejemplo en el documento WO 00f23458 (Harbury). Además, aumenta la robustez de la decodificación por secuenciación, por ejemplo, la información de la etiqueta se puede decodificar incluso si se producen errores de secuenciación20 number of discrepancies between any oligo pair, for example, resulting in a minimum of seven mismatches between any two labels. This maximizes or optimizes hybridization fidelity and allows the use of classification methods, such as those described for example in WO 00f23458 (Harbury). In addition, the robustness of sequencing decoding increases, for example, label information can be decoded even if sequencing errors occur
25 [0013J También es posible llevar a cabo una reacción de templado con los reactivos y las etiquetas Después de las reacciones de reactivos resultantes en la síntesis de la molécula, el exceso de reactivos se representa como no reactivo, por ejemplo, mediante la adición de un extintor en forma por ejemplo de un reactivo que reacciona con exceso de reactivos, por ejemplo mediante el aumento de pH, etc, o por eliminación de un reactante que es crítico[0013J] It is also possible to carry out a quenching reaction with the reagents and labels. After the reagent reactions resulting in the synthesis of the molecule, the excess reagents are represented as non-reactive, for example, by the addition of an extinguisher in the form, for example, of a reagent that reacts with excess reagents, for example by increasing pH, etc., or by removing a reactant that is critical
30 para la reacción, etc. Esto se puede hacer, por ejemplo, antes de, después de o en paralelo con la desprotección de los reactivos reaccionados.30 for the reaction, etc. This can be done, for example, before, after or in parallel with the deprotection of the reactants reacted.
[0014J El mismo principio se puede aplicar a las etiquetas Etiquetas que no han reaccionado pueden hacerse no reactivas en uno o más sitio(s) de reacción de etiqueta, por ejemplo, mediante la desfosforilación de etiquetas que 35 contienen fosfatos 5' Ventajas asociadas con estos pasos incluyen mayor fidelidad y la posible omisión de etapas de purificación entre los ciclos de reacción.[0014J] The same principle can be applied to labels Labels that have not reacted can be made non-reactive at one or more label reaction site (s), for example, by dephosphorylation of labels containing phosphates 5 'Advantages associated with These steps include greater fidelity and the possible omission of purification stages between the reaction cycles.
[0015J El mismo principio también se puede aplicar al sitio de reacción química en los complejos de crecimiento[0015J The same principle can also be applied to the chemical reaction site in growth complexes
40 [0016J En una realización de la presente invención, se proporciona un método para la sintesis de un complejo bifuncional que comprende una molécula y un único identificador de oligonucleótido de cadena unido a la molécula, comprendiendo dicho método las etapas de[0016J] In one embodiment of the present invention, there is provided a method for the synthesis of a bifunctional complex comprising a molecule and a unique chain oligonucleotide identifier attached to the molecule, said method comprising the steps of
i) proporcionar un oligonucleótido de visua lización ai) provide a visualization oligonucleotide to
a) uno o más sitio(s) de reacción más químico(s) que comprende uno o más grupos reactivos ya) one or more more chemical reaction site (s) comprising one or more reactive groups and
b) uno o más sitio(s) de cebado para la adición enzimática de una marca,b) one or more priming site (s) for the enzymatic addition of a brand,
50 ii) proporcionar un primer reactivo que comprende una o más entidades químicas y uno o más grupos reactivos capaces de reacciona r conIi) provide a first reagent comprising one or more chemical entities and one or more reactive groups capable of reacting with
e) el sitio de uno o más productos químicos de reacción(s) del oligonucleótido de visua lización, yfoe) the site of one or more reaction chemicals (s) of the visualization oligonucleotide, and fo
55 d) uno o más grupos reactivos de al menos un primer reactivo que comprende además una o más entidades químicas, en el que dicho primer reactivo adicional se proporciona de manera simultánea o secuencialmente en cualquier orden con el primer reactivo,D) one or more reactive groups of at least one first reagent further comprising one or more chemical entities, wherein said first additional reagent is provided simultaneously or sequentially in any order with the first reagent,
iii) proporcionar una primera marca de oligonucleótido capaz de hibridarse a una parte de un primer 60 oligonucleótido de anti-etiqueta, en el que la primera marca de oligonucleótido identifica el primer reactivo y, opcionalmente, el primer reactivo adicional,iii) provide a first oligonucleotide tag capable of hybridizing to a portion of a first anti-tag oligonucleotide, wherein the first oligonucleotide tag identifies the first reagent and, optionally, the first additional reagent,
iv) proporcionar una anti-etiqueta de primer oligonucleótido capaz de hibridarse con al menos parte de la primera marca de oligonucleótido proporcionado en la etapa iii) y a al menos parte del oligonucleótido de visua lización 65 proporcionada en la etapa i),iv) provide a first oligonucleotide anti-tag capable of hybridizing with at least part of the first oligonucleotide label provided in step iii) and at least part of the visualization oligonucleotide 65 provided in step i),
65 E1 019271765 E1 0192717
v) hacer reaccionar el primer reactivo proporcionado en la etapa ii) con c) el uno o más sitio(s) de reacción quimica del oligonudeátido de visua lización ylo con d) el uno o más grupos reactivos de la primera sustancia reaccionante que comprende además una o más entidades químicas, en las que la reacción de grupos reactivos complementarios resultan en la formación de un enlace covalente, y en donde una o más reacciones de grupo de reactivos del paso v) resultan en la formación de uno o más enlace(s) covalentes entre uno o más productos quimicos de sitio(s) de reacción del oligo de visualización y al menos una entidad química de al menos un reactivo seleccionado del grupo que consiste en el primer reactivo y el primer reactivo adicional,v) reacting the first reagent provided in step ii) with c) the one or more chemical reaction site (s) of the visualization oligonucleotide and that with d) the one or more reactive groups of the first reactant substance further comprising one or more chemical entities, in which the reaction of complementary reactive groups results in the formation of a covalent bond, and where one or more reagent group reactions in step v) results in the formation of one or more bond (s). ) covalent between one or more chemical products of the reaction site (s) of the visualization oligo and at least one chemical entity of at least one reagent selected from the group consisting of the first reagent and the first additional reagent,
vi) hibridar la anti-etiqueta para el oligonucleótido de visualización y a la primera etiqueta de oligonucleótido, en la que los pasos de método v) y vi) son simultáneos o secuenciales en cualquier orden,vi) hybridize the anti-tag for the display oligonucleotide and the first oligonucleotide tag, in which the steps of method v) and vi) are simultaneous or sequential in any order,
vii) ligar enzimáticamente el oligonucleótido de visualizaciórl y la primera etiqueta de oligonucleátido,vii) enzymatically link the visualization oligonucleotide and the first oligonucleatide tag,
viii) proporcionar un segundo reactivo que comprende una o más entidades químicas y uno o más grupos reactivos capaces de reacciooar conviii) provide a second reagent comprising one or more chemical entities and one or more reactive groups capable of reacting with
e) el sitio de uno o más productos químicos de reacción (s) del oligonucleótido de visualización, y/oe) the site of one or more reaction chemicals (s) of the visualization oligonucleotide, and / or
d) uno o más grupos reactivos de uno o más reactivos después de haber reaccionado en una rooda de sintesis anterior, y/od) one or more reactive groups of one or more reagents after having reacted in a rooda of previous synthesis, and / or
e) uno o más grupos reactivos de un segundo reactivo que comprende además una o más entidades químicas, en que dicho segundo reactivo adicional se proporciona de manera simultánea o secuencialmente en cualquier orden con el segundo reactivo,e) one or more reactive groups of a second reagent further comprising one or more chemical entities, wherein said second additional reagent is provided simultaneously or sequentially in any order with the second reagent,
ix) proporcionar una segunda etiqueta de oligonucleótido capaz de hibridarse a una parte de una segunda antietiqueta de oligonueleótido, en que la segunda etiqueta de oligonucleótido identifica el segundo reactivo y, opcionalmente, el segundo reactivo adicional,ix) provide a second oligonucleotide tag capable of hybridizing to a part of a second oligonucleotide anti- tag, wherein the second oligonucleotide tag identifies the second reagent and, optionally, the second additional reagent,
x) proporcionar una segunda anti-etiqueta de oligonucleótido capaz de hibridarse a una parte de la primera etiqueta de oligonucleótido proporcionada en la etapa iii) y a una parte de la segunda etiqueta de oligonucleótido proporcionada en la etapa ix),x) provide a second oligonucleotide anti-tag capable of hybridizing to a part of the first oligonucleotide tag provided in step iii) and to a part of the second oligonucleotide tag provided in step ix),
xi) hacer reaccionar el segundo reactivo proporcionado en la etapa vi ii) con c) el uno o más productos qu ímicos de sitio de reacción del oligonucleótido de visualizaciórJ y/o d) uno o más grupos reactivos de uno o más reactivos habiéndose reaccionado en una ronda anterior de sintesis y/o e) uno o más grupos reactivos de un segundo reactivo que comprende además una o más entidades químicas, en el que la reacción de grupos reactivos complementarios como resultado la formación de un enlace covalente, yen el que una o más reacciones de grupos de reactivos de paso xi) resulta enxi) reacting the second reagent provided in step vi ii) with c) the one or more reaction site chemical products of the visualization oligonucleotide and / or) one or more reactive groups of one or more reagents having reacted in one previous round of synthesis and / or e) one or more reactive groups of a second reagent further comprising one or more chemical entities, in which the reaction of complementary reactive groups results in the formation of a covalent bond, and in which one or more reagent group reactions step xi) results in
f) la formación de uno o más enlaces covalentes entre el uno o más sitio de reacción química y al menos una entidad quimica de al menos un reactivo seleccionado del grupo que consiste en el segundo reactivo adicional y la segunda sustancia reaccionante, ylof) the formation of one or more covalent bonds between the one or more chemical reaction site and at least one chemical entity of at least one reagent selected from the group consisting of the second additional reagent and the second reactant, and
g) la formación de uno o más enlaces covalentes entre un reactivo que ha reaccionado en una ronda de sintesis anterior, y al menos una entidad química de al menos un reactivo seleccionado del grupo que consiste en el segundo reactivo adicional y la segunda sustancia reaccionante,g) the formation of one or more covalent bonds between a reagent that has reacted in a previous round of synthesis, and at least one chemical entity of at least one reagent selected from the group consisting of the second additional reagent and the second reactant,
xii) hibridar la anti-etiqueta a la primera etiqueta de oligonucleótido y la segunda etiqueta de oligonucleótido, en el que las etapas de método xi) y xii) son simultáneos o secuenciales en cualquier orden,xii) hybridize the anti-tag to the first oligonucleotide tag and the second oligonucleotide tag, in which the steps of method xi) and xii) are simultaneous or sequential in any order,
xiii) ligar enzimáticamente la primera y segunda etiquetas de oligonucleótidos en ausencia de la ligadura de los primer y segundo oligonucleótidos de anti-etiqueta, y opcionalmentexiii) enzymatically bind the first and second oligonucleotide tags in the absence of ligation of the first and second anti-tag oligonucleotides, and optionally
xiv) desplazar antietiquetas no ligadas del complejo bifuncional que comprende una molécula y un identificador de o ligonucleótido de hebra única que comprende etiquetas que identifican los reactivos que han participado en la s intesis de la moléculaxiv) displacing unlinked anti- tags of the bifunctional complex comprising a molecule and a unique strand ligonucleotide identifier comprising labels identifying the reagents that have participated in the synthesis of the molecule
[0017] Está claro de lo anterior que el procedimiento reivindicado para la síntesis de una molécula bifuncional cubre un número de realizaciones alternativas, así como combinaciones de un número de tales realizaciones alternativas. El resumen a continuación tiene como objetivo dar a conocer específicamente un número de realizaciooes alternativas y combinaciones de las mismas[0017] It is clear from the foregoing that the claimed process for the synthesis of a bifunctional molecule covers a number of alternative embodiments, as well as combinations of a number of such alternative embodiments. The summary below aims to specifically disclose a number of alternative realizations and combinations thereof
[0018] En la etapa ia) se proporciona un oligonucleótido de visualización. En una realización, el oligonucleótido de visualización tiene un sitio de reacción quimica que comprende uno o más grupos reactivos Un sitio de reacción[0018] In step ia) a visualization oligonucleotide is provided. In one embodiment, the visualization oligonucleotide has a chemical reaction site comprising one or more reactive groups. A reaction site.
química comprende más de un grupo reactivo se puede utilizar para la síntesis de ambas moléculas lineales, moléculas ramificadas, las moléculas cíclicas y el sitio de reacción química puede ser en forma de un andamio para la síntesis de moléculas pequeñas de andamioChemistry comprises more than one reactive group can be used for the synthesis of both linear molecules, branched molecules, cyclic molecules and the chemical reaction site can be in the form of a scaffold for the synthesis of small scaffold molecules
[001 9] En otra realización, el oligonucleótido de visualización tiene más de un sitio de reacción química que comprende cada uno o más grupos reactivos[001 9] In another embodiment, the visualization oligonucleotide has more than one chemical reaction site comprising each or more reactive groups.
[0020] Para cada una de las alternativas anteriores el oligonucleótido de visualización puede tener uno o más sitios de cebado. De acuerdo con ello, por lo que la etapa i) se refiere, se proporcionan las siguientes alternativas:[0020] For each of the above alternatives the viewing oligonucleotide may have one or more priming sites. Accordingly, as far as stage i) is concerned, the following alternatives are provided:
Un o ligonucleótido de visualización que comprende un sitio de reacción quimica y un sitio de cebado; Un oligonucleótido de visualización que comprende más de un sitio de reacción química y un sitio de cebado; Un oligonucleótido de visualización que comprende un sitio de reacción química y más de un sitio de cebado; y Un oligonucleótido de visualización que comprende más de un sitio de reacción química y más de un sitio de cebado.A visualization ligonucleotide comprising a chemical reaction site and a priming site;A visualization oligonucleotide comprising more than one chemical reaction site and a priming site;A visualization oligonucleotide comprising a chemical reaction site and more than one priming site; YA visualization oligonucleotide comprising more than one chemical reaction site and more than one site ofpriming.
[0021] Cada uno de los sitios antes mencionados pueden tener uno o más grupos reactivos. Cuando se proporcionan más sitios, se proporciona también una realización en la que un sitio tiene un grupo reactívo mientras que los sitios restantes tienen más de un grupo reactivo.[0021] Each of the aforementioned sites may have one or more reactive groups. When more sites are provided, an embodiment is also provided in which one site has a reactive group while the remaining sites have more than one reactive group.
[0022] En la etapa ii) se proporciona un primer reactivo que comprende una o más entidades químicas, en el que cada entidad tiene uno o más grupos reactivos. De acuerdo con ello, por lo que la etapa ii) se refiere, se proporcionan las siguientes alternativas:[0022] In step ii) a first reagent is provided comprising one or more chemical entities, in which each entity has one or more reactive groups. Accordingly, as far as stage ii) is concerned, the following alternatives are provided:
Un primer reactivo que comprende una entidad de química que tiene un grupo reactivo;A first reagent comprising a chemical entity that has a reactive group;
Un primer reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno un grupo reactivo;A first reagent comprising more than one chemical entity each having a reactive group;
Un primer reactivo que comprende una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo; yA first reagent comprising a chemical entity that each has more than one reactive group; Y
Un primer reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo.A first reagent comprising more than one chemical entity that each has more than one reactive group.
[0023] En una realización, un oligonucleótido de visualización seleccionado del grupo que consiste de un oligonucleótido de visualización que comprende sitio de reacción una sustancia química y un sitio de cebado; un oligonucleótido de visualización que comprende más de un sitio de reacción química y un sitio de cebado; un oligonucleótido de visualización que comprende un sitio de reacción química y más de un sitio de cebado; y un oligonucleótido de visualización que comprende más de un sitio de reacción química y más de un sitio de cebado, se hace reaccionar con un primer reactivo seleccionado de entre el grupo que consiste en un primer reactivo que comprende una entidad de química que tiene un grupo reactivo; un primer reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno un grupo reactivo; un primer reactivo que comprende una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo; y un primer reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo.[0023] In one embodiment, a display oligonucleotide selected from the group consisting of a display oligonucleotide comprising reaction site a chemical substance and a priming site; a visualization oligonucleotide comprising more than one chemical reaction site and a priming site; a visualization oligonucleotide comprising a chemical reaction site and more than one priming site; and a visualization oligonucleotide comprising more than one chemical reaction site and more than one priming site, is reacted with a first reagent selected from the group consisting of a first reagent comprising a chemical entity having a group reagent; a first reagent comprising more than one chemical entity each having a reactive group; a first reagent comprising a chemical entity each having more than one reactive group; and a first reagent comprising more than one chemical entity each having more than one reactive group.
[0024] Etapa ii) también permite que ocurra una reacción entre un primer reactivo y un primer reactivo adicional, en el que el producto de reacción reacciona, de forma simultánea o secuencialmente en cualquier orden, con un sitio de reacción química de una molécula de presentación. De acuerdo con esto, se proporciona también en la etapa ii)·[0024] Step ii) also allows a reaction to occur between a first reagent and an additional first reagent, in which the reaction product reacts, simultaneously or sequentially in any order, with a chemical reaction site of a molecule of presentation. Accordingly, it is also provided in stage ii)
Un primer reactivo que comprende además una entidad de química que tiene un grupo reactivo; Un primer reactivo que comprende además más de una entidad química que tiene cada uno un grupo reactivo; Un primer reactivo que comprende además una entidad química que tiene más de un grupo reactivo; y Un primer reactivo que comprende además más de una entidad química que tienen cada uno más de un grupo reactivoA first reagent further comprising a chemical entity having a reactive group; A first reagent further comprising more than one chemical entity each having a reactive group; A first reagent further comprising a chemical entity that has more than one reactive group; and A first reagent further comprising more than one chemical entity each having more than one reactive group
[0025] En consecuencia, se proporciona en una realización una reacción entre un primer reactivo seleccionado de entre el grupo que consiste en un primer reactivo que comprende una entidad de química que tiene un grupo reactivo; un primer reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno un grupo reactivo; un primer reactivo que comprende una entidad química que tiene más de un grupo reactivo; y un primer reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo, y un primer reactivo adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en un primer reactivo que comprende además una entidad de química que tiene un grupo reactivo; un primer reactivo que comprende además más de una entidad química que tiene cada uno un grupo reactivo; un primer reactivo que comprende además una entidad química que tiene más de un grupo reactivo; y un primer reactivo que comprende además más de una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo[0025] Accordingly, in one embodiment a reaction is provided between a first reagent selected from the group consisting of a first reagent comprising a chemical entity having a reactive group; a first reagent comprising more than one chemical entity each having a reactive group; a first reagent comprising a chemical entity that has more than one reactive group; and a first reagent comprising more than one chemical entity each having more than one reactive group, and a first additional reagent selected from the group consisting of a first reagent further comprising a chemical entity having a reactive group; a first reagent further comprising more than one chemical entity each having a reactive group; a first reagent further comprising a chemical entity that has more than one reactive group; and a first reagent further comprising more than one chemical entity that each has more than one reactive group
[0026] En la etapa viii), se proporciona un segundo reactivo que comprende una o más entidades químicas, en el que cada entidad tiene uno o más grupos reactivos De acuerdo con ello, por lo que la etapa ii) se refiere, se proporcionan las siguientes alternativas:[0026] In step viii), a second reagent is provided comprising one or more chemical entities, in which each entity has one or more reactive groups Accordingly, as far as stage ii) is concerned, they are provided The following alternatives:
Un segundo reactivo que comprende una entidad de quimica que tiene un grupo reactivo,A second reagent comprising a chemical entity that has a reactive group,
Un segundo reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno un grupo reactivo;A second reagent comprising more than one chemical entity each having a reactive group;
Un segundo reactivo que comprende una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo;A second reagent comprising a chemical entity that each has more than one reactive group;
Un segundo reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivoA second reagent comprising more than one chemical entity that each has more than one reactive group
[0027] En una realización, un oligonucleótido de visualización seleccionado del grupo que consiste de un oligonucleótido de visualización que comprende un sitio de reacción química y un sitio de cebado; un oligonucleótido de visualización que comprende más de un sitio de reacción química y un sitio de cebado; un oligonucleótido de visualización que comprende un sitio de reacción quimica y más de un sitio de cebado; y un oligonucleótido de visualización que comprende más de un sitio de reacción química y más de un sitio de cebado, en el que uno o más sitios de reacción quimica han reaccionado con uno o más reactivos en una primera o la anterior reacción, se hace reaccionar con un segundo reactivo seleccionado de entre el grupo que consta de un segundo reactivo que comprende una entidad química que tiene un grupo reactivo; un segundo reactivo que comprende mas de una entidad quimica que tiene cada uno un grupo reactivo; un segundo reactivo que comprende una entidad quimica que tiene cada uno más de un grupo reactivo; y un segundo reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo.[0027] In one embodiment, a visualization oligonucleotide selected from the group consisting of a visualization oligonucleotide comprising a chemical reaction site and a priming site; a visualization oligonucleotide comprising more than one chemical reaction site and a priming site; a visualization oligonucleotide comprising a chemical reaction site and more than one priming site; and a visualization oligonucleotide comprising more than one chemical reaction site and more than one priming site, in which one or more chemical reaction sites have reacted with one or more reagents in a first or previous reaction, is reacted with a second reagent selected from the group consisting of a second reagent comprising a chemical entity having a reactive group; a second reagent comprising more than one chemical entity each having a reactive group; a second reagent comprising a chemical entity each having more than one reactive group; and a second reagent comprising more than one chemical entity each having more than one reactive group.
[0028] Paso viii) también permite que ocurra una reacción entre un segundo reactivo y un segundo reactivo adiciona l, en el que el producto de reacción reacciona, de fonna simultánea o secuencialmente en cualquier orden, con un sitio de reacción química de una molécula de presentación, o un grupo reactivo de un reactivo que se hace reaccionar con uno o más sitios de reacción química del oligonucleótido de visualización en una ronda de reacción anterior. En consecuencia, se proporciona también en la etapa viii)·[0028] Step viii) also allows a reaction between a second reagent and a second reagent to occur, in which the reaction product reacts, simultaneously or sequentially in any order, with a chemical reaction site of a molecule of presentation, or a reactive group of a reagent that is reacted with one or more chemical reaction sites of the display oligonucleotide in a previous round of reaction. Consequently, it is also provided in step viii)
Un segundo reactivo que comprende además una entidad de química que tiene un grupo reactivo, Un segundo reactivo que comprende además más de una entidad quimica que tienen cada uno un grupo reactivo; Un segundo reactivo que comprende además una entidad química que tiene más de un grupo reactivo; y Un segundo reactivo que comprende además más de una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo.A second reagent further comprising a chemical entity that has a reactive group,A second reagent further comprising more than one chemical entity that each has a groupreagent;A second reagent further comprising a chemical entity that has more than one reactive group; YA second reagent further comprising more than one chemical entity that each has more than one groupreagent.
[0029] En consecuencia, se proporciona en una realización una reacción entre un segundo reactivo seleccionado del grupo que consiste de un segundo reactivo que comprende una entidad de química que tiene un grupo reactivo; un segundo reactivo que comprende más de una entidad química que tiene cada uno un grupo reactivo; un segundo reactivo que comprende una entidad química que tiene más de un grupo reactivo; y un segundo reactivo que comprende más de una entidad química que tienen cada uno más de un grupo reactivo, y un segundo reactivo adicional seleccionado del grupo que consiste de un segundo reactivo que comprende además una entidad química que tiene un grupo reactivo; un segundo reactivo que comprende además más de una entidad química que tiene cada uno un grupo reactivo; un segundo reactivo que comprende además una entidad quimica que tiene más de un grupo reactivo; y un segundo reactivo que comprende además más de una entidad química que tiene cada uno más de un grupo reactivo.[0029] Accordingly, in one embodiment a reaction is provided between a second reagent selected from the group consisting of a second reagent comprising a chemical entity having a reactive group; a second reagent comprising more than one chemical entity each having a reactive group; a second reagent comprising a chemical entity that has more than one reactive group; and a second reagent comprising more than one chemical entity each having more than one reactive group, and an additional second reagent selected from the group consisting of a second reagent further comprising a chemical entity having a reactive group; a second reagent further comprising more than one chemical entity each having a reactive group; a second reagent further comprising a chemical entity that has more than one reactive group; and a second reagent further comprising more than one chemical entity each having more than one reactive group.
[0030] En una realización, un reactivo que se hace reaccionar en una ronda de reacción anterior con uno o más sitios de reacción quimica de un oligonudeótido de visualización, o un reactivo que se reacciona previamente con un reactivo que se reacciona con dichos sitios de uno o más productos quimicos de reacción, debe considerarse como un sitio de reacción química capaz de reaccionar con uno o más reactivos proporcionados en una ronda de reacción posterior[0030] In one embodiment, a reagent that is reacted in a previous round of reaction with one or more chemical reaction sites of a visualization oligonudeotide, or a reagent that is previously reacted with a reagent that reacts with said sites of one or more reaction chemicals should be considered as a chemical reaction site capable of reacting with one or more reagents provided in a subsequent reaction round
[0031] Cuando una biblioteca de complejos bifuncionales diferentes se sintetizan por métodos de división y mezcla de acuerdo con la presente invención, la composición de los complejos bifuncionales nacientes obtenidos en la etapa vii) se escinde (se divide) en una pluralidad de diferentes compartimentos. En cada compartimento diferente, se proporciona un segundo reactivo diferente, c.f. etapa viii) anterior. Asimismo, en cada compartimento diferente se añade una segunda etiqueta de oligonucleótido, c.f. etapa ix) anterior, dicho segundo marcador de oligonucleótido de identificación en cada compartimento diferente del segundo reactivo, y, opcionalmente, también el segundo reactivo adicional, siempre en el mismo compartimento que la segunda etiqueta de oligonucleótido.[0031] When a library of different bifunctional complexes is synthesized by division and mixing methods according to the present invention, the composition of the nascent bifunctional complexes obtained in step vii) is cleaved (divided) into a plurality of different compartments . In each different compartment, a different second reagent, c.f. step viii) above. Also, in each different compartment a second oligonucleotide tag, c.f. step ix) above, said second identification oligonucleotide marker in each different compartment of the second reagent, and, optionally, also the second additional reagent, always in the same compartment as the second oligonucleotide label.
[0032] En cada compartimento diferente se proporciona una anti-etiqueta adecuada, c.f. etapa x) anterior, y se hibridaron a las etiquetas complementarias al menos en parte, c.f. etapa xii) anteriores.[0032] In each different compartment a suitable anti-tag is provided, c.f. step x) above, and hybridized to complementary tags at least in part, c.f. step xii) above.
[0033] La reacción citada en la etapa xi) del presente documento anterionnente se lleva a cabo en cada compartimiento diferente, lo que resulta en la sintesis en cada compartimento diferente de diferentes complejos bifuncionales nacientes que comprenden el resultado (producto de reacción en forma de una molécula o precursor de molécula) de una reacción que implica reactivos primero y segundo, y opcionalmente también el ulterior primer reactivo y/o el segundo reactivo adicional, en el que dicho producto de reacción del producto bifuncional naciente está unido a un oligonucleótido identificador correspondiente que comprende la primera y segunda etiquetas de oligonucleótidos, c.f. etapa xiv). Al final de cada ronda de síntesis, el complejo bifuncional generado, naciente o definitivo se separa opcionalmente de anti-etiquetas no ligadas. Sin embargo, este paso de separación también se puede llevar a cabo sólo una vez, después de la ronda final de sintesis[0033] The reaction cited in step xi) of the present document is carried out in each different compartment, resulting in the synthesis in each different compartment of different nascent bifunctional complexes comprising the result (reaction product in the form of a molecule or molecule precursor) of a reaction involving first and second reagents, and optionally also the subsequent first reagent and / or the second additional reagent, wherein said reaction product of the nascent bifunctional product is attached to a corresponding identifying oligonucleotide comprising the first and second oligonucleotide tags, cf stage xiv). At the end of each round of synthesis, the generated, nascent or definitive bifunctional complex is optionally separated from unbound anti-tags. However, this separation step can also be carried out only once, after the final round of synthesis
[0034] Los diferentes complejos bifuncionales de una ronda dada de la síntesis se combinan y se escinden a fin de[0034] The different bifunctional complexes of a given round of synthesis are combined and cleaved in order to
iniciar una nueva ronda de síntesis, c.f. etapas viii) a xii) anterior, que se repiten para un reactivo diferente y,start a new round of synthesis, c.f. steps viii) to xii) above, which are repeated for a different reagent and,
opcionalmente, un reactivo diferente adicionaloptionally, an additional different reagent
[0035] Tomando los pasos de síntesis de la biblioteca anterior en consideración, la presente invención es en una[0035] Taking the synthesis steps of the previous library into consideration, the present invention is in a
realización dirigida a un método para la síntesis de una pluralidad de complejos bifuncionales diferentes,embodiment directed to a method for the synthesis of a plurality of different bifunctional complexes,
comprendiendo dicho método las etapas desaid method comprising the steps of
i) proporcionar una pluralidad de oligonucleótidos de visualización cada uno ligado ai) provide a plurality of display oligonucleotides each linked to
a) uno o más sitios de reacción más químicos que comprende uno o más grupos reactivos ya) one or more more chemical reaction sites comprising one or more reactive groups and
b) uno o más sitios de cebado para la adición enzimática de una marca,b) one or more priming sites for the enzymatic addition of a brand,
ii) proporcionar una pluralidad de primeros reactivos comprendiendo cada uno una o más entidades químicas y uno o más grupos reactivos, siendo cada primer reactivo capaz de reaccionarse cooii) providing a plurality of first reagents each comprising one or more chemical entities and one or more reactive groups, each first reagent being able to react with each other.
e) el sitio de uno o más productos quimicos de reacción del oligonucleótido de visualización, y/o d) uno o más grupos reactivos de un primer reactivo que comprende además una o más entidades químicas, en el que dicho primer reactivo adicional se proporciona de manera simultánea o secuencialmente en cualquier orden coo el primer reactivo,e) the site of one or more reaction oligonucleotide reaction chemicals, and / ord) one or more reactive groups of a first reagent further comprising one or more chemical entities,wherein said first additional reagent is provided simultaneously or sequentially inany order with the first reagent,
iii) proporcionar una pluralidad de marcas de primer o ligonucleótido cada una capaz de hibridarse a una parte de una anti-etiqueta de primer oligonucleótido, en la que cada primera marca de oligonucleótido identifica un primer reactivo y, opcionalmente, un primer reactivo adicional,iii) providing a plurality of first or ligonucleotide tags each capable of hybridizing to a part of a first oligonucleotide anti-tag, wherein each first oligonucleotide tag identifies a first reagent and, optionally, a first additional reagent,
iv) proporcionar una pluralidad de primeras anti-etiquetas de oligonucleótidos cada una capaz de hibridarse con al menos parte de una primera marca de oligonucleótido proporcionada en la etapa iii) y a al menos parte de un oligonucleótido de visualización proporcionado en la etapa i),iv) provide a plurality of first oligonucleotide anti-tags each capable of hybridizing with at least part of a first oligonucleotide label provided in step iii) and at least part of a visualization oligonucleotide provided in step i),
v) hacer reaccionar cada uno de los primeros reactivos proporcionados en la etapa ii) con c) el uno o más productos sitios de reacción química de los oligonucleótidos de visualización y/o con d) el uno o más grupos reactivos de un primer reactivo que comprende además una o más entidades quimicas, en el que la reacción de grupos reactivos complementarios como resultado la formación de un enlace covalente, y en donde uno o más reactivos reacciones de grupo del paso v) resulta en la formación de uno o más enlaces covalentes entre el sitio de uno o más productos químicos de reacción de los oligonucleótidos de visualización y al menos una entidad química de al menos un reactivo seleccionado del grupo que consiste en un primer reactivo y un primer reactivo adiciona l,v) reacting each of the first reagents provided in step ii) with c) the one or more chemical reaction sites products of the display oligonucleotides and / or with d) the one or more reactive groups of a first reagent that it further comprises one or more chemical entities, in which the reaction of complementary reactive groups results in the formation of a covalent bond, and wherein one or more reactive group reactions in step v) results in the formation of one or more covalent bonds. between the site of one or more reaction chemicals of the display oligonucleotides and at least one chemical entity of at least one reagent selected from the group consisting of a first reagent and a first reagent adds l,
vi) hibridar antietiquetas para mostrar oligonucleátidos y a las etiquetas de primer oligonucleótido, en el que los pasos de método v) y vi) son simultáneos o secuenciales en cualquier orden,vi) hybridize anti-tags to show oligonucleatides and to the first oligonucleotide tags, in which the steps of method v) and vi) are simultaneous or sequential in any order,
vii) ligar enzimáticamente oligonucleátidos de visualización y primeras etiquetas de oligonucleótido,vii) enzymatically link display oligonucleatides and first oligonucleotide tags,
viii) dividir la pluralidad de complejos bifuncionales nacientes obtenidos en la etapa vii) en una pluralidad de diferentes compartimentos,viii) divide the plurality of nascent bifunctional complexes obtained in step vii) into a plurality of different compartments,
ix) proporcionar en cada compartimento diferente una pluralidad de diferentes segundos reactivos comprendiendo cada uno una o más entidades químicas y uno o más grupos reactivos capaces de reaccionar conix) provide in each different compartment a plurality of different second reagents each comprising one or more chemical entities and one or more reactive groups capable of reacting with
e) el sitio de uno o más productos químicos de reacción de cada uno de los oligonucleótidos de visualización, y/oe) the site of one or more reaction chemicals of each of the visualization oligonucleotides, and / or
d) uno o más grupos reactivos de uno o más reactivos después de haberse reaccionado en una ronda de síntesis anterior, ylod) one or more reactive groups of one or more reagents after reacting in a previous round of synthesis, and
e) uno o más grupos reactivos de un segundo reactivo que comprende además una o más entidades químicas, en las que dichos segundos reactivos adicionales se proporcionan de forma simultánea o secuencialmente en cualquier orden con los segundos reactivos,e) one or more reactive groups of a second reagent further comprising one or more chemical entities, wherein said second additional reagents are provided simultaneously or sequentially in any order with the second reagents,
xl proporcionar en cada compartimento diferente una pluralidad de segundas etiquetas de oligonucleótidos cada una capaz de hibridarse a parte de una segunda anti-etiqueta de oligonucleótido, en la que diferentes segundas etiquetas de oligonucleótidos se proporcionan en cada compartimento diferente, y en el que cada segundo oligonucleótido diferente identifica un segundo reactivo diferente y, opcionalmente, un segundo reactivo adicional que puede ser el mismo o un segundo reactivo adicional diferente en cada compartimiento diferente,xl providing in each different compartment a plurality of second oligonucleotide tags each capable of hybridizing to part of a second oligonucleotide tag, in which different second oligonucleotide tags are provided in each different compartment, and in which every second different oligonucleotide identifies a different second reagent and, optionally, an additional second reagent that may be the same or a different second reagent in each different compartment,
E1 0192717E1 0192717
xi) proporcionar en cada compartimento diferente de una pluralidad de segundas anti-etiquetas de oligonucleótidos capaces de hibridarse a una parte de una primera marca de oligonucleótido proporcionada en la etapa iii) y a parte de una segunda marca de oligonueleótido proporcionada en el paso x),xi) provide in each compartment different from a plurality of second oligonucleotide anti-tags capable of hybridizing to a part of a first oligonucleotide label provided in step iii) and to a part of a second oligonueleotide label provided in step x),
xii) hacer reaccionar en cada compartimento diferente cada uno de los diferentes segundos reactivos proporcionados en la etapa ix) con e) el uno o más sitios de reacción de productos químicos de un oligonucleótido de visua lización '110 d) uno o más grupos reactivos de uno o más reactante(s) después de haber reaccionado en una ronda de síntesis anterior, '110 e) uno o más grupos reactivos de un segundo reactivo quexii) react in each different compartment each of the different second reagents provided in step ix) with e) the one or more chemical reaction sites of a visualization oligonucleotide '110 d) one or more reactive groups of one or more reactant (s) after reacting in a previous round of synthesis, '110 e) one or more reactive groups of a second reagent that
10 comprende además una o más entidades quimicas, en el que dichas una o más reacciones resultan en la formaciÓf'l de complejos bifuncionales diferentes en cada compartimento diferente, en el que la reacción de grupos reactivos complementarios resulta en la formación de un enlace covalente, yen el que una o más reacciones de grupos de reactivos de paso xii) resultan en10 further comprises one or more chemical entities, wherein said one or more reactions result in the formation of different bifunctional complexes in each different compartment, in which the reaction of complementary reactive groups results in the formation of a covalent bond, and in which one or more reactions of groups of reagents of step xii) result in
15 f) la formación de uno o más enlaces covalentes entre el sitio de uno o más productos químicos de reacción y al menos una entidad química de al menos un reactivo seleccionado del grupo que consiste de segundos reactivos y además segundos reactantes, '110F) the formation of one or more covalent bonds between the site of one or more reaction chemicals and at least one chemical entity of at least one reagent selected from the group consisting of second reagents and also second reactants, '110
g) la formación de uno o más enlaces covalentes entre un reactivo que se reacciona en una ronda de síntesis 20 anterior, y al menos una entidad química de al menos un reactivo seleccionado del grupo que consiste de los segundos reactivos y además segundos reactivos ,g) the formation of one or more covalent bonds between a reagent that reacts in a previous round of synthesis, and at least one chemical entity of at least one reagent selected from the group consisting of the second reagents and also second reagents,
xiii) hibridar antietiquetas a primeras etiquetas de oligonucleótido y segundas etiquetas de oligonucleótidos en cada compartimiento diferente, en el que las etapas de método xii) y xiii) son simultánea o secuencialmente en 25 cualquier orden,xiii) hybridize anti-tags to first oligonucleotide tags and second oligonucleotide tags in each different compartment, in which the steps of method xii) and xiii) are simultaneously or sequentially in any order,
xiv) ligar enzimáticamente en cada compartimento diferente primera y segunda etiquetas de oligonuc1eótidos en ausencia de la ligadura de primero y segundo oligonucleótidos anti-etiqueta, y opcionalmentexiv) Enzymatically bind in each different compartment first and second oligonucleotide tags in the absence of ligation of first and second anti-tag oligonucleotides, and optionally
30 xv) desplazando en cada compartim iento anti-etiquetas no ligadas de complejos bifuncionales que comprenden una molécula y un único identificador de oligonucleótido de cadena que comprenden etiquetas que identifican el uno o más reactivos que participaron en la sintesis de la molécula30 xv) displacing in each compartment anti-bound tags of bifunctional complexes comprising a molecule and a unique chain oligonucleotide identifier comprising tags that identify the one or more reagents that participated in the synthesis of the molecule
[0036] Los pasos anteriores viii) a xv) pueden repetirse una vez o más de una vez usando diferentes reactivos y 35 etiquetas que identifican dichos diferentes reactivos. Antes de la repetición de los pasos antes mencionados los complejos bifuncionales sintetizados se combinan y se dividen en diferentes compartimientos de reacción.[0036] The above steps viii) to xv) may be repeated once or more than once using different reagents and labels identifying said different reagents. Before repeating the aforementioned steps, the bifunctional synthesized complexes are combined and divided into different reaction compartments.
[0037] Como será evidente de lo anterior, la presente invención en una forma de realización permite la eficiente ligación enzimática de una pluralidad de etiquetas de una sola hebra que componen una hebra única de al menos un[0037] As will be apparent from the foregoing, the present invention in one embodiment allows efficient enzymatic ligation of a plurality of single-strand tags that make up a single strand of at least one
40 complejo de hibridación de oligonucleótido de identificador parcialmente bicatenario, (al menos en el momento de la ligadura), en el que antietiquetas al menos en parte hibridaron a las etiquetas no se ligan y pueden ser fácilmente desechados después de cada ronda de síntesis (figura 6) o después de completarse la síntesis de molécula (figura 1)40 oligonucleotide hybridization complex of partially double-stranded identifier, (at least at the time of ligation), in which anti-labels at least partly hybridized to the labels are not linked and can be easily discarded after each round of synthesis (Figure 6) or after completion of molecule synthesis (Figure 1)
45 [0038] Ninguno de los métodos de la técnica anterior describe la formaciÓf'l de un precursor identificador de oligonuc1eótido de doble cadena que comprende etiquetas complementa rias y anti-etiquetas que están al menos parcialmente hibridadas entre sí, pero no enlazadas covalentemente. Es decir, antes de la ligación, una marca inicialmente se puede hibridar a un anticuerpo anti-etiqueta de la cadena complementaria de la parte de doble cadena, precursor oligonucleótido identificador, pero no unido covalentemente a o bien una anti-etiqueta tal, o a otra[0038] None of the prior art methods describe the formation of a double stranded oligonucleotide identifier precursor comprising complementary tags and anti-tags that are at least partially hybridized to each other, but not covalently bound. That is, before ligation, a label can initially hybridize to an anti-tag antibody of the complementary chain of the double-stranded part, oligonucleotide precursor identifier, but not covalently bound to either such an anti-tag, or another
50 marca de formación de la misma hebra del precursor de doble hebra, identificadO( de oligonuc1eótidos50 formation mark of the same strand of the double stranded precursor, identified (of oligonucleotides
[0039] Del mismo modo, un anticuerpo anti-etiqueta inicialmente se puede hibridar a una marca de la cadena complementaria del precursor oligonuc1eótido identificador bicatenario, pero no unido covalentemente a cualquiera de una marca de este tipo, o a otra parte que forma anti-etiqueta de la misma hebra del precursor bicatenario[0039] Similarly, an anti-tag antibody may initially hybridize to a brand of the complementary strand of the double stranded oligonucleotide identifier precursor, but not covalently bound to any of such a brand, or to another party that forms an anti-tag of the same strand of the double stranded precursor
55 identificador de oligonude6tidos55 oligonucleotide identifier
[0040] En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para obtener un complejo bifuncional que comprende una molécula y un oligonucleótido identificador. Inicialmente, un complejo bifuncional naciente que comprende uno o más silios de reacción química y uno o más sitios de cebado para la adición enzimática de una 60 marca se hace reaccionar a) en el sitio de reacción química con uno o más reactivos en forma de entidades químicas y b) se hace reaccionar en el sitio de cebado con un o más de marcas de oligonuc1eótido identificador que identifican los reactivos que han reaccionado -o van a reaccionar -uno con el otro yto con el sitio de reacción química, en el que la ligación de marca resulta en la formación únicamente de un único oligonucleótido identificador de cadena que comprende una plura lidad de etiquetas, mientras que ninguna anli-etiqueta al menos en parte hibridó[0040] In a further aspect of the invention, there is provided a method of obtaining a bifunctional complex comprising a molecule and an identifying oligonucleotide. Initially, a nascent bifunctional complex comprising one or more chemical reaction silios and one or more priming sites for the enzymatic addition of a label is reacted a) at the chemical reaction site with one or more reagents in the form of entities chemical and b) is reacted at the priming site with one or more brands of oligonucleotide identifier that identify the reactants that have reacted - or will react - one with the other and with the chemical reaction site, in which the ligation branded results in the formation of only a single chain identifier oligonucleotide comprising a plurality of labels, while no label at least partially hybridized
65 una o más etiquetas ligadas a una anli-etiqueta adyacente.65 one or more labels linked to an adjacent label.
65 E1 019271765 E1 0192717
[0041] También se proporciona un complejo bifuncional como se describe aquí. En un aspecto, el complejo bifuncional es un complejo bifuncional intermedio que comprende un precursor de molécula y un único oligonucleótido identificador de cadena que identifica el precursor de molécula, en el que el identificador único de hebra comprende una pluralidad de etiquetas unidas covalentemente que son al menos parcialmente hibridadas a una o más correspondientes anti-etiquetas, en que, cuando más anti-etiquetas están presentes, dicha anti-etiquetas no están unidas covalentemente entre sí[0041] A bifunctional complex is also provided as described herein. In one aspect, the bifunctional complex is an intermediate bifunctional complex comprising a molecule precursor and a single chain identifier oligonucleotide that identifies the molecule precursor, wherein the unique strand identifier comprises a plurality of covalently bonded tags that are at less partially hybridized to one or more corresponding anti-tags, in which, when more anti-tags are present, said anti-tags are not covalently bound to each other.
[0042] En otro aspecto, se proporciona un complejo bifuncional que comprende una molécula y un único oligonucleótido identificador de hebra de identificación de la molécula, en el que el identificador único de hebra comprende una pluralidad de etiquetas unidas covalentemente que son al menos parcialmente hibridadas a una o más correspondientes anti-etiquetas, en donde, cuando más anti-etiquetas están presentes, dichas anti-etiquetas no están unidas covalentemente.[0042] In another aspect, a bifunctional complex is provided which comprises a molecule and a single strand identifier oligonucleotide for identification of the molecule, wherein the unique strand identifier comprises a plurality of covalently bound tags that are at least partially hybridized. to one or more corresponding anti-tags, where, when more anti-tags are present, said anti-tags are not covalently bound.
[0043] Todavía en un aspecto adicional, se proporciona un complejo bifuncional que comprende una molécula y un único oligonucleótido identificador de hebra de identificación de la molécula, en el que el identificador único de hebra comprende una pluralidad de etiquetas unidas covalentemente.[0043] Still in a further aspect, a bifunctional complex is provided that comprises a molecule and a single strand identifier oligonucleotide of the molecule, in which the unique strand identifier comprises a plurality of covalently linked tags.
[0044] También se proporciona un método para sintetizar una biblioteca de complejos bifuncionales diferentes La falta de un enlace covalente entre un reactivo y una marca significa que una biblioteca puede ser producida por una estrategia de división y mezcla. En una primera etapa un oligonucleótido de pantalla o un complejo bifuncional naciente se dispensa en compartimentos separados y posteriormente expuestos a un reactivo diferente en cada uno[0044] A method for synthesizing a library of different bifunctional complexes is also provided. The lack of a covalent bond between a reagent and a brand means that a library can be produced by a division and mixing strategy. In a first stage a screen oligonucleotide or a nascent bifunctional complex is dispensed in separate compartments and subsequently exposed to a different reagent in each
o al menos la mayoría de los compartimentos. El reactivo reacciona en cada compartimento con al menos un grupo reactivo del sitio de reacción química y una marca de identificaciórl de la sustancia reaccionante se añade por acción enzimática en el sitio de cebado En una realización de la invención, se añade la marca al sitio de cebado por ligación enzimática.or at least most of the compartments. The reagent reacts in each compartment with at least one reactive group from the chemical reaction site and an identification mark of the reactant is added by enzymatic action at the priming site In one embodiment of the invention, the label is added to the site of priming by enzymatic ligation.
[0045] También se proporciona un método para la particiÓfl de una biblioteca o composición de complejos bifuncionales diferentes, dicha partición resultante en la selección de complejos bifuncionales que comprenden moléculas que tienen una o más características deseables. La partición de complejos bifuncionales puede ocurrir como resultado de la afinidad diferencial de la molécula de complejos bifuncionales diferentes para los mismos o diferentes objetivos, tales como los objetivos descritos en este documento. Alternativamente, y/o en combinación con lo anterior, la partición de los complejos bifuncionales puede producirse sobre la base de las características de la marca, tales como secuencias por ejemplo, marca de nucleótidos ylo propiedades físicas capaces de distinguir diferentes etiquetas ylo identificador de oligonudeátidos uno del otro[0045] A method is also provided for the partition of a library or composition of different bifunctional complexes, said partition resulting in the selection of bifunctional complexes comprising molecules having one or more desirable characteristics. The splitting of bifunctional complexes can occur as a result of the differential affinity of the molecule of different bifunctional complexes for the same or different objectives, such as the objectives described herein. Alternatively, and / or in combination with the above, the splitting of bifunctional complexes can occur based on the characteristics of the label, such as sequences for example, nucleotide label and physical properties capable of distinguishing different labels and the oligonucleotide identifier. one from another
[0046] Considerando que una biblioteca generada inicialmente a menudo se denomina una "biblioteca ingenua", la biblioteca obtenida después de la partición se denomina a menudo una biblioteca "inteligente" o "enriquecida" La partición puede llevarse a cabo una vez o más de una vez usando los mismos o diferentes parámetros de partición, tales como la afinidad de unión a un compuesto diana en condiciones de ensayo predeterminadas.[0046] Whereas an initially generated library is often referred to as a "naive library", the library obtained after partition is often referred to as an "intelligent" or "enriched" library. Partitioning can be carried out once or more than once using the same or different partition parameters, such as binding affinity to a target compound under predetermined test conditions.
[0047] En un aspecto adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende la molécula, o una variante de la molécula, del complejo bifuncional -en el que preferiblemente la molécula no está vinculada con el oligonucleótido identificador del complejo bifuncional. Los términos "molécula", "compuesto", "compuesto químico", "producto de reacción", "agente bioactivo" y "especies bioactivas" se usan indistintamente en el presente documento cuando se refiere a un producto obtenido por los métodos de la presente invención, o una variante de un producto obtenido por ejemplo como cuando se está optimizando un "compuesto principal" o "fánnaco principal" para usos farmacéuticos. Un "agente bioactivo" o una "especie bioactiva" es típicamente una molécula que ejerce una actividad biológicamente relevante, tal como por ejemplo una afinidad de unión biológicamente relevante para un compuesto diana[0047] In a further aspect, there is provided a pharmaceutical composition comprising the molecule, or a variant of the molecule, of the bifunctional complex - in which preferably the molecule is not linked to the oligonucleotide identifying the bifunctional complex. The terms "molecule", "compound", "chemical compound", "reaction product", "bioactive agent" and "bioactive species" are used interchangeably herein when referring to a product obtained by the methods herein invention, or a variant of a product obtained for example such as when a "main compound" or "main drug" is being optimized for pharmaceutical uses. A "bioactive agent" or a "bioactive species" is typically a molecule that exerts a biologically relevant activity, such as for example a biologically relevant binding affinity for a target compound
[0048] También se proporciona el uso de un complejo bifuncional de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una indicación clínica en un individuo en necesidad del mismo.[0048] The use of a bifunctional complex according to the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of a clinical indication in an individual in need thereof is also provided.
DefinícionesDefinitions
[0049] a-péptido: Péptido que comprende o que consiste esencialmente en al menos dos O-aminoácidos unidos entre sí por un enlazador que incluye un enlace peptídico[0049] a-peptide: Peptide comprising or consisting essentially of at least two O-amino acids linked together by a linker that includes a peptide bond
[0050] Aminoácidos: Entidad que comprende una parte terminal de amino (NH2) y una parte carboxi terminal (COOH) separadas por una parte central que comprende un átomo de carbono, o una cadena de átomos de carbono, que comprende al menos una cadena lateral o grupo funcional. NH2 se refiere al grupo de amino presente en el extremo amino tenninal de un aminoácido o péptido, y COOH se refiere al grupo carboxi presente en el extremo carboxi terminal de un aminoácido o péptido. El término aminoácido genérico comprende tanto aminoácidos naturales como no naturales. Los aminoácidos naturales de la nomenclatura estándar se enumeran en J. Biol. Chem., 243: 3552-59 (1969) Y se adoptan en 37 CFR, sección 1.822 (b) (2) pertenecen al grupo de aminoácidos que aparecen en este documento a continuación Los aminoácidos no naturales son aquellos que no se enumeran en la[0050] Amino acids: Entity comprising a terminal part of amino (NH2) and a carboxy terminal part (COOH) separated by a central part comprising a carbon atom, or a chain of carbon atoms, comprising at least one chain lateral or functional group. NH2 refers to the amino group present at the amino terminus of an amino acid or peptide, and COOH refers to the carboxy group present at the carboxy terminus of an amino acid or peptide. The term generic amino acid comprises both natural and non-natural amino acids. The natural amino acids of the standard nomenclature are listed in J. Biol. Chem., 243: 3552-59 (1969) and are adopted in 37 CFR, section 1.822 (b) (2) belong to the group of amino acids that appear in this document below The unnatural amino acids are those that are not listed in the
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tabla siguiente. Los ejemplos de aminoácidos no naturales son los que se enumeran por ejemplo en la sección 37 CFR 1.822 (b) (4), todos los cuales se incorporan aqui por referencia. Otros ejemplos de aminoácidos no naturales se enumeran en el presente documento a continuación Los residuos de aminoácidos descritos en este documento pueden estar en la forma isomérica ~O~ o ~L~.following table. Examples of unnatural amino acids are those listed for example in section 37 CFR 1.822 (b) (4), all of which are incorporated herein by reference. Other examples of unnatural amino acids are listed herein below. The amino acid residues described herein may be in the isomeric form ~ O ~ or ~ L ~.
Simbolos Aminoácido 1 letra 3 letrasAmino acid symbols 1 letter 3 letters
[0051] PrecursOf de aminoácidos· resto capaz de generar un residuo de aminoácido después de la incorporación del precursor en un péptido[0051] Amino acid precursOf · residue capable of generating an amino acid residue after incorporation of the precursor into a peptide
[0052]. Amplificación: Cualquier proceso o combinación de etapas de proceso que aumenta el número de copias de un oligonucleótido identificador. La amplificación de los oligonucleótidos identificadores se puede llevar a cabo por cualquier estado del método de la técnica incluyendo, pero no limitado a, una reacción en cadena de la polimerasa para aumentar el número de copias de cada oligonucleótido identificador utilizando el oligonucleótido identificador como plantilla para la sintesis de copias adicionales de los oligonucleótidos identificadores. Cualquier reacción de amplificación o combinación de tales reacciones conocidas en la técnica se pueden usar como apropiados como fácilmente reconocidas por los expertos en la técnica. En consecuencia, los oligonucleótidos identificadores pueden ser amplificados usando una reacción en cadena de la polimerasa (PCR), una reacción en cadena de la ligasa (LCR), por amplificación in vivo de oligonucleótidos identificadores clonados en el AON cromosómico o elementos extra-cromosómicos, incluyendo vectores y plásmidos, y similares. El método de amplificación debería dar como resultado preferiblemente en las proporciones de la mezcla amplificada de oligonucleótidos identificadores siendo esencialmente representantes de las proporciones de oligonucleótidos de identificador de diferentes secuencias en una mezcla antes de dicha amplificación.[0052]. Amplification: Any process or combination of process steps that increases the number of copies of an identifying oligonucleotide. The amplification of the identifying oligonucleotides can be carried out by any state of the art method including, but not limited to, a polymerase chain reaction to increase the copy number of each identifying oligonucleotide using the identifying oligonucleotide as a template for the synthesis of additional copies of the identifying oligonucleotides. Any amplification reaction or combination of such reactions known in the art can be used as appropriate as readily recognized by those skilled in the art. Accordingly, the identifying oligonucleotides can be amplified using a polymerase chain reaction (PCR), a ligase chain reaction (LCR), by in vivo amplification of identifying oligonucleotides cloned in the chromosomal AON or extra-chromosomal elements, including vectors and plasmids, and the like. The amplification method should preferably result in the proportions of the amplified mixture of identifier oligonucleotides being essentially representatives of the identifier oligonucleotide ratios of different sequences in a mixture before said amplification.
[0053] Base: resto de base nitrogenada de un nucleótido natural o no natural, o un derivado de un nucleótido tal que comprende restos alternativos de azúcar o fosfato. Restos de bases incluyen cualquier resto que es diferente de un resto de origen natural y capaz de complementar una o más bases de la hebra de nucleótidos opuestos de una doble hélice.[0053] Base: nitrogenous base residue of a natural or unnatural nucleotide, or a derivative of a nucleotide such that it comprises alternative sugar or phosphate moieties. Remains of bases include any moiety that is different from a rest of natural origin and capable of complementing one or more bases of the strand of opposite nucleotides of a double helix.
[0054] Complejo bifuncional molécula unida a un oligonucleótido identificador capaz de identificar la molécula ylo los reactivos han participado en la síntesis de la molécula. Un ~complejo intermedio bifuncional~ en el que el sitio de reacción química o la parte molécula de (precursor) serán sometidos a reacciones adicionales con reactivos o entidades químicas con el fin de sintetizar una molécula de ~final~ también se denomina un ~complejo bifuncional naciente~[0054] Bifunctional complex molecule bound to an oligonucleotide identifier capable of identifying the molecule and reagents have participated in the synthesis of the molecule. A ~ bifunctional intermediate complex ~ in which the chemical reaction site or the molecule part of (precursor) will be subjected to additional reactions with reagents or chemical entities in order to synthesize a ~ final molecule ~ is also called a ~ bifunctional complex nascent ~
[0055] Región de unión: Región en una cadena de nucleótidos consecutivos a la que una enzima se puede unir, por ejemplo, cuando la ligadura de oligonucleótidos diferentes (por ejemplo en caso de una ligasa) o antes de una reacción de relleno (por ejemplo en caso de una polimerasa)[0055] Binding region: Region in a chain of consecutive nucleotides to which an enzyme can bind, for example, when ligation of different oligonucleotides (for example in the case of a ligase) or before a filling reaction (for example in case of a polymerase)
[0056] Catalizador: Resto que actúa sobre un compuesto de partida o un conjunto de compuestos de partida y la aceleración de reacciones quimicas que implican tal compuesto[0056] Catalyst: A residue that acts on a starting compound or a set of starting compounds and the acceleration of chemical reactions involving such a compound
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[0057] Entidad química: grupo químico funcional, o reactivo, que, cuando se hace reaccionar, se convierte covalentemente unido a un sitio, tal como un sitio de reacción química, por ejemplo un sitio en una molécula, tal como un andamio en el que sitio de uno o más grupos reactivos pueden ser, por ejemplo reaccionados, sustituidos o añadidos. Las entidades químicas y reactivos se utilizan indistintamente en el presente documento en las reacciones de formación de enlace que resulta en la formación de una molécula, o un precursor de molécula. Por ejemplo, un átomo de carbono que es parte del andamio puede estar unido a una entidad química de grupo metilo. Este sitio también puede estar dentro del andamio; por ejemplo, un átomo de hidrógeno en un átomo de carbono dentro de un anillo puede ser una entidad química. Las entidades quimicas preferiblemente pueden ser modificadas o sustituidas por otras entidades químicas o sustituyentes derivados usando procesos químicos de un paso o de dos pasos. También se pueden requerir etapas de protección y de desprotección. En una realización de los métodos de la invención, esta modificación puede hacerse independientemente en cada entidad quimica, sin la necesidad de agregar grupos protectores en las otras entidades químicas. Las entidades químicas pueden comprender sustituyentes capaces de dispersión anómala. La entidad quimica o bien forma parte de un reactivo o se utiliza en el presente documento indistintamente con el término "reactivo" La entidad quimica puede comprender o estar unido a un grupo reactivo capaz de reaccionar con grupos reactivos de olras entidades químicas o reactivos. Las entidades químicas que se pueden utilizar en algunos aspectos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a H, haluro de bencilo, alcohol bencílico, haluro de alilo, alcohol alílico, ácido carboxílico, amina arilo, heteroarilo amina, bencilo amina, amina de alquilo arilo, amino alquilo, fenol, haluro de arilo, haluro de heteroarilo, cloruro de heteroarilo, aldehído arilo, aldehído heteroarilo, aldehído de alquilo arilo, aldehído alquilo, arilo, heteroarilo, alquilo, alquilo arilo, cetona, ariltiol, heteroarilo tiol, urea, imida, ácido arilo boránico, éster, alquinos carbamato, carbamato de tere-butilo, nitro, metilo arilo, metilo heteroarilo, metilo vinilo, vinilos 2-o 2,2-sustituidos, 2-sustituido, haluro de acilo, haluro de arilo, haluro de alquilo, haluro de cicloalquilo, haluro de sulfonilo, anhídrido carboxílico, epóxido, y ácido sulfónico. En algunas realizaciones, las entidades quimicas pueden incluir, pero no se limitan a bromuro de bencilo, alcohol de bencilo, bromuro de alilo, alcohol alilico, ácido carboxílico, amina arilo, heteroarilo amina, bencilo amina, amina de alquilo arilo, fenol, bromuro de arilo, bromuro de heteroarilo, cloruro de heteroarilo, aldehído arilo, aldehído heteroarilo, aldehido de alquilo arilo, cetona, ariltiol, tiol heteroarilo, urea, imida, y ácido borónico de arilo Haluro puede incluir, pOf ejemplo, yoduro, bromuro, fluoruro y cloruro. Haluro puede incluir haluros capaces de dispersión anómala, tales como, por ejemplo, bromuro o yoduro. Por convención, una entidad química puede ser considerada, ya sea como entidades químicas "directas" o entidades químicas "latentes", con algunas que tienen la capacidad de funcionar de las dos formas. Una entidad química directa es un grupo o resto funcional que puede reaccionar directamente con otro grupo funcional o un resto sin modificación previa o que se pueden representar reactivamente por la adición de reactivos y/o catalizadores típicamente, pero no necesariamente, en una reacción en un solo recipiente. Ejemplos de una entidad química directa incluyen, pero no se limitan a: el Br en un bromuro de bencilo, ácido carboxílico, amina, fenol, el Br en un bromuro, aldehído, tio l, ácido arilo borónico o éster, y similares Una entidad química latente es un grupo o resto funcional que requiere modificación previa, ya sea en una etapa separada después de lo cual puede o no puede ser aislado, o generado in situ para proporcionar una especie más reactiva (es decir, la obtención de una entidad química directa). Una entidad química latente puede comprender también un resto que en virtud de su proximidad o conectividad a un grupo funcional o olro resto se representa reactiva. Ejemplos de una entidad química latente incluyen, pero no se limitan a: nitro (que se puede reducir a una amina), metilo arilo (que puede ser convertido a bromometilo arilo o arilo de ácido carboxílico), olefina (que pueden someterse a escisión oxidativa a permitirse un epóxido, un aldehído o ácido carboxílico), y similares. La adopción de la convención anterior sirve para ilustrar el alcance de restos químicos considerados como entidades químicas dentro de la presente invención. Entidades químicas adicionales están dentro del alcance de esta invención y son evidentes para aquellos entrenados en la técnica y tienen acceso a la bibliografía química.[0057] Chemical entity: functional chemical group, or reagent, which, when reacted, becomes covalently bound to a site, such as a chemical reaction site, for example a site in a molecule, such as a scaffold in the which site of one or more reactive groups can be, for example reacted, substituted or added. Chemical entities and reagents are used interchangeably herein in linkage reactions that result in the formation of a molecule, or a molecule precursor. For example, a carbon atom that is part of the scaffold may be attached to a chemical group methyl group. This site can also be inside the scaffolding; For example, a hydrogen atom in a carbon atom within a ring can be a chemical entity. The chemical entities can preferably be modified or substituted by other chemical entities or derived substituents using one-step or two-step chemical processes. Protection and deprotection stages may also be required. In an embodiment of the methods of the invention, this modification can be made independently in each chemical entity, without the need to add protective groups in the other chemical entities. Chemical entities may comprise substituents capable of abnormal dispersion. The chemical entity is either part of a reagent or is used interchangeably herein with the term "reagent." The chemical entity may comprise or be linked to a reactive group capable of reacting with reactive groups of other chemical or reactive entities. Chemical entities that can be used in some aspects of the present invention include, but are not limited to H, benzyl halide, benzyl alcohol, allyl halide, allyl alcohol, carboxylic acid, aryl amine, heteroaryl amine, benzyl amine, amine of aryl alkyl, amino alkyl, phenol, aryl halide, heteroaryl halide, heteroaryl chloride, aryl aldehyde, heteroaryl aldehyde, aryl alkyl aldehyde, aldehyde alkyl, aryl, heteroaryl, alkyl, aryl alkyl, ketone, arylthiol, heteroaryl thiol , urea, imide, boronic aryl acid, ester, carbamate alkynes, tere-butyl carbamate, nitro, methyl aryl, methyl heteroaryl, methyl vinyl, 2- or 2,2-substituted vinyl, 2-substituted, acyl halide, halide of aryl, alkyl halide, cycloalkyl halide, sulfonyl halide, carboxylic anhydride, epoxide, and sulfonic acid. In some embodiments, chemical entities may include, but are not limited to benzyl bromide, benzyl alcohol, allyl bromide, allylic alcohol, carboxylic acid, aryl amine, heteroaryl amine, benzyl amine, aryl alkyl amine, phenol, bromide of aryl, heteroaryl bromide, heteroaryl chloride, aryl aldehyde, heteroaryl aldehyde, aryl alkyl aldehyde, ketone, arylthiol, heteroaryl thiol, urea, imide, and aryl boronic acid Halide may include, for example, iodide, bromide, fluoride and chloride Halide may include halides capable of anomalous dispersion, such as, for example, bromide or iodide. By convention, a chemical entity can be considered, either as "direct" chemical entities or "latent" chemical entities, with some having the ability to function in both ways. A direct chemical entity is a functional group or moiety that can react directly with another functional group or a moiety without prior modification or that can be reactively represented by the addition of reagents and / or catalysts typically, but not necessarily, in a reaction in a single bowl Examples of a direct chemical entity include, but are not limited to: Br in a benzyl bromide, carboxylic acid, amine, phenol, Br in a bromide, aldehyde, thio l, boronic aryl acid or ester, and the like An entity Latent chemistry is a functional group or moiety that requires prior modification, either at a separate stage after which it may or may not be isolated, or generated in situ to provide a more reactive species (i.e., obtaining a chemical entity direct). A latent chemical entity may also comprise a moiety that by virtue of its proximity or connectivity to a functional group or other moiety is represented reactive. Examples of a latent chemical entity include, but are not limited to: nitro (which can be reduced to an amine), methyl aryl (which can be converted to bromomethyl aryl or carboxylic acid aryl), olefin (which can undergo oxidative cleavage to be allowed an epoxide, an aldehyde or carboxylic acid), and the like. The adoption of the previous convention serves to illustrate the scope of chemical moieties considered as chemical entities within the present invention. Additional chemical entities are within the scope of this invention and are apparent to those skilled in the art and have access to the chemical literature.
[0058] Grupo químico: Entidad de una entidad reactiva o química que participan en la síntesis de una molécula.[0058] Chemical group: Entity of a reactive or chemical entity involved in the synthesis of a molecule.
[0059] Sitio de reacción química: Sitio de un complejo bifuncional naciente se hace reaccionar con al menos un reactivo o entidad química durante la síntesis de una molécula[0059] Chemical reaction site: A nascent bifunctional complex site is reacted with at least one chemical reagent or entity during the synthesis of a molecule
[0060] Enlazador escindible: Residuos o enlace capaz de ser escindido bajo condiciones predeterminadas[0060] Excisible linker: Waste or bond capable of being cleaved under predetermined conditions
[0061] Escisión: Fractura de un enlace químico. El enlace puede ser un enlace covalenle o un enlace no covalente.[0061] Excision: Fracture of a chemical bond. The link can be a covalenle link or a non-covalent link.
[0062] Las parejas de unión complementarias las parejas de unión capaces de reaccionar entre si y la pareja de unión reactante se utilizan indistintamente en este documento.[0062] Complementary binding partners the binding partners capable of reacting with each other and the reacting binding partner are used interchangeably herein.
[0063] Grupos reactivos complementarios: grupos reactivos capaces de reaccionar entre sí[0063] Complementary reactive groups: reactive groups capable of reacting with each other
[0064] Contactar: Poner, por ejemplo, grupos reactivos correspondiente o correspondientes parejas de unión o pares de hibridación en contacto reactivo uno con el otro. El contacto reactivo es evidente a partir de una reacción enlre los pares, o la formación de un enlace, o hibridación, enlre los pares[0064] Contact: Put, for example, corresponding reactive groups or corresponding binding partners or hybridization pairs in reactive contact with each other. Reactive contact is evident from a reaction between the pairs, or the formation of a bond, or hybridization, between the pairs.
[0065] Ciclo de reacción: Los métodos de la presente invención emplean estrategias split-n-mix para la síntesis de molécula. Un ciclo de reacción implica una reacción de una entidad reactiva o química con otro reactivo o entidad química o con el sitio de reacción quimica y la reacción de una marca con otra marca o con el sitio de cebado En[0065] Reaction cycle: The methods of the present invention employ split-n-mix strategies for molecule synthesis. A reaction cycle involves a reaction of a reactive or chemical entity with another chemical reagent or entity or with the chemical reaction site and the reaction of a brand with another brand or with the priming site.
otras palabras, un ciclo de reacción implica tanto una reacción específica de molécula y una reacción específica de la marcaIn other words, a reaction cycle involves both a specific molecule reaction and a brand specific reaction
[0066] Enzima: Cualquier polipéptido capaz de acelerar reacciones químicas. Las enzimas actúan como catalizadores para una sola reacción y convierte un compuesto de partida o un conjunto específico de compuestos de partida en productos específicos Ejemplos de ello son las ligasas y polimerasas[0066] Enzyme: Any polypeptide capable of accelerating chemical reactions. Enzymes act as catalysts for a single reaction and convert a starting compound or a specific set of starting compounds into specific products Examples of this are ligases and polymerases
[0067] Hibridación: La capacidad de los nucleótidos complementarios para formar una asociación a través de enlaces de hidrógeno.[0067] Hybridization: The ability of complementary nucleotides to form an association through hydrogen bonds.
[0068] Identificador de oligonucleótido· El oligonucleótido identificador puede ser de cadena sencilla o, en un estado inicial, al menos parcialmente hibridado a una o más anti-etiquetas discretas. El identificador de oligonucleótido puede ser lineal o ramificado. Los nucleótidos del oligonucleótido identificador pueden ser nucleótidos naturales yfo no naturales, incluyendo derivados de nucleótidos. La longitud puede variar siempre que el identificador es lo suficientemente largo (es decir, contiene un número suficiente de nucle6tidos) para identificar la parte de molécula del complejo bifuncional a la que está vinculado el oligonucleótido identificador, o los reactivos que han participado en la síntesis de la molécula[0068] Oligonucleotide Identifier · The oligonucleotide identifier can be single stranded or, in an initial state, at least partially hybridized to one or more discrete anti-tags. The oligonucleotide identifier can be linear or branched. The nucleotides of the identifying oligonucleotide can be natural and non-natural nucleotides, including nucleotide derivatives. The length may vary as long as the identifier is long enough (that is, it contains a sufficient number of nucleotides) to identify the molecule part of the bifunctional complex to which the identifying oligonucleotide is linked, or the reagents that have participated in the synthesis. of the molecule
[0069] Interactuar: Se utiliza indistintamente con contacto. Poniendo especies tales como por ejemplo correspondientes parejas de unión en contacto reactivo uno con otro. La reacción puede ser mediada por grupos de reconocimiento que forman parejas de unión correspondiente por medio de enlaces covalentes o no covalentes[0069] Interact: Used interchangeably with contact. Putting species such as for example corresponding binding partners in reactive contact with each other. The reaction can be mediated by recognition groups that form corresponding binding partners by means of covalent or non-covalent bonds.
[0070] Biblioteca: Una composición de diferentes restos, tales como pequeñas moléculas o complejos bifuncionales que comprenden diferentes moléculas pequeñas vinculadas a un oligonucleótido identificador específico de identificación de la molécula pequeña.[0070] Library: A composition of different moieties, such as small molecules or bifunctional complexes comprising different small molecules linked to a specific identification oligonucleotide of the small molecule.
[0071] Enlazador: un residuo o enlace químico que separa al menos dos especies. Las especies pueden ser retenidas a una distancia esencialmente fija, o el enlazador puede ser flexible y permitir a las especies cierta libertad de movimiento en relación la uno a la otra. El enlace puede ser un enlace covalente o un enlace no covalente[0071] Linker: a residue or chemical bond that separates at least two species. The species can be retained at an essentially fixed distance, or the linker can be flexible and allow the species some freedom of movement in relation to each other. The link can be a covalent link or a non-covalent link
[0072] Molécula: un sitio de reacción química, tal como un andamio, que ha reaccionado con uno o más reactivos. La molécula puede formar parte de un complejo bifuncional que comprende además un oligonucleótido identificador capaz de identificar la molécula o los reactivos que han reaccionado en el método para la síntesis de la molécula. La molécula también se denomina una "molécula de visualización" La parte molécula del complejo bifuncional se puede ligar covalentemente al sitio de cebado del complejo bifuncional y/o a un único oligonucleótido identificador de cadena que comprende una pluralidad de etiquetas unidas covalentemente. Una "molécula" es cualquier entidad química, o parte de la misma, seleccionada o diseñada para ser parte de un precursor sintético para conducir candidato o fármaco candidato. La molécula comprende uno, dos, o tres o más sustituyentes quimicos, también llamados "entidades químicas". Una molécula presenta preferiblemente propiedades de los compuestos principales deseables, incluyendo, por ejemplo, una baja complejidad molecular (bajo número de donantes de enlaces de hidrógeno y aceptores, bajo número de enlaces rota bies, y bajo peso molecular), y baja hidrofobicidad. Debido a que la molécula es pequeña, un experto ordinario en la técnica puede desarrollar más o elaborar la molécula en un candidato de plomo o de drogas mediante la modificación de la molécula, ya sea en las entidades químicas o en la estructura de núcleo, para tener características de drogas deseables, incluyendo, por ejemplo, mediante el cumplimiento de la regla Lipinski de cinco. Propiedades de moléculas preferidas incluyen propiedades de tipo plomo y son conocidas por personas de experiencia ordinaria en la técnica y se describen en Teague, S.J., et al., Agnew. Chem. Inl. Ed. 38: 3743 hasta 3748, 1999; Oprea, TI, etal., J. Chem.lnf. Compul. Sci. 41:1308-1315, 2001; y Hann,[0072] Molecule: a chemical reaction site, such as a scaffold, that has reacted with one or more reagents. The molecule may be part of a bifunctional complex that further comprises an identifier oligonucleotide capable of identifying the molecule or reagents that have reacted in the method for the synthesis of the molecule. The molecule is also called a "visualization molecule." The molecule part of the bifunctional complex can be covalently linked to the priming site of the bifunctional complex and / or to a single chain identifier oligonucleotide comprising a plurality of covalently linked tags. A "molecule" is any chemical entity, or part thereof, selected or designed to be part of a synthetic precursor to conduct candidate or candidate drug. The molecule comprises one, two, or three or more chemical substituents, also called "chemical entities." A molecule preferably has properties of desirable principal compounds, including, for example, low molecular complexity (low number of hydrogen bond donors and acceptors, low number of broken bias bonds, and low molecular weight), and low hydrophobicity. Because the molecule is small, an ordinary person skilled in the art can develop more or make the molecule into a lead or drug candidate by modifying the molecule, either in chemical entities or in the core structure, to have desirable drug characteristics, including, for example, by complying with the Lipinski rule of five. Preferred molecule properties include lead type properties and are known to persons of ordinary skill in the art and are described in Teague, S.J., et al., Agnew. Chem. Inl. Ed. 38: 3743 to 3748, 1999; Oprea, TI, etal., J. Chem.lnf. Compul. Sci. 41: 1308-1315, 2001; and Hann,
M.M. el al., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 41. 856-864, 2001. Moléculas deseables incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, moléculas que tienen muchas o todas las siguientes propiedades generales: MW <aproximadamente 1000, MW <aproximadamente 500, MW <aproximadamente 350, MW <acerca 300, o WMI <aproximadamente 250, un ClogP <aproximadamente 3, menos de aproximadamente 5 anillos, y un LogP <aproximadamente 5 o <aproximadamente 4. Otras propiedades generales pueden incluir menos de aproximadamente 15, tal como 12, por ejemplo 10 enlaces únicos no terminales, menos de aproximadamente 10, tales como 8, por ejemplo 6 donantes de enlaces de hidrógeno y menos de aproximadamente 10, tales como 8, por ejemplo 6 aceptores de enlaces de hidrógeno. Así, las moléculas están diseñadas para que una mayor complejidad y peso se puedan añadir durante el desarrollo y la construcción de compuesto en un candidato de plomo, mientras que se mantienen las propiedades generales. Las moléculas pueden comprender y andamios que comprenden estructuras cíclicas o no ciclicas Ejemplos y andamios no cíclicos, incluyen, pero no se limitan a, hipusina, putrescina, ácido gamma-aminobutirico, y 2-hidroxiputresina. Generalmente, la parte y andamio de una molécula puede comprender 1) una estructura cíclica, incluyendo cualquiera de las estructuras cíclicas descritas en este documento, con 2) una o más de las entidades químicas descritas en el presente documento.M.M. al., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 41. 856-864, 2001. Desirable molecules include, but are not limited to, for example, molecules that have many or all of the following general properties: MW <approximately 1000, MW <approximately 500, MW <approximately 350, MW <about 300, or WMI <about 250, a ClogP <about 3, less than about 5 rings, and a LogP <about 5 or <about 4. Other general properties may include less than about 15, such as 12, for example 10 single non-terminal bonds, less than about 10, such as 8, for example 6 hydrogen bond donors and less than about 10, such as 8, for example 6 hydrogen bond acceptors. Thus, the molecules are designed so that greater complexity and weight can be added during the development and construction of the compound in a lead candidate, while maintaining the general properties. The molecules may comprise and scaffolds comprising cyclic or non-cyclic structures. Examples and non-cyclic scaffolds, include, but are not limited to, hypusin, putrescine, gamma-aminobutyric acid, and 2-hydroxybutresin. Generally, the part and scaffold of a molecule may comprise 1) a cyclic structure, including any of the cyclic structures described herein, with 2) one or more of the chemical entities described herein.
[0073] Complejo bifuncional naciente: También se conoce como un complejo en crecimiento; especifica un complejo inicial o intermedio para procesarse de acuerdo con los metodos de la presente invención. Un complejo intermedio designa un complejo inicial que ha sido sometido a una o más rondas de reacción reactiva y la adición de etiquetas.[0073] Nascent bifunctional complex: It is also known as a growing complex; specifies an initial or intermediate complex to be processed according to the methods of the present invention. An intermediate complex designates an initial complex that has been subjected to one or more rounds of reactive reaction and the addition of labels.
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[0074] Nucleótido natural: Cualquiera de los cuatro desoxirribonucleótidos, dA, dG, dT, dC y (constituyentes de ADN ) y los cuatro ribonucleótidos, A, G, U, Y C (constituyentes de ARN) son nucleótidos naturales. Cada nucleótido natural comprende un resto de azúcar (ribosa o desoxirribosa), una fracción de fosfato, y un resto de base natural/estándar. Nucleótidos naturales se unen a nucleótidos complementarios de acuerdo con las reglas de apareamiento de bases bien conocidas, tales como por ejemplo el emparejamiento de base de tipo Watson & Crick, donde pares de adenina (A) con timina (T) o uracilo (U); y donde guanina (G) se empareja con la citosina (C), en correspondientes pares de bases forman parte de cadenas de nucleótidos anti-paralelos complementarios. Los resultados de apareamiento de bases en una hibridación especifica entre los nucleátidos predeterminados y complementarios. El apareamiento de bases es la base por la cual las enzimas son capaces de catalizar la síntesis de un oligonude6tido complementario al oligonucleótido molde. En esta síntesis, bloques de construcción (normalmente los trifosfatos de derivados de ribo o desoxirribo de A, T, U, C, o G) son dirigidos por un oligonucleótido molde para formar un oligonucleótido complementario con la secuencia correcta, complementaria. El reconocimiento de una secuencia de oligonucleótidos por su secuencia complementaria está mediada por los bases correspondientes e interactuantes que forman pares de bases. En la naturaleza, las interacciones específicas que conducen a apareamiento de bases se rigen por el tamaño de las bases y el patrón de los donantes de enlaces de hidrógeno y aceptores de las bases. Una base de pu rina grande (A o G ) se empareja con una pequeña base de pirimidina (T, T o C). Además, el reconocimiento de pares de bases entre las bases está influenciado por enlaces de hidrógeno formados entre las bases. En la geometria del par de bases de Watson-Crick, un anillo de seis miembros (una pirimidina en los o ligonucleótidos naturales) se yuxtapone a un sistema de anillos compuesto por un anillo de seis miembros condensado y un anillo de cinco miembros (una purina en oligonucleótidos naturales), con un enlace de hidrógeno medio que une dos átomos de anillo, y enlaces de hidrógeno de cualquier lado de unirse a grupos funcionales adjuntos a cada uno de los anillos, con grupos de donantes emparejados con los grupos aceptares.[0074] Natural nucleotide: Any of the four deoxyribonucleotides, dA, dG, dT, dC and (DNA constituents) and the four ribonucleotides, A, G, U, and C (constituents of RNA) are natural nucleotides. Each natural nucleotide comprises a sugar moiety (ribose or deoxyribose), a phosphate moiety, and a natural / standard base moiety. Natural nucleotides bind complementary nucleotides according to well-known base pairing rules, such as for example the base pairing of the Watson & Crick type, where adenine pairs (A) with thymine (T) or uracil (U) ; and where guanine (G) is paired with cytosine (C), in corresponding base pairs they form part of complementary anti-parallel nucleotide chains. The base pairing results in a specific hybridization between the predetermined and complementary nucleatides. Base pairing is the basis by which enzymes are capable of catalyzing the synthesis of an oligonucleotide complementary to the template oligonucleotide. In this synthesis, building blocks (usually the triphosphates of ribo or deoxyribo derivatives of A, T, U, C, or G) are directed by a template oligonucleotide to form a complementary oligonucleotide with the correct, complementary sequence. The recognition of an oligonucleotide sequence by its complementary sequence is mediated by the corresponding and interacting bases that form base pairs. In nature, the specific interactions that lead to base pairing are governed by the size of the bases and the pattern of hydrogen bond donors and base acceptors. A large porcine base (A or G) is paired with a small pyrimidine base (T, T or C). In addition, the recognition of base pairs between the bases is influenced by hydrogen bonds formed between the bases. In the geometry of the Watson-Crick base pair, a six-membered ring (a pyrimidine in the natural ligonucleotides) juxtaposes to a ring system composed of a condensed six-membered ring and a five-membered ring (a purine in natural oligonucleotides), with a medium hydrogen bond linking two ring atoms, and hydrogen bonds on either side joining functional groups attached to each of the rings, with donor groups paired with acceptor groups.
[0075] Apareamiento de bases no naturales: El apareamiento de bases entre nucleótidos no naturales, o entre un nucleótido natural y un nucleótido no natural. Ejemplos se describen en US 6.037.120, en el que se describen ocho nucleótidos no estándar, y en el que la base natural ha sido reemplazada por una base no natural. Como es el caso para los nucleótidos naturales, los pares de bases naturales no implican un emparejamiento de anillo monocíclico de seis miembros, con un sistema de condensado, sistema de anillo heterociclico bicíclico compuesto de un anillo de cinco miembros fusionado con un anillo de seis miembros. Sin embargo, los patrones de enlaces de hidrógeno a través de los cuales se establece el apareamiento de bases son diferentes de los encontrados en los pares de bases AT, AU y GC naturales. En este conjunto ampliado de pares de bases que obedecen las reglas de enlaces de hidrógeno de Watson-Crick, A se empareja con T (o U), los pares G con C, pares iso-C con iso-G, y los pares de K con X, pares de H con pares J y M con N (Figura 2). Las nucleobases capaces de apareamiento de bases sin obedecer reglas de enlaces de hidrógeno de Watson-Crick también se han descrito (Berger et al., 2000, Nudeic Acids Research, 28, pp. 2911-2914)[0075] Mating of unnatural bases: The pairing of bases between unnatural nucleotides, or between a natural nucleotide and an unnatural nucleotide. Examples are described in US 6,037,120, in which eight non-standard nucleotides are described, and in which the natural base has been replaced by an unnatural base. As is the case for natural nucleotides, natural base pairs do not imply a six-membered monocyclic ring pairing, with a condensate system, a bicyclic heterocyclic ring system composed of a five-membered ring fused with a six-membered ring . However, the hydrogen bond patterns through which base pairing is established are different from those found in natural AT, AU and GC base pairs. In this expanded set of base pairs that obey the Watson-Crick hydrogen bond rules, A is paired with T (or U), the G pairs with C, iso-C pairs with iso-G, and the pairs of K with X, pairs of H with pairs J and M with N (Figure 2). Nucleobases capable of base pairing without obeying Watson-Crick hydrogen bond rules have also been described (Berger et al., 2000, Nudeic Acids Research, 28, pp. 2911-2914)
[0076] Nucleótido no natural: Cualquier nucleótido que no entra en la definición anterior de un nucleátido natural[0076] Unnatural nucleotide: Any nucleotide that does not fall within the previous definition of a natural nucleatide
[0077] Nucleótido: El término nucleótidos tal como se utiliza aquí, se refiere tanto a los nucleótidos naturales como nucleótidos no naturales. Los nucleótidos pueden diferir de los nucleótidos naturales por tener un resto diferente de fosfato y/o un resto de azúcar diferente y/o un resto de base diferente de nucleótidos naturales. Por consiguiente, los nucleótidos pueden formar parte de un oligonucleótido identificador cuando están vinculados entre si por un enlace natural en forma de un enlace fosfodiéster, o un enlace no natural, tal como por ejemplo un enlace peptídico como en el caso de PNA (ácidos nucleicos peptídicos).[0077] Nucleotide: The term nucleotides as used herein refers to both natural and non-natural nucleotides. Nucleotides may differ from natural nucleotides by having a different phosphate residue and / or a different sugar residue and / or a different base residue from natural nucleotides. Accordingly, the nucleotides can be part of an oligonucleotide identifier when they are linked together by a natural bond in the form of a phosphodiester bond, or an unnatural bond, such as for example a peptide bond as in the case of PNA (nucleic acids peptides).
[0078] Derivado de nucleótidos: Los nucleótidos comprenden, además, una entidad molecular anexa. Los nucleótidos se pueden derivatizar en las bases y/o la unidad de ribosa/desoxirribosa y/o el fosfato. Los sitios preferidos de derivalización de las bases se incluyen en la posición 8 de la adenina, la posición 5 de uracilo, la posición 5 o 6 de la citosina, y la posición 7 de la guanina. Los nucleóUdos análogos descritos a continuación se pueden derivatizar en las posiciones correspondientes (Benner, Patente de Estados Unidos 6.037.120). Otros sitios de derivatización se pueden utilizar, siempre que la derivación no perturba la especificidad de apareamiento de bases. Los sitios preferidos de derivatización en los restos de ribosa o desoxirribosa son las posiciones 5', 4' o 2'. En ciertos casos puede ser deseable estabilizar los ácidos nucleicos frente a la degradación, y puede ser ventajoso usar nucleótidos modificados 2' (Patente de Estados Unidos 5.958.691). Una vez más, otros sitios se pueden emplear, siempre y cuando la especificidad de apareamiento de bases no se interrumpa. Por último, los fosfatos se pueden derivatizar. Derivatizaciones preferidas son fosforotioto. Los análogos de nucleótidos (tal como se describe a continuación) se pueden derivatizar de manera similar a los nucleótidos. Es evidente que los diversos tipos de modificaciones mencionadas anteriormente en este documento, incluyendo i) la derivatización y ii) sustitución de las bases naturales o estructuras de cadena principal naturales con bases no naturales y estructuras alternativas, cadena principal no natural, respectivamente, se pueden aplicar una o mas de una vez dentro de la misma molécula de ácido nucleico.[0078] Nucleotide derivative: Nucleotides further comprise an attached molecular entity. Nucleotides can be derivatized in the bases and / or the ribose / deoxyribose and / or phosphate unit. Preferred sites of base derivation are included in position 8 of adenine, position 5 of uracil, position 5 or 6 of cytosine, and position 7 of guanine. The analogous nucleoUdes described below can be derivatized at the corresponding positions (Benner, US Patent 6,037,120). Other derivatization sites may be used, provided that the derivation does not disturb the specificity of base pairing. Preferred sites of derivatization in the ribose or deoxyribose moieties are the 5 ', 4' or 2 'positions. In certain cases it may be desirable to stabilize the nucleic acids against degradation, and it may be advantageous to use 2 'modified nucleotides (US Patent 5,958,691). Again, other sites can be used, as long as the base pairing specificity is not interrupted. Finally, phosphates can be derivatized. Preferred derivatizations are phosphorothioto. Nucleotide analogs (as described below) can be derivatized similarly to nucleotides. It is clear that the various types of modifications mentioned above in this document, including i) derivatization and ii) replacement of natural bases or natural main chain structures with non-natural bases and alternative structures, non-natural main chain, respectively, can be Apply once or more than once within the same nucleic acid molecule.
[0079] Oligonucleótido' El término oligonucleótido comprende oligonucleótidos de nucleótidos naturales y/o no naturales, incluyendo cualquier combinación de los mismos. Los nucleótidos naturales y/o no naturales pueden ser unidos por enlaces de fosfodiester naturales o por enlaces no naturales. Los oligonucleótidos tienen al menos 2 nudeótidos, tales como 3 o más nudeótidos[0079] Oligonucleotide The term oligonucleotide comprises oligonucleotides of natural and / or non-natural nucleotides, including any combination thereof. Natural and / or unnatural nucleotides can be linked by natural phosphodiester bonds or by unnatural bonds. The oligonucleotides have at least 2 nudeotides, such as 3 or more nudeotides.
[0080] Oligómero: Molécula que comprende una pluralidad de monómeros que pueden ser idénticos, del mismo tipo,[0080] Oligomer: A molecule comprising a plurality of monomers that can be identical, of the same type,
o diferente. Los oligómeros pueden ser homooligómeros que comprenden una pluralidad de monómeros idénticos, oligómeros que comprenden monómeros diferentes del mismo tipo, o heterooligómeros que comprenden diferentes tipos de monómeros, en el que cada tipo de monómero pueden ser idénticos o diferentes.or different The oligomers can be homooligomers comprising a plurality of identical monomers, oligomers comprising different monomers of the same type, or heterooligomers comprising different types of monomers, in which each type of monomer can be identical or different.
[0081] Particionamiento: Proceso por el cual las moléculas, o complejos que comprenden tales moléculas unidas a un oligonucleótido identificador, están unidos preferentemente a una molécula diana y se separan de las moléculas o complejos que comprenden tales moléculas unidas a un oligonucleótido identificador, que no tienen una afinidad por -y en consecuencia, no está obligado a -tales moléculas diana. El particionamiento puede lograrse por varios métodos cooocidos en la técnica. El único requisito es un medio para separar moléculas unidas a una molécula diana a partir de moléculas no unidas a las moléculas diana en las mismas condiciones. La elección del método de partición dependerá de las propiedades de la diana y de la molécula sintetizada y puede hacerse de acuerdo con los principios y propiedades conocidas por persooas de experiencia ordinaria en la técnica.[0081] Partitioning: Process by which the molecules, or complexes comprising such molecules bound to an identifying oligonucleotide, are preferably bound to a target molecule and separated from the molecules or complexes comprising such molecules bound to an identifying oligonucleotide, which They do not have an affinity for - and consequently, are not bound to - such target molecules. Partitioning can be achieved by several methods that are well known in the art. The only requirement is a means to separate molecules bound to a target molecule from molecules not bound to the target molecules under the same conditions. The choice of the partition method will depend on the properties of the target and the synthesized molecule and can be made in accordance with the principles and properties known to persons of ordinary skill in the art.
[0082] Péptido: Pluralidad de residuos de aminoácidos unidos covalentemente que definen una secuencia y se unen por enlaces de amida. El término se utiliza de forma análoga con oligopéptido y polipéptido. Los aminoácidos pueden ser tanto los aminoácidos naturales como aminoácidos no naturales, incluyendo cualquier combinación de los mismos. Los aminoácidos naturales y/o no naturales se pueden vincular por enlaces peptídicos o por enlaces no peptídicos. El péptido término también abarca modificaciones post-traduccionales introducidas por reacciones químicas o catalizadas pOI" enzimas, como son conocidas en la técnica. Dichas modificaciones después de la traducción pueden ser introducidas antes de la partición, si se desea. Los aminoácidos que se describen en el presente documento estarán preferentemente en la forma-L estereoisomérica. Los análogos de aminoácidos se pueden emplear en lugar de los 20 aminoácidos de origen natural. Varios de tales análogos son conocidos, incluyendo fluorofen ilalanina, norleucina, ácido azetidina-2-carboxílico, cisteína de S-aminoetilo, triptófano 4-metilo y similares.[0082] Peptide: Plurality of covalently linked amino acid residues that define a sequence and are linked by amide bonds. The term is used analogously with oligopeptide and polypeptide. The amino acids can be both natural and non-natural amino acids, including any combination thereof. Natural and / or unnatural amino acids can be linked by peptide bonds or by non-peptide bonds. The term peptide also encompasses post-translational modifications introduced by chemical reactions or catalyzed pOI "enzymes, as are known in the art. Such post-translation modifications can be introduced prior to partitioning, if desired. The amino acids described in The present document will preferably be in the stereoisomeric form L. The amino acid analogs can be used in place of the 20 naturally occurring amino acids Several of such analogs are known, including fluorophen ilalanine, norleucine, azetidine-2-carboxylic acid, cysteine of S-aminoethyl, tryptophan 4-methyl and the like.
[0083] Pluralidad: Al menos dos.[0083] Plurality: At least two.
[0084] Pollmero: moléculas caracterizadas por una secuencia de restos unidos covalentemente que comprenden cada uno un grupo funcional, incluyendo polímeros H. de acuerdo con la invención comprenden al menos dos residuos.[0084] Polymer: molecules characterized by a sequence of covalently linked moieties each comprising a functional group, including H. polymers according to the invention comprise at least two residues.
[0085] Entidad precursora: Entidad química que comprende además un resto precursor que se escinde o se modifica cuando la entidad química se hace reaccionar con otra entidad química[0085] Precursor entity: Chemical entity that further comprises a precursor moiety that is cleaved or modified when the chemical entity is reacted with another chemical entity
[0086] Sitio de cebado: Sitio en un oligonucleótido de visualización o un complejo bifuncional naciente al que se añade al menos una marca química o enzimáticamente o de otra forma durante la síntesis de la molécula Al menos uno se añade enzimáticamente[0086] Priming site: Site in a visualization oligonucleotide or nascent bifunctional complex to which at least one chemical or enzymatically label is added or otherwise during molecule synthesis At least one is enzymatically added
[0087] Grupo reactivo: Parte de un reactivo y vinculado a la entidad química de la sustancia reaccionante. Grupos reactivos complementarios puestos en contacto reactivo entre sí son capaces de formar un enlace químico que une dos parejas de unión. La reacción de reactivos que comprenden grupos reactivos complementarios resultan en la formación de un enlace químico entre los reactivos o las entidades químicas de cada reactivo[0087] Reactive group: Part of a reagent and linked to the chemical entity of the reactant. Complementary reactive groups placed in reactive contact with each other are capable of forming a chemical bond that joins two binding partners. The reaction of reagents comprising complementary reactive groups results in the formation of a chemical bond between the reagents or the chemical entities of each reagent
[0088] Grupo de reconocimiento: Parte de una marca y que participan en el reconocimiento de grupos de reconocimientos complementarios de por ejemplo, un oligonucleótido complementario. Grupos de reconocimiento preferidos soo bases nitrogenadas naturales y no naturales de un nucleótido natural o no natural[0088] Recognition group: Part of a brand and involved in the recognition of complementary recognition groups of for example, a complementary oligonucleotide. Preferred recognition groups on natural and unnatural nitrogen bases of a natural or non-natural nucleotide
[0089] Recombinan: Un proceso de recombinación se recombina dos o más secuencias por un proceso, el producto de los cuales es una secuencia que comprende las secuencias de cada una de las dos o más secuencias. Cuando la participación de nucleótidos, la recombinación implica un intercambio de las secuencias de nucleótidos entre dos[0089] Recombinan: A recombination process recombines two or more sequences by one process, the product of which is a sequence comprising the sequences of each of the two or more sequences. When nucleotide involvement, recombination involves an exchange of nucleotide sequences between two
o más moléculas de nucleótidos en los sitios de las secuencias de nucleótidos idénticas, o en los sitios de las secuencias de nucleótidos que no son idénticas, en cuyo caso la recombinación puede ocurrir al azar. Un tipo de la recombinación entre secuencias de nucleótidos se denomina en la técnica como intercambio de genesor more nucleotide molecules at the sites of the identical nucleotide sequences, or at the sites of the nucleotide sequences that are not identical, in which case recombination can occur randomly. One type of recombination between nucleotide sequences is referred to in the art as gene exchange.
[0090] Residuo: Una molécula comprende una pluralidad de restos de enlaces, en que cada residuo comprende un grupo funcional. Un polímero comprende una secuencia de restos unidos covalentemente, en el que cada residuo comprende un grupo funcional[0090] Residue: A molecule comprises a plurality of link residues, in which each residue comprises a functional group. A polymer comprises a sequence of covalently linked residues, in which each residue comprises a functional group
[0091] Derivado de ríbosa: resto de ribosa que forma parte de un nucleósido capaz de íncorporarse enzímátícamente en una plantilla de la plantilla o complementar. Los ejemplos incluyen por ejemplo, derivados que distinguen el derivado de ribosa de las ribosas de ribonucleósidos naturales, incluyendo la adenosina (A), guanosina (G), uridina[0091] Romosa derivative: a ribose residue that is part of a nucleoside capable of enzymatically incorporating into a template or complement template. Examples include, for example, derivatives that distinguish the ribose derivative from natural ribonucleoside riboses, including adenosine (A), guanosine (G), uridine
(U) y citidina (C). Otros ejemplos de derivados de ribosa se describen en por ejemplo, US 5.786.461 El término abarca derivados de las desoxirribosas, y de forma análoga con la descripción mencionada anteriormente, derivados en este caso se distingue el derivado de desoxirribosa de las desoxirribosas de desoxirribonucleósidos naturales, incluyendo desoxiadenosina (dA), desoxiguanosina (dG), desoxitimidina (dT) y desoxicitidina (dC)(U) and citidine (C). Other examples of ribose derivatives are described in, for example, US 5,786,461 The term encompasses deoxyribose derivatives, and analogously with the description mentioned above, derivatives in this case distinguish the deoxyribose derivative from the natural deoxyribonucleoside deoxyribonucleosides , including deoxyadenosine (dA), deoxyguanosine (dG), deoxythymidine (dT) and deoxycytidine (dC)
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[0092] Andamio: La entidad estructural que comprende uno o más grupos reactivos, preferiblemente grupos más reactivos, con el que uno o más reactivos pueden reaccionar. Un ~andamio" o ~andamio de núcleo" es una molécula que por lo general no incluye entidades químicas, como se describe en el presente documento, sino que puede incluir entidades químicas internas, tales como átomos que forman parte de uno de los anillos centrales. Una molécula comprende un andamio y al menos una entidad quimica. Los ejemplos no limitantes de un andamio incluyen cualquier estructura cíclica o no ciclica, tal como, pero no limitado a, los descritos en el presente documento. En algunas realizaciones de la invención, un andamio es la pcorción de una molécula que carece de una[0092] Scaffolding: The structural entity comprising one or more reactive groups, preferably more reactive groups, with which one or more reactants can react. A "core scaffolding" is a molecule that usually does not include chemical entities, as described herein, but may include internal chemical entities, such as atoms that are part of one of the central rings . A molecule comprises a scaffold and at least one chemical entity. Non-limiting examples of a scaffold include any cyclic or non-cyclic structure, such as, but not limited to, those described herein. In some embodiments of the invention, a scaffold is the pcorción of a molecule that lacks a
[0093] Enlazador escindible selectivamente: Enlazadores selectivamente escindibles no son escindibles bajo condiciones en las que se escinden los enlazadores escindibles.[0093] Selectively cleavable linker: Selectively cleavable linkers are not cleavable under conditions under which cleavable linkers are cleaved.
[0094). El reconocimiento específico: La interacción específica de, por ejemplo un nucleótido de una marca con preferiblemente un nucleótido predeterminado de un anticuerpo anti-etiqueta constituye un reconocimiento específico. Un reconocimiento específico se produce cuando la afinidad de un grupo de reconocimiento de la marca de nucleótidos para un anticuerpo anti-etiqueta de resultados de los grupos de reconocimiento de nucleótidos en la formación de predominantemente sólo un tipo de parejas de unión correspondiente. Simple incorporación de desajuste no excluye un reconocimiento especifico de parejas de unión correspondientes[0094). Specific recognition: The specific interaction of, for example, a brand nucleotide with preferably a predetermined nucleotide of an anti-tag antibody constitutes a specific recognition. Specific recognition occurs when the affinity of a nucleotide brand recognition group for an anti-tag antibody results from nucleotide recognition groups in the formation of predominantly only one type of corresponding binding partners. Simple incorporation of mismatch does not exclude a specific recognition of corresponding binding partners
[0095] Subunidad: Monómero de una marca, tal como por ejemplo un nucleótido.[0095] Subunit: Monomer of a brand, such as a nucleotide.
[0096] Soporte: miembro sólido o semi-sólido al que por ejemplo, las etiquetas se pueden unir. Ejemplos de soportes incluyen superficies planares incluyendo obleas de silicio así como perlas[0096] Support: solid or semi-solid member to which, for example, labels can be attached. Examples of supports include planar surfaces including silicon wafers as well as beads
[0097] Etiqueta: Parte de un oligonucleótido identificador. Una marca es una cadena de nucleótidos consecutivos capaces de identificar un reactivo particular, haber reaccionado durante el método de sintetizar la molécula a la que está vinculado el oligonucleótido identificador. Una marca puede ser un elemento de un identificador, tal como un oligonucleótido identificador, comprende uno o más grupo(s) de reconocimiento capaz de reconocer uno o más grupo(s) de reconocimiento predeterminado(s) complementario(s). El reconocimiento puede ser generado por ylo resultar en la formación de un enlace covalente o un enlace no covalente entre pares de grupos de reconocimiento capaces de interactuar con el otro correspondiente. Los grupos de reconocimiento pueden ser nucleobases en una hebra de nucleótidos consecutivos, tales como un oligonucleótido[0097] Tag: Part of an oligonucleotide identifier. A label is a chain of consecutive nucleotides capable of identifying a particular reagent, having reacted during the method of synthesizing the molecule to which the identifying oligonucleotide is linked. A label can be an element of an identifier, such as an oligonucleotide identifier, comprises one or more recognition group (s) capable of recognizing one or more complementary predetermined recognition group (s). Recognition can be generated by and resulting in the formation of a covalent bond or a non-covalent bond between pairs of recognition groups capable of interacting with the corresponding one. The recognition groups may be nucleobases in a strand of consecutive nucleotides, such as an oligonucleotide
[0098] Complementación de etiqueta: Poner en contacto una marca con una marca complementaria (anti-etiqueta) predeterminada que comprende grupo(s) de reconocimiento capaz de reconocer los grupos(s) de reconocimiento de la marca. La hibridación de oligonucleótidos complementarios (anti-etiquetas) representa un ejemplo de una complementaci6n marca. La complementaci6n se produce cuando una marca se pone en contacto reactivo con una marca predeterminada, complementaria capaz de reconocer el grupo de reconocimiento de la marca. Cuando la marca y la marca complementaria (anti-etiqueta) comprende los nucle6tidos, los conjuntos predeterminados de nucleótidos son capaces de complementar entre sí por medio de enlaces de hidrógeno formados entre los restos de bases de las etiquetas y las anti-etiquelas capaces de hibridarse.[0098] Label complementation: Contacting a brand with a predetermined complementary (anti-label) mark comprising recognition group (s) capable of recognizing the brand recognition groups (s). Hybridization of complementary oligonucleotides (anti-tags) represents an example of a brand complement. Complementation occurs when a brand is reactively contacted with a predetermined, complementary brand capable of recognizing the brand recognition group. When the brand and the complementary (anti-tag) brand comprise the nucleotides, the predetermined nucleotide sets are capable of complementing each other by means of hydrogen bonds formed between the base moieties of the tags and the anti-tags capable of hybridizing .
[0099] Molécula diana: Cualquier compuesto de interés para el que se desea una molécula con plantilla en forma de un ligando. Una molécula diana puede ser una proteína, proteína de fusión, péptido, enzima, ácido nucleico, proteína de unión a ácido nudeico, carbohidrato, polisacárido, glicoproteína, hormona, receptor, ligando de receptor, componente de la membrana celular, antigeno, anticuerpo, virus, componente de virus, sustrato, metabolito, análogo de estado de transición, cofactor, inhibidor, fármaco, sustancia controlada, colorante, nutriente, factor de crecimiento, toxina, lipido, glicolipido, etc., sin limitación[0099] Target molecule: Any compound of interest for which a template molecule in the form of a ligand is desired. A target molecule can be a protein, fusion protein, peptide, enzyme, nucleic acid, nudeic acid binding protein, carbohydrate, polysaccharide, glycoprotein, hormone, receptor, receptor ligand, cell membrane component, antigen, antibody, virus, virus component, substrate, metabolite, transition state analogue, cofactor, inhibitor, drug, controlled substance, dye, nutrient, growth factor, toxin, lipid, glycolipid, etc., without limitation
[0100] Variante: Molécula que exhibe un cierto grado de identidad u homología -ya sea físicamente o funcionalmente -a un término molécula. "Hidrido" predeterminado denota un único átomo de hidrógeno (H). Este radical hidrido puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos radicales hidridos pueden estar unidos a un átomo de carbono para formar un grupo de radical metileno (-CH2-).[0100] Variant: Molecule that exhibits a certain degree of identity or homology - either physically or functionally - to a term molecule. Default "hydride" denotes a single hydrogen atom (H). This hydride radical can be attached, for example, to an oxygen atom to form a hydroxyl radical or two hydride radicals can be attached to a carbon atom to form a group of methylene radical (-CH2-).
[0101] Cuando se usa el término "alquilo", solo o dentro de otros términos tales como Mhaloalquilo" y[0101] When the term "alkyl" is used, alone or within other terms such as Mhaloalkyl "and
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~alquilsulfonilo~, abarca radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales de alquilo preferidos son radicales de ~alquilo inferior" que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono, tales como los radicales de alquilo inferior que tienen uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y similares. Isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal incluyen, pero no se limilan a, los siguientes que se proporcionan a modo de ejemplo: -CH(CH312, -CH(CH3) (CH2CH3), -CH(CH2CH312, -C(CH3)3, C(CH2CH3P, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3) (CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C (CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, CH(CH3)CH(CH3) (CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3) (CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C (CH3h, -CH2CH2C (CH2CH3h, -CH(CH3) CH2CH(CH3h, -CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3) CH(CH3)2, -CH(CH2CH3) CH(CH3) CH(CH3) (CHzCH3), y otros. Cuando está sustituido, el "alquilo" o "alquilo inferior" puede comprender uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfon ilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolyl~ alkylsulfonyl ~, encompasses linear or branched radicals having from one to about twenty carbon atoms or, preferably, from one to about twelve carbon atoms. Preferred alkyl radicals are "lower alkyl" radicals having one to about ten carbon atoms, such as lower alkyl radicals having one to about six carbon atoms. Examples of such radicals include methyl, ethyl, n-propyl. , isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tere-butyl, pentyl, iso-amyl, hexyl and the like Branched chain isomers of straight chain alkyl groups include, but are not limited to, the following that are provided by way of example: -CH (CH312, -CH (CH3) (CH2CH3), -CH (CH2CH312, -C (CH3) 3, C (CH2CH3P, -CH2CH (CH3) 2, -CH2CH (CH3) (CH2CH3) , -CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2C (CH3) 3, -CH2C (CH2CH3) 3, CH (CH3) CH (CH3) (CH2CH3), -CH2CH2CH (CH3) 2, -CH2CH2CH (CH3) (CH2CH3), -CH2CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2CH2C (CH3h, -CH2CH2C (CH2CH3h, -CH (CH3) CH2CH (CH3h, -CH (CH3) CH (CH3) CH (CH3) CH (CH3) 2, -CH (CH2CH3) CH (CH3) CH (CH3) (CHzCH3), and others When substituted, the "alkyl" or "lower alkyl" may comprise one or more s radicals selected from the group of radicals consisting of hydroxy, primary amine, carboxy, acid chloride, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyano, isothiocyanate, halogen, phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl, carbonyl, and thiolyl
[0102] El termino "alquenilo~ abarca radicales lineales o ramificados que tienen doble enlace por lo menos un carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono, tal como de dos a aproximadamente doce átomos de carbono, por ejemplo de dos a aproximadamente ocho átomos de carbono. radicales de alquilo preferidos son radicales de "alquenilo inferior" que tienen dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen etenilo, n-propenilo, butenilo, y similares. Cuando está sustituido, el "alquenilo~ o ~alquenilo inferior" puede comprender uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfon ilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo.[0102] The term "alkenyl ~ encompasses linear or branched radicals having double bonds of at least one carbon-carbon of two to about twenty carbon atoms, such as two to about twelve carbon atoms, for example two to about eight carbon atoms preferred alkyl radicals are "lower alkenyl" radicals having two to about six carbon atoms Examples of such radicals include ethenyl, n-propenyl, butenyl, and the like. When substituted, the "alkenyl" or ~ lower alkenyl "may comprise one or more radicals selected from the group of radicals consisting of hydroxy, primary amine, carboxy, acid chloride, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyano, isothiocyanate, halogen, phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl , carbonyl, and thiolyl.
[0103] El termino "halo" significa halógenos tales como flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo~ abarca radicales en donde uno cualquiera o más de los átomos de carbono del alquilo están sustituidos con halo como se define anteriormente. Específicamente se comprende monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener ya sea un yodo, bromo, cloro o átomo de flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo. ~Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen preferiblemente 1-6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, chlorometilo, diclorometilo, triclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptaftuoropropilo, difluoroclorometilo, dicloroetano roftuorometilo,[0103] The term "halo" means halogens such as fluorine, chlorine, bromine or iodine. The term "haloalkyl ~ embraces radicals wherein any one or more of the carbon atoms of the alkyl are substituted with halo as defined above. Specifically, monohaloalkyl, dihaloalkyl and polyhaloalkyl are understood. A monohaloalkyl radical, for example, may have either iodine, bromine, chlorine or fluorine atom within the radical. The dihalo and polyhaloalkyl radicals can have two or more of the same halo atoms or a combination of different halo radicals. ~ Lower haloalkyl "encompasses radicals that preferably have 1-6 atoms of carbon. Examples of haloalkyl radicals include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, heptaftuoropropyl, difluorochloromethyl, dichloroethane roftuoromethyl,
difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El ~haloalquilo" o "haloalquilo inferior~ puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente. Cuando está sustituido adicionalmente, el "haloalquilo" o "haloalquilo inferior" puede comprender además uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, fosfonilo, sulfon ilo, sulfamilo, carbonilo, y liolilodifluoroethyl, difluoropropyl, dichloroethyl and dichloropropyl. The "haloalkyl" or "lower haloalkyl ~ may be optionally further substituted. When further substituted, the "haloalkyl" or "lower haloalkyl" may further comprise one or more radicals selected from the group of radicals consisting of hydroxy, primary amine, carboxy, acid chloride, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyano, isothiocyanate, phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl, carbonyl, and liolyl
[0104] El termino "hidroxialquilo" abarca radicales de alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Radicales de hidmxialquilo pueden ser radicales de ~hidmxialquilo inferior~ que tienen preferiblemente de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo y hidroxihexilo. El ~hidroxialqui lo" o "hidroxialquilo inferior" puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente. Cuando está sustituido adicionalmente, el ~hidroxialquilo~ o "hidroxialquilo inferior" puede comprender además uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en amina primaria, cloruro de carboxi, ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo[0104] The term "hydroxyalkyl" encompasses linear or branched alkyl radicals having one to about ten carbon atoms, any of which may be substituted with one or more hydroxyl radicals. Hydmxyalkyl radicals may be radicals of ~ lower hydroxyalkyl ~ preferably having one to six carbon atoms and one or more hydroxyl radicals. Examples of such radicals include hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl and hydroxyhexyl. The "hydroxyalkyl" or "lower hydroxyalkyl" may be optionally further substituted. When additionally substituted, the ~ hydroxyalkyl ~ or "lower hydroxyalkyl" may further comprise one or more radicals selected from the group of radicals consisting of primary amine, chloride carboxy, acid, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyano, isothiocyanate, halogen, phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl, carbonyl, and thiolyl
[0105] Los términos ~alcoxi~ y "alcoxialquilo" comprenden restos lineales o ramificados que contienen oxi teniendo cada uno porciones de alquilo que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, tales como el radical metoxi. Los radicales alcoxi pueden ser radicales ~alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono Ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. El termino ~alcoxialquilo~ tambien abarca radicales de alquilo que tienen dos o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, es decir, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Radicales de alcoxialquilo pueden ser radicales de "alcoxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o dos radicales alcoxi. Ejemplos de tales radicales incluyen metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, metoxibutilo y metoxipropilo. El alquilo en dicho ~alcoxialquilo~ puede estar sustituido con uno o más de hidroxi, amina primaria, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitm, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo. Cuando por ejemplo, el ~alcoxilo~ por encima o "alcoxialquilo~ se sustituye con uno o más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, "haloalcoxi~ o se proporcionan radicales de "haloalcoxialquilo" Ejemplos de tales radicales incluyen f1uorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, triftuoroetoxi, ftuoroetoxi y fluoropropoxi.[0105] The terms "alkoxy" and "alkoxyalkyl" comprise linear or branched moieties containing oxy each having alkyl portions having one to about ten carbon atoms, such as the methoxy radical. Alkoxy radicals may be "lower alkoxy" radicals having one to six carbon atoms. Examples of such radicals include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and tert-butoxy. The term "alkoxyalkyl" also encompasses alkyl radicals having two or more alkoxy radicals attached to the alkyl radical, that is, to form monoalkoxyalkyl and dialkoxyalkyl radicals. Alkoxyalkyl radicals may be "lower alkoxyalkyl" radicals having one to six carbon atoms and one or two alkoxy radicals. Examples of such radicals include methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxybutyl and methoxypropyl The alkyl in said alkoxyalkyl may be substituted with one or more of hydroxy, primary amine, carboxy, acid chloride, sulfonyl chloride, sulfonate, nitm, cyano, isothiocyanate, halogen, phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl, carbonyl, and thiolyl.For example, the ~ alkoxy ~ above or "alkoxyalkyl ~ is substituted with one or more atoms of halo, such as fluoro, chloro or bromo, "haloalkoxy" or "haloalkoxyalkyl" radicals are provided. Examples of such radicals include f1uoromethoxy, chloromethoxy, trifluoromethoxy, triftuoroethoxy, ftuoroethoxy and fluoropropoxy.
[0106] El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbociclico que contiene uno, dos o tres anillos en el que tales anillos pueden estar unidos juntos de una manera colgante o pueden estar condensados. Cuando está sustituido, "arilo~ puede comprender uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano,[0106] The term "aryl", alone or in combination, means a carbocyclic aromatic system containing one, two or three rings in which such rings may be joined together in a pendant manner or may be condensed. When substituted, "aryl ~ may comprise one or more radicals selected from the group of radicals consisting of hydroxy, primary amine, carboxy, acid chloride, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyano,
isotiocianato, halógeno, fosfon ilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo y tiolilo. Los ejemplos de "arilo" incluyen radicales aromáticos tales como fenilo, pentafiuoñenil0, naflil0, telrahidronaftil0, indano y bifenil0isothiocyanate, halogen, phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl, carbonyl and thiolyl. Examples of "aryl" include aromatic radicals such as phenyl, pentafiuoñenil0, naflil0, telrahydronaftil0, indane and biphenyl0
[0107] El término "heterocíclico" abarca radicales en forma de anillo saturado, parcialmente saturado que contiene heteroátomo, donde los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno que contiene un heteroátomo insaturado. Cuando está sustituido, "heterocíclico" puede comprender uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen por ejemplo grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno {por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.]: grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, mOffolinilo, etc.]; grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo, etc.]. Los ejemplos de radicales heterocíclicos parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol[0107] The term "heterocyclic" encompasses saturated, partially saturated ring-shaped radicals containing heteroatom, where heteroatoms can be selected from nitrogen, sulfur and oxygen containing an unsaturated heteroatom. When substituted, "heterocyclic" may comprise one or more radicals selected from the group of radicals consisting of hydroxy, primary amine, carboxy, acid chloride, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyano, isothiocyanate, halogen, phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl, carbonyl, and thiolyl. Examples of saturated heterocyclic radicals include, for example, 3 to 6-membered saturated heteromonocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms {for example pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, etc.): 3 to 6-membered saturated heteromonocyclic group which it contains 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms [for example, mOffolinyl, etc.]; 3 to 6-membered saturated heteromonocyclic group containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms [eg, thiazolidinyl, etc.]. Examples of partially saturated heterocyclic radicals include dihydrothiophene, dihydropyran, dihydrofuran and dihydrotiazole.
[0108] El término "heteroarilo" abarca radicales heterocíclicos insaturados. Cuando está sustituido, "heteroarilo" puede comprender uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en amina hidroxi, amina primaria, secundaria, cloruro de carboxi, ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfon ilo, sulfam ilo, carbonilo, y tiolilo. Ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también denominados radicales de "heteroarilo", incluyen, por ejemplo de grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazol ilo 2piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1 ,2,3triazolilo, 2H-1 ,2,3-triazolilo, etc.] tetrazolilo [por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.], etc.; grupo heterociclico insaturado condensado que contiene de 1 a 5 átomos de nilrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazol ilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo [1,5-b] piridazinilo, etc.], etc.; insaturado de grupo heteromonociclico de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc., grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc., grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1, 2,5-oxadiazolilo, etc.], etc., grupo heterocíclico insaturado condensado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.]: grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2, 5-tiadiazolilo, etc.], etc.: grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotadiazolilo, etc.] y similares. El término "heteroarilo" o "radical heterocíclico insaturado" también abarca radicales donde los radicales heterocíclicos están condensados con radicales arilo. Ejemplos de tales radicales biciclicos condensados incluyen benzofurano, benzotiofeno, y similares Dicho "grupo heterocíclico" puede estar sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfon ilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo, generando dicha sustitución un "heteroarilo" sustituido, opcionalmente, un "heteroarilo" sustituido fusionado con un radical "arilo" que puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el "arilo" está sustituido como se describe aquí anteriormente. Radicales heterociclicos preferidos incluyen radicales de cinco a diez miembros fusionados o no fusionados. Los ejemplos más preferidos o radicales de heteroarilo incluyen benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzotrienilo, indolilo, dihidroindolilo, cromanilo, benzopirano, tiocromanilo, benzotiopirano, benzodioxolilo, benzodioxanilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo.[0108] The term "heteroaryl" encompasses unsaturated heterocyclic radicals. When substituted, "heteroaryl" may comprise one or more radicals selected from the group of radicals consisting of hydroxy amine, primary, secondary amine, carboxy chloride, acid, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyano, isothiocyanate, halogen, phosphonyl , sulfonyl, sulfamyl, carbonyl, and thiolyl. Examples of unsaturated heterocyclic radicals, also referred to as "heteroaryl" radicals, include, for example, an unsaturated 5- to 6-membered heteromonocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, for example, pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl-2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl [eg, 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1, 2,3-triazolyl, 2H-1, 2,3-triazolyl, etc.] tetrazolyl [eg, 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, etc.], etc .; unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 to 5 nitrogen atoms, for example, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl [eg, tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl, etc. .], etc.; unsaturated of 3 to 6 membered heteromonocyclic group containing an oxygen atom, for example, pyranyl, 2-furyl, 3-furyl, etc., unsaturated 5 to 6 membered heteromonocyclic group containing a sulfur atom, for example, 2-thienyl, 3-thienyl, etc., 5 to 6 membered unsaturated heteromonocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, for example, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl [eg, 1,2 , 4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1, 2,5-oxadiazolyl, etc.], etc., condensed unsaturated heterocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms [for example benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, etc.]: unsaturated 5 to 6 membered heteromonocyclic group containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, for example, thiazolyl, thiadiazolyl [eg 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, etc.], etc .: unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 at 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms [for example, benzothiazolyl, benzotadiazolyl, etc.] and the like. The term "heteroaryl" or "unsaturated heterocyclic radical" also encompasses radicals where heterocyclic radicals are fused to aryl radicals. Examples of such fused bicyclic radicals include benzofuran, benzothiophene, and the like. Such "heterocyclic group" may be substituted with one or more radicals selected from the group of radicals consisting of hydroxy, primary amine, carboxy, acid chloride, sulfonyl chloride, sulfonate. , nitro, cyano, isothiocyanate, halogen, phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl, carbonyl, and thiolyl, said substitution generating a substituted "heteroaryl", optionally, a substituted "heteroaryl" fused to an "aryl" radical which may or may not be substituted replaced. When substituted, the "aryl" is substituted as described hereinbefore. Preferred heterocyclic radicals include five to ten fused or non-fused radicals. The most preferred or radical examples of heteroaryl include benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzotrienyl, indolyl, dihydroindolyl, chromanyl, benzopyran, thiochromanyl, benzothiopyran, benzodioxolyl, benzodioxanyl, pyridyl, thienyl, pyrazyl, thiazolyl, thiazole, thiazole, thiazolyl
[0109] El término "sulfonilo", utilizado solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, denota respectivamente rad ica les divalentes -SOz[0109] The term "sulfonyl", used alone or in conjunction with other terms such as alkylsulfonyl, denotes respectively divalent radicals -SOz
[0110] "Alquilsulfon ilo" abarca radicales de alquilo unidos a un radical sulfonilo, donde el alquilo puede estar sustituido como se define como anteriormente. Radicales de alquilsulfonilo pueden ser radicales "alquilsulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquilsulfonilo inferior incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo[0110] "Alkylsulfonyl" encompasses alkyl radicals attached to a sulfonyl radical, where the alkyl may be substituted as defined above. Alkylsulfonyl radicals may be "lower alkylsulfonyl" radicals having one to six carbon atoms. Examples of such lower alkylsulfonyl radicals include methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl.
[0111] El término "arilsulfonilo" abarca radicales de arilo como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos arilo sustituidos, unidos a un radical sulfonilo. Ejemplos de tales radicales incluyen fenilsulfonilo.[0111] The term "arylsulfonyl" encompasses aryl radicals as defined above, including substituted aryl groups, attached to a sulfonyl radical. Examples of such radicals include phenylsulfonyl.
[0112] Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo", ya sea solo o se utiliza con términos tales como "N-alquilaminosulfonilo", "N-arilaminosulfonilo", "N,N-dialquilaminosulfonilo" y "N-alquilo-N-arilaminosulfonilo", denota un radical sulfonilo sustituido con un radical amina, formando una sulfonamida (-S02NH2).[0112] The terms "sulfamyl", "aminosulfonyl" and "sulfonamidyl", either alone or used with terms such as "N-alkylaminosulfonyl", "N-arylaminosulfonyl", "N, N-dialkylaminosulfonyl" and "N- alkyl-N-arylaminosulfonyl "denotes a sulfonyl radical substituted with an amine radical, forming a sulfonamide (-S02NH2).
[0113] Los términos "N-alquilaminosulfonilo" y "N,N-dialquilaminosulfonilo" denotan radicales sulfamilo sustituidos, respectivamente, con un radical alquilo, o dos radicales alquilo, radicales de alquilo opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente en este documento. radicales aquilaminosulfonilo pueden ser radicales de "alquilaminosulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales[0113] The terms "N-alkylaminosulfonyl" and "N, N-dialkylaminosulfonyl" denote sulfamyl radicals substituted, respectively, with an alkyl radical, or two alkyl radicals, optionally substituted alkyl radicals as described hereinbefore. Aquylaminosulfonyl radicals may be "lower alkylaminosulfonyl" radicals having one to six carbon atoms. Examples of such radicals
alquilaminosulfonilo inferior incluyen N-metilaminosulfonilo, N-etilaminosulfonilo y N-metilo-N-etilaminosulfon ilo.Lower alkylaminosulfonyl include N-methylaminosulfonyl, N-ethylaminosulfonyl and N-methyl-N-ethylaminosulfonyl.
[0114] Los términos "N-arilaminosulfon ilo" y "N-alquilo-N-arilaminosulfonilo" denotan radicales de sulfamilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y un arilo, opcionalmente sustituido arilo y{o radicales de alquilo como se describe aqui anteriormente. Radicales N-alquilo-N-arilaminosulfonilo pueden ser radicales "inferior N-alquilo-N-arilsulfonilo" que tienen radicales de alquilo de uno a seis átomos de carbono Ejemplos de tales radicales aminosulfon ilo N-alquilo-N-arilo inferior incluyen N-metilo-fenilaminosulfonilo y N-etilofen ila m inosulfoni lo.[0114] The terms "N-arylaminosulfonyl" and "N-alkyl-N-arylaminosulfonyl" denote substituted sulfamyl radicals, respectively, with an aryl radical, or an alkyl radical and an aryl, optionally substituted aryl and {or radicals of alkyl as described hereinbefore. N-alkyl-N-arylaminosulfonyl radicals may be "lower N-alkyl-N-arylsulfonyl" radicals having alkyl radicals of one to six carbon atoms Examples of such aminosulfonyl radicals N-alkyl-N-lower aryl include N- methyl-phenylaminosulfonyl and N-ethylophen ila m inosulfoni lo.
[0115] Los términos "carboxi" o "carboxilo", utilizado solo o con otros términos, tales como "carboxialquilo", denotan COzH[0115] The terms "carboxy" or "carboxyl", used alone or with other terms, such as "carboxyalkyl", denote COzH
[0116] El término "carboxialquilo" o "alcanoilo" abarca radicales que tienen un radical carboxi como se ha definido anteriormente, unido a un radical alquilo como se ha descrito anteriormente en este documento. Cuando está sustituido, el "alquilo" o "alquilo inferior" puede comprender uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo[0116] The term "carboxyalkyl" or "alkanoyl" encompasses radicals having a carboxy radical as defined above, attached to an alkyl radical as described hereinbefore. When substituted, the "alkyl" or "lower alkyl" may comprise one or more radicals selected from the group of radicals consisting of hydroxy, primary amine, carboxy, acid chloride, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyano, isothiocyanate, halogen, phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl, carbonyl, and thiolyl
[0117] Ejemplos de radicales "carboxialquilo" incluyen formilo, acetilo, propionilo (propanoilo), butanoílo (butirilo), isobutanoilo (isobutirilo), valerilo (pentanoílo), isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo o similares.[0117] Examples of "carboxyalkyl" radicals include formyl, acetyl, propionyl (propanoyl), butanoyl (butyryl), isobutanoyl (isobutyryl), valeryl (pentanoyl), isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl or the like.
[0118] El término "carbonilo", ya se use solo o con otros términos, tales como "alquilcarbonilo", denota -(C=O)-.[0118] The term "carbonyl", whether used alone or with other terms, such as "alkylcarbonyl", denotes - (C = O) -.
[0119] El término "alquilcarbonilo" abarca radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical alquilo Radicales de alquilo-carbonilo pueden ser radicales de "alquilcarbonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. Cuando está sustituido, el "alquilo" o "alquilo inferior" del "alquilcarbonilo" puede comprender uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, cloruro de carboxi, ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, y tiolilo[0119] The term "alkylcarbonyl" encompasses radicals having a carbonyl radical substituted with an alkyl radical. Alkylcarbonyl radicals may be "lower alkylcarbonyl" radicals having one to six carbon atoms. Examples of such radicals include methylcarbonyl and ethylcarbonyl. When substituted, the "alkyl" or "lower alkyl" of the "alkylcarbonyl" may comprise one or more radicals selected from the group of radicals consisting of hydroxy, primary amine, carboxy chloride, acid, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyano, isothiocyanate, halogen, phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl, and thiolyl
[0120] El término "alquilcarbonilalquilo", indica un radical alquilo sustituido con un "alquilcarbonilo" radical como se describe aquí anteriormente Tanto el alquilo como el alquilcarbonilo puede estar sustituido como se describe aquí anteriormente[0120] The term "alkylcarbonylalkyl" indicates an alkyl radical substituted with a radical "alkylcarbonyl" as described herein. Both the alkyl and the alkylcarbonyl may be substituted as described hereinbefore.
[0121] El término "alcoxicarbonilo" significa un radical que contiene un radical alcoxi, como se definió anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. "Alcoxicarbonilo inferior" abarca radicales alcoxi que tienen preferiblemente de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales de éster de "alcoxicarbonilo inferior" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo sustituidos o no sustituidos.[0121] The term "alkoxycarbonyl" means a radical containing an alkoxy radical, as defined above, attached through an oxygen atom to a carbonyl radical. "Lower alkoxycarbonyl" encompasses alkoxy radicals preferably having one to six carbon atoms. Examples of "lower alkoxycarbonyl" ester radicals include substituted or unsubstituted methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
[0122] El término "alcoxicarbonilalquilo" abarca radicales que tienen "alcoxicarbonilo", como se define anteriormente sustituido con un radical alquilo opcionalmente sustituido Radicales de alcoxicarbonilalquilo pueden ser "alcoxicarbonilalqu ilo inferior" que tienen radicales inferiores alcoxicarbonilo como se define anteriormente unido a de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales de alcoxicarbonilalquilo inferior incluyen metoxicarbonilmetilo, terc-butoxicarboniletilo y metoxicarboniletilo[0122] The term "alkoxycarbonylalkyl" encompasses radicals having "alkoxycarbonyl," as defined above substituted with an optionally substituted alkyl radical. Alkoxycarbonylalkyl radicals may be "lower alkoxycarbonylalkyl" having lower alkoxycarbonyl radicals as defined above attached to one at six carbon atoms. Examples of such lower alkoxycarbonylalkyl radicals include methoxycarbonylmethyl, tert-butoxycarbonylethyl and methoxycarbonylethyl
[0123] El término "aminocarbonilo" cuando se usa por sí mismo o con otros términos tales como "aminocarbonilalquilo", "N-alquilaminocarbonilo", "N-arilaminocarbonilo, "N,N-dialquilaminocarbonilo", "N-alquilo-Narilaminocarbonilo", "N-alquilo-N-hidroxiamillOcarbonilo" y "N-alquilo-N-hidroxiaminocarbonilalquilo", denota un grupo amida de la fórmula -C(=O)NH2[0123] The term "aminocarbonyl" when used by itself or with other terms such as "aminocarbonylalkyl", "N-alkylaminocarbonyl", "N-arylaminocarbonyl," N, N-dialkylaminocarbonyl "," N-alkyl-Narylaminocarbonyl " , "N-alkyl-N-hydroxyaminocarbonyl" and "N-alkyl-N-hydroxyaminocarbonylalkyl", denotes an amide group of the formula -C (= O) NH2
[0124] Los términos "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" denotan radicales de aminocarbonilo que han sido sustituidos con uno radical de alquilo y dos radicales con alquilo, respectivamente. Los radicales de alquilo pueden estar sustituidos como se describe aquí anteriormente. "Alquilaminocarbonilo inferior" comprende radicales de alquilo inferior como se ha descrito anteriormente unido a un radical aminocarbonilo[0124] The terms "N-alkylaminocarbonyl" and "N, N-dialkylaminocarbonyl" denote aminocarbonyl radicals that have been substituted with one alkyl radical and two alkyl radicals, respectively. The alkyl radicals may be substituted as described hereinbefore. "Lower alkylaminocarbonyl" comprises lower alkyl radicals as described above attached to an aminocarbonyl radical
[0125] Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquilo-N-arilaminocarbonilo" denotan radicales de aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un alquilo y un radical arilo, en el que dichos radicales pueden estar sustituidos como se describe aquí anteriormente[0125] The terms "N-arylaminocarbonyl" and "N-alkyl-N-arylaminocarbonyl" denote substituted aminocarbonyl radicals, respectively, with an aryl radical, or an alkyl and an aryl radical, wherein said radicals may be substituted as described here above
[0126] El término "aminocarbonilalquilo" abarca radicales de alquilo sustituidos con radicales aminocarbonilo opcionalmente sustituidos[0126] The term "aminocarbonylalkyl" embraces alkyl radicals substituted with optionally substituted aminocarbonyl radicals
[0127] El término "N-cicloalquilaminocarbonilo" denota radicales aminocarbonilo que se han substituido con al menos un cicloalquilo opcionalmente sustituido radica l. "Cicloalquilaminocarbonilo más bajo" comprende radicales de cicloalquilo inferior de tres a siete átomos de carbono, unidos a un radical aminocarbonilo[0127] The term "N-cycloalkylaminocarbonyl" denotes aminocarbonyl radicals that have been substituted with at least one optionally substituted cycloalkyl is 1. "Lower cycloalkylaminocarbonyl" comprises lower cycloalkyl radicals of three to seven carbon atoms, attached to an aminocarbonyl radical
[0128] El término "aminoalquilo" abarca radicales de alquilo sustituidos con uno o más radicales de amino. Los radicales de alquilo pueden estar sustituidos además por uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo.[0128] The term "aminoalkyl" encompasses alkyl radicals substituted with one or more amino radicals. The alkyl radicals may be further substituted by one or more radicals selected from the group of radicals consisting of hydroxy, carboxy, acid chloride, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyano, isothiocyanate, halogen, phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl, carbonyl , and thiolyl.
[0129] El término "alquilaminoalquilo" abarca radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno sustituido con un radical alquilo opcionalmente sustituido.[0129] The term "alkylaminoalkyl" encompasses aminoalkyl radicals having the nitrogen atom substituted with an optionally substituted alkyl radical.
[0130] El término "amidino" indica un grupo -C(=NH)-NH2 radical.[0130] The term "amidino" indicates a radical -C (= NH) -NH2 group.
[0131] El término "cianoamidino" indica un grupo -C(::N-CN)-NH2 radical[0131] The term "cyanoamidino" indicates a group -C (:: N-CN) -NH2 radical
[0132] El término "heterocicloalquilo" abarca radicales de alquilo heterociclicos sustituidos. Los radicales de alquilo pueden por si mismos ser sustituidos por uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amino primario, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo. Radicales de alquilo heterocíclioo pueden ser radicales de "heterocicloalquilo inferior" que tienen preferiblemente de uno a seis átomos de carbono y un radical heterociclico Los ejemplos incluyen radicales tales como pirrolidinilmetilo, pirid ilmetilo y tienilmetilo[0132] The term "heterocycloalkyl" encompasses substituted heterocyclic alkyl radicals. The alkyl radicals can themselves be substituted by one or more radicals selected from the group of radicals consisting of hydroxy, primary amino, carboxy, acid chloride, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyano, isothiocyanate, halogen, phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl, carbonyl, and thiolyl. Heterocyclyl alkyl radicals may be "lower heterocycloalkyl" radicals preferably having one to six carbon atoms and a heterocyclic radical. Examples include radicals such as pyrrolidinylmethyl, pyridylmethyl and thienylmethyl.
[0133] El término "aralquilo" abarca radicales de alquilo sustituidos con arilo. Los radicales de alquilo pueden estar sustituidos por uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amino primario, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfon ilo, sulfamilo, carbonilo y tiolilo. Radicales de aralquilo pueden ser radicales de "aralquilo inferior" que tienen radicales de arilo unidos a radicales de alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo, trifen ilmetilo, feniletilo y difeniloetilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables.[0133] The term "aralkyl" embraces alkyl radicals substituted with aryl. The alkyl radicals may be substituted by one or more radicals selected from the group of radicals consisting of hydroxy, primary amino, carboxy, acid chloride, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyano, isothiocyanate, halogen, phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl, carbonyl and thiolyl. Aralkyl radicals may be "lower aralkyl" radicals having aryl radicals attached to alkyl radicals having one to six carbon atoms. Examples of such radicals include benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, phenylethyl and diphenylethyl. The aryl in said aralkyl may be further substituted with halo, alkyl, alkoxy, haloalkyl and haloalkoxy. The terms benzyl and phenylmethyl are interchangeable.
[0134] El término "cícloalquilo" abarca radicales que tienen de tres a diez átomos de carbono. Los radicales cicloalquilo pueden ser radicales "cicloalquilo inferior" que tienen de tres a siete átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El "cicloalquilo" puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, cloruro de carboxi, acido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfa milo, carbonilo, y tiolilo[0134] The term "cycloalkyl" encompasses radicals having three to ten carbon atoms. The cycloalkyl radicals may be "lower cycloalkyl" radicals having three to seven carbon atoms. Examples include radicals such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. The "cycloalkyl" may be optionally substituted by one or more radicals selected from the group of radicals consisting of hydroxy, primary amine, carboxy chloride, acid, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyano, isothiocyanate, halogen, phosphonyl, sulfonyl, sulfa milo, carbonyl, and thiolyl
[0135] El término "cicloalquenilo" abarca radicales cíclicos insaturados que tienen de tres a diez átomos de carbono. El "cicloalquenilo" puede estar opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, amina primaria, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfon ilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiol ilo. Los ejemplos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y ciclohepten ilo, que puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente[0135] The term "cycloalkenyl" encompasses unsaturated cyclic radicals having three to ten carbon atoms. The "cycloalkenyl" may be optionally substituted by one or more radicals selected from the group of radicals consisting of hydroxy, primary amine, carboxy, acid chloride, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyano, isothiocyanate, halogen, phosphonyl, sulfonyl , sulfamyl, carbonyl, and thiol ilo. Examples include cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl, which may be optionally substituted as described above.
[0136] El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH3-S-). El radical alquilo puede estar sustituido como se describe aqui anteriormente[0136] The term "alkylthio" encompasses radicals containing a linear or branched alkyl radical, of one to ten carbon atoms, attached to a divalent sulfur atom. An example of "alkylthio" is methylthio, (CH3-S-). The alkyl radical may be substituted as described hereinbefore.
[0137] El término "alquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unidos a un átomo divalente -S(=O)-. El radical alquilo puede estar sustituido como se describe aquí anteriormente[0137] The term "alkylsulfinyl" encompasses radicals containing a linear or branched alkyl radical, of one to ten carbon atoms, attached to a divalent atom -S (= O) -. The alkyl radical may be substituted as described hereinbefore.
[0138] El término "aminoalquilo" abarca radicales de alquilo sustituidos con radicales amino. Los radicales de alquilo pueden estar sustituidos además por uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales que consiste en hidroxi, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo. Radicales de aminoalquilo pueden ser "aminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen aminometilo, aminoetilo y aminobutil0 que puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente como se describe anteriormente.[0138] The term "aminoalkyl" encompasses alkyl radicals substituted with amino radicals. The alkyl radicals may be further substituted by one or more radicals selected from the group of radicals consisting of hydroxy, carboxy, acid chloride, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyano, isothiocyanate, halogen, phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl, carbonyl , and thiolyl. Aminoalkyl radicals may be "lower aminoalkyl" having one to six carbon atoms. Examples include aminomethyl, aminoethyl and aminobutyl which may be optionally further substituted as described above.
[0139] El término "alquilaminoalquilo" abarca radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno sustituido con al menos un radical alquilo. Los radicales alquilaminoalquilo pueden ser "alquilaminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono unidos a un radical aminoalquilo inferior como se ha descrito anteriormente El radical alquilo puede estar sustituido como se describe aquí anteriormente.[0139] The term "alkylaminoalkyl" encompasses aminoalkyl radicals having the nitrogen atom substituted with at least one alkyl radical. The alkylaminoalkyl radicals may be "lower alkylaminoalkyl" having one to six carbon atoms attached to a lower aminoalkyl radical as described above. The alkyl radical may be substituted as described hereinbefore.
[0140] Los términos "N-alquila mino" y "N,N-dialquilamino" denotan grupos amino que se han sustituido con un radical de alquilo y dos radicales con alquilo, respectivamente. El radical alquilo puede estar sustituido como se describe aquí anteriormente. Radicales de alquilamino pueden ser radicales de "alquilamino inferior" que tienen uno[0140] The terms "N-alkylamino" and "N, N-dialkylamino" denote amino groups that have been substituted with an alkyl radical and two alkyl radicals, respectively. The alkyl radical may be substituted as described hereinbefore. Alkylamino radicals may be "lower alkylamino" radicals having one
o dos radicales de alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un atomo de nitrógeno. "Alquilamino"or two alkyl radicals of one to six carbon atoms, attached to a nitrogen atom. "Alkylamino"
adecuado puede ser mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilaminosuitable may be mono or dialkylamino such as N-methylamino, N-ethylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino
o similaresor similar
[0141] El término ~arilamino~ se refiere a grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los radicales ~arilamino~ pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción del anillo arilo del radica l. Sustituciones pueden incluir uno o más de hidroxi, amino, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, cianato isolio-, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo.[0141] The term "arylamino" refers to amino groups that have been substituted with one or two aryl radicals, such as N-phenylamino. The ~ arylamino ~ radicals may be further substituted in the aryl ring portion of the radical 1. Substitutions may include one or more of hydroxy, amino, carboxy, acid chloride, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyano, isolium- cyanate, halogen, phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl, carbonyl, and thiolyl.
[0142] El término ~aralquilamino~ denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales aralquilo, tales como N-bencilamino. Los radicales ~aralquilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción del anillo arilo del radica l. Las sustituciones pueden incluir uno o más de hidroxi, amino, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfooilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo.[0142] The term "aralkylamino" denotes amino groups that have been substituted with one or two aralkyl radicals, such as N-benzylamino. The aralkylamino radicals "may be further substituted in the aryl ring portion of the radical. The substitutions may include one or more of hydroxy, amino, carboxy, acid chloride, sulfooyl chloride, sulfonate, nitro, cyano, isothiocyanate, halogen. , phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl, carbonyl, and thiolyl.
[0143] Los términos "N-alquilo-N-arilamino" y ~N-aralquilo-N-alquilamino" indican grupos amino que se han sustituido con un aralquilo y un radical alquilo, o un radical arilo y un alquilo, respectivamente, a un grupo amino. El aralquilo y/o alquilo y/o radicales arilo pueden estar sustituidos como se describe aquí anteriormente.[0143] The terms "N-alkyl-N-arylamino" and ~ N-aralkyl-N-alkylamino "indicate amino groups that have been substituted with an aralkyl and an alkyl radical, or an aryl radical and an alkyl, respectively, a an amino group The aralkyl and / or alkyl and / or aryl radicals may be substituted as described hereinbefore.
[0144] Los términos "N-arilaminoalquilo" y ~N-aralquilaminoalquilo" denotan grupos amino que se han sustituido con radicales de arilo o un radical aralquilo, respectivamente, y que tienen el grupo de amino unido a un radical alquilo. Radicales de aralquilo y/o alquilo y/o arilo pueden estar sustituidos como se describe aqui anteriormente. Radicales de arilaminoalquilo pueden ser "arilaminoalquilo inferior" que tienen el radical arilamino unido a uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen N-fenilaminometilo y N-fenilo-N-metilaminometilo.[0144] The terms "N-arylaminoalkyl" and ~ N-aralkylaminoalkyl "denote amino groups that have been substituted with aryl radicals or an aralkyl radical, respectively, and which have the amino group attached to an alkyl radical. Aralkyl radicals and / or alkyl and / or aryl may be substituted as described hereinbefore.Arylaminoalkyl radicals may be "lower arylaminoalkyl" having the arylamino radical attached to one to six carbon atoms.Examples of such radicals include N-phenylaminomethyl and N -phenyl-N-methylaminomethyl.
[0145] Los términos ~N-alquilo-N-arilaminoalquilo", y "N-aralquilo-N-alquilamillOalquilo" significan grupos alquilo-Naralquilamino N-alquilo-N-arilamino y, respectivamente, y que tienen el grupo de amino unido a radicales alquilo que pueden estar sustituidos como se describe aquí anteriormente[0145] The terms ~ N-alkyl-N-arylaminoalkyl ", and" N-aralkyl-N-alkylmillalkyl "means alkyl-Naralkylamino groups N-alkyl-N-arylamino and, respectively, and having the amino group attached to alkyl radicals that may be substituted as described hereinbefore
[0146J El término ~acilo" , utilizado solo, o dentro de un término tal como Hacilamino~, indica un rad ica l proporcionado por el residuo después de la eliminación de hidroxilo de un ácido orgánico[0146J The term "acyl", used alone, or within a term such as Hacylamino ~, indicates a radical provided by the residue after hydroxyl removal of an organic acid
[0147] El término "acilamino~ abarca un radical amino sustituido con un grupo acilo. Un ejemplo de un "acilamino~ radical es acetilamino o acetamido (CH3C(=O)-NH-), donde la amina puede estar adicionalmente sustituida coo alquilo, arilo o aralquilo, en el que dichos alquilo, arilo o aralquilo pueden estar sustituidos como se describe aquí anteriormente[0147] The term "acylamino ~ encompasses an amino radical substituted with an acyl group. An example of an" acylamino radical is acetylamino or acetamido (CH3C (= O) -NH-), where the amine can be further substituted by alkyl , aryl or aralkyl, wherein said alkyl, aryl or aralkyl may be substituted as described hereinbefore.
[0148] El término "ariltio" abarca radicales arilo de seis a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. El arilo puede estar sustituido como se describe aquí anteriormente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio[0148] The term "arylthio" encompasses aryl radicals of six to ten carbon atoms, attached to a divalent sulfur atom. The aryl may be substituted as described hereinbefore. An example of "arylthio" is phenylthio
[0149] El término "aralquiltio· abarca radicales aralquilo tal como se describe anteriormente, unido a un átomo de azufre diva lente. Los radicales aralquilo pueden estar sustituidos adicionalmente como se describe en el presente documento anteriormente. Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio[0149] The term "aralkylthio · encompasses aralkyl radicals as described above, attached to a sulfur atom diva lens. Aralkyl radicals may be further substituted as described hereinbefore. An example of" aralkylthio "is benzylthio
[0150] El término "ariloxi" abarca radicales arilo, como se definió anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno El arilo puede estar sustituido como se describe aquí anteriormente. Ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi.[0150] The term "aryloxy" encompasses aryl radicals, as defined above, attached to an oxygen atom. The aryl may be substituted as described hereinbefore. Examples of such radicals include phenoxy.
[0151] El término ~aralcoxi" abarca radicales aralquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. El aralquilo puede ser sustituido como se describe en este documento anteriormente. Radicales aralcox:i pueden ser "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo unidos a un radical alcoxi inferior como se describe anteriormente[0151] The term "aralkoxy" encompasses oxy-containing aralkyl radicals attached through an oxygen atom to other radicals. The aralkyl may be substituted as described hereinbefore. Aralcox radicals: i may be "lower aralkoxy" which they have phenyl radicals attached to a lower alkoxy radical as described above.
[0152] El término "haloaralquilo" abarca radicales arilo como se define anteriormente unido a radicales haloalquilo El arilo puede estar sustituido adicionalmente como se describe en el presente documento anteriormente.[0152] The term "haloaralkyl" embraces aryl radicals as defined above attached to haloalkyl radicals. The aryl may be further substituted as described hereinbefore.
[0153] El término "carboxihaloalquilo" abarca radicales carboxialquilo como se definió anteriormente que tienen radicales halo unidos a la porción de alquilo. La porción alquilo puede estar sustituido adicionalmente como se describe en el presente documento anteriormente.[0153] The term "carboxyhaloalkyl" encompasses carboxyalkyl radicals as defined above that have halo radicals attached to the alkyl portion. The alkyl portion may be further substituted as described herein above.
[0154] El término "alkoxicarbonilohaloalquil" abarca radicales alcoxicarbonilo como se definió anteriormente sustituidos en un radical haloalquilo. El radical haloalquilo puede estar adicionalmente sustituido por uno O más de hídroxí, amíno, carboxí, cloruro de ácido, cloruro de sulfonílo, sulfonato, nitro, cíano, ísotíocíanato, fosfonílo, sulfonílo, sulfamilo, carbon ilo, y tiolilo.[0154] The term "alkoxycarbonylhaloalkyl" embraces alkoxycarbonyl radicals as defined above substituted in a haloalkyl radical. The haloalkyl radical may be additionally substituted by one or more of hydroxy, amine, carboxy, acid chloride, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyan, ysothiocyanate, phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl, carbonyl, and thiolyl.
[0155] El término "aminocarbonilohaloalquilo" abarca radicales aminocarbonilo como se define anteriormente sustituido en un radical sustituido opcionalmente en el que el alquilo está sustituido por uno o más de hidroxi, amino, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano haloalquilo, isotiocianato, fosfooilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tiolilo[0155] The term "aminocarbonylhaloalkyl" encompasses aminocarbonyl radicals as defined above substituted in an optionally substituted radical in which the alkyl is substituted by one or more of hydroxy, amino, carboxy, acid chloride, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro , cyano haloalkyl, isothiocyanate, phosphooyl, sulfonyl, sulfamyl, carbonyl, and thiolyl
65 E1 019271765 E1 0192717
[0156] El término "alquilaminocarbon ilhaloalquilo" abarca radicales alqu ilaminocarbonilo como se define anteriormente sustituido en un radical haloalquilo opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente[0156] The term "alkylaminocarbonylhaloalkyl" encompasses alkylaminocarbonyl radicals as defined above substituted in an optionally substituted haloalkyl radical as described above.
[0157] El término "alcoxicarbonilocyanoalquenilo" abarca radicales alcoxicarbon ilo como se han definido anteriormente, y un radical ciano, ambos sustituidos en un radical de alquenilo opcionalmente sustituido[0157] The term "alkoxycarbonylocyanoalkenyl" encompasses alkoxycarbonyl radicals as defined above, and a cyano radical, both substituted in an optionally substituted alkenyl radical.
[0158] El término "carboxialquilaminocarbonilo" abarca radicales aminocarbon ilo sustituidos con radicales carboxialquilo, como se define anleriOfmente. El carboxialqu ilo puede estar sustituido adicionalmente. Las sustituciones pueden incluir uno o más de hidroxi, amino, cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfonilo, sulfonilo, sulfamilo, carbonilo, y tio1i10[0158] The term "carboxyalkylaminocarbonyl" encompasses aminocarbonyl radicals substituted with carboxyalkyl radicals, as defined anily. The carboxyalkyl may be further substituted. Substitutions may include one or more of hydroxy, amino, acid chloride, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyano, isothiocyanate, halogen, phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl, carbonyl, and thio1-10
[0159] El término "aralcoxicarboniloalquilaminocarbonilo" abarca radicales de aminocarbonilo sustituidos coo radicales alcoxicarbonilo sustituidos con arilo, como se definió anteriormente.[0159] The term "aralkoxycarbonylalkylaminocarbonyl" encompasses substituted aminocarbonyl radicals with aryl substituted alkoxycarbonyl radicals, as defined above.
[0160] El término "cicloalquilalquilo" abarca radicales cicloalquilo que tienen de tres a diez átomos de carbono unidos a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente. Radicales cicloalquilalquilo pueden ser radicales "cicloalqu ilalquilo inferior" que tienen radicales cicloalquilo unidos a radicales de alquilo inferior como se definió anteriormente. Los ejemplos incluyen radicales tales como ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y ciclohexiletilo.[0160] The term "cycloalkylalkyl" encompasses cycloalkyl radicals having three to ten carbon atoms attached to an alkyl radical, as defined above. Cycloalkylalkyl radicals may be "lower alkyl cycloalkyl" radicals having cycloalkyl radicals attached to lower alkyl radicals as defined above. Examples include radicals such as cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl and cyclohexylethyl.
[0161] El término "aralquenilo" abarca radicales arilo unidos a radicales alquenilo que tienen de dos a diez átomos de carbono, tales como fenilobutenilo, y feniletenilo o estirilo opcionalmente sustituido. Cuando está sustituido, el arilo puede estar sustituido con uno o más de hidroxi, amino, carboxi, cloruro de ácido, cloruro de sulfon ilo, sulfonato, nitro, ciano, isotiocianato, halógeno, fosfon ilo, sulfon ilo, sulfamilo, carbon ilo, y liolilo.[0161] The term "aralkenyl" encompasses aryl radicals attached to alkenyl radicals having from two to ten carbon atoms, such as phenylobutenyl, and optionally substituted phenyletenyl or styryl. When substituted, the aryl may be substituted with one or more of hydroxy, amino, carboxy, acid chloride, sulfonyl chloride, sulfonate, nitro, cyano, isothiocyanate, halogen, phosphonyl, sulfonyl, sulfamyl, carbonyl, and liolyl.
Breve descripción de las FigurasBrief Description of the Figures
[0162)[0162)
Figura 1. Un proceso de adición de marca empleando vinculación de sólo etiquetas de hebra superior. (a) El complejo binfunctional inicial. (b-e) La adición de etiquetas de A a D. (f) La hebra superior que contiene las etiquetas de A a D. (h) Las antietiquetas individuales Ax a Ox. La polaridad de voladizos es tal que las etiquetas B, C y O en contacto con su anti-etiqueta cognada y la anti-etiqueta cognada para la etiqueta siguiente, por ejemplo una etiqueta B en contacto con una etiqueta anti B y un etiqueta anti CFigure 1. A brand addition process using linkage of upper strand tags only. (a) The initial binfunctional complex. (b-e) The addition of labels from A to D. (f) The upper strand containing the labels from A to D. (h) The individual anti-labels Ax to Ox. The polarity of cantilevers is such that the labels B, C and O in contact with their cognate anti-label and the cognate anti-label for the following label, for example a label B in contact with an anti B label and an anti C label
Figura 2. Un posible tipo de diseño de la marca. (a) El complejo bifuncional inicial que contiene un sitio de reacción química, un resto enlazador, y una región de etiqueta (etiqueta enlazadora). (b) Etiquetas A, S, C, y O que contienen una región de marca y una región saliente. (e) La etiqueta anti A que contiene una región de la etiqueta anti-enlazadora y una región etiqueta anti A (d) Etiquetas anti Ax, Bx, Cx, y Dx que cootienen una región anti-voladizo y una región anti-etiqueta.Figure 2. A possible type of brand design. (a) The initial bifunctional complex that contains a chemical reaction site, a linker moiety, and a tag region (linker tag). (b) Labels A, S, C, and O that contain a brand region and an outgoing region. (e) The anti A tag that contains an anti-linker tag region and an anti A tag region (d) Anti Ax, Bx, Cx, and Dx tags that co-contain an anti-overhang region and an anti-tag region.
Figura 3. Una etiqueta de proceso de adición que emplea la vinculación de las etiquetas de hebra superior solamente y utilizando no colindante antietiquetas, es decir, el anti-etiquetas se separan unos de otros. (a) El complejo binfunctional inicial. (b-e) La adición de etiquetas de A a D. (f) La hebra superior que contiene las etiquetas de A a D. (h) Las antietiquetas Ax a Dx individuales. La polaridad de voladizos es tal que las etiquetas B, C y O en contacto con su anti-etiqueta cognada y la anti-etiqueta cognada para la marca siguiente, por ejemplo una etiqueta B en contacta con una etiqueta anti B y una etiqueta anti C.Figure 3. An addition process tag that employs the linkage of the upper strand tags only and using non-adjoining anti-tags, that is, the anti-tags are separated from each other. (a) The initial binfunctional complex. (b-e) The addition of labels from A to D. (f) The upper strand containing the labels from A to D. (h) The individual Ax to Dx tags. The polarity of cantilevers is such that the labels B, C and O in contact with their anti-cognate label and the anti-cognate label for the next mark, for example a label B in contact with an anti B label and an anti C label .
Figura 4. Diferentes diseños posibles del complejo bifuncional inicial. (a) un solo sitio de reacción química se une a una sola etiqueta enlazadora a través de un enlazador no ramificado. (b) un número (n) de los sitios de reacción química están unidos a una sola etiqueta enlazadora a traves de un engarce ramificado. (c) un sitio de reacción química individual está unido a un número (n) de etiquetas de engarce a través de un engarce ramificado. (d) un número (n) de los sitios de reacción química están unidos a un número (n) de etiquetas de engarce a través de un engarce ramificado.Figure 4. Different possible designs of the initial bifunctional complex. (a) a single chemical reaction site binds to a single linker tag through an unbranched linker. (b) a number (n) of the chemical reaction sites are attached to a single linker tag through a branched linker. (c) an individual chemical reaction site is attached to a number (n) of linker tags through a branched linker. (d) a number (n) of the chemical reaction sites are linked to a number (n) of linker tags through a branched linker.
Figura 5. Un proceso de adición de etiqueta empleando vinculación de etiquetas de hebra superior. (a) El complejo binfunctional inicial. (b-e) La adición de etiquetas de A a D. (f) La hebra superior que contiene las etiquetas de A a D. (h) Las antietiquetas Ax a Dx individuales. La polaridad de voladizos es tal que las etiquetas B, C y O en contacto con su anti-etiqueta cognada y anti-etiqueta cognada para la etiqueta anterior (comparar con la Figura 1), por ejemplo una etiqueta B en contacto coo una etiqueta anti B y una etiqueta anti AFigure 5. A tag addition process using upper thread tag binding. (a) The initial binfunctional complex. (b-e) The addition of labels from A to D. (f) The upper strand containing the labels from A to D. (h) The individual Ax to Dx tags. The polarity of cantilevers is such that the labels B, C and O in contact with their cognate anti-label and cognate anti-label for the previous label (compare with Figure 1), for example a contact B label with an anti label B and an anti A tag
Figura 6. Un proceso de adición de etiqueta empleando vinculación de etiquetas de hebra superior y la eliminación de anti-etiquetas después de cada ciclo de adición de etiquetas. (a) El complejo binfunctional inicial (b-e) La adición de etiquetas de A a D. (f) La hebra superior que contiene las etiquetas de A a D. La polaridad de voladizos es tal que las etiquetas S, C y O en contacto con su anti-etiqueta cognada y anti-etiqueta cognada para la siguiente etiqueta, por ejemplo una etiqueta S en contacto con una etiqueta anti S y una etiqueta anti C.Figure 6. A process of adding labels using linkage of upper strand tags and removing anti-tags after each cycle of adding tags. (a) The initial binfunctional complex (be) The addition of labels from A to D. (f) The upper strand that contains the labels from A to D. The polarity of overhangs is such that the S, C and O labels in contact with its cognate anti-label and cognate anti-label for the following label, for example an S label in contact with an anti S label and an anti C label.
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Figura 7. El proceso de extensión del cebador. (A) Un cebador de extensión se hibrida con la hebra de marca única que contiene las etiquetas. (b) Extensión de los resultados de cebadores en una marca de doble cadenaFigure 7. The primer extension process. (A) An extension primer hybridizes to the single brand strand that contains the tags. (b) Extension of the results of primers in a double chain brand
Figura 8. Ejemplos de reacciones químicas utilizando una amina como un sitio de reacción química.Figure 8. Examples of chemical reactions using an amine as a chemical reaction site.
Figura 9 Ejemplos de reacciones químicas utilizando un ácido como un sitio de reacción químicaFigure 9 Examples of chemical reactions using an acid as a chemical reaction site
Figura 10. Ejemplos de reacciones químicas utilizando un aldehído o una cetona como un sitio de reacción química.Figure 10. Examples of chemical reactions using an aldehyde or a ketone as a chemical reaction site.
Figura 11 Ejemplos de reacciones químicas utilizando Wittig o sustratos de la reacción de Homer-WadsworthEmmons.Figure 11 Examples of chemical reactions using Wittig or Homer-WadsworthEmmons reaction substrates.
Figura 12 Los ejemplos de reacciones químicas que generan un dinucleófiloFigure 12 Examples of chemical reactions that generate a dinucleophile
Figura 13. Ejemplos de reacciones monofuncionales frente a multifuncionales. (a) reacción monofuncional. (b) reacción bifuncional que genera una molécula heterocíclicaFigure 13. Examples of monofunctional versus multifunctional reactions. (a) monofunctional reaction. (b) bifunctional reaction that generates a heterocyclic molecule
Figura 14. Ejemplos de electrófilos bifuncionales.Figure 14. Examples of bifunctional electrophiles.
Figure 15 Ejemplos de reacciones químicas de 1,2-dielectrófilosFigure 15 Examples of chemical reactions of 1,2-dielectrophiles
Figura 16. Ejemplos de reacciones químicas de 1,3-dielectrófilos.Figure 16. Examples of chemical reactions of 1,3-dielectrophiles.
Figura 17. Ejemplos de transformaciones de bloques de construcción (reactivos) en heterociclos.Figure 17. Examples of transformations of building blocks (reagents) in heterocycles.
Figura 18. Ejemplos de estructuras heterocíclicas generados utilizando reacciones bifuncionales.Figure 18. Examples of heterocyclic structures generated using bifunctional reactions.
Figura 19 Ejemplos de reacciones qulmicas que generan estructuras bicíclicas (1)Figure 19 Examples of chemical reactions that generate bicyclic structures (1)
Figura 20. Ejemplos de reacciones quimicas que generan estructuras bicíclicas (11).Figure 20. Examples of chemical reactions that generate bicyclic structures (11).
Figura 21 Ejemplos de matriz de reacción química que ilustran cómo bloques de construcción (reactivos) (filas y columnas) se pueden combinar para formar estructuras cíclicasFigure 21 Examples of chemical reaction matrix illustrating how building blocks (reagents) (rows and columns) can be combined to form cyclic structures
Figuras 22-23. Las Figuras sirven para ilustrar la formación de estructuras de moléculasfproducto formadas por el proceso. Las Figuras representan ejemplos, que no están destinados a limitar el alcance de la invención En la Figura 22, se ilustran los pasos siguientes·Figures 22-23. The Figures serve to illustrate the formation of product molecule structures formed by the process. The Figures represent examples, which are not intended to limit the scope of the invention. In Figure 22, the following steps are illustrated.
Paso l.: P.ej. ligación enzimática de una etiqueta de oligonucleótido al oligonucleótido de visualización. Paso ii.: P.ej. reaccionar un reactivo con el sitio de reacción química en la formación de uno o más enlaces covalentes Paso iii.: Grupos reactivos pueden estar opcionalmente transformados en otros grupos reactivos, tales como por ejemplo, pero no limitado a la desprotección de un grupo reactivo en otro grupo reactivo, por ejemplo desprotección de un grupo de protección amino, con lo cual se formará una amina reactiva, por ejemplo desprotección de un éster, por lo que se formará un ácido carboxilico reactivo, por ejemplo oxidación de un 1 ,2-diol utilizando peryodato, mediante el cual un aldehído reactivo se formará Paso iv .. opcionalmente se repite el paso iii., se repite opcionalmente pasos i. y ii. Opcionalmente, se lleva a cabo más repetición del paso iv y otros pasos de acuerdo con y como se describe y reivindica por la presente invenciónStep l .: Eg Enzymatic ligation of an oligonucleotide tag to the viewing oligonucleotide. Step ii .: Eg reacting a reagent with the chemical reaction site in the formation of one or more covalent bonds Step iii .: Reactive groups may optionally be transformed into other reactive groups, such as for example, but not limited to deprotection of one reactive group in another reactive group, for example deprotection of an amino protection group, whereby a reactive amine will be formed, for example deprotection of an ester, whereby a reactive carboxylic acid will be formed, for example oxidation of a 1,2-diol using periodate, whereby a reactive aldehyde will be formed Step iv .. step III is optionally repeated, steps i are optionally repeated. and ii. Optionally, further repetition of step iv and other steps according to and as described and claimed by the present invention is carried out.
Figura 23. Las sustancias reaccionantes pueden hacerse reaccionar antes de las reacciones (paso ii) con el sitio de reacción química (etapa iii). Figura 24 La Figura sirve para ilustrar reactantes ejemplares que comprenden una o más entidades químicas y uno o más grupos reactivos. La invención no se limita al uso de los reactivos que se muestran. Los reactantes pueden además ser protegidos mediante el uso de uno o más grupos. Reactantes de protección dentro de un grupo que comprende uno o más grupos reactivos idénticos pueden comprender diferentes entidades quimicas, que pueden ser enfocadas alrededor de estructuras de núcleo específicas o que pueden ser diversas (diferentes) o el grupo puede comprender una combinación de entidades químicas enfocadas y diversas Sustancias reaccionantes en diferentes grupos de grupos reactivos se pueden centrar alrededor de las estructuras de núcleo específicas o pueden ser diversas (diferentes) o los grupos pueden comprender una combinación de entidades quimicas enfocadas y diversasFigure 23. The reactants can be reacted before the reactions (step ii) with the chemical reaction site (step iii). Figure 24 The Figure serves to illustrate exemplary reactants comprising one or more chemical entities and one or more reactive groups. The invention is not limited to the use of the reagents shown. The reactants can also be protected by the use of one or more groups. Protective reactants within a group comprising one or more identical reactive groups may comprise different chemical entities, which may be focused around specific core structures or that may be diverse (different) or the group may comprise a combination of focused chemical entities and various reactive substances in different groups of reactive groups may be centered around specific core structures or may be diverse (different) or the groups may comprise a combination of focused and diverse chemical entities
Figuras 25-36. Círculos con un número dentro, denota reactivos. Las figuras sirven para ilustrar diversas estructuras de productos formados por el uso de reactivos de varias manerasFigures 25-36. Circles with a number inside, denotes reagents. The figures serve to illustrate various product structures formed by the use of reagents in various ways
Líneas subrayadas (espesas) marcan una estructura de producto formado por la reacción de uno o más grupos reactivos en uno o más reactivos y una estructura de producto formada por la reacción de uno o más grupos reactivos en uno o más reactivos y uno o más sitios de reacción química. La estructura del producto no necesita comprender átomos (unión covalente directa de dos reactivos). La estructura del producto también puede comprender uno o más enlaces y uno o más átomos. La estructura del producto puede ser cíclica o lineal o ramificada o combinaciones de los mismos. La estructura del producto se puede por ejemplo comprender también ejemplos de estructura del producto como se describe en otra parte en esta invención. Estructuras de productos representados por lineas gruesas pueden ser iguales o diferentes.Underlined (thick) lines mark a product structure formed by the reaction of one or more groupsreagents in one or more reagents and a product structure formed by the reaction of one or more groupsreagents in one or more reagents and one or more chemical reaction sites. The product structure does not needcomprise atoms (direct covalent binding of two reagents). The product structure can alsoUnderstand one or more bonds and one or more atoms. The product structure can be cyclic or linear orbranched or combinations thereof. The structure of the product can for example be understoodalso examples of product structure as described elsewhere in this invention. Structures ofProducts represented by thick lines may be the same or different.
Figuras 37-50. En algunas figuras una estructura de producto de pirimidina se usa como un ejemplo para una estructura química heteroaromática por ejemplo, una azina, tales como por ejemplo, una piridina, una pirimidina, una pirazina, una piridazina, una purina y, por ejemplo benzo y variantes de azolo. Ejemplos de estructura del producto de azina también se ejemplifican en esta invención en otro lugar. Definiciones utilizadas'Figures 37-50. In some figures a pyrimidine product structure is used as an example for aheteroaromatic chemical structure for example, an azine, such as, for example, a pyridine, a pyrimidine,a pyrazine, a pyridazine, a purine and, for example, benzo and azolo variants. Examples of structure ofAzine product is also exemplified in this invention elsewhere.Definitions used '
CRS: Sitio reactivo químico Entidades químicas se denotanfilustran por grupos R, que pueden tener números tales como R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10. Las entidades químicas también se pueden mostrar como un círculo con un grupo R en el interior. Tales círculos pueden representar opcionalmente una estructura cíclica, por ejemplo, R1 puede ser una estructura cíclica tal como por ejemplo un ácido diamino ciclico, por ejemplo pero no limitado al producto tras el uso de ácido piperidina 2-ácido carboxílico como reactivo, en el cual dos grupos amino pueden reaccionar con electrófilos similares o diferentes, tales como por ejemplo la reacción con aldehídos en condiciones de aminación reductora para formar una amina alquilada, por ejemplo reacción con un cloruro de sulfon ilo para formar sulfonamidas, por ejemplo acilacián por reacción con ácidos carboxilicos bajo por ejemplo EDC/NHS o condiciones de acoplamiento OMTMM para formar carboxamidas, por ejemplo la reacción con haloazinas para formar aminoazinas, y el ácido carboxilico de diaminoácido puede someterse a una reacción de acilación para formar una amida. Aunque se ha ilustrado por los círculos, la estructura de columnafnúcleofandamio puede de hecho ser cíclico o no cíclico, incluyendo estructuras ramificadas, lineales, cíclicas o una combinación de las mismas Los grupos ami no pueden ser aminas primarias, aminas secundarias, aminas terciarias. grupos amida pueden ser amidas primarias, secundarias, terciarias. Cuando el círculo representa una estructura cíclica, aminas pueden ser endocíclicas o exociclicas. Het: significa una estructura de producto heterocíclico por ejemplo una azina, un azol, una purina, y otros sistemas heterocíclicos como se define en la invención en otros lugares Los anillos aromáticos con una N dentro del anillo son, por definición equivalente a He!. Estructuras de pirimidina son también equivalentes a la definición de Het y la estructura de pirimidina solamente se utiliza para ilustrar el ejemplo y no para limitar el alcance de esta invenciónCRS: Chemical reagent site Chemical entities are denoted by groups R, which may have numbers such as R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10. Chemical entities can also be shown as a circle with a group R inside. Such circles may optionally represent a cyclic structure, for example, R 1 may be a cyclic structure such as, for example, a cyclic diamino acid, for example but not limited to the product after the use of piperidine 2-carboxylic acid as reagent, in which two amino groups can react with similar or different electrophiles, such as for example the reaction with aldehydes under conditions of reductive amination to form an alkylated amine, for example reaction with a sulfonyl chloride to form sulfonamides, for example acylation by reaction with acids carboxylic acids under for example EDC / NHS or OMTMM coupling conditions to form carboxamides, for example the reaction with haloazines to form aminoazines, and the diamino acid carboxylic acid can be subjected to an acylation reaction to form an amide. Although it has been illustrated by the circles, the column-nucleofandamium structure may in fact be cyclic or non-cyclic, including branched, linear, cyclic structures or a combination thereof. The ami groups cannot be primary amines, secondary amines, tertiary amines. Amide groups can be primary, secondary, tertiary amides. When the circle represents a cyclic structure, amines can be endocyclic or exocyclic. Het: means a heterocyclic product structure for example an azine, an azol, a purine, and other heterocyclic systems as defined in the invention elsewhere. Aromatic rings with an N within the ring are, by definition equivalent to He !. Pyrimidine structures are also equivalent to the definition of Het and the pyrimidine structure is only used to illustrate the example and not to limit the scope of this invention.
Figuras 37-39. La Figura describe diversas estructuras de ejemplo de productos formados mediante el uso de al menos un reactivo. En algunos ejemplos reactivos que comprenden grupos reactivos adicionales pueden reaccionar con otros reactivos para formar estructuras lineales, ramificadas, cíclicas, macrocíclicas o una combinación de las mismas o someterse a ciclación intramolecular a través de la reacción con otros grupos reactivos sobre R1 , incluidos los grupos reactivos no mostrados pero romprendidos por R'Figures 37-39. The Figure describes various example structures of products formed by using at least one reagent. In some reactive examples comprising additional reactive groups they can react with other reagents to form linear, branched, cyclic, macrocyclic structures or a combination thereof or undergo intramolecular cyclization through reaction with other reactive groups on R1, including groups reagents not shown but broken by R '
Figuras 40--50. La figura describe diversas estructuras de productos formados por el uso de 1-5 reactivos, por ejemplo un reactivo, por ejemplo 2 reactivos, por ejemplo 3 reactivos, por ejemplo 4 reactivos, por ejemplo 5 reactivos. En algunos ejemplos reactivos que comprenden además grupos reactivos pueden reaccionar con otros reactivos para formar estructuras lineales, ramificadas, cíclicas o macrocíclicos o someterse a ciclación intramolecular a través de la reacción con otros grupos reactivos sobre grupos Rn, incluyendo grupos reactivos que no se muestran pero comprenden grupos Rn (donde n es un número entero) La invención también puede usar más de cinco reactivos, tales como seis reactivos, por ejemplo siete reactivos, por ejemplo ocho reactivos, por ejemplo nueve reactivos, por ejemplo diez reactivos. En otra realización, se utilizan 11-20 reactivos, tales como 11-15 reactivos, peor ejemplo 16-20 reactivos.Figures 40--50. The figure describes various product structures formed by the use of 1-5 reagents, for example a reagent, for example 2 reagents, for example 3 reagents, for example 4 reagents, for example 5 reagents. In some reactive examples that further comprise reactive groups they can react with other reagents to form linear, branched, cyclic or macrocyclic structures or undergo intramolecular cyclization through reaction with other reactive groups on Rn groups, including reactive groups not shown but they comprise Rn groups (where n is an integer) The invention can also use more than five reagents, such as six reagents, for example seven reagents, for example eight reagents, for example nine reagents, for example ten reagents. In another embodiment, 11-20 reagents are used, such as 11-15 reagents, worse example 16-20 reagents.
Figura 51 La Figura ilustra un miembro de una biblioteca tetrámera que consiste en moléculas bifuncionales que comprenden cada uno 4 elementos de codón de AON (etiquetas) unidos covalentemente a los fragmentos quimicos afines. Se muestra la estructura general de las moléculas bifuncionales. Cada codán 20 nUBP está separado por una región fija 10 nt y las etiquetas A-O están flanqueadas por secuencias fijas útiles para la amplificación por PCRFigure 51 The Figure illustrates a member of a tetramer library consisting of bifunctional molecules each comprising 4 AON codon elements (tags) covalently linked to the related chemical fragments. The general structure of bifunctional molecules is shown. Each 20 nUBP codon is separated by a fixed 10 nt region and the A-O tags are flanked by fixed sequences useful for PCR amplification.
Figura 52. El panel A ilustra un único oligonucleótido identificador de hebra ligado a una entidad reactiva (sitio de reacción quimica). Panel B ilustra las etapas iterativas de la resta de los dúplex formados específicamente entre las anti-etiquetas suministradas y las secuencias de codón identificadOf correspondientes.Figure 52. Panel A illustrates a single strand-identifying oligonucleotide linked to a reactive entity (chemical reaction site). Panel B illustrates the iterative stages of subtraction of duplexes formed specifically between the anti-labels provided and the corresponding codon sequences identified.
Figura 53. Ilustración de una simple marca amino-ADN cuádruple que permite la síntesis y la visualización de la misma molécula coclificada unida a una única marca de codificación Puede ser deseable incluir espaciamientoFigure 53. Illustration of a simple quadruple amino-DNA tag that allows synthesis and visualization of the same coclified molecule bound to a single coding tag. It may be desirable to include spacing.
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de grupos tales como unidades de polietilenglicol (PEG) en cualquier punto en el proceso de síntesis (elegido por el experimentador) para mejorar la sintesis y la visualización de la molécula sintéticaof groups such as polyethylene glycol (PEG) units at any point in the synthesis process (chosen by the experimenter) to improve the synthesis and visualization of the synthetic molecule
Figura 54. La figura representa un esquema para la adición, por hibridación, de una molécula auxiliar enlazada covalentemente a una secuencia de ADN complementaria a la región de ADN de la molécula bifuncional de la biblioteca que es proximal a la molécula mostrada. La hibridación de un segundo cebador seguido de extensión de polimerasa y la unión producirá ADNds que presenta tanto la molécula de la bib lioteca codificada como la molécula auxiliar.Figure 54. The figure represents a scheme for the addition, by hybridization, of an auxiliary molecule covalently linked to a DNA sequence complementary to the DNA region of the library's bifunctional molecule that is proximal to the molecule shown. Hybridization of a second primer followed by polymerase extension and binding will produce rDNAs presenting both the encoded library library and the auxiliary molecule.
Figura 55. En un procedimiento de generación de biblioteca de división y mezcla, reacciones químicas n se llevan a cabo produciendo fragmentos químicos n ligados a etiquetas diferentes N que producen productos intermedios con una estructura común.Figure 55. In a process of generating a division and mixing library, chemical reactions n are carried out producing chemical fragments n linked to different N labels that produce intermediate products with a common structure.
Figura 56. La figura ilustra un método altemativo para la purificación de los imitadores de control en la biblioteca para incluir un engarce escindible selectivo que conecta un mango para la purificación y la unidad química reactiva.Figure 56. The figure illustrates an alternative method for purification of control mimics in the library to include a selective cleavable linker connecting a handle for purification and the reactive chemical unit.
Figura 57 La Figura ilustra un método altemativo para la purificación de los imitadores de control en una biblioteca. Un enlazador selectivamente escindible que conecta un mango para la purificación y la unidad química reactiva está incluida. La unidad reactiva (sitio) es cualquier grupo reactivo adecuado, por ejemplo, pero no limitado a, un amino, tiol, ácido carboxílico o grupo aldehído. El resto de oligonucleótido es opcional, pero proporciona un excelente mango para análisis del peso molecular utilizando MS. El enlazador escindible (opcionalmente) es selectivamente escindible por cualquier medio tal como por ejemplo por medios enzimáticos, químicos o métodos fotoescindibles La purificación (opcional) puede ser cualquier unidad capaz de ser recuperada selectivamente.Figure 57 Figure illustrates an alternative method for purification of control mimics in a library. A selectively cleavable linker that connects a handle for purification and the chemical reactive unit is included. The reactive unit (site) is any suitable reactive group, for example, but not limited to, an amino, thiol, carboxylic acid or aldehyde group. The remaining oligonucleotide is optional, but it provides an excellent handle for molecular weight analysis using MS. The cleavable linker (optionally) is selectively cleavable by any means such as, for example, by enzymatic, chemical or photo-cleavable methods. Purification (optional) can be any unit capable of being selectively recovered.
Figura 58. La Figura ilustra las químicas de reacción ejemplares aplicables a la presente invención.Figure 58. Figure illustrates exemplary reaction chemistries applicable to the present invention.
Descripción de la invenciónDescription of the invention
[0163] Los métodos y productos relacionados con la presente invención se describen adicionalmente con más detalle en este documento a continuación. Los ejemplos que demuestran la utilidad de la presente invención no se deben interpretar como una limitación del alcance de la protección conferida por las reivindicaciones de patente[0163] The methods and products related to the present invention are further described in more detail herein below. Examples that demonstrate the utility of the present invention should not be construed as limiting the scope of protection conferred by patent claims.
NucleótidosNucleotides
[0164] Una marca comprende unidades de reconocimiento, es decir, unidades que pueden ser reconocidas por los grupos de reconocimiento. Las unidades de reconocimiento que componen una marca posee información a fin de identificar un reactivo que ha participado en la síntesis de la molécula. Generalmente, se prefiere que la marca comprende o consiste en una secuencia de nucleótidos.[0164] A brand comprises recognition units, that is, units that can be recognized by recognition groups. The recognition units that make up a brand have information in order to identify a reagent that has participated in the synthesis of the molecule. Generally, it is preferred that the label comprises or consists of a nucleotide sequence.
(0165) Etiquetas individuales se pueden distinguir entre sí por ejemplo por una diferencia en únicamente una posición de un solo nucleótido, tal como una deleción, una inserción o una mutación. Sin embargo, para facilitar un proceso de descodificación subsiguiente es en general deseable tener dos o más diferencias en la secuencia de nucleótidos de cualquiera de las dos etiquetas(0165) Individual labels can be distinguished from each other for example by a difference in only a single nucleotide position, such as a deletion, an insertion or a mutation. However, to facilitate a subsequent decoding process it is generally desirable to have two or more differences in the nucleotide sequence of either of the two tags.
[0166] En el caso de reaccionarse dos o más reactivos con el sitio reactivo químico, las etiquetas del oligonucl8Ótido identificador pueden estar separadas por una región constante o una región de unión. Una función de la región de unión puede establecer una plataforma en la que una enzima, tal como la polimerasa o ligasa puede reconocerse como sustrato. Dependiendo de la molécula formada, el oligonudeótido identificador puede comprender además etiquetas, tales como 2, 3, 4, 5, o más etiquetas Cada una de las otras etiquetas pueden ser separadas por una región de unión adecuada.[0166] In the case of reacting two or more reagents with the chemical reagent site, the tags of the identifying oligonucleotide may be separated by a constant region or a binding region. A function of the binding region can establish a platform in which an enzyme, such as polymerase or ligase can be recognized as a substrate. Depending on the molecule formed, the oligonucleotide identifier may further comprise tags, such as 2, 3, 4, 5, or more tags. Each of the other tags can be separated by a suitable binding region.
[0167] Todo o al menos una mayoría de las etiquetas del oligonucleótido identificador se pueden separar de una etiqueta vecina pOI" una secuencia de unión. La región de unión puede tener cualquier número adecuado de nucleótidos, por ejemplo, 1 a 20. La región de unión, si está presente, puede servir varios propósitos además de servir como un sustrato para una enzima. En una configuración de la invención, la región de unión identifica la posición de la etiqueta. Por lo general, la región de unión aguas arriba o aguas abajo de una etiqueta comprende información que permite la determinación de la posición de la etiqueta. En otra configuración, las regiones de unión han alternando secuencias, lo que permite la adición de reactivos a partir de dos reservas en la formación de la biblioteca. Además, la región de unión puede ajustar la temperatura de hibridación a un nivel deseado.[0167] All or at least a majority of the oligonucleotide identifier tags can be separated from a neighboring pOI tag "a binding sequence. The binding region can have any suitable number of nucleotides, for example, 1 to 20. The region Binding, if present, can serve several purposes in addition to serving as a substrate for an enzyme.In a configuration of the invention, the binding region identifies the position of the label.Usually, the upstream binding region or downstream of a tag comprises information that allows the determination of the position of the tag In another configuration, the binding regions have alternating sequences, which allows the addition of reagents from two reserves in the formation of the library. , the binding region can adjust the hybridization temperature to a desired level.
[0168] Una región de unión con alta afinidad puede ser proporcionada por una o más nucleobases que forman tres enlaces de hidrógeno a una nucleobase cognada. Ejemplos de nucleobases que tienen esta propiedad son guanina y citosina. Alternativamente, o además, la región de unión puede someterse a modificación del esqueleto. Varias modificaciones del esqueleto proporcionan una mayor afinidad, tales como la sustitución de 2'-O-metilo del resto de[0168] A high affinity binding region may be provided by one or more nucleobases that form three hydrogen bonds to a cognate nucleobase. Examples of nucleobases that have this property are guanine and cytosine. Alternatively, or in addition, the binding region may undergo skeleton modification. Several modifications of the skeleton provide greater affinity, such as the substitution of 2'-O-methyl from the rest of
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ribosa, ácidos nucleicos peptídicos (PNA), y cielación O-metileno de 2'-4' del resto de ribosa, también denominado LNA (ácido nucleico cerrado)ribose, peptide nucleic acids (PNA), and 2'-4 'O-methylene isolation of the rest of ribose, also called LNA (closed nucleic acid)
[0169] El oligonucle6tido identificador puede comprender opcionalmente además regiones flanqueantes alrededor de la etiqueta. La región flanqueante puede englobar un grupo de señal, tal como un flourofor o un grupo activo de radio para permitir la detección de la presencia o ausencia de un complejo o la región flanqueante puede comprender una etiqueta que puede detectarse, tal como biotina. Cuando el identificador comprende un resto de biotina, el identificador puede ser fácilmente recuperado.[0169] The identifying oligonucleotide may optionally further comprise flanking regions around the tag. The flanking region may encompass a signal group, such as a flourofor or an active radio group to allow detection of the presence or absence of a complex or the flanking region may comprise a label that can be detected, such as biotin. When the identifier comprises a biotin residue, the identifier can be easily recovered.
[0170] Las regiones flanqueantes también pueden servir como sitios de cebado para reacciones de amplificación, tales como PCR. Normalmente, el último ciclo en la formación del complejo bifuncional incluye la incorpOfación de un sitio de cebado. Una región del complejo bifuncional cerca a la molécula, tal como una secuencia de ácido nueleico entre la molécula y la etiqueta que codifica para la molécula de soporte, se utiliza generalmente para otro sitio de cebado, permitiendo de este modo la amplificación pOf PCR de la región codificante del complejo bifuncional[0170] Flanking regions can also serve as priming sites for amplification reactions, such as PCR. Normally, the last cycle in the formation of the bifunctional complex includes the incorporation of a priming site. A region of the bifunctional complex near the molecule, such as a sequence of nueleic acid between the molecule and the tag that codes for the support molecule, is generally used for another priming site, thereby allowing pOf PCR amplification of the molecule. coding region of the bifunctional complex
[0171] Aparte de una combinación de los nueleótidos que codifican la identidad de la sustancia reaccionante, una etiqueta puede comprender otros nucleótidos, tales como una secuencia de enmarcar. La secuencia de encuadre puede servir varios propósitos, tales como actuar como una región de recocido adicional para anti-etiquetas ylo como una secuencia informativa del punto en el tiempo de la historia de síntesis de la molécula que se está sintetizando[0171] Apart from a combination of the nueleotides that encode the identity of the reactant, a tag may comprise other nucleotides, such as a framing sequence. The framing sequence can serve several purposes, such as acting as an additional annealing region for anti-tags and as an informational sequence of the point in time of the synthesis history of the molecule being synthesized.
[0172] En ciertas realizaciones, una etiqueta codifica para varios reactivos diferentes. En un paso de identificación posterior, la estructura de la molécula puede deducirse aprovechando el conocimiento de las diferentes quimicas de unión, impedimento estérico, desprotección de grupos de protección ortogonales, etc. En otra realización, la misma etiqueta es utilizada para un grupo de reactivos que tienen una propiedad común, tal como una naturaleza lipófila, peso molecular, o una cierta quimica de unión, etc. En una realización adicional, cada etiqueta es única, es decir, una combinación similar de nucleótidos no identifica otro reactante. Los mismos o diferentes métodos de síntesis pueden emplear el mismo o diferente tipo de etiquetas como se describe aquí anteriormente.[0172] In certain embodiments, a label encodes several different reagents. In a subsequent identification step, the structure of the molecule can be deduced by taking advantage of the knowledge of the different binding chemicals, steric hindrance, deprotection of orthogonal protection groups, etc. In another embodiment, the same label is used for a group of reagents that have a common property, such as a lipophilic nature, molecular weight, or a certain binding chemistry, etc. In a further embodiment, each tag is unique, that is, a similar combination of nucleotides does not identify another reactant. The same or different methods of synthesis can use the same or different type of labels as described here above.
[0173] En algunas realizaciones puede ser ventajoso utilizar varias etiquetas diferentes para el mismo reactivo. En consecuencia, dos o más etiquetas que identifican el mismo reactivo pueden llevar opcionalmente más información relacionada con por ejemplo diferentes condiciones de reacción[0173] In some embodiments it may be advantageous to use several different labels for the same reagent. Consequently, two or more labels that identify the same reagent may optionally carry more information related to for example different reaction conditions
[0174] El oligonucleótido identificador del complejo bifuncional final comprende todas las etiquetas necesarias para la identificación de la molécula correspondiente. Toda o parte de la secuencia de cada etiqueta se utiliza para descifrar la estructura de los reactivos que han participado en la formación de la molécula, es decir, el producto de reacción[0174] The oligonucleotide identifier of the final bifunctional complex comprises all the labels necessary for the identification of the corresponding molecule. All or part of the sequence of each label is used to decipher the structure of the reagents that have participated in the formation of the molecule, that is, the reaction product
[0175] El orden de las etiquetas también se puede utilizar para determinar el orden de incorporación de los reactivos. Esto puede ser de particular interés por ejemplo, cuando se forma un polímero lineal, debido a que la secuencia exacta del polímero se puede determinar mediante la decodificación de la secuencia de codificación. Por lo general, para facilitar el paso de decodificación, las etiquetas comprenderán además una región constante o una región de unión junto con la secuencia de etiqueta de identificación de un reactivo dado. La región constante puede contener información acerca de la posición de la sustancia reaccionante en una vía de síntesis que resulta en la sintesis de la molécula[0175] The order of the labels can also be used to determine the order of incorporation of the reagents. This may be of particular interest, for example, when a linear polymer is formed, because the exact sequence of the polymer can be determined by decoding the coding sequence. Generally, to facilitate the decoding step, the tags will further comprise a constant region or a binding region together with the identification tag sequence of a given reagent. The constant region may contain information about the position of the reactant in a synthesis pathway that results in the synthesis of the molecule
[0176] El oligonucleótido identificador del complejo bifuncional es en un aspecto preferido de la invención amplificable. La capacidad de ser amplificada permite el uso de una baja cantidad de complejo bifuncional durante un proceso de selección. En una realización, la etiqueta es una secuencia de nucleótidos que se pueden amplificar utilizando técnicas estándar como la PCR. Cuando dos o más etiquetas están presentes en un oligonueleótido identificador lineal, dicho oligonucleótido comprende generalmente una cierta estructura de cadena principal, a fin de permitir una enzima para reconocer el oligonueleótido como sustrato. Como ejemplo la estructura del hueso de espalda puede ser AON o ARN.[0176] The oligonucleotide identifier of the bifunctional complex is in a preferred aspect of the amplifiable invention. The ability to be amplified allows the use of a low amount of bifunctional complex during a selection process. In one embodiment, the tag is a sequence of nucleotides that can be amplified using standard techniques such as PCR. When two or more tags are present in a linear identifier oligonucleotide, said oligonucleotide generally comprises a certain main chain structure, in order to allow an enzyme to recognize the oligonucleotide as a substrate. As an example, the structure of the back bone can be AON or RNA.
[0177] El sitio de cebado de un complejo bifuncional naciente es capaz de recibir una etiqueta Cuando la etiqueta comprende una secuencia de polinueleótidos, el sitio de cebado comprende generalmente un grupo 3'-OH o 5'fosfato, o derivados funcionales de estos grupos. Las enzimas que pueden utilizarse para la adición enzimática de una etiqueta al sitio de cebado incluyen una enzima seleccionada entre la polimerasa, ligasa, y recombinasa, y una combinación de estas enzimas. En algunas realizaciones, se prefiere una enzima que comprende actividad de ligasa[0177] The priming site of a nascent bifunctional complex is capable of receiving a tag. When the tag comprises a polynucleotide sequence, the priming site generally comprises a 3'-OH or 5'-phosphate group, or functional derivatives of these groups. . Enzymes that can be used for the enzymatic addition of a label to the priming site include an enzyme selected from polymerase, ligase, and recombinase, and a combination of these enzymes. In some embodiments, an enzyme comprising ligase activity is preferred.
[0178] El oligonucleótido de visualización proporcionado en el paso i) del procedimiento anteriormente citado debe ser lo suficientemente largo para permitir la hibridación de un anticuerpo anti-etiqueta, c.f. paso iv). Una longitud deseable del oligonueleótido de visualización es de alrededor de 3 nuele6tidos consecutivos a aproximadamente 25 nueleótidos consecutivos, aunque también se pueden proporcionar oligonueleótidos de visualización más largos. En consecuencia, el oligonucle6tido de visualización tiene preferiblemente de 5 a aproximadamente 20 nucleótidos[0178] The visualization oligonucleotide provided in step i) of the aforementioned procedure must be long enough to allow hybridization of an anti-tag antibody, c.f. step iv). A desirable length of the visualization oligonucleotide is from about 3 consecutive nucleotides to approximately 25 consecutive nucleotides, although longer viewing oligonucleotides can also be provided. Accordingly, the visualization oligonucleotide preferably has 5 to about 20 nucleotides.
65 El019271765 El0192717
consecutivos, por ejemplo de 10 a 20 nucleótidos consecutivos, tales como 6 nucleótidos, por ejemplo 7 nucleótidos, tales como 8 nucleótidos, por ejemplo 9 nucleótidos, tales como 10 nucleótidos, por ejemplo 11 nucleólidos, tal como 12 nucleótidos, pOf ejemplo 13 nucleótidos, tales como 14 nucleótidos, por ejemplo 15 nucleótidos, tales como 16 nucleótidos, por ejemplo 17 nucleótidos, tales como 18 nucleótidos, por ejemplo 19 nucleótidos.consecutive, for example 10 to 20 consecutive nucleotides, such as 6 nucleotides, for example 7 nucleotides, such as 8 nucleotides, for example 9 nucleotides, such as 10 nucleotides, for example 11 nucleotides, such as 12 nucleotides, e.g. 13 nucleotides , such as 14 nucleotides, for example 15 nucleotides, such as 16 nucleotides, for example 17 nucleotides, such as 18 nucleotides, for example 19 nucleotides.
[0179] Asimismo, cada etiqueta debe ser lo suficientemente larga para permitir la hibridación de una o dos antietiqueta(s), c.f. el paso iii). Una longitud deseable de una etiqueta es de aproximadamente 3 nucleótidos consecutivos a aproximadamente 25 nucleótidos consecutivos, aunque también se pueden proporcionar etiquetas más largas. De acuerdo con ello, las etiquetas tienen preferiblemente de 5 a aproximadamente 20 nucleótidos consecutivos, tales como 6 nucleótidos, por ejemplo 7 nucleótidos, tales como 8 nucleótidos, por ejemplo 9 nucleótidos, tales como 10 nucleótidos, pOf ejemplo 11 nucleótidos, tal como 12 nucleótidos, por ejemplo, 13 nucleótidos, tal como 14 nucleótidos, por ejemplo 15 nucleótidos, tales como 16 nucleótidos, por ejemplo 17 nucleótidos, tales como 18 nucleótidos, por ejemplo 19 nucleótidos.[0179] Likewise, each label must be long enough to allow hybridization of one or two anti-label (s), c.f. step iii). A desirable length of a tag is from about 3 consecutive nucleotides to about 25 consecutive nucleotides, although longer tags can also be provided. Accordingly, the tags preferably have from 5 to about 20 consecutive nucleotides, such as 6 nucleotides, for example 7 nucleotides, such as 8 nucleotides, for example 9 nucleotides, such as 10 nucleotides, for example 11 nucleotides, such as 12 nucleotides, for example, 13 nucleotides, such as 14 nucleotides, for example 15 nucleotides, such as 16 nucleotides, for example 17 nucleotides, such as 18 nucleotides, for example 19 nucleotides.
[0180] Asimismo, cada anti-etiqueta debe ser lo suficientemente larga para permitir la hibridación de una o dos etiqueta(s) a la misma, c.f. el paso iv). Una longitud deseable de un anticuerpo anti-etiqueta es de aproximadamente 3 nucleótidos consecutivos a aproximadamente 25 nucleótidos consecutivos, aunque también se pueden proporcionar anti-etiquetas más largas. En consecuencia, las anti-etiquetas tienen preferiblemente de 5 a aproximadamente 20 nucleótidos consecutivos, tales como 6 nucleótidos, por ejemplo 7 nucleótidos, tales como 8 nucleótidos, pOf ejemplo 9 nucleótidos, tales como 10 nucleótidos, por ejemplo 11 nucleótidos, tal como 12 nucleótidos, pOf ejemplo, 13 nucleótidos, tal como 14 nucleótidos, por ejemplo 15 nucleótidos, tales como 16 nucleótidos, por ejemplo 17 nucleótidos, tales como 18 nucleótidos, por ejemplo 19 nucleótidos.[0180] Also, each anti-tag must be long enough to allow hybridization of one or two tag (s) thereto, c.f. step iv). A desirable length of an anti-tag antibody is from about 3 consecutive nucleotides to about 25 consecutive nucleotides, although longer anti-tags can also be provided. Accordingly, the anti-tags preferably have 5 to about 20 consecutive nucleotides, such as 6 nucleotides, for example 7 nucleotides, such as 8 nucleotides, eg 9 nucleotides, such as 10 nucleotides, for example 11 nucleotides, such as 12 nucleotides, eg, 13 nucleotides, such as 14 nucleotides, for example 15 nucleotides, such as 16 nucleotides, for example 17 nucleotides, such as 18 nucleotides, for example 19 nucleotides.
[0181] Todos o algunos de los nucleótidos de una etiqueta, o una anti-etiqueta, pueden estar involucrados en la identificación de un reactivo correspondiente. En otras palabras, la decodificación de un oligonucleótido identificador se puede realizar mediante la determinación de la secuencia de la totalidad o sólo una parte del oligonucleótido identificador.[0181] All or some of the nucleotides of a tag, or an anti-tag, may be involved in the identification of a corresponding reagent. In other words, the decoding of an identifying oligonucleotide can be performed by determining the sequence of all or only part of the identifying oligonucleotide.
[0182] En algunas realizaciones de la invención, cada etiqueta y cada anti-etiqueta constituye lo que se refiere a[0182] In some embodiments of the invention, each label and each anti-label constitutes what relates to
menudo como un "codón" y un "anti-codón", respectivamente. Estos términos se utilizan a menudo en la técnica anterior a pesar de que los métodos emplean la tecnología de split-n-mix y reacciones no con plantilla. En algunas realizaciones, cada etiqueta y cada anti-etiqueta comprende uno o más "codón(es)" o anti-codÓfl(es)", respectivamente, que identifica el reactivo correspondiente implicado en la síntesis de una moléculaoften as a "codon" and an "anti-codon", respectively. These terms are often used in the prior art although the methods employ split-n-mix technology and non-template reactions. In some embodiments, each label and each anti-label comprises one or more "codon (s)" or anti-codophil (s) ", respectively, that identifies the corresponding reagent involved in the synthesis of a molecule.
[0183] Los voladizos de hebra sencilla resultantes de la hibridación de las etiquetas y anti-etiquetas pueden ser de cualquier longitud adecuada, siempre que el voladizo permite la hibridaciÓfl de una etiqueta o una anti-etiqueta al voladizo, pasos c.f. vi) y xii). Una longitud deseable para un voladizo es de aproximadamente 3 nucleótidos consecutivos a aproximadamente 25 nucleótidos consecutivos, aunque voladizos más largos también pueden preverse. En consecuencia, los voladizos tienen preferiblemente de 5 a aproximadamente 20 nucle6tidos consecutivos, tales como 6 nucleótidos, por ejemplo 7 nucleótidos, tales como 8 nucleótidos, por ejemplo 9 nucleótidos, tales como 10 nucleótidos, por ejemplo 11 nucle6tidos, tal como 12 nucleótidos, por ejemplo 13 nucleótidos, tales como 14 nucleótidos, por ejemplo 15 nucleótidos, tales como 16 nucleótidos, por ejemplo 17 nucleótidos, tales como 18 nucleótidos, por ejemplo 19 nucleótidos[0183] Single-stranded overhangs resulting from the hybridization of the labels and anti-labels may be of any suitable length, provided that the overhang allows the hybridization of a label or an anti-label to the cantilever, steps c.f. vi) and xii). A desirable length for a cantilever is from about 3 consecutive nucleotides to about 25 consecutive nucleotides, although longer overhangs can also be provided. Accordingly, the overhangs preferably have 5 to about 20 consecutive nucleotides, such as 6 nucleotides, for example 7 nucleotides, such as 8 nucleotides, for example 9 nucleotides, such as 10 nucleotides, for example 11 nucleotides, such as 12 nucleotides, for example 13 nucleotides, such as 14 nucleotides, for example 15 nucleotides, such as 16 nucleotides, for example 17 nucleotides, such as 18 nucleotides, for example 19 nucleotides
[0184] El oligonucleótido identificador resultante de la ligadura de la etiqueta puede incluir o excluir el oligonucleótido de visualización y preferiblemente tiene una longitud de 6 a aproximadamente 300 nucleótidos consecutivos, por ejemplo de 6 a aproximadamente 250 nucleótidos consecutivos, tales como de 6 a aproximadamente 200 nucleótidos consecutivos, por ejemplo de 6 a aproximadamente 150 nucleótidos consecutivos, tales como de 6 a 100, por ejemplo de 6 a 80, tales como de 6 a 60, tal como de 6 a 40, por ejemplo de 6 a 30, tal como de 6 a 20, tal como de 6 a 15, por ejemplo de 6 a 10, tal como de 6 a 8, tal como 6, por ejemplo de 7 a 100, tal a partir del 7 a 80, por ejemplo de 7 a 60, tal como a partir de 7 a 40, por ejemplo de 7 a 30, tal como de 7 a 20, por ejemplo de 7 a 15, tal como de 7 a 10, tal como de 7 a 8, por ejemplo 7, por ejemplo 8-100, como a partir del 8 a 80, por ejemplo de 8 a 60, tal como de 8 a 40, por ejemplo de 8 a 30, tal como de 8 a 20, por ejemplo de 8 a 15, tal como de 8 a 10, tal como 8, por ejemplo 9, por ejemplo de 10 a 100, tal como de 10 a 80, por ejemplo de 10 a 60, tal como de 10 a 40, por ejemplo de lOa 30, tal como de lOa 20, por ejemplo de lOa 15, tal como de lOa 12, tal como 10, por ejemplo de 12 a 100, tal como de 12 a 80, por ejemplo de 12 a 60, tal como de 12 a 40, por ejemplo de 12 a 30, tal como de 12 a 20, por ejemplo del12 a115, tal como de 14 a 100, tal como de 14 a 80, por ejemplo de 14 a 60, tal como de 14 a 40, por ejemplo de 14 a 30, tal como de 14 a 20, por ejemplo del 14 al 16, como a partir del16 a 100, tal a partir del 16 a 80, por ejemplo de 16 a 60, tal a partir del 16 a 40, por ejemplo de 16 a 30, tal como de 16 a 20, tal a partir del 18 a 100, tal como de 18 a 80, por ejemplo de 18 a 60, tal como de 18 a 40, por ejemplo de 18 en 30, tal como de 18 a 20, por ejemplo de 20 a 100, tal como de 20 a 80, por ejemplo de 20 a 60, tal como de 20 a 40, por ejemplo de 20 a 30, tal como de 20 a 25, por ejemplo de 22 a 100, tal como de 22 a 80, por ejemplo de 22 a 60, tal como de 22 a 40, por ejemplo de 22 a 30, tal como de 22 a 25, por ejemplo de 25 a 100, tal como de 25 a 80, por ejemplo de 25 a 60, tal como de 25 a 40, por ejemplo de 25 a 30, tal como de 30 alOa, por ejemplo de 30 a 80, tal como de 30 a 60, por ejemplo de 30 a 40, por ejemplo a partir del 30 a 35, por ejemplo de 35 a 100, tal como de 35 a 80, por ejemplo de 35 a 60, tal como de 35 a 40, por ejemplo de 40 alOa, tal como de 40 a 80, por ejemplo de 40 a 60, tal[0184] The identifying oligonucleotide resulting from label ligation may include or exclude the display oligonucleotide and preferably has a length of 6 to about 300 consecutive nucleotides, for example 6 to about 250 consecutive nucleotides, such as 6 to about 6 200 consecutive nucleotides, for example from 6 to about 150 consecutive nucleotides, such as from 6 to 100, for example from 6 to 80, such as from 6 to 60, such as from 6 to 40, for example from 6 to 30, such such as 6 to 20, such as 6 to 15, for example 6 to 10, such as 6 to 8, such as 6, for example 7 to 100, such as 7 to 80, for example 7 to 60, such as from 7 to 40, for example from 7 to 30, such as from 7 to 20, for example from 7 to 15, such as from 7 to 10, such as from 7 to 8, for example 7 , for example 8-100, such as from 8 to 80, for example from 8 to 60, such as from 8 to 40, for example from 8 to 30, such as from 8 to 20, for example from 8 to 15, such as from 8 to 10, such as 8, for example 9, for example from 10 to 100, such as from 10 to 80, for example from 10 to 60, such as from 10 to 40, for example 10 to 30, such as 10 to 20, for example 15 to 12, such as 10 to 10, for example 12 to 100, such as 12 to 80, for example 12 to 60, such as 12 to 40, for example 12 to 30, such as 12 to 20, for example 12 to 115, such as 14 to 100, such as 14 to 80, for example 14 to 60, such as 14 to 40 , for example from 14 to 30, such as from 14 to 20, for example from 14 to 16, such as from 16 to 100, such from 16 to 80, for example from 16 to 60, such from 16 to 40, for example from 16 to 30, such as from 16 to 20, such as from 18 to 100, such as from 18 to 80, for example from 18 to 60, such as from 18 to 40, for example from 18 to 30, such as 18 to 20, for example 20 to 100, such as 20 to 80, for example 20 to 60, such as 20 to 40, for example 20 to 30, such as 20 to 25 , for example from 22 to 100, such as 22 to 80, for example 22 to 60, such as 22 to 40, for example 22 to 30, such as 22 to 25, for example 25 to 100, such as 25 to 80, for example 25 to 60, such as 25 to 40, for example 25 to 30, such as 30 alOa, for example 30 to 80, such as 30 to 60, for example 30 to 40, for example from 30 to 35, for example 35 to 100, such as 35 to 80, for example 35 to 60, such as 35 to 40, for example 40 alOa, such as 40 to 80, for example from 40 to 60, such
como del 40 al 50, por ejemplo de 40 a 45, tal como de 45 a 100, por ejemplo de 45 a 80, tal como de 45 a 60, por ejemplo de 45 a 50, tal como de 50 a 100, por ejemplo de 50 a 80, tal como desde 50 a 60, por ejemplo de 50 AS5, tal como de 60 a 100, por ejemplo de 60 a 80, tal como del 60 al 70, por ejemplo de 70 a 100, tal como de 70 a 90, por ejemplo de 70 a 80, tal como de 80 a 100, por ejemplo de 80 a 90, tal como de 90 a 100 nucleótidossuch as 40 to 50, for example 40 to 45, such as 45 to 100, for example 45 to 80, such as 45 to 60, for example 45 to 50, such as 50 to 100, for example 50 to 80, such as 50 to 60, for example 50 AS5, such as 60 to 100, for example 60 to 80, such as 60 to 70, for example 70 to 100, such as 70 to 90, for example 70 to 80, such as 80 to 100, for example 80 to 90, such as 90 to 100 nucleotides
5 consecutivos5 consecutive
[0185] La longitud del oligonucleótido identificador dependerá de la longitud de las etiquetas individuales, así como en el número de etiquetas ligadas. En algunas realizaciones de la invención, se prefiere que el oligonucleótido identificador se una a un soporte sólido o semi-sólido.[0185] The length of the identifying oligonucleotide will depend on the length of the individual tags, as well as on the number of linked tags. In some embodiments of the invention, it is preferred that the identifying oligonucleotide be attached to a solid or semi-solid support.
[0186] El oligonucleátido identificador comprende preferiblemente una cadena de nucleótidos consecutivos que comprende de 2 a 10 etiquetas, por ejemplo de 3 a 10 etiquetas, tales como de 4 a 10 etiquetas, por ejemplo de 5 a 10 etiquetas, tales como de 6 a 10 etiquetas, por ejemplo de 7 a 10 etiquetas, tales como de 8 a 10 etiquetas, por ejemplo de 2 a 9 etiquetas, tales como de 2 a 8 etiquetas, por ejemplo de 2 a 7 etiquetas, tales como de 2 a 6 15 etiquetas, por ejemplo a partir de 2 a 51as etiquetas, tales como de 2 a 4 las etiquetas, por ejemplo 2 o 3 etiquetas, tales como de 3 a 9 etiquetas, tales como de 3 a 8 etiquetas, por ejemplo de 3 a 7 etiquetas, tales como del 3 a 6 etiquetas, por ejemplo de 3 a 5 etiquetas, tales como de 3 a 4 etiquetas, por ejemplo de 4 a 9 etiquetas, tales como de 4 a 8 etiquetas, por ejemplo de 4 a 7 etiquetas, tales como de 4 a 6 etiquetas, por ejemplo de 4 a 5 etiquetas, tales como de 5 a 9 etiquetas, tales como de 5 a 8 etiquetas, por ejemplo de 5 a 7 etiquetas, tales como 5 o 6[0186] The identifying oligonucleatide preferably comprises a chain of consecutive nucleotides comprising 2 to 10 tags, for example 3 to 10 tags, such as 4 to 10 tags, for example 5 to 10 tags, such as 6 to 10 10 labels, for example 7 to 10 labels, such as 8 to 10 labels, for example 2 to 9 labels, such as 2 to 8 labels, for example 2 to 7 labels, such as 2 to 6 15 labels, for example from 2 to 51 labels, such as 2 to 4 labels, for example 2 or 3 labels, such as 3 to 9 labels, such as 3 to 8 labels, for example 3 to 7 labels, such as 3 to 6 labels, for example 3 to 5 labels, such as 3 to 4 labels, for example 4 to 9 labels, such as 4 to 8 labels, for example 4 to 7 labels, such as 4 to 6 labels, for example 4 to 5 labels, such as 5 to 9 labels, such as 5 to 8 labels, for example 5 to 7 labels, such as 5 or 6
20 etiquetas, por ejemplo 2,3,4 o 5 etiquetas, tales como 6, 7 u 8 etiquetas, por ejemplo 9 o 10 etiquetas20 tags, for example 2,3,4 or 5 tags, such as 6, 7 or 8 tags, for example 9 or 10 tags
[0187] Los oligonucleótidos de visualización y/o las etiquetas empleadas en los métodos de la presente invención en una forma de realización preferentemente comprenden o constan de nucleótidos seleccionados del grupo que consiste de ácidos desoxirribonucleicos (ADN), ácidos ribonucleicos (ARN), ácidos nucleicos peptidicos (PNA)[0187] The display oligonucleotides and / or tags employed in the methods of the present invention in an embodiment preferably comprise or consist of nucleotides selected from the group consisting of deoxyribonucleic acids (DNA), ribonucleic acids (RNA), acids peptide nuclei (PNA)
25 esencialmente, ácidos nucleicos bloqueados (LNA), y secuencias morfolinas, incluyendo cualquier análogo o derivado del mismoEssentially, blocked nucleic acids (LNA), and morpholine sequences, including any analogue or derivative thereof
[0188J En otra realización, el oligonucleótido de visualización y/o las etiquetas empleadas en los métodos de la presente invención preferiblemente comprenden o consisten en los nucleótidos seleccionados del grupo que[0188J In another embodiment, the display oligonucleotide and / or tags employed in the methods of the present invention preferably comprise or consist of nucleotides selected from the group that
30 consiste en ADN, ARN, PNA, LNA Y la secuencia morfolina, incluyendo cualquier análogo o derivado del mismo esencialmente y las anti-etiquetas comprenden preferiblemente o consisten esencialmente en nucleótidos seleccionados del grupo que consiste en ADN, ARN, PNA, LNA Y secuencias de morfolinos, incluyendo cualquier análogo o derivado del mismo30 consists of DNA, RNA, PNA, LNA and the morpholine sequence, including any analogue or derivative thereof essentially and the anti-tags preferably comprise or consist essentially of nucleotides selected from the group consisting of DNA, RNA, PNA, LNA and sequences of morpholinos, including any analogue or derivative thereof
35 [0189] Los ácidos nucleicos útiles en conexión con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácidos nucleicos que pueden ser unidos entre sí en una secuencia de nucleótidos, es decir, un oligonucleótido. Sin embargo, ácidos nucleicos, en una realización y con el fin de evitar la ligadura de anti-etiquetas, c.f. paso xiv) y xv), el extremo situado de anti-etiquetas no contiene un grupo reactivo, tal como un grupo reactivo 5'-P o 3'-OH, capaz de ser unido por ejemplo, una enzima que comprende actividad ligasa. El sitio de cebado del oligonucleótido de[0189] Nucleic acids useful in connection with the present invention include, but are not limited to, nucleic acids that can be linked to each other in a nucleotide sequence, that is, an oligonucleotide. However, nucleic acids, in one embodiment and in order to prevent ligation of anti-tags, c.f. step xiv) and xv), the located end of anti-tags does not contain a reactive group, such as a 5'-P or 3'-OH reactive group, capable of being attached for example, an enzyme comprising ligase activity. The oligonucleotide priming site of
40 visualización comprende preferiblemente un grupo fosfato 5' o 3'-OH, o derivados funcionales de tales grupos, capaces de estar vinculados por una enzima que comprende actividad ligasaVisualization preferably comprises a 5 'or 3'-OH phosphate group, or functional derivatives of such groups, capable of being linked by an enzyme comprising ligase activity
[0190] Cada monómero de nucleótidos se compone normalmente de dos partes, a saber, un resto de nucleobase y un esqueleto. El hueso puede en algunos casos ser subdividido en un resto de azúcar y un ligador intemucleosídico. 45 El resto de nucleobase se puede seleccionar entre nucleobases de origen natural, asi como nucleobases de origen no natural. Así, ~nucleobase~ incluye no sólo hetero-ciclos de purina y pirimidina conocidos, sino también análogos heterociclicos y tautómeros de los mismos. Ejemplos ilustrativos de nucleobases son adenina, guanina, timina, citosina, uracilo, purina, xantina, diaminopurina, B-oxo-N6-metiloadenina, 7-deazaxantina, 7-deazaguanina, N4,N4_ etanocitosina, N6,N6_etano_2,6-diamino-purina, 5-metilcitosina, 5-(C:J.-C6)-alquinilocitosina, 5-f1uorouracilo, 5[0190] Each nucleotide monomer is normally composed of two parts, namely a nucleobase moiety and a skeleton. The bone can in some cases be subdivided into a sugar residue and an intemucleoside linker. The rest of the nucleobase can be selected from nucleobases of natural origin, as well as nucleobases of unnatural origin. Thus, "nucleobase" includes not only known purine and pyrimidine heterocycles, but also heterocyclic analogues and tautomers thereof. Illustrative examples of nucleobases are adenine, guanine, thymine, cytosine, uracil, purine, xanthine, diaminopurine, B-oxo-N6-methyloadenine, 7-deazaxanthin, 7-deazaguanine, N4, N4_ ethanocytosine, N6, N6_ethane_2,6-diamino- purine, 5-methylcytosine, 5- (C: J.-C6) -alkylocytosine, 5-fluorouracil, 5
50 bromouracilo, pseudoisocitosina, 2-hidroxi-5-metil0-4-triazolopiridina, isocitosina, isoguanina, inosina y nucleobases ~no naturales~ que se describen en la patente estadounidense N° 5.432.272Bromouracil, pseudoisocytosine, 2-hydroxy-5-methyl0-4-triazolopyridine, isocytosine, isoguanine, inosine and non-natural nucleobases ~ described in US Patent No. 5,432,272
[0191] El término "nucleobase" se destina a cubrir estos ejemplos, así como análogos y tautómeros de los mismos. Nucleobases especialmente interesantes son adenina, guanina, timina, citosina, 5-metilcitosina y uracilo, que se 55 consideran como las nucleobases de origen natural Ejemplos de pares específicos adecuados de nucleobases se muestran a continuación:[0191] The term "nucleobase" is intended to cover these examples, as well as analogues and tautomers thereof. Especially interesting nucleobases are adenine, guanine, thymine, cytosine, 5-methylcytosine and uracil, which are considered as naturally occurring nucleobases Examples of suitable specific pairs of nucleobases are shown below:
Pares de base naturalesNatural base pairs
R=H: uraeilO R R=CH,: Tlrnlna Citosln.R = H: uraeilO R R = CH ,: Tlrnlna Citosln.
5 N'l, O~N. CoIum....5N'l, O ~ N. CoIum ....
~ I ,~ I,
oor
10 " , " ~10 "," ~
COlumnaColumn
MeninaMenina
GuaninaGuanina
Pares de base sintéticosSynthetic base pairs
ColumnaColumn
O ~ NO ~ N
1" ;rT,r1 "; rT, r
20 N "N y~ /.1. O20 N "N y ~ /.1. O
"f ' NI1t Columna"f 'NI1t Column
Bases de purina sintética que se aparejan con pirimidinas naturalesSynthetic purine bases that mate with natural pyrimidines
NH,NH,
he;he
~ N~ N
ColumnaColumn
R=H: Uradlo R R=CH3: Tlmlna CitoslnaR = H: Uradlo R R = CH3: Tlmlna Citoslna
~i: N.........N-Columna~ i: N ......... N-Column
h 1'" 11h 1 '"11
'\ ",, O'\ ",, OR
~ N"""NI-\¡, Columna~ N "" "NI- \ ¡, Column
7-deaza adenlna 50 7«jeaza guanina7-deaza adenlna 50 7 «jeaza guanina
[0192] Los ejemplos adecuados de unidades de cadena principal se muestran a continuación (B denola una 55 nudeobase)[0192] Suitable examples of main chain units are shown below (B denotes a 55 nudeobase)
~~
o-~-o' R o-p-o'o- ~ -o 'R o-p-o'
t RNAt RNA
ADN Oxl·LNA Tlo·lNA Amioo-I.NA R _11•.cUjDNA Oxl·LNA Tlo · lNA Amioo-I.NA R _11 • .cUj
15 b~15 b ~
c¡C
o-~-s'o- ~ -s'
FosfonloatoPhosphonloate
~ ~o I~ B ~B~ ~ or I ~ B ~ B
25 0-1-0 \., 'N~Y~ 1'\112 " o-¡~\ C~SA PNAl '·AP 11. A MorloIlno25 0-1-0 \., 'N ~ Y ~ 1' \ 112 "o-¡~ \ C ~ SA PNAl '· AP 11. A MorloIlno
b'fl b~ b~b'fl b ~ b ~
N ~N ~
o-~-o' ~ o-too' o-roo'o- ~ -o '~ o-too' o-roo '
Boranolosfatos TN'ATN'A Boranolosphates
J'-fosIOfCImidaloJ'-fosIOfCImidalo
2'-( 3'hidroxl)propUo2 '- (3'hydroxl) propUo
(0193) El resto de azúcar de la cadena principal es adecuadamente una pentosa, pero puede ser la parte apropiada(0193) The rest of the sugar in the main chain is suitably a pentose, but it may be the appropriate part
de un PNA o un anillo de seis miembros. Los ejemplos adecuados de posibles pentosas incluyen ribosa, 2'·of a PNA or a six-member ring. Suitable examples of possible pentoses include ribose, 2 '
desoxirribosa, 2'-O-metilo-ribosa, 2'·harina-ribosa y 2'-4'-O-metilen-ribosa (LNA). Adecuadamente, la nucleobasedeoxyribose, 2'-O-methyl ribose, 2 'flour-ribose and 2'-4'-O-methylene ribose (LNA). Suitably, the nucleobase
45 está unida a la posición l' de la entidad pentosa45 is attached to the position l 'of the pentose entity
[0194] Un enlazador internucleosídico conecta el extremo 3' del monómero anterior a un extremo 5' de un[0194] An internucleoside linker connects the 3 'end of the previous monomer to a 5' end of a
monómem posterior cuando el resto de azúcar del esqueleto es una pentosa, como ribasa o 2-desoxirribosa. Elposterior monomer when the rest of the skeletal sugar is a pentose, such as ribase or 2-deoxyribose. He
enlace intemucleosidico puede ser la vinculación de fospodiester de origen natural o un derivado del mismo.Intemucleosidic bonding can be the binding of naturally occurring phospodiester or a derivative thereof.
Ejemplos de tales derivados induyen fosforotioato, metilfosfonato, fosforamidato, fosfotriéster, y fosfoditioatoExamples of such derivatives induce phosphorothioate, methylphosphonate, phosphoramidate, phosphotriester, and phosphodithioate.
Además, el engarce intemucleosídico puede ser cualquiera de un número de enlazadores que no contienen fósforoIn addition, the intemucleosidic linker can be any of a number of linkers that do not contain phosphorus.
conocidos en la técnica.known in the art.
[0195] MonÓlTIeros de ácidos nucleicos preferidos incluyen nucleósidos que se producen naturalmente que forman[0195] Preferred nucleic acid monomers include naturally occurring nucleosides that form
55 parte del ADN, así como la familia de ARN conectado a través de enlaces de fosfooiéster Los miembros de la familia de ADN induyen desoxiadenosina, desoxiguanosina, desoxitimidina y desoxicitidina. Los miembros de la familia de ARN induyen adenosina, guanosina, uridina, citidina, e inosina55 part of the DNA, as well as the family of RNA connected through phospho-polyester bonds The members of the DNA family induce deoxyadenosine, deoxyguanosine, deoxythymidine and deoxycytidine. Members of the RNA family induce adenosine, guanosine, uridine, cytidine, and inosine
[0196] Está dentro de la habilidad de la persona experta en la técnica construir el diseño deseado de un oligonudeótido. Cuando se desea una temperatura de hibridación específica que es un procedimiento estándar para sugerir composiciones apropiadas de monómeros de ácido nudeico y la longitud del mismo. La construcción de un diseño adecuado puede ser asistido por software, como Vector NTI Suite o en la base de datos pública en la dirección de Intemet http://'NW'N.nwfsc.noaa.govfprotocolsfoligoTM-calc.html. Las condiciones que permiten la hibridación de dos oligonud eótidos están influenciadas por una serie de factores induyendo la temperatura, 65 concentración de sal, tipo de tampón, y la acidez. Está dentro de las capacidades de la persona experta en la técnica para seleccionar condiciones apropiadas para garantizar que la puesta en contacto entre dos[0196] It is within the skill of the person skilled in the art to construct the desired design of an oligonudeotide. When a specific hybridization temperature is desired, it is a standard procedure to suggest appropriate compositions of nudeic acid monomers and the length thereof. The construction of a suitable design can be assisted by software, such as Vector NTI Suite or in the public database at the address of Intemet http: //'NW'N.nwfsc.noaa.govfprotocolsfoligoTM-calc.html. The conditions that allow the hybridization of two eotid oligonud are influenced by a series of factors inducing temperature, salt concentration, type of buffer, and acidity. It is within the capabilities of the person skilled in the art to select appropriate conditions to ensure that the contact between two
oligonucleótidos se lleva a cabo en condiciones de hibridación. La temperatura a la que dos oligonucleótidos monocatenarios forman un dúplex se conoce como la temperatura de hibridación o la temperatura de fusión La curva de fusión no suele ser aguda que indica que el recocido se produce durante un intervalo de temperaturaOligonucleotides are carried out under hybridization conditions. The temperature at which two single stranded oligonucleotides form a duplex is known as the hybridization temperature or the melting temperature. The melting curve is usually not sharp indicating that annealing occurs during a temperature range.
[0197] Los oligonucleótidos en forma de etiquetas, anti-etiquetas y oligonucleótidos de visualización pueden ser sintetizados por una variedad de químicas como es bien conocido. Para la síntesis de un oligonucleótido sobre un sustrato en la dirección de 3' a 5', se requiere un extremo hidroxi libre que puede ser convenientemente bloqueado y desbloqueado como sea necesario. Un grupo de bloqueo terminal hidroxi preferido es un éter de dimexotitritilo (DMT). Terminos de DMT bloqueados se desbloquearon primero, tal como por tratamiento con ácido dicloroacético al 3% en diclorometano (DCM) como es bien conocido para la síntesis de oligonucleótidos, para formar un extremo hidroxi libre[0197] Oligonucleotides in the form of tags, anti-tags and display oligonucleotides can be synthesized by a variety of chemicals as is well known. For the synthesis of an oligonucleotide on a substrate in the 3 'to 5' direction, a free hydroxy end is required which can be conveniently locked and unlocked as necessary. A preferred hydroxy terminal block group is a dimexotitrityl ether (DMT). Locked DMT terms were first unlocked, such as by treatment with 3% dichloroacetic acid in dichloromethane (DCM) as is well known for oligonucleotide synthesis, to form a free hydroxy end.
[0198] Los nucleótidos en forma de precursor para la adición a un extremo hidroxi libre en la dirección de 3' a 5' requiere un resto de fosforamidato que tiene una cadena lateral de aminodiisopropilo en el extremo 3' de un nucleótido. Además, el hidroxi libre de la fosforamidato se bloquea con un éster de cianoetilo (OCNET), y el extremo 5' se bloquea con un éter de DMT. La adición de un nucleótido de fosforamidato bloqueado con 5' DMT, 3' OCNET a un hidroxilo libre requiere tetrazol en acetonitrilo seguido de oxidación con yodo y nivelación de hidroxilos sin reaccionar con anhídrido acético, como es bien conocido para la síntesis de oligonucleótidos. El producto resultante contiene un residuo de nucleótido añadido con un término 5' bloqueado por DMT, listo para el desbloqueo y la adición de un nucleótido bloqueado posterior como antes[0198] Precursor-shaped nucleotides for addition to a free hydroxy end in the 3 'to 5' direction require a phosphoramidate moiety having an aminodiisopropyl side chain at the 3 'end of a nucleotide. In addition, phosphoramidate free hydroxy is blocked with a cyanoethyl ester (OCNET), and the 5 'end is blocked with a DMT ether. The addition of a phosphoramidate nucleotide blocked with 5 'DMT, 3' OCNET to a free hydroxyl requires tetrazol in acetonitrile followed by oxidation with iodine and leveling of unreacted hydroxyls with acetic anhydride, as is well known for oligonucleotide synthesis. The resulting product contains a nucleotide residue added with a 5 'term blocked by DMT, ready for unlocking and the addition of a subsequent blocked nucleotide as before.
[0199] Para la síntesis de un o1igOflucleótido en la dirección de 5' a 3', se requiere un extremo hidroxi libre en el enlazador como antes. Sin embargo, el nucleótido bloqueado que se añade tiene las quimicas de bloqueo invertidas en sus extremos 5' y 3' para facilitar la adición en la orientación opuesta. Un nucleótido con un hidroxilo en 3' y 5' éter DMT libre es bloqueado primero en el extremo 3' hidroxi por reacción con TBS-CI en imidazol para formar un éster de TBS en el término 3' A continuación, el término 5' bloqueado por DMT se desbloquea con DCA en DCM como antes para formar un término hidroxi 5' libre. El reactivo (N,N-diisopropilamino) (cianoetilo) cloruro fosfonamídico que tiene un grupo de aminodiisopropilo y un éster OCNET se reacciona en tetrahidrofurano (THF) con el nucleótido desbloqueado 5' para formar el grupo de fosfonamidato bloqueado por aminodiisopropilo, OCNET en el extremo 5'. A continuación, el éster TBS 3' se elimina con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en DCM para formar un nucleótido con el término S' bloqueado por fosfonamidato y un término 3' hidroxi libre. La reacción de la base con DMT-CI añade un grupo de bloqueo de éter de DMT de extremo hidroxi 3'[0199] For the synthesis of an o1igOflucleotide in the 5 'to 3' direction, a free hydroxy end is required in the linker as before. However, the blocked nucleotide that is added has the blocking chemicals reversed at its 5 'and 3' ends to facilitate the addition in the opposite orientation. A nucleotide with a 3 'and 5' free DMT hydroxyl ether is first blocked at the 3 'hydroxy end by reaction with TBS-CI in imidazole to form a TBS ester at the 3' term. Then, the 5 'blocked term. by DMT it is unlocked with DCA in DCM as before to form a free 5 'hydroxy term. The reagent (N, N-diisopropylamino) (cyanoethyl) phosphonamide chloride having an aminodiisopropyl group and an OCNET ester is reacted in tetrahydrofuran (THF) with the nucleotide unlocked 5 'to form the phosphonamidate group blocked by aminodiisopropyl, OCNET in the 5 'end. Next, the 3 'TBS ester is removed with tetrabutylammonium fluoride (TBAF) in DCM to form a nucleotide with the S' term blocked by phosphonamidate and a 3 'free hydroxy term. Reaction of the base with DMT-CI adds a 3 'hydroxy end DMT ether blocking group
[0200] La adición de nucleótido fosfonamidado bloqueado por 3' DMT, 5' OCNET a un sustrato de enlazador que tiene un extremo hidroxi libre procede entonces usando la reacción tetrazol anterior, como es bien conocido por polimerización de oligonucleótido. El producto resultante contiene un residuo de nucleótido añadido con un término 3' bloqueado por DMT, listo para el desbloqueo con DCA en DCM y la adición de un nucleótido bloqueado posterior como antes[0200] The addition of phosphonamidated nucleotide blocked by 3 'DMT, 5' OCNET to a linker substrate having a free hydroxy end then proceeds using the above tetrazole reaction, as is well known by oligonucleotide polymerization. The resulting product contains a nucleotide residue added with a 3 'term blocked by DMT, ready for unlocking with DCA in DCM and the addition of a subsequent blocked nucleotide as before.
[0201] La parte identificador de oligonucleótido de un complejo bifuncional se forma por adición de una etiqueta o más de una etiqueta a un sitio de cebado y/o a una etiqueta añadida previamente usando una o más enzimas tales como enzimas que poseen actividad ligasa. Cuando una o más etiqueta(s) están unidas a una etiqueta que se añadió a un complejo bifuncional naciente en una ronda de síntesis anterior, la adición puede producir un oligonucleótido identificador lineal o ramificado. Preferiblemente, al menos una etiqueta del identificador está unido al sitio de cebado ylo a otra etiqueta por una reacción enzimáticamente catalizada, tal como una ligadura. Además la etiqueta puede en principio ser fijada mediante medios químicos o enzimáticos. En una realización, todas las etiquetas están unidas mediante una reacción catalizada enzimáticamente[0201] The oligonucleotide identifier portion of a bifunctional complex is formed by adding a tag or more than one tag to a priming site and / or to a previously added tag using one or more enzymes such as enzymes that possess ligase activity. When one or more tag (s) are attached to a tag that was added to a nascent bifunctional complex in a previous round of synthesis, the addition may produce a linear or branched oligonucleotide identifier. Preferably, at least one identifier tag is attached to the priming site and to another tag by an enzymatically catalyzed reaction, such as a ligation. In addition, the label can in principle be fixed by chemical or enzymatic means. In one embodiment, all labels are linked by an enzymatically catalyzed reaction.
[0202] La parte de oligonucleótido identificador del complejo bifuncional es preferiblemente amplificable. Esto significa que las etiquetas forman una secuencia de nuc1eótidos capaces de ser amplificada por ejemplo, utilizando una reacción en cadena de la polimerasa (PCR)[0202] The oligonucleotide portion identifying the bifunctional complex is preferably amplifiable. This means that the tags form a nucleotide sequence capable of being amplified, for example, using a polymerase chain reaction (PCR).
[0203] Las etiquetas pueden ser "únicas" para un solo reactivo predeterminado, o una etiqueta dada puede en principio codificar para varios reactivos diferentes, en cuyo caso la estructura de la molécula sintetizada puede opcionalmente ser deducida para tener en cuenta factores tales como diferentes químicas de unión, impedimento estérico y desprotección de grupos de protección ortogonales. También es posible usar las mismas o similares etiquetas para un grupo de reactivos que tiene al menos una propiedad en común , como por ejemplo la naturaleza lipáfila, peso molecular y quimica de fijación[0203] The tags can be "unique" for a single predetermined reagent, or a given tag can in principle code for several different reagents, in which case the structure of the synthesized molecule can optionally be deduced to take into account factors such as different chemical bonding, steric hindrance and deprotection of orthogonal protection groups. It is also possible to use the same or similar labels for a group of reagents that have at least one property in common, such as lipophilic nature, molecular weight and chemical binding
[0204] En una realización, dos o más etiquetas que identifican el mismo reactivo comprenden además información relacionada con diferentes condiciones de reacción usadas para la reacción de dicho reactivo. Etiquetas individuales se pueden distinguir entre si por sólo un único nucleótido, o por dos o más nucleótidos. Por ejemplo, cuando la etiqueta o la longitud de anti-etiqueta es de 5 nucleótidos, existen más de 100 combinaciones de nucleótidos en las que dos o más diferencias aparecen entre dos etiquetas.[0204] In one embodiment, two or more labels that identify the same reagent further comprise information related to different reaction conditions used for the reaction of said reagent. Individual labels can be distinguished from each other by only a single nucleotide, or by two or more nucleotides. For example, when the tag or the anti-tag length is 5 nucleotides, there are more than 100 combinations of nucleotides in which two or more differences appear between two tags.
Codificación múltipleMultiple coding
ssH.H
E1 0192717E1 0192717
[0205] En una realización, la codificación múltiple implica que dos o más etiquetas se proporcionan en el identificador antes o después de a una reacción entre el sitio reactivo quimico y dos o más reactivos. Codificación múltiple tiene varias ventajas, tales como permitir una gama más amplia de reacciones posibles, como muchos compuestos sólo pueden ser la síntesis de una (o más) reacciones de tres componentes porque un intermedio entre el primer reactivo y el sitio reactivo quimico no es estable. otras ventajas se refieren al uso de disolventes orgánicos y la disponibilidad de dos o más reactivos en ciertas realizaciones[0205] In one embodiment, multiple coding implies that two or more tags are provided on the identifier before or after a reaction between the chemical reagent site and two or more reagents. Multiple coding has several advantages, such as allowing a wider range of possible reactions, as many compounds can only be the synthesis of one (or more) three component reactions because an intermediate between the first reagent and the chemical reactive site is not stable. . Other advantages relate to the use of organic solvents and the availability of two or more reagents in certain embodiments.
[0206] Así, en un cierto aspecto de la invención, se refiere a un método para obtener un complejo bifuncional que comprende una parte de molécula y un oligonucleótido identificador, en donde la molécula se obtiene por reacción de un sitio reactivo químico con dos o más reactivos y el oligonucleótido identificador comprende la etiqueta de identificación de los reactivos[0206] Thus, in a certain aspect of the invention, it refers to a method for obtaining a bifunctional complex comprising a part of the molecule and an identifying oligonucleotide, wherein the molecule is obtained by reacting a chemical reactive site with two or more reagents and the oligonucleotide identifier comprises the reagent identification tag
[0207] En un cierto aspecto de la invención, un primer reactivo forma un producto intermedio tras la reacción con el sitio químico reactivo y un segundo reactivo reacciona con el producto intermedio para obtener la molécula o un precursor del mismo. En otro aspecto de la invención, dos o más reactivos reaccionan entre sí para formar un producto intermedio y el sitio reactivo químico reacciona con este producto intermedio para obtener la molécula o un precursor del mismo. El producto intermedio se puede obtener haciendo reaccionar los dos o más reactivos por separado y luego en una reacción de etapa posterior del producto intermedio con el sitio reactivo químico. La reacción de los reactivos en un paso distinto prevé la posibilidad de utilizar las condiciones que no resistirían las etiquetas. Asi, en caso de que el oligonucleótido identificador comprende ácidos nucleicos, la reacción entre el reactivo puede l1evarse a cabo en condiciones que de otro modo degradan el ácido nucleico[0207] In a certain aspect of the invention, a first reagent forms an intermediate product after reaction with the reactive chemical site and a second reagent reacts with the intermediate product to obtain the molecule or a precursor thereof. In another aspect of the invention, two or more reagents react with each other to form an intermediate product and the chemical reagent site reacts with this intermediate product to obtain the molecule or a precursor thereof. The intermediate product can be obtained by reacting the two or more reagents separately and then in a subsequent stage reaction of the intermediate product with the chemical reagent site. The reaction of the reagents in a different step provides for the possibility of using the conditions that would not resist the labels. Thus, in case the identifying oligonucleotide comprises nucleic acids, the reaction between the reagent can be carried out under conditions that otherwise degrade the nucleic acid.
[0208] Las reacciones se pueden l1evar a cabo de acuerdo con el esquema que se muestra a continuación. El esquema muestra un ejemplo en el que se proporcionan las etiquetas de identificación para dos reactivos y el sitio reactivo químico (andamio) unido al sitio de reacción química en compartimentos separados. Los compartimentos están dispuestos en una matriz, tal como una placa de microtitulación, lo que permite cualquier combinación de los diferentes agentes acilantes y los diferentes agentes alquilantes.[0208] The reactions can be carried out according to the scheme shown below. The scheme shows an example in which the identification labels for two reagents and the chemical reactive site (scaffold) attached to the chemical reaction site in separate compartments are provided. The compartments are arranged in a matrix, such as a microtiter plate, which allows any combination of the different acylating agents and the different alkylating agents.
Situación inicial·Initial situation·
[0209)[0209)
X denota un sitio de reacción química, tal como un andamioX denotes a chemical reaction site, such as a scaffold
[0210] Los dos reactivos se hacen reaccionar ya sea por separado entre si en cualquier combinación o posteriormente se añaden a cada compartimiento de acuerdo con las etiquetas del oligonucleótido identificador o puede añadirse en cualquier orden para cada compartimiento para permitir una reacción directa de los reactivos El esquema siguiente muestra el resultado de la reacción[0210] The two reagents are reacted either separately from each other in any combination or subsequently added to each compartment according to the labels of the identifying oligonucleotide or can be added in any order for each compartment to allow a direct reaction of the reagents The following scheme shows the reaction result
Placa de productosProduct plate
[0211][0211]
[0212] Ya que un ejemplo XA2 denota molécula XA2 en su estado final, es decir, totalmente ensamblado a partir de[0212] Since an XA2 example denotes XA2 molecule in its final state, that is, fully assembled from
fragmentos X, A Y 2.fragments X, A and 2.
[0213] El oligonucleótido identificador que comprende las dos o más etiquetas que identifican los reactivos, puede ser en principio preparado de cualquier manera adecuada, ya sea antes o después de la reacción. En una realización de la invención, cada uno de los oligonucleótidos identificadores son sintetizados por quimica de fosforamidita estándar. En otro aspecto las etiquetas son pre-preparada y montada en el final de oligonucleótido identificador por ligación química o enzimática.[0213] The identifying oligonucleotide, comprising the two or more labels that identify the reagents, may in principle be prepared in any suitable manner, either before or after the reaction. In one embodiment of the invention, each of the identifying oligonucleotides are synthesized by standard phosphoramidite chemistry. In another aspect the tags are pre-prepared and mounted at the end of the oligonucleotide identifier by chemical or enzymatic ligation.
[0214] Existen varias posibilidades para la ligación química. Los ejemplos adecuados incluyen:[0214] There are several possibilities for chemical ligation. Suitable examples include:
a) un primer extremo oligonucleótido comprende un grupo 3'-OH, y el segundo extremo oligonucleótido comprende un grupo 5'-fosfor-2-imidazol. Cuando reaccionan, se forma un enlace fosfodiéster internucleósido. b) un primer extremo oligonucleótido que comprende un grupo fosfoimidazolide, en el extremo 3', y un segundo oligonucleótido que comprende un grupo de fosfoimidazolida en el extremo 5' Cuando se reaccionan juntos, se forma un enlace intemucleosídico fosfodiéster. e) un primer extremo de oligonucleótido que comprende un grupo 3'-fosforotioato y un segundo oligonucleótido que comprende un 5'-yodo. Cuando se hacen reaccionar los dos grupos, un extremo 3'-0-P (=0) (OH)-S-5' enlace internucleosídico se forma d) un primer extremo oligonucleótido que comprende un grupo 3'-fosforotioato y un segundo oligonucleótido que comprende un tosilato 5' Cuando reaccionan, se forma un ligamiento internucleósido 3'-0 -P (= O) (OH)-S-5'.a) a first oligonucleotide end comprises a 3'-OH group, and the second oligonucleotide end comprises a 5'-phosphor-2-imidazole group. When they react, an internucleoside phosphodiester bond is formed. b) a first oligonucleotide end comprising a phosphoimidazolide group, at the 3 'end, and a second oligonucleotide comprising a phosphoimidazolide group at the 5' end. When reacted together, a phosphodiester intemucleoside bond is formed. e) a first oligonucleotide end comprising a 3'-phosphorothioate group and a second oligonucleotide comprising a 5'-iodine. When the two groups are reacted, a 3'-0-P (= 0) (OH) -S-5 'internucleoside linkage is formed d) a first oligonucleotide end comprising a 3'-phosphorothioate group and a second oligonucleotide comprising a 5 'tosylate When they react, an internucleoside linkage 3'-0 -P (= O) (OH) -S-5' is formed.
EnzimasEnzymes
[0215] El oligonucle6tido identificador de un complejo bifuncional naciente implica la adición de al menos una etiqueta a un sitio de cebado usando una o más enzimas. Otras etiquetas se pueden unir a una etiqueta anterior a fin de producir un oligonucleótido identificador lineal o ramificado. Una o más enzimas se utilizan para al menos una reacción que implica una o más etiquetas de oligonucleótido identificador. Las enzimas son en general sustrato específico, lo que implica que la adición enzimática de una etiqueta a un sitio de cebado, o a otra etiqueta, no es probable que interfiere con la sintesis de una molécula. Las enzimas pueden ser activas en ambos disolventes acuosos y orgánicos.[0215] The oligonucleotide identifier of a nascent bifunctional complex involves the addition of at least one tag to a priming site using one or more enzymes. Other tags can be attached to an earlier tag in order to produce a linear or branched oligonucleotide identifier. One or more enzymes are used for at least one reaction that involves one or more oligonucleotide identifier tags. Enzymes are generally a specific substrate, which implies that the enzymatic addition of a label to a priming site, or to another label, is not likely to interfere with the synthesis of a molecule. Enzymes can be active in both aqueous and organic solvents.
[0216] Mientras que al menos una etiqueta del identificador está unida al sitio de cebado o de otra etiqueta por una reacción enzimática, otras etiquetas se pueden agregar mediante medios químicos o los mismos o diferentes medios enzimáticos. En una realización, todas las etiquetas se añaden al sitio de cebado y/o entre sí usando la misma o diferentes reacciones enzimáticamente catalizadas[0216] While at least one identifier tag is attached to the priming site or another tag by an enzymatic reaction, other tags can be added by chemical means or the same or different enzymatic means. In one embodiment, all labels are added to the priming site and / or each other using the same or different enzymatically catalyzed reactions.
[0217] En una realización, la adición de una etiqueta para el sitio de cebado, o a una etiqueta de haber reaccionado con el sitio de cebado o de otra etiqueta en una ronda de sintesis anterior, puede implicar una reacción de extensión enzimática. La reacción de extensión se puede realizar por una polimerasa o una ligasa, o una combinación de los mismos. La extensión usando una polimerasa se lleva a cabo adecuadamente usando una etiqueta de hibridación a un oligonucleótido de anti-etiqueta como molde. El sustrato es por lo general una mezcla de nucleótidos trifosfatos seleccionados del grupo que comprende dATP, dGTP, dTTP, dCTP, rATP, rGTP, RTTP, rCTP, rUTP[0217] In one embodiment, the addition of a label for the priming site, or a label having reacted with the priming site or another label in a previous round of synthesis, may involve an enzymatic extension reaction. The extension reaction can be performed by a polymerase or a ligase, or a combination thereof. Extension using a polymerase is suitably carried out using a hybridization tag to an anti-tag oligonucleotide as a template. The substrate is generally a mixture of nucleotide triphosphates selected from the group comprising dATP, dGTP, dTTP, dCTP, rATP, rGTP, RTTP, rCTP, rUTP
[0218] En una realización diferente, una ligasa se utiliza para la adición de una etiqueta usando uno o más oligonucleótidos como sustratos. La ligación puede realizarse en una sola cadena o de un estado de doble hebra, dependiendo de la enzima utilizada. En general, se prefiere para ligar las etiquetas en un estado de doble cadena, es decir, oligonucleótidos de etiqueta que se ligan entre sí se mantienen juntos por un oligonucleólido que complementa (anti-etiqueta), que complementa los extremos de los dos oligonucleótidos de etiqueta a ser ligados.[0218] In a different embodiment, a ligase is used for the addition of a tag using one or more oligonucleotides as substrates. Ligation can be performed in a single chain or in a double strand state, depending on the enzyme used. In general, it is preferred to bind the tags in a double-stranded state, that is, tag oligonucleotides that bind to each other are held together by an oligonucleolide that complements (anti-tag), which complements the ends of the two oligonucleotides of label to be linked.
[0219] Sustratos para ligasas son oligG-y polinucleótidos, ácidos nucleicos es decir, que comprenden dos o más nucleótidos. Una ligación enzimática puede llevarse a cabo de una manera de hebra sola o doble. Cuando se realiza una única ligadura de cadena, un grupo 3' OH de un primer ácido nucleico se liga a un grupo fosfato 5' de un segundo ácido nucleico. Una ligadura de doble hebra utiliza un tercer oligonucleótido que complementa una parte de extremo 3' y extremo 5' de primero y segundo ácido nucleico para ayudar en el ligamiento. En general, se prefiere llevar a cabo una ligadura de doble hebra. Sólo las etiquetas están ligadas. Anti-etiquetas no se ligan, ya que, en una realización, no comprenden un grupo reactivo, tal como un 5'-P o un 3'-OH, o variantes o derivados de los mismos, que permiten la ligación enzimática. En otra realización, anti-etiquetas no hacen tope entre sí, pero están separadas físicamente por hibridación a las partes de oligonucleótidos de etiqueta que están separados unos de otros. Esto se ilustra en la Fig. 3[0219] Substrates for ligases are oligG- and polynucleotides, that is, nucleic acids that comprise two or more nucleotides. An enzymatic ligation can be carried out in a single or double strand manner. When a single chain ligation is performed, a 3 'OH group of a first nucleic acid is linked to a 5' phosphate group of a second nucleic acid. A double strand ligature uses a third oligonucleotide that complements a 3 'end and 5' end portion of first and second nucleic acid to aid in ligation. In general, it is preferred to carry out a double strand ligature. Only labels are linked. Anti-tags are not linked, since, in one embodiment, they do not comprise a reactive group, such as a 5'-P or a 3'-OH, or variants or derivatives thereof, which allow enzymatic ligation. In another embodiment, anti-tags do not butt each other, but are physically separated by hybridization to the portions of tag oligonucleotides that are separated from each other. This is illustrated in Fig. 3
[0220] En algunas realizaciones de la invención, se utiliza una combinación de polimerasa de transcripción y acoplamiento ligacional. Como un ejemplo, una brecha en un ácido nucleico de otra forma de doble cadena se puede completar por una polimerasa y una ligasa puede ligar la porción de etiqueta del producto de extensión[0220] In some embodiments of the invention, a combination of transcriptional polymerase and linkage coupling is used. As an example, a gap in an otherwise double-stranded nucleic acid can be filled by a polymerase and a ligase can bind the label portion of the extension product.
[0221] Los ejemplos de polimerasas adecuadas incluyen polimerasa de AON, polimerasa de ARN, transcriptasa inversa, ligasa AON, ligasa ARN, polimerasa AON Taq, polimerasa Pfu, polimerasa Vent, transcriptasa VIH-1[0221] Examples of suitable polymerases include AON polymerase, RNA polymerase, reverse transcriptase, AON ligase, RNA ligase, AON Taq polymerase, Pfu polymerase, Vent polymerase, HIV-1 transcriptase
inversa, fragmento Klenow, o cualquier otra enzima que cata lizará la incorporación de complementar elementos tales como mono-, di-o polinucleótidos. otros tipos de polimerasas que permiten la extensión de desajuste también podrían ser utilizads, tal como por ejemplo la polimerasa ADN '1 (Washington et al, (2001) JBC 276:. 2263-2266), polimerasa ADN (Vaisman et al, (2001) JBC 276: 30.615-30.622), o cualquier otra enzima que permite la extensiórJ de pares de bases hibridadas no coincidentesinverse, Klenow fragment, or any other enzyme that will catalyze the incorporation of complementing elements such as mono-, di- or polynucleotides. Other types of polymerases that allow the extent of mismatch could also be used, such as for example DNA polymerase '1 (Washington et al, (2001) JBC 276: 2263-2266), DNA polymerase (Vaisman et al, (2001 ) JBC 276: 30.615-30.622), or any other enzyme that allows the extension of mismatched hybrid base pairs.
[0222] Los ejemplos adecuados de ligasas incluyen ligasa AON Taq, ligasa ADN T4, ligasa ARN T4, ligasa AON T7 y ligasa AON de E. coli. La elección de la ligasa depende, entre otras cosas, del diseño de los extremos que se unen entre sí. Por lo tanto, si los extremos son romos, ligasa ARN T4 puede ser preferible, mientras que una ligasa ADN Taq puede ser preferible para una ligadura de extremo cohesivo, es decir, una ligadura en la que un saliente en cada extremo es un complemento de la otra[0222] Suitable examples of ligases include AON Taq ligase, T4 DNA ligase, T4 RNA ligase, A7 TON ligase and E. coli AON ligase. The choice of ligase depends, among other things, on the design of the ends that join together. Therefore, if the ends are blunt, T4 RNA ligase may be preferable, while a Taq DNA ligase may be preferable for a cohesive end ligation, that is, a ligation in which a protrusion at each end is a complement of the other
Sitio de reacción quimica reactivos y grupos reactivosChemical reaction site reagents and reactive groups
[0223] El sitio de reacción química puede comprender un único grupo reactivo o dos o más grupos reactivos. En realizaciones preferidas, el sitio de reacción química comprende 3 o más grupos reactivos. La pluralidad de grupos reactivos de un sitio de reacción quimica puede =reaccionar con uno o más reactivos comprendiendo cada uno uno[0223] The chemical reaction site may comprise a single reactive group or two or more reactive groups. In preferred embodiments, the chemical reaction site comprises 3 or more reactive groups. The plurality of reactive groups of a chemical reaction site may = react with one or more reagents each comprising
o más grupos reactivos ligados a una o más entidades quimicasor more reactive groups linked to one or more chemical entities
[0224] Los grupos reactivos del sitio de reacción química son, en principio, no diferentes de los grupos reactivos de los reactivos complementarios capaces de reaccionar entre sí en condiciones que permitan que se produzca una reacción. Ejemplos de grupos reactivos de sitios de reacción químicos y reactivos complementarios se enumerano, por ejemplo, en la Figura 58 y en la descripción detallada de la invención en el presente documento a continuación.[0224] The reactive groups at the chemical reaction site are, in principle, not different from the reactive groups of the complementary reagents capable of reacting with each other under conditions that allow a reaction to occur. Examples of reactive groups of chemical reaction sites and complementary reagents are listed, for example, in Figure 58 and in the detailed description of the invention herein.
[0225] Grupos reactivos de sitio de reacción química se pueden seleccionar de una variedad de grupos reactivos bien conocidos, tales como por ejemplo, grupos hidroxilo, tioles, ácidos carboxílicos opcionalmente sustituidos o activados, isocianatos, aminas, ésteres, tioésteres, y similares. Otros ejemplos no limitantes de las reacciones de grupos reactivos son, por ejemplo acoplamiento de Suzuki, acoplamiento de Heck, acoplamiento de Sonogashira, reacción de Witlig, condensaciones mediadas de alquilo litio, halogenación, desplazamientos SN2 (por ejemplo, N, 0 , S), la formación de éster, y la formación de amida, así como otras reacciones y grupos reactivos que se pueden utilizar para generar entidades químicas, tales como los presentados en el presente documento.[0225] Chemical reaction site reactive groups may be selected from a variety of well-known reactive groups, such as, for example, hydroxyl groups, thiols, optionally substituted or activated carboxylic acids, isocyanates, amines, esters, thioesters, and the like. Other non-limiting examples of reactive group reactions are, for example, Suzuki coupling, Heck coupling, Sonogashira coupling, Witlig reaction, mediated condensations of lithium alkyl, halogenation, SN2 displacements (eg, N, 0, S) , ester formation, and amide formation, as well as other reactions and reactive groups that can be used to generate chemical entities, such as those presented herein.
[0226] En general, el sitio de reacción química y reactivos capaces de reaccionar con el sitio de reacción química, es decir, reactivos complementarios, puede ser en principio cualquiera de los compuestos químicos que son complementarios, es decir los grupos reactivos de las entidades en cuestión deben ser capaces de reaccionar Típicamente, un reactivo puede tener un único grupo reactivo o más de un grupo reactivo, tal como al menos dos grupos reactivos, aunque es posible que algunos de los reactivos utilizados tendrá más de dos grupos reactivos cada uno. Este será el caso cuando se sintetizan moléculas ramificadas[0226] In general, the chemical reaction site and reagents capable of reacting with the chemical reaction site, that is, complementary reagents, may in principle be any of the chemical compounds that are complementary, ie the reactive groups of the entities in question they must be able to react Typically, a reagent may have a single reactive group or more than one reactive group, such as at least two reactive groups, although it is possible that some of the reagents used will have more than two reactive groups each. This will be the case when branched molecules are synthesized
[0227] El número de grupos reactivos presente en un reactivo y/o un sitio de reacción química es adecuadamente de 1 a 10, por ejemplo 1, tal como 2, por ejemplo 3, tal como 4, por ejemplo 5, tal como 6, por ejemplo 7, tal como 8, por ejemplo 9, tal como de 2 a 4, por ejemplo de 4 a 6, tal como de 6 a 8, por ejemplo de 8 a 10, tal como de 2 a 6, por ejemplo de 6 a 10, tal como de 3 a 6, por ejemplo de 6 a 9, tal como de 4 a 6, por ejemplo de 6 a 10 grupos reactivos presentes en el sitio de reacción química y/o un reactivo capaz de reaccionar con el sitio de reacción química y/o con otro reactivo[0227] The number of reactive groups present in a reagent and / or a chemical reaction site is suitably from 1 to 10, for example 1, such as 2, for example 3, such as 4, for example 5, such as 6 , for example 7, such as 8, for example 9, such as 2 to 4, for example 4 to 6, such as 6 to 8, for example 8 to 10, such as 2 to 6, for example from 6 to 10, such as from 3 to 6, for example from 6 to 9, such as from 4 to 6, for example from 6 to 10 reactive groups present at the chemical reaction site and / or a reagent capable of reacting with the chemical reaction site and / or with another reagent
[0228] Los grupos reactivos en dos reactivos diferentes deben ser complementarios, es decir, capaces de reaccionar para formar un enlace covalente, opcionalmente con la pérdida concomitante de una entidad molecular pequeña, tal como agua, HCI, HF, y así sucesivamente[0228] The reactive groups in two different reagents must be complementary, that is, capable of reacting to form a covalent bond, optionally with the concomitant loss of a small molecular entity, such as water, HCI, HF, and so on
[0229] Dos grupos reactivos son complementarios si son capaces de reaccionar entre sí para formar un enlace covalente. Grupos reactivos complementarios de dos reactivos pueden reaccionar, por ejemplo, a través de la sustitución nucleófila, para formar un enlace covalente. En una realización, un miembro de un par de grupos reactivos complementarios es un grupo electrófilo y el otro miembro del par es un grupo nucleófilo. Ejemplos de grupos reactivos electr6fi1os adecuados incluyen grupos de carbonil0 reactivos, tales como grupos de cloruro de acilo, grupos éster, incluyendo ésteres de carbonilopentafluorofenilo y ésteres de succinimida, grupos cetona y grupos aldehído; grupos sulfonilo reactivos, tales como grupos cloruro de sulfonilo, y grupos fosfonilo reactivos otros grupos reactivos electrófilos incluyen grupos epóxido terminales, grupos isocianato y grupos haluro de alquilo grupos reactivos nucleófilos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos amino primarios y secundarios y los grupos hídroxilo y grupos carboxílo[0229] Two reactive groups are complementary if they are able to react with each other to form a covalent bond. Complementary reactive groups of two reagents can react, for example, through nucleophilic substitution, to form a covalent bond. In one embodiment, one member of a pair of complementary reactive groups is an electrophilic group and the other member of the pair is a nucleophilic group. Examples of suitable electrical reactive groups include reactive carbonyl groups, such as acyl chloride groups, ester groups, including esters of carbonylpentafluorophenyl and succinimide esters, ketone groups and aldehyde groups; reactive sulfonyl groups, such as sulfonyl chloride groups, and reactive phosphonyl groups other electrophilic reactive groups include terminal epoxy groups, isocyanate groups and alkyl halide groups suitable nucleophilic reactive groups include, but are not limited to, primary and secondary amino groups and hydroxyl groups and carboxy groups
[0230] De acuerdo con ello, los grupos reactivos electrófilos y nucleófilos complementarios incluyen cualquiera de los dos grupos que reaccionan por medio de sustitución nucleofílica bajo condiciones adecuadas para formar un enlace covalente. Una variedad de reacciones de formación de enlace adecuadas son conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry, cuarta edición, Nueva York: John Wiley and Sons (1992)[0230] Accordingly, the complementary electrophilic and nucleophilic reactive groups include any of the two groups that react by nucleophilic substitution under suitable conditions to form a covalent bond. A variety of suitable bonding reactions are known in the art. See, for example, March, Advanced Organic Chemistry, fourth edition, New York: John Wiley and Sons (1992)
[0231] Capítulos 10 a 16; Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parte B, Plenum (1990), Capítulos 1-11, Y Coliman et al, Principies and Applications of Organotransition Metal Chemistry, University Science Books, Mili Valley, Ca li (1987), capítulos 13 a 20; cada uno de los cuales se incOfpora aquí por referencia en su tota lidad[0231] Chapters 10 to 16; Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B, Plenum (1990), Chapters 1-11, and Coliman et al, Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry, University Science Books, Mili Valley, Ca li (1987), chapters 13 a twenty; each of which is incorporated here by reference in its totality
[0232] Además grupos reactivos complementarios adecuados se exponen en el presente documento a continuación[0232] Further suitable complementary reactive groups are set forth herein below.
Un experto en la técnica puede determinar fácilmente otros pares de grupos reactivos que se pueden utilizar en elOne skilled in the art can easily determine other pairs of reactive groups that can be used in the
presente método, tales como, pero no limitado a, grupos reactivos capaces de facilitar las reacciones ilustradas en lapresent method, such as, but not limited to, reactive groups capable of facilitating the reactions illustrated in the
Tabla 1.Table 1.
[0233] En algunas realizaciones, los grupos reactivos del sitio de reacción quimica ylo el grupo reactivo de uno o[0233] In some embodiments, the reactive groups of the chemical reaction site and the reactive group of one or more
más reactivos reaccionan entre si y/o con el sitio de reacción quimica se seleccionan preferiblemente del grupo quemore reagents react with each other and / or with the chemical reaction site are preferably selected from the group that
consiste en:consists in:
a) grupos carboxilo activados, grupos sulfonilo reactivos y grupos fosfonilo reactivos, o una combinación de los mismos, y grupos amino primarios o secundarios complementarios; grupos reactivos complementarios reaccionan en condiciones adecuadas para formar enlaces de amida, sulfonamida y/o fosfonamidato;a) activated carboxyl groups, reactive sulfonyl groups and reactive phosphonyl groups, or a combination thereof, and complementary primary or secondary amino groups; complementary reactive groups react under conditions suitable to form amide, sulfonamide and / or phosphonamidate bonds;
b) grupos epáxido y grupos amino primarios ylo secundarios complementarios; un reactivo que comprende uno o más grupos reactivos epáxido pueden reaccionar con uno o más grupos amina de un reactivo complementario bajo condiciones adecuadas para formar uno o más enlaces carbono-nitrógeno, lo que resulta por ejemplo en un alcohol beta-amino;b) epoxide groups and complementary primary and secondary amino groups; a reagent comprising one or more epoxy reactive groups may react with one or more amine groups of a complementary reagent under conditions suitable to form one or more carbon-nitrogen bonds, which results for example in a beta-amino alcohol;
c) grupos aziridina y grupos amino primarios o secundarios complementarios; en condiciones adecuadas, un reactivo que comprende uno o más grupos aziridina puede reaccionar con uno o más grupos amina de un reactivo complementario para formar uno o más enlaces carbono-nitrógeno, lo que resulta por ejemplo en un 1,2diamina;c) aziridine groups and complementary primary or secondary amino groups; under suitable conditions, a reagent comprising one or more aziridine groups may react with one or more amine groups of a complementary reagent to form one or more carbon-nitrogen bonds, which results for example in a 1,2-diamine;
d) grupos isocianato y grupos amino primarios o secundarios complementarios, un reactivo que comprende uno o más grupos isocianato pueden reaccionar con uno o más grupos amino de un reactivo complementario bajo condiciones adecuadas para formar uno o más enlaces carbono-nitrógeno, dando como resultado por ejemplo,d) isocyanate groups and complementary primary or secondary amino groups, a reagent comprising one or more isocyanate groups may react with one or more amino groups of a complementary reagent under suitable conditions to form one or more carbon-nitrogen bonds, resulting in example,
un grupo urea;a urea group;
e) grupos isocianato y grupos hidroxilo complementarios; un reactivo que comprende uno o más grupos isocianato puede reaccionar con un reactivo complementario comprende uno o más grupos hidroxilo en condiciones adecuadas para formar uno o más enlaces carbono-oxígeno, resultando por ejemplo, en un grupo carbamato.e) isocyanate groups and complementary hydroxyl groups; A reagent comprising one or more isocyanate groups may react with a complementary reagent comprising one or more hydroxyl groups under suitable conditions to form one or more carbon-oxygen bonds, resulting, for example, in a carbamate group.
f) grupos amino y grupos carbonilo complementarios; un reactivo que comprende uno o más grupos amino puede reaccionar con un reactivo complementario comprende uno o más grupos de carbonilo, tales como aldehído ylo un grupo cetona; las aminas pueden reaccionar con dichos grupos a través de aminación reductora para formar por ejemplo, un enlace carbono-nitrógeno;f) complementary amino groups and carbonyl groups; a reagent comprising one or more amino groups can react with a complementary reagent comprises one or more carbonyl groups, such as aldehyde and a ketone group; the amines can react with said groups through reductive amination to form, for example, a carbon-nitrogen bond;
g) grupos de fósforo iluro y aldehído complementarios y/o grupos cetona; Un reactivo que comprende un grupo fosforo-iluro puede reaccionar con un aldehído ylo un grupo cetona de un reactivo complementario en condiciones adecuadas para formar por ejemplo, un doble enlace carbono-carbono, resultando por ejemplo, en un alqueno;g) complementary iluro and aldehyde phosphorus groups and / or ketone groups; A reagent comprising a phosphorus-ilide group can react with an aldehyde and a ketone group of a complementary reagent under conditions suitable for forming, for example, a carbon-carbon double bond, resulting in, for example, an alkene;
h) Grupos reactivos complementarios pueden reaccionar a través de cicloadición para formar una estructura cíclica; un ejemplo de tales grupos complementarios reactivos son alquinos y azidas orgánicas, que pueden reaccionar bajo condiciones adecuadas para formar una estructura de anillo de triazol -condiciones adecuadas para ta les reacciones son conocidas en la técn ica e incluyen las descritas en el documento WO 03/101972 , cuyos contenidos totales se incorporan por referencia en el presente documento;h) Complementary reactive groups may react through cycloaddition to form a cyclic structure; An example of such reactive complementary groups are organic alkynes and azides, which can react under suitable conditions to form a triazole ring structure - suitable conditions for such reactions are known in the art and include those described in WO 03 / 101972, whose total contents are incorporated by reference in this document;
i) los grupos reactivos complementarios son grupos alquilo haluro y uno o más grupos nucleófilo, tales como, pero no limitados a, grupos nucleófilos seleccionados del grupo que consiste en grupos amino, grupos hidroxilo y grupo carboxilo; dichos grupos reaccionan en condiciones adecuadas para formar un enlace carbono-nitr6geno (haluro de alquilo más amina) o enlace de carbono oxigeno (haluro de alquilo más hidroxilo o grupo carboxilo);i) the complementary reactive groups are halide alkyl groups and one or more nucleophilic groups, such as, but not limited to, nucleophilic groups selected from the group consisting of amino groups, hydroxyl groups and carboxyl groups; said groups react under suitable conditions to form a carbon-nitrogen bond (alkyl halide plus amine) or oxygen carbon bond (alkyl halide plus hydroxyl or carboxyl group);
j) los grupos funcionales complementarios son grupos heteroaromáticos halogenados y uno o más grupos nucleófilos, los reactivos están ligados en condiciones adecuadas por medio de sustitución nucleofílica aromática; grupos heteroaromáticos halogenados adecuados incluyen pirimidinas cloradas, triazinas y purinas, que reaccionan con nucleófilos, tales como aminas, bajo condiciones suaves en disolución acuosaj) the complementary functional groups are halogenated heteroaromatic groups and one or more nucleophilic groups, the reagents are bound under suitable conditions by means of aromatic nucleophilic substitution; Suitable halogenated heteroaromatic groups include chlorinated pyrimidines, triazines and purines, which react with nucleophiles, such as amines, under mild conditions in aqueous solution.
[0234] Como será evidente de lo anterior, una gran variedad de reacciones químicas se puede usar opcionalmente[0234] As will be apparent from the above, a wide variety of chemical reactions can optionally be used.
para la formación de uno o más enlaces covalentes entre un reactivo y uno o más sitios de reacción química y unafor the formation of one or more covalent bonds between a reagent and one or more chemical reaction sites and a
gran variedad de reacciones quimicas pueden utilizarse opcionalmente para la formación de uno o más enlaceswide variety of chemical reactions can optionally be used for the formation of one or more bonds
65 E1 019271765 E1 0192717
covalentes entre uno o más reactivoscovalent between one or more reagents
[0235] Por lo tanto, las reacciones tales como los enumerados en March's Advanced Organic Chemistry, Organic Reactions, Organic Synthesis, libros de texto orgánicos, revistas como Revista de la Sociedad Química Americana, Journal of Organic Chemistry, Tetrahedron, etc., y Carruther's Some Modern Methods of Organic Chemistry pueden ser utilizados. Las reacciones de preferencia elegidas son compatibles con ácidos nucleicos tales como AON o ARN[0235] Therefore, reactions such as those listed in March's Advanced Organic Chemistry, Organic Reactions, Organic Synthesis, organic textbooks, magazines such as Journal of the American Chemical Society, Journal of Organic Chemistry, Tetrahedron, etc., and Carruther's Some Modern Methods of Organic Chemistry can be used. The preferred reactions chosen are compatible with nucleic acids such as AON or RNA.
o son compatibles con los ácidos nucleicos modificados utilizados como molde. Reacciones útiles en la síntesis del paso 1 y paso 2 incluyen, por ejemplo, reacciones de sustitución, reacciones de formación de enlace carbonocarbono, reacciones de eliminación, reacciones de acilación y reacciones de adición. Una lista ilustrativa pero no exhaustiva de reacciones de sustitución nucleófilas alifáticas útiles en la presente invención incluyen, por ejemplo, las reacciones SN2, reacciones SNI, reacciones SNI, transposición alilica, la sustitución nucleófila en un carbono trigonal alifático, y la sustitución nucle6fila en un carbono vinílico. Reacciones de sustitución nucle6fila alifáticas especificas con oxígeno nucleófilo incluyen, por ejemplo, la hidrólisis de los halogenuros de alquilo, hidrólisis de dihaluros de gen, hidrólisis de 1,1,1-trihaluros, hidrólisis de ésteres de alquilo o ácidos inorgánicos, hidrólisis de cetonas diazo, hidrólisis del acetal y éteres enol, hidrólisis de los epóxidos, hidrólisis de haluros de acilo, hidrólisis de anhídridos, hidrólisis de ésteres carboxílicos, hidrólisis de amidas, alquilación con haluros de alquilo (Williamson Reaction), formación de epáxido, alquilación con ésteres inorgánicos, alquilación con compuestos diazo, deshidratación de alcoholes, transeterificación, alcoholisis de epóxidos, alquilación con sales de onio, hidroxilación de silanos, alcoholisis de haluros de acilo, alcohólisis de anhídridos, esterificación de ácidos carboxílicos, alcoholisis de ésteres carboxilicos (transesterificaciÓn), alcoholisis de amidas, alquilación de sales de ácidos carboxílicos, escisión del éter con anhidrido acético, alquilación de ácidos carboxílicos con compuestos diazo, acilación de ácidos carboxílicos con haluros de acilo; acilación de ácidos carlpoxílicos con ácidos carboxílicos, formación de sales oxonio, preparación de hidroperóxidos de árido peróxidos, preparación de ésteres inorgánicos (por ejemplo, nitritos, nitratos, sulfonatos), preparación de alcoholes a partir de ami nas, preparación árida de anhídridos mixtos orgánicos-inorgánicos.or are compatible with the modified nucleic acids used as a template. Useful reactions in the synthesis of step 1 and step 2 include, for example, substitution reactions, carbon carbon bonding reactions, elimination reactions, acylation reactions and addition reactions. An illustrative but not exhaustive list of aliphatic nucleophilic substitution reactions useful in the present invention include, for example, SN2 reactions, SNI reactions, SNI reactions, allylic transposition, nucleophilic substitution in an aliphatic trigonal carbon, and nucleyl substitution in a vinyl carbon Specific aliphatic nucleophilic substitution reactions with nucleophilic oxygen include, for example, the hydrolysis of alkyl halides, hydrolysis of gene dihalides, hydrolysis of 1,1,1-trihalides, hydrolysis of alkyl esters or inorganic acids, ketone hydrolysis diazo, hydrolysis of acetal and enol ethers, hydrolysis of the epoxides, hydrolysis of acyl halides, hydrolysis of anhydrides, hydrolysis of carboxylic esters, hydrolysis of amides, alkylation with alkyl halides (Williamson Reaction), epoxide formation, alkylation with esters inorganic, alkylation with diazo compounds, dehydration of alcohols, transeterification, epoxy alcoholysis, alkylation with onium salts, hydroxylation of silanes, alcoholysis of acyl halides, alcoholization of anhydrides, esterification of carboxylic acids, alcoholysis of carboxylic esters (transesterification), amide alcoholysis, alkylation of salts of carboxylic acids, cleavage of the ether with acetic anhydride, alkylation of carboxylic acids with diazo compounds, acylation of carboxylic acids with acyl halides; acylation of carboxylic acids with carboxylic acids, formation of oxonium salts, preparation of peroxidic aggregate hydroperoxides, preparation of inorganic esters (for example, nitrites, nitrates, sulphonates), preparation of alcohols from amino acids, arid preparation of organic mixed anhydrides -organic.
[0236] Reacciones de sustitución nucle6fila alifática específica con nucleófilos de azufre, que tienden a ser mejores nucleófilos que sus análogos de oxígeno, incluyen, por ejemplo, ataque de SH en un carbono de alquilo para formar tioles, ataque por S en un carbono de alquilo para formar tioéteres, ataque por SH o SR en un carbono acilo, formación de formación de disulfuros" de sales de Bunte, la alquilación de sales de ácido sulfúrico, y la formación de tiocianalos de alquilo.[0236] Specific aliphatic nucleophilic substitution reactions with sulfur nucleophiles, which tend to be better nucleophiles than their oxygen analogs, include, for example, SH attack on an alkyl carbon to form thiols, S attack on a carbon alkyl to form thioethers, attack by SH or SR on an acyl carbon, formation of disulfide formation "of Bunte salts, alkylation of sulfuric acid salts, and formation of alkyl thiocyanals.
[0237] Reacciones de sustitución nucleófila alifática con nucleófilos de nitrógeno incluyen, por ejemplo, la alquilación de aminas, N -ar{gamma]lación de aminas, la sustitución de un grupo hidroxi por un grupo amino, transaminación, transamidación, la alquilación de aminas con compuestos diazo, animación de epáxidos, aminación de oxetanos, aminación de aZiridinas, aminación de alcanos, formación de isocianuros, acilación de aminas por haluros de aCilo, acilación de aminas por anhídridos, acilación de aminas de ácidos carboxílicos, acilación de aminas de ésteres de ácidos carboxílicos, acilación de aminas por amidas, acilación de ami nas por otros derivados de ácido, N-alquilación[0237] Aliphatic nucleophilic substitution reactions with nitrogen nucleophiles include, for example, the alkylation of amines, N -ar {gamma] amine lamination, the substitution of a hydroxy group with an amino group, transamination, transamidation, alkylation of amines with diazo compounds, animation of epoxides, amination of oxetans, amination of aZiridines, amination of alkanes, formation of isocyanides, acylation of amines by aCyl halides, acylation of amines by anhydrides, acylation of amines of carboxylic acids, acylation of amines carboxylic acid esters, amine acylation by amides, amine acylation by other acid derivatives, N-alkylation
o N-arilación de amidas e imidas, N-acilación de amidas e imidas, formación de aziridinas a partir de epóxidos, la formación de compuestos nitro, la formación de azidas, la formación de isocianatos y isotiocianatos, y la formaciórl de compuestos azoxi. Reacciones alifáticas de sustitución nucleofilica con nucleófilos de halógeno incluyen, por ejemplo, el ataque en un carbono de alquilo, intercambio de haluro, la formaciórl de haluros de alquilo a partir de ésteres de ácido sulfúrico y ácidos sulfónicos, la formación de haluros de alquilo a partir de alcoholes, la formación de haluros de alquilo a partir de los éteres, la formación de halohidrinas a partir de epáxidos, la escisión de ésteres de ácidos carboxi licos con yoduro de litio, la conversión de cetonas diazo a cetonas alfa-halógeno, la conversión de aminas a haluros, la conversión de aminas terciarias de las cianamidas (la reacción von Braun), la formación de haluros de acilo de ácidos carboxilicos, y la formación de haluros de acilo de los derivados del ácidoor N-arylation of amides and imides, N-acylation of amides and imides, formation of aziridines from epoxides, the formation of nitro compounds, the formation of azides, the formation of isocyanates and isothiocyanates, and the formation of azoxy compounds. Aliphatic nucleophilic substitution reactions with halogen nucleophiles include, for example, the attack on an alkyl carbon, halide exchange, the formation of alkyl halides from sulfuric acid esters and sulfonic acids, the formation of alkyl halides at from alcohols, the formation of alkyl halides from the ethers, the formation of halohydrins from epoxides, the cleavage of carboxylic acid esters with lithium iodide, the conversion of diazo ketones to alpha-halogen ketones, the conversion of amines to halides, the conversion of tertiary amines of cyanamides (the von Braun reaction), the formation of acyl halides of carboxylic acids, and the formation of acyl halides of acid derivatives
[0238] Reacciones alifáticas de sustitución nucleófila utilizando hidrógeno como nudeófilo incluyen, por ejemplo, la reducción de haluros de alquilo, de reducción de tosilatos, otros sulfonalos, y compuestos similares, hidrogenolisis de alcoholes, hidrogenolisis de ésteres (reacción de Barton-McCombie), hidrogenólisis de nitrilos, la sustitución de alcoxilo por hidrógeno, reducción de epáxidos, escisión reductora de ésteres de ácidos carboxílicos, reducción de un enlace CN, la desulfuración, la reducción de haluros de acilo, la reducción de ácidos carboxílicos, ésteres y anhidridos de los aldehídos, y la reducción de amidas a aldehídos[0238] Aliphatic nucleophilic substitution reactions using hydrogen as a nudeophilic include, for example, the reduction of alkyl halides, reduction of tosylates, other sulfones, and similar compounds, alcohol hydrogenolysis, ester hydrogenolysis (Barton-McCombie reaction) , nitrile hydrogenolysis, the replacement of alkoxy by hydrogen, reduction of epoxides, reductive cleavage of carboxylic acid esters, reduction of a CN bond, desulfurization, reduction of acyl halides, reduction of carboxylic acids, esters and anhydrides of aldehydes, and the reduction of amides to aldehydes
[0239] Aunque ciertos nucleófilos de carbono pueden ser demasiado nucleófilos y/o básicos para ser utilizados en ciertas realizaciones de la invención, reacciones alifáticas de sustitución nucleófila utilizando nucleófilos de carbono incluyen, por ejemplo, el acoplamiento con silanos, el acoplamiento de haluros de alquilo (la reacción de Wurtz), la reacción de haluros de alquilo y ésteres de sulfonato con reactivos organometálicos de Grupo I (lA), Y 11 (II A), la reacción de haluros de alquilo y ésteres de sulfonato con organocupratos, la reacción de haluros de alquilo y ésteres de sulfonato con otros reactivos organometálicos; acoplamiento alílico y propargílioo con un sustrato haluro, acoplamiento de reactivos organometálicos con ésteres de ácido sulfúrico y ácidos sulfónicos, sulfóxidos y sulfonas, el acoplamiento de alcoholes que implican el acoplamiento de reactivos organometálicos con ésteres carboxi licos, acoplamiento de reactivos organometálicos con compuestos que contienen un enlace ester, la reacción de reactivos organometálicos con epóxidos, la reacción de compuestos organometálicos con aziridina, la alquilación en un carbono que lleva un hidrógeno activo, la alquilación de cetonas, nitrilos, y ésteres carboxílicos, alquilación de sales[0239] Although certain carbon nucleophiles may be too nucleophilic and / or basic to be used in certain embodiments of the invention, aliphatic nucleophilic substitution reactions using carbon nucleophiles include, for example, coupling with silanes, coupling halides. alkyl (the Wurtz reaction), the reaction of alkyl halides and sulphonate esters with Group I (lA) organometallic reagents, Y 11 (II A), the reaction of alkyl halides and sulphonate esters with organocuprates, the reaction of alkyl halides and sulphonate esters with other organometallic reagents; allylic and proparglyl coupling with a halide substrate, coupling of organometallic reagents with esters of sulfuric acid and sulfonic acids, sulfoxides and sulfones, the coupling of alcohols that involve the coupling of organometallic reagents with carboxylic esters, coupling of organometallic reagents with compounds containing an ester bond, the reaction of organometallic reagents with epoxides, the reaction of organometallic compounds with aziridine, the alkylation in a carbon carrying an active hydrogen, the alkylation of ketones, nitriles, and carboxylic esters, alkylation of salts
65 E1 019271765 E1 0192717
de ácido carboxílico, la alquilación en una posición alfa con respecto a un heteroátomo (alquilación de 1,3-ditianos), la alquilación de dihidro-1 ,3-oxazina (la sintesis Meyers de aldehídos, cetonas y ácidos carboxílicos), la alquilación con trialquilboranos, la alquilación en un carbono alquinilo, la preparación de nitrilos, conversión directa de haluros de alquilo a aldehídos y cetonas, la conversión de haluros de alquilo, alcoholes, o alcanos a ácidos carboxílicos y sus derivados, la conversión de haluros de acilo a cetonas con compuestos organometálicos, la conversión de los anhidridos, ésteres carboxílicos, o amidas a cetonas con compuestos organometálicos, el acoplamiento de haluros de acilo, acilación en un carbono que lleva un hidrógeno activo, acilación de ésteres de ácidos carboxílicos por ésteres de ácidos carboxilicos (la condensación de Claisen y de Dieckmann), acilación de cetonas y nitrilos con ésteres carboxílicos, acilación de sales de ácidos carboxílicos, la preparaciórJ de los cianuros de acilo, y la preparación de cetonas diazo, descarboxilación cetánica. Las reacciones que implican un ataque nucleófilo en un átomo de sulfon ilo de azufre también se pueden usar en la presente invención e incluyen, por ejemplo, la hidrólisis de derivados de ácido sulfónico (ataque por OH), formación de ésteres sulfónicos (ataque por OR), la formación de sulfonamidas (ataque por nitrógeno), la formación de haluros de sulfonilo (ataque por haluros), la reducción de cloruros de sulfonilo (ataque por hidrógeno), y la preparación de las sulfonas (ataque de carbono)of carboxylic acid, alkylation in an alpha position with respect to a heteroatom (alkylation of 1,3-dithians), alkylation of dihydro-1,3-oxazine (the Meyers synthesis of aldehydes, ketones and carboxylic acids), alkylation with trialkylboranes, alkynyl carbon alkylation, nitrile preparation, direct conversion of alkyl halides to aldehydes and ketones, the conversion of alkyl halides, alcohols, or alkanes to carboxylic acids and their derivatives, the conversion of acyl halides to ketones with organometallic compounds, the conversion of anhydrides, carboxylic esters, or amides to ketones with organometallic compounds, the coupling of acyl halides, acylation on a carbon carrying an active hydrogen, acylation of carboxylic acid esters by acid esters carboxylic acids (the condensation of Claisen and Dieckmann), acylation of ketones and nitriles with carboxylic esters, acylation of sale s of carboxylic acids, the preparation of acyl cyanides, and the preparation of diazo ketones, ketone decarboxylation. Reactions involving a nucleophilic attack on a sulfonyl sulfur atom can also be used in the present invention and include, for example, the hydrolysis of sulfonic acid derivatives (OH attack), sulfonic ester formation (OR attack ), sulfonamide formation (nitrogen attack), sulfonyl halide formation (halide attack), sulfonyl chloride reduction (hydrogen attack), and sulfone preparation (carbon attack)
[0240] Reacciones de sustitución electr6fila aromática también se pueden utilizar en los esquemas de las etapas 1 y 2 de sintesis. Reacciones de intercambio de hidrógeno son ejemplos de reacciones de sustitución electrófila aromática que utilizan hidrógeno como el electrófilo. La sustitución electrófila aromática, las reacciones que utilizan electrófilos de nitrógeno incluyen, por ejemplo, nitración y nitro-deshidrogenación, nitrosación de nitrosodeshidrogenación, el acoplamiento de diazonio, la introducción directa del grupo diazonio, y aminación o aminodeshidrogenación. Las reacciones de este tipo con electrófilos de azufre incluyen, por ejemplo, sulfonación, sulfodeshidrogenación, halosulfonación, halosulfo-deshidrogenación, sulfuración, y sulfonilación. Las reacciones que utilizan electrófilos de halógeno incluyen, por ejemplo, halogenación, y halo-deshidrogenación. Reacciones aromáticas de sustitución electrófila con electrófilos de carbono incluyen, por ejemplo, alquilación de Friedel-Crafts, alquilación, alquilo-deshidrogenación, arilación de Friedel-Crafts (la reacción de Scoll), acilación de Friedel-Crafts, formilación con formamidas disustituidas, formilación con cianuro de zinc y HCl (reacción de Gatterman), formilación con CLOROFORMO (la reacción de Reimer-Tiemami), otras formilaciones, formilo-deshidrogenación, carboxilación con haluros de carbonilo, carboxilación con dióxido de carbono (la reacción Kolbe-Schmill), amidación con isocianatos, [Lambda]f-alquilcarbamoilo-deshidrogenación, hidroxialquilación, hidroxialquilo-deshidrogenación, ciclodehidración de aldehídos y cetonas, haloalquilación, halo-deshidrogenación, aminoalquilación, amidoalquilación, dialquilaminoalquilación, dialquilamino-deshidrogenación, tioalquilación, acilación con nitrilos (la reacción de Hoesch), cianación, y la hidrogenación ciano-de Las reacciones que utilizan electrófilos de oxigeno incluyen, por ejemplo, hidroxilación y hidroxi-deshidrogenación[0240] Electrophilic aromatic substitution reactions can also be used in the schemes of stages 1 and 2 of synthesis. Hydrogen exchange reactions are examples of aromatic electrophilic substitution reactions that use hydrogen as the electrophile. Aromatic electrophilic substitution, reactions using nitrogen electrophiles include, for example, nitration and nitro-dehydrogenation, nitrosation of nitrosodehydrogenation, diazonium coupling, direct introduction of the diazonium group, and amination or aminodehydrogenation. Reactions of this type with sulfur electrophiles include, for example, sulfonation, sulfodehydrogenation, halosulfonation, halosulfo-dehydrogenation, sulfurization, and sulfonylation. Reactions using halogen electrophiles include, for example, halogenation, and halo-dehydrogenation. Aromatic electrophilic substitution reactions with carbon electrophiles include, for example, Friedel-Crafts alkylation, alkylation, alkyl dehydrogenation, Friedel-Crafts arylation (the Scoll reaction), Friedel-Crafts acylation, distilled formamide formulation, formylation with zinc cyanide and HCl (Gatterman reaction), formylation with CHLOROFORM (the Reimer-Tiemami reaction), other formulations, formyl dehydrogenation, carboxylation with carbonyl halides, carboxylation with carbon dioxide (the Kolbe-Schmill reaction), amidation with isocyanates, [Lambda] f-alkylcarbamoyl-dehydrogenation, hydroxyalkylation, hydroxyalkyl-dehydrogenation, cyclodehydration of aldehydes and ketones, haloalkylation, halo-dehydrogenation, aminoalkylation, amidoalkylation, dialkylaminoalkylation, dialkylaminolation, de-acylation Hoesch), cyanation, and hydrogenation cyano-de The reactions using oxygen electrophiles include, for example, hydroxylation and hydroxy-dehydrogenation
[0241] Reacciones de transposición incluyen, por ejemplo, la transposición de Fries, la migración de un grupo nitro, la migración de un grupo nitroso (el reordenamiento de Fischer-Hepp), la migración de un grupo arilazo, la migración de un halógeno (el reordenamiento Orton), la migración de un grupo alquilo, etc. Otra reacción en un anillo aromático incluye la reversión de una alquilación de Friedel-Crafts, descarboxilación de aldehidos aromáticos, descarboxilación de ácidos aromáticos, la reacción Jacobsen, desoxigenación, desulfonación, hidro-desulfonación, deshalogenación, hidro-deshalogenacián, y la hidrólisis de compuestos organometálicos.[0241] Transposition reactions include, for example, the transposition of Fries, the migration of a nitro group, the migration of a nitrous group (the rearrangement of Fischer-Hepp), the migration of an arylazo group, the migration of a halogen (the Orton rearrangement), the migration of an alkyl group, etc. Another reaction in an aromatic ring includes the reversal of a Friedel-Crafts alkylation, decarboxylation of aromatic aldehydes, decarboxylation of aromatic acids, the Jacobsen reaction, deoxygenation, desulfonation, hydro-desulfonation, deoxygenation, hydro-delogenation, and hydrolysis of compounds. organometallic
[0242] Reacciones de sustitución electrófilas alifáticas son también útiles Las reacciones que utilizan la SEI, SE2 (frente), SE2 (atrás), SEi, adición-eliminación y mecanismos cíclicos se pueden utilizar en la presente invención. Las reacciones de este tipo con hidrógeno como el grupo saliente incluyen, por ejemplo, el intercambio de hidrógeno (deuterio-de-hidrogenación, deuteriación), la migración de un doble enlace, y tautomerización ceto-eno!. Las reacciones con electrófilos de halógeno incluyen, por ejemplo, halogenación de aldehídos y cetonas, halogenación de ácidos carboxilicos y haluros de acilo, y halogenación de sulfóxidos y sulfonas. Las reacciones con electrófilos de nitrógeno incluyen, por ejemplo, el acoplamiento de diazonio alifático, nitrosación a un carbono que lleva un hidrógeno activo, la formación directa de compuestos diazo, conversión de amidas a amidas alfa-azido, aminación directa en una posición activada, y la inserción por nitrenos. Las reacciones con azufre o electrófilos de selenio incluyen, por ejemplo, sulfenilación, sulfonación, y selenilación de cetonas y ésteres carboxilicos. Las reacciones con electrófilos de carbono incluyen, por ejemplo, acilación en un carbono alifático, la conversión de aldehídos en ésteres beta-ceto o cetonas, cianación, ciano-de-hidrogenación, alquilaci6n de alcanos, la reacción enamina Stork., y la inserción de carbenos. Reacciones con electrófilos de metal incluyen, por ejemplo, la metalación con compuestos organometálicos, metal ación con metales y bases fuertes, y la conversión de enolalos de sililo éleres de enol Reacciones alifáticas de sustitución electrófila con metales como grupos salientes incluyen, por ejemplo, la sustitución de metales por hidrógeno, reacciones entre reactivos organometálicos y oxígeno, las reacciones entre reactivos organometálicos y peróxidos, la oxidación de trialquilboranos a boratos, conversión de las reactivos de Grignard a los compuestos de azufre, halo desmetalización, la conversión de compuestos organometálicos a aminas, la conversión de compuestos organometálicos acetonas, aldehidos, ésteres de ácidos carboxílicos y amidas, ciano-desmetalización, transmelalación con un metal, transmetalación con un haluro de metal, transmetalación con un compuesto organometálico, reducción de haluros de alquilo, metalodehalogenación, la sustitución de un halógeno por un metal a partir de un compuesto organometálico, descarboxilación de ácidos alifáticos, la escisión de alcóxidos, la sustitución de un grupo carboxilo por un grupo acilo, la escisión de base de ésteres de beta-ceto y beta-dicetonas, reacción del haloformo, la escisión de cetonas no enolizables, la reacción Haller-Bauer, la escisión de alcanos, decianación, e hidro-decianación Reacciones de sustitución electrofílica en el[0242] Aliphatic electrophilic substitution reactions are also useful. Reactions using SEI, SE2 (front), SE2 (back), SEi, addition-elimination and cyclic mechanisms can be used in the present invention. Reactions of this type with hydrogen as the leaving group include, for example, the exchange of hydrogen (deuterium-de-hydrogenation, deuteriation), the migration of a double bond, and keto-eno tautomerization! Reactions with halogen electrophiles include, for example, halogenation of aldehydes and ketones, halogenation of carboxylic acids and acyl halides, and halogenation of sulfoxides and sulfones. Reactions with nitrogen electrophiles include, for example, the coupling of aliphatic diazonium, nitrosation to a carbon carrying an active hydrogen, the direct formation of diazo compounds, conversion of amides to alpha-azide amides, direct amination in an activated position, and insertion by nitrenes. Reactions with sulfur or selenium electrophiles include, for example, sulfenylation, sulfonation, and selenylation of ketones and carboxylic esters. Reactions with carbon electrophiles include, for example, acylation on an aliphatic carbon, the conversion of aldehydes into beta-keto esters or ketones, cyanation, cyano-hydrogenation, alkylation of alkanes, the Stork. Amine reaction, and insertion of carbenes. Reactions with metal electrophiles include, for example, the metallation with organometallic compounds, metal ation with metals and strong bases, and the conversion of silyl enols of ether enol. Aliphatic electrophilic substitution reactions with metals as leaving groups include, for example, the replacement of metals by hydrogen, reactions between organometallic reagents and oxygen, reactions between organometallic reagents and peroxides, oxidation of trialkylboranes to borates, conversion of Grignard reagents to sulfur compounds, halo demetallization, conversion of organometallic compounds to amines , the conversion of acetone organometallic compounds, aldehydes, esters of carboxylic acids and amides, cyano-demetallization, transmelalation with a metal, transmetalation with a metal halide, transmetalation with an organometallic compound, reduction of alkyl halides, metallodehalogenation, substitution of a halogen by a metal from an organometallic compound, decarboxylation of aliphatic acids, the excision of alkoxides, the substitution of a carboxyl group by an acyl group, the base cleavage of beta-keto and beta-diketone esters, reaction of the haloform, the excision of non-enolizable ketones, the Haller-Bauer reaction, the excision of alkanes, decianation, and hydro-decianation Electrophilic substitution reactions in the
nitrógeno incluyen, por ejemplo, la diazotación, conversión de hidrazinas a azidas, N -nitrosación, N-nitrosodeshidrogenación, la conversión de aminas a compuestos azoicos, N -halogenación, N -halo-deshidrogenación, reacciones de aminas con monóxido de carbono, y reacciones de aminas con dióxido de carbono. Reacciones de sustitución nucleófila aromáticas también se pueden usar en la presente invención. Las reacciones proceden a través del mecanismo SNAr, el mecanismo de SNI, el mecanismo de bencina, el mecanismo SRN1 , u otro mecanismo, por ejemplo, pueden ser utilizados. Reacciones de sustitución nucleófila aromáticas con nucleófilos de oxígeno incluyen, por ejemplo, hidroxi-deshalogenación, la fusión alcalina de sales de sulfonato, y el reemplazo de OR o OAr. Las reacciones con nucleófilos de azufre incluyen, por ejemplo, la sustitución por SH o SR. Las reacciones que utilizan nucleófilos de nitrógeno incluyen, por ejemplo, sustitución por NH2, NHR, o NR2, y la sustitución de un grupo hidroxi por un grupo amino: Las reacciones con nucleófilos de halógeno incluyen, por ejemplo, los halógenos de introducción. Reacciones aromáticas de sustitución nucleófila con hidrógeno como el nucleófilo incluyen, por ejemplo, la reducción de fenoles y ésteres fenólicos y éteres, y la reducción de haluros y compuestos nitro. Las reacciones con nucleófilos de carbono incluyen, por ejemplo, la reacción de Rosenmund-von Braun, el acoplamiento de compuestos organometálicos con haluros de arilo, éteres y ésteres carboxilicos, arilación en un carbono que contiene un hidrógeno activo, las conversiones de sustratos de arilo a ácidos carboxílicos, sus derivados, aldehídos y cetonas, y la reacción de Ullmann. Las reacciones con hidrógeno como el grupo saliente incluyen, por ejemplo, la alquilación, arilación, y aminación de heterociclos de nitrógeno. Las reacciones con N2 <+> como el grupo sa liente incluyen, por ejemplo, diazoniación hidroxi-de-, sustitución por grupos que contienen azufre, yodo-de-diazoniation, y la reacción Schiemann. Reacciones de transposición incluyen, por ejemplo, el reordenamiento de von Richter, el reordena miento de Sommelet-Hauser, reordena miento de hidroxilaminas de arilo, y la transposición de Smiles. Las reacciones que implican radicales libres también se pueden utilizar, aunque las reacciones de radicales libres usados en la química nucleótida de molde deben ser elegidos cuidadosamente para evitar la modificación o la escisión del molde de nucleótidos. Con esta limitación, reacciones de sustitución de radicales libres pueden ser utilizadas en la presente invención. Reacciones de sustitución de radicales libres particulares incluyen, por ejemplo, la sustitución por halógeno, la halogenación en un carbono de alquilo, halogenación alílica, halogenación bencilica, halogenación de los aldehidos, hidroxilación en un carbono alifático, hidroxilación en un carbono aromático, la oxidación de aldehídos para ácidos carboxílicos, formación de éteres cíclicos, formación de hidroperóxidos, formación de peróxidos, aciloxilación, aciloxi-de-hidrogenación, clorosulfonación, nilración de alcanos, la conversión directa de aldehídos a amidas, amidación y aminación en un carbono de alquilo, simple acoplamiento en una posición susceptible, el acoplamiento de los alquinos, arilación de compuestos aromáticos de diazonio por sales, arilación de alquenos activados por sales de diazonio (la arilación de Meerwein), arilación y alquilación de alquenos de compuestos de organopaladio (la reacción de Heck), arilación y alquilación de alquenos por compuestos de vinilestaño (la reacción de StHle), alquilación y arilación de compuestos aromáticos por peróxidos, arilación fotoquímica de compuestos aromáticos, alquilación, acilación, y carbalcoxilado de heterociclos de nitrógeno. Reacciones particulares en las que N2 <+> es el grupo saliente incluyen, por ejemplo, sustitución del grupo diazonio por hidrógeno, sustitución del grupo diazonio por cloro o bromo, diazoniation nitro-de-, sustitución del grupo diazonio por azufre que contienen grupos, dimerización de arilo con sales de diazonio, la metilación de sales de diazonio, vinilación de sales de diazonio, arilación de sales de diazonio, y la conversión de sales de diazonio a aldehídos, cetonas o ácidos carboxílicos. Reacciones de radicales libres de sustitución con metales como grupos salientes incluyen, por ejemplo, el acoplamiento de reactivos de Grignard, el acoplamiento de boranos, y el acoplamiento de otros reactivos organometálicos. La reacción con halógeno como grupo saliente están incluidos. Otras reacciones de sustitución de radicales libres con diversos grupos salientes incluyen, por ejemplo, la desulfuración con niquel Raney, conversión de sulfuros a compuestos de organolitio, la dimerización de descarboxilasa (la reacción de Kolbe), la reacciÓn de Hunsdiecker, alilación descarboxilativa, y descarbonilación de aldehídos y haluros de aciloNitrogen includes, for example, diazotization, conversion of hydrazines to azides, N-nitrosation, N-nitroso dehydrogenation, the conversion of amines to azo compounds, N-halogenation, N-halo-dehydrogenation, reactions of amines with carbon monoxide, and Amines reactions with carbon dioxide. Nucleophilic aromatic substitution reactions can also be used in the present invention. The reactions proceed through the SNAr mechanism, the SNI mechanism, the benzine mechanism, the SRN1 mechanism, or another mechanism, for example, can be used. Aromatic nucleophilic substitution reactions with oxygen nucleophiles include, for example, hydroxydelogenation, alkaline fusion of sulphonate salts, and replacement of OR or OAr. Reactions with sulfur nucleophiles include, for example, replacement by SH or SR. Reactions using nitrogen nucleophiles include, for example, substitution by NH2, NHR, or NR2, and substitution of a hydroxy group by an amino group: Reactions with halogen nucleophiles include, for example, the introduction halogens. Aromatic reactions of nucleophilic substitution with hydrogen such as the nucleophile include, for example, the reduction of phenols and phenolic esters and ethers, and the reduction of halides and nitro compounds. Reactions with carbon nucleophiles include, for example, the Rosenmund-von Braun reaction, the coupling of organometallic compounds with aryl halides, ethers and carboxylic esters, arylation on a carbon containing an active hydrogen, the conversions of aryl substrates to carboxylic acids, their derivatives, aldehydes and ketones, and the Ullmann reaction. Reactions with hydrogen as the leaving group include, for example, alkylation, arylation, and amination of nitrogen heterocycles. Reactions with N2 <+> as the leaving group include, for example, hydroxydend diazonation, replacement by sulfur-containing groups, iodine-de-diazonation, and the Schiemann reaction. Transposition reactions include, for example, von Richter rearrangement, Sommelet-Hauser rearrangement, aryl hydroxylamines rearrangement, and Smiles transposition. Reactions involving free radicals can also be used, although the free radical reactions used in nucleotide template chemistry must be chosen carefully to avoid modification or excision of the nucleotide template. With this limitation, free radical substitution reactions can be used in the present invention. Particular free radical substitution reactions include, for example, halogen substitution, halogenation in an alkyl carbon, allylic halogenation, benzyl halogenation, aldehyde halogenation, hydroxylation in an aliphatic carbon, hydroxylation in an aromatic carbon, oxidation of aldehydes for carboxylic acids, formation of cyclic ethers, formation of hydroperoxides, formation of peroxides, acyloxylation, acyloxy-de-hydrogenation, chlorosulfonation, alkylation of alkanes, direct conversion of aldehydes to amides, amidation and amination in an alkyl carbon, simple coupling in a susceptible position, the coupling of the alkynes, arylation of aromatic compounds of diazonium by salts, arylation of alkenes activated by diazonium salts (the arylation of Meerwein), arylation and alkylation of alkenes of organopaladium compounds (the reaction of Heck), alkylation and alkylation of alq Good by vinyl tin compounds (the StHle reaction), alkylation and arylation of aromatic compounds by peroxides, photochemical arylation of aromatic compounds, alkylation, acylation, and carbalkoxylated of nitrogen heterocycles. Particular reactions in which N2 <+> is the leaving group include, for example, substitution of the diazonium group by hydrogen, substitution of the diazonium group by chlorine or bromine, diazoniation nitro-de-, substitution of the diazonium group by sulfur containing groups, dimerization of aryl with diazonium salts, methylation of diazonium salts, vinylation of diazonium salts, arylation of diazonium salts, and the conversion of diazonium salts to aldehydes, ketones or carboxylic acids. Substitution free radical reactions with metals as leaving groups include, for example, the coupling of Grignard reagents, the coupling of borane, and the coupling of other organometallic reagents. Reaction with halogen as leaving group are included. Other free radical substitution reactions with various leaving groups include, for example, desulfurization with Raney nickel, conversion of sulfides to organolithium compounds, decarboxylase dimerization (the Kolbe reaction), Hunsdiecker reaction, decarboxylation allylation, and decarbonylation of aldehydes and acyl halides
[0243] Las reacciones que implican adiciones a múltiples enlaces carbono-carbono también se utilizan en los esquemas de los pasos 1 y 2 de síntesis. Cualquier mecanismo se puede usar en la reacción de adición, incluyendo, por ejemplo, la adición electrofílica, adición nucleófila, adición de radicales libres, y los mecanismos cíclicos. Las reacciones que implican adiciones a sistemas conjugados tambiérJ se pueden utilizar. La adición a los anillos de ciclopropano también pueden ser utilizados. Reacciones particulares incluyen, por ejemplo, la isomerización, la adición de haluros de hidrógeno, la hidrataciÓn de enlaces dobles, la hidratación de enlaces triples, la adición de alcoholes, la adición de ácidos carboxílicos, la adición de H2S y tioles, la adición de amoniaco y aminas, la adición de amidas, adición de ácido hidrazoico, la hidrogenación de enlaces dobles y triples, otra reducción de los enlaces dobles y triples, reducción de los enlaces dobles y triples de los sistemas conjugados, hidrogenación de anillos aromáticos, escisión reductora de ciclopropanos, hidroboración, otras hidrometalaciones, adición de alcanos, adición de alquenos ylo alquinos a alquenos ylo alquinos (por ejemplo, reacciones pi--cación de ciclación, adición de hidroalquenilo), reacciones eno, la reacción de Michael, adición de compuestos organometálicos a dobles y triples enlaces no conjugados con carbonilos, la adición de dos grupos alquilo a un alquino, 1,4-adición de compuestos organometálicos a dobles enlaces activados, la adición de boranos a dobles enlaces activados, la adición de hidruros de estaño y de mercurio a dobles enlaces activados, acilación de dobles enlaces activados y de enlaces triples, adición de alcoholes, aminas, ésteres de ácidos carboxílicos, aldehídos, etc., carbonilación de enlaces dobles y triples, hidrocarboxilación, hidroformilación, adición de aldehídos, adición de HCN, la adición de silanos, la adición de radicales, radical de cidización, halogenación de enlaces dobles y triples (adición de halógeno, halógeno), halolactonización, halolactamización, adición de ácidos y hipohalitos hipohalosos (adición de halógeno, oxígeno), la adición de compuestos de azufre (adición de halógeno, azufre), adición de halógeno y un grupo de amino (adiciÓn[0243] Reactions involving additions to multiple carbon-carbon bonds are also used in the schemes of steps 1 and 2 of synthesis. Any mechanism can be used in the addition reaction, including, for example, electrophilic addition, nucleophilic addition, free radical addition, and cyclic mechanisms. Reactions that involve additions to conjugate systems can also be used. Addition to cyclopropane rings can also be used. Particular reactions include, for example, isomerization, the addition of hydrogen halides, the hydration of double bonds, the hydration of triple bonds, the addition of alcohols, the addition of carboxylic acids, the addition of H2S and thiols, the addition of ammonia and amines, the addition of amides, addition of hydrazoic acid, hydrogenation of double and triple bonds, another reduction of double and triple bonds, reduction of double and triple bonds of conjugated systems, hydrogenation of aromatic rings, reductive cleavage from cyclopropanes, hydroboration, other hydrometalations, addition of alkanes, addition of alkenes and alkynes to alkenes and alkynes (for example, cyclisation reactions, addition of hydroalkenyl), eno reactions, Michael's reaction, addition of organometallic compounds to double and triple bonds not conjugated with carbonyls, the addition of two alkyl groups to an alkyne, 1,4-addition from organometallic compounds to activated double bonds, the addition of borane to activated double bonds, the addition of tin and mercury hydrides to activated double bonds, acylation of activated double bonds and triple bonds, addition of alcohols, amines, acid esters carboxylic, aldehydes, etc., carbonylation of double and triple bonds, hydrocarboxylation, hydroformylation, addition of aldehydes, addition of HCN, the addition of silanes, the addition of radicals, cidization radical, halogenation of double and triple bonds (halogen addition , halogen), halolactonization, halolactamization, addition of hypohalous acids and hypohalites (addition of halogen, oxygen), the addition of sulfur compounds (addition of halogen, sulfur), addition of halogen and an amino group (addition
65 E1 019271765 E1 0192717
de halógeno, nitrógeno), adición de NOX y N02X (adición de halógeno, nitrógeno), adición de XN3 (adición de halógeno, nitrógeno), adición de haluros de alquilo (adición de halógeno, de carbono), adición de haluros de acilo (adición de halógeno, de carbono), hidroxilación (adición de oxígeno, el oxígeno) (por ejemplo, reacción de dihidroxilación asimétrica con OS04), dihidroxilación de anillos aromáticos, epoxidación (adición de oxígeno, el oxígeno) (por ejemplo, epoxidación asimétrica de Sharpless), fotooxidación de dienos (adición de oxigeno, el oxígeno), hidroxisulfeniloación (adición de oxigeno, azufre), oxiaminación (adición de oxigeno, nitrógeno), diaminación (adición de nitrógeno, nitrógeno), formación de aziridinas (adición de nitrógeno), amino-sulferilación (adición de nitrógeno, azufre), acilaciloxilación y acilamidación (adición de oxigeno, carbono o nitrógeno, carbono), adición 1,3-dipolar; (adición de oxígeno, nitrógeno, carbono), reacción de Diels-Alder, reacción de heteroátomo Diels-Alder, todas las cidoadiciones de carbono 3 +2, la dimerización de alquenos, la adición de carbenos y carbenoides a dobles y triples enlaces, lrimerización y tetramerización de alquinos, y otras reacciones de cicloadición.of halogen, nitrogen), addition of NOX and N02X (addition of halogen, nitrogen), addition of XN3 (addition of halogen, nitrogen), addition of alkyl halides (addition of halogen, carbon), addition of acyl halides ( addition of halogen, carbon), hydroxylation (addition of oxygen, oxygen) (for example, asymmetric dihydroxylation reaction with OS04), aromatic ring dihydroxylation, epoxidation (addition of oxygen, oxygen) (for example, asymmetric epoxidation of Sharpless), photooxidation of dienes (addition of oxygen, oxygen), hydroxysulfenylation (addition of oxygen, sulfur), oxyamination (addition of oxygen, nitrogen), diamination (addition of nitrogen, nitrogen), formation of aziridines (addition of nitrogen) , amino-sulphorylation (addition of nitrogen, sulfur), acylaxyloxylation and acylamidation (addition of oxygen, carbon or nitrogen, carbon), 1,3-dipolar addition; (addition of oxygen, nitrogen, carbon), Diels-Alder reaction, Diels-Alder heteroatom reaction, all 3 + 2 carbon cidoadditions, alkene dimerization, addition of carbons and carbenoids to double and triple bonds, limerization and tetramerization of alkynes, and other cycloaddition reactions.
[0244] Además de las reacciones que implican adiciones a múltiples enlaces carbono-carbono, reacciones de adición a enlaces múltiples de carbono-heteroátomo pueden ser utilizadas en la química de nucleótidos de molde. Reacciones de ejemplo incluyen, por ejemplo, la adición de agua a aldehídos y cetonas (formación de hidratos), la hidrólisis de carbono-nitrógeno de doble enlace, hidrólisis de compuestos nitro alifáticos, la hidrólisis de nitrilos, la adición de alcoholes y tioles a aldehidos y cetonas, alquilación reductora de alcoholes, la adición de alcoholes a isocianatos, alcoholisis de nitrilos, formación de xantatos, la adición de H2S y compuestos de tioles a carbonilo, formación de productos de adición de bisulfito, la adición de aminas a aldehidos y cetonas, adición de amidas a aldehídos, la alquilación reducliva de amoníaco o aminas, la reacción de Mannich, la adición de aminas a isocianatos, la adición de amoniaco o aminas a nitrilos, la adición de aminas a disulfuro de carbono y dióxido de carbono, la adición de derivado de hidrazina a compuestos de carbonilo, la formación de oximas, la conversión de aldehidos a ni\rilos, la formación de gem-dihalogenuros de aldehidos y cetonas, reducción de aldehidos y cetonas a alcoholes, reducción del nitrógeno de doble enlace carbono, la reducción de nitrilos a aminas, reducción de nitrilos a aldehídos, la adición de reactivos de Grignard y reactivos de organolitio a aldehidos y cetonas, adición de otros compuestos organometálicos a aldehídos y cetonas, la adición de trialquilalilsilanos a aldehídos y cetonas, Además de alquenos conjugados a aldehídos (la reacción de Baylis-Billmah), la reacción de Reformatsky, la conversión de sales de ácidos carboxílicos en cetonas con compuestos organometálicos, la adición de reactivos de Grignard a derivados de ácido, la adición de compuestos organometálicos a C02 y CS2, además de compuestos organometálicos a compuestos C = 1M, adición de carbenos y diazoalcanos a compuestos C = N, adición de reactivos de Grignard a nitrilos e isocianatos, la reacción aldólica, Mukaiyama aldólica y reacciones relacionadas, reacciones de tipo aldólico entre ésteres o amidas carboxílicas y aldehídos o cetonas, la reacción de Knoevenagel (por ejemplo, la reacción de Nef, la reacción de Favorskii), la reacción de alquenilación Peterson, la adición de compuestos de hidrógeno activo a C02 y CS2, la reacción de Perkin, la condensación de éster glicídico Darzens, la reacción Tollens, la reacción de Wittig, la alquenilación Tebbe, la alquenilación Petasis, alqueniloaciones altemativas, la reacción de Thorpe, la reacción de Thorpe-Ziegler, la adición de silanos, formación de cianhidrinas, adición de HCN a C = N Y enlaces C-N, la reacción Prins, la condensación de benzoína, la adición de radicales a compuestos C= O, C = S, C = N, la reacción de Ritter, acilación de aldehídos y cetonas, la adición de aldehídos a aldehídos, la adición de isocianatos a los isocianatos (formación de carbodiimidas), la conversión de las sales de ácidos carboxílicos para ni\rilos, la formación de epóxidos a partir de aldehídos y cetonas, la formación de episulfuros yepisulfones, la formación de beta-Iactonas y oxetanos (por ejemplo, la reacción de Patemo-Buchi), la formación de betalactámicos, etc. las reacciones que implican además isocianuros que incluyen la adición de agua para isocianuros, la reacción Passerini, la reacción Ug, y la formación de aldiminas metaladas. Reacciones de eliminación, incluyendo eliminaciones alfa, beta y gamma, así como reacciones de extrusión, se pueden realizar usando química de los nucleótidos de molde, aunque la fuerza de los reactivos y condiciones empleadas deben considerarse. Reacciones de eliminación preferidas incluyen reacciones que van por mecanismos El, E2, ElcB, o E2C. Reacciones de ejemplo incluyen, por ejemplo, reacciones en las que se elimina hidrógeno de un lado (por ejemplo, la deshidratación de alcoholes, la escisión de éteres a alquenos, la reacción Chugaev, la descomposición del éster, la escisión de hidróxidos de amonio cuaterna rio, la escisión de sales de amonio cuaternario con bases fuertes, la escisión de óxidos de amina, pirólisis de ceto-iluros, la descomposiciÓfl de tolueno-p-sulfonilohidrazonas, la escisión de sulfóxidos, la escisión de seleflÓxidos, la escisión de sulfornes, dehidrogalogenación de haluros de alquilo, deshidrohalogenación de haluros de acilo, deshidrohalogenación de haluros de sulfonilo, la eliminación de boranos, la conversión de alquenos a alquinos, decarbonilaciÓfl de haluros de acilo), reacciones en las que ningún átomo es hidrógeno (por ejemplo, la desoxigenación de dioles vecinales, la escisión de tionocarbonatos cíclicos, la conversión de epóxidos a episulfuros y alquenos, la reacción Ramberg-Backlund, conversión de aziridinas a alquenos, dehalogenat[iota]on de dihaluros vecinales, deshalogenación de haluros de acilo alfa-halo, y la eliminación de un halógeno y un grupo hetero), reacciones de fragmentación (es decir, reacciones en las que el carbono es el grupo saliente positivo o electrófugo, tales como, por ejemplo, la fragmentación de gamma-amino y haluros de gamma-hídroxi, la fragmentacíón de 1,3-díoles, descarboxílacíón de ácídos carboxílícos beta-hidroxí, descarboxilación de (3-lactonas, fragmentación de hidrazonas alfa-beta-epoxi, la eliminación de CO a partir de compuestos bicídicos con puente, y la eliminación de C02 a partir de compuestos bicídicos con puente), reacciones en las que C = N o C = N forman enlaces (por ejemplo, la deshidrataciÓfl de aldoximas o compuestos similares, la conversión de cetoximas a nitrilos, deshidratación de las amidas no sustituidas, y la conversión de 1\1alquilformamidas a isocianuros), reacciones en las que enlaces C=O se forman (por ejemplo, pirólisis de alquenos beta-hidroxi), y las reacciones en las que N=N forman enlaces (por ejemplo, eliminaciones para dar diazoalquenos)[0244] In addition to the reactions involving additions to multiple carbon-carbon bonds, addition reactions to multiple carbon-heteroatom bonds can be used in template nucleotide chemistry. Example reactions include, for example, the addition of water to aldehydes and ketones (hydrate formation), double-bond carbon-nitrogen hydrolysis, aliphatic nitro compound hydrolysis, nitrile hydrolysis, the addition of alcohols and thiols to aldehydes and ketones, reductive alkylation of alcohols, the addition of alcohols to isocyanates, nitrile alcoholysis, xanthate formation, the addition of H2S and thiol compounds to carbonyl, formation of bisulfite addition products, the addition of amines to aldehydes and ketones, addition of amides to aldehydes, reductive alkylation of ammonia or amines, the Mannich reaction, the addition of amines to isocyanates, the addition of ammonia or amines to nitriles, the addition of amines to carbon disulfide and carbon dioxide, the addition of hydrazine derivative to carbonyl compounds, the formation of oximes, the conversion of aldehydes to nickels, the formation of gem dihalogenides of al dehydes and ketones, reduction of aldehydes and ketones to alcohols, reduction of carbon double bond nitrogen, reduction of nitriles to amines, reduction of nitriles to aldehydes, the addition of Grignard reagents and organolithium reagents to aldehydes and ketones, addition of other organometallic compounds to aldehydes and ketones, the addition of trialkylalkylsilanes to aldehydes and ketones, in addition to alkenes conjugated to aldehydes (the Baylis-Billmah reaction), the Reformatsky reaction, the conversion of salts of carboxylic acids into ketones with organometallic compounds, the addition of Grignard reagents to acid derivatives, the addition of organometallic compounds to C02 and CS2, in addition to organometallic compounds to compounds C = 1M, addition of carbons and diazoalkanes to compounds C = N, addition of Grignard reagents to nitriles and isocyanates, aldolic reaction, aldolic Mukaiyama and related reactions, aldolic type reactions and Among esters or carboxylic amides and aldehydes or ketones, the Knoevenagel reaction (for example, the Nef reaction, the Favorskii reaction), the Peterson alkenylation reaction, the addition of active hydrogen compounds to C02 and CS2, the reaction of Perkin, condensation of Darzens glycidic ester, Tollens reaction, Wittig reaction, Tebbe alkenylation, Petasis alkenylation, alterative alkenylations, Thorpe reaction, Thorpe-Ziegler reaction, silane addition, cyanohydrine formation, HCN addition to C = NY CN bonds, Prins reaction, benzoin condensation, radical additions to compounds C = O, C = S, C = N, Ritter reaction, acylation of aldehydes and ketones, addition from aldehydes to aldehydes, the addition of isocyanates to isocyanates (carbodiimide formation), the conversion of carboxylic acid salts to nitriles, the formation of epoxides from aldehyde s and ketones, the formation of episulfides and episulfones, the formation of beta-Iactones and oxetanes (for example, the Patemo-Buchi reaction), the formation of beta-lactams, etc. reactions that further involve isocyanides that include the addition of water to isocyanides, the Passerini reaction, the Ug reaction, and the formation of metalated aldimines. Elimination reactions, including alpha, beta and gamma deletions, as well as extrusion reactions, can be performed using template nucleotide chemistry, although the strength of the reagents and conditions employed should be considered. Preferred elimination reactions include reactions that go through mechanisms El, E2, ElcB, or E2C. Example reactions include, for example, reactions in which hydrogen is removed from one side (for example, the dehydration of alcohols, the cleavage of ethers to alkenes, the Chugaev reaction, the decomposition of the ester, the cleavage of quaternary ammonium hydroxides rio, excision of quaternary ammonium salts with strong bases, excision of amine oxides, pyrolysis of keto-ilides, decomposition of toluene-p-sulfonylhydrazones, excision of sulfoxides, excision of selefloxides, excision of sulphfornes, dehydrogalogenation of alkyl halides, dehydrohalogenation of acyl halides, dehydrohalogenation of sulfonyl halides, removal of borane, conversion of alkenes to alkynes, decarbonylation of acyl halides), reactions in which no atom is hydrogen (for example, the deoxygenation of neighborhood diols, excision of cyclic thionocarbonates, conversion of epoxides to episulfides and alkenes, the r Ramberg-Backlund eaction, conversion of aziridines to alkenes, dehalogenat [iota] on neighborhood dihalides, dehalogenation of alpha-halo acyl halides, and the elimination of a halogen and a hetero group), fragmentation reactions (i.e. reactions in which carbon is the positive or electrophobic leaving group, such as, for example, gamma-amino fragmentation and gamma-hydroxy halides, 1,3-diol fragmentation, decarboxylation of beta-hydroxy carboxylic acids, decarboxylation of (3-lactones, fragmentation of alpha-beta-epoxy hydrazones, the removal of CO from bicidic bridged compounds, and the removal of C02 from bicidic bridged compounds), reactions in which C = N or C = N forms bonds (for example, dehydration of aldoximes or similar compounds, conversion of ketoximes to nitriles, dehydration of unsubstituted amides, and conversion of 1 \ 1alkylformamides to isocyanides), re actions in which C = O bonds are formed (for example, pyrolysis of beta-hydroxy alkenes), and reactions in which N = N form bonds (for example, eliminations to give diazoalkenes)
reacciones de extrusión incluyen, por ejemplo, extrusión de N2 de pirazolinas, extrusión de N2 de pirazoles, extrusión de N2 desde triazolinas, extrusión de CO, eld:rusión de C02, extrusión de S02, la sintesis Story, y síntesis de alqueno por doble extrusiónExtrusion reactions include, for example, N2 extrusion of pyrazolines, N2 extrusion of pyrazoles, N2 extrusion from triazolines, CO extrusion, eld: C02 fusion, S02 extrusion, Story synthesis, and double alkene synthesis extrusion
[0245] Los reordenamientos, incluyendo, por ejemplo, reordenamientos nucleófilos, reordenamientos electrófilos, reordenamientos prototrópicos, y reordenamientos de radicales libres, también se pueden realizar utilizando esquemas de síntesis de paso 1 y paso 2. Se pueden realizar tanto reordenamientos 1,2 como reordenamientos no 1,2. Reacciones de ejemplo incluyen, por ejemplo, las migraciones carbono-carbono de R, H Y Ar (por ejemplo, Wagner-Meerwein y reacciones relacionadas, el reordenamiento Pinacol, las reacciones de expansión de anillo, reacciones de contracción del anillo, reordenamientos catalizados por ácido de aldehídos y cetonas, la transposición dienona-fenol, el reordena miento Favorskii, la síntesis de Amdt-Eistert, homologación de los aldehídos, y homologación de cetonas), las migraciones carbono-carbono de otros grupos (por ejemplo, las migraciones de halógeno, hidroxilo, amino, etc.; migración de boro; y la transposición de neber), las migraciones carbono-nitrógeno de R y Al (por ejemplo, la transposición de Hofmann, la transposición de Curtius, la transposición de Lossen, la reacción de Schmidt, la transposición de Beckman, el reordenamiento Stieglits, y reordenamientos relacionados), las migraciones carbono-oxígeno de R y Ar (por ejemplo, la transposición de Baeyer-Villiger y reordenamiento de hidroperóxidos), nitrógeno-carbono, oxígeno-carbono, y migración azufre-carbono (por ejemplo, reordenación Stevens, y reordenación de Wittig), migraciones boro-carbono (por ejemplo, la conversión de boranos a alcoholes (primarios o de otra manera), conversión de boranos a aldehídos, la conversión de boranos a ácidos carboxílicos, conversión de boranos vinílicos a los alquenos, formación de alquinos de los boranos y acetiluros, formación de alquenos de boranos y acetiluros, y formación de cetonas de boranos y acetiluros), reordenamientos electrocíclicos (por ejemplo, ciclobutenos y 1,3-ciclohexadienos, o conversión de estilbenos a fenantrenos), reordenamientos sigmatrópicos (por ejemplo, (1 ,j) migraciones sigmatrópicas de hidrógeno, (Ij) migraciones sigmalrópicas de carbono, la conversión de vinilociclopropanos a ciclopentenos, la transposición de Cope, la transposición de Claisen, la síntesis de indol Fischer, (2,3) reordenamientos sigmatrópicos, y el reordenamiento de bencidina), otros reordenamientos cíclicos (por ejemplo, la metátesis de alquenos, el di-N-metano y reordenamientos relacionados, y las reacciones Hofmann-Loffler y relacionadas), y reordenamientos no cíclicos (por ejemplo, cambios de hidruro, la transposición de Chapman, el reordenamiento Wallach, y reordenamientos dibtrópicos). Reacciones oxidativas y reductivas también se pueden realizar usando esquemas de sintesis de paso 1 y paso 2. Reacciones ejemplares pueden implicar, por ejemplo, la transferencia de electrones directa, transferencia de hidruro, transferencia de hidrógeno-átomo, formación de intermedios de éster, los mecanismos de desplazamiento, o mecanismos de adicióneliminación Oxidaciones ejemplares incluyen, por ejemplo, eliminaciones de hidrógeno (por ejemplo, la aromatización de anillos de seis miembros, deshidrogenaciones que producen dobles enlaces carbono-carbono, la oxidación o deshidrogenación de alcoholes a aldehídos y cetonas, la oxidación de los fenoles y aminas aromáticas a quinonas, escisión oxidativa de cetonas, escisión oxidativa de aldehídos, escisión oxidativa de alcoholes, ozonólisis, la escisión oxidativa de dobles enlaces y anillos aromáticos, oxidación de cadenas laterales aromáticas, descarboxilación oxidativa, y bisdecarboxilaciÓn), las reacciones que implican el reemplazo de hidrógeno por oxigeno (por ejemplo, la oxidación de metileno a carbonilo, la oxidación de metileno para OH, C02R, o OR, oxidación de arilmetanos, la oxidación de éteres a ésteres carboxílicos y reacciones relacionadas, oxidación de hidrocarburos aromáticos a quinonas, la oxidación de aminas o compuestos nitro a aldehídos, celonas, o dihaluros, oxidación de alcoholes primarios a ácidos carboxilicos o ésteres de ácidos carboxilicos, la oxidación de alquenos a aldehídos o cetonas, la oxidación de aminas a compuestos y hidroxilaminas nitrosas, la oxidación de aminas primarias, oximas, azidas, los compuestos de isocianatos, o nitrosos, a compuestos nitro, la oxidación de tioles y otros compuestos de azufre a ácidos sulfónicos), reacciones en las que se añade oxígeno a las de los sustratos (por ejemplo, la oxidación de alquinos a alfa-dicetonas, oxidación de aminas terciarias a óxidos de amina, oxidación de tioésteres a sulfóxidos y sulfonas, y la oxidación de los ácidos carboxílicos para ácidos peroxi y reacciones de acoplamiento oxidativas (por ejemplo, el acoplamiento de carbanoinas que implican la dimerización de los éteres de enol sililo o de enolatos de lilio, y la oxidación de los lioles a disulfuros).[0245] Rearrangements, including, for example, nucleophilic rearrangements, electrophilic rearrangements, prototropic rearrangements, and free radical rearrangements, can also be performed using step 1 and step 2 synthesis schemes. Both rearrangements can be performed 1,2 and rearrangements no 1.2. Example reactions include, for example, carbon-carbon migrations of R, HY Ar (e.g., Wagner-Meerwein and related reactions, Pinacol rearrangement, ring expansion reactions, ring contraction reactions, acid catalyzed rearrangements of aldehydes and ketones, dienone-phenol transposition, Favorskii rearrangement, Amdt-Eistert synthesis, aldehyde homologation, and ketone homologation), carbon-carbon migrations of other groups (for example, halogen migrations , hydroxyl, amino, etc .; boron migration; and the transposition of neber), carbon-nitrogen migrations of R and Al (eg, Hofmann transposition, Curtius transposition, Lossen transposition, reaction of Schmidt, the Beckman transposition, the Stieglits rearrangement, and related rearrangements), the carbon-oxygen migrations of R and Ar (for example, the Baeyer-Villiger transposition and rearrangement of hydroperoxides), nitrogen-carbon, oxygen-carbon, and sulfur-carbon migration (for example, Stevens rearrangement, and Wittig rearrangement), boron-carbon migrations (for example, the conversion of borane to alcohols (primary or other way), conversion of borane to aldehyde, conversion of borane to carboxylic acid, conversion of vinyl borane to alkene, formation of alkyne of borane and acetylides, formation of alkene of borane and acetylides, and formation of ketone of borane and acetylide ), electrocyclic rearrangements (for example, cyclobutenes and 1,3-cyclohexadiene, or conversion of stilbenes to phenanthrenes), sigmatropic rearrangements (for example, (1, j) hydrogen sigmatropic migrations, (Ij) carbon sigmalropic migrations, conversion from vinylcyclopropanes to cyclopentenes, Cope transposition, Claisen transposition, Fischer indole synthesis, (2,3) sigmatr rearrangements peaks, and benzidine rearrangement), other cyclic rearrangements (for example, the metathesis of alkenes, di-N-methane and related rearrangements, and Hofmann-Loffler and related reactions), and non-cyclic rearrangements (e.g., changes of hydride, Chapman's transposition, Wallach rearrangement, and dibtropic rearrangements). Oxidative and reductive reactions can also be performed using step 1 and step 2 synthesis schemes. Exemplary reactions may involve, for example, direct electron transfer, hydride transfer, hydrogen-atom transfer, ester intermediate formation, Displacement mechanisms, or mechanisms for adding elimination Exemplary oxidations include, for example, hydrogen scavenging (for example, the aromatization of six-membered rings, dehydrogenations that produce carbon-carbon double bonds, the oxidation or dehydrogenation of alcohols to aldehydes and ketones, oxidation of phenols and aromatic amines to quinones, oxidative cleavage of ketones, oxidative cleavage of aldehydes, oxidative cleavage of alcohols, ozonolysis, oxidative cleavage of double bonds and aromatic rings, oxidation of aromatic side chains, oxidative decarboxylation, and bisdecarboxylation) , the reactions that they involve the replacement of hydrogen by oxygen (for example, the oxidation of methylene to carbonyl, the oxidation of methylene for OH, C02R, or OR, oxidation of arylmethanes, the oxidation of ethers to carboxylic esters and related reactions, oxidation of aromatic hydrocarbons to quinones, the oxidation of amines or nitro compounds to aldehydes, cellones, or dihalides, oxidation of primary alcohols to carboxylic acids or esters of carboxylic acids, the oxidation of alkenes to aldehydes or ketones, the oxidation of amines to nitrous hydroxylamines and compounds, oxidation of primary amines, oximes, azides, isocyanate compounds, or nitrous compounds, to nitro compounds, the oxidation of thiols and other sulfur compounds to sulfonic acids), reactions in which oxygen is added to those of the substrates (for example , the oxidation of alkynes to alpha-diketones, oxidation of tertiary amines to amine oxides, oxidation of thioesters to sulfoxides and sul Fonas, and the oxidation of carboxylic acids for peroxy acids and oxidative coupling reactions (for example, the coupling of carbanoines that involve the dimerization of the enol silyl ethers or of lilio enolates, and the oxidation of the lols to disulfides) .
[0246] Reacciones reductoras de ejemplo incluyen, por ejemplo, las reacciones que implican la sustitución de oxigeno por hidrógeno (por ejemplo, la reducción de carbonilo a metileno en aldehidos y cetonas, reducción de ácidos carboxilicos a alcoholes, la reducción de amidas a aminas, reducción de ésteres carboxílicos de los éteres, de reducción de anhídridos cíclicos a lactonas y derivados de ácidos a alcoholes, la reducción de ésteres de ácidos carboxilicos a alcoholes, la reducción de ácidos carboxílicos y ésteres a alcanos, reducción completa de epóxidos, reducción de compuestos nitro a aminas, reducción de compuestos nitro a hidroxilaminas, la reducción de compuestos nitrosos y hidroxilaminas a las aminas, la reducción de oximas a aminas primarias o aziridinas, reducción de azidas a aminas primarias, la reducción de compuestos de nitrógeno, y reducción de haluros de sulfonilo y ácidos sulfónicos a tioles), la eliminación de oxigeno desde el sustrato de (por ejemplo, la reducción de óxidos de amina y compuestos azoxi, la reducción de sulfóxidos y sulfonas, la reducción de hidroperóxidos y peróxidos, y la reducción de compuestos nitro alifáticos a oximas o nitritos), reducciones que incluyen escisión (por ejemplo, de-alquilación de aminas y amidas, reducción de azo, azoxi, y compuestos hidrazo a aminas, y la reducción de disulfuros a tioles), reacciones reductivas de acoplamiento (por ejemplo, la reducción bimolecular de aldehidos y cetonas a 1 ,2-dioles, reducción bimolecular de aldehidos o cetonas a los alquenos, condensación aciloinica éster, la reducción de compuestos nitro a azoxi, y la reducción de compuestos nitro a azo), y reducciones en las que un sustrato orgánico es a la vez oxidado y reducido {por ejemplo, la reacción de Cannizzaro, la reacción Tishchenko, el reordenamiento Pummerer, y la reacción Willgerodt)[0246] Exemplary reducing reactions include, for example, reactions that involve the replacement of oxygen with hydrogen (for example, the reduction of carbonyl to methylene in aldehydes and ketones, reduction of carboxylic acids to alcohols, the reduction of amides to amines , reduction of carboxylic esters of ethers, reduction of cyclic anhydrides to lactones and derivatives of acids to alcohols, reduction of esters of carboxylic acids to alcohols, reduction of carboxylic acids and esters to alkanes, complete reduction of epoxides, reduction of nitro compounds to amines, reduction of nitro compounds to hydroxylamines, reduction of nitrous compounds and hydroxylamines to amines, reduction of oximes to primary amines or aziridines, reduction of azides to primary amines, reduction of nitrogen compounds, and reduction of sulfonyl halides and sulfonic acids to thiols), the removal of oxygen from the substrate or of (for example, the reduction of amine oxides and azoxy compounds, the reduction of sulfoxides and sulfones, the reduction of hydroperoxides and peroxides, and the reduction of aliphatic nitro compounds to oximes or nitrites), reductions that include cleavage (for example , de-alkylation of amines and amides, reduction of azo, azoxy, and hydrazine compounds to amines, and reduction of disulfides to thiols), reductive coupling reactions (eg, bimolecular reduction of aldehydes and ketones to 1, 2- diols, bimolecular reduction of aldehydes or ketones to alkenes, acyloinic ester condensation, reduction of nitro compounds to azoxy, and reduction of nitro compounds to azo), and reductions in which an organic substrate is both oxidized and reduced { for example, the Cannizzaro reaction, the Tishchenko reaction, the Pummerer rearrangement, and the Willgerodt reaction)
[0247] En una realización, un grupo reactivo puede comprender un átomo de nitrógeno tal como por ejemplo una amina, un isocianato, un isocianuro, una hidroxilamina, una hidrazina, un nitrilo, una amida, una lactama, una imina, un grupo azo, un grupo nitro, un grupo nitroso, un grupo amidina, un grupo guanidina, un carbamato, una azida, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyenles en función del tipo de grupo reactivo. En una realización, un grupo reactivo puede comprender un átomo de oxígeno, tal como por ejemplo un grupo hidroxilo, un éter, una cetona, un aldehído, un hemiacetal, un hemicetal, un acetal, un cetal, un ácido carboxílico, un éster de ácido carboxílico, un éster orto, un carbonato, un carbamato, una lactama, una lactona, una amina hidroxilo, que puede opcionalmente sustituirse por uno o más sustituyentes, dependiendo del tipo de grupo reactivo. En una realización, un grupo reactivo puede comprender un átomo de azufre tal como por ejemplo un tiol, un disulfuro, un sulfuro, un sulfóxido, una amida sulfin, una sulfonamida, una sulfona, un sultama, una sultona, una tiocetona, un tioaldehído, un ditioacetal, un tioéster de ácido carboxílico, un tiocarbonato, un tiocarbamato, un isotiocianato, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes en función del tipo de grupo reactivo. En una realización, un grupo reactivo puede comprender un halógeno tal como por ejemplo núor, doro, bromo, yodo, por ejemplo doruro de alquilo, bromuro de alquilo, yoduro de alquilo, alquenilocloruro, alquenilobromuro, alqueniloyoduro, alquinilocloruro, alquinilobromuro, alquin iloyoduro, fluoruro de arilo, cloruro de arilo, bromuro de arilo, yoduro de arilo, hetarilnuoruro, hetarildoruro, hetarilbromuro, hetarilyoduro, carbonilonuoruro, carbonilo, carbonilobromuro, carboniloyoduro, sulfonilfluoruro, sulfonilocloruro, sulfonilbromuro, sulfoniloyoduro, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes en función del tipo de grupo reactivo. En una realización, un grupo reactivo puede comprender un átomo de carbono tal como por ejemplo un alq ueno, una cetona insaturada alfa, beta, un aldehído insaturado alfa,beta, un éster de ácido carboxílico insaturado alfa,beta, una amida de ácido carboxílico insaturado alfa,beta, un sulfóxido insaturado alfa, beta, una sulfona insaturada alfa, beta, una sulfonamida insaturada alfa, beta, un doruro de sulfonilo insaturado alfa,beta, un alqueno nitro, tal como un grupo nitro vinílogo (nitroalqueno insaturado alfa,beta), un alquino, un areno, un hetareno, un nitrilo, una amida, una laclama, una imina, un grupo nitroalquilo, un grupo nitroarilo, un grupo amidina, un carbamato, una cetona, un aldehído, un hemiacetal, un hemicetal, un acetal, un cetal, un ácido carboxílico, un éster de ácido carboxílico, un ortoéster, un carbonato, un carbamato, una laclama, una lactona, una carbosulfona, un carbosultam, una carbosullona, una tiocetona, un tioaldehído, un ditioacetal, un tioéster de ácido carboxílico, un tiocarbonato, un tiocarbamato, un alquilcloruro, un bromuro de alquilo, un yoduro de alquilo, un alquenilocloruro, un alquenilobromuro, un alquen iloyoduro, un alquin ilocloruro, un alquin ilobromuro, un alquiniloyoduro, nuoruro de arilo, un cloruro de arilo, un bromuro de arilo, un yoduro de arilo, un hetarilfluoruro, un hetarilcloruro, un hetarilbromuro, un hetarilyoduro, un carbonilofluoruro, un carbonilocloruro, un carbonilobromuro, un carboniloyoduro, un isocianato, un isotiocianato, un isocianuro, un grupo alquilfosfonio tal como por ejemplo cloruro de alquiltrifenilfosfonio, por ejemplo bromuro de alquiltrifenilfosfonio, por ejemplo yoduro de alquiltrifenilfosfonio, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes en función del tipo de grupo reactivo[0247] In one embodiment, a reactive group may comprise a nitrogen atom such as for example an amine, an isocyanate, an isocyanide, a hydroxylamine, a hydrazine, a nitrile, an amide, a lactam, an imine, an azo group , a nitro group, a nitrous group, an amidine group, a guanidine group, a carbamate, an azide, which may be optionally substituted by one or more substituents depending on the type of reactive group. In one embodiment, a reactive group may comprise an oxygen atom, such as, for example, a hydroxyl group, an ether, a ketone, an aldehyde, a hemiacetal, a hemicetal, an acetal, a ketal, a carboxylic acid, an ester of carboxylic acid, an ortho ester, a carbonate, a carbamate, a lactam, a lactone, a hydroxyl amine, which may optionally be substituted by one or more substituents, depending on the type of reactive group. In one embodiment, a reactive group may comprise a sulfur atom such as a thiol, a disulfide, a sulfide, a sulfoxide, a sulfin amide, a sulfonamide, a sulfone, a sultama, a sultone, a thioketone, a thioaldehyde , a dithioacetal, a thioester of carboxylic acid, a thiocarbonate, a thiocarbamate, an isothiocyanate, which may be optionally substituted by one or more substituents depending on the type of reactive group. In one embodiment, a reactive group may comprise a halogen such as, for example, no, doro, bromine, iodine, for example alkyl duro, alkyl bromide, alkyl iodide, alkenylchloride, alkenylbromide, alkenyl iodide, alkynylchloride, alkynyl bromide, alkyloyl iodide, aryl fluoride, aryl chloride, aryl bromide, aryl iodide, hetarylnuoride, hetarildoride, hetarylbromide, hetarilyodide, carbonylonuoride, carbonyl, carbonylbromide, carbonyliodide, sulfonylfluoride, sulfonylchloride, sulfonyl bromide optionally substituted by sulfonyl bromide depending on the type of reactive group. In one embodiment, a reactive group may comprise a carbon atom such as, for example, an alkyl, an unsaturated ketone alpha, beta, an unsaturated aldehyde alpha, beta, an unsaturated carboxylic acid ester alpha, beta, a carboxylic acid amide unsaturated alpha, beta, an unsaturated sulfoxide alpha, beta, an unsaturated sulfone alpha, beta, an unsaturated sulfonamide alpha, beta, an unsaturated sulfonyl doride alpha, beta, a nitro alkene, such as a nitro vinyl group (unsaturated nitroalkene alpha, beta), an alkyne, a sand, a hetarene, a nitrile, an amide, a laclama, an imine, a nitroalkyl group, a nitroaryl group, an amidine group, a carbamate, a ketone, an aldehyde, a hemiacetal, a hemicetal , an acetal, a ketal, a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, an orthoester, a carbonate, a carbamate, a laclama, a lactone, a carbosulfone, a carbosultam, a carbosullone, a thioketone, a thioaldehyde, a dithioacetal, a t carboxylic acid ioester, a thiocarbonate, a thiocarbamate, an alkylchloride, an alkyl bromide, an alkyl iodide, an alkenylchloride, an alkenylbromide, an alkenyl iodide, an alkylochloride, an alkylobromide, an alkynyl iodide, a nuoride, an aryl deiodide aryl chloride, an aryl bromide, an aryl iodide, a hetarylfluoride, a hetarylchloride, a hetarylbromide, a hetarilyodide, a carbonylofluoride, a carbonylchloride, a carbonylbromide, a carbonyl iodide, an isocyanate, an isothiocyanate, an alkylthiocyanate group such as for example alkyltriphenylphosphonium chloride, for example alkyltriphenylphosphonium bromide, for example alkyltriphenylphosphonium iodide, which may be optionally substituted by one or more substituents depending on the type of reactive group
[0248] Los grupos reactivos pueden también comprender otros grupos funcionales como se describe en Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Eds. A.R. Katritsky, o . Meth-Cohn, C.W. Rees, Pergamon, Elsevier 1995 Volúmenes 1-6, que se incorporan aquí como referencia.[0248] Reactive groups may also comprise other functional groups as described in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Eds. A.R. Katritsky, or. Meth-Cohn, C.W. Rees, Pergamon, Elsevier 1995 Volumes 1-6, which are incorporated herein by reference.
[0249] Un sitio reactivo químico puede comprender uno o más grupos reactivos para sitios reactivos químicos ejemplares que comprenden 1-10 grupos reactivos, por ejemplo un grupo reactivo, por ejemplo, dos grupos reactivos, por ejemplo tres grupos reactivos, por ejemplo cuatro grupos reactivos, por ejemplo cinco grupos reactivos. Un reactivo puede comprender uno o más grupos reactivos por ejemplo reactivos que comprenden 1-10 grupos reactivos, por ejemplo un grupo reactivo, por ejemplo dos grupos reactivos, por ejemplo tres grupos reactivos, por ejemplo cuatro grupos reactivos, por ejemplo, cinco grupos reactivos[0249] A chemical reactive site may comprise one or more reactive groups for exemplary chemical reactive sites comprising 1-10 reactive groups, for example a reactive group, for example, two reactive groups, for example three reactive groups, for example four groups reagents, for example five reactive groups. A reagent may comprise one or more reactive groups, for example reagents comprising 1-10 reactive groups, for example a reactive group, for example two reactive groups, for example three reactive groups, for example four reactive groups, for example five reactive groups
[0250] En una realización, un reactivo comprende dos grupos reactivos, como por ejemplo una diamina, una aminocetona, un aminoalcohol, un aminotiol, un aminoácido, tal como por ejemplo aminoácido carboxílico, un éster de aminoácido tal como, por ejemplo y el aminoácido carboxílico éster, una amida de aminoácidos tales como por ejemplo una amida amino carboxílico, una cloroazina amino tal como por ejemplo una cloropiridina amino, por ejemplo cloropirimidina amino, un cloropiridazina amino, un cloropirazina amino, una fluoroazina amino tal como por ejemplo nuoropiridina amino, por ejemplo fluoropirimidina amino, una fluoropiridazina amino, una nuoropirazina amino, una diamina protegida por Fmoc, una aminocetona protegida por Fmoc, un aminoalcohol protegido por Fmoc, aminoácidos protegidos por Fmoc tal como por ejemplo aminoácido carboxílico protegido por Fmoc, un aminoácido éster protegido por Fmoc tal como por ejemplo éster de aminoácido carboxílico protegido por Fmoc, un amida de aminoácidos protegida por Fmoc tales como por ejemplo amida de aminoácido carboxilico protegida por Fmoc, un aminoisocianato protegido por Fmoc, una doroazina amino protegida por Fmoc tal como por ejemplo cloropiridina amino protegida por Fmoc, por ejemplo cloropirimidina amino protegida por Fmoc, una cloropiridazina amino protegida por Fmoc, un amino cloropirazina protegido por Fmoc, un amino fluoroazina protegido por Fmoc tal como por ejemplo amino nuoropiridina protegido por Fmoc, por ejemplo fluoropirimidina amino protegido por Fmoc, un amino fluoropiridazina protegido por Fmoc, un amino fluoropirazina protegido por Fmoc, un aminosulfonilocloruro protegido por Fmoc, un aminoaldehído protegido por Fmoc, un aminoisocianato protegido por Fmoc, una diamina protegida por MSc, una aminocetona protegida por MSc, un aminoalcohol protegido por MSc, un aminoácido protegido por MSc, un aminoácidos protegidos por MSc tal como por ejemplo aminoácido carboxílico protegido por[0250] In one embodiment, a reagent comprises two reactive groups, such as a diamine, an amino ketone, an amino alcohol, an aminothiol, an amino acid, such as, for example, carboxylic amino acid, an amino acid ester such as, for example, and the carboxylic amino acid ester, an amino acid amide such as for example an amino carboxylic amide, an amino chloroazine such as for example an amino chloropyridine, for example amino chloropyrimidine, an amino chloropyridazine, an amino chloropyrazine, an amino fluoroazine such as for example nuoropyridine amino , for example amino fluoropyrimidine, an amino fluoropyridazine, an amino nuoropyrazine, an Fmoc protected diamine, an Fmoc protected amino ketone, an Fmoc protected amino alcohol, Fmoc protected amino acids such as for example Fmoc protected carboxylic amino acid, a protected ester amino acid by Fmoc such as for example Fmoc-protected carboxylic amino acid ester , an Fmoc-protected amino acid amide such as, for example, Fmoc-protected carboxylic amino acid amide, an Fmoc-protected aminoisocyanate, an Fmoc-protected amino doroazine such as, for example, Fmoc-protected amino chloropyridine, for example Fmoc-protected amino chloropyrimidine, an amino chloropyridazine protected by Fmoc, an amino chloropyrazine protected by Fmoc, an amino fluoroazine protected by Fmoc such as for example amino nuoropyridine protected by Fmoc, for example fluoropyrimidine amino protected by Fmoc, an amino fluoropyridazine protected by Fmoc, an amino fluoropirazine protected by Fmoc, an Fmoc protected aminosulfonylchloride, an Fmoc protected aminoaldehyde, an Fmoc protected aminoisocyanate, an MSc protected diamine, an MSc protected amino ketone, an MSc protected amino alcohol, an MSc protected amino acid, an MSc protected amino acid such as protected carboxylic amino acid po r
65 E1 019271765 E1 0192717
MSc, un éster de aminoácido protegido por MSc tal como por ejemplo éster de aminoácido carboxilico protegido por MSc, un amida de aminoácidos protegido por MSc tales como, por ejemplo un aminoamida de ácido carboxilico protegida por MSc, un aminoisocianato protegido por MSc, un amino cloroazina protegido por MSc tal como por ejemplo amino cloropiridina protegido por MSc, por ejemplo amino cloropirimidina protegido por MSc, un amino cloruropiridazina protegida por MSc, un amino cloropirazina protegido por MSc, un amillO fluoroazina protegido por MSc tal como pOI" ejemplo amino fluoropiridina protegido pOI" MSc, por ejemplo amino fluoropirimidina protegido por MSc, un amino fluoropiridazina protegido por MSc, un amino fluoropirazina protegido por MSc, un aminosulfonilocloruro protegido por MSc, un aminoaldehido protegido por MSc, un aminoisocianato protegido por MSc, un 4-pentenoilo protegido por diamina, un 4-pentenoilo protegido por aminocetona, un 4-pentenoilo protegido por aminoalcohol, un 4-pentenoilo protegido por aminoácidos tal como por ejemplo 4-pentenoilo protegido por aminoácido carboxílico, un éster de aminoácido protegido por 4-pentenoílo tal como por ejemplo éster de aminoácido carboxilico protegido por 4-pentenoilo, un aminoácido de amida protegido por 4-pentenoilo tal como por ejemplo una amida de aminoácido carboxílico protegida por 4-pentenoílo, un aminoisocianato protegido por 4pentenoílo, un amino cloroazina protegido por 4-pentenoilo tal como por ejemplo amino cloropiridina protegido por 4pentenoilo, por ejemplo un amino cloropirimidina protegido por 4-pentenoilo, un amino cloropiridazina protegido por 4-pentenoilo, un amino cloropirazina protegido por 4-pentenoilo, un amino fluoroazina protegido por 4-pentenoilo tal como por ejemplo amino fluoropiridina, protegido por 4-pentenoilo por ejemplo amino fluoropirimidina protegido por 4-pentenoílo, un grupo amino fluoropiridazina protegido por 4-pentenoílo, un amino fluoropirazina protegido por 4pentenoilo, un aminosulfonilocloruro protegido por 4-pentenoilo, un aminoaldehido protegido por 4-pentenoilo, un aminoisocianato protegido por 4-pentenoilo, una diamina protegida por Boc, una aminocelona protegida por Boc, un aminoalcohol protegido por Boc, aminoácidos protegidos por Boc de tales como, por ejemplo, aminoácido carboxilico protegido pOI" Boc, un éster de aminoácido protegido por Boc tal como, por ejemplo, una Boc protegido éster de aminoácido carboxi lico, un Boc protegida amida de aminoácidos tales como, por ejemplo, una amida de aminoácido carboxilico protegido por Boc, un aminoisocianato protegido por Boc, un amino cloroazina protegido por Boc tal como, por ejemplo, un amino cloropiridina protegido por Boc, por ejemplo, un amino cloropirimidina protegido por Boc, un amino cloropiridazina protegido por Boc, un amino cloropirazina protegido por Boc, un amino fluoroazina protegido pOI" Boc tal como, por ejemplo, un amino fluoropiridina protegido por Boc, por ejemplo, un amino fluoropirimidina protegido por Boc, un amino fluoropiridazina protegido por Boc, un amino fluoropirazina protegido por Boc, una diamina protegida por o-Ns, una aminocetona protegida por o-Ns, un aminoalcohol protegido por o-Ns, aminoácidos protegidos por o-Ns tales como, por ejemplo, un aminoácido carboxilico protegido por o-Ns, u n éster de aminoácido protegido por o-Ns tal como, por ejemplo, un éster de aminoácido carboxílico protegido por o-Ns, una amida de aminoácidos protegida por o-Ns tales como, por ejemplo, una amida de aminoácido carboxílico protegida por o-Ns, un aminoisocianato protegido por o-Ns, un amino cloroazina protegido por o-Ns tal como por ejemplo un amino cloropiridina protegida por o-Ns, por ejemplo, un amino cloropirimidina protegido por o-Ns, un amino cloropiridazina protegido por o-Ns, un amino cloropirazina protegido por o-Ns, un amino fluoroazina protegido por oNs tales como por ejemplo, un amino f1uoropiridina protegido por o-Ns, por ejemplo, un amino f1uoropirimidina protegido por o-Ns, un amino fluoropiridazina protegido por o-Ns, un amino fluoropirazina protegido por o-Ns, una diamina protegida pOI" p-Ns, una aminocetona protegida por p-Ns, un aminoalcohol protegido por p-Ns, aminoácido protegido por p-Ns tal como por ejemplo aminoácido carboxílico protegido por p-Ns, un éster de aminoácido protegido por p-Ns tal como, por ejemplo, un éster de aminoácido carboxi lico protegido por p-Ns, una amida de aminoácidos protegida por p-Ns tales como, por ejemplo, una p amida de aminoácido carboxi lico protegido por p-Ns, un aminoisocianato protegido por p-Ns, un amino doroazina protegido por p-Ns tal como por ejemplo un amino cloropiridina protegido por p-Ns, por ejemplo un amino cloropirimidina protegido pOI" p-Ns, un amino cloropiridazina protegido por p-Ns, un amino cloropirazina protegido por p-Ns, un amino fluoroazina protegido por p-Ns tales como por ejemplo amino fluoropiridina protegido por p-Ns, por ejemplo, un amino fluoropirimidina protegido por p-Ns, un amino fluoropiridazina protegido por p-Ns, un amino fluoropirazina protegido por p-Ns, una diamina protegida por alilo carbamato, una aminocetona protegida por alilo carbamato, un aminoalcohol protegido por carbamato de alilo, aminoácidos protegidos por carbamato de alilo tal como por ejemplo aminoácido carboxílico protegido por alilo carbamato, un éster de aminoácido protegido por al ilo carbamato, tal como por ejemplo éster de aminoácido carboxílico protegido carbamato de alilo, una amida de aminoácidos protegida por alilo carbamato tales como por ejemplo amida de aminoácido carboxílico protegida por alilo carbamalo, un aminoisocianato protegido por alilo carbamato, un amino cloroazina protegido por alilo carbamato tal como, por ejemplo, un amino cloropiridina protegido por alilo carbamato, por ejemplo amino cloropirimidina protegido por alilo carbamato, un amino cloropiridazina protegido por alilo carbamato, un amino cloropirazina protegido por al ilo carbamato, un amino fluoroazina protegido por alilo carbamato tal como por ejemplo amino fluoropiridina protegido por alilo carbamato, por ejemplo amino f1uoropirimidina protegido por alilo carbamato, un amino fluoropiridazina protegido por alilo carbamato, un amino fluoropirazina protegido por alilo carbamato, una diamina protegida por carbamato de bencilo, una aminocetona protegida por carbamato de bencilo, un aminoalcohol protegido por carbamato de bencilo, un aminoácido protegido pOI" carbamato de bencilo tal como por ejemplo aminoácido carboxilico protegido por carbamato de bencilo, un éster de aminoácido protegido por carbamato de bencilo tal como por ejemplo éster de aminoácido carboxilico protegido por carbamato de bencilo, una amida de aminoácidos protegida por carbamato de bencilo tales como, por ejemplo, una amida de aminoácido carboxílico protegida por carbamato de bencilo, un aminoisocianato protegido por carbamato de bencilo, un amino cloroazina protegido por carbamato de bencilo tal como por ejemplo amino cloropiridina protegido por carbamato de bencilo, por ejemplo amino cloropirimidina protegido pOI" carbamato de bencilo, un amino cloropiridazina protegido por carbamato de bencilo, un amino cloropirazina protegido por carbamato de bencilo, un amino fluoroazina protegido por carbamato de bencilo tal como 5MSc, an MSc-protected amino acid ester such as for example MSc-protected carboxylic amino acid ester, an MSc-protected amino acid amide such as, for example an MSc-protected carboxylic acid aminoamide, an MSc-protected aminoisocyanate, an amino MSc-protected chloroazine such as for example MSc-protected amino chloropyridine, for example MSc-protected amino chloropyrimidine, an MSc-protected amino chloropyridazine, an MSc-protected amino chloropyrazine, an MSc-protected fluoroazine amyl such as pOI "eg amino protected fluoropyridine pOI "MSc, for example MSc-protected amino fluoropyrimidine, an MSc-protected amino fluoropyridazine, an MSc-protected amino fluoropyrazine, an MSc-protected aminosulfonylchloride, an MSc-protected aminoaldehyde, an MSc-protected aminoisocyanate, a 4-pentenoyl protected by diamine, a 4-pentenoyl protected by aminoketone, a 4-pentenoyl protected by amin oalcohol, a 4-pentenoyl protected by amino acids such as for example 4-pentenoyl protected by carboxylic amino acid, a 4-pentenoyl protected amino acid ester such as for example 4-pentenoyl protected carboxylic amino acid ester, an amide amino acid protected by 4-pentenoyl such as for example a 4-pentenoyl protected carboxylic amino acid amide, a 4-pentenoyl protected aminoisocyanate, a 4-pentenoyl protected amino chloroazine such as for example 4-pentenoyl protected amino chloropyridine, for example a 4-protected amino chloropyrimidine -pentenoyl, an amino chloropyridazine protected by 4-pentenoyl, an amino chloropyrazine protected by 4-pentenoyl, an amino fluoroazine protected by 4-pentenoyl such as for example amino fluoropyridine, protected by 4-pentenoyl for example amino fluoropyrimidine protected by 4-pentenoyl , an amino fluoropyridazine group protected by 4-pentenoyl, an amino fluoropyrazine protected by 4pentenoyl, an aminosulfonylchloride protected by 4-pentenoyl, an aminoaldehyde protected by 4-pentenoyl, an aminoisocyanate protected by 4-pentenoyl, a diamine protected by Boc, a aminocelona protected by Boc, a amino alcohol alcohol protected by Boc, amino acids protected by Boc, amino acids protected by Boc such as, for example, carboxylic protected amino acid pOI "Boc, a Boc protected amino acid ester such as, for example, a carboxylic amino acid ester protected Boc, a protected amino acid amide Boc such as, for example, an amide of Boc-protected carboxylic amino acid, a Boc-protected aminoisocyanate, a Boc-protected amino chloroazine such as, for example, a Boc-protected amino chloropyridine, for example, a Boc-protected amino chloropyrimidine, a Boc-protected amino chloropyridazine, a Boc protected amino chloropyrazine, a pOI "Boc protected amino fluoroazine such as, for example, a protected amino fluoropyridine by r Boc, for example, a Boc-protected amino fluoropyrimidine, a Boc-protected amino fluoropyridazine, a Boc-protected amino fluoropyrazine, an o-Ns-protected diamine, an o-Ns-protected amino ketone, an o-Ns-protected amino alcohol , o-Ns protected amino acids such as, for example, a o-Ns protected carboxylic amino acid, an o-Ns protected amino acid ester such as, for example, an o-Ns protected carboxylic amino acid ester, an amide of o-Ns protected amino acids such as, for example, an o-Ns protected carboxylic amino acid amide, an o-Ns protected aminoisocyanate, an o-Ns protected amino chloroazine such as for example an amino chloropyridine protected by or -Ns, for example, an o-Ns-protected amino chloropyrimidine, an o-Ns-protected amino chloropyridazine, an o-Ns-protected amino chloropyrazine, an oNs-protected amino fluoroazine such as, for example, a protected amino fluoropyridine amino by o-Ns, for example, an o-Ns-protected amino fluoropyrimidine, an o-Ns-protected amino fluoropyridazine, an o-Ns-protected amino fluoropyrazine, a pOI-protected diamine "p-Ns, a p-protected amino ketone Ns, a p-Ns protected amino alcohol, p-Ns protected amino acid such as for example p-Ns protected carboxylic amino acid, a p-Ns protected amino acid ester such as, for example, a protected carboxylic amino acid ester by p-Ns, a p-Ns protected amino acid amide such as, for example, a p-Ns protected carboxylic amino acid p, a p-Ns protected aminoisocyanate, a p-Ns protected amino doroazine such such as an amino chloropyridine protected by p-Ns, for example an amino chloropyrimidine protected pOI "p-Ns, an amino chloropyridazine protected by p-Ns, an amino chloropyrazine protected by p-Ns, an amino fluoroazine protected by p-Ns such as for example protected amino fluoropyridine po r p-Ns, for example, an amino fluoropyrimidine protected by p-Ns, an amino fluoropyridazine protected by p-Ns, an amino fluoropyrazine protected by p-Ns, a diamine protected by allyl carbamate, an amino ketone protected by allyl carbamate, a aminoalcohol protected by allyl carbamate, amino acids protected by allyl carbamate such as for example carboxylic amino acid protected by allyl carbamate, an amino acid ester protected by allyl carbamate, such as for example allyl carbamate protected carboxylic amino acid ester, an amide of allyl carbamate protected amino acids such as for example allyl carbamate protected carboxylic amino acid amide, an allyl carbamate protected aminoisocyanate, an allyl carbamate protected amino chloroazine such as, for example, an allyl carbamate protected amino chloropyridine, for example amino chloropyrimidine protected by allyl carbamate, an amino chloropyridazine protected by allyl carba mato, an allyl carbamate protected amino chloropyrazine, an allyl carbamate protected amino fluoroazine such as for example allyl carbamate protected amino fluoropyridine, for example allyl carbamate protected amino fluoropyrimidine, an allyl carbamate protected amino fluoropyridazine, a protected amino fluoropyrazine by allyl carbamate, a benzyl carbamate protected diamine, a benzyl carbamate protected amino ketone, a benzyl carbamate protected amino alcohol, a benzyl carbamate protected pOI amino acid such as for example benzyl carbamate protected carboxylic amino acid, an ester of benzyl carbamate protected amino acid such as for example benzyl carbamate protected carboxylic amino acid ester, a benzyl carbamate protected amino acid amide such as, for example, a benzyl carbamate protected carboxylic amino acid amide, a protected aminoisocyanate by carbamato of benzyl, an amino chloroazine protected by benzyl carbamate such as for example amino chloropyridine protected by benzyl carbamate, for example amino protected chloropyrimidine pOI "benzyl carbamate, an amino chloropyridazine protected by benzyl carbamate, an amino chloropyrazine protected by carbamate of benzyl, an amino fluoroazine protected by benzyl carbamate such as
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por ejemplo amino fluoropiridina protegido por carbamalo de bencilo, por ejemplo amino fluoropirimidina protegido por carbamato de bencilo, un amino fluoropiridazina protegido por carbamato de bencilo, un amino fluoropirazina protegido por carbamato de bencilo, una aminofluorotriazina protegida por Fmoc tal como por ejemplo un aminofluoro-1,2,3-triazina protegido por Fmoc, por ejemplo, un aminofluoro-1,2,4-triazina protegido por Fmoc, por ejemplo aminofluoro-1,3,5-triazina protegido por Fmoc, una aminoclorotriazina protegida por Fmoc tal como por ejemplo aminocloro-1 ,2,3-triazina protegido por Fmoc, por ejemplo, un aminocloro-1 ,2,4-triazina protegido por Fmoc, por ejemplo aminoclofO-1,3,5-triazina protegido por Fmoc, una aminofluorotriazina protegida por MSc tal como por ejemplo una aminoclorotriazina protegida por MSc aminofluoro-1 ,2,3-triazina, por ejemplo aminofluoro-1 ,2,4-triazina protegido por MSc, por ejemplo aminofluoro-1 ,3,5-triazina protegido por MSc, tal como por ejemplo, un aminocloro1,2,3-triazina protegido por MSc, por ejemplo aminocloro-1 ,2,4-triazina protegido por MSc, por ejemplo aminocloro1,3,5-triazina protegido por MSc, una aminofluorotriazina protegida por o-Ns tal como por ejemplo un amillOfluoro1,2,3-triazina protegido pOf o-Ns, por ejemplo, aminofluoro-1 ,2,4-triazina protegido por o-Ns, por ejemplo aminofluoro-1,3,5-triazina protegido por o-Ns, una aminoclorotriazina protegida por o-Ns tal como por ejemplo aminocloro-1,2,3-triazina protegido por o-Ns, por ejemplo, un aminocloro-1,2,4-triazina protegido por o-Ns, por ejemplo aminoclOfo-1,3,5-triazina protegido por o-Ns, una aminofluorotriazina protegida por p-Ns tal como por ejemplo aminofluoro-1 ,2,3-triazina protegido por p-Ns, por ejemplo aminofluoro-1 ,2,4-triazina protegido por p-Ns, por ejemplo aminofluoro-1,3,5-triazina protegido por p-Ns, una aminoclorotriazina protegida por p-Ns tal como por ejemplo aminocloro-1 ,2,3-triazina protegido por p-Ns, por ejemplo, un aminocloro-1 ,2,4-triazina protegido por p-Ns, por ejemplo aminocloro-1,3,5-triazina protegido por p-Ns, una aminofluorotriazina protegida por carbamato de alilo, tales romo por ejemplo aminofluoro-1 ,2,3-triazina protegido por carbamato de al ilo, por ejemplo aminofluoro-1 ,2,4triazina protegido pOf carbamato de alilo, por ejemplo aminofluoro-1 ,3,5-triazina protegido por carbamato de alilo, una aminoclorotriazina protegida pOf carbamato de al ilo como por ejemplo un aminocloro-1 ,2,3-triazina protegido por carbamato de alilo, por ejemplo aminocloro-1 ,2,4-triazina protegido por carbamato de alilo, por ejemplo aminocloro1 ,3,5-triazina protegido por carbamato de alilo, una aminofluorotriazina protegida por carbamato de bencilo tal como por ejemplo aminofluoro-1,2,3-triazina protegido por carbamato de bencilo, por ejemplo, un aminofluoro-1 ,2,4-triazina protegido por carbamato de bencilo, por ejemplo aminofluoro-l ,3,5-triazina protegido por carbamato de bencilo, una amillOclorotriazina protegida por carbamato de bencilo tal como por ejemplo aminocloro-1 ,2,3-triazina protegido por carbamato de bencilo, por ejemplo, un aminocloro-l ,2,4-triazina protegido por carbamato de bencilo, por ejemplo aminocloro-l ,3,5-triazina protegido por carbamato de bencilo, en donde dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por ejemplo grupos de protección de amino como por ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxilico tal como éster metílico, éster etílico, éster t-butilico, éster de 2,2,2-tricloroetano, éster de bencilo, éster de bencilo p-metoxi, éster de o-nitrobencilo, éster de metilsulfoniletilo, por ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehído puede opcionalmente ser enmascarado como un 1,2-diol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentesfor example benzyl carbamate protected amino fluoropyridine, for example benzyl carbamate protected amino fluoropyrimidine, a benzyl carbamate protected amino fluoropyridazine, a benzyl carbamate protected amino fluoropyrazine, an aminofluorotriazine protected by Fmoc such as, for example, aminofluoro Fmoc-protected 1,2,3-triazine, for example, a Fmoc-protected aminofluoro-1,2,4-triazine, for example Fmoc-protected aminofluoro-1,3,5-triazine, an Fmoc-protected aminoclorotriazine such as for example Fmoc-protected amino-chloro-1, 2,3-triazine, for example, an Fmoc-protected amino-chloro-1, 2,4-triazine, for example Fmoc-protected amino-chlorof-1,3,5-triazine, a protected aminofluorotriazine by MSc such as, for example, a MSc-protected aminoclorotriazine aminofluoro-1, 2,3-triazine, for example aminofluoro-1, 2,4-triazine protected by MSc, for example aminofluoro-1, 3,5-triazine protected by MSc , such as , an MSc-protected amino-chloro1,2,3-triazine, for example MSc-protected amino-chloro-1, 2,4-triazine, for example MSc-protected amino-chloro-1,3,5-triazine, an o-Ns-protected aminofluorotriazine such as for example an amilOfluoro1,2,3-triazine protected by pOf o-Ns, for example, aminofluoro-1, 2,4-triazine protected by o-Ns, for example aminofluoro-1,3,5-triazine protected by o-Ns , an o-Ns-protected amino-chlorotriazine such as, for example, o-Ns-protected amino-chloro-1,2,3-triazine, for example, o-Ns-protected amino-chloro-1,2,4-triazine, for example aminoclOfo- 1,3,5-triazine protected by o-Ns, an aminofluorotriazine protected by p-Ns such as for example aminofluoro-1, 2,3-triazine protected by p-Ns, for example aminofluoro-1, 2,4-triazine protected by p-Ns, for example aminofluoro-1,3,5-triazine protected by p-Ns, a p-Ns protected aminochlorotriazine such as for example p-Ns protected amino-chloro-1, 2,3-triazine, by example, an aminochloro-1, 2,4 -triazine protected by p-Ns, for example amino-chloro-1,3,5-triazine protected by p-Ns, an aminofluorotriazine protected by allyl carbamate, such blunt for example aminofluoro-1, 2,3-triazine protected by carbamate allyl, for example aminofluoro-1, 2,4triazine protected pOf allyl carbamate, for example aminofluoro-1, 3,5-triazine protected by allyl carbamate, an aminochlorotriazine protected pOf allyl carbamate such as an aminochloro-1 , 2,3-triazine protected by allyl carbamate, for example aminochloro-1, 2,4-triazine protected by allyl carbamate, for example aminochloro1, 3,5-triazine protected by allyl carbamate, an aminofluorotriazine protected by Benzyl such as, for example, aminofluoro-1,2,3-triazine protected by benzyl carbamate, for example, an aminofluoro-1, 2,4-triazine protected by benzyl carbamate, for example aminofluoro-l, 3,5-triazine protected by benzyl carbamate, an amylochlorothriazine protected by c benzyl arbamate such as, for example, amino-chloro-1, 2,3-triazine protected by benzyl carbamate, for example, an aminochloro-l, 2,4-triazine protected by benzyl carbamate, for example aminochloro-l, 3,5 -triazine protected by benzyl carbamate, wherein said reactive groups may optionally be protected by protection groups, for example amino protection groups such as Fmoc, for example MSc, for example Boc, for example 4-pentenoyl, for example o-Ns, for example p-Ns, for example allyl carbamate, for example benzyl carbamate and a combination thereof, for example the protection of carboxylic acid such as methyl ester, ethyl ester, t-butyl ester, ester of 2,2,2-trichloroethane, benzyl ester, p-methoxy benzyl ester, o-nitrobenzyl ester, methylsulfonylethyl ester, for example the protection of aldehyde such as an acetal or the aldehyde may optionally be masked as a 1, 2-diol and a com combination thereof, wherein said reagents may be optionally substituted by one or more substituents
[0251] En una realización adicional, un reactivo comprende dos grupos reactivos, como por ejemplo mercaptoaldehído, un hidroxialdehldo, un ácido carboxílico de fonnilalquilo, un ácido carboxllico de arilo formilo, un ácido carboxilico de formilo hetarilo, un ácido carboxílico de alquilarilo de formilo, un ácido carboxílico de alquilhetarilo de formilo, un ácido carboxílico de arilalquilo de formilo, un ácido carboxilico de hetarilalquilo de formilo, un éster de ácido carboxilico de formilalquilo, un éster de ácido carboxílico de arilo de formilo, un éster de ácido carboxílico formilo hetarilo, un éster de ácido carboxílico form ilo alquilarilo, un éster de ácido carboxílico formilo alquilhetarilo, un éster de ácido carboxilico form ilo arilalquilo, un éster de ácido carboxilico form ilo hetarilalqu ilo, un cloruro de formilalquilo sulfonilo, un cloruro de sulfonilo formilo arilo, un cloruro de sulfonilo form ilo hetarilo, un cloruro de sulfonilo formilo alquilarilo, un cloruro de sulfonilo form ilo alquilhetarilo, un cloruro de sulfonilo formilo arilalqu ilo, un cloruro de sulfonilo formilo hetarilalquilo, un isocianato formilalqu ilo, un isocianato de arilo formilo, un isocianato hetarilo formilo, un isocianato form ilo alquilarilo, un isocianato alquilhetarilo formilo, un isocianato formilo arilalquilo, un isocianato formilo hetarilalquilo, un isocianuro formilalquilo, un isocianuro formilo arilo, un isocianuro formilo hetarilo, un isocianuro formilo alquilarilo, un isocianuro formilo alquilheta rilo, un isocianuro form ilo arilalquilo, un isocianuro hetarilalquilo formilo, una clOfoazina formilo tal como por ejemplo cloropiridina formilo, por ejemplo, una cloropirimidina formilo, una cloropiridazina formilo, una cloropirazina formilo, una f1uoroazina formilo tal como por ejemplo fluoropiridina formilo, por ejemplo, una fluoropirimidina fo rmilo, una fluoropiridazina fOfmilo, una f1uoropirazina formilo, una fluorotriazina formil0, una form ilclorotriazina, en que dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por ejemplo grupos de amino de protección, tales como por ejemplo Fmoc, pOf ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxílico tal como éster metilico, éster etílico, éster t-butilo, éster de 2,2,2-tricloroetilo, éster de bencílo, éster de bencílo p-metoxi, éster de o-nítrobencilo, éster de metilsulfoníletilo, por ejemplo la proteccíón de aldehído tal como un acetal o el aldehído opcionalmente puede estar enmascarado como un 1,2-diol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes[0251] In a further embodiment, a reagent comprises two reactive groups, such as, for example, mercaptoaldehyde, a hydroxyaldehldo, a carboxylic acid of fonnylalkyl, a carboxylic acid of aryl formyl, a carboxylic acid of formyl heteroaryl, a carboxylic acid of formyl alkylaryl , a formyl alkylhetaryl carboxylic acid, a formyl arylalkyl carboxylic acid, a formyl hexylalkyl carboxylic acid, a formyl alkyl carboxylic acid ester, a formyl aryl carboxylic acid ester, a formyl carboxylic acid ester , a formyl alkylaryl carboxylic acid ester, a formyl alkylaryl carboxylic acid ester, a formyl aryl alkyl form carboxylic acid ester, a formyl carboxylic acid ester, a sulfonyl formyl alkyl chloride, an aryl sulfonyl chloride, a sulfonyl chloride form yl heteroaryl, a sulfonyl chloride formyl a lkylaryl, a sulfonyl chloride formyl alkylhetaryl, a sulfonyl chloride formyl arylalkyl, a sulfonyl chloride formyl hetarylalkyl, an isocyanate formylalkyl, an aryl isocyanate formyl, an isocyanate heteroaryl formyl, an isocyanate formyl alkylaryl, an isocyanate alkylaryl, formyl, an isocyanate formyl arylalkyl, an isocyanate formyl heteroaryl, an isocyanide formyl alkyl, an isocyanide formyl aryl, an isocyanide formyl heteroaryl, an isocyanide formyl, an isocyanide formyl alkylhetacyl, an isocyanide formyl such as for example chloropyridine formyl, for example, a chloropyrimidine formyl, a chloropyridazine formyl, a chloropyrazine formyl, a fluoroazine formyl such as for example fluoropyridine formyl, for example, a fluoropyrimidine fo rmyl, a fluoropyridazine fOfmopyryl, a formyl formyl fluorotriazine, a in the form of chlorochlorothriazine, in which said reactive groups may optionally be protected by protection groups, for example protection amino groups, such as for example Fmoc, pOf example MSc, for example Boc, for example 4-pentenoyl, for example o- Ns, for example p-Ns, for example allyl carbamate, for example benzyl carbamate and a combination thereof, for example the protection of carboxylic acid such as methyl ester, ethyl ester, t-butyl ester, ester of 2, 2,2-trichlorethyl, benzyl ester, p-methoxy benzyl ester, o-nitrobenzyl ester, methylsulfonyl ethyl ester, for example aldehyde protection such as an acetal or the aldehyde may optionally be masked as a 1,2- diol and a combination thereof, wherein said reagents may be optionally substituted by one or more substituents
[0252] En una realización adicional, un reactivo comprende dos grupos reactivos, como por ejemplo ácido dicarboxílico, un ácido carboxílico alcoxicarbonilalquilo, un ácido carboxilico alcoxicarbonilo arilo, un ácido[0252] In a further embodiment, a reagent comprises two reactive groups, such as dicarboxylic acid, an alkoxycarbonylalkyl carboxylic acid, an alkoxycarbonyl aryl carboxylic acid, an acid
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carboxílico alcoxicarbonilo hetarilo, un ácido carboxílico alcoxicarbon ilo alquila rilo, un ácido carboxilico alcoxicarbonilo alquilhetarilo, un ácido carboxilico alcoxicarbon ilo arilalquilo, un ácido carboxilico alcoxicarbonilo hetarilalquilo, un cloruro de carboxialquilo sulfonilo, un cloruro de arilo sulfonilo carboxi, un cloruro hetarilo sulfon ilo carboxi, un cloruro de sulfonilo alquilarilo carboxi, un cloruro de sulfonilo alquilhetarilo carboxi, un cloruro de sulfonilo arilalquilo carboxi, un cloruro de sulfonilo hetarilalqu ilo carboxi, un cloruro de sulfonilo alcoxicarbonilalquilo, un cloruro de sulfon ilo alcoxicarbonilo arilo, un cloruro de sulfonilo alcoxicarbon ilo hetarilo, un cloruro de sulfonilo alcoxicarbonilo alquila rilo, un cloruro de sulfonilo alcoxicarbonilo alquilhetarilo, un cloruro de sulfonilo alcoxicarbonilo arilalquilo, un cloruro de sulfonilo alcoxicarbon ilo hetarilalqu ilo, un isocianato alcoxicarbonilalquilo, un isocianato alcoxicarbonilo arilo, un hetarilo isocianato alcoxicarbonilo, un isocianato alcoxicarbon ilo alquilarilo, un isocianato alcoxicarbonilo alquilhetarilo, un isocianato alcoxicarbonilo arilalquilo, un isocianato alcoxicarbonilo hetarilalquilo, un cloroazina alcoxicarbonilo tal como por ejemplo cloropiridina alcoxicarbonilo, por ejemplo cloropirimidina alcoxicarbonilo, una cloropi ridazina alcoxicarbonilo, una cloropirazina alcoxicarbon ilo, una fluoroazina alcoxicarbonilo tal como pOf ejemplo fluoropiridina alcoxicarbonilo, por ejemplo una fluoropirimidina alcoxicarbonilo, una ftuoropiridazina alcoxicarbonilo, una fluoropirazina alcoxicarbonilo, una fluorotriazina alcoxicarbonilo, una alcoxicarboniloclorotriazina, una cloroazina carboxicarbonilo tales como por ejemplo ropiridina carboxicarbonilo cloruros, por ejemplo cloropirimidina carboxicarbon ilo, una cloropiridazina carboxicarbonilo, una cloropirazina carboxicarbonilo, una fluoroazina carboxicarbonilo tal como por ejemplo fluoropiridina carboxicarbonilo, por ejemplo una ftuoropirimidina carboxicarbonilo, una ftuoropiridazina carboxicarbonilo, una ftuoropirazina carboxicarbon ilo, una ftuorotriazina carboxicarbon ilo, una carboxicarboniloclorotriazina, una cloroazina clorosulfonilo tal como por ejemplo cloropiridina clorosulfon ilo, por ejemplo cloropirimidina clorosulfonilo, una cloropiridazina clorosulfonilo, una cloropirazina de clorosulfonilo, una ftuoroazina clorosulfonilo tal como por ejemplo fluoropiridina clorosulfonilo, por ejemplo una ftuoropirimidina de clorosulfon ilo, un fluoropiridazina clorosulfonilo, una fluoropirazina clorosulfonilo, una ftuorotriazina de clorosulfonilo, una clorosulfoniloclorotriazina, una dihaloazina tal como por ejemplo dihalopiridina, por ejemplo dihalopirimidina, una dihalopiridazina, una pirazina dihalo, una dihalotriazina, una dihalotriazina tal como por ejemplo dihalo-1 ,2,3-triazina, por ejemplo dihalo-1 ,2,4-triazina, por ejemplo dihalo-1 ,3,5-triazina, una didoroazina tal como por ejemplo dicloropiridina, por ejemplo, una dicloropirimidina, una dicloropiridazina, una dicloropirazina, una diclorotriazina, una diclorotriazina tal como por ejemplo dicloro-1 ,2,3-triazina, por ejemplo dicloro-1 ,2,4-triazina, por ejemplo diclom-1 ,3,5-triazina, una diftuoroazina tal como por ejemplo difluoropiridina, por ejemplo difluoropirimidina, una diftuoropiridazina, una diftuoropirazina, una diftuorotriazina, una difluorotriazina tal como por ejemplo difluoro-1,2,3-triazina, para ejemplo una difluoro-1,2,4-triazina, pOf ejemplo difluoro-1,3,5-triazina, una clorofluoroazina tal como por ejemplo clorofluoropiridina, por ejemplo clorofluoropirimidina, una clorofluoropiridazina, una clorofluoropirazina, una clorofluorotriazina, una clorofluorotriazina tal como por ejemplo clorofluorocarbono-1 ,2,3triazina, pOf ejemplo clorofluoro-1,2,4-triazina, por ejemplo clorofluoro-1,3,5-triazina, en donde dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por otros grupos de protección, por ejemplo la protección de ácido carboxílico tal como éster metílico, éster etílico, éster t-butilo, éster de 2,2,2-tricloroetilo, éster metilsulfoniletilo, éster bencilico, éster bencilico p-metoxi, éster o-nitrobencilo, en el que dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por ejemplo grupos amino de protección, tales como, por ejemplo Fmoc, pOf ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxílico tal como éster metilico, éster etilico, éster t-butilo, éster de 2,2,2-tricloroetilo, éster de bencilo, éster de bencilo p-metoxi, éster o-nitrobencilo, éster metilsulfoniletilo, por ejemplo protección de aldehído tal como un acetal o el aldehído puede estar opcionalmente enmascarado como un 1 ,2-diol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentescarboxylic alkoxycarbonyl heteroaryl, a carboxylic acid alkoxycarbonyl alkylaryl, a carboxylic acid alkoxycarbonyl alkylaryl, a carboxylic acid alkoxycarbonyl arylalkyl, a carboxylic acid alkoxycarbonyl heteroaryl, a carboxy alkyl sulfonyl, a carboxy sulfonyl, a carboxy sulfonyl chloride , a carboxy alkylaryl sulfonyl chloride, a carboxy alkylhetaryl sulfonyl chloride, a carboxy arylalkyl sulfonyl chloride, a carboxy sulfonyl sulfonyl chloride, an alkoxycarbonylalkyl sulfonyl chloride, an alkoxycarbonyl aryl sulfon chloride, an alkoxycarbonyl alkoxycarbonyl chloride heteroaryl, an alkoxycarbonyl alkylaryl sulfonyl chloride, an alkoxycarbonyl alkoxycarbonyl sulfonyl chloride, an alkylalkyl alkoxycarbonyl sulfonyl chloride, an alkoxycarbonyl alkyl sulfonyl chloride, an alkoxycarbonylalkyl isocyanate, an alkoxycarbonyl isocyanate, an isocyanate hetaryl alkoxycarbonyl, an isocyanate alcoxicarbon alkylaryl yl, alkoxycarbonyl isocyanate alquilhetarilo, an alkoxycarbonyl isocyanate arylalkyl, alkoxycarbonyl isocyanate hetaryl a cloroazina alkoxycarbonyl such as for example chloropyridine alkoxycarbonyl, for example chloropyrimidine alkoxycarbonyl, one ridazina cloropi alkoxycarbonyl, one chloropyrazine alcoxicarbon yl , an alkoxycarbonyl fluoroazine such as pOf eg fluoropyridine alkoxycarbonyl, for example an alkoxycarbonyl fluoropyrimidine, an alkoxycarbonyl ftuoropyridazine, an alkoxycarbonyl fluoropyrazine, an alkoxycarbonylcarboxycarbonyl chlorocarbamine, such as alkoxycarbonylcarbonine, such as fluoropropylcarbonylamino, such as chloropyridazine carboxycarbonyl, a chloropyrazine carboxycarbonyl, a fluoroazine carboxycarbonyl such as, for example, fluoropyridine carboxycarbonyl, for example, a carboxycarbonyl ftuoropirimidina a carboxycarbonyl ftuoropiridazina a ftuoropirazina carboxicarbon yl, one ftuorotriazina carboxicarbon yl, one carboxicarboniloclorotriazina a chlorosulfonyl cloroazina such as for example chloropyridine yl clorosulfon, for example chloropyrimidine chlorosulfonyl a chlorosulfonyl chloropyridazine a chloropyrazine chlorosulfonyl a ftuoroazina chlorosulfonyl such as for example fluoropyridine chlorosulfonyl, for example a chlorosulfonyl ftuoropyrimidine, a fluoropyridazine chlorosulfonyl, a fluoropyrazine chlorosulfonyl, a chlorosulfonyl ftuorotriazine, a chlorosulfonylchlorotriazine, a dihaloidine dihaloidin, such as dihaloidin, such as dihaloidine , a dihalotriazine, a dihalotriazine such as for example dihalo-1, 2,3-triazine, for example dihalo-1, 2,4-triazine, for example dihalo-1, 3,5-triazine, a dooroazine such as for example Dec loropyridine, for example, a dichloropyrimidine, a dichloropyridazine, a dichloropyrazine, a dichlorotriazine, a dichlorotriazine such as for example dichloro-1, 2,3-triazine, for example dichloro-1, 2,4-triazine, for example dichlor-1 , 3,5-triazine, a diftuoroazine such as for example difluoropyridine, for example difluoropyrimidine, a diftuoropyridazine, a diftuoropyrazine, a diftuorotriazine, a difluorotriazine such as for example difluoro-1,2,3-triazine, for example a difluoro-1 , 2,4-triazine, for example difluoro-1,3,5-triazine, a chlorofluoroazine such as for example chlorofluoropyridine, for example chlorofluoropyrimidine, a chlorofluoropyridazine, a chlorofluoropyrazine, a chlorofluorotriazine, a chlorofluorocarbonozine-1 2,3triazine, eg chlorofluoro-1,2,4-triazine, for example chlorofluoro-1,3,5-triazine, wherein said reactive groups may optionally be protected by other protection groups, by example the protection of carboxylic acid such as methyl ester, ethyl ester, t-butyl ester, 2,2,2-trichlorethyl ester, methylsulfonylethyl ester, benzyl ester, p-methoxy benzyl ester, o-nitrobenzyl ester, wherein said reactive groups may optionally be protected by protection groups, for example amino protection groups, such as, for example Fmoc, pOf for example MSc, for example Boc, for example 4-pentenoyl, for example o-Ns, for example p-Ns , for example allyl carbamate, for example benzyl carbamate and a combination thereof, for example the protection of carboxylic acid such as methyl ester, ethyl ester, t-butyl ester, 2,2,2-trichlorethyl ester, ester of benzyl, benzyl p-methoxy ester, o-nitrobenzyl ester, methylsulfonylethyl ester, for example aldehyde protection such as an acetal or aldehyde may optionally be masked as a 1,2-diol and a combination thereof, in wherein said reagents may be optionally substituted by one or more substituents
[0253] En una realización adicional, un reactivo comprende dos grupos reactivos, como por ejemplo un aldehido insaturado alfa, beta, un cloruro de sulfonilo insaturado alfa, beta, un ácido carboxílico insaturado alfa, beta, un éster carboxilico insaturado alfa,beta, un isocianato insaturado alfa, beta, una cetona insaturada alfa,beta, en la que dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos pOf grupos de protección, por ejemplo grupos de protección de amino, tales como por ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoilo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de al ilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxilico tal como éster metílico, éster etílico, éster t-butilico, éster de 2,2,2-tricloroetilo, éster bencilico, éster bencilico p-metoxi, éster o-nitrobencilo, éster metilsulfoniletilo, por ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehído opcionalmente pueden enmascararse como un 1 ,2-diol y una combinación de los mismos, en que tales reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes[0253] In a further embodiment, a reagent comprises two reactive groups, such as an alpha, beta unsaturated aldehyde, an alpha, beta unsaturated sulfonyl chloride, an alpha, beta unsaturated carboxylic acid, an alpha, beta unsaturated carboxylic ester, an alpha, beta unsaturated isocyanate, an alpha, beta unsaturated ketone, in which said reactive groups may optionally be protected by protecting groups, for example amino protecting groups, such as for example Fmoc, for example MSc, for example Boc , for example 4-pentenoyl, for example o-Ns, for example p-Ns, for example allyl carbamate, for example benzyl carbamate and a combination thereof, for example the protection of carboxylic acid such as methyl ester, ethyl ester, t-butyl ester, 2,2,2-trichlorethyl ester, benzyl ester, p-methoxy benzyl ester, o-nitrobenzyl ester, methylsulfonylethyl ester, for example aldehyde protection such as a ketal or the aldehyde may optionally be masked as a 1,2-diol and a combination thereof, in which such reagents may be optionally substituted by one or more substituents
[0254] En una realización adicional, un reactante comprende tres grupos reactivos, tales como, por ejemplo, una triamina, un ácido carboxílico diamino, un ácido dicarboxllico amino, un ácido tricarboxi lico, en el que dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por ejemplo grupos amino de protección tal como pOf ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo protección de ácido carboxilico tal como éster metílico, éster etílico, éster t-butilo, éster de 2,2,2Iricloroetilo, éster de bencilo, éster de bencilo p-metoxi, éster o-nilrobencilo, éster metilsulfoniletilo, por ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehído puede estar opcionalmente enmascarado como un 1 ,2-diol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes[0254] In a further embodiment, a reactant comprises three reactive groups, such as, for example, a triamine, a diamino carboxylic acid, an amino dicarboxylic acid, a tricarboxylic acid, wherein said reactive groups may be optionally protected by protection groups, for example amino protection groups such as pOf for example Fmoc, for example MSc, for example Boc, for example 4-pentenoyl, for example o-Ns, for example p-Ns, for example allyl carbamate, for example benzyl carbamate and a combination thereof, for example protection of carboxylic acid such as methyl ester, ethyl ester, t-butyl ester, 2,2,2-chloroethyl ester, benzyl ester, p-methoxy benzyl ester, ester or -nilrobenzyl, methylsulfonylethyl ester, for example the protection of aldehyde such as an acetal or the aldehyde may optionally be masked as a 1,2-diol and a combination thereof, wherein said reagents they may be optionally substituted by one or more substituents
[0255] En una realización adicional, un reactante comprende tres grupos reactivos, tales como por ejemplo trihalotriazina por ejemplo triclorotriazina, trifluorotriazina, dicloroftuorotriazina, difluoroclorotriazina, como por ejemplo dihaloazinas formilo, dihaloazinas carboxi, dihaloazinas clorosulfonilo, dihaloazinas isocianato, dihaloazinas aminoácidos, trihaloaziniloazina, dihaloazinilohaloazina, en el que dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por ejemplo grupos amino de protección, tales como, por ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxílico tal como éster metilico, éster etilico, éster t-butilo, éster de 2,2,2-tricloroetilo, éster de bencilo, p-metoxi éster de bencilo, o-nitrobencilo, éster metilsulfoniletilo, por ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehido puede ser opcionalmente enmascarado como un 1,2-<1iol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes[0255] In a further embodiment, a reactant comprises three reactive groups, such as, for example, trihalotriazine, for example, trichlorotriazine, trifluorotriazine, dichloroftuorotriazine, difluorochlorotriazine, such as, for example, dihaloazines, formyl, dihaloazines, carboxy, dihaloazonazines, dihaloazonazine, aminohaloazonazines, dihaloazonazines, dihaloazonazines, dihaloazonazines, dihaloazonazines, dihaloazonazines, dihaloazonazines, dihaloazonazines, dihaloazonazines, dihaloazonazines, dihaloazonazines, amino acids dihaloazinylhaloazine, wherein said reactive groups may optionally be protected by protection groups, for example amino protection groups, such as, for example Fmoc, for example MSc, for example Boc, for example 4-pentenoyl, for example o-Ns , for example p-Ns, for example allyl carbamate, for example benzyl carbamate and a combination thereof, for example the protection of carboxylic acid such as methyl ester, ethyl ester, t-butyl ester, 2,2 ester , 2-trichlorethyl, benzyl ester, p-methoxy benzyl ester, o-nitrobenzyl, methylsulfonylethyl ester, for example the protection of aldehyde such as an acetal or the aldehyde may optionally be masked as a 1,2- <1iol and a combination thereof, wherein said reagents may be optionally substituted by one or more substituents.
[0256] En una realización adicional, un reactante comprende tres grupos reactivos, tales como por ejemplo, un aldehído diamino, un dialdehido ami no, un trialdehldo, en el que dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por ejemplo grupos amino de protección, como por ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxílico tal como éster de metilo, éster de etilo, éster de t-butilo, éster de 2,2,2-tricloroetilo, éster de bencilo, éster de bencilo p-metoxi, éster o-nitrobencilo, éster metilsulfoniletilo, por ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehído puede estar opcionalmente enmascarado como un 1,2-diol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes.[0256] In a further embodiment, a reactant comprises three reactive groups, such as, for example, a diamino aldehyde, an amine dialdehyde, a trialdehldo, wherein said reactive groups may optionally be protected by protecting groups, for example groups protective amino, such as Fmoc, for example MSc, for example Boc, for example 4-pentenoyl, for example o-Ns, for example p-Ns, for example allyl carbamate, for example benzyl carbamate and a combination of the same, for example the protection of carboxylic acid such as methyl ester, ethyl ester, t-butyl ester, 2,2,2-trichlorethyl ester, benzyl ester, p-methoxy benzyl ester, o- ester nitrobenzyl, methylsulfonylethyl ester, for example the protection of aldehyde such as an acetal or the aldehyde may optionally be masked as a 1,2-diol and a combination thereof, wherein said reagents may be optionally substituted by r one or more substituents.
[0257] En una realización adicional, un reactante comprende tres grupos reactivos, tales como por ejemplo un ácido carboxílico diformilo, un ácido dicarboxílico formilo, un aminoácido carboxílico forrnilo, donde tales grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por ejemplo grupos amino de protección tales como por ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxílico tal como éster metílico, éster etilico, éster t-butilo, éster de 2,2,2tricloroetilo, éster de bencilo, éster de bencilo p-metoxi, éster o-nitrobencilo, éster metilsulfoniletilo, por ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehído opcionalmente puede ser enmascarado como un 1 ,2-diol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes[0257] In a further embodiment, a reactant comprises three reactive groups, such as for example a carboxylic acid difornyl, a dicarboxylic acid formyl, a carboxylic amino acid forrnil, where such reactive groups may optionally be protected by protecting groups, for example groups protective amino such as for example Fmoc, for example MSc, for example Boc, for example 4-pentenoyl, for example o-Ns, for example p-Ns, for example allyl carbamate, for example benzyl carbamate and a combination of the same, for example the protection of carboxylic acid such as methyl ester, ethyl ester, t-butyl ester, 2,2,2-trichlorethyl ester, benzyl ester, p-methoxy benzyl ester, o-nitrobenzyl ester, methyl sulfonylethyl ester, for example the protection of aldehyde such as an acetal or the aldehyde may optionally be masked as a 1,2-diol and a combination thereof, wherein said reagents pu may be optionally substituted by one or more substituents
[0258] En una realización adicional, un reactante comprende tres grupos reactivos, tales como por ejemplo un aminoaldehído insaturado alfa,beta, un cloruro de aminosulfonilo insaturado alfa,beta, un ácido aminocarboxílico insaturado alfa,beta, un éster aminocarboxilico insaturado alfa,beta, un aminoisocianato insaturado alfa,beta, una aminocetona insaturada alfa,beta, una amida de ácido aminocarboxílico insaturado alfa,beta, un aminosulfóxido insaturado alfa,beta, una aminosulfona insaturada alfa, beta, una aminosulfonamida insaturada alfa, beta, un amillOsulfonilocloruro in saturado alfa, beta, un aminoalqueno nitro, tales como que comprende un grupo nitro vinílogo (nitroaminoalqueno insaturado alfa,beta), un formilaldehído insaturado alfa,beta, un cloruro de formilsulfonilo insaturado alfa, beta, un ácido formilcarboxilico insaturado alfa,beta, un éster de ácido formilcarboxílico insaturado alfa,beta, un formilisocianato insaturado alfa,beta, una formilcetona insaturada alfa,beta, una amida de ácido carboxílico de formilo insaturado alfa,beta, un forrnilsulfóxido insaturado alfa,beta, una formilsulfona insaturada alfa,beta, una formilsulfonamide insaturada alfa,beta, un formilsulfonilocloruro insaturado alfa,beta, un formilalqueno nitro, que comprende un grupo nitro vinílogo (nitroformilalqueno insaturado alfa, beta), en el que dichos grupos reactivos pueden opcionalmente ser protegidos por grupos de protección, por grupos de protección de ejemplo amino, tales como por ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo oNs, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxílico tal como éster metílico, éster etílico, éster t-butilo, éster de 2,2,2-tricloroetilo, éster de bencilo, éster de bencilo p-metoxi, éster o-nitrobencilo, éster metilsulfoniletilo, por ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehído opcionalmente puede estar enmascarado como un 1,2-diol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes[0258] In a further embodiment, a reactant comprises three reactive groups, such as for example an alpha, beta unsaturated aminoaldehyde, an alpha, beta unsaturated aminosulfonyl chloride, an alpha, beta unsaturated aminocarboxylic acid, an alpha, beta unsaturated aminocarboxylic ester. , an unsaturated aminoisocyanate alpha, beta, an unsaturated amino ketone alpha, beta, an unsaturated aminocarboxylic acid alpha, beta, an unsaturated aminosulfoxide alpha, beta, an unsaturated aminosulfone alpha, beta, an unsaturated aminosulfonamide alpha, beta, an unsaturated amino sulfonamide alpha, beta, a nitro aminoalkene, such as comprising a vinyl nitro group (unsaturated nitroaminoalkene alpha, beta), an unsaturated formyl aldehyde alpha, beta, an unsaturated formyl sulfonyl chloride alpha, beta, an unsaturated formylcarboxylic acid alpha, beta, an ester of unsaturated formylcarboxylic acid alpha, beta, an unsaturated formyl isocyanate alpha, beta, an unsaturated formyl ketone alpha, beta, an unsaturated formyl carboxylic acid alpha, beta, an unsaturated forrnilsulfoxide alpha, beta, an unsaturated formylsulfone alpha, beta, an unsaturated formylsulfonamide alpha, beta, an unsaturated formylsulfonylchloride alpha, beta, a formyl alkene nitro, comprising a nitro vinyl group (unsaturated nitroformylkene alpha, beta), in which said reactive groups can optionally be protected by protecting groups, by example amino protecting groups, such as for example Fmoc, for example MSc, for example Boc, for example 4-pentenoyl, for example oNs, for example p-Ns, for example allyl carbamate, for example benzyl carbamate and a combination thereof, for example the protection of carboxylic acid such as methyl ester, ethyl ester, t ester -butyl, 2,2,2-trichlorethyl ester, benzyl ester, p-methoxy benzyl ester, o-nitrobenzyl ester, methylsulfonylethyl ester, for example aldeh protection It does as an acetal or the aldehyde may optionally be masked as a 1,2-diol and a combination thereof, wherein said reagents can be optionally substituted by one or more substituents
[0259] En una realización adicional, un reactante comprende tres grupos reactivos, tales como por ejemplo un carboxialdehido insaturado alfa,beta, un cloruro de carboxisulfonilo insaturado alfa,beta, un ácido carboxicarboxílico insaturado alfa,beta, un éster de ácido carboxicarboxílico insaturado alfa,beta, un carboxiisocianato insaturado alfa,beta, una carboxicetona insaturada alfa,beta, en la que dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por grupos de protección de ejemplo amino, tales como por ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxilico tal como éster metilico, éster etílico, éster t-butilico, 2,2,2-tricloroetano éster roetilo, éster bencílico, éster p-metoxi bencílico, éster o-nitrobencilo, éster metilsulfoniletilo, por ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehído puede estar opcionalmente enmascarado como un 1,2-diol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes[0259] In a further embodiment, a reactant comprises three reactive groups, such as for example an alpha, beta unsaturated carboxydehyde, an alpha, beta unsaturated carboxy sulfonyl chloride, an alpha, beta unsaturated carboxycarboxylic acid ester, an alpha unsaturated carboxycarboxylic acid ester , beta, an alpha, beta unsaturated carboxyisocyanate, an alpha, beta unsaturated carboxy ketone, wherein said reactive groups may optionally be protected by protecting groups, by example amino protecting groups, such as for example Fmoc, for example MSc, for example Boc, for example 4-pentenoyl, for example o-Ns, for example p-Ns, for example allyl carbamate, for example benzyl carbamate and a combination thereof, for example the protection of carboxylic acid such as ester methyl, ethyl ester, t-butyl ester, 2,2,2-trichloroethane roetyl ester, benzyl ester, p-methoxy benzyl ester, o-nitrobenzyl ester, methyl sulfo ester Nilethyl, for example the protection of aldehyde such as an acetal or the aldehyde may optionally be masked as a 1,2-diol and a combination thereof, wherein said reagents may be optionally substituted by one or more substituents.
[0260] En una realización adicional, un reaclante comprende tres grupos reactivos, tales como por ejemplo un alcoxicarboniloaldehído insaturado alfa,beta, un cloruro de alcoxicarbonilosulfonilo insaturado alfa,beta, un ácido alcoxicarbonilocarboxilico insaturado alfa,beta, un éster de ácido alcoxicarbonilocarboxilico insaturado alfa,beta, un alcoxicarboniloisocianato insaturado alfa,beta, una alcoxicarbonilocetona ¡nsaturada alfa,beta, en la que dichos 5 grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por ejemplo grupos de protección de amino como por ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxílico tal como éster metílico, éster etílico éster de, t-butilo, éster de 2,2,2-tricloroetilo, éster de bencilo, éster de bencilo p-metoxi, éster o-nitrobencilo, éster de metilsulfoniletilo, por[0260] In a further embodiment, a reactant comprises three reactive groups, such as for example an alpha, beta unsaturated alkoxycarbonyl aldehyde, an alpha, beta unsaturated alkoxycarbonylsulfonyl chloride, an alpha, beta unsaturated alkoxycarbonylcarboxylic acid ester, an alpha unsaturated alkoxycarbonylcarboxylic acid ester , beta, an alpha, beta unsaturated alkoxycarbonyloisocyanate, an alpha, beta unsaturated alkoxycarbonylacetone in which said 5 reactive groups may optionally be protected by protection groups, for example amino protection groups such as Fmoc, for example MSc, for example Boc, for example 4-pentenoyl, for example o-Ns, for example p-Ns, for example allyl carbamate, for example benzyl carbamate and a combination thereof, for example the protection of carboxylic acid such as ester methyl, ethyl ester, t-butyl ester, 2,2,2-trichlorethyl ester, benzyl ester, p-methoxy benzyl ester, o-nitrobenzyl ester, methylsulfonylethyl ester, by
10 ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehído puede estar opcionalmente enmascarado como un 1 ,2-diol y una combinación de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes.For example, the protection of aldehyde such as an acetal or aldehyde may optionally be masked as a 1,2-diol and a combination thereof, wherein said reagents may be optionally substituted by one or more substituents.
[0261] En una realización adicional, un reactante comprende tres grupos reactivos, tales como por ejemplo un[0261] In a further embodiment, a reactant comprises three reactive groups, such as for example a
15 formilaldehído insaturado alfa,beta, un cloruro de formilsulfonilo insaturado alfa,beta, un ácido formilcarboxilico insaturado alfa,beta, un éster de ácido fonn ilcarboxilic insaturado alfa,beta, un form ilisocianato insaturado alfa,beta, una formilcetona insaturada alfa,beta, en la que dichos grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos por grupos de protección, por ejemplo grupos amino de protección, como por ejemplo Fmoc, por ejemplo MSc, por ejemplo Boc, por ejemplo 4-pentenoílo, por ejemplo o-Ns, por ejemplo p-Ns, por ejemplo carbamato de alilo, por15 unsaturated formyl aldehyde alpha, beta, an unsaturated formyl sulfonyl chloride alpha, beta, an unsaturated formylcarboxylic acid alpha, beta, an unsaturated fonn ilcarboxylic acid ester alpha, beta, an unsaturated formyl ketone alpha, beta, an unsaturated formyl ketone alpha, beta, wherein said reactive groups may optionally be protected by protection groups, for example amino protection groups, such as Fmoc, for example MSc, for example Boc, for example 4-pentenoyl, for example o-Ns, for example p -Ns, for example allyl carbamate, for
20 ejemplo carbamato de bencilo y una combinación de los mismos, por ejemplo la protección de ácido carboxílico tal como éster de metilo, éster de etilo, éster de t-butilo, éster de 2,2,2-tricloroetilo, éster de bencilo, éster de bencilo pmetoxi, éster o-nitrobencilo, éster metilsulfoniletilo, por ejemplo la protección de aldehído tal como un acetal o el aldehido puede estar opcionalmente enmascarado como un 1,2-diol y una combinaciórl de los mismos, en el que dichos reactivos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentesFor example, benzyl carbamate and a combination thereof, for example the protection of carboxylic acid such as methyl ester, ethyl ester, t-butyl ester, 2,2,2-trichlorethyl ester, benzyl ester, ester of benzyl pmethoxy, o-nitrobenzyl ester, methylsulfonylethyl ester, for example the protection of aldehyde such as an acetal or the aldehyde may optionally be masked as a 1,2-diol and a combination thereof, wherein said reagents may be optionally substituted by one or more substituents
25 [0262] otras reacciones de grupo reactivo se ilustran en el presente documento a continuación Las ilustraciones no deben interpretarse como limitantes del alcance de la presente invención de ninguna manera.[0262] other reactive group reactions are illustrated herein below. The illustrations should not be construed as limiting the scope of the present invention in any way.
La sustitución nucleófila usando la activación de eleclrófilosNucleophilic substitution using the activation of eleclophiles
A. Bloques de construcción de monómero acilantes (reactivos)-principioA. Acylating monomer building blocks (reagents) -principle
[0263][0263]
"'~"'~
XHXH
R·~ X'r.. R NU~R" R· .... R,(N.U 40 I RO.R · ~ X'r .. R NU ~ R "R · .... R, (N.U 40 I RO.
OOR
OOR
x=o , S Nu :: Nucleófilos de oxígeno, nitrógeno, sulfuro y carbonox = o, S Nu :: Nucleophiles of oxygen, nitrogen, sulfur and carbon
B. AcilaciónB. Acylation
[0264] Formación de amida por reacción de aminas con ésteres activados[0264] Amide formation by reaction of amines with activated esters
c. Acilación [0265] Formación de pirazolona por reacciórl de hidrazinas con alfa-cetoésteresC. Acylation [0265] Formation of pyrazolone by reaction of hydrazines with alpha-ketoesters
"'\ R ~ R·~X~R-· Hi'lHN_R" R·~XH"'\ R ~ R · ~ X ~ R- · Hi'lHN_R" R · ~ XH
O O 65O O 65
D. Acilación [0266] Formación de isoxazolona por reacción de hidroxilaminas con alfa-celoésleresD. Acylation[0266] Formation of isoxazolone by reaction of hydroxylamines with alpha-celloesleres
RR
\-o\-or
~x" 1 ~~~ x "1 ~~
R---<': NR --- <': N
R' HOHN R'R 'HOHN R'
Y yAnd and
,( R', (R '
o O oo o o
E. Acilación [0267] Formación de pirimidina mediante la reacción de las tioureas con alfa-cetoésteresE. Acylation[0267] Pyrimidine formation by the reaction of thioureas with alpha-ketoesters
NN
R ,~ R'" H S ~~ R'" R'R, ~ R '"H S ~~ R'" R '
YTrYTr
O O OO o o
F. AcilaciónF. Acylation
[0268] Formación de pirimidina mediante la reacción de ureas con malonatos[0268] Pyrimidine formation by reacting ureas with malonates
G. Acilación [0269] Formación de cumarina o quinolinon por una reacción de Heck, seguido de una sustitución nudeófilaG. Acylation [0269] Formation of coumarin or quinolinon by a Heck reaction, followed by a nudeophilic substitution
R' .SHR '.SH
x=O,S X' = Halógeno, OTf, OMs Z =0, NHx = O, S X '= Halogen, OTf, OMs Z = 0, NH
H. Acilación [0270] Formación de flalhidrazida por reacciÓfl de hidrazinas y flalimidasH. Acylation [0270] Formation of flalhydrazide by reaction of hydrazines and flalimides
H NH N
R"R "
1. Acilación1. Acylation
[0271] Formación de dicetopiperazina por reacción de ésteres de aminoácidos[0271] Formation of diketopiperazine by reaction of amino acid esters
RR
,,
R~XNXOR ~ XNXO
O N R"O N R "
,,
RR
X=O,S R'=H, R 15 J. Acilación [0272] Formación de hidantoína por reacción de urea y ésteres sustituidos por aX = O, S R '= H, R 15 J. Acylation [0272] Formation of hydantoin by reaction of urea and esters substituted by a
R, ~XHR, ~ XH
X=O,S X' = Hal, OTos, OMs, etcX = O, S X '= Hal, OTs, OMs, etc.
K. Bloques de construcción de monómero alquilantes (reactivos) -principio 30 [0273] Compuestos alquilados por reacción de los sulfonatos con nucleófilosK. Alkylating (reagent) monomer building blocks - principle 30 [0273] Alkylated compounds by reaction of sulfonates with nucleophiles
/~/ ~
S O~·.R ~u_S O ~ · .R ~ u_
R· · o ..-r R" ~ R y , Nu ,R · · o ..- r R "~ R y, Nu,
""
35 oc'35 oc '
Nu = Nucleófilos de oxígeno, nitrógeno, sulfuro y carbOfloNu = Nucleophiles of oxygen, nitrogen, sulfur and carbOflo
L Bloques de construcción de monómero vinilante (reactivos) -principioL Vinyl monomer building blocks (reagents) -principle
[0274] 45[0274] 45
o el, ,or the, ,
R· o "'-____...... R" 50R · o "'-____...... R" 50
Z = CN, COOR, COR, N02, S02R, S(=O)R, S02NR2, F Nu = Nucleófilos de oxígeno, nitrógeno, sulfuro y carbonoZ = CN, COOR, COR, N02, S02R, S (= O) R, S02NR2, F Nu = Nucleophiles of oxygen, nitrogen, sulfur and carbon
M. Electrófilos de heteroátomoM. Heteroatom electrophiles
[0275] Fonnación de disulfuro por reacción de disulfuro de piridilo con mercaptanos 60[0275] Dissemination of disulfide by reaction of pyridyl disulfide with mercaptans 60
)-__ . S)) -__. S)
~~ H$~~ H $
R.R.
R65R65
N. Acilación [0276] Formación de benzodiazepinona por reacción de ésteres de aminoácidos y cetonas de aminoN. Acylation [0276] Formation of benzodiazepinone by reaction of amino acid esters and amino ketones
5 R R-IN-~ ->-N~ I R"5RR-IN- ~-> - N ~ I R "
O 'O '
RR
X=o, SX = o, S
Adición de enlaces múltiples de carbono-hetero:Addition of carbon-hetero multiple bonds:
o. Reactivos WittigfHomer-Wittig-Emmons [0277] Formación de alqueno Sustituido por reacción de fosfonatos con aldehídos o cetonasor. WittigfHomer-Wittig-Emmons reagents [0277] Formation of alkene Replaced by reaction of phosphonates with aldehydes or ketones
oor
X R''''X R '' ''
, ~OH, ~ OH
. P,. P,
R'/ O OR'"R '/ O OR' "
RrRr
Ro<Ro <
X=EWG Reacciones catalizadas por metal de transiciónX = EWGTransition catalyzed metal reactions
P. ArilaciónP. Arylation
[0278] Formación de biarilo por la reacción de boronatos con arilos o heteroarilos[0278] Biaryl formation by the reaction of boronates with aryls or heteroaryls
rO.rO.
Á. ,B-OHTO. , B-OH
R oR o
x = Halógeno, OMs, OTt, OTos, etc.x = Halogen, OMs, OTt, OTs, etc.
Q. ArilaciónQ. Arylation
[0279] Formación de biarilo por la reacción de boronatos con arilos o heteroarilos[0279] Biaryl formation by the reaction of boronates with aryls or heteroaryls
M,M,
Ar R'Ar R '
[0280] Formación de vinilareno por la reacción de alquenos con arilos o heteroarilos [0280] Vinylrenous formation by the reaction of alkenes with aryls or heteroaryls
,0, ~R'"5, 0, ~ R '"5
...J..,.., ,8-/1.( X _ ...l. J:~B-OH _.'I... J .., ..,, 8- / 1. (X _ ... l. J: ~ B-OH _. 'I
R O "----T-R' R O Ar' Y -R'R O "---- T-R 'R O Ar' Y -R '
......
x = Halógeno, OMs, OTf, OTos, etc.x = Halogen, OMs, OTf, OTs, etc.
s. Alquilación 15 [0281] La alquilación de arenosfhetarenos por la reacción con boronatos de alquilos. Alkylation 15 [0281] The alkylation of arenesfhetarenes by reaction with alkyl boronates
...o-OH... o-OH
RR
x = Halógeno, OMs, OTf, OTos, etc.x = Halogen, OMs, OTf, OTs, etc.
T. Alquilación [0282] La alquilación de arenosfhetarenos por reacción con éteres enólicosT. Alkylation [0282] The alkylation of arenosfhetarenes by reaction with enol ethers
x = Halógeno, OMs, on,OTos, etc. Sustitución nudeófila usando la activación de nucleófilosx = Halogen, OMs, on, OTs, etc. Nucleophilic substitution using nucleophilic activation
u . Condensaciones 45 [0283] La alquilación de aldehidos con enoléteres o enaminasor . Condensations 45 [0283] The alkylation of aldehydes with enolethers or enamines
....OH.... OH
••
Z = NR, O; X = Halógeno, OMs, OTf, OTos, etc.Z = NR, O; X = Halogen, OMs, OTf, OTs, etc.
v. Alquilación [0284] La alquilación de haluros alifáticos o losilatos con enoléteres o enaminasv. Alkylation [0284] The alkylation of aliphatic halides or elylates with enolethers or enamines
X = Halógeno, OMs, OTt, OTos, etcX = Halogen, OMs, OTt, OTs, etc.
Cicloadiciones W_[2 + 4] cicloadiciones 5 [0285]CycloaditionsW_ [2 + 4] cycloadditions5 [0285]
~2~('~~ 2 ~ ('~
~2,R'R.~ 2, R'R.
R, r ~,R, r ~,
, '')'', '') ''
10 ,. R ~ ''Yl~10,. R ~ '' Yl ~
" ,. "' R"",." 'R "
o tt/ -fl.or tt / -fl.
z=O, NRz = O, NR
x. [2 + 4[ Cicloadicionesx. [2 + 4 [Cycloaditions
[0286] 20[0286] 20
1 1eleven
R. '" R: Y)[H o "))R. '"R: Y) [H o"))
O"'~'R' ,. " O,5'R"O "'~' R ',." O, 5'R "
25 '.25 '.
Y. [3 + 2] cicload iciones 30 [0287]Y. [3 + 2] cicload iciones 30 [0287]
Y)( N. ~"( yY) (N. ~ "(and
35 N, R~ 9 N "35 N, R ~ 9 N "
RAR, o",r'R" RAR! ·035~R" ORAR, or ", r'R" RAR! 035 ~ R "O
40 Y, CN, COOR, COR, N0:2, S02R, S(=O)R, S02NR2, F l_ {3 + 2] Cicloadiciones [0288]40 Y, CN, COOR, COR, N0: 2, S02R, S (= O) R, S02NR2, F l_ {3 + 2] Cycleloads [0288]
O N,O N,
' R,'R,
H2H2
~~
R R. , " -0,5..,...R R., "-0.5 .., ...
Y, CN, COOR, COR, N02, S02R, S(=O)R, S02NR2, F 55 [0289] La síntesis de la molécula puede implicar una o más de las reacciones ilustradas a continuación [0290] Ejemplos de reacciones de sustitución nucleófila que participan en una o más etapas de sintesis de moléculaAnd, CN, COOR, COR, N02, S02R, S (= O) R, S02NR2, F 55 [0289] The synthesis of the molecule may involve one or more of the reactions illustrated below [0290] Examples of substitution reactions nucleophile involved in one or more stages of molecule synthesis
~~
~ ti: A ~ ~ ~ ~ i'l o '"~ ti: A ~ ~ ~ ~ i'l o '"
'"'"
'"'"
omom
~~~~
, oor
~~~~
N~N ~
"N"N
o~or ~
~~~~
~~~~
E1 0192717E1 0192717
Sustituciones nucleófilas aromáticasAromatic nucleophilic substitutions
, ,,,
, "J,NU _R., "J, NU _R.
R""¡' • R'-Nu -R-,R "" ¡'• R'-Nu -R-,
~-\' -::~ - \ '- ::
Z' z· No = nucleóf ilos de oxígeno, nitrógeno, azufre y carbonoZ 'z · No = nucleophiles of oxygen, nitrogen, sulfur and carbon
X = F, CI , Sr, 1, OS02CH3, OS02CF3, OS02TOl, etc Z', Z = COOR, CHO, COR, CONR"2, COO-, CN, N02, SOR, S02R, S02NR"2, ectX = F, CI, Sr, 1, OS02CH3, OS02CF3,OS02TOl, etc.Z ', Z = COOR, CHO, COR, CONR "2,COO-, CN, N02, SOR, S02R,S02NR "2, ect
Reacciones catalizadas por metal de transic iónTransition metal catalyzed reactions
COMPUESTOSCOMPOUNDS
()'~'() '~'
R ' '. • R,J _R~ ~R AROMATICOSR ''. • R, J _R ~ ~ R AROMATICS
~~
SUSTITUIDOS POR VINILOREPLACED BY VINYL
COMPUESTOS AROMATICOSAROMATIC COMPOUNDS
o-P:lX R r-~'" R'o-P: lX R r- ~ '"R'
R r, •R r, •
.> SUSTITUIDOS.> REPLACED
R' '-vR '' -v
POR AlQUINOBY ALKIN
r;'"~Mr; '"~ M
M-X p~R~ ",_ COMPUESTOSM-X p ~ R ~ ", _ COMPOUNDS
RVJRVJ
O"OR"
DE BIARILOOF BIARILO
[0291] Adición a múltiples enlaces carbono-carbono[0291] Addition to multiple carbon-carbon bonds
R~-XR ~ -X
",...FR •", ... FR •
II
Ir HNR~ p RH R"O R"S RMHN R"N' HN HN R )-R R R R R R,--t R'-¡ ",--t .,.--t R,--t R"--tGo HNR ~ p RH R "O R" S RMHN R "N 'HN HN R) -R R R R R R, - t R'-¡", - t., .-- t R, - t R "- t
H 'H H H H HH 'H H H H H
ETERES DEETERES OF
ETERES TlO-E1ERES !BfC.AMINAS see-AMINAS HIORAlINASETERES TlO-E1ERES! BfC.AMINAS see-AMINAS HIORAlINAS
HIOROXII.AMINA.HIOROXII.AMINA.
, r R • , AlQUENOS, r R •, SOME
, .. • -' r COMPUESTOS , r-'-.-r DI YTRI, .. • - 'r COMPOUNDS, r -'-.- r DI YTRI
MULTIFUNCIONALES ,MULTIFUNCTIONAL,
R R FUNCIONALES l z H, AlkyI, l ', Ar l z H, AJkyl, Ar.R R FUNCTIONAL l z H, AlkyI, l ', Ar l z H, AJkyl, Ar.
z: =COOR, CHO, COR, CONR" 2' z: =l ', AIlr.yI. Ar, CN , N02, SOR, s02R, S02NR"2"z: = COOR, CHO, COR, CONR "2 'z: = l', AIlr.yI. Ar, CN, N02, SOR, s02R, S02NR" 2 "
~, l' =COOR, CHO, COR, CONR" 2, CN, N02, SOR, Sü;<R, S02NR'2, ect_~, l '= COOR, CHO, COR, CONR "2, CN, N02, SOR, Sü; <R, S02NR'2, ect_
Z = l' R = R', = R", = ZZ = l 'R = R', = R ", = Z
[0292] Cicloadición a múltiples límites[0292] Cycloading at multiple limits
R R RR R R
CICLOAlOUENQS Rt$ CICLOAl QUENOS SUSTITUIDOSCICLOAlOUENQS Rt $ CICLOAl WHO'S SUBSTITUTED
R R .)~x-R R.) ~ X-
SUSTITUIDOSREPLACED
R RR R
• • o• • o
R • R " 'o , R , • , o R R oR • R "'or, R, •, or R R or
, ,,,
CIClOADINAS , . X_:%X CICLOALQUENOSCYCLADADES,. X _:% X CYCLLOKENS
, , SUSTITUIDAS , -""¡ R SUSTITUIDOS,, SUBSTITUTED, - "" R SUBSTITUTED
R R •R R •
R o R R oR or R R o
••
,,
Z= COOR, CHa, COR, COOH COAreN, NOz•Ar, CHzOH,Z = COOR, CHa, COR, COOH COAreN, NOz • Ar, CHzOH,
R 1,2,3-TRlAZOLES A SUSTITUIDOSR 1,2,3-SUBSTITUTED TRlAZOLS
•" "N CH~H2' CHzCN, SOR. SO:¡R elc.• "" N CH ~ H2 'CHzCN, SOR. SO: R elc.
• R =H, Alkyt, Ar, Z X" O, NR, CRz. S,• R = H, Alkyt, Ar, Z X "O, NR, CRz. S,
••
[0293J Adición a enlaces múltiples de carbono-hetero[0293J Addition to carbon-hetero multiple bonds
,,"o ~h¡droxl,, "o ~ h¡droxl
o oo o
o' o •o 'o •
catonas j3. AlQuenoscatonas j3. Some
R"0 R'IrÁ R -;'-YR R"' "..AR ~R "0 R'IRÁ R -; '- YR R"' "..AR ~
R'"O PR '"O P
hidroxi • , sustituidOShydroxy •, substituted
." ·~ aldehldos "". "· ~ Aldehldos" "
o o • o o o oo o • o o o o
Celona de 15Celona of 15
A1quenosA1quenos
"J I!' Ir). R .. y... vinilo ~R • irÁ ","J I! ' Go). R .. and ... vinyl ~ R • will ",
sustituidosreplaced
R~RR ~ R
Aldel'ddos deAldel'ddos of
vlnUovlnUo
oor
• , l , Z "COOR, CHO, COR, CONR"z ••, l, Z "COOR, CHO, COR, CONR" z •
r , • If).R Alquenosr, • If) .R Alkenes
eN,NOz.SOR, SOlR, SOzNR"2-act.RneN, NOz.SOR, SOlR, SOzNR "2-act.Rn
••
sustituidosreplaced
" H, AIIyt, Aryl"H, AIIyt, Aryl
Z :: COOR. CHO. COR, SOR. SO:¡R •Z :: COOR. CHO. COR, SOR. SO: R •
• , .. ~-~.. r ' • •, Amines•, .. ~ - ~ .. r '• •, Amines
R·OlP·R · OlP ·
~ sustituidas eN, NOz• ecl R = R', H. Alkyl, AJ,~ substituted eN, NOz • ecl R = R ', H. Alkyl, AJ,
o •or •
AmlnasAmlnas
.,.. . '!!!!2 R" " R~, H, AlkyI, COR,... '!!!! 2 R "" R ~, H, AlkyI, COR,
"'. • ~ sustituidas"'. ~ ~ Replaced
••
[0294] En las reacciones químicas ilustradas anteriormente, R, R', R", R"', R"", R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, 30 respectivamente, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:[0294] In the chemical reactions illustrated above, R, R ', R ", R"', R "", R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, 30 respectively, are independently selected from the group consisting of:
hidruro,hydride,
alquilo sustituido y no sustituido, haloalquilo sustituido y no sustituido, hidroxi-alquilo sustituido y no sustituido, 35 alquilsulfonilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted haloalkyl, substituted and unsubstituted hydroxy-alkyl, substituted and unsubstituted alkylsulfonyl,
alquenilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted alkenyl,
halo,halo,
40 alcoxi alcoxialquilo sustituido y no sustituido sustituido y no sustituido, haloalcoxi sustituido y no sustituido, haloalcoxialquilo sustituido y no sustituido,40 substituted and unsubstituted substituted and unsubstituted alkoxyalkyl, substituted and unsubstituted haloalkoxy, substituted and unsubstituted haloalkoxyalkyl,
arilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted aryl,
heterocíclico sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted heterocyclic,
heteroarilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted heteroaryl,
SO sulfonilo, alquilsulfonilo sustituido y no sustituido, arilsulfonilo sustituido y no sustituido, sulfamilo, sulfonamidilo, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N-arilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminosulfooilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, Nalquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, Narilaminosulfooilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilaminosulfonilo sustituido y no sustituido,Sulfonyl, substituted and unsubstituted alkylsulfonyl, substituted and unsubstituted arylsulfonyl, sulfamyl, sulfonamidyl, aminosulfonyl, substituted and unsubstituted N-alkylaminosulfonyl, substituted and unsubstituted N-arylaminosulffoyl, N, N, substituted N-alkyl dialkylaminosulfooyl, N-alkyl -N-substituted and unsubstituted N-arylaminosulfonyl, substituted and unsubstituted N-alkylaminosulfonyl, N-substituted and unsubstituted N, N-dialkylaminosulfonyl, substituted and unsubstituted N-alkylarylsulfooyl, substituted and unsubstituted N-alkyl-N-arylaminosulfonyl,
carboxi, carboxialquilo sustituido y no sustituido,carboxy, substituted and unsubstituted carboxy alkyl,
carbonilo, alquilcarbonilo sustituido y no sustituido, alquilcarbonilalquilo sustituido y no sustituido,carbonyl, substituted and unsubstituted alkylcarbonyl, substituted and unsubstituted alkylcarbonylalkyl,
60 alcoxicarbonilo sustituido y no sustituido, alcoxicarbonilalquilo sustituido y no sustituido,60 substituted and unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted and unsubstituted alkoxycarbonylalkyl,
aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo sustituido y no sustituido, N-alquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-arilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-Narilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-hidroxiaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N65 alquilo-N-hidroxiaminocarbonilalquilo sustituido y no sustituido, N-alquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-arilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-Naminocarbonyl, substituted and unsubstituted aminocarbonylalkyl, substituted and unsubstituted N-alkylaminocarbonyl, substituted and unsubstituted N-arylaminocarbonyl, N, substituted and unsubstituted N-dialkylaminocarbonyl, substituted and unsubstituted N-alkyl-Narylaminocarbonyl, N-alkyl-N- substituted and unsubstituted hydroxyaminocarbonyl, N65 substituted and unsubstituted alkyl-N-hydroxyaminocarbonylalkyl, substituted and unsubstituted substituted N-alkylaminocarbonyl, N, substituted and unsubstituted N-dialkylaminocarbonyl, substituted and unsubstituted N-arylaminocarbonyl, N-alkyl-N
E1 0192717E1 0192717
arilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, amino-carbonilalquilo sustituido y no sustituido, Ncicloalquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, aminoalquilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted arylaminocarbonyl, substituted and unsubstituted aminocarbonylalkyl, substituted and unsubstituted cycloalkylaminocarbonyl, substituted and unsubstituted aminoalkyl,
alquilaminoalquilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted alkylaminoalkyl,
amidino, cianoamid ino,amidino,cyanoamid ino,
10 heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido,10 substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl,
cicloalquenilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted cycloalkenyl,substituted and unsubstituted alkylthio,
20 alquilsulfinilo sustituido y no sustituido, N-alquilamino sustituido y no sustituido, N,N-dialquilamino sustituido y no sustituido, arilamino sustituido y no sustituido, aralquilamino sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilamino sustituido y no20 substituted and unsubstituted alkylsulfinyl, substituted and unsubstituted N-alkylamino, N, N-substituted and unsubstituted dialkylamino, substituted and unsubstituted arylamino, substituted and unsubstituted aralkylamino, substituted and non-substituted N-alkyl-N-arylamino
25 sustituido, N-aralquilo-N-alquilamino sustituido y no sustituido, N-arilaminoalquilo sustituido y no sustituido, Naralquilaminoalquilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilaminoalquilo sustituido y no sustituido, N-aralquiloN-alquilaminoalquilo sustituido y no sustituido,25 substituted, N-aralkyl-N-alkylamino substituted and unsubstituted, N-arylaminoalkyl substituted and unsubstituted, Naralkylaminoalkyl substituted and unsubstituted, N-alkyl-N-arylaminoalkyl substituted and unsubstituted, N-aralkylN-alkylaminoalkyl substituted ,
acilo, ad lamino,acyl ad lamino
arillio sustituido y no sustituido, aralquiltio sustituido y no sustituido, ariloxi sustituido y no sustituido, aralcoxi sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted arillium, substituted and unsubstituted aralkylthio,substituted and unsubstituted aryloxy, substituted and unsubstituted aralkoxy,
35 haloaralquilo sustituido y no sustituido, carboxihaloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxicarbonilohaloalquilo sustituido y no sustituido, aminocarbonilohaloalquilo sustituido y no sustituido,35 substituted and unsubstituted haloaralkyl, substituted and unsubstituted carboxyhaloalkyl, substituted and unsubstituted alkoxycarbonylhaloalkyl, substituted and unsubstituted aminocarbonylhaloalkyl,
40 alquilaminocarbonilhaloalquilo sustituido y no sustituido, alcoxicarbonilocyanoalquenilo sustituido y no sustituido, carboxialquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido,40 substituted and unsubstituted alkylaminocarbonylhaloalkyl, substituted and unsubstituted alkoxycarbonylocyanoalkenyl, substituted and unsubstituted carboxyalkylaminocarbonyl,
aralcoxicarboniloalquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido y no sustituido, y 50 aralquenilo sustituido y no sustituido [0295] Otros esquemas de reacción de acuerdo con la presente invención se describen en el presente documento a continuación. 55 A. Reacciones de acilaciónsubstituted and unsubstituted aralkoxycarbonylalkylaminocarbonyl, substituted and unsubstituted cycloalkylalkyl, and substituted and unsubstituted aralkenyl [0295] Other reaction schemes in accordance with the present invention are described hereinbelow. 55 A. Acylation reactions
Ruta general a la formación de reactivos de acilación y el uso de los siguientes.·General route to the formation of acylation reagents and the use of the following.
[0296][0296]
E1 0192717E1 0192717
(1 ) (2) (3)(1) (2) (3)
oor
R-S .---/S--(Y O 15R-S .--- / S - (Y O 15
S-J -_rN'c -JZS-J -_rN'c -JZ
O O MeO o me
20 (4)20 (4)
R'--NHR '- NH
25 R-NH, R-\~);(J _R-NH, R- \ ~); (J _
(4) O Me (5)(4) Or Me (5)
30 [0297] N-hidroximaleimida (1) puede acilarse mediante el uso de un cloruro de acilo, por ejemplo cloruro de acetilo o altemativamente acilado en, por ejemplo THF por el uso de diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida y ácido por ejemplo ácido acético. El intermedio se puede someter a la adición de Michael por el uso de un exceso de 1,3propanoditiol, seguido de reacción con disulfuro de 4,4'-dipirid ilo o disulfuro de 2,2'-dipiridilo. Este intermedio (3) a continuación, puede ser cargado en un oligonucleótido que lleva un mango tiol para generar el reactivo (4)[0297] N-hydroximaleimide (1) can be acylated by the use of an acyl chloride, for example acetyl chloride or alternatively acylated in, for example THF by the use of dicyclohexylcarbodiimide or diisopropylcarbodiimide and acid for example acetic acid. The intermediate can be subjected to the addition of Michael by the use of an excess of 1,3-propanedithiol, followed by reaction with 4,4'-dipyridyl disulfide or 2,2'-dipyridyl disulfide. This intermediate (3) can then be loaded into an oligonucleotide that carries a thiol handle to generate the reagent (4)
35 Obviamente, el intermedio (2) puede estar unido al oligonucleótido usando otro enlace que el enlace disulfuro, tal como un enlace amida y puede ser distanciado del oligonucleótido usando una variedad de espaciadores NhidroximaleimidaObviously, intermediate (2) can be attached to the oligonucleotide using another link than the disulfide bond, such as an amide bond and can be distanced from the oligonucleotide using a variety of Nhydroximaleimide spacers.
[0298] El reactivo (4) puede hacerse reaccionar con un oligonucleótido identificador que comprende un grupo amina[0298] Reagent (4) can be reacted with an identifying oligonucleotide comprising an amine group
40 destinatario, por ejemplo, siguiendo el procedimiento: El reactivo (4) (1 nmol) se mezcla con un aminooligonucleótido (1 nmol) en tampón HEPES (20 I-IL de 100 mM de HEPES y solución de 1 M NaCI, pH =7,5) yagua (39 ul). Los oligonucleólidos se reasociaron juntos por calentamiento a 50"C y enfriamiento (2"C/segundo) a 30"C. Después, la mezcla se deja oln a una temperatura fluctuante (10oC durante 1 segundo, luego 35°C durante 1 segundo), para producir el producto (5).The recipient, for example, following the procedure: Reagent (4) (1 nmol) is mixed with an aminooligonucleotide (1 nmol) in HEPES buffer (20 I-IL of 100 mM HEPES and 1 M NaCI solution, pH = 7.5) water (39 ul). The oligonucleolides were re-associated together by heating at 50 "C and cooling (2" C / second) at 30 "C. Then, the mixture is left oln at a fluctuating temperature (10oC for 1 second, then 35 ° C for 1 second) , to produce the product (5).
45 [0299] En términos más generales, los reactivos indicados a continuación son capaces de transferir una entidad química (CE) a un grupo nucleófilo receptor, típicamente un grupo amina. La linea horizontal inferior negrita ilustra el reactivo y la línea vertical ilustra un espaciador. El anillo de N-hidroxisuccinimida sustituido (NHS) de 5 miembros sirve como un activador, es decir, se forma un enlace lábil entre el átomo de oxígeno conectado al anillo de NHS y la[0299] In more general terms, the reagents indicated below are capable of transferring a chemical entity (EC) to a receiving nucleophilic group, typically an amine group. The bold lower horizontal line illustrates the reagent and the vertical line illustrates a spacer. The 5-membered substituted N-hydroxysuccinimide (NHS) ring serves as an activator, that is, a labile bond is formed between the oxygen atom connected to the NHS ring and the
50 entidad química. El enlace lábil se puede escindir por un grupo nucJeófilo, por ejemplo, colocado en un andamio50 chemical entity. The labile bond can be cleaved by a nucleophilic group, for example, placed on a scaffold
~-~~ - ~
R-S OR-S O
[0300] Otro reactivo que puede formar un enlace amida es[0300] Another reagent that can form an amide bond is
oor
11 C--CE'11 C - CE '
VV
[0301] R puede estar ausente o N02, CF3, halógeno, preferiblemente el, Sr, o 1, y Z puede ser S o O. Este tipo de reactivo se describe en la solicitud de patente danesa PA 2002 0951 Y la solicitud de patente provisional presentada el 20 de diciembre de 2002 con el título "A reactant capable of transferring a functional entity to a recipient reactive group" El contenido de ambas solicitudes de patente se incorporan en este documento en su totalidad por referencia.[0301] R may be absent or N02, CF3, halogen, preferably el, Sr, or 1, and Z may be S or O. This type of reagent is described in Danish patent application PA 2002 0951 And the patent application Provisional filed on December 20, 2002 with the title "A reactant capable of transferring a functional entity to a recipient reactive group" The contents of both patent applications are incorporated herein in their entirety by reference.
[0302] Un grupo nucleófilo puede escindir el enlace entre Z y el grupo carbonilo transfiriendo así la entidad química (C =O)-CE' a dicho grupo nucleófilo.[0302] A nucleophile group can cleave the bond between Z and the carbonyl group thus transferring the chemical entity (C = O) -CE 'to said nucleophile group.
[0303]. CE Y CE' se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en·[0303]. CE AND CE 'are preferably selected from the group consisting of ·
hidruro,hydride,
alquilo sustituido y no sustituido, haloalquilo sustituido y no sustituido, hidroxi-alquilo sustituido y no sustituido, alquilsulfonilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted haloalkyl, substituted and unsubstituted hydroxy-alkyl, substituted and unsubstituted alkylsulfonyl,
alquenilo sustitu ido y no sustitu ido,alkenyl substituted gone and not substituted gone,
halo,halo,
alcoxi alcoxialquilo sustituido y no sustituido sustituido y no sustituido, haloalcoxi sustituido y no sustituido, haloalcoxialquilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted substituted and unsubstituted alkoxyalkyl, substituted and unsubstituted haloalkoxy, substituted and unsubstituted haloalkoxyalkyl,
arilo sustituido y no sustituido, heterocíclico sustituido y no sustituido, heteroaril0 sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heterocyclic, substituted and unsubstituted heteroaryl,
sulfonilo, alquilsulfonilo sustituido y no sustituido, arilsulfon ilo sustituido y no sustituido, sulfamilo, sulfonamidilo, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N-arilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N-alqu ilo-N-arilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, Nalquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, Narilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilaminosulfonilo sustituido y no sustituido,sulfonyl, substituted and unsubstituted alkylsulfonyl, substituted and unsubstituted arylsulfonyl, sulfamyl, sulfonamidyl, aminosulfonyl, substituted and unsubstituted N-alkylaminosulfonyl, substituted and unsubstituted N-arylaminosulfonyl, N, N-dialkylaminosulfonyl substituted and unsubstituted, N-alkyl substituted and unsubstituted yl-N-arylaminosulfonyl, substituted and unsubstituted Nalkylaminosulfonyl, N, substituted and unsubstituted N-dialkylaminosulfonyl, substituted and unsubstituted substituted N-alkyllamino sulfonyl, substituted and unsubstituted N-alkyl-N-arylaminosulfonyl,
carboxi, carboxialquilo sustituido y no sustituido,carboxy, substituted and unsubstituted carboxy alkyl,
carbonilo, alquilcarbonilo sustituido y no sustituido, alquilcarbonilalquilo sustituido y no sustituido,carbonyl, substituted and unsubstituted alkylcarbonyl, substituted and unsubstituted alkylcarbonylalkyl,
alcoxicarbon ilo sustituido y no sustituido, alcoxicarbonilalquil0 sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted and unsubstituted alkoxycarbonylalkyl,
aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo sustituido y no sustituido, N-alquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-arilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-Narilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-hidroxiaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-hidroxiaminocarboniloalquilo sustituido y no sustituido, N-alquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-arilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-Narilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, amino-carbonilalquilo sustituido y no sustituido, Ncicloalquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido,aminocarbonyl, substituted and unsubstituted aminocarbonylalkyl, substituted and unsubstituted N-alkylaminocarbonyl, substituted and unsubstituted N-arylaminocarbonyl, N, substituted and unsubstituted N-dialkylaminocarbonyl, substituted and unsubstituted N-alkyl-Narylaminocarbonyl, N-alkyl-N- substituted and unsubstituted hydroxyaminocarbonyl, N-alkyl-N-hydroxyaminocarbonylalkyl substituted and unsubstituted, N-substituted and unsubstituted N-alkylaminocarbonyl, N, substituted and unsubstituted N-dialkylaminocarbonyl, substituted and unsubstituted N-arylaminocarbonyl, N-alkyl-Narylaminocarbonyl and unsubstituted, substituted and unsubstituted aminocarbonylalkyl, substituted and unsubstituted cycloalkylaminocarbonyl,
aminoalquilo sustituido y no sustituido, alquilaminoalquilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted aminoalkyl, substituted and unsubstituted alkylaminoalkyl,
amidino,amidino,
cianoamidino,cyanoamidino,
heterocicloalquilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted heterocycloalkyl,
aralquilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted aralkyl,substituted and unsubstituted cycloalkyl,
5 cicloalquenilo sustituido y no sustituido, alquiltio sustituido y no sustituido, alquilsulfinilo sustituido y no sustituido, N-alquilamino sustituido y no sustituido, N,N-dialquilamino sustituido y no sustituido, anlamino sustituido y no sustituido, aralquilamino sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilamino sustituido y no5 substituted and unsubstituted cycloalkenyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylsulfinyl, substituted and unsubstituted N-alkylamino, N, substituted and unsubstituted N-dialkylamino, substituted and unsubstituted anlamino, substituted and unsubstituted aralkylamino, N -alkyl-N-arylamino substituted and not
sustituido, N-aralquilo-N-alquilamino sustituido y no sustituido, N-arilaminoalquilo sustituido y no sustituido, N15 aralquilaminoalquilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilaminoalquilo sustituido y no sustituido, N-aralquiloN-alquilaminoalquilo sustituido y no sustituido, acilo, adlamino, anltio sustituido y no sustituido, aralquiltio sustituido y no sustituido, anloxi sustituido y no sustituido, aralcoxi sustituido y no sustituido, haloaralquil0 sustituido y no sustituido,substituted, substituted and unsubstituted N-aralkyl-N-alkylamino, substituted and unsubstituted N-arylaminoalkyl, substituted and unsubstituted N-aralkylaminoalkyl, substituted and unsubstituted N-alkyl-N-arylaminoalkyl, substituted and unsubstituted N-aralkylN-alkylaminoalkyl , acyl, adlamino, substituted and unsubstituted amplylium, substituted and unsubstituted aralkylthio, substituted and unsubstituted anloxy, substituted and unsubstituted aralkoxy, substituted and unsubstituted haloaralkyl,
carboxihaloalquilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted carboxyhaloalkyl,
alcoxicarbonilohaloalquilo sustituido y no sustituido, aminocarbonilohaloalquilo sustituido y no sustituido, alquilaminocarbonilhaloalquilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted alkoxycarbonylhaloalkyl, substituted and unsubstituted aminocarbonylhaloalkyl, substituted and unsubstituted alkylaminocarbonylhaloalkyl,
alcoxicarbon ilocianoalquenilo sustituido y no sustituido, carboxialquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted ilocyanoalkenyl alkoxycarbon,substituted and unsubstituted carboxyalkylaminocarbonyl,
35 aralcoxicarboniloalquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido y no sustituido, y aralquenilo sustituido y no sustituido.35 substituted and unsubstituted aralkoxycarbonylalkylaminocarbonyl, substituted and unsubstituted cycloalkylalkyl, and substituted and unsubstituted aralkenyl.
B. AlquilaciónB. Alkylation
Ruta general para la formación de reactivos alquilanteslvinilantes y uso de estos· 45 [0304] La alquilación de los reactivos puede tener la siguiente estructura general·General route for the formation of alkylating alkylating agents and their use · 45 [0304] The alkylation of the reagents can have the following general structure ·
R'R '
\R1\ R1
N . ~2o",k-oN.~ 2nd ", k-o
NN
R /J \R / J \
O RO R
OOR
R' =H, Me, Et, iPr, CI, N02 R2 =H, Me, Et, iPr, CI, N02R '= H, Me, Et, iPr, CI, N02R2 = H, Me, Et, iPr, CI, N02
65 [0305] R' Y R2 pueden ser utilizados para sintonizar la reactividad del sulfato para permitir la reactividad apropiada. Sustitución de cloro y nitro aumentará la reactividad Los grupos alquilo disminuirán reaclividad Sustituyentes orto al[0305] R 'Y R2 may be used to tune sulfate reactivity to allow appropriate reactivity. Substitution of chlorine and nitro will increase reactivity Alkyl groups will decrease reactivity Substituents ortho
sulfato debidos a razones estéricas dirigen nucleófilos entrantes para que ataquen el grupo R selectivamente y eviten el ataque sobre el azufreSulfate due to steric reasons direct incoming nucleophiles so that they attack the R group selectively and prevent attack on sulfur
[0306] Un ejemplo de la formación de un reactivo de alquilación y la transferencia de una entidad funcional se 5 representa a continuación·[0306] An example of the formation of an alkylation reagent and the transfer of a functional entity is represented below.
3-Aminofenol (6) se trata con anhídrido maleico, seguido de tratamiento con un ácido, por ejemplo H2S04 o P20S y se calienta para producir la maleimida (7). El cierre de anillo para la maleimida también puede lograrse cuando un grupo de protección O ácido estable es utilizado por el tratamiento con Ac20, con o sin calentamiento,3-Aminophenol (6) is treated with maleic anhydride, followed by treatment with an acid, for example H2S04 or P20S and heated to produce maleimide (7). The ring closure for maleimide can also be achieved when a stable acid protection group O is used for treatment with Ac20, with or without heating,
10 seguido por O-desprotección. Altemativamente reflujo en AC20 , seguido de O-desacetilación en agua calientefdioxano para producción (7) te manera: El complejo bifuncional 2C12, con o sin trietilamina o carbonato de potasio en diclorometano o un disolvente de ebullición más alto producirá el intermedio (8), que puede ser aislado o directamente transformado aún más en el sulfato de alquilo arilo por el enfriamiento rápido con el alcohol apropiado, en este caso MeOH,10 followed by O-deprotection. Altematively reflux in AC20, followed by O-deacetylation in hot water fdioxane for production (7) way: The 2C12 bifunctional complex, with or without triethylamine or potassium carbonate in dichloromethane or a higher boiling solvent will produce intermediate (8), which can be isolated or directly further transformed into aryl alkyl sulfate by rapid cooling with the appropriate alcohol, in this case MeOH,
15 con lo que se formará (9).15 with what will be formed (9).
[0307] El resto orgánico (9) puede estar conectado a un oligonucleótido del siguiente mocla" Un oligonucleótido que lleva tiol en tampón 50 mM de MOPS o HEPES o fosfato a pH 7,5 se trata con una solución de 1-100 mM y preferentemente 7,5 mM de solución del reactivo orgánico (9) en DMSO o alternativamente DMF, de manera que la[0307] The organic moiety (9) may be connected to an oligonucleotide of the following mock "An oligonucleotide carrying thiol in 50 mM buffer of MOPS or HEPES or phosphate at pH 7.5 is treated with a solution of 1-100 mM and preferably 7.5 mM of organic reagent solution (9) in DMSO or alternatively DMF, so that the
20 concentración de DMSOfDMF es 5-50%, y preferiblemente 10% La mezcla se deja durante 1-16 h Y preferentemente 2-4 h a 25"C para dar el agente de alquilación en este caso un reactivo de metilación (10).The concentration of DMSOfDMF is 5-50%, and preferably 10%. The mixture is left for 1-16 h and preferably 2-4 h at 25 "C to give the alkylating agent in this case a methylation reagent (10).
[0308] La reacción del reactivo alquilante (10) con una amina que lleva complejo bifuncional naciente puede realizarse de la siguiente manera: El complejo bifuncional (1 nmol) mezcla el reactivo (10) (1 nmol) en tampón[0308] The reaction of the alkylating reagent (10) with an amine carrying nascent bifunctional complex can be carried out as follows: The bifunctional complex (1 nmol) mixes the reagent (10) (1 nmol) in buffer
25 HEPES (20 IJL de 100 mM de HEPES y solución de 1 M NaCI, pH = 7,5) yagua (39 uL). Los oligonucleótidos se hibridaron entre sí por calentamiento a 50"C y enfriamiento (2"Cfsegundo) a 30"C. Después, la mezcla se deja ofn a una temperatura fluctuante (10°C durante 1 segundo, luego 35°C durante 1 segundo), para producir el producto de reacción de metilamina (11).25 HEPES (20 IJL of 100 mM HEPES and 1 M NaCI solution, pH = 7.5) and water (39 uL). The oligonucleotides were hybridized to each other by heating to 50 "C and cooling (2" Cfsecond) to 30 "C. Then, the mixture is left at a fluctuating temperature (10 ° C for 1 second, then 35 ° C for 1 second ), to produce the methylamine reaction product (11).
30 [0309] En términos más generales, un reactivo capaz de transferir una entidad química a un grupo reactivo de recibir la formación de un enlace sencillo es[0309] More generally, a reagent capable of transferring a chemical entity to a reactive group receiving the formation of a single bond is
[0310] El grupo receptor puede ser un nucleófilo, tal como un grupo que comprende un heteroátomo, formando de este modo un enlace senci llo entre la entidad química y el heteroátomo, o el grupo de recepción puede ser un átomo[0310] The receiving group may be a nucleophile, such as a group comprising a heteroatom, thereby forming a simple link between the chemical entity and the heteroatom, or the receiving group may be an atom
45 de carbono electronegativo, formando de este modo un enlace CC entre la entidad química y el andamio45 of electronegative carbon, thus forming a DC link between the chemical entity and the scaffold
[0311] CE se define como anteriormente en este documento en la sección A (reacciones de acilación)[0311] CE is defined as earlier in this document in section A (acylation reactions)
C. Reacciones de vinilaciónC. Vinyl reactions
50 [0312] Un reactivo vinilante se puede preparar y utilizar de manera similar como se describe anteriormente para un reactivo alquilante. Aunque en lugar de hacer reaccionar el clorosulfonato (8 anterior) con un alcohol, el clorosulfato intermedio se aísla y se trata con un enolato o O-trialquilsililenolato con o sin la presencia de fluoruro. P.ej[0312] A vinyl reagent can be prepared and used in a similar manner as described above for an alkylating reagent. Although instead of reacting the chlorosulfonate (8 above) with an alcohol, the intermediate chlorosulfate is isolated and treated with an enolate or O-trialkylsilylenelate with or without the presence of fluoride. E.g
ATO
H,N OH, NOR
(6) (7)(6) (7)
(13)(13)
[0313] La formación de un reactivo vinilante ejemplar (13)·[0313] The formation of an exemplary vinyl reagent (13) ·
El tiol que lleva oligonucleótido en tampón de 50 mM de MOPS o hepes o fosfato a pH 7,5 se trata con una solución de 1-100 mM y preferentemente 7,5 mM de solución de la fracción orgánica (12) en DMSO o 25 altemativamente DMF, de manera que la concentración de DMSOIOMF es 5-50%, y preferiblemente 10%. La mezcla se deja durante 1-16 h Ypreferentemente 2-4 ha 25"C para dar el reactivo vinilante (13)The thiol carrying oligonucleotide in 50 mM buffer of MOPS or hepes or phosphate at pH 7.5 is treated with a solution of 1-100 mM and preferably 7.5 mM of solution of the organic fraction (12) in DMSO or 25 alternatively DMF, so that the concentration of DMSOIOMF is 5-50%, and preferably 10%. The mixture is left for 1-16 h and preferably 2-4 h at 25 "C to give the vinyl reagent (13)
[0314] El sulfoniloenolato (13) se puede usar para reaccionar con andamio que lleva amina y para dar una enamina (14a ylo 14b) o, por ejemplo reaccionar con un carbanián para producción (15a ylo 15b) P.ej[0314] The sulfonyloenolate (13) can be used to react with scaffold carrying amine and to give an enamine (14a and 14b) or, for example, to react with a carbanian for production (15a and 15b) e.g.
~~
qthat
35 O35 o
N 0::8-0N 0 :: 8-0
H CN H HH CN H H
0\=(~ 8 h../H R'-S O H/0 \ = (~ 8 h ../ H R'-S O H /
1N >=< >=<1N> = <> = <
R-NH H R-NH eNR-NH H R-NH eN
yloand the
(13) (140) (14b) 45(13) (140) (14b) 45
(CN(CN
O NOz 0VNOzO NOz 0VNOz
JJ
R-NH R-NHR-NH R-NH
5555
yloand the
(13) (15a) (15b)(13) (15a) (15b)
[0315] La reacción del reactivo vinilante (13) y una amina o nitroalquilo que lleva identificador puede llevarse a cabo del siguiente modo·[0315] The reaction of the vinyl reagent (13) and an amine or nitroalkyl bearing identifier can be carried out as follows ·
65 El identificador de amino-oligonucleótido (1 nmol) o nitroalquilo-oligonucleótido (1 nmol) se mezcla con el reactivo (1 nmol) (13) en 0,1 M de TAPS, fosfato o tampón hepes y disolución de 300 mM de NaCI, pH ::: 7,5-8,5 y65 The amino-oligonucleotide (1 nmol) or nitroalkyl-oligonucleotide (1 nmol) identifier is mixed with the reagent (1 nmol) (13) in 0.1 M of TAPS, phosphate or buffer hepes and 300 mM NaCI solution , pH ::: 7.5-8.5 and
E1 0192717E1 0192717
preferentemente pH :: 8,5. Los oligonucle6tidos se hibridan al molde por calentamiento a 50Q C y se enfrían (2Q Clsegundo) a 30"'C. Después, la mezcla se deja oln a una temperatura fluctuante (1 00C durante 1 segundo, luego 350C durante 1 segundo), para producir el producto de reacción (14a/b o 15afb). Como altemativa a los sulfatos de alquilo y vinilo descritos anteriormente pueden ser igualmente eficaces sulfonatos como por ejemplopreferably pH :: 8.5. The oligonucleotides are hybridized to the mold by heating at 50Q C and cooled (2Q Clsecond) to 30 "C. Then, the mixture is left oln at a fluctuating temperature (1 00C for 1 second, then 350C for 1 second), to produce the reaction product (14a / b or 15afb) As an alternative to the alkyl and vinyl sulfates described above, sulfonates can be equally effective as for example
5 (31) (sin embargo, con R" en lugar de alquilo o vinilo). descritos a continuación, preparados a partir de (28, con el grupo fenilo sustituido por un grupo alquilo) y (29), Yser utilizado como agentes de alquilación y vinilación5 (31) (however, with R "instead of alkyl or vinyl). Described below, prepared from (28, with the phenyl group substituted by an alkyl group) and (29), Yser used as agents of alkylation and vinylation
[0316J Otro reactivo capaz de formar un doble enlace por la transferencia de una entidad quimica a un grupo aldehído destinatario se muestra a continuación. Un doble enlace entre el carbono del aldehído y la entidad química 10 se forma por la reacción[0316J Another reagent capable of forming a double bond by transferring a chemical entity to a target aldehyde group is shown below. A double bond between the aldehyde carbon and the chemical entity 10 is formed by the reaction
[0317J El reactivo anterior está compuesto por la solicitud de patente danesa N° DK PA 2002 01952 Y la solicitud de patente provisional de Estados Unidos presentada el 20 de diciembre de 2002 con el título "A reactant capable of 25 transferring a functional entity to a recipient reactive group forming a C=C double bond". El contenido de ambas solicitudes de patentes se incorporan aquí en su totalidad por referencia[0317J The above reagent is composed of Danish patent application No. DK PA 2002 01952 and the provisional US patent application filed on December 20, 2002 with the title "A reactant capable of 25 transferring a functional entity to a recipient reactive group forming a C = C double bond ". The contents of both patent applications are incorporated herein in their entirety by reference
[0318J CE se define como anteriormente en este documento en la sección A (reacciones de acilaciÓn).[0318J CE is defined as earlier in this document in section A (acylation reactions).
30 D. Reacciones de algueniloidación30 D. Alkenylidation reactions
Ruta general para la formación de los reactivos Wittig y HWE Y el uso de éstos·General route for the formation of the Wittig and HWE reagents And the use of these ·
[0319J El compuesto comercialmente disponible (16) se puede transformar en el éster de NHS (17) por medios[0319J The commercially available compound (16) can be transformed into the NHS ester (17) by means
35 estándar, es decir, acoplamientos DCC o DIC. Un oligonucleótido que lleva amina en tampón de 50 mM de MOPS o hepes o fosfato a pH 7,5 se trata con una solución de 1-100 mM y preferentemente disolución de 7,5 mM del compuesto orgánico en DMSO o alternativamente DMF, de manera que la concentración de DMSOIDMF es 5-50%, y preferiblemente 10%. La mezcla se deja durante 1-16 h Y preferentemente 2-4 h a 25Q C, para producir el reactivo precursor unido a fosfina (18). Este reactivo precursor se transforma adicionalmente mediante la adición de haluro35 standard, that is, DCC or DIC couplings. An oligonucleotide carrying amine in 50 mM buffer of MOPS or hepes or phosphate at pH 7.5 is treated with a solution of 1-100 mM and preferably 7.5 mM solution of the organic compound in DMSO or alternatively DMF, so that the concentration of DMSOIDMF is 5-50%, and preferably 10%. The mixture is left for 1-16 h and preferably 2-4 h at 25Q C, to produce the phosphine-linked precursor reagent (18). This precursor reagent is further transformed by the addition of halide
40 de alquilo apropiado, por ejemplo N,N-dimetilo-2-yodoacetamida como 1-100 mM y preferentemente disolución de 7,5 mM en DMSO o DMF de tal manera que la concentración de DMSOfDMF es 5-50%, y preferiblemente 10%. La mezcla se deja durante 1-16 h Y preferentemente 2-4 h a 25"C para dar el reactivo (19). Como alternativa a esto, el compuesto orgánico (17) puede ser P-alquilado con un haluro de alquilo y después acoplarse sobre un oligonucleótido que lleva amina para producción (19).Appropriate alkyl, for example N, N-dimethyl-2-iodoacetamide as 1-100 mM and preferably 7.5 mM solution in DMSO or DMF such that the concentration of DMSOfDMF is 5-50%, and preferably 10 %. The mixture is left for 1-16 h and preferably 2-4 h at 25 "C to give the reagent (19). Alternatively, the organic compound (17) can be P-alkylated with an alkyl halide and then coupled on an oligonucleotide carrying amine for production (19).
45 [0320J Un identificador aldehído de transporte (20), puede estar formado por la reacción entre el éster de NHS del ácido 4-formilbenzoico y un oligonucleótido que lleva amina, usando condiciones similares a las descritas anteriormente. El identificador (20) reacciona con (19) en condiciones ligeramente alcalinas para producir el alqueno[0320J] An aldehyde transport identifier (20) may be formed by the reaction between the NHS ester of 4-formylbenzoic acid and an amine-carrying oligonucleotide, using conditions similar to those described above. The identifier (20) reacts with (19) under slightly alkaline conditions to produce the alkene
(21 )(twenty-one )
""""
""""
.lsOmtto Z.lsOmtto Z
oo,oo,
""""
""""
[0321] La reacción de los reactivos de monómero (19) y el identificador (20) pueden llevarse a cabo del siguiente modo: El identificador (20) (1 nmol) se mezcla con el reactivo (19) (1 nmol) en 0,1 M de TAPS, fosfato o tampón de 35 hepes y solución de 1 M NaCI, pH = 7,5-8,5 Ypreferiblemente pH = 8,0. La mezcla de reacción se deja a 35-65Q C, preferiblemente 58QC durante la noche para dar el producto de reacción (21).[0321] The reaction of the monomer reagents (19) and the identifier (20) can be carried out as follows: The identifier (20) (1 nmol) is mixed with the reagent (19) (1 nmol) at 0 , 1 M TAPS, 35 hepes phosphate or buffer and 1 M NaCI solution, pH = 7.5-8.5 and preferably pH = 8.0. The reaction mixture is left at 35-65Q C, preferably 58QC overnight to give the reaction product (21).
[0322] Como alternativa a (17), fosfonatos (24) pueden usarse en su lugar. Se pueden preparar por la reacción entre clorofosfito de dietilo (22) y el alcohol que lleva carboxi apropiado. El ácido carboxílico luego se transforma en el éster de NHS (24) y el proceso y las altemativas descritas anteriormente se pueden aplicar. Aunque en lugar de una simple P-alquilación, el fostito puede someterse a la reacción de Arbuzov y generar el fosfonato Reactivo (25) se beneficia del hecho de que es más reactivo que su contraparte de fosfonio (19)[0322] As an alternative to (17), phosphonates (24) can be used instead. They can be prepared by the reaction between diethyl chlorophosphite (22) and the appropriate carboxy-carrying alcohol. The carboxylic acid is then transformed into the NHS ester (24) and the process and the alternatives described above can be applied. Although instead of a simple P-alkylation, the little forage can undergo the Arbuzov reaction and generate the Reagent phosphonate (25) benefits from the fact that it is more reactive than its phosphonium counterpart (19)
RR
~I)~ I)
Et,\ E',\ -r,¡(vi(OEt, \ E ', \ -r, ¡(vi (O
P-Ci ¡-0-(CRún OP-Ci ¡-0- (CRún O
)-J) -J
Etd EtO OEtd EtO O
(22) (23) (24) n=Q-2(22) (23) (24) n = Q-2
--
--
--
(25)(25)
E. Reacciones de arilación hetarilaci6n y vinilaci6n catalizadas de metal de transiciónE. Transition catalyzed hetarilation and vinyl arylation reactions
[0323] Reactivos electr6filos (31) capaces de transferir una funcionalidad de arilo, hetarilo o vinilo se pueden preparar a partir de compuestos orgánicos (28) y (29) por el uso de procedimientos de acoplamiento para derivados de maleimida a oligonucleótidos que llevan SH descritos anteriormente. Alternativamente a la maleimida los derivados de NHS-éster se pueden preparar a partir de por ejemplo derivados de ácido carboxibencenosulfónico, utilizándose por acoplamiento de estos a un oligonucleótido que lleva amina. El grupo R de (28) y (29) se utiliza para sintonizar la reactividad del sulfonato para producir la reactividad apropiada.[0323] Electrophilic reagents (31) capable of transferring an aryl, hetaryl or vinyl functionality can be prepared from organic compounds (28) and (29) by the use of coupling procedures for maleimide derivatives to oligonucleotides bearing SH described above. Alternatively to maleimide, NHS-ester derivatives can be prepared from, for example, derivatives of carboxybenzenesulfonic acid, used by coupling them to an amine-carrying oligonucleotide. The R group of (28) and (29) is used to tune the sulfonate reactivity to produce the appropriate reactivity.
[0324] El acoplamiento cruzado cata lizado por metal de transición puede llevarse a cabo del siguiente modo· Una premezcla de 1,4 mM Na2PdCI4 y 2,8 mM P(p-S03CeH4h en agua que queda durante 15 min se añadió a una mezcla del identificador (30) y el reactivo (31) (ambos 1 nmol) en tampón de 0,5 M de NaOAc a pH = 5 Y 75 mM NaCI (final de [Pd] = 0,3 mM). Después, la mezcla se deja o/n a 35-65"C, preferiblemente 58"C, para producir el producto de reacción (32)[0324] The transition metal catalyzed cross coupling can be carried out as follows · A premix of 1.4 mM Na2PdCI4 and 2.8 mM P (p-S03CeH4h in water remaining for 15 min was added to a mixture of the identifier (30) and reagent (31) (both 1 nmol) in 0.5 M NaOAc buffer at pH = 5 and 75 mM NaCI (end of [Pd] = 0.3 mM), then the mixture 35-65 "C, preferably 58" C, is left to produce the reaction product (32)
(26) (27) (28) O O R·(26) (27) (28) O O R
R \~ ~R"R \ ~ ~ R "
OOR
~~
(29)(29)
(30)(30)
(30) (31) (32)(30) (31) (32)
R" = arilo, hetarilo o vin iloR "= aryl, heteroaryl or vinyl
[0325] Reactivos de monómeros nucleofílicos correspondientes capaces de transferir una funcionalidad arilo, hetarilo o vinilo pueden prepararse a partir de compuestos orgánicos del tipo (35). Esto está disponible por estrificación de un ácido borónico por un ejemplo diol (33), seguido de transformación en derivado de NHS-éster. El derivado de NHS-éster puede entonces ser acoplado a un oligonucleótido, mediante el uso de procedimientos de acoplamiento para derivados de NHS-éster a oligonucleótidos que llevan amina descritos anteriormente, para generar el tipo de reactivo (37). Altemativamente, derivados de maleimida se pueden preparar como se describió anteriormente y se cargó en oligonucleótidos portadores de SH[0325] Corresponding nucleophilic monomer reagents capable of transferring aryl, hetaryl or vinyl functionality can be prepared from organic compounds of type (35). This is available by esterification of a boronic acid by an example diol (33), followed by transformation into NHS-ester derivative. The NHS-ester derivative can then be coupled to an oligonucleotide, by using coupling procedures for NHS-ester derivatives to amine-carrying oligonucleotides described above, to generate the type of reagent (37). Alternatively, maleimide derivatives can be prepared as described above and loaded into SH-bearing oligonucleotides.
[0326] El acoplamiento cruzado cata lizado por metal de transición se lleva a cabo del siguiente modo:[0326] The transition metal catalyzed cross coupling is carried out as follows:
Una premezcla de 1,4 mM Na2PdCI4 y 2,8 mM P(p-S03CeH4h en agua que queda durante 15 min se añadió a una mezcla del identificador (36) y el reactivo (37) (ambos 1 nmol) en tampón 0,5 M de NaOAc a pH =5 Y 75 mM de NaCI (final de {Pd] =0,3 mM) Después, la mezcla se deja o/n a 35-65"C, preferiblemente 58"C, para producir el molde unidoA premix of 1.4 mM Na2PdCI4 and 2.8 mM P (p-S03CeH4h in water remaining for 15 min was added to a mixture of the identifier (36) and the reagent (37) (both 1 nmol) in buffer 0, 5 M NaOAc at pH = 5 and 75 mM NaCl (end of {Pd] = 0.3 mM) Then, the mixture is left at 35-65 "C, preferably 58" C, to produce the bound mold
OHOH
HoocNH 0--8HoocNH 0--8
HOOC~HOOC ~
(38). (33) (34)(38). (33) (34)
O~IO ~ I
R .. -N~IJR .. -N ~ IJ
R·R ·
(36)(36)
(36) (37) (38)(36) (37) (38)
R =arilo, hetarilo o viniloR = aryl, heteroaryl or vinyl
F. Reacciones de reactivos de monómeros de enamina y enoléterF. Reactions of enamine and enolether monomer reagents
(0327) Los reactivos cargados con enaminas y éteres enólicos se pueden preparar del siguiente modo·(0327) Reagents loaded with enamines and enolic ethers can be prepared as follows ·
Para Z =NHR (R =H, alquilo, arilo, hetarilo), una 2-mercaptoetilamina puede hacerse reaccionar con un disulfuro de dipiridilo para generar el disulfuro activado (40), que puede entonces estar condensado a una cetona o un aldehído en coodiciones de deshidratación para producir la enamina (41 ). Para Z = OH, 2-mercaptoetanol se hace reaccionar con un disulfuro de dipiridilo, seguido por O-tosilación (Z =OTs). El tosilato (40) se puede hacer reaccionar directamente con un enolalo o en presencia de fluoruro con un O-Irialquilsililenolalo para generar el enolato (41 )For Z = NHR (R = H, alkyl, aryl, heteroaryl), a 2-mercaptoethylamine can be reacted with a dipyridyl disulfide to generate the activated disulfide (40), which can then be condensed to a ketone or an aldehyde in co-positions of dehydration to produce enamine (41). For Z = OH, 2-mercaptoethanol is reacted with a dipyridyl disulfide, followed by O-tosylation (Z = OTs). The tosylate (40) can be reacted directly with an enolalo or in the presence of fluoride with an O-Irialkylsilylenelalo to generate the enolato (41)
[0328J La enamina o enolato (41 ) pueden entonces acoplarse sobre un oligonucleótido que lleva SH como se ha descrito anteriormente para producir el reactivo (42).[0328J The enamine or enolate (41) can then be coupled onto an oligonucleotide carrying SH as described above to produce the reagent (42).
N HS ............... Z _ I -..;:: S......S/'--....../Z _N HS ............... Z _ I - ..; :: S ...... S /'--....../ Z _
VV
hh
(39) (40)(39) (40)
R R'R R '
>=<> = <
S---.rZ R"S ---. RZ R "
II
R-SR-S
[0329] El reactivo (42) puede hacerse reaccionar con un carbonilo que lleva oligonucleótido identificador de tipo (44) o, alternativamente, un haluro de alquilo que lleva oligonucleótido de tipo (43) del siguiente macla"[0329] The reagent (42) can be reacted with a carbonyl bearing oligonucleotide type identifier (44) or, alternatively, an alkyl halide bearing oligonucleotide type (43) of the following "
El reactivo (42) (1 nmol) se mezcla con el identificador (43) (1 nmol) en 50 mM de MOPS, tampón fosfato o tampón hepes y solución de 250 mM de NaCI, pH =7,5-8,5 Y preferiblemente pH =7,5. La mezcla de reacción se deja a 35-65Q C, preferiblemente 58Q C durante la noche o alternativamente a una temperatura fluctuante (10oC durante 1 segundo, luego 350C durante 1 segundo) para dar el producto de reacción (46), donde Z = O o NR Para compuestos en los que cond iciones ligeramente ácidas de Z = NR se pueden aplicar para producir el producto (46) con Z = o .Reagent (42) (1 nmol) is mixed with identifier (43) (1 nmol) in 50 mM MOPS, phosphate buffer or hepes buffer and 250 mM NaCI solution, pH = 7.5-8.5 Y preferably pH = 7.5. The reaction mixture is left at 35-65Q C, preferably 58Q C overnight or alternatively at a fluctuating temperature (10oC for 1 second, then 350C for 1 second) to give the reaction product (46), where Z = O or NR For compounds in which slightly acidic conditions of Z = NR can be applied to produce the product (46) with Z = o.
[0330] El reactivo (42) (1 nmol) se mezcla con el identificador (44) (1 nmol) en 0,1 M de TAPS, fosfato o tampón de[0330] Reagent (42) (1 nmol) is mixed with identifier (44) (1 nmol) in 0.1 M TAPS, phosphate or buffer
hepes y solución de 300 mM de NaC I, pH = 7,5-8,5 Y preferiblemente pH = 8,0. La mezcla de reacción se deja a 3565"C, preferiblemente 58"C durante la noche o alternativamente a una temperatura fluctuante (10oC durante 1 segundo, luego 350C durante 1 segundo) para dar el producto de reacción (45), donde Z = O o NR. Para compuestos en los que condiciones Z =NR ligeramente ácidas se pueden aplicar para producir el producto (45) con Z= Ohepes and 300 mM NaC I solution, pH = 7.5-8.5 And preferably pH = 8.0. The reaction mixture is left at 3565 "C, preferably 58" C overnight or alternatively at a fluctuating temperature (10oC for 1 second, then 350C for 1 second) to give the reaction product (45), where Z = O or NR. For compounds in which slightly acidic Z = NR conditions can be applied to produce the product (45) with Z = O
R-NH~R-NH ~
R-NHR-NH
(43) (" )(43) (")
R"'-NH ~ /¡ R' R"R "'- NH ~ / ¡R' R"
RR
~~
(" ) (42) (45) Z(") (42) (45) Z
Z"O.NRZ "O.NR
>= -.JZ R> = -.JZ R
~:~:
R"'-NH R·,,-I R'"-NHR "'- NH R · ,, - I R'" - NH
(43) (42) (46)(43) (42) (46)
Z" O.NRZ "O.NR
[0331] El tipo de éteres enólicos (13) puede someterse a la cicloadición con o sin catálisis. Del mismo modo, dienoléteres pueden prepararse y utilizarse, por ejemplo, por reacción de (8) con el enolato o trialquilsililenolato (en presencia de fluoruro) de una cetona insaturada a,~ o aldehído para generar (47), que puede cargarse en un oligonucleótido que lleva SH, para producir reactivo de mon6mero (48).[0331] The type of enol ethers (13) may undergo cycloaddition with or without catalysis. Similarly, dienolethers can be prepared and used, for example, by reaction of (8) with the enolate or trialkylsilylenelate (in the presence of fluoride) of an unsaturated ketone a, ~ or aldehyde to generate (47), which can be charged in a oligonucleotide carrying SH, to produce monomer reagent (48).
~ ~~ ~
o ~oo ~ o
aHaH
o oo o
(6) (7) (a)(6) (7) (a)
[0332J El dieno (49), el ene (SO) y el 1,3-dipolar (51) pueden formarse por reacción simple entre un oligonucleótido que lleva amino y el NHS-éster del compuesto orgánico correspondiente. La reacción de (13) o altemativamente (31 , R "== vinilo) con dienos como, por ejemplo (49) para proporcionar (52) o, por ejemplo 1,3-dipolos (51) para proporciooar (53) y reacción de (48) o (31, R"==dien ilo) con enes como por ejemplo (50) para producir (54) puede llevarse a cabo del siguiente modo·[0332J Diene (49), ene (SO) and 1,3-dipolar (51) can be formed by simple reaction between an amino-carrying oligonucleotide and the NHS-ester of the corresponding organic compound. The reaction of (13) or alternatively (31, R "== vinyl) with dienes such as, for example (49) to provide (52) or, for example 1,3-dipoles (51) to provide (53) and reaction of (48) or (31, R "== dien ilo) with enes such as (50) to produce (54) can be carried out as follows ·
El reactivo (13) o (48) (1 nmol) se mezcla con el identificador (49) o (SO) o (51) (1 nmol) en 50 mM de MOPS, tampón de fosfato o tampón de hepes y solución de 2,8 M de NaCI, pH:: 7,5-8,5 y preferiblemente pH == 7,5. La mezcla de reacción se deja a 35-65Q C, preferiblemente 58Q C durante la noche o alternativamente a una temperatura fluctuante (10oC durante 1 segundo, luego 35°C durante 1 segundo) para producir molde unido (52),Reagent (13) or (48) (1 nmol) is mixed with the identifier (49) or (SO) or (51) (1 nmol) in 50 mM MOPS, phosphate buffer or hepes buffer and solution of 2 , 8 M NaCl, pH :: 7.5-8.5 and preferably pH == 7.5. The reaction mixture is left at 35-65Q C, preferably 58Q C overnight or alternatively at a fluctuating temperature (10oC for 1 second, then 35 ° C for 1 second) to produce bonded mold (52),
(53) o (54), respectivamente(53) or (54), respectively
R-t'IH,R-t'IH,
.J--n .~ ~~.~.J - n. ~ ~~. ~
• O (" ) (50) (Si )• O (") (50) (Yes)
(G ) (13) (52)(G) (13) (52)
(51 ) (1J) (53)(51) (1J) (53)
(50) (..a) (" )(50) (..a) (")
Reactivos de escisión reticulanlesReticular cleavage reagents
[0333] Puede ser ventajoso dividir la transferencia de una entidad química a un grupo reactivo receptor en dos[0333] It may be advantageous to divide the transfer of a chemical entity to a receptor reactive group into two
etapas separadas, a saber, un paso de reticulación y un paso de escisión ya que cada paso puede ser optimizado.separate stages, namely a cross-linking step and a splitting step since each step can be optimized.
Un reactivo adecuado para este proceso de dos pasos se ilustra a continuación'A suitable reagent for this two-step process is illustrated below.
[0334] Inicialmente, un grupo reactivo que aparece en el precursor de entidad funcional (FEP abreviado) reacciona con un grupo reactivo receptor, por ejemplo, un grupo reactivo que aparece en un andamio, formando con ello una 65 reticulación. Posteriormente, se realiza una escisión, por lo general mediante la adición de un agente oxidante acuoso tal como 12, 8r2, C12, H', o un ácido de Lewis Los resultados de escisión en una transferencia del grupo HZ[0334] Initially, a reactive group that appears in the functional entity precursor (abbreviated FEP) reacts with a reactive reactive group, for example, a reactive group that appears on a scaffold, thereby forming a cross-linking. Subsequently, a cleavage is performed, usually by the addition of an aqueous oxidizing agent such as 12, 8r2, C12, H ', or a Lewis acid. The cleavage results in a HZ group transfer
FEP-al resto receptor, tales como un andamio.FEP-to the recipient moiety, such as a scaffold.
[0335] En la fórmula anterior[0335] In the above formula
ZesO, S, NR4 a es N, CR' P es un enlace de valencia, O, S, NR", O un grupo Cs-7arileno, C'-6alquileno, C'-60-alquileno, C'-6S-alquileno, NR'-alquileno, C,..ealqu ileno-O, opción C,..ealquileno-S estando dicho grupo sustituido con 0-3 R4 , 0-3 R5 Y 0-3 R9ZesO, S, NR4a is N, CR 'P is a Valencia bond, O, S, NR ", or a Cs-7arylene, C'-6alkylene, C'-60-alkylene, C'-6S-alkylene group,NR'-alkylene, C, .. ealkyl ileo-O, option C, .. ealkylene-S being said group substituted with 0-3 R4, 0-3 R5 and 0-3 R9
o C,-G~ alquileno-NR4¡, C,-C3 alquileno-NR4C(0 )R8, C,-C3 alquileno-NR4 C(0)OR8, C1-C¡ alqu ileno-0-NR4¡, C,C2 alqu ileno-O-NR"C(O)Rs, C,-C:! alquileno-0 -NR"C(0)OR8 sustituido con 0-3 R9, B es un grupo que comprende D-E-F, en el que O es un enlace de valencia o un grupo C,..ealquileno, C,..ealquenileno, C,..ealquinileno, Cs-7arileno, o Cs7heteroarileno, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupo R", E es, cuando está presente, un enlace de valencia, O, S, NR4, ° un grupo C,..ealquileno, C,..ealquenileno, C,. ealquinileno, Cs-7arileno, o Cs-7heteroarileno, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupo R", F, cuando está presente, es un enlace de valencia, O, S, o NR4, A es un grupo espaciador distanciando la estructura química del elemento de complementación, que puede ser un ácido nucleico, R'. R¡ Y R3 son independientes uno del otro seleccionados de entre el grupo que consiste en H, C,-Csalquilo, Cz-Cs alquenilo, Cz-Cs alquinilo, C4-Cs alcadienilo, C3""C7 cicloalquilo, C3""C7 cicloheteroalquilo, arilo, y heteroarilo, estando dicho grupo sustituido con 0-3 R4, 0-3 R5 Y 0-3 R9 o C1-C3 alqu ileno-NR42, C,-C3 alquileno-NR4C(0)Rs, C,-C3 alquileno-NR"C(O)ORs, C,-C2 alquileno-O-NR42, C,-C2 alquileno-0 -NR4C(0)Rs, C,C2 alquileno-O-NR"C(0)OR8 sustituido con 0-3 R9, FEP es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en H, C,-Cs alquilo, C2-Cs alquenilo, Cz-Cs alquinilo, C4-Cs alcadienilo, C3-C7 cicloalquilo, C3""C7 cicloheteroalquilo, arilo, y heteroarilo, estando dicho grupo sustituido con 0-3 R4, 0-3 R5 Y 0-3 R9 o C1-C3 alqu ileno-NR42, C,-C3 alquileno-NR4C(O)R8, C,-C3 alquileno-NR4 C(O)OR8, C,-C2 alquileno-O-NR42, C,-C2 alquileno-O-NR4 C(0)RS, C,C2 alqu ileno-O-NR"C(O)ORs sustituido con 0-3 ~, donde R4 es H o se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en C,-Cs alquilo, Cz-Cs alquenilo, Cz-Ce alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, C3""C7 cicloheteroalqu ilo, arilo, heteroarilo, estando dicho grupo sustituido con 0 -3 R9 Y R5 se selecciona independientemente de -N3, -CNO, -C(NOH)NH2, NHOH, -NHNHRe, _C(0)R6, SNR63, -B(OR6h, -P(O)(OR6h o el grupo que consiste en C2-Cs alquenilo, CZ-C6 alquinilo, C4-C6 alcadien ilo estando dicho grupo sustituido con 0-2 R7, donde R6 se selecciona independientemente de H, C,-Ce alquilo, C3-C7 cicloalquilo, arilo ° C,-Cs alquileno-arilo sustituido con 0-5 átomos de halógeno seleccionados entre -F, -CI, -Br, y -1 ; Y R7 se selecciona independientemente de -N02, -COOR3, -CORs, -CN, -OSiR63, _ORe y -NR62. R6 es H, C,-Cs alquilo, C2-Cs alquenilo, C:!-Cs alquinilo, C3-C7 cicloalquilo, arilo o C,-C6 alquileno-arilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de -F, -CI, -N02, _R3, _OR3, -SiR33 R9 es = O, -F, -CI, -Br, -1, -CN, -NO _2,OR6, -NR62, -NR6_C(0)R6, -NR6_C(0)OR6, _SR6, -S(O)R6, -S(0 12R6, -COOR6, -C(O)NR62 y entonces12NR62.or C, -G ~ alkylene-NR4¡, C, -C3 alkylene-NR4C (0) R8, C, -C3 alkylene-NR4 C (0) OR8, C1-C¡alkyl-0-NR4¡, C, C2 alkyne-O-NR "C (O) Rs, C, -C:! Alkylene-0 -NR" C (0) OR8 substituted with 0-3 R9,B is a group comprising D-E-F, in whichOr it is a Valencia bond or a group C, .. ealkylene, C, .. ealkenylene, C, ..alkylene, Cs-7arylene, or Cs7heteroarylene, said group being optionally substituted with 1 to 4 group R ",E is, when present, a valence bond, O, S, NR4, ° a group C, .. ealkylene, C, .. ealkenylene, C ,.ealquinileno, Cs-7arileno, or Cs-7heteroarileno, said group being optionally substituted with 1 to 4 group R ",F, when present, is a Valencia bond, O, S, or NR4,A is a spacer group distancing the chemical structure of the complementing element, which can bea nucleic acid, R '. R¡ and R3 are independent of each other selected from the group consisting ofH, C, -Csalkyl, Cz-Cs alkenyl, Cz-Cs alkynyl, C4-Cs alkadienyl, C3 "C7 cycloalkyl, C3" C7 cycloheteroalkyl,aryl, and heteroaryl, said group being substituted with 0-3 R4, 0-3 R5 and 0-3 R9 or C1-C3 alkyl ileum-NR42, C, -C3alkylene-NR4C (0) Rs, C, -C3 alkylene-NR "C (O) ORs, C, -C2 alkylene-O-NR42, C, -C2 alkylene-0 -NR4C (0) Rs, C,C2 alkylene-O-NR "C (0) OR8 substituted with 0-3 R9, FEP is a group selected from the group consisting ofH, C, -C alkyl, C2-Cs alkenyl, Cz-Cs alkynyl, C4-Cs alkadienyl, C3-C7 cycloalkyl, C3 "" C7 cycloheteroalkyl,aryl, and heteroaryl, said group being substituted with 0-3 R4, 0-3 R5 and 0-3 R9 or C1-C3 alkyl ileum-NR42, C, -C3alkylene-NR4C (O) R8, C, -C3 alkylene-NR4 C (O) OR8, C, -C2 alkylene-O-NR42, C, -C2 alkylene-O-NR4 C (0) RS, C,C2 alkyne-O-NR "C (O) ORs substituted with 0-3 ~, where R4 is H or is independently selected from thegroup consisting of C, -C alkyl, Cz-Cs alkenyl, Cz-Ce alkynyl, C3-C7 cycloalkyl, C3 "" C7 cycloheteroalkyl,aryl, heteroaryl, said group being substituted with 0 -3 R9 YR5 is independently selected from -N3, -CNO, -C (NOH) NH2, NHOH, -NHNHRe, _C (0) R6, SNR63, -B (OR6h,-P (O) (OR6h or the group consisting of C2-Cs alkenyl, CZ-C6 alkynyl, C4-C6 alkydienyl being said groupsubstituted with 0-2 R7, where R6 is independently selected from H, C, -Ce alkyl, C3-C7 cycloalkyl, aryl °C, -C alkylene-aryl substituted with 0-5 halogen atoms selected from -F, -CI, -Br, and -1; And R7 isindependently selects from -N02, -COOR3, -CORs, -CN, -OSiR63, _ORe and -NR62. R6 is H, C, -C alkyl,C2-Cs alkenyl, C:! - Cs alkynyl, C3-C7 cycloalkyl, aryl or C, -C6 alkylene-aryl substituted with 0-3 substituentsindependently selected from -F, -CI, -N02, _R3, _OR3, -SiR33 R9 is = O, -F, -CI, -Br, -1, -CN, -NO _2,OR6, -NR62, -NR6_C (0) R6, -NR6_C (0) OR6, _SR6, -S (O) R6, -S (0 12R6, -COOR6, -C (O) NR62 and then 12NR62.
[0336] En una rea lización preferida Z es O o S, P, es un enlace de valencia, a es CH, B es CH2, R', R2, Y R3 es H El enlace entre el grupo carbonilo y Z es escindible con 12 acuosa.[0336] In a preferred embodiment Z is O or S, P, is a valence bond, a is CH, B is CH2, R ', R2, and R3 is H The bond between the carbonyl group and Z is cleavable with 12 aqueous.
Reacciones reactivas y las moléculas generadas por tales reaccionesReactive reactions and the molecules generated by such reactions
[0337] Un reactivo puede participar en una reacción con el sitio de reacción química y/o en una reacción con otros reactivos y contribuye a la estructura de un producto químico de la molécula final. La reacción entre el sitio de reacción química y los uno o más reactivos, o entre los reactivos individuales, pueden tener lugar en condiciones adecuadas que favorecen la reacción.[0337] A reagent can participate in a reaction with the chemical reaction site and / or in a reaction with other reagents and contributes to the structure of a chemical of the final molecule. The reaction between the chemical reaction site and the one or more reagents, or between the individual reagents, can take place under suitable conditions that favor the reaction.
[0338] Generalmente, una molécula se forma por reacción de varias entidades químicas entre sí y/o con un sitio de reacción quimica, tal como un resto y andamio que comprende una pluralidad de grupos reactivos o de los sitios. En una realización de la invención, un complejo bifuncional naciente se hace reaccionar con uno o más reactivos y con la etiqueta respectiva más de una vez preferiblemente usando una técnica de división y mezcla. Las reacciones se pueden repetir tan a menudo como sea necesario con el fin de obtener una molécula como una parte del complejo bifuncional y un oligonucleótido de identificación que comprende las etiquetas que identifican los reactivos que han participado en la formación de la molécula[0338] Generally, a molecule is formed by reacting several chemical entities with each other and / or with a chemical reaction site, such as a scaffold and scaffold comprising a plurality of reactive groups or sites. In one embodiment of the invention, a nascent bifunctional complex is reacted with one or more reagents and with the respective label more than once preferably using a splitting and mixing technique. The reactions can be repeated as often as necessary in order to obtain a molecule as a part of the bifunctional complex and an identification oligonucleotide comprising the labels that identify the reagents that have participated in the formation of the molecule.
[0339] La síntesis de una molécula de acuerdo con los métodos de la presente invención puede proceder a través de un tipo determinado de la reacción de acoplamiento, tal como, pero no limitado a, una o más de las reacciones de grupos reactivos citados en este documento anteriormente. En algunas rea lizaciones, se producen combinaciones de dos o más reacciones reactivas de grupo, tales como combinaciones de dos o más de las reacciones de grupos reactivos discutidos anteriormente, o oombinaciones de las reacciones descritas en la Tabla 1 Por ejemplo, los reactivos pueden ser unidos por una combinación de formación de enlace amida (grupos complementarios de amino y ácido carboxílico) y aminación reductiva (grupos complementarios de amino y aldehido o cetona)[0339] The synthesis of a molecule according to the methods of the present invention can proceed through a particular type of the coupling reaction, such as, but not limited to, one or more of the reactive group reactions cited in This document above. In some embodiments, combinations of two or more group reactive reactions occur, such as combinations of two or more of the reactive group reactions discussed above, or combinations of the reactions described in Table 1 For example, the reagents may be linked by a combination of amide bond formation (complementary groups of amino and carboxylic acid) and reductive amination (complementary groups of amino and aldehyde or ketone)
[0340] La reacción de la sustancia reaccionante entre sí y/o con el sitio de reacción química, por un lado, y la reacción de la etiqueta entre sí y/o con el sitio de cebado por el contrario puede ocurrir secuencialmente en cualquier orden o simultáneamente. La elección de la orden puede ser inftuenciada por ejemplo, tipo de enzima, las condiciones de reacción utilizadas, y el tipo de reactivo. El sitio de reacción química puede comprender un único o múltiples grupos reactivos capaces de reaccionar con uno o más reactivos. En un cierto aspecto el sitio de reacción química comprende un andamio que tiene uno o más grupos reactivos unidos[0340] The reaction of the reacting substance with each other and / or with the chemical reaction site, on the one hand, and the reaction of the label with each other and / or with the priming site on the other hand can occur sequentially in any order or simultaneously. The choice of the order can be influenced, for example, the type of enzyme, the reaction conditions used, and the type of reagent. The chemical reaction site may comprise a single or multiple reactive groups capable of reacting with one or more reagents. In a certain aspect the chemical reaction site comprises a scaffold having one or more reactive groups attached
[0341] Una ronda o ciclo de reacción puede implicar a) un único reactivo que se hace reaccionar con el sitio de reacción química, tal como un andamio, o con uno o más reactivos después de haber reaccionado con el sitio de reacción química durante una reacción de ronda anterior, y b) que la etiqueta de oligonucleótido respectivo que identifica el reactivo se hace reaccionar con otra etiqueta o con el sitio de cebado. Sin embargo, una ronda o ciclo de reacción también pueden implicar que a) múltiples reactivos se hacen reaccionar con el sitio de reacción química, tal como un andamio, o con uno o más reactivos después de haberse reaccionado con el sitio de reacción química durante una ronda de reacción anterior y b) que etiquetas de oligonucleótidos respectivas que identifican los reactivos se hacen reaccionar entre sí y{o con otra etiqueta y{o con el sitio de cebado. Al menos una reacción de etiqueta resultante en la etiqueta está unida a otra etiqueta o al sitio de cebado implica una o más enzimas.[0341] A round or reaction cycle may involve a) a single reagent that is reacted with the chemical reaction site, such as a scaffold, or with one or more reagents after reacting with the chemical reaction site during a previous round reaction, and b) that the respective oligonucleotide tag that identifies the reagent is reacted with another tag or with the priming site. However, a round or reaction cycle may also imply that a) multiple reagents are reacted with the chemical reaction site, such as a scaffold, or with one or more reagents after having reacted with the chemical reaction site during a previous reaction round and b) that respective oligonucleotide tags that identify the reagents are reacted with each other and {or with another tag and {or with the priming site. At least one resulting tag reaction on the tag is attached to another tag or the priming site involves one or more enzymes.
[0342] Un reactivo que comprende una o más entidades químicas y uno o más grupos reactivos pueden tener cualquier estructura química. Al menos un grupo reactivo, o un precursor del mismo, reacciona con el sitio de reacción química o uno o más grupo reactivo(s) de uno o más de otros reactivos. Una "molécula de puente" puede actuar para mediar una conexión o formar un puente entre dos reactivos o entre un reactivo y un sitio de reacción química.[0342] A reagent comprising one or more chemical entities and one or more reactive groups may have any chemical structure. At least one reactive group, or a precursor thereof, reacts with the chemical reaction site or one or more reactive group (s) of one or more other reagents. A "bridge molecule" can act to mediate a connection or form a bridge between two reagents or between a reagent and a chemical reaction site.
[0343] La invención puede llevarse a cabo por reacción de un solo reactivo con el complejo bifuncional naciente y agregar la etiqueta correspondiente. Sin embargo, puede ser preferible construir una molécula que comprende el producto de reacción de dos de más reactivos. Así, en un cierto aspecto de la invención, un método se ideó para obtener un complejo bifuncional compuesto por una parte de molécula y un único oligonucleótido identificador trenzado, siendo parte de molécula el producto de reacción de reactivos y el sitio de reacción química det complejo inicial[0343] The invention can be carried out by reacting a single reagent with the nascent bifunctional complex and adding the corresponding label. However, it may be preferable to construct a molecule comprising the reaction product of two of more reagents. Thus, in a certain aspect of the invention, a method was devised to obtain a bifunctional complex composed of a molecule part and a single braided identifier oligonucleotide, the reactant reaction product and the complex chemical reaction site being part of the molecule. initial
[0344] En una realización de la invención, las síntesis paralelas se realizan de manera que una etiqueta se enlaza enzimáticamente a un complejo bifuncional naciente en paralelo con una reacción entre un sitio de reacción química y un reactivo. En cada ronda, la adición de la etiqueta es seguida o precedida por una reacción entre reactivo y el sitio de reacción química. En cada ronda posterior de síntesis paralelas el producto de reacción de las reacciones anteriores sirve como el sitio de reacción química y la última etiqueta incorporada prevé un sitio de cebado que permite la adición enzimática de una etiqueta. En otros aspectos de la invención, dos o más etiquetas se proporcionan antes o después de la reacción con los respectivos reactivos[0344] In one embodiment of the invention, parallel syntheses are performed such that a tag is enzymatically linked to a nascent bifunctional complex in parallel with a reaction between a chemical reaction site and a reagent. In each round, the addition of the label is followed or preceded by a reaction between reagent and the chemical reaction site. In each subsequent round of parallel synthesis the reaction product of the above reactions serves as the chemical reaction site and the last built-in tag provides for a priming site that allows the enzymatic addition of a tag. In other aspects of the invention, two or more labels are provided before or after the reaction with the respective reagents.
[0345] El oligonucleótido identificador monocatenario que comprende etiquetas covalentemente ligadas puede ser transformado a una forma de doble hebra por un proceso de extensión en el que un cebador se hibrida con el extremo 3' del oligonucleótido único identificador de hebra y se extendió usando una polimerasa adecuada La doble hebra puede ser una ventaja durante los procesos de selección subsiguiente.[0345] The single stranded identifier oligonucleotide comprising covalently linked tags can be transformed to a double stranded form by an extension process in which a primer hybridizes to the 3 'end of the single stranded oligonucleotide and is extended using a polymerase adequate Double strand can be an advantage during subsequent selection processes.
[0346] Los reactivos que comprenden entidades químicas y grupos reactivos pueden sintetizarse por ejemplo, como se describe por Dolle et al. (Dolle, R.E. Mol. Div.; 3 (1998) 199-233;. Dolle, R.E. Mol Div.; 4 (1998)233-256;. Dolle, R.E.;. Nelson, K.H., Jr. J. Comb Chem.; 1 (1999) 235-282; Dolle, R.E.J. Comb Chem.; 2 (2000) 383-433;. Dolle,[0346] Reagents comprising chemical entities and reactive groups can be synthesized for example, as described by Dolle et al. (Dolle, RE Mol. Div .; 3 (1998) 199-233 ;. Dolle, RE Mol Div .; 4 (1998) 233-256 ;. Dolle, RE ;. Nelson, KH, Jr. J. Comb Chem. ; 1 (1999) 235-282; Dolle, REJ Comb Chem .; 2 (2000) 383-433 ;. Dolle,
R.E.J. Comb Chem., 3 (2001) 477-517; oolle, R.E.J. Comb Chem., 4 (2002) 369-418; oolle, R.E.J. Comb Chem., 5 (2003) 693-753;. oolle, R.E.J. Comb Chem.; 6 (2004) 623-679; oolle, R.E.J. Comb Chem.; 7 (2005) 739-798; Dolle,R.E.J. Comb Chem., 3 (2001) 477-517; oolle, R.E.J. Comb Chem., 4 (2002) 369-418; oolle, R.E.J. Comb Chem., 5 (2003) 693-753 ;. oolle, R.E.J. Comb Chem .; 6 (2004) 623-679; oolle, R.E.J. Comb Chem .; 7 (2005) 739-798; Dolle,
R.E., Le Bourdonnec, B., Morales, GA, Moriarty, K.J.,. Salvino, J.M., J. Comb Chem ., 8 (2006) 597-635 Y las referencias citadas en el mismo (incorporado como referencia aquí en su totalidad)R.E., Le Bourdonnec, B., Morales, GA, Moriarty, K.J.,. Salvino, J.M., J. Comb Chem., 8 (2006) 597-635 And the references cited therein (incorporated by reference here in its entirety)
[0347] Los reactivos pueden además estar formados mediante el uso de la síntesis en fase sólida o por síntesis en solución. Los reactivos también pueden estar disponibles comercialmente. Los reactivos pueden producirse mediante síntesis orgánica convencional, la síntesis en paralelo o procedimientos de química combinatoria.[0347] The reagents may also be formed by the use of solid phase synthesis or by solution synthesis. Reagents may also be commercially available. The reagents can be produced by conventional organic synthesis, parallel synthesis or combinatorial chemistry procedures.
Grupos de protecciónProtection groups
[0348] Los grupos reactivos pueden estar opcionalmente protegidos usando químicas de grupos de protección como por ejemplo se describe por Green T.W. y Wuts P.G.M. en Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999, ISBN: . 0-471-16019-9 que se incorpora aquí por referencia[0348] Reactive groups may be optionally protected using chemical protection groups as described by Green T.W. and Wuts P.G.M. in Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999, ISBN:. 0-471-16019-9 incorporated here by reference
[0349] En una realización aminas pueden estar opcionalmente protegidas como carbamatos, tales como por ejemplo carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de t-butilo (Boc), carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), 2,2,2tricloroetilo carbamato, carbamato de 2-trimetilsililetilo, carbamato de vinilo, carbamato de al ilo, carbamato de bencilo, carbamato de p-metoxibencilo, carbamato de p-nitrobencilo, carbamato de m-nitrofenilo, carbamato de 3,5dimetoxibencilo, carbamato de alfa-metilnitropiperonilo, carbamato de o-nitrofenilo, carbamato de 3,4-dimetoxi-6nitro, fen ilo(o-nitrofenilo)carbamato metilo, 2-(2-nitrofenilo)carbamato etilo, carbamato de 6-nitroveratrilo, carbamato de 4-metoxifenacilo, carbamato de metilsulfoniletilo (MSc), que puede estar opcionalmente desprotegido como es apropiado de acuerdo con procedimientos de la bibliografía como se describe por Green T.W y Wuts P.G.M. en[0349] In one embodiment, amines may optionally be protected as carbamates, such as, for example, methyl carbamate, ethyl carbamate, t-butyl carbamate (Boc), 9-fluorenylmethyl carbamate (Fmoc), 2,2,2-chloroethyl carbamate , 2-trimethylsilylethyl carbamate, vinyl carbamate, allyl carbamate, benzyl carbamate, p-methoxybenzyl carbamate, p-nitrobenzyl carbamate, m-nitrophenyl carbamate, 3,5-dimethoxybenzyl carbamate, alpha-methylnitronyl carbamate, o-nitrophenyl carbamate, 3,4-dimethoxy-6nitro carbamate, phenyl (o-nitrophenyl) methyl carbamate, 2- (2-nitrophenyl) ethyl carbamate, 6-nitroveratryl carbamate, 4-methoxyphenacyl carbamate, carbamate Methylsulfonylethyl (MSc), which may be optionally unprotected as appropriate according to literature procedures as described by Green TW and Wuts PGM in
Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999.Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999.
[0350] En otra realización aminas pueden estar opcionalmente protegidas como amidas, tales como por ejemplo Irifluoroacetamida, tricloroacetamida, amida de ácido 4-pentenoico, o-(benzoiloximetilo)benzamida, 2(acetoximetilo)benzamida, N-ftalimida, N-tetracloroftalimida, un grupo de protección de nosilo (Ns), como por ejemplo un o-nitrofenilsulfonamida (o-NS), por ejemplo, p-nitrofenilosulfonilosulfonamida (p-NS), que puede estar opcionalmente desprotegida según sea apropiado de acuerdo con procedimientos de la bibliografía como se describe por Green T.W. y Wuts P.G.M. en Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999.[0350] In another embodiment amines may optionally be protected as amides, such as, for example, Irifluoroacetamide, trichloroacetamide, 4-pentenoic acid amide, o- (benzoyloxymethyl) benzamide, 2 (acetoxymethyl) benzamide, N-phthalimide, N-tetrachlorophthalimide a nosyl protection group (Ns), such as an o-nitrophenylsulfonamide (o-NS), for example, p-nitrophenylsulfonylsulfonamide (p-NS), which may be optionally deprotected as appropriate according to literature procedures as described by Green TW and Wuts P.G.M. in Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999.
[0351] En una realización adicional aminas pueden estar opcionalmente protegidas como amina de trifenilmetilo (tritilo, Trt), di(p-metoxifenilo)fenilmetilo (DMT) amina, que puede estar opcionalmente desprotegido según sea apropiado de acuerdo con procedimientos de literatura como se describe por Green T.W. y Wuts P.G.M. en Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999.[0351] In a further embodiment amines may optionally be protected as triphenylmethyl (trityl, Trt) amine, di (p-methoxyphenyl) phenylmethyl (DMT) amine, which may be optionally deprotected as appropriate according to literature procedures as described by Green TW and Wuts P.G.M. in Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999.
[0352] En una realización, ácidos carboxílicos pueden estar opcionalmente protegidos tal como, por ejemplo éster metílico, éster etílico, éster t-butílico, éster bencílico, éster de bencilo p-metoxi, éster de 9-fluorenilmetilo, éster de metilo, metoxi, éster metilico benciloxi, éster de cianometilo, éster de fenacilo, éster de p-metoxi fenacilo, éster de 2,2,2-tricloroetil0, éster de vinil0, éster de a1i10, éster de trietilsilil0, éster de t-butildimetilsilil0, éster de fenildimetilsililo, éster de trifenilmetilo, éster de di(p-metoxifenilo)fen ilo-metilo, metilo sulfoniloetilo éster, que puede estar opcionalmente desprotegido según sea apropiado de acuerdo con procedimientos de la bibliografía como se describe por Green T.W. y Wuts P.G.M. en Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999[0352] In one embodiment, carboxylic acids may optionally be protected such as, for example, methyl ester, ethyl ester, t-butyl ester, benzyl ester, p-methoxy benzyl ester, 9-fluorenylmethyl ester, methyl ester, methoxy , benzyloxy methyl ester, cyanomethyl ester, phenacyl ester, p-methoxy phenacyl ester, 2,2,2-trichlorethyl0 ester, vinyl0 ester, α110 ester, triethylsilyl0 ester, t-butyldimethylsilyl0 ester, phenyldimethylsilyl, triphenylmethyl ester, di (p-methoxyphenyl) phenyl-methyl, methyl sulfonyl ethyl ester ester, which may be optionally deprotected as appropriate according to literature procedures as described by Green TW and Wuts P.G.M. in Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999
[0353] En una realización grupos de hidroxilo pueden estar opcionalmente protegidos, tal como por ejemplo éter de metilo, éter de metoximetilo, éter de benciloximetilo, éter de p-metoxibenciloximetilo, éter de o-nitrobenciloximetilo, éter de tetrahidropiranilo, éter de tetrahidrofuranilo, éter de etoxietilo, éter de 2,2,2-lricloroetilo, éter de alilo, éter de vinilo, éter de bencilo, éter de p-metoxibencilo, éter de o-nitrobencílico, éter de trifenilmetilo, éter de di(pmetoxifenilo) fenilmetilo, que puede estar opcionalmente desprotegido según sea apropiado de acuerdo coo procedimientos de la bibliografia como se describe por Green T.W. y Wuts P.G.M. en Proteclion Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999[0353] In one embodiment hydroxyl groups may be optionally protected, such as for example methyl ether, methoxymethyl ether, benzyloxymethyl ether, p-methoxybenzyloxymethyl ether, o-nitrobenzyloxymethyl ether, tetrahydropyranyl ether, tetrahydrofuranyl ether, ethoxyethyl ether, 2,2,2-lichloroethyl ether, allyl ether, vinyl ether, benzyl ether, p-methoxybenzyl ether, o-nitrobenzyl ether, triphenylmethyl ether, di (pmethoxyphenyl) phenylmethyl ether, which may be optionally unprotected as appropriate according to literature procedures as described by Green TW and Wuts P.G.M. in Proteclion Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999
[0354] En otra realización los grupos hidroxilo pueden estar opcionalmente protegidos como, por ejemplo éster de ácido fórmico, éster de ácido acético, éster de ácido tricloroacético, éster de ácido trifluoroacético, que puede estar opcionalmente desprotegido según sea apropiado de acuerdo con procedimientos de la bibliografia como se describe por Green T.W. y Wuts P.G.M. en Protección Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999[0354] In another embodiment the hydroxyl groups may be optionally protected such as, for example, formic acid ester, acetic acid ester, trichloroacetic acid ester, trifluoroacetic acid ester, which may be optionally deprotected as appropriate according to methods of the bibliography as described by Green TW and Wuts P.G.M. in Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999
[0355] En una realización adicional, grupos hidroxilo pueden estar opcionalmente protegidos como, por ejemplo carbonatos de metilo, carbonatos de metoximetilo, carbonatos de 9-fluoren ilmetilo, carbonatos de etilo, carbonatos de 2,2,2-tricloroetilo, carbonatos de alilo, carbonatos de vinilo, carbonatos de t-butilo, carbonatos de bencilo, carbonatos de p-metoxibencilo, tosilato, que puede estar opcionalmente desprotegido según sea apropiado de acuerdo con procedimientos de la bibliografia como se describe por Green T.w. y Wuts P.G.M. en Protection Groups in Organic Synthesis, W iley, 1999[0355] In a further embodiment, hydroxyl groups may be optionally protected, such as, for example, methyl carbonates, methoxymethyl carbonates, 9-fluorene ilmethyl carbonates, ethyl carbonates, 2,2,2-trichlorethyl carbonates, allyl carbonates , vinyl carbonates, t-butyl carbonates, benzyl carbonates, p-methoxybenzyl carbonates, tosylate, which may optionally be unprotected as appropriate according to literature procedures as described by Green Tw and Wuts P.G.M. in Protection Groups in Organic Synthesis, W iley, 1999
[0356] En una realización los grupos carbonilo pueden estar opcionalmente protegidos como, por ejemplo dimetilo acetal y cetal, acetal de dibencilo y cetal, 1,3-dioxanos, 1,3-dioxolanos, 1,3-ditiano, 1,3-ditiolano, S,S'-dimetilo tioacetal y cetal, que puede estar opcionalmente desprotegido según sea apropiado de acuerdo con procedimientos de la bibliografía como se describe por Green T.W. y Wuts P.G.M. en Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999[0356] In one embodiment the carbonyl groups may be optionally protected such as, for example, acetal and ketal dimethyl, dibenzyl and ketal acetal, 1,3-dioxanes, 1,3-dioxolanes, 1,3-dithian, 1,3- dithiolane, S, S'-dimethyl thioacetal and ketal, which may be optionally unprotected as appropriate according to literature procedures as described by Green TW and Wuts P.G.M. in Protection Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999
[0357] En otra realización aldehidos opcionalmente pueden estar enmascarados como 1,2-dioles, que pueden opcionalmente enmascararse mediante el uso de peryodato. Por ejemplo[0357] In another embodiment, aldehydes may optionally be masked as 1,2-diols, which may optionally be masked by the use of periodate. For example
H (OHH (OH
O HOr h
HN~OHN ~ O
peryodato sódico Oligonucleótido de muestra IOflgonucleótido de muestra IOligonucleotide sodium periodatetra IOflgonucleotide sample I
Secar 1-20 nmol de eligo funcionalizado por diol Añadir 25 !JI Nal04 (50 mM en tampón de acetato sódico pH 4) Agitar a 25Q C durante 30 mino Añadir 25 !JI de 700mM de tampón de fosfato a pH 6,7 Purificar por columna de giro de P6 Secar el eligo funcionalizado por aldehído (temperatura max 45"C)Dry 1-20 nmol of eligo functionalized by diolAdd 25! JI Nal04 (50 mM in sodium acetate buffer pH 4)Stir at 25Q C for 30 minAdd 25! JI 700mM phosphate buffer at pH 6.7Purify by P6 spin columnDry the eligo functionalized by aldehyde (max temperature 45 "C)
[0358] Los siguientes procedimientos se pueden aplicar para la desprolección de grupos de protección. Otros métodos también se pueden aplicar como se describe en la literatura y por Green T.W. y Wuls P.G.M. en Proteclion Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999"[0358] The following procedures can be applied for the deprolection of protection groups. Other methods can also be applied as described in the literature and by Green T.W. and Wuls P.G.M. in Proteclion Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1999 "
Procedimiento Dara éster tBu y la desprotección de N-BocDara tBu ester procedure and N-Boc deprotection
[0359][0359]
Secar aligo funcionalizado en un tubo de PCR Añadir 20 IJL de 37,5 mM de NaOAc y 5 IJL de 1 M de MgCI2 Incubar a 70"C ON (tapa 100"C) en máquina PCR Añadir 45 IJI de H20 Purificar por columna de giro P6Dry functionalized algae in a PCR tubeAdd 20 IJL of 37.5 mM NaOAc and 5 IJL of 1 M MgCI2Incubate at 70 "C ON (cover 100" C) in PCR machineAdd 45 IJI of H20Purify by P6 turn column
Desprotección de procedimiento de Fmoc en aguaDeprotection of Fmoc procedure in water
[0360][0360]
Secar aligo Añadir 6% de piperidinafH20 10 IJL Agitar 30 min a 25"C Añadir 40 IJI H20 Purificar por columna de giro P6Dry somethingAdd 6% piperidinafH20 10 IJLStir 30 min at 25 "CAdd 40 IJI H20Purify by P6 turn column
Desprotección de procedimiento Msc en aguaDeprotection of MSc procedure in water
[0361)[0361)
Secar aligo Disolver en 25IJL de tampón de borato sódico (0,1 M, pH = 10) Agitar 3 h a 40"C Añadir 25 IJL aguaDry somethingDissolve in 25IJL of sodium borate buffer (0.1 M, pH = 10)Stir 3 h at 40 "CAdd 25 IJL water
Purificar por columna de giro P6Purify by P6 turn column
DesDrotección de ésteres de tBu Me y EtDeprotection of esters of tBu Me and Et
[0362][0362]
Procedimiento para desprotección de Fmoc en sefarosa DEAEProcedure for deprotection of Fmoc in sepharose DEAE
[0363][0363]
1) 100 IJL de suspensión de DEAE se pipetea en un tubo de filtro y se drena por vacio.1) 100 IJL of DEAE suspension is pipetted into a filter tube and drained by vacuum.
2) Añadir agua (200¡J1) y drenar2) Add water (200¡J1) and drain
3) Añadir solución de enlace (H20 (200 ¡JL). Agitar 10 min 600 rpm, drenar a continuación.3) Add link solution (H20 (200 JL). Stir 10 min 600 rpm, drain next.
4) Añadir solución de enlace (H20 (100 ¡JL). iSin desagüel4) Add link solution (H20 (100 JL). Without drain
5) Añadiroligo disuelto en H20 (max 50 IJL). Agitar 10 min 600 rpm, luego drenar5) Add dissolved in H20 (max 50 IJL). Stir 10 min 600 rpm, then drain
6) Añadir H20 (200 ¡JI). Drenar.6) Add H20 (200 ¡JI). To drain.
7) Añadir DMF (200 ¡JI). Drenar.7) Add DMF (200 ¡JI). To drain.
8) Repetir el paso 11 dos veces8) Repeat step 11 twice
9) Añadir 10% de piperidina/DMF (250 ¡JL). Agitar 5 min 600 rpm. Girar 1.000 9 1 mino9) Add 10% piperidine / DMF (250 JL). Stir 5 min 600 rpm. Turn 1,000 9 1 min
10) Repetir el paso 13,10) Repeat step 13,
11) Añadir DMF (200 ¡JI). Drenar.11) Add DMF (200 ¡JI). To drain.
12) Repetir el paso 15 dos veces12) Repeat step 15 twice
13) Añadir H20 (200 ¡JI). Drenar13) Add H20 (200 ¡JI). To drain
14) Repetir el paso 1714) Repeat step 17
15) Añadir solución de lanzamiento (35 ¡JI, 2 M TEAB). Agitar 10 min 600 rpm. Girar a 1000 9 durante 1 min,15) Add launch solution (35 ¡JI, 2 M TEAB). Stir 10 min 600 rpm. Turn to 1000 9 for 1 min,
recoger el disolvente en un tube eppendorfcollect the solvent in an eppendorf tube
16) Repetir el paso 1916) Repeat step 19
17) Combinar los disolventes desde el paso 19 y 20, a continuación, girar la columna de filtrado de la muestra17) Combine the solvents from step 19 and 20, then rotate the sample filter column
Procedimiento para desprotección Ns en sefarosa DEAEProcedure for deprotection Ns in sepharose DEAE
[0364][0364]
1) 100 ¡JL de suspensión DEAE se pipetea en un tubo de filtro y drenado por vacio.1) 100 JL DEAE suspension is pipetted into a filter tube and drained by vacuum.
2) Añadir agua (200¡J1) y drenar2) Add water (200¡J1) and drain
3) Añadir solución de enlace (H20 (200 ¡JL». Agitar 10 min 600 rpm, drenar a continuación3) Add link solution (H20 (200 ¡JL ». Stir 10 min 600 rpm, drain next
4) Añadir solución de enlace (H20 (100 ¡JL). iSin desagüel4) Add link solution (H20 (100 JL). Without drain
5) Añadiroligo disuelto en H20 (max. 50 ¡JL). Agitar 10 min 600 rpm, luego drenar.5) Add dissolved in H20 (max. 50 ¡JL). Stir 10 min 600 rpm, then drain.
6) Añadir H20 (200 ¡JI). Drenar6) Add H20 (200 ¡JI). To drain
7) Añadir DMF (seco) (200 ¡JI). Drenar.7) Add DMF (dry) (200 ¡JI). To drain.
8) Repitir paso 7 dos veces8) Repeat step 7 twice
9) Añadir 0,5 M de mercaptoanisol y 0,25 M de DIPEA en DMF (seco) (200 ¡JI; recién preparado). Agitar 24 h a9) Add 0.5 M of mercaptoanisole and 0.25 M of DIPEA in DMF (dry) (200 JI; freshly prepared). Shake 24 hours a
25Q C, 600 rpm. iSin desagüel25Q C, 600 rpm. without drain
10) Añadir 0,3 M de AcOH en DMF (200 ¡JI). Agitar 5 min 600 rpm, a continuación, drenar a continuación10) Add 0.3 M AcOH in DMF (200 JI). Stir 5 min 600 rpm, then drain then
11) Añadir DMF (200 ¡JI). Drenar11) Add DMF (200 ¡JI). To drain
12) Repetir el paso 11 dos veces12) Repeat step 11 twice
13) Añadir H20 (200 ¡JI). Drenar.13) Add H20 (200 ¡JI). To drain.
14) Repetir el paso 1314) Repeat step 13
15) Añadir solución de liberación (35 J.l1, 2 M de TEAB) Agitar 10 min 600 rpm. Girar a 1000 g durante 1 min,15) Add release solution (35 J.l1, 2 M of TEAB) Stir 10 min 600 rpm. Turn at 1000 g for 1 min,
recoger el disolvente en un tubo eppendorf.collect the solvent in an eppendorf tube.
16) Repetir el paso 1516) Repeat step 15
17) Combinar los disolventes desde el paso 14 y 15, a continuación, girar el filtrado de columna de la muestra17) Combine the solvents from step 14 and 15, then rotate the sample column filtrate
Procedimiento para la desprotección Ns en sefarosa DEAE (formato paralelo)Procedure for deprotection Ns in sepharose DEAE (parallel format)
[0365][0365]
1) 20 J.lL de suspensión DEAE se pipetea en cada pocillo y drenado por vacío. (La capacidad de la suspensión de DEAE de 0,5nmol/¡J1 de oligo usan min 20 ¡JL para >10 nmol o ligo) 2) Añadir agua (100 ¡JI por pocillo) y drenar1) 20 µl of DEAE suspension is pipetted into each well and drained in vacuo. (The capacity of the DEAE suspension of 0.5nmol / ¡J1 of oligo use min 20 ¡JL for> 10 nmol or ligo) 2) Add water (100 ¡JI per well) and drain
3) Añadir solución de enlace (H20 (100 ¡JL por pocillo)). Agitar 10 min 600 rpm, luego drenar.3) Add binding solution (H20 (100 JL per well)). Stir 10 min 600 rpm, then drain.
4) Añadiroligo disuelto en H20 (max. 100 IJL por poci llo) Agitar 10 min 600 rpm, luego drenar4) Add dissolved in H20 (max. 100 IJL per well) Stir 10 min 600 rpm, then drain
5) Añadir H20 (100 ¡JL por pocillo). Drenar5) Add H20 (100 JL per well). To drain
6) Añadir DMF (seco) (100 ¡JI por pocillo). Drenar.6) Add DMF (dry) (100 JI per well). To drain.
7) Repitir el paso 6 dos veces7) Repeat step 6 twice
8) Añadir 0,5 M de mercaptoanisol y 0,25 M de DIPEA en DMF (seco) (100 ¡JL por pocillo; recién preparada)8) Add 0.5 M of mercaptoanisole and 0.25 M of DIPEA in DMF (dry) (100 JL per well; freshly prepared)
Agitar 24 horas a 25Q C, 600 rpm. ¡Sin desagüe!Stir 24 hours at 25Q C, 600 rpm. No drain!
9) Añadir 0,3 M de AcOH en DMF (100 ¡JI por pocillo). Agitar 5 min 600 rpm, a continuación, Drenar.9) Add 0.3 M AcOH in DMF (100 JI per well). Stir 5 min 600 rpm, then drain.
10) Añadir DMF (100 ¡JI por poci llo). Drenar.10) Add DMF (100 ¡JI per well). To drain.
11 ) J epetir el paso 10 dos veces11) J repeat step 10 twice
12) Añadir H20 (100 ¡JL por pocillo). Drenar12) Add H20 (100 JL per well). To drain
13) Repetir el paso 1213) Repeat step 12
14) Añadir solución de liberación (50 ¡JI por poci llo, 2M de TEAS). Agitar 10 min 600 rpm. Girar a 1.000 914) Add release solution (50 JI per well, 2M TEAS). Stir 10 min 600 rpm. Turn to 1,000 9
durante 1 min, recoger el disolvente en una placa de 96 pocillosfor 1 min, collect the solvent in a 96-well plate
15) Repetir el paso 14.15) Repeat step 14.
16) Combinar los disolventes desde el paso 14 y 15, a continuación, evaporar muestras a 050 ¡JL por pocillo y16) Combine the solvents from step 14 and 15, then evaporate samples at 050 JL per well and
filtrar las muestras por columna de centrifugación.Filter the samples by centrifugation column.
[0366] Un reactivo puede incluir uno o más grupos funcionales además del grupo o grupos reactivos empleado para generar la molécula de ser sintetizado por los métodos de la presente invención. Uno o más de los grupos funcionales pueden protegerse para evitar reacciones no deseadas de estos grupos funcionales. Los grupos protectores adecuados son conocidos en la técnica para una variedad de grupos funcionales (véase, por ejemplo Greene y Wuts, Proteclive Groups in Organic Synthesis, segunda edición, Nueva York: John Wiley and Sons (1991), incorporada aquí por referencia). Los grupos protectores útiles incluyen ésteres de t-butilo y éteres, acetales, éteres de tritilo y aminas, ésteres de acetilo, éteres de trimetilsililo, éteres y ésteres de tricloroetilo y carbamatos.[0366] A reagent may include one or more functional groups in addition to the group or reactive groups used to generate the molecule to be synthesized by the methods of the present invention. One or more of the functional groups can be protected to avoid unwanted reactions of these functional groups. Suitable protecting groups are known in the art for a variety of functional groups (see, for example, Greene and Wuts, Proteclive Groups in Organic Synthesis, second edition, New York: John Wiley and Sons (1991), incorporated herein by reference). Useful protecting groups include t-butyl esters and ethers, acetals, trityl ethers and amines, acetyl esters, trimethylsilyl ethers, ethers and esters of trichlorethyl and carbamates.
[0367] Los grupos reactivos de los reactivos y/o el sitio de reacción química también pueden estar en una proforma que tiene que ser activada antes de que una reacción con (otro) reactivo pueda tener lugar. Como un ejemplo, los grupos reactivos se pueden proteger, c.f. anteriormente, con un grupo adecuado, que debe ser eliminado antes de una reacción con el reactivo puede proceder. En consecuencia, un reactivo puede comprender uno o más reactivos de grupo(s) o precursores de tales grupos, en el que los precursores se pueden activar o procesar para generar el grupo reactivo. Además, el reactivo en sí mismo puede ser un precursor para la entidad estructural que va a ser incorporada en la molécula de presentación[0367] The reactive groups of the reagents and / or the chemical reaction site may also be in a proforma that has to be activated before a reaction with (another) reagent can take place. As an example, reactive groups can be protected, c.f. previously, with a suitable group, which must be removed before a reaction with the reagent can proceed. Accordingly, a reagent may comprise one or more reagents of group (s) or precursors of such groups, in which the precursors can be activated or processed to generate the reactive group. In addition, the reagent itself can be a precursor to the structural entity that is to be incorporated into the presentation molecule.
[0368] Ejemplos de otros grupos de protección incluyen "amino N-protegido" y se refiere a grupos protectores que protejan un grupo de amino contra reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Grupos Nprotectores comúnmente utilizados se describen en Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, Nueva York (1981». Los grupos protectores preferidos son N-termilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, t-butiloacetilo, fenilsulfon ilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc), y benciloxicarbon ilo (Cbz).[0368] Examples of other protection groups include "N-protected amino" and refers to protecting groups that protect an amino group against undesirable reactions during synthetic procedures. Commonly used Nprotective Groups are described in Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981 ». Preferred protecting groups are N-thermoyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, t-butyloacetyl, phenylsulfonyl) , benzyl, t-butyloxycarbonyl (Boc), and benzyloxycarbonyl (Cbz).
[0369] También, el término "carboxi O-protegido" se refiere a un ácido carboxílico grupo protector de éster o amida típicamente empleado para bloquear o proteger la funcionalidad de ácido carboxilico mientras que se realizan las reacciones que implican otros sitios funcionales del compuesto. Grupos protectores de carboxi se describen en Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (1981). Además, un grupo protector de carboxi se puede utilizar como un profármaco mediante el cual el grupo protector de carboxi puede ser fácilmente escindido in vivo, por ejemplo mediante hidrólisis enzimática, para liberar el padre biológicamente activo. Tales grupos protectores de carboxi son bien conocidos para los expertos en la técnica, que han sido utilizados ampliamente en la protección de grupos carboxilo en los campos de penicilina y cefalosporina como se describe en la patente de los Estados Unidos. N°S 3.840.556 Y 3.719.667[0369] Also, the term "O-protected carboxy" refers to a carboxylic acid ester or amide protecting group typically used to block or protect the functionality of carboxylic acid while reactions involving other functional sites of the compound are performed. Protective groups of carboxy are described in Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (1981). In addition, a carboxy protecting group can be used as a prodrug by which the carboxy protecting group can be easily cleaved in vivo, for example by enzymatic hydrolysis, to release the biologically active parent. Such carboxy protecting groups are well known to those skilled in the art, which have been widely used in the protection of carboxyl groups in the fields of penicillin and cephalosporin as described in the United States patent. No. 3,840,556 and 3,719,667
[0370] En algunas realizaciones, la reacción entre reactivos o entre un reactivo y el sitio de reacción química puede implicar un reactivo adicional, tal como un "puente-molécula", mediando una conexión entre el reactivo y el sitio de reacción química.[0370] In some embodiments, the reaction between reagents or between a reagent and the chemical reaction site may involve an additional reagent, such as a "bridge-molecule", mediating a connection between the reagent and the chemical reaction site.
Andamios y moléculas pequeñasScaffolding and small molecules
[0371] En algunas realizaciones, el sitio de reacción química comprende uno o más andamios que tienen cada uno uno o más grupos reactivos unidos al mismo. Uno o más grupos reactivos pueden ser, por ejemplo cualquiera de los grupos citados anteriormente en este documento bajo el título "Chemical reaction site and reactive groups".[0371] In some embodiments, the chemical reaction site comprises one or more scaffolds that each have one or more reactive groups attached thereto. One or more reactive groups may be, for example, any of the groups cited above in this document under the title "Chemical reaction site and reactive groups".
[0372] Ejemplos de estructuras de andamio son, por ejemplo benzodiazepinas, esteroides, hidantiones, piperasinas, dicetopiperasinas, mortolinas, trepanos, cumarinas, quinolinas, indoles, furanos, pirroles, oxazoles, precursores de aminoácidos y tiazoles. otros ejemplos son proporcionados en este documento a continuación[0372] Examples of scaffolding structures are, for example, benzodiazepines, steroids, hydantions, piperasines, diketopiperasines, mortolines, trepanes, coumarins, quinolines, indoles, furans, pyrroles, oxazoles, amino acid precursors and thiazoles. Other examples are provided in this document below.
[0373] Cuando los métodos de síntesis emplean andamios, un reactivo que comprende sólo un grupo reactivo se puede utilizar en la posición final de la molécula de andamio que se sintetiza, mientras que los reactivos que[0373] When the synthesis methods employ scaffolds, a reagent comprising only one reactive group can be used at the final position of the scaffold molecule that is synthesized, while the reagents that
comprenden dos o más grupos reactivos se incorporan de forma adecuada en la parte del cuerpo ylo una parte de ramificación de una molécula de andamio que es opcionalmente capaz de reaccionarse con otros reactivos. Dos o más grupos reactivos pueden estar presentes en un andamio que tiene una estructura de núcleo en el que se sintetiza la molécula. Esto crea la base para la síntesis de múltiples variantes de los compuestos de la misma claseThey comprise two or more reactive groups are suitably incorporated into the body part and a branching part of a scaffold molecule that is optionally capable of reacting with other reagents. Two or more reactive groups may be present on a scaffold that has a core structure in which the molecule is synthesized. This creates the basis for the synthesis of multiple variants of the compounds of the same class
o compuestos que comparten ciertas características físicas o funcionales. Las variantes se pueden formar por ejemplo, mediante reacción de los grupos reactivos del andamio con grupos reactivos de uno o más reactivos, opcionalmente mediados por grupos de relleno ("moléculas puente~) ylo catalizadores.or compounds that share certain physical or functional characteristics. The variants can be formed, for example, by reacting the reactive groups of the scaffold with reactive groups of one or more reagents, optionally mediated by filler groups ("bridging molecules ~) and the catalysts.
[0374] Las pequeñas moléculas de los bancos de compuestos de la presente invención pueden ser lineales, ramificados o cíclicos, o comprender elementos estructurales seleccionados a partir de una combinación de las estructuras anteriormente mencionadas _Cuando comprende un sistema de anillo, las pequeñas moléculas pueden comprender un único anillo o un sistema de anillo condensado. Uno o más heteroátomos pueden estar presentes ya sea en el sistema de anillo simple o el sistema de anillo condensado.[0374] The small molecules of the compound banks of the present invention can be linear, branched or cyclic, or comprise structural elements selected from a combination of the aforementioned structures _ When it comprises a ring system, the small molecules can comprise a single ring or a condensed ring system. One or more heteroatoms may be present in either the single ring system or the condensed ring system.
[0375] ~Anillo único~ se refiere a un heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo de cicloalquilo que tiene de aproximadamente tres a aproximadamente ocho, o aproximadamente cuatro a aproximadamente seis átomos de anillo. Un anillo único no se funde al ser unido directamente a más de un átomo de ani llo a otro anillo cerrado[0375] ~ Single ring ~ refers to a heterocycloalkyl, aryl, or cycloalkyl heteroaryl having from about three to about eight, or about four to about six ring atoms. A single ring does not melt when directly attached to more than one ring atom to another closed ring
[0376] ~Anillo fusionado~ se refiere a arilo condensado o anillo ciclilo. Por ejemplo, aproximadamente seis o menos, aproximadamente cinca o menos, alrededor de cuatro o menos, aproximadamente tres o menos, o alrededor de dos anillos pueden estar condensados. Cada anillo se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, y anillos heterocicloalquenilo, cada uno de cuyos anillos independientemente pueden estar sustituidos o no sustituidos, que tienen aproximadamente cuatro a aproximadamente diez, aproximadamente cuatro a aproximadamente trece, o aproximadamente cuatro a aproximadamente catorce átomos de anillo.[0376] ~ Fused ring ~ refers to condensed aryl or cyclyl ring. For example, about six or less, about five or less, about four or less, about three or less, or about two rings may be condensed. Each ring may be independently selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, and heterocycloalkenyl rings, each of which rings can independently be substituted or unsubstituted, having about four to about ten, about four to about thirteen, or about four to about fourteen ring atoms.
[0377] El número de anillos en una molécula pequeña se refiere al número de sistemas de anillos individuales o fusionados. Así, por ejemplo un anillo fusionado puede ser considerado como un anillo. Como ejemplos no limitantes, un anillo de fenilo, naftaleno, y norbomano, para los propósitos de la presente invención, son todos considerados como un anillo, mientras que bifenilo, que no se fusiona, se considera ser dos anillos. Un ~heleroátomo~ se refiere a N, o, S, o P. En algunas realizaciones, heleroátomo se refiere a N, O, o S, donde se indica. Heteroátomos incluirán cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, y fósforo y la forma cuatemizada de cualquier nitrógeno básico[0377] The number of rings in a small molecule refers to the number of individual or fused ring systems. Thus, for example a fused ring can be considered as a ring. As non-limiting examples, a phenyl, naphthalene, and norbomanne ring, for the purposes of the present invention, are all considered as a ring, while biphenyl, which does not fuse, is considered to be two rings. A ~ heleroatom ~ refers to N, o, S, or P. In some embodiments, heleroatom refers to N, O, or S, where indicated. Heteroatoms will include any oxidized form of nitrogen, sulfur, and phosphorus and the quaternized form of any basic nitrogen
[0378] Por consiguiente, los ejemplos de sistemas de anillos de molécula pequeña son:[0378] Accordingly, examples of small molecule ring systems are:
~Ari'o", usado solo o como parte de un resto mayor como en ~aralquilo~, se refiere a anillos aromáticos que tienen átomos de carbono de seis anillos~ Ari'o ", used alone or as part of a larger residue as in ~ aralkyl ~, refers to aromatic rings having six-ring carbon atoms
"Arilo fusionado,~ se refiere a aproximadamente dos a aproximadamente tres anillos aromáticos condensados que tienen de seis a diez, alrededor de seis a alrededor de trece, o alrededor de seis a catorce átomos de carbono en el anillo"Fused aryl, ~ refers to approximately two to approximately three condensed aromatic rings having six to ten, about six to about thirteen, or about six to fourteen carbon atoms in the ring
"Heteroarilo fusionado~ se refiere a aproximadamente dos a aproximadamente tres anillos de heteroarilo condensado en el que al menos uno de los anillos es un heteroarilo, que tiene aproximadamente cinco a aproximadamente diez, aproximadamente cinco a aproximadamente trece, o aproximadamente cinco a aproximadamente catorce átomos de anillo"Fused heteroaryl" refers to about two to about three fused heteroaryl rings in which at least one of the rings is a heteroaryl, having about five to about ten, about five to about thirteen, or about five to about fourteen atoms ring
"Cicloalquilo fusionado~ se refiere a fusionado alrededor de dos a alrededor de tres anillos de cicloalquilo que tienen aproximadamente cuatro a aproximadamente diez, aproximadamente cuatro a aproximadamente trece, o aproximadamente cuatro a aproximadamente catorce átomos de carbono en el anillo"Fused cycloalkyl" refers to fused about two to about three cycloalkyl rings having about four to about ten, about four to about thirteen, or about four to about fourteen carbon atoms in the ring
"Heterocicloalquilo fusionado~ se refiere a fusionado alrededor de dos a alrededor de tres anillos de heterocicloalquilo, en el que al menos uno de los anillos es un heterocicloalquilo, que tienen aproximadamente cuatro a aproximadamente diez, aproximadamente cuatro a aproximadamente trece, o aproximadamente cuatro a aproximadamente catorce átomos de anillo."Fused heterocycloalkyl" refers to fused about two to about three heterocycloalkyl rings, in which at least one of the rings is a heterocycloalkyl, having about four to about ten, about four to about thirteen, or about four to approximately fourteen ring atoms.
"Heterocicloalquilo~ se refiere a grupos cicloalquilo que comprende uno o más heteroátomos en lugar de un átomo de carbono del anillo"Heterocycloalkyl ~" refers to cycloalkyl groups comprising one or more heteroatoms instead of a ring carbon atom
"Heterocicloalquilo inferior" se refiere a grupos cicloalquilo que contienen de tres a seis miembros de anillo."Lower heterocycloalkyl" refers to cycloalkyl groups containing three to six ring members.
"Heterocicloalquenilo~ se refiere a dcloalquenilos que comprenden uno o más heteroátomos en lugar de un átomo de carbono del anillo. ~Heterocicloalquenilo inferior" se refiere a grupos cicloalqu ilo que contienen de aproximadamente tres a aproximadamente seis miembros de anillo. El término "heterocicloalquenilo" no se refiere a heteroarilos"Heterocycloalkenyl" refers to dcloalkenyls comprising one or more heteroatoms instead of a carbon atom of the ring. ~ Lower heterocycloalkenyl "refers to cycloalkyl groups containing from about three to about six ring members. The term "heterocycloalkenyl" does not refer to heteroaryls
"Heteroarilo" se refiere a anillos aromáticos que contienen aproximadamente tres, aproximadamente cinco, aproximadamente seis, sobre siete, o alrededor de ocho átomos en el anillo, que comprende carbono y uno o más heteroátomos. "Heteroarilo inferior" se refiere a los heteroarilos que contienen aproximadamente tres, alrededor de cinco o seis miembros de anillo."Heteroaryl" refers to aromatic rings containing about three, about five, about six, about seven, or about eight atoms in the ring, which comprises carbon and one or more heteroatoms. "Lower heteroaryl" refers to heteroaryls containing approximately three, about five or six ring members.
[0379] Estructuras de andamio ejemplares preferidas pueden por ejemplo ser seleccionadas del grupo que consiste de quinazolina, quinazolina tricíclica, purina, pirimidina, fenilamina-pirimidina, ftalazina, malononitrilo de bencilideno, ácido amino, amina terciaria, péptido, lactama, sultama, lactona, pirrol, pirrolidina, pirrolinona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolinona, isoxazolinona, tiazol, tiozolidinona, hidantoína, pirazol, pirazolina, pirazolona, imidazol, imidazolidina, imidazolona, triazol, tiadiazol, oxadiazol, benzofurano, isobenzofurano, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, indol, indolina, benzoxazol, oxindol, indolizina, bencimidazol, bencimidazolona, piridina, piperidina, piperidinona, pirimidinona, piperazina, piperazinona, dicetopiperazina, metatiazanona, morfolina, tiomorfolina, fenol, dihidropirano, quinolina, isoquinolina, quinolinona, isoquinolinona, quinolona, quinazolinona, quinoxalinona, benzopiperazinona, quinazolindiona, benzazepina yazepina[0379] Preferred exemplary scaffolding structures may for example be selected from the group consisting of quinazoline, tricyclic quinazoline, purine, pyrimidine, phenylamine-pyrimidine, phthalazine, benzylidene malononitrile, amino acid, tertiary amine, peptide, lactam, sultama, lactone , pyrrole, pyrrolidine, pyrrolinone, oxazol, isoxazol, oxazoline, isoxazoline, oxazolinone, isoxazolinone, thiazole, thiozolidinone, hydantoin, pyrazole, pyrazoline, pyrazolone, imidazole, imidazolidine, imidazolone, triazole, thiazolofozathozone, benzadiozurane, oxadofozurane , indole, indoline, benzoxazole, oxindole, indolizine, benzimidazole, benzimidazolone, pyridine, piperidine, piperidinone, pyrimidinone, piperazine, piperazinone, diketopiperazine, metatiazanone, morpholine, thiomorpholine, phenol, dihydropinone, quinoline quinoline, quinoline quinoline, quinoline quinoline , quinoxalinone, benzopiperazinone, quinazolindione, benzazepine and azepine
[0380] Estructuras de andamio ejemplares enlazadas a los 0ligonucle6tidos de visualización se seleccionan del grupo que consiste en·[0380] Exemplary scaffolding structures linked to the 0ligonucleotides of display are selected from the group consisting of ·
hidruro,hydride,
alquilo sustituido y no sustituido, haloalquilo sustituido y no sustituido, hidroxi-alquilo sustituido y no sustituido, alquilsulfonilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted haloalkyl, substituted and unsubstituted hydroxy-alkyl, substituted and unsubstituted alkylsulfonyl,
alquenilo sustituido y no sustituido, halo,substituted and unsubstituted alkenyl, halo,
alcoxi sustituido y no sustituido, alooxialquilo sustituido y no sustituido, haloalcoxi sustituido y no sustituido, haloalcoxialquilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted alkoxy, substituted and unsubstituted alooxyalkyl, substituted and unsubstituted haloalkoxy, substituted and unsubstituted haloalkoxyalkyl,
arilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted aryl,
heterocíclioo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted heterocyclyl,
heteroarilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted heteroaryl,
sulfonilo, alquilsulfonilo sustituido y no sustituido, arilsulfonilo sustituido y no sustituido, sulfamilo, sulfonamidilo, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N-arilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, Nalquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, Narilaminosulfonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilaminosulfonilo sustituido y no sustituido,sulfonyl, substituted and unsubstituted alkylsulfonyl, substituted and unsubstituted arylsulfonyl, sulfamyl, sulfonamidyl, aminosulfonyl, substituted and unsubstituted N-alkylaminosulfonyl, substituted and unsubstituted N-arylaminosulfonyl, N, N-alkyl- substituted and unsubstituted, Substituted and unsubstituted N-arylaminosulfonyl, Substituted and unsubstituted Nalkylaminosulfonyl, N, N-substituted and unsubstituted N-dialkylaminosulfonyl, Substituted and unsubstituted N-alkyl-N-alkyl-N-arylaminosulfonyl,
carboxi, carboxialquilo sustituido y no sustituido,carboxy, substituted and unsubstituted carboxy alkyl,
carbonilo, alquilcarbonilo sustituido y no sustituido, alquilcarbonilalquilo sustituido y no sustituido,carbonyl, substituted and unsubstituted alkylcarbonyl, substituted and unsubstituted alkylcarbonylalkyl,
alcoxicarbonilo sustituido y no sustituido, alcoxicarbonilalquilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted and unsubstituted alkoxycarbonylalkyl,
aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo sustituido y no sustituido, N-alquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-arilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-Narilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-hidroxiaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-hidroxiaminocarbonilalquilo sustituido y no sustituido, N-alquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N,N-dialquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-arilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, N-alquilo-N arilaminocarbonilo sustituido y no sustituido, amino-carbonilalquilo sustituido y no sustituido, Ncicloalquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido,aminocarbonyl, substituted and unsubstituted aminocarbonylalkyl, substituted and unsubstituted N-alkylaminocarbonyl, substituted and unsubstituted N-arylaminocarbonyl, N, substituted and unsubstituted N-dialkylaminocarbonyl, substituted and unsubstituted N-alkyl-Narylaminocarbonyl, N-alkyl-N- substituted and unsubstituted hydroxyaminocarbonyl, N-alkyl-N-hydroxyaminocarbonylalkyl substituted and unsubstituted, substituted and unsubstituted N-alkylaminocarbonyl, N, substituted and unsubstituted N-dialkylaminocarbonyl, substituted and unsubstituted N-arylaminocarbonyl, N-alkyl-N-arylaminocarbonyl substituted and unsubstituted, substituted and unsubstituted aminocarbonylalkyl, substituted and unsubstituted cycloalkylaminocarbonyl,
aminoalquilo sustituido y no sustituido, alquilaminoalquilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted aminoalkyl, substituted and unsubstituted alkylaminoalkyl,
amidino,amidino,
cianoamidino,cyanoamidino,
heterocicloalquilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted heterocycloalkyl,
aralquilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted aralkyl,
cicloalquilo sustituido y no sustituido, cicloalquenilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted cycloalkenyl,
alquiltio sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted alkylthio,
alquilsulfin ilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted alkylsulfin yl,
N-alquilamino sustituido y no sustituido, N,N-dialquilamino sustituido y no sustituido,N-substituted and unsubstituted alkylamino, N, N-substituted and unsubstituted dialkylamino,
arilamino sustituido y no sustituido, aralquilamino sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilamino sustituido y no sustituido, N-aralquilo-N-alquilamino sustituido y no sustituido, N-arilaminoalquil0 sustituido y no sustituido, Naralquilaminoalquil0 sustituido y no sustituido, N-alquilo-N-arilamino sustituido y no sustituidoalquil0, N-aralquiloN-alquilaminoalquilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted arylamino, substituted and unsubstituted aralkylamino, substituted and unsubstituted N-alkyl-N-arylamino, substituted and unsubstituted N-aralkyl-N-alkylamino, substituted and unsubstituted N-arylaminoalkyl, substituted and unsubstituted naralkylaminoalkyl N-alkyl-N-arylamino substituted and unsubstituted alkyl0, N-aralkylN-alkylaminoalkyl substituted and unsubstituted,
acil0, acilamino,acyl0, acylamino,
ariltio sustituido y no sustituido, aralquiltio sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted arylthio, substituted and unsubstituted aralkylthio,
ariloxi sustituido y no sustituido, aralcoxi sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted aryloxy, substituted and unsubstituted aralkoxy,
haloaralquil0 sustituido y no sustituido,haloaralkyl substituted and unsubstituted,
carboxihaloalquilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted carboxyhaloalkyl,
alcoxicarbonilohaloalquil0 sustituido y no sustituido, aminocarbonilohaloalquil0 sustituido y no sustituido, alquilaminocarbonilhaloalquilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted alkoxycarbonylhaloalkyl, substituted and unsubstituted aminocarbonylhaloalkyl, substituted and unsubstituted alkylaminocarbonylhaloalkyl,
alcoxicarbonilocianoalquenilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted alkoxycarbonylocyanalkenyl,
carboxialquilaminocarbonil0 sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted carboxyalkylaminocarbonyl,
aralcoxicarboniloalquilaminocarbonilo sustituido y no sustituido,substituted and unsubstituted aralkoxycarbonylalkylaminocarbonyl,
cicloalquilalquilo sustituido y no sustituido, ysubstituted and unsubstituted cycloalkylalkyl, and
aralquenilo sustituido y no sustituidosubstituted and unsubstituted aralkenyl
[0381] Los mismos o diferentes andamios que comprenden una pluralidad de sitios para funcionalización reaccionan con uno o más, iguales o diferentes reactivos a fin de generar una biblioteca de compuestos que comprende diferentes moléculas pequeñas. Tal como se utiliza aquí, el término "grupo reactivo de andamio" se refiere a un resto químico que es capaz de reaccionar con el grupo reactivo de una entidad reactiva o química durante la síntesis si la molécula pequeña. Grupos reactivos y andamio preferidos incluyen, pero no se limitan a, hidroxilo, carboxilo, amino, tiol, aldehido, halógeno, nitro, ciano, amido, urea, carbonato, carbamato, isocianato, sulfona, sulfonato, sulfonamida, sulfóxido, ácido amino, arilo, cicloalquilo, heterocicl ilo, heteroarilo, etc. Un experto en la técnica será consciente de otros grupos funciona les comunes que son abarcados por la presente invención.[0381] The same or different scaffolds comprising a plurality of functionalization sites react with one or more, the same or different reagents in order to generate a library of compounds comprising different small molecules. As used herein, the term "scaffold reactive group" refers to a chemical moiety that is capable of reacting with the reactive group of a reactive or chemical entity during synthesis if the molecule is small. Preferred reactive groups and scaffolding include, but are not limited to, hydroxyl, carboxyl, amino, thiol, aldehyde, halogen, nitro, cyano, amido, urea, carbonate, carbamate, isocyanate, sulfone, sulfonate, sulfonamide, sulfoxide, amino acid, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, etc. One skilled in the art will be aware of other common functional groups that are encompassed by the present invention.
[0382] Tal como se utiliza aquí, el término "grupo reactivo de entidad química" se refiere a un resto químico de un reactivo capaz de reaccionar con uno o más grupos reactivos y andamios. Grupos reactivos preferidos de un reaclanle incluyen, pero no se limilan a, hidroxilo, carboxilo, amino, liol, aldehído, halógeno, nitro, ciano, amida, urea, carbonato, carbamato, isocianato, sulfona, sulfonato, sulfonamida, sulfóxido, ácido amino, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, etc. Un experto en la técnica será consciente de otros grupos funcionales comunes que sOfl abarcados por la presente invención[0382] As used herein, the term "chemical entity reactive group" refers to a chemical moiety of a reagent capable of reacting with one or more reactive groups and scaffolds. Preferred reactive groups of a reaclanle include, but are not limited to, hydroxyl, carboxyl, amino, liol, aldehyde, halogen, nitro, cyano, amide, urea, carbonate, carbamate, isocyanate, sulfone, sulfonate, sulfonamide, sulfoxide, amino acid , aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, etc. One skilled in the art will be aware of other common functional groups that sOfl encompassed by the present invention.
[0383] Los compuestos de molécula pequeña de la presente invención se pueden preparar usando una variedad de reacciones de sintesis. Las quimicas de reacción adecuadas se seleccionan preferentemente de entre el siguiente grupo: acilación de amina, alquilación reductora, reducción aromática, acilación aromática, cielación aromática, acoplamiento arilo-arilo, [3 + 2] cicloadición, reacción de Mitsunobu, sustitución aromática nucleófila, sulfonilación, desplazamiento de haluro aromático, adición de Michael, reacción de Wittig, condensación de Knoevenagel, aminación reductora, reacción de Heck, reacción de Stille, reacción de Suzuki, condensación aldólica, condensación de Claisen, acoplamiento de aminoácidos, formación del enlace de amida, formación de acetal, reacción de Diels-Alder, [2 + 2] cicloadición, formación de enamina, esterificación, reacción de Friedel Crafts, glicosilación, reacción de Grignard, reacción de Homer-Emmons, hidrólisis, formación de imina, reacción de metátesis, sustitución nucleófila, oxidación, reacción de Pictet-Spengler, reacción Sooogashira, formación de tiazolidina, formación de tiourea y formación de urea[0383] The small molecule compounds of the present invention can be prepared using a variety of synthesis reactions. Suitable reaction chemicals are preferably selected from the following group: amine acylation, reductive alkylation, aromatic reduction, aromatic acylation, aromatic isolation, aryl-aryl coupling, [3 + 2] cycloaddition, Mitsunobu reaction, nucleophilic aromatic substitution, sulfonylation, aromatic halide shift, Michael addition, Wittig reaction, Knoevenagel condensation, reductive amination, Heck reaction, Stille reaction, Suzuki reaction, aldol condensation, Claisen condensation, amino acid coupling, amide bond formation , acetal formation, Diels-Alder reaction, [2 + 2] cycloaddition, enamine formation, esterification, Friedel Crafts reaction, glycosylation, Grignard reaction, Homer-Emmons reaction, hydrolysis, imine formation, metathesis reaction , nucleophilic substitution, oxidation, Pictet-Spengler reaction, Sooogashira reaction, for thiazolidine, thiourea formation and urea formation
[0384] Por cOflsiguiente, los reactivos y los andamios de la presente invención son aquellos que permiten las reacciones anteriores que se produzca Estos incluyen, pero no se limitan a nucleófilos, electrófilos, agentes de acilación, aldehídos, ácidos carboxílicos, alcoholes, nitro, amino, carboxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, ácidos borónicos, iluros de fósforo, etc. Un experto en la técnica puede prever otras reacciones de síntesis y componentes reactivos útiles en la presente invención[0384] Accordingly, the reagents and scaffolds of the present invention are those that allow the above reactions to occur. These include, but are not limited to nucleophiles, electrophiles, acylating agents, aldehydes, carboxylic acids, alcohols, nitro, amino, carboxyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, boronic acids, phosphorus ilides, etc. One skilled in the art can provide other synthesis reactions and reactive components useful in the present invention.
[0385] Figura 58 pone de manifiesto varias reacciones que se pueden utilizar para preparar los compuestos de molécula pequeña de la presente invención, y las reacciones de codificación correspondientes y componentes reactivos. En la Figura 58, un experto en la técnica entenderá que los radicales R, R1 Y R2 pueden ser cualquiera de los grupos anteriormente descritos, tales como, por ejemplo, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, todos opcionalmente sustituidos como se describe aquí anteriormente. Un experto en la técnica entenderá además que el radical Ar es un arilo, que puede ser, por ejemplo, fenilo, naflilo, piridilo y tienilo. Además, un experto en la técnica entenderá que el radical X puede ser, por ejemplo, hidrógeno, alquilo de halógeno, cicloalquilo, heterocidilo, arilo y heteroarilo.[0385] Figure 58 reveals several reactions that can be used to prepare the small molecule compounds of the present invention, and the corresponding coding reactions and reactive components. In Figure 58, one skilled in the art will understand that the radicals R, R1 and R2 may be any of the groups described above, such as, for example, hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, all optionally substituted as It is described here above. One skilled in the art will further understand that the radical Ar is an aryl, which may be, for example, phenyl, naflyl, pyridyl and thienyl. In addition, one skilled in the art will understand that the radical X may be, for example, hydrogen, halogen alkyl, cycloalkyl, heterocidyl, aryl and heteroaryl.
[0386] Ponerse en contacto con un andamio con uno o más reactivos da como resultado la conversión del andamio en una pequeña molécula, o una estructura de andamio intermedio que han de reaccionar o modificarse adicionalmente.[0386] Contacting a scaffold with one or more reagents results in the conversion of the scaffold into a small molecule, or an intermediate scaffold structure to be reacted or modified further.
[0387] Por consiguiente, en una rea lización de la presente invención, los reactivos que comprenden uno o más grupos reactivos, reaccionan con uno o más, preferiblemente más, tal como 2, 3, 4, 5, 6, 7,8,9, 10, o de 10 a 20 , los grupos reactivos de un soporte que comprende una pluralidad de dichos grupos reactivos, por una o más reacciones seleccionadas del grupo que consiste en la acilación de amina, alquilación reductora, reducción aromática, acilación aromática, cielación aromática, acoplamiento arilo-arilo, [3 + 21 cieloadición, reacción de Mitsunobu, sustitución aromática nucleófila, sulfonilación, desplazamiento de haluro aromático, adición de Michael, reacción de Wittig, condensación de Knoevenagel, aminación reductora, reacción de Heck, reacción de Stille, reacción de Suzuki, condensación aldólica, condensación de Claisen, acoplamiento de aminoácidos, enlace amida la formación, formación de acetal, reacción de Diels-Alder, [2 + 2] cicloadición, formación de enamina, esterificación, reacción de Friedel Crafts, glicosilación, reacción de Grignard, reacción de Homer-Emmons, hidrólisis, formación de imina, formación de reacción de metátesis, sustitución nucleófila, oxidación, reacción de Pictet-Spengler, reacción de Sonogashira, formación de tiazolidina, formación de tiourea y urea, en la que dicho soporte comprende preferiblemente un componente estructural seleccionado del grupo que consiste en un hidrocarburo cielico o biciclico, un esteroide, un azúcar, una estructura heterociclica, una molécula aromática policiclica, una amina, un aminoácido, una molécula pequeña mulli-funcional, un péptido o un poli mero que tiene diversos sustituyentes en las posiciones definidas[0387] Accordingly, in an embodiment of the present invention, reagents comprising one or more reactive groups react with one or more, preferably more, such as 2, 3, 4, 5, 6, 7.8, 9, 10, or 10 to 20, the reactive groups of a support comprising a plurality of said reactive groups, by one or more reactions selected from the group consisting of amine acylation, reductive alkylation, aromatic reduction, aromatic acylation, aromatic blindness, aryl-aryl coupling, [3 + 21 cieloadition, Mitsunobu reaction, nucleophilic aromatic substitution, sulfonylation, aromatic halide shift, Michael addition, Wittig reaction, Knoevenagel condensation, reductive amination, Heck reaction, reaction of Stille, Suzuki reaction, aldol condensation, Claisen condensation, amino acid coupling, amide bond formation, acetal formation, Diels-Alder reaction, [2 + 2] cycloadició n, enamine formation, esterification, Friedel Crafts reaction, glycosylation, Grignard reaction, Homer-Emmons reaction, hydrolysis, imine formation, metathesis reaction formation, nucleophilic substitution, oxidation, Pictet-Spengler reaction, reaction of Sonogashira, formation of thiazolidine, formation of thiourea and urea, wherein said support preferably comprises a structural component selected from the group consisting of a cyclic or bicyclic hydrocarbon, a steroid, a sugar, a heterocyclic structure, a polycyclic aromatic molecule, a amine, an amino acid, a small mulli-functional molecule, a peptide or a polymer having various substituents at defined positions
[0388] Andamios adecuados de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, quinazolina, quinazolina triciclico, purina, pirimidina, fenilamina-pirimidina, ftalazina, malononitrilo de bencilideno, ácido amino, amina terciaria, péptido, poli mero, compuestos aromáticos que contienen f1uoruro de orto-nitro, compuestos aromáticos que contienen f1uoruro para-nitro, compuestos aromáticos que contienen clorometilo orto-nitro, compuestos aromáticos que contienen orto-nitro bromometilo, lactama, sultama, lactona, pirrol, pirrolidina, pirrolinona, oxazol, isoxazol, oxazolina, isoxazolina, oxazolinona, isoxazolinona, tiazol, tiozolidinona, hidantoína, pirazol, pirazolina, pirazolona, imidazol, imidazolidina, imidazolona, triazol, tiadiazol, oxadiazol, benzofurano, isobenzofurano, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, indol, indolina, benzoxazol, oxindol, indolizina, bencimidazol, bencimidazolona, piridina, piperidina, piperidinona, pirimidinona, piperazina, piperazinona, dicetopiperazina, metatiazan uno, morfolina, tiomorfolina, fenol, dihidropirano, quinolina, isoquinolina, quinolinona, isoquinolinona, quinolona, quinazolinona, quinoxalinona, benzopiperazinona, quinazolinadiona, benzazepina y azepina, y en el que dicho soporte comprende preferiblemente al menos dos grupos y andamio reactivo seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxilo, carboxilo, amino, tiol, aldehído, halógeno, nitro, ciano, amido, urea, carbonato, carbamato, isocianato, sulfona, sulfonato, sulfonamida, sulfóxido, etc., para la reacción con dicho uno o más reactivos.[0388] Suitable scaffolds of the present invention include, but are not limited to, quinazoline, tricyclic quinazoline, purine, pyrimidine, phenylamine-pyrimidine, phthalazine, benzylidene malononitrile, amino acid, tertiary amine, peptide, polymer, aromatic compounds that they contain ortho-nitro fluoride, aromatic compounds containing para-nitro fluoride, aromatic compounds containing ortho-nitro chloromethyl, aromatic compounds containing ortho-nitro bromomethyl, lactam, sultama, lactone, pyrrole, pyrrolidine, pyrrolinone, oxazole, isoxazole, oxazoline, isoxazoline, oxazolinone, isoxazolinone, thiazole, tiozolidinona, hydantoin, pyrazole, pyrazoline, pyrazolone, imidazole, imidazolidine, imidazolone, triazole, thiadiazole, oxadiazole, benzofuran, isobenzofuran, dihydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, indole, indoline, benzoxazole, oxindole, indolizine, benzimidazole, benzimidazolone, pyridine, piperidine, piperidinone, pyrimidinone, piperazine, piperazinone, says topiperazine, metatiazan one, morpholine, thiomorpholine, phenol, dihydropyran, quinoline, isoquinoline, quinolinone, isoquinolinone, quinolone, quinazolinone, quinoxalinone, benzopiperazinone, quinazolinadione, benzazepine and azepine, and in which said group preferably comprises at least two selected from the group consisting of hydroxyl, carboxyl, amino, thiol, aldehyde, halogen, nitro, cyano, amido, urea, carbonate, carbamate, isocyanate, sulfone, sulfonate, sulfonamide, sulfoxide, etc., for the reaction with said one or more reagents.
[0389] Las bibliotecas de compuestos se pueden dividir o enriquecer con la selección de posibles "candidatos de plomo" o "fármacos candidatos" como resultado. La identificación de "candidatos de plomo" o "fármacos candidatos" resultan típicamente cuando se forma una asociación entre un miembro de molécula pequeña de la biblioteca de compuestos y un compuesto diana.[0389] Compound libraries can be divided or enriched with the selection of possible "lead candidates" or "candidate drugs" as a result. Identification of "lead candidates" or "candidate drugs" typically results when an association is formed between a small molecule member of the compound library and a target compound.
[0390] Una "biblioteca" es una colección de compuestos de la biblioteca, tales como una colección de diferentes moléculas pequeñas. La biblioteca puede ser virtual, en que es una recogida in silico o electrónica de estructuras usadas para el análisis computacional como se describe en el presente documento. La biblioteca es preferiblemente física, en que el conjunto de pequeñas moléculas se sintetizano, se aislan, o se purifican[0390] A "library" is a collection of library compounds, such as a collection of different small molecules. The library can be virtual, in that it is an in silico or electronic collection of structures used for computational analysis as described herein. The library is preferably physical, in which the set of small molecules is synthesized, isolated, or purified.
[0391] Un "candidato de plomo" es un compuesto de la biblioteca, tal como una pequeña molécula, que se une a una molécula diana biológica y está diseñada para modular la actividad de una proteína diana. Un candidato de plomo puede ser utilizado para desarrollar un candidato a fármaco, o un fármaco que se utiliza para tratar un trastomo o enfermedad en un animal, incluyendo, por ejemplo, mediante la interacción con una proteína de dicho animal, o con un organismo bacteriano, viral, fúngico, u otro organismo que puede estar implicado en dicho trastorno[0391] A "lead candidate" is a library compound, such as a small molecule, that binds to a biological target molecule and is designed to modulate the activity of a target protein. A lead candidate can be used to develop a drug candidate, or a drug that is used to treat a disorder or disease in an animal, including, for example, by interacting with a protein of that animal, or with a bacterial organism. , viral, fungal, or other organism that may be involved in said disorder
o enfermedad de los animales, y que se selecciona para la prueba adicional, ya sea en las células, en modelos animales, o en el organismo objetivo Un candidato plomo también se puede usar para desarrollar composicionesor animal disease, and that is selected for further testing, either in cells, in animal models, or in the target organism A lead candidate can also be used to develop compositions
para modular enfermedades o trastornos de plantas, incluyendo, por ejemplo, mediante la modulación de la actividad de proteina de planta, o mediante la interacción con un organismo bacteriano, viral, fúngico, u otro organismo implicado en dicha enfermedad o trastornoto modulate plant diseases or disorders, including, for example, by modulating plant protein activity, or by interacting with a bacterial, viral, fungal organism, or other organism involved in said disease or disorder
[0392] Un "fármaco candidato" es un candidato de plomo que tiene actividad biológica contra una molécula diana biológica y tiene propiedades ADMET (absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad) apropiadas para que pueda evaluarse en un animal, incluyendo un ser humano, los estudios clínicos en una aplicación terapéutica designada.[0392] A "candidate drug" is a lead candidate that has biological activity against a biological target molecule and has appropriate ADMET properties (absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity) so that it can be evaluated in an animal, including a human being , clinical studies in a designated therapeutic application.
[0393] Una "biblioteca de compuestos" es un grupo que comprende más de un compuesto, tal como más de una molécula pequeña diferente, que se uti liza para el descubrimiento de fármacos. Los compuestos de la biblioteca pueden ser moléculas pequeñas diseñadas para ser vinculadas a otros compuestos o moléculas pequeñas, o los compuestos pueden ser moléculas pequeñas diseñadas para ser utilizadas sin vinculación con otras moléculas pequeñas[0393] A "compound library" is a group that comprises more than one compound, such as more than one different small molecule, that is used for drug discovery. The compounds in the library may be small molecules designed to be linked to other compounds or small molecules, or the compounds may be small molecules designed to be used without linking with other small molecules.
[0394] Una "pluralidad" es más que uno del sustantivo que modifica "pluralidad" en la frase.[0394] A "plurality" is more than one of the noun that modifies "plurality" in the sentence.
[0395] El término "obtener" se refiere a cualquier método de obtención de, por ejemplo, una molécula pequeña, una biblioteca de tales moléculas pequeñas diferentes, o una molécula diana. El método utilizado para obtener tales compuestos, moléculas diana biológicas, o bibliotecas, puede comprender la síntesis, la compra, o cualquier medio que pueda obtener los compuestos, moléculas diana biológicas, o bibliotecas[0395] The term "obtain" refers to any method of obtaining, for example, a small molecule, a library of such different small molecules, or a target molecule. The method used to obtain such compounds, biological target molecules, or libraries, may comprise synthesis, purchase, or any means that can obtain the compounds, biological target molecules, or libraries
[0396] Por "actividad en contra" se entiende que un compuesto puede tener actividad de unión mediante la unión a una molécula diana biológica, o puede tener un efecto sobre la actividad enzimática u otra actividad biológica de una diana, cuando está presente en un ensayo de actividad de destino. La actividad biológica y la actividad bioquímica se refieren a cualquier actividad in vivo o in vitro de una molécula biológica diana. Los ejemplos no limitantes incluyen la actividad de una molécula diana en un ensayo in vitro celular, nivel de organismo. Como un ejemplo no limitativo con una proteína enzimática como la molécula diana, la actividad incluye al menos la unión de la molécula diana a uno o más sustratos, la liberación de un producto o reactivo por la molécula diana, o la actividad catalítica global de la molécula diana. Estas actividades se pueden acceder directamente o indirectamente en un ensayo basado in vitro o celular, o, alternativamente, en un ensayo fenotípico basado en el efecto de la actividad en un organismo. Como un ejemplo adicional no limitante en el que la molécula diana es una quinasa, la actividad incluye al menos la unión de la quinasa a su polipéptido diana ylu otro sustrato (tal como ATP como un ejemplo no limitativo), asi como la actividad real de fosforilación de un polipéptido diana[0396] By "counter activity" is meant that a compound may have binding activity by binding to a biological target molecule, or it may have an effect on the enzymatic activity or other biological activity of a target, when present in a target activity test. Biological activity and biochemical activity refer to any activity in vivo or in vitro of a target biological molecule. Non-limiting examples include the activity of a target molecule in an in vitro cellular assay, organism level. As a non-limiting example with an enzymatic protein such as the target molecule, the activity includes at least the binding of the target molecule to one or more substrates, the release of a product or reagent by the target molecule, or the overall catalytic activity of the target molecule These activities can be accessed directly or indirectly in an in vitro or cellular based assay, or, alternatively, in a phenotypic assay based on the effect of activity in an organism. As an additional non-limiting example in which the target molecule is a kinase, the activity includes at least the binding of the kinase to its target polypeptide and the other substrate (such as ATP as a non-limiting example), as well as the actual activity of phosphorylation of a target polypeptide
[0397] La obtención de un cristal de una molécula diana biológica en asociación con, o en la interacción con una molécula pequeña de ensayo incluye cualquier método de obtención de un compuesto en un cristal, en asociación o interacción con una proteína diana. Este método incluye empapar un cristal en una solución de uno o más compuestos potenciales, o ligandos, o la incubación de una proteína diana en presencia de uno o más compuestos potenciales, o ligandos.[0397] Obtaining a crystal of a biological target molecule in association with, or in interaction with a small test molecule includes any method of obtaining a compound in a crystal, in association or interaction with a target protein. This method includes soaking a crystal in a solution of one or more potential compounds, or ligands, or incubation of a target protein in the presence of one or more potential compounds, or ligands.
[0398) Por "o" se entiende uno, u otro miembro de un grupo, o más de un miembro Por ejemplo, A, B, o C, puede indicar cualquiera de los siguientes: A solo; B solo; C solo; A Y B; B Y C; A Y C; A, B, Y C[0398) "or" means one, or another member of a group, or more than one member. For example, A, B, or C, may indicate any of the following: A alone; B alone; C alone; A AND B; B AND C; A AND C; A, B, AND C
[0399] "Asociación" se refiere a la situación de dos o más moléculas que están en estrecha proximidad entre si Las dos moléculas pueden estar asociadas de forma no covalente, por ejemplo, por enlaces de hidrógeno, van der Waals, interacciones electrostáticas o hidrofóbicas, o covalentemente[0399] "Association" refers to the situation of two or more molecules that are in close proximity to each other. The two molecules may be associated non-covalently, for example, by hydrogen bonds, van der Waals, electrostatic or hydrophobic interactions. , or covalently
[0400] "Sitio activo" se refiere a un sitio en una proteína diana que se asocia con un sustrato para la actividad de la proteína diana. Este sitio puede incluir, por ejemplo, residuos que participan en la catálisis, así como los residuos que participan en la unión a un sustrato. Los inhibidores pueden unirse a los residuos de sitio activo[0400] "Active site" refers to a site in a target protein that is associated with a substrate for the activity of the target protein. This site may include, for example, residues that participate in catalysis, as well as residues that participate in binding to a substrate. Inhibitors can bind to active site residues
[0401) "Sitio de unión" se refiere a una región en una proteína diana, que, por ejemplo, se asocia con un ligando tal como un sustrato natural, sustrato no natural, inhibidor, análogo de sustrato, agonista o antagonista, proteina, cofactor o molécula pequeña, así como, opcionalmente, además, diversos iones o agua, ylo tiene una cavidad interna suficiente para unir una molécula pequeña y puede utilizarse como una diana para fármacos de unión. El término incluye el sitio activo, pero no se limita de este modo[0401) "Binding site" refers to a region in a target protein, which, for example, is associated with a ligand such as a natural substrate, non-natural substrate, inhibitor, substrate analog, agonist or antagonist, protein, cofactor or small molecule, as well as, optionally, in addition, various ions or water, and it has an internal cavity sufficient to bind a small molecule and can be used as a target for binding drugs. The term includes the active site, but is not limited in this way.
[0402] "Cristal" se refiere a una composición que comprende una molécula diana biológica, incluyendo, por ejemplo, los objetivos de los receptores de fármacos macromoleculares, incluyendo la proteína, incluyendo, por ejemplo, pero no limitado a, polipéptidos, y dianas de ácido nucleico, por ejemplo, pero no limitado a, ADN, ARN, Y subunidades ribosomales, y carbohidratos objetivos, por ejemplo, pero no limitado a, glicoproteínas, forma cristalina. El término "cristal" incluye cristales nativos, y los cristales de derivados de átomos pesados, como se define aquí. La discusión a continuación a menudo utiliza una proteína diana como un ejemplo a modo de ejemplo, y no limitativo. La discusión se aplica de una manera análoga a todas las posibles moléculas diana.[0402] "Crystal" refers to a composition comprising a biological target molecule, including, for example, the targets of macromolecular drug receptors, including protein, including, for example, but not limited to, polypeptides, and targets. of nucleic acid, for example, but not limited to, DNA, RNA, and ribosomal subunits, and objective carbohydrates, for example, but not limited to, glycoproteins, crystalline form. The term "crystal" includes native crystals, and crystals of heavy atom derivatives, as defined herein. The discussion below often uses a target protein as an example as an example, and not a limitation. The discussion is applied in a manner analogous to all possible target molecules.
[0403] ~Alquilo~ y ~alcox:i~, usado solo o como parte de un resto más grande se refiere tanto a cadenas lineales como ramificadas que contienen de uno a aprox:imadamente ocho átomos de carbono. ~Alquilo inferior~ y ~alcox:i inferior~ se refieren a grupos alquilo o alcoxi que contienen de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono[0403] ~ Alkyl ~ and ~ alkoxy: i ~, used alone or as part of a larger moiety refers to both linear and branched chains containing from one to about: eight carbon atoms. ~ Lower alkyl ~ and ~ alkoxy: i lower ~ refer to alkyl or alkoxy groups containing from one to about four carbon atoms
[0404] ~Cidoalquilo~, ~cicli lo~, o ~cicloalquenilo~ se refieren a grupos alquilo o alquenilo ciclicos que contienen de aproximadamente tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. "Cicl ilo inferior", "cidoalquilo inferior" o ~cidoalquenilo inferior" se refieren a grupos cíclicos que contienen de aproximadamente tres a aproximadamente seis átomos de carbono.[0404] ~ Cidoalkyl ~, ~ cyclyl ~, or ~ cycloalkenyl ~ refer to cyclic alkyl or alkenyl groups containing from about three to about eight carbon atoms. "Cyclic lower", "lower cidoalkyl" or lower ~ cidoalkenyl "refers to cyclic groups containing from about three to about six carbon atoms.
[0405] ~Alquenilo" y ~alquinilo~ se usan solos o como parte de un resto mayor, incluirán cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen de aproximadamente dos a aproximadamente ocho átomos de carbono, con uno o más enlaces insaturados entre los carbonos. "Alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" incluyen grupos alquenilo yalquinilo que contienen de aproximadamente dos a aproximadamente cinco átomos de carbono.[0405] ~ Alkenyl "and ~ alkynyl ~ are used alone or as part of a larger moiety, they will include both linear and branched chains containing from about two to about eight carbon atoms, with one or more unsaturated bonds between the carbons." Lower alkenyl "and" lower alkynyl "include alkenyl and alkynyl groups containing from about two to about five carbon atoms.
[0406] ~Hal6geno~ significa F, CI, Br, o 1.[0406] ~ Halogen ~ means F, CI, Br, or 1.
[0407] "Grupo de unión" de un complejo bifuncional significa un resto orgánico que conecta dos partes del complejo bifuncional, típicamente la molécula pequeña y el identificador de oligonucleótidos. Los enlazadores son típicamente compuestos por un átomo tal como oxígeno o azufre, una unidad tal como -NH-0-CH2-o una cadena de átomos, tales como una cadena de alquilideno. La masa molecular de un enlazador está tipicamente en el intervalo de aproximadamente 14 a aproximadamente 200. Los ejemplos de enlazadOfes son conocidos por los de experiencia ordinaria en la técnica e incluyen, pero no se limitan a una cadena de Cl -6 alquilideno saturado o insaturado que está opcionalmente sustituida, y en el que hasta dos carbonos saturados de la cadena están reemplazados opcionalmente por --C(=O)---, -CONH-, CONHNH-, --C02-, -NHC0:z--, --0 --, -NHCONH--, --O(C=O)-, O(C=O)NH-, -NHNH-, -NHCO--, -S-, -SO-, -S02-, -NH--, --S02NH-, o NHSOz-.[0407] "Binding group" of a bifunctional complex means an organic moiety that connects two parts of the bifunctional complex, typically the small molecule and the oligonucleotide identifier. The linkers are typically composed of an atom such as oxygen or sulfur, a unit such as -NH-0-CH2- or a chain of atoms, such as an alkylidene chain. The molecular mass of a linker is typically in the range of about 14 to about 200. Examples of bonding Heads are known to those of ordinary skill in the art and include, but are not limited to a saturated or unsaturated alkylidene Cl-6 chain. which is optionally substituted, and in which up to two saturated carbons in the chain are optionally replaced by --C (= O) ---, -CONH-, CONHNH-, --C02-, -NHC0: z--, --0 -, -NHCONH--, --O (C = O) -, O (C = O) NH-, -NHNH-, -NHCO--, -S-, -SO-, -S02- , -NH--, --S02NH-, or NHSOz-.
[0408] Un valOf de LogP puede ser, por ejemplo, un valor calculado Log P, por ejemplo, uno determinado por un programa de ordenador para la predicción de Log P, el logaritmo del coeficiente de reparto octanol-agua que se utiliza comúnmente como un descriptor empirico para predecir la biodisponibilidad (por ejemplo Lipinski's Rule of 5; Lipinski, CA; Lombardo, F., Dominy, BW; Feeney, PJ (1997) Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Delivery Rev. 23, 3-25). El valor de logP calculado puede, por ejemplo, ser el valor SlogP. SlogP se implementa en el paquete de software MOE de Chemical Computing Group, www.chemcomp.com. SlogP se basa en un modelo de contribución atómica (Wildman, SA, Crippen, GM; Prediction of Physicochemical Parameters by Atomic Con-tributions; J. Chem. In1. Comput Sci, 39 (5), B6B-B73 (1999»[0408] A LogP valOf can be, for example, a calculated Log P value, for example, one determined by a computer program for the prediction of Log P, the logarithm of the octanol-water partition coefficient that is commonly used as an empirical descriptor to predict bioavailability (for example Lipinski's Rule of 5; Lipinski, CA; Lombardo, F., Dominy, BW; Feeney, PJ (1997) Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Delivery Rev. 23, 3-25). The calculated logP value can, for example, be the SlogP value. SlogP is implemented in the MOE software package of Chemical Computing Group, www.chemcomp.com. SlogP is based on an atomic contribution model (Wildman, SA, Crippen, GM; Prediction of Physicochemical Parameters by Atomic Con-tributions; J. Chem. In1. Comput Sci, 39 (5), B6B-B73 (1999 »
Resto enlazador de un complejo bifuncionalLinker rest of a bifunctional complex
[0409] El complejo bifuncional naciente que comprende un sitio de reacción química y un sitio de cebado para la adición enzimática de una etiqueta también puede comprender un resto de unión que conecta el sitio de reacción química y el sitio de cebado.[0409] The nascent bifunctional complex comprising a chemical reaction site and a priming site for the enzymatic addition of a tag can also comprise a binding moiety that connects the chemical reaction site and the priming site.
[0410] En algunas realizaciones es preferible que el enlazador se asegura de que un grupo reactivo o un bloque de construcción (reactivo) o una molécula codificada está separado de la etiqueta. En algunas formas de rea lización también es preferible que el enlazador se asegura de que un grupo reactivo, un bloque de construcción (reactivo) o una molécula codificada pueden interactuar eficientemente con otro objeto, como un objetivo usado para la selección de cribado/afinidad[0410] In some embodiments, it is preferable that the linker ensures that a reactive group or a building block (reagent) or an encoded molecule is separated from the label. In some embodiments it is also preferable that the linker ensures that a reactive group, a building block (reagent) or an encoded molecule can efficiently interact with another object, as a target used for screening / affinity selection
[0411] El enlazadOf puede estar compuesto por uno o más átomos. El enlazador puede incluir unidades de monómem tal como un péptido, proteína, hidratos de carbono y los hidratos de carbono sustituidos, un nucleótido, o cualquier unidad sintetizada utilizando la quimica orgánica y/o inorgánica -tales como etilenglicol; 1,3--propilenglicol; 1 ,4-propilenglicol; 1 ,5-pentilenglicol. Cualquier unidad puede estar en forma sustituida, por ejemplo, 1,3--propilenglicol sustituido con hidroxilo en la posición 2 (propano-1,2,3-triol). El enlazador puede incluir también un polímero tal como un polímero orgánico, por ejemplo, un polietilenglicol, un polipéptido, o un oligonucleótido, de polivinilo, acetileno o poliacetileno, arilo/heteroarilo y arilo sustituido/hetaril0, éteres y poliéleres tales como por ejemplo polietilenglicol y poliéleres sustituidos, aminas, poliaminas y poliaminas sustituidas, oligonucleótidos de una o de doble cadena, y poliamidas y polipéptidos naturales y no naturales_ El enlazador puede contener cualquier combinación de unidades monoméricas y poliméricas. El enlazador también puede contener unidades de ramificación. El enlazador puede ser flexible o rígido y contener partes ftexibles y/o rigidas. El enlazador puede estar unido a uno o más grupos reactivos por uno o más átomos. Por otra parte, el enlazador puede contener uno o más grupos reactivos. El enlazador puede estar unido a la etiqueta a través de uno o más átomos, por ejemplo, a través de un grupo fosfato El punto de unión puede ser en cualquier parte de las etiquetas, tal como un fosfato 5' o 3', un OH 5' o 3', carbono, oxígeno o nitrógeno 5' en uno o más nuc1eótidos. El enlazador se puede unir una o más etiquetas tales como ambas cadenas de una etiqueta de doble enlazador. La cadena puede estar unida a la etiqueta por uno o más enlaces covalentes y/o uno o más enlaces no covalentes, por ejemplo, el enlazador puede incluir un resto de biotina que puede unirse de forma no covalente a una molécula de estreptavidina unida a la etiqueta. Preferiblemente, la longitud del enlazador está en el intervalo de 1-50 angstrom, más preferiblemente 5-30 angstrom, lo más preferiblemente 10-25 angstrom. Preferiblemente, el ligador separa el punto de fijación enlazador-etiqueta a partir de un grupo reactivo por 5-50 enlaces atómicos, más preferiblemente, por 10-30 enlaces atómicos, lo más preferiblemente por 15-25 enlaces atómicos. Preferentemente, el enlazador se prepara a partir de ácido diisopropilofosforamidoso 2-ciano-etilo éster 2 -[2-(2-{2-[2-(2-{I(4-m etoxi-fen ilo }-difenilo-metilo]-amino}-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi}etoxi]-etilo éster o compuesto similar. Preferentemente, el enlazador contiene la estructura de 2-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etanol.[0411] The linkedOf may be composed of one or more atoms. The linker may include monomer units such as a peptide, protein, carbohydrates and substituted carbohydrates, a nucleotide, or any unit synthesized using organic and / or inorganic chemistry - such as ethylene glycol; 1,3-propylene glycol; 1,4-propylene glycol; 1,5-pentylene glycol. Any unit may be in substituted form, for example, 1,3-propylene glycol substituted with hydroxyl in position 2 (propane-1,2,3-triol). The linker may also include a polymer such as an organic polymer, for example, a polyethylene glycol, a polypeptide, or an oligonucleotide, of polyvinyl, acetylene or polyacetylene, aryl / heteroaryl and substituted aryl / heteroaryl, ethers and polyethers such as for example polyethylene glycol and substituted polyethers, amines, polyamines and substituted polyamines, single or double stranded oligonucleotides, and natural and unnatural polyamides and polypeptides_ The linker may contain any combination of monomeric and polymeric units. The linker may also contain branching units. The linker can be flexible or rigid and contain flexible and / or rigid parts. The linker may be linked to one or more reactive groups by one or more atoms. On the other hand, the linker may contain one or more reactive groups. The linker can be attached to the tag through one or more atoms, for example, through a phosphate group. The point of attachment can be anywhere in the tags, such as a 5 'or 3' phosphate, an OH 5 'or 3', carbon, oxygen or 5 'nitrogen in one or more nucleotides. The linker can join one or more tags such as both chains of a double linker tag. The chain may be linked to the tag by one or more covalent bonds and / or one or more non-covalent bonds, for example, the linker may include a biotin moiety that can be non-covalently linked to a streptavidin molecule linked to the label. Preferably, the linker length is in the range of 1-50 angstrom, more preferably 5-30 angstrom, most preferably 10-25 angstrom. Preferably, the linker separates the linker-tag binding point from a reactive group by 5-50 atomic bonds, more preferably, by 10-30 atomic bonds, most preferably by 15-25 atomic bonds. Preferably, the linker is prepared from 2-cyano-ethyl diisopropylphosphoramido acid 2 - [2- (2- {2- [2- (2- {I (4-m ethoxy-phenyl} -diphenyl-methyl)] -amino} -ethoxy) -ethoxy] -ethoxy} -ethoxy} ethoxy] -ethyl ester or similar compound Preferably, the linker contains the structure of 2- [2- (2- {2- [2- (2-aminoethoxy) ) -ethoxy] -ethoxy} -ethoxy) -ethoxy] -ethanol.
[041 2J Conectores escindibles pueden escindirse en cualquier número de maneras, por ejemplo, por fotólisis o temperatura aumentada, o por la adición de ácido, base, enzimas, ribozimas, otros catalizadores, o cualesquiera otros agentes.[041 2J cleavable connectors can be cleaved in any number of ways, for example, by increased photolysis or temperature, or by the addition of acid, base, enzymes, ribozymes, other catalysts, or any other agents.
[041 3J Para mantener un enlace físico entre el identificador y la molécula codificada (en el caso de la síntesis del paso 2, la plantilla y la molécula codificada), se necesita al menos un enlazador no escindible. El enlazador no escindible puede por supuesto ser escindible bajo ciertas condiciones, pero no es escindible bajo las condiciones que conducen a la molécula bi-funcional empleada en el cribado. Este enlazador no escindible es preferiblemente flexible, lo que permite exponer la molécula codificada de una manera óptima[041 3J To maintain a physical link between the identifier and the encoded molecule (in the case of the synthesis of step 2, the template and the encoded molecule), at least one non-cleavable linker is needed. The non-cleavable linker can of course be cleavable under certain conditions, but it is not cleavable under the conditions that lead to the bi-functional molecule employed in the screening. This non-cleavable linker is preferably flexible, which makes it possible to expose the encoded molecule in an optimal manner.
[0414J Bajo ciertas condiciones puede ser deseable ser capaz de escindir el enlazador antes, durante o después de la proyección de la biblioteca que se ha hecho, por ejemplo con el fin de realizar un análisis de espectrometria de masas de la molécula codificada sin el identificador adjunto, o para realizar otra tipos de ensayos en la molécula codificada libre.[0414J Under certain conditions it may be desirable to be able to cleave the linker before, during or after the screening of the library that has been made, for example in order to perform a mass spectrometry analysis of the encoded molecule without the identifier attached, or to perform other types of tests on the free encoded molecule.
[0415] El resto de unión en una realización separa el sitio de cebado desde el sitio de reacción química para permitir que una enzima lleve a cabo la adición de etiquetas y proporcionan una región de hibridación. El resto de unión puede ser una secuencia de ácido nucleico, tal como un oligonucleótido. La longitud del oligonucleótido es preferiblemente adecuado para la hibridación con un oligonucleótido complementario, es decir, el número de nucleótidos en el resto de enlace es adecuadamente 2 o más, tales como 3 o más, por ejemplo 4 o más, tal como de 5 o más, por ejemplo 6 o más, tales como 7 o más, por ejemplo 8 o más nucleótidos.[0415] The binding moiety in one embodiment separates the priming site from the chemical reaction site to allow an enzyme to carry out the addition of tags and provide a hybridization region. The binding moiety can be a nucleic acid sequence, such as an oligonucleotide. The length of the oligonucleotide is preferably suitable for hybridization with a complementary oligonucleotide, that is, the number of nucleotides in the binding moiety is suitably 2 or more, such as 3 or more, for example 4 or more, such as 5 or more, for example 6 or more, such as 7 or more, for example 8 or more nucleotides.
[0416J En una cierta realización, el resto de unión está unido al sitio de reacción química mediante un espaciador que comprende un ligador selectivamente escindible para pennitir la liberación de la molécula del oligonucleótido identificador en una etapa posterior a la formación del complejo bifuncional final. El enlazador escindible puede ser escindible selectivamente, es decir, condiciones se pueden seleccionar que sólo escinden ese enlazador particular[0416J In a certain embodiment, the binding moiety is attached to the chemical reaction site by a spacer comprising a selectively cleavable linker to penetrate the release of the identifying oligonucleotide molecule at a stage subsequent to the formation of the final bifunctional complex. The cleavable linker can be selectively cleavable, that is, conditions can be selected that only cleave that particular linker.
[0417J Los ligadores escindibles pueden seleccionarse de una variedad de estructuras quimicas. Ejemplos de ligadores incluyen, pero no se limitan a, ligadores que tienen un sitio de escisión enzimática, ligadores que comprenden un componente químico degradable, ligadores escindibles por radiación electromagnética.[0417J The cleavable linkers can be selected from a variety of chemical structures. Examples of linkers include, but are not limited to, linkers that have an enzymatic cleavage site, linkers comprising a degradable chemical component, linkers cleavable by electromagnetic radiation.
Ejemplos de ligadores escind·bles por radiación electromagnética (luz)Examples of linkers cleavable by electromagnetic radiation (light)
[041 8J o-nitrobencilo p-alcox:i[041 8J o-nitrobenzyl p-alkox: i
hvhv
o-nitrobencilo en la posición exoo-nitrobenzyl in the exo position
[041 9] Para más detalles véase Holmes CP. J. Org. Chem. 1997, 62, 2370-2380 3-nitrofeniloxi[041 9] For more details see Holmes CP. J. Org. Chem. 1997, 62, 2370-2380 3-nitrophenyloxy
R~ O-P-O-P-O-R'R ~ O-P-O-P-O-R '
' o ' O ,'o' O,
O, N hvO, N hv
10 [0420] Para más detalles véase Rajasekharan Pillai, V.N. Synthesis. 1980, 1-26 Derivados de dansilo·10 [0420] For more details see Rajasekharan Pillai, V.N. Synthesis 1980, 1-26 Dansyl derivatives
'O'OR
'5'5
[0421] Para más detalles véase Rajasekharan Pillai, V.N. Synthesis. 1980, 1-26 Derivados cumarínicos[0421] For more details see Rajasekharan Pillai, V.N. Synthesis 1980, 1-26 Coumarin derivatives
H-donantesH-donors
[0422] Para más detalles véase R.O. Schoenleber, B. Giese. Synlett 2003, 501-504[0422] For more details see R.O. Schoenleber, B. Giese. Synlett 2003, 501-504
[0423] R' Y R2 pueden ser cualquier molécula o entidad química (CE), tales como los ejemplificados anteriormente en este documento en la sección A (reacciones de acilación), respectivamente. Por otra parte, R' y R2 pueden ser la[0423] R 'and R2 may be any molecule or chemical entity (EC), such as those exemplified hereinbefore in section A (acylation reactions), respectively. On the other hand, R 'and R2 can be the
40 diana o un soporte sólido, respectivamente. R3 puede ser, por ejemplo H o OCH3 independientemente de R' y R2. Si X es O entonces el producto será un ácido carboxílico. Si X es NH el producto será una carboxamida40 target or a solid support, respectively. R3 can be, for example H or OCH3 independently of R 'and R2. If X is O then the product will be a carboxylic acid. If X is NH the product will be a carboxamide
[0424] Un ejemplo especifico es el PC Spacer Phosphoramidite (Glen catálogo de investigación # 10-4913-90) que puede introducirse en un oligonucleótido durante la síntesis y escindirse por sometimiento a la muestra en agua para[0424] A specific example is the PC Spacer Phosphoramidite (Glen research catalog # 10-4913-90) that can be introduced into an oligonucleotide during synthesis and cleaved by subjecting the sample in water to
45 Luz ultravioleta ([1 300-350 nm) durante 30 segundos a 1 minuto45 Ultraviolet light ([1 300-350 nm) for 30 seconds to 1 minute
,,,,,,
50 O 40•-~-N(iPrn50 OR 40 • - ~ -N (iPrn
DMTO 11 If "\: o-eNEtDMTO 11 If "\: o-eNEt
~N _ NOz H~ N _ NOz H
DMT =4,4'-Dimetoxitritilo iPr = Isopropilo CNEt =CianoetiloDMT = 4,4'-Dimethoxytrityl iPr = Isopropyl CNEt = Cyanoethyl
60 [0425] La anterior fosforamidita de espaciador pe se incorpora adecuadamente en una biblioteca de complejos en una posición entre el identificador y el candidato potencial de drogas. El espaciador puede ser escindido de acuerdo con la siguiente reacción[0425] The above spacer phosphoramidite pe is properly incorporated into a library of complexes in a position between the identifier and the potential drug candidate. The spacer can be cleaved according to the following reaction
oor
\-0-1> O-~\ -0-1> O- ~
R' o '" ---\( r / NO:;: ~R 'o' "--- \ (r / NO:;: ~
R1R1
[0426J Y R2 puede ser cualquier molécula o entidad química (CE), tales como los ejemplificados en este documento anteriormente en la sección A (reacciones de acilación). Por otra parte, R1 y R2 pueden ser la diana o un soporte sólido, respectivamente. En un aspecto preferido R2 se encuentra un identificador de oligonucleótido y el Rl es la molécula. Cuando se escinde el enlazador se genera un grupo de fosfato permitiendo permitiendo otras reacciones biológicas. Como un ejemplo, el grupo fosfato puede ser posicionado en el extremo S' de un oligonucleótido que permite que tenga lugar un proceso de ligación enzimática.[0426J AND R2 may be any molecule or chemical entity (EC), such as those exemplified herein in section A (acylation reactions). On the other hand, R1 and R2 can be the target or a solid support, respectively. In a preferred aspect R2 is an oligonucleotide identifier and Rl is the molecule. When the linker is cleaved, a phosphate group is generated allowing other biological reactions. As an example, the phosphate group can be positioned at the S 'end of an oligonucleotide that allows an enzymatic ligation process to take place.
Ejemplos de Ilcadores escind"bles por agentes químicos:Examples of cleavage Ilcadores by chemical agents:
[0427] Enlazadores de éster pueden ser escindidos por ataque nucleófilo usando iones por ejemplo hidróxido. En la práctica esto se puede lograr sometiendo el complejo de ligando-diana a una base para un corto período[0427] Ester linkers can be cleaved by nucleophilic attack using ions for example hydroxide. In practice this can be achieved by subjecting the ligand-target complex to a base for a short period.
R'R' R' R'R'R 'R' R '
RJO~OR' --OH--RtJI-O JitR'RJO ~ OR '--OH - RtJI-O JitR'
OHOH
R6R6
R5R5
[0428J R1 Y R2 pueden ser el candidato farmacológico potencial o el identificador, respectivamente. R4 -6 pueden ser cualquiera de los siguientes: H, CN, F, N02, S02NR2[0428J R1 and R2 may be the potential drug candidate or identifier, respectively. R4 -6 can be any of the following: H, CN, F, N02, S02NR2
[0429] Enlazadores de disulfuro eficiente pueden escindirselreducirse en Tris(2-carboxietilo)fosfina (TCEP). TCEP reduce de forma selectiva y completamente incluso los disulfuros de alquilo solubles en agua más estable en un amplio rango de pH. Estas reducciones requieren con frecuencia menos de 5 minutos a temperatura ambiente TCEP es un agente reductor no volátil e inodoro y a diferencia de otros agentes reductores, es resistente a la oxidación del aire. Trialquilfosfinas tales como TCEP son estables en solución acuosa, selectivamente reducen los enlaces de disulfuro, y son esencialmente no reactivos hacia otros grupos funcionales que se encuentran comúnmente en las proteínas[0429] Efficient disulfide linkers can be cleaved into Tris (2-carboxyethyl) phosphine (TCEP). TCEP selectively and completely reduces even the most stable water soluble alkyl disulfides in a wide pH range. These reductions often require less than 5 minutes at room temperature. TCEP is a non-volatile and odorless reducing agent and unlike other reducing agents, it is resistant to air oxidation. Trialkylphosphines such as TCEP are stable in aqueous solution, selectively reduce disulfide bonds, and are essentially non-reactive towards other functional groups that are commonly found in proteins.
o~""or ~ ""
OOy ........ P -""ñ-OH :OOy ........ P - "" ñ-OH:
o oo o
TCE PTCE P
[0430] Más detalles sobre la reducción de los enlaces disulfuro se pueden encontrar en Kirley, TL (1989), la reducción y el marcaje fluorescente de proteínas que contienen cist(e)ína-para el análisis estructural posterior, Anal. Biochem. 180, 231 Y Levison, ME, el al (1969), Reduction of biological substances by water-soluble phosphines Gamma-globulin. Experentia 25, 126--127[0430] More details on the reduction of disulfide bonds can be found in Kirley, TL (1989), the reduction and fluorescent labeling of proteins containing cyst (e) in-for subsequent structural analysis, Anal. Biochem 180, 231 and Levison, ME, al (1969), Reduction of biological substances by water-soluble phosphines Gamma-globulin. Experentia 25, 126--127
Enlazadores escindibles por enzimasEnzyme cleavable linkers
[0431] El enlazador que conecta el candidato potencial fármaco con el identificador o el soporte sólido y la diana puede incluir una región de péptido que permite una escisión específica usando una proteasa. Esta es una estrategia bien conocida en la biologia molecular. Proteasas especificas de sitio y sus secuencias de aminoácidos diana cognados se utilizan a menudo para eliminar las etiquetas de proteínas de fusión que facilitan la expresión mejorada, la solubilidad, la secreción o purificación de la proteína de fusión[0431] The linker that connects the potential drug candidate with the identifier or solid support and the target can include a peptide region that allows specific cleavage using a protease. This is a well known strategy in molecular biology. Site-specific proteases and their cognated target amino acid sequences are often used to remove fusion protein tags that facilitate enhanced expression, solubility, secretion or purification of the fusion protein.
[0432] Varias proteasas se pueden utilizar para llevar a cabo una escisión específica. La especificidad es especialmente importante cuando el sitio de escisión se presenta junto con otras secuencias tales como por ejemplo las proteínas de fusión. Varias condiciones se han optimizado con el fin de mejorar la eficacia de escisión y controlar la especificidad. Estas condiciones están disponibles y conocidas en la técnica.[0432] Several proteases can be used to perform a specific cleavage. Specificity is especially important when the cleavage site occurs along with other sequences such as for example fusion proteins. Several conditions have been optimized in order to improve the efficiency of cleavage and control the specificity. These conditions are available and known in the art.
[0433] Enteroquinasa es un ejemplo de una enzima (proteasa serina) que corta una secuencia de aminoácidos específica. Sitio de reconocimiento de enteroquinasa es Asp-Asp-Asp-Asp-Lys (ooooK, SEO ID NO: 537), y se escinde C-terminal de Lys. Enteroquinasa recombinante pu rificada está comercialmente disponible y es altamente activa en amplios intervalos de pH (pH 4,5-9,5) Y temperatura (4-45QC)[0433] Enterokinase is an example of an enzyme (serine protease) that cuts a specific amino acid sequence. Enterokinase recognition site is Asp-Asp-Asp-Asp-Lys (ooooK, SEO ID NO: 537), and Lys C-terminal is cleaved. Purified recombinant enterokinase is commercially available and is highly active in wide ranges of pH (pH 4.5-9.5) and temperature (4-45QC)
[0434] La proteasa de inclusión nuclear de virus del grabado del tabaco (TEV) es proteasas disponibles en el mercado y bien conocidas que pueden usarse para cortar a una secuencia de aminoácidos específica. La proteasa TEV escinde la secuencia Glu-Asn-Leu-Tyr-Phe-GIn-GlyfSer (ENLYFaGJS, SEO ID NO: 538) entre Gln-Gly o GlnSer con alta especificidad.[0434] The nuclear inclusion protease of tobacco engraving virus (TEV) is commercially available and well known proteases that can be used to cut to a specific amino acid sequence. The TEV protease cleaves the sequence Glu-Asn-Leu-Tyr-Phe-GIn-GlyfSer (ENLYFaGJS, SEO ID NO: 538) between Gln-Gly or GlnSer with high specificity.
[0435] otra proteasa conocida es la trombina que escinde especificamente la secuencia Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser (LVPAGS, SEO ID NO: 539) entre Arg-Gly. La trombina también se ha utilizado para la escisión de proteinas de fusión recombinantes. otras secuencias también se pueden utilizar para la escisión de trombina; estas secuencias son más o menos específicas y más o menos de manera eficiente escindidas por la trombina. La trombina es una proteasa altamente activa y diversas condiciones de reacción son conocidas por el público[0435] Another known protease is thrombin that specifically cleaves the Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser (LVPAGS, SEO ID NO: 539) sequence between Arg-Gly. Thrombin has also been used for cleavage of recombinant fusion proteins. other sequences can also be used for thrombin cleavage; These sequences are more or less specific and more or less efficiently cleaved by thrombin. Thrombin is a highly active protease and various reaction conditions are known to the public.
[0436] El factor de coagulación activado FX (FXa) también es conocido por ser una proteasa específica y útil. Esta enzima escinde C-terminal de Arg en la secuencia IIe-Glu-Gly-Arg (IEGR, SEO ID NO: 540). FXa se utiliza con frecuencia para cortar entre las proteinas de fusión se producen proteinas con la tecnologia recombinante Otras secuencias de reconocimiento también se pueden utilizar para FXa.[0436] The activated coagulation factor FX (FXa) is also known to be a specific and useful protease. This enzyme cleaves C-terminal from Arg in the sequence IIe-Glu-Gly-Arg (IEGR, SEO ID NO: 540). FXa is frequently used to cut between fusion proteins proteins with recombinant technology are produced. Other recognition sequences can also be used for FXa.
[0437] Otros tipos de enzimas proteolíticas se pueden utilizar también que reconocen secuencias de aminoácidos específicas. Además, las enzimas proteolíticas que escinden secuencias de aminoácidos de una manera no especifica también se pueden utilizar sólo si el enlazador contiene una secuencia de aminoácidos en la molécula compleja[0437] Other types of proteolytic enzymes can also be used that recognize specific amino acid sequences. In addition, proteolytic enzymes that cleave amino acid sequences in a non-specific manner can also be used only if the linker contains an amino acid sequence in the complex molecule.
[0438] otro tipo de moléculas tales como ribozimas, anticuerpos catalíticamente activos, o lipasas también se puede utilizar. El único requisito previo es que la molécula calalílicamente activa puede escindir la estructura específica utilizada como el enlazador, o como parte del ligador, que conecta la región de codificación y la molécula mostrada o, en la alternativa del soporte sólido y la diana. Además, una variedad de endonucleasas está disponible que reconoce y rompe un ácido nucleico de doble cadena que tiene una secuencia específica de nucleótidos.[0438] other types of molecules such as ribozymes, catalytically active antibodies, or lipases can also be used. The only prerequisite is that the calalylly active molecule can cleave the specific structure used as the linker, or as part of the linker, which connects the coding region and the molecule shown or, in the alternative of the solid support and the target. In addition, a variety of endonucleases is available that recognizes and breaks a double stranded nucleic acid that has a specific nucleotide sequence.
MoléculasMolecules
[0439] Una molécula puede estar formada por la reacción de uno o más grupos reactivos en uno o más reactivos o una molécula puede ser formada por la reacción de uno o más grupos reactivos en uno o más reactivos y uno o más sitios de reacción química.[0439] A molecule may be formed by the reaction of one or more reactive groups in one or more reagents or a molecule may be formed by the reaction of one or more reactive groups in one or more reagents and one or more chemical reaction sites .
[0440] Una molécula puede comprender uno o más átomos y uno o más enlaces, en los que tales enlaces entre los átomos pueden opcionalmente ser enlaces simples, dobles enlaces o triples enlaces y una combinación de los mismos, en el que dichos átomos pueden comprender carbono, silicio, nitrógeno, fósforo, oxigeno, azufre, selenio, flúor, cloro, bromo, yodo, borano, hidruro de estaño, litio, sodio, potasio, kalium, calcio, bario, estroncio, incluyendo cualquier combinación de los mismos En realizaciones adicionales, una molécula puede comprender otros átomos en el sistema periódico[0440] A molecule may comprise one or more atoms and one or more bonds, in which such bonds between the atoms may optionally be single bonds, double bonds or triple bonds and a combination thereof, wherein said atoms may comprise carbon, silicon, nitrogen, phosphorus, oxygen, sulfur, selenium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, borane, tin hydride, lithium, sodium, potassium, kalium, calcium, barium, strontium, including any combination thereof In embodiments additional, a molecule can comprise other atoms in the periodic system
[0441] En una o más rea lizaciones, un grupo reactivo puede comprender uno o más átomos y uno o más enlaces, en los que tales enlaces entre los átomos pueden ser opcionalmente enlaces simples, dobles enlaces o triples enlaces y una combinación de los mismos, en la que dichos átomos pueden comprender carbono, si licio, nitrógeno, fósforo, oxígeno, azufre, selenio, flúor, doro, bromo, yodo, borano, hidruro de estaño, litio, sodio, potasio, kalium, calcio, bario, estroncio En rea lizaciones adicionales, una molécula puede comprender otros átomos en el sistema periódico[0441] In one or more embodiments, a reactive group may comprise one or more atoms and one or more bonds, wherein such bonds between the atoms may optionally be single bonds, double bonds or triple bonds and a combination thereof. , wherein said atoms may comprise carbon, whether lithium, nitrogen, phosphorus, oxygen, sulfur, selenium, fluorine, doro, bromine, iodine, borane, tin hydride, lithium, sodium, potassium, kalium, calcium, barium, strontium In further embodiments, a molecule may comprise other atoms in the periodic system.
[0442] En una o más realizaciones, un sitio de reacción química puede comprender uno o más átomos y uno o más enlaces, en los que tales enlaces entre los átomos pueden ser opcionalmente enlaces simples, dobles enlaces o triples enlaces y una combinación de los mismos, en la que dichos átomos pueden comprender carbono, silicio, nitrógeno, fósforo, oxígeno, azufre, selenio, flúor, cloro, bromo, yodo, borano, hidruro de estaño, litio, sodio, potasio, kalium, calcio, bario, estroncio. En realizaciones adicionales, una molécula puede comprender otros átomos en el sistema periódico[0442] In one or more embodiments, a chemical reaction site may comprise one or more atoms and one or more bonds, wherein such bonds between the atoms may optionally be single bonds, double bonds or triple bonds and a combination of the themselves, wherein said atoms may comprise carbon, silicon, nitrogen, phosphorus, oxygen, sulfur, selenium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, borane, tin hydride, lithium, sodium, potassium, kalium, calcium, barium, strontium . In further embodiments, a molecule may comprise other atoms in the periodic system.
[0443] En una o más realizaciones, la molécula comprende la molécula, que se puede formar después de la reacción de uno o más reactivos con uno o más sitios de reacción química, en donde la molécula está unida a través de un enlazador a un oligonucleótido de visualizaciórJ opcionalmente unido covalentemente a una o más etiquetas.[0443] In one or more embodiments, the molecule comprises the molecule, which may be formed after the reaction of one or more reagents with one or more chemical reaction sites, wherein the molecule is linked through a linker to a Visualization oligonucleotide optionally covalently linked to one or more tags.
[0444] En una o más realizaciones, la molécula comprende el motivo químico formado por reacción de grupos reactivos que comprenden átomos que participan en la reacción entre uno o más grupos reactivos en uno o más reactivos y uno o más sitios de reacción química.[0444] In one or more embodiments, the molecule comprises the chemical motif formed by reacting reactive groups comprising atoms that participate in the reaction between one or more reactive groups in one or more reagents and one or more chemical reaction sites.
[0445] En una realización, la molécula comprende una carboxamida. En otra realización, la molécula comprende una sulfonamida. En una realización adicional, la molécula comprende un grupo urea. En realizaciones adicionales, la molécula comprende una amina. En otra rea lización, la molécula comprende un éter. En una realización adicional, la molécula comprende un éster, por ejemplo, un éster de ácido carboxílico. En una realización adicional, la molécula comprende un alqueno. En una realización adicional, la molécula comprende un alquino. En una realización adicional, la molécula comprende un aleano. En una realización adicional, la molécula comprende un tioéter. En una realización adicional, la molécula comprende una sulfona. En una realizaciórJ adicional, la molécula comprende un sulfóxido. En una realización adicional, la molécula comprende una sulfonamida. En una realización adicional, la molécula comprende un carbamato. En una realización adicional, la molécula comprende un carbonato. En una realización adicional, la molécula comprende un 1,2-diol. En una rea lización adicional, la molécula comprende un 1,2-dioxoalcano. En una realización adicional, la molécula comprende una cetona. En una realización adicional, la molécula comprende una imina. En una realización adicional, la molécula comprende una hidrazona. En una realización adicional, la molécula comprende una oxima. En una rea lización adicional, la molécula comprende un aminohetareno[0445] In one embodiment, the molecule comprises a carboxamide. In another embodiment, the molecule comprises a sulfonamide. In a further embodiment, the molecule comprises a urea group. In further embodiments, the molecule comprises an amine. In another embodiment, the molecule comprises an ether. In a further embodiment, the molecule comprises an ester, for example, a carboxylic acid ester. In a further embodiment, the molecule comprises an alkene. In a further embodiment, the molecule comprises an alkyne. In a further embodiment, the molecule comprises an aleano. In a further embodiment, the molecule comprises a thioether. In a further embodiment, the molecule comprises a sulfone. In a further embodiment, the molecule comprises a sulfoxide. In a further embodiment, the molecule comprises a sulfonamide. In a further embodiment, the molecule comprises a carbamate. In a further embodiment, the molecule comprises a carbonate. In a further embodiment, the molecule comprises a 1,2-diol. In a further embodiment, the molecule comprises a 1,2-dioxoalkane. In a further embodiment, the molecule comprises a ketone. In a further embodiment, the molecule comprises an imine. In a further embodiment, the molecule comprises a hydrazone. In a further embodiment, the molecule comprises an oxime. In a further embodiment, the molecule comprises an aminohetarene
[0446] En una realización, la molécula comprende una estructura cíclica tal como un ani llo de 3-40 miembros, como por ejemplo un anillo de 18-40 miembros, como por ejemplo un anillo de 3-7 miembros, por ejemplo un anillo de 8-24 miembros, por ejemplo un anillo de 8-18 miembros, por ejemplo un anillo de 8-14 miembros, por ejemplo un anillo de 5-7 miembros, tal como por ejemplo un anillo de 3 miembros, por ejemplo un anillo de 4 miembros, por ejemplo un anillo de 5 miembros, para ejemplo un anillo de 6 miembros, por ejemplo un anillo de 7 miembros, por ejemplo un anillo de 8 miembros, por ejemplo un anillo de 9 miembros, por ejemplo un anillo de 10 miembros, por ejemplo un anillo de 11 miembros, por ejemplo un anillo de 12 miembros, por ejemplo un anillo de 13 miembros, por ejemplo un anillo de 14 miembros, por ejemplo un anillo de 15 miembros, por ejemplo un anillo de 16 miembros, por ejemplo un anillo de 17 miembros, por ejemplo un anillo de 18 miembros En una realización, la molécula comprende una estructura cíclica, por ejemplo un ani llo alifático, por ejemplo un anillo aromático, por ejemplo un anillo parcialmente insaturado y una combinación de los mismo. En una realización, la molécula que comprende un anillo de 3 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de anillo de nitrógeno, por ejemplo uno o más átomos de anillo de azufre En una realización, la molécula que comprende un ani llo de 4 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de anillo de nitrógeno, por ejemplo uno o más átomos de azufre del anillo. En una realización, la molécula que comprende un anillo de 5 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el ani llo, por ejemplo uno o más átomos de anillo de nitrógeno, por ejemplo uno o más átomos de anillo de azufre En una realización, la molécula que comprende un anillo de 6 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo, uno o más átomos de anillo de azufre En una realización, la molécula que comprende un ani llo de 7 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo uno o más de azufre anular átomos En una realización, la molécula que comprende un ani llo de 8 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo, uno o más átomos de anillo de azufre. En una realización, la molécula que comprende un ani llo de 9 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo uno o más de azufre anular átomos En una realización, la molécula que comprende un anillo de 10 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo, uno o más átomos de anillo de azufre En una realización, la molécula que comprende un anillo de 11 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo uno o más átomos de azufre anular. En una realización, la molécula que comprende un anillo de 12 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo, uno o más átomos de anillo de azufre. En una realización, la molécula que comprende un anillo de 13 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo uno o más átomos de azufre anular En una realización, la molécula que comprende un anillo de 14 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo, uno o más átomos de anillo de azufre En una realización, la molécula que comprende un anillo de 15 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo uno o más átomos de azufre anular. En una realización, la molécula que comprende un anillo de 16 miembros que comprende uno o más átomos de[0446] In one embodiment, the molecule comprises a cyclic structure such as a 3-40 member ring, such as an 18-40 member ring, such as a 3-7 member ring, for example a ring 8-24 members, for example an 8-18 member ring, for example an 8-14 member ring, for example a 5-7 member ring, such as for example a 3 member ring, for example a ring 4-member, for example a 5-member ring, for example a 6-member ring, for example a 7-member ring, for example an 8-member ring, for example a 9-member ring, for example a 10-ring members, for example an 11 member ring, for example a 12 member ring, for example a 13 member ring, for example a 14 member ring, for example a 15 member ring, for example a 16 member ring, for example a 17 member ring, for example an 18 member ring In one embodiment, the mole molecule comprising a cyclic structure, for example an aliphatic ani llo, for example an aromatic ring, for example a partially unsaturated ring and a combination thereof. In one embodiment, the molecule comprising a 3-membered ring comprising one or more carbon atoms in the ring and optionally one or more heteroatoms, for example one or more oxygen atoms in the ring, for example one or more atoms of nitrogen ring, for example one or more sulfur ring atoms In one embodiment, the molecule comprising a 4-membered ring comprising one or more carbon atoms in the ring and optionally one or more heteroatoms, for example one or more oxygen atoms in the ring, for example one or more nitrogen ring atoms, for example one or more sulfur atoms in the ring. In one embodiment, the molecule comprising a 5-membered ring comprising one or more carbon atoms in the ring and optionally one or more heteroatoms, for example one or more oxygen atoms in the ring, for example one or more atoms nitrogen ring, for example one or more sulfur ring atoms In one embodiment, the molecule comprising a 6-membered ring comprising one or more carbon atoms in the ring and optionally one or more heteroatoms, for example one or more oxygen atoms in the ring, for example one or more nitrogen atoms in the ring, for example, one or more sulfur ring atoms In one embodiment, the molecule comprising a 7-membered ring comprising one or more atoms carbon in the ring and optionally one or more heteroatoms, for example one or more oxygen atoms in the ring, for example one or more nitrogen atoms in the ring, for example one or more annular sulfur atoms In one embodiment, the molecule comprising an 8-membered ring comprising one or more carbon atoms in the ring and optionally one or more heteroatoms, for example one or more oxygen atoms in the ring, for example one or more ring nitrogen atoms, for example, one or more sulfur ring atoms. In one embodiment, the molecule comprising a 9 member ring comprising one or more carbon atoms in the ring and optionally one or more heteroatoms, for example one or more oxygen atoms in the ring, for example one or more atoms of ring nitrogen, for example one or more sulfur ring atoms In one embodiment, the molecule comprising a 10-membered ring comprising one or more carbon atoms in the ring and optionally one or more heteroatoms, for example one or more oxygen atoms in the ring, for example one or more nitrogen atoms in the ring, for example, one or more sulfur ring atoms In one embodiment, the molecule comprising an 11-membered ring comprising one or more carbon atoms in the ring and optionally one or more heteroatoms, for example one or more oxygen atoms in the ring, for example one or more nitrogen atoms in the ring, for example one or more sulfur atoms at void In one embodiment, the molecule comprising a 12-membered ring comprising one or more carbon atoms in the ring and optionally one or more heteroatoms, for example one or more oxygen atoms in the ring, for example one or more atoms of ring nitrogen, for example, one or more sulfur ring atoms. In one embodiment, the molecule comprising a 13-membered ring comprising one or more carbon atoms in the ring and optionally one or more heteroatoms, for example one or more oxygen atoms in the ring, for example one or more atoms of ring nitrogen, for example one or more ring sulfur atoms In one embodiment, the molecule comprising a 14-membered ring comprising one or more carbon atoms in the ring and optionally one or more heteroatoms, for example one or more atoms of oxygen in the ring, for example one or more nitrogen atoms in the ring, for example, one or more sulfur ring atoms In one embodiment, the molecule comprising a 15-membered ring comprising one or more carbon atoms in the ring and optionally one or more heteroatoms, for example one or more oxygen atoms in the ring, for example one or more nitrogen atoms in the ring, for example one or more sulfur atoms at void In one embodiment, the molecule comprising a 16-membered ring comprising one or more atoms of
carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del an illo, por ejemplo, uno o más átomos de anillo de azufre En una realización, la molécula que comprende un anillo de 17 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo uno o más átomos de azufre anular En una realización, la molécula que comprende un anillo de 18 miembros que comprende uno o más átomos de carbono en el anillo y opcionalmente uno o más heteroátomos, por ejemplo uno o más átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo uno o más átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo, uno o más álomos de anillo de azufre.carbon in the ring and optionally one or more heteroatoms, for example one or more oxygen atoms in the ring, for example one or more ring nitrogen atoms, for example, one or more sulfur ring atoms In one embodiment, the molecule comprising a 17-membered ring comprising one or more carbon atoms in the ring and optionally one or more heteroatoms, for example one or more oxygen atoms in the ring, for example one or more ring nitrogen atoms, for example one or more ring sulfur atoms In one embodiment, the molecule comprising an 18-membered ring comprising one or more carbon atoms in the ring and optionally one or more heteroatoms, for example one or more oxygen atoms in the ring, for example one or more ring nitrogen atoms, for example, one or more sulfur ring atoms.
[0447J En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un pirrol, un tetrahidrofurano, un tetrahidropirano, un furano, una liofeno, un pirazol, un imidazol, una furazano, un oxazol, un isoxazol, un tiazol, un isotiazol, un 1 ,2,3-triazol, un 1,2,4-triazol, un 1,2,3-oxadiazol, 1, 2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, un tetrazol, una piridina, una piridazina, una pirimidina, una pirazina, una piperidina, una piperazina, una morfolina, una tiomorfolina, un indol, un isoindol, un indazol, una purina, una indolizina, una purina, una quinolina, una isoquinolina, una quinazolina, una pteridina, una quinolizina, un carbazol, un fenazina, una fenotiazina, una fenantridina, un cromano un oxolano, un dioxina, una aziridina, un oxirano, una azetidina, una azepina, que puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes[0447J In one embodiment, a molecule comprises, for example, a completely unsaturated ring structure, for example a fully saturated ring structure, for example a partially saturated ring structure, wherein said ring structure can comprise a pyrrole, a tetrahydrofuran , a tetrahydropyran, a furan, a liofen, a pyrazole, an imidazole, a furazano, an oxazole, an isoxazole, a thiazole, an isothiazole, a 1,3,3-triazole, a 1,2,4-triazole, a 1,2,3-oxadiazole, 1, 2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, a tetrazole, a pyridine, a pyridazine, a pyrimidine, a pyrazine, a piperidine, a piperazine, a morpholine, a thiomorpholine , an indole, an isoindole, an indazole, a purine, an indolizine, a purine, a quinoline, an isoquinoline, a quinazoline, a pteridine, a quinolizine, a carbazole, a phenazine, a phenothiazine, a phenanthridine, a chromane an oxolane , a dioxin, an aziridine, an oxirane, an azetidine, an azepine, which can optionally replaced by one or more substituents
[0448J En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de ani llo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un benzopirrol, un benzotetrahidrofurano, un benzotelrahidropirano, una benzofurano, un benzoliofeno, un benzopirazol, un benzoimidazol, un benzofurazano, un benzooxazol, un benzoisoxazol, un benzotiazol, un benzoisotiazol, un benzo1,2,3-triazol, una benzopiridina, una benzopiridazina, una benzopirimidina, una benzopirazina, una benzopiperidina, una benzopiperazina, una benzomoriolina, una benzotiomoriolina, un benzoindol, un benzoisoindol, un benzoindazol, una benzoindolizina, una benzoquinolina, una benzoisoquinolina, una benzoquinazolina, una benzopteridina, una benzoquinolicina, un benzocarbazol, una benzofenazina, una benzofenotiazina, una benzofenantridina, un benzocroman, una benzooxolano, una benzodioxina, una benzoazetidina, una benzazepina, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes.[0448J In one embodiment, a molecule comprises, for example, a completely unsaturated ring structure, for example a fully saturated ring structure, for example a partially saturated ring structure, in which said ring structure can comprise a benzopyrrole, a benzotetrahydrofuran, a benzotelrahydropyran, a benzofuran, a benzoliophen, a benzopyrazole, a benzoimidazole, a benzofurazano, a benzooxazole, a benzoisoxazole, a benzothiazole, a benzoisothiazole, a benzo1,2,3-triazoidine, a benzopinazine, a benzopyrazine one benzopirazina a benzopiperidine a benzopiperazina a benzomoriolina a benzotiomoriolina a benzoindol a benzoisoindol a benzoindazol a benzoindolizina a benzoquinoline a benzoisoquinolina a benzoquinazoline a benzopteridina a benzoquinolizine a benzocarbazol a benzophenazin a benzophenothiazine , a benzophenantridine, a benzochroman, a benzooxolane, a be nzodioxin, a benzoazetidine, a benzazepine, which may be optionally substituted by one or more substituents.
[0449J En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un piridopirrol, un piridotetrahidrofurano, un piridotetrahidropirano, un piridofurano, un piridotiofeno, un piridopirazol, un piridoimidazol, un piridofurazano, un piridooxazol, un piridoisoxazol, un piridotiazol, un piridoisotiazol, un pirido1 ,2,3-triazol, una piridopiridina, una piridopiridazina, una piridopirimidina, una piridopirazina, una piridopiperidina, una piridopiperazina, una piridomoriolina, una piridotiomoriolina, un piridoindol, un piridoisoindol, un piridoindazol, una piridoindolizina, una piridoquinolina, una piridoisoquinolina, una piridoquinazolina, una piridopteridina, una piridoquinolizina, un piridocarbazol, una piridofenazina, una piridofenoliazina, una piridofenantridina, un piridocromano una piridooxolano, una piridodioxina, una piridoazetidina, una piridoazepina, que puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes[0449J In one embodiment, a molecule comprises, for example, a completely unsaturated ring structure, for example a fully saturated ring structure, for example a partially saturated ring structure, in which said ring structure may comprise a pyridopyrrole, a pyridotetrahydrofuran , a pyridotetrahydropyran, a pyridofuran, a pyridothiophene, a pyridopyrazol, a pyridoimidazole, a pyridofurazano, a pyridooxazole, a pyridoisoxazole, a pyridothiazole, a pyridoisothiazole, a pyrido1, 2,3-triazole, a pyridopyridine, a pyridopyridine, a pyridopyridine, a pyridopyridine pyridopyrazine a piridopiperidina a piridopiperazina a piridomoriolina a piridotiomoriolina a pyridoindole a piridoisoindol a piridoindazol a piridoindolizina a piridoquinolina a piridoisoquinolina a piridoquinazolina a piridopteridina a piridoquinolizina a pyridocarbazole a piridofenazina a piridofenoliazina, a pyridophenantridine, a piri docromano a pyridooxolane, a pyridodioxine, a pyridoazetidine, a pyridoazepine, which can be optionally substituted by one or more substituents
[0450] En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un pirrolopirrol, un pirrolotetrahidrofurano, un pirrolotetrahidropirano, un pirrolofurano, un pirrolotiofeno, un pirrolopirazol, un pirroloimidazol, un pirrolofurazano, un pirrolooxazol, un pirroloisoxazol, un pirTOlotiazol, un pirroloisoliazol, un pirrolo1 ,2,3-lriazol, una pirrolopiridina, una pirrolopiridacina, una pirrolopirimidina, una pirrolopirazina, una pirrolopiperidina, una pirrolopiperazina, una pirrolomoriolina, una pirrolotiomorfolina, un pirroloindol, un pirroloisoindol, un pirroloinadazol, una pirroloindolizina, una pirroloquinolina, un pirroloisoquinolina, una pirroloquinazolina, una pirrolopteridina, una pirroloquinolizina, un pirrolocarbazol, una pirrolofenazina, una pirrolofenotiazina, una pirrolofenantridina, un pirrolocromano un pirrolooxolano, una pirrolodioxina, una pirroloazetidina, una pirroloazepina, que puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes[0450] In one embodiment, a molecule comprises for example a completely unsaturated ring structure, for example a fully saturated ring structure, for example a partially saturated ring structure, wherein said ring structure can comprise a pyrrolopyrrole, a pirrolotetrahidrofurano a pirrolotetrahidropirano a pirrolofurano a pirrolotiofeno a pirrolopirazol a pirroloimidazol a pirrolofurazano a pirrolooxazol a pirroloisoxazol a pirTOlotiazol a pirroloisoliazol a pirrolo1, 2,3-lriazol a pyrrolopyridine, one pyrrolopyridazine a pyrrolopyrimidine, one pyrrolopyrazine a pirrolopiperidina a pirrolopiperazina a pirrolomoriolina a pirrolotiomorfolina a pyrroloindole a pirroloisoindol a pirroloinadazol a pirroloindolizina a pyrroloquinoline a pyrroloisoquinoline a pyrroloquinazoline a pirrolopteridina a pirroloquinolizina a pyrrolocarbazole a pirrolofenazina a pirrolofenotiazina , a pyrrolophenantridine, a pyrrolochroman, a pyrrolooxolane, a pyrrolodioxine, a pyrroloazetidine, a pyrroloazepine, which can be optionally substituted by one or more substituents
[0451] En una rea lización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de ani llo puede comprender un furopirrol, un furotetrahidrofurano, un furotetrahidropirano, un furofurano, un furotiofeno, un furopirazol, un furoimidazol, un furofurazano, un furooxazol, un furoisoxazol, un furotiazol, un furoisotiazol, un furo1 ,2,3-triazol, una furopiridina, una furopiridazina, una furopirimidina, una furopirazina, una furopiperidina, una furopiperazina, una furomorfolina, una furotiomorfolina, un furoindol, un furoisoindol, un furoindazol, una furoindolizina, una furoquinolina, una furoisoquinolina, una furoquinazolina, una furopteridina, una furoquinolizina, un furocarbazol, una furofenazina, una furofenotiazina, una furofenanlridina, un furocromano un furooxolano, una furodioxina, una furoazetidina, una furoazepina, que puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes.[0451] In one embodiment, a molecule comprises, for example, a completely unsaturated ring structure, for example a fully saturated ring structure, for example a partially saturated ring structure, wherein said ring structure may comprise a furopyrrole. , a furotetrahydrofuran, a furotetrahydropyran, a furofuran, a furothiophene, a furopyrazole, a furoimidazole, a furofurazano, a furooxazole, a furoisoxazole, a furothiazole, a furoisothiazole, a furo1, 2,3-triazole, a furopyridine, a furopyridine Furopyrimidine, a furopyrazine, a furopiperidine, a furopiperazine, a furomorpholine, a furothiomorpholine, a furoindole, a furoisoindole, a furoindazole, a furoindolizine, a furoquinoline, a furoisoquinoline, a furoquinazoline, a fopquinoline, a furopteridolzine, a furopteridololine a furophenothiazine, a furofenanlridine, a furochroman, a furooxolane, a furodioxin, a furoazetidine, a fu roazepine, which can be optionally substituted by one or more substituents.
[0452] En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un tienopirrol, un tienoletrahidrofurano, un tienotetrahidropirano, un tienofurano, un tienotiofeno, un tienopirazol, un tienoimidazol, un tienofurazano, un tienooxazol, un tienoisoxazol, un tienotiazol, un tienoisotiazol, un tienol,2,3-triazol, una tienopiridina, una tienopiridazina, una tienopirimidina, una tienopirazina, una tienopiperidina, una tienopiperazina, una tienomoriolina, una tienotiomoriolina, un tienoindol, un tienoisoindol, un tierJoindazol, una tienoindolizina, una tienoquinolina, una tienoisoquinolina, una tienoquinazolina, una tienopteridina, una tienoquinolizina, un tienocartlazol, una tienofenazina, una tienofenotiazina, una tienofenantridina, un tienocromano un tienooxolano, una tienodioxina, una tienoazetidina, una tienoazepina, que puede opcionalmente sustituirse por uno o más sustituyentes[0452] In one embodiment, a molecule comprises, for example, a completely unsaturated ring structure, for example a fully saturated ring structure, for example a partially saturated ring structure, wherein said ring structure may comprise a thienopyrrole, a thienoletrahydrofuran, a thienotetrahydropyran, a thienofuran, a thienothiophene, a thienopyrazole, a thienoimidazole, a thienofurazan, a thienooxazole, a thienoisoxazole, a thienothiazole, a thienoisothiazole, a thienol, 2,3-triazole, a thienopyridine, a thienopyridine, a thienopyridine, a thienopyridine, a thienopyridine, a thienopyridine, a thienopyridine, a thienopyridine, a thienopyridine, a thienopyridine, a thienopyridine, a thienopyridine, a thienopyridine, a thienopyridine, a thienopyridine, a thienopyridine, a thienopyrazine, a thienopiperidine, a thienopiperazine, a thienomoriolin, a thienothiomorioline, a thienoindole, a thienoisoindole, a tier , a thienophenantridine, a thienochroman, a thienooxolane, a tie nodioxin, a thienoazetidine, a thienoazepine, which may optionally be substituted by one or more substituents
[0453] En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un imidazopirrol, un imidazotelrahidrofurano, un imidazotetrahidropirano, un imidazofurano, un imidazotiofeno, un imidazopirazol, un imidazoimidazol, un imidazofurazano, un imidazooxazol, un imidazoisoxazol, un imidazotiazol, un imidazoisotiazol, un imidazol ,2,3triazol, una imidazopiridina, una imidazopiridazina, una imidazopirimidina, una imidazopirazina, una imidazopiperidina, una imidazopiperazina, una imidazomorfolina, una imidazotiomoriolina, un imidazoindol, un imidazoisoindol, un imidazoindazol, una imidazoindolizina, una imidazoquinolina, una imidazoisoquinolina, una imidazoquinazolina, una imidazopteridina, una imidazoquinolizina, un imidazocartlazol, una imidazofenazina, una imidazofenotiazina, una imidazofenantridina, un imidazocromano un imidazooxolano, una imidazodioxina, una imidazoazetidina, una imidazoazepina, que puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes.[0453] In one embodiment, a molecule comprises, for example, a completely unsaturated ring structure, for example a fully saturated ring structure, for example a partially saturated ring structure, wherein said ring structure may comprise an imidazopyrrole, a imidazotelrahydrofuran, an imidazotetrahydropyran, an imidazofuran, an imidazothiophene, an imidazopyrazole, an imidazoimidazole, an imidazofurazano, an imidazooxazole, an imidazoisoxazole, an imidazothiazole, an imidazoisothiazidazidazidazidazidazidazidazidazidazidazine, an imidazoisozidazidazidazidazidazidazidazine , an imidazopiperidine, an imidazopiperazine, an imidazomorpholine, an imidazothiomorioline, an imidazoindole, an imidazoisoindole, an imidazoindazole, an imidazoindolizine, an imidazoquinoline, an imidazoisoquinoline, an imidazoquinazinezine, an imidazophazinezozine, an imidazophazinezole, imidazopinzozinezolezine, an imidazophozinezine, an imidazophozinezole, an , an imidazophenantridine, an imidazochroman an imidazooxolane, an imidazodioxine, an imidazoazetidine, an imidazoazepine, which may be optionally substituted by one or more substituents.
[0454] En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un pirazolopirrol, un pirazolotetrahidrofurano, un pirazolotetrahidropirano, un pirazolofurano, un pirazolotiofeno, un pirazolopirazol, un pirazoloimidazol, un pirazolofurazano, un pirazolooxazol, un pirazoloisoxazol, un pirazolotiazol, un pirazoloisotiazol, un pirazolol ,2,3triazol, una pirazolopiridina, una pirazolopiridazina, una pirazolopirimidina, una pirazolopirazina, una pirazolopiperidina, una pirazolopiperazina, una pirazolomoriolina, una pirazolotiomoriolina, un pirazoloindol, un pirazoloisoindol, un pirazoloindazol, una pirazoloindolizina, una pirazoloquinolina, una pirazoloisoquinolina, una pirazoloquinazolina, una pirazolopteridina, una pirazoloquinolizina, un pirazolocartlazol, una pirazolofenazina, una pirazolofenotiazina, una pirazolofenantridina, un pirazolocromano un pirazolooxolano, una pirazolodioxina, una pirazoloazetidina, una pirazoloazepina, que puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes[0454] In one embodiment, a molecule comprises, for example, a completely unsaturated ring structure, for example a fully saturated ring structure, for example a partially saturated ring structure, wherein said ring structure may comprise a pyrazolopyrrole, a pyrazolotetrahydrofuran, a pyrazolotetrahydropyran, a pyrazolofuran, a pyrazolothiophene, a pyrazolopyrazole, a pyrazoloimidazole, a pyrazolofurazane, a pyrazolooxazole, a pyrazoloisoxazole, a pyrazolothiazole, a pyrazoloisothiazole, a pyrazololine, a pyrazolophazine, a 2,3-pyrazolophazine, a pyrazolophazine, a pyrazolophazine, a pyrazolopyrine , a pyrazolopiperidine, a pyrazolopiperazine, a pyrazolomorioline, a pyrazolothiomorioline, a pyrazoloindole, a pyrazoloisoindol, a pyrazoloindazole, a pyrazoloindolizine, a pyrazoloquinoline, a pyrazoloisoquinoline, a pyrazoloquinazoline, a pyrazolopinozol, a pyrazolozolzoline Phenazine, a pyrazolophenothiazine, a pyrazolophenantridine, a pyrazolocroman, a pyrazolooxolane, a pyrazolodioxine, a pyrazoloazetidine, a pyrazoloazepine, which may be optionally substituted by one or more substituents
[0455] En una rea lización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un oxazolopirrol, un oxazolotelrahidrofurano, un oxazolotetrahidropirano, un oxazolofurano, un oxazolotiofeno, un opirazol oxazol, un oxazoloimidazol, un oxazolofurazano, un oxazolooxazol, un oxazoloisoxazol, un oxazolotiazol, un oxazoloisotiazol, un oxazolol ,2,3triazol, una oxazolopiridina, una oxazolopiridazina, una oxazolopirimidina, una oxazolopirazina, una oxazolopiperidina, una oxazolopiperazina, una oxazolomoriolina, un oxazolotiomoriolina, un oxazoloindol, un oxazoloisoindol, un oxazoloindazol, una oxazoloindolizina, una oxazoloquinolina, una oxazoloisoquinolina, una oxazoloquinazolina, una oxazolopteridina, una oxazoloquinolizina, un oxazolocartlazol, una oxazolofenazina, una oxazolofenotiazina, una oxazolofenantridina, un oxazolocromano un oxazolooxolano, una oxazolodioxina, una oxazoloazetidina, una oxazoloazepina, que puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes.[0455] In one embodiment, a molecule comprises, for example, a completely unsaturated ring structure, for example a fully saturated ring structure, for example a partially saturated ring structure, wherein said ring structure may comprise an oxazolopyrrole, one oxazolotelrahidrofurano a oxazolotetrahidropirano a oxazolofurano a oxazolotiofeno, an oxazole opirazol a oxazoloimidazol a oxazolofurazano a oxazolooxazol a oxazoloisoxazol a oxazolotiazol a oxazoloisotiazol a oxazolol, 2,3triazol a oxazolopyridine a oxazolopiridazina a oxazolopyrimidine, one oxazolopirazina a oxazolopiperidina a oxazolopiperazina a oxazolomoriolina a oxazolotiomoriolina a oxazoloindol a oxazoloisoindol a oxazoloindazol a oxazoloindolizina a oxazoloquinolina a oxazoloisoquinolina a oxazoloquinazolina a oxazolopteridina a oxazoloquinolizina a oxazolocartlazol a oxazolofenazina a oxazolofenotiazin a, an oxazolophenantridine, an oxazolocroman an oxazolooxolane, an oxazolodioxine, an oxazoloazetidine, an oxazoloazepine, which may be optionally substituted by one or more substituents.
[0456] En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de ani llo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un isoxazolopirrol, un isoxazolotetrahidrofurano, un isoxazolotetrahidropirano, un isoxazolofurano, un isoxazolotiofeno, un isoxazolopirazol, un isoxazoloimidazol, un isoxazolofurazano, un isoxazolooxazol, un isoxazoloisoxazol, un isoxazolotiazol, un isoxazoloisotiazol, un isoxazolol ,2,3-triazol, una isoxazolopiridina, una isoxazolopiridazina, una isoxazolopirimidina, una isoxazolopirazina, una isoxazolopiperidina, una isoxazolopiperazina, una isoxazolomoriolina, una isoxazolotiomoñolina, un isoxazoloindol, un isoxazoloisoindol, un isoxazoloindazol, una isoxazoloindolizina, una isoxazoloquinolina, una isoxazoloisoquinolina, una isoxazoloquinazolina, una isoxazolopteridina, una isoxazoloquinolizina, un isoxazolocarbazol, una isoxazolofenazina, una isoxazolofenotiazina, una isoxazolofenantridina, un isoxazolocromano un isoxazolooxolano, una isoxazolodioxina, una isoxazoloazetidina, una isoxazoloazepina, que puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes[0456] In one embodiment, a molecule comprises for example a completely unsaturated ring structure, for example a fully saturated ring structure, for example a partially saturated ring structure, wherein said ring structure can comprise an isoxazolopyrrole, one isoxazolotetrahidrofurano a isoxazolotetrahidropirano a isoxazolofurano a isoxazolotiofeno a isoxazolopirazol a isoxazoloimidazol a isoxazolofurazano a isoxazolooxazol a isoxazoloisoxazol a isoxazolotiazol a isoxazoloisotiazol a isoxazolol, 2,3-triazol a isoxazolopiridina a isoxazolopiridazina a isoxazolopirimidina a isoxazolopirazina a isoxazolopiperidina a isoxazolopiperazina a isoxazolomoriolina a isoxazolotiomoñolina a isoxazoloindol a isoxazoloisoindol a isoxazoloindazol a isoxazoloindolizina a isoxazoloquinolina a isoxazoloisoquinolina a isoxazoloquinazolina a isoxazolopteridina a isoxazoloquinolizina a isoxazolocarbazole, an isoxazolophenazine, an isoxazolophenothiazine, an isoxazolophenantridine, an isoxazolocroman an isoxazolooxolane, an isoxazolodioxine, an isoxazoloazetidine, an isoxazoloazepine, which may be optionally substituted by one or more substituents
[0457] En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de ani llo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un tiaazolopirrol, un liaazolotelrahidrofurano, un tiaazolotetrahidropirano, un tiaazolofurano, un tiaazolotiofeno, un tiaazolopirazol, un tiaazoloimidazol, un tiaazolofurazano, un tiaazolooxazol, un tiaazoloisoxazol, un tiaazolotiazol, un tiaazoloisotiazol, un tiaazolo1 ,2,3triazol, una tiaazolopiridina, una tiaazolopiridazina, una tiaazolopirimidina, una tiaazolopirazina, una tiaazolopiperidina, una tiaazolopiperazina, una tiaazolomorfolina, una tiaazolotiomorfolina, un tiaazoloindol, un tiaazoloisoindol, un tiaazoloindazol, una tiaazoloindolizina, una tiaazoloquinolina, una tiaazoloisoquinolina, una tiaazoloquinazolina, una tiaazolopteridina, una tiaazoloquinolizina, un tiaazolocarbazol, una tiaazolofenazina, una tiaazolofenotiazina, una tiaazolofenantridina, un tiaazolocromano un tiaazolooxolano, una tiaazolodioxina, una tiaazoloazetidina, una tiaazoloazepina, que puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes[0457] In one embodiment, a molecule comprises for example a completely unsaturated ring structure, for example a fully saturated ring structure, for example a partially saturated ring structure, wherein said ring structure may comprise a thiaazolopyrrole, one liaazolotelrahidrofurano a tiaazolotetrahidropirano a tiaazolofurano a tiaazolotiofeno a tiaazolopirazol a tiaazoloimidazol a tiaazolofurazano a tiaazolooxazol a tiaazoloisoxazol a tiaazolotiazol a tiaazoloisotiazol a tiaazolo1, 2,3triazol a tiaazolopiridina a tiaazolopiridazina a tiaazolopirimidina a tiaazolopirazina a tiaazolopiperidina a tiaazolopiperazina a tiaazolomorfolina a tiaazolotiomorfolina a tiaazoloindol a tiaazoloisoindol a tiaazoloindazol a tiaazoloindolizina a tiaazoloquinolina a tiaazoloisoquinolina a tiaazoloquinazolina a tiaazolopteridina a tiaazoloquinolizina a tiaazolocarbazol a tiaazolo phenazine, a thiaazolophenothiazine, a thiaazolophenantridine, a thiaazolocroman, a thiaazolooxolane, a thiaazolodioxine, a thiaazoloazetidine, a thiaazoloazepine, which may be optionally substituted by one or more substituents
[0458] En una realización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de ani llo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender un isotiaazolopirrol, un isotiaazolotetrahidrofurano, un isotiaazolotetrahidropirano, un isotiaazolofurano, un isotiaazolotiofeno, un isotiaazolopirazol, un isotiaazoloimidazol, un isotiaazolofurazallO, un isotiaazolooxazol, un isotiaazoloisoxazol, un isotiaazolotiazol, un isotiaazoloisotiazol, un isotiaazoI01,2,3-triazol, una isotiaazolopiridina, una isotiaazolopiridazina, una isotiaazolopirimidina, una isotiaazolopirazina, una isotiaazolopiperidina, una isotiaazolopiperazina, una isotiaazolomorfolina, una isotiaazolotiomorfolina, un isotiaazoloindol, un isotiaazoloisoindol, una isotiaazoloindazol, una isotiaazoloindolizina, una isotiaazoloquinolina, una isotiaazoloisoquinolina, una isotiaazoloquinazolina, una isotiaazolopteridina, una isotiaazoloquinolizina, un isotiaazolocarbazol, una isotiaazolofenazina, un isotiaazolofenotiazina, una isotiaazolofenantridina, un isotiaazolocromano un isotiaazolooxolano, una isotiaazolodioxina, una isotiaazoloazetidina, una isotiaazoloazepina, que puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes[0458] In one embodiment, a molecule comprises for example a completely unsaturated ring structure, for example a fully saturated ring structure, for example a partially saturated ring structure, wherein said ring structure may comprise an isothiaazolopyrrole, one isotiaazolotetrahidrofurano a isotiaazolotetrahidropirano a isotiaazolofurano a isotiaazolotiofeno a isotiaazolopirazol a isotiaazoloimidazol a isotiaazolofurazallO a isotiaazolooxazol a isotiaazoloisoxazol a isotiaazolotiazol a isotiaazoloisotiazol a isotiaazoI01,2,3-triazol a isotiaazolopiridina a isotiaazolopiridazina a isotiaazolopirimidina , an isothiaazolopyrazine, an isothiaazolopiperidine, an isothiaazolopiperazine, an isothiaazolomorpholine, an isothiaazolothiomorpholine, an isothiaazoloindole, an isothiaazoloisoindole, an isothiaazoloindazole, an isothiaazolotholotholotholotholotholotholotholotholotholotholotin, ina, an isothiaazolopteridine, an isothiaazoloquinolizine, an isothiaazolocarbazole, an isothiaazolophenazine, an isothiaazolophenothiazine, an isothiaazolophenantridine, an isothiaazolochroman an isothiaazolooxolane, an optionally substituted isotiazine, an isothiazine, an isothiazine
[0459] En una rea lización, una molécula comprende por ejemplo una estructura de anillo completamente insaturado, por ejemplo una estructura de anillo totalmente saturado, por ejemplo una estructura de anillo parcialmente saturado, en el que dicha estructura de anillo puede comprender una isotiaazolopiridina, una isotiaazolopiridazina, una isotiaazolopirimidina, una isotiaazolopirazina, una isotiazolotriazina, una pirimidinopiridina, una pirimidinopiridazina, una pirimidinopirimidina, una pirimidinopirazina, una pirimidinotriazina, una pirazillOpiridina, una pirazinopiridazina, una pirazinopirimidina, una pirazinopirazina, una pirazinotriazina, una piridazinopiridina, una piridazinopiridazina, una piridazinopirimidina, una piridazinopirazina, una piridazinotriazina, una t riazinopiridina, una triazinopiridazina, una triazinopirimidina, una triazinopirazina, una triazinotriazina, que puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes.[0459] In one embodiment, a molecule comprises, for example, a completely unsaturated ring structure, for example a fully saturated ring structure, for example a partially saturated ring structure, in which said ring structure may comprise an isothiaazolopyridine, one isotiaazolopiridazina a isotiaazolopirimidina a isotiaazolopirazina a isotiazolotriazina a pirimidinopiridina a pirimidinopiridazina a pirimidinopirimidina a pirimidinopirazina a pirimidinotriazina a pirazillOpiridina a pirazinopiridazina a pirazinopirimidina a pirazinopirazina a pirazinotriazina a piridazinopiridina a piridazinopiridazina a piridazinopirimidina , a pyridazinopyrazine, a pyridazinotriazine, a thiazinopyridine, a triazinopyridazine, a triazinopyrimidine, a triazinopyrazine, a triazinotriazine, which may be optionally substituted by one or more substituents.
[0460] En una realización, la molécula puede comprende una lactona, una lactama, un tetrahidrofurano 2-hidroxi, un tetrahidrofurano 2-alcoxi, un tetrahidropirano 2-hidroxi, un tetrahidropirano 2-alcoxi, un benceno, un naftaleno, un fenantreno, un antraceno, un ciclopentano, un ciclopentellO, una mezcla de ciclohexano, un ciclohexeno, un 1,3ciclohexadieno, un 1,4-ciclohexadieno, un ciclopentadieno, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes[0460] In one embodiment, the molecule may comprise a lactone, a lactam, a 2-hydroxy tetrahydrofuran, a 2-alkoxy tetrahydrofuran, a 2-hydroxy tetrahydropyran, a 2-alkoxy tetrahydropyran, a benzene, a naphthalene, a phenanthrene, an anthracene, a cyclopentane, a cyclopentellO, a mixture of cyclohexane, a cyclohexene, a 1,3cyclohexadiene, a 1,4-cyclohexadiene, a cyclopentadiene, which may be optionally substituted by one or more substituents
[0461] En una realización, la molécula puede comprender un sistema monocíclico, un sistema bicíclico, un sistema tricíclico, un sistema espirocíclico, un sistema biciclico condensado, en el que dichos sistemas cíclicos pueden comprender opcionalmente átomos de carbono, átomos de silicio, átomos de nitrógeno, átomos de fósforo, átomos de oxígeno, átomos de azufre, en el que dichos sistemas cíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes.[0461] In one embodiment, the molecule may comprise a monocyclic system, a bicyclic system, a tricyclic system, a spirocyclic system, a condensed bicyclic system, wherein said cyclic systems may optionally comprise carbon atoms, silicon atoms, atoms of nitrogen, phosphorus atoms, oxygen atoms, sulfur atoms, wherein said cyclic systems may be optionally substituted by one or more substituents.
[0462] En una realización adicional, dos o más estructuras cíclicas pueden enlazarse opcionalmente por uno o más enlaces que comprenden enlaces sencillos, dobles enlaces, triples enlaces y una combinación de los mismos, en que dichos sistemas cíclicos pueden comprender opcionalmente átomos de carbono, átomos de silicio, átomos de nitrógeno, átomos de fósforo, átomos de oxigeno, átomos de azufre, en que dichos sistemas ciclicos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes.[0462] In a further embodiment, two or more cyclic structures may optionally be linked by one or more links comprising single bonds, double bonds, triple bonds and a combination thereof, wherein said cyclic systems may optionally comprise carbon atoms, silicon atoms, nitrogen atoms, phosphorus atoms, oxygen atoms, sulfur atoms, in which said cyclic systems may be optionally substituted by one or more substituents.
Resíntesis de complejos bifuncionalesResynthesis of bifunctional complexes
[0463] En algunas realizaciones complejos bifuncionales únicos se resintetizan después de la síntesis y el análisis de una biblioteca. Los complejos binfunctional únicos pueden identificarse por secuencias de codones únicos. A continuación, es posible mezclar los complejos bifuncionales y luego en riquecer ciertos complejos bifuncionales de acuerdo con por ejemplo, afinidad por una diana, por ejemplo, mediante la rea lización de una selección de afinidad. Tales complejos bifuncionales enriquecidos entonces se pueden identificar, por ejemplo, por PCR cuantitativa, la hibridación o un método similar[0463] In some unique bifunctional complex embodiments they are resynthesized after synthesis and analysis of a library. Unique binfunctional complexes can be identified by unique codon sequences. Next, it is possible to mix the bifunctional complexes and then to enrich certain bifunctional complexes according to, for example, affinity for a target, for example, by performing an affinity selection. Such enriched bifunctional complexes can then be identified, for example, by quantitative PCR, hybridization or a similar method.
[0464] También se proporciona en la presente invención un método para obtener información sobre moléculas de presentación en su forma libre, es decir, sin un oligonucleótido identificador. Una molecula de visualización se puede sintetizar a partir de un complejo bifuncional naciente inicial con un enlazador escindible. El identificador o etiqueta de este complejo puede tener cualquier composición, por ejemplo, puede ser un oligonucleótido de cualquier longitud o secuencia, por ejemplo un oligonucleótido de 10-40 nucleótidos de loogitud. Durante la síntesis el complejo bifuncional naciente puede ser purificado por filtración en gel (exclusión de tamaño) debido a que la masa de la etiqueta empleada, por ejemplo, 3.000 a 12.000 dalton permite la separación del complejo bifuncional naciente a partir de reactivos, componentes de tampón y otras entidades moleculares de pequeña masa, que por lo general tienen masas de menos de 1.000 daltoos. Además, el uso de una etiqueta de oligonucleótido permite que la cantidad de material retenido durante la síntesis del complejo bifuncional que se estimó midiendo por ejemplo la densidad[0464] A method is also provided in the present invention for obtaining information on presentation molecules in their free form, that is, without an identifying oligonucleotide. A visualization molecule can be synthesized from an initial nascent bifunctional complex with a cleavable linker. The identifier or label of this complex can have any composition, for example, it can be an oligonucleotide of any length or sequence, for example an oligonucleotide of 10-40 nucleotides of loogitude. During synthesis, the nascent bifunctional complex can be purified by gel filtration (size exclusion) because the mass of the label used, for example, 3,000 to 12,000 dalton allows separation of the nascent bifunctional complex from reagents, components of buffer and other small mass molecular entities, which usually have masses of less than 1,000 daltoos. In addition, the use of an oligonucleotide tag allows the amount of material retained during the synthesis of the bifunctional complex that was estimated by measuring for example density
óptica (DO) de la ADN midiendo la absorbancia a 260 nm. Alternativamente, se utiliza una etiqueta de oligonucleótido con una etiqueta fácilmente medible tales como grupos de fósforo-32 o fluorescentes. Después de la síntesis y la posteriOf purificación del complejo bifuncional, el enlazador escindible se escinde por ejemplo, por radiación electromagnética, por lo cual se libera la molécula de presentación. La etiqueta puede ser entonces retirada de la solución que contiene la molécula de presentación, por ejemplo, por hibridación de la etiqueta a una anti-etiqueta de oligonucleótido complementaria unida a una fase sólida que puede ser fácilmente eliminada de la solución. La molécula de presentación se puede utilizar en cualquier ensayo para determinar alguna propiedad de la molécula de presentación tales como determinación de Ki frente a una enzima, determinación de Kd frente a una proteína u otro objetivo, o determinación de cualquier parámetro in vifro o biológico tal como el t iempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). La eliminación de la etiqueta es ventajosa si el ensayo usado para medir alguna propiedad de la molécula de presentación es sensible a la presencia de ADN. Una ventaja del método de describir es que la escala de síntesis es del orden de nanomoles. Por tanlo, sólo se requiere una pequeña cantidad de cada bloque de construcción (reactivo) usado para sintetizar el complejo bifuncional. También el edificio bloques (reactivos) utilizados para sintetizar la molécula de presentación puede ser etiquetada por cualquier método, por ejemplo, por átomos radiactivos; por ejemplo la molécula de presentación se puede sintetizar en uno o más bloques de construcción (reactivos) que contienen un átomo de hidrógeno-3 o de carbono-14. De este modo una molécula de presentación liberada puede ser utilizada en un ensayo que mide alguna propiedad de la molécula de presentación mediante la medición de la cantidad de marcador presente. Por ejemplo, la molécula de presentación puede ser aplicada en un lado de una capa de células confluentes Caco-2. Tras un período de incubación de la presencia del marcador (que refleja la presencia de molécula de presentación) se puede medir en cada lado de la capa de células confluentes. Dichas mediciones pueden ser informativas de la biodisponibilidad de la molécula de presentación. En otro ejemplo la molécula de presentación se aplica a las proteínas plasmáticas, por ejemplo, proteínas de plasma humano y la fracción de molécula de presentación unida a la proteina de plasma se puede determinar.optical (OD) of the DNA measuring absorbance at 260 nm. Alternatively, an oligonucleotide tag with an easily measurable tag such as phosphorus-32 or fluorescent groups is used. After synthesis and post-purification of the bifunctional complex, the cleavable linker is cleaved, for example, by electromagnetic radiation, whereby the presentation molecule is released. The tag can then be removed from the solution containing the presentation molecule, for example, by hybridization of the tag to a complementary oligonucleotide tag attached to a solid phase that can be easily removed from the solution. The presentation molecule can be used in any assay to determine some property of the presentation molecule such as determination of Ki against an enzyme, determination of Kd against a protein or other objective, or determination of any in vitro or biological parameter such such as the activated partial thromboplastin time (aPTT). Label removal is advantageous if the assay used to measure some property of the presentation molecule is sensitive to the presence of DNA. An advantage of the method of describing is that the synthesis scale is of the order of nanomoles. Therefore, only a small amount of each building block (reagent) used to synthesize the bifunctional complex is required. Also the building blocks (reagents) used to synthesize the presentation molecule can be labeled by any method, for example, by radioactive atoms; for example, the presentation molecule can be synthesized in one or more building blocks (reagents) that contain a hydrogen-3 or carbon-14 atom. In this way a released presentation molecule can be used in an assay that measures some property of the presentation molecule by measuring the amount of marker present. For example, the presentation molecule can be applied on one side of a layer of confluent Caco-2 cells. After a period of incubation the presence of the marker (which reflects the presence of the presentation molecule) can be measured on each side of the confluent cell layer. Such measurements may be informative of the bioavailability of the presentation molecule. In another example the presentation molecule is applied to plasma proteins, for example, human plasma proteins and the fraction of presentation molecule bound to the plasma protein can be determined.
Síntesis de la biblioteca y etapas de procesamiento adicionalesLibrary synthesis and additional processing steps
[0465] Cuando una biblioteca de complejos bifuncionales diferentes son sintetizados, los métodos de síntesis de división y mezcla se emplean. Una pluralidad de complejos bifuncionales nacientes obtenidos después de una primera ronda de sintesis se divide ("se escinde") en múltiples fracciones. En cada fracción, el complejo bifuncional naciente se hace reaccionar secuencialmente o simultáneamente con un reactivo diferente y una etiqueta de oligonucleótido correspondiente que identifica cada reactivo diferente.[0465] When a library of different bifunctional complexes are synthesized, the methods of synthesis of division and mixing are employed. A plurality of nascent bifunctional complexes obtained after a first round of synthesis is divided ("cleaved") into multiple fractions. In each fraction, the nascent bifunctional complex is reacted sequentially or simultaneously with a different reagent and a corresponding oligonucleotide tag that identifies each different reagent.
[0466] Las moléculas (en relación a sus respectivos oligonucleótidos identificadores) producidas en cada una de las fracciones como se describe en este documento anteriormente y en la reivindicación 1, se combinan ese agrupan") y luego se dividen de nuevo en múltiples fracciones. Cada una de estas fracciones se hace reaccionar con un reactivo adicional único (fracción específica) y un marcador de oligonucleótido de identificación de la sustancia reaccionante. El número de moléculas únicas presentes en la biblioteca del producto es una función del número de diferentes reactivos utilizados en cada ronda de la sintesis y el número de veces que se repite la puesta en común y proceso de división.[0466] The molecules (in relation to their respective identifier oligonucleotides) produced in each of the fractions as described herein above and in claim 1, that group is combined ") and then further divided into multiple fractions. Each of these fractions is reacted with a single additional reagent (specific fraction) and an oligonucleotide marker identifying the reactant.The number of unique molecules present in the product library is a function of the number of different reagents used in each round of the synthesis and the number of times the sharing and division process is repeated.
[0467] Cuando una biblioteca de complejos bifuncionales diferentes son sintetizados, el método comprende las etapas de proporcionar en compartimentos separados complejos bifuncionales nacientes. comprendiendo cada uno un sitio de reacción química y un sitio de cebado para la adición enzimática de una etiqueta, y la realización en cualquier Ofden reacción en cada compartimiento entre el sitio de reacción química y uno o más reactivos, y la adición enzimática el sitio de cebado de una o más etiquetas que identifican el uno o más reactivos que han participado en la síntesis de una molécula o un intermedio del mismo.[0467] When a library of different bifunctional complexes are synthesized, the method comprises the steps of providing nascent bifunctional complexes in separate compartments. each comprising a chemical reaction site and a priming site for the enzymatic addition of a label, and the performance in any reaction in each compartment between the chemical reaction site and one or more reagents, and the enzymatic addition the site of priming of one or more labels that identify the one or more reagents that have participated in the synthesis of a molecule or an intermediate thereof.
[0468] Los complejos bifuncionales nacientes en cada compartimento pueden ser idénticos o diferentes. En el caso de que el complejo bifuncional naciente se diferencia en el sitio de reacción quimica, el complejo bifuncional naciente comprende adecuadamente una etiqueta de identificación de la estructura del sitio de reacción química. Similar, los reactivos aplicados en cada compartimento pueden ser idénticos o diferentes como puede ser el caso Además, las condiciones de reacción en cada compartimento pueden ser similares o diferentes.[0468] The nascent bifunctional complexes in each compartment may be identical or different. In the event that the nascent bifunctional complex differs at the chemical reaction site, the nascent bifunctional complex suitably comprises a label identifying the structure of the chemical reaction site. Similarly, the reagents applied in each compartment may be identical or different as may be the case. In addition, the reaction conditions in each compartment may be similar or different.
[0469] Por consiguiente, los contenidos de cualquiera de dos o más compartimentos pueden ser mezclados y posteriormente divididos en una serie de compartimentos para una nueva ronda de reacción. Por lo tanto, en cualquier ronda posterior a la primera ronda , el producto fina l de una ronda anterior de reacción se usa como complejo bifuncional naciente para obtener una biblioteca de complejos bifuncionales, en la que cada miembro de la biblioteca comprende un producto de reacción específica de reactivos y etiquetas respectivas que codifican para la identidad de cada uno de los reactivos que han participado en la formación del producto de reacción[0469] Accordingly, the contents of any of two or more compartments can be mixed and subsequently divided into a series of compartments for a new round of reaction. Therefore, in any round after the first round, the fine product 1 of an earlier reaction round is used as a nascent bifunctional complex to obtain a library of bifunctional complexes, in which each member of the library comprises a reaction product specific reagents and respective labels that code for the identity of each of the reagents that have participated in the formation of the reaction product
[0470] En algunas realizaciones, se prefiere añadir la etiquela al complejo bifuncional naciente antes de la reacción, ya que puede ser preferible aplicar condiciones para la reacción que son diferentes de las condiciones utilizadas por la enzima. Generalmente, las reacciones enzimáticas se llevan a cabo en medios acuosos, mientras que la reacción entre el reactivo y el sitio de reacción química para ciertas reacciones se ve favorecida por un disolvente orgánico. Un enfoque adecuado para obtener condiciones adecuadas para ambas reacciones es llevar a cabo la reacción enzimática en un medio acuoso, teniendo lugar la liofilización y posterior disolución o dispersión en un medio adecuado de la reacción en el sitio reactivo químico. En un enfoque alternativo, el paso de liofilización se puede prescindir de la condición de reacción adecuada se puede obtener mediante la adición de un disolvente para el medio acuoso. El disolvente puede ser miscible con el medio acuoso para producir un medio de reacción homogéneo o inmiscible para producir un medio bifásico.[0470] In some embodiments, it is preferred to add the label to the nascent bifunctional complex before the reaction, since it may be preferable to apply conditions for the reaction that are different from the conditions used by the enzyme. Generally, enzymatic reactions are carried out in aqueous media, while the reaction between the reagent and the chemical reaction site for certain reactions is favored by an organic solvent. A suitable approach to obtain suitable conditions for both reactions is to carry out the enzymatic reaction in an aqueous medium, lyophilization and subsequent dissolution or dispersion taking place in a suitable reaction medium at the chemical reactive site. In an alternative approach, the lyophilization step can be dispensed with the appropriate reaction condition can be obtained by adding a solvent to the aqueous medium. The solvent can be miscible with the aqueous medium to produce a homogenous or immiscible reaction medium to produce a biphasic medium.
[0471] Bibliotecas de la presente invención pueden ser bibliotecas virtuales, en que son colecciones de representaciones computacionales o electrónicas de las moléculas. Las bibliotecas también pueden ser bibliotecas ~húmedas~ o fisicas, en que son colección de moléculas que en realidad se obtienen a través de, por ejemplo, la síntesis o purificación, o pueden ser una combinación de mojado y virtual, habiéndose obtenido algunas de las moléculas y otros virtuales restantes, o ambos[0471] Libraries of the present invention may be virtual libraries, in that they are collections of computational or electronic representations of the molecules. Libraries can also be ~ wet ~ or physical libraries, in that they are a collection of molecules that are actually obtained through, for example, synthesis or purification, or they can be a combination of wet and virtual, having obtained some of the molecules and other virtual remaining, or both
[0472] Las bibliotecas de la presente invención pueden, por ejemplo, comprender al menos aproximadamente 10, al menos aproximadamente 50, al menos aproximadamente 100, al menos aproximadamente 500, al menos aproximadamente 750, al menos aproximadamente 1.000, o al menos aproximadamente 2.500 moléculas o compuestos.[0472] The libraries of the present invention may, for example, comprise at least about 10, at least about 50, at least about 100, at least about 500, at least about 750, at least about 1,000, or at least about 2,500 molecules or compounds
[0473] Las bibliotecas de la presente invención también pueden incluir subconjuntos de bibliotecas más grandes, es decir, bibliotecas enriquecidas que comprenden al menos dos miembros de una biblioteca más grande (narve)[0473] The libraries of the present invention may also include subsets of larger libraries, that is, enriched libraries comprising at least two members of a larger library (narve)
[0474] En diversas realizaciones, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 95% de las moléculas de las bibliotecas de la presente invención tienen menos de seis, menos de cinco, o, por ejemplo, a menos de cuatro enlaces de hidrógeno aceptores.[0474] In various embodiments, at least about 40%, at least about 50%, at least about 75%, at least about 90%, or at least about 95% of the molecules in the libraries of the present invention have less than six, less than five, or, for example, less than four acceptor hydrogen bonds.
[0475] En diversas realizaciones, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 95% de las moléculas de las bibliotecas de la presente invención tienen menos de seis, menos de cinco, o, por ejemplo, menos de cuatro donantes de enlaces de hidrógeno.[0475] In various embodiments, at least about 40%, at least about 50%, at least about 75%, at least about 90%, or at least about 95% of the molecules in the libraries of the present invention have less than six, less than five, or, for example, less than four hydrogen bond donors.
[0476] En diversas realizaciones, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 95% de las moléculas o compuestos de las bibliotecas de la presente invención tienen un valor logP calculado de menos de seis, menos de cinco, o, por ejemplo, menos de cuatro[0476] In various embodiments, at least about 40%, at least about 50%, at least about 75%, at least about 90%, or at least about 95% of the molecules or compounds of the libraries of the present invention have a calculated logP value of less than six, less than five, or, for example, less than four
[0477] En diversas realizaciones, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 95% de las moléculas o compuestos de las bibliotecas de la presente invención tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 500, tal como menos de aproximadamente 350, por ejemplo, menos de aproximadamente 300, menos de aproximadamente 250, o menos de aproximadamente 200 Daltons.[0477] In various embodiments, at least about 40%, at least about 50%, at least about 75%, at least about 90%, or at least about 95% of the molecules or compounds of the libraries of the present invention have a molecular weight of less than about 500, such as less than about 350, for example, less than about 300, less than about 250, or less than about 200 Daltons.
[0478] También se incluye en el alcance de la presente invención métodos y instrucciones ejecutables de procesador de ordenador en uno o más dispositivos de almacenamiento legibles por ordenador en el que las instrucciones provocan la representación y/o manipulación, a través de un dispositivo de salida del ordenador, de una biblioteca de moléculas de la presente invención. También, métodos para realizar tal representación y/o manipulación de una biblioteca de moléculas habiéndose producido por los métodos de la presente invención están dentro del alcance de la presente invención.[0478] Also included within the scope of the present invention are executable methods and instructions of computer processor in one or more computer-readable storage devices in which the instructions cause representation and / or manipulation, through a device of output from the computer, from a library of molecules of the present invention. Also, methods for performing such representation and / or manipulation of a library of molecules having been produced by the methods of the present invention are within the scope of the present invention.
[0479] Por ejemplo, las instrucciones ejecutables de procesador se proporcionan en uno o más dispositivos de almacenamiento legibles por ordenador en el que las instrucciones provocan la representación y/o manipulación, a traves de un dispositivo de salida de ordenador, de una biblioteca de la presente invención, tal como, por ejemplo, una biblioteca de moléculas de andamio, la biblioteca pueden comprender una pluralidad de moléculas, donde cada molécula comprende una parte de andamio y una o más entidades químicas.[0479] For example, executable processor instructions are provided on one or more computer readable storage devices in which the instructions cause representation and / or manipulation, through a computer output device, of a library of The present invention, such as, for example, a scaffold molecule library, the library may comprise a plurality of molecules, where each molecule comprises a scaffold part and one or more chemical entities.
[0480] La presente invención también propOfciona instrucciones ejecutables de procesador en uno o más dispositivos de almacenamiento legibles por ordenador en el que las instrucciones provocan que la representación y/o manipulación, a través de un dispositivo de salida de ordenador, de una combinación de estructuras para el análisis, en el que la combinación comprende la estructura de uno o más miembros de una biblioteca de la presente invención, y una molécula diana biológica[0480] The present invention also provides executable processor instructions in one or more computer-readable storage devices in which the instructions cause the representation and / or manipulation, through a computer output device, of a combination of structures for analysis, in which the combination comprises the structure of one or more members of a library of the present invention, and a biological target molecule
[0481] En una realización de la invención, la estructura de uno o más miembros de la biblioteca se puede representar como la interacción con al menos una parte de una estructura de bolsillo de unión al sustrato de una molécula diana biológica. Las instrucciones ejecutables pOf procesador pueden incluir opcionalmente una o más instrucciones que dirigen la recuperación de datos desde un medio de almacenamiento legible por ordenador para la representación y/o la manipulación de una estructura o estructuras descritas en la presente memoria.[0481] In one embodiment of the invention, the structure of one or more members of the library can be represented as the interaction with at least a part of a pocket-bound structure of the substrate of a biological target molecule. The executable instructions pOf processor may optionally include one or more instructions that direct the recovery of data from a computer-readable storage medium for the representation and / or manipulation of a structure or structures described herein.
[0482] En otro aspecto de la invención, se proporcionan combinaciones Por ejemplo, proporcionada en la presente invención es una combinación de estructuras para el análisis, que comprende una biblioteca de moléculas de la presente invención, y una molécula diana biológica, en la que las estructuras comprenden miembros de la biblioteca, la molécula diana, y combinaciones de los mismos[0482] In another aspect of the invention, combinations are provided. For example, provided in the present invention is a combination of structures for analysis, comprising a library of molecules of the present invention, and a biological target molecule, in which the structures comprise members of the library, the target molecule, and combinations thereof
[0483] También se proporciona en la presente invención una combinación de estructuras para el análisis, que comprende un miembro de una biblioteca de moléculas de la presente invención y una molécula diana biológica, en la que las estructuras comprenden el miembro de la biblioteca, la molécula diana biológica, y combinaciones de los mismos. La combinación puede ser virtual, por ejemplo, representaciones computacional,es o reales o mojadas, por ejemplo, entidades físicas. En un ejemplo, al menos un miembro de la biblioteca se une a una porción de un sitio de unión a ligando de la molécula diana. En algunos aspectos de la combinación, la relación de concentración de miembros de la biblioteca a las moléculas diana está en una relación de, por ejemplo, aproximadamente 50.000, aproximadamente 25.000, aproximadamente 10.000, aproximadamente 1.000, aproximadamente 100, o aproximadamente 10 molfmol. En algunos aspectos de la combinación, la concentración de miembros de la biblioteca está cerca de, en o más allá del punto de la solución de solubilidad[0483] A combination of structures for analysis is also provided in the present invention, comprising a member of a library of molecules of the present invention and a biological target molecule, wherein the structures comprise the library member, the biological target molecule, and combinations thereof. The combination can be virtual, for example, computational representations, is either real or wet, for example, physical entities. In one example, at least one member of the library is attached to a portion of a ligand binding site of the target molecule. In some aspects of the combination, the concentration ratio of members of the library to the target molecules is in a ratio of, for example, about 50,000, about 25,000, about 10,000, about 1,000, about 100, or about 10 molfmol. In some aspects of the combination, the concentration of library members is near, at or beyond the point of the solubility solution.
[0484] La presente invención también proporciona una mezcla para el análisis por cristalografía de rayos x, que comprende una pluralidad de moléculas o compuestos seleccionados de una biblioteca de la presente invención y una molécula diana biológica. La molécula diana biológica, puede, por ejemplo, ser una proteina, o un ácido nucleico. La molécula diana biológica puede ser, por ejemplo, cristalina.[0484] The present invention also provides a mixture for analysis by x-ray crystallography, comprising a plurality of molecules or compounds selected from a library of the present invention and a biological target molecule. The biological target molecule may, for example, be a protein, or a nucleic acid. The biological target molecule can be, for example, crystalline.
[0485] Los métodos de diseño de nuevos compuestos o candidatos de plomo también se proporcionan en la presente invención. Por ejemplo, en una realización de la presente invención, se proporciona un método de diseño de una actividad de candidato de plomo que tiene contra una molécula diana biológica, que comprende la obtención de una biblioteca de la presente invención, la determinación de las estructuras de uno o más, y en algunas realizaciones de la invención al menos dos, miembros de la biblioteca en asociación con la molécula diana biológica, y la información de la selección de las estructuras para diseñar al menos un candidato de plomo[0485] Design methods for new compounds or lead candidates are also provided in the present invention. For example, in one embodiment of the present invention, a method of designing a lead candidate activity having against a biological target molecule is provided, which comprises obtaining a library of the present invention, determining the structures of one or more, and in some embodiments of the invention at least two, members of the library in association with the biological target molecule, and information on the selection of structures to design at least one lead candidate
[0486] El método puede comprender además el paso de determinar la estructura del candidato de plomo en asociación con la molécula diana biológica. En una realización, el método comprende además el paso de diseño de al menos una segunda biblioteca de compuestos en los que cada compuesto de la segunda biblioteca comprende un andamio y dos o más entidades químicas; y cada compuesto de la segunda biblioteca es diferente. En una realización de la invención, el andamio de los compuestos de la segunda biblioteca y el y andamio del candidato principal es el mismo. En una realización, el método comprende además las etapas de obtención de la segunda biblioteca; y la determinación de las estructuras de uno o más, yen algunas realizaciones de la invención al menos dos compuestos de la segunda biblioteca en asociación con la molécula diana biológica. La molécula diana biológica puede ser, por ejemplo. una proteína o, por ejemplo, un ácido nucleico. La molécula diana biológica puede ser, por ejemplo, cristalina[0486] The method may further comprise the step of determining the structure of the lead candidate in association with the biological target molecule. In one embodiment, the method further comprises the design step of at least a second library of compounds in which each compound of the second library comprises a scaffold and two or more chemical entities; and each compound of the second library is different. In one embodiment of the invention, the scaffolding of the compounds of the second library and the scaffolding of the main candidate is the same. In one embodiment, the method further comprises the steps of obtaining the second library; and determining the structures of one or more, and in some embodiments of the invention at least two compounds of the second library in association with the biological target molecule. The biological target molecule can be, for example. a protein or, for example, a nucleic acid. The biological target molecule can be, for example, crystalline
[0487] El método puede, por ejemplo, comprender la preparación de una pluralidad de mezclas de la molécula diana biológica con al menos una de las moléculas. El método puede también, por ejemplo, comprender la preparación de una mezcla de la molécula diana biológica con una pluralidad de las moléculas.[0487] The method may, for example, comprise the preparation of a plurality of mixtures of the biological target molecule with at least one of the molecules. The method may also, for example, comprise the preparation of a mixture of the biological target molecule with a plurality of the molecules.
[0488] El método puede, por ejemplo, comprender además el paso de ensayo de la actividad biológica de una o más, y en algunas realizaciones de la invención al menos dos, moléculas contra la molécula diana biológica. El ensayo puede, por ejemplo, ser un ensayo de actividad bioquimica, o, por ejemplo, un ensayo de biofísico, tal como, por ejemplo, un ensayo de unión, incluyendo, por ejemplo, pero no limitado a, un ensayo que comprende el uso de masa de espectroscopia. El ensayo de actividad biológica puede, por ejemplo, llevarse a cabo antes, después, o simultáneamente con la obtención de la estructura de la molécula en asociación con la molécula diana biológica.[0488] The method may, for example, further comprise the test step of the biological activity of one or more, and in some embodiments of the invention at least two, molecules against the biological target molecule. The assay may, for example, be a biochemical activity assay, or, for example, a biophysical assay, such as, for example, a binding assay, including, for example, but not limited to, an assay comprising the use of spectroscopy mass. The biological activity assay can, for example, be carried out before, after, or simultaneously with obtaining the structure of the molecule in association with the biological target molecule.
[0489] En un ejemplo, un subconjunto de las moléculas o compuestos ensayados en el ensayo de actividad biológica se seleccionan para el paso de determinación de la estructura. En otro ejemplo, un subconjunto de las moléculas o compuestos usados en el paso de determinación de estructura se sometió a ensayo en el ensayo de actividad biológica. En una realización de la invención, la estructura se determina utilizando un método que comprende la cristalografia de rayos X. En un ejemplo, el método puede comprender además el paso de analizar la unión de una o más, y en algunas realizaciones de la invención al menos dos, moléculas a la molécula diana biológica usando un método de cálculo.[0489] In one example, a subset of the molecules or compounds tested in the biological activity assay are selected for the structure determination step. In another example, a subset of the molecules or compounds used in the structure determination step was tested in the biological activity test. In one embodiment of the invention, the structure is determined using a method comprising X-ray crystallography. In one example, the method may further comprise the step of analyzing the binding of one or more, and in some embodiments of the invention to the minus two, molecules to the biological target molecule using a calculation method.
[0490] En otro ejemplo, el método puede comprender además las etapas de seleccionar o el uso de información sobre las estructuras para el diseño al menos una segunda biblioteca, en la que la segunda biblioteca se deriva de al menos una molécula de la biblioteca de moléculas de otro modo; y comprende compuestos que tienen modificaciones en al menos una de las entidades químicas de la molécula de andamio. El método puede, por ejemplo, comprender además el paso de ensayo de la actividad biológica de uno o más, y en algunas rea lizaciones de la invención al menos dos de los compuestos contra la molécula diana biológica[0490] In another example, the method may further comprise the steps of selecting or using information about the structures for the design of at least a second library, in which the second library is derived from at least one molecule of the library of otherwise molecules; and comprises compounds that have modifications in at least one of the chemical entities of the scaffold molecule. The method may, for example, further comprise the step of testing the biological activity of one or more, and in some embodiments of the invention at least two of the compounds against the biological target molecule
[0491] La presente invención también proporciona un método de diseño de una actividad de candidato de plomo que tiene contra una molécula diana biológica, que comprende la obtención de una biblioteca de complejos bifuncionales[0491] The present invention also provides a method of designing a lead candidate activity having against a biological target molecule, which comprises obtaining a library of bifunctional complexes
de la presente invención, la determinación de las estructuras de al menos un compuesto de la biblioteca en asociación con la molécula diana biológica, y la información de la selección de la estructura para diseñar al menos un candidato de plomoof the present invention, the determination of the structures of at least one compound of the library in association with the biological target molecule, and the information of the structure selection to design at least one lead candidate
[0492] La presente invención comprende también procedimientos en los que la biblioteca de moléculas se puede cribar contra una primera molécula diana biológica y, finalmente, desarrollada para actividad contra una segunda molécula biológica. En algunos aspectos de la invención, las moléculas o compuestos encontrados que tienen actividad hacia una molécula diana biológica puede cribarse contra otras moléculas diana biológicas en donde pueden, por ejemplo, tener la misma o incluso mayor actividad. La segunda molécula diana biológica puede ser, por ejemplo, una proteina relacionada, y puede, por ejemplo, ser de la misma familia de proteinas, por ejemplo, una proteasa, fosfatasa, receptor de la hormona nuclear, o de la familia de quinasa[0492] The present invention also comprises methods in which the library of molecules can be screened against a first biological target molecule and, finally, developed for activity against a second biological molecule. In some aspects of the invention, the molecules or compounds found that have activity towards a biological target molecule can be screened against other biological target molecules where they can, for example, have the same or even greater activity. The second biological target molecule may be, for example, a related protein, and may, for example, be from the same family of proteins, for example, a protease, phosphatase, nuclear hormone receptor, or kinase family
[0493] Por lo tanto, proporcionado en la presente invención es un método de diseño de un compuesto de candidato que tiene actividad en contra de una segunda molécula diana biológica, que comprende la obtención de un candidato de plomo de la presente invención, la determinación de la interacción del candidato de plomo con una segunda molécula diana biológica; y el diseño de al menos una segunda biblioteca de compuestos en los que cada compuesto de la segunda biblioteca comprende un andamio que se encuentra en el candidato y modificaciones de plomo en al menos una de las entidades quimicas en el andamio[0493] Therefore, provided in the present invention is a design method of a candidate compound having activity against a second biological target molecule, which comprises obtaining a lead candidate of the present invention, the determination of the interaction of the lead candidate with a second biological target molecule; and the design of at least a second library of compounds in which each compound of the second library comprises a scaffold that is in the candidate and lead modifications in at least one of the chemical entities in the scaffold
[0494] En otros métodos de la invención, las bibliotecas de moléculas se utilizan en ensayos de actividad de unión o biológicos antes de la cristalización, y esas moléculas o compuestos que presentan un cierto umbral de actividad se seleccionan para la cristalización y determinación de la estructura. El ensayo de unión o actividad también puede realizarse al mismo tiempo que, o después de, cristalización. Debido a la capacidad para determinar cualquier estructura compleja, el umbral para determinar si una molécula particular es un hit se puede establecer para ser más amplia que los ensayos de cribado de alto rendimiento tradicionales, porque la obtención de un gran número de falsos positivos no afectaria negativamente en gran medida al proceso. Por ejemplo, aglutinantes débiles de un ensayo de unión se pueden usar en la cristalización, y cualesquiera falsos positivos fácilmente eliminados. En otros métodos de la invención, los ensayos de actividad de unión o biológicos se pueden realizar después de la cristalización, y la información obtenida, junto con los datos estructurales, que se utilizan para determinar la dirección de la biblioteca combinatoria de seguimiento.[0494] In other methods of the invention, the libraries of molecules are used in binding or biological activity assays before crystallization, and those molecules or compounds that have a certain activity threshold are selected for crystallization and determination of the structure. The binding or activity assay can also be performed at the same time as, or after, crystallization. Due to the ability to determine any complex structure, the threshold to determine if a particular molecule is a hit can be set to be wider than traditional high performance screening assays, because obtaining a large number of false positives would not affect negatively greatly to the process. For example, weak binders of a binding assay can be used in crystallization, and any false positives easily removed. In other methods of the invention, binding or biological activity assays can be performed after crystallization, and the information obtained, together with the structural data, which are used to determine the direction of the combinatorial monitoring library.
[0495] En una realización de la presente invención, compuestos derivados son seleccionados de cada biblioteca, en la que cada una de tales bibliotecas comprende moléculas con modificaciones en una entidad química, que resulta en un sustituyente derivado, y para cada biblioteca, la entidad quimica que se ha modificado es una entidad quimica diferente, se selecciona un nuevo compuesto derivado que tiene las entidades químicas de mejor calificación dentro de un compuesto. Este compuesto derivado seleccionado se puede utilizar como la base de una nueva ronda de diseño de la biblioteca y la detección, o puede ser la base de una biblioteca combinatoria más tradicional. El compuesto derivado seleccionado también puede ser sometido a elaboración computacional, ya que puede servir como la base para el diseño individual de un compuesto mejorado para el cribado. El ciclo continúa hasta que se obtiene un nuevo compuesto derivado que puede ser considerado como un compuesto principal, que tiene un Cl so deseado y otras propiedades de compuestos principales deseables[0495] In one embodiment of the present invention, derived compounds are selected from each library, in which each such library comprises molecules with modifications in a chemical entity, resulting in a derivative substituent, and for each library, the entity Chemistry that has been modified is a different chemical entity, a new derivative compound is selected that has the best rated chemical entities within a compound. This selected derivative compound can be used as the basis of a new round of library design and detection, or it can be the basis of a more traditional combinatorial library. The selected derivative compound can also be subjected to computational processing, as it can serve as the basis for the individual design of an improved screening compound. The cycle continues until a new derivative compound is obtained which can be considered as a main compound, which has a desired Cl and other properties of desirable principal compounds.
[0496] La presente invención también proporciona métodos para el diseño de las bibliotecas de moléculas y compuestos de la presente invención. Proporcionado en la presente invención es un método de diseño de una biblioteca de moléculas para el descubrimiento de fármacos, que comprende la exploración o revisar una lista de moléculas sintéticamente accesibles o disponibles en el mercado, y la selección de moléculas para la biblioteca en la que cada una de las moléculas comprende: dos o más entidades químicas y preferiblemente menos de 25 átomos no de hidrógeno. Las moléculas de la biblioteca pueden, por ejemplo, comprender, en su andamio, al menos un sistema de anillo único o condensado. Las moléculas de la biblioteca pueden, por ejemplo, comprender en su andamio al menos un heteroátomo en al menos un sistema de anillos. También se proporciona en la presente invención un procedimiento de cribado de una molécula para el uso como molécula base para el diseño de la biblioteca, que comprende la obtención de una biblioteca de la presente invención, el cribado de la biblioteca para los miembros que tienen actividad de unión contra una molécula diana biológica; y la selección de una molécula de miembro con actividad de unión a utilizar como molécula base para el diseño de la biblioteca[0496] The present invention also provides methods for the design of the libraries of molecules and compounds of the present invention. Provided in the present invention is a method of designing a library of molecules for drug discovery, which comprises scanning or reviewing a list of synthetically accessible or commercially available molecules, and selecting molecules for the library in which Each of the molecules comprises: two or more chemical entities and preferably less than 25 non-hydrogen atoms. Library molecules may, for example, comprise, on their scaffolding, at least one single or condensed ring system. Library molecules can, for example, comprise at least one heteroatom in at least one ring system on their scaffold. A method of screening a molecule for use as a base molecule for library design is also provided in the present invention, which comprises obtaining a library of the present invention, library screening for members having activity binding against a biological target molecule; and the selection of a member molecule with binding activity to be used as a base molecule for library design
[0497] También se proporciona en la presente invención candidatos de plomo y compuestos de candidatos obtenidos por los métodos de la presente invención, las bibliotecas obtenidas por los métodos de la presente invención, y bibliotecas que comprenden los compuestos con moléculas seleccionadas por los métodos de la presente invención[0497] Also provided herein are lead candidates and candidate compounds obtained by the methods of the present invention, the libraries obtained by the methods of the present invention, and libraries comprising the compounds with molecules selected by the methods of the present invention
[0498] La presente invención también proporciona un método de diseño de un candidato de plomo que tiene actividad biofisica o bioquímica contra una molécula diana biológica, que comprende la obtención de la estructura de la molécula diana biológica unida a una molécula, en la que la molécula comprende un sustituyente que tiene propiedades de dispersión anómalas, sintetizar una molécula candidata de plomo que comprende el paso de sustitución de una entidad química o sustituyente derivado en el compuesto con un sustituyente que comprende un, nitrógeno, oxígeno, azufre o átomo de fósforo de carbono funcionalizado, y ensayando la molécula de candidato de plomo para la actividad biofísica o bioquímica contra la molécula diana biológica.[0498] The present invention also provides a design method for a lead candidate having biophysical or biochemical activity against a biological target molecule, which comprises obtaining the structure of the biological target molecule bound to a molecule, in which the Molecule comprises a substituent having anomalous dispersion properties, synthesizing a candidate lead molecule comprising the substitution step of a chemical entity or substituent derived in the compound with a substituent comprising a nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus atom of functionalized carbon, and testing the lead candidate molecule for biophysical or biochemical activity against the biological target molecule.
[0499] La presente invención también proporciona un método de diseño de un candidato de plomo que tiene actividad biofísica o bioquímica contra una molécula diana biológica, que comprende la combinación de una molécula diana biológica con una mezcla que comprende uno o más, y en algunas realizaciones de la invención al menos dos moléculas o compuestos, en donde al menos una de las moléculas o compuestos comprende un sustituyente que tiene propiedades de dispersión anómalas, la identificación de una molécula unida a la molécula diana biológica utilizando las propiedades de dispersión anómala del sustituyente, sintetizando una molécula de candidato de plomo que comprende el paso de sustitución de la dispersión anómala sustituyente con un sustituyente que comprende un átomo de carbono o nitrógeno funcionalizado, y ensayando la molécula de candidato de plomo para la actividad biofísica o bioquímica contra la molécula diana biológica[0499] The present invention also provides a design method for a lead candidate having biophysical or biochemical activity against a biological target molecule, which comprises combining a biological target molecule with a mixture comprising one or more, and in some embodiments of the invention at least two molecules or compounds, wherein at least one of the molecules or compounds comprises a substituent having anomalous dispersion properties, the identification of a molecule bound to the biological target molecule using the anomalous dispersion properties of the substituent , by synthesizing a lead candidate molecule comprising the substitution step of the anomalous substituent dispersion with a substituent comprising a functionalized carbon or nitrogen atom, and testing the lead candidate molecule for biophysical or biochemical activity against the target molecule biological
Diseño de las bibliotecasLibrary Design
[0500][0500]
Un gran número de diferentes bibliotecas puede ser diseñado de forma que puede ser sintetizado por métodos de la presente invención. La biblioteca puede ser diseñada utilizando una serie de enfoques conocidos para una persona experta en la técnica. El diseño de biblioteca (es decir, la elección de reactivos, enlazador, y las etiquetas que se utilizarán para la síntesis de una biblioteca) puede consistir en un número de pasos incluyendo pero no limitado a·A large number of different libraries can be designed so that it can be synthesized by methods of the present invention. The library can be designed using a series of approaches known to a person skilled in the art. The library design (ie, the choice of reagents, linker, and labels that will be used for the synthesis of a library) can consist of a number of steps including but not limited to ·
t. La elección del tipo de engarce, por ejemplo, el enlazador puede ser elegido para tener un solo sitio de reacción quimica, dos sitios de reacción quimica o más. El sitio de reacción química puede ser elegido para ser una amina, un ácido, un aldehído o un grupo C-X donde X es un halógenot. The choice of crimping type, for example, the linker may be chosen to have a single chemical reaction site, two chemical reaction sites or more. The chemical reaction site may be chosen to be an amine, an acid, an aldehyde or a C-X group where X is a halogen.
11. La elección de la cantidad de reactivos a utilizar en cada ciclo durante la síntesis de la biblioteca 111 La elección del tipo de reactivos tales como11. The choice of the amount of reagents to be used in each cycle during the synthesis of the library111 The choice of type of reagents such as
1. reactivos con seis grupos reactivos seleccionados del grupo de un grupo -COOH, una amina, un isocianato, un halógeno sulfonilo, un aldehído o un grupo C-X donde X es un halógeno.1. reagents with six reactive groups selected from the group of a group -COOH, an amine, an isocyanate, a halogen sulfonyl, an aldehyde or a C-X group where X is a halogen.
g. Todos o algunos de los grupos reactivos pueden ser apropiadamente protegidos usando un grupo de protección conocido por una persona experta en la técnica tal como un grupo Fmoc, un grupo nosilo, un grupo mseg, un grupo Soc o un grupo !Bu (véase procedimientos generales para detalles)g. All or some of the reactive groups may be appropriately protected using a protection group known to a person skilled in the art such as an Fmoc group, a nosilo group, an msec group, a Soc group or a! Bu group (see general procedures for details)
VI. La comparación de reactivos con otros reactivos con respecto a similaridad estructural o funcional.SAW. Comparison of reagents with other reagents with respect to structural or functional similarity.
VII. La enumeración de la biblioteca para ser sintetizada, es decir, virtualmente (por ejemplo, usando un ordenador) la construcción de tooas las posibles moléculas cooificadasVII. The enumeration of the library to be synthesized, that is to say, virtually (for example, using a computer) the construction of too many possible cooled molecules
VIII. Prueba de la eficacia de la reacción de los reactivos antes de utilizarlos para la síntesis de bibliotecaVIII. Test the reaction efficiency of the reagents before using them for library synthesis
XI. La elección de los reactivos basados en la información previa obtenida por síntesis de una biblioteca seguido por el cribado de la biblioteca y análisis de los resultados del cribado. Estando dicha biblioteca sintetizada por los métodos descritos por la presente invención o métodos relacionados para la síntesis de moléculas bifuncionales, tales como pero no limitados a los descritos en Rasmussen (2006) WO 06/053571 A2, Liu et al. (2002), WO 021074929 A2; Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2; Pedersen et al (2003) W0031078625 A2 ; Harbury y Halpin, WO 00/23458, y Hansen et al. WO 06/048025.XI The choice of reagents based on the previous information obtained by synthesis of a library followed by the screening of the library and analysis of the results of the screening. Said library being synthesized by the methods described by the present invention or related methods for the synthesis of bifunctional molecules, such as but not limited to those described in Rasmussen (2006) WO 06/053571 A2, Liu et al. (2002), WO 021074929 A2; Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2; Pedersen et al (2003) W0031078625 A2; Harbury and Halpin, WO 00/23458, and Hansen et al. WO 06/048025.
[0501] En algunas realizaciones, se prefiere que cada molécula de presentación tiene la misma estructura general. En otras realizaciones, se prefiere que las moléculas de visualización pueden tener diferentes estructuras generales, por ejemplo, componerse de un número diferente de entidades químicas:[0501] In some embodiments, it is preferred that each presentation molecule has the same general structure. In other embodiments, it is preferred that the display molecules may have different general structures, for example, be composed of a different number of chemical entities:
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[0502] Esto puede lograrse, por ejemplo, sometiendo a la biblioteca a un paso de reacción de reactivo final. El reactivo sólo puede reaccionar con moléculas de presentación que tienen un grupo reactivo correspondiente [0503] Por lo tanto, la biblioteca finalizada puede contener moléculas de presentación de diferentes estructuras generales, por ejemplo, estando compuesta de un número diferente de entidades[0502] This can be achieved, for example, by subjecting the library to a final reagent reaction step. The reagent can only react with presentation molecules that have a corresponding reactive group [0503] Therefore, the finished library may contain presentation molecules of different general structures, for example, being composed of a different number of entities
Métodos preferidos de división y mezclaPreferred methods of division and mixing
[0504] En realizaciones preferidas, se proporcionan métodos para la preparación de una gran biblioteca combinatoria de compuestos que tiene las ventajas de (i) síntesis paralela masiva de subunidades y posiciones de bibliotecas conocidas y direccionables, (ii) ser adaptables a prácticamente cualquier química de oligómero o de molécula pequeña, (iii) un área relativamente grande para la sintesis de cada miembro de la biblioteca, (iv) ser capaces de filtrarse ya sea como una mezcla o como compuestos individuales de la biblioteca, ya sea en fase de solución o en fase sólida, y (v) capaces de amplificar y modificar los compuestos de la biblioteca seleccionados[0504] In preferred embodiments, methods are provided for the preparation of a large combinatorial library of compounds having the advantages of (i) massive parallel synthesis of known and addressable subunits and positions of libraries, (ii) being adaptable to virtually any chemistry of oligomer or small molecule, (iii) a relatively large area for the synthesis of each member of the library, (iv) being able to filter either as a mixture or as individual compounds of the library, either in solution phase or in solid phase, and (v) capable of amplifying and modifying the selected library compounds
[0505] La principal ventaja de las formas de realización descritas a continuación es que la etiqueta dirige y codifica la sintesis del compuesto al que está unido covalentemente (no simplemente informar sobre la historia sintética de compuestos individuales), la etiqueta se puede utilizar para crear las subpoblaciones de bibliotecas basadas en la hibridación, los tipos de compuestos que se sintetizan no se limitan a polipéptidos y polinucleótidos, el número de compuestos que se pueden producir muy superior al de bibliotecas combinatorias tradicionales y la etiqueta comprende o consiste en una molécula de ácido nucleico que puede amplificarse bioquímica mente y mejorarse por recombinación genética, y en la evolución vitro. La molécula de ácido nucleico puede comprender cualquiera de los nucleótidos descritos en el presente documento anteriormente[0505] The main advantage of the embodiments described below is that the label directs and encodes the synthesis of the compound to which it is covalently bound (not simply informing about the synthetic history of individual compounds), the label can be used to create subpopulations of libraries based on hybridization, the types of compounds that are synthesized are not limited to polypeptides and polynucleotides, the number of compounds that can be produced far superior to that of traditional combinatorial libraries and the label comprises or consists of an acid molecule nucleic that can be biochemically amplified and improved by genetic recombination, and in vitro evolution. The nucleic acid molecule may comprise any of the nucleotides described herein above.
[0506] En un aspecto de la presente invención, los métodos de división y mezcla descritos a continuación se llevan a cabo posteriormente a los métodos antes descritos para obtener un complejo bifuncional que comprende una molécula y un oligonucleótido identificador, en el que, inicialmente, un complejo bifuncional naciente que comprende uno o más sitios de reacción química y uno o más sitios de cebado para la adición enzimática de una etiqueta se hace reaccionar, en cualquier orden, a) en el sitio de reacción quimica con uno o más reactivos en la forma de reactivos o entidades químicas y b) se hace reaccionar en el sitio de cebado con una o más etiqueta(s) de oligonucleótido identificador que identifica el reactivo que ha reaccionado -o va a reaccionar -uno coo el otro y{o con el sitio de reacción quimica, en el que la ligadura de etiqueta resulta en la formación únicamente de un único oligonucleótido identificador de cadena que comprende una pluralidad de etiquetas, mientras que ninguna antietiqueta hibrida al menos en parte las una o más etiquetas ligadas a una anti-etiqueta vecina. Posteriormente a este método, las realizaciones dadas a conocer a continuación se llevan a cabo, opcionalmente después de haber seleccionado complejos bifuncionales deseables desde el primer método de síntesis, y además opcionalmente después de haber amplificado el oligonucleótido identificador de uno o más de dichos complejos bifuncionales seleccionados. La amplificación puede llevarse a cabo cuando el oligonucleótido identificador se une a la molécula del complejo bifuncional, o la amplificación puede ocurrir después de que el oligonucleótido identificador ha sido liberado de la parte restante del complejo bifuncional.[0506] In one aspect of the present invention, the splitting and mixing methods described below are carried out subsequently to the methods described above to obtain a bifunctional complex comprising a molecule and an identifying oligonucleotide, in which, initially, a nascent bifunctional complex comprising one or more chemical reaction sites and one or more priming sites for the enzymatic addition of a tag is reacted, in any order, a) at the chemical reaction site with one or more reagents in the form of reagents or chemical entities and b) is reacted at the priming site with one or more oligonucleotide identifier tag (s) that identifies the reactant that has reacted - or will react - one with the other and {or with the site of chemical reaction, in which label ligation results in the formation of only a single chain identifier oligonucleotide comprising a plurality of label tas, while no anti-label hybridizes at least in part the one or more labels linked to a neighboring anti-label. Subsequent to this method, the embodiments disclosed below are carried out, optionally after having selected desirable bifunctional complexes from the first synthesis method, and also optionally after having amplified the oligonucleotide identifier of one or more of said bifunctional complexes. selected. Amplification can be carried out when the identifying oligonucleotide binds to the molecule of the bifunctional complex, or amplification can occur after the identifying oligonucleotide has been released from the remaining part of the bifunctional complex.
[0507] Por consiguiente, en una realización, se proporciona además las etapas del método y composiciones para la síntesis adicional iterativa y además la proyección de una pluralidad de compuestos en los que una etiqueta de ácido nucleico dirige y codifica la sintesis del compuesto a la que se une covalentemente, y la etiqueta es una molécula de ADN que puede amplificarse bioquimicamente[0507] Accordingly, in one embodiment, the steps of the method and compositions are also provided for additional iterative synthesis and also the projection of a plurality of compounds in which a nucleic acid tag directs and encodes the synthesis of the compound to the that binds covalently, and the tag is a DNA molecule that can be biochemically amplified
[0508] Los métodos adicionales de la presente invención permiten la síntesis de una pluralidad de compuestos en una biblioteca combinatoria por medio de una estrategia de síntesis de división y combinación, en la que la síntesis es dirigida por la etiqueta de ácido nucleico La biblioteca puede proporcionarse en solución o unirse a un soporte sólido[0508] The additional methods of the present invention allow the synthesis of a plurality of compounds in a combinatorial library by means of a division and combination synthesis strategy, in which the synthesis is directed by the nucleic acid label. The library can be provided in solution or join a solid support
[0509] Las etiquetas de ácido nucleico útiles en los métodos de la presente invención comprenden secuencias de ácidos nucleicos que tienen una pluralidad de diferentes secuencias de primera hibridación, una mezcla de diferentes secuencias de segunda hibridación, y un sitio de reacción química[0509] Nucleic acid tags useful in the methods of the present invention comprise nucleic acid sequences having a plurality of different first hybridization sequences, a mixture of different second hybridization sequences, and a chemical reaction site.
[0510] La presente invención proporciona además una biblioteca de etiquetas de ácido nucleico, el ácido nucleico también denominado compatible para su uso en dirigir la síntesis de una pluralidad de compuestos en los que cada etiqueta tiene un primer segmento que tiene una mezcla seleccionada de una pluralidad de diferentes secuencias de primera hibridación, una mezcla de diferentes secuencias de segunda hibridación, y un sitio de reacción quimica; y un segundo segmento que tiene una de una pluralidad de diferentes secuencias de segundoa hibridación y una mezcla de diferentes secuencias de primera hibridación[0510] The present invention further provides a library of nucleic acid tags, the nucleic acid also referred to as compatible for use in directing the synthesis of a plurality of compounds in which each tag has a first segment having a selected mixture of a plurality of different first hybridization sequences, a mixture of different second hybridization sequences, and a chemical reaction site; and a second segment having one of a plurality of different second hybridization sequences and a mixture of different first hybridization sequences
[0511] Los métodos adicionales de la presente invención proporcionan subconjuntos de etiquetas de ácido nucleico generados por la formación de dúplex específico de base entre cada diferente secuencia de primera o segunda hibridación y oligonucleótidos complementa rios o análogos de oligonucleótidos. Los sitios de reacción química en cada uno de los subconjuntos se hacen reaccionar con un reactivo seleccionado para formar un compuesto reactivo específico intermedio[0511] The additional methods of the present invention provide subsets of nucleic acid labels generated by the formation of specific base duplex between each different sequence of first or second hybridization and oligonucleotides complementary to oligonucleotides or analogs. The chemical reaction sites in each of the subsets are reacted with a reagent selected to form an intermediate specific reactive compound
[0512] Los métodos adicionales de la presente invención también prevén que las etapas de formación de subcoojuntos de secuencias de ácido nucleico por la formación dúplex de base específica se repitan y se añada una subunidad de producto quimico al sitio de reacción química o última subunidad qufmica añadida dentro de cada subconjunto hasta completarse la síntesis de la pluralidad de compuestos[0512] The additional methods of the present invention also provide that the steps of forming subsets of nucleic acid sequences by specific base duplex formation are repeated and a chemical subunit is added to the chemical reaction site or chemical last subunit. added within each subset until the synthesis of the plurality of compounds is completed
[0513] En un aspecto ejemplar de la presente invención, las etiquetas de ácido nucleico incluyen secuencias de hibridación espaciadoras y altemas, en las que las secuencias espaciadoras son iguales para todos los subcoojuntos de secuencias de ácido nucleico y las secuencias de hibridación son diferentes para cada subconjunto de secuencias de ácido nucleico.[0513] In an exemplary aspect of the present invention, nucleic acid tags include spacer hybridization sequences and alterations, in which the spacer sequences are the same for all subsets of nucleic acid sequences and the hybridization sequences are different for each subset of nucleic acid sequences.
[0514] En un aspecto relacionado, la parte de secuencia espaciadora de cada secuencia de ácido nucleico tiene un sitio de enzima de restricción que es único para una secuencia espaciadora dada[0514] In a related aspect, the spacer sequence portion of each nucleic acid sequence has a restriction enzyme site that is unique to a given spacer sequence.
[0515] Los métodos de la presente invención permiten la síntesis de moléculas pequeñas oon diferentes secuencias químicas, catalizadores útiles para la sintesis de moléculas complejas a partir de sustratos simples, compuestos inorgánicos con propiedades útiles como materiales, polipéptidos no ribosomalmente producidos, peptoides, productos naturales a base de policétido u oligómeros de subunidades, por ejemplo, polipéptidos, polinucleótidos, etc. como se describe aqui anteriormente.[0515] The methods of the present invention allow the synthesis of small molecules or with different chemical sequences, catalysts useful for the synthesis of complex molecules from simple substrates, inorganic compounds with useful properties such as materials, non-ribosomally produced polypeptides, peptoids, products natural based on polyketide or oligomers of subunits, for example, polypeptides, polynucleotides, etc. as described here above.
[0516] En una realización, la invención proporciona bibliotecas de compuestos donde los compuestos de tales bibliotecas se pueden someter a enriquecimiento para una o más actividades deseadas en una población de amplificación continua.[0516] In one embodiment, the invention provides libraries of compounds where the compounds of such libraries can be subjected to enrichment for one or more desired activities in a population of continuous amplification.
[0517] En los métodos de la presente invención compuestos que tienen una o más actividades deseadas se enriquecen para producir una subpoblación de secuencias de ácidos nucleicos. La subpoblación enriquecida de secuencias de ácidos nudeicos sirve como material de partida para la repetición de la síntesis por etapas de compuestos adicionales[0517] In the methods of the present invention compounds having one or more desired activities are enriched to produce a subpopulation of nucleic acid sequences. The enriched subpopulation of nudeic acid sequences serves as a starting material for the repetition of the synthesis by stages of additional compounds
[0518] Altemativamente, la subpoblación enriquecida de secuencias de ácido nucleico se amplifica por reacción en cadena de la polimerasa no específica (peR), y un nuevo sitio de reacción química añadido antes de repetir la sintesis por etapas de compuestos adicionales[0518] Alternatively, the enriched subpopulation of nucleic acid sequences is amplified by non-specific polymerase chain reaction (peR), and a new chemical reaction site added before repeating the synthesis by steps of additional compounds
[0519] Un proceso denominado ~polinucleótido o transposición de genes" puede también ser aplicado a la presente invención. En tal proceso, la subpoblación enriquecida de secuencias de ácido nucleico se trata con una o más enzimas de restricción en condiciones eficaces para producir un digesto parcial por escisión en un sitio de enzima de restricción específica de secuencia dentro de cada secuencia espaciadora. Las secuencias de ácidos nucleicos parcialmente digeridos se vuelven a unir y un nuevo sitio de reacción química se añade antes de repetir la síntesis por etapas de compuestos adicionales.[0519] A process called "polynucleotide or gene transposition" may also be applied to the present invention. In such a process, the enriched subpopulation of nucleic acid sequences is treated with one or more restriction enzymes under conditions effective to produce a digest partial by cleavage at a specific sequence restriction enzyme site within each spacer sequence The partially digested nucleic acid sequences are reattached and a new chemical reaction site is added before repeating the stepwise synthesis of additional compounds.
[0520] Las bibliotecas de compuestos que se sintetizan bajo la dirección de etiquetas de ácido nucleico de dirección de síntesis específicas a compuestos también son proporcionados por la presente invención. En este aspecto, las secuencias de ácidos nucleicos que dirigen la sintesis de los compuestos se pueden someter a la recombinación genética o la evolución in vitro por ciclos repetidos de enriquecimiento y la sintesis paso a paso; enriquecimiento, amplificación por PCR y la síntesis paso a paso; o enriquecimiento, la digestión parcial, reincorporación de los fragmentos y la síntesis paso a paso para producir una subpoblación altamente enriquecida de secuencias de ácido nucleico de dirección de síntesis.[0520] Libraries of compounds that are synthesized under the direction of compound specific synthesis direction nucleic acid tags are also provided by the present invention. In this aspect, the nucleic acid sequences that direct the synthesis of the compounds can be subjected to genetic recombination or in vitro evolution by repeated cycles of enrichment and step-by-step synthesis; enrichment, PCR amplification and step-by-step synthesis; or enrichment, partial digestion, reincorporation of fragments and step-by-step synthesis to produce a highly enriched subpopulation of nucleic acid sequences of synthesis direction.
[0521] Preferiblemente, las subpoblaciones de compuestos enriquecidos son producidas por los métodos de la presente invención mediante la selección de las actividades que incluyen, pero no se limitan a, la modulación de la actividad enzimática, la modulación de la actividad catalítica no enzimática, la modulación de las interacciones proteína-proteína y la modulación de interacciones receptor/ligando, etc[0521] Preferably, subpopulations of enriched compounds are produced by the methods of the present invention by selecting activities that include, but are not limited to, the modulation of the enzymatic activity, the modulation of the non-enzymatic catalytic activity, modulation of protein-protein interactions and modulation of receptor / ligand interactions, etc.
[0522] La invención también proporciona un método para la biblioteca de división sobre la base de la secuencia de hibridación post-síntesis. En este aspecto, una biblioteca completa se sintetiza, se divide por hibridación en base a la diferente etiqueta de ácido nucleico de dirección de secuencia unida a cada miembro de la biblioteca y paso adicional realizado en la biblioteca de división.[0522] The invention also provides a method for library splitting based on the post-synthesis hybridization sequence. In this aspect, a complete library is synthesized, divided by hybridization based on the different sequence direction nucleic acid label attached to each member of the library and additional step performed in the division library.
[0523] La invención también proporciona un método para la biblioteca de división sobre la base de la secuencia de hibridación después del enriquecimiento de ciertos complejos bifuncionales, por ejemplo, mediante selección por afinidad. En este aspecto, una biblioteca completa se sintetiza, se somete a selección por afinidad y se divide por hibridación en base a la diferente etiqueta de ácido nucleico de dirección de secuencia unida a cada miembro de la biblioteca. Entonces etapas adicionales se pueden realizar en la biblioteca de división, como las etiquetas de decodificación de conjuntos de bibliotecas de división individuales por secuenciación.[0523] The invention also provides a method for the division library based on the hybridization sequence after enrichment of certain bifunctional complexes, for example, by affinity selection. In this aspect, a complete library is synthesized, subjected to affinity selection and divided by hybridization based on the different sequence direction nucleic acid tag attached to each member of the library. Additional steps can then be performed in the division library, such as decoding tags from individual division library sets by sequencing.
[0524] Los tipos preferidos de compuestos en las bibliotecas de compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, moléculas pequeñas con diferentes secuencias químicas, cata lizadores útiles para la síntesis de moléculas complejas a partir de sustratos simples, compuestos inorgánicos con propiedades útiles como materiales, polipéptidos no ribosomalmente producidos, peptoides, productos naturales a base de poliquétidos u oligómeros de subunidades, por ejemplo, polipéptidos, polinucleótidos, etc[0524] Preferred types of compounds in the libraries of compounds of the present invention include, but are not limited to, small molecules with different chemical sequences, catalysts useful for the synthesis of complex molecules from simple substrates, inorganic compounds with useful properties such as materials, non-ribosomally produced polypeptides, peptoids, natural products based on polyketides or oligomers of subunits, for example, polypeptides, polynucleotides, etc.
[0525] Además, la invención proporciona un método para realizar todas las manipulaciones genéticas posibles con biopolímeros naturales (a través de la manipulación de instrucciones de ADN) en tales bibliotecas combinatorias sembradas con ADN de compuestos como un medio para proporcionar un método para identificar compuestos útiles a partir de grandes bibliotecas combinatorias de compuestos, como se ha descrito anterionnente.[0525] In addition, the invention provides a method for performing all possible genetic manipulations with natural biopolymers (through the manipulation of DNA instructions) in such combinatorial libraries seeded with compound DNA as a means to provide a method for identifying compounds. useful from large combinatorial libraries of compounds, as described above.
[0526] Estos y otros objetos y características de la invención se harán más completamente evidentes cuando la siguiente descripción detallada de la invención se lee en conjunción con los dibujos adjuntos.[0526] These and other objects and features of the invention will become more fully apparent when the following detailed description of the invention is read in conjunction with the accompanying drawings.
DefinicionesDefinitions
[0527] El término "biblioteca combinatoria" se define aquí para significar una biblioteca de moléculas que contiene un gran número, típicamente entre 10e3 y al menos 10e6, como 10e8, por ejemplo 10e10 compuestos diferentes típicamente caracterizados por diferentes secuencias de subunidades, o una combinación de diferentes secuencias de cadenas laterales y los vinculos.[0527] The term "combinatorial library" is defined herein to mean a library of molecules containing a large number, typically between 10e3 and at least 10e6, such as 10e8, for example 10e10 different compounds typically characterized by different subunit sequences, or a combination of different sequences of side chains and links.
[0528] El término ~biblioteca combinatoria de oligómeros de subunidades" se define aquí para significar un conjunto de oligómeros que contienen sustancialmente cada permutación de secuencia que se pueden formar mediante la colocación de una subunidad seleccionada de un número de diferentes subunidades en cada uno de un número seleccionado de posiciones de residuos.[0528] The term ~ combinatorial library of subunit oligomers "is defined herein to mean a set of oligomers that contain substantially each sequence permutation that can be formed by placing a selected subunit of a number of different subunits in each of a selected number of waste positions.
[0529] "Compuestos de oligómeros de diferente secuencia" son oligómeros, tales como oligonucleótidos, análogos de oligonucleótidos, oligopéptidos, análogos de oligopéptidos, oligosacáridos, o lipopéptidos con diferentes permutaciones de los lípidos y/o secuencias en los restos de péptidos, g licopéptidos con diferentes permutaciones de secuencia en el sacárido y/o restos de péptidos, oligómeros no biológicos con permutaciones diferentes de secuencia, o compuestos de diferentes sustituyentes en una biblioteca de moléculas pequeñas.[0529] "Oligomer compounds of different sequences" are oligomers, such as oligonucleotides, oligonucleotide analogs, oligopeptides, oligopeptide analogs, oligosaccharides, or lipopeptides with different lipid permutations and / or sequences in the peptide moieties, glycopeptides with different sequence permutations in the saccharide and / or peptide moieties, non-biological oligomers with different sequence permutations, or compounds of different substituents in a small molecule library.
[0530] Los términos "fonnación de dúplex de base específica" o "hibridación específica" se refieren a la temperatura, fuerza iónica y/o condiciones de disolvente eficaz para producir el emparejamiento específico de secuencia entre un oligonucleótido monocatenario y su cadena de ácido nucleico de secuencia complementaria, para un oligonucleótido de longitud dada. Tales condiciones son, preferentemente, lo suficientemente estrictas para prevenir o evitar en gran medida la hibridación de dos hebras casi-complementarias que tienen uno o más apareamientos erróneos de bases internas. Preferiblemente, la región de identidad entre dos secuencias forman un dúplex de base específica mayor que aproximadamente 5 pb, siendo más preferiblemente la región de identidad superior a 10 pb.[0530] The terms "specific base duplex phonation" or "specific hybridization" refer to temperature, ionic strength and / or solvent conditions effective to produce specific sequence matching between a single stranded oligonucleotide and its nucleic acid chain of complementary sequence, for an oligonucleotide of given length. Such conditions are preferably strict enough to prevent or largely prevent hybridization of two almost complementary strands that have one or more mismatches of internal bases. Preferably, the identity region between two sequences forms a specific base duplex greater than about 5 bp, more preferably the identity region being greater than 10 bp.
[0531] Los términos ~reacción en cadena de la polimerasa~ y ~PCR" se refieren a un proceso de amplificación de una[0531] The terms ~ polymerase chain reaction ~ and ~ PCR "refer to an amplification process of a
o más secuencias de ácido nucleico más específicas, en las que (i) los cebadores de oligonucleótidos que determinan los extremos de las secuencias a ser amplificadas se recuecen a los ácidos nucleicos de cadena sencilla en una muestra de ensayo, (ii) una polimerasa de ácido nucleico extiende los extremos 3' de los cebadores hibridados para crear una cadena de ácido nucleico complementaria en secuencia con el ácido nucleico a la que se hibridaron los cebadores, (iii) el ácido nucleico de doble cadena resultante se desnaturaliza para producir dos ácidos nucleicos de cadena simple, y (iv) los procesos de hibridación del cebador, extensión del cebador y desnaturalización del producto se repiten suficientes veces para generar cantidades fácilmente identificadas y medidas de las secuencias definidas por los cebadores. Las etapas de recocido, extensión y desnaturalización secuenciales se controlan mediante la variación de la temperatura del recipiente de reacción, normalmente de una manera cíclica repetida. Hibridación y extensión se llevan a cabo típicamente entre 40-80oC, mientras que la desnaturalización requiere temperaturas entre aproximadamente 80 y 100OC. Un "ciclador térmico~, tal como Pel1i;in Elmer Modelo 9600, se suele utilizar para regular las reaccionesor more more specific nucleic acid sequences, in which (i) oligonucleotide primers that determine the ends of the sequences to be amplified are counted to single stranded nucleic acids in a test sample, (ii) a polymerase of nucleic acid extends the 3 'ends of the hybridized primers to create a complementary nucleic acid chain in sequence with the nucleic acid to which the primers were hybridized, (iii) the resulting double-stranded nucleic acid is denatured to produce two nucleic acids single chain, and (iv) the processes of primer hybridization, primer extension and denaturation of the product are repeated enough times to generate easily identified quantities and measurements of the sequences defined by the primers. The sequential annealing, extension and denaturation steps are controlled by varying the temperature of the reaction vessel, usually in a repeated cyclic manner. Hybridization and extension are typically carried out between 40-80 ° C, while denaturation requires temperatures between approximately 80 and 100 ° C. A thermal cycler ~, such as Pel1i; in Elmer Model 9600, is often used to regulate reactions
[0532] Los términos "oligonucleótidos" o "oligos" como se utilizan aquí se refieren a oligómeros de ácido nucleico que contienen entre aproximadamente 3 y típicamente hasta aproximadamente 150, tal como de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 subunidades de ácido nucleico, por ejemplo de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 subunidades de ácido nucleico. En el contexto de oligos que dirigen la síntesis de los compuestos de la biblioteca de la presente invención, los oligos puede incluir o estar compuestos principalmente de subunidades de nucleótidos analógicas, u otras subunidades capaces de formar base de emparejamiento Watson-Crick específica de la secuencia, cuando se ensamblan en un polímero lineal, con la condición de que los extremos libres de los oligos son ribonuc1eótidos o subunidades de desoxirribonucleótidos capaces de proporcionar un sustrato adecuado para la polimerización de hebra dirigida en presencia de una ADN polimerasa y uno o más trifosfatos de nucleótidos, por ejemplo, desoxirribonucleótidos convencionales con grupos 3'OH. Un "oligo de secuencia conocida" es un aligo cuya secuencia de ácido nucleico se conoce.[0532] The terms "oligonucleotides" or "oligos" as used herein refer to nucleic acid oligomers containing between about 3 and typically up to about 150, such as from about 5 to about 100 subunits of nucleic acid, for example from about 5 to about 80 subunits of nucleic acid. In the context of oligos that direct the synthesis of the compounds of the library of the present invention, the oligos may include or be composed primarily of analog nucleotide subunits, or other subunits capable of forming sequence specific Watson-Crick pairing base. , when assembled in a linear polymer, with the proviso that the free ends of the oligos are ribonuc1eotides or deoxyribonucleotide subunits capable of providing a suitable substrate for the directed strand polymerization in the presence of a DNA polymerase and one or more triphosphates of nucleotides, for example, conventional deoxyribonucleotides with 3'OH groups. An "oligo of known sequence" is an aligo whose nucleic acid sequence is known.
[0533] El término "análogo de oligonucleótido" se define en el presente documento para referirse a un ácido nucleico que ha sido modificado y que es capaz de algunas o todas las actividades químicas o biológicas del oligonucleótido del que fue derivado. Un análogo de oligonucleótido contendrá generalmente enlaces fosfodiéster, aunque en algunos casos, los análogos de oligonucleótidos que se incluyen pueden tener esqueletos alternativos. (Véase, por ejemplo, varios análogos de ácidos nucleicos descritos en Rawls, C & E News, 2 de junio,1997, página 35). Las modificaciones de la cadena principal de ribosa-fosfato pueden facilitar la adición de restos adicionales tales como etiquetas, o se pueden hacer para aumentar la estabilidad y vida media de tales moléculas. Además, se pueden hacer mezclas de ácidos y análogos nucleicos de origen natural. Alternativamente, se pueden hacer mezclas de diferentes análogos de ácidos nucleicos, y mezclas de ácidos y análogos nucleicos de origen natural. Los oligonucleótidos pueden ser de cadena sencilla o de doble hebra, según se especifique, o contener porciones tanto de doble cadena como de secuencia de cadena sencilla. El oligonucleótido puede ser AON, ARN o un híbrido, donde el ácido nucleico contiene cualquier combinación de desoxirribomy ribonucleótidos, y cualquier combinación de[0533] The term "oligonucleotide analog" is defined herein to refer to a nucleic acid that has been modified and is capable of some or all of the chemical or biological activities of the oligonucleotide from which it was derived. An oligonucleotide analog will generally contain phosphodiester bonds, although in some cases, the included oligonucleotide analogs may have alternative skeletons. (See, for example, several nucleic acid analogs described in Rawls, C&E News, June 2, 1997, page 35). Modifications of the main ribose phosphate chain can facilitate the addition of additional moieties such as tags, or can be made to increase the stability and half-life of such molecules. In addition, mixtures of naturally occurring nucleic acids and analogs can be made. Alternatively, mixtures of different nucleic acid analogs, and mixtures of naturally occurring nucleic acids and analogs can be made. The oligonucleotides may be single stranded or double stranded, as specified, or contain both double stranded and single stranded portions. The oligonucleotide can be AON, RNA or a hybrid, where the nucleic acid contains any combination of deoxyribomy ribonucleotides, and any combination of
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bases, incluyendo uracilo, adenina, timina, citosina, guanina, inosina, hipoxantina xantina, isocitosina, isoguanina, etcbases, including uracil, adenine, thymine, cytosine, guanine, inosine, xanthine hypoxanthine, isocytosine, isoguanin, etc.
[0534] Los ~oligómeros de subunidades" producidos por los métodos de la presente invención tienen típicamente de 3 a 20 posiciones de residuos en las que la subunidad asume una de una pluralidad de formas posibles, por ejemplo, diferentes cadenas laterales de ácido nucleico o de aminoácidos[0534] Subunit oligomers "produced by the methods of the present invention typically have 3 to 20 residue positions in which the subunit assumes one of a plurality of possible forms, for example, different nucleic acid side chains or of amino acids
[0535] ~Compuestos de moléculas pequeñas de secuencia diferente~ son moléculas orgánicas pequeñas, típicamente, pero no necesariamente, tienen una estructura de matriz común, tal como una estructura de anillo, y una pluralidad de diferentes sustituyentes de grupo R o modificaciones de la estructura del anillo, cada uno de los cuales toma una variedad de formas, por ejemplo, diferentes grupos R Tales compuestos son por lo general no oligoméricos (es decir, no consisten de secuencias de la repetición de subunidades similares) y pueden ser similares en términos de estructura y grupos funcionales básicos, pero varian en aspectos tales como la longitud de la cadena, el tamaño del anillo o un número, o patrones de sustitución[0535] ~ Small molecule compounds of different sequence ~ are small organic molecules, typically, but not necessarily, have a common matrix structure, such as a ring structure, and a plurality of different R group substituents or modifications of the ring structure, each of which takes a variety of forms, for example, different R groups. Such compounds are generally non-oligomeric (ie, they do not consist of repeat sequences of similar subunits) and can be similar in terms of structure and basic functional groups, but they vary in aspects such as chain length, ring size or number, or replacement patterns
[0536] El térm ino ~sitio de reacción química~ como se usa aquí se refiere a un componente químico capaz de formar una variedad de enlaces químicos incluyendo, pero no limitado a; amida, éster, urea, uretano, enlaces carbonocarbonilo, enlaces carbono-nitrógeno, enlaces carbono-carbono simples, enlaces de olefinas, enlaces de tioéter, y enlaces de disulfuro.[0536] The term "chemical reaction site" as used herein refers to a chemical component capable of forming a variety of chemical bonds including, but not limited to; amide, ester, urea, urethane, carboncarbonyl bonds, carbon-nitrogen bonds, simple carbon-carbon bonds, olefin bonds, thioether bonds, and disulfide bonds.
[0537] Los términos "etiqueta de ácido nucleico~ y "apoyo de ácido nucleico" se definen en el presente documento para significar las secuencias de ácido nucleico que comprenden una pluralidad de diferentes secuencias de primera hibridación, una mezcla de diferentes secuencias de segunda hibridación, y un sitio de reacción quimica. Tales[0537] The terms "nucleic acid label ~ and" nucleic acid support "are defined herein to mean nucleic acid sequences that comprise a plurality of different first hybridization sequences, a mixture of different second hybridization sequences. , and a chemical reaction site.
~etiquetas de ácido nucleico" son capaces de dirigir la sintesis de la biblioteca combinatoria de la presente invención y un re también denominado ~etiquetas de ácido nucleico de síntesis en la dirección".~ nucleic acid labels "are capable of directing the synthesis of the combinatorial library of the present invention and a re also called ~ synthesis nucleic acid labels in the direction".
[0538] El término ~síntesis de etiqueta dirigida" se refiere al hecho de que la pluralidad de compuestos sintetizados por los métodos de la presente invención está dirigida por la etiqueta de ácido nucleico.[0538] The term "directed tag synthesis" refers to the fact that the plurality of compounds synthesized by the methods of the present invention is directed by the nucleic acid tag.
[0539] El término "población de amplificación continua" se refiere a la pluralidad continuamente creciente de compuestos producidos por los métodos iterativos de la presente invención.[0539] The term "continuous amplification population" refers to the continuously increasing plurality of compounds produced by the iterative methods of the present invention.
[0540] El término ~recombinación genética" se refiere al enriquecimiento de la pluralidad de compuestos producidos por los métodos de la presente invención para aquellos compuestos que tienen una o más actividades deseadas mediante la realización de las etapas de enriquecimiento, digestión parcial, reincOfporarse a las secuencias parcialmente digeridas y más síntesis por etapas para producir una subpoblación altamente enriquecida de secuencias de ácidos nucleicos que están unidas a compuestos que tienen una o más actividades deseadas[0540] The term "genetic recombination" refers to the enrichment of the plurality of compounds produced by the methods of the present invention for those compounds having one or more desired activities by performing the enrichment, partial digestion, reincorporation steps. partially digested sequences and more stepwise synthesis to produce a highly enriched subpopulation of nucleic acid sequences that are linked to compounds having one or more desired activities
[0541] El término ~etiqueta de ácido nucleico~ se usa indistintamente en el presente documento a continuación con oligonucleótido identificador que comprende una pluralidad de etiquetas de ácido nucleico.[0541] The term "nucleic acid tag" is used interchangeably herein with "identifying oligonucleotide" comprising a plurality of nucleic acid tags.
[0542] En otro aspecto, la invención proporciona bibliotecas de compuestos combinatorios que se pueden someter a la recombinación genética o la evolución in vitro por ciclos repetidos de enriquecimiento y por etapas de sintesis, el enriquecimiento, la amplificación de PCR y por etapas de síntesis o enriquecimiento, la digestión parcial, reforma y la sintesis paso a paso para producir una subpoblación altamente enriquecida de ácidos nucleicos que están unidos a compuestos que tienen una o más actividades deseadas.[0542] In another aspect, the invention provides libraries of combinatorial compounds that can be subjected to genetic recombination or in vitro evolution by repeated cycles of enrichment and by stages of synthesis, enrichment, PCR amplification and by stages of synthesis or enrichment, partial digestion, reformation and step-by-step synthesis to produce a highly enriched subpopulation of nucleic acids that are bound to compounds that have one or more desired activities.
[0543] El término ~selección para una actividad deseada~ significa la evaluación de uno o más de la pluralidad de compuestos producidos por los métodos de la invención para la capacidad de modular una reacción química o biológica[0543] The term ~ selection for a desired activity ~ means the evaluation of one or more of the plurality of compounds produced by the methods of the invention for the ability to modulate a chemical or biological reaction
[0544] El término "receptor~ se refiere a una molécula que tiene una afinidad por un ligando dado que puede ser de origen natural o la molécula sintética. Los receptores pueden estar unidos, covalentemente o no covalentemente, a un miembro de unión, directamente o mediante una sustancia de unión específica. Los ejemplos de receptores incluyen, pero no están limitados a, los anticuerpos, incluyendo anticuerpos monoclonales y antisueros reactivos con determinantes antigénicos específicos (tales como en virus, células u otros materiales), receptores de membrana celular, los carbohidratos complejos y las glicoproteínas, enzimas, y receptores de hormonas[0544] The term "receptor" refers to a molecule that has an affinity for a ligand since it may be of natural origin or the synthetic molecule. The receptors may be covalently or non-covalently bound to a binding member, directly or by a specific binding substance. Examples of receptors include, but are not limited to, antibodies, including monoclonal antibodies and antisera reactive with specific antigenic determinants (such as in viruses, cells or other materials), cell membrane receptors, complex carbohydrates and glycoproteins, enzymes, and hormone receptors
[0545] El término ~Iigando" se refiere a una molécula, tal como un péptido aleatorio o secuencia de segmento de varía bies, que se reconocen por un receptor particular. Como reconocerá un experto en la matería, una molécula (o complejo macromolecular) pueden ser tanto un receptor como un ligando. En genera l, la pareja de unión que tiene un peso molecular más pequeño se conoce como el ligando y la pareja de unión que tiene un peso molecular mayor se conoce como un receptor[0545] The term "Iigating" refers to a molecule, such as a random peptide or segment sequence of varying biases, which are recognized by a particular receptor. As one skilled in the art will recognize, a molecule (or macromolecular complex) they can be both a receptor and a ligand In general, the binding partner that has a smaller molecular weight is known as the ligand and the binding partner that has a larger molecular weight is known as a receptor
[0546] El término "modular" tal como se utiliza aquí, se refiere a un cambio en una actividad biológica particular.[0546] The term "modular" as used herein refers to a change in a particular biological activity.
[0547] La modulación puede referirse a un aumento o una disminución en la actividad biológica, características de unión, o cualquier otra propiedad biológica, funcional, o inmunológica de la molécula[0547] Modulation may refer to an increase or decrease in biological activity, binding characteristics, or any other biological, functional, or immunological property of the molecule.
[0548] El término "agonista" como se usa en el presente documento, se refiere a una molécula que es capaz de modular una actividad biológica de, por ejemplo, un receptor mediante la inducción, el aumento, o la prolongación de la duración de la actividad biológica mediada por el receptor. Los agonistas pueden ser ellos mismos polipéptidos, ácidos nucleicos, carbohidratos, lípidos o derivados de los mismos, o cualesquiera otras moléculas que se unen a y modulan la actividad del receptor.[0548] The term "agonist" as used herein, refers to a molecule that is capable of modulating a biological activity of, for example, a receptor by induction, augmentation, or prolongation of the duration of the biological activity mediated by the receptor. The agonists can themselves be polypeptides, nucleic acids, carbohydrates, lipids or derivatives thereof, or any other molecules that bind to and modulate the activity of the receptor.
[0549] El término "antagonista", como se usa en el presente documento, se refiere a una molécula que, cuando se une a, por ejemplo, un receptor modula la actividad del receptor mediante el bloqueo, disminuyendo, o acortando la duración de la actividad biológica mediada por el receptor. Los antagonistas pueden ser ellos mismos polipéptidos, ácidos nucleicos, carbohidratos, lipidos o derivados de los mismos, o cualesquiera otras moléculas que se unen a y modulan la actividad del receptor[0549] The term "antagonist", as used herein, refers to a molecule that, when bound to, for example, a receptor modulates receptor activity by blocking, decreasing, or shortening the duration of the biological activity mediated by the receptor. The antagonists may themselves be polypeptides, nucleic acids, carbohydrates, lipids or derivatives thereof, or any other molecules that bind to and modulate receptor activity.
[0550] Otros términos utilizados en el presente documento se deben interpretar para asumir significados habituales en la técnica, a menos que se defina lo contrario en el presente documento[0550] Other terms used in this document should be interpreted to assume customary meanings in the art, unless otherwise defined in this document.
Resíntesis sembrada de bibliotecas de moléculas bifuncionalesResynthesis seeded from libraries of bifunctional molecules
[0551] Los métodos descritos en este documento permiten la síntesis de bibliotecas de moléculas bifuncionales y la partición posterior tal como la selección por afinidad de bibliotecas para el propósito de la identificación de moléculas de la biblioteca con una función deseada.[0551] The methods described herein allow the synthesis of libraries of bifunctional molecules and subsequent partition such as affinity selection of libraries for the purpose of identifying library molecules with a desired function.
[0552] En algunos casos, puede ser beneficioso que la información de etiqueta de identificación que se amplifica después del paso de partición se pueda utilizar para dirigir la re-síntesis de la primera biblioteca para su posterior separación y la identificación de moléculas deseadas. En consecuencia, después de una síntesis por división y mezcla inicial de una biblioteca de moléculas bifuncionales de acuerdo con con la presente invención y como se describe aquí y un paso de separación posterior y amplificación opcional de las etiquetas de identificación (oligonucleótidos identificadores) de moléculas seleccionadas, las etiquetas o producto de amplificación de la etiqueta se pueden utilizar como una plantilla para la re-síntesis de la primera biblioteca o un subconjunto de la primera biblioteca utilizando cualquier proceso que permite que la información del identificador amplificado diriga una sintesis de plantilla de la biblioteca[0552] In some cases, it may be beneficial that the identification tag information that is amplified after the partition step can be used to direct the re-synthesis of the first library for subsequent separation and identification of desired molecules. Accordingly, after an initial division and mixing synthesis of a library of bifunctional molecules in accordance with the present invention and as described herein and a subsequent separation step and optional amplification of the identification tags (identifying oligonucleotides) of molecules selected, the labels or label amplification product can be used as a template for the re-synthesis of the first library or a subset of the first library using any process that allows the information of the amplified identifier to direct a synthesis of template synthesis. library
[0553] Después de la síntesis de plantilla, la segunda biblioteca generada se puede repartir y la plantilla amplificada para la identificación de moléculas deseadas por ejemplo, la secuenciación de los identificadores aislados (plantillas). Altemativamente, el molde amplificado puede ser utilizado a la plantilla de la síntesis de una tercera biblioteca que es idéntico a, o un subconjunto de la primera o de la segunda biblioteca utilizando cualquier proceso que permite la síntesis de plantilla de una biblioteca de moléculas bifuncionales. El proceso de la resíntesis de la biblioteca, el particionamiento y amplificación de plantilla puede repetirse cualquier número de veces, tales como 1 vez, 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 6 veces, 7 veces, 8 veces, 9 veces, 10 veces o más de 10 veces[0553] After template synthesis, the second library generated can be distributed and the template amplified for the identification of desired molecules, for example, the sequencing of the isolated identifiers (templates). Alternatively, the amplified template can be used to the template of the synthesis of a third library that is identical to, or a subset of the first or second library using any process that allows template synthesis of a library of bifunctional molecules. The process of library resynthesis, partitioning and template amplification can be repeated any number of times, such as 1 time, 2 times, 3 times, 4 times, 5 times, 6 times, 7 times, 8 times, 9 times , 10 times or more than 10 times
[0554] Los métodos que pueden ser utilizados para resintesis biblioteca sembrada incluye pero no se limita a (Rasmussen (2006) WO 06J053571A2, Liu et al. (2002), WO 021074929 A2; Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2; Pedersen et al. (2003) W003f078625 A2; Hartlury y Halpin, WO 00f23458, Hansen et al. WO 06f048025 en el método descrito por Hartlury y Halpin, reactivos libres se cargan en el sitio reactivo en el identificador en solución o unido a un soporte sólido. Este método de carga reactivo en forma libre es similar a los métodos descritos en este documento. en consecuencia, los reactivos de bloque de construcción aplicados para una primera biblioteca de moléculas bifuncionales son directamente aplicables al proceso de plantilla descrito por Halpin y Harbury para la segunda síntesis de la biblioteca. Otros métodos para la síntesis de plantilla enumerada anteriormente (Rasmussen (2006) WO 06f053571A2, Liu et al. (2002), WO 021074929 A2;. Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2;. Pedersen et al. (2003) W003f078625 A2;. Hansen et al. WO 06/048025 A1 , requieren la pre-unión de reactivos a los oligonucleótidos antes de las reacciones químicas requeridas para la síntesis de plantilla de una segunda biblioteca. Por lo tanto, ninguno de los reactivos de bloques de construcción aplicados en una primera síntesis de la biblioteca utilizando el método descrito en el presente documento es directamente aplicable a la síntesis de una segunda biblioteca sin modificación previa de los reactivos yfo apéndice a un oligonucleótido.[0554] The methods that can be used for seeded library resynthesis include but are not limited to (Rasmussen (2006) WO 06J053571A2, Liu et al. (2002), WO 021074929 A2; Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2; Pedersen et al. (2003) W003f078625 A2; Hartlury and Halpin, WO 00f23458, Hansen et al. WO 06f048025 in the method described by Hartlury and Halpin, free reagents are loaded at the reactive site in the identifier in solution or attached to a support solid.This free-form reagent loading method is similar to the methods described herein.Therefore, the building block reagents applied to a first library of bifunctional molecules are directly applicable to the template process described by Halpin and Harbury to the second synthesis of the library Other methods for the template synthesis listed above (Rasmussen (2006) WO 06f053571A2, Liu et al. (2002), WO 021074929 A2; Pedersen et al. (2002) WO 0211030 08 A2; Pedersen et al. (2003) W003f078625 A2 ;. Hansen et al. WO 06/048025 A1, require the pre-binding of oligonucleotide reagents before the chemical reactions required for the template synthesis of a second library. Therefore, none of the building block reagents applied in a first library synthesis using the method described herein is directly applicable to the synthesis of a second library without prior modification of the reagents and appendix to an oligonucleotide.
[0555] El siguiente ejemplo se incluye para ilustrar el principio de la resíntesis de plantilla de una biblioteca utilizando plantillas que se amplificó a partir de una reserva de identificadores aisladas a partir de la proyección de una primera biblioteca de moléculas bifuncionales[0555] The following example is included to illustrate the principle of template resynthesis of a library using templates that were amplified from a pool of isolated identifiers from the projection of a first library of bifunctional molecules
[0556] Sintesis de una primera biblioteca se lleva a cabo como se describe en otra parte en las reivindicaciones y en el ejemplo 1 produciendo una biblioteca que consiste en la aplicación 65,000 diferentes moléculas bifunctionales. La biblioteca de tetrámeros se compone de moléculas bifuncionales que comprenden cada una 4 elementos de codón de ADN (etiquetas) unidos covalentemente a los fragmentos químicos afines. La estructura general de las moléculas bifuncionales se muestra en la Figura 51 Cada codón de 20 ntfBP está separado por una región fija de 10 nt y las etiquetas A-O están flanqueadas por secuencias fijas útiles para la amplificación por PCR.[0556] Synthesis of a first library is carried out as described elsewhere in the claims and in example 1 producing a library consisting of the application 65,000 different bifunctional molecules. The tetramer library is composed of bifunctional molecules that each comprise 4 DNA codon elements (tags) covalently linked to related chemical fragments. The general structure of the bifunctional molecules is shown in Figure 51. Each 20 ntfBP codon is separated by a fixed region of 10 nt and the A-O tags are flanked by fixed sequences useful for PCR amplification.
[0557] La biblioteca de 65.000 miembros se criba frente a la trombina y el AoN aislado se amplificó como se ha descrito en el ejemplo 1 usando la prueba de lectura de PCR y los cebadores directos e inversos 5'CAAGTCACCAAGAATTCATG (SEO ID NO: 1) y 5'-AAGGAACATCATCATGGAT (SEO ID NO: 2). El producto de PCR se utilizó como molde para PCR de corrección de pruebas a gran escala de 96 pocillos (Pwo Master-mix, Roche) usando un par de cebadores similar, excepto que el cebador directo contenía la unidad de NH2-PEG descrita en el ejemplo 1 y el cebador inverso contenia un grupo S'-biotina. Después de la PCR, se agrupó el contenido de todos los pocillos, se extrajo dos veces con fenol y una vez con cloroformo antes de etanol/acetato de precipitación del AoN. Después de la centrifugación el sedimento de AoN se lavó dos veces utilizando 70% de etanol, se secó y se redisolvió en 100 ul de 25 mM de NH4-acetato a pH 7,25. 100 ul de pertas SA (Amersham) se lavaron 3 veces con 25 mM de tampón de NH4 de acetato antes de la mezcla con la muestra de AoN y de la incubación durante 10 min a TA. La muestra se lava 3 veces con tampón de amonio-acetato. La hebra superior no biotinilada que comprende la unidad 5' amino-PEG se eluyó mediante la adición de 200 ul de H20 a 90"C durante 30 segundos antes de la retirada de centrifugado inmediato de las perlas SA usando una columna spinx (Coming). El molde monocatenario se incuba con otro 100 ul de perlas SA y se incubó durante 10 min a TA antes de la retirada de perlas SA utilizando columna spinx. La fracción no unida se purificó en una columna 6 de microgiro (Bio-rad). Esto muestra que contiene un molde de hebra única con la unidad amino-PEG terminal se utilizó para la resintesis de molde de la segunda biblioteca esencialmente de acuerdo con el metodo de Halpin y Harbury: DNA Display t. Secuencia-Encoded Routing of oNA Populations, PLoS BioL Julio de 2004; 2 (7): E173. oNA Display 11. Genetic Manipulation of Combinatorial Chemistry Libraries for Small-Molecule Evolution, PLoS BioL Julio de 2004; 2 (7): E174. oNA Display 111. Solid-Phase Organic Synthesis on Unprotected DNA, PloS Biol. De 2004 2 de julio (7): E175. En breve, el molde monocatenario se asigna de acuerdo con la secuencia de codón en la posición A en compartimentos especificos por hibridación a una anti-etiqueta complementaria inmovilizada a un soporte sólido. En consecuencia, 16 anti-etiquetas diferentes cada una capaces de hibridarse específicamerJte con una etiqueta Acodón inmovilizada sobre el soporte sólido, colocado en alojamientos individuales y conectadas en serie_El molde se bombea a traves de los compartimentos en un sistema circular hasta que los moldes se asignan en sus compartimentos afines. Posteriormente, cada plantilla se transfiere a una columna de oEAE para la reacción química con un bloque de construcción de codón específico (reactivo) de acuerdo con la Tabla 1 AA. Después de la transformación química y la desprotección, todos los moldes se recogen de la columna de DEAE, en común y se redistribuyen en compartimentos específicos de codón B en un proceso similar al descrito anteriormente para la posición A. En consecuencia, la asignación, reacción química, desprotección, pasos de fondo común se iteran para posiciones de codón de A a O en última instancia, la producción de una biblioteca de moléculas bifuncionales a usar las mismas combinaciones de bloque de construcciónfcodones como para la biblioteca inicial permitiendo la resíntesis de esta biblioteca basada en el sesgo identificador/molde creado a partir de la partición de la primera biblioteca.[0557] The 65,000-member library is screened against thrombin and the isolated AoN was amplified as described in example 1 using the PCR reading test and the direct and reverse primers 5'CAAGTCACCAAGAATTCATG (SEO ID NO: 1 ) and 5'-AAGGAACATCATCATGGAT (SEO ID NO: 2). The PCR product was used as a 96-well large-scale test correction PCR template (Pwo Master-mix, Roche) using a similar pair of primers, except that the direct primer contained the NH2-PEG unit described in the Example 1 and the reverse primer contained an S'-biotin group. After PCR, the contents of all the wells were grouped, extracted twice with phenol and once with chloroform before ethanol / AoN precipitation acetate. After centrifugation the AoN pellet was washed twice using 70% ethanol, dried and redissolved in 100 ul of 25 mM NH4-acetate at pH 7.25. 100 ul of pertas SA (Amersham) were washed 3 times with 25 mM acetate NH4 buffer before mixing with the AoN sample and incubation for 10 min at RT. The sample is washed 3 times with ammonium acetate buffer. The upper non-biotinylated strand comprising the 5 'amino-PEG unit was eluted by the addition of 200 ul of H20 at 90 "C for 30 seconds before immediate centrifugal removal of the SA beads using a spinx (Coming) column. The single-stranded mold is incubated with another 100 ul of SA beads and incubated for 10 min at RT before removal of SA beads using spinx column.The unbound fraction was purified on a microgiro column 6 (Bio-rad). Sample containing a single strand template with the terminal amino-PEG unit was used for the template resynthesis of the second library essentially in accordance with the method of Halpin and Harbury: DNA Display T. Sequence-Encoded Routing of oNA Populations, PLoS BioL July 2004; 2 (7): E173 oNA Display 11. Genetic Manipulation of Combinatorial Chemistry Libraries for Small-Molecule Evolution, PLoS BioL July 2004; 2 (7): E174. ONA Display 111. Solid-Phase Organic Synthesis on Unprotected DNA, PloS Bio L. 2004 July 2 (7): E175. In short, the single stranded mold is assigned according to the codon sequence in position A in specific compartments by hybridization to a complementary anti-tag immobilized to a solid support. Accordingly, 16 different anti-labels each capable of hybridizing specifically with a Cushion tag immobilized on the solid support, placed in individual housings and connected in series_The mold is pumped through the compartments in a circular system until the molds are assigned in their related compartments. Subsequently, each template is transferred to an OEAE column for chemical reaction with a specific codon building block (reagent) according to Table 1 AA. After chemical transformation and deprotection, all molds are collected from the DEAE column, in common and redistributed into specific compartments of codon B in a process similar to that described above for position A. Consequently, allocation, reaction Chemistry, deprotection, common background steps are iterated for codon positions from A to O ultimately, producing a library of bifunctional molecules to use the same combinations of building block codons as for the initial library allowing resynthesis of this library based on the identifier / mold bias created from the partition of the first library.
Sintesis con molde de una biblioteca de complejos bifuncionales con asignaciÓfl de identificador por sustracción de identificador secuencial.Mold synthesis of a library of bifunctional complexes with assignment of identifier by subtraction of sequential identifier.
[0558] Varios metodos han sido descritos para la síntesis de molde de una biblioteca de moléculas bifuncionales, tales como (Rasmussen (2006) WO 06f053571A2, Liu et al. (2002), WO 02f074929 A2 ; Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2; Pedersen et al. (2003) WOO3f078625 A2;. Harbury y Halpin, WO 00f23458, Hansen et al. WO 061048025 Todos los métodos, excepto para la visualización de ADN (Harbury y Halpin) emplean la pre-unión de los reactivos a secuencias especificas de oligonucle6tidos capaces de hibridarse con un codÓfl específico en el molde Esta pre-unión consume mucho tiempo y recursos y limita el número de reactivos disponibles en el mercado para la generación de la biblioteca. En contraste, la transformación química usando reactivos de forma libre (Halpin y Harbury) aumenta drásticamente el acceso de bloque de construcción, el número de reacciones químicas disponibles para la generación de la biblioteca y reducen el tiempo y los recursos necesarios para la preparación de reactivos. Consecuentemente, el reactivo de forma libre ofrece una clara ventaja para el acceso rápido y la diversidad de transformaciones quimicas. Sin embargo, el método descrito por Halpin y Harbury requiere asignación específica de las plantillas de identificador en compartimentos discretos. Esta asignación se lleva a cabo haciendo pasar el grupo de moldes de identificador a traves de una serie de compartimentos que comprenden compartimento especifico de anti-etiquetas de oligonucle6tidos adheridas a un soporte sólido. Tal alocación de asignación específica es difícil debido a problemas con la asignación de plantilla no específica que resulta en que una plantilla sea atrapada fortuitamente en compartimentos con una anti-etiqueta no cognada. En última instancia, esto resulta en una combinación ilegal de reactivofcodón y una reducción de la fide lidad en la traducción de la plantilla. Además, la foona de cadena simple de AoN es energéticamente desfavorecida y un molde complejo de AoNss tenderá a asumir una estructura secundaria que puede resultar en la pérdida de plantilla durante un paso de asignación debido a la falta de hibridación a una anti-etiqueta cognada. Además, la hibridación entre dos secuencias de oligonucleótidos complementarias puede ser obstaculizada en cierta medida por la unión covalente de un componente oligonucleótido (anti-etiqueta) a un soporte sólido en comparación con una formación de dúplex similar rea lizada en solución[0558] Several methods have been described for template synthesis of a library of bifunctional molecules, such as (Rasmussen (2006) WO 06f053571A2, Liu et al. (2002), WO 02f074929 A2; Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2; Pedersen et al. (2003) WOO3f078625 A2; Harbury and Halpin, WO 00f23458, Hansen et al. WO 061048025 All methods, except for DNA visualization (Harbury and Halpin) employ pre-binding of reagents to specific sequences of oligonucleotides capable of hybridizing with a specific codophil in the template This pre-binding consumes a lot of time and resources and limits the number of reagents available in the market for the generation of the library, in contrast, chemical transformation using reagents of Free form (Halpin and Harbury) dramatically increases building block access, the number of chemical reactions available for library generation and reduces the time and resources needed to prepare reagent ation. Consequently, the free form reagent offers a clear advantage for rapid access and the diversity of chemical transformations. However, the method described by Halpin and Harbury requires specific assignment of identifier templates in discrete compartments. This assignment is carried out by passing the group of identifier molds through a series of compartments comprising specific compartment of oligonucleotide anti-tags attached to a solid support. Such a specific assignment allocation is difficult due to problems with the non-specific template assignment that results in a template being accidentally trapped in compartments with an uncooked anti-tag. Ultimately, this results in an illegal combination of reactivofcodon and a reduction in the reliability of the translation of the template. In addition, the AoN single chain foon is energetically disadvantaged and a complex AoNss mold will tend to assume a secondary structure that can result in the loss of template during an allocation step due to the lack of hybridization to a cognate anti-tag. In addition, hybridization between two complementary oligonucleotide sequences can be hindered to some extent by the covalent attachment of an oligonucleotide (anti-tag) component to a solid support compared to a similar duplex formation performed in solution.
[0559] Las cuestiones anteriores podrían ser resueltas mediante la realización de la hibridación entre una antietiqueta especifica o una reserva de subconjunto de anti-etiquetas y la secuencia identificadora complementaria en[0559] The above issues could be resolved by performing hybridization between a specific anti-label or a subset of anti-tag pool and the complementary identifying sequence in
3S3S
solución. Esto permite que el experimentador elimine las estructuras secundarias del molde p.ej. por un paso de desnaturalización por calor antes de la hibridación anti-etiqueta para la mejora de la cinética de hibridación Posteriormente, los dúplex anti-etiqueta/identificador deben ser retraídos a partir de la fracción no unida restante de identificadores en un primer paso de asignación utilizando un mango suministrado en la anti-etiqueta como una grupo de biotina para el aislamiento especifico usando perlas SA (estreptavidina). Después de la retracción del primer subconjunto de identificadores de la reserva restante de identificadores no unidos se desnaturaliza antes de la adición de la siguiente anti-etiqueta específica o subconjunto de anti-etiqueta y el proceso de aislamiento identificador de subconjunto se itera hasta que todos los identificadores se asignan en su subconjunto especifico de secuencia de perlas SA. Obviamente, un proceso iterativo que implica identificar secuencias identificadoras de codón específicas individuales puede llegar a ser inviable para grandes grupos de codones. En consecuencia, toda la reserva de secuencias (únicas) de anti-etiqueta individuales complementarias a la reserva de los codones en una posición tal como la posición A en la plantilla se muestra en la siguiente Figura, se puede subdividir en una reserva de subconjunto de anti-etiquetas. Las reservas de subconjuntos se pueden entonces utilizar para la resta secuencial de plantillas de identificador en reservas discretas. Después de la elución de los identificadores de cada sub-reserva retraída los identificadores de cadena sencilla se hibridan a un subconjunto más pequeño de anti-etiquetas que el utilizado para la ronda inicial de la asignación o el uso de una única anti-etiqueta a partir del correspondiente primer subconjunto de ronda. La resta secuencial puede repetirse hasta que cada identificador se asigna en compartimentos separados de acuerdo a su secuencia única de primer codón.solution. This allows the experimenter to remove secondary structures from the mold, eg by a heat denaturation step before anti-tag hybridization to improve hybridization kinetics. Subsequently, the anti-tag / identifier duplexes must be retracted to from the remaining unbound fraction of identifiers in a first assignment step using a handle supplied in the anti-tag as a biotin group for specific isolation using SA beads (streptavidin). After retraction of the first subset of identifiers the remaining pool of unbound identifiers is denatured before the addition of the next specific anti-tag or sub-tag subset and the subset identifier isolation process is iterated until all Identifiers are assigned in its specific subset of pearl sequence SA. Obviously, an iterative process that involves identifying individual specific codon identifying sequences may become unfeasible for large groups of codons. Consequently, the entire pool of individual (unique) anti-tag sequences complementary to the codon pool in a position such as position A in the template is shown in the following Figure, can be subdivided into a subset pool of anti-tags Subset reservations can then be used for sequential subtraction of identifier templates in discrete reservations. After the elution of the identifiers of each retracted sub-reserve, the single-chain identifiers hybridize to a smaller subset of anti-tags than that used for the initial round of the assignment or the use of a single anti-tag from of the corresponding first subset of the round. The sequential subtraction can be repeated until each identifier is assigned in separate compartments according to its unique first codon sequence.
[0560] El ejemplo a continuación (véase la Figura 52) se incluye para ilustrar el uso de la resta secuencial Inicialmente, 10 reservas de subconjunto a-j comprendiendo cada una 10 anti-etiquetas que suman 100 secuencias de anti-etiqueta para la posición de codón A se prepara llevando un asa de purificación (p.ej. un grupo de biotina).[0560] The example below (see Figure 52) is included to illustrate the use of sequential subtraction Initially, 10 subset reserves aj each comprising 10 anti-tags totaling 100 anti-tag sequences for the codon position A is prepared by carrying a purification handle (eg a biotin group).
~) Se prevé un identificador monocatenario con una entidad reactiva~) A single-chain identifier with a reactive entity is expected
i) Se prevé un identificador monocatenario con una entidad reactiva.i) A single-chain identifier with a reactive entity is expected.
ii) 1a captura: combinar antietiquetas complementarias a la posición de codón A en diferentes 10 reservas dife rentes (a-J1 teniendo cada una 10 anti-etiquetas: (a) 1-10, (b) 11-20, (e) 21-30, (d) 31-40, (e) 41-50, (1) 51-60,ii) 1st capture: combine complementary tags to the position of codon A in different 10 different reserves (a-J1 each having 10 anti-tags: (a) 1-10, (b) 11-20, (e) 21 -30, (d) 31-40, (e) 41-50, (1) 51-60,
iii) Añadir reserva a a identificador y hibridar antietiquetas al subconjunto cognado de identificadores en solucióniii) Add reserve to identifier and hybridize anti-tags to the cognate subset of identifiers in solution
iv) La fracción de identificadores no unidos se hibrida a la reserva b y se resta de la reserva de identificador como anteriormenteiv) The fraction of unbound identifiers hybridizes to reservation b and is subtracted from the identifier reserve as previously
v) Continuar la sustracción de subconjunto de identificador usando reserva de anti-etiqueta a ajv) Continue subtraction of identifier subset using anti-tag reservation to aj
vi) Eluir identificador de cadena simple en la reserva a a jvi) Elute single string identifier in reservation a a j
vii) 23 captura: El método de captura de subconjunto descrito anteriormente se usa para cada subconjunto a a j aplicando anti-etiquetas únicas. Consecuentemente, desde la reserva a, la anti-etiqueta 1 se utiliza como una primera anti-etiqueta de hibridación que permite la substracción especifica de los identificadores con un codón 1 en la posición A. La reserva no unida de identificadores se hibrida a continuación con anti-etiqueta 2 para la substracción especifica de los identificadores con codón de 2 en la posición Avii) 23 capture: The subset capture method described above is used for each subset a to j by applying unique anti-tags. Consequently, from reservation a, anti-tag 1 is used as a first hybridization tag that allows specific subtraction of identifiers with a codon 1 at position A. The unbound reservation of identifiers is then hybridized with anti-tag 2 for specific subtraction of identifiers with codon of 2 in position A
viii) Asignación de subconjunto de identificador de repetición utilizando todas las 10 anti-etiquetas únicas dentro de un subgrupo específico permitiendo asignación específica (única) de identificadores en 100 grupos de subconjuntosviii) Assignment of repeat identifier subset using all 10 unique anti-tags within a specific subgroup allowing specific (unique) assignment of identifiers in 100 subset groups
ix) l a reacción quimica usando combinaciones de reac!ivo!codón especificas y desprolección posteriorix) the chemical reaction using specific reagent codon combinations and subsequent deprolection
x) identificadores de reserva y principio de encaminamiento repetido para la posición de codón Bx) backup identifiers and repeated routing principle for codon position B
[0561] En el ejemplo anterior, dos asignaciones de ramificación se llevan a cabo para cada identificador específico (es decir, cada secuencia de codón es subconjunto asignado dos veces). En la primera ronda cada identificador se asigna como una reserva de subconjunto seguido de una segunda asignación especifica para cada codón único. Sin embargo, el experimentador puede elegir cualquier número de ramas, cualquier número de reservas de subconjunto en cada rama y cualquier número de anti-etiquetas de subconjunto de cada grupo. Además, el enrutamiento especifico llevado a cabo para una posición está hecho a medida para esa posición de codón y, en consecuencia, el experimentador puede volver a utilizar el perfil de rama de una posición a cualquiera de las posiciones restantes, o puede aplicar un perfil de ramificación que es único para una posición de codón[0561] In the previous example, two branching assignments are made for each specific identifier (that is, each codon sequence is a subset assigned twice). In the first round each identifier is assigned as a subset reserve followed by a second specific assignment for each unique codon. However, the experimenter can choose any number of branches, any number of subset reservations in each branch and any number of subset labels of each group. In addition, the specific routing carried out for a position is tailored for that codon position and, consequently, the experimenter can reuse the branch profile of a position to any of the remaining positions, or can apply a profile branching that is unique to a codon position
[0562] Además, el experimentador puede usar cualquier número de ramas, tal como 1,2,3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más de 10 sucursales en el protocolo de enrutamiento. Además, el experimentador puede usar cualquier número de reservas de subconjunto tal como cualquier número entre 1 y 1.000 o más de 1.000. También el experimentador[0562] In addition, the experimenter can use any number of branches, such as 1,2,3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or more than 10 branches in the routing protocol. In addition, the experimenter can use any number of subset reservations such as any number between 1 and 1,000 or more than 1,000. Also the experimenter
puede usar cualquier número de anti-etiquetas en cada reserva de subconjunto tal como cualquier número entre 1 y 1_000 o más de 1_000you can use any number of anti-tags in each subset reservation such as any number between 1 and 1_000 or more than 1_000
[0563] El uso de múltiples ramas aumenta la especificidad del paso de asignación, porque el nivel de la asignación no especifica se reduce cuando se realiza más de una sola ronda de asignación como se describe en Halpin y Harbury WO 00/23458_ En el siguiente ejemplo, un principio de sub-asignación de 200 codones diferentes en la posición para una reserva de plantillas de identificador se describe utilizando 3 ramas. En la primera rama 5 reservas de anti-etiquetas que comprenden cada una 40 anti-etiquetas únicas se utiliza para la sustracción secuencial de identificadores en sus sub-reservas cognadas. Después de la elución de los identificadores en cada sub-reserva, la segunda rama de la asignación se lleva a cabo usando un subconjunto de 5 reservas de 8 antietiquetas cada uno, para la recuperación especifica de subconjuntos dentro de su 1er subconjunto ramificado respectivo para producir un total de 25 sub-reservas de subconjunto. Después de la elución de identificador, la 3-rama de asignación de subconjunto se lleva a cabo usando cada anti-etiqueta única individualmente para la recuperación de identificador restado de su reserva de subconjunto cognado de la 2a rama que resulta en la asignación única específica de identificadores que contienen un codón único en la posición A. Posteriormente, los identificadores se pueden eluir por ejemplo, en H20 como se describe aquí en otro lugar y prepararse para la transformación química usando un reactivo-codón especifico, hacer reaccionar, opcionalmente purificarse, opcionalmente desprotegerse y agruparse antes de re-asignación de acuerdo a la siguiente posición de codones de la plantilla de identificador. El proceso se itera cualquier número de veces que depende de la cantidad de reactivo químico que necesita ser reaccionado y el número de posiciones de codones_ Las reacciones quimicas pueden llevarse a cabo por cualquier medio compatible con la presencia de ADN que incluye métodos descritos en el presente documento y utilizando métodos mencionados en este documento[0563] The use of multiple branches increases the specificity of the allocation step, because the level of non-specific allocation is reduced when more than a single allocation round is performed as described in Halpin and Harbury WO 00 / 23458_ In the following For example, a sub-assignment principle of 200 different codons in position for a reservation of identifier templates is described using 3 branches. In the first branch 5 reserves of anti-tags each comprising 40 unique anti-tags is used for sequential subtraction of identifiers in their cognated sub-reserves. After the elution of the identifiers in each sub-reserve, the second branch of the assignment is carried out using a subset of 5 reserves of 8 anti-labels each, for the specific recovery of sub-assemblies within their respective 1st branched subset to produce a total of 25 subset sub-reserves. After identifier elution, the 3-branch subset assignment is carried out using each unique anti-tag individually for the recovery of subtracted identifier from its cognate subset reservation of the 2nd branch resulting in the specific single assignment of Identifiers containing a unique codon at position A. Subsequently, the identifiers can be eluted, for example, in H20 as described herein elsewhere and prepared for chemical transformation using a specific reagent-codon, reacted, optionally purified, optionally Check out and group before reassignment according to the next codon position of the identifier template. The process is iterated any number of times that depends on the amount of chemical reagent that needs to be reacted and the number of codon positions. Chemical reactions can be carried out by any means compatible with the presence of DNA that includes methods described herein. document and using methods mentioned in this document
[0564] El método descrito aquí, hace uso de pasos iterativos de sustracción de dúplex formados especificamente entre las anti-etiquetas suministradas y las secuencias de codón de identificador correspondientes. El método se basa en la recuperación eficiente de los dúplex que se pueden hacer utilizando cualquier medio útil para el aislamiento de dúplex de ADN. En consecuencia, cualquier entidad capaz de ser unida a una anti-etiqueta y útil como mango para fines de purificación se puede usar para para los pasos de asignación descritos en el presente documento_ Especificamente, las anti-etiquetas pueden suministrarse con un mango para la purificación de la duplex, tal como un grupo de biotina para la interacción con perlas de estreptavidina o derivados de las mismas, un dinitrofenol (DNP) para la purificación usando anticuerpos específicos a DNP (p.ej. covalentemente unidos a un soporte sólido), o con una entidad química p_ej un grupo tiol capaz de reaccionar formando un enlace covalente con un soporte sólido tal como tio-sefarosa de 2-piridina-activa (Amersham Biosciences) En principio, la anti-etiqueta o la reserva de anti-etiquetas pueden estar unidas covalentemente, o no covalentemente a un soporte sólido antes de la hibridación de las plantillas de identificador[0564] The method described here makes use of iterative duplex subtraction steps specifically formed between the anti-labels provided and the corresponding identifier codon sequences. The method is based on the efficient recovery of duplexes that can be made using any means useful for DNA duplex isolation. Consequently, any entity capable of being attached to an anti-label and useful as a handle for purification purposes can be used for the allocation steps described herein_ Specifically, the anti-labels can be supplied with a handle for purification of the duplex, such as a biotin group for interaction with streptavidin beads or derivatives thereof, a dinitrophenol (DNP) for purification using DNP-specific antibodies (eg covalently bound to a solid support), or with a chemical entity such as a thiol group capable of reacting by forming a covalent bond with a solid support such as 2-pyridine-active thio-sepharose (Amersham Biosciences) In principle, the anti-tag or the stock of anti-tags may be covalently, or not covalently, bound to a solid support before hybridization of the identifier templates
Resíntesis de plant illaPlant illa resynthesis
Paso 1: Construcción de columnas de anti-etiquetaStep 1: Construction of anti-label columns
[0565] 16 diferentes oligonucleótidos de captura de base veinte se sintetizaron utilizando química de fosforamidita estándar, con la adición de un modificador de C12-metoxitritilamina en el extremo 5' (Glen Research #10-1912, DNA technology, Aarhus Dinamarca)_Los oligonucleótidos purificados por HPLC se cargaron en una columna de DEAE y se hacen reaccionar con Fmoc-amino-PEG24-ácido carboxílico (Quanta Biodesign, Itd) utilizando DMT-MM como agente de activación_El exceso de enlazador Fmoc-amino-PEG se removió por recoger el oligonucleótido en una columna de DEAE seguido de la desprotección de Fmoc mediante dos tratamientos de 1 mi con 20% de piperidina en DMF, uno para 3 min y uno para 17 min_Después de la elución de DEAE, los oligonucleótidos se purificaron por filtración en gel en columna MicroSpin (Bio-Rad) y se analizaron en ES-MS. Los oligonucleótidos se unen covalentemente a una resina de sefarosa mediante incubación con un equivalente de volumen de Sefarosa drenado activado con NHS (Amersham Biosciences #17-0906-01)_La suspensión se hizo girar a 3rC ON antes de la ad ición de 1 M de Tris-HCI y la incubación ON _ La resina de producto se lavó y se podía almacenar a 4"C o -20"C[0565] 16 different twenty-base capture oligonucleotides were synthesized using standard phosphoramidite chemistry, with the addition of a C12-methoxytritylamine modifier at the 5 'end (Glen Research # 10-1912, DNA technology, Aarhus Denmark) _The oligonucleotides purified by HPLC were loaded on a DEAE column and reacted with Fmoc-amino-PEG24-carboxylic acid (Quanta Biodesign, Itd) using DMT-MM as the activating agent_Foc-amino-PEG excess linker was removed by collecting the oligonucleotide on a DEAE column followed by Fmoc deprotection by two 1 ml treatments with 20% piperidine in DMF, one for 3 min and one for 17 min_After the ELAE elution, the oligonucleotides were purified by gel filtration on MicroSpin column (Bio-Rad) and analyzed in ES-MS. The oligonucleotides are covalently bound to a sepharose resin by incubation with a volume equivalent of NHS-activated drained Sepharose (Amersham Biosciences # 17-0906-01) _The suspension was rotated at 3rC ON before the addition of 1M of Tris-HCI and incubation ON _ The product resin was washed and could be stored at 4 "C or -20" C
[0566] Las resinas derivatizadas se cargaron en carcasas de columna de síntesis de ADN vacío (# CL-1502-1 , Biosearch Technologies, Novato, California, Estados Unidos)[0566] Derivatized resins were loaded into empty DNA synthesis column housings (# CL-1502-1, Biosearch Technologies, Novato, California, United States)
Paso 2: Hibridación de molde de ADNss.Step 2: Hybridization of ADNss template.
[0567] Aproximadamente 250 ~L de suspensión de sefarosa DEAE se pipeteó en una carcasa de columna vacía de Glen Research y se lavó con 20 mi de H20 seguido por 12 mi de tampón enlazador DEAE (10 mM de ácido acético y 0,005% de Trilon X-100) utilizando una jeringa o un cilindro de jeringa, un adaptador luer macho-macho, y un colector de vacío. El molde de ADN se cargó en la columna de química lavada en 1 mi de tampón enlazador DEAE a aproximadamente 1 ml/min_ Columnas de anticodón se conectaron en serie a la columna de DEAE usando acopladores luer cónicos macho, tubos capilares, tubos de silicona, y conectores de tubos _ Aproximadamente 3 mi de tampón de hibridación que contiene 1 nmol de cada oligonucleótido complementario a las regiones no codificantes se bombearon cíclicamente sobre el sistema a 0,5 ml/min durante 1 hora a 70"C, 10 min a 37"C, y 1 h en un baño de agua 46-"c dentro de una habitación a 37-"C_ADN hibridada se transfirió de nuevo a las columnas de[0567] Approximately 250 ~ L of sepharose DEAE suspension was pipetted into an empty column housing of Glen Research and washed with 20 ml of H20 followed by 12 ml of DEAE linker buffer (10 mM acetic acid and 0.005% Trilon X-100) using a syringe or syringe barrel, a male-male luer adapter, and a vacuum manifold. The DNA template was loaded into the chemistry column washed in 1 ml of DEAE linker buffer at approximately 1 ml / min. Anticodon columns were connected in series to the DEAE column using male conical luer couplers, capillary tubes, silicone tubes, and tube connectors _ Approximately 3 ml of hybridization buffer containing 1 nmol of each oligonucleotide complementary to the non-coding regions were cyclically pumped onto the system at 0.5 ml / min for 1 hour at 70 "C, 10 min at 37 "C, and 1 h in a water bath 46-" c inside a room at 37- "Hybridized C_DNA was transferred back to the columns of
DEAE individuales frescas para la carga de los reactivos específicos,Fresh individual DEAE for loading specific reagents,
Paso 3: Reacciones químicas en la posición AStep 3: Chemical reactions in position A
[0568] La reacción quimica en el grupo de amino reactivo en la plantilla se llevó a cabo esencialmente como se ha descrito en Halpin y Hartlury (PLoS, 2004). Para llevar a cabo adiciones de aminoácidos, las columnas se lavaron con 3 mi de DMF y posteriormente se incubaron con 50 mM Fmoc protegido-AA mostrado en la tabla 1,4 Y 50 mM DMT-MM en 100 ul de la mezcla de acoplamiento que contiene 2% de DEA en DIPEAlH20 (95: 5) durante 10 mino El exceso de reactivo se eliminó por lavado con 3 mi de OMF, y se repitió el procedimiento de acoplamiento. El grupo protector Fmoc se eliminó después mediante dos tratamientos de 1 mi con 20% de piperidina en OMF, uno para 3 min y una para 17 mino Finalmente, las columnas se lavaron con 3 mi de OMF seguido de 3 mi de tampón enlazador DEAE (10 mM de ácido acético, 0,005% de Triton X-100). Plantillas de identificación se eluyeron con 2 mi de tampón básico de elución (1,5 M de NaCI, 10 mM de NaOH, y 0,005% de Triton X-100) calentado a 80"C. El AON se agrupó, se precipitó con etanol/acetato, se disolvió de nuevo y se volvió a cargar en una columna de DEAE fresca .[0568] The chemical reaction in the reactive amino group in the template was carried out essentially as described in Halpin and Hartlury (PLoS, 2004). To carry out amino acid additions, the columns were washed with 3 ml of DMF and subsequently incubated with 50 mM Fmoc protected-AA shown in Table 1.4 and 50 mM DMT-MM in 100 ul of the coupling mixture that Contains 2% DEA in DIPEAlH20 (95: 5) for 10 min. Excess reagent was removed by washing with 3 ml of OMF, and the coupling procedure was repeated. The Fmoc protecting group was then removed by two treatments of 1 ml with 20% piperidine in OMF, one for 3 min and one for 17 min Finally, the columns were washed with 3 ml of OMF followed by 3 ml of DEAE linker buffer ( 10 mM acetic acid, 0.005% Triton X-100). Identification templates were eluted with 2 ml of basic elution buffer (1.5 M NaCI, 10 mM NaOH, and 0.005% Triton X-100) heated to 80 "C. The AON was grouped, ethanol precipitated / acetate, dissolved again and reloaded on a column of fresh DEAE.
[0569] La posterior re-asignación de acuerdo con codón B, e y D. Construcción de columnas anti-etiqueta, asignación de plantilla de AONss y la transferencia a las columnas de OEAE específicas para la posición B, las reacciones C y O se realizó utilizando el protocolo descrito anteriormente para el codón A.[0569] Subsequent reassignment according to codon B, e and D. Construction of anti-label columns, assignment of AONss template and transfer to OEAE columns specific for position B, reactions C and O was performed using the protocol described above for codon A.
Reacción química en la posición BChemical reaction in position B
[0570] Reactivos de bloque de construcción de acuerdo con la Tabla 1.4B se hizo reaccionar usando 50 mM de reactivo, 50 mM de DMT-MM en 100 ul de la mezcla de acoplamiento que contiene 2% DIPEA (N,N'-Diisopropietilamina) en OMF/H20 (95: 5) para 10 minutos. El exceso de reactivo se eliminó por lavado con 3 mi de DMF, y se repitió el procedimiento de acoplamiento. El grupo de protección Msec se eliminó mediante la adición de 20% de piperidina en H20 durante 10 mino El proceso se repitió una vez.[0570] Building block reagents according to Table 1.4B were reacted using 50 mM reagent, 50 mM DMT-MM in 100 ul of the coupling mixture containing 2% DIPEA (N, N'-Diisopropylethylamine ) in OMF / H20 (95: 5) for 10 minutes. The excess reagent was removed by washing with 3 ml of DMF, and the coupling procedure was repeated. The Msec protection group was removed by adding 20% piperidine in H20 for 10 min. The process was repeated once.
Reacciones químicas en la posición eChemical reactions in position e
[0571] Bloques de construcción (reactivos) para la posición C se enumeran en Tabla 1,4C[0571] Building blocks (reagents) for position C are listed in Table 1.4C
i) Reacciones de acilación: llevadas a cabo como se ha descrito anteriOfmentei) Acylation reactions: carried out as described above.
ii) Adición de isocianato: El ADN en DEAE se lavó con 0,5 mi de un tampón que contiene 100 mM de boratoii) Addition of isocyanate: The DNA in DEAE was washed with 0.5 ml of a buffer containing 100 mM borate
sódico y 100 mM de fosfato sódico a pH 8,0 Y posteriormente se incubaron con 50 mM de reactivo de isocianatosodium and 100 mM sodium phosphate at pH 8.0 And subsequently incubated with 50 mM isocyanate reagent
específico en CH3CN en el anterior tampón en un volumen total de 100 ul. La reacción se incubó a 500C ON.specific in CH3CN in the previous buffer in a total volume of 100 ul. The reaction was incubated at 500C ON.
m) Sulfonilación: Se lavó el ADN en DEAE usando 100 mM de Na-borato a pH 9. Posteriormente 10 ul de 100m) Sulfonylation: The DNA was washed in DEAE using 100 mM Na-borate at pH 9. Subsequently 10 ul of 100
mM de reactivo de sulfonilación en THF se mezcla con 40 ul de tampón de 100 mM de Na-borato a pH9 y semM of sulfonylation reagent in THF is mixed with 40 ul of 100 mM Na-borate buffer at pH9 and
incubaron a 30"C ON.incubated at 30 "C ON.
[0572] Tras transformaciones todas las resinas se lavan y las moléculas de plantilla se desprotegen por Ns mediante incubación en una solución de 0,25 M de mercaptoanisol y 0,25 M de DIPEA (N,N'-diisopropiletilamina) en DMF y se incubaron ON en 25"C en un termoagitador de eppendOfph a 600 rpm. A continuación, el material sobre DEAE se lavó con 0,3 M de AcOH en OMF, a continuación, dos veces con DMF antes de la elución.[0572] After transformations all resins are washed and the template molecules are deprotected by Ns by incubation in a solution of 0.25 M of mercaptoanisole and 0.25 M of DIPEA (N, N'-diisopropylethylamine) in DMF and incubated ON at 25 "C in an eppendOfph thermo agitator at 600 rpm. Then, the material on DEAE was washed with 0.3 M AcOH in OMF, then twice with DMF before elution.
Reacciones químicas en la posición OChemical reactions in position O
[0573] Bloques de construcción (reactivos) para la posición D se enumeran en la Tabla 1,40[0573] Building blocks (reagents) for position D are listed in Table 1.40
[0574] La acilación, adición de isocianato y sulfon ilación se llevó a cabo como se describe anteriormente[0574] Acylation, addition of isocyanate and sulfonlation was carried out as described above.
iv) Sustitución aromática nucleófila: AON en DEAE se lavó una vez con 0,5 mi de 100 mM de tampón de Naiv) Nucleophilic aromatic substitution: AON in DEAE was washed once with 0.5 ml of 100 mM Na buffer
borato a pH 9,0. 25 ul del reactivo en (100 mM en DMSO) se mezcló con 25 ul de se añadió Na-borato de pH 9,0borate at pH 9.0. 25 ul of the reagent in (100 mM in DMSO) was mixed with 25 ul of Na-borate pH 9.0 was added
100 mM y la reacción se incubó a 90"C ON100 mM and the reaction was incubated at 90 "C ON
v) La aminación reductora: Se lavó el AON en la resina OEAE con 0,5 mi de 200 Na-acetato tampón pH 5,0 env) Reductive amination: The AON was washed in the OEAE resin with 0.5 ml of 200 Na-acetate buffer pH 5.0 in
90% de OMF seguido de incubación de 10 ul de reactivo 200 mM en DMSO disuelto en 40 ul de tampón de 20090% OMF followed by incubation of 10 ul of 200 mM reagent in DMSO dissolved in 40 ul of 200 buffer
mM de acetato de Na a pH 5,0 en 90% de DMF y la subsiguiente incubación a 30"C durante 1 horamM Na acetate at pH 5.0 in 90% DMF and subsequent incubation at 30 "C for 1 hour
Posteriormente 25 ul de 140 mM NaCNBH3 recién preparada en tampón de Na-acetato a pH 5,0 se añadióSubsequently 25 ul of 140 mM NaCNBH3 freshly prepared in Na-acetate buffer at pH 5.0 was added
seguido de incubación ON en 30"Cfollowed by incubation ON at 30 "C
[0575] Después de las reacciones químicas finales, todas las muestras se someten a una reacción de desprotección Fmoc utilizando piperidina como se describió anteriormente (posición Al. El ADN se eluyó de las columnas de DEAE, se agrupó y se precipitó usando etanol/acetato Después de la centrifugación el sedimento se lavó dos veces con etanol al 70%, se secó y se redisolvió en H20 .[0575] After the final chemical reactions, all samples are subjected to an Fmoc deprotection reaction using piperidine as described above (position Al. The DNA was eluted from the DEAE columns, pooled and precipitated using ethanol / acetate After centrifugation the sediment was washed twice with 70% ethanol, dried and redissolved in H20.
[0576] Antes de la iteración de las selecciones de afinidad en trombina, la biblioteca monocatenaria de moléculas bifuncionales es convertida a una forma de doble cadena por extensión de la polimerasa como se describe en el ejemplo 1[0576] Prior to the iteration of thrombin affinity selections, the single-stranded library of bifunctional molecules is converted to a double stranded form by polymerase extension as described in example 1
A. Un esquema de codificación ejemplarA. An exemplary coding scheme
[0577] El esquema de codificación descrito a continuación representa una de muchas diferentes formas de realización posibles de los esquemas de codificación abarcados por la presente invención en combinación con los métodos de sintesis de división y mezcla descritos en este documento en otros lugares. Todos los posibles esquemas de codificación englobados bajo esta invención se basan en la hibridación diferencial a las etiquetas de ácido nucleico durante una síntesis de división y recombinación[0577] The coding scheme described below represents one of many different possible embodiments of the coding schemes encompassed by the present invention in combination with the synthesis and mixing synthesis methods described herein elsewhere. All possible coding schemes encompassed under this invention are based on differential hybridization to nucleic acid tags during a synthesis and recombination synthesis.
1. El soporte sólido.1. The solid support.
[0578] En la presente invención, el soporte sólido convencional (típicamente una perla de poliestireno/polimetacrilato, o un híbrido de polietilenglicol de la misma) ha sido reemplazado con una secuencia de ácido nucleico.[0578] In the present invention, the conventional solid support (typically a polystyrene / polymethacrylate bead, or a polyethylene glycol hybrid thereof) has been replaced with a nucleic acid sequence.
[0579] En una realización ejemplar, la etiqueta de ácido nucleico comprende o consiste en al menos 220 pares de bases y más preferiblemente contiene 420 pares de bases. En algunos casos, la etiqueta de ácido nucleico contiene más de 420 pares de bases[0579] In an exemplary embodiment, the nucleic acid tag comprises or consists of at least 220 base pairs and more preferably contains 420 base pairs. In some cases, the nucleic acid label contains more than 420 base pairs
[0580] En otra realización ejemplar, la etiqueta de ácido nucleico comprende o consiste en de aproximadamente 40 a 160 pares de bases, tales como de 60 a 80 pares de bases, por ejemplo de 80 a 100 pares de bases, tales como de 100 a 120 pares de bases, por ejemplo de 120 a 140 pares de bases, tal como de 140 a 160 pares de bases. En algunos casos, la etiqueta de ácido nucleico contiene mas de 160 pares de bases, tales como más de 200 pares de bases[0580] In another exemplary embodiment, the nucleic acid tag comprises or consists of about 40 to 160 base pairs, such as 60 to 80 base pairs, for example 80 to 100 base pairs, such as 100 to 120 base pairs, for example 120 to 140 base pairs, such as 140 to 160 base pairs. In some cases, the nucleic acid label contains more than 160 base pairs, such as more than 200 base pairs
[0581] En una realización ejemplar, la etiqueta de ácido nucleico consta de 21 regiones de veinte pares de bases. Once de estas regiones se denotan C,-> C~, en el que, C es una abreviatura de 'constante' y se refiere a las ~secuencias espaciadoras~ descritas anteriormente en esta forma de rea lización, las d iez regiones restantes se[0581] In an exemplary embodiment, the nucleic acid tag consists of 21 regions of twenty base pairs. Eleven of these regions are denoted C, -> C ~, in which, C is an abbreviation of 'constant' and refers to the ~ spacer sequences ~ described above in this embodiment, the remaining ten regions are
denotan V, -.> V, O en la que, V es una abreviatura de "variable~ y se refiere a las secuencias de hibridación que son diferentes para cada grupo de subconjuntos de secuencias de ácidos nucleicos En esta realización, cada región V está bordeada por dos regiones C diferentesdenote V, -.> V, O in which, V is an abbreviation of "variable ~" and refers to the hybridization sequences that are different for each group of subsets of nucleic acid sequences. In this embodiment, each region V is bordered by two different C regions
[0582] En una realización ejemplar, la etiqueta de ácido nucleico consiste en 3 regiones de veinte pares de bases y 4 regiones de diez nucleótidos. Las 4 regiones de diez nucleótidos se denotan C,-.> C", en el que C es una abreviatura de "constante" y se refiere a las "secuencias espaciadoras" descritas anteriormente en esta realización, las 3 regiones de veinte nucleótidos se denotan V, -> V, o en donde, V es una abreviatura de "variable" y se refiere a las secuencias de hibridación que son diferentes para cada grupo de subconjuntos de secuencias de ácidos nucleicos. En esta realización, cada región V está bordeada por dos regiones C diferentes.[0582] In an exemplary embodiment, the nucleic acid tag consists of 3 regions of twenty base pairs and 4 regions of ten nucleotides. The 4 regions of ten nucleotides are denoted C, -.> C ", in which C is an abbreviation of" constant "and refers to the" spacer sequences "described above in this embodiment, the 3 regions of twenty nucleotides are denoted V, -> V, or where, V is an abbreviation of "variable" and refers to the hybridization sequences that are different for each group of subsets of nucleic acid sequences In this embodiment, each region V is bordered by two different C regions.
(0583) En una realización ejemplar, la etiqueta de ácido nucleico consiste en 4 regiones de veinte pares de bases y 5 regiones de diez nucleótidos. Las 5 regiones de diez nucleótidos se denotan C,-.> C" en el que C es una abreviatura de "constante" y se refiere a las 'secuencias espaciadoras" descritas anteriormente. En esta realización, las 4 regiones de veinte nucleótidos se denotan V, -> V, o en donde, V es una abreviatura de "variable~ y se refiere a las secuencias de hibridación que son diferentes para cada grupo de subconjuntos de secuencias de ácidos nucleicos. En esta realización, cada región V está bordeada por dos regiones C diferentes.(0583) In an exemplary embodiment, the nucleic acid tag consists of 4 regions of twenty base pairs and 5 regions of ten nucleotides. The 5 regions of ten nucleotides are denoted C, -.> C "in which C is an abbreviation of" constant "and refers to the 'spacer sequences' described above. In this embodiment, the 4 regions of twenty nucleotides are denoted V, -> V, or where, V is an abbreviation of "variable ~" and refers to the hybridization sequences that are different for each group of subsets of acid sequences In this embodiment, each V region is bordered by two different C regions.
[0584] El conjunto de etiquetas de ácido nucleico es degenerado, lo que significa que casi todas las etiquetas de ácido nucleico difieren uno de airo en secuencia de nucleótidos. Las diferencias de nucleótidos entre diferentes etiquetas de ácido nucleico residen en su totalidad en las secuencias de hibridación. Por ejemplo, en una realización en la región V, diez secuencias de veinte pares de bases diferentes están presentes. En otra rea lización en la región V, 100 diferentes secuencias de veinte pares de bases están presentes. Cada secuencia única de veinte pares de bases puede ser referida como un "código postal" Así, diez ~códigos zip~ diferentes, denotan a, b, c, J.. aparecen en la región V de las diferentes etiquetas de ácido nucleico. Del mismo modo, diez "códigos postales" más singulares, denotaron a2, b2, c2 ... j2, aparecen en la región V2 de las diferentes etiquetas de ácido nucleico. Un tercer grupo de 10 o 100 cód igos postales únicos aparece en la región V3, etc[0584] The set of nucleic acid tags is degenerate, which means that almost all nucleic acid tags differ from airo in nucleotide sequence. The nucleotide differences between different nucleic acid tags reside entirely in the hybridization sequences. For example, in one embodiment in the V region, ten sequences of twenty different base pairs are present. In another embodiment in the V region, 100 different sequences of twenty base pairs are present. Each unique sequence of twenty base pairs can be referred to as a "zip code" Thus, ten ~ different zip codes ~ denote a, b, c, J .. appear in the V region of the different nucleic acid labels. Similarly, ten more unique "postal codes", denoted a2, b2, c2 ... j2, appear in the V2 region of the different nucleic acid labels. A third group of 10 or 100 unique postal codes appears in region V3, etc.
[0585] En esta realización, todas las etiquetas de ADN comparten la misma secuencia de veinte pares de bases en regiones espaciadoras designados, es dedr, la región espaciadora c se denota z. Una secuencia de pares de 20 bases diferentes, z2, aparece en la región C2 de cada etiqueta de ADN. Por consiguiente, en una realización donde la etiqueta de ácido nucleico contiene 420 pares de bases, en las regiones C3-> C~, todas las etiquetas tienen las secuencias espaciadoras Z3-> Z, respectivamente[0585] In this embodiment, all DNA tags share the same sequence of twenty base pairs in designated spacer regions, that is, the spacer region c is denoted z. A sequence of pairs of 20 different bases, z2, appears in the C2 region of each DNA tag. Accordingly, in one embodiment where the nucleic acid tag contains 420 base pairs, in the C3-> C ~ regions, all tags have the spacer sequences Z3-> Z, respectively
[0586) Así, cada etiqueta de ácido nucleico de 420 pares de bases consiste en un conjunto ordenado compuesto de 111 diferentes reactivos de veinte pares de bases, los 100 códigos postales (un "b"c, d5, eS, 5, hlo ilo, jio) y las[0586) Thus, each 420 base pair nucleic acid label consists of an ordered set consisting of 111 different twenty base pair reagents, the 100 zip codes (a "b" c, d5, eS, 5, hlo ilo , jio) and
SOSW
11 regiones espaciadoras (z, z ... O). Los 111 reactivos de veinte pares de bases tienen las siguientes propiedades: (i) las concentraciones micromolares de todas las 111 secuencias se hibridan a sus secuencias de ADN complementarias de manera eficiente en solución a una temperatura especificada designada Tm, y (;i) las 111 secuencias son ortogonales entre sí con respecto a la hibridación, lo que significa que ninguna de las 111 secuencias se hibrida transversalmente eficientemente con otra de las 111 secuencias, o con el complemento de cualquiera de las otras 111 secuencias, a la temperatura Tm11 spacer regions (z, z ... O). The 111 twenty-base pair reagents have the following properties: (i) micromolar concentrations of all 111 sequences hybridize to their complementary DNA sequences efficiently in solution at a specified temperature designated Tm, and (; i) the 111 sequences are orthogonal to each other with respect to hybridization, which means that none of the 111 sequences hybridizes transversely efficiently with another of the 111 sequences, or with the complement of any of the other 111 sequences, at the temperature Tm
[0587J Los oligonucleótidos degenerados de identificador comprenden una pluralidad de etiquetas de ácido nucleico pueden ensamblarse a partir de sus constituyentes reactivos, por ejemplo por el método de ensamblaje de PCR sin cebador descrito por Stemmer et al, Gene 164 (1): 49-53 (1995)[0587J Degenerate identifier oligonucleotides comprise a plurality of nucleic acid tags can be assembled from their reactive constituents, for example by the PCR assembly method without primer described by Stemmer et al, Gene 164 (1): 49-53 (nineteen ninety five)
[0588J Sin embargo, los oligonucleótidos identificadores que comprenden una pluralidad de etiquetas también se pueden proporcionar como se describe anteriormente en este documento mediante ligación gradual de las etiquetas. En una realización de este método, ambas etiquetas y anti-etiquetas están ligadas. En otra realización, las etiquetas se ligaron utilizando uno o más "férulas" capaces de hibridarse a las etiquetas a ligar.[0588J However, identifying oligonucleotides comprising a plurality of tags can also be provided as described hereinbefore by gradual ligation of the tags. In one embodiment of this method, both labels and anti-labels are linked. In another embodiment, the tags were ligated using one or more "splints" capable of hybridizing to the tags to be ligated.
2. El sitio de reacción química2. The chemical reaction site
[0589J El alcohol S' de la base S' de la etiqueta de ácido nucleico se modifica con un reactivo comercialmente disponible que introduce un grupo fosfato atado a un espaciador lineal, por ejemplo, un carbón 12 y terminado con un grupo de amina primaria (por ejemplo, Glen Research nO de catálogo 10-1912·xx o numerosos otros reactivos que están disponibles para la introducción de tioles u otros sitios de reacción química en el ADN sintético).[0589J The alcohol S 'of the base S' of the nucleic acid label is modified with a commercially available reagent that introduces a phosphate group attached to a linear spacer, for example, a carbon 12 and terminated with a primary amine group ( for example, Glen Research catalog No. 10-1912 · xx or numerous other reagents that are available for the introduction of thiols or other chemical reaction sites in synthetic DNA).
[0590J La amina primaria representa el sitio de reacción química en la que se sintetiza la biblioteca de compuestos Muchos tipos diferentes de sitios de reacción química (además de aminas primarias) se pueden introducir en el extremo 5' de la etiqueta de ácido nucleico. Sitios de reacción química ejemplares incluyen, pero no se limitan a, componentes químicos capaces de formar enlaces amida, éster, urea, uretano, enlaces carbono-carbonilo, enlaces carbono-nitrógeno, enlaces simples carbono-carbono, enlaces de olefina, tioéter, y enlaces disulfuro. En el caso de la síntesis enzimática, co-factores pueden ser suministrados como se requiere para la catálisis eficaz. Tales cofactores son conocidos por los expertos en la técnica. Un cofactor de ejemplo es el grupo de fosfopanteteinilo útil para la síntesis de policétidos.[0590J The primary amine represents the chemical reaction site in which the compound library is synthesized. Many different types of chemical reaction sites (in addition to primary amines) can be introduced at the 5 'end of the nucleic acid label. Exemplary chemical reaction sites include, but are not limited to, chemical components capable of forming amide, ester, urea, urethane, carbon-carbonyl bonds, carbon-nitrogen bonds, carbon-carbon single bonds, olefin, thioether bonds, and disulfide bonds. In the case of enzymatic synthesis, co-factors can be supplied as required for effective catalysis. Such cofactors are known to those skilled in the art. An example cofactor is the phosphopanteteinyl group useful for polyketide synthesis.
B. Realizar una partición de plantilla de ADNB. Perform a DNA template partition
[0591J La biblioteca de compuestos puede ser dividida en subconjuntos en cada paso de la división y recombinar síntesis combinatoria por hibridación diferencial de la etiqueta de ácido nucleico a los oligonucle6tidos complementarios o análogos de oligonucle6tidos unidos a un soporte sólido, por ejemplo, penas de poliestireno.[0591J The library of compounds can be divided into subsets at each step of the division and recombine combinatorial synthesis by differential hybridization of the nucleic acid tag to the complementary oligonucleotides or oligonucleotide analogs attached to a solid support, for example, polystyrene penalties .
[0592J En una realización preferida, la secuencia de hibridación de cada etiqueta de ácido nucleico comprende al menos 10 nucleótidos.[0592J In a preferred embodiment, the hybridization sequence of each nucleic acid tag comprises at least 10 nucleotides.
[0593J Los reactivos descritos a continuación se utilizan para llevar a cabo el primer paso de una división ejemplar codificada y son análogos a los utilizados para llevar a cabo escisiones posteriores[0593J The reagents described below are used to carry out the first step of an exemplary coded division and are analogous to those used to carry out subsequent cleavages
[0594J Los oligonucleótidos o análogos de oligonucleótidos que representan las secuencias complementarias a cada una de las secuencias de hibridación de las etiquetas de ácido nucleico se sintetizan. Alcoholes S' de las bases S' de cada oligonucleótido o análogo de oligonucleótido se modifican con un reactivo comercialmente disponible que introduce un grupo fosfato atado a un espaciador lineal, que tiene por ejemplo seis carbonos y se terminan con un grupo tiol (Glen Research nO de catálogo 10-1926-xx). Cada uno de los oligonucleótidos que lleva tiol o análogos de oligonucleótidos se inmoviliza a través de un enlace tioéter a una resina macroporosa (por ejemplo, poliestireno, MPS; Biopore catálogo nO NH·2CM, L.970317) que llevan grupos electrófilos de bromoacetamida (cuya preparación se describe a continuación). Así, resulta un número de resinas de afinidad, teniendo un único 0li90nucleótido o análogo de oligonucle6tido. Cada una de las resinas de afinidad se carga en su propia columna con accesorios LuerLock en cada extremo y las columnas conectadas en una secuencia lineal[0594J Oligonucleotides or oligonucleotide analogs representing the sequences complementary to each of the hybridization sequences of the nucleic acid tags are synthesized. S 'alcohols of the S' bases of each oligonucleotide or oligonucleotide analog are modified with a commercially available reagent that introduces a phosphate group attached to a linear spacer, which has for example six carbons and terminates with a thiol group (Glen Research No. catalog 10-1926-xx). Each of the oligonucleotides carrying thiol or oligonucleotide analogs is immobilized through a thioether bond to a macroporous resin (e.g., polystyrene, MPS; Biopore catalog No. NH2CM, L. 970317) carrying bromoacetamide electrophilic groups ( whose preparation is described below). Thus, a number of affinity resins results, having a single 0li90nucleotide or oligonucleotide analog. Each of the affinity resins is loaded in its own column with LuerLock accessories at each end and the columns connected in a linear sequence
[0595J Numerosas variantes de la estrategia de codificación de ADN, son posibles la fijación de los sitios de reacción química al ADN, y la quimica o bioquímica especifica usada para construir la biblioteca de compuestos. Variación en las resinas específicas utilizadas para llevar a cabo las divisiones de la biblioteca, y para llevar a cabo los pasos de acoplamiento químico/bioquimico son también posibles[0595J Numerous variants of the DNA coding strategy are possible to fix the sites of chemical reaction to DNA, and the specific chemistry or biochemistry used to build the library of compounds. Variation in the specific resins used to carry out the library divisions, and to carry out the chemical / biochemical coupling steps are also possible
[0596J A modo de aplicación al ejemplo de realización descrito anteriormente, la etiqueta de ácido nucleico comprende 420 pares de bases y 10 secuencias de hibridación. En este caso, 10 diferentes resinas de afinidad y columnas correspondientes se utilizan para formar 10 subconjuntos de secuencias de ácido nucleico en cada paso de la síntesis de la biblioteca de compuestos.[0596J By way of application to the embodiment described above, the nucleic acid tag comprises 420 base pairs and 10 hybridization sequences. In this case, 10 different affinity resins and corresponding columns are used to form 10 subsets of nucleic acid sequences at each step of the synthesis of the compound library.
[0597J Una primera escisión codificada de ácido nucleico ejemplar se lleva a cabo poniendo en contacto, es decir, el[0597J A first coded cleavage of exemplary nucleic acid is carried out by contacting, that is, the
bombeo de una solución acuosa de alta sal que contiene toda la reserva de diferentes etiquetas de ácido nucleico ciclicamente sobre la secuencia lineal de las columnas de afinidad en condiciones de alta rigurosidad {Véase, por ejemplo, Southern, EM et al., Nucl Acids Res_ 22 (8) 1368-1373 (1994)]. usando una bomba peristáltica durante un tiempo suficiente para todas las secuencias de hibridación específicas de cada ADN para hibridar con los análogos de oligonucleótidos o oligonucleótido unido a las columnas_La división codificada de ADN se completa simplemente rompiendo las uniones luer-Iock entre las columnas de afinidad _En este punto las diferentes etiquetas de ADN se han dividido en subconjuntos separados físicamente sobre la base de la secuencia de hibridación específica en la región V de cada etiqueta.pumping a high salt aqueous solution containing the entire pool of different nucleic acid labels cyclically on the linear sequence of the affinity columns under conditions of high stringency {See, for example, Southern, EM et al., Nucl Acids Res_ 22 (8) 1368-1373 (1994)]. using a peristaltic pump for a sufficient time for all the specific hybridization sequences of each DNA to hybridize with the oligonucleotide or oligonucleotide analogs attached to the columns_The coded DNA division is completed by simply breaking the luer-Iock junctions between the affinity columns _En At this point the different DNA tags have been divided into physically separated subsets based on the specific hybridization sequence in the V region of each tag.
[0598J Para llevar a cabo la división de plantilla de ADN para la segunda y posteriores etapas de síntesis, las nuevas columnas de afinidad se preparan que muestran oligonucleótidos correspondientes a grupos adicionales de diferentes secuencias de hibridación unidas a la resina de poliestireno. Estas columnas separan las etiquetas de ADN en subconjuntos adicionales sobre la base de cuál de las posibles secuencias de ácido nucleico está presente en la región de hibridación de cada etiqueta de ácido nucleico_En una realización preferida están preformados al menos 5 pasos de hibridación separados. En una realización aún más preferida son preformadas por lo menos 10 etapas de hibridación separadas.[0598J To carry out the DNA template division for the second and subsequent stages of synthesis, the new affinity columns are prepared showing oligonucleotides corresponding to additional groups of different hybridization sequences attached to the polystyrene resin. These columns separate the DNA tags into additional subsets based on which of the possible nucleic acid sequences is present in the hybridization region of each nucleic acid tag. In a preferred embodiment, at least 5 separate hybridization steps are preformed. In an even more preferred embodiment, at least 10 separate hybridization stages are preformed.
[0599J La resina MPS descrita anteriormente se prepara a partir de resina MPS disponible comercialmente de clorometilo en cuatro pasos (BiopOfe catálogo nO NH-2CM, L-970317): (i) la resina MPS de clorometilo se acopla a ácido tioglioolico (ii) el éster activo de succinimida N-hidroxi del ácido tioglioolico acoplado se prepara (iii) una diamina de peso molecular Jeffamina 1500 (quimica Fluke nO 14535) se acopla a la resina por formación de un enlace amida con el éster activo tioglicólico (iv) la segunda amina de la Jeffamina acoplada es acetilada con anhidrido bromoacético para producir la bromoacetamida final de funcionalizar la resina MPS.[0599J The MPS resin described above is prepared from commercially available MPS resin of chloromethyl in four steps (BiopOfe catalog No. NH-2CM, L-970317): (i) the MPS chloromethyl resin is coupled to thioglioolic acid (ii) The N-hydroxy succinimide active ester of the coupled thioglioolic acid is prepared (iii) a Jeffamine 1500 molecular weight diamine (Fluke chemistry # 14535) is coupled to the resin by forming an amide bond with the thioglycol active ester (iv) the Jeffamine's second amine coupled is acetylated with bromoacetic anhydride to produce the final bromoacetamide to functionalize the MPS resin.
Acoplamiento químicoChemical coupling
[0600J Cada subconjunto de etiquetas de ácido nucleico formadas por hibridación como se ha descrito anteriormente se somete a una reacción de acoplamiento de síntesis diferente.[0600J Each subset of nucleic acid tags formed by hybridization as described above is subjected to a different synthesis coupling reaction.
[0601J A modo de ejemplo, un polipéptido puede estar formado por los métodos de la presente invención, como se describe a continuación.[0601J By way of example, a polypeptide may be formed by the methods of the present invention, as described below.
[0602J Para la síntesis de un polipéptido sobre el sustrato enlazador en la dirección de carboxi a amino terminal, se requiere un término de amino libre sobre el enlazador que puede ser convenientemente bloqueado y desbloqueado como sea necesario_ Un grupo de bloqueo de término de amino preferido es un grupo fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC).[0602J For the synthesis of a polypeptide on the linker substrate in the carboxy to amino terminal direction, a free amino terminus is required on the linker that can be conveniently blocked and unlocked as necessary_ A preferred amino terminus blocking group it is a fluorenylmethoxycarbonyl group (FMOC).
[0603J Por ejemplo, para acoplar un amino-ácido protegido con Fmoc a la amina primaria "sitio de reacción química", que se une covalentemente a la secuencia de ácido nucleico de síntesis en la dirección o etiqueta, los siguientes pasos se llevan a cabo: (i) las etiquetas de ADN hibridadas a las columnas de afinidad se transfieren a columnas, por ejemplo, columnas de resina de hidroxiapatita (Bio-Rad Macro-Prep Ceramic Hyroxyapatite TYPE 11 catálogo nO 1588200) con elución en 300 M CaCI o DEAE Sefarosa fas (Pharmacia 17-0709--01) con elución en acetato 10 mM a pH 5,0 con 0,005% de Triton)_Las etiquetas de ADN permanecen no unidas covalentemente a la hidroxiapatita o resina de sefarosa en numerosos disolventes orgánicos (por ejemplo DMF, acetonitrilo, etanol, y mezclas de estos disolventes con agua) _Por lo tanto los reactivos orgánicos se pueden Huir sobre las columnas y se hacen reaccionar con los sitios de reacción química en las etiquetas de ADN de la misma manera que la síntesis química en fase sólida convencional. Por consiguiente, un amino-ácido protegido con Fmoc diferente se preactivó con N (IHbenzotriazol-l-ilo) (dimetilo-amino) tetrafluoroborato de metileno-N-metilmetanaminio (TBTU) o como un éster de succimnimida N-hidroxi en DMF se hace Huir sobre cada hidroxiapatita o columna de sefarosa, dando como resultado la acilación de las aminas primarias de las etiquetas de ADN en cada una de la hidroxiapatita o columnas de sefarosa con un aminoácido protegido con Fmoc [Albericio, F_y Carpino LA, Methods in Enzymology 289: 104-26 (1997)]. Después de la acilación, el grupo Fmoc se retira del aminoácido recién añadido haciendo fluir una soluciónlDMF de piperidina sobre la hidroxiapatita o columnas de sefarosa, presentando así una nueva amina primaria lista para el siguiente paso de acoplamiento[0603J For example, to couple a Fmoc protected amino acid to the primary "chemical reaction site" amine, which covalently binds to the synthesis nucleic acid sequence in the direction or label, the following steps are carried out : (i) DNA tags hybridized to affinity columns are transferred to columns, for example, hydroxyapatite resin columns (Bio-Rad Macro-Prep Ceramic Hyroxyapatite TYPE 11 catalog No. 1588200) with elution in 300 M CaCI or DEAE Sepharose fas (Pharmacia 17-0709--01) with elution in 10 mM acetate at pH 5.0 with 0.005% Triton) _DNA tags remain not covalently bound to hydroxyapatite or sepharose resin in numerous organic solvents (for example DMF, acetonitrile, ethanol, and mixtures of these solvents with water) _Therefore, the organic reagents can be fled over the columns and reacted with the chemical reaction sites on the DNA tags in the same way as the Conventional solid phase chemical synthesis. Accordingly, a different Fmoc-protected amino acid was pre-activated with N (IHbenzotriazol-l-yl) (dimethyl-amino) methylene-N-methylmethanamminium tetrafluoroborate (TBTU) or as an N-hydroxy succinimimide ester in DMF is made Flee over each hydroxyapatite or sepharose column, resulting in acylation of the primary amines of the DNA tags in each of the hydroxyapatite or sepharose columns with an amino acid protected with Fmoc [Albericio, F_y Carpino LA, Methods in Enzymology 289 : 104-26 (1997)]. After acylation, the Fmoc group is removed from the newly added amino acid by flowing a DMF solution of piperidine over the hydroxyapatite or sepharose columns, thus presenting a new primary amine ready for the next coupling step.
[0604J Numerosos métodos para la modificación de ADN son conocidos por los expertos en la técnica y están fácilmente incorporados en los métodos descritos en el presente documento [Véase, por ejemplo, Chu, BC, et al Nucleic Acids Research 11 (18): 6513---6529 (1983)]_ A modo de ejemplo adicional, los nucleótidos se pueden sintetizar por varios métodos conocidos por los expertos en la técnica {Véase por ejemplo, "Oligonucleotide[0604J Numerous methods for DNA modification are known to those skilled in the art and are readily incorporated into the methods described herein [See, for example, Chu, BC, et al Nucleic Acids Research 11 (18): 6513 --- 6529 (1983)] _ As an additional example, nucleotides can be synthesized by various methods known to those skilled in the art {See for example, "Oligonucleotide
Synlhesis: A Practical Approach", ed _M_J_Gail, JRL Press, Nueva York, NY (1990)]Synlhesis: A Practical Approach ", ed _M_J_Gail, JRL Press, New York, NY (1990)]
[0605J Una biblioteca de compuestos entera se sintetiza mediante la realización de rondas alternas de división de biblioteca sembrada con ADN y acoplamiento químico y/o bioquímico a cada subconjunto de etiquetas de ácido nucleico.[0605J An entire compound library is synthesized by performing alternate rounds of library division seeded with DNA and chemical and / or biochemical coupling to each subset of nucleic acid labels.
[0606J La pluralidad de compuestos químicos producidos por los métodos de la presente invención están relacionados con las etiquetas de secuencia de ácido nudeico que faciliten la identificación de la estructura química.[0606J The plurality of chemical compounds produced by the methods of the present invention are related to nudeic acid sequence tags that facilitate the identification of the chemical structure.
[0607] Métodos de secuenciación de ADN convencionales son fácilmente disponibles y útiles para una determinación de la secuencia de las etiquetas de ácido nucleico de síntesis en la dirección. Véase, por ejemplo, Maniatis et al, eds, MOLECULAR CLONING:. A LABORATORY MANUAL, segunda edición, Cold Spring Harbar, Nueva York (1989)[0607] Conventional DNA sequencing methods are readily available and useful for determining the sequence of nucleic acid labels in the direction. See, for example, Maniatis et al, eds, MOLECULAR CLONING :. A LABORATORY MANUAL, second edition, Cold Spring Harbar, New York (1989)
111. Selección, amplificación y enriquecimiento111. Selection, amplification and enrichment
[0608] La biblioteca de compuestos se puede cribar para una actividad deseada, por ejemplo la capacidad de catalizar una reacción en particular o para unirse con alta afinidad a un receptor inmovilizado. En la mayoria de los casos, la subpoblación de moléculas con la actividad deseada, así como sus etiquetas de ácido nucleico, se repartió fisicamente lejos de los hermanos durante la selección. Después de la selección, las etiquetas de ácido nucleico unidas a las moléculas seleccionadas se amplifican mediante la reacción en cadena de la polimerasa [PCR] [Saiki et al, Science 239 (4839) 487-491 (1988)]. El hidroxil5' del cebador del extremo 5' utilizado para amplificar por PCR la cadena codificante se modifica con un grupo fosfato atado a un sitio de reacción química de amina primaria fresca. Después de la amplificación, la cadena de codificación se separa de la hebra no codificante. Debido a que las etiquetas de ácido nucleico dirigen la sintesis de la biblioteca en la presente invención, en lugar de simplemente informar sobre la historia sintética de compuestos individuales, las hebras codificantes amplificadas a partir de la primera biblioteca se pueden utilizar para dirigir la construccián de una biblioteca de compuestos de segunda generación. La iteración de este procedimiento, mediante la realización de múltiples rondas de selección, la amplificación de la etiqueta de ADN, y la resíntesis de biblioteca, permite compuestos deseables individuales para ~evolucionar" de bibliotecas extremadamente complejas.[0608] The library of compounds can be screened for a desired activity, for example the ability to catalyze a particular reaction or to bind with high affinity to an immobilized receptor. In most cases, the subpopulation of molecules with the desired activity, as well as their nucleic acid labels, was physically distributed away from the siblings during selection. After selection, the nucleic acid tags bound to the selected molecules are amplified by the polymerase chain reaction [PCR] [Saiki et al, Science 239 (4839) 487-491 (1988)]. The hydroxyl 5 'of the 5' end primer used to amplify the coding chain by PCR is modified with a phosphate group attached to a chemical reaction site of fresh primary amine. After amplification, the coding chain is separated from the non-coding strand. Because nucleic acid labels direct the synthesis of the library in the present invention, instead of simply informing about the synthetic history of individual compounds, amplified coding strands from the first library can be used to direct the construction of a library of second generation compounds. The iteration of this procedure, by performing multiple rounds of selection, amplification of the DNA tag, and library resynthesis, allows individual desirable compounds to evolve from extremely complex libraries.
A. Biblioteca de detección de una actividad deseadaA. Library of detection of a desired activity
[0609] Una biblioteca de compuestos entera o los miembros individuales de la biblioteca producida por los métodos de la presente invención se pueden evaluar para una o más actividades deseadas en ensayos de selección capaces de compuestos distintivos que modulan una actividad o poseen una propiedad estructural o funcional deseada[0609] An entire compound library or individual members of the library produced by the methods of the present invention can be evaluated for one or more desired activities in screening assays capable of distinctive compounds that modulate an activity or possess a structural property or desired functional
[0610] Los ensayos ejemplares y análisis funcionales incluyen, pero no se limitan a, ensayos enzimáticos, ensayos cataliticos no enzimáticos, ensayos de unión proteína-proteína, ensayos de unión de receptorfligando y ensayos basados en células. Más específicamente, los métodos basados en células ejemplares proporcionadas por la presente invención se basan en; (1) la unión diferencial de los compuestos de la biblioteca a una superticie celular (es decir, la unión a células de cáncer y no una célula no cancerosa), (2) unión de los compuestos de la biblioteca para compooentes de un extracto de células (por ejemplo, la unión a una fracción celular producida por la separación de un extracto celular completo en un gradiente de sacarosa), (3) compuestos de la biblioteca capaces de endocitosis por una célula, y (4) la localización in vivo y propiedades de unión de la biblioteca mediante la inyección de la biblioteca en un animal. [Véase, por ejemplo, Arap, W., et al, Science 279 (5349): 377-80. (1998), que describe la selección in vivo de bibliotecas de presentación de fagos para aislar péptidos que se dirigen específicamente a los vasos sanguíneos del tumor, como se apreciará por los expertos en la técnica, tales ensayos se pueden preformar en bibliotecas enteras de compuestos sintetizados mediante los métodos descritos en el presente documento o poblaciones sub derivadas[0610] Exemplary assays and functional analyzes include, but are not limited to, enzymatic assays, non-enzymatic catalytic assays, protein-protein binding assays, ligand receptor binding assays and cell-based assays. More specifically, the methods based on exemplary cells provided by the present invention are based on; (1) the differential binding of the library compounds to a cell superstore (ie, the binding to cancer cells and not a non-cancerous cell), (2) binding of the library compounds to components of an extract of cells (for example, binding to a cell fraction produced by the separation of a complete cell extract in a sucrose gradient), (3) library compounds capable of endocytosis by a cell, and (4) localization in vivo and binding properties of the library by injecting the library into an animal. [See, for example, Arap, W., et al, Science 279 (5349): 377-80. (1998), which describes the in vivo selection of phage display libraries to isolate peptides that specifically target the blood vessels of the tumor, as will be appreciated by those skilled in the art, such assays can be preformed into entire libraries of compounds synthesized by the methods described herein or sub derived populations
[0611] El número de posibles moléculas de receptores para los que los ligandos se pueden sintetizar e identificados por los métodos de la presente invención es virtualmente ilimitada. moléculas receptoras de ejemplo incluyen, pero no se limitan a anticuerpos, factores de crecimiento, hormonas, sustratos de enzimas, interferones, interleucinas, intracelular y mensajeros intercelular es, leclinas, moléculas de adhesión celular, y similares. ligandos ejemplares adicionales incluyen, pero no se limitan a, hidratos de carbono, compuestos orgánicos no proteicos, metales, miméticos de péptidos, los no ribosomally producidos polipéptidos, conotoxinas y poliquétidos, etc[0611] The number of possible receptor molecules for which ligands can be synthesized and identified by the methods of the present invention is virtually unlimited. Example receptor molecules include, but are not limited to antibodies, growth factors, hormones, enzyme substrates, interferons, interleukins, intracellular and intercellular messengers, lecline, cell adhesion molecules, and the like. Additional exemplary ligands include, but are not limited to, carbohydrates, non-protein organic compounds, metals, peptide mimetics, non-ribosomally produced polypeptides, conotoxins and polyketides, etc.
[0612] compuestos deseados producidos por la etiqueta dirigida de ácido nucleico métodos de biblioteca combinatoria de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, moléculas orgánicas pequeñas, policétidos, oligómeros de subunidades y catalizadores para la síntesis de moléculas complejas a partir de sustratos simples, por ejemplo, con la mediación de metal de transición reacciones denominan reacciones "dominó", que son procesos altamente eficientes que permiten la producción de grandes bibliotecas de estructuras complejas en relativamente pocos pasos que comienzan con precursores simples [Véase, por ejemplo, Tielze y Lieb, Curr Opin Chem Biol 2· 63-371 (1998)][0612] desired compounds produced by the targeted nucleic acid label combinatorial library methods of the present invention include, but are not limited to, small organic molecules, polyketides, subunit oligomers and catalysts for the synthesis of complex molecules from substrates. Simple, for example, with transition metal mediation reactions called "domino" reactions, which are highly efficient processes that allow the production of large libraries of complex structures in relatively few steps that begin with simple precursors [See, for example, Tielze and Lieb, Curr Opin Chem Biol 2 · 63-371 (1998)]
B. Evo(ución in vitro de barajado de genes de compuestos seleccionadosB. Evo (in vitro shuffling of genes of selected compounds
[061 3] Además de permitir la amplificación de miembros de biblioteca seleccionados, la presente invención permite la evolución de las bibliotecas de compuestos codificados. Más especifica mente, la recombinacián genética entre las etiquetas de ácido nucleico que codifican subpoblaciones seleccionadas de compuestos se lleva a cabo in vitro mediante mutagénesis o fragmentación aleatoria de la secuencia de etiqueta de ácido nucleico, seguido por la generación de secuencias de ácido nucleico relacionadas {"barajado de genes", Stemmer, Nature, 370: 389391[061 3] In addition to allowing the amplification of selected library members, the present invention allows the evolution of the libraries of encoded compounds. More specifically, genetic recombination between nucleic acid tags encoding selected subpopulations of compounds is carried out in vitro by mutagenesis or random fragmentation of the nucleic acid tag sequence, followed by the generation of related nucleic acid sequences { "shuffled genes", Stemmer, Nature, 370: 389391
(1994); La patente de EE.UU. nO 5.811.238 (1998)]. Y la síntesis posterior por etapas de compuestos adicionales.(1994); U.S. Pat. No. 5,811,238 (1998)]. And the subsequent synthesis by stages of additional compounds.
[0614] En una rea lización de la invención, un único sitio de restricción se introduce en cada secuencia de hibridación específica. A modo de ejemplo, la digestión parcial de una biblioteca con 11 secuencias específicas de hibridación se lleva a cabo mediante digestión parcial con 11 enzimas de restricción correspondientes, seguido de una reacción de reensamblaje sin cebador PCR, permitiendo que las etiquetas de ácido nucleico para los compuestos que han sido seleccionadas de la biblioteca para recombinarse con otros y más etapas sintéticas realizadas. Por analogía a barajado de gen para la síntesis de proteínas [Crameri, y otros, Nature 391 (6664):. 288-291 (1998)), la capacidad de llevar a cabo la recombinación genética de bibliotecas de compuestos aumenta enormemente la eficiencia con la que la diversidad en bibliotecas de compuesto puede ser explorada y optimizada[0614] In one embodiment of the invention, a single restriction site is introduced into each specific hybridization sequence. By way of example, the partial digestion of a library with 11 specific hybridization sequences is carried out by partial digestion with 11 corresponding restriction enzymes, followed by a reassembly reaction without a PCR primer, allowing the nucleic acid labels for compounds that have been selected from the library to recombine with other and more synthetic steps performed. By analogy to shuffled gene for protein synthesis [Crameri, et al., Nature 391 (6664) :. 288-291 (1998)), the ability to carry out genetic recombination of compound libraries greatly increases the efficiency with which diversity in compound libraries can be explored and optimized
[0615] Por consiguiente, la invención proporciona barajado de polinucleótidos para producir una población de secuencias de ácido nucleico variantes, capaz de dirigir la síntesis de moléculas relacionadas estructuralmente, ylo relacionadas funcionalmente, ylo variantes para crear compuestos que tienen una o más actividades deseadas. Por ejemplo, las moléculas capaces de unirse a la región 5' no traducida (UTR) del ARNm se pueden identificar de esta manera.[0615] Accordingly, the invention provides shuffling of polynucleotides to produce a population of variant nucleic acid sequences, capable of directing the synthesis of structurally related molecules, and functionally related molecules, and variants to create compounds that have one or more desired activities. For example, molecules capable of binding to the 5 'untranslated region (UTR) of the mRNA can be identified in this way.
[0616] También se contempla que el método de esta invención puede ser utilizado para la amplificación in vitro de subpoblaciones seleccionadas de síntesis que dirigen etiquetas de ácido nucleico por PCR, ya sea antes o después de "transposición de genes"[0616] It is also contemplated that the method of this invention can be used for in vitro amplification of selected subpopulations of synthesis that direct nucleic acid labels by PCR, either before or after "gene transposition"
Pasos generales de selección y otros pasos de tratamiento corriente abajoGeneral selection steps and other downstream treatment steps
[0617] Una vez que una biblioteca de complejos bifuncionales se ha sintetizado es posible seleccionar y/o cribar y/o particionar y/o purificar la biblioteca con el fin de identificar o aislar compuestos deseables. Los compuestos en una forma de realizaciÓfl son moléculas pequeñas y andamio.[0617] Once a library of bifunctional complexes has been synthesized it is possible to select and / or screen and / or partition and / or purify the library in order to identify or isolate desirable compounds. The compounds in one embodiment are small molecules and scaffolding.
[0618J La partición puede basarse en una o más características o propiedades de una molécula. Tal característica puede estar asociada con o residir en una molécula bifuncional o una parte de o una combinaciÓfl de partes de la molécula pequeña codificada, el enlazador, el identificador. La partición puede basarse en una característica estructural, química, o electrónica de una molécula. La partición puede basarse en una característica de una molécula o una o más partes de la molécula, tales como afinidad por una diana, hidrofobicidad, hidrofilicidad, distribución de carga, tamaño, masa, volumen, conductividad, resistencia eléctrica, la reaclividad bajo ciertas condiciones tales como formación de enlaces a una diana, el efecto de la molécula tal como la inducción de una señal en un sistema, por ejemplo un sistema bioquímico, un sistema biológico tal como una célula o un organismo entero. La característica puede estar presente en la molécula o puede ser inducida por la adición de un cofactor, por ejemplo, un ión metálico a la molécula[0618J Partition can be based on one or more characteristics or properties of a molecule. Such a feature may be associated with or reside in a bifunctional molecule or a part of or a combination of parts of the small coded molecule, the linker, the identifier. The partition can be based on a structural, chemical, or electronic characteristic of a molecule. The partition can be based on a characteristic of a molecule or one or more parts of the molecule, such as affinity for a target, hydrophobicity, hydrophilicity, charge distribution, size, mass, volume, conductivity, electrical resistance, reactivity under certain conditions such as formation of bonds to a target, the effect of the molecule such as the induction of a signal in a system, for example a biochemical system, a biological system such as a cell or an entire organism. The characteristic may be present in the molecule or may be induced by the addition of a cofactor, for example, a metal ion to the molecule.
[0619] Existe una serie de métodos de cribado, para la identificación de moléculas, por ejemplo moléculas orgánicas tales como la parte de molécula codificada de un complejo bifuncional o la parte de etiqueta de un complejo bifuncional, con las características deseadas. Los diferentes tipos de protocolos de selección o de cribado se describen en (Rasmussen (2006) WO 06/053571A2, Liu et al. (2002), WO 02/074929 A2; Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2; Pedersen et al. (2003) W003l078625 A2; Lemer et al, EP 0643778 81, Encoded combinatorial chemical libraries;. Dower et al, EP 0604552 81;. Freskgard et al, WO 20041039825 A2; Morgan et al, 2005, WO 20051058479; Harbury y Halpin, WO 00(23458). Por ejemplo, las selecciones de afinidad pueden llevarse a cabo de acuerdo con los principios utilizados en métodos de selección basados en bibliotecas tales como visualización en fagos, visualización de polisoma, y péptidos mostrados por proteína de fusión de ARNm. La síntesis dirigida por molde de la invención permite procedimientos de selección análogos a otros métodos de visualización, tales como visualización en fagos (Smith (1985) SCIENCE 228: 1315-1317). Selección de visualización de fagos se ha utilizado con éxito en péptidos (Wells et al. (1992) CURR OP STRUCT BIOL. 2: 597-604), proteínas (Marks el al. (1992) J Biol Chem. 267: 16007-16010) y anticuerpos (Winter et al. (1994). ANNU REV IMMUNOL 12: 433-455) Procedimientos de selección similares también son explotados para otros tipos de sistemas de visualización, tales como presentación en ribosomas Mattheakis et al. (1994) PROC. NATL. ACAD. Sci. 91. 9022-9026) Y la pantalla de ARNm (Roberts, et al. (1997). PROC NATL ACAD. Sci 94: 12297-302)[0619] There are a number of screening methods, for the identification of molecules, for example organic molecules such as the coded molecule part of a bifunctional complex or the label part of a bifunctional complex, with the desired characteristics. The different types of screening or screening protocols are described in (Rasmussen (2006) WO 06/053571A2, Liu et al. (2002), WO 02/074929 A2; Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2; Pedersen et al. (2003) W003l078625 A2; Lemer et al, EP 0643778 81, Encoded combinatorial chemical libraries ;. Dower et al, EP 0604552 81 ;. Freskgard et al, WO 20041039825 A2; Morgan et al, 2005, WO 20051058479; Harbury and Halpin, WO 00 (23458) For example, affinity selections can be carried out in accordance with the principles used in library-based selection methods such as phage display, polysome visualization, and peptides shown by fusion protein of MRNA. The mold-directed synthesis of the invention allows selection procedures analogous to other visualization methods, such as phage display (Smith (1985) SCIENCE 228: 1315-1317). Phage display selection has been used successfully in peptides (Wells et a l. (1992) CURR OP STRUCT BIOL. 2: 597-604), proteins (Marks el al. (1992) J Biol Chem. 267: 16007-16010) and antibodies (Winter et al. (1994). ANNU REV IMMUNOL 12: 433-455) Similar selection procedures they are also exploited for other types of visualization systems, such as presentation in ribosomes Mattheakis et al. (1994) PROC. NATL. ACAD Sci. 91. 9022-9026) And the mRNA screen (Roberts, et al. (1997). PROC NATL ACAD. Sci 94: 12297-302)
[0620] La invención también se refiere a un método para identificar una molécula que tiene una propiedad preseleccionada, que comprende las etapas de: someter la biblioteca producida de acuerdo con el método índicado anteriormente a una condición, en la que una molécula o un subconjunto de moléculas que tienen una propiedad predeterminada se reparte desde el resto de la biblioteca, y la identificación de la molécula que tiene una función preseleccionada descodificando el oligonucleótido de identificador del complejo[0620] The invention also relates to a method for identifying a molecule that has a preselected property, which comprises the steps of: subjecting the library produced according to the method indicated above to a condition, in which a molecule or a subset of molecules that have a predetermined property is distributed from the rest of the library, and the identification of the molecule that has a preselected function decoding the complex identifier oligonucleotide
[0621] El método anterior, se denomina generalmente selección o cribado, implica que una biblioteca se somete a una condición con el fin de seleccionar moléculas que tienen una propiedad que es sensible a esta condición. La condición puede implicar la exposición de la biblioteca a una diana. Los complejos bifuncionales que tienen una afinidad hacia este objetivo se pueden particionar del resto de la biblioteca eliminando complejos no vinculantes y posterior elución en condiciones más rigurosas de los complejos que se han unido a la diana Alternativamente, el[0621] The above method, generally referred to as screening or screening, implies that a library is subjected to a condition in order to select molecules that have a property that is sensitive to this condition. The condition may involve exposure of the library to a target. Bifunctional complexes that have an affinity towards this objective can be partitioned from the rest of the library by eliminating non-binding complexes and subsequent elution under more stringent conditions of the complexes that have joined the target. Alternatively,
oligonucleótido identificador del complejo bifuncional puede escindirse de la molécula después de la eliminación de los complejos no vinculantes y el oligonucleótido identificador se pueden recuperar y decodificar para identificar la moléculaIdentifying oligonucleotide of the bifunctional complex can be cleaved from the molecule after removal of non-binding complexes and the identifying oligonucleotide can be recovered and decoded to identify the molecule
[0622] Métodos de detección especificas que emplean moléculas bifuncionales para la identificación de moléculas orgánicas con las caracteristicas deseadas incluyen, pero no se limitan a·[0622] Specific detection methods that employ bifunctional molecules for the identification of organic molecules with the desired characteristics include, but are not limited to ·
i. Selección de afinidad en moléculas diana inmovilizadas. En este enfoque las moléculas diana (por ejemplo, ADN, ARN, proteína, péptido, carbohidrato, molécula orgánica o inorgánica, la estructura supramolecular o cualquier otra molécula, se inmoviliza covalentemente o no covalentemente a un soporte sólido tal como perlas, la parte inferior de un pocillo de una placa de microtitulación, un tubo de reactivo, una columna cromatográfica, o cualquier otro tipo de soporte sólido. Una biblioteca de moléculas bifuncionales ahora se incuban con la molécula diana inmovilizada, las moléculas bi-funcionales no unidas en exceso se eliminan mediante lavado por la sustitución de tampón sobrenadante o columna con tampón que no contiene moléculas bi-funcionales una o más veces. Después de lavado, las moléculas bi-funcionales unidas se liberan del soporte sólido mediante la adición de reactivos, ligandos específicos o similares que da como resultado la eluciórJ de la molécula m-funcional, o el pH se aumenta o disminuye para liberar las moléculas bi-funcionales unidas, o el identificador de la molécula bifuncional, por ejemplo, una o ambas cadenas del identificador, es liberado de la molécula codificada con un reactivo, cambio de pH o la escisión inducida por la luz. Los identificadores recuperados pueden ahora opcionalmente ser amplificados por PCR, opcionalmente clonados y secuenciados para revelar la estructura de los ligandos codificados por el identificador. Como alternativa, los identificadores o moléculas bi-funcionales que comprenden identificadores, no se liberan del soporte sólido, sino más bien los identificadores están opcionalmente amplificados por PCR y/o ana lizados directamente mientras que todavia se inmovilizan sobre un soporte sólido. La selección de moléculas de unión a partir de una biblioteca se puede realizar en cualquier formato para identificar moléculas de unión óptimas. Selecciones de unión típicamente implican la inmovilización de la molécula diana deseada, la adición de una biblioteca de ligantes potenciales, y la eliminación no aglutinante por lavado. Cuando las moléculas que muestran una baja afinidad por una diana inmovilizada son lavadas, las moléculas con una afinidad más fuerte generalmente permanecen unidas a la diana. La población enriquecida que permanece unida a la diana después de lavado riguroso se eluye preferiblemente con, por ejemplo, ácido, sales caotrópicas, el calor, la elución competitiva con un ligando conocido o mediante la liberación proteolítica de la diana y/o moléculas de plantilla. Las plantillas eluidas son apropiadas para peR, dando lugar a muchos órdenes de amplificación, por lo que esencialmente cada plantilla seleccionada se convierte en disponible en un gran aumento del número de copias para la clonación, secuenciación, y/o un mayor enriquecimiento o diversificación. En un ensayo de unión, cuando la concentración de ligando es mucho menor que la de la diana (como sería durante la selección de una biblioteca de planti lla de ADN ), la fracción de ligando unido a diana se determina por la concentración eficaz de la proteína diana. La fracción de ligando unido al blanco es una función sigmoidal de la concentración de la diana, con el punto medio (50% de unión) a [target] = Kd del complejo ligando-diana. Esta relación indica que la rigurosidad de una selección especifica-la afinidad minima de ligando requerida para permanecer unida a la diana durante la selección-se determina por la concentración diana. Por lo tanto, la rigurosidad de selección es controlable mediante la variación de la concentración eficaz de la diana. La molécula diana (péptido, proteína, ADN u otro antígeno) puede ser inmovilizada sobre un soporte sólido, por ejemplo, una pared de recipiente, una pared de una placa de microtitulación también. La biblioteca preferiblemente se disuelve en tampón enlazador acuoso en un recipiente y se equilibró en presencia de la molécula diana inmovilizada. No aglutinantes se lavan con tampón. Aquellas moléculas que pueden ser de unión a la molécula diana a través de sus plantillas de ADN unidas en lugar de a través de sus restos sintéticos pueden ser eliminados por lavado de la biblioteca unida con las plantillas no funcionalizadas que carecen de sitios de unión a cebador de PCR. El resto de miembros de la biblioteca enlazados a continuación, se pueden eluir, por ejemplo, por desnaturalización. La molécula diana puede inmovilizarse sobre perlas, particularmente si hay duda de que la molécula diana se adsorberá suficientemente a una pared del recipiente, como puede ser el caso de un objetivo desplegado eluido de un gel de SDS-PAGE. Las perlas derivatizadas pueden ser entonces utilizadas para separar miembros de la biblioteca de alta afinidad de no aglutinantes simplemente sedimentando las perlas en una centrífuga de sobremesa. Alternativamente, las perlas pueden utilizarse para hacer una columna de afinidad. En tales casos, la biblioteca se pasa a través de la columna, una o más veces para permitir la unión. La columna entonces se lava para eliminar miembros de la biblioteca que no se unen. Las perlas magnéticas son esencialmente una variante de la anterior; el objetivo está unido a perlas magnéticas que se utilizan a continuación en la selección. Hay muchas matrices reactivas disponibles para la inmovilización de la molécula diana, incluyendo matrices que llevan grupos -NH2 o grupos -SH. La molécula diana puede ser inmovilizada por conjugación con grupos éster o maleimida NHS unidos covalentemente a perlas de Sefarosa y la integridad de propiedades conocidas de la molécula diana puede ser verificada. Perlas activadas están disponibles con sitios de unión para grupos -NH2 o -COOH (que pueden ser utilizados para el acoplamiento). Alternativamente, la molécula diana se transfirió sobre nitrocelulosa o PVDF. Al utilizar una estrategia de la transferencia, la transferencia debe ser bloqueada (por ejemplo, con BSA o proteína similar) después de la inmovilización del objetivo para evitar unión no especifica de miembros de la biblioteca a la transferenciai. Affinity selection in immobilized target molecules. In this approach the target molecules (e.g., DNA, RNA, protein, peptide, carbohydrate, organic or inorganic molecule, the supramolecular structure or any other molecule, are covalently or non-covalently immobilized to a solid support such as pearls, the lower part of a well of a microtiter plate, a reagent tube, a chromatographic column, or any other type of solid support.A library of bifunctional molecules are now incubated with the immobilized target molecule, the bi-functional molecules not bound in excess are removed by washing by replacing supernatant buffer or column with buffer that does not contain bi-functional molecules one or more times After washing, the bound bi-functional molecules are released from the solid support by the addition of reagents, specific ligands or the like which results in elution of the m-functional molecule, or the pH is increased or decreased to release l The bound bi-functional molecules, or the identifier of the bifunctional molecule, for example, one or both chains of the identifier, is released from the molecule encoded with a reagent, change in pH or excision induced by light. The recovered identifiers can now optionally be amplified by PCR, optionally cloned and sequenced to reveal the structure of the ligands encoded by the identifier. Alternatively, bi-functional identifiers or molecules comprising identifiers are not released from the solid support, but rather the identifiers are optionally amplified by PCR and / or directly analyzed while still immobilizing on a solid support. The selection of binding molecules from a library can be performed in any format to identify optimal binding molecules. Binding selections typically involve immobilization of the desired target molecule, the addition of a library of potential binders, and non-binder removal by washing. When the molecules that show a low affinity for an immobilized target are washed, the molecules with a stronger affinity generally remain attached to the target. The enriched population that remains bound to the target after rigorous washing is preferably eluted with, for example, acid, chaotropic salts, heat, competitive elution with a known ligand or by proteolytic release of the target and / or template molecules. . Eluted templates are appropriate for peR, resulting in many amplification orders, so that essentially each selected template becomes available in a large increase in the number of copies for cloning, sequencing, and / or further enrichment or diversification. In a binding assay, when the concentration of ligand is much lower than that of the target (as it would be during the selection of a DNA template library), the fraction of ligand bound to the target is determined by the effective concentration of the target. target protein The ligand fraction bound to the target is a sigmoidal function of the target concentration, with the midpoint (50% binding) at [target] = Kd of the ligand-target complex. This relationship indicates that the stringency of a specific selection - the minimum affinity of ligand required to remain bound to the target during selection - is determined by the target concentration. Therefore, the rigor of selection is controllable by varying the effective concentration of the target. The target molecule (peptide, protein, DNA or other antigen) can be immobilized on a solid support, for example, a vessel wall, a wall of a microtiter plate as well. The library is preferably dissolved in aqueous linker buffer in a container and equilibrated in the presence of the immobilized target molecule. Non binders are washed with buffer. Those molecules that can be bound to the target molecule through their bound DNA templates rather than through their synthetic moieties can be removed by washing the bound library with non-functionalized templates that lack primer binding sites of PCR. The remaining members of the library linked below can be eluted, for example, by denaturation. The target molecule can be immobilized on beads, particularly if there is doubt that the target molecule will sufficiently adsorb to a vessel wall, such as the case of a deployed target eluted from an SDS-PAGE gel. Derivatized beads can then be used to separate members of the high affinity library from non-binders by simply sedimenting the beads in a tabletop centrifuge. Alternatively, the beads can be used to make an affinity column. In such cases, the library is passed through the column, one or more times to allow binding. The column is then washed to remove members from the library that do not join. Magnetic beads are essentially a variant of the previous one; The objective is attached to magnetic pearls that are then used in the selection. There are many reactive matrices available for immobilization of the target molecule, including matrices that carry -NH2 groups or -SH groups. The target molecule can be immobilized by conjugation with NHS ester or maleimide groups covalently linked to Sepharose beads and the integrity of known properties of the target molecule can be verified. Activated beads are available with binding sites for -NH2 or -COOH groups (which can be used for coupling). Alternatively, the target molecule was transferred onto nitrocellulose or PVDF. When using a transfer strategy, the transfer must be blocked (for example, with BSA or similar protein) after immobilization of the objective to avoid non-specific binding of library members to the transfer
ii. Selección de afinidad en moléculas diana en solución, seguido por cualquier medio de aislamiento de las moléculas bi-funcionales unidas a la diana, por ejemplo, por inmunoprecipitación de los complejos de molécula diana bi-funcional, la captura de los complejos sobre filtro de nitrocelulosa o por inmovilización de la diana aii. Selection of affinity in target molecules in solution, followed by any means of isolation of the bi-functional molecules bound to the target, for example, by immunoprecipitation of the bi-functional target molecule complexes, the capture of the nitrocellulose filter complexes or by immobilization of the target to
través de una funciona lidad en el objetivo tal como biotina o etiqueta GST o etiqueta histidina o por otros medios útiles para la inmovilización como se reconoce por una persona experta en la técnica. Una biblioteca de moléculas bifuncionales se incuban con moléculas diana (por ejemplo, una proteína)_Después de la formación de complejos de moléculas bifuncionales con diana, el complejo se aísla de los no complejos, por ejemplo mediante la adición de anticuerpos polivalentes contra la molécula diana y la precipitación de complejos de molécula bifuncionales de anticuerpo diana, o se precipita por la adición de perlas que se unen las moléculas diana. Estas últimas pueden ser por ejemplo por adición de perlas recubiertas con estreptavidina que se unen a dianas pre-biotiniladas. Los identificadores recuperados por precipitaciÓfl ahora se pueden caracterizar o amplificar, por ejemplo, por PCR, como se describe en (i). La secuencia de los identificadores revelará la identidad de las moléculas codificadas que se unen las moléculas dianathrough an objective function such as biotin or GST tag or histidine tag or by other means useful for immobilization as recognized by a person skilled in the art. A library of bifunctional molecules are incubated with target molecules (for example, a protein) _After complexing of bifunctional molecules with target, the complex is isolated from non-complexes, for example by the addition of polyvalent antibodies against the target molecule and precipitation of bifunctional target antibody molecule complexes, or is precipitated by the addition of beads that bind the target molecules. The latter can be, for example, by the addition of streptavidin coated beads that bind to pre-biotinylated targets. Identifiers recovered by precipitation can now be characterized or amplified, for example, by PCR, as described in (i). The sequence of the identifiers will reveal the identity of the encoded molecules that bind the target molecules
iii. Selección de afinidad en moléculas diana en solución, seguido de retardo en gel, la separación cromatográfica por ejemplo, cromatografía de exclusión por tamaño, o separación por centrifugación por ejemplo, en un gradiente CsCI2. Una biblioteca de moléculas bifuncionales se incuba con moléculas diana (por ejemplo, una proteina). Después de la formación de complejos de moléculas bi-funcionales con diana, el complejo se aisla de los no complejos, por ejemplo por electroforesis en gel o cromatografía de exclusión por tamaño, o cualquier otro método cromatográfico o no cromatográfico que separa los complejos de molécula bi-funcionales diana, por ejemplo basados en la diferencia de tamaño ylo carga. Las etiquetas de las moléculas bi-funcionales de la fracción de la columna o banda en el gel que comprende complejos de moléculas diana bi-funcionales son ahora caracterizados o amplificados, por ejemplo, por PCR, como se describe anteriormente. La secuencia de las etiquetas revelará la identidad de las moléculas codificadas que se unen las moléculas dianaiii. Affinity selection in target molecules in solution, followed by gel delay, chromatographic separation for example, size exclusion chromatography, or centrifugal separation for example, in a CsCI2 gradient. A library of bifunctional molecules is incubated with target molecules (for example, a protein). After the formation of complexes of bi-functional molecules with target, the complex is isolated from non-complexes, for example by gel electrophoresis or size exclusion chromatography, or any other chromatographic or non-chromatographic method that separates the molecule complexes bi-functional target, for example based on the difference in size and load. The labels of the bi-functional molecules of the fraction of the column or band in the gel comprising bi-functional target molecule complexes are now characterized or amplified, for example, by PCR, as described above. The sequence of the labels will reveal the identity of the encoded molecules that bind the target molecules.
vi. Selección por el reparto de fases. Un sistema de dos o tres fases puede ser configurado, en el que las moléculas bi-funcionales se particionarán de acuerdo (al menos en parte) con las características de las moléculas codificadas. Por lo tanto, el principio permite la identificación de moléculas codificadas que tienen especial preferencia por un cierto tipo de disolvente. Una vez más, los identificadores de las moléculas bifuncionales aisladas pueden amplificarse ylo caracterizarse después que ha ocurrido la selección. Puede ser necesario recubrir el componente de ácido nucleico de la molécula bifuncional con proteinas de unión por ejemplo, ADN, con el fin de asegurarse de que la partición de la molécula bifuncional se correlacione significativamente con las características de la molécula codificada de la molécula bi-funcionalsaw. Selection by the distribution of phases. A two or three phase system can be configured, in which the bi-functional molecules will be partitioned according (at least in part) to the characteristics of the encoded molecules. Therefore, the principle allows the identification of encoded molecules that have a special preference for a certain type of solvent. Again, the identifiers of the isolated bifunctional molecules can be amplified and characterized after the selection has occurred. It may be necessary to coat the nucleic acid component of the bifunctional molecule with binding proteins, for example, DNA, in order to ensure that the partition of the bifunctional molecule correlates significantly with the characteristics of the encoded molecule of the bi- molecule. functional
vii. La selección para la dimerización inducida de moléculas diana. En una realización preferida, moléculas codificadas son buscadas que inducen la dimerización de moléculas diana. Por ejemplo, moléculas pequeñas con el potencial de inducir dimerización de receptores de proteínas en la membrana celular pueden ser aplicables como agentes terapéuticos. Así, un protocolo de selección para moléculas codificadas con el potencial que induce la dimerización de las proteínas A y B es como sigue: Una biblioteca de moléculas bi-funcionales se incuba con las proteínas A y B. Después de la incubación, la soluciÓfl se aplica a electroforesis en gel, ultracentrifugación (por ejemplo centrifugación CsCI), cromatografía de exclusión por tamaño, o cualquier otro tipo de separación que separa el complejo de moléculas bi-funcionales de proteína A-proteína B de una proteína no complejada A y B, Y otros complejos no deseados, como el complejo de proteína A-proteína B. Moléculas bifuncionales a partir de la banda o fracción corresponden al tamaño ylo carga del complejo de molécula bifuncional de proteína A-proteína B se recupera, y los identificadores de plantilla se amplifican y/o se caracterizan según se describió anteriormente. En este caso, la molécula codificada se resintetizó, y se ensayó en un ensayo de dímerizacíón de proteínas para su efecto sobre la dímerízacíón de la proteína A y Bvii. Selection for induced dimerization of target molecules. In a preferred embodiment, encoded molecules are sought that induce dimerization of target molecules. For example, small molecules with the potential to induce dimerization of protein receptors in the cell membrane may be applicable as therapeutic agents. Thus, a selection protocol for molecules encoded with the potential that induces the dimerization of proteins A and B is as follows: A library of bi-functional molecules is incubated with proteins A and B. After incubation, the solution is applies to gel electrophoresis, ultracentrifugation (for example CsCI centrifugation), size exclusion chromatography, or any other type of separation that separates the complex of bi-functional molecules of protein A-protein B from a non-complexed protein A and B, And other unwanted complexes, such as the A-protein B protein complex. Bifunctional molecules from the band or fraction correspond to the size and load of the bifunctional protein molecule complex A-protein B is recovered, and the template identifiers are amplify and / or characterize as described above. In this case, the encoded molecule was resynthesized, and tested in a protein dimerization assay for its effect on protein dimerization A and B
viii. Selección por rondas iterativas de unión y elución. Esta es una modificación de los métodos descritos previamente (Doyon et al. (2003), J. Am. Chem. Soc., 125, 12372-12373, cuyo contenido se incorpora aquí por referencia en su totalidad). Moléculas bi-funcionales se incuban con, por ejemplo molécula diana inmovilizada, por ejemplo una enzima biotinilada inmovilizada sobre perlas de estreptavidina. Después de lavado una o más veces, las moléculas bi-funcionales unidas se liberan de soporte sólido por un cambio en el pH, la adición de un detergente tal como SOS, o por adición de un exceso de ligando que se une la molécula diana (el ligando puede ser por ejemplo, una molécula pequeña, péptido, aptámero de ADN o proteína que se sabe que se une la molécula diana). Altemativamente, las moléculas bi-funcionales pueden ser liberadas por la degradación de la diana inmovilizada (por ejemplo, nucleasa o proteasa), la desnaturalización de la diana por métodos tales como calor o cambios conformacionales inducidos en la estructura diana o similar. Las moléculas bifuncionales recuperadas ahora se vuelven a aplicar a, por ejemplo la molécula diana inmovilizada, opcionalmente después de la eliminación o degradación del ligando o reactivo utilizado para la elución en el paso anterior. Una vez más, el lavado se lleva a cabo, y se eluyen las moléculas bi-funciooales unidas. El proceso de la incubación y unión, lavado y elución se puede repetir muchas veces, hasta que finalmente sólo permanezcan moléculas bifuncionales de los restos de alta afinidad. A continuación, las etiquetas de las moléculas bifuncionales se amplifican y/o caracterizan. Mediante el uso de este tipo iterativo de eluciÓfl de unión, se pueden obtener factores de enriquecimiento superiores a 1,000.000 vecesviii Selection by iterative rounds of union and elution. This is a modification of the previously described methods (Doyon et al. (2003), J. Am. Chem. Soc., 125, 12372-12373, the content of which is incorporated herein by reference in its entirety). Bi-functional molecules are incubated with, for example immobilized target molecule, for example a biotinylated enzyme immobilized on streptavidin beads. After washing one or more times, the bound bi-functional molecules are released from solid support by a change in pH, the addition of a detergent such as SOS, or by the addition of an excess ligand that binds the target molecule ( the ligand can be, for example, a small molecule, peptide, DNA aptamer or protein that is known to bind the target molecule). Alternatively, bi-functional molecules can be released by the degradation of the immobilized target (eg, nuclease or protease), denaturation of the target by methods such as heat or conformational changes induced in the target structure or the like. The recovered bifunctional molecules are now reapplied to, for example, the immobilized target molecule, optionally after removal or degradation of the ligand or reagent used for elution in the previous step. Once again, the washing is carried out, and the bound bi-functional molecules are eluted. The process of incubation and binding, washing and elution can be repeated many times, until finally only bifunctional molecules of the high affinity moieties remain. Next, the labels of the bifunctional molecules are amplified and / or characterized. By using this iterative type of binding elution, enrichment factors greater than 1,000,000 times can be obtained
[0623J Los objetivos pueden ser inmovilizados en columnas, en perlas (selección por lotes), en la superficie de un pozo, o de destino y ligandos pueden interactuar en solución, seguido de inmunoprecipitación de la diana (que conducen a la inmunoprecipitación de ligandos unidos a diana). En una realización del paso de partición de biblioteca iterativa, la concentración objetivo se mantiene constante en todas las etapas de selección. En otra forma de realización puede ser deseable cambiar la concentración objetivo entre o durante cada uno o algunos pasos de partición. En consecuencia, el experimentador puede elegir los umbrales de afinidad para la recuperación de molécula basada en las moléculas de afinidad por la diana mediante la alteración de la concentración diana. P.ej. un primer paso de selección puede emplear una concentración objetivo en el intervalo de 1-50 uM (o incluso más alto si prácticamente permitido). Después de la selección y el aislamiento de la reserva de biblioteca enriquecida para ligandos se incuba la reserva de biblioteca con un objetivo en concentración reducida, tal como en el intervalo de 0,01 a 5 uM. Una reducción en la concentración objetivo permitirá que el experimentador aumente la recuperación de los mejores ligandos en una biblioteca en comparación con las moléculas de menor afinidad consiguiendo de este modo una clasificación mejor o más exacta de los ligandos aislados de la reserva de la biblioteca sobre la base de la afinidad del ligando (es decir, el número de etiquetas de ADN específicas aisladas de la salida de selección se correlacionan directamente con la afinidad de la molécula por el objetivo). En aún otra rea lización, la clasificación de los ligandos en una salida de selección se basa en la constante de disociación del par de diana-molécula. Después de la incubación de la biblioteca con diana inmovilizada se añade un ligando específico que satura diana no unida previniendo de este modo la reconsolidación de moléculas de la biblioteca una vez liberadas de ella el sitio de unión objetivo. Esto permite al experimentador aislar fracciones de biblioteca eluidas a diferentes puntos de tiempo después de la saturación diana que resulta principalmente en el aislamiento de moléculas de acuerdo con sus velocidades de disociación (koff)[0623J Objectives can be immobilized in columns, in beads (batch selection), on the surface of a well, or in target and ligands can interact in solution, followed by immunoprecipitation of the target (leading to immunoprecipitation of bound ligands to target). In one embodiment of the iterative library partition step, the target concentration is kept constant at all stages of selection. In another embodiment it may be desirable to change the target concentration between or during each or some partition steps. Consequently, the experimenter can choose affinity thresholds for molecule recovery based on affinity molecules by the target by altering the target concentration. E.g. A first selection step may employ an objective concentration in the range of 1-50 µM (or even higher if practically allowed). After the selection and isolation of the enriched library stock for ligands, the library stock is incubated with a target in reduced concentration, such as in the range of 0.01 to 5 µM. A reduction in the target concentration will allow the experimenter to increase the recovery of the best ligands in a library compared to the lower affinity molecules thereby achieving a better or more accurate classification of the ligands isolated from the library pool over the base of the affinity of the ligand (ie, the number of specific DNA tags isolated from the selection output correlate directly with the affinity of the molecule for the target). In yet another embodiment, the classification of the ligands in a selection output is based on the dissociation constant of the target-molecule pair. After incubation of the library with immobilized target, a specific ligand that saturates unbound target is added thereby preventing reconsolidation of library molecules once the target binding site is released from it. This allows the experimenter to isolate eluted library fractions at different time points after the target saturation that results primarily in the isolation of molecules according to their dissociation rates (koff)
[0624J Es posible realizar una o varias rondas de selección contra una diana específica con una amplificación posterior de las variantes seleccionadas. Estas variantes obtenidas se ensayaron luego por separado en un ensayo adecuado. La condición de selección puede ser rigurosa y específica para obtener moléculas de unión en rondas de selección. Puede ser ventajoso llevar a cabo el método que utiliza una única ronda de selección debido a que el número y la diversidad de los ligantes potenciales son más grandes en comparación con los procedimientos que utilizan más selecciones donde se pueden perder ligantes potenciales. En otra realización, el procedimiento de selección implica varias rondas de selección a través de crecientes condiciones de rigurosidad Entre cada selección puede ser deseable una amplificación del complejo seleccionado[0624J It is possible to carry out one or several rounds of selection against a specific target with a subsequent amplification of the selected variants. These obtained variants were then tested separately in a suitable assay. The selection condition can be rigorous and specific to obtain binding molecules in selection rounds. It may be advantageous to carry out the method that uses a single round of selection because the number and diversity of potential binders are larger compared to the procedures that use more selections where potential binders can be lost. In another embodiment, the selection procedure involves several rounds of selection through increasing stringency conditions. Between each selection an amplification of the selected complex may be desirable.
x. Selección de organismo entero. Una biblioteca de moléculas bifuncionales, opcionalmente modificada por ejemplo, proteínas de revestimiento, se inyecta en un animal vivo o muerto, por ejemplo un ratón. Después de incubación durante un período de tiempo (por ejemplo, dos horas) en el animal, tejidos u órganos especificos se recuperan, y las moléculas bi-funcionales asociadas con órganos específicos se pueden caracterizar, por amplificación por ejemplo, PCR y/o secuenciación de los identificadores correspondientes. Como un ejemplo específico, un ratón que lleva un tumor puede ser inyectado con una biblioteca de moléculas bi-funcionales Después de la incubación, el tumor puede ser aislado del animal. Las moléculas bi-funcionales asociadas con el tumor son potenciales terapeúticos o diagnósticos para ese cáncerx. Whole organism selection. A library of bifunctional molecules, optionally modified for example, coating proteins, is injected into a live or dead animal, for example a mouse. After incubation for a period of time (for example, two hours) in the animal, specific tissues or organs are recovered, and the bi-functional molecules associated with specific organs can be characterized, by amplification for example, PCR and / or sequencing. of the corresponding identifiers. As a specific example, a mouse carrying a tumor can be injected with a library of bi-functional molecules. After incubation, the tumor can be isolated from the animal. The bi-functional molecules associated with the tumor are therapeutic or diagnostic potentials for that cancer
[0625J Las moléculas diana antes mencionadas pueden ser de cualquier estructura supramolecular (por ejemplo nanogrupos, complejo multiproteico, ribosomas), macromolécula (por ejemplo, ADN, ARN, proteínas, polímeros, tales como hidratos de carbono, tiofenos, fibrina), o compuesto de bajo peso molecular (por ejemplo, cAMP, pequeñas hormonas peptídicas, quelatos, la morfina, un fármaco). Después de haber realizado cualquiera de las selecciones anteriores, los identificadores pueden tomarse a través de una ronda más del mismo u otro protocolo de selección. Este proceso se puede repetir hasta recuperarse un número apropiadamente pequeño de diferentes moléculas bi-funcionales[0625J The aforementioned target molecules can be of any supramolecular structure (eg nanogroups, multiproteic complex, ribosomes), macromolecule (eg, DNA, RNA, proteins, polymers, such as carbohydrates, thiophenes, fibrin), or compound Low molecular weight (for example, cAMP, small peptide hormones, chelates, morphine, a drug). After having made any of the above selections, the identifiers can be taken through one more round of the same or another selection protocol. This process can be repeated until an appropriately small number of different bi-functional molecules are recovered.
[0626J La selección se puede realizar en la presencia de uno o más ligandos específicos para el sitio en un objetivo. Por ejemplo, si se desea evitar la identificación de ligandos a un sitio diana particular, ligandos conocidos a ese sitio se pueden incluir durante las selecciones. El ligando conocido puede entonces competir coo las moléculas bifuncionales para la unión al sitio en particular reduciendo o eliminando así la unión de moléculas bifuncionales en el sitio. De esta manera, las moléculas bifuncionales no serán identificadas en base a su afinidad con el sitio diana particular [0627] Después de haber realizado cualquiera de las selecciones anteriores, las etiquetas de las moléculas bifuncionales de sa lida pueden ser amplificadas por PCR o por otros medios, secuenciadas y la composición quimica de la molécula identificada[0626J Selection can be made in the presence of one or more site-specific ligands in a target. For example, if it is desired to avoid the identification of ligands to a particular target site, known ligands to that site can be included during selections. The known ligand can then compete with the bifunctional molecules for binding to the particular site thereby reducing or eliminating the binding of bifunctional molecules at the site. In this way, the bifunctional molecules will not be identified based on their affinity with the particular target site [0627] After having made any of the above selections, the labels of the bifunctional salt molecules can be amplified by PCR or by others. means, sequenced and the chemical composition of the identified molecule
Visualización de polivalentes y otros medios para aumentar la probabilidad de identificar moléculas codificadas con características débiles.Visualization of multipurpose and other means to increase the probability of identifying encoded molecules with weak characteristics.
[0628] Bajo ciertas condiciones los requisitos de una molécula codificada, a fin de aislarse durante el paso de cribado, son demasiado fuertes, y se espera que pocas o ninguna de las moléculas codificadas de una biblioteca cumplan los requisitos. Tales requisitos pueden ser, por ejemplo de alta afinidad o alta rotación catalítica. Los métodos y el éxito de la pantalla multivalente en selecciones de afinidad es evidente a partir de los sistemas similares a los descritos aquí, tales como presentación en fagos como debe reconocerse por las personas expertas en la técnica Por lo tanto, puede ser deseable emplear un modo de visualización multivalente, es decir, para generar bibliotecas de moléculas multivalentes codificadas (múltiples moléculas codificadas unidas a una etiqueta). Durante un paso de selección en el que por ejemplo una molécula codificada interactúa débilmente con una proteína diana, una molécula multivalente codificada puede interactuar con múltiples dianas proteicas a través de las múltiples copias de moléculas codificadas que contiene, y, como resultado, se puede unir con mayor afinidad por el efecto de avidez Del mismo modo, en un paso de tamizado o selecciórJ para la eficiencia catalítica, una molécula multivalente codificada puede generar más producto en un momento dado, y puede aislarse debido a esto[0628] Under certain conditions the requirements of an encoded molecule, in order to be isolated during the screening step, are too strong, and few or none of the encoded molecules in a library are expected to meet the requirements. Such requirements may be, for example, high affinity or high catalytic rotation. The methods and success of the multivalent display in affinity selections is evident from systems similar to those described herein, such as phage display as should be recognized by persons skilled in the art. Therefore, it may be desirable to employ a multivalent display mode, that is, to generate libraries of encoded multivalent molecules (multiple encoded molecules attached to a tag). During a selection step in which, for example, an encoded molecule interacts weakly with a target protein, a multivalent encoded molecule can interact with multiple protein targets through the multiple copies of encoded molecules it contains, and, as a result, can be joined with greater affinity for the avidity effect Similarly, in a screening step or selecting for catalytic efficiency, a coded multivalent molecule can generate more product at a given time, and can be isolated due to this
[0629] Un medio preferido de generación de bibliotecas de moléculas multivalentes codificada que contienen cada uno múltiples copias de la misma molécula codificada, es el siguiente: La pieza de etiqueta de ADN (denotada ~oligonucleótido de visualización" o ~identificador de cadena única") empleada para la reacción quimica puede ser sintetizada con 1 o más manijas reactivas usando química de fosforamidita estándar. Una estrategia para la introducción de pantalla multivalente implica la incorporación de dobladores o tripladores (tales como Glen Research catálogo nO 10-1920-90 o 10-1922-90) una o más veces formando estructuras de dendrímero que pueden ser limitadas por las manijas reactivas p.ej. grupo de amino, ácido, tiol o aldehído (o cualquier entidad química útil como punto de partida en una reacción química. Esto permite la formación de una única secuencia de ADN conectada a cualquier número de identificadores de reactivos, tales como 1,2,3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o manijas más reactivas. Figura 53 muestra 3 ejemplos de una simple etiqueta de amino-ADN cuádruple que permite la síntesis y la visualización de la misma moléaJla codificada unida a una única etiqueta de codificación Puede ser deseable incluir espaciamiento de grupos tales como unidades de polietilenglicol (PEG) en cualquier punto en el proceso de síntesis (elegido por el experimentador) para mejorar la síntesis y visualización de la molécula sintética[0629] A preferred means of generating libraries of encoded multivalent molecules each containing multiple copies of the same encoded molecule, is as follows: The DNA label piece (denoted ~ "display oligonucleotide" or ~ unique chain identifier " ) used for the chemical reaction can be synthesized with 1 or more reactive handles using standard phosphoramidite chemistry. A strategy for the introduction of multivalent screen involves the incorporation of benders or triplers (such as Glen Research catalog No. 10-1920-90 or 10-1922-90) one or more times forming dendrimer structures that can be limited by reactive handles eg group of amino, acid, thiol or aldehyde (or any chemical entity useful as a starting point in a chemical reaction. This allows the formation of a single DNA sequence connected to any number of reagent identifiers, such as 1 , 2,3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 or more reactive handles Figure 53 shows 3 examples of a simple quadruple amino-DNA tag that allows synthesis and visualization of the same encoded molecule attached to a single coding tag It may be desirable to include spacing of groups such as polyethylene glycol units (PEG) at any point in the synthesis process ( chosen by the e xperimentador) to improve the synthesis and visualization of the synthetic molecule
[0630] Las moléculas multivalentes codificadas ahora se pueden utilizar en diversos procesos de cribado o de selección. Por ejemplo, las moléculas multivalentes codificadas pueden ser añadidas a una columna de afinidad, a la que la proteína diana se ha inmovilizado con una densidad adecuadamente alta, por lo que las moléculas multivalentes codificadas pueden interactuar con varios objetivos inmovilizados simultáneamente. Esto conducirá al aislamiento de moléculas bifuncionales que contienen moléculas codificadas con afinidad por la proteína diana inmovilizada. El uso de moléculas codificadas multivalentes puede ser particularmente ventajoso a la hora de seleccionar la afinidad a una molécula diana homodimérica, o cualquier otro destino que contenga dos o más sitios de unión idénticos. Objetivos relevantes incluyen proteínas de la membrana tales como el receptor Epa, p53, HER2, receptor de insulina, muchas interteucinas, AON palindrómica o secuencias de ARN, o fibrina. Moléculas divalentes codificadas que contienen moléculas codificadas idénticas son también apropiadas para la selección de afinidad en moléculas diana con un sitio de unión, donde el sitio de unión es, en parte o totalmente simétrico, y por lo tanto permite que interactúen dos moléculas codificadas idénticas.[0630] Multivalent encoded molecules can now be used in various screening or screening processes. For example, coded multivalent molecules can be added to an affinity column, to which the target protein has been immobilized with a suitably high density, whereby coded multivalent molecules can interact with several immobilized targets simultaneously. This will lead to the isolation of bifunctional molecules that contain molecules encoded with affinity for the immobilized target protein. The use of multivalent encoded molecules can be particularly advantageous in selecting affinity for a homodimeric target molecule, or any other destination that contains two or more identical binding sites. Relevant objectives include membrane proteins such as the Epa receptor, p53, HER2, insulin receptor, many interteucines, palindromic AON or RNA sequences, or fibrin. Divalent encoded molecules containing identical encoded molecules are also suitable for affinity selection in target molecules with a binding site, where the binding site is, in part or totally symmetrical, and therefore allows two identical encoded molecules to interact.
[0631] En otra realización, la adición de un elemento auxiliar que comprende una molécula auxiliar que se sabe que interactúa con la diana, está ligado a un oligonucleótido capaz de hibridar a una región en la porción de ADN de las moléculas de la biblioteca bifuncionales pueden ayudar al aislamiento de una molécula bifuncional por ejemplo, mediante el aumento de la afinidad global del complejo de molécula auxiliar/molécula bifuncional para la diana. La Figura 54 representa un esquema para la adición, por hibridación, de una molécula auxiliar enlazada covalentemente a una secuencia de ADN complementaria a la región de ADN de la molécula bifuncional de la biblioteca que es proximal a la molécula mostrada. La hibridación de un segundo cebador seguido de extensión de polimerasa y la unión producirá ADNds que presenta tanto la molécula de la biblioteca codificada como la molécula auxiliar[0631] In another embodiment, the addition of an auxiliary element comprising an auxiliary molecule that is known to interact with the target is linked to an oligonucleotide capable of hybridizing to a region in the DNA portion of the bifunctional library molecules. they can help the isolation of a bifunctional molecule for example, by increasing the overall affinity of the auxiliary molecule / bifunctional molecule complex for the target. Figure 54 depicts a scheme for the addition, by hybridization, of an auxiliary molecule covalently linked to a DNA sequence complementary to the DNA region of the library's bifunctional molecule that is proximal to the molecule shown. Hybridization of a second primer followed by polymerase extension and binding will produce rDNAs presenting both the encoded library molecule and the auxiliary molecule
[0632] En consecuencía, sí un ligando es conocído por un sítío de uníón en una proteína, este ligando puede estar acoplado a la molécula bifuncional, con el fin de guiar la molécula codificada a la proteína diana, y con el fin de aumentar la afinidad de la molécula bifuncional (que lleva el ligando conocido) para la proteína diana. Enfoques similares se pueden utilizar para el aislamiento de moléculas codificadas con afinidad por un sitio de unión diana, donde el sitio de unión puede ser ocupado por tanto la molécula codificada como el ligando conocido de forma simultánea. Por último, puede ser deseable aumentar la afinidad general de la molécula bifuncional para la diana mediante la vinculación de un corto oligonucleótido que es complementaria a la etiqueta de la molécula bifuncional a la diana. El oligonucleótido corto entonces funcionará como un resto auxiliar que aumenta la afinidad de la molécula bifuncional por la diana, por hibridación del oligonucleótido corto a la molécula bifuncional Selecciones que emplean tales moléculas bi-funcionales a las que se ha unido un resto ayudante se pueden aplicar a la selección por afinidad contra todo tipo de objetivos, incluyendo los heterodímeros de proteína, así como los heterodímeros de protelna, y por lo tanto dianas moleculares incluyen HER2, receptor de insulina, VEGF, EGF, IL-4, IL-2, TNF-a, la caja TATA de regiones promotoras eucariotas, y muchos otros[0632] As a result, if a ligand is known by a binding site in a protein, this ligand can be coupled to the bifunctional molecule, in order to guide the encoded molecule to the target protein, and in order to increase the affinity of the bifunctional molecule (which carries the known ligand) for the target protein. Similar approaches can be used for the isolation of affinity encoded molecules by a target binding site, where the binding site can be occupied by both the encoded molecule and the known ligand simultaneously. Finally, it may be desirable to increase the overall affinity of the bifunctional molecule for the target by linking a short oligonucleotide that is complementary to the label of the bifunctional molecule to the target. The short oligonucleotide will then function as an auxiliary moiety that increases the affinity of the bifunctional molecule for the target, by hybridization of the short oligonucleotide to the bifunctional molecule Selections employing such bi-functional molecules to which a helper moiety has been attached can be applied to affinity selection against all types of targets, including protein heterodimers, as well as prothene heterodimers, and therefore molecular targets include HER2, insulin receptor, VEGF, EGF, IL-4, IL-2, TNF -a, the TATA box of eukaryotic promoter regions, and many others
[0633J En otra rea lización, un objetivo y las moléculas bifuncionales pueden ser modificadas para permitir el cribado. Por ejemplo, un grupo -SH se puede introducir en una diana de la proteína por mutagénesis de un aminoácido a una cisteína. Correspondientemente, una biblioteca de moléaJlas bifuncionales se puede sintetizar de tal modo que las moléculas codificadas llevan un grupo -SH. Altemativamente, una biblioteca se puede hacer reaccionar después de la síntesis con un reactivo que lleva un grupo -SH. Cribados pueden entonces llevarse a cabo en condiciones que inducen la formación de un enlace S-S entre el -SH de la diana y el -SH de las moléculas codificadas de la biblioteca. De esta manera, las moléculas bifuncionales pueden ser dirigidas a un sitio específico en el objetivo[0633J In another embodiment, a target and bifunctional molecules can be modified to allow screening. For example, a -SH group can be introduced into a protein target by mutagenesis of an amino acid to a cysteine. Correspondingly, a library of bifunctional molecules can be synthesized such that the encoded molecules carry a -SH group. Alternatively, a library can be reacted after synthesis with a reagent carrying a -SH group. Screening can then be carried out under conditions that induce the formation of an S-S bond between the -SH of the target and the -SH of the encoded molecules in the library. In this way, bifunctional molecules can be directed to a specific site in the target
[0634J La biblioteca combinatoria dinámica de dímeros o trímeros de moléculas codificadas. Las moléculas bifuncionales de una biblioteca pueden estar diseñadas de una manera que conducen a formación de complejos transitorios entre 2, 3, o más complejos bi-funcionales durante el proceso de selección. Esto puede ser deseable, especialmente en los casos en que las bibliotecas que han sido generadas son relativamente pequeñas, o en los casos en que es deseable para cribar un gran número de combinaciones de moléculas codificadas para efectos sinérgicos. Con el fin de generar complejos transitorios, las moléculas bi-funcionales pueden ser diseñadas de modo que comprendan un medio de un par de interacción transitoria. Por ejemplo, una región de oligonucleótido monocatenario corto puede ser incluida en el diseño de la etiqueta de las moléculas bi-funcionales; si algunas de las moléculas bi-funcionales llevan una entidad molecular ~Ny algunas otras moléculas bifuncionales de la biblioteca llevan a otra entidad molecular ~B" que interactúa de forma transitoria, es decir, forma un complejo de corta duración con, ~A~, a continuación, los dos conjuntos de moléculas bi-funcionales de la biblioteca formarán dímeros transitorios de moléculas bi-funcionales. Estos dímeros transitorios pueden entonces ser expuestos a un proceso de selección, para la selección de afinidad de ejemplo, donde se examinan a continuación los dímeros para capacidad de unirse a un cierto objetivo. Como ejemplo, para cada una de las especies de moléaJlas bi-funcionales, la mitad de las moléculas bi-funcionales generadas llevan a la secuencia de oligo 3'-ATGC-5' en la proximidad de la molécula[0634J The dynamic combinatorial library of dimers or trimers of encoded molecules. The bifunctional molecules of a library can be designed in a way that leads to the formation of transient complexes between 2, 3, or more bi-functional complexes during the selection process. This may be desirable, especially in cases where libraries that have been generated are relatively small, or in cases where it is desirable to screen a large number of combinations of encoded molecules for synergistic effects. In order to generate transient complexes, bi-functional molecules can be designed so that they comprise a means of a pair of transient interaction. For example, a short single stranded oligonucleotide region may be included in the label design of the bi-functional molecules; if some of the bi-functional molecules carry a molecular entity ~ Ny some other bifunctional molecules in the library lead to another molecular entity ~ B "that interacts transiently, that is, it forms a short-lived complex with, ~ A ~, Next, the two sets of bi-functional molecules in the library will form transient dimers of bi-functional molecules.These transient dimers can then be exposed to a selection process, for example affinity selection, where the following are examined dimers for the ability to bind to a certain objective.As an example, for each of the bi-functional molecule species, half of the bi-functional molecules generated lead to the oligo sequence 3'-ATGC-5 'in the vicinity of the molecule
codificada, y la otra mitad de las moléculas bifuncionales generadas llevan la secuencia de aligo 3'-GCTA-5'. Cuando se incuben todas las moléculas bi-funcionales generadas adecuadamente a baja temperatura, diferentes combinaciones de dímeros se forman transitoriamente, y permiten que se seleccione una característica mostrada por la combinación de las correspondientes dos moléculas codificadas. Esta característica podría ser la unión de las dos moléculas codificadas del dímero al unirse simultáneamente a una molécula diana. Si se diseñan adecuadamente, pueden ser formados trímeros (transitoriamente), por la formación de ADN triplex entre tres moléculas bi-funcionales. De esta manera, todos los posibles dímeros (o trímeros) de un conjunto de moléculas bifuncionales pueden ser examinados para la función deseadaencoded, and the other half of the bifunctional molecules generated carry the sequence of 3'-GCTA-5 '. When all properly generated bi-functional molecules are incubated at low temperature, different combinations of dimers are formed transiently, and allow a characteristic shown by the combination of the corresponding two encoded molecules to be selected. This characteristic could be the union of the two encoded molecules of the dimer by simultaneously binding to a target molecule. If properly designed, trimers can be formed (transiently), by the formation of triplex DNA between three bi-functional molecules. In this way, all possible dimers (or trimers) of a set of bifunctional molecules can be examined for the desired function.
[0635J Una vez que se ha hecho el análisis de una biblioteca de moléculas bifuncionales, se pueden identificar las moléculas bi-funcionales aisladas. Esto puede hacerse sin la amplificación de ADN o más preferiblemente mediante el uso de PCR u otros medios de amplificación de ADN. A continuación, la estructura de las moléculas aisladas puede ser identificada a partir de la secuencia de etiqueta directamente utilizando técnicas tales como la pirosecuenciación descrita por Margulies, M. et al. (Nature 2005 15 de Sep; 437 (7057): 376-80) e incorporada en el presente documento por referencia o por una técnica de sondeo descrito en W02005093094 u otro medio de secuenciación directa sin clonación. Altemativamente, las etiquetas pueden ser clonadas y secuenciadas por medios convencionales tales como la secuenciación de Sanger, secuenciación basada en espectrometría de masas, solo secuenciación molécula, o secuenciación por hibridación a ensayos de oligonucleótido.[0635J Once the analysis of a library of bifunctional molecules has been done, isolated bi-functional molecules can be identified. This can be done without DNA amplification or more preferably by the use of PCR or other DNA amplification means. Next, the structure of the isolated molecules can be identified from the tag sequence directly using techniques such as pyrosequencing described by Margulies, M. et al. (Nature 2005 Sep 15; 437 (7057): 376-80) and incorporated herein by reference or by a probe technique described in W02005093094 or other means of direct sequencing without cloning. Alternatively, the tags can be cloned and sequenced by conventional means such as Sanger sequencing, mass spectrometry based sequencing, molecule sequencing only, or hybridization sequencing to oligonucleotide assays.
[0636J Las características de las moléculas codificadas así identificadas pueden ahora ser analizadas, ya sea en su forma libre (después de la resíntesis de la química orgánica o después de la generación de la molécula bifuncional seguido de la escisión del enlazador que conecta la molécula codificada y su identificador) o en su forma de oligonucleótido ligado (como una molécula bi-funcional).[0636J The characteristics of the encoded molecules thus identified can now be analyzed, either in their free form (after resynthesis of organic chemistry or after the generation of the bifunctional molecule followed by cleavage of the linker that connects the encoded molecule and its identifier) or in its bound oligonucleotide form (as a bi-functional molecule).
Control de calidad de la generación de bibliotecaQuality control of library generation
[0637J Puede ser deseable probar la eficiencia de la reacción durante todo el conjunto o un subconjunto de las reacciones quimicas. Un método simple para la evaluación de la eficiencia de las transformaciones es el uso de la espectroscopia de masas para el análisis de las transformaciones de la biblioteca. En consecuencia, una pequeña muestra de todos los pocillos de reacción, un subconjunto o pozos individuales puede ser recogido y analizado directamente por cualquier herramienta de análisis disponible, tales como MALDI-TOF MS o electropulverización MS. Alternativamente, la muestra puede ser sometida a una serie de métodos para la ayuda del análisis. En una realización, puede ser deseable pu rificar el identificador a partir de ADN no deseado, entidades químicas, tampones, etc., utilizando métodos tales como HPLC/FPLC, filtración en gel, cromatografía de ion, electroforesis en gel o el uso de la inmovilización sobre el soporte sólido seguido de eluciórJ del producto de biblioteca. Posteriormente, el AON identificador se puede analizar usando métodos espectroscópicos, incluyendo pero no limitado a MALDI-TOF o ESMS.[0637J It may be desirable to test the efficiency of the reaction throughout the whole or a subset of the chemical reactions. A simple method for assessing the efficiency of transformations is the use of mass spectroscopy for the analysis of library transformations. Consequently, a small sample of all reaction wells, a subset or individual wells can be collected and analyzed directly by any available analysis tool, such as MALDI-TOF MS or MS electrospray. Alternatively, the sample can be subjected to a number of methods to aid the analysis. In one embodiment, it may be desirable to purify the identifier from unwanted DNA, chemical entities, buffers, etc., using methods such as HPLC / FPLC, gel filtration, ion chromatography, gel electrophoresis or the use of the immobilization on the solid support followed by elution of the library product. Subsequently, the identifying AON can be analyzed using spectroscopic methods, including but not limited to MALDI-TOF or ESMS.
[0638] En algunas realizaciones, puede ser necesario aplicar métodos adicionales para la simplificación del paso analítico. Al contener cada molécula bifuncional generada por el proceso de generación de la biblioteca una parte de ADN como una parte química, todas las muestras siguientes al primer evento de reserva comprenden tanto una parte de ADN heterogénea (debido a las diferencias en la secuencia) como parte química heterogénea debido las diferencias en la composición química. En consecuencia, con el fin de analizar las reacciones químicas, puede ser deseable separar la porción de AON de la molécula bifuncional de la entidad quimica. Por lo tanto, un método para la separación es el uso de un ligadar selectivamente escindible que conecta el ADN y la molécula pequeña que permite la escisión y posterior (opcional) eliminación del ADN que permite el análisis del fragmento químico restante[0638] In some embodiments, it may be necessary to apply additional methods for simplifying the analytical step. With each bifunctional molecule generated by the library generation process containing a part of DNA as a chemical part, all samples following the first reserve event comprise both a part of heterogeneous DNA (due to differences in sequence) and part Heterogeneous chemistry due to differences in chemical composition. Accordingly, in order to analyze chemical reactions, it may be desirable to separate the AON portion of the bifunctional molecule from the chemical entity. Therefore, a method for separation is the use of a selectively cleavable ligand that connects the DNA and the small molecule that allows excision and subsequent (optional) DNA removal that allows analysis of the remaining chemical fragment
[0639] Enlazadores selectivamente escindibles se han descrito en otra parte y se incorporan aquí por referencia Pedersen (Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2). Un ejemplo es el uso de enlazadores foto-escindibles o el uso de enlazadores quimicamente lábiles, tales como un enlazador que comprende y enlace s -s que se puede escindir selectivamente por agentes reductores tales como la TOT o TCEP.[0639] Selectively cleavable linkers have been described elsewhere and incorporated herein by reference Pedersen (Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2). An example is the use of photo-cleavable linkers or the use of chemically labile linkers, such as a linker comprising and s-s linkage that can be selectively cleaved by reducing agents such as TOT or TCEP.
[0640] En un enfoque alternativo, una secuencia de ADN fija de la etiqueta de ADN que separa la entidad química de la parte de codificación de ADN heterólogo puede contener un sitio de restricción reconocido por una endonucleasa de restricción de AON. Consecuentemente, la escisión de AON produciría una muestra que contiene un pequeño segmento de ADN uniforme conectado a una entidad química heteróloga. Este fragmento puede ser purificado por varios métodos que incluyen pero no se limitan a electroforesis de gel, HPLC o hibridación a un biotinilado de oligonucleótido de ADN complementario al segmento de ADN que comprende la reserva de fragmentos quimicos, seguido de la unión a pertas de estreptavidina (per1as SAl y la posterior elución de fragmentos deADN[0640] In an alternative approach, a fixed DNA sequence of the DNA tag that separates the chemical entity from the heterologous DNA coding part may contain a restriction site recognized by an AON restriction endonuclease. Consequently, cleavage of AON would produce a sample that contains a small segment of uniform DNA connected to a heterologous chemical entity. This fragment can be purified by various methods that include but are not limited to gel electrophoresis, HPLC or hybridization to a biotinylated DNA oligonucleotide complementary to the DNA segment comprising the chemical fragment pool, followed by streptavidin stick binding. (per1as SAl and the subsequent elution of DNA fragments
[0641] El ejemplo descrito a continuación se incluye para describir un principio para la evaluación de eficiencias de transformación durante la generación de una biblioteca de moléculas bifuncionales: El ejemplo se utiliza para ilustrar un principio para el control de calidad en una o más reacciones individuales, una reserva de subconjunto de reacciones o una reserva muestra recogida de todas las reacciones[0641] The example described below is included to describe a principle for the evaluation of transformation efficiencies during the generation of a library of bifunctional molecules: The example is used to illustrate a principle for quality control in one or more individual reactions , a subset of reactions reserve or a sample sample collection of all reactions
[0642] En un procedimiento de generación de biblioteca de división y mezcla, reacciones químicas n se llevan a cabo produciendo fragmentos quimicos n ligados a diferentes etiquetas que producen productos intermedios con una estructura común representada en la Figura 55[0642] In a process of generating division and mixing library, chemical reactions n are carried out producing chemical fragments n linked to different labels that produce intermediate products with a common structure represented in Figure 55
[0643] El procedimiento representado en la Figura 55 puede llevarse a cabo en cada ronda de reacción química para monitorear la eficiencia de reacción. Si cualquier reacción no se ejecuta satisfactoriamente, todos o sólo un subconjunto de reacciones puede repetirse y sujetarse a otra ronda de análisis. Tal proceso utilizando reacciones químicas, seguido de control de calidad en las velocidades de transformación se puede repetir cualquier número de veces hasta que se logren y se verifiquen suficientes resultados químicos. Para algunos análisis puede ser deseable purificar la muestra por electroforesis en gel o por otros medios tales como para cosechar el identificador de AONss o AONds que comprende la entidad química y purifica este resto a partir del AON restante en la muestra, tales como etiquetas de excedentes no ligados[0643] The procedure depicted in Figure 55 can be carried out in each round of chemical reaction to monitor reaction efficiency. If any reaction is not successful, all or only a subset of reactions can be repeated and subjected to another round of analysis. Such a process using chemical reactions, followed by quality control at transformation rates can be repeated any number of times until sufficient chemical results are achieved and verified. For some analyzes it may be desirable to purify the sample by gel electrophoresis or by other means such as to harvest the AONss or AONds identifier that comprises the chemical entity and purifies this residue from the AON remaining in the sample, such as surplus labels not bound
[0644] Alternativamente, puede ser deseable purificar una forma monocatenaria del identificador p.ej. por electroforesis en gel de UREA-PAGE antes del paso 2 descrito anteriormente[0644] Alternatively, it may be desirable to purify a single-stranded form of the identifier eg by gel electrophoresis of UREA-PAGE before step 2 described above.
[0645] otro método para el control de las eficacias de transformación en la generación de la biblioteca consiste en incluir uno o más imitadores de biblioteca, una molécula de AON con una entidad reactiva, en la etapa de síntesis de la biblioteca que contiene una secuencia especifica de ADN preferiblemente no relacionada con cualquier secuencia utilizada para el marcado de la biblioteca. El uno o más imitadores pueden ser incluidos como trazadores para monitorear una sola reserva de subconjunto o todo el conjunto de reacciones en cualquier paso de síntesis o desprotección durante la generación de la biblioteca. Los imitadores serán transformados químicamente de modo similar a la entidad reactiva en el identificador en el proceso de generación de la biblioteca y pueden ser incluidos en cualquier paso de reacción especifica o en múltiples etapas de reacción. A medida que cada imitador contiene una secuencia de ADN única, uno o más imitadores se pueden restar específicamente de la biblioteca en cualquier paso y se analizaron para las transformaciones químicas. Esto permite que el experimentador ana lice continuamente la reacción química dentro de la síntesis de la biblioteca mediante el examen de los imitadores de control incluidos. Los métodos para el aislamiento de imitador incluyen, pero no se limitan a la purificación por UREA-PAGE, HPLC/FPLC[0645] Another method for controlling transformation efficiencies in library generation is to include one or more library mimics, an AON molecule with a reactive entity, in the synthesis stage of the library that contains a sequence specific DNA preferably not related to any sequence used for library tagging. The one or more imitators can be included as plotters to monitor a single subset reserve or the entire set of reactions at any synthesis or unprotection step during library generation. The imitators will be chemically transformed in a manner similar to the reactive entity in the identifier in the library generation process and can be included in any specific reaction step or in multiple reaction steps. As each imitator contains a unique DNA sequence, one or more imitators can be specifically subtracted from the library at any step and analyzed for chemical transformations. This allows the experimenter to continuously analyze the chemical reaction within the synthesis of the library by examining the included control mimics. Methods for imitation isolation include, but are not limited to purification by UREA-PAGE, HPLC / FPLC
o purificación usando la unión a ácidos nucleicos de la cadena complementaria, PNA, LNA o molécula con función de hibridación específica equivalente, que lleva un mango, tal como un grupo de biolina, útil para la purificación tal como en per1as SA como las descritas anteriormente (Figura 56). Posteriormente los imitadores pueden analizarse mediante cualquier herramienta analitica adecuada, tal como MALOI o EM por electropulverizaciónor purification using the nucleic acid binding of the complementary chain, PNA, LNA or molecule with equivalent specific hybridization function, which carries a handle, such as a bioline group, useful for purification such as in SA1 as described above. (Figure 56). Subsequently, the imitators can be analyzed using any suitable analytical tool, such as MALOI or EM by electrospray
[0646] Un método alternativo para la purificación de los imitadores de control en la biblioteca consiste en incluir un engarce escindible selectivo que conecta un mango para la purificación y la unidad química reactiva. La Figura 57 representa el principio general La unidad reactiva (sitio) es cualquier grupo reactivo adecuado, por ejemplo pero no[0646] An alternative method for the purification of control imitators in the library is to include a selective cleavable linker that connects a handle for purification and the reactive chemical unit. Figure 57 represents the general principle The reactive unit (site) is any suitable reactive group, for example but not
limitado a un grupo amino, tiol, ácido carboxílico o grupo aldehído. El resto de oligonucleótido es opcional, pero proporciona un excelente mango para análisis del peso molecular utilizando MS El enlazador escindible (opcionalmente) es selectivamente escindible por cualquier medio tal como por ejemplo por medios enzimáticos, químicos o métodos fotoescindibles. La purificación (opcional) puede ser cualquier unidad capaz de ser recuperada selectivamentelimited to an amino group, thiol, carboxylic acid or aldehyde group. The remaining oligonucleotide is optional, but it provides an excellent handle for molecular weight analysis using MS. The cleavable linker (optionally) is selectively cleavable by any means such as, for example, by enzymatic, chemical, or photo-cleavable methods. Purification (optional) can be any unit capable of being selectively recovered.
Síntesis con plantilla:Template synthesis:
[0647] En algunas realizaciones puede ser deseable amplificar, mediante PCR u otros medios, las etiquetas recuperadas de un paso de selección y el uso del material amplificado como molde para una síntesis posterior de una biblioteca de moléculas bifuncionales. Los métodos para la sintesis de plantilla de moléculas bifuncionales incluyen, pero no se limitan a los métodos descritos en (Rasmussen (2006) WO 06/053571A2, Liu et al. (2002), WO 021074929 A2; Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2; Pedersen el al. (2003) W003/078625 A2; Harbury y Halpin, WO 00/23458, y los métodos adicionales que se describen en el presente documento. Alternativamente, las etiquetas amplificadas se pueden utilizar para la partición de una biblioteca de moléculas bifuncionales antes de la selección sobre un objetivo. Este paso va a enriquecer un subconjunto de la biblioteca mediante hibridación con la etiqueta y el procedimiento de selección se puede repetir con esta biblioteca de subconjunto Tal partición de pre-selección de bibliotecas de moléculas bifuncionales se puede lograr por varios métodos que incluyen pero no se limitan a las técnicas descritas en Brenner y Lerner (1992, Proc, Natl Acad Sci. 89: 5381 -83 Lemer et al, EP 0643778 Bl;. EP 0604552 Bl; W02004099441)[0647] In some embodiments it may be desirable to amplify, by PCR or other means, the tags recovered from a selection step and the use of the amplified material as a template for a subsequent synthesis of a library of bifunctional molecules. Methods for bifunctional molecule template synthesis include, but are not limited to the methods described in (Rasmussen (2006) WO 06/053571A2, Liu et al. (2002), WO 021074929 A2; Pedersen et al. (2002) WO 021103008 A2; Pedersen al. (2003) W003 / 078625 A2; Harbury and Halpin, WO 00/23458, and the additional methods described herein.Alternately, the amplified tags can be used for partitioning a library of bifunctional molecules before selection on a target.This step will enrich a subset of the library by hybridization with the tag and the selection procedure can be repeated with this subset library Such a partition of pre-selection of libraries of molecules Bifunctional can be achieved by several methods that include but are not limited to the techniques described in Brenner and Lerner (1992, Proc, Natl Acad Sci. 89: 5381-83 Lemer et al, EP 0643778 Bl; EP 0604552. Bl; W02004099441)
[0648] La re-síntesis de biblioteca sembrada o partición de subconjunto seguido de paso(s) de selección y amplificación opcional(es) descritas anteriormente pueden iterarse cualquier número de veces. Preferiblemente, los procesos son iterados hasta que se consigue suficiente sesgo de secuencia para una fácil identificación de ligandos de secuenciación de etiqueta.[0648] Re-synthesis of seeded library or subset partition followed by optional selection and amplification step (s) described above can be iterated any number of times. Preferably, the processes are iterated until sufficient sequence bias is achieved for easy identification of tag sequencing ligands.
[0649] Las características de las moléculas codificadas así identificadas pueden ahora ser analizadas, ya sea en su forma libre (después de la resíntesis de la química orgánica o después de la generación de la molécula bifuncional seguido de la escisión del enlazador que conecta la molécula codificada y su identificador) o en su forma de oligonucleótido ligado (como una molécula bi-funcional).[0649] The characteristics of the encoded molecules thus identified can now be analyzed, either in their free form (after resynthesis of organic chemistry or after the generation of the bifunctional molecule followed by cleavage of the linker that connects the molecule encoded and its identifier) or in its bound oligonucleotide form (as a bi-functional molecule).
[0650] Una vez que la biblioteca se ha formado de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento, se debe cribar la biblioteca por compuestos químicos teniendo características deseables predeterminadas Caracteristicas deseables predeterminadas pueden incluir unión a una diana, catalítica mente el cambio de la diana, reaccionando químicamente con una diana de una manera que altera/modifica la diana o la actividad funcional de la diana, y uniéndose covalentemente a la diana como en un inhibidor de suicida. Además de especies bioactivas producidas como se describe aquí anteriormente, especies bioaclivas preparadas de acuerdo con el método A y B a continuación se pueden seleccionar de acuerdo con la presente invención[0650] Once the library has been formed in accordance with the methods described herein, the library must be screened for chemical compounds having predetermined desirable characteristics. Desirable predetermined characteristics may include binding to a target, catalytically changing the target, chemically reacting with a target in a manner that alters / modifies the target or functional activity of the target, and covalently binding to the target as in a suicide inhibitor. In addition to bioactive species produced as described hereinbefore, bioaclive species prepared according to method A and B below can be selected in accordance with the present invention.
[0651] A. Las moléculas pueden ser compuestos individuales en su ~estado~ fina l, que están etiquetados individualmente y por separado. Compuestos individuales por ejemplo, pueden individualmente estar unidos a una etiqueta única. Cada etiqueta única contiene información sobre ese compuesto especifico, como por ejemplo, estructura, masa molecular etc[0651] A. The molecules can be individual compounds in their ~ fine state, which are labeled individually and separately. Individual compounds, for example, can be individually attached to a single label. Each unique label contains information about that specific compound, such as structure, molecular mass etc.
[0652] B. Una molécula puede ser una mezcla de compuestos, que se pueden considerar para estar en su ~estado~ final. Estas moléculas están normalmente etiquetadas individualmente y por separado, es decir, cada compuesto individual en una mezcla de compuestos se puede conectar a la misma etiqueta. Otra etiqueta se puede utilizar para otra mezcla de compuestos. Cada etiqueta única contiene información sobre esa mezcla específica, como por ejemplo, la posición espacial en un plato[0652] B. A molecule can be a mixture of compounds, which can be considered to be in their final state. These molecules are normally labeled individually and separately, that is, each individual compound in a mixture of compounds can be connected to the same label. Another label can be used for another mixture of compounds. Each unique label contains information about that specific mixture, such as the spatial position on a plate
[0653] La diana puede ser cualquier compuesto de interés. El objetivo puede ser una proteína, péptido, carbohidrato, polisacárido, glicoproteína, hormona, receptor, antígeno, anticuerpo, virus, sustrato, metabolito, análogo de estado de transición, cofactor, inhibidor, fármaco, colorante, nutriente, factor de crecimiento, célula, tejido, etc., sin limitación. Los objetivos particularmente preferidos incluyen, pero no se limitan a, enzima conversora de angiotensina, renina, ciclooxigenasa, 5-lipoxigenasa, enzima convertidora tlL-1 O, receptores de citocinas, receptor de PDGF, deshidrogenasa de monofosfato de inosina tipo 11, ¡3-lactamasas, y P-citocromo fúngico 450. Dianas pueden incluir, pero no se limitan a, bradiquinina, elastasa neutrófila, las proteinas del VIH, incluyendo tat, re v, gag, ¡nt, TA, nucleocápsida, etc., VEGF, bFGF, TGF¡3, KGF, PDGF, trombina, teofilina, cafeina, sustancia P, IgE, sPLA2, glóbulos rojos, glioblastomas, coágulos de fibrina, PBMC, hCG, lectinas, selectinas, citocinas, ICP4, proteínas del complemento, etc. El objetivo también puede ser por ejemplo, una superficie (tal como metal, plástico, material compuesto, vidrio, cerámica, caucho, piel, o tejido); un polímero; un catalizador; o una biomolécula diana tal como un ácido nucleico, una proteina (incluyendo enzimas, receptores, anticuerpos, y glicoproteinas), una molécula de señal (tales como cAMP, trifosfato de inositol, péptidos, o prostaglandinas), un carbohidrato, o un lípido. Los ensayos de unión se pueden combinar ventajosamente con los ensayos de actividad para el efecto de un producto de reacción en una función de una molécula diana.[0653] The target can be any compound of interest. The objective can be a protein, peptide, carbohydrate, polysaccharide, glycoprotein, hormone, receptor, antigen, antibody, virus, substrate, metabolite, transition state analogue, cofactor, inhibitor, drug, dye, nutrient, growth factor, cell , fabric, etc., without limitation. Particularly preferred objectives include, but are not limited to, angiotensin converting enzyme, renin, cyclooxygenase, 5-lipoxygenase, tlL-1 O converting enzyme, cytokine receptors, PDGF receptor, type 11 inosine monophosphate dehydrogenase, 3 -lactamases, and fungal P-cytochrome 450. Targets may include, but are not limited to, bradykinin, neutrophil elastase, HIV proteins, including tat, re v, gag, ¡nt, TA, nucleocapsid, etc., VEGF, bFGF, TGF¡3, KGF, PDGF, thrombin, theophylline, caffeine, substance P, IgE, sPLA2, red blood cells, glioblastomas, fibrin clots, PBMC, hCG, lectins, selectins, cytokines, ICP4, complement proteins, etc. The objective may also be, for example, a surface (such as metal, plastic, composite, glass, ceramic, rubber, leather, or fabric); a polymer; a catalyst; or a target biomolecule such as a nucleic acid, a protein (including enzymes, receptors, antibodies, and glycoproteins), a signal molecule (such as cAMP, inositol triphosphate, peptides, or prostaglandins), a carbohydrate, or a lipid. Binding assays can be advantageously combined with activity assays for the effect of a reaction product on a function of a target molecule.
[0654] Las bibliotecas de la presente invención pueden contener moléculas que potencialmente podrían unirse a cualquier diana conocida o desconocida. La región de unión de una molécula diana podría incluir un sitio catalitico de una enzima, un bolsillo de unión en un receptor (por ejemplo, un receptor acoplado a proteína G), un área de superficie de proteína implicada en una proteína o proteína de interacción proteína-ácido nucleico (preferiblemente una región de punto caliente), o un sitio especifico en el ADN (tales como el surco mayor). La función natural del objetivo podria ser estimulada (agonizante), reducida (antagoniza), no afectada, o completamente cambiada por la unión del producto de reacciórJ. Esto depende del modo de uniórJ precisa y el sitio de unión particular que ocupa el producto de reacción en el objetivo.[0654] The libraries of the present invention may contain molecules that could potentially bind to any known or unknown target. The binding region of a target molecule could include a catalytic site of an enzyme, a binding pocket in a receptor (eg, a G-protein coupled receptor), a protein surface area involved in an interaction protein or protein protein-nucleic acid (preferably a hot spot region), or a specific site in the DNA (such as the major groove). The natural function of the target could be stimulated (agonizing), reduced (antagonized), unaffected, or completely changed by the union of the reaction product. This depends on the precise joining mode and the particular binding site that the reaction product occupies on the target.
[0655] Sitios funcionales (tales como la interacción proteína-proteína o sitios catalíticos) en proteínas a menudo son más propensos a unirse a moléculas que otra más áreas de superficie neutral sobre una proteína. Además, estos sitios funciooales contienen normalmente, una región más pequeña que parece ser el principal responsable de la energía de enlace: Las llamadas regiones de punto caliente (Wells, et al. (1993) RECIENTE, PROG HORMONAL RES,. 48: 253-262) Este fenómeno facilita la selección de moléculas que afectan a la función biológica de una diana determinada.[0655] Functional sites (such as protein-protein interaction or catalytic sites) in proteins are often more likely to bind to molecules than other more neutral surface areas on a protein. In addition, these functional sites normally contain a smaller region that seems to be primarily responsible for the binding energy: The so-called hot spot regions (Wells, et al. (1993) RECENT, HORMONAL PROG RES, 48: 253- 262) This phenomenon facilitates the selection of molecules that affect the biological function of a given target.
[0656] La unión entre la molécula plantilla y producto de reacción permite la rápida identificación de moléculas usando diversas estrategias de selección de la unión. Esta invención permite ampliamente la identificación de moléculas de unión para cualquier molécula diana conocida. Además, nuevas dianas desconocidas pueden ser descubiertas mediante el aislamiento de moléculas de unión frente a antigenos desconocidos (epitopos) y el uso de estas moléculas de unión para la identificación y validación. En otra realización preferida, la molécula diana está diseñada para imitar un estado de transición de una reacción química; uno o más productos de reacción resultantes de la selección puede estabilizar el estado de transición y catalizar la reacción química.[0656] The binding between the template molecule and reaction product allows rapid identification of molecules using various binding selection strategies. This invention widely allows the identification of binding molecules for any known target molecule. In addition, new unknown targets can be discovered by isolating binding molecules against unknown antigens (epitopes) and using these binding molecules for identification and validation. In another preferred embodiment, the target molecule is designed to mimic a transition state of a chemical reaction; one or more reaction products resulting from the selection can stabilize the transition state and catalyze the chemical reaction.
[0657] El límite superior para la fuerza de las condiciones de rigurosidad es la desintegración del complejo que comprende la molécula que se muestra y la región de codificación Condiciones de cribado son conocidas para un experto normal en la técnica.[0657] The upper limit for the strength of stringency conditions is the disintegration of the complex comprising the molecule shown and the coding region. Screening conditions are known to a person skilled in the art.
[0658] Complejos que tienen caracteristicas deseables predeterminadas pueden dividirse lejos del resto de la biblioteca mientras que todavía están unidas a una etiqueta identificadora de ácidos nucleicos por diversos procedimientos cooocidos para un experto normal en la técnica. En una realización de la invención, los productos deseables se particionan lejos de la biblioteca entera sin degradación química del ácido nucleico unido de tal manera que los ácidos nucleicos de identificadores son amplificables. La parte del identificador que comprende las etiquetas puede entonces amplificarse, ya sea todavia unidas al compuesto quimico deseable o después de la separación del compuesto químico deseable[0658] Complexes having predetermined desirable characteristics can be divided away from the rest of the library while still being attached to a nucleic acid identifier tag by various procedures co-ordinated to a person skilled in the art. In one embodiment of the invention, desirable products are partitioned away from the entire library without chemical degradation of the bound nucleic acid such that the identifier nucleic acids are amplifiable. The part of the identifier comprising the labels can then be amplified, either still attached to the desirable chemical compound or after separation of the desirable chemical compound.
[0659] Miembros de la biblioteca que se unen a una molécula diana pueden ser liberados por la desnaturalización, el ácido, o sales caotrópicas. Alternativamente, condiciones de elución pueden ser más específicas para reducir de fondo o para seleccionar una especificidad deseada. La elución se puede lograr usando la proteolisis para escindir un enlazador entre la molécula diana y la superficie de inmovilización o entre el producto de reacción y la plantilla. Además, la elución se puede lograr por la competencia con un ligando competitivo conocido por la molécula diana Alternativamente, una reacción de PCR puede llevarse a cabo directamente en presencia de las moléculas diana lavadas al final del procedimiento de selección. Por lo tanto, las moléculas de unión no necesitan ser eluibles desde el objetivo a ser seleccionable ya que se necesita sólo el molde para la amplificación adiciooal o clonación, no el producto de reacción en si De hecho, algunas moléculas diana se unen los ligandos más ávidos tan fuertemente que sería difícil la eluci6n.[0659] Library members that bind to a target molecule can be released by denaturation, acid, or chaotropic salts. Alternatively, elution conditions may be more specific to reduce background or to select a desired specificity. Elution can be achieved using proteolysis to cleave a linker between the target molecule and the immobilization surface or between the reaction product and the template. In addition, elution can be achieved by competition with a competitive ligand known by the target molecule. Alternatively, a PCR reaction can be carried out directly in the presence of the washed target molecules at the end of the selection procedure. Therefore, the binding molecules do not need to be elucidable from the target to be selectable since only the template is needed for additional amplification or cloning, not the reaction product itself. In fact, some target molecules bind the ligands more Avid so strongly that elution would be difficult.
[0660] En una cierta realización, la molécula deseable actúa sobre la diana sin ninguna interacción entre las secuencias de codificación unidas al compuesto de visualización deseable y la diana. En una realización, los compuestos químicos deseables se unen a la diana seguido de una partición del complejo a partir de productos no unidos por un número de métodos. Los métodos incluyen plástico de unión, filtro de nitrocelulosa de unión, cromatografía en columna, filtración, cromatografía de afinidad, centrifugación, y otros métodos bien conocidos para la inmovilización de los objetivos.[0660] In a certain embodiment, the desirable molecule acts on the target without any interaction between the coding sequences attached to the desirable display compound and the target. In one embodiment, the desirable chemical compounds are bound to the target followed by a partition of the complex from products not bound by a number of methods. Methods include bonding plastic, nitrocellulose binding filter, column chromatography, filtration, affinity chromatography, centrifugation, and other well known methods for immobilization of the targets.
[0661] Brevemente, la biblioteca se somete al paso de separación, que puede incluir contacto entre la biblioteca y una columna sobre la que está unido el objetivo. Todas las secuencias de identificadores que no codifican para un producto de reacción teniendo una actividad hacia la diana pasarán a través de la columna. Entidades quimicas indeseables adicionales (por ejemplo, entidades que reaccionan de forma cruzada con otras dianas) pueden eliminarse por métodos contra-selección. Complejos deseables están unidos a la columna y pueden eluirse cambiando las condiciones de la columna (por ejemplo, sal, etc.) o la secuencia de identificador asociada con el compuesto químico deseable puede ser escindido y eluido directamente.[0661] Briefly, the library undergoes the separation step, which may include contact between the library and a column on which the objective is attached. All identifier sequences that do not code for a reaction product having an activity towards the target will pass through the column. Additional undesirable chemical entities (for example, entities that cross-react with other targets) can be eliminated by counter-selection methods. Desirable complexes are attached to the column and can be eluted by changing the conditions of the column (eg, salt, etc.) or the identifier sequence associated with the desirable chemical compound can be cleaved and eluted directly.
[0662] En una cierta realización, los pasos básicos implican la mezcla de la biblioteca de complejos con la diana inmovilizada de interés. El objetivo se puede fijar a una matriz de columna o pocillos de microtitulación con la inmovilización directa o por medio de anticuerpo de unión u otras interacciones de alta afinidad. En otra realización, la diana y las moléculas mostradas interactúan sin inmovilización de la diana Moléculas que se muestran que se unen a la diana serán retenidas en esta superficie, mientras que las moléculas de no unión que se muestran serán eliminadas durante una sola o una serie de pasos de lavado. Los identificadores de complejos unidos a la diana se pueden separar por escisión de la conexión física a la molécula sintética. Se puede considerar ventajosamente para llevar a cabo un paso de cromatografía después de (o) en lugar del paso de lavado. Después de la escisión del enlace fisico entre la molécula sintética y el identificador, el identificador puede ser reruperado de los medios y opcionalmente amplificado antes del paso de decodificación[0662] In a certain embodiment, the basic steps involve mixing the library of complexes with the immobilized target of interest. The objective can be fixed to a column matrix or microtiter wells with direct immobilization or by means of binding antibody or other high affinity interactions. In another embodiment, the target and the molecules shown interact without immobilization of the target. Molecules that are shown to bind to the target will be retained on this surface, while the non-binding molecules shown will be removed during a single or a series. of washing steps. The identifiers of target bound complexes can be separated by cleavage of the physical connection to the synthetic molecule. It can be considered advantageously to carry out a chromatography step after (or) instead of the washing step. After the cleavage of the physical link between the synthetic molecule and the identifier, the identifier can be reopened from the media and optionally amplified before the decoding step
[0663J En los protocolos de elución tradicionales, los falsos positivos debido a condiciones de unión y lavado subóptimas son difíciles de eludir y pueden requerir ajustes elaboradas de condiciones experimentales. Sin embargo, rara vez se obtiene un enriquecimiento de más de 100 a 1,000. El proceso de selección usado en el Ejemplo 7 en el presente documento alivia el problema con falso positivo que se obtiene debido a que los complejos de unión no específicos, en gran medida permanecen en la cámara de reacción. Los experimentos presentados en este documento sugieren que puede obtenerse un enriquecimiento de más de 107.[0663J In traditional elution protocols, false positives due to suboptimal binding and washing conditions are difficult to avoid and may require elaborate adjustments of experimental conditions. However, enrichment of more than 100 to 1,000 is rarely obtained. The selection process used in Example 7 herein alleviates the problem with false positive that is obtained because non-specific binding complexes, to a large extent, remain in the reaction chamber. The experiments presented in this document suggest that an enrichment of more than 107 can be obtained.
[0664] Adicionalmente, los compuestos químicos que reaccionan con una diana pueden separarse de aquellos productos que no reaccionan con la diana. En un ejemplo, un compuesto químico que se une covalentemente a la diana (tal como un inhibidor de suicida) puede lavarse bajo condiciones muy rigurosas. El complejo resultante puede entonces tratarse con proteinasa, ADNsa u otros reactivos adecuados para escindir un ligador y liberar los ácidos nucleicos que están asociados con el compuesto químico deseable. Los ácidos nucleicos liberados pueden amplificarse[0664] Additionally, chemical compounds that react with a target can be separated from those products that do not react with the target. In one example, a chemical compound that covalently binds to the target (such as a suicide inhibitor) can be washed under very stringent conditions. The resulting complex can then be treated with proteinase, DNase or other suitable reagents to cleave a linker and release the nucleic acids that are associated with the desirable chemical compound. The released nucleic acids can be amplified
[0665] En otro ejemplo, la característica deseable predeterminada del producto deseable es la capacidad del producto para transferir un grupo quimico (tal como la transferencia de acilo) a la diana y, por tanto inactivar la diana. Se podria tener una biblioteca de productos donde todos los productos tienen un grupo quimico de tioéster, o grupo químico activado similar. Tras el contacto con la diana, los productos deseables transferirán el grupo químico a la diana cambiando concomitantemente el producto deseable de un tioéster a un tioL Por lo tanto, un método de particionado que identificaría productos que son ahora tioles (en vez de tioésteres) permitirá la selección de los productos deseables y la amplificación de la asociada con el mismo ácido nucleico.[0665] In another example, the predetermined desirable feature of the desirable product is the ability of the product to transfer a chemical group (such as acyl transfer) to the target and thus inactivate the target. You could have a product library where all products have a thioester chemical group, or similar activated chemical group. After contact with the target, desirable products will transfer the chemical group to the target by concomitantly changing the desirable product from a thioester to a thiol. Therefore, a partitioning method that would identify products that are now thiols (instead of thioesters) will allow the selection of desirable products and the amplification of the one associated with the same nucleic acid.
[0666] Hay otros procesos de separación y cribado que son compatibles con la presente invención que soo conocidos para un experto normal en la técnica. En una realización, los productos pueden fraccionarse por un número de métodos comunes y luego cada fracción se ensayaron entonces para la actividad. Los métodos de fraccionamiento pueden incluir tamaño, pH, hidrofobia, etc[0666] There are other separation and screening processes that are compatible with the present invention that are known to a person skilled in the art. In one embodiment, the products can be fractionated by a number of common methods and then each fraction is then tested for activity. Fractionation methods may include size, pH, hydrophobia, etc.
[0667] Para seleccionar una molécula que se une una proteína expresable en una superficie celular, tal como un canal iónico o un receptor de transmembrana, las propias células pueden usarse como el agente de selección. La biblioteca preferiblemente se expone por primera vez a las células que no expresan la molécula diana en sus superficies para eliminar miembros de la biblioteca que se unen especificamente o no específicamente a otros epítopos de la superficie celular. Alternativamente, las células que carecen de la molécula diana están presentes en gran exceso en el proceso de selección y separable (por nuorescencia de células activadas (FACS), por ejemplo) a partir de células que llevan la molécula diana. En cualquier método, las células que llevan la molécula diana a continuación, se utilizan para aislar miembros de la biblioteca que llevan la molécula diana (por ejemplo, por sedimentación de las células o por la clasificación FACS). Por ejemplo, un ADN recombinante que codifica la molécula diana se puede introducir en una línea celular; miembros de la biblioteca que se unen las células transformadas pero no las células no transformadas se enriquecen de aglutinantes de molécula diana. Este enfoque también se llama sustracción, selección y se ha utilizado para la presentación en fagos en las bibliotecas de anticuerpos (Hoogenboom et al. (1998) IMMUNOTECH 4: 20)[0667] To select a molecule that binds an expressible protein on a cell surface, such as an ion channel or a transmembrane receptor, the cells themselves can be used as the selection agent. The library is preferably first exposed to cells that do not express the target molecule on their surfaces to remove members of the library that specifically or not specifically bind to other epitopes on the cell surface. Alternatively, cells lacking the target molecule are present in large excess in the process of selection and separable (by activated cell nuorescence (FACS), for example) from cells carrying the target molecule. In any method, the cells that carry the target molecule are then used to isolate members of the library that carry the target molecule (for example, by sedimentation of the cells or by the FACS classification). For example, a recombinant DNA encoding the target molecule can be introduced into a cell line; Library members that bind the transformed cells but not the non-transformed cells are enriched with target molecule binders. This approach is also called subtraction, selection and has been used for phage display in antibody libraries (Hoogenboom et al. (1998) IMMUNOTECH 4: 20)
[0668] Un procedimiento de selección también puede implicar la selección para la unión a receptores de superficie celular que se internalizan de modo que el receptor junto con la molécula de unión seleccionada pasa en el citoplasma, núcleo, u otro compartimento celular, tal como el aparato de Golgi o lisosomas. Dependiendo de la constante de moléculas de unión específicas seleccionadas de velocidad de disociación, estas moléculas pueden localizarse principalmente dentro de los compartimentos intracelulares. Miembros de la biblioteca internalizados pueden distinguirse de las moléculas unidas a la superticie celular mediante el lavado de las células, preferiblemente con un desnaturalizante. Más preferiblemente, técnicas de fraccionamiento subcelular estándar se utilizan para aislar los miembros de la biblioteca selecciooados en un compartimiento subcelular deseado.[0668] A selection procedure may also involve selection for binding to cell surface receptors that are internalized so that the receptor along with the selected binding molecule passes into the cytoplasm, nucleus, or other cellular compartment, such as the Golgi apparatus or lysosomes. Depending on the constant of specific binding molecules selected from dissociation rate, these molecules can be located primarily within the intracellular compartments. Members of the internalized library can be distinguished from molecules bound to the cell surface by washing the cells, preferably with a denaturant. More preferably, standard subcellular fractionation techniques are used to isolate the selected library members in a desired subcellular compartment.
[0669] Un protocolo de selección altemativa también incluye un ligando conocido débil fijado a cada miembro de la biblioteca. El ligando conocido guía la selección mediante la interacción con una parte definida de la molécula diana y se centra la selección en moléculas que se unen a la misma región, proporcionando un efecto cooperativo. Esto puede ser particularmente útil para aumentar la afinidad de un ligando con una función biológica deseada pero con una potencia demasiado baja[0669] An alternative selection protocol also includes a weak known ligand attached to each member of the library. The known ligand guides selection by interacting with a defined part of the target molecule and focusing on molecules that bind to the same region, providing a cooperative effect. This can be particularly useful for increasing the affinity of a ligand with a desired biological function but with too low potency.
[0670] Otros métodos para la selección o partición también están disponibles para uso con la presente invención. Estos incluyen, por ejemplo: inmunoprecipitación (directa o indirecta), donde la molécula diana es capturada junto con miembros de la biblioteca; ensayos de cambio de movilidad en geles de agarosa o poliacrilamida, donde los[0670] Other methods for selection or partition are also available for use with the present invention. These include, for example: immunoprecipitation (direct or indirect), where the target molecule is captured together with members of the library; Mobility change assays in agarose or polyacrylamide gels, where
3S3S
miembros de la biblioteca seleccionados migran con la molécula diana en un gel; centrifugación en gradiente de cloruro de cesio para aislar la molécula diana con miembros de la biblioteca; espectroscopia de masas para identificar las moléculas diana marcadas con miemocos de la biblioteca. En general, cualquier método es útil en el que el complejo de miembro de biblioteca/molécula diana se puede separar de miembros de la biblioteca no unidos a la dianaSelected library members migrate with the target molecule on a gel; gradient centrifugation of cesium chloride to isolate the target molecule with library members; mass spectroscopy to identify target molecules labeled with mymocos from the library. In general, any method is useful in which the library member / target molecule complex can be separated from library members not bound to the target
[0671] El proceso de selección es muy adecuado para optimizaciones, donde las etapas de selección se realizan en serie, comenzando con la selección de moléculas de unión y terminando oon una molécula de unión optimizada. Los procedimientos de cada paso se pueden automatizar usando varios sistemas robóticos.[0671] The selection process is very suitable for optimizations, where the selection steps are performed in series, beginning with the selection of binding molecules and ending with an optimized binding molecule. The procedures of each step can be automated using various robotic systems.
[0672] Por lo tanto, la invención permite el suministro de una biblioteca adecuada y molécula diana a un sistema totalmente automático que finalmente genera una molécula de unión optimizada. En condiciones ideales, este proceso debe funcionar sin ningún requisito para el trabajo externo fuera del sistema robótioo durante todo el procedimiento[0672] Therefore, the invention allows the provision of a suitable library and target molecule to a fully automatic system that ultimately generates an optimized binding molecule. Ideally, this process should work without any requirement for external work outside the robotic system during the entire procedure.
[0673] Los métodos de selección de la presente invención se pueden combinar con la selección secundaria o cribado para identificar productos de reacción capaces de modificar la función de la molécula diana tras la unión. Por lo tanto, los métodos, descritos en el presente documento se pueden emplear para aislar o producir moléculas que se unen y modifican la función de cualquier proteína o ácido nucleico.[0673] The selection methods of the present invention can be combined with secondary selection or screening to identify reaction products capable of modifying the function of the target molecule after binding. Therefore, the methods described herein can be used to isolate or produce molecules that bind and modify the function of any protein or nucleic acid.
[0674] Por ejemplo, la química del ácido nucleico de plantilla se puede utilizar para identificar, aislar o producir moléculas de unión (1 ) que afectan a la actividad catalítica de las enzimas diana mediante la inhibición de la catálisis[0674] For example, template nucleic acid chemistry can be used to identify, isolate or produce binding molecules (1) that affect the catalytic activity of target enzymes by inhibiting catalysis.
o modificando la unión al sustrato; (2) que afectan a la funcionalidad de los receptores de proteínas, mediante la inhibición de la unión a receptores o mediante la modificación de la especificidad de la unión a receptores; (3) que afectan a la formación de multímefOs de proteína mediante la interrupción de la estructura cuatemaria de subunidades de proteína; o (4) la modificación de propiedades de transporte de una proteína mediante la interrupción de transporte de moléculas pequeñas o iones.or modifying substrate binding; (2) that affect the functionality of protein receptors, by inhibiting receptor binding or by modifying the specificity of receptor binding; (3) that affect the formation of protein multimers by disrupting the quaternary structure of protein subunits; or (4) the modification of transport properties of a protein by disruption of transport of small molecules or ions.
[0675] Los ensayos funcionales pueden estar incluidos en el proceso de selección. Por ejemplo, después de seleccionar la actividad de unión, miembros de la biblioteca seleccionados se pueden ensayar directamente para un efecto funcional deseado, como un efecto en la señalización celular. Esto puede, por ejemplo, realizarse a través de metodologías FACS[0675] Functional tests may be included in the selection process. For example, after selecting the binding activity, selected library members can be tested directly for a desired functional effect, as an effect on cell signaling. This can, for example, be done through FACS methodologies
[0676] Las moléculas de unión de la invención pueden seleccionarse para otras propiedades, además de la unión. Por ejemplo, para seleccionar para la estabilidad de las interacciones en un entorno de trabajo deseado de unión. Si se desea la estabilidad en la presencia de una cierta proteasa, esa proteasa puede ser parte del medio de tampón utilizado durante la selección. Del mismo modo, la selección puede llevarse a cabo en extractos de suero o celulares[0676] The binding molecules of the invention can be selected for other properties, in addition to binding. For example, to select for the stability of the interactions in a desired working environment of union. If stability in the presence of a certain protease is desired, that protease may be part of the buffer medium used during the selection. Similarly, the selection can be carried out in serum or cell extracts
o en cualquier tipo de soporte, acuoso u orgánico. Las condiciones que interrumpen o degradan la plantilla sin embargo deben evitarse para permitir la amplificación posterior.or in any type of support, aqueous or organic. Conditions that interrupt or degrade the template however should be avoided to allow subsequent amplification.
[0677] Selecciones para otras propiedades deseadas, tales como las actividades funcionales catalíticas u otras, también se pueden rea lizar. Generalmente, la selección debe estar diseñada de tal manera que miembros de la biblioteca con la actividad deseada se pueden aislar sobre esa base de otros miembros de la biblioteca. Por ejemplo, miembros de la biblioteca pueden ser examinados para la capacidad de doblar o de otro modo significativamente cambiar de conformación en presencia de una molécula diana, tal como un ión metálico, o bajo determinadas condiciones de pH o de sa linidad. Los miembros de la biblioteca plegados se pueden aislar mediante la realización de la electroforesis en gel no desnaturalizante en las condiciones de interés. Los miembros de la biblioteca plegados migran a una posición diferente en el gel y, posteriormente, se pueden extraer a partir del gel y aislarse.[0677] Selections for other desired properties, such as catalytic or other functional activities, can also be made. Generally, the selection should be designed in such a way that members of the library with the desired activity can be isolated on that basis from other members of the library. For example, members of the library can be examined for the ability to bend or otherwise significantly change conformation in the presence of a target molecule, such as a metal ion, or under certain conditions of pH or salinity. Folded library members can be isolated by performing non-denaturing gel electrophoresis under the conditions of interest. Folded library members migrate to a different position in the gel and can subsequently be extracted from the gel and isolated.
[0678] La selección para actividad catalítica se puede realizar mediante selecciones de afinidad en columnas de afinidad análoga del estado de transición (Baca et al. (1997) Proc Natl Acad Sci EE.UU. 94 (19): 10063--8) o mediante esquemas de selección basados en funciones (Pedersen et al. (1998) Proc Natl Acad Sci EE.UU. 95 (18): 10523-8).[0678] The selection for catalytic activity can be made by affinity selections in analog affinity columns of the transition state (Baca et al. (1997) Proc Natl Acad Sci US 94 (19): 10063--8) or by function-based selection schemes (Pedersen et al. (1998) Proc Natl Acad Sci USA 95 (18): 10523-8).
[0679). Del mismo modo, los productos de reacción que f1uorecen en presencia de ligandos específicos se pueden seleccionar por clasificación basada en FACS de polímeros traducidos enlazados a través de sus plantillas de ADN a las pertas. Esas perlas que presentan fluorescencia en presencia, pero no en ausencia, del ligando diana son aisladas y caracterizadas. Pertas útiles con una población homogénea de plantillas de ácido nucleico en cualquier grano se pueden preparar usando la técnica de síntesis de escisión ppol en la perta, de lal manera que cada perta se expone a una única secuencia de nucleótidos. Alternativamente, una plantilla de asti-~ diferente (cada una complementaria a sólo una plantilla única diferente) puede ser sintetizada en perlas usando una técnica de reserva de escisión y, a continuación, puede hibridarse para capturar una biblioteca en fase de solución[0679). Similarly, the reaction products that enhance in the presence of specific ligands can be selected by FACS-based classification of translated polymers linked through their DNA templates to the perta. Those beads that show fluorescence in the presence, but not in the absence, of the target ligand are isolated and characterized. Useful perts with a homogeneous population of nucleic acid templates in any grain can be prepared using the ppol cleavage synthesis technique in the perta, so that each perta is exposed to a single nucleotide sequence. Alternatively, a different asti- ~ template (each complementary to only a different unique template) can be synthesized in beads using a cleavage reserve technique and then hybridized to capture a library in solution phase
[0680] Biopolímeros terminados con biotina se pueden seleccionar para la catálisis real de reacciones de rotura de enlace haciendo pasar estos biopolímeros sobre una resina vinculada a través de un sustrato a la avidina. Esos biopolímeros que catalizan escisión de sustrato auto-eluyen de una columna cargada con esta resina Del mismo modo, los biopolímeros terminados por biotina pueden ser seleccionados para la catálisis de reacciones de formación de enlace. Un sustrato está ligado a la resina y el segundo sustrato está vinculado a avidina. Los biopolímeros que catalizan la formación de enlaces entre los sustratos se seleccionan por su capacidad para hacer reaccionar los sustratos, resultando en la uniórJ del biopolímero a la resina.[0680] Biotin-terminated biopolymers can be selected for actual catalysis of linkage breakage reactions by passing these biopolymers on a linked resin through a substrate to avidin. Those biopolymers that catalyze substrate cleavage self-elute from a column loaded with this resin. Similarly, biotin-terminated biopolymers can be selected for catalysis of bond formation reactions. One substrate is bound to the resin and the second substrate is linked to avidin. The biopolymers that catalyze the formation of bonds between the substrates are selected for their ability to react the substrates, resulting in the union of the biopolymer to the resin.
[0681] Miembros de biblioteca también pueden seleccionarse por sus efectos cataliticos sobre la sintesis de un polímero a la que la plantilla se une. Por ejemplo, el miembro de la biblioteca puede influir en la selección de unidades de monómero a polimerizar, asi como la forma en la reacción de polimerización se lleva a cabo (por ejemplo, estereoquímica, tacticidad, actividad ). Los polímeros sintetizados se pueden seleccionar para propiedades especificas, tales como, el peso molecular, la densidad, la hidrofobicidad, la taclicidad, la estereoselectividad, utilizando técnicas estándar, tales como, eleclroforesis, filtración en gel, sedimentación centrifuga, o partición en disolventes de diferentes hidrofobicidades. La adjunta que dirige la síntesis del polímero puede entonces ser identificada.[0681] Library members can also be selected for their catalytic effects on the synthesis of a polymer to which the template binds. For example, the library member can influence the selection of monomer units to be polymerized, as well as the way in the polymerization reaction is carried out (for example, stereochemistry, tacticity, activity). Synthesized polymers can be selected for specific properties, such as, molecular weight, density, hydrophobicity, taclicity, stereoselectivity, using standard techniques, such as eleclrophoresis, gel filtration, centrifugal sedimentation, or solvent partition of Different hydrophobicities. The attachment that directs the synthesis of the polymer can then be identified.
[0682] Los miembros de la biblioteca que catalizan virtualmente cualquier reacción que causa la fOfmación de enlace entre dos moléculas de sustrato o que resulta en la rotura del enlace en dos moléculas de productos pueden ser seleccionados. Para seleccionar para los catalizadores de formación de enlace (por ejemplo, hetero Diels-Alder, acoplamiento de Heck, reacción aldólica, o cata lizadores de metátesis de olefinas), miembros de la biblioteca están unidos covalentemente a un sustrato a través de sus extremos amino o tiol S'. El otro sustrato de la reacción se sintetiza como un derivado ligado a biotina. Cuando las soluciones diluidas de conjugado de sustrato de biblioteca se combinan con el conjugado de sustrato-biotina, aquellos miembros de la biblioteca que catalizan la formación de enlaces hacen que el grupo de biotina se unan covalentemente a sí mismos. Catalizadores de formación de enlace activo, entonces se pueden separar de miembros de la biblioteca inactivos mediante la captura de éste con estreptavidina y el lavado de miembros de biblioteca inactivos. De una manera anátoga, los miembros de la biblioteca que catalizan reacciones de escisión de enlaces tales como reacciones retro-aldólicas, hidrólisis de la amida, reacciones de eliminación, o dihidroxilación de olefinas seguido de la escisión de peryodato se pueden seleccionar. En este caso, miembros de la biblioteca están unidos covalentemente a los sustratos biotinilados tal que la reacción de rotura del enlace provoca la desconexión del resto de biotina a partir de los miembros de la biblioteca. Tras la incubación bajo condiciones de reacción, catalizadores activos, pero los miembros de la biblioteca no inactivos, inducen la pérdida de sus grupos de biotina. Perlas enlazadas a 'etreptavidina pueden usarse entonces para capturar polímeros inactivos, mientras que los cata lizadores activos son capaces de ser eluidos de las perlas. Selecciones de formación de enlaces relacionados y escisión del enlace se han utilizado con éxito en evolución catalítica de ARN y ADN (Jaschke et aL (2000) CURR.OPIN CHEM.BIOL 4: 257--62) Aunque estas selecciones no seleccionan explícitamente para catálisis múltiple, ARN y ADN seleccionados de esta manera han demostrado en general ser catalizadores múltiples de rotación cuando se separan de sus restos de sustrato (Jaschke etal (2000) Curr Opin CHEM.BIOL 4: 257-62; Jaeger et aL (1999 .. ) PROC NATL ACAD.Sci EE.UU. 96: 14712-7; Bartel et aL (1993) Science 261· 1411 -8; Sen et aL (1998) CURR CHEM BIOL 2: 680-7)[0682] Members of the library that catalyze virtually any reaction that causes bonding between two substrate molecules or that results in the breakage of the bond in two product molecules can be selected. To select for bond formation catalysts (eg, hetero Diels-Alder, Heck coupling, aldol reaction, or olefin metathesis catalysts), library members are covalently bound to a substrate through their amino ends or thiol S '. The other substrate of the reaction is synthesized as a biotin-linked derivative. When diluted library substrate conjugate solutions are combined with the substrate-biotin conjugate, those library members that catalyze bond formation cause the biotin group to covalently bind themselves. Active link formation catalysts can then be separated from inactive library members by capturing it with streptavidin and washing inactive library members. In an analogous manner, members of the library that catalyze bond cleavage reactions such as retro-aldolic reactions, amide hydrolysis, removal reactions, or dihydroxylation of olefins followed by periodate cleavage can be selected. In this case, members of the library are covalently bound to biotinylated substrates such that the bond breakage reaction causes the rest of the biotin to be disconnected from the members of the library. After incubation under reaction conditions, active catalysts, but non-inactive library members, induce the loss of their biotin groups. Beads linked to 'etreptavidin can then be used to capture inactive polymers, while active catalysts are capable of being eluted from the beads. Related link formation and link excision selections have been used successfully in catalytic evolution of RNA and DNA (Jaschke et aL (2000) CURR.OPIN CHEM.BIOL 4: 257--62) Although these selections do not explicitly select for catalysis Multiple, RNA and DNA selected in this way have generally proved to be multiple rotation catalysts when separated from their substrate residues (Jaschke etal (2000) Curr Opin CHEM.BIOL 4: 257-62; Jaeger et aL (1999 .. ) PROC NATL ACAD.Sci USA 96: 14712-7; Bartel et aL (1993) Science 2611411-8; Sen et aL (1998) CURR CHEM BIOL 2: 680-7)
[0683] Además de catalizadores activos de evolución simple, las selecciones in vitro descritas anteriormente se utilizan para evolucionar bibliotecas poliméricas no naturales en direcciones potentes dificiles de lograr con otros enfoques de descubrimiento de catalizador. Especificidad de sustrato entre catalizadores se puede seleccionar mediante la selección de catalizadores activos en la presencia del sustrato deseado y seleccionando para los catalizadores inactivos en la presencia de uno o más sustratos no deseados. Si los sustratos deseados y no deseadas se diferencian por su configuración en uno o más estereocentros, catalizadores enantioselectivos o diastereoseleclivos pueden surgir de rondas de selección. Del mismo modo, la selectividad de metal puede evolucionar pof selección de cata lizadores activos en la presencia de metales deseados y seleccionando para los catalizadores inactivos en la presencia de metales no deseados. Por el contrario, los catalizadores con amplia tolerancia de sustrato pueden desprenderse mediante la variación de las estructuras de sustrato entre las sucesivas rondas de iteración[0683] In addition to active catalysts of simple evolution, the in vitro selections described above are used to evolve unnatural polymer libraries in powerful directions difficult to achieve with other catalyst discovery approaches. Substrate specificity between catalysts can be selected by selecting active catalysts in the presence of the desired substrate and selecting for inactive catalysts in the presence of one or more unwanted substrates. If the desired and unwanted substrates differ by their configuration in one or more stereocenters, enantioselective or diastereoselective catalysts may arise from selection rounds. Similarly, metal selectivity can evolve by selecting active catalysts in the presence of desired metals and selecting for inactive catalysts in the presence of unwanted metals. On the contrary, catalysts with broad substrate tolerance can be released by varying substrate structures between successive rounds of iteration.
[0684] Como alternativa, después de la amplificación por PCR de moldes de ADN de codificación de moléculas sintéticas seleccionadas, rondas adicionales de traducción, selección, y amplificación pueden llevarse a cabo para enriquecer la biblioteca para aglutinantes de alta afinidad. La rigurosidad de la selección se aumenta gradualmente al aumentar la concentración de sal de los tampones de uniórJ y de lavado, disminuyendo la duración de la unión, elevando las temperaturas de unión y de lavado, y el aumento de la concentración de lavado de aditivos tales como ADN de molde o proteínas no relacionadas.[0684] Alternatively, after PCR amplification of DNA templates encoding selected synthetic molecules, additional rounds of translation, selection, and amplification can be carried out to enrich the library for high affinity binders. The stringency of the selection is gradually increased by increasing the salt concentration of the binding and washing buffers, decreasing the duration of the binding, raising the binding and washing temperatures, and increasing the concentration of washing additives such as template DNA or unrelated proteins.
[0685] Es importante destacar que las selecciones in vitro también pueden seleccionar para la especificidad además de la afinidad de unión. Métodos de cribado de biblioteca para especificidad de unión tipicamente requieren duplicar todo el cribado para cada diana o no diana de interés. En contraste, las selecciones para la especificidad se pueden realizar en un solo experimento mediante la selección de unión a la diana, así como para la incapacidad de unirse a uno o más no dianas. Pof lo tanto, la biblioteca puede ser pre-agotada mediante la eliminación de miembros de la biblioteca que se unen a una no diana. Alternativamente, o además, la selecciórJ para la unión a la molécula diana se puede realizar en presencia de un exceso de uno o más no dianas. Para maximizar la especificidad, la no diana puede ser una molécula homóloga. Si la molécula diana es una proteína, las proteínas no diana adecuadas incluyen, por ejemplo, una proteína generalmente promiscua, tal como una albúmina Si el ensayo de unión está diseñado para atacar sólo una parte específica de una molécula diana, la no diana puede ser una va riante de la molécula en la que la porción ha sido cambiada o eliminada[0685] It is important to note that in vitro selections can also select for specificity in addition to binding affinity. Library screening methods for binding specificity typically require duplicating all screening for each target or non-target of interest. In contrast, selections for specificity can be made in a single experiment by selecting target binding, as well as for the inability to bind to one or more non-targets. Therefore, the library can be pre-exhausted by eliminating members of the library that join a non-target. Alternatively, or in addition, the selection for binding to the target molecule can be performed in the presence of an excess of one or more non-targets. To maximize specificity, the non-target can be a homologous molecule. If the target molecule is a protein, suitable non-target proteins include, for example, a generally promiscuous protein, such as an albumin. If the binding assay is designed to attack only a specific part of a target molecule, the non-target may be a variant of the molecule in which the portion has been changed or removed
[0686] En última instancia, una molécula de unión identificada usando la presente invención puede ser útil como un agente de diagnóstico y/o terapéutico. Una vez que se ha completado la selección, las plantillas seleccionadas opcionalmente pueden ser amplificadas y secuenciadas. Los productos de reacción seleccionados, si están presentes en cantidad suficiente, se pueden separar de las plantillas, purificadas (por ejemplo, por HPLC, cromatografía en columna, o de otro método de cromatografía), y caracterizadas además.[0686] Ultimately, a binding molecule identified using the present invention may be useful as a diagnostic and / or therapeutic agent. Once the selection is complete, the selected templates can optionally be amplified and sequenced. Selected reaction products, if present in sufficient quantity, can be separated from the templates, purified (for example, by HPLC, column chromatography, or other chromatography method), and further characterized.
[0687] Inherente en el presente método es la selección de entidades quimicas sobre la base de una función deseada; esto puede extenderse a la selección de moléculas pequeñas con una función y especificidad deseada. La especificidad puede ser necesaria durante el proceso de selección extrayendo primero los identificadores de secuencias de compuestos quimicos que son capaces de interactuar con una "diana" no deseada (selección negativa, o contraselección), seguido de selección positiva con la diana deseada. Como un ejemplo, los inhibidores de citocromo fúngico P-450 son conocidos por una reacción cruzada en cierta medida con el citocromo de mamífero P-450 (que resulta en efectos secundarios graves). Inhibidores altamente específicos del citocromo fúngico podrían seleccionarse de una biblioteca eliminando primero aquellos productos capaces de interactuar con el citocromo de mamífero, seguido de retención de los productos restantes que son capaces de interactuar con el citocromo fúngico[0687] Inherent in the present method is the selection of chemical entities based on a desired function; This can extend to the selection of small molecules with a desired function and specificity. Specificity may be necessary during the selection process by first extracting the sequence identifiers of chemical compounds that are capable of interacting with an unwanted "target" (negative selection, or counter-selection), followed by positive selection with the desired target. As an example, fungal cytochrome P-450 inhibitors are known to cross-react to some extent with mammalian cytochrome P-450 (resulting in serious side effects). Highly specific fungal cytochrome inhibitors could be selected from a library by first removing those products capable of interacting with the mammalian cytochrome, followed by retention of the remaining products that are capable of interacting with the fungal cytochrome
Amprficación de los oligonucleótidos identificadoresAmp oligonucleotide identification
[0688] Métodos de amplificación de PCR se describen en detalle en la Patente de Estados Unidos N°S 4,683, 192, 4683, 202,4, 800.159, Y 4.965, 188, Y al menos en PCR Technology: Principies and Applications for DNA Amplification, H. Erlich, ed., Stockton Press, Nueva York (1989); y PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications,lnnis etal., eds., Academic Press, San Diego,Ca lif. (1990). El contenido de todos los documentos anteriores se incorporan en este documento por referencia[0688] PCR amplification methods are described in detail in US Patent No. 4,683, 192, 4683, 202.4, 800.159, and 4.965, 188, and at least in PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H. Erlich, ed., Stockton Press, New York (1989); and PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, lnnis etal., eds., Academic Press, San Diego, Ca lif. (1990). The contents of all previous documents are incorporated in this document by reference
[0689J El oligonucleótido identificador se puede amplificar utilizando PCR con cebadores que generan dos recortes de sitios únicos. Estos recortes de sitios se pueden utilizar para la multimerización de la región de codificación mediante la clonación en un vector adecuado para la secuenciación. Este enfoque permitirá simultáneamente la secuenciación de muchas regiones de codificación. Alternativamente, el producto PCR se clona directamente en un vector adecuado usando, por ejemplo clonación TA. En aún otro enfoque de la identidad de la molécula se establece mediante la aplicación del producto de la PCR a un microensayo adecuado[0689J The identifying oligonucleotide can be amplified using PCR with primers that generate two unique site clippings. These site clippings can be used for multimerization of the coding region by cloning into a vector suitable for sequencing. This approach will allow the sequencing of many coding regions simultaneously. Alternatively, the PCR product is cloned directly into a suitable vector using, for example TA cloning. In yet another approach to the identity of the molecule is established by applying the PCR product to a suitable microassay.
[0690] Se prefiere que las partes de oligonucleótidos de los complejos bifuncionales de las bibliotecas de la invención tengan una secuencia de término común que pueda servir como cebador para la PCR, tal como se conoce en la técnica. Una secuencia de término común de este tipo puede ser incorporada como el extremo terminal de una etiqueta añadida en el ciclo final de la síntesis de la biblioteca, o puede añadirse después de la síntesis de la biblioteca, por ejemplo, utilizando los métodos de ligación enzimática descritos en este documento.[0690] It is preferred that the oligonucleotide portions of the bifunctional complexes of the libraries of the invention have a common term sequence that can serve as a primer for PCR, as is known in the art. A common term sequence of this type can be incorporated as the terminal end of a tag added in the final cycle of library synthesis, or it can be added after library synthesis, for example, using enzymatic ligation methods described in this document.
[0691] En realizaciones en las que la PCR ha de utilizarse para amplificar los oligonucleótidos de identificador de los complejos bifuncionales seleccionados, los oligonucleótidos de identificadores incluyen preferiblemente secuencias de cebadores de PCR. Por ejemplo, un cebador de secuencia PCR puede ser incluido en el oligonucleótido de visualización y/o puede ser incluido con el primer oligonucleótido de etiqueta. El oligonucleótido identificador puede incluir también una secuencia de cebador de PCR tapado que sigue las secuencias de etiqueta. La secuencia de capuchón se puede ligar al oligonucleótido identificador tras el ciclo final de síntesis de la biblioteca o puede ser incluido en el oligonucleótido de etiqueta del ciclo final. En los casos en los que las secuencias de cebadores de PCR se incluyeron en una etiqueta de oligonucleótido, estos oligonucleótidos de etiqueta serán más largos que los oligonucleótidos de etiqueta añadidos en los otros ciclos, ya que incluirán tanto una secuencia de etiqueta y una secuencia de cebador de PCR[0691] In embodiments in which the PCR is to be used to amplify the identifier oligonucleotides of the selected bifunctional complexes, the identifier oligonucleotides preferably include PCR primer sequences. For example, a PCR sequence primer can be included in the display oligonucleotide and / or can be included with the first tag oligonucleotide. The identifying oligonucleotide may also include a capped PCR primer sequence that follows the tag sequences. The cap sequence can be linked to the identifying oligonucleotide after the final synthesis cycle of the library or it can be included in the label oligonucleotide of the final cycle. In cases where the PCR primer sequences were included in an oligonucleotide tag, these tag oligonucleotides will be longer than the tag oligonucleotides added in the other cycles, as they will include both a tag sequence and a sequence of tags. PCR primer
[0692] En los casos en los que se añade la secuencia de finalización después de la adición del reactivo final y el oligonucleótido de etiqueta final, la síntesis de una biblioteca tal como se expone en el presente documento incluirá el paso de ligación de la secuencia de capuchón con el oligonucleótido identificador, de tal manera que la porción de oligonucleótido de sustancialmente todos los miembros de la biblioteca termina en una secuencia que incluye una secuencia de cebador de PCR.[0692] In cases where the termination sequence is added after the addition of the final reagent and the final label oligonucleotide, the synthesis of a library as set forth herein will include the step of linking the sequence cap with the identifying oligonucleotide, such that the oligonucleotide portion of substantially all members of the library ends in a sequence that includes a PCR primer sequence.
[0693] Secuencias de cebador de PCR adecuadas para su uso en las bibliotecas de la invención son conocidas en la técnica; cebadores y métodos adecuados se exponen, por ejemplo, en Innis et al., eds, PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, San Diego: Academic Press (1990), cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Preferiblemente, la secuencia de capuchón se añade por la ligadura a las fracciones combinadas que son productos de la ronda de síntesis fina l. La secuencia de capuchón se puede añadir usando el proceso enzimático utilizado en la construcción de la biblioteca[0693] PCR primer sequences suitable for use in the libraries of the invention are known in the art; Suitable primers and methods are set forth, for example, in Innis et al., eds, PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, San Diego: Academic Press (1990), the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety. Preferably, the cap sequence is added by ligation to the combined fractions that are products of the fine synthesis round l. The cap sequence can be added using the enzymatic process used in the construction of the library
[0694] Como se indicó anteriormente, la secuencia de nucleótidos de la etiqueta de oligonucleótido como parte de los métodos de esta invención, se puede determinar mediante el uso de la reacción en cadena de la polimerasa[0694] As indicated above, the nucleotide sequence of the oligonucleotide tag as part of the methods of this invention can be determined by the use of the polymerase chain reaction.
(peR).(peR).
[0695] La secuencia de ácido nucleico de una etiqueta de oligonucleólido se puede determinar sometiendo la etiqueta de oligonucleól ido a una reacción de PCR del siguiente modo. La muestra apropiada se pone en contacto con un par de cebadores peR, cada miembro del par tiene una secuencia nucleolidica preseleccionada. El par cebador de PCR es capaz de iniciar las reacciones de extensión de cebadores mediante la hibridación a un sitio de unión del cebador de PCR en la etiqueta identificadora de oligonucleólidos. El sitio de unión del cebador de PCR se diseña preferiblemente en la etiqueta de oligonucleótido identificador. Por ejemplo, un sitio de unión a cebador de PCR se puede incorporar en la etiqueta (de visualización) de oligonucleólido inicial y el segundo sitio de unión a cebador de PCR puede estar en la etiqueta de oligonucleótido final. Altemativamente, el segundo sitio de unión a cebador de PCR se puede incorporar en la secuencia de capuchón tal como se describe en el presente documento En realizaciones preferidas, el sitio de unión del cebador de PCR es de al menos alrededor de 5, 7,10, 13, 15, 17, 20, 22, 025 nucleótidos de longitud.[0695] The nucleic acid sequence of an oligonucleolide tag can be determined by subjecting the oligonucleol tag to a PCR reaction as follows. The appropriate sample is contacted with a pair of peR primers, each member of the pair has a preselected nucleolidic sequence. The PCR primer pair is capable of initiating primer extension reactions by hybridization to a PCR primer binding site on the oligonucleolide identifier tag. The PCR primer binding site is preferably designed on the identifying oligonucleotide tag. For example, a PCR primer binding site may be incorporated into the initial oligonucleolide (display) tag and the second PCR primer binding site may be in the final oligonucleotide tag. Alternatively, the second PCR primer binding site can be incorporated into the cap sequence as described herein. In preferred embodiments, the PCR primer binding site is at least about 5, 7,10 , 13, 15, 17, 20, 22, 025 nucleotides in length.
[0696] La reacción de PCR se puede realizar mezclando el par de cebador de PCR, preferiblemente una cantidad predeterminada del mismo, con el oligonucleótido identificador, preferiblemente una cantidad predeterminada de la misma, en un tampón de PCR para formar una mezcla de reacción de PCR. La mezcla se termocicla para un número de ciclos, que tipicamente está predeterminado, suficiente para la formación de un producto de reacción PCR. Una cantidad suficiente de producto es uno que puede ser aislado en una cantidad suficiente para permitir la determinación de la secuencia de ADN[0696] The PCR reaction can be performed by mixing the PCR primer pair, preferably a predetermined amount thereof, with the identifying oligonucleotide, preferably a predetermined amount thereof, in a PCR buffer to form a reaction mixture of PCR The mixture is thermocycled for a number of cycles, which is typically predetermined, sufficient for the formation of a PCR reaction product. A sufficient quantity of product is one that can be isolated in an amount sufficient to allow the determination of the DNA sequence.
[0697] La PCR se lleva a cabo típicamente por termociclado es decir, varias veces aumentando y disminuyendo la temperatura de una mezcla de reacción de PCR dentro de un rango de temperaturas cuyo limite inferior es aproximadamente 300C a aproximadamente 55°C y cuyo limite superior es de aproximadamente 90°C a aproximadamente 100 C. Los crecientes y decrecientes pasos pueden ser continuos, pero preferiblemente fásicos con periodos de tiempo de estabilidad de la temperatura relativa en cada una de las temperaturas que favorecen la síntesis de polinucleótidos, la desnaturalización y la hibridación.[0697] PCR is typically carried out by thermocycling ie several times increasing and decreasing the temperature of a PCR reaction mixture within a temperature range whose lower limit is approximately 300C to approximately 55 ° C and whose upper limit it is from about 90 ° C to about 100 C. The increasing and decreasing steps can be continuous, but preferably phasic with periods of time of relative temperature stability at each of the temperatures that favor polynucleotide synthesis, denaturation and hybridization.
[0698] La reacción de PCR se puede realizar usando cualquier método adecuado Generalmente ocurre en una solución acuosa tamponada, es decir, un tampón de PCR, preferiblemente a un pH de 7-9. Preferiblemente, un exceso molar del cebador está presente. Un exceso molar grande se prefiere para mejorar la eficiencia del proceso.[0698] The PCR reaction can be performed using any suitable method. It generally occurs in a buffered aqueous solution, that is, a PCR buffer, preferably at a pH of 7-9. Preferably, a molar excess of the primer is present. A large molar excess is preferred to improve the efficiency of the process.
[0699] El tampón de PCR también contiene los trifosfatos de desoxirribonucleótidos (sustratos de slntesis de polinucleótidos) dATP, dCTP, dGTP y dTTP Y una polimerasa, típicamente termoestable, todo en cantidades adecuadas para la extensión del cebador (síntesis de polinucleótidos) de reacción. La solución resultante (mezcla de PCR) se calentó a aproximadamente 90C-100 C durante aproximadamente 1 a 10 minutos, preferiblemente de 1 a 4 minutos. Después de este periodo de calentamiento la solución se deja enfriar a 54C, que es preferible para la hibridación del cebador[0699] The PCR buffer also contains deoxyribonucleotide triphosphates (polynucleotide synthesis substrates) dATP, dCTP, dGTP and dTTP and a typically thermostable polymerase, all in amounts suitable for primer extension (polynucleotide synthesis) reaction . The resulting solution (PCR mixture) was heated at about 90C-100 C for about 1 to 10 minutes, preferably 1 to 4 minutes. After this heating period the solution is allowed to cool to 54C, which is preferable for primer hybridization.
[0700] La reacción de síntesis puede ocurrir a una temperatura que oscila desde la temperatura ambiente hasta una temperatura por encima de la cual las funciones de la polimerasa ya no son eficientes. Las enzimas adecuadas para alargar el cebador de secuencias incluyen, por ejemplo, polimerasa ADN E. coli 1, polimerasa ADN Taq, fragmento Klenow de polimerasa de E. coli ADN 1, polimerasa ADN T4, otras polimerasas ADN disponibles, transcriptasa inversa y otras enzimas, incluyendo enzimas termoestables, que facilitarán la combinación de los nucleótidos de la manera apropiada para formar los productos de extensión del cebador que son complementarios a cada hebra de ácido nucleico. Generalmente, la síntesis se iniciará en el extremo 3' de cada cebador y procederá en la dirección 5' a lo largo de la cadena de molde, hasta que la síntesis termina, produciendo moléculas de diferentes longitudes. La cadena de ADN recién sintetizada y su cadena complementaria forman una molécula de cadena doble que se puede utilizar en los pasos subsiguientes del proceso de análisis[0700] The synthesis reaction can occur at a temperature ranging from room temperature to a temperature above which the polymerase functions are no longer efficient. Suitable enzymes for elongating the sequence primer include, for example, E. coli 1 DNA polymerase, Taq DNA polymerase, E. coli DNA 1 Klenow polymerase fragment, T4 DNA polymerase, other available DNA polymerase, reverse transcriptase and other enzymes , including thermostable enzymes, which will facilitate the combination of nucleotides in the appropriate manner to form primer extension products that are complementary to each strand of nucleic acid. Generally, the synthesis will start at the 3 'end of each primer and proceed in the 5' direction along the mold chain, until the synthesis ends, producing molecules of different lengths. The newly synthesized DNA strand and its complementary strand form a double stranded molecule that can be used in subsequent steps of the analysis process.
Métodos de rendimiento ultra altoUltra High Performance Methods
[0701] Etiquetas y{o identificadores pueden ser analizados mediante un método de rendimiento ultra alto, tales como secuenciación de rendimiento ultra alto como se describe en el presente documento a continuación. A menudo después de un ensayo de pantalla o de afinidad utilizando moléculas codificadas por ejemplo de visualización de fagos, presentación de ADN, visualización de ARNm, u otros tipos de compuestos etiquetados, los resultados de la detección pueden ser analizados mediante el muestreo de un número limitado de etiquetas, por ejemplo, 1-100 etiquetas. Las etiquetas pueden ser analizadas mediante la clonación de las etiquetas individuales, por ejemplo por clonación en E. cOIi, seguido de preparación de plásmidos o "PCR de colonias~ y luego la secuenciación usando cualquier método conocido en la técnica. Sin embargo, a menudo es deseable analizar un número significativamente mayor de etiquetas para obtener más información de la proyección que hace engorrosos estos métodos tradicionales de clonación y secuenciación. Por ejemplo, un solo tipo de secuencia que corresponde a una combinación específica de los codones puede dominar una pequeña muestra de etiqueta por ejemplo, 40 de 100 etiquetas pueden corresponder a una sola combinación de codones y las etiquetas restantes pueden ser diferentes. Si se analizan en su lugar 1.000 o 10.000 etiquetas se espera que aproximadamente 400 y 4.000 secuencias corresponden, respectivamente, a la etiqueta observada 40 de 100 veces en la pequeña muestra Sin embargo, las[0701] Labels and {or identifiers can be analyzed by an ultra high yield method, such as ultra high performance sequencing as described herein below. Often after a screen or affinity test using encoded molecules such as phage display, DNA presentation, mRNA display, or other types of labeled compounds, the detection results can be analyzed by sampling a number Limited tags, for example, 1-100 tags. The tags can be analyzed by cloning the individual tags, for example by cloning in E. cOIi, followed by plasmid preparation or "colony PCR" and then sequencing using any method known in the art. However, often It is desirable to analyze a significantly larger number of labels to obtain more projection information that makes these traditional cloning and sequencing methods cumbersome.For example, a single type of sequence corresponding to a specific combination of codons can dominate a small sample of For example, 40 out of 100 tags may correspond to a single combination of codons and the remaining tags may be different.If 1,000 or 10,000 tags are analyzed instead, approximately 400 and 4,000 sequences are expected to correspond respectively to the observed tag 40 of 100 times in the small sample However, the
restantes 600 Y 6000 secuencias, respectivamente, pueden revelar varias secuencias que se observan más de una vez lo que indica que han sido preferentemente enriquecidas durante la proyección. Por lo tanto existe una gran cantidad potencial de la información a la que es muy engorrosa acceder utilizando métodos tradicionales, p.ej., por clonación en E. coli seguido de la preparación de plásmidos o ~PCR de colonias~ y luego la secuenciación. Varios métodos se pueden aplicar para analizar las etiquetas de una manera de rendimiento ultra alto. Por ejemplo, identificadores pueden ser analizados por un método de rendimiento ultra alto similar al descrito en patente W00120039 y Margulies M et al. (Genome sequencing in microfabricated high-density picolitre reactors, Nature 2005). Este método implica la captura de fragmentos individuales derivados de PCR en sus propias perlas y, dentro de las gotitas de una ernulsiórJ, amplificando clonalmente el fragmento individual. A diferencia de la tecnología de secuenciación actual, este enfoque no requiere la subclonación en bacterias o el manejo de los clones individuales; las plantillas son manejadas a granel dentro de las emulsiones. La secuenciaciórJ puede realizarse por síntesis de forma simultánea en los pozos abiertos de una diapositiva de fibra óptica utilizando un protocolo de pirosecuenciación modificada que está diseñado para aprovechar la pequeña escala de los pocillos. Las diapositivas de fibra óptica se fabrican por corte de un bloque de fibra óptica que se obtiene por fusión repetida de fibras ópticas En cada iteración, los diámetros de las fibras individuales disminuyen a medida que se embalan hexagonalmente en haces de tamaños incrementales de sección transversal. Cada núcleo de la fibra óptica es de un diámetro de 44 ¡..1m y rodeado por 2-3 ¡..1m de revestimiento; Grabado de cada núcleo crea pocillos de reacción de aproximadamente 55 ¡..1m de profundidad con una distancia de centro a centro de 50 IJm, lo que resulta en un tamaño bien calculado de 75 pi (picolitros). La cOfredera, que contiene aproximadamente 1,6 millones de pozos, se carga con los granos y se monta en una cámara de flujo diseñado para crear un canal alto de 300 mm, por encima de las aberturas de pocillo, a través de las cuales fluyen los reactivos de secuenciación. La base sin grabar de la corredera está en contacto óptico con un segundo haz de formación de imágenes de fibra óptica unido a un sensor de dispositivo de carga acoplada (CCD), lo que permite la captura de fotones emitidos desde el fondo de cada pocillo individual. La combinación de pocillos del tamaño de picolitros, la uniformidad de carga de enzimam permitida por las pequeñas perlas y la química de soporte sólido mejorada permite un método que extiende la longitud de lectura útil de secuenciación por sintesis a más de 100 basesRemaining 600 and 6000 sequences, respectively, may reveal several sequences that are observed more than once indicating that they have been preferably enriched during projection. Therefore there is a large potential amount of information that is very cumbersome to access using traditional methods, eg, by cloning in E. coli followed by the preparation of plasmids or ~ colony PCR ~ and then sequencing. Several methods can be applied to analyze labels in an ultra high performance manner. For example, identifiers can be analyzed by an ultra high yield method similar to that described in patent W00120039 and Margulies M et al. (Genome sequencing in microfabricated high-density picolitre reactors, Nature 2005). This method involves the capture of individual fragments derived from PCR in their own beads and, within the droplets of a Jn, clone amplifying the individual fragment. Unlike current sequencing technology, this approach does not require subcloning into bacteria or the management of individual clones; the templates are handled in bulk within the emulsions. Sequencing can be performed by synthesis simultaneously in the open wells of a fiber optic slide using a modified pyrosequencing protocol that is designed to take advantage of the small scale of the wells. Fiber optic slides are manufactured by cutting a fiber optic block that is obtained by repeated fusion of optical fibers. In each iteration, the diameters of the individual fibers decrease as they are hexagonally packed in bundles of incremental cross-sectional sizes. Each core of the fiber optic is a diameter of 44¡1m and surrounded by 2-3¡1m of lining; Engraving of each core creates reaction wells of approximately 55¡1m deep with a center-to-center distance of 50 IJm, resulting in a well-calculated size of 75 pi (picoliters). The coffedera, which contains approximately 1.6 million wells, is loaded with the grains and mounted in a flow chamber designed to create a 300 mm high channel, above the well openings, through which they flow sequencing reagents. The unrecorded base of the slide is in optical contact with a second fiber optic imaging beam attached to a coupled charge device (CCD) sensor, which allows the capture of emitted photons from the bottom of each individual well . The combination of wells of the picoliter size, the uniformity of enzyme loading allowed by the small beads and the improved solid support chemistry allows a method that extends the useful reading length of synthetic sequencing to more than 100 bases
[0702J Identificadores también pueden ser analizados por un método de rendimiento ultra alto similar al descrito en WO/2005/093094. Este método se refiere a ~huellas digitales de alta densidad~, en el que se recuece un panel de[0702J Identifiers can also be analyzed by an ultra high yield method similar to that described in WO / 2005/093094. This method refers to ~ high density fingerprints ~, in which a panel of
sondas de ácido nucleico a información de ácido nucleico que se desea, por ejemplo, un identificador, coo determinación de la presencia o ausencia de secuencia complementaria a un panel de sondas, proporcionando así información de la secuencia. El método implica la hibridación de un panel de sondas, comprendiendo cada sonda una o más moléculas de oligonucleótidos, en etapas secuenciales que determinan para cada sonda si se hibrida a la plantilla o no, formando asi la "huella digital de hibridación" de la diana. Preferiblemente, el conjunto de sondas y la longitud de la cadena de molde se ajustan para asegurar densa cobertura de cualquier cadena de molde dada coo sondas indicativas (sondas que hibridan exactamente una vez a la cadena de molde). Las sondas pueden ser de una longitud de 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14115116117,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29, o 30 nucleótidos Las sondas pueden contener cualquiera de los nucleótidos naturales o no naturales o analógicos. El espectro de hibridación obtenida puede compararse entooces con una base de datos de referencia que contiene todas las secuencias de identificador esperadas. Antes del sondeo, identificadores o productos derivados pueden inmovilizarse en un formato de matriz. Entonces identificadOfes pueden ser amplificados por ejemplo, utilizando la amplificación pOf circulo rodante o un método relacionado. Por lo tanto secuencias identificadoras individuales se espacian y se amplifican evitando la necesidad de clonación engorrosa tradicional por ejemplo, en E. coliNucleic acid probes to nucleic acid information that are desired, for example, an identifier, such as determining the presence or absence of sequence complementary to a panel of probes, thus providing sequence information. The method involves the hybridization of a panel of probes, each probe comprising one or more oligonucleotide molecules, in sequential stages that determine for each probe whether it hybridizes to the template or not, thus forming the "hybridization fingerprint" of the target . Preferably, the set of probes and the length of the mold chain are adjusted to ensure dense coverage of any given mold chain with indicative probes (probes that hybridize exactly once to the mold chain). The probes may be 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14115116117,18,19,20,21,22,23,24, 25,26,27,28,29, or 30 nucleotides The probes may contain any of the natural or non-natural or analog nucleotides. The hybridization spectrum obtained can then be compared with a reference database containing all the expected identifier sequences. Before probing, identifiers or derivative products can be immobilized in a matrix format. Then, identifiers can be amplified, for example, using the pOf rolling circle amplification or a related method. Therefore individual identifying sequences are spaced and amplified avoiding the need for traditional cumbersome cloning, for example, in E. coli
[0703J Identificadores también pueden ser analizados mediante un método de rendimiento ultra alto similar al descrito en el documento W0f2001f057248. Por este método, identificadores o identificadores amplificados o modificadas pueden ser inmovilizados en un formato de matriz. Los cebadores pueden ser recocidos a los identificadores y la secuencia de los identificadores se pueden determinar por secuenciación. La secuenciación en un formato de matriz se puede hacer por varios métodos reconocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la incorporación de nuc1eótidos bloqueados 3' etiquetados fiuorescentemente se puede hacer en presencia de un ADN, polimerasa. Nucleó!ido puede ser cualquiera de los nucleótidos naturales o no naturales o cualquier análogo de nucleótidos. La polimerasa incorpora una base complementaria al polinuc1eótido diana, pero se evita que La adición adicional pOf el grupo 3'-bloqueo. La etiqueta de la base incorporada se puede determinar entonces y el grupo de bloqueo eliminado por escisión química superior permiten una polimerización adicional que se produzca. El grupo fluorescente también se puede quitar por lo tanto permitiendo la detección de una nueva incorporación de nucleótido en una posición específica matriz. Antes de la inmovilización, un adaptador de horquilla se puede ligar a la secuencia de identificador de tal manera que un cebador se vuelve enlazado covalentemente al identificador[0703J Identifiers can also be analyzed by an ultra high yield method similar to that described in W0f2001f057248. By this method, amplified or modified identifiers or identifiers can be immobilized in a matrix format. The primers can be annealed to the identifiers and the sequence of the identifiers can be determined by sequencing. Sequencing in a matrix format can be done by several methods recognized by those skilled in the art. For example, the incorporation of fiuorescently labeled 3 'blocked nuc1eotides can be done in the presence of a DNA polymerase. Nucleated can be any of the natural or unnatural nucleotides or any nucleotide analog. The polymerase incorporates a complementary base to the target polynuc1eotide, but the additional addition is prevented by pOf the 3'-blocking group. The label of the incorporated base can then be determined and the blocking group removed by superior chemical cleavage allows additional polymerization to occur. The fluorescent group can also be removed therefore allowing the detection of a new nucleotide incorporation at a specific matrix position. Before immobilization, a fork adapter can be linked to the identifier sequence such that a primer becomes covalently linked to the identifier
[0704] La información transportada por las etiquetas puede analizarse mediante una aplicaciórJ de ordenadOf, por ejemplo un procesador de palabras o de texto, una aplicación de hoja de cálculo, preferiblemente, la información de la etiqueta se puede analizar mediante una aplicación de ordenador que puede traducir la información de la etiqueta en, por ejemplo estructuras codificadas. Una aplicación de ordenador se puede utilizar preferentemente para analizar tales estructuras codificados que incluyen la análisis de relación de actividad de estructura cuantitativa y cualitativa (SAR) por ejemplo como el análisis y/o la agrupación de huellas dactilares estructurales comunes a estructuras codificadas enriquecidas. Un método simple pero eficiente consiste en buscar combinaciones de etiquetas que han sido enriquecidas por el proceso de selección.[0704] The information carried by the tags can be analyzed by means of a computer application, for example a word or text processor, a spreadsheet application, preferably, the tag information can be analyzed by a computer application that You can translate the tag information into, for example, encoded structures. A computer application can preferably be used to analyze such encoded structures that include the quantitative and qualitative structure activity ratio analysis (SAR) for example as the analysis and / or the grouping of structural fingerprints common to enriched encoded structures. A simple but efficient method is to look for combinations of labels that have been enriched by the selection process.
[0705] Se puede encontrar que los reactivos o dímeros solamente específicos formados por reactivos, por ejemplo, dímeros formados por el primero y el segundo reactivo o el primer y el tercer reactivo se enriquecen por un proceso de selección. Tal resultado puede indicar que el proceso de selección no se ha optimizado y se pueden tomar medidas para mejorar el proceso de selección. Si existe un gran número de moléculas con por ejemplo, igualo muy similar afinidad diana en una biblioteca de complejos bifuncionales que puede ser difícil o imposible de optimizar el proceso de selección de modo que pueda discriminar suficientemente entre ellos. El análisis de etiqueta puede entonces identificar una combinación reactiva común compartida por las etiquetas mientras que una posición de reactivo puede ser "indefinida" es decir, no es posible determinar qué reactivo es el preferido en esta posición, por ejemplo, la posición "C" en la lista siguiente de combinaciones de etiqueta, donde los identificadores se componen de tres etiquetas (A-B-C): A2-B17-C13, A1-B1-C2, A1·B1-C14, A1-B1-C23, A1-B1-C17, A5-B278-C11. En este caso es preferible obtener significativamente más secuencias de etiqueta ya que esto puede permitir la discriminación de diferentes pero similares combinaciones de reactivos. Esto se puede lograr mediante el uso de métodos de secuenciación de etiqueta de rendimiento ultra alto como se ha descrito.[0705] It can be found that only specific reagents or dimers formed by reagents, for example, dimers formed by the first and second reagents or the first and third reagents are enriched by a selection process. Such a result may indicate that the selection process has not been optimized and measures can be taken to improve the selection process. If there is a large number of molecules with, for example, very similar target affinity in a library of bifunctional complexes that may be difficult or impossible to optimize the selection process so that it can discriminate sufficiently between them. The tag analysis can then identify a common reactive combination shared by the tags while a reagent position can be "undefined" that is, it is not possible to determine which reagent is preferred in this position, for example, the "C" position in the following list of label combinations, where the identifiers are composed of three labels (ABC): A2-B17-C13, A1-B1-C2, A1 · B1-C14, A1-B1-C23, A1-B1-C17 , A5-B278-C11. In this case it is preferable to obtain significantly more tag sequences as this may allow discrimination of different but similar reagent combinations. This can be achieved by using ultra high performance tag sequencing methods as described.
[0706] Tras el cribado o análisis de identificadores, la reserva de identificadores puede ser sometida a otros métodos que pueden ayudar en el análisis de los identificadores. Tales métodos pueden incluir la partición de los identificadores basados en características específicas de los identificadores tales como una secuencia de nucleótidos. Por ejemplo, un subconjunto de identificadores puede contener también muchas variantes de una combinación de etiqueta o puede contener demasiado ruido, por ejemplo identificadores que se consideran poco interesantes. En tales casos PCR anidada se puede usar para amplificar sólo los identificadores que contienen etiquetas especificas. El producto de amplificación resultante puede entonces ser procesado por ejemplo, secuenciación, opcionalmente en un modo de rendimiento ultra alto, para identificar una etiqueta común en una posición de otro modo sin resolver. Altemativamente, las combinaciones de etiquetas pueden ser enriquecidas mediante la partición de identificador de oligonude6tidos por ejemplo, secuencialmente de una sola hebra con anticodones correspondientes a etiquetas específicas que realizan esencialmente una selección por afinidad/proyección de los identificadores con o sin moléculas codificadas. De esta manera es posible particionar identificadores específicos o subconjuntos de identificador[0706] After screening or analysis of identifiers, the reservation of identifiers may be subjected to other methods that may assist in the analysis of identifiers. Such methods may include the partition of identifiers based on specific characteristics of identifiers such as a nucleotide sequence. For example, a subset of identifiers may also contain many variants of a tag combination or may contain too much noise, for example identifiers that are considered uninteresting. In such cases nested PCR can be used to amplify only identifiers that contain specific tags. The resulting amplification product can then be processed, for example, sequencing, optionally in an ultra-high performance mode, to identify a common label in an otherwise unresolved position. Alternatively, tag combinations can be enriched by oligonucleotide identifier partition for example, sequentially single-stranded with anticodons corresponding to specific tags that essentially perform an affinity / projection selection of identifiers with or without encoded molecules. In this way it is possible to partition specific identifiers or subsets of identifier
[0707] Los métodos descritos en este documento pueden implicar la compartimentación de moléculas o complejos bifuncionales de acuerdo con su afinidad por una diana. Los objetivos pueden ser proteinas o no proteínas como se discutió en otro lugar. En el caso de dianas de proteína se puede obtener una lista de dianas aplicables, por ejemplo, mediante el acceso a una base de datos pública tal como una base de datos de NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrezlguerv.fcgj?db= Protein). En el caso de las enzimas humanas y los receptOfes, las dianas pueden ser recuperadas a partir de dicha base de datos utilizando por ejemplo "humano" y "enzima" o "receptor" como palabras clave de consulta. Por otra parte, una lista de dianas puede ser recuperada de la sección "modo de acción" de la base de datos Medtrack (medtrack.com).[0707] The methods described in this document may involve the compartmentalization of molecules or bifunctional complexes according to their affinity for a target. The objectives may be protein or non-protein as discussed elsewhere. In the case of protein targets, a list of applicable targets can be obtained, for example, by accessing a public database such as an NCBI database (http://www.ncbi.nlm.nih.gov /entrezlguerv.fcgj?db= Protein). In the case of human enzymes and receptors, targets can be retrieved from said database using for example "human" and "enzyme" or "receptor" as query keywords. On the other hand, a list of targets can be retrieved from the "mode of action" section of the Medtrack database (medtrack.com).
(0708) Una diana adecuada para el uso con los métodos descritos en el presente documento se puede seleccionar de la lista que consiste en·(0708) A target suitable for use with the methods described herein can be selected from the list consisting of ·
1:) (2'-5') oligo (A) sintetasa (EC 2.7.7.-), forma de empalme 8-2-humana; (2:) [3-metiI0-2-oxobutanoato deshidrogenasa [Iipoamidall quinasa, precursor mitocondrial (de cadena ramificada alfa-cetoácidodehidrogenasa quinasa) (BCKDHKIN) (BCKD-quinasa); (3:) [Proteína ADP-ribosilargininaj hidrolasa (ADPribosilargininahidrolasa) (enzima de escisión AOP-ribosa-L-Arginina); (4:) 1,4-alfa-glucano enzima de ramificación; (5:) 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 11 ; (6:) deshidrogenasa 11-betahidroxiesteroide 1 [Homo sapiens); (7:) 130 kDa de proteína rica en leucina (LRP 130) (GP130) (proteína que contiene motivo PPR rico en leucina); (8:) 130 kDa fosfatidilinositol 4,5-bifosfato-dependiente ARF1GTPasa proteína activadora (PIP2 dependiente GAP ARF1 ) (factor dirigido a proteína GTPasa de la activación 1 AOPribosilación) (ARFGTPase proteína activadora 1) (factor de mejora de desarrollo y diferenciación 1); (9:) 14-3-3 proteina zeta/delta (proteína de la proteina quinasa C inhibidor 1) (KCIP-1); (10 deshidrogenasa:) 15hidroxiprostaglandina {NAO +j (PGOH) (Prostaglandindehidrogenasa 1); (11 :) 17 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2; (12:) 17beta-hidroxisteroide deshidrogenasa de tipo 10/cadena corta L-3-hidroxiacilCoA deshidrogenasa {Homo sapiens); (13:) 17beta hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 7 forma 2 {Homo sapiensj; (14:) 1-acilglicerol-3-fosfato O-aciltransferasa 1 [Homo sapiens); (15:) 1-acilglicerol-3-fosfato 0aciltransferasa 5 [Homo sapiens); (16:) 1-aminociclopropanol-1-carboxilato sintasa {Homo sapiens]; (17:) 1fosfatidilillOsitol-4,5-bifosfato fosfodiesterasa gamma 2 (fosfoinositida fosfolipasa C) (PLC-gamma-2) (FosfolipaseC-gamma-2) (PLC-IV); (18:)2,4-dienoil CoA reductasa 1 precursor ¡Horno sapiens]; (19:) 2,4-diellOilCoA reductasa, precursor mitocondrial (2,4-diellOil-CoA reduclasa [NADPH]) (reductasa 4-enoil-CoA [NADPH]); (20:) 2', 5'-oligoadenilato sintetasa 1 isoforma 1 [Homo sapiensj; (21:) 2', 5'-oligoadenilato sintetasa 1 isoforma 2 [Horno sapiens]; (22:) 2',5'-0Iigoadenilato sintetasa 1 isoforma 3 {Homo sapiens]; (23 ribonucleasa:)2-5Adependiente (RNasa 2-5A-dependiente) (ribonucleasa L) (RNasa L) (ribonucleasa 4); (24:)25-hidroxivitamina 0-1 alfa hidroxilasa, precursor mitocondrial (citocromo P450 subfamilia XXVIIB polipéptido 1) (citocromo p45027B1)1 :) (2'-5 ') oligo (A) synthetase (EC 2.7.7.-), splicing form 8-2-human; (2 :) [3-Methyl-2-oxobutanoate dehydrogenase [Iipoamidall kinase, mitochondrial precursor (branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase kinase) (BCKDHKIN) (BCKD-kinase); (3 :) [Protein ADP-ribosilargininaj hydrolase (ADPribosilargininahydrolase) (cleavage enzyme AOP-ribose-L-Arginine); (4 :) 1,4-alpha-glucan branching enzyme; (5 :) 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 11; (6 :) 11-betahydroxysteroid 1 dehydrogenase [Homo sapiens); (7 :) 130 kDa of leucine-rich protein (LRP 130) (GP130) (protein containing PPR motif rich in leucine); (8 :) 130 kDa phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate-dependent ARF1GTPase activating protein (PIP2 dependent GAP ARF1) (factor targeting GTPase activation 1 AOPribosylation protein) (ARFGTPase activating protein 1) (development and differentiation improvement factor 1) ); (9 :) 14-3-3 protein zeta / delta (protein kinase protein C inhibitor 1) (KCIP-1); (10 dehydrogenase :) 15 hydroxyprostaglandin {NAO + j (PGOH) (Prostaglandindehydrogenase 1); (11 :) 17 beta hydroxysteroid dehydrogenase type 2; (12 :) 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 10 / short chain L-3-hydroxyacylCoA dehydrogenase {Homo sapiens); (13 :) 17 beta 7 hydroxysteroid dehydrogenase beta form 2 {Homo sapiensj; (14 :) 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase 1 [Homo sapiens); (15 :) 1-acylglycerol-3-phosphate 0-acyltransferase 5 [Homo sapiens); (16 :) 1-aminocyclopropanol-1-carboxylate synthase {Homo sapiens]; (17 :) 1phosphatidylillositol-4,5-bisphosphate phosphodiesterase gamma 2 (phosphoinositide phospholipase C) (PLC-gamma-2) (PhospholipaseC-gamma-2) (PLC-IV); (18:) 2,4-Dienoyl CoA reductase 1 precursor ¡Oven sapiens]; (19 :) 2,4-diellOilCoA reductase, mitochondrial precursor (2,4-diellOil-CoA reduclase [NADPH]) (4-enoyl-CoA reductase [NADPH]); (20 :) 2 ', 5'-oligoadenylate synthetase 1 isoform 1 [Homo sapiensj; (21 :) 2 ', 5'-oligoadenylate synthetase 1 isoform 2 [Oven sapiens]; (22 :) 2 ', 5'-0 Iigoadenylate synthetase 1 isoform 3 {Homo sapiens]; (23 ribonuclease:) 2-5 Dependent (RNase 2-5A-dependent) (ribonuclease L) (RNase L) (ribonuclease 4); (24:) 25-hydroxyvitamin 0-1 alpha hydroxylase, mitochondrial precursor (cytochrome P450 subfamily XXVIIB polypeptide 1) (cytochrome p45027B1)
(Calcidiol 1-monooxigenasa) (25-0HD-l hidroxilasa alfa) (25-hidroxivitamina O (3) l-alfa-hidroxilasa) (V03 lA hidroxilasa) (P450Cl alfa) (P450V01 -alfa); (25:) 25-hidroxivitamina D-l-alfa-hidroxilasa [Homo sapiens]; (26:) 2 '5'-oligoadeniloate sintetasa 3 [Homo sapiensJ; (27:) 2'-5'-oligoadenilato isoforma de tipo sintetasa a [Homo sapiens]; (28:) 2'-5'-oligoadenilato isoforma de tipo sintetasa b [Homo sapiens]; (29:) proteasoma 26S no ATPasa subunidad reguladora 2 (26S proteasoma regulatorio RPNl subunidad) (proteasoma 26S subunidad reguladora S2) (26S proteasoma p97 subunidad) (factor de necrosis tumoral de tipo 1 proteina asociada al receptor 2) (proteína 55,11); (30:) proteasoma 26S no ATPasa subunidad regulador A7 (26S proteasoma regulatorio rpn8 subunidad) (proteasoma 26S subunidad reguladora S12) (proteasoma subunidad p40) (Mov34 proteina homóloga); (31 :)2-acilglicerol O-aciltransferasa 2 (monoacilglicerol O-aciltransferasa 2) (acilo CoA: monoacilglicerol aciltransferasa 2) (MGAT2) (hMGAT2) (diacilglicerol aciltransferasa 2 proteina 5) (diacilglicerol O-aciltransferasa candidato 5) (hOC5); (32:) 2-acilglicerol O-aciltransferasa 3 (Monoacilglicerol O-aciltransferasa 3) (acilo CoA: monoacilglicerol aciltransferasa 3) (MGAT3) (diacilglicerol aciltransferasa 2 proteína 7) (diacilglicerol O-aciltransferasa candidato 7) (hOC7); (33:) 2-amino-3-carboximuconate-6-semialdehido descarboxilasa; (34:) 2-amino-3-cetobutirato coenzima A ligasa, precursor mitocondrial (Iigasa AKB) (acetiltransferasa de glicina); (35:) 2-amino-3-cetobutirato-CoA ligasa [Homo sapiens]; (36:) 2-aminoadípico deshidrogenasa 6-semialdehído [Homo sapiens]; (37:) 2-enoílo-CoA hidratasa, 3-hidroxiacilo-CoA deshidrogenasa, 3-oxoacilo-CoA tiolasa, TFE beta = enzima trifuncional beta subunidad {N-terminal} [humano, higado, péptido mitocondrial parcial, 16 aa]; 38:) 2-hidroxiacilo-CoA liasa 1 {Homo sapiens]; (39:) 2hidroxiacilsfingosina 1-beta-galactosiltransferasa (EC 2.4.1.45)-humana; (40:) 2-hidroxifitanoílo-CoA liasa (2HPCL); (41 :) 2-hidroxifitanoilo-CoA liasa [Homo sapiens]; (42:) 2-oxoglutarato componente El deshidrogenasa, precursor mitocondrial (deshidrogenasa alfa-cetoglutarato); (43:) 2-oxoglutarato receptor 1 (receptor alfacetoglutarato 1) (G-receptor acoplado a proteína 80) (G-receptor acoplado a proteína 99) (purinoceptor P2Y 15) (receptor de nucleótidos P2Y) (P2Y GPCR); (44:)"3 beta-hidroxiesteroide hidrogenasa de-fdelta 5-> 4-isomerasa de tipo 1 (3beta-HSO 1) (Trofoblasto antigeno F00161G) {Incluye· 3-beta-hidroxi-delta (S)-esteroide deshidrogenasa (deshidrogenasa 3-beta-hidroxi-S-enesteroide) (reductasa de progesterona); esteroide deltaisomerasa (isomerasa Oelta-S-3-cetosteroides)]. "; (45:) "3 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa/delta 5-> 4isomerasa de tipo 11 (3beta-HSO 11) [Incluye:) 3-beta-hidroxi-delta (5)-steroiddehidrogenasa (3-beta-hidroxi-S-eno esteroide deshidrogenasa) (reductasa de progesterona); esteroide delta-isomerasa (isomerasa oelta-5-3cetosteroides)]":. (46:)3' de histona ARNm exonucleasa 1 (3'-5' exonucleasa ERL1) (Eri-lhomólogo) (Histona ARNm exoribonuclease de extremo específico 3') (Proteína3'hExo) (HEXO); (47:)3'(2'), S'-bisfosfato nucleotidasa 1 (Bisfosfato 3'-nucleotidasa1) (PAP-inositol-1 ,4-fosfatasa) (PIP); (48:}3,2-trans-enoílo-CoA isomerasa, precursor mitocondrial (Oodecenoilo-CoA isomerasa) (Delta (3), delta (2)--enoilo-CoA isomerasa) (03, 02-enoilo-CoA isomerasa); (49:)3', S'-fosfodiesterasa cíclica de nucleótidos (CE 3.1.4.17) 8Bl humana; (50:)3-hidroxi-3metilglutarilo coenzima A reductasa; (51:) "3-hidroxiacilo-CoA deshidrogenasa; peroxisomal enoilo-CoA hidratasa [Homo sapiens]."; (52:)3-precursor hidroxibutirato deshidrogenasa [Homo sapiens]: (53:)3-hidroxibutiralo deshidrogenasa de tipo 2 (R-beta-hidroxibutiratodehidrogenasa) (miembro deshidrogenasalreductasa SOR fam ilia 6) (oxidorreductasa UCPA); (54:) 3-hidroxibutirato deshidrogenasa, tipo 2 {Homo sapiens]; (55:) 3hidroxiisobutirato deshidrogenasa [Horno sapiens]; (56:) 3-hidroximetiI0-3-metilglutarilo-coenzima A liasa (hidroximetiloglularicaciduria) [Homo sapiens]; (Reductasa 57:) 3-ceto-esteroides (Estradiol 17-betadeshidrogenasa 7) (17-beta-HSO 7) (deshidrogenasa 17-beta-hidroxiesteroide 7); (58:) 3-mercaptopiruvato sulfurtransferasa [Homo sapiens]; (59:) 3-metilcrotonilo-CoA carboxilasa subunidad alfa [Homo sapiens); (60:) 3metilcrotonilo-CoA carboxilasa de subunidad que contiene biotina [Homosapiens]; (61:) 3-oxo-5-alfa esteroide 4deshidrogenasa 2 [Homo sapiens]; (62:) 3-oxo-5-beta-esteroide 4-deshidrogenasa (Delta (4)-3-cetoesteroideSbeta-reductasa) (Aldo-ceto reductasa familia 1 miembro 01); (63:) 3-oxoácido CoA transferasa 1 precursor [Horno sapiens]; (64:) 3-oxoacilo-[acilo-carrier-proteina] sintasa, precursor mitocondrial (Beta-cetoacilo sintasa); (65:) 3'-fosfoadenosina 5' fosfosulfato sintasa 1 {Homo sapiens]; (66:) 3'-fosfoadenosina S'-fosfosulfalo isoforma sintasa 2b [Homosapiens]; (67:) 40 kOa peptidilo-prolilo cis-trans isomerasa (PPlasa) (Rotamasa) (ciclofilina-40) (CYP-40) (proteína relacionada con la ciclofilina); (68:) 4a-carbinolamina deshidratasa; (69:) 4-alfaglucanotransferasa (EC 2.4.1.2S)familo-l ,6-glucosidasa (EC 3.2.1.33) humana; (70:) 4-aminobutirato aminolransferasa precursor {Homo sapiens]: (71:) 4-trimetiloaminobutiraldehído deshidrogenasa (TMABAOH) (aldehido dehidrogenasa 9Al) (aldehido deshidrogenasa lsoenzlma E3) (Gamma-aminobutiraldehido deshidrogenasa) (R-Aminobuliraldehídodehidrogenasa); (72:) 5' nucleotidasa, eclo [Homo sapiens); (73:) 5' (3'-)deoxiribonucleotidasa, tipo citos61ico (Citos6lico 5', nucleotidasa 3' pirimidina) (desoxi-5'-nucleotidasa 1) (ONT-l); (74:) S,lO--metiloenetetrahidrofolato reductasa (NADPH) [Homo sapiens]; (75:) 5',3'-nudeotidasa, citosólico [Horno sapiens]; (76:) 5',3' nucleotidasa, precursor mitocondrial [Homo sapiens]: (77:) 52 Kd Ro/SSA autoantígeno [Homo sapiens]: (78:) S-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido formiltransferasallMPciclohidrolasa [Homo sapiens]; (79:) S-aminolvulinato sintasa, eritroide especifico, precursOf mitocondrial (sintasa de ácidos S-aminolevulinicos) (oelta-aminol-vulinato sintasa) (sintetasa delta-ALA) (ALASE); (80:) 5-aminolvulinato sintasa, no especifica, precursor mitocondrial (sintasa de ácidos 5-aminolvulinicos) (sin tasa delta-aminolvulinato) (sintetasa delta-ALA) (ALAS-H); (81:) 5-beta de reductasa de esteroides [Homo sapiens]: (82:) 5-hidroxitriptamina receptor lA (5-HT1A) (receptor de serotonina lA) (S-HT1A) (G-21); (83:) 5hidroxitriptamina 1 B receptor (5 HT1 -B) (receptor de serotonina 1 B) (S-HTl B) (5-HTl D-beta) (serotonina receptor beta 1 O) (812); (84:) S-hidroxitriptamina 1 D receptor (5-HT-1 O) (receptor de serotonina 10) (S-HT-lOalfa); (85:) 5-hidroxitriptamina 1 E receptor (S-HTl E) (receptor de serotonina 1 E) (S-HTl E) (S31 ); (86:) 5hidroxitriptamina 1 F receptor (S-HT-l F) (receptor de serotonina 1 F); (87:) S-hidroxitriptamina receptor 2A (S-HT2A) (receptor de serotonina 2A) (S-HT-2); (88:) 5-hidroxitriptamina 2B receptor (S-HT-2B) (serotonina 2B(Calcidiol 1-monooxygenase) (25-0HD-l hydroxylase alfa) (25-hydroxyvitamin O (3) l-alpha-hydroxylase) (V03 lA hydroxylase) (P450Cl alpha) (P450V01 -alpha); (25 :) 25-hydroxyvitamin D-l-alpha-hydroxylase [Homo sapiens]; (26 :) 2 '5'-oligoadeniloate synthetase 3 [Homo sapiensJ; (27 :) 2'-5'-oligoadenylate isoform type synthetase to [Homo sapiens]; (28 :) 2'-5'-oligoadenylate isoform type b synthetase [Homo sapiens]; (29 :) 26S proteasome no ATPase regulatory subunit 2 (26S regulatory proteasome RPNl subunit) (26S proteasome regulatory subunit S2) (26S proteasome p97 subunit) (tumor necrosis factor type 1 receptor-associated protein 2) (protein 55.11 ); (30 :) 26S non-ATPase proteasome regulatory subunit A7 (26S regulatory proteasome rpn8 subunit) (26S proteasome regulatory subunit S12) (p40 subunit proteasome) (Mov34 homologous protein); (31:) 2-acylglycerol O-acyltransferase 2 (monoacylglycerol O-acyltransferase 2) (acyl CoA: monoacylglycerol acyltransferase 2) (MGAT2) (hMGAT2) (diacylglycerol acyltransferase 2 protein 5) (diacylglycerol candidate C) ; (32 :) 2-acylglycerol O-acyltransferase 3 (Monoacylglycerol O-acyltransferase 3) (acyl CoA: monoacylglycerol acyltransferase 3) (MGAT3) (diacylglycerol acyltransferase 2 protein 7) (diacylglycerol O-acyltransferase 7) candidate; (33 :) 2-amino-3-carboximuconate-6-semialdehyde decarboxylase; (34 :) 2-amino-3-ketobutyrate coenzyme A ligase, mitochondrial precursor (Iigase AKB) (glycine acetyltransferase); (35 :) 2-amino-3-ketobutyrate-CoA ligase [Homo sapiens]; (36 :) 2-aminoadipic dehydrogenase 6-semialdehyde [Homo sapiens]; (37 :) 2-enoyl-CoA hydratase, 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, 3-oxoacyl-CoA thiolase, beta TFE = trifunctional enzyme beta subunit {N-terminal} [human, liver, partial mitochondrial peptide, 16 aa]; 38 :) 2-Hydroxyacyl-CoA lyase 1 {Homo sapiens]; (39 :) 2-Hydroxyacylsphingosine 1-beta-galactosyltransferase (EC 2.4.1.45) -human; (40 :) 2-hydroxyphyanoano-CoA lyase (2HPCL); (41 :) 2-Hydroxyphyanoano-CoA lyase [Homo sapiens]; (42 :) 2-Oxoglutarate component Dehydrogenase, mitochondrial precursor (alpha-ketoglutarate dehydrogenase); (43 :) 2-oxoglutarate receptor 1 (alfacetoglutarate receptor 1) (G-receptor coupled to protein 80) (G-receptor coupled to protein 99) (purinoceptor P2Y 15) (nucleotide receptor P2Y) (P2Y GPCR); (44 :) "3 beta-hydroxysteroid hydrogenate de-fdelta 5-> 4-isomerase type 1 (3 beta-HSO 1) (antigen trophoblast F00161G) {Includes · 3-beta-hydroxy-delta (S)-steroid dehydrogenase ( dehydrogenase 3-beta-hydroxy-S-enesteroide) (progesterone reductase); steroid deltaisomerase (Oelta-S-3-ketosteroid isomerase)]. "; (45 :) "3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase / delta 5-> 4isomerase type 11 (3 beta-HSO 11) [Includes :) 3-beta-hydroxy-delta (5) -steroiddehydrogenase (3-beta-hydroxy-S- eno steroid dehydrogenase) (progesterone reductase); steroid delta-isomerase (isomerase oelta-5-3 ketosteroids)] ":. (46:) 3 'histone mRNA exonuclease 1 (3'-5' exonuclease ERL1) (Eri-lhomologist) (Histone mRNA exoribonuclease specific end 3 ') (Protein 3'hExo) (HEXO); (47:) 3 '(2'), S'-bisphosphate nucleotidase 1 (Bisphosphate 3'-nucleotidase1) (PAP-inositol-1,4-phosphatase) (PIP); (48:} 3,2-trans-enoyl-CoA isomerase, mitochondrial precursor (Oodecenoyl-CoA isomerase) (Delta (3), delta (2) - enoyl-CoA isomerase) (03, 02-enoyl-CoA isomerase) ; (49:) 3 ', cyclic nucleotide S'-phosphodiesterase (EC 3.1.4.17) 8Bl human; (50:) 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase; (51 :) "3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase; peroxisomal enoyl-CoA hydratase [Homo sapiens]. "; (52:) 3-precursor hydroxybutyrate dehydrogenase [Homo sapiens]: (53:) 3-hydroxybutyrate dehydrogenase type 2 (R-beta-hydroxybutyrate dehydrogenase) (member dehydrogenoalreductase SOR fam ilia 6 ) (UCPA oxidoreductase); (54 :) 3-hydroxybutyrate dehydrogenase, type 2 {Homo sapiens]; (55 :) 3-hydroxyisobutyrate dehydrogenase [Oven sapiens]; (56 :) 3-hydroxymethyl-I-3-methylglutaryl-coenzyme A lyase (hydroxymethyloglularicacuria) ) [Homo sapiens]; (Reductase 57 :) 3-keto-steroids (Estradiol 17-beta dehydrogenase 7) (17-beta-HSO 7) (17-beta-hydroxysteroid 7 dehydrogenase); (58 :) 3-mercaptopiruvate sulfu rtransferase [Homo sapiens]; (59 :) 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase alpha subunit [Homo sapiens); (60 :) 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase subunit containing biotin [Homosapiens]; (61 :) 3-oxo-5-alpha steroid 4 dehydrogenase 2 [Homo sapiens]; (62 :) 3-oxo-5-beta-steroid 4-dehydrogenase (Delta (4) -3-ketosteroidStata reductase) (Aldo-keto reductase family 1 member 01); (63 :) 3-oxoacid CoA transferase 1 precursor [Oven sapiens]; (64 :) 3-Oxoacyl- [acyl-carrier-protein] synthase, mitochondrial precursor (Beta-ketoacyl synthase); (65 :) 3'-phosphoadenosine 5 'phosphosulfate synthase 1 {Homo sapiens]; (66 :) 3'-phosphoadenosine S'-phosphosulfalo isoform synthase 2b [Homosapiens]; (67 :) 40 kOa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPlase) (Rotamase) (cyclophilin-40) (CYP-40) (cyclophilin-related protein); (68 :) 4a-carbinolamine dehydratase; (69 :) 4-alphaglucanotransferase (EC 2.4.1.2S) familo-l, 6-glucosidase (EC 3.2.1.33) human; (70 :) 4-aminobutyrate aminolransferase precursor {Homo sapiens]: (71 :) 4-trimethyloaminobutyraldehyde dehydrogenase (TMABAOH) (aldehyde dehydrogenase 9Al) (aldehyde dehydrogenase lsoenzlma E3) (Gamma-aminobutyraldehyde dehydrogenase); (72 :) 5 'nucleotidase, eclo [Homo sapiens); (73 :) 5 '(3' -) deoxyribonucleotidase, cytosolic type (Cytosolic 5 ', nucleotidase 3' pyrimidine) (deoxy-5'-nucleotidase 1) (ONT-1); (74 :) S, 10-Methylenetetrahydrofolate reductase (NADPH) [Homo sapiens]; (75 :) 5 ', 3'-nudeotidase, cytosolic [Horno sapiens]; (76 :) 5 ', 3' nucleotidase, mitochondrial precursor [Homo sapiens]: (77 :) 52 Kd Ro / SSA autoantigen [Homo sapiens]: (78 :) S-aminoimidazol-4-carboxamide ribonucleotide formyltransferalsMPCyclohydrolase [Homo sapiens] ; (79 :) S-aminolvulinate synthase, specific erythroid, mitochondrial precursOf (S-aminolevulinic acid synthase) (oelta-aminol-vulinate synthase) (delta-ALA synthetase) (ALASE); (80 :) 5-aminolvulinate synthase, unspecified, mitochondrial precursor (5-aminolvulinic acid synthase) (without delta-aminolvulinate rate) (delta-ALA synthetase) (ALAS-H); (81 :) 5-beta steroid reductase [Homo sapiens]: (82 :) 5-hydroxytryptamine receptor lA (5-HT1A) (serotonin receptor lA) (S-HT1A) (G-21); (83 :) 5-hydroxytryptamine 1 B receptor (5 HT1-B) (serotonin 1B receptor) (S-HT1B) (5-HT1D-beta) (beta 1O serotonin receptor) (812); (84 :) S-hydroxytryptamine 1 D receptor (5-HT-1 O) (serotonin 10 receptor) (S-HT-lOalpha); (85 :) 5-hydroxytryptamine 1 E receptor (S-HTl E) (serotonin 1 E receptor) (S-HTl E) (S31); (86 :) 5-hydroxytryptamine 1 F receptor (S-HT-1 F) (1 F serotonin receptor); (87 :) S-hydroxytryptamine receptor 2A (S-HT2A) (serotonin receptor 2A) (S-HT-2); (88 :) 5-hydroxytryptamine 2B receptor (S-HT-2B) (serotonin 2B
receptor); (89:) 5-hidroxitriptamina 2C receptor (5HT-2C) (serotonina 2C receptor) (S-HT2C) (5-HTR2C) (5-HT-1 C); (90:) S-hidroxitriptamina 3 precursor del receptor (S-HT-3) (receptor de canal de serotonina-gatedion) (5HT3R); (91 :) 5-hidroxitriptamina 4 receptor (S-HT4) (receptor de serotonina 4) (S-HT4); (92:) 5-hidroxitriptamina receptor 5A (S-HT-5A) (5A receptor de serotonina) (S-HT-5); (93:) 5-hidroxilriptamina 6 receptor (5-HT-6) (receptor de serotonina 6); (94:) 5-hidroxitriptamina 7 receptor (S-HT-7) (receptor de la serotonina 7) (S-HT-X) (5HT7); (95:) 5-metilletrahidrofolato-homocisteina metiltransferasa [Homosapiens]: (96:) 5'-meliltioadenosina fosforilasa ¡Homo sapiens]; (97:) 5'-nucleotidasa, citosólica 11 [Homo sapiens]; (98:) 5'-nucleotidasa, citosólica 111 isoforma 1 [Homo sapiens]; (99:) 6-fosfofruclo-2-quinasa (EC 2.7.1.1 05)ffruclosa-2,6-bisfosfalo 2-fosfalasa (ECreceiver); (89 :) 5-hydroxytryptamine 2C receptor (5HT-2C) (serotonin 2C receptor) (S-HT2C) (5-HTR2C) (5-HT-1 C); (90 :) S-hydroxytryptamine 3 receptor precursor (S-HT-3) (serotonin-gatedion channel receptor) (5HT3R); (91 :) 5-hydroxytryptamine 4 receptor (S-HT4) (serotonin 4 receptor) (S-HT4); (92 :) 5-hydroxytryptamine 5A receptor (S-HT-5A) (5A serotonin receptor) (S-HT-5); (93 :) 5-Hydroxytryptamine 6 receptor (5-HT-6) (serotonin 6 receptor); (94 :) 5-hydroxytryptamine 7 receptor (S-HT-7) (serotonin 7 receptor) (S-HT-X) (5HT7); (95 :) 5-methylletrahydrofolate-homocysteine methyltransferase [Homosapiens]: (96 :) 5'-meliltioadenosine phosphorylase Homo sapiens]; (97 :) 5'-nucleotidase, cytosolic 11 [Homo sapiens]; (98 :) 5'-nucleotidase, cytosolic 111 isoform 1 [Homo sapiens]; (99 :) 6-phosphofruclo-2-kinase (EC 2.7.1.1 05) ffruclosa-2,6-bisphosphalo 2-phosphalase (EC
3.1 .3.46}-humana; (100:) H6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa 1 (6PF-2-K/Fru-2,6-P2ASE isoenzima de hígado) ¡Induye: 6-fosfofructo-2-quinasa: fructosa-2,6-bisfosfatasa]. H; (101:) 6-fosfofructo-2-quinasalfructosa2,6-bifosfatasa 2 isoforma a ¡Homo sapiens]: (102:) 6-fosfofructo-2-quinasaffructosa-2,6-bifosfatasa 2 isoforma b ¡Homo sapiens]; (103:) H6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa 2 (6PF-2-KlFru-2,6-P2ASE isozima de tipo corazón) (PFK-21FBPasa-2) [incluye:) 6-fosfofruclo-2-quinasa; Fructosa-2,6-bisfosfalasa].~: (104:) 6fosfofructo-2-q uinasaffructosa-2, 6-bifosfatasa 4 (Homosapiens); (1 05:) 6-fosfofruclo-2-qu inasalfructosa-2 ,6bifosfatasa 4 isoforma de escisión 3 ¡Homo sapiens]; (106:) 6-fosfofructo-2-quinasalfructosa-2,6-bifosfatasa 4 isoforma de escisión 4 [Homo sapiens]; (107:) 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa 4 isoforma de escisión 5 [Homo sapiens); (108:) "6-fosfofructo-2-quinasaffructosa-2,6-bifosfatasa 4 (6PF-2-KlFru-2,6-P2ASE de isozima de tipo testículo) [Incluye: 6-fosfofructo-2-quinasa; fructosa-2,6-bisfosfatasa)"; (109:) 6-fosfofructo-2quinasalfructosa-2,6-bifosfatasa-4 isoforma 2 [Homo sapiens]; (110:) 6-fosfofructoquinasa (CE 2.7.1.11), hepática3.1 .3.46} -human; (100 :) H6-phosphofruct-2-kinase / fructose-2,6-bisphosphatase 1 (6PF-2-K / Fru-2,6-P2ASE liver isoenzyme) Induces: 6-phosphofruct-2-kinase: fructose -2,6-bisphosphatase]. H; (101 :) 6-phosphofruct-2-kinasalfructose 2,6-bisphosphatase 2 isoform a Homo sapiens]: (102 :) 6-phosphofruct-2-quinasaffructose-2,6-bisphosphatase 2 isoform b Homo sapiens]; (103 :) H6-phosphofruct-2-kinase / fructose-2,6-bisphosphatase 2 (6PF-2-KlFru-2,6-P2ASE heart-type isozyme) (PFK-21FBPase-2) [includes :) 6- phosphofruclo-2-kinase; Fructose-2,6-bisphosphalase]. ~: (104 :) 6 phosphofruct-2-q uinasaffructose-2, 6-bisphosphatase 4 (Homosapiens); (1 05 :) 6-phosphofruclo-2-qu inasalfructose-2, 6 bisphosphatase 4 isoform of excision 3 Homo sapiens]; (106 :) 6-phosphofruct-2-kinasalfructose-2,6-bisphosphatase 4 isoform 4 [Homo sapiens]; (107 :) 6-phosphofruct-2-kinase / fructose-2,6-bisphosphatase 4 cleavage isoform 5 [Homo sapiens); (108 :) "6-phosphofruct-2-kinaseffructose-2,6-bisphosphatase 4 (6PF-2-KlFru-2,6-P2ASE testis isozyme) [Includes: 6-phosphofruct-2-kinase; fructose- 2,6-bisphosphatase) "; (109 :) 6-phosphofruct-2quinasalfructose-2,6-bisphosphatase-4 isoform 2 [Homo sapiens]; (110 :) 6-phosphofructokinase (EC 2.7.1.11), liver
humana; (111 :) 6-fosfofructoquinasa tipo C (fosfofructoquinasa 1) (fosfohexoquinasa) (fosfofructo-1-quinasa isozima C) (PFK-C) (6-fosfofructoquinasa, tipo de plaquetas); (112:) 6-fosfofructoquinasa, tipo hígado (fosfofructoquinasa 1) (fosfohexoquinasa) (fosfofructo-1-quinasa isoenzima B) (PFK-B); (113:) 6fosfofructoquinasa, tipo de músculo (fosfofructoquinasa 1) (fosfohexoquinasa) (fosfofruclo-1-quinasa isoenzima A) (PFK-A) (fosfofrucloquinasa-M): (114:) 6 fosfogluoonolactonasa (6PGL); (115:) 6-piruvoilo tetrahidrobiopterina sintasa (PTPS) (PTP sintasa); (116:) 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa [Homo sapiens); (117:) 7,8-<lihidro-8oxoguanina trifosfatasa (S-oxo-dGTPasa) (resto vinculado a nucleósido difosfato X motivo 1) (Nudix motivo 1): (118:) 72 kDa precursor colagenasa tipo IV (72 kOa gelatinasa) (metaloproteinasa de matriz-2) (MMP-2) (gelatinasa A) (TBE-1); (119:) 85 kOa fosfolipasa independiente de calcio A2 (iPLA2) (Cal-P1A2) (Grupo VI fosfolipasa A2) (GVI P1A2): (120:) glicosilasa-hidroxiguanina ADN-8 [Homo sapiens]: (121:) 8-oxo-7,8dihidroguanosina triphofatasa -humana; (122:) 8-oxo-dGTPasa (Homo sapiens); (123:) 8-oxoguanina ADN glicosilasa 1 ¡Horno sapiens]: (124 :) 8-oxoguanina AON glicosilasa homólogo 1 [Horno sapiens]: (125:) 8oxoguanina ADN glicosilasa isoforma 1a (Homo sapiens): (126:) 8-oxoguanina ADN glicosilasa isoforma 1b (Horno sapiens); (127:) 8-oxoguanina ADN glicosilasa isoforma 1c [Horno sapiens); (128:) S-oxoguanina ADN glicosilasa isoforma 2a [Horno sapiens]; (129:) 8-oxoguanina ADN glicosilasa isoforma 2b (Homo sapiens); (130:) 8-oxoguanina AON glicosilasa isoforma 2c [Homo sapiens); (131:) 8-oxoguanina ADN glicosilasa isoforma 2d [Horno sapiens]; (132:) 8-oxoguanina AON glicosilasa isoforma 2e {Homo sapiens]; (133:) 92 kOa lipo IV de colagenasa (Homo sapiens): (134:) 9-cis-retinol deshidrogenasa especifica (Horno sapiens]: (135:) una transferasa [Horno sapiens): (136:) AlG-específica glicosilasa ADN adenina (homólogo MutY) (hMYH); (137:) ACAD 10 ¡Homo sapiens]; (138 carboxilasa:) Ac-CoA; (139:) ACE2¡Homo sapiens]; (140:) ECA carboxipeptidasa relacionada ACE2 [Homo sapiens]; (1 41:) aceloacelilo-CoA sinlelasa [Homo sapiens]: (142:) acetolactato sintasa [Horno sapiens]; (143:) homólogo de acetolactato sintasa: (144:) acetilcolina precursor subunidad alfa proteína del receptor; (1 45:) acetilcolina proteína del receptor precursor de la subunidad beta: (146:) acetilcolina proteina del receptor precursor de la subunidad delta; (147:) acetilcolina proteína del receptor precursor subunidad epsilon; (148:) acetilcolina proteína del receptor precursor subunidad gamma; (149:) acetilcolinasterasa cola péptido colagénico precursor (AChE Qsubunit) (colágeno acetilcolinasterasa-asociado): (150:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad ¡Homo sapiens]; (151:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isoforma I del precursor [Homo sapiens): (152:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isoforma 11 [Homosapiens]; (153:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isoforma 111 [Homosapiens]: (154:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isoforma precursor 111 [Homo sapiens]; (155:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isoforma IV [Homosapiens]; (156:) acetilcolinasterasa colágeno como la cola subunidad isoforma IV precursor [Horno sapiens); (157:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isoforma V [Homosapiens]; (158:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isoforma V precursor [Homo sapiens]; (159:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isoforma VI (Homosapiens): (160:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isafarma VII [Hamasapiens); (161:) acetílco1inasterasa similar a colágeno de cola isoforma de subunidad VIII [Homosapiens]; (162:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad precursor isoforma VIII [Horno sapiens]: (163:) acetilcolinasterasa similar a colágeno de cola subunidad isoforma VII precursor [Horno sapiens]: (164:) acetilcolinasterasa colágeno como la cola subunidad isofarma VI precursor [Horno sapiens]: (165:) isoforma acetilcolinasterasa E4-E5 precursor [Horno sapiens]: (166:) acetilo-CoA carboxilasa (CE 6.4.1.2)-humana; (167:) Acetilo-CoA carboxilasa 1 (ACC-alfa) [incluye:) carboxilasa de biotina): (168:) acetiloCoA carboxilasa 1 [Homo sapiens]; (169:) Acetilo-CoA carboxilasa 2 (ACC-beta) [Incluye:) carboxilasa de biotina]; (170:) acetilo-CoA carboxilasa 2 [Horno sapiens]; (171:) Acetilo-CoA carboxilasa 2 variante ¡Horno sapiens]; (172:) acetilo-CoA carboxilasa alfa [Horno sapiens]; (173:) acetilo-CoA sintetasa [Horno sapiens); (174:) acetilo-coenzima A aceliltransferasa 1 precursor [Horno sapiens]; (175:) acetilo-Coenzima A acetillransferasa 2 [Horno sapiens]; (176:) acetilo-Coenzima A aciltransferasa 1 (Horno sapiens]; (177:) acetilo-Coenzima A carboxilasa alfa isoforma 1 [Horno sapiens); (178:) acetilo-Coenzima A carboxilasa alfa isoforma 2 [Hornohuman; (111 :) 6-phosphofructokinase type C (phosphofructokinase 1) (phosphohexokinase) (phosphofruct-1-kinase isozyme C) (PFK-C) (6-phosphofructokinase, platelet type); (112 :) 6-phosphofructokinase, liver type (phosphofructokinase 1) (phosphohexokinase) (phosphofruct-1-kinase isoenzyme B) (PFK-B); (113 :) 6 phosphofructokinase, muscle type (phosphofructokinase 1) (phosphohexokinase) (phosphofruclo-1-kinase isoenzyme A) (PFK-A) (phosphofluorokinase-M): (114 :) 6 phosphogluoonolactone (6PGL); (115 :) 6-pyruvoyl tetrahydrobiopterin synthase (PTPS) (PTP synthase); (116 :) 6-pyruvoyltetrahydropterine synthase [Homo sapiens); (117 :) 7,8- <lihydro-8-oxyoguanine triphosphatase (S-oxo-dGTPase) (rest linked to nucleoside diphosphate X motif 1) (Nudix motif 1): (118 :) 72 kDa type IV collagenase precursor (72 kOa gelatinase ) (matrix metalloproteinase-2) (MMP-2) (gelatinase A) (TBE-1); (119 :) 85 kOa calcium independent phospholipase A2 (iPLA2) (Cal-P1A2) (Group VI phospholipase A2) (GVI P1A2): (120 :) glycosylase-hydroxyguanine DNA-8 [Homo sapiens]: (121 :) 8 -oxo-7,8 dihydroguanosine triphofatase -human; (122 :) 8-oxo-dGTPase (Homo sapiens); (123 :) 8-oxoguanina DNA glycosylase 1 Oven sapiens]: (124 :) 8-oxoguanina AON glycosylase homologue 1 [Oven sapiens]: (125 :) 8oxoguanina DNA glycosylase isoform 1a (Homo sapiens): (126 :) 8 -oxoguanin DNA glycosylase isoform 1b (Oven sapiens); (127 :) 8-oxoguanin DNA glycosylase isoform 1c [Oven sapiens); (128 :) S-oxoguanin DNA glycosylase isoform 2a [Oven sapiens]; (129 :) 8-oxoguanin DNA glycosylase isoform 2b (Homo sapiens); (130 :) 8-oxoguanin AON glycosylase isoform 2c [Homo sapiens); (131 :) 8-oxoguanin DNA glycosylase isoform 2d [Oven sapiens]; (132 :) 8-oxoguanin AON glycosylase isoform 2e {Homo sapiens]; (133 :) 92 kOa lipo IV collagenase (Homo sapiens): (134 :) 9-cis-retinol dehydrogenase specific (Oven sapiens): (135 :) a transferase [Oven sapiens): (136 :) AlG-specific glycosylase Adenine DNA (MutY homolog) (hMYH); (137 :) ACAD 10 Homo sapiens]; (138 carboxylase :) Ac-CoA; (139 :) ACE2 Homo sapiens]; (140 :) ACE2-related carboxypeptidase ACE2 [Homo sapiens]; (1 41 :) aceloacelilo-CoA sinlelasa [Homo sapiens]: (142 :) acetolactate synthase [Oven sapiens]; (143 :) acetolactate synthase homolog: (144 :) acetylcholine precursor alpha subunit receptor protein; (1 45 :) acetylcholine beta subunit precursor receptor protein: (146 :) acetylcholine delta subunit precursor receptor protein; (147 :) acetylcholine receptor protein precursor epsilon subunit; (148 :) acetylcholine receptor protein precursor gamma subunit; (149 :) acetylcholinesterase tail collagen precursor peptide (AChE Qsubunit) (associated acetylcholinesterase collagen): (150 :) acetylcholinesterase similar to collagen subunit tail Homo sapiens]; (151 :) acetylcholinesterase similar to collagen tail subunit isoform I of the precursor [Homo sapiens): (152 :) acetylcholinesterase similar to collagen tail subunit isoform 11 [Homosapiens]; (153 :) acetylcholinesterase similar to tail collagen subunit isoform 111 [Homosapiens]: (154 :) acetylcholinesterase similar to tail collagen subunit isoform precursor 111 [Homo sapiens]; (155 :) acetylcholinesterase similar to tail collagen subunit isoform IV [Homosapiens]; (156 :) collagen acetylcholinesterase as the subunit tail isoform IV precursor [Oven sapiens); (157 :) Acetylcholinesterase similar to collagen tail subunit isoform V [Homosapiens]; (158 :) acetylcholinesterase similar to tail collagen subunit isoform V precursor [Homo sapiens]; (159 :) acetylcholinesterase similar to collagen tail subunit isoform VI (Homosapiens): (160 :) acetylcholinesterase similar to collagen tail subunit isafarma VII [Hamasapiens); (161 :) acetyl1-kinase similar to collagen tail isoform subunit VIII [Homosapiens]; (162 :) acetylcholinesterase similar to tail collagen subunit precursor isoform VIII [Oven sapiens]: (163 :) acetylcholinesterase similar to tail collagen subunit isoform VII precursor [Oven sapiens]: (164 :) acetylcholinesterase collagen as tail isofarma subunit VI precursor [Oven sapiens]: (165 :) isoform acetylcholinesterase E4-E5 precursor [Oven sapiens]: (166 :) acetyl-CoA carboxylase (EC 6.4.1.2) -human; (167 :) Acetyl-CoA carboxylase 1 (ACC-alpha) [includes :) biotin carboxylase): (168 :) acetyl CoA carboxylase 1 [Homo sapiens]; (169 :) Acetyl-CoA carboxylase 2 (ACC-beta) [Includes :) biotin carboxylase]; (170 :) acetyl-CoA carboxylase 2 [Oven sapiens]; (171 :) Acetyl-CoA carboxylase 2 variant ¡Oven sapiens]; (172 :) acetyl-CoA carboxylase alpha [Oven sapiens]; (173 :) acetyl-CoA synthetase [Oven sapiens); (174 :) acetyl-coenzyme A acetyltransferase 1 precursor [Oven sapiens]; (175 :) acetyl-Coenzyme A acetyl transferase 2 [Oven sapiens]; (176 :) acetyl-Coenzyme A acyltransferase 1 (Oven sapiens]; (177 :) acetyl-Coenzyme A carboxylase alpha isoform 1 [Oven sapiens); (178 :) Acetyl-Coenzyme A carboxylase alpha isoform 2 [Oven
sapiens]; (179:) acetilo-Coenzima A carboxilasa alfa isoforma 3 [Hamo sapiens]; (180:) acetilo-Coenzima A carboxilasa alfa isotorma 4 [Hamo sapiens]: (181 :) acetilo-Coenzima A carboxilasa beta [Hamo sapiens]: (182:) acetilo-Coenzima A sintetasa 2-como, precursor mitocondrial (Acetato-CoA ligasa 2) (acetilo-CoA sintelasa 2) (acilo-CoA sintetasa miembro de la familia de cadena corta 1); (183:) acetilo-Coenzima A sintetasa, citoplásmica (Acetato -CoA ligasa) (acilo-enzima activadora) (sintetasa Acetilo-CoA) (ACS) (AceCS) (CoA sintetasa miembro de la familia de cadena corta acilo-2): (184:) ácido alfa-glucosidasa preproproteina [Hamo sapiens]: (185:) ácido fosfatasa 1 isoforma b (Homo sapiens]; (186:) ácido fosfatasa 1 isoforma e ¡Homo sapiens]; (187:) ácido fosfatasa 1 isoforma d [Hamo sapiens]; (188:) fosfatasa ácida 6, lisofosfatidico [Hamo sapiens]; (Fosfatasa 189:) ácido: (190:) aconilasa 2 precursor ]Homo sapiens]; (191:) aconilato hidratasa, precursor mitocondrial (citrato de hidroliasa) (aconitasa): (192:) acrosina precursor ]Homo sapiens]; (193:) proteina ACSBG2 [Hamo sapiens]: (194:) ACSL1 1 de proteinas [Hamo sapiens]: (195:) proteina ACSL3 (Hamo sapiens]; (196:) proteína ACSL6 (Hamo sapiens]; (197:) proteína ACSM1 ¡Homo sapiens); (198:) proteína ACSS2¡Homo sapiens); (199:) activación de factor de transcripción 2 [Hamo sapiens]: (200:) activación de sentrina/proteina SUMO AOS1 [Hamo sapiens]: (201:) activación inducida deaminasa citidina (Hamo sapiens]; (202:) receptor de activina A, tipo IC [Homo sapiens]; (203:) receptor de actiyina A, precursor tipo IIA [Hamo sapiens]; (204:) receptor de actiyina A de tipo lB isotorma un precursor [Homo sapiens]; (205:) acliyina A de lipo lB isoforma receptor b precursor [Hamo sapiens); (206:) activina A precursor e isoforma del receptor de tipo lB [Homo sapiens]: (207:) aclivina A tipo precursor del receptor MB [Homo sapiens]; (208:) activina tipo receptor 1 precursor b (ACTR-IB) (serina quinasa del receptorltreonina-proteína R2) (SKR2) (activina receptor quinasa 4) (ALK-4); (209:) acliyina tipo receptor precursor 1C (ACTR-IC) (activina receptor quinasa 7) (ALK-7); (210:) activina tipo receptor precursor 2A (activina tipo receptor IIA) (ActRIIA) (ActRIIA): (211:) activina tipo receptor 28 precursor (activina receptor de tipo IIB) (ACTR-IIB); (212:) receptor de aclivina lipo 1 precursor (aclivina lipo de receptor 1) (ACTR-I) (serinaltreonina quinasa receptor de proteína R1) (SKR1) (activina similar al receptor de quinasa 2) (ALK-2) (TGF B tipo superfamilia receptor 1) (TSR-1): (213:) acilo coenzima A: colesterol acillransferasa [Homo sapiens]: (214:) acilo coenzima A: aciltransferasa monoacilglicerol 3 [Homo sapiens); (215:) acilamino enzima liberadora de ácido [Homo sapiens]; (216:) Acilamino-ácido enzima de liberación (AARE) (acilo péptido hidrolasa) (APH) (acilaminoacilo-peplidasa) (oxidado hidrolasa proteína) (OPH) (proteína DNF15S2); (217:) acilo-CoA deshidrogenasa miembro de la familia 8, precursor mitocondrial (ACAD-8) (isobutirilo-CoA deshidrogenasa) (cofactor de aclivador reclutado 42 componente kDa) (ARC42): (218:) acilo-CoA sintetasa 3 {Homo sapiens]: (219:) acilo-CoA sinletasa 4 {Homo sapiens]; (220:) acilo-CoA sintetasa miembro de la familia 2 (Homo sapiens]; (221 :) acilo-CoA sintetasa miembro de la familia de cadena larga 1 [Hamo sapiens): (222:) acilo-CoA sintetasasapiens]; (179 :) acetyl-Coenzyme A carboxylase alpha isoform 3 [Hamo sapiens]; (180 :) acetyl-Coenzyme A carboxylase alpha isotorma 4 [Hamo sapiens]: (181 :) acetyl-Coenzyme A carboxylase beta [Hamo sapiens]: (182 :) acetyl-Coenzyme A synthetase 2-like, mitochondrial precursor (Acetate- CoA ligase 2) (acetyl-CoA synthelase 2) (acyl-CoA synthetase member of the short chain family 1); (183 :) Acetyl-Coenzyme A synthetase, cytoplasmic (Acetate -CoA ligase) (acyl-activating enzyme) (Acetyl-CoA synthetase) (ACS) (AceCS) (CoA synthetase member of the acyl-2 short chain family): (184 :) preproprotein alpha-glucosidase acid [Hamo sapiens]: (185 :) phosphatase acid 1 isoform b (Homo sapiens]; (186 :) phosphatase acid 1 isoform and Homo sapiens]; (187 :) phosphatase acid 1 isoform d [Hamo sapiens]; (188 :) acid phosphatase 6, lysophosphatid [Hamo sapiens]; (Phosphatase 189 :) acid: (190 :) aconylase 2 precursor] Homo sapiens]; (191 :) aconylate hydratase, mitochondrial precursor (citrate of hydroliase) (aconitasa): (192 :) precursor acrosin] Homo sapiens]; (193 :) ACSBG2 protein [Hamo sapiens]: (194 :) ACSL1 1 protein [Hamo sapiens]: (195 :) ACSL3 protein (Hamo sapiens]; (196 :) ACSL6 protein (Hamo sapiens]; (197 :) ACSM1 protein Homo sapiens); (198 :) ACSS2 protein Homo sapiens); (199 :) activation of transcription factor 2 [Hamo sapiens] : (200 :) activation Sentrine / Protein on SUMO AOS1 [Hamo sapiens]: (201 :) Induced activation of cytidine deaminase (Hamo sapiens]; (202 :) Activin A receptor, type IC [Homo sapiens]; (203 :) Actiyin A receptor, precursor type IIA [Hamo sapiens]; (204 :) Actiyin A receptor of type lB isotorma a precursor [Homo sapiens]; (205 :) lipo acliyin A B isoform receptor b precursor [Hamo sapiens); (206 :) activin A precursor and isoform of the lB-type receptor [Homo sapiens]: (207 :) aclivin A precursor type of the MB receptor [Homo sapiens]; (208 :) receptor 1 precursor type activin (ACTR-IB) (receptor -reretinin-R2 protein serine kinase) (SKR2) (receptor kinase 4 activin) (ALK-4); (209 :) 1C precursor receptor acliyin type (ACTR-IC) (activin receptor kinase 7) (ALK-7); (210 :) precursor receptor type 2A activin (IIA receptor type activin) (ActRIIA) (ActRIIA): (211 :) precursor receptor type 28 activin (type IIB receptor activin) (ACTR-IIB); (212 :) aclivin receptor lipo 1 precursor (aclivin receptor lipo 1) (ACTR-I) (R1 protein receptor serinaltreonin kinase) (SKR1) (kinase 2 receptor-like activin) (ALK-2) (TGF B type superfamily receptor 1) (TSR-1): (213 :) acyl coenzyme A: cholesterol acillransferase [Homo sapiens]: (214 :) acyl coenzyme A: acyltransferase monoacylglycerol 3 [Homo sapiens); (215 :) Acylamino acid-releasing enzyme [Homo sapiens]; (216 :) Acylamino acid-releasing enzyme (AARE) (acyl peptide hydrolase) (APH) (acylaminoacyl-peplidase) (oxidized hydrolase protein) (OPH) (DNF15S2 protein); (217 :) acyl-CoA dehydrogenase family member 8, mitochondrial precursor (ACAD-8) (isobutyryl-CoA dehydrogenase) (cofactor of recruited aclivator 42 kDa component) (ARC42): (218 :) acyl-CoA synthetase 3 { Homo sapiens]: (219 :) acyl-CoA sinletasa 4 {Homo sapiens]; (220 :) acyl-CoA synthetase family member 2 (Homo sapiens]; (221 :) acyl-CoA synthetase member of the long chain family 1 [Hamo sapiens): (222 :) acyl-CoA synthetase
iembro de la fam ilia de cadena larga 1 isoforma a (Homosapiens]: (223:) acilo-CoA sintetasa de cadena larga miembro de la familia 1 isotorma c [Homosapiens]: miembro de la familia de cadena larga (224:) acilo-CoA sintetasa 3 [Homo sapiens]; (Miembro de la fami lia de cadena larga 225:) acilo-CoA sintetasa 4 [Homo sapiens]: (226:) acilo-CoA sintetasa miembro de la familia de cadena larga 4 isotorma 1 (Homosapiens); (227:) acilo-CoA sinlelasa miembro de la familia de cadena larga 4 isotorma 2 [Homosapiens]; (Miembro de la familia de cadena larga 228:) acilo-CoA sintetasA5 [Homo sapiens]: (229:) acilo-CoA sintetasa miembro de la familia de cadena largA5 isoforma a [Homosapiens]; (230:) acilo-CoA sintetasa familia de cadena larga miembro 5 isoforma b [Homosapiens]; (231:) acilo-CoA sintelasa miembro de la familia de cadena larga 6 isoforma a [Homosapiens); (232:) acilo-CoA sintetasa familia de cadena larga miembr06 isotorma b [Homosapiens]; (233:) acilo-CoA sintetasa fami lia de cadena larga miembr06 isoforma d [Homosapiens]; (234:) acilo-CoA sintetasa familia de cadena larga miembro 6 isoforma e [Homosapiens]: (235:) acilo-CoA sintetasa miembro de la fami lia de cadena media 3 [Homo sapiens]; sintetasa miembro de la familia de cadena corta (236:) acilo-CoA sintetasa 1 [Homo sapiens]; sintetasa miembro de la familia de cadena corta (237:) Acilo-CoA 2 [Homo sapiens]; (238:) acilo-CoA sintetasa miembro de la familia de cadena corta 2 isoforma 1 [Homosapiens]: (239:) acilo CoA sintetasa miembro de la familia de cadena corta 2 isoterma 2 [Homosapiens); (240:) acilo-CoA sintetasa proteína similar a [Homo sapiens]: (241 :) Acilo-CoA alcohol cera aciltransferasa 1 (cadena larga-alcohoIO-graso-aciltransferasa 1) (Diacilglicerol O-aciltransferasa 2-proteína 3) (aciltransferasa diacilo-glicerol 2); (242:) Acilo-CoA alcohol cera aciltransferasa 2 (cadena larga-alcohoIO-graso-aciltransferasa 2) (Cera sintasa) (HWS) (MultifuncionaIOaciltransferasa) (diacilglicerol O-acillransferasa 2 proteína 4) (candidato diacilglicerol O-aciltransferasa 4) (hDC4); (243:) acilo-coenzima A fami lia de deshidrogenasa, miembro 10 [Homo sapiens]: (244:) acilo-coenzima A familia dehidrogenasa, miembro 11 [Homo sapiens]; (245:) acilo-coenzima A familia de deshidrogenasa, miembro 8 [Hamo sapiens]; (246:) acilo-coenzima A deshidrogenasa, C-2 a C-3 precursor de cadena corta [Hamo sapiens); (247:) acilo-coenzima A deshidrogenasa, C-4 a-12 e de cadena lineal [Homosapiens]; (248:) acilo-coenzima A deshidrogenasa, precursor de cadena larga [Homo sapiens]; (249:) acilo-coenzima A deshidrogenasa, precursor cadena corta/ramificado [Homosapiens); (250:) acilo-coenzima A oxidasa 2, cadena [Homo sapiens) ramificada; (251 :) acilo-coenzima A oxidasa 3, pristanoílo [Homo sapiens]: (252:) acilo-coenzima A oxidasa isotorma a [Homo sapiens]: (253:) acilo-coenzima A oxidasa isotorma b [Homo sapiens]: (254:) acilo-coenzima A tioesterasa 8 (acilo-CoA tioesterasa 8) (Peroxisomal acilo coenzima A hidrolasa tioéster 1) (PTE-1) (peroxisomal de cadena larga de acílo-CoA tioesterasa 1) (acílo asociado al VIH-Nef-1 coA tioesterasa) (tioesterasa 11) (HTE) (hACTEIII) (hACTEIII) (PTE-2); (255:) acilo-malonilo enzima de condensaciórJ ¡Homo sapiens]; (256:) acilo-malonilo enzima de condensación 1 [Homo sapiens]: (257:) aciloxiacilo precursor hidrolasa [Homo sapiens]: (258 hidrolasa:) aciloxiacilo: (259:) ADAM 10 precursor (A desintegrina y el dominio metaloproteinasa 10) (mamíferos desintegrina-metaloproteasa) (Kuzbanian homólogo de proteína) (antígeno CdwI56c); (260:) ADAM 17 precursor (un dominio de desintegrina y metaloproteínasa 17) (TNF-a de la enzima convertidora) (TNF-a convertasa) (Snakevenom-proteasa) (antígeno Cd156b); (Dominio de metalopeptidasa 261:) ADAM 10 [Homo sapiens]:Member of the long chain family 1 isoform a (Homosapiens]: (223 :) acyl-CoA long chain synthetase family member 1 isotorma c [Homosapiens]: member of the long chain family (224 :) acyl- CoA synthetase 3 [Homo sapiens]; (Member of the long chain family 225 :) acyl-CoA synthetase 4 [Homo sapiens]: (226 :) acyl-CoA synthetase member of the long chain family 4 isotorma 1 (Homosapiens ); (227 :) acyl-CoA sinlelasa member of the long chain family 4 isotorma 2 [Homosapiens]; (Member of the long chain family 228 :) acyl-CoA synthetasA5 [Homo sapiens]: (229 :) acyl- CoA synthetase member of the long chain family5 isoform a [Homosapiens]; (230 :) acyl-CoA synthetase long chain family member 5 isoform b [Homosapiens]; (231 :) acyl-CoA synthelase member of the long chain family 6 isoform to [Homosapiens); (232 :) acyl-CoA synthetase long chain family memberr06 isotorma b [Homosapiens]; (233 :) acyl-CoA synthetase long chain family member isoform d [Homosapiens]; (234 :) acyl-CoA synthetase long-chain family member 6 isoform e [Homosapiens]: (235 :) acyl-CoA synthetase member of the medium-chain family 3 [Homo sapiens]; synthetase member of the short chain family (236 :) acyl-CoA synthetase 1 [Homo sapiens]; synthetase member of the short chain family (237 :) Acilo-CoA 2 [Homo sapiens]; (238 :) acyl-CoA synthetase member of the short chain family 2 isoform 1 [Homosapiens]: (239 :) acyl CoA synthetase member of the short chain family 2 isotherm 2 [Homosapiens); (240 :) acyl-CoA synthetase protein similar to [Homo sapiens]: (241 :) Acyl-CoA alcohol wax acyltransferase 1 (long chain-alcohol-fatty acid acyltransferase 1) (Diacylglycerol O-acyltransferase 2-protein 3) (acyltransferase) diacyl glycerol 2); (242 :) Acyl-CoA alcohol wax acyltransferase 2 (long chain-alcohol-fatty acid acyltransferase 2) (Wax synthase) (HWS) (Multifunctional Acyltransferase) (diacylglycerol O-acyltransferase 2 protein 4) (candidate diacylglycerol O-acyltransferase 4) hDC4); (243 :) acyl-coenzyme A dehydrogenase family, member 10 [Homo sapiens]: (244 :) acyl-coenzyme A dehydrogenase family, member 11 [Homo sapiens]; (245 :) acyl-coenzyme A dehydrogenase family, member 8 [Hamo sapiens]; (246 :) acyl-coenzyme A dehydrogenase, C-2 to C-3 short chain precursor [Hamo sapiens); (247 :) acyl-coenzyme A dehydrogenase, C-4 a-12 e straight chain [Homosapiens]; (248 :) acyl-coenzyme A dehydrogenase, long chain precursor [Homo sapiens]; (249 :) acyl-coenzyme A dehydrogenase, short / branched chain precursor [Homosapiens); (250 :) acyl-coenzyme A oxidase 2, branched [Homo sapiens) chain; (251 :) acyl-coenzyme A oxidase 3, pristanoyl [Homo sapiens]: (252 :) acyl-coenzyme A oxidase isotorma a [Homo sapiens]: (253 :) acyl-coenzyme A oxidase isotorma b [Homo sapiens]: ( 254 :) acyl-coenzyme A thioesterase 8 (acyl-CoA thioesterase 8) (Peroxisomal acyl coenzyme A hydrolase thioester 1) (PTE-1) (peroxisomal long-chain acylo-CoA thioesterase 1) (HIV-Nef-associated acyl) 1 coA thioesterase) (thioesterase 11) (HTE) (hACTEIII) (hACTEIII) (PTE-2); (255 :) acyl-malonyl condensing enzyme J Homo sapiens]; (256 :) acyl-malonyl condensation enzyme 1 [Homo sapiens]: (257 :) acyloxyacyl precursor hydrolase [Homo sapiens]: (258 hydrolase :) acyloxycyl: (259 :) ADAM 10 precursor (A disintegrin and metalloproteinase domain 10 ) (mammalian disintegrin-metalloprotease) (Kuzbanian protein homologue) (CdwI56c antigen); (260 :) ADAM 17 precursor (a domain of disintegrin and metalloproteinase 17) (TNF-a converting enzyme) (TNF-a convertase) (Snakevenom-protease) (Cd156b antigen); (Domain of metallopeptidase 261 :) ADAM 10 [Homo sapiens]:
(262:) AOAM dominio metalopeptidasa 12 isoforma 1 preproproteína [Homosapiens]; (263:) AOAM dominio metalopeptidasa 12 isotorma 2 preproproteina [Homosapiens]; (264:) AOAM dominio metalopeptidasa 17 preproproteína [Homo sapiensJ; (265:) ADAM dominio metalopeptidasa 19 isoforma 1 preproproteína [Homosapiens]; (266:) AOAM dominio metalopeptidasa 19 isoforma 2 preproproteína [Homosapiens]; (267:) AOAM dominio melalopeptidasa 33 isotorma alta preproproteína {Homosapiens]; (268:) AOAM dominio metalopeptidasa 33 isoforma beta preproproteina [Homosapiens]; (269 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 12 preproproteína [Homo sapiens]; (270 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 13 isoforma 1 preproproteina [Homo sapiens]; (271 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 13 isoforma 2 preproproteína [Homo sapiens]; (272 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 13 isoforma 3 preproproteína [Homo sapiens]; (273:) AOAM metalopeptidasa con trombospondina de tipo 1 motivo, 1preproproteína [Homo sapiens]; (274 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 2 isoforma a 1preproproteína [Homo sapiens]; (275 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 2 isotorma a 2 [Homo sapiens]; (276 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 3proproteína [Homo sapiens]; (277 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 4preproproteína {Homo sapiens]; (278 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 5preproproteína [Homo sapiens]; (279 metalopeptidasa:) AOAM con trombospondina de tipo 1 motivo, 8preproproteina [Homo sapiens]; (280:) AOAM10 [Homo sapiens]; (281:) AOAMTS-13 precursor (A desintegrina y metaloproteínasa con motivos de tromboespondina 13) (AOAMTS 13) (AOAM-TS13) (von Willebrandfactor proteasa de escisión) (escisión de vWF de proteasa) (vWF-CP); (282:) AOAMTS·14 precursor (A desintegrina y metaloproteinasa con motivos de tromboespondina 14) (AOAMTS 14) (AOAM-TSI4); (283:) AOAMTS-2 precursor (A desinlegrina y metaloproteínasa con motivos de tromboespondina 2) (AOAMTS 2) (AOAM-TS2) (procolágeno IflLAMINO enzima de procesamiento de propéptido) (procolágeno I N-proteínasa) (PC I-NP) (procolágeno N-endopeptidasa) (tPSFL); (284:) AOAMTS-3 precursor (A desintegrina y metaloproteínasa con motivos de tromboespondina 3) (ADAMTS 3) (ADAM-TS3) (procolágeno ilamino enzima de procesamiento de propéptido) (procolágeno 11 Nproleínasa) (PC tl-NP); (285:) adaptador-complejo relacionado con proteína 2, alfa 1 subunidad isotorma a 1 [Homosapiens]; (286:) adaptador-complejo relacionado con proteína 2, alfa 1 subunidad isoforma a 2 [Homosapiens]; (fosforribosiltransferasa 287:) adenina (APRT); (fosforribosiltransferasa 288:) adenina isoforma a a [Homo sapiens]; (289:) adenina fosforribosiltransferasa isotorma b [Horno sapiens]; (290 receptor:) adenosina A1 , (291 receptor:) adenosina A2a; (292 receptor:) adenosina A2b; (293 receptor:) adenosina A3; (294:) adenosina desaminasa [Homo sapiens]; (295:) variante adenosina desaminasa [Horno sapiens]; (296:) adenosina desaminasa, ARN específico isotorma a [Homo sapiens]; (297:) adenosina desaminasa, ARN específico isotorma b [Homo sapiens]; (298:) adenosina desaminasa, ARN específico isotorma c [Homo sapiens]; (299:) adenosina desaminasa, ARN específico isotorma d [Horno sapiens]; (Quinasa 300:) adenosina isoforma a [Homo sapiens]; (301 :) adenosina quinasa isoforma b [Horno sapiens]; (302:) adenosina monofosfato desaminasa 1 (isoforma a M) [Horno sapiens]; (303:) adenilato ciclasa (EC 4.6.1.1) humano (fragmento); (304:) adenilato ciclasa 2 [Horno sapiens]; (305:) adenilato ciclasa 3 [Horno sapiens]; (306:) adenilato ciclasa 5 {Horno sapiens]; (307:) adenilato ciclasa 6 isoforma a {Horno sapiens]; (308:) adenilato ciclasa 6 isoforma b (Horno sapiens]; (309:) adenilato ciclasa 7/Homo sapiens]; (310:) adenilato ciclasa 8 [Horno sapiens]; (311:) adenilato ciclasa 9 [Homo sapiens]; (312:) adenilato polipéptido 1 (pituitaria) receptor tipo ciclasa activación I del precursor {Horno sapiens]; (313:) adenilato ciclasa lipo 1 (adenilato ciclasa de tipo 1) (ATPpirotosfato-liasa 1) (Ca (2 +)fadenililciclasa activada por calmodulina); (314:) adenilato ciclasa de tipo 2 (adenilato ciclasa de tipo 11) (ATP-pirotosfato-liasa 2) (adenililo ciclasa 2); (315:) adenilato ciclasa tipo 3 (adenilato ciclasa de tipo 111) (adeniloateciclasa, tipo olfativo) (ATP pirofosfato-liasa 3) (adenililciclasa 3) (AC-III) (AC3); (316:) adenilato ciclasa tipo 4 (adenilato ciclasa de tipo IV) (ATPpirotosfato-liasa 4) (adenililo ciclasa 4); (317:) adenilato cictasa tipo 5 (adenilato ciclasa tipo V) (ATPpirofosfato-liasa 5) (adenililo ciclasa 5); (318:) adenilato ciclasa tipo 6 (adenilato ciclasa de tipo VI) (ATPpirotosfato-liasa 6) (Ca (2 +)-ciclasa de adenitilo inhibitable); (319:) adenilato ciclasa tipo 8 (adenilato ciclasa tipo VIII) (ATPpirofosfato-liasa 8) (Ca (2 +)fcalmodulina adenililciclasa activada); (320:) adenilato ciclasa tipo 9 (adenilato ciclasa lipo IX) (ATPpirofosfato-tiasa 9) (adenililo ciclasa 9); (321:) adenilato quinasa 1 {Homo sapiens]; (322:) adenilato quinasa 2 isoforma a [Horno sapiens]; (323:) adenilato quinasa 2 isoforma b {Horno sapiens]; (324:) adenilato quinasa isoenzima 1 (transfosforilasa ATP-AMP) (AK1) (mioquinasa); (325:) adenilato quinasa isoenzima 2, mitocondrial (ATP-AMPtransfosforilasa); (326:) Adeniloato isoenzima quinasa 5 (transfosforilasa ATP-AMP); (327:) adenilato quinasa isoenzima 6 (transfosforilasa ATP-AMP 6); (328:) liasa adenilosuccinato (Adenilosuccinasa) (ASL) (ASASE); (329:) liasa adenilosuccinato {Homo sapiens]; (330:) sintasa adenilosuccinato {Horno sapiens]; (331:) adhesión regulación molécula 1 precursor {Horno sapiens]; (332:) precursor adiponectina [Horno sapiens]; (333:) proteína del receptor de adiponectina 1 (progestágeno y AdipoQ miembro famil ia de receptor 1); (334:) adiponeclina proteína del receptor 2 (progestágeno y AdipoQ receptor familia miembro 11); (335:) ~adiponutrina (iPlA2-epsilon) (independiente de calcio fosfolipasaA2-epsilon) (Patatina-como fostolipasa contiene el dominio de proteína3) [Incluye:) triacilglicerol lipasa; AcilglicerolQacíltransferasal.~; (336:) ADP-ribosílo ciclasa 1 (hídrolasa 1) (cADPrtlídrolasa 1) (antígeno díferenciacíón Cd38) (T10) (células de leucemia de linfocitos limfoblásticas agudas ADP-ribosa cíclica de antígenos Cd38); (Hidrolasa 337:) AOP-ribosilarginina [Horno sapiens]; (338:) proteína de unión de factor de AOP-ribosilación 2 [Horno sapiens]; (339:) AOP-ribosiltransferasa 5 precursor (Homo sapiens]; (340:) proteína de glándula adrenal AD--004 [Homo sapiens]; (341:) adrenocorticotropa receptor de la hormona (receptor ACTH) (ACTH-R) (melanocortina receptor 2) (MC2-R) (receptor de adrenocorticotropina); (342:) receptor de adrenomedulina (AM-R); (343:) producto final de glicosilación avanzada específica de isotorma a receptor 1 precursor {Horno sapiens]; (344:) 5(262 :) AOAM domain metallopeptidase 12 isoform 1 preproprotein [Homosapiens]; (263 :) AOAM domain metallopeptidase 12 isotorma 2 preproprotein [Homosapiens]; (264 :) AOAM domain metallopeptidase 17 preproprotein [Homo sapiensJ; (265 :) ADAM domain metallopeptidase 19 isoform 1 preproprotein [Homosapiens]; (266 :) AOAM domain metallopeptidase 19 isoform 2 preproprotein [Homosapiens]; (267 :) AOAM domain melalopeptidase 33 isotorma high preproprotein {Homosapiens]; (268 :) AOAM domain metallopeptidase 33 isoform beta preproprotein [Homosapiens]; (269 metallopeptidase :) AOAM with thrombospondin type 1 motif, 12 preproprotein [Homo sapiens]; (270 metallopeptidase :) AOAM with thrombospondin type 1 motif, 13 isoform 1 preproprotein [Homo sapiens]; (271 metallopeptidase :) AOAM with thrombospondin type 1 motif, 13 isoform 2 preproprotein [Homo sapiens]; (272 metallopeptidase :) AOAM with thrombospondin type 1 motif, 13 isoform 3 preproprotein [Homo sapiens]; (273 :) AOAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif, 1 preproprotein [Homo sapiens]; (274 metallopeptidase :) AOAM with thrombospondin type 1 motif, 2 isoform to 1 preproprotein [Homo sapiens]; (275 metallopeptidase :) AOAM with thrombospondin type 1 motif, 2 isotorma to 2 [Homo sapiens]; (276 metallopeptidase :) AOAM with thrombospondin type 1 motif, 3proprotein [Homo sapiens]; (277 metallopeptidase :) AOAM with thrombospondin type 1 motif, 4preproprotein {Homo sapiens]; (278 metallopeptidase :) AOAM with thrombospondin type 1 motif, 5preproprotein [Homo sapiens]; (279 metallopeptidase :) AOAM with thrombospondin type 1 motif, 8preproprotein [Homo sapiens]; (280 :) AOAM10 [Homo sapiens]; (281 :) AOAMTS-13 precursor (A disintegration and thromboespondin-based metalloproteinase 13) (AOAMTS 13) (AOAM-TS13) (von Willebrandfactor protease cleavage) (protease vWF cleavage) (vWF-CP); (282 :) AOAMTS · 14 precursor (A disintegration and metalloproteinase with thromboespondin 14 motifs) (AOAMTS 14) (AOAM-TSI4); (283 :) AOAMTS-2 precursor (A disinlegrin and metalloproteinase with thromboespondin 2 motifs) (AOAMTS 2) (AOAM-TS2) (procollagen IflLAMINO propeptide processing enzyme) (procollagen I N-proteinase) (PC I-NP) (procollagen N-endopeptidase) (tPSFL); (284 :) AOAMTS-3 precursor (A disintegration and thromboespondin 3 motif protein) (ADAMTS 3) (ADAM-TS3) (procollagen prolamino acid prolaminogen procollagen) (procollagen 11 Nproleinase) (PC tl-NP); (285 :) adapter-complex related to protein 2, alpha 1 isotorma subunit at 1 [Homosapiens]; (286 :) adapter-complex related to protein 2, alpha 1 isoform subunit to 2 [Homosapiens]; (phosphoribosyltransferase 287 :) adenine (APRT); (phosphoribosyltransferase 288 :) adenine isoform a a [Homo sapiens]; (289 :) adenine phosphoribosyltransferase isotorma b [Oven sapiens]; (290 receptor :) adenosine A1, (291 receptor :) adenosine A2a; (292 receptor :) adenosine A2b; (293 receptor :) adenosine A3; (294 :) adenosine deaminase [Homo sapiens]; (295 :) variant adenosine deaminase [Oven sapiens]; (296 :) adenosine deaminase, specific RNA isotorma to [Homo sapiens]; (297 :) adenosine deaminase, specific RNA isotorma b [Homo sapiens]; (298 :) adenosine deaminase, specific RNA isotorma c [Homo sapiens]; (299 :) adenosine deaminase, specific RNA isotorma d [Oven sapiens]; (Kinase 300 :) adenosine isoform a [Homo sapiens]; (301 :) adenosine kinase isoform b [Oven sapiens]; (302 :) adenosine monophosphate deaminase 1 (M isoform) [Oven sapiens]; (303 :) human adenylate cyclase (EC 4.6.1.1) (fragment); (304 :) adenylate cyclase 2 [Oven sapiens]; (305 :) adenylate cyclase 3 [Oven sapiens]; (306 :) adenylate cyclase 5 {Oven sapiens]; (307 :) adenylate cyclase 6 isoform a {Oven sapiens]; (308 :) adenylate cyclase 6 isoform b (Oven sapiens]; (309 :) adenylate cyclase 7 / Homo sapiens]; (310 :) adenylate cyclase 8 [Oven sapiens]; (311 :) adenylate cyclase 9 [Homo sapiens]; (312 :) adenylate polypeptide 1 (pituitary) cyclase receptor type I activation of the precursor {Furnace sapiens]; (313 :) adenylate cyclase lipo 1 (adenylate cyclase type 1) (ATP-pyrosate-lyase 1) (Ca (2 +) fadenylyl cyclase activated by calmodulin); (314 :) type 2 adenylate cyclase (type 11 adenylate cyclase) (ATP-pyrotosphate lyase 2) (adenylyl cyclase 2); (315 :) type 3 adenylate cyclase (type 111 adenylate cyclase) (adenyloatecyclase, olfactory type) (ATP pyrophosphate-lyase 3) (adenylyl cyclase 3) (AC-III) (AC3); (316 :) adenylate cyclase type 4 (adenylate cyclase type 4) (ATP-pyrophosphate lyase 4) (adenylyl cyclase 4); (317 :) adenylate cytase type 5 (adenylate cyclase type V) (ATP pyrophosphate lyase 5) (adenylyl cyclase 5); (318 :) adenylate cyclase type 6 (adenylate cyclase type VI) (ATPpir otosphate lyase 6) (Ca (2+) - inhibitable adenylyl cyclase); (319 :) adenylate cyclase type 8 (adenylate cyclase type VIII) (ATP pyrophosphate lyase 8) (Ca (2+) activated adenylyl cyclase fcalmodulin); (320 :) adenylate cyclase type 9 (adenylate cyclase lipo IX) (ATP pyrophosphate-thiase 9) (adenylyl cyclase 9); (321 :) adenylate kinase 1 {Homo sapiens]; (322 :) adenylate kinase 2 isoform a [Oven sapiens]; (323 :) adenylate kinase 2 isoform b {Oven sapiens]; (324 :) Adenylate kinase isoenzyme 1 (ATP-AMP transfosphorylase) (AK1) (myokinase); (325 :) Adenylate kinase isoenzyme 2, mitochondrial (ATP-AMPtransphosphorylase); (326 :) Adenyloate isoenzyme kinase 5 (ATP-AMP transfosphorylase); (327 :) Adenylate kinase isoenzyme 6 (ATP-AMP 6 transphosphorylase); (328 :) lyase adenylsuccinate (Adenylsuccinase) (ASL) (ASASE); (329 :) liasa adenilosuccinate {Homo sapiens]; (330 :) synthase adenylsuccinate {Oven sapiens]; (331 :) adhesion regulation molecule 1 precursor {Oven sapiens]; (332 :) adiponectin precursor [Oven sapiens]; (333 :) adiponectin 1 receptor protein (progestogen and AdipoQ family member of receptor 1); (334 :) adiponecline receptor protein 2 (progestogen and AdipoQ receptor family member 11); (335 :) ~ adiponutrin (iPlA2-epsilon) (calcium-independent phospholipase A2-epsilon) (Patatin-like fostolipase contains the protein domain3) [Includes :) triacylglycerol lipase; AcylglycerolQlyltransferase. ~; (336 :) ADP-Ribosyl Cyclase 1 (Hydrolase 1) (cADPrtlídrolase 1) (Cd38 Díferencing Antigen) (T10) (ADP-Cyclic Rib Lymphocyte Acute Lymphocyte Leukemia Antigen); (Hydrolase 337 :) AOP-ribosilarginine [Oven sapiens]; (338 :) AOP-ribosylation factor 2 binding protein [Oven sapiens]; (339 :) AOP-ribosyltransferase 5 precursor (Homo sapiens]; (340 :) adrenal gland protein AD - 004 [Homo sapiens]; (341 :) hormone receptor adrenocorticotropic (ACTH receptor) (ACTH-R) ( melanocortin receptor 2) (MC2-R) (adrenocorticotropin receptor); (342 :) adrenomedulin receptor (AM-R); (343 :) final product of advanced advanced glycosylation of isotorma to receptor 1 precursor {Oven sapiens]; ( 344 :) 5
65 producto final de glicosilación avanzada específica de receptor de isofOfma 2precursor ¡Homo sapiens]; (345:) Agrecanasa 1 {Homo sapiens]; (346:) proteína AHCYL1 ¡Homo sapiens]; (Formiltransferasa 347:) AICARlIMP ciclohidrolasa enzima bifuncional; (348:) AK001663 proteína hipotética {Homo sapiens]; (Proteína de anclaje 349:) A-quinasa 10 precursor ¡Homo sapiens); (Proteína de anclaje 350:) A-quinasa 5 (A-quinasa proteína de anclaje 79 kOa) (AKAP79) (AMPc dependiente de la proteína quinasa de la subunidad reguladora 11 proteína de unión de alta afinidad) (H21); (351 :) Proteína de anclaje A-quinasa 7 isoforma alfa {Homo sapiens]; (352:) Proteína de anclaje A-quinasa 7 isoforma beta ¡Homo sapiens); (353:) proteína de anclaje A-quinasa 7 isoforma gamma ¡Homo sapiens]; (354:) Proteína de anclaje A-quinasa 8 ¡Homo sapiens]; (355:) alan ilo-ARNt sintetasa ¡Homo sapiens); (356:) precursor albúmina ¡Homo sapiens); (357:) Alcohol deshidrogenasa {NAOP +] (aldehído reductasa) (familia Aldo-cetorreductasa 1 miembro A1); (358:) Alcohol deshidrogenasa 18 (Alcohol subunidad beta deshidrogenasa); (359:) alcohol deshidrogenasa 18 (clase 1), polipéptido beta [Homosapiens]; (360:) Alcohol deshidrogenasa 4 (alcohol deshidrogenasa clase 11 cadena pi); (361:) Alcohol deshidrogenasa clase 4 cadena mufsigma (Alcohol dehidrogenasa clase cadena IV mufsigma) (retinol deshidrogenasa) (alcohol deshidrogenasa gástrica); (362:) alcohol subunidad pi deshidrogenasa; (363:) alcohol deshidrogenasa, que contiene hierro, isoforma 1A1 {Homo sapiens]; (364:) alcohol deshidrogenasa, que contiene hierro, isoforma 1A2 {Homo sapiens]; (365:) ~alcohol de sulfotransferasa; hidroxisteroide sulfotransferasa ¡Homosapiens).~; (366:) aldehído deshidrogenasa (NAO +) ¡Homo sapiens]; (367:) aldehído deshidrogenasa 1 (EC 1_2_1_3); (368:) aldehido familia deshidrogenasa 1, miembro de L 1 ¡Homo sapiens]; (369:) aldehído deshidrogenasa 1A1 [Homo sapiens]; (370:) aldehído deshidrogenasa 1A2 isoforma 1 ]Homo sapiens]; (371:) aldehído deshidrogenasa 1A2 isoforma 2¡Homo sapiens]; (372:) aldehído deshidrogenasa 1A2 isoforma 3 {Homo sapiens]; (373:) aldehído deshidrogenasa 1A3 (aldehído deshidrogenasa 6) (Retinaldehído dehidrogenasa 3) (RALDH-3); (374:) aldehído deshidrogenasa 181 precursor ¡Homo sapiens]; (375:) aldehído deshidrogenasa 2 (EC 1.2.1.3); (376:) aldehído familia de deshidrogenasa 3, el miembro A1 ¡Homo sapiens]; (377:) aldehido dehidrogenasa 4A1 precursor ¡Homo sapiens]; (378:) aldehído deshidrogenasa 5A1 precursor, isoforma 1 ¡Homo sapiens]; (379:) aldehído deshidrogenasa 5A1 precursor, isoforma 2 (Homo sapiens); (380:) aldehído deshidrogenasa 6A1 precursor ¡Homo sapiens]; (381:) aldehído deshidrogenasa 8A1 isoforma 1 ¡Homo sapiens]; (382:) aldehído dehidrogenasa 8A1 isoforma 2 ¡Homo sapiens]; (383:) aldehído deshidrogenasa 9A1 {Homo sapiens]; (384:) aldehído deshidrogenasa, NAOP dimérica de preferencia (clase ALDH3) (ALDHIII); (385:) aldehído deshidrogenasa, precursor mitocondrial (clase ALOH2) (ALOH1) (ALOH-E2); (386:) aldehído reductasa; (387:) Aldo-ceto reductasa fam ilia 1 miembro de C3 (trans-1 ,2-dihidrobenceno-1,2-diol deshidrogenasa) (3-alfa-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2) (3-alfa-HSD tipo 2) (3-alfa-HSD tipo 11, cerebro) (prostaglandina F sintasa) (PGFS) (Estradiol 17-beta-dehidrogenasa) (17-beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa tipo 5) (1 7-beta-HSO 5) (cJordecona reductasa homólogo HAKRb) (HA1753) (dihidrodiol deshidrogenasa tipo 1) (dihidrodiol deshidrogenasa 3) (003) (OD3); (388:) aldo--ceto reductasa familia 1, miembro de A1 {Homo sapiens]; (389:) aldo--ceto reductasa fami lia 1, miembro de 81 ¡Homo sapiens]; (390:) aldo-ceto reductasa familia 1, miembro de C1 ¡Homo sapiens]; (391:) aldo-ceto reductasa familia 1, miembro de C2¡Homo sapiens]; (392:) aldo-ceto reduclasa familia 1, miembro de C3 ¡Homo sapiens]; (393:) aldo--ceto reductasa fami lia 1, miembro de C4 {Homo sapiens]; (394:) aldo-ceto reductasa familia 1, miembro de 01 [Homo sapiens]; (395:) aldolasa A [Homo sapiens]; (396:) aldolasa 8 [Homo sapiens]; (397:) aldosa reductasa (AR) (aldehído reductasa); (398:) aldosa reductasa (EC1.1.1.21) mutante coo Cys 298 Sustituido Por Ser (C298s) complejo con NAOPH; (399:) aldosa reductasa (EC1.1.1.21) mutante con Tyr 48 sustituido por His (Y48h) acomplejado con NAOP + y citrato; (400:) ALK precursor de quinasa de tirosina de receptor (cinasa del linfoma anaplásico) (antígeno Cd246); (401 :) alcalina ceramidasa 1 (Alcalina Cdasa-1) (AlkCOasa 1) (acilesfingosina desacilasa 3) (N-acilesfingosina amidohidrolasa 3); (402:) fosfatasa alca lina, tipo precursor placentario (PLAP-1) (Reganisozima); (403:) fosfatasa alcalina, precursor de isoenzima de tejido específico (AP-TNAP) (isoenzima de hígado/hueso/riñón) (TNSALP); (404:) fitoceramidasa de alcalina (ApHC) (ceramidasa de alcalina) (dihidroceramidasa de alcalina S889); (405:) fitoceramidasa de alca lina {Homo sapiens]; (406:) alquildihidroxiacetone precursor de fosfato sintasa [Homo sapiens]; (407:) Alquildihidroxiacetonafosfato sintasa, precursor peroxisomal (alquilo-OHAP sintasa) (Alquilglicerona-fosfato sintasa) (proteína asociada coo el envejecimiento 5); (408:) alfa (1 ,2) fucosiltransferasa {Homo sapiens]; (409:) alfa 1 colágeno tipo I preproproteína [Horno sapiens]; (410:) alfa 1 típo 11 isoforma a colágeno 1 precursor [Homo sapiens]; (411:) alfa 1 tipo II isoforma a colágeno 2 precursor {Homo sapiens]; (412:) alfa 1,2-manosidasa [Homo sapiens]; (413:) alfa 1,4-galactosilo transferasa ]Homo sapiens]; (414:) alfa 2,3 sialilo transferasa 111 isoforma A7 [Homo sapiens]; (415:) alfa 2,3 sialiltransferasa 111 isoforma A8 [Homo sapiens]; (416:) alfa 2,3 sialilo transferasa de tipo 111 02 + 26 [Homo sapiens]; (417:) alfa galactosidasa A; (418:) isoforma alfa de la subunidad reguladora A, proteína fosfatasa 2 {Homosapiens]; (419:) isoforma alfa de 855 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa 2 {Horno sapiens]; (420:) alfa manosidasa 11; (421:) crecimiento alfa derivado de plaquetas precursor del receptor del factor (POGF-R-alfa) (antígeno Cd140a); (422:) pha al-(1,2) fucosiltransferasa [Homo sapiens]; (423:) alfa-(1,3}-fucosiltransferasa (galactósido 3--L-fucosiltransferasa) (fucosiltransferasa 6) (FUCT-VI); (424:) alfa/beta dominio hidrolasa que cootiene proteína 1 [Homo sapiens]; (425:) alfa-1 antitripsina [Homo sapiens]; (426:) alfa-1 antitripsina variante {Homo sapiens]; (427:) alla-1,3 (6)-mannosilglycoproteínabeta-1,5-N-acetilo-glucosaminilotransferasa {Homo sapiens]; (428:) alfa-1,4-N-acetilglucosaminiltransferasa (Alfa4GnT); (429:) alfa1A receptor adrenérgico (Alfa 1Aadrenoceptor) (alla1 A-adrenoreceptor) (receptor adrenérgico alfa-1 C) (Alfa receptor adrenérgico 1 c); (430:) Alfa-1-antiquimotripsina precursor (ACT) {Contiene: Alfa-1-antiquimotripsina His-Pro]; (431:) receptor adrenérgico alfa18 (Alfa 1 8-adrenoceptor) (Alfa1 8-adrenérgico); (432:) Alfa1 O receptor adrenérgico (Alfa 1 O-adrenoceptor) (Alfa1 O-adrenoreceptor) (Alfa-1A receptor adrenérgico) (Alfa-1a receptor adrenérgico); (433:) Alfa-2A receptor adrenérgico (A1fa-2A adrenoceptor) (Alfa-2A adrenoreceptor) (Alfa-2AAR) (Alfa-2 adrenérgico subtipo C1065 isofOfma 2precursor specific advanced glycosylation end product ¡Homo sapiens]; (345 :) Agrecanasa 1 {Homo sapiens]; (346 :) AHCYL1 protein Homo sapiens]; (Formyltransferase 347 :) AICARlIMP cyclohydrolase bifunctional enzyme; (348 :) AK001663 hypothetical protein {Homo sapiens]; (Anchor protein 349 :) A-kinase 10 precursor Homo sapiens); (Anchor protein 350 :) A-kinase 5 (A-kinase anchor protein 79 kOa) (AKAP79) (cAMP-dependent protein kinase of the regulatory subunit 11 high affinity binding protein) (H21); (351 :) Anchor protein A-kinase 7 isoform alpha {Homo sapiens]; (352 :) Anchor protein A-kinase 7 beta isoform Homo sapiens); (353 :) anchor protein A-kinase 7 gamma isoform Homo sapiens]; (354 :) Anchor protein A-kinase 8 Homo sapiens]; (355 :) alan ilo-tRNA synthetase Homo sapiens); (356 :) albumin precursor Homo sapiens); (357 :) Alcohol dehydrogenase {NAOP +] (aldehyde reductase) (Aldo-ketoreductase family 1 member A1); (358 :) Alcohol dehydrogenase 18 (Alcohol beta dehydrogenase subunit); (359 :) alcohol dehydrogenase 18 (class 1), beta polypeptide [Homosapiens]; (360 :) Alcohol dehydrogenase 4 (alcohol dehydrogenase class 11 pi chain); (361 :) Alcohol dehydrogenase class 4 chain mufsigma (Alcohol dehydrogenase class IV chain mufsigma) (retinol dehydrogenase) (gastric alcohol dehydrogenase); (362 :) alcohol subunit pi dehydrogenase; (363 :) alcohol dehydrogenase, which contains iron, isoform 1A1 {Homo sapiens]; (364 :) alcohol dehydrogenase, which contains iron, isoform 1A2 {Homo sapiens]; (365 :) ~ sulfotransferase alcohol; hydroxysteroid sulfotransferase Homosapiens). ~; (366 :) aldehyde dehydrogenase (NAO +) Homo sapiens]; (367 :) aldehyde dehydrogenase 1 (EC 1_2_1_3); (368 :) aldehyde family dehydrogenase 1, member of L 1 Homo sapiens]; (369 :) aldehyde dehydrogenase 1A1 [Homo sapiens]; (370 :) aldehyde dehydrogenase 1A2 isoform 1] Homo sapiens]; (371 :) aldehyde dehydrogenase 1A2 isoform 2 Homo sapiens]; (372 :) aldehyde dehydrogenase 1A2 isoform 3 {Homo sapiens]; (373 :) aldehyde dehydrogenase 1A3 (aldehyde dehydrogenase 6) (Retinaldehyde dehydrogenase 3) (RALDH-3); (374 :) aldehyde dehydrogenase 181 precursor Homo sapiens]; (375 :) aldehyde dehydrogenase 2 (EC 1.2.1.3); (376 :) aldehyde dehydrogenase family 3, member A1 Homo sapiens]; (377 :) aldehyde dehydrogenase precursor 4A1 Homo sapiens]; (378 :) aldehyde dehydrogenase precursor 5A1, isoform 1 Homo sapiens]; (379 :) precursor aldehyde dehydrogenase 5A1, isoform 2 (Homo sapiens); (380 :) aldehyde dehydrogenase 6A1 precursor ¡Homo sapiens]; (381 :) aldehyde dehydrogenase 8A1 isoform 1 Homo sapiens]; (382 :) aldehyde dehydrogenase 8A1 isoform 2 Homo sapiens]; (383 :) aldehyde dehydrogenase 9A1 {Homo sapiens]; (384 :) aldehyde dehydrogenase, preferably dimeric NAOP (class ALDH3) (ALDHIII); (385 :) aldehyde dehydrogenase, mitochondrial precursor (class ALOH2) (ALOH1) (ALOH-E2); (386 :) aldehyde reductase; (387 :) Aldo-keto reductase fam ilia 1 member of C3 (trans-1,2-dihydrobenzene-1,2-diol dehydrogenase) (3-alpha-hydroxysteroid dehydrogenase type 2) (3-alpha-HSD type 2) (3-alpha-HSD type 11, brain) (prostaglandin F synthase) (PGFS) (Estradiol 17-beta-dehydrogenase) (17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 5) (1 7-beta-HSO 5) (homologous cJordecone reductase HAKRb) (HA1753) (dihydrodiol dehydrogenase type 1) (dihydrodiol dehydrogenase 3) (003) (OD3); (388 :) aldo - keto reductase family 1, member of A1 {Homo sapiens]; (389 :) aldo - keto reductase family 1, member of 81 Homo sapiens]; (390 :) aldo-keto reductase family 1, member of C1 Homo sapiens]; (391 :) aldo-keto reductase family 1, member of C2 Homo sapiens]; (392 :) aldo-keto reduclasa family 1, member of C3 Homo sapiens]; (393 :) aldo - keto reductase family 1, member of C4 {Homo sapiens]; (394 :) aldo-keto reductase family 1, member of 01 [Homo sapiens]; (395 :) aldolase A [Homo sapiens]; (396 :) aldolasa 8 [Homo sapiens]; (397 :) aldose reductase (AR) (aldehyde reductase); (398 :) aldose reductase (EC1.1.1.21) mutant coo Cys 298 Replaced By Being (C298s) complex with NAOPH; (399 :) aldose reductase (EC1.1.1.21) mutant with Tyr 48 replaced by His (Y48h) complexed with NAOP + and citrate; (400 :) ALK receptor tyrosine kinase precursor (anaplastic lymphoma kinase) (Cd246 antigen); (401 :) alkaline ceramidase 1 (Alkaline Cdasa-1) (AlkCOase 1) (acylphingosine deacylase 3) (N-acylphingosine amidohydrolase 3); (402 :) alkaline phosphatase, placental precursor type (PLAP-1) (Reganisozyme); (403 :) alkaline phosphatase, specific tissue isoenzyme precursor (AP-TNAP) (liver / bone / kidney isoenzyme) (TNSALP); (404 :) alkaline phytoceramidase (ApHC) (alkaline ceramidase) (alkaline dihydroceramidase S889); (405 :) alca lina phytoceramidase {Homo sapiens]; (406 :) alkyldihydroxyacetone phosphate synthase precursor [Homo sapiens]; (407 :) Alkyldihydroxyacetone phosphate synthase, peroxisomal precursor (alkyl-OHAP synthase) (Alkylglycerone phosphate synthase) (protein associated with aging 5); (408 :) alpha (1, 2) fucosyltransferase {Homo sapiens]; (409 :) alpha 1 collagen type I preproprotein [Oven sapiens]; (410 :) alpha 1 type 11 isoform to collagen 1 precursor [Homo sapiens]; (411 :) alpha 1 type II collagen 2 isoform precursor {Homo sapiens]; (412 :) alpha 1,2-manosidase [Homo sapiens]; (413 :) alpha 1,4-galactosyl transferase] Homo sapiens]; (414 :) alpha 2,3 sialyl transferase 111 isoform A7 [Homo sapiens]; (415 :) alpha 2,3 sialyltransferase 111 isoform A8 [Homo sapiens]; (416 :) alpha 2,3 sialyl transferase type 111 02 + 26 [Homo sapiens]; (417 :) alpha galactosidase A; (418 :) alpha isoform of regulatory subunit A, protein phosphatase 2 {Homosapiens]; (419 :) alpha isoform of 855 regulatory subunit, protein phosphatase 2 {Oven sapiens]; (420 :) Alpha Mannosida 11; (421 :) platelet-derived alpha growth factor receptor precursor (POGF-R-alpha) (Cd140a antigen); (422 :) pha al- (1,2) fucosyltransferase [Homo sapiens]; (423 :) alpha- (1,3} -fucosyltransferase (galactoside 3 - L-fucosyltransferase) (fucosyltransferase 6) (FUCT-VI); (424 :) alpha / beta hydrolase domain that takes protein 1 [Homo sapiens]; (425 :) alpha-1 antitrypsin [Homo sapiens]; (426 :) alpha-1 antitrypsin variant {Homo sapiens]; (427 :) alla-1,3 (6) -mannosylglycoprotein beta-1,5-N-acetyl- glucosaminylotransferase {Homo sapiens]; (428 :) alpha-1,4-N-acetylglucosaminyltransferase (Alpha4GnT); (429 :) alpha1A adrenergic receptor (Alpha 1Aadrenoceptor) (there1 A-adrenoreceptor) (alpha-1 C adrenergic receptor) (Alpha 1 c) adrenergic receptor; (430 :) Alpha-1-precursor antichymotrypsin (ACT) {Contains: His-Pro alpha-1-antichymotrypsin]; (431 :) alpha18 adrenergic receptor (Alpha 1 8-adrenoceptor) (Alpha1 8- adrenergic); (432 :) Alfa1 O adrenergic receptor (Alfa 1 O-adrenoceptor) (Alfa1 O-adrenoceptor) (Alpha-1A adrenergic receptor) (Alpha-1a adrenergic receptor); (433 :) Alpha-2A adrenergic receptor (A1fa -2A adrenoceptor) (Alfa-2A adrenorec eptor) (Alfa-2AAR) (Alpha-2 adrenergic subtype C10
receptor); (434:) receptor adrenérgico alfa-28 (Alfa-28 adrenoceptor) (Alfa-28 adrenoreceptor) (Alfa-2 adrenérgico subtipo de receptor C2); (435:) receptor adrenérgico alfa-2C (Alfa-2C adrenoceptor) (Alfa-2C adrenoreceptor) (Alfa-2 adrenérgico subtipo de receptor C4); (436:) alfa-2-macroglobulina precursor (Alfa-2-M); (437 precursor:) alfa-2-macroglobulina [Homo sapiens]; (438 inhibidor:) alfa-2-plasmina [Homo sapiens]; (439:) alfa2-subunidad de la ciclasa de guanililo soluble [Homo sapiens]; (440:) alfa-aminoadipato semialdehído sintasa [Homo sapiens]; (441:) "semialdehido sintasa Alfa-aminoadipico, precursor mitocondrial (LKRlSDH) [Incluye:) lisina reductasa cetoglutarato (LOR) (LKR); sacaropina deshidrogenasa (SDH)]."; (442:) Alfa-enolasa (2-fosfatasa pho-D-glicerato hidro-liasa) (Non-neuralenolasa) (NNE) (enolasa 1) (fosfopiruvato hidratasa) (proteína de unión C-micpromotor) (MBP 1) (MP8-1) (proteína de unión a plasminógeno); (443:) alfa-galactosidasa A ¡Homo sapiens]; (444:) alfa-galactosidasa A precursor (EC 3.2.1.22); (445:) alfa-galactosidasa A precursor (Melibiase) (Alfa-D-galactosidegalactohidrolasa) (Alfa-D-galactosidasa A) (agalsidasa alfa); (446:) alfa-galactosidasa; (447:) alfa-ceto precursor ácido deshidrogenasa; (448:) "complejo de deshidrogenasa alfa-cetoglutarato dihidrolipoílosucciniltransferasa; componente KGDHC E2k {Homo sapiens]. "; (449:) alfa-KG-E2 [Homo sapiens]; (450:) alfa lactalbúmina precursor (Lactosa sintasa proteina B); (451 :) alfa-L-iduronidasa precursor {Homo sapiens]; (452:) Alfa-L-iduronidasa precursor; (453:) alfa-metilacilo-CoA racemasa isoforma 1 [Homo sapiens]; (454:) alfametilacilo-CoA racemasa isoforma 2 {Hamo sapiens]; (455:) alfa-N-acetilgalactosaminidasa precursor [Homo sapiens]; (456 :) alfa-N-acetilglucosaminidasa precursor {Homo sapiens]; (457:) alfa-N-acetilglucosaminidasa; (458:) Alfa-N-acetilneuraminide alfa-2,8-sialiltransferasa (GangliosideGD3 sintasa) (gangliósido GT3 sintasa) (8A alfa-2,8-sialiltransferasa) (ST8Sia 1); (459:) alfa-sinucleína isoforma NACP112 [Homo sapiens); (460:) alfasinucleína isoforma NACP140 [Homo sapiens]; (461:) proteína de unión a amilorida {Homo sapiens]; (462:) proteina de unión a amilorida 1 (amina oxidasa (que contiene cobre» (Homo sapiens]; (463:) proteina de unión a amilorida 1 precursor [Homo sapiens); (464:) proteína de unión a amilorida 1 (ami na oxidasa (que contiene cobre» [Homo sapiens]; (465:) proteina de unión a am ilorida; (466:) oxidasa de amina sensible a amilorida [que contiene cobre] precursor (diamina oxidasa) (DAO) (proteina de unión a am ilorida) (ABP) (histaminasa) (oxidasa de amina de riñón) (KAO); (467:) oxidasa de amina (que contiene flavina) dominio 2 isoforma b [Homosapiens]; (468:) oxidasa de amina (que contiene "avina) {Homo sapiens]; (469:) oxidasa de amina {que contiene flavina] A (oxidasa de monoamino tipo A) (MAO-A); (470:) o:xidasa de amina, que contiene cobre 2 (retina específica) (Homosapiens]; (471 :) oxidasa de amina, que contiene cobre 2 isoforma a [Homo sapiens]; (472:) oxidasa de ami na, cobre que contiene 2 isoforma b [Homo sapiens); (473 :) oxidasa de amina, cobre que contiene 3 (proteína de adhesión vascular 1) {Hamo sapiens]; (474:) oxidasa de amina, que contiene cobre 3 precursor {Homo sapiens]; (475:) aminoácido N-acetiltransferasa (EC 2.3.1.1)-humana; (476:) aminoacilasa 1 ¡Homo sapiens]; (477:) aminoadipato-semi-aldehído deshidrogenasa-fosfopantetheinilotransferasa [Homo sapiens]; (478:) aminoadipato-semialdehído sintasa [Homo sapiens]; (479:) aminocarboximuconate descarboxilasa semialdehido [Homo sapiens]; (480:) aminolvulinato delta, sintasa 1 [Homo sapiens]; (481:) aminolvulinato, delta, sintasa 1 [Homo sapiens]; (482:) aminolvulinato, delta, sintasa 1 [Homo sapiens]; (483:) aminolvulinato, delta, sintasa 2 isoforma a [Hamo sapiens]; (484 :) aminolvulinato, delta, sintasa 2 isofOfma b [Hamo sapiens]; (485:) aminolvulinato, delta, sintasa 2 isoforma c {Homo sapiens]; (486:) aminolvulinato, delta, sintasa 2 isoforma d [Homo sapiens]; (487:) aminometiltransferasa (glicina escisión proteina del sistema T) [Homosapiens]; (488:) aminopeptidasa N (hAPN) (aminopeptidasa de alanilo) (microsomalaminopeptidasa) (aminopeptidasa M) (gp150) (glicoproteína de membrana plasma mieloide Cd13) (antigeno Cd13); (489:) aminopeptidasa O (AP-O); (490:) aminopeptidasa puromicina sensible {Homo sapiens]; (491:) AMP desaminasa 3 (AMP desaminasa isoforma E) (eritrocitos de deaminasa AMP); (492:) subunidad catalítica de quinasa de proteína activada por AMP alfa 2 [Homosapiens]; (493:) subunidad no catalítica de quinasa de proteína activada pOf AMP beta 1 {Homosapiens]; (494:) subunidad no catalítica de quinasa de proteína activada por AMP beta 2 {Homosapiens]; (495:) AMPK gamma2 subunidad isoforma a [Homosapiens]; (496:) AMPK gamma2 subunidad isoforma b (Homosapiens); (497:) AMPK gamma2 subunidad isoforma c {Hamo sapiens]; (498:) quinasa de proteína activada por AMP, gamma-l subunidad no catalítica isoforma 1 [Homo sapiens]; (499:) quinasa de proteina activada por AMP, subunidad no catalítica gamma-1 isoforma 2 [Hamo sapiens]; (500:) quinasa de proteína activada por AMP, subunidad no catalitica gamma-3 {Homosapiens]; (501:) enzima de unión a AMP, 33217 [Homo sapiens]; (502:) preproproteína de anfirregu lina {Homo sapiens]; (503:) "amilasa, 1A alfa; precursor salival [Homo sapiens]"; (504:) amilo-l , 6-glucosidasa, 4-alfa-glucanotransferasa (enzima de ramificación de glic6geno, enfermedad de almacenamiento de glicógeno de tipo 111) [Homosapiens); (505:) amilo-1, 6-glucosidasa, 4-alfa-glucanotransferasa isoforma 1 [Homosapiens]; (506:) amiI0-1 , 6-glucosidasa, 4-alfa-glucanotransferasa isoforma 2 [Homosapiens]; (507:) amilo-l, 6-glucosidasa, 4-alfa-glucanotransferasa isoforma 3 [Homosapiens]; (508:) "A4 precursor proteina beta amiloide (APP) (ABPP) (proteína de amiloide de enfermedad Alzheimer) (péptido amiloide vascular cerebral) (CVAP) (proteasa nexina-II) (PN-II) (APPI) (PreM) [Contiene :) APP-alfa soluble (S-APP-alfa); APP-beta soluble (S-APP-beta); C99; proteina beta-amiloide 42 (Beta-APP42); proteína beta-amiloide 40 (beta-APP40); C83; P3 (42); P3 (40); Gamma-CTF (59) (Gamma-secretasa C-término fragmento 59) (am iloide intracelular dominio 59) (AIO (59»; Gamma-CTF (57) (Gamma fragmento secretasa C-término 57) (amiloide dominio intracelulaR57) (AIO (57»; Gamma-CTF (50) (Gamma-secretasa C-término fragmento 50) (amiloide dominio intracelular 50) (AID (50»; C31]. ";(509:) amiloide precursor de la proteína beta M , isoforma a {Homo sapiens); (510:) amiloide beta precursor de la proteína A4, isoforma b [Homo sapiens]; (511:) amiloide beta proteina A4 precursor, isoforma c [Homo sapiens]; (512:) am iloide proteina precursora beta proteína de unión 1 [Homo sapiens]; (513:) amiloide proteína precursOfa de beta-proteína de unión 1 isoforma a [Homosapiens]; (514:) amiloide proteína precursora beta-proteína de unión 1 isoforma b [Homosapiens]; (515:) proteína de unión precursora amiloide de proteína beta 1 isoforma e [Homo sapiens]; (516:) proteina de unión precursora amiloide proteina-l (APP-Bl ) [Homosapiens]; (517:) am iloide proteína de unión a proteína precursora 1, (518: ) Promotor de anafase subunidad complejo 1 [Homo sapiens): (519:) promotor de la anafase subunidad complejo 10 [Homo sapiens): (520:) promotor de la anafase subunidad complejo 11 (APC11) (subunidad de ciclosoma 11) (hepatocelular proteína de dedo de RING carcinoma asociada); (521:) subunidad de complejo promotora de anafase 2 [Horno sapiens]; (522:) subunidad de complejo promotora de anafase 4 [Horno sapiens]: (523:) subunidad de complejo promotora de anafase 5 [Horno sapiens]: (524:) subunidad de complejo promotora de anafase 7 [Horno sapiens]: (525:) receptor de andrógenos (receptor dihidrotestosterona); (526:) receptor de andrógeno isoforma a 1 [Horno sapiens]: (527:) receptor de andrógenos isoforma a 2 [Homo sapiens]: (528:) deshidrogenasalreductasa de cadena corta regulada por andrógenos 1 [Homosapiens]; (529:) Precursor de angiogenina (ribonucleasa 5) (RNasa 5): (530:) angiopoyetina~1 precursor del receptor (receptor de quinasa de proteína de tirosina TIE-2) (hTIE2) (receptor de quinasa de proteína de tirosina TEK) (p140 TE K) (quinasa de células endoteliales internas Tunica) (antígeno Cd202b); (531:) enzima convertidora de angiotensina (EC 3.4.15.1); (532:) enzima convertidora de angiotensina 2 ¡Homo sapiens]; (533:) angiotensina precursora de la enzima convertidora (CEreceiver); (434 :) alpha-28 adrenoceptor receptor (Alpha-28 adrenoceptor) (Alpha-28 adrenoceptor) (Alpha-2 adrenergic C2 receptor subtype); (435 :) alpha-2C adrenergic receptor (Alpha-2C adrenoceptor) (Alpha-2C adrenoceptor) (Alpha-2 adrenergic C4 receptor subtype); (436 :) precursor alpha-2-macroglobulin (Alpha-2-M); (437 precursor :) alpha-2-macroglobulin [Homo sapiens]; (438 inhibitor :) alpha-2-plasmin [Homo sapiens]; (439 :) alpha2-subunit of soluble guanilyl cyclase [Homo sapiens]; (440 :) alpha-aminoadipate semialdehyde synthase [Homo sapiens]; (441 :) "Alpha-aminoadipic semialdehyde synthase, mitochondrial precursor (LKRlSDH) [Includes :) lysine reductase ketoglutarate (LOR) (LKR); sucropin dehydrogenase (SDH)]."; (442 :) Alpha-enolase (2-phosphatase pho-D-glycerate hydro-lyase) (Non-neuralenolase) (NNE) (enolase 1) (phosphopyruvate hydratase) (C-micpromotor binding protein) (MBP 1) (MP8 -1) (plasminogen binding protein); (443 :) alpha-galactosidase A Homo sapiens]; (444 :) alpha-galactosidase A precursor (EC 3.2.1.22); (445 :) alpha-galactosidase A precursor (Melibiase) (Alpha-D-galactosidegalactohydrolase) (Alpha-D-galactosidase A) (agalsidase alpha); (446 :) alpha-galactosidase; (447 :) alpha-keto precursor acid dehydrogenase; (448 :) "complex of dehydrogenase alpha-ketoglutarate dihydrolipoylosuccinyltransferase; component KGDHC E2k {Homo sapiens]."; (449 :) alpha-KG-E2 [Homo sapiens]; (450 :) alpha lactalbumin precursor (Lactose synthase protein B); (451 :) precursor alpha-L-iduronidase {Homo sapiens]; (452 :) Precursor alpha-L-iduronidase; (453 :) alpha-methylacil-CoA racemase isoform 1 [Homo sapiens]; (454 :) alphamethylacil-CoA racemase isoform 2 {Hamo sapiens]; (455 :) precursor alpha-N-acetylgalactosaminidase [Homo sapiens]; (456 :) precursor alpha-N-acetylglucosaminidase {Homo sapiens]; (457 :) alpha-N-acetylglucosaminidase; (458 :) Alpha-N-acetylneuraminide alpha-2,8-sialyltransferase (Ganglioside GD3 synthase) (ganglioside GT3 synthase) (8A alpha-2,8-sialyltransferase) (ST8Sia 1); (459 :) alpha-synuclein isoform NACP112 [Homo sapiens); (460 :) isoform alfasinuclein NACP140 [Homo sapiens]; (461 :) amiloride binding protein {Homo sapiens]; (462 :) amiloride 1 binding protein (amine oxidase (containing copper »(Homo sapiens); (463 :) amiloride binding protein 1 precursor [Homo sapiens); (464 :) amiloride binding protein 1 ( ami na oxidase (containing copper »[Homo sapiens]; (465 :) amiloride binding protein; (466 :) amiloride-sensitive amine oxidase [containing copper] precursor (diamine oxidase) (DAO) (protein from binding to amyloride) (ABP) (histaminase) (kidney amine oxidase) (KAO); (467 :) amine oxidase (containing flavin) domain 2 isoform b [Homosapiens]; (468 :) amine oxidase ( containing "avina) {Homo sapiens]; (469 :) amine oxidase {containing flavin] A (monoamine oxidase type A) (MAO-A); (470 :) or: amine xidase, containing copper 2 (specific retina) (Homosapiens]; (471 :) amine oxidase, containing 2 isoform copper a [Homo sapiens]; (472 :) ami na oxidase, copper containing 2 isoform b [Homo sapiens); (473: ) amine oxidase, copper containing 3 (pro vascular adhesion theine 1) {Hamo sapiens]; (474 :) amine oxidase, which contains copper 3 precursor {Homo sapiens]; (475 :) amino acid N-acetyltransferase (EC 2.3.1.1) -human; (476 :) aminoacylase 1 Homo sapiens]; (477 :) aminoadipate-semi-aldehyde dehydrogenase-phosphopantetheinylotransferase [Homo sapiens]; (478 :) aminoadipate-semialdehyde synthase [Homo sapiens]; (479 :) aminocarboximuconate decarboxylase semialdehyde [Homo sapiens]; (480 :) aminolvulinate delta, synthase 1 [Homo sapiens]; (481 :) aminolvulinate, delta, synthase 1 [Homo sapiens]; (482 :) aminolvulinate, delta, synthase 1 [Homo sapiens]; (483 :) aminolvulinate, delta, synthase 2 isoform a [Hamo sapiens]; (484 :) aminolvulinate, delta, synthase 2 isofOfma b [Hamo sapiens]; (485 :) aminolvulinate, delta, synthase 2 isoform c {Homo sapiens]; (486 :) aminolvulinate, delta, synthase 2 isoform d [Homo sapiens]; (487 :) aminomethyltransferase (glycine protein cleavage of the T system) [Homosapiens]; (488 :) N aminopeptidase (hAPN) (alanyl aminopeptidase) (microsomalaminopeptidase) (aminopeptidase M) (gp150) (Cd13 myeloid plasma membrane glycoprotein) (Cd13 antigen); (489 :) aminopeptidase O (AP-O); (490 :) aminopeptidase puromycin sensitive {Homo sapiens]; (491 :) AMP deaminase 3 (AMP deaminase isoform E) (AMP deaminase erythrocytes); (492 :) AMP alpha 2 activated protein kinase catalytic subunit [Homosapiens]; (493 :) non-catalytic subunit of activated protein kinase pOf AMP beta 1 {Homosapiens]; (494 :) AMP beta 2 activated non-catalytic protein kinase subunit {Homosapiens]; (495 :) AMPK gamma2 isoform subunit to [Homosapiens]; (496 :) AMPK gamma2 subunit isoform b (Homosapiens); (497 :) AMPK gamma2 isoform subunit c {Hamo sapiens]; (498 :) AMP-activated protein kinase, gamma-1 non-catalytic subunit isoform 1 [Homo sapiens]; (499 :) AMP activated protein kinase, non-catalytic subunit gamma-1 isoform 2 [Hamo sapiens]; (500 :) AMP-activated protein kinase, non-catalytic subunit gamma-3 {Homosapiens]; (501 :) AMP binding enzyme, 33217 [Homo sapiens]; (502 :) Anfirregu lina preproprotein {Homo sapiens]; (503 :) "Amylase, 1A alpha; salivary precursor [Homo sapiens]"; (504 :) amyl-l, 6-glucosidase, 4-alpha-glucanotransferase (glycogen branching enzyme, glycogen storage disease type 111) [Homosapiens); (505 :) amyl-1, 6-glucosidase, 4-alpha-glucanotransferase isoform 1 [Homosapiens]; (506 :) amiI0-1, 6-glucosidase, 4-alpha-glucanotransferase isoform 2 [Homosapiens]; (507 :) amyl-l, 6-glucosidase, 4-alpha-glucanotransferase isoform 3 [Homosapiens]; (508 :) "A4 beta amyloid protein precursor (APP) (ABPP) (Alzheimer's disease amyloid protein) (cerebral vascular amyloid peptide) (CVAP) (nexin-II protease) (PN-II) (APPI) (PreM) [Contains :) soluble APP-alpha (S-APP-alpha); soluble APP-beta (S-APP-beta); C99; beta-amyloid protein 42 (Beta-APP42); beta-amyloid protein 40 (beta-APP40 ); C83; P3 (42); P3 (40); Gamma-CTF (59) (Gamma-secretase C-term fragment 59) (intracellular amyloid domain 59) (AIO (59 »; Gamma-CTF (57) ( Gamma C-term secretase fragment 57) (intracellular domain amyloid R57) (AIO (57 »; Gamma-CTF (50) (Gamma-secretase C-term fragment 50) (amyloid intracellular domain 50) (AID (50»; C31). "; (509 :) beta M protein precursor amyloid, isoform a {Homo sapiens); (510 :) beta protein precursor amyloid A4, isoform b [Homo sapiens]; (511 :) beta protein precursor amyloid A4, isoform c [Homo sapiens]; (512 :) am iloid protein precursor beta binding protein 1 [Homo sapien s]; (513 :) amyloid protein precursOfa beta-binding protein 1 isoform to [Homosapiens]; (514 :) Amyloid protein precursor beta-binding protein 1 isoform b [Homosapiens]; (515 :) beta 1 isoform protein amyloid precursor binding protein [Homo sapiens]; (516 :) amyloid precursor binding protein protein-l (APP-Bl) [Homosapiens]; (517 :) am iloid protein binding protein precursor 1, (518:) Anaphase promoter subunit complex 1 [Homo sapiens): (519 :) promoter of anaphase subunit complex 10 [Homo sapiens): (520 :) promoter of the anaphase complex subunit 11 (APC11) (cyclosome subunit 11) (hepatocellular RING finger protein associated carcinoma); (521 :) subunit of Anaphase 2 promoter complex [Horno sapiens]; (522 :) Anaphase 4 promoter complex subunit [Sapiens oven]: (523 :) Anaphase 5 promoter subunit [Sapiens oven]: (524 :) Anaphase 7 promoter complex's subunit [Sapiens oven]: (525 :) Androgen receptor (dihydrotestosterone receptor); (526 :) 1 isoform androgen receptor [Oven sapiens]: (527 :) 2 isoform androgen receptor [Homo sapiens]: (528 :) androgen-regulated short chain dehydrogenase 1 [Homosapiens]; (529 :) Angiogenin (ribonuclease 5) precursor (RNase 5): (530 :) angiopoietin ~ 1 receptor precursor (TIE-2 tyrosine protein kinase receptor) (hTIE2) (TEK tyrosine protein kinase receptor ) (p140 TE K) (Tunica internal endothelial cell kinase) (Cd202b antigen); (531 :) angiotensin converting enzyme (EC 3.4.15.1); (532 :) angiotensin 2 converting enzyme Homo sapiens]; (533 :) angiotensin precursor to the converting enzyme (EC
3.4.15.1): (534:) proteína enzimática convertidora de angiotensina [Homo sapiens]; (535:) enzima convertidora de angiotensina I (peplidilo-dipeptidasa A) 1 [Homosapiens]; (536:) enzima convertidora de angiotensina I (peptidilodipeptidasa A) 2 [Homosapiens); (537:) enzima convertidora de angiotensina I [Homo sapiens]; (538:) enzima convertidora de angiotensina I precursor 2 [Homo sapiens]: (539:) enzima convertidora de angiotensina I isoforma 1 precursor (Homo sapiens]; (540:) enzima convertidora de angiotensina I isoforma 1 precursor variante [Homosapiens]; (541 :) enzima convertidora de angiotensina I isoforma 2 precursor [Horno sapiens]; (542:) enzima convertidora de angiotensina I isoforma 3 precursor (Homo sapiens): (543:) "enzima convertidora de angiotensina I precursor: dipeptidilcarboxipeptidasa 1 [Homo sapiens]."; (544:) "enzima convertidora de angiotensina I precursor; dipeptidilcarboxipeptidasa 1, quininasa 11 [Homo sapiens]'-; (545:) enzima convertidora de angiotensina I [Horno sapiens): (546:) enzima convertidora de angiotensina I precursor (EC 3.4.15.1); (547:) receptor de angiotensina 11 de tipo 1 (clon HATR1GH) -humano (fragmento): (548 :) receptor de la angiotensina 11, tipo 1 {Homo sapiens]; (549:) receptor de la angiotensina 11, tipo 2 (Horno sapiens]; (550:) enzima convertidora de angiotensina [Homo sapiens]: (551:) enzima convertidora de angiotensina 2 [Homo sapiens]: (552:) enzima convertidora de la angiotensina 2 precursor (carboxipeptidasa relacionada con ACE) (enzima convertidora de la angiotensina homóloga) (ACEH ); (553:) enzima convertidora de angiotensina, precursor de isoforma somático (dipeptidilo carboxipeptidasa 1) (cininasa 11) (antígeno Cd143) [Contiene:) enzima convertidora de angiotensina, isoforma somática, forma soluble); (554:) enzima convertidora de angiotensina, precursor de isoforma específico a testículo (ACE-T) (dipeptidilo carboxipeptidasa 1) (cininasa 11) ¡Contiene: enzima convertidora de angiotensina, isoforma especifica a testículo, forma soluble]: (555:) "precursor angiotensinágeno {Contiene:) angiotensina.1 (angiotensina 1) (Ang 1); angiotensina -2 (angiotensina 11) (Ang 11): angiotensina-3 (angiotensina 111) (Ang 111) (Des Asp {1] angiotensina 11)]"; (556:) preproproteína angiotensinágena {Homo sapiens]: (557:) anexina A4 (anexina IV) (Iipocortina IV) (endonexina 1) (Cromobindina-4) (Proteína 11) (P32.5) (proteína anticoagulante placentaria 11) (PAP-II) (PP4-X) (calcimedina 35--beta) (proteína de unión a carbohidratos P33fP41) (P33f41 ); (558:) anexina A5 (anexina V) (Iipocortina V) (endonexina 11) (Calfobindina) (C8P-I) (Proteína antícoagulante placentaria 1) (PAP-I) (PP4) (inhibidor de Tromboplastína) (anticoagulante vascular alfa) (VAC-alfa) (ancorina CII); (559:) resistencia asociada a antraciclina ARX (Homo sapiens); (560:) Receptor de la toxina de ántrax 1 precursor (marcador endotelial tumoral 8): (561:) receptor de la toxina ántrax 2 precursor (gen de morfogénesis capilar 2 proteina) (CMG-2): (562 :) hormona anti-muelleriana tipo 2 precursor de receptor (Hormona anti-muelleriana receptor de tipo 11) (tipo AMH receptor 11) (MIS tipo 11 receptor) (MISRII) (MRII): (563:) enzima antioxidante AOE37-2 [Homo sapiens): (564:) enzima antioxidante B166 (Homo sapiens): (quinasa de proteína 1 (quinasa de adaptador asociado 1) 565:) AP2-asociado; (566:) APC1 Promoción de complejos anafase subunidad 11 isoforma 1 [Homosapiens); (567:) anafase APC11 complejo promotor de subunidad 11 isoforma 2 [Homosapiens]: (568:) receptor de apelina (G-receptor acoplado a proteína APJ) (receptor de angiotensina 1) (HG11 ); (569:) APEX nucleasa (enzima de reparación de ADN multifuncional) [Homo sapiens]: (570:) APEX nucleasa (enzima de reparación de ADN multifuncional) 1 [Homo sapiens]: (571:) APG10 autofagia 10 [Horno sapiens]; (572:) APG12 autofagia 12 [Homo sapiens]: (573:) Apg3p [Homo sapiens]; (574:) APG4 autofagia 4 homólogo B isoforma a [Horno sapiens): (575:) APG4 autofagia 4 homólogo 8 isoforma b [Homo sapiens): (576:) APG5 autofagia 5 [Horno sapiens]; (577 :) APG7 autofagia 7 [Homo sapiens]; (578:) ApobEC1 factor de complementación (proteína ApobEC1-estimulante); (579:) ApobEC-1 complementación factor de isoforma 1 [Homo sapiens]; (580:) ApobEC1 complementación factor de isoforma 2 (Homo sapiens); (581:) ApobEC-1 complementación factor de isoforma 3 [Horno sapiens]: (582:) ApobEC-1 proteína estimulante [Homo sapiens): (583:) apolipoproteína A-1 precursor (Apo-AI) (ApoA-I) [contiene: apo1ipoproteína Al (1~242)]; (584:) apolipoproteína A-II preproproteína [Homo sapiens]; (585:) apolipoproteína 8 enzima de edición del ARNm [Horno sapiens]; (586:) apolipoproteína enzima de edición del ARNm 8 catalítica polipéptido 3G [Horno sapiens): (587 :) apolipoproteína de ARNm B complejo de enzima de edición 1 [Homo sapiens]; (588:) apolipoproteína 8 complejo de enzima de edición del ARNm, polipéptido catalítico 1: (589:) apolipoproteina B, enzima de edición del ARNm polipéptido catalítico 2 [Homo sapiens]: (590:) apolípoproteína B, enzima de edición del ARNm polípéptido catalítico 2 variante [Homo sapiens]: (591:) apolipoproteína B ARNm, enzima de edición polipéptido catalítico 3A [Homo sapiens]; (592:) apolipoproteína 8, enzima de edición del ARNm polipéptido catalítico 38 [Homo sapiens): (593 :) apolipoproteina B enzima de edición del ARNm, polipéptido catalítico 3C [Homo sapiens]; (594:) apolipoproteina 8 ARNm de la enzima de edición, polipéptido catalítico 3C variante (Homo sapiens]; (595:) apolipoproteína B enzima de edición del ARNm, polipéptido catalítico 3D [Homo sapiens); (596 :) apolipoproteína B enzima de edición ARNm, polipéptido catalítico 3F {Homo sapiens]: (597:) apolipoproteína 8 enzima de edición del ARNm, polipéptido3.4.15.1): (534 :) angiotensin-converting enzyme protein [Homo sapiens]; (535 :) angiotensin I (peplidyl dipeptidase A) 1 converting enzyme [Homosapiens]; (536 :) angiotensin I converting enzyme (peptidylodipeptidase A) 2 [Homosapiens); (537 :) angiotensin I converting enzyme [Homo sapiens]; (538 :) Angiotensin I converting enzyme precursor 2 [Homo sapiens]: (539 :) Angiotensin converting enzyme I isoform 1 precursor (Homo sapiens]; (540 :) Angiotensin converting enzyme I isoform 1 variant precursor [Homosapiens]; (541 :) Angiotensin I isoform 2 precursor converting enzyme [Oven sapiens]; (542 :) Angiotensin I precursor converting enzyme I (Homo sapiens): (543 :) "Angiotensin I precursor converting enzyme: dipeptidylcarboxypeptidase 1 [Homo sapiens]. "; (544 :)" precursor angiotensin I converting enzyme; dipeptidylcarboxypeptidase 1, quinine 11 [Homo sapiens] '-; (545 :) angiotensin I converting enzyme [Oven sapiens): (546 :) converting enzyme precursor angiotensin I (EC 3.4.15.1); (547 :) type 1 angiotensin 11 receptor (clone HATR1GH) -human (fragment): (548 :) angiotensin 11 receptor, type 1 {Homo sapiens]; (549 :) angiotensin 11 receptor, type 2 (Oven sapiens]; (550 :) d converting enzyme and angiotensin [Homo sapiens]: (551 :) angiotensin 2 converting enzyme [Homo sapiens]: (552 :) precursor angiotensin 2 converting enzyme (ACE-related carboxypeptidase) (homologous angiotensin converting enzyme) (ACEH); (553 :) angiotensin converting enzyme, somatic isoform precursor (dipeptidyl carboxypeptidase 1) (kinase 11) (Cd143 antigen) [Contains :) angiotensin converting enzyme, somatic isoform, soluble form); (554 :) angiotensin converting enzyme, testis specific isoform precursor (ACE-T) (dipeptidyl carboxypeptidase 1) (cininase 11) Contains: angiotensin converting enzyme, testis specific isoform, soluble form]: (555 :) "angiotensingen precursor {Contains :) angiotensin.1 (angiotensin 1) (Ang 1); angiotensin -2 (angiotensin 11) (Ang 11): angiotensin-3 (angiotensin 111) (Ang 111) (Des Asp {1] angiotensin 11 )] "; (556 :) angiotensinagen preproprotein {Homo sapiens]: (557 :) annexin A4 (annexin IV) (Iipocortin IV) (endonexin 1) (Chromobindin-4) (Protein 11) (P32.5) (placental anticoagulant protein 11) ( PAP-II) (PP4-X) (calcimedin 35-beta) (carbohydrate binding protein P33fP41) (P33f41); (558 :) Annexin A5 (Annexin V) (Iipocortin V) (Endonexin 11) (Calfobindin) (C8P-I) (Placental anticoagulant protein 1) (PAP-I) (PP4) (Thromboplastin inhibitor) (alpha vascular anticoagulant) (VAC-alpha) (ancorin CII); (559 :) resistance associated with anthracycline ARX (Homo sapiens); (560 :) Anthrax 1 precursor toxin receptor (tumor endothelial marker 8): (561 :) anthrax 2 precursor toxin receptor (protein 2 capillary morphogenesis gene) (CMG-2): (562 :) anti hormone -Muellerian type 2 receptor precursor (Anti-Muellerian hormone type 11 receptor) (type AMH receptor 11) (MIS type 11 receptor) (MISRII) (MRII): (563 :) antioxidant enzyme AOE37-2 [Homo sapiens): (564 :) antioxidant enzyme B166 (Homo sapiens): (protein kinase 1 (associated adapter kinase 1) 565 :) AP2-associated; (566 :) APC1 Promotion of complexes anaphase subunit 11 isoform 1 [Homosapiens); (567 :) Anaphase APC11 subunit promoter complex 11 isoform 2 [Homosapiens]: (568 :) Apeline receptor (GJ receptor coupled to APJ protein) (angiotensin 1 receptor) (HG11); (569 :) APEX nuclease (multifunctional DNA repair enzyme) [Homo sapiens]: (570 :) APEX nuclease (multifunctional DNA repair enzyme) 1 [Homo sapiens]: (571 :) APG10 autophagy 10 [Sapiens oven] ; (572 :) APG12 autophagy 12 [Homo sapiens]: (573 :) Apg3p [Homo sapiens]; (574 :) APG4 autophagy 4 homologue B isoform a [Oven sapiens): (575 :) APG4 autophagy 4 homologue 8 isoform b [Homo sapiens): (576 :) APG5 autophagy 5 [Oven sapiens]; (577 :) APG7 autophagy 7 [Homo sapiens]; (578 :) ApobEC1 complementation factor (ApobEC1-stimulating protein); (579 :) ApobEC-1 complementation isoform factor 1 [Homo sapiens]; (580 :) ApobEC1 complementation isoform factor 2 (Homo sapiens); (581 :) ApobEC-1 complementation isoform factor 3 [Oven sapiens]: (582 :) ApobEC-1 stimulating protein [Homo sapiens): (583 :) apolipoprotein A-1 precursor (Apo-AI) (ApoA-I) [contains: apo1ipoprotein Al (1 ~ 242)]; (584 :) apolipoprotein A-II preproprotein [Homo sapiens]; (585 :) apolipoprotein 8 mRNA editing enzyme [Oven sapiens]; (586 :) apolipoprotein enzyme mRNA edition 8 catalytic 3G polypeptide [Oven sapiens): (587 :) apolipoprotein mRNA B enzyme complex edition 1 [Homo sapiens]; (588 :) apolipoprotein 8 mRNA editing enzyme complex, catalytic polypeptide 1: (589 :) apolipoprotein B, mRNA editing enzyme catalytic polypeptide 2 [Homo sapiens]: (590 :) apolipoprotein B, mRNA editing enzyme catalytic polypeptide 2 variant [Homo sapiens]: (591 :) apolipoprotein B mRNA, catalytic polypeptide editing enzyme 3A [Homo sapiens]; (592 :) apolipoprotein 8, mRNA editing enzyme catalytic polypeptide 38 [Homo sapiens): (593 :) apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide 3C [Homo sapiens]; (594 :) apolipoprotein 8 mRNA editing enzyme, 3C catalytic polypeptide variant (Homo sapiens]; (595 :) apolipoprotein B mRNA editing enzyme, 3D catalytic polypeptide [Homo sapiens); (596 :) apolipoprotein B mRNA editing enzyme, 3F catalytic polypeptide {Homo sapiens]: (597 :) apolipoprotein 8 mRNA editing enzyme, polypeptide
65 catalítico 3F isoforma a [Homo sapiens]; (598:) apolipoproteína 8 enzima de edición del ARNm, polipéptido catalítico 3F isoforma b [Homo sapiens]; (599:) apolipoproteína 8 enzima de edición del ARNm, polipéptido catalítico 3G {Homo sapiens]; (600:) apolipoproteína B enzima de edición ARNm, polipéptido catalítico 3H (Homo sapiens]; (601:) apolipoproteína 8 enzima de edición del ARNm, polipéptido catalítico 4 (putativo) [Homo sapiens]: (602:) apolipoproteína 8 precursor [Homo sapiens]: (603:) apolipoproteína C-II precursor [Homo sapiens]: (604:) apolipoproteina O precursor [Homo sapiens]: (605:) apolipoproteina E precursor [Homo sapiens): (606:) caspasa apoptótica Mch5-beta ¡Homo sapiens]; (607:) apoptótica cisteína proteasa Mch5 isoforma alfa; (608:) apoptótica cisteína proteasa PromcH4; (609:) aprataxina isoforma a {Hamo sapiens]; (610:) aprataxina isoforma b [Homo sapiens]; (611 :) aprataxina isoforma c [Homo sapiens]; (612:) aprataxina isoforma d [Homo sapiens]: (613:) endonucleasa apurínicalapirimidínica: (614:) acuaporina 12A {Homo sapiens]: (615:) araquidonato 12-lipoxigenasa [Homo sapiens]: (616:) araquidonato 15-lipoxigenasa (Homo sapiens]; (617:) araquidonato 5-lipooxigenasa [Homo sapiens]; (618:) araquidonato proteína de activación de 5-lipooxigenasa [Homo sapiens]: (619:) Arqueaemelzincina-l (proteína arqueobacteriana de metaloproteinasa 1): (620:) Arqueaemetzincina-2 (proteína de tipo metaloproteinasa arqueobacteriana 2): (621:) arginasa, tipo I [Homo sapiensJ; (622:) arginina descarboxilasa (ARGDC) (ADC) (proteína ornitina descarboxilasa) (ODC-paralogue) (OOC-p); (623:) arginina descarboxilasa [Homo sapiens]; (624:) arginina metiltransferasa 6 ]Homo sapiens]; (625:) argininosuccinato liasa isoforma 1 [Homo sapiens]: (626:) argininosuccinato liasa isoforma 2 [Homo sapiens]: (627:) argininosuccinato liasa isoforma 3 {Homo sapiens]: (628:) arginilo aminopeptidasa (aminopeptidasa 8) ]Homo sapiens); (629:) arginilotransferasa 1 isoforma Al [Homo sapiens]; (630:) arginilotransferasa 1 isoforma 2 [Horno sapiens]: (Proteína 631 :) homólogo Ariadne, enzima de conjugación de ubiquitina E2 vinculante, 1 (Drosophila) [Homo sapiens]: (632:) enzima de conjugación de ariadne ubiquitina E2 proteína a unión homólogo 1 {Horno sapiens]; (633:) citocromo de aromatasa P-450; (634:) decarboxilasa aromática ]Homo sapiens]; (635:) Oescarboxilasa L-amillO-ácido aromático (AADC) (DOPA descarboxilasa) (DOC); (636:) arsenito metiltransferasa (S-adenosilo-L-metionina: arsénico (111) metiltransferasa) (metiltransferasa de metiloarsonita); (637:) Arilo precursor del receptor de hidrocarburos (receptor Ah) (AhR); (638:) arilacetamida de desacetilasa (AADAC): (639:) arilalquilamina N-acetiltransferasa [Homo sapiens]: (640:) arilamida acetilasa 2 [Horno sapiens]; (641:) arilamina N-acetiltransferasa 1 (arilamida acetilasa 1) (a rila mina monomórfica Nacetiltransferasa) (MNAT) (N-acetiltransferasa tipo 1) (NAT-l ); (642:) ~Arilsulfatasa A precursor (ASA) (cerebrósido-sulfatasa) [contiene: arilsulfatasa A componente B: Arilsulfatasa A componente C]"; (643:) arilsulfatasa A precursor {Homo sapiens]; (644:) arilsulfatasa 8 isoforma 1 precursor {Homo sapiens]; (645:) arilsulfatasa B isoforma 2 precursor [Homo sapiens]: (646:) arilsulfatasa B precursor (ASB) (Nacetilgalactosamina-4-sulfatasa) (G4S); (647:) arilsulfatasa E precursor (ASE): (648:) arilsulfatasa F precursor (ASF): (649:) asialoglicoproteina receptor 1 (ASGPR 1) (ASGPR 1) (hepática lectina Hl): (650:) asialoglicoproteína receptor 2 (ASGPR 2) (ASGPR 2) (Iectina hepática H2); (651:) glicosilación ligada a asparagina 12 [Hamo sapiens); (652:) aspartato aminotransferasa 1 [Hamo sapiens]; (653:) aspartato aminotransferasa 2 precursor [Homo sapiens]; (654:) aspartoacilasa [Homo sapiens]; (655:) aspartilglucosaminidasa precursor [Homo sapiens]: (656:) sintetasa aspartilo-ARNt [Homo sapiens]; (657:) astacina precursor metaloendopeptidasa (astacina oocito) (Ovastacina): (658:) ataxina 3 isoforma 1 [Homo sapiens]; (659:) ataxina 3 isoforma 2 [Homo sapiens); (660:) ataxina 3 isoforma 3 [Homo sapiens]; (661:) Ataxina3 (proteina de la enfermedad de Machado-Joseph 1) (ataxia espinocerebelar tipo 3 proteina): (662:) ATP citrato liasa isoforma 1 [Homo sapiens]; (663:) ATP citrato liasa isoforma 2 [Homo sapiens]; (664:) ATP succinilo específico CoA sintetasa subunidad beta precursor [Homosapiens]: (665:) ATP sulfurilasalAPS quinasa [Homo sapiens]; (666:) ATP sulfurilasalAPS quinasa isoforma SK2 [Homo sapiens]; (667:) ATP sintasa mitocondrial Fl isoforma 1 complejo de factor de montaje 1 precursor ¡Homo sapiens]; (668:) ATP factor de montaje sintasa mitocondrial Fl complejo 1 isoforma 2 precursor (Hamo sapiens]: (669:) ATP sintasa complejo Fl mitocondrial factor de montaje 2 [Homosapiens]: (670:) ATPasa, Ca ++ transporte, músculo cardíaco, contracción lenta 2 isoforma 1 [Homo sapiens]: (671:) ATPasa, Ca ++ transporte, músculo cardíaco, de contracción lenta 2 isoforma 2 [Homo sapiens]; (672:) ATPasa, transporte de Ca ++, de contracción rápida 1 isoforma a {Homo sapiens]; (673:) ATPasa, transporte de Ca ++, de contracción rápida 1 isoforma b [Homo sapiens]; (674:) ATPasa, transporte de Cu ++, polipéptido alfa (Homo sapiens]: (675:) ATPasa, transporte de Cu ++, polipéptido beta isoforma a [Homosapiens]: (676:) ATPasa, transporte de Cu ++, beta polipéptido isoforma b [Homosapiens]: (677:) ATPasa, transportador de H+, 14 kD lisosomal, V1 subunidad F [Homosapiens]; (678:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal 21kDa, VD subunidad b isoforma 1 [Homo sapiens]; (679:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal 21kDa, VO subunidad b isoforma 2 [Homo sapiens]; (680:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal de 42 kOa, V1 subunidad Cl isoforma a [Homo sapiens]: (681:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal de 42 kOa, V1 subunidad Cl isoforma b [Homo sapiens]: (682:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal 50157 kDa, Vl subunidad H [Homosapiens]: (683:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal 50157 kDa, Vl subunidad H isoforma 1 [Homo sapiens]: (684:) ATPasa, H + transporte, lisosomal 50157 kDa, Vl subunidad H isoforma 2 [Homo sapiens]: (685:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal 56158 kDa, Vl subunidad 81 [Homosapiens]: (686:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal 70 kD, V1 subunidad a, isoforma 1 [Homo sapiens]; (687:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal 9kDa, VD subunidad El [Homosapiens]: (688:) ATPasa, transportador de H+, proteina accesoria lisosomal l precursor [Homo sapiens]; (689:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal VD subunidad a isoforma 1 [Homosapiens]: (690:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal VD subunidad a4 [Homo sapiens]: (691 :) ATPasa, transportador de H+, lisosomal, VD subunidad c (Homo sapiens): (692:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal, VD subunidad d1 [Homo sapiens]: (693:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal, Vl subunidad G2 isoforma a [Homosapiens]: (694:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal, V1 subunidad G2 isoforma b [Homosapiens); (695:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal, V1 subunidad G3 isotorma a [Homosapiens); (696:) ATPasa, transportador de H+, lisosomal, VI subunidad G3 isotorma b [Homosapiens); (697:) ATPasa, H +JK + intercambio, polipéptido alfa (Homo sapiens]; (698:) ATPasa, H +/K + intercambio, polipéptido beta [Homo sapiens[; (699:) casete de unión de ATP sub-familia B miembro 1 [Homo sapiens); (700:) casete de unión a ATP transportador sub-familia C miembro 8 (receptor de sulfonilurea 1); (701:) Casete de unión a ATP sub-familia C miembro transportador 9 (sultonilurea receptor 2); (702:) ATP-citrato sintasa (citrato de ATP (pro-S-)-liasa) (enzima de escisión de citrato); (703:) ADN helicasa dependiente de ATP 2 subunidad 1 (helicasa AON 11 70 kDa subunidad dependiente de ATP) (Lupus Ku p70 proteína autoantígena) (Ku70) (70 kDa de la subunidad del antígeno Ku) (autoantígeno tiroides-lupus) (TLAA) (factor de unión a caja CTC de 75 kOa de subunidad) (CTCBF) (CTC75) (proteína de reparación AON XRCC6); (704:) AON helicasa dependiente de ATP 2 de la subunidad 2 (AON helicasa dependiente ATP 11 subunidad de 80 kOa) (Lupus Ku p86 proteína autoantígena) (Ku86) (Ku80) (86 kDa de la subunidad del antígeno Ku) (autoantígeno tiroides-lupus) (TLAA) (factor de unión de caja CTC 85 kOa subunidad) (CTCBF) (CTC85) (factor nuclear IV) (proteína de reparación del AON XRCC5); (705:) ATP helicasa 11 dependiente de AON [Homo sapiens); (706:) AON helicasa 11 dependiente de ATP, 70 kOa subunidad {Homo sapiensJ; (707:) Precursor receptor at rial de péptido nalriurético (ANP-C) (ANPRC) (NPR-C) (fibrilación péptido natriurético de tipo C del receptor); (708:) péptido natriurético auricular receptor A precursor (ANP-A) (ANPRA) (GC-A) (cidasa de guanilato) (NPR-A) (auricular nalriurético péptido A receptor); (709:) péptido natriurético atrial del receptor B precursor (ANP-B) (ANPRB) (GC-B) (ciclasa de guanilato B) (NPR-B) (péptido auricular natriurético B de tipo receptor); (710:) enzima convertidora de péptido natriurético alrial (enzima convertidora pro-ANP) (Corin) (proteínasa de la serina específica a corazón ATC2) (proteasa de transmembrana, serina 10); (711:) prerursor de atractina (homólogo Mahogany) (DPPT-L); (712:) proteína de unión a ARN AU/enoílo-coenzima A prerursor de hidratasa [Homosapiens[; (713:) autocrina precursor receptor del factor de motilidad, isotorma 1 (receptor AMF); (714:) autocrina receptor del factor de motilidad, isoforma 2 (receptor AMF) (gp78); (715:) regulador autoinmune AIRE isotorma 1 [Homo sapiens); (716:) regulador auloinmune AIRE isoforma 2 {Homo sapiens]; (717:) proteína relacionada COfl autofagia 10 (APG10); (718:) proteína relacionada a autotagia 3 (APG3) (hApg3) (proteína PC3-96); (719:) proteína relacionada a autofagia 7 (APG7) (enzima que activa ubiquitina E1 proteína) (hAGP7); (720:) autotaxina isoforma 1 preproproteína [Homo sapiens]; (721:) autotaxina isotorma 2 preproproteína [Homo sapiens); (722:) prerursor azurocidina (CAP37 proteína catiónica antimicrobiana) (proteína de unión a heparina) (HBP); (723:) azurocidina, PUP = elastasa homóloga [humana, péptido parcial, 21 aaJ; (724:) precursor atenuador de linfocitos B y T (linfocito 8 y T asociado a la proteína) (antígeno Cd272); (725:) receptor de bradiquinina 81 (receptor 8K-1) (Rbl); (726:) Rb2eceptor de bradiquinina (BK-2 receptor) (B2R); (727:) B3GATl [Homo sapiens); (728:) B3GAT2 [Horno sapiens); (729:) proteína B3GAT2 [Homo sapiens); (730:) proteína B3GAT3 [Homo sapiens); (731:) baculoviral lAP repetible 6 {Homo sapiens]; (732:) proteína que contiene repetición baculoviral IAP 6 (ubiquitina-BIR de conjugación-dominio apolon de enzima); (733:) crecimiento básico de fibroblastos receptor del factor 1 precursor (FGFR-1) (bFGF-R) (quinasa de tirosina similar a Fms 2) (c-fgr) (antígeno Cd331); (734:) BONF/NT-3 factor de crecimiento precursor del receptor (quinasa de tirosina receptor neurotrófico de tipo 2) (Tr1<.B quinasa de tirosina) (gpI45-TrkB) (TrkB); (735:) beclina 1 [Homo sapiens); (736:) beta receptor adrenérgico cinasa 1 [Homo sapiens[; (737:) beta receptor adrenérgico quinasa 2 (Homo sapiens); (738:) beta amiloide enzima de escisión de 2 [Homo sapiens); (739:) beta isoforma a de la subunidad reguladora A, proteína fosfatasa 2 isotorma a [Hamo sapiens); (740:) beta isotorma a de la subunidad reguladora A, proteína fosfatasa 2 isotorma b {Homo sapiens]; (741 :) beta isotorma a de B55 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa 2isoforma 1 {Homo sapiens); (742:) beta isoforma a de subunidad reguladora B55, la proteína fosfatasa 2isoforma b [Homo sapiens); (743:) beta isotorma a de B55 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa 2isoforma c [Homo sapiens]; (744:) beta isoforma a de B55 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa fatasa 2isoforma d (Homo sapiens); (745:) beta isoforma a de B56 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa 2A [Homo sapiens[; (746:) Beta Klotho (BetaKlotho) (Klotho proteína beta); (747:) Beta precursor del factor de crecimiento receptor derivado de plaquetas (POGF-R-beta) (antígeno Cd140b); (748:) beta (1,6}-N-acetilglucosaminiltransferasa V isotorma 1 (homo-sapiens); (749:) beta (1 ,6)-N-acetilglucosaminillransferasa V isoforma 2 (Homosapiens); (750:) Beta, beta-caroteno 9', 10'-dioxigenasa (Beta-caroteno dioxigenasa 2) (B-diox-II); (751:) Beta-1 receptor adrenérgico (Beta-1 adrenoceptor) (Beta-1 adrenérgico); (752:) betal,3 galactosillransferasa-V [Homo sapiens); (753:) Beta-l,3-galactosilo-O-glicosiloglicoproteína beta-1,6-N-acetilglucosaminiltransferasa (núdeo 2 enzima de ramificación) (núdeo 2-GlcNActransferasa) (C2GNT) (Núcleo 2 GNT); (754 :) beta-1,3-galactosilo-O-glicosilo-glicoproteínabeta-1,6-Nacetilglucosaminilo-transferasa [Horno sapiens); (755:) beta-l ,3-galactosiltransferasa [Homo sapiens); (756:) beta-1,3-galactosiltransferasa 5 (Beta-1,3-GaITasa 5) (Beta3Gal-T5) (b3Gal.T5) (UDP-galactosa beta-Nacetilglucosaminabeta-1 ,3-galactosiltransferasa 5) (UOP-Gal: beta-GlcNAcbeta-1 ,3-galactosiltransferasa 5) (beta3-Gx-T5); (757:) Beta-l ,3-glucosillransferasa (Beta3Glc-T) (Beta-3-glicosiltransferasa); (758:) Beta-l ,3glucuroniltransferasa 1 (glucuronosiltransferasa P) [Homosapiens); (759:) beta-l ,3-glucuroniltransferasa 1 {Homo sapiens]; (760:) Bela-l ,3-glucuronilotransferasa 3 (glucuronosillransferasa 1) [Homosapiens]; (761:) beta-l ,3glucuroníltransferasa 3 {Homo sapíensJ; (762:) beta 1 ,3-N-acetílglucosamíníltransferasa 5 [Homo sapíens]; (763:) beta-1,3-N-acetilglucosaminilotransferasa 6 ¡Homo sapiens[; (764:) "Beta-1,4-galactosiltransferasa 1 (Beta-1,4GalTasa 1) (Beta4Gal-Tl) (b4Gal-Tl) (UOP-galactosa: beta-N-acetilglucosaminabeta-1 ,4-galactosiltransferasa 1) (UOP-Gal" beta-GlcNAcbeta-l,4-galactosiltransferasa 1) (Incluye:) lactosa sintasa A proteína; N-acetilolactosamina sintasa (sintetasa Nal); beta-N-acetilglucosaminiloglicopéptido beta-1 ,4-galactosiltransferasa; beta-N-acetilglucosaminilo-glicolípido beta-1,4-galactosiltransferasa]."; (765:) Beta-1 ,4-galactosiltransferasa 6 (Beta1,4-GaITasa 6) (Beta4Gal.T6) (b4Gal-T6) (UOP-galactosa" beta-N-acetilglucosaminabeta-l ,4galactosiltransferasa 6) (UDP-Gal: beta-GlcNAcbeta-1,4-galactosiltransferasa 6) [Incluye:) Lactosilceramida sintasa (LacCer sintasa) (UDP-Gal: glucosilceramidabeta-1,4-galactosiltransferasa )]; (766:) beta-l ,4-Nacetilgalactosaminilotransferasa [Horno sapiens]; (767:) beta-1,4-N-acetilo-transferasa galactosaminilo 1 (Homo sapiens]; (768:) beta-1,6-N-acetilglucosaminiltransferasa ¡Homo sapiens]; (769:) beta-1,6-Nacetilglucosaminiltransferasa 2 [Homo sapiens]; (770:) beta-l,6-N-acetilglucosaminiltransferasa 3 [Homo sapiens]; (771:) beta-l,6-N-acetilglucosaminiltransferasa; (772:) Beta-2 receptor adrenérgico (beta-2 adrenoceptor) (Beta-2adrenOfeceptor); (773:) Beta-3 receptor adrenérgico (Beta-3 adrenoceptor) (Beta3adrenoreceptor); (774:) beta-adrenérgico-receptor quinasa (EC 2.7.1.126) 2 -humana; (775:) Beta-Ala-His precursor dipeptidasa (camosina dipeptidasa 1) (CNDPdipeptidasa 1) (carnosinasa de suero) (glutamato carboxipeptidasa-proteina 2); (776:) beta-caroteno 15, 15'-monooxigenasa 1 {Horno sapiens]; (777:) betacaroteno dioxigenasa 2 isoforma a [Homo sapiens]; (778:) beta-caroteno dioxigenasa 2 isoforma b [Homo sapiens]; (779:) beta-D-galactosidasa precursor (EC 3.2.1.23); (780:) precursor beta-galactosidasa (Iactasa) (ácido beta-galactosidasa); (781:) beta-galactosidasa precursor de la proteina relacionada; (782:) proteina precursora relacionada a beta-galactosidasa (proteína beta-galactosidasa) (S-Gal) (proteína elastina vinculante) (EBP); (783:) Beta-hexosaminidasa precursor de la cadena alfa (N-acetilo-beta-glucosaminidasa) (Beta-Nacetilhexosaminidasa) (hexosaminidasa A); (784:) "Beta-hexosaminidasa precursor de la cadena beta (N-acetilobeta-glucosaminidasa) (beta-N-acetilhexosaminidasa) (hexosaminidasa B) (cáncer cérvico proto-oncogén 7) (HCC-7) [Contiene:) beta-hexosaminidasa cadena beta-B; beta-hexosaminidasabeta-A cadena]"; (785:) betahexosaminidasa cadena beta {substitución de R a a en el residuo 505, fragmento interno} {EC 3.2.1.53} [fibroblastos de piel humana, mutante parcial de péptido, 23 aa]; (786:) metiltransferasa betaína-homocisteína [Homo sapiens]; (787:) beta-manosidasa [Homo sapiens]; (788:) beta-polimerasa; (789:) beta-secretasa 1 precursor (sitio beta APP enzima de escisión 1) (enzima de escisión beta sitio de la proteína precursora amiloide 1) (proteasa asociada a la membrana aspártiao 2) (Memapsina-2) (proteasa de aspartilo 2) (Asp 2) (ASP2); (790:) Beta-secretasa 2 precursor (Sitio beta de enzima de escisión de APP-2) (proteasa de aspartilo 1) (Asp 1) (ASP1) (proteasa asociada a la membrana aspártica 1) (Memapsina-1) (proteasa aspártica de región baja); (791 :) sitio beta de la enzima de escisión de APP {Homo sapiens]; (792:) sitio beta de la enzima de escisión de APP 1-432 {Homo sapiens]; (793:) sitio beta de la enzima de escisión de APP 1-457 [Homo sapiens]; (794:) sitio beta enzima de escisión APP 1-476 [Homo sapiens]; (795:) sitio beta de la enzima de escisión de APP isoforma a 1-127 [Homo sapiens]; (796:) sitio beta APP tipo enzima de escisión b [Homo sapiens]; (797:) sitio beta APP enzima de escisión e {Homo sapiens]; (798:) sitio beta de la enzima de escisión APP (Homo sapiens]; (799:) sitio beta de la enzima de escisión APP-1 [Homo sapiens]: (800:) sitio beta de la enzima de escisión APP-1 isoforma a preproproteína [Homosapiens]; (801:) sitio beta de la enzima de escisión APP-l isoforma b preproproteína [Homosapiens]; (802:) sitio beta APP-enzima de escisión de 1 isoforma c preproproteína [Homosapiens]; (803:) sitio beta APP-enzima de escisión de 1 isoforma d preproproteína [Homosapiens]; (804:) sitio beta de la enzima de escisión APP-2 [Homo sapiens]; (805:) sitio beta de escisión de enzima de APP-2 isofarma A pre-proteína [Homosapiens]; (806:) sitio beta de la enzima de escisión APP-2 isoforma b preproproteína [Homosapiens]; (807:) sitio beta APP-enzima de escisión de 2 isoforma c preproproteína {Homosapiens]; (Enzima 2, EC 3.4.23 808:) sitio beta APP de escisión. [Homo sapiens]; (809:) beta-sinucleína [Homo sapiens]; (810:) Betaureidopropionasa (Beta-alanina sintasa) (amidohidrolasa N-carbamoílo-beta-alanina) (BUP-l ); (811:) "bifuncional 3' fosfoadenosina 5' fosfatasa fosulfato sintetasa 1 (sintetasa PAPS 1) (PAPSS 1) (sulfurilasa quinasa 1) (SK1) (SK 1) [Incluye:) Sulfato adeniltransferasa (Sulfato adeniloatetransferasa) (SAT) (ATP-sulfurilasa); quinasa adenililo-sulfato (Adenililsulfato 3' fosfotransferasa) (APS quinasa) (adenosina-5'-fosfosulfato 3'-fosfotransferasa) (3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato sintetasa)]"; (812:) "Bifuncional 3'-fosfoadenosina 5'-fosfosulfato sintetasa 2 (PAPS sintetasa 2) (PAPSS 2) (sulfurilasa quinasa 2) (SK2) (SK 2) [Incluye:) sulfato adeniltransferasa (Sulfato adeniloatetransferasa) (SAT) (ATP-sulfurilasa); Adenililsulfato quinasa (Adenililsulfato 3'-fosfotransferasa) "(APS quinasa) (adenosina-5'-fosfosulfato 3'-fosfotransferasa) (3' -fosfoadenosina-5'-fosfosulfato sintetasa)]., (813:) ATP bifuncional sulfurilasa/adenosina quinasa 5'-fosfosulfato [Homo sapiens]; (814:) "coenzima bifuncional A sintasa (CoA sintasa) (NBP) (POV-2) (Incluye:) fosfopanteteína adeniltransferasa (adeniltransferasa panteteina-fosfato) (PPAT) (defosfo-CoApirofosforilasa); Defosfo-CoA quinasa (DPCK) (DefosfocoenzimaA quinasa) (DPCOAK)]"; (815:) "bifuncional sulfato de heparán N-desacetilasaIN-sulfotransferasa 1 (glucosaminilo N-desacetilasaINsulfotransferasa 1) (NDST-l) ([heparán sulfato]-glucosamina N-sulfotransferasa 1) (HSNST 1) (N-heparán sulfato sulfotransferasa 1) (N-HSST 1) [Incluye: sulfato de heparán N-desacetilasa 1, sulfato de heparán Nsulfotransferasa 1]."; (816:) "sulfato de heparán bifuncional N-desacetilasa/N-sulfotransferasa 2 (glucosaminilo NdesacetilasalN-sulfotransferasa 2) (NDST-2) (N-heparán sulfato sulfotransferasa 2) (N-HSST 2) [Incluye: sulfato de heparán N-desacetilasa 2; heparán sulfato N-sulfotransferasa 2].~; (817:) "sulfato de heparán bifuncional NdesacetilasalN-sulfotransferasa 3 (glucosaminilo N-desacetilasa/N-sulfotransferasa 3) (NDST-3) (hNDST-3) (Nheparán sulfato sulfotransferasa 3) (N-HSST 3) (Incluye:) sulfato de heparán N-desacetilasa 3; heparán sulfato Nsulfotransferasa 3]"; (818:) "sulfato de heparán N-desacetilasa bifuncionallN-sulfotransferasa 4 (glucosaminilo NdesacetilasalN-sulfotransferasa 4) (NDST -4) (N-heparán sulfato sulfotransferasa 4) (N-HSST 4) [Incluye: heparán sulfato de N-desacetilasa 4; heparán sulfato de N-sulfotransferasa 4]" ; (819:) "metilenotetrahidrofolatedehidrogenasalciclohidrolasa bifuncional, precursor mitocondrial [Incluye: deshidrogenasa de metiloenetetrahidrofolato dependiente de NAO; cidohidrolasa de meteniltetrahidrofolato]"; (820:) transferasa de fosfopanteteína ciclasaldefosfoCoA quinasa bifuncional [Homo sapiens]; (821 :) "proteína bifuncional NCOAT (0GlcNAcasa nuclear citoplásmica y acetiltransferasa) (antígeno expresado por meningioma 5) [Incluye: Betahexosaminidasa (N-acetilo-beta-glucosaminidasa) (Beta-N-acetilhexosaminidasa) (hexosaminidasa C) (N-acetilobeta-D-glucosaminidasa) (O-GlcNAcasa); Histoneacetiltransferasa (HAT)]."; (822:) "UDP-N-acetilglucosamina2epimerasafN-acetilmanosamina quinasa bifuncional (UOP-GlcNAc-2-epimerasafMANAC quinasa) [Incluye: UOPN-acetilglucosamina 2-epimerasa (Uridinadifosfato-N-acetilglucosamina-2-epimerasa) (UOP-GlcNAc-2epimerasa); N-acetilmanosamina quinasa (ManAcquinasa)]"; (823:) ácido biliar beta-glucosidasa [Horno sapiens]; (824 :) ácido biliar CoA) amino ácido N-aciltransferasa; (825:) ácido biliar CoA: aminoácido N-aciltransferasa (BAT) (BACAT) (GlicinaN-coloiltransferasa) (hidrolasa de cadena larga graso-acilo-CoA); (826:) ácido biliar coenzima A:) aminoácidos N-aciltransferasa [Homo sapiens]; (827 :) receptor de ácido bi liar (receptor activado por farnesoide X) (receptor de famesol HRR-1) (proteína 14 de interacción de receptor Retinoide X) (proteína 14 que interactúa con RXR); (828:) Acilo biliar-CoA sintetasa (BACS) (Acido biliar ligasa CoA) (BA-CoAligasa) (BAL) (Colato -CoA ligasa) (acilo-CoAsintetasa de cadena muy larga homólogo 2) (VLCSH2) (VLCS-H2) (proteína relacionada con acilo-CoAsintetasa cadena muy larga) (VLACS-relacionado) (VLACSR) (Acido graso coenzima A ligasa, de cadena muy larga 3) (Acido graso transporte proteina 5) (FATP-5) (familia portadora 27 miembro de solutos 5); (829:) sal biliar sulfotransferasa (hidroxiesteroide sulfotransferasa) (HST) (sulfotransferasa dehidroepiandrosterona) (OHEA-ST) (ST2) (ST2A3); (830:) precursor de lipasa activada por sales biliares (BAL) (Iipasa estimulada por sal biliar) (BSSL) (carboxil éster lipasa) (esterol esterasa) (colesterol esterasa) (Iisofosfolipasa pancreática); (831:) biliverdina reduclasa B (reductasa de f1avina (NAOPH)) [Horno sapiens]; (832:) bifenilo hidrolasa similar a [Horno sapiens); (833:) Bis(5'-adenosilo}-trifosfatasa (Oiadenosina5',5~'-P1 ,P3hidrolasa de trifosfato) (Oinucleósidotrifosfatasa) (AP3A hidrolasa) (AP3AASE) (proteina de tríada de histidina frágil); (834 :) BK15B_1 (OTTHUMPOOOO0040718) variante [Horno sapiens]; (835:) BK158_1 [Horno sapiens]; (836:) hidrolasa bleomicina [Homo sapiens]; (837:) opsina sensible a azul (BOP) (pigmento fotofTeceptor cónico azul); (838:) bombesina receptor subtipo 3 (BRS-3); (839:) morfogenética ósea proteína 1 isoforma 1, precursor [Homo sapiens]; (840:) moriogenética ósea proteína 1 isoforma 2, precursor {Horno sapiens]; (841 :) proteína morfogenética ósea 1 isoforma 3, precursor [Horno sapiens]; (842:) proteína moriogenética ósea 1 precursor (BMP-1) (Procolágeno C-proteínasa) (PCP) (proteina de toloide de mamifero) (mTld); (843:) proteina moriogenética ósea tipo receptor lA precursor (serinallreonina-proteína receptor de quinasa R5) (SKR5) (receptor de quinasa de activina 3) (ALK-3) (antígeno Cd292); (844:) receptor de proteína moriogenética ósea tipo lB precursor (antígeno C0w293); (845:) Receptor de proteína morfogenética ósea tipo 2 precursor (Receptor de proteína moriogenética ósea de tipo 11) (tipo BMP receptor 11) (BMPR-II); (846:) bradiquinina receptor B1 {Homo sapiens]; (847:) bradiquinina receptor 82 (Homo sapiens); (848:) cerebro de creatina quinasa {Horno sapiens]; (849:) cerebro glucógeno fosforilasa {Horno sapiens]; (850 :) factor neurotrófico derivado del cerebro isoforma a preproproteína {Homosapiens]; (851:) factor neurotrófico derivado de cerebro isoforma b preproproteína IHomosapiens]; (852:) factor neurolrófico isoforma c preproproteína derivado del cerebro {Homosapiens]; (853:) Inhibidor de angiogénesis específico a cerebro 1 precursor; (854:) Inhibidor de angiogénesis especifico a cerebro 2 precursor; (855:) Inhibidor de angiogénesis específico a cerebro 3 precursor; (856:) acillransferasa de cadena ramificada precursor; (857:) aminotransferasa de cadena ramificada 1, citosólico [Homo sapiens]; (858:) aminotransferasa de cadena ramificada 2, mitocondrial [Horno sapiens]; (859:) cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada E1, polipéptido alfa [Homosapiens]; (860:) fosfatasa de proteína de especificidad dual de interacción de enzima ramificada BEOP (Homo sapiens]; (861:) proteína de susceptibilidad de cáncer de mama de tipo 1 (proteína de dedo RING 53); (862 :) guanina de intercambio de nucleótidos inhibida por Brefeldina A proteína 1 (GEP 1 inhibida por Brefeldina A) (p200 ARF-GEP1) (p200 ARF factor de intercambio de guanina nucleótido); (863:) guanina de proteína de intercambio de nucleótido inhibida por Brefeldina A S2 (GEP 2 inhibida por Brefeldina A); (864:) proteína relacionada con chicle (Horno sapiens); (865:) precursor butirilcolinasterasa {Horno sapiens]; (866:) C-> U de enzima de edición de ApobEC-1 (apolipoproteína B ARNm de edición de enzima1) (HEPR); (867:) C1 inhibidor de la esterasa (Horno sapiens]; (868:) proteína C10ol1129 [Homo sapiens]; (869:) chaperona-C1GALT1 específico 1 [Horno sapiens]; (870:) C1-tetrahidrofolato sintasa [Homo sapiens]; (871:) ~sintasa C1-tetrahidrofolato, citoplásmica (C1-THF sintasa) [Incluye:) deshidrogenasa de metilentetrahidrofolato; ciclohidrolasa de meteniltetrahidrofolato; formiltetrahidrofolato sintetasa].~ ; (872:) C3a anafilatoxina quimiotáctica receptor (C3a-R) (C3aR); (873:) C5a anafilatoxina quimiotáctica receptor (C5aR) (C5aR) (antígeno C088); (874:) C5a C5L2 receptor anafilatoxina quimiotáclica (Receptor acoplado a G-proteína 77); (875:) proteína C90rF3 [Horno sapiens]; (876 :) proteína C9orf95 {Horno sapiens]; (877:) Ca2 +/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína (EC 2.7.1.123) 11 cadena gamma, forma de empalme B -humana; (878:) Ca2 +/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína quinasa beta-3 [Homosapiens]; (879:) proteína CAD [Homo sapiens]; (880:) cadherina 1, tipo 1 preproproteína [Horno sapiens); (881:) Cadherina EGF LAG de siete pasadas de tipo G receptor 1 precursor (Flamingo homólogo 2) (hFmi2); (882:) Cadherina EGF LAG de siete pasadas de tipo G receptor 2 precursor (análogo de crecimiento epidérmico al factor de 2) (dominios múltiples de factor de crecimiento epidérmico 3) (Flamingo 1); (883:) Cadherina EGF LAG de siete pasadas de tipo G receptor 3 precursor (Flamingo homólogo 1) (hFmi1) (multiples dominios de análogo al factor de crecimiento epidérmico 2) (factor de crecimiento epidérmico 1); (884:) calcitonina relacionada con el gen de tipo péptido 1 precursor del receptor (CGRP tipo 1 receptor) (receptor de tipo receptor calcitonina); (885:) calcitonina proteína componente peptídico del receptor relacionado con el gen isoforma a [Horno sapiens]; (886:) calcitonina proteina componente peptídico del receptor relacionado con el gen isotorma b [Horno sapiens]; (887 :) caldtonina proteína componente peptídico del receptor relacionado con el gen isoforma c [Homo sapiens]; (888:) calcitonina receptor precursor (CT-R); (889:) nucleotidasa activada por calcio 1 [Homo sapiens]; (890:) receptor de calcio (clon phPCaR-4,0) humana; (891:) receptor de calcio (clon phPCaR-5,2}-humana; (892:) calciofcalmodulina dependiente de 3',5'nucleotidefosfodiesterasa cíclica 1A (Cam-POE 1A) (61 kOa Cam-POE) (hCam-1); (893:) calcio/calmodulina dependiente de 3',5'-nucleotidefosfodiesterasa cíclica 1 B (Cam-POE 1 B) (63 kOa Cam-POE); (894:) calcio/calmodulina dependiente de 3'-, 5'-ciclico 1C nucleotidefosfodiesterasa (Cam-POE 1 C) (HCAM-3); (895:) calcio/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína I [Homo sapiens]; (896:) calcio/calmodulinadependiente de quinasa de proteina 11 delta isoforma 1 [Homo sapiens]; (897:) calcio/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína 11 delta isoforma 2 [Homo sapiensJ; (898:) calcio/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína 11 delta isoforma 3 [Homo sapiens); (899:) calcio/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína 11 gamma isoforma 1 [Homo sapiens]; (900:) calcio/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína 11 gamma isoforma 2 [Homo sapiens]; (901:) calcio/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína 11 gamma isoforma 3 [Homo sapiensJ; (902:) calcio/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína 11 gamma isoforma 4 [Homo sapiens]; (903:) calcio/calmodulina dependiente de la quinasa de proteina ti gamma isoforma 5 [Homo sapiens]; (904:) calcio/calmodulina dependiente de la quinasa de proteína 1I gamma isoforma 6 [Homo sapiens]; (905:) calcio/calmodulina dependiente de quinasa de proteina IIA isoforma 1 [Homosapiens]; (906:) calcio/calmodulina dependiente de quinasa de proteina IIA isoforma 2 [Homosapiens]; (907:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteína IIB isoforma 1 [Homosapiens]; (908:) calciolcalmodulina dependiente de quinasa de proteína IIB isoforma 2 {Homosapiens]; (909:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteina IIB isoforma 3 [Homosapiens]; (910:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteína IIB isoforma 4 [Homosapiens]; (911:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteína tlB isoforma 5 [Homosapiens]: (912:) calcio/calmodulina dependiente de quinasa de proteína IIB isoforma 6 [Homosapiens]; (913:) calcio/calmodulina dependiente de quinasa de proteina IIB isoforma 7 [Homosapiens]; (914:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteína IIB isoforma 8 [Homosapiens]; (915:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteina IV {Homo sapiens]; (916:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteína quinasa 1 (calcio/calmodulina dependiente de quinasa de proteina quinasa alfa) (CaM-quinasa quinasa alfa) (CaMKK alfa) (CaMKK alfa) (CaMKK 1) (quinasa CAM quinasa IV); (917:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de quinasa de proteína 2 (calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteína quinasa beta) (CaM-quinasa quinasa beta) (CaM-KK beta) (CAM KK beta); (918:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteína de tipo 1 (CaM quinasa 1) (CaMKI) (CaM quinasa 1 alfa) (CaMKI-alfa); (919:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteína de tipo 1 B (CaM quinasa lB) (CaM quinasa 1 beta) (CaMKI-beta) (CaMKI beta) (quinasa CaM expresada noubicuamente regulada hacia arriba de embarazo); (920:) calciofcalmodulina dependiente tipo quinasa de proteina 1 O (CaM quinasa ID) (CaM quinasa 1 delta) (CaMKI-delta) (CaM-KI delta) (CaMKI delta) (Camk1D) (quinasa de proteína CamKI) (CKLiK); (921:) calciofcalmodulina dependiente de quinasa de proteína de tipo 1 G (CaM quinasa IG) (CaM quinasa 1 gamma) (CaMKI gamma) (CaMKI-gamma) (CaMKI gamma) (CaMKIG) (CREB quinasa CaMK 111) (click 111); (922:) calcio/quinasa de proteína de tipo 11 cadena alfa dependiente de calmodulina (CaM-quinasa It cadena alfa) (CaM quinasa 11 subunidad alfa) (Alfa-CaMK ti subunidad); (923:) calciofcalmodulina quinasa de proteína dependiente de tipo 11 de cadena beta (CaM-quinasa I1 de la cadena beta) (Ca M quinasa 11 subunidad beta) (CaMlIsubunidad beta); (924:) calciolquinasa de proteína de tipo 11 de la cadena delta dependiente de calmodulina (CaM-quinasa 11 cadena delta) (Ca M quinasa 11 subunidad delta) (CaMK-1I subunidad delta); (925:) calcio/quinasa de proteína de tipo 11 de la cadena gamma dependiente de calmodulina (CaM-quinasa 1I de cadena gamma) (CaM quinasa 11 subunidad gamma) (gamma CaMK-1I subunidad); (926:) calciofcalmodulina dependiente tipo quinasa de proteína IV (CAM quinasa-GR) (CaMK IV); (927:) fosfolipasa dependiente de calcio A2 precursor (Fosfatidilcolina2-acilhidrolasa) (PLA2-10) (Grupo V fosfolipasa A2); (928:) fosfolipasa independiente de calcio A2{Homo sapiens]; (929:) receptor sensible al calcio [Homo sapiens]; (930:) ATPasa de transporte de calcio 2C1 isoforma 1 a [Homo sapiens]; (931:) ATPasa de transporte de calcio a 2C1 isoforma 1b [Homo sapiens]; (932:) ATPasa de transporte de calcio 2C1 isoforma 1c [Homo sapiens]; (933:) ATPasa de transporte de calcio 2C1 isoforma 1d {Homo sapiens]; (934:) ATPasa de transporte de calcio a miembro de tipo 2C 1 (ATPasa 2C1) (ATP-dependiente de Ca (2+) bomba PMR1); (935:) calmodulina (vertebrado); (936:) proteína de la piel de tipo calmodu lina [Homo sapiens]; (937:) precursor calnexina [Homo sapiens]; (938:) calpaína [Homo sapiens]; (939:) calpaína 1, subunidad grande [Homo sapiens]; (940:) calpaína 2, subunidad grande [Homo sapiens]; (941 :) calpaína 3 isoforma a [Homo sapiens]; (942:) calpaína 3 isoforma b {Homo sapiens]; (943:) calpaína 3 isoforma c [Homo sapiens]; (944:) calpaína 3 isoforma d [Homo sapiens]; (945:) calpaína 3 isoforma e [Homo sapiens]; (946:) calpaína 3 isoforma f [Homo sapiens]; (947:) calpaína 3 isoforma g [Homo sapiens]; (948:) calpaína 3 isoforma h [Homo sapiens]; (949:) calpaína-1 subunidad catalítica (calpaína-1 subunidad grande) (calcio activado por proteínasa neutral 1) (CANP 1) (calpaína mu-tipo) (muCANP) (micromolar-calpaína); (950:) Calpaina-2 precursor de la subunidad catalítica (calpaína-2 subunidad grande) (calcio activado por proteínasa neutral 2) (CANP 2) (tipo M calpaína) (M-calpaína) (milimolar-calpaína) (calpaína polipéptido grande l2); (951:) calpaína-3 (calpaína L3) (p94 calpaína) (proteínasa neutral activada por calcio 3) (CANP 3) (neutralproteasa activada por calcio de músculo específico 3) (NCL-1); (952 enzima alfa-generadora de C formiglicina:) {Hamo sapiens]; (953:) cAMP y AMPc inhibida cGMP 3'-, 5'-fosfodiesterasa cíclica 10A; (954:) cA.MP proteína de unión al elemento sensible 3 [Homo sapiens); (955:) cAMP quinasa de proteína dependiente subunidad catalítica alfa isoforma 1 [Homo sapiens]; (956:) cAMP dependiente de quinasa de proteína catalítica subunidad alfa isoforma 2 {Homo sapiens]; (957:) AMPc dependiente de inhibidor de quinasa de proteína alfa (PKI-alfa) (inhibidor de la quinasa de proteína dependiente de AMPc, músculofisoforma a cerebro); (958:) cAMP dependiente de inhibídor de quínasa de proteína beta (PK1-beta); (959:) AMPc dependiente de inhibidor de quinasa de proteína gamma (PKI-gamma); (960:) AMPc dependiente de quinasa de proteína tipo I-alfa subunidad reguladora (extintor específico de tejido 1) (TSE1); (961:) subunidad reguladora dependiente de AMPc quinasa de proteína tipo I-beta; (962): AMPc dependiente de quinasa de proteína tipo 11alfa subunidad regu ladora; (963:) AMPc dependiente de quinasa de proteína tipo II-beta subunidad reguladora; (964:) AMPc dependiente de quinasa de proteína, alfa subunidad catalítica (PKAc-alfa); (965:) AMPc dependiente de quinasa de proteína, subunidad beta-catalítica (PKA C-beta); (966:) AMPc dependiente de quinasa de proteína, subunidad gamma catalítica (PKAc-gamma); (967:) AMPc dependiente de 3',5'fosfodiesterasa ciclica 4A (DPDE2) (PDE46); (968:) AMPc dependiente de 3',5'-fosfodiesterasa cíclica 4B (OPOE4) (POE32); (969:) AMPc dependiente de 3',5'-fosfodiesterasa cíclica 4C (OPOE1) (POE21); (970:) específica de AMPc 3',5'-fosfatasa-fosfodiesterasa cíclica 40 (OPOE3) (POE43); (971 :) AMPc dependiente de 3',5'-fosfodiesterasa cíclica 7B; (972:) AMPc dependiente de fosfodiesterasa 4D [Homo sapiens]; (973:) receptor cannabinoide 1 (CB1) (CB-R) (CANN6); (974:) receptor cannabinoide 2 (CB2) (CB2) (CX5); (975:) CAP10 46 kDa precursor de la proteína (proteína relativa a síndrome mielodisplásico); (976:) enzima de tapado 1 [Homo sapiens]; (977:) 1A enzima de tapado [Homo sapiens]; (978:) enzima de tapado 1 B [Homo sapiens]; (979:) carbamoílo-fosfato sintasa [amoniaco), precursor mitooondrial (Carbamoílo-fosfato sintetasa 1) (CPSase 1); (980:) carbamoílo-fosfato sintetasa 1, mitocondrial [Homo sapiens); (981 :) Garbamoílo-fosfato sintetasa 2, aspartato transcarbamilasa, anddihidroomtasa [Homo sapiens]; (982:) carbamoilfosfato sintetasa 21aspartatotranscarbam ilasafdihidroorotasa [Homo sapiens); (983:) hidratos de carbono (N-acetilglucosamina 6O) sulfotransferasa 6 [Homosapiens]; (984:) hidratos de carbono (N-acetilgluoosamina 6-0) sulfotransferasa 7 [Homosapiens]; (985:) hidratos de carbono (N-acetilgluoosamina-6-0) sulfotransferasa 2 [Homosapiens]; (986:) Hidratos de carbono sulfolransferasa 10 (HNK-1 sulfotransferasa) (HNK1ST) (HNK1ST) (huHNK-1ST); (987:) Hidratos de carbono sulfotransferasa 11 (condroitina 4-0-sulfotransferasa 1) (coodroitina 4-sulfotransferasa 1) (C4ST) (C4ST-1) (C4S-1); (988:) Hidratos de carbono sulfotransferasa 12 (condroitina 4-0 -sulfotransferasa 2) (condroitina 4-sulfotransferasa 2) (C4ST2) (C4ST2) (sulfotransferasa Hlo); (989:) Hidratos de carbono sulfotransferasa 13 (condroitina 4-0-sulfotransferasa 3) (condroitina 4-sulfotransferasa 3) (C4ST3) (C4ST3); (990:) Hidratos de carbono sulfolransferasa 2 (N-acetilglucosamina6-0 -sulfotransferasa 1) (GlcNAc6ST-1) (Gn6ST) (galactosa/N-acetilglucosamina/N-acelilglucosamina6-0-sulfotransferasa 2) (GST-2); (991:) Hidratos de carbono sulfolransferasa 3 (condroitina 6-sulfotransferasa) (condroitina 6-0-sulfotransferasa 1) (C6ST-1) (C6ST) (galactosafN-acetilglucosaminafN-acetilglucosamina6-0-sulfotransferasa O) (GST -O); (992:) Hidratos de carbono sulfolransferasa 4 (N-acetilglucosamina6-O-sulfotransferasa 2) (GlcNAc6ST-2) (células endoteliales altas N-acetilglucosamina 6-0-sulfotransferasa) (HECGlcNAc6ST) (L-selectina ligando sulfotransferasa) (LSST) (GalactosalN-acetilglucosamina/N-acetilglucosamina6-0-sulfotransferasa 3) (GST-3); (993:) Hidratos de carbono sulfotransferasa 7 (condroitina 6-sulfotransferasa 2) (C6ST-2) (N-acetilglucosamina 6-0-sulfotransferasa 1) (GlcNAc6ST-4) (galactosafN-acetilglucosaminalN-acetilglucosamina6-0-sulfotransferasa 5) (GST-5); (994:) Hidratos de carbono sulfotransferasa 8 (N-acetilgalactosamina-4-0 -sulfotransferasa 1) (GaINAc-4-0sulfotransferasa 1) (GaINAc-4-ST1) (GaINAc4ST-1); (995:) Hidratos de carbono sulfotransferasa 9 (Nacetilgalactosamina-4-0-sulfotransferasa 2) (GaINAc-4-0-sulfotransferasa 2) (GaINAc-4-ST2); (996:) Hidratos de carbono sulfolransferasa 048T1 (dermatán 4-sulfotransferasa 1) (04ST1) (h04ST); (997:) anhidrasa carbónica 12 precursor (anhidrasa carbónica XII) (Hidratasa carbonada XII) (CA-XII) (Tumor antígeno HOMRCC-3_1 _3); (998:) anhidrasa carbónica 4 precursor (anhidrasa carbónica IV) (Hidratasa carbonada IV) (CA-IV); (999:) anhidrasa carbónica I (EC4 _2_1_1) oomplejado con bicarbonato; (1000:) anhidrasa carbónica I [Horno sapiens]; (1001 :) anhidrasa carbónica It [Horno sapiens); (1002:) anhidrasa carbónica precursor IV [Horno sapiens]; (1003:) anhidrasa carbónica IX precursor [Horno sapiens]; (1004:) anhidrasa carbónica VIII [Horno sapiens]; (1005:) carbonilo reduclasa 1 [Horno sapiens]; (1006:) carbonilo reduclasa 3 [Horno sapiens]; (1007:) precursor de la lipasa de éster carboxilo [Horno sapiens); (1008:) carboxilesterasa 1 isoforma a un precursor [Homo sapiens); (1009:) carboxilesterasa 1 isoforma b precursor [Hamo sapiens); (1010:) carboxilesterasa 1 isoforma c precursor [Horno sapiens]; (1011 :) carboxilesterasa 2 isoforma 1 [Horno sapiens]; (1012:) carboxilesterasa 2 isoforma 2 [Homo sapiens): (1013:) carboxileslerasa; (1014:) carboxipeptídasa A2 (pancreática) [Horno sapiens): (1015:) carboxipeptidasa A4 preproproteína [Horno sapiens]; (1016:) carboxipeptidasa AS [Homo sapiens]; (Precursor 1017:) carboxipeptidasa B [Homo sapiens]; (1018 precursor:) carboxipeptidasa D (metalocarboxipeptidasa O) (gp180): (1019:) carboxipeplidasa precursor E [Horno sapiens): (1020:) carboxipeptidasa precursor M (CPM); (1021:) carboxipeptidasa N, polipéptido 1, precursor de 50 kO [Horno sapiens]; (1022:) carboxipeptidasa Z isoforma 1 [Horno sapiens]; (1023:) carboxipeptidasa Z isoforma 2 precursor [Horno sapiens); (1024:) carboxipeptidasa Z isoforma 3 [Homo sapiens); (1025:) carboxipeptidasa precursor Z (CPZ); (1026:) camilina acetiltransferasa isoforma 1 precursor [Horno sapiens); (1027:) camilina acetílo Iransferasa isoforma 2 [Horno sapiensJ; (1028:) camilina acelillransferasa isoforma 3 precursor [Horno sapiens]; (1029:) Camitina O-acetiltransferasa (acetilasa Camitina) (CAT) (camilina acetiltransferasa) (CRAT): (1030:) Camilina O-oclanoillransferasa [Horno sapiens); (1031:) Camilina O-palmiloillransferasa 1, isoforma a del hígado (CPT 1) (CPTI-L) (camilina palmiloiltransferasa 1A); (1032:) Camitina palmitoillransferasa 1A isoforma 1 [Horno sapiens]; (1033:) Camilina palmitoillransferasa 1A isoforma 2 [Homo sapiens]; (1034:) Carnitina palmitoiltransferasa 1 B isaforma a [Horno sapiens]; (1035:) Camitina palmitailtransferasa 18 isaforma b [Horno sapiensJ; (1036:) ~cartílago proteína capa intermedia 1 precursor (CILP-1) (cartílago proteína capa intermedia) [Contiene:) Cartílago proteína capa intermedia 1 C1 : Cartílago proteina capa intermedia 1 C2)_~; (1037:) Gas-Br-M (murina) secuencia transformante retroviral ecotrópica [Homosapiens]; (1038:) caseína alfa s1 isofarma 1 [Horno sapiens]; (1039:) caseína alfa s1 isoforma 2 [Horno sapiens]; (1040:) beta caseína [Horno sapiens]: (1041:) cinasa caseina 1, gamma 1 [Horno sapiens]; (1042:) cinasa caseína 1, gamma 1 isoforma L [Horno sapiens]; (1043:) cinasa caseína 2, alfa primer polipéptido [Horno sapiens); (1044:) cinasa caseína 2, polipéptido beta [Horno sapiens]; (1045:) caseína quinasa I isoforma delta (CK1-delta) (CKiD); (1046:) caseina quinasa 11 alfa 1 subunidad isoforma a [Horno sapiens]; (1047:) caseína quinasa 11 alfa 1 subunidad isoforma b [Horno sapiens); (1048:) CASH alfa proteína [Horno sapiens]; (1049:) proteína CASP1 [Horno sapiens); (1050:) proteína CASP10 [Horno sapiens]; (1051:) CASP12P1 {Horno sapiens]; (1052:) CASP2 [Homo sapiens]; (1053:) CASP8 y FADO regulador de la apoptosis [Horno sapiens]: (1054:) ~CASP8 y FADO como precursor de regulador de la apoptosis (proteína inhibidora celular FLlCE) (c-FLlP) (proteína relacionada con caspasa-ocho) (Casper) (proteina reguladora de la apoptosis de la caspasa) (CLARP) (inductor de toxicidad relacionado con MACH) (MRIT) (caspasa homólogo) (CASH) (inhibidor de FLICE) (I-FLICE) (molécula antiapoptótica FADO 1) (FLAME-1) (Usurpina) [Contiene :) CASP8 y FADD apoptosis P43 regulador subunidad; CASP8 y FADD apoptosis regulador subunidad p12]" ; (1055:) proteina CASP8 [Horno sapiens]; (1056:) caspasa 1 isoforma alfa precursor [Horno sapiens]; (1057:) caspasa 1 isoforma variante precursor alfa {Horno sapiens]; (1058:) caspasa 1 isoforma precursor beta [Horno sapiens]; (1059:) caspasa 1 isoforma delta [Horno sapiens]; (1060:) caspasa 1 isoforma epsilon [Horno sapiens]; (1061 :) caspasa 1 isoforma precursor gamma [Horno sapiens]; (1062:) caspasa 1, peptidasa cisteína relacionada con la apoptosis (inter1eucina 1, beta, convertasa) [Horno sapiens]; (1063:) caspasa 10 ¡Horno sapiens]; (1064:) caspasa 10 isaforma a preproteina ¡Horno sapiens]; (1065:) caspasa 10 isofarma b preproproteina ¡Horno sapiens]; (1066:) caspasa 10 isoforma d preproproteína [Horno sapiens]; (1067:) caspasa 10, relacionada con la apoptosis cisteína peptidasa [Horno sapiens]; (1068:) caspasa 14 precursor ¡Horno sapiens]; (1069:) caspasa 14, relacionada con la apoptosis cisteína peptidasa {Horno sapiens]; (1070:) caspasa 2 isoforma 1 preproproteina [Horno sapiens]; (1071 :) caspasa 2 isoforma 2 precursor variante ¡Horno sapiens]; (1072:) caspasa 2 isoforma 3 ¡Horno sapiens]; (1073:) caspasa 2, peptidasa cisteína relacionada con la apoptosis (célula precursora neural expresada, desarrollo reducido regulado 2) [Horno sapiens]; (1074:) caspasa 2, apoptosis relacionada con proteasa de cisteína (célula precursora neural expresada, regulado hacia abajo 2) [Horno sapiens]; (1075:) caspasa 3 preproproteina [Horno sapiens]; (1076:) caspasa 3, relacionada con la apoptosis cisteína peptidasa [Horno sapiens); (1077:) caspasa 3, relacionada con la apoptosis cisteína proteasa {Horno sapiens]; (1078:) caspasa 4 isoforma precursor alfa {Horno sapiens]; (1079:) caspasa 4 isoforma delta (Horno sapiens]; (1080:) caspasa 4 isoforma precursor gamma [Horno sapiens]; (1081 :) caspasa 4, relacionada con la apoptosis cisteína peptidasa ¡Horno sapiens); (1082:) caspasa 5 precursor ¡Horno sapiens]; (1083:) caspasa 5, relacionada con la apoptosis cisteína peptidasa ¡Horno sapiens); (1084:) caspasa 6 isoforma alfa preproproteína ¡Horno sapiens]; (1085:) caspasa 6 isoforma beta {Horno sapiens]; (1086:) caspasa 6, relacionada con la apoptosis cisteína peptidasa {Horno sapiens); (1087:) caspasa 6, relacionada con la apoptosis cisteína proteasa ¡Horno sapiens]; (1 088:) caspasa 7 isoforma alfa ¡Horno sapiens); (1089:) caspasa 7 isoforma alfa precursor ¡Horno sapiens); (1090:) caspasa 7 isoforma beta {Horno sapiens); (1091:) caspasa 7 isoforma delta [Horno sapiens]; (1092:) caspasa 7, relacionada con la apoptosis cisteína peptidasa [Horno sapiens]; (1093:) caspasa 7, apoptosis cisteína relacionada con proteasa [Horno sapiens]; (1094:) caspasa 8 isoforma a [Horno sapiens); (1095:) caspasa 8 isoforma precursor b [Horno sapiens); (1096:) caspasa 8 isoforma c [Horno sapiens]; (1097:) caspasa 8 isoforma E ¡Horno sapiens]; (1098:) caspasa 8, relacionada con la apoptosis cisteína peptidasa {Horno sapiens]; (1099:) caspasa 9 isoforma alfa preproprateína [Horno sapiens]; (1100:) caspasa 9 isoforma a variante alfa preproproteína (Horno sapiens]; (1101:) caspasa 9 isoforma beta preproproteina [Horno sapiens]; (1102:) caspasa 9 isoforma corta {Horno sapiens]; (1103:) caspasa 9, relacionada con la apoptosis cisteína peptidasa [Horno sapiensJ; (1104:) caspasa 9, relacionada con la apoptosis cisteína proteasa [Horno sapiens]; (1105:) caspasa-1 inhibidor dominante negativo pseudo-ICE isoforma 1 [Homosapiens]; (1106:) caspasa-1 inhibidor dominante negativo de pseudo-ICE isoforma 2 [Homosapiens]; (1107:) caspasa-1 isoforma precursor zeta [Horno sapiens]; (1108:) "caspasa-1 precursor (CASP-1) (inter1eucina-1 beta convertasa) (IL-1 BC) (enzima convertidora IL-1 beta) (ICE) (enzima convertidora inter1eucina-1 beta) (p45) [Contiene:) caspasa-1 P20 subunidad; caspasa-1 p10 subunidad)."; (1109:) "caspasa-10 precursor (CASP-10) (proteasa apoptética ICE 4) (apoptética proteasa Mch-4) (dominio de muerte asociado a Fas proteína interleucina-1 S-enzima convertidora 2) (FLlCE2) [Contiene:) caspasa 10 subunidad P23f17; caspasa-1 0 subunidad p12]"; (1110:) caspasa-10fd (Horno sapiens]; (1111 :) caspasa-10 bis {Horno sapiens]; (1112:) caspasa-10b (Horno sapiens]; (1113:) "caspasa14 precursor (CASP-14) [Contiene:) caspasa 14 subunidad 1, caspasa-14 subunidad 2]."; (1114:) "caspasa-2 precursor (CASP-2) (ICH-1 proteasa) (ICH-1 U1S) [Contiene :) caspasa-2 p18 subunidad; caspasa-2 p13 subunidad p12; caspasa-2subunidad]. "; (1115:) caspasa-3{Homo sapiens]; (1116:) "caspasa-3 precursor (CASP3) (Apopain) (cisteína proteasa CPP32) (proteína Yama) (CPP32) (actividad de escisién SREBP 1) (SCA-1) [Contiene:) caspasa-3 p17 subunidad; caspasa-3 subunidad p12] ."; (1117:) "caspasa-4 precursor (CASP-4) (ICH2 proteasa) (TX proteasa) (ICE (rel)-II) [Contiene:) caspasa-4 subunidad 1; caspasa-4 subunidad 2] "; (1118:) "caspasa-5 precursor (CASP-5) (ICH-3 proteasa) (proteasa TY) (ICE (rel)-III) [Contiene:) caspasa-5 subunidad P20; caspasa-5 subunidad p10]"; (1119:) caspasa-5fb [Horno sapiens]; (1120:) caspasa-5ff [Horno sapiens]; (1121:) "caspasa-6 precursor (CASP-6) (proteasa apoptótica Mch-2) [Contiene: caspasa-6 subunidad p18; caspasa 6 subunidad p11J."; (1122:) "caspasa-7 precursor (CASP-7) (proteasa apoptética ICE 3) (ICE-LAP3) (apoptética proteasa Mch-3) (CMH-1) [Contiene:) P20 caspasa-7subunidad; caspasa p11 7 subunidad)"; (1123:) caspasa-8 {Horno sapiens]; (1124:) "caspasa-8 precursor (CASP-8) (proteasa apoptótica ICE 5) (CED-3 homélogo asociado a MORT1) (MACH) (FADD-homólogo ICElCED-3-proteasa) (ICE de tipo FADD) (FLlCE) (Cisteina apoptética proteasa) (apoptética proteasa Mch-S) (CAP4) [contiene: caspasa-8 p18 subunidad; caspasa-8 subunidad p10]";. (1125:) caspasa-8L [Horno sapiens]; (1126:) caspasa-9 [Horno sapiens]; (1127:) caspasa-9 beta [Horno sapiens]; (1128:) "caspasa-9 precursor (CASP-9) (proteasa apoptética ICE 6) (lCE-LAP6) (apoptétíca proteasa Mch-6) (factor de actívacíén de proteasa apoptética 3) (Apaf-3) [Contiene:) Caspasa-9 subunidad p35; caspasa-9 subunidad p10)."; (1129:) caspasa-9S precursor [Horno sapiens); (1130:) apoptosis caspasa Proteína reguladora ¡Horno sapiens]; (1131:) Casper {Horno sapiens]; (1132:) cata lasa [Horno sapiens]; (1133:) catecol-Q-metiltransferasa; (1134:) catecol-Q-metiltransferasa isoforma MB-CQMT [Horno sapiens]; (1135:) catecol-O-metiltransferasa isoforma S-COMT [Horno sapiens]; (1136:) catenina (proteína asociada a cadherina), beta 1, 88 kDa {Homosapiens]; (1 137:) catepsina B preproproteína [Horno sapiens]; (1138:) catepsina e isoforma a preproproteína [Horno sapiens]; (1139:) catepsina C isoforma b precursor [Horno sapiens]; (1140:) catepsina o preproproteína [Hamo sapiens]; (11 41 :) catepsina E precursor; (11 42:) catepsina F precursor (CATSF); (11 43:) catepsina G preproproteína [Hamo sapiens]; (1144:) catepsina H isofarma a preproproteina [Horno sapiens]; (1 145:) catepsina H isoforma b precursor [Hamo sapiens]; (1146:) catepsina K prepropmteína [Horno sapiens]; (11 47:) catepsina L preproproteína [Hamo sapiens]; (11 48:) catepsina L2 precursor (catepsina V) (catepsina U); (1149:) catepsina O [Homo sapiens]; (1150:) catepsina O precursor; (1151:) catepsina O preproproteína [Homo sapiens]; (1152:) catepsina S [Homo sapiens]; (1153:) catepsina S preproproteina {Homo sapiens]; (1154:) precursor receptor de manosa-6-fosfato dependiente de cationes (CD Man-6-preceptor) (CDMPR) (46 kOa manosa receptor 6-fosfato) (MPR 46); (1155:) manosa-6-precursor del receptor de fosfato dependiente de cationes [Homosapiens[; (1156:) manosa-6-fosfato receptor precursor independiente de cationes (CIMan-6-P receptor) (CI-MPR) (M6PR) (factor de crecimiento similar a insu lina 2receptor) (receptor del factor de crecimiento similar a insulina 11) (IGF-lIreceptor) (M6PfIGF2 receptor) (M6PfIGF2R) (300 kDa receptor manosa6fosfato) (MPR 300) (MPR300) (antígeno Cd222); (1157:) caveolina 1 [Hamo sapiens[; (1158:) proteína CBS [Homo sapiens]; (1 159:) CC receptor tipo quimiocina 1 (CC CKR-l) (CC-CKR-l ) (CCR1) (CCR1) (macrófagos proteina inflamatoria receptor l -alfa) (MIP-l alfa-R) (RANTES R) (HMI45) (receptor LD78) (antígeno CdI91); (1160:) CC receptor tipo quimiocina 10 (CC CKR-10) (CC-CKR-10) (CCR-10) (G-proteína del receptor 2 acoplado); (1161:) CC receptor tipo quimiocina 11 (CC CKR-l1) (CC-CKR-11) (CCR-11 ) (quimioquinas CC similar al receptor 1) (CCRL1) (CCX CKR); (1162:) CC receptor tipo quimiocina 2 (CC CKR-2) (CC-CKR-2) (CCR2) (CCR2) (proteina quimioatrayente de monocitos 1 receptor) (MCP-l -R) (CDI92antígeno); (1163:) CC receptor tipo quimiocina 3 (CC CKR3) (CC-CKR3) (CCR3) (CCR3) (CKR3) (receptor de eotaxina eosinófila) (antígeno CdI93); (1164:) CC receptor tipo quimiocina 4 (CC CKR-4) (CC-CKR-4) (CCR4) (CCR4) (K5-5); (1165:) CC receptor típo quimiocina 5 (CC CKR-5) (CC-CKR-5) (CCR5) (CCR5) (VIH-l correceptor de fusiÓn) (CHEMR13) (antígeno Cd195); (1 166:) CC receptor tipo quimiocina 6 (CC CKR-6) (CC-CKR-6) (CCR-6) (LARCreceptor) (GPRCY4) (GPRCY4) (receptor de quimiocina 3) (CKR-L3) (DRY6) (G-proteina del receptor 29 acoplado) (antígeno CdI96); (1167:) CC receptor tipo quimiocina 7 precursor (CC CKR-7) (CC-CKR-7) (CCR-7) (MIP-3 receptor beta) (EBV inducida por la G-proteína receptor acoplado 1) (EBI1) (BLR2) (C0197 antígeno) (CDwI97); (1168:) CC receptor típo quimiocina 8 (CC CKR-8) (CC-CKR-8) (CCR-8) (GPRCY6) (GPRCY6) (receptor de quimiocina 1) (CKR-L 1) (TER1 ) (CMKBRL2) (receptor de quimiocina CC CHEMR1) (antígeno CdwI98); (1169:) CC receptor tipo quimiocina 9 (CC CKR-9) (CC-CKR-9) (CCR-9) (GPR-9-6) (G-receptor acoplado a proteina 28) (antigeno CdwI99); (1170:) quimioquina CC similar al receptor 2 (putativos MCP-l del receptor de quimioquina) (receptor de quimiocina de CCR11) (receptor de quimiocina de X); (1171:) CCR4-NOT complejo de transcripción, la subunidad 4 isoforma a [Hamo sapiens[; (1172:) CCR4-NOT complejo de transcripción, la subunidad 4 isoforma b {Homo sapiens]; (1173:) precursor antígeno Cd160 (BY55 receptor de las células asesinas naturales); (1174:) Cd180 precursor antigeno (linfocitos antígeno 64) (proteína radioprotectiva 105 kDa); (1175 antígeno:) Cd200 isoforma a un precursor [Homo sapiens); (1176:) Cd200 isoforma antígeno b [Homo sapiens]; (1177:) antígeno Cd209 (no integrina 1 ICAM-3 dendrítíca específica de la célula) (OC-SIGN1) (DC-SIGN) (tipo C dominio de lectina de la familia 4 miembro L); (1178:) precursor antígeno Cd226 (DNAX molécula accesoria 1) (DNAM-l); (Proteína asociada a Cd2 1179:) (ligando Cas con múltiples dominios SH3) (adaptador de protelna CMS); (1180:) antigeno Cd38 (Hamo sapiens]; (1181:) Cd40 antígeno isoforma 1 precursor [Hamo sapiens[; (1182:) Cd40 antígeno isoforma 2 precursor [Hamo sapiens[; (1183:) precursor antigeno Cd44 (fagocítica glicoproteina 1) (PGP-l) (HUTCH-I) (matriz extracelular del receptor-lit) (ECMR-III) (GP90limfocito receptor de homingfadhesiÓn) (antígeno Hermes) (receptor de hialuronato) (heparán proteoglicano sulfato) (Epican) (CDw44); (1184:) antígeno Cd53 [Homo sapiens]; (1185:) Cd63 antigeno isoforma a [Hamo sapiens]; (1186:) Cd63 isoforma antígeno B [Hamo sapiens]; (1187:) precursor antígeno Cd97 (antigeno leucocitario Cd97); (1188:) homólogo CdC16 [Hamo sapiens]; (1189:) CdC26 subunidad de promoción de complejos anafase [Hamo sapiens]; (1190:) Cdc34 [Hamo sapiens]; (1191:) Sustrato enzimático Cdk5 y Abl 1 [Horno sapiens[; (1192:) Sustrato enzimático Cdk5 y Abl 2 [Hamo sapiens[; (1193:) Sustrato enzimático CdK5 y ABL 1 1 (interactor con CdK3 1) (lk3--1); (1194:) Sustrato enzimático CdK5 y ABL 1 2 (interactor con la CdK3 2) (lk3-2); (1195:) CdP-diacilglicerol -inositol 3-fosfatidillransferasa (sintasa fosfatidi linositol) (Pldlns sintasa) (PI sintasa); (1196:) Proteina de control de división celular 2 homólogo (P34 quinasa de proteína) (quinasa dependiente de ciclina 1) (COK1); (1197:) División celular de proteína de control 42 precursor homólogo (proteína vinculante G25KGTP); (1198:) ciclo de división celular 2 proteína isoforma 1 [Homo sapiens]; (1199:) ciclo de división celular proteína 2 isoforma 2 [Homo sapiens); (1200:) ciclo de división celular 2 1 (proteínas PITSLRE) isoforma 1 [Homosapiens[; (1201:) ciclo de división celular 21 (proteínas PITSLRE) isoforma 2 [Homosapiens[; (1202:) ciclo de división celular 2 1 (proteínas PITSLRE) isoforma 3 {Homosapiens]; (1203:) ciclo de división celular 2 1 (proteínas PITSLRE) isoforma 4 [Homosapiens]; (1204:) ciclo de división celular 2 1 (proteínas PITSLRE) isoforma A5 [Homosapiens[; (1205:) ciclo de división celular 2 1 (proteínas PITSLRE) isoforma A6 [Homosapiens]: (1206:) ciclo de división celular 2 1 (proteinas PITSLRE) isoforma A8 {Homosapiens]; (1207:) ciclo de división celular 2 1 (proteínas PITSLRE) isoforma a 9 (Homosapiens): (1208:) Ciclo de división celular 34 [Hamo sapiens]; (1209:) ciclo de división celular 34 de homólogos (S _ cerevisiae) {Hamo sapiens]; (1210:) Proteína del ciclo de división celular 23 [Hamo sapiens]: (1211:) Proteína del ciclo de división celular 27 [Hamo sapiens[; (1212:) Proteína de división celular de quinasa 2 (Proteína p33 quinasa); (1213:) Proteína de división celular de quinasa 4 (quinasa dependiente de ciclina 4) (PSK-J3); (1214:) Proteína de división celular de quinasa 7 (quinasa activadora de Cdk) (CAK) (TFIIH complejo de factor basal de transcripción subunidad de quinasa) (39 kOa proteína quinasa) (P39 M015) (STK1) (CAK1); (1215:) superficie de la célula precursora del receptor de glicoproteína OX2 (C0200 superficie celular receptor de glicoproteína); (1216:) Centaurina-gamma 1 (ARF-GAP con la unión GTP-proteína, repetición anqulnna y pleckstrina dominios de homología 2) (AGAP-2) (fosfatidilinositol-3-quinasa potenciador) (PIKE) (unión a GTP y proteína activadora de GT-Pasa 2) (GGAP2); (1217:) Centaurina-gamma 2 (ARF-GAP con GTP-Proteina de unión-como, repita anquirinaa-y dominios de homología pleckstrin 1) (AGAP-1) (GTP-Proteína de unión 1 y activación de GTPasa) (GGAP1); (1218:) Centaurina-gamma 3 (ARF-GAP con GTP-Proteína de unión, repetición de anquirina y pleckstrina homología dominios 3) (AGAP-3) (MR1-proteina de interacción) (MRIP-1) (GTPasa asociada a CRAM) (CRAG); (1219:) Proteina CG1-02 [Homo sapiens]; (1220:) CG1-11 Proteina [Homo sapiens]; (1221:) CGl -76 Proteina [Homo sapiens]; (1222:) cGMP dependiente de quinasa de Proteína 1, alfa isozima (CGK 1 alfa) (cGKI-alfa); (1223:) GMPc dependiente de quinasa de proteina 1, isozima beta (CGK 1 beta) (cGKI-beta); (1224:) GMPc dependiente de quinasa de Proteína 2 (CGK 2) (cGKII) (quin asa de proteína dependiente de IIcGMP); (1225:) 3',5'fosfodiesterasa ciclica A inhibida por GMPc (fosfodiesterasa cíclica A inhibida por GMP) (CGI-PDE A); (1226:) Fosfodiesterasa cíclica B inhibida por GMPc (fosfodiesterasa cíclica B inhibida por GMPc) (CGI -POE B) (CGIPDE1) (CGIP1); (1227:) 3',5'-fosfodiesterasa cíclica dependiente de GMPc (CGB-PO E) (fosfodiesterasa de unión a GMPc dependiente de GMPc); (1228:) Proteina CHCHD2 [Homo sapiens]; (1229:) Proteina CHCH04 [Homo sapiens]; (1230:) quimiocina (C-C motivo) ligando 14 isoforma 1 precursor [Homo sapiens]; (1231:) quimiocina (C-C motivo) ligando 14 isoforma 2 precursor [Homo sapiens]; (1232:) quimiocina (C-C motivo) ligando 7 precursor [Homo sapiens); (1233:) quimiocina (C-C motivo) receptor 2 isoforma A [Homo sapiens); (1234:) quimiocina (C-C motivo) receptor 2 isoforma b [Homo sapiens]; (1235:) quimiocina (C-X3-C motivo) ligando 1 [Homo sapiens]; (1236:) quimiocina (C-X-C motivo) ligando 12 (factor derivado de células del estroma 1) isoforma alfa [Homo sapiens]; (1237:) quimiocina (C-X-C motivo) ligando 12 (factor derivado de células del estroma 1) isoforma beta [Homo sapiens]; (1238:) quimiocina (C-X-C motivo) ligando 12 (factor derivado de células del estroma 1) isoforma gamma [Homo sapiens]; (1239:) Receptor de quimiocina de tipo 1 (G-receptor acoplado a proteína DEZ) (G-receptor acoplado a proteína ChemR23); (1240:) Ouimiocina 2 (G-receptor acoplado a proteína similar al receptor 30) (receptor relacionado a IL8-0RY12) (receptor acoplado a proteína-G endotelial inducida por Hujo) (FEG-1) (GPCR-BR); (1241:) Ouimiocina XC receptor 1 (XC receptor de quimiocina 1) (receptor de limfotactina) (receptor 5 acoplado a proteína G); (1242:) proteína de unión a quimiocina 2 (proteína de unión a quimiocina 06) (C-C quimiocina 06 receptor) (receptor de quimiocina de CCR-9) (Receptor de quimiocina CCR-10); (1243:) quitotriosidasa [Horno sapiens]; (1244:) precursor quitotriosidasa [Horno sapiens]; (1245:) quitotriosidasa-1 precursor (quitinasa-1 ); (1246:) cloruro de canal 6 isoforma CIC-6a [Horno sapiens]; (1247:) cloruro de canal 6 isoforma CIC-6b [Homo sapiens]; (1248:) cloruro de canal 6 isoforma CIC-6c [Homo sapiens]; (1249:) cloruro de canal 6 isoforma CIC-6d [Hamo sapiens]; (1250:) colecistoquinina A receptor [Horno sapiens]; (1251:) preproteína de colecistoquinina [Homo sapiens]; (1252:) colecistoquinina A receptor (receptor CCK-A) (CCK-AR) (colecistoquinina-1 receptor) (CCK1-R); (1253:) colesterol 25-hidroxilasa [Hamo sapiens]; (1254:) Enzima de escisión de cadena lateral de colesterol P450scc (CE 1_14_15_67); (1255:) acetiltransferasa de colina [Hamo sapiens]; (1256:) acetiltransferasa de colina isofOfma 1 [Homo sapiens]; (1257:) acetiltransferasa de colina isoforma 2 [Horno sapiens]; (1258:) colina quinasa alfa isoforma a [Homo sapiens]; (1259:) colina quinasa alfa isoforma b [Hamo sapiens]; (1260:) Colina O-acetiltransferasa (CHOACTase) (colina acetilasa) (ChAT); (1261:) fosfotransferasa de colina 1 [Homo sapiens]; (1262:) quinasa de colinafetanolamina isoforma a [Homo sapiens]; (1263:) quinasa de colinafetanolamina isoforma b [Homo sapiens]; (1264:) citidililtransferasa de colina-fosfato A (fosfOfilocolinatransferasa A) (CTP: fosfocolina citidililtransferasa A) (CT A) (CCT Al (CCT-alfa); (1265:) colinafosfotransferasa [Homo sapiens]; (1266:) receptor colinérgico, nicotínico, alfa 4 subunidad precursor {Homosapiens]; (1267:) precursor de colinasterasa (acilhidrolasa de acilcolina) (Colinaesterasa 11) (esterasa de butirilcolina) (seudocolinasterasa); (1268:) beta1,4 condroitina N-acetilgalactosaminiltransferasa [Homosapiens]; (1269:) beta1,4 condroitina Nacetilgalactosaminiltransferasa 2 [Homosapiens]; (1270:) Condroitina beta-1,4-N-acetilgalactosaminiltransferasa 1 (beta4GalNAcT -1); (1271:) condroitina beta-1,4-N-acetilgalactosaminilotransferasa-2 (GaINAcT-2) (beta4GaINAcT-2); (1272:) condroitina proteoglicano sulfato 2 (versicano) [Homo sapiens]; (1273:) sulfato de condroitina sintasa 3 [Homo sapiens]; (1274:) cromatina específica factor de elongación de la transcripción subunidad grande [Homo sapiens]; (1275:) quimasa 1, preproteína de mástil celular [Hamo sapiens]; (1276:) precursor quimasa (proteasa de mástil celular 1); (1277:) quimotripsina [Homo sapiens]; (1278:) quimotripsina de serina proteinasa (LCLP); (1279:) ciliar precursor alfa del receptor del factor neurotrófico (CNTFR alfa); (1280:) precursor citrato sintasa, isoforma a [Homo sapiens]; (1281 :) precursor citrato sintasa, isoforma b [Homo sapiens]; (1282:) clase B proteína básica hélice-bucle-hélice 2 (bHLHB2) (expresados diferencial mente en proteínas de condrocitos 1) (DEC1) (Proteína potenciadora de escisión y relacionada con pelo 2) (SHARP-2) (estimulada con ácido retinoico 13); (1283:) clase I dehidrogenasa de alcohol, subunidad alfa [Homo sapiens]; (1284:) clase alcohol deshidrogenasa 1, subunidad gamma {Horno sapiens]; (1285:) clase 1I alcohol deshidrogenasa 4 pi subunidad [Horno sapiens]; (1286:) clase 111 alcohol deshidrogenasa 5 subunidad chi [Horno sapiens]; (1287:) clase IV alcohol deshidrogenasa 7 mu o sigma subunidad [Homosapiens]; (1288:) clase IV alcohol deshidrogenasa, sigma sigma-AOH; (1289:) cadena pesada clatrina 1 (Homo sapiens]; (1290:) CLCN6 [Horno sapiens]; (1291:) CMH-1 ; (1292:) CMP-N-acetilneuraminato-beta-galactosamida-alfa-2,6-sialiItransferasa (Beta-galactósido alfa-2,6--sialiltransferasa) (Alfa 2,6-ST) (sialiltransferasa 1) (ST6Gal 1) (B-célula antígenoCD75); (1293:) precursor antígeno CMRF35-H (CMRF35-H9) (CMRF35-H9) (CD300aantígeno) (Proteína del receptor inhibidor de 60) (IRp60) (IRC1Jirc2) (receptor inhibitOfio NK); (1294:) CMRF35-molécula 1 precursor (CLM-1) (receptor inmune expresado en células mieloides proteina 1) (IREM-1) (inmunoglobulina superfamilia miembro 13) (receptor inhibidor NK) (CD300 antígeno como fami lia miembro F) (lgSF13); (1295:) proteína de unión a c-myc [Horno sapiens]; (1296:) coactivator asociado a arginina metiltransferasa 1 [Horno sapiens]; (1297:) coactosina 1 [Homo sapiens]; (1298:) factor de coagulación 11 (trombina) similar al receptor 1 precursor [Homosapiens); (1299:) factor de coagulación precursor 11 [Hamo sapiens]; (1300:) factor de coagulación precursor 111 [Homo sapiens); (1301:) factor de coagulación IX [Homo sapiens); (1302:) factor de coagulación V precursor (Hamo sapiens); (1303:) factor de coagulación VII isoforma a precursor [Homo sapiens); (1304:) factor de coagulación VII isoforma b precursor ]Homo sapiens]; (1305:) factor de coagulación VIII isoforma a precursor [Homo sapiens); (1306:) factor de coagulación VIII isoforma b precursor (Homo sapiens); (1307:) factor de coagulación X preproteina [Homo sapiens]; (1308:) factor de coagulación XIII A1 precursor subunidad [Homo sapiens]; (1309:) factor de coagulación precursor XIII subunidad S ¡Hamo sapiens]; (1310:) Proteina COASY [Homo sapiens); (1311 :) Coenzima A sintasa [Homo sapiens); (1312:) coenzima A sintasa isoforma a ¡Hamo sapiens]; (1313:) coenzima A sintasa isoforma b ¡Homo sapiens]; (1314:) Cofactor requerido para activación transcripcional Sp1 subunidad 9 (coactivador transcripcional CRSP33) (ARN mediador de regulación transcripcional de polimerasa subunidad 7 homólogo) (hME07) (Cofador activado-reclutado 34 componente kOa) (ARC34); (1315:) Proteína de ATPasa nuclear de interacción de coil ina [Homo sapiens] ; (1316:) Proteina de ATPasa nuclear de interacción de coilina [Homo sapiens); (1317:) Precursor de colipasa; (1318:) factor estimulante de colonias 3 isoforma a precursor [Homo sapiens]; (1319:) factor estimulante de colonias 3 isoforma b precursor [Homo sapiens); (1320 :) factor estimulante de colonias 3 isoforma c [Homo sapiens]; (Factor de 1,321:) estimulante de colonias; (1322:) complemento C1 forma activada r; (1323:) "precursor del comp lemento C1r subcomponente (Componente de comp lemento 1, rsubcomponente) [Contiene:) complemento C1r subcomponente cadena pesada; cadena ligera r subcomponente del complemento C1]_~; (1324:) componente del complemento 1, s subcomponente [Hamo sapiens]; (1325:) componente de complemento precursor 3 {Homo sapiens]; (1326:) componente de complemento 6 precursor (Homo sapiens); (1327:) componente de complemento precursor del receptor de C1q (Complemento 1q componente subcomponente receptor 1) (C1qR) (C1qRp) (C1qR(p)) (C1q/MBUSPAreceptor) (antígeno Cd93) (CDw93); (1328:) factor del complemento O preproteina ¡Homo sapiens); (1329:) complemento del receptor de tipo 1 precursor (receptor C3b/C4b) (C035antigeno); (1330:) complemento del receptor de tipo 2precursor (Cr2) (Complemento C3dreceptor) (receptor del virus de Epsteina-Barr) (receptor EBV) (antígeno Cd21); (1331 :) cobre monooxidasa de amina; (1332:) coproporfirinágeno oxidasa (Homo sapiens); (1333:) núcleo 2beta-1,6--Nacetilglucosaminiltransferasa 3 [Homo sapiens]; (1334:) corina ¡Homo sapiens]; (1335:) Corticosteroide 11-betadeshidrogenasa isoenzima 1 (11-0H) (11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1) (11-beta-HS01); (1336:) Cor1icosteroide 11-beta-deshidrogenasa isoenzima 2 (11-0H2) (11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2) (11-beta-HS02) (NAO-deshidrogenasa dependiente de 11-beta-hidroxiesteroide); (1337:) receptor del factor liberador de corticotropina 1 precursor (CRF-R) (CRF1) (hormona liberadora de corticotropina receptor 1) (CRH-R1); (1338:) corticotropina receptor del factor liberador 2 precursor (CRF-R 2) (CRF2) (hormona liberadora de corticotropina receptor 2) (CRH-R2); (1339:) COUP factor de transcripción 1 (COUP-TF1) (COUP-TF 1) (VERSA-Proteína relacionada con EAR-3); (1340:) COUP factor de transcripción 2 (COUP-TF2) (COUP-TF 11) (Apolipoproteína I Proteína reguladora 1) (ARP-1); (1341:) COX11 homólogo [Homo sapiens]; (1342:) Coxsackievirus y precursor del receptor de adenovirus (receptor CoxsackievirusB-adenovirus) (hCAR) (Proteína de unión CVB3) (HCVAOR); (1343:) Proteína CPA4¡Homo sapiens); (1344:) Proteína C-reactiva, relacionada cOfl pentraxina [Hamo sapiens); (1345:) Proteína de unión a CREB (Homo sapiens); (1346:) CRSP subunidad complejo 2 (cofactor requerido para activación transcripcional Sp1 subunidad 2) (coactivador transcripcional CRSP150) (Vitamina 03 complejo de proteina de interacción de receptor componente 150 kOa) (ORIP150) (complejo de proteínas asociado receptor hormonal de tiroides 170kOa componente) (Trap170) (cofactor aclivador-reclutado 150 kOacomponente) (ARC150); (1347:) CRSP subunidad complejo 3 (cofactor requerido para la subunidad activación transcripcional Sp1 3) (coaclivador transcripcional CRSP130) (Vitamina 03 complejo de proteína de interacción con receptor componente 130 kOa) (ORIP130) (cofactor reclutado por activador 130 componente kOa) (ARC130); (1348:) CRSP subunidad complejo 6 (cofactor requerido para la subunidad activación transcripcional Sp1 6) (coaclivador transcripcional CRSP77) (Vitamin03 complejo de proteína de interacción de receptor 80 kOa componente) (ORIP80) (complejo de proteína asociada al receptor de hormona tiroides 80 kOacomponente) (Trap80) (cofador 77 componente adivador-reclutado kOa) (ARC77); (1349:) CRSP subunidad complejo 7 (cofactor requerido para la subunidad activación transcripcional Sp1 7) (coactivador transcripcional CRSP70) (cofactor reclutado por activador 70 componente kOa) (ARC70); (1350:) cristalina, alfa A (Homo sapiens); (1351:) crista lina, alfa B [Homo sapiens); (1352:) cristalina, beta A2 ¡Homo sapiens); (1353:) cristalina, beta A3 [Homo sapiens]; (1354:) cristalina, beta A4 [Homo sapiens); (1355:) cristalina, beta B1 ¡Hamo sapiens]; (1356:) cristalina, beta B2 [Hamo sapiens]; (1357:) cristalina, beta B3¡Homo sapiens); (1358:) cristalina, gamma A ¡Homo sapiens); (1359:) cristalina, gamma B ¡Homo sapiens); (1360:) cristalina, gamma C [Hamo sapiensJ; (1361:) cristalina, gamma O (Hamo sapiens); (1362:) cristalina, gamma S [Hamo sapiens]; (1363:) cristalina, mu isoforma 1 ¡Hamo sapiens]; (1364:) crista lina, mu isoforma 2 ¡Homo sapiens); (1365:) cristalina, zeta [Homo sapiens); (1366:) c-src quinasa de tirosina [Hamo sapiens]; (1367:) CTP sintasa [Horno sapiens); (1368:) CTP sintasa 1 (UTP -amoniaco ligasa 1) (CTP sintetasa 1); (1369:) CTP sintasa 2 (UTP -amoniaco ligasa 2) (CTP sintetasa 2); (1370:) C de tipo familiar dominio de lectina 4 miembro F (lectina de tipo C superfamílía míembro 13) (Iectína de lipo C 13); (1371 :) de típo C de la família de domínío lectina 4 míembro M (C0209 antígeno proteína 1) (células específicas dendríticas de ICAM-3 no integrina 2) (OC-SIGN2) (Proteína relacionada con OC-SIGN) (DC-SIGNR) (no integrina ICAM-3 hígadof-ganglio linfático específico) (L-SIGN) (C0299antígeno); (1372:) fam ilia de tipo C de dominio leclina 9 miembro de A; (1373:) precursor cubilina (receptor intrínseco del factor cobalamina) (receptor de factor intrínseco B12-vitamina) (460 receptor kOa) (receptor del factor intrínsico intestinal); (1374:) culina-1 (CUL-1 ); (1375:) culina-2 (cul-2); (1376:) culina-5 (CUL5) (receptor movilizador de calcio activado por vasopresina) (VACM-1); (1377:) CX3C receptor de quimiocina 1 (C-X3-C CKR-1) (CX3CR1) (Receptor fractalquina) (G-receptor acoplado a proteína 13) (V28) (receptor quimioquina beta 1) (CMK-BRL-1) (CMKBLR1); (1378:) CXC receptor de quimioquina tipo 3 (CXC-R3) (CXCR-3) (Proteína inducible pOf interferon por receptor 10) (IP-l0 receptor) (receptor acoplado a G-proteína CKR-L2) (antígeno Cd183) 9); (1379:) CXC tipo receptor de quimioquina 4 (CXC-R4) (CXCR-4) (derivado de célula estromal factor 1 receptor) (SOF-1 receptor) (tusina) (receptor de dominios de siete transmembranas derivadas de leucocitos) (LESTR) (lcR1) (FB22) (NPIRL) (HM89) (antígeno Cd184); (1380:) CXC tipo receptor de quimiocina 5 (CXC-R5) (CXCR-5) (Burkitt linfoma receptor 1) (receptor de mooocitos derivados 15) (MoR-15) (CD185antigeno); (1381 :) CXC tipo receptor de quimioquina 6 (CXC-R6) (CXCR-6) (receptor boozo acoplado por proteína G) (receptor acoplado a STRL33 de proteína G) (Co186antígeno) (CDw186); (1382:) CXC tipo receptor de quimioquina 7 (CXC-R7) (CXCR-7) (homólogo acoplado por G-proteina ROC1 receptor) (ROC1) (Quimiocina huérfano receptor 1) (G-pfOteina del receptor 159 acoplado); (1383:) ciclina 01 [Homo sapiens]; (1384:) quinasa dependiente de ciclina 2 isoforma 1 [Homo sapiens); (1385:) quinasa dependiente de ciclina 2 isoforma 2 [Homo sapiens); (1386:) quinasa dependiente de ciclina inhibidor 1 B [Homo sapiens]; (1387:) quinasa dependiente de ciclina inhibidor 2A isotorma 1 [Homo sapiens]; (1388:) quinasa dependiente de ciclina inhibidor 2A isoforma 3 [Horno sapiens); (1389:) quinasa dependiente de ciclina inhibidor 2A isoforma 4 {Horno sapiens]; (1390:) quinasa dependiente de ciclina inhibidor 2A, isoforma 4 (p14ARF) (p19ARF); (1391:) quinasa dependiente de ciclina 5 (quinasa de serinaftreonina-proteína 9); (1392:) Proteína portadora de ubiquitina de ciclina selectíva [Horno sapiens]; (1393:) cistationasa (cistationina gamma-liasa) [Homo sapiens]; (1394:) cistationasa isotorma 1 [Horno sapiens]; (1395:) cistationasa isoforma 1 variante [Horno sapiens); (1396:) cistationasa isoforma 2 {Horno sapiens]; (1397:) cistationina sintasa B [Horno sapiens]; (1398:) cistationina beta-sintasa (sulfhidrasa de serina) (Beta-tíonasa); (1399:) cistatíonina beta-sintasa isotorma mayor {Horno sapiens]; (1400:) cistationina betasintasa; (1401:) cistationina gamma-liasa (Gamma-cistatiooasa); (1402:) ~cistationina gamma-liasa; cistationasa [Homo sapiens).~; (1403:) cistationina-beta-sintasa [Homo sapiens]; (1404:) Cistatina C precursor (neuroendocrino polipéptído básico) (Gamma-trace) (post-gamma-globulina); (1405:) ~cisteína beta conjugada liasa; citoplásmica (glutamina transaminasaK, kyneurenina aminotransferasa) [Homo sapiens).~; (1 406:) cisteína desulfurasa [Homo sapiens]; (1407:) cisteína desulfurasa, precursor mitocondrial; (1408:) cisteína dioxigenasa [Horno sapiens); (1409:) cisteína proteasa ATG4A (Proteína relacionada con autofagia 4 homólogo A) (hAPG4A) (Autofagina-2) (cisteína endopeptidasa relaciooada con autofagia 2) (cisteína endopeptidasa AUT 2); (1 410:) cisteína ATG4B proteasa (Proteína relacionada con autotagia 4 homólogo B) (hAPG4B) (Autofagina-1) (cisteína endopeptidasa relacionada con autofagia 1) (AUT 1 cisteína endopeptidasa); (1 411 :) cisteína ATG4C proteasa (proteína relacionada con autofagia 4 homólogo C) (Autofagina-3) (cisteína endopeptidasa relacionada autofagia 3) (AUT 3 cisteína endopeptidasa); (1412:) cisteína ATG4D proteasa (Proteína relacionada con autotagia 4 homólogo O) (Autotagina-4) (cisteína endopeptidasa relacionada con autotagi 4) (AUT 4 cisteína endopeptidasa); (Isotorma alta 141 3:) cisteína proteasa CPP32; (1414 :) cisteína proteasa beta CPP32 isotorma a; (1415:) cisteína proteasa McH2 isoforma alfa; (1416:) cisteína proteasa beta McH2 isotorma a; (Proteasa 1417:) cisteína; (1418:) rico en cisteína, inductor angiogénico, 61 [Homo sapiens]; (1419:) cisteinilo receptor de leucotrieno 1 (CysLTR1) (cisteinilo leucotrieno 04 receptor) (receptor L T04) (HG55) (HMTMF81); (1420:) cisteinilo receptor de leucotrieno 2 (CysLTR2) (HG57) (HPN321) (hGPCR21); (1 421 :) citídina 5'-monotostato de N-ácido acetilneuramínico sintetasa {Homosapiens]; (1422:) citidina deaminasa (citidina amino-hidrolasa); (1423:) citidina deaminasa {Homo sapiens]; (1424:) citidina monofosfato-N-ácido acetilneuramínico hidroxilasaproteína (CMP-NeuAc proteína de hidroxilasa); (1425:) citidina tritosfato sintasa 11 [Homo sapiens]; (1426:) quinasa citidilato [Homo sapiens]; (1427:) citocromo b [Homo sapiens]; (1428:) citocromo b, polipéptído alfa [Hamo sapiens]; (1429:) citocromo b; (1430:) citocromo b5 reductasa b5R.2 [Horno sapiens]; (1431 :) citocromo b5 reduclasa isotorma 1 [Homo sapiens]; (1432:) citocromo b5 reductasa isoforma 2 [Homo sapiens]; (1 433:) citocromo c [Homo sapiens]; (1434:) citocromo c oxidasa subtmidad 1 (citocromo c oxidasa polipéptido 1); (1435:) citocromo c oxidasa subunidad polipéptido 11 2 (citocromo c oxidasa); (1436:) citocromo c oxidasa subunidad polipéptido 111 3 (cilocromo c oxidasa); (1437:) citocromo c oxidasa subunidad 8A [Homo sapiens]; (1438:) citocromo c oxidasa, subunidad IV isotorma 1 precursor (Homo sapiens); (1439:) citocramo c oxidasa, subunidad IV isoforma 2 (Homo sapiens); (1440:) citocromo c oxidasa subunidad precursor IV [Homo sapiens]; (1441:) citocromo c oxidasa subunidad Va precursor [Homo sapiensJ; (1442:) citocromo c oxidasa, subunidad Vb precursor [Homo sapiensJ; (1443:) citocromo c oxidasa, subunidad Vla polipéptido 1 precursor (Homo sapiens]; (1444:) citocromo c oxidasa, subunidad Vla polipéptido precursor 2 [Homo sapiens); (1445:) citocromo c oxidasa, subunidad Vlb [Homo sapiens]; (1446:) citocromo c oxidasa subunidad Vlc proteína [Homo sapiens); (1447:) citocromo c-l [Homo sapiens]; (1448:) citocromo P450 [Homo sapiens]; (1449:) citocromo P450 11A1, precursor mitocondrial (CYPXIA1) (P450 (SCC) (cadena lateral enzima de escisión colesterol) (desmolasa colesterol); (1450:) citocromo P450 11 B2, precursor mitocondrial (CYPXIB2) (P-450Aldo) (aldosterona sintasa) (ALoOS) (enzima sintetizadora de aldosterona) (esteroide 18-hidroxilasa) (P-450C18); (1451:) citocromo P450 17a1 (CYPXVII) (P450-C17) (P450c17) (Steroid17-alta-monooxigenasa) (esteroide 17-alfa-hidroxilasa/17,20 liasa); (1452:) citocromo P450 19A1 (aromatasa) (CYPXIX) (estrógeno sintetasa) (P-450AROM); (1453:) citocromo P450 1A1 (CYPIA1) (P450-P1) (forma P450 6) (P450-C); (1454:) cítocromo P450 1A1 variante {Homo sapíens]; (1455:) citocromo P450 1A2 (CYPIA2) (P450-P3) (P (3) 450) (P450 4); (1456:) citocromo P450 181 (CYPI81); (1457:) citocromo P450 21 (citocromo P450 XXI) (esteroide 21 -hidroxilasa) (21 -0Hasa) (P450-C21) (P-450c21) (P450C21 B); (1458:) citocromo P450 26A 1 (citocromo metabolizador de ácido retinoico) (P450 inactívador de ácido retinoico 1) (P450RAI) (hP450RAI) (ácido retinoico 4-hidroxilasa); (1459:) citocromo P450 2681 (P450 26A2) (P450 inactivador de ácido retinoico 2) (P450RAI-2) (citocromo metabolizar de ácido retinoico); (1 460:) citocromo P450 27, precursor mitocondrial (Citocromo P-450C27/25) (esterol 26-hidroxilasa) (esterol 27-hidroxilasa) (vitamina O (3)25-hidroxilasa) (5-beta-colestano-3-alfa, 7-alfa, 12-alfa-triol 27-hidroxilasa); (1461:) citocromo P450 2A3, humallOhepático (fragmento); (1462:) citocromo P450 2A7 (CYPIIA7) (P450-1IA4); (1463:) citocromo P450 2B6 (CYPIIB6) (P450 IIB1 ); (1464:) citocromo P450 2C18 (CYPIIC18) (P450-6B/29C); (1465:) citocromo P450 2C8 (CYPIIC8) (P450 forma 1) (P450 MP-12/MP-20) (P450 IIC2) (S-mefenitoína 4-hidroxilasa); (1466:) citocromo P450 2C9 «R)-limoneno 6-mollOoxigenasa) «S)-limoneno 6-monooxigenasa) «S)-limoneno 7monooxigenasa) (CYPIIC9) (P450PB-1) (P450 MP-4/MP-8) (S-mefenitoína 4-hidroxilasa) (P-450MP); (1467:) citocromo P450 2E1 (CYPIIE1) (P450-J); (1 468:) citocromo P450 2J2 (CYPIIJ2) (epoxigenasa de ácido araquidónico); (1469:) cilocromo P450 2R1 (vitamina O 25-hidroxilasa); (1470:) citocromo P450 3A3 (CYPIIIA3) (HLP); (1 471 :) citocromo P450 3M (quinina 3-monooxigenasa) (CYPIIIA4) (nifedipina oxidasa) (tauroquenodesoxicolato 6-alfa-hidroxilasa) (NF-25) (P450-PCN1); (1472:) citocromo P450 3A5 (CYPIIIA5) (P450-PCN3) (HLP2); (1473:) citocromo P450 3A7 (CYPIIIA7) (P450-hfla); (1474:) citocromo P450 4A11 precursor (CYPIVA11) (acidomegahidroxilasa grasa) (P450 HK omega) (ácido láurico omega-hidroxilasa) (CYP4AII) (P450-HL-omega); (1475:) cilocromo P450 4B1 (CYPIVB1) (P450-HP); (1476:) citocromo P450 4F2 (CYPIVF2) (Ieucotrieno-B (4) omega-hidroxilasa) (Ieucotrieno-B (4)20-monooxigenasa) (dlocromo P450-L TB-omega); (1477:) citacromo P450 4F3 (CYPIVF3) (Ieucotrieno-B (4) omega-hidroxilasa) (Ieucotrieno-B (4)20monooxigenasa) (citocromo P450-L TB-omega); (1478:) citocromo P450 familia 1 subfam ilia A polipéptido 1 [Horno sapiens]; (1479:) dtocromo P450 familia 3 subfamilia A polipéptido 4 [Homo sapiens]; (1480:) citocromo P450 reduclasa [Homo sapiens]; (1481:) dtocromo P450, familia 1, subfam ilia A, polipéptido 1 [Homo sapiens]; (1482:) citocromo P450, familia 1, subfamilia A, polipéptido 2 [Homo sapiens]; (1483:) citocromo P450, familia 1, subfamilia B, polipéptido 1 [Homo sapiens]; (1484:) cilocromo P450, familia 11, subfamilia B, polipéptido 1 isoforma 1 precursor [Homo sapiens]; (1485:) dtocromo P45O, familia 11, subfam ilia B, polipéptido 1 isoforma 2 precursor [Homo sapiens]; (1486:) citocromo P450, familia 17 [Homo sapiens]; (1487:) cilocromo P450, familia 19 [Homo sapiens]; (1488:) citocromo P450, fam ilia 2, subfamilia A, polipéptido 6 [Homo sapiens]; (1489:) dlocromo P450, familia 2, subfamilia B, polipéptido 6 [Homo sapiens]; (1490:) citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéplido 18 [Homo sapiens]; (1491:) citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 19 {Homo sapiens]; (1492:) citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 8 [Homo sapiens]; (1493:) citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéplido 9 [Homo sapiens]; (1494:) cilocromo P450, familia 2, O subfam ilia, polipéptido 6 isofarma 1 [Homo sapiens]; (1495:) dlocromo P450, familia 2, O subfam ilia, polipéplido 6 isoforma 2 [Homo sapiens]; (1496:) citocromo P450, familia 2, subfamilia E, polipéptido 1 [Homo sapiens]; (1497:) citocromo P450, familia 2, subfam ilia J, polipéptido 2[Homo sapiens]; (1498:) citocromo P450, familia 2, subfamilia R, polipéptido 1 [Homo sapiens]; (1499:) cilocromo P450, familia 2, subfamilia U, polipéptido 1 [Homo sapiens]: (1500:) cilocromo P450, fam ilia 2, subfamilia W, polipéptido 1 [Homo sapiens]; (1501:) citocromo P450, familia 21, subfamilia A, polipéptido 2 [Homo sapiens]; (1502:) dtocromo P450, fam ilia 24 precursor [Homo sapiens]; (1503:) citocromo P450, familia 26, subfamilia A, polipéptido isoforma 1A1 [Homo sapiens]; (1504:) citocromo P450, familia 26, subfamilia A, polipéptido isoforma 1A2 {Homo sapiens]; (1505:) citocromo P450, familia 26, subfamilia B, polipéplido 1 [Homo sapiens]; (1506:) citocromo P450, familia 26, subfamilia C, polipéplido 1 [Homo sapiens]; (1507:) citocromo P450, familia 27, subfamilia A, polipéptido 1 precursor [Homo sapiens]; (1508:) citocromo P450, fam ilia 27, subfamilia B, polipéptido 1 [Homo sapiens]; (1509:) citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéplido 43 isoforma 1 [Homo sapiens]; (1510:) citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 43 isoforma 2 [Homo sapiens]; (1511:) cilocromo P450, familia 3, subfam ilia A, polipéplido 43 isoforma 3 [Homo sapiens]; (1512:) citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 5 [Homo sapiens]; (1513:) citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 7 [Homo sapiens]; (1514:) citocromo P450, familia 4, subfami lia A, polipéptido 11 [Homo sapiens]: (1515:) cilocromo P450, familia 4, subfamilia F, polipéptido 12 [Homo sapiens]; (1516:) cilocromo P450, fam ilia 4, subfamilia F, polipéptido 2 [Homo sapiens]; (1517:) citocromo P450, familia 4, subfamilia F, polipéptido 3 [Homo sapiens]; (1518:) dlocromo P450, familia 46 [Homo sapiens]; (1519:) citocromo P450, familia 7, subfamilia A, polipéptido 1 [Homo sapiens]; (1520:) citocromo P450, familia 7, subfamilia B, polipéptido 1 [Homo sapiens]; (1521:) dtocromo P450, lilA subfamilia, polipéptido 4 [Homo sapiens]; (1522:) cilocromo P450, subfamilia XIA precursor [Hamo sapiens]; (1523:) cilocromo P450, subfam ilia XIB polipéptido precursor 2 [Homo sapiens]; (1524:) dlocromo P450; (1525:) citocromo P450j; (1526:) receptor de cilodna precursor de la cadena beta comun (GM-CSF/IL-3/IL-Sreceptor comun de cadena beta) (antígeno Cd131) (CDw131); (1527:) receplor de cilocina precursor común de cadena gamma (Gamma-C) (cadena gamma de inler1eucina-2 receplor) (cadena gamma IL-2R) (p64) (anlígeno Cd132); (1528:) cilocina fac10r de receptor 1 precursor (factor de lipo citoquina 1) (CLF-1) (ZcytoR5); (1529:) citocina fac10r de lipo receplor 2 precursor (receplor de cilocina2) (CRL2) (IL-XR) (receplor de proteína de linfopoyetina timica estromal) (TSLPR); (1530:) ciloplasmática cisteína conjugada-beta liasa [Hamo sapiens]; (1531:) dinaína citoplasmática 1 cadena ligera inlermedia 1 (Oineína cadena ligera intermedia 1, citosólica) (Oineína cadena ligera A) (OLC-A); (1532:) cilosol aminopeptidasa (amillOpeptidasa leucina) (LAP) (Leuciloaminopeptidasa) (Prolina aminopeptidasa) (prolilo aminopeptidasa) (Peptidasa S): (1533:) citosólica de S'-nucleotidasa 1 A (cilosólica de 5'-nucleotidasa lA) (CN1A) (cN-IA) (cN-I); (1534:) citosólica de 5'-nucJeotidasa 1B (citosólica de 5'-nucleolidasa lB) (CN1 B) (cN-IB) (Proteina relacionada con la infertilidad autoinmune): (1535:) citosólica acetilo-CoA hidrolasa [Homo sapiens]: (1536:) aminopeplidasa citosólica P [Homo sapiens]; (1537:) beta-glucosidasa citosólica (beta-glucosidasa citos61ica proteina 1); (1538:) beta-glucosidasa dtosólica [Homo sapiens]; (1539:) inhibidor citosólico de NRF2 [Homo sapiens]: (1540:) dtosólica leucilo-ARNt sintetasa [Homo sapiens]: (1541 :) enzima citosólica málica 1 [Homo sapiens]; (1542:) enzima cilosólica málica 1 variante [Hamo sapiens); (1543:) enzima citosólica málica; (1544:) enzima citosólica málica dependiente de NAOP (+); (1545:) antígeno de carcinoma citosólico ovárico 1 isoforma a [Homo sapiens]: (1546:) antígeno de cardnoma citosólico ovárico 1 isofOfma b [Homo sapiens]: (1547:)65 catalytic 3F isoform a [Homo sapiens]; (598 :) apolipoprotein 8 mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide 3F isoform b [Homo sapiens]; (599 :) apolipoprotein 8 mRNA editing enzyme, 3G catalytic polypeptide {Homo sapiens]; (600 :) apolipoprotein B mRNA editing enzyme, 3H catalytic polypeptide (Homo sapiens]; (601 :) apolipoprotein 8 mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide 4 (putative) [Homo sapiens]: (602 :) apolipoprotein 8 precursor [ Homo sapiens]: (603 :) apolipoprotein C-II precursor [Homo sapiens]: (604 :) apolipoprotein O precursor [Homo sapiens]: (605 :) apolipoprotein E precursor [Homo sapiens): (606 :) apoptotic caspase Mch5- beta Homo sapiens]; (607 :) apoptotic cysteine protease Mch5 isoform alpha; (608 :) Apoptotic cysteine protease PromcH4; (609 :) aprataxin isoform a {Hamo sapiens]; (610 :) aprataxin isoform b [Homo sapiens]; (611 :) aprataxin isoform c [Homo sapiens]; (612 :) aprataxin isoform d [Homo sapiens]: (613 :) apirinic endonuclease spirimidine: (614 :) aquaporin 12A {Homo sapiens]: (615 :) arachidonate 12-lipoxygenase [Homo sapiens]: (616 :) arachidonate 15- lipoxygenase (Homo sapiens]; (617 :) 5-lipoxygenase arachidonate [Homo sapiens]; (618 :) 5-lipoxygenase activation protein arachidonate [Homo sapiens]: (619 :) Archaeaemelzincin-1 (archaeaemelin metalloproteinase 1 protein) : (620 :) Archaeaemetzincin-2 (archaebacterial metalloproteinase type 2 protein): (621 :) arginase, type I [Homo sapiensJ; (622 :) arginine decarboxylase (ARGDC) (ADC) (ornithine decarboxylase protein) (ODC-paralogue ) (OOC-p); (623 :) arginine decarboxylase [Homo sapiens]; (624 :) arginine methyltransferase 6] Homo sapiens]; (625 :) argininosuccinate liasa isoform 1 [Homo sapiens]: (626 :) argininosuccinate liasa isoform 2 [Homo sapiens]: (627 :) argininosuccinate lyase isoform 3 {Homo sapiens]: (628 :) arginyl aminopeptidase (aminopeptidase 8)] Ho mo sapiens); (629 :) arginylotransferase 1 isoform Al [Homo sapiens]; (630 :) arginylotransferase 1 isoform 2 [Oven sapiens]: (Protein 631 :) Ariadne homologue, binding enzyme of ubiquitin E2 binding, 1 (Drosophila) [Homo sapiens]: (632 :) conjugation enzyme of ariadne ubiquitin E2 protein a homologous union 1 {Oven sapiens]; (633 :) P-450 aromatase cytochrome; (634 :) aromatic decarboxylase] Homo sapiens]; (635 :) O-carboxylase L-amylO-aromatic acid (AADC) (DOPA decarboxylase) (DOC); (636 :) arsenite methyltransferase (S-adenosyl-L-methionine: arsenic (111) methyltransferase) (methyltrasonite methyltransferase); (637 :) Aryl hydrocarbon receptor precursor (Ah receptor) (AhR); (638 :) arylacetamide deacetylase (AADAC): (639 :) arylalkylamine N-acetyltransferase [Homo sapiens]: (640 :) arylamide acetylase 2 [Oven sapiens]; (641 :) arylamine N-acetyltransferase 1 (arylamide acetylase 1) (a rila monomorphic mine Nacetyltransferase) (MNAT) (N-acetyltransferase type 1) (NAT-1); (642 :) ~ Arilsulfatase A precursor (ASA) (cerebroside sulfatase) [contains: arylsulfatase A component B: Arilsulfatase A component C] "; (643 :) arilsulfatase A precursor {Homo sapiens]; (644 :) arilsulfatase 8 isoform 1 precursor {Homo sapiens]; (645 :) arilsulfatase B isoform 2 precursor [Homo sapiens]: (646 :) arilsulfatase B precursor (ASB) (Nacethylgalactosamine-4-sulfatase) (G4S); (647 :) arilsulfatase E precursor ( ASE): (648 :) arylsulfatase F precursor (ASF): (649 :) asialoglycoprotein receptor 1 (ASGPR 1) (ASGPR 1) (hepatic lectin Hl): (650 :) asialoglycoprotein receptor 2 (ASGPR 2) (ASGPR 2) (Hepatic Iectin H2); (651 :) asparagine-linked glycosylation 12 [Hamo sapiens); (652 :) aspartate aminotransferase 1 [Hamo sapiens]; (653 :) aspartate aminotransferase 2 precursor [Homo sapiens]; (654 :) aspartoacylase [Homo sapiens]; (655 :) precursor aspartylglucosaminidase [Homo sapiens]: (656 :) aspartyl synthetase-tRNA [Homo sapiens]; (657 :) precursor astacin metaloendopeptidase (as oocyte tacina) (Ovastacin): (658 :) ataxin 3 isoform 1 [Homo sapiens]; (659 :) ataxin 3 isoform 2 [Homo sapiens); (660 :) ataxin 3 isoform 3 [Homo sapiens]; (661 :) Ataxina3 (Machado-Joseph 1 disease protein) (spinocerebelar ataxia type 3 protein): (662 :) ATP citrate lyase isoform 1 [Homo sapiens]; (663 :) ATP citrate liase isoform 2 [Homo sapiens]; (664 :) ATP specific succinyl CoA synthetase beta precursor subunit [Homosapiens]: (665 :) ATP sulfurilasalAPS kinase [Homo sapiens]; (666 :) ATP sulfurylasal APS kinase isoform SK2 [Homo sapiens]; (667 :) Mitochondrial ATP synthase Fl isoform 1 assembly factor complex 1 precursor Homo sapiens]; (668 :) ATP assembly factor mitochondrial synthase Fl complex 1 isoform 2 precursor (Hamo sapiens]: (669 :) ATP synthase complex Fl mitochondrial assembly factor 2 [Homosapiens]: (670 :) ATPase, Ca ++ transport, muscle cardiac, slow contraction 2 isoform 1 [Homo sapiens]: (671 :) ATPasa, Ca ++ transport, heart muscle, slow contraction 2 isoform 2 [Homo sapiens]; (672 :) ATPasa, transport Ca ++, de rapid contraction 1 isoform to {Homo sapiens]; (673 :) ATPase, transport of Ca ++, rapid contraction 1 isoform b [Homo sapiens]; (674 :) ATPase, transport of Cu ++, alpha polypeptide (Homo sapiens ]: (675 :) ATPase, transport of Cu ++, beta isoform polypeptide to [Homosapiens]: (676 :) ATPase, transport of Cu ++, beta polypeptide isoform b [Homosapiens]: (677 :) ATPase, transporter of H +, 14 kD lysosomal, V1 subunit F [Homosapiens]; (678 :) ATPase, H + transporter, lysosomal 21kDa, VD subunit b isoform 1 [Homo sapiens]; (679 :) ATPase, transporter of H +, lysosomal 21kDa, VO subunit b isoform 2 [Homo sapiens]; (680 :) ATPasa, H + transporter, 42 kOa lysosomal, V1 Cl isoform subunit a [Homo sapiens]: (681 :) ATPasa, H + transporter, 42 kOa lysosomal, V1 Cl isoform b [Homo sapiens] subunit: (682 :) ATPasa, H + transporter, lysosomal 50157 kDa, Vl subunit H [Homosapiens]: (683 :) ATPasa, H + transporter, lysosomal 50157 kDa, Vl subunit H isoform 1 [Homo sapiens]: (684 :) ATPasa , H + transport, lysosomal 50157 kDa, Vl subunit H isoform 2 [Homo sapiens]: (685 :) ATPasa, H + transporter, lysosomal 56158 kDa, Vl subunit 81 [Homosapiens]: (686 :) ATPasa, H + transporter, lysosomal 70 kD, V1 subunit a, isoform 1 [Homo sapiens]; (687 :) ATPasa, H + transporter, lysosomal 9kDa, VD subunit The [Homosapiens]: (688 :) ATPasa, H + transporter, lysosomal accessory protein l precursor [Homo sapiens]; (689 :) ATPasa, H + transporter, lysosomal VD subunit to isoform 1 [Homosapiens]: (690 :) ATPasa, H + transporter, lysosomal VD subunit a4 [Homo sapiens]: (691 :) ATPasa, H + transporter, lysosomal , VD subunit c (Homo sapiens): (692 :) ATPasa, H + transporter, lysosomal, VD subunit d1 [Homo sapiens]: (693 :) ATPasa, H + transporter, lysosomal, Vl subunit G2 isoform to [Homosapiens]: (694 :) ATPase, H + transporter, lysosomal, V1 subunit G2 isoform b [Homosapiens); (695 :) ATPase, H + transporter, lysosomal, V1 subunit G3 isotorma to [Homosapiens); (696 :) ATPase, H + transporter, lysosomal, VI subunit G3 isotorma b [Homosapiens); (697 :) ATPasa, H + JK + exchange, alpha polypeptide (Homo sapiens]; (698 :) ATPasa, H + / K + exchange, beta polypeptide [Homo sapiens [; (699 :) ATP binding cassette sub- family B member 1 [Homo sapiens); (700 :) ATP binding cassette transporter sub-family C member 8 (sulfonylurea receptor 1); (701 :) ATP binding cassette sub-family C transporter member 9 (sultonylurea receptor 2); (702 :) ATP-citrate synthase (ATP citrate (pro-S -) - lyase) (citrate cleavage enzyme); (703 :) ATP-dependent helicase DNA 2 subunit 1 (AON helicase 11 70 kDa ATP-dependent subunit) (Lupus Ku p70 autoantigenic protein) (Ku70) (70 kDa of the Ku antigen subunit) (thyroid-lupus autoantigen) ( TLAA) (CTC box binding factor of 75 kOa subunit) (CTCBF) (CTC75) (AON XRCC6 repair protein); (704 :) ATP 2-dependent helicase of subunit 2 (AP-dependent helicase ATP 11 80 kOa subunit) (Lupus Ku p86 autoantigenic protein) (Ku86) (Ku80) (86 kDa of the Ku antigen subunit) (autoantigen thyroid-lupus) (TLAA) (box binding factor CTC 85 kOa subunit) (CTCBF) (CTC85) (nuclear factor IV) (AON XRCC5 repair protein); (705 :) ATP helicase 11 dependent on AON [Homo sapiens); (706 :) AON helicase 11 dependent on ATP, 70 kOa subunit {Homo sapiensJ; (707 :) Naryriuretic peptide atrial receptor precursor (ANP-C) (ANPRC) (NPR-C) (type C natriuretic peptide fibrillation of the receptor); (708 :) precursor A receptor atrial natriuretic peptide (ANP-A) (ANPRA) (GC-A) (guanylate cidase) (NPR-A) (atrial receptor A peptide nalriuretic); (709 :) precursor receptor atrial natriuretic peptide B (ANP-B) (ANPRB) (GC-B) (guanylate B cyclase) (NPR-B) (receptor type natriuretic atrial peptide B); (710 :) alrial natriuretic peptide converting enzyme (pro-ANP converting enzyme) (Corin) (heart-specific serine proteinase ATC2) (transmembrane protease, serine 10); (711 :) attractive precursor (Mahogany counterpart) (DPPT-L); (712 :) AU RNA binding protein / enoyl-coenzyme A hydratase precursor [Homosapiens [; (713 :) autocrine precursor motility factor receptor, isotorma 1 (AMF receptor); (714 :) autocrine motility factor receptor, isoform 2 (AMF receptor) (gp78); (715 :) AI autoimmune regulator isotorma 1 [Homo sapiens); (716 :) Auloimmune regulator AIR isoform 2 {Homo sapiens]; (717 :) COfl autophagy 10 related protein (APG10); (718 :) autotagia-related protein 3 (APG3) (hApg3) (PC3-96 protein); (719 :) autophagy-related protein 7 (APG7) (enzyme that activates ubiquitin E1 protein) (hAGP7); (720 :) autotaxin isoform 1 preproprotein [Homo sapiens]; (721 :) autotaxin isotorma 2 preproprotein [Homo sapiens); (722 :) azurocidine precursor (CAP37 cationic antimicrobial protein) (heparin binding protein) (BPH); (723 :) azurocidine, PUP = homologous elastase [human, partial peptide, 21 aaJ; (724 :) B and T lymphocyte attenuator precursor (protein-associated 8 and T lymphocyte) (Cd272 antigen); (725 :) Bradykinin 81 receptor (8K-1 receptor) (Rbl); (726 :) Rb2 bradykinin receptor (BK-2 receptor) (B2R); (727 :) B3GATl [Homo sapiens); (728 :) B3GAT2 [Oven sapiens); (729 :) B3GAT2 protein [Homo sapiens); (730 :) B3GAT3 protein [Homo sapiens); (731 :) repeatable lAP baculoviral 6 {Homo sapiens]; (732 :) protein that contains IAP 6 baculoviral repeat (ubiquitin-BIR conjugation-apolon enzyme domain); (733 :) basic growth of precursor factor 1 receptor fibroblasts (FGFR-1) (bFGF-R) (tyrosine kinase similar to Fms 2) (c-fgr) (Cd331 antigen); (734 :) BONF / NT-3 receptor precursor growth factor (type 2 neurotrophic receptor tyrosine kinase) (Tr1 <. B tyrosine kinase) (gpI45-TrkB) (TrkB); (735 :) Becline 1 [Homo sapiens); (736 :) beta adrenergic receptor kinase 1 [Homo sapiens [; (737 :) beta adrenergic receptor kinase 2 (Homo sapiens); (738 :) beta amyloid enzyme cleavage of 2 [Homo sapiens); (739 :) beta isoform a of the regulatory subunit A, protein phosphatase 2 isotorma a [Hamo sapiens); (740 :) beta isotorma a of the regulatory subunit A, protein phosphatase 2 isotorma b {Homo sapiens]; (741 :) beta isotorma a of B55 regulatory subunit, protein phosphatase 2isoform 1 {Homo sapiens); (742 :) beta isoform a of regulatory subunit B55, the protein phosphatase 2isoform b [Homo sapiens); (743 :) beta isotorma a of B55 regulatory subunit, the protein phosphatase 2isoform c [Homo sapiens]; (744 :) beta isoform a of B55 regulatory subunit, the protein phosphatase fatase 2isoform d (Homo sapiens); (745 :) beta isoform A of B56 regulatory subunit, protein phosphatase 2A [Homo sapiens [; (746 :) Beta Klotho (BetaKlotho) (Klotho beta protein); (747 :) Beta precursor of platelet-derived receptor growth factor (POGF-R-beta) (Cd140b antigen); (748 :) beta (1,6} -N-acetylglucosaminyltransferase V isotorma 1 (homo-sapiens); (749 :) beta (1, 6) -N-acetylglucosaminyltransferase V isoform 2 (Homosapiens); (750 :) Beta, beta-carotene 9 ', 10'-dioxygenase (Beta-carotene dioxygenase 2) (B-diox-II); (751 :) Beta-1 adrenergic receptor (Beta-1 adrenoceptor) (Beta-1 adrenergic); (752: ) betal, 3 galactosillransferase-V [Homo sapiens); (753 :) Beta-l, 3-galactosyl-O-glycosylglycoprotein beta-1,6-N-acetylglucosaminyltransferase (No. 2 branching enzyme) (No. 2-GlcNActransferase) (C2GNT) (Core 2 GNT); (754 :) beta-1,3-galactosyl-O-glycosyl glycoprotein beta-1,6-Nacethylglucosaminyl transferase [Oven sapiens); (755 :) beta-l, 3-galactosyltransferase [Homo sapiens); (756 :) beta-1,3-galactosyltransferase 5 (Beta-1,3-GaITase 5) (Beta3Gal-T5) (b3Gal. T5) (UDP-galactose beta-Nacethylglucosaminebeta-1, 3-galactosyltransferase 5) (UOP-Gal: beta-GlcNAcbeta-1, 3-galactosyltransferase 5) (beta3-Gx-T5); (757 :) Beta-l, 3-glucosillransferase (Beta3Glc-T) (Beta-3-glycosyltransferase); (758 :) Beta-l, 3glucuronyltransferase 1 (glucuronosyltransferase P) [Homosapiens); (759 :) beta-l, 3-glucuronyltransferase 1 {Homo sapiens]; (760 :) Bela-l, 3-glucuronylotransferase 3 (glucuronosillransferase 1) [Homosapiens]; (761 :) beta-l, 3glucuronyltransferase 3 {Homo sapíensJ; (762 :) beta 1, 3-N-acetylglucosaminetransferase 5 [Homo sapíens]; (763 :) beta-1,3-N-acetylglucosaminylotransferase 6 Homo sapiens [; (764 :) "Beta-1,4-galactosyltransferase 1 (Beta-1,4GalTase 1) (Beta4Gal-Tl) (b4Gal-Tl) (UOP-galactose: beta-N-acetylglucosaminebeta-1, 4-galactosyltransferase 1) ( UOP-Gal "beta-GlcNAcbeta-l, 4-galactosyltransferase 1) (Includes :) lactose synthase A protein; N-acetylolactosamine synthase (Nal synthetase); beta-N-acetylglucosaminyl glycopeptide beta-1, 4-galactosyltransferase; beta-N-acetylglucosaminyl glycolipid beta-1,4-galactosyltransferase]. "; (765 :) Beta-1, 4-galactosyltransferase 6 (Beta1,4-GaITase 6) (Beta4Gal. T6) (b4Gal-T6) (UOP-galactose "beta-N-acetylglucosaminabeta-l, 4galactosyltransferase 6) (UDP-Gal: beta-GlcNAcbeta-1,4-galactosyltransferase 6) [Includes :) Lactosylceramide synthase (LacCer synthase) ( UDP-Gal: glucosylceramidabeta-1,4-galactosyltransferase)]; (766 :) beta-l, 4-Nacethylgalactosaminylotransferase [Oven sapiens]; (767 :) beta-1,4-N-acetyl-transferase galactosaminyl 1 (Homo sapiens ]; (768 :) beta-1,6-N-acetylglucosaminyltransferase Homo sapiens]; (769 :) beta-1,6-Nacethylglucosaminyltransferase 2 [Homo sapiens]; (770 :) beta-l, 6-N-acetylglucosaminyltransferase 3 [Homo sapiens]; (771 :) beta-l, 6-N-acetylglucosaminyltransferase; (772 :) Beta-2 adrenergic receptor (beta-2 adrenoceptor) (Beta-2adrenOfeceptor); (773 :) Beta-3 adrenergic receptor (Beta-3 adrenoceptor) (Beta3adrenoreceptor); (774 :) beta-adrenergic-receptor kinase (EC 2. 7. one. 126) 2 -human; (775 :) Beta-Ala-His precursor dipeptidase (camosin dipeptidase 1) (CNDPdipeptidase 1) (serum carnosinase) (glutamate carboxypeptidase-protein 2); (776 :) beta-carotene 15, 15'-monooxygenase 1 {Oven sapiens]; (777 :) beta carotene dioxygenase 2 isoform a [Homo sapiens]; (778 :) beta-carotene dioxygenase 2 isoform b [Homo sapiens]; (779 :) precursor beta-D-galactosidase (EC 3. 2. one. 2. 3); (780 :) beta-galactosidase (Iactase) precursor (beta-galactosidase acid); (781 :) beta-galactosidase precursor of the related protein; (782 :) precursor protein related to beta-galactosidase (beta-galactosidase protein) (S-Gal) (elastin binding protein) (EBP); (783 :) Beta-hexosaminidase precursor of the alpha chain (N-acetyl-beta-glucosaminidase) (Beta-Nacetylhexosaminidase) (hexosaminidase A); (784 :) "Beta-hexosaminidase precursor of the beta chain (N-acetylbeta-glucosaminidase) (beta-N-acetylhexosaminidase) (hexosaminidase B) (proto-oncogene cervical cancer 7) (HCC-7) [Contains :) beta- hexosaminidase beta-B chain; beta-hexosaminidasabeta-A chain] "; (785 :) betahexosaminidase beta chain {substitution of R a a in residue 505, internal fragment} {EC 3. 2. one. 53} [human skin fibroblasts, partial mutant peptide, 23 aa]; (786 :) betaine-homocysteine methyltransferase [Homo sapiens]; (787 :) beta-manosidase [Homo sapiens]; (788 :) beta-polymerase; (789 :) beta-secretase 1 precursor (beta APP enzyme cleavage enzyme site 1) (beta cleavage enzyme amyloid precursor protein site 1) (aspartic membrane associated protease 2) (Memapsin-2) (aspartyl protease 2 ) (Asp 2) (ASP2); (790 :) Precursor beta-secretase 2 (APP-2 cleavage enzyme beta site) (aspartyl protease 1) (Asp 1) (ASP1) (aspartic membrane associated protease 1) (Memapsin-1) (protease aspartic low region); (791 :) APP cleavage enzyme beta site {Homo sapiens]; (792 :) APP 1-432 cleavage enzyme beta site {Homo sapiens]; (793 :) APP cleavage enzyme beta site 1-457 [Homo sapiens]; (794 :) APP beta cleavage enzyme site 1-476 [Homo sapiens]; (795 :) beta site of the isoform APP cleavage enzyme at 1-127 [Homo sapiens]; (796 :) beta APP site type enzyme cleavage b [Homo sapiens]; (797 :) excision enzyme beta APP site e {Homo sapiens]; (798 :) APP excision enzyme beta site (Homo sapiens]; (799 :) APP-1 excision enzyme beta site [Homo sapiens]: (800 :) APP-1 excision enzyme beta site isoform to preproprotein [Homosapiens]; (801 :) beta site of the APP-l cleavage enzyme isoform b preproprotein [Homosapiens]; (802 :) beta site APP-cleavage enzyme of 1 isoform c preproprotein [Homosapiens]; (803 :) APP-enzyme cleavage beta site of 1 isoform d preproprotein [Homosapiens]; (804 :) APP-2 cleavage enzyme beta site [Homo sapiens]; (805 :) APP-enzyme cleavage beta site 2 isofarma A pre-protein [Homosapiens]; (806 :) beta site of the excision enzyme APP-2 isoform b preproprotein [Homosapiens]; (807 :) beta site APP-enzyme excision of 2 isoform c preproprotein {Homosapiens] ; (Enzyme 2, EC 3. Four. 23 808 :) excision beta APP site. [Homo sapiens]; (809 :) beta-synuclein [Homo sapiens]; (810 :) Betaureidopropionase (Beta-alanine synthase) (N-carbamoyl-beta-alanine amidohydrolase) (BUP-l); (811 :) "Bifunctional 3 'phosphoadenosine 5' phosphatase phosphate sulfate synthetase 1 (PAPS 1 synthetase) (PAPSS 1) (sulfurilase kinase 1) (SK1) (SK 1) [Includes :) Sulfate Adenyltransferase (Sulfate Adenateatetransferase) (SAT) ( ATP-sulfurylase); adenylyl sulfate kinase (Adenylilsulfate 3'-phosphotransferase) (APS kinase) (adenosine-5'-phosphosulfate 3'-phosphotransferase) (3'-phosphoadenosine-5'-phosphosulfate synthetase)] "; (812 :) "Bifunctional 3'-phosphoadenosine 5'-phosphosulfate synthetase 2 (PAPS synthetase 2) (PAPSS 2) (sulfurilase kinase 2) (SK2) (SK 2) [Includes :) sulfate adenyltransferase (Sulfate adenyloatetransferase) (SAT) (ATP-sulfurylase); Adenylylsulfate kinase (Adenylylsulfate 3'-phosphotransferase) "(APS kinase) (adenosine-5'-phosphosulfate 3'-phosphotransferase) (3'-phosphoadenosine-5'-phosphosulfate synthetase)]. , (813 :) Bifunctional ATP sulfurylase / adenosine kinase 5'-phosphosulfate [Homo sapiens]; (814 :) "Bifunctional coenzyme A synthase (CoA synthase) (NBP) (POV-2) (Includes :) phosphopantetein adenyltransferase (adenyltransferase panthetein phosphate) (PPAT) (defospho-CoApyrophosphorylase); Defosfo-CoA kinase (DPC) (DPC Defosfocoenzyme A kinase) (DPCOAK)] "; (815 :) "Bifunctional heparan sulfate N-deacetylaseIN-sulfotransferase 1 (glucosaminyl N-deacetylaseINsulfotransferase 1) (NDST-l) ([heparan sulfate] -glucosamine N-sulfotransferase 1) (HSNST 1) (N-heparan sulfate 1 ) (N-HSST 1) [Includes: heparan sulfate N-deacetylase 1, heparan sulfate Nsulfotransferase 1]. "; (816 :)" Bifunctional heparan sulfate N-deacetylase / N-sulfotransferase 2 (glucosaminyl N-deacetylase N-sulfotransferase 2) (NDST-2) (N-heparan sulfate sulfotransferase 2) (N-HSST 2) [Includes: heparan N-deacetylase 2; heparan sulfate N-sulfotransferase 2]. ~; (817 :) "Bifunctional heparan sulfate NdesacetylasalN-sulfotransferase 3 (glucosaminyl N-deacetylase / N-sulfotransferase 3) (NDST-3) (hNDST-3) (Nheparan sulfate sulfotransferase 3) (N-HSST 3) (Includes :) heparan sulfate N-deacetylase 3; heparan sulfate Nsulfotransferase 3] "; (818 :) "heparan sulfate N-deacetylase bifuncionallN-sulfotransferase 4 (glucosaminyl NdesacetylasalN-sulfotransferase 4) (NDST -4) (N-heparan sulfate sulfotransferase 4) (N-HSST 4) [Includes: heparan N-deacetylase sulfate 4; N-sulfotransferase 4] "heparan sulfate; (819 :) "Bifunctional Methylene Tetrahydrofolate Dehydrogenase, Mitochondrial Precursor [Includes: NAO-Dependent Methyl Dehydrogenase; Methyl N-methyltetrahydrofolate Cidohydrolase]"; (820 :) phosphopantetein cyclosaldephosphoCoA bifunctional kinase transferase [Homo sapiens]; (821 :) "NCOAT bifunctional protein (0GlcNA cytoplasmic nuclear house and acetyltransferase) (antigen expressed by meningioma 5) [Includes: Betahexosaminidase (N-acetyl-beta-glucosaminidase) (Beta-N-acetylhexosaminidase) (hexosaminidabe C) (N-acetyl C) (N-acetyl C) -D-glucosaminidase) (O-GlcNAcasa); Histoneacetyltransferase (HAT)]. "; (822 :)" UDP-N-acetylglucosamine2epimerasafN-acetylmanosamine bifunctional kinase (UOP-GlcNAc-2-epimerasafMANAC kinase) [Includes: UOPN-acetylglucosamine 2-epimerase (Uridinadiphosphate-N-acetylglucasamine-UPR-gloplasamine-UOP-gloplasamine-U-2-epimerase) -2 epimerase); N-acetylmanosamine kinase (ManAckinase)] "; (823 :) bile acid beta-glucosidase [Oven sapiens]; (824 :) CoA bile acid) amino acid N-acyltransferase; (825 :) CoA bile acid: amino acid N-acyltransferase (BAT) (BACAT) (Glycine N-coloyltransferase) (long-chain fatty-acyl-CoA hydrolase); (826 :) bile acid coenzyme A :) amino acids N-acyltransferase [Homo sapiens]; (827 :) bi acid receptor liar (farnesoid activated receptor X) (famesol receptor HRR-1) (Retinoid X receptor interaction protein 14) (protein 14 that interacts with RXR); (828 :) Bile acyl-CoA synthetase (BACS) (Bile acid CoA ligase) (BA-CoAligase) (BAL) (Colato-CoA ligase) (homologous very long chain acyl-CoAsintetase 2) (VLCSH2) (VLCS-H2) (very long chain acyl-CoAsintetase-related protein) (VLACS- related) (VLACSR) (Coenzyme A ligase fatty acid, very long chain 3) (Fatty acid transport protein 5) (FATP-5) (carrier family 27 solute member 5); (8 29 :) bile salt sulfotransferase (hydroxysteroid sulfotransferase) (HST) (dehydroepiandrosterone sulfotransferase) (OHEA-ST) (ST2) (ST2A3); (830 :) bile salts activated lipase precursor (BAL) (bile salt stimulated ipase) (BSSL) (carboxy ester lipase) (sterol esterase) (cholesterol esterase) (pancreatic isophospholipase); (831 :) biliverdine reduclase B (f1avina reductase (NAOPH)) [Oven sapiens]; (832 :) biphenyl hydrolase similar to [Oven sapiens); (833 :) Bis (5'-adenosyl} -triphosphatase (Oiadenosine5 ', 5 ~' -P1, Triphosphate P3hydrolase) (Oynucleosidotriphosphatase) (AP3A hydrolase) (AP3AASE) (fragile histidine triad protein); (834 :) BK15B_1 (OTTHUMPOOOO0040718) variant [Oven sapiens]; (835 :) BK158_1 [Oven sapiens]; (836 :) hydrolase bleomycin [Homo sapiens]; (837 :) opsin sensitive to blue (BOP) (blue cone photopTeceptor pigment); ( 838 :) bombesin receptor subtype 3 (BRS-3); (839 :) bone morphogenetic protein 1 isoform 1, precursor [Homo sapiens]; (840 :) bone moriogenetic protein 1 isoform 2, precursor {Furnace sapiens]; (841: ) bone morphogenetic protein 1 isoform 3, precursor [Furnace sapiens]; (842 :) bone moriogenetic protein 1 precursor (BMP-1) (Procollagen C-proteinase) (PCP) (mammalian toloid protein) (mTld); (843 :) Precursor lA receptor-type bone moriogenetic protein (serineallreonin-R5 kinase receptor protein) (SKR5) (activin 3 kinase receptor) (ALK-3) (Cd292 antigen ); (844 :) precursor type lB bone moriogenetic protein receptor (C0w293 antigen); (845 :) Precursor type 2 bone morphogenetic protein receptor (Type 11 bone moriogenetic protein receptor) (BMP type 11 receptor) (BMPR-II); (846 :) B1 bradykinin receptor {Homo sapiens]; (847 :) Bradykinin receptor 82 (Homo sapiens); (848 :) creatine kinase brain {Oven sapiens]; (849 :) brain glycogen phosphorylase {Oven sapiens]; (850 :) brain-derived neurotrophic factor isoform to preproprotein {Homosapiens]; (851 :) brain-derived neurotrophic factor isoform b preproprotein IHomosapiens]; (852 :) brain-derived isoform c preproprotein neuroform factor {Homosapiens]; (853 :) Brain specific precursor angiogenesis inhibitor 1; (854 :) Precursor specific brain angiogenesis inhibitor 2; (855 :) Precursor specific brain angiogenesis inhibitor 3; (856 :) precursor branched chain acillransferase; (857 :) branched chain aminotransferase 1, cytosolic [Homo sapiens]; (858 :) Branched chain aminotransferase 2, mitochondrial [Oven sapiens]; (859 :) E1 branched chain keto acid dehydrogenase, alpha polypeptide [Homosapiens]; (860 :) BEOP (Homo sapiens) branched enzyme interaction dual specificity protein phosphatase; (861 :) type 1 breast cancer susceptibility protein (RING 53 finger protein); (862 :) exchange guanine nucleotide inhibited by Brefeldin A protein 1 (GEP 1 inhibited by Brefeldin A) (p200 ARF-GEP1) (p200 ARF guanine exchange factor nucleotide); (863 :) guanine exchange nucleotide protein inhibited by Brefeldin A S2 ( GEP 2 inhibited by Brefeldin A); (864 :) chewing gum-related protein (Oven sapiens); (865 :) butyrylcholinesterase precursor {Oven sapiens]; (866 :) C-> U of ApobEC-1 editing enzyme (apolipoprotein) B Enzyme editing mRNA1) (HEPR); (867 :) C1 esterase inhibitor (Oven sapiens); (868 :) C10ol1129 protein [Homo sapiens]; (869 :) specific chaperone-C1GALT1 1 [Oven sapiens]; (870 :) C1-tetrahydrofolate synthase [Homo sapiens]; (871 :) ~ C1-tetrahydrofolate synthase, cytoplasmic (C1-THF synthase sa) [Includes :) methylenetetrahydrofolate dehydrogenase; Methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase; formyltetrahydrofolate synthetase]. ~; (872 :) C3a anaphylatoxin chemotactic receptor (C3a-R) (C3aR); (873 :) C5a anaphylatoxin chemotactic receptor (C5aR) (C5aR) (C088 antigen); (874 :) C5a C5L2 chemotactal anaphylatoxin receptor (G-protein coupled receptor 77); (875 :) protein C90rF3 [Oven sapiens]; (876 :) C9orf95 protein {Oven sapiens]; (877 :) Ca2 + / protein kinase-dependent calmodulin (EC 2. 7. one. 123) 11 gamma chain, splice form B-human; (878 :) Ca2 + / calmodulin-dependent protein kinase beta-3 kinase [Homosapiens]; (879 :) CAD protein [Homo sapiens]; (880 :) cadherin 1, type 1 preproprotein [Oven sapiens); (881 :) Cadherin EGF LAG seven-pass type G receptor 1 precursor (Flamingo homolog 2) (hFmi2); (882 :) Cadherin EGF LAG seven-pass type G receptor 2 precursor (epidermal growth analog to factor 2) (multiple domains of epidermal growth factor 3) (Flamingo 1); (883 :) Cadherin EGF LAG seven-pass type G receptor 3 precursor (Flamingo homolog 1) (hFmi1) (multiple domains analogous to epidermal growth factor 2) (epidermal growth factor 1); (884 :) calcitonin related to the peptide type 1 receptor precursor gene (CGRP type 1 receptor) (calcitonin receptor type receptor); (885 :) calcitonin protein peptide component of the receptor related to the isoform gene to [Oven sapiens]; (886 :) Calcitonin protein peptide component of the receptor related to the isotorma b gene [Oven sapiens]; (887 :) caldtonin peptide component protein receptor related gene isoform c [Homo sapiens]; (888 :) precursor receptor calcitonin (CT-R); (889 :) calcium activated nucleotidase 1 [Homo sapiens]; (890 :) human calcium receptor (clone phPCaR-4.0); (891 :) calcium receptor (clone phPCaR-5.2} -human; (892 :) 3'-dependent calciofcalmodulin, cyclic 5'nucleotidephosphodiesterase 1A (Cam-POE 1A) (61 kOa Cam-POE) (hCam-1 ); (893 :) 3 ', 5'-cyclic nucleotidephosphodiesterase-dependent calcium / calmodulin (Cam-POE 1 B) (63 kOa Cam-POE); (894 :) 3'-, 5-dependent calcium / calmodulin '-Cyclic 1C nucleotidephosphodiesterase (Cam-POE 1 C) (HCAM-3); (895 :) calcium / calmodulin-dependent protein kinase I [Homo sapiens]; (896 :) calcium / calmodulin-dependent protein kinase 11 delta isoform 1 [Homo sapiens]; (897 :) calcium / calmodulin-dependent protein kinase 11 delta isoform 2 [Homo sapiensJ; (898 :) calcium / calmodulin-dependent protein kinase 11 delta isoform 3 [Homo sapiens); (899 :) Calcium / calmodulin-dependent protein kinase 11 gamma isoform 1 [Homo sapiens]; (900 :) Calcium / calmodulin-dependent protein kinase 11 gamma isoform 2 [Homo sapiens]; (901 :) Calcium / calmodulin-dependent protein kinase 11 gamma isoform 3 [Homo sapiensJ; (902 :) Calcium / calmodulin-dependent protein kinase 11 gamma isoform 4 [Homo sapiens]; (903 :) calcium / calmodulin-dependent protein kinase ti gamma isoform 5 [Homo sapiens]; (904 :) Calcium / calmodulin-dependent protein kinase 1I gamma isoform 6 [Homo sapiens]; (905 :) Calcium / calmodulin-dependent protein kinase IIA isoform 1 [Homosapiens]; (906 :) Calcium / calmodulin-dependent protein kinase IIA isoform 2 [Homosapiens]; (907 :) Calcofcalmodulin-dependent protein kinase IIB isoform 1 [Homosapiens]; (908 :) Calcolcalmodulin-dependent protein kinase IIB isoform 2 {Homosapiens]; (909 :) Calcofcalmodulin-dependent protein kinase IIB isoform 3 [Homosapiens]; (910 :) Calcofcalmodulin-dependent protein kinase IIB isoform 4 [Homosapiens]; (911 :) tlB protein kinase-dependent kinase calcofcalmodulin 5 [Homosapiens]: (912 :) Calcium / calmodulin-dependent protein kinase IIB isoform 6 [Homosapiens]; (913 :) Calcium / calmodulin-dependent protein kinase IIB isoform 7 [Homosapiens]; (914 :) Calcofcalmodulin-dependent protein kinase IIB isoform 8 [Homosapiens]; (915 :) protein kinase-dependent calcium kycoacalulululin IV {Homo sapiens]; (916 :) Calcofcalmodulin kinase-dependent protein kinase 1 (calcium / calmodulin-dependent protein kinase kinase alpha) (CaM-kinase kinase alpha) (CaMKK alpha) (CaMKK alpha) (CaMKK 1) (CAM kinase kinase IV); (917 :) Calcofcalmodulin kinase-dependent protein kinase 2 (calcium kinase-dependent kinase protein kinase beta) (CaM-kinase kinase beta) (CaM-KK beta) (CAM KK beta); (918 :) Calcofcalmodulin-dependent protein kinase type 1 (CaM kinase 1) (CaMKI) (CaM kinase 1 alpha) (CaMKI-alpha); (919 :) type 1 B protein kinase-dependent calcinocalcalulin (CaM kinase lB) (CaM kinase 1 beta) (CaMKI-beta) (CaMKI beta) (CaM kinase expressed noububly regulated up pregnancy); (920 :) Calcofcalmodulin-dependent protein kinase type 1 O (CaM kinase ID) (CaM kinase 1 delta) (CaMKI-delta) (CaM-KI delta) (CaMKI delta) (Camk1D) (CamKI protein kinase) (CKLiK) ; (921 :) type 1 G protein kinase-dependent calcinocalcalulin (CaM kinase IG) (CaM kinase 1 gamma) (CaMKI gamma) (CaMKI-gamma) (CaMKI gamma) (CaMKIG) (CREB kinase CaMK 111) (click 111 ); (922 :) Calcium / kinase protein type calmodulin-dependent alpha chain (CaM-kinase It alpha chain) (CaM kinase 11 alpha subunit) (Alpha-CaMK ti subunit); (923 :) Calcofcalmodulin kinase type 11 beta-dependent protein (CaM-kinase I1 beta) (Ca M kinase 11 beta subunit) (CaMlIsubunit beta); (924 :) Calcolkinase of type 11 protein of the calmodulin-dependent delta chain (CaM-kinase 11 delta chain) (Ca M kinase 11 subunit delta) (CaMK-1I delta subunit); (925 :) Calcium / kinase type 11 protein of the calmodulin-dependent gamma chain (CaM-kinase 1I gamma) (CaM kinase 11 subunit gamma) (gamma CaMK-1I subunit); (926 :) Calcofcalmodulin-dependent protein kinase type IV (CAM kinase-GR) (CaMK IV); (927 :) calcium dependent phospholipase A2 precursor (Phosphatidylcholine2-acylhydrolase) (PLA2-10) (Group V phospholipase A2); (928 :) calcium independent phospholipase A2 {Homo sapiens]; (929 :) calcium sensitive receptor [Homo sapiens]; (930 :) ATCase of calcium transport 2C1 isoform 1 a [Homo sapiens]; (931 :) ATPase of calcium transport to 2C1 isoform 1b [Homo sapiens]; (932 :) ATPase calcium transport 2C1 isoform 1c [Homo sapiens]; (933 :) ATCase of calcium transport 2C1 isoform 1d {Homo sapiens]; (934 :) ATPase of calcium transport to member of type 2C 1 (ATPase 2C1) (ATP-dependent Ca (2+) pump PMR1); (935 :) calmodulin (vertebrate); (936 :) lina calmodu skin type protein [Homo sapiens]; (937 :) Calnexin precursor [Homo sapiens]; (938 :) calpaína [Homo sapiens]; (939 :) calpain 1, large subunit [Homo sapiens]; (940 :) calpain 2, large subunit [Homo sapiens]; (941 :) calpain 3 isoform to [Homo sapiens]; (942 :) calpain 3 isoform b {Homo sapiens]; (943 :) calpain 3 isoform c [Homo sapiens]; (944 :) calpain 3 isoform d [Homo sapiens]; (945 :) calpain 3 isoform e [Homo sapiens]; (946 :) calpain 3 isoform f [Homo sapiens]; (947 :) calpain 3 isoform g [Homo sapiens]; (948 :) calpain 3 isoform h [Homo sapiens]; (949 :) calpain-1 catalytic subunit (calpain-1 large subunit) (calcium activated by neutral protein 1) (CANP 1) (calpain mu-type) (muCANP) (micromolar-calpain); (950 :) Calpain-2 precursor of the catalytic subunit (calpain-2 large subunit) (calcium activated by neutral proteinase 2) (CANP 2) (type M calpain) (M-calpain) (milimolar-calpain) (large polypeptide calpain l2); (951 :) calpain-3 (calpain L3) (p94 calpain) (neutral calcium-activated protein 3) (CANP 3) (calcium-activated neutral protease of specific muscle 3) (NCL-1); (952 C formiglycine alpha-generating enzyme :) {Hamo sapiens]; (953 :) cAMP and cAMP inhibited cGMP 3'-, cyclic 5'-phosphodiesterase 10A; (954 :) cA. MP sensitive element binding protein 3 [Homo sapiens); (955 :) cAMP protein dependent kinase catalytic subunit alpha isoform 1 [Homo sapiens]; (956 :) cAMP-dependent catalytic protein kinase subunit alpha isoform 2 {Homo sapiens]; (957 :) cAMP-dependent inhibitor of alpha protein kinase (PKI-alpha) (cAMP-dependent protein kinase inhibitor, musculophysoform to brain); (958 :) cAMP-dependent beta protein kinase inhibitor (PK1-beta); (959 :) cAMP-dependent inhibitor of gamma protein kinase (PKI-gamma); (960 :) cAMP-dependent protein kinase type I-alpha regulatory subunit (tissue-specific extinguisher 1) (TSE1); (961 :) AMPc kinase-dependent regulatory subunit of type I-beta protein; (962): cAMP-dependent protein kinase type 11 alpha regulator subunit; (963 :) cAMP-dependent protein kinase type II-beta regulatory subunit; (964 :) cAMP-dependent protein kinase, catalytic alpha subunit (PKAc-alpha); (965 :) Protein kinase-dependent cAMP, beta-catalytic subunit (PKA C-beta); (966 :) Protein kinase-dependent cAMP, catalytic gamma subunit (PKAc-gamma); (967 :) 3 ', cpf-dependent cyclic phosphodiesterase 4A (DPDE2) (PDE46); (968 :) cAMP-dependent 3 ', 5'-cyclic phosphodiesterase 4B (OPOE4) (POE32); (969 :) cAMP-dependent 3 ', 5'-cyclic phosphodiesterase 4C (OPOE1) (POE21); (970 :) cAMP-specific 3 ', 5'-phosphatase-cyclic phosphodiesterase 40 (OPOE3) (POE43); (971 :) cAMP-dependent 3 ', 5'-phosphodiesterase 7B; (972 :) 4D phosphodiesterase-dependent cAMP [Homo sapiens]; (973 :) cannabinoid receptor 1 (CB1) (CB-R) (CANN6); (974 :) cannabinoid receptor 2 (CB2) (CB2) (CX5); (975 :) CAP10 46 kDa protein precursor (myelodysplastic syndrome relative protein); (976 :) Capping enzyme 1 [Homo sapiens]; (977 :) 1A capping enzyme [Homo sapiens]; (978 :) capping enzyme 1 B [Homo sapiens]; (979 :) carbamoyl phosphate synthase [ammonia), mitooondrial precursor (Carbamoyl phosphate synthetase 1) (CPSase 1); (980 :) carbamoyl phosphate synthetase 1, mitochondrial [Homo sapiens); (981 :) Garbamoyl phosphate synthetase 2, aspartate transcarbamylase, anddihydroomtase [Homo sapiens]; (982 :) carbamoyl phosphate synthetase 21 aspartatotranscarbam ilasafdihydroorotase [Homo sapiens); (983 :) carbohydrates (N-acetylglucosamine 6O) sulfotransferase 6 [Homosapiens]; (984 :) carbohydrates (N-acetylgluoosamine 6-0) sulfotransferase 7 [Homosapiens]; (985 :) carbohydrates (N-acetylgluoosamine-6-0) sulfotransferase 2 [Homosapiens]; (986 :) Carbohydrates sulfolransferase 10 (HNK-1 sulfotransferase) (HNK1ST) (HNK1ST) (huHNK-1ST); (987 :) Carbohydrates sulfotransferase 11 (chondroitin 4-0-sulfotransferase 1) (coodroitin 4-sulfotransferase 1) (C4ST) (C4ST-1) (C4S-1); (988 :) Carbohydrates sulfotransferase 12 (chondroitin 4-0-sulfotransferase 2) (chondroitin 4-sulfotransferase 2) (C4ST2) (C4ST2) (sulfotransferase Hlo); (989 :) Carbohydrates sulfotransferase 13 (chondroitin 4-0-sulfotransferase 3) (chondroitin 4-sulfotransferase 3) (C4ST3) (C4ST3); (990 :) Carbohydrates sulfolransferase 2 (N-acetylglucosamine 6-0-sulfotransferase 1) (GlcNAc6ST-1) (Gn6ST) (galactose / N-acetylglucosamine / N-acelylglucosamine6-0-sulfotransferase 2) (GST-2); (991 :) Carbohydrates sulfolransferase 3 (chondroitin 6-sulfotransferase) (chondroitin 6-0-sulfotransferase 1) (C6ST-1) (C6ST) (galactosafN-acetylglucosaminefN-acetylglucosamine6-0-sulfotransferase O) (GST -O); (992 :) Carbohydrates sulfolransferase 4 (N-acetylglucosamine6-O-sulfotransferase 2) (GlcNAc6ST-2) (high endothelial cells N-acetylglucosamine 6-0-sulfotransferase) (HECGlcNAc6ST) (L-selectin ligand sulfotransferase) (LSST) (GalactosalN-acetylglucosamine / N-acetylglucosamine 6-0-sulfotransferase 3) (GST-3); (993 :) Carbohydrates sulfotransferase 7 (chondroitin 6-sulfotransferase 2) (C6ST-2) (N-acetylglucosamine 6-0-sulfotransferase 1) (GlcNAc6ST-4) (galactosafN-acetylglucosaminalN-acetylglucosamine6-0-sulfotransferase 5) GST-5); (994 :) Carbohydrates sulfotransferase 8 (N-acetylgalactosamine-4-0-sulfotransferase 1) (GaINAc-4-0 sulfotransferase 1) (GaINAc-4-ST1) (GaINAc4ST-1); (995 :) Carbohydrates sulfotransferase 9 (Nacethylgalactosamine-4-0-sulfotransferase 2) (GaINAc-4-0-sulfotransferase 2) (GaINAc-4-ST2); (996 :) Carbohydrates sulfolransferase 048T1 (dermatan 4-sulfotransferase 1) (04ST1) (h04ST); (997 :) carbonic anhydrase 12 precursor (carbonic anhydrase XII) (Carbonic hydratase XII) (CA-XII) (HOMRCC-3_1 _3 antigen tumor); (998 :) carbonic anhydrase 4 precursor (carbonic anhydrase IV) (Carbonic hydratase IV) (CA-IV); (999 :) carbonic anhydrase I (EC4 _2_1_1) or complexed with bicarbonate; (1000 :) carbonic anhydrase I [Oven sapiens]; (1001 :) Carbonic anhydrase It [Oven sapiens); (1002 :) carbonic anhydrase precursor IV [Oven sapiens]; (1003 :) carbonic anhydrase IX precursor [Oven sapiens]; (1004 :) carbonic anhydrase VIII [Oven sapiens]; (1005 :) carbonyl reduclase 1 [Oven sapiens]; (1006 :) carbonyl reduclase 3 [Oven sapiens]; (1007 :) precursor of the carboxyl ester lipase [Oven sapiens); (1008 :) carboxylesterase 1 isoform to a precursor [Homo sapiens); (1009 :) carboxylesterase 1 isoform b precursor [Hamo sapiens); (1010 :) carboxylesterase 1 isoform c precursor [Oven sapiens]; (1011 :) carboxylesterase 2 isoform 1 [Oven sapiens]; (1012 :) carboxylesterase 2 isoform 2 [Homo sapiens): (1013 :) carboxylimase; (1014 :) carboxypeptidasa A2 (pancreatic) [Oven sapiens): (1015 :) carboxypeptidase A4 preproprotein [Oven sapiens]; (1016 :) carboxypeptidase AS [Homo sapiens]; (Precursor 1017 :) carboxypeptidase B [Homo sapiens]; (1018 precursor :) carboxypeptidase D (metallocarboxypeptidase O) (gp180): (1019 :) carboxypeplidase precursor E [Oven sapiens): (1020 :) carboxypeptidase precursor M (CPM); (1021 :) carboxypeptidase N, polypeptide 1, 50 kO precursor [Oven sapiens]; (1022 :) Carboxypeptidase Z isoform 1 [Oven sapiens]; (1023 :) Carboxypeptidase Z isoform 2 precursor [Oven sapiens); (1024 :) carboxypeptidase Z isoform 3 [Homo sapiens); (1025 :) precursor carboxypeptidase Z (CPZ); (1026 :) Camillin acetyltransferase isoform 1 precursor [Oven sapiens); (1027 :) Camilina Acetílo Iransferaa isoforma 2 [Oven sapiensJ; (1028 :) Camillin acelillransferase isoform 3 precursor [Oven sapiens]; (1029 :) Camitine O-acetyltransferase (Camitine acetylase) (CAT) (camyline acetyltransferase) (CRAT): (1030 :) Camiline O-oclanoillransferase [Oven sapiens); (1031 :) Camiline O-palmylillransferase 1, isoform a of the liver (CPT 1) (CPTI-L) (camillin palmyloyltransferase 1A); (1032 :) Camitine palmitoillransferase 1A isoform 1 [Oven sapiens]; (1033 :) Camiline palmitoillransferase 1A isoform 2 [Homo sapiens]; (1034 :) Carnitine palmitoyltransferase 1 B isaforma a [Oven sapiens]; (1035 :) Camitina palmitayltransferase 18 isaforma b [Oven sapiensJ; (1036 :) ~ cartilage protein intermediate layer 1 precursor (CILP-1) (cartilage protein intermediate layer) [Contains :) Cartilage protein intermediate layer 1 C1: Protein cartilage intermediate layer 1 C2) _ ~; (1037 :) Gas-Br-M (murine) ecotropic retroviral transforming sequence [Homosapiens]; (1038 :) casein alfa s1 isofarma 1 [Oven sapiens]; (1039 :) casein alfa s1 isoform 2 [Oven sapiens]; (1040 :) beta casein [Oven sapiens]: (1041 :) casein kinase 1, gamma 1 [Oven sapiens]; (1042 :) Casein kinase 1, gamma 1 isoform L [Oven sapiens]; (1043 :) Casein kinase 2, first alpha polypeptide [Oven sapiens); (1044 :) Casein kinase 2, beta polypeptide [Oven sapiens]; (1045 :) Casein kinase I isoform delta (CK1-delta) (CKiD); (1046 :) Casein kinase 11 alpha 1 isoform subunit at [Oven sapiens]; (1047 :) casein kinase 11 alpha 1 subunit isoform b [Oven sapiens); (1048 :) CASH alpha protein [Oven sapiens]; (1049 :) CASP1 protein [Oven sapiens); (1050 :) CASP10 protein [Oven sapiens]; (1051 :) CASP12P1 {Oven sapiens]; (1052 :) CASP2 [Homo sapiens]; (1053 :) CASP8 and FADO apoptosis regulator [Horno sapiens]: (1054 :) ~ CASP8 and FADO as a precursor to apoptosis regulator (FLlCE cell inhibitor protein) (c-FLlP) (caspase-eight related protein) (Casper) (caspase apoptosis regulatory protein) (CLARP) (MACH-related toxicity inducer) (MRIT) (homologous caspase) (CASH) (FLICE inhibitor) (I-FLICE) (FADO 1 anti-apoptotic molecule) (FLAME-1) (Usurpine) [Contains :) CASP8 and FADD apoptosis P43 subunit regulator; CASP8 and FADD apoptosis regulator subunit p12] "; (1055 :) CASP8 protein [Oven sapiens]; (1056 :) caspase 1 precursor alpha isoform [Oven sapiens]; (1057 :) caspase 1 variant precursor variant isoform {Oven sapiens]; (1058 :) caspase 1 beta precursor isoform [Oven sapiens]; (1059 :) caspasa 1 isoform delta [Oven sapiens]; (1060 :) caspase 1 isoform epsilon [Oven sapiens]; (1061 :) caspase 1 isoform precursor gamma [ Oven sapiens]; (1062 :) caspase 1, cysteine peptidase related to apoptosis (inter1eucine 1, beta, convertase) [Oven sapiens]; (1063 :) caspase 10 Oven sapiens]; (1064 :) caspase 10 isaforma to preprotein Oven sapiens]; (1065 :) caspase 10 isofarma b preproprotein Oven sapiens]; (1066 :) caspasa 10 isoform d preproprotein [Oven sapiens]; (1067 :) caspasa 10, related to apoptosis cysteine peptidase [Oven sapiens] ; (1068 :) caspasa 14 precursor ¡Horno sapiens]; (1069 :) caspasa 14, related to apoptosis cysteine peptidase {Horno sapiens] ; (1070 :) caspase 2 isoform 1 preproprotein [Oven sapiens]; (1071 :) caspase 2 isoform 2 variant precursor ¡Oven sapiens]; (1072 :) caspasa 2 isoform 3 Oven sapiens]; (1073 :) caspase 2, cysteine peptidase related to apoptosis (expressed neural precursor cell, regulated reduced development 2) [Oven sapiens]; (1074 :) caspase 2, apoptosis related to cysteine protease (expressed neural precursor cell, regulated down 2) [Oven sapiens]; (1075 :) caspase 3 preproprotein [Oven sapiens]; (1076 :) caspase 3, related to cysteine peptidase apoptosis [Oven sapiens); (1077 :) caspase 3, related to apoptosis cysteine protease {Oven sapiens]; (1078 :) caspase 4 isoform precursor alpha {Oven sapiens]; (1079 :) caspase 4 isoform delta (Furnace sapiens]; (1080 :) caspase 4 isoform precursor gamma [Furnace sapiens]; (1081 :) caspase 4, related to apoptosis cysteine peptidase Furnace sapiens); (1082 :) caspasa 5 precursor ¡Horno sapiens]; (1083 :) caspase 5, related to apoptosis cysteine peptidase Oven sapiens); (1084 :) caspase 6 isoform alpha preproprotein Oven sapiens]; (1085 :) caspase 6 isoform beta {Oven sapiens]; (1086 :) caspase 6, related to cysteine peptidase apoptosis {Oven sapiens); (1087 :) caspase 6, related to apoptosis cysteine protease Oven sapiens]; (1 088 :) caspasa 7 isoform alpha Oven sapiens); (1089 :) caspase 7 isoform alpha precursor ¡Horno sapiens); (1090 :) caspase 7 isoform beta {Oven sapiens); (1091 :) caspasa 7 isoform delta [Oven sapiens]; (1092 :) caspase 7, related to cysteine peptidase apoptosis [Oven sapiens]; (1093 :) caspase 7, protease-related cysteine apoptosis [Oven sapiens]; (1094 :) caspase 8 isoform to [Oven sapiens); (1095 :) caspase 8 isoform precursor b [Oven sapiens); (1096 :) caspasa 8 isoform c [Oven sapiens]; (1097 :) caspase 8 isoform E Oven sapiens]; (1098 :) caspase 8, related to cysteine peptidase apoptosis {Oven sapiens]; (1099 :) caspase 9 isoform alpha prepropratein [Oven sapiens]; (1100 :) caspase 9 isoform to alpha preproprotein variant (Oven sapiens]; (1101 :) caspasa 9 isoform beta preproprotein [Oven sapiens]; (1102 :) caspase 9 short isoform {Oven sapiens]; (1103 :) caspasa 9, related to cysteine peptidase apoptosis [Oven sapiensJ; (1104 :) caspase 9, related to apoptosis cysteine protease [Oven sapiens]; (1105 :) caspase-1 negative dominant inhibitor pseudo-ICE isoform 1 [Homosapiens]; (1106: ) caspase-1 negative dominant pseudo-ICE inhibitor isoform 2 [Homosapiens]; (1107 :) caspase-1 isoform precursor zeta [Oven sapiens]; (1108 :) "caspase-1 precursor (CASP-1) (inter1eucine-1 beta convertase) (IL-1 BC) (IL-1 beta converting enzyme) (ICE) (inter1eucine-1 beta converting enzyme) (p45) [Contains :) caspase-1 P20 subunit; caspase-1 p10 subunit). "; (1109 :)" precursor caspase-10 (CASP-10) (apopthetic protease ICE 4) (apopthetic protease Mch-4) (death domain associated with Fas interleukin-1 protein S-enzyme convertor 2) (FLlCE2) [ Contains :) caspasa 10 subunit P23f17; caspasa-1 0 subunit p12] "; (1110 :) caspasa-10fd (Oven sapiens]; (1111 :) caspasa-10 bis {Oven sapiens]; (1112 :) caspasa-10b (Oven sapiens]; (1113 :) "caspasa14 precursor (CASP-14) [Contains :) caspasa 14 subunit 1, caspasa-14 subunit 2]. "; (1114 :)" caspase-2 precursor (CASP-2) (ICH-1 protease) (ICH-1 U1S) [Contains :) caspasa-2 p18 subunit; caspase-2 p13 subunit p12; caspasa-2subunity]. "; (1115 :) caspasa-3 {Homo sapiens]; (1116 :)" caspase-3 precursor (CASP3) (Apopain) (cysteine protease CPP32) (Yama protein) (CPP32) (excision activity SREBP 1) (SCA -1) [Contains :) caspasa-3 p17 subunit; caspasa-3 subunit p12]. "; (1117 :)" caspase-4 precursor (CASP-4) (ICH2 protease) (TX protease) (ICE (rel) -II) [Contains :) caspasa-4 subunit 1; caspase-4 subunit 2] "; (1118 :)" caspasa-5 precursor (CASP-5) (ICH-3 protease) (protease TY) (ICE (rel) -III) [Contains :) caspasa-5 subunit P20; caspasa-5 subunit p10] "; (1119 :) caspasa-5fb [Oven sapiens]; (1120 :) caspasa-5ff [Oven sapiens]; (1121 :)" caspasa-6 precursor (CASP-6) (apoptotic protease Mch -2) [Contains: caspase-6 subunit p18; caspasa 6 subunit p11J. "; (1122 :)" precursor caspase-7 (CASP-7) (apoptotic protease ICE 3) (ICE-LAP3) (apopthetic protease Mch-3) (CMH-1) [Contains :) P20 caspase-7subunity; caspasa p11 7 subunit) "; (1123 :) caspasa-8 {Oven sapiens]; (1124 :)" caspasa-8 precursor (CASP-8) (apoptotic protease ICE 5) (CED-3 homologous associated with MORT1) (MACH ) (FADD-homolog ICElCED-3-protease) (FCED-type ICE) (FLlCE) (Apopthetic Cysteine Protease) (Mch-S apopthetic protease) (CAP4) [contains: caspase-8 p18 subunit; caspasa-8 subunit p10] ";. (1125 :) caspasa-8L [Oven sapiens]; (1126 :) caspasa-9 [Oven sapiens]; (1127 :) caspasa-9 beta [Oven sapiens]; (1128 :) "caspase-9 precursor (CASP-9) (apoptotic protease ICE 6) (lCE-LAP6) (apopthetic protease Mch-6) (apoptotic protease activating factor 3) (Apaf-3) [Contains :) Caspasa-9 subunit p35; caspasa-9 subunit p10). "; (1129 :) caspasa-9S precursor [Oven sapiens); (1130 :) apoptosis caspase Regulatory protein Oven sapiens]; (1131 :) Casper {Oven sapiens]; (1132 :) tasting lasa [Oven sapiens]; ( 1133 :) catechol-Q-methyltransferase; (1134 :) catechol-Q-methyltransferase isoform MB-CQMT [Oven sapiens]; (1135 :) catechol-O-methyltransferase S-COMT [Oven sapiens]; (1136 :) catenin (cadherin-associated protein), beta 1, 88 kDa {Homosapiens]; (1 137 :) cathepsin B preproprotein [Oven sapiens]; (1138 :) cathepsin and isoform to preproprotein [Oven sapiens]; (1139 :) cathepsin C isoform b precursor [Oven sapiens]; (1140 :) cathepsin or preproprotein [Hamo sapiens]; (11 41 :) cathepsin E precursor; (11 42 :) cathepsin F precursor (CATSF); (11 43 :) cathepsin G preproprotein [Hamo sapiens]; (1144 :) cathepsin H isofarma to preproprotein [Oven sapiens]; (1 145 :) cathepsin H isoform b precursor [Hamo sapiens]; (1146 :) cathepsin K prepropmtein [Oven sapiens]; (11 47 :) cathepsin L preproprotein [ Hamo sapiens]; (11 48 :) precursor cathepsin L2 (cathepsin V) (cathepsin U); (1149 :) Cathepsin O [Homo sapiens]; (1150 :) cathepsin OR precursor; (1151 :) cathepsin OR preproprotein [Homo sapiens]; (1152 :) Cathepsin S [Homo sapiens]; (1153 :) cathepsin S preproprotein {Homo sapiens]; (1154 :) mannose-6-phosphate receptor precursor of cations (CD Man-6-preceptor) (CDMPR) (46 kOa mannose 6-phosphate receptor) (MPR 46); (1155 :) Mannose-6-precursor of the cation-dependent phosphate receptor [Homosapiens [; (1156 :) Mannose-6-phosphate cation-independent precursor receptor (CIMan-6-P receptor) (CI-MPR) (M6PR) (insulin-like growth factor 2 receptor) (insulin-like growth factor receptor 11 ) (IGF-lReceptor) (M6PfIGF2 receptor) (M6PfIGF2R) (300 kDa mannose6 phosphate receptor) (MPR 300) (MPR300) (Cd222 antigen); (1157 :) caveolina 1 [Hamo sapiens [; (1158 :) CBS protein [Homo sapiens]; (1 159 :) CC receptor chemokine type 1 (CC CKR-l) (CC-CKR-l) (CCR1) (CCR1) (macrophage inflammatory protein receptor l-alpha) (MIP-l alpha-R) (RANTES R) (HMI45) (LD78 receptor) (CdI91 antigen); (1160 :) CC receptor chemokine type 10 (CC CKR-10) (CC-CKR-10) (CCR-10) (G-protein receptor 2 coupled); (1161 :) CC chemokine type 11 receptor (CC CKR-l1) (CC-CKR-11) (CCR-11) (CC chemokine similar to receptor 1) (CCRL1) (CCX CKR); (1162 :) CC receptor chemokine type 2 (CC CKR-2) (CC-CKR-2) (CCR2) (CCR2) (monocyte chemoattractant protein 1 receptor) (MCP-l -R) (CDI92 antigen); (1163 :) CC chemokine type 3 receptor (CC CKR3) (CC-CKR3) (CCR3) (CCR3) (CKR3) (eosinophilic eotaxin receptor) (CdI93 antigen); (1164 :) Chemokine type 4 CC receptor (CC CKR-4) (CC-CKR-4) (CCR4) (CCR4) (K5-5); (1165 :) CC receptor type chemokine 5 (CC CKR-5) (CC-CKR-5) (CCR5) (CCR5) (HIV-1 fusion receptor) (CHEMR13) (Cd195 antigen); (1 166 :) CC receptor chemokine type 6 (CC CKR-6) (CC-CKR-6) (CCR-6) (LARCreceptor) (GPRCY4) (GPRCY4) (chemokine receptor 3) (CKR-L3) (DRY6 ) (Coupled receptor G-protein 29) (CdI96 antigen); (1167 :) CC receptor chemokine type 7 precursor (CC CKR-7) (CC-CKR-7) (CCR-7) (MIP-3 beta receptor) (EBV induced by G-protein coupled receptor 1) (EBI1) (BLR2) (C0197 antigen) (CDwI97); (1168 :) CC chemokine type 8 receptor (CC CKR-8) (CC-CKR-8) (CCR-8) (GPRCY6) (GPRCY6) (chemokine receptor 1) (CKR-L 1) (TER1) (CMKBRL2 ) (chemokine receptor CC CHEMR1) (CdwI98 antigen); (1169 :) CC chemokine type 9 receptor (CC CKR-9) (CC-CKR-9) (CCR-9) (GPR-9-6) (G-receptor coupled to protein 28) (antigen CdwI99); (1170 :) CC chemokine similar to receptor 2 (putative chemokine receptor MCP-1) (CCR11 chemokine receptor) (X chemokine receptor); (1171 :) CCR4-NOT transcription complex, subunit 4 isoform to [Hamo sapiens [; (1172 :) CCR4-NOT transcription complex, subunit 4 isoform b {Homo sapiens]; (1173 :) Cd160 antigen precursor (BY55 receptor of natural killer cells); (1174 :) Cd180 antigen precursor (lymphocyte antigen 64) (radioactive protein 105 kDa); (1175 antigen :) Cd200 isoform to a precursor [Homo sapiens); (1176 :) Cd200 isoform antigen b [Homo sapiens]; (1177 :) Cd209 antigen (non-integrin 1 cell-specific dendritic ICAM-3) (OC-SIGN1) (DC-SIGN) (type C lectin domain of family 4 member L); (1178 :) Cd226 antigen precursor (DNAX accessory molecule 1) (DNAM-l); (Protein associated with Cd2 1179 :) (Cas ligand with multiple SH3 domains) (CMS protein adapter); (1180 :) Cd38 antigen (Hamo sapiens]; (1181 :) Cd40 isoform antigen 1 precursor [Hamo sapiens [; (1182 :) Cd40 isoform antigen 2 precursor [Hamo sapiens [; (1183 :) antigen precursor Cd44 (phagocytic glycoprotein 1 ) (PGP-l) (HUTCH-I) (extracellular matrix of the receptor-lit) (ECMR-III) (GP90 homingfadhesion receptor lymphocyte) (Hermes antigen) (hyaluronate receptor) (heparan proteoglycan sulfate) (Epican) (CDw44) ; (1184 :) Cd53 [Homo sapiens] antigen; (1185 :) Cd63 isoform antigen to [Hamo sapiens]; (1186 :) Cd63 B antigen isoform [Hamo sapiens]; (1187 :) Cd97 antigen precursor (Cd97 leukocyte antigen) ; (1188 :) homologue CdC16 [Hamo sapiens]; (1189 :) CdC26 subunit for the promotion of anaphase complexes [Hamo sapiens]; (1190 :) Cdc34 [Hamo sapiens]; (1191 :) Enzymatic substrate Cdk5 and Abl 1 [Oven] sapiens [; (1192 :) Enzymatic substrate Cdk5 and Abl 2 [Hamo sapiens [; (1193 :) Enzymatic substrate CdK5 and ABL 1 1 (interactor with CdK3 1) (lk3--1); (1194 :) Enzymatic substrate C dK5 and ABL 1 2 (interactor with CdK3 2) (lk3-2); (1195 :) CdP-diacylglycerol -inositol 3-phosphatidyl transferase (synthase phosphatidi linositol) (Pldlns synthase) (PI synthase); (1196 :) Homologous 2 cell division control protein (P34 protein kinase) (cyclin 1 dependent kinase) (COK1); (1197 :) Cell division of control protein 42 homologous precursor (binding protein G25KGTP); (1198 :) cell division cycle 2 protein isoform 1 [Homo sapiens]; (1199 :) cell division cycle protein 2 isoform 2 [Homo sapiens); (1200 :) cell division cycle 2 1 (PITSLRE proteins) isoform 1 [Homosapiens [; (1201 :) cell division cycle 21 (PITSLRE proteins) isoform 2 [Homosapiens [; (1202 :) 2 1 cell division cycle (PITSLRE proteins) isoform 3 {Homosapiens]; (1203 :) 2 1 cell division cycle (PITSLRE proteins) isoform 4 [Homosapiens]; (1204 :) 2 1 cell division cycle (PITSLRE proteins) isoform A5 [Homosapiens [; (1205 :) 2 1 cell division cycle (PITSLRE proteins) A6 isoform [Homosapiens]: (1206 :) 2 1 cell division cycle (PITSLRE proteins) A8 isoform {Homosapiens]; (1207 :) cell division cycle 2 1 (PITSLRE proteins) isoform to 9 (Homosapiens): (1208 :) Cell division cycle 34 [Hamo sapiens]; (1209 :) 34 cell division cycle of homologs (S _ cerevisiae) {Hamo sapiens]; (1210 :) Cell division cycle protein 23 [Hamo sapiens]: (1211 :) Cell division cycle protein 27 [Hamo sapiens [; (1212 :) Cellular protein kinase 2 (Protein p33 kinase); (1213 :) Cellular protein kinase 4 (cyclin-dependent kinase 4) (PSK-J3); (1214 :) Cellular protein kinase 7 (Cdk activating kinase) (CAK) (TFIIH basal transcription factor kinase subunit complex) (39 kOa protein kinase) (P39 M015) (STK1) (CAK1); (1215 :) OX2 glycoprotein receptor precursor cell surface (C0200 glycoprotein receptor cell surface); (1216 :) Centaurine-gamma 1 (ARF-GAP with GTP-protein binding, anqulnna and pleckstrin repeat homology domains 2) (AGAP-2) (phosphatidylinositol-3-kinase enhancer) (PIKE) (GTP and protein binding activator of GT-Pasa 2) (GGAP2); (1217 :) Centaurine-gamma 2 (ARF-GAP with GTP-Binding Protein-like, repeat anchrine-and homology domains pleckstrin 1) (AGAP-1) (GTP-Binding Protein 1 and GTPase Activation) (GGAP1 ); (1218 :) Centaurine-gamma 3 (ARF-GAP with GTP-binding protein, repeat anchyrine and pleckstrin homology domains 3) (AGAP-3) (MR1-interaction protein) (MRIP-1) (GTPase associated with CRAM ) (CRAG); (1219 :) Protein CG1-02 [Homo sapiens]; (1220 :) CG1-11 Protein [Homo sapiens]; (1221 :) CGl -76 Protein [Homo sapiens]; (1222 :) cGMP-dependent protein kinase 1, alpha isozyme (CGK 1 alpha) (cGKI-alpha); (1223 :) Protein 1 kinase-dependent cGMP, isozyme beta (CGK 1 beta) (cGKI-beta); (1224 :) Protein 2 kinase-dependent cGMP (CGK 2) (cGKII) (fifth loop of IIcGMP-dependent protein); (1225 :) 3 ', 5'-cyclic phosphodiesterase A inhibited by cGMP (cyclic phosphodiesterase A inhibited by GMP) (CGI-PDE A); (1226 :) Cyclic phosphodiesterase B inhibited by cGMP (cyclic phosphodiesterase B inhibited by cGMP) (CGI -POE B) (CGIPDE1) (CGIP1); (1227 :) 3 ', 5'-cyclic phosphodiesterase-dependent cGMP (CGB-PO E) (cGMP-dependent cGMP phosphodiesterase); (1228 :) CHCHD2 protein [Homo sapiens]; (1229 :) Protein CHCH04 [Homo sapiens]; (1230 :) chemokine (C-C motif) ligand 14 isoform 1 precursor [Homo sapiens]; (1231 :) chemokine (C-C motif) ligand 14 isoform 2 precursor [Homo sapiens]; (1232 :) chemokine (C-C motif) ligand 7 precursor [Homo sapiens); (1233 :) chemokine (C-C motif) receptor 2 isoform A [Homo sapiens); (1234 :) chemokine (C-C motif) receptor 2 isoform b [Homo sapiens]; (1235 :) chemokine (C-X3-C motif) ligand 1 [Homo sapiens]; (1236 :) chemokine (C-X-C motif) ligand 12 (factor derived from stromal cells 1) isoform alpha [Homo sapiens]; (1237 :) chemokine (C-X-C motif) ligand 12 (stromal cell derived factor 1) beta isoform [Homo sapiens]; (1238 :) chemokine (C-X-C motif) ligand 12 (factor derived from stromal cells 1) gamma isoform [Homo sapiens]; (1239 :) Chemokine receptor type 1 (G-receptor coupled to DEZ protein) (G-receptor coupled to ChemR23 protein); (1240 :) Ouimiocin 2 (G-receptor coupled to protein similar to receptor 30) (receptor related to IL8-0RY12) (Hujo-induced endothelial G-protein coupled receptor) (FEG-1) (GPCR-BR); (1241 :) Ouimiocin XC receptor 1 (XC chemokine receptor 1) (limfotactin receptor) (receptor 5 coupled to protein G); (1242 :) chemokine-binding protein 2 (chemokine-binding protein 06) (C-C chemokine 06 receptor) (chemokine receptor CCR-9) (Chemokine receptor CCR-10); (1243 :) chitotriosidase [Oven sapiens]; (1244 :) chitotriosidase precursor [Oven sapiens]; (1245 :) precursor chitotriosidase-1 (chitinase-1); (1246 :) CIC-6a channel 6 isoform chloride [Oven sapiens]; (1247 :) CIC-6b channel 6 isoform chloride [Homo sapiens]; (1248 :) Channel 6 isoform CIC-6c [Homo sapiens]; (1249 :) Channel 6 isoform CIC-6d [Hamo sapiens]; (1250 :) cholecystokinin A receptor [Oven sapiens]; (1251 :) cholecystokinin preprotein [Homo sapiens]; (1252 :) cholecystokinin A receptor (CCK-A receptor) (CCK-AR) (cholecystokinin-1 receptor) (CCK1-R); (1253 :) 25-hydroxylase cholesterol [Hamo sapiens]; (1254 :) P450scc cholesterol side chain cleavage enzyme (EC 1_14_15_67); (1255 :) choline acetyltransferase [Hamo sapiens]; (1256 :) isofOfma choline acetyltransferase 1 [Homo sapiens]; (1257 :) isoform choline acetyltransferase 2 [Oven sapiens]; (1258 :) choline kinase alpha isoform a [Homo sapiens]; (1259 :) choline kinase alpha isoform b [Hamo sapiens]; (1260 :) Choline O-acetyltransferase (CHOACTase) (choline acetylase) (ChAT); (1261 :) choline 1 phosphotransferase [Homo sapiens]; (1262 :) Cholinefetanolamine kinase isoform a [Homo sapiens]; (1263 :) Cholinefetanolamine kinase isoform b [Homo sapiens]; (1264 :) choline citidylyltransferase A (phosphophilocolinatransferase A) (CTP: phosphocholine citidylyltransferase A) (CT A) (CCT Al (CCT-alpha); (1265 :) choline phosphotransferase [Homo sapiens]; (1266 :) cholinergic receptor , nicotinic, alpha 4 subunit precursor {Homosapiens]; (1267 :) precursor of cholinesterase (acylcholine acylhydrolase) (Choline sterase 11) (butyrylcholine esterase) (pseudocholinesterase); (1268 :) beta1,4 N-acetylgalatosaminyltransferase [chondroitin] ; (1269 :) beta1,4 chondroitin Nacethylgalactosaminyltransferase 2 [Homosapiens]; (1270 :) Chondroitin beta-1,4-N-acetylgalactosaminyltransferase 1 (beta4GalNAcT -1); (1271 :) chondroitin beta-1,4-N-acetylgalactosaminylotransferase -2 (GaINAcT-2) (beta4GaINAcT-2); (1272 :) chondroitin proteoglycan sulfate 2 (versican) [Homo sapiens]; (1273 :) chondroitin sulfate 3 [Homo sapiens]; (1274 :) specific chromatin factor of transcription elongation large subunit [Homo sapiens]; (1275 :) quima sa 1, cell mast preprotein [Hamo sapiens]; (1276 :) chimase precursor (cell mast protease 1); (1277 :) chymotrypsin [Homo sapiens]; (1278 :) serine proteinase chymotrypsin (LCLP); (1279 :) ciliary neurotrophic factor receptor alpha precursor (CNTFR alpha); (1280 :) precursor citrate synthase, isoform a [Homo sapiens]; (1281 :) precursor citrate synthase, isoform b [Homo sapiens]; (1282 :) class B basic protein helix-loop-helix 2 (bHLHB2) (differentially expressed in chondrocyte proteins 1) (DEC1) (Excision enhancing protein and hair-related 2) (SHARP-2) (acid stimulated retinoic 13); (1283 :) class I alcohol dehydrogenase, alpha subunit [Homo sapiens]; (1284 :) alcohol dehydrogenase class 1, gamma subunit {Oven sapiens]; (1285 :) class 1I alcohol dehydrogenase 4 pi subunit [Oven sapiens]; (1286 :) class 111 alcohol dehydrogenase 5 chi subunit [Oven sapiens]; (1287 :) class IV alcohol dehydrogenase 7 mu or sigma subunit [Homosapiens]; (1288 :) class IV alcohol dehydrogenase, sigma sigma-AOH; (1289 :) Clatrine 1 heavy chain (Homo sapiens]; (1290 :) CLCN6 [Oven sapiens]; (1291 :) CMH-1; (1292 :) CMP-N-acetylneuraminate-beta-galactosamide-alpha-2,6 -sialiItransferase (Beta-galactoside alpha-2,6-sialyltransferase) (Alpha 2,6-ST) (sialyltransferase 1) (ST6Gal 1) (B-cell antigen CD75); (1293 :) CMRF35-H antigen precursor (CMRF35- H9) (CMRF35-H9) (CD300 antigen) (60 inhibitor receptor protein) (IRp60) (IRC1Jirc2) (NK inhibitOfio receptor); (1294 :) CMRF35-molecule 1 precursor (CLM-1) (cell-expressed immune receptor myeloid protein 1) (IREM-1) (immunoglobulin superfamily member 13) (receptor inhibitor NK) (CD300 antigen as family member F) (lgSF13); (1295 :) c-myc binding protein [Oven sapiens]; ( 1296 :) coactivator associated with arginine methyltransferase 1 [Oven sapiens]; (1297 :) coactosin 1 [Homo sapiens]; (1298 :) coagulation factor 11 (thrombin) similar to receptor 1 precursor [Homosapiens); (1299 :) precursor coagulation factor 11 [Hamo sapiens]; (1300 :) precursor coagulation factor 111 [Homo sapiens); (1301 :) coagulation factor IX [Homo sapiens); (1302 :) coagulation factor V precursor (Hamo sapiens); (1303 :) coagulation factor VII isoform precursor [Homo sapiens); (1304 :) coagulation factor VII isoform b precursor] Homo sapiens]; (1305 :) coagulation factor VIII isoform precursor [Homo sapiens); (1306 :) coagulation factor VIII isoform b precursor (Homo sapiens); (1307 :) coagulation factor X preprotein [Homo sapiens]; (1308 :) coagulation factor XIII A1 precursor subunit [Homo sapiens]; (1309 :) precursor coagulation factor XIII subunit S ¡Hamo sapiens]; (1310 :) COASY protein [Homo sapiens); (1311 :) Coenzyme A synthase [Homo sapiens); (1312 :) coenzyme A synthase isoform to Hamo sapiens]; (1313 :) coenzyme A synthase isoform b Homo sapiens]; (1314 :) Cofactor required for transcriptional activation Sp1 subunit 9 (transcriptional coactivator CRSP33) (RNA transcriptional regulatory mediator of polymerase subunit 7 homolog) (hME07) (Activated-recruited coffer 34 component kOa) (ARC34); (1315 :) Coil ina interaction nuclear ATPase protein [Homo sapiens]; (1316 :) Coiline interaction nuclear ATPase protein [Homo sapiens); (1317 :) Colipase precursor; (1318 :) colony stimulating factor 3 isoform precursor [Homo sapiens]; (1319 :) colony stimulating factor 3 isoform b precursor [Homo sapiens); (1320 :) colony stimulating factor 3 isoform c [Homo sapiens]; (1,321 factor :) colony stimulant; (1322 :) complement C1 form activated r; (1323 :) "precursor of subcomponent component C1r (Component of component 1, subcomponent) [Contains :) complement C1r subcomponent heavy chain; light chain r subcomponent of complement C1] _ ~; (1324 :) component of complement 1, s subcomponent [Hamo sapiens]; (1325 :) precursor complement component 3 {Homo sapiens]; (1326 :) precursor complement component 6 (Homo sapiens); (1327 :) C1q receptor precursor complement component (Complement 1q receptor subcomponent component 1) (C1qR) (C1qRp) (C1qR (p)) (C1q / MBUSPA receiver) (Cd93 antigen) (CDw93); (1328 :) complement factor OR preprotein Homo sapiens); (1329 :) complement of type 1 precursor receptor (C3b / C4b receptor) (C035 antigen); (1330 :) complement of type 2 precursor receptor (Cr2) (C3 receptor complement) (Epstein-Barr virus receptor) (EBV receptor) (Cd21 antigen); (1331 :) copper amine monooxidase; (1332 :) coproporphyrinogen oxidase (Homo sapiens); (1333 :) no leo 2beta-1,6-Nacethylglucosaminyltransferase 3 [Homo sapiens]; (1334 :) corina Homo sapiens]; (1335 :) Corticosteroid 11-beta dehydrogenase isoenzyme 1 (11-0H) (11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1) (11-beta-HS01); (1336 :) Chloricosteroid 11-beta-dehydrogenase isoenzyme 2 (11-0H2) (11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2) (11-beta-HS02) (11-beta-hydroxysteroid-dependent NAO-dehydrogenase); (1337 :) precursor corticotropin-releasing factor 1 receptor (CRF-R) (CRF1) (corticotropin-releasing hormone receptor 1) (CRH-R1); (1338 :) precursor releasing factor 2 receptor corticotropin (CRF-R 2) (CRF2) (corticotropin receptor releasing hormone 2) (CRH-R2); (1339 :) COUP transcription factor 1 (COUP-TF1) (COUP-TF 1) (VERSA-EAR-3 related protein); (1340 :) COUP transcription factor 2 (COUP-TF2) (COUP-TF 11) (Apolipoprotein I Regulatory protein 1) (ARP-1); (1341 :) COX11 counterpart [Homo sapiens]; (1342 :) Coxsackievirus and adenovirus receptor precursor (CoxsackievirusB-adenovirus receptor) (hCAR) (CVB3 binding protein) (HCVAOR); (1343 :) Protein CPA4, Homo sapiens); (1344 :) C-reactive protein, related cOfl pentraxin [Hamo sapiens); (1345 :) CREB binding protein (Homo sapiens); (1346 :) CRSP subunit complex 2 (cofactor required for transcriptional activation Sp1 subunit 2) (transcriptional coactivator CRSP150) (Vitamin 03 receptor protein interaction complex 150 kOa) (ORIP150) (thyroid hormone receptor associated protein complex 170kOa component) (Trap170) (150 kOacomponent-recruiting cofactor) (ARC150); (1347 :) CRSP subunit complex 3 (cofactor required for the transcriptional activation subunit Sp1 3) (transcriptional coaclivator CRSP130) (Vitamin 03 protein interaction complex with receptor component 130 kOa) (ORIP130) (cofactor recruited by activator 130 component kOa) (ARC130); (1348 :) CRSP subunit complex 6 (cofactor required for the transcriptional activation subunit Sp1 6) (transcriptional coaclivator CRSP77) (Vitamin03 80 kOa receptor receptor interaction protein complex) (ORIP80) (thyroid hormone receptor associated protein complex 80 kOacomponent) (Trap80) (coffer 77 additive-recruited component kOa) (ARC77); (1349 :) CRSP complex subunit 7 (cofactor required for the transcriptional activation subunit Sp1 7) (transcriptional coactivator CRSP70) (cofactor recruited by activator 70 component kOa) (ARC70); (1350 :) crystalline, alpha A (Homo sapiens); (1351 :) crista lina, alfa B [Homo sapiens); (1352 :) Crystalline, beta A2 Homo sapiens); (1353 :) Crystalline, beta A3 [Homo sapiens]; (1354 :) crystalline, beta A4 [Homo sapiens); (1355 :) Crystalline, beta B1 Hamo sapiens]; (1356 :) Crystalline, beta B2 [Hamo sapiens]; (1357 :) crystalline, beta B3, homo sapiens); (1358 :) crystalline, gamma A Homo sapiens); (1359 :) crystalline, gamma B Homo sapiens); (1360 :) Crystalline, gamma C [Hamo sapiensJ; (1361 :) crystalline, gamma O (Hamo sapiens); (1362 :) Crystalline, gamma S [Hamo sapiens]; (1363 :) crystalline, mu isoform 1 Hamo sapiens]; (1364 :) crista lina, mu isoform 2 Homo sapiens); (1365 :) Crystalline, zeta [Homo sapiens); (1366 :) c-src tyrosine kinase [Hamo sapiens]; (1367 :) CTP synthase [Oven sapiens); (1368 :) CTP synthase 1 (UTP-ammonia ligase 1) (CTP synthetase 1); (1369 :) CTP synthase 2 (UTP-ammonia ligase 2) (CTP synthetase 2); (1370 :) C of family type lectin domain 4 member F (lectin of type C superfamilia member 13) (lipoctin Iectin C 13); (1371 :) of type C of the family of lectin 4 member M (C0209 protein antigen 1) (specific dendritic cells of ICAM-3 non-integrin 2) (OC-SIGN2) (OC-SIGN-related protein) (DC- SIGNR) (non-integrin ICAM-3 specific lymph-lymph node) (L-SIGN) (C0299 antigen); (1372 :) type C family of lecline domain 9 member of A; (1373 :) cubilin precursor (intrinsic cobalamin factor receptor) (intrinsic factor B12-vitamin receptor) (460 kOa receptor) (intestinal intrinsic factor receptor); (1374 :) culina-1 (CUL-1); (1375 :) culina-2 (cul-2); (1376 :) culine-5 (CUL5) (vasopressin activated calcium mobilizing receptor) (VACM-1); (1377 :) CX3C chemokine receptor 1 (C-X3-C CKR-1) (CX3CR1) (Fractalkine receptor) (G-receptor coupled to protein 13) (V28) (chemokine beta 1 receptor) (CMK-BRL-1 ) (CMKBLR1); (1378 :) CXC type 3 chemokine receptor (CXC-R3) (CXCR-3) (Inductive protein pOf interferon by receptor 10) (IP-10 receptor) (receptor coupled to G-protein CKR-L2) (Cd183 antigen) 9); (1379 :) CXC type chemokine receptor 4 (CXC-R4) (CXCR-4) (stromal cell derivative factor 1 receptor) (SOF-1 receptor) (tusin) (seven leukocyte-derived transmembrane domain receptor) ( LESTR) (lcR1) (FB22) (NPIRL) (HM89) (Cd184 antigen); (1380 :) CXC type chemokine receptor 5 (CXC-R5) (CXCR-5) (Burkitt lymphoma receptor 1) (derivative moocyte receptor 15) (MoR-15) (CD185 antigen); (1381 :) CXC type chemokine receptor 6 (CXC-R6) (CXCR-6) (boozo receptor coupled by protein G) (receptor coupled to STRL33 protein G) (Co186 antigen) (CDw186); (1382 :) CXC type chemokine receptor 7 (CXC-R7) (CXCR-7) (homolog coupled by G-protein ROC1 receptor) (ROC1) (Orphan chemokine receptor 1) (G-pfOtein receptor 159 coupled); (1383 :) cyclin 01 [Homo sapiens]; (1384 :) cyclin-dependent kinase 2 isoform 1 [Homo sapiens); (1385 :) cyclin-dependent kinase 2 isoform 2 [Homo sapiens); (1386 :) cyclin dependent kinase inhibitor 1 B [Homo sapiens]; (1387 :) Cyclin dependent kinase inhibitor 2A isotorma 1 [Homo sapiens]; (1388 :) Cyclin dependent kinase inhibitor 2A isoform 3 [Oven sapiens); (1389 :) Cyclin dependent kinase inhibitor 2A isoform 4 {Oven sapiens]; (1390 :) cyclin dependent kinase inhibitor 2A, isoform 4 (p14ARF) (p19ARF); (1391 :) Cyclin 5-dependent kinase (serine-protein kinase-protein 9); (1392 :) Selective cyclin ubiquitin carrier protein [Oven sapiens]; (1393 :) cystathionase (cystathionine gamma-lyase) [Homo sapiens]; (1394 :) cystationase isotorma 1 [Oven sapiens]; (1395 :) Cystationase isoform 1 variant [Oven sapiens); (1396 :) Cystathionase isoform 2 {Oven sapiens]; (1397 :) Cystathionine synthase B [Oven sapiens]; (1398 :) Cystathionine beta-synthase (serine sulfhydrase) (Beta-tyrosine); (1399 :) Cystatinin beta-synthase isotorma major {Oven sapiens]; (1400 :) cystathionine betasintase; (1401 :) cystathionine gamma-lyase (Gamma-cystathiooase); (1402 :) ~ cystathionine gamma-lyase; cystationase [Homo sapiens). ~; (1403 :) Cystathionine-beta-synthase [Homo sapiens]; (1404 :) Precursor cystatin C (basic neuroendocrine polypeptide) (Gamma-trace) (post-gamma-globulin); (1405 :) ~ conjugated beta cysteine lyase; cytoplasmic (glutamine transaminase K, kyneurenine aminotransferase) [Homo sapiens). ~; (1 406 :) cysteine desulfurase [Homo sapiens]; (1407 :) cysteine desulfurase, mitochondrial precursor; (1408 :) cysteine dioxygenase [Oven sapiens); (1409 :) cysteine protease ATG4A (Autophagy-related protein 4 homologue A) (hAPG4A) (Autophagy-2) (cysteine endopeptidase related to autophagy 2) (cysteine endopeptidase AUT 2); (1 410 :) cysteine ATG4B protease (Autotagia-related protein 4 homologue B) (hAPG4B) (Autophagy-1) (cysteine endopeptidase related to autophagy 1) (AUT 1 cysteine endopeptidase); (1 411 :) cysteine ATG4C protease (autophagy-related protein 4 homologue C) (Autophagy-3) (cysteine endopeptidase-related autophagy 3) (AUT 3 cysteine endopeptidase); (1412 :) cysteine ATG4D protease (Autotagia-related protein 4 homologue O) (Autotagina-4) (cysteine endopeptidase related to autotagi 4) (AUT 4 cysteine endopeptidase); (Isotorma high 141 3 :) cysteine protease CPP32; (1414 :) cysteine protease beta CPP32 isotorma a; (1415 :) McH2 cysteine protease isoform alpha; (1416 :) cysteine protease beta McH2 isotorma a; (Protease 1417 :) cysteine; (1418 :) rich in cysteine, angiogenic inducer, 61 [Homo sapiens]; (1419 :) cysteinyl leukotriene receptor 1 (CysLTR1) (cysteinyl leukotriene 04 receptor) (L T04 receptor) (HG55) (HMTMF81); (1420 :) cysteinyl leukotriene receptor 2 (CysLTR2) (HG57) (HPN321) (hGPCR21); (1 421 :) citidine 5'-monotostat of N-acetylneuraminic acid synthetase {Homosapiens]; (1422 :) cytidine deaminase (cytidine amino hydrolase); (1423 :) Citidine deaminase {Homo sapiens]; (1424 :) Citidine monophosphate-N-acetylneuraminic hydroxylase protein (CMP-NeuAc hydroxylase protein); (1425 :) Citidine Tritosphate synthase 11 [Homo sapiens]; (1426 :) cytidylate kinase [Homo sapiens]; (1427 :) cytochrome b [Homo sapiens]; (1428 :) cytochrome b, alpha polypeptide [Hamo sapiens]; (1429 :) cytochrome b; (1430 :) cytochrome b5 reductase b5R. 2 [Oven sapiens]; (1431 :) cytochrome b5 reduclasa isotorma 1 [Homo sapiens]; (1432 :) Cytochrome b5 reductase isoform 2 [Homo sapiens]; (1 433 :) cytochrome c [Homo sapiens]; (1434 :) cytochrome c oxidase subtmity 1 (cytochrome c oxidase polypeptide 1); (1435 :) cytochrome c oxidase subunit polypeptide 11 2 (cytochrome c oxidase); (1436 :) cytochrome c oxidase subunit polypeptide 111 3 (cromochrome c oxidase); (1437 :) cytochrome c oxidase subunit 8A [Homo sapiens]; (1438 :) cytochrome c oxidase, subunit IV isotorma 1 precursor (Homo sapiens); (1439 :) cytocram c oxidase, subunit IV isoform 2 (Homo sapiens); (1440 :) cytochrome c oxidase subunit precursor IV [Homo sapiens]; (1441 :) Cytochrome c oxidase subunit Va precursor [Homo sapiensJ; (1442 :) cytochrome c oxidase, subunit Vb precursor [Homo sapiensJ; (1443 :) cytochrome c oxidase, subunit Vla polypeptide 1 precursor (Homo sapiens]; (1444 :) cytochrome c oxidase, subunit Vla polypeptide precursor 2 [Homo sapiens); (1445 :) cytochrome c oxidase, subunit Vlb [Homo sapiens]; (1446 :) Cytochrome c oxidase subunit Vlc protein [Homo sapiens); (1447 :) cytochrome c-l [Homo sapiens]; (1448 :) cytochrome P450 [Homo sapiens]; (1449 :) cytochrome P450 11A1, mitochondrial precursor (CYPXIA1) (P450 (SCC) (cholesterol chain cleavage enzyme side chain) (cholesterol desmolase); (1450 :) cytochrome P450 11 B2, mitochondrial precursor (CYPXIB2) (P-450Aldo) (aldosterone synthase) (ALoOS) (aldosterone synthesizing enzyme) (steroid 18-hydroxylase) (P-450C18); (1451 :) cytochrome P450 17a1 (CYPXVII) (P450-C17) (P450c17) (Steroid17-high-monooxygenase) (17-alpha-hydroxylase / 17.20 lyase steroid); (1452 :) cytochrome P450 19A1 (aromatase) (CYPXIX) (estrogen synthetase) (P-450AROM); (1453 :) cytochrome P450 1A1 (CYPIA1) (P450- P1) (form P450 6) (P450-C); (1454 :) cytochrome P450 1A1 variant {Homo sapíens]; (1455 :) cytochrome P450 1A2 (CYPIA2) (P450-P3) (P (3) 450) (P450 4); (1456 :) cytochrome P450 181 (CYPI81); (1457 :) cytochrome P450 21 (cytochrome P450 XXI) (steroid 21-hydroxylase) (21-0Hasa) (P450-C21) (P-450c21) (P450C21 B ); (1458 :) cytochrome P450 26A 1 (cytochrome retinoic acid metabolizer) (P450 ac inactivator gone retinoic acid 1) (P450RAI) (hP450RAI) (retinoic acid 4-hydroxylase); (1459 :) cytochrome P450 2681 (P450 26A2) (P450 retinoic acid inactivator 2) (P450RAI-2) (cytochrome retinoic acid metabolize); (1 460 :) cytochrome P450 27, mitochondrial precursor (Cytochrome P-450C27 / 25) (sterol 26-hydroxylase) (sterol 27-hydroxylase) (vitamin O (3) 25-hydroxylase) (5-beta-cholestane-3- alpha, 7-alpha, 12-alpha-triol 27-hydroxylase); (1461 :) cytochrome P450 2A3, humallOhepatic (fragment); (1462 :) cytochrome P450 2A7 (CYPIIA7) (P450-1IA4); (1463 :) cytochrome P450 2B6 (CYPIIB6) (P450 IIB1); (1464 :) cytochrome P450 2C18 (CYPIIC18) (P450-6B / 29C); (1465 :) cytochrome P450 2C8 (CYPIIC8) (P450 form 1) (P450 MP-12 / MP-20) (P450 IIC2) (S-mephenytoin 4-hydroxylase); (1466 :) cytochrome P450 2C9 «R) -limonene 6-mollOxygenase)« S) -limonene 6-monooxygenase) «S) -limonene 7monooxygenase) (CYPIIC9) (P450PB-1) (P450 MP-4 / MP-8) (S-mephenytoin 4-hydroxylase) (P-450MP); (1467 :) cytochrome P450 2E1 (CYPIIE1) (P450-J); (1 468 :) cytochrome P450 2J2 (CYPIIJ2) (arachidonic acid epoxygenase); (1469 :) P450 2R1 cyclochrome (vitamin O 25-hydroxylase); (1470 :) cytochrome P450 3A3 (CYPIIIA3) (HLP); (1 471 :) Cytochrome P450 3M (quinine 3-mono-oxygenase) (CYPIIIA4) (nifedipine oxidase) (6-alpha-hydroxylase 6-alpha-hydroxylase) (NF-25) (P450-PCN1); (1472 :) cytochrome P450 3A5 (CYPIIIA5) (P450-PCN3) (HLP2); (1473 :) cytochrome P450 3A7 (CYPIIIA7) (P450-hfla); (1474 :) cytochrome P450 4A11 precursor (CYPIVA11) (fatty acidomegahydroxylase) (P450 HK omega) (lauric acid omega-hydroxylase) (CYP4AII) (P450-HL-omega); (1475 :) P450 4B1 (CYPIVB1) (P450-HP); (1476 :) cytochrome P450 4F2 (CYPIVF2) (Iecototriene-B (4) omega-hydroxylase) (Iecototriene-B (4) 20-mono-oxygenase) (dlochrome P450-L TB-omega); (1477 :) cytochrome P450 4F3 (CYPIVF3) (Iecototriene-B (4) omega-hydroxylase) (Iecototriene-B (4) 20-monoxygenase) (cytochrome P450-L TB-omega); (1478 :) cytochrome P450 family 1 subfam ilia A polypeptide 1 [Oven sapiens]; (1479 :) Dtochrome P450 family 3 subfamily A polypeptide 4 [Homo sapiens]; (1480 :) cytochrome P450 reduclasa [Homo sapiens]; (1481 :) Dtochrome P450, family 1, subfam ilia A, polypeptide 1 [Homo sapiens]; (1482 :) cytochrome P450, family 1, subfamily A, polypeptide 2 [Homo sapiens]; (1483 :) cytochrome P450, family 1, subfamily B, polypeptide 1 [Homo sapiens]; (1484 :) P450, family 11, subfamily B, polypeptide 1 isoform 1 precursor [Homo sapiens]; (1485 :) P45O dtochrome, family 11, subfam ilia B, polypeptide 1 isoform 2 precursor [Homo sapiens]; (1486 :) cytochrome P450, family 17 [Homo sapiens]; (1487 :) P450, family 19 [Homo sapiens]; (1488 :) cytochrome P450, fam ilia 2, subfamily A, polypeptide 6 [Homo sapiens]; (1489 :) Dlochrome P450, family 2, subfamily B, polypeptide 6 [Homo sapiens]; (1490 :) cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 18 [Homo sapiens]; (1491 :) cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 19 {Homo sapiens]; (1492 :) cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 8 [Homo sapiens]; (1493 :) cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 9 [Homo sapiens]; (1494 :) P450 chrome, family 2, O subfam ilia, polypeptide 6 isopharma 1 [Homo sapiens]; (1495 :) Dlochrome P450, family 2, O subfam ilia, polypeptide 6 isoform 2 [Homo sapiens]; (1496 :) cytochrome P450, family 2, subfamily E, polypeptide 1 [Homo sapiens]; (1497 :) cytochrome P450, family 2, subfam ilia J, polypeptide 2 [Homo sapiens]; (1498 :) cytochrome P450, family 2, subfamily R, polypeptide 1 [Homo sapiens]; (1499 :) P450 chrome, family 2, U subfamily, polypeptide 1 [Homo sapiens]: (1500 :) P450 chrome, fam ilia 2, W subfamily, polypeptide 1 [Homo sapiens]; (1501 :) cytochrome P450, family 21, subfamily A, polypeptide 2 [Homo sapiens]; (1502 :) Dtochrome P450, family ilia 24 precursor [Homo sapiens]; (1503 :) cytochrome P450, family 26, subfamily A, isoform polypeptide 1A1 [Homo sapiens]; (1504 :) cytochrome P450, family 26, subfamily A, isoform polypeptide 1A2 {Homo sapiens]; (1505 :) cytochrome P450, family 26, subfamily B, polypeptide 1 [Homo sapiens]; (1506 :) cytochrome P450, family 26, subfamily C, polypeptide 1 [Homo sapiens]; (1507 :) cytochrome P450, family 27, subfamily A, polypeptide 1 precursor [Homo sapiens]; (1508 :) cytochrome P450, fam ilia 27, subfamily B, polypeptide 1 [Homo sapiens]; (1509 :) cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 43 isoform 1 [Homo sapiens]; (1510 :) cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 43 isoform 2 [Homo sapiens]; (1511 :) P450, family 3, subfam ilia A, polypeptide 43 isoform 3 [Homo sapiens]; (1512 :) cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 5 [Homo sapiens]; (1513 :) cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 7 [Homo sapiens]; (1514 :) cytochrome P450, family 4, subfami lia A, polypeptide 11 [Homo sapiens]: (1515 :) cromochrome P450, family 4, subfamily F, polypeptide 12 [Homo sapiens]; (1516 :) P450 chrome, fam 4, subfamily F, polypeptide 2 [Homo sapiens]; (1517 :) cytochrome P450, family 4, subfamily F, polypeptide 3 [Homo sapiens]; (1518 :) dlochrome P450, family 46 [Homo sapiens]; (1519 :) cytochrome P450, family 7, subfamily A, polypeptide 1 [Homo sapiens]; (1520 :) cytochrome P450, family 7, subfamily B, polypeptide 1 [Homo sapiens]; (1521 :) Dtochrome P450, lilA subfamily, polypeptide 4 [Homo sapiens]; (1522 :) P450 chrome, precursor XIA subfamily [Hamo sapiens]; (1523 :) P450 chrome, subfam ilia XIB precursor polypeptide 2 [Homo sapiens]; (1524 :) dlochrome P450; (1525 :) cytochrome P450j; (1526 :) cylodna receptor common beta chain precursor (GM-CSF / IL-3 / IL-Common beta chain receptor) (Cd131 antigen) (CDw131); (1527 :) gamma chain common precursor cilocin receptor (Gamma-C) (gamma chain of inler1eucine-2 receptor) (gamma chain IL-2R) (p64) (Cd132 analog); (1528 :) cylocin fac10r of receptor 1 precursor (lipo factor cytokine 1) (CLF-1) (ZcytoR5); (1529 :) cytokine fac10r of lipo receptor 2 precursor (receptor of cilocin2) (CRL2) (IL-XR) (receptor of stromal lymphopoietin thymic protein) (TSLPR); (1530 :) Cytoplasmic conjugated cysteine-beta lyase [Hamo sapiens]; (1531 :) cytoplasmic dynain 1 inlermedia light chain 1 (Oineína intermediate light chain 1, cytosolic) (Oineína light chain A) (OLC-A); (1532 :) cilosol aminopeptidase (amillOpeptidase leucine) (LAP) (Leucyloaminopeptidase) (Proline aminopeptidase) (prolyl aminopeptidase) (Peptidase S): (1533 :) cytosolic S'-nucleotidase 1 A (cylosolic 5'-nucleotidase lA) (CN1A) (cN-IA) (cN-I); (1534 :) cytosolic 5'-nucJeotidase 1B (cytosolic 5'-nucleolidase lB) (CN1 B) (cN-IB) (Protein related to autoimmune infertility): (1535 :) cytosolic acetyl-CoA hydrolase [Homo sapiens ]: (1536 :) P cytosolic aminopeplidase [Homo sapiens]; (1537 :) cytosolic beta-glucosidase (beta-glucosidase cytos61 protein 1); (1538 :) Dtosolic beta-glucosidase [Homo sapiens]; (1539 :) NRF2 cytosolic inhibitor [Homo sapiens]: (1540 :) dtosolic leucilo-tRNA synthetase [Homo sapiens]: (1541 :) malic cytosolic enzyme 1 [Homo sapiens]; (1542 :) malic cilosolic enzyme 1 variant [Hamo sapiens); (1543 :) malic cytosolic enzyme; (1544 :) NAOP (+) dependent cytosolic malic enzyme; (1545 :) ovarian cytosolic carcinoma antigen 1 isoform a [Homo sapiens]: (1546 :) ovarian cytosolic cardnoma antigen 1 isofOfma b [Homo sapiens]: (1547 :)
fosfoenolpiruvato citos61ico carboxiquinasa 1 ¡Homo sapiens]; (1548:) "fosfolipasa citos61ica A2. (cPLA2) (fosfolipasa A2 grupo IVA) (Induye:) fosfolipasa A2 (fosfatidilcolina 2-acilhidrolasa); lisofosfolipasa]"; (1549:) fosfolipasa citosólica A2 beta (cPLA2-beta) (fosfolipasa A2 grupo IVB); (1550:) fosfolipasa citosólica delta A2 (cPLA2-delta) (fosfolipasa A2 grupo IVO); (1551:) citosólica epsilon fosfolipasa A2 (cPLA2-epsilon) (grupo FosfolipasaA2 IVE); (1552:) fosfolipasa citosólica A2 precursor gamma (gamma cPLA2-) (fosfolipasa A2 grupo IVC); (1553:) fosfolipasa citosólica A2 zeta (cPLA2-zeta) (fosfolipasa A2 grupo IVF); (1554:) fosfolipasa citosólica A2, grupo IVA [Homo sapiens]; (1555:) purina citosólica de 5'-nucleotidasa (5'-nucleotidasa citosólica 11); (1556:) Proteina de uniÓfl a hormona citosólica tiroides (CE 2.7.1.40); (1557:) CAAX prenilo proteasa 1 homólogo (prenilo endoproteasa específica a proteína 1) (enzima convertidora de proteínas famesilada 1) (FACE-1 ) (Metaloproteína zinc Ste24 homÓlogo); (1558:) CAAX prenilo proteasa 2 (prenilo endoproteasa especifica a proteina 2) (enzima convertidora de proteinas famesilada 2) (FACE-2) (hRCE1); (1559:) O (1A) receptor de dopamina; (1560:) O (1 B) receptor de dopa mina (O (5) receptor de la dopamina) (01 receptor de dopa mina beta); (1561:) O (2) receptor de la dopamina (receptor de dopamina 02); (1562:) D (3) receptor de dopamina; (1563:) Ophosphoenolpyruvate cytos61 carboxykinase 1 Homo sapiens]; (1548 :) "cytos61 phospholipase A2. (CPLA2) (phospholipase A2 VAT group) (Induces :) phospholipase A2 (phosphatidylcholine 2-acylhydrolase); lysophospholipase]"; (1549 :) cytosolic phospholipase A2 beta (cPLA2-beta) (phospholipase A2 group IVB); (1550 :) cytosolic phospholipase delta A2 (cPLA2-delta) (phospholipase A2 group IVO); (1551 :) Cytosolic epsilon phospholipase A2 (cPLA2-epsilon) (Phospholipase A2 IVE group); (1552 :) cytosolic phospholipase A2 gamma precursor (gamma cPLA2-) (phospholipase A2 group IVC); (1553 :) cytosolic phospholipase A2 zeta (cPLA2-zeta) (phospholipase A2 group IVF); (1554 :) cytosolic phospholipase A2, VAT group [Homo sapiens]; (1555 :) Cytosolic purine of 5'-nucleotidase (cytosolic 5'-nucleotidase 11); (1556 :) Uniófl protein to thyroid cytosolic hormone (EC 2.7.1.40); (1557 :) CAAX homologous protease 1 homologous (protein specific endoprotease peptide 1) (famesylated protein converting enzyme 1) (FACE-1) (Homologous Ste24 zinc metalloprotein); (1558 :) CAAX Phenyl Protease 2 (Phenyl Protein Specific Endoprotease 2) (Famesylated Protein Converting Enzyme 2) (FACE-2) (hRCE1); (1559 :) O (1A) dopamine receptor; (1560 :) O (1 B) dopa mine receptor (O (5) dopamine receptor) (01 dopa mine beta receiver); (1561 :) O (2) dopamine receptor (dopamine receptor 02); (1562 :) D (3) dopamine receptor; (1563 :) O
(4) receptor de dopamina (receptor de dopamina 04) (O (2C) receptor de dopamina); (1564:) 0-2-hidroxiglutarato deshidrogenasa, precursor mitocondrial; (1565:) homólogo dachshund 1 isoforma a [Homo sapiens]; (1566:) homólogo dachshund 1 isoforma b [Homo sapiens); (1567:)dachshund homólogo 1 isoforma c [Homo sapiens]; (1568:) O-amino-ácido oxidasa [Homo sapiens]; (1569:) O-aspartato-oxidasa isoforma a [Homo sapiens]; (1570:) O-aspartato-oxidasa isoforma b [Homo sapiens]; (1571:) Oeshidrogenasa O-beta-hidroxibutirato, precursor mitocondrial (80H) (deshidrogenasa 3-hidroxibutirato); (1572:) enzima desenroscadora de OCP1 homólogo A [Horno sapiens]; (1573:) enzima desenroscadora de OCP1 homólogo 8 (S. cerevisiae) [Homo sapiens]; (1574:) enzima desenroscadora de OCP2 [Homo sapiens]; (1575:) O-dopacromo descarboxilasa (O-dopacromo tautomerasa) (fen ilpiruvato tautomerasa 11); (1576:) O-dopacromo tautomerasa [Homo sapiens]; (1577:) OEAOfH (Asp-Glu-Ala-AspfHis) cuadro de polipéptido 11 isoforma 1 {Homo sapiens]; (1578:) DEAOfH (Asp-Glu-AlaAspfHis) caja polipéptido 11 isoforma 2 [Homo sapiens]; (1579:) desaminasa, adenosina; (1580:) quinasa de proteína asociada a la muerte 1 (quinasa OAP 1); (1581:) quinasa de proteína asociada a la muerte 2 (quinasa OAP 2) (quinasa de proteína relacionada a OAP 1) (ORP-1); (1582:) enzima de desramificación de homólogo 1(4) dopamine receptor (dopamine receptor 04) (O (2C) dopamine receptor); (1564 :) 0-2-hydroxyglutarate dehydrogenase, mitochondrial precursor; (1565 :) dachshund counterpart 1 isoform to [Homo sapiens]; (1566 :) counterpart dachshund 1 isoform b [Homo sapiens); (1567:) dachshund homolog 1 isoform c [Homo sapiens]; (1568 :) O-amino acid oxidase [Homo sapiens]; (1569 :) O-aspartate oxidase isoform a [Homo sapiens]; (1570 :) O-aspartate oxidase isoform b [Homo sapiens]; (1571 :) Oeshydrogenase O-beta-hydroxybutyrate, mitochondrial precursor (80H) (3-hydroxybutyrate dehydrogenase); (1572 :) OCP1 unscrewing enzyme homologous A [Oven sapiens]; (1573 :) OCP1 homologous unscrewing enzyme 8 (S. cerevisiae) [Homo sapiens]; (1574 :) OCP2 unscrewing enzyme [Homo sapiens]; (1575 :) O-dopachrome decarboxylase (O-dopachrome tautomerase) (fen ilpiruvate tautomerase 11); (1576 :) O-dopachrome tautomerase [Homo sapiens]; (1577 :) OEAOfH (Asp-Glu-Ala-AspfHis) polypeptide box 11 isoform 1 {Homo sapiens]; (1578 :) DEAOfH (Asp-Glu-AlaAspfHis) polypeptide box 11 isoform 2 [Homo sapiens]; (1579 :) deaminase, adenosine; (1580 :) protein kinase associated with death 1 (OAP kinase 1); (1581 :) Death-associated protein kinase 2 (OAP 2 kinase) (OAP 1-related protein kinase) (ORP-1); (1582 :) homolog de-branching enzyme 1
(S. cerevisiae) [Horno sapiens]; (1583:) enzima de desramificación de homólogo 1 ¡Homo sapiens]; (1584:) enzima desenroscadora Ocp1b [Homo sapiens]; (1585:) enzima desenroscadora hOcp1a {Homo sapiens]; (1586:) enzima desenroscadora hOcp1b [Homo sapiens]; (1587:) enzima desenroscadora hOcP2 [Homo sapiens]; (1588:) enzima desencapsulada, scavenger [Homo sapiens]; (1589:) defensor contra la muerte celular 1 [Horno sapiens]; (1590:) defensina, alfAS preproteína [Homo sapiens]; (1591:) deshidrogenasafreductasa SOR miembro de la familia 8 precursor (17 -beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 11) (17 -beta-HSO 11) (17 -beta-HSO XI) (17betaHSOXI) (17bHS011) (17betaHS011) (cadena corta retinal deshidrogenasafreduclasa 2) (retSOR2) (antígeno cutáneo asociado a linfoma celular T HO-CL-03) (CTCL antígeno de tumor HO-CL-03); (1592:) deyodinasa, yodotíronina, tipo I isoforma a {Homo sapiens]: (1593:) deyodinasa, yodotironina, típo I isoforma b [Horno sapiens]; (1594:) deyodinasa, yodotironina, tipo I isoforma c [Homo sapiens]; (1595:) deyodinasa, yodotironina, tipo 1 isoforma d [Homo sapiens]; (1596:) deyodinasa, yodotironina, tipo 11 isoforma a [Homo sapiens]; (1597:) deyodinasa, yodotironina, tipo 11 isoforma b [Homo sapiens]; (1598:) deyodinasa, yodotironina, tipo 111 ¡Homo sapiens]; (1599:) "Delta 1-pirrolina-5-carboxilato sintetasa (P5CS) (dehidrogenasa aldehída miembro de la familia 18 A 1) [Incluye:) glutamato 5-quinasa (Gamma-glutamilo quinasa) (GK); Gamma-glutamilo fosfato reductasa (GPR) (glutamato-5-semialdehído deshidrogenasa) (glutamilo-gamma-semialdehído deshidrogenasa)]"; (1600:) delta 4-3-oxoesteroide 5 beta-reduclasa [Homo sapiens]; (1601:) delta-aminolvulinato sintasa (limpieza) {Homo sapiens]; (1602:) receptor precursor relacionado con factor de crecimiento epidérmico Delta y Notch; (1603:) isoforma delta de subunidad reguladora 856, fosfatasa de proteína 1 2Aisoforma [Homo sapiens]; (1604:) isoforma delta de 856 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa 2A isoforma 2 {Homo sapiens]; (1605:) isoforma delta de 856 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa 2A isoforma 3 [Homo sapiens]; (1606:) delta-1-pirrolina-5-carboxilato deshidrogenasa, precursor mitocondrial (deshidrogenasa PSC) (deshidrogenasa aldehída 4A1); (1607:) delta3, delta2-enoílo-CoA isomerasa; (1608:) delta4-3-oxoesteroide reductasa Sbeta; (1609:) delta-ácido aminolvulínico deshidratasa (sintasa porfobilinágena) (ALAOH); (1610:) ácido delta-aminolvulínico deshidratasa isoforma a [Homo Sapiens]: (1611:) ácido delta-aminolvulínico deshidratasa isoforma b (Homo sapiens]; (1612:) delta receptor opioide (OOR-1); (1613:) desoxi-S'-nucleotidasa [Horno sapiens); (1614:) quinasa de desoxicitidina [Homo sapiens]; (1615:) desaminasa de desoxicitidilato (desaminasa dCMP); (1616:) desaminasa de deoxicitidilato; (1617:) desoxiguanosina quinasa isoforma a precursor [Homo sapiens]; (1618:) deoxiguanosina quinasa isoforma b precursor [Homo sapiens]; (1619:) desoxihipusina hidroxilasa (desoxihipusina monooxigenasa) (hOOHH) (Proteína que contiene repetición-HEAT 1); (1620:) sintasa desoxihipusina (OHS); (1621:) deoxihipusina sintasa isoferma a [Homo sapiens]; (1622:) desoxihipusina sintasa isoforma b [Homo sapiens]; (1623:) desoxihipusina sintasa isoforma c {Homo sapiens]; (1624:) desoxihipusina sintasa; (1625:) deoxiribonuclease gamma precursor (ONasa gamma) (Oeoxiribonucleasa I 3) (O Nasa I homólogo OHP2 proteína) (hígado y bazo ONasa) (LS-ONasa) (LSO); (1626:) desoxirribonucleasa t precursor [Homo sapíens]; (1627:) desoxirribonucleasa 11, precursor lisosomal [Homo sapiens]; (1628:) desoxirribonucleasa 111 (ONasa 111) [Homo sapiens]; (1629:) precursor deoxiribonucleasa-2-alfa (desoxirribonucleasa 11 alfa) (AONasa 11 alfa) (ONasa ácida) (ONasa 11 lisosomal) (R31240_2); (1630:) desoxiuridina nucleotidohidrolasa 5'-trifosfato, precursor mitocondrial (dUTPasa) (pirofosfatasa dUTP); (1631:) de-ubiquitinasa [Homo sapiens); (1632:) enzima deubiquitinante [Horno sapiens]; (1633:) enzima deubiquitinante 1 {Homo sapiens]; (1634:) enzima deubiquitinante 3 {Homo sapiens]; (1635:) enzima deubiquitinante OU81 [Horno sapiens]; (1636:) enzima deubiquitinante OUB2 {Homo sapiens]; (1637:) enzima deubiquitinante OUB4(S. cerevisiae) [Oven sapiens]; (1583 :) Homologue de-branching enzyme 1 Homo sapiens]; (1584 :) Ocp1b unscrewing enzyme [Homo sapiens]; (1585 :) hOcp1a unscrewing enzyme {Homo sapiens]; (1586 :) hOcp1b unscrewing enzyme [Homo sapiens]; (1587 :) hOcP2 unscrewing enzyme [Homo sapiens]; (1588 :) Decapsulated enzyme, scavenger [Homo sapiens]; (1589 :) defender against cell death 1 [Oven sapiens]; (1590 :) defensin, alfAS preprotein [Homo sapiens]; (1591 :) SOR dehydrogenasafreductase family member 8 precursor (17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 11) (17-beta-HSO 11) (17-beta-HSO XI) (17 beta HSOXI) (17bHS011) (17 beta HS011) (short chain retinal dehydrogenasafreduclase 2) (retSOR2) (skin antigen associated with T-cell lymphoma HO-CL-03) (CTCL tumor antigen HO-CL-03); (1592 :) deiodinase, iodothyronine, type I isoform to {Homo sapiens]: (1593 :) deiodine, iodothyronine, type I isoform b [Oven sapiens]; (1594 :) deiodinease, iodothyronine, type I isoform c [Homo sapiens]; (1595 :) deiodinease, iodothyronine, type 1 isoform d [Homo sapiens]; (1596 :) deiodinase, iodothyronine, type 11 isoform a [Homo sapiens]; (1597 :) deiodinease, iodothyronine, type 11 isoform b [Homo sapiens]; (1598 :) deiodinase, iodothyronine, type 111 Homo sapiens]; (1599 :) "Delta 1-pyrroline-5-carboxylate synthetase (P5CS) (dehydrogenase aldehyde family member 18 A 1) [Includes :) 5-kinase glutamate (Gamma-glutamyl kinase) (GK); Gamma-glutamyl phosphate reductase (GPR) (glutamate-5-semialdehyde dehydrogenase) (glutamyl-gamma-semialdehyde dehydrogenase)] "; (1600 :) delta 4-3-oxoesteroide 5 beta-reduclase [Homo sapiens]; (1601 :) delta-aminolvulinate synthase (cleansing) {Homo sapiens]; (1602 :) precursor receptor related to epidermal growth factor Delta and Notch; (1603 :) delta isoform of regulatory subunit 856, protein phosphatase 1 2Aisoform [Homo sapiens]; (1604 :) delta isoform of 856 regulatory subunit, protein phosphatase 2A isoform 2 {Homo sapiens]; (1605 :) delta isoform of 856 regulatory subunit, protein phosphatase 2A isoform 3 [Homo sapiens]; (1606 :) delta-1-pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase, mitochondrial precursor (PSC dehydrogenase (aldehyde dehydrogenase 4A1); (1607 :) delta3, delta2-enoílo-CoA isomerase; (1608 :) delta4-3-oxoesteroide reductase Sbeta; (1609 :) delta-aminolvulinic acid dehydratase (porphobilinagen synthase) (ALAOH); (1610 :) delta-aminolvulinic acid dehydratase isoform a [Homo Sapiens]: (1611 :) delta-aminolvulinic acid dehydratase isoform b (Homo sapiens]; (1612 :) opioid receptor delta (OOR-1); (1613 :) deoxy -S'-nucleotidase [Oven sapiens); (1614 :) Deoxycytidine kinase [Homo sapiens]; (1615 :) deoxycytidylate deaminase (dCMP deaminase); (1616 :) deoxycytidylate deaminase; (1617 :) Deoxiguanosine kinase isoform precursor [Homo sapiens]; (1618 :) Deoxiguanosine kinase isoform b precursor [Homo sapiens]; (1619 :) Deoxyhipusine hydroxylase (deoxyhipusine monooxygenase) (hOOHH) (Protein containing repetition-HEAT 1); (1620 :) Deoxyhipusine synthase (OHS); (1621 :) deoxihipusin synthase isoferma a [Homo sapiens]; (1622 :) Deoxyhipusine synthase isoform b [Homo sapiens]; (1623 :) Deoxyhipusine synthase isoform c {Homo sapiens]; (1624 :) Deoxyhipusine synthase; (1625 :) precursor gamma deoxyribonuclease (ONase gamma) (Oeoxiribonuclease I 3) (O Nasa I homologue OHP2 protein) (liver and spleen ONase) (LS-ONase) (LSO); (1626 :) Deoxyribonuclease t precursor [Homo sapíens]; (1627 :) Deoxyribonuclease 11, lysosomal precursor [Homo sapiens]; (1628 :) Deoxyribonuclease 111 (ONase 111) [Homo sapiens]; (1629 :) precursor deoxyribonuclease-2-alpha (11 alpha deoxyribonuclease) (AONase 11 alpha) (Acid ONase) (Lysosomal ONase 11) (R31240_2); (1630 :) 5'-triphosphate nucleotidohydrolase deoxyuridine, mitochondrial precursor (dUTPase) (dUTP pyrophosphatase); (1631 :) de-ubiquitinase [Homo sapiens); (1632 :) Deubiquitinating enzyme [Oven sapiens]; (1633 :) Deubiquitinating enzyme 1 {Homo sapiens]; (1634 :) Deubiquitinating enzyme 3 {Homo sapiens]; (1635 :) OU81 deubiquitinating enzyme [Oven sapiens]; (1636 :) OUB2 deubiquitinating enzyme {Homo sapiens]; (1637 :) OUB4 Deubiquitinating Enzyme
[Horno sapiens]; (1638:) enzima deubiquitinante Uch-L3 (humano) En 1.8 Angstrom Resolution; (1639:) Proteína deubiquitinante VCIP135 (proteína que contiene valosina p97fp47 complejo que interactúa con proteína P135) (Proteína que contiene valosina p97/p47 complejo de proteínas de interacción 1); (1640:) D-glucuronilo C5epimerasa [Horno sapiens]; (1641:) diacilglicerol quin asa alfa (diglicérido quinasa alfa) (DGK-alfa) (DAG quinasa alfa) (80 kDa diacilglicerol quinasa); (1642:) diacilglicerol quinasa beta (diglicérido quinasa beta) (DGK-beta) (DAG quinasa beta) (90 kDa diacilglicerol quinasa); (1643:) diacilglicerol quinasa delta (diglicérido quinasa delta) (DGK-delta) (DAG quinasa delta) (130 kDa diacilglicerol quinasa); (1 644:) diacilglicerol quinasa gamma (diglicérido quinasa gamma) (DGK-gamma) (DAG quinasa gamma); (1645:) diacilglicerol quinasa gamma {Horno sapiens]; (1646:) diacilglicerol quinasa kappa (diglicérido quinasa kappa) (DGK-kappa) (DAG quinasa kappa) (142 kDa diacilglicerol quinasa); (1647:) quinasa diacilglicerol, isoforma beta 1 [Horno sapiens]; (1648:) quinasa diacilglicerol, beta isoforma 2 [Horno sapiens]; (1649:) quinasa diacilglicerol, delta 130kDa isoforma 1 [Horno sapiens]; (1650:) quinasa diacilglicerol, delta 130kDa isoforma 2 [Homo sapiens]; (1651:) quinasa diacilglicerol, eta isoforma 1 [Horno sapiens]; (1652 :) quinasa diacilglicerol, eta isoforma 2 [Horno sapiens]; (1653:) quinasa diacilglicerol, gamma 90 kDa [Horno sapiens]; (1654:) quinasa diacilglicerol, iota [Horno sapiens]; (1655:) diacilglicerol O-aciltransferasa 1 [Horno sapiens]; (1656:) diacilglicerol O-aciltransferasa 2 (diglicérido aciltransferasa 2); (1657:) diacilglicerol O-aciltransferasa 2-tipo 4 [Horno sapiens]; (1658:) Diamina acetiltransferasa 1 (espermidina/esperminaN (1) acetiltransferasa 1) (SSAT) (SSAT-1) (Putrescinaacetiltransferasa) (poliamina N-acetiltransferasa 1); (1659:) Diamina acetiltransferasa 2 (espermidinalespermina-eN(l) acelillransferasa 2) (poliamina N-aceliltransferasa 2); (1660:) dioxidasa de ami na, cobreltopa que contiene quinona; (1661:) dioxidasa de amina; (1662:) dicarbonilofL-xilulosa reductasa [Horno sapiens]; (1663:) DICER1 [Homo sapiens]; (1664:) dihidrofolato reduclasa [Homo sapiens]; (1665:) dihidrofolalo reductasa; (1666:) aceliltransferasa de dihidrolipoamida; (1667:) "transacilasa de cadena ramificada dihidrolipoamida (componente E2 de complejo de deshidrogenasa de ácido ceto ramificado; enfermedad de orina de jarabe de arce) [Homo sapiens]"; (1668:) lransacilasa de cadena de dihidrolipoamida ramificada E2 [Homo sapiens]; (1669:) precursor de transacilasa de cadena ramificada de dihidrolipoamida [Horno sapiens]; (1670:) precursor de deshidrogenasa de dihidrolipoamida [Homo sapiens]; (1671:) Proteina de unión a deshidrogenasa de dihidrolipoamida [Horno sapiens]; (1672:) dihidrolipoamida S-acetiltransferasa (compooente E2 del complejo de dehidrogenasa de piruvato) [Horno sapiens]; (1673:) dihidrolipoamida S-acetiltransferasa (compooente E2 del complejo de dehidrogenasa de piruvato) variante [Homo sapiens]; (1674:) dihidrolipoamida succinillransferasa S(E2 componente complejo de 2-oxo-glutarato) [Horno sapiens]; (1675:) dihidrolipoamida S-succiniltransferasa (CE 2.3.1.61) -humana; (1676:) succiniltransferasa de dihidrolipoamida [Horno sapiens]; (1677:) dihidrolipoamida succinilotransferasa; (1678:) deshidrogenasa de dihidrolipoilo, precursor milocondrial (dihidrolipoamida deshidrogenasa) (sistema de escisión de glicina Lproteina); (1679:) Transacilasa de dihidrolipoílo; (1680:) Compooente de acetiltransferasa de residuo de dihidrolipoilisina de complejo de dehidrogenasa piruvato, precursor mitocondrial (Complejo de dehidrogenasa piruvato E2 subunidad) (PDCE2) (E2) (componente OihidrolipoamidaS-acetillransferasa de complejo de deshidrogenasa piruvato) (POCE2) (70 kOa autoantígeno milocondrial de cirrosis biliar primaria) (PBC) (antígeno M2 complejo subunidad de 70 kDa); (1681:) componente de succiniltransferasa residuo de dihidrolipoilisina complejo deshidrogenasa de 2-oxoglutarato, precursor mitocondrial (dihidrolipoamida succiniltransferasa componente del complejo 2-oxoglutaratedehidrogenasa) (E2) (E2K); (1682:) dihidroorotato deshidrogenasa isoforma 1 precursor [Homo sapiens]; (1683:) dihidraorotato deshidrogenasa isoforma 2 precursor [Homo sapiens]; (1684:) dihidroorotato deshidrogenasa, precursor mitocondrial (dihidroorotato oxidasa) (DHODHasa); (1685:) dihidropteridina reductasa (HDHPR) (quinoide dihidropteridina reductasa); (1686:) dihidropirimidina deshidrogenasa [Homo sapiens]; (1687:) dihidropirimidina deshidrogenasa [NAOP+] precursor (OPO) (OHPOHasa) (dihidrouracilo deshidrogenasa) (dihidrotimina deshidrogenasa); (1688:) Deshidrogenasa de dihidropirimidina; (1689:) dimerización cofactor del factor nuclear de hepatocilos 1 (HNF1) de músculo [Horno sapiens]; (1690:) monooxigenasa dimetilanilina (formador N-óxido) (EC 1.14.13.8), hepática 2 -humana; (1691 :) dimetilanilina monooxigenasa [N-óxido formador] 5 (Hepaticnavina que contiene monooxigenasa 5) (FM05) (dimelilanilina oxidasa5); (1692:) dimetilarginina dimelilaminohidrolasa 1 [Homo sapiens]; (1693:) arginina dimetilarginina 2 [Homo sapiens]; (1694:) dimetilglicina deshidrogenasa precursor [Horno sapiens]: (1695:) Proteína de interacción OlP2 de disco 2 homólogo B [Horno sapiens]: (1696:) Proteina de interacción DIP2 de disco 2 homólogo C (Drosophila) (Homo sapiens]; (1697:) Proteína de interacción OlP2 de disco 2 homólogo e [Horno sapiens]; (1698:) Proteína OlP2B [Horno sapiens]; (1699:) Proteína DIP2C [Horno sapiens]; (1700:) Proteína OIP2 la isoforma a [Horno sapiens]; (1701:) dipeptidasa 1 (renal) {Homo sapiens]; (1702:) Dipeptidasa 1 precursor (dipeptidasa microsomal) (Renaldipeptidasa) (HRDP) (deshidropeptidasa-I); (1703:) Dipeptidasa 2 precursor ; (1704:) Dipeptidasa 3 precursor, (1705:) dipeptidilo peptidasa 7 preproteína [Horno sapiens]; (1706:) dipeptidilo peptidasa 8 (dipeplidilo peplidasa VIII) (OP8) (Prolildipeptidasa DPP8) (Proteina relacionada con dipeptidilo peptidasa IV-1) (DPRP-1); (1707:) dipeptidilo peptidasa 8 [Homo sapiens]; (1708:) dipeptidilo peptidasa 8 isoforma 1 [Homo sapiens]; (1709:) dipeptidilo peplidasa 8 isoforma 2 [Homo sapiens]; (1710:) dipeplidilo peptidasa 8 isoferma 3 [Homo sapiens]; (1711 :) dipeptidilo peptidasa 8 isoforma 4 {Homo sapiensj; (1712:) dipeptidilo peptidasa 9 (dipeptid ilo peptidasa IX) (OP9) (Proteína dilpeptidasa 9) (OPLP9) (Proteína relacionada con dipeptid ilo peptidasa IV 2) (OPRP-2); (1713:) dipeptidilo peptidasa 111 [Homo sapiens]; (1714:) dipeptid ilpeptidasa 9 [Homo sapiens]; (1715:) dipeptidilpeptidasa IV [Homo sapiensj; (1716:) Difosfoinositol polifosfato fosfohidrolasa 1 (DIPP-1) (diadenosina 5',5"'-P1,P6-hexafosfato hidrolasa 1) (reslo vinculado a difosfato de nucleósido X motivo 3) (Nudix motivo 3); (1717:) Oifosfoinositol polifosfato fosfohidrolasa 2 (OIPP-2) (diadenosina 5',5"'-Pl , P6-hexafosfato hidrolasa 2) (Resto ligado a difosfato de nucleósido X motivo 4) (Nudix motivo 4); (1718:) Difosfoinositol polifosfalo fosfohidrolasa 3 alfa (DIPP-3alfa) (DIPP3 alfa) (hDIPP3alfa) (Diadenosina 5',5"'-P1 , P6-hexafosfato hidrolasa 3 alfa) (resto ligado a difosfato de nucleósido X motivo 10) (Nudix motivo 10) (hAps2); (1719:) Difosfoinositol polifosfato fosfohidrolasa 3 beta (DIPP-3beta) (DIPP3 beta) (hDIPP3beta) (Diadenosina 5',5"'-P1, P6-hexafosfato hidrolasa 3 beta) (Resto ligado a difosfato nucleósido motivo X 11) (Nudix motivo 11) (hAps1 ); (1720:) difosfomevalonato descarboxilasa ¡Homo sapiens]; (1721:) Discoidina receptor 2 precursor que contiene el dominio (Discoidina receptor de dominio 2) (quinasa de tirosina de receptor de proteína TKT) (quinasa de tirosina de proteína TYRO 10) (quinasa de tirosina neurotrófica, relacionado con receptor 3) (antígeno Cd167b); (1722:) Proteina de interacción disco 2 homólogo A; (1723:) Proteína de interacción disco 2 homólogo C; (1724:) DLST [Horno sapiens]; (1725:) ADN (Citosina-5-)-meliltransferasa 1 (Homo sapiens]; (1726:) ADN citosina metiltransferasa 3 alfa isoforma a [Hamo sapiens]; (1727:) ADN citosina metiltransferasa 3 alfa isoforma b (Homo sapiens]; (1728:) ADN citosina metiltransferasa 3 alfa isoforma c (Homo sapiens]; (1729:) ADN citosina-5 metiltransferasa 3 beta isoforma 1 [Homo sapiens]; (1730:) ADN citosina-5 metiltransferasa 3 beta isoforma 2 [Horno sapiens]; (1731:) ADN citosina-5 metiltransferasa 3 beta isoforma 3 [Homo sapiens]; (1732:) ADN citosina5 metiltransferasa 3 beta isoforma A6 (Homo sapiens]; (1733:) ADN dC->dU-enzima editora APOSEC-3F (Apolipoproteína S ARNm-enzima editora polipéptido catalítico 3F); (1734:) ADN dC-> dU enzima de edición de APOBEC-3G (citidina deaminase relacionada con APOBEC) (ARCO) (Proteína relacionada con APOBEC) (ARP9) (CEM1S) (CEM1S); (1735:) polimerasa ARN 11 dirigida a ADN polipéptido A {Homo sapiens]; (1736:) Polimerasa ARN 11 dirigida a ADN polipéptido B (Homo sapiens]; (1737:) ADN factor de fragmentación de la subunidad beta (fragmentación del ADN faclor de 40 kDa de la subunidad) (DFF-40) (desoxirribonucleasa activada por caspasa) (DNasa activada por caspasa) (CAD) (nucleasa activada por caspasa) (CPAN); (helicasa 11, HDH 11 =dependiente de ATP anulación de ADN de enzimafKuautoantígeno subunidad grande {N-terminales} (, células humanas HeLa, Péplido Partial , 19 AA] (1738:) ADN; (1739:) ADN ligasa 3 (ADN ligasa 111 ) (polidesoxirribonucleólido sinlasa [ATP] 3); (1740:) ADN ligasa 4 (ADN ligasa IV) (Polideoxiribonucleólido sintasa [ATP] 4); (1741:) ADN ligasa 1 [Homo sapiens]; (1742:) ADN ligasa 111 [Homo sapiens]; (1743:) ADN ligasa IV [Homo sapiens]; (1744:) ADN de la proteína de reparación de genes [Homo sapiens]; (Proteína de reparación de emparejamientos erróneos 1745:) ADN homólogo [Hamo sapiens]; (1746:) ADN de la proteína de reparación de genes Mlh1 (MutL Proteína homólogo 1); (1747:) ADN de la proteína de reparación de genes MIH3 (MutL Proteína homólogo 3); (1748:) AON de la proteína de reparación de genes MLH3 {Homo sapiens]; (Proteína de reparación de emparejamientos erróneos 1749:) AON; (1750:) exotransferasa de nudeotidilo ADN (enzima de adición de término) (transferasa de deoxinucleotidilo terminal) (transferasa terminal); (1751:) ADN polimerasa beta; (1752:) polimerasa de ADN beta 2 [Homo sapiens]; (1753:) ADN polimerasa épsilon, subunidad catalítica A (ADN polimerasa 11 subunidad A); (1754:) ADN polimerasa lambda (Poi Lambda) (ADN polimerasa kappa) (ADN polimerasa beta2) (Poi beta2); (1755:) AON polimerasa subunidad alfa B (ADN polimerasa alfa 70 kDasubunidad); (1756:) ADN polimerasa subunidad gamma 2, precursor mitocondrial (ADN mitocondrial polimerasa accesoria subunidad) (Polg-beta) (MtPoIB) (ADN polimerasa accesoria gamma 55 kDa subunidad) (p55); (1757:) ADN polimerasa thela [Homo sapiens]; (1758 ADN:) primasa subunidad grande, 58 kDa [Homo sapiens]; (1759:) ADN primasa subunidad pequeña, 49 kDa [Homo sapiens]; (Enzima de reparación 1760:) ADN; (1761:) ADN replicación factor de licencias MCM6 (pl05MCM); (1762:) ADN topoisomerasa 1 (ADN topoisomerasa 1); (1763:) ADN topoisomerasa 2 alfa (ADN topoisomerasa 11, alfa isozima); (1764:) ADN topoisomerasa I [Hamo sapiens]; (1765:) ADN topoisomerasa 1, precursor milocondrial (TOPlml); (1766:) ADN topoisomerasa 11 [Homo sapiens]; (1767:) AON topoisomerasa 11, alfa isoenzima [Homo sapiens]; (1768:) ADN topoisomerasa 11, isozima beta [Homo sapiens]; (1769:) ADN (sitio apurinic o apirimidinic) liasa (AP endonucleasa 1) (APEXnucleasa) (APEN) (REF-l de proteína); (1770:) ADN-3-metiladenina glicosilasa (3-metiladenina ADN glicosidasa) (ADPG) (3-alquiladenina ADN glicosilasa) (N-metilpurina-ADN glicosilasa); (1771:) Proteína de unión a ADN [Homo sapiens]; (1772:) Proteína dependiente de ADN quinasa subunidad catalítica (ADN-PK subunidad catalítica) (ADN-PKcs) (DNPK1) (P460); (1773:) polimerasa de ARN dirigida por ADN 11 19 polipéplido kDa (RPS7); (1774:) polimerasa de ARN dirigida por ADN 111 subunidad mayor (RPCI55) (RPC1); (1775:) polimerasa de ARN dirigida por ADN 111 subunidad C (polipéplido 111 62 kDa dirigido por ADN) (polimerasa ARN 111 C62 subunidad) (RPC3); (1776:) DnaJ (Hsp40) homólogo, subfamilia S, miembro 6 isoferma a [Homo sapiens]; (1777:) DnaJ (Hsp40) homólogo, subfamilia B, miembro 6 isoforma b (Homo sapiens]; (1778:) Proteína de acoplamiento 1 [Homo sapiens]; (1779:) dodecenoílo-CoA delta-isomerasa [Homo sapiens]; (1780:) dodecenoílocoenzima A delta isomerasa precursor [Homo sapiens]; (1781:) dolicol monofosfato manosa sintasa (Homo sapiens]; (1782:) manosiltransferasa dolicol-fosfato (manesa de dolicol-fosfato sinlasa) (dolicilo-fosfato beta-Dmanosiltransferasa) (Manosa-P-dolicol sintasa) (MPD sintasa) (DPM sintasa); (1783:) dolicilo-difosfooligosacárido -Proteína glicosiltransferasa 48kDa precursor de la subunidad (Oligosacarilo transferasa 48 kDa subunidad) (DDOST 48 subunidad kDa); (1784:) dolicilo-difosfooligosacárido--proteína glicosiltransferasa 63 kDa subunidad precursor (Ribophorin 11) (RPN-II) (RISIIR); (1785:) dolicilo-difosfooligosacárido-proteína glicosiltransferasa 67 kDa precursor de la subunidad (Riboforina 1) (RPN-I); (1786:) dolicilo-difosfooligosacárido proteina glicosiltransferasa subunidad DADl (oligosacariltransferasa transferasa subunidad DAD1 ) (Defensor contra la muerte celular 1) (DAD1 ); (1787:) dolicilo-difosfooligosacárido -proteína glicosiltransferasa subunidad STT3A (oligosacariltransferasa STT3A transferasa subunidad) (STT3A) (B5) (Proteína integral de membrana 1) (TMC); (1788:) dolicilo-difosfooligosacárido -proteína glicosiltransferasa subunidad STT3S (oligosacariltransferasa STT3B transferasa subunidad) (STT3S) (Fuente de inmunodominantes péptidos asociados a MHC homólogo); (1789:) dolicilo-fosfato polipéptido manosiltransferasa 1 [Homo sapiens]; (1,790:) Manosillransferasa polipéptido dolicilo-fosfato 2, subunidad regulatoria (Homo sapiens]; (1791:) dolicilo-fosfato polipéptido manosillransferasa 3 isoforma 1 [Homo sapiens]; (1792:) dolicilo-fosfato polipéptido manosiltransferasa 3 isoforma 2 [Homo sapiens]; (1793:) Proteína DOlPPl ¡Homo sapiens]; (1794:) dopa descarboxilasa (descarboxilasa de ácido aromático lamino) [Homo sapiens]; (1795:) dopacromo tautomerasa (dopacromo delta-isomerasa, proteína relaciooada coo la tirosina-2) ¡Homo sapiensJ; (1796:) dopa mina precursor beta-hidroxilasa (dopamina beta-monooxigenasa); (1797:) dopamina beta-hidroxilasa precursor [Homo sapiens[; (1798:) adenosina desaminasa ARN de doble cadena; (1799:) ARN de doble hebra específico de adenosina desaminasa (ORADA) (136 Proteína de unión a ARN de doble hebra kDa) (P136) (K88DSRBP) (Proteína de interferón inducible 4) (Proteína IFt-4); (1800:) de doble hebra de ARN específico editasa 1 (ARNds de adenosina desaminasa) (ARN de edición de desaminasa 1) (enzima de edición de ARN 1); (1801:) enzima de edición de ARN de doble hebra de ARN especifico editasa B2 (ARNds adenosina deaminasa B2) (adenosina desaminasa dependiente de ARN 3) (de edición de ARN desaminasa 2) (2); (1802:) Interacciones de proteína-fármaco:) Estructura de sulfonamida de droga complejada con anhidrasa carbónica humana 1; (1803:) ARNds adenosina desaminasa DRADA2a [Homo sapiens]; (1804:) ARNds adenosina desaminasa DRADA2b [Homo sapiens); (1805:) ARNds adenosina desaminasa ORADA2c [Homo sapiens]; (1806:) Dual 3',S'-AMP-cíclico y BPF l1A fosfodiesterasa (AMPc y GMPc fosfodiesterasa l1A); (1807:) Dual oxidasa 1 precursor (NADPH oxidasa tiroidea 1) (oxidasal tiroides) (large NOX 1) (long NOX 1); (1808:) Dual oxidasa 2 precursor (NADPH oxidasa/peroxidasa DUOX2) (NADF tiroides oxidasa 2) (tiroides oxidasa 2) (NADH/NADPH tiroides oxidasa pl38-tox) (p138 tiroides oxidasa) (NOX largo 2) (NOX largo 2); (1809:) quinasa de proteína activada por mitágenos de doble especificidad quinasa 1 (quinasa MAP quinasa 1) (MAPKK 1) (ERK quinasa activador 1) (MAPKlERKquinasa 1) (MEK1); (1810:) especificidad dual MAP quinasa quinasa 3 (quinasa MAP quinasa 3) (MAPKK 3) (MAPKlERK quinasa 3); (1811:) especificidad dual MAP quinasa quinasa 6 (quinasa MAP quinasa 6) (MAPKK 6) (MAPKlERK quinasa 6) (SAPKK3); (1812:) fosfatasa de proteína de especificidad dual 18 (Bajo peso molecular doble especificidad fosfatasa 20); (1813:) fosfatasa de proteína de especificidad dual 23 (fosfatasa de baja masa molecular doble especificidad 3) (lDP-3) (VHl fosfatasa Z); (1814:) quinasa de proteina específica a testis de especificidad dual 1 (quinasa de proteína testicular 1); (1815:) quinasa de proteína específica a testis de especificidad dual 2 (quinasa de proteína testicular 2); (1816:) quinasa regulada por fosfonlación de tirosina de especificidad dual lA (quinasa de proteína minicerebro homólogo) (MNBH) (HP86) (quinasa relacionada con especificidad dual YAK1); (1817:) quinasa de tirosina de fosforilación regulada de especificidad dual 1 B (Mirkquinasa de proteína) (quinasa relacionada coo minicerebro); (1818:) Quinasa regulada por tirosina-fosforilación de doble especificidad 2; (1819:) antígeno Duffy/receptor de quimioquina (glicoproteína Fy) (GpFy) (glicoproteína D) (Plasmodium vivax receptor) (antígeno Cd234); (1820:) dUTP pirofosfatasa isoforma 1 precursor [Homo sapiensJ; (1821:) dUTP pirofosfatasa isoforma 2 [Homo sapiensJ; (1822:) dUTP pirofosfatasa isoforma 3 [Homo sapiens[; (1823:) dUTP pirofosfatasa; (1824:) dinamina 1 isoforma 1 [Homo sapiens); (1825:) dinamina 1 isoforma 2 [Homo sapiens]; (1826:) proteína de tipo dinamina 1 (Proteína Dinamina) (DnmlpNpslppmteína) (DVlP) (miembro de la fami lia dinamina prolina dominio terminal rico en carboxilo) (Dymple) (Proteína relacionada con Dinamina-l) (Proteína de tipo dinamina 4) (Proteína de tipo dinamina IV) (HdynIV); (1827:) cadena ligera de dinaína 1 [Homo sapiensJ; (1828:) Distonina isoforma 1 [Homo sapiens[; (1829:) Distonina isoforma le precursor [Homo sapiens[; (1830:) Distooina isoforma leA precursor [Homo sapiens]; (1831 :) Distonina isoforma leB precursor (Homo sapiens]; (1832:) enzima E-l [Homo sapiens); (1833:) Proteína de unión a E1A p300 [Homo sapiens]; (1834:) Proteína asociada a E1A P300; (1835:) Proteína E2 [Homo sapiens[; (1836:) E2 ubiquitina enzima de conjugación [Horno sapiens]; (1837:) factor de transcripción E2F2 [Homo sapiens]; (1838:) ligasa de ubiquitina E3 IBRDC2 (Proteína que cootiene el dominio IBR 2) (Proteina de dedo RING inducible p53); (1839:) E3 ubiquitina ligasa Triad3 (enzima conjugadora de ubiquitina 7-proteína interactuante 1) (Proteína de dedo de cinc inhibidor de NF-kappa-B) (Proteína que contiene dominio Triad 3); (1840:) E3 Proteína ubiquitina ligas a TRAF7 (TNF asociada al receptor factor 7) (dedo anular y proteína de dominio de repetición WD 1) (Proteína de dedo ANULAR 119); c-CBl (1841:) E3 ubiquitina proteína ligasa CBl (señal de proteína de transducción de CBl) (proto-oncogén) (Casitas de linaje B proto-oncogén) (Proteína de dedo anular 55 linfoma); (1842:) E3 ubiquitina-pmteína ligasa CBl-B (transducción de señales proteína CBl-B) (Proteína SH3 vinculante CBl-B) (Casitas de linaje B limfomaproto-oncogén b) (Proteína de dedo anular 56); (1843:) E3 ubiquitina-proteína ligasa HECTDl (HECT proteína 1 que contiene el dominio) (E3 ligasa para el receptor de la inhibina) (EUUR); (1844:) E3 Nedd4 ubiquitina-proteína ligasa; (1845:) E3 ubiquitina-proteína ligasa proteína Nedd4 (Nedd4-2) (NEDD4 _2); (1846:) respuesta de crecimiento temprano 1 [Homo sapiens); (1847:) inducido por EBV acoplado a G-proteína del receptor 2 (EBI2); (1848:) ECE-l [Homo sapiens]; (1849:) ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 2 isoforma 1 [Homo sapiens); (1850:) trifosfato ectonucleósido difosfohidrolasa 2 isoforma 2 [Homo sapiens[; (1851:) "ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 1 (E-NPP 1) (fosfodiesterasa Ifnucleótido pirofosfatasa 1) (membrane célula plasma glicoproteína PC-l) [Incluye:) fosfodiesterasa alcalina 1; Nucle6tido pirofosfatasa (NPPasa)J _"; (1852:) ectonucleótido pirofosfatasaffosfodiestera 6 precursor (E-NPP6) (NPP6) [Contiene:) Ectonucleótidopirofosfataselfosfodiestera 6 forma soluble]; (1853:) pirofosfatasa ectonucleótidoffosfodiesterasa 7 {Homo sapiens]; (1854:) pirofosfatasa ectonucle6tidoffosfodiesterasa 7 precursor (E-NPP7) (NPP7) (Alcalina esfingomielina fosfodiesterasa) (esfingomielinasa alcalina intestinal) (Alq-SMasa); (1855:) EGF, latrofilina y siete dominios de transmembrana que contiene proteína 1 precursor (EGF-TM7 proteína relacionada con latrofilina) (Proteína ETl); (1856:) similar a EGF que contiene módulo-mucina hormona similar al receptor de 1 precursor (glicoproteína de superficie celular EMR1) (EMRl receptor de la hormona); (1857:) similar a EGF que contiene módulo-mucina hormona similar al receptor de 2precursor (módulo similar a EGF EMR2) (antígeno Cd312); (1858:) similar a EGF3precursor similar al receptor de la hormona de tipo mucina que contiene (módulo EGF que contiene receptor mucina módulo-EMR3); (1859:) módulo de tipo EGF que contiene receptor de hormooa de tipo mucina 4precursor (receptor acoplado a G-proteína 127); (1860:) EGl nueve (C _elegans) homólogo 2isoforma 1 [Homo sapiens]; (1861:) EGL nueve (C.elegans) homólogo 2 isoforma 2 [Hamo sapiens]; (1862:) EGL nueve (C.elegans) homólogo 2 isoforma 3 [Homo sapiens]; (1863:) Egl nueve homólogo 1 (factor prolilo hidroxilasa inducible por hipoxia 2) (HIF-prolilo hidroxilasa 2) (HIF-PH2) (HPH-2) (Proteína que contiene dominio hidroxilasa prol ilo 2) (PHD2) (SM-20); (1864:) Egl nueve homólogo 3 (factor inducible por hipoxia prolilo hidroxilasa 3) (HIF-prolilo hidroxilasa 3) (H1F-PH3) (HPH-1) (Proteina que contiene dominio de hidroxilasa prolilo 3) (PHD3); (1865:) elastasa 1, pancreático [Homo sapiens]; (1866:) elastasa 2, neutrófilos preproteina [Homo sapiens]; (1867:) isoenzima elastasa 4, HSE 1-4 [humana, esputo, péptido parcial, 21 aa]; (1868:) ELAV 1 [Homo sapiens]; (1869:) cotransportador de bicarbonato de sodio electrógeno 1 (cotransporter de bicarbonato de sodio) (Na (+)fHC03 (-) cotransportador) (portador de soluto familia4 miembro 4) (kNBC1); (1870:) Factor de elongación de 2 quinasa (EEF-2 quinasa) (EEF-2K) (calciolcalmodulina dependiente de factor de elongación eucariótico 2 quinasa); (1871:) Elongina B [Homo sapiens]; (1872:) elongina B isoforma a [Homo sapiens]; (1873:) Elongina B isoforma b [Horno sapiens]; (1874:) Elongina C (Horno sapiens]; (1875:) endo-beta-N-acetilglucosaminidasa [Horno sapiens]; (1876:) endonucleasa 111 [Homo sapiens]; (1877:) Proteina endonucleasa 1111 ; (1878:) Endonucleasa VIII tipo 2 (Nei 2) (ADN glicosilasa/AP liasaNeil2) (ADN-(sitio apurinico o apirimidinico) liasa Neil2) (NEH2); (1879:) endopeptidasa homólogo (EC 3.4.21.-) precursor, mitocondrial (versión 2) -humana; (1880:) retículo endoplásmico alfa-manosidasa t [Hamo sapiens]; (1881:) retículo endoplasmático manosilo-oligasacárido1 ,2-alfamanosidasa (ER alfa-1,2-manosidasa) (mallOsidasa clase alfa 18 miembro 1) (Man9GlcNAc2-específicaprocesamientoalfa-manosidasa); (1882:) factor de crecimiento de células endoteliales 1 (derivado de plaquetas) [Horno sapiens]; (1883:) Células endoteliales precursor receptor scavenger (Acetilo LDLreceptor) (Scavenger receptor clase F miembro 1); (1884:) endotelial precursor de lipasa (Iipasa derivada de células endoteliales) (EDL) (EL); (1885:) endotelial precursor a receptor de proteína C (células endoteliales receptor de proteína C) (Proteína activadoa C receptor) (receptor APC) (antígeno Cd201); (1886:) endotelina 1 [Hamo sapiens]; (1887:) endotelina 3 isoforma 1 preproteina [Homo sapiens]; (1888:) endotelina 3 isoforma 2 preproteina [Homo sapiens]; (1889:) endotelina 3 isoforma 3 preproteína [Homo sapiens]; (1890:) precursor del receptor de endotelina B (ETB) (tipo endotelina receptor no selectivo); (1891:) endotelina B proteína similar a receptor 2 precursor (ETBR-LP2) (G-receptor acoplado a proteína 37 1); (1892:) enzima convertidora de endotelina [Homo sapiens]; (1893:) enzima convertidOfa de endotelina 1 {Hamo sapiens); (1894:) enzima convertidora de endotelina isoforma 1A1c [Horno sapiens]; (1895:) enzima convertidora de endotelina 2 isotorma a [Horno sapiens]; (1896:) enzima convertidora de endotelina 2 isoforma b [Homo sapiens]; (1897:) enzima convertidora de endotelina -1 [Homo sapiensJ; (1898:) enzima convertidora de endotelina 2A [Horno sapiens]; (1899:) enzima convertidora de endotelina 28 [Homo sapiens]; (1900:) enzima convertidora de endotelina 1 ¡Horno sapiens]; (1901 :) receptor de endotelina de tipo A [Homo sapiens]; (1902:) endotelina receptor de tipo B isoforma 1 (Homo sapiens]; (1903:) endotelina receptor de tipo B isoforma 2 [Homo sapiens]; (1904:) endotelina-1 precursor receptor (endotelina A receptor) (ET-A) (hET-AR) (ETA-R); (1905:) enzima convertidora de endotelina [Homo sapiens]; (1906:) enzima conversora de endotelina 1 (ECE-1); (1907:) enzima convertidora de endotelina 2 (ECE-2); (1908:) enzima convertidora de endotelina 2B [Hamo sapiens]; (1909:) enzima convertidora de endotelina, isoforma ECE-1 a [Horno sapiens]; (1910:) Enzima convertidora de endotelina, ECE-1 isoforma b [Horno sapiens]; (1911:) enzima convertidora de endotelina; (1912:) enzima convertidora de endotelina 1c [Horno sapiens]; (1913:) enzima convertirodora de endotelina-2C [Hamo sapiens]; (1914:) enzima convertidora de tipo endotelina 1 (Proteína XCE); (1915:) enzima convertidora de endotelina 1 (Horno sapiens]; (1916:) enzima convertidora de endotelina ECEL 1 [Horno sapiens]; (1917:) enolasa 1 [Horno sapiens]; (1918:) enolasa 2 (Horno sapiens]; (1919:) enolasa 3 [Horno sapiens]: (1920:) enoílo-CoA hidratasa:) 3-hidroxiacilo-CoA deshidrogenasa; (1921:) enoílo-coenzima A, hidratasaf3-hidroxiacilo coenzima A deshidrogenasa [Horno sapiens]: (1922:) enterocito factor de diferenciación asociado EDAF-1 [Horno sapiens]; (1923:) enteroquinasa precursor [Horno sapiens]; (1924:) enyol-CoA:) hidratasaf3-hidroxiacilo-CoA deshidrogenasa; (1925:) eosinófilos serina proteasa [Horno sapiens]: (1926:) eosinófilos serina proteasa 1 variante de empalme [Hamo sapiens]; (1927:) efrina receptor EphB2 isoforma 1 precursor [Horno sapiens]; (1928:) receptor efrina EphB2 isoforma 2 precursor (Horno sapiens]; (1929:) efrina tipo A receptor 1 precursor (proteína tirosina receptor de quinasa EPH); (1930:) Efrina tipo A receptor 10 precursor; (1931 :) Efrina tipo A receptor 2 precursor (quinasa de tirosina de receptor de proteína ECK) (quinasa de células epiteliales); (1932:) Efrina tipo A precursor del receptor 3 (quinasa de tirosina de receptor de proteína ETK1) (HEK) (HEK4); (1933:) Efrina tipo A precursor del receptor 4 (quinasa de tirosina de receptor de proteína SEK) (quinasa de tirosina de receptor de proteína HEK8); (1934:) Efrina tipo A receptor 5 precursor (quinasa de tirasina de receptor de proteína EHK-1) (EPH homología quinasa 1) (quinasa de tirosina receptor de proteína HEK7); (1935:) Efrina tipo A precursor del receptor 6 (quinasa de tirosina de receptor de proteína EHK-2) (EPH homología quinasa 2): (1936:) Efrina tipo A precursor del receptor 7 (quinasa de tirosina de receptor de proteína EHK-3) (EPH homología quinasa 3) (quinasa de tirosina de receptor de proteína HEK11); (1937:) Efrina tipo A precursor del receptor 8 (quinasa de tirosina de receptor de proteína EEK) (EPH-Y quinasa relacionada con el ELK) (HEK3); (1938:) Efrina tipo B receptor 1 precursor (quinasa de tirosina de receptor de proteína EPH-2) (NET) (HEK6) (ELK); (1939:) Efrina tipo B receptor 2 precursor (quinasa de tirosina de receptor de proteína EPH3) (ORT) (quinasa de tirosina de receptor de proteína HEK5) (ERK) (NY-REN-47 antígeno): (1940:) Efrina tipo B receptor 3 precursor (quinasa de tirosina de receptor de proteína HEK-2); (1941:) Efrina tipo B receptor 4 precursor (quinasa de tirosina de receptor de proteína HTK); (1942:) Efrina tipo B receptor 6 precursor (qu inasa de tirosina de receptor de proteina defectuoso EPH -6) (HEP); (1943:) factor de crecimiento epidérmico (betaurogastrona) [Homo sapiens]; (1944:) factor de crecimiento de receptor epidérmico de isoforma a [Horno sapiens]; (1945:) factor de crecimiento epidérmico receptor isoforma b [Hamo sapiens]; (1946:) factor de crecimiento epidérmico receptor isoforma c [Horno sapiens]: (1947:) factor de crecimiento epidérmico receptor 5[Oven sapiens]; (1638 :) Uch-L3 deubiquitin enzyme (human) in 1.8 Angstrom Resolution; (1639 :) VCIP135 deubiquitin protein (protein containing valosin p97fp47 complex that interacts with protein P135) (Protein containing valosin p97 / p47 interaction protein complex 1); (1640 :) D-glucuronyl C5epimerase [Oven sapiens]; (1641 :) diacylglycerol quin loop alpha (diglyceride kinase alpha) (DGK-alpha) (DAG kinase alpha) (80 kDa diacylglycerol kinase); (1642 :) diacylglycerol beta kinase (diglyceride beta kinase) (DGK-beta) (DAG kinase beta) (90 kDa diacylglycerol kinase); (1643 :) diacylglycerol kinase delta (diglyceride kinase delta) (DGK-delta) (DAG kinase delta) (130 kDa diacylglycerol kinase); (1 644 :) diacylglycerol gamma kinase (gamma diglyceride kinase) (DGK-gamma) (DAG gamma kinase); (1645 :) gamma diacylglycerol kinase {Oven sapiens]; (1646 :) Kappa diacylglycerol kinase (kappa diglyceride kinase) (DGK-kappa) (DAG kappa kinase) (142 kDa diacylglycerol kinase); (1647 :) Diacylglycerol kinase, beta 1 isoform [Oven sapiens]; (1648 :) Diacylglycerol kinase, beta isoform 2 [Oven sapiens]; (1649 :) Diacylglycerol kinase, delta 130kDa isoform 1 [Oven sapiens]; (1650 :) Diacylglycerol kinase, 130kDa delta isoform 2 [Homo sapiens]; (1651 :) Diacylglycerol kinase, eta isoform 1 [Oven sapiens]; (1652 :) Diacylglycerol kinase, eta isoform 2 [Oven sapiens]; (1653 :) Diacylglycerol kinase, gamma 90 kDa [Oven sapiens]; (1654 :) Diacylglycerol kinase, iota [Oven sapiens]; (1655 :) diacylglycerol O-acyltransferase 1 [Oven sapiens]; (1656 :) diacylglycerol O-acyltransferase 2 (diglyceride acyltransferase 2); (1657 :) diacylglycerol O-acyltransferase 2-type 4 [Oven sapiens]; (1658 :) Diamine acetyltransferase 1 (spermidine / spermineN (1) acetyltransferase 1) (SSAT) (SSAT-1) (Putrescinaacetyltransferase) (polyamine N-acetyltransferase 1); (1659 :) Diamine acetyltransferase 2 (spermidinalspermine-eN (l) acelillransferase 2) (polyamine N-acelyltransferase 2); (1660 :) ami na dioxidase, a copper containing quinone; (1661 :) amine dioxidase; (1662 :) dicarbonylofL-xylulose reductase [Oven sapiens]; (1663 :) DICER1 [Homo sapiens]; (1664 :) dihydrofolate reduclase [Homo sapiens]; (1665 :) dihydrofolalo reductase; (1666 :) dihydrolipoamide acetyltransferase; (1667 :) "Dihydrolipoamide branched chain transacylase (E2 component of branched keto acid dehydrogenase complex; maple syrup urine disease) [Homo sapiens]"; (1668 :) E2 branched dihydrolipoamide chain lransacylase [Homo sapiens]; (1669 :) dihydrolipoamide branched chain transacylase precursor [Oven sapiens]; (1670 :) dihydrolipoamide dehydrogenase precursor [Homo sapiens]; (1671 :) Dihydrolipoamide dehydrogenase binding protein [Oven sapiens]; (1672 :) dihydrolipoamide S-acetyltransferase (component E2 of the pyruvate dehydrogenase complex) [Oven sapiens]; (1673 :) dihydrolipoamide S-acetyltransferase (component E2 of the pyruvate dehydrogenase complex) variant [Homo sapiens]; (1674 :) dihydrolipoamide succinillransferase S (E2 complex component of 2-oxo-glutarate) [Oven sapiens]; (1675 :) S-succinyltransferase dihydrolipoamide (EC 2.3.1.61) -human; (1676 :) dihydrolipoamide succinyltransferase [Oven sapiens]; (1677 :) dihydrolipoamide succinylotransferase; (1678 :) dihydrolipoyl dehydrogenase, milochondrial precursor (dihydrolipoamide dehydrogenase) (glycine Lprotein cleavage system); (1679 :) Dihydrolipoyl Transacylase; (1680 :) Dehydrogenase pyruvate complex dihydrolipoilisin residue acetyltransferase component, mitochondrial precursor complex (E2 subunit pyruvate dehydrogenase complex) (PDCE2) (E2) (70% dehydrogenase pyoCE (Ouhydrolipoamide S) acetyl transferase complex) Milochondrial autoantigen of primary biliary cirrhosis) (PBC) (M2 antigen complex subunit of 70 kDa); (1681 :) succinyltransferase component dihydrolipoilisin residue complex 2-oxoglutarate dehydrogenase complex, mitochondrial precursor (succinyltransferase dihydrolipoamide complex component 2-oxoglutaratedehydrogenase) (E2) (E2K); (1682 :) dihydroorotate dehydrogenase isoform 1 precursor [Homo sapiens]; (1683 :) Dihydraorotate dehydrogenase isoform 2 precursor [Homo sapiens]; (1684 :) dihydroorotate dehydrogenase, mitochondrial precursor (dihydroorotate oxidase) (DHODHase); (1685 :) dihydropteridine reductase (HDHPR) (quinoid dihydropteridine reductase); (1686 :) dihydropyrimidine dehydrogenase [Homo sapiens]; (1687 :) dihydropyrimidine dehydrogenase [NAOP +] precursor (OPO) (OHPOHasa) (dihydrouracil dehydrogenase) (dihydrotimine dehydrogenase); (1688 :) Dihydropyrimidine Dehydrogenase; (1689 :) cofactor dimerization of the hepatocil nuclear factor 1 (HNF1) muscle [Horno sapiens]; (1690 :) dimethylaniline monooxygenase (N-oxide former) (EC 1.14.13.8), hepatic 2-human; (1691 :) dimethylaniline monooxygenase [N-oxide forming agent] 5 (Hepaticnavin containing monooxygenase 5) (FM05) (dimelilaniline oxidase5); (1692 :) dimethylaginine dimelylaminohydrolase 1 [Homo sapiens]; (1693 :) arginine dimethylarginine 2 [Homo sapiens]; (1694 :) precursor dimethylglycine dehydrogenase [Oven sapiens]: (1695 :) OlP2 interaction protein of disc 2 homologue B [Oven sapiens]: (1696 :) DIP2 interaction protein of disc 2 homologue C (Drosophila) (Homo sapiens] ; (1697 :) Homologous Disc 2 OlP2 interaction protein e [Oven sapiens]; (1698 :) OlP2B protein [Oven sapiens]; (1699 :) DIP2C protein [Oven sapiens]; (1700 :) OIP2 protein isoform a [Oven sapiens]; (1701 :) dipeptidase 1 (renal) {Homo sapiens]; (1702 :) Dipeptidase 1 precursor (microsomal dipeptidase) (Renaldipeptidase) (HRDP) (dehydropeptidase-I); (1703 :) Dipeptidase 2 precursor; (1704 :) Dipeptidase 3 precursor, (1705 :) dipeptidyl peptidase 7 preprotein [Oven sapiens]; (1706 :) dipeptidyl peptidase 8 (dipeplidyl peplidase VIII) (OP8) (Prolyldipeptidase DPP8) (Dipeptidyl peptidase IV-related protein) (DPRP-1); (1707 :) dipeptidyl peptidase 8 [Homo sapiens]; (1708 :) dipeptidyl peptidase 8 isoform 1 [Homo sapiens]; (1709 :) dipeptidyl peplidase 8 isoform 2 [Homo sapiens]; (1710 :) dipeplidyl peptidase 8 isoferma 3 [Homo sapiens]; (1711 :) dipeptidyl peptidase 8 isoform 4 {Homo sapiensj; (1712 :) dipeptidyl peptidase 9 (dipeptidyl peptidase IX) (OP9) (Dilpeptidase 9 protein) (OPLP9) (Dipeptidyl peptidase IV 2 related protein) (OPRP-2); (1713 :) dipeptidyl peptidase 111 [Homo sapiens]; (1714 :) dipeptid ilpeptidase 9 [Homo sapiens]; (1715 :) dipeptidylpeptidase IV [Homo sapiensj; (1716 :) Diphosphoinositol polyphosphate phosphohydrolase 1 (DIPP-1) (diadenosine 5 ', 5 "' - P1, P6-hexaphosphate hydrolase 1) (reslo linked to nucleoside diphosphate X motif 3) (Nudix motif 3); (1717: ) Ophosphoinositol polyphosphate phosphohydrolase 2 (OIPP-2) (diadenosine 5 ', 5 "' - Pl, P6-hexaphosphate hydrolase 2) (Rest linked to nucleoside diphosphate X motif 4) (Nudix motif 4); (1718 :) Diphosphoinositol polyphosphalo phosphohydrolase 3 alpha (DIPP-3alpha) (DIPP3 alpha) (hDIPP3alpha) (Diadenosine 5 ', 5 "' - P1, P6-hexaphosphate hydrolase 3 alpha) (nucleoside diphosphate moiety X motif 10) (Nudix motif 10) (hAps2); (1719 :) Diphosfoinositol polyphosphate phosphohydrolase 3 beta (DIPP-3beta) (DIPP3 beta) (hDIPP3beta) (Diadenosine 5 ', 5 "' - P1, P6-hexaphosphate hydrolase 3 beta) (Rest linked to nucleoside diphosphate motif X 11) (Nudix motif 11) (hAps1); (1720 :) diphosphomevalonate decarboxylase Homo sapiens]; (1721 :) Discoidin receptor 2 precursor containing the domain (Discoidin receptor domain 2) (TKT protein receptor tyrosine kinase) (TYRO 10 protein tyrosine kinase) (neurotrophic tyrosine kinase, receptor-related 3) ( Cd167b antigen); (1722 :) Disc 2 interaction protein homolog A; (1723 :) Disc 2 interaction protein homolog C; (1724 :) DLST [Oven sapiens]; (1725 :) DNA (Cytosine-5 -) - melyltransferase 1 (Homo sapiens]; (1726 :) DNA cytosine methyltransferase 3 alpha isoform a [Hamo sapiens]; (1727 :) DNA cytosine methyltransferase 3 alpha isoform b (Homo sapiens] ; (1728 :) DNA cytosine methyltransferase 3 alpha isoform c (Homo sapiens]; (1729 :) DNA cytosine-5 methyltransferase 3 beta isoform 1 [Homo sapiens]; (1730 :) DNA cytosine-5 methyltransferase 3 beta isoform 2 [Oven sapiens]; (1731 :) DNA cytosine-5 methyltransferase 3 beta isoform 3 [Homo sapiens]; (1732 :) DNA cytosine5 methyltransferase 3 beta isoform A6 (Homo sapiens]; (1733 :) DNA dC-> dU-APOSEC publishing enzyme -3F (Apolipoprotein S mRNA-3F catalytic polypeptide editor enzyme); (1734 :) DNA dC-> dU APOBEC-3G editing enzyme (APOBEC-related cytidine deaminase) (ARCO) (APOBEC-related protein) (ARP9) ( CEM1S) (CEM1S); (1735 :) RNA polymerase 11 directed to DNA polypeptide A {Homo sapiens]; (1736 :) RNA polymerase 11 directed to DNA polypeptide B (Homo sapiens]; (1737: ) DNA fragment factor of the beta subunit (40 kDa faclor DNA fragmentation of the subunit) (DFF-40) (caspase activated deoxyribonuclease) (Caspase activated DNase) (CAD) (caspase activated nuclease) (CPAN) ; (helicase 11, HDH 11 = ATP-dependent enzyme DNA cancellation fKuautoantigen large subunit {N-terminals} (, human cells HeLa, Partial Peplid, 19 AA) (1738 :) DNA; (1739 :) DNA ligase 3 (DNA ligase 3 111) (polydeoxyribonucleolide synthase [ATP] 3); (1740 :) DNA ligase 4 (DNA ligase IV) (Polyideoxyribonucleolide synthase [ATP] 4); (1741 :) DNA ligase 1 [Homo sapiens]; (1742 :) DNA ligase 111 [Homo sapiens]; (1743 :) DNA ligase IV [Homo sapiens]; (1744 :) DNA from the gene repair protein [Homo sapiens]; (Wrong match repair protein 1745 :) Homologous DNA [Hamo sapiens ]; (1746 :) Mlh1 gene repair protein DNA (MutL Protein homolog 1); (1747 :) MIH3 gene repair protein DNA (MutL Protein homolog 3); (1748 :) AON protein MLH3 gene repair {Homo sapiens]; (Wrong pairings repair protein 1749 :) AON; (1750 :) DNA nudeotidyl exotransferase (enzyme for the addition of term) (terminal deoxynucleotidyl transferase) (terminal transferase); (1751 :) DNA polymerase beta; (1752 :) beta 2 DNA polymerase [Homo sapiens]; (1753 :) Epsilon DNA polymerase, catalytic subunit A (DNA polymerase 11 subunit A); (1754 :) DNA polymerase lambda (Poi Lambda) (DNA polymerase kappa) (DNA polymerase beta2) (Poi beta2); (1755 :) AON polymerase subunit alpha B (DNA polymerase alpha 70 kDubstance); (1756 :) DNA polymerase subunit gamma 2, mitochondrial precursor (DNA mitochondrial accessory polymerase subunit) (Polg-beta) (MtPoIB) (DNA accessory polymerase gamma 55 kDa subunit) (p55); (1757 :) DNA polymerase thela [Homo sapiens]; (1758 DNA :) large subunit primase, 58 kDa [Homo sapiens]; (1759 :) Small subunit primase DNA, 49 kDa [Homo sapiens]; (1760 repair enzyme :) DNA; (1761 :) DNA replication licensing factor MCM6 (pl05MCM); (1762 :) DNA topoisomerase 1 (DNA topoisomerase 1); (1763 :) DNA topoisomerase 2 alpha (DNA topoisomerase 11, alpha isozyme); (1764 :) DNA topoisomerase I [Hamo sapiens]; (1765 :) DNA topoisomerase 1, milochondrial precursor (TOPlml); (1766 :) DNA topoisomerase 11 [Homo sapiens]; (1767 :) AON topoisomerase 11, alpha isoenzyme [Homo sapiens]; (1768 :) DNA topoisomerase 11, beta isozyme [Homo sapiens]; (1769 :) DNA (apurinic or apirimidinic site) lyase (AP endonuclease 1) (APEXnuclease) (APEN) (protein REF-1); (1770 :) DNA-3-methyladenine glycosylase (3-methyladenine DNA glycosidase) (ADPG) (3-alkyladenine DNA glycosylase) (N-methylpurine-DNA glycosylase); (1771 :) DNA binding protein [Homo sapiens]; (1772 :) DNA-dependent protein kinase catalytic subunit (DNA-PK catalytic subunit) (DNA-PKcs) (DNPK1) (P460); (1773 :) DNA-directed RNA polymerase 11 19 kDa polypeptide (RPS7); (1774 :) DNA-directed RNA polymerase 111 major subunit (RPCI55) (RPC1); (1775 :) DNA-directed RNA polymerase 111 subunit C (DNA-directed 111 62 kDa polypeptide) (RNA polymerase 111 C62 subunit) (RPC3); (1776 :) DnaJ (Hsp40) homologue, subfamily S, member 6 isoferma to [Homo sapiens]; (1777 :) DnaJ (Hsp40) homologue, subfamily B, member 6 isoform b (Homo sapiens]; (1778 :) Coupling protein 1 [Homo sapiens]; (1779 :) dodecenoyl-CoA delta-isomerase [Homo sapiens]; (1780 :) dodecenoylloenzyme A delta isomerase precursor [Homo sapiens]; (1781 :) dolicol monophosphate mannose synthase (Homo sapiens]; (1782 :) mannosyltransferase dolicol phosphate (dolichyl phosphate synthase manesa) (dolicyl phosphate beta-Dmanosyl phosphatetransferase ) (Mannose-P-dolicol synthase) (MPD synthase) (DPM synthase); (1783 :) dolicylo-diphosphooligosaccharide -Protein glycosyltransferase 48kDa subunit precursor (Oligosaccharyl transferase 48 kDa subunit) (DDOST 48 subunit kDa); (1784: ) dolicyl diphosphooligosaccharide - 63 kDa glycosyltransferase protein precursor subunit (Ribophorin 11) (RPN-II) (RISIIR); (1785 :) dolicyl diphosphooligosaccharide protein glycosyltransferase 67 kDa subunit precursor (Riboforin I) (RPN-1) ; (1786 :) dolicyl diphosphooligosaccharide glycosyltransferase protein a DAD1 subunit (oligosacryltransferase transferase subunit DAD1) (Defender against cell death 1) (DAD1); (1787 :) dolicyl diphosphooligosaccharide-glycosyltransferase protein subunit STT3A (oligosaccharyltransferase STT3A transferase subunit) (STT3A) (B5) (Integral membrane protein 1) (TMC); (1788 :) dolicyl diphosphooligosaccharide-glycosyltransferase protein subunit STT3S (oligosaccharyltransferase STT3B transferase subunit) (STT3S) (Source of homologous MHC-associated immunodominant peptides); (1789 :) dolicyl phosphate mannosyltransferase polypeptide 1 [Homo sapiens]; (1,790 :) Manosillransferase dolicyl phosphate 2 polypeptide, regulatory subunit (Homo sapiens]; (1791 :) dolicyl phosphate mannosyl transferase 3 isoform 1 [Homo sapiens]; (1792 :) dolicyl phosphate polypeptide mannosyltransferase 3 isoform 2 [Homo sapiens ]; (1793 :) DOlPPl protein Homo sapiens]; (1794 :) dopa decarboxylase (aromatic acid lamino decarboxylase) [Homo sapiens]; (1795 :) dopachrome tautomerase (dopachrome delta-isomerase, related protein coo tyrosine-2 ) Homo sapiensJ; (1796 :) dopamine precursor beta-hydroxylase (dopamine beta-monooxygenase); (1797 :) dopamine beta-hydroxylase precursor [Homo sapiens [; (1798 :) double chain RNA adenosine deaminase; (1799: ) Adenosine deaminase specific double stranded RNA (ORADA) (136 kDa double stranded RNA binding protein) (P136) (K88DSRBP) (Inducible interferon protein 4) (IFt-4 protein); (1800 :) double strand of specific RNA edite 1 (adenosine deaminase RNAs) (RNA edited n deaminase 1) (RNA-editing enzyme 1); (1801 :) double-stranded RNA editing enzyme of specific RNA edite B2 (RNAs adenosine deaminase B2) (RNA-dependent adenosine deaminase 3) (RNA deaminase 2 edition) (2); (1802 :) Protein-drug interactions :) Sulfonamide structure of drug complexed with human carbonic anhydrase 1; (1803 :) DRADA2a adenosine deaminase RNAs [Homo sapiens]; (1804 :) DRADA2b adenosine deaminase RNAs [Homo sapiens); (1805 :) ORADA2c adenosine deaminase RNAs [Homo sapiens]; (1806 :) Dual 3 ', S'-AMP-cyclic and BPF l1A phosphodiesterase (cAMP and cGMP phosphodiesterase l1A); (1807 :) Dual oxidase 1 precursor (NADPH thyroid oxidase 1) (thyroid oxidasal) (large NOX 1) (long NOX 1); (1808 :) Dual oxidase 2 precursor (NADPH oxidase / peroxidase DUOX2) (NADF thyroid oxidase 2) (thyroid oxidase 2) (NADH / NADPH thyroid oxidase pl38-tox) (p138 thyroid oxidase) (NOX long 2) (NOX long 2) (NOX long 2) ); (1809 :) Protein kinase activated by double specific mitogen kinase 1 (MAP kinase 1 kinase) (MAPKK 1) (ERK kinase activator 1) (MAPKlERKkinase 1) (MEK1); (1810 :) dual specificity MAP kinase kinase 3 (MAP kinase kinase 3) (MAPKK 3) (MAPKlERK kinase 3); (1811 :) dual specificity MAP kinase kinase 6 (MAP kinase kinase 6) (MAPKK 6) (MAPKlERK kinase 6) (SAPKK3); (1812 :) dual specificity protein phosphatase 18 (Low molecular weight double specificity phosphatase 20); (1813 :) dual specificity protein phosphatase 23 (low molecular mass phosphatase double specificity 3) (lDP-3) (VHl phosphatase Z); (1814 :) specific protein kinase to dual specificity testis 1 (testicular protein kinase 1); (1815 :) specific protein kinase to dual specificity testis 2 (testicular protein kinase 2); (1816 :) Tyrosine phosphonlation kinase of dual specificity tyrosine lA (homologous minicerebro protein kinase) (MNBH) (HP86) (YAK1 dual specificity related kinase); (1817 :) Tyrosine kinase of phosphorylation of dual specificity regulated 1 B (Protein Mirkquinase) (related kinase coo minicerebro); (1818 :) Tyrosine-phosphorylation-regulated kinase of double specificity 2; (1819 :) Duffy antigen / chemokine receptor (Fy glycoprotein) (GpFy) (D glycoprotein) (Plasmodium vivax receptor) (Cd234 antigen); (1820 :) dUTP pyrophosphatase isoform 1 precursor [Homo sapiensJ; (1821 :) dUTP pyrophosphatase isoform 2 [Homo sapiensJ; (1822 :) dUTP pyrophosphatase isoform 3 [Homo sapiens [; (1823 :) dUTP pyrophosphatase; (1824 :) dynamine 1 isoform 1 [Homo sapiens); (1825 :) dynamine 1 isoform 2 [Homo sapiens]; (1826 :) Dynamine 1 protein (Dynamine Protein) (DnmlpNpslppmteína) (DVlP) (member of the carboxyl-rich terminal domain proline dynamine) (Dymple) (Dynamine-1 related protein) (Dynamine 4 protein ) (Dynamine IV protein) (HdynIV); (1827 :) dynaine light chain 1 [Homo sapiensJ; (1828 :) Dystonia isoform 1 [Homo sapiens [; (1829 :) Distonin isoform the precursor [Homo sapiens [; (1830 :) Distooin isoform leA precursor [Homo sapiens]; (1831 :) Distonine isoform leB precursor (Homo sapiens]; (1832 :) enzyme E-l [Homo sapiens); (1833 :) E1A p300 binding protein [Homo sapiens]; (1834 :) Protein associated with E1A P300; (1835 :) Protein E2 [Homo sapiens [; (1836 :) E2 ubiquitin conjugation enzyme [Oven sapiens]; (1837 :) E2F2 transcription factor [Homo sapiens]; (1838 :) IBRDC2 E3 ubiquitin ligase (Protein that co-possesses the IBR 2 domain) (P53 inducible RING finger protein); (1839 :) E3 ubiquitin ligase Triad3 (ubiquitin 7-interacting protein 1 conjugate enzyme) (NF-kappa-B inhibitor zinc finger protein) (Protein containing Triad 3 domain); (1840 :) E3 Protein ubiquitin ligands to TRAF7 (TNF associated with receptor factor 7) (ring finger and repeat domain protein WD 1) (Finger protein CANCEL 119); c-CBl (1841 :) E3 ubiquitin CBl protein ligase (CBl transduction protein signal) (proto-oncogene) (Proto-oncogene B lineage Casitas) (Ring finger protein 55 lymphoma); (1842 :) E3 ubiquitin-pmtein ligase CBl-B (signal transduction CBl-B protein) (SH3 binding protein CBl-B) (Lineage houses B lymphomaproto-oncogene b) (Ring finger protein 56); (1843 :) E3 ubiquitin-protein HECTDl ligase (HECT protein 1 containing the domain) (E3 ligase for the inhibin receptor) (EUUR); (1844 :) E3 Nedd4 ubiquitin-protein ligase; (1845 :) E3 ubiquitin-protein ligase protein Nedd4 (Nedd4-2) (NEDD4_2); (1846 :) early growth response 1 [Homo sapiens); (1847 :) EBV-induced coupled to G-protein receptor 2 (EBI2); (1848 :) ECE-l [Homo sapiens]; (1849 :) ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 2 isoform 1 [Homo sapiens); (1850 :) Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 2 isoform 2 [Homo sapiens [; (1851 :) "Ectonucleotide pyrophosphatase / phosphodiesterase 1 (E-NPP 1) (phosphodiesterase Ifnucleotide pyrophosphatase 1) (membrane cell plasma glycoprotein PC-1) [Includes :) alkaline phosphodiesterase 1; Nucle6tido pyrophosphatase (NPPase) J _"; (1852 :) Ectonucleotide pyrophosphatasaffosphodiestera 6 precursor (E-NPP6) (NPP6) [Contains :) Ectonucleotide pyrophosphataselfosphodiestera 6 soluble form]; (1853 :) pyrophosphatase ectonucleotidoffosphodiesterase 7 {Homo sapiens]; (1854 :) Pyrophosphatase ectonucle6tidoffosphodiesterase 7 precursor (E-NPP7) (NPP7) (Alkaline sphingomyelin phosphodiesterase) (intestinal alkaline sphingomyelinase) (Alq-SMase); (1855 :) EGF, latrophilin and seven transmembrane domains containing precursor protein 1 (EGF-TM7 protein related to latrophilin) (ETl protein); (1856 :) similar to EGF containing module-mucin hormone similar to the 1 precursor receptor (EMR1 cell surface glycoprotein) (hormone receptor EMR1); (1857 :) similar to EGF containing module-mucin hormone similar to the 2precursor receptor (module similar to EGF EMR2) (Cd312 antigen); (1858 :) similar to EGF3 precursor similar to the mucin-type hormone receptor it contains (EGF module containing mucin receptor module-EMR3); (1859 :) EGF type module that contains a precursor mucin type hormooa receptor 4 (G-protein coupled receptor 127); (1860 :) EGl nine (C _elegans) homolog 2isoform 1 [Homo sapiens]; (1861 :) EGL nine (C. elegans) counterpart 2 isoform 2 [Hamo sapiens]; (1862 :) EGL nine (C.elegans) homolog 2 isoform 3 [Homo sapiens]; (1863 :) Egl nine homologue 1 (hypoxia-inducible prolyl hydroxylase factor 2) (HIF-prolyl hydroxylase 2) (HIF-PH2) (HPH-2) (Protein containing prol ilo 2 hydroxylase domain) (PHD2) (SM- twenty); (1864 :) Egl nine homolog 3 (factor inducible by hypoxy prolyl hydroxylase 3) (HIF-prolyl hydroxylase 3) (H1F-PH3) (HPH-1) (Protein containing prolyl hydroxylase 3 domain) (PHD3); (1865 :) elastase 1, pancreatic [Homo sapiens]; (1866 :) elastase 2, preprotein neutrophils [Homo sapiens]; (1867 :) isoenzyme elastase 4, HSE 1-4 [human, sputum, partial peptide, 21 aa]; (1868 :) ELAV 1 [Homo sapiens]; (1869 :) Generic sodium bicarbonate cotransporter 1 (sodium bicarbonate cotransporter) (Na (+) fHC03 (-) cotransporter) (solute carrier family4 member 4) (kNBC1); (1870 :) Elongation factor of 2 kinase (EEF-2 kinase) (EEF-2K) (calciolcalmodulin dependent on eukaryotic elongation factor 2 kinase); (1871 :) Elongina B [Homo sapiens]; (1872 :) Elongina B isoform to [Homo sapiens]; (1873 :) Elongina B isoform b [Oven sapiens]; (1874 :) Elongina C (Oven sapiens]; (1875 :) endo-beta-N-acetylglucosaminidase [Oven sapiens]; (1876 :) endonuclease 111 [Homo sapiens]; (1877 :) Endonuclease protein 1111; (1878 :) Endonuclease VIII type 2 (Nei 2) (DNA glycosylase / AP lyaseNeil2) (DNA- (apurinic or apirimidinic site) lyase Neil2) (NEH2); (1879 :) homologous endopeptidase (EC 3.4.21.-) precursor, mitochondrial (version 2) -human; (1880 :) alpha-mannosidase endoplasmic reticulum t [Hamo sapiens]; (1881 :) mannosyl-oligasaccharide endoplasmic reticulum1, 2-alpha-mannosidase (ER alpha-1,2-mannosidase) (mallOsidasa class alpha 18 member 1 ) (Man9GlcNAc2-specific processing alpha-mannosidase); (1882 :) growth factor of endothelial cells 1 (platelet-derived) [Oven sapiens]; (1883 :) Endothelial cells precursor receptor scavenger (Acetyl LDLreceptor) (Scavenger receptor class F member 1 ); (1884 :) endothelial lipase precursor (Iipase derived from endothelial cells) (EDL) (EL); (1885 :) endothelial precursor a protein C receptor (protein C receptor endothelial cells) (Activated protein C receptor) (APC receptor) (Cd201 antigen); (1886 :) endothelin 1 [Hamo sapiens]; (1887 :) endothelin 3 isoform 1 preprotein [Homo sapiens]; (1888 :) endothelin 3 isoform 2 preprotein [Homo sapiens]; (1889 :) endothelin 3 isoform 3 preprotein [Homo sapiens]; (1890 :) precursor of the endothelin B receptor (ETB) (non-selective receptor endothelin type); (1891 :) endothelin B receptor-like protein precursor 2 (ETBR-LP2) (protein-coupled G-receptor 37 1); (1892 :) Endothelin-converting enzyme [Homo sapiens]; (1893 :) Endothelin convertid enzyme 1 {Hamo sapiens); (1894 :) Isoform 1A1c endothelin converting enzyme [Oven sapiens]; (1895 :) Enzyme converting endothelin 2 isotorma to [Oven sapiens]; (1896 :) Endothelin 2 converting enzyme isoform b [Homo sapiens]; (1897 :) Endothelin-converting enzyme -1 [Homo sapiensJ; (1898 :) 2A endothelin converting enzyme [Oven sapiens]; (1899 :) Endothelin-converting enzyme 28 [Homo sapiens]; (1900 :) Endothelin converting enzyme 1 Oven sapiens]; (1901 :) type A endothelin receptor [Homo sapiens]; (1902 :) type B receptor endothelin isoform 1 (Homo sapiens]; (1903 :) type B receptor endothelin isoform 2 [Homo sapiens]; (1904 :) endothelin-1 receptor precursor (endothelin A receptor) (ET-A ) (hET-AR) (ETA-R); (1905 :) endothelin converting enzyme [Homo sapiens]; (1906 :) endothelin converting enzyme 1 (ECE-1); (1907 :) endothelin 2 converting enzyme ( ECE-2); (1908 :) Endothelin 2B converting enzyme [Hamo sapiens]; (1909 :) Endothelin converting enzyme, ECE-1 isoform to [Sapiens oven]; (1910 :) Endothelin converting enzyme, ECE-1 isoform b [Furnace sapiens]; (1911 :) Endothelin converting enzyme; (1912 :) Endothelin converting enzyme 1c [Furnace sapiens]; (1913 :) Endothelin-2C converting enzyme [Hamo sapiens]; (1914 :) Enzyme Endothelin-type converter 1 (Protein XCE); (1915 :) Endothelin-converting enzyme 1 (Oven sapiens]; (1916 :) Endothelin-converting enzyme ECEL 1 [Oven sapiens]; (1917 :) enolasa 1 [Oven sapiens]; (1918 :) enolasa 2 (Oven sapiens]; (1919 :) enolasa 3 [Oven sapiens]: (1920 :) enoílo-CoA hydratase :) 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase; (1921 :) enoílo-coenzyme A, hydratasaf3-hydroxyacyl coenzyme A dehydrogenase [Oven sapiens]: (1922 :) enterocyte associated differentiation factor EDAF-1 [Oven sapiens]; (1923 :) enterokinase precursor [Oven sapiens]; (1924 :) enyol-CoA :) hydratasaf3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase; (1925 :) serine protease eosinophils [Oven sapiens]: (1926 :) serine protease eosinophils 1 splice variant [Hamo sapiens]; (1927 :) efphine receptor EphB2 isoform 1 precursor [Oven sapiens]; (1928 :) EphB2 EphB2 receptor precursor isphorm 2 (Sapiens oven); (1929 :) Ephrin type A precursor receptor 1 (tyrosine protein kinase receptor EPH); (1930 :) Ephrin type A precursor receptor 10; (1931 :) Efrin type A receptor 2 precursor (ECK protein receptor tyrosine kinase) (epithelial cell kinase); (1932 :) Ephrine type A receptor 3 precursor (protein receptor tyrosine kinase ETK1) (HEK) (HEK4); (1933 :) Efrin type A receptor 4 precursor (SEK protein receptor tyrosine kinase) (HEK8 protein receptor tyrosine kinase); (1934 :) Efrin type A receptor 5 precursor (protein receptor tyrosine kinase EHK-1) (EPH homology kinase 1) (HEK7 protein receptor tyrosine kinase); (1935 :) Ephrine type A receptor 6 precursor (EHK-2 protein receptor tyrosine kinase) (EPH kinase homology 2): (1936 :) Efrin type A receptor 7 precursor (EHK-3 protein receptor tyrosine kinase) (EP H homology kinase 3) (HEK11 protein receptor tyrosine kinase); (1937 :) Efrin type A receptor 8 precursor (EEK protein receptor tyrosine kinase) (ELK-related EPH-Y kinase) (HEK3); (1938 :) Ephrin type B receptor 1 precursor (EPH-2 protein receptor tyrosine kinase) (NET) (HEK6) (ELK); (1939 :) Ephrin type B receptor 2 precursor (EPH3 protein receptor tyrosine kinase) (ORT) (HEK5 protein receptor tyrosine kinase) (ERK) (NY-REN-47 antigen): (1940 :) Efrin Type B receptor 3 precursor (HEK-2 protein receptor tyrosine kinase); (1941 :) Efrin type B receptor 4 precursor (HTK protein receptor tyrosine kinase); (1942 :) Ephrin type B receptor 6 precursor (what tyrosine inase of defective protein receptor EPH-6) (HEP); (1943 :) epidermal growth factor (betaurogastrone) [Homo sapiens]; (1944 :) Isoform epidermal receptor growth factor a [Oven sapiens]; (1945 :) Isoform b receptor epidermal growth factor [Hamo sapiens]; (1946 :) isoform receptor epidermal growth factor c [Oven sapiens]: (1947 :) receptor epidermal growth factor 5
65 isotorma d [Homo sapiens[; (1948:) factor de crecimiento epidérmico sustrato vía del receptor 15 [Homo sapiens]; (1949:) precursor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (quinasa de tirosina de receptor de proteina ErbB-1); (1950:) discoidina epitelial que contiene el dominio receptor 1 precursor (discoidina epitelial receptor del dominio 1) (quinasa de tirosina DDR) (quinasa de discoidina de tirosina de receptor) (quinasa de tirosina de proteina CAK) (quinasa de adhesión celular) (TRK E) (quinasa de tirosina de proteína RTK 6) (HGK2) (antígeno Cd167a); (1951:) hidratasa de epóxido 1 (hidratasa de epóxido microsómica) (hidratasa de epóxido); (1952:) hidratasa de epóxido 2 (hidratasa de epóxido soluble) (SEH) (hidratasa de epóxido) (hidratasa de epóxido citosólica) (CEH); (1953:) hidratasa de epáxido 2, citoplásmica {Homo sapiens]; (1954:) epsilon isoforma a de subunidad reguladora 856, proteína de fosfatasa 2A [Homo sapiens]; (1955:) epsilon-trimetillisina 2-oxoglutarato dioxigenasa ¡Homo sapiens]; (1956:) ER Lumen receptor de retención de proteína 1 (KDEL receptor 1) (KDEL endoplásmico receptor de retención de proteína de retículo 1) (MAPK putativo activador de proteína PM23); (1957:) ER lumen proteína de retención receptor 2 (KDEL receptor 2) (KDEL endoplásmico de retículo de proteina de retención receptor 2) (ERD2Proteína 1) (ELP-1 ); (1958:) ER Lumen proteína de retención receptor 3 (receptor KDEL 3) (KDEL endoplásmico de retículo de proteína de retención receptor 3); (1959:) ER01 precursor de la proteína alfa (ER01-lalfa) (Oxidoreductina-1-Lalfa) (oxidoreductina endoplasmática-1 proteína) (ER01-L); (1960:) ER01 precursor de la proteína beta (ER01-Lbeta) (Oxidoreductina-1-Lbeta) (oxidoreductina endoplasmática-1 proteína 8); (1961:) acilfosfatasa de eritrocito 1 isoforma a {Homo sapiens]; (1962:) acilfosfatasa de eritrocitos 1 isoforma b [Homo sapiens]; (1963:) eritrocitos de adenosina mOllOfosfato desaminasa isotorma a 1A [Homo sapiens]; (1964:) adellOsina de eritrocitos isotorma a monofosfato desaminasa 18 [Homo sapiens]; (1965:) adenosina de eritrocitos monofosfato de deaminasa isoforma 1C [Homo sapiens]; (1966:) eritropoyetina precursor del receptor (EPO-R); (1967:) estradiol 17 beta-deshidrogenasa 8 [Homo sapiens]; (1968:) EstradioI 17-beta-deshidrogenasa 1 (17-beta-hidroxisteroide dehidrogenasa 1) (17-beta-HSD 1) (Placental17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa) (20 alfa-hidroxisteroide dehidrogenasa) (20-alfa-HSD) (E2DH); (1969:) Estradiol 17-beta-deshidrogenasa 12 (17-beta-HSD 12) (17-beta-hidroxisteroide deshidrogenasa 12) (3-cetoacilo-CoAreductasa) (KAR); (1970:) Estradiol 17-beta-deshidrogenasa 2 (HSD 17-beta-2) (MicrosomaI17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa) (20 alfa-hidroxisteroide dehidrogenasa) (20-alfa-HSD) (E20H); (1971 :) receptor de estrógeno (ER) (receptor estradiol) (ER-alfa); (1972:) estrógeno receptor beta (ERbeta); (1973:) relacionados con los receptores de estrógenos alfa [Homo sapiens); (1974:) receptor relacionado con el estrógeno gamma (estrógeno proteína 3 relacionada con el receptor) (ERR gamma-2); (1975:) etanolamina quinasa 1 isoforma a {Homo sapiensJ; (1976:) etanolamina quinasa 1 isoforma b {Homo sapiensJ; (1977:) ets variante del gen 6 [Homo sapiens]; (1978:) traducción eucariótica factor de iniciación de 2-alfa quinasa 1 (factor de iniciación eucariótico regulado por Heme eIF-2-alfa quinasa) (inhibidor regulado por Heme) (represor controlado por Heme) (HCR) (factor de iniciación de hemina sensible 2 alfa quinasa); (1979:) traducción eucariótica factor de iniciación de 2-alfa quinasa 2 [Homo sapiens]; (1980:) traducción eucariótica factor de iniciación de 2 alfa quinasa 3 precursor (PRKR retículo endoplasmático quinasa) (pancreático eIF2-alfaquinasa) (HsPEK); (1981:) traducción eucariótica factor de iniciación 4 gamma 2 (eIF-4-gamma 2) (eIF4G 2) (eIF4G 2) (p97) (Proteína asociada por muerte 5) (DAP-5); (1982:) interleucina evolutivamente relacionada 1 beta de la enzima convertidora [Homo sapiens]; (1983:) Exostosina 2 (glucuroniltransferasa-galactosilo-proteoglican4-alfaN-acetilglucosamin iltra nsferasa) (A Ifa-1 ,4-N-acetil hexosa min ilotransferasa EXTL2) (Alfa-Gal NAcTEXTL2) (Proteína relacionada con EXT-2); (1984:) receptor extracelular de detección de calcio precursor (CaSR) (célula paratiroidea receptor sensible al calcio); (1985:) FAD sintetasa isoforma 1 [Homo sapiens]; (1986:) FAD1 f1avina adenina dinucleótido sintetasa homólogo (S. cerevisiae) [Homo sapiens]; (1987:) FADO-homóloga ICElCED-3proteasa [Homo sapiens); (1988:) FAO--sintetasa (PP591) [Homo sapiens]; (1989:) FAD-sintetasa (Homo sapiens[; (1990:) Proteína FAM808 [Homo sapiens]; (1991 :) familia con similitud de secuencia 80, miembro A [Homo sapiens]; (1992:) familia con similitud de secuencia 80, miembro 8 [Homo sapiens); (1993:) Fanconi grupo anemia complementación 02 isotorma a {Homo sapiens[; (1994:) Fanconi grupo anemia complementación 02 isotorma b [Homo sapiens]; (1995:) Fanconi grupo anemia 02 proteína (Proteína FACD2); (1996:) anemia de Fanconi, grupo complementario G [Homo sapiens]; (1997:) Extremo de aguas arriba proteína de unión al elemento-2 (Proteína de unión FUSI8LE-2) (proteína reguladora de escision de tipo KH) (KSRP) (p75); (1998:) farnesilo difosfato sintasa [Homo sapiens]; (1999:) enzima convertidora de proteínas farnesiladas 1 [Homo sapiens]; (2000:) enzima convertidora de proteínas famesiladas 2 (Homo sapiens]; (2001:) farnesilo-difosfato farnesiltransferasa 1 {Homo sapiens[; (enzima convertidora de proteína de dominio de muerte de interleucina 1 b2 {Homo sapiens] 2002:) Fas-asociado; (2003:) Fas-asociado a traves de dominio de muerte [Homo sapiens]; (2004:) hidrolasa de amida de ácido graso {Homo sapiens]; (2005:) enzima vinculante a AMP de ácido graso CoA de tipo ligasa [Horno sapiens]; (2006:) graso ácido coenzima A ligasa 5 {Homo sapiens]; (2007:) ácido graso desaturasa 2 [Homo sapiens[; (2008:) ácido graso omega-hidroxilasa (4A citocromo P450); (2009:) ácido graso sintasa [Homo sapiens]; (2010:) ácido graso coenzima A ligasa, de cadena larga 5 [Horno sapiens]; (2011:) F8P2 [Homo sapiens]; (2012:) Fc receptor de proteina 2precursor (SH2 Proteina de anclaje de fosfatasa que contiene dominio 1) (Fc receptor homólogo 2) (FcRH2) (Proteína asociada a la translocación de inmunoglobulina del receptor 4); (2013:) Fc similar al receptor de proteína 5 precursor (gen asodado a translocación de inmunoglobulina receptor 2 proteína) (8XMAS1) (antígeno Cd307); (2014:) Felina virus de la leucemia subgrupo proteina relacionada con el receptor C 1 (Leucina de felina receptor del virus del subgrupo C) (hFLVCR); (2015:) ferredoxina 1 precursor {Homo sapiens]; (2016:) ferredoxina reductasa isoforma 1 precursor [Homo sapiens]; (2017:) ferredoxina reductasa isotorma 2 precursor [Homo sapiens[; (2018:) ferroquelatasa (protoporfiria) [Homo sapiens]; (2019:) ferroquelatasa (Homo sapiens]; (2020:) isotorma a ferroquelatasa a precursor [Homo sapiens]; (2021:) isotorma a ferroquelatasa b precursor [Homo sapiens]; (2022:) precursor ferroquelatasa [Homo sapiens]; (2023:) ferroquelatasa, precursor mitocondrial (protoherno ferro-liasa) (sintetasa Heme); (2024:) fibrinógeno, alfa polipéptido isoforma alfa preproteina [Horno sapiens]; (2025:) fibrinógeno, isofOfma alfa polipéptido alfa-E preproteína [Hamo sapiens]; (2026:) proteína de activación de fibroblastos, subunidad alfa [Hamo sapiens]: (2027:) factor de crecimiento de fibroblastos 23 precursor [Homo sapiens]; (2028:) factor de de crecimiento de fibroblastos receptor 2 precursor (FGFR-2) (factor de crecimiento de queratinocito del receptor 2) (antigeno Cd332); (2029:) factar de crecimiento de fibroblastos receptor 3 precursor (FGFR-3) (CD333antígeno); (2030:) de crecimiento de fibroblastos receptor del factor de 4 precursor (FGFR-4) (CD334antígeno); (2031:) factor de crecimiento fibroblástico similar al receptor de 1 precursor (Proteína FGFreceptor 1) (factor de crecimiento de fibroblastos receptor 5) (Proteína FGFR) (FGF homóloga del receptor del factor); (2032:) fibronectina 1 isoforma 1 preproteína ¡Homo sapiens]; (2033:) fibronectina 1 isoforma 2 preproteína [Homo sapiens]; (2034:) fibronectina 1 isoforma 3 preproteína [Homo sapiens]; (2035:) fibronectina 1 isoforma 4 preproteína (Homo sapiens]; (2036:) fibronectina 1 isoforma 5 preproteína [Hamo sapiens]; (2037:) fibronectina 1 isofarma 6 preproteína [Hamo sapiens]; (2038:) fibronectina 1 isoforma 7 preproteína [Hamo sapiens]; (2039:) FK506 y rapamicina proteína de unión (FKBP12) (RMN, 20 estructuras); (2040:) FK506 y rapamicina proteína de unión (FKBP12) (RMN, estructura minimizada promedia excluyendo interacciones electrostáticas); (2041 :) FK506 y rapamicina proteína de unión (FKBP12) (RMN, estructura minimizada promedia); (2042:) FK506 proteína de unión 12-rapamicina Proteína asociada 1 [Hamo sapiens]; (2043:) Proteína de unión FK506 5 [Hamo sapiens]; (2044:) Proteína de unión a FK506 10 precursor (peptidilo-pmlilo cis-transisomerasa) (PPlasa) (rotamasa) (Proteína kDa FK506 yinculante 65) (FKBP65) (inmunofilina FKBP65); (2045:) de unión a FK506-Proteína 1A (peptidilo-prolilo cis-trans isomerasa) (PPlase) (rotamasa) (12 kDa FKBP) (FKBP12) (inmunofilina FKBP12); (2046:) FK506-Proteína de unión 1A [Homo sapiens]; (2047:) FK506-Proteína de unión 1 B (peptidilo-prolilo cis-trans isomerasa 18) (PPlasa 1 B) (rotamasa 1 B) (12,6 kDa FKBP) (FKBP-12,6) (Inmunofilina FKBP12.6) (h-FKBP-12); (2048:) FK506Proteína de unión 1 B isoforma a [Homo sapiens]; (2049:) FK506-Proteína de unión 1 B isoforma b [Homo sapiens]; (2050:) FK506-Proteína de unión 2 precursor (peptidilo-prolilo cis-transisomerasa) (PPlasa) (rotamasa) (13 kDa FKBP) (FKBP-13); (2051:) FK506 Proteína de uniórJ 3 (peptidilo-prolilo isomerasa cis-trans) (PPlasa) (rotamasa) (25 kDa FKBP) (FKBP-25) (rapamicina selectiva inmunofilina de 25 kDa); (2052:) FK506 Proteína de unión 4 [Horno sapiens]; (2053:) FK506 Proteína de uniórJ 5 (peptidilo-prolilo cis-trans isomerasa) (PPlasa) (rota masa) (51 kDa FK506 Proteína vinculante) (FKBP-51) (54kDa progesterona inmunofilina asociada al receptor) (FKBP54) (P54) (antígeno FF1) (HSP90 vinculante inmunofilina) (Proteína regulada con andrógeno 6); (2054:) proteína de unión a FK506-6 [Homo sapiens]; (2055:) FK506-Proteína de unión a precursor 9 (peptidiloprolilo cis-transisomerasa) (PPlasa) (rota masa); (2056:) precursor del receptor de citocina FL (quinasa de tirosina de receptor de proteína FLT3) (quinasa de tirosina de células 1 STEM) (STK-1) (antígeno Cd135); (2057:) Proteína FLAD1 [Homo sapiens]; (2058:) FLAME-1 [Hamo sapiens]; (2059:) FLAME-1-beta [Homo sapiens]; (2060:) FLAME-1-delta [Homo sapiens]; (2061 :) FLAME-1-gamma [Hamo sapiens]; (2062:) solapa específica de estructura de endonucleasa 1 [Horno sapiens]; (2063:) adenina dinucleótido de f1ayina sintetasa isoforma 1 [Horno sapiens]; (2064 :) adenina dinucleótido de f1avina sintetasa isoforma 2 [Hamo sapiens]; (2065:) f1avina que contiene monooxigenasa 1 [Homo sapiens]; (2066:) flavina que contiene monooxigenasa 2 (no funcional) [Homo sapiens]; (2067:) f1avina que contiene monooxigenasa 4 [Homo sapiens]; (2068:) f1avina que contiene monooxigenasa 5 [Horno sapiens]; (2069:) Flayin reductasa (FR) (NAOPH dependiente de diaforasa) (NAOPHf1avinreductasa) (FLR) (biliverdina reductasa B) (BVR-B) (biliverdina-IXbeta-reductasa) (proteína de unión a hemo verde) (GHBP); (2070:) FLlCE Proteína inhibidora forma larga [Homo sapiens]; (2071 :) Proteína FLJ00013 [Horno sapiens]; (2072:) Proteína FLJ00207 [Hamo sapiens]; (2073:) Proteína FLJ00405 [Homo sapiens]; (2074:) FLJ11011 [Homo sapiens]; (2075:) Proteína FLJ12389 [Homo sapiens]; (2076:) FLJ13855 [Homo sapiens]; (2077:) Proteína FlJ20581 [Hamo sapiens]; (2078:) Proteína FlJ21963 [Horno sapiens]; (2079:) receptor fMetleu-Fe (fMlP receptor) (N-formilo receptor del péptido) (FPR) (Péptido de N-tOfmilo receptor quimioatrayente); (Receptor relacionado con FMlP-2080:) I (FMlP-RI) (Iipoxina A4 receptor) (receptor lXA4) (formilo de péptido similar al receptor 1) (RFP) (HM63); (2081 :) receptor relacionado con FMlP II (FMlP-R-Jl) (Form ilo de péptido receptor 2); (2082:) quinasa de tirosina relacionada con fms 1 (faclor de crecimiento endotelial vascular/receptor del factor de permeabilidad vascular) [Homo sapiens]; (2083:) folato hidrolasa 1 isofOfma 1 [Hamo sapiens]; (2084:) folato hidrolasa 1 isoforma 2 [Homo sapiens]: (2085:) folato precursor del receptor alfa (FR-alfa) (receptor de 10lato 1) (receptor de folato, adulto) (Proteína de adulto tolato vinculante) (FBP) (antígeno de ovario asociado a tumor MOv18) (células KB FBP); (2086:) folato precursor beta receptor (FR-beta) (receptor de folato 2) (receptor de folato, fetal/de la placenta) (proteína de unión folato placentario) (FBP); (2087:) folato precursor del receptor gamma (FR-gamma) (receptor de folato 3); (2088:) hormona estimulante de foliculo precursor receptor (FSH-R) (receptor folitropina); (2089:) sintasa folilpoliglutamato isoforma a precursor [Horno sapiensj; (2090:) sintasa folilpoliglutamato isoforma b [Horno sapiens]; (2091:) sintasa folilpoliglutamato, precursor mitocondrial (sintetasa folilpoli-gamma-glutamato) (FPGS) (Tetrahidrofolato sintasa) (Tetrahidrofolilpoliglutamato sintasa); (2092:) "Formimidoiltransferasa-ciclodeaminasa (formimillOtransferasa-ciclodeaminasa) (FTCD) (lCHC1) [Incluye: glutamato formimidoiltransferasa (glutamato formiminotransferasa) (glutamato formiltransferasa); Formímídoiltetrahídrofolatociclodeaminasa (ciclodeaminasa Formiminotetrahidrofolato)]."; (2093:) formiminotransferasa ciclodeaminasa [Homo sapiens]; (2094:) gen tríada histidina frágil [Hamo sapiens]; (2095:) frataxina isoforma 1 preproteina [Hamo sapiens]; (2096:) frataxina isoforma 2 preproteína [Homo sapiens]; (2097:) ácido graso libre receptor 1 (G-receptor acoplado a proteina 40); (2098:) ácido graso libre receptor2 (Greceptor acoplado a proteína 43); (2099:) ácido graso libre receptor 3 (G-receptor acoplado a proteína 41 ); (2100:) rizado-l precursor (Fz-l) (hFzl) (FzE1 ); (2101:) rizado-lO precursor (Fz-1D) (hFzl0) (FzE7); (2102:) rizado-2 precursOf (Fz-2) (hFz2) (FzE2); (2103:) rizado 3-precursor (Fz-3) (hFz3); (2104:) rizad0-4 precursor (Fz4) (hFz4) (FzE4); (2105:) rizado-5 precursor (Fz-5) (hFz5) (FzE5); (2106:) rizado-6 precursor (Fz-6) (hFz6); (2107:) rizado-7 precursor (Fz-7) (hFz7) (FzE3); (2108:) rizado-8 precursor (Fz-8) (hFz8); (2109:) rizado-9 precursor (Fz-9) (hFz9) (FzE6) (antígeno Cd349); (2110:) fructosamina 3 quinasa {Horno sapiens]; (2111:) fructosamina-3 relacionada con la quinasa de proteínas {Horno sapiens]; (2112:) fructosa-1 ,6-bisfosfatasa ]Homo sapiens]; (2113:) fructosa-1,6-bisfosfatasa 1 (D-fructosa-1,6-bisfosfat01 -fosfohidrolasa 1) (FBPasa 1); (2114:) fructosa-1,6-bisfosfatasa 1 {Horno sapiens]; (2115:) fructosa-1 ,6-bisfosfatasa 1 variante [Horno sapiens]; (2116:) fructosa-1 ,6-bisfosfatasa 2 [Horno sapiens]; (2117:) fructosa-1 ,6-bisfosfatasa isoenzima 2 (D-fructosa-1,6bisfosfat01-fosfohidrolasa 2) (FBPasa 2); (2118:) fructosa-l ,6-bisfosfatasa; (2119:) fructosa-6-fosfato, 2-quinasa Ifructosa-2,6-bisfosfatasa [Horno sapiens]; (2120:) fructosa bifosfato aldolasa A (aldolasa de tipo muscular) (cancer de pulmones antigeno NY-LU-1); (2121:) fructosa bifosfato aldolasa B (aldolasa de tipo de higado); (2122:) fructosa bifosfato aldolasa e (aldolasa de tipo cerebral); (2123:) fructosa-bifosfato aldolasa C [Horno sapiens]; (2124:) fucoquinasa [Horno sapiens]; (2125:) guanilotransferasa fucosa-1-fosfalo [Horno sapiens]; (2126:) Fucosa-l-fosfato guanililtransferasa (fucosa pirofosforilasa PIB-L-) (PIB-L-fucosa difosforilasa); (2127:) fucosidasa, alfa-L-1, tejido [Horno sapiens]; (2128:) fucosidasa, alfa-L-2, plasma (Horno sapiens); (2129:) fucosillransferasa 1 {Horno sapiens]; (2130:) osiltransferasa fuc-2 (estado secretor incluido) [Horno sapiens]; (2131:) fucosiltransferasa 3 (galactósido 3 (4)-L-fucosiltransferasa, grupo Lewisblood incluidos) [Horno sapiens]; (2132:) fucosiltransferasa 5 [Horno sapiens); (2133:) fucosiltransferasa 8 isoforma a [Horno sapiens); (2134:) fucosillransferasa 8 isoforma b (Horno sapiens]; (2135:) fucosiltransferasa 8 isoforma c [Horno sapiens); (2136:) Proteína relacionada con fukutina [Horno sapiens); (2137:) fumarato hidralasa precursor [Horno sapiens]; (2138:) fumarilacetoacetasa (fumarilacetoacetato hidrolasa) (Beta-dicetonasa) (FAA); (2139:) fumarilacetoacetato hidrolasa (fumarilacetoacetasa) [Horno sapiens); (2140:) furina (enzima de escisión de aminoácidos básicos emparejados) [Horno sapiens]; (2141:) furina precursor (enzima de escisión de residuo de aminoácido básico emparejado) (PACE) (enzima de procesamiento di básica); (2142:) preproteina furina [Horno sapiens); (2143:) Proteina fusionada de dedos homólogo (FT1 ); (2144:) FXYD dominio que contiene el regulador de Iransporte de iones 3 isoforma 1 precursor (Horno sapiens); (2145:) FXYD dominio que contiene el regulador de transporte de iones 3 isoforma a 2 precursor [Horno sapiens); (2146:) FXYD ion que contiene el dominio regulador de transporte 2 isoforma 1 [Horno sapiens]; (2147:) FXYD ion que contiene el dominio regulador de transporte 2 isoforma 2 [Horno sapiens); (2148:) FXYD regulador de transporte de iones que conliene el dominio 5 [Horno sapiens); (2149:) FXYD regulador de transporte de iones que contiene el dominio 6 (Horno sapiens); (2150:) regulador de transporte iónico que contiene dominio FXYD 7 [Horno sapiens]; (2151:) G receplor acoplado a proteína ácido biliar 1 [Horno sapiens]; (2152:) interactor de G-proteína de receptor acoplado a quinasa 2 isoforma 1 (Horno sapiens); (2153:) interactor de quinasa de receptor acoplado a G-proteina 2 isoforma 2 [Horno sapiens); (2154:) receptor acoplado a interactor de quinasa de G-proteina 2 isoforma 3 (Horno sapiens); (2155:) Receptor acoplado a interactor de quinasa de G-proteína 2 isoforma 4 (Horno sapiens); (2156:) ADN g licosilasa de timina específica a desajuste GfT; (2157:) Precursor de la proteína G6b; (2158:) factor de transcripción de proteína GA, subunidad alfa (60 kD) [Horno sapiens] vinculante; (2159:) GABA (A) Proteína asociada al receptor [Horno sapiens); (2160:) Galactocerebrosidase precursor (GALCERasa) (galactosilceramidasa) (galactosilceramida beta-galaclosidasa) (Galactocerebrosidebeta-galactosidasa); (2161:) galactoquinasa (Galactosa quinasa); (2162:) galactoquinasa 1 [Horno sapiens]; (2163:) mutarolasa galactosa (aldosa 1epimerasa) [Horno sapiens); (2164:) galactosa-1-fosfato uridil transferasa [Horno sapiens); (2165:) galaclosa-lfosfato uridil Iransferasa; (2166:) galaclosa-l -fosfato uridililtransferasa(Gal-l -Puridililtransferasa) (UDP-glucosa hexosa-1-fosfatouridililtransferasa); (2167:) uridililtransferasa galactosa-l -fosfato [Horno sapiensJ; (2168:) galactosa-3-0-sulfotransferasa [Horno sapiens); (2169:) galactosa-3-0-sulfotransferasa 2 (GaI3ST-2) (Galbeta1 3GaINAc3'-sulfotransferasa 2) (8eta-galactosa-3-0-sulfotransferasa 2) (Glicoproteína bela-Gal-3'sulfotransferasa 2); (2170:) galactosa-3-0-sulfotransferasa 2 (Horno sapiens); (2171:) galactosidasa, alfa [Horno sapiens]; (2172:) galactosidasa, beta 1 [Horno sapiens); (2173:) Galactósido 2-alfa-L-fucosiltransferasa 1 (PIB-Lfucosa: beta-D-galactósido 2-alfa-L -fucosiltransferasa 1) (alfa (1,2) FT 1) (fucosiltransferasa 1) (grupo sanguineo H alfa2-fucosiltransferasa); (2174:) galactósido 2-alfa-L-fucosiltransferasa 2 (PIB-L-fucosa: beta-D-galaclósido 2alfa-L-fucosillransferasa 2) (Alfa (1 ,2) FT 2) (Fucosilo-transferasa 2) (secretor grupo de sangre alfa-2fucosillransferasa) (secretor factor) (Se) (SE2); (2175:) galactósido 3 (4)-L-fucosiltransferasa (grupo sanguíneo Lewisalfa-4-fucosillransferasa) (Lewis FT) (fucosiltransferasa 3) (FUCT-111); (2176:) Proteína asociada a galactosilo transferasa [Horno sapiens]; (2177:) galactosilceramidasa (CE 3.2.1.46) precursor -humana; (2178:) galactosilceramidasa isoforma a precursor {Horno sapiens); (2179:) isoforma a galactosilceramidasa b precursor [Horno sapiens); (2180:) Proteina de galactosilgalactosilxilosilo 3-beta-glucuronosiltransferasa 1 (beta-l ,3glucuroniltransferasa 1) (glucuronosiltransferasa-P) (GlcAT-P) (UDP-GlcUA glicoproteína beta-1,3glucurooiltransferasa) (GlcUAT-PAG); (2181:) Galactosilgalactosilxilosilo proteína 3-bela-glucuronosiltransferasa 2 (Beta-l ,3-glucuronillransferasa 2) (glucuronosiltransferasa-S) (GlcAT-S) (UDP-glucuronosiltransferasa-S) (GlcAT-D); (2182:) galaclosilgalaclosilxilosilo proteina 3-beta-glucuronosiltransferasa 2 [Horno sapiens); (2183:) GalaclosilGalactosilxilosilo proteina 3-beta-glucuronosiltransferasa 3 (Beta-l ,3-glucurooiltransferasa 3) (Glucuronosiltransferasa -1) (GlcAT-I) (UDP-GlcUA: Gal beta-1 ,3-Gal-R glucoroniltransferasa) (GlcUAT-t); (2184:) galanina receptor de tipo 1 (GAL1-R) (GALR1); (2185:) galanina receptor de tipo 2 (GAL2-R) (GALR2); (2186:) galanina receptor de tipo 3 (GAL3-R) (GALR3); (2187:) galctocerebrosidasa; (2188:) galeclina 3 [Horno sapiens]; (2189:) GalNAc 4-sulfolransferasa [Horno sapiens); (2190:) gamma isoforma a de B55 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa 2 isoforma un [Horno sapiens]; (2191:) gamma isoforma a de B55 subunidad reguladora, la proteína fosfalasa 2 isoforma b [Horno sapiens); (2192:) gamma lsoforma a de 856 subunidad reguladora, la proteina fosfatasa 2Aisoforma un [Horno sapiens]; (2193:) gamma isoforma a de B56 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa 2Aisoforma b [Homo sapiens]; (2194:) gamma isoforma a de 856 subunidad reguladora, la proteina fosfatasa 2Aisoforma c [Homo sapiens]: (2195:) gamma isoforma a de 856 subunidad reguladora, la proteína fosfatasa 2Aisoforma d {Homo sapiens]: (2196:) Gamma-aminobutírico tipo ácido receptor 8, subunidad 1 precursor (GABA-8 receptor 1) (GABA-B-R1) (Gb1 ); (2197:) Gamma-aminobutírico tipo ácido receptor 8, subunidad 2 precursor (GABA-B receptor 2) (GABA-8-R2) (Gb2) (GABABR2) (receptor acoplado a G-proteina 51) (HG20): (2198:) gamma-butirobetaína dioxigenasa [Homo sapiens]: (2199:) gamma-catenina [Homo sapiens): (2200:) gamma-glutamilo carboxilasa [Homo sapiens]; (2201:) gamma-glutamilo hidrolasa (EC 3.4.19.9)humana; (2202:) Gamma-glutamilo hidrolasa precursor (Gamma-Glu-X carboxipeptidasa) (conjugasa) (GH): (2203:) gamma-glutamilo hidrolasa precursor [Homo sapiens]; (2204:) gamma-glutamiltransferasa 1 precursor [Horno sapiens]; (2205:) "Gamma-glutamiltransferasa 5 precursor (Gamma-glutamyltranspeptidasa 5) (actividad 1 Gamma-glutamilo) (GGT-rel) [Contiene· Gamma-glutamilo 5 cadena pesada; cadena ligera Gammaglutamiltransferasa 5]."; (2206:) Actividad gamma-glutamiltransferasa 1 [Homo sapiens]; (2207:) Actividad gamma-glutam iltransferasa 4 [Homo sapiens]; (2208:) "Gamma-glutamilo 1 precursor (Gammaglutamiltransferasa 1) (GGT 1) (CD224 antígeno) [Contiene:) Gamma-glutamiltranspeptidasa 1 cadena pesada: Gamma-glutamilo 1 cadena ligera]."; (2209:) Proteína relacionada con transpeptidasa gamma-glutmilo; (2210:) Gamma-secretasa subunidad APH-1A (APH-1a) (Aph-1 alfa) (factor presenilina-estabilizaci6n); (2211 :) subunidad gamma-secretasa PEN-2 (Proteína potenciador de presenilina 2); (2212:) gangliósido específico de alfa-2, 8-polisialiltransferasa; (2213:) gástrico preproteína polipéptido inhibidor [Homo sapiens]; (2214:) gástrico precursor del receptor polipéptido inhibidor (GIP-R) (insulinotrópico dependiente de glucosa receptor polipéptido); (2215:) precursor gástrico de la lipasa {Homo sapiens]: (2216:) precursor gástrico triacilglicerol lipasa (Iipasa gástrica) (GL): (2217:) gastrinafcolecístoquinina de tipo receptor b (receptor CCK-B) (CCK-8R) (Colecistocinina-2 receptor) (CCK2-R); (2218:) liberador de gastrina péptido isotorma 1 preproteína [Homo sapiens]; (2219:) gastrina-péptido liberador de la isoferma 2 prepreteína [Homo sapiens]; (2220:) liberador de gastrina péptido isoferma 3 preproteína [Homo sapiens]; (2221 :) gastrina-receptor del péptido liberador (GRP-R) (bombesina receptor de preferencia por GRP); (2222:) GCNT2 {Homo sapiens]; (2223:) Proteína GCNT3 {Homo sapiens]; (2224:) GDNF receptor de la familia de alfa-1 precursor (TFG-alfa-1) (GDNF receptor alfa) (GDNFR-alfa) (rGFrelacionado beta-factor neurotrófico receptor 1) (RET ligando 1); (2225:) receptor de la familia GDNF alfa-2 precursor (TFG-alfa-2) (Neurturina receptor alfa) (NTNR-alfa) (NRTNR-alfa) (receptor del factor neurotrófico relacionado con TGF-beta-2) (beta receptor GDNF) (GDNFR-beta) (RET ligando 2); (2226:) GDNF receptor de la familia de alfa-3 precursor (rFG-alfa-3); (2227:) GDNF receptor de la familia de alfa-4 precursor (rFG-alfa-4) (Persefina receptor); (2228:) precursor alfa receptor de fami lia GDNF; (2229:) PIB-D-manosa-4,6-deshidratasa [Horno sapiens]: (2230:) Pirofosforilasa PIB-L-fucosa [Homo sapiens]; (2231 :) PIB-manosa 4,6-deshidratasa [Horno sapiens]: (2232:) Pirofosforilasa Pl8-manosa A [Homo sapiens]: (2233:) PIB-manosa pirofosforilasa B isoferma 1 {Homo sapiens]: (2234:) PIB-manosa pirofosforilasa 8 isoferma 2 [Homo sapiens]; (2235:) gelatinasa, colagenasa tipo IV {N-terminales} [humanos, neutrófilos, péptido parcial, 19 aa]: (2236:) gefirina [Homo sapiens]: (2237:) gefirina isoforma 1 [Homo sapiens]; (2238:) gefirina isoforma 2 [Homo sapiens]; (2239:) geranilgeranilo difosfato sintasa 1 isoforma a [Homo sapiens]: (2240:) geranilgeranilo difosfato sintasa 1 isotorma b [Homo sapiens]: (2241:) geranilgeranilo transferasa 11 [Homo sapiens]; (2242:) geranilgeranilo transferasa tipo 2 subunidad alfa (tipo geranilo geranilo 11 subunidad alfa) (Rab geranilogeranilotransferasa alfa subunidad) (Rab geranilo-geranilotransferasa subunidad alfa) (RabGG transferasa alfa) (Rab GGTasa alfa); (2243:) Geranilogeranilo transferasa tipo 2 de la subunidad beta (geranilo geranilo tipo 11 subunidad beta) (Rab geranilogeranilotransferasa subunidad beta) (Rab geranilo-geranilotransferasa subunidad beta) (Rab GGtransferasa beta) (Rab GGTasa beta): (2244:) precursor de grelina [Homo sapiens]; (2245:) GlcNac-1-P transferasa [Homo sapiens]; (2246:) precursor GlcNAc-fosfotransferasa [Homo sapiens]; (2247:) globósido alfa-1,3-N-acetilgalactosaminilotransferasa 1 (Forssmanglicolipido proteína sintetasa); (2248:) glomulina [Homo sapiens]; (2249:) precursor del receptor de glucagón (GL-R); (2250:) péptido semejante al glucag6n 1 precursor del receptor (GLP-1 receptor) (GLP-1 -R) (GLP-1 R); (2251:) de tipo glUcagÓfl precursor del receptor del péptiC2 (GLP-2 receptOf) (GLP-2R) (GLP-2R); (2252:) glucano (1 ,4-alfa), enzima de ramificación 1 (enzima glucógeno ramificación) [Homo sapiens]: (2253:) glucano, enzima de ramificación 1 variante [Homo sapiens]: (2254:) precursor glucocerebrosidasa [Homo sapiens]: (2255:) receptor de glucocorticoides (GR): (2256:) glucoquinasa (hexoquinasa 4) (hexoquinasa tipo IV) (HK IV) (HK4) (hexoquinasa -D): (2257:) isofOfma a glucoquinasa 1 (Homo sapiens]; (2258:) isoforma a glucoquinasa 2 [Homo sapiens]; (2259:) isoforma a glucoquinasa 3 [Homo sapiens]; (2260:) glucoquinasa Proteína reguladora (regulador de la glucoquinasa); (2261:) glucoquinasa Proteína reguladora [Homo sapiens]; (2262:) glucosamina (N-acetilo}-6-sulfatasa precursor [Homo sapiens]: (2263:) glucosamina aminotransferasa fructosa-6-fosfato [Horno sapiens]; (2264:) glucosaminilo (N-acetilo) transferasa 1, núcleo 2 (beta-1 ,6-N-acetilglucosaminiltransferasa) [Homo sapiens]; (2265:) glucosaminilo (N-acetilo) transferasa 2, enzima de ramificación I (grupo sanguineo 1) [Homo sapiens]; (2266:) glucosaminilo (N-acetilo) transferasa 2, 1ramificación de la enzima isoforma A [Homo sapiens]: (2267:) glucosaminilo (N-acetilo) transferasa 2, 1ramificación de la enzima isoforma 8 [Homo sapiens]: (2268:) glucosaminilo (N-acetilo) transferasa 2, 1ramificación de la enzima isotorma C [Homo sapiens]; (2269:) glucosaminilo (N-acetilo) transferasa 2, 1ramificación de la enzima, isotorma 8 [Homo sapiens]; (2270:) glucosaminilo (N-acetilo) transferasa 3, tipo mucina [Homo sapiens]; (2271 :) glucosa fosfato isomerasa [Homo sapiens]; (2272:) transportador de glucosa 4 [Horno sapiens]; (2273:) glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) (G-6-Pasa); (2274:) glucosa-6-fosfatasa, la subunidad catalítica [Homo sapiens]; (2275:) de glucosa-6-fosfato 1-deshidrogenasa (G6PD); (2276:) glucosa-6-fosfato deshidrogenasa isotorma a [Homo sapiens]; (2277:) glucosa-6-tosfato deshidrogenasa isoforma b [Homo sapiens]: (2278:) "glucosidasa, alfa; neutral C [Homo sapiens]"; (2279:) glucuronidasa, beta {Homo sapiens]: (2280:) Glucuronilotransferasa [Homo sapiens]; (2281:) glucoroniltransferasa I [Homo sapiens]; (2282:) glutamato [NMDA] receptor subunidad 3A precursor (subtipo de receptor de N-metilo-D-aspartato NR3A) (NMDAR-L); (2283:) glutamato [NMDA] receptor subunidad 3B precursor (subtipo de receptor de N-metilo-D-aspartato NR3B) (NR3B) (NMDAR3B); (2284 :) glutamato ]NMDA] subunidad del receptor epsilon 1 precursor (N-metiloD-aspartato subtipo de receptor 2A) (NR2A) (NMDAR2A) (hNR2A); (2285:) glutamato [NMDA] subunidad del receptor epsiloN2 precursor (N-metiloD-aspartato subtipo de receptor 2B) (NR2B) (NMDAR2B) (N-metiloD-aspartato receptor subunidad 3) (NR3) (hNR3); (2286:) glutamato [NMDA] subunidad del receptor epsilon 3 precursor (Nmetilo D-aspartato subtipo de receplor 2C) (NR2C) (NMDAR2C); (2287:) glutamato [NMDA] subunidad del receptor epsiloN4precursor (N-metiloD-aspartato subtipo de receptor 2D) (NR2D) (NMDAR2D) (EB11); (2288:) glutamato [NMDA] subunidad del receptor zeta 1 precursor (N-metilo-D-aspartato subunidad del receptor NR1); (2289:) glutamato carboxipeptidasa 2 (glutamato carboxipeptidasa 11) (glutamato membrana carboxipeptidasa) (mGCP) (dipeptidasa ácida vinculada N-acetilada alfa 1) (NAALADasa 1) (carboxipeptidasa Pteroilpoli-gammaglutamato) (folilpoli-gamma-glutamato carboxipeptidasa) (FGCP) (Folatohidrolasa 1) (Próstata especifica antígeno de membrana) (PSMA) (PSM); (2290:) glutamato descarboxilasa 1 (glutamato descarboxilasa 67 kDa isoforma a) (GAD-67) (67 kDa descarboxilasa del ácido glutámico); (2291:) glutamato descarboxilasa 1 isoforma a GAD25 ¡Homo sapiens]; (2292:) glutamato descarboxilasa 1 isoforma a GAD67 ¡Horno sapiens]; (2293:) glutamato descarboxilasa 2 [Horno sapiens]; (2294:) glutamato deshidrogenasa 1 [Horno sapiens]; (2295:) glutamato deshidrogenasa 1, precursor mitocondrial (GDH); (2296:) glutamato deshidrogenasa 2 [Horno sapiens]; (2297:) glutamato receptor 1 precursor (GluR-1) (GluR-A) (GluR-K1) (glutamato receptor ionotrópico, AMPA 1) (receptor glutamato selectivo por AMPA 1); (2298:) receptor de glutamato 2 precursor (GluR-2) (GluR-B) (GluRK2) (receptor de glutamato ionotrópicoo, AMPA 2) (receptor glutamato selectivo por AMPA 2); (2299:) glutamato receptor 3 precursor (GluR-3) (GluR-C) (GluR-K3) (glutamato receptor ionotrópico, AMPA 3) (receptor glutamato selectivo por AMPA3); (2300:) glutamato receptor 4 precursor (GluR4) (GluR4) (GluR-D) (Glutamato receptor ionotrópico, AMPA 4) (AMPA selectivo del receptor de glutamato 4); (2301 :) receptor de glutamato delta-1 precursor de la subunidad (GluR delta-1); (2302:) receptor de glutamato delta-2 precursor subunidad (GluR delta2); (2303:) receptor de glutamato, ionotrópicos de kainato 1 precursor (Receptor de glutamato 5) (GluRS) (GluR5) (aminoácidos excitatorios receptor de ácido 3) (EAA3); (2304:) receptor de glutamato, ionotrópicos de kainat02 precursor (Receptor de glutamato 6) (GluR6) (GluR6) (aminoácidos excitatorios receptor de ácido 4) (EAA4); (2305:) receptor de glutamato, cainato ionotrópico 3 precursor (Receptor de glutamato 7) (GluR7) (GluR7) (aminoácidos excitatorios receptor de ácido 5) (EAA5); (2306:) receptor de glutamato, cainato ionotrópico 4 precursor (Receptor de glutamato KA1) (KA1) (aminoácidos excitatorios receptor de ácido 1) (EAA1); (2307:) receptor de glutamato, cainato ionotrópico 5 precursor (Receptor de glutamato KA2) (KA2) (aminoácidos excitatorios receptor de ácido 2) (EAA2); (2308:) glutamato-5-semideshidrogenasa aldehída (EC 1.2.1.41) humano (fragmentos); (2309:) glutamato cisteína ligasa subunidad catalítica (Gamma-glutamilcisteína sintetasa) (Gamma-ECS) (GCS cadena pesada); (Proteína reguladora 2310:) glutamato-cisteína ligasa [Horno sapiens]; (Ligasa 2311:) glutamato-cisteína, subunidad catalítica [Horno sapiens]; (Deshidrogenasa 2312:) glutámico gamma-semialdehido; (2313:) glutamina sa 2 [Homo sapiens]; (2314:) glutamina sa C [Horno sapiens]; (2315:) glutamina sintetasa [Homo sapiens]; (Precursor ciclotransferasa 2316:) glutaminilo-péptido [Horno sapiens]; (2317:) glutaminilo-ARNt sintetasa (glutamina -ARNt ligasa) (GlnRS); (2318:) glutaminilo-ARNt sintetasa [Horno sapiens]; (2319:) Glutaredoxina-2, precursor mitocondrial; (2320:) glutarilo-CoA deshidrogenasa [Homo sapiens]; (2321:) glutarilo-CoA DE-hidrogenasa, precursor mitocondrial (GCD); (2322:) glutarilo-eoenzima A deshidrogenasa isoforma a precursor [Horno sapiens]; (2323:) glutarilo--coenzima A deshidrogenasa isoforma b precursor {Horno sapiens]; (2324:) glutatión peroxidasa (Horno sapiens); (2325:) glutatión peroxidasa isoforma 1A1 ¡Homo sapiens]; (2326:) glutati6n peroxidasa isoforma 1A2 [Homo sapiens]; (2327:) glutatión peroxidasa 4 isoforma precursor {Horno sapiens]; (2328:) glutatión peroxidasa 4 isoforma precursor b [Horno sapiens]; (Peroxidasa 4 isoforma precursor 2329:) glutatión C [Homo sapiens]; (2330:) El glutatiÓfl reductasa (EC1.6.4.2) (oxidada) Complejo con glutatión de disulfuro y NADP +; (2331 :) El glutatión reductasa (EC1.6.4.2) carboximelilado en cys 58 complejo con la fosfato; (2332:) El glutatión reduclasa (EC1 .6.4.2) complejo con glutatión y fosfato unido covalentemente; (2333:) El glutatión reduclasa (EC1 .6.4.2) Modificado por BCNU (1,3Bis{2-doroetilo)-1-nitrosourea) en Cys 58 complejado con fosfato; (2334:) El glutatión reductasa (EC1 .6.4.2) modificado por Hecnu (1 -(2-doroetilo)--3-(2-hidroxietilo)-1-nitrosourea) En Cys 58 complejado con fosfato; (2335:) glutatión reductasa [Horno sapiens]; (2336:) La glutatión reductasa, precursor mitocondrial (GR) (GRasa); (2337:) glutati6n S-transferasa A1 [Horno sapiens]; (2338:) glutatión S-transferasa A3 [Homo sapiens]; (2339:) glutatión S-transferasa A4 (glutation S-transferasa A4-4) (miembro GSTdase-alfa 4); (2340:) glutatión S-transferasa A4 [Hamo sapiens]; (2341 :) glutatión S-transferasa M1 isoforma 1 [Homo sapiens]; (2342:) glutatión S-transferasa M1 isoforma 2 [Horno sapiens]; (2343:) glutati6n S-transferasa M3 [Horno sapiens]; (2344:) glutatión Stransferasa Mu 1 (GSTM1 -1) (GST clasa-mu 1) (GSTM1a-1a) (GSTM1b-1b) (HB subunidad 4) (GTH4); (2345:) glutatión S-transferasa theta 1 {Horno sapiens]; (2346:) glutatión S-transferasa theta-1 (GST clase--theta-1) (Glutatióntransferasa T1-1); (2347:) glutalión transferasa [Horno sapiens]; (2348:) Iransferasa glutatión A4-4 [Horno sapiens]; (2349:) glutatión transferasa kappa 1 [Horno sapiens]; (2350:) transferasa glutatión T1 -1 [Horno sapiens]; (2351:) glutatión transferasa zeta isoforma 1A1 [Horno sapiens]; (2352:) glutatión transferasa zeta isoforma 1A2 [Horno sapiens]; (2353:) glutalión transferasa zeta 1 isoforma 3 [Horno sapiens]; (Transferasa 2354:) glutatión; (2355:) gliceralmaldehido-3-fosfato deshidrogenasa [Horno sapiens]; (2356:) glicerol quinasa (ATP: glicerol 3-fosfotransferasa) (gliceroquinasa) (GK); (2357:) glicerol quinasa, testículo específico 1 (ATP: glicerol3-fosfotransferasa) (gliceroquinasa) (GK); (2358:) glicerol quinasa, testículo específic02 (ATP: glicerol3fosfotransferasa) (gliceroquinasa) (GK); (2359:) glicerol-3-fosfato deshidrogenasa 2 (mitocondrial) [Horno sapiens]; (2360:) El glicerol-3-fosfato dehidrogenasa, precursor mitocondrial (GPD-M) (GPOH-M) (mtGPO); (2361:) glicina amidinotransferasa (L-arginina: glicina amidinotransferasa) {Homo sapiens]; (2362:) glicina amidinotransferasa, precursor mitocondrial (L-arginina: glicina amidinotransferasa) (Transamidinase) (AT); (2363:) glicina e-acetiltransferasa (2-amino-3-cetobutirato coenzima aligasa) {Hamo sapiens]; (2364:) glicina precursor C-acetiltransferasa ¡Homo sapiens]; (2365:) sistema de escisión de glicina proteína H, precursor mitocondrial; (2366:) sistema de escisión de glicina proteína H (portador aminometilo) [Homo sapiens]; (2367:) glicina deshidrogenasa (descarboxilación) [Homo sapiens]; (2368:) glicina N-metilotransferasa ¡Homo sapiens]; (2369:) Glicina subunidad del receptor alfa-1 precursor (receptor de glicina 48 kOa subunidad) (Glicina receptor subunidad estricnina vinculante); (Precursor 2370:) Glicina subunidad del receptor alfa-2; (2371:) Glicina subunidad del receptor precursor alfa-3; (2372:) receptor de glicina precursor de la subunidad beta (Glicina receptor 58 kOasubunidad); (2373:) glicina-N-aciltransferasa isoforma a ¡Homo sapiens]; (2374:) glicina-Nacillransferasa isoforma b [Homo sapiens); (2375:) glicoasparaginasa; (2376:) glucógeno [almidón] sintasa, hígado; (2377:) glucógeno [almidón] sintasa, músculo; (2378:) "enzima de desramificación de glucógeno (deramificación de glucógeno) ¡Incluye: 4-alfa-glucanotransferasa (oligo-1 ,4-1 ,4-glucantransferasa); amilo-alfa1,6-glucosidasa (amiI0-1,6-glucosidasa) (Oextrin6-alfa-0-glucosidasa)]. "; (2379:) glucógeno enzima desramificante [Homo sapiens]; (2380:) desramificación de enzima de glucógeno isoforma 1 [Homo sapiens]; (2381:) enzima de desramificación de glucógeno isoforma 2 [Homo sapiens]; (2382:) desramificación de enzima de glucógeno isoforma 3 [Homo sapiens]; (2383:) desramificación de enzima de glucógeno isoforma 4 {Homo sapiens]; (2384:) desramificación de enzima de glucógeno isoforma 6 (Homo sapiens]; (2385:) glucógeno fosforilasa (Homo sapiens); (2386:) glucógeno fosforilasa, la forma del cerebro; (2387:) glucógeno fosforilasa, la forma del hígado; (2388:) glucógeno fosforilasa, la forma muscular (Miofosforilasa); (2389:) glucógeno sintasa quinasa 3 beta [Homo sapiens]; (2390:) glucógeno sintasa quinasa-3 beta (GSK-3 beta); (2391 :) enzima de desramificación de glucógeno (Horno sapiens]; (2392:) glicoforina A precursor [Horno sapiens]; (2393:) glicoproteína V (plaquetas) ¡Homo sapiens); (2394:) glicoproteina-fucosilgalactosidealfa-Nacetilgalactosaminiltransferasa (CE 2.4.1.40) A1 alelo (validado]-humana; (2395:) glicosilfosfalidilinositol fosfolipasa específica 01 isoforma 1 precursor {Homo sapiens]; (2396:) glicosilfosfatidilinositol fosfolipasa específica 01 isofonna a 2 precursor [Homo sapiens]; (2397:) péptido de glicilo N-tetradecanoiltransferasa 1 (Péptido N-miristoillransferasa 1) (miristoílo-CoA: proteína N-miristoiltransferasa 1) (NMT 1) (Tipo I Nmiristoiltransferasa); (2398:) glicilo-ARNt sintelasa [Homo sapiens]; (2399:) glioxalasa I (Homo sapiens]; (2400:) glio:xilato reductasalhidroxipiruvato reductasa [Homo sapiens]; (2401 :) glioxilato reductasafreductasa hidroxipiruvato; (2402:) GM2 precursor activador gangli6sido [Horno sapiens); (2403:) Golgi autoantígeno, golgin subfamilia A, 2 (Hamo sapiens]; (2404:) golgin autoantigeno, golgin subfam ilia b, macrogolgin (señal con transmembrana), 1 [Homo sapiens]; (2405:) reensamblaje de apilamiento de proteína Golgi 1 (Homo sapiens]; (2406:) Golgi-específica brefeldina A-resistencia de nucleótidos de guanina factor de intercambio 1 (BFA resistente GEF 1); (2407:) Golli-MBP isoforma 1 (Horno sapiens); (2408:) Golli-MBP isoforma 2 [Homo sapiensJ; (2409:) hormona liberadora de gonadotropina 11 receptor (tipo 11 del receptor de GnRH) (GnRH-II-R); (241 0:) receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (receptor de GnRH) (GnRH-R); (2411:) O enzima carboxipeptidasa gp180 [Homo sapiens); (241 2:) GPI manosiltransferasa 1 (GPI manosiltransferasa 1) (GPI-MT1) (ciase biosíntesis de proteínas M fosfatidilinositol-glicano) (PIG-M); (2413:) GPI manosiltransferasa 2 (GPI manosiltransferasa 11) (GPI-MT-II) (clase biosíntesis V Proteína fosfatidilinositol-glicano) (PIG-V); (2414:) GPI componente transamidasa PIG-T precursor (fosfatidilinositol-glicano clase biosintesis de proteínas T); (2415:) anclaje GPI transamidasa precursor (GPI transamidasa) (Proteína K clase biosintesis de fosfatidilinositol-glicano) (PIG-K) (hGPI8); (2416:) G-proteina del receptor de ácido biliar acoplada 1 (de tipo membrana receptor para ácido biliar) (M-BAR) (hGPeR19) (BG37) (hBG37 ); (2417:) receptor acoplado a G-proteína 120 (G-receptor acoplado a proteína PGR4) (G-receptor acoplado a proteina GT01) (G-proteina del receptor 129 acoplado); (2418:) receptor acoplado a G-proteína 143 (albinismo ocular tipo 1 proteína); (2419:) receptor acoplado a Gproteina 15 (BOB); (2420:) receptor acoplado a G-proteína 56 precursor (Proteina TM7XN1 ); (2421:) receptor acoplado a G-proteína 64 precursor (proteína 6 de epidídimo específico) (receptor HE6); (2422:) receptor acoplado a G-proteína 98 precursor (susceptibilidad audiogénica monogénica proteina 1 homólogo) (G-receptor muy grande acoplado a proteína 1) (síndrome de Usher proteína de tipo 2C); (2423:) fami lia del receptor de grupo C precursor 5 miembro B acoplado a G-proteina (gen retinoico inducido por ácido de proteína 2) (RAIG-2) (A-69G12.1); (2424:) fam ilia C de receptor acoplado a G-proteína grupo 5 miembro e precursor e (gen retinoico inducido por ácido proteína 3) (RAIG-3); (2425:) G-proteína de fam ilia C de receptor acoplado a grupo 5 miembro de D; (2426:) fam ilia del receptor de C grupo 6 acoplado a G-proteína de miembro de un precursor (hGPRC6A) (G-receptOl" acoplado a proteína 33) (hGPCR33); (2427:) proteína 1 de cabeza granulada homólogo (factor de transcripción CP2 2) (factor de transcripción LBP-32) (NH32) (mamífero de cabeza granulada ); (2428:) granulocitos precursor del receptor del factor estimulante de colonias (G-CSF-R) (antígeno Cd114); (2429:) macrofagos de granulocitos precursor de factor estimulante de colonias receptor cadena alfa (GM-CSF-R-alfa) (GMR) (antigeno Cd116) (CDw116); (2430:) granzima A precursor (linfocitos T citotóxicos proteínasa 1) (factor Hanukkah) (factor H) (HF) (granzima-1) (CTL Iríptasa); (2431 :) granzima precursor b (células T serina proteasa 13E) (linfocitos T citotóxicos proteínasa 2) (Linfocitos proteasa) (SEeT) (granzima-2) (catepsina G 1) (CTSGL 1) (CTLA-1) (Proteina de limfocito humano) (HLP) (C11 ); (2432:) precursor b granzima {Homo sapiens]; (2433:) granzima H precursor (linfocitos T citotóxicos proteínasa ) (Catepsina G 2) (CTSGl2) (CCP-X) (serina cilotóxica proleasa e ) (CSP-C); (2434:) granzima precursor M [Homo sapiens); (2435:) opsina sensible al verde (pigmento fotorreceptor cono verde); (2436:) Grupo 3 fosfolipasa secretora precursor A2 (Grupo 111 fosfolipasa secretora A2) (fosfatidilcolina 2-acilhidrolasa GIII) (GllIsPlA2); (2437:) grupo 111 secretada fosfolipasa A2 (Homo sapiens]; 565 isotorma d [Homo sapiens [; (1948 :) substrate epidermal growth factor receptor pathway 15 [Homo sapiens]; (1949 :) epidermal growth factor receptor precursor (ErbB-1 protein receptor tyrosine kinase); (1950 :) Epithelial discoidin containing the precursor receptor 1 domain domain (domain 1 receptor epithelial discoidin) (DDR tyrosine kinase) (receptor tyrosine discoidin kinase) (CAK protein tyrosine kinase) (cell adhesion kinase) (TRK E) (RTK 6 protein tyrosine kinase) (HGK2) (Cd167a antigen); (1951 :) Epoxide Hydratase 1 (Microsomal Epoxy Hydratase) (Epoxide Hydratase); (1952 :) Epoxy Hydratase 2 (Soluble Epoxy Hydratase) (SEH) (Epoxy Hydratase) (Cytosolic Epoxy Hydratase) (CEH); (1953 :) Epoxide hydtase 2, cytoplasmic {Homo sapiens]; (1954 :) epsilon isoform a regulatory subunit 856, phosphatase protein 2A [Homo sapiens]; (1955 :) epsilon-trimethyllisine 2-oxoglutarate dioxygenase Homo sapiens]; (1956 :) ER Lumen protein retention receptor 1 (KDEL receptor 1) (KDEL endoplasmic protein retention receptor reticulum 1) (MAPK putative protein activator PM23); (1957 :) ER lumen receptor retention protein 2 (KDEL receptor 2) (KDEL endoplasmic reticulum retention protein receptor 2) (ERD2 Protein 1) (ELP-1); (1958 :) ER Lumen receptor retention protein 3 (KDEL receptor 3) (KDEL endoplasmic reticulum receptor retention protein 3); (1959 :) ER01 alpha protein precursor (ER01-lalfa) (Oxidoreductin-1-Lalfa) (endoplasmic oxidoreductin-1 protein) (ER01-L); (1960 :) ER01 beta protein precursor (ER01-Lbeta) (Oxidoreductin-1-Lbeta) (endoplasmic oxidoreductin-1 protein 8); (1961 :) Erythrocyte acylphosphatase 1 isoform a {Homo sapiens]; (1962 :) erythrocyte acylphosphatase 1 isoform b [Homo sapiens]; (1963 :) adenosine erythrocyte mOllOphosphate deaminase isotorma at 1A [Homo sapiens]; (1964 :) adellosine of erythrocytes isotorma to monophosphate deaminase 18 [Homo sapiens]; (1965 :) erythrocyte adenosine monophosphate deaminase isoform 1C [Homo sapiens]; (1966 :) receptor precursor erythropoietin (EPO-R); (1967 :) estradiol 17 beta-dehydrogenase 8 [Homo sapiens]; (1968 :) EstradioI 17-beta-dehydrogenase 1 (17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1) (17-beta-HSD 1) (Placental17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase) (20 alpha-hydroxysteroid dehydrogenase) (20-alpha-HSD) (E2DH); (1969 :) Estradiol 17-beta-dehydrogenase 12 (17-beta-HSD 12) (17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 12) (3-ketoacyl-CoAreductase) (KAR); (1970 :) Estradiol 17-beta-dehydrogenase 2 (HSD 17-beta-2) (MicrosomaI17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase) (20 alpha-hydroxysteroid dehydrogenase) (20-alpha-HSD) (E20H); (1971 :) estrogen receptor (ER) (estradiol receptor) (ER-alpha); (1972 :) estrogen receptor beta (ERbeta); (1973 :) related to alpha estrogen receptors [Homo sapiens); (1974 :) receptor related to estrogen gamma (estrogen protein 3 receptor related) (ERR gamma-2); (1975 :) ethanolamine kinase 1 isoform a {Homo sapiensJ; (1976 :) ethanolamine kinase 1 isoform b {Homo sapiensJ; (1977 :) ets variant of gene 6 [Homo sapiens]; (1978 :) eukaryotic translation 2-alpha kinase 1 initiation factor (Heme regulated eukaryotic initiation factor eIF-2-alpha kinase) (Heme regulated inhibitor) (Heme controlled repressor) (HCR) (initiation factor sensitive hemin 2 alpha kinase); (1979 :) eukaryotic translation 2-alpha kinase 2 initiation factor [Homo sapiens]; (1980 :) eukaryotic translation initiation factor of 2 alpha kinase 3 precursor (PRKR endoplasmic reticulum kinase) (pancreatic eIF2-alpha kinase) (HsPEK); (1981 :) eukaryotic translation initiation factor 4 gamma 2 (eIF-4-gamma 2) (eIF4G 2) (eIF4G 2) (p97) (Death Associated Protein 5) (DAP-5); (1982 :) Evolutionarily related interleukin 1 beta of the converting enzyme [Homo sapiens]; (1983 :) Exostosine 2 (glucuronyltransferase-galactosyl-proteoglycan4-alphaN-acetylglucosamin iltra nsferase) (A Ifa-1, 4-N-acetyl hexose min ilotransferase EXTL2) (Alpha-Gal NAcTEXTL2) (EXT-2-related protein); (1984 :) precursor calcium detection extracellular receptor (CaSR) (parathyroid cell calcium sensitive receptor); (1985 :) FAD synthetase isoform 1 [Homo sapiens]; (1986 :) FAD1 f1avina adenine dinucleotide synthetase homolog (S. cerevisiae) [Homo sapiens]; (1987 :) FADO-homologous ICElCED-3protease [Homo sapiens); (1988 :) FAO - synthetase (PP591) [Homo sapiens]; (1989 :) FAD-synthetase (Homo sapiens [; (1990 :) Protein FAM808 [Homo sapiens]; (1991 :) family with sequence similarity 80, member A [Homo sapiens]; (1992 :) family with sequence similarity 80, member 8 [Homo sapiens); (1993 :) Fanconi group anemia complementation 02 isotorma a {Homo sapiens [; (1994 :) Fanconi group anemia complementation 02 isotorma b [Homo sapiens]; (1995 :) Fanconi group anemia 02 protein (Protein FACD2); (1996 :) Fanconi anemia, complementary group G [Homo sapiens]; (1997 :) Upstream end element-2 binding protein (FUSI8LE-2 binding protein) (KH type cleavage regulatory protein) (KSRP) (p75); (1998 :) farnesyl diphosphate synthase [Homo sapiens]; (1999 :) Farnesylated protein converting enzyme 1 [Homo sapiens]; (2000 :) Famesylated protein converting enzyme 2 (Homo sapiens]; (2001 :) farnesyl diphosphate farnesyltransferase 1 {Homo sapiens [; (Interleukin 1 b2 death domain protein converting enzyme {Homo sapiens] 2002 :) Fas -associated; (2003 :) Fas-associated through death domain [Homo sapiens]; (2004 :) fatty acid amide hydrolase {Homo sapiens]; (2005 :) AMP-binding enzyme of type CoA fatty acid ligase [Oven sapiens]; (2006 :) fatty acid coenzyme A ligase 5 {Homo sapiens]; (2007 :) fatty acid desaturase 2 [Homo sapiens [; (2008 :) omega-hydroxylase fatty acid (4A cytochrome P450); ( 2009 :) fatty acid synthase [Homo sapiens]; (2010 :) coenzyme A ligase fatty acid, long chain 5 [Oven sapiens]; (2011 :) F8P2 [Homo sapiens]; (2012 :) Fc protein receptor 2 precursor ( SH2 Phosphatase anchor protein containing domain 1) (Fc homologous receptor 2) (FcRH2) (Protein associated with translocation of immunoglobulin receptor 4); (2013 :) F c similar to the precursor protein 5 receptor (translocation-linked gene of immunoglobulin receptor 2 protein translocation) (8XMAS1) (Cd307 antigen); (2014 :) Feline virus subgroup protein-related leukemia receptor C 1 (Feline leucine virus subgroup C receptor) (hFLVCR); (2015 :) Ferredoxin 1 precursor {Homo sapiens]; (2016 :) Ferredoxin reductase isoform 1 precursor [Homo sapiens]; (2017 :) Ferredoxin reductase isotorma 2 precursor [Homo sapiens [; (2018 :) ferrokelatase (protoporphyria) [Homo sapiens]; (2019 :) ferrokelatase (Homo sapiens]; (2020 :) isotorma to ferrokelatase to precursor [Homo sapiens]; (2021 :) isotorma to ferrokelatase b precursor [Homo sapiens]; (2022 :) ferrokelatase precursor [Homo sapiens]; ( 2023 :) ferrokelatase, mitochondrial precursor (protoherno ferro-lyase) (Heme synthetase); (2024 :) fibrinogen, alpha polypeptide isoform alpha preprotein [Oven sapiens]; (2025 :) fibrinogen, isofOfma alpha polypeptide alpha-E preprotein [Hamo sapiens ]; (2026 :) fibroblast activation protein, alpha subunit [Hamo sapiens]: (2027 :) fibroblast growth factor 23 precursor [Homo sapiens]; (2028 :) fibroblast growth factor receptor 2 precursor (FGFR -2) (receptor 2 keratinocyte growth factor) (Cd332 antigen); (2029 :) precursor receptor fibroblast growth factor 3 (FGFR-3) (CD333 antigen); (2030 :) factor receptor fibroblast growth of 4 precursor (FGFR-4) (CD334 antigen); (2031 :) growth factor fibroblast nto similar to the 1 precursor receptor (FGFreceptor protein 1) (fibroblast growth factor receptor 5) (FGFR protein) (homologous factor receptor FGF); (2032 :) fibronectin 1 isoform 1 preprotein Homo sapiens]; (2033 :) fibronectin 1 isoform 2 preprotein [Homo sapiens]; (2034 :) fibronectin 1 isoform 3 preprotein [Homo sapiens]; (2035 :) fibronectin 1 isoform 4 preprotein (Homo sapiens]; (2036 :) fibronectin 1 isoform 5 preprotein [Hamo sapiens]; (2037 :) fibronectin 1 isofarma 6 preprotein [Hamo sapiens]; (2038 :) fibronectin 1 isoform 7 [Hamo sapiens] preprotein; (2039 :) FK506 and rapamycin binding protein (FKBP12) (NMR, 20 structures); (2040 :) FK506 and rapamycin binding protein (FKBP12) (NMR, average minimized structure excluding electrostatic interactions); (2041 :) FK506 and rapamycin binding protein (FKBP12) (NMR, minimized average structure); (2042 :) FK506 12-rapamycin binding protein Associated protein 1 [Hamo sapiens]; (2043 :) FK506 binding protein 5 [ Hamo sapiens]; (2044 :) FK506 10 binding protein precursor (peptidyl-pmyl cis-transisomerase) (PPlase) (rotamase) (kDa FK506 protein and binding 65) (FKBP65) (FKBP65 immunophilin); (2045 :) binding to FK506-Protein 1A (peptidyl-prolyl cis-trans isomerase) (PPlass) (rotamase) (12 kDa FKBP) (FKBP12) (i nmunophilin FKBP12); (2046 :) FK506-Binding protein 1A [Homo sapiens]; (2047 :) FK506-Binding protein 1 B (peptidyl-prolyl cis-trans isomerase 18) (PPlase 1 B) (rotamase 1 B) (12.6 kDa FKBP) (FKBP-12.6) (Immunophilin FKBP12. 6) (h-FKBP-12); (2048 :) FK506 Binding protein 1 B isoform a [Homo sapiens]; (2049 :) FK506-Binding protein 1 B isoform b [Homo sapiens]; (2050 :) FK506-Precursor 2 binding protein (peptidyl-prolyl cis-transisomerase) (PPlase) (rotamase) (13 kDa FKBP) (FKBP-13); (2051 :) FK506 Protein of uniJJ 3 (cis-trans peptidyl-prolyl isomerase) (PPlase) (rotamase) (25 kDa FKBP) (FKBP-25) (25 kDa immunophilin selective rapamycin); (2052 :) FK506 Binding protein 4 [Oven sapiens]; (2053 :) FK506 UniR Protein J 5 (peptidyl-prolyl cis-trans isomerase) (PPlase) (broken mass) (51 kDa FK506 Binding Protein) (FKBP-51) (54kDa receptor-associated immunophilin progesterone) (FKBP54) (P54 ) (FF1 antigen) (HSP90 binding immunophilin) (Protein regulated with androgen 6); (2054 :) FK506-6 binding protein [Homo sapiens]; (2055 :) FK506-Precursor binding protein 9 (peptidyloprolyl cis-transisomerase) (PPlase) (broken mass); (2056 :) precursor of the cytokine FL receptor (FLT3 protein receptor tyrosine kinase) (1 STEM cell tyrosine kinase) (STK-1) (Cd135 antigen); (2057 :) FLAD1 protein [Homo sapiens]; (2058 :) FLAME-1 [Hamo sapiens]; (2059 :) FLAME-1-beta [Homo sapiens]; (2060 :) FLAME-1-delta [Homo sapiens]; (2061 :) FLAME-1-gamma [Hamo sapiens]; (2062 :) specific flap of structure of endonuclease 1 [Oven sapiens]; (2063 :) adenine dinucleotide of f1ayin synthetase isoform 1 [Oven sapiens]; (2064 :) adenine dinucleotide of f1avine synthetase isoform 2 [Hamo sapiens]; (2065 :) f1avina containing monooxygenase 1 [Homo sapiens]; (2066 :) flavin containing monooxygenase 2 (not functional) [Homo sapiens]; (2067 :) f1avina containing monooxygenase 4 [Homo sapiens]; (2068 :) f1avina containing monooxygenase 5 [Oven sapiens]; (2069 :) Flayin reductase (FR) (diaphorase-dependent NAOPH) (NAOPHf1avinreductase) (FLR) (biliverdine reductase B) (BVR-B) (biliverdin-IXbeta reductase) (green heme binding protein) (GHBP); (2070 :) FLlCE Protein inhibitor long form [Homo sapiens]; (2071 :) Protein FLJ00013 [Oven sapiens]; (2072 :) Protein FLJ00207 [Hamo sapiens]; (2073 :) Protein FLJ00405 [Homo sapiens]; (2074 :) FLJ11011 [Homo sapiens]; (2075 :) Protein FLJ12389 [Homo sapiens]; (2076 :) FLJ13855 [Homo sapiens]; (2077 :) Protein FlJ20581 [Hamo sapiens]; (2078 :) Protein FlJ21963 [Oven sapiens]; (2079 :) fMetleu-Fe receptor (fMlP receptor) (N-formyl peptide receptor) (FPR) (Chemoattractant N-tOfmil receptor peptide); (FMlP-2080-related receptor :) I (FMlP-RI) (Iipoxin A4 receptor) (lXA4 receptor) (peptide formyl similar to receptor 1) (RFP) (HM63); (2081 :) FMlP II-related receptor (FMlP-R-Jl) (Formyl peptide receptor 2); (2082 :) tyrosine kinase related to fms 1 (vascular endothelial growth factor / vascular permeability factor receptor) [Homo sapiens]; (2083 :) Folate hydrolase 1 isofOfma 1 [Hamo sapiens]; (2084 :) Folate hydrolase 1 isoform 2 [Homo sapiens]: (2085 :) Folate precursor to the alpha receptor (FR-alpha) (10late 1 receptor) (folate receptor, adult) (Adult tolato binding protein) (FBP ) (ovarian antigen associated with MOv18 tumor) (KB FBP cells); (2086 :) precursor folate beta receptor (FR-beta) (folate receptor 2) (folate, fetal / placental receptor) (placental folate binding protein) (FBP); (2087 :) gamma receptor precursor folate (FR-gamma) (folate 3 receptor); (2088 :) receptor precursor follicle stimulating hormone (FSH-R) (follitropin receptor); (2089 :) follicol polyglutamate synthase precursor [Oven sapiensj; (2090 :) Folyl polyglutamate isoform b synthase [Oven sapiens]; (2091 :) Folyl polyglutamate synthase, mitochondrial precursor (folilpoli-gamma-glutamate synthetase) (FPGS) (Tetrahydrofolate synthase) (Tetrahydrofolyl polyglutamate synthase); (2092 :) "Formimidoyltransferase-cyclodeaminase (formimillOtransferase-cyclodeaminase) (FTCD) (lCHC1) [Includes: glutamate formimidoyltransferase (glutamate formiminotransferase) (glutamate formyltransferase); Formimidoyltetrahydrothroatrimethalate cycloiminoatrothroatrimethalate cycloiminoatrimethalate cycloiminoatrophthalate cycloiminoatrofinase (cycloamine). "; (2093 :) formiminotransferase cyclodeaminase [Homo sapiens]; (2094 :) fragile histidine triad gene [Hamo sapiens]; (2095 :) frataxin isoform 1 preprotein [Hamo sapiens]; (2096 :) frataxin isoform 2 preprotein [Homo sapiens ]; (2097 :) free fatty acid receptor 1 (G-receptor coupled to protein 40); (2098 :) free fatty acid receptor2 (Greceptor coupled to protein 43); (2099 :) free fatty acid receptor 3 (G-receptor protein-coupled 41); (2100 :) curly-l precursor (Fz-l) (hFzl) (FzE1); (2101 :) curly-lO precursor (Fz-1D) (hFzl0) (FzE7); (2102 :) curly-2 precursOf (Fz-2) (hFz2) (FzE2); (2103 :) curly 3-precursor (Fz-3) (hFz3); (2104 :) rizad0-4 precursor (Fz4) (hFz4) (FzE4) ; (2105 :) curly-5 precursor (Fz-5) (hFz5) (FzE5); (2106 :) curly-6 precursor (Fz-6) (hFz6); (2107 :) curly-7 precursor (Fz-7 ) (hFz7) (FzE3); (2108 :) curly-8 precursor (Fz-8) (hFz8); (2109 :) curly-9 precursor (Fz-9) (hFz9) (FzE6) (Cd349 antigen); ( 2110 :) Fructosamine 3 kinase {Oven sapiens]; (211 1 :) Fructosamine-3 related protein kinase {Oven sapiens]; (2112 :) fructose-1, 6-bisphosphatase] Homo sapiens]; (2113 :) fructose-1,6-bisphosphatase 1 (D-fructose-1,6-bisphosphat01-phosphohydrolase 1) (FBPase 1); (2114 :) fructose-1,6-bisphosphatase 1 {Oven sapiens]; (2115 :) fructose-1, 6-bisphosphatase 1 variant [Oven sapiens]; (2116 :) fructose-1, 6-bisphosphatase 2 [Oven sapiens]; (2117 :) fructose-1, 6-bisphosphatase isoenzyme 2 (D-fructose-1,6bisphosphat01-phosphohydrolase 2) (FBPase 2); (2118 :) fructose-l, 6-bisphosphatase; (2119 :) fructose-6-phosphate, 2-kinase Ifructose-2,6-bisphosphatase [Oven sapiens]; (2120 :) fructose bisphosphate aldolase A (muscular type aldolase) (antigen lung cancer NY-LU-1); (2121 :) fructose bisphosphate aldolase B (liver type aldolase); (2122 :) fructose bisphosphate aldolase e (cerebral type aldolase); (2123 :) fructose bisphosphate aldolase C [Oven sapiens]; (2124 :) fucokinase [Oven sapiens]; (2125 :) guanylotransferase fucose-1-phosphalo [Oven sapiens]; (2126 :) Fucosa-l-phosphate guanylyltransferase (pyrophosphorylase fucose PIB-L-) (PIB-L-fucose diphosphorylase); (2127 :) fucosidase, alpha-L-1, tissue [Oven sapiens]; (2128 :) fucosidase, alpha-L-2, plasma (Oven sapiens); (2129 :) fucosillransferase 1 {Oven sapiens]; (2130 :) osiltransferase fuc-2 (secretory state included) [Oven sapiens]; (2131 :) fucosyltransferase 3 (galactoside 3 (4) -L-fucosyltransferase, Lewisblood group included) [Oven sapiens]; (2132 :) fucosyltransferase 5 [Oven sapiens); (2133 :) Fucosyltransferase 8 isoform a [Oven sapiens); (2134 :) fucosillransferase 8 isoform b (Oven sapiens]; (2135 :) fucosyltransferase 8 isoform c [Oven sapiens); (2136 :) Fukutina-related protein [Oven sapiens); (2137 :) Precursor fumarate hydramate [Oven sapiens]; (2138 :) fumarylacetoacetase (fumaryl acetoacetate hydrolase) (Beta-dicetonase) (FAA); (2139 :) fumaryl acetoacetate hydrolase (fumaryl acetoacetase) [Oven sapiens); (2140 :) furina (paired basic amino acid cleavage enzyme) [Oven sapiens]; (2141 :) precursor furin (paired basic amino acid residue cleavage enzyme) (PACE) (di basic processing enzyme); (2142 :) furina preprotein [Oven sapiens); (2143 :) Fused homologous finger protein (FT1); (2144 :) FXYD domain containing the Iransporte regulator of ions 3 isoform 1 precursor (Oven sapiens); (2145 :) FXYD domain that contains the ion transport regulator 3 isoform to 2 precursor [Oven sapiens); (2146 :) FXYD ion that contains the transport regulatory domain 2 isoform 1 [Oven sapiens]; (2147 :) FXYD ion that contains the transport regulatory domain 2 isoform 2 [Oven sapiens); (2148 :) FXYD ion transport regulator that contains domain 5 [Oven sapiens); (2149 :) FXYD ion transport regulator that contains domain 6 (Oven sapiens); (2150 :) ion transport regulator containing domain FXYD 7 [Oven sapiens]; (2151 :) G receptor coupled to bile acid protein 1 [Oven sapiens]; (2152 :) G-protein interactor of kinase-coupled receptor 2 isoform 1 (Oven sapiens); (2153 :) receptor kinase interactor coupled to G-protein 2 isoform 2 [Oven sapiens); (2154 :) receptor coupled to G-protein 2 isoform 3 kinase interactor (Oven sapiens); (2155 :) Receiver coupled to G-protein 2 isoform 4 kinase interactor (Oven sapiens); (2156 :) Specific thymine glycosylase DNA to GfT mismatch; (2157 :) G6b protein precursor; (2158 :) GA protein transcription factor, alpha subunit (60 kD) [Oven sapiens] binding; (2159 :) GABA (A) Protein associated with the receptor [Oven sapiens); (2160 :) Galactocerebrosidase precursor (GALCERase) (galactosylceramidase) (galactosylceramide beta-galaclosidase) (Galactocerebrosidebeta-galactosidase); (2161 :) Galactokinase (Galactose Kinase); (2162 :) galactokinase 1 [Oven sapiens]; (2163 :) mutarolase galactose (aldose 1 epimerase) [Oven sapiens); (2164 :) galactose-1-phosphate uridyl transferase [Oven sapiens); (2165 :) Galaclosa-lphosphate uridyl Iransferase; (2166 :) galaclosa-l-uridylyltransferase phosphate (Gal-l -Puridylyltransferase) (UDP-glucose hexose-1-phosphatouridylyltransferase); (2167 :) uridylyltransferase galactose-l-phosphate [Oven sapiensJ; (2168 :) galactose-3-0-sulfotransferase [Oven sapiens); (2169 :) galactose-3-0-sulfotransferase 2 (GaI3ST-2) (Galbeta1 3GaINAc3'-sulfotransferase 2) (8eta-galactose-3-0-sulfotransferase 2) (glycoprotein bela-Gal-3's sulfotransferase 2); (2170 :) galactose-3-0-sulfotransferase 2 (Oven sapiens); (2171 :) galactosidase, alpha [Oven sapiens]; (2172 :) galactosidase, beta 1 [Oven sapiens); (2173 :) Galactoside 2-alpha-L-fucosyltransferase 1 (PIB-Lfucosa: beta-D-galactoside 2-alpha-L-fucosyltransferase 1) (alpha (1,2) FT 1) (fucosyltransferase 1) (blood group H alpha2-fucosyltransferase); (2174 :) galactoside 2-alpha-L-fucosyltransferase 2 (PIB-L-fucose: beta-D-galaccoside 2alpha-L-fucosillransferase 2) (Alpha (1, 2) FT 2) (Fucosyl-transferase 2) (secretor blood group alpha-2-fucosillransferase) (secretory factor) (Se) (SE2); (2175 :) galactoside 3 (4) -L-fucosyltransferase (blood group Lewisalfa-4-fucosillransferase) (Lewis FT) (fucosyltransferase 3) (FUCT-111); (2176 :) Galactosyl transferase associated protein [Oven sapiens]; (2177 :) galactosylceramidase (EC 3. 2. one. 46) precursor -human; (2178 :) isoform galactosylceramidase precursor {Oven sapiens); (2179 :) isoform a galactosylceramidase b precursor [Oven sapiens); (2180 :) Galactosylgalactosylxylosyl protein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 (beta-l, 3glucuronyltransferase 1) (glucuronosyltransferase-P) (GlcAT-P) (UDP-GlcUA glycoprotein beta-1,3glucurooyltransferase) (GlcUAT-P) (2181 :) Galactosylgalactosylxylosyl protein 3-bela-glucuronosyltransferase 2 (Beta-l, 3-glucuronillransferase 2) (glucuronosyltransferase-S) (GlcAT-S) (UDP-glucuronosyltransferase-S) (GlcAT-D); (2182 :) galaclosilgalaclosilxilosilo protein 3-beta-glucuronosyltransferase 2 [Oven sapiens); (2183 :) GalaclosilGalactosylxylosyl protein 3-beta-glucuronosyltransferase 3 (Beta-l, 3-glucurooyltransferase 3) (Glucuronosyltransferase -1) (GlcAT-I) (UDP-GlcUA: Gal beta-1, 3-Gal-R glucoronyltransferase) ( GlcUAT-t); (2184 :) galanin receptor type 1 (GAL1-R) (GALR1); (2185 :) galanin receptor type 2 (GAL2-R) (GALR2); (2186 :) galanin receptor type 3 (GAL3-R) (GALR3); (2187 :) galctocerebrosidase; (2188 :) galeclina 3 [Oven sapiens]; (2189 :) GalNAc 4-sulfolransferase [Oven sapiens); (2190 :) gamma isoform a of B55 regulatory subunit, the protein phosphatase 2 isoform a [Oven sapiens]; (2191 :) gamma isoform a of B55 regulatory subunit, the protein phosphalase 2 isoform b [Oven sapiens); (2192 :) gamma lsoform a 856 regulatory subunit, the phosphatase protein 2Aisoform a [Oven sapiens]; (2193 :) gamma isoform a of B56 regulatory subunit, protein phosphatase 2Aisoform b [Homo sapiens]; (2194 :) gamma isoform a of 856 regulatory subunit, the phosphatase protein 2Aisoform c [Homo sapiens]: (2195 :) gamma isoform a of 856 regulatory subunit, protein phosphatase 2Aisoform d {Homo sapiens]: (2196 :) Gamma- aminobutyric acid type receptor 8, subunit 1 precursor (GABA-8 receptor 1) (GABA-B-R1) (Gb1); (2197 :) Gamma-aminobutyric acid type receptor 8, subunit 2 precursor (GABA-B receptor 2) (GABA-8-R2) (Gb2) (GABABR2) (receptor coupled to G-protein 51) (HG20): (2198 :) gamma-butyrobetaine dioxygenase [Homo sapiens]: (2199 :) gamma-catenin [Homo sapiens): (2200 :) gamma-glutamyl carboxylase [Homo sapiens]; (2201 :) gamma-glutamyl hydrolase (EC 3. Four. 19. 9) human; (2202 :) Gamma-glutamyl hydrolase precursor (Gamma-Glu-X carboxypeptidase) (conjugase) (GH): (2203 :) gamma-glutamyl hydrolase precursor [Homo sapiens]; (2204 :) gamma-glutamyltransferase 1 precursor [Oven sapiens]; (2205 :) "Gamma-glutamyltransferase 5 precursor (Gamma-glutamyltranspeptidase 5) (activity 1 Gamma-glutamyl) (GGT-rel) [Contains heavy chain Gamma-glutamyl 5; light chain Gammaglutamyltransferase 5]. "; (2206 :) Activity gamma-glutamyltransferase 1 [Homo sapiens]; (2207 :) Activity gamma-glutam iltransferase 4 [Homo sapiens]; (2208 :)" Gamma-glutamyl 1 precursor (Gammaglutamyltransferase 1) (GGT 1) ( CD224 antigen) [Contains :) Gamma-glutamyltranspeptidase 1 heavy chain: Gamma-glutamyl 1 light chain]. "; (2209 :) Protein related to gamma-glutmyl transpeptidase; (2210 :) Gamma-secretase subunit APH-1A (APH-1a) (Aph-1 alpha) (presenilin-stabilization factor); (2211 :) gamma subunit- PEN-2 secretase (Presenilin 2-enhancing protein); (2212 :) alpha-2-specific ganglioside, 8-polysyallyltransferase; (2213 :) gastric preprotein polypeptide inhibitor [Homo sapiens]; (2214 :) gastric precursor polypeptide receptor inhibitor (GIP-R) (glucose-dependent insulinotropic receptor polypeptide); (2215 :) gastric lipase precursor {Homo sapiens]: (2216 :) gastric precursor triacylglycerol lipase (Gastric ipase) (GL): (2217 :) gastrinafcolecystokinin receptor type b (CCK-B receptor) (CCK-8R) (Cholecystokinin-2 receptor) (CCK2-R); (2218 :) gastrin-releasing peptide isotorma 1 preprotein [Homo sapiens]; (2219 :) gastrin-peptide-releasing of isoferma 2 preprehein [Homo sapiens]; (2220 :) gastrin releasing peptide isoferma 3 preprotei na [Homo sapiens]; (2221 :) gastrin-receptor releasing peptide (GRP-R) (bombesin receptor preferred by GRP); (2222 :) GCNT2 {Homo sapiens]; (2223 :) GCNT3 protein {Homo sapiens]; (2224 :) GDNF receptor family of alpha-1 precursor (TFG-alpha-1) (GDNF receptor alpha) (GDNFR-alpha) (rGFrelative beta-neurotrophic factor receptor 1) (RET ligand 1); (2225 :) GDNF family receptor alpha-2 precursor (TFG-alpha-2) (Neurturin receptor alpha) (NTNR-alpha) (NRTNR-alpha) (neurotrophic factor receptor related to TGF-beta-2) (beta GDNF receptor) (GDNFR-beta) (RET ligand 2); (2226 :) GDNF receptor family of the alpha-3 precursor (rFG-alpha-3); (2227 :) GDNF receptor family of the alpha-4 precursor (rFG-alpha-4) (Persephine receptor); (2228 :) GDNF family receptor alpha precursor; (2229 :) PIB-D-manosa-4,6-dehydratase [Oven sapiens]: (2230 :) Pyrophosphorylase PIB-L-fucose [Homo sapiens]; (2231 :) PIB-mannose 4,6-dehydratase [Oven sapiens]: (2232 :) Pyrophosphorylase Pl8-mannose A [Homo sapiens]: (2233 :) PIB-mannose pyrophosphorylase B isoferma 1 {Homo sapiens]: (2234: ) PIB-mannose pyrophosphorylase 8 isoferma 2 [Homo sapiens]; (2235 :) gelatinase, type IV collagenase {N-terminals} [human, neutrophils, partial peptide, 19 aa]: (2236 :) gephyrin [Homo sapiens]: (2237 :) gephyrin isoform 1 [Homo sapiens]; (2238 :) Gephyrin isoform 2 [Homo sapiens]; (2239 :) geranylgeranyl diphosphate synthase 1 isoform a [Homo sapiens]: (2240 :) geranylgeranyl diphosphate synthase 1 isotorma b [Homo sapiens]: (2241 :) geranylgeranyl transferase 11 [Homo sapiens]; (2242 :) geranylgeranyl transferase type 2 alpha subunit (geranyl geranyl type 11 alpha subunit) (Rab geranylgeranylotransferase alpha subunit) (Rab geranyl geranylotransferase alpha subunit) (RabGG transferase alpha) (Rab GGTase alpha); (2243 :) Geranilogeranyl transferase type 2 of the beta subunit (geranyl geranyl type 11 beta subunit) (Rab geranylogeranylotransferase beta subunit) (Rab geranyl geranylotransferase beta subunit) (Rab GGtransferase beta) (Rab GGTase beta): (2244 :) precursor of ghrelin [Homo sapiens]; (2245 :) GlcNac-1-P transferase [Homo sapiens]; (2246 :) GlcNAc-phosphotransferase precursor [Homo sapiens]; (2247 :) Globoside alpha-1,3-N-acetylgalactosaminylotransferase 1 (Forssmanglycolipid protein synthetase); (2248 :) glomulina [Homo sapiens]; (2249 :) glucagon receptor precursor (GL-R); (2250 :) glucagon-like peptide receptor precursor (GLP-1 receptor) (GLP-1-R) (GLP-1 R); (2251 :) glUcagoF type peptide receptor precursor of the peptide (GLP-2 receptOf) (GLP-2R) (GLP-2R); (2252 :) glucan (1, 4-alpha), branching enzyme 1 (glycogen branching enzyme) [Homo sapiens]: (2253 :) glucan, branching enzyme 1 variant [Homo sapiens]: (2254 :) glucocerebrosidase precursor [ Homo sapiens]: (2255 :) glucocorticoid receptor (GR): (2256 :) glucokinase (hexokinase 4) (hexokinase type IV) (HK IV) (HK4) (hexokinase -D): (2257 :) isofOfma to glucokinase 1 (Homo sapiens]; (2258 :) isoform to glucokinase 2 [Homo sapiens]; (2259 :) isoform to glucokinase 3 [Homo sapiens]; (2260 :) glucokinase Regulatory protein (glucokinase regulator); (2261 :) glucokinase Regulatory protein [Homo sapiens]; (2262 :) glucosamine (N-acetyl} -6-sulfatase precursor [Homo sapiens]: (2263 :) glucosamine aminotransferase fructose-6-phosphate [Oven sapiens]; (2264 :) glucosaminyl (N -acetyl) transferase 1, nucleus 2 (beta-1, 6-N-acetylglucosaminyltransferase) [Homo sapiens]; (2265 :) glycosaminyl (N-acetyl) transferase 2, branching enzyme I (blood group 1) [ Homo sapiens]; (2266 :) glucosaminyl (N-acetyl) transferase 2, 1 branching of the enzyme isoform A [Homo sapiens]: (2267 :) glycosaminyl (N-acetyl) transferase 2, 1 branching of the enzyme isoform 8 [Homo sapiens]: (2268 :) glucosaminyl (N-acetyl) transferase 2, 1 branching of the enzyme isotorma C [Homo sapiens]; (2269 :) glucosaminyl (N-acetyl) transferase 2, 1 branching of the enzyme, isotorma 8 [Homo sapiens]; (2270 :) glucosaminyl (N-acetyl) transferase 3, mucin type [Homo sapiens]; (2271 :) glucose phosphate isomerase [Homo sapiens]; (2272 :) glucose transporter 4 [Oven sapiens]; (2273 :) glucose-6-phosphatase (G6Pase) (G-6-Pasa); (2274 :) glucose-6-phosphatase, the catalytic subunit [Homo sapiens]; (2275 :) of glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase (G6PD); (2276 :) glucose-6-phosphate dehydrogenase isotorma a [Homo sapiens]; (2277 :) glucose-6-tosphate dehydrogenase isoform b [Homo sapiens]: (2278 :) "glucosidase, alpha; neutral C [Homo sapiens]"; (2279 :) glucuronidase, beta {Homo sapiens]: (2280 :) Glucuronylotransferase [Homo sapiens]; (2281 :) glucoronyltransferase I [Homo sapiens]; (2282 :) glutamate [NMDA] receptor subunit 3A precursor (N-methyl-D-aspartate NR3A receptor subtype) (NMDAR-L); (2283 :) glutamate [NMDA] receptor subunit 3B precursor (N-methyl-D-aspartate NR3B receptor subtype) (NR3B) (NMDAR3B); (2284 :) glutamate] NMDA] precursor epsilon 1 receptor subunit (N-methylD-aspartate 2A receptor subtype) (NR2A) (NMDAR2A) (hNR2A); (2285 :) glutamate [NMDA] precursor epsyl N2 receptor subunit (N-methylD-aspartate 2B receptor subtype) (NR2B) (NMDAR2B) (N-methylD-aspartate subunit receptor 3) (NR3) (hNR3); (2286 :) glutamate [NMDA] precursor epsilon 3 receptor subunit (Nmethyl D-aspartate receptor subtype 2C) (NR2C) (NMDAR2C); (2287 :) glutamate [NMDA] epsil N4 receptor subunit precursor (N-methylD-aspartate 2D receptor subtype) (NR2D) (NMDAR2D) (EB11); (2288 :) glutamate [NMDA] subunit of the zeta 1 precursor receptor (N-methyl-D-aspartate subunit of the NR1 receptor); (2289 :) glutamate carboxypeptidase 2 (glutamate carboxypeptidase 11) (membrane glutamate carboxypeptidase) (mGCP) (N-acetylated alpha 1 linked acid dipeptidase) (NAALADase 1) (Pteroylpoli-gammaglutamate carboxypeptidase) (folilpoli-gamma-glutamate) ) (Folate Hydrolase 1) (Prostate specific membrane antigen) (PSMA) (PSM); (2290 :) glutamate decarboxylase 1 (glutamate decarboxylase 67 kDa isoform a) (GAD-67) (67 kDa decarboxylase of glutamic acid); (2291 :) glutamate decarboxylase 1 isoform at GAD25 Homo sapiens]; (2292 :) glutamate decarboxylase 1 isoform at GAD67 Oven sapiens]; (2293 :) glutamate decarboxylase 2 [Oven sapiens]; (2294 :) glutamate dehydrogenase 1 [Oven sapiens]; (2295 :) glutamate dehydrogenase 1, mitochondrial precursor (GDH); (2296 :) glutamate dehydrogenase 2 [Oven sapiens]; (2297 :) precursor glutamate receptor 1 (GluR-1) (GluR-A) (GluR-K1) (ionotropic glutamate receptor, AMPA 1) (selective glutamate receptor by AMPA 1); (2298 :) precursor glutamate 2 receptor (GluR-2) (GluR-B) (GluRK2) (ionotropic glutamate receptor, AMPA 2) (selective glutamate receptor by AMPA 2); (2299 :) precursor glutamate receptor 3 (GluR-3) (GluR-C) (GluR-K3) (ionotropic glutamate receptor, AMPA 3) (selective glutamate receptor by AMPA3); (2300 :) Precursor Glutamate Receptor 4 (GluR4) (GluR4) (GluR-D) (Ionotropic Glutamate Receptor, AMPA 4) (Selective AMPA of Glutamate Receptor 4); (2301 :) glutamate delta-1 subunit precursor receptor (GluR delta-1); (2302 :) glutamate receptor delta-2 precursor subunit (GluR delta2); (2303 :) glutamate receptor, kaotato ionotropic precursor 1 (Glutamate receptor 5) (GluRS) (GluR5) (excitatory amino acids acid receptor 3) (EAA3); (2304 :) glutamate receptor, precursor kainat02 ionotropic (Glutamate 6 receptor) (GluR6) (GluR6) (excitatory acid receptor 4 amino acids) (EAA4); (2305 :) glutamate receptor, ionotropic cainate 3 precursor (Glutamate receptor 7) (GluR7) (GluR7) (excitatory amino acids acid receptor 5) (EAA5); (2306 :) glutamate receptor, ionotropic cainate 4 precursor (KA1 glutamate receptor) (KA1) (excitatory amino acids acid receptor 1) (EAA1); (2307 :) glutamate receptor, precursor ionotropic cainate 5 (KA2 glutamate receptor) (KA2) (excitatory amino acid receptor 2) (EAA2); (2308 :) glutamate-5-semidehydrogenase aldehyde (EC 1. 2. one. 41) human (fragments); (2309 :) glutamate cysteine ligase catalytic subunit (Gamma-glutamylcysteine synthetase) (Gamma-ECS) (heavy chain GCS); (Regulatory protein 2310 :) glutamate-cysteine ligase [Oven sapiens]; (Ligasa 2311 :) glutamate-cysteine, catalytic subunit [Oven sapiens]; (Dehydrogenase 2312 :) glutamic gamma-semialdehyde; (2313 :) glutamine sa 2 [Homo sapiens]; (2314 :) glutamine sa C [Oven sapiens]; (2315 :) glutamine synthetase [Homo sapiens]; (Precursor cyclotransferase 2316 :) glutaminyl-peptide [Oven sapiens]; (2317 :) glutaminyl-tRNA synthetase (glutamine-RNAt ligase) (GlnRS); (2318 :) glutaminyl-tRNA synthetase [Oven sapiens]; (2319 :) Glutaredoxin-2, mitochondrial precursor; (2320 :) glutaryl-CoA dehydrogenase [Homo sapiens]; (2321 :) glutaryl-CoA DE-hydrogenase, mitochondrial precursor (GCD); (2322 :) glutaryl-eoenzyme A isoform dehydrogenase precursor [Oven sapiens]; (2323 :) glutaryl - coenzyme A dehydrogenase isoform b precursor {Oven sapiens]; (2324 :) glutathione peroxidase (Oven sapiens); (2325 :) glutathione peroxidase isoform 1A1 Homo sapiens]; (2326 :) glutathione peroxidase isoform 1A2 [Homo sapiens]; (2327 :) glutathione peroxidase 4 isoform precursor {Oven sapiens]; (2328 :) glutathione peroxidase 4 isoform precursor b [Oven sapiens]; (Peroxidase 4 isoform precursor 2329 :) glutathione C [Homo sapiens]; (2330 :) Glutathiofl reductase (EC1. 6. Four. 2) (oxidized) Complex with glutathione of disulfide and NADP +; (2331 :) Glutathione reductase (EC1. 6. Four. 2) carboxylated in cys 58 complex with phosphate; (2332 :) Glutathione reduclase (EC1. 6. Four. 2) complex with glutathione and covalently bound phosphate; (2333 :) Glutathione reduclase (EC1. 6. Four. 2) Modified by BCNU (1,3Bis {2-doroethyl) -1-nitrosourea) in Cys 58 complexed with phosphate; (2334 :) Glutathione reductase (EC1. 6. Four. 2) modified by Hecnu (1 - (2-doroethyl) - 3- (2-hydroxyethyl) -1-nitrosourea) In Cys 58 complexed with phosphate; (2335 :) glutathione reductase [Oven sapiens]; (2336 :) Glutathione reductase, mitochondrial precursor (GR) (GRase); (2337 :) glutathione S-transferase A1 [Oven sapiens]; (2338 :) glutathione S-transferase A3 [Homo sapiens]; (2339 :) glutathione S-transferase A4 (glutathione S-transferase A4-4) (member GSTdase-alpha 4); (2340 :) glutathione S-transferase A4 [Hamo sapiens]; (2341 :) glutathione S-transferase M1 isoform 1 [Homo sapiens]; (2342 :) glutathione S-transferase M1 isoform 2 [Oven sapiens]; (2343 :) M3 glutathione S-transferase [Oven sapiens]; (2344 :) Glutathione Stransferase Mu 1 (GSTM1 -1) (GST class-mu 1) (GSTM1a-1a) (GSTM1b-1b) (HB subunit 4) (GTH4); (2345 :) glutathione S-transferase theta 1 {Oven sapiens]; (2346 :) glutathione S-transferase theta-1 (GST class - theta-1) (Glutathione transferase T1-1); (2347 :) glutalion transferase [Oven sapiens]; (2348 :) Iransferase glutathione A4-4 [Oven sapiens]; (2349 :) glutathione transferase kappa 1 [Oven sapiens]; (2350 :) T1 -1 glutathione transferase [Sapiens oven]; (2351 :) glutathione transferase zeta isoform 1A1 [Oven sapiens]; (2352 :) glutathione transferase zeta isoform 1A2 [Oven sapiens]; (2353 :) glutathione transferase zeta 1 isoform 3 [Oven sapiens]; (Transferase 2354 :) glutathione; (2355 :) glyceralmaldehyde-3-phosphate dehydrogenase [Oven sapiens]; (2356 :) glycerol kinase (ATP: glycerol 3-phosphotransferase) (glycerokinase) (GK); (2357 :) glycerol kinase, specific testicle 1 (ATP: glycerol3-phosphotransferase) (glycerokinase) (GK); (2358 :) glycerol kinase, specific testicle 02 (ATP: glycerol 3 phosphotransferase) (glycerokinase) (GK); (2359 :) glycerol-3-phosphate dehydrogenase 2 (mitochondrial) [Oven sapiens]; (2360 :) Glycerol-3-phosphate dehydrogenase, mitochondrial precursor (GPD-M) (GPOH-M) (mtGPO); (2361 :) glycine amidinotransferase (L-arginine: glycine amidinotransferase) {Homo sapiens]; (2362 :) glycine amidinotransferase, mitochondrial precursor (L-arginine: glycine amidinotransferase) (Transamidinase) (AT); (2363 :) glycine e-acetyltransferase (2-amino-3-ketobutyrate coenzyme aligase) {Hamo sapiens]; (2364 :) glycine precursor C-acetyltransferase Homo sapiens]; (2365 :) glycine protein H cleavage system, mitochondrial precursor; (2366 :) glycine protein H cleavage system (aminomethyl carrier) [Homo sapiens]; (2367 :) glycine dehydrogenase (decarboxylation) [Homo sapiens]; (2368 :) glycine N-methylotransferase Homo sapiens]; (2369 :) Glycine subunit receptor alpha-1 precursor (glycine receptor 48 kOa subunit) (Glycine receptor subunit strychnine binding); (Precursor 2370 :) Glycine alpha-2 receptor subunit; (2371 :) Glycine subunit of the alpha-3 precursor receptor; (2372 :) precursor glycine receptor of the beta subunit (Glycine receptor 58 kOasubunity); (2373 :) glycine-N-acyltransferase isoform to Homo sapiens]; (2374 :) glycine-Nacillransferase isoform b [Homo sapiens); (2375 :) glycoasparaginase; (2376 :) glycogen [starch] synthase, liver; (2377 :) glycogen [starch] synthase, muscle; (2378 :) "Glycogen de-branching enzyme (glycogen branching) Includes: 4-alpha-glucanotransferase (oligo-1, 4-1, 4-glucantransferase); amyl-alpha1,6-glucosidase (amiI0-1,6 -glucosidase) (Oextrin6-alpha-0-glucosidase)]. "; (2379 :) glycogen de-branching enzyme [Homo sapiens]; (2380 :) glycogen enzyme de-branching isoform 1 [Homo sapiens]; (2381 :) glycogen de-branching enzyme isoform 2 [Homo sapiens]; (2382 :) Isoform 3 glycogen enzyme de-branching [Homo sapiens]; (2383 :) Isoform 4 glycogen enzyme derailing {Homo sapiens]; (2384 :) Isoform 6 glycogen enzyme de-branching (Homo sapiens]; (2385 :) glycogen phosphorylase) (Homo sapiens); (2386 :) glycogen phosphorylase, the shape of the brain; (2387 :) glycogen phosphorylase, the shape of the liver; (2388 :) glycogen phosphorylase, the muscular form (Myophosphorylase); (2389 :) glycogen synthase kinase 3 beta [Homo sapiens]; (2390 :) glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3 beta); (2391 :) glycogen de-branching enzyme (Oven sapiens]; (2392 :) glycophorin A precursor [Oven sapiens]; (2393 :) V glycoprotein (platelets) Homo sapiens); (2394 :) glycoprotein-fucosylgalactosidealfa-Nacetilg alactosaminyltransferase (EC 2. Four. one. 40) A1 (validated) -human allele; (2395 :) glycosylphosphatidylinositol phospholipase specific 01 isoform 1 precursor {Homo sapiens]; (2396 :) glycosylphosphatidylinositol phospholipase specific 01 isofonna to 2 precursor [Homo sapiens]; (2397 :) glycyl peptide N-tetradecanoyltransferase 1 (Peptide N-myristoyl transferase 1) (myristoyl-CoA: N-myristoyltransferase protein 1) (NMT 1) (Type I Nmiristoyltransferase); (2398 :) glycyl-tRNA synthelase [Homo sapiens]; (2399 :) glylioxase I (Homo sapiens]; (2400 :) glio: xylate reductasalhydroxypyruvate reductase [Homo sapiens]; (2401 :) glyoxylate reductasafreductase hydroxypyruvate; (2402 :) GM2 gangliid activating precursor [Oven sapiens); (2403 :) Golgi autoantigen; A, 2 (Hamo sapiens]; (2404 :) autoantigene golgin, golgin subfam ilia b, macrogolgin (signal with transmembrane), 1 [Homo sapiens]; (2405 :) Golgi 1 protein stacking reassembly (Homo sapiens]; ( 2406 :) Golgi-specific brefeldin A-resistance of nuc guanine leotides exchange factor 1 (BFA resistant GEF 1); (2407 :) Golli-MBP isoform 1 (Oven sapiens); (2408 :) Golli-MBP isoform 2 [Homo sapiensJ; (2409 :) Gonadotropin 11 receptor releasing hormone (GnRH receptor type 11) (GnRH-II-R); (241 0 :) Gonadotropin-releasing hormone receptor (GnRH receptor) (GnRH-R); (2411 :) O carboxypeptidase enzyme gp180 [Homo sapiens); (241 2 :) GPI mannosyltransferase 1 (GPI mannosyltransferase 1) (GPI-MT1) (biosynthesis of phosphatidylinositol-glycan M proteins) (PIG-M); (2413 :) GPI mannosyltransferase 2 (GPI mannosyltransferase 11) (GPI-MT-II) (biosynthesis class V Phosphatidylinositol glycan protein) (PIG-V); (2414 :) GPI transamidase component PIG-T precursor (phosphatidylinositol-glycan class B protein biosynthesis); (2415 :) precursor GPI transamidase anchor (GPI transamidase) (Protein K class biosynthesis of phosphatidylinositol-glycan) (PIG-K) (hGPI8); (2416 :) G-protein coupled 1 bile acid receptor (bile acid receptor membrane type) (M-BAR) (hGPeR19) (BG37) (hBG37); (2417 :) G-protein 120 coupled receptor (PGR4 protein coupled G-receptor) (GT01 protein coupled G-receptor) (coupled 129 receptor G-protein); (2418 :) G-protein 143 coupled receptor (ocular albinism type 1 protein); (2419 :) receptor coupled to Gprotein 15 (BOB); (2420 :) G-protein 56 precursor-coupled receptor (TM7XN1 Protein); (2421 :) precursor G-protein 64 coupled receptor (specific epididymal protein 6) (HE6 receptor); (2422 :) precursor G-protein 98 coupled receptor (homologous monogenic 1 protein homologous protein susceptibility) (very large G-receptor coupled to protein 1) (Usher syndrome type 2C protein); (2423 :) family of the group C receptor precursor 5 member B coupled to G-protein (protein 2 acid-induced retinoic gene) (RAIG-2) (A-69G12. one); (2424 :) Family C of G-protein coupled group 5 member and precursor e receptor (protein 3 acid-induced retinoic gene) (RAIG-3); (2425 :) G-protein of receptor family C coupled to group 5 member of D; (2426 :) Group 6 C-receptor family coupled to G-protein of a precursor member (hGPRC6A) (G-receptOl "protein-coupled 33) (hGPCR33); (2427 :) homologous granulated head protein 1 ( transcription factor CP2 2) (transcription factor LBP-32) (NH32) (granulated-headed mammal); (2428 :) colony stimulating factor receptor precursor granulocyte (G-CSF-R) (Cd114 antigen); ( 2429 :) granulocyte macrophages precursor of colony stimulating factor alpha chain receptor (GM-CSF-R-alpha) (GMR) (antigen Cd116) (CDw116); (2430 :) granzyme A precursor (cytotoxic T protein lymphocytes 1) ( Hanukkah factor) (H factor) (HF) (granzyme-1) (CTL Iriptase); (2431 :) precursor granzyme b (serine protease T cells 13E) (cytotoxic T lymphocyte proteinase 2) (Lymphocyte protease) (SEeT) (granzyme -2) (cathepsin G 1) (CTSGL 1) (CTLA-1) (Human lymphocyte protein) (HLP) (C11); (2432 :) precursor b granzima {Homo sapiens]; (2433 :) granzima H precurs or (Proteinase cytotoxic T lymphocytes) (Cathepsin G 2) (CTSGl2) (CCP-X) (cylotoxic serine prolease e) (CSP-C); (2434 :) Granzyme precursor M [Homo sapiens); (2435 :) green sensitive opsin (photoreceptor pigment green cone); (2436 :) Group 3 secretory phospholipase precursor A2 (Group 111 secretory phospholipase A2) (phosphatidylcholine 2-acylhydrolase GIII) (GllIsPlA2); (2437 :) group 111 secreted phospholipase A2 (Homo sapiens]; 5
SOSW
65 (2438:) factor de crecimiento unido al receptor proteína 2 isoforma 1 [Homo sapiens]; (2439:) factor de crecimiento unido al receptor proteina 2 isoforma 2 [Homo sapiensj; (2440:) hormona de crecimiento isoforma 1A1 {Homo sapiensJ; (2441:) hormona de crecimiento isoforma 1A2 [Homo sapiens]; (2442:) hormona de crecimiento 1 isoforma 3]Homo sapiens]; (2443:) hormona de crecimiento 1 isoforma 4 [Homo sapiens]; (2444:) hormona de crecimiento 1 isoforma A5 ]Homo sapiensj; (2445:) Crecimiento precursor receptor de la hormona (receptor GH) (Somatotropinreceptor) [Contiene:) proteína de unión a hormona de crecimiento (GH-proteína de unión) (GHBP) (Proteína de unión de suero)]; (2446:) Crecimiento receptor secretagogo de la hormona de tipo 1 (GHS-R) (receptor de GH-péptido de liberación) (GHRP) (receptor de grelina); (2447:) Crecimiento precursor del receptor hormona liberadora de hormona (receptor de GHRH) (receptor GRF) (GRFR); (2448:) Proteína inhibidora del crecimiento 17 [Homo sapiensj; (2449:) Sintasa G-T3; (2450:) GTP ciclohidrolasa I ]Homo sapiensj; (2451:) GTP ciclohidrolasa 1 isoforma 1 [Homo sapiensj; (2452:) GTP ciclohidrolasa 1 isoforma 2 {Homo sapiens]; (2453:) GTP ciclohidrolasa 1 isoforma 3 [Hamo sapiens]; (2454:) GTP ciclohidrolasa I (GTP-CH-1); (2455:) GTP ciclohidrolasa I [Homo sapiensj; (2456:) GTPasa activad ora de RapfRanGAP dominio 1 similar a la isoforma 1 [Homo sapiensj; (2457:) GTPasa aclivadora de Rap/RanGAP dominio 1 similar a la isoforma 2 [Horno sapiens]; (2458:) precursor GTPasa Eras (Eras) (Ras expresado por célula madre embrionaria celular); (2459:) GTPasa precursor HRAS (transformación de la proteína P21) (P21 ras) (HRA-1) (eH-ras); (2460:) GTPasa Kras (KRas 2) (Ki-Ras) (cK-ras) (c-Ki-ras); (2461 :) GTPasa NRas precursor (Transformación de Proteína N-Ras); (2462:) GTP-Proteína de unión RIT1 (Proteína Ras expresada en muchos tejidos) (Ras sin proteína CAAX 1); (2463:) desaminasa guanina [Homo sapiens]; (2464:) guanina intercambio de nucleótidos de factor de P532 [Horno sapiensj; (2465:) guanosina monofosfato reduclasa [Horno sapiensj; (2466:) ciclasa de guanilato 1, soluble, alfa 2 [Horno sapiensj; (2467:) dclasa de guanilato activador 1A (retina) [Horno sapiensj; (2468:) "precursor aclivador de adenilato 28 guanilato ]Contiene:) Guaniloateciclasa C-péptido activador 2 (ciclasa de guanilato péptido activador C 11) (GCAP-II); uroguanilina (UGN)]."; (2469:) ciclasa de guanilato soluble de la subunidad alfa-2 (GCS-alfa-2); (2470:) ciclasa de guanilato soluble de la subunidad alfa-3 (GCS-alfa-3) (guaniloate ciclasa soluble subunidad grande) (GCS-alfa-1); (2471 :) ciclasa de guanilato soluble subunidad beta1 (GCS-beta-1) (guaniloato dclasa soluble subunidad pequeña) (GCS-bela-3); (2472:) ciclasa de guanilato soluble subunidad beta-2 (GCS-beta-2); (2473:) cidasa de guanilato: subunidad = alfa2; (2474:) "precursor guanilina (dclasa de guanilato activador 2A) (Guaniloato ciclasa proteína activadora 1) (Gap-I) [Contiene:) HMWguanilina; guanilinaj_"; (2475:) H (+)-transporte de dos sectores ATPasa [Horno sapiens]; (2476:) H+-exportador ATPasa (CE 3.6.3.6) cadena O, vacuolar -humana; (2477:) H2A familia de la histona, miembro O {Homo sapiens]; (2478:) Proteína HACL 1 [Horno sapiens]; (2479:) tumor de cabeza y cuello y metástasis relacionada con la proteína [Horno sapiens]; (2480:) Proteína de choque térmico 27 koa 1 [Horno sapiensj; (2481:) Proteina de choque térmico 27 koa 2 [Horno sapiensj; (2482:) Proteina de choque térmico de 70 koA5 [Horno sapiensj; (2483:) Proteina de choque térmico-1 [Horno sapiensj; (2484:) tipo HEAT (P8S liasa) de repetición que contiene 1 [Horno sapiensJ; (2485:) enterotoxina estable al calor precursor receptor (GC-C) (guaniloato ciclasa intestinal) (receptor STA) (HSTAR); (2486:) dominio hect y RLo 5 [Homo sapiens]; (2487:) aciltransferasa hedgehog [Homo sapiensj; (2488:) hemo oxigenasa (desciclación) 1 [Horno sapiens]; (2489:) oxigenasa de hemo (desciclación) 2 [Homo sapiensj; (2490:) heparán su lfato (glucosamina)3-0-sulfotransferasa 5 {Horno sapiensj; (2491:) heparán sulfato (glucosamina) 3-0-sulfotransferasa 6 {Homo sapiens]; (2492:) sulfato de heparano 2-0-sulfotransferasa 1 [Horno sapiensj; (2493:) sulfato de heparán 3-0-sulfolransferasa -1 precursor [Horno sapiensj; (2494:) heparán sulfato 6--0-sulfotransferasa {Horno sapiens]; (2495:) heparán sulfato 6-0 -sulfotransferasa 3 {Horno sapiens]; (2496:) heparán sulfato o -glucosaminilo 3-0-sulfotransferasa 2 {Homo sapiensj; (2497:) heparán sulfato de 0glucosaminilo 3-0-sulfotransferasa 1 precursor {Horno sapiens]; (2498:) heparán sulfato de o -glucosaminilo 3-0 sulfotransferasa 3A1 [Homo sapiens]; (2499:) heparán sulfato o-glucosaminilo 3-0-sulfotransferasa 381 [Homo sapiensj; (2500:) heparán sulfato o -glucosaminilo 3-0-sulfotransferasa 4 (Horno sapiensj; (2501 :) heparán sulfato de glucosamina 3-0-sulfotransferasa 1 precursor (heparán sulfato de o-glucosaminilo 3-0-sulfotransferasa 1) (Heparansulfato 3-0-sulfotransferasa 1) (H3--0ST-1); (2502:) heparán sulfato de glucosamina sulfotransferasa 30-3A1 (Heparansulfato o-glucosaminilo 3--0-sulfotransferasa 3A1) (heparán sulfal03-0-sulfolransferasa 3A1) (H3-0ST-3A); (2503:) heparán sulfato de glucosamina 3-0 -sulfotransferasa 381 (Heparansulfato O-Glucosaminilo 3-0-sulfotransferasa 381) (heparán sulfato3-0-sulfotransferasa 381) (H3--0ST-38); (2504:) heparán sulfato de glucosamina 3-0 -sulfolransferasa 5 (heparán sulfalado-glucosaminilo 3-0-sulfotransferasa 5) (heparán sulfato3--0-sulfotransferasa 5) (H3-0ST-5); (2505:) heparán sulfato de glucosa mina 3-0sulfotransferasa 6 (heparán sulfatado-glucosaminilo 3-0-sulfotransferasa 6) (heparán sulfato3-0-sulfotransferasa 6) (H3--0ST-6); (2506:) heparanasa (Horno sapiensj; (2507:) "heparanasa precursor (heparanasa-l ) (Hpal) (Endo-glucoronidasa) [Contiene:) heparanasA8 koa subunidad; heparanasa 50 koa subunidad]"; (2508:) precursor heparanasa {Homo sapiens); (2509:) heparanasa-2 (Hpa2); (2510:) heparán-sulfato de 6-0sulfotransferasa 1 (HS6ST-1); (251 1:)-sulfato de heparán sulfotransferasa 6--0-2 (HS6ST-2); (2512:) heparánsulfato de 6-0 -sulfotransferasa 3 (HS6ST-3); (2513:) de unión a heparina de tipo EGF precursor del factor de crecimiento (HBEGF) (HBEGF) (Difteria receptor de la toxina) (oT-R); (2514:) hepática precursor triacilg-Iycerol lipasa (Iipasa hepática) (HL); (2515:) Hepatitis A virus receptor celulaR1 precursor (HAVcr-1) (T cellinmunoglobulina y mucina Proteína que contiene el dominio 1) (TIMo-1) (células T Proteína de membrana 1) (TIM-1) (TI M); (2516:) hepatocitos precursor del receptor del factor de crecimiento (receptor de HGF) (receptor Scattertactor) (receptor SF) (receptor de HGF/SF) (Metproto-oncogén quinasa de tirosina) (e-Me!); (2517:) hepatocitos factor nuclear 4-alfa (HN F-4-alfa) (Factor de transcripción Hnf-4) (factor de transcripción 14); (2518:) hepatocitos factor nuclear 4-gamma (HNF-4-gamma); (2519:) herpesvirus asociado proteasa específica de ubiquitina (HAUSP) (Horno sapiens); (2520:) "pro-virus proteína Poi ancestral HERV-K_3q27_3 (Incluye:) transcriptasa inversa (TA); ribonucleasa H (RNasa H); integrasa (IN)]."; (2521:) HERV-K_5q33.3 provirus ancestral Pro proteina (Pro Proteina HERV-K10) (HERV-K107 Pro proteina) (proteasa) (proteínasa) (PR); (2522:) "HERV-K_7P22.1 provirus ancestral Proteína Poi (HERV-K (HML-2.HOM) Polproteína) (HERV-K10B Proteína Poi) (HERV-K (e7) Proteína Poi) ¡Incluye:) transcriptasa inversa (TA); ribonucleasa H (RNasa H); integrasa (IN)]"; (2523:) heterogénea nuclear ribonudeo proteina AS isoforma a [Horno sapiens]; (2524:) ribonucleo heterógeno proteína nuclear AS isofonna b [Horno sapiens]; (2525:) hexoquinasa 1 [Horno sapiens]; (2526:) hexoquinasa 1 isofonna a HKI ¡Homo sapiens); (2527:) hexoquinasa 1 isoforma a HKI-R ¡Horno sapiens]; (2528:) hexoquinasa 1 isofonna a HKI-taftb [Homo sapiens]; (2529:) hexoquinasa 1 isofOfma a HKI-td (Homo sapiens); (2530:) hexoquinasa 2 [Homo sapiens]; (2531 :) hexoquinasa 3 (Homo sapiens); (2532:) hexoquinasa -1 (hexoquinasa tipo 1) (HK 1) (fonna de cerebro hexoquinasa); (2533:) hexoquinasa -2 (tipo hexoquinasa 11) (HK 11) (hexoquinasa de forma de músculo); (2534:) hexoquinasa -3 (tipo hexoquinasa 111) (HK 111); (2535:) hexosaminidasa A preproteína (Homo sapiens); (2536:) hexosaminidasa B preproteína [Homo sapiens]; (2537:) Precursor deshidrogenasa hexosa-6-fosfato {Homo sapiens]; (2538:) Proteína HGD {Homo sapiens]; (2539:) "HHR6A (homólogo humano de RAD levadura 6);. Putativo"; (2540:) "HHR6B (homólogo humano de RAD levadura 6);. Putativo"; (2541:) inmunoglobulina epsilon de alta afinidad por el receptor precursor -subunidad alfa (FcERI) (receptor de IgE de Fe, subunidad alfa) (Fc-epsilonRI-alfa); (2542:) inmunoglobulina epsilon de alta afinidad receptor gamma-subunidad precursor (FceRI gamma) (lgE Fc receptor gamma-subunidad) (FcepsilonRI-gamma); (2543:) inmunoglobulina epsilon de alta afinidad subunidad del receptor beta (FcERI) (receptor de IgE de Fc, subunidad beta) (Fe receptor epsilon l-cadena beta); (2544:) inmunoglobulina gamma de alta afinidad receptor Fc I precursor (Fc-gamma RI) (FcRI) (lgG Fc receptor 1) (antigeno Cd64); (2545:) interleucina de alta afinidad 8 receptor A (IL-8R A) (IL-8 receptor tipo 1) (CXCR-1) (antigeno Cd181) (CDw128a); (2546:) interleucina de alta afinidad-B receptor b (IL-8R B) (eXeR-2) (GRO/MG-SAreceptor) (IL-8 receptor de tipo 2) (antigeno Cd182) (CDw128b); (2547:) precursor de alta afinidad del receptor del factor de crecimiento nervioso (quinasa de tirosina neurotrófica del receptor de tipo 1) (quinasa de tirosina transformante TRK1 proteina) (p140TrkA) (TrkA); (2548:) AMPc de alta afinidad dependiente de 3',5'-fosfodiesterasa cíclica 7A (Hep1 ) (TM22); (2549:) AMPc de alta afinidad especifica y ISMX insensible a 3',5'-fosfodiesterasa cíclica 8A; (2550:) AMPc de alta afinidad específica y IB-MX-insensible 3',5'-fosfodiesterasa cíclica 8B (HSPDE8B); (2551:) transportador catiónico de alta afinidad aminoácido 1 (CAT1 ) (CAT1 ) (Sistema de Y + transportador de aminoácido básico) (leucemia retroviral ecotrópico homólogo del receptor) (ERR) (retrovirus ecotrápico receptor homólogo); (2552:) GMPc de alta afinidad específica a 3',5'-fosfodiesterasa cíclica 9A; (2553:) receptor histamina H1, (2554:) receptor histamina H2 (H2R) (receptor gástrico 1); (2555:) histamina receptor H3 (HH3R) (G-proteína del receptor 97 acoplado); (2556:) histamina H4 receptor (HH4R) (GPRv53) (G-proteína receptor 105 acoplado) (GPCR105) (SP9144) (AXOR35); (2557:) histamina N-metiltransferasa (HMT); (2558:) histamina N-metiltransferasa [Homo sapiens]; (2559:) histamina N-metiltransferasa isoforma 1 {Homo sapiens]; (2560:) histamina N-metiltransferasa isoforma 2 (Homo sapiens); (2561:) histamina N-rnetiltransferasa isoforma 3 [Homo sapiens]; (2562:) histamina variante N-metiltransferasa 1 [Homo sapiens]; (2563:) histamina transferasa variante N-metilo-2[Homo sapiens]; (2564:) histamina variante N-metiltransferasa 3 {Horno sapiens]; (N-metiltransferasa 2565:) histamina; (2566:) dominio fosfatasa ácida histidina que contiene 1 {Homo sapiens]; (2567:) Histidina dominio fostatasa ácida que cootiene 2A isoforma 4 (Homo sapiens]; (2568:) histidina amoníaco-liasa [Horno sapiens); (2569:) histidina descarboxilasa ¡Horno sapiens]; (2570:) histidina nucleótidos tríada proteina de unión 1 [Homo sapiens]; (2571:) histidina miembro proteína triada 5 [Horno sapiens]; (2572:) histidilo-ARNt sintetasa [Horno sapiens]; (2573:) histidilo-ARNt sintetasa {Horno sapiens]; (2574:) Histona HTATIP acetiltransferasa (60 kDa Tal Proteina interactiva) (Tip60) (Proteina interactiva VIH-1 Tat) (la cPLA (2)-proteina interactuante); (2575:) Histona MYST3 acetiltransferasa (MYST Proteína 3) (MOZ, YBF2ISAS3, SAS2 Y TIP60 Proteína 3) (proteína de unión de factor de transcripción relacionado con Runt 2 (Proteína de dedo de cinc de la proteina 2) (Proteína monocítica coo dedos de zinc de leucemia) Proteína de dedo de zinc 220); (2576:) Histona MYST4 acetiltransferasa (MYST Proteina 4) (MOZ, YBF2ISAS3, SAS2 y TIP60 Proteína 4) (histona acetiltransferasa MOZ2) (dedo de zinc de leucemia factor relacionado con la proleína monocílica) (Hislona aceliltransferasa MORF); (2577:) hislona acetiltransferasa PCAF (P300ffactor asociado-CSP) (PfCAF) (histona acetilasa PCAF); (2578:) histona desacetilasa 2 [Horno sapiens); (2579:) histona tallo-bucle proteína de unión (Horno sapiens); (2580:) histonalisina N-metiltransferasa, H3 lisina-79 especifica (HistoneH3-K79 metiltransferasa) (H3-K79-HMTasa) (Proteina DOT1 ); (2581:) histona-lisina N-metiltransferasa, H3 lisina-9 específico 1 (Histona H3-K9 metiltransferasa 1) (H3K9-HMTasa 1) (Supresor de variación 3-9 homólogo 1) (Su(var)3-9 homólogo 1); (2582:) histona-lisina Nmetiltransferasa, H3 lisina-9 específica 3 (Histona H3-K9 metiltransferasa 3) (H3-K9-HMTasa 3) (Histona eucromática -lisina N-metiltransferasa 2) (transcripción 8 asociada a HLA-B) (Proteína G9a); (2583:) histonalisina N-metiltransferasa, H3 lisina-9 específica 5 (Histona H3-K9 metiltransferasa 5) (H3-K9-HMTasa 5) (Histona eucromática -lisina N-metiltransferasa 1) (Eu-HMTasa1) (G9aProteina 1) (GLP1 ); (2584:) Proteina interactiva VIH-1 Tat, 60 kDa isoforma 1 [Homo sapiens]; (2585:) Proteína interactiva VIH-1 Tat, 60 kDa isoforma 2 [Homo sapiens]; (2586:) Proteina interactiva VIH-1 Tat, 60 kDa isoforma 3 [Homo sapiens]; (2587:) HLA de clase 11 de antígeno de histocompatibilidad, OP precursor de cadena alfa (cadena alfa de HLA-SB) (MHC de clase 11 OP3alfa) (OP (W3)) (OP (W4)); (2588:) HLA-B asociada transcripción 8isoforma a ¡Homo sapiens]; (2589:) HLA-B asociada a transcripción 8isoforma b [Homo sapiens]; (2590:) HLA-dcalfa alfa 2 dominio (parcial) [Homo sapiens); (2591:) hla-dralfa relacionada alfa 2 dominio [Homo sapiens]; (2592:) HMC quimasa I [Homo sapiens]; (2593:) Proteína HMGCR [Homo sapiens); (2594:) producto del gen hMLH1, (2595:) HMT1 hnRNP metilotransferasa 6 [Horno sapiens]; (2596:) hMYHalfa1 [Homo sapiens]; (2597:) hMYHalfa2 [Homo sapiens]; (2598:) hMYHalfa3 [Horno sapiens]; (2599:) hMYHalfa4 {Homo sapiens]; (2600:) hMYHbeta1 [Homo sapiens]; (2601:) hMYHbeta3 [Horno sapiens]; (2602:) hMYHbeta5 ¡Horno sapiens]; (2603:) hMYHgamma2 [Horno sapiens]; (2604:) hMYHgamma3 [Homo sapiens]; (2605:) hMYHgamma4 [Homo sapiens]; (2606:) Hnfl -alfa dimerización cofactor [Horno sapiens]; (2607:) homogentisato 1,2-dioxigenasa [Horno sapiens]; (2608:) "homogentisato 1,2dioxigenasa; HGO ¡Horno sapiens]."; (2609:) dioxigenasa homogentisato [Horno sapiens]; (2610:) homólogo de reparación del ADN de levadura y el gen de la enzima de recombinación (RAD52); (2611:) homólogo de cadena larga levadura ácido graso poliinsaturado de elongación [Homo sapiens]; (2612:) homólogo del gen mutL de levadura; (2613:) Lipasa sensible a las hormonas (HSL); (2614:) lipasa sensible a hormona [Horno sapiens]; (2615:) HOYS7 [Horno sapiens]; (2616:) hPMS7 [Homo sapiens]; (2617:) H-proteina; (2618:) HSPC015 [Homo sapiens]; (2619:) HSPC140 [Horno sapiens]; (2620:) HSPC150 ]Homo sapiens]; (2621:) HSPC153 [Horno sapiens]; (2622:) HSPC279 ¡Homo sapiens]; (2623 :) HtrA serina peptidasa 1 [Homo sapiens]; (2624:) 26S humanos proteasoma subunidad p97 [Homo sapiens]; (2625:) humano arilsulfatasa A; (2626:) endotelina humana de la enzima convertidora-1 d isoforma a [Horno sapiens]; (2627:) gamma-glutamilo hidrolasa humana [Horno sapiens); (2628:) Humanos de glutatión reduclasa A34E, R37w mutante, disulfuro mezclado entre tripanotiona y enzima; (2629:) Humanos de glutatión reduclasa A34E, R37w mutante oxidado complejo de glutatión; (2630:) Humanos de glutalión reduclasa A34E, R37w mutante, Complejo OxidizedTripanotione; (2631:) Humanos de glutatión Reductasa A34E, R37w Mutan!, Glutationilospermidina complejo s; (MU-TANTE 2632:) glutatión reductasa humana A34eR37W; (2633:) glutatión humana reduclasa modificada por glutatión de dinitroso; (2634:) glutatión humana reductasa modificada por diglutatión-dinitroso-hierro; (2635:) homólogo humano de E. coli mutL producto génico, Swiss-Prot P23367 número de accesp; (2636:) humano acetiltransferasa mamaria dihidrolipoamida, secuencia madura [Horno sapiens]; (2637:) Ubc9 humano; (2638:) enzima de conjugación a ubiquitina humana G2 EC 6.3.2.19. [Hamo sapiens]; (2639:) huntingtina [Horno sapiens]; (2640:) huntingtina proteína de interacción 2 [Horno sapiens]; (2641:) huntingtina proteína de interactuación; (2642:) hialuronano sintasa (EC 2.4.1.-)-humana; (2643:) hialuronano sintasa 3 ¡Horno sapiens]; (2644:) hialuronidasa-2 precursor (Hyal-2) (Hyaluronoglucosaminidasa-2) (LUCA-2); (2645:) hialuroooglucosaminidasa isoforma 1A1 {Horno sapiens]; (2646:) hialuronoglucosaminidasa isoforma 1A2 (Horno sapiens]; (2647:) hialuronoglucosaminidasa 1 isoforma 3 [Horno sapiens]; (2648:) hialuronoglucosaminidasa 1 isoforma 4 [Homo sapiens]; (2649:) hialuronoglucosaminidasa 1 isoforma A5 [Homo sapiens]; (2650:) hialuroooglucosaminidasa 1 isoforma A6 [Homo sapiens]; (2651:) hidroxiacilo isofOfma a gluta!ión hidrolasa 1 [Horno sapiens]; (2652:) hidroxiacilo glutatión hidrolasa isoforma 2 [Horno sapiens]; (2653:) hidroxiacilo-coenzima A deshidrogenasa, tipo 11 isoforma 1 (Homo sapiens]; (2654 :) hidroxiacilo-coenzima A deshidrogenasa, tipo 11 isoforma 2 [Horno sapiens]; (2655:) hidroxi-delta-5-esteroide deshidrogenasa, 3 beta-y esteroide deltaisomerasa 1 [Horno sapiens]; (2656:) hidroxi-delta-5-esteroide deshidrogenasa, 3 beta-y esteroide deltaisomerasa 2 [Horno sapiens]; (2657:) hidroximetilbilano sintasa [Horno sapiens]; (2658:) hidroximetilbilano sintasa isoforma 1 [Horno sapiens]; (2659:) hidroximetilobilano sintasa isotorma 2 [Horno sapiens]; (2660:) Sintasa hidroximetilbilano; (2661 :) Hidroximetiloglutarilo-CoA sintasa, citoplásmica (HMG-CoA sintasa) (coenzima A sintelasa 3-hidroxi-3-metilglutarilo); (2662:) sintasa hidroximetiloglutarilo-CoA, precursor mitocondrial (HMG-CoA sintasa) (coenzima A sintasa 3-hidroxi-3-metilglutarilo); (2663:) hidroxiprostaglandina deshidrogenasa 15-(NAD) [Homo sapiens]; (2664:) hidroxiesteroide (11-beta) dehidrogenasa 2 [Homo sapiens]; (2665:) hidroxiesteroide (17-beta) dehidrogenasa 1 [Horno sapiens]; (2666:) hidroxiesteroide (17-beta) dehidrogenasa 2 [Horno sapiens]; (2667:) hidroxiesteroide (17-beta) dehidrogenasa 4 [Homo sapiens]; (2668:) hidroxiesteroide (17-beta) dehidrogenasA7 {Hamo sapiens]; (2669:) hipoxantina fosfatasa foribosiltransferasa [Horno sapiens]; (2670:) hipoxantina fosforribosiltransferasa 1 [Horno sapiens]; (2671 :) hipoxantina-guanina (HGPRT) (HGPRTasa); (2672:) factor inducible por hipoxia 1 alfa (HIFl alfa) (HIFl alfa) (ARNT-Proteina de interacción) (Miembro de Proteína PAS 1) (MOP1); (2673:) factor inducible por hipoxia 1 inhibidor de la alfa (factor inducible por hipoxia asparagina hidroxilasa) (Factor de inhibición de HIF-l) (FIH-l); (2674:) faclor inducible por hipoxia 1, alfa inhibidor subunidad [Homo sapiens]; (2675:) factor inducible por hipoxia 1, subunidad alfa isoforma 1 [Horno sapiens]; (2676:) factor inducible por hipoxia 1, subunidad alfa isoforma 2 [Homo sapiens]; (2677:) I beta 1-6 Nacetilglucosaminiltransferasa; (2678:) I beta-1 ,6-N-acetilglucosaminiltransferasa A forma ¡Horno sapiens]; (2679:) I beta-l ,6-N-acetilglucosaminiltransferasa B forma [Horno sapiens]; (2680:) I beta-l,6-N-acetilglucosamina cosaminilotransferasa C forma [Homo sapiens]; (2681:) Proteína IARS2 {Horno sapiens]; (2682:) "i-beta-1,3-Nacetilglucosaminiltransferasa; enzima extensión poli-N-acetilo-Iaclosamina i-antígeno;. IGNT (Horno sapiens]"; (2683:) I-ramificación beta-1,6-acetilglucosaminiltransferasa familiapolipéplido 1 [Homo sapiens); (2684 :) 1ramificación beta-1,6-acetilglucosaminiltransferasa familiapolipéptido 2 [Homo sapiens]; (2685:) I-ramificación cosaminilotransferasa fam iliapolipéptido beta-l ,6-acetilglucosamina 3 [Homo sapiens]; (2686:) I-ramificación enzima [Homo sapiens]; (2687:) ICE-LAP6 -humana; (2688:) ICE-LAP6; (2689:) ICH-1 L; (2690:) ICH-1 S; (2691:) Ich-2; (2692:) "precursor iduronato 2-sulfatasa (Alfa-L-iduronato sulfatosulfatasa) (Idursulfasa) [Cootiene:) idurooato 2-sulfatasa 42 cadena kDa; iduronato 2-sulfatasa 14 cadena kDa]."; (2693:) iduronato 2-sulfatasa; (2694:) I-FLICE [Horno sapiens]; (2695:) l-FLlCE isoforma 2 {Homo sapiens]; (2696:) I-FLlCE isoforma 3 [Horno sapiens]; (2697:) I-FLlCE isoforma 4 {Homo sapiens]; (2698:) I-FLlCE isoforma AS [Homo sapiens]; (2699:) receptor IgG FcRn subunidad grande p51 precursor (FcRn) (Neonatal Fc receptor) (lgG Fc transportador receptor fragmento, la cadena alfa); (2700:) relacionados con IKK-quinasa epsilon [Hamo sapiens]; (2701:) ilvB (bacteriana acetolactato sintasa) [Homo sapiens]; (2702:) ilvB (acetolaclato sintasa bacteriana) isoforma 1 [Horno sapiens]; (2703:) ilvB (acetolactato sintasa bacteriana) isoforma 1 variante (Homo sapiens); (2704:) ilvB (acetolactato sintasa bacteriana) isoforma 2 [Horno sapiens); (2705:) Virus de la inmunodeficiencia tipo 1, el VIH1 gp120 -humanos (fragmento s); (2706:) precursor del receptor inmunoglobulina alfa Fe (receptor IgA Fc) (CD89antígeno); (2707:) similar a inmunoglobulina del receptor 1 precursor que contiene el dominio; (2708:) Importina-11 (Imp11) (Ran vinculante Proteína 11) (RanBP11); (2709:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal inactiva 50 (ubiquitina específica peptidasa inactiva 50); (2710:) indolamina-pirrol 2,3 dioxigenasa [Homo sapiens]; (2711:) indoltilamina N-metiltransferasa {Homo sapiens]; (2712:) óxido nítrico sintasa inducible; (2713:) inhibina alfa precursor subunidad [Homo sapiens]; (2714:) inhibina beta A precursor [Homo sapiens); (2715:) inhibina beta B precursor subunidad [Homo sapiens); (2716:) inhibidor de la ligera kappa polipéptido potenciador del gen en las células B, quinasa beta [Homo sapiens); (2717:) inhibidor de la ligera kappa polipéptido potenciador del gen en las células B, gamma quinasa [Homo sapiens]; (2718:) inhibidor del factor nuclear kappa B quinasa de la subunidad alfa (1 alfa kappa-Bquinasa) (IKBKA) (IKK-alfa) (IKK-A) (lkappaB quinasa) (I-kappa-B quinasa 1) (IKK1) (quinasa hélice-bucle-hélice conservado ubicuo) (factor nuclear NF-kappa-B inhibidor de la quinasa alfa) (NFKBIKA); (2719:) lipoilo interior dominio de humano piruvato deshidrogenasa (POH) Complejo, RMN, 1 Estructura; (2720:) pirofosfatasa inorgánica (pirofosfato fosfo-hidrolasa) (PPasa); (2721:) Pirofosfatasa inorgánica 2, precursor mitocondrial (PPasa 2) (Pirofosfatasa SI06-306); (2722:) inosina monofosfato deshidrogenasa 2 [Homo sapiens); (2723:) inosina trifosfato pirofosfatasa (ITPasa) (Inosinatrifosfatasa) (Proteina del oncogen putativo hlc14-06-p); (2724:) inosina-5'-monofosfato deshidrogenasa 1 (IMP deshidrogenasa 1) (IMPDH-I) (expediente de PEI 1); (2725:) inosina-5'-monofosfato deshidrogenasa 2 (IMP deshidrogenasa 2) (IMPDH-U) (expediente de PE! 2); (2726:) inositol 1 ,3,4,5,6-pentakisfosfato 2-quinasa ¡Homo sapiens); (2727:) inositol 1,3,4-trifosfato 5f6 quinasa (Homo sapiens); (2728:) inositol 1,3,4-trifosfato 516-quinasa; (2729:) inositol 1,4,5-trifosfato receptor, tipo 3 (Homo sapiens); (2730:) inositol 1,4,5-trifosfato 3-quinasa B -humana; (2731:) InositoI 1,4,5-trifosfato receptor de tipo 1 (receptor del tipo 1 inositoI1,4,5-trifosfato) (receptor del tipo 1 InsP3) (IP3 receptor isofonna 1) (InsP3R1) (IP3R); (2732:) Inositol 1,4,5-trifosfato receptor de tipo 2 (tipo 2 receptor inositol1 ,4,5-trifosfato) (tipo 2 receptor InsP3) (IP3 receptor isoforma 2) (InsP3R2); (2733:) Inositol 1 ,4,5-trifosfato receptor de tipo 3 (tipo 3 inositoI1,4,5-receptor trifosfato) (tipo 3 receptor InsP3) (IP3 receptor isoforma 3) (InsP3R3); (2734:) Inositol monofosfato fatasa (EC3.1.3.25) (Apoenzima); (2735:) Inositol monofosfatasa (IMPasa) (IMP) (Inositol-1 (OR4}-monofosfatasa) (myo-inositol de litio-sensible monofosfatasaA1 ); (2736:) Inositol monofosfatasa 2 (IMPasa 2) (IMP 2) (Inositol-1 (o 4}-monofosfatasa 2) (Myo-inositol monofosfatasa A2); (2737:) inositol polifosfato 1-fosfatasa (IPPasa) (IPP); (2738:) inositol polifosfato-1 -fosfatasa (Homo sapiens); (2739:) inositol polifosfato 4-fosfatasa, tipo 1 isoforma a [Homo sapiens); (2740:) inositol polifosfato-4-fosfatasa, tipo 1 isoforma b [Homo sapiens]; (2741:) inositol polifosfato-4-fosfatasa, tipo 11, 105 kDa (Homo sapiens); (2742:) inositol (myo)-1 (04)-monofosfatasa 1 [Homo sapiens); (2743:) Inositol-pentakisfosfato 2-quinasa (Inositol1,3,4,5,6-pentakisfosfato 2-quinasa) (Ins (1,3,4,5,6) P52-quinasa) (2 InsP5-quinasa) (IPK1 homólogo); (2744:) Inositol-tetraquisfosfato 1-quinasa (Inositol-trifosfato 5f6-cinasa) (Inositol 1,3,4-trifosfato 5f6-quinasa); (2745:) Inositol-trifosfato 3-quinasa A (Inositol 1,4,5-trisfosfato3-quinasa A) (IP3K A) (IP3 3-quinasa A); (2746:) Inositoltrifosfat03-quinasa B (Inositol 1 ,4,5-trisfosfato3-quinasa B) (IP3K B) (IP3 3-quinasa B) (IP3K-B); (2747:) Inositoltrifosfat03-quinasa C (Inositol 1,4,5-trisfosfat03-quinasa C) (InsP 3-quinasa C) (IP3K-C); (2748:) receptor de insulina [Homo sapiens); (2749:) "precursor del receptor de insulina (IR) (CD220 antígeno) [Contiene:) Insulina receptor subunidad alfa; insulina subunidad del receptor beta). "; (2750:) insulina sustrato receptor 1 [Homo sapiens); (2751:) "precursor de proteína relacionado con receptor -insulina (IRR) (receptor relacionado con IR) (Contiene:) insulina cadena alfa de la proteína relacionada con el receptor; proteína relacionada con el receptor de la cadena beta de insulina)."; (2752:) receptor humano relacionado con insulina al receptor (fragmento); (2753:) Insulina enzima degradante (Insulisina) (insulinasa) (Insulina proteasa); (2754:) Enzima degradante de insulina [Homo sapiens); (2755:) factor de crecimiento similar a la insulina 1 (somatomedina C) {Homo sapiens]; (2756:) "factor de crecimiento 1 precursor del receptor similar a la insulina (factor de crecimiento de insulina ! receptor) (IGF-I receptor) (antígeno Cd221) (Contiene:) factor de crecimiento de insulina de la cadena alfa 1 del receptor; factor de crecimiento de insulina de cadena beta 1 receptor]."; factor de crecimiento (2757:) similar a la insulina 2 (Homo sapiens); (2758:) receptor de factor de crecimiento similar a la insulina 2 (Homo sapiens]; (2759:) insulisina [Homo sapiens); (2760:) Proteína de membrana integral 2B (Proteína transmembrana de BRI) (Contiene: péptido amiloide ABrifAdan); (2761:) Proteína de membrana 2C integral (Proteína transmembrana BRI3) (Proteína Cerebral 14) [Contiene:) CT-BRI3); (2762:) Proteína integral de membrana 2C isoforma 1 [Homo sapiens); (2763:) Proteína integral de membrana 2e isoforma 2 (Hamo sapiens]; (2764:) Proteína integral de membrana 2C isoforma 3 [Homo sapiens); (2765:) Proteína integral de membrana precursor DGCR2/tDD; (2766:) integrina cadena alfa, alfA6 (Homo sapiens); (2767:) integrina alfa-1 (la minina y receptor de colágeno) (VLA-1) (CD49aantígeno); (2768:) integrina alfa-10 precursor; (2769:) integrina alfa-11 precursor; (2770:) integrina alfa-2 precursor (plaquetas membrana glicoproteína la) (GPla) (receptor de colágeno) (VLA-2 cadena alfa) (antígeno Cd49b); (2771 :) "integrina alfa-3 precursor (Proteína Galacto B3) (GAPB3) (VLA-3 cadena alfa) (FRP-2) (antígeno Cd49c) (Contiene:) integrina alfa-3 cadena pesada; integrina alfa-3 de cadena ligera)_"; (2772:) integrina alfa-4 precursor (integrina alfa-IV) (VLA-4) (antígeno CD49d); (2773:) "integrina alfa-5 precursor (fibronectina receptor subunidad alfa) (integrina alfa-F) (VLA-5) (antígeno Cd4ge) [Contiene:) Integrinalfa-5 de la cadena pesada; integrina alfa-5 cadena ligera)"; (2774: )" alfa-6 precursor de integrina (VLA-6) (antígeno Cd49f) [contiene: alfa-6 de cadena pesada de la integrina; Integrina alfa-6 de cadena ligera]" ; (2775:) "integrina alfa-7 precursor [Contiene:) cadena pesada de alfa-7 íntegrína; íntegrína alfa-7 de la cadena ligera]"; (2776:)" íntegrina alfa-8 precursOf [Contiene:) cadena pesada de alfa-8 integrina; integrina cadena alfa-8 luz)";. (2777:) integrina alfa-9 precursOf (integrina alfa-RLC); (2778:) integrina alfa-O precursor (Ieucointegrina alfa O) (AOB2) (CD11dantígeno); (2779:) "precursor de integrina alfa-E (de la mucosa de linfocitos 1 antígeno) (HML-1 antígeno) (integrina alfa-IEL) (antígeno Cd103) [Contiene:) Integrinalfa-E cadena de luz; Integrina alfa-E de cadena pesada]."; (2780:)" precursor de integrina alfa-lIb (plaquetas membrana de la glucoProteína IIb) (GPalfa IIb) (GPllb) (antígeno Cd41) [Contiene:) cadena de integrina alfa-lIbheavy; Integrina alfa-lIb cadena ligera)"; (2781:) integrina alfa-L precursor (la adhesión de leucocitos g licoproteína de cadena LFA-l alfa) (LFA-1A) (asociado a la función leucocitaria cadena de molécula 1 alfa) (antigeno Cdlla); (2782.:) glicoproteína precursor de integrina alfa-M (superficie celular MAC-l subunidad alfa) (-3 CR cadena alfa) (leucocitos MOl receptor de adhesión) (neutrófilos receptor adherencia) (b antígeno Cd11); (2783:) "alfa-V precursor de integrina (receptor de vitronectina subunidad alfa) (antígeno Cd51) [Contiene:) cadena pesada de integrina alfa-V; cadena IntegrinalfaV luz]";. (2784:) integrina alfa-X precursor (la adhesión de leucocitos glicoproteína de cadena alfa pl50,95) (leucocitos p150,95 receptor de adhesión) (Leu M5) (C011cantígeno); (2785:) Proteína de unión 3 integrina beta 1 [Homo sapiens]; proteínas (2786:) integrina beta 1 de unión 3 isoforma 2 [Homo sapiens]; (2787:) integrina beta-l precursor (fibronectina subunidad del receptor beta) (integrina VLA-4 de la subunidad beta) (C029 antigeno); (2788:) integrina beta-2 precursor (adhesión a la superticie de la célula glicoproteína sLFAlfCR3Ip150,95 subunidad beta) (Complemento receptor C3subunidad beta) (antígeno Cd18); (2789:) integrina beta-3 precursor (plaquetas de membrana de glicoproteína lila) (GPllla) (antígeno Cd61); (2790:) integrina beta-4 precursor (GPl50) (antígeno Cd104); (2791:) integrina beta-5 precursor; (2792:) integrina beta-6 precursor; (2793:) integrina beta-7 precursor; (2794:) integrina beta-8 precursor; (2795:) quinasa vinculada por integrina [Homo sapiens]; (2796:) integrina vinculada por quinasa de proteína 1 (CIC-l) (59 kDasarinaftreonina-quinasa de proteína) (p59ILK); (2797:) inter-alfa polipéptido H2 inhibidor globulina [Homo sapiens[; (2798:) molécula de adhesión intercelular 1 precursor [Homo sapiens]; (2799:) interferón, gamma [Homo sapiens]; (2800:) interferón, Proteína inducible gamma 30 preproteína [Homo sapiens]; (2801:) interferón-alfafprecursor de cadena alfa del receptor beta (IFN-alfa-REC); (2802:) interferón-alfa/beta precursor de cadena beta del receptor (IFN-alfa-REC) (Tipo I receptor de interferón) (IFN-R) (receptor interferón alfafbeta 2); (2803:) Precursor de cadena alfa del receptor interferón-gamma (IFN-gamma-Rl) (antígeno Cdl19) (CDwl19); (2804:) Interieron-gamma precursor de cadena beta del receptor (lnterferón-gamma receptor factor accesorio 1) (AF-l) (Interferón-gamma transductor 1); (2805:) precursor de la proteina inducida por interierón 17 kOa {Contiene:) Ubiquitina proteina de reactividad cruzada (hUCRP) (proteína inducida por interierón 15 kDa)]; (2806:) quinasa de proteína inducida por interferón, de doble hebra activada por ARN (quinasa de proteína inducible por interierón dependiente de ARN) (quinasa de proteína activada por ARN) (PKR) (quinasa p68) (quinasa de proteína PlfeIF-2A); (2807:) Proteína estimulada por interferón del gen 20 kDa (promielocítica leucemia nuclear proteína asociada cuerpo ISG20) (transcripción regulada par estrógeno 45 proteína); (2808:) interleucina 1 receptor antagonista de isofarma 1 precursor [Hamo sapiens]; (2809:) interleucina 1 receptor antagonista de la isoforma 2 [Homo sapiens]; (2810:) interleucina 1 receptor antagonista de la isoforma 3 [Homo sapiens]; (2811:) interleucina 1 receptor antagonista isoforma 4 [Horno sapiens]; (2812:) interleucina 1, beta proteína [Horno sapiens]; (2813:) interleucina 18 proteína [Horno sapiens]; (2814:) interleucina l -beta convertasa [Homo sapiens]; (2815:) interleucina convertasa l -bela; (2816:) interleucina l -beta de la enzima convertidora beta isoforma a; (2817:) interleucina l -beta de la enzima convertidora delta isoforma a; (2818:) interleucina l -beta de la enzima convertidora epsilon isoforma a; (2819:) interleucina 1-beta enzima de conversión isoforma gamma; (2820:) interleucina 1 beta enzima convertidora; (2821:) interleucina 6 isoforma a receptor 1 precursor [Homo sapiens); (2822:) interleucina 6 isoforma a receptor 2 precursor [Homo sapiens]; (2823:) interleucina 8 precursor [Homo sapiens]; (2824:) interleucina 8 receptor beta [Homo sapiens]; (2825:) interleucina -1 beta de la enzima convertidora {N-término} {humana, Péptído Parcial, 23 aa[; (2826:) interleucina -1 receptor precursor Proteína accesoria (IL-l Proteína de receptor accesorio (ILlRAcP); (2827:)-1 interleucina de receptor tipo I de precursor (IL-1R-1) (IL-1RT1) (IL-1R-alfa) (p80) (antigeno Cd121 a); (2828:) interleucina -1 receptor tipo 11 precursor (IL-l R-2) (1 L-l R-beta) (antígeno Cd 121 b) (CDw121 b); (2829:) interleucina -1 quinasa asociada al receptor 1 (IRAK-l); (2830:) interleucina -1 asociada al receptor quinasa 2 (IRAK-2); (2831:) interleucina -1 similar al receptor de 1 precursor (Proteína ST2); (2832:) interleucina 1 receptor 2 precursor (IL-l RrP2) (interleucina -1 de proteína relacionada con el receptor -2) (IL 1 R-RP2); (2833:) interleucina -10 receptor precursor de cadena alfa (IL-l0R-A) (IL-l0R1) (antígeno Cdw210a); (2834:) interleucina -10 receptor precursor de cadena beta (IL-l0R-B) (IL-l0R2) (familia de receptores de citocinas 2 miembro 4) (receptor de citocina de clase-II miembro 4) (CRF2-4) (antígeno Cdw210b); (2835:) interleucina -11 receptor precursor de cadena alfa (IL-l1R-alfa) (lL-l1 Ra); (2836:) interleucina -12 receptor precursor de cadena beta 1 (IL-12R-betal) (interleucina -12 receptor beta) (IL-12 receptor componente beta) (IL-12Rbl) (CD212 antígeno); (2837:) interleucina -12 receptor precursor de cadena beta 2 (IL-12 receptor beta-2) (IL-12R-beta2); (2838:) interleucina -13 receptor alfa-l precursor de cadena (IL-13R-alfa-l) (IL-13Ra-l) (antígeno Cd213a1); (2839:) interleucina -13 receptor alfa-2 precursor de cadena (interleucina -13-Proteína de unión) (antígeno Cd213a2); (2840:) interleucina -15 receptor precursor de cadena alfa (IL-15R-alfa) (IL-15RA); (2841:) interleucina -17 receptor A precursor (IL-17 receptor) (CD217antígeno) (CDw217); (2842:) interleucina -17 receptor precursor b (IL-17 receptor B) (lL-17RB) (ínterleucina -17B receptor) (receptor de lL-17B) (IL-17 receptor homólogo 1) (lL17Rhl) (IL17Rhl) (citoquinas receptor CRL4); (2843:) interleucina -17 receptor precursor C (IL-17 receptor C) (IL-17RC) (interleucina -17 similar al receptor de proteína) (IL-17RL) (interleucina -17 receptor homólogo) (lL17Rhom); (2844:) interleucina -17 receptor O precursor (lL-17 receptor O) (lL-17RO) (interleucina -170 receptor) (receptor de IL-l7D) (IL 17Rhom) (interleucina -17 Proteína del receptor) (SEF homólogo) (hsef); (2845:) ínterleucina -18 receptor 1 precursor (Proteína relacionada con el receptor de IL-l) (IL-1Rrp) (antígeno Cdw218a); (2846:) interleucina -18 receptor precursor proteína accesoria (IL-18 Proteína receptor acesorio) (IL18RAcP) (interleucina -18 receptor proteína accesoria) (IL-18Rbeta) (IL-1R accesorio semejante a la proteína) (IL-l RAcPL) (accesorio semejante a la proteína) (AcPL) (IL-1R7) (CDw218b antígeno); (2847:) interleucina -18 de la enzima converlidora [Horno sapiens); (2848:) interleucina -2 receptor precursor de cadena alfa (IL2 alfa subunidad receptor) (IL2-Ra) (IL2-Ra) (p55) (antígeno TAC) (antígeno Cd25); (2849:) interleucina -2 receptor precursor de la subunidad beta (IL-2 receptor) (P70-75) (p75) (alta afinidad de IL-2 receptor subunidad beta) (C0122antígeno); (2850:) interleucina -20 receptor precursor de cadena alfa (IL-20R-alfa) (IL-20R1) (familia de receptor es de citocinas 2miembro 8) (citoquinas receptor Clase-It miembro 8) (CRF2-8) (zcytor7); (2851:) inter1eucina -20 receptor precursor de cadena beta (IL-20R-beta) (IL-20R2); (2852:) Interleucina -21 precursor del receptor (IL-21 R) (inter1eucina receptor novelo); (Alfa-2 precursor de cadena 2853:) inter1eucina -22 receptor (IL22R-alfa-2) (interleucina 22-Proteina de unión) (IL22BP) (receptor de citocina de familia clase 11 miembro 10) (CRF2-10) (receptor de citoquina familia de tipo 2, soluble 1) (CRF2-S1); (2854:) inter1eucina -27 receptor precursor de cadena alfa (IL-27R-alfa) (WSX-1) (Tipo I T-cell receptor de citoquina) (TCCR) (CRL1 Proteína); (2855:) interleucina -28 receptor precursor de cadena alfa (IL-28R-alfa) (IL-28RA) (familia de receptor es de citocinaS2miembro 12) (miembro de citoquinas receptor clase-II 12) (CRF2-12) (interferón lambda receptor 1) (IFN-Iambda Rl) (interleucina probable o receptor de citoquinas 2); (2856:) inter1eucina -3 precursor de cadena alfa receptor (IL-3R-alfa) (COI23antígeno); (2857:) Interleucina -4 receptor precursor de cadena alfa (IL-4R-alfa) (C0124antígeno) [Contiene:) Soluble inter1eucina -4 receptor cadena alfa (sIL4Ralfalprot) (IL-4-Proteína de unión) (IL-4-BP»); (2858:) Inter1eucina -5 receptor precursor de cadena alfa (IL-5R-alfa) (COI25antigeno) (COwI25); (2859:) interleucina -6 receptor precursor de cadena alfa (IL-6R-alfa) (IL-6Rl) (membrana glicoproteína 80) (gp80) (antígeno Cd126); (2860:) inter1eucina -6 receptor precursor de la subunidad beta (IL-6Rbeta) (interleucina -6 transductor de señal) (membrana glicoproteína 130) (gp130) (oocostatina-M receptor subunidad alfa) (antígeno Cd130) (COwI30); (2861:) interleucina -7 receptor precursor de cadena alfa (IL-7Ralfa) (COI27antigeno) (COwI27); (2862:) inter1eucina -9 precursor del receptor (IL-9R) (antígeno CdI29); (2863:) interfotorreceptor matriz de proteoglicano 1 precursor (interfotorreceptor matriz de proteoglicano de 150 kOa) (MIP-150) (sialoProteína asociado con conos y bastones); (2864:) "precursor de colagenasa intersticial (metaloproteínasa de matriz-l) (MMP-l) (fibroblastos colagenasa) {Contiene:) 22 kOa interstitialcolagenasa; 27 kOa colagenasa intersticial]."; (2865:) alcalina intestinal de precursor de la fosfatasa ]Homo sapiens]; (2866:) intestinal esfingomielinasa alcalina ]Homo sapiens]; (2867:) Enzima montaje clOster hierro-azufre isoforma ISCU1 [Homo sapiens]; (2868:) hierro-azufre montaje clOster enzima precursor a isofOfma a ISCU2 {Homo sapiens]; (2869:) amiloide de los islotes precursor polipéptido [Horno sapiens]; (2870:) isocitrato deshidrogenasa [NAO] gamma subunidad, precursor mitocondrial (isocítrico deshidrogenasa) (NAO (+)-ICOH especifico); (2871:) isocitrato deshidrogenasa [NAOP] citoplásmico (deshidrogenasa citosólica NAOP-isocitrato) (oxalosuccinato descarboxilasa) (IOH) (NAOP (+)-ICOH específico) (IOP); (2872:) isocitrato deshidrogenasa 1 (NAOP +), soluble [Homo sapiens]; (2873:) isocitrato dehidrogenasa 3 (NAO +) precursor alfa [Homo sapiens]; (2874:) isopentenilodifosfato delta isomerasa [Homo sapiens]; (2875:) isopeptidasa T; (2876:) isopeptidasa T-3 [Horno sapiens]; (2877:) carboxilo isoprenilocisteina metilotransferasa [Horno sapiens]; (2878:) isovaleril coenzima A deshidrogenasa [Homo sapiens]; (2879:) homólogo E3 ubiquitina proteína ligasa (Itch) (Atrophina-l -Proteína de interacción 4) (AIP4) (NFE2-polipéptido asociado 1) (NAPP1); (2880:) Janus quinasa 3 [Homo sapiens]; (2881:) JmjC Proteina histona desmetilación que contiene el dominio -lB «(Histona -H3] lisina-36 desmetilasa 1 B) (Fbox proteína 10fLRR-repetición) (F-caja y Proteína con repeticiones ricas en leucina 10) (F -box proteína FBL10) (Proteína JEMMA) (Jumonji Proteína motivo EMSY-interactor metilotransferasa que contiene el dominio) (de tipo CXXC zinc Proteína de dedo 2) (que contiene proteinas CXXC dominio 2); (2882:) JmjC Proteina histona desmetilación que contiene el dominio 2B (Jumonji dominio que contiene proteína 1 B) (Proteína Nuclear 5qNCA); (2883:) JmjC dominio que contiene proteína histona desmetilación 3B (Jumonji dominio que contiene proteina 2B); (2884:) JmjC dominio que contiene proteína de histona de desmetilaciÓll 3C (Jumonji dominio que contiene 2C proteína) (gen amplificado en proteínas células escamosas carcinoma 1) (GASC-l de proteina); (2885:) JmjC que contiene dominio de proteína histona desmetilacián 3D (Jumonji que contiene dominio de proteina 20); (2886:) Proteína JRK [Homo sapiens]; (2887:) jub, Ajuba homólogo isoforma 1 (Homo sapiens); (2888:) jub, Ajuba homólogo isoforma 2 [Homo sapiens); (2889:) jun oncogén [Horno sapiens); (2890:) unión plakoglobina (Homo sapiens); (2891:) Proteina JUP (Homo sapiens]; (2892:) kalirin, RhoGEF quinasa isoforma 1 [Homo sapiens); (2893:) ca lirina, RhoGEF quinasa isoforma 2 [Horno sapiens]; (2894:) ca lirina, RhoGEF quinasa isotorma 3 [Homo sapiens]; (2895:) calicreina 8 isotorma 1 preproteina [Homo sapiens]; (2896:) calicreina 8 isoforma 2 [Horno sapiens); (2897:) calicreína 8 isoforma 3 [Horno sapiens); (2898:) calicreína 8 isoforma 4 [Horno sapiens]; (2899:) calicreína 5 precursor (Stratum corneum enzima tríptica) (proteína 2calicreína ) (KLKL2); (2900:) calicreína 6 precursor (Proteasa M) (neurosina) (Zima) (SP59); (2901:) ca licreína 7 precursor (HK7) (Stratum COfneum enzima quimotríptica) (hscce); (2902:) calicreína relacionada con peptidasa 4 preproteina [Horno sapiens]; (2903:) calicreína relacionada con peptidasa 5 preproteína [Homo sapiens]; (2904:) calicreína relacionada con peptidasa 6 isoforma a preproteína [Horno sapiens]; (2905:) calicreína relacionada con peptidasa 6 isoforma b [Homo sapiens]; (2906:) precursor calistatina (Serpin A4) (inhibidor calicreína) (inhibidor de proteasa 4); (2907:) de tipo Kappa receptor opioide (KOR-1); (2908:) Proteína KAT3 [Horno sapiens]; (2909:) Katanin p60 subunidad que contiene ATPasa-A1 (catanina p60 subunidad A1) (p60 katanin) ; (2910:) catanina p60 subunidad Al [Homo sapiens): (2911:) catanina p80 subunidad B 1 [Homo sapiens): (2912:) KOEL (Lys-Asp-Glu-Leu) que contiene 1 (Homo sapiens]; (2913:) KOEL (Lys-Asp-Glu-Leu) que contiene 2 [Homo sapiens); (2914:) KOEL proteína 1 que contiene motivo precursor; (2915:) KDEL proteina 2 precursor que contiene motivo; (2916:) Kelch Proteína ECH-asociado 1 (inhibidor citosólico de Nrf2) (Kelch proteína 19): (2917:) grupo sanguíneo Kell, metaloendopeptidasa ¡Horno sapiens); (2918:) sulfato de queratano Gal-6-sulfotransferasa [Horno sapiens); (2919:) Cetohexoquinasa (hepática fructocinasa); (2920:) Cetosamina-3-quinasa (fructosamina-3-quinasa proteina relacionada): (2921:) Proteína reguladora de tipo KH empalme (proteina de unión FUSE 2) [Homo sapiens]: (2922:) riñón y prolina hígado oxidasa 1 [Horno sapiens); (2923:) inmunoglobulina de célula asesina similar a receptor de 20L1 precursor (MHC clase I NK receptor de la célula) (transcripción asociado a asesina natural 1 ) (nkat-l) (p58 clones naturales asesinos del receptor de células CL-42f47.11) (receptor p58NK) (clase-l-p58.1 MHC receptor específico NK) (CD158a antígeno); (2924:) célula asesina similar a inmunoglobulina del receptor de 20L2 precursor (receptor de células MHC CLASEI NK) (transcripción natural asesina asociada 6) (nkat-6) (p58 clon natural asesino receptor de células CL-43) (NK receptor p58); (2925:) Célula asesina similar a inmunoglobulina del receptor de 20L3 precursor (MHC CLASEI NK receptor de la célula) (transcripción natural asesina asociada 2) (nkat-2) (NKAT2a) (NKAT2b) (receptor de células asesinas naturales clon CL-6) (p58 p58 receptor NK) (receptor NK p58_2 MHC clase-I-especifico) (receptor asesino inhibidor CI2-3) (KIR-023GB) (antígeno Cd158b); (receptor 103AS 2926:) Célula asesina similar a inmunoglobulina del receptor de 2DL4 precursor (MHC CLASEI NK receptor de células KIR103AS) (células asesinas inhibidoras) (KIR103AS) (G9P) (antígeno Cd158d); (2927:) Célula asesina similar a inmunoglobulina del receptor de 20S1 precursor (receptor de células MHC CLASEt NK Eb6 Actl) (antígeno Cd158h); (2928:) celular similar a inmunoglobulina del receptor de 20S2 precursor (receptor de células MHC clasel NK) (Transcripción natural asesina asociada 5) (p58 clon natural asesino receptor de células CL-49) (NKreceptor p58) (receptor NK nkat-5 asesino 183 Actl) (antígeno Cd158j); (2929:) células asesinas inmunoglobulina receptor 20S3 precursor (receptor MHC clasel células NK) (transcripción natural asesina asociada 7) (NKAT-7): (2930:) Célula asesina simitar a inmunoglobulina del receptor de 20S4 precursor (receptor de células MHC clasel NK) (transcripción natural asesina asociada 8) (nkat-8) (P58 clon natural asesino receptor de células CL-39) (NKreceptor p58) (CL-17) (antígeno Cd158i); (2931:) Célula asesina similar a inmunoglobulina del receptor de 20S5 precursor (MHC clasel NK receptor de la célula) (Transcripción natural asesina asociada 9) (nkat-9) (antigeno Cd158g): (2932:) Célula asesina similar a inmunoglobulina del receptor de 30L1 precursor (MHC clasel NK receptor de la célula) (Transcripción natural asesina asociada3) (nkat-3) (p70 clon natural asesino del receptor de células CL-2/CL-11) (HLA BW4-especifico del receptor inhibidor de células NK): (2933:) Célula asesina similar a inmunoglobu lina del receptor de 3012 precursor (receptor de células MHC clasel NK) (Transcripción natural asesina asociada4) (nkat-4) (p70 cloo natural asesino receptor de células CL-5) (C0158kantígeno): (2934:) Célula asesina similar a inmunoglobulina del receptor de 30L3 precursor (Células asesinas receptor inhibidor 1) (antígeno Cd158z): (2935:) Céluta asesina similar a inmunoglobulina del receptor de 3DS1 precursor (MHC clasel NK receptor de la célula) (transcripción asesina asociada natural 10) (nkat-10): (2936:) leclina de células asesinas como subfamilia de receptor miembro de F 1 (Iectina receptor Fl) (Activación correceptor NKp80); (2937:) quinasa receptor de dominio de inserlo (un receptor de tipo 111 quinasa de tirosina) [Homo sapiens]; (2938:) quinasa interactuando statmina [Homo sapiens]; (2939:) quinasa de proteína relacionada, teloquina isoforma A7 [Hamo sapiens]: (2940:) quinasa de proteina relacionada, teloquina isoforma A8 [Homo sapiens]; (2941:) quinasa, fosfoglicerato; (2942:) miembro de familia cinesina 23 isoforma 1 ¡Homo sapiens]; (2943:) miembro de fami lia cinesina 23 isoforma 2 ¡Homo sapiens]: (2944:) Quinesina KIF23 proteína (Proteína mitótica de tipo quinesina 1) (proteína de quinesina 5); (2945:) proteina de tipo quinesina KIFC1 (Quinesina de proteina 2) (Proteína relacionada con la quinesina PONH): (2946:) KiSS-1 receptor (KiSS-1 R) (receptor Kisspeptinas) (receptor de metastina) (G-receptor acoplado a proteína 54)(Hipogonadotropina-1) (h0T7T175); (2947:) KIAA0184 [Homo sapiensJ; (2948:) Proteína KIAA0184 [Horno sapiens]; (2949:) variante de empalme K1AA0377 4 [Homo sapiens]; (2950:) KlAA0398 [Homo sapiens]; (2951:) KlAA0433 [Homo sapiens]; (2952:) Proteína KlAA0837 [Hamo sapiens]; (2953:) Proteina KIAA0934 [Homo sapiens]: (2954:) Proteina KlAA1238 [Homo sapiens]; (2955:) Proteína KlAA1289 [Homo sapiens]; (2956:) Proteína KlAA1385 [Homo sapiens]; (2957:) Proteína KlAA1463 [Homo sapiens]; (2958:) Proteína KlAA1516 [Homo sapiens]: (2959:) Proteína KIAA1734 [Homo sapiens]; (2960:) Proteína KIAA1846 [Homo sapiens]; (2961:) Proteína KlAA1963 [Homo sapiens]; (2962:) Proteína KlAA1992 [Hamo sapiens]: (2963:) Kruppel factor de 4 (intestino) [Homo sapiens]: (2964:) cinureninasa (L-hidrolasa quinurenina) isofOfma a [Homo sapiens]: (2965:) cinureninasa (hidrolasa-L quinurenina) isoforma b [Homo sapiens}: (2966:) cinureninasa (hidrolasa-L quinurenina); (2967:) quinurenina 3-monooxigenasa (quinurenina 3-hidroxilasa); (2968:) aminotransferasa quinurenina 111 [Horno sapiens]; (2969:) quinurenina aminotransferasa 111 isoforma 1 [Homo sapiens]; (2970:) quinurenina aminotransferasa 111 isoforma 2 {Homo sapiens]; (2971:) L-3-hidroxi-acilo-coenzima A deshidrogenasa precursor [Homo sapiens]; (2972:) ~precursor hidrolasa lactasa-florizina (Iactasaglicosilceramidasa) [Incluye:) laclasa; florizina hidrolasa].~; (Hidrolasa 2973:) lactasa-florizina preproteína [Homo sapiens]: (2974:) lactato deshidrogenasa A {Homo sapiens]; (2975:) Lactosilceramida galactosiltransferasa 4alfa -(alfa-l ,4-galactosiltra nsferasa) (U D P-ga lactosa: beta-O-galactosilo-betal-R4-aIfa-D-ga lactosi Itransferasa) (Alfa-1,4-N acetilglucosaminillransferasa) (Alfa4Gal-T1) (globotriaosilceramida sintasa) (Gb3 sintasa) (C077 sintasa) (Pl/Pk sintasa); (2976:) Lactoilo glutatión liasa (Metiloglioxalasa) (Aldocetomutasa) (glioxalasa 1) (Glx 1) (mutasa cetona-aldehído) (Iiasa metilglioxal SD-Iactoilglutatión); (2977:) leverina [Homo sapiens]; (2978:) lambdacristalina {Homo sapiens]; (2979:) Lambda-cristalina homólogo; (2980:) Lamina receptor b (envoltura nuclear proteína integral de membrana interior) (LMN2R); (2981:) lam;nina alfa 3 subunidad isotorma a 1 [Homo sapiens]; (2982:) la minina alfa 3 subunidad isotorma 2 {Homo sapiens]; (2983:) laminina subunidad beta 3 precursOf [Homo sapiens]: (2984:) laminina, gamma 2 isoforma a precursor [Homo sapiens]; (2985:) laminina, gamma 2 isoforma b precursor {Homo sapiens]; (2986:) Proteína LANCL2 {Homo sapiens]: (2987:) Sintetasa Proteína lantionina C-1 [Horno sapiens]: (2988:) desramificación enzimática lariat; (2989:) latrofilina-1 precursor (Alfa-independiente de calcio latrotoxina receptor 1) (Lectomedina-2); (2990:) latrofilina-2 precursor (independiente de calcio alfalatrotoxina receptor 2) (Iatrofilina homólogo 1) (Lectomedina-l); (2991 :) latrofilina-3 precursor (receptor alfa latrotoxina-independiente de calcio 3) (Leclomedina -3): (2992:) LBP-32 [Homo sapiens]; (2993:) LBP-9 {Homo sapiens]: (2994:) LCFA CoA ligasa [Homo sapiens]: (2995:) Proteína de unón 32 isoforma 1 [Homo sapiens]: (2996:) Proteína de unión 32 isoforma 2 [Homo sapiens]; (2997:) Lecitina retinol aciltransferasa (fosfatidilcolinaretinolo-aciltransferasa); (2998:) lecitina retinol aciltransferasa {Homo sapiens]; (2999:) lecitina colesterol acillransferasa precursor [Homo sapiens]; (3000:) preproteina legumaina [Homo sapiens]: (3001 :) legumaturaina [Horno sapiens]; (3002:) leprecan 1 [Horno sapiens]; (3003:) leprecan 2 [Horno sapiens]; (3004:) precursor del receptor de leptina (LEP-R) (receptor OB) (OB-R) (HuB219) (antígeno Cd295); (3005:) leucina aminopeptidasa 3 [Horno sapiensJ; (3006:) leucina proteoglicanos prolina enriquecido (Ieprecan) 1 [Horno sapiensJ; (3007:) alfa-2glicoproteína rica en leucina 1 ¡Horno sapiens); (3008:) serinaltreonina-quinasa de proteína rica en leucina de repetición 1; (3009:) receptor 4precursor acoplado a G-proteina rico en leucina que contiene repetición (receptor acoplado a G-proteina 48); (3010:) receptor 5precursor acoplado a G-proteína rico en leucina que contiene repetición (Huérfano receptor acoplado a G-proteína HG38) (receptor acoplado a G-proteína 49) (receptor acoplado a la G-proteina 67); (3011 :) receptor acoplado G-proteína rico en leucina que contiene repetición A6 (VTS20631); (3012:) leucilo aminopeptidasa (EC 3.4.11.1)/prol ilo aminopeptidasa (EC3.4.11.5)-humano (fragmento); (3013:) leucilo cistinilo aminopeptidasa (cistinilo aminopeptidasa) (oxitocinasa) (OTasa) (aminopeptidasa membrana regulada a insulina) (aminopeptidasa sensible a la insu lina) (tRAP) (aminopeptidasa placentaria leucina) (P-LAP); (3014:) leucemia precursor del receptor del factor inhibitorio (receptor UF) (UF-R) (antígeno Cdl18); (3015:) de leucocitos precursor elastasa (elastasa-2) (neutrófilos elastasa) (PMN elastasa) (Bone serina proteasa ósea) (medulasina) (elastasa de leucocitos humanos) (HLE); (3016:) Inmunoglobulina de leucocitos del receptor de la subfamilia A miembro 1 precursor (inmunoglobulina de leucocitos del receptor 6) (UR-6) (CD8Siantígeno); (3017:) inmunoglobulina de leucocitos subfamilia de receptor A miembro 2 precursor (inmunoglobulina de leucocitos del receptor 7) (lIR-7) (transcripción 1) (ILT-l) (antígeno Cd85H similar a inmunoglobulina); (3018:) inmunoglobulina de leucocitos subfamilia de receptor A miembro 3 precursor (inmunoglobulina de leucocitos del receptor 4) (UR-4) (transcripción a inmunoglobulina 6) (ILT-6) (monocitos receptor inhibitorio HM43/HM31) (antígeno Cd85e); (3019:) inmunoglobulina de leucocitos subfamilia de receptor A miembro 4 precursor (similar a inmunoglobulina transcrito 7) (IL T-7) (CD85gantígeno); (3020:) inmunoglobulina de leucocitos del receptor de subfamilia 8 miembro 1 precursor (inmunoglobulina de leucocitos del receptor 1) (UR-l) (similar a una inmunoglobulina transcripción 2) (ILT-2) (monocitos/macrofago inmunoglobu lina receptor 7) (MIR-7) (antígeno Cd8Sj); (3021:) inmunoglobulina de leucocitos subfam ilia de receptor B miembro 2 precursor (inmunoglobulina de leucocitos del receptor 2) (UR-2) (inmunoglobulina transcripción 4) (IL T -4) (l receptor macrofagoinmunoglobulinaa de monocitos 10) (MIR-l O) (CD85d antígeno); (3022:) inmunoglobulina de leucocitos subfamilia de receptor B miembro 3 precursor (leucocitos inmunoglobu linaa receptor 3) (UR-3) (inmunoglobulina transcripción 5) (IL T-S) (monocitos receptor inhibitorio HL9) (antígeno Cd8Sa); (3023:) inmunoglobulina de leucocitos subfamilia de receptor B miembro 4 precursor (leucocitos receptor similar a inmunoglobulina 5) (lIR-5) (inmunoglobulina transcripción 3) (ILT-3) (monocitos receptor inhibitorio HM18) (antígeno Cd8Sk); (3024:) inmunoglobulina de leucocitos subfamilia de receptor B miembro 5precursor (leucocitos receptor similar a inmunoglobulina 8) (lIR-8) (CD85c antígeno); (3025:) leucocitos precursor de quinasa de tirosina de receptor (quinasa de tirosina proteína 1); (3026:) asociada inmunoglobulina de leucocitos del receptor 1 precursor (de LAIR-l) (hLAIR1) (antígeno Cd305); (3027:) inmunoglobulina de leucocitos asociada a receptor 2 precursor (de LAIR-2) (antígeno Cd306); (3028:) leucotrieno A-4 hidrolasa (LTA-4 hidrolasa) (Ieucotrieno A (4) hidrolasa); (3029:) leucotrieno A4 hidrolasa [Homo sapiens]; (Precursor A-4 hidrolasa 3030:) leucotrieno; (3031 :) leucotrieno A4 hidrolasa, L TA4 hidrolasa {humana, 8-línea celular limfocitica Raji, péptido parcial, 21 aa]; (3032:) leucotrieno A4 hidrolasa; (3033:) leucolrieno receptor b4 [Homo sapiens]; (3034:) leucotrieno receptor b41 (LTB4-R 1) (P2Y purinoceptor 7) (P2Y7) (quimioatrayente 1) (G-receptor acoplado a proteína similar al receptor de 16); (3035:) receptor de leucotrieno 84 2 (LT84-R2) (siete transmembranas receptor BLTR2) (Ieucotrieno BLT2 receptor b4) (receptor de L T84 JULF2); (3036:) leucotrieno C4 sintasa (CE 6) humano; (3037:) leucotrieno C4 sintasa {Homo sapiens]; (3038:) Lice2 alfa [Homo sapiens]: (3039:) Lice2 beta cisteína proteasa [Homo sapiens]; (3040:) Lice2 gamma cisteína proteasa {Homo sapiens]; (3041:) ligasa 111, ADN, dependiente de ATP precursor isoforma alfa [Homo sapiens); (3042:) ligasa 111, ADN, dependiente de ATP isoforma beta precursor [Homo sapiens]; (3043:) región de miembro 1 de proteínas de homólogo s (gen relacionado con diferenciación 14Proteína); (3044:) lipasa A precursor ¡Homo sapiens); (Precursor 3045:) lipasa C ¡Homo sapiens); (3046:) miembro de lipasa t precursor (Membrana asociada a la fosfolipasa fosfatidicácida selectíva A1-beta) (MPA-PLAl beta) (LPD lipasa); (3047:) lipasa, gástrica {Hamo sapiens]; (3048:) fosfato lipido de fosfohidrolasa 1 (ácido fosfatídico fosfatasa2a) (fosfatidato típo fosfohidrolasa 2a) (PAP2a) (PAP2a) (PAP2-alfa); (3049:) fosfato de lípido fosfohidrolasa 2 (fosfatasa2c ácido fosfatídico) (fosfatidato fosfohidrolasa tipo 2c) (PAP2c) (PAP2c) (PAP2-gamma) (PAP2-G); (3050:) fosfato lípido fosfohidrolasa 3 (fosfatasa2b ácido fosfatídico) (fosfatidato fosfohidrolasa tipo 2b) (PAP2b) (PAP2b) (PAP2-beta) (factor de crecimiento endotelial vascular y la proteína inducible de colágeno tipo 1) (VCIP); (3051:) lipina 1 {Hamo sapiens]; (3052:) lipoamida compooente aciltransferasa de ramificada cadena alfacetoácido deshidrogenasa, precursor mitocondrial (Dihidrolipoilisina-residuo (2-metilopropanoilo) transferasa) (E2) (transacilasa de dihidrolipoamida de cadena ramificada) (BCKAD E2 subunidad): (3053:) lipocalina2 [Hamo sapiens]; (3054 :) lip6lisis estimulada a receptor de lipoproteína; (3055:) Lipoproteína precursor de la lipasa (LPL); (3056:) precursor Lipoproteína lipasa [Homo sapiens]: (3057:) Lipoproteína Lp(a) precursor [Homo sapiens]: (3058:) componente que contiene lipoilo X [Homo sapiens]; (3059:) lipoiltransferasa [Homo sapiens]: (3060:) lipoiltransferasa 1 (Homo sapiens]; (3061:) Lipoiltransferasa 1, precursor mitocondrial (Iipoato-proteína ligasa) (Proteína de la bíosíntesís de lipoato) (lipoilo ligasa): (3062:) esterasa de carboxilo de hígado 1 precursor (acílo coenzima A: colesterolaciltransferasa) (ACAT) (esterasa de serina de monocitos/macr6fagos) (hmse) (serina esterasa 1) (carboxilesterasa cerebral hBR1) (hidrolasa triacilglicerol) (TGH) (Egasyn); (3063:) fosfofructoquinasa de hígado isoforma a [Homo sapiens]; (3064:) fosfofructoquinasa de hígado isoforma a una variante [Homo sapiens]; (3065:) hígado fosfofructoquinasa isoforma b {Homo sapiens]; (3066:) fosfofructoquinasa de hígado de tipo 1 {Homo sapiens]; (3067:) acilo graso CoA de cadena larga sintetasa 2 {Homo sapiens]; (3068:) cadena larga graso poliinsaturado enzima de elongación de ácido [Homo sapiens]: (3069:) cadena larga de acilo-CoA sintetasa [Horno sapiens]; (3070:) acilo-CoA de cadena larga sintetasa 5 [Hamo sapiens]; (3071:) cadena larga acilo-CoA sintetasa; (3072:) cadena larga proteina de transporte de ácido graso 1 (ácido graso de transporte de proteina 1) (FATP-l) (familia de portador de soluto 27 miembro 1); (3073:) de cadena larga proteína de transporte de ácidos grasos 3 (ácido graso transporte de proteína 3) (FATP-3) (cadena muy larga acilo-CoA sintetasa homólogo 3) (VLC-3) (familia de portador de soluto 27 miembro 3); (3074:) de cadena larga protelna de transporte de ácido graso 4 (transporte de proteína ácido graso 4) (FATP-4) (de familia de portador de soluto 27 miembro 4); (3075:) cadena larga proteína de transporte de ácidos grasos 6 (ácido graso de transporte de proteína 6) (FATP-6) (acilo-CoA de cadena muy larga de sintetasa homólogo 1) (VLCSH1) (HVLC-Hl) (ácidos grasos-coenzima A ligasa, cadena muy larga 2) (familia de portador de soluto 27 miembro 6); (3076:) CoA ligasa de ácidos grasos de cadena larga 1 (acilo-CoA de cadena larga sintetasal) (LACS 1) (palmitoílo-CoA ligasa 1) (ácido graso de CoA ligasa de cadena larga 2) (CoA-acilo de cadena larga sintetasa 2) (LACS 2) (acilo-CoA sintetasa 1) (ACS1) (palmitoílo-CoA ligasa 2); (3077:) CoA ligasa ácidos grasos de cadena larga 3 (acilo-CoA de cadena larga sintetasa3) (LACS 3); (3078:) CoA ligasa de ácidos grasos de cadena larga 4 (acilo-CoA de cadena larga sintetasa4) (LACS 4); (3079:)CoA ligasa de ácidos grasos de cadena larga 5 (acilo-CoA de cadena larga sintetasa5) (LACS 5); (3080:) CoA ligasa de ácidos grasos de cadena larga 6 (acilo-CoA de cadena larga sintetasa6) (LACS 6); (3081:) "epsilon de baja afinidad Fe de inmunoglobulina receptor (Linfocitos IgE receptor) (Fc-epsilon-RII) (BLAST-2) (inmunoglobulina E-de unión factor) (antígeno Cd23) [Contiene:) inmunoglobulinaa de baja afinidad epsilon unida a membrana del receptor de Fc; inmunoglobulina de baja afinidad epsilon Fc forma soluble receptor] ."; (3082:) inmunoglobulina de baja afinidad gamma Fe receptor región II-a precursor (Fe-gamma Rila) (FcRII-a) (lgG Fc receptor II-a) (Fc-gamma-Rlla) (antígeno Cd32) (CDw32); (3083:) Inmunoglobulina de baja afinidad gamma Fc receptor región II-b precursor (Fc-gamma Rllb) (FcRII-b) (lgG Fc receptor II-b) (Fcgamma-gamma Rllb) (antígeno Cd32) (CDw32); (3084:) Inmunoglobulina de baja afinidad gamma Fc receptor región II-c precursor (Fc-gamma RII-c) (FcRII-c) (lgG receptor Fc II-c) (Fc-gamma-Rllc) (antigeno Cd32) (CDw32); (3085:) Inmunoglobulina de baja afinidad gamma Fc receptor región III-A precursor (lgG receptor Fc 1112) (Fe-gamma RIlI-alfa) (Fc-gammaRllla) (FcRllla) (Fc-gamma RIII) (FcRIII) (FcR-10) (antígeno Cd16a); (3086:) InmullOglobulina de baja afinidad gamma Fc receptor región III-B precursor (lgG receptor Fc 111-1) (Fc-gamma RIlI-beta) (Fc-gammaRlllb) (FcRlllb) (Fc-gamma RIII) (FcRIII) (FcR-10) (antígeno Cd16b); (3087:) precursor del receptor de lipoproteínas de baja densidad (Hamo sapiens]; (3088:) baja densidad lipoproteína relacionada con la proteína 1 {Homo sapiens]; (3089:) proteína de fosfatasa de fosfotirosina de bajo peso molecular (LMIIV-PTP) (fosfatasa de bajo peso molecular de ácido citos6lico) (fosfatasa de ácido de eritrocitos 1) (PTPasa) (Adipocito de fosfatasa ácida); (3090:) Lipoproteína de baja densidad precursor de receptor (receptor de LDL); (3091:) proteína relacionada con receptor de lipoproteínas de baja densidad 1 precursor (LRP) (Alfa-2-macroglobulina receptor) (A2MR) (ApoLipoproteína E receptor) (APDER) (antígeno Cd91); (3092:) Lipoproteína de precursor de la proteína 10 relacionada con el receptor de baja densidad; (3093:) Lipoproteína de baja densidad de receptor es relacionada con la proteína 11 precursor; (3094:) lipoproteínas de baja densidad del receptor de proteína relacionada con 12 precursor (supresor de la proteína de la tumorigenicidad 7); (3095:) lipoproteína de baja densidad de receptor es relacionada con la proteína 1 precursor b (Iipoproteína de proteína de baja densidad relacionada con el receptor) (LRP-DIT); (3096:) Lipoproteína de baja densidad relacionada con el receptor proteína 2 precursor (Mega lin) (Glicoproteína 330) (gp330); (3097:) Lipoproteína de baja densidad relacionada con proteína de receptor 3 precursor (hLRpl05); (3098:) lipoproteínas de baja densidad relacionada con proteína de receptor 4 precursor (dominios similares al factor de crecimiento epidérmico múltiple 7); (3099:) lipoproteínas de baja densidad relacionadas con el receptor de proteína 5 precursor; (3100:) Precursor relacionado con el receptor de lipoproteínas de baja densidad proteína 6; (Lipoproteína relacionada con el receptor de proteína 8 precursor (3101:) receptor relacionado con lipoproteína de baja densidad 2); (3102:) oxidasa ácido L-pipecólico (Horno sapiens]; (3103:) proteína LRAP (Hamo sapiens]; (3104:) L-serina deshidratasa (desaminasa L-serina); (3105:) L-UBC [Horno sapiens]; (3106:) hormona luteinizanteJprecursor del receptor coriogonadotropina [Hamo sapiens]; (3107:) grupo sanguíneo Lutheran precursor glicoproteína (B-CAM superficie glicoproteína celular) (antígeno Auberger B) (F8/antígeno G253) (CD239antígellO); (3108:) Lutropina-coriogonadotrópica precursor receptor de la hormona (LHfCG-R) (LSH-R) (Iuteinizante receptor de la hormona) (LHR); (Reductasa 3109:) Lxilulosa (XR) (Dicarbonilo/L-xilulosa reductasa) (Kidneydicarbonilo reductasa) (kiDCR) (carbonilo reductasa 11) (P34H proteína superficie esperma); (3110:) recipiente linfático endotelial ácido hialurónico receptor 1 precursor (LYVE-1 ) (retención superficie celular de la proteína de unión a secuencia-1) (CRSBP-1) (receptor de ácido hialurÓllico) (extracelular de la proteína que contiene linkdominio-1); (3111:) antígeno de linfocitos 75 precursor (DEC-205) (gP200-MR6) (CD205antígeno); (3112:) lisina-específica de histona desmetilasa 1 (Flavina-que contiene proteína que contiene el dominio eoxidasa Amina-2) (BRAF35-HDAC proteína BHC110 complejo); (3113:) receptor de ácido lisofosfatídicD4 (LPA receptor 4) (LPA-4) (P2Ypurinoceptor 9) (P2Y9) (receptor purinérgico 9) (G-proteina receptor acoplado 23) (receptor P2Y5); (3114:) receptor de ácido lisofosfatidico Edg-2 (LPA receptor 1) (LPA-l); (3115:) receptor de ácido lisofosfatidico Edg-4(LPA receptor 2) (LPA-2); (3116:) receptor de ácido lisofosfatídico Edg-7 (LPA receptor 3) (LPA-3); (3117:) lisofosfolipasa 3 (Iisosomal fosfolipasa A2) (Hamo sapiens]; (3118:) "precursor lisosomal alfa-glucosidasa (maltasa ácida) (alfa-aglucosidasa) [Contiene:) 76 kDa lisosomal alfa-glucosidasa; 70 kDalysosomal alfa-glucosidasa]."; (3119:) "Iisosomal alfa-manosidasa precursor (manosidasa, alfa B) (ácido lisosomal alfa-manosidasa) (Laman) (manosidasa alfa clase28 miembro 1) [Contiene:) lisosomal alfa-manosidasa un péptido; péptído lisosomal alfa-manosidasa B; lisosomal péptido alfa-manosidasa D; péptido lisosomal alfa-mannosidasaC péptido E lisosomal alfa-manosidasa]"; (3120:) enzima lisosomal beta-N-acetilhexosaminidasa A [Hamo sapiens]; (3121:) lisosomal precursor glucocerebrosidasa {Homo sapiens]; (3122:) lisosomal precursor neuraminidasa [Hamo sapiens]; (3123:) "Iisosomal precursor de la proteina de protección (Catepsina A) (carbox:ipeptidasa C) (Proteína de protección para beta-galactosidasa) [Contiene:) proteina protectora lisosomal 32 cadena kOa; proteina lisosomal protectora 20 cadena kOal_~; (3124:) lisosomal tioesterasa pPT2 precursor (pPT2) (S-tioesterasa G14); (3125:) proteína de membrana Lisosoma2 (lisosoma proteína de membrana 11) (LlMPII) (receptor es Scavenger clase de B miembro 2) (85 kOa membrana lisosomal sialoglicoproteina) (LGP85) (C036 antígeno 2); (3126:) lisozima proteina 4 precursor; (3127:) lisilo hidrox:ilasa precursor [Homo sapiens]; (3128:) lisilo oxidasa preproteina [Homo sapiens]; (3129:) lisilo oxidasa 2 precursor [Horno sapiens]; (3130:) oxidasa lisilo 3 precursor [Homo sapiens]; (3131 :) lisilo ARNt sintetasa ¡Homo sapiens]: (Piruvato quinasa 3132:) de tipo M2; (3133:) MACH-alfa-l ¡Homo sapiens]; (3134:) MACH-alfa-2 [Homo sapiens]; (3135:) MACH-alfa-3 ¡Hamo sapiens]: (3136:) MACH-beta-3 ¡Homo sapiens]: (3137:) MACH-beta-4 [Homo sapiens]; (3138:) colonias de macrófagos factor estimulante 1 precursor del receptor (CSF-1-R) (Fms protooncogén) (c-fms) (antigeno Cd115); (3139:) macrofago manosa receptor 1 precursor (MMR) (antigeno Cd206); (3140:) macrófagos manosa receptor 2 precursor (Proteína asociada a uroquinasa receptor) (receptor endocítico 180) (C0280antígeno); (3141 :) receptor macrófago receptor MARCO (macrófagos con estructura de colágeno) (clase de receptor es Scavenger miembro 2); (3142:) tipos de receptores scavenger macrófagos I y 11 (receptor I de macrófagos acetilados LOL y 11) (clase de receptores Scavenger miembro 1) (C0204antígeno); (3143:) "precursor receptor de proteína de macrófagos-estimulante (receptor MSP) (p185-Ron) (antígeno Cd136) (COw136) [Contiene: estimulación de macrófagos cadena del receptor alfa de la proteína; macrófago estimulante de cadena de receptor de proteína beta]"; (Fosfatasa 3144:) dependiente de magnesio 1 (MOP-1); (3145:) complejo mayor de histocompatibilidad, clase 11, OP alfa 1 precursor [Homo sapiens]: (3146:) complejo mayor de histocompatibilidad, clase 11, OQ alfa 2 [Homo sapiens]; (3147:) malato deshidrogenasa (oxaloacetato descarboxilación) (NAOP +) [Homo sapiens]; (3148:) dominio de esterilidad masculina que contiene 1 [Homo sapiens]: (3149:) dominio de esterilidad masculina que contiene 2 [Homo sapiens]: (3150:) isomerasa maleilacetoacetato (MMI) (glutation S-transferasa Zetal) (GSTZ1-1); (3151:) enzima málica 1, NAOP (+)dependiente, citosólico [Homo sapiens]; (3152:) enzima málica 2 (Horno sapiens]; (3153:) enzima málica 2, NAO (+}-dependiente, mitocondrial [Homo sapiens]: (3154:) enzima málica 3, NAOP (+)-dependiente, mitocondrial (Horno sapiens]; (3155:) malonilo CoA-acilo proteína portadora transacilasa, precursor mitocondrial (MCT) (malonilotransferasa mitocondrial): (3156:) maltasa-glucoamilasa [Horno sapiens]: (Superóxido dismutasa 3157:) manganeso isoforma precursor (Horno sapiens]: (3158:) manganeso superóx:ido dismutasa isoforma precursor b (Horno sapiens]; (3159:) lectina de unión a manano-serina proteasa 2 isoforma 1 precursor (Hamo sapiens]; (3160:) manano-Iectina de unión de serina proteasa 2 isoforma 2 precursor (Homo sapiens]: (3161 :) "Manano vinculante lectina serina proteasa 2 precursor (Manosa de unión de proteína asociada a serina proteasa 2) (MASP-2) (MBL-asociada serina proteasa 2) (Contiene:) Manano vinculante serina leclina proteasa2 cadena B; Manano lectina de unión de serina proteasa 2 cadena B]"; (3162:) manosidasa, alfa, clase lA, miembro 1 (Horno sapiens]; (3163:) manosidasa, alfa, 2A clasa, miembro 1 (Homo sapiens]; (3164:) manosidasa, alfa, 2B clasa, miembro 1 precursor {Hamo sapiens]; (3165:) manosidasa, alfa, 2C clasa, miembro 1 {Homo sapiens];65 (2438 :) growth factor bound to the receptor protein 2 isoform 1 [Homo sapiens]; (2439 :) growth factor bound to the protein 2 receptor isoform 2 [Homo sapiensj; (2440 :) isoform growth hormone 1A1 {Homo sapiensJ; (2441 :) isoform growth hormone 1A2 [Homo sapiens]; (2442 :) growth hormone 1 isoform 3] Homo sapiens]; (2443 :) growth hormone 1 isoform 4 [Homo sapiens]; (2444 :) growth hormone 1 isoform A5] Homo sapiensj; (2445 :) Growth hormone receptor precursor (GH receptor) (Somatotropinreceptor) [Contains :) growth hormone binding protein (GH-binding protein) (GHBP) (Whey binding protein)]; (2446 :) Growth type 1 hormone secretagogue receptor (GHS-R) (GH-peptide release receptor) (GHRP) (ghrelin receptor); (2447 :) Precursor growth of the hormone-releasing hormone receptor (GHRH receptor) (GRF receptor) (GRFR); (2448 :) Growth inhibitor protein 17 [Homo sapiensj; (2449 :) G-T3 synthase; (2450 :) GTP cyclohydrolase I] Homo sapiensj; (2451 :) GTP cyclohydrolase 1 isoform 1 [Homo sapiensj; (2452 :) GTP cyclohydrolase 1 isoform 2 {Homo sapiens]; (2453 :) GTP cyclohydrolase 1 isoform 3 [Hamo sapiens]; (2454 :) GTP cyclohydrolase I (GTP-CH-1); (2455 :) GTP cyclohydrolase I [Homo sapiensj; (2456 :) GTPase activated by RapfRanGAP domain 1 similar to isoform 1 [Homo sapiensj; (2457 :) Rapidly activating GTPase / RanGAP domain 1 similar to isoform 2 [Oven sapiens]; (2458 :) precursor GTPase Eras (Eras) (Ras expressed by embryonic stem cell cell); (2459 :) HRTP precursor GTPase (P21 protein transformation) (P21 ras) (HRA-1) (eH-ras); (2460 :) GTPasa Kras (KRas 2) (Ki-Ras) (cK-ras) (c-Ki-ras); (2461 :) GTPase NRas precursor (Transformation of N-Ras Protein); (2462 :) GTP-RIT1 binding protein (Ras protein expressed in many tissues) (Ras without CAAX 1 protein); (2463 :) guanine deaminase [Homo sapiens]; (2464 :) Guanine P532 factor nucleotide exchange [Oven sapiensj; (2465 :) guanosine monophosphate reduclase [Oven sapiensj; (2466 :) guanylate cyclase 1, soluble, alpha 2 [Oven sapiensj; (2467 :) activating guanylate dclass 1A (retina) [Sapiensj oven; (2468 :) "28 guanylate acylate activator precursor] Contains :) Guanyloatecyclase C-activator peptide 2 (guanylate cyclase activator peptide C 11) (GCAP-II); uroguaniline (UGN)]. "; (2469 :) soluble guanylate cyclase of the alpha-2 subunit (GCS-alpha-2); (2470 :) soluble guanylate cyclase of the alpha-3 subunit (GCS-alpha-3) (soluble guuniloate cyclase subunit large) (GCS-alpha-1); (2471 :) soluble guanylate cyclase subunit beta1 (GCS-beta-1) (soluble guaniloate dclasa small subunit) (GCS-bela-3); (2472 :) soluble guanylate cyclase beta-2 subunit (GCS-beta-2); (2473 :) guanylate cidase: subunit = alpha2; (2474 :) "guaniline precursor (activating guanylate dclass 2A) (Guaniloate cyclase activating protein 1) (Gap-I) [Contains :) HMWguanilina; guanilinaj_ "; (2475 :) H (+) - transport of two sectors ATPasa [Oven sapiens]; (2476 :) H + -exporter ATPasa (CE 3. 6. 3. 6) O, vacuolar-human chain; (2477 :) H2A histone family, member O {Homo sapiens]; (2478 :) Protein HACL 1 [Oven sapiens]; (2479 :) head and neck tumor and protein related metastasis [Horno sapiens]; (2480 :) Thermal shock protein 27 koa 1 [Sapiensj oven; (2481 :) Thermal shock protein 27 koa 2 [Sapiensj oven; (2482 :) 70 koA5 thermal shock protein [Sapiensj oven; (2483 :) Thermal shock protein-1 [Sapiensj oven; (2484 :) Repeat HEAT type (P8S liasa) containing 1 [SapiensJ oven; (2485 :) heat-stable enterotoxin receptor precursor (GC-C) (intestinal guanyloate cyclase) (STA receptor) (HSTAR); (2486 :) domain hect and RLo 5 [Homo sapiens]; (2487 :) acyltransferase hedgehog [Homo sapiensj; (2488 :) heme oxygenase (deciculation) 1 [Oven sapiens]; (2489 :) heme oxygenase (deciculation) 2 [Homo sapiensj; (2490 :) Heparan his lfato (glucosamine) 3-0-sulfotransferase 5 {Oven sapiensj; (2491 :) heparan sulfate (glucosamine) 3-0-sulfotransferase 6 {Homo sapiens]; (2492 :) heparan sulfate 2-0-sulfotransferase 1 [Oven sapiensj; (2493 :) heparan sulfate 3-0-sulpholransferase -1 precursor [Oven sapiensj; (2494 :) heparan sulfate 6--0 sulfotransferase {Oven sapiens]; (2495 :) heparan sulfate 6-0-sulfotransferase 3 {Oven sapiens]; (2496 :) heparan sulfate or -glucosaminyl 3-0-sulfotransferase 2 {Homo sapiensj; (2497 :) Heparan 0glucosaminyl 3-0-sulfotransferase 1 precursor {Oven sapiens]; (2498 :) heparan o-glucosaminyl sulfate 3-0 sulfotransferase 3A1 [Homo sapiens]; (2499 :) heparan o-glucosaminyl sulfate 3-0-sulfotransferase 381 [Homo sapiensj; (2500 :) heparan sulfate or -glucosaminyl 3-0-sulfotransferase 4 (Oven sapiensj; (2501 :) heparan glucosamine sulfate 3-0-sulfotransferase 1 precursor (heparan o-glucosaminyl sulfate 3-0-sulfotransferase 1) (Heparansulfate 3-0-sulfotransferase 1) (H3--0ST-1); (2502 :) heparan glucosamine sulfate transferase 30-3A1 (Heparansulfate o-glucosaminyl 3--0-sulfotransferase 3A1) (heparan sulfal03-0 sulfolransferase 3A1) (H3-0ST-3A); (2503 :) heparan 3-0 glucosamine sulfate 381 sulfotransferase 381 (O-Glucosaminyl 3-0 sulfotransferase 381) (heparan sulfate 3-0 sulfotransferase 381) (H3--0ST-38 ); (2504 :) heparan glucosamine 3-0 sulpholransferase 5 sulfate (heparan sulfated glucosaminyl 3-0 sulfotransferase 5) (heparan sulfate3-0-0 sulfotransferase 5) (H3-0ST-5); (2505 :) heparan glucose sulfate mine 3-0 sulfotransferase 6 (heparan sulfate-glucosaminyl 3-0-sulfotransferase 6) (heparan sulfate3-0-sulfotransferase 6) (H3--0ST-6); (2506 :) heparanase (Sapiensj oven; (2507 :) "Precursor heparanase (heparanase-l) (Hpal) (Endo-glucoronidase) [Contains :) heparanasA8 koa subunit; heparanase 50 koa subunit]"; (2508 :) heparanase precursor {Homo sapiens); (2509 :) heparanase-2 (Hpa2); (2510 :) 6-0 sulfotransferase heparan sulfate (HS6ST-1); (251 1:) - heparan sulfotransferase sulfate 6--0-2 (HS6ST-2); (2512 :) 6-0-sulfotransferase 3 heparansulfate (HS6ST-3); (2513 :) EGF-type heparin-binding growth factor precursor (HBEGF) (HBEGF) (toxin receptor diphtheria) (oT-R); (2514 :) hepatic precursor triacilg-Iycerol lipase (hepatic Iipase) (HL); (2515 :) Hepatitis A precursor cell cell R1 receptor virus (HAVcr-1) (T cellimmunoglobulin and mucin Protein containing domain 1) (TIMo-1) (T cells Membrane protein 1) (TIM-1) (TI M); (2516 :) hepatocytes precursor to the growth factor receptor (HGF receptor) (Scattertactor receptor) (SF receptor) (HGF / SF receptor) (Metproto-oncogene tyrosine kinase) (e-Me!); (2517 :) hepatocytes nuclear factor 4-alpha (HN F-4-alpha) (Hnf-4 transcription factor) (transcription factor 14); (2518 :) hepatocytes nuclear factor 4-gamma (HNF-4-gamma); (2519 :) ubiquitin-specific protease associated herpesvirus (HAUSP) (Oven sapiens); (2520 :) "ancestral Poi protein pro-virus HERV-K_3q27_3 (Includes :) reverse transcriptase (TA); ribonuclease H (RNase H); integrase (IN)]. "; (2521 :) HERV-K_5q33. 3 ancestral Provirus Proprotein (Pro Protein HERV-K10) (HERV-K107 Pro Protein) (Protease) (Proteinase) (PR); (2522 :) "HERV-K_7P22. 1 ancestral provirus Poi protein (HERV-K (HML-2. HOM) Polyprotein) (HERV-K10B Poi Protein) (HERV-K (e7) Poi Protein) Includes :) reverse transcriptase (TA); ribonuclease H (RNase H); integrasa (IN)] "; (2523 :) heterogeneous nuclear ribonudeo protein AS isoform a [Oven sapiens]; (2524 :) heterogeneous ribonucleo nuclear protein AS isofonna b [Oven sapiens]; (2525 :) hexokinase 1 [Oven sapiens]; (2526 :) Hexokinase 1 isofonna to HKI Homo sapiens); (2527 :) Hexokinase 1 isoform to HKI-R Oven sapiens]; (2528 :) Hexokinase 1 isofonna to HKI-taftb [Homo sapiens]; (2529 :) Hexokinase 1 isofOfma to HKI-td (Homo sapiens); (2530 :) Hexokinase 2 [Homo sapiens]; (2531 :) Hexokinase 3 (Homo sapiens); (2532 :) Hexokinase -1 (Type 1 hexokinase) (HK 1) (brain fonna hexokinase); (2533 :) hexokinase -2 (type hexokinase 11) (HK 11) (muscle shape hexokinase); (2534 :) hexokinase -3 (type hexokinase 111) (HK 111); (2535 :) hexosaminidase A preprotein (Homo sapiens); (2536 :) hexosaminidase B preprotein [Homo sapiens]; (2537 :) Precursor dehydrogenase hexose-6-phosphate {Homo sapiens]; (2538 :) HGD protein {Homo sapiens]; ( 2539 :) "HHR6A (RAD l human counterpart 6) evading ;. Putative "; (2540 :)" HHR6B (human homologue of RAD yeast 6) ;. Putative "; (2541 :) high affinity epsilon immunoglobulin for the precursor receptor-alpha subunit (FcERI) (Fe IgE receptor, alpha subunit) (Fc-epsilonRI-alpha); (2542 :) high affinity epsilon receptor immunoglobulin gamma-subunit precursor (FceRI gamma) (lgE Fc gamma-subunit receptor) (FcepsilonRI-gamma); (2543 :) high affinity epsilon immunoglobulin beta receptor subunit (FcERI) (Fc IgE receptor, beta subunit) (Fe epsilon l-beta chain receptor); (2544 :) high affinity gamma immunoglobulin Fc I receptor precursor (Fc-gamma RI) (FcRI) (lgG Fc receptor 1) (antigen Cd64); (2545 :) high affinity interleukin 8 A receptor (IL-8R A) (IL-8 type 1 receptor) (CXCR-1) (Cd181 antigen) (CDw128a); (2546 :) B-high affinity interleukin-B receptor (IL-8R B) (eXeR- 2) (GRO / MG-SAreceptor) (IL-8 type 2 receptor) (Cd182 antigen) (CDw128b); (2547 :) high affinity precursor of nerve growth factor receptor (neurotrophic tyrosine kinase l type 1 receptor) (TRK1 protein transforming tyrosine kinase) (p140TrkA) (TrkA); (2548 :) High affinity cAMP-dependent 3 ', 5'-cyclic phosphodiesterase 7A (Hep1) (TM22); (2549 :) Specific high affinity cAMP and 3 ', 5'-cyclic phosphodiesterase insensitive ISMX; (2550 :) Specific high affinity cAMP and IB-MX-insensitive 3 ', cyclic 5'-phosphodiesterase 8B (HSPDE8B); (2551 :) high affinity cationic amino acid transporter 1 (CAT1) (CAT1) (Y system + basic amino acid transporter) (homologous retroviral leukemia homologous to the recipient) (ERR) (ecotopic retrovirus homologous receptor); (2552 :) Specific high affinity cGMP at 3 ', cyclic 5'-phosphodiesterase 9A; (2553 :) Histamine H1 receptor, (2554 :) H2 histamine receptor (H2R) (gastric receptor 1); (2555 :) Histamine H3 receptor (HH3R) (G-protein 97 coupled receptor); (2556 :) Histamine H4 receptor (HH4R) (GPRv53) (G-protein receptor coupled 105) (GPCR105) (SP9144) (AXOR35); (2557 :) Histamine N-methyltransferase (HMT); (2558 :) Histamine N-methyltransferase [Homo sapiens]; (2559 :) Histamine N-methyltransferase isoform 1 {Homo sapiens]; (2560 :) Histamine N-methyltransferase isoform 2 (Homo sapiens); (2561 :) Histamine N-rnetyltransferase isoform 3 [Homo sapiens]; (2562 :) Histamine variant N-methyltransferase 1 [Homo sapiens]; (2563 :) Histamine transferase variant N-methyl-2 [Homo sapiens]; (2564 :) variant histamine N-methyltransferase 3 {Oven sapiens]; (N-methyltransferase 2565 :) histamine; (2566 :) histidine acid phosphatase domain containing 1 {Homo sapiens]; (2567 :) Histidine acidic phostatase domain that co-has 2A isoform 4 (Homo sapiens]; (2568 :) histidine ammonia-lyase [Oven sapiens); (2569 :) histidine decarboxylase Oven sapiens]; (2570 :) histidine nucleotide triad binding protein 1 [Homo sapiens]; (2571 :) histidine member triad protein 5 [Oven sapiens]; (2572 :) histidyl-tRNA synthetase [Oven sapiens]; (2573 :) histidyl-tRNA synthetase {Oven sapiens]; (2574 :) Histone HTATIP acetyltransferase (60 kDa Tal Interactive Protein) (Tip60) (HIV-1 Tat interactive protein) (cPLA (2)-interacting protein); (2575 :) Histone MYST3 acetyltransferase (MYST Protein 3) (MOZ, YBF2ISAS3, SAS2 and TIP60 Protein 3) (transcription factor binding protein related to Runt 2 (Zinc Finger Protein 2) (Monocytic protein coo zinc fingers of leukemia) zinc finger protein 220); (2576 :) Histone MYST4 acetyltransferase (MYST Protein 4) (MOZ, YBF2ISAS3, SAS2 and TIP60 Protein 4) (histone acetyltransferase MOZ2) (zinc finger of leukemia factor related to monocyclic prolein) (Hislona acetyltransferase MORF); (2577 :) hislone acetyltransferase PCAF (P300 associated factor-CSP) (PfCAF) (histone acetylase PCAF); (2578 :) histone deacetylase 2 [Oven sapiens); (2579 :) histone stem-loop binding protein (Oven sapiens); (2580 :) histonalisin N-methyltransferase, specific H3 lysine-79 (HistoneH3-K79 methyltransferase) (H3-K79-HMTase) (DOT1 Protein); (2581 :) histone-lysine N-methyltransferase, specific H3 lysine-9 1 (Histone H3-K9 methyltransferase 1) (H3K9-HM Rate 1) (Variable suppressor 3-9 homolog 1) (Su (var) 3-9 homolog one); (2582 :) histone-lysine Nmethyltransferase, H3 lysine-9 specific 3 (Histone H3-K9 methyltransferase 3) (H3-K9-HM Rate 3) (Echromatic histone -lisin N-methyltransferase 2) (transcript 8 associated with HLA-B) (G9a protein); (2583 :) histonalisin N-methyltransferase, specific H3 lysine-9 5 (Histone H3-K9 methyltransferase 5) (H3-K9-HMTase 5) (Euchromatic histone -lisin N-methyltransferase 1) (Eu-HMTase1) (G9aProtein 1) (GLP1); (2584 :) Interactive protein HIV-1 Tat, 60 kDa isoform 1 [Homo sapiens]; (2585 :) Interactive protein HIV-1 Tat, 60 kDa isoform 2 [Homo sapiens]; (2586 :) Interactive protein HIV-1 Tat, 60 kDa isoform 3 [Homo sapiens]; (2587 :) HLA class 11 histocompatibility antigen, OP alpha chain precursor (HLA-SB alpha chain) (MHC class 11 OP3alpha) (OP (W3)) (OP (W4)); (2588 :) HLA-B associated transcription 8isoform to ¡Homo sapiens]; (2589 :) HLA-B associated with transcription 8isoform b [Homo sapiens]; (2590 :) HLA-dcalfa alpha 2 domain (partial) [Homo sapiens); (2591 :) hla-dralfa related alpha 2 domain [Homo sapiens]; (2592 :) HMC chimasa I [Homo sapiens]; (2593 :) HMGCR protein [Homo sapiens); (2594 :) product of the hMLH1 gene, (2595 :) HMT1 hnRNP methylotransferase 6 [Oven sapiens]; (2596 :) hMYHalfa1 [Homo sapiens]; (2597 :) hMYHalfa2 [Homo sapiens]; (2598 :) hMYHalfa3 [Oven sapiens]; (2599 :) hMYHalfa4 {Homo sapiens]; (2600 :) hMYHbeta1 [Homo sapiens]; (2601 :) hMYHbeta3 [Oven sapiens]; (2602 :) hMYHbeta5 Oven sapiens]; (2603 :) hMYHgamma2 [Oven sapiens]; (2604 :) hMYHgamma3 [Homo sapiens]; (2605 :) hMYHgamma4 [Homo sapiens]; (2606 :) Hnfl -alpha cofactor dimerization [Oven sapiens]; (2607 :) 1,2-dioxygenase homogentisate [Oven sapiens]; (2608 :) "1,2-dioxygenase homogentisate; HGO Oven sapiens]. "; (2609 :) dioxygenase homogentisate [Oven sapiens]; (2610 :) repair homologue of yeast DNA and recombination enzyme gene (RAD52); (2611 :) long chain homologue yeast polyunsaturated fatty acid elongation [Homo sapiens]; (2612 :) homologue of the mutL yeast gene; (2613 :) Hormone-sensitive lipase (HSL); (2614 :) hormone-sensitive lipase [Oven sapiens]; (2615 :) HOYS7 [Oven sapiens ]; (2616 :) hPMS7 [Homo sapiens]; (2617 :) H-protein; (2618 :) HSPC015 [Homo sapiens]; (2619 :) HSPC140 [Oven sapiens]; (2620 :) HSPC150] Homo sapiens]; (2621 :) HSPC153 [Oven sapiens]; (2622 :) HSPC279 Homo sapiens]; (2623 :) HtrA serine peptidase 1 [Homo sapiens]; (2624 :) 26S human proteasome subunit p97 [Homo sapiens]; (2625: ) human arylsulfatase A; (2626 :) human endothelin of the enzyme convertor-1 d isoform to [Horno sapiens]; (2627 :) human gamma-glutamyl hydrolase [Horno sapiens); (2628 :) Human glutathione reduclasa A34E, R37w mutant disulfide mez clade between tripanotione and enzyme; (2629 :) Human glutathione reduclase A34E, R37w mutant oxidized glutathione complex; (2630 :) Human glutathione reduclasa A34E, mutant R37w, OxidizedTripanotione Complex; (2631 :) Human glutathione Reductase A34E, R37w Mutan !, Glutathospermidine complex s; (MU-TANTE 2632 :) human glutathione reductase A34eR37W; (2633 :) Human glutathione reduclasa modified by dinitrous glutathione; (2634 :) Human glutathione reductase modified by diglutathione-dinitrous-iron; (2635 :) human counterpart of E. coli mutL gene product, Swiss-Prot P23367 accession number; (2636 :) human mammary acetyltransferase dihydrolipoamide, mature sequence [Oven sapiens]; (2637 :) Human Ubc9; (2638 :) Human ubiquitin conjugation enzyme G2 EC 6. 3. 2. 19. [Hamo sapiens]; (2639 :) huntingtina [Oven sapiens]; (2640 :) huntingtin interaction protein 2 [Oven sapiens]; (2641 :) huntingtin protein interaction; (2642 :) Hyaluronan synthase (EC 2. Four. one. -) - human; (2643 :) Hyaluronan synthase 3 Oven sapiens]; (2644 :) hyaluronidase-2 precursor (Hyal-2) (Hyaluronoglucosaminidase-2) (LUCA-2); (2645 :) hyaluroooglucosaminidase isoform 1A1 {Oven sapiens]; (2646 :) hyaluronoglucosaminidase isoform 1A2 (Furnace sapiens]; (2647 :) hyaluronoglucosaminidase 1 isoform 3 [Furnace sapiens]; (2648 :) hyaluronoglucosaminidase 1 isoform 4 [Homo sapiens]; (2649 :) hyaluronamoroformaaminoformaaminopheromamide [Homo sapiens]; ; (2650 :) hyaluroooglucosaminidase 1 isoform A6 [Homo sapiens]; (2651 :) hydroxyacyl isofOfma to gluta! Ion hydrolase 1 [Oven sapiens]; (2652 :) hydroxyacyl glutathione hydrolase isoform 2 [Oven sapiens]; (2653 :) hydroxyacyl -coenzyme A dehydrogenase, type 11 isoform 1 (Homo sapiens]; (2654 :) hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase, type 11 isoform 2 [Oven sapiens]; (2655 :) hydroxy-delta-5-steroid dehydrogenase, 3 beta-y steroid deltaisomerase 1 [Oven sapiens]; (2656 :) hydroxy-delta-5-steroid dehydrogenase, 3 beta-steroid deltaisomerase 2 [Oven sapiens]; (2657 :) hydroxymethylbilane synthase [Oven sapiens]; (2658 :) hydroxymethylbilane synthase isoform 1 [Oven sapiens]; (2659 :) hydroxymethylobilane synthase isotorma 2 [Oven s apiens]; (2660 :) Hydroxymethylbilane synthase; (2661 :) Hydroxymethyloglutaryl-CoA synthase, cytoplasmic (HMG-CoA synthase) (coenzyme A synthelase 3-hydroxy-3-methylglutaryl); (2662 :) hydroxymethyloglutaryl-CoA synthase, mitochondrial precursor (HMG-CoA synthase) (coenzyme A 3-hydroxy-3-methylglutaryl synthase); (2663 :) hydroxyprostaglandin dehydrogenase 15- (NAD) [Homo sapiens]; (2664 :) hydroxysteroid (11-beta) dehydrogenase 2 [Homo sapiens]; (2665 :) hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase 1 [Oven sapiens]; (2666 :) hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase 2 [Oven sapiens]; (2667 :) hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase 4 [Homo sapiens]; (2668 :) hydroxysteroid (17-beta) dehydrogen A7 {Hamo sapiens]; (2669 :) hypoxanthine phosphatase foribosyltransferase [Oven sapiens]; (2670 :) hypoxanthine phosphoribosyltransferase 1 [Oven sapiens]; (2671 :) hypoxanthine-guanine (HGPRT) (HGPRTase); (2672 :) hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIFl alpha) (HIFl alpha) (ARNT-Interaction protein) (Protein Member PAS 1) (MOP1); (2673 :) hypoxia inducible factor 1 alpha inhibitor (hypoxia inducible factor asparagine hydroxylase) (HIF-1 inhibition factor) (FIH-1); (2674 :) hypoxia-inducible faclor 1, alpha subunit inhibitor [Homo sapiens]; (2675 :) hypoxia-inducible factor 1, alpha isoform subunit 1 [Oven sapiens]; (2676 :) hypoxia-inducible factor 1, alpha isoform subunit 2 [Homo sapiens]; (2677 :) I beta 1-6 Nacethylglucosaminyltransferase; (2678 :) I beta-1, 6-N-acetylglucosaminyltransferase A form Oven sapiens]; (2679 :) I beta-l, 6-N-acetylglucosaminyltransferase B form [Oven sapiens]; (2680 :) I beta-l, 6-N-acetylglucosamine cosaminylotransferase C form [Homo sapiens]; (2681 :) IARS2 protein {Oven sapiens]; (2682 :) "i-beta-1,3-Nacethylglucosaminyltransferase; extension enzyme poly-N-acetyl-Iaclosamine i-antigen ;. IGNT (Oven sapiens] "; (2683 :) I-branching beta-1,6-acetylglucosaminyltransferase family polypeptide 1 [Homo sapiens); (2684 :) 1ramification beta-1,6-acetylglucosaminyltransferase family polypeptide 2 [Homo sapiens]; (2685: ) I-branching cosaminylotransferase fam iliapolypeptide beta-l, 6-acetylglucosamine 3 [Homo sapiens]; (2686 :) I-branching enzyme [Homo sapiens]; (2687 :) ICE-LAP6 -human; (2688 :) ICE-LAP6 ; (2689 :) ICH-1 L; (2690 :) ICH-1 S; (2691 :) Ich-2; (2692 :) "precursor iduronate 2-sulfatase (Alpha-L-iduronate sulfatosulfatase) (Idursulfase) [Cootiene :) idurooate 2-sulfatase 42 kDa chain; iduronate 2-sulfatase 14 chain kDa]. "; (2693 :) iduronate 2-sulfatase; (2694 :) I-FLICE [Oven sapiens]; (2695 :) l-FLlCE isoform 2 {Homo sapiens]; (2696 :) I-FLlCE isoform 3 [Oven sapiens] ; (2697 :) I-FLlCE isoform 4 {Homo sapiens]; (2698 :) I-FLlCE isoform AS [Homo sapiens]; (2699 :) IgG receptor FcRn large subunit p51 precursor (FcRn) (Neonatal Fc receptor) (lgG Fc fragment receptor transporter, alpha chain); (2700 :) related to IKK-kinase epsilon [Hamo sapiens]; (2701 :) ilvB (bacterial acetolactate synthase) [Homo sapiens]; (2702 :) ilvB (bacterial acetolaclate synthase) isoform 1 [Oven sapiens]; (2703 :) ilvB (bacterial acetolactate synthase) isoform 1 variant (Homo sapiens); (2704 :) ilvB (bacterial acetolactate synthase) isoform 2 [Oven sapiens); (2705 :) Immunodeficiency virus type 1, HIV1 gp120 -human (s fragment); (2706 :) precursor of the immunoglobulin receptor alpha Fe (IgA Fc receptor) (CD89 antigen); (2707 :) similar to immunoglobulin receptor 1 precursor containing the domain ; (2708 :) Importina-11 (Imp11) (Ran binding Protein 11) (RanBP11); (2709 :) inactive carboxy-terminal ubiquitin hydrolase 50 (inactive peptidase specific ubiquitin 50); (2710 :) indolamine-pyrrole 2,3 dioxygenase [Homo sapiens]; (2711 :) indolthylamine N-methyltransferase {Homo sapiens]; (2712 :) inducible nitric oxide synthase; (2713 :) inhibin alpha precursor subunit [Homo sapiens]; (2714 :) inhibin beta A precursor [Homo sapiens); (2715 :) inhibin beta B precursor subunit [Homo sapiens); (2716 :) Kappa light polypeptide enhancer gene inhibitor in B cells, beta kinase [Homo sapiens); (2717 :) Kappa light polypeptide enhancer gene inhibitor in B cells, gamma kinase [Homo sapiens]; (2718 :) Kappa B kinase nuclear factor inhibitor of the alpha subunit (1 alpha kappa-Bquinase) (IKBKA) (IKK-alpha) (IKK-A) (lkappaB kinase) (I-kappa-B kinase 1) (IKK1 ) (ubiquitous conserved loop-loop-helix kinase) (nuclear factor NF-kappa-B alpha kinase inhibitor) (NFKBIKA); (2719 :) Inner lipoyl domain of human pyruvate dehydrogenase (POH) Complex, NMR, 1 Structure; (2720 :) inorganic pyrophosphatase (phospho-hydrolase pyrophosphate) (PPase); (2721 :) Inorganic pyrophosphatase 2, mitochondrial precursor (PPase 2) (Pyrophosphatase SI06-306); (2722 :) inosine monophosphate dehydrogenase 2 [Homo sapiens); (2723 :) inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase) (Inosinatriphosphatase) (Putative oncogene protein hlc14-06-p); (2724 :) inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 1 (IMP dehydrogenase 1) (IMPDH-I) (PEI file 1); (2725 :) inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 2 (IMP dehydrogenase 2) (IMPDH-U) (file of PE! 2); (2726 :) inositol 1, 3,4,5,6-pentakisphosphate 2-kinase Homo sapiens); (2727 :) inositol 1,3,4-triphosphate 5f6 kinase (Homo sapiens); (2728 :) inositol 1,3,4-triphosphate 516-kinase; (2729 :) inositol 1,4,5-triphosphate receptor, type 3 (Homo sapiens); (2730 :) inositol 1,4,5-triphosphate 3-kinase B-human; (2731 :) InositoI 1,4,5-triphosphate type 1 receptor (type 1 inositoI1,4,5-triphosphate receptor) (type 1 InsP3 receptor) (IP3 isophonna 1 receptor) (InsP3R1) (IP3R); (2732 :) Inositol 1,4,5-triphosphate receptor type 2 (type 2 receptor inositol1, 4,5-triphosphate) (type 2 receptor InsP3) (IP3 receptor isoform 2) (InsP3R2); (2733 :) Inositol 1, 4,5-triphosphate receptor type 3 (type 3 inositoI1,4,5-receptor triphosphate) (type 3 InsP3 receptor) (IP3 isoform receptor 3) (InsP3R3); (2734 :) Inositol monophosphate fatase (EC3. one. 3. 25) (Apoenzyme); (2735 :) Inositol monophosphatase (IMPase) (IMP) (Inositol-1 (OR4} -monophosphatase) (lithium-sensitive myosinositol monophosphatase A1); (2736 :) Inositol monophosphatase 2 (IMPase 2) (IMP 2) (Inositol -1 (or 4} -monophosphatase 2) (Myo-inositol monophosphatase A2); (2737 :) inositol polyphosphate 1-phosphatase (IPPase) (IPP); (2738 :) inositol polyphosphate-1-phosphatase (Homo sapiens); ( 2739 :) inositol polyphosphate 4-phosphatase, type 1 isoform a [Homo sapiens); (2740 :) inositol polyphosphate-4-phosphatase, type 1 isoform b [Homo sapiens]; (2741 :) inositol polyphosphate-4-phosphatase, type 11, 105 kDa (Homo sapiens); (2742 :) inositol (myo) -1 (04) -monophosphatase 1 [Homo sapiens); (2743 :) Inositol-pentakisphosphate 2-kinase (Inositol1,3,4,5,6-pentakisphosphate 2-kinase) (Ins (1,3,4,5,6) P52-kinase) (2 InsP5-kinase) ( IPK1 counterpart); (2744 :) Inositol-tetraquisphosphate 1-kinase (Inositol-triphosphate 5f6-kinase) (Inositol 1,3,4-triphosphate 5f6-kinase); (2745 :) Inositol triphosphate 3-kinase A (Inositol 1,4,5-trisphosphate 3-kinase A) (IP3K A) (IP3 3-kinase A); (2746 :) Inositoltriphosphat03-kinase B (Inositol 1, 4,5-trisphosphate3-kinase B) (IP3K B) (IP3 3-kinase B) (IP3K-B); (2747 :) Inositoltriphosphat03-kinase C (Inositol 1,4,5-trisphosphat03-kinase C) (InsP 3-kinase C) (IP3K-C); (2748 :) insulin receptor [Homo sapiens); (2749 :) "insulin receptor (IR) precursor (CD220 antigen) [Contains :) Insulin receptor alpha subunit; insulin beta receptor subunit). "; (2750 :) insulin substrate receptor 1 [Homo sapiens); (2751 :)" protein-related precursor to receptor-insulin (IRR) (IR-related receptor) (Contains :) insulin chain alpha-related protein receiver; protein related to the insulin beta chain receptor). "; (2752 :) human insulin-related receptor to the receptor (fragment); (2753 :) Insulin degrading enzyme (Insulisin) (insulinase) (Insulin protease); (2754 :) Insulin degrading enzyme [Homo sapiens); (2755 :) insulin-like growth factor 1 (somatomedin C) {Homo sapiens]; (2756 :) "growth factor 1 insulin-like receptor precursor (insulin growth factor! receptor) (IGF-I receptor) (Cd221 antigen) (Contains :) insulin growth factor of the receptor alpha 1 chain; insulin chain growth factor beta 1 receptor]. "; growth factor (2757 :) insulin-like 2 (Homo sapiens); (2758 :) insulin-like growth factor receptor 2 (Homo sapiens]; (2759 :) insulisin [Homo sapiens); (2760 :) Integral membrane protein 2B (BRI transmembrane protein) (Contains: ABrifAdan amyloid peptide); (2761 :) Integral membrane membrane 2C protein (BRI3 transmembrane protein) (Brain Protein 14) [Contains :) CT-BRI3); ( 2762 :) Integral membrane protein 2C isoform 1 [Homo sapiens); (2763 :) Integral membrane protein 2e isoform 2 (Hamo sapiens]; (2764 :) Integral membrane protein 2C isoform 3 [Homo sapiens); (2765: ) DGCR2 / tDD precursor membrane integral protein; (2766 :) alpha chain integrin, alfA6 (Homo sapiens); (2767 :) alpha-1 integrin (the minin and collagen receptor) (VLA-1) (CD49 antigen); ( 2768 :) integrin alpha-10 precursor; (2769 :) integrin alpha-11 precursor; (2770 :) integrin alpha-2 precursor (platelet membrane glycoprotein) (GPla) (receptor collagen) (VLA-2 alpha chain) (Cd49b antigen); (2771 :) "precursor alpha-3 integrin (Galacto B3 Protein) (GAPB3) (VLA-3 alpha chain) (FRP-2) (Cd49c antigen) (Contains :) heavy chain alpha-3 integrin; alpha-3 integrin light chain) _ "; (2772 :) precursor alpha-4 integrin (alpha-IV integrin) (VLA-4) (CD49d antigen); (2773 :) "precursor alpha-5 integrin (alpha subunit fibronectin receptor) (alpha-F integrin) (VLA-5) (Cd4ge antigen) [Contains :) Integrinalfa-5 heavy chain; alpha-5 light chain integrin) "; (2774:) "integrin precursor alpha-6 (VLA-6) (Cd49f antigen) [contains: integrin heavy chain alpha-6; light chain integrin alpha-6]"; (2775 :) "precursor alpha-7 integrin [Contains :) intact alpha-7 heavy chain; light chain alpha-7 integrity]"; (2776 :) "Integrin alfa-8 precursOf [Contains :) alpha-8 integrin heavy chain; integrin alpha-8 light chain)" ;. (2777 :) integrin alfa-9 precursOf (integrin alfa-RLC); (2778 :) precursor alpha-O integrin (Ieucointegrin alfa O) (AOB2) (CD11 antigen); (2779 :) "precursor of integrin alpha-E (from the lymphocyte mucosa 1 antigen) (HML-1 antigen) (integrin alpha-IEL) (Cd103 antigen) [Contains :) Integrinalfa-E light chain; Integrin alpha- Heavy chain E]. "; (2780 :)" alpha-lIb integrin precursor (glucoprotein IIb membrane platelets) (GPalfa IIb) (GPllb) (Cd41 antigen) [Contains :) alpha-lIbheavy integrin chain; Integrin alfa-lIb light chain) "; (2781 :) precursor alpha-L integrin (the adhesion of leukocytes and LFA-l alpha chain licoprotein) (LFA-1A) (associated with the 1 alpha molecule chain leukocyte function) ( antigen Cdlla); (2782. :) alpha-M integrin precursor glycoprotein (MAC-l alpha subunit cell surface) (-3 CR alpha chain adhesion) (adhesion receptor MOL leukocytes) (adhesion receptor neutrophils) (b Cd11 antigen); (2783 :) "alpha-V integrin precursor (vitronectin receptor alpha subunit) (Cd51 antigen) [Contains :) alpha-V integrin heavy chain; IntegrinalfaV light chain]" ;. (2784 :) precursor alpha-X integrin (adhesion of leukocytes alpha chain glycoprotein pl50.95) (leukocytes p150.95 adhesion receptor) (Leu M5) (C011cantigen); (2785 :) Binding protein 3 integrin beta 1 [Homo sapiens]; proteins (2786 :) integrin beta 1 binding 3 isoform 2 [Homo sapiens]; (2787 :) beta-1 integrin precursor (fibronectin beta receptor subunit) (VLA-4 integrin of beta subunit) (C029 antigen); (2788 :) precursor beta-2 integrin (adhesion to the sLFAlfCR3Ip150.95 glycoprotein cell subunit beta) (C3 receptor subunit beta) (Cd18 antigen); (2789 :) precursor beta-3 integrin (lilac glycoprotein membrane platelets) (GPllla) (Cd61 antigen); (2790 :) integrin beta-4 precursor (GPl50) (Cd104 antigen); (2791 :) integrin beta-5 precursor; (2792 :) integrin beta-6 precursor; (2793 :) integrin beta-7 precursor; (2794 :) integrin beta-8 precursor; (2795 :) integrin-linked kinase [Homo sapiens]; (2796 :) protein 1 kinase-linked integrin (CIC-1) (59 k Protein kinase-protein kinase) (p59ILK); (2797 :) inter-alpha polypeptide H2 globulin inhibitor [Homo sapiens [; (2798 :) 1 precursor intercellular adhesion molecule [Homo sapiens]; (2799 :) interferon, gamma [Homo sapiens]; (2800 :) interferon, inducible protein gamma 30 preprotein [Homo sapiens]; (2801 :) alpha chain interferon alpha receptor precursor (IFN-alpha-REC); (2802 :) interferon-alpha / beta receptor beta chain precursor (IFN-alpha-REC) (Type I interferon receptor) (IFN-R) (interferon alfafbeta 2 receptor); (2803 :) Interferon-gamma receptor alpha chain precursor (IFN-gamma-Rl) (Cdl19 antigen) (CDwl19); (2804 :) Interieron-gamma receptor beta chain precursor (lnterferon-gamma receptor accessory factor 1) (AF-l) (Interferon-gamma transducer 1); (2805 :) 17 kOa interieron-induced protein precursor {Contains :) Cross-reactivity protein ubiquitin (hUCRP) (15 kDa interieron-induced protein)]; (2806 :) interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase (RNA-dependent interieron-inducible protein kinase) (RNA-activated protein kinase) (PKR) (p68 kinase) (PlfeIF-2A protein kinase ); (2807 :) Interferon stimulated protein of the 20 kDa gene (promyelocytic nuclear leukemia associated body protein ISG20) (transcription regulated by estrogen 45 protein); (2808 :) interleukin 1 isopharma antagonist receptor 1 precursor [Hamo sapiens]; (2809 :) interleukin 1 isoform antagonist receptor 2 [Homo sapiens]; (2810 :) interleukin 1 isoform antagonist receptor 3 [Homo sapiens]; (2811 :) interleukin 1 antagonist receptor isoform 4 [Oven sapiens]; (2812 :) interleukin 1, beta protein [Oven sapiens]; (2813 :) interleukin 18 protein [Oven sapiens]; (2814 :) interleukin l -beta convertasa [Homo sapiens]; (2815 :) interleukin convertasa l -bela; (2816 :) interleukin l-beta beta isoform converting enzyme beta; (2817 :) interleukin l -beta of the delta converting enzyme isoform a; (2818 :) interleukin l -beta of the epsilon converting enzyme isoform a; (2819 :) Interleukin 1-beta gamma isoform conversion enzyme; (2820 :) Interleukin 1 beta enzyme converter; (2821 :) interleukin 6 isoform to receptor 1 precursor [Homo sapiens); (2822 :) interleukin 6 isoform to receptor 2 precursor [Homo sapiens]; (2823 :) interleukin 8 precursor [Homo sapiens]; (2824 :) interleukin 8 beta receptor [Homo sapiens]; (2825 :) Interleukin -1 beta of the converting enzyme {N-term} {human, Partial Peptide, 23 aa [; (2826 :) interleukin -1 precursor receptor Accessory protein (IL-l Accessory receptor protein (ILlRAcP); (2827:) - 1 precursor type I receptor interleukin (IL-1R-1) (IL-1RT1) (IL -1R-alpha) (p80) (antigen Cd121 a); (2828 :) interleukin -1 receptor type 11 precursor (IL-l R-2) (1 Ll R-beta) (Cd 121 b antigen) (CDw121 b) ; (2829 :) interleukin -1 kinase associated with receptor 1 (IRAK-l); (2830 :) interleukin -1 associated with receptor kinase 2 (IRAK-2); (2831 :) interleukin -1 similar to 1 precursor receptor (ST2 protein); (2832 :) interleukin 1 receptor 2 precursor (IL-1 RrP2) (interleukin -1 protein related to receptor -2) (IL 1 R-RP2); (2833 :) interleukin -10 receptor precursor alpha-chain (IL-10R-A) (IL-10R1) (Cdw210a antigen); (2834 :) interleukin -10 beta chain precursor receptor (IL-10R-B) (IL-10R2) (cytokine receptor family 2 member 4) (class II cytokine receptor member 4) (CRF2-4) (Cdw210b antigen); (2835 :) interleukin -11 alpha chain precursor receptor (IL-l1R-alpha) (lL-l1 Ra); (2836 :) interleukin -12 beta 1 chain precursor receptor (IL-12R-betal) (interleukin -12 beta receptor) (IL-12 beta component receptor) (IL-12Rbl) (CD212 antigen); (2837 :) interleukin -12 beta 2 chain precursor receptor (IL-12 beta-2 receptor) (IL-12R-beta2); (2838 :) interleukin -13 receptor alpha-l chain precursor (IL-13R-alpha-l) (IL-13Ra-l) (Cd213a1 antigen); (2839 :) interleukin -13 receptor alpha-2 chain precursor (interleukin -13-binding protein) (Cd213a2 antigen); (2840 :) interleukin -15 alpha chain precursor receptor (IL-15R-alpha) (IL-15RA); (2841 :) interleukin -17 receptor A precursor (IL-17 receptor) (CD217 antigen) (CDw217); (2842 :) interleukin -17 receptor precursor b (IL-17 receptor B) (lL-17RB) (interleukin -17B receptor) (lL-17B receptor) (IL-17 homologous receptor 1) (lL17Rhl) (IL17Rhl) ( CRL4 receptor cytokines); (2843 :) interleukin -17 precursor receptor C (IL-17 receptor C) (IL-17RC) (interleukin -17 similar to protein receptor) (IL-17RL) (interleukin -17 homologous receptor) (lL17Rhom); (2844 :) interleukin -17 O precursor receptor (lL-17 O receptor) (lL-17RO) (interleukin -170 receptor) (IL-l7D receptor) (IL 17Rhom) (interleukin -17 Receptor protein) (SEF homologous ) (hsef); (2845 :) interleukin -18 receptor 1 precursor (IL-1 receptor related protein) (IL-1Rrp) (Cdw218a antigen); (2846 :) interleukin -18 accessory protein precursor receptor (IL-18 Accessory protein receptor) (IL18RAcP) (interleukin -18 accessory protein receptor) (IL-18Rbeta) (IL-1R protein-like accessory) (IL-1 RAcPL ) (protein-like accessory) (AcPL) (IL-1R7) (CDw218b antigen); (2847 :) interleukin -18 of the converging enzyme [Oven sapiens); (2848 :) interleukin -2 receptor alpha chain precursor (IL2 alpha subunit receptor) (IL2-Ra) (IL2-Ra) (p55) (TAC antigen) (Cd25 antigen); (2849 :) interleukin -2 beta subunit precursor receptor (IL-2 receptor) (P70-75) (p75) (high affinity of IL-2 beta subunit receptor) (C0122 antigen); (2850 :) interleukin -20 alpha chain precursor receptor (IL-20R-alpha) (IL-20R1) (receptor family is cytokine 2 member 8) (cytokine receptor Class-It member 8) (CRF2-8) (zcytor7 ); (2851 :) inter1eucine -20 beta chain precursor receptor (IL-20R-beta) (IL-20R2); (2852 :) Interleukin -21 receptor precursor (IL-21 R) (inter1eucine receptor novelo); (Alpha-2 chain precursor 2853 :) inter1eucine -22 receptor (IL22R-alpha-2) (interleukin 22-Binding protein) (IL22BP) (class 11 family cytokine receptor member 10) (CRF2-10) (receptor of type 2 family, soluble 1) (CRF2-S1); (2854 :) inter1eucine -27 alpha chain precursor receptor (IL-27R-alpha) (WSX-1) (Type I T-cell cytokine receptor) (TCCR) (CRL1 Protein); (2855 :) interleukin -28 alpha chain precursor receptor (IL-28R-alpha) (IL-28RA) (receptor family is cytokine S2 member 12) (member of class II II cytokine receptor) (CRF2-12) (interferon lambda receptor 1) (IFN-Iambda Rl) (probable interleukin or cytokine receptor 2); (2856 :) inter1eucine -3 alpha receptor chain precursor (IL-3R-alpha) (COI23 antigen); (2857 :) Interleukin -4 alpha chain precursor receptor (IL-4R-alpha) (C0124 antigen) [Contains :) Soluble inter1eucine -4 alpha chain receptor (sIL4Ralfalprot) (IL-4-Binding protein) (IL-4- BP »); (2858 :) Inter1eucine -5 alpha chain precursor receptor (IL-5R-alpha) (COI25antigen) (COwI25); (2859 :) interleukin -6 alpha chain precursor receptor (IL-6R-alpha) (IL-6Rl) (glycoprotein membrane 80) (gp80) (Cd126 antigen); (2860 :) inter1eucine -6 beta subunit precursor receptor (IL-6Rbeta) (interleukin -6 signal transducer) (membrane glycoprotein 130) (gp130) (oocostatin-M receptor alpha subunit) (Cd130 antigen) (COwI30); (2861 :) interleukin -7 alpha chain precursor receptor (IL-7Ralpha) (COI27 antigen) (COwI27); (2862 :) inter1eucine -9 receptor precursor (IL-9R) (CdI29 antigen); (2863 :) 1 precursor proteoglycan matrix interfotor receptor (150 kOa proteoglycan matrix interfotor receptor) (MIP-150) (sialo Protein associated with cones and rods); (2864 :) "precursor of interstitial collagenase (matrix metalloproteinase-l) (MMP-l) (fibroblasts collagenase) {Contains :) 22 kOa interstitialcolagenase; 27 kOa interstitial collagenase]. "; (2865 :) intestinal alkaline phosphatase precursor] Homo sapiens]; (2866 :) intestinal alkaline sphingomyelinase] Homo sapiens]; (2867 :) assembly enzyme clOster iron-sulfur isoform ISCU1 [Homo sapiens]; (2868: ) iron-sulfur assembly clOster enzyme precursor to isofOfma to ISCU2 {Homo sapiens]; (2869 :) islet amyloid precursor polypeptide [Oven sapiens]; (2870 :) isocitrate dehydrogenase [NAO] gamma subunit, mitochondrial precursor (isocitric dehydrogenase) (NAO (+) - specific ICOH); (2871 :) cytoplasmic isocitrate dehydrogenase [NAOP] (cytoolic dehydrogenase NAOP-isocitrate) (oxalosuccinate decarboxylase) (IOH) (NAOP (+) - specific ICOH) (IOP); (2872: ) isocitrate dehydrogenase 1 (NAOP +), soluble [Homo sapiens]; (2873 :) isocitrate dehydrogenase 3 (NAO +) alpha precursor [Homo sapiens]; (2874 :) isopentenyl diphosphate delta isomerase [Homo sapiens]; (2875 :) isopeptidase T; (2876 :) T-3 isopeptidase [Oven sapiens]; (2877 :) carboxyl isoprenylocysteine methylot ransferase [Oven sapiens]; (2878 :) isovaleryl coenzyme A dehydrogenase [Homo sapiens]; (2879 :) homolog E3 ubiquitin protein ligase (Itch) (Atrophina-l-Interaction protein 4) (AIP4) (NFE2-associated polypeptide 1) (NAPP1); (2880 :) Janus kinase 3 [Homo sapiens]; (2881 :) JmjC Protein histone demethylation containing the domain -lB «(Histone -H3] lysine-36 demethylase 1 B) (Fbox protein 10fLRR-repetition) (F-box and Protein with leucine-rich repetitions 10) (F - box protein FBL10) (JEMMA protein) (Jumonji Protein motif EMSY-interactor methylotransferase containing the domain) (type CXXC zinc Finger protein 2) (containing CXXC protein domain 2); (2882 :) JmjC Protein histone demethylation containing the 2B domain (Jumonji domain containing 1 B protein) (Nuclear Protein 5qNCA); (2883 :) JmjC domain containing histone protein demethylation 3B (Jumonji domain containing protein 2B); (2884 :) JmjC domain that contains 3C demethylation histone protein (Jumonji domain that contains 2C protein) (gene amplified in squamous cell carcinoma 1 protein) (GASC-1 protein); (2885 :) JmjC containing histone 3D demethylation protein domain (Jumonji containing protein 20 domain); (2886 :) JRK protein [Homo sapiens]; (2887 :) jub, Ajuba homolog isoform 1 (Homo sapiens); (2888 :) jub, Ajuba homologue isoform 2 [Homo sapiens); (2889 :) Jun oncogene [Oven sapiens); (2890 :) plakoglobin union (Homo sapiens); (2891 :) JUP protein (Homo sapiens]; (2892 :) kalirin, RhoGEF kinase isoform 1 [Homo sapiens); (2893 :) ca lirina, RhoGEF kinase isoform 2 [Oven sapiens]; (2894 :) ca lirina, RhoGEF kinase isotorma 3 [Homo sapiens]; (2895 :) Calicrein 8 isotorma 1 preprotein [Homo sapiens]; (2896 :) Calicrein 8 isoform 2 [Oven sapiens); (2897 :) Calicrein 8 isoform 3 [Oven sapiens); (2898 :) kallikrein 8 isoform 4 [Oven sapiens]; (2899 :) precursor kallikrein (Stratum corneum tryptic enzyme) (2-calycerin protein) (KLKL2); (2900 :) precursor calicrein 6 (Protease M) (neurosin) (Zima) (SP59); (2901 :) ca licrein 7 precursor (HK7) (Stratum COfneum chemotropic enzyme) (hscce); (2902 :) peptidase 4 preprotein-related kallikrein [Oven sapiens]; (2903 :) peptidase 5 preprotein-related kallikrein [Homo sapiens]; (2904 :) Calicrein related to peptidase 6 isoform to preprotein [Oven sapiens]; (2905 :) Calicrein related to peptidase 6 isoform b [Homo sapiens]; (2906 :) calistatin precursor (Serpin A4) (calicrein inhibitor) (protease 4 inhibitor); (2907 :) Kappa type opioid receptor (KOR-1); (2908 :) Protein KAT3 [Oven sapiens]; (2909 :) Katanin p60 subunit containing ATPase-A1 (catanin p60 subunit A1) (p60 katanin); (2910 :) catanina p60 subunit Al [Homo sapiens): (2911 :) catanina p80 subunit B 1 [Homo sapiens): (2912 :) KOEL (Lys-Asp-Glu-Leu) containing 1 (Homo sapiens]; ( 2913 :) KOEL (Lys-Asp-Glu-Leu) containing 2 [Homo sapiens); (2914 :) KOEL protein 1 containing precursor motif; (2915 :) KDEL protein 2 precursor containing motif; (2916 :) Kelch ECH-associated protein 1 (cytosolic Nrf2 inhibitor) (Kelch protein 19): (2917 :) Kell blood group, metalloendopeptidase Oven sapiens); (2918 :) Gal-6-sulfotransferase keratane sulfate [Oven sapiens); (2919 :) Ketohexokinase (hepatic fructokinase); (2920 :) Ketosamine-3-kinase (fructosamine-3-kinase related protein): (2921 :) KH type splicing regulatory protein (FUSE 2 binding protein) [Homo sapiens]: (2922 :) kidney and proline liver oxidase 1 [Oven sapiens); (2923 :) killer cell immunoglobulin similar to 20L1 precursor receptor (MHC class I NK cell receptor) (transcript associated with natural killer 1) (nkat-l) (p58 natural clones killer of the CL-42f47 cell receptor. 11) (p58NK receiver) (class-l-p58. 1 MHC NK specific receptor) (CD158a antigen); (2924 :) immunoglobulin-like killer cell of the 20L2 receptor precursor (MHC CLASEI NK cell receptor) (natural killer transcript associated 6) (nkat-6) (p58 natural clone killer CL-43 cell receptor killer) (NK receptor p58 ); (2925 :) Precursor 20L3 receptor immunoglobulin-like killer cell (MHC CLASEI NK cell receptor) (associated killer natural transcription 2) (nkat-2) (NKAT2a) (NKAT2b) (clone CL-natural killer cell receptor) 6) (p58 p58 NK receptor) (NK p58_2 MHC class-I-specific receptor) (CI2-3 inhibitor killer receptor) (KIR-023GB) (Cd158b antigen); (103AS 2926 receptor :) Precursor 2DL4 receptor immunoglobulin-like killer cell (MHC CLASEI NK KIR103AS cell receptor) (killer inhibitor cells) (KIR103AS) (G9P) (Cd158d antigen); (2927 :) Precursor 20S1 receptor immunoglobulin-like killer cell (MHC CLASEt NK Eb6 Actl cell receptor) (Cd158h antigen); (2928 :) 20S2 immunoglobulin-like cell precursor receptor (NK-class MHC cell receptor) (Natural killer transcript associated 5) (p58 clone natural killer cell-receptor CL-49) (NKreceptor p58) (NK receptor nkat-5 killer 183 Actl) (Cd158j antigen); (2929 :) precursor 20S3 receptor immunoglobulin killer cells (MHC clasel receptor NK cells) (natural killer transcript associated 7) (NKAT-7): (2930 :) Assassin cell simulate immunoglobulin from the precursor 20S4 receptor (MHC clasel cell receptor NK) (natural killer transcription associated 8) (nkat-8) (P58 natural clone killer cell receptor CL-39) (NKreceptor p58) (CL-17) (Cd158i antigen); (2931 :) Immunoglobulin-like killer cell of the precursor 20S5 receptor (MHC clasel NK cell receptor) (Natural killer transcript associated 9) (nkat-9) (antigen Cd158g): (2932 :) Immunoglobulin-like killer cell 30L1 precursor receptor (MHC clasel NK cell receptor) (Natural killer transcript associated3) (nkat-3) (p70 natural clone killer cell receptor CL-2 / CL-11) (HLA BW4-specific receptor inhibitor NK cells): (2933 :) Immunoglobu lina-like killer cell of the 3012 receptor precursor (MHC class NK cell receptor) (Associated natural killer transcript4) (nkat-4) (p70 natural chlorine CL-5 cell killer receptor) (C0158kantigen): (2934 :) Assassin cell similar to immunoglobulin receptor 30L3 precursor (Assassin cell receptor inhibitor 1) (Cd158z antigen): (2935 :) Assassin cell similar to immunoglobulin receptor 3DS1 precursor (MHC class NK receptor the cell) (transcr natural associated killer iption 10) (nkat-10): (2936 :) killer cell lecline as a subfamily of F 1 member receptor (Fl receptor Iectin) (NKp80 correceptor activation); (2937 :) insert kinase receptor domain (a type 111 receptor tyrosine kinase) [Homo sapiens]; (2938 :) statmine kinase interacting [Homo sapiens]; (2939 :) related protein kinase, teloquine isoform A7 [Hamo sapiens]: (2940 :) related protein kinase, teloquine isoform A8 [Homo sapiens]; (2941 :) kinase, phosphoglycerate; (2942 :) Kinesin family member 23 isoform 1 Homo sapiens]; (2943 :) member of the kinesin family 23 isoform 2 Homo sapiens]: (2944 :) Kinesin KIF23 protein (Kinesin-type mitotic protein 1) (kinesin protein 5); (2945 :) KIFC1 kinesin protein (Protein kinesin 2) (PONH kinesin-related protein): (2946 :) KiSS-1 receptor (KiSS-1 R) (Kisspeptinas receptor) (metastin receptor) (G- protein-coupled receptor 54) (Hypogonadotropin-1) (h0T7T175); (2947 :) KIAA0184 [Homo sapiensJ; (2948 :) Protein KIAA0184 [Oven sapiens]; (2949 :) splice variant K1AA0377 4 [Homo sapiens]; (2950 :) KlAA0398 [Homo sapiens]; (2951 :) KlAA0433 [Homo sapiens]; (2952 :) Protein KlAA0837 [Hamo sapiens]; (2953 :) Protein KIAA0934 [Homo sapiens]: (2954 :) Protein KlAA1238 [Homo sapiens]; (2955 :) Protein KlAA1289 [Homo sapiens]; (2956 :) Protein KlAA1385 [Homo sapiens]; (2957 :) Protein KlAA1463 [Homo sapiens]; (2958 :) Protein KlAA1516 [Homo sapiens]: (2959 :) Protein KIAA1734 [Homo sapiens]; (2960 :) Protein KIAA1846 [Homo sapiens]; (2961 :) Protein KlAA1963 [Homo sapiens]; (2962 :) Protein KlAA1992 [Hamo sapiens]: (2963 :) Kruppel factor 4 (intestine) [Homo sapiens]: (2964 :) cinureninase (L-hydrolase quinurenine) isofOfma a [Homo sapiens]: (2965 :) cinureninase (hydrolase-L quinurenine) isoform b [Homo sapiens}: (2966 :) cinureninase (hydrolase-L quinurenine); (2967 :) quinurenine 3-monooxygenase (quinurenine 3-hydroxylase); (2968 :) aminotransferase quinurenine 111 [Oven sapiens]; (2969 :) quinurenine aminotransferase 111 isoform 1 [Homo sapiens]; (2970 :) quinurenine aminotransferase 111 isoform 2 {Homo sapiens]; (2971 :) L-3-hydroxy-acyl-coenzyme A precursor dehydrogenase [Homo sapiens]; (2972 :) ~ lactase-florizine hydrolase precursor (Iactasaglycosylceramidase) [Includes :) laclase; florizine hydrolase]. ~; (Hydrolase 2973 :) lactase-florizine preprotein [Homo sapiens]: (2974 :) lactate dehydrogenase A {Homo sapiens]; (2975 :) Lactosylceramide galactosyltransferase 4alpha - (alpha-1, 4-galactosyltra nsferase) (UD P-ga lactose: beta-O-galactosyl-betal-R4-aIfa-D-ga lactosi Itransferase) (Alpha-1,4- N acetylglucosaminillransferase) (Alpha4Gal-T1) (globotriaosylceramide synthase) (Gb3 synthase) (C077 synthase) (Pl / Pk synthase); (2976 :) Lactoyl glutathione lyase (Methylglioxalase) (Aldocetomutase) (glioxalase 1) (Glx 1) (ketone-aldehyde mutase) (Methylglyoxal SD-Iactoylglutathione Iiase); (2977 :) leverina [Homo sapiens]; (2978 :) lambdacristalina {Homo sapiens]; (2979 :) Lambda-crystalline homolog; (2980 :) Lamina receptor b (inner membrane integral protein nuclear envelope) (LMN2R); (2981 :) lam; nina alfa 3 isotorma subunit at 1 [Homo sapiens]; (2982 :) the alpha 3 minin isotorma 2 subunit {Homo sapiens]; (2983 :) laminin subunit beta 3 precursOf [Homo sapiens]: (2984 :) laminin, gamma 2 isoform to precursor [Homo sapiens]; (2985 :) laminin, gamma 2 isoform b precursor {Homo sapiens]; (2986 :) LANCL2 protein {Homo sapiens]: (2987 :) Synthetase Lantionin protein C-1 [Sapiens oven]: (2988 :) lariat enzymatic de-branching; (2989 :) latrophilin-1 precursor (Alpha-independent calcium latrotoxin receptor 1) (Lectomedin-2); (2990 :) precursor latrophilin-2 (calcium-independent alphalatrotoxin receptor 2) (homologous Iatrophilin 1) (Lectomedin-1); (2991 :) precursor latrophilin-3 (alpha-latrotoxin-independent calcium 3 receptor) (Leclomedin -3): (2992 :) LBP-32 [Homo sapiens]; (2993 :) LBP-9 {Homo sapiens]: (2994 :) LCFA CoA ligase [Homo sapiens]: (2995 :) Unon protein 32 isoform 1 [Homo sapiens]: (2996 :) Binding protein 32 isoform 2 [ Homo sapiens]; (2997 :) Lecithin retinol acyltransferase (phosphatidylcholineretinolo acyltransferase); (2998 :) lecithin retinol acyltransferase {Homo sapiens]; (2999 :) precursor lecithin cholesterol acillransferase [Homo sapiens]; (3000 :) legumaine preprotein [Homo sapiens]: (3001 :) legumaturaina [Oven sapiens]; (3002 :) leprecan 1 [Oven sapiens]; (3003 :) leprecan 2 [Oven sapiens]; (3004 :) leptin receptor precursor (LEP-R) (OB receptor) (OB-R) (HuB219) (Cd295 antigen); (3005 :) leucine aminopeptidase 3 [Oven sapiensJ; (3006 :) enriched proline proteoglycan leucine (Ieprecan) 1 [Oven sapiensJ; (3007 :) leucine-rich alpha-2 glycoprotein 1 Oven sapiens); (3008 :) repetitive leucine-rich protein serinaltreonin kinase 1; (3009 :) leucine-rich G-protein coupled 4precursor receptor containing repeat (G-protein coupled receptor 48); (3010 :) Leucine-rich G-protein coupled precursor 5-receptor receptor (Orphan G-protein coupled HG38 receptor) (G-protein coupled receptor 49) (G-protein coupled receptor 67); (3011 :) leucine-rich G-protein coupled receptor containing A6 repeat (VTS20631); (3012 :) leucilo aminopeptidase (EC 3. Four. eleven. 1) / prolyl aminopeptidase (EC3. Four. eleven. 5) -human (fragment); (3013 :) leucyl cystinyl aminopeptidase (cystinyl aminopeptidase) (oxytokinase) (OTase) (insulin regulated membrane aminopeptidase) (insulin sensitive aminopeptidase) (tRAP) (placental aminopeptidase leucine) (P-LAP); (3014 :) precursor leukemia of the inhibitory factor receptor (UF receptor) (UF-R) (Cdl18 antigen); (3015 :) leukocyte precursor elastase (elastase-2) (neutrophil elastase) (PMN elastase) (Bone serine protease bone) (medulasin) (human leukocyte elastase) (HLE); (3016 :) Leukocyte immunoglobulin of the subfamily A member 1 precursor (leukocyte immunoglobulin receptor 6) (UR-6) (CD8Santigen); (3017 :) leukocyte immunoglobulin receptor subfamily A member 2 precursor (receptor leukocyte immunoglobulin 7) (lIR-7) (transcription 1) (ILT-l) (immunoglobulin-like Cd85H antigen); (3018 :) leukocyte immunoglobulin receptor subfamily A member 3 precursor (receptor 4 leukocyte immunoglobulin) (UR-4) (transcription to immunoglobulin 6) (ILT-6) (inhibitory receptor monocytes HM43 / HM31) (Cd85e antigen) ; (3019 :) leukocyte immunoglobulin subfamily of the precursor member A receptor 4 (similar to transcribed immunoglobulin 7) (IL T-7) (CD85-antigen); (3020 :) Leukocyte immunoglobulin receptor 8 subfamily member 1 precursor (leukocyte immunoglobulin receptor 1) (UR-1) (similar to a transcription immunoglobulin 2) (ILT-2) (monocyte / macrophage immunoglobu lina receptor 7) (MIR-7) (Cd8Sj antigen); (3021 :) leukocyte immunoglobulin subfamyle of receptor B member 2 precursor (leukocyte immunoglobulin receptor 2) (UR-2) (immunoglobulin transcription 4) (IL T -4) (l monocyte macrofagoimmunoglobulin 10) (MIR- l O) (CD85d antigen); (3022 :) leukocyte immunoglobulin subfamily of receptor B member 3 precursor (leukocytes immunoglobu linaa receptor 3) (UR-3) (immunoglobulin transcription 5) (IL T-S) (HL9 inhibitory receptor monocytes) (Cd8Sa antigen); (3023 :) leukocyte immunoglobulin subfamily of receptor B member 4 precursor (immunoglobulin-like receptor leukocytes 5) (lIR-5) (transcription immunoglobulin 3) (ILT-3) (HM18 inhibitory receptor monocytes) (Cd8Sk antigen); (3024 :) leukocyte immunoglobulin subfamily of the B receptor member 5 precursor (immunoglobulin 8 similar leukocyte receptor) (lIR-8) (CD85c antigen); (3025 :) leukocyte receptor tyrosine kinase precursor (protein tyrosine kinase 1); (3026 :) associated immunoglobulin of leukocyte receptor 1 precursor (from LAIR-l) (hLAIR1) (Cd305 antigen); (3027 :) leukocyte immunoglobulin associated with receptor 2 precursor (from LAIR-2) (Cd306 antigen); (3028 :) leukotriene A-4 hydrolase (LTA-4 hydrolase) (Leukotriene A (4) hydrolase); (3029 :) leukotriene A4 hydrolase [Homo sapiens]; (Precursor A-4 hydrolase 3030 :) leukotriene; (3031 :) leukotriene A4 hydrolase, L TA4 hydrolase {human, 8-line Raji lymphocytic cell, partial peptide, 21 aa]; (3032 :) leukotriene A4 hydrolase; (3033 :) leucolrieno receptor b4 [Homo sapiens]; (3034 :) leukotriene receptor b41 (LTB4-R 1) (P2Y purinoceptor 7) (P2Y7) (chemoattractant 1) (protein-coupled G-receptor similar to receptor 16); (3035 :) leukotriene receptor 84 2 (LT84-R2) (seven transmembranes receptor BLTR2) (Iecototriene BLT2 receptor b4) (L T84 receptor JULF2); (3036 :) human leukotriene C4 synthase (EC 6); (3037 :) leukotriene C4 synthase {Homo sapiens]; (3038 :) Lice2 alfa [Homo sapiens]: (3039 :) Lice2 beta cysteine protease [Homo sapiens]; (3040 :) Lice2 gamma cysteine protease {Homo sapiens]; (3041 :) ligase 111, DNA, ATP-dependent precursor isoform alpha [Homo sapiens); (3042 :) ligase 111, DNA, ATP-dependent isoform beta precursor [Homo sapiens]; (3043 :) region of member 1 of homologous proteins s (gene related to 14 Protein differentiation); (3044 :) lipase A precursor Homo sapiens); (Precursor 3045 :) lipase C Homo sapiens); (3046 :) member of lipase t precursor (Membrane associated with the selective phosphatidic acid phospholipase A1-beta) (MPA-PLAl beta) (LPD lipase); (3047 :) lipase, gastric {Hamo sapiens]; (3048 :) phosphohydrolase lipid phosphate 1 (phosphatid acid phosphatase2a) (phosphatidate type phosphohydrolase 2a) (PAP2a) (PAP2a) (PAP2-alpha); (3049 :) phosphohydrolase 2 lipid phosphate (phosphatase2c phosphatidic acid) (phosphatidate phosphohydrolase type 2c) (PAP2c) (PAP2c) (PAP2-gamma) (PAP2-G); (3050 :) lipid phosphate phosphohydrolase 3 (phosphatase2b phosphatidic acid) (phosphatidate phosphohydrolase type 2b) (PAP2b) (PAP2b) (PAP2-beta) (vascular endothelial growth factor and inducible collagen type 1 protein) (VCIP); (3051 :) lipina 1 {Hamo sapiens]; (3052 :) Lipoamide branched chain component acyltransferase chain alphaface dehydrogenase, mitochondrial precursor (Dihydrolipoylisin-residue (2-methylopropanoyl) transferase) (E2) (branched chain dihydrolipoamide transacylase) (BCKAD E2 subunit) sapiens]; (3054 :) lipoprotein receptor stimulated lip6ysis; (3055 :) Lipase precursor lipoprotein (LPL); (3056 :) precursor Lipoprotein lipase [Homo sapiens]: (3057 :) Lipoprotein Lp (a) precursor [Homo sapiens]: (3058 :) component containing lipoyl X [Homo sapiens]; (3059 :) lipoyltransferase [Homo sapiens]: (3060 :) lipoyltransferase 1 (Homo sapiens]; (3061 :) Lipoyltransferase 1, mitochondrial precursor (Ipoate-protein ligase) (Biosynthesis protein of lipoate) (lipoyl ligase): ( 3062 :) precursor liver carboxyl esterase 1 (coenzyme A: cholesterolacyltransferase) (ACAT) (monocyte / macrophage serine esterase) (hmse) (cerebral serine esterase 1) (hBR1 cerebral carboxyterase) (triacylglycerol hydrolase) (TGH) Egasyn); (3063 :) Isoform liver phosphofructokinase to [Homo sapiens]; (3064 :) Isoform liver phosphofructokinase to a variant [Homo sapiens]; (3065 :) Liver phosphofructokinase isoform b {Homo sapiens]; (3066 :) Type 1 liver phosphofructokinase {Homo sapiens]; (3067 :) Long chain synthetase CoA 2 fatty acyl {Homo sapiens]; (3068 :) Polyunsaturated long chain fatty acid elongation enzyme [Homo sapiens]: (3069 :) long chain of acyl-CoA synthetase [Oven sapiens]; (3070 :) acyl-CoA of chain l arga synthetase 5 [Hamo sapiens]; (3071 :) long chain acyl-CoA synthetase; (3072 :) long chain fatty acid transport protein 1 (protein transport fatty acid 1) (FATP-1) (solute carrier family 27 member 1); (3073 :) long-chain fatty acid transport protein 3 (fatty acid transport protein 3) (FATP-3) (very long chain acyl-CoA synthetase homolog 3) (VLC-3) (solute carrier family 27 member 3); (3074 :) Long-chain fatty acid transport protein 4 (fatty acid protein transport 4) (FATP-4) (from solute carrier family 27 member 4); (3075 :) long chain 6 fatty acid transport protein (6 protein transport fatty acid) (FATP-6) (homologous synthetase very long chain 1) acyl-CoA (VLCSH1) (HVLC-Hl) (acids fatty-coenzyme A ligase, very long chain 2) (solute carrier family 27 member 6); (3076 :) CoA ligase of long chain fatty acids 1 (long chain acyl-CoA synthetasal) (LACS 1) (palmitoyl-CoA ligase 1) (CoA fatty acid long chain 2) (CoA-acyl chain long synthetase 2) (LACS 2) (acyl-CoA synthetase 1) (ACS1) (palmitoyl-CoA ligase 2); (3077 :) CoA ligase long chain fatty acids 3 (long chain acyl-CoA synthetase3) (LACS 3); (3078 :) Long chain 4 fatty acid CoA ligase (long chain acyl-CoA synthetase 4) (LACS 4); (3079:) Long chain fatty acid CoA ligase 5 (long chain acyl-CoA synthetase 5) (LACS 5); (3080 :) Long chain fatty acid CoA ligase 6 (long chain acyl-CoA synthetase6) (LACS 6); (3081 :) "low affinity epsilon Fe of immunoglobulin receptor (Lymphocytes IgE receptor) (Fc-epsilon-RII) (BLAST-2) (E-binding factor immunoglobulin) (Cd23 antigen) [Contains :) low affinity immunoglobulin epsilon membrane-bound Fc receptor; low affinity immunoglobulin epsilon Fc soluble form receptor]. "; (3082 :) low affinity immunoglobulin gamma Fe receptor region II-a precursor (Fe-gamma Rila) (FcRII-a) (lgG Fc receptor II-a) (Fc-gamma-Rlla) (Cd32 antigen) (CDw32 ); (3083 :) Low-affinity immunoglobulin gamma Fc receptor region II-b precursor (Fc-gamma Rllb) (FcRII-b) (lgG Fc receptor II-b) (Fcgamma-gamma Rllb) (Cd32 antigen) (CDw32) ; (3084 :) Low-affinity immunoglobulin gamma Fc receptor region II-c precursor (Fc-gamma RII-c) (FcRII-c) (lgG receptor Fc II-c) (Fc-gamma-Rllc) (antigen Cd32) ( CDw32); (3085 :) Low-affinity immunoglobulin gamma Fc receptor region III-A precursor (lgG receptor Fc 1112) (Fe-gamma RIlI-alpha) (Fc-gammaRllla) (FcRllla) (Fc-gamma RIII) (FcRIII) (FcR-10) (Cd16a antigen); (3086 :) Inmull Low affinity gamma globulin Fc receptor region III-B precursor (lgG receptor Fc 111-1) (Fc-gamma RIlI-beta) (Fc-gammaRlllb) (FcRlllb) (Fc-gamma RIII) (FcRIII) (FcR-10) (Cd16b antigen); (3087 :) precursor of the low lipoprotein receptor nsidad (Hamo sapiens]; (3088 :) low density lipoprotein related to protein 1 {Homo sapiens]; (3089 :) low molecular weight phosphotyrosine phosphatase protein (LMIIV-PTP) (low molecular weight cytosolic acid phosphatase) (erythrocyte acid phosphatase 1) (PTPase) (Acid phosphatase adipocyte); (3090 :) Low density lipoprotein receptor precursor (LDL receptor); (3091 :) low-density lipoprotein receptor 1 precursor (LRP) protein (Alpha-2-macroglobulin receptor) (A2MR) (ApoLipoprotein E receptor) (APDER) (Cd91 antigen); (3092 :) Protein 10 precursor lipoprotein related to the low density receptor; (3093 :) Low-density receptor lipoprotein is related to the precursor protein 11; (3094 :) low density lipoprotein receptor protein related to 12 precursor (tumorigenicity protein suppressor 7); (3095 :) receptor low density lipoprotein is related to protein 1 precursor b (receptor related low density protein ipoprotein) (LRP-DIT); (3096 :) Low density lipoprotein related to the precursor protein 2 receptor (Mega lin) (Glycoprotein 330) (gp330); (3097 :) Low density lipoprotein related to precursor receptor 3 protein (hLRpl05); (3098 :) low density lipoproteins related to precursor receptor 4 protein (domains similar to multiple epidermal growth factor 7); (3099 :) low density lipoproteins related to the precursor protein 5 receptor; (3100 :) Precursor related to the low density lipoprotein receptor protein 6; (Lipoprotein related to the precursor protein 8 receptor (3101 :) receptor related to low density lipoprotein 2); (3102 :) L-pipecolic acid oxidase (Oven sapiens]; (3103 :) LRAP protein (Hamo sapiens); (3104 :) L-serine dehydratase (L-serine deaminase); (3105 :) L-UBC [Oven sapiens ]; (3106 :) luteinizing hormone Choriogonadotropin receptor precursor [Hamo sapiens]; (3107 :) Lutheran blood group glycoprotein precursor (B-CAM cell glycoprotein surface) (Auberger B antigen) (F8 / G253 antigen) (CD239 antigen); (3108 :) Lutropin-choriogonadotropic hormone receptor precursor (LHfCG-R) (LSH-R) (Iuteinizing hormone receptor) (LHR); (Reductase 3109 :) Lxilulose (XR) (Dicarbonyl / L-xylulose reductase) (Kidneydicarbonyl reductase) (kiDCR) (carbonyl reductase 11) (P34H protein surface sperm); (3110 :) endothelial lymphatic container hyaluronic acid receptor 1 precursor (LYVE-1) (cell surface retention of sequence-binding protein-1) (CRSBP -1) (hyalurolic acid receptor) (extracellular protein containing linkomain-1); (31 11 :) 75 precursor lymphocyte antigen (DEC-205) (gP200-MR6) (CD205 antigen); (3112 :) Lysine-specific histone demethylase 1 (Flavin-containing protein containing the Amino-2 eoxidase domain) (BRAF35-HDAC BHC110 protein complex); (3113 :) lysophosphatidic acid receptor D4 (LPA receptor 4) (LPA-4) (P2Ypurinoceptor 9) (P2Y9) (purinergic receptor 9) (G-protein coupled receptor 23) (P2Y5 receptor); (3114 :) Edg-2 lysophosphatic acid receptor (LPA receptor 1) (LPA-l); (3115 :) Edg-4 lysophosphatic acid receptor (LPA receptor 2) (LPA-2); (3116 :) Edg-7 lysophosphatidic acid receptor (LPA receptor 3) (LPA-3); (3117 :) lysophospholipase 3 (Iisosomal phospholipase A2) (Hamo sapiens]; (3118 :) "lysosomal precursor alpha-glucosidase (acid maltase) (alpha-aglucosidase) [Contains :) 76 kDa lysosomal alpha-glucosidase; 70 kDalysosomal alpha- glucosidase]. "; (3119 :)" Iisosomal alpha-mannosidase precursor (mannosidase, alpha B) (lysosomal acid alpha-mannosidase) (Laman) (mannosidase alpha class28 member 1) [Contains :) lysosomal alpha-mannosidase a peptide; lysosomal peptide alpha-mannosidase B; lysosomal peptide alpha-mannosidase D; lysosomal peptide alpha-mannosidase C peptide lysosomal alpha-mannosidase] "; (3120 :) lysosomal enzyme beta-N-acetylhexosaminidase A [Hamo sapiens]; (3121 :) lysosomal precursor glucocerebrosidase {Homo sapiens]; (3122 :) lysosomal precursor neuraminide [Hamo sapiens]; (3123 :) "Iisosomal protective protein precursor (Cathepsin A) (carbox: ipeptidase C) (Protective protein for beta-galactosidase) [Contains :) lysosomal protective protein 32 kOa chain; Protective lysosomal protein 20 chain kOal_ ~; (3124 :) lysosomal thioesterase pPT2 precursor (pPT2) (S-thioesterase G14); (3125 :) Lysosome2 membrane protein (lysosome 11 membrane protein) (LlMPII) (receptor is Scavenger class B member 2) (85 kOa lysosomal membrane sialoglycoprotein) (LGP85) (C036 antigen 2); (3126 :) lysozyme protein 4 precursor; (3127 :) lysyl hydrox: precursor ilase [Homo sapiens]; (3128 :) lysyl oxidase preprotein [Homo sapiens]; (3129 :) lysyl oxidase 2 precursor [Oven sapiens]; (3130 :) lysyl oxidase 3 precursor [Homo sapiens]; (3131 :) lysyl tRNA synthetase Homo sapiens]: (Pyruvate kinase 3132 :) of type M2; (3133 :) MACH-alfa-l Homo sapiens]; (3134 :) MACH-alfa-2 [Homo sapiens]; (3135 :) MACH-alpha-3 Hamo sapiens]: (3136 :) MACH-beta-3 Homo sapiens]: (3137 :) MACH-beta-4 [Homo sapiens]; (3138 :) macrophage colonies stimulating factor 1 receptor precursor (CSF-1-R) (Fms protooncogene) (c-fms) (antigen Cd115); (3139 :) mannose macrophage receptor 1 precursor (MMR) (antigen Cd206); (3140 :) mannose macrophage receptor 2 precursor (Protein associated with urokinase receptor) (endocytic receptor 180) (C0280 antigen); (3141 :) MARCO receptor macrophage receptor (collagen structure macrophages) (receptor class is Scavenger member 2); (3142 :) types of macrophage I and 11 scavenger receptors (LOL and 11 acetylated macrophage receptor I) (member class 1 Scavenger receptors) (C0204 antigen); (3143 :) "macrophage-stimulating protein receptor precursor (MSP receptor) (p185-Ron) (Cd136 antigen) (COw136) [Contains: alpha protein chain receptor macrophage stimulation; chain receptor-stimulating macrophage beta protein] "; (Phosphatase 3144 :) magnesium dependent 1 (MOP-1); (3145 :) major histocompatibility complex, class 11, OP alpha 1 precursor [Homo sapiens]: (3146 :) major histocompatibility complex, class 11, OQ alpha 2 [Homo sapiens]; (3147 :) malate dehydrogenase (oxaloacetate decarboxylation) (NAOP +) [Homo sapiens]; (3148 :) male sterility domain containing 1 [Homo sapiens]: (3149 :) male sterility domain containing 2 [Homo sapiens]: (3150 :) isomerase maleilacetoacetate (MMI) (glutathione S-transferase Zetal) (GSTZ1 -one); (3151 :) malic enzyme 1, NAOP (+) dependent, cytosolic [Homo sapiens]; (3152 :) malic enzyme 2 (Oven sapiens]; (3153 :) malic enzyme 2, NAO (+} - dependent, mitochondrial [Homo sapiens]: (3154 :) malic enzyme 3, NAOP (+) - dependent, mitochondrial ( Furnace sapiens]; (3155 :) Malonyl CoA-acyl carrier protein transacylase, mitochondrial precursor (MCT) (mitochondrial malonylotransferase): (3156 :) maltase-glucoamylase [Furnace sapiens]: (Superoxide dismutase 3157 :) manganese isoform precursor furnace (Furnace precursor furnace (Oven ]: (3158 :) superox manganese: gone dismutase isoform precursor b (Oven sapiens); (3159 :) mannan-serine protease binding lectin 2 isoform 1 precursor (Hamo sapiens]; (3160 :) mannan-Iectin binding of serine protease 2 isoform 2 precursor (Homo sapiens]: (3161 :) "Mannan binding lectin serine protease 2 precursor (Mannose binding protein associated with serine protease 2) (MASP-2) (MBL-associated serine protease 2) (Contains :) Mannan binding serine lecline protease2 chain B; Mannan lectin binding serine protease 2 chain B] "; (3162: ) Mannosidase, alpha, class lA, member 1 (Oven sapiens]; (3163 :) manosidasa, alfa, 2A clasa, member 1 (Homo sapiens]; (3164 :) manosidasa, alfa, 2B clasa, member 1 precursor {Hamo sapiens]; (3165 :) manosidasa, alfa, 2C clasa, member 1 {Homo sapiens];
acetilglucosaminiltransferasa ¡Hamo sapiens]: (3170 :) manosiltransferasa-oligosacárido 1,2-alfa-manosidasa lA (procesamiento alfa-l ,2-manosidasa lA) (Alfa-l ,2-manosidasa lA) (Mannosidasaalfa miembro de la clase lA 1) (Man (9}-alfa-manosidasa) (Man9--manosidasa); (3171:) manosiltransferasa-oligosacárido 1 ,2-alfa-manosidasa lB (Procesamiento alfa-l ,2-manosidasa lB) (Alfa-l ,2-manosidasa lB) (Manosidasa alfa clase lA miembro 2); (3172:) manosiltransferasa-o ligosacárido 1,2-alfa-manosidasa IC (Procesamiento alfa-l ,2-manosidasa IC) (Alfa-l ,2manosidasa IC) (Manosidasa alfa miembro lC clase 1) (HMIC): (3173:) manosilo-oligosacárido glucosidasa (Horno sapiens]; (3174:) MAP quinasa activada por quinasa de proteína 2 (proteina quinasa MAPK activada 2) (MAPKAP quinasa 2) (MAPKAPK-2) (MK2): (3175:) quinasa MAP quinasa de proteína activada 5 (proteína quinasa MAPK activada 5) (MAPKAP quinasa 5) (p3S-regulado/quinasa de proteina activada); (3176:) serinaltreonina-quinasa de proteína 1 quinasa interacluante MAP (quinasa MAP -integración de señal de quinasa 1) (Mnkl); (3177:) MAPKlMAKlMRK quinasa solapante (MOK quinasa de proteina) (tumorantígeno Renal 1) (RAGE-1); (3178:) marapsina [Horno sapiens]; (3179:) MAS proto-oncogén; (3180:) Masa [Homo sapiens]; (3181:) Mas relacionada con receptor acoplado a G-proteina miembro O (Beta-alaninereceptor) (G-receptor acoplado a proteína TGR7): (3182:) receptor acoplado con G-proteína relacionado con Mas miembro E (receptor acoplado con G-proteína 167): (3183:) miembro F acoplado con G-proteína receptor relacionado con Mas (gen relacionado con Mas proteina F) (G-proteina del receptor 168 acoplado); (3184:) miembro de receptor acoplado a G-proteína relacionado con Mas G (receptor acoplado con G-proteína 169); (3185:) miembro receptor XI acoplado a G-proteína relacionado con Mas (nervios sensoriales específicos receptor 3f4 acoplado a proteína G): (3186:) receptor acoplado a miembro X2 G-proteína relacionado con Mas; (3187:) receptor acoplado a Gproteina miembro X3 relacionado con Mas (Nervios sensoriales específicos receptor acoplado a G-proteina 112); (3188:) receptor acoplado a G-proteina miembro X4 relacionado con Mas (Nervios sensoriales especificos G-proteína del receptor acoplado 5/6) ; (3189:) receptor acoplado a G-proteína MRG relacionado con Mas (MAS-R) (MAS1); (3190:) antígeno asociado a la función de los mastocitos [Homo sapiens]; (Precursor del receptor del factor de crecimiento celular (3191 :) SCFR mástil/tallo) (Proto-oncogen tirosina-proteína Kit quinasa) (e-kit) (COI17antigeno); (3192:) metaloproteinasa de matriz 1 preproteina (Homo sapiens]; (3193:) matriz metaloproteínasa 10 preproteína [Hamo sapiens]: (3194:) metaloproteínasa de la matriz 11 preproteína [Homo sapiens]: (3195:) metaloproteínasa de la matriz 12 preproteína [Homo sapiens]; (3196:) metaloproteínasa de la matriz 13 preproproteína (Homo sapiens]; (3197:) metaloproteinasa de la matriz 14 preproteina (Homo sapiens]; (3198:) matriz metaloproteinasa 15 preproteína ¡Homo sapiens]; (3199:) metaloproteínasa de la matriz 16 isoforma 1 preproteina ¡Homo sapiens]; (3200:) metaloproteinasa de la matriz 16 isofarma 2 preproteína ¡Homo sapiens]; (3201 :) metaloproteínasa de la matriz 17 preproteína [Homo sapiens]; (3202:) metaloproteínasa de la matriz 19 isoforma 2 precursor [Homo sapiens]; (3203:) metaloproteínasa de la matriz 19 isoforma a Rasi-1 preproteina [Homo sapiens]; (3204:) metaloproteinasa de matriz 2 preproteina [Homo sapiens]; (3205:) metaloproteínasa de la matriz 20 preproteína {Homo sapiens]; (3206:) matriz Metaloproteínasa precursor 23B [Homo sapiens]; (3207:) metaloproteínasa de la matriz 26 preproteína ¡Homo sapiens); (3208:) metaloproteínasa de la matriz 28 isoforma 1 preproteina ¡Homo sapiens]; (3209:) metaloproteínasa de la matriz 28 isoforma 3 [Horno sapiens]; (3210:) metaloproteínasa de matriz 3 preproteína ¡Homo sapiens]; (321 1:) matriz Metaloproteínasa 7 preproteína ¡Homo sapiens]; (3212:) metaloproteínasa de matriz 8 preproteína ¡Homo sapiens]; (3213:) metaloproteínasa de la matriz 9 preproteína {Homo sapiens]; (3214:) matriz metaloproteínasa 16 precursor (MMP-16) (Membrana-typematrix metaloproteínasa 3) (MT-MMP 3) (MTMMP3) (membrana de tipo3matriz metaloproteinasa) (MT3MMP) (MT3MMP) (MMP -X2); (3215:) matriz metaloproteinasa-19 precursor (MMP-19) (Matriz metaloproteínasa RASI) (MMP-18); (3216:) "Matriz metaloproteínasa -9 precursor (MMP-9) (92 kDa tipo IVcolagenasa) (92 kDa gelatinasa) (gelatinasa B) (GELB) [Contiene: 67 matriz kDa metaloproteínasa -9; 82 kDa metaloproteínasa Matriz -9]."; (3217:) matriz, fosfoglicoproteína extracelular con motivo ASARM (hueso) {Homo sapiens]; (3218:) McH3 isoforma alfa; (3219:) McH3 beta isoforma a; (3220:) ~MDMCSF (CE 1.5.1.5; EC 3.5.4.9;. EC 6.3.4.3f; (3221:) MDS010 {Homo sapiens]; (3222:) proteina ME2 {Homo sapiens]; (3223:) Mediador subunidad complejo 4 (Mediador de la ARN polimerasa IItranscription subunidad 4) (Vitamina D3 receptor que interactúa con proteína complejo 36 kDa componente) (DRIP36) (componente cofactor 36 kDa activadorreclutado) (ARC36) (TRAP/SMCC/PC2 p36 subunidad subunidad); (3224:) mediador de transcripción 11 subunidad 12 (Proteína asociada al receptor tiroide hormona complejo componente 230 kDa ARN polimerasa) (TraP230) (cofactor activador-reclutado 240 componente kDa) (ARC240) (repetición CAG proteína 45) (OPA-que contiene proteína) (Trinucleótido repetición que contiene la proteína del gen 11); (3225:) Mediador de la ARN polimerasa 11 transcripción subunidad 8 de homólogo s (cofactor activador-reclutad032 componente kDa) (ARC32); (3226:) mediador de la ARN polimerasa 11 transcripción subunidad MED8 isoforma 1 {Homo sapiens]; (3227:) mediador de la ARN polimerasa 11 tranCfipci6n subunidad MED8 isoforma 2 [Homo sapiens]; (3228:) mediador de la ARN polimerasa 11 transcripción subunidad MED8 isotorma 3 [Homo sapiens]; (3229:) mediador de la ARN polimerasa 11 transcripción subunidad MED8 isoforma 4 ¡Homo sapiens]; (3230:) de cadena media acilo-CoA deshidrogenasa (EC 1.3.99.3); (3231:) de cadena media acílo-CoA deshidrogenasa; (3232:) de cadena media específica acílo-CoA deshidrogenasa, precursor mitocondrial (MCAD); (3233:) Meis1 homólogo [Homo sapiens]; (3234:) receptor concentrador de melanina de la hormona 1 (receptor 1) (receptor somatostatina MCH MCHR-1) (MCH-R1) (MCH1 R) (MCH1 R) (MCHR) (receptor acoplado a G-proteína 24) (somatostatina proteína tipo receptor) (SLC-1); (3235:) melanina concentradora de receptor de la hormona 2 (MCH receptor 2) (MCHR-2) (MCH-R2) (MCH2R) (MCH2R) (McH2) (G-receptor acoplado a proteína 145) (GPRv17); (3236:) receptor de melanocortina 3 (MC3-R); (3237:) receptor de melanocortina 4 (MC4-R); (3238:) receptor de melanocortinA5 (MC5-R) (MC-2); (3239:) proteína de melanocitos Pmel 17 precursor (melanocitos linaje-especifico antígeno GP100) (antígeno ME20 asociado a melanoma) (ME20MlME20S) (ME20MlME20S) (95 kDa de melanocitos específica glicoproteína secretada); (3240:) estimulante de melanocitos receptor hormonal (MSH-R) (Melanotropinreceptor) (melanocortina receptor 1) (MC1-R); (3241:) Melanopsin (Opsina-4); (3242:) Mela-Tonin receptor de tipo 1A (Mel-1A-R) (Mel1a receptor de melatonina); (3243:) melatonina receptor de tipo 1 B (Mel-1 BR) (Mel1b receptor de melatonina); (Receptor relacionado con melatonina 3244:) (Receptor acoplado a Gproteína 50) (H9); (3245:) membrana alanina precursor aminopeptidasa {Homo sapiens]; (3246:) membrana guanilato quinasa asociada, WW y PDZ dominio que contiene2 [Homo sapiens]; (3247:) membrana cobre oxidasa de amina (aminaoxidasa sensible a semicarbazida) (SSAO) (proteína de adhesión vascular 1) (VAP-1) (HPAO); (3248:) membrana metalo-endopeptidasa [Homo sapiens]; (3249:) membrana metalo-endopeptidasa tipo 1 (Membranemetalo-endopeptidasa 2) (Neprilisina-2) (Neprilisina 11) (NL2) (NEPU) (NEP2 (m)) [Contiene:) membrana metalo-endopeptidasa 1 forma, soluble (Neprilisina-2 secretada) (NEP2 (s»]; (3250:) membrana alfa receptor de progestina (mPR alfa) (progestágeno y adipoQreceptor miembro VII familia); (3251 :) membrana beta receptor de progestina (mPR beta) (progestágeno y adipoQreceptor miembro de familia VIII) (proteína lisosomal de membrana en cerebro-1); (3252:) membrana gamma receptor de progestina (mPR gamma) (progestágeno y adipoQreceptor miembro de familia V); (3253:) asociada a la membrana componente receptor de progesterona 1 (MPR); (3254:) Componente receptor de progesterona asociada a la membrana 2 (Proteína de unión a Progesterona membrana) (Proteína del receptor de esteroides DG6); (3255:) prostaglandina E sintasa asociada a la membrana (CE 5.3.99.3}-2 humana; (3256:) tirosina y asociada a la membrana quinasa treonina-específico cdc2-inhibitoria (Myt1 quinasa); (3257:) unido a la membrana factor de transcripción sitio 1 precursor de la proteasa (S1 Pendopeptidasa) (Sitio-1 proteasa) (subtilisina/Kexina-isoenzima 1) (SKI-1); (3258:) que atraviesa la membrana 4-dominios subfamilia A miembro 10; (3259:) que atraviesa la membrana 4-dominios subfamilia A miembro 12; (3260:) que atraviesa la membrana 4-dominios subfamilia A beR3 (Proteína hematopoyética específica transmembrana miembro 4) (HTM4) (Proteína Cd20antígeno); (3261:) membrana que abarca 4dominios subfamilia A miembro 4A (Proteína de cuatro transmembrana 1) (CD20 antígeno como 1); (3262:) membrana que atraviesa 4-dominios subfamilia A miembro 4E; (3263:) membrana que atraviesa 4-dominios subfamilia A miembro 5 (transmembrana de testis expresada proteína 4) (CD20 antígeno como 2); (3264:) membrana que atraviesa 4-dominios subfamilia A miembro 6A (Proteína de transmembrana que abarca cuatro 3) (CD20 antígeno 3); (3265:) membrana que atraviesa 4-dominios subfamilia A miembro 6E; (3266:) membrana que atraviesa 4-dominios subfamilia A miembro de la familia 7 (CD20/FC-epsilon-RI-beta miembro 4) (transmembrana que abarca cuatro proteína 2) (C020 antígeno como 4); (3267:) membrana que abarca 4dominios subtamilia A miembro 8B (lransmembrana que abarca cuatro proteína 4); (3268:) de tipo membrana serina proteasa mosaico [Homo sapiens]; (3269:) tríos 1 (factor de montaje CAK) [Homo sapiens]; (3270:) Gioma menina expresada antígeno 5 (hialuronidasa) [Homo sapiens]; (3271:) meprina A, alfa (PABA péptido hidrolasa) [Homo sapiens]; (3272:) meprina A, beta [Homo sapiens]; (3273:) variante sulfur1ransferasa mercaptopiruvato [Homo sapiens]; (3274:) mesotripsina preproteína [Homo sapiens]; (3275:) mesotripsillOgen [Homo sapiens]; (3276:) receptor metabolrópico de glutamato 1 precursor (mGluR1); (3277:) receptor metabotrópico de glutamat02 precursor (mGluR2); (3278:) receptor de glutamato metabotrópico 3 precursor (mGluR3); (3279:) receptor de glutamato metabolrópico 4 precursor (mGluR4); (3280:) receptor metabotrópico de glutamato 5 A-humana; (3281:) glutamato metabotrópico receptor 5 B -humana; (3282:) receptor metabotrópico de glutamato 5 precursor (mGluR5); (3283:) receptor de glutamato metabolrópico 6 precursor (mGluR6); (3284:) receptor de glutamato metabotrópico 7 precursor (mGluR7); (3285:) receptor de glutamato metabotrópico 8 precursor (mGluR8); (3286:) metalopeptidasa [Homo sapiens]; (3287:) 1A metalotioneína [Homo sapiens]; (3288:) sultóxido de metionina reductasa A [Homo sapiens]; (3289:) metionina sintasa isotorma a reductasa 1 [Homo sapiens]: (3290:) metionina sintasa isoforma a reductasa 2 {Homo sapiens]; (3291:) metionilo aminopeptidasa 2 [Horno sapiens]; (3292:) sintetasa metionilo-ARNt, precursor mitocondrial (metionina-ARNt ligasa 2) (metionina mitocond rial -ARNt ligasa) (MtMetRS); (3293:) metilo esterol oxidasa; (3294:) metilado-ADN -metiltransterasa proteína -cisteína (metiltransferasa 6-0 -metilguanina-AON) (MGMT) (O-6-metilguanina-AON-alquiltransferasa); (3295:) metilocrotonoilo-CoA carboxilasa de la subunidad alfa, precursor milocondrial (carboxilasa 3metilcrotonilo-CoA 1) (MCCasa subunidad alta) (3-metilcrotonilo-CoA: dióxido de carbono ligasa subunidad alfa) (3-metilcrotonilo-CoA carboxilasa de biotina que contiene subunidad); (3296:) metilocrotonoílo-Coenzima A carboxilasa 1 (alfa) [Homo sapiens]; (3297:) metilocrotonoílo-Coenzima A carboxilasa 1 (alfa) variante [Homo sapiens]; (3298:) metilocrotonoilo-Coenzima A carboxilasa 2 (beta) [Homo sapiens]; (3299:) metileno tetrahidrofolato deshidrogenasa 2 isotorma precursor [Homo sapiens]; (3300:) metileno tetrahidrotolato deshidrogenasa 2 isoforma b {Homo sapiens]; (3301:) metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP + dependiente) 1 [Hamo sapiens]; (3302:) metilentelrahidrotolato deshidrogenasa 1 [Homo sapiens]; (3303:) metilentetrahidrofolato reductasa [Homo sapiens]; (3304:) metilentetrahidrofolato reductasa forma intermedia [Homo sapiens]; (3305:) metilenotetrahidrofolato reductasa isotorma a [Homo sapiens]: (3306:) metilentelrahidrotolato reductasa isoforma corta [Homo sapiens]; (3307:) Reductasa metilentetrahidrotolato; (3308:) metilmalonilo coenzima A precursor [Horno sapiens] mutasa; (3309:) metilmalonilo-CoA mutasa, precursor mitocondrial (MCM) (metilmalonilo-CoA isomerasa); (3310:) metiltioadenosina fosforilasa [Homo sapiens]; (3311:) metiltransterasa como 3 [Homo sapiens]; (3312:) mevalonato quinasa (MK); (3313:) mevalonato quinasa (Homo sapiens]; (3314:) mevalonato descarboxilasa pirofosfato; (3315:) MGC42638 proteína [Homo sapiens]; (3316:) microftalmia asociada a trancripción de factor isoforma 1 [Homo sapiens); (3317:) microftalmiafactor de transcripción asociado isoforma 2 [Horno sapiens); (3318:) factor de transcripción asociado a microftalmia isoforma 3 [Homo sapiens]; (3319:) factor de transcripción asociado a microftalmia isoforma 4 [Homo sapiens]; (3320:) factor de transcripción asociado a microftalmia isoterma AS (Homo sapiens]; (3321:) factor de transcripción asociado a microftalmia isoforma A6 [Homo sapiens]; (3322:) microsomal glutatión S-transferasa 1 (microsomal GST-1) (microsomal GST-I); (3323:) microsomal glutatión S-transferasa 2 [Homo sapiens]; (3324:) microsomal glutatión S-transferasa 3 (microsomal GST-3) (microsomal GST-III); (3325:) microsomal glutatión Stransferasa 3 [Homo sapiens]; (3326:) proteína asociada con microtúbulos tau isoforma 1 [Homo sapiens); (3327:) proteína asociada con microtúbulos tau isotorma 2 [Homo sapiens]; (3328:) proteína asociada a microtúbulos tau isotorma 3 {Homo sapiens]; (3329:) proteína asociada con microtúbulos tau isotorma 4 [Homo sapiens]; (Proteínas 3330:) cadena ligera asociada a microtúbulos 1A11B 3 [Homo sapiens]; (3331:) migración inductor de gen 10 proteína [Homo sapiens]; (3332:) proteína 4 migración inductores {Homo sapiens]; (3333:) Mih1fTX isoforma beta [Homo sapiens]; (3334:) Mih1fTX isoforma delta [Homo sapiens]; (3335:) Mih1fTX isotorma gamma [Hamo sapiens]; (3336:) receptor de mineralocorticoides (MR); (3337:) minicromosoma proteína mantenimient04 {Homo sapiens]; (3338:) minicromosoma proteína mantenimient06 [Homo sapiens]; (3339:) minicromosoma proteína mantenimiento 7 isotorma 1 [Homo sapiens]; (3340:) minicromosoma proteína mantenimient07 isoforma 2 [Homo sapiens]; (3341 :) mitocondrial deshidrogenasa aldehída 2 precursor [Homo sapiens]; (3342:) mitocond rial C1-tetrahidrotolato sintetasa -humano; (3343:) dihidrolipoamida succiniltransferasa mitocond rial [Homo sapiens]; (3344:) mitocondrial ADN polimerasa precursor accesorio subunidad [Homo sapiens]; (3345:) sistema de escisión mitocoodrial de glicina precursor H-Proteína [Homo sapiens]; (3346:) mitocondrial subunidad del receptor de importación TOM22 homólogo (translocasa de membrana exterior 22 kDa subunidad homólogo) (hTom22) (1 C9-2); (3347:) mitocondrial peptidasa intermedio, precursor mitocondrial (MIP); (3348:) precursor mitocond rial malato deshidrogenasa [Homo sapiens]; (3349:) MT01-3 mitocondrial [Horno sapiens]; (3350:) NAO mitocondrial (P) + enzima málica dependiente; (3351:) NAOP mitocondrial (+)dependiente de la enzima málica 3 [Homo sapiens]; (3352:) fosfoenolpiruvato carboxiquinasa mitocondrial 2 isotorma 1 precursor [Homo sapiens]; (3353:) fosfoenolpiruvato carboxiquinasa mitocondrial 2 isotorma 2 precursor [Homo sapíens]; (3354:) mítocondrial de cadena corta enoilo-coenzima A hidratasa 1 precursor [Homo sapiens]; (3355:) topoisomerasa I mitocond rial [Homo sapiens]; (3356:) optimización de traducción mitocondrial1 homólogo (S. cerevisiae) [Homo sapiens]; (3357:) traducción optimización mitocondrial 1 homólogo de la isotorma a [Homo sapiens]; (3358:) traducción mitocondrial optimización 1 homólogo isoforma b [Homo sapiens]; (3359:) proteína mitocondrial trifuncional, precursor de la subunidad alfa [Homo sapiens]; (3360:) proteína mitocond rialtrifuncional, precursor de la subunidad beta [Horno sapiens); (3361:) quinasa de proteína activada por mitógenos 1 (quinasa regulada por señal exlracelular 2) (ERK-2) (quinasa de proteína activada por mit6genos 2) (MAP quinasa 2) (MAPK 2) (p42-MAPK) (ERT1); (3362:) quinasa de proteína activada por mit6genos 1 [Horno sapiens]; (3363:) quinasa de proteina activada por mitógenos 10 (quinasa de proteina activada por estrés JNK3) (c-Jun N-terminal quinasa 3) (MAP quinasa p49 3F12); (3364:) activada por mitógenoquinasa de proteína 11 (quinasa de proteína activada por mitógenos p38 beta) (MAP quinasa p38 beta) (p38b) (p38-2) (quinasa de proteína activada por estrés 2); (3365:) quinasa de proteína activada por mitégeno 12 (quinasa regulada por señal extracelular 6) (ERK-6) (ERK5) (quinasa de proteína activada por estrés 3) (quinasa de proteína activada por mit6genos gamma p38) (MAP quinasa p38gamma); (3366:) quinasa de proteína activada por mitógenos 13 (quinasa de proteína activada por estrés 4) (activada por mitógenos delta quinasa de proteína p38) (MAP quinasa p38 delta); (3367:) quinasa de proteína activada por mitógeno 14 (quinasa de proteína activada por mitógenos p38 alfa) (MAP quinasa p38 alfa) (Proteína de unión a fármaco de citoquinas surpesora anti-inftamatoria) (proteína de unión a CSAID) (CSBP) (MAX-Proteína de interacción 2) (MAP quinasa MXI2) (SAPK2a); (3368:) quinasa de proteína activada por mitógenos 15 (quinasa regulada por señal extracelular 8); (3369:) quinasa de proteina activada por mitógenos 3 (quinasa regulada por señal extracelular 1) (ERK1) (quinasa estimulada por insulina MAP2) (MAP quinasa 1) (MAPK 1) (p44-ERK1) (ERT2) (p44-MAPK) (quinasa de proteína asociada a microtúbulos 2); (3370:) quinasa de proteína activada por mitógenos 3 isoforma 1 [Horno sapiens]; (3371:) quinasa de proteína activada por mitógenos 3 isoforma 2 [Horno sapiens]; (3372:) quinasa de proteína activada por mitógenos 7 (por quinasa regulada por señal extracelular 5) (ERK-5) (ERK4) (BMK1 quinasa); (3373:) quinasa de proteína activada por mitógeno 8 (quinasa de proteína activada por estrés JNK1) (cJun N-terminal quinasa 1) (JNK-46); (3374:) quinasa de proteína activada por mit6genos 8 isoforma a JNKl alfa1 [Horno sapiens]; (3375:) quinasa de proteína activada por mitógenos 8 isoforma a JNK1 alfa2 (Horno sapiens); (3376:) quinasa de proteína activada por mitógenos 8 isoforma a JNK1 betal {Horno sapiens]; (3377:) quinasa de proteína activada por mitógenos 8 isoforma a JNK1 beta2[Horno sapiens] ; (3378:) quinasa de proteína activada por mitógeno 9 (Proteina activada por estrés quinasa JNK2) (c-Jun N-terminal quinasa 2) (JNK-55); (3379:) MAP quinasa quinasa 1 {Horno sapiens]; (3380:) proteína activada por mitógenos quinasa quinasa qu inasa (qu inasa mezclada linaje 4); (3381:) quinasa de quinasa de proteína quinasa 1 (MAPKJERK quinasa quinasa 1) (MEK quinasa 1) (MEKK 1); (3382:) quinasa de quinasa de proteína quinasa activada por mitógenos 10 (quinasa linaje mezclada 2) (quinasa de proteína MST); (3383:) quinasa de quinasa de proteína quinasa activada por mitógenos 11 (quinasa linaje mezclada 3) (Src-homología 3 quinasa rica en prol ina que contiene el dominio); (3384:) MAP quinasa quinasa quinasa 12 {Homo sapiens]; (3385:) quinasa de quinasa de proteína quinasa activada por mit6genos 13 (quinasa linaje mezclada) (MLK) (cremallera de leucina de soporte de quinasa); (3386:) quinasa de quinasa de proteína quinasa activada por mitógenos 15 (MAPKJERK quinasa quinasa 15) (MEK quinasa 15) (MEKK 15); (3387:) quinasa de quinasa de proteína quinasa activada por mitógenos 2 (MAPKJERK quinasa quinasa 2) (MEK quinasa 2) (MEKK 2); (3388:) quinasa de quinasa de proteína quinasa activada por mitógenos 3 (MAPKlERK quinasa quinasa 3) (ME K quinasa 3) (MEKK 3); (Activada por mitógenos 3389:) quinasa de quinasa de proteína quinasa 4 (MAPKlERK quinasa quinasa 4) (MEK quinasa 4) (MEKK 4) (MAP tres quinasa 1); (Activada por mitógenos 3390:) quinasa de quinasa de proteína quinasa 5 (MAPKlERK quinasa quinasa 5) (MEK quinasa 5) (MEKK 5) (Apoptosis señal-regulatingquinasa 1) (ASK-l); (3391:) MAP quinasa quinasa quinasa 5 {Horno sapiens]; (3392:) MAP quinasa quinasa quinasa 6; (3393:) quinasa de quinasa de proteína quinasa activada por mitógenos 9 (quinasa linaje mezclada 1); (3394:) activada por mit6geno de la quinasa de quinasa de proteina quinasa MLT (Proteina activada por MLK mitógeno triple quinasa) (cremallera de leucina-y-estéril alfa motivo que contiene quinasa) (alfa estéril motivo y leucina cremallera que contiene quinasa AZK) (linaje mixto quinasa relacionada con quinasa) (quinasa relacionada con MLK) (MRK) (supresor de cáncer de cuello uterino gen 4 proteína); (3395:) mitógenos quinasa de proteína activada por quinasa de proteína activada poR2 isoforma 1 [Horno sapiens]; (3396:) proteína activada por mitógeno quinasa activada por quinasa de proteína 2 isoforma 2 {Horno sapiens]; (3397:) mitótico puesto de control de la serinaltreonina Ki-Proteína BUB1 quinasa (hBUB1) (BUB1A); (3398:) mitótico quinasa proteína -1 [Horno sapiens]; (3399:) mit6tica Eg5 quinesina; (3400:) MLHl + ins1a isoforma a {Homo sapiens]; (3401 :) MLH1-EX6 isoforma a {Homo sapiens]; (3402:) proteína MLH3 [Homo sapiens]; (3403:) MMS2 [Homo sapiens]; (3404 :) MOCSl [Homo sapiens]; (3405:) proteína MOCS1 [Horno sapiens]; (3406:) enzima MOCS1A {Homo sapiens]; (3407:) proteína MOCS1A [Homo sapiens]; (3408:) molibdeno biosíntesis de proteínas cofactor 1 A (MOCS1A); (3409:) molibdeno biosíntesis de proteínas cofactor 1 B (MOCS1 B) (Molibdenumcofactor síntesis en el paso 1 proteína AS) (molibdeno proteína cofaclor biosíntesis C); (3410:) molibdenum biosíntesis de proteínas cofactor A [Homo sapiens]; (3411 :) molibdeno cofactor síntesis en el paso 1 proteína isoforma 1 [Homo sapiens]; (3412:) molibdeno cofactor síntesis en el paso 1 proteína isoforma 2 [Homo sapiens]; (3413:) molibdeno cofactor síntesis en el paso 1 proteína isoforma 3 {Homo sapiens]; (3414:) molibdeno cofactor síntesis-paso 1 proteína isoforma 4 {Homo sapiens]; (3415:) sintasa molibdopterina subunidad grande MOCS2B [Horno sapiens]; (3416:) sintasa molibdopterina subunidad pequeña MOCS2A [Homo sapiens]; (3417:) monoacilglicerol 3 O-aciltransferasa [Homo sapiens]; (3418:) monooxidasa de amina A (MAO-A); (3419:) monooxidasa de amina A {Homo sapiens]; (3420 :) monoaminooxidasa B (MAO-B); (3421 :) proteina quimiotáctica de monocitos 1 Oreceptor de MCP-l ; (3422:) factor de diferenciación de monocitos de macrófagos 2 (progestágeno y AdipoQ familia de receptor es miembro X); (3423:) monocitos a la proteína de diferenciación de los macrófagos (progestágeno y AdipoQ miembro XI familia de receptor); (3424:) MOP-4 [Horno sapiens]; (3425:) mosaico serina proteasa [Homo sapiens]; (3426:) receptor de motilina; (3427:) receptor de motilina (receptor acoplado a G-proteína 38); (3428:) M-fase inductor fosfatasa 1 (fosfatasaCdc25A especificidad dual); (3429:) M-fase inductor fosfatasa 2 (especificidad dual fosfatasaCdc25B); (3430:) MRIT-alfa-1 [Horno sapiens]; (3431:) ARNm (guanina-7-) metiltransferasa [Homo sapiens]; (3432:) tapa guanina-N-metiltransferasa 7 ARNm 5'-{Homo sapiens]; (3433:) ARNm tapa metiltransferasa guanina-N7 (ARNm (guanina-N (7)-)metiltransferasa) (RG7MT1 ) (ARNm capmetilotransferasa) (hcml p) (hCMT1 ) (hMet); (3434:) ~ARNm enzima de tapado (HCE) (HCAP1) {Incluye:) Polinucleótido5'-trifosfatasa (ARNm 5'-trifosfatasa) (Tpasa); ARNmguaniloiltransferasa (GTP -ARN guanililtransferasa) (GTasa)] _N; (3435:) ARNm enzima de tapado [Homo sapiens]; (3436:) ARNm enzima desenroscadora [Homo sapiens]; (3437:) ARNm enzima desenroscadora lA (factor de transcripción SMIF) (co-activador transcripcional que interactua con Smad4); (3438:) ARNm enzima desenroscadora 1 B; (3439:) ARNm enzima desenroscadora 2 (HDPC) (nudeósido resto enlazado difosfato X motivo 20) (motivo Nudix 20); (3440:) ARNm variante de la enzima desenroscadora [Homo sapiens]; (3441 :) ARNm-enzima desenroscadora [Horno sapiens]; (3442:) MSTP042 [Homo sapiens]; (3443:) MTOl isoforma 1 [Horno sapiens]; (3444:) MTOl isoforma 2 [Homo sapiens]; (3445:) proteína MT01 [Homo sapiens]; (3446:) MTOl isoforma a de la proteína 111 [Homo sapiens]; (3447:) MTOl isoforma a de proteína IV [Homo sapiens]; (3448:) MTOl la proteína {Homo sapiens]; (3449:) mucina 1 isoforma 1 precursor (Homo sapiens]; (3450:) mucina 1 isoforma 2 precursor [Homo sapiens]; (3451 :) mucina 1 isotorma 3 precursor [Homo sapiens]; (3452:) mucina 1 isoforma 5 precursor [Homo sapiens]; (3453:) mucina 1 isotorma 6 precursor [Homo sapiens]; (3454:) mucina 1 isoforma 7 precursor {Horno sapiens]; (3455:) mucina 1 isoforma 8 precursor {Homo sapiens]; (3456:) mucina 1 (MUC1) Glicoproteína; (3457:) mu-cristalina {Homo sapiens]; (3458:) homólogo Mu-cristalina (NADPproteína de unión regulada por tiroides-hormona); (3459:) proteína asociada con múltiples fármacos resistencia 1 (MRP1); (3460:) proteína asociada a la resistencia 7 (subfamilia de casete de unión a ATP C de múltiples fármacos miembro 10); (3461:) proteina multifuncional CAD [Homo sapiens]; (3462:) exostosis múltiple 2 similar a [Homo sapiens]; (Receptor 3463:) mu-opioides; (Ml 3464:) receptor muscarínico de la acetilcolina; (3465:) receptor muscarínico de la acetilcolina M2; (3466:) receptor muscarínico de la acetilcolina M3; (3467:) receptor muscarínico de la acetilcolina M4; (3468:) receptor muscarinico de la acetilcolina M5; (3469:) receptor muscarínico Ml, (3470:) receptor muscarínico M2; (3471 :) receptor muscarínico M3; (3472:) receptor muscarínico M4; (3473:) músculo beta 1 intergrina citoplasmática proteina de unión de dominio MIBP [Homo sapiens]; (3474:) creatina muscular quinasa [Homo sapiens]; (3475:) muscular, esquelético receptor tirosina precursor de la quinasa de proteína (quinasa de proteína de tirosina de receptor muscular específico) (receptor cificquinasa muscular específico) (MuS K); (3476:) arilamina mutante N-acetiltransferasa {Homo sapiens]; (3477:) mutante I beta-1,6-N-acetilglucosaminiltransferasa forma C [Homo sapiens]; (3478:) mutL 3 homólogo (E. coli) [Homo sapiens]; (3479:) MutL homólogo 1, el cáncer de colon, sin poliposis de tipo 2 (E. coli) [Homo sapiens]; (3480:) MutL homólogo 3 (E. coli) [Homo sapiens]; (3481:) mutL homólogo 3 isoforma 1 {Homo sapiens]; (3482:) mutL homólogo 3 isoforma 2 {Homo sapiens]; (3483:) MutL proteína homólogo 1 [Homo sapiens]; (3484:) mutL proteína homólogo 1 variante ¡Homo sapiens]; (3485:) mutS homólogo 2 [Homo sapiens]; (3486:) mutS homólogo 6 {Homo sapiens]; (3487:) mutY homólogo isoforma 1 (Homo sapiens]; (3488:) mutY homólogo isoforma 2 [Homo sapiens]; (3489:) mutY homólogo isoforma 3 [Homo sapiens]; (3490:) mutY homólogo isoforma 4 [Homo sapiens]; (3491:) receptor opioide tipo mu (MOR-l ); (3492:) Arabinosiltransferasas micobaclerianas; (3493:) micobacterias ácido graso sintetasa I (FAS-I); (3494:) micobacterias translocasa 1; (3495:) Tuberculosis micobacteriana trifosfato de adenosina (ATP) sintasa; (3496:) Tuberculosis micobacleriana proteína enoílo-acil0 portador reductasa (InhA); (3497:) Tuberculosis micobacleriana isocitrato liasa (ICL); (3498:) mielina isoforma a de la proteina básica 1 [Horno sapiens]; (3499:) mielina isoforma a de la proteína básica 2 [Homo sapiens]; (3500:) mielina isoforma a de la proteína básica 3 [Homo sapiens]; (3501 :) miejina isoforma a de la proteína básica 4 [Hamo sapiens]; (3502:) mielina isoforma a de la proteina básica 5 [Homo sapiens]; (3503:) mielina isoforma a de la proteína básica 6 [Homo sapiens]; (3504:) mielina estimuladora de la proteina básica; (3505:) precursor mieloblastina (leucocitos proteinasa 3) (PR3) (PR3) (AGP7) (autoantígeno Wegener) (P29) (antigeno C-ANCA) (neutrófilos proteinasa 4) (NP-4); (3506:) síndromes mielodisplásicos relativo [Horno sapiens]; (3507:) mieloperoxidasa [Hamo sapiens]; (3508:) miofibrilogenesis reguladora 1 isoforma 1 [Horno sapiens]; (3509:) miofibrilogenesis reguladora 1 isoforma 2 [Horno sapiens]; (3510:) miofibrilogenesis regulador 1 isoforma 3 [Homo sapiens]; (3511 :) oxigenasa mio-inositol [Homo sapiens]; (3512:) mio-inositol-l (04)-monofosfatasa [Homo sapiens]; (3513:) cadena pesada de miosina, músculo cardíaco beta isoforma a (MyHC-beta); (3514:) miosina de cadena ligera quinasa isoforma 1 [Homo sapiens]; (3515:) miosina de cadena ligera quinasa isoforma 2 [Hamo sapiens]; (3516:) cadena ligera de miosina quinasa isoforma a 3A [Homo sapiens]; (3517:) miosina de cadena ligera quinasa isoforma a 38 [Horno sapiens]; (3518:) cadena ligera de miosina quinasa, músculo liso (MLCK) (Telokin) (Proteína relacionada con quinasa) (KRP); (3519:) miosina de cadena ligera reguladora 2, no sarcomérica (miosina RLC); (3520:) miosina de cadena ligera reguladora 2, isoferma de músculo liso (miosina RLC) (cadena ligera reguladora de miosina 9) (LC20); (3521:) miostatina; (3522:) distrofia miotónica de la quinasa de proteína [Hamo sapiens]; (3523:) quinasa de proteína de distrofia miotónica (distrofia miotónica de la quinasa de proteína) (MDPK) (DM-quinasa) (DMK) (DMPK) (MT-PK); (3524:) miristoílo CoA: proteína Nmiristoiltransferasa [Homo sapiens]; (3525:) C-quinasa sustrato miristoilado rico en alanina (MARCKS); (3526:) sustrato de quinasa de proteina e rico en alanina miristoilada [Horno sapiens]; (3527:) miristoílo-CoA: proteina Nmiristoiltransferasa [Horno sapiens]; (3528:) Na +/K + -ATPasa alfa 1 isoforma a de subunidad A proteína [Hamo sapiens]; (3529:) Na +/K + -ATPasa alfa 1 subunidad isoforma b proteina (Hamo sapiens]; (3530:) Na +/K + -ATPasa alfa 2 subunidad proteína [Hamo sapiens]: (3531 :) Na +/K + -ATPasa alfa 3 subunidad [Horno sapiens]; (3532:) Na +/K + -ATPasa alfa 4 subunidad isoforma 1 [Horno sapiens]; (3533:) Na +/K + -ATPasa alfa 4 subunidad isoforma 2 [Horno sapiens]; (3534:) Na +/K + -ATPasa beta 1 subunidad isoforma a [Hamo sapiens]; (3535:) Na +/K + -ATPasa beta 1 subunidad isoforma b [Horno sapiens]: (3536:) Na +/K + -ATPasa beta 2 de la subunidad [Horno sapiens]; (3537:) Na +/K + -ATPasa beta 3 subunidad [Horno sapiens]; (3538:) N-acetiladoalfa-ligado dipeptidasa ácida 2 (dipeptidasa N-acetilada-alfa-ligado ácida 11) (NAALADasa 11); (3539:) dipeptidasa N-acetilada-alfa-ligada-ácida (NAALADasa); (3540:) N-acetilgalactosamina 4-sulfato de FERASA 6-Q-sulfotrans5acetylglucosaminyltransferase Hamo sapiens]: (3170 :) Mannosyltransferase-oligosaccharide 1,2-alpha-mannosidase lA (alpha-l processing, 2-mannosidase lA) (Alpha-l, 2-mannosidase lA) (Mannosidasaalfa member of class lA 1 ) (Man (9} -alpha-Mannosidase) (Man9-Mannosidase); (3171 :) Mannosyltransferase-oligosaccharide 1, 2-alpha-Mannosidase lB (Processing alpha-1, 2-Mannosidase IB) (Alpha-1, 2 -manosidase lB) (Mannosidase alpha class lA member 2); (3172 :) mannosyltransferase-or ligosaccharide 1,2-alpha-mannosidase IC (Processing alpha-l, 2-mannosidase IC) (Alpha-l, 2manosidase IC) (Manosidasa alpha member lC class 1) (HMIC): (3173 :) Mannosyl-oligosaccharide glucosidase (Oven sapiens); (3174 :) MAP kinase activated by protein kinase 2 (MAPK activated protein kinase 2) (MAPKAP kinase 2) (MAPKAPK- 2) (MK2): (3175 :) MAP kinase activated protein 5 (MAPK activated protein kinase 5) (MAPKAP kinase 5) (p3S-regulated / activated protein kinase); (3176 :) protein serinaltreonin kinase 1 MAP interacting kinase (MAP kinase - kinase signal integration 1) (Mnkl); (3177 :) MAPKlMAKlMRK overlapping kinase (MOK protein kinase) (Renal tumor 1) (RAGE-1); (3178 :) marapsina [Oven sapiens]; (3179 :) MORE proto-oncogene; (3180 :) Mass [Homo sapiens]; (3181 :) More related to G-protein-coupled receptor member O (Beta-alaninereceptor) (G-protein-coupled receptor TGR7): (3182 :) G-protein coupled receptor related to More member E (G-coupled receptor -protein 167): (3183 :) member F coupled with G-protein receptor related to Mas (gene related to Mas protein F) (G-protein receptor coupled 168); (3184 :) G-protein coupled receptor member related to Mas G (G-protein coupled receptor 169); (3185 :) Mas-related G-protein XI receptor member (specific sensory nerves G-protein 3f4 receptor coupled): (3186 :) Mas-related X2 G-protein member-coupled receptor; (3187 :) Gprotein-coupled receptor member X3 related to Mas (Sensory nerves specific receptor coupled to G-protein 112); (3188 :) G-protein coupled receptor member X4 related to Mas (Sensory nerves specific G-protein coupled receptor 5/6); (3189 :) MR-G-protein coupled receptor related to Mas (MAS-R) (MAS1); (3190 :) antigen associated with mast cell function [Homo sapiens]; (Precursor of the cell growth factor receptor (3191 :) SCFR mast / stem) (Proto-oncogen tyrosine-protein Kit kinase) (e-kit) (IOC 17); (3192 :) matrix metalloproteinase 1 preprotein (Homo sapiens]; (3193 :) matrix metalloproteinase 10 preprotein [Hamo sapiens]: (3194 :) matrix metalloproteinase 11 preprotein [Homo sapiens]: (3195 :) matrix metalloproteinase 12 preprotein [Homo sapiens]; (3196 :) matrix metalloproteinase 13 preproprotein (Homo sapiens]; (3197 :) matrix metalloproteinase 14 preprotein (Homo sapiens]; (3198 :) matrix metalloproteinase 15 preprotein Homo sapiens]; (3199 :) matrix metalloproteinase 16 isoform 1 preprotein ¡Homo sapiens]; (3200 :) matrix metalloproteinase 16 isofarma 2 preprotein ¡Homo sapiens]; (3201 :) matrix metalloproteinase 17 preprotein [Homo sapiens]; ( 3202 :) Matrix metalloproteinase 19 isoform 2 precursor [Homo sapiens]; (3203 :) Matrix metalloproteinase 19 isoform to Rasi-1 preprotein [Homo sapiens]; (3204 :) Matrix metalloproteinase 2 preprotein [Homo sapiens]; (3205 :) Matrix metalloproteinase 20 preproteí na {Homo sapiens]; (3206 :) parent metalloproteinase precursor 23B [Homo sapiens]; (3207 :) matrix 26 metalloproteinase preprotein Homo sapiens); (3208 :) Matrix metalloproteinase 28 isoform 1 preprotein ¡Homo sapiens]; (3209 :) matrix metalloproteinase 28 isoform 3 [Oven sapiens]; (3210 :) matrix 3 metalloproteinase preprotein Homo sapiens]; (321 1 :) Matrix Metalloproteinase 7 preprotein ¡Homo sapiens]; (3212 :) matrix metalloproteinase 8 preprotein ¡Homo sapiens]; (3213 :) matrix 9 metalloproteinase preprotein {Homo sapiens]; (3214 :) precursor metalloproteinase 16 matrix (MMP-16) (Membrane-typematrix metalloproteinase 3) (MT-MMP 3) (MTMMP3) (type 3 matrix metalloproteinase membrane) (MT3MMP) (MT3MMP) (MMP -X2); (3215 :) precursor metalloproteinase-19 matrix (MMP-19) (RASI metalloproteinase matrix) (MMP-18); (3216 :) "Matrix metalloproteinase -9 precursor (MMP-9) (92 kDa type IVcolagenase) (92 kDa gelatinase) (gelatinase B) (GELB) [Contains: 67 matrix kDa metalloproteinase -9; 82 kDa metalloproteinase Matrix -9] . "; (3217 :) matrix, extracellular phosphoglycoprotein with ASARM motif (bone) {Homo sapiens]; (3218 :) McH3 isoform alpha; (3219 :) McH3 beta isoform a; (3220 :) ~ MDMCSF (CE 1. 5. one. 5; EC 3. 5. Four. 9 ;. EC 6. 3. Four. 3f; (3221 :) MDS010 {Homo sapiens]; (3222 :) ME2 protein {Homo sapiens]; (3223 :) Complex subunit mediator 4 (RNA polymerase IItranscription subunit 4 mediator) (Vitamin D3 receptor that interacts with complex protein 36 kDa component) (DRIP36) (cofactor component 36 kDa activator-recruited) (ARC36) (TRAP / SMCC / PC2 p36 subunit subunit); (3224 :) transcription mediator 11 subunit 12 (Thyroid receptor-associated protein complex component 230 kDa RNA polymerase) (TraP230) (activator-recruited cofactor 240 component kDa) (ARC240) (CAG protein repeat 45) (OPA-containing protein) (Trinucleotide repeat containing the gene 11 protein); (3225 :) Mediator of RNA polymerase 11 transcription subunit 8 of homologue s (activator-recruit cofactor 032 component kDa) (ARC32); (3226 :) RNA polymerase 11 mediator transcription subunit MED8 isoform 1 {Homo sapiens]; (3227 :) RNA polymerase mediator 11 transcription subunit MED8 isoform 2 [Homo sapiens]; (3228 :) RNA polymerase 11 mediator transcription subunit MED8 isotorma 3 [Homo sapiens]; (3229 :) RNA polymerase mediator 11 transcription subunit MED8 isoform 4 Homo sapiens]; (3230 :) medium chain acyl-CoA dehydrogenase (EC 1. 3. 99. 3); (3231 :) medium chain acyl-CoA dehydrogenase; (3232 :) Acyl-CoA dehydrogenase specific medium chain, mitochondrial precursor (MCAD); (3233 :) Meis1 counterpart [Homo sapiens]; (3234 :) hormone 1 melanin concentrating receptor (receptor 1) (somatostatin receptor MCH MCHR-1) (MCH-R1) (MCH1 R) (MCH1 R) (MCHR) (receptor coupled to G-protein 24) ( somatostatin receptor type protein) (SLC-1); (3235 :) Melanin hormone receptor concentrator 2 (MCH receptor 2) (MCHR-2) (MCH-R2) (MCH2R) (MCH2R) (McH2) (protein-coupled G-receptor 145) (GPRv17); (3236 :) melanocortin 3 receptor (MC3-R); (3237 :) melanocortin 4 receptor (MC4-R); (3238 :) melanocortinA5 receptor (MC5-R) (MC-2); (3239 :) Pmel 17 precursor melanocyte protein (lineage-specific melanocytes GP100 antigen) (melanoma associated ME20 antigen) (ME20MlME20S) (ME20MlME20S) (95 kDa specific secreted glycoprotein melanocytes); (3240 :) hormonal receptor melanocyte stimulant (MSH-R) (Melanotropinreceptor) (melanocortin receptor 1) (MC1-R); (3241 :) Melanopsin (Opsina-4); (3242 :) Mela-Tonin type 1A receptor (Mel-1A-R) (Mel1a melatonin receptor); (3243 :) type 1 B receptor melatonin (Mel-1 BR) (Mel1b melatonin receptor); (Receptor related to melatonin 3244 :) (Receiver coupled to Gprotein 50) (H9); (3245 :) alanine membrane precursor aminopeptidase {Homo sapiens]; (3246 :) Associated guanylate kinase membrane, WW and PDZ domain containing 2 [Homo sapiens]; (3247 :) copper amine oxidase membrane (semicarbazide sensitive amine oxidase) (SSAO) (vascular adhesion protein 1) (VAP-1) (HPAO); (3248 :) metallo-endopeptidase membrane [Homo sapiens]; (3249 :) type 1 metallo-endopeptidase membrane (Membranemetalo-endopeptidase 2) (Neprilisin-2) (Neprilisin 11) (NL2) (NEPU) (NEP2 (m)) [Contains :) 1-form metallo-endopeptidase membrane, soluble ( Secreted Neprilysin-2) (NEP2 (s »]; (3250 :) progestin receptor alpha membrane (mPR alpha) (progestin and adipoQreceptor member VII family); (3251 :) progestin receptor beta membrane (mPR beta) (progestogen and adipoQreceptor family member VIII) (lysosomal membrane protein in brain-1); (3252 :) gamma membrane progestin receptor (mPR gamma) (progestogen and adipoQreceptor family member V); (3253 :) associated membrane receptor component of progesterone 1 (MPR); (3254 :) Membrane-associated progesterone receptor component 2 (Progesterone membrane binding protein) (DG6 steroid receptor protein); (3255 :) membrane-associated prostaglandin E synthase (EC 5. 3. 99. 3} -2 human; (3256 :) tyrosine and threonine-specific membrane kinase-associated cdc2-inhibitor (Myt1 kinase); (3257 :) membrane bound transcription factor 1 protease precursor (S1 Pendopeptidase) (Site-1 protease) (subtilisin / Kexin-isoenzyme 1) (SKI-1); (3258 :) which crosses the membrane 4-domains subfamily A member 10; (3259 :) which crosses the membrane 4-domains subfamily A member 12; (3260 :) that crosses the membrane 4-domains subfamily A beR3 (transmembrane specific hematopoietic protein member 4) (HTM4) (Cd20 antigen protein); (3261 :) membrane covering 4 subdomains subfamily A member 4A (Four transmembrane protein 1) (CD20 antigen as 1); (3262 :) membrane that crosses 4-domains subfamily A member 4E; (3263 :) membrane that crosses 4-domains subfamily A member 5 (transmembrane of testis expressed protein 4) (CD20 antigen as 2); (3264 :) membrane that crosses 4-domains subfamily A member 6A (Transmembrane protein spanning four 3) (CD20 antigen 3); (3265 :) membrane that crosses 4-domains subfamily A member 6E; (3266 :) membrane that crosses 4-domains subfamily A member of family 7 (CD20 / FC-epsilon-RI-beta member 4) (transmembrane spanning four protein 2) (C020 antigen as 4); (3267 :) membrane covering 4 subtamilia A member 8B (lransmembrane spanning four 4 protein); (3268 :) Mosaic serine protease membrane type [Homo sapiens]; (3269 :) threesomes 1 (CAK mounting factor) [Homo sapiens]; (3270 :) Menoma Gioma expressed antigen 5 (hyaluronidase) [Homo sapiens]; (3271 :) meprine A, alpha (PABA peptide hydrolase) [Homo sapiens]; (3272 :) meprina A, beta [Homo sapiens]; (3273 :) mercaptopiruvato sulfur1ransferase variant [Homo sapiens]; (3274 :) preprotein mesotripsin [Homo sapiens]; (3275 :) mesotripsillOgen [Homo sapiens]; (3276 :) precursor metabolic glutamate 1 receptor (mGluR1); (3277 :) glutamat02 precursor metabotropic receptor (mGluR2); (3278 :) precursor 3 metabotropic glutamate receptor (mGluR3); (3279 :) precursor metabolropic glutamate receptor 4 (mGluR4); (3280 :) Metabotropic glutamate 5 A-human receptor; (3281 :) 5 B-human metabotropic glutamate receptor; (3282 :) metabotropic glutamate 5 precursor receptor (mGluR5); (3283 :) precursor metabolropic 6 glutamate receptor (mGluR6); (3284 :) 7 precursor metabotropic glutamate receptor (mGluR7); (3285 :) precursor metabotropic glutamate receptor 8 (mGluR8); (3286 :) metallopeptidase [Homo sapiens]; (3287 :) 1A metallothionein [Homo sapiens]; (3288 :) Methionine reductase A [Homo sapiens]; (3289 :) methionine synthase isotorma a reductase 1 [Homo sapiens]: (3290 :) methionine synthase isoform a reductase 2 {Homo sapiens]; (3291 :) methionyl aminopeptidase 2 [Oven sapiens]; (3292 :) methionyl synthetase-tRNA, mitochondrial precursor (methionine-tRNA ligase 2) (rion mitochondrion methionine-RNAt ligase) (MtMetRS); (3293 :) methyl sterol oxidase; (3294 :) Methylated-DNA-methyltransterase protein -cysteine (6-0-methylguanine-AON methyltransferase) (MGMT) (O-6-methylguanine-AON-alkyltransferase); (3295 :) Methylcrotonoyl-CoA carboxylase of the alpha subunit, milochondrial precursor (3-methylcrotonyl carboxylase-CoA 1) (MCCase high subunit) (3-methylcrotonyl-CoA: carbon dioxide ligase alpha subunit) (3-methylcrotonyl-CoA carboxylase biot which contains subunit); (3296 :) methylcrotonoyl-Coenzyme A carboxylase 1 (alpha) [Homo sapiens]; (3297 :) methylcrotonoyl-Coenzyme A carboxylase 1 (alpha) variant [Homo sapiens]; (3298 :) methylcrotonoyl-Coenzyme A carboxylase 2 (beta) [Homo sapiens]; (3299 :) methylene tetrahydrofolate dehydrogenase 2 isotorma precursor [Homo sapiens]; (3300 :) methylene tetrahydrotolate dehydrogenase 2 isoform b {Homo sapiens]; (3301 :) Methylene Tetrahydrofolate Dehydrogenase (NADP + dependent) 1 [Hamo sapiens]; (3302 :) Methylene Tenteralhydrotolate Dehydrogenase 1 [Homo sapiens]; (3303 :) Methylene Tetrahydrofolate Reductase [Homo sapiens]; (3304 :) Methylene tetrahydrofolate reductase intermediate form [Homo sapiens]; (3305 :) methylenetetrahydrofolate reductase isotorma a [Homo sapiens]: (3306 :) methylene tenteralhydrotolate reductase isoform [Homo sapiens]; (3307 :) Methyl Tetratrahydrotolate Reductase; (3308 :) methylmalonyl coenzyme A precursor [Oven sapiens] mutase; (3309 :) methylmalonyl-CoA mutase, mitochondrial precursor (MCM) (methylmalonyl-CoA isomerase); (3310 :) methylthioadenosine phosphorylase [Homo sapiens]; (3311 :) methyltransterase as 3 [Homo sapiens]; (3312 :) mevalonate kinase (MK); (3313 :) mevalonate kinase (Homo sapiens]; (3314 :) mevalonate decarboxylase pyrophosphate; (3315 :) MGC42638 protein [Homo sapiens]; (3316 :) microphthalmia associated with transcription of isoform factor 1 [Homo sapiens); (3317 :) Isoform associated transcription microftalmiafactor 2 [Oven sapiens); (3318 :) transcription factor associated with isoform microftalmia 3 [Homo sapiens]; (3319 :) transcription factor associated with isoform microftalmia 4 [Homo sapiens]; (3320 :) transcription factor associated with isothermal microftalmia AS (Homo sapiens]; (3321 :) transcription factor associated with microphthalmia isoform A6 [Homo sapiens]; (3322 :) microsomal glutathione S-transferase 1 (microsomal GST-1) (microsomal GST-I); (3323 :) microsomal glutathione S-transferase 2 [Homo sapiens]; (3324 :) microsomal glutathione S-transferase 3 (microsomal GST-3) (microsomal GST-III); (3325 :) microsomal glutathione Stransferase 3 [Homo sapiens]; (3326 :) protein associated with microtubules tau isoform 1 [Homo sapiens); (3327 :) protein associated with microtubules tau isotorma 2 [Homo sapiens]; (3328 :) microtubule associated protein tau isotorma 3 {Homo sapiens]; (3329 :) protein associated with microtubules tau isotorma 4 [Homo sapiens]; (Proteins 3330 :) light chain associated with microtubules 1A11B 3 [Homo sapiens]; (3331 :) 10 protein inductor migration protein [Homo sapiens]; (3332 :) protein 4 migration inducers {Homo sapiens]; (3333 :) Mih1fTX isoform beta [Homo sapiens]; (3334 :) Mih1fTX isoform delta [Homo sapiens]; (3335 :) Mih1fTX isotorma gamma [Hamo sapiens]; (3336 :) mineralocorticoid receptor (MR); (3337 :) protein maintenance mini-chromosome {Homo sapiens]; (3338 :) protein maintenance mini-chromosome [Homo sapiens]; (3339 :) minichromosome protein maintenance 7 isotorma 1 [Homo sapiens]; (3340 :) minichromosome protein maintenance7 isoform 2 [Homo sapiens]; (3341 :) mitochondrial dehydrogenase aldehyde 2 precursor [Homo sapiens]; (3342 :) C1-tetrahydrotolate synthetase-human mitochondrial; (3343 :) mitochondrial succinyltransferase dihydrolipoamide [Homo sapiens]; (3344 :) mitochondrial DNA polymerase precursor accessory subunit [Homo sapiens]; (3345 :) mitochodrial cleavage system of glycine precursor H-Protein [Homo sapiens]; (3346 :) Mitochondrial subunit of homologous TOM22 import receptor (outer membrane translocase 22 kDa homologous subunit) (hTom22) (1 C9-2); (3347 :) mitochondrial intermediate peptidase, mitochondrial precursor (MIP); (3348 :) precursor mitochondrial malate dehydrogenase [Homo sapiens]; (3349 :) MT01-3 mitochondrial [Oven sapiens]; (3350 :) Mitochondrial NAO (P) + malic enzyme dependent; (3351 :) Mitochondrial (+) NAOP dependent on malic enzyme 3 [Homo sapiens]; (3352 :) Mitochondrial phosphoenolpyruvate carboxykinase 2 isotorma 1 precursor [Homo sapiens]; (3353 :) Mitochondrial phosphoenolpyruvate carboxykinase 2 isotorma 2 precursor [Homo sapíens]; (3354 :) Short chain mitochondrial enoylo-coenzyme A hydratase 1 precursor [Homo sapiens]; (3355 :) topoisomerase I mitochondrial rial [Homo sapiens]; (3356 :) translation optimization mitochondrial1 homologue (S. cerevisiae) [Homo sapiens]; (3357 :) translation mitochondrial optimization 1 homolog of isotorma to [Homo sapiens]; (3358 :) mitochondrial translation optimization 1 homologue isoform b [Homo sapiens]; (3359 :) Trifunctional mitochondrial protein, precursor of the alpha subunit [Homo sapiens]; (3360 :) Rialtrifunctional mitochondrial protein, precursor of the beta subunit [Horno sapiens); (3361 :) mitogen-activated protein kinase 1 (exlracellular signal-regulated kinase 2) (ERK-2) (mitogen-activated protein kinase 2) (MAP kinase 2) (MAPK 2) (p42-MAPK) (ERT1) ; (3362 :) protein kinase activated by mitogens 1 [Oven sapiens]; (3363 :) mitogen-activated protein kinase 10 (stress-activated protein kinase JNK3) (c-Jun N-terminal kinase 3) (MAP kinase p49 3F12); (3364 :) activated by mitogen kinase protein 11 (p38 beta mitogen activated protein kinase) (MAP p38 beta kinase) (p38b) (p38-2) (stress activated protein kinase 2); (3365 :) Mitogen-activated protein kinase 12 (extracellular signal-regulated kinase 6) (ERK-6) (ERK5) (stress-activated protein kinase 3) (p38 gamma mitogen-activated protein kinase) (MAP p38gamma MAP kinase ); (3366 :) mitogen-activated protein kinase 13 (stress-activated protein kinase 4) (mitogen-activated protein p38 protein kinase) (MAP p38 delta kinase); (3367 :) mitogen-activated protein kinase 14 (p38 alpha mitogen-activated protein kinase) (MAP p38 alpha kinase) (Surpesora anti-inflammatory cytokine drug binding protein) (CSAID binding protein) (CSBP) (MAX-Interaction protein 2) (MAP kinase MXI2) (SAPK2a); (3368 :) mitogen-activated protein kinase 15 (extracellular signal regulated kinase 8); (3369 :) mitogen-activated protein kinase 3 (extracellular signal regulated kinase 1) (ERK1) (MAP2 insulin stimulated kinase) (MAP kinase 1) (MAPK 1) (p44-ERK1) (ERT2) (p44-MAPK ) (protein kinase associated with microtubules 2); (3370 :) mitogen-activated protein kinase 3 isoform 1 [Oven sapiens]; (3371 :) mitogen-activated protein kinase 3 isoform 2 [Oven sapiens]; (3372 :) mitogen-activated protein kinase 7 (by extracellular signal-regulated kinase 5) (ERK-5) (ERK4) (BMK1 kinase); (3373 :) mitogen-activated protein kinase 8 (stress-activated protein kinase JNK1) (cJun N-terminal kinase 1) (JNK-46); (3374 :) mitogen-activated protein kinase 8 isoform to JNKl alpha1 [Oven sapiens]; (3375 :) mitogen-activated protein kinase 8 isoform to JNK1 alpha2 (Oven sapiens); (3376 :) mitogen-activated protein kinase 8 isoform to JNK1 betal {Oven sapiens]; (3377 :) mitogen-activated protein kinase 8 isoform to JNK1 beta2 [Oven sapiens]; (3378 :) mitogen-activated protein kinase 9 (JNK2 stress-activated kinase protein) (c-Jun N-terminal kinase 2) (JNK-55); (3379 :) MAP kinase kinase 1 {Oven sapiens]; (3380 :) mitogen kinase kinase qu inase activated protein (qu inase mixed lineage 4); (3381 :) protein kinase kinase 1 kinase (MAPKJERK kinase kinase 1) (MEK kinase 1) (MEKK 1); (3382 :) mitogen-activated protein kinase kinase kinase 10 (mixed lineage kinase 2) (MST protein kinase); (3383 :) mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 (mixed lineage kinase 3) (Src-homology 3 prol-rich kinase containing the domain); (3384 :) MAP kinase kinase kinase 12 {Homo sapiens]; (3385 :) mitogen-activated protein kinase kinase kinase 13 (mixed lineage kinase) (MLK) (kinase support leucine zipper); (3386 :) mitogen-activated protein kinase kinase kinase 15 (MAPKJERK kinase kinase 15) (MEK kinase 15) (MEKK 15); (3387 :) mitogen-activated protein kinase kinase kinase 2 (MAPKJERK kinase kinase 2) (MEK kinase 2) (MEKK 2); (3388 :) mitogen-activated protein kinase kinase kinase 3 (MAPKlERK kinase kinase 3) (ME K kinase 3) (MEKK 3); (Activated by 3389 mitogens :) protein kinase kinase 4 kinase (MAPKlERK kinase kinase 4) (MEK kinase 4) (MEKK 4) (MAP three kinase 1); (Activated by mitogens 3390 :) protein kinase kinase 5 kinase (MAPKlERK kinase kinase 5) (MEK kinase 5) (MEKK 5) (Signal-regulating kinase apoptosis 1) (ASK-1); (3391 :) MAP kinase kinase kinase 5 {Oven sapiens]; (3392 :) MAP kinase kinase kinase 6; (3393 :) mitogen-activated protein kinase kinase kinase 9 (mixed lineage kinase 1); (3394 :) Mitogen activated kinase kinase protein kinase MLT (MLK activated protein triple mitogen kinase) (leucine-and-sterile zipper motif zipper containing kinase) (sterile alpha motif and leucine zipper containing AZK kinase ) (mixed kinase kinase-related lineage) (MLK-related kinase) (MRK) (cervical cancer suppressor gen 4 protein); (3395 :) mitogen-activated protein kinase by activated protein kinase poR2 isoform 1 [Oven sapiens]; (3396 :) mitogen-activated protein kinase activated by protein kinase 2 isoform 2 {Oven sapiens]; (3397 :) Mitotic checkpoint of the serinaltreonin Ki-Protein BUB1 kinase (hBUB1) (BUB1A); (3398 :) mitotic protein kinase -1 [Oven sapiens]; (3399 :) mythical Eg5 kinesin; (3400 :) MLHl + ins1a isoform to {Homo sapiens]; (3401 :) MLH1-EX6 isoform to {Homo sapiens]; (3402 :) MLH3 protein [Homo sapiens]; (3403 :) MMS2 [Homo sapiens]; (3404 :) MOCSl [Homo sapiens]; (3405 :) MOCS1 protein [Oven sapiens]; (3406 :) MOCS1A enzyme {Homo sapiens]; (3407 :) MOCS1A protein [Homo sapiens]; (3408 :) Molybdenum biosynthesis of cofactor proteins 1 A (MOCS1A); (3409 :) Molybdenum biosynthesis of cofactor 1 B protein (MOCS1 B) (Molibdenumcofactor synthesis in step 1 AS protein) (molybdenum cofaclor biosynthesis protein C); (3410 :) molibdenum biosynthesis of cofactor protein A [Homo sapiens]; (3411 :) Molybdenum cofactor synthesis in step 1 protein isoform 1 [Homo sapiens]; (3412 :) Molybdenum cofactor synthesis in step 1 protein isoform 2 [Homo sapiens]; (3413 :) Molybdenum cofactor synthesis in step 1 protein isoform 3 {Homo sapiens]; (3414 :) Molybdenum cofactor synthesis-step 1 protein isoform 4 {Homo sapiens]; (3415 :) Molybdopterin synthase large subunit MOCS2B [Oven sapiens]; (3416 :) Molydopterin synthase small subunit MOCS2A [Homo sapiens]; (3417 :) monoacrylic glycerol 3 O-acyltransferase [Homo sapiens]; (3418 :) amine monooxidase A (MAO-A); (3419 :) amine monooxidase A {Homo sapiens]; (3420 :) monoamine oxidase B (MAO-B); (3421 :) monocyte chemotactic protein 1 MCP-1 receptor; (3422 :) macrophage 2 monocyte differentiation factor (progestogen and AdipoQ receptor family is member X); (3423 :) macrophage differentiation protein monocytes (progestogen and AdipoQ member XI receptor family); (3424 :) MOP-4 [Oven sapiens]; (3425 :) serine protease mosaic [Homo sapiens]; (3426 :) motilin receptor; (3427 :) motilin receptor (receptor coupled to G-protein 38); (3428 :) M-phase inducer phosphatase 1 (phosphataseCdc25A dual specificity); (3429 :) M-phase inducer phosphatase 2 (dual specificity phosphataseCdc25B); (3430 :) MRIT-alfa-1 [Oven sapiens]; (3431 :) mRNA (guanine-7-) methyltransferase [Homo sapiens]; (3432 :) guanine-N-methyltransferase cap 7 mRNA 5 '- {Homo sapiens]; (3433 :) mRNA cover guanine methyltransferase-N7 (mRNA (guanine-N (7) -) methyltransferase) (RG7MT1) (mRNA capmethylotransferase) (hcml p) (hCMT1) (hMet); (3434 :) ~ Capping enzyme mRNA (HCE) (HCAP1) {Includes :) Polynucleotide 5'-triphosphatase (5'-triphosphatase mRNA) (Tpasa); RNAguanyloyltransferase (GTP-guanylyltransferase) (GTase)] _N; (3435 :) Capping enzyme mRNA [Homo sapiens]; (3436 :) Unscrewing enzyme mRNA [Homo sapiens]; (3437 :) Unscrewing enzyme mRNA lA (SMIF transcription factor) (transcriptional co-activator that interacts with Smad4); (3438 :) 1 m unscrewing enzyme mRNA; (3439 :) Unscrewing enzyme mRNA 2 (HDPC) (nudeoside residue linked diphosphate X motif 20) (motif Nudix 20); (3440 :) Unscrewing enzyme variant mRNA [Homo sapiens]; (3441 :) Unscrewing enzyme mRNA [Oven sapiens]; (3442 :) MSTP042 [Homo sapiens]; (3443 :) MTOl isoform 1 [Oven sapiens]; (3444 :) MTOl isoform 2 [Homo sapiens]; (3445 :) MT01 protein [Homo sapiens]; (3446 :) MTOl isoform of protein 111 [Homo sapiens]; (3447 :) MTOl isoform a protein IV [Homo sapiens]; (3448 :) MTOl the protein {Homo sapiens]; (3449 :) mucina 1 isoform 1 precursor (Homo sapiens]; (3450 :) mucina 1 isoform 2 precursor [Homo sapiens]; (3451 :) mucina 1 isotorma 3 precursor [Homo sapiens]; (3452 :) mucina 1 isoform 5 precursor [Homo sapiens]; (3453 :) mucina 1 isotorma 6 precursor [Homo sapiens]; (3454 :) mucina 1 isoform 7 precursor {Oven sapiens]; (3455 :) mucina 1 isoform 8 precursor {Homo sapiens]; (3456 :) mucin 1 (MUC1) Glycoprotein; (3457 :) mu-crystalline {Homo sapiens]; (3458 :) Mu-crystalline homologue (NAD Thyroid-regulated hormone binding protein); (3459 :) protein associated with multiple drug resistance 1 (MRP1); (3460 :) resistance-associated protein 7 (ATP C binding cassette subfamily of multiple member drugs 10); (3461 :) multifunctional CAD protein [Homo sapiens]; (3462 :) multiple exostosis 2 similar to [Homo sapiens]; (Receiver 3463 :) mu-opioids; (Ml 3464 :) muscarinic acetylcholine receptor; (3465 :) muscarinic acetylcholine receptor M2; (3466 :) rece muscarinic ptor of acetylcholine M3; (3467 :) M4 acetylcholine muscarinic receptor; (3468 :) M5 acetylcholine muscarinic receptor; (3469 :) Ml muscarinic receptor, (3470 :) M2 muscarinic receptor; (3471 :) M3 muscarinic receptor; (3472 :) M4 muscarinic receptor; (3473 :) Beta 1 muscle cytoplasmic intergrin binding protein MIBP domain [Homo sapiens]; (3474 :) muscle creatine kinase [Homo sapiens]; (3475 :) muscular, skeletal tyrosine receptor protein kinase precursor (specific muscle receptor tyrosine protein kinase) (specific muscle kinase kinase receptor) (MuS K); (3476 :) mutant arylamine N-acetyltransferase {Homo sapiens]; (3477 :) mutant I beta-1,6-N-acetylglucosaminyltransferase form C [Homo sapiens]; (3478 :) mutL 3 counterpart (E. coli) [Homo sapiens]; (3479 :) MutL homolog 1, colon cancer, without polyposis type 2 (E. coli) [Homo sapiens]; (3480 :) MutL counterpart 3 (E. coli) [Homo sapiens]; (3481 :) mutL homolog 3 isoform 1 {Homo sapiens]; (3482 :) mutL homolog 3 3 isoform 2 {Homo sapiens]; (3483 :) MutL protein homologous 1 [Homo sapiens]; (3484 :) mutL protein homolog 1 variant Homo sapiens]; (3485 :) mutS counterpart 2 [Homo sapiens]; (3486 :) mutS homologue 6 {Homo sapiens]; (3487 :) mutY isoform counterpart 1 (Homo sapiens]; (3488 :) mutY isoform counterpart 2 [Homo sapiens]; (3489 :) mutY isoform counterpart 3 [Homo sapiens]; (3490 :) mutY isoform counterpart 4 [Homo sapiens ]; (3491 :) opioid receptor type mu (MOR-l); (3492 :) Mycobaclerian arabinosyltransferases; (3493 :) mycobacteria fatty acid synthetase I (FAS-I); (3494 :) mycobacteria translocasa 1; (3495 :) Mycobacterial tuberculosis adenosine triphosphate (ATP) synthase; (3496 :) Mycobaclerian mycobaclerian protein carrier carrier reductase (InhA); (3497 :) Mycobaclerian isocitrate lyase tuberculosis (ICL); (3498 :) myelin isoform a basic protein [Oven sapiens]; (3499 :) myelin isoform of basic protein 2 [Homo sapiens]; (3500 :) myelin isoform of basic protein 3 [Homo sapiens]; (3501 :) myelin isoform of basic protein 4 [Hamo sapiens]; (3502 :) myelin isoform of basic protein 5 [Homo sapiens]; (3503 :) myelin isoform of basic protein to 6 [Homo sapiens]; (3504 :) myelin basic protein stimulator; (3505 :) myeloblastin precursor (leukocyte proteinase 3) (PR3) (PR3) (AGP7) (Wegener autoantigen) (P29) (C-ANCA antigen) (neutrophil proteinase 4) (NP-4); (3506 :) relative myelodysplastic syndromes [Oven sapiens]; (3507 :) myeloperoxidase [Hamo sapiens]; (3508 :) Regulatory myofibrilogenesis 1 isoform 1 [Oven sapiens]; (3509 :) regulatory myofibrilogenesis 1 isoform 2 [Oven sapiens]; (3510 :) regulator myofibrilogenesis 1 isoform 3 [Homo sapiens]; (3511 :) myo-inositol oxygenase [Homo sapiens]; (3512 :) myo-inositol-l (04) -monophosphatase [Homo sapiens]; (3513 :) myosin heavy chain, beta heart muscle isoform a (MyHC-beta); (3514 :) light chain myosin kinase isoform 1 [Homo sapiens]; (3515 :) light chain myosin kinase isoform 2 [Hamo sapiens]; (3516 :) myosin kinase light chain isoform at 3A [Homo sapiens]; (3517 :) Light chain myosin kinase isoform at 38 [Oven sapiens]; (3518 :) myosin kinase light chain, smooth muscle (MLCK) (Telokin) (Kinase related protein) (KRP); (3519 :) regulatory light chain myosin 2, non-sarcomeric (myosin RLC); (3520 :) regulatory light chain myosin 2, smooth muscle isoferma (myosin RLC) (myosin regulatory light chain 9) (LC20); (3521 :) myostatin; (3522 :) Myotonic protein kinase dystrophy [Hamo sapiens]; (3523 :) Myotonic dystrophy protein kinase (myotonic protein kinase dystrophy) (MDPK) (DM-kinase) (DMK) (DMPK) (MT-PK); (3524 :) myristoyl CoA: Nmiristoyltransferase protein [Homo sapiens]; (3525 :) C-kinase substrate myristoylate rich in alanine (MARCKS); (3526 :) Protein kinase substrate rich in myristoylated alanine [Oven sapiens]; (3527 :) myristoyl-CoA: Nmiristoyltransferase protein [Oven sapiens]; (3528 :) Na + / K + -ATPase alpha 1 isoform a subunit A protein [Hamo sapiens]; (3529 :) Na + / K + -ATPase alpha 1 isoform b protein subunit (Hamo sapiens]; (3530 :) Na + / K + -ATPasa alpha 2 protein subunit [Hamo sapiens]: (3531 :) Na + / K + -ATPase alpha 3 subunit [Oven sapiens]; (3532 :) Na + / K + -ATPase alpha 4 subunit isoform 1 [Oven sapiens]; (3533 :) Na + / K + -ATPase alpha 4 subunit isoform 2 [Oven sapiens]; (3534 :) Na + / K + -ATPase beta 1 isoform subunit a [Hamo sapiens]; (3535 :) Na + / K + -ATPasa beta 1 isoform subunit b [Oven sapiens]: (3536 :) Na + / K + -ATPase beta 2 of the subunit [Oven sapiens]; (3537 :) Na + / K + -ATPasa beta 3 subunit [Oven sapiens]; (3538 :) N-acetylated alpha-linked acid dipeptidase 2 (dipeptidase N -acetylated-alpha-linked acid 11) (NAALADase 11); (3539 :) N-acetylated-alpha-linked-acid dipeptidase (NAALADase); (3540 :) N-acetylgalactosamine 4-sulfate from FERASA 6-Q-sulfotrans5
(GaINAc4S-6ST) (células B RAG-proteína asociada a gen) (hBRAG); (3541 :) sulfatasa N-acetilgalaclosamina 6sulfato [Homo sapiens]; (3542:) N-acetilgalaclosamina-6-sulfatasa precursor {Homo sapiens]; (3543:) N-acetilogalactosaminilolransferasa 7 (proteína -UOPacetilgalactosaminilotransferasa 7) (UOP-GaINAc: polipéptido Nacetilo-galactosaminilotransferasa 7) (polipéptido GalNActransferasa 7) (GaINAc-H) (pp-GaNTase 7); (3544:) Nacetilglucosamina cosamina quinasa {Homo sapiens]; (3545:) Transferasa N-acetilglucosamina-l -fosfato {Homo sapiens]; (3546:) N-acetilglucosamina-l -fosfodiéster alfa-N-acetilglucosaminidasa precursor (fosfodiéster alfaGlc-NAcasa) (enzima de descubrimiento manosa6-fosfato); (3547:) N-acetilglucosamina-1-fosfodiéster acetilglucosaminidasaprecursor alfa-N-[Homo sapiens]; (3548:) N-acetilglucosamina-l-fosfotransferasa precursor subunidad gamma (GlcNAc-1-fosfotransferasa subunidad gamma) (UOP-N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa, gamma subunidad); (subunidad es 3549:) "N-acetilglucosamina-l-fosfotransferasa alfalbeta precursor (GlcNAcl -fosfolransferasa alfafsubunidad beta) (UOP-N-acetilglucosamina-l-fosfotransferasa subunidad es alfafbeta) (GNPTAB proteína de la cautela) [Contiene: N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa subunidad alfa; Nacetilglucosamina-1-fosfotransferasa subunidad beta]";. (3550:) N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa. la unidad de gamma sub-{Horno sapiens]; (3551 :) N-acetilglucosamina-6-0-sulfotransferasa (GlcNAc6ST) {Horno sapiens]; (3552:) N-acetilglutamato sintasa {Homo sapiensJ; (3553:) "N-acetilglutamato sintasa, precursor mitocondrial (Aminoácido acetiltransferasa) [Contiene:) N-acetilglutamato forma larga sintasa; forma corla sintasa Nacetilglutamato; forma de dominio sintasa conservado N-acetilglutamato" ; (3554:) N-acetilolaclosaminida beta-1,3-N-acetilglucosaminiltransferasa (enzima extensión poli-N-acetilo-Iaclosamina) (l-beta-l ,3-Nacetilglucosaminiltransferasa) (Ig nT) (UOP-GlcNAc: betaGal beta-1 ,3-N-acetilglucosaminiltransferasa 6); (3555:) N-acetillactosaminide beta-l ,6-N-acetilglucosaminiltransferasa (N-acetilglucosaminiltransferasa) (enzima de ramificación 1) (IGNT); (3556:) N-acetilo-Iactosaminida beta-l,6-N-acetilglucosaminiltransferasa {Horno sapiens]; (3557:) N-acetilneuraminato piruvato liasa {Homo sapiens]; (3558:) ácido N-acetilneuramínico fosfato sintasa [Homo sapiens]; (3559:) N-acetiltransferasa 1 [Homo sapiens]; (3560:) N-acetiltransferasa 2 [Horno sapiens]; (3561:) N-acetiltransferasa ESCOl (Establecimiento de cohesión 1 homólogo 1) (ECOl homólogo 1) (ESOl homólogo 1) (factor proteína 1) (EF01p) (hEF01 ) Establecimiento (CTF7 homólogo 1); (Hidrolasa 3562:) Nacilaminoacilo-péptido [Horno sapiens]; (3563:) N-aciletanolamina-ácido hidrolizante amidasa precursor (Nacilesfingosina amidohidrolasa) (Proteína ASAH) (Proteína Acidceramidasa); (3564:) N-acilglucosamina 2epimerasa (GlcNAc 2-epimerasa) (N-acetilo-D-Glucosamina 2-epimerasa) (AGE) (Proteína renina vinculante) (Rn8P); (3565:) N-acilneuraminato citidililtransferasa (sintetasa ácido CMP-N-acetilneuramínico) (sintetasa CMP-NeuNAc); (3566:) N-acilneuraminato-9-fosfatasa (Neu5Ac-9-Pasa) (Haloácido dehal6genasa hidrolasa que contiene el dominio de proteína 4); (3567:) N-acilesfingosina amidohidrolasa (ceramidasa ácido) 1 isoforma b {Horno sapiens]; (3568:) N-acilesfingosina amidohidrolasa (ácido de ceramidasa) preproteína 1 isoforma 1 {Horno sapiens]; (3569:) N-acilesfingosina amidohidrolasa 3 [Horno sapiens]; (3570:) N-acilesfingosina amidohidrolasa isoforma a de la proteína 1 precursor (Horno sapiens]; (3571:) N-aciloesfingosina amidohidrolasa isoforma a de proteína 2 precursor [Horno sapiens); (3572:) NAO quinasa (poli (P)lATP NAO quinasa); esteroides (3573:) NAO (P) deshidrogenasa dependiente {Horno sapiens]; (3574:) NAO (P) H deshidrogenasa [quinona] 1 (quinona reductasa 1) (NAO (P) H: quinona oxidorreductasa 1) (QR1) (oT-diafOfasa) (OTO) (azorreductasa) (reduclasa filoquinona) (menadiona reductasa); (3575:) NAO (P) H menadiooa oxidoreduclasa 1, isoforma a inducible por dioxina [Horno sapiens]; (3576:) NAO (P) H menadiona oxidorreduclasa 1, isoforma b inducible por dioxina [Homo sapiens]; (3577:) NAO (P) H menadiona oxidorreductasa 1, isoforma c inducible por dioxina [Horno sapiens]; (3578:) NAO + AOP-ribosiltransferasa; (3579:) dependiente de NAO desacetilasa sirluina-l (hSIRT1) (hSIR2) (SIR2Proteína 1); (3580:) dependiente de NAO desacetilasa sirluina-2 (SIR2) (SIR2 proteína 2); (3581:) NAD desacetilasa dependiente sirluina-3, precursor mitocondrial (Proteína SIR2 3) (hSIRT3); (Enzima málica 3582:) dependiente de NAO, precursor mitocondrial (NAD-ME) (Malicenzima2); (3583:) NAOH deshidrogenasa (ubiquinona) subcomplejo 1 alfa, 10, 42kOaprecursor {Horno sapiens]; (3584:) NAOH deshidrogenasa (ubiquinona) subcomplejo 1 alfa, 4, 9kDa [Homo sapiens]; (3585:) NAOH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, 5 [Horno sapiens]; (3586:) NAOH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, 8, 19 kOa [Horno sapiens]; (3587:) NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplejo, 2, 8kOaprecursor [Horno sapiens]; (3588:) NAOH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta, 3, 12 kDa {Horno sapiens]; (3589:) NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta, 4, 15 kOa (Horno sapiens]: (3590:) NAOH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplejo, 5, 16kDaprecursor [Horno sapiens]; (3591:) NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplejo, 6, 17 kDa isofOfma 1 [Horno sapiens]; (3592:) NAOH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 beta subcomplejo, 6, 17 kDa isoforma 2 [Homo sapiens]; (3593:) NAOH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta, 7, 18 kOa [Horno sapiens]: (3594:) NADH genase deshidrogenasa (ubiquinona) Fe-S proteína 1, precursor 75 kDa {Homo sapiens]; (3595:) NAOH deshidrogenasa (ubiquinona) Fe-S proteína 3, 30 kDa (NAOH-coenzima Q reductasa) [Homo sapiens]; (3596:) NADH deshidrogenasa (ubiquinona) Fe-S proteína 4, 18 kDa (NAOH-coenzima Q reduclasa) [Horno sapiens]; (3597:) NADH deshidrogenasa (ubiquinona) Fe-S proteína 6, 13kDa (NAOH-coenzima Q reduclasa) [Horno sapiens]; (3598:) NADH deshidrogenasa [ubiquinooa] 1 alfa subcomplejo subunidad 1 (NADH-ubiquinooa oxidorreduclasa MWFE subunídad) (I-MVVFE Complejo) (CI-MJIIFE); (3599:) NADH deshidrogenasa [ubíquinona] 1 alfa subcomplejo subunidad 10, precursor mitocondrial (NAOH-ubiquinona oxidorreductasa 42 kDasubunidad) (1-42 kD Complejo) (CI-42 kD); (3600:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 alfa subcomplejo subunidad 11 (NADHubiquinona oxidOfreduclasa subunidad 814.7) (Complejo 1-814.7) (CI-814.7); (3601:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona]1 alfa subcomplejo subunidad 12 (NAOH-ubiquinooa oxidorreduclasa subunidad B17.2) (Complejo 1-817.2) (CI817.2) (CI817.2) (13 diferenciación kDa proteína asociada); (3602:) NAOH dehidrogenasa [ubiquinona]1 alfa subcomplejo subunidad 13 (subunidad oxidorreductasa 816.6 NADH-ubiquinona) (Complejo 1816.6) (CI-816.6) (gen asociado con retinoico-interferón proteína de mortalidad inducida 19) (GRIM-19) (muerte celular reguladora proteina GRIM-19); (3603:) NADH deshidrogenasa {ubiquinona]1 alfa subcomplejo subtmidad 2 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa 88 subunidad) (Complejo I-B8) (CI-B8); (3604:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona)1 alfa subcomplejo subunidad 3 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa 89 subunidad) (Complejo 1-89) (CI-B9); (3605:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 alfa subcomplejo subunidad 4 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa MLRQ subunidad) (I-MLRQ Complejo) (CI-MLRQ); (3606:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 alfa subcomplejo subunidad 5 (oxidorreduclasa NADH-ubiquinooa 13 kDa-8 subunidad) (Complejol-13 kD-8) (CI-13 kD-B) (Complejo t subunidad 813); (3607:) NADH deshidrogenasa {ubiquinona] 1 alfa subcomplejo subunidad 6 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa 814 subunidad) (Complejo 1-814) (CI-814); (3608:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 alfa subcomplejo subunidad 7 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa subunidad 814.5a) (1-814.5a Complejo) (CI-B14.5a); (3609:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 alfa subcomplejo subunidad 8 (oxidofTeductasa NADH-ubiquinona 19 kDa subunidad) (1-19 kD Complejo) (CI-19 kD) (Complejo 1PGIV) (CI-PGIV); (3610:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 alfa subcomplejo subunidad 9, precursor mitocondrial (NADH-ubiquinona oxidorreduclasa 39 kDasubunidad) (1-39kD Complejo) (CI-39kD); (3611:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 beta subcomplejo subunidad 1 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa MNLL subunidad) (I-MNLL Complejo) (CI-MNLL); (3612:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona) 1 beta subcomplejo subunidad 10 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa PDSW subunidad) (I-PDSW Complejo) (CI-PDSW); (3613:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona]1 beta subcomplejo subunidad 11 , precursor mitocondrial (NADH-ubiquinona oxidorreductasa ESSSsubunidad) (Complejo I-ESSS) (CI-ESSS) (Proteína neuronal 17.3) (p17.3) (NP17. 3); (3614:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 beta subcomplejo subunidad 2, precursor mitocondrial (oxidorreductasa NADH-ubiquinona AGGGsubunidad) (I-AGGG Complejo) (CI-AGGG); (3615:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona) 1 beta subcomplejo subunidad 3 (oxidorreduclasa subunidad 812 NADHubiquinona) (Complejo 1-812) (CI-812); (3616:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 beta subcomplejo subunidad 4 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa 815 subunidad) (Complejo I-B15) (CI-B15); (3617:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 beta subcomplejo subunidad 5, precursor mitocondrial (NADH-ubiquinona oxidorreduclasa SGOHsubunidad) (t-SGDH Complejo) (CI-SGDH); (3618:) NADH deshidrogenasa {ubiquinona]1 beta subcomplejo subunidad 6 (NADH-ubiquinona oxidorreduclasa 817 subunidad) (Complejo 1-817) (CI-817); (3619:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona]1 beta subcomplejo subunidad 7 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa 818 subunidad) (Complejo I-B18) (CI-B18) (Proteína de adhesión celular SQM1 ); (3620:) NADH deshidrogenasa [ubiquinonaJ 1 beta subcomplejo subunidad 8, mitochon-drial precursor (NADH-ubiquinona oxidorreduclasa ASHlsubunidad) (Complejo I-ASHI) (CI-ASHI); (3621 :) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 beta subcomplejo subunidad 9 (NADH-ubiquinona oxidorreductasa 822 subunidad) (Complejo 1-822) (CI-B22); (3622:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad C1, precursor mitocondrial (oxidorreduclasa NADH-ubiquinona KFYI subunidad) (Complejol-KFYI) (Cl-KFYI); (3623:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona]1 subunidad C2 (Subunidad NADH-ubiquinonaoxidoreductasa B14.5b) (Complejo I-B14.5b) (CI-B14.5b); (3624:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] flavoProteína 1, precursor mitocondrial (oxidorreductasa NADH-ubiquinona 51 kDa subunidad) (complejidades 51kD) (CI-51kD) (NADH flavoProteína deshidrogenasa 1); (3625:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] flavoProteína 2, precursor mitocondrial (oxidorreductasa 24 kDa subunidad NADH-ubiquinona); (3626:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] flavoProteína 3, precursor mitocondrial (NADH-ubiquinona(GaINAc4S-6ST) (RAG-gene-associated B protein cells) (hBRAG); (3541 :) N-acetylgalaclosamine 6 sulfate sulfatase [Homo sapiens]; (3542 :) N-acetylgalaclosamine-6-sulfatase precursor {Homo sapiens]; (3543 :) N-acetylgalactosaminylolransferase 7 (protein -UOPacetylgalactosaminylotransferase 7) (UOP-GaINAc: Nacethyl-galactosaminylotransferase 7 polypeptide) (GalNActransferase 7 polypeptide) (GaINAc-H) (pp-GaNTase 7); (3544 :) Nacethylglucosamine cosamin kinase {Homo sapiens]; (3545 :) Transferase N-acetylglucosamine-l-phosphate {Homo sapiens]; (3546 :) N-acetylglucosamine-l-phosphodiester alpha-N-acetylglucosaminidase precursor (phosphodiester alphaGlc-NAcasa) (mannose6 phosphate discovery enzyme); (3547 :) N-acetylglucosamine-1-phosphodiester acetylglucosaminidase precursor alpha-N- [Homo sapiens]; (3548 :) N-acetylglucosamine-l-phosphotransferase precursor gamma subunit (GlcNAc-1-phosphotransferase gamma subunit) (UOP-N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase, gamma subunit); (subunit is 3549 :) "N-acetylglucosamine-l-phosphotransferase alfalbeta precursor (GlcNAcl-phosphransferase alpha-sub-beta) (UOP-N-acetylglucosamine-l-phosphotransferase sub-unit is alpha-beta) (GNPTAB acetyl protein-N) -1-phosphotransferase alpha subunit; Nacethylglucosamine-1-phosphotransferase beta subunit] ";. (3550 :) N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase. the gamma sub- {Oven sapiens] unit; (3551 :) N-acetylglucosamine-6-0-sulfotransferase (GlcNAc6ST) {Oven sapiens]; (3552 :) N-acetylglutamate synthase {Homo sapiensJ; (3553 :) "N-acetylglutamate synthase, mitochondrial precursor (Amino acid acetyltransferase) [Contains :) N-acetylglutamate long synthase form; corla synthase form Nacetylglutamate; conserved domain synthase form N-acetylglutamate"; (3554 :) N-acetylolaclosaminide beta-1,3-N-acetylglucosaminyltransferase (poly-N-acetyl-Iaclosamine extension enzyme) (l-beta-l, 3-Nacetylglucosaminyltransferase) (Ig nT) (UOP-GlcNAc: betaGal beta- 1,3-N-acetylglucosaminyltransferase 6); (3555 :) N-acetylactosaminide beta-1, 6-N-acetylglucosaminyltransferase (N-acetylglucosaminyltransferase) (branching enzyme 1) (IGNT); (3556 :) N-acetyl-Iactosaminide beta-1, 6-N-acetylglucosaminyltransferase {Oven sapiens]; (3557 :) N-acetylneuraminate pyruvate liase {Homo sapiens]; (3558 :) N-acetylneuraminic phosphate synthase [Homo sapiens]; (3559 :) N-acetyltransferase 1 [Homo sapiens]; (3560 :) N-acetyltransferase 2 [Oven sapiens]; (3561 :) ESCOl N-acetyltransferase (Cohesion Establishment 1 homolog 1) (ECOl homolog 1) (ESOl homolog 1) (protein factor 1) (EF01p) (hEF01) Establishment (CTF7 homolog 1); (Hydrolase 3562 :) Nacylaminoacyl-peptide [Oven sapiens]; (3563 :) N-acylethanolamine-hydrolyzing acid precursor amidase (Nacilesphingosine amidohydrolase) (ASAH Protein) (Acidceramidase Protein); (3564 :) N-acylglucosamine 2epimerase (GlcNAc 2-epimerase) (N-acetyl-D-Glucosamine 2-epimerase) (AGE) (Renin binding protein) (Rn8P); (3565 :) N-acylneuraminato citidililtransferase (CMP-N-acetylneuraminic acid synthetase) (CMP-NeuNAc synthetase); (3566 :) N-acylneuraminato-9-phosphatase (Neu5Ac-9-Pasa) (Haloacid dehal6genase hydrolase containing protein 4 domain); (3567 :) N-acylphingosine amidohydrolase (acid ceramidase) 1 isoform b {Oven sapiens]; (3568 :) N-acylphingosine amidohydrolase (ceramidase acid) preprotein 1 isoform 1 {Oven sapiens]; (3569 :) N-acylphingosine amidohydrolase 3 [Oven sapiens]; (3570 :) N-acylesphingosine amidohydrolase isoform a of the precursor protein 1 (Oven sapiens]; (3571 :) N-acylosphingosine amidohydrolase isoform a protein 2 precursor [Oven sapiens); (3572 :) NAO kinase (poly (P) lATP NAO kinase); steroids (3573 :) NAO (P) Dehydrogenase Dependent {Oven sapiens]; (3574 :) NAO (P) H dehydrogenase [quinone] 1 (quinone reductase 1) (NAO (P) H: quinone oxidoreductase 1) (QR1) (oT-diaphosphase) (OTO) (azoreductase) (phylloquinone reduclase) (menadione reductase); (3575 :) NAO (P) H menadiooa oxidoreduclase 1, isoform inducible by dioxin [Oven sapiens]; (3576 :) NAO (P) H menadione oxidoreduclase 1, dioxin-inducible isoform b [Homo sapiens]; (3577 :) NAO (P) H menadione oxidoreductase 1, dioxin inducible isoform c [Oven sapiens]; (3578 :) NAO + AOP-ribosyltransferase; (3579 :) dependent on NAO deacetylase sirluin-l (hSIRT1) (hSIR2) (SIR2Protein 1); (3580 :) dependent on NAO deacetylase sirluin-2 (SIR2) (SIR2 protein 2); (3581 :) NAD sirluin-3 dependent deacetylase, mitochondrial precursor (SIR2 3 Protein) (hSIRT3); (Malic enzyme 3582 :) dependent on NAO, mitochondrial precursor (NAD-ME) (Malicenzima2); (3583 :) NAOH dehydrogenase (ubiquinone) subcomplex 1 alpha, 10, 42kOaprecursor {Oven sapiens]; (3584 :) NAOH dehydrogenase (ubiquinone) subcomplex 1 alpha, 4, 9kDa [Homo sapiens]; (3585 :) NAOH dehydrogenase (ubiquinone) 1 alpha subcomplex, 5 [Oven sapiens]; (3586 :) NAOH dehydrogenase (ubiquinone) 1 alpha subcomplex, 8, 19 kOa [Oven sapiens]; (3587 :) NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 2, 8kOaprecursor [Oven sapiens]; (3588 :) NAOH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 3, 12 kDa {Oven sapiens]; (3589 :) NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 4, 15 kOa (Oven sapiens): (3590 :) NAOH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 5, 16kDaprecursor [Oven sapiens]; (3591 :) NADH dehydrogenase ( ubiquinone) 1 beta subcomplex, 6, 17 kDa isofOfma 1 [Oven sapiens]; (3592 :) NAOH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 6, 17 kDa isoform 2 [Homo sapiens]; (3593 :) NAOH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 7, 18 kOa [Oven sapiens]: (3594 :) NADH genase dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 1, precursor 75 kDa {Homo sapiens]; (3595 :) NAOH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 3.30 kDa (NAOH-coenzyme Q reductase) [Homo sapiens]; (3596 :) NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 4, 18 kDa (NAOH-coenzyme Q reduclasa) [Oven sapiens]; (3597 :) NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 6, 13kDa (NAOH-coenzyme Q reduclasa) [Oven sapiens]; (3598 :) NADH dehydrogenase [ubiquinooa] 1 alpha subcomplex subunit 1 (NADH-ubiquinooa oxidorreducl Asa MWFE subunit) (I-MVVFE Complex) (CI-MJIIFE); (3599 :) NADH dehydrogenase [ubiququinone] 1 alpha subcomplex subunit 10, mitochondrial precursor (NAOH-ubiquinone oxidoreductase 42 kDasubunity) (1-42 kD Complex) (CI-42 kD); (3600 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 11 (NADHubiquinone oxidOreduclase subunit 814.7) (Complex 1-814.7) (CI-814.7); (3601 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 12 (NAOH-ubiquinooa oxidoreduclase subunit B17.2) (Complex 1-817.2) (CI817.2) (CI817.2) (13 kDa differentiation associated protein); (3602 :) NAOH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 13 (oxidoreductase subunit 816.6 NADH-ubiquinone) (Complex 1816.6) (CI-816.6) (gene associated with retinoic-interferon induced mortality protein 19) (GRIM-19) ( GRIM-19 protein regulatory cell death); (3603 :) NADH dehydrogenase {ubiquinone] 1 alpha subcomplex subtmity 2 (NADH-ubiquinone oxidoreductase 88 subunit) (Complex I-B8) (CI-B8); (3604 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone) 1 alpha subcomplex subunit 3 (NADH-ubiquinone oxidoreductase 89 subunit) (Complex 1-89) (CI-B9); (3605 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 4 (NADH-ubiquinone oxidoreductase MLRQ subunit) (I-MLRQ Complex) (CI-MLRQ); (3606 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 5 (oxidoreduclase NADH-ubiquinooa 13 kDa-8 subunit) (Complexjol-13 kD-8) (CI-13 kD-B) (Complex t subunit 813); (3607 :) NADH dehydrogenase {ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 6 (NADH-ubiquinone oxidoreductase 814 subunit) (Complex 1-814) (CI-814); (3608 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 7 (NADH-ubiquinone oxidoreductase subunit 814.5a) (1-814.5a Complex) (CI-B14.5a); (3609 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 8 (oxidofTeductase NADH-ubiquinone 19 kDa subunit) (1-19 kD Complex) (CI-19 kD) (1PGIV Complex) (CI-PGIV); (3610 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 9, mitochondrial precursor (NADH-ubiquinone oxidoreduclase 39 kDasubunity) (1-39kD Complex) (CI-39kD); (3611 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 1 (NADH-ubiquinone oxidoreductase MNLL subunit) (I-MNLL Complex) (CI-MNLL); (3612 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone) 1 beta subcomplex subunit 10 (NADH-ubiquinone oxidoreductase PDSW subunit) (I-PDSW Complex) (CI-PDSW); (3613 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 11, mitochondrial precursor (NADH-ubiquinone oxidoreductase ESSS subunit) (I-ESSS Complex) (CI-ESSS) (Neural Protein 17.3) (p17.3) (NP17. 3) ; (3614 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 2, mitochondrial precursor (NADH-ubiquinone oxidoreductase AGGG subunit) (I-AGGG Complex) (CI-AGGG); (3615 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone) 1 beta subcomplex subunit 3 (oxidoreduclase subunit 812 NADHubiquinone) (Complex 1-812) (CI-812); (3616 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 4 (NADH-ubiquinone oxidoreductase 815 subunit) (Complex I-B15) (CI-B15); (3617 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta sub-complex subunit 5, mitochondrial precursor (NADH-ubiquinone oxidoreduclase SGOHsubunity) (t-SGDH Complex) (CI-SGDH); (3618 :) NADH dehydrogenase {ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 6 (NADH-ubiquinone oxidoreduclase 817 subunit) (Complex 1-817) (CI-817); (3619 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 7 (NADH-ubiquinone oxidoreductase 818 subunit) (Complex I-B18) (CI-B18) (SQM1 cell adhesion protein); (3620 :) NADH dehydrogenase [ubiquinoneJ 1 beta subcomplex subunit 8, mitochon-drial precursor (NADH-ubiquinone oxidoreduclase ASHlsubunity) (I-ASHI Complex) (CI-ASHI); (3621 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 9 (NADH-ubiquinone oxidoreductase 822 subunit) (Complex 1-822) (CI-B22); (3622 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 C1 subunit, mitochondrial precursor (NADH-ubiquinone KFYI subunit oxidoreduclase) (Complexjol-KFYI) (Cl-KFYI); (3623 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 C2 subunit (NADH-ubiquinonaoxidereductase subunit B14.5b) (Complex I-B14.5b) (CI-B14.5b); (3624 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] flavo Protein 1, mitochondrial precursor (NADH-ubiquinone oxidoreductase 51 kDa subunit) (51kD complexities) (CI-51kD) (NADH flavo Protein dehydrogenase 1); (3625 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] flavo Protein 2, mitochondrial precursor (24 kDa oxidoreductase subunit NADH-ubiquinone); (3626 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] flavo Protein 3, mitochondrial precursor (NADH-ubiquinone
xidorreductasa 9 kDa subunidad) (Complejo 1-9kD) (CI-9kD) (antígeno NY-REN-4); (3627:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] proteína hierro-azufre 2, precursor mitocondrial (NADH-ubiquinona oxidorreduclasa 49 kDasubunidad) (1-49kD Complejo) (CI-49kD); (3628:) NADH dehidrogenasa [ubiquinona] proteína hierroazufre 3, precursor mitocondrial (NADH-ubiquinooa oxidorreductasa 30 kDasubunidad) (1-30 kD Complejo) (CI-30 kD); (3629:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] proteína hierro-azufre 4, precursor mitocond rial (NADHubiquinona oxidorreduclasa 18 kDasubunidad) (1-18 Complejo kDa) (CI-18 kDa) (Complejo I-AQDQ) (CIAQOQ); (3630:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] proteína hierro-azufre 5 (oxidorreductasa NADH-ubiquinona 15 kDa subunidad) (1-15 Complejo kDa) (CI -15 kDa); (3631:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] protelna hierroazufre 6, mitochon-drial precursor (oxidorreductasa NADH-ubiquinooa 13 kDa-Asubunidad) (Complejo 1-13 kDA) (CI-13 kD-A); (3632:) NADH deshidrogenasa [ubiquinona] proteína hierro-azufre 7, precursor mitocondrial (NADH-ubiquinona oxidorreductasa 20 kDasubunidad) (1-20 kD Complejo) (CI-20 kD) (PSST subunidad); (3633:) "b5 reductasa NADH-citocromo (B5R) (aforasa-1 Di-) (citocromo b5reduclasa 3) {Contiene:) NADH-citocromo b5 reductasa membrana boundform; NADH-citocromo forma soluble reduclasa b5]'-; (85 reductasa 3634:) NADHcitocromo {Homo sapiens]; (3635:) "b5 reductasa NADH-citocromo; 85R {Homo sapiens]."; (3636:) NADHubiquinona oxidorreductasa 75 subunidad kDa, prerursor mitocondrial (1-75 kD Complejo) (CI-75 kO); (3637:) NAOP (+)-dependiente málico enzima -humanos (fragmento s); (3638:) "NADP + enzima málica dependiente; malato deshidrogenasa (oxaloacetatedecarboxilating) (NADP +) {Homo sapiens]'-; (3639:) NADP dependiente de la isocitrato deshidrogenasa [Homo sapiens]; (3640:) NADP dependiente de la enzima málica (NADP-ME) (enzima málica 1); (Enzima málica 3641 :) NADP-dependiente, precursor mitocondrial (NADP-ME) (enzima málic03); (Enzima málica 3642:) NADP-dependiente; (3643:) NADPH oxidasa 1 isoforma a larga [Homo sapiens]; (3644:) NADPH oxidasa 1 isoforma a variante larga {Hamo sapiens]; (3645:) NADPH oxidasa 1 isoforma corta {Homo sapiens); (3646:) NADPH oxidasa 3 (gp91phox homólogo 3) (GP91-3) (oxidasa2 mitogénica); (3647:) NADPH oxidasa 3 [Homo sapiens]; (3648:) NADPH oxidasa 4 (riñón superóxido producloras de NADPH oxidasa) (KOX-1) (Renal NAD (P) H-oxidasa); (3649:) NADPH oxidasa 5; (3650:) NADPH oxidasa homólogo 1 (NOX-1) (NOH-1) (NADH/NADPH mitogenicoxidasa P65-MOX subunidad) (mitogénica oxidasa 1) (mox1); (3651 :) NADPH oxidasa, EF dominio de unión de calcio a mano 5 [Homo sapiens]; (3652:) NADPHcitocromo P450 reduclasa (CPR) (P450R); (3653:) nardilysin (N-arginina coovertasa dibásica) {Homo sapiens];xidoreductase 9 kDa subunit) (Complex 1-9kD) (CI-9kD) (NY-REN-4 antigen); (3627 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 2, mitochondrial precursor (NADH-ubiquinone oxidoreduclase 49 kDasubunity) (1-49kD Complex) (CI-49kD); (3628 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 3, mitochondrial precursor (NADH-ubiquinoa oxidoreductase 30 kDasubunity) (1-30 kD Complex) (CI-30 kD); (3629 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 4, mitochondrial precursor (NADHubiquinone oxidoreduclase 18 kDasubunity) (1-18 kDa Complex) (CI-18 kDa) (I-AQDQ Complex) (CIAQOQ); (3630 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 5 (NADH-ubiquinone oxidoreductase 15 kDa subunit) (1-15 kDa Complex) (CI -15 kDa); (3631 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] protelna iron sulfur 6, mitochon-drial precursor (NADH-ubiquinooa oxidoreductase 13 kDa-Asubunity) (Complex 1-13 kDA) (CI-13 kD-A); (3632 :) NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 7, mitochondrial precursor (NADH-ubiquinone oxidoreductase 20 kDasubunity) (1-20 kD Complex) (CI-20 kD) (PSST subunit); (3633 :) "b5 reductase NADH-cytochrome (B5R) (aforasa-1 Di-) (cytochrome b5reduclase 3) {Contains :) NADH-cytochrome b5 reductase membrane boundform; NADH-cytochrome soluble form reductase b5] '-; (85 reductase 3634 :) NADHcitochrome {Homo sapiens]; (3635 :) "b5 reductase NADH-cytochrome; 85R {Homo sapiens]. "; (3636 :) NADHubiquinone oxidoreductase 75 kDa subunit, mitochondrial precursor (1-75 kD Complex) (CI-75 kO); (3637 :) NAOP (+) - human-enzyme malic dependent (fragment s); (3638 :) "NADP + malic enzyme dependent; malate dehydrogenase (oxaloacetatedecarboxilating) (NADP +) {Homo sapiens] '-; (3639 :) NADP dependent on the isocitrate dehydrogenase [Homo sapiens]; (3640 :) Malic enzyme dependent NADP (NADP-ME) (malic enzyme 1); (Malic enzyme 3641 :) NADP-dependent, mitochondrial precursor (NADP-ME) (malic enzyme 03); (Malic enzyme 3642 :) NADP-dependent; (3643 :) NADPH oxidase 1 long isoform [Homo sapiens]; (3644 :) NADPH oxidase 1 isoform at long variant {Hamo sapiens]; (3645 :) NADPH oxidase 1 short isoform {Homo sapiens); (3646 :) NADPH oxidase 3 (gp91phox homolog 3) (GP91-3) (mitogenic oxidase2); (3647 :) NADPH oxidase 3 [Homo sapiens]; (3648 :) NADPH oxidase 4 (kidney superoxide producing NADPH oxidase) (KOX-1) (Renal NAD (P) H-oxidase); (3649 :) NADPH oxidase 5; (3650 :) NADPH oxidase homolog 1 (NOX-1) (NOH-1) (NADH / NADPH mitogenicoxidase P65-MOX subunit) (mitogenic oxidase 1) (mox1); (3651 :) NADPH oxidase, EF calcium binding domain at hand 5 [Homo sapiens]; (3652 :) NADPHcitochrome P450 reduclasa (CPR) (P450R); (3653 :) nardilysin (N-arginine coovertase dibasic) {Homo sapiens];
(3654:) precursor Nardilysin (N-arginina convertasa dibásico) (NRDconvertase) (NRD-C); (3655:) N-arginina convertasa dibásico [Homo sapiens); (3656:) natriurético precursor del péptido A [Homo sapiens); (3657:) precursor del péptido natriurético 8 preproteína [Homo sapiensJ; (3658:) péptido natriurético Receptor A (NPR-A); (3659:) natriurético receptor del péptido Alciclasa de guanilato A (atrion-atriuretic péptido receptor A) [Homo sapiens); (3660:) receptor del péptido natriurético precursor b [Homo sapiens); (3661:) citotoxicidad natural de activación del receptor 1 precursor (Proteina relacionada con p46 célula natural asesina) (NKp46) (hNKp46) (NKp46) (receptor de activación de células NK) (linfocitos antígeno 94 homólogo) (CD335antígeno); (3662:) citotoxicidad natural de activación del receptor 2 precursor (Proteina relacionada con p44 célula natural asesina) (NKp44) (NKp44) (activación de célula NK receptor) (linfocitos antígeno 95 homólogo) (CD336antígeno); (3663:) citotoxicidad natural de activación del receptor 3 precursor (célula natural asesina proteina relacionada con p30-) (NKp30) (NKp30) (antigeno Cd337); (3664:) células naturales asesinas receptor 284 precursor (NKR2B4) (NK tipo de célula proteína Ireceptor 284) (H2B4) (antígeno Cd244) (activación de células inductoras NK ligando) (uñas); (3665:) células asesinas naturales antigeno Cd94 (receptor de células NK) (células asesinas naturales miembro D subfamilia receptor 1 lectina celular) (KP43); (3666:) N-cadherina; (3667:) NCUBEl [Homo sapiens); (3668:) N-desacetilasalN-sulfotransferasa (glucosaminilo heparán)2 [Homo sapiens); (3669:) proteína NDUFSl [Homo sapiens]; (3670:) Nedd4 E3 proteína ubiquitina ligasa WWPl (WW dominio que contiene Proteína 1) (Proteina 5) (AIP5) Atropina interactuante 1; (3671:) NEDD4-como E3 ubiquitina-proteina WWP2 ligasa (WW dominio que contiene proteína 2) (proteína 2 atrofina interactuante 1-) (AIP2); (3672:) precursor NEDD8 (Proteína semejante a la ubiquitina Nedd8) (Neddilin); (3673:) NEDD8-activación de la enzima El de la subunidad catalítica (ubiquitina-aclivatingenzima 3) (enzima NEDD8 de activación El C) (enzima de activación de ubiquitina El C); (3674:) NEDD8-aclivación de la enzima El subunidad reguladora (Proteína 1) (precursor a de amiloide beta en proteínas de uniónProteína 1,59 kDa) (APP-BP1) (Proteína protooncogén 1) (HPP1) Arn iloidProteína vinculante; (3675:) Nedd8 enzima de activación de hUba3 [Hamo sapiens); (3676:) enzima NEDD8-conjugando [Hamo sapiens); (3677:) Nedd8-conjugación enzima hUbc12 [Homo sapiens]; (3678:) NEDD8-conjugación enzima NCE2 [Homo sapiens); (3679:) NEDD8-conjugación enzima Ubc12 (ubiquitina-conjugación enzima E2 M) (NEDD8 proteína ligasa) (Proteína portadora NEDD8); (3680:) Nef asociada a la proteína 1 [Homo sapiens); (3681 :) nei endonucleasa Vlll-1 [Homo sapiens]; (3682:) nei 2 [Homo sapiens]; (3683:) Nematodo nicotínico receptor de la acetilcolina (nAChR); (3684:) neo-poli A) polimerasa «(Homo sapiens); (3685:) nefrina [Homo sapiens); (3686:) factor de crecimiento nervioso (NGF); (3687:) precursor Netrina receptor DCC (Proteína supresora de tumores DCC) (supresor de cáncer colorrectal); (3688:) Netrina precursor UNC5A receptor (Unc-5 homólogo A) (Unc-5 homólogo 1); (3689:) Netrina precursor del receptor UncSB (Unc-5 homólogo B) (Unc-S homólogo 2) (pS3regulado receptor de la muerte y la proteína de la vida 1); (3690:) Netrina precursor UNC5C receptor (Unc-5 homólogo C) (Unc-5 homólogo 3); (3691:) receptor Netrina precursor UNC5D (Unc-5 homólogo O) (Unc-5 homólogo 4); (3692:) madre neural regulador dendrita derivado de células (Homo sapiens); (3693:) proteína de la cadena neural (NTP); (Proteína 3,694:) neuralized 2; (3695:) neuraminidasa; (3696:) precursor neuraminidasa [Horno sapiens); (3697:) neuroblastoma relacionada con proteasa de apoptosis [Homo sapiens]; (3698:) neuroendocrino convertasa 1 precursor (NEC 1) (PC1) (Prohormona convertasa 1) (Proteína convertasa 1); (3699:) neuroendocrino convertasa 2 precursor (NEC 2) (PC2) (Prohormona convertasa 2) (Proteína convertasa 2) (endoproteasa KEX2 2); (3700:) Neurofibromin (Proteína relacionada con Neurofibromatosis-NF-l) [Contiene: mismos, en el que dichos reactivoisoforma a neurofibromina 1 [Homo sapiens); (3702:) isotorma a neurofibromina 2 {Homo sapiens]; (3703:) neurofilamentos, polipéptido ligero 68kDa [Homo sapiens]; (3704:) ~neurogénica locus muesca proteína homólogo 1 de precursor (Notch 1) (HN1) (Proteína Notch translocación asociada TAN-l) (Contiene:) Notch 1 truncamiento extracelular; Notch 1 dominio intracelular)_"; (3705:) ~2 precu rsor neurogénica locus muesca proteína homólogo (NotcH2) (HN2) ¡Contiene:) NotcH2truncamiento extracelular; NotcH2dominio intracelular)_"; (3706:) "neurogénica locus muesca proteína homólogo 3 precursor (NotcH3) [Contiene:) NotcH3 truncamiento extracelular; NotcH3 dominio intracelular]."; (3707:) "4 precursor neurogénica locus muesca proteína homólogo (NotcH4) (hNotcH4) [Contiene:) NotcH4truncamiento extracelular; Notch dominio 4intracellular)."; (3708:) neuroquinina NKl receptor; (3709:) neuroquinina NK2 Receptor; (3710:) neuroquinina NK3 Receptor; (3711:) Neuromedina K receptor (NKR) (neuroquinina receptor B) (NK-3 del receptor) (NK-3R) (receptor de taquiquinina 3); (3712:) Neuromedina U receptor 1 (NMU-Rl) (G-receptor acoplado a proteína 66) (G-receptor acoplado a proteína FM-3); (3713:) Neuromedina U receptor 2 (NMU-R2) (G-receptor acoplado a proteína TGR-l) (G-receptor acoplado a proteína FM-4); (371 4:) receptor Neuromedina-8 (NMB-R) (bombesina receptor Neuromedina de preferencia B); (3715:) neuronal precursor receptor de acetilcolina subunidad de la proteína alfal0 (receptor nicotínico de acetilcolina subunidad alfa 10) (alfal0 nAChR); (3716:) Neuronal receptor de acetilcolina subunidad de la proteína precursor alfa-3; (3717:) Neuronal subunidad de la proteína precursor a del receptor de acetilcolina alfa-S; (3718:) acetilcolina neuronal proteína del receptor de subunidad precursor alfa6; (3719:) acetilcolina neuronal proteína del receptor de subunidad alfa-9 precursor (receptor nicotínico de acetilcolina subunidad alfa 9) (nAChR alfa 9); (3720:) receptor nicotínico neuronal de la acetilcolina (nAChR); (3721:) receptor pentraxina neuronal; (3722:) neuronal triptófano hidroxilasa ¡Homo sapiens); (Receptor 3723:) neurona derivados NOR-l -humana; (3724:) neuropéptído FF receptor 1 (G-receptor acoplado a proteína 147) (relacionado RFamida-receptor del péptido 0T7T022); (3725:) neuropéptido FF receptor 2 (neuropéptido Gproteína receptor acoplado) (G-receptor acoplado a proteína 74) (G-proteína receptor acoplado HLWAR77); (3726:) neuropéptido S receptor (G-proteína del receptor 154 acoplado) (G proteína acoplado-receptor para tibilidad asma suscep-) (G-proteína receptor acoplado PGRI4); (3727:) El neuropéptido Y receptor de tipo 1 (NPY1-R); (3728:) El neuropéptido Y receptor de tipo 2 (NPY2-R) (receptor NPY-Y2); (3729:) El neuropéptido Y receptor de tipo 4 (NPY4-R) (polipéptido receptor pancreático 1) (PP1); (3730:) El neuropéptido Y receptor de tipo 5 (NPY5-R) (receptor NPYV5) (Y5receptor) (NPYY5); (3731:) El neuropéptido Y Y1 receptor (NPY Y1 R); (3732:) El neuropéptido Y Y2 Receptor (NPY Y2R); (3733:) El neuropéptido Y Y4 Receptor (NPY Y4R); (3734:) El neuropéptido Y Y5 Receptor (NPY YSR); (3735:) Neuropéptidos -BNo/ receptor de tipo 1 (G-proteína del receptor 7 acoplada); (3736:) neuropéptidos BfW receptor de tipo 2 (Proteína G-receptor 8 acoplada); (3737:) neuropilina y tolloid la proteína 1 precursor (Proteina de cerebro-específico transmembrana que contiene 2 CUB y 1 receptor de LDL clase proteína Adominios 1); (3738:) neuropilina y tolloid la proteina 2 precursor (Proteína de cerebroespecífico transmembrana que contiene 2 CUB y 1 receptor de LOL clase A proteína dominios 2); (3739:) neuropilina-1 precursor (Vascular endotelial factor de crecimiento celular 165feceptor) (antígeno Cd304); (3740:) neuropilina-2 factor de 165receptor 2) precursor (crecimiento de células endoteliales vasculares; (3741:) neurotensina Receptor; (3742:) neurotensina receptor de tipo 1 (NT-R-1) (receptor de neurotensina de alta afinidad levocabastina insensible) (NTRH); (3743:) neurotensina receptor de tipo 2 (NT-R-2) (Levocabastinaneurotensina sensible receptor) (receptor NTR2); (3744:) neurotensinafneuromedina N preproteína [Homo sapiens]; (Acelerador de la producción de 3745:) factor neurotrófico; (3746:) Neurotrófico quinasa de tirosina de receptor 1 (NTRK1); (3747:) receptor neurotrófico quinasa de tirosina 2 (NTRK2); (3748:) neurotrofina 5 preproteína [Homo sapiens]; (3749:) precursor neurotripsina [Homo sapiens]; (3750:) Neutral alfa-glucosidasa AB precursor (subunidad alfa glucosidasa 11); (3751:) Neutral transportador de aminoácidos B (O) (ATB (O)) (aminoácidos de sodio-dependentneutral tipo transportador 2) (RO 114ftipo de simio receptor Dretrovirus) (babuino M7 receptor del virus); (3752:) ceramidasa Neutral (NCDasa) (NCDasa) (acilesfingosina desacilasa 2) (N-acilesfingosina amidohidrolasa 2) (BCDasa) (LCDasa) (HCO) [Contiene :) forma soluble ceramidasa Neutral]; (3753:) Neutral dopeptidasa ES-(NEP); (3754:) esfingomielinasa neutra (nSMasa); (3755:) neutrófilos catepsina G; (3756:) Neu-precursor trophil colagenasa (metaloproteínasa de matriz-8) (MMP-8) (PMNL colagenasa) (PMNL-CL); (Factor citosol 3757:) neutrófilos 4 (NCF-4) (neutrófilos NAOPH oxidasafactor 4) (p40phox) (p40phox); (3758:) neutrófilos factor de tosolic Cy-1 [Horno sapiens]; (3759:) factor de citosólica de neutrófilos 4 (40 kD) isoforma 1 [Homo sapiens]; (3760:) factor de citosólica de neutrófilos 4 (40 kD) isoforma 2 [Horno sapiens]; (3761:) elastasa de neutrófilos; (3762:) NFS1 nitrógeno fijación 1 [Horno sapiens); (3763:) "Iiasa NglicosilasafADN [Incluye:) 8-oxoguanina ADN glicosilasa; ADN (sitio apurínico o apirimidínico) liasa (AP liasa»)_"; (3764:) niacina Receptor; (Precursor 3765:) nicastrina; (3766:) NICE-5 proteína [Homo sapiens); (3767:) Nicotinamida adenina dinucleótido sintetasa (NAO); (3768:) nicotinamida mononucleótido adenililo transferasa [Horno sapiens); (3769:) Nicotinamida de mononucleótido adeniltransferasa 1 (NMNadeniloiltransferasa 1); (3770:) mononucleótido nicotinamida adeniltransferasa 2 isoforma 1 [Horno sapiens]; (3771:) mooonucleótido nicotinamida adeniltransferasa 2 isoforma 2 [Homo sapiens); (3772:) nucleótido nicotinamida adeniltransferasa 1 [Horno sapiens); (3773:) nucleótido nicotinamida adeniltransferasa 3 (Horno sapiens); (3774:) nicotinamida ribósido quinasa 1 (Horno sapiens); (3775:) Nicotinamida ribósido quinasa 2 (integrina beta-1-Proteína de unión 3) (Proteína muscular integrina vinculante) (MIBP); (3776:) nicotina mida ribósido quinasa 2 (Horno sapiens); (3777:) nicotínico receptor de ácido 1 (acoplados a G-proteína 109A receptor) (acoplado a G-proteína HM74A receptor); (3778:) receptor de ácido nicotínico 2 (acoplado a G-proteína 109B receptor) (G-receptor acoplado a proteína HM74) (acoplado a G-proteína receptor HM74B); (3779:) receptor nicotínico; (Proteína que cootiene el dominio 3780:) NIFU N-terminal, precursor mitocondrial (Proteína NIFU) (hierro-azufre montaje clúster enzimaISCU); (3781:) óxido nítrico Neutralizador; (3782:) óxido nítrico sintasa (NOS); (3783:) óxido nítrico sintasa 1 (neuronal) [Horno sapiensj; (3784:) óxido nitrico sintasa 2A isoforma 1 [Horno sapiensj; (3785:) óxido nitrico sintasa 2A isoforma 2 (Horno sapiensj; (3786:) óxido nítrico sintasa 3 (células endoteliales) (Horno sapiens); (3787:) óxido nítrico sintasa tráfico isoforma 1 [Horno sapiensj; (3788:) óxido nítrico sintasa tráfico isoforma 2 [Horno sapiens); (3789:) nítrico sintasa de óxido, inducible (NOS tipo 11) (inducible NO sintasa) (inducible NOS) (iNOS) (hepatocitos NOS) (HEP-NOS); (3790:) sintasa de óxido nítrico; (3791 :)-óxido nítrico sintasa IIC (NOS tipo 11 C) (NOSllc); (3792:) óxido nítrico sintasa, cerebro (NOS tipo 1) (NOS neuronal) (N-NOS) (nNOS) (constitutiva NOS) (NC-NOS) (bNOS ); (3793:)-óxido nítrico sintasa, endoteliales (EC-NOS) (NOS tipo 111) (NOSIII) (NOS endotelial) (eNOS) (constitutiva NOS) (cNOS); (3794:) NKG2-AfNKG2-B tipo 11 proteína de membrana integral (NKG2-AfB de activación de NK receptor) (NK receptor de la célula A) (C0159aantígeno ); (3795:) NKG2-C de tipo 11 proteína de membrana integral (NKG2-C-activación NKreceptor) (NK receptor de células C) (antígeno Cd159c); (3796:) NKG2-D de tipo 11 proteína de membrana integral (NKG2-D-activación NKreceptor) (NK D receptor de la célula) (célula miembro Killer lectina receptor subfamilia K 1) (antígeno Cd314); (3797:) NKG2-E de tipo 11 proteína de membrana integral (NKG2-E-activación NKreceptor) (NK receptor de células E); (3798:) NKG2-F tipo 11 proteína de membrana integral (NKG2-F-aclivación NKreceptor) (NK receptor de células F); (3799:) N-quinasa; (3800 proteína :) NME1-NME2 [Horno sapiensj; (3801:) N-metilo purina ADN-g licosilasa [Horno sapiens]; (3802:) N-metilo-D-aspartato (NMOA) del receptor: (3803:) N-metilpurina-AON glicosilasa isoforma a [Homo sapiens]: (3804:) N-metilopurine-AON glicosilasa isofOfma b [Homo sapiensj: (3805:) Nmetilpurina-ADN glicosilasa isoforma c [Homo sapiensj; (3806:) Nmiristoiltransferasa 1 [Horno sapiensj; (3807:) receptor de nociceptina (receptor orfanina FQ) (Kappa de tipo 3 opioidreceptor) (KOR-3); (3808:) NOD2 (CARD15) Receptor; (3809:) no canónica de conjugación a ubiquitina Enzima 1 (NCUBE1) [Horno sapiensj; (3810:) alfa no funcional (1 ,2)-fucosiltransferasa [Homo sapiens]; (3811:) células no metastásicas 1, la proteína (NM23A) expresada en la isoforma a [Homo sapiens); (3812:) células no metastásicas 1, la proteína (NM23A) expresada en isofonna b ¡Horno sapiensj; (3813:) células no metastásicas 2, proteina (NM23B) expresada en [Hamo sapiens]; (De la recaptación de norepinefrina 3814:); (3815:) Proteína Notch-1 ; (3816:) noviembre precursor ¡Homo sapiens]: (3817:) nueva enzima de uniÓfl a AMP-[Homo sapiens]: (3818:) nueva proteína [Horno sapiens]: (3819:) N-sulfoglucosamina sulfohidrolasa (sulfamidasa) [Homo sapiens]; (3820:) Nsulfoglucosamina sulfohidrolasa [Homo sapiens]; (3821 :) N-sulfoglucosamina sulfohidrolasa precursor (Sulfoglucosaminasulfamidasa) (Sulphamidasa); (3822:) NT-3 factor de crecimiento precursor del receptor (neurolrófico quinasa de tirosina receptor tipo 3) (TrkC quinasa de tirosina) (gp145-TrkC) (TrkC); (3823:) Nterminal Asn amidasa {Horno sapiens]; (3824:) endonucleasa nth 111-1 {Horno sapiens]; (3825:) N-Tipo de calcio Bloqueador de canales (NCCB); (3826:) familia Nuak SNF1 quinasa 1 (relacionado AMPK-quinasa de proteína 5); (3827:) Nuak familia SNF1 quinasa 2 (quinasa retacionada con SNFlIAMP quinasa) (SNARK); (3828:) factor nuclear (derivado de eritroide 2)-com02 [Horno sapiens]; (3829:) factor nuclear kappa-B, subunidad 1 [Horno sapiens]; (3830:) factor nuclear Kappa B (NF-kB); (3831:) receptor nuclear OB1 (Nuclear receptor 0AX.-1) (OSSAHC criti-calregion sobre la proteína X cromosoma 1); (3832:) ORb2eceptor nuclear (nuclear receptor SHP) (Pequeña socio heterodímero); (3833:) coactivador receptor nucleaR3 (NCoA-3) (tiroides molécula de la hormona receptor activador 1) (TRAM-1) (ACTR) (Receptor asociado coactivador 3) (RAC-3) (amplificado en cáncer-1 proteina de mama) (AIB -1) (Proteína del receptor de esteroides coactivador 3) (SRC-3) (Proteína CBPinteractuando) (pCIP); (3834 :) receptor nuclear proteína de interacción 1 [Horno sapiens); (3835:) receptor nuclear ROR-alfa (receptor nuclear RZR-alfa); (3836:) receptor nuclear ROR-beta (receptor nuclear RZR-beta); (3837:) receptor nuclear ROR-gamma (receptor gamma nuclear RZR-); (3838:) subfamilia de receptor es nucleares 1, grupo H, miembro 4 {Horno sapiens]; (3839:) receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, miembro 1 isotorma alfa [Horno sapiens); (3840:) subfamilia de receptor es nucleares 3, grupo C, miembro 1 isoforma beta [Horno sapiens); (3841 :) subfamilia de receptor nuclear 3, grupo C, miembro 1 isoforma gamma [Horno sapiens); (3842:) subfamilia de receptor nucleas 5, grupo A, miembro 1 [Horno sapiens); (3843:) receptor nuclear subfamilia 5, grupo A, miembro 2 isoforma 1 [Horno sapiens]; (3844:) subfamilia de receptor nuclear 5, grupo A, miembro 2 isoforma 2 [Horno sapiens); (3845:) nucleolar proteina GU2 (Horno sapiens); (3846:) nucleolina; (3847:) nucleósidos difosfato quinasa A (NOK A) (NOP quinasa A) (proteina de tumor metastático asociado) (factor de inhibición de metástasis nm23) (nm23-Hl) (granzima A-activado oNasa) (GAAO); (3848:) nucleósidos difosfato quinasa B (NOK B) (NoP quinasa B) (nm23-H2) (C-myc purina-de unión al factor de transcripción PUF); (3849:) transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI); (3850:) ~nucleótido proteina de unión; NBP [Horno sapiens).~; (3851:) NUolX motivo de tipo 14 {Horno sapiens]; (3852:) de tipo NUolX motivo 1 isoforma a p18 [Horno sapiens); (3853:) de tipo NUolX motivo 1 isoforma a P22 [Horno sapiens); (3854:) de tipo NUolX motivo 2 [Horno sapiens]; (3855:) 06-alquilguanina-AoN alquiltransferasa (AGT); (3856:) metiltransferasa 0-6metil9uanina-AON; (3857:) OB-Cadherina; (3858:) olfativa 10A1 receptor (receptor olfativo 11-403) (OR11-403); (3859:) receptor olfativo 10A3 (HTPCRX12); (3860:) receptor olfativo 10A4 (HP2) (proteína olfativa JCG5 receptor); (3861:) receptor olfativo 10a5 (HP3) (proteína olfativa JCG6 receptor); (3862:) receptor olfativo 10A6; (3863:) receptor olfativo 10A7; (3864:) receptor olfativo 10Aol; (3865:) olfativa 10AGl receptor (OR11-160 receptor olfativo); (3866:) receptor olfativo 10C1 (Hs6M1-17); (3867:) receptor olfativo 1004; (3868:) 10G2 receptor olfativo; (3869:) olfativa 10G3 receptor (OR14-40 receptor olfativo); (3870:) olfativa 10G4 receptor (OR11-278 receptor olfativo); (3871:) olfativa 10G6 receptor (OR11-280 receptor olfativo); (3872:) 10G7 receptor olfativo; (3873:) olfativa 10G8 receptor (OR11-282 receptor olfativo); (3874:) 10G9 receptor olfativo; (3875:) receptor olfativo 10H1, (3876:) receptor olfativo 10H2; (3877:) receptor olfativo 10H3; (3878:) receptor olfativo 10H4; (3879:) receptor olfativo 10H5; (3880:) receptor olfativo 10J1 (olfativa similar al receptor de proteina HGMP07J) (receptor olfativo OR1 -26); (3881:) receptor olfativo 10J3; (3882:) receptor olfativo 10J5; (3883:) receptor olfativo 10J6; (3884:) receptor olfativo 10K1 , (3885:) olfativa 10K2 receptor (receptor olfativo ORl-4); (3886:) olfativa 10P1 receptor (receptor olfativo OR12-7); (3887:) receptor olfativo 10Q1; (3888:) receptor olfativo 10R2; (3889:) 10S1 receptor olfativo; (3890:) receptor olfativo 10T2 (receptor OR1 -3 olfativo); (3891 :) 10V1 receptor olfativo; (3892:) receptor olfativo 10W1 (receptor olfativo OR11 -236); (3893:) olfativa 10X1 receptor (OR1-14 receptor olfativo); (3894:) receptor olfativo 10Z1; (3895:) receptor olfativo 11A1 (Hs6M1 -18); (3896:) receptor olfativo 11 G2; (3897:) receptor olfativo 11 H 1 (receptor olfativo 22-1) (OR22-1); (3898:) receptor olfativo 11 H4 (olfativa OR14-36 receptor); (3899:) receptor olfativo 11 H6 (olfativa OR14-35 receptor); (3900:) receptor olfativo l1Ll , (3901:) receptor olfativo 1202 (Hs6Ml-20); (3902:) receptor olfativo 1203 (Hs6M1-27); (3903:) olfativa 13A1 receptor (receptor olfativo OR10-3); (3904:) receptor olfativo 13C2; (3905:) receptor olfativo 13C3; (3906:) receptor olfativo 13C4; (3907:) receptor olfativo 13C5; (3908:) receptor olfativo 13C8; (3909:) receptor olfativo 13C9; (3910:) receptor olfativo 1301; (3911:) 13F1 receptor olfativo; (3912:) 13G1 receptor olfativo; (3913:) receptor olfativo 13H1, (3914:) receptor olfativo 13Jl, (3915:) receptor olfativo l A 1 (receptor olfativo 17-7) (OR17-7) (receptor olfativo OR17-11); (3916:) receptor olfativo 1A2 (receptor olfativo 17-6) (OR17-6) (receptor olfativo OR17-10); (3917:) receptor olfativo 1B1 (receptor olfativo 9-8) (OR9-B) (Olfactor y receptor OR9-26); (3918:) receptor olfativo 1C1 (TPCR27 receptor olfativo) (Olfactor y receptor OR1-42); (3919:) receptor olfativo 102 (olfativa similar al receptor de proteina HGMP07E) (receptor olfativo 17-4) (OR17-4); (3920:) receptor olfativo 104 (receptor olfativo 17-30) (OR17-30); (3921 :) receptor olfativo 105 (receptor olfativo 17-31) (OR1731); (3922:) receptor olfativo lEl (receptor olfativo la proteína HGMP07J) (receptor olfativo 17-2117-32) (OR17-2) (OR17-32) (Olfactor y receptor 13-66) (OR13-66) (receptor olfativo 5-85) (OR5-85); (3923:) olfativa 1 Re2eceptor (receptor olfativo 17-93/17-135/17-136) (OR17-93) (OR17-135) (OR17-136); (3924:) olfativa 1F1 receptor (receptor olfativo 16-35) (OR16-35) (receptor olfativo OR16-4); (3925:) olfativa 1 F10 receptor (receptor olfativo 3-145) (OR3-145); (3926:) olfativa F12 receptor (Hs6M1 -35P); (3927 :) receptor olfativo 1F2 (OLFmf2); (3928:) receptor olfativo 1Gl (receptor olfativo 17-209) (OR17-209); (3929:) receptor olfativo 111 (receptor olfativo 1920) (OR19-20); (3930:) receptor olfativo 1J1 (OR9-18 receptor olfativo ); (3931:) receptor olfativo 1J2 (OST044) (HSA5) (HTPCRX15) (Olfactor y receptor OR9-19); (3932:) receptor olfativo 1J4 (HTPCRX01) (receptor olfativo OR9-21); (3933:) 1K1 receptor olfativo , (3934:) receptor olfativo lL1 (receptor olfativo 9-C) (OR9-C); (3935:) receptor olfativo 1 L3 (receptor olfativo 9-0) (OR9-o) (Olfactor y receptor OR9-28); (3936:) receptor olfativo 1 L4 (receptor olfativo 9-E) (OR9-E) (OST046); (3937:) receptor olfativo 1L6; (3938:) receptor olfativo 1L8 (OR9-24 receptor olfativo ); (3939:) receptor olfativo 1M1 (receptor olfativo 19-6) (OR19-6); (3940:) receptor olfativo 1N1 (receptor olfativo 1-26) (OR1-26) (receptor olfativo 1N3) (receptor olfativo OR9-22); (3941:) receptor olfativo 1N2; (3942:) olfativa 101 receptor (receptor olfativo TPCR106) (Olfactor y receptor 9-A) (OR9-A) (OST226) (receptor olfativo OR9-25); (3943:) receptor olfativo 1S1, (3944:) receptor olfativo 1S2; (3945:) receptor olfativa 2A12; (3946:) receptor olfativo 2A14 (OST182); (3947:) receptor olfativo 2A2 (OR7-11 receptor olfativo ); (3948:) receptor olfativo 2A4 (OR6-37 receptor olfativo ); (3949:) receptor olfativo 2A42; (3950:) receptor olfativo 2AS (receptor olfativo 7-138f7-141) (OR7-138) (OR7 -141); (3951:) receptor olfativo 2A7; (3952:) receptor toria Olfac2AE1 ; (3953:) olfativa 2AG1 receptor (HT3); (3954:) receptor olfativo 2AJ1 ; (3955:) olfativa 2AK2 receptor (OR147 receptor olfativo); (3956:) olfativa 2AP1 receptor (receptor olfativo OR12-9); (3957:) receptor olfativo 2B11 , (3958:) receptor olfativo 2B2 (receptor olfativo 6-1) (OR6-1) (Hs6M1 -10); (3959:) receptor olfativo 2B3 (receptor olfativo 6-4) (OR6-4) (Olfactor y receptor OR6-14) (Hs6M1 -1); (3960:) receptor olfativo 286 (receptor olfativo 631) (OR6-31) (receptor olfativo 5-40) (OR5-40) (Hs6M1-32); (3961:) receptor olfativo 288 (Hs6M1-29P); (3962:) receptor olfativo 2C1 (OLFmF3); (3963:) receptor olfativo 2C3; (3964:) receptor olfativo 202 (receptor olfativo 11-610) (OR11 -610) (H82) (receptor olfativo OR11 -88); (3965:) receptor olfativo 203; (3966:) olfativa 2F1 receptor (proteína olfativa similar al receptor de OLF3); (3967:) olfativa 2F2 receptor (receptor olfativo 7-1) (OR71) (Olfactor y receptor OR7-6); (3968:) receptor olfativo 2G2 (OR1-32 receptor olfativo ); (3969:) receptor olfativo 2G3 (OR1 -33 receptor olfativo ); (3970:) receptor olfativo 2G6; (3971:) receptor olfativo 2H1 (Hs6M1-16) (receptor olfativo 6-2) (OR6-2) (OLFR42A-9004.14f9026,2); (3972:) receptor olfativo 2H2 (Hs6M1 -12) (olfativa similar al receptor de proteína FAT1 1); (3973:) receptor olfativo 2H7 (OLFR42B-9079.6); (3974:) receptor olfativo 211 ; (3975:) receptor olfativo 2J1 (receptor olfativo 6-5) (OR6--5) (Hs6M1-4); (3976:) receptor olfativo 2J2 (receptor olfativo 6--8) (OR6-8) (Hs6M1-6); (3977:) receptor olfativo 2J3 (receptor olfativo 6-6) (OR6-6) (Hs6M13); (3978:) olfativa 2K2 receptor (HTPCRH06); (3979:) 2L13 receptor olfativo , (3980:) receptor olfativo 212 (HTPCRH07); (3981:) receptor olfativo 2L3; (3982:) receptor olfativo 2L5 (OR1-53 receptor olfativo ); (3983:) receptor olfativo 2L8 (OR1-46 receptor olfativo ); (3984:) receptor olfativo 2M1 (proteina olfativa similar al receptor de JCG10) (OST037); (3985:) receptor olfativo 2M2 (OST423); (3986:) receptor olfativo 2M3 (OR1-54 receptor olfativo ); (3987:) receptor olfativo 2M4 (TPCR100 receptor olfativo) (OST710) (HTPCRX18) (receptor olfativo OR1-SS); (3988:) receptor olfativo 2M7 (OR1-58 receptor olfativo ); (3989:) olfativa 2S2 receptor (receptor olfativo OR9-3); (3990:) receptor olfativo 2T1 (receptor olfativo 1-25) (OR1-25) (receptor olfativo OR1--61); (3991 :) olfativa 2T10 receptor (OR1-64 receptor olfativo ); (3992:) olfativa 2T11 receptor (OR1 -65 receptor olfativo); (3993:) olfativa 2T12 receptor (OR1-57 receptor olfativo); (3994:) receptor olfativo 2T2 (OR143 receptor olfativo ); (3995:) olfativa 2T27 receptor (OR1-67 receptor olfativo ); (3996:) 2T29 receptor olfativo ; (3997:) receptor olfativo 2T3; (3998:) olfativa 2T33 receptor (OR1 -56 receptor olfativo ); (3999:) olfativa 2T34 receptor (OR1-63 receptor olfativo); (4000:) olfativa 2T35 receptor (OR1--66 receptor olfativo); (4001:) receptor olfativo 2T4 (OR1 -60 receptor olfativo ); (4002:) receptor olfativo 2T5 (OR1 -62 receptor olfativo ); (4003:) receptor olfativo 2T6 (OSn03); (4004:) olfativa 2V2 receptor (receptor olfativo OR5-3); (4005:) receptor olfativo 2\lV1 (Hs6M1-15); (4006:) receptor olfativo 2W3 (OR1-49 receptor olfativo ); (4007:) receptor olfativo 2Y1 (receptor olfativo OR5-2); (4008:) receptor olfativo 2Z1 (receptor olfativo OR19-4); (4009:) receptor olfativo 3A 1 (receptor olfativo 17-40) (OR17-40); (4010:) receptor olfativo 3A2 (receptor olfativo 17-228) (OR17-228); (4011 :) receptor olfativo 3A3 (receptor olfativo 17-201) (OR17 -201 ); (4012:) receptor olfativo 3M (receptor olfativo 17-24) (OR17-24); (4013:) receptor olfativo 4A15 (OR11-118 receptor olfativo ); (4014:) receptor olfativo 4A 16 (OR11117 receptor olfativo ); (4015:) receptor olfativo 4A4 (OR11 -107 receptor olfativo ); (4016:) receptor olfativo 4A47 (OR11-113 receptor olfativo ); (4017:) receptor olfativo 4A5 (OR11-111 receptor olfativo ); (4018:) receptor olfativo 481 (OST208) (receptor olfativo OR11 -106); (4019:) receptor olfativo 4C11 (receptor olfativo OR11 136); (4020:) receptor olfativo 4C12 (receptor olfativo OR11-259); (4021 :) receptor olfativo 4C13 (receptor olfativo OR11-260); (4022:) receptor olfativo 4C15 (olfativa OR11 -127 receptor) (Olfactor y receptor OR11-134); (4023:) receptor olfativo 4C16 (receptor olfativo OR11-135); (4024:) receptor olfativo 4C3 (OR11-98 receptor olfativo ); (4025:) receptor olfativo 4C5 (OR11-99 receptor olfativo ); (4026:) receptor olfativo 4C6 (OR11-138 receptor olfativo ); (4027:) receptor olfativo 401 (olfativa TPCR16 receptor); (4028:) receptor olfativo 4010 (receptor olfativo OR11-251); (4029:) receptor olfativo 4011; (4030:) receptor olfativo 4d2 (olfativa OR17-24 receptor) (B-limfocitomembrana BC2009 proteína); (4031 :) receptor olfativo 405 (OR11-276 receptor olfativo); (4032:) receptor olfativo 406 (OR11 -250 receptor olfativo); (4033:) receptor olfativo 409 (OR11 -253 receptor olfativo ); (4034:) receptor olfativo 4E2 (OR14-42 receptor olfativo ); (4035:) receptor olfativo 4F14; (4036:) receptor olfativo 4F15; (4037:) receptor olfativo 4F17; (4038:) olfativa 4F29 receptor (receptor olfativo OR1-1); (4039:) receptor olfativo 4F3; (4040:) olfativa 4F4 receptor (HS14a-1.A) (receptor olfativo OR19-3); (4041 :) receptor olfativo 4F5; (4042:) receptor olfativo 4F6; (4043:) receptor olfativo 4H12; (4044:) 4K1 receptor olfativo, (4045:) receptor olfativo 4K13 (OR14-27 receptor olfativo ); (4046:) receptor olfativo 4K14 (OR1 4-22 receptor olfativo ); (4047:) 4K15 receptor olfativo ; (4048:) 4K17 receptor olfativo ; (4049:) 4K2 receptor olfativo ; (4050:) 4K3 receptor olfativo; (4051:) 4K5 receptor olfativo ; (4052:) receptor olfativo 4L 1 (OR14-28 receptor olfativo ); (4053:) receptor olfativo 4M1 ; (4054:) receptor olfativo 4M2; (4055:) receptor olfativo 4N2 (receptor olfativo OR14-8); (4056:) receptor olfativo 4N4; (4057:) receptor olfativo 4N5 (OR14-33 receptor olfativo ); (4058:) receptor olfativo 4P4; (4059:) olfativa 4Q3 receptor (receptor olfativo OR14-3); (4060:) receptor olfativo 4S1 , (4061:) receptor olfativo 4S2; (4062:) 4X1 receptor olfativo ; (4063:) 4X2 receptor olfativo; (4064:) receptor olfativo 51A2; (4065:) receptor olfativo 51A4; (4066:) receptor olfativo 51A7; (4067 :) receptor olfativo 51 82 (HOR5'beta3 receptor de odorizantes); (4068:) olfativa 5184 receptor (HOR5'beta1 receptor de odorizantes); (4069:) olfativa 5185 receptor (odorante HOR5'beta5 receptor) (Olfactor y receptor OR11-37); (4070:) olfativa 5185 receptor (HOR5'beta6 receptor de odorizantes); (4071 :) receptor olfativo 5101 (receptor olfativo OR11 -14); 5(3654 :) precursor Nardilysin (N-arginine convertase dibasic) (NRDconvertase) (NRD-C); (3655 :) Dibasic N-arginine convertase [Homo sapiens); (3656 :) Natriuretic precursor of peptide A [Homo sapiens); (3657 :) precursor of natriuretic peptide 8 preprotein [Homo sapiensJ; (3658 :) Natriuretic Peptide Receptor A (NPR-A); (3659 :) Natriuretic Guanylate Alcyclase A peptide receptor (atrion-atriuretic A receptor peptide) [Homo sapiens); (3660 :) precursor b natriuretic peptide receptor [Homo sapiens); (3661 :) Natural cytotoxicity of activation of the precursor receptor 1 (Protein related to p46 natural killer cell) (NKp46) (hNKp46) (NKp46) (NK cell activation receptor) (homologous 94 lymphocyte antigen) (CD335 antigen); (3662 :) Natural cytotoxicity of activation of the precursor receptor 2 (Protein related to p44 natural killer cell) (NKp44) (NKp44) (activation of NK cell receptor) (homologous 95 antigen lymphocytes) (CD336 antigen); (3663 :) natural cytotoxicity of activation of the precursor receptor 3 (natural killer cell protein related to p30-) (NKp30) (NKp30) (antigen Cd337); (3664 :) natural killer cells receptor 284 precursor (NKR2B4) (NK type cell protein Ireceptor 284) (H2B4) (Cd244 antigen) (activation of NK ligand inducing cells) (nails); (3665 :) natural killer cells antigen Cd94 (NK cell receptor) (natural killer cells member D subfamily receptor 1 cell lectin) (KP43); (3666 :) N-cadherin; (3667 :) NCUBEl [Homo sapiens); (3668 :) N-deacetylasalN-sulfotransferase (glucosaminyl heparan) 2 [Homo sapiens); (3669 :) NDUFSl protein [Homo sapiens]; (3670 :) Nedd4 E3 ubiquitin ligase protein WWPl (WW domain containing Protein 1) (Protein 5) (AIP5) Interactive Atropine 1; (3671 :) NEDD4-like E3 ubiquitin-protein WWP2 ligase (WW domain containing protein 2) (interacting protein atrophin 2 1-) (AIP2); (3672 :) NEDD8 precursor (Nedd8 ubiquitin-like protein) (Neddilin); (3673 :) NEDD8-activation of the enzyme The catalytic subunit (ubiquitin-aclivatingenzyme 3) (NEDD8 activation enzyme El C) (ubiquitin activation enzyme El C); (3674 :) NEDD8-enzyme activation The regulatory subunit (Protein 1) (precursor to beta amyloid in binding proteins Protein 1.59 kDa) (APP-BP1) (Protein protooncogene 1) (HPP1) Arn iloid Protein binding; (3675 :) Nedd8 hUba3 activation enzyme [Hamo sapiens); (3676 :) NEDD8-conjugating enzyme [Hamo sapiens); (3677 :) Nedd8-hUbc12 enzyme conjugation [Homo sapiens]; (3678 :) NEDD8-enzyme conjugation NCE2 [Homo sapiens); (3679 :) NEDD8-enzyme conjugation Ubc12 (ubiquitin-enzyme conjugation E2 M) (NEDD8 protein ligase) (Carrier protein NEDD8); (3680 :) Nef associated with protein 1 [Homo sapiens); (3681 :) nei endonuclease Vlll-1 [Homo sapiens]; (3682 :) nei 2 [Homo sapiens]; (3683 :) Acetylcholine receptor nicotinic nematode (nAChR); (3684 :) neo-poly A) polymerase «(Homo sapiens); (3685 :) nephrine [Homo sapiens); (3686 :) nerve growth factor (NGF); (3687 :) precursor DCC receptor Netrin (DCC tumor suppressor protein) (colorectal cancer suppressor); (3688 :) Netrin precursor UNC5A receptor (Unc-5 homolog A) (Unc-5 homolog 1); (3689 :) UntrSB receptor precursor netrin (Unc-5 homologue B) (Unc-S homologue 2) (pS3 regulated death receptor and protein of life 1); (3690 :) Netrin precursor UNC5C receptor (Unc-5 homolog C) (Unc-5 homolog 3); (3691 :) UNC5D precursor Netrin receptor (Unc-5 homologue O) (Unc-5 homologue 4); (3692 :) cell-derived dendrite regulatory neural mother (Homo sapiens); (3693 :) neural chain protein (NTP); (Protein 3,694 :) neuralized 2; (3695 :) neuraminidase; (3696 :) precursor neuraminidase [Oven sapiens); (3697 :) apoptosis protease-related neuroblastoma [Homo sapiens]; (3698 :) neuroendocrine convertase 1 precursor (NEC 1) (PC1) (Prohormone convertase 1) (Protein convertase 1); (3699 :) neuroendocrine convertase 2 precursor (NEC 2) (PC2) (Prohormone convertase 2) (Protein convertase 2) (endoprotease KEX2 2); (3700 :) Neurofibromin (Protein related to Neurofibromatosis-NF-1) [Contains: same, in which said reagent is form a neurofibromin 1 [Homo sapiens); (3702 :) Isotorma to neurofibromin 2 {Homo sapiens]; (3703 :) neurofilaments, 68kDa light polypeptide [Homo sapiens]; (3704 :) ~ neurogenic locus notch homologous protein precursor 1 (Notch 1) (HN1) (Notch translocation associated protein TAN-l) (Contains :) Notch 1 extracellular truncation; Notch 1 intracellular domain) _ "; (3705 :) ~ 2 neurogenic precursor locus notch homologous protein (NotcH2) (HN2) Contains :) NotcH2 extracellular truncation; NotcH2 intracellular domain) _"; (3706 :) "Neurogenic locus notch protein homolog 3 precursor (NotcH3) [Contains :) NotcH3 extracellular truncation; NotcH3 intracellular domain]."; (3707 :) "4 neurogenic precursor locus notch homologous protein (NotcH4) (hNotcH4) [Contains :) NotcH4 extracellular truncation; Notch domain 4intracellular)."; (3708 :) NK1 neuroquinine receptor; (3709 :) NK2 neuroquinine receptor; (3710 :) NK3 neuroquinine receptor; (3711 :) Neuromedin K receptor (NKR) (neuroquinine receptor B) (NK-3 receptor) (NK-3R) (tachykinin 3 receptor); (3712 :) Neuromedin U receptor 1 (NMU-R1) (G-receptor coupled to protein 66) (G-receptor coupled to FM-3 protein); (3713 :) Neuromedin U receptor 2 (NMU-R2) (G-receptor coupled to TGR-1 protein) (G-receptor coupled to FM-4 protein); (371 4 :) Neuromedin-8 receptor (NMB-R) (Neuromedin receptor bombesin of preference B); (3715 :) neuronal acetylcholine receptor precursor protein subunit alfal0 (nicotinic acetylcholine receptor alpha 10 subunit) (alfal0 nAChR); (3716 :) Neuronal acetylcholine receptor subunit of the alpha-3 precursor protein; (3717 :) Neuronal subunit of the precursor protein a of the acetylcholine receptor alpha-S; (3718 :) neuronal acetylcholine receptor protein subunit precursor alpha6; (3719 :) neuronal acetylcholine precursor alpha-9 subunit receptor protein (nicotinic acetylcholine alpha 9 subunit receptor) (nAChR alpha 9); (3720 :) neuronal nicotinic acetylcholine receptor (nAChR); (3721 :) neuronal pentraxin receptor; (3722 :) neuronal tryptophan hydroxylase Homo sapiens); (Receiver 3723 :) NOR-l-human derivative neuron; (3724 :) FF receptor 1 neuropeptide (protein-coupled G-receptor 147) (related RFamide-peptide receptor 0T7T022); (3725 :) FF receptor 2 neuropeptide (GPA receptor coupled neuropeptide) (G-protein coupled receptor 74) (GL protein coupled HLWAR77 receptor); (3726 :) S neuropeptide receptor (G-protein coupled receptor 154) (G protein coupled-receptor for susceptibility asthma suscep-) (G-protein coupled receptor PGRI4); (3727 :) The neuropeptide Y receptor type 1 (NPY1-R); (3728 :) The neuropeptide Y receptor type 2 (NPY2-R) (NPY-Y2 receptor); (3729 :) The neuropeptide Y receptor type 4 (NPY4-R) (pancreatic receptor polypeptide 1) (PP1); (3730 :) The neuropeptide Y receptor type 5 (NPY5-R) (NPYV5 receptor) (Y5 receptor) (NPYY5); (3731 :) The neuropeptide Y Y1 receptor (NPY Y1 R); (3732 :) The neuropeptide Y2 Receptor (NPY Y2R); (3733 :) The neuropeptide Y4 Receptor (NPY Y4R); (3734 :) The neuropeptide Y5 Receptor (NPY YSR); (3735 :) Neuropeptides -BNo / type 1 receptor (G-protein receptor 7 coupled); (3736 :) BfW type 2 receptor neuropeptides (G-receptor 8 coupled protein); (3737 :) neuropilin and tolloid protein 1 precursor (Brain-specific transmembrane protein containing 2 CUB and 1 LDL receptor class Adominios protein class 1); (3738 :) neuropilin and tolloid protein 2 precursor (Transmembrane-specific brain protein containing 2 CUB and 1 LOL receptor class A protein domains 2); (3739 :) precursor neuropilin-1 (Vascular endothelial cell growth factor 165feceptor) (Cd304 antigen); (3740 :) neuropilin-2 factor 165 receptor 2) precursor (vascular endothelial cell growth; (3741 :) neurotensin receptor; (3742 :) type 1 neurotensin receptor (NT-R-1) (high affinity neurotensin receptor insensitive levocabastine) (NTRH); (3743 :) type 2 receptor neurotensin (NT-R-2) (sensitive receptor levocabastineneurotensin) (NTR2 receptor); (3744 :) neurotensin-neuromedin N preprotein [Homo sapiens]; (Production accelerator of 3745 :) neurotrophic factor; (3746 :) Neurotrophic receptor tyrosine kinase 1 (NTRK1); (3747 :) neurotrophic receptor tyrosine kinase 2 (NTRK2); (3748 :) neurotrophin 5 preprotein [Homo sapiens]; (3749 :) neurotripsin precursor [Homo sapiens]; (3750 :) Neutral alpha-glucosidase AB precursor (alpha glucosidase subunit 11); (3751 :) Neutral transporter of amino acids B (O) (ATB (O)) (sodium-dependentneutral amino acids type conveyor 2) (RO 114 type of ape Dretrovirus receptor) (baboon M7 receptor virus); (3752 :) Neutral ceramidase (NCDase) (NCDase) (acylphingosine deacylase 2) (N-acylphingosine amidohydrolase 2) (BCDase) (LCDase) (HCO) [Contains :) Neutral soluble form ceramidase]; (3753 :) Neutral dopeptidase ES- (NEP); (3754 :) neutral sphingomyelinase (nSMasa); (3755 :) Cathepsin G neutrophils; (3756 :) Neu-precursor trophil collagenase (matrix metalloproteinase-8) (MMP-8) (PMNL collagenase) (PMNL-CL); (Cytosol factor 3757 :) neutrophils 4 (NCF-4) (NAOPH oxidasafactor 4 neutrophils) (p40phox) (p40phox); (3758 :) Neutrophil tosolic factor Cy-1 [Oven sapiens]; (3759 :) neutrophil cytosolic factor 4 (40 kD) isoform 1 [Homo sapiens]; (3760 :) neutrophil cytosolic factor 4 (40 kD) isoform 2 [Oven sapiens]; (3761 :) Neutrophil elastase; (3762 :) NFS1 nitrogen fixation 1 [Oven sapiens); (3763 :) "Iiasa NglicosilasafDNA [Includes :) 8-oxoguanin DNA glycosylase; DNA (apurinic or apirimidinic site) lyase (AP lyase») _ "; (3764 :) Niacin Receiver; (Precursor 3765 :) nicastrina; (3766 :) NICE-5 protein [Homo sapiens); (3767 :) Nicotinamide adenine dinucleotide synthetase (NAO); (3768 :) nicotinamide mononucleotide adenylyl transferase [Oven sapiens); (3769 :) Mononucleotide mononucleotide adenyltransferase 1 (NMNadenyloyltransferase 1); (3770 :) Mononucleotide nicotinamide adenyltransferase 2 isoform 1 [Oven sapiens]; (3771 :) Nicotinamide adenyltransferase 2 isoform 2 [Homo sapiens) mooonucleotide; (3772 :) nucleotide nicotinamide adenyltransferase 1 [Oven sapiens); (3773 :) nucleotide nicotinamide adenyltransferase 3 (Oven sapiens); (3774 :) nicotinamide riboside kinase 1 (Oven sapiens); (3775 :) Nicotinamide riboside kinase 2 (integrin beta-1-Binding protein 3) (Binding protein integrin muscle) (MIBP); (3776 :) nicotine measure riboside kinase 2 (Oven sapiens); (3777 :) nicotinic acid receptor 1 (coupled to G-protein 109A receptor) (coupled to G-protein HM74A receptor); (3778 :) nicotinic acid receptor 2 (coupled to G-protein 109B receptor) (G-receptor coupled to HM74 protein) (coupled to G-protein receptor HM74B); (3779 :) nicotinic receptor; (Protein that co-has the 3780 domain :) NIFU N-terminal, mitochondrial precursor (NIFU protein) (iron-sulfur enzyme cluster assembly ISCU); (3781 :) Nitric oxide Neutralizer; (3782 :) nitric oxide synthase (NOS); (3783 :) nitric oxide synthase 1 (neuronal) [Sapiensj oven; (3784 :) nitric oxide synthase 2A isoform 1 [Sapiensj oven; (3785 :) nitric oxide synthase 2A isoform 2 (Oven sapiensj; (3786 :) nitric oxide synthase 3 (endothelial cells) (Oven sapiens); (3787 :) nitric oxide synthase traffic isoform 1 [Oven sapiensj; (3788 :) oxide nitric synthase traffic isoform 2 [Oven sapiens); (3789 :) nitric oxide synthase, inducible (NOS type 11) (inducible NO synthase) (inducible NOS) (iNOS) (NOS hepatocytes) (HEP-NOS); (3790 :) nitric oxide synthase; (3791:) - nitric oxide synthase IIC (NOS type 11 C) (NOSllc); (3792 :) nitric oxide synthase, brain (NOS type 1) (NOS neuronal) (N-NOS) (nNOS) (constitutive NOS) (NC-NOS) (bNOS); (3793:) - nitric oxide synthase, endothelial (EC-NOS) (NOS type 111) (NOSIII) (NOS endothelial) (eNOS) (constitutive NOS) (cNOS); (3794 :) NKG2-AfNKG2-B type 11 integral membrane protein (NKG2-AfB activation of NK receptor) (NK receptor of cell A) (C0159 antigen); (3795 :) NKG2-C type 11 integral membrane protein (NKG2-C-activation NKreceptor) (NK C cell receptor) (Cd159c antigen); (3796 :) NKG2-D type 11 integral membrane protein (NKG2-D-activation NKreceptor) (NK D cell receptor) (Killer lectin member cell subfamily receptor K 1) (Cd314 antigen); (3797 :) NKG2-E type 11 integral membrane protein (NKG2-E-activation NKreceptor) (NK E-cell receptor); (3798 :) NKG2-F type 11 integral membrane protein (NKG2-F-aclivation NKreceptor) (NK F cell receptor); (3799 :) N-kinase; (3800 protein :) NME1-NME2 [Sapiensj oven; (3801 :) N-methyl purine DNA-g licosylase [Oven sapiens]; (3802 :) N-methyl-D-aspartate (NMOA) receptor: (3803 :) N-methylpurine-AON glycosylase isoform a [Homo sapiens]: (3804 :) N-methylopurine-AON glycosylase isofOfma b [Homo sapiensj: (3805 :) Nmethylpurine-DNA glycosylase isoform c [Homo sapiensj; (3806 :) Nmiristoyltransferase 1 [Oven sapiensj; (3807 :) nociceptin receptor (orphanin FQ receptor) (Kappa type 3 opioid receptor) (KOR-3); (3808 :) NOD2 (CARD15) Receiver; (3809 :) non-canon conjugation to ubiquitin Enzyme 1 (NCUBE1) [Oven sapiensj; (3810 :) nonfunctional alpha (1, 2) -fucosyltransferase [Homo sapiens]; (3811 :) non-metastatic cells 1, the protein (NM23A) expressed in the isoform a [Homo sapiens); (3812 :) non-metastatic cells 1, the protein (NM23A) expressed in isofonna b Oven sapiensj; (3813 :) non-metastatic cells 2, protein (NM23B) expressed in [Hamo sapiens]; (From the reuptake of norepinephrine 3814 :); (3815 :) Notch-1 protein; (3816 :) November precursor Homo sapiens]: (3817 :) new enzyme from uniÓfl to AMP- [Homo sapiens]: (3818 :) new protein [Oven sapiens]: (3819 :) N-sulfoglucosamine sulfohydrolase (sulfamidase) [ Homo sapiens]; (3820 :) Nsulfoglucosamine sulfohydrolase [Homo sapiens]; (3821 :) N-sulfoglucosamine sulfohydrolase precursor (Sulfoglucosaminesulfamidase) (Sulphamidase); (3822 :) NT-3 receptor precursor growth factor (neurolrophic receptor tyrosine kinase type 3) (TrkC tyrosine kinase) (gp145-TrkC) (TrkC); (3823 :) Nterminal Asn amidasa {Oven sapiens]; (3824 :) endonuclease nth 111-1 {Oven sapiens]; (3825 :) N-Type Calcium Channel Blocker (NCCB); (3826 :) Nuak SNF1 kinase 1 family (related AMPK-protein kinase 5); (3827 :) Nuak family SNF1 kinase 2 (kinase challenged with SNFlIAMP kinase) (SNARK); (3828 :) nuclear factor (derived from erythroid 2) -com02 [Oven sapiens]; (3829 :) nuclear factor kappa-B, subunit 1 [Oven sapiens]; (3830 :) nuclear factor Kappa B (NF-kB); (3831 :) OB1 nuclear receptor (Nuclear receptor 0AX.-1) (OSSAHC criti-calregion on protein X chromosome 1); (3832 :) ORb2 nuclear receptor (nuclear SHP receptor) (Small heterodimer partner); (3833 :) nucleaR3 receptor coactivator (NCoA-3) (thyroid activator receptor hormone molecule 1) (TRAM-1) (ACTR) (Associated coactivator receptor 3) (RAC-3) (amplified in cancer-1 breast protein ) (AIB -1) (Coactivating steroid receptor protein 3) (SRC-3) (CBP-interacting protein) (pCIP); (3834 :) nuclear receptor interaction protein 1 [Oven sapiens); (3835 :) ROR-alpha nuclear receptor (RZR-alpha nuclear receptor); (3836 :) ROR-beta nuclear receptor (RZR-beta nuclear receptor); (3837 :) ROR-gamma nuclear receptor (RZR- nuclear gamma receptor); (3838 :) receptor subfamily is nuclear 1, group H, member 4 {Horno sapiens]; (3839 :) nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1 isotorma alfa [Oven sapiens); (3840 :) receptor subfamily is nuclear 3, group C, member 1 beta isoform [Oven sapiens); (3841 :) nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1 gamma isoform [Oven sapiens); (3842 :) receptor subfamily nucleas 5, group A, member 1 [Oven sapiens); (3843 :) nuclear receptor subfamily 5, group A, member 2 isoform 1 [Oven sapiens]; (3844 :) nuclear receptor subfamily 5, group A, member 2 isoform 2 [Oven sapiens); (3845 :) GU2 nucleolar protein (Sapiens oven); (3846 :) nucleolin; (3847 :) nucleoside diphosphate kinase A (NOK A) (NOP kinase A) (associated metastatic tumor protein) (metastasis inhibition factor nm23) (nm23-Hl) (A-activated granzyme or Nase) (GAAO); (3848 :) nucleoside diphosphate kinase B (NOK B) (NoP kinase B) (nm23-H2) (C-myc purine-binding transcription factor PUF); (3849 :) nucleoside reverse transcriptase (NRTI); (3850 :) ~ nucleotide binding protein; NBP [Oven sapiens). ~; (3851 :) NUolX motif type 14 {Oven sapiens]; (3852 :) NUolX type motif 1 isoform at p18 [Oven sapiens); (3853 :) NUolX type motif 1 isoform to P22 [Oven sapiens); (3854 :) NUolX type motif 2 [Oven sapiens]; (3855 :) 06-alkylguanine-AoN alkyltransferase (AGT); (3856 :) 0-6methyl9uanine-AON methyltransferase; (3857 :) OB-Cadherina; (3858 :) olfactory 10A1 receptor (olfactory receptor 11-403) (OR11-403); (3859 :) olfactory receptor 10A3 (HTPCRX12); (3860 :) olfactory receptor 10A4 (HP2) (olfactory protein JCG5 receptor); (3861 :) olfactory receptor 10a5 (HP3) (olfactory protein JCG6 receptor); (3862 :) olfactory receptor 10A6; (3863 :) 10A7 olfactory receptor; (3864 :) 10Aol olfactory receptor; (3865 :) olfactory 10AGl receptor (OR11-160 olfactory receptor); (3866 :) olfactory receptor 10C1 (Hs6M1-17); (3867 :) 1004 olfactory receptor; (3868 :) 10G2 olfactory receptor; (3869 :) olfactory 10G3 receptor (OR14-40 olfactory receptor); (3870 :) olfactory 10G4 receptor (OR11-278 olfactory receptor); (3871 :) olfactory 10G6 receptor (OR11-280 olfactory receptor); (3872 :) 10G7 olfactory receptor; (3873 :) olfactory 10G8 receptor (OR11-282 olfactory receptor); (3874 :) 10G9 olfactory receptor; (3875 :) 10H1 olfactory receptor, (3876 :) 10H2 olfactory receptor; (3877 :) 10H3 olfactory receptor; (3878 :) 10H4 olfactory receptor; (3879 :) 10H5 olfactory receptor; (3880 :) olfactory receptor 10J1 (olfactory similar to the HGMP07J protein receptor) (olfactory receptor OR1-26); (3881 :) olfactory receptor 10J3; (3882 :) olfactory receptor 10J5; (3883 :) olfactory receptor 10J6; (3884 :) olfactory receptor 10K1, (3885 :) olfactory receptor 10K2 (olfactory receptor ORl-4); (3886 :) olfactory 10P1 receptor (olfactory receptor OR12-7); (3887 :) 10Q1 olfactory receptor; (3888 :) 10R2 olfactory receptor; (3889 :) 10S1 olfactory receptor; (3890 :) olfactory receptor 10T2 (olfactory OR1 -3 receptor); (3891 :) 10V1 olfactory receptor; (3892 :) olfactory receptor 10W1 (olfactory receptor OR11 -236); (3893 :) olfactory 10X1 receptor (OR1-14 olfactory receptor); (3894 :) 10Z1 olfactory receptor; (3895 :) 11A1 olfactory receptor (Hs6M1 -18); (3896 :) 11 G2 olfactory receptor; (3897 :) 11 H 1 olfactory receptor (22-1 olfactory receptor) (OR22-1); (3898 :) olfactory receptor 11 H4 (olfactory OR14-36 receptor); (3899 :) olfactory receptor 11 H6 (olfactory OR14-35 receptor); (3900 :) olfactory receptor l1Ll, (3901 :) olfactory receptor 1202 (Hs6Ml-20); (3902 :) 1203 olfactory receptor (Hs6M1-27); (3903 :) olfactory 13A1 receptor (olfactory receptor OR10-3); (3904 :) 13C2 olfactory receptor; (3905 :) 13C3 olfactory receptor; (3906 :) 13C4 olfactory receptor; (3907 :) 13C5 olfactory receptor; (3908 :) 13C8 olfactory receptor; (3909 :) 13C9 olfactory receptor; (3910 :) 1301 olfactory receptor; (3911 :) 13F1 olfactory receptor; (3912 :) 13G1 olfactory receptor; (3913 :) olfactory receptor 13H1, (3914 :) olfactory receptor 13Jl, (3915 :) olfactory receptor l A 1 (olfactory receptor 17-7) (OR17-7) (olfactory receptor OR17-11); (3916 :) olfactory receptor 1A2 (olfactory receptor 17-6) (OR17-6) (olfactory receptor OR17-10); (3917 :) olfactory receptor 1B1 (olfactory receptor 9-8) (OR9-B) (Olfactor and receptor OR9-26); (3918 :) olfactory receptor 1C1 (TPCR27 olfactory receptor) (Olfactor and receptor OR1-42); (3919 :) olfactory receptor 102 (olfactory similar to the HGMP07E protein receptor) (olfactory receptor 17-4) (OR17-4); (3920 :) olfactory receptor 104 (olfactory receptor 17-30) (OR17-30); (3921 :) olfactory receptor 105 (olfactory receptor 17-31) (OR1731); (3922 :) olfactory receptor l (olfactory receptor HGMP07J protein) (olfactory receptor 17-2117-32) (OR17-2) (OR17-32) (Olfactor and receptor 13-66) (OR13-66) (olfactory receptor 5 -85) (OR5-85); (3923 :) olfactory 1 Receptor (olfactory receptor 17-93 / 17-135 / 17-136) (OR17-93) (OR17-135) (OR17-136); (3924 :) olfactory 1F1 receptor (olfactory receptor 16-35) (OR16-35) (olfactory receptor OR16-4); (3925 :) olfactory 1 F10 receptor (olfactory receptor 3-145) (OR3-145); (3926 :) olfactory F12 receptor (Hs6M1 -35P); (3927 :) 1F2 olfactory receptor (OLFmf2); (3928 :) 1Gl olfactory receptor (olfactory receptor 17-209) (OR17-209); (3929 :) olfactory receptor 111 (olfactory receptor 1920) (OR19-20); (3930 :) olfactory receptor 1J1 (OR9-18 olfactory receptor); (3931 :) olfactory receptor 1J2 (OST044) (HSA5) (HTPCRX15) (Olfactor and receiver OR9-19); (3932 :) olfactory receptor 1J4 (HTPCRX01) (olfactory receptor OR9-21); (3933 :) 1K1 olfactory receptor, (3934 :) olfactory receptor lL1 (olfactory receptor 9-C) (OR9-C); (3935 :) olfactory receptor 1 L3 (olfactory receptor 9-0) (OR9-o) (Olfactor and receiver OR9-28); (3936 :) olfactory receptor 1 L4 (olfactory receptor 9-E) (OR9-E) (OST046); (3937 :) 1L6 olfactory receptor; (3938 :) 1L8 olfactory receptor (OR9-24 olfactory receptor); (3939 :) 1M1 olfactory receptor (olfactory receptor 19-6) (OR19-6); (3940 :) olfactory receptor 1N1 (olfactory receptor 1-26) (OR1-26) (olfactory receptor 1N3) (olfactory receptor OR9-22); (3941 :) 1N2 olfactory receptor; (3942 :) olfactory 101 receptor (olfactory receptor TPCR106) (Olfactor and receptor 9-A) (OR9-A) (OST226) (olfactory receptor OR9-25); (3943 :) 1S1 olfactory receptor, (3944 :) 1S2 olfactory receptor; (3945 :) 2A12 olfactory receptor; (3946 :) 2A14 olfactory receptor (OST182); (3947 :) 2A2 olfactory receptor (OR7-11 olfactory receptor); (3948 :) olfactory receptor 2A4 (OR6-37 olfactory receptor); (3949 :) 2A42 olfactory receptor; (3950 :) olfactory receptor 2AS (olfactory receptor 7-138f7-141) (OR7-138) (OR7-141); (3951 :) 2A7 olfactory receptor; (3952 :) toria receiver Olfac2AE1; (3953 :) olfactory 2AG1 receptor (HT3); (3954 :) 2AJ1 olfactory receptor; (3955 :) olfactory 2AK2 receptor (OR147 olfactory receptor); (3956 :) olfactory 2AP1 receptor (olfactory receptor OR12-9); (3957 :) olfactory receptor 2B11, (3958 :) olfactory receptor 2B2 (olfactory receptor 6-1) (OR6-1) (Hs6M1 -10); (3959 :) olfactory receptor 2B3 (olfactory receptor 6-4) (OR6-4) (Olfactor and receptor OR6-14) (Hs6M1 -1); (3960 :) olfactory receptor 286 (olfactory receptor 631) (OR6-31) (olfactory receptor 5-40) (OR5-40) (Hs6M1-32); (3961 :) olfactory receptor 288 (Hs6M1-29P); (3962 :) 2C1 olfactory receptor (OLFmF3); (3963 :) 2C3 olfactory receptor; (3964 :) olfactory receptor 202 (olfactory receptor 11-610) (OR11-610) (H82) (olfactory receptor OR11-88); (3965 :) 203 olfactory receptor; (3966 :) olfactory 2F1 receptor (olfactory protein similar to the OLF3 receptor); (3967 :) olfactory 2F2 receptor (olfactory receptor 7-1) (OR71) (Olfactor and receptor OR7-6); (3968 :) 2G2 olfactory receptor (OR1-32 olfactory receptor); (3969 :) 2G3 olfactory receptor (OR1 -33 olfactory receptor); (3970 :) 2G6 olfactory receptor; (3971 :) olfactory receptor 2H1 (Hs6M1-16) (olfactory receptor 6-2) (OR6-2) (OLFR42A-9004.14f9026,2); (3972 :) 2H2 olfactory receptor (Hs6M1-12) (olfactory similar to the FAT1 1 protein receptor); (3973 :) 2H7 olfactory receptor (OLFR42B-9079.6); (3974 :) 211 olfactory receptor; (3975 :) olfactory receptor 2J1 (olfactory receptor 6-5) (OR6--5) (Hs6M1-4); (3976 :) olfactory receptor 2J2 (olfactory receptor 6--8) (OR6-8) (Hs6M1-6); (3977 :) olfactory receptor 2J3 (olfactory receptor 6-6) (OR6-6) (Hs6M13); (3978 :) Olfactory 2K2 receptor (HTPCRH06); (3979 :) 2L13 olfactory receptor, (3980 :) olfactory receptor 212 (HTPCRH07); (3981 :) 2L3 olfactory receptor; (3982 :) 2L5 olfactory receptor (OR1-53 olfactory receptor); (3983 :) 2L8 olfactory receptor (OR1-46 olfactory receptor); (3984 :) 2M1 olfactory receptor (olfactory protein similar to the JCG10 receptor) (OST037); (3985 :) 2M2 olfactory receptor (OST423); (3986 :) 2M3 olfactory receptor (OR1-54 olfactory receptor); (3987 :) 2M4 olfactory receptor (TPCR100 olfactory receptor) (OST710) (HTPCRX18) (olfactory receptor OR1-SS); (3988 :) 2M7 olfactory receptor (OR1-58 olfactory receptor); (3989 :) olfactory 2S2 receptor (olfactory receptor OR9-3); (3990 :) olfactory receptor 2T1 (olfactory receptor 1-25) (OR1-25) (olfactory receptor OR1--61); (3991 :) olfactory 2T10 receptor (OR1-64 olfactory receptor); (3992 :) olfactory 2T11 receptor (OR1 -65 olfactory receptor); (3993 :) olfactory 2T12 receptor (OR1-57 olfactory receptor); (3994 :) 2T2 olfactory receptor (OR143 olfactory receptor); (3995 :) olfactory 2T27 receptor (OR1-67 olfactory receptor); (3996 :) 2T29 olfactory receptor; (3997 :) 2T3 olfactory receptor; (3998 :) olfactory 2T33 receptor (OR1 -56 olfactory receptor); (3999 :) olfactory 2T34 receptor (OR1-63 olfactory receptor); (4000 :) olfactory 2T35 receptor (OR1--66 olfactory receptor); (4001 :) 2T4 olfactory receptor (OR1 -60 olfactory receptor); (4002 :) 2T5 olfactory receptor (OR1 -62 olfactory receptor); (4003 :) 2T6 olfactory receptor (OSn03); (4004 :) olfactory 2V2 receptor (olfactory receptor OR5-3); (4005 :) olfactory receptor 2 \ lV1 (Hs6M1-15); (4006 :) 2W3 olfactory receptor (OR1-49 olfactory receptor); (4007 :) olfactory receptor 2Y1 (olfactory receptor OR5-2); (4008 :) 2Z1 olfactory receptor (OR19-4 olfactory receptor); (4009 :) 3A 1 olfactory receptor (olfactory receptor 17-40) (OR17-40); (4010 :) olfactory receptor 3A2 (olfactory receptor 17-228) (OR17-228); (4011 :) olfactory receptor 3A3 (olfactory receptor 17-201) (OR17-201); (4012 :) 3M olfactory receptor (olfactory receptor 17-24) (OR17-24); (4013 :) olfactory receptor 4A15 (OR11-118 olfactory receptor); (4014 :) olfactory receptor 4A 16 (OR11117 olfactory receptor); (4015 :) olfactory receptor 4A4 (OR11 -107 olfactory receptor); (4016 :) olfactory receptor 4A47 (OR11-113 olfactory receptor); (4017 :) olfactory receptor 4A5 (OR11-111 olfactory receptor); (4018 :) olfactory receptor 481 (OST208) (olfactory receptor OR11 -106); (4019 :) olfactory receptor 4C11 (olfactory receptor OR11 136); (4020 :) olfactory receptor 4C12 (olfactory receptor OR11-259); (4021 :) olfactory receptor 4C13 (olfactory receptor OR11-260); (4022 :) olfactory receptor 4C15 (olfactory OR11 -127 receptor) (Olfactor and OR11-134 receptor); (4023 :) olfactory receptor 4C16 (olfactory receptor OR11-135); (4024 :) olfactory receptor 4C3 (OR11-98 olfactory receptor); (4025 :) olfactory receptor 4C5 (OR11-99 olfactory receptor); (4026 :) olfactory receptor 4C6 (OR11-138 olfactory receptor); (4027 :) olfactory receptor 401 (olfactory TPCR16 receptor); (4028 :) olfactory receptor 4010 (olfactory receptor OR11-251); (4029 :) 4011 olfactory receptor; (4030 :) olfactory receptor 4d2 (olfactory OR17-24 receptor) (B-lymphocytomembrane BC2009 protein); (4031 :) olfactory receptor 405 (OR11-276 olfactory receptor); (4032 :) olfactory receptor 406 (OR11 -250 olfactory receptor); (4033 :) olfactory receptor 409 (OR11 -253 olfactory receptor); (4034 :) olfactory receptor 4E2 (OR14-42 olfactory receptor); (4035 :) 4F14 olfactory receptor; (4036 :) olfactory receptor 4F15; (4037 :) 4F17 olfactory receptor; (4038 :) olfactory 4F29 receptor (olfactory receptor OR1-1); (4039 :) 4F3 olfactory receptor; (4040 :) olfactory 4F4 receptor (HS14a-1.A) (olfactory receptor OR19-3); (4041 :) 4F5 olfactory receptor; (4042 :) 4F6 olfactory receptor; (4043 :) 4H12 olfactory receptor; (4044 :) 4K1 olfactory receptor, (4045 :) olfactory receptor 4K13 (OR14-27 olfactory receptor); (4046 :) 4K14 olfactory receptor (OR1 4-22 olfactory receptor); (4047 :) 4K15 olfactory receptor; (4048 :) 4K17 olfactory receptor; (4049 :) 4K2 olfactory receptor; (4050 :) 4K3 olfactory receptor; (4051 :) 4K5 olfactory receptor; (4052 :) 4L 1 olfactory receptor (OR14-28 olfactory receptor); (4053 :) 4M1 olfactory receptor; (4054 :) 4M2 olfactory receptor; (4055 :) olfactory receptor 4N2 (olfactory receptor OR14-8); (4056 :) 4N4 olfactory receptor; (4057 :) 4N5 olfactory receptor (OR14-33 olfactory receptor); (4058 :) 4P4 olfactory receptor; (4059 :) olfactory 4Q3 receptor (olfactory receptor OR14-3); (4060 :) 4S1 olfactory receptor, (4061 :) 4S2 olfactory receptor; (4062 :) 4X1 olfactory receptor; (4063 :) 4X2 olfactory receptor; (4064 :) 51A2 olfactory receptor; (4065 :) 51A4 olfactory receptor; (4066 :) 51A7 olfactory receptor; (4067 :) olfactory receptor 51 82 (HOR5'beta3 odorizing receptor); (4068 :) olfactory 5184 receptor (HOR5'beta1 odorizer receptor); (4069 :) olfactory 5185 receptor (HOR5'beta5 receptor odorant) (Olfactor and OR11-37 receptor); (4070 :) olfactory 5185 receptor (HOR5'beta6 odorizing receptor); (4071 :) olfactory receptor 5101 (olfactory receptor OR11 -14); 5
SOSW
SSH.H
65 (4072:) 51E1 receptor olfativo , (4073:) receptor olfativo 51E2 (específico de la próstata G-proteína receptor acoplado) (HPRAJ); (4074:) 51F2 receptor olfativo; (4075:) 51G1 receptor olfativo ; (4076:) receptor olfativo 51 G2; (4077:) receptor olfativo 51H1, (4078:) receptor olfativo 5111 (HOR5'beta11 receptor de odorizantes) (Olfactor y receptor OR11-39); (4079:) receptor olfativo 5112 (HOR5'beta12 receptor de odorizantes) (Olfactor y receptor OR11-38); (4080:) receptor olfativo 51 L 1; (4081 :) 01-51M1 receptor de fábrica (HOR5'beta7 odorante receptor) (Olfactor y receptor OR11-40); (4082:) receptor olfativo 51Q1; (4083:) 51S1 receptor olfativo; (4084:) receptor olfativo 51T1, (4085:) olfatOfi051V1 receptor (HOR3'-beta1 odorante receptor) (Olfactor y receptor OR11-36); (4086:) olfativa 52A1 receptor (HPFHlOR) (odorante HOR3'-beta4 receptor); (4087:) olfativa 52A5 receptor (HOR3'-beta5 odorante receptor) (Olfactor y receptor OR11-33); (4088:) 52Rb2eceptor olfativo, (4089:) olfativa 5284 receptor (receptor olfativo OR11 -3); (4090:) receptor olfativo 5286; (4091 :) receptor olfativo 5201 (odorante receptor HORS'beta14) (Dlfactor y receptor OR11-43); (52E1 receptor 4092:) 01-fábrica; (4093:) 52Re2eceptor olfativo, (4094:) 52Re4eceptor olfativo, (4095:) 52E5 receptor olfativo , (4096:) 52E6 receptor olfativo ; (4097:) receptor olfativo 52E8 (receptor olfativo OR1'-54); (4098:) receptor fábrica 01-52H1 ; (4099:) receptor olfativo 5211; (4100:) receptor olfativo 5212; (4101:) receptor olfativo 52J3; (4102:) receptor olfativo 52K1; (4103:) receptor olfativo 52K2; (4104:) receptor olfativo 52L1, (4105:) receptor olfativo 52L2; (4106:) receptor olfativo 52M1 (OR11-11 receptor olfativo ); (4107:) receptor olfativo 52N1, (4108:) receptor olfativo 52N2; (4109:) receptor olfativo 52N4; (4110:) receptor olfativo 52N5; (4111:) receptor olfativo 52P1; (4112:) receptor olfativo 52R1; (4113:) receptor olfativo 52W1 (receptor olfativo ORI1-71); (4114:) receptor olfativo 56A1; (4115:) receptor olfativo 56A3; (4116:) receptor olfativo 56A4; (4117:) olfativa 56Rb1eceptor (OR11-65 receptor olfativo ); (4118:) 56Rb2eceptor olfativo; (4119:) 5684 receptor olfativo; (4120:) receptor olfativo SAl (OSTI81); (4121 :) receptor olfativo 5A2; (4122:) olfativa SAC2 receptor (HSA1); (4123:) receptor olfativo 5AK2; (4124:) receptor olfativo 5AK3; (4125:) olfativa 5AN1 receptor (OR11-244 receptor olfativo ); (4126:) receptor olfativo 5AP2; (4127:) receptor olfativo 5AR1; (4128:) olfativa 5AS1 receptor; (4129:) receptor olfativo 5AT1; (4130:) receptor olfativo 5AU1; (4131:) receptor olfativo SAV1; (4132:) 5AYl receptor olfativo ; (4133:) olfativa 5812 receptor (receptor olfativo OR11-241); (4134:) olfativa 5817 receptor (receptor olfativo OR11-237); (4135:) receptor olfativo 582 (OST073) (receptor olfativo ORII-240); (4136:) receptor olfativo 583 (ORII-239 receptor olfativo ); (4137:) receptor olfativo 58F1 , (4138:) receptor olfativo 5C1 (receptor olfativo 9-F) (OR9-F); (4139:) receptor olfativo 5013; (4140:) receptor olfativo 5014; (4141:) receptor olfativo 5016; (4142:) receptor olfativo 5018; (4143:) olfativa 5F 1 receptor (receptor olfativo 11-10) (ORll-l O); (4144:) receptor olfativo 5H2; (4145:) receptor olfativo 5H6; (4146:) olfativa 511 receptor (proteína olfativa similar al receptor de OLF1) (receptor olfativo OR11159); (4147:) receptor olfativo 5J2 (OR11-266 receptor olfativo ); (4148:) olfativa 5K1 receptor (HTPCRX10); (4149:) olfativa 5K2 receptor (receptor olfativo OR3-9); (4150:) receptor olfativo 5L 1 (OST262); (4151 :) receptor olfativo 5L2 (HTPCRXI6); (4152:) receptor olfativo 5Ml (OST050); (4153:) receptor olfativo 5Ml0 (ORII-207 receptor olfativo); (4154:) receptor olfativo 5Mll; (4155:) receptor olfativo 5M3 (ORII-191 receptor olfativo); (4156:) receptor olfativo 5M8 (OR11-194 receptor olfativo ); (4157:) receptor olfativo 5M9 (OR11-190 receptor olfativo ); (4158:) receptor olfativo 5P2 (proteína olfativa similar al receptor de JCG3); (4159:) receptor olfativo 5P3 (proteína olfativa similar al receptor de JCG1); (4160:) receptor olfativo 5Rl (ORII-185 receptor olfativo ); (4161:) receptor olfativo 5Tl (OR11-179 receptor olfativo ); (4162:) receptor olfativo 5T2; (4163:) receptor olfativo 5T3; (4164:) receptor olfativo 5U1 (olfativa OR6-25 receptor) (Hs6M1-28); (4165:) receptor olfativo 5V1 (Hs6M121); (4166:) receptor olfativo SW2 (OR11-155 receptor olfativo ); (4167:) receptor olfativo 6A2 (receptor olfativo 11-55) (ORII-55) (receptor hP2olfactor y); (4168:) receptor olfativo 681 (receptor olfativo 7-3) (OR7-3); (4169:) receptor olfativo 682 (receptor olfativo OR2-1); (4170:) receptor olfativo 683 (receptor olfativo OR2-2); (4171:) receptor olfativo 6Cl (OST267); (4172:) receptor olfativo 6C2 (HSA3); (4173:) receptor olfativo 6C3 (HSA8); (4174:) receptor olfativo 6C4; (4175:) olfativa 6F1 receptor (receptor olfativo OR1-38); (4176:) receptor olfativo 6Jl; (4177:) 6K2 receptor olfativo; (4178:) 6K3 receptor olfativo; (4179:) 6K6 receptor olfativo ; (4180:) receptor olfativo 6M1 (OR11-271 receptor olfativo ); (4181:) receptor olfativo 6N1, (4182:) receptor olfativo 6N2; (4183:) receptor olfativo 6P1 (ORI-12 receptor olfativo ); (4184:) 6Ql receptor olfativo; (4185:) receptor olfativo 6S1; (4186:) receptor olfativo 6T1, (4187:) 6V1 receptor olfativo, (4188:) receptor olfativo 001 (sdolf receptor olfativo ); (4189:) olfativa 6Xl receptor (receptor olfativo ORII-270); (4190:) receptor olfativo 6Yl (OR1-l1 receptor olfativo ); (4191:) receptor olfativo 7A10 (OST027) (receptor olfativo OR19-18); (4192:) receptor olfativo 7A17; (4193:) receptor olfativo 7A2; (4194:) receptor olfativo 7A5 (TPCR92 receptor olfativo ); (4195:) receptor olfativo 7C1 (TPCR86 receptor olfativo ); (4196:) receptor olfativo 7C2 (receptor olfativo 19-18) (OR19-18); (4197:) receptor olfativo 702 (receptor olfativo 19-4) (OR19-4) (HTPCRH03); (4198:) receptor olfativo 704 (receptor OR19-7 olfativo); (4199:) receptor olfativo 7Gl (receptor olfativo 19-15) (ORI9-15); (4200:) receptor olfativo 7G2 (receptor olfativo 19-13) (OR19-13) (OST260); (4201:) receptor olfativo 7G3 (OST085); (4202:) receptor olfativo 8A1 (OST025); (4203:) olfativa 8812 receptor (receptor olfativo OR11-317); (4204:) receptor olfativo 882; (4205:) receptor olfativo 883; (4206:) receptor olfativo 884; (4207:) receptor olfativo 888 (TPCR85 receptor olfativo) (olfatoreceptor JCG8); (4208:) receptor olfativo 801 (proteína olfativa similar al receptor de JCG9) (OST004) (receptor olfativo ORII-301); (4209:) receptor olfativo 802 (proteina olfativa similar al receptor de JCG2); (4210:) receptor olfativo 804; (4211 :) receptor olfativo 8Gl (TPCR25 receptor olfativo) (Olfactor y receptor OR11-281); (4212:) receptor olfativo 8G2 (TPCR120 receptor olfativo ) (Olfactor y receptor OR11-297); (4213:) receptor olfativo 8G5 (ORII-298 receptor olfativo ); (4214:) receptor olfativo 8Hl; (4215:) receptor olfativo 8H2; (4216:) receptor olfativo 8H3; (4217:) receptor olfativo 812; (4218:) receptor olfativo 8J 1; (4219:) receptor olfativo 8J3; (4220:) 8K1 receptor olfativo , (4221 :) 8K3 receptor olfativo, (4222:) 8K5 receptor olfativo , (4223:) receptor olfativo 8S1, (4224:) receptor olfativo 8U1, (4225:) receptor olfativo 9A2; (4226:) receptor olfativo 9A4; (4227:) receptor olfativo 9Gl; (4228:) receptor olfativo 9G4; (4229:) receptor olfativo 9G5 (ORll114 receptor olfativo ); (4230:) receptor olfativo 911, (4231 :) 9K2 receptor olfativo, (4232:) 901 receptor olfativo, (4233:) receptor olfativo 902; (4234:) receptor olfativo, familia 4, subfamilia M, miembro 6 [Homo sapiens]; (Sintetasa 4235:) oligoadenilato; (4236:) ligada a O-GlcNAc transferasa isoforma 1 [Homo sapiensJ; (4237:) ligada a O-GlcNAc transferasa isoforma 2 [Homo sapiens]; (4238:) oncomodu lin (OM) (Parvalbúmina beta); (4239:) Opa-Proteína de interacción OlP3 [Homo sapiens]; (4240:) opioides Growth Factor Receptor (OGFr); (4241:) opiáceos del receptor del factor de crecimiento (OGFr) (de tipo Zeta receptor opioide) (7-60 proteína); (Receptor 4242:) opiáceos; (4243:) receptor opioide, mu 1 isoforma a MOR-1 [Homo sapiens]; (4244:) receptor opioide, mu 1 isoforma a MOR-1A [Homo sapiens]; (4245:) receptor opioide, mu 1 isoforma a MOR-10 [Hamo sapiens]; (4246:) receptor opioide, mu 1 isoforma a MOR-1X [Homo sapiens]; (4247:) receptor opioidecomparables1 (ORL 1) Receptor; (4248:) Opsina-3(Encephalopsin) (Panopsin); (4249:) Opsina-5 (neuropsina) (Greceptor acoplado a proteína 136) (receptor acoplado a G-proteína PGR12) (Proteína transmembrana 13); (4250:) orexigénicos receptor del neuropeptido ORFP (receptor 103 acoplado a proteína G) (SP9155) (A027); (4251 :) orexina Receptor; (4252:) receptor de orexina tipo 1 (OX1R) (hipocretina receptor de tipo 1); (4253:) receptor de orexina tipo 2 (OX2R) (hipocretina receptor de tipo 2); (4254:) Organic Anion TransporteR3 (OAT3); (4255:) catión orgánicofcamitina transportador 1 (portador de soluto 22miembm familia 4) (transportador ergotioneína) (ET transportador); (4256:) omitina aminotransferasa precursor [Homo sapiens]; (4257:) omitina precursor carbamoiltransferasa [Homo sapiens]; (4258:) Omitina FERASA carbamoiltrans-, precursor mitocondrial (OTCase) (ornitina transcarbamilasa); (Oescarboxilasa 4259:) ornitina; (4260:) omitina descarboxilasa 1 [Homo sapiens]; (4261:) omitina descarboxilasa proteína similar a [Homo sapiens]; (4262:) receptor nuclear huértano EAR-2 (Proteína relacionada con el V-erbA EAR-2); (4263:) receptor nuclear huertano proteína relacionada NR101 (V-erbA-EAR-1) (Rev-erbA-alfa); (4264:) receptor nuclear huérfano NR102 (Reverb-beta) (EAR-1 R) (hormona huértano nuclear 8073 receptor); (4265:) receptor nuclear huertano NR113 (receptor constitutivo de androstano) (CAR) (activador constitutivo de respuesta retinoide) (respuesta Constitutiveactive) (receptor nuclear huérfano MB67); (4266:) receptor nuclear huértano NR2E1 (receptor nuclear TLX) (homólogo sin cola) (TII) (hTU); (4267:) NR4A1 receptor huertano nuclear (HMR receptor huertano nuclear) (proteína de respuesta temprana NAK1) (TR3 receptor huértano) (ST-59); (4268:) Huértano NR4A2 receptor nuclear (receptor nuclear huertano NURR1) (inmediato temprano proteína de respuesta NO) (receptor transcripcionalmente inducible nuclear); (4269:) Huérfano NR4A3 receptor nuclear (receptor hor-Nuclear Mone NOR-1) (derivado de neuronas receptor huértano 1) (receptor huértano nuclear inducido por mit6genos); (4270:) Or-Phan NR5A2 receptor nuclear (factor de transcripciórJ alfa-1-fetoproteína) (factor de transcripción hepatocítica) (factor de unión B1-) (hB1F) (promotor de uniórJ a factor de Cyp7A) (Liver receptor homólogo 1) (LRH-1); (4271:) Huérfano NR6A1 receptor nuclear (factor nuclear de células germinales) (GCNF) (receptor testículo específico relacionado con el receptor retinoide) (RTR); (4272:) Huértano PXR receptor nuclear (receptor de pregnano X) (Receptor huérfano nuclear PAR1 ) (receptor de esteroides y xenobiótico) (SXR); (4273:) receptor nuclear huerfano factor esteroidogenico 1, SF-1 (Proteína de unión a largo termino repetición, ELP) [humana, péptido, 205 aa]; (4274:) receptor nuclear huértano TR2 (receptor testicular 2); (4275:) receptor nuclear huérfano TR4 (receptor nuclear huértano TAK1 ); (4276:) huérfano UOP-glucuronosiltransferasa (CE 2,4)humano; (4277:) OTU contiene el dominio de proteína 7B (Zinc proteína de dedo de Cezanne) (dedo de cinc A20 proteína que contiene el dominio 1) (zinc celular proteína fingeranti-NF-kappa B); (4278:) lipoproteína oxidada de baja densidad (Iectina) receptor 1 [Hamo sapiens]; (4279:) lipoproteína oxidada de baja densidad del receptor 1 (receptor de Ox-LOL 1) (Iectina de tipo oxidado LOL receptor 1) (tipo lectina oxidado LOLreceptor 1) (tipo lectina LOLox receptor 1) (LOX-1) (hLOX -1) [Contiene :) lipoproteínas oxidadas de baja densidad de receptor 1, forma soluble]; (4280:) oxidoescualeno ciclasa (OSC); (4281:) oxoeicosanoide receptor 1 (G-receptor acoplado a proteína TG1019) (5-oxo-ETE G-receptor acoplado a proteína) (G-proteína receptor 170 acoplado) (G-receptor acoplado a proteína R527); (4282:) oxisteroles receptor LXR-alfa (alfa hígado receptor X) (receptor nuclear huérfano LXR-alfa); (4283:) oxisteroles receptor LXR-beta (beta hígado receptor X) (receptor nuclear huerfano LXR-beta) (receptor nuclear ubicua mente expresado) (NER receptor nuclear); (4284:) receptor de oxitocina (OTR); (4285:) oxitocina-neurofisina I preproteína [Homo sapiens]; (4286:) PfO-tipo antagonista del calcio , (4287:) p136 [Homo sapiens]; (4288:) P2 receptor purinérgico; (4289:) activada por P21 quinasa 2 [Homo sapiens]; (4290:) P2X purinoceptor 1 (receptor de ATP) (P2X1) (receptor purinérgico); (4291:) P2X purinoceptor 2 (receptor de ATP) (P2X2) (receptor purinérgico); (4292:) P2X purinoceptor 3 (receptor ATP) (P2X3) (receptor purinergico); (4293:) P2X purinoceptor 4 (receptor ATP) (P2X4) (receptor purinérgico); (4294:) P2X purinoceptor 5 (receptor de ATP) (P2X5) (receptor purinergico); (4295:) P2X purinoceptor 6 (receptor ATP) (P2X6) (receptor purinérgico) (P2XM) (receptor purinérgico P2X 1); (4296:) P2X purinoceptor 7 (receptor ATP) (P2X7) (receptor purinérgico) (P2Zreceptor); (4297:) P2X3 Receptor purinérgico; (4298:) P2X7 Purinérgicos Receptor; (4299:) P2Y purinoceptor 1 (receptor de ATP) (P2Y1) (receptor purinergico); (4300:) P2Y purinoceptor 11 (P2Y11); (4301:) P2Y purinoceptor 12 (P2Y12) (P2Y12 receptor de AOP de plaquetas) (P2Y (AOP» (receptor de AOP-glucosa) (AOPG-R) (P2Y (AC) (P2Y (cyc» (P2T (AC)) (SP1999); (4302:) P2Y purinoceptor 13 (P2Y13) (G-proteina del receptor 86 acoplado) (G-proteína del receptor 94 acoplado); (4303:) P2Y ceptor purino-14 (P2Y14) (receptor de UDP-glucosa) (receptor 105 G-pmteína acoplado); (4304:) P2Y purínoceptor 2 (P2Y2) (P2U purínoceptor 1) (P2U1 ) (ATPreceptor) (receptor purinergico); (4305:) P2Y purinoceptor 4 (P2Y4) (uridina nu-receptor cleotide) (UNR) (P2P); (4306:) P2Y purinoceptor 5 (P2Y5) (receptor purinérgico 5) (Rb receptor acoplado a proteína G); (4307:) P2Y purinoceptor 6 (P2Y6); (4308:) P2Y purinoceptor 8 (P2Y8); (4309:) P2Y12 Receptor Purinérgico; (4310:) P2Y2 Receptor Purinérgico; (4311 :) p300ffactor de CBP asociada a [Homo sapiens]; (4312:) p38 quinasa de proteína activada por mitógeno (MAP); (4313:) p38 roteína activada por mit6geno (MAP) activador quinasa; (Activador p53 4314:); (Proteína p65 4315:); (4316:) p70 proteína ribosomal S6 quinasa (S6K); (Subunidad beta de 4317:) p85 de fosfatidilo-inositol-3-quinasa [Homo sapiens]; (4318:) Gen Paired Box 4 (Pax4) Functional; (4319:) Junto similar a una inmunoglobu lina tipo 2 precursor del receptor alfa (receptor inhibidor pilr-alfa) (FOF03 receptor de superficie celular); (4320:) Junto similar a una inmunoglobulina tipo 2 precursor beta receptor (receptor de activación pilr-beta) (receptor de superficie celular FDFACT); (4321 :) palmitoílo-Proteína tioesterasa [Homo sapiens]: (4322:) palmitoílo-Proteina tioesterasa 1 (ceroide-lipofuscinosis, neuronall, infantilo) [Homo sapiens]: (4323:) palmitoílo-Proteina tioesterasa 1 precursor (PPT-1) (-Proteína palmitoilo hidrolasa 1): (4324:) Pan2 [Homo sapiens]; (fosfolipasa 4325:) páncreas-enriquecido C ¡Homo sapiens]; (4326:) precursor ribonucleasa pancreática ¡Homo sapiens]: (4327:) pantotenato cinasa 1 (ácido pantoténico quinasa 1) (hPanKl) (hPanK); (4328:) pantotenato quinasa 1 isoforma alfa [Homo sapiens]; (4329:) pantotenato quinasa 1 isoforma beta ¡Homo sapiens]: (4330:) pantotenato quinasa 1 isoforma gamma ¡Homo sapiens]: (4331 :) pantotenato quinasa 2 isoforma 1 preproteína ¡Homo sapiens]: (4332:) pantotenato quinasa 2 isoforma 2 ¡Homo sapiens]: (4333:) pantotenato cinasa 2, precursor mitocondrial (pantoténico acidquinasa 2) (hPANK2); (4334:) pantotenato cinasa 3 (ácido pantoténico quinasa 3) (hPanK3); (4335:) pantotenato cinasa 3 ¡Homo sapiens]; (4336:) pantotenato cinasa 4 (ácido pantoténico quinasa 4) (hPanK4): (4337:) pantotenato cinasa 4 ¡Homo sapiens]: (4338:) Papalisina-1 precursor (A asociada al embarazo plasma proteína -A) (PAPP-A) (similar a la insulina factor de crecimiento dependiente de Igf-unión proteasa proteína 4) (IGF-dependiente IgfBP-4 proteasa) (IGFBP-4ase); (4339:) proteina PAPSS1 (Homo sapiens]: (4340:) paraoxanasa-3 ¡Homo sapiens]; (4341 :) paraoxonasa 1 {Homo sapiens]: (4342:) paraoxonasa 2 isoforma 1 {Homo sapiens]: (4343:) paraoxonasa 2 isoforma 2 [Homo sapiens]; (4344:) paraoxonasa 3¡Homo sapiens]; (4345:) hormona paratiroidea (PTH); (4346:) paratiroidea precursor receptor de la hormona (receptor PTH2); (4347:) hormona paratiroideafparatiroides relacionada con la hormona péptido receptor precursor (PTHfreceptor PTHR) (PTH tipo fPTHrP I receptor): (4348:) isoforma a parkin 1 ¡Homo sapiens]; (4349:) isoforma a parkina 2 ¡Homo sapiens]; (4350:) isoforma a parkina 3¡Homo sapiens]; (4351 :) PAS que contiene el dominio de serinaltreonina-quinasa de proteína (PASquinasa) (Paskin) (hPASK): (Dominio de fosfolipasa 4352:) patatina que contiene isoforma 1A2 {Homo sapiens]: domian fosfolipasa (4353 :) patatina que contiene 1 [Homo sapiens]; (Derivado de células 4354 :) PC factor de crecimiento (PCOGF): (4355:) PC1fPC3 {Homo sapiens]: (4356:) precursor PC8: (4357:) PCBO {Homo sapiens]: (4358:) PCK1 ¡Homo sapiens]; (4359:) PCK2 ¡Homo sapiens]; (4360:) quinasa de proteína PCTAIRE 1 ¡Homo sapiens]; (4361 :) precursor PDC-E2 (AA -54-561) {Homo sapiens]; (4362 :) pepsina; (4363:) péptido deformilasa (PDF): (4364:) Péptido metionina sulfoxide reductasa (proteina -metionina-S-oxidereductasa) (PMSR) (Péptido Met(O)reductasa); (4365:) péptido N (4}-(N-acetilo-beta-glucosaminilo) asparagina amidasa (PNGasa) (hPNGase) (Péptido: N-glicanasa) (N-glicanasa 1); (4366:) peptidil arginina deiminasa, tipo IV (Homo sapiens]: (4367:) peptidil dipeptidasa I (Homo sapiens]; (4368:) peptidilarginina deiminasa tipo III (Homo sapiens]; (4369:) peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa COOH-terminalinteractor (Homo sapiens]: (4370:) peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa isoforma A, preproteína (Homo sapiens]: (4371:) peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa isoforma a b, preproteína {Homo sapiens]; (4372:) peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa isoforma a c, preproteína [Homo sapiens]; (4373:) peptid ilglicina alfa-amidante monooxigenasa isoforma a d, preproteina (Homo sapiens]: (4374:) "peptid ilglicina alfa-amidante monooxigenasa precursor (PAM) (Incluye:) peptidilglicina-alfa hidroxilación monooxlgenasa (PHM); peptidilo-alfa-hidroxiglicina alfa-amidante liasa (PeptidilamidogliColato liasa) (PAL)]. "; (4375:) Pepti-dilProlil cis-trans isomerasa (PPlasa); (4376:) peptidiloprolilo cis-trans isomerasa A (PPlasa A) (rotamasa A) (Cy cloph ilin A) (Proteína ciclosporina A de unión); (4377:) peptidilo-prolilo cis-trans isomerasa precursor b (PPlasa) (Rotamasa) (ciclofi lina B) (S-ciclofilina) (SCYLP) (CYPSl): (4378:) peptidilo-prolilo cis-trans isomerasa C (PPlasa) (rotamasa) (ciclofilina C): (4379:) peptid ilo-prolilo isomerasa cis-trans G (peptidilo-prolilo isomerasa G) (PPlasa G) (rotamasa G) (ciclofilina G) (CLK-associatingRSciclofilina) (CARS-ciclofilina) (CARS-CYP) (SR -cicloph ilin) (CYP SR-) (SR-CYP) (CASP10); (4380:) peptidiloprolilo cis-trans isomerasa tipo 1 (PPlasa) (rotamasa): (4381 :) prolilo peptidil isomerasa A (Homo sapiens]: (4382:) peptidilo-ARNt hidrolasa 2, precursor mitocondrial (PTH2) (2inhibidor BcI de la transcripción 1); (Quimiorreceptor es 4383:) periférica; (4384:) de tipo periférico receptor de benzodiazepina (PBR) (PKBS) (Mitocondrialbenzodiazepina receptor); (4385:) peroxirredoxina 2 isoforma a [Homo sapiens]; (4386:) peroxirredoxiNa2 isoforma c (Homo sapiens]; (4387:) peroxirredoxina 5 precursor, isoferma a (Homo sapiens]: (4388:) peroxirredoxina 5 precursor, isoforma b [Homo sapiens]: (4389:) peroxirredoxina 5 precursor, isofarma c (Homo sapiens]: (4390:) peroxirredoxina 6 (Homo sapiens]: (4391 :) peroxiredoxina -1 (tiorredoxina peroxidasa 2) (tiorredoxina dependiente de entperóxido reductasa 2) (proliferación asociada a la proteína PAG) (células asesinas naturales para mejorar el factor A) (NKEF-A); (4392:) peroxiredoxina -2 (tiorredoxina peroxidasa 1) (tiorredoxina reductasa dependiente de peróxido 1) (proteina específica de tiol antioxidante TSA) (PRP) (célula asesina natural de mejora de factor b) (NKEF-B); (4393:) peroxiredoxina 4 (Prx-IV) (tiorredoxina peroxidasa A0372) (tiorredoxina dependiente de peróxido de reductasa A0372) (Antioxidantenzima AOE372) (AOE37-2); (4394:) peroxiredoxina -5, precursor mitocondrial (Prx-V) (enzima Peroxisomalantioxidant) (PLP) (tiorredoxina reductasa) (Tioredoxina peroxidasa PMP20) (B166 enzima antioxidante) (AOEB166) (TPx tipo VI) (tejido-2D PAGE de hígado 71 B) (Alu corepressor 1): (4395:) peroxiredoxina 6 (Proteína antioxidante 2) (l-Cys peroxiredoxina) (l-Cys PRX) (ácidos independiente de calcio de la fosfolipasa A2) (aiPLA2) (glutatión peroxidasa no selenio) (NSGPx) (24 kDa proteína) (página punto de hígado 20 40) (punto de página glóbulos rojos 12); (4396:) Peroxisomal 2,4-dienoílo-CoA reductasa (2,4-dienoilo-CoA 2) (POCR): (4397:) peroxisomal acilo-CoA tioesterasa 1 isoforma a (Homo sapiens]; (4398:) peroxisomal acilo-CoA tioesterasa 1 isoforma c [Homo sapiens]: (4399:) "enzima bifuncional peroxisomal (PBE) (PBFE) [Incluye:) Enoílo-CoAhidratasa; 3,2-trans-enoílo-CoA isomerasa; hidrogenasa 3-hidroxiacilo-CoAde-].~; (4400:) coenzima Peroxisomal A NUDT7 difosfatasa (Nucleósidodifosfato vinculado-resto X motivo 7) (Nudix motivo 7); (4401:) 03 peroxisomal, 02-enoilo-CoA isomerasa isoforma 1 [Homo sapiens[; (4402:) per-D3 oxisomal, D2-enoílo-CoA isomerasa isoforma 2 [Homo sapiens]; (4403:) peroxisomal enoílo-coenzima A hydratase-como la proteína [Homo sapiens]; (4404:) Peroxisomal tipo enzima multifuncional 2 (MFE-2) (D-bifunctionalproteína) (DBP) (17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 4) (17-beta-HSD 4) (D-3-hidroxiacilo-CoA deshidratasa) (3-alfa, 7-alfa, 12-alfa-trihidroxi-5-betacolest-24-enoílo-CoAhydratase) (3-hidroxiacilo-CoA deshidrogenasa); (4405:) Peroxisomal NADH pirofosfatasa vinculado-Nucleósido difosfato NUDT1 2 (motivo X fracción 12) (Nudix adomo 12); (4406:) Peroxisomal sarcosina oxidasa (PSO) (L-pipecolato oxidasa) (L-pipecólico ácido oxidasa); (4407:) Peroxisomal reductasa trans-2-enoíloCoA (TERP) (HPDHase) (PVI-ARL) (2,4-dienoílo-CoA reductasa proteina relacionada-) (DCR-RP); (4408:) proliferativa de peroxisoma activados por los receptor es gamma isoforma 1 [Homo sapiens[; (4409:) peroxisoma ative proliferado receptor gamma activado isoforma 2 [Homo sapiens]; (4410:) peroxisoma activado por proliferador de receptor alfa (PPAR-alfa); (4411:) activado por el proliferador de peroxisoma delta receptor (PPAR-delta) (PPAR-beta) (hor-Nuclear receptor Mone 1) (NUC1) (NUCI); (4412:) activado por el proliferador de peroxisomas gamma receptor (PPAR-gamma); (4413:) peroxisoma receptor gamma activado por el proliferader, coactivadoR1 alfa [Homo sapiens]; (441 4:) peroxisoma activado por proliferador de receptor gamma-2-humana; (Activados por el proliferador de peroxisomas 4415:) receptor alfa (PPAR-alfa); (4416:) proliferador de peroxisoma activados ReceptOf -Delta (PPAR-delta); (4417:) proliferador de peroxisoma receptor gamma activado (PPAR-gamma) parcial; (4418:) proteína PFKL [Homo sapiens]; (4419:) animales Pfkm [Homo sapiens]; (4420:) proteína animal Pfkm [Homo sapiens]; (4421:) proteína PFKP [Homo sapiens]; (4422:) PGK1 [Homo sapiens[; (4423:) P-glicoproteína (P-gp); (4424:) PH dominio rico en leucina repetir que contienen proteína fosfatasa (PH-dominio rico en leudna proteína con repeticiones fosfatasa) (Pleckstrinhomólogo y familia E proteína 1) (circadiano proteína oscilatorio Su-prachiasmaticnucleus) (hSCOP) que contiene el dominio; (4425:) fenilalanina hidroxilasa [Homo sapiens[; (4426:) fenilalanina hidroxilasa proteína estimulante, pterina-4alfacarbinolamina deshidratasa, PHS, PCD [humano, hígado, Péptido, 103 aa]; (4427:) fenilalanina-4-hidroxilasa (PAH) (Fe-4-monooxigenasa); (4428:) niloetanolamina Fe-N-metiltransferasa (PNMTase) (Noradrenalina Nmetiltransferasa); (4429:) feniloetanolamina N-metiltransferasa [Homo sapiens]; (4430:) feniletanolamina Nmetiltransferasa; (4431:) phate fosfatasa citidililtransferasa 1, colina, isoforma alfa [Homo sapiens]; (4432:) fosfatidato citidililtransferasa 1 [Homo sapiens]; (4433:) fosfatidato citidililtransferasa 2 [Homo sapiens]; (4434:) fosfatídico fosfatasa ácida del tipo fatasa 2 dominio que contiene 2 [Homo sapiens]; (4435:) ácido fosfalídico fosfatasa de tipo 2A isoforma 1 [Homo sapiens]; (4436:) ácido fosfatídico fosfatasa de tipo 2A isoforma 2 [Homo sapiens]; (4437:) fosfatidilcolina (PtdCho) Síntesis; (4438:) Fosfatidilcolina: colinafosfotransferasa ceramida 1 (Proteína transmembrana 23) (esfingomielina sintasa 1) (Mobproteína); (4439:) Fosfatidilcolina: colinafosfotransferasa ceramida 2 (esfingomielina sintasa 2); (4440:) Fosfatidilcolina-esterol precursor acillransferasa (Iecitina-colesterol aciltransferasa) (fosfolípidos colesterolaciltransferasa); (4441:) fosfatidiletanolamina N-metilotransferasa (PEAMT) (PEMA) (PEMT2); (4442:) fosfatid iletanolamina isoforma a Nmetiltransferasa 1 [Homo sapiens]; (4443:) fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa isoferma 2 {Horno sapiens]: (4444:) fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K); (4445:) fosfatidilinositol 3-quinasa catalítico tipo subunidad 3 (tipo Ptdlns-3-quinasa 3) (PI3-quinasa tipo 3) (PI3K tipo 3) (clase fosfoinosítido 3-quinasa 3) (fosfatidilinositol subunidad 3-quinasa p100); (4446:) fosfatación fatidilinositol 3-quinasa reguladora subunidad beta (PI3-quinasa p85 subunidad beta) (Ptdlns-3-quinasa p85-beta); (4447:) fosfatidilinositol 4-quinasa alfa (PI4-quinasa alfa) (Ptdlns-4-quinasa alfa) (PI4K-alfa); (4448:) nositol Fosfatidili-4-quinasa beta (Pldlns 4-quinasa beta) (PI4Kbeta) (PI4Kbeta) (NPIK) (PI4K92); (4449:) fosfatidilinositol 4-quinasa tipo 11 [Horno sapiens]; (4450:) fosfatidilinositol 4quinasa tipo -11 beta [Horno sapiens]: (4451:) fatidilinositol fosfatasa 4-quinasa, catalítica, alfa polipéptido isoforma 1 [Horno sapiens]; (4452:) fosfatidilinositol 4-Ki-nase, catalítica, alfa polipéptido isoforma 2 {Horno sapiens[; (4453:) fosfatidilinositol 4-quinasa, catalítica, polipéptido beta [Horno sapiens[; (4454:) fosfalidilinositol biosíntesis de anclaje de glucano, precursor dase K [Horno sapiens]; (4455:) fosfatidilinositol biosíntesis de anclaje glicano, clase L [Horno sapiens]; (4456:) fosfatidilinositol biosíntesis de anclaje glicano, clase P isoforma 1 [Horno sapiens]: (4457:) fosfatidilinositol glicano ancla biosíntesis, clase P isoforma 2 {Horno sapiens]: (4458:) fosfalidilinositol biosíntesis de anclaje glicano, clase a isoforma 1 {Horno sapiens]; (4459:) fosfalidilinosilol biosíntesis de anclaje glicano, clase Q isoforma 2 [Horno sapiens]; (4460:) fosfatidilinositol biosíntesis de anclaje glicano, clase S [Horno sapiens]: (4461:) fosfatidilinosilol biosínlesis de anclaje glicano, clase T precursor [Horno sapiens]; (4462:) fosfatidilinositol biosíntesis de anclaje glicano, clase Y isoferma 1 [Homo sapiens]: (4463:) fosfatidilinositol biosíntesis de anclaje glicano, clase Y isoforma 2 [Horno sapiens[; (4464:) fosfatidilinositol glicano clase Y {Horno sapiens); (4465:) glicano fosfatidilinositol, clase C {Homo sapiens[; (4466:) fosfatidilinositol Nacetilglucosaminiltransferasa subunidad A (Proteína síntesis GlcNAc-PI) (clase A de proteínas fosfatidi linositolglicanbiosíntesis) (PIG-A): (4467:) fosfatidilinositol N-acetilglucosaminilotransferasa subunidad A isoforma 1 [Horno sapiens]; (4468:) fosfatidi linositol N-acetilglucosaminiltransferasa subunidad A isoforma 3 [Homo sapiens]; (4469:) fosfatidilinositol N-acetilglucosaminiltransferasa subunidad P (clase biosíntesis de proteínas P fosfatidilinositol-glicano) (PIG-P) (síndrome de Down proteína región crítica 5) (síndrome de Down criticalregion proteína C); (4470:) fosfatidilinositol N-acetilglucosaminiltransferasa subunidad Q (clase biosíntesis de proteínas Q fosfatidilínositol-g licano) (PIG-Q) (N-acetilglucosamílo transferasa componente (GPI1); (4471:) subunídad fosfatidilinositol N-acetilglucosaminiltransferasa Y (fosfatidilinositol-glicano clase biosínlesis de proteínas Y) (PIGY); (4472:) polifosfato fosfatidilinositol 5-fosfatasa isoforma a [Homo sapiens]; (4473:) polifosfato fosfatidilinositol isofarma a 5-fosfatasa b [Homo sapiens]; (4474:) fosfatidi linositol-4, 5-bisfosfato 3-quinasa catalítica isoforma a subunidad gamma (PI3-quinasa gamma p110 subunidad) (Ptdlns-3-quinasa subunidad p110) (PI3K) (PI3Kgamma) (p120-PI3K); (4475:) fosfatidilinositol-4-fosfat03 -quinasa C2 betapolipéptido que contiene el dominio (fosfoinositida 3-quinasa -C2beta) (Ptdlns-3-quinasa C2beta) (PI3K-C2beta) (C2-PI3K); (4476:) fosfatidilinositol 4 fosfato-dominio e2 3-quinasa polipéptido -que contienealfa (fosfoinositida 3-quinasa e2-alfa) (Ptdlns-3-quinasa e2 alfa) (PI3K-e2alfa); (4477:) fosfatidilinositol-4-fosfat05-quinasa tipo 11 alfa [Horno sapiens]; (4478:) fosfatidilinositol-4-fosfat05-quinasa tipo 1 gamma (fosfatid ilinosilol-4-fosfaI05-quinasa tipo I gamma) (Ptdlns (4) P-5-quinasa gamma) (PtdlnsPKlgamma) (PIP5Klgamma); (4479:) fosfalasa falidilinosilol-4-fosfaIOSquinasa, tipo 1, alfa [Horno sapiens]; (4480:) fosfatidilinositol-4-fosfaI05-quinasa, tipo 1, gamma [Horno sapiens]; (4481:) fosfatid ilserina Receplor (PTOSR); (4482:) sintasa fosfalidilserina 1 (PtdSer sinlasa 1) (PSS-1) (enzima de intercambio Serina 1); (4483:) fosfalidilserina sinlasa 2 (PldSer sintasa 2) (PSS-2) (enzima de intercambio de serina 11); (4484:) fosfodiesterasa (POE); (4485:) fosfodiesterasa 5A isofOfma 1 [Horno sapiens]; (4486:) fosfodieslerasa 5A isoforma 2 [Horno sapiens]; (4487:) fosfodieslerasa 5A isotorma 3 [Horno sapiens]; (4488:) 68 fosfodiesterasa, cGMP-específica, barra, beta [Horno sapiens]; (4489:) fosfodieslerasa 8A isoforma 1 [Horno sapiens]; (4490:) fosfodieslerasa 8A isoforma 2 [Horno sapiens]; (4491:) fosfodieslerasa 8A isoforma 3 [Horno sapiens]; (4492:) fosfodieslerasa 8A isoforma 4 [Horno sapiens); (4493:) fosfodiesterasa I/nucleótido pirofosfatasa beta [Horno sapiens); (4494:) fosfodiesterasa -1 (POE-l); (4495:) fosfodiesterasa -lOA (POE-l0A); (4496:) fosfodiesterasa -2 (POE-2); (4497:) fosfodiesterasa -3(POE-3); (4498:) fosfodiesterasa -4(POE-4); (4499:) fosfodiesterasa -5 (POE-5); (4500:) Fosfodiesterasa -5 (POE-5); (4501:) fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (GTP) [Horno sapiens]; (4502:) fosfoenolpiruvato car-boxiquinasa [GTP], precursor mitocondrial (fosfoenolpiruvato carboxilasa) (PEPeK-M); (4503:) nolpiruvate Fosfoe-carboxiquinasa 1 (soluble) [Horno sapiens); (4504:) fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 2 (drial mitochon-) [Horno sapiens]; (4505:) fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, citosólico [GTP) (fosfoenolpiruvato carbox-ylasa) (PEPeK-C); (earboxiquinasa 4506:) fosfoenolpiruvato; (4507:) fosfoetanolaminalfosfatasa fosfocolina; (4508:) fosfofructoquinasa [Horno sapiens]; (4509:) fosfofructoquinasa, hígado [Horno sapiens]; (4510:) fosfofructoquinasa, músculo (Horno sapiens]; (4511 :) fosfofructoquinasa, plaquetas [Horno sapiens]; (4512:) fosfofructoquinasa; (4513:) fosfofructoquinasa -M; (4514:) fosfofructoquinasaP [Horno sapiens); (4515:) fosfoglucomutasa 1 [Horno sapiens]; (4516:) Fosfoglucomutasa-l (glucosa fosfomulase 1) (P_G_M 1); (4517:) Fosfoglucomutasa-2 (glucosa fosfomutase 2) (P_G_M 2); (4518:) fosfogluconato dehidrogenasa [Horno sapiensJ; (4519:) fosfoglicerato deshidrogenasa [Horno sapiens]; (4520:) fosfoglicerato quinasa [Horno sapiens]; (4521:) fosfoglicerato quinasa 1 (Primer reconocimiento de la proteína 2) (PRP 2); (4522:) fosfoglicerato quinasa 1 [Horno sapiens]; (4523:) fosfoglicerato quinasa 2 [Horno sapiens]; (4524:) fosfoglicerato quinasa, testículo específico; (4525:) fosfoglycerete quinasa 1 [Horno sapiens]; (4526:) fosfoinosítido 3-quinasa (Ee 2.7) T10S-humana (fragmento)-_--: (4527:) fosfoinosítido 3-quinasa (Ee 2_7) T14 humana (fragmento)-.-., (4528:) Fosfoinositide 3-quinasa subunidad reguladorA5 (subunidad PI3-quinasa regulatory 5) (PI3-quinasa p101 subunidad) (Ptdlns-3-quinasa p101) (p101-PI3K) (fosfatid ilinositol-4,5-bifosfat03quinasa regulatory subunidad) (Ptdlns-3-quinasa REG subunidad ulatory) (Proteína FOAP-2); (4529:) fosfoinosítido -3-cinasa, polipéptido alfa catalítica [Horno sapiens); (4530:) fosfoinositido -3-cinasa, polipéptido beta catalítica [Horno sapiens); (4531:) fosfoinosítido-3-cinasa, polipéptido gamma catalítica [Horno sapiens); (4532:) fosfoinosítido -3-quinasa, clase 2, polipéptido beta [Horno sapiens]; (4533:) fosfoinosítido -3-quinasa, clase 3 [Horno sapiens); (4534:) fosfoinosítido -3-quinasa, subunidad reguladora 2 (beta p85) [Horno sapiens]; (4535:) fosfoinosítido -3-quinasa, subunidad reguladora, polipéptido isoforma lAl [Horno sapiens]; (4536:) fosfoinosítido -3-quinasa, subunidad reguladora, polipéptido isoforma lA2 [Horno sapiens]; (4537:) fosfoinosítido -3-quinasa, subunidad reguladora, polipéptido 1 isoforma 3 [Horno sapiens); (4538:) fosfoinosítido fosfolipasa específico e PLC-epsilon [Horno sapiens]; (4539:) precursor fosfolemman [Horno sapiens); (4540:) fosfolipasa A2 (PLA2); (4541:) precursor fosfolipasa A2 (fosfatidilcolina 2-acilhidrolasa) (Grupo lB fosfolipasa A2); (4542:) fosfolipasa A2, grupo IIA [Horno sapiens]; (4543:) fosfolipasa A2, grupo IIE {Horno sapiens]; (4544:) fosfolipasa A2, grupo precursor 111 [Horno sapiens]; (4545:) fosfolipasa A2, grupo V precursor [Horno sapiens]; (4546:) fosfolipasa A2, grupo VI isoforma a [Horno sapiens]; (4547:) fosfolipasa A2, grupo VI isotorma b [Horno sapiens]; (4548:) fosfolipasa A2, grupo VII [Horno sapiens]; (4549:) Fosfolipasa A2, precursor asociada a la membrana (fosfatidilcolina 2-acilhidrolasa) (Grupo IIA fosfolipasa A2) (Glle sPLA2) (no pancreática secretora fosfo lipasa A2) (NPS-PLA2); (4550:) fosfolipasa A2; (4551:) fosfolipasa e delta 3 [Horno sapiens]; (4552:) fosfolipasa e epsilon [Horno sapiens]; (4553:) fosfolipasa e epsilon 1 [Horno sapiens]; (4554:) fosfolipasa e gamma 1 isoforma a [Horno sapiens]; (4555:) fosfolipasa e gamma 1 isoforma b {Horno sapiens]; (4556:) fosfolipasa e , delta 1 {Horno sapiens]; (4557:) fosfolipasa e, delta 4 [Horno sapiens]; (4558:) fosfolipasa e, épsilon 1 [Horno sapiens]; (4559:) fosfolipasa C-ETA2 {Horno sapiens]; (4560:) fosfolipasa 01 (PLD 1) (colina fosfatasa 1) (fosfatidilcolinafosfolipasa hidrolizante 01) (hPL01); (4561:) fosfolipasa 02 (PLO 2) (colina fosfatasa 2) (fosfatidilcolina hidrolizante 02 fosfolipasa) (PL01 C) (hPL02); (4562:) scramblasa fosfolípido 1 [Horno sapiens]; (4563:) fosfolípido proteína de transferencia de la isoforma precursor {Horno sapiens]; (4564:) de transferencia de fosfolípidos isoforma a de proteína b precursor {Horno sapiens]; (4565:) fosfolisina fosfohistidina pirofosfato inorgánico fosfatasa (Ee 3.6.1.1)-humana; (4566:) fosfomevalonato cinasa [Horno sapiens]; (4567:) fosfopanteteína adeniltransferasa fdesfosfocoenzima A quinasa [Horno sapiens]; (4568:) Fosfopantotenato ligasa cisteína (fosfopantothenoílo cisteína sintetasa) (sintelasa PPC); (4569:) fosfo proteina fosfatasa (Ee 3_1_3_16)2A SR cadena gamma regulatoria -humana; (4570:) fosforribosilo pirofosfato amidotransferasa proteina [Horno sapiens]; (4571:) fosforíbosilo pirofosfato sintetasa proteína asodada 2 [Horno sapiens); (4572:) fosforibosilo formilo glicinamidina sintasa [Horno sapiens]; (4573:) formiltransferasa fosforibosilglicinamida, sintetasa fosforibosilglicinamida, fosforibosilaminoimidazolsintetasa isofOfma 1 [Horno sapiens]; (4574:) formiltransferasa fosforibosilglicinamida, sintetasa fosforibosilglicinamida, fosforibosilaminoimidazolsintelasa isoforma 2 [Horno sapiens]; (Subunidad sintetasa 4575:) fosforribosilpirofosfato 111; (4576:) fosforilasa b quinasa subunidad reguladora alfa, isoforma a del hígado (fosforilasa quinasa alfa L subunidad); (4577:) fosforilasa b quinasa subunidad reguladOfa alfa, isoforma esquelético de músculo (fosforilasa quinasa alfa M subunidad); (4578:) fosforilasa b quinasa subunidad reguladora beta (subunidad beta fosforilasa quinasa); (4579:) fosforilasa quinasa gamma subunidad 1 [Homo sapiens]; (4580:) quinasa fosforilasa, alfa 1 (músculo) [Homo sapiens]; (4581:) fosfoserina aminotransferasa isoforma 1 {Hamo sapiens]; (4582:) fosfoserina aminotransferasa isoforma 2 [Homo sapiens]; (4583:) fosfoserina fosfatasa (PSP) (O-fosfoserina fosfohidrolasa) (PSPasa) (L-3-fosfoserina fosfatasa); (4584:) fosfoserina fosfatasa [Homo sapiens]; (4585:) fotorreceptor segmento exterior retinol todo trans deshidrogenasa {Homo sapiens]; (Receptor nuclear 4586:) fotorreceptor especifico (Retina-especifica nuclearreceptor); (4587:) fitanoílo-GoA alfa hidroxilasa [Homo sapiens]; (4588:) fitanoílo-CoA 2-hidroxilasa isoforma a precursor [Homo sapiens]; (4589:) fitanoílo-CoA 2-hidroxilasa isoforma b precursor {Homo sapiens]; (4590:) Fitanoílo-CoA dioxigenasa, precursor peroxisomal (Fitanoílo-CoAalfa-hidroxilasa) (PhyH) (idasa ácido fitánico ox-); (4591:) fitoceramidasa, alcalina {Homo sapiens]; (4592:) PI-3 quinasa {Homo sapiens]; (4593:) PIG50 {Homo sapiens]; (4594:) pim-1 Oflcogén {Homo sapiens]; (4595:) Pim-1 quinasa de tirosina de receptor; (4596:) PITSLRE serinaltreonina-quinasa de proteína CdC2L 1 (asociado-galactosiltransferasa p58 quinasa de proteína (GTA) (ciclo Celldivision 2 quinasa de proteína 1) (CLK-1) (CDK11) (p58CLK-1 ); (4597:) PITSLRE serina/lreonina-quinasa de proteína CdC2L2 (asociado-galactosiltransferasa p58 quinasa de proteína IGTA) (ciclo Celldivision 2 quinasa de proteína 2) (CDK11); (4598:) adenilato ciclasa hipofisaria péptido activador del receptor 3 (PACAP R3); (4599:) pituitaria adenilato ciclasa activación de receptor de tipo péptido Iprecursor humana; (4600:) polipéptido aclivador de ciclasa de adenilato pituitario 1 receptor precursor (tipo I receptor PAGAP) (PACAP-R-1); (4601:) proteína PKM2 {Horno sapiens]; (4602:) cobre placenta monooxidasa de amina (Horno sapiens); (4603:) fosfatasa alcalina placentaria (PALP); (4604:) fosfatasa alcalina placentaria preproteína {Horno sapiens]; (4605:) lactógeno placentario hormona precursor {Homo sapiens]; (Lactógeno placentari04606:); (4607:) placentaria fosfatasa alcalina preproteína {Homo sapiens]; (4608:) plakoglobina {Homo sapiens[; (Carboxipeptidasa 82 4609:) plasma isoforma a preproteína [Hamo sapiens[; (4610:) plasma carboxipeptidasa 82 isoforma b [Homo sapiens]; (4611 :) plasma glutatión peroxidasa 3 precursor [Homo sapiens); (4612:) precursor calicreína plasmática 81 [Homo sapiens]; (4613:) ~precursor de calicreína de plasma (Plasma precalicreína ) (quininogenina) (factor de Fletcher) (Contiene:) plasma calicreína cadena pesada; cadena ligera Plasmakallikrein]"; (4614:) Plasma membrana de ATPasa de transporte de calcio a 1 (PMCA1) (plasmamembrana bomba de calcio isoforma a 1) (Plasma membrana ATPasa isoforma calcio 1); (4615:) Plasma membrana de ATPasa de transporte de calcio a 2 (PMGA2) (plasmamernbrana bomba de calcio isoforma a 2) (Plasma membrana ATPasaisoforma calcio 2); (4616:) Plasma membrana de ATPasa de transporte de calcio a 3 (PMCA3) (plasmamembrana bomba de calcio isoforma a 3) (Plasma membrana ATPasaisoforma calcio 3); (4617:) Plasma membrana de ATPasa de transporte de calcio a 4 (PMCA4) (Plasmamembrana calcio bomba isoforma a 4) (Plasma ATPasaisoforma calcio membrana 4); (4618:) plasminógeno [Horno sapiens]; (4619:) del aclivador del plasminógeno (PAI); (4620:) adivador de plasminógeno 1 (PAI-1 ); (4621:) aclivador de plasminógeno, lipo de tejido isoforma 1 preproteína {Homo sapiens]; (4622:) activador de plasminógeno, lipo de tejido isoforma 2 precursor [Homo sapiens]; (4623:) activador de plasminógeno, tipo de tejido isoforma 3 precursor [Homo sapiens]; (4624:) activador de plasminélgeno, receptor de uroquinasa isoforma 1 precursor (Homo sapiens); (4625:) activador del plasminógellO, uroquinasa isofarma a receptor 2 precursor [Homo sapiens]; (4626:) aclivador del plasminógeno, uroquinasa isoforma a receptor 3 precursor [Homo sapiens); (4627:) "plasminélgeno precursor [Contiene:) plasmina de la cadena pesada A; Activación de péptido; angiostatina; plasmina de la cadena pesada A, forma corta; Plasminlight cadena B]."; (4628:) Plasmodio Falciparum Calcio -ATPasa dependiente (PfATP6); (4629:) factor de coagulación de plaquetas XI isofonna b [Horno sapiens]: (4630:) factor de coagulación de plaquetas precursor XI [Homo sapiens]; (4631:) fador de crecimiento derivado de plaquetas receptor alfa (POGFR alfa): (4632:) crecimiento derivado de plaquetas receptor del factor beta (PDGFR-beta); (4633:) factor plaquetario 4 (quimiocina (motivo CXC) ligando 4) [Homo sapiens]: (4634:) glicoproteína de plaquetas 4 (plaquetas glicoprotelna IV) (GPIV) (glicoproteína IIlb) (GPIIIB) (leucocitos diferenciación antígeno C036) (antígeno Cd36) (PAS IV) (PAS-4 proteína) (receptor de colágeno de las plaquetas) (lranslocasa de ácidos grasos) (FAT) (receptor de trombospondina): (Precursor 4635:) plaquetas glicoproteína VI; (Precursor Gi24 4636:) receptor de plaquetas; (4637:) factor activador de plaquetas (PAF); (4638:) de activación de plaquetas acetilhidrolasa del factor 2 [Homo sapiens]; (4639:) aclivador de plaquetas acelilhidrolasa del factor 2, citoplasmática (serina-Oependiendo ent fosfolipasa A2) (HSO-PLA2); (4640:) factor activador de plaquetas acetilhidrolasa lB subunidad alfa (PAFacetilhidrolasa de 45 kDa de la subunidad) (PAFAH45kDa subunidad) (PAF-AHalfa) (PAFAH alfa) (Lisencefalia-1 de proteína) (LlS-1); (4641 :) factor activador de plaquetas acetilhidrolasa lB subunidad beta (PAFacetilhidrolasa subunidad de 30 kDa) (PAFAH subunidad de 30 kDa) (PAF-AHsubunidad beta) (PAFAH subunidad beta): (4642:) factor aclivador de plaquetas acetilhidrolasa lB subunidad gamma (PAFacetilhidrolasa 29 kDa subunidad) (PAFAH29kDa subtmidad) (PAFAHsubunidad gamma) (PAFAH subunidad gamma); (4643:) de activación de plaquetas acetilhidrolasa del factor, isoforma a lb, alfasubunidad (45 kD) {Homo sapiens]; (4644:) aclivador de plaquetas receptor del fador (PAF-R): (4645:) factor de crecimiento derivado de plaquetas receptor (PDGFR); (4646:) faclor de crecimiento precursor beta receptor derivado de plaquetas [Horno sapiens]; (4647:)-crecimiento derivado de plaquetas factor D (PDGFD): (4648:) de típo plaquetas fosfofructoquínasa [Homo sapiens]: (4649:) precursor Plexina-A3 (Plexina-4) (SEX receptor de s.e.m.aforina); (Precursor 4650:) Plexina-A4; (4651 :) precursor Plexina-81 (receptor septiembre s.e.m.aforina); (Precursor 4652:) Plexina-B2 (MM1); (Precursor 4653:) Plexina-B3; (Precursor 4654:) Plexina-D1; (4655:) NIRS PMS1 variante 1 (Horno sapiens]; (4656:) NIRS PMS1 variante 2 [Horno sapiens]: (4657:) NIRS PMS1 variante 3 [Horno sapiens[; (4658:) NIRS PMS1 variante 5 [Horno sapiens[; (4659:) NIRS PMS1 variante 6 [Horno sapiens]; (4660:) NIRS PMS1 variante 7 [Horno sapiens]; (4661:) NIRS PMS1 variante 8 [Horno sapiens]; (4662:) NIRS PMS1 variante 9 [Hamo sapiens]: (4663:) PMS1 segregación postmeiÓlica aumentada 1 (S65 (4072 :) 51E1 olfactory receptor, (4073 :) olfactory receptor 51E2 (prostate specific G-protein coupled receptor) (HPRAJ); (4074 :) 51F2 olfactory receptor; (4075 :) 51G1 olfactory receptor; (4076 :) olfactory receptor 51 G2; (4077 :) olfactory receptor 51H1, (4078 :) olfactory receptor 5111 (HOR5'beta11 odorizing receptor) (Olfactor and receiver OR11-39); (4079 :) olfactory receptor 5112 (HOR5'beta12 odorizing receptor) (Olfactor and OR11-38 receptor); (4080 :) olfactory receptor 51 L 1; (4081 :) 01-51M1 factory receiver (HOR5'beta7 odorant receiver) (Olfactor and receiver OR11-40); (4082 :) 51Q1 olfactory receptor; (4083 :) 51S1 olfactory receptor; (4084 :) olfactory receptor 51T1, (4085 :) olfatOfi051V1 receptor (HOR3'-beta1 odorant receptor) (Olfactor and OR11-36 receptor); (4086 :) olfactory 52A1 receptor (HPFHlOR) (odorant HOR3'-beta4 receptor); (4087 :) olfactory 52A5 receptor (HOR3'-beta5 odorant receptor) (Olfactor and OR11-33 receptor); (4088 :) 52Rb2 olfactory receptor, (4089 :) olfactory 5284 receptor (olfactory receptor OR11 -3); (4090 :) 5286 olfactory receptor; (4091 :) 5201 olfactory receptor (HORS'beta14 receptor odorant) (Dlfactor and OR11-43 receptor); (52E1 receiver 4092 :) 01-factory; (4093 :) 52Recent olfactory receptor, (4094 :) 52Re4 olfactory receptor, (4095 :) 52E5 olfactory receptor, (4096 :) 52E6 olfactory receptor; (4097 :) olfactory receptor 52E8 (olfactory receptor OR1'-54); (4098 :) 01-52H1 factory receiver; (4099 :) 5211 olfactory receptor; (4100 :) 5212 olfactory receptor; (4101 :) 52J3 olfactory receptor; (4102 :) 52K1 olfactory receptor; (4103 :) 52K2 olfactory receptor; (4104 :) 52L1 olfactory receptor, (4105 :) 52L2 olfactory receptor; (4106 :) 52M1 olfactory receptor (OR11-11 olfactory receptor); (4107 :) 52N1 olfactory receptor, (4108 :) 52N2 olfactory receptor; (4109 :) 52N4 olfactory receptor; (4110 :) 52N5 olfactory receptor; (4111 :) 52P1 olfactory receptor; (4112 :) 52R1 olfactory receptor; (4113 :) olfactory receptor 52W1 (olfactory receptor ORI1-71); (4114 :) 56A1 olfactory receptor; (4115 :) 56A3 olfactory receptor; (4116 :) 56A4 olfactory receptor; (4117 :) olfactory 56Rb1eceptor (OR11-65 olfactory receptor); (4118 :) 56Rb2 olfactory receptor; (4119 :) 5684 olfactory receptor; (4120 :) olfactory receptor SAl (OSTI81); (4121 :) 5A2 olfactory receptor; (4122 :) Olfactory SAC2 receptor (HSA1); (4123 :) 5AK2 olfactory receptor; (4124 :) 5AK3 olfactory receptor; (4125 :) olfactory 5AN1 receptor (OR11-244 olfactory receptor); (4126 :) 5AP2 olfactory receptor; (4127 :) 5AR1 olfactory receptor; (4128 :) Olfactory 5AS1 receiver; (4129 :) 5AT1 olfactory receptor; (4130 :) 5AU1 olfactory receptor; (4131 :) SAV1 olfactory receptor; (4132 :) 5AY the olfactory receptor; (4133 :) olfactory 5812 receptor (olfactory receptor OR11-241); (4134 :) olfactory 5817 receptor (olfactory receptor OR11-237); (4135 :) olfactory receptor 582 (OST073) (olfactory receptor ORII-240); (4136 :) olfactory receptor 583 (ORII-239 olfactory receptor); (4137 :) olfactory receptor 58F1, (4138 :) olfactory receptor 5C1 (olfactory receptor 9-F) (OR9-F); (4139 :) 5013 olfactory receptor; (4140 :) 5014 olfactory receptor; (4141 :) 5016 olfactory receptor; (4142 :) 5018 olfactory receptor; (4143 :) olfactory 5F 1 receptor (olfactory receptor 11-10) (ORll-l O); (4144 :) 5H2 olfactory receptor; (4145 :) 5H6 olfactory receptor; (4146 :) olfactory 511 receptor (olfactory protein similar to the OLF1 receptor) (olfactory receptor OR11159); (4147 :) olfactory receptor 5J2 (OR11-266 olfactory receptor); (4148 :) Olfactory 5K1 receiver (HTPCRX10); (4149 :) olfactory 5K2 receptor (olfactory receptor OR3-9); (4150 :) 5L 1 olfactory receptor (OST262); (4151 :) 5L2 olfactory receptor (HTPCRXI6); (4152 :) 5Ml olfactory receptor (OST050); (4153 :) 5Ml0 olfactory receptor (ORII-207 olfactory receptor); (4154 :) 5Mll olfactory receptor; (4155 :) 5M3 olfactory receptor (ORII-191 olfactory receptor); (4156 :) 5M8 olfactory receptor (OR11-194 olfactory receptor); (4157 :) 5M9 olfactory receptor (OR11-190 olfactory receptor); (4158 :) olfactory receptor 5P2 (olfactory protein similar to the JCG3 receptor); (4159 :) 5P3 olfactory receptor (olfactory protein similar to the JCG1 receptor); (4160 :) 5Rl olfactory receptor (ORII-185 olfactory receptor); (4161 :) 5Tl olfactory receptor (OR11-179 olfactory receptor); (4162 :) 5T2 olfactory receptor; (4163 :) 5T3 olfactory receptor; (4164 :) olfactory receptor 5U1 (olfactory OR6-25 receptor) (Hs6M1-28); (4165 :) 5V1 olfactory receptor (Hs6M121); (4166 :) olfactory receptor SW2 (OR11-155 olfactory receptor); (4167 :) olfactory receptor 6A2 (olfactory receptor 11-55) (ORII-55) (hP2olfactor and receptor); (4168 :) olfactory receptor 681 (olfactory receptor 7-3) (OR7-3); (4169 :) olfactory receptor 682 (olfactory receptor OR2-1); (4170 :) olfactory receptor 683 (olfactory receptor OR2-2); (4171 :) 6Cl olfactory receptor (OST267); (4172 :) 6C2 olfactory receptor (HSA3); (4173 :) 6C3 olfactory receptor (HSA8); (4174 :) 6C4 olfactory receptor; (4175 :) olfactory 6F1 receptor (olfactory receptor OR1-38); (4176 :) 6Jl olfactory receptor; (4177 :) 6K2 olfactory receptor; (4178 :) 6K3 olfactory receptor; (4179 :) 6K6 olfactory receptor; (4180 :) 6M1 olfactory receptor (OR11-271 olfactory receptor); (4181 :) 6N1 olfactory receptor, (4182 :) 6N2 olfactory receptor; (4183 :) 6P1 olfactory receptor (ORI-12 olfactory receptor); (4184 :) 6Ql olfactory receptor; (4185 :) 6S1 olfactory receptor; (4186 :) 6T1 olfactory receptor, (4187 :) 6V1 olfactory receptor, (4188 :) olfactory receptor 001 (olfactory receptor sdolf); (4189 :) olfactory 6Xl receptor (olfactory receptor ORII-270); (4190 :) 6Yl olfactory receptor (OR1-l1 olfactory receptor); (4191 :) olfactory receptor 7A10 (OST027) (olfactory receptor OR19-18); (4192 :) olfactory receptor 7A17; (4193 :) olfactory receptor 7A2; (4194 :) olfactory receptor 7A5 (TPCR92 olfactory receptor); (4195 :) olfactory receptor 7C1 (TPCR86 olfactory receptor); (4196 :) olfactory receptor 7C2 (olfactory receptor 19-18) (OR19-18); (4197 :) 702 olfactory receptor (19-4 olfactory receptor) (OR19-4) (HTPCRH03); (4198 :) 704 olfactory receptor (olfactory OR19-7 receptor); (4199 :) 7Gl olfactory receptor (olfactory receptor 19-15) (ORI9-15); (4200 :) olfactory receptor 7G2 (olfactory receptor 19-13) (OR19-13) (OST260); (4201 :) 7G3 olfactory receptor (OST085); (4202 :) olfactory receptor 8A1 (OST025); (4203 :) olfactory 8812 receptor (olfactory receptor OR11-317); (4204 :) 882 olfactory receptor; (4205 :) 883 olfactory receptor; (4206 :) 884 olfactory receptor; (4207 :) olfactory receptor 888 (TPCR85 olfactory receptor) (olfactory receiver JCG8); (4208 :) olfactory receptor 801 (olfactory protein similar to the JCG9 receptor) (OST004) (olfactory receptor ORII-301); (4209 :) 802 olfactory receptor (olfactory protein similar to the JCG2 receptor); (4210 :) 804 olfactory receptor; (4211 :) 8Gl olfactory receptor (TPCR25 olfactory receptor) (Olfactor and OR11-281 receptor); (4212 :) 8G2 olfactory receptor (TPCR120 olfactory receptor) (Olfactor and OR11-297 receptor); (4213 :) 8G5 olfactory receptor (ORII-298 olfactory receptor); (4214 :) 8Hl olfactory receptor; (4215 :) 8H2 olfactory receptor; (4216 :) 8H3 olfactory receptor; (4217 :) 812 olfactory receptor; (4218 :) 8J 1 olfactory receptor; (4219 :) 8J3 olfactory receptor; (4220 :) 8K1 olfactory receptor, (4221 :) 8K3 olfactory receptor, (4222 :) 8K5 olfactory receptor, (4223 :) olfactory receptor 8S1, (4224 :) olfactory receptor 8U1, (4225 :) olfactory receptor 9A2; (4226 :) 9A4 olfactory receptor; (4227 :) 9Gl olfactory receptor; (4228 :) 9G4 olfactory receptor; (4229 :) 9G5 olfactory receptor (ORll114 olfactory receptor); (4230 :) olfactory receptor 911, (4231 :) 9K2 olfactory receptor, (4232 :) 901 olfactory receptor, (4233 :) olfactory receptor 902; (4234 :) olfactory receptor, family 4, subfamily M, member 6 [Homo sapiens]; (4235 synthetase :) oligoadenylate; (4236 :) linked to O-GlcNAc transferase isoform 1 [Homo sapiensJ; (4237 :) linked to O-GlcNAc transferase isoform 2 [Homo sapiens]; (4238 :) oncomodu lin (OM) (Parvalbúmina beta); (4239 :) Opa-OlP3 interaction protein [Homo sapiens]; (4240 :) Opioid Growth Factor Receptor (OGFr); (4241 :) opioid growth factor receptor (OGFr) (Zeta type opioid receptor) (7-60 protein); (Receiver 4242 :) opiates; (4243 :) opioid receptor, mu 1 isoform to MOR-1 [Homo sapiens]; (4244 :) opioid receptor, mu 1 isoform to MOR-1A [Homo sapiens]; (4245 :) opioid receptor, mu 1 isoform to MOR-10 [Hamo sapiens]; (4246 :) Opioid receptor, mu 1 isoform to MOR-1X [Homo sapiens]; (4247 :) comparable opioid receptor1 (ENT 1) Receiver; (4248 :) Opsina-3 (Encephalopsin) (Panopsin); (4249 :) Opsin-5 (neuropsin) (Greceptor coupled to protein 136) (G-protein coupled receptor PGR12) (Transmembrane protein 13); (4250 :) orexigenic ORFP neuropeptide receptor (G protein-coupled receptor 103) (SP9155) (A027); (4251 :) orexin receptor; (4252 :) type 1 orexin receptor (OX1R) (type 1 receptor hypocretin); (4253 :) type 2 orexin receptor (OX2R) (type 2 receptor hypocretin); (4254 :) Organic Anion TransporteR3 (OAT3); (4255 :) organic cationic transporter cation 1 (solute carrier 22 family member 4) (ergotionein transporter) (ET transporter); (4256 :) omitin aminotransferase precursor [Homo sapiens]; (4257 :) omitin precursor carbamoyltransferase [Homo sapiens]; (4258 :) Omitin FERASA carbamoiltrans-, mitochondrial precursor (OTCase) (ornithine transcarbamylase); (Oescarboxylase 4259 :) Ornithine; (4260 :) omitin decarboxylase 1 [Homo sapiens]; (4261 :) omitin decarboxylase protein similar to [Homo sapiens]; (4262 :) EAR-2 orphaned nuclear receptor (V-erbA-related protein EAR-2); (4263 :) NR101 (V-erbA-EAR-1) related protein orchard nuclear receptor (Rev-erbA-alfa); (4264 :) NR102 orphan nuclear receptor (Reverb-beta) (EAR-1 R) (8073 nuclear orphan nuclear hormone receptor); (4265 :) NR113 Huertano nuclear receptor (Androstane constitutive receptor) (CAR) (constitutive retinoid response activator) (Constitutiveactive response) (MB67 orphan nuclear receptor); (4266 :) NR2E1 nuclear nuclear receptor (TLX nuclear receptor) (tailless counterpart) (TII) (hTU); (4267 :) NR4A1 nuclear orchard receptor (HMR nuclear orchard receptor) (early response protein NAK1) (TR3 orphan receptor) (ST-59); (4268 :) Hormone NR4A2 nuclear receptor (orchard nuclear receptor NURR1) (immediate early NO response protein) (transcriptionally inducible nuclear receptor); (4269 :) Orphan NR4A3 nuclear receptor (Hor-Nuclear receptor Mone NOR-1) (derived from neurons receptor hurtano 1) (nuclear-induced nuclear orphan receptor); (4270 :) Or-Phan NR5A2 nuclear receptor (transcription factor J alpha-1-fetoprotein) (hepatocyte transcription factor) (binding factor B1-) (hB1F) (promoter of union J to Cyp7A factor) (Liver homologous receptor 1 ) (LRH-1); (4271 :) Orphan NR6A1 nuclear receptor (germ cell nuclear factor) (GCNF) (specific testicle receptor related to retinoid receptor) (RTR); (4272 :) PXR nuclear nuclear receptor (pregnan X receptor) (PAR1 nuclear orphan receptor) (steroid and xenobiotic receptor) (SXR); (4273 :) Orphan nuclear receptor steroidogenic factor 1, SF-1 (Long Term Repeat Binding Protein, ELP) [human, peptide, 205 aa]; (4274 :) TR2 (nuclear testicular receptor 2) nuclear receptor; (4275 :) TR4 orphan nuclear receiver (TAK1 orphaned nuclear receptor); (4276 :) human orphan UOP-glucuronosyltransferase (EC 2,4); (4277 :) OTU contains the protein domain 7B (Zinc finger protein from Cezanne) (zinc finger A20 protein that contains domain 1) (cell zinc protein fingeranti-NF-kappa B); (4278 :) low density oxidized lipoprotein (Iectin) receptor 1 [Hamo sapiens]; (4279 :) oxidized low density lipoprotein receptor 1 (Ox-LOL receptor 1) (oxidized type LOL receptor Iectin) (oxidized lectin type LOLreceptor 1) (lectin type LOLox receptor 1) (LOX-1) (hLOX -1) [Contains :) oxidized low density lipoprotein receptor 1, soluble form]; (4280 :) Oxidoescualene cyclase (OSC); (4281 :) Oxoeicosanoid receptor 1 (G-protein-coupled receptor TG1019) (5-oxo-ETE G-protein coupled receptor) (G-protein receptor 170 coupled) (G-receptor coupled to R527 protein); (4282 :) LXR-alpha receptor oxisteroles (alpha liver receptor X) (orphan nuclear receptor LXR-alpha); (4283 :) LXR-beta receptor oxisteroles (beta liver receptor X) (orphan nuclear receptor LXR-beta) (ubiquitously expressed nuclear receptor) (NER nuclear receptor); (4284 :) Oxytocin receptor (OTR); (4285 :) Oxytocin-neurophysin I preprotein [Homo sapiens]; (4286 :) PfO-type calcium antagonist, (4287 :) p136 [Homo sapiens]; (4288 :) P2 purinergic receptor; (4289 :) activated by P21 kinase 2 [Homo sapiens]; (4290 :) P2X purinoceptor 1 (ATP receptor) (P2X1) (purinergic receptor); (4291 :) P2X purinoceptor 2 (ATP receptor) (P2X2) (purinergic receptor); (4292 :) P2X purinoceptor 3 (ATP receiver) (P2X3) (purinergic receptor); (4293 :) P2X purinoceptor 4 (ATP receptor) (P2X4) (purinergic receptor); (4294 :) P2X purinoceptor 5 (ATP receptor) (P2X5) (purinergic receptor); (4295 :) P2X purinoceptor 6 (ATP receptor) (P2X6) (purinergic receptor) (P2XM) (P2X 1 purinergic receptor); (4296 :) P2X purinoceptor 7 (ATP receiver) (P2X7) (purinergic receptor) (P2Zreceptor); (4297 :) P2X3 Purinergic receptor; (4298 :) P2X7 Purinergic Receptor; (4299 :) P2Y purinoceptor 1 (ATP receptor) (P2Y1) (purinergic receptor); (4300 :) P2Y purinoceptor 11 (P2Y11); (4301 :) P2Y purinoceptor 12 (P2Y12) (P2Y12 platelet AOP receptor) (P2Y (AOP »(AOP-glucose receptor) (AOPG-R) (P2Y (AC) (P2Y (cyc» (P2T (AC) ) (SP1999); (4302 :) P2Y purinoceptor 13 (P2Y13) (G-protein receptor 86 coupled) (G-protein receptor 94 coupled); (4303 :) P2Y ceptor purino-14 (P2Y14) (UDP receiver -glucose) (105 G-pm coupled receptor); (4304 :) P2Y purinoceptor 2 (P2Y2) (P2U purinoceptor 1) (P2U1) (ATPreceptor) (purinergic receptor); (4305 :) P2Y purinoceptor 4 (P2Y4) (uridine nu-cleotide receptor) (UNR) (P2P); (4306 :) P2Y purinoceptor 5 (P2Y5) (purinergic receptor 5) (Rb receptor coupled to G protein); (4307 :) P2Y purinoceptor 6 (P2Y6); (4308: ) P2Y purinoceptor 8 (P2Y8); (4309 :) P2Y12 Purinergic receptor; (4310 :) P2Y2 Purinergic receptor; (4311 :) p300 CBP factor associated with [Homo sapiens]; (4312 :) p38 mitogen-activated protein kinase ( MAP); (4313 :) p38 mitogen activated rotein (MAP) kinase activator; (p53 activator 4 314 :); (Protein p65 4315 :); (4316 :) p70 ribosomal protein S6 kinase (S6K); (4317 beta subunit :) p85 of phosphatidyl-inositol-3-kinase [Homo sapiens]; (4318 :) Gen Paired Box 4 (Pax4) Functional; (4319 :) Together similar to an immunoglobu lina type 2 precursor of the alpha receptor (pilr-alpha inhibitor receptor) (FOF03 cell surface receptor); (4320 :) Together similar to a type 2 immunoglobulin beta precursor receptor (pilr-beta activation receptor) (FDFACT cell surface receptor); (4321 :) Palmitoyl-Protein thioesterase [Homo sapiens]: (4322 :) Palmitoyl-Protein thioesterase 1 (zeroide-lipofuscinosis, neuronall, infantile) [Homo sapiens]: (4323 :) Palmitoyl-Protein thioesterase 1 precursor (PPT-1 ) (- Palmitoyl Hydrolase Protein 1): (4324 :) Pan2 [Homo sapiens]; (phospholipase 4325 :) pancreas-enriched C Homo sapiens]; (4326 :) pancreatic ribonuclease precursor Homo sapiens]: (4327 :) pantothenate kinase 1 (pantothenic acid kinase 1) (hPanKl) (hPanK); (4328 :) pantothenate kinase 1 isoform alpha [Homo sapiens]; (4329 :) pantothenate kinase 1 beta isoform Homo sapiens]: (4330 :) pantothenate kinase 1 gamma isoform Homo sapiens]: (4331 :) pantothenate kinase 2 isoform 1 preprotein Homo sapiens]: (4332 :) pantothenate kinase 2 isoform 2 Homo sapiens]: (4333 :) pantothenate kinase 2, mitochondrial precursor (pantothenic acid kinase 2) (hPANK2); (4334 :) pantothenate kinase 3 (pantothenic acid kinase 3) (hPanK3); (4335 :) pantothenate kinase 3 Homo sapiens]; (4336 :) pantothenate kinase 4 (pantothenic acid kinase 4) (hPanK4): (4337 :) pantothenate kinase 4 Homo sapiens]: (4338 :) Papalisin-1 precursor (A associated with pregnancy plasma protein -A) (PAPP- A) (similar to insulin-dependent growth factor Igf-binding protease protein 4) (IGF-dependent IgfBP-4 protease) (IGFBP-4ase); (4339 :) PAPSS1 protein (Homo sapiens]: (4340 :) paraoxanasa-3 Homo sapiens]; (4341 :) paraoxonasa 1 {Homo sapiens]: (4342 :) paraoxonasa 2 isoform 1 {Homo sapiens]: (4343: ) paraoxonase 2 isoform 2 [Homo sapiens]; (4344 :) paraoxonase 3 Homo sapiens]; (4345 :) parathyroid hormone (PTH); (4346 :) parathyroid hormone precursor receptor (PTH2 receptor); (4347 :) parathyroid hormone-related parathyroid hormone precursor receptor peptide (PTHfreceptor PTHR) (PTH type fPTHrP I receptor): (4348 :) isoform to parkin 1 Homo sapiens]; (4349 :) isoform to parkina 2 Homo sapiens]; (4350: ) Parkin 3 isoform Homo sapiens]; (4351 :) PAS containing the protein serinaltreonin kinase domain (PASkinase) (Paskin) (hPASK): (Phospholipase domain 4352 :) Patatin containing isoform 1A2 {Homo sapiens ]: domian phospholipase (4353 :) patatin containing 1 [Homo sapiens]; (Derived from cell 4354 :) PC growth factor (PCOGF): (4355 :) PC1fPC3 {Homo sapiens]: (4 356 :) PC8 precursor: (4357 :) PCBO {Homo sapiens]: (4358 :) PCK1 Homo sapiens]; (4359 :) PCK2 Homo sapiens]; (4360 :) PCTAIRE 1 protein kinase Homo sapiens]; (4361 :) PDC-E2 precursor (AA -54-561) {Homo sapiens]; (4362 :) Pepsin; (4363 :) peptide deformylase (PDF): (4364 :) Peptide methionine sulfoxide reductase (protein-methionine-S-oxidereductase) (PMSR) (Peptide Met (O) reductase); (4365 :) peptide N (4} - (N-acetyl-beta-glucosaminyl) asparagine amidase (PNGase) (hPNGase) (Peptide: N-glycanase) (N-glycanase 1); (4366 :) peptidyl arginine deiminase, type IV (Homo sapiens]: (4367 :) peptidyl dipeptidase I (Homo sapiens]; (4368 :) peptidylaginine deiminase type III (Homo sapiens); (4369 :) alpha-amidant peptidylglycine mono-oxygenase COOH-terminalinteractor (Homo sapiens): (4370 :) alpha-amidant peptidylglycine monooxygenase isoform A, preprotein (Homo sapiens]: (4371 :) alpha-amidant peptidylglycine monooxygenase isoform ab, preprotein {Homo sapiens]; (4372 :) peptidylglycine alpha-amidant monooxygenase, saphenoprotein monooxygenase, saphogen monopyrose [Protein monoproxane isophorma sansenomorase [Homo sapiens] ]; (4373 :) peptid ilglycine alpha-amidant monooxygenase isoform ad, preprotein (Homo sapiens): (4374 :) "peptid ilglycine alpha-amidant monooxygenase precursor (PAM) (Includes :) peptidylglycine-alpha hydroxylation monooxlgenase (PHM); peptid -alpha-hydroxyglycine alpha-amidant lyase (Peptidylamidogli Cholate lyase) (PAL)]. "; (4375 :) Pepti-dilProlyl cis-trans isomerase (PPlase); (4376 :) peptidyloprolyl cis-trans isomerase A (PPlase A) (rotamase A) (Cy cloph ilin A) (Binding cyclosporin A protein); ( 4377 :) peptidyl-prolyl cis-trans isomerase precursor b (PPlasa) (Rotamasa) (cyclophyllin B) (S-cyclophilin) (SCYLP) (CYPSl): (4378 :) peptidyl-prolyl cis-trans isomerase C (PPlasa) (rotamase) (cyclophilin C): (4379 :) peptidyl-prolyl isomerase cis-trans G (peptidyl-prolyl isomerase G) (PPlase G) (rotamase G) (cyclophilin G) (CLK-associatingRS cyclophilin) (CARS-cyclophilin) (CARS-CYP) (SR-cycloph ilin) (CYP SR-) (SR-CYP) (CASP10); (4380 :) cis-trans peptidyloprolyl isomerase type 1 (PPlase) (rotamase): (4381 :) prolyl peptidyl isomerase A (Homo sapiens]: (4382 :) peptidyl-tRNA hydrolase 2, mitochondrial precursor (PTH2) (2 BcI transcriptional inhibitor 1); (Chemoreceptor is 4383 :) peripheral; (4384 :) peripheral type benzodiazepine receptor (PBR) ) (PKBS) (Mitochondrialbenzodiazepine rec eptor); (4385 :) peroxirredoxin 2 isoform a [Homo sapiens]; (4386 :) peroxirredoxiN2 isoform c (Homo sapiens]; (4387 :) peroxirredoxin 5 precursor, isoferma a (Homo sapiens): (4388 :) peroxirredoxin 5 precursor, isoform b [Homo sapiens]: (4389 :) peroxirredoxin 5 precursor, isofarma c (Homo sapiens]: (4390 :) peroxirredoxin 6 (Homo sapiens): (4391 :) peroxiredoxin -1 (thioredoxin peroxidase 2) (thioredoxin dependent on entperoxide reductase 2) (proliferation associated with PAG protein) (natural killer cells to improve factor A) (NKEF-A); (4392 :) peroxiredoxin -2 (thioredoxin peroxidase 1) (peroxide-dependent thioredoxin reductase 1) (TSA antioxidant specific thiol protein) (PRP) (natural killer cell to improve factor b) (NKEF-B); (4393 :) peroxiredoxin 4 (Prx-IV) (thioredoxin peroxidase A0372) (thioredoxin-dependent peroxide reductase A0372) (Antioxidantzyme AOE372) (AOE37-2); (4394 :) peroxiredoxin - 5, mitochondrial precursor (Prx-V) (Peroxisomalantioxidant enzyme) (PLP) (thioredoxin red uctase) (Thioredoxin peroxidase PMP20) (B166 antioxidant enzyme) (AOEB166) (TPx type VI) (2D tissue-PAGE of liver 71 B) (Alu corepressor 1): (4395 :) peroxiredoxin 6 (Antioxidant protein 2) (l- Cys peroxyiredoxin) (l-Cys PRX) (calcium-independent phospholipase A2 acids) (aiPLA2) (glutathione peroxidase non-selenium) (NSGPx) (24 kDa protein) (liver dot page 20 40) (red blood cells page point 12); (4396 :) Peroxisomal 2,4-diene-CoA reductase (2,4-diene-CoA 2) (POCR): (4397 :) peroxisomal acyl-CoA thioesterase 1 isoform a (Homo sapiens); (4398 :) peroxisomal acyl -CoA thioesterase 1 isoform c [Homo sapiens]: (4399 :) "peroxisomal bifunctional enzyme (PBE) (PBFE) [Includes :) Enoyl-CoAhydratase; 3,2-trans-enoyl-CoA isomerase; 3-hydroxyacyl-CoAde hydrogenase -]. ~; (4400 :) Peroxisomal coenzyme A NUDT7 diphosphatase (linked nucleoside diphosphate-moiety X motif 7) (Nudix motif 7); (4401 :) 03 peroxisomal, 02-enoyl-CoA isomerase isoform 1 [Homo sapiens [; (4402 :) oxisomal per-D3, D2-enoyl-CoA isomerase isoform 2 [Homo sapiens]; (4403 :) peroxisomal enoyl-coenzyme A hydratase-like protein [Homo sapiens]; (4404 :) Peroxisomal type multifunctional enzyme 2 (MFE-2) (D-bifunctionalprotein) (DBP) (17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 4) (17-beta-HSD 4) (D-3-hydroxyacyl-CoA dehydratase) ( 3-alpha, 7-alpha, 12-alpha-trihydroxy-5-betacolest-24-enoyl-CoAhydratase) (3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase); (4405 :) Peroxisomal NADH pyrophosphatase linked-Nucleoside diphosphate NUDT1 2 (motif X fraction 12) (Nudix adomo 12); (4406 :) Peroxisomal sarcosine oxidase (PSO) (L-pipecolato oxidase) (L-pipecolic acid oxidase); (4407 :) Peroxisomal reductase trans-2-enoylCoA (TERP) (HPDHase) (PVI-ARL) (2,4-diene-CoA reductase-related protein-) (DCR-RP); (4408 :) proliferative receptor-activated peroxisome is gamma isoform 1 [Homo sapiens [; (4409 :) peroxisome ative proliferated gamma receptor activated isoform 2 [Homo sapiens]; (4410 :) peroxisome activated by alpha receptor proliferator (PPAR-alpha); (4411 :) activated by the peroxisome proliferator receptor delta (PPAR-delta) (PPAR-beta) (hor-Nuclear receptor Mone 1) (NUC1) (NUCI); (4412 :) activated by the gamma peroxisome proliferator receptor (PPAR-gamma); (4413 :) Gamma peroxisome receptor activated by the proliferader, co-activated R1 alpha [Homo sapiens]; (441 4 :) peroxisome activated by gamma-2-human receptor proliferator; (Activated by peroxisome proliferator 4415 :) alpha receptor (PPAR-alpha); (4416 :) ReceptOf-Delta activated peroxisome proliferator (PPAR-delta); (4417 :) partial gamma receptor activated peroxisome proliferator (PPAR-gamma); (4418 :) PFKL protein [Homo sapiens]; (4419 :) Pfkm animals [Homo sapiens]; (4420 :) Pfkm animal protein [Homo sapiens]; (4421 :) PFKP protein [Homo sapiens]; (4422 :) PGK1 [Homo sapiens [; (4423 :) P-glycoprotein (P-gp); (4424 :) PH domain rich in leucine repeat containing protein phosphatase (PH-domain rich in leudna protein with phosphatase repeats) (Pleckstrinhomologist and family E protein 1) (circadian oscillatory protein Su-prachiasmaticnucleus) (hSCOP) containing the domain; (4425 :) phenylalanine hydroxylase [Homo sapiens [; (4426 :) Phenylalanine hydroxylase stimulant protein, pterin-4-alphacarbinolamine dehydratase, PHS, PCD [human, liver, Peptide, 103 aa]; (4427 :) phenylalanine-4-hydroxylase (PAH) (Fe-4-monooxygenase); (4428 :) Fe-N-methyltransferase niloethanolamine (PNMTase) (Noradrenaline N-methyltransferase); (4429 :) Phenylethanolamine N-methyltransferase [Homo sapiens]; (4430 :) Phenylethanolamine Nmethyltransferase; (4431 :) phate phosphatase citidylyltransferase 1, choline, alpha isoform [Homo sapiens]; (4432 :) citidylyltransferase phosphatidate 1 [Homo sapiens]; (4433 :) phosphatidate citidylyltransferase 2 [Homo sapiens]; (4434 :) phosphatidic acid phosphatase type fatase 2 domain containing 2 [Homo sapiens]; (4435 :) phosphoidic acid phosphatase type 2A isoform 1 [Homo sapiens]; (4436 :) phosphatidic acid phosphatase type 2A isoform 2 [Homo sapiens]; (4437 :) phosphatidylcholine (PtdCho) Synthesis; (4438 :) Phosphatidylcholine: choline phosphotransferase ceramide 1 (Transmembrane protein 23) (sphingomyelin synthase 1) (Mobprotein); (4439 :) Phosphatidylcholine: choline phosphotransferase ceramide 2 (sphingomyelin synthase 2); (4440 :) Phosphatidylcholine-sterol precursor acillransferase (Iecithin-cholesterol acyltransferase) (cholesterolacyltransferase phospholipids); (4441 :) phosphatidylethanolamine N-methylotransferase (PEAMT) (PEMA) (PEMT2); (4442 :) Phosphatid ilehanolamine isoform to Nmethyltransferase 1 [Homo sapiens]; (4443 :) phosphatidylethanolamine N-methyltransferase isoferma 2 {Oven sapiens]: (4444 :) phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K); (4445 :) phosphatidylinositol 3-catalytic kinase subunit type 3 (type Ptdlns-3-kinase 3) (PI3-kinase type 3) (PI3K type 3) (phosphoinositide class 3-kinase 3) (phosphatidylinositol subunit 3-kinase p100); (4446 :) phosphatation fatidylinositol 3-regulatory kinase beta subunit (PI3-kinase p85 beta subunit) (Ptdlns-3-kinase p85-beta); (4447 :) phosphatidylinositol 4-kinase alpha (PI4-kinase alpha) (Ptdlns-4-kinase alpha) (PI4K-alpha); (4448 :) nositol Phosphatidyll-4-kinase beta (Pldlns 4-kinase beta) (PI4Kbeta) (PI4Kbeta) (NPIK) (PI4K92); (4449 :) phosphatidylinositol 4-kinase type 11 [Oven sapiens]; (4450 :) phosphatidylinositol 4 kinase type -11 beta [Oven sapiens]: (4451 :) fatidylinositol phosphatase 4-kinase, catalytic, alpha polypeptide isoform 1 [Oven sapiens]; (4452 :) phosphatidylinositol 4-Ki-nase, catalytic, alpha polypeptide isoform 2 {Oven sapiens [; (4453 :) phosphatidylinositol 4-kinase, catalytic, beta polypeptide [Oven sapiens [; (4454 :) phosphatidylinositol glucan anchor biosynthesis, precursor dase K [Oven sapiens]; (4455 :) Phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis, class L [Oven sapiens]; (4456 :) phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis, class P isoform 1 [Oven sapiens]: (4457 :) phosphatidylinositol glycan biosynthesis anchor, class P isoform 2 {Oven sapiens]: (4458 :) phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis, class a isoform 1 {Oven sapiens]; (4459 :) phosphatidylinosol glycan anchor biosynthesis, class Q isoform 2 [Oven sapiens]; (4460 :) Glycan anchor biosynthesis phosphatidylinositol, class S [Oven sapiens]: (4461 :) Glycan anchor phosphatidylinosilol biosylesis, class T precursor [Oven sapiens]; (4462 :) phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis, class Y isoferma 1 [Homo sapiens]: (4463 :) phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis, class Y isoform 2 [Oven sapiens [; (4464 :) phosphatidylinositol glycan class Y {Oven sapiens); (4465 :) Glycan phosphatidylinositol, class C {Homo sapiens [; (4466 :) phosphatidylinositol Nacethylglucosaminyltransferase subunit A (Protein synthesis GlcNAc-PI) (class A protein phosphatidi linositolglycan synthesis) (PIG-A): (4467 :) phosphatidylinositol N-acetylglucosaminylotransferase subunit A isoform 1 [Hor sapphire]; (4468 :) phosphatidi linositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A isoform 3 [Homo sapiens]; (4469 :) Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit P (biosynthesis class of P-phosphatidylinositol-glycan proteins) (PIG-P) (Down region critical region 5 syndrome) (Down critical region protein C syndrome); (4470 :) Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit Q (biosynthesis class of Q phosphatidylinositol-g lithium proteins) (PIG-Q) (N-acetylglucosamyl transferase component (GPI1); (4471 :) phosphatidylinositol sub-unit Glycosyl-ytransyl-glycosaminyl phosphatidylinositol (GPI1) protein biosylesis class Y) (PIGY); (4472 :) phosphatidylinositol polyphosphate 5-phosphatase isoform to [Homo sapiens]; (4473 :) phosphatidylinositol polyphosphate is 5-phosphatase b [Homo sapiens]; (4474 :) phosphatidi linositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic isoform to gamma subunit (PI3-gamma kinase p110 subunit) (Ptdlns-3-kinase subunit p110) (PI3K) (PI3Kgamma) (p120-PI3K); (4475 :) phosphatidylinositol-4- phosphat03-kinase C2 beta polypeptide containing the domain (phosphoinositide 3-kinase-C2beta) (Ptdlns-3-kinase C2beta) (PI3K-C2beta) (C2-PI3K); (4476 :) phosphatidylinositol 4 phosphate-domain e2 3-kinase polypeptide -which contains alpha (phosphoinositide 3-kinase e2-alpha) (Ptdl ns-3-kinase e2 alpha) (PI3K-e2alfa); (4477 :) phosphatidylinositol-4-phosphat05-kinase type 11 alpha [Oven sapiens]; (4478 :) phosphatidylinositol-4-phosphat05-kinase type 1 gamma (phosphatid ilinosylol-4-phosphaI05-kinase type I gamma) (Ptdlns (4) P-5-kinase gamma) (PtdlnsPKlgamma) (PIP5Klgamma); (4479 :) Phosphalasa falidilinosilol-4-phosphaIOSkinase, type 1, alpha [Oven sapiens]; (4480 :) phosphatidylinositol-4-phosphaI05-kinase, type 1, gamma [Oven sapiens]; (4481 :) phosphatid ilserine Receptor (PTOSR); (4482 :) phosphatidylserine 1 synthase (PtdSer synthase 1) (PSS-1) (Serine 1 exchange enzyme); (4483 :) phosphatidylserine synthase 2 (PldSer synthase 2) (PSS-2) (serine exchange enzyme 11); (4484 :) phosphodiesterase (POE); (4485 :) phosphodiesterase 5A isofOfma 1 [Oven sapiens]; (4486 :) fosfodieslerasa 5A isoform 2 [Oven sapiens]; (4487 :) fosfodieslerasa 5A isotorma 3 [Oven sapiens]; (4488 :) 68 phosphodiesterase, cGMP-specific, bar, beta [Oven sapiens]; (4489 :) fosfodieslerasa 8A isoform 1 [Oven sapiens]; (4490 :) fosfodieslerasa 8A isoform 2 [Oven sapiens]; (4491 :) fosfodieslerasa 8A isoform 3 [Oven sapiens]; (4492 :) fosfodieslerasa 8A isoform 4 [Oven sapiens); (4493 :) phosphodiesterase I / nucleotide pyrophosphatase beta [Oven sapiens); (4494 :) phosphodiesterase -1 (POE-1); (4495 :) phosphodiesterase -lOA (POE-10A); (4496 :) phosphodiesterase -2 (POE-2); (4497 :) phosphodiesterase -3 (POE-3); (4498 :) phosphodiesterase -4 (POE-4); (4499 :) phosphodiesterase -5 (POE-5); (4500 :) Phosphodiesterase -5 (POE-5); (4501 :) phosphoenolpyruvate carboxykinase (GTP) [Oven sapiens]; (4502 :) phosphoenolpyruvate carboxinase [GTP], mitochondrial precursor (phosphoenolpyruvate carboxylase) (PEPeK-M); (4503 :) nolpiruvate Fosfoe-carboxykinase 1 (soluble) [Oven sapiens); (4504 :) phosphoenolpyruvate carboxykinase 2 (drial mitochon-) [Oven sapiens]; (4505 :) phosphoenolpyruvate carboxykinase, cytosolic [GTP) (phosphoenolpyruvate carboxylase) (PEPeK-C); (earboxinase 4506 :) phosphoenolpyruvate; (4507 :) phosphoethanolaminalphosphatase phosphocholine; (4508 :) phosphofructokinase [Oven sapiens]; (4509 :) phosphofructokinase, liver [Oven sapiens]; (4510 :) phosphofructokinase, muscle (Oven sapiens]; (4511 :) phosphofructokinase, platelets [Oven sapiens]; (4512 :) phosphofructokinase; (4513 :) phosphofructokinase -M; (4514 :) phosphofructokinase [Furnace sapiens); (4515 :) phosphoglucomutase 1 [Oven sapiens]; (4516 :) Phosphoglucomutase-1 (glucose phosphomulase 1) (P_G_M 1); (4517 :) Phosphoglucomutase-2 (glucose phosphomutase 2) (P_G_M 2); (4518 :) phosphogluconate dehydrogenase [Oven sapiensJ; (4519 :) phosphoglycerate dehydrogenase [Oven sapiens]; (4520 :) phosphoglycerate kinase [Oven sapiens]; (4521 :) phosphoglycerate kinase 1 (First recognition of protein 2) (PRP 2); (4522 :) phosphoglycerate kinase 1 [Oven sapiens]; (4523 :) phosphoglycerate kinase 2 [Oven sapiens]; (4524 :) phosphoglycerate kinase, specific testis; (4525 :) fosfoglycerete kinase 1 [Oven sapiens]; (4526 :) 3-Kinase phosphoinositide (Ee 2. 7) T10S-human (fragment) -_--: (4527 :) 3-kinase phosphoinositide (Ee 2_7) human T14 (fragment) -. -. , (4528 :) Phosphoinositide 3-kinase regulatory subunit A5 (PI3-kinase regulatory 5 subunit) (PI3-kinase p101 subunit) (Ptdlns-3-kinase p101) (p101-PI3K) (phosphatid ilinositol-4,5-biphosphat03kinase regulatory subunit ) (Ptdlns-3-kinase REG ulatory subunit) (FOAP-2 Protein); (4529 :) phosphoinositide -3-kinase, catalytic alpha polypeptide [Oven sapiens); (4530 :) phosphoinositide -3-kinase, catalytic beta polypeptide [Oven sapiens); (4531 :) phosphoinositide-3-kinase, catalytic gamma polypeptide [Oven sapiens); (4532 :) phosphoinositide -3-kinase, class 2, beta polypeptide [Oven sapiens]; (4533 :) phosphoinositide -3-kinase, class 3 [Oven sapiens); (4534 :) phosphoinositide -3-kinase, regulatory subunit 2 (beta p85) [Oven sapiens]; (4535 :) phosphoinositide -3-kinase, regulatory subunit, isoform polypeptide lAl [Oven sapiens]; (4536 :) phosphoinositide -3-kinase, regulatory subunit, isoform polypeptide l2 [Oven sapiens]; (4537 :) phosphoinositide -3-kinase, regulatory subunit, polypeptide 1 isoform 3 [Oven sapiens); (4538 :) phosphoinositide specific phospholipase and PLC-epsilon [Oven sapiens]; (4539 :) precursor fosfolemman [Oven sapiens); (4540 :) phospholipase A2 (PLA2); (4541 :) precursor phospholipase A2 (phosphatidylcholine 2-acylhydrolase) (Group 1B phospholipase A2); (4542 :) phospholipase A2, group IIA [Oven sapiens]; (4543 :) phospholipase A2, group IIE {Oven sapiens]; (4544 :) phospholipase A2, precursor group 111 [Oven sapiens]; (4545 :) phospholipase A2, group V precursor [Oven sapiens]; (4546 :) phospholipase A2, group VI isoform a [Oven sapiens]; (4547 :) phospholipase A2, group VI isotorma b [Oven sapiens]; (4548 :) phospholipase A2, group VII [Oven sapiens]; (4549 :) Phospholipase A2, membrane-associated precursor (phosphatidylcholine 2-acylhydrolase) (Group IIA phospholipase A2) (Glle sPLA2) (non-pancreatic secretory phospho lipase A2) (NPS-PLA2); (4550 :) phospholipase A2; (4551 :) phospholipase and delta 3 [Oven sapiens]; (4552 :) phospholipase and epsilon [Oven sapiens]; (4553 :) phospholipase and epsilon 1 [Oven sapiens]; (4554 :) phospholipase and gamma 1 isoform a [Oven sapiens]; (4555 :) phospholipase e gamma 1 isoform b {Oven sapiens]; (4556 :) phospholipase e, delta 1 {Oven sapiens]; (4557 :) phospholipase e, delta 4 [Oven sapiens]; (4558 :) phospholipase e, epsilon 1 [Oven sapiens]; (4559 :) C-ETA2 phospholipase {Oven sapiens]; (4560 :) phospholipase 01 (PLD 1) (choline phosphatase 1) (hydrolyzing phosphatidylcholine phospholipase 01) (hPL01); (4561 :) phospholipase 02 (PLO 2) (choline phosphatase 2) (hydrolyzing phosphatidylcholine 02 phospholipase) (PL01 C) (hPL02); (4562 :) phospholipid scramblase 1 [Oven sapiens]; (4563 :) phospholipid transfer protein of the precursor isoform {Oven sapiens]; (4564 :) Isoform phospholipid transfer to protein b precursor {Oven sapiens]; (4565 :) phospholysin phosphohistidine pyrophosphate inorganic phosphatase (Ee 3. 6. one. 1) -human; (4566 :) phosphomevalonate kinase [Oven sapiens]; (4567 :) phosphopantetein adenyltransferase fdesfosfocoenzyme A kinase [Oven sapiens]; (4568 :) Phosphopantothenate ligase cysteine (phosphopantothenoyl cysteine synthetase) (PPC synthelase); (4569 :) phospho protein phosphatase (Ee 3_1_3_16) 2A SR regulatory-human gamma chain; (4570 :) phosphoribosyl pyrophosphate amidotransferase protein [Oven sapiens]; (4571 :) phosphoríbosilo pyrophosphate synthetase protein welded 2 [Oven sapiens); (4572 :) phosphoribosyl formyl glycinamidine synthase [Oven sapiens]; (4573 :) formyltransferase phosphoribosylglycineamide, synthetase phosphoribosylglycineamide, phosphoribosylaminoimidazolsintetase isofOfma 1 [Oven sapiens]; (4574 :) formyltransferase phosphoribosylglycineamide, synthetase phosphoribosylglycineamide, phosphoribosylaminoimidazolsintelase isoform 2 [Oven sapiens]; (Subunit synthetase 4575 :) phosphoribosyl pyrophosphate 111; (4576 :) phosphorylase b kinase alpha regulatory subunit, liver isoform a (phosphorylase kinase alpha L subunit); (4577 :) phosphorylase b kinase regulated subunit Alpha alpha, skeletal muscle isoform (phosphorylase kinase alpha M subunit); (4578 :) phosphorylase b kinase beta regulatory subunit (beta subunit phosphorylase kinase); (4579 :) phosphorylase kinase gamma subunit 1 [Homo sapiens]; (4580 :) phosphorylase kinase, alpha 1 (muscle) [Homo sapiens]; (4581 :) phosphoserine aminotransferase isoform 1 {Hamo sapiens]; (4582 :) phosphoserine aminotransferase isoform 2 [Homo sapiens]; (4583 :) phosphoserine phosphatase (PSP) (O-phosphoserine phosphohydrolase) (PSPase) (L-3-phosphoserine phosphatase); (4584 :) phosphoserine phosphatase [Homo sapiens]; (4585 :) retinol exterior segment photoreceptor all trans dehydrogenase {Homo sapiens]; (4586 nuclear receiver :) specific photoreceptor (Retina-specific nuclear receptor); (4587 :) phyanoyl-GoA alpha hydroxylase [Homo sapiens]; (4588 :) phyanoyl-CoA 2-hydroxylase isoform precursor [Homo sapiens]; (4589 :) phyanoyl-CoA 2-hydroxylase isoform b precursor {Homo sapiens]; (4590 :) Phyanoyl-CoA dioxygenase, peroxisomal precursor (Phyanoyl-CoAalpha-hydroxylase) (PhyH) (phytanic acid idasa ox-); (4591 :) phytoceramidase, alkaline {Homo sapiens]; (4592 :) PI-3 kinase {Homo sapiens]; (4593 :) PIG50 {Homo sapiens]; (4594 :) pim-1 Oflcogen {Homo sapiens]; (4595 :) Pim-1 receptor tyrosine kinase; (4596 :) PITSLRE protein serinaltreonin kinase CdC2L 1 (protein-associated galactosyltransferase p58 protein kinase (GTA) (cycle Celldivision 2 protein kinase 1) (CLK-1) (CDK11) (p58CLK-1); (4597 :) PITSLRE serine / lreonin kinase protein CdC2L2 (associate-galactosyltransferase p58 protein kinase IGTA) (cycle Celldivision 2 protein kinase 2) (CDK11); (4598 :) pituitary adenylate cyclase receptor activating peptide 3 (PACAP R3); ( 4599 :) Pituitary adenylate cyclase activation of human Iprecursor peptide type receptor; (4600 :) Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide 1 precursor receptor (type I PAGAP receptor) (PACAP-R-1); (4601 :) PKM2 protein { Oven sapiens]; (4602 :) copper placenta amine monooxidase (Oven sapiens); (4603 :) placental alkaline phosphatase (PALP); (4604 :) placental alkaline phosphatase preprotein {Oven sapiens]; (4605 :) placental hormone precursor hormone {Homo sapiens]; (Lactogen placentari04606 :); (4607 :) placental alkaline phosphatase preprotein {Homo sapiens]; (4608 :) plakoglobina {Homo sapiens [; (Carboxypeptidase 82 4609 :) plasma isoform to preprotein [Hamo sapiens [; (4610 :) plasma carboxypeptidase 82 isoform b [Homo sapiens]; (4611 :) plasma glutathione peroxidase 3 precursor [Homo sapiens); (4612 :) precursor plasma kallikrein 81 [Homo sapiens]; (4613 :) ~ plasma kallikrein precursor (Plasma precalicreína) (quininogenina) (Fletcher factor) (Contains :) heavy chain plasma kallikrein; light chain Plasmakallikrein] "; (4614 :) Plasma membrane of calcium transport ATPase at 1 (PMCA1) (plasma pump membrane isoform calcium 1) (Plasma membrane ATPase calcium isoform 1); (4615 :) Plasma membrane of ATPase calcium transport at 2 (PMGA2) (plasmamernbrana calcium pump isoform a 2) (Plasma membrane ATPasaisoform calcium 2); (4616 :) Plasma membrane ATPase calcium transport at 3 (PMCA3) (plasma membrane calcium pump isoform at 3 ) (Plasma membrane ATPasaisoform calcium 3); (4617 :) Plasma membrane ATPase calcium transport at 4 (PMCA4) (Plasmamembrane calcium pump isoform at 4) (Plasma ATPasaisoform calcium membrane 4); (4618 :) plasminogen [Furnace sapiens ]; (4619 :) of plasminogen activator (PAI); (4620 :) plasminogen adivator 1 (PAI-1); (4621 :) plasminogen activator, isoform tissue lipo 1 preprotein {Homo sapiens]; (4622: ) plasminogen activator, tissue precursor isoform 2 lipo [Homo sapiens]; (4623 :) plasminogen, tissue type isoform 3 precursor [Homo sapiens]; (4624 :) plasminogen activator, isoform 1 precursor urokinase receptor (Homo sapiens); (4625 :) plasminogen activator, isofarma urokinase to receptor 2 precursor [Homo sapiens]; (4626 :) plasminogen activator, urokinase isoform to receptor 3 precursor [Homo sapiens); (4627 :) "plasminogen precursor [Contains :) plasmin of heavy chain A; Peptide activation; angiostatin; plasmin of heavy chain A, short form; Plasminlight chain B]. "; (4628 :) Plasmodio Falciparum Calcium -ATPase dependent (PfATP6); (4629 :) platelet coagulation factor XI isofonna b [Oven sapiens]: (4630 :) platelet coagulation factor precursor XI [Homo sapiens]; ( 4631 :) platelet-derived growth factor alpha receptor (POGFR alpha): (4632 :) platelet-derived growth factor beta receptor (PDGFR-beta); (4633 :) platelet factor 4 (chemokine (CXC motif) ligand 4) [Homo sapiens]: (4634 :) platelet glycoprotein 4 (platelet glycoprotein IV) (GPIV) (glycoprotein IIlb) (GPIIIB) (leukocyte differentiation C036 antigen) (Cd36 antigen) (PAS IV) (PAS-4 protein) (receptor of platelet collagen) (fatty acid translocase) (FAT) (thrombospondin receptor): (Precursor 4635 :) platelet glycoprotein VI; (Precursor Gi24 4636 :) platelet receptor; (4637 :) platelet activating factor (PAF ); (4638 :) activation of platelet acetylhydrolase factor 2 [Homo sapiens]; (4639 :) factor 2 acetylhydrolase platelets, cytoplasmic (serine-depending on phospholipase A2) (HSO-PLA2); (4640 :) platelet activating factor acetylhydrolase lB subunit alpha (45 kDa PAFacetylhydrolase of the subunit) (PAFAH45kDa subunit) (PAF-AHalfa) (PAFAH alpha) (Protein Lysencephaly-1) (LlS-1); (4641 :) platelet activating factor acetylhydrolase lB beta subunit (PAFacetylhydrolase subunit of 30 kDa) (PAFAH subunit of 30 kDa) (PAF-AHsubunit beta) (PAFAH beta subunit): (4642 :) platelet activating factor acetylhydrolase lB subunit gamma (PAFacetylhydrolase 29 kDa subunit) (PAFAH29kDa subtmity) (PAFAH gamma subunit) (PAFAH gamma subunit); (4643 :) platelet activation acetylhydrolase factor, isoform to lb, alfasubunity (45 kD) {Homo sapiens]; (4644 :) fador receptor platelet activator (PAF-R): (4645 :) receptor platelet derived growth factor (PDGFR); (4646 :) platelet-derived beta receptor precursor growth factor [Oven sapiens]; (4647:) - platelet-derived growth factor D (PDGFD): (4648 :) of phosphofructoquinase platelet type [Homo sapiens]: (4649 :) Plexin-A3 precursor (Plexin-4) (SEX receptor s. and. m. aphorin); (Precursor 4650 :) Plexin-A4; (4651 :) Plexin-81 precursor (September s receiver. and. m. aphorin); (Precursor 4652 :) Plexin-B2 (MM1); (Precursor 4653 :) Plexin-B3; (Precursor 4654 :) Plexin-D1; (4655 :) NIRS PMS1 variant 1 (Oven sapiens]; (4656 :) NIRS PMS1 variant 2 [Oven sapiens]: (4657 :) NIRS PMS1 variant 3 [Oven sapiens [; (4658 :) NIRS PMS1 variant 5 [Oven sapiens] [; (4659 :) NIRS PMS1 variant 6 [Oven sapiens]; (4660 :) NIRS PMS1 variant 7 [Oven sapiens]; (4661 :) NIRS PMS1 variant 8 [Oven sapiens]; (4662 :) NIRS PMS1 variant 9 [ Hamo sapiens]: (4663 :) PMS1 postmeiolic segregation increased 1 (S
cerevisiae) [Homo sapiens]; (4664:) proteína PMS1 [Homo sapiens]; (4665:) PMS1 homólogo de proteína 1 (AoN de la proteina de reparación de genes PMS1); (4666:) PMS1 homólogo de proteina 2 (AoN de la proteina de reparación de genes PMS2); (Gen 4667:) PMS2; (4668:) PMS2 segregación postmeiótica aumentó 2 (visiae S monia) [Homo sapiens]; (4669:) PMS2 segregación poslmeiótica aumentó 2 isoforma a [Homo sapiens]; (4670:) proteina PMS2 [Homo sapiens]; (4671:) PMS2-C término de [Homo sapiens]; (4672:) proteina PMS2CL [Homo sapiens]; (4673:) PMS2L14 [Homo sapiens]; (4674:) PMS2L15 [Homo sapiens]; (4675:) PMS2L16 [Homo sapiens]; (4676:) proteína PMS2L5 [Homo sapiens); (4677:) PMS7 ]Homo sapiens]; (4678:) precursor del receptor poliovirus (Proleina Nectina 5) (NECL-5) (antígeno Cd155); (4679:) poliovirus 4 relacionada con el receptor ]Homo sapiens]; (4680:) Poliovirus receptor -Proteína relacionada con 1 precursor (Herpes entrimediator virus C) (HVEC) (Nectina-1) (receptor Herpesvirus tipo Ig) (HI-GR) (antígeno Cd111); (4681:) proteina relacionada con el receptor 2 precursor poliovirus (Herpes entrimediator virus B) (HveB) (Nectina-2) (antígeno Cd112); (4682:) Polo-quinasa (PLK); (4683:) polo quinasa [Homo sapiens); (4684:) Polo-quinasa 1 (Plk1); (4685:) proteína Pols ¡Homo sapiens]; (4686:) poli (AOP-ribosa) glicohidrolasa ¡Homo sapiens]; (4687:) poli (AoPribosa) polimerasa familia, miembro 1 [Homo sapiens]; (4688:) poli (AoP-ribosa) con polímerasa familia, miembro 10 [Homo sapiens]; (4689:) poli [AoP-ribosa) polimerasa 1 (PARP-l) (AoPRT) (NAO (+) ADP ribosiltransferasa 1) (poli [ADP-ribosa] sintetasa 1); (4690:) poli (A) polimerasa gamma (gamma PAP) (Polinucleotido adeniloiltransferasa gamma) (enzima adenilante SRP ARN 3'-) (Neo-poli (A) polimerasa) (NeoPAP); (4691:) poli (A) polimerasa gamma [Homo sapiens]; (4692:) Poli (A) PARN ribonucleasa específica de (ribonucleasa específica a poliadeniloato) (nucleasa deadenilente) (nucleasa deadenilante); (4693:) poli (AoPribosa) Glicohidrolasa (PARG); (4694:) poli (AoP-ribosa) polimefasa (PARP); (4695:) poli (AoP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1); (4696:) poli (AoP-ribosa) polimerasa-2 (PARP-2); (Proteina de unión 4697:) poli (re) 1 [Horno sapiens]; (4698:) polioxidasa de amina isoforma 1 [Homo sapiens]; (4699:) polioxidasa de amina isoforma 2 (Horno sapiens]; (4700:) polioxidasa de amina isoforma 3 [Horno sapiens]; (4701:) polioxidasa de amina isoforma 4 [Horno sapiens]; (4702:) riñón poliqulstico y enfermedad hepática 1 precursor (Fibrocistina) (Poliductina) (Tigmin); (4703:) polimerasa (dirigida por AoN) kappa [Homo sapiens]; (4704:) polimerasa (dirigida por AoN), beta [Horno sapiens]; (4705:) polimerasa (ADN Directo ed), delta 2, subunidad reguladora [Horno sapiens]; (4706:) polimerasa (dirigida por ADN), ela [Homo sapiens); (4707:) polimerasa (dirigida por AoN), gamma 2, subunidad accesorio [Homo sapiens]; (4708:) polimerasa (dirigida por AON), lambda [Homo sapiens); (4709:) polimerasa (dirigida por AON), alfa [Homo sapiens]; (4710:) polimerasa (ARN) 111 (ADN dirigida) polipéplido A, 155koa (Homo sapiens]; (4711:) polimerasa (ARN) 111 (AoN dirigida) polipéptido C (62ko) (Homo sapiens]; (4712:) quinasa de polinucleótido 3'-fosfalasa [Homo sapiens]; (4713:) polipéptido N-acetilogalactosaminilotransferasa 1 (proteína UoP-acetilgalactosaminilotransferasa 1) (UoP-GaINAc: polipéptido Nacetílo-galactosaminilotransferasa 1) (polipéptído GalNActransferasa 1) (GaINAc-T1) (pp-GaNTase 1) [Contiene:) Polipeptidina-acetilgalactosaminiltransferasa 1 forma soluble]; (4714:) polipéptido Nacetilgalactosaminiltransferasa 10 (proteína -UDPacetilgalactosaminilotransferasa 10) (UoP-GaINAc: polipéptido N-acetilgalaclosaminiltransferasa 10) (polipéptido GalNActransferasa 10) (GaINAc-Tl0) (pp-GaNTase 10); (4715:) polipéptido N-acetílgalactosaminilotransferasa 11 (proteína -UDPacetilgalactosaminilotransferasa 11) (UOP-GaINAc: polipéptido N-acetílgalactosaminilotransferasa 11) (polipéptido GalNActransferasa 11) (GaINAcTl1) (pp-GaNTase 11); (4716:) polipéplido N-acelilgalactosaminillransferasa 12 (proteína UDPacetilgalaclosaminilotransferasa 12) (UDP-GaINAc: polipeplidina-acetilgalactosaminillransferasa 12) (polipéptido GalNAclransferasa 12) (GaINAc-T12) (pp-GaNTase 12); (4717:) polipéptído Nacetilgalactosaminiltransferasa 13 (proteina -UDPacetílgalactosaminilotransferasa 13) (UOP-GaINAc: polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferasa 13) (polipéptído GalNActransferasa 13) (GaINAc-T13) (pp-GaNTasa 13); (4718:) polipéplido N-acetilgalactosaminiltransferasa 14 (proteína -UoPacetilgalaclosaminilotransferasa 14) (UOP-GaINAc: polipéptido N-acetílgalactosaminiltransferasa 14) (polipéptido GalNAclransferasa 14) (GaINAcT14) (pp-GaNTase 14); (4719:) polipéplido N-acelilgalactosaminiltransferasa 2 (Proteína UDPacetilgalactosaminilotransferasa 2) (UoP-GaINAc· polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferasa 2) (polipéptido GalNAc-Iransferasa 2) (GaINAc-T2) (pp-GaNTase 2) (Contiene:) Polipéptido Nacetílgalactosaminilotransferasa 2 forma soluble); (4720:) polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferasa 2 (Horno sapiens]: (4721:) polipéptido N-acetilGalactosaminilotransferasa 3 (proteína UDPacetilgalactosaminilotransferasa 3) (UDP-GaINAc· polipéptido N-acetilGalactosaminilotransferasa 3) (polipéptido GalNActransferasa 3) (GaINAc-T3) (pp-GaNTasa 3); (4722:) polipéptido Nacetilgalactosaminiltransferasa 4 (proteína -UDPacelilgalactosaminilotransferasa 4) (UOP-GaINAc: polipéptido Nacetílgalactosaminiltransferasa 4) (polipéptido GalNActransferasa 4) (GaINAc-T4) (pp-GaNTasa 4); (4723:) polipéptido N-acetílgalactosaminiltransferasa 6 (proteína -UoPacetilgalactosaminilotransferasa 6) (UDP-GAINAAc: polipéplido N-acetilgalactosaminiltransferasa 6) (polipéptido GalNActransferasa 6) (GaINAc-T6) (pp-GaNTasa 6); (4724:) polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferasa 7 [Horno sapiens]; (4725:) polipéptído aminilolransferasa N-acetilgalactos-8 [Homo sapiens); (4726:) polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferasa 9 (Proteína UDPacetílgalactosaminilotransferasa 9) (UDP-GaINAc: polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferasa 9) (polipéptido Gal-NActransferasa 9) (GaINAc-T9) (pp-GaNTasa 9); (4727:) polipéptído N-acetilgalactosaminiltransferasa la proteina 2 (Proteína UOP acelilgalactosaminiltransferasa proteína 2) (UoP-GaINAc: polipéptido Nacetilgalactosaminiltransferasa proteína 2) (polipéptido de GalNAc transferasa proteína 2) (GaINAc -T la proteína 2) (pp-gantasa la proteína 2); (4728:) poliserasa-2 [Horno sapiens]; (4729:) Poliserasa-2 precursor (poliserina proteasa 2) (serina36 proteasa); (4730:) endógeno porcino retrovirus Un receptor 1 precursor (PERV-Areceptor 1) (Proteína GPR172A); (4731 :) porcino retrovirus endógeno A 2 precursor del receptor (PERV-Areceptor 2) (Proteína GPR172B); (4732:) precursor Porimin (Proteína transmembrana de 123) (lesión de la membranacerevisiae) [Homo sapiens]; (4664 :) PMS1 protein [Homo sapiens]; (4665 :) PMS1 protein homolog 1 (AoN of the PMS1 gene repair protein); (4666 :) PMS1 protein homolog 2 (AoN of the PMS2 gene repair protein); (Gen 4667 :) PMS2; (4668 :) PMS2 postmeiotic segregation increased 2 (visiae S. monia) [Homo sapiens]; (4669 :) PMS2 postlmeiotic segregation increased 2 isoform to [Homo sapiens]; (4670 :) PMS2 protein [Homo sapiens]; (4671 :) PMS2-C term of [Homo sapiens]; (4672 :) PMS2CL protein [Homo sapiens]; (4673 :) PMS2L14 [Homo sapiens]; (4674 :) PMS2L15 [Homo sapiens]; (4675 :) PMS2L16 [Homo sapiens]; (4676 :) PMS2L5 protein [Homo sapiens); (4677 :) PMS7] Homo sapiens]; (4678 :) precursor of the poliovirus receptor (Prolein Nectin 5) (NECL-5) (Cd155 antigen); (4679 :) receptor-related poliovirus 4] Homo sapiens]; (4680 :) Poliovirus receptor -Protein-related 1 precursor (Herpes entrimediator virus C) (HVEC) (Nectin-1) (Herpesvirus receptor type Ig) (HI-GR) (Cd111 antigen); (4681 :) receptor-related protein poliovirus 2 precursor (Herpes entrimediator virus B) (HveB) (Nectin-2) (Cd112 antigen); (4682 :) Polo kinase (PLK); (4683 :) polo kinase [Homo sapiens); (4684 :) Polo kinase 1 (Plk1); (4685 :) protein Pols Homo sapiens]; (4686 :) poly (AOP-ribose) glycohydrolase Homo sapiens]; (4687 :) poly (AoPribosa) polymerase family, member 1 [Homo sapiens]; (4688 :) poly (AoP-ribose) with family polymerase, member 10 [Homo sapiens]; (4689 :) poly [AoP-ribose) polymerase 1 (PARP-1) (AoPRT) (NAO (+) ADP ribosyltransferase 1) (poly [ADP-ribose] synthetase 1); (4690 :) poly (A) gamma polymerase (gamma PAP) (polyamucleotide adenylyltransferase gamma) (SRP RNA 3'- adenylating enzyme) (Neo-poly (A) polymerase) (NeoPAP); (4691 :) poly (A) gamma polymerase [Homo sapiens]; (4692 :) Poly (A) PARN specific ribonuclease (polyadeniloate-specific ribonuclease) (deadenyl nuclease) (deadenylating nuclease); (4693 :) poly (AoPribosa) Glycohydrolase (PARG); (4694 :) poly (AoP-ribose) polymerase (PARP); (4695 :) poly (AoP-ribose) polymerase-1 (PARP-1); (4696 :) poly (AoP-ribose) polymerase-2 (PARP-2); (4697 binding protein :) poly (re) 1 [Sapiens oven]; (4698 :) isoform 1 amine antioxidant [Homo sapiens]; (4699 :) Isoform amine 2 antioxidant (Oven sapiens]; (4700 :) Isoform amine 3 antioxidant [Oven sapiens]; (4701 :) Isoform amine 4 antioxidant [Oven sapiens]; (4702 :) polycystic kidney and disease Hepatic 1 precursor (Fibrocystin) (Polyductin) (Tigmin); (4703 :) polymerase (directed by AoN) kappa [Homo sapiens]; (4704 :) polymerase (directed by AoN), beta [Oven sapiens]; (4705 :) polymerase (Direct DNA ed), delta 2, regulatory subunit [Oven sapiens]; (4706 :) polymerase (directed by DNA), ela [Homo sapiens); (4707 :) polymerase (directed by AoN), gamma 2, accessory subunit [Homo sapiens]; (4708 :) polymerase (directed by AON), lambda [Homo sapiens); (4709 :) polymerase (directed by AON), alpha [Homo sapiens]; (4710 :) polymerase (RNA) 111 (directed DNA) polypeptide A, 155koa (Homo sapiens); (4711 :) polymerase (RNA) 111 (directed AoN) polypeptide C (62ko) (Homo sapiens]; (4712 :) kinase of polynucleotide 3'-phosphalase [Homo sapiens]; (4713 :) N-acetylgalactosaminylotransferase 1 polypeptide (UoP-acetylgalactosaminylotransferase 1) protein (UoP-GaINAc: Nacetylo-galactosaminylotransferase 1 polypeptide) Gal1-transferase (Gal1-transferase) polypeptide -GaNTase 1) [Contains :) Polypeptidine-acetylgalactosaminyltransferase 1 soluble form]; (4714 :) Nacetylgalactosaminyltransferase 10 polypeptide (protein -UDPacetylgalactosaminyltransferase 10) (UoP-GaINAc: N-acetylgalaclosaminyltransferase-transferase polypeptide) (pp-GaNTase 10); (4715 :) N-acetylgalactosaminylotransferase 11 polypeptide (-UDPacetylgalactosaminyltransferase 11) protein (UOP-GaINAc: N-acetylgalactosaminylotransferase 11 polypeptide) (GalNActransferase 11 polypeptide) (Ga INAcTl1) (pp-GaNTase 11); (4716 :) N-acelylgalactosaminillransferase 12 polypeptide (UDPacetylgalaclosaminylotransferase 12 protein) (UDP-GaINAc: polypeplidine-acetylgalactosaminillransferase 12) (GalNAclransferase 12 polypeptide) (GaINAc-T12) (pp-GaNTase 12); (4717 :) Nacethylgalactosaminyltransferase 13 polypeptide (protein -UDPacetylgalactosaminyltransferase 13) (UOP-GaINAc: N-acetylgalactosaminyltransferase 13 polypeptide) (GalNActransferase 13 polypeptide) (GaINAc-T13) (pp-GaNTase 13); (4718 :) N-acetylgalactosaminyltransferase 14 polypeptide (-UoPacetylgalaclosaminyltransferase 14) protein (UOP-GaINAc: N-acetylgalactosaminyltransferase 14) polypeptide (GalNAclransferase 14) polypeptide (GaINAcT14) (pp-GaNTase 14) (4719 :) N-acetylgalactosaminyltransferase 2 polypeptide (UDPacetylgalactosaminyltransferase 2 protein) (UoP-GaINAc · N-acetylgalactosaminyltransferase 2 polypeptide) (GalNAc-Iransferase 2 polypeptide) (GaINAc-T2) (pp-GaNtiene Polypeptide 2) soluble form); (4720 :) N-acetylgalactosaminyltransferase 2 polypeptide (Furnace sapiens]: (4721 :) N-acetylGalactosaminylotransferase 3 polypeptide (UDPacetylgalactosaminylotransferase 3 protein) (UDP-GaINAc · N-acetylGalactosaminyltransferase 3) polypeptide (Gallase 3) (Gapsa polypeptide) pp-GaNTase 3); (4722 :) Nacethylgalactosaminyltransferase 4 polypeptide (protein -UDPacelylgalactosaminyltransferase 4) (UOP-GaINAc: Nacetylgalactosaminyltransferase 4 polypeptide) (GalNActransferase 4 polypeptide) (GaINAc-T4ase 4) (pp-Gap3) N-acetylgalactosaminyltransferase 6 (protein -UoPacetylgalactosaminyltransferase 6) (UDP-GAINAAc: polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 6) (GalNActransferase 6 polypeptide) (GaINAc-T6) (pp-GaNTase 6); ]; (4725 :) N-acetylgalactos-8 polypeptide aminylolransferase [Homo sapiens); (4726 :) N-acetylgalactosaminyltransferase 9 polypeptide (UDPacetylgalactosaminylotransferase 9 protein) (UDP-GaINAc: N-acetylgalactosaminyltransferase 9 polypeptide) (Gal-NActransferase 9 polypeptide) (GaINAc-T9) (pp-GaNTase 9); (4727 :) Protein 2 N-acetylgalactosaminyltransferase polypeptide (UOP acetylgalactosaminyltransferase protein 2) (UoP-GaINAc: Nacetylgalactosaminyltransferase protein 2) polypeptide (GalNAc transferase protein 2 polypeptide) (GaINAc-T protein 2 la (2) 2); (4728 :) poliserase-2 [Oven sapiens]; (4729 :) Precursor polyserase-2 (polyserine protease 2) (serine36 protease); (4730 :) endogenous porcine retrovirus A receptor 1 precursor (PERV-Areceptor 1) (Protein GPR172A); (4731 :) porcine endogenous retrovirus A 2 receptor precursor (PERV-Areceptor 2) (GPR172B Protein); (4732 :) Porimin precursor (123 transmembrane protein) (membrane injury
receptor inductor de Pro-oncosis) (transmembfanaproteína 3queratitis nocitos-asociados) (KCT-3); (4733:) porfobilinógeno desaminasa (hidroximetilbilano sintasa) (HMBS) (Pre--uroporfirinógeno sintasa) (PBG-D); (4734:) "porfobilinógeno desaminasa; PBGO {Hamo sapiens]"; (4735:) segregación postmeiótica 1 [Hamo sapiensJ; (4736:) segregación postmeiótica aumentó 2 NIRS variante 2 [Homo sapiens]; (4737:) segregación postmeiótica aumentó 2 NIRS variante 5 [Hamo sapiens]; (4738:) post-segregación meiótica aumentada 2 tipo 5 [Hamo sapiens]; (4739:) postreplicacián proteína de reparación hRAD18p [Hamo sapiens]; (4740:) PP3895 {Hamo sapiens]; (4741 :) proteína PPP2R5E [Hamo sapiens]; (Difosfato sintasa 4742:) prenilo, subunidad 1 [Hamo sapiens]; (4743:) prenilo peptidasa proteina RCE1 isoforma 1 {Hamo sapiens]; (4744:) prenilo peptidasa proteína RCE1 isoforma 2 [Hamo sapiens]; (4745:) liasa prenilocisteina [Homo sapiens]; (4746:) prenilocisteina oxidasa 1 [Hamo sapiens]; (4747:) presenilina 1 [Homo sapiens]: (4748:) preseniliNa2 isoforma 1 [Hamo sapiens]; (4749:) presenilina 2 isoforma 2 [Homo sapiens]; (4750:) "presenilina -1 (PS1) (Proteína S182) [Contiene:) presenilina -1 NTFsubunidad; presenilina -1 CTF subunidad; presenilina -1 CTF12 (PS1-CTF12)]'-; (4751 :) presecuencia proteasa, precursor mitocondrial (hPreP) (Pitrilisina metaloproteinasa 1) (metaloproteasa 1) (hMP1); (4752:) Prescualeno difosfato fosfatasa (fosfatasa tipo ácido fosfatídico 2 proteina que contiene el dominio 2); (4753:) prión preproteína proteína [Hamo sapiens]; (4754:) pristanoílo-CoA oxidasa [Hamo sapiens]; (4755:) Pro oligopeptidasa; (4756:) alantoicasa probable (amidinohidrolasa alantoato); (4757:) Probable C->U de enzima de edición APOBEC-2; (4758:) Probable ATPasa de transporte de calcio a KIAA0703; (4759:) Probable ADN dC-> dU de edición de enzima APOBEC-3A (Forbolina-1); (4760:) Probable ADN dC-> dU enzima de edición de APOBEC-3B (Proteína relacionada con forbolina 1) (FOfbolina-213); (4761:) Probable ADN dC-> enzima dU de edición de APOBEC-3C (APOBEC1) (Forbolina I proteína); (4762:) Probable ADN dC-> dU enzima de edición de APOBEC-3D; (4763:) Probable E3 ubiquitina-proteina ligasa HECTD2 (HECT dominio que contiene proteína 2); (4764:) Probable E3 ubiquitina-proteína ligasa HECTD3 (HECT que contiene proteína dominio 3); (4765:) Probable receptor acoplado a G-proteina 1; (4766:) Probable receptor acoplado a G-proteina 101; (4767:) Probable receptor acoplado a G-proteina 110 precursor (receptor acoplado a G-proteína PGR19) (receptor acoplado a G-proteína KPG_012); (4768:) Probable receptor acoplado a proteína 11 1 (Receptor acoplado a Gproteina PGR20); (4769:) Probable receptor acoplado a G-proteina 112; (4770:) Probable receptor acoplado a Gproteína 113 precursor (receptor acoplado a G-proteína PGR23); (4771 :) Probable receptor acoplado a Gproteína 114 precursor (PGR27 receptor acoplado a proteína-G); (4772:) Probable receptor acoplado a Gproteina 115 (Receptor acoplado a G-proteina PGR18); (4773:) Probable receptor acoplado a G-proteina 116 precursor; (4774:) Probable receptor acoplado a G-proteína 119; (4775:) Probable receptor acoplado a Gproteína 12; (4776:) Probable receptor acoplado a G-proteína 123; (4777:) Probable receptor acoplado a Gproteina 124 precursor (marcador endothelial a tumOf 5); (4778:) Probable receptor acoplado a G-proteína 125 precursor; (4779:) Probable receptor acoplado a G-proteína 126 precursor; (4780:) Probable receptor acoplado a G-proteina 128 precursor; (4781:) Probable receptor acoplado a G-proteína 132 (proteína de acumulación G2); (4782:) Probable receptor acoplado a G-proteína 133 precursor (PGR25 receptor acoplado a proteína-G); (4783:) Probable receptor acoplado a G-proteína 135; (4784:) Probable receptor acoplado a G-proteína 139 (G (q}-junto huérfano receptor GPRg1) (receptor acoplado a G-proteina PGR3); (4785:) Probable receptor acoplado a Gproteina 141 (Receptor acoplado a G-proteina PGR13); (4786:) Probable receptor acoplado a G-proteina 142 (Receptor acoplado a G-proteína PGR2); (4787:) Probable receptor acoplado a G-proteína 144 (Receptor acoplado a G-proteína PGR24); (4788:) Probable receptor acoplado a G-proteina 148 (receptor acoplado a Gproteina PGR6) (GPCR de cerebro y testículos restringidos); (4789:) Probable receptor acoplado a G-proteina 149 (Receptor acoplado a G-proteína PGR1 0); (4790:) Probable receptor acoplado a G-proteina 150; (4791:) Probable receptor acoplado a G-proteína 151 (receptor acoplado a G-proteina PGR7) (GPCR-2037); (4792:) Probable receptor acoplado a G-proteína 152 (Receptor acoplado a G-proteína PGR5); (4793:) Probable receptor acoplado a G-proteina 153 (Receptor acoplado a G-proteína PGR1); (4794:) Probable receptor acoplado a Gproteína 156 (GASAB relacionado-receptor acoplado a proteína-G) (receptor acoplado a proteína G PGR28); (4795:) Probable receptor acoplado a G-proteina 157; (4796:) Probable receptor acoplado a G-proteina 158 precursor; (4797:) Probable receptor acoplado a G-proteína 160; (4798:) Probable receptor acoplado a Gproteina 161 (Receptor acoplado a G-proteína RE2); (4799:) Probable receptor acoplado a G-proteina 162 (gen A grupo de genes ricos en proteína); (4800:) Probable receptor acoplado a G-proteína 171 (Receptor acoplado a G-proteina H963); (4801:) Probable receptor acoplado a G-proteína 173 (receptor super conservado expresado en cerebro 3); (4802:) Probable receptor acoplado a G-proteína 174; (4803:) Probable receptor acoplado a Gproteína 176 (HB-954); (4804:) Probable receptor acoplado a G-proteína 179 precursor (Probable receptor acoplado a G-proteina 158 1); (4805:) Probable receptor acoplado a G-proteina 18; (4806:) Probable receptor acoplado a G-proteina 19 (GPR-NGA); (4807:) Probable receptor acoplado a G-proteína 20; (4808:) Probable receptor acoplado a G-proteína 21 , (4809:) Probable receptor acoplado a G-proteína 22; (4810:) Probable receptor acoplado a G-proteina 25; (4811:) Probable receptor acoplado a G-proteina 26; (4812:) Probable receptor acoplado a G-proteina 27 (receptor expresado super conservado en el cerebro 1); (4813:) Probable receptor acoplado a G-proteína 3 (ACCA receptor huérfano); (4814:) Probable receptor acoplado a G-proteína 31; (4815:) Probable receptor acoplado a G-proteína 32; (4816:) Probable receptor acoplado a G-proteína 33; (4817:) Probable receptor acoplado a G-proteína 34; (4818:) Probable receptor acoplado a G-proteína 35; (4819:) Probable receptor acoplado a G-proteína 37 precursor (Endotelina Breceptor proteina 1) (ETBR-LP-1) (receptor asociado a Parkina receptor endotelina) (PAELR); (4820:) Probable receptor acoplado a G-proteina 39; (4821 :) Probable receptor acoplado a G-proteína 4 (receptor acoplado a G-proteína 19); (4822:) Probable receptor acoplado a G-proteína 45 (PSP24-alfa) (PSP24-1 ); (4823:) Probable receptor acoplado a G-proteína 52; (4824:) Probable receptor acoplado a G-proteina 55; (4825:) Probable receptor acoplado a G-proteína 61 (receptorPro-oncosis inducing receptor) (transmembfanaprotein 3queratitis nocitos-associated) (KCT-3); (4733 :) porphobilinogen deaminase (hydroxymethylbilane synthase) (HMBS) (Pre-uroporphyrinogen synthase) (PBG-D); (4734 :) "porphobilinogen deaminase; PBGO {Hamo sapiens]"; (4735 :) postmeiotic segregation 1 [Hamo sapiensJ; (4736 :) postmeiotic segregation increased 2 NIRS variant 2 [Homo sapiens]; (4737 :) postmeiotic segregation increased 2 NIRS variant 5 [Hamo sapiens]; (4738 :) increased meiotic post-segregation 2 type 5 [Hamo sapiens]; (4739 :) dessertplication hRAD18p repair protein [Hamo sapiens]; (4740 :) PP3895 {Hamo sapiens]; (4741 :) PPP2R5E protein [Hamo sapiens]; (Diphosphate synthase 4742 :) prenil, subunit 1 [Hamo sapiens]; (4743 :) PEG1 peptidase protein RCE1 isoform 1 {Hamo sapiens]; (4744 :) Pylyl peptidase protein RCE1 isoform 2 [Hamo sapiens]; (4745 :) liasa prenylocysteine [Homo sapiens]; (4746 :) prenylocysteine oxidase 1 [Hamo sapiens]; (4747 :) preseniline 1 [Homo sapiens]: (4748 :) preseniliNa2 isoform 1 [Hamo sapiens]; (4749 :) presenilin 2 isoform 2 [Homo sapiens]; (4750 :) "presenilin -1 (PS1) (Protein S182) [Contains :) presenilin -1 NTF subunit; presenilin -1 CTF subunit; presenilin -1 CTF12 (PS1-CTF12)] '-; (4751 :) protease precursor, mitochondrial precursor (hPreP) (Pitrilisine metalloproteinase 1) (metalloprotease 1) (hMP1); (4752 :) Prescualene diphosphate phosphatase (phosphatase type phosphatidic acid 2 protein containing domain 2); (4753 :) protein preion protein [Hamo sapiens] ; (4754 :) Pristanoyl-CoA oxidase [Hamo sapiens]; (4755 :) Pro oligopeptidase; (4756 :) Probable allantoicase (amidinohydrolase allantoate); (4757 :) Probable C-> U of APOBEC-2 editing enzyme; ( 4758 :) Probable calcium transport ATPase to KIAA0703; (4759 :) Probable DNA dC-> dU of enzyme edition APOBEC-3A (Forbolin-1); (4760 :) Probable DNA dC-> dU enzyme of edition of APOBEC -3B (Forbolin-related protein 1) (FOfboline-213); (4761 :) Probable DNA dC-> APOBEC-3C editing dU enzyme (APOBEC1) (Forbolin I protein); (4762 :) Proba ble DNA dC-> dU APOBEC-3D editing enzyme; (4763 :) Likely E3 ubiquitin-protein ligase HECTD2 (HECT domain containing protein 2); (4764 :) Likely E3 ubiquitin-protein ligase HECTD3 (HECT containing protein domain 3); (4765 :) Probable receptor coupled to G-protein 1; (4766 :) Probable receptor coupled to G-protein 101; (4767 :) Probable receptor coupled to G-protein 110 precursor (receptor coupled to G-protein PGR19) (receptor coupled to G-protein KPG_012); (4768 :) Probable protein coupled receptor 11 1 (GGR protein coupled receptor PGR20); (4769 :) Probable receptor coupled to G-protein 112; (4770 :) Probable precursor Gprotein 113 coupled receptor (GGR protein coupled PGR23 receptor); (4771 :) Probable precursor GPA-114 coupled receptor (PGR27 G-protein coupled receptor); (4772 :) Probable receptor coupled to Gprotein 115 (Receptor coupled to G-protein PGR18); (4773 :) Probable receptor coupled to G-protein 116 precursor; (4774 :) Probable receptor coupled to G-protein 119; (4775 :) Probable receptor coupled to Gprotein 12; (4776 :) Probable receptor coupled to G-protein 123; (4777 :) Probable receptor coupled to Gprotein 124 precursor (endothelial marker to tumOf 5); (4778 :) Probable receptor coupled to G-protein 125 precursor; (4779 :) Probable receptor coupled to G-protein 126 precursor; (4780 :) Probable receptor coupled to G-protein 128 precursor; (4781 :) Probable receptor coupled to G-protein 132 (G2 accumulation protein); (4782 :) Probable G-protein 133 precursor coupled receptor (PGR25 G-protein coupled receptor); (4783 :) Probable receptor coupled to G-protein 135; (4784 :) Probable receptor coupled to G-protein 139 (G (q) -together orphan receptor GPRg1) (receptor coupled to G-protein PGR3); (4785 :) Probable receptor coupled to Gprotein 141 (Receiver coupled to G-protein PGR13); (4786 :) Probable receptor coupled to G-protein 142 (G-protein coupled receptor PGR2); (4787 :) Probable receptor coupled to G-protein 144 (GGR protein coupled receptor PGR24); (4788: ) Probable receptor coupled to G-protein 148 (receptor coupled to GGR protein PGR6) (GPCR of brain and restricted testes); (4789 :) Probable receptor coupled to G-protein 149 (Receiver coupled to G-protein PGR1 0); (4790 :) Probable receptor coupled to G-protein 150; (4791 :) Probable receptor coupled to G-protein 151 (receptor coupled to G-protein PGR7) (GPCR-2037); (4792 :) Probable receptor coupled to G-protein 152 (Receiver coupled to G-protein PGR5); (4793 :) Probable receptor coupled to G-protein 153 (Receiver coupled to G-protein PGR1); (4794 :) Probable rece ptor coupled to Gprotein 156 (GASAB related-G-protein coupled receptor) (G protein coupled receptor PGR28); (4795 :) Probable receptor coupled to G-protein 157; (4796 :) Probable receptor coupled to G-protein 158 precursor; (4797 :) Probable receptor coupled to G-protein 160; (4798 :) Probable receptor coupled to Gprotein 161 (Receptor coupled to G-protein RE2); (4799 :) Probable receptor coupled to G-protein 162 (gene A group of protein-rich genes); (4800 :) Probable receptor coupled to G-protein 171 (Receiver coupled to G-protein H963); (4801 :) Probable receptor coupled to G-protein 173 (super conserved receptor expressed in brain 3); (4802 :) Probable receptor coupled to G-protein 174; (4803 :) Probable receptor coupled to Protein 176 (HB-954); (4804 :) Probable receptor coupled to G-protein 179 precursor (Probable receptor coupled to G-protein 158 1); (4805 :) Probable receptor coupled to G-protein 18; (4806 :) Probable receiver coupled to G-protein 19 (GPR-NGA); (4807 :) Probable receptor coupled to G-protein 20; (4808 :) Probable receptor coupled to G-protein 21, (4809 :) Probable receptor coupled to G-protein 22; (4810 :) Probable receptor coupled to G-protein 25; (4811 :) Probable receptor coupled to G-protein 26; (4812 :) Probable receptor coupled to G-protein 27 (expressed super conserved receptor in brain 1); (4813 :) Probable receptor coupled to G-protein 3 (ACCA orphan receptor); (4814 :) Probable receptor coupled to G-protein 31; (4815 :) Probable receptor coupled to G-protein 32; (4816 :) Probable receptor coupled to G-protein 33; (4817 :) Probable receptor coupled to G-protein 34; (4818 :) Probable receptor coupled to G-protein 35; (4819 :) Probable receptor coupled to G-protein 37 precursor (Endothelin Breceptor protein 1) (ETBR-LP-1) (Parkine-associated receptor endothelin receptor) (PAELR); (4820 :) Probable receiver coupled to G-protein 39; (4821 :) Probable receptor coupled to G-protein 4 (receptor coupled to G-protein 19); (4822 :) Probable receptor coupled to G-protein 45 (PSP24-alpha) (PSP24-1); (4823 :) Probable receptor coupled to G-protein 52; (4824 :) Probable receptor coupled to G-protein 55; (4825 :) Probable receptor coupled to G-protein 61 (receptor
,.,,.,
subtilisina/Kexin tipo 7 preproteína [Homo sapiens]; (4905:) proteína subtilisina convertasa/Kexin tipo 9precursor (Proteína convertasa PC9) (subtilisinafKexina PC9 proteasa) (convertasa regulada por neuralapoptosis 1) (NARC-1); (4906:) prosaposina isoforma a preproteína (Homo sapiens]; (4907:) isoforma a prosaposina b preproteína [Homo sapiens]; (4908:) isoforma a prosaposina c preproteína [Homo sapiens); (4909:) receptor de prostaciclina (receptor de prostanoides IP) (PGI receptor) (prostaglandina 12 receptor); (02 (PG02) Receptor 4910:) rostaglandina; (4911:) prostaglandina receptor d2 (receptor de prostanoides OP) (receptor PGO); (4912:) prostaglandina E sintasa (microsomal glutatión S-transferasa 11) (MGST1-L1) (apoptosis proteína p53 inducida 12); (4913:) E prostaglandina sintasa [Homo sapiens); (4914:) prostaglandina E sintasa 2 (prostaglandina microsomal sintasa 2 E) (mPGES-2) ]Contiene:) prostaglandina E sintasa 2 forma truncada]; (4915:) prostaglandina E1 (PGE1) Receptor; (4916:) prostaglandina E2 receptOf cadena EP3 -humana; (4917:) prostaglandina receptor E2, el subtipo EP1 (receptor de prostanoides EP1) (receptor PGE, subtipo EP1); (4918:) prostaglandina receptor E2, el subtipo EP2 (receptor de prostanoides EP2) (receptor PGE, subtipo EP2); (4919:) prostaglandina receptor E2, el subtipo EP3 (prostanoide receptor EP3) (receptor PGE, subtipo EP3) (PGE2-R); (4920:) prostaglandina receptor E2, el subtipo EP4 (receptor prostanoide EP4) (receptor PGE, subtipo EP4); (4921:) prostaglandina F2 alfa (PGF2 alfa) receptor; (4922:) prostaglandina receptor F2-alfa (receptor prostanoide FP) (PGFreceptor) (receptor alfa PGF2); (4923:) prostaglandina GfH sintasa 1 precursor (ciclooxigenasa-1) (COX-1) (sintasa de prostaglandina-endoperóxido 1) (prostaglandina H2 sintasa1) (PGH sintasa 1) (PGHS-1) (PHS 1); (4924:) prostaglandina GfH sintasa 2 precursor (ciclooxigenasa-2) (COX-2) (ptgs2) (prostaglandina H2 sintasa2) (PGH sintasa 2) (PGHS-2) (PHS 11); (4925:) prostaglandina 12 (PGI2) Receptor; (4926:) prostaglandina 12 (prostaciclina) sintasa [Homo sapiens); (4927:) prostaglandina-D sintasa [Homo sapiens); (4928:) prostaglandina-endoperóxido sintasa isoforma 1A1 precursor [Homo sapiens]; (4929:) prostaglandina-endoper6xido sintasa isoforma 1A2 precursor [Homo sapiens]; (4930:) ptgs2 precursor [Homo sapiens); (4931:) endoperóxido sintasa prostaglandina 1 [Homo sapiens); (4932:) prostatina; (4933:) prostatina preproteina [Homo sapiens); (4934:) membrana específica a próstata antígeno (PSMA); (4935:) precursor de la fosfatasa ácida prostática [Homo sapiensJ; (4936:) proteasa, serina, 1 preproteína [Homo sapiens); (4937:) proteasa, serina, 2 preproteina [Homo sapiens); (4938:) proteasa, serina, 22 [Homo sapiens); (4939:) proteasa, serina, 36 [Homo sapiens]; (4940:) Proteasa activada pOf receptor 1 (PAR1); (4941 :) proteasoma; (4942:) proteasoma subunidad 26S ATPasa 1 [Homo sapiens); (4943:) proteasoma subunidad 26S ATPasa 2 [Homo sapiens); (4944:) proteasoma subunidad 26S ATPasa 3 [Homo sapiens); (4945:) proteasoma 268 ATPasa subunidad 4 isoforma 1 [Homo sapiens]; (4946:) proteasoma 26S ATPasa subunidad 4 isoforma 2 [Homo sapiens]; (4947:) proteasoma subunidad 26S ATPasA5 (Homo sapiens]; (4948:) proteasoma subunidad 26S ATPasA6 {Homo sapiens); (4949:) 26S del proteasoma no ATPasa subunidad 1 [Homo sapiens); (4950:) proteasoma 268 no ATPasa subunidad 10 isoforma 2 [Homo sapiens); (4951:) proteasoma 268 no ATPasa subunidad 10 isoforma 1 [Homo sapiens); (4952:) 26S proteasoma no ATPasa subunidad 11 [Homo sapiens); (4953:) 26S proteasoma no ATPasa subunidad 12 [Homo sapiens]; (4954:) 268 proteasoma no ATPasa subunidad 13 isoforma 1 ]Homo sapiens); (4955:) 26S proteasoma no ATPasa subunidad 13 isoforma 2 [Homo sapiens); (4956:) 26S proteasoma no ATPasa subunidad 2 [Homo sapiens); (4957:) 26S proteasoma no ATPasa subunidad 3 (Homo sapiens); (26S 4958 :) proteasoma no ATPasa subunidad 4 isofOfma 1 [Homo sapiens); (4959:) 26S del proteasoma no ATPasa subunidad 4 isoforma 2 [Homo sapiens); (4960:) 26S del proteasoma no ATPasa subunidad 5 ]Homo sapiens); (4961:) 26S del proteasoma no ATPasa subunidad 7 (Homo sapiens); (4962:) 26S del proteasoma no ATPasa subunidad 8 [Homo sapiens); (4963:) 26S del proteasoma no ATPasa subunidad 9 [Homo sapiens): (4964:) aclivador del proteasoma hPA28 subunidad beta [Homo sapiens); (4965:) proteasoma aclivador subunidad isoforma 1A 1 (Homo sapiens): (4966:) proteasoma activador subunidad isoforma 1A2 ]Homo sapiens); (4967:) proteasoma subunidad activador2 [Homo sapiens); (4968:) proteasoma activador subunidad 3 isoforma 1 [Homo sapiens): (4969:) proteasoma aclivador subunidad 3 isoforma 2 [Homo sapiens]; (4970:) proteasoma alfa 1 subunidad isoforma 1 {Homo sapiens]; (4971 :) proteasoma alfa 1 subunidad isoforma 2 [Homo sapiens): (4972:) proteasoma alfa 2 subunidad [Homo sapiens): (4973:) proteasoma alfa 3 subunidad isoforma 1 [Homo sapiens); (4974:) proteasoma alfa 3 subunidad isoforma 2 [Homo sapiens); (4975:) proteasoma subunidad alfa 4 [Homo sapiens): (4976:) proteasoma alfa5 subunidad [Homo sapiens): (4977:) proteasoma alfa6 subunidad [Homo sapiens]; (4978:) proteasoma alfa7 subunidad [Homo sapiens]; (4979:) proteasoma beta 1 subunidad {Homo sapiens): (4980:) proteasoma beta 10 subunidad proteína [Homo sapiens]: (4981:) proteasoma beta 2 de la subunidad (Homo sapiens]; (4982:) proteasoma beta 3 subunidad ]Homo sapiens]; (4983:) proteasoma beta 4 subunidad [Homo sapiens]; (4984:) proteasoma beta 5 subunidad [Homo sapiens): (4985:) proteasoma beta 6 subunidad [Homo sapiens): (4986:) proteasoma beta 7 subunidad proteina [Hamo sapiens]: (4987:) proteasoma beta 8 isofoma a de subunidad E1 proteína [Horno sapiens): (4988:) proteasoma beta 8 isoforma a de subunidad E2 proteína [Homo sapiens); (4989:) proteasoma beta 9 subunidad isoforma 1 proteina [Hamo sapiens): (4990:) proteasoma beta 9 subunidad isoforma 2 proteína [Homo sapiens): (4991:) proteasoma subunidad inhibidor 1 isoforma 1 [Hamo sapiens); (4992:) proteasoma subunidad inhibidor 1 isoforma 2 [Homo sapiens): (4993:) subunidad de proteasoma tipo alfa 1 (proteasoma componente C2) (macropain subunidad C2) (endopeptidasa multicatalítica complejo subunidad C2) (cadena nu proteasoma) (30 kOa proteína prosomal) (PROS-30); (4994:) proteasoma subunidad alfa de tipo 2 (proteasoma componente C3) (macrodolor subunidad C3) (multicatalítica endopeptidasa complejo subunidad C3); (4995:) proteasoma subunidad alfa de tipo 3 (proteasoma componente CS) (macrodolor subunidad C8) (multicatalítica endopeptidasa complejo subunidad C8); (4996:) proteasoma tipo subunidad alfa 4 (proteasoma componente C9) (macrodolor subunidad C9) (endopeptidasa multicatalílica complejo subunidad C9) (proteasoma subunidad L); (4997:) proteasoma tipo subunidad beta 1 (proteasoma componente C5) (Macrodolor subunidad C5) (endopeptidasa 5subtilisin / Kexin type 7 preprotein [Homo sapiens]; (4905 :) protein subtilisin convertase / Kexin type 9 precursor (Protein convertase PC9) (subtilisinafKexin PC9 protease) (convertase regulated by neuralapoptosis 1) (NARC-1); (4906 :) prosaposin isoform to preprotein (Homo sapiens]; (4907 :) isoform to prosaposin b preprotein [Homo sapiens]; (4908 :) isoform to prosaposin c preprotein [Homo sapiens); (4909 :) prostacyclin receptor (IP prostanoid receptor) (PGI receptor) (prostaglandin 12 receptor); (02 (PG02) Receiver 4910 :) rostaglandina; (4911 :) prostaglandin d2 receptor (OP prostanoid receptor) (PGO receptor); (4912 :) prostaglandin E synthase (microsomal glutathione S-transferase 11) (MGST1-L1) (apoptosis protein induced p53 12); (4913 :) E prostaglandin synthase [Homo sapiens); (4914 :) prostaglandin E synthase 2 (microsomal prostaglandin synthase 2 E) (mPGES-2)] Contains :) prostaglandin E synthase 2 truncated form]; (4915 :) prostaglandin E1 (PGE1) Receptor; (4916 :) prostaglandin E2 receptOf chain EP3 -human; (4917 :) prostaglandin E2 receptor, subtype EP1 (prostanoid receptor EP1) (PGE receptor, subtype EP1); (4918 :) prostaglandin E2 receptor, subtype EP2 (prostanoid receptor EP2) (PGE receptor, subtype EP2); (4919 :) prostaglandin E2 receptor, subtype EP3 (prostanoid receptor EP3) (PGE receptor, subtype EP3) (PGE2-R); (4920 :) prostaglandin E2 receptor, subtype EP4 (prostanoid receptor EP4) (PGE receptor, subtype EP4); (4921 :) prostaglandin F2 alpha (PGF2 alpha) receptor; (4922 :) prostaglandin receptor F2-alpha (prostanoid receptor FP) (PGFreceptor) (alpha receptor PGF2); (4923 :) prostaglandin GfH synthase 1 precursor (cyclooxygenase-1) (COX-1) (prostaglandin-endoperoxide synthase 1) (prostaglandin H2 synthase1) (PGH synthase 1) (PGHS-1) (PHS 1); (4924 :) prostaglandin GfH synthase 2 precursor (cyclooxygenase-2) (COX-2) (ptgs2) (prostaglandin H2 synthase2) (PGH synthase 2) (PGHS-2) (PHS 11); (4925 :) prostaglandin 12 (PGI2) Receiver; (4926 :) prostaglandin 12 (prostacyclin) synthase [Homo sapiens); (4927 :) prostaglandin-D synthase [Homo sapiens); (4928 :) prostaglandin-endoperoxide synthase isoform 1A1 precursor [Homo sapiens]; (4929 :) prostaglandin-endoper6xide synthase isoform 1A2 precursor [Homo sapiens]; (4930 :) ptgs2 precursor [Homo sapiens); (4931 :) endoperoxide synthase prostaglandin 1 [Homo sapiens); (4932 :) prostatin; (4933 :) Preprotein prostatin [Homo sapiens); (4934 :) Prostate specific membrane antigen (PSMA); (4935 :) precursor of prostatic acid phosphatase [Homo sapiensJ; (4936 :) protease, serine, 1 preprotein [Homo sapiens); (4937 :) protease, serine, 2 preprotein [Homo sapiens); (4938 :) protease, serine, 22 [Homo sapiens); (4939 :) protease, serine, 36 [Homo sapiens]; (4940 :) Protease activated pOf receptor 1 (PAR1); (4941 :) proteasome; (4942 :) 26S ATPase 1 subunit proteasome [Homo sapiens); (4943 :) 26S ATPase 2 subunit proteasome [Homo sapiens); (4944 :) 26S ATPase 3 subunit proteasome [Homo sapiens); (4945 :) Proteasome 268 ATPase subunit 4 isoform 1 [Homo sapiens]; (4946 :) Proteasome 26S ATPase subunit 4 isoform 2 [Homo sapiens]; (4947 :) 26S ATPasA5 subunit proteasome (Homo sapiens]; (4948 :) 26S ATPasA6 subunit proteasome {Homo sapiens); (4949 :) 26S of the proteasome not ATPase subunit 1 [Homo sapiens); (4950 :) Proteasome 268 no ATPase subunit 10 isoform 2 [Homo sapiens); (4951 :) Proteasome 268 no ATPase subunit 10 isoform 1 [Homo sapiens); (4952 :) 26S proteasome no ATPase subunit 11 [Homo sapiens); (4953 :) 26S proteasome no ATPase subunit 12 [Homo sapiens]; (4954 :) 268 non-ATPase proteasome subunit 13 isoform 1] Homo sapiens); (4955 :) 26S non-ATPase proteasome subunit 13 isoform 2 [Homo sapiens); (4956 :) 26S proteasome no ATPase subunit 2 [Homo sapiens); (4957 :) 26S proteasome no ATPase subunit 3 (Homo sapiens); (26S 4958 :) Proteasome no ATPase subunit 4 isofOfma 1 [Homo sapiens); (4959 :) 26S of the non-ATPase proteasome subunit 4 isoform 2 [Homo sapiens); (4960 :) 26S of the proteasome not ATPase subunit 5] Homo sapiens); (4961 :) 26S of proteasome no ATPase subunit 7 (Homo sapiens); (4962 :) 26S of proteasome no ATPase subunit 8 [Homo sapiens); (4963 :) 26S of the proteasome no ATPase subunit 9 [Homo sapiens): (4964 :) proteasome activator hPA28 subunit beta [Homo sapiens); (4965 :) isoform 1A 1 subunit activating proteasome (Homo sapiens): (4966 :) isoform 1A2 subunit activating proteasome] Homo sapiens); (4967 :) proteasome activating subunit2 [Homo sapiens); (4968 :) subunit activating proteasome 3 isoform 1 [Homo sapiens): (4969 :) subunit activating proteasome 3 isoform 2 [Homo sapiens]; (4970 :) alpha proteasome 1 isoform subunit 1 {Homo sapiens]; (4971 :) alpha proteasome 1 subunit isoform 2 [Homo sapiens): (4972 :) alpha proteasome 2 subunit [Homo sapiens): (4973 :) alpha proteasome 3 subunit isoform 1 [Homo sapiens); (4974 :) alpha proteasome 3 isoform subunit 2 [Homo sapiens); (4975 :) alpha 4 subunit proteasome [Homo sapiens): (4976 :) alpha5 subunit proteasome [Homo sapiens): (4977 :) alpha6 subunit proteasome [Homo sapiens]; (4978 :) alpha7 subunit proteasome [Homo sapiens]; (4979 :) beta proteasome 1 subunit {Homo sapiens): (4980 :) beta proteasome 10 protein subunit [Homo sapiens]: (4981 :) beta 2 proteasome of the subunit (Homo sapiens]; (4982 :) beta proteasome 3 subunit ] Homo sapiens]; (4983 :) beta proteasome 4 subunit [Homo sapiens]; (4984 :) beta proteasome 5 subunit [Homo sapiens): (4985 :) beta proteasome 6 subunit [Homo sapiens): (4986 :) beta proteasome 7 protein subunit [Hamo sapiens]: (4987 :) beta proteasome 8 isofoma a subunit E1 protein [Oven sapiens): (4988 :) beta proteasome 8 isoform a subunit E2 protein [Homo sapiens); (4989 :) beta proteasome 9 subunit isoform 1 protein [Hamo sapiens): (4990 :) beta proteasome 9 subunit isoform 2 protein [Homo sapiens): (4991 :) proteasome subunit inhibitor 1 isoform 1 [Hamo sapiens); (4992 :) Proteasome subunit inhibitor 1 isoform 2 [Homo sapiens): (4993 :) Proteasome subunit type alpha 1 (component C2 proteasome) (macropain subunit C2) (multicatalytic endopeptidase complex C2 subunit) (chain nu proteasome) (30 kOa prosomal protein) (PROS-30); (4994 :) proteasome alpha subunit type 2 (component C3 proteasome) (macrodolor subunit C3) (multicatalytic endopeptidase complex subunit C3); (4995 :) proteasome subunit alpha type 3 (component CS proteasome) (macrodolor subunit C8) (multicatalytic endopeptidase complex subunit C8); (4996 :) alpha 4 subunit type proteasome (C9 component proteasome) (C9 subunit macrodolor) (C9 subunit complex multicatalytic endopeptidase) (L subunit proteasome); (4997 :) beta 1 subunit type proteasome (component C5 proteasome) (Macrodolor C5 subunit) (endopeptidase 5
65 multicatalítica complejo C5 subunidad) (cadena proteasoma gamma); (4998:) proteasoma tipo subunidad beta 2 (proteasoma componente C7.1) (macrodolor subunidad C7-1) (endopeptidasa multicatalitica complejo subunidad C7-1); (4999:) proteasoma tipo subunidad beta 3 (cadena proteasoma theta) (Proteasoma cadena 13) (proteasoma componente Cl0-1I ); (5000:) proteasoma subunidad beta de tipo 4 precursor (cadena beta de proteasoma) (cadena beta macrodolor) (endopeptidasa multicatalitica complejo cadena beta) (cadena proteasoma 3) (HSN3) (HsBPROS26); (5001:) subunidad del proteasoma C2 [Homo sapiens]; (5002:) proteasoma subunidad C3 [Homo sapiens]; (5003:) subunidad del proteasoma C5 ¡Homo sapiens]; (5004:) subunidad del proteasoma C8 ]Homo sapiens]; (5005:) subunidad del proteasoma C9 [Homo sapiens]; (5006:) proteasoma subunidad HsCl0-11 [Homo sapiens); (5007:) subunidad del proteasoma HSC7-1 ¡Homo sapiens]; (5008:) subunidad del proteasoma HsN3 ¡Homo sapiens]; (5009:) proteasoma subunidad p40/Proteína Mov34 [Homo sapiens]; (5010:) proteasoma subunidad X (Homo sapiens]; (5011:) subunidad del proteasoma Y [Homo sapiens]; (5012:) proteasoma: subunidad = HsC10-11; (5013:) proteasoma: subunidad = HSC7-1; (5014:) proteasoma: subunidad = HsN3; (5015:) proteina protectora para la galactosidasa beta [Homo sapiens); (5016:) proteina arginina N-metiltransferasa 1 (receptor 1 proteina unida interferón 4); (5017:) proteina arginina Nmetiltransferasa 3 (nuclearribonucleoproteína heterogénea de proteínas 3 metiltransferasa); (5018:) proteína arginina N-metiltransferasa 6 (nuclearribonucleoproteína heterogénea de proteínas metiltransferasa 6); (5019:) proteina ariadne-1 homólogo (ARI. 1) (ubiquitina-conjugación enzima E2-Proteína de unión 1) (Proteína de unión a UbcH7) (UbcM4-proteina interactuante) (HHARI) (H7-AP2) (MOP-6); (5020:) proteina disulfuro isomerasaasociada 3 precursor [Homo sapiens]; (5021 :) proteína disulfuro isomerasa asociada-4 [Homo sapiens); (Proteína relacionada ASE.5022:) proteina disulfuro isomerasa; (5023:) proteína precursor a disulfuro isomerasa A4 (Proteína ERp72) (ERp72); (5024:) proteina disulfuro isomerasa TXNDC10 precursor (Tioredoxina dominio que contiene proteína 10) (transmembranaproteína relacionada con tiorredoxina 3); (5025:) FAM125A proteína (CIN85fCD2AP proteína de familia de unión); (5026:) quinasa de proteína (EC 2.7.1.37), dependiente de AMPc, la cadena de tipo I-beta regulatoria • humana; (5027:) la quinasa de proteina A (PKA); (5028:) quinasa de proteína B (PKB); (5029:) la quinasa de proteína B (PKB); (5030:) quinasa de proteína C (EC 2.7.1.-) beta -1 humana; (5031:) quinasa de proteína C (PKC); (5032:) quinasa de proteina C de tipo alfa (PKC-alfa) (PKC-A); (5033:) quinasa de proteína C de tipo beta (PKC-beta ) (PKC-B); (5034:) quinasa de proteína C de tipo delta (nPKC-delta); (5035:) proteína de tipo quinasa C epsilon (nPKC-epsilon); (5036:) proteína de tipo quinasa C eta (nPKC-eta) (PKC-L); (5037:) quinasa de proteína de tipo C gamma (gamma PKC); (5038:) quinasa de proteina de tipo C iota (nPKC-iota) (Proteína atípica quinasa C-Iambdaliota) (aPKC-lambda/iota) (PRKC-Iambdafiota); (5039:) proteína sustrato de quinasa C 80K-H isoforma 1 [Homo sapiens]; (5040:) quinasa de proteína C sustrato 80K-H isoforma 2 (Homo sapiens]; (5041 :) proteina de tipo quinasa C theta (nPKC-theta); (5042:) proteína de tipo quinasa C zeta (nPKC-zeta); (5043:) quinasa de proteína C, alfa [Homo sapiens]; (5044:) quinasa de proteina C, delta [Homo sapiens]; (5045:) quinasa de proteína C, epsilon [Homo sapiens]; (5046:) quinasa de proteina C, gamma (Homo sapiensJ; (5047:) la quinasa de proteína C-alfa (PKC-alfa); (5048:) la quinasa de proteína C-beta (PKC-beta); (5049:) quinasa de proteína C-delta (PKC-delta); (5050:) quinasa de proteína CHK2 isoforma a [Homo sapiens]; (5051 :) quinasa de proteína CHK2 isoforma b (Homo sapiens); (5052:) quinasa de proteina CHK2 isoforma c [Homo sapiens]; (5053:) quinasa de proteína, dependiente de GMPc, de tipo I [Homo sapiens]; (5054:) quinasa de proteína, ADN-activado, polipéptido catalítico ¡Horno sapiens); (5055:) quinasa de proteína C igual que 2 (PRKCL2); (5056:) proteina LMBR1 L (lipocalina-1-interacciÓfl receptor de membrana) (Iipocalina de interacción receptor de membrana) (región Limb 1 proteína homólogo); (Homólogo MT01 5057:) proteina, precursor mitocondrial; (5058:) proteína N-terminal de asparaglna amidohidrolasa (Proteina NH2terminalasparagina desamidasa) (N-término de Asn amidasa) (NTN-amidasa) (PNAD) (Proteina NH2-terminal amidohidrolasa asparagina) (PNAA); (5059:) proteína O-fucosiltransferasa 1 isoforma 1 precursor [Homo sapiens]; (5060:) proteína O-fucosiltransferasa 1 isoforma 2 precursor [Homo sapiens]; (5061:) proteina 0manosilo-transferasa 1 (dolicilo-fosfato-manosa -proteína manosiltransferasa-l); (5062:) proteína O-manosilotransferasa 2-dolicilo-fosfato-manosa-proteína (manosilo-transferasa 2); (5063:) proteína de parche homólogo 1 (PTC1) (PTC); (5064:) proteína de parche homólogo 2 (PTC2); (5065:) proteína fosfatasa 1, subunidad catalítica, isoforma alfa 1 [Hamo sapiens]; (5066:) proteína fosfatasa 1, subunidad catalitica, isoforma alfa 2 [Homo sapiensJ; (5067:) proteína fosfatasa 1, subunidad catalítica, isofarma alfa 3 {Homo sapiensJ; (5068:) proteína fosfatasa 1, subunidad catalitica, isoforma gamma [Homo sapiens]; (5069:) proteina fosfatasa fatasa 1G [Homo sapiens]; (5070:) proteína fosfatasa 1J (dominio que contiene PP2C) ]Homo sapiens); (5071:) proteína fosfatasa 2, subunidad catalítica, isoforma alfa [Homo sapiens]; (5072:) proteína fosfatasa 2, subunidad catalítica, isoforma beta (Homo sapiens]; (5073:) proteína fosfatasa 2, subunidad reguladora B (B56), isoforma alfa [Homo sapiens); (5074:) proteína fosfatasa 2, subunidad reguladora B ~isoforma alfa 1 [Homo sapiens]; (5075:) proteína fosfatasa 2, subunidad reguladora B", isoforma alfa 2 [Homo sapiens); (5076:) proteína fosfatasa 2, subunidad reguladora B ~beta isoforma 1 (Homo sapiens]; (5077:) proteina fosfatasa 2, subunidad reguladora B~, beta isoforma 2 [Homo sapiens]; (5078:) proteína fosfatasa 2A, subunidad reguladora B' isoforma a [Homo sapiens); (5079:) proteina fosfatasa 2A, subunidad reguladora B' isoforma b [Homo sapiens]; (5080:) proteína fosfatasa 2A, subunidad reguladora B' isoforma d [Homo sapiens]; (5081:) proteína fosfatasa 2C isofonna alfa (PP2C-alfa) (lA) (Proteína fosfatasa lA); (5082:) proteína beta fosfatasa 2C isoforma a (PP2C-beta ); (5083:) proteína preY, precursor mitocondrial; (5084:) proteína tirosina fosfatasa 1 B (PTP1 B); (5085:) proteína de tipo tirosina fosfatasa IVA 1 (proteina-tirosinfosfatasa 4a1) (Proteína-tirosina fosfatasa de higado regenerado 1) (PRL-1) (PTP (CAAXI)); (5086:) proteína de tipo tirosina fosfatasa IVA 2 (Proteína-tirosinfosfatasa 4a2) (Proteína-tirosina fosfatasa de hígado regenerado 2) (PRL-2) (PTP (CAAXII» (HU-PP-l) (OV-l ); (5087:) proteína de tipo tirosina fosfatasa IVA 3 (proteína-tirosinfosfatasa 4A3) (Proteína-tirosinfosfatasa de hígado regenerado 3) (PRL-3) (PRL. R); (5088:) proteína de tipo tirosina fosfatasa IVA, miembro 1 ¡Hamo sapiens]; (5089:) proteína tirosina fosfatasa, tipo no receptor 22 (Iinfoide) isoforma 1 ¡Homo sapiens]; (5090:) proteina tirosina fosfatasa, no receptor de tipo 22 (linfoide) isoforma 2 ¡Homo sapiens]; (5091:) proteína tirosina fosfatasa, de tipo receptor, N precursor ¡Hamo sapiens]; (5092:) proteína X ¡Hamo sapiens]; (5093:) proteína Z; (5094:) proteína-arginina deiminasa de tipo 3 (proteina-arginina deiminasa tipo 111) (peptidilarginina deiminasa 111); (5095:) proteína-arginina deiminasa de tipo 4 (proteina-arginina deiminasa tipo IV) (peptidilarginina deiminasa IV) (HL-60 PAO); (5096:) proteinasa 3 (serina proteínasa, neutrófilos, Wegener granulomatosisautoantígeno) ¡Homo sapiens]; (5097:) receptor activado proteinasa 2 (PAR-2); (5098:) receptor activado por proteínasa 1 precursor (PAR-1) (receptor de trombina) (factor de coagulación receptor 11); (5099:) receptor activado por proteínasa 2 precursor (PAR-2) (Receptor de trombina 1) (factor de coagulación 11 similar al receptor 1) (receptor acoplado a G-proteina 11); (5100:) receptor activado por proteinasa 3 precursor (PAR-3) (Receptor de trombina 2) (factor de coagulación 11 receptor 2 similar); (5101:) receptor activado por proteínasa 4 precursor (PAR-4) (Receptor de trombina 3) (factor de coagulación 11 receptor similar a 3); (5102:) proteina glutamina transferasa gamma-glutamilo 5 (transglutaminasa-5) (TGasa 5) (transglutaminasa X) (TGasa X) (TGX) (TG (X»; (5103:) ~Proteina -precursor glutamina gammaglutamiltransferasa E (TGasa E) (TGE) (TG (E)) (transglutaminasa-3) ¡Contiene :) Proteína-glutamina gammaglutamiltransferasa E 50 kDa de la cadena no catalitica; proteína -glutamina -gamma glutamiltransferasa E 27 kDa catalyticcadena] "; (5104:) proteina -glutamina gamma-glutamiltransferasa K (transglutaminasa K) (TGasa K) (TGK) (TG (K» (transglutaminasa-1) (TGasa epidérmica); (5105:) proteína-L-isoaspartato (D-aspartato) 0 metiltransferasa ¡Homo sapiens); (5106:) pmteína-O-manosiltransferasa 1 isoforma a ¡Homo sapiens]; (5107:) proteina-O-manosiltransferasa 1 isoforma b [Homo sapiens]; (5108:) proteína-O-manosiltransferasa 1 isoforma e [Homo sapiens]; (5109:) quinasa de proteina de tirosina (EC 2.7.1.112), receptor de tipo Hprecursor -humana; (5110:) proteína -sulfotransferasa tirosina 1 (Tirosil0 proteína sulfotransferasa -1) (TPST-l); (5111:) proteínatirosina-fosfatasa (EC 3.1.3.48), de tipo receptor Hprecursor -humana; (5112:) proteina-tirosina-fosfatasa (EC 3.1.3.48), de tipo receptor o precursor -humana; (5113:) "protrombina precursor (faetor de coagulación 11) [Contiene:) fragmento de péptido de activación 1; fragmento de péptido de activación 2; trombina de cadena ligera; trombina cadena pesada].~; (5114:) protooncogén proteína 1 [Homo sapiens]; (5115:) Proto-oncogén quinasa de tirosina de proteína ABL1 (pl50) (c-ABL) (leucemia abelsonmu rina viral homólogo de oncogén 1); (5116:) Proto-oncogen precursor quinasa de tirosina de proteína MER (C-mer) (receptor de quinasa de tirosina MerTK); (5117:) Proto-oncogen quinasa de tirosina de proteína ROS precursor as (c-ros-l); (5118:) Protoporfirinógeno oxidasa (PPO); (5119:) PRTD-NY3IHomo sapiens]; (5120:) P-Selectina activador; (5121 :) receptor psicosina (receptor acoplado a G-proteína 65) (muerte de célula T-Proteína asociada a 8); (5122:) pterina carbinolamina deshidratasa {Homo sapiens]; (5123:) pterina-4 alfa-carbinolamina deshidratasa precursor [Homo sapiens]; (5124:) pterina-4 alfa-carbinolamina deshidratasafdimerización cofaetor de hepatocito factor nuclear 1 alfa (TCF1) [Homo sapiens]; (5125:) pterina-4 alfa-carbinolamina deshidratasafdimerización cofactor de hepatocito factor nuclear 1 alfa (TCF1 )2 (Homo sapiens); (Deshidratasa 5126:) pterina-4a-carbinolamina; (Deshidratasa 5127 :) pterina-4-alfa-carbinolamina (PHS) (4-alfa-hidroxi-tetrahidropterina deshidratasa) (Fenilo alanina hidroxilasa estimulante de proteína) (pterina carbinolamina deshidratasa) (PCO) (cofactor dimerizaciÓfl de factor nuclear de hepatocitos 1-alfa) (cofactor dimerización de Hnfl ) (DCoH); (5128:) pterina-4-alfacarbinolamina deshidratasa 2 (PHS 2) (4-alfa-hidroxi-tetrahidropterina deshidratasa 2) (DCoH proteína DCoHm) (cofactor dimerización de factor nuclear de hepatocitos 1 frommuscle) (HNF1-alfa dimerización cofactor); (5129:) quinasa de proteína de tirosina PTK2 2 isoforma a [Homo sapiens]; (5130:) PTK2 quinasa de proteína de tirosina 2 isoforma b {Homo sapiens]: (5131 :) Bloqueador de canales tipo P de calcio ; (5132:) purina nucleósido fosforilasa (PNP): (5133:) purina nucleósido fosforilasa [Homo sapiens]; (5134:) 1-aminociclo-propano-1carboxilato putativo sintasa [Homo sapiens); (5135:) acilo-CoA deshidrogenasa putativo [Hamo sapiens]; (5136:) putativo b, b--caroteno-9',10'-dioxigenasa [Homo sapiens]: (5137:) putativos C-> U de enzima de edición de APOBEC-4(ApoLipoproteína BARNm de edición de la enzima polipéptido similar catalítico 4); (5138:) caroteno putativo dioxigenasa [Homo sapiens]; (5139:) enzima de ubiquitina putativa [Homo sapiens]; (5140:) G-proteina putativa del receptor 42 acoplado; (5141:) receptor putativo acoplado a G-proteína 44 (molécula quimioatrayente receptor homólogo expresado sobre células TH2) (CD294antigeno ): (5142:) "NRPS1098 no ribosomal péptido putativo sintetasa; hNRPS1098 [Homo sapiens)" ; (5143:) no ribosomal péptido putativo sintetasa NRPS998 [Homo sapiens): (5144:) P2Y purinoceptor putativo 10 (P2Y10) (receptor P2Y): (5145:) enzima putativa peroxisomal antioxidante (Homo sapiens); (5146:) O-manosiltransferasa de proteína putativa [Homo sapiens]; (5147:) piroglutamilo-peptidasa putativa I [Hamo sapiens]; (5148:) receptor de sabor putativo de tipo 2 miembro 12 (T2R12) (receptor de sabor tipo 2 miembro 26) (T2R26): (5149:) enzima putativa ubiquitina-conjugación variante E2 [Homo sapiens]; (5150:) pVHL-interactuante enzima deubiquitinante 1 de tipo I [Homo sapiens); (5151:) pVHL-interactuante enzima deubiquitinante 1 tipo U[Homo sapiens]; (5152:) pVHL-interactuante enzima deubiquitinante 2 [Homo sapiens]: (5153:) quinasa piridoxal (Piridoxina quinasa); (5154:) quinasa piridoxal [Homo sapiens]; (5155:) fosfatasa fosfato de piridoxal (PLP fosfatasa): (fosf02 fosfatasa 5156:) piridoxal fosfato: (5157:) piridoxina 5'-fosfato oxidasa [Homo sapiens); (5158:) piroglutam ilo-Peptidasa I [Homo sapiens]; (5159:) pirofosfatasa 1 [Homo sapiens]; (5160:) pirrolina S-carboxilato sintetasa [Homo sapiens]; (5161:) pirrolina-5carboxilato reductasa isoforma lA1 [Homo sapiens]; (5162:) pirrolina-5-carboxilato reductasa isoforma 1A2 [Homo sapiens]; (5163:) sintasa pirrolina-5-carboxilato de metilo [Homo sapiens]; (5164:) pirrolina-5-carboxilalo sintasa forma larga {Homo sapiens]; (5165:) pirrolina-5--carboxilato sinletasa isoforma 1 (Homo sapiens]: (5166:) pirrolina-5--carboxilato sintetasa isoforma 2 [Homo sapiens]; (5167:) piruvato carboxilasa [Homo sapiens); (5168:) piruvato carboxilasa precursor [Horno sapiens]; (5169:) precursor de piruvato carboxilasa; (5170:) piruvato carboxilasa, precursor mitocondrial (carboxilasa piruvico) (peB): (5171:) piruvato carboxilasa; (5172:) "piruvalo carboxilasa; piruvato: Ligasa dióxido de carbono [Homo sapiens]"; (5173:) piruvato deshidrogenasa (Iipoamida) alfa 1 {Homo sapiens]; (5174:) piruvato deshidrogenasa (PDH) quinasa; (5175:) piruvato dehidrogenasa proteina complejo precursor x subunidad [Homo sapiens]; (5176:) piruvato deshidrogenasa, componente X {Homo sapiens]; (5177 :) piruvato deshidrogenasa El subunidad componente alfa, forma somática, precursor mitocond rial (PDHE1+A tipo 1); (5178:) piruvato deshidrogenasa subunidad componente E1 alfa, forma testículoespecifico, precursor mitocondrial(PDHE1-A tipo 11); (5179:) piruvato deshidrogenasa E1 componente subunidad beta, precursor mitocondrial (PDHE1-B); (5180:) piruvato deshidrogenasa quinasa 2 (PDHK2); (5181 :) piruvato deshidrogenasa componente proteína X, precursor mitocondrial (dihidrolipoamida proteína de complejo piruvato dehidrogenasa) (Iipoílo que contiene piruvato dehidrogenasa complejo componente X) (Proteína de unión a E3) (E3BP) (proX); (5182:) piruvato quinasa (EC 2.7.1.40), músculo forma de empalme M1 -humana; (5183:) piruvato quinasa {Hamo sapiens]; (5184:) piruvato quinasa 3 isoforma 1 (Homo sapiens]; (5185:) piruvato quinasa 3 isoforma 1 variante [Homo sapiens); (5186:) piruvato quinasa 3 isoforma 2 [Homo sapiens); (5187:) isoenzimas piruvato quinasa M1fM2 (Piruvato isoenzima muscular quinasa) (quinasa de piruvato 2/3) (proteína de unión a hormonas citosólica tiroides) (CTHBP) (THBP1); (5188 :) quinasa de piruvato isoenzimas RlL (de tipo RlL-tipo piruvato quinasa) (glóbulofhígado piruvato quinasa) (quinasa de piruvato 1); (5189:) quinasa de piruvato L {Homo sapiens]; (5190:) quinasa de piruvato M2 [Homo sapiens]; (5191 :) quinasa de piruvato PK-L isoenzima [Homo sapiens]; (5192:) quinasa de piruvato PK-R isoenzima [Homo sapiens]; (5193:) quinasa de piruvato, hígado y RBC [Homo sapiens]; (5194:) quinas a de piruvato, hígado y RBC isoforma 1 [Homo sapiens); (5195:) quinasa de piruvato, hígado y RBC isoforma 2 [Homo sapiens); (5196:) quinasa de piruvato, músculo [Homo sapiens]; (5197:) quinasa de piruvato; (5198:) ligasa de dióxido de carbono (foonando ADP); (5199:) piruvato: ferredoxina oxidorreductasa (PFOR); (5200:) proteína QTRT1 (Horno sapiens); (5201 :) proteína QTRTD1 [Homo sapiens]; (5202:) Queuina ARNt-ribosiltransferasa (transglicosilasa ARNt-guanina) (enzima de inserción de guanina); (5203:) reductasa de dihidropteridina de quinoide {Horno sapiens]; (5204:) fosforribosiltransferasa quinolinato [Homo sapiens]; (5205:) rabaptina, RAB GTPasa proteína efectora 1 [Homo sapiens] vinculante; (5206:) Rac GTPasa de la proteína activadora 1 {Homo sapiens); (5207:) RAD18 [Homo sapiens]; (5208:) RAD51 isoforma a de la proteína homólogo 1 [Horno sapiens]; (5209:) RAD51 isoforma a de la proteína homólogo 2 [Homo sapiens]; (5210:) RAD6 homólogo; (5211 :) Raf quinasa (RKI); (5212:) Proteína de unión ralA 1 {Homo sapiens]; (5213:) RALBP1 asociado dominio Eps que contiene 2 [Homo sapiens]; (5214:) Ran proteína de unión 11 [Homo sapiens]; (5215:) Ran proteína de unión 2 [Homo sapiens]; (5216:) Ran proteína de unión 9 {Horno sapiens]; (5217:) Ran GTPasa de la proteína activadora 1 [Homo sapiens]; (5218:) Ran GTPasa de la proteína activadora 1; (5219:) Proteína de unión aRan 2 (RanBP2) (poro nuclear proteína de complejo Nup35B) (nudeoporina Nup358) (358 kDa nucleoporina) (P270); (5220:) Proteína de unión Ran 9 (ranbp9) (RanBP7) (Proteína de unión Ran M) (RanBPM) (BPM90) (BPM-L); (5221:) tipo RanBP y el dedo de zinc de tipo C3HC4 que contiene 1 isofarma 1 [Homo sapiens); (5222:) tipo RanBP y el dedo de zinc de tipo C3HC4 que contiene 1 isoforma 2 [Horno sapiens); (5223:) de tipo RanBP y tipo C3HC4 de dedo de zinc que contiene proteína 1 (enzima ubiquitina-conjugación de 7-Proteína de interacción 3) (Proteína asociada a X Hepatitis Bvirus 4) (factor 4 HBVasociado) (dedo anular proteína 54); (5224:) Ras-GTPasa de la activación de la proteína de unión a SH3-dominio de la proteína [Homo sapiens]; (5225:) sustrato de toxina botu linum C3 relacionado con ras 1 precursor (P21Racl) (Proteína TC25 Ras); (5226:) Sustrato de toxina botulinum C3 relacionado con ras 2 precursor (P21-Rac2) (Proteína pequeña G) (GX); (5227:) proteína Rab-5A relacionada con Ras; (5228:) proteína Rab-5B relacionada con Ras; (5229:) proteína relacionada con Ras precursor Rap-1A (Proteína de unión a GTP-SMG-P21A) (Proteína relacionada con Ras Krev-1) (C21 KG) (G-22K); (5230:) Proteína relacionada con Ras precursor Rap-1 b (GTP proteína de unión smgP21B); (5231:) proteína relacionada con Ras Rap-2a (RbBP-30); (5232:) rcUBE2S [Horno sapiens); (5233:) Receptor actividad mo:::lificadora de proteína 1 precursor (Proteína mo:::lificadora de actividad CRLR 1) (calcitonina al receptor de receptor de actividad modificadora de proteína 1); (5234:) Receptor de actividad modificadora de proteína 2 precursor (Actividad modificadora de proteína CRLR 2) (receptor de calcitonina • actividad modificadora de proteína de tipo receptor 2); (5235:) Receptor de actividad modificadora de proteína 3 precursor (actividad modificadora a proteína 3 CRLR) (calcitonina al receptor de actividad modificadora de proteína 3 receptor); (5236:) receptor gamma (RXR Gamma); (5237:) receptor de quinasa de tirosina de proteína erbB-2 precursor (p185erbB2) (C-erbB-2) (NEU proto-oncogén) (Iirosina superficie receptor célula de tipo quinasa HER2) (MLN 19) (antígeno Cd340); (5238:) Receptor precursor quinasa de tirosina de proteína erbB3 (c-erbB3) (quinasa de tirosina tipo receptor de superficie celular HER3); (5239:) receptor de la quinasa de tirosina de proteína erbB-4 precursor (p180erbB4) (quinasa de tirosina tipo receptor de superficie celular HER4); (5240:) antígeno de cáncer de unión al receptor expresado en células SiSo (antígeno de superficie asociado al cáncer de RCAS1 ) (receptor de estrógeno de unión a proteína del gen 9fragmento asociado); (5241:) quinasa de serina-treonina que interactúa con receptor 2 [Homo sapiens]; (5242:) proteínatirosina de fosfatasa delta de tipo receptor precursor (Proteína-tirosina fosfatasa delta) (R-PTP-delta); (5243:) fosfatasa de proteína-tirosina de tipo receptor F precursor (proteína LAR) (antígeno leucocitario relacionado); (5244:) receptor de tipo precursor tirosina fosfatasa-proteína kappa (Proteína tirosina fosfatasa kappa) (R-PTPkappa); (5245:) fosfatasa de tírosína-proteína mu de típo receptor precursor (fosfatasa de proteína-tírosína mu) (R-PTP-mu); (5246:) fosfatasa de proteína-tirosina de tipo receptor precursor a N2 (R-PTP-N2) (células de los islotes de proteína relacionada autoantígena) (IAC) (lAR) (Fogrina); (5247:) precursor tirosina fosfatasa-proteína de tipo receptor O (proteína glomerularepitelial 1) (Proteína tirosina fosfatasa U2) (PTPasa U2) (PTP-U2); (5248:) receptor de tipo tirasina fosfatasa-proteína R precursor (Proteína tirasina fosfatasa PCPTP1) (NC-PTPCOM1) (Ch-1 PTPasa); (5249:) fosfatasa de proteína-tirosina de tipo receptor S precursor (R-PTP-S) (Proteína de tirosina fosfatasa sigma) (R-PTP-sigma); (5250:) receptor de tipo tirosina fosfatasa-proteína T precursor (RPTPT) (RPTP-rho); (5251:) receptor de tipo tirosina fosfatasa-proteína U precursor (R-PTP-U) (Proteína tirosina fosfatasa J) (PTP-J) (carcinoma de fosfatasa pancreático 2) (PCP-2); (5252:) Tirosina-proteina fosfatasa precursor N de tipo receptor (R-PTP-N) (PTP IA-2) (antígeno de cé lulas de los islotes 512) (ICA 512) (autoantígeno de célula de islote 3); (5253:) RECK precursor de la proteína [Homo sapiens); (5254:) RecO isofarma a proteina 1 [Homo sapiens); (5255:) redox péptido activo; (5256:) opsina sensible rojo (pigmento fotorreceptor cono rojo); (5257:) reductasa, dihidrofalato; (5258:) Ref-1 [Homo sapiens); (5259:) precursor alfa derivado de islotes regenerador 1 [Homo sapiens); (5260:) receptor relaxina 1 (familia relaxina péptido receptor 1) (G-proteina que contiene repetición receptor acoplado rico en leucina 7); (5261 :) receptor relaxina 2 (familia relaxina a receptor del péptido 2) (receptor acoplado a G-proteína que contiene repetición rico en leucina 8) receptor acoplado afectando descenso testicular (G-proteína) (Receptor acoplado a G-proteína 106); (5262:) relaxina-3 receptor 1 (RLN3 receptor 1) (péptido receptor familia relaxina 3) (somatostatina y angiotensina receptor péptido) (receptor acoplado a G-Proteínasa LPR) (GPCR135); (5263:) relaxina 3 receptor 2 (familia relaxina a receptor del péptido 4) (receptor acoplado a G-proteína 100) (GPCR1 42); (5264:) renina; (5265:) proteína de unión renina [Homo sapiens); (5266:) renina precursor (Angiotensinogenasa); (5267:) precursor del receptor de renina (reninalreceptor prorrenina) (ATPasaH (+}-transporte de proteína accesoria liso5Omal 2) (ATPasaH (+)-transporte de lisosomal-pfOteína de interacción 2) (Proteína asociada a membrana vacuolar sintasa ATP M8-9) (V-ATPasa M8.9subunidad) (ATP6M8-9) (N14F) (tipo ER-Iocalizada I transmembrana adaptar) (hígado embrionario factor de diferenciación 10); (5268:) resistina (Homo sapiens); (5269:) Ret quinasa de tirosina de receptor estimulador; (5270:) Reticulon-4 precursor del receptor (receptor Nogo) (NgR) (Nogo66receptor); (5271:) Reticulon-4 similar al receptor de 1 precursor (Nogo-66 receptor homólogo 2) (Nogo-66 al receptor de proteína relacionada 3) (NgR3) (receptor Nogo 2); (5272:) Reticulon-4 receptor 2 precursor (Nogo-66 receptor homólogo 1) (receptor de proteína relacionada con Nogo-66 2) (NgR2) (receptor tipo Nogo 3); (5273:) monoamina oxidasa que contiene cobre de retina [Hamo sapiens); (5274:) deshidrogenasa retinal 1 (RaIDH1) (RALDH 1) (a ldehído dehidrogenasa familia 1 miembro 1) (deshidrogenasa aldehída, citosólica) (ALHDII) (ALDH-E1); (5275:) ciclasa de guanililo retinal 1 precursor (cidasa de guanilato 2D, retinal) (RETGC-1) (Rod membrana externa segmento de ciclasa de guanilato) (ROS-GC); (5276:) ciclasa de guanililo retinal 2 precursor (ciclasa de guanilato 2F, retinal) (RETGC-2) (segmento exterior de varilla membrana ciclasa de guanilato 2) (ROS-GC2) (ciclasa de guanilato F) (GC-F); (5277:) proteína de pigmento retinal específico a epitelio de 65 kDa (Horno sapiens); (5278:) Oxidasa de amina específica a retina (Hamo sapiens); (5279:) precursor cobre oxidasa de amina específica a retina (RAO) (oxidasa de amina [que contiene cobre)); (5280:) retinoblastoma 1 (Homo sapiens[; (5281:) retinoblastoma 2 (p130) [Hamo sapiens); (5282:) hidroxilasa de ácido retinoico [Hamo sapiens); (5283:) receptor de ácido retinoico alfa (RAR-alfa); (5284:) receptor de ácido retinoico beta (RAR-beta) (RARepsilon) (proteína activada por HBV); (5285:) receptor de ácido retinoico gamma-1 (RAR-gamma-1); (5286:) receptor de ácido retinoico gamma 2 (RAR-gamma-2); (5287:) receptor de ácido retinoico RXR-alfa (alfa receptor de retinoide X); (5288:) receptor de écido retinoico RXR-beta (receptor de retinoide X beta); (5289:) receptor de ácido retinoico RXR-gamma (receptor de retinoide X gamma); (5290:) ácido retinoico receptor alfa (RAR alfa); (5291:) receptor de ácido retinoico beta (RAR Beta); (5292:) receptor de ácido retinoico gamma (RAR gamma); (5293:) proteína inducida por retinoico ácido acoplado 3 (G-proteína del receptor fam ilia C grupo 5 miembro A) (gen retinoico inducido por ácido 1 proteína) (RAIG-1) (G-proteína del receptor huérfano de acoplamiento Peig1); (5294:) receptor retinoico X alfa (RXR alfa); (5295:) Receptor retinoico X Beta (RXR Beta); (5296:) receptor retinoide X, alfa {Horno sapiens]; (5297:) deshidrogenasa retinol; (5298:) deshidrogenasa retinol 12 (retinoldehidrogenasa todo-Irans y 9--cis); (5299:) retinol deshidrogenasa 12 (todo-trans y 9--cis) [Homo sapiens); (5300:) deshidrogenasa retinol 13; (5301:) deshidrogenasa retinol 16 [Homo sapiens); (5302:) deshidrogenasa retinol 5 (11-cis y 9-cis) [Homo sapiens[; (5303:) deshidrogenasa retinol 8 (todo-trans) [Homo sapiens); (5304:) rabdomiosarcoma antígeno MU-RMS-40.10E [Horno sapiens); (Proteína GTPasa Rh05305:); (Asociada a Rh05306:) quinasa de proteína 1 (R ho asociada, que contiene espirat de la bobina-quinasa de proteína 1) (p160 ROCK-1) (p160ROCK) (NY-REN-35 anti-gen); (Asociada a Rh05307:) quinasa de proteína 2 (Rho asociada, que contiene espiral de la bobina-quinasa de proteína 2) (P164 ROCK-2) (Rho quinasa 2); (5308:) Rho asociada, espiral de la bobina que contiene la quinasa de protelna 1 (Horno sapiens); (5309:) rodopsina (Opsina-2); (5310:) Rho-quinasa; (5311:) proteínas de unión relacionadas con Rho de GTP RhoQ (Proteína de unión relacionada a Ras-GTP TC10); (5312:) ribonudeasa 4 precursor (RNasa 4); (5313:) ribonucleasa H1 (RNasa H1) (ribonucleasa H de tipo 11); (5314:) ribonucleasa H1 [Homo sapiens); (5315:) ribonudeasa H2 subunidad A (RNasa H2 subunidad A) (ribonucleasa HI subunidad A) (ribonucleasa HI subunidad grande) (RNasa HI subunidad grande) (RNasa H (35» (proteína del síndrome Aicardi-Goutieres 4) (AGS4); (5316:) ribonudeasa HI, subunidad grande (Horno sapiens); (5317:) ribonucleasa 111, nuclear [Homo sapiens); (5318:) ribonucleasa, RNasa A familia, 4 precursor [Homo sapiens[; (5319:) ribonucleósido-difosfato reductasa subunidad grande (ribonucleósido-difosfato reductasa M1 subunidad) (reductasa de ribonucleótido de gran cadena); (5320:) reductasa de ribonucleósidodifosfato cadena M1 (Homo sapiens]; (5321:) reductasa de ribonucle6tido (RR); (5322:) pirofosfoquinasa ribosafosfato I (fosforribosilpirofosfato pirofosfatosintetasa 1) (PRS-I) (PPRibP); (5323:) ribosa-fosfato pirofosfoquinasa 11 (fosforríbosilpirofosfato pirofosfatosintetasa 11) (PRS-II) (PPRibP); (5324:) ribosa-fosfato pirofosfoquinasa 111 (fosforribosilpirofosfato sintetasa 111) (PRS-III) (fosforribosilpirofosfato sintetasa 1 1); (5325:) proteína ribosomal S6 quinasa alfa-1 (S6K-alfa 1) (90 kDa proteína ribosomal S6 quinasa 1) (p90-RSK 1) (ribosomal S6 quinasa 1) (RSK-1) (pp90RSK1) (p90S6K) (quinasa MAP quinasa de proteína activada 1a) (MAPKAPK1A); (5326:) proteina ribosomal S6 quinasa alfa-2 (S6K-alfa 2) (90 kDa proteína ribo5Omal S6 quinasa 2) (p90-RSK 2) (Ribosomal S6 quinasa 3) (quinasa activa RSK-3) (pp90RSK3) (MAP quinasa de proteína 1 c) (MAPKAPK1 C); (5327:) Proteína ribosomal S6 quinasa alfa-3(S6K-alfa 3) (90 kDa Proteína ribosomal S6 quinasa 3) (p90--RSK 3) (Ribosomal S6 quinasa 2) (RSK-2) (pp90RSK2) (quinasa de proteína estimulada por insulina 1) (ISPK-1) (quinasa activada por MAP quinasa de proteina 1 b) (MAPKAPK1 B); (5328:) proteína ribosomal S6 quinasa alfa 4 (mitágeno nuclear y quinasa de proteína activada por estrés 2) (Proteína ribesomal 90 kDa S6 quinasa 4) (quinasa ribosomal de proteína B) (RSKB); (5329:) proteína ribosomal alfa-S (Mitógeno nuclear-y quinasa de proteína activada por estrés S6 quinasa 1) (90 kDa proteína ribosomal S6quinasa 5) (RSK quinasa de proteina) (RSKL); (5330:) proteina ribosomal S6 quinasa alfa-6 (S6K-alfa 6) (90 kDa proteina ribosomal S6 quinasa 6) (p90-RSK 6) (Ribosomal S6 quinasa 4) (RSK-4) (pp90RSK4); (5331:) Proteína ribosomal S6 quinasa beta-1 (Proteína ribosomal S6 quinasa 1) (S6K) (S6K1) (70 kDa proteína ribosomal S6 quinasa 1) (p70 S6 quinasa alfa) (p70 (S6K}-alfa) (p70-S6K) (p70S6K) (p70-alfa); (5332:) Ribosildihidronicotinamida deshidrogenasa [quinona] (NRHdehidrogenasa [quinona] 2) (quinona reductasa 2) (QR2) (NRH: quinonaoxidoreductasa 2); (5333:) dedo anular y WD proteína de dominio de repetición 2 (ubiquitina-proteina ligasa COP1) (Proteína de fotomorfogénesis constitutiva 1 homólogo) (hCOP1); (5334:) proteína de dedo anular 125 (proteína de activación de célula T anular 1) (TRAC-1); (5335:) proteina de dedo anular 139 (translocación en el carcinoma renal oncromosoma B); (5336:) proteina de dedo anular 139 [Homo sapiens]; (5337:) proteina de dedo anular 144 [Homo sapiens]; (5338:) proteína de dedo anular 2 [Homo sapiens]; (5339:) proteína de dedo anular 25 {Homo sapiens]; (5340:) Proteína de dedo anular 25; (5341:) Proteína de dedo anular 37 (enzima ubiquilina-conjugación 7-proteína interactuante 5) (U-caja que contiene dominio de proteina 5); (5342:) proteina de dedo anular 41 isoforma 1 [Homo sapiens]; (5343:) proteina de dedo anular 41 isoforma 2 {Horno sapiens]; (5344:) proteina de dedo anular 7 isoforma 1 [Horno sapiens]; (5345:) proteína de dedo anular 7 isoforma 3 [Homo sapiens]; (5346:) proteína ANILLO-caja 1 (Rbx1) (Regulador de cullins 1) (Proteina de dedo anular75) (ZVP Proteína); (5347:) proteína de caja anular 2 (Rbx2) (Proteína de dedo del anillo 7) (Regulador de cullins 2) (CKII proteína de unión beta 1) (CKBBP1) (proteína sensible del gen toapoptosis); (5348:) ARN (guanina 7) met iltransferasa [Homo sapiens]; (5349:) ARN (guanina-N7-) metilo-transferasa [Horno sapiens]; (5350:) ARN3'-terminal ciclasa fosfato (ARN-fosfato 3'-ciclasa) (RNAciclasa); (5351 :) homólogo de ARN ciclasa {Hamo sapiens]; (5352:) ARN guanililtransferasa y 5'-fosfatasa [Horno sapiens]; (5353:) Enzima de desramificación ARN lariat [Homo sapiens]; (5354 :) factor asociado de ARN polimerasa I PAF49 (proteína ERCC-1 anti-sentido) (ASE-1) (Proteína asociada a Cd3-épsilon) (Proteina asociada a Cd3e-) (CAST); (5355:) ARN polimerasa transcripción de la subunidad del factor SIII p18; (5356:) ARN polimerasa 111 subunidad RPC155-A [Homo sapiens]; (5357:) ARN polimerasa 111 subunidad RPC155-B {Horno sapiens]; (5358:) ARN polimerasa 111 subunidad RPC155-C {Homo sapiens]; (5359:) ARN polimerasa 111 subunidad RPC155-D [Homo sapiens]; (5360:) ARN con polimerasa 111 subunidad RPC62 [Homo sapiens]; (5361:) mediador de regulación transcripciona l de ARN pol imerasa, 6homólogo subunidad (activador-reclutado cofactor 33 componente kDa) (ARC33) (antígeno NY-REN-28); (5362:) ARN especifico de adenosina desaminasa B1 isoforma 1 {Homo sapiens]; (5363:) ARN específico de adenosina desaminasa B1 isoforma 2 {Horno sapiens]; (5364:) ARN específico de adenosina desaminasa B 1 isoforma 3 (Hamo sapiens]; (5365:) ARN específico de adenosina desaminasa B1 isoforma 4 [Homo sapiens]; (5366:) proteína RNPEPL1 [Homo sapiens]; (5367:) homólogo rotonda 1 de precursor (H-Robo-1) (Suprimido en U veinteveinte); (5368:) homólogo rotonda 3 precursor (Proteina rotonda 3); (5369:) homólogo rotonda 4 precursor (rotonda mágica); (5370:) RP11 -235014.2 (Horno sapiensj; (5371 :) receptor acoplado a proteina G RPE-retínal; (5372:) "Quinasa de piruvato de tipo R; de tipo R PK {Homo sapiens]."; (5373:) rianodina receptor 1 (RYR1); (5374:) rianodina receptor 1 (esquelético de tipo muscular receptor de rianodina) (RyR1) (RYR-1) (canal de liberación de calcio del esqueleto muscular); (5375:) rianodina receptor 2 (Cardiaco músculo-receptor de tipo rianodina) (RyR2) (RYR-2) (Cardiaco de rianodina del músculo canal de liberación receptor de calcio) (hRYR-2); (5376:) rianodina receptor 3 (tipo de cerebro receptor de rianodina) (RyR3) (RYR-3) (rianodina cerebro canal de liberación de receptor--calcio); (5377:) S100 proteína de unión de calcio A8 [Homo sapiens]; (5378:) S100 proteína de unión de calcio A9 [Homo sapiensj; (5379:) SA {Homo sapiensj; (5380:) hipertensión SA asociada homólogo isoforma 2 (Homo sapiensj; (5381:) hidrolasa S-adenosilo [Homo sapiens]; (5382:) S-adenosilmetionina decarboxilasa (SAMDC); (5383:) Sadenosilmetioninadescarboxilasa isoforma 1 precursor 1 (Homo sapiensj; (5384:) S-descarboxilasa adenosilmetionina 1 isoforma 2 [Homo sapiens]; (5385:) "S-adenosilmetionina descarboxilasa proenzima (AdoMetDC) (SAMDC) [Contiene:) cadena descarboxilasa alfa S-adenosilmetíonina; cadena beta descarboxilasa S-adenosilmetionina]"; (5386:) alfa-amilasa salival precursor (1,4-alfa-D-glucanglucanohidrolasa); (5387:) reticulo sarcoplásmicofendoplásmico Ca2 + -ATPasa isoforma a (Homo sapiensj; (5388:) retículo sarcoplásmico/endoplásmico Ca2 + -ATPasa isoforma b [Homo sapiens); (5389:) retícu lo sarcoplásmico/endoplásmico Ca2 + -ATPasa isoforma e [Homo sap iens]; (5390:) retícu lo sarcoplásmico/endoplásmico Ca2 + -ATPasa isoforma d {Homo sapiensj; (5391:) retículo sarcoplásmico/endoplásmico ca2 + -ATPasa isoforma E [Homo sapiensj; (5392:) retículo sarcoplásmico/endoplásmico Ca2 + -ATPasa isoforma f {Homo sapiens); (5393:) retícu lo sarcoplásmico/endoplásmico calcio ATPasa 1 (Pump1 calcio) (SERCA1) (SR Ca (2 +)-ATPasa 1) (Calcio de transporte de tipo reticulo ATPasa sarcoplásmica, contracción rápida isoforma del músculo esquelétíco) (dase reticulo endoplasmático medio Ca (2+) ATPasa); (5394:) retículo sarcoplásmico/endoplásmico calcio ATPasa 2 (PUMP2 calcio) (SERCA2) (SR Ca (2 +)-ATPasa 2) (Calcio de transporte de tipo ATPasa retículo sarcoplásmico, contracción lenta isoforma a del músculo esquelético) (clase retículo endoplasmático medio Ca (2+) ATPasa); (5395:) retículo sarcoplásmicofendoplásmico calcio ATPasa 3 (PUMP3 calcio) (SERCA3) (SR Ca (2 +)-ATPasa 3); (Proteasa Virus 5396:) SARS; (ARNm 5397:) scavenger enzima desenroscadora {Homo sapiens]; (5398:) Scavenger ARNm enzima desenroscadora DcpS (DCS-1) (hidrolasa dirigida-Hintrelacionada7meGMP) (histidina miembro proteína tríada 5) (PISTA-S); (5399:) Scavenger miembro de la clase del receptor b 1 (SRb1) (SR-BI) (CD36antígeno 1) (análogo 1) (CLA-1) (receptor colágeno tipo I Cd36 y LlMPII, trombospondina similar al receptor de 1); (clase receptor b 5400:) scavenger, miembro 1 [Hamo sapiens]; (5401:) Scavenger clase receptor f miembro 2 precursor (Scavenger receptor expresionado por las células endoteliales de proteína 2) (SREC-II) (SRECRP-1); (5402:) proteína SOS {Homo sapiens]; (5403:) proteína SOSL [Homo sapiens); (5404:) SEC14 2 similar a [Hamo sapiens]; (5405:) Proteína de unión SECIS2 [Homo sapiens); (5406:) apoptosis secretada relacionada con la proteína 2 (SARP2); (5407:) Receptor de secretina (SCTR); (5408:) secretina precursor del receptor (SCT-R); (5409:) proteasa secretora de leucocitos (SLPI); (5410:) fosfolipasa secretOfa A2 (sPLA2); (5411:) proteína secretOfa de clusterina (sCLU); (5412:) selectina E precursor [Hamo sapiens]; (5413:) selectina L precursor [Hamo sapiens]; (5414:) selectina P ligando [Hamo sapiens]; (5415:) selectina P precursor [Hamo sapiens); (5416:) liasa selenocisteína [Homo sapiens); (5417:) selenofosfato sintetasa {Hamo sapiens]; (5418:) selenofosfato sintetasa 2 [Hamo sapiens]; (5419:) precursor semaforina 40 (antígeno de activación de leucocitos Cd100) (8818) (A8) (GR3); (5420:) sensible a semicarbazida oxidasa de amina (SSAO); (5421 :) proteasa específica a sentrina 8 (sentrina/proteasa específica a SUMO SENP8) (proteasa, cisteína 2) (proteasa específica a NE008 1) (Oeneddilasa-1); (5422:) Separina (separasa) (Proteina caspasa ESPL 1) (spindlepoles extra 1 proteína); (5423:) sepiapterina reductasa (7,8-dihidrobiopterina: NAOP + oxidorreductasa) {Hamo sapiens]; (5424:) sepiapterina reductasa (SPR); (5425:) reductasa de sepiapterina; (5426:) serasa-1 8 [Homo sapiens]; (5427:) inhibidor de proteínasa serina (o cisteína), ciado A (alfa1antiproteínasa, antitripsina), miembro 1 [Hamo sapiens]; (5428:) inhibidor de proteínasa serina (o cisteina), ciado 8 (ovoalbúmina), miembro 2 [Homo sapiens]; (5429:) inhibidor de proteinasa serina (o cisteina ), ciado 8 (ovoalbúmina), miembro 9 {Hamo sapiens]; (5430:) inhibidor de proteínasa serina (o cisteína), ciado I (neuroserpina), miembro 1 [Homo sapiens); (5431 :) deshidratasa de serina (EC 4_2_1_13); (5432:) deshidratas de serina {Hamo sapiens]; (5433:) deshidratas de serina-2 {Hamo sapiens]; (5434:) deshidratas de serina {Homo sapiens]; (5435:) hidroximetiltransferasa de serina 1 isoforma a (soluble) 1 [Hamo sapiens]; (5436:) hidroximetiltransferasa de serina 1 isoforma a (soluble) 2 {Hamo sapiens]; (5437:) hidroximetiltransferasa de serina, citosólica (serina metilasa) (hidroximetiltransferasa de glicina) (SHMT); (5438:) hidroximetiltransferasa de serina, precursor mitocondrial (metiloasa de serina) (Hidroximetiltransferasa de glicina) (SHMT); (5439:) palmitoiltransferasa de serina (SPT); (5440:) palmitoiltransferasa de serina 1 (biosintesis de base proteina de cadena larga 1) (LCS 1) (Serina-palmitoílo-CoA transferasa 1) (SPT 1) (SPT1); (5441 :) serina palmitoiltransferasa 2 (biosíntesis de base de proteína de cadena larga 2) (LCS 2) (Serina-palmitoílo-CoA transferasa 2) (SPT 2); (5442:) palmitoiltransferasa de serina subunidad 1 isoforma a {Hamo sapiens]; (5443:) palmitoiltransferasa de serina subunidad 1 isoforma b {Hamo sapiens]; (5444:) palmitoiltransferasa de serina de base de cadena larga subunidad 2 [Horno sapiens[; (5445:) palmitoiltransferasa de serina, subunidad I [Horno sapiens[; (5446:) palmitoiltransferasa de serina, subunidad 11 [Horno sapiens]; (5447:) serina inhibidor de la proteasa, Kazal tipo 1 {Horno sapiens]; (5448:) racemasa de serina (Homo sapiens); (5449:) racemasa de serina; (5450:) quinasa de serinaftreonina 16 (Homo sapiens); (5451:) quinasa de serinaftreonina NLK (quinasa de Nemo) (Proteina LAK1 ); (5452:) quinasa de serinaltreonina proteína 25 (20/oxidante respuesta de estrés quinasa estéril 1) (Ste20foxidante respuesta de estrés quinasa 1) (SOK-1) (Ste20 quinasa); (5453:) quinasa de proteína de serinaftreonina 3 (STE20 quinasa MST2) (MST2) (mamiferos STE20 quinasa de proteína 2) (serinaltreonina quinasa de proteína KRS-1); (5454:) serinaftreonina quinasa de proteina 36 (homólogo fusionado); (5455:) quinasa de proteína serinaltreonina 38 (NOR1 quinasa de proteína) (quinasa 1 relacionada nuclear Obf2-); (5456:) serinaltreonina-quinasa de proteína 38 (NDR2 quinasa de proteína) (relacionada con Obf2 Nuclear quinasa 2); (5457:) serinaftreonina quinasa de proteina 4 (STE20 quinasa MST1) (MST1) (mamiferos STE20 la quinasa de proteina 1) (serinaftreonina quinasa de proteina KRS-2); (5458:) serinaftreonina quinasa de proteina ATR (Proteina relacionada con Ataxia telangiectasia y Rad3) (Proteína relacionada con FRAP-1); (5459:) serina/treonina-quinasa de proteína Chk2 (Cds1 ); (5460:) serinaltreonina-quinasa de proteína 01 (nPKC-01) (quinasa de proteina O) (Proteína de tipo quinasa e mu) (nPKC-mu); (5461:) serinaftreonina quinasa de proteina 02 (nPKC-02); (5462:) Serinaftreonina quinasa de proteína 03 (Proteína de tipo quinasa C nu) (nPKC-nu) (quinasa de proteina EPK2); (5463:) serinaftreonina quinasa de proteina H1 (PSK-H1); (5464:) serinaltreo de nueve quinasa de proteína ICK (quinasa de células intestinales) (Hick) (MAK-quinasa relacionada) (MRK) (quinasa de cáncer de laringe 2) (LCK2); (5465:) serinaftreonina quinasa de proteína MARK1 (MAPfquinasa microtúbulo afinidad de regulación 1); (5466:) serinaltreonina quinasa de proteína MARK2 (MAP/microtúbulo afinidad de regulación de quinasa 2) (motivo quinasa ELKL) (Emk1 ) (PAR1homólogo); (5467:) serinaftreonina quinasa de proteína MrCk alfa (unión CdC42-quinasa de proteína alfa) (distrofia miotónica quinasa relacionada CdC42 quinasa de unión alfa) (proteína miotónica distrofia quinasa alfa) (MRCKalfa) (OMPK alfa); (5468:) serinaftreonina quinasa de proteína MrCk beta (proteina de unión CdC42-quinasa beta) (distrofia miotónica relacionada quinasa beta CdC42-quinasa de unión) (proteína miotónica distrofia quinasa beta) (MRCKbeta) (beta OMPK); (5469:) serinaftreonina quinasa de proteína MrCk gamma (proteína de unión CdC42-quinasa gamma) (distrofia miotónica relacionada quinasa CdC42 quinasa de unión gamma) (proteina miotónica distrofia quinasa alfa) (MRCKgamma) (gamma OMPK); (5470:) serinaftreonina quinasa de proteina MST4 (STE20 quinasa MST4) (MST4) (mamiferos STE20 quinasa de proteína 4) (serinaftreonina quinasa de proteina MASK) (MST3 y SOK1 quinasa relacionada); (5471 :) serinaltreonina quinasa de proteína N1 (quinasa de proteína C 1) (quinasa de quinasa de proteína relacionada C-1) (quinasa de proteína C PKN) (serina-treonina quinasa de proteína N) (quinasa de proteina PKN-alfa); (5472:) serinaftreonina quinasa de proteína N2 (quinasa de proteína C 2) (quinasa de proteína quinasa relacionada C 2); (5473:) serinaltreonina quinasa de proteína Nek11 (quinasa de proteína relacionada con Nima 11) (Nunca en mitosis A-quinasa relacionada 11); (5474:) serina/treonina quinasa de proteína Nek2 (quinasa relacionada con Nima 2 proteína) (quinasa de proteína de tipo NimA 1) (HSPK 21); (5475:) serinaftreonina quinasa de proteína Nek9 (quinasa relacionada con Nima 9 proteina) (Nunca en mitosis quinasa A-quinasa relacionada 9) (quinasa Nercc1 ) (relacionada con NIMA 8) (Nek8); (5476:) quinasa de proteina de serina/lreonina NIM1 ; (5477:) serinaltreonina quinasa de proteina OSR1 (oxidativo de respuesta al estrés 1 proteína); (5478:) serinaftreonina quinasa de proteína PAK 1 (P21-quinasa activada 1) (PAK-1) (P65PAK) (Alfa-PAK); (5479:) Serinaltreonina-quinasa de proteína PAK 2 (P21-quinasa activada 2) (PAK-2) (PAK65) (Gamma-PAK) (S6/H4 quinasa); (5480:) serina/lreonina quinasa de proteina PAK 3 (quinasa 3 activada por P21) (PAK-3) (Beta -PAK) (Oligofrenina-3); (5481 :) serinattreonina-quinasa de proteina receptor R3 precursor (SKR3) (activina similar al receptor de quinasa 1) (ALK-1 ) (TGF-B tipo superfamilia receptor 1) (TSR-I); (5482:) serina/treonina quinasa de proteina SMG1 (SMG1) (hSMG-1) (LambdafQuinasa de iotaproteína de proteina interactuante C) (Lambda-proteína de interacción) (61E3.4); (5483:) serinaftreonina quinasa de proteína SNF1 quinasa 1 (serinaltreonina quinasa de proteína SNF1 LK); (5484:) serinaftreonina quinasa de proteina SNF1 quinasa 2 (quinasa inducida por Qin); (5485:) serina/lreonina quinasa de proteina SRPK1 (quinasa especifica de proteína rica en serinafarginina 1) (SR quinasa específica de proteína 1) (SFRS quinasa de proteína 1); (5486:) serinaltreonina quinasa de proteína SRPK2 (quinasa especifica de proteína rica en serinafarginina 2) (SR quinasa de proteína especifica 2) (SFRS quinasa de proteína 2); (5487:) Serinaftreonina-quinasa de proteina TBK1 (quinasa de unión TANK-1 ) (T2K) (cinasa NF-kappa-B-activación); (5488:) Serinaftreonina-quinasa de proteína tipo 1 (quinasa 1) (PKU-beta); (5489:) serinaltreonina-quinasa de proteína 2 (quinasa 2) (PKU-alfa); (5490:) serinaltreonina quinasa de proteina VRK1 (quinasa relacionada con vaccinia 1); (5491:) serinaflreonina quinasa de proteína WNK1 (quinasa de proteína sin lisina1) (quinasa de proteina, lisina deficiente 1) (Proteina deficiente en quinasa); (5492:) serinaftreonina quinasa de proteína WNK2 (quinasa de proteína sin lisina2) (quinasa de proteina, lisina deficiente 2); (5493:) serinaftreonina quinasa de proteina WNK3 (quinasa de proteina sin lisina3) (quinasa de proteina, lisina deficiente 3); (5494:) serina/lreonina quinasa de proteína WNK4 (quinasa de proteína sin lisina4) (quinasa de proteína, lisina deficiente 4); (5495:) "serinaftreonina quinasa de proteinafendoribonucleasa IRE1 precursor (proteina que requiere inositol 1) (hIRE1p) (IRE1a) (Ire1-alta) (retículo endoplasmático a núcleo de señalización 1) {Incluye" qUlnasa de proteína de serinaltreonina; enderribonucleasa]."; (5496:) "serinaftreonina quinasa de proteína/endoribonucleasa IRE2 precursor (Inositolrequiere proteina 2) (hIRE2p) (IRE1b) (Ire1-beta) (retículo endoplasmático-a-señalización 2núcleo) {Incluye" quinasa de proteína de serinaltreonina; endorribonucleasa]. "; (5497:) serinaftreonina-proteína fosfatasa 2A 48 kDa subunidad reguladora B (PP2A, subunidad B, isotorma a PR48); (5498:) serinaftreonina-proteína fosfatasa 2A 55 kDa subunidad reguladora B alfa isoforma a subunidad B (PP2A, Balfa isoforma a) (PP2A, subunidad B, B55-isoforma alfa) (PP2A, subunidad B, isoforma a PRSS-alfa) (PP2A, subunidad B, R2-alfa isoforma); (5499:) serinattreonina-proteína fosfatasa 2A 55 kDa subunidad reguladora Bbeta isoferma (PP2A, subunidad B, Bbeta isotorma a) (PP2A, subunidad B, B55-beta isotorma) (PP2A, subunidad B, PR55-beta isoforma) (PP2A, subunidad B, isotorma R2-beta); (5500:) serinaflreonina-proteina fosfatasa 2A 55 kDa subunidad reguladora Bdelta isotorma (PP2A, subunidad B, Bdelta isoferma) (PP2A, subunidad B, isoforma B55-delta) (PP2A, subunidad B, isotorma PR55-delta) (PP2A, subunidad B, R2-delta isoterma); (5501:) serina/lreonina-proteína fosfatasa 2A 55 kDa subunidad re9uladora Bgamma isotorma (PP2A, subunidad B, Bgamma isoforma) (PP2A, subunidad B, B55-gamma isoforma) (PP2A, subunidad B, isoforma PR55-gamma) (PP2A, subunidad B, R2gamma isoforma) (IMYPN01 ); (5502:) serinaltreonina-proteína fosfatasa 2A 56 kDa regulatoria subunidad alfa isotorma (PP2A, subunidad B, B' isotorma Alfa) (PP2A, subunidad B, B56 isoterma) (PP2A, subunidad B, PR61 isotorma Alfa) (PP2A, Bsubunidad, R5 isoforma Alfa); (5503:) serinaftreonina-proteina fosfatasa 2A 56 kDa regulador subunidad beta isotorma (PP2A, la subunidad B, B' isotorma beta) (PP2A, subunidad B, B56 isotorma beta) (PP2A, la subunidad B, PR61 beta isoforma a) (PP2A, Bsubunidad, R5 isotorma beta); (5504:) serina/lreonina-proteina fosfatasa 2A fatasa 56 kDa regulador isotorma a subunidad delta (PP2A, subunidad B, B' delta isoforma a) (PP2A, subunidad B, B56 delta isotorma) (PP2A, subunidad B, PR61 delta isotorma) (PP2A, Bsubunidad, R5 delta isoforma); (5505:) serinaltreonina-proteina fostatasa 2A 56 kDa regulador isotorma sub unidad epsilon (PP2A, subunidad B, B' epsilon isoforma) (PP2A, Bsubunidad, B56 epsilon isoforma) (PP2A, subunidad B, PR61 epsilon isotorma) (PP2A, B subunidad, R5 isotorma épsilon); (5506:) serinaflreonina-proteina fosfatasa 2A 56 kDa regulador isoforma subunidad gamma (PP2A, subunidad B, B' gamma isoforma) (PP2A, subunidad B, B56 gamma isoforma) (PP2A, subunidad B, PR61 gamma isoterma) (PP2A, Bsubunidad, R5 gamma isoforma) (NY-REN-29 antígeno); (5507:) serinaltreonina-proteína fosfatasa 2A 65 kDa subunidad reguladora A beta isotorma (PP2A, subunidad A, PR65-beta isotorma) (PP2A, subunidad A, R1-beta isotorma); (5508:) serinaltreonina-proteína fosfatasa 2A 65 kDa subunidad reguladora Aalfa isoforma a (PP2A, subunidad A, PR65-isoforma Alfa) (PP2A, subunidad A, R1-isoforma alfa) (tumor Medium antígeno asociado 61 kDaproteína); (5509:) serinaftreonina-proteina fosfatasa 2A 721130 kDa regulatorysubunidad B (PP2A, subunidad B, B "PR72/PR130) (PP2A, subunidad B, B721B130 isoformas) (PP2A, subunidad B, PR72/PR130 isoformas) (PP2A, subunidad B, R3 isotorma); (5510:) serinaflreonina-proteína fosfatasa 2A catalítica alta isoforma subunidad (PP2A-alfa) (replicación de proteina C) (RP-C); (5511:) serinaftreonina proteina fosfatasa 2A catalítica subunidad beta isoforma (PP2A-beta); (5512:) serinaftreonina-proteína fosfatasa 2A subunidad reguladora B' (PP2A, subunidad B', PR53 isotorma) (fosfotirosilo activador de fosfatasa) (APC); (551 3:) fosfatasa serina/lreoninaproteina con manos EF 1 (PPEF-1) (Proteína fosfatasa con el dominio de unión a calcio EF) (PPEF) (serinaftreonina fosfatasa de proteínas 7) (PP7); (5514:) Serina fosfatasaflreonina-proteína con las manos EF-2 (PPEF-2); (5515:) Serina-proteína cinasa ATM (ataxia telangiectasia mutada) (AT, mutado); (precursor albúmina 5516:) suero {Homo sapiens]; (5517:) paraoxonasa séricafarilesterasa 1 (PON 1) (suero arildialquilfosfatasa 1) (A-esterasa 1) (esterasa aromática 1) (K-45); (5518:) suero/glucocorticoides quinasa regulada (Homo sapiens]; (5519:) serilo-ARNt sintetasa (Homo sapiens]; (5520:) (Proteína de dedo de zinc proteína 3 que contiene el dominio SET y MYND que contiene dominio MYND 1); (5521:) proteína SET que contiene el dominio 7 (Homo sapiens]; (5522:) SH3 que contiene GR82 proteína 2 (Endofilina-1) (Endofilina-A1) (SH3 proteína de dominio 2A) (EEN-B1); (5523:) proteina de unión a dominio de SH3 quinasa 1 (Proteína de 85 kDa Cbl-interactuante) (Srcfamitia humana de proteínas de unión a quinasa 1) (HSB-1) (Proteina de unión 3 a Cd2) (CD28P3); (5524:) cadena cortaframificada acilo-CoA deshidrogenasa ¡Homo sapiens]; (5525:) cadena cortaframificada específica acilo-CoA deshidrogenasa, precursor mitocondrial (SBCAD) (2-metilo ramificado acilo-CoA deshidrogenasa de cadena) (2-MEBCAD) (2-metilbutirilo-coenzima A deshidrogenasa) (2-metilo-butirilo-CoA deshidrogenasa); (5526:) sialidasa 2 ¡Homo sapiens]; (5527:) sialidasa 3 ¡Homo sapiens]; (5528:) sialidasa 4 ¡Homo sapiens]; (5529:) sialidasa 1 precursor (sialidasa lisosomal) (N-acetilo-alfa-neuraminidasa 1) (hidrolasa de acetilneuraminilo) (G9sialidasa); (5530:) sialillransferasa 1 isoforma a ]Homo sapiens]; (5531:) sialiltransferasa 1 isoforma b ¡Homo sapiens]; (5532:) sialiltransferasa 6 isoforma a ¡Homo sapiens]; (5533:) sia liltransferasa 6 isoforma b ¡Homo sapiens]; (5534:) sialiltransferasa 6 isoforma c {Homo sapiens]; (5535:) sialiltransferasa 6 isoforma d [Homo sapiens]; (5536:) sialiltransferasa 6 isoforma e [Homo sapiens]; (5537:) sialiltransferasa 6 isoforma f [Homo sapiens]; (5538:) sialiltransferasa 6 isoforma 9 {Homo sapiens]; (5539:) sialiltransferasa 6 isoforma h {Homo sapiens]; (5540:) sialillransferasa 6 isoforma a i (Homo sapiens]; (5541:) sialiltransferasa 6 isoforma j {Homo sapiensJ; (5542:) receptor Sigma; (5543:) receptor Sigma1, (5544:) receptor Sigma2; (5545:) péptido señal de tipo peptidasa 2B isoforma 2 ]Homo sapiens]; (5546:) péptido señal peptidasa similar a 28 isoforma 3 {Homo sapiens]; (5547:) señal de reconocimiento de la subunidad del receptor de partículas alfa (SRalfa) (proteina alfa) (DP-alfa); (5548:) señal de reconocimiento de la subunidad del receptor de partículas beta (SR-beta) (Proteína APMCF1); (5549:) transductor de señales y activador de transcripción 1 (STAT1); (5550:) transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3); (5551:) transductor de señales y activador de transcripción 4 (STAT4); (5552:) molécula adaptadora de transducción de señal 2 (STAM-2); (5553:) molécula adaptadora de transducción de señal 1 [Homo sapiens]; (5554:) molécula adaptadora de transducción de señal 2 [Homo sapiens]; (5555:) Proteína de transducción de señal de la proteína CBL-C (SH3 vinculante CBL-C) (CBL3) (Proteína de dedo anular 57); (5556:) molécula de activación linfocítica de señalización precursor (IPO-3) (C0150antígeno) (CDw150); (5557:) uracilo monofuncional selectivo de hebra única AON glicosilasa; (5558:) Sirtunina 1 (SIRT1); (5559:) miosina esquelética cadena ligera quinasa (Homo sapiens]; (5560:) proteasa de la piel (SPi); (5561:) miembro de familia SLAM 5 precursor (molécula de activación linfodtica de señalización 5) (antígeno de diferenciación de leucocitos Cd84) (antígeno Cd84) (superficie celular antígeno Max.3) (Hly9-beta); (5562:) SLAM miembro de la familia 6 precursor (NK-TB-antígeno) (NTB-A) (NK activador receptor); (5563:) miembro de familia SLAM 7 precursor (células citotóxicas de activación de receptor Cd2) (CRACC) (proteína 19A) (C02 subconjunto 1) (Ly9 novelo) (Proteína de membrana Foap-12) (C0319 antígeno); (5564:) proteína SLC27A1 {Homo sapiens]; (5565:) proteína SLC27A3 {Homo sapiens]; (5566:) ubiquitinación Smad factor regulador 1 (ubiquitina -proteína ligasa SMURF1) (Smad-específica E3 ubiquitina ligasa 1) (hSMURF1); (5567:) ubiquitinación Smad factor regulador 2 (ubiquitina -proteína ligasa SMURF2) (Smad específica E3 ubiquitina ligasa 2) (hSMURF2); (5568:) ~citocina inducible pequeña A14 precursor (CCL 14) (Quimiocina CC-1fCC-3) (HCC-1fHCC-3) (HCC-1 (1-74)) (NCC-2) ]contiene: HCC-1 (3-74); HCC-1 (4-74); HCC-1 (9-74)]."; (5569:) pequeño citocinas inducibles A2 precursor [Homo sapiens]; (5570:) "dtocinas inducibles pequeñas A5 precursor (CCL5) (proteína específica RANTES de células T) (SIS-delta) (protelna específica de célula T P228) (TCP228) [Contiene:) RANTES (3-68); RANTES (4-68)]."; (5571:) citocinas inducibles pequeñas precursor B10 [Homo sapiens]; (5572:) Pequeño modificador 4 precursor relacionadas con ubiquitina (SUMO-4) (Proteína de ubiquitina pequeña 4); (5573:) S-metilo-5-tioadenosina fosforilasa (5'-metilotioadenosinafosforilasa) (MTA fosforilasa) (MTAPasa); (5574:) homólogo plano precursor (SMO) (Proteína Gx); (5575:) SMT3 supresor de mif dos 3 homólogo 1 isoforma a precursor {Homo sapiens]; (5576:) SMT3 supresor de MIF dos 3 homólogo 1 isoforma b precursor [Homo sapiens]; (5577:) Sn1 específica diacilglicerol lipasa alfa (DGL-alfa) (regulador de dendrita derivado de célula madre neural); (5578:) Sn1 específica diacilglicerol lipasa beta (DGL-beta) (KCCR13L); (5579:) proteasa de veneno de serpiente ¡Homo sapiens]; (5580:) SNF relacionada-quinasa (relacionada coo SNF1 serinaftreonina quinasa de proteína); (5581:) sodio cotransportador de bicarbonato 3 (Sodium bicarbonato cotransporter 2) (Bicarbonato sódico cotransportador 2b) (Bicarbonato transportador) (familia de portador de soluto 4 miembro 7); (5582:) Cambio de hidrógeno de sodio (NHE); (5583:) hidrógeno de sodio cambio de Isoforma-1 (NHE-1); (5584:) hidrógeno de sodio cambio de Isoforma-3 (NHE-3); (5585:) intercambiador de sodio/calcio 1 precursor (Na(+)lCa(2+}-proteina de cambio 1); (5586:) intercambiador de sodio/calcio 2 precursor (Na(+)/Ca(2+)-proteína 2 de cambio); (5587:) intercambiador de sodiofcalcio 3 precursor (Na(+)/Ca(2+)-proteína de cambio 3); (5588:) cotransportador de sodiofnucle6sido 2 cotransporter (Na(+)fnucleósido 2) (transportador de nucleósidos acoplado de sodio 2) (transportador de nucleósido concentrativo 2) (CNT 2) (hCNT2) (cotransportador de nucleósido de sodiofpurina) (SPNT); (5589:) transporte de sodio y potasio de precursor cadena ATPasa alfa-1 (bomba/sodio 1) (Na+/K+ ATPasa 1); (5590:) de sodio y potasio de transporte de precursor de cadena ATPasa alfa-2 (bomba de sodio/2) (Na+fK+ ATPasa 2); (5591:) transportador ATPasa de sodio y potasio alfa-3 de cadena (bomba/sodio 3) (Na+fK+ ATPasa 3) (Alfa (111)); (5592:) transportador ATPasa de sodio y potasio alfa 4 de la cadena (bombafsodio 4) (Na+/K+ ATPasa 4); (5593:) transportador ATPasa de sodio y potasio de subunidad beta 1 (sodio/potasio ATPasa dependiente de beta 1 subunidad); (5594:) transportador ATPasa de sodio/potasio subunidad beta 2 (sodiofpotasio ATPasa dependiente de beta 2 subunidad); (5595:) transportador ATPasa de sodio/potasio subunidad beta 3 (sodio/potasio ATPasa dependiente de beta 3 subunidad) (ATPB-3) (CD298antigeno); (5596:) cotransportador de cloruro de sodio (NCC); (5597:) transportador de fosfato dependiente de sodio 1 (portador de soluto familia 20 miembro 1) (transportador de fosfato 1) (PIT-1) (mono gibón leucemiavirus receptor 1) (GLVR-1) (virus de la leucemia receptor 1 homólogo); (5598:) Cotransportador de sodio-glucosa (SGL T); (5599:) con depleción de sodio glucosa cotransportador tipo 1 565 multicatalytic complex C5 subunit) (gamma proteasome chain); (4998 :) beta 2 subunit type proteasome (component C7 proteasome. 1) (macrodolor subunit C7-1) (multicatalitic endopeptidase complex subunit C7-1); (4999 :) beta 3 subunit type proteasome (theta proteasome chain) (Proteasome chain 13) (Cl0-1I component proteasome); (5000 :) proteasome beta subunit type 4 precursor (beta chain of proteasome) (beta chain macrodolor) (multicatalitic endopeptidase complex beta chain) (chain proteasome 3) (HSN3) (HsBPROS26); (5001 :) subunit of proteasome C2 [Homo sapiens]; (5002 :) C3 subunit proteasome [Homo sapiens]; (5003 :) C5 proteasome subunit Homo sapiens]; (5004 :) C8 proteasome subunit] Homo sapiens]; (5005 :) C9 proteasome subunit [Homo sapiens]; (5006 :) HasCl0-11 subunit proteasome [Homo sapiens); (5007 :) HSC7-1 proteasome subunit Homo sapiens]; (5008 :) HsN3 proteasome subunit Homo sapiens]; (5009 :) p40 subunit proteasome / Mov34 Protein [Homo sapiens]; (5010 :) proteasome subunit X (Homo sapiens]; (5011 :) subunit of proteasome Y [Homo sapiens]; (5012 :) proteasome: subunit = HsC10-11; (5013 :) proteasome: subunit = HSC7-1; ( 5014 :) proteasome: subunit = HsN3; (5015 :) protective protein for beta galactosidase [Homo sapiens); (5016 :) arginine protein N-methyltransferase 1 (receptor 1 interferon bound protein 4); (5017 :) arginine protein Nmethyltransferase 3 (heterogeneous nuclearribonucleoprotein protein 3 methyltransferase); (5018 :) arginine protein N-methyltransferase 6 (heterogeneous nuclearribonucleoprotein protein methyltransferase 6); (5019 :) Ariadne-1 homologous protein (ARI. 1) (ubiquitin-conjugation enzyme E2-Binding protein 1) (UbcH7 binding protein) (UbcM4-interacting protein) (HHARI) (H7-AP2) (MOP-6); (5020 :) isomerasease disulfide protein 3 precursor [Homo sapiens]; (5021 :) associated protein disulphide isomerase-4 [Homo sapiens); (ASE related protein. 5022 :) Protein disulfide isomerase; (5023 :) disulfide precursor protein isomerase A4 (ERp72 Protein) (ERp72); (5024 :) TXNDC10 precursor protein disulfide isomerase protein (Thioredoxin domain containing protein 10) (thioredoxin-related transmembrane protein 3); (5025 :) FAM125A protein (CIN85fCD2AP protein binding family); (5026 :) protein kinase (EC 2. 7. one. 37), dependent on cAMP, the human regulatory type I-beta chain; (5027 :) Protein A kinase (PKA); (5028 :) protein B kinase (PKB); (5029 :) protein B kinase (PKB); (5030 :) protein C kinase (EC 2. 7. one. -) human beta -1; (5031 :) protein C kinase (PKC); (5032 :) Protein C kinase type alpha (PKC-alpha) (PKC-A); (5033 :) beta-type C protein kinase (PKC-beta) (PKC-B); (5034 :) delta type C protein kinase (nPKC-delta); (5035 :) epsilon kinase C protein (nPKC-epsilon); (5036 :) protein kinase C eta (nPKC-eta) (PKC-L); (5037 :) gamma C protein kinase (PKC gamma); (5038 :) type C protein kinase iota (nPKC-iota) (Atypical protein kinase C-Iambdaliota) (aPKC-lambda / iota) (PRKC-Iambdafiota); (5039 :) protein substrate kinase C 80K-H isoform 1 [Homo sapiens]; (5040 :) substrate C protein kinase 80K-H isoform 2 (Homo sapiens]; (5041 :) C theta kinase protein (nPKC-theta); (5042 :) C zeta kinase protein (nPKC-zeta) ; (5043 :) protein C kinase, alpha [Homo sapiens]; (5044 :) protein C kinase, delta [Homo sapiens]; (5045 :) protein C kinase, epsilon [Homo sapiens]; (5046 :) Protein C kinase, gamma (Homo sapiensJ; (5047 :) C-alpha protein kinase (PKC-alpha); (5048 :) C-beta protein kinase (PKC-beta); (5049 :) C-delta protein (PKC-delta); (5050 :) CHK2 protein kinase isoform a [Homo sapiens]; (5051 :) CHK2 protein kinase isoform b (Homo sapiens); (5052 :) CHK2 protein kinase isoform c [Homo sapiens]; (5053 :) cGMP-dependent protein kinase, type I [Homo sapiens]; (5054 :) protein kinase, DNA-activated, catalytic polypeptide Oven sapiens); (5055 :) kinase protein C equal to 2 (PRKCL2); (5056 :) LMBR1 L protein (lipocalin-1-interaction) membrane receptor fl) (membrane receptor interaction ipocalin) (Limb region 1 homologous protein); (Homologue MT01 5057 :) protein, mitochondrial precursor; (5058 :) N-terminal protein of asparaglna amidohydrolase (NH2terminalasparagine deamidase protein) (N-term Asn amidase) (NTN-amidase) (PNAD) (NH2-terminal protein amidohydrolase asparagine) (PNAA); (5059 :) protein O-fucosyltransferase 1 isoform 1 precursor [Homo sapiens]; (5060 :) O-fucosyltransferase protein 1 isoform 2 precursor [Homo sapiens]; (5061 :) protein 0manosyl transferase 1 (dolicyl phosphate mannose-mannosyltransferase protein-1); (5062 :) O-Mannosylotransferase 2-Dolichyl-Phosphate-Mannose-Protein (Mannosyl-Transferase 2); (5063 :) homologous patch protein 1 (PTC1) (PTC); (5064 :) homologous patch protein 2 (PTC2); (5065 :) protein phosphatase 1, catalytic subunit, isoform alpha 1 [Hamo sapiens]; (5066 :) protein phosphatase 1, catalytic subunit, isoform alpha 2 [Homo sapiensJ; (5067 :) protein phosphatase 1, catalytic subunit, isofarma alfa 3 {Homo sapiensJ; (5068 :) protein phosphatase 1, catalytic subunit, gamma isoform [Homo sapiens]; (5069 :) 1G protein phosphatase fatase [Homo sapiens]; (5070 :) protein phosphatase 1J (domain containing PP2C)] Homo sapiens); (5071 :) protein phosphatase 2, catalytic subunit, isoform alpha [Homo sapiens]; (5072 :) protein phosphatase 2, catalytic subunit, beta isoform (Homo sapiens]; (5073 :) protein phosphatase 2, regulatory subunit B (B56), alpha isoform [Homo sapiens); (5074 :) protein phosphatase 2, regulatory subunit B ~ isoform alpha 1 [Homo sapiens]; (5075 :) protein phosphatase 2, regulatory subunit B ", isoform alpha 2 [Homo sapiens); (5076 :) protein phosphatase 2, regulatory subunit B ~ beta isoform 1 (Homo sapiens]; (5077 :) protein phosphatase 2, subunit regulator B ~, beta isoform 2 [Homo sapiens]; (5078 :) protein phosphatase 2A, regulatory subunit B 'isoform a [Homo sapiens); (5079 :) protein phosphatase 2A, regulatory subunit B' isoform b [Homo sapiens]; (5080 :) protein phosphatase 2A, regulatory subunit B 'isoform d [Homo sapiens]; (5081 :) protein phosphatase 2C isofonna alpha (PP2C-alpha) (lA) (Protein phosphatase lA); (5082 :) beta protein phosphatase 2C isoform a (PP2C-beta); (5083 :) preY protein, mitochondrial precursor; (5084 :) tyrosine phosphatase protein 1 B (PTP1 B); (5085 :) tyrosine phosphatase protein type IVA 1 (protein tyrosine phosphatase 4a1) ( Regenerated liver tyrosine phosphatase protein 1) (PRL-1) (PTP (CAAXI)); (5086 :) tyrosine phosphatase type protein IVA 2 (Protein tyrosine phosphatase 4a2 ) (Regenerated liver protein tyrosine phosphatase 2) (PRL-2) (PTP (CAAXII »(HU-PP-l) (OV-l); (5087 :) tyrosine phosphatase-type protein IVA 3 (protein-tyrosine phosphatase 4A3) (Regenerated liver protein-tyrosine phosphatase 3) (PRL-3) (PRL. R); (5088 :) Tyrosine phosphatase type IVA protein, member 1 Hamo sapiens]; (5089 :) protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22 (Iinfoide) isoform 1 Homo sapiens]; (5090 :) protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22 (lymphoid) isoform 2 Homo sapiens]; (5091 :) protein tyrosine phosphatase, receptor type, N precursor, Hamo sapiens]; (5092 :) protein X Hamo sapiens]; (5093 :) Z protein; (5094 :) protein-arginine deiminase type 3 (protein-arginine deiminase type 111) (peptidylaginine deiminase 111); (5095 :) protein-arginine deiminase type 4 (protein-arginine deiminase type IV) (peptidylaginine deiminase IV) (HL-60 PAO); (5096 :) Proteinase 3 (serine proteinase, neutrophils, Wegener granulomatosis autoantigen) Homo sapiens]; (5097 :) receptor activated proteinase 2 (PAR-2); (5098 :) precursor proteinase 1 activated receptor (PAR-1) (thrombin receptor) (coagulation factor receptor 11); (5099 :) precursor proteinase 2 activated receptor (PAR-2) (Thrombin receptor 1) (coagulation factor 11 similar to receptor 1) (receptor coupled to G-protein 11); (5100 :) precursor proteinase 3 activated receptor (PAR-3) (Thrombin receptor 2) (coagulation factor 11 similar receptor 2); (5101 :) precursor proteinase 4 activated receptor (PAR-4) (Thrombin receptor 3) (coagulation factor 11 receptor similar to 3); (5102 :) glutamine transferase gamma-glutamyl 5 (transglutaminase-5) (TGase 5) (transglutaminase X) (TGase X) (TGX) (TG (X »; (5103 :) ~ Protein-glutamine gammaglutamyltransferase E (TGase) protein (TGase) E) (TGE) (TG (E)) (transglutaminase-3) Contains :) Protein-glutamine gammaglutamyltransferase E 50 kDa from the non-catalytic chain; protein -glutamine -gamma glutamyltransferase E 27 kDa catalyticcadena] "; (5104 :) protein -glutamine gamma-glutamyltransferase K (transglutaminase K) (TGase K) (TGK) (TG (K »(transglutaminase-1) (epidermal TGase); (5105 :) protein-L-isoaspartate (D-aspartate) 0 methyltransferase) Homo sapiens); (5106 :) pmtein-O-mannosyltransferase 1 isoform a Homo sapiens]; (5107 :) protein-O-mannosyltransferase 1 isoform b [Homo sapiens]; (5108 :) protein-O-mannosyltransferase 1 isoform e [Homo sapiens]; (5109 :) tyrosine protein kinase (EC 2. 7. one. 112), Hprecursor-human type receptor; (5110 :) protein-sulfotransferase tyrosine 1 (Tyrosyl protein sulfotransferase -1) (TPST-1); (5111 :) Proteinatyrosine phosphatase (EC 3. one. 3. 48), of the Hprecursor-human receptor type; (5112 :) protein-tyrosine phosphatase (EC 3. one. 3. 48), of the receptor or precursor-human type; (5113 :) "precursor prothrombin (coagulation factor 11) [Contains :) activation peptide fragment 1; activation peptide fragment 2; light chain thrombin; heavy chain thrombin]. ~; (5114 :) protooncogene protein 1 [Homo sapiens]; (5115 :) Proto-oncogene protein tyrosine kinase ABL1 (pl50) (c-ABL) (abelsonmu leukemia viral oncogene homologous viral rina 1); (5116 :) Proto-oncogen MER protein tyrosine kinase precursor (C-mer) (MerTK tyrosine kinase receptor); (5117 :) Proto-oncogen protein tyrosine kinase ROS precursor as (c-ros-l); (5118 :) Protoporphyrinogen oxidase (PPO); (5119 :) PRTD-NY3IHomo sapiens]; (5120 :) P-Selectin activator; (5121 :) psychosin receptor (G-protein 65 coupled receptor) (death of T-protein-associated cell 8); (5122 :) pterine carbinolamine dehydratase {Homo sapiens]; (5123 :) pterina-4 alpha-carbinolamine dehydratase precursor [Homo sapiens]; (5124 :) pterina-4 alpha-carbinolamine dehydratasafdimerization cofaetor of hepatocyte nuclear factor 1 alpha (TCF1) [Homo sapiens]; (5125 :) pterina-4 alpha-carbinolamine dehydratasafdimerization cofactor of hepatocyte nuclear factor 1 alpha (TCF1) 2 (Homo sapiens); (5126 dehydratase :) pterina-4a-carbinolamine; (Dehydratase 5127 :) Pterina-4-alpha-carbinolamine (PHS) (4-alpha-hydroxy-tetrahydropyrinin dehydratase) (Protein-stimulating phenyl phenyl alanine hydroxylase) (PCO) (hepatocyte nuclear factor dimerization cofactor 1) -alpha) (Hnfl dimerization cofactor) (DCoH); (5128 :) pterin-4-alphacarbinolamine dehydratase 2 (PHS 2) (4-alpha-hydroxy-tetrahydropyterine dehydratase 2) (DCoH protein DCoHm) (cofactor dimerization of hepatocyte nuclear factor 1 frommuscle) (HNF1-alpha dimerization cofactor); (5129 :) PTK2 2 tyrosine protein kinase isoform a [Homo sapiens]; (5130 :) PTK2 protein tyrosine kinase 2 isoform b {Homo sapiens]: (5131 :) P-type calcium channel blocker; (5132 :) purine nucleoside phosphorylase (PNP): (5133 :) purine nucleoside phosphorylase [Homo sapiens]; (5134 :) 1-Aminocyclo-propane-1 putative carboxylate synthase [Homo sapiens); (5135 :) Putative acyl-CoA dehydrogenase [Hamo sapiens]; (5136 :) Putative b, b - carotene-9 ', 10'-dioxygenase [Homo sapiens]: (5137 :) Putative C-> U of APOBEC-4 edition enzyme (ApoLipoprotein BARNm polypeptide enzyme edition catalytic similar 4); (5138 :) Putative carotene dioxygenase [Homo sapiens]; (5139 :) Putative ubiquitin enzyme [Homo sapiens]; (5140 :) Putative G-protein receptor 42 coupled; (5141 :) putative receptor coupled to G-protein 44 (homologous receptor chemoattractant molecule expressed on TH2 cells) (CD294 antigen): (5142 :) "NRPS1098 non-ribosomal putative peptide synthetase; hNRPS1098 [Homo sapiens)"; (5143 :) non-ribosomal putative peptide synthetase NRPS998 [Homo sapiens): (5144 :) P2Y putative purinoceptor 10 (P2Y10) (P2Y receptor): (5145 :) Putative peroxisomal antioxidant enzyme (Homo sapiens); (5146 :) Putative protein O-Mannosyltransferase [Homo sapiens]; (5147 :) Putative pyroglutamyl peptidase I [Hamo sapiens]; (5148 :) putative taste receptor type 2 member 12 (T2R12) (flavor receptor type 2 member 26) (T2R26): (5149 :) putative enzyme ubiquitin-conjugation variant E2 [Homo sapiens]; (5150 :) pVHL-interacting enzyme deubiquitinante 1 type I [Homo sapiens); (5151 :) pVHL-interacting enzyme deubiquitinante 1 type U [Homo sapiens]; (5152 :) pVHL-interacting enzyme deubiquitinant 2 [Homo sapiens]: (5153 :) pyridoxal kinase (Pyridoxine kinase); (5154 :) pyridoxal kinase [Homo sapiens]; (5155 :) pyridoxal phosphate phosphate (PLP phosphatase): (phosph02 phosphatase 5156 :) pyridoxal phosphate: (5157 :) pyridoxine 5'-phosphate oxidase [Homo sapiens); (5158 :) pyroglutam ilo-Peptidase I [Homo sapiens]; (5159 :) pyrophosphatase 1 [Homo sapiens]; (5160 :) S-carboxylate synthetase pyrroline [Homo sapiens]; (5161 :) pyrroline-5-carboxylate reductase isoform lA1 [Homo sapiens]; (5162 :) Pyrroline-5-carboxylate reductase isoform 1A2 [Homo sapiens]; (5163 :) methyl pyrroline-5-carboxylate synthase [Homo sapiens]; (5164 :) Pyrroline-5-carboxylate synthase long form {Homo sapiens]; (5165 :) pyrroline-5 - carboxylate sinletase isoform 1 (Homo sapiens]: (5166 :) pyrroline-5 - carboxylate synthetase isoform 2 [Homo sapiens]; (5167 :) pyruvate carboxylase [Homo sapiens); (5168 :) precursor pyruvate carboxylase [Oven sapiens]; (5169 :) precursor of pyruvate carboxylase; (5170 :) pyruvate carboxylase, mitochondrial precursor (pyruvic carboxylase) (peB): (5171 :) pyruvate carboxylase; (5172 :) "pyruvalo carboxylase; pyruvate: Ligase carbon dioxide [Homo sapiens]"; (5173 :) pyruvate dehydrogenase (Iipoamide) alpha 1 {Homo sapiens]; (5174 :) pyruvate dehydrogenase (PDH) kinase; (5175 :) pyruvate dehydrogenase protein precursor complex x subunit [Homo sapiens]; (5176 :) pyruvate dehydrogenase, component X {Homo sapiens]; (5177 :) pyruvate dehydrogenase The alpha component subunit, somatic form, mitochondrial precursor (PDHE1 + A type 1); (5178 :) pyruvate dehydrogenase subunit component E1 alpha, specific testis form, mitochondrial precursor (PDHE1-A type 11); (5179 :) pyruvate dehydrogenase E1 beta subunit component, mitochondrial precursor (PDHE1-B); (5180 :) pyruvate dehydrogenase kinase 2 (PDHK2); (5181 :) pyruvate dehydrogenase component protein X, mitochondrial precursor (dihydrolipoamide pyruvate dehydrogenase complex protein) (Iipoyl containing pyruvate dehydrogenase complex component X) (E3 binding protein) (E3BP) (proX); (5182 :) pyruvate kinase (EC 2. 7. one. 40), M1-human muscle splicing form; (5183 :) pyruvate kinase {Hamo sapiens]; (5184 :) pyruvate kinase 3 isoform 1 (Homo sapiens]; (5185 :) pyruvate kinase 3 isoform 1 variant [Homo sapiens); (5186 :) pyruvate kinase 3 isoform 2 [Homo sapiens); (5187 :) M1fM2 pyruvate kinase (pyruvate isoenzyme muscular kinase) isoenzymes (pyruvate kinase 2/3) (thyroid cytosolic hormone binding protein) (CTHBP) (THBP1); (5188 :) RlL pyruvate isoenzymes kinase (RlL-pyruvate kinase type) (globule pyruvate kinase) (pyruvate kinase 1); (5189 :) pyruvate kinase L {Homo sapiens]; (5190 :) M2 pyruvate kinase [Homo sapiens]; (5191 :) PK-L isoenzyme pyruvate kinase [Homo sapiens]; (5192 :) PK-R isoenzyme pyruvate kinase [Homo sapiens]; (5193 :) Pyruvate, liver and RBC kinase [Homo sapiens]; (5194 :) A pyruvate, liver, and RBC isoform 1 [Homo sapiens); (5195 :) Pyruvate kinase, liver and RBC isoform 2 [Homo sapiens); (5196 :) pyruvate kinase, muscle [Homo sapiens]; (5197 :) pyruvate kinase; (5198 :) carbon dioxide ligase (calling ADP); (5199 :) pyruvate: ferredoxin oxidoreductase (PFOR); (5200 :) QTRT1 protein (Sapiens oven); (5201 :) QTRTD1 protein [Homo sapiens]; (5202 :) Queuin tRNA-ribosyltransferase (tRNA trans-glycosylase) (guanine insertion enzyme); (5203 :) Quinoid dihydropteridine reductase {Oven sapiens]; (5204 :) phosphoribosyltransferase quinolinate [Homo sapiens]; (5205 :) rabaptin, RAB GTPase effector protein 1 [Homo sapiens] binding; (5206 :) Rac GTPase activator protein 1 {Homo sapiens); (5207 :) RAD18 [Homo sapiens]; (5208 :) RAD51 isoform a homologous protein 1 [Oven sapiens]; (5209 :) RAD51 isoform a homologous protein 2 [Homo sapiens]; (5210 :) RAD6 counterpart; (5211 :) Raf kinase (RKI); (5212 :) Ral 1 binding protein {Homo sapiens]; (5213 :) RALBP1 associated domain Eps containing 2 [Homo sapiens]; (5214 :) Ran binding protein 11 [Homo sapiens]; (5215 :) Ran binding protein 2 [Homo sapiens]; (5216 :) Ran binding protein 9 {Oven sapiens]; (5217 :) Ran GTPase activator protein 1 [Homo sapiens]; (5218 :) Ran GTPase activator protein 1; (5219 :) aRan 2 (RanBP2) binding protein (Nup35B complex protein nuclear pore) (Nup358 nudeoporin) (358 kDa nucleoporin) (P270); (5220 :) Ran 9 binding protein (ranbp9) (RanBP7) (Ran M binding protein) (RanBPM) (BPM90) (BPM-L); (5221 :) RanBP type and C3HC4 type zinc finger containing 1 isopharma 1 [Homo sapiens); (5222 :) RanBP type and C3HC4 type zinc finger containing 1 isoform 2 [Oven sapiens); (5223 :) RanBP type and zinc finger type C3HC4 containing protein 1 (ubiquitin-conjugation enzyme 7-Interaction protein 3) (X Hepatitis Bvirus 4 associated protein) (HBV-associated factor 4) (ring finger protein 54 ); (5224 :) Ras-GTPase activation of SH3-binding protein-domain protein [Homo sapiens]; (5225 :) botu linum C3 toxin substrate related to ras 1 precursor (P21Racl) (TC25 Ras Protein); (5226 :) Botulinum C3 toxin substrate related to ras 2 precursor (P21-Rac2) (Small protein G) (GX); (5227 :) Ras-related Rab-5A protein; (5228 :) Ras-related Rab-5B protein; (5229 :) Rap-1A precursor Ras-related protein (GTP-SMG-P21A binding protein) (Ras Krev-1 related protein) (C21 KG) (G-22K); (5230 :) Ras-related protein precursor Rap-1 b (GTP binding protein smgP21B); (5231 :) Ras Rap-2a-related protein (RbBP-30); (5232 :) rcUBE2S [Oven sapiens); (5233 :) Receptor activity mo ::: precursor protein 1 sorter (Protein mo ::: CRLR 1 activity qualifier) (calcitonin to receptor receptor modifying protein activity 1); (5234 :) Precursor protein 2 modifier activity receptor (CRLR 2 protein modifier activity) (calcitonin receptor • receptor type 2 protein modifier activity); (5235 :) Precursor protein 3 modifier activity receptor (CRLR protein 3 modifier activity) (calcitonin to protein 3 receptor modifier activity); (5236 :) Gamma receiver (RXR Gamma); (5237 :) precursor erbB-2 protein tyrosine kinase receptor (p185erbB2) (C-erbB-2) (NEU proto-oncogene) (HER2 kinase cell receptor surface tyrosine) (MLN 19) (Cd340 antigen); (5238 :) ErbB3 protein tyrosine kinase precursor receptor (c-erbB3) (HER3 cell surface receptor type tyrosine kinase); (5239 :) precursor erbB-4 protein tyrosine kinase receptor (p180erbB4) (HER4 cell surface receptor type tyrosine kinase); (5240 :) receptor-binding cancer antigen expressed in SiSo cells (RCAS1 cancer-associated surface antigen) (protein-binding estrogen receptor of the associated gene 9 fragment); (5241 :) serine-threonine kinase that interacts with receptor 2 [Homo sapiens]; (5242 :) Proteinatyrosine phosphatase delta receptor precursor type (Protein-tyrosine phosphatase delta) (R-PTP-delta); (5243 :) precursor F receptor protein tyrosine phosphatase (LAR protein) (related leukocyte antigen); (5244 :) receptor type tyrosine phosphatase-protein kappa precursor (protein tyrosine phosphatase kappa) (R-PTPkappa); (5245 :) tyrosine phosphatase-protein precursor receptor typo mu (protein-tyrosine phosphatase mu) (R-PTP-mu); (5246 :) N2 precursor receptor protein tyrosine phosphatase (R-PTP-N2) (islet cells of autoantigen related protein) (IAC) (lAR) (Fogrina); (5247 :) precursor tyrosine phosphatase-receptor-type O protein (glomerularepitelial protein 1) (Tyrosine phosphatase protein U2) (PTPase U2) (PTP-U2); (5248 :) tyrosine phosphatase-protein R precursor receptor (Protein thrasine phosphatase PCPTP1) (NC-PTPCOM1) (Ch-1 PTPase); (5249 :) precursor S-receptor protein-tyrosine phosphatase (R-PTP-S) (Sigma tyrosine phosphatase protein) (R-PTP-sigma); (5250 :) Tyrosine phosphatase-protein T precursor (RPTPT) receptor (RPTP-rho); (5251 :) tyrosine phosphatase-protein U precursor (R-PTP-U) (Tyrosine phosphatase J) protein (PTP-J) (pancreatic phosphatase carcinoma 2) (PCP-2); (5252 :) Tyrosine-protein phosphatase precursor N receptor receptor (R-PTP-N) (PTP IA-2) (islet cell antigen 512) (ICA 512) (islet cell autoantigen 3); (5253 :) RECK protein precursor [Homo sapiens); (5254 :) RecO isopharma to protein 1 [Homo sapiens); (5255 :) redox active peptide; (5256 :) red sensitive opsin (photoreceptor pigment red cone); (5257 :) reductase, dihydrofalate; (5258 :) Ref-1 [Homo sapiens); (5259 :) alpha precursor derived from regenerating islets 1 [Homo sapiens); (5260 :) relaxin receptor 1 (relaxin family peptide receptor 1) (G-protein that contains leucine-rich coupled receptor repeat 7); (5261 :) relaxin 2 receptor (relaxin family to peptide 2 receptor) (G-protein coupled receptor containing leucine-rich repeat 8) coupled receptor affecting testicular descent (G-protein) (G-protein coupled receptor 106) ; (5262 :) relaxin-3 receptor 1 (RLN3 receptor 1) (receptor peptide family relaxin 3) (somatostatin and angiotensin receptor peptide) (receptor coupled to G-Proteinase LPR) (GPCR135); (5263 :) relaxin 3 receptor 2 (relaxin family to peptide 4 receptor) (G-protein 100 coupled receptor) (GPCR1 42); (5264 :) renina; (5265 :) renin binding protein [Homo sapiens); (5266 :) renin precursor (Angiotensinogenase); (5267 :) renin receptor precursor (prorrenin reninal receptor) (ATPasaH (+} - transport of accessory accessory protein5Omal 2) (ATPasaH (+) - transport of lysosomal-pfOtein interaction 2) (vacuolar membrane synthase associated protein ATP M8 -9) (V-ATPase M8. 9subunit) (ATP6M8-9) (N14F) (ER-Iocalized type I transmembrane adapt) (embryonic liver differentiation factor 10); (5268 :) resistin (Homo sapiens); (5269 :) Receptor receptor tyrosine kinase stimulator; (5270 :) Reticulon-4 receptor precursor (Nogo receptor) (NgR) (Nogo66 receptor); (5271 :) Reticulon-4 similar to the 1 precursor receptor (Nogo-66 homologous receptor 2) (Nogo-66 to the related protein receptor 3) (NgR3) (Nogo 2 receptor); (5272 :) Reticulon-4 receptor 2 precursor (Nogo-66 homologous receptor 1) (protein receptor related to Nogo-66 2) (NgR2) (Nogo 3 type receptor); (5273 :) monoamine oxidase containing retinal copper [Hamo sapiens); (5274 :) retinal dehydrogenase 1 (RaIDH1) (RALDH 1) (to ldehyde dehydrogenase family 1 member 1) (aldehyde dehydrogenase, cytosolic) (ALHDII) (ALDH-E1); (5275 :) precursor guanilyl cyclase 1 precursor (2D guanylate cidase, retinal) (RETGC-1) (Rod outer membrane guanylate cyclase segment) (ROS-GC); (5276 :) precursor guanilyl cyclase 2 precursor (2F guanylate cyclase, retinal) (RETGC-2) (outer segment of guanylate cyclase cyclase membrane 2) (ROS-GC2) (guanylate F cyclase) (GC-F) ; (5277 :) 65 kDa epithelium-specific retinal pigment protein (Horno sapiens); (5278 :) Retin specific amine oxidase (Hamo sapiens); (5279 :) precursor copper retinal amine oxidase (RAO) (amine oxidase [containing copper)); (5280 :) retinoblastoma 1 (Homo sapiens [; (5281 :) retinoblastoma 2 (p130) [Hamo sapiens); (5282 :) retinoic acid hydroxylase [Hamo sapiens); (5283 :) alpha retinoic acid receptor (RAR-alpha); (5284 :) beta retinoic acid receptor (RAR-beta) (RARepsilon) (HBV activated protein); (5285 :) gamma-1 retinoic acid receptor (RAR-gamma-1); (5286 :) gamma 2 retinoic acid receptor (RAR-gamma-2); (5287 :) RXR-alpha retinoic acid receptor (retinoid X receptor alpha); (5288 :) RXR-beta retinoic acid receptor (X beta retinoid receptor); (5289 :) RXR-gamma retinoic acid receptor (X gamma retinoid receptor); (5290 :) alpha receptor retinoic acid (RAR alpha); (5291 :) beta retinoic acid receptor (RAR Beta); (5292 :) gamma retinoic acid receptor (RAR gamma); (5293 :) Retinoic acid-induced protein coupled 3 (G-family receptor protein ilia C group 5 member A) (acid-induced retinoic gene 1 protein) (RAIG-1) (G-protein orphan coupling receptor Peig1) ; (5294 :) X alpha retinoic receptor (RXR alpha); (5295 :) X Beta Retinoic Receptor (RXR Beta); (5296 :) Retinoid X receptor, alpha {Oven sapiens]; (5297 :) retinol dehydrogenase; (5298 :) retinol 12 dehydrogenase (all-Irans and 9-cis retinoldehydrogenase); (5299 :) retinol dehydrogenase 12 (all-trans and 9-cis) [Homo sapiens); (5300 :) retinol dehydrogenase 13; (5301 :) retinol dehydrogenase 16 [Homo sapiens); (5302 :) retinol dehydrogenase 5 (11-cis and 9-cis) [Homo sapiens [; (5303 :) retinol dehydrogenase 8 (all-trans) [Homo sapiens); (5304 :) MU-RMS-40 antigen rhabdomyosarcoma. 10E [Oven sapiens); (GTPase Rh05305 protein :); (Associated with Rh05306 :) Protein kinase 1 (R ho associated, containing protein coil kinase espirat 1) (p160 ROCK-1) (p160ROCK) (NY-REN-35 anti-gen); (Associated with Rh05307 :) protein kinase 2 (Rho associated, which contains coil coil protein kinase 2) (P164 ROCK-2) (Rho kinase 2); (5308 :) Rho associated, coil coil containing protelna kinase 1 (Oven sapiens); (5309 :) Rhodopsin (Opsin-2); (5310 :) Rho-kinase; (5311 :) Rho-related binding proteins of GTP RhoQ (Ras-GTP-related binding protein TC10); (5312 :) precursor ribonudease 4 (RNase 4); (5313 :) ribonuclease H1 (RNase H1) (ribonuclease H type 11); (5314 :) H1 ribonuclease [Homo sapiens); (5315 :) Ribonudease H2 subunit A (RNase H2 subunit A) (ribonuclease HI subunit A) (ribonuclease HI large subunit) (RNase HI large subunit) (RNase H (35 »(Aicardi-Goutieres 4 syndrome protein)) (AGS4) ; (5316 :) HI ribonudease, large subunit (Oven sapiens); (5317 :) ribonuclease 111, nuclear [Homo sapiens); (5318 :) ribonuclease, RNase A family, 4 precursor [Homo sapiens [; (5319 :) ribonucleoside -diphosphate reductase large subunit (ribonucleoside diphosphate reductase M1 subunit) (large chain ribonucleotide reductase); (5320 :) M1 chain ribonucleoside diphosphate reductase (Homo sapiens); (5321 :) ribonucleotide reductase (RR); (5322: ) pyrophosphokinase ribosaphosphate I (phosphoryribosyl pyrophosphate pyrophosphate synthase 1) (PRS-I) (PPRibP); (5323 :) ribose phosphate pyrophosphokinase 11 (phosphoryrbosyl pyrophosphate pyrophosphate synthase 11) (PRS-II) (PPRib-111) ribosphine (PPRib-phosphate) (phosphoribosyl pyrophosphate synthetase 111) (PRS-III) (phosphoribosil pyrophosphate synthetase 1 1); (5325 :) ribosomal protein S6 kinase alpha-1 (S6K-alpha 1) (90 kDa ribosomal protein S6 kinase 1) (p90-RSK 1) (ribosomal S6 kinase 1) (RSK-1) (pp90RSK1) (p90S6K) ( MAP kinase activated protein kinase 1a) (MAPKAPK1A); (5326 :) ribosomal protein S6 kinase alpha-2 (S6K-alpha 2) (90 kDa ribo5Omal protein S6 kinase 2) (p90-RSK 2) (Ribosomal S6 kinase 3) (RSK-3 active kinase) (pp90RSK3) (MAP protein kinase 1 c) (MAPKAPK1 C); (5327 :) Ribosomal protein S6 kinase alpha-3 (S6K-alpha 3) (90 kDa Ribosomal protein S6 kinase 3) (p90 - RSK 3) (Ribosomal S6 kinase 2) (RSK-2) (pp90RSK2) (kinase insulin stimulated protein 1) (ISPK-1) (MAP kinase activated protein kinase 1 b) (MAPKAPK1 B); (5328 :) ribosomal protein S6 kinase alpha 4 (nuclear mitogen and stress-activated protein kinase 2) (Ribesomal protein 90 kDa S6 kinase 4) (ribosomal protein kinase B) (RSKB); (5329 :) alpha-S ribosomal protein (Nuclear Mitogen-and stress-activated protein kinase S6 kinase 1) (90 kDa ribosomal protein S6kinase 5) (RSK protein kinase) (RSKL); (5330 :) ribosomal protein S6 kinase alpha-6 (S6K-alpha 6) (90 kDa ribosomal protein S6 kinase 6) (p90-RSK 6) (Ribosomal S6 kinase 4) (RSK-4) (pp90RSK4); (5331 :) Ribosomal protein S6 kinase beta-1 (Ribosomal protein S6 kinase 1) (S6K) (S6K1) (70 kDa ribosomal protein S6 kinase 1) (p70 S6 kinase alpha) (p70 (S6K} -alpha) (p70- S6K) (p70S6K) (p70-alpha); (5332 :) Ribosyldihydronicotinamide dehydrogenase [quinone] (NRHdehydrogenase [quinone] 2) (quinone reductase 2) (QR2) (NRH: quinonaoxide reductase 2); (5333 :) ring finger and WD Repeat domain protein 2 (ubiquitin-protein ligase COP1) (1 homologous constitutive photomorphogenesis protein) (hCOP1); (5334 :) ring finger protein 125 (ring cell 1 activation protein) (TRAC-1); (5335 :) ring finger protein 139 (translocation in renal carcinoma onchromosome B); (5336 :) ring finger protein 139 [Homo sapiens]; (5337 :) ring finger protein 144 [Homo sapiens]; (5338: ) ring finger protein 2 [Homo sapiens]; (5339 :) ring finger protein 25 {Homo sapiens]; (5340 :) Ring finger protein 25; (5341 :) Ring finger protein 37 (ubiqu enzyme iline-conjugation 7-interacting protein 5) (U-box containing protein 5 domain); (5342 :) ring finger protein 41 isoform 1 [Homo sapiens]; (5343 :) ring finger protein 41 isoform 2 {Oven sapiens]; (5344 :) ring finger protein 7 isoform 1 [Oven sapiens]; (5345 :) ring finger protein 7 isoform 3 [Homo sapiens]; (5346 :) RING-box 1 protein (Rbx1) (Cullins Regulator 1) (Ring finger protein75) (ZVP Protein); (5347 :) ring box 2 protein (Rbx2) (Ring finger protein 7) (Cullins regulator 2) (CKII beta 1 binding protein) (CKBBP1) (toapoptosis gene sensitive protein); (5348 :) RNA (guanine 7) met iltransferase [Homo sapiens]; (5349 :) RNA (guanine-N7-) methyl transferase [Oven sapiens]; (5350 :) RNA3'-terminal cyclase phosphate (RNA-phosphate 3'-cyclase) (RNA cyclase); (5351 :) RNA cyclase counterpart {Hamo sapiens]; (5352 :) RNA guanylyltransferase and 5'-phosphatase [Oven sapiens]; (5353 :) RNA lariat deramification enzyme [Homo sapiens]; (5354 :) RNA associated polymerase I factor PAF49 (anti-sense ERCC-1 protein) (ASE-1) (Protein associated with Cd3-epsilon) (Protein associated with Cd3e-) (CAST); (5355 :) RNA polymerasetranscription of the subunit of factor SIII p18; (5356 :) RNA polymerase 111 subunit RPC155-A [Homo sapiens]; (5357 :) RNA polymerase 111 subunit RPC155-B {Oven sapiens]; (5358 :) RNA polymerase 111 subunit RPC155-C {Homo sapiens]; (5359 :) RNA polymerase 111 subunit RPC155-D [Homo sapiens]; (5360 :) RNA with polymerase 111 subunit RPC62 [Homo sapiens]; (5361 :) transcriptional regulatory mediator of RNA poly imerase, 6 subunit homolog (activator-recruited cofactor 33 component kDa) (ARC33) (NY-REN-28 antigen); (5362 :) Specific RNA of adenosine deaminase B1 isoform 1 {Homo sapiens]; (5363 :) Adenosine deaminase specific B1 RNA isoform 2 {Oven sapiens]; (5364 :) Adenosine deaminase B 1 specific isoform 3 (Hamo sapiens]; (5365 :) Adenosine deaminase B1 specific isoform 4 [Homo sapiens]; (5366 :) RNPEPL1 protein [Homo sapiens]; (5367 :) precursor roundabout 1 counterpart (H-Robo-1) (Deleted in twenty twenty U); (5368 :) roundabout counterpart 3 precursor (Roundabout Protein 3); (5369 :) roundabout counterpart 4 precursor (magic roundabout); (5370 :) RP11-235014. 2 (Sapiensj furnace; (5371 :) receiver coupled to G RPE-retinal protein; (5372 :) "Pyruvate kinase type R; type R PK {Homo sapiens]. "; (5373 :) ryanodine receptor 1 (RYR1); (5374 :) ryanodine receptor 1 (skeletal rianodine receptor muscle type) (RyR1) (RYR-1) (calcium release channel of the muscular skeleton); (5375 :) Ryanodine receptor 2 (Cardiac muscle-type ryanodine receptor) (RyR2) (RYR-2) (Ryanodine cardiac muscle channel calcium receptor release) (hRYR-2); (5376 :) ryanodine receptor 3 (type of ryanodine receptor brain) (RyR3) (RYR-3) (ryanodine brain receptor release channel - calcium); (5377 :) S100 calcium binding protein A8 [Homo sapiens]; (5378 :) S100 protein Calcium binding A9 [Homo sapiensj; (5379 :) SA {Homo sapiensj; (5380 :) Hypertension SA associated homolog isoform 2 (Homo sapiensj; (5381 :) S-adenosyl hydrolase [Homo sapiens]; (5382 :) S- adenosylmethionine decarboxylase (SAMDC); (5383 :) Sadenosylmethionine decarboxylase isoform 1 precursor 1 (Homo sapiensj; (5384 :) S-decarboxylase adenosylmethionine 1 isoform 2 [Homo sapiens]; (5385 :) "S -adenosylmethionine decarboxylase proenzyme (AdoMetDC) (SAMDC) [Contains :) chain decarboxylase alpha S-adenosylmethononine; beta decarboxylase chain S-adenosylmethionine] "; (5386 :) precursor salivary alpha-amylase (1,4-alpha-D-glucanglucanhydrolase); (5387 :) sarcoplasmic-endoplasmic reticulum Ca2 + -ATPase isoform a (Homo sapiensj; (5388 :) sarcoplasmic / endoplasmic reticulum Ca2 + -ATPase isoform b [Homo sapiens); (5389 :) retract the sarcoplasmic / endoplasmic Ca2 + -ATPase isoform and [Homo sap iens]; (5390 :) sarcoplasmic / endoplasmic reticulum Ca2 + -ATPase isoform d {Homo sapiensj; (5391 :) sarcoplasmic / endoplasmic reticulum ca2 + -ATPase isoform E [Homo sapiensj; (5392 :) sarcoplasmic / endoplasmic reticulum Ca2 + -ATPase isoform f {Homo sapiens); (5393 :) retract the sarcoplasmic / Endoplasmic Calcium ATPase 1 (Pump1 Calcium) (SERCA1) (SR Ca (2 +) - ATPase 1) (Calcium transport type reticulum ATPase Sarcoplasmic, rapid contraction isoform of skeletal muscle) (give medium endoplasmic reticulum Ca (2+) ATPase ); (5394 :) sarcoplasmic / endoplasmic reticulum calcium ATPas a 2 (PUMP2 calcium) (SERCA2) (SR Ca (2 +) - ATPase 2) (Calcium transport type ATPase sarcoplasmic reticulum, slow isoform contraction of skeletal muscle) (medium endoplasmic reticulum class Ca (2+) ATPase) ; (5395 :) sarcoplasmic and endoplasmic calcium reticulum ATPase 3 (PUMP3 calcium) (SERCA3) (SR Ca (2 +) - ATPase 3); (Protease Virus 5396 :) SARS; (MRNA 5397 :) unscrewing enzyme scavenger {Homo sapiens]; (5398 :) Scavenger mRNA unscrewing enzyme DcpS (DCS-1) (Directed-Hintrelated Hydrolase 7meGMP) (Triad 5 protein member histidine) (PISTA-S); (5399 :) Scavenger receptor class member b 1 (SRb1) (SR-BI) (CD36 antigen 1) (analog 1) (CLA-1) (type I collagen receptor Cd36 and LlMPII, thrombospondin similar to receptor 1) ; (receiver class b 5400 :) scavenger, member 1 [Hamo sapiens]; (5401 :) Scavenger receptor class f member 2 precursor (Scavenger receptor expressed by protein 2 endothelial cells) (SREC-II) (SRECRP-1); (5402 :) SOS protein {Homo sapiens]; (5403 :) SOSL protein [Homo sapiens); (5404 :) SEC14 2 similar to [Hamo sapiens]; (5405 :) SECIS2 binding protein [Homo sapiens); (5406 :) secreted apoptosis related to protein 2 (SARP2); (5407 :) Secretin receptor (SCTR); (5408 :) secretory receptor precursor (SCT-R); (5409 :) leukocyte secretory protease (SLPI); (5410 :) secretOfa phospholipase A2 (sPLA2); (5411 :) Clusterin secretOfa protein (sCLU); (5412 :) selectin E precursor [Hamo sapiens]; (5413 :) selectin L precursor [Hamo sapiens]; (5414 :) selectin P ligand [Hamo sapiens]; (5415 :) selectin P precursor [Hamo sapiens); (5416 :) liasa selenocysteine [Homo sapiens); (5417 :) selenophosphate synthetase {Hamo sapiens]; (5418 :) selenophosphate synthetase 2 [Hamo sapiens]; (5419 :) semaforin 40 precursor (Cd100 leukocyte activation antigen) (8818) (A8) (GR3); (5420 :) sensitive to amine semicarbazide oxidase (SSAO); (5421 :) Sentrin 8 specific protease (Sentrin / SUMO specific protease SENP8) (protease, cysteine 2) (NE008 1 specific protease) (Oeneddilase-1); (5422 :) Separin (separase) (Protein caspase ESPL 1) (extra spindlepoles 1 protein); (5423 :) sepiapterin reductase (7,8-dihydrobiopterin: NAOP + oxidoreductase) {Hamo sapiens]; (5424 :) sepiapterin reductase (SPR); (5425 :) sepiapterin reductase; (5426 :) serasa-1 8 [Homo sapiens]; (5427 :) serine protein (or cysteine) inhibitor, type A (alpha1 antiproteinase, antitrypsin), member 1 [Hamo sapiens]; (5428 :) serine (or cysteine) proteinase inhibitor, number 8 (ovalbumin), member 2 [Homo sapiens]; (5429 :) serine (or cysteine) proteinase inhibitor, number 8 (ovalbumin), member 9 {Hamo sapiens]; (5430 :) serine proteinase inhibitor (or cysteine), type I (neuroserpine), member 1 [Homo sapiens); (5431 :) serine dehydratase (EC 4_2_1_13); (5432 :) serine dehydrates {Hamo sapiens]; (5433 :) serine-2 dehydrates {Hamo sapiens]; (5434 :) serine dehydrates {Homo sapiens]; (5435 :) serine hydroxymethyltransferase 1 isoform a (soluble) 1 [Hamo sapiens]; (5436 :) serine hydroxymethyltransferase 1 isoform a (soluble) 2 {Hamo sapiens]; (5437 :) serine hydroxymethyltransferase, cytosolic (serine methylase) (glycine hydroxymethyltransferase) (SHMT); (5438 :) serine hydroxymethyltransferase, mitochondrial precursor (serine methylase) (glycine hydroxymethyltransferase) (SHMT); (5439 :) serine palmitoyltransferase (SPT); (5440 :) serine palmitoyltransferase 1 (long-chain protein base biosynthesis 1) (LCS 1) (Serine-palmitoyl-CoA transferase 1) (SPT 1) (SPT1); (5441 :) serine palmitoyltransferase 2 (long chain protein base biosynthesis 2) (LCS 2) (Serine palmitoyl-CoA transferase 2) (SPT 2); (5442 :) Serine palmitoyltransferase subunit 1 isoform a {Hamo sapiens]; (5443 :) Serine palmitoyltransferase subunit 1 isoform b {Hamo sapiens]; (5444 :) Serine palmitoyltransferase long chain base subunit 2 [Oven sapiens [; (5445 :) serine palmitoyltransferase, subunit I [Oven sapiens [; (5446 :) serine palmitoyltransferase, subunit 11 [Oven sapiens]; (5447 :) serine protease inhibitor, Kazal type 1 {Oven sapiens]; (5448 :) serine racemase (Homo sapiens); (5449 :) serine racemase; (5450 :) serinephreonin kinase 16 (Homo sapiens); (5451 :) NLK serinephreonine kinase (Nemo kinase) (LAK1 protein); (5452 :) Serinaltreonin protein 25 kinase (20 / sterile stress response oxidant kinase 1) (Ste20foxidant stress response kinase 1) (SOK-1) (Ste20 kinase); (5453 :) Serinaphreonin 3 protein kinase (STE20 kinase MST2) (MST2) (STE20 mammal kinase protein 2) (KRS-1 protein serinaltreonin kinase); (5454 :) protein 36 serinephreonine kinase (fused homologue); (5455 :) Serinaltreonin 38 protein kinase (NOR1 protein kinase) (nuclear related kinase 1 Obf2-); (5456 :) protein 38 serinaltreonin kinase (NDR2 protein kinase) (related to Obf2 Nuclear kinase 2); (5457 :) Protein 4 serinaphreonine kinase (STE20 kinase MST1) (MST1) (STE20 mammals protein kinase 1) (KRS-2 protein serinephreonine kinase); (5458 :) ATR protein serinephreonine kinase (Ataxia telangiectasia and Rad3 related protein) (FRAP-1 related protein); (5459 :) Chk2 protein serine / threonine kinase (Cds1); (5460 :) protein serinaltreonin kinase 01 (nPKC-01) (protein O kinase) (protein kinase type e mu) (nPKC-mu); (5461 :) Protein 02 serinephreonine kinase (nPKC-02); (5462 :) Protein Serinaphreonine Kinase 03 (C nu kinase-like Protein) (nPKC-nu) (EPK2 Protein Kinase); (5463 :) H1 protein serinephreonine kinase (PSK-H1); (5464 :) Nine protein kinase ICK (intestinal cell kinase) (Hick) (MAK-related kinase) (MRK) (laryngeal cancer kinase 2) (LCK2); (5465 :) MARK1 protein serinephreonine kinase kinase (MAP regulatory affinity microtubule affinity 1); (5466 :) MARK2 protein serinaltreonin kinase kinase (MAP / kinase regulation affinity microtubule 2) (ELKL kinase motif) (Emk1) (PAR1homologist); (5467 :) MrCk alpha protein serinephreonine kinase (CdC42-alpha protein kinase binding) (myotonic dystrophy related kinase CdC42 alpha binding kinase) (myotonic protein dystrophy kinase alpha) (MRCKalfa) (OMPK alpha); (5468 :) MrCk beta protein serinephreonine kinase (CdC42-kinase beta binding protein) (myotonic dystrophy related beta kinase CdC42-kinase binding) (myotonic protein beta kinase dystrophy) (MRCKbeta) (OMPK beta); (5469 :) MrCk gamma protein serinephreonine kinase (CdC42-gamma kinase binding protein) (myotonic dystrophy related to CdC42 gamma kinase kinase) (myotonic protein alpha kinase dystrophy) (MRCKgamma) (gamma OMPK); (5470 :) MST4 protein serinephreonine kinase (STE20 MST4 kinase) (MST4) (STE20 protein kinase 4 mammalian mammals) (MASK protein serinephreonine kinase kinase) (MST3 and SOK1 related kinase kinase); (5471 :) N1 protein serinaltreonin kinase (C 1 protein kinase) (C-1 related protein kinase kinase) (PKN C protein kinase) (N protein serine threonine kinase) (PKN-alpha protein kinase kinase) ); (5472 :) N2 protein serinephreonine kinase (C2 protein kinase) (C2 related protein kinase kinase); (5473 :) Nek11 protein serinaltreonin kinase (protein kinase related to Nima 11) (Never in mitosis A-related kinase 11); (5474 :) Nek2 protein serine / threonine kinase (Nima 2 protein related kinase) (NimA 1 type protein kinase) (HSPK 21); (5475 :) Nek9 protein serinephreonine kinase (Nima 9 protein-related kinase) (Never in mitosis related kinase A-kinase 9) (Nercc1 kinase) (related to NIMA 8) (Nek8); (5476 :) serine / lreonin protein kinase NIM1; (5477 :) OSR1 protein serinaltreonine kinase (oxidative stress response 1 protein); (5478 :) PAK 1 protein serinephreonine kinase (activated P21-kinase 1) (PAK-1) (P65PAK) (Alpha-PAK); (5479 :) PAK 2 protein serinaltreonin kinase (activated P21-kinase 2) (PAK-2) (PAK65) (Gamma-PAK) (S6 / H4 kinase); (5480 :) PAK 3 protein serine / lreonin kinase (P21 activated kinase 3) (PAK-3) (Beta-PAK) (Oligofrenin-3); (5481 :) precursor R3 receptor protein serinattreonine kinase (SKR3) (kinase 1 receptor-like activin) (ALK-1) (TGF-B receptor superfamily type 1) (TSR-I); (5482 :) Protein serine / threonine kinase SMG1 (SMG1) (hSMG-1) (Lambdaf Iotaprotein protein interacting protein C) (Lambda-interaction protein) (61E3. 4); (5483 :) SNF1 protein kinase 1 serinephreonine kinase 1 (SNF1 LK protein serinaltreonin kinase); (5484 :) SNF1 protein kinase 2 protein serinephreonine kinase (Qin-induced kinase); (5485 :) SRPK1 protein serine / lreonin kinase (specific protein kinase rich in serinefarginine 1) (SR protein specific kinase 1) (SFRS protein kinase 1); (5486 :) SRPK2 protein serinaltreonin kinase (specific protein kinase rich in serinefarginine 2) (SR protein specific kinase 2) (SFRS protein kinase 2); (5487 :) TBK1 protein serinephreonine kinase (TANK-1 binding kinase) (T2K) (NF-kappa-B-activation kinase); (5488 :) Serinaphreonine kinase protein type 1 (kinase 1) (PKU-beta); (5489 :) protein 2 serinaltreonin kinase (kinase 2) (PKU-alpha); (5490 :) VRK1 protein serinaltreonin kinase (vaccinia-related kinase 1); (5491 :) WNK1 protein serineflreonin kinase (lysine-free protein kinase1) (protein kinase, lysine deficient 1) (Kinase deficient protein); (5492 :) WNK2 protein serinephreonine kinase (lysine-free protein kinase2) (protein kinase, deficient lysine 2); (5493 :) WNK3 protein serinephreonine kinase (lysine-free protein kinase3) (protein kinase, deficient lysine 3); (5494 :) WNK4 protein serine / lreonin kinase (protein lysine without lysine4) (protein kinase, deficient lysine 4); (5495 :) "precursor proteinafendoribonuclease IRE1 serinephreonine kinase precursor (protein that requires inositol 1) (hIRE1p) (IRE1a) (Ire1-high) (endoplasmic reticulum to signaling nucleus 1) {Includes" serinaltreonin protein qlnase; enderribonuclease]. "; (5496 :)" precursor IRE2 protein serinephreonine kinase / endoribonuclease IRE2 (hIRE2p) (IRE1b) (Ire1-beta) (2-core endoplasmic-to-signaling reticulum) {Includes "serinaltreonase protein kinase endoribonuclease; ]. "; (5497 :) serinaphthreonin-protein phosphatase 2A 48 kDa regulatory subunit B (PP2A, subunit B, isotorma to PR48); (5498 :) serinephreonin-protein phosphatase 2A 55 kDa regulatory subunit B alpha isoform to subunit B (PP2A, Balfa isoform a) (PP2A, subunit B, B55-isoform alpha) (PP2A, subunit B, isoform to PRSS-alpha) (PP2A, subunit B, R2-alpha isoform); (5499 :) serinattreonin-protein phosphatase 2A 55 kDa subunit Bbeta isoferma regulator (PP2A, subunit B, Bbeta isotorma a) (PP2A, subunit B, B55-beta isotorma) (PP2A, subunit B, PR55-beta isoform) (PP2A, subunit B, isotorma R2-beta); (5500: ) serineflreonin-protein phosphatase 2A 55 kDa regulatory subunit Bdelta isotorma (PP2A, subunit B, Bdelta isoferma) (PP2A, subunit B, isoform B55-delta) (PP2A, subunit B, isotorma PR55-delta) (PP2A, subunit B, R2 -delta isothermal); (5501 :) serine / lreonin-protein phosphatase 2A 55 kDa re9ulatory subunit Bgamma isotorma (PP2A, subunit B, Bgamma isoform) (PP2A, sub unit B, B55-gamma isoform) (PP2A, subunit B, isoform PR55-gamma) (PP2A, subunit B, R2gamma isoform) (IMYPN01); (5502 :) serinaltreonin-protein phosphatase 2A 56 kDa regulatory alpha isotorma subunit (PP2A, subunit B, B 'isotorma Alfa) (PP2A, subunit B, B56 isotherm) (PP2A, subunit B, PR61 isotorma Alfa) (PP2A, Bsubunity, R5 isoform Alpha); (5503 :) Serinaphreonine protein phosphatase 2A 56 kDa regulator beta isotorma subunit regulator (PP2A, subunit B, B 'isotorma beta) (PP2A, subunit B, B56 isotorma beta) (PP2A, subunit B, PR61 beta isoform a) ( PP2A, Bsubunity, R5 isotorma beta); (5504 :) serine / lreonin-protein phosphatase 2A fatase 56 kDa isotorma regulator to delta subunit (PP2A, subunit B, B 'delta isoform a) (PP2A, subunit B, B56 delta isotorma) (PP2A, subunit B, PR61 delta isotorma ) (PP2A, Bsubunity, R5 delta isoform); (5505 :) serinaltreonin-protein phostatase 2A 56 kDa regulator isotorma sub unit epsilon (PP2A, subunit B, B 'epsilon isoform) (PP2A, Bsubunit, B56 epsilon isoform) (PP2A, subunit B, PR61 epsilon isotorma) (PP2A, B subunit, R5 isotorma epsilon); (5506 :) serineflreonin-protein phosphatase 2A 56 kDa regulator isoform gamma subunit (PP2A, subunit B, B 'gamma isoform) (PP2A, subunit B, B56 gamma isoform) (PP2A, subunit B, PR61 gamma isothermal) (PP2A, Bsubunity , R5 gamma isoform) (NY-REN-29 antigen); (5507 :) serinaltreonin-protein phosphatase 2A 65 kDa regulatory subunit A beta isotorma (PP2A, subunit A, PR65-beta isotorma) (PP2A, subunit A, R1-beta isotorma); (5508 :) serinaltreonin-protein phosphatase 2A 65 kDa regulatory subunit Aalfa isoform a (PP2A, subunit A, PR65-isoform Alpha) (PP2A, subunit A, R1-isoform alpha) (Medium tumor associated antigen 61 kDaprotein); (5509 :) serine phosphon-protein phosphatase 2A 721130 kDa regulatorysubunit B (PP2A, subunit B, B "PR72 / PR130) (PP2A, subunit B, B721B130 isoforms) (PP2A, subunit B, PR72 / PR130 isoforms) (PP2A, sub-unit) , R3 isotorma); (5510 :) serineflreonin-protein phosphatase 2A catalytic high isoform subunit (PP2A-alpha) (protein C replication) (RP-C); (5511 :) serinephreonin protein phosphatase 2A catalytic subunit beta isoform (PP2A- beta); (5512 :) serinephreonine-protein phosphatase 2A regulatory subunit B '(PP2A, subunit B', PR53 isotorma) (phosphattase activating phosphotyrosyl) (APC); (551 3 :) serine phosphatase / lreonin protein with hands EF 1 ( PPEF-1) (Protein phosphatase with the calcium binding domain EF) (PPEF) (protein serine phosphonaton 7) (PP7); (5514 :) Serine phosphatasaflreonin-protein with hands EF-2 (PPEF-2); (5515 :) ATM serine protein kinase (mutated ataxia telangiectasia) (AT, mutated); (albumin precursor 5516 :) serum {Homo sapiens]; (5 517 :) serum paraoxonase phosphodiesterase 1 (PON 1) (aryldialkylphosphatase serum 1) (A-esterase 1) (aromatic esterase 1) (K-45); (5518 :) serum / glucocorticoid regulated kinase (Homo sapiens]; (5519 :) seryl-tRNA synthetase (Homo sapiens); (5520 :) (Zinc finger protein 3 protein containing the SET and MYND domain containing MYND domain 1); (5521 :) SET protein containing domain 7 (Homo sapiens]; (5522 :) SH3 containing GR82 protein 2 (Endophilin-1) (Endophilin-A1) (SH3 domain protein 2A) (EEN-B1 ); (5523 :) SH3 kinase 1 domain binding protein (85 kDa Cbl-interacting protein) (Human Srcfamitia of kinase 1 binding protein) (HSB-1) (3 to Cd2 binding protein) (CD28P3 ); (5524 :) acyl-CoA dehydrogenase cut-chain chain Homo sapiens]; (5525 :) specific acyl-CoA dehydrogenase cut-off chain, mitochondrial precursor (SBCAD) (2-branched methyl acyl-CoA chain dehydrogenase) (2-MEBCAD ) (2-methylbutyryl-coenzyme A dehydrogenase) (2-methyl-butyryl-CoA dehydrogenase); (5526 :) sialidase 2 Homo sapiens]; (5527 :) sialidase 3 Homo sapiens]; (55 28 :) sialidasa 4 Homo sapiens]; (5529 :) precursor sialidase 1 (lysosomal sialidase) (N-acetyl-alpha-neuraminidase 1) (acetylneuraminyl hydrolase) (G9sialidase); (5530 :) sialillransferase 1 isoform a] Homo sapiens]; (5531 :) sialyltransferase 1 isoform b Homo sapiens]; (5532 :) Sialyltransferase 6 isoform to Homo sapiens]; (5533 :) sia liltransferase 6 isoform b Homo sapiens]; (5534 :) sialyltransferase 6 isoform c {Homo sapiens]; (5535 :) sialyltransferase 6 isoform d [Homo sapiens]; (5536 :) sialyltransferase 6 isoform e [Homo sapiens]; (5537 :) sialyltransferase 6 isoform f [Homo sapiens]; (5538 :) sialyltransferase 6 isoform 9 {Homo sapiens]; (5539 :) sialyltransferase 6 isoform h {Homo sapiens]; (5540 :) sialillransferase 6 isoform ai (Homo sapiens]; (5541 :) sialyltransferase 6 isoform j {Homo sapiensJ; (5542 :) Sigma receiver; (5543 :) Sigma1 receiver, (5544 :) Sigma2 receiver; (5545 :) signal peptide peptidase type 2B isoform 2] Homo sapiens]; (5546 :) peptide signal peptide similar to 28 isoform 3 {Homo sapiens]; (5547 :) alpha particle receptor subunit recognition signal (SRalfa) (protein alpha) (DP-alpha); (5548 :) beta particle receptor subunit recognition signal (SR-beta) (APMCF1 protein); (5549 :) signal transducer and transcription activator 1 (STAT1); ( 5550 :) signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3); (5551 :) signal transducer and activator of transcription 4 (STAT4); (5552 :) signal transduction adapter molecule 2 (STAM-2); ( 5553 :) signal transduction adapter molecule 1 [Homo sapiens]; (5554 :) signal transduction adapter molecule 2 [Homo sapiens]; (5555 :) CBL-C protein signal transduction protein (SHBL binding CBL-C) (CBL3) (Ring finger protein 57); (5556 :) precursor signaling lymphocyte activation molecule (IPO-3) (C0150 antigen) (CDw150); (5557 :) single stranded monofunctional uracil AON glycosylase; (5558 :) Sirtunina 1 (SIRT1); (5559 :) skeletal myosin light chain kinase (Homo sapiens]; (5560 :) skin protease (SPi); (5561 :) family member SLAM 5 precursor (lymphatic signaling activation molecule 5) (differentiation antigen from Cd84 leukocytes) (Cd84 antigen) (Max. 3) (Hly9-beta); (5562 :) SLAM family member 6 precursor (NK-TB-antigen) (NTB-A) (NK receptor activator); (5563 :) family member SLAM 7 precursor (Cd2 receptor activation cytotoxic cells) (CRACC) (protein 19A) (C02 subset 1) (Ly9 novelo) (Foap-12 membrane protein) (C0319 antigen); (5564 :) SLC27A1 protein {Homo sapiens]; (5565 :) SLC27A3 protein {Homo sapiens]; (5566 :) Smad ubiquitination regulatory factor 1 (ubiquitin-protein SMURF1 ligase) (Smad-specific E3 ubiquitin ligase 1) (hSMURF1); (5567 :) Smad ubiquitination regulatory factor 2 (ubiquitin-protein SMURF2 ligase) (Smad specific E3 ubiquitin ligase 2) (hSMURF2); (5568 :) ~ inducible small cytokine A14 precursor (CCL 14) (Chemokine CC-1fCC-3) (HCC-1fHCC-3) (HCC-1 (1-74)) (NCC-2)] contains: HCC-1 (3-74); HCC-1 (4-74); HCC-1 (9-74)]. "; (5569 :) small inducible cytokines A2 precursor [Homo sapiens]; (5570 :)" small inducible dtokines A5 precursor (CCL5) (specific protein RANTES T-cell) (SIS-delta) (T cell specific protein P228) (TCP228) [Contains :) RANTES (3-68); RANTES (4-68)]. "; (5571 :) inducible cytokines small precursor B10 [Homo sapiens]; (5572 :) Small modifier 4 precursor related to ubiquitin (SUMO-4) (Small ubiquitin protein 4); (5573 :) S-methyl-5- Thioadenosine phosphorylase (5'-methylothioadenosine phosphorylase) (MTA phosphorylase) (MTAPase); (5574 :) flat precursor homolog (SMO) (Gx Protein); (5575 :) SMT3 mif two suppressor 3 homologous 1 isoform to precursor {Homo sapiens] ; (5576 :) SMT3 MIF suppressant two 3 homolog 1 isoform b precursor [Homo sapiens]; (5577 :) Sn1 specific diacylglycerol lipase alpha (DGL-alpha) (dendrite regulator derived from neural stem cell); (5578 :) Sn1 specific diacylglycerol lipase beta (DGL-beta) (KCCR13L); (5579 :) snake venom protease Homo sapiens]; (5580 :) SNF-related kinase (related to SNF1 serine-protein kinase kinase); (5581 :) sodium bicarbonate cotransporter 3 (Sodium bicarbonate cotransporter 2) (Sodium bicarbonate cotransporter 2b) (Bicarbonate transporter) (solute carrier family 4 member 7); (5582 :) Change of sodium hydrogen (NHE); (5583 :) sodium hydrogen isoform-1 change (NHE-1); (5584 :) sodium hydrogen isoform-3 change (NHE-3); (5585 :) sodium / calcium exchanger 1 precursor (Na (+) lCa (2 +} - exchange protein 1); (5586 :) sodium / calcium exchanger 2 precursor (Na (+) / Ca (2+) -change 2 protein); (5587 :) precursor sodiofcalcium exchanger 3 (Na (+) / Ca (2 +) - exchange protein 3); (5588 :) sodiofnucleotide cotransporter 2 cotransporter (Na (+) phnucleoside 2 ) (sodium coupled nucleoside transporter 2) (concentrated nucleoside transporter 2) (CNT 2) (hCNT2) (sodiofpurine nucleoside cotransporter) (SPNT); (5589 :) transport of sodium and potassium precursor chain ATPase alpha- 1 (pump / sodium 1) (Na + / K + ATPase 1); (5590 :) sodium and potassium transport precursor chain ATPase alpha-2 (sodium pump / 2) (Na + fK + ATPase 2); (5591 :) Sodium-potassium alpha-3 chain ATPase transporter (pump / sodium 3) (Na + fK + ATPase 3) (Alpha (111)); (5592 :) Sodium-potassium alpha-4 chain ATPase transporter (bombsodium 4) (Na + / K + ATPase 4); (5593 :) Sodium ATPase transporter and p beta 1 subunit otasium (sodium / potassium ATPase dependent beta 1 subunit); (5594 :) Sodium / potassium ATPase transporter beta 2 subunit (sodium 2-subunit ATPase-dependent ATPase); (5595 :) Sodium / potassium ATPase transporter beta 3 subunit (sodium / potassium ATPase dependent beta 3 subunit) (ATPB-3) (CD298 antigen); (5596 :) sodium chloride cotransporter (NCC); (5597 :) sodium-dependent phosphate transporter 1 (solute carrier family 20 member 1) (phosphate transporter 1) (PIT-1) (mono gibbon leukemiavirus receptor 1) (GLVR-1) (leukemia virus receptor 1 counterpart); (5598 :) Sodium-glucose cotransporter (SGL T); (5599 :) with sodium depletion glucose cotransporter type 1 5
65 (SGLT1); (5600:) cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2); (5601:) ATPasa con depleción de sodiopotasio; (5602:) cotransportador de sodio-potasio-cloruro; (5603:) nucleotidasa soluble activado por calcio 1 (SCAN-1) (apirasa homólogo) (putativo NF-kappa-B-activación de la proteína 107) (MAPK putativo activador de PM09 proteína); (5604:) nucleotidasa activada por calcio soluble 1 [Homo sapiens); (5605:) Familia portadora soluta 2 (transportador de glucosa facilitado), miembro 1 [Homo sapiens); (5606:) familia portadora soluta 27 (transportador de ácidos grasos), miembro 2 (Hamo sapiens); (5607:) familia portadora soluta 7 (transportador de aminoácidos catiónicos, y+sistema), miembro 1 [Hamo sapiens]: (5608:) familia de transportador soluta 7, miembro 2 isoforma 1 [Homo sapiens]; (5609:) familia de transportador soluta 7, miembro 2 isoforma 2 [Homo sapiens]; (5610:) receptor de somatostatina (SSTR); (5611 :) receptor de somatostatina 1 (SSTR1); (5612:) receptor de somatostatina 2 (SSTR2); (5613:) receptor de somatostatina 3 (SSTR3); (5614:) receptor de somatostatina 5 (SSTR5); (5615:) receptor de somatostatina de tipo 1 (SS1R) (SRIF-2); (5616:) receptor de somatostatina tipo 2 (SS2R) (SRIF-1); (5617:) receptor de somatostatina tipo 3 (SS3R) (SSR-28); (5618:) receptor de somatostatina tipo 4 (SS4R); (5619:) receptor de somatostatina tipo 5 (SS5R); (5620:) Sorbitol deshidrogenasa (L-iditol 2-deshidrogenasa); (5621 :) deshidrogenasa de sorbitol (Homo sapiens); (5622:) precursor sortilina (neurotensina receptor 3) (NTR3) (NT3) (glicoproteína 95) (Gp95) (100 kDa del receptor de NT); (5623:); receptor que contiene sortilina que contiene LDLR clase A repeticiones preproproteína [Homo sapiens) ; (5624:) Precursor del receptor relacionado con sortilina (receptor relacionado con clasificación de proteina que contiene repeticiones LDLR clase A) (SoriA) (SorLA-1) (receptor de lipoproteína de baja densidad relativa con repeticiones de unión a ligando 11) (LDLR relativa con repeticiones de unión a ligando 11) (LR11 ); (5625:) nexina de clasificación 1; (5626:) nexina de clasificación 2 (gen relacionado con transformación 9 proteína) (TRG-9); (5627:) factor de transcripción Sp1 [Homo sapiens); (5628:) espectrina, alfa, erilrocítica 1 [Homo sapiens]; (5629:) spen homólogo, regulador transcripcional ]Homo sapiens); (5630:) esperma molécula de adhesión 1 isoforma 1 ]Homo sapiens); (5631 :) esperma molécula de adhesión 1 isoforma 2 [Homo sapiens); (5632:) sintasa espermidina (amillOpropiltransferasa putrescina) (SPDSY); (5633:) sintasa espermidina [Homo sapiens); (5634:) espermidinalespermina N1-acetiltransferasa (SSAT); (5635:) espermidinafespermina N1acetiltransferasa (Hamo sapiens); (5636:) oxidasa espermina (polioxidasa de amina 1) (PAO-1) (PAOh1); (5637:) espermina sintasa [Homo sapiens]; (5638:) proteína asociada a quinasa fase S 1A isoforma a [Hamo sapiens]; (5639:) S-fase quinasa asociada a la proteína 1A isoforma b [Hamo sapiens]; (5640:) S-fase quinasa asociada a la proteína 2 isoforma 1 [Homo sapiens); (5641 :) S-fase quinasa asociada a la proteína 2 isoforma 2 [Homo sapiens]; (5642:) esfingomielina fosfodiesterasa (CE 3.1.4.12)-humana (fragmentos); (5643:) esfingomielina fosfodiesterasa [Homo sapiens]; (5644:) esfingomielina fosfodiesterasa 1, i5OfOfma a li5050mal ácido 1 precursor [Homo sapiens); (5645:) esfingomielina fosfodiesterasa " ácido lisosomal isoforma 2 precursor [Homo sapiens]; (5646:) esfingomielina fosfodiesterasa 3 (esfingomielinasa neutra 2) (esfingomielinasa neutra 11) (nSMasa2) (nSMasa2); (5647:) esfingomielina fosfodiesterasa precursor (esfingomielinasa ácida) (aSMasa); (5648:) esfingosina-1-fosfato (S1P) Receptar; (5649:) esfingosina-1-fosfato Receptor 1 (S1P1); (5650:) esfingosina-1fosfato receptor Edg-1 (esfingosina 1-fosfato receptor 1) (S1P1 ); (5651 :) esfingosina 1-fosfato receptor Edg-3 (receptor SI P Edg-3) (diferenciación endotelial receptor acoplado a G-proteína 3) (esfingosina 1-fosfato receptor 3) (SI P3); (5652:) esfingosina receptor 1-fosfato Edg-5 (receptor SIP Edg-5) (diferenciación endotelial acoplada a G-proteína receptor 5) (esfingosina receptor 1-fosfato 2) (S1 P2); (5653:) esfingosina receptor 1-fosfato Edg6(receptor S1P Edg-6) (diferenciación endolelial acoplada a G-proleina del receptor 6) (esfingosina receptor 1fosfato 4) (SI P4); (5654:) esfingosina receptor 1-fosfato Edg-8 (diferenciación endotelial esfingolipido receptor acoplado a G-proteína 8) (esfingosina 1-fosfato receptor 5) (SI P5); (5655:) esfingosina 1-fosfato receptor GPR6 (receptor acoplado a G-proteína 6); (5656:) esfingosina quinasa 1 isofarma 1 [Homo sapiens); (5657:) esfingosina quinasa 1 isoforma 2 [Homo sapiens); (5658:) receptor esfingosilfosforilcolina (acoplado a G-proteína cáncer de ovario receptor 1) (OGR-l) (Receptor acoplado a G-proteína 68) (GPRI2A); (5659:) bazo quinasa de tirosina (Syk); (5660:) escualeno sintasa; (5661 :) escualeno sintetasa (SQS) (SS) (famesilo-difosfato famesiltransferasa) (FPP: FPP farnesiltransferasa); (5662:) proteína SQV-8 [Homo sapiens); (5663:) homología Src-2-que contiene proteína tirosina fosfatasa-1 (SHP-1); (5664:) Src quinasa de tirosina (STK); (5665:) SRCfABL quinasa; (5666:) SRP ARN 3'-enzima adenilantefPAP2 [Homo sapiens]; (5667:) SRR [Homo sapiens); (5668:) ST3 beta galactósido alfa-2,3-sialiltransferasa 5 isoforma 1 [Homo sapiens]; (5669:) ST3 beta-galactósido alfa-2,3sialillransferasa 5 isoforma 2 (Homo sapiens); (5670:) ST8 alfa-N-acetilo-neuraminida alfa-2,8-sialiltransferasa 1 [Horno sapiens]; (5671:) estabilina-1 precursor (FEEL-1 proteína}-1 (MS antígeno); (5672:) Estabilina-2 precursor (FEEL-2 proteína) (fasciclina EGF laminina tipo EGF y enlace que contiene el dominio scavenger receptor 1) (molécula de adhesión 2 FASl tipo EGF y X-enlace que contiene el dominio) (hialuronano receptor para la endocitosis) [Contiene:) 190 kDa formstabilina-2 (190 kDa del receptor de hialuronano para la endocitosis»); (5673:) proteína de unión a STAM {Hamo sapiens]; (Proteína (molécula asociada 5674:) STAM de unión con el dominio SH3 ofSTAM); (5675:) Staphylococcus aureus metionilo-ARNt sintetasa (SM); (5676:) Desaturasa estearoilo-CoA [Homo sapiens); (5677:) estearoílo-CoA desaturasa 4 isoforma a [Homo sapiens); (5678:) estearoilo-CoA desaturasa 4 isoforma b (Homo sapiens); (5679:) esteroide deshidrogenasa homólogo [Homo sapiens); (5680:) esteroide receptor de la hormona ERRl (receptor relacionado con el estrógeno, alfa) (ERR-alfa) (estrógeno similar al receptor de 1); (5681:) esteroide receptor de la hormona ERR2 (receptor relacionado con el estrógeno, beta) (ERR-beta) (receptor de estrógeno 2) (ERR beta-2); (5682:) esteroide ARN del receptor del activadorl (Esteroide activador proteína ARN del receptor) (PAS); (5683:) esteroide sulfatasa (Homo sapiens]; (5684:) esteroide receptor x (SXR); (5685:) esteroide-5-alfa-reductasa 1 [Homo sapiens); (5686:) factor esteroidogénico 1 (STF-1) (SF-1) (proteína de unión adrenal 4) (receptor de hormona esteroide Ad4BP) (Fushi factor de tarazu homólogo 1); (5687:) esterol O-aciltransferasa (acilo-coenzima A:) colesterolaciltransferasa) 165 (SGLT1); (5600 :) type 2 sodium-glucose cotransporter (SGLT2); (5601 :) ATPase with sodium potassium depletion; (5602 :) sodium-potassium-chloride cotransporter; (5603 :) calcium-activated soluble nucleotidase 1 (SCAN-1) (homologous apyrase) (putative NF-kappa-B-activation of protein 107) (putative MAPK activator of PM09 protein); (5604 :) soluble calcium activated nucleotidase 1 [Homo sapiens); (5605 :) Carrier family soluta 2 (facilitated glucose transporter), member 1 [Homo sapiens); (5606 :) soluta carrier family 27 (fatty acid transporter), member 2 (Hamo sapiens); (5607 :) soluta carrier family 7 (cationic amino acid transporter, and + system), member 1 [Hamo sapiens]: (5608 :) soluta transporter family 7, member 2 isoform 1 [Homo sapiens]; (5609 :) soluta 7 transporter family, member 2 isoform 2 [Homo sapiens]; (5610 :) somatostatin receptor (SSTR); (5611 :) somatostatin 1 receptor (SSTR1); (5612 :) somatostatin 2 receptor (SSTR2); (5613 :) somatostatin 3 receptor (SSTR3); (5614 :) somatostatin 5 receptor (SSTR5); (5615 :) type 1 somatostatin receptor (SS1R) (SRIF-2); (5616 :) somatostatin type 2 receptor (SS2R) (SRIF-1); (5617 :) somatostatin receptor type 3 (SS3R) (SSR-28); (5618 :) somatostatin type 4 receptor (SS4R); (5619 :) somatostatin type 5 receptor (SS5R); (5620 :) Sorbitol dehydrogenase (L-iditol 2-dehydrogenase); (5621 :) sorbitol dehydrogenase (Homo sapiens); (5622 :) sortiline precursor (neurotensin receptor 3) (NTR3) (NT3) (glycoprotein 95) (Gp95) (100 kDa of the NT receptor); (5623 :); receptor containing sortiline containing LDLR class A preproprotein repeats [Homo sapiens); (5624 :) Sortilin-related receptor precursor (receptor related to protein classification containing LDLR class A repeats) (SoriA) (SorLA-1) (relative low density lipoprotein receptor with ligand-binding repeats 11) (LDLR relative with ligand binding repeats 11) (LR11); (5625 :) classification nexin 1; (5626 :) classification nexin 2 (gene related to transformation 9 protein) (TRG-9); (5627 :) Sp1 transcription factor [Homo sapiens); (5628 :) spectrine, alpha, erythrocytic 1 [Homo sapiens]; (5629 :) spen counterpart, transcriptional regulator] Homo sapiens); (5630 :) sperm adhesion molecule 1 isoform 1] Homo sapiens); (5631 :) sperm adhesion molecule 1 isoform 2 [Homo sapiens); (5632 :) Spermidine synthase (amillOpropyltransferase putrescine) (SPDSY); (5633 :) Spermidine synthase [Homo sapiens); (5634 :) spermidinalspermine N1-acetyltransferase (SSAT); (5635 :) Spermidinafespermine N1acetyltransferase (Hamo sapiens) (5636 :) spermine oxidase (amine 1 antioxidant) (PAO-1) (PAOh1); (5637 :) Spermine synthase [Homo sapiens]; (5638 :) Kinase associated protein phase S 1A isoform a [Hamo sapiens]; (5639 :) S-phase kinase associated with protein 1A isoform b [Hamo sapiens]; (5640 :) S-phase kinase associated with protein 2 isoform 1 [Homo sapiens); (5641 :) S-phase kinase associated with protein 2 isoform 2 [Homo sapiens]; (5642 :) Sphingomyelin phosphodiesterase (EC 3.1.4.12) -human (fragments); (5643 :) Sphingomyelin phosphodiesterase [Homo sapiens]; (5644 :) sphingomyelin phosphodiesterase 1, i5OfOfma to li5050mal acid 1 precursor [Homo sapiens); (5645 :) sphingomyelin phosphodiesterase "lysosomal acid isoform 2 precursor [Homo sapiens]; (5646 :) sphingomyelin phosphodiesterase 3 (neutral sphingomyelinase 2) (sphingomyelinase neutral 11) (nSMasa2) (nSMasa2); (5647 :) sphingomyelin phosphodiesterin precursor acidic) (aSMasa); (5648 :) sphingosine-1-phosphate (S1P) Receive; (5649 :) sphingosine-1-phosphate Receptor 1 (S1P1); (5650 :) sphingosine-1 phosphate receptor Edg-1 (sphingosine 1- phosphate receptor 1) (S1P1); (5651 :) sphingosine 1-phosphate receptor Edg-3 (SI P receptor Edg-3) (endothelial differentiation receptor coupled to G-protein 3) (sphingosine 1-phosphate receptor 3) (SI P3 ); (5652 :) Sphingosine receptor 1-phosphate Edg-5 (SIP receptor Edg-5) (endothelial differentiation coupled to G-protein receptor 5) (sphingosine receptor 1-phosphate 2) (S1 P2); (5653 :) sphingosine 1-phosphate Edg6 receptor (S1P Edg-6 receptor) (G-prolein-coupled differential differentiation of receptor 6) (sphingosine receptor 1 phosphate 4) (SI P4 ); (5654 :) Sphingosine receptor 1-phosphate Edg-8 (endothelial differentiation sphingolipid receptor coupled to G-protein 8) (sphingosine 1-phosphate receptor 5) (SI P5); (5655 :) Sphingosine 1-phosphate GPR6 receptor (G-protein 6 coupled receptor); (5656 :) sphingosine kinase 1 isopharma 1 [Homo sapiens); (5657 :) Sphingosine kinase 1 isoform 2 [Homo sapiens); (5658 :) Sphingosylphosphorylcholine receptor (G-protein coupled ovarian cancer receptor 1) (OGR-1) (G-protein coupled receptor 68) (GPRI2A); (5659 :) tyrosine kinase spleen (Syk); (5660 :) squalene synthase; (5661 :) squalene synthetase (SQS) (SS) (famesyl diphosphate famesyltransferase) (FPP: FPP farnesyltransferase); (5662 :) SQV-8 protein [Homo sapiens); (5663 :) Src-2-homology containing tyrosine phosphatase-1 protein (SHP-1); (5664 :) Src tyrosine kinase (STK); (5665 :) SRCfABL kinase; (5666 :) SRP RNA 3'-adenylantefPAP2 enzyme [Homo sapiens]; (5667 :) SRR [Homo sapiens); (5668 :) ST3 beta galactoside alpha-2,3-sialyltransferase 5 isoform 1 [Homo sapiens]; (5669 :) ST3 beta-galactoside alpha-2,3sialillransferase 5 isoform 2 (Homo sapiens); (5670 :) ST8 alpha-N-acetyl-neuraminide alpha-2,8-sialyltransferase 1 [Oven sapiens]; (5671 :) Stabilin-1 precursor (FEEL-1 protein} -1 (MS antigen); (5672 :) Stabilin-2 precursor (FEEL-2 protein) (EGF-type laminin fascicline EGF and linkage containing the 1 scavenger receptor domain ) (adhesion molecule 2 FASl type EGF and X-link containing the domain) (hyaluronan receptor for endocytosis) [Contains :) 190 kDa formstabilin-2 (190 kDa hyaluronan receptor for endocytosis »); (5673 :) STAM binding protein {Hamo sapiens]; (Protein (associated molecule 5674 :) STAM binding with the SH3 domain ofSTAM); (5675 :) Staphylococcus aureus methionyl-tRNA synthetase (SM); (5676 :) Stearoyl-CoA desaturase [Homo sapiens); (5677 :) stearoyl-CoA desaturase 4 isoform to [Homo sapiens); (5678 :) Stearoyl-CoA desaturase 4 isoform b (Homo sapiens); (5679 :) homologous steroid dehydrogenase [Homo sapiens); (5680 :) ERR1 hormone receptor steroid (estrogen-related receptor, alpha) (ERR-alpha) (estrogen-like receptor 1); (5681 :) ERR2 hormone receptor steroid (estrogen-related receptor, beta) (ERR-beta) (estrogen receptor 2) (ERR beta-2); (5682 :) steroid RNA activator receptor (Steroid activator protein receptor RNA) (PAS); (5683 :) steroid sulfatase (Homo sapiens]; (5684 :) steroid receptor x (SXR); (5685 :) steroid-5-alpha-reductase 1 [Homo sapiens); (5686 :) steroidogenic factor 1 (STF-1) (SF-1) (adrenal binding protein 4) (steroid hormone receptor Ad4BP) (Fushi homologous tarazu factor 1); (5687 :) Sterol O-acyltransferase (acyl-coenzyme A :) cholesterolaciltransferase) 1
[Horno sapiens]; (5688:) esterol-C5-desaturasa [Homo sapiens]; (5689:) precursor esterilo-sulfatasa [Homo sapiensj; (5690:) ácido neutralizador de estómago; (5691 :) Enzima quimotríptica de estrato cómeo (SCCE); (5692:) Enzima quimotríptica estrato cómeo [Homo sapiens]; (5693:) Enzima quimotríptica de estrato córneo preproteína [Homo sapiens]; (5694:) Enzima quimotríptica de estrato cómeo; (5695:) Enzima tríptica de estrato cómeo [Homo sapiens); (5696:) proteína del reticulo endoplasmático asociado a estrés 1 (SERP1); (5697:) receptor de la sustancia K (SKR) (Neuroquinina un receptor) (NK-2 receptor) (NK-2R) (taquiquinina receptor 2); (5698:) Sustancia P-receptar (SPR) (NK-1 receptor) (NK-1 R) (Taquiquinina receptor 1); (5699:) Unión del sustrato y la catálisis por el glutatión reductasa:) estructuras derivadas de enzima de sustrato refinado cristal 2 Resolución Angstroms; (5700:) convertasa de proproteína subtilisina (CE 3.4.21.-) humana homólogo; (5701:) deshidrogenasa de succinato, subunidad A, precursor flavoproteina [Hamo sapiens); (5702:) complejo succinato deshidrogenasa, subunidad B, azufre hierro (Ip) [Homo sapiens]; (5703:) succinato deshidrogenasa, subunidad C isoforma 1 precursor [Hamo sapiens]; (5704:) succinato complejo deshidrogenasa, subunidad C isoforma 2 precursor [Homo sapiens]; (5705:) succinato deshidrogenasa, subunidad C isoforma 3 precursor ¡Homo sapiens]; (5706:) succinato deshidrogenasa, subunidad C isoforma 4 precursor [Homo sapiens); (5707:) succinato deshidrogenasa, precursor subunidad O [Homo sapiens); (5708:) succinato subunidad flavoproteína deshidrogenasa; (5709:) Succinato receptor 1 (Receptor acoplado a G-proteína 91) (P2Ypurinoceptor 1); (5710:) succinato semideshidrogenasa aldehida, precursor mitocondrial (NAO (+}-dependiente succínico semideshidrogenasa aldehida); (5711:) succinato-CoA ligasa, formando ADP, subunidad beta [Homo sapiens]; (5712:) succinilo CoA: 3-oxoácido CoA transferasa precursor; (5713:) succinilo-CoA ligasa ]formando ADP] de cadena beta, precursor mitocondrial (succinilo-CoA sintetasa, beta A cadena) (SCS-beta A) (ATP-especifico succinilo CoA sintetasa subunidad beta) (NY-REN-39antigeno); (5714:) succinilo-CoA: 3-cetoácido-coenzima A transferasa 1, precursor mitocondrial (tipo somático succinilo CoA: 3-oxoácido CoA-transferasa) (Scot-S); (5715:) succinilo-CoA: 3-cetoácido-coenzima A transferasa 2, precursor mitocondrial (Testis-específico succinilo CoA: 3oxoácido CoA-transferasa) (SCOT-t); (5716:) "sacarasa-isomaltasa, intestinal (Contiene:) Sacarasa; Isomaltasa)."; (5717:) sulfatasa; (5718:) sulfatasa modificando el factor 1 [Homo sapiens]; (5719:) sulfatasa modificando factor 2 isoforma a prerursor [Homo sapiens); (5720:) factor modificador de sulfatasa 2 isoforma b precursor [Homo sapiens]; (5721:) factor modificador de sulfatasa precursor 2 isoforma c [Hamo sapiens]; (5722:) factor modificador de sulfatasa 2 isoforma d precursor [Hamo sapiens]; (5723:) factor modificador de sulfatasa 1 precursor (C-alfa-formiglicina generadora de enzima 1); (5724:) factor modificador de sulfatasa 2 precursor (-alfaformiglicina generadora C enzima 2); (5725:) sulfito oxidasa [Hamo sapiens); (5726:) sulfito oxidasa, prerursor mitocondrial; (5727:) sulfonilurea receptor 1 (SUR1); (5728:) sulfolransferasa 1A1 (arilo sulfotransferasa 1) (Fenolsulfotransferasa 1) (fenol-sulfatación de fenol sulfotransferasa 1) (P-PST 1) (sulfotransferasa fenol termoresistente a la deformación) (Ts-PST) (HASTlIHAST2) (ST1A3); (5729:) sulfotransferasa familia, citosólica, 1A, de preferencia fenol, miembro 1 isoforma a (Homo sapiens); (5730:) sulfotransferasa familia, citosólica, 1A, de preferencia fenal, miembro 1 isoforma b [Homo sapiens]; (5731:) sulfotransferasa familia, citosólica, 1A, miembro de preferencia fenol, 2 [Homo sapiens]; (5732:) sulfotransferasa familia, citosólica, 1A, miembro de fenol-prefiriendo, 3 [Homo sapiens); (5733:) sulfotransferasa familia, citosólica, 1A, miembro de preferencia fenal, 4 [Homo sapiens); (5734:) sulfotransfamilia FE RASA, citosólica, 2A, miembro de prefemecia de dehidroepiandrosterona, 1 [Hamo sapiens]; (5735:) familia sulfotransferasa, citosólica, 28, miembro 1 isoforma a [Horno sapiens]; (5736:) familia sulfotransferasa, citosólica, 2B, miembro 1 isoforma b [Horno sapiens]; (5737:) subunidad de enzima SUM01 de activación 1 [Homo sapiens); (5738:) subunidad de enzima SUM01 de activación 1 (Homo sapiens]; (5739:) subunidad de enzima SUM01 de activación 2 [Homo sapiens]; (5740:) subunidad de enzima SUM01 de activación 2 [Homo sapiens); (5741:) subunidad de enzima SUM01 de activación 2 variante [Homo sapiens]; (5742:) enzima SUM01 de activación E1 C subunidad [Hamo sapiens]; (5743:) enzima SUM01 de activación E1 N subunidad [Homo sapiens); (5744:) SUMO-1-conjugación enzima UBC9 (SUMO-1-proteína ligasa) (enzima ubiquitina-conjugaciÓll E2 1) (ubiquitina-proteína ligasa 1) (ubiquitina proteina portadora 1) (Proteína portadora de ubiquitina 9) (p18); (5745:) superóxido dismutasa (SOO) mimético; (5746:) superóxido dismutasa [Cu-Zn]; (5747:) super6xido dismutasa 1 (S001); (5748:) superóxido dismutasa 1, soluble [Horno sapiens); (5749:) supresor de variegación 3-9 homólogo 1 [Homo sapiens]; (5750:) SUR5 {Horno sapiens); (5751:) survivina; (5752:) relacionado con SWIISNF, matriz asociada, actina dependiente de cromatina regulador, subfamilia b, miembro 1 isoforma a [Horno sapiens]; (5753:) Relacionado con SWIISNF, matriz asociada, de cromatina regulador dependiente de actina, subfamilia b, miembro 1 isoforma b [Homo sapiens]; (5754:) SWI/SNF relacionada asociada a matriz regulador dependiente de actina de cromatina a4 [Homo sapiens); (5755:) SNF-SWI relacionada/regulador dependiente de actina asociada matriz de reparto de cromatina aS [Homo sapiens): (5756:) sinapsina I [Hamo sapiens): (5757:) sinapsina I isofarma a la [Homo sapiens): (5758:) sinapsina 1 isoforma a lb ¡Hamo sapiens]: (5759:) Sinapsina-1 (Sinapsina 1) (Proteína cerebral 4,1); (5760:) synaptojanina 2 proteína de unión [Hamo sapiens]; (5761:) sinucleína alfa proteina de interacción [Hamo sapiens): (5762:) sinucleína, gamma (proteina específica de cáncer de mama 1) [Homo sapiens): (5763:) cadena delta del receptor de células T [Horno sapiens]; (5764:) taquiquinina receptor 1 isofarma larga [Homo sapiens]; (5765:) taquiquinina receptor 1 isoforma corta [Homo sapiens): (5766:) proteína TAF2 [Homo sapiensj: (5767:) TAF9 ARN polimerasa 11 isoforma b {Homo sapiens]: (5768:) TAF9 ARN polimerasa 11 isoforma c [Homo sapiens]: (5769:) TAF9 ARN polimerasa 11, TATA unión cuadro de proteína (TBP)-asociada factor, 32 kOa [Homo sapiens]; (5770:) talina 1 [Hamo sapiens): (5771:) quinasa unión TANK-1 [Homo sapiens); (5772:) fosfatasa ácida resistente a tartrato 5 precursor [Homo sapiens]; (5773:) receptor de sabor de lipo 1 miembro 1 precursor (Gproteína receptor acoplado 70): (5774:) receptor de sabor de lipo 1 miembro receptor acoplado 2 prerursor (Gproteina 71) (receptor del gusto dulce T1 R2); (5775:) receptor del gusto de tipo 1 miembro 3 precursor (receptor de sabor dulce T1 R3); (5776:) receptor de sabOf de tipo 2miembro 1 (T2R1) (familia de receptor de sabor Bmiembro 7) (TRB7); (5777:) receptor de sabor de tipo 2miembro 10 (T2R10) (familia de receptor de sabor Bmiembro 2) (TRB2); (5778:) receptor de sabor de tipo 2miembro 13 (T2R13) (familia de receptor de sabor Bmiembro 3) (TRB3); (5779:) receptor de sabor de tipo 2miembro 14 (T2R14) (familia de receptor de sabor Bmiembro 1) (TRb1); (5780:) receptor de sabor de tipo 2miembro 16 (T2R16); (5781:) receptor de sabor de tipo 2miembro 3 (T2R3); (5782:) receptor de sabor de tipo 2miembro 38 (T2R38) (T2R61) (PTC receptor de sabor amargo); (5783:) receptor de sabor de tipo 2miembro 39 (T2R39) (T2R57 ); (5784:) receptor de sabor de tipo 2miembro 4 (T2R4); (5785:) receptor de sabor de tipo 2miembro 40 (T2R40) (T2R58) (receptor acoplado a Gproteína 60); (5786:) receptor de sabor de tipo 2miembro 41 (T2R41) (T2R59); (5787:) receptor de sabor de tipo 2miembro 42 (T2R42) (T2R55); (5788:) receptor de sabor de tipo 2miembro 43 (T2R43) (T2R52); (5789:) receptor de sabor de tipo 2 miembro 44 (T2R44) (T2R53); (5790:) receptor de sabor de tipo 2miembro 45 (T2R45) (receptor acoplado a G-proteína 59); (5791:) receptor de sabor de tipo 2miembro 46 (T2R46) (T2R54); (5792:) receptor de sabor de tipo 2miembro 47 (T2R47); (5793:) receptor de sabor de tipo 2miembro 48 (T2R48); (5794:) receptor de sabor de tipo 2miembro 49 (T2R49) (T2R56); (5795:) receptor de sabor de tipo 2miembro 5 (T2R5); (5796:) receptor de sabor de tipo 2miembro 50 (T2R50) (T2R51); (5797:) receptor de sabor de tipo 2miembro 60 (T2R60) (T2R56); (5798:) receptor de sabor de tipo 2miembro 7 (T2R7) (familia de receptor de sabor Bmiembro 4) (TRB4); (5799:) receptor de sabor de tipo 2miembro 8 (T2R8) (familia de receptor de sabor Bmiembro 5) (TRB5); (5800:) receptor de sabor de tipo 2miembro 9(T2R9) (familia de receptor de sabor Bmiembro 6) (TRB6); (5801:) TBP asociado a factor 1 isoforma 1 [Hamo sapiens]; (5802:) TBP asociado a factor 1 isofonna 2 [Hamo sapiens]; (5803:) antigeno de células T precursor Cd7 (GP40) (antigeno de la leucemia de células T) (TP41) (Leu-9); (5804:) células T cadena alfa del receptor (clan A21) humana (fragmento); (5805:) cadena del receptor de células Taifa (MB11 a) precursor -humana (fragmento); (5806:) región de células T de la cadena alfa del receptor de C; (5807:) Precursor CTL-L 17 de células T del receptor alfa región V de la cadena; (Precursor 5808:) de células T del receptor alfa región V de la cadena HPB-ML T; (Receptor alfa precursor de cadena región V PY14 5809:) de células T; (5810:) Región de células T de la cadena beta del receptor de C; (5811:) células T del receptor beta de región V de la cadena -humana (fragmento); (5812:) Precursor CTL-L 17 de células T del receptor beta de región V de la cadena; (5813:) Receptor V región de la cadena beta de células T YT35 precursor; (5814:) células T gamma receptor región de la cadena C PT-gamma-media; (5815:) Receptor de células T de cadena V región PT-gamma precursor gamma-1f2; (5816:) receptor de células T Vb CdR3, portador PBL Vb 12a.sbt -humana (fragmento); (5817:) receptor de células T Vb CdR3, portador PBL Vb 12b.sbt -humana (fragmento); (5818:) receptor de células T Vb CdR3, portador PBL Vb 2.sbt -humana (fragmento); (5819:) receptor de células T Vb CdR3, portador PBL Vb 6.sbt -humana (fragmento); (5820:) receptor de células T Vb CdR3, portador PBL Vb 7.sbt -humana (fragmento); (5821 :) receptor de células T Vb CdR3, portador Vb 17.sbt -humana (fragmento); (5822:) receptor de células T Vb CdR3, CtR1 TCR Vb 12 CdR 3aa.sbt -humana (fragmento); (5823:) receptor de células T -Vb CdR3, CtR1 TCR Vb 3aas.sbt 7CDR -humana (fragmento); (5824:) receptor de células T Vb CdR3, CtR1 TCR VB8 CdR 3aas.sbt -humana (fragmento); (5825:) receptor de células T Vb CdR3, CTR2 TCR VB12 CdR 3aa.sbt -humana (fragmento); (5826:) receptor de células T Vb CdR3, HAMnCR Vb12b CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5827:) receptor de células T -Vb CdR3, HAMnCR VB14 3a.sbt CdR -humana (fragmento); (5828:) receptor de células T Vb CdR3, HAM1TCR Vb5a CdR 3a.sbt humana (fragmento); (5829:) receptor de células T Vb CdR3, HAMnCR Vb5b CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5830:) receptor de células T Vb CdR3, HAM1TCR Vb5C CdR 3aa.sbt -humana (fragmento); (5831:) receptor de células T -Vb CdR3, HAM1TCR Vb5d 3a.sbt CdR -humana (fragmento); (5832:) receptor de células T Vb CdR3, HAMnCR Vb6b CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5833:) receptor de células T Vb CdR3, HAM1TCR Vb7a CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5834:) receptor de células T Vb CdR3, HAM1TCR Vb7b CdR 3a.sbt humana (fragmento); (5835:) receptor de células T Vb CdR3, HAM1TCR Vb8a 3a.sbt CdR -humana (fragmento); (5836:) receptor de células T Vb CdR3, HAM1TCR Vb8b CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5837:) receptor de células T Vb CdR3, HAM2TCR Vb 19a.sbt -humana (fragmento); (5838:) receptor de células T Vb CdR3, HAM2TCR VB17 CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5839:) receptor de célu las T Vb CdR3 , HAM2TCR Vb19b CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5840:) receptor de células T Vb CdR3, HAM2TCR Vb6a CdR 3a.sbt humana (fragmento); (5841:) receptor de células T Vb CdR3, HAM2TCR Vb6b CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5842:) receptor de células T Vb CdR3, HAM2TCR Vb8a CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5843:) receptor de células T Vb CdR3, HAM2TCR Vb8c CdR 3a.sbt -humana (fragmento); (5844:) receptor de células T de la cadena zeta de la isoforma 1 precursor [Hamo sapiens]; (5845:) Cadena zeta del receptor de la isoforma 2 precursor de células T {Hamo sapiens]; (5846:) Superficie de células T Cd3 glicoproteina precursor de cadena delta (cadena T3 delta receptor de células T); (Glicoproteína Cd3 precursor de cadena épsilon 5847:) superficie de células T (superficie de células T antígeno T3/Leu-4 de la cadena épsilon); (5848:) Superficie de células T Cd3 glicoproteína precursor de cadena gamma (T3 cadena gamma receptor de células T); (5849:) Superficie de células T Cd3 glicoproteína precursor de cadena zeta (receptor de células T cadena zeta T3) (antigeno Cd237); (5850:) células T, inmune regulador 1 isoforma a [Homo sapiens]; (5851 :) células T, regulador inmunológico 1 isoforma b {Homo sapiensj; (5852:) TEA miembro de familia de dominio 3 {Homo sapiensj; (5853:) TEK quinasa de tirosina de receptor activador; (5854:) telomerasa; (5855:) activador de telomerasa; (5856:) telomerasa transcriptasa inversa (subunidad catalítica de la telomerasa) (hEST2) (Proteina asociada con la telomerasa 2) (TP2); (5857:) telomerasa transcriptasa inversa isoforma 1 (Homo sapiens]; (5858:) telomerasa transcriptasa inversa isoforma 2 [Hamo sapiens); (5859:) término de isoforma a deoxinucleotidiltransferasa 1 [Hamo sapiens]; (5860:) término de isoforma a deoxinuaeotidiltransferasa 2 [Hamo sapiens); (5861:) ECA testicular [Hamo sapiens]; (5862:) testisina isoforma 1 {Homo sapiens]; (5863:) testisina isoforma 2 {Homo sapiens]; (5864:) testisina isoforma 3 [Homo sapiens]; (5865:) testisina precursor (eosinófilos serina proteasa 1) (ESP-1 ); (5866:) Testis-específica de serinaftreonina quinasa de proteína 1 (TSSK-1) (Testis-específica quinasa 1) (TSK-1) (serinaftreonina quinasa de proteína 22A); (5867:) Testis-específica de serinaltreonina quinasa de proteína 2 (TSSK-2) (quinasa 2 testis-específica) (TSK-2) (serinaftreonina quinasa de proteína 228) (DiGeorge proteína del síndrome de G); (5868:) Testis-específica de serinaftreanina quinasa de proteína 3 (TSSK-3) (quinasa 3 Testisespecífica) (TSK-3) (serinaftreonina quinasa de proteína 22C); (5869:) Testis-específica de serinaftreonina quinasa de proteína 4 (TSSK-4) (Testis-específica quinasa 4) (TSK-4) (serinaftreonina quinasa de proteína 22E); (5870:) TGF-beta receptor de tipo precursor 111 (TGFR-3) (Transformadón de factor de crecimiento receptor beta 111) (beta glicano); (5871 :) TGF-beta receptor de tipo-1 precursor (TGF tipo receptor beta 1) (TGFR-1) (tipo TGF-beta I receptor) (R4) (SkR4) serinaftreonina quinasa de proteína receptor (activina similar al receptor de quinasa 5) (ALK-5); (5872:) TGF-beta tipo -2 receptor precursor (tipo receptor de TGF-beta 11) (TGFR-2) (tipo TGF-beta receptor 11) (Transformación de factor de crecimiento beta receptor de tipo 11) (Tbeta R-II); (5873:) resoluciórJ de la estructura de la reducción dismutasa monomérica superóxida, RMN, 36 Estructuras; (5874:) oligopeptidasa thimet 1 [Homo sapiens]; (5875:) tioesterasa 11 [Homo sapiens]; (5876:) tiopurina S-metiltransferasa (tiopurina metiltransferasa); (5877 :) tiopurina S-metiltransferasa {Homo sapiens]; (5878:) tiorredoxina [Homo sapiens]; (5879:) tiorredoxina proteína que contiene el dominio 2 (espermátida-específica tioredoxina-1 ) (Sptrx-1 ); (5880:) tiorredoxina de proteína que contiene dominio-6 (proteína 2 de tipo tiorredoxina) (TXL-2); (5881 :) peroxidasa tiorredoxina [Homo sapiens]; (5882:) tiorredoxina reduclasa (TrxR); (5883:) tiorredoxina reductasa [Homo sapiens]; (5884:) tiorredoxina reductasa 1 [Homo sapiens]; (5885:) tiorredoxina reductasa 2 precursor [Homo sapiens]; (5886:) tiorredoxina -1 (Trx-1); (5887:) reduclasa peróxido dependiente de tioredoxina, precursor mitocondrial (peroxiredoxina -3) (PRX 111) (Proteína Antioxidante 1) (AOP-1) (Proteína MER5 homólogo) (H8C189); (5888:) sulfurtransferasa de tiosulfato [Homo sapiens]; (5889:) Tres primer exonucleasa de reparación 1 (3'-5'-exonucleasa TREX1) (DNasa 111); (5890:) tres reparación primera exonucleasa 1 isoforma a [Hamo sapiens]; (5891:) tres reparación primera exonucleasa 1 isoforma b [Homo sapiens]; (5892:) tres reparación primera exonucleasa 1 isoforma c [Homo sapiens]; (5893:) tres reparación primera exonucleasa 1 isoforma d [Homo sapiens]; (5894:) tres reparación primera exonucleasa 2 [Homo sapiens]; (5895:) ~Treonina aspartasa 1 (Taspasa-1) [Contiene:) Treonina aspartasa subunidad alfa; treonina aspartasa subunidad beta]."; (5896:) treonina sintasa tipo 1 (bacteriana) [Homo sapiens]; (5897:) treonina sintasa 1 [Homo sapiens]; (5898:) treanina sintasa 1; (5899:) trombina; (5900:) receptor de trombina; (5901:) precursor trombomodulina (TM) (Fetomodu lina) (antígeno Cd141); (5902:) receptor de trombomodulina; (5903:) trombopoyetina (TPO) Receptor; (5904:) receptor de trombopoyetina precursor (TPO-R) (Proteína mieloproliferativa leucemia) (C-MPI) (antígeno Cd110); (5905:) trombospondina -1 (TSP-1); (5906:) tromboxano (TX) Síntesis; (5907:) tromboxano sintasa 1 (plaquetas, citocromo P450, fam ilia 5, subfamilia A) isoforma a TXS-I [Homo sapiens]; (5908:) tromboxano sintasa 1 (plaquetas, citocromo P45O, fam ilia 5, subfamilia A) isoforma a TXS-II {Homo sapiens]; (5909:) tromboxano A2 (TXA2) Receptor; (5910:) tromboxano A2 receptor (TXA2-R) (prostanoides receptor TP); (5911 :) timidina quinasa 1, soluble ¡Homo sapiens]; (5912:) tiroiditis midina quinasa 2 [Homo sapiens]; (5913:) timidina quinasa 2, mitocondrial {Homo sapiens]; (5914:) timidina quinasa 2, precursor mitocondrial (Mt-TK); (5915:) timidina quinasa, citosólica; (5916:) timidina fosforilasa (TP); (5917:) timidilato sintasa (TS); (5918:) timidilato sintetasa {Homo sapiens]; (glicosilasa 5919:) timina-AON [Homo sapiens]; (5920:) receptor de hormona tiroidea (TR); (5921:) receptor de hormona tiroidea alfa (C-erbA-alfa) (c-erbA-1 ) (EAR7) (EAR7); (5922:) receptor de hormona tiroidea beta -1; (5923:) receptor de hormona tiroidea beta -2; (5924:) hormona tiroidea proteína asociada al receptor de proteína de hormona asociada al receptor 2 (tiroides complejo 240 kDa componente similar); (5925:) Complejo de hormona tiroidea proteína asociada al receptor 3 (proteína asociada hormona tiroidea receptor 150 componente kOa) (Trap150); (5926:) proteína de hormona tiroidea asociada al receptor complejo 240 kOa componente (TraP240) (tiroides hormona asociada al receptor de proteína 1) (Vitamina 03 receptor proteína interactuante complejo componente ORIP250) (goteo 250) (cofactor 250 activador-reclutado kOa componente) (ARC250); (5927:) tiroides receptor de la hormona-Beta (Beta TR); (5928:) Peroxidasa tiroidea; (5929:) peroxidasa tiroidea [Homo sapiens]; (5930:) peroxidasa tiroidea isoforma a [Homo sapiens]; (5931 :) peroxidasa tiroidea isoforma b [Homo sapiens]; (5932:) peroxidasa tiroidea isoforma c [Homo sapiens]; (5933:) peroxidasa tiroidea isoforma d [Homo sapiens]; (5934:) peroxidasa tiroidea isofarma e [Homo sapiens]; (5935:) precursor peroxidasa tiroidea (TPO); (5936:) proteína interacciona con el receptor de tiroides 12 (TRIP12); (5937:) tirotropina precursor del receptor (TSH-R) (tiroides estimulando la hormona receptor); (5938:) Hormona liberadora de tirotropina receptor (TRH ); (5939:) hormona liberadora de tirotropina enzima degradante ¡Homo sapiens]; (5940:) tirotropina liberadora de receptor de la hormona (TRH-R) (Tiroliberina receptor); (5941:) Tie-1 quinasa de tirosina de receptor; (5942:) proteína TIGD5 [Horno sapiens]; (5943:) Tejido alfa-precursor Lfucosidasa (Alfa-L-fucosidasa 1) (Alfa-L-fucósido fucohidrolasa); (Factor 5944:) tejido; (5945:) inhibidor de tejido de la metaloproteinasa 1 precursor {Homo sapiens]; (5946:) inhibidor tisular de la metaloproteínasa 2 precursor [Homo sapiens]; (Inhibidor de 5947:) tisular de la metaloproteínasa 3 precursor [Horno sapiens]; (Inhibidor de 5948:) tisular de la metaloproteinasa 4 precursor [Horno sapiens]; (5949:) tejido no especifico del precursor de la fosfatasa alcalina [Homo sapiens]; (5950:) activador tisular del plasminógeno (tPA); (5951:) activador tisular del plasminógeno (t-PA) [Homo sapiens]; (5952:) "precursor activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA) (tPA) (activador de t-plasminógeno) (alteplasa) (Reteplasa) [contiene· cadena de tipo tisular activador del plasminógeno A; cadena de tipo tisular plasminógeno activador B]"; (5953:) Titina (Canectina) ner los resultad antígeno MU-RMS-40.14); (5954:) proteína TLL 1 [Hamo sapiens]; (5955:) proteína TLL2 {Homo [Homo sapiens]; (5956:) T-linfocitos precursor Cd80 antígeno de activación (antígeno 87-1 Activación) (CTLA-4 contra-receptor B7.1) (B7) (BB1); (5957:) T-linfocitos precursor Cd86 antigeno de activación (Activación B72antígeno) (CTLA-4 contra-receptor B7.2) (B70) (FUN-1) (BU63); (5958:) quinasa de proteína originada por célula asesina activada por T-linfoquinas (quinasa de proteína originada por célula T-LAK) (PDZ de unión a quinasa) (quinasa de proteína relacionada espermatogénesis) (SPK) (quinasa de proteína MAPKK) (Nori-3); (5959:) TNF factor de 2 (factor de necrosis tumoral de tipo proteína 2receptor asociado al receptor 3); (5960:) factor asociado a receptor TNF A6 (interleucina 1 transducción de señal) (Proteina de dedo anular 85); (5961:) factor asociado a receptor TNF 6 [Hamo sapiens]; (5962:) TNF-Q de la enzima convertidora [Hamo sapiens]; (5963:) TNF-a de la enzima convertidora de precursor [Hamo sapiens]; (5964:) Receptor de tipo 1011 (TLR); (5965:) Receptor TolI 1 precursor (Tollfinterleucina -1 receptor proteína) (TILO) (CD281 antígeno); (5966:) Receptor TolI 10 precursor (antígeno Cd290); (5967:) Receptor Toll 2 precursor (Toll/inter1eucina 1 receptor proteina 4) (antígeno Cd282); (5968:) Receptor TolI 3 (TlR3); (5969:) Receptor TolI 3 precursor (antígeno Cd283); (5970:) Receptor TolI 4 (TlR4); (5971:) Receptor TolI 4 precursor (hTolI) (antígeno Cd284); (5972:) receptor Toll 4 precursor [Hamo sapiens]; (5973:) Receptor Toll5 precursor (Toll/inter1eucina -1 receptor proteína 3); (6 precursor 5974:) Receptor TOII; (5975:) Receptor TolI 7 (TlR7); (7 precursor 5976:) Receptor TOII; (5977:) Receptor TolI 8 precursor (antígeno Cd288); (5978:) Receptor TolI 9 (TlR9); (5979:) Receptor TolI 9 precursor (antígeno Cd289); (5980:) topoisomerasa (ADN) 111 alfa [Hamo sapiens]; (5981:) topoisomerasa (ADN) 111 beta [Horno sapiens); (5982:) topoisomerasa t; (5983:) topoisomerasa 11; (5984:) topoisomerasa IV; (5985:) proteína función relacionada con la topoisomerasa [Hamo sapiens); (5986:) TP53 inducida por la glucólisis y la apoptosis regulador [Hamo sapiens); (5987:) TPA:) proteasa específica de ubiquitina proteina 17 [Hamo sapiens); (5988:) TPA_exp:) citosólicA5'-(3'-}-deoxiribonucleotidasa [Hamo sapiens); (5989:) proteína TPK1 [Homo sapiens]; (5990:) traza receptor amina-asociado 1 (Traza receptor amina 1) (Tar-1); (5991 :) traza receptor amina-asociada 2 (Receptor acoplado a G-proteina 58); (5992:) traza asociada a receptor amina 3 (Receptor acoplado a Gproteína 57); (5993:) traza asociada amina receptor 5 (neurotransmisor putativos receptor); (5994:) traza asociada a amina receptor 6 (Traza de amina receptor 4) (Tar-4); (5995:) traza asociada a amina receptor 8 (TRAZA receptor amina 5) (TaR5) (G-proteina del receptor 102 acoplado); (5996:) traza asociada a amina receptor 9 (Traza receptor amina 3) (Tar-3); (5997:) TRAF6 regutada IKK activador1 beta Uev1A [Hamo sapiens); (5998:) Trans-2-enoilo-CoA reductasa, precursor mitocondrial (HsNrtlf-1) (NRBF-1); (5999:) transacilasa [Hamo sapiens); (6000:) transaldolasa 1 [Hamo sapiens]; (6001:) Transcription factor de elongación B (SlIt), polipéptido 2 (18 kDa, elongina B) [Hamo sapiens); (6002:) Transcripción polipéptido factor de elongación B 2 (ARN polimerasa 11 factor de transcripción SI II subunidad B) (p18 SIII) (Elongina B) (EloB) (Elongina 18 kDa subunidad); (6003:) transcripción factor de elongación SPT4 (hSPT4) (sensitjilidad DRB -factor inductor de la subunidad pequeña) (DSIF subunidad pequeña) (p14 DSIF); (6004:) Transcripción factor de elongación SPT5 (hSPT5) (factor de subunidad grande inductor de sensibilidad DRB) (DSIF subunidad grande) (DSIF p160) (Tat-cotransactivador proteina 1) (Tat CT1 proteina); (6005:) factor de transcripción 1, hepático [Horno sapiens); (6006:) factor de transcripción AP-2 alfa isoforma a [Hamo sapiens); (6007:) factor de transcripción AP-2 alfa isoforma b [Hamo sapiens]; (6008:) factor de transcripción AP-2 alfa isoforma e [Hamo sap iens]; (6009:) factor de transcripción AP-2 beta (activación de Promotor de unión beta proteína 2) [Hamo sapiens); (6010:) factor de transcripción AP-2 gamma [Hamo sapiens); (6011:) factor de transcripción proteina CP2 1 (represor CP2-relacionado transcripcional 1) (CRTR-1) (factor de transcripción lBP-9); (6012:) factor de transcripción lBP-1 b (Homo sapiens); (6013:) factor de transcripción lBP-9 [Hamo sapiens); (601 4:) factor de transcripción p65 (factor nuclear NF-kappa-B subunidad p65); (6015:) factor de transcripción como la proteina 4 isoforma alfa [Hamo sapiens); (6016:) factor de transcripción como la proteína 4 isoforma beta [Hamo sapiens]; (6017:) factor de transcripción como la proteina 4 isoforma gamma (Hamo sapiens); (6018:) factor de iniciación de transcripción IIF subunidad alfa (TFII F-alfa) (factor de iniciación de transcripción RAP74) (factor de transcripción general polipéptido UF 1 74 kDa proteína de la subunidad); (6019:) factor de iniciación de transcripción de TFtlD subunidad 1 (factor de iniciación de transcripción TFIID 250 kDa subunidad) (TAF (lt)250) (TAFII250) (TAFII250) (TBP asociada a factor de 250 kDa) (P250) (cido celular gen 1 proteína); (6020:) represor transcripcional NF-X1 (factor de transcripción nuclear, Xbox vinculante, 1); (6021:) transferrina [Hamo sapiens); (6022:) receptor de transferrina (Tf-R); (6023:) transferrina proteína del receptor 1 (TfR1) (TR) (TfR) (TRFR) (antígeno Cd71) (T9) (p90); (6024:) transferrina proteína del receptor 2 (TfR2); (6025:) factor de crecimiento transformante -beta (TGF-beta); (6026:) factor de crecimiento transformante -beta 1 (TGF-beta 1); (6027:) factor de crecimiento transformante -beta 2 (TGF-beta 2); (6028:) factor de crecimiento transformante alfa (TGF-alfa); (6029:) factor de crecimiento transformante, alfa [Hamo sapiens); (6030:) factor de crecimiento transformante, beta 1 [Homo sapiens]; (6031:) factor de crecimiento transformante, receptor beta II isoforma precursor (Hamo sapiens); (6032:) factor de crecimiento transformante, receptor beta 11 isoforma precursor b [Horno sapiens); (6033:) factor de crecimiento transformante beta 3 (TGF-Beta 3) Receptor; (6034:) transglutaminasa (TGasa); (6035:) transglutaminasa 1 [Hamo sapiens); (6036:) transglutaminasa 2 isoforma a [Horno sapiens); (6037:) transglutaminasa 2 isoforma b [Hamo sapiens): (6038:) transglutaminasa 3 precursor [Horno sapiens): (6039:) Enzima K transglutaminasa; (6040:) receptor de potencial transitorio canal catiónico subfamilia miembro M 2 (receptor de canal largo potencial transitorio 2) (lTrpC2) (lTrpC2) (receptor de potencial transitorio de canal 7) (TrpC7) (que responden al estrógeno elemento asociado gen 1 de proteína); (6041 :) transcetolasa (TK); (6042:) transcetolasa 1 ¡Hamo sapiens]; (6043:) traducción represor NAT1 ¡Hamo sapiens); (6044:) transmembrana 4 miembro de la supertamilia 15 [Hamo sapiens); (Proteinasa 6045:) transmembrana aspártica Asp 1 (Homo sapiens); (6046:) Proteinasa transmembrana aspártica Asp 2 [Hamo sapiens): (6047:) glicoproteína transmembrana NMB precursor (Transmembranaglicoproteína HGFIN); (6048:) proteasa transmembrana, serina 11 D (Horno sapiens); (6049:) "transmembrana proteasa, serina 11 D precursor (tripsinaproteasa de vía respiratoria) [Contiene:) proteasa transmembrana, serina cadena 11 Dnon-catalítica: transmembrana proteasa, serina 11 O cadena catalítica) .~; (6050:) proteasa transmembrana, serina 13 (mosaico de la serina proteasa) (tipo membrana mosaico de la proteasa serina); (6051:) proteasa transmembrana, serina 13 [Homo sapiens); (6052:) ~proteasa transmembrana, serina 9 (Poliserasa-l) (Poliserasa-I) (poliserina proteasa 1) [Contiene:) Serasa-l , Serasa-2; Serasa-3).~; (6053:) trehalasa [Hamo sapiens); (6054:) transcripción de tipo Trem 1 precursor de la proteina (TL T-l ) (receptor de activación expresado en células mieloides de proteinas 1); (6055:) transcripción de tipo Trem 2 precursor de la proteina (TLT-2) (receptor de activación expresado en células mieloides proteína 2); (6056:) proteína TRIAo3 isoforma a [Homo sapiens); (6057:) TRIAo3 isoforma a de proteina b [Hamo sapiens); (6058:) "subunidad de enzima trifuncional alfa, precursor mitocondrial (TP-alfa) (78 koa proteína de unión a gastrina) [Incluye:) cadena larga enoílo-CoA hidratasa; cadena larga 3-hidroxiacilo-CoA deshidrogenasa)"; (6059:) subunidad trifuncional enzima beta, precursor mitocondrial (TP-beta) ¡Induye:) 3cetoacilo-CoA tiolasa (acetilo transferasa-CoAacilo) (Beta -cetotiolasa»); (6060:) Receptor de activación expresado en las células mieloides 1 precursor (TREM-l ) (receptor de activación expresado en monocitos 1); (6061 :) Receptor de activación expresado en las célu las mieloides 2 precursor (receptor de activación expresado en monocitos 2) (TREM-2); (6062:) Activación de receptor expresado en células mieloides-l (TREM-l ) del receptor; (6063:) trimetil1isina dioxigenasa, precursor mitocondrial (Epsilon-trimetil1isina 2-oxoglutarato dioxigenasa) (dioxigenasa TML-alfa-cetoglutarato) (TML hidroxilasa) (TMLdioxigenasa) (TMLo); (6064:) hidroxilasa trimetillisina, epsilon [Homo sapiens); (6065:) triosafosfato isomerasa (TIM) (triosafosfato isomerasa); (6066:) triosafosfato isomerasa 1 [Homo sapiens); (6067:) tripeptid ilo peptidasa 11 [Homo sapiens); (Peptidasa 6068:) tripeptidilo 11; (6069:) tripeptidilo peptidasa 2 (tripeptidilo peptidasa 11) (TPP-II) (tripeptidilo aminopeptidasa); (6070:) tripeptidilo peptidasa I precursor [Homo sapiens); (6071:) ARNt 5-metilaminometilo-2tiouridilato metiltransferasa 1 [Homo sapiens); (6072:) ARNt isopentenilo transferasa [Homo sapiens); (6073:) ARNt isopenteniltransferasa 1 ¡Homo sapiens); (6074:) isopenteniltransferasa ARNt, precursor mitocondrial (Isopentenilo-difosfato : ARNt isopenteniltransferasa) (IPPlransferasa) (IPTasa) (IPPT) (hGR01); (6075:) ARNt nucleotidilo transferasa, CCA-adición, isoforma lAl [Horno sapiens); (6076:) ARNt transferasa nucleotidilo, CCA-adición, isoforma lA2 [Homo sapiensJ; (6077:) transglicosilasa ARNt-guanina [Homo sapiens]; (6078:) ARNtnucleotidiltransferasa [Homo sapiens]; (6079:) ARNt-nucleotidiltransferasa 1, precursor mitocondrial (mitocondrial ARNt nucleotidilo transferasa, CCA-adición) (mt ARNt adeniloiltransferasa) (mt ARNt CCA-pirofosforilasa) (mt ARNtCCA-difosforilasa) (mt CCA-adición de enzima); (6080:) mercaptopiruvato truncado variante sulfurtransferasa [Homo sapiens]; (6081 :) Tripanosoma cruzi tripanotiona reductasa; (6082:) tripsina; (6083:) triptasa; (6084:) triptasa beta; (6085:) precursor delta triptasa (Delta triptasa) (célula mástil mMCP-7) (triptasa-3) (HmMCP-3 triptasa 111); (60B6:) triptófano hidroxilasa 1 ¡Hamo sapiens[; (6087:) triptofanilo-ARNt sintetasa isoforma a {Homo sapiens]; (6088:) triptofanilo-ARNt sintetasa isoforma b {Homo sapiens]; (6089:) proteina TTLL3 [Homo sapiens]; (6090:) Tipo T de canal de calcio (CaV3.1 d) Bloqueador; (6091:) tubulina; (6092:) tubulina polimerasa; (6093:) tubulina tirosina ligasa [Hamo sapiens]; (6094:) Tumor Necrosis ligando inductor de apoptosis recepto( 1 (TRAIL-Rl); (6095:) Tumor Necrosis ligando inductor de apoptosis Receptor 2 (TRAIL-R2); (6096:) Factor de necrosis tumoral (TNF) liberación; (6097:) factor de necrosis tumoral alfa [Homo sapiensJ; (6098:) "factor de necrosis tumoral ligando miembro de la supertamilia 11 (Receptor activador del factor nudear kappa B ligando) (RANKL) (citocina inducida por activación relacionada con TNF) (TRANCE) (ligando de osteoprotegerina) (OPGL) (osteoclastos factor de diferenciación) (ODF) (antígeno Cd254) [Contiene:) factor de necrosis tumoral miembro de la supertamilia de ligando 11, forma de membrana; necrosis miembro de tumor de ligando del factor superfamilia 11, forma soluble]"; (6099:) Superfamilia de factor tumoral de necrosis ligando, miembro 11 isoforma 1 {Homo sapiensJ; (6100:) Supertamilia de factor de necrosis tumoral ligando, miembro 11 isoforma 2 (Homo sapiens]; (6101 :) Factor de Necrosis Tumoral Receptor 1 (TNFR1 ); (6102:) tumor receptor del factor de necrosis 1 precursor [Homo sapiens[; (6103:) Tumor precursor miembro de la superfamilia del receptor de factor de necrosis lOA (receptor de muerte 4) (relacionado con TNF inductor de apoptosis receptor 1 ligando) (receptor TRAIL 1) (TRAIL-Rl) (antígeno Cd261); (6104:) miembro de la superfamilia del receptor de factor de necrosis tumoral 10B precursor (receptor de muerte 5) (relacionado con TNF inductor de apoptosis receptor 2 ligando) (receptor TRAIL 2) (TRAIL-R2) (antígeno Cd262); (6105:) factor de necrosis tumoral receptor superfamilia precursor miembro de 10C (receptor oecoy 1) (ocRl) (receptor oecoy de TRAIL sin dominio de muerte) (relacionado con TNF inductor de apoptosis ligando del receptor 3) (receptor TRAIL 3) (TRAIL-R3) (receptor de TRAIL sin un dominio intracelular) (inhibidor de linfocitos de TRAIL) (Antagonista señuelo receptor (antígeno Cd263 TRAIUApo-2L»; (6106:) Tumor receptor del factor de necrosis superfamilia miembro 10D precursor (señuelo receptor 2) (DcR2) (ligando receptor inductor de apoptosis relacionado con TNF 4) (receptor TRAIL 4) (TRAIL-R4) (receptor de TRAIL con dominio de muerte truncado) (CD264 antígeno); (6107:) Tumor receptor superfamilia precursor miembro llA factor de necrosis (receptor del activador de NF-KB) (osteoclastos diferenciación de factor receptor) (ODFR) (antígeno Cd265); (6108:) Tumor miembro de la supertamilia del receptor de factor de necrosis 11 precursor b (osteoprotegerina) (factor inhibidor de la osteodastogénesis); (6109:) TumO( receptor del factor de necrosis miembro de la supertamilia 12A precursor (factor de crecimiento fibroblástico-inducible proteína inmediata de respuesta temprana 14) (FGF-inducible 14) (receptor de ajuste) (Ajuste R) (CD266antígeno); (6110:) factor de necrosis tumoral miembro de la superfamilia del receptor 13B (transmembrana activada e interactor CAML) (antígeno Cd267); (6111:) Tumor receptor miembro de la superfamilia del factor de necrosis 13C (células B de activación del receptor del factor) (receptor BAFF) (BAFF-R) (BLyS receptor 3) (antígeno Cd268); (6112:) Tumor receptor del factor de necrosis superfamilia miembro 14 precursor (virus de herpes mediador de la entrada A) (factor de necrosis tumoral de tipo receptor 2) (TR2); (6113:) Tumor miembro de la superfamilia del receptor de factor de necrosis 16 precursor (receptor del factor de menor afinidad de crecimiento nervioso) (receptor de NGF) (gp80-LNGFR) (ICo p75) (receptor de afinidad baja neurotrofina p75) (CD271 antígeno); (6114:) Tumor miembro de la superfamilia del receptor de factor de necrosis 17 (Proteina de maduración de células 8) (antígeno Cd269); (6115:) Tumor miembro de la superfamilia del receptor de factor de necrosis 18 precursor (inducido por glucocortiooides proteína relacionada con TNFR) (activación-inducible TNFR receptor de familia); (6116:) Tumor receptor del factor de necrosis miembro de la superfamilia 19 precursor (La toxicidad y la JNK inductor) (comercial); (6117:) Tumor miembro receptor de la superfamilia del factor de necrosis 1 9L precursor (receptor expresado en los tejidos linfoides); (6118:) "precursor miembro de la supertamilia del receptor del factor de necrosis tumoral 1A (p60) (TNF-R1) (TNF-RI) (TNFR-I) (p55) (antigeno Cd120a) [Contiene: factor de necrosis tumoral miembro de la superfamilia de receptor 1A, forma de membrana; factor de necrosis tumOfal-proteína de unión 1 (T8PI)]."; (6119:) "receptor del factor de necrosis tumoral miembro de la superfamilia 1 8 factor de precursor (Tumor necrosis receptor 2) (TNF-R2) (Tumor necrosis factor receptor tipo 11) (p75) (p80 del receptor de TNF-a) (antigeno Cd120b) (etanercept) [Cootiene:) factor de necrosis tumoral receptor superfamilia miembro 1 b, forma de membrana; necrosis tumoral proteína de unión al factor -2 (TBPII) (T8P-2)]."; (6120:) Tumor miembro de la supertamilia del receptor de factor de necrosis 21 precursOf (receptor de muerte relacionada con TNFR-6) (receptor de muerte 6); (6121:) Tumor miembro de la supertamilia del receptor de factor de necrosis 25 precursor (WSL-l de proteína) (receptor mediado por apoptosis DR3) (receptor mediado por apoptosis TRAMP) (dominio de muerte del receptor 3) (WSLproteína) (Apoptosis inductor de AIR receptor) (Apo-3) (receptor de la muerte asociada a linfocitos) (manteca de cerdo); (6122:) TumOf miembro de la superfamilia del receptor de factOf de necrosis 27 (ectcx:lisplasina-A2 X-enlazada receptor) (receptor EDA-A2); (6123:) TumOf receptor del factor de necrosis superfamilia miembro 3 precursor (Iinfotoxina-beta receptor) (faclor de necrosis proteína relacionada receptor 2-Tumor) (factor de necrosis tumoral receptor C); (6124:) TumOf superfamilia de receptor es del factor de necrosis miembro 4 precursor (OX40L receptor) (antígeno ACT35) (TAX g licoproteína activada transcripcionalmente 1 receptor) (antígeno Cd134); (6125:) Tumor receptor del factO( de necrosis supertamilia miembro 5 precursor (receptor Cd40L) (antígeno de superficie de células 8 Cd40) (CDw40) (8P50); (6126:) Tumor miembro de la superfamilia del receptor de factor de necrosis 6 precursor (receptor FASLG) (Apoptosis mediada de antígeno de superficie de FAS) (Apo-l antígeno) (antígeno Cd95); (6127:) Tumor receptor del factor de necrosis superfamilia precursor miembro 68 (receptor señuelo para el ligando Fas) (receptor señuelo 3) (DcR3) (M68); (6128:) Tumor receptor del factor de necrosis superfamilia miembro 7 precursor (receptor Cd27L) (antígeno de activación de células T Cd27) (T14); (6129:) Tumor receptor del factor de necrosis supertamilia miembro 8 precursor (receptor Cd30L) (Activación de Linfocitos antígeno Cd30) (KI-l antígeno); (6130:) Tumor receptor del factor de necrosis supertamilia miembro 9precursor (4188 receptor de ligando) (antígeno de células T 4-1 BB homólogo) (antígeno de células TILA) (antígeno Cd 137) (CDw137); (6131:) factor de necrosis tumoral receptor superfamilia precursor miembro EDAR (ecloclisplasina anhidrótica receptor 1) (ectodisplasina-A receptor) (receptor EDA-A1) (ectodérmica receptor displasia) (homólogo); (Superfamilia de receptor es del factor de necrosis 6132:) tumor, miembro 6 isoforma 1 precursor [Hamo sapiens]; (6133:) Supertamilia de receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 6 isoforma 2 precursor [Hamo sapiens]; (6134:) Receptor del factor de necrosis tumOfal supertamilia, miembro 6 isoforma 3 precursor [Homo sapiens]; (6135:) Superfamilia de receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 6 isoforma 4 precursor [Homo sapiens]; (6136:) Supertamilia de receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 6 isoforma 5 precursor [Hamo sapiens]; (6137:) Supertamilia de receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 6 isoforma 6 precursor [Homo sapiens]; (6138:) Supertamilia de receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 6 isoforma a 7precursor [Homo sapiens]; (6139:) Supertamilia de receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 8 isoforma 1 precursor [Homo sapiens]; (6140:) Superfamilia de receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 8 isoforma 2 {Horno sapiens]; (6141:) faclor de necrosis tumoral, alfa inducida por la proteína 8 isoforma a [Horno sapiens]; (6142:) factor de necrosis tumOfal, alfa inducida por la proteína 8 isoforma b [Hamo sapiens]; (61 43:) factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a) Síntesis; (6144:) factor de necrosis tumOfal-alfa de la enzima conversora (TACE); (6145:) proteína p53 tumor {Hamo sapiens); (6146:) Estroma tumor y activado DLM proteína de macrófagos 1 {Horno sapiens]; (6147:) TumOf gen de susceptibilidad preteína 101; (6148:) "asociada al tumor hidroquinona oxidasa (tNOX) (antígeno carcinoma ovárico cilosólico 1) (antígeno APK1) {Incluye:) hidroquinona [NADH]oxidasa; proteína de oxidorreductasa disulfuro tiol]"; (6149:) célula tumoral de supervivencia fosfatasa-1 (TCSP-1); (6150:) TX proteasa precursor [Hamo sapiens]; (6151 :) proteasa TY [Hamo sapiens]; (6152:) Tipo 11 inositol-3,4-bifosfato 4-fosfatasa (Inositolpolifosfato tipo 4-fosfatasa 11); (6153:) Tipo 1 de la angiotensina 11 receptor (AT1) (AT1AR) (ATl BR); (6154:) Tipo 2 del receptor de angiotensina 11 (AT2); (6155:) tirosinasa; (6156:) precursor tirosinasa (Mooofenol monooxigenasa) (antígeno de rechazo tumoral AB) (SK29-AB) (LB24-AB); (6157:) precursOf ¡¡resinasa [Horno sapiens]; (6158:) tiresina 3ftriptófano 5-monooxigenase proteína de activación, polipéptído theta [Homo sapiens]; (6159:) tiresina 3Itriptófano 5-monooxigenase proteína de activación, polipéptido zeta {Hamo sapiens); (6160:) Tirosina 3-monooxigenasa (tirasina 3-hidroxilasa) (TH); (6161:) tiresina hidroxilasa isoforma a [Homo sapiens); (6162:) tirosina hidroxilasa isoforma b [Hamo sapiens]; (6163:) tirosina hidroxilasa isoforma c [Horno sapiens]; (6164:) quinasa de tirosina; (6165:) quinasa de tirosina de proteina 6 (tumor de mama quinasa) (tirosina-quinasa de proteína BRK); (6166:) tirosina receptor de la quinasa de proteína Tie-1 precursor; (6167:) tirosina-proteína precursor a TYR03 receptor quinasa (tirosina-proteína quinasa RSE) (quinasa de tirosina de proteína SKY) (quinasa de tirosina de proteína OTK) (quinasa de proteína de tirosina BYK); (6168:) quinasa de tirosina de receptor de proteina precursor UFO (oncogén AXL); (Precursor quinasa RYK 6169:) tirosina-proteína; (6170:) tirosina-proteína del receptor quinasa transmembrana precursor ROR1 (quinasa de tirosina neurotrófica, receptor relacionado 1); (6171:) tirosina-proteína del receptor quinasa transmembrana precursor ROR2 (quinasa de tirosina neurotrófica, receptor relacionado 2); (6172:) quinasa de tirosina de proteína 7 precursor (colon carcinoma quinasa 4) (CCK-4); (6173:) tirosina-proteina fosfatasa de tipo no receptor 11 (proteína-tirosinfosfatasa 2C) (PTP-2C) (PTP-l D) (SH-PTP3) (SH-PTP2) (SHP-2) (ShP2); (6174:) tirosilo-ADN de la fosfodiesterasa 1 (fosfodiesterasa Tyr-ADN 1); (6175:) tirosilo-ADN fosfodiesterasa 1 [Homo sapiens]; (6176:) tirosilo proteína sulfotransferasa 1 [Homo sapiens]; (6177:) tirosilo proteína sulfotransferasa-1 [Homo sapiens]; (6178:) tirosilo proteína sulfotransferasa -2 [Homo sapiens]; (6179:) "tirosilo proteína sulfotransferasa -2; TPST-2 [Homo sapiens]_~; (6180:) tirosilo-ARNt sintetasa [Homo sapiens]; (6181 :) UBA2 [Homo sapiens]; (6182:) Uba3 [Homo sapiens]; (6183:) UBC13fUEV-interactuante proteína de dedo anular [Homo sapiens]; (6184:) Ubc6p homólogo (Homo sapiens]; (6185:) UbcH5B; (6186:) Ubch5c; (6187:) UbcM2 [Homo sapiens]; (6188:) UBE1C ¡Homo sapiens]; (6189:) proteina UBE1L [Homo sapiens]; (6190:) proteina UBE1l2 [Homo sapiens]; (6191:) UBE21 [Homo sapiens]; (6192:) UBE2B [Homo sapiens]; (6193:) UBE2C [Homo sapiens]; (6194:) UBE2D3 [Homo sapiens]; (6195:) proteína UBE2G1 [Homo sapiens]; (6196:) proteína UBE2H [Homo sapiens]; (6197:) proteína UBE21 [Homo sapiens]; (6198:) UBE2L3 [Homo sapiens]; (6199:) UBE2L6 ¡Homo sapiens]; (6200:) proteína UBE20 [Homo sapiens]; (6201:) UBE20 [Homo sapiens]; (6202:) proteína UBE201 ¡Homo sapiens]; (6203:) proteina UBE202 [Homo sapiens]: (6204:) UBE2R2 [Homo sapiens]; (6205:) proteína UBE2S [Hamo sapiens]; (6206:) proteína UBE2Vl [Homo sapiens]; (6207:) UBE2V2 [Homo sapiens]; (6208:) proteína UBE2W [Homo sapiens]; (6209:) proteína UBE2Z ¡Homo sapiens]; (6210:) ubenimex (bestatina) B enzima (EC3.4.11.-) aminopeptidasa sensible a (fragmentos) humanos; (6211:) ubiquinol-citocromo-c reductasa (EC 1_10_2_2) dtocromo b -mitocondrión humana; (6212:) enzima activadora de ubiquitina [Homo sapiens]; (6213:) enzima activadora de ubiquitina E1 [Homo sapiens]; (6214:) proteína asociada ubiquitina 2 ¡Homo sapiens]; (6215:) precursor b ubiquitina ¡Homo sapiens]; (6216:) ubiquitina carboxilo esterasa terminal L 1 (ubiquitina tiolesterasa) [Homo sapiens]; (6217:) ubiquitina esterasa carboxilo-terminal L3 {Homo sapiens]; (6218:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminall (ubiquitina tioesterasa 1) (ubiquitina específica procesamiento de proteasa 1) (enzima deubiquitinante1) (Hubp); (6219:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 10 (ubiquitina tioesterasa 10) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 10) (enzima deubiquitinante 10); (6220:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 11 (ubiquitina tioesterasa 11) (ubiquitina-específico de procesamiento de la proteasa 11) (enzima deubiquitinante 11); (6221:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 12 (ubiquitina tioesterasa 12) (ubiquitina-específica procesamiento de la proteasa 12) (enzima deubiquitinante 12) (enzima hidrolizante de ubiquitina 1); (6222:) ubiquitina hidrolasa carboxilo término de 13 (ubiquitina tioesterasa 13) (ubiquitina-específica de procesamiento de la proteasa 13) (enzima deubiquitinanle 13) (isopeptidasa T-3) (ISOT-3); (6223:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 14 (ubiquitina tioesterasa 14) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 14) (enzima deubiquitinante 14); (6224:) ubiquitina carboxilo-terminal hidrolasa 15 (ubiquitina tioesterasa 15) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 15) (enzima deubiquitinante 15) (Unph-2) (UnpH4); (6225:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 16 (ubiquitina tioesterasa 16) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 16) (enzima deubiquitinante 16) (proteasa de ubiquitina de procesamiento UBP-M); (6226:) ubiquitina hidrolasa carboxilo término de la proteína 17 (Ubiquitintioesterasa 17) (ubiquitina-específica de procesamiento de proteasa17) (enzima deubiquitinante 17); (6227:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal19 (ubiquitina tioesterasa 19) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 19) (enzima deubiquitinante 19) (Proteína que contiene el dominio de dedo de zinc MYND 9); (6228:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 2 (ubiquitina tioesterasa 2) (específico de procesamiento de ubiquitina proteasa 2) (enzima2 deubiquitinante) (proleasa 41 kDa ubiquitina específica); (6229:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 20 (ubiquitina tioesterasa 20) (proteasa especifica de ubiquitina de procesamiento 20) (Enzima deubiquitinante20); (6230:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 21 (ubiquitina tioesterasa 21) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 21) (Enzima deubiquitinante21) (proteasa-NEDD8 específica); (6231:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 22 (ubiquitina tioesterasa 22) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 22) (Enzima deubiquitinante22); (6232:) ubiquitina proteasa hidrolasa carboxilo-terminal 24 (ubiquitina tioesterasa 24) (ubiquitina-específica de procesamiento de 24) (enzima deubiquitinante 24); (6233:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-Ierminal 25 (ubiquitina tioesterasa 25) (procesamiento de proteasa ubiquitina-específica 25) (Enzima deubiquitinante25) (USP en el cromosoma 21); (6234:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 26 (ubiquitina tioesterasa 26) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 26) (enzima deubiquitinante 26); (6235:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 28 (ubiquitina tioesterasa 28) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 28) (Enzima deubiquitinante28); (6236:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 29 (ubiquitina tioesterasa 29) (específico de procesamiento de ubiquitina proteasa 29) (Enzima deubiquitinante29); (6237:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 3 (ubiquitina tioesterasa 3) (proleasa específica de ubiquitina de procesamiento 3) (enzima deubiquitinante 3); (6238:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 30 (ubiquitina tioesterasa 30) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 30) (enzima deubiquitinante 30); (6239:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 31 (ubiquitina tioesterasa 31) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 31) (enzima deubiquitinante 31); (6240:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 32 (ubiquitina tioesterasa 32) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 32) (enzima deubiquitinante 32) (NY-REN-60 antígeno); (6241:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-tenninal 33 (ubiquitina tioesterasa 33) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 33) (enzima deubiquitinante 33) (VHL-interactuante enzima deubiquitinante 1); (6242:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 34 (ubiquitina tioesterasa 34) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 34) (enzima deubiquitinante 34); (6243:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 35 (ubiquitina tioesterasa 35) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 35) (enzima deubiquitinante 35); (6244:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 36 (ubiquitina tioesterasa 36) (proteasa especifica de ubiquitina de procesamiento 36) (enzima deubiquitinante 36); (6245:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 37 (ubiquitina tioesterasa 37) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 37) (enzima deubiquitinanle 37); (6246:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-Ierminal 38 (ubiquitina tioesterasa 38) (proteasa especifica de ubiquitina de procesamiento 38) (enzima deubiquitinante 38) (HP43.8KD); (6247:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 4 (ubiquitina tioesterasa 4) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 4) (enzima deubiquitinante 4) (homólogo de proteína nuclear ubicua); (6248:) ubiquilina hidrolasa carboxilo-Ierminal 40 (ubiquilina proteasa lioesterasa 40) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 40) (enzima deubiquitinante 40); (6249:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 42 (ubiquitina tioesterasa 42) (proteasa especifica de ubiquitina de procesamiento 42) (enzima deubiquitinante 42): (6250:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 43 (ubiquitina lioesterasa 43) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 43) (enzima deubiquilinante 43); (6251:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 44 (ubiquitina tioesterasa 44) (proteasa especifica de ubiquitina de procesamiento 44) (enzima deubiquitinante 44); (6252:) ubiquilina hidrolasa carboxilo-terminal 46 (ubiquilina tioesterasa 46) (proteasa de procesamiento especifica ubiquitina 46) (enzima deubiquitinante 46): (6253:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 47 (ubiquitina tioesterasa 47) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 47) (enzima deubiquitinante 47); (6254 :) ubiquilina hidrolasa carboxilo-terminal 48 (ubiquilina tioesterasa 48) (proteasa de procesamiento específica ubiquitina 48) (enzima deubiquitinante 48): (6255:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 49 (ubiquitina tioesterasa 49) (proteasa especifica de ubiquitina de procesamiento 49) (enzima deubiquilinante 49); (6256:) ubiquilina hidrolasa carboxilo-terminal 5 (ubiquilina lioesterasa 5) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 5) (enzima deubiquitinante5) (isopeptidasa T): (6257:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 51 (ubiquilina tioesterasa 51) (proteasa de procesamiento específica ubiquitina 51) (enzima deubiquitinante 51); (6258:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 6 (ubiquitina lioesterasa 6) (proteasa específica de ubiquitina de procesamienlo 6) (enzima deubiquilinante6) (Proto-oncogen TRE-2): (6259:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 7 (ubiquitina tioesterasa 7) (proteasa específica de ubiquitina de procesamiento 7) (enzima7 deubiquitinante) (virus de herpes asociado a la proteasa específica de ubiquilina); (6260:) ubiquitina hidrolasa carboxilo-terminal 8 (Ubiquitina tioesterasa proteasa 8) (ubiquilinaespecífica de procesamiento 8) (enzima deubiquitinante8) (hUBPy); (6261 :) ubiquitina carboxilo término de BAP1 hidrolasa «Proteina cerebral BRCA1-asociada Proteina 1) 6): (6262:) ubiquitina carboxilo-terminal hidrolasa CYLD isoforma 1 [Homo sapiens]; (6263:) ubiquitina carboxilo-terminal hidrolasa CYLD isoforma 2 [Homo sapiens]; (6264:) ubiquitina carboxilo-terminal hidrolasa isozima L1 (UCH-L1) (ubiquilina tioesterasa L1) (neurona proteína citoplasmática 9,5) (PGP9,5) (PGP9,5); (6265:) ubiquitina carboxilo-terminal hidrolasa isoenzima L3 (UCH-L3) (ubiquitina tioesterasa L3); (6266:) ubiquitina carboxilo-terminal hidrolasa isoenzima L5 (UCH-L5) (ubiquitina tioesterasa L5) (Ubiquitina C-término hidrolasa UCH37): (6267:) ubiquitina proteina portadora [Homo sapiens]; (6268:) ubiquilina E2 proteína portadora -humana; (6269:) proteína portadora de ubiquitina; (6270:) ubiquitina enzima de conjugación -humana (fragmento); (6271:) enzima de conjugación de ubiquitina {Homo sapiens]: (6272:) enzima de conjugación de ubiquitina 12 [Homo sapiens]; (6273:) enzima de conjugación de ubiquitina 6 {Homo sapiens]: (6274:) enzima de conjugación de ubiquitina 7 interacción de proteinas 5 isoforma a variante (Homo sapiens]: (6275:) enzima de conjugación de ubiquitina 7 interacción de proteínas 5 isoforma b variante [Horno sapiens]; (6276:) enzima de conjugación de ubiquilina 9 [Horno sapiens]; (6277:) enzima de conjugación de ubiquilina 9; (6278:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 [Homo sapiens]; (6279:) enzima de conjugación de ubiquitina E2, J2 isoforma 1 [Homo sapiens]: (6280:) enzima de conjugación de ubiquitina E2, J2 isoforma 2 [Homo sapiens]; (6281:) enzima de conjugación de ubiquitina E2, J2 isoforma 3 [Horno sapiens]; (6282:) de conjugación de ubiquitina enzima G2 [Horno sapiens]; (6283:) ubiquitina de conjugación de homólogo de enzima; (6284:) enzima de conjugación de ubiquitina ; (6285:) ubiquitina hidrolasa C-término UCH37 [Homo sapiens]: (6286:) enzima hidrolizante de ubiquitina 1 (Homo sapiens]: (6287:) enzima hidrolizante de ubiquitina I [Homo sapiens]: (6288:) isopeptidasa ubiquitina T [Hamo sapiens]: (6289:) ubiquitina ligasa ; (6290:) ubiquitina ligasa E3A isoforma 1 [Hamo sapiens]; (6291:) ubiquitina LNX ligasa (Numb-proteina de unión 1) (Ligando de proteína insensible X 1); (6292:) ubiquilina DZIP3 proteína ligasa (Proteína 3 DAZinteractuante) (de unión a ARN de la ubiquitina ligasa de 138 kDa) (hRUL 138): (6293:) ubiquitina proteína ligasa RING2 (anillo de dedo de proteína 2) (proteína de dedo anular 1 B) (anillo 1 B) (Proteína de dedo anular BAP-1) (Proteína DinG) (Proteina huntingtina-interactuante 2-proteína de interacción 3) (HIP2-interactuar proteina 3): (6294:) ligasa de ubiquitina SIAH1 (siete en homólogo absentia 1) (Siah-1) (Siah-1a); (6295:) ligasa de ubiquitina SIAH2 (siete en homólogo absentia 2) (Siah-2) (hSiaH2); (6296:) ubiquitina proteasa de procesamiento [Homo sapiens]; (6297:) proteína ubiquilina ligasa E3A isoforma 1 [Horno sapiens]; (6298:) proteína ubiquilina ligasa E3A isoforma 2 [Hamo sapiens]: (6299:) proteina ubiquitina ligasa E3A isoforma 3 [Hamo sapiens]: (6300:) proteína ubiquitina ligasa E3B [Horno sapiens); (6301:) proteína ubiquilina ligasa E3e [Homo sapiens]; (6302:) proteína ubiquitina ligasa Praja1 (Proteína de dedo anular 70); (6303:) ubiquitina proteasa específica 1 [Horno sapiens]: (6304:) ubiquitina proteasa específica 11 [Homo sapiens]: (6305:) proteasa especifica de ubiquitina 14 isoforma a [Horno sapiens]; (6306:) proteasa específica a ubiquitina 14 isoforma b [Horno sapiens]; (6307:) proteasa específica a ubiquitina 15 {Horno sapiens]; (6308:) proteasa específica de ubiquitina 16 isoforma a [Horno sapiens); (6309:) proteasa especifica de ubiquitina 16 isofarma b [Homo sapiens): (6310:) proteasa específica de ubiquitina 2 isoforma b [Homo sapiens]; (6311 :) proteasa especifica a ubiquitina 20 [Homo sapiens]; (6312:) proteasa especifica a ubiquitina 25 [Homo sapiens]: (6313:) proteasa específica a ubiquitina 28 [Horno sapiens]: (6314:) proteasa específica a ubiquilina 29 [Homo sapiens]; (6315:) proteasa específica a ubiquitina 2b [Homo sapiens); (6316:) proteasa específica a ubiquilina 31 [Horno sapiens]; (6317:) proteasa específica a ubiquilina 33 isoforma 1 ¡Homo sapiens]: (6318:) proteasa específica a ubiquitina 33 isoforma 2 [Horno sapiens]: (6319:) proteasa especifica a ubiquitina 33 isoforma 3 [Hamo sapiens]; (6320:) proteasa específica a ubiquitina 36 [Homo sapiens]; (6321:) proteasa específica a ubiquilina 42 [Horno sapiens]; (6322:) proteasa específica a ubiquilina 48 {Horno sapiens]; (6323:) proteasa específica a ubiquilina 48 isoforma a [Homo sapiens]: (6324:) proteasa especifica a ubiquitina 51 [Hamo sapiens]; (6325:) proteasa específica a ubiquitina7[Oven sapiens]; (5688 :) sterol-C5-desaturase [Homo sapiens]; (5689 :) esteryl sulfatase precursor [Homo sapiensj; (5690 :) stomach neutralizing acid; (5691 :) Chemo stratum chemomethyl enzyme (SCCE); (5692 :) Chemotryptic enzyme stratum comeo [Homo sapiens]; (5693 :) Pre-protein stratum corneal chemotherapeutic enzyme [Homo sapiens]; (5694 :) Chemo stratum enzyme of the como stratum; (5695 :) Triptych enzyme of the stratum comeum [Homo sapiens); (5696 :) endoplasmic reticulum protein associated with stress 1 (SERP1); (5697 :) substance K receptor (SKR) (Neuroquinine a receptor) (NK-2 receptor) (NK-2R) (tachykinin receptor 2); (5698 :) Substance P-receive (SPR) (NK-1 receptor) (NK-1 R) (Tachykinin receptor 1); (5699 :) Substrate binding and catalysis by glutathione reductase :) structures derived from crystal refined substrate enzyme 2 Resolution Angstroms; (5700 :) proprotein subtilisin convertase (EC 3. Four. twenty-one. -) human counterpart; (5701 :) succinate dehydrogenase, subunit A, flavoprotein precursor [Hamo sapiens); (5702 :) succinate dehydrogenase complex, subunit B, sulfur iron (Ip) [Homo sapiens]; (5703 :) succinate dehydrogenase, subunit C isoform 1 precursor [Hamo sapiens]; (5704 :) succinate dehydrogenase complex, subunit C isoform 2 precursor [Homo sapiens]; (5705 :) succinate dehydrogenase, subunit C isoform 3 precursor Homo sapiens]; (5706 :) succinate dehydrogenase, subunit C isoform 4 precursor [Homo sapiens); (5707 :) succinate dehydrogenase, subunit precursor O [Homo sapiens); (5708 :) succinate subunit flavoprotein dehydrogenase; (5709 :) Succinate receptor 1 (Receptor coupled to G-protein 91) (P2Ypurinoceptor 1); (5710 :) succinate semidehydrogenase aldehyde, mitochondrial precursor (NAO (+) - succinic dependent semideshydrogenase aldehyde); (5711 :) succinate-CoA ligase, forming ADP, beta subunit [Homo sapiens]; (5712 :) succinyl CoA: 3- Oxoacid CoA transferase precursor; (5713 :) succinyl-CoA ligase] forming ADP] beta chain, mitochondrial precursor (succinyl-CoA synthetase, beta A chain) (SCS-beta A) (ATP-specific succinyl CoA synthetase beta subunit) ( NY-REN-39 antigen); (5714 :) succinyl-CoA: 3-keto acid-coenzyme A transferase 1, mitochondrial precursor (somatic type succinyl CoA: 3-oxo acid CoA-transferase) (Scot-S); (5715 :) succinyl -CoA: 3-keto acid-coenzyme A transferase 2, mitochondrial precursor (Testis-specific succinyl CoA: 3oxoacid CoA-transferase) (SCOT-t); (5716 :) "sucrose-isomaltase, intestinal (Contains :) Sacarase; Isomaltase) . "; (5717 :) sulfatase; (5718 :) sulfatase modifying factor 1 [Homo sapiens]; (5719 :) sulfatase modifying factor 2 isoform to precursor [Homo sapiens); (5720 :) sulfatase modifying factor 2 isoform b precursor [Homo sapiens]; (5721 :) precursor sulfatase modifier factor 2 isoform c [Hamo sapiens]; (5722 :) sulfatase modifier factor 2 isoform d precursor [Hamo sapiens]; (5723 :) sulfatase modifier factor 1 precursor ( C-alpha-formiglycine enzyme generating 1); (5724 :) precursor sulfatase modifying factor 2 (-alphaformiglycine generating enzyme C 2); (5725 :) sulfite oxidase [Hamo sapiens); (5726 :) sulfite oxidase, mitochondrial precursor ; (5727 :) sulfonylurea receptor 1 (SUR1); (5728 :) sulfolransferase 1A (aryl sulfotransferase 1) (Phenolsulfotransferase 1) (phenol sulfatation of phenol sulfotransferase 1) (P-PST 1) (deformation-resistant phenol sulfotransferase) (Ts-PST) (HASTlIHAST2) (ST1A3); (5729 :) sulfotransferase family, cytosolic, 1A, of preference phenol, member 1 isoform a (Homo sapiens); (5730 :) Sulfotransferase family, cytosolic, 1A, preferably phenal, member 1 isoform b [Homo sapiens]; (5731 :) family sulfotransferase, cytosolic, 1A, preferably phenol member, 2 [Homo sapiens]; (5732 :) Sulfotransferase family, cytosolic, 1A, phenol-preferring member, 3 [Homo sapiens); (5733 :) Sulfotransferase family, cytosolic, 1A, preferably phenal member, 4 [Homo sapiens); (5734 :) FE RASA sulfotransfamily, cytosolic, 2A, dehydroepiandrosterone prefemecia member, 1 [Hamo sapiens]; (5735 :) sulfotransferase family, cytosolic, 28, member 1 isoform a [Oven sapiens]; (5736 :) sulfotransferase family, cytosolic, 2B, member 1 isoform b [Oven sapiens]; (5737 :) SUM01 enzyme subunit of activation 1 [Homo sapiens); (5738 :) enzyme subunit SUM01 activation 1 (Homo sapiens]; (5739 :) enzyme subunit SUM01 activation 2 [Homo sapiens]; (5740 :) enzyme subunit SUM01 activation 2 [Homo sapiens); (5741 :) SUM01 enzyme subunit of activation 2 variant [Homo sapiens]; (5742 :) SUM1 activation enzyme E1 C subunit [Hamo sapiens]; (5743 :) SUM1 activation enzyme E1 N subunit [Homo sapiens); (5744 :) SUMO-1-conjugation enzyme UBC9 (SUMO-1-protein ligase) (ubiquitin-conjugation E2 1 enzyme) (ubiquitin-protein ligase 1) (ubiquitin carrier protein 1) (ubiquitin-carrying protein 9) (p18) ; (5745 :) mimetic superoxide dismutase (SOO); (5746 :) superoxide dismutase [Cu-Zn]; (5747 :) super6xide dismutase 1 (S001); (5748 :) superoxide dismutase 1, soluble [Oven sapiens); (5749 :) Variety suppressor 3-9 counterpart 1 [Homo sapiens]; (5750 :) SUR5 {Oven sapiens); (5751 :) survivin; (5752 :) related to SWIISNF, associated matrix, regulatory chromatin-dependent actin, subfamily b, member 1 isoform a [Oven sapiens]; (5753 :) Related to SWIISNF, associated matrix, of actin-dependent regulatory chromatin, subfamily b, member 1 isoform b [Homo sapiens]; (5754 :) Related SWI / SNF associated with a 4-chromatin actin-dependent regulatory matrix [Homo sapiens); (5755 :) SNF-SWI related / associated actin-dependent regulator aS chromatin distribution matrix [Homo sapiens): (5756 :) synapse I [Hamo sapiens): (5757 :) synapse I isopharma to [Homo sapiens): (5758 :) synapse 1 isoform to lb Hamo sapiens]: (5759 :) Synapsin-1 (Synapsin 1) (Brain Protein 4.1); (5760 :) synaptojanin 2 binding protein [Hamo sapiens]; (5761 :) alpha synuclein interaction protein [Hamo sapiens): (5762 :) synuclein, gamma (breast cancer specific protein 1) [Homo sapiens): (5763 :) T-cell receptor delta chain [Oven sapiens] ; (5764 :) tachykinin receptor 1 isofarma long [Homo sapiens]; (5765 :) short tachykinin receptor 1 isoform [Homo sapiens): (5766 :) TAF2 protein [Homo sapiensj: (5767 :) TAF9 RNA polymerase 11 isoform b {Homo sapiens]: (5768 :) TAF9 RNA polymerase 11 isoform c [ Homo sapiens]: (5769 :) TAF9 RNA polymerase 11, TATA binding protein box (TBP) -associated factor, 32 kOa [Homo sapiens]; (5770 :) talina 1 [Hamo sapiens): (5771 :) TANK-1 binding kinase [Homo sapiens); (5772 :) acid precursor tartrate-resistant phosphatase 5 [Homo sapiens]; (5773 :) lipo flavor receptor 1 precursor member 1 (G70 receptor coupled protein): (5774 :) lipo flavor receptor 1 precursor coupled receptor 2 member (Gprotein 71) (sweet taste receptor T1 R2); (5775 :) taste receptor type 1 member 3 precursor (sweet taste receptor T1 R3); (5776 :) type 2 sabOf receptor member 1 (T2R1) (Bmember 7 flavor receptor family) (TRB7); (5777 :) flavor receptor type 2 member 10 (T2R10) (flavor receptor family member 2) (TRB2); (5778 :) type 2 taste receptor member 13 (T2R13) (taste receptor family member 3) (TRB3); (5779 :) taste receptor type 2 member 14 (T2R14) (taste receptor family member 1) (TRb1); (5780 :) type 2 taste receptor member 16 (T2R16); (5781 :) flavor receptor type 2 member 3 (T2R3); (5782 :) flavor receptor type 2 member 38 (T2R38) (T2R61) (PTC bitter taste receptor); (5783 :) type 2 taste receptor member 39 (T2R39) (T2R57); (5784 :) flavor receptor type 2 member 4 (T2R4); (5785 :) flavor receptor type 2 member 40 (T2R40) (T2R58) (receptor coupled to Gprotein 60); (5786 :) type 2 taste receptor member 41 (T2R41) (T2R59); (5787 :) taste receptor type 2 member 42 (T2R42) (T2R55); (5788 :) flavor receptor type 2 member 43 (T2R43) (T2R52); (5789 :) flavor receptor type 2 member 44 (T2R44) (T2R53); (5790 :) flavor receptor type 2 member 45 (T2R45) (receptor coupled to G-protein 59); (5791 :) flavor receptor type 2 member 46 (T2R46) (T2R54); (5792 :) Type 2 taste receptor member 47 (T2R47); (5793 :) flavor receptor type 2 member 48 (T2R48); (5794 :) flavor receptor type 2 member 49 (T2R49) (T2R56); (5795 :) flavor receptor type 2 member 5 (T2R5); (5796 :) flavor receptor type 2 member 50 (T2R50) (T2R51); (5797 :) flavor receptor type 2 member 60 (T2R60) (T2R56); (5798 :) type 2 taste receptor member 7 (T2R7) (taste receptor family member 4) (TRB4); (5799 :) flavor receptor type 2 member 8 (T2R8) (family of flavor receptor family member 5) (TRB5); (5800 :) type 2 taste receptor member 9 (T2R9) (taste receptor family member 6) (TRB6); (5801 :) TBP associated with factor 1 isoform 1 [Hamo sapiens]; (5802 :) TBP associated with factor 1 isofonna 2 [Hamo sapiens]; (5803 :) Cd7 precursor T cell antigen (GP40) (T cell leukemia antigen) (TP41) (Leu-9); (5804 :) human receptor alpha chain (clan A21) T cells (fragment); (5805 :) Taifa cell receptor chain (MB11 a) precursor-human (fragment); (5806 :) T cell region of the C receptor alpha chain; (5807 :) Precursor CTL-L 17 T cell receptor alpha region V chain; (Precursor 5808 :) T cell of the alpha region V receptor of the HPB-ML T chain; (V chain region precursor alpha receptor PY14 5809 :) T cell; (5810 :) T cell region of the C receptor beta chain; (5811 :) T cells of the beta region V receptor of the human chain (fragment); (5812 :) CTL-L 17 T cell precursor of the V region beta chain receptor; (5813 :) V receptor region of the precursor YT35 T cell beta chain; (5814 :) T-cell gamma receptor region of the PT-gamma-media C chain; (5815 :) V-chain T cell receptor PT-gamma region precursor gamma-1f2; (5816 :) T cell receptor Vb CdR3, carrier PBL Vb 12a. sbt -human (fragment); (5817 :) T cell receptor Vb CdR3, carrier PBL Vb 12b. sbt -human (fragment); (5818 :) T cell receptor Vb CdR3, carrier PBL Vb 2. sbt -human (fragment); (5819 :) T cell receptor Vb CdR3, carrier PBL Vb 6. sbt -human (fragment); (5820 :) T cell receptor Vb CdR3, carrier PBL Vb 7. sbt -human (fragment); (5821 :) T cell receptor Vb CdR3, carrier Vb 17. sbt -human (fragment); (5822 :) T cell receptor Vb CdR3, CtR1 TCR Vb 12 CdR 3aa. sbt -human (fragment); (5823 :) T-Vb cell receptor CdR3, CtR1 TCR Vb 3aas. sbt 7CDR -human (fragment); (5824 :) T cell receptor Vb CdR3, CtR1 TCR VB8 CdR 3aas. sbt -human (fragment); (5825 :) T cell receptor Vb CdR3, CTR2 TCR VB12 CdR 3aa. sbt -human (fragment); (5826 :) T cell receptor Vb CdR3, HAMnCR Vb12b CdR 3a. sbt -human (fragment); (5827 :) T-Vb CdR3 cell receptor, HAMnCR VB14 3a. sbt CdR -human (fragment); (5828 :) T cell receptor Vb CdR3, HAM1TCR Vb5a CdR 3a. human sbt (fragment); (5829 :) T cell receptor Vb CdR3, HAMnCR Vb5b CdR 3a. sbt -human (fragment); (5830 :) T cell receptor Vb CdR3, HAM1TCR Vb5C CdR 3aa. sbt -human (fragment); (5831 :) T-Vb CdR3 cell receptor, HAM1TCR Vb5d 3a. sbt CdR -human (fragment); (5832 :) T cell receptor Vb CdR3, HAMnCR Vb6b CdR 3a. sbt -human (fragment); (5833 :) T cell receptor Vb CdR3, HAM1TCR Vb7a CdR 3a. sbt -human (fragment); (5834 :) T cell receptor Vb CdR3, HAM1TCR Vb7b CdR 3a. human sbt (fragment); (5835 :) T cell receptor Vb CdR3, HAM1TCR Vb8a 3a. sbt CdR -human (fragment); (5836 :) T cell receptor Vb CdR3, HAM1TCR Vb8b CdR 3a. sbt -human (fragment); (5837 :) T cell receptor Vb CdR3, HAM2TCR Vb 19a. sbt -human (fragment); (5838 :) T cell receptor Vb CdR3, HAM2TCR VB17 CdR 3a. sbt -human (fragment); (5839 :) T cell receiver Vb CdR3, HAM2TCR Vb19b CdR 3a. sbt -human (fragment); (5840 :) T cell receptor Vb CdR3, HAM2TCR Vb6a CdR 3a. human sbt (fragment); (5841 :) T cell receptor Vb CdR3, HAM2TCR Vb6b CdR 3a. sbt -human (fragment); (5842 :) T cell receptor Vb CdR3, HAM2TCR Vb8a CdR 3a. sbt -human (fragment); (5843 :) T cell receptor Vb CdR3, HAM2TCR Vb8c CdR 3a. sbt -human (fragment); (5844 :) T cell receptor of the zeta chain of the precursor isoform 1 [Hamo sapiens]; (5845 :) Isoform receptor zeta chain 2 T cell precursor {Hamo sapiens]; (5846 :) T cell surface Cd3 delta chain precursor glycoprotein (T3 chain delta T cell receptor); (Cd3 glycoprotein chain precursor epsilon 5847 :) T cell surface (T3 / Leu-4 antigen T cell surface of the epsilon chain); (5848 :) T cell surface Cd3 gamma chain precursor glycoprotein (T3 gamma chain T cell receptor); (5849 :) T cell surface Cd3 zeta chain precursor glycoprotein (T3 zeta chain T cell receptor) (Cd237 antigen); (5850 :) T cells, immune regulator 1 isoform a [Homo sapiens]; (5851 :) T cells, immune regulator 1 isoform b {Homo sapiensj; (5852 :) TEA domain family member 3 {Homo sapiensj; (5853 :) TEK activator receptor tyrosine kinase; (5854 :) telomerase; (5855 :) telomerase activator; (5856 :) telomerase reverse transcriptase (catalytic subunit of telomerase) (hEST2) (Protein associated with telomerase 2) (TP2); (5857 :) Telomerase reverse transcriptase isoform 1 (Homo sapiens]; (5858 :) Telomerase reverse transcriptase isoform 2 [Hamo sapiens); (5859 :) term from isoform to deoxynucleotidyltransferase 1 [Hamo sapiens]; (5860 :) term from isoform to deoxinuaeotidyltransferase 2 [Hamo sapiens); (5861 :) Testicular RCT [Hamo sapiens]; (5862 :) Testisin isoform 1 {Homo sapiens]; (5863 :) Testisin isoform 2 {Homo sapiens]; (5864 :) Testisin isoform 3 [Homo sapiens]; (5865 :) precursor testisin (eosinophils serine protease 1) (ESP-1); (5866 :) Testis-specific serine-protein kinase protein 1 (TSSK-1) (Testis-specific kinase 1) (TSK-1) (serine-protein kinase kinase 22A); (5867 :) Testis-specific protein 2 serinaltreonin kinase (TSSK-2) (testis-specific kinase 2) (TSK-2) (protein 228 serinephreonine kinase) (DiGeorge G syndrome protein); (5868 :) Testis-specific protein 3 serinaphreanine kinase (TSSK-3) (Testispecific kinase 3) (TSK-3) (protein 22C serinephreonine kinase); (5869 :) Testis-specific serine-protein kinase protein 4 (TSSK-4) (Testis-specific kinase 4) (TSK-4) (serine-protein kinase kinase 22E); (5870 :) TGF-beta receptor precursor type 111 (TGFR-3) (Beta 111 receptor growth factor transformation) (beta glycan); (5871 :) TGF-beta precursor type-1 receptor (TGF beta 1 receptor type) (TGFR-1) (TGF-beta I receptor type) (R4) (SkR4) serine phosphonin kinase receptor protein (activin similar to receptor kinase 5) (ALK-5); (5872 :) TGF-beta type -2 precursor receptor (type TGF-beta 11 receptor) (TGFR-2) (type TGF-beta receptor 11) (Transformation of growth factor beta receptor type 11) (Tbeta R- II); (5873 :) resolution of the structure of the super-monoxide monomeric dismutase reduction, NMR, 36 Structures; (5874 :) oligopeptidase thimet 1 [Homo sapiens]; (5875 :) Thioesterase 11 [Homo sapiens]; (5876 :) Thiopurine S-methyltransferase (thiopurine methyltransferase); (5877 :) S-methyltransferase thiopurine {Homo sapiens]; (5878 :) Thioredoxin [Homo sapiens]; (5879 :) thioredoxin protein that contains domain 2 (sperm-specific thioredoxin-1) (Sptrx-1); (5880 :) protein thioredoxin containing domain-6 (thioredoxin-like protein 2) (TXL-2); (5881 :) Thioredoxin peroxidase [Homo sapiens]; (5882 :) Thioredoxin reduclase (TrxR); (5883 :) Thioredoxin reductase [Homo sapiens]; (5884 :) Thioredoxin reductase 1 [Homo sapiens]; (5885 :) thioredoxin reductase 2 precursor [Homo sapiens]; (5886 :) Thioredoxin -1 (Trx-1); (5887 :) thioredoxin-dependent peroxide reduclase, mitochondrial precursor (peroxiredoxin -3) (PRX 111) (Antioxidant Protein 1) (AOP-1) (Homologous MER5 Protein) (H8C189); (5888 :) thiosulfate sulfurtransferase [Homo sapiens]; (5889 :) Three first repair exonuclease 1 (3'-5'-exonuclease TREX1) (DNase 111); (5890 :) three repair first exonuclease 1 isoform to [Hamo sapiens]; (5891 :) three repair first exonuclease 1 isoform b [Homo sapiens]; (5892 :) three repair first exonuclease 1 isoform c [Homo sapiens]; (5893 :) three repair first exonuclease 1 isoform d [Homo sapiens]; (5894 :) three repair first exonuclease 2 [Homo sapiens]; (5895 :) ~ Threonine aspartase 1 (Taspasa-1) [Contains :) Threonine aspartase subunit alpha; threonine aspartase beta subunit]. "; (5896 :) threonine synthase type 1 (bacterial) [Homo sapiens]; (5897 :) threonine synthase 1 [Homo sapiens]; (5898 :) threanine synthase 1; (5899 :) thrombin; (5900 :) receptor thrombin; (5901 :) thrombomodulin (TM) precursor (Fetomodu lina) (Cd141 antigen); (5902 :) thrombomodulin receptor; (5903 :) thrombopoietin (TPO) receptor; (5904 :) precursor thrombopoietin receptor (TPO-R ) (Myeloproliferative leukemia protein) (C-MPI) (Cd110 antigen); (5905 :) thrombospondin -1 (TSP-1); (5906 :) thromboxane (TX) Synthesis; (5907 :) thromboxane synthase 1 (platelets, cytochrome P450, fam ilia 5, subfamily A) isoform to TXS-I [Homo sapiens]; (5908 :) thromboxane synthase 1 (platelets, cytochrome P45O, fam ilia 5, subfamily A) isoform to TXS-II {Homo sapiens]; ( 5909 :) thromboxane A2 (TXA2) Receptor; (5910 :) thromboxane A2 receptor (TXA2-R) (prostanoids TP receptor); (5911 :) thymidine kinase 1, soluble Homo sapiens]; (5912 :) thyroiditis midin kinase 2 [Homo sapiens]; (5913 :) thymidine kinase 2, mitoch ondrial {Homo sapiens]; (5914 :) Thymidine kinase 2, mitochondrial precursor (Mt-TK); (5915 :) Thymidine kinase, cytosolic; (5916 :) Thymidine phosphorylase (TP); (5917 :) Thymidylate synthase (TS); (5918 :) Thymidylate synthetase {Homo sapiens]; (glycosylase 5919 :) thymine-AON [Homo sapiens]; (5920 :) thyroid hormone receptor (TR); (5921 :) alpha thyroid hormone receptor (C-erbA-alpha) (c-erbA-1) (EAR7) (EAR7); (5922 :) beta -1 thyroid hormone receptor; (5923 :) beta -2 thyroid hormone receptor; (5924 :) Thyroid hormone protein associated with receptor protein hormone associated with receptor 2 (thyroid complex 240 kDa similar component); (5925 :) Complex of thyroid hormone receptor-associated protein 3 (associated protein thyroid hormone receptor 150 component kOa) (Trap150); (5926 :) thyroid hormone protein associated with the 240 kOa component complex receptor (TraP240) (thyroid hormone associated with the protein 1 receptor) (Vitamin 03 receptor interacting protein complex component ORIP250) (drip 250) (cofactor 250 activator-recruited component kOa component ) (ARC250); (5927 :) Beta-hormone receptor thyroid (Beta TR); (5928 :) Thyroid peroxidase; (5929 :) Thyroid peroxidase [Homo sapiens]; (5930 :) Thyroid peroxidase isoform a [Homo sapiens]; (5931 :) Thyroid peroxidase isoform b [Homo sapiens]; (5932 :) Thyroid peroxidase isoform c [Homo sapiens]; (5933 :) Thyroid peroxidase isoform d [Homo sapiens]; (5934 :) Thyroid peroxidase isofarma e [Homo sapiens]; (5935 :) Thyroid peroxidase precursor (TPO); (5936 :) protein interacts with the thyroid receptor 12 (TRIP12); (5937 :) thyrotropin receptor precursor (TSH-R) (thyroid stimulating receptor hormone); (5938 :) Thyrotropin-releasing hormone receptor (HRT); (5939 :) Thyrotropin-releasing hormone degrading enzyme Homo sapiens]; (5940 :) Hormone receptor releasing thyrotropin (TRH-R) (Thyroliberine receptor); (5941 :) Tie-1 receptor tyrosine kinase; (5942 :) TIGD5 protein [Oven sapiens]; (5943 :) Lfucosidase alpha-precursor tissue (Alpha-L-fucosidase 1) (Alpha-L-fucoside fucohydrolase); (Factor 5944 :) tissue; (5945 :) precursor metalloproteinase 1 tissue inhibitor {Homo sapiens]; (5946 :) tissue inhibitor of the precursor metalloproteinase 2 [Homo sapiens]; (5947 inhibitor :) tissue of the precursor metalloproteinase 3 [Oven sapiens]; (5948 inhibitor :) tissue precursor metalloproteinase 4 [Oven sapiens]; (5949 :) non-specific tissue of the alkaline phosphatase precursor [Homo sapiens]; (5950 :) tissue plasminogen activator (tPA); (5951 :) plasminogen tissue activator (t-PA) [Homo sapiens]; (5952 :) "tissue-type plasminogen activator precursor (tPA) (tPA) (t-plasminogen activator) (alteplase) (Reteplase) [contains · plasminogen activator tissue type chain; plasminogen activator tissue type chain B ] "; (5953 :) Titina (Canectin) for the resulting MU-RMS-40 antigen. 14); (5954 :) TLL 1 protein [Hamo sapiens]; (5955 :) TLL2 protein {Homo [Homo sapiens]; (5956 :) T-lymphocyte precursor Cd80 activation antigen (87-1 Activation antigen) (CTLA-4 against B7 receptor). 1) (B7) (BB1); (5957 :) T-lymphocyte precursor Cd86 activation antigen (Activation B72 antigen) (CTLA-4 against B7 receptor). 2) (B70) (FUN-1) (BU63); (5958 :) Protein kinase originated by killer cell activated by T-lymphokines (protein kinase originated by T-LAK cell) (kinase binding PDZ) (spermatogenesis related protein kinase) (SPK) (MAPKK protein kinase) (Nori-3); (5959 :) TNF factor 2 (tumor necrosis factor protein type 2 receptor-associated receptor 3); (5960 :) TNF A6 receptor associated factor (interleukin 1 signal transduction) (Ring finger protein 85); (5961 :) TNF 6 receptor associated factor [Hamo sapiens]; (5962 :) TNF-Q of the converting enzyme [Hamo sapiens]; (5963 :) TNF-a of the precursor converting enzyme [Hamo sapiens]; (5964 :) Receiver type 1011 (TLR); (5965 :) TolI 1 precursor receptor (Tollfinterleucine -1 protein receptor) (TILO) (CD281 antigen); (5966 :) TolI 10 precursor receptor (Cd290 antigen); (5967 :) Toll 2 precursor receptor (Toll / inter1eucine 1 protein 4 receptor) (Cd282 antigen); (5968 :) TolI 3 Receiver (TlR3); (5969 :) TolI 3 precursor receptor (Cd283 antigen); (5970 :) TolI 4 Receiver (TlR4); (5971 :) TolI 4 precursor receptor (hTolI) (Cd284 antigen); (5972 :) Toll 4 precursor receptor [Hamo sapiens]; (5973 :) Precursor Toll5 receptor (Toll / inter1eucine -1 protein 3 receptor); (6 precursor 5974 :) TOII receiver; (5975 :) TolI 7 Receiver (TlR7); (7 precursor 5976 :) TOII receiver; (5977 :) TolI 8 precursor receptor (Cd288 antigen); (5978 :) TolI 9 Receiver (TlR9); (5979 :) Precursor TolI 9 receptor (Cd289 antigen); (5980 :) topoisomerase (DNA) 111 alpha [Hamo sapiens]; (5981 :) topoisomerase (DNA) 111 beta [Oven sapiens); (5982 :) topoisomerase t; (5983 :) topoisomerase 11; (5984 :) topoisomerase IV; (5985 :) protein function related to topoisomerase [Hamo sapiens); (5986 :) TP53 induced by glycolysis and regulatory apoptosis [Hamo sapiens); (5987 :) TPA :) Protein ubiquitin specific protease 17 [Hamo sapiens); (5988 :) TPA_exp :) cytosólicA5 '- (3' -} - deoxyribonucleotidase [Hamo sapiens); (5989 :) TPK1 protein [Homo sapiens]; (5990 :) Amine-associated receptor trace 1 (Amine receptor trace 1) (Tar-1); (5991 :) trace amine-associated receptor 2 (Receiver coupled to G-protein 58); (5992 :) trace associated with amine 3 receptor (G70-coupled receptor); (5993 :) trace associated amine receptor 5 (putative neurotransmitter receptor); (5994 :) trace associated with receptor amine 6 (Trace amine receptor 4) (Tar-4); (5995 :) trace associated with receptor amine 8 (Trace receptor amine 5) (TaR5) (G-protein receptor coupled 102); (5996 :) trace associated with receptor amine 9 (Tracer receptor amine 3) (Tar-3); (5997 :) TRAF6 regulated IKK activator1 beta Uev1A [Hamo sapiens); (5998 :) Trans-2-enoyl-CoA reductase, mitochondrial precursor (HsNrtlf-1) (NRBF-1); (5999 :) transacilasa [Hamo sapiens); (6000 :) transaldolase 1 [Hamo sapiens]; (6001 :) Transcription elongation factor B (SlIt), polypeptide 2 (18 kDa, elongin B) [Hamo sapiens); (6002 :) Transcription polypeptide elongation factor B 2 (RNA polymerase 11 transcription factor SI II subunit B) (p18 SIII) (Elongina B) (EloB) (Elongina 18 kDa subunit); (6003 :) transcription elongation factor SPT4 (hSPT4) (DRB sensitivity - small subunit inducing factor) (small subunit DSIF) (p14 DSIF); (6004 :) Transcription elongation factor SPT5 (hSPT5) (large subunit factor DRB sensitivity inducer) (DSIF large subunit) (DSIF p160) (Tat-cotransactivator protein 1) (Tat CT1 protein); (6005 :) transcription factor 1, liver [Oven sapiens); (6006 :) transcription factor AP-2 alpha isoform a [Hamo sapiens); (6007 :) transcription factor AP-2 alpha isoform b [Hamo sapiens]; (6008 :) AP-2 alpha transcription factor isoform e [Hamo sap iens]; (6009 :) AP-2 beta transcription factor (activation of Beta protein 2 binding promoter) [Hamo sapiens); (6010 :) AP-2 gamma transcription factor [Hamo sapiens); (6011 :) protein transcription factor CP2 1 (CP2-related transcriptional repressor 1) (CRTR-1) (transcription factor lBP-9); (6012 :) transcription factor lBP-1 b (Homo sapiens); (6013 :) transcription factor lBP-9 [Hamo sapiens); (601 4 :) transcription factor p65 (nuclear factor NF-kappa-B subunit p65); (6015 :) transcription factor such as protein 4 isoform alpha [Hamo sapiens); (6016 :) transcription factor such as protein 4 isoform beta [Hamo sapiens]; (6017 :) transcription factor such as protein 4 isoform gamma (Hamo sapiens); (6018 :) transcription initiation factor IIF alpha subunit (TFII F-alpha) (transcription initiation factor RAP74) (general transcription factor polypeptide UF 1 74 kDa subunit protein); (6019 :) TFtlD transcription initiation factor subunit 1 (TFIID transcription initiation factor 250 kDa subunit) (TAF (lt) 250) (TAFII250) (TAFII250) (TBP associated with 250 kDa factor) (P250) ( cellular acid gene 1 protein); (6020 :) NF-X1 transcriptional repressor (nuclear transcription factor, Xbox binding, 1); (6021 :) transferrina [Hamo sapiens); (6022 :) transferrin receptor (Tf-R); (6023 :) Transferrin receptor protein 1 (TfR1) (TR) (TfR) (TRFR) (Cd71 antigen) (T9) (p90); (6024 :) transferrin receptor 2 protein (TfR2); (6025 :) transforming growth factor-beta (TGF-beta); (6026 :) transforming growth factor - beta 1 (TGF-beta 1); (6027 :) transforming growth factor -beta 2 (TGF-beta 2); (6028 :) transforming growth factor alpha (TGF-alpha); (6029 :) transforming growth factor, alpha [Hamo sapiens); (6030 :) transforming growth factor, beta 1 [Homo sapiens]; (6031 :) transforming growth factor, beta II receptor isoform precursor (Hamo sapiens); (6032 :) transforming growth factor, beta 11 receptor isoform precursor b [Oven sapiens); (6033 :) transforming growth factor beta 3 (TGF-Beta 3) Receiver; (6034 :) transglutaminase (TGase); (6035 :) transglutaminase 1 [Hamo sapiens); (6036 :) transglutaminase 2 isoform a [Oven sapiens); (6037 :) transglutaminase 2 isoform b [Hamo sapiens): (6038 :) transglutaminase 3 precursor [Oven sapiens): (6039 :) Enzyme K transglutaminase; (6040 :) transient potential receptor cationic channel subfamily member M 2 (transient potential long channel receptor 2) (lTrpC2) (lTrpC2) (transient potential channel 7 receptor) (TrpC7) (which respond to the estrogen associated element gene 1 of protein); (6041 :) transketolase (TK); (6042 :) transketolase 1 Hamo sapiens]; (6043 :) NAT1 repressor translation Hamo sapiens); (6044 :) transmembrane 4 member of super family 15 [Hamo sapiens); (Proteinase 6045 :) Aspic transmembrane Asp 1 (Homo sapiens); (6046 :) Asp 2 aspartic transmembrane proteinase [Hamo sapiens): (6047 :) precursor NMB transmembrane glycoprotein (Transmembrane glycoprotein HGFIN); (6048 :) transmembrane protease, serine 11 D (Oven sapiens); (6049 :) "transmembrane protease, 11 D serine precursor (respiratory trypsin protease) [Contains :) transmembrane protease, 11 Dnon-catalytic serine chain: transmembrane protease, 11 serine O catalytic chain). ~; (6050 :) transmembrane protease, serine 13 (serine protease mosaic) (serine protease mosaic membrane type); (6051 :) transmembrane protease, serine 13 [Homo sapiens); (6052 :) ~ transmembrane protease, serine 9 (Polyserase-1) (Polyserase-I) (Polyserine Protease 1) [Contains :) Serasa-1, Serasa-2; Serasa-3). ~; (6053 :) trehalasa [Hamo sapiens); (6054 :) Protein precursor type Trem 1 transcript (TL T-1) (activation receptor expressed in myeloid protein cells 1); (6055 :) Trem 2 type protein precursor transcription (TLT-2) (activation receptor expressed in myeloid protein 2 cells); (6056 :) TRIAo3 protein isoform a [Homo sapiens); (6057 :) TRIAo3 isoform a of protein b [Hamo sapiens); (6058 :) "alpha trifunctional enzyme subunit, mitochondrial precursor (TP-alpha) (78 koa gastrin-binding protein) [Includes :) long-chain enoylo-CoA hydratase; long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase)"; (6059 :) beta enzyme trifunctional subunit, mitochondrial precursor (TP-beta) Induces :) 3cetoacyl-CoA thiolase (acetyl transferase-CoAcilium) (Beta-kethothiolase); (6060 :) Activation receptor expressed in precursor myeloid cells 1 (TREM-1) (activation receptor expressed in monocytes 1); (6061 :) Activation receptor expressed in the cell myeloid 2 precursor (activation receptor expressed in monocytes 2) (TREM-2); (6062 :) Activation of receptor expressed in myeloid-l cells (TREM-l) of the receptor; (6063 :) trimethyl1isine dioxygenase, mitochondrial precursor (Epsilon-trimethyl1isine 2-oxoglutarate dioxygenase) (TML-alpha-ketoglutarate dioxygenase) (TML hydroxylase) (TMLdioxygenase) (TMLo); (6064 :) trimethylillin hydroxylase, epsilon [Homo sapiens); (6065 :) triosaphosphate isomerase (TIM) (triosaphosphate isomerase); (6066 :) triosaphosphate isomerase 1 [Homo sapiens); (6067 :) tripeptid ilo peptidase 11 [Homo sapiens); (Peptidase 6068 :) tripeptidyl 11; (6069 :) tripeptidyl peptidase 2 (tripeptidyl peptidase 11) (TPP-II) (tripeptidyl aminopeptidase); (6070 :) tripeptidyl peptidase I precursor [Homo sapiens); (6071 :) 5-methylaminomethyl-2-thiouridylate methyltransferase 1 tRNA [Homo sapiens); (6072 :) tRNA isopentenyl transferase [Homo sapiens); (6073 :) tRNA isopentenyltransferase 1 Homo sapiens); (6074 :) isopentenyltransferase tRNA, mitochondrial precursor (Isopentenyl diphosphate: tRNA isopentenyltransferase) (IPPlransferase) (IPTase) (IPPT) (hGR01); (6075 :) tRNA nucleotidyl transferase, CCA-addition, isoform lAl [Oven sapiens); (6076 :) tRNA nucleotidyl transferase, CCA-addition, isoform lA2 [Homo sapiensJ; (6077 :) tRNA-guanine transglycosylase [Homo sapiens]; (6078 :) RNA tnucleotidyltransferase [Homo sapiens]; (6079 :) tRNA-nucleotidyltransferase 1, mitochondrial precursor (mitochondrial tRNA nucleotidyl transferase, CCA-addition) (mt tRNA adenylyltransferase) (mt tRNA CCA-pyrophosphorylase) (mt tRNA-diphosphorylase) (mt CCA-addition); (6080 :) truncated mercaptopiruvato variant sulfurtransferase [Homo sapiens]; (6081 :) Trypanosoma cruzi tripanotiona reductase; (6082 :) trypsin; (6083 :) Tryptase; (6084 :) beta tryptase; (6085 :) precursor delta triptase (Delta triptase) (mast cell mMCP-7) (triptase-3) (HmMCP-3 triptase 111); (60B6 :) Tryptophan Hydroxylase 1 Hamo sapiens [; (6087 :) Tryptophanyl-tRNA synthetase isoform a {Homo sapiens]; (6088 :) Tryptophanyl-tRNA synthetase isoform b {Homo sapiens]; (6089 :) TTLL3 protein [Homo sapiens]; (6090 :) Type T calcium channel (CaV3. 1 d) Blocker; (6091 :) tubulina; (6092 :) tubulin polymerase; (6093 :) tubulin tyrosine ligase [Hamo sapiens]; (6094 :) Tumor necrosis ligand inducing receptor apoptosis (1 (TRAIL-Rl); (6095 :) Tumor Necrosis ligand inducing apoptosis Receptor 2 (TRAIL-R2); (6096 :) Tumor necrosis factor (TNF) release; (6097 :) Tumor Necrosis Factor Alpha [Homo sapiensJ; (6098 :) "Tumor Necrosis Factor Ligand Member of Supertamily 11 (Nuclear Factor Activating Receptor Kappa B Ligand) (RANKL) (TNF-related Activated Cytokine) (TRANCE) (osteoprotegerin ligand) (OPGL) (osteoclast differentiation factor) (ODF) (Cd254 antigen) [Contains :) tumor necrosis factor member of ligand 11 superfamily, membrane form; ligand tumor member necrosis of superfamily factor 11, soluble form] "; (6099 :) Tumor necrosis ligand tumor superfamily, member 11 isoform 1 {Homo sapiensJ; (6100 :) Tumor necrosis factor ligand superfamily, member 11 isoform 2 (Homo sapiens]; (6101 :) Tumor Necrosis Factor Receptor 1 (TNFR1); (6102 :) precursor necrosis factor receptor tumor 1 [Homo sapiens [; (6103 :) Precursor tumor member of the necrosis factor receptor superfamily lOA (death receptor 4) (related to TNF inducer of apoptosis receptor 1 ligand) (TRAIL 1 receptor) (TRAIL-Rl) (Cd261 antigen) ; (6104 :) member of the precursor tumor necrosis factor 10B receptor superfamily (death receptor 5) (related to TNF inducer of ligand receptor 2 apoptosis) (TRAIL 2 receptor) (TRAIL-R2) (Cd262 antigen); (6105 :) tumor necrosis factor receptor superfamily precursor member 10C (oecoy 1 receptor) (ocRl) (oecoy TRAIL receptor without death domain) (related to TNF inducer of ligand apoptosis receptor 3) (TRAIL 3 receptor) ( TRAIL-R3) (TRAIL receptor without an intracellular domain) (lymph inhibitor TRAIL ocitos) (Antagonist receptor decoy (Cd263 TRAIUApo-2L antigen »; (6106 :) Precursor member 10D member superfamily necrosis factor receptor tumor (decoy receptor 2) (DcR2) (TNF 4-related apoptosis inducing receptor ligand) (TRAIL 4 receptor) (TRAIL-R4) (TRAIL receptor with domain of truncated death) (CD264 antigen); (6107 :) Tumor member precursor superfamily member llA necrosis factor (NF-KB activator receptor) (osteoclast receptor differentiation factor) (ODFR) (Cd265 antigen); (6108 :) Tumor member of the precursor b necrosis factor receptor 11 (osteoprotegerin) (osteodastogenesis inhibiting factor); (6109 :) TumO (receptor of the precursor member 12A super-family necrosis factor (early-response early fibroblastic-inducible growth factor 14) (FGF-inducible 14) (adjustment receptor) (Adjustment R) (CD266 antigen); (6110 :) Tumor necrosis factor member of the 13B receptor superfamily (activated transmembrane and CAML interactor) (Cd267 antigen); (6111 :) Tumor member of the necrosis factor superfamily member 13C (receptor B activation cells of the factor) (BAFF receptor) (BAFF-R) (BLyS receptor 3) (Cd268 antigen); (6112 :) precursor member 14 member superfamily necrosis factor receptor tumor (herpes virus mediator of entry A) (tumor necrosis factor receptor type 2) (TR2); (6113 :) Tumor member of the precursor necrosis factor receptor superfamily 16 (receptor of the lowest affinity nerve growth factor) (NGF receptor) (gp80-LNGFR) (ICo p75 ) (low affinity receptor neurotrophin p75) ( CD271 antigen); (6114 :) Tumor member of the necrosis factor receptor superfamily 17 (Cell maturation protein 8) (Cd269 antigen); (6115 :) Tumor member of the precursor necrosis factor receptor 18 superfamily (TNFR-related protein-induced glucocortiooid) (activation-inducible TNFR receptor family); (6116 :) Necrosis factor receptor tumor of the precursor superfamily member 19 (Toxicity and JNK inducer) (commercial); (6117 :) Tumor receptor member of the precursor necrosis factor superfamily 1 9L (receptor expressed in lymphoid tissues); (6118 :) "precursor member of the tumor necrosis factor receptor 1A (p60) (TNF-R1) (TNF-RI) (TNFR-I) (p55) (antigen Cd120a) [contains: tumor necrosis factor member of the 1A receptor superfamily, membrane form; tumOfal-binding protein 1 (T8PI) necrosis factor]. "; (6119 :)" tumor necrosis factor receptor member of the superfamily 1 8 precursor factor (Tumor necrosis receptor 2) (TNF-R2) (Tumor necrosis factor receptor type 11) (p75) (p80 of the TNF receptor -a) (antigen Cd120b) (etanercept) [Cootiene :) tumor necrosis factor receptor superfamily member 1b, membrane form; tumor necrosis factor -2 binding protein (TBPII) (T8P-2)]. "; (6120 :) Tumor member of the precursOf necrosis factor receptor super-family 21 (death receptor related to TNFR-6) (death receptor 6); (6121 :) Tumor member of the factor-receptor super-family precursor necrosis (protein WSL-1) (apoptosis-mediated receptor DR3) (apoptosis-mediated receptor TRAMP) (death domain of receptor 3) (WSLprotein) (Apoptosis inducer of AIR receptor) (Apo-3) (receptor lymphocyte-associated death) (lard); (6122 :) TumOf member of the necrosis 27 factOf receptor superfamily (ectcx: lisplasin-A2 X-linked receptor) (EDA-A2 receptor); (6123 :) TumOf receptor of the precursor member 3 superfamily necrosis factor (Iinfotoxin-beta receptor) (2-Tumor receptor related protein necrosis factor) (C tumor receptor necrosis factor); (6124 :) TumOf receptor superfamily is of the member necrosis factor 4 precursor (OX40L receptor) (ACT35 antigen) (TAX g active lycoprotein transcriptionally vada 1 receptor) (Cd134 antigen); (6125 :) FACT receptor receptor tumor (from precursor member 5 member super-family necrosis (Cd40L receptor) (8 Cd40 cell surface antigen) (CDw40) (8P50); (6126 :) Member tumor of the necrosis factor receptor superfamily 6 precursor (FASLG receptor) (FAS surface antigen mediated apoptosis) (Apo-l antigen) (Cd95 antigen); (6127 :) Tumor receptor of the precursor member 68 superfamily necrosis factor (decoy receptor for Fas ligand) ( decoy receptor 3) (DcR3) (M68); (6128 :) Precursor member 7 member superfamily necrosis factor receptor tumor (Cd27L receptor) (Cd27 T cell activation antigen) (T14); (6129 :) Factor receptor tumor of precursor limb 8 member super-family necrosis (Cd30L receptor) (Activation of lymphocyte Cd30 antigen) (KI-1 antigen); (6130 :) Tumor of the precursor member 9 member super-family necrosis factor (4188 ligand receptor) (T-4 cell antigen) 1 BB counterpart) (TILA cell antigen) (antigen or Cd 137) (CDw137); (6131 :) tumor necrosis factor receptor superfamily precursor EDAR member (anhydrotic ecloclisplasin receptor 1) (ectodisplasin-A receptor) (EDA-A1 receptor) (ectodermal dysplasia receptor) (homolog); (Receptor superfamily is of the necrosis factor 6132 :) tumor, member 6 isoform 1 precursor [Hamo sapiens]; (6133 :) Tumor necrosis factor receptor super family, member 6 isoform 2 precursor [Hamo sapiens]; (6134 :) TumOfal necrosis factor receptor super-family, member 6 isoform 3 precursor [Homo sapiens]; (6135 :) Tumor necrosis factor receptor superfamily, member 6 isoform 4 precursor [Homo sapiens]; (6136 :) Tumor necrosis factor receptor super family, member 6 isoform 5 precursor [Hamo sapiens]; (6137 :) Tumor necrosis factor receptor super family, member 6 isoform 6 precursor [Homo sapiens]; (6138 :) Tumor necrosis factor receptor super family, member 6 isoform to 7 precursor [Homo sapiens]; (6139 :) Tumor necrosis factor receptor super family, member 8 isoform 1 precursor [Homo sapiens]; (6140 :) Tumor necrosis factor receptor superfamily, member 8 isoform 2 {Oven sapiens]; (6141 :) tumor necrosis faclor, protein-induced alpha 8 isoform a [Oven sapiens]; (6142 :) tumOfal necrosis factor, protein-induced alpha 8 isoform b [Hamo sapiens]; (61 43 :) tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) Synthesis; (6144 :) tumOfal-alpha necrosis factor of the converting enzyme (TACE); (6145 :) protein p53 tumor {Hamo sapiens); (6146 :) Tumor stroma and activated DLM macrophage protein 1 {Oven sapiens]; (6147 :) TumOf susceptibility gene pretein 101; (6148 :) "Hydroquinone oxidase tumor (tNOX) associated (cilosolic ovarian carcinoma 1 antigen) (APK1 antigen) {Includes :) Hydroquinone [NADH] oxidase; thiol disulfide oxidoreductase protein]"; (6149 :) survival tumor cell phosphatase-1 (TCSP-1); (6150 :) TX protease precursor [Hamo sapiens]; (6151 :) TY protease [Hamo sapiens]; (6152 :) Type 11 inositol-3,4-bisphosphate 4-phosphatase (Inositol polyphosphate type 4-phosphatase 11); (6153 :) Angiotensin 11 type 1 receptor (AT1) (AT1AR) (ATl BR); (6154 :) Type 2 of the angiotensin 11 receptor (AT2); (6155 :) tyrosinase; (6156 :) tyrosinase precursor (Mooophenol monooxygenase) (AB tumor rejection antigen) (SK29-AB) (LB24-AB); (6157 :) precursOf ¡resinase [Oven sapiens]; (6158 :) tyrosine 3ftriptophan 5-monooxygenase activation protein, theta polypeptide [Homo sapiens]; (6159 :) tyrosine 3-Tryptophan 5-monooxygenase activation protein, zeta polypeptide {Hamo sapiens); (6160 :) Tyrosine 3-monooxygenase (thrasine 3-hydroxylase) (TH); (6161 :) tyrosine hydroxylase isoform a [Homo sapiens); (6162 :) Tyrosine hydroxylase isoform b [Hamo sapiens]; (6163 :) Tyrosine hydroxylase isoform c [Oven sapiens]; (6164 :) tyrosine kinase; (6165 :) Protein 6 tyrosine kinase (breast tumor kinase) (BRK protein tyrosine kinase); (6166 :) precursor Tie-1 protein kinase receptor tyrosine; (6167 :) TYR03 tyrosine precursor protein kinase receptor (RSE tyrosine protein kinase) (SKY protein tyrosine kinase) (OTK protein tyrosine kinase) (BYK tyrosine protein kinase); (6168 :) UFO precursor protein receptor tyrosine kinase (AXL oncogene); (RYK 6169 kinase precursor :) tyrosine-protein; (6170 :) tyrosine-receptor protein transmembrane kinase precursor ROR1 (neurotrophic tyrosine kinase, related receptor 1); (6171 :) tyrosine-receptor protein transmembrane kinase precursor ROR2 (neurotrophic tyrosine kinase, related receptor 2); (6172 :) precursor protein 7 tyrosine kinase (colon carcinoma kinase 4) (CCK-4); (6173 :) non-receptor tyrosine-protein phosphatase 11 (protein-tyrosine phosphatase 2C) (PTP-2C) (PTP-1 D) (SH-PTP3) (SH-PTP2) (SHP-2) (ShP2); (6174 :) Tyrosyl-DNA of phosphodiesterase 1 (Tyr-DNA 1 phosphodiesterase); (6175 :) tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 [Homo sapiens]; (6176 :) Tyrosyl protein sulfotransferase 1 [Homo sapiens]; (6177 :) tyrosyl protein sulfotransferase-1 [Homo sapiens]; (6178 :) Tyrosyl protein sulfotransferase -2 [Homo sapiens]; (6179 :) "tyrosyl protein sulfotransferase -2; TPST-2 [Homo sapiens] _ ~; (6180 :) tyrosyl-tRNA synthetase [Homo sapiens]; (6181 :) UBA2 [Homo sapiens]; (6182 :) Uba3 [ Homo sapiens]; (6183 :) UBC13fUEV-interacting ring finger protein [Homo sapiens]; (6184 :) Ubc6p counterpart (Homo sapiens]; (6185 :) UbcH5B; (6186 :) Ubch5c; (6187 :) UbcM2 [Homo sapiens]; (6188 :) UBE1C Homo sapiens]; (6189 :) UBE1L protein [Homo sapiens]; (6190 :) UBE1l2 protein [Homo sapiens]; (6191 :) UBE21 [Homo sapiens]; (6192 :) UBE2B [Homo sapiens]; (6193 :) UBE2C [Homo sapiens]; (6194 :) UBE2D3 [Homo sapiens]; (6195 :) UBE2G1 protein [Homo sapiens]; (6196 :) UBE2H protein [Homo sapiens]; (6197: ) UBE21 protein [Homo sapiens]; (6198 :) UBE2L3 [Homo sapiens]; (6199 :) UBE2L6 Homo sapiens]; (6200 :) UBE20 protein [Homo sapiens]; (6201 :) UBE20 [Homo sapiens]; ( 6202 :) UBE201 protein Homo sapiens]; (6203 :) UBE202 protein [Homo sapiens]: (6204 :) UBE2R2 [Homo sapiens]; (6205 :) UBE2S protein [Hamo sapiens]; (6206: ) UBE2Vl protein [Homo sapiens]; (6207 :) UBE2V2 [Homo sapiens]; (6208 :) UBE2W protein [Homo sapiens]; (6209 :) UBE2Z protein Homo sapiens]; (6210 :) ubenimex (bestatin) B enzyme (EC3. Four. eleven. -) aminopeptidase sensitive to (fragments) human; (6211 :) ubiquinol-cytochrome-c reductase (EC 1_10_2_2) dtochrome b-human mitochondrion; (6212 :) ubiquitin activating enzyme [Homo sapiens]; (6213 :) E1 ubiquitin activating enzyme [Homo sapiens]; (6214 :) ubiquitin 2 associated protein Homo sapiens]; (6215 :) precursor b ubiquitin Homo sapiens]; (6216 :) ubiquitin carboxyl esterase terminal L 1 (ubiquitin thiolesterase) [Homo sapiens]; (6217 :) ubiquitin esterase carboxyl-terminal L3 {Homo sapiens]; (6218 :) Carboxy-terminall ubiquitin hydrolase (ubiquitin thioesterase 1) (specific ubiquitin protease processing 1) (deubiquitinating enzyme1) (Hubp); (6219 :) carboxy-terminal ubiquitin hydrolase 10 (ubiquitin thioesterase 10) (processing ubiquitin specific protease 10) (deubiquitinating enzyme 10); (6220 :) Carboxy-terminal ubiquitin hydrolase 11 (ubiquitin thioesterase 11) (ubiquitin-specific protease processing 11) (deubiquitinating enzyme 11); (6221 :) carboxy-terminal ubiquitin hydrolase 12 (ubiquitin thioesterase 12) (ubiquitin-specific protease processing 12) (deubiquitinating enzyme 12) (ubiquitin 1 hydrolyzing enzyme); (6222 :) ubiquitin hydrolase carboxyl term 13 (ubiquitin thioesterase 13) (ubiquitin-specific protease processing 13) (enzyme deubiquitinanle 13) (isopeptidase T-3) (ISOT-3); (6223 :) carboxyl-terminal ubiquitin hydrolase 14 (ubiquitin thioesterase 14) (processing ubiquitin specific protease 14) (deubiquitinating enzyme 14); (6224 :) carboxyl-terminal hydrolase ubiquitin 15 (ubiquitin thioesterase 15) (processing ubiquitin specific protease 15) (deubiquitinating enzyme 15) (Unph-2) (UnpH4); (6225 :) carboxy-terminal ubiquitin hydrolase 16 (ubiquitin thioesterase 16) (processing ubiquitin specific protease 16) (deubiquitinating enzyme 16) (processing ubiquitin protease UBP-M); (6226 :) ubiquitin hydrolase carboxyl protein term 17 (Ubiquitintioesterase 17) (ubiquitin-specific protease processing 17) (deubiquitinating enzyme 17); (6227 :) carboxyl-terminal ubiquitin hydrolase19 (ubiquitin thioesterase 19) (processing ubiquitin specific protease 19) (deubiquitinating enzyme 19) (Protein containing the zinc finger domain MYND 9); (6228 :) carboxyl-terminal ubiquitin hydrolase 2 (ubiquitin thioesterase 2) (processing specific for ubiquitin protease 2) (deubiquitinating enzyme 2) (prolease 41 kDa specific ubiquitin); (6229 :) carboxy-terminal ubiquitin hydrolase 20 (ubiquitin thioesterase 20) (processing ubiquitin specific protease 20) (Deubiquitinating enzyme20); (6230 :) carboxy-terminal ubiquitin hydrolase 21 (ubiquitin thioesterase 21) (processing ubiquitin specific protease 21) (Deubiquitinase enzyme 21) (specific NEDD8 protease); (6231 :) carboxyl-terminal ubiquitin hydrolase 22 (ubiquitin thioesterase 22) (processing ubiquitin specific protease 22) (Deubiquitinant enzyme22); (6232 :) ubiquitin protease hydrolase carboxyl-terminal 24 (ubiquitin thioesterase 24) (ubiquitin-specific processing 24) (enzyme deubiquitinant 24); (6233 :) ubiquitin hydrolase carboxyl-Ierminal 25 (ubiquitin thioesterase 25) (ubiquitin-specific protease processing 25) (Deubiquitinase enzyme25) (USP on chromosome 21); (6234 :) carboxyl-terminal ubiquitin hydrolase 26 (ubiquitin thioesterase 26) (processing ubiquitin specific protease 26) (deubiquitinating enzyme 26); (6235 :) carboxyl-terminal ubiquitin hydrolase 28 (ubiquitin thioesterase 28) (processing ubiquitin specific protease 28) (Deubiquitinant enzyme28); (6236 :) carboxyl-terminal ubiquitin hydrolase 29 (ubiquitin thioesterase 29) (processing specific for ubiquitin protease 29) (Deubiquitinating enzyme29); (6237 :) carboxy-terminal ubiquitin hydrolase 3 (ubiquitin thioesterase 3) (processing ubiquitin-specific prolease 3) (deubiquitinating enzyme 3); (6238 :) carboxy-terminal ubiquitin hydrolase 30 (ubiquitin thioesterase 30) (processing ubiquitin specific protease 30) (deubiquitinating enzyme 30); (6239 :) carboxy-terminal ubiquitin hydrolase 31 (ubiquitin thioesterase 31) (processing ubiquitin specific protease 31) (deubiquitinating enzyme 31); (6240 :) carboxy-terminal ubiquitin hydrolase 32 (ubiquitin thioesterase 32) (processing ubiquitin specific protease 32) (deubiquitinase enzyme 32) (NY-REN-60 antigen); (6241 :) carboxy-tenninal ubiquitin hydrolase 33 (ubiquitin thioesterase 33) (processing ubiquitin specific protease 33) (deubiquitinating enzyme 33) (VHL-interacting deubiquitinating enzyme 1); (6242 :) carboxy-terminal ubiquitin hydrolase 34 (ubiquitin thioesterase 34) (processing ubiquitin specific protease 34) (deubiquitinating enzyme 34); (6243 :) carboxy-terminal ubiquitin hydrolase 35 (ubiquitin thioesterase 35) (processing ubiquitin specific protease 35) (deubiquitinating enzyme 35); (6244 :) carboxy-terminal ubiquitin hydrolase 36 (ubiquitin thioesterase 36) (processing ubiquitin specific protease 36) (deubiquitinating enzyme 36); (6245 :) carboxy-terminal ubiquitin hydrolase 37 (ubiquitin thioesterase 37) (processing ubiquitin specific protease 37) (enzyme deubiquitinanle 37); (6246 :) ubiquitin hydrolase carboxyl-Ierminal 38 (ubiquitin thioesterase 38) (specific ubiquitin protease 38) (deubiquitinating enzyme 38) (HP43. 8KD); (6247 :) carboxyl-terminal ubiquitin hydrolase 4 (ubiquitin thioesterase 4) (processing ubiquitin specific protease 4) (deubiquitinating enzyme 4) (ubiquitous nuclear protein homologue); (6248 :) ubiquilin hydrolase carboxy-Iminermin 40 (ubiquillin protease liosterase 40) (specific ubiquitin protease processing 40) (deubiquitinating enzyme 40); (6249 :) carboxyl-terminal ubiquitin hydrolase 42 (ubiquitin thioesterase 42) (processing ubiquitin specific protease 42) (deubiquitinizing enzyme 42): (6250 :) carboxyl-terminal ubiquitin hydrolase 43 (ubiquitin liosterase 43) (ubiquitin specific protease processing 43) (deubiquilinant enzyme 43); (6251 :) carboxy-terminal ubiquitin hydrolase 44 (ubiquitin thioesterase 44) (processing ubiquitin specific protease 44) (deubiquitinating enzyme 44); (6252 :) carboxy-terminal ubiquillin hydrolase 46 (ubiquilin thioesterase 46) (specific processing protease ubiquitin 46) (deubiquitinizing enzyme 46): (6253 :) ubiquitin hydrolase carboxy-terminal 47 (ubiquitin thioesterase 47) (ubiquitin specific protease from processing 47) (deubiquitinating enzyme 47); (6254 :) carboxy-terminal ubiquillin hydrolase 48 (ubiquillin thioesterase 48) (specific processing protease ubiquitin 48) (deubiquitinizing enzyme 48): (6255 :) ubiquitin hydrolase carboxy-terminal 49 (ubiquitin thioesterase 49) (ubiquitin specific protease from processing 49) (deubiquilinant enzyme 49); (6256 :) carboxy-terminal ubiquillin hydrolase 5 (ubiquilin liosterase 5) (processing ubiquitin specific protease 5) (deubiquitinase enzyme 5) (isopeptidase T): (6257 :) ubiquitin hydroxyase carboxy-terminal 51 (ubiquilin thioesterase 51) (protease ubiquitin-specific processing 51) (deubiquitinating enzyme 51); (6258 :) carboxyl-terminal 6-ubiquitin hydrolase (ubiquitin lioesterase 6) (process ubiquitin-specific protease 6) (deubiquilinant enzyme 6) (Proto-oncogen TRE-2): (6259 :) ubiquitin-carboxy-terminal 7-ubiquitin 7) (processing ubiquitin-specific protease 7) (enzyme 7 deubiquitinant) (herpes virus associated with the ubiquilin-specific protease); (6260 :) carboxy-terminal ubiquitin hydrolase 8 (Ubiquitin thioesterase protease 8) (specific processing ubiquillin 8) (deubiquitinating enzyme8) (hUBPy); (6261 :) ubiquitin carboxyl term of BAP1 hydrolase «Brain protein BRCA1-associated Protein 1) 6): (6262 :) ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase CYLD isoform 1 [Homo sapiens]; (6263 :) Carboxy-terminal ubiquitin hydrolase CYLD isoform 2 [Homo sapiens]; (6264 :) Carboxy-terminal ubiquitin hydrolase isozyme L1 (UCH-L1) (ubiquillin thioesterase L1) (cytoplasmic protein neuron 9.5) (PGP9.5) (PGP9.5); (6265 :) carboxy-terminal ubiquitin hydrolase isoenzyme L3 (UCH-L3) (ubiquitin thioesterase L3); (6266 :) carboxyl-terminal ubiquitin hydrolase isoenzyme L5 (UCH-L5) (ubiquitin thioesterase L5) (Ubiquitin C-term hydrolase UCH37): (6267 :) carrier protein ubiquitin [Homo sapiens]; (6268 :) ubiquilin E2 carrier-human protein; (6269 :) ubiquitin carrier protein; (6270 :) ubiquitin conjugation enzyme -human (fragment); (6271 :) ubiquitin conjugation enzyme {Homo sapiens]: (6272 :) ubiquitin conjugation enzyme 12 [Homo sapiens]; (6273 :) ubiquitin conjugation enzyme 6 {Homo sapiens]: (6274 :) ubiquitin conjugation enzyme 7 protein interaction 5 isoform to variant (Homo sapiens]: (6275 :) ubiquitin conjugation enzyme 7 protein interaction 5 isoform b variant [Oven sapiens]; (6276 :) ubiquilin conjugation enzyme 9 [Oven sapiens]; (6277 :) ubiquilin conjugation enzyme 9; (6278 :) ubiquitin conjugation enzyme E2 [Homo sapiens]; (6279 :) ubiquitin conjugation enzyme E2, J2 isoform 1 [Homo sapiens]: (6280 :) ubiquitin conjugation enzyme E2, J2 isoform 2 [Homo sapiens]; (6281 :) ubiquitin conjugation enzyme E2, J2 isoform 3 [Oven sapiens]; (6282 :) conjugation of ubiquitin enzyme G2 [Oven sapiens]; (6283 :) ubiquitin of conjugation of enzyme homologue; (6284 :) conjugation enzyme of ubiquitin; (6285 :) ubiquitin hydrolase C-term UCH37 [Homo sapiens]: (6286 :) ubiquitin 1 hydrolyzing enzyme (Homo sapiens]: (6287: ) ubiquitin I hydrolyzing enzyme [Homo sapiens]: (6288 :) ubiquitin T isopeptidase [Hamo sapiens]: (6289 :) ubiquitin ligase; (6290 :) ubiquitin ligase E3A isoform 1 [Hamo sapiens]; (6291 :) LNX ligase ubiquitin (Numb-binding protein 1) (Insensitive protein ligand X 1); (6292 :) ubiquillin DZIP3 protein ligase (Protein 3 DAZinteractuante) (RNA binding of ubiquitin ligase 138 kDa) (hRUL 138): (6293 :) ubiquitin protein ligase RING2 (protein finger ring 2) (protein ring ring finger 1 B) (ring 1 B) (Ring finger protein BAP-1) (DinG protein) (Huntingtin-interacting protein 2-interaction protein 3) (HIP2-interact protein 3): (6294 :) ubiquitin ligase SIAH1 (seven in homologue absentia 1) (Siah-1) (Siah-1a); (6295 :) ubiquitin ligase SIAH2 (seven in homologue absentia 2) (Siah-2) (hSiaH2); (6296 :) ubiquitin protease processing [Homo sapiens]; (6297 :) protein ubiquillin ligase E3A isoform 1 [Oven sapiens]; (6298 :) protein ubiquillin ligase E3A isoform 2 [Hamo sapiens]: (6299 :) protein ubiquitin ligase E3A isoform 3 [Hamo sapiens]: (6300 :) protein ubiquitin ligase E3B [Oven sapiens); (6301 :) protein ubiquillin ligase E3e [Homo sapiens]; (6302 :) Praja1 ubiquitin ligase protein (Ring finger protein 70); (6303 :) ubiquitin specific protease 1 [Oven sapiens]: (6304 :) ubiquitin specific protease 11 [Homo sapiens]: (6305 :) ubiquitin specific protease 14 isoform to [Oven sapiens]; (6306 :) ubiquitin-specific protease 14 isoform b [Oven sapiens]; (6307 :) ubiquitin-specific protease 15 {Oven sapiens]; (6308 :) ubiquitin 16 specific protease isoform a [Oven sapiens); (6309 :) ubiquitin specific protease 16 isofarma b [Homo sapiens): (6310 :) ubiquitin specific protease 2 isoform b [Homo sapiens]; (6311 :) ubiquitin-specific protease 20 [Homo sapiens]; (6312 :) ubiquitin-specific protease 25 [Homo sapiens]: (6313 :) ubiquitin-specific protease 28 [Oven sapiens]: (6314 :) ubiquilin-specific protease 29 [Homo sapiens]; (6315 :) ubiquitin-specific 2b protease [Homo sapiens); (6316 :) ubiquilin specific protease 31 [Oven sapiens]; (6317 :) ubiquilin specific protease 33 isoform 1 Homo sapiens]: (6318 :) ubiquitin specific protease 33 isoform 2 [Oven sapiens]: (6319 :) ubiquitin specific protease 33 isoform 3 [Hamo sapiens]; (6320 :) ubiquitin specific protease 36 [Homo sapiens]; (6321 :) ubiquilin specific protease 42 [Oven sapiens]; (6322 :) ubiquilin-specific protease 48 {Oven sapiens]; (6323 :) ubiquilin specific protease 48 isoform a [Homo sapiens]: (6324 :) ubiquitin specific protease 51 [Hamo sapiens]; (6325 :) ubiquitin-specific protease7
(virus de herpes asociado) [Homo sapiens); (6326:) proteasa específica a ubiquitina8 ¡Homo sapiens); (6327:) proteasa específica de ubiquitina 9, isoforma 3 ligada al cromosoma X (Homo sapiens); (6328:) proteasa específica de ubiquitina 9, isoforma 4 ligada al cromosoma X {Homo sapiensJ; (6329:) proteasa específica de ubiquitina 9, Y-enlazado {Homo sapiens]; (6330:) proteasa específica a ubiquilina, prolo-oncogen isoforma a [Homo sapiens); (6331 :) proleasa especifica a ubiquilina, proto-oncogen isoforma b [Homo sapiens); (6332:) proteina de tioeslerasa de ubiquitina OTUB1 (Otubaina-1) (dominio OTU que conliene proleína de unión de ubiquilina aldehído 1) (proleasa específica de procesamienlo de ubiquilina OTUB1) (enzima deubiquilinante OTUB1); (6333:) ubiquitina tioesterasa OTUB2 proteína (otubaina-2) (dominio OTU que contiene proteína de unión de aldehído de ubiquilina 2) (proteasa específica de procesamienlo de ubiquilina OTUB2) (enzima deubiquitinante OTUB2); (6334:) ubiquilina ; (6335:) enzima activadora de proteína de ubiquitina E1 (A1S9); (6336:) enzima aclivadora de ubiquitina E1 (A1S9T y BN75 complementación sensible a temperatura) {Homo sapiens]; (6337:) enzima aclivadora de ubiquilina E1 (Homo sapiens]; (6338:) enzima activadora de ubiquilina E1 de proteína que contiene el dominio 1 (enzima activadora UFM1) (enzima activadora de ubiquitina 5) (ThiFP1); (6339:) enzima aclivadora de ubiquitina E1 de homólogo (08); (6340:) enzima activadora de ubiquitina E1C (Uba3 homólogo, levadura) [Homo sapiens); (6341:) enzima activadora de ubiquitina E1 C isoforma 1 [Homo sapiens]; (6342:) enzima aclivadora de ubiquitina E1 C isoforma 2 [Homo sapiens]; (6343:) enzima activadora de ubiquitina E1 C isoforma 3 [Homo sapiens); (6344:) enzima activadora de ubiquitina E1 -dominio que contiene 1 [Homo sapiens); (6345:) enzima aclivadora de ubiquitina E1-<1ominio que contiene isoforma 1A1 [Homo sapiens]; (6346:) enzima activadora de ubiquilina E1-dominio que conliene 1 isoforma 2 [Homo sapiens]; (6347:) enzima activadora de ubiquitina E1 [Homo sapiens); (6348:) enzima activadora de ubiquitina E1 tipo 2 [Homo sapiens]; (6349:) enzima aclivadora de ubiquitina proteína relacionada con E1 ; (6350:) factor de ubiquitina E4A [Homo sapiens]; (6351:) enzima de conjugación de ubiquilina ¡Homo sapiens); (6352:) enzima de conjugación de ubiquitina BIR-dominio APOLLON [Homo sapiens); (6353:) enzima de conjugación de ubiquitina [Homo sapiens); (6354:) enzima de conjugación de ubiquitina 1 isoforma a [Homo sapiens); (6355:) enzima de conjugación de ubiquilina 16 [Homo sapiens]; (6356:) enzima de conjugación de ubiquilina 7 proteína interactuante 4 (Proteína 4 UbcM4-interacluante) (Proteína de dedo anular 144); (6357:) enzima de conjugación de ubiquitina 9 (UBC9); (6358:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 [Homo sapiens]; (6359:) enzima de conjugación de ubiquilina E2 A (ubiquitina proteína ligasa A) (Proteína portadora de ubiquitina A) (HR6A) (hHR6A); (6360:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 B (proteína de ubiquilina ligasa B) (proteína portadora por ubiquilina B) (HR6B) (hHR6B) (E2-17 kOa); (6361:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 C (ubiquilina proteína ligasa C) (proteína portadora de ubiquitina e) (UbcH10); (6362:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 01 (ubiquitina proteína ligasa 01) (proteína portadora de ubiquitina 01) (UbcH5) (enzima de conjugación de ubiquitina E2-17 kOa 1) (E2 (17) KB 1); (6363:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 02 (ubiquitina de proteína ligasa 02) (proteína portadora por ubiquitina 02) (enzima de conjugación de ubiquitina E2-17kOa 2) (E2 (17) KB 2); (6364:) enzima de conjugación de ubiquilina E2 02 variante de transcripción 1 [Homo sapiens]; (6365:) enzima de conjugación de ubiquilina E2 D3 (ubiquilina de proleína ligasa D3) (proteína portadora por ubiquilina 03) (enzima de conjugación de ubiquitina E2-17kOa 3) (E2 (17) KB 3); (6366:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 E1 (ubiquitina de proteina ligasa E1) (proteína portadora por ubiquitina E 1) (UbcH6); (6367 :) enzima de conjugación de ubiquilina E2 E2 (Iigasa de ubiquilina-proteína E2) (proteína portadora por ubiquilina E2) (UbcH8); (6368:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 E3 (Iigasa de ubiquitina-proteína E3) (proteína portadora por ubiquitina E3) (enzima de conjugación de ubiquitina E2-23kDa) (UbcH9) (UbcM2); (6369:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 G1 (Iigasa de ubiquitina-proteina G1 ) (proteina portadora por ubiquitina G1) (E217K) (UBC7); (6370:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 G2 (ligasa de ubiquitina-proteina G2) (proteina portadora por ubiquilina G2); (6371:) enzima de conjugación de ubiquilina E2 H (Iigasa de ubiquilina-proteína H) (proteína portadora por ubiquitina H) (UbcH2) (E2-20K); (6372:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 J1 (enzima 1) (NCUBE1 enzima de conjugación de ubiquilina no canónica) (enzima de conjugación de ubiquilina de levadura UBC6 homólogo E) (HSUBC6e); (6373:) Enzima de conjugación de ubiquitina E2 J2 (Enzima de conjugación de ubiquiiina no canónica 2) (NCUBE2); (6374:) enzima de conjugación de ubiquiiina E2 Kua-UEV isoforma 1 [Homo sapiens); (6375:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 Kua-UEV isofOfma 2 [Homo sapiens); (6376:) enzima de conjugación de ubiquilina E2 L3 (Iigasa de ubiquilina-proteína L3) (proteína portadora por ubiquitina L3) (UbcH7) (E2-F1 ) (L-UBC); (6377:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 L6 (ligasa de ubiquitina-proteina L6) (proteína portadora por ubiquilina L6) (UbcH8) (proteína de gen B inducida por ácido relinoico) (RIG-B); (6378:) enzima de conjugación de ubiquilina E2 N (ligasa de ubiquitina-proteína N) (Proteína portadora de ubiquitina N) (UBC13) (enzima de conjugación de ubiquitina); (6379 :) enzima de conjugación de ubiquitina E2 01 (ligasa de ubiquitina-proleína 01) (proteína portadora por ubiquilina 01) (Proteína NICE-5); (6380:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 02 (Iigasa de ubiquilina-proteína Q2) (proteína portadora por ubiquilina 02); (6381:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 S (Iigasa de ubiquitina-proteina S) (proteina portadora por ubiquitina S) (enzima de conjugación de ubiquitina E2-24kDa) (S2-EPF5); (6382 :) enzima de conjugación de ubiquitina E2 T (Iigasa de ubiquitina-proteina T) (Proteina portadora de ubiquitina T); (6383:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 U (Iigasa de ubiquitina-proteína U) (Proteína portadora de ubiquitina U); (6384:) proteína conjugadora de ubiquilina E2 UBCh-ben [Hamo sapiens]; (6385:) enzima de conjugación de ubiquitina variante E2 1 (UEV-1) (CROC-1) (variante de la enzima conjugadora de ubiquitina Kua) (TRAF6 reguladas IKKactivador1 beta Uev1A); (6386:) enzima conjugadora de ubiquilina E2 variante 1 (Homo sapiens); (6387:) enzima de conjugación de ubiquilina variante E2 1 isoforma a [Homo sapiens]; (6388:) enzima de conjugación de ubiquilina E2 variante 1 isoforma c [Homo sapiens); (6389:) enzima de conjugación de ubiquilina E2 variante 1 isoforma d [Homo sapiens); (6390:) enzima de conjugación de ubiquitina variante E2 2 (MMS2) (factor asociado a(associated herpes virus) [Homo sapiens); (6326 :) ubiquitin-specific protease8 Homo sapiens); (6327 :) ubiquitin 9 specific protease, X chromosome-linked isoform 3 (Homo sapiens); (6328 :) ubiquitin 9 specific protease, isoform 4 linked to the X chromosome {Homo sapiensJ; (6329 :) ubiquitin 9 specific protease, Y-linked {Homo sapiens]; (6330 :) ubiquilin-specific protease, prolo-oncogen isoform a [Homo sapiens); (6331 :) ubiquillin-specific prolease, proto-oncogen isoform b [Homo sapiens); (6332 :) ubiquitin thioeslerase protein OTUB1 (Otubaina-1) (OTU domain that contains ubiquilin aldehyde 1 binding prolein) (specific ubiquilin processin prolease OTUB1) (OTUB1 deubiquilant enzyme); (6333 :) ubiquitin thioesterase OTUB2 protein (otubain-2) (OTU domain containing ubiquilin aldehyde binding protein 2) (ubiquilin-specific processing protease of ubiquilin OTUB2) (OTUB2 deubiquitinating enzyme); (6334 :) ubiquilin; (6335 :) ubiquitin E1 protein activating enzyme (A1S9); (6336 :) E1 ubiquitin activating enzyme (A1S9T and BN75 temperature sensitive complementation) {Homo sapiens]; (6337 :) E1 ubiquillin activating enzyme (Homo sapiens]; (6338 :) protein E1 ubiquilin activating enzyme containing domain 1 (UFM1 activating enzyme) (ubiquitin 5 activating enzyme) (ThiFP1); (6339 :) homologous ubiquitin E1 activating enzyme (08); (6340 :) E1C ubiquitin activating enzyme (homologous Uba3, yeast) [Homo sapiens); (6341 :) E1 C ubiquitin activating enzyme isoform 1 [Homo sapiens]; (6342 :) E1 C ubiquitin activating enzyme isoform 2 [Homo sapiens]; (6343 :) E1 C ubiquitin activating enzyme isoform 3 [Homo sapiens); (6344 :) E1 ubiquitin activating enzyme - domain containing 1 [Homo sapiens); (6345 :) Ubiquitin activating enzyme E1- <1 domain containing 1A1 isoform [Homo sapiens]; (6346 :) E1-domain ubiquillin activating enzyme that contains 1 isoform 2 [Homo sapiens]; (6347 :) ubiquitin activating enzyme E1 [Homo sapiens); (6348 :) E1 ubiquitin activating enzyme type 2 [Homo sapiens]; (6349 :) E1-related protein ubiquitin-activating enzyme; (6350 :) E4A ubiquitin factor [Homo sapiens]; (6351 :) ubiquillin conjugation enzyme Homo sapiens); (6352 :) BIR ubiquitin conjugation enzyme-APOLLON domain [Homo sapiens); (6353 :) ubiquitin conjugation enzyme [Homo sapiens); (6354 :) ubiquitin 1 isoform conjugation enzyme a [Homo sapiens); (6355 :) ubiquilin conjugation enzyme 16 [Homo sapiens]; (6356 :) ubiquillin 7 conjugate enzyme interacting protein 4 (UbcM4-interacting protein 4) (Ring finger protein 144); (6357 :) ubiquitin 9 conjugation enzyme (UBC9); (6358 :) E2 ubiquitin conjugation enzyme [Homo sapiens]; (6359 :) E2A ubiquillin conjugation enzyme (ubiquitin protein ligase A) (ubiquitin A carrier protein) (HR6A) (hHR6A); (6360 :) conjugation enzyme for ubiquitin E2 B (ubiquillin ligase B protein) (carrier protein for ubiquilin B) (HR6B) (hHR6B) (E2-17 kOa); (6361 :) conjugation enzyme of ubiquitin E2 C (ubiquillin protein ligase C) (carrier protein of ubiquitin e) (UbcH10); (6362 :) ubiquitin conjugation enzyme E2 01 (ubiquitin protein ligase 01) (ubiquitin carrier protein 01) (UbcH5) (ubiquitin conjugation enzyme E2-17 kOa 1) (E2 (17) KB 1); (6363 :) E2 ubiquitin conjugation enzyme 02 (ligase protein ubiquitin 02) (ubiquitin 02 carrier protein) (E2-17kOa 2 ubiquitin conjugation enzyme) (E2 (17) KB 2); (6364 :) E2 ubiquillin conjugation enzyme 02 transcription variant 1 [Homo sapiens]; (6365 :) E2 D3 ubiquillin conjugation enzyme (D3 prolein ligase ubiquillin) (ubiquilin 03 carrier protein) (E2-17kOa 3 ubiquitin conjugation enzyme) (E2 (17) KB 3); (6366 :) E2 E1 ubiquitin conjugation enzyme (E1 protein ligase ubiquitin) (E1 ubiquitin carrier protein) (UbcH6); (6367 :) E2 E2 ubiquillin conjugation enzyme (E2 ubiquillin-protein Iigase) (E2 ubiquillin carrier protein) (UbcH8); (6368 :) E2 E3 ubiquitin conjugation enzyme (E3 ubiquitin-protein Iigase) (E3 ubiquitin carrier protein) (E2-23kDa ubiquitin conjugation enzyme) (UbcH9) (UbcM2); (6369 :) E2 G1 ubiquitin conjugation enzyme (G1 ubiquitin-protein Iigase) (G1 ubiquitin carrier protein) (E217K) (UBC7); (6370 :) E2 G2 ubiquitin conjugation enzyme (G2 ubiquitin-protein ligase) (G2 ubiquillin carrier protein); (6371 :) E2 H ubiquillin conjugation enzyme (Ubiquilin I-protein H) (ubiquitin H carrier protein) (UbcH2) (E2-20K); (6372 :) E2 J1 ubiquitin conjugation enzyme (enzyme 1) (NCUBE1 non-canonical ubiquillin conjugation enzyme) (UBC6 homologous yeast ubiquilin conjugation enzyme E) (HSUBC6e); (6373 :) E2 J2 ubiquitin conjugation enzyme (Non-canonical ubiquiiin 2 conjugation enzyme) (NCUBE2); (6374 :) ubiquiiin conjugation enzyme E2 Kua-UEV isoform 1 [Homo sapiens); (6375 :) E2 ubiquitin conjugation enzyme Kua-UEV isofOfma 2 [Homo sapiens); (6376 :) E2 L3 ubiquillin conjugation enzyme (L3 ubiquillin protein Iigase) (L3 ubiquitin carrier protein) (UbcH7) (E2-F1) (L-UBC); (6377 :) E2 L6 ubiquitin conjugation enzyme (L6 ubiquitin-protein ligase) (ubiquilin L6 carrier protein) (UbcH8) (Relinoic acid-induced gene B protein) (RIG-B); (6378 :) E2 N ubiquillin conjugation enzyme (ubiquitin-N protein ligase) (U-ubiquitin-carrying protein) (UBC13) (ubiquitin conjugation enzyme); (6379 :) E2 01 ubiquitin conjugation enzyme (ubiquitin-prolein 01 ligase) (ubiquilin 01 carrier protein) (NICE-5 protein); (6380 :) ubiquitin conjugation enzyme E2 02 (ubiquilin iguase-protein Q2) (carrier protein by ubiquilin 02); (6381 :) E2 S ubiquitin conjugation enzyme (S ubiquitin-protein Iigase) (ubiquitin S carrier protein) (E2-24kDa ubiquitin conjugation enzyme) (S2-EPF5); (6382 :) E2 T ubiquitin conjugation enzyme (T-ubiquitin-protein Iigase) (T-ubiquitin-carrying protein); (6383 :) E2 U ubiquitin conjugation enzyme (U-ubiquitin protein U protein) (U-ubiquitin-carrying protein); (6384 :) U2 ubiquilin conjugate protein UBCh-ben [Hamo sapiens]; (6385 :) ubiquitin conjugation enzyme variant E2 1 (UEV-1) (CROC-1) (variant of the ubiquitin conjugate enzyme Kua) (TRAF6 regulated IKKactivator1 beta Uev1A); (6386 :) E2 ubiquillin conjugate enzyme variant 1 (Homo sapiens); (6387 :) ubiquillin conjugation enzyme variant E2 1 isoform a [Homo sapiens]; (6388 :) ubiquilin conjugation enzyme E2 variant 1 isoform c [Homo sapiens); (6389 :) ubiquilin conjugation enzyme E2 variant 1 isoform d [Homo sapiens); (6390 :) variant ubiquitin conjugation enzyme E2 2 (MMS2) (factor associated with
diferenciación de enterocito EDAF-1) (factor promotor de diferenciación de enterocitos) (EDPF-1) (proteína inducible de Vitamina D3) (DDVit 1): (6391:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 variante 2 [Homo sapiens]: (6392:) enzima de conjugación de ubiquitina E2, Jl (UBC6 homólogo, levadura) [Homo sapiens]; (6393:) enzima de conjugación de ubiquitina E2, Jl [Homo sapiens]; (6394:) enzima de conjugación de ubiquitina variante E2, J1 [Homo sapiens]; (6395:) enzima de conjugación de ubiquitina E2, J2 (homólogo UBC6, levadura) [Hamo sapiens]: (6396:) enzima de conjugación de ubiquitina E2-17kDa [Homo sapiens]; (6397:) enzima de conjugación de ubiquitina E2-25 kDa (Iigasa de ubiquitina-proteína) (Proteína portadora de Ubiquitina) (E2 (25K» (proteína interactuante de Huntingtina 2) (HIP-2); (6398:) enzima de conjugación de ubiquitina E2-32 kDa complementando (Iigasa de proteína de ubiquitina) (Proteína portadora de ubiquitina) (E2-Cdc34): (6399:) enzima de conjugación de ubiquitina E2A (RAD6 homólogo) [Homo sapiens]: (6400:) enzima de conjugación de ubiquitina E2A isoforma 1 [Homo sapiens]; (6401:) enzima de conjugación de ubiquitina E2A isoforma 1 variante [Homo sapiens]: (6402:) enzima de conjugación de ubiquitina E2A isoforma 2 [Homo sapiens]; (6403:) enzima de conjugación de ubiquitina E2A isoforma 3 [Homo sapiens]: (6404:) enzima de conjugación de ubiquitina E2B (RAD6 homólogo) [Homo sapiens]: (6405:) enzima de conjugación de ubiquitina E2B [Homo sapiens]: (6406:) enzima de conjugación de ubiquitina E2C [Homo sapiens]: (6407:) enzima de conjugación de ubiquitina E2C isoforma 1 [Homo sapiens]: (6408:) enzima de conjugación de ubiquitina E2C isoforma 2 [Hamo sapiens]: (6409:) enzima de conjugación de ubiquitina isoforma E2C 3 [Homo sapiens]; (6410:) enzima de conjugación de ubiquitina isoforma E2C 4 [Homo sapiens]; (6411:) enzima de conjugación de ubiquitina isoforma E2C 5 [Homo sapiens]: (6412:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D 1 (UBC4f5 homólogo, la levadura) [Homo sapiens]; (6413:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D 1 [Hamo sapiens]; (6414:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D2 (UBC4f5 homólogo, la levadura) [Homo sapiens]; (6415:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D2 isoforma 1 [Homo sapiens]: (6416:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D2 isoforma 2 [Homo sapiens]: (6417:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D 3 (UBC4f5 homólogo, la levadura) [Horno sapiens]; (6418:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D 3 [Homo sapiens]: (6419:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D 3 isoforma 1 [Homo sapiens]: (6420:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D 3 isoforma 2 (Homo sapiens]: (6421:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D 3 isoforma 3 [Homo sapiens]; (6422:) enzima de conjugación de ubiquitina E2D 4 (putativo) [Homo sapiens]: (6423:) enzima de conjugación de ubiquitina E2E 1 (UBC4f5 homólogo, levadura) [Hamo sapiens]: (6424:) enzima de conjugación de ubiquitina E2E isoforma lA1 [Homo sapiens]: (6425:) enzima de conjugación de ubiquitina E2E isoforma lA2 [Homo sapiens]: (6426:) enzima de conjutación de ubiquitina E2E 2 (UBC4/5 homólogo, la levadura) (Homo sapiens]: (6427:) enzima de conjugación de ubiquitina E2E 3 (UBC4f5 homólogo, la levadura) (Homo sapiens]; (6428 :) enzima de conjugación de ubiquitina E2E 3 ¡Hamo sapiens]: (6429:) enzima de conjugación de ubiquitina E2F (putativo) [Homo sapiens]: (6430:) enzima de conjugación de ubiquitina E2G 1 (UBC7 homólogo, C. elegans) [Hamo sapiens]; (6431:) enzima de conjugación de ubiquitina E2G 1 (UBC7 homólogo, la levadura) (Homo sapiens]; (6432:) enzima de conjugación de ubiquitina E2G 1 [Homo sapiens]; (6433:) enzima de conjugación de ubiquitina E2G 2 (UBC7 homólogo, la levadura) [Hamo sapiens]; (6434:) enzima de conjugación de ubiquitina E2G 2 isoforma 1 [Homo sapiens]: (6435:) enzima de conjugación de ubiquitina E2G 2 isoforma 2 [Homo sapiens]; (6436:) enzima de conjugación de ubiquitina E2H (UBC8 homólogo, levadura) {Homo sapiens]; (6437:) enzima de conjugación de ubiquitina E2H isoforma 1 [Homo sapiens]: (6438:) enzima de conjugación de ubiquitina E2H isoforma 2 [Homo sapiens]: (6439:) enzima de 2{1 ~ 8ft ación de ubiquitina E21 (UBC9 homólogo, la levadura) [Homo sapiens]: (6440:) enzima de conjugación ubiquitina E2t [Hamo sapiens]; (6441:) enzima de conjugación de ubiquitina variante E21 [Homo sapiens]; (6442:) enzima de conjugación de ubiquitina E2L 3 [Homo sapiens]: (6443:) enzima de conjugación de ubiquitina E2L 3 isoforma 1 [Homo sapiens]: (6444:) enzima de conjugación de ubiquitina E2L 3 isofarma 2 [Hamo sapiens]: (6445:) enzima de conjugación de ubiquitina E2L 6 [Homo sapiens): (6446:) enzima de conjugación de ubiquitina E2L 6 isoforma 1 {Homo sapiens]: (6447:) enzima de conjugación de ubiquitina E2L 6 isoforma 2 [Homo sapiens]: (6448:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 isoforma a [Hamo sapiens]: (6449:) enzima de conjugación de ubiquitina E2 isoforma b {Hamo sapiens]; (6450 :) enzima de conjugación de ubiquitina E2M (Ubc12 homólogo, !!iD '!iD 'EC iD m t!Homo sapiens]: (6451:) enzima de conjugación de ubiquitina E2M [Hamo sapiens]: (6452:) conjugación de ubiquitina E2N (UBC13 homólogo, la levadura) [Homo sapiens]: (6453:) enzima de conjugación de ubiquitina E2N [Homo sapiens]; (6454:) enzima de conjugación de ubiquitina E2N [Homo sapiens]; (6455:) enzima de conjugación de ubiquitina E20 {Homo sapiens]: (6456:) enzima de conjugación de ubiquitina E2Q (putativo) [Homo sapiens]; (6457:) enzima de conjugación de ubiquitina E2Q (putatito) 2 [Homo sapiens]: (6458:) enzima de conjugación de ubiquitina E2Q [Homo sapiens]: (6459:) proteína conjugadora de ubiquilina E2R2 [Homo sapiens]: (E2S 6460:) enzima de conjugación de ubiquitina [Homo sapiens]: (6461:) enzima de conjugación de ubiquitina E2T (putativo) [Homo sapiens]: (6462:) enzima de conjugación de ubiquitina E2U (putativo) [Homo sapiens]: (6463:) enzima de conjugación de ubiquitina E2W (putativo) [Hamo sapiens]: (6464:) enzima de conjugación de ubiquitina E'2W ES (putativo) isoforma 1 [Hamo sapiens]: (6465:) enzima de conjugación de ubiquitina E2W (putativo) isoforma 2 [Horno sapiens]: (6466:) enzima de conjugación de ubiquitina E'2W (putativo) isoforma 3 [Homo sapiens]: (6467:) enzima de conjugación de ubiquitina E2Z (putativo) [Homo sapiens]: (6468:) enzima de conjugación de ubiquitina HBUCEl (Homo sapiens]: (6469:) enzima de conjugación de ubiquilina isolog [Homo sapiens]: (6470:) enzima de conjugación de ubiquilina RIG-B [Homo sapiens]: (6471:) enzima de conjugación de ubiquitina UBC3B [Homo sapiens]: (6472:) enzima de conjugación de ubiquitina UbcH2 (Homo sapiens]: (6473:) enzima de conjugación de ubiquitina UbcH6 [Homo sapiens]: (6474:) enzima de coojugación de ubiquilina UbcH7 [Homo sapiens): (6475:) enzima de conjugación de ubiquilina UbcM2 [Homo sapiens]: (6476:) ubiquilina variante de la enzima de conjugación Kua [Homo sapiens]: (6477:) enzima de conjugación de ubiquitina, UBC9 [Hamo sapiens]; (6478 :) enzima de conjugación de ubiquitina: (6479:) enzimaEDAF-1 enterocyte differentiation (enterocyte differentiation promoting factor) (EDPF-1) (Vitamin D3 inducible protein) (DDVit 1): (6391 :) E2 ubiquitin conjugation enzyme variant 2 [Homo sapiens]: ( 6392 :) conjugation enzyme of ubiquitin E2, Jl (UBC6 homologue, yeast) [Homo sapiens]; (6393 :) E2 ubiquitin conjugation enzyme, Jl [Homo sapiens]; (6394 :) ubiquitin conjugation enzyme variant E2, J1 [Homo sapiens]; (6395 :) ubiquitin conjugation enzyme E2, J2 (UBC6 homologue, yeast) [Hamo sapiens]: (6396 :) ubiquitin conjugation enzyme E2-17kDa [Homo sapiens]; (6397 :) ubiquitin conjugation enzyme E2-25 kDa (ubiquitin-protein iguase) (Ubiquitin-carrying protein) (E2 (25K »(Huntingtin 2 interacting protein) (HIP-2); (6398 :) enzyme conjugation of ubiquitin E2-32 kDa complementing (ubiquitin protein Iigase) (ubiquitin carrier protein) (E2-Cdc34): (6399 :) conjugation enzyme of ubiquitin E2A (homologous RAD6) [Homo sapiens]: (6400 :) ubiquitin conjugation enzyme E2A isoform 1 [Homo sapiens]; (6401 :) ubiquitin conjugation enzyme E2A isoform 1 variant [Homo sapiens]: (6402 :) ubiquitin conjugation enzyme E2A isoform 2 [Homo sapiens]; (6403 :) E2A ubiquitin conjugation enzyme isoform 3 [Homo sapiens]: (6404 :) E2B ubiquitin conjugation enzyme (homologous RAD6) [Homo sapiens]: (6405 :) E2B ubiquitin conjugation enzyme [Homo sapiens]: ( 6406 :) E2C ubiquitin conjugation enzyme [Homo sapiens]: (6407 :) E2C iso ubiquitin conjugation enzyme iso form 1 [Homo sapiens]: (6408 :) E2C isoform 2 ubiquitin conjugation enzyme [Hamo sapiens]: (6409 :) E2C 3 isoform ubiquitin conjugation enzyme [Homo sapiens]; (6410 :) isoform E2C 4 ubiquitin conjugation enzyme [Homo sapiens]; (6411 :) isoform E2C 5 isoform conjugation enzyme [Homo sapiens]: (6412 :) E2D 1 ubiquitin conjugation enzyme (homologous UBC4f5, yeast) [Homo sapiens]; (6413 :) E2D 1 ubiquitin conjugation enzyme [Hamo sapiens]; (6414 :) E2D2 ubiquitin conjugation enzyme (UBC4f5 homolog, yeast) [Homo sapiens]; (6415 :) ubiquitin conjugation enzyme E2D2 isoform 1 [Homo sapiens]: (6416 :) ubiquitin conjugation enzyme E2D2 isoform 2 [Homo sapiens]: (6417 :) ubiquitin conjugation enzyme E2D 3 (UBC4f5 homologue, yeast) [Oven sapiens]; (6418 :) ubiquitin conjugation enzyme E2D 3 [Homo sapiens]: (6419 :) ubiquitin conjugation enzyme E2D 3 isoform 1 [Homo sapiens]: (6420 :) ubiquitin conjugation enzyme E2D 3 isoform 2 (Homo sapiens ]: (6421 :) E2D 3 ubiquitin conjugation enzyme 3 isoform [Homo sapiens]; (6422 :) E2D 4 ubiquitin conjugation enzyme (putative) [Homo sapiens]: (6423 :) E2E 1 ubiquitin conjugation enzyme (UBC4f5 homologue, yeast) [Hamo sapiens]: (6424 :) ubiquitin conjugation enzyme E2E isoform lA1 [Homo sapiens]: (6425 :) ubiquitin conjugation enzyme E2E isoform lA2 [Homo sapiens]: (6426 :) enzyme of conjugation of ubiquitin E2E 2 (UBC4 / 5 homologue, yeast) (Homo sapiens]: (6427 :) conjugation enzyme of ubiquitin E2E 3 (UBC4f5 homologue, yeast) (Homo sapiens]; (6428 :) conjugation enzyme of ubiquitin E2E 3 Hamo sapiens]: (6429 :) E2F ubiquitin conjugation enzyme (putative) [Homo sapiens]: (6430 :) conjugac enzyme ubiquitin ion E2G 1 (UBC7 homolog, C. elegans) [Hamo sapiens]; (6431 :) E2G 1 ubiquitin conjugation enzyme (UBC7 homologue, yeast) (Homo sapiens]; (6432 :) E2G 1 ubiquitin conjugation enzyme [Homo sapiens]; (6433 :) E2G 2 ubiquitin conjugation enzyme (UBC7 homologue, yeast) [Hamo sapiens]; (6434 :) ubiquitin conjugation enzyme E2G 2 isoform 1 [Homo sapiens]: (6435 :) ubiquitin conjugation enzyme E2G 2 isoform 2 [Homo sapiens]; (6436 :) E2H ubiquitin conjugation enzyme (UBC8 homologue, yeast) {Homo sapiens]; (6437 :) E2H ubiquitin conjugation enzyme isoform 1 [Homo sapiens]: (6438 :) E2H ubiquitin conjugation enzyme isoform 2 [Homo sapiens]: (6439 :) enzyme of 2 {1 ~ 8ft ation of ubiquitin E21 (UBC9 homologue, yeast) [Homo sapiens]: (6440 :) conjugation enzyme ubiquitin E2t [Hamo sapiens]; (6441 :) enzyme of ubiquitin conjugation variant E21 [Homo sapiens]; (6442 :) ubiquitin conjugation enzyme E2L 3 [Homo sapiens]: (6443 :) ubi conjugation enzyme chitin E2L 3 isoform 1 [Homo sapiens]: (6444 :) ubiquitin conjugation enzyme E2L 3 isofarma 2 [Hamo sapiens]: (6445 :) ubiquitin conjugation enzyme E2L 6 [Homo sapiens): (6446 :) conjugation of ubiquitin E2L 6 isoform 1 {Homo sapiens]: (6447 :) conjugation enzyme of ubiquitin E2L 6 isoform 2 [Homo sapiens]: (6448 :) conjugation enzyme of ubiquitin E2 isoform to [Hamo sapiens]: (6449: ) conjugation enzyme of ubiquitin E2 isoform b {Hamo sapiens]; (6450 :) E2M ubiquitin conjugation enzyme (Ubc12 homologue, !! iD '! ID' EC iD mt! Homo sapiens]: (6451 :) E2M ubiquitin conjugation enzyme [Hamo sapiens]: (6452 :) conjugation of ubiquitin E2N (UBC13 homologue, yeast) [Homo sapiens]: (6453 :) conjugation enzyme of ubiquitin E2N [Homo sapiens]; (6454 :) conjugation enzyme of ubiquitin E2N [Homo sapiens]; (6455 :) enzyme E20 ubiquitin conjugation {Homo sapiens]: (6456 :) E2Q ubiquitin conjugation enzyme (putative) [Homo sapiens]; (6457 :) E2Q ubiquitin conjugation enzyme (putatito) 2 [Homo sapiens]: (6458 :) E2Q ubiquitin conjugation enzyme [Homo sapiens]: (6459 :) E2R2 ubiquilin conjugate protein [Homo sapiens]: (E2S 6460 :) ubiquitin conjugation enzyme [Homo sapiens]: (6461 :) E2T ubiquitin conjugation enzyme (putative) [Homo sapiens]: (6462 :) E2U ubiquitin conjugation enzyme (putative) [Homo sapiens]: (6463 :) E2W ubiquitin conjugation enzyme (putative) [Hamo sapiens]: (6464 :) ubiquitin conjugation enzyme E'2W ES (putative) isoform 1 [Hamo sapiens]: (6465 :) ubiquitin conjugation enzyme E2W (putative) isoform 2 [Oven sapiens] : (6466 :) E'2W ubiquitin conjugation enzyme (putative) isoform 3 [Homo sapiens]: (6467 :) E2Z ubiquitin conjugation enzyme (putative) [Homo sapiens]: (6468 :) ubiquitin conjugation enzyme HBUCEl (Homo sapiens]: (6469 :) ubiquillin isolog conjugation enzyme [Homo sapiens]: (6470 :) RIG-B ubiquillin conjugation enzyme [Homo sapiens]: (6471 :) UBC3B ubiquitin conjugation enzyme [Homo sapiens]: (6472 :) Ubiquitin conjugation enzyme UbcH2 (Homo sapiens]: (6473 :) Ubiquitin conjugation enzyme UbcH6 [Homo sapiens]: (6474 :) Ubiquilin ubiquillin enzyme conjugation [Homo sapiens): (6475 :) ubiquilin conjugation enzyme UbcM2 [Homo sapiens]: (6476 :) ubiquillin variant of the conjugation enzyme Kua [Homo sapiens]: (6477 :) enzyme of ubiquitin conjugation, UBC9 [Hamo sapiens]; (6478 :) ubiquitin conjugation enzyme: (6479 :) enzyme
de conjugación de ubiquitina E2 [Hamo sapiens[; (6480:) enzima de conjugación modificadora de ubiquitina 1 [Horno sapiens]; (6481 :) 1-enzima aclivadora de ubiquitina E1A (enzima de aclivación SUMO-1 subunidad 1); (6482:) enzima de activación de ubiquitina 1 E18 (enzima subunidad 2) (resistencia antraciclina asociada ARX SUMO-1-activación); (PHD y dominios de dedo anular proteína 2) (Np95f1C8P90 proteína de dedo anular) (Np95 proteina de dedo anular) (6483:) proteína que contiene el dominio de dedo anular y PHD de tipo ubiquitina 2 (proteína de dominios de dedo anular y PHD que contiene ubiquitina 2) (Proteína de dedo de zinc nuclear Np97) (proteína de dedo anular 107); (6484 :) ~enzima activadOfa de proteína de tipo ubiquitina; enzima de activación de sentrina [Homo sapiens].~; (6485:) proteína de ubiquitina E3 ligasa Topors (SUM01-proteina E3 ligasa Topors) (topoisomerasa I-proteína de unión de dedo anular) (Topoisomerasal vinculante argininafserina proteína rica) (p53 Proteína de unión tumoral supresora 3) (p53-proteína de unión 3) (p53BP3): (6486:) ligasa de ubiquitinaproteína BRE1A (BRE1A) (hBRE1) (proteína de dedo anular 20); (6487:) ligasa de ubiquitina-proteína BRE1B (BRE1B) (Proteína de dedo anular 40) (95 kDa proteína asociada a retinoblastoma) (R8P95); (6488:) ligasa de ubiquilina-proteína E1 homólogo -humana: (6489:) ligasa de ubiquilina-proleina E3A (E6AP ligasa de ubiquilinaproteína) (proteína oncogénica -proteína asociada E6AP) (Proteína asociada a virus de papilloma E6 humano) (antígeno NY-REN-54); (E3C ligasa 6490:) proteína de ubiquitina; (6491 :) ligasa de ubiquitina-proteína EDD1 (homólogo hiperplástico de proteína de discos) (hHYD) (Proteína inducida por la progestina); (6492:) proteasa específica de procesamiento de ubiquitina [Horno sapiens]: (6493:) Proteasa específica de ubiquitina 121 {Horno sapiens]: (6494:) Proteasa específica de ubiquitina 21 (Homo sapiens]; (6495:) Proteasa específica de ubiquitina 26 [Horno sapiens); (6496:) Proteasa específica de ubiquitina 3 [Homo sapiens); (6497:) Proteasa específica de ubiquitina 31 (Horno sapiens); (6498:) ubiquitina específica proleasa 7 isoforma a (Horno sapiens): (6499:) Tcaja dominio que contiene 5 isoforma a {Horno sapiens]; (6500:) T-caja dominio que contiene 5 isoforma b {Horno sapiens]; (6501 :) UDP glucuronosiltransferasa (CE 2.4.1.-) lAl0 precursor -humana; (6502:) UDP glicosillransferasa 1 familia, polipéplido A1 precursor [Homo sapiens]; (6503:) UDP g licosiltransferasa 1 fam ilia, precursor a10 polipéptido {Horno sapiens]; (6504:) UDP glicosiltransferasa 1 familia, polipéptido A3 precursor [Horno sapiens]; (6505:) UDP glicosiltransferasa 1 fami lia, polipéptido A4 precursor [Horno sapiens]; (6506:) UDP glicosiltransferasa 1 familia, polipéptido AS precursor {Horno sapiens]; (6507:) UDP g licosiltransferasa 1 fam ilia, polipéptido A6 isoforma 1 precursor [Horno sapiens]; (6508:) UDP glicosiltransferasa familia 1, polipéptido A6 isofarma 2 {Horno sapiens]; (6509:) UOP glicosillransferasa 1 familia, polipéptido A7 precursor [Horno sapiens]; (6510:) UDP glicosiltransferasa 1 familia, polipéptido A8 precursor (Horno sapiens]; (6511:) UDP glicosiltransferasa 1 fam ilia, polipéptido A9 precursor [Horno sapiens]; (6512:) UDP G licosiltransferasa familia 2, polipéptido 815 [Homo sapiens]; (6513:) UOP glicosiltransferasa familia 2, polipéptido 84 [Horno sapiens): (6514:) UDP glicosiltransferasa 8 (UDP-galactosa ceramidagalactosiltransferasa) [Horno sapiens]; (6515:) UDPGal: beta GlcNAc beta 1,3-galactosiltransferasa 5 {Homo sapiens]: (6516:) UDP-Gal: beta Glc-NAc beta 1,4 galactosiltransferasa 1, la forma unida a la membrana (Homo sapiens): (6517:) UDP-Gal: beta GlcNAc beta 1,4 galactosiltransferasa 2 [Homo sapiens]; (6518:) UDP-Gal: beta GlcNAc beta 1,4 galactosiltransferasa 3 [Horno sapiens]; (6519:) UOP-Gal: beta GlcNAc beta 1,4 galactosiltransferasa 4 [Horno sapiens]; (6520:) UDP-Gal: BEtaGlcNAc beta 1,4 galactosiltransferasa 5 [Horno sapiens]; (6521:) UDP-Gal: beta GlcNAc beta 1,4galactosiltransferasa 6 {Horno sapiens]: (6522:) UDP-galactosa-4-epimerasa {Horno sapiens]: (6523:) UDPGlcNAc: beta Gal beta -1,3-N-acetilglucosaminiltransferasa 1 [Homo sapiens]; (6524:) UDP-GlcNAc: beta Gal beta -1,3-N-acetilglucosaminilotransferasa 2 [Homo sapiens]: (6525:) UDP-GlcNAc: beta Gal beta -1,3-Nacetilglucosaminiltransferasa 3 {Horno sapiens]; (6526:) UOP-GlcNAc· beta Gal beta -1,3-Nacetilglucosaminiltransferasa 4 [Horno sapiens]: (6527:) UOP-GlcNAc· beta Gal beta -1,3-Nacetilglucosaminiltransferasa 5 {Horno sapiens]; (6528:) UOP-GlcNAc· beta Gal beta -1,3-Nacetilglucosaminiltransferasa 6 [Horno sapiens]; (6529:) UDP-glucosa 4-epimerasa (Galactowaldenasa) (UDPgalaclosa4-epimerasa): (6530:) UDP-glucosa pirofosforilasa 2 isoforma a (Homo sapiens]; (6531:) UDP-glucosa pirafosforilasa 2 isoforma b [Horno sapiens]; (6532:) UDP-glucuronatodescarboxilasa 1 [Homo sapiens]; (6533:) UDP-glucuronosiltransferasa 1-1 precursor (UDP-glucuronosiltransferasa 1A1) (UDPGT) (UGT1 • 1) (UGT1 -01) (UGT1.1) (UGT1A) (UGT1A UDPGT) (bilirrubina específica isoenzima 1) (HUG-BR1 ); (6534:) UDPglucuronosiltransferasa 1-6 precursor (UDP-glucuronosiltransferasa 1A6) (UDPGT) (UGT1 • 6) (UGT1-06) (UGT1 .6) (UGT1 F) (UGT1F) (fenol-metabolizante UDP-glucuronosiltransferasa); (6535:) UDPglucuronosiltransferasa precursor 2B15 (UDPGT) (UDPGTh-3) (HLUG4); (6536:) UDP-glucurollOsiltransferasa 2817 precursor (UD-PGT) (Cl9-esteroide-específico UDP-glucuronosiltransferasa); (6537:) UDPglucuronosillransferasa 2B4 precursor (UDPGT) (Hiodeoxicolicácido) (HLUG25) (UDPGTh-1 ); (6538:) UDPglucuroniltransferasa-S {Horno sapiens]; (6539:) UDP-N-acetilglucosamina-2-epimerasafN-acetilmanosamina quinasa {Horno sapiens]; (6540:) UDP-N-acetilglucosamina-2-epimerasa {Horno sapiensJ; (6541:) UDP-Nacetilglucosamina-2-epimerasafN-acetilmanosamina quinasa [Homo sapiens]; (6542:) UDP-Nacetilglucosaminafosfotransferasa dalicilo-fosfato N-acetilglucosamina (GPT) (G1 PT) (N-acetilglucosamina-1fosfato transferasa) (GlcNAc-1-Ptransferasa); (6543:) UDP-N-acetilglucosamina-dolicilo-fosfato Nacetilglucosaminafosfotransferasa isoforma a [Horno sapiens]; (6544:) UDP-N-acetilglucosamina-dolicilo-fosfato N-acetilglucosaminafosfotransferasa isoforma b [Horno sapiens]; (6545:) ~pirofosforilasa UDP-Nacetilhexosamina (antígeno X) (AGX) (antígeno asociado con esperma 2) [Incluye:) UDP-Nacetilgalactosaminapirofosforilasa (AGX-1); UDP-N-acetilglucosaminapirofosforilasa (AGX-2)]. "; (6546:) UDP-Nacteylglucosamina pirofosforilasa 1 {Homo sapiens]: (6547:) UEV-1 {Homo sapiens]; (6548:) UEV1As {Horno sapiens]; (6549:) UEV18s [Horno sapiens]; (6550:) Ufm1-la conjugación de la enzima 1 (enzima de conjugación modificadora de ubiquitina 1); (6551 :) Ufm1 enzima de conjugación 1 [Horno sapiens]; (6552:) UGA Proteína asociado a supresor ARNt (ARNt (SerISec) proteina antigénica asociada) (SLAfLP autoantigeno) (antígeno deof conjugation of ubiquitin E2 [Hamo sapiens [; (6480 :) ubiquitin modifying conjugation enzyme 1 [Oven sapiens]; (6481 :) 1-E1A ubiquitin activating enzyme (SUMO-1 subunit 1 aclivation enzyme); (6482 :) ubiquitin 1 E18 activation enzyme (subunit enzyme 2) (associated anthracycline resistance ARX SUMO-1-activation); (PHD and ring finger domains protein 2) (Np95f1C8P90 ring finger protein) (Np95 ring finger protein) (6483 :) protein containing the ring finger domain and PHD of ubiquitin type 2 (ring finger domains protein and PHD containing ubiquitin 2) (Nuclear zinc finger protein Np97) (ring finger protein 107); (6484 :) ~ ubiquitin-like protein activated enzyme; Sentrine activation enzyme [Homo sapiens]. ~; (6485 :) ubiquitin protein E3 ligase Topors (SUM01-protein E3 ligase Topors) (topoisomerase I-ring finger binding protein) (Topoisomerase binding arginine phosserine protein rich) (p53 Tumor suppressor binding protein 3) (p53-protein junction 3) (p53BP3): (6486 :) BRE1A (BRE1A) ubiquitin protein ligase (hBRE1) (ring finger protein 20); (6487 :) ubiquitin ligase-protein BRE1B (BRE1B) (Ring finger protein 40) (95 kDa protein associated with retinoblastoma) (R8P95); (6488 :) homologous-human E1 protein ubiquillin ligase: (6489 :) E3A ubiquillin-prolein ligase (E6AP ubiquillin protein ligase) (oncogenic protein-E6AP associated protein) (human E6 papilloma virus associated protein) (antigen NY-REN-54); (E3C ligase 6490 :) ubiquitin protein; (6491 :) ubiquitin ligase-protein EDD1 (hyperplastic disc protein homolog) (hHYD) (Progestin-induced protein); (6492 :) ubiquitin-specific protease processing [Oven sapiens]: (6493 :) Ubiquitin-specific protease 121 {Oven sapiens]: (6494 :) Ubiquitin-specific protease 21 (Homo sapiens]; (6495 :) Specific protease ubiquitin 26 [Oven sapiens); (6496 :) Specific ubiquitin 3 protease [Homo sapiens); (6497 :) Specific ubiquitin 31 protease (Oven sapiens); (6498 :) specific ubiquitin prolease 7 isoform a (Oven sapiens): (6499 :) Tchaja domain containing 5 isoform a {Oven sapiens]; (6500 :) T-box domain containing 5 isoform b {Oven sapiens]; (6501 :) UDP glucuronosyltransferase (EC 2.4.1.-) lAl0 precursor -human; (6502 :) UDP glycosyltransferase 1 family, A1 precursor polypeptide [Homo sapiens]; (6503 :) UDP glycosyltransferase 1 family, precursor a10 polypeptide {Oven sapiens]; (6504 :) UDP glycosyltransferase 1 family, A3 precursor polypeptide [Oven sapiens]; (6505 :) UDP family glycosyltransferase 1, A4 precursor polypeptide [Oven sapiens]; (6506 :) UDP glycosyltransferase 1 family, precursor AS polypeptide {Oven sapiens]; (6507 :) UDP g licosyltransferase 1 fam ilia, A6 polypeptide isoform 1 precursor [Oven sapiens]; (6508 :) UDP glycosyltransferase family 1, polypeptide A6 isofarma 2 {Oven sapiens]; (6509 :) UOP glycosillransferase 1 family, precursor A7 polypeptide [Oven sapiens]; (6510 :) UDP glycosyltransferase 1 family, A8 precursor polypeptide (Furnace sapiens]; (6511 :) UDP glycosyltransferase 1 fam ilia, polypeptide A9 precursor [Furnace sapiens]; (6512 :) UDP G licosyltransferase family 2, polypeptide 815 [Homo sapiens ]; (6513 :) UOP glycosyltransferase family 2, polypeptide 84 [Oven sapiens): (6514 :) UDP glycosyltransferase 8 (UDP-galactose ceramidagalactosyltransferase) [Oven sapiens]; (6515 :) UDPGal: beta GlcNAc beta 1,3-galactosyltransferase 5 {Homo sapiens]: (6516 :) UDP-Gal: beta Glc-NAc beta 1,4 galactosyltransferase 1, the membrane-bound form (Homo sapiens): (6517 :) UDP-Gal: beta GlcNAc beta 1,4 galactosyltransferase 2 [Homo sapiens]; (6518 :) UDP-Gal: beta GlcNAc beta 1,4 galactosyltransferase 3 [Oven sapiens]; (6519 :) UOP-Gal: beta GlcNAc beta 1,4 galactosyltransferase 4 [Oven sapiens]; (6520 :) UDP-Gal: BEtaGlcNAc beta 1,4 galactosyltransferase 5 [Oven sapiens]; (6521 :) UDP-Gal: beta GlcNAc beta 1,4galactosyltransferase 6 {Oven sapiens]: (6522 :) UDP-galactose-4-epimerase {Oven sapiens]: (6523 :) UDPGlcNAc: beta Gal beta -1,3- N-acetylglucosaminyltransferase 1 [Homo sapiens]; (6524 :) UDP-GlcNAc: beta Gal beta -1,3-N-acetylglucosaminylotransferase 2 [Homo sapiens]: (6525 :) UDP-GlcNAc: beta Gal beta -1,3-Nacethylglucosaminyltransferase 3 {Oven sapiens]; (6526 :) UOP-GlcNAc · beta Gal beta -1,3-Nacethylglucosaminyltransferase 4 [Oven sapiens]: (6527 :) UOP-GlcNAc · beta Gal beta -1,3-Nacethylglucosaminyltransferase 5 {Oven sapiens]; (6528 :) UOP-GlcNAc · beta Gal beta -1,3-Nacethylglucosaminyltransferase 6 [Oven sapiens]; (6529 :) UDP-glucose 4-epimerase (Galactowaldenase) (UDPgalaclase4-epimerase): (6530 :) UDP-glucose pyrophosphorylase 2 isoform a (Homo sapiens]; (6531 :) UDP-glucose piraphosphorylase 2 isoform b [Oven sapiens] ; (6532 :) UDP-glucuronate decarboxylase 1 [Homo sapiens]; (6533 :) UDP-glucuronosyltransferase 1-1 precursor (UDP-glucuronosyltransferase 1A1) (UDPGT) (UGT1 • 1) (UGT1 -01) (UGT1.1) ( UGT1A) (UGT1A UDPGT) (specific bilirubin isoenzyme 1) (HUG-BR1); (6534 :) UDPglucuronosyltransferase 1-6 precursor (UDP-glucuronosyltransferase 1A6) (UDPGT) (UGT1 • 6) (UGT1-06) (UGT1-06) (UGT1-06) ) (UGT1 F) (UGT1F) (phenol-metabolizing UDP-glucuronosyltransferase); (6535 :) UDPglucuronosyltransferase precursor 2B15 (UDPGT) (UDPGTh-3) (HLUG4); (6536 :) UDP-glucurollOsiltransferase 2817 PG precursor (UD (Cl9-steroid-specific UDP-glucuronosyltransferase); (6537 :) UDPglucuronosillransferase 2B4 precursor (UDPGT) (Hyodeoxycholic acid) (HLUG25) (UDPGTh-1); (6538 :) UDPglucuronyltransferase-S {Oven sapiens ]; (6539 :) UDP-N-acetylglucosamine-2-epimerasafN-acetylmanosamine kinase {Oven sapiens]; (6540 :) UDP-N-acetylglucosamine-2-epimerase {Oven sapiensJ; (6541 :) UDP-Nacethylglucosamine-2-epimerasafN-acetylmanosamine kinase [Homo sapiens]; (6542 :) UDP-Nacethylglucosamine phosphotransferase dalyl phosphate N-acetylglucosamine (GPT) (G1 PT) (N-acetylglucosamine-1 phosphate transferase) (GlcNAc-1-Ptransferase); (6543 :) UDP-N-acetylglucosamine-dolicyl phosphate Nacethylglucosamine phosphotransferase isoform [Oven sapiens]; (6544 :) UDP-N-acetylglucosamine-dolicyl phosphate N-acetylglucosamine phosphotransferase isoform b [Oven sapiens]; (6545 :) ~ pyrophosphorylase UDP-Nacethylhexosamine (X antigen) (AGX) (sperm-associated antigen 2) [Includes :) UDP-Nacethylgalactosamine pyrophosphorylase (AGX-1); UDP-N-acetylglucosamine pyrophosphorylase (AGX-2)]. "; (6546 :) UDP-Nacteylglucosamine pyrophosphorylase 1 {Homo sapiens]: (6547 :) UEV-1 {Homo sapiens]; (6548 :) UEV1As {Oven sapiens]; (6549 :) UEV18s [Oven sapiens]; (6550 :) Ufm1-the conjugation of enzyme 1 (ubiquitin modifying conjugation enzyme 1); (6551 :) Ufm1 conjugation enzyme 1 [Oven sapiens]; (6552 :) UGA Protein associated with tRNA suppressor (tRNA (SerISec) protein associated antigen) (autoantigen SLAfLP) (antigen
hígado soluble) (SLA) (antígeno de hígado y páncreas) (LP) (SLA-p35); (6553:) sintasa UMP ¡Homo sapiens); (6554:) UMP-CMP quinasa (citid ilato quinasa) (desoxicitidilato quinasa) (quinasa de monofosfato de citidina) (monofosfato de uridina/quinasa citidinamonofosfato) (UMP/CMP quinasa) (UMP/CMPK) (Uridinamonofosfato quinasa); (6555:) UMP-CMP quinasa ¡Homo sapiens]; (6556:) UnpEL ¡Homo sapiens); (6557:) UnpES ¡Homo sapiens); (6558:) u-plasminágeno forma del receptor del activador1 precursor -humana; (6559:) proteina aguas arriba de unión 1 (LBP-1 a) ¡Homo sapiens); (6560:) proteína de unión aguas arriba 1 (L8P-1); (6561:) glicosilasa ADN uracilo (UOG); (6562:)-uracilo ADN glicosilasa precursor isoforma a ung1 ¡Homo sapiens]; (6563:) uracilo ADN glicosilasa isoforma a UNG2¡Homo sapiens); (6564:) Transporter urato 1 (URAT1); (6565:) ureasa; (6566:) uridina pirofosfatasa difosfato glucosa (UOPG pirofosfatasa) (UGPPasa) (nucleósido difosfato fracción ligada al X motivo 14) (Nudix motivo-14); (6567:) uridina difosfato glucosa pirofosfatasa ¡Homo sapiens); (6568:) uridina fosforilasa (EC 2.4.2.3}-2-humana; (6569:) uridina fosforilasa (UrdPasa); (6570:) uridina-citidina quinasa 2 (Homo sapiens]; (6571:) UROO [Homo sapiens]; (6572:) plasminágeno uroquinasa activador preproteína [Homo sapiens); (6573:) plasminágeno uroquinasa precursor receptor de la superficie activadora (uPAR) (U-PAR) (antígeno de activación de monocitos Mo3) (antígeno Cd87); (6574:) plasminógeno de tipo uroquinasa aclivador (uPA); (6575:) activador de plasminágeno receptor de tipo uroquinasa (uPAR); (6576:) Uronil0 2-sulfotransferasa; (6577:) descarboxilasa uroporfirinágena (EC 4.1.1.37); (6578:) descarboxilasa uroporfirinógena (URO-D) (UPD); (6579:) descarboxilasa uroporfirillógena {Hamo sapiens); (6580:) descarboxilasa uroporfirinágena; (6581:) urotensina 11 (UT-II) receptor; (6582:) urotensina 11 receptor (UR-Il-R) (Receptor acoplado a G-proteína 14); (6583:) proteína USP48 [Homo sapiens); (6584:) Usurpina-beta [Homo sapiens); (6585:) Usurpina-alfa [Homo sapiens); (6586:) Usurpina-beta [Homo sapiens); (6587:) Usurpina-gamma [Hamo sapiens); (Uridililtransferasa 6588:) UTP-hexosa-1-fosfato (CE 2J.7.10}-humana; (6589:) UURF2 ubiquitina ligasa [Homo sapiens); (6590:) vacuolar ATP sintasa subunidad de 16 kOa pmteolipídica; (6591:) sintasa vacuolar ATP subunidad catalítica A, isoforma a de osteoclastos (V-ATPasa subunidad A de la subunidad alfa 2) (bomba de protones vacuolar 2) (VATPasa 69 kDa de la subunidad 2) (Isoforma a H068); (6592:) sintasa vacuolar ATP subunidad catalítica A, isoforma a ubicua (V-ATPasa subunidad A 1) (vacuolar bomba de protones subunidad alfa 1) (V-ATPasa 69 kOa de la subunidad 1) (Isoforma a VA68); (6593:) vacuolar ATP sintasa subunidad B, isofarma a cerebro (V-ATPasa 82subunidad) (vacuolar bomba de protones 8 isoforma a 2) (Endomembrana protonpump 58 kOa subunidad) (H057); (6594:) vacuolar ATP sintasa subunidad 8, isoforma a rifión (V-ATPasa subunidad es 81) (vacuolar bomba de protones 8 isoforma a 1) (Endomembrana protonpump 58 kDa subunidad); (6595:) vacuolar ATP sintasa subunidad C (V-ATPasa C subunidad) (Vacuolarproton bomba C subunidad); (6596:) vacuolar ATP sintasa subunidad O (V-ATPasa subunidad D) (Vacuolarproton bomba O subunidad) (V-ATPasa 28 kDa proteína accesoria); (6597:) vacuolar ATP sintasa subunidad d (V-ATPasa d subunidad) (Vacuolarproton subunidad de la bomba d) (V-ATPasa AC39 subunidad) (V-ATPasa 40 kOa proteína accesoria) (P39) (32 kOa proteína accesoria); (6598:) vacuolar ATP sintasa subunidad E (V-ATPasa E subunidad) (Vacuolarproton bomba E subunidad) (V-ATPasa 31 kOa subunidad) (P31); (6599:) vacuolar ATP sintasa subunidad F (V-ATPasa subunidad F) (Vacuolarproton bomba F subunidad) (V-ATPasa 14 kDa subunidad); (6600:) vacuolar ATP sintasa subunidad G 1 (V-ATPasa G subunidad 1) (Vacuolarproton bomba G subunidad 1) (V-ATPasa 13 kDa de la subunidad 1) (vacuolar ATP sintasa subunidad M16); (6601 :) vacuolar ATP sintasa subunidad G 2 (V-ATPasa G subunidad 2) (Vacuolarproton bomba G subunidad 2) (V-ATPasa 13 kDa de la subunidad 2); (6602:) vacuolar ATP sintasa subunidad G 3 (V-ATPasa G subunidad 3) (Vacuolarproton bomba G subunidad 3) (V-ATPasa 13 kDa de la subunidad 3); (6603:) vacuola r ATP sintasa subunidad H (V-ATPasa H subtmidad) (Vacuolarproton subunidad de la bomba H) (V-ATPasa SO/57 kDa subunidad es) (Vacuolarproton subunidad bomba SFD) (VMA13) (Proteína 1 Nef vinculante) (N8P1); (6604:) ATPasa vacuolar subunidad H (Homo sapiens); (6605:) vacuolar H + ATPasa C2 isoforma a [Homo sapiens]; (6606:) vacuolar H + ATPasa C2 isoforma b [Homo sapiens); (6607:) vacuolar H + ATPasa E1 isoforma a (Homo sapiens); (6608:) vacuolar H + ATPasa E1 isoforma b [Homo sapiens]; (6609:) vacuolar H + ATPasa E1 isoforma c [Homo sapiens]; (6610:) vacuolar H + ATPasa G1 [Homo sapiens); (6611 :) vacuolar H + ATPasa 82 (Hamo sapiens); (6612:) hidrógeno vacuolar transporte de ATPasa (V-ATPasa); (6613:) proteína vacuolar de clasificación asociada a la proteína 26A (Vesícula de clasificación de proteína 26A) (hVPS26); (6614:) proteína vacuolar de clasificación asociada a la proteína 268 (Vesícula de clasificación de proteína 26B); (6615:) proteína asociada vacuolar de clasificación de proteína 29 (Vesícula de clasificación de proteína 29) (hVPS29) (PEP11); (6616:) proteína vacuolar de clasificación asociada a la proteína 35 (Vesícula de clasificación de proteína 35) (hVPS35) (Maternal-embrionaria 3); (6617:) vacuolar subunidad bomba de protones SFD isoforma alfa [Homo sapiens]; (6618:) Vacuolarproton de translocación de ATPasa 116 kOa subunidad a isoforma 1 (V-ATPasa 116 kOa A1 isoforma) (recubierto con Clatrina vesículalvesícula sináptica de bomba de protones 116 kDa subunidad) (vacuolar bomba de protones subunidad 1) (vacuolar adenosina trifosfatasa subunidad Ac116); (6619:) protones vacuolares de translocación de ATPasa 116 kOa subunidad a isoforma 2 (V-ATPasa 116 kDa isoforma A2) (TJ6); (6620:) protones vacuolares de translocación de ATPasa 116 kDa subunidad a isoforma 3 (V-ATPasa 116 kDa isoforma A3) (bomba de protones osteoclástica 116 kOa subunidad) (OC116 kOa) (OC116) (regulador de células T inmunológico 1) (proteína inmune de células T de respuesta CdNA7) (TIRC7); (6621 :) protones vacuolares de translocación de ATPasa 116 kDa subunidad una isoforma 4 (V-ATPasa 116 kDa isoforma A4) (protones vacuolares de translocación de ATPasa116 kDa subunidad a isoforma de rif'ión); (6622:) v-akt timoma murino viral homólogo de oncogén 1 [Homo sapiens); (6623:) v-akt timoma murino viral homólogo de oncogén 2 [Homo sapiens); (6624:) Valaciclovir precursor hidrolasa (VACVase) (bifen ilo proteína con hidrolasa) (bifen ilo proteína relacionada con hidrolasa) (HPB-rp) (antígeno de mucina asociado a mama epitelial) (MCNAA); (6625:) valosina que contiene proteína (p97)/complejo p47 de proteina interactuante 1 [Homo sapiens) en funciones; (6626:) Valilo-ARNI sintetasasoluble liver) (SLA) (liver and pancreas antigen) (LP) (SLA-p35); (6553 :) UMP synthase Homo sapiens); (6554 :) UMP-CMP kinase (cytidylate kinase) (deoxycytidylate kinase) (cytidine monophosphate kinase) (uridine monophosphate / cytidine monophosphate kinase) (UMP / CMP kinase) (UMP / CMPK) (Uridinamonophosphate); (6555 :) UMP-CMP kinase Homo sapiens]; (6556 :) UnpEL Homo sapiens); (6557 :) UnpES Homo sapiens); (6558 :) u-plasminogen receptor form of the precursor-human activator1; (6559 :) upstream protein binding 1 (LBP-1 a) Homo sapiens); (6560 :) upstream binding protein 1 (L8P-1); (6561 :) uracil DNA glycosylase (UOG); (6562:) - uracil DNA glycosylase precursor isoform to ung1 Homo sapiens]; (6563 :) uracil DNA glycosylase isoform to UNG2 Homo sapiens); (6564 :) Transporter urate 1 (URAT1); (6565 :) urease; (6566 :) uridine pyrophosphatase diphosphate glucose (UOPG pyrophosphatase) (UGPPase) (nucleoside diphosphate fraction linked to X motif 14) (Nudix motif-14); (6567 :) uridine diphosphate glucose pyrophosphatase Homo sapiens); (6568 :) uridine phosphorylase (EC 2.4.2.3} -2-human; (6569 :) uridine phosphorylase (UrdPasa); (6570 :) uridine-cytidine kinase 2 (Homo sapiens]; (6571 :) UROO [Homo sapiens] ; (6572 :) plasminogen activating urokinase preprotein [Homo sapiens); (6573 :) plasminogen urokinase activating surface receptor precursor (uPAR) (U-PAR) (Mo3 monocyte activation antigen) (Cd87 antigen); (6574: ) urokinase type plasminogen activator (uPA); (6575 :) urokinase receptor plasminogen activator (uPAR); (6576 :) Uronyl0 2-sulfotransferase; (6577 :) uroporphyrinase decarboxylase (EC 4.1.1.37); (6578: ) uroporphyrinogen decarboxylase (URO-D) (UPD); (6579 :) uroporphyrinogenic decarboxylase {Hamo sapiens); (6580 :) uroporphyrinase decarboxylase; (6581 :) urotensin 11 (UT-II) receptor; (6582 :) urotensin 11 receptor (UR-Il-R) (G-protein coupled receptor 14); (6583 :) USP48 protein [Homo sapiens); (6584 :) Usurpine-beta [Homo sapiens); (6585 :) Usurpina-alfa [Homo sapiens); (6586 :) Usurpine-beta [Homo sapiens); (6587 :) Usurpina-gamma [Hamo sapiens); (Uridylyltransferase 6588 :) UTP-hexose-1-phosphate (EC 2J.7.10} -human; (6589 :) UURF2 ubiquitin ligase [Homo sapiens); (6590 :) vacuolar ATP synthase subunit of 16 kOa pmteolipid; (6591 :) Vacuolar synthase ATP catalytic subunit A, osteoclast isoform a (V-ATPase subunit A of the alpha 2 subunit) (vacuolar proton pump 2) (VATPase 69 kDa of the subunit 2) (Isoform to H068); (6592 :) vacuolar synthase ATP catalytic subunit A, isoform to ubiquitous (V-ATPase subunit A 1) (vacuolar proton pump subunit alpha 1) (V-ATPase 69 kOa of subunit 1) (Isoform to VA68); (6593 :) vacuolar ATP synthase subunit B, isopharma to brain (V-ATPase 82subunit) (vacuolar proton pump 8 isoform to 2) (Protonpump endomembrane 58 kOa subunit) (H057); (6594 :) vacuolar ATP synthase subunit 8, rifion isoform (V-ATPase subunit is 81) (vacuolar proton pump 8 isoform to 1) (Protonpump endomembrane 58 kDa subunit); (6595 :) vacuolar ATP synthase subunit C (V-ATPase C subunit) (Vacuolarproton pump C subunit); (6596 :) vacuolar ATP synthase subunit O (V-ATPase subunit D) (Vacuolarproton pump OR subunit) (V-ATPase 28 kDa accessory protein); (6597 :) vacuolar ATP synthase subunit d (V-ATPase d subunit) (Vacuolarproton subunit of pump d) (V-ATPase AC39 subunit) (V-ATPase 40 kOa accessory protein) (P39) (32 kOa accessory protein); (6598 :) vacuolar ATP synthase subunit E (V-ATPase E subunit) (Vacuolarproton pump E subunit) (V-ATPase 31 kOa subunit) (P31); (6599 :) vacuolar ATP synthase subunit F (V-ATPase subunit F) (Vacuolarproton pump F subunit) (V-ATPase 14 kDa subunit); (6600 :) vacuolar ATP synthase subunit G 1 (V-ATPase G subunit 1) (Vacuolarproton pump G subunit 1) (V-ATPase 13 kDa of subunit 1) (vacuolar ATP synthase subunit M16); (6601 :) vacuolar ATP synthase subunit G 2 (V-ATPase G subunit 2) (Vacuolarproton pump G subunit 2) (V-ATPase 13 kDa of subunit 2); (6602 :) vacuolar ATP synthase subunit G 3 (V-ATPase G subunit 3) (Vacuolarproton pump G subunit 3) (V-ATPase 13 kDa of subunit 3); (6603 :) vacuole r ATP synthase subunit H (V-ATPase H subtmity) (Vacuolarproton subunit of pump H) (V-ATPase SO / 57 kDa subunit is) (Vacuolarproton subunit pump SFD) (VMA13) (Protein 1 Nef binding ) (N8P1); (6604 :) Vacuolar ATPase subunit H (Homo sapiens); (6605 :) vacuolar H + ATPase C2 isoform a [Homo sapiens]; (6606 :) vacuolar H + ATPase C2 isoform b [Homo sapiens); (6607 :) vacuolar H + ATPase E1 isoform a (Homo sapiens); (6608 :) vacuolar H + ATPase E1 isoform b [Homo sapiens]; (6609 :) vacuolar H + ATPase E1 isoform c [Homo sapiens]; (6610 :) vacuolar H + ATPase G1 [Homo sapiens); (6611 :) vacuolar H + ATPase 82 (Hamo sapiens); (6612 :) Vacuolar hydrogen transport of ATPase (V-ATPase); (6613 :) vacuolar protein classification associated with protein 26A (Vesicle protein classification 26A) (hVPS26); (6614 :) vacuolar protein classification associated with protein 268 (Vesicle protein classification 26B); (6615 :) vacuolar associated protein classification protein 29 (Vesicle classification protein 29) (hVPS29) (PEP11); (6616 :) vacuolar protein classification associated with protein 35 (Vesicle classification protein 35) (hVPS35) (Maternal-embryonic 3); (6617 :) vacuolar proton pump subunit SFD isoform alpha [Homo sapiens]; (6618 :) Vacuolarproton translocation of ATPase 116 kOa subunit to isoform 1 (V-ATPase 116 kOa A1 isoform) (coated with clatrine vesicle vesicle proton pump 116 kDa subunit) (vacuolar proton pump subunit 1) (vacuolar triphosphata adenosine trifostase subunit Ac116); (6619 :) vacuolar protons of translocation of ATPase 116 kOa subunit to isoform 2 (V-ATPase 116 kDa isoform A2) (TJ6); (6620 :) vacuolar protons translocating ATPase 116 kDa subunit to isoform 3 (V-ATPase 116 kDa isoform A3) (osteoclastic proton pump 116 kOa subunit) (OC116 kOa) (OC116) (immunological T cell regulator 1) ( immune protein T cell response CdNA7) (TIRC7); (6621 :) Vacuolar protons of translocation of ATPase 116 kDa subunit an isoform 4 (V-ATPase 116 kDa isoform A4) (vacuolar protons of translocation of ATPase116 kDa subunit to isoform of rif'ion); (6622 :) v-akt viral murine thymoma oncogene homolog 1 [Homo sapiens); (6623 :) v-akt viral murine thymoma oncogene homolog 2 [Homo sapiens); (6624 :) Valacyclovir precursor hydrolase (VACVase) (biphenyl protein with hydrolase) (biphenyl protein related to hydrolase) (HPB-rp) (mucin antigen associated with epithelial breast) (MCNAA); (6625 :) Vaseline containing protein (p97) / p47 complex of interacting protein 1 [Homo sapiens) in function; (6626 :) Valilo-ARNI synthetase
(Valina -ligasa ARNt) (VaIRS) (Proteína G7a); (6627:) Receptor vaniloide 1 (VR1); (6628:) adhesión vascular proteina-1 (VAP-1) Receptor; (6629:) proteína de adhesión vascular 1 [Homo sapiens]; (6630:) proteina de adhesión vascular 1fsensible a semicarbazida oxidasa de amina (VAP-1fSSAO); (6631 :) ~Proteína de adhesión vascular 1, semicarbazida sensible oxidasa de amina; amina que contiene cobre oxidasa homólogo [Homo sapiensj";. (6632:) Adhesión celular vascular molécula-1 (VCAM-1) Expresión; (6633:) Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF); (6634:) Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) receptor, (6635:) Factor de crecimiento vascular endotelial 121 (VEGF121); (6636:) Factor de crecimiento vascular endotelial 145 (VEGF145); (6637:) Factor de crecimiento vascular endotelial 165 (VEGF165); (6638:) Factor de crecimiento endotelial vascular 165 (VEGF165) receptor, (6639:) factor de crecimiento vascular endotelial A isoforma a precursor [Homo sapiens]; (6640:) factor de crecimiento vascular endotelial A isoforma b precursor [Homo sapiens]; (6641 :) factor de crecimiento endotelial vascular A precursor isoforma c (Homo sapiens]; (6642:) factor de crecimiento vascular endotelial A precursor de isoforma d [Horno sapiens]; (6643:) factor de crecimiento vascular endotelial A isoforma E precursor [Hamo sapiens]; (6644:) factor de crecimiento vascular endotelial A precursor de isoforma f {Homo sapiens]; (6645:) factor de crecimiento vascular endotelial A precursor de isoforma g [Homosapiens]; (6646:) Factor de Crecimiento Vascular Endotelial Receptor 1 (VEGFR-1); (6647:) factor de crecimiento vascular endotelial receptor 1 precursor (VEGFR-1) (Factor de permeabilidad vascular receptor) (quinasa de tirosina de receptor de proteína FL T) (Flt-l) (quinasa de tirosina de proteina FRT) (quinasa de tirosina de tipo Fms 1); (6648:) Factor de Crecimiento Vascular Endotelial Receptor 2 (VEGFR-2); (6649:) Factor de crecimiento vascular endotelial receptor 2 precursor (VEGFR-2) (quinasa inserto receptor de dominio) (Quinasa de proteína de tirosina receptor Flk-l ) (antígeno Cd309); (6650:) factor de crecimiento endotelial vascular del receptor 3 precursor (VEGFR-3) (quinasa de tirosina de proteína del receptor FL T4); (6651:) Factor de Crecimiento Vascular Endotelial Receptor 1-Quinasa de tirosina (VEGFR1-TK); (6652:) Factor de Crecimiento Vascular Endotelial Receptor 2-Quinasa de tirosina (VEGFR2-TK); (6653:) Factor de Crecimiento Vascular Endotelial Quinasa de tirosina de receptor (VEGFR-TK); (6654:) endotelial vascular-cadherina (VE-cadherina); (6655:) péptido intestinal vasoactivo receptor 1 (VPAC1); (6656:) péptido vasoactivo intestinal relacionado con el receptor precursor de la proteina (clan hIVR5) humana; (6657:) vasoactivo polipéptido intestinal receptor 1 precursor (VIP-R-1) (polipéptido aclivador de ciclasa de adenilato pituitario tipo ti receptor) (PACAP tipo It receptor) (PACAP-R-2); (6658:) vasoactivo polipéptido intestinal receptor 2 precursor (VIP-R-2) (polipéptido activador de ciclasa de adenilato pituitario 111 receptor) (PACAP tipo 111 receptor) (PACAP-R-3) (VIP de preferencia de helodermina receptor); (6659:) vasopresina V1a receptor (V1aR) (receptor de arginina vasopresina vascularfde tipo hepático) (receptor antidiurético de hormona 1a) (AVPRV1a); (6660:) vasopresina V1 b receptor (VI bR) (AVPR VI b) (vasopresina V3 Receptor) (AVPR V3) (receptor de hormona antidiurética 1 b); (6661 :) receptor de vasopresina V2 (arginina de tipo Renal receptor de vasopresina) (receptor de la hormona antidiurética) (AVPR V2); (6662:) VELFI9D4 (Hamo sapiens); (6663:) precursor de baja densidad muy receptor de lipoproteína (receptor de VLDL) (VLDL-R); (6664:) acilo-CoA sintetasa muy de cadena larga (VLC) (ácido graso CoA ligasa muy de cadena larga) (VLACS) (THCA-CoA ligasa) (de ácidos grasos-coenzima A ligasa, muy largo cadena beta 1) (cadena--ácido graso larga -CoA ligasa) (ácido graso de proteina portadora 2) (FATP-2) (familia portadora soluta 27 miembro 2); (6665:) vesículas p115 proteína de acoplamiento (Hamo sapiens); (6666:) Proteína de membrana asociada a vesículas 8 (VAMP-8) (Endobrevina) (ED8); (6667:) Virus de eritroblastosis v-ets E26 homólogo de oncogén 1 [Hamo sapiens]; (6668:) precursor visfatina [Hamo sapiens]; (6669:) Peropsina de receptor de tipo pigmento visual; (6670:) vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D3) receptor [Hamo sapiens]; (6671:) proteina inducible pO( vitamina D [Homo sapiens]; (6672:) receptor de vitamina D (VDR); (6673:) vitamina receptor d3 (VDR) (1,25--dihidroxivitamina 03 receptor); (6674:) vitamina K; (6675:) vitamina K epóxido reductasa subunidad complejo 1 (Vitamina K12,3-epóxido reductasa subunidad 1); (6676:) vitamina del complejo K epóxido reductasa, subunidad 1 isoforma 1 [Hamo sapiens); (6677:) vitamina del complejo K epóxido reductasa, subunidad isoforma 1A2 [Homo sapiens]; (6678:) ~proteína C dependiente de vitamina K precursor (autoprotrombina IIA) (anticoagulante de la proteina C) (factor de coagulación sanguínea XIV) [contiene: cadena ligera de la proteína C dependiente de vitamina K, Proteína C dependiente de vitamina K de la cadena pesada; péptido de activación)"; (6679:) proteina Z dependiente de vitamina K precursor; (6680:) v-kit Hardy-ZuckermaN4de sarcoma felino viral homólogo precursor oncogén [Homo sapiens]; (6681:) v-maf musculoaponeurótico homólogo de oncogén de fibrosarcoma G [Hamo sapiens); (6682:) v-maf musculoaponeurótico fibrosarcoma oncogén homólogo de la isoforma a [Homo sapiens]; (6683:) v-maf musculoaponeurótico fibrosarcoma homólogo de oncogén isoforma b [Homo sapiens]; (6684:) Vomeronasal de tipo 1 receptor (V1R receptor 1) (receptor de fábrica vomeronasalol cromosoma 19 subtipo I miembro 1) (V3Rgen relacionado) (hGPCR24); (6685:) Vomeronasal tipo 1 receptor 2 (VI R receptor 2) (hGPCR25); (6686:) Vomeronasal tipo 1 receptor 3 (receptor V1R 3); (6687:) Vomeronasal tipo-1 receptor 4 (V1R receptor 4) (hGPCR27); (6688:) Vomeronasal tipo-1 receptor 5 (V1R receptor 5) (hGPCR26); (6689:) Van Hippel-Lindau supresor de tumores de la enfermedad (pVHL) (Proteína G7); (6690:) von Hippel-lindau supresor de tumores isoforma 1 [Homo sapiens]; (6691:) von Hippel-lindau supresor de tumores isoforma 2 [Homo sapiens]; (6692:) factor van W illebrand (vWF) receptor; (6693:) factor de preproteína van Willebrand (Hamo sapiens); (6694:) v-raf sarcoma murino 3611 viral homólogo de oncogén ¡Hamo sapiens]; (6695:) v-raf sarcoma murino viral homólogo de oncogén 81 ¡Hamo sapiens]; (6696:) v-raf-l de la leucemia murina viral homólogo de oncogén 1 ¡Homo sapiens); (6697:) v-rel reticuloendoteliosis homólogo de oncogén viral A, factor nuclear de potenciador del gen de polipéptido ligero kappa en las células 8 3, p65 [Homo sapiens]; (6698:) sintasa de cera [Homo sapiens]; (6699:) Wee1 qu inasa de proteína CNeelA quinasa) CNEE1hu); (6700:) Wemer proteína del síndrome [Homo sapiens]; (6701:) Wiskolt-Aldrich proteína del sindrome de [Hamo sapiens]; (6702:) Wnt; (6703:) WW, C2 y dominio espiral(Valine-tRNA tRNA) (VaIRS) (Protein G7a); (6627 :) Vaniloid receptor 1 (VR1); (6628 :) Protein-1 vascular adhesion (VAP-1) Receptor; (6629 :) vascular adhesion protein 1 [Homo sapiens]; (6630 :) 1fsensitive vascular adhesion protein to amine semicarbazide oxidase (VAP-1fSSAO); (6631 :) ~ Vascular adhesion protein 1, amine sensitive semicarbazide oxidase; amine containing copper homologous oxidase [Homo sapiensj ";. (6632 :) Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) Expression; (6633 :) Endothelial vascular growth factor (VEGF); (6634 :) Vascular growth factor Endothelial (VEGF) receptor, (6635 :) Endothelial vascular growth factor 121 (VEGF121); (6636 :) Endothelial vascular growth factor 145 (VEGF145); (6637 :) Endothelial vascular growth factor 165 (VEGF165); (6638 :) Vascular endothelial growth factor 165 (VEGF165) receptor, (6639 :) vascular endothelial growth factor A precursor isoform [Homo sapiens]; (6640 :) endothelial vascular growth factor A isoform b precursor [Homo sapiens]; ( 6641 :) vascular endothelial growth factor A isoform precursor c (Homo sapiens]; (6642 :) endothelial vascular growth factor A isoform precursor d [Oven sapiens]; (6643 :) endothelial vascular growth factor A isoform E precursor [ Hamo sapiens]; (6644 :) growth factor vascular endothelial A isoform precursor f {Homo sapiens]; (6645 :) vascular endothelial growth factor A isoform precursor g [Homosapiens]; (6646 :) Receptor Endothelial Vascular Growth Factor 1 (VEGFR-1); (6647 :) precursor receptor 1 endothelial vascular growth factor (VEGFR-1) (receptor vascular permeability factor) (FL T protein receptor tyrosine kinase) (Flt-l) (FRT protein tyrosine kinase) (kinase tyrosine type Fms 1); (6648 :) Receptor Endothelial Vascular Growth Factor 2 (VEGFR-2); (6649 :) Precursor receptor endothelial vascular growth factor 2 (VEGFR-2) (domain receptor insert kinase) (Flk-l receptor tyrosine protein kinase) (Cd309 antigen); (6650 :) precursor receptor 3 vascular endothelial growth factor (VEGFR-3) (FL T4 receptor protein tyrosine kinase); (6651 :) Tyrosine 1-Kinase Receptor Endothelial Vascular Growth Factor (VEGFR1-TK); (6652 :) Tyrosine 2-Kinase Receptor Endothelial Vascular Growth Factor (VEGFR2-TK); (6653 :) Endothelial Vascular Growth Factor of receptor tyrosine kinase (VEGFR-TK); (6654 :) vascular endothelial-cadherin (VE-cadherin); (6655 :) vasoactive intestinal receptor 1 peptide (VPAC1); (6656 :) intestinal vasoactive peptide related to the human protein precursor receptor (hIVR5 clan); (6657 :) vasoactive intestinal precursor receptor 1 polypeptide (VIP-R-1) (pituitary adenylate cyclase aclivating polypeptide type ti receptor) (PACAP type It receptor) (PACAP-R-2); (6658 :) vasoactive intestinal precursor receptor 2 polypeptide (VIP-R-2) (pituitary adenylate cyclase activator polypeptide 111 receptor) (PACAP type 111 receptor) (PACAP-R-3) (VIP preferably helodermin receptor); (6659 :) vasopressin V1a receptor (V1aR) (hepatic vascular vasopressin arginine receptor) (hormone 1a antidiuretic receptor) (AVPRV1a); (6660 :) vasopressin V1 b receptor (VI bR) (AVPR VI b) (vasopressin V3 Receptor) (AVPR V3) (antidiuretic hormone receptor 1 b); (6661 :) vasopressin V2 receptor (Renal arginine type vasopressin receptor) (antidiuretic hormone receptor) (AVPR V2); (6662 :) VELFI9D4 (Hamo sapiens); (6663 :) low density precursor very lipoprotein receptor (VLDL receptor) (VLDL-R); (6664 :) very long chain acyl-CoA synthetase (VLC) (very long chain CoA ligase fatty acid) (VLACS) (THCA-CoA ligase) (fatty acid-coenzyme A ligase, very long beta 1 chain) ( chain - long fatty acid -CoA ligase) (carrier protein 2 fatty acid) (FATP-2) (solute carrier family 27 member 2); (6665 :) vesicles p115 coupling protein (Hamo sapiens); (6666 :) Vesicle associated membrane protein 8 (VAMP-8) (Endobrevine) (ED8); (6667 :) E26 erythroblastosis virus E26 oncogene homolog 1 [Hamo sapiens]; (6668 :) Visfatin precursor [Hamo sapiens]; (6669 :) Peropsin of visual pigment type receptor; (6670 :) vitamin D (1,25-dihydroxyvitamin D3) receptor [Hamo sapiens]; (6671 :) inducible protein pO (vitamin D [Homo sapiens]; (6672 :) vitamin D receptor (VDR); (6673 :) vitamin receptor d3 (VDR) (1.25 - dihydroxyvitamin 03 receptor); (6674 :) vitamin K; (6675 :) vitamin K epoxy reductase subunit complex 1 (Vitamin K12,3-epoxide reductase subunit 1); (6676 :) vitamin K complex epoxy reductase, subunit 1 isoform 1 [Hamo sapiens); (6677 :) Vitamin K complex epoxide reductase, subunit isoform 1A2 [Homo sapiens]; (6678 :) ~ precursor vitamin K-dependent protein C (auto-thrombin IIA) (protein C anticoagulant) (blood coagulation factor XIV) [contains: vitamin K-dependent protein C light chain, vitamin K-dependent protein C of the heavy chain; activation peptide) "; (6679 :) vitamin K dependent protein Z precursor; (6680 :) v-kit Hardy-ZuckermaN4 viral feline sarcoma homologous precursor homolog [Homo sapiens]; (6681 :) v-maf musculoaponeurotic oncogene homolog of fibrosarcoma G [Hamo sapiens); (6682 :) v-maf musculoaponeurotic oncogene fibrosarcoma homologous to the isoform a [Homo sapiens]; (6683 :) v-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma homologous oncogene isoform b [Homo sapiens]; (6684: ) Vomeronasal type 1 receptor (V1R receptor 1) (factory receptor vomeronasalol chromosome 19 subtype I member 1) (related V3Rgen) (hGPCR24); (6685 :) Vomeronasal type 1 receptor 2 (VI R receptor 2) (hGPCR25); (6686 :) Vomeronasal type 1 receptor 3 (V1R 3 receptor); (6687 :) Vomeronasal type-1 receptor 4 (V1R receptor 4) (hGPCR27); (6688 :) Vomeronasal type-1 receptor 5 (V1R receptor 5) ( hGPCR26); (6689 :) Van Hippel-Lindau disease tumor suppressor (pVHL) (Protein G7); (6690 :) von Hippel-lindau supre Sister of isoform tumors 1 [Homo sapiens]; (6691 :) von Hippel-lindau tumor suppressor isoform 2 [Homo sapiens]; (6692 :) van W illebrand factor (vWF) receiver; (6693 :) van Willebrand (Hamo sapiens) preprotein factor; (6694 :) v-raf sarcoma murine 3611 viral oncogene homologue Hamo sapiens]; (6695 :) v-raf viral murine sarcoma oncogene counterpart 81 Hamo sapiens]; (6696 :) v-raf-l of viral murine leukemia oncogene homologue 1 Homo sapiens); (6697 :) v-rel reticuloendotheliosis homologous to viral oncogene A, nuclear enhancer factor of the kappa light polypeptide gene in cells 8 3, p65 [Homo sapiens]; (6698 :) wax synthase [Homo sapiens]; (6699 :) Wee1 qu inase of protein CNeelA kinase) CNEE1hu); (6700 :) Wemer protein syndrome [Homo sapiens]; (6701 :) Wiskolt-Aldrich [Hamo sapiens] syndrome protein; (6702 :) Wnt; (6703 :) WW, C2 and spiral domain
de la bobina que contiene 1 [Hamo sapiens]; (6704:) deshidrogenasa de xantina [Hamo sapiens]; (6705:) "xantina deshidrogenasa/oxidasa [Incluye:) xantina deshidrogenasa (XO): xantina oxidasa (XO) (xantina oxidorreductasa)]-; (6706:) xantina oxidasa (XO); (6707:) inhibidor X-enlazado de la apoptosis de proteínas (XIAP); (6708:) interteucina-1 ligada a X receptor de proteína accesoria tipo 1 precursor (IL1RAPL-1) (Oligofrenina-4) (tres contiene inmunoglobulinadominio-lL-1 receptor relacionado 2) (TIGIRR-2): (6709:) interleucina-1 enlazada al X accesorio receptor a proteína 2 precursor (Proteína relacionada con IL1RAPL-2) (receptor de interleucina -1 9) (IL-1 R9) (IL-1 accesorio receptor semejante a la proteína 2) (Tres inmunoglobulinadominio que contiene IL-1 receptor relacionado 1) (TIGIRR-1 ); (6710:) fosfato de regulación endopeptidasa enlazado a X homólogo ¡Homo sapiens]; (6711 :) X-prolilo aminopeptidasa (aminopeptidasa P) 1, soluble {Homo sapiens]: (6712:) X-prolilo aminopeptidasa 2, membrana unida [Homo sapiens]; (6713:) xilosilo proteina beta 1 ,4-galactosiltransferasa 7 [Homo sapiens]; (6714:) xilosiltransferasa 1 (xilosiltransferasa 1) (XiIT -1) (XT-I) (Péptido O-xilosiltransferasa 1); (6715:) xilosíllransferasa 2 (xilosiltransferasa 11) (xiIT-II) (XT-II) (Péptido O-xilosiltransferasa 1); (6716:) xilosi ltransferasa I [Homo sapiens]; (6717:) xilosiltransferasa 11 [Hamo sapiens]: (6718:) Xaa-Pro aminopeptidasa 1 (X-Pro am inopeptidasa 1) (X-Prolilaminopeptidasa 1, soluble) (aminopeptidasa citos61ica P) (aminopeptidasa soluble P) (SAMP) (aminopeptidasa de aminoacilprolina); (6719:) Xaa-Pro dipeptidasa (dipeptidasa X-Pro) (Prolina dipeptidasa) (prolidasa) (imidodipeptidasa); (6720:) Xaa-Pro dipeptidasa [Homo sapiens]: (6721:) Proteína Yama; (6722:) proteina Ymer de isoforma larga [Hamo sapiens]: (6723:) Ymer proteina de isoforma corta {Homo sapiens]: (6724:) Y001 OTU deubiquinante enzima 1 homólogo [Hamo sapiens]; (6725:) Zinc dedo FYVE proteína que contiene el dominio 9 (madres contra proteína decapentaplégica de interacción homólogo) (Madh-proteína interactuante) (ancla Smad para la activación del receptor) (ancla de activación del receptor) (hSARA) (serina novela de proteasa) (NSP): (6726:) proteina de dedo zinc 146 [Homo sapiens]; (6727:) Proteína de dedo zinc Cezanne [Hamo sapiens]; (6728:) proteína de dedo zinc de ozf (Sólo proteina de dedo de cinc) (Proteína de 146 Zinc dedo); (6729:) metaloproteína zinc sa STE24 homólogo [Homo sapiens]: (6730:) Zinc fosfodiesterasa ELAC proteína 1 (ribonucleasa Z 1) (RNasa Z1) (ARNtse Z 1) (ARNt 3 endonucleasa 1) (ELAC proteína homólogo 1) (suprimido en Ma29); (6731:) fosfodiesterasa de zinc proteina ELAC2 (ribonucleasa Z 2) (RNasa Z2) (ARNasa Z 2) (ARNt 3 endonucleasa 2) (protelna ELAC homólogo 2) (proteína de cáncer de próstata hereditaria 2); (6732:) Zona pelúcida proteína de unión de esperma 2 precursor (Zona pelúcida de glicoproteína ZP2) (Zona pelúcida de proteína A)of the coil containing 1 [Hamo sapiens]; (6704 :) xanthine dehydrogenase [Hamo sapiens]; (6705 :) "xanthine dehydrogenase / oxidase [Includes :) xanthine dehydrogenase (XO): xanthine oxidase (XO) (xanthine oxidoreductase)] -; (6706 :) xanthine oxidase (XO); (6707 :) X-linked inhibitor of Protein apoptosis (XIAP); (6708 :) interteucin-1 X-linked accessory protein receptor type 1 precursor (IL1RAPL-1) (Oligophrenin-4) (three contains immunoglobulinadomain-lL-1 related receptor 2) (TIGIRR- 2): (6709 :) interleukin-1 linked to the X receptor protein accessory 2 precursor (IL1RAPL-2 related protein) (interleukin-1 receptor 9) (IL-1 R9) (IL-1 receptor accessory similar to Protein 2) (Three immunoglobulinadomain containing IL-1 related receptor 1) (TIGIRR-1); (6710 :) X-linked endopeptidase regulatory phosphate homologous Homo sapiens]; (6711 :) X-prolyl aminopeptidase (P aminopeptidase) 1, soluble {Homo sapiens]: (6712 :) X-prolyl aminopeptidase 2, membrane bound [Homo sapiens]; (6713 :) xylosyl protein beta 1, 4-galactosyltransfe rasa 7 [Homo sapiens]; (6714 :) xylosyltransferase 1 (xylosyltransferase 1) (XiIT -1) (XT-I) (Peptide O-xylosyltransferase 1); (6715 :) xylyl transferase 2 (xylosyltransferase 11) (xiIT-II) (XT-II) (Peptide O-xylosyltransferase 1); (6716 :) xilosi ltransferase I [Homo sapiens]; (6717 :) Xylosyltransferase 11 [Hamo sapiens]: (6718 :) Xaa-Pro aminopeptidase 1 (X-Pro am inopeptidase 1) (X-Prolylaminopeptidase 1, soluble) (cytos61 aminopeptidase P) (soluble aminopeptidase P) (SAMP) ( aminoacylproline aminopeptidase); (6719 :) Xaa-Pro dipeptidase (dipeptidase X-Pro) (Proline dipeptidase) (prolidase) (imidodipeptidase); (6720 :) Xaa-Pro dipeptidase [Homo sapiens]: (6721 :) Yama protein; (6722 :) Ymer protein of long isoform [Hamo sapiens]: (6723 :) Ymer protein of short isoform {Homo sapiens]: (6724 :) Y001 OTU enzyme-containing 1 homologous enzyme [Hamo sapiens]; (6725 :) Zinc finger FYVE protein containing domain 9 (mothers against homologous interaction decapentaplegic protein) (Madh-interacting protein) (Smad anchor for receptor activation) (receptor activation anchor) (hSARA) (novel serine) of protease) (NSP): (6726 :) zinc finger protein 146 [Homo sapiens]; (6727 :) Cezanne zinc finger protein [Hamo sapiens]; (6728 :) ozf zinc finger protein (Zinc finger protein only) (146 Zinc finger protein); (6729 :) zinc metalloprotein sa STE24 homolog [Homo sapiens]: (6730 :) Zinc phosphodiesterase ELAC protein 1 (ribonuclease Z 1) (RNase Z1) (tRNA Z1) (tRNA 3 endonuclease 1) (ELAC protein homolog 1) ( deleted in Ma29); (6731 :) zinc phosphodiesterase ELAC2 protein (ribonuclease Z 2) (RNase Z2) (RNase Z 2) (tRNA 3 endonuclease 2) (homologous ELAC protein 2) (hereditary prostate cancer protein 2); (6732 :) Precursor sperm binding protein 2 zona pellucida (ZP2 glycoprotein pellucida zone) (Protein A pellucid zone)
Métodos para aislar "compuestos principales".Methods to isolate "main compounds".
[0709] La presente invención en una realización está dirigida también a un método para aislar nuevas "drogas principales" o "compuestos principales" a partir de bibliotecas de diferentes moléculas sintetizadas por los métodos de la invención. Una "droga principal" o "compuesto principal" es un compuesto que puede no ser en si misma adecuado como un medicamento, pero que presenta una serie de características que son interesantes cuando se ve desde el punto de vista de la terapia médica.[0709] The present invention in one embodiment is also directed to a method for isolating new "main drugs" or "main compounds" from libraries of different molecules synthesized by the methods of the invention. A "main drug" or "main compound" is a compound that may not itself be suitable as a medicine, but which has a number of characteristics that are interesting when viewed from the point of view of medical therapy.
[0710] Las razones por las que "compuestos principales" son a menudo inadecuadas podrían ser toxicidad, farmacocinética inadecuada o propiedades farmacodinámicas, dificultades relativas a la preparación y purificación etc. En tales casos, el "compuesto principal" se utiliza como modelo para la síntesis de novo de otros compuestos químicos que están diseñados con el fin de estar relacionado con la parte activa del compuesto principal en la estructura 30 y la distribución de grupos cargados, polares y no polares[0710] The reasons why "main compounds" are often inadequate could be toxicity, inadequate pharmacokinetics or pharmacodynamic properties, difficulties related to preparation and purification etc. In such cases, the "main compound" is used as a model for de novo synthesis of other chemical compounds that are designed to be related to the active part of the main compound in structure 30 and the distribution of charged, polar groups. and not polar
[0711] Este enfoque se puede refinar mediante la identificación inicial de los miembros de la biblioteca por metodos de modelado farmacológico de ordenador basados en la estructura o no en la estructura. Métodos no basados en la estructura adecuados se describen en por ejemplo, US 5.307.287 y US 5.025.388 (un metodo conocido como CoMFA). Una alternativa es HASL (Entramado de sitio activo hipotético; Software de Hipótesis). Ambos métodos se basan en 3D-QSAR. Un enfoque basado en la estructura factible, por ejemplo, se da a conocer en el documento WO[0711] This approach can be refined by initial identification of library members by computer pharmacological modeling methods based on structure or not on structure. Suitable non-structure based methods are described in, for example, US 5,307,287 and US 5,025,388 (a method known as CoMFA). An alternative is HASL (Hypothetical Active Site Lattice; Hypothesis Software). Both methods are based on 3D-QSAR. An approach based on the feasible structure, for example, is disclosed in WO
9Sf062939Sf06293
[071 2] En vista de lo anterior, la presente invención también se refiere a un método para la preparación de un medicamento, el metodo comprende las etapas de[071 2] In view of the foregoing, the present invention also relates to a method for the preparation of a medicament, the method comprises the steps of
a) seleccionar un compuesto quimico por los métodos de la invención descritos anteriormente, b) realizar pruebas pre-clínicas con el compuesto quimico con el fin de evaluar la idoneidad de los mismos como un medicamento, c) entrar, si el compuesto quimico se considera adecuado en la etapa (b), en los ensayos c1inicos utilizando el compuesto químico con el fin de obtener la autorización de comercialización de un medicamento que incluye el compuesto quimico como una sustancia farmacéuticamente activa, y d) tras la concesión de una autorización de mercado, mezclar el compuesto químico con un vehículo excipiente farmacéutica mente aceptable o diluyente y la comercialización del medicamento así obtenido.a) select a chemical compound by the methods of the invention described above, b) perform pre-clinical tests with the chemical compound in order to assess the suitability of the same as a medicine, c) enter, if the chemical compound is considered suitable in step (b), in cynical tests using the chemical compound in order to obtain the marketing authorization of a medicament that includes the chemical compound as a pharmaceutically active substance, and d) after the granting of a market authorization, mixing the chemical compound with a pharmaceutically acceptable excipient carrier or diluent and the marketing of the medicine thus obtained.
[0713] Los métodos anteriormente descritos deben tomar en consideración todos los requisitos necesarios con el fin de cumplir con las normas GCP y GMP.[0713] The methods described above must take into account all the necessary requirements in order to comply with GCP and GMP standards.
[0714] Usos preferidos adicionales y formas de realización de la presente invención se dan a conocer en el presente[0714] Additional preferred uses and embodiments of the present invention are disclosed herein.
documento a continuación. Un número de ensayos que se pueden usar para verificar o identificar un efecto o propiedad de una molécula identificada por uno o más métodos de la presente invención puede ser realizada por una persona experta en la técnicadocument below. A number of assays that can be used to verify or identify an effect or property of a molecule identified by one or more methods of the present invention can be performed by a person skilled in the art.
[0715] En realizaciones de la presente invención, las especies bioactivas codificadoras se utilizan para identificar moléculas diana relevantes farmacéuticamente, es decir, las moléculas con las que la especie bioactiva puede formar una interacción . Como se aprecia por expertos en la técnica, no puede haber moléculas diana primarias a las que las especies bioactivas se unen o sobre las que actúan directamente y no puede haber moléculas diana secundarias, que son parte de una vía de señalización afectada por las especies bioactivas; estas últimos podrían denominarse "objetivos validados"[0715] In embodiments of the present invention, the bioactive coding species are used to identify pharmaceutically relevant target molecules, that is, the molecules with which the bioactive species can form an interaction. As seen by those skilled in the art, there can be no primary target molecules to which the bioactive species bind or act directly and there can be no secondary target molecules, which are part of a signaling pathway affected by the bioactive species ; the latter could be called "validated objectives"
[071 6] En una realización, los presentes procedimientos son útiles en aplicaciones de cáncer. La capacidad de matar rápidamente y específicamente las células tumorales es una piedra angular de la quimioterapia del cáncer. En general, utilizando los métodos de la presente invención, se pueden identificar las especies bioactivas que, cuando se introducen en cualquier célula tumoral (primaria o cultivada), inducen la apoptosis, la pérdida de la muerte celular de la división celular o disminución del crecimiento celular. Esto se puede hacer de novo, o mediante la aleatorización sesgada hacia agentes conocidos para el cáncer, tales como angiostatina, que inhibe el crecimiento del vaso sanguíneo. De acuerdo con una realización de la presente invención, los métodos para la síntesis de una molécula unida a un único oligonucieótido identificadOf de cadena están dirigidos a un compuesto diana que se sabe que está involucrado en la inducción de la apoptosis, la pérdida de la muerte celular de la división celular o disminución del crecimiento celular[071 6] In one embodiment, the present methods are useful in cancer applications. The ability to quickly and specifically kill tumor cells is a cornerstone of cancer chemotherapy. In general, using the methods of the present invention, bioactive species can be identified that, when introduced into any tumor cell (primary or cultured), induce apoptosis, loss of cell death from cell division or growth decrease mobile. This can be done de novo, or by biased randomization towards known agents for cancer, such as angiostatin, which inhibits the growth of the blood vessel. In accordance with an embodiment of the present invention, the methods for the synthesis of a molecule bound to a single chain-identified oligonucleotide are directed to a target compound that is known to be involved in the induction of apoptosis, the loss of death. Cellular cell division or decreased cell growth
[0717] Los objetivos pueden incluir, por ejemplo, proteinas conocidas tales como Abl, Src, Ras, y otras, que conducen a un crecimiento celular anormal en ciertas células o el desarrollo de micrometástasis. Por lo tanto, en una realización, especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la invención se introducen en las células de cáncer para seleccionar las especies bioactivas que revierten o corrigen una condición de cáncer. Una de las características de la señal de actividad de oncogén en las células es la pérdida de inhibición por contacto y la capacidad de crecer en agar blando. Cuando por ejemplo, Abl, Src, o Ras son células expresadas por 3T3 y se someten a la selección con puromicina, todas las células 3T3 hiper-transforman y se desprenden de la placa. Las células se pueden eliminar por lavado con medio fresco. Esto puede servir como la base de un cribado, ya que las células que expresan una especie bioactiva que tienen actividad anti-cáncer permanecerán unidas a la placa y formarán colonias[0717] Objectives may include, for example, known proteins such as Abl, Src, Ras, and others, which lead to abnormal cell growth in certain cells or the development of micrometastases. Therefore, in one embodiment, bioactive species that can be obtained by the methods of the invention are introduced into cancer cells to select bioactive species that reverse or correct a cancer condition. One of the characteristics of the oncogene activity signal in cells is the loss of contact inhibition and the ability to grow in soft agar. When, for example, Abl, Src, or Ras are cells expressed by 3T3 and are subjected to puromycin selection, all 3T3 cells hyper-transform and detach from the plaque. Cells can be removed by washing with fresh medium. This can serve as the basis of a screening, since cells that express a bioactive species that have anti-cancer activity will remain attached to the plaque and form colonies
[071 8] Del mismo modo, el crecimiento ylo propagación de ciertos tipos de tumores se ve reforzada por las respuestas estimuladoras de factores de crecimiento y citocinas (PDGF, EGF, heregulina, y otros) que se unen a receptores en la superficie de tumores específicos. En una realización, las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la invención se usan para inhibir o detener el crecimiento del tumor y/o difundir la selección de especies bioactivas capaces de bloquear la capacidad del factor de crecimiento o citocinas para estimular la célula tumoral. La introducción de especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención en células tumorales especificas con la adición del factor de crecimiento o citoquina, seguido de la selección de especies bioaclivas que bloquean la unión, señalización, respuestas fenotípicas ylo funcionales de estas células tumorales al factor de crecimiento o citoquina en cuestión, representan una realización de la presente invención[071 8] Similarly, the growth and spread of certain types of tumors is enhanced by the stimulatory responses of growth factors and cytokines (PDGF, EGF, heregulin, and others) that bind to receptors on the surface of tumors specific. In one embodiment, the bioactive species that can be obtained by the methods of the invention are used to inhibit or stop tumor growth and / or disseminate the selection of bioactive species capable of blocking the ability of the growth factor or cytokines to stimulate the cell. tumor. The introduction of bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention in specific tumor cells with the addition of the growth factor or cytokine, followed by the selection of bioaclive species that block the binding, signaling, phenotypic and functional responses of these cells tumor to the growth factor or cytokine in question, represent an embodiment of the present invention
[071 9] Del mismo modo, la propagación de las células cancerosas (invasión y metástasis) es un problema importante que limita el éxito de terapias contra el cáncer. La capacidad de inhibir la invasión y/o migración de células tumorales específicas sería un avance significativo en la terapia de cáncer. Se sabe que las células tumorales que tienen un alto potencial melastásico (por ejemplo, melanoma, carcinoma de células de pulmón, carcinoma de mama y de ovario) pueden tener especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención introducidos en ellas, y especies bioactivas seleccionadas en un ensayo de migración o invasión, inhibe la migración ylo invasión de células tumOfales específicas. Aplicaciones particulares para la inhibición del fenotipo metastásico, lo que podría permitir una inhibición más específica de la metástasis, incluyen el polipéptido codificado por el gen supresor de metástasis NM23, que codifica para una quinasa de dinucleósido de difosfato. Por lo tanto, especies bioactivas que aclúan como activadOfes de este gen podrían bloquear la metástasis. Muchos productos de oncogenes también mejoran la metástasis[071 9] Similarly, the spread of cancer cells (invasion and metastasis) is a major problem that limits the success of cancer therapies. The ability to inhibit the invasion and / or migration of specific tumor cells would be a significant advance in cancer therapy. It is known that tumor cells that have high melastic potential (e.g., melanoma, lung cell carcinoma, breast and ovarian carcinoma) may have bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention introduced therein, and Bioactive species selected in a migration or invasion assay, inhibits the migration and invasion of specific tumor cells. Particular applications for the inhibition of the metastatic phenotype, which could allow a more specific inhibition of metastasis, include the polypeptide encoded by the NM23 metastasis suppressor gene, which codes for a diphosphate dinucleoside kinase. Therefore, bioactive species that aclify as activated Ones of this gene could block metastasis. Many oncogenes products also improve metastasis
[0720] Especies bioactivas que inactivan o contrarrestan productos génicos codíficados por oncogenes RAS mutados, V-MOS, v-RAF, A-Raf, v-SRC, v-FES, y v-FMS también actuarían como antimetastátics. Especies bioactivas que pueden obtenerse mediante la invención que actúan intracelularmente para bloquear la liberación de combinaciones de proteasas requeridas para la invasión, tales como las metaloproteasas de la matriz y la uroquinasa, también podrían ser antimetastáticos eficaces.[0720] Bioactive species that inactivate or counteract gene products encoded by mutated RAS oncogenes, V-MOS, v-RAF, A-Raf, v-SRC, v-FES, and v-FMS would also act as antimetastatics. Bioactive species that can be obtained by the invention that act intracellularly to block the release of combinations of proteases required for invasion, such as matrix metalloproteases and urokinase, could also be effective antimetastatics.
[0721] En una realización, las especies bioaclivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención se introducen en células tumorales conocidas por tener supresores de tumores inactivados, y reversión exitosa por ejemplo, mediante la compensación de supresión del supresor puede ser filtrada para, por ejemplo, la restauración de un fenotipo normal Un ejemplo importante es la inversión de las mutaciones de inactivación por p53, que están[0721] In one embodiment, the bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention are introduced into tumor cells known to have inactivated tumor suppressors, and successful reversion for example, by suppressing suppressor compensation can be filtered to , for example, the restoration of a normal phenotype An important example is the reversal of p53 inactivation mutations, which are
presentes en el 50% o más de todos los cánceres. Dado que las acciones de p53 son complejas e implican su acción como un factor de transcripción, probablemente hay muchas maneras posibles que una especie pequeña de moléculas bioactivas podría revertir la mutación. Un ejemplo podría, por ejemplo, aumentar la actividad de la quinasa dependiente de ciclina p21CIP1NVAF1 . Para ser útil, la inversión tendría que trabajar para muchas de las diferentes mutaciones de p53 conocidas Es posible examinar para una o más moléculas pequeñas que poseen las actividades citadas anteriormentepresent in 50% or more of all cancers. Since the actions of p53 are complex and involve their action as a transcription factor, there are probably many possible ways that a small species of bioactive molecules could reverse the mutation. An example could, for example, increase the activity of the cyclin dependent kinase p21CIP1NVAF1. To be useful, the inversion would have to work for many of the different known p53 mutations. It is possible to examine for one or more small molecules that possess the activities mentioned above.
[0722J En otra realización, los métodos de la presente invención para sintetizar y seleccionar especies bioactivas de molécula pequeña son útiles en diversas aplicaciones cardiovasculares. En una realización, los cardiomiocitos se pueden cribar para la prevención de deterioro o muerte celular en presencia de condiciones qe normalmente pe~udiciales, incluyendo, pero no limitado a, la presencia de fármacos tóxicos (particularmente fármacos quimioterapéuticos), por ejemplo, para prevenir corazón insuficiencia siguiente tratamiento con adriamicina; anoxia, por ejemplo, en la configuración de oclusión de la arteria coronaria; y daño celular autoinmune por ataque a partir de células linfoides activadas (por ejemplo como se ve en la miocarditis post viral y lupus). Especies bioactivas candidatas se insertan en los cardiomiocitos y las células se someten al insulto. Es posible cribar por especies bioactivas seleccionadas que previenen que cualquiera o todos: la apoptosis; despolarización de la membrana (es decir, disminuir el potencial arritmogénica de insulto); hinchazón celular; o fuga de iones especificos intracelulares, segundos mensajeros y la activación de moléculas (por ejemplo, ácido araquidónico y/o ácido lisofosfatidico)[0722J In another embodiment, the methods of the present invention for synthesizing and selecting small molecule bioactive species are useful in various cardiovascular applications. In one embodiment, the cardiomyocytes can be screened for the prevention of cell deterioration or death in the presence of conditions that are normally harmful, including, but not limited to, the presence of toxic drugs (particularly chemotherapeutic drugs), for example, to prevent heart failure following treatment with adriamycin; anoxia, for example, in the configuration of coronary artery occlusion; and autoimmune cell damage from attack from activated lymphoid cells (for example, as seen in post viral myocarditis and lupus). Candidate bioactive species are inserted into the cardiomyocytes and the cells are subjected to insult. It is possible to screen for selected bioactive species that prevent any or all: apoptosis; membrane depolarization (ie, decrease the arrhythmogenic potential of insult); cell swelling; or leakage of specific intracellular ions, second messengers and the activation of molecules (for example, arachidonic acid and / or lysophosphatidic acid)
[0723J En aún otra realización, las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención se usan para la detección de potencial de arritmia disminuida en cardiomiocitos. Los cribados comprenden la introducción de especies bioactivas candidatas, seguido por la aplicación de insultos arritmogénicos, con la detección de especies bioactivas que bloquean la despolarización específica de la membrana celular. Esto puede ser detectado utilizando pinza de parche, o mediante técnicas de fluorescencia). Del mismo modo, la actividad del canal (por ejemplo, potasio y canales de cloruro) en cardiomiocitos podría ser regulada utilizando las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención con el fin de mejorar la contractilidad y prevenir o disminuir las arritmias.[0723J In yet another embodiment, the bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention are used for the detection of decreased arrhythmia potential in cardiomyocytes. Screenings include the introduction of candidate bioactive species, followed by the application of arrhythmogenic insults, with the detection of bioactive species that block the specific depolarization of the cell membrane. This can be detected using patch clamp, or by fluorescence techniques). Similarly, the activity of the channel (e.g., potassium and chloride channels) in cardiomyocytes could be regulated using the bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention in order to improve contractility and prevent or decrease arrhythmias. .
[0724J En aún otra realización, las especies bioaclivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención se usan para la detección de las propiedades contráctiles mejoradas de cardiomiocitos y disminuir potencial insuficiencia cardíaca. La introducción de las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención seguido de la medición de la velocidad de cambio de la mloslna polimerizaciónldespolimerización usando técnicas nuorescentes se puede hacer. Es posible cribar por especies bioactivas que aumentan la velocidad de cambio de este fellÓmeno, lo que puede resultar en una mayor respuesta contractiva de todo el miocardio, similar al efecto visto con digitalis[0724J In yet another embodiment, the bioaclive species that can be obtained by the methods of the present invention are used for the detection of improved contractile properties of cardiomyocytes and decrease potential heart failure. The introduction of the bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention followed by the measurement of the rate of change of polymerization polymerization using nuorescent techniques can be done. It is possible to screen for bioactive species that increase the rate of change of this droplet, which can result in a greater contractive response of the entire myocardium, similar to the effect seen with digitalis
[0725J En una realización adicional más, especies bioactivas seleccionadas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención pueden ser útiles para la identificación de agentes que intervienen en la regulación del ciclo del calcio intracelular y sarcolema en cardiomiocitos para prevenir arritmias. Es posible cribar por especies bioactivas que regulan el intercambio de sodio-calcio, función de la bomba de protones de sodio, y la regulación de la actividad de calcio -ATPasa en las células humanas o animales[0725J In a further embodiment, selected bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention may be useful for the identification of agents involved in the regulation of the intracellular calcium cycle and sarcolemma in cardiomyocytes to prevent arrhythmias. It is possible to screen for bioactive species that regulate the exchange of sodium-calcium, function of the sodium proton pump, and the regulation of calcium-ATPase activity in human or animal cells
[0726J En una realización, las especies bioaclivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención son útiles para la identificación de agentes que disminuyen los fenómenos embólicos en las arterias y arteriolas que conducen a golpes (y otros eventos oclusivos que conducen a la insuficiencia renal y la isquemia de las extremidades) y angina que precipita un infarto de miocardio se seleccionan. Por ejemplo, es posible cribar por especies bioactivas que disminuirán la adhesión de plaquetas y leucocitos, y por lo tanto disminuir los eventos de oclusión.[0726J In one embodiment, the bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention are useful for the identification of agents that decrease embolic phenomena in arteries and arterioles that lead to bumps (and other occlusive events that lead to insufficiency renal and limb ischemia) and angina precipitating a myocardial infarction are selected. For example, it is possible to screen for bioactive species that will decrease the adhesion of platelets and leukocytes, and therefore decrease occlusion events.
[0727] La adhesión en este ajuste puede ser inhibida por las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención una vez que tales especies bioactivas se insertan en las células endoteliales (células quiescentes o activadas por citoquinas, es decir, IL-I, y factores de crecimiento, es decir, PDGF I EGF) Y luego se filtran, ya sea para: 1) regulación a la baja de la expresión de molécula de adhesión en la superficie de las células endoteliales (ensayo de unión); 2) el bloqueo de la activación de la molécula de adhesión en la superficie de estas células (ensayo de señalización ); o 3) la liberación de una manera autocrina de moléculas biológicas incluyendo péptidos que bloquean la unión al receptor cognado en la célula adherente receptor .[0727] Adhesion in this setting can be inhibited by the bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention once such bioactive species are inserted into the endothelial cells (quiescent cells or activated by cytokines, that is, IL- I, and growth factors, ie, PDGF I EGF) And then filtered, either to: 1) downregulation of adhesion molecule expression on the surface of endothelial cells (binding assay); 2) blocking the activation of the adhesion molecule on the surface of these cells (signaling assay); or 3) the release in an autocrine manner of biological molecules including peptides that block binding to the cognate receptor in the adherent receptor cell.
[0728J FellÓmenos embólicos también pueden abordarse mediante la activación de enzimas proteoliticas en las superticies celulares de las células endoteliales, y por lo tanto la liberación de enzima activa que puede digerir coágulos de sangre. Por lo tanto, las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención se pueden introducir en las células endoteliales, seguido de ensayos fluorogénicos estándar, que permitirán el control de la actividad proteolítica en la superficie celular hacia un sustrato conocido. especies bioactivas se pueden seleccionar que activan enzimas específicas hacia sustratos especificos[0728J Embolic signs can also be addressed by activating proteolytic enzymes in the cellular superticies of endothelial cells, and therefore the release of active enzyme that can digest blood clots. Therefore, the bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention can be introduced into endothelial cells, followed by standard fluorogenic assays, which will allow the control of proteolytic activity on the cell surface towards a known substrate. Bioactive species can be selected that activate specific enzymes towards specific substrates
[0729] En una rea lización, la inflamación arterial en el establecimiento de vasculitis y post-infarto puede ser regulada por la disminución de las respuestas quimiotácticas de leucocitos y los leucocitos mononucleares Esto se puede lograr mediante el bloqueo de los receptores quimiotácticos y sus vías de respuesta en estas células. especies bioactivas candidatas por lo tanto se pueden insertar en estas células, '1 se pueden cribar para la inhibición de la respuesta quimiotáctica a diversas quimiocinas (por ejemplo, a la familia de IL-8 de quimioquina, RANTES) en ensayos de migración celu lar.[0729] In one embodiment, arterial inflammation in the establishment of vasculitis and post-infarction can be regulated by the decrease in chemotactic responses of leukocytes and mononuclear leukocytes. This can be achieved by blocking chemotactic receptors and their pathways. of response in these cells. Candidate bioactive species can therefore be inserted into these cells, '1 can be screened for the inhibition of the chemotactic response to various chemokines (for example, to the chemokine IL-8 family, RANTES) in cell migration assays .
[0730] En aún otra realización, la reestenosis arterial después de una angioplastia coronaria puede ser controlada mediante la regulación de la proliferación de células de las células íntimas vasculares y capilares y/o endoteliales arteriales. Especies bioactivas candidatas pueden ser insertadas en estos tipos de células y puede ser monitoreada su proliferación en respuesta a estímulos específicos. Es posible cribar por especies bioactivas que son capaces de bloquear la expresión o función de c-myc y otros productos de oncogenes en células de músculo liso para detener su proliferación. También sería posible introducir las especies bioaclivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención en células de músculo liso vascular y para la detección de especies bioactivas que pueden inducir selectivamente la apoptosis.[0730] In yet another embodiment, arterial restenosis after coronary angioplasty can be controlled by regulating the proliferation of vascular and capillary and / or arterial endothelial cells. Candidate bioactive species can be inserted into these cell types and their proliferation can be monitored in response to specific stimuli. It is possible to screen for bioactive species that are capable of blocking the expression or function of c-myc and other oncogenes products in smooth muscle cells to stop their proliferation. It would also be possible to introduce the bioaclive species that can be obtained by the methods of the present invention into vascular smooth muscle cells and for the detection of bioactive species that can selectively induce apoptosis.
[0731] La aplicación de especies bioactivas de molécula pequeña puede requerir administración dirigida de fármacos; éstos están disponibles por ejemplo, con stents, recubrimientos de hidrogel, y sistemas de catéter a base de infusión. Especies bioactivas que regulan hacia abajo los receptores de la endotelina -lA o que bloquean la liberación de la potente vasoconstrictor y mitógeno de células del músculo liso vascular endotelina-I también pueden ser candidatos para agentes terapéuticos. En consecuencia, es posible cribar por especies bioactivas que pueden inhibir el crecimiento de estas células, o impidir la adherencia de otras células en la circulación conocidas para liberar factores de crecimiento autocrinos, tales como las plaquetas (PDGF) y los leucocitos mononucleares[0731] The application of small molecule bioactive species may require targeted administration of drugs; these are available for example, with stents, hydrogel coatings, and infusion-based catheter systems. Bioactive species that regulate down-endothelin-1A receptors or block the release of the potent vasoconstrictor and mitogen from vascular endothelin-I smooth muscle cells may also be candidates for therapeutic agents. Consequently, it is possible to screen for bioactive species that can inhibit the growth of these cells, or prevent the adhesion of other cells in the circulation known to release autocrine growth factors, such as platelets (PDGF) and mononuclear leukocytes
[0732] El control del crecimiento capilar y los vasos sanguíneos es un objetivo importante con el fin de promover un aumento del flujo sanguíneo a áreas isquémicas (crecimiento), o para de corte el suministro de sangre (inhibición de la angiogénesis) de los tumores. Especies bioactivas candidatas se pueden insertar en las células endoteliales capilares y el crecimiento de tales células puede ser monitoreado. Los estímulos tales como baja tensión de oxígeno y grados variables de factor angiogénicos pueden regular las respuestas, y se puede detectar especies bioactivas que puedan producir el fenotipo apropiado. La detección de especies bioactivas capaces de actuar como antagonismos de factor de crecimiento celular endotelial vascular, importantes en la angiogénesis, también serían útiles.[0732] The control of capillary growth and blood vessels is an important objective in order to promote increased blood flow to ischemic areas (growth), or to cut off the blood supply (inhibition of angiogenesis) of tumors . Candidate bioactive species can be inserted into capillary endothelial cells and the growth of such cells can be monitored. Stimuli such as low oxygen tension and varying degrees of angiogenic factor can regulate responses, and bioactive species that can produce the appropriate phenotype can be detected. The detection of bioactive species capable of acting as antagonisms of vascular endothelial cell growth factor, important in angiogenesis, would also be useful.
[0733] En una realización, las especies bioaclivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención son útiles en la detección de la disminución de la aterosclerosis que producen mecanismos para encontrar moléculas biológicas que regulan el metabolismo LDL y HDL Especies bioaclivas candidatas se pueden insertar en las células apropiadas (incluyendo hepatocitos, leucocitos mononucleares, células endoteliales) y uno puede detectar especies bioactivas que conducen a una liberación disminuida de LDL o disminución de síntesis de LDL, o por el contrario a un aumento de la liberación de HDL o mejora de la síntesis de HDL También es posible cribar por especies bioaclivas que disminuye la producción de LDL oxidada, que ha sido implicado en la aterosclerosis y aislado a partir de lesiones ateroscleróticas. Esto podría ocurrir, por ejemplo, mediante la activación de los sistemas[0733] In one embodiment, the bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention are useful in the detection of decreased atherosclerosis that produce mechanisms to find biological molecules that regulate LDL and HDL metabolism. Candidate bioaclive species can be insert into the appropriate cells (including hepatocytes, mononuclear leukocytes, endothelial cells) and one can detect bioactive species that lead to decreased LDL release or decreased LDL synthesis, or conversely to an increased HDL release or improvement of the synthesis of HDL It is also possible to screen for bioaclive species that decreases the production of oxidized LDL, which has been implicated in atherosclerosis and isolated from atherosclerotic lesions. This could happen, for example, by activating the systems
o enzimas reductoras, o el bloqueo de la actividad o producciÓfl de enzimas implicadas en la producción de LDL oxidada, tal como 1 5-lipoxigenasa en los macrófagosor reducing enzymes, or blocking the activity or production of enzymes involved in the production of oxidized LDL, such as 1 5-lipoxygenase in macrophages
[0734] En una realización, las especies bioaclivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención se utilizan en cribado para regular la obesidad a través del control de los mecanismos de la ingesta de alimentos o la disminución de las respuestas de señalización del receptor de vías que regulan el metabolismo. Se puede examinar por especies bioactivas que regulan o inhiben las respuestas de receptores de colecistoquinina y galanina de neuropéptido Y (NPY). especies bioaclivas candidatas se pueden insertar en las células que tienen estos receptores clonados, y se puede detectar especies bioactivas que bloquean las respuestas de señalización a la galanina y NPY. De una manera similar, se puede detectar especies bioaclivas que regulan el receptor de leptina[0734] In one embodiment, the bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention are used in screening to regulate obesity through the control of food intake mechanisms or the decrease in receptor signaling responses of pathways that regulate metabolism. It can be examined by bioactive species that regulate or inhibit the responses of cholecystokinin and galanin receptors of neuropeptide Y (NPY). Candidate bioaclive species can be inserted into cells that have these cloned receptors, and bioactive species that block signaling responses to galanin and NPY can be detected. In a similar way, bioaclive species that regulate the leptin receptor can be detected
[0735] En una realización adicional más, especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención se pueden usar en pantallas en las aplicaciones de la neurobiología. Especies bioactivas candidatas pueden ser utilizadas para la detección de anti-apoptóticos para la preservación de la función neuronal y la prevención de la muerte neuronal. Cribados iniciales se llevarían a cabo en el cullivo celular. Una aplicación incluiría la prevención de la muerte neuronal, por apoptosis, en la isquemia cerebral resultante de accidente cerebrovascular La apoptosis es conocida por ser bloqueada por el polipéptido inhibidor a de la apoptosis neuronal (NAIP); cribados para su regulación por incremento, o efectuar cualquier paso acoplado podrían producir especies bioactivos que bloquean selectivamente la apoptosis neuronal. Otras aplicaciones incluyen enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington[0735] In a further embodiment, bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention can be used on screens in neurobiology applications. Candidate bioactive species can be used for the detection of anti-apoptotics for the preservation of neuronal function and the prevention of neuronal death. Initial screenings would be carried out in the cellular cell. One application would include the prevention of neuronal death, by apoptosis, in cerebral ischemia resulting from stroke. Apoptosis is known to be blocked by the neuronal apoptosis inhibitor polypeptide (NAIP); screened for regulation by increment, or performing any coupled step could produce bioactive species that selectively block neuronal apoptosis. Other applications include neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Huntington's disease
[0736] En otra realización, especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención se pueden usar en pantallas en aplicaciones de biologia ósea. Se sabe que los osteoclastos juegan un papel clave en la remodelación ósea, rompiendo el hueso "viejo", por lo que los osteoblastos pueden establecer "nuevo" hueso. En la osteoporosis se tiene un desequilibrio de este proceso. Un examen para la hiperactividad de los osteoclastos se puede configurar mediante la introducción de especies bioactivas candidatas a estas células, y luego la detección de especies bioaclivas que producen· 1) un procesamiento disminuido de colágeno por estas células; 2) disminución de[0736] In another embodiment, bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention can be used on screens in bone biology applications. It is known that osteoclasts play a key role in bone remodeling, breaking the "old" bone, so that osteoblasts can establish "new" bone. In osteoporosis there is an imbalance of this process. An examination for osteoclast hyperactivity can be configured by introducing candidate bioactive species to these cells, and then detecting bioaclive species that produce · 1) decreased collagen processing by these cells; 2) decrease of
la formación en cajas en astillas de hueso; y 3) disminución de la liberación de calcio de los fragmentos de hueso.the formation in boxes in bone chips; and 3) decreased calcium release from bone fragments.
[0737] Las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención también se pueden usar en pantallas para agonistas de moléculas biológicas morfogénicas de hueso y miméticos de la hormona para estimular, regular, o mejOfar la formación de hueso nuevo (de una manera similar a la hormona paratiroidea y la calcitonina, por ejemplo). Estos tienen uso en la osteoporosis, las fracturas de dificil cicatrización, y para acelerar la velocidad de cicatrización de nuevas fracturas. Además, las líneas celulares de origen de tejido conjuntivo se pueden tratar con especies bioactivas candidatas y se seleccionaron para su crecimiento, proliferación. actividad estimuladora de colágeno, y{o capacidad de incorporación de prolina sobre los osteoblastos diana. Altemativamente, las especies bioactivas candidatas pueden ser seleccionadas por su capacidad para aumentar la producción de colágeno o hueso[0737] The bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention can also be used in screens for bone morphogenic and hormone mimetic biological agonists to stimulate, regulate, or improve new bone formation (from a similar to parathyroid hormone and calcitonin, for example). These have use in osteoporosis, difficult healing fractures, and to accelerate the healing rate of new fractures. In addition, cell lines of connective tissue origin can be treated with candidate bioactive species and selected for growth, proliferation. collagen stimulating activity, and {or ability to incorporate proline on target osteoblasts. Alternatively, candidate bioactive species can be selected for their ability to increase the production of collagen or bone
[0738] En una realización, especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención se pueden cribar para las actividades que son útiles en diversas aplicaciones de la biologia de la piel. respuestas de queratinocitos a una variedad de estímulos pueden resultar en la psoriasis, un cambio proliferativo en estas células. especies bioactivas candidatas se pueden insertar en células retiradas de las placas psoriásicas activas, y se puede detectar especies bioactivas que disminuyen la tasa de crecimiento de estas células[0738] In one embodiment, bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention can be screened for activities that are useful in various applications of skin biology. Keratinocyte responses to a variety of stimuli can result in psoriasis, a proliferative change in these cells. Candidate bioactive species can be inserted into cells removed from active psoriatic plaques, and bioactive species that decrease the growth rate of these cells can be detected
[0739] En una realización, las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención se pueden cribar para las actividades que son útiles en la regulación o la inhibición de la formación de queloides (es decir, cicatrización excesiva). Especies bioactivas candidatas pueden ser introducidas en las células del tejido de la piel conectiva aislada a partir de individuos con esta condición, y se puede detectar especies bioadivas que disminuyen la proliferación, la formación de colágeno, o la incorporación de prolina. Los resultados de este trabajo pueden ser extendidos para tratar la cicatrización excesiva que también se produce en pacientes con quemaduras Si se encuentra un motivo de especies bioactivas común en el marco de los trabajos de queloides, entonces se puede probar si este motivo se puede utilizar ampliamente en una forma tópica para disminuir la cicatrización tras la quemadura.[0739] In one embodiment, the bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention can be screened for activities that are useful in the regulation or inhibition of keloid formation (ie, excessive scarring). Candidate bioactive species can be introduced into cells of connective skin tissue isolated from individuals with this condition, and bioadivas species that decrease proliferation, collagen formation, or proline incorporation can be detected. The results of this work can be extended to treat the excessive scarring that also occurs in patients with burns. If a common bioactive species motif is found within the framework of keloid works, then it can be proven whether this motif can be widely used. in a topical way to reduce healing after the burn.
[0740] Del mismo modo, la cicatrización de heridas para úlceras diabéticas y otras condiciones crónicas de "fracaso en la curación" en la piel y extremidades pueden ser reguladas por proporcionar señales de crecimiento adicionales a células que se ubican en las capas de piel y dérmicas. Miméticos de factores de crecimiento pueden de hecho ser muy útiles para esta enfermedad. Especies bioactivas candidatas se pueden inserlar en las células del tejido de la piel conectiva, y se puede detectar especies bioactivos que promueven el crecimiento de estas células en condiciones "duras",tales como baja tensión de oxígeno, bajo pH, y la presencia de mediadores inflamatorios[0740] Similarly, wound healing for diabetic ulcers and other chronic conditions of "failure in healing" on the skin and extremities can be regulated by providing additional growth signals to cells that are located in the skin layers and dermal Mimetics of growth factors can indeed be very useful for this disease. Candidate bioactive species can be inserted into connective skin tissue cells, and bioactive species that promote the growth of these cells under "harsh" conditions, such as low oxygen tension, low pH, and the presence of mediators can be detected inflammatory
[0741] Aplicaciones cosmecéuticas de la presente invención incluyen el control de la producción de melanina en melanocitos de la piel. Un péptido de origen natural, arbutina, es un inhibidor de la tirosina hidroxilasa, una enzima clave en la sintesis de melanina. Especies bioaclivas candidatas se pueden introducir en los melanocitos y los estímulos que aumentan la síntesis de melanina se aplica a las células conocidas. Se puede detectar especies bioactivas que inhiben la síntesis de melanina en estas condiciones.[0741] Cosmeceutical applications of the present invention include the control of melanin production in skin melanocytes. A naturally occurring peptide, arbutin, is a tyrosine hydroxylase inhibitor, a key enzyme in the synthesis of melanin. Candidate bioaclive species can be introduced into melanocytes and stimuli that increase melanin synthesis are applied to known cells. Bioactive species that inhibit the synthesis of melanin in these conditions can be detected.
(0742) En una realización, se puede detectar la actividad de las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención que son útiles en aplicaciones de endocrinología. Los métodos de la presente invención y de las especies bioactivas obtenidas de este modo se pueden aplicar ampliamente a cualquier red endocrina, factor de crecimiento, citoquina o quimioquina que implica un péptido de señalización o polipéptido que actúa ya sea de una manera endocrina, paracrina o autocrina que se une o se dimeriza un receptor y activa una cascada de señalización que da como resultado un resultado fenotípico conocido o funcional. Se puede detectar especies bioactivas que o bien imitan una hormona deseada (es decir, la insulina, la leptina, la calcitonina, PDGF, EGF, EPO, GMCSF, IL 1· 17, miméticos) o inhibe su acción por cualquiera de bloqueo de la liberación de la hormona, el bloqueo de su unión a un polipéptido receptor o portador específico (por ejemplo, polipéptido de unión a CRF), o inhibir las respuestas intracelulares de las células diana específicas a tal hormona. También es posible cribar por especies bioactivas que aumentan la expresión o la liberación de hormonas de las células que normalmente las producen. Esto tendría amplias aplicaciones en condiciones de deficiencia hormonal.(0742) In one embodiment, the activity of the bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention that are useful in endocrinology applications can be detected. The methods of the present invention and of the bioactive species obtained in this way can be widely applied to any endocrine network, growth factor, cytokine or chemokine that involves a signaling peptide or polypeptide that acts either in an endocrine, paracrine or autocrine that binds or dimerizes a receptor and activates a signaling cascade that results in a known or functional phenotypic result. Bioactive species can be detected that either mimic a desired hormone (i.e. insulin, leptin, calcitonin, PDGF, EGF, EPO, GMCSF, IL 1 · 17, mimetics) or inhibit its action by either blocking the hormone release, blocking its binding to a specific receptor or carrier polypeptide (eg, CRF binding polypeptide), or inhibiting intracellular responses of specific target cells to such hormone. It is also possible to screen for bioactive species that increase the expression or release of hormones from the cells that normally produce them. This would have wide applications in hormonal deficiency conditions.
[0743] En una realización, se puede detectar la actividad de las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención que son útiles en aplicaciones de enfermedades infecciosas. Latencia (virus del herpes tales como CMV, EBV, HBV, y otros virus tales como el VIH) viral y su reactivación son un problema significativo, particularmente en pacientes inmunodeprimidos (pacientes con SIDA y pacientes de trasplante). La capacidad de bloquear la reactivación y la propagación de estos virus es un objetivo importante. Las líneas celulares conocidas para albergar o ser susceptibles a la infección viral latente pueden estar infectadas con el virus específico, y después estímulos se pueden aplicar a estas células que se han demostrado para conducir a la reactivación y la replicación viral. Esto puede ser seguido por la medición de los títulos virales en el medio y marcado de células para cambios fenotípicos. especies bioactivas candidatas a continuación, pueden introducirse en estas células en las condiciones anteriores, y se puede detectar especies bioactivas que bloquean o disminuyen el crecimiento y/o la liberación del virus. Al igual que con agentes quimioterapéuticos, estos experimentos también pueden realizarse en combinación con fármacos que sólo son parcialmente eficaces hacia este resultado, y se puede detectar especies bioactivas que mejoran el efecto virucida de estos fármacos.[0743] In one embodiment, the activity of the bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention that are useful in infectious disease applications can be detected. Latency (herpes virus such as CMV, EBV, HBV, and other viruses such as HIV) and viral reactivation are a significant problem, particularly in immunocompromised patients (patients with AIDS and transplant patients). The ability to block the reactivation and spread of these viruses is an important objective. Cell lines known to harbor or be susceptible to latent viral infection may be infected with the specific virus, and then stimuli can be applied to these cells that have been shown to lead to viral reactivation and replication. This can be followed by measuring viral titers in the medium and marking cells for phenotypic changes. Candidate bioactive species can then be introduced into these cells under the above conditions, and bioactive species that block or decrease the growth and / or release of the virus can be detected. As with chemotherapeutic agents, these experiments can also be performed in combination with drugs that are only partially effective towards this result, and bioactive species that improve the virucidal effect of these drugs can be detected.
[0744] Un ejemplo de muchos es la capacidad de bloquear la infección por VIH-1 VIH-1 requiere Cd4 y un correceptor que puede ser uno de varios receptores acoplados a G-polipéptido de siete transmembranas. En el caso de la infección de los macrófagos, CCR-5 es el correceptor requerido, y existe una fuerte evidencia de que un bloque de CCR-5 resultará en la resistencia a la infección por VIH-1 Hay dos lineas de evidencia para esta afirmación. En primer lugar, se sabe que los ligandos naturales para el CCR-5, las quimiocinas CC RANTES, MIPla y MIPlb son responsables de Cd8 + mediada por la resistencia al VIH. En segundo lugar, los individuos homocigotos para un alelo mutante de CCR-S son completamente resistentes a la infección por VIH. En consecuencia, se puede detectar la actividad de las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención que son inhibidores para la interacción CCR-SNIH[0744] An example of many is the ability to block HIV-1 HIV-1 infection requires Cd4 and a co-receptor that can be one of several G-polypeptide coupled receptors of seven transmembranes. In the case of macrophage infection, CCR-5 is the required coreceptor, and there is strong evidence that a block of CCR-5 will result in resistance to HIV-1 infection. There are two lines of evidence for this claim. . First, it is known that natural ligands for CCR-5, CC RANTES chemokines, MIPla and MIPlb are responsible for Cd8 + mediated by HIV resistance. Second, homozygous individuals for a mutant allele of CCR-S are completely resistant to HIV infection. Consequently, the activity of the bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention that are inhibitors for the CCR-SNIH interaction can be detected
[0745] Los virus son conocidos para entrar en células por medio de receptores especificos que se unen a las células (por ejemplo, el VIH utiliza Cd4, coronavirus utiliza Cd13, virus de la leucemia murina utiliza polipéptido de transporte, y el virus del sarampión utiliza CD44) y fusionarse con las células (VIH utiliza receptor de quimioquina). Especies bioactivas candidatas pueden ser introducidas en células diana que se sabe que son permisivas para estos virus, y se puede delectar especies bioactivas que bloquean la capacidad de estos virus para unirse a y fusionarse con células diana específicas[0745] Viruses are known to enter cells through specific receptors that bind to cells (for example, HIV uses Cd4, coronavirus uses Cd13, murine leukemia virus uses transport polypeptide, and measles virus uses CD44) and fuses with cells (HIV uses chemokine receptor). Candidate bioactive species can be introduced into target cells that are known to be permissive for these viruses, and bioactive species that block the ability of these viruses to bind to and fuse with specific target cells can be deleted.
[0746] En una realización, se puede detectar la actividad de las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención que tienen aplicaciones en el ámbito de organismos infecciosos. Organismos intracelulares tales como micobacterias, listeria, salmonella, neumocistis, yersinia, leishmania, T. cruzi, pueden persistir y replicarse dentro de las células, y convertirse en activos en pacientes inmunodeprimidos. En este momento hay drogas en el mercado y en desarrollo que son o bien sólo parcialmente eficaces o ineficaces contra estos organismos. Especies bioactivas candidatas se pueden insertar en células específicas infectadas con estos organismos (pre o post-infección), y se puede detectar especies bioactivas que promueven la destrucción intracelular de estos organismos en una manera análoga a "especies bioactivas antibióticas" intracelulares similares a magaininas. Además, se puede cribar para especies bioactivas que mejoran las propiedades bactericidas de fármacos bajo investigación que tienen potencia insuficiente, pero, cuando se combina con una o más especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención, son dramáticamente más potentes a través de un mecanismo sinérgico o de otra manera. Se puede delectar especies bioactivas que alteran el metabolismo de estos organismos intracelulares, de tal manera como para terminar su ciclo de vida intracelular mediante la inhibición de un evento organismal clave[0746] In one embodiment, the activity of the bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention that have applications in the field of infectious organisms can be detected. Intracellular organisms such as mycobacteria, listeria, salmonella, pneumocystis, yersinia, leishmania, T. cruzi, can persist and replicate within cells, and become active in immunocompromised patients. There are currently drugs on the market and in development that are either only partially effective or ineffective against these organisms. Candidate bioactive species can be inserted into specific cells infected with these organisms (pre or post-infection), and bioactive species that promote intracellular destruction of these organisms can be detected in a manner analogous to intracellular "antibiotic bioactive species" similar to magainins. In addition, it can be screened for bioactive species that improve the bactericidal properties of drugs under investigation that have insufficient potency, but, when combined with one or more bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention, they are dramatically more potent through of a synergistic mechanism or otherwise. Bioactive species that alter the metabolism of these intracellular organisms can be deleted, in such a way as to end their intracellular life cycle by inhibiting a key organismal event
[0747] Los antibióticos que se utilizan ampliamente tienen cierta dosis dependiente, toxicidades específicas de tejido. Por ejemplo toxicidad renal se observa con el uso de gentamicina, tobramicina, y anfotericina; hepatotoxicidad se observa con el uso de INH y rifampicina; toxicidad de la médula ósea se ve con cloranfenicol; y la toxicidad de plaquetas se ve con licarcilina, etc. Estas toxicidades limitan su uso. Se puede introducir especies bioactivas candidatas en los tipos de células específicas en las que se producen cambios específicos que conducen a daño celular o apoptosis por los antibióticos, y se puede detectar especies bioactivas, que confieren protección, cuando estas células se tratan con estos antibióticos específicos[0747] Antibiotics that are widely used have a certain dose-dependent, specific tissue toxicities. For example renal toxicity is observed with the use of gentamicin, tobramycin, and amphotericin; Hepatotoxicity is observed with the use of INH and rifampicin; Bone marrow toxicity is seen with chloramphenicol; and platelet toxicity is seen with licarcillin, etc. These toxicities limit its use. Candidate bioactive species can be introduced into specific cell types in which specific changes occur that lead to cell damage or apoptosis by antibiotics, and bioactive species, which confer protection, can be detected when these cells are treated with these specific antibiotics.
[0748] Además, la presente invención encuentra uso en la detección de especies bioactivas que bloquean los mecanismos de transporte de antibióticos. La rápida secreción de la corriente de sangre de ciertos antibióticos limita su utilidad. Por ejemplo penicilinas se secretan rápidamente por ciertos mecanismos de transporte en el riñón y el plexo coroideo en el cerebro. Se sabe que la probenecida bloquea este transporte y aumenta los niveles séricos y tisulares. Los agentes candidatos pueden ser introducidos en células especificas derivadas de células renales y se sabe que las células del plexo coroideo tienen mecanismos de transporte activo para los antibióticos. Se puede entonces detectar especies bioactivas que bloquean el transporte activo de antibióticos específicos y por lo tanto se extienden la vida media en suero de estos fármacos[0748] In addition, the present invention finds use in the detection of bioactive species that block antibiotic transport mechanisms. The rapid secretion of the blood flow of certain antibiotics limits its usefulness. For example penicillins are rapidly secreted by certain transport mechanisms in the kidney and the choroid plexus in the brain. It is known that probenecid blocks this transport and increases serum and tissue levels. Candidate agents can be introduced into specific cells derived from renal cells and it is known that choroid plexus cells have active transport mechanisms for antibiotics. It is then possible to detect bioactive species that block the active transport of specific antibiotics and therefore extend the serum half-life of these drugs.
[0749] En una especie bioactiva de realización que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención son útiles en toxicidad de los medicamentos y aplicaciones de resistencia a fármacos. La toxicidad del fármaco es un problema clinico importante. Esto puede manifestarse como tejido específico o daño de las células con el resultado de que la eficacia del medicamento es limitada. Los ejemplos incluyen mielosupresión en la quimioterapia del cáncer de dosis alta, daño a las células epiteliales que recubren las vías respiratorias y el intestino, y pérdida de cabello.[0749] In a bioactive species of embodiment that can be obtained by the methods of the present invention are useful in drug toxicity and drug resistance applications. The toxicity of the drug is an important clinical problem. This can manifest itself as specific tissue or cell damage with the result that the effectiveness of the medication is limited. Examples include myelosuppression in high-dose cancer chemotherapy, damage to epithelial cells lining the airways and intestines, and hair loss.
[0750] Los ejemplos especificos incluyen muerte de cardiomiocitos inducida por adriamicina, toxicidad renal cisplatinina inducida, trastornos de la motilidad intestinal inducida por vincristina, y daño renal inducido por ciclosporina. especies bioactivas candidatas pueden ser introducidas en tipos de células especificos con característica fenotípica inducida por fármacos o respuestas funcionales, en presencia de los fármacos, y se puede seleccionar agentes bioactivos que revierten o protegen el tipo de célula específica contra los cambios tóxicos cuando se exponen a la droga. Estos efectos pueden manifestarse como el bloqueo de la apoptosis inducida por fármacos de la célula de interés, por lo tanto cribados iniciales serán para la supervivencia de las células en la presencia de altos niveles de fármacos o combinaciones de fármacos utilizados en la quimioterapia de combinación.[0750] Specific examples include adriamycin-induced cardiomyocyte death, induced cisplatinin renal toxicity, vincristine-induced intestinal motility disorders, and cyclosporine-induced renal damage. Candidate bioactive species can be introduced into specific cell types with drug-induced phenotypic characteristic or functional responses, in the presence of the drugs, and bioactive agents that reverse or protect the specific cell type against toxic changes can be selected when exposed to the drug. These effects can be manifested as the blockade of apoptosis induced by drugs of the cell of interest, therefore initial screening will be for the survival of the cells in the presence of high levels of drugs or combinations of drugs used in combination chemotherapy.
[0751] La toxicidad del fármaco puede ser debida a un meta bolito específico producido en el hígado o el riñón, que es altamente tóxico para las células específicas, o debido a interacciones con otros medicamentos en el hígado que bloquean o mejoran el metabolismo de un fármaco administrado. Especies bioactivas candidatas pueden ser introducidas en las células del hígado o del riñón después de la exposición de estas células a la droga conocida para producir el metabolito tóxico. Se puede detectar especies bioaclivas que alteran la forma en que las células del hígado o del riñón metabolizan el fármaco, y para especies bioactivas que impiden la generación de un metabolito tóxico específico. La generación del metabolito puede ser seguida por espectrometría de masas, y los cambios fenotípicos pueden ser evaluados por microscopia. Tal cribado también se puede hacer en hepatocitos cultivados, se cocultivaron con células de lectura que son específicamente sensibles al melabolito tóxico. Las aplicaciones incluyen inhibidores reversibles (para limitar la toxicidad) de las enzimas implicadas en el metabolismo de drogas[0751] The toxicity of the drug may be due to a specific metabolite produced in the liver or kidney, which is highly toxic to specific cells, or due to interactions with other medications in the liver that block or improve the metabolism of a drug. drug administered Candidate bioactive species can be introduced into liver or kidney cells after exposure of these cells to the drug known to produce the toxic metabolite. Bioaclive species that alter the way in which liver or kidney cells metabolize the drug can be detected, and for bioactive species that prevent the generation of a specific toxic metabolite. The metabolite generation can be followed by mass spectrometry, and phenotypic changes can be evaluated by microscopy. Such screening can also be done in cultured hepatocytes, they were cocultured with reading cells that are specifically sensitive to toxic melabolite. Applications include reversible inhibitors (to limit toxicity) of enzymes involved in drug metabolism
[0752] Resistencia a múltiples fármacos, y por lo tanto la selección de células tumorales, la excrecencia, y la recaida, lleva a la morbilidad y la mortalidad en pacientes con cáncer. Especies bioactivas candidatas pueden introducirse en líneas celulares tumorales (primarias y cultivadas) que han demostrado resistencia específica o múltiples fármacos. Se puede entonces cribar para especies bioactivas que confieren sensibilidad a los fármacos cuando las células se exponen al fármaco de interés, o a los medicamentos utilizados en la quimioterapia de combinación. La leclura puede ser el inicio de la apoptosis en estas células, los cambios de permeabilidad de membrana, la liberación de iones intracelulares y los marcadores fluorescentes. Las células en las que la resistencia a múltiples fármacos implica transportadores de membrana se pueden precargar con sustratos del transportador de fluorescentes, y la selección se puede realizar para especies bioactivas que bloquean el flujo de salida normal del fármaco fluorescente a partir de estas células. Especies bioactivas candidatas son particularmente adecuadas para la detección de especies bioactivas que revierten mecanismos pobremente caracterizados o recientemente descubiertos intracelulares de resistencia o mecanismos para los que existen actualmente pocos quimiosensibilizadores o ningún quimiosensibilizador, tales como mecanismos que implican LRP (polipéptido de resistencia pulmonar). Este polipéptido se ha implicado en la resistencia a múltiples fármacos en el carcinoma de ovario, melanoma maligno melastásico, y la leucemia mieloide aguda. Ejemplos particularmente interesantes incluyen selección de agentes que revierten más de un importante mecanismo de resistencia en una sola célula, que se produce en un subconjunto de las células resistentes a los fármacos, que también son objetivos importantes. Aplicaciones incluirían el cribado de inhibidores de tanto MRP (polipéptido relacionado con resistencia a múltiples fármacos) como LRP para el tratamiento de células resistentes en el mela noma metastásico, para inhibidores de tanto p-glicopolipéptido como LRP en la leucemia mieloide aguda, y para la inhibición (por cualquier mecanismo) de las tres especies polibioactivas para el tratamiento de las células pan-resistentes[0752] Multiple drug resistance, and therefore tumor cell selection, excretion, and relapse, leads to morbidity and mortality in cancer patients. Candidate bioactive species can be introduced into tumor cell lines (primary and cultured) that have demonstrated specific resistance or multiple drugs. It can then be screened for bioactive species that confer sensitivity to the drugs when the cells are exposed to the drug of interest, or to the drugs used in combination chemotherapy. Leclure may be the beginning of apoptosis in these cells, membrane permeability changes, intracellular ion release and fluorescent markers. Cells in which multi-drug resistance involves membrane transporters can be preloaded with fluorescent transporter substrates, and selection can be made for bioactive species that block the normal outflow of the fluorescent drug from these cells. Candidate bioactive species are particularly suitable for the detection of bioactive species that reverse poorly characterized or recently discovered intracellular resistance mechanisms or mechanisms for which there are currently few chemosensitizers or no chemosensitizer, such as mechanisms that involve LRP (pulmonary resistance polypeptide). This polypeptide has been implicated in resistance to multiple drugs in ovarian carcinoma, malignant melanoma, and acute myeloid leukemia. Particularly interesting examples include selection of agents that reverse more than one important mechanism of resistance in a single cell, which occurs in a subset of drug resistant cells, which are also important targets. Applications would include screening of both MRP inhibitors (polypeptide related to multiple drug resistance) and LRP for the treatment of resistant cells in the metastatic noma, for inhibitors of both p-glycopolypeptide and LRP in acute myeloid leukemia, and for inhibition (by any mechanism) of the three polybioactive species for the treatment of pan-resistant cells
[0753] En una realización, las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención son útiles en la mejora del rendimiento de los medicamentos existentes o de desarrollo. El metabolismo de primer paso de los fármacos administrados por vía oral limita su biodisponibilidad ora l, y puede resultar en una eficacia disminuida, así como la necesidad de administrar más fármaco para un efecto deseado. Inhibidores reversibles de las enzimas implicadas en el metabolismo de primer paso pueden así ser un complemento útit para mejorar la eficacia de estos fármacos. El metabolismo de primer paso se produce en el hígado, por lo que inhibidores de las enzimas catabólicas correspondientes pueden mejorar el efecto de los fármacos afines.[0753] In one embodiment, the bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention are useful in improving the performance of existing or developmental drugs. The first-pass metabolism of orally administered drugs limits their oral bioavailability, and may result in decreased efficacy, as well as the need to administer more drug for a desired effect. Reversible inhibitors of enzymes involved in first-pass metabolism can thus be a useful complement to improve the efficacy of these drugs. First-pass metabolism occurs in the liver, so inhibitors of the corresponding catabolic enzymes can improve the effect of related drugs.
[0754] Los inhibidores reversibles serían administrados al mismo tiempo que, o un poco antes, que el fármaco de interés _El cribado de especies bioaclivas candidatas en hepatocitos de inhibidores (por cualquier mecanismo, como polipéptido en la regulación, así como una inhibición directa de la actividad) de las isoenzimas particularmente problemáticas sería de interés. Éstas incluyen las isoenzimas Cyp3A4 del citocromo P450, que están involucradas en el metabolismo de primer paso de las drogas anti-VIH saquinavir y indinavir. Otras aplicaciones podrían incluir inhibidores reversibles de UDP-glucuronilo, sulfolransferasas, N-acetiltransferasas, hidratasa de epóxidos, y glutatión 5-transferasas, dependiendo de la droga. Los cribados se realizarían en hepatocitos cultivados o microsomas de hígado, y podrían implicar anticuerpos que reconocen la modificación específica realizada en el hígado, o células de lectura cocultivadas, si el meta bolito tenía una bioactividad diferente que el fármaco no transformado[0754] Reversible inhibitors would be administered at the same time as, or a little earlier, than the drug of interest _The screening of candidate bioaclive species in inhibitor hepatocytes (by any mechanism, as a polypeptide in regulation, as well as a direct inhibition of the activity) of particularly problematic isoenzymes would be of interest. These include the Cyp3A4 cytochrome P450 isoenzymes, which are involved in the first-pass metabolism of the anti-HIV drugs saquinavir and indinavir. Other applications could include reversible inhibitors of UDP-glucuronyl, sulfolransferases, N-acetyltransferases, epoxy hydratase, and glutathione 5-transferases, depending on the drug. Screenings would be performed in cultured hepatocytes or liver microsomes, and could involve antibodies that recognize the specific modification made in the liver, or co-cultured reading cells, if the metabolite had a different bioactivity than the non-transformed drug.
[0755] Las enzimas que modifican el fármaco no necesariamente tienen que ser conocidas, si el cribado fue por falta de alteración de la droga[0755] The enzymes that modify the drug do not necessarily have to be known, if the screening was due to lack of alteration of the drug
[0756] En una realización, las especies bioactivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención son útiles en inmunobiología, la inflamación y las aplicaciones de respuesta alérgicas. La regulación selectiva de respuestas de los linfocitos T es un objetivo deseado con el fin de modular las enfermedades mediadas inmunolágicamente de una manera específica. Especies bioactivas candidatas se pueden introducir en subconjuntos específicos de células T (TH1, TH2, Cd4+· Cd8+· y otros) y las respuestas que caracterízan esos subconjuntos (generación de citoquinas, la citotoxicidad, la proliferación en respuesta al antígeno que se presenta por un leucocito mononuclear, y otros) modificados por los miembros de la biblioteca. Se puede detectar la aclividad de las especies bioaclivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención que aumentan o disminuyen el subconjunto de células T de respuesta fisiológica conocida. Este enfoque será útil en cualquier número de condiciones, incluyendo: 1) las enfermedades autoinmunes donde se quiere inducir un estado de tolerancia (seleccionar un péptido que inhibe subconjunto de células T para reconocer una célula de cojinete auto-antígeno); 2) enfermedades alérgicas donde se quiere disminuir la estimulaciórJ de IgE de células productoras (seleccionar péptido que libera bloques de subconjuntos de células T de la célula de la estimulación de citocinas especificas que inducen interruptor para la producción de IgE); 3) en pacientes con trasplante donde se quiere inducir inmunosupresión selectiva (seleccione péptido que disminuye las respuestas proliferativas de las células T del huésped a los antigenos extraños); 4) en los estados linfoproliferativos donde se quiere para inhibir el crecimiento o sensibilizar un tumor de células T específicas a la quimioterapia y/o radiaciórJ; 5) en la vigilancia tumoral en la que se quiere inhibir la muerte de células T citotóxicas por las células tumorales que llevan ligando de Fas; y 5) en células T mediadas por enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide, enfermedades del tejido conectivo (LES), esclerosis múltiple y enfermedad inflamatoria del intestino, donde se quiere inhibir la proliferación de las células T causantes de enfermedades (promover su apoptosis selectiva) y la destrucción selectiva resultante de los tejidos diana (cartílago, tejido conectivo, oligodendrocitos, células endoteliales intestinales, respectivamente)[0756] In one embodiment, the bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention are useful in immunobiology, inflammation and allergic response applications. Selective regulation of T lymphocyte responses is a desired objective in order to modulate immunologically mediated diseases in a specific manner. Candidate bioactive species can be introduced into specific subsets of T cells (TH1, TH2, Cd4 + · Cd8 + · and others) and the responses that characterize those subsets (cytokine generation, cytotoxicity, proliferation in response to the antigen that is presented by a mononuclear leukocyte, and others) modified by members of the library. The aclivity of the bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention that increase or decrease the subset of T cells of known physiological response can be detected. This approach will be useful in any number of conditions, including: 1) autoimmune diseases where you want to induce a tolerance state (select a peptide that inhibits subset of T cells to recognize a self-antigen bearing cell); 2) allergic diseases where the stimulation of IgE from producing cells is desired (select peptide that releases blocks of subsets of T cells from the stimulation of specific cytokines that induce switch for IgE production); 3) in transplant patients where you want to induce selective immunosuppression (select peptide that decreases the proliferative responses of host T cells to foreign antigens); 4) in lymphoproliferative states where it is desired to inhibit growth or sensitize a tumor of specific T cells to chemotherapy and / or radiation; 5) in tumor surveillance in which it is desired to inhibit the death of cytotoxic T cells by the tumor cells carrying Fas ligand; and 5) in T cells mediated by inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, connective tissue diseases (SLE), multiple sclerosis and inflammatory bowel disease, where it is wanted to inhibit the proliferation of disease causing T cells (promote their selective apoptosis ) and the resulting selective destruction of target tissues (cartilage, connective tissue, oligodendrocytes, intestinal endothelial cells, respectively)
[0757J La regulación de las respuestas de células B permitirá una modulación más selectiva del tipo y la cantidad de inmunoglobulina hecha y secretada por subconjuntos de células B específicos. Especies bioactivas candidatas pueden ser introducidas en las células B y se puede detectar la actividad de las especies bioactivos que inhiben la liberación y la síntesis de una inmunoglobulina específica. Esto puede ser útil en las enfermedades autoinmunes caracterizadas por la sobreproducción de autoanticuerpos y la producción de anticuerpos que causan alergia, tales como IgE. Se puede también detectar especies bioactivos que inhiben o potencian la uniórJ de una subclase de inmunoglobulina específica para un antígeno específico. Por último, se puede detectar especies bioactivas que inhiben la unión de una subclase de inmunoglobulina específica a su receptor en tipos celulares específicos[0757J The regulation of B cell responses will allow a more selective modulation of the type and amount of immunoglobulin made and secreted by subsets of specific B cells. Candidate bioactive species can be introduced into B cells and the activity of bioactive species that inhibit the release and synthesis of a specific immunoglobulin can be detected. This may be useful in autoimmune diseases characterized by overproduction of autoantibodies and the production of allergy-causing antibodies, such as IgE. Bioactive species that inhibit or enhance the union of a subclass of immunoglobulin specific for a specific antigen can also be detected. Finally, bioactive species that inhibit the binding of a specific immunoglobulin subclass to its receptor in specific cell types can be detected
[0758J Del mismo modo, se puede seleccionar agentes bioactivos que afectan a la producción de citoquinas, por lo general mediante el uso de dos sistemas celulares. Por ejemplo, la producciórJ de citocinas de los macrófagos, monocitos, etc. puede ser evaluada. Del mismo modo, se puede detectar especies bioactivas que imitan las citocinas, por ejemplo la eritropoyetina y IL 1-17, o para especies bioactivas que se unen citoquinas tales como TNFa, antes de que se unan a su receptor[0758J Similarly, bioactive agents that affect cytokine production can be selected, usually through the use of two cellular systems. For example, the production of cytokines from macrophages, monocytes, etc. It can be evaluated. Similarly, bioactive species that mimic cytokines, for example erythropoietin and IL 1-17, or for bioactive species that bind cytokines such as TNFa, can be detected before they bind to their receptor
[0759J El procesamiento de antígenos por los leucocitos mononucleares (ML) es un paso temprano importante en la capacidad del sistema inmune para reconocer y eliminar las especies polibioactivas extrañas. Especies bioaclivas candidatas se pueden introducir en líneas celulares de LO y se puede deteclar especies bioactivas que alteran el procesamiento intracelular de especies bioactivas extrañas y la secuencia del péptido extraño que se presenta a las células T por MLS en su superficie celular en el contexto de la clase 11 MHC. Se puede buscar miembros de una biblioteca de especies bioactivas que mejoran la respuesta inmune de un subconjunto particular de células T (por ejemplo, el péptido de hecho funcionaria como una vacuna), o buscar un miembro de la biblioteca de especies bioactivas que se une más estrechamente a MHC, desplazando así especies bioactivas de origen natural, pero sin embargo las especies bioactivas serían menos inmunogénicas (menos estimuladoras para un clon específico de células T). Tales especies bioactivas de hecho inducirian tolerancia inmune y/o disminuir las respuestas inmunes a agentes extraños, tales como polipéptidos Este enfoque podría ser utilizado en el trasplante, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades alérgicas.[0759J The processing of antigens by mononuclear leukocytes (ML) is an important early step in the ability of the immune system to recognize and eliminate foreign polioactive species. Candidate bioaclive species can be introduced into LO cell lines and bioactive species that alter the intracellular processing of foreign bioactive species and the foreign peptide sequence presented to T cells by MLS on their cell surface can be detected in the context of the cell surface. class 11 MHC. You can search for members of a library of bioactive species that improve the immune response of a particular subset of T cells (for example, the peptide would actually work as a vaccine), or look for a member of the library of bioactive species that binds more closely to MHC, thus displacing bioactive species of natural origin, but nevertheless the bioactive species would be less immunogenic (less stimulators for a specific clone of T cells). Such bioactive species would in fact induce immune tolerance and / or decrease immune responses to foreign agents, such as polypeptides. This approach could be used in transplantation, autoimmune diseases and allergic diseases.
[0760J La liberación de mediadores inflamatorios (citoquinas, leucotrienos, prostaglandinas, faclor de activación de plaquetas, histamina, especies neurobioactivas, y otros mediadores peptidicos y lipidos) es un elemento clave en el mantenimiento y la amplificación de respuestas inmunes aberrantes. Especies bioactivas candidatas pueden ser introducidas en los NM, mastocitos, eosinófilos y otras células que participan en una respuesta inflamatoria específica, y se puede detectar especies bioactivas que inhiben la síntesis, liberación y de unión al receptor afin de cada uno de estos tipos de mediadores.[0760J The release of inflammatory mediators (cytokines, leukotrienes, prostaglandins, platelet activation factor, histamine, neurobioactive species, and other peptide and lipid mediators) is a key element in the maintenance and amplification of aberrant immune responses. Candidate bioactive species can be introduced into NM, mast cells, eosinophils and other cells that participate in a specific inflammatory response, and bioactive species can be detected that inhibit the synthesis, release and affinity receptor binding of each of these types of mediators .
[0761J En una realización, las especies bioaclivas que pueden obtenerse por los métodos de la presente invención son útiles en aplicaciones de la biotecnología. Especies bioactivas aleatorias que aparecen en la superficie de las células circulantes pueden ser utilizadas como herramientas para identificar órgano, tejido, y secuencias de direccionamiento especificos de células. Cualquier célula se introduce en el torrente sanguíneo de un animal que expresa una biblioteca dirigida a la superficie celular puede seleccionarse para órganos y tejidos específicos de la orientación. Las especies bioactivas identificadas de esta manera pueden luego ser acopladas a un anticuerpo, enzima, fármaco, agente de formación de imágenes o sustancia para la que se desea la segmentación de órganos[0761J In one embodiment, the bioactive species that can be obtained by the methods of the present invention are useful in biotechnology applications. Random bioactive species that appear on the surface of circulating cells can be used as tools to identify specific organ, tissue, and cell targeting sequences. Any cell introduced into the bloodstream of an animal that expresses a library directed to the cell surface can be selected for specific organs and tissues of the orientation. The bioactive species identified in this way can then be coupled to an antibody, enzyme, drug, imaging agent or substance for which organ segmentation is desired.
[0762J Otras especies bioactivas para las que los cribados pueden ser configurados incluyen: 1) especies bioactivas que bloquean por ejemplo, la actividad de factores de transcripción, utilizando lineas de células con genes informadores; 2) especies bioaclivas que bloquean la interacción de dos moléculas biológicas conocidas en células, utilizando la ausencia de las funciones celulares normales, los mecanismos de transferencia de energia de los mamíferos del sistema de dos hibridos o de resonancia de fluorescencia para la detección_[0762J Other bioactive species for which screening can be configured include: 1) bioactive species that block, for example, the activity of transcription factors, using cell lines with reporter genes; 2) bioaclive species that block the interaction of two known biological molecules in cells, using the absence of normal cellular functions, the energy transfer mechanisms of mammals of the two-hybrid system or fluorescence resonance for detection_
Enriqu ecimientoEnrichment
[0763J La presente invención también se refiere a un método para determinar la identidad de una entidad química que tiene una propiedad preseleccionada, que comprende las etapas de:[0763J The present invention also relates to a method for determining the identity of a chemical entity having a preselected property, comprising the steps of:
i) generar una biblioteca de etiquetado de entidades químicas añadiendo etiquetas de identificación únicas para entidades químicas, ii) someter la biblioteca a una condición, en la que una entidad química o un subconjunto de entidades químicas que tienen una propiedad predeterminada se reparte desde el resto de la biblioteca, iii) recuperar un anticuerpo anti-etiqueta de la biblioteca particionada, siendo anti-etiqueta capaz de interactuar con la única etiqueta identificadora de un modo específico, y iv) la identificación de la entidad química que tienen una función preseleccionada descodificando la anti-etiqueta.i) generate a chemical entity labeling library by adding unique identification labels for chemical entities, ii) subject the library to a condition, in which a chemical entity or a subset of chemical entities that have a predetermined property is distributed from the rest from the library, iii) recovering an anti-tag antibody from the partitioned library, being an anti-tag capable of interacting with the only identifying tag in a specific way, and iv) identifying the chemical entity that has a preselected function by decoding the anti-tag
[0764] A la etiqueta se adjunta la entidad química mediante un procedimiento adecuado. Notablemente, a cada entidad química se añade una etiqueta por una reacción que implica una reacción química entre un grupo reactivo de la entidad química y un grupo reactivo de la etiqueta, tal como el método A y B de la sección de selección. La unión de la entidad química puede ser directa o a través de una parte molécula puente. La parte molécula puede ser cualquier estructura quimica adecuada capaz de conectar la entidad química a la etiqueta.[0764] The chemical entity is attached to the label by an appropriate procedure. Notably, to each chemical entity a label is added by a reaction that involves a chemical reaction between a reactive group of the chemical entity and a reactive group of the label, such as method A and B of the selection section. The union of the chemical entity can be direct or through a bridge molecule part. The molecule part can be any suitable chemical structure capable of connecting the chemical entity to the label.
[0765] La anti-etiqueta tiene la capacidad de interactuar con la única etiqueta identificadora de un modo específico. La estructura química de la anti-etiqueta en gran medida depende de la elección de la etiqueta única. Como ejemplo, si la etiqueta única se e lige como un anticuerpo, el anticuerpo anti-etiqueta se selecciona como el epítopo capaz de asociarse con el anticuerpo. En general, se prefiere usar una anti-etiqueta que comprende una secuencia de nucleótidos complementarios a una etiqueta de identificador único.[0765] The anti-tag has the ability to interact with the unique identifier tag in a specific way. The chemical structure of the anti-tag largely depends on the choice of the single tag. As an example, if the single tag is labeled as an antibody, the anti-tag antibody is selected as the epitope capable of associating with the antibody. In general, it is preferred to use an anti-tag comprising a nucleotide sequence complementary to a unique identifier tag.
[0766] El método se puede realizar sin la amplificación en ciertas realizaciones Sin embargo, cuando se pretende especies bioactivas más grandes, es en general preferible utilizar un anticuerpo anti-etiqueta que es amplificable. Anti-etiquetas que comprenden una secuencia de nucleótidos pueden amplificarse usando técn icas convencionales como PCR[0766] The method can be performed without amplification in certain embodiments. However, when larger bioactive species are intended, it is generally preferable to use an anti-tag antibody that is amplifiable. Anti-tags comprising a nucleotide sequence can be amplified using conventional techniques such as PCR.
[0767] En el caso de que la etiqueta, así como la anti-etiqueta, sea una secuencia de ácidos nucleicos, una etiqueta· anti-etiqueta híbrida se puede formar antes de someterse la biblioteca a las condiciones de partición o tras el paso de separación. En algunas realizaciones de la invención, se prefiere formar la etiqueta: anti-etiqueta híbrida antes del paso de partición con el fin de hacer la secuencia de nucleótidos anexa relativa inerte al sistema, ya que es bien sabido que ciertas secuencias de nucleótidos pueden unirse a una diana o cata lizar una reacción química.[0767] In the event that the label, as well as the anti-label, is a nucleic acid sequence, a hybrid anti-label tag can be formed before the library is subjected to partition conditions or after the passage of separation. In some embodiments of the invention, it is preferred to form the tag: hybrid anti-tag before the partition step in order to make the attached nucleotide sequence relative inert to the system, since it is well known that certain nucleotide sequences can bind to a target or catalyze a chemical reaction.
[0768] La anti-etiqueta de oligonucleótido puede estar formada de una variedad de maneras. En una realización de la invención, la anti-etiqueta está formada como una reacción de extensión enzimática. La extensión comprende el recocido inicial de un cebador a la etiqueta de identificador único y la posterior extensión del cebador mediante una polimerasa y dNTPs. También pueden contemplarse otros tipos de reacciones de extensión. Como un ejemplo ligasas se pueden utilizar para crear el cebador a partir de sustratos de di-o trinucleótidos y la extensión se puede realizar usando una polimerasa adecuada[0768] The oligonucleotide anti-tag can be formed in a variety of ways. In one embodiment of the invention, the anti-tag is formed as an enzymatic extension reaction. The extension comprises the initial annealing of a primer to the unique identifier tag and the subsequent extension of the primer by means of a polymerase and dNTPs. Other types of extension reactions can also be contemplated. As an example ligases can be used to create the primer from di-or trinucleotide substrates and extension can be performed using a suitable polymerase
[0769] Puede ser deseable recuperar la anli-etiqueta en varias etapas durante el proceso. Para este fin se prefiere en algunos aspectos de la invención proporcionar el cebador provisto de una entidad química capaz de unirse a una pareja de afinidad adecuada. Un arsenal de diferentes entidades químicas y pares de afinidad están disponibles para la persona experta en la técnica. La entidad química más ampliamente utilizada es biotina, que en general, también se prefiere según la presente invención. La biotina se une a la pareja de estreptavidina o afinidad de avidina. Una técnica estándar en el laboratorio consiste en recuperar una entidad bioquímica que tiene unida una biotina usando una fase sólida cubierta con estreptavidina. Adecuadamente, la fase sólida es una perla que se puede separar del líquido después de la acción de unión por rotación o un campo magnético en caso de que el cordón de sólido comprende partículas magnéticas[0769] It may be desirable to recover the label in several stages during the process. For this purpose it is preferred in some aspects of the invention to provide the primer provided with a chemical entity capable of binding to a suitable affinity partner. An array of different chemical entities and affinity pairs are available to the person skilled in the art. The most widely used chemical entity is biotin, which in general is also preferred according to the present invention. Biotin binds to the streptavidin or avidin affinity partner. A standard technique in the laboratory is to recover a biochemical entity that has a biotin attached using a streptavidin-coated solid phase. Suitably, the solid phase is a pearl that can be separated from the liquid after the union of rotation or a magnetic field in case the solid cord comprises magnetic particles.
[0770] En otros aspectos de la presente invención, la anti-etiqueta se proporciona como un oligonucleótido separado. El oligonucle6tido separado se puede producir usando estrategias de síntesis amidita estándar o se puede proporcionar usando otros métodos útiles. En general se prefiere proporcionar el oligonucleótido por síntesis, al menos en parte, porque la amidita biotina se incorpora fácilmente en una cadena de oligonucleótido naciente. Después de la adición de una anti-etiqueta de oligonucleótido a un líquido que comprende entidades químicas etiquetadas con la complementación de las etiquetas de oligonucleótidos de una biblioteca de cadena doble está formada como un producto de hibridación entre la etiqueta de identificador único y el o1igonucleótido anti-etiqueta[0770] In other aspects of the present invention, the anti-tag is provided as a separate oligonucleotide. The separated oligonucleotide can be produced using standard amidite synthesis strategies or can be provided using other useful methods. In general it is preferred to provide the oligonucleotide by synthesis, at least in part, because biotin amidite is easily incorporated into a nascent oligonucleotide chain. After the addition of an oligonucleotide anti-tag to a liquid comprising chemical entities labeled with the complementation of the oligonucleotide tags of a double chain library, it is formed as a hybridization product between the unique identifier tag and the anti oligonucleotide. -label
[0771] Como se mencionó anteriormente, el oligonucleótido anti-etiqueta puede estar provisto de una entidad química, tal como biotina, capaz de unirse a una pareja de afinidad, tal como estreptavidina o avidina[0771] As mentioned above, the anti-tag oligonucleotide may be provided with a chemical entity, such as biotin, capable of binding to an affinity partner, such as streptavidin or avidin.
[0772] Después de la adición de los oligonucleótidos anti-etiqueta a las entidades químicas marcadas, algunos de los oligonucleótidos presentes en los medios no pueden encontrar una pareja. En una realización de la invención, se prefiere que los oligonucleótidos no hibridados a un identificador único cognado y/o anti-etiqueta se transformen en una doble hélice. En otros aspectos de la invención oligonucleótidos monocatenarios se degradan antes del paso ii) para evitar la interferencia no deseada.[0772] After the addition of the anti-tag oligonucleotides to the labeled chemical entities, some of the oligonucleotides present in the media cannot find a partner. In one embodiment of the invention, it is preferred that the non-hybridized oligonucleotides to a cognate unique identifier and / or anti-tag be transformed into a double helix. In other aspects of the invention single stranded oligonucleotides are degraded before step ii) to avoid unwanted interference.
[0773] La entidad química se puede utilizar para purificar la biblioteca antes o después del paso de partición En[0773] The chemical entity can be used to purify the library before or after the partition step In
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algunas realizaciones de la invención, el paso de purificación se lleva a cabo antes del paso de partición para reducir el ruido del sistema. En otro aspecto, la entidad química se utiliza para purificar la biblioteca separada después del paso ii) con el fin de recuperar un producto de doble cadena que puede amplificarseIn some embodiments of the invention, the purification step is carried out before the partition step to reduce system noise. In another aspect, the chemical entity is used to purify the separate library after step ii) in order to recover a double chain product that can be amplified.
[0774] La biblioteca se somete a una condición con el fin de seleccionar entidades quimicas que tienen una propiedad que es sensible a esta condición. La condición puede implicar la exposición de la biblioteca a una diana y la partición de las entidades químicas que tienen una afinidad hacia esta diana. Otra condición podría consistir en someter la biblioteca a un sustrato y la partición de entidades quimicas que tienen una actividad catalitica en relación con este sustrato.[0774] The library is subjected to a condition in order to select chemical entities that have a property that is sensitive to this condition. The condition may involve the exposure of the library to a target and the partition of chemical entities that have an affinity for this target. Another condition could be to subject the library to a substrate and the partition of chemical entities that have a catalytic activity in relation to this substrate.
[0775] La anti-etiqueta se puede formar después del paso de partición. En un aspecto de la invención, el único nucleótido hebra que sirve como una etiqueta se hace de doble cadena, mientras que la entidad química se une a la diana de una compartimentación de afinidad. Opcionalmente, en un ciclo de temperatura repetida, una pluralidad de anti-etiquetas se puede formar como productos de extensión usando la etiqueta como plantilla. En otro aspecto de la invención, la entidad química que lleva el oligonucleótido de hebra única se separa de la diana y una anti-etiqueta complementaria se prepara posteriormente.[0775] The anti-tag can be formed after the partition step. In one aspect of the invention, the only stranded nucleotide that serves as a tag is double stranded, while the chemical entity binds to the target of affinity compartmentalization. Optionally, in a repeated temperature cycle, a plurality of anti-labels can be formed as extension products using the label as a template. In another aspect of the invention, the chemical entity carrying the single stranded oligonucleotide is separated from the target and a complementary anti-tag is subsequently prepared.
[0776] En el caso de que la anti-etiqueta comprende una entidad quimica, esta entidad quimica se puede utilizar para pu rificar la biblioteca separada. La recuperación de la anti-etiqueta se realiza a continuación por fusión de dicha anti-etiqueta de una biblioteca de cadena doble con particiones. Opcionalmente, la cantidad de anti-etiquetas puede multiplicarse por técnicas de amplificación convencionales, tales como PCR[0776] In the event that the anti-tag comprises a chemical entity, this chemical entity can be used to purify the separate library. The recovery of the anti-tag is then performed by merging said anti-tag from a double-chain library with partitions. Optionally, the amount of anti-tags can be multiplied by conventional amplification techniques, such as PCR.
[0777] El método de acuerdo con la invención se puede realizar utilizando un único paso de separación. Por lo general, se prefiere, sin embargo, utilizar más de un paso de separación con el fin de seleccionar el candidato que tiene las propiedades deseadas a partir de una gran biblioteca. Por lo tanto, las anti-etiquetas recuperadas se pueden mezclar con la biblioteca inicial o un subconjunto de los mismos y los pasos de partición (paso ii)) y la recuperación (etapa iii» puede repetirse un número deseado de veces. Opcionalmente, los restos de cadena simple en la mezcla pueden ser degradados o retirados o hechos inertes como se describe anteriormente.[0777] The method according to the invention can be performed using a single separation step. In general, it is preferred, however, to use more than one separation step in order to select the candidate having the desired properties from a large library. Therefore, the recovered anti-tags can be mixed with the initial library or a subset thereof and the partition steps (step ii)) and the recovery (step iii "can be repeated a desired number of times. Optionally, the Single chain residues in the mixture can be degraded or removed or made inert as described above.
[0778] Generalmente, la biblioteca separada obtenida en la etapa ii) se somete a uno o más pasos de contacto adicionalmente usando crecientes condiciones de rigurosidad. Las condiciones de rigurosidad pueden incrementarse aumentando la temperatura, la concentración de sal, acidez, alca linidad, etc[0778] Generally, the separate library obtained in step ii) is subjected to one or more additional contact steps using increasing stringent conditions. The stringent conditions can be increased by increasing the temperature, salt concentration, acidity, alkalinity, etc.
[0779] En una realización de la invención, la biblioteca particionada no se somete a etapas de procedimiento intermedias antes de un paso de contacto repetido. Especialmente, la biblioteca repartida no se somete a amplificación intermedia de la anti-etiqueta. Esta forma de realización puede ser ventajosa cuando se utilizan especies bioactivas relativamente pequeñas.[0779] In one embodiment of the invention, the partitioned library is not subjected to intermediate process steps before a repeated contact step. Especially, the distributed library is not subjected to intermediate amplification of the anti-tag. This embodiment can be advantageous when relatively small bioactive species are used.
[0780] El método de la invención termina con un paso de decodificación, que es un paso en el que la identidad de la entidad química o entidades son descifradas por un análisis de la anti-etiqueta. Cuando la anti-etiqueta es un oligonucleótido, el paso de decodificación IV) se puede realizar mediante la secuenciación de un nucleótido antietiqueta. Varios métodos para la secuenciación son evidentes para el experto en la materia, incluyendo el uso de la clonación y la exposición a un microensayo[0780] The method of the invention ends with a decoding step, which is a step in which the identity of the chemical entity or entities is deciphered by an anti-tag analysis. When the anti-tag is an oligonucleotide, the decoding step IV) can be performed by sequencing an anti-tag nucleotide. Several methods for sequencing are evident to the person skilled in the art, including the use of cloning and exposure to a microassay.
[0781] Las etiquetas contienen grupos de reconocimiento tales como por ejemplo la secuencia de nucleótidos, epítopo(s) y otros. Las etiquetas llevan la informaciÓfl de la entidad a la que está unida, tales como por ejemplo, estructura de la entidad, masa, posición espacial (información de la placa), etc. Las etiquetas puede estar compuestas de anticuerpos monoclonales, especies bioactivas, proteínas, oligonucleótidos, ADN, ARN, LNA, PNA, especies bioactivas naturales, especies bioactivas no naturales, ácidos carboxilicos poliméricos u oligoméricos de arilo de hidrazino y de alquilo, ácidos carboxílicos de arilo aminoxi y alquilo poliméricos u oligoméricos, peptoides, otros polimeros naturales o oligómeros, poli meros no naturales (peso molecular> 1000 Da) u oligómeros (peso molecular <1000 Da), moléculas pequeñas no poliméricas (peso molecular <1000 Da) o moléculas no poliméricas grandes (peso molecular> 1000 Da).[0781] The tags contain recognition groups such as for example the nucleotide sequence, epitope (s) and others. The labels carry the information of the entity to which it is attached, such as, for example, structure of the entity, mass, spatial position (plate information), etc. The tags may be composed of monoclonal antibodies, bioactive species, proteins, oligonucleotides, DNA, RNA, LNA, PNA, natural bioactive species, unnatural bioactive species, polymeric or oligomeric carboxylic acids of hydrazine and alkyl aryl, aryl carboxylic acids polymeric or oligomeric aminoxy and alkyl, peptoids, other natural polymers or oligomers, non-natural polymers (molecular weight> 1000 Da) or oligomers (molecular weight <1000 Da), small non-polymeric molecules (molecular weight <1000 Da) or non-molecular molecules large polymers (molecular weight> 1000 Da).
[0782] En una realización, las entidades consisten en moléculas no poliméricas pequeñas (peso molecular <1000 Da). Las moléculas pequeñas son generalmente los compuestos de interés en la búsqueda de candidatos orales de drogas_Especialmente, las moléculas pequeñas que no ocurren en la naturaleza son de interés en el proceso de descubrimiento de fármacos y en una realización de la presente invención, el método se diseña para seleccionar un candidato de fármaco oral. Una variedad de especies bioactivas candidatas de fármacos están disponible en el mercado. Los fármacos candidatos de la biblioteca por lo general comprenden un grupo reactivo o un grupo que puede ser alterado en un grupo reactivo. En un aspecto preferido de la presente invención cada uno de los miembros de la biblioteca de fármaco candidato se adjunta una etiqueta de ácido nucleico a través de dicho grupo reactivo del miembro de la biblioteca y un grupo reactivo sobre el ácido nucleico Preferiblemente, el ácido nucleico es un oligonucleótido.[0782] In one embodiment, the entities consist of small non-polymeric molecules (molecular weight <1000 Da). Small molecules are generally the compounds of interest in the search for oral drug candidates_Specially, small molecules that do not occur in nature are of interest in the drug discovery process and in an embodiment of the present invention, the method is designed to select an oral drug candidate. A variety of candidate bioactive species of drugs are available in the market. Candidate drugs from the library generally comprise a reactive group or a group that can be altered in a reactive group. In a preferred aspect of the present invention, each member of the candidate drug library is attached a nucleic acid label through said reactive group of the library member and a reactive group on the nucleic acid Preferably, the nucleic acid It is an oligonucleotide.
[0783] En otro aspecto de la invención, las entidades consisten en moléculas no poliméricas grandes (peso molecular> 1000 Da). En todavía otra realización, las entidades consisten en moléculas poliméricas.[0783] In another aspect of the invention, the entities consist of large non-polymeric molecules (molecular weight> 1000 Da). In yet another embodiment, the entities consist of polymeric molecules.
[0784] Las etiquetas y las anti-etiquetas pueden estar compuestas de ARN ligado a anticuerpos monoclonales, proteínas, LNA, PNA, especies polibioactivas naturales, especies polibioactivas no naturales, arilo hidrazino polimérico u oligomérico o ácidos carboxílicos de alquilo, ácidos carboxílicos poliméricos u oligoméricos de arilo aminoxi o de alquilo, otros polímeros naturales o oligómeros, polímeros no naturales (peso molecular> 1000 Da) u oligómeros (peso molecular <1000 Da), moléculas no poliméricas pequeñas (peso molecular <1000 Da) o moléculas no poliméricas grandes (peso molecular> 1000 Da).[0784] The tags and anti-tags may be composed of RNA bound to monoclonal antibodies, proteins, LNA, PNA, natural polybioactive species, non-natural polybioactive species, polymeric or oligomeric hydroxy aryl or alkyl carboxylic acids, polymeric carboxylic acids or aryl aminoxy or alkyl oligomers, other natural polymers or oligomers, unnatural polymers (molecular weight> 1000 Da) or oligomers (molecular weight <1000 Da), small non-polymeric molecules (molecular weight <1000 Da) or large non-polymeric molecules (molecular weight> 1000 Da).
[0785] Alternativamente, anti-etiquetas pueden estar compuestas de ADN ligados a anticuerpos moooclonales, proteínas, LNA, PNA, especies polibioactivas naturales, especies polibioactivas no naturales, ácidos carboxílicos de arilo hidrazino poliméricas u oligoméricas o ácidos carboxílicos de alquilo, arilo aminoxi o de alquilo poliméricas u oligoméricas, otros polímeros naturales u oligómeros, polímeros no naturales (peso molecular> 1000 Da) u oligómeros (peso molecular <1000 Da), moléculas no poliméricas pequeñas (peso molecular <1000 Da) o moléculas no poliméricas grandes (peso molecular> 1000 Da). Altemativamente, anti-etiquetas están compuestas de oligonucleótidos, ADN o ARN. En una realización, anti-etiquetas se componen de ADN. En otra realización antietiquetas se componen de ARN[0785] Alternatively, anti-tags may be composed of DNA linked to moooclonal antibodies, proteins, LNA, PNA, natural polybioactive species, non-natural polybioactive species, polymeric or oligomeric aryl carboxylic acids or alkyl, aryl aminoxy or carboxylic acids of polymeric or oligomeric alkyl, other natural polymers or oligomers, non-natural polymers (molecular weight> 1000 Da) or oligomers (molecular weight <1000 Da), small non-polymeric molecules (molecular weight <1000 Da) or large non-polymeric molecules (weight molecular> 1000 Da). Alternatively, anti-tags are composed of oligonucleotides, DNA or RNA. In one embodiment, anti-tags are made up of DNA. In another embodiment anti-tags are composed of RNA
[0786] Anti-etiquetas que están vinculadas a ADN o ARN también son codificadas por el ADN/ARN ligado a ellas, por ejemplo, el fago mostrado o anticuerpos que representan polisomas, especiess bioactivas o proteínas, ya través de la síntesis de plantilla de ADN de de anti-etiquetas, donde el ADN codifica la síntesis de la anti-etiqueta, que está ligada a su ADN durante su síntesis.[0786] Anti-tags that are linked to DNA or RNA are also encoded by the DNA / RNA linked to them, for example, the phage shown or antibodies representing polysomes, bioactive species or proteins, and through template synthesis of Anti-tag DNA, where DNA encodes the synthesis of the anti-tag, which is linked to its DNA during its synthesis.
[0787] Cada compuesto químico o grupo de compuestos puede estar asociado con una etiqueta a través de la formación de un enlace covalente o no covalente. Para la formación de enlace covalente, el etiquetado puede implicar, pero no se limita a la formación de un producto de cicloadición, un producto de alquilación, un producto de arilación, un producto de acilación, un enlace amida, un enlace de éster carboxílico, un enlace de sulfonamida, un enlace disulfuro, un enlace S-alquilo, un enlace-alquilo NR, un enlace O-alquilo, un enlace arilo-vinilo, un enlace de alquinovinilo, un enlace oxima, un enlace imina, un producto bicíclico, un trizol, un hexeno, un derivado hept-2-eno 7oxa-biciclo [2.2.1J, un derivado de 7-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-eno o 7-metilo-7-aza-biciclo [2.2. 1J hept-2-eno. Enlaces no covalentes pueden implicar, pero no se limitan a, la unión a través de enlaces por ejemplo de hidrógeno, interacciones de van der Waals, pi-apilamiento o por medio de hibridación. La hibridación puede ser de entre cadenas complementarias de ADN, ARN, PNA o LNA o mezclas de las mismas. En tal caso, tanto la etiqueta como el compuesto químico lleva una hebra complementaria entre sí. La entidad, compuesto o mezcla de compuestos etiquetados pueden ser transformados en una nueva entidad etiquetada, por ejemplo, por transformación de la entidad o por transformación de la etiqueta. La transformación puede ser causada por cualquiera de las transformaciones químicas o físicas, tales por ejemplo, adición de reactivos (por ejemplo, agentes oxidantes o reductores, el ajuste del pH, etc.) o la sujeción a irradiación de rayos UV o calor[0787] Each chemical compound or group of compounds may be associated with a label through the formation of a covalent or non-covalent bond. For covalent bond formation, labeling may involve, but is not limited to the formation of a cycloaddition product, an alkylation product, an arylation product, an acylation product, an amide bond, a carboxylic ester bond, a sulfonamide bond, a disulfide bond, an S-alkyl bond, an NR alkyl bond, an O-alkyl bond, an aryl vinyl bond, an alkyvinyl bond, an oxime bond, an imine bond, a bicyclic product, a trizol, a hexene, a derivative hept-2-eno 7oxa-bicyclo [2.2.1J, a derivative of 7-aza-bicyclo [2.2.1] hept-2-eno or 7-methyl-7-aza-bicyclo [ 2.2. 1J hept-2-eno. Non-covalent bonds may involve, but are not limited to, the binding through hydrogen bonds, van der Waals interactions, pi-stacking or by means of hybridization. Hybridization can be between complementary strands of DNA, RNA, PNA or LNA or mixtures thereof. In this case, both the label and the chemical compound have a complementary strand to each other. The entity, compound or mixture of labeled compounds can be transformed into a new labeled entity, for example, by transformation of the entity or by transformation of the label. The transformation may be caused by any of the chemical or physical transformations, such as, for example, the addition of reagents (for example, oxidizing or reducing agents, pH adjustment, etc.) or the subject to UV or heat irradiation
[0788] El complejo entre etiquetas y anti-etiquetas puede estar formado en entidades marcadas de forma individual inmediatamente después de la marcación. Alternativamente, después de mezclar entidades individualmente etiquetadas, ya sea antes o después del uso opcional de la purificación de la biblioteca, o bien antes o después del enriquecimiento de la biblioteca para propiedades específicas Cuando etiquetas y anti-etiquetas se componen de nucleótidos el complejo consta de un nucleótido de doble cadena, por ejemplo, dúplex de ADN o los híbridos de AON/ARN[0788] The complex between labels and anti-labels may be formed in individually marked entities immediately after dialing. Alternatively, after mixing individually labeled entities, either before or after the optional use of library purification, or before or after library enrichment for specific properties When labels and anti-labels are composed of nucleotides the complex consists of a double stranded nucleotide, for example, DNA duplex or AON / RNA hybrids
[0789] La entidad quím ica de purificación (denotada "@ ") se puede conectar a la anti-etiqueta La entidad química de purificación contiene un grupo que reconoce como secuencia por ejemplo nucleótidos, epítopos, grupos reactivos, ligandos de alta afinidad, etc. Las entidades químicas de purificación pueden estar compuestas de anticuerpos monoclonales, especies bioactivas, proteínas, ADN, ARN, LNA, PNA, especies bioactivas naturales, especies no naturales bioactivas, arilo de hidrazina polimérico u oligomérico o ácidos carboxílicos de alquilo, arilo o ácidos carboxílicos poliméricos u oligoméricos de alquilo aminoxi, otros polímeros naturales o oligómeros, polímeros no naturales (peso molecular> 1000 Da) u oligómeros (peso molecular <1000 Da), moléculas no poliméricas pequeñas (peso molecular <1000 Da) o moléculas no poliméricas grandes (peso molecular> 1000 Da). Entidades químicas de purificación pueden ser, por ejemplo una secuencia de nucleótidos, biotina, estreptavidina, avidina, "etiquetas his", grupos de mercapto o grupos de disulfuro/disulfuro activado. La entidad química de purificación puede ser parte de la anti-etiqueta, por ejemplo, en el caso de que la anti-etiqueta es anticuerpos de nucleótidos basado o por ejemplo, donde una parte del anticuerpo puede servir como epitopo para otro anticuerpo (por ejemplo, anticuerpo inmovilizado que sirve como filtro de purificación)[0789] The chemical purification entity (denoted "@") can be connected to the anti-label. The chemical purification entity contains a group that recognizes, for example, nucleotides, epitopes, reactive groups, high affinity ligands, etc. . The chemical purification entities may be composed of monoclonal antibodies, bioactive species, proteins, DNA, RNA, LNA, PNA, natural bioactive species, bioactive unnatural species, polymeric or oligomeric hydrazine aryl or alkyl, aryl or carboxylic carboxylic acids polymers or oligomers of aminoxy alkyl, other natural polymers or oligomers, non-natural polymers (molecular weight> 1000 Da) or oligomers (molecular weight <1000 Da), small non-polymeric molecules (molecular weight <1000 Da) or large non-polymeric molecules ( molecular weight> 1000 Da). Chemical purification entities may be, for example, a nucleotide sequence, biotin, streptavidin, avidin, "his tags", mercapto groups or activated disulfide / disulfide groups. The chemical purification entity may be part of the anti-tag, for example, in the case where the anti-tag is nucleotide based antibodies or for example, where a part of the antibody can serve as an epitope for another antibody (for example , immobilized antibody that serves as a purification filter)
[0790] Filtros de purificación contienen componentes que se asocian, interactuan o reaccionan coo entidades químicas de purificación, con lo que se forma un complejo. Este complejo permite la separación de entidades marcadas no complejadas y entidades marcadas complejadas. El filtro de purificación contiene un grupo que reconoce como secuencia por ejemplo nucleótidos, epítopos, grupos reactivos, ligandos de alta afinidad, etc. El filtro de purificación puede estar compuesto de anticuerpos moooclonales, especies bioactivas, proteínas, ADN, ARN, LNA, PNA, especies bioactivas naturales, especies no naturales bioactivas, arilo de hidrazino polimérico u oligomérico o ácidos carboxílicos de alquilo, arilo aminoxi o ácidos carboxílicos de alquilo poliméricos u oligoméricos, otros polímeros naturales o oligómeros, polímeros no naturales (peso molecular> 1000 Da) u oligómeros (peso molecular < 1000 Da), moléculas poliméricas no pequeñas (peso molecular <1000 Da) o moléculas no poliméricas grandes (peso molecular> 1000 Da). Filtros de purificación pueden ser, por ejemplo una secuencia de nucleótidos, biotina, estrepdavidin, avidina, ~etiquetas his~, grupos de mercapto o grupos de disulfuro/disulfuro activado[0790] Purification filters contain components that associate, interact or react with chemical purification entities, thereby forming a complex. This complex allows the separation of non-complex marked entities and complex marked entities. The purification filter contains a group that recognizes as a sequence for example nucleotides, epitopes, reactive groups, high affinity ligands, etc. The purification filter may be composed of moooclonal antibodies, bioactive species, proteins, DNA, RNA, LNA, PNA, natural bioactive species, bioactive unnatural species, polymeric or oligomeric hydrazine aryl or alkyl, aryl aminoxy or carboxylic acid carboxylic acids of polymeric or oligomeric alkyl, other natural polymers or oligomers, non-natural polymers (molecular weight> 1000 Da) or oligomers (molecular weight <1000 Da), non-small polymer molecules (molecular weight <1000 Da) or large non-polymeric molecules (weight molecular> 1000 Da). Purification filters can be, for example, a nucleotide sequence, biotin, strepdavidin, avidin, his tags, mercapto groups or disulfide / activated disulfide groups.
[0791] La biblioteca se sonda y se enriquece para las propiedades. Las propiedades pueden ser de afinidad, actividad catalítica o capacidad de penetración de membrana, etc.[0791] The library is probed and enriched for properties. The properties may be affinity, catalytic activity or membrane penetration ability, etc.
[0792] La amplificación puede utilizar técnicas de PCR o T A-PCR Anti-etiquetas son amplificables en algunos aspectos de la invención. Anti-etiquetas pueden separarse de etiquetas mediante el uso de medios físicos o químicos, tales como por ejemplo irradiación UV, el calor, el ajuste del pH, el uso de soluciones salinas, etc.[0792] Amplification may use PCR techniques or T-A-PCR Anti-tags are amplifiable in some aspects of the invention. Anti-labels can be separated from labels by the use of physical or chemical means, such as UV irradiation, heat, pH adjustment, the use of saline solutions, etc.
[0793] Entidades marcadas aisladas pueden ser identificadas a través de su etiqueta o anti-etiqueta La identificación puede llevarse a cabo mediante clonación de las anti-etiquetas y secuenciaciÓfl de su ADN/ARN o a través de análisis de masa de cualquiera de entidades marcadas o anti-etiquetas o complejos de antietiqueta/entidades marcadas[0793] Isolated labeled entities can be identified through their tag or anti-tag Identification can be carried out by cloning the anti-tags and sequencing their DNA / RNA or through mass analysis of any of the tagged entities or anti-labels or anti-tag complexes / marked entities
[0794] La biblioteca de entidades marcadas puede implicar 10-1020 o 10-1014 o 10-1 Q2 o 10-103 o 102_103 0102..104[0794] The library of marked entities may involve 10-1020 or 10-1014 or 10-1 Q2 or 10-103 or 102_103 0102..104
o 103 _1OS o 103_108 o 103_1010 o 103_1014 o 105_106 o 105_108o 105_1010 o 105_1014 o 1 OS-1 014 o 1014 _1020 entidades.or 103_1OS or 103_108 or 103_1010 or 103_1014 or 105_106 or 105_108o 105_1010 or 105_1014 or 1 OS-1 014 or 1014 _1020 entities.
[0795] Los complejos de biblioteca de entidades marcadas y anti-etiquetas se pueden enriquecer para las propiedades antes de la purificación mediante el uso de entidad química de purificación y el filtro de purificación o después de la pu rificación[0795] Library complexes of labeled and anti-tag entities can be enriched for properties before purification by using chemical purification entity and purification filter or after purification
[0796] El término único, cuando se usa junto con secuencias de nucleótidos, implica que al menos una de las nucleobases y{o entidades de columna vertebral de la secuencia no aparece con diferentes entidades químicas. Preferiblemente, una secuencia específica es única debido al hecho de que no hay otras entidades químicas se asocian con la misma secuencia de nucleobasas[0796] The single term, when used in conjunction with nucleotide sequences, implies that at least one of the nucleobases and {or backbone entities of the sequence does not appear with different chemical entities. Preferably, a specific sequence is unique due to the fact that no other chemical entities are associated with the same nucleobasase sequence.
[0797] Una vez que se ha formado la biblioteca, se debe cribar la biblioteca por compuestos químicos que tienen características deseables predeterminadas. Caracteristicas deseables predeterminadas pueden incluir unión a una diana, catalíticamente el cambio de la diana, hacer reaccionar quimicamente con una diana de una manera que allere/modifique la diana o la actividad funcional de la diana, y unir covalentemente a la diana como en un inhibidor suicida[0797] Once the library has been formed, the library must be screened for chemical compounds that have predetermined desirable characteristics. Desirable predetermined characteristics may include binding to a target, catalytically changing the target, reacting chemically with a target in a manner that alleges / modifies the target or functional activity of the target, and covalently binding the target as in an inhibitor suicide
[0798] La diana puede ser cualquier compuesto de interés El objetivo puede ser una proteina, péptido, carbohidrato, polisacárido, glicoproteína, hormona, receptor, antigeno, anticuerpo, virus, sustrato, metabolito, análogo de estado de transición, cofactor, inhibidor, fármaco, colorante, nutriente, factor de crecimiento, célula, tejido, etc., sin limitación. Dianas particularmente preferidas incluyen, pero no se limitan a, enzima conversora de angiotensina, renina, ciclooxigenasa, 5-lipoxigenasa, enzima convertidora IIL-1 O, receptores de citocinas, receptor de PDGF, deshidrogenasa de monofosfato de inosina tipo 11, ¡3-lactamasas, y P-citocromo fúngico 450. Las dianas pueden incluir, pero no se limitan a, bradiquinina, elastasa neutrófila, proteínas del VIH, incluyendo tat, rev, gag, int, TA, nucleocápside, etc., VEGF, bFGF, TGF¡3, KGF, PDGF, trombina, teofilina, cafeína, sustancia P, IgE, sPLA2, glóbulos rojos, glioblastomas, coágulos de fibrina, PBMC, hCG, lectinas, selectinas, citocinas, ICP4, proteinas del complemento, etc.[0798] The target can be any compound of interest. The objective can be a protein, peptide, carbohydrate, polysaccharide, glycoprotein, hormone, receptor, antigen, antibody, virus, substrate, metabolite, transition state analogue, cofactor, inhibitor, drug, dye, nutrient, growth factor, cell, tissue, etc., without limitation. Particularly preferred targets include, but are not limited to, angiotensin converting enzyme, renin, cyclooxygenase, 5-lipoxygenase, IIL-1 O converting enzyme, cytokine receptors, PDGF receptor, type 11 inosine monophosphate dehydrogenase, 3- lactamases, and fungal P-cytochrome 450. Targets may include, but are not limited to, bradykinin, neutrophil elastase, HIV proteins, including tat, rev, gag, int, TA, nucleocapsid, etc., VEGF, bFGF, TGF 3, KGF, PDGF, thrombin, theophylline, caffeine, substance P, IgE, sPLA2, red blood cells, glioblastomas, fibrin clots, PBMC, hCG, lectins, selectins, cytokines, ICP4, complement proteins, etc.
[0799] Las condiciones de rigurosidad en las que se criba la biblioteca se limitan normalmente a dicha condición que mantenga la hibridación entre la etiqueta de identificador y la anti-etiqueta. Condiciones de alta rigurosidad se pueden aplicar, sin embargo, seguido de una síntesis o unión de la anti-etiqueta renovada condiciones de cribado son conocidas por un experto normal en la técnica[0799] The stringent conditions in which the library is screened are normally limited to that condition that maintains hybridization between the identifier tag and the anti-tag. High stringency conditions can be applied, however, followed by a synthesis or binding of the renewed anti-label screening conditions are known to a person skilled in the art.
[0800] Los compuestos químicos que tienen características deseables predeterminadas pueden dividirse del resto de la biblioteca mientras todavia unidos a una etiqueta identificadora de ácidos nucleicos por diversos procedimientos conocidos por un experto normal en la técnica. En una realización de la invención, los productos deseables se particionan de la biblioteca entera sin degradación química del ácido nucleico unido de tal manera que los ácidos nucleicos de identificadores son amplifica bies. La etiqueta identificadora puede entonces amplificarse, tanto todavia unida al compuesto químico deseable como después de la separación del compuesto químico deseable[0800] Chemical compounds having predetermined desirable characteristics can be divided from the rest of the library while still attached to a nucleic acid identification tag by various procedures known to a person skilled in the art. In one embodiment of the invention, desirable products are partitioned from the entire library without chemical degradation of the bound nucleic acid such that the identifier nucleic acids are amplified. The identifier tag can then be amplified, both still attached to the desirable chemical compound and after separation of the desirable chemical compound
[0801] En la mayoría de realización, el compuesto químico deseable actúa sobre la diana sin ninguna interacción entre la etiqueta unida al compuesto químico deseable y la diana. En una realización, los compuestos quimicos deseables se unen a la diana y el complejo de compuesto-diana químico de etiqueta-deseable unido se pueden dividir a partir de productos no unidos por un número de métodos. Los métodos incluyen la unión a filtro de nitrocelulosa, cromatografía en columna, filtración, cromatografía de afinidad, centrifugación, y otros procedimientos bien conocidos[0801] In most embodiments, the desirable chemical compound acts on the target without any interaction between the label attached to the desirable chemical compound and the target. In one embodiment, the desirable chemical compounds bind to the target and the bound label-desirable chemical target compound complex can be divided from unbound products by a number of methods. Methods include nitrocellulose filter binding, column chromatography, filtration, affinity chromatography, centrifugation, and other well known procedures.
[0802] Brevemente, la biblioteca se somete al paso de separación, que puede incluir contacto entre la biblioteca y una columna sobre la que está unida la diana. Todas las etiquetas que no han formado productos de hibridación con un agregado de entidad-etiqueta química o esas etiquetas asociadas con entidades químicas indeseables pasarán a través de la columna. Entidades químicas indeseables adicionales (por ejemplo, entidades que reaccionan de forma cruzada con otras dianas) pueden eliminarse por métodos contra-selección. Complejos deseables están unidos a la columna y pueden eluirse cambiando las condiciones de la columna (por ejemplo, sal, etc.) o la etiqueta asociada con el compuesto químico deseable puede ser escindido y eluido directamente.[0802] Briefly, the library is subjected to the separation step, which may include contact between the library and a column on which the target is attached. All labels that have not formed hybridization products with a chemical entity-label aggregate or those labels associated with undesirable chemical entities will pass through the column. Additional undesirable chemical entities (for example, entities that cross-react with other targets) can be eliminated by counter-selection methods. Desirable complexes are attached to the column and can be eluted by changing the conditions of the column (eg, salt, etc.) or the label associated with the desirable chemical compound can be cleaved and eluted directly.
[0803] Adicionalmente, los compuestos químicos que reaccionan con una diana pueden separarse de aquellos productos que no reaccionan con la diana. En un ejemplo, un compuesto quimico que se une covalentemente a la diana (tal como un inhibidor suicida) puede lavarse bajo condiciones muy rigurosas. El complejo resultante puede entonces tratarse con proteínasa, ADNsa u otros reactivos adecuados para escindir un ligador y liberar los ácidos nucleicos que están asociados con el compuesto quimico deseable. Los ácidos nucleicos liberados pueden amplificarse[0803] Additionally, chemical compounds that react with a target can be separated from those products that do not react with the target. In one example, a chemical compound that covalently binds to the target (such as a suicide inhibitor) can be washed under very stringent conditions. The resulting complex can then be treated with proteinase, DNase or other suitable reagents to cleave a linker and release the nucleic acids that are associated with the desirable chemical compound. The released nucleic acids can be amplified
[0804] En otro ejemplo, la característica deseable predeterminada del producto deseable es la capacidad del producto para transferir un grupo quimico (tal como la transferencia de acilo) a la diana y, por tanto inactivar la diana. Se podría tener una biblioteca de productos donde todos los productos que tienen un grupo químico tioéster. Tras el contacto con la diana, los productos deseables transferirán el grupo químico a la diana cambiando concomitantemente el producto deseable de un tioéster a un tioL Por lo tanto, un método de particionado que identificaría productos que son ahora tioles (en vez de tioésteres) permitirá la selección de los productos deseables y la amplificación del ácido nucleico asociado.[0804] In another example, the predetermined desirable feature of the desirable product is the ability of the product to transfer a chemical group (such as acyl transfer) to the target and thus inactivate the target. You could have a product library where all products that have a thioester chemical group. After contact with the target, desirable products will transfer the chemical group to the target by concomitantly changing the desirable product from a thioester to a thiol. Therefore, a partitioning method that would identify products that are now thiols (instead of thioesters) will allow the selection of desirable products and the amplification of the associated nucleic acid.
[0805] Hay otros procesos de separación y cribado que son compatibles con la presente invención que son conocidos para un experto normal en la técnica. En una realización, los productos pueden fraccionarse por un número de métodos comunes y luego cada fracción se ensay[o entonces para la actividad. Los métodos de fraccionamiento pueden incluir tamaño, pH, hidrofobia, etc.[0805] There are other separation and screening processes that are compatible with the present invention that are known to a person skilled in the art. In one embodiment, the products can be fractionated by a number of common methods and then each fraction is tested [or then for activity. Fractionation methods may include size, pH, hydrophobia, etc.
[0806] Inherente en el presente método es la selección de entidades químicas sobre la base de una función deseada; esto puede extenderse a la selección de moléculas pequeñas con una función y especificidad deseada. La especificidad puede ser necesaria durante el proceso de selección extrayendo primero secuencias identificadoras de compuestos químicos que son capaces de interactuar con una ~diana" no deseada (selección negativa, o contraselecciÓn), seguido de selección positiva con la diana deseada. Como un ejemplo, los inhibidores de citocromo fúngico P-450 son conocidos por una reacción cruzada en cierta medida con el citocromo de mamífero P450 (que resulta en efectos secundarios graves). Inhibidores altamente específicos del citocromo fúngico podrían seleccionarse de una biblioteca eliminando primero aquellos productos capaces de interactuar con el citocromo de mamífero, seguido de retención de los productos restantes que son capaces de interactuar con el citocromo fúngico[0806] Inherent in the present method is the selection of chemical entities based on a desired function; This can extend to the selection of small molecules with a desired function and specificity. Specificity may be necessary during the selection process by first extracting identifying sequences of chemical compounds that are capable of interacting with an undesired target (negative selection, or counter-selection), followed by positive selection with the desired target. As an example, P-450 fungal cytochrome inhibitors are known for a cross-reaction to some extent with mammalian cytochrome P450 (resulting in serious side effects) Highly specific fungal cytochrome inhibitors could be selected from a library by first removing those products capable of interacting with mammalian cytochrome, followed by retention of the remaining products that are capable of interacting with fungal cytochrome
[0807] Siguiendo el procedimiento de selección, se recuperan las anti-etiquetas. La recuperación puede realizarse sometiendo los complejos seleccionados para condiciones de rigurosidad que se separarán las secuencias de antietiqueta de la etiqueta de identificador. En el caso de ser la etiqueta y la anti-etiqueta ácidos nucleicos, las condiciones de rigurosidad pueden aumentarse aumentando la temperatura gradualmente hasta que las dos hebras de la doble hélice se fundan. Más copias de secuencias de anti-etiqueta pueden ser proporcionadas por la extensión de las secuencias de identificador usando un cebador adecuado y una polimerasa. En la alternativa, la secuencia de anti-etiqueta recuperada y/o la etiqueta de secuencia identificadora se puede someter a PCR para formar un producto de doble cadena. Los hilos que comprenden la secuencia que complementa al menos una parte de una secuencia de identificador único se aíslan posteriormente[0807] Following the selection procedure, the anti-tags are recovered. Recovery can be performed by subjecting the complexes selected for stringent conditions that will separate the anti-tag sequences from the identifier tag. In the case of the label and the anti-nucleic acid label, the stringency conditions can be increased by gradually increasing the temperature until the two strands of the double helix melt. More copies of anti-tag sequences can be provided by the extension of the identifier sequences using a suitable primer and a polymerase. In the alternative, the recovered anti-tag sequence and / or the identifying sequence tag can be subjected to PCR to form a double chain product. The threads that comprise the sequence that complements at least a part of a unique identifier sequence are subsequently isolated
[0808] La entidad química seleccionada puede estar unida a la diana durante la extensión o amplificación o puede ser separada de la diana. En una realización de la invención, se prefiere que el objetivo está inmovilizado y el compuesto químico permanecerá unido a la diana durante la extensión o amplificación, para permitir una fácil recuperación del producto de extensión o amplificación por simple eluci6n. En otro aspecto las entidades químicas seleccionadas se separan de las secuencias de identificador único, antes de, simultáneamente con o después de la recuperación de las secuencias de enriquecimiento[0808] The selected chemical entity may be bound to the target during extension or amplification or may be separated from the target. In one embodiment of the invention, it is preferred that the target is immobilized and the chemical compound will remain attached to the target during extension or amplification, to allow easy recovery of the extension or amplification product by simple elution. In another aspect the selected chemical entities are separated from the unique identifier sequences, before, simultaneously with or after recovery of the enrichment sequences.
[0809] A fin de recuperar las secuencias de anti-etiqueta deseadas, puede ser apropiado proporcionar las secuencias de anti-etiqueta nativas, así como las amplificadas, si está presente, con una parte de un par de afinidad molecular. Una parte de un par de afinidad molecular también se denomina en este documento como una entidad química. Las anti-etiquetas pueden entonces ser recuperadas mediante el uso de la otra parte del par de afinidad molecular unído a una fase sólida, que es posíble aíslar. La propíedad esencíal del par de afinídad molecular es que las dos partes son capaces de interactuar con el fin de montar el par de afinidad molecular. En el campo biotecnolágico se conoce una variedad de partes moleculares que interactúan que puede utilizarse como el par de afinidad molecular. Los ejemplos incluyen, pero no se restringen a las interacciones de proteína-proteína, interacciones proteína -polisacárido, ARN-proteína interacción, las interacciones AON-AON, las interacciones ADNARN, interacciones ARN-ARN, las interacciones de biotina-estreptavidina, las interacciones de ligando por medio de enzimas, interacción anticuerpo-ligando, la interacción proteína-ligando, etc[0809] In order to recover the desired anti-tag sequences, it may be appropriate to provide the native anti-tag sequences, as well as those amplified, if present, with a portion of a molecular affinity pair. A part of a molecular affinity pair is also referred to herein as a chemical entity. The anti-tags can then be recovered by using the other part of the molecular affinity pair attached to a solid phase, which is possible to isolate. The essential property of the molecular affinity pair is that the two parts are capable of interacting in order to mount the molecular affinity pair. In the biotechnological field a variety of interacting molecular parts is known that can be used as the molecular affinity pair. Examples include, but are not restricted to protein-protein interactions, protein-polysaccharide interactions, RNA-protein interaction, AON-AON interactions, ADNRNA interactions, RNA-RNA interactions, biotin-streptavidin interactions, interactions. of ligand through enzymes, antibody-ligand interaction, protein-ligand interaction, etc.
[0810] Un par de afinidad molecular adecuado es biotina-estreptavidina. Las secuencias de anti-etiqueta pueden estar provistas de biotina, por ejemplo, usando un cebador unido a un resto de biotina en el paso de amplificación o extensión y en contacto con la secuencia de anti-etiquetada de biotina con per1as recubiertas con estreptavidina[0810] A suitable molecular affinity pair is biotin-streptavidin. The anti-tag sequences can be provided with biotin, for example, using a primer attached to a biotin moiety in the amplification or extension step and in contact with the biotin anti-tag sequence with streptavidin coated beads.
[0811] Después de la recuperación de las secuencias de anti-etiqueta, éstas se ponen en contacto con la biblioteca inicial o una fracción y se permite una biblioteca enriquecida para fonnarse por la hibridación de las secuencias de anti-etiqueta a la secuencia afín de la etiqueta de identificador único.[0811] After recovery of the anti-tag sequences, they are contacted with the initial library or a fraction and an enriched library is allowed to connect by hybridizing the anti-tag sequences to the related sequence of The unique identifier tag.
[0812] El método de acuerdo con la invención se puede repetir una o más veces. En una segunda ronda del método, la parte de la biblioteca de cadena simple no reconocida por una secuencia de anti-etiqueta se puede borrar de los medios de reacción o la parte restante de la biblioteca es monocatenaria puede permanecer en mezcla con la biblioteca enriquecida. En general, no es necesario separar la parte restante de la biblioteca de una sola hebra a partir de los medios antes de la biblioteca de cadena doble enriquecida se somete a un segundo contacto con la diana porque las condiciones para la función preseleccionada por lo general son más rigurosas que la primera ronda, por lo cual los miembros de la biblioteca de una sola hebra presumiblemente que no se unirá a la diana. Sin embargo, para reducir el ruido del sistema, que puede ser útil en algunos eventos retirarse de los medios a los miembros de la biblioteca inicial monocatenaria no apareada con una secuencia anti-etiqueta. Si las secuencias de anti-etiqueta se proporcionan con una parte de un par de afinidad molecular, como la biotina, los compuestos químicos de interés pueden ser extraídos de los medios por el tratamiento con estreptavidina inmovilizada, por ejemplo pertas recubiertas con estreptavidina[0812] The method according to the invention can be repeated one or more times. In a second round of the method, the part of the single chain library not recognized by an anti-tag sequence can be deleted from the reaction media or the remaining part of the library is single-stranded can remain mixed with the enriched library. In general, it is not necessary to separate the remaining part of the single-strand library from the media before the enriched double-chain library is subjected to a second contact with the target because the conditions for the preselected function are usually more stringent than the first round, so members of the single-strand library presumably will not join the target. However, to reduce system noise, it may be useful in some events to remove members of the initial single-chain library unpaired with an anti-tag sequence from the media. If the anti-tag sequences are provided with a part of a molecular affinity pair, such as biotin, the chemical compounds of interest can be extracted from the media by treatment with immobilized streptavidin, for example streptavidin coated perta
[0813] Como se mencionó anterionnente, las condiciones para la realización del segundo o posterior paso de selección es generalmente más riguroso que en el primero o en el anterior paso. Las crecientes condiciones de rigurosidad en rondas de selección secuenciales permiten la formación de una sub-biblioteca de compuestos químicos que se estrecha con respecto al número, pero enriquecido con respecto a la propiedad deseada.[0813] As mentioned earlier, the conditions for performing the second or subsequent selection step are generally more stringent than in the first or the previous step. The increasing conditions of rigor in sequential selection rounds allow the formation of a sub-library of chemical compounds that narrows with respect to the number, but enriched with respect to the desired property.
[0814] En la presente descripción con reivindicaciones, los términos ácido nucleico, oligonucleótidos, o ligo, y los nucleótidos se utilizan con frecuencia. l os términos nucleótido, monómem de nucleótidos, o mononucleótidos se utilizan para denotar un compuesto normalmente compuesto de dos partes, a saber, un resto de nucleobase y un esqueleto. El hueso puede en algunos casos ser subdividido en un resto de azúcar y un ligador internucleosídico. Mononucleótidos pueden estar unidos entre sí para formar un oligonucleótido. Por lo general, los mooonucleótidos están vinculados a través de un enlace entre nucleósidos. El término ácido nucleico abarca mononucleótidos así como o ligonudeótidos. Por lo general, sin embargo, el término denota un oligonucleótido que tiene de 2 a 30 mononucleótidos unidos entre sí a través de enlazadores internudeósidos[0814] In the present description with claims, the terms nucleic acid, oligonucleotides, or ligo, and nucleotides are frequently used. The terms nucleotide, nucleotide monomer, or mononucleotides are used to denote a compound normally composed of two parts, namely a nucleobase moiety and a skeleton. The bone can in some cases be subdivided into a sugar residue and an internucleoside linker. Mononucleotides can be linked together to form an oligonucleotide. Usually, the mooonucleotides are linked through a nucleoside bond. The term nucleic acid encompasses mononucleotides as well as ligonudeotides. Typically, however, the term denotes an oligonucleotide that has 2 to 30 mononucleotides linked together through internucoside linkers.
Determinar el oligonucleótido identificador del complejo bifuncionalDetermine the oligonucleotide identifier of the bifunctional complex
[0815] El oligonucleótido identificador de la secuencia identificadora presente en las moléculas bifuncionales aisladas o los olígonucleótidos ídentificadores separados se determina para identificar las entídades químicas que han participado en la formación de la molécula. El método de sintesis de la molécula se puede establecer si la información sobre las entidades funcionales, así como el punto en el tiempo que se han incorporado en la molécula se puede deducir a partir del oligonucleótido identificador. Puede ser suficiente obtener información sobre la estructura química de las diferentes entidades químicas que han participado en la molécula para deducir la molécula completa debido a las limitaciones estructurales durante la formación. Como un ejemplo, el uso de diferentes tipos de químicas de unión puede garantizar que una entidad química en un reactivo sólo pueda transferirse a una sola posición en un andamio. Otro tipo de limitaciones químicas puede estar presente debido al impedimento estérico sobre la molécula y andamio o la entidad funcional a transferir. En general, sin embargo, se prefiere que la información se pueda deducir de la secuencia de identificador que permiten la identificación de cada una de las entidades químicas que han participado en la formación de la molécula junto con el punto en el tiempo en la historia de síntesis que las entidades químicas han sido incorporadas en la molécula (naciente)[0815] The oligonucleotide identifier of the identifier sequence present in the isolated bifunctional molecules or the separate identifier oligonucleotides is determined to identify the chemical entities that have participated in the formation of the molecule. The synthesis method of the molecule can be established if the information on functional entities, as well as the point in time that have been incorporated into the molecule, can be deduced from the identifying oligonucleotide. It may be sufficient to obtain information on the chemical structure of the different chemical entities that have participated in the molecule to deduce the entire molecule due to structural limitations during formation. As an example, the use of different types of binding chemicals can ensure that a chemical entity in a reagent can only be transferred to a single position on a scaffold. Other types of chemical limitations may be present due to steric hindrance on the molecule and scaffold or the functional entity to be transferred. In general, however, it is preferred that the information can be deduced from the identifier sequence that allow the identification of each of the chemical entities that have participated in the formation of the molecule along with the point in time in the history of synthesis that chemical entities have been incorporated into the molecule (nascent)
[0816] Aunque los métodos de secuenciación de AON convencionales están fácilmente disponibles y son útiles para esta determinación, la cantidad y la calidad de la molécula bifuncional aislada puede requerir manipulaciones adicionales antes de una reacción de secuenciación[0816] Although conventional AON sequencing methods are readily available and useful for this determination, the quantity and quality of the isolated bifunctional molecule may require additional manipulations before a sequencing reaction.
[0817] Cuando la cantidad es baja, se prefiere aumentar la cantidad de la secuencia de identificador por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) usando cebadores de PCR dirigidos a sitios de unión de cebador presentes en la secuencia identificadora[0817] When the amount is low, it is preferred to increase the amount of the identifier sequence by polymerase chain reaction (PCR) using PCR primers directed to primer binding sites present in the identifying sequence
[0818] Además, la calidad de la molécula bífuncional aíslada puede ser tal que múltíples especies de moléculas bifuncionales son co-aisladas en virtud de capacidades similares para la unión a la diana. En los casos en que se aíslan más de una especie de molécula bifuncional, las diferentes especies aisladas deben ser separadas antes de la secuenciación del oligonucleótido identificador[0818] In addition, the quality of the isolated bifunctional molecule can be such that multiple species of bifunctional molecules are co-isolated by virtue of similar capabilities for target binding. In cases where more than one species of bifunctional molecule is isolated, the different isolated species must be separated before sequencing the identifying oligonucleotide
[0819] Así, en una realización, las diferentes secuencias de identificador de los complejos bifuncionales aisladas se clonan en vectores de secuenciación separadas antes de determinar su secuencia por métodos de secuenciación de ADN. Esto se realiza típicamente mediante la amplificación de todas las diferentes secuencias identificadoras por PCR como se describe aquí, y luego usando un único sitio de endonucleasa de restricción en el producto amplificado para clonar direccionalmente los fragmentos amplificados en vectores de secuenciación. La clonación y secuenciación de los fragmentos amplificados a continuación, es un procedimiento de rutina que puede llevarse a cabo mediante cualquiera de una serie de métodos de biologia molecular conocidos en la técnica[0819] Thus, in one embodiment, the different identifier sequences of the isolated bifunctional complexes are cloned into separate sequencing vectors before determining their sequence by DNA sequencing methods. This is typically done by amplifying all the different PCR identifying sequences as described herein, and then using a single restriction endonuclease site in the amplified product to directionally clone the amplified fragments into sequencing vectors. Cloning and sequencing of the amplified fragments below is a routine procedure that can be carried out by any of a number of molecular biology methods known in the art.
[0820] Alternativamente, el complejo bifuncional o la secuencia de identificador de PCR amplificado se pueden analizar en una micromatriz. La matriz puede ser diseñada para analizar la presencia de una sola etiqueta o varias etiquetas en una secuencia de identificador.[0820] Alternatively, the bifunctional complex or the amplified PCR identifier sequence can be analyzed in a microarray. The matrix can be designed to analyze the presence of a single tag or several tags in an identifier sequence.
EjemplosExamples
Procedimientos generalesGeneral procedures
[0821] Los siguientes procedimientos generales se utilizaron para sintetizar bibliotecas. Por ejemplo, un procedimiento general utilizado es la reacción de un reactivo con un sitio reactivo. Otro procedimiento general que se utiliza es la colocación de una etiqueta a un complejo bifuncional naciente. Sin embargo, otro procedimiento general usado es una purificación de un complejo bifuncional naciente o una extinción de un sitio reactivo, por ejemplo, por reacción con un reactivo de tal manera que el sitio reactivo se hizo no reactivo. Es de entenderse que cualquier variable como el volumen, cantidad, temperatura, presión, número, concentración, tipo de disolvente, tipo de reactivo, y la composición se describe en los siguientes procedimientos generales se puede variar de acuerdo con necesidades específicas. Es de entenderse que los resultados obtenidos por estos procedimientos generales se pueden conseguir con un gran número de otros procedimientos de variantes.[0821] The following general procedures were used to synthesize libraries. For example, a general procedure used is the reaction of a reagent with a reagent site. Another general procedure that is used is the placement of a label to a nascent bifunctional complex. However, another general procedure used is a purification of a nascent bifunctional complex or an extinction of a reactive site, for example, by reaction with a reagent such that the reactive site became non-reactive. It is understood that any variable such as volume, quantity, temperature, pressure, number, concentration, type of solvent, type of reagent, and the composition described in the following general procedures can be varied according to specific needs. It is to be understood that the results obtained by these general procedures can be achieved with a large number of other variant procedures.
Procedimientos generales que contienen un paso de reducción de volumen:General procedures that contain a volume reduction step:
V1) Reducción de volumen por reducción de volumen por precipitación de la liofilizaciónV1) Volume reduction by volume reduction by lyophilization precipitation
[0822] El contenido de los pozos se liofilizaron en un vac de velocidad[0822] The contents of the wells were lyophilized in a speed vacuum
V2) Reducción de volumen por precipitaciónV2) Volume reduction by precipitation
[0823] La muestra se precipitó utilizando 0,1 volúmenes de 5 M NaCI y 0,5 volúmenes de isopropanol o 1,5 volúmenes de etanol y se lavó con etanol fria al 70%. Una muestra del material se analizó por electroforesis de gel de poliacrilamida y autorradiografía para verificar la eficiencia de la desfosforilación[0823] The sample was precipitated using 0.1 volumes of 5 M NaCl and 0.5 volumes of isopropanol or 1.5 volumes of ethanol and washed with 70% cold ethanol. A sample of the material was analyzed by polyacrylamide gel electrophoresis and autoradiography to verify the efficiency of dephosphorylation.
Procedimientos generales que contienen un paso de división:General procedures that contain a division step:
[0824] S1) El conjunto total o una parte de la reserva total se divide por igual en 1-10,000 pozos, por ejemplo, 8, 16, 24,32,40,48, 56,64,72, 80,88,96, 192,384, o 1536 pocillos.[0824] S1) The total pool or part of the total reserve is divided equally into 1-10,000 wells, for example, 8, 16, 24,32,40,48, 56,64,72, 80,88, 96, 192,384, or 1536 wells.
Procedimientos generales que contienen un paso de mezcla incluyen:General procedures that contain a mixing step include:
[0825] M1) El contenido de todos los pocillos se mezclaron para formar una reserva[0825] M1) The contents of all wells were mixed to form a reserve
[0826] M2) Diferentes reservas se forman mezclando los contenidos de diferentes pocillos[0826] M2) Different reserves are formed by mixing the contents of different wells
Procedimientos generales que modifican un reactivoGeneral procedures that modify a reagent
81) Método para la generación de un aldehído alifático81) Method for the generation of an aliphatic aldehyde
[0827] El material se disolvió de nuevo en 25 ¡JL de Nal04 (50 mM en tampón de acetato de sodio pH 4 Y se agitó a 25°C durante 30 mino Se añadió 25 ¡JI de 700 mM de tampón de fosfato a pH 6,7.[0827] The material was dissolved again in 25 µL of Nal04 (50 mM in sodium acetate buffer pH 4 and stirred at 25 ° C for 30 min. 25 µL of 700 mM phosphate buffer was added at pH 6.7.
Procedimientos generales que contienen una reacción de un reactivo con un sitio reactivo:General procedures that contain a reaction of a reagent with a reagent site:
R1) Reactivos que contienen un ácido que reacciona con una amina formando un enlace amida·R1) Reagents containing an acid that reacts with an amine forming an amide bond
[0828] Complejos bifuncionales se distribuyeron a los poci llos. Las muestras para someterse a acilación se disolvieron en 5¡J1 de 200 mM de tampón de Na-fosfato a pH 8,0 o 100 mM Na-Borato pH 9,0 o 100 mM Na-borato pH 10,0. A continuacion, 4 ¡JI de reactivo específico (100 mM en dimetilsulfóxido) se añadió a cada pocillo. A continuación 11-.11 de mezcla DMT-MM (0,36 M DMT-MM en agua y 56 mM de tampón de Na-fosfato a pH 8) se mezcló en cada pocillo y la muestra se incubó a 30"C durante 16 horas[0828] Bifunctional complexes were distributed to the wells. Samples for acylation were dissolved in 5 J of 200 mM Na-phosphate buffer at pH 8.0 or 100 mM Na-Borate pH 9.0 or 100 mM Na-borate pH 10.0. Then, 4 JI of specific reagent (100 mM in dimethylsulfoxide) was added to each well. Then 11-.11 DMT-MM mixture (0.36 M DMT-MM in water and 56 mM Na-phosphate buffer at pH 8) was mixed in each well and the sample was incubated at 30 "C for 16 hours
R2) Reactivos que contienen un isocianato que puede reaccionar con una amina que forma un enlace de urea: [0829] Liofilizar los contenidos de todos los pocillos. Mezclar 2 mi de 100 mM de tampón de Na-Borato pH 8, con 2 mi de 100 mM de tampón de Na-fosfato, a pH 8. Añadir 8 ~L de mezcla de tampón a cada pocillo. Añadir 1 ~I de BB específica en 300 mM CH3CN a cada pocillo. Mezclar los contenidos de cada pocillo. Incubar a 50 grados centígrados durante 16 horas.R2) Reagents containing an isocyanate that can react with an amine that forms a urea bond: [0829] Lyophilize the contents of all wells. Mix 2 ml of 100 mM Na-Borate buffer pH 8, with 2 ml of 100 mM Na-phosphate buffer, at pH 8. Add 8 ~ L of buffer mixture to each well. Add 1 ~ I of specific BB in 300 mM CH3CN to each well. Mix the contents of each well. Incubate at 50 degrees Celsius for 16 hours.
R3) Reactivos que contienen un grupo sulfonilo que puede reaccionar con una amina formando un enlace sulfonamida:R3) Reagents containing a sulfonyl group that can react with an amine forming a sulfonamide bond:
[0830] Las muestras para someterse a sulfonilación se disolvieron en 8 ~I de 100 mM de tampón de borato sódico a pH 9. 2 ~Lde reactivo especifico (100 mM en tetrahidrofurano) se añadió entonces a cada pocillo y se incubó a 30"C durante 16 horas[0830] Samples for sulfonylation were dissolved in 8 ~ I of 100 mM sodium borate buffer at pH 9. 2 ~ L of specific reagent (100 mM in tetrahydrofuran) was then added to each well and incubated at 30 " C for 16 hours
R4) Reactivos que contienen un grupo de aldehído que puede reaccionar con la formación de una amina primaria o una amina secundaria con una amina secundaria de formación de una amina terciaria·R4) Reagents containing an aldehyde group that can react with the formation of a primary amine or a secondary amine with a secondary amine forming a tertiary amine ·
[0831] Las muestras para someterse a aminación reductora se disolvieron en 15 ¡JL de 200 mM de tampón de NaOAc a pH 5,0. 5 ul de BB específico se añadió a cada pocillo (200 mM en OMSO) y se incubó a 30"C durante 1 h. A continuación, 5¡J1 de 140 mM de NaCNBH3 recién preparada (REA000025; 8,8 mg/ml) en tampón de NaOAc a pH 5,0 se añadió a cada pocillo y las muestras se incubaron a 30"C durante 16 horas en una máquina PCR. A continuación , 25 ¡JI de agua se añadió a cada muestra[0831] Samples for reductive amination were dissolved in 15 µL of 200 mM NaOAc buffer at pH 5.0. 5 ul of specific BB was added to each well (200 mM in OMSO) and incubated at 30 "C for 1 h. Then, 5¡J1 of 140 mM of freshly prepared NaCNBH3 (REA000025; 8.8 mg / ml) in NaOAc buffer at pH 5.0 was added to each well and the samples were incubated at 30 "C for 16 hours in a PCR machine. Then 25 JI of water was added to each sample
R5) Reactivos que contienen un resto heteroaromático halógenoado que puede reaccionar con una amina formando un enlace CN.R5) Reagents containing a haloar heteroaromatic moiety that can react with an amine forming a CN bond.
[0832] Las muestras para experimentar sustitución aromática nucleófila se disolvieron en 12 ¡JL de 100 mM de tampón de borato a pH 9. A continuación, 12 ¡JL de BB específico se añadió a cada pocillo (100 mM en DMSO) y todos los pocillos se incubaron durante 16 horas a 90"C. A continuaciórJ, el40 ¡JI de agua se añadió a cada muestra.[0832] Samples to undergo nucleophilic aromatic substitution were dissolved in 12 µL of 100 mM borate buffer at pH 9. Next, 12 µL of specific BB was added to each well (100 µM in DMSO) and all wells were incubated for 16 hours at 90 "C. Next, J40 of water was added to each sample.
R6) Reactivos que contienen una amina que puede reaccionar con un ácido que forma un enlace amidaR6) Reagents containing an amine that can react with an acid that forms an amide bond
[0833] El material se disolvió de nuevo en 101J1 de H20. 151J1 de 100 mM de Sulfo-NHS en agua y se añadió 15 ¡JI de 100 mM EDC en agua. La mezcla se agitó a 25"C durante 15 mino El material se purificó en un agua equilibrada de columna de giro directamente en 15¡J1100 mM BB/RE en 100 mM de tampón de fosfato sódico a pH 8,0 l a mezcla se agitó durante 45 min a 50"C o 16 horas a 3rC[0833] The material was dissolved again in 101J1 of H20. 151J1 of 100 mM Sulfo-NHS in water and 15 JI of 100 mM EDC in water was added. The mixture was stirred at 25 "C for 15 min. The material was purified in a balanced spin column water directly in 15 J1100 mM BB / RE in 100 mM sodium phosphate buffer at pH 8.0 the mixture was stirred for 45 min at 50 "C or 16 hours at 3rC
R7) Reactivos que contienen una amina que puede reaccionar con un ácido que forma un enlace amida.R7) Reagents containing an amine that can react with an acid that forms an amide bond.
[0834] El material se disolvió de nuevo en 35 ¡JI de 100 mM de tampón de fosfato sódico a pH 8,0. 10 ¡JI de 100 mM de solución de bloque en agua o DMSO se añadió. 5.0 ~I de 500 mM de OMT-MM en agua se añadió. La mezcla se incubó a 30"C durante 2-24 horas.[0834] The material was redissolved in 35 µM of 100 mM sodium phosphate buffer at pH 8.0. 10 µL of 100 mM block solution in water or DMSO was added. 5.0 ~ I of 500 mM OMT-MM in water was added. The mixture was incubated at 30 "C for 2-24 hours.
R8) Reactivos que contienen un grupo aldehído que puede reaccionar con la formación de una amina primaria o una amina secundaria con una amina secundaria de formación de una amina terciaria La reacción se realiza en un disolvente orgánico (MeOH).R8) Reagents containing an aldehyde group that can react with the formation of a primary amine or a secondary amine with a secondary amine forming a tertiary amine The reaction is carried out in an organic solvent (MeOH).
[0835] El material se aplicó a una columna de DEAE (dietilo aminoetilo) que se había lavado 2 veces con Aq 10 mM. AcOH. El material en OEAE se lavó con agua seguido de lavado con MeOH. 10¡J1 de 100 mM de BB en DMSO y se añadió 40 ~I de MeOH (seco) y la mezcla se agitó a 600 rpm durante 1 ha 30"C. Se añadió una solución 10~1 de NaCNBH3 (140 mM en MeOH, recién preparado) y la mezcla se agitó durante la noche a 30"C. Después, el material fue liberado de DEAE mediante la adición de 70 ~I de solución de liberación (1 ,5 M NaCl) y la incubación a 25"C durante 10 minutos en un termoagitador Eppendorph a 600 rpm. Se añadió agua al malerial a una concentración final de NaCI de 0,5 M. A continuación, el material se precipitó añadiendo un volumen de isopropanol como se a descrito.[0835] The material was applied to a DEAE (diethyl aminoethyl) column that had been washed twice with 10 mM Aq. AcOH The material in OEAE was washed with water followed by washing with MeOH. 10 J1 of 100 mM BB in DMSO and 40 ~ I of MeOH (dry) was added and the mixture was stirred at 600 rpm for 1 h at 30 "C. A 10 ~ 1 solution of NaCNBH3 (140 mM in MeOH was added , freshly prepared) and the mixture was stirred overnight at 30 "C. Then, the material was released from DEAE by adding 70 ~ I of release solution (1.5 M NaCl) and incubation at 25 "C for 10 minutes in an Eppendorph thermo-agitator at 600 rpm. Water was added to the malerial at a final NaCl concentration of 0.5 M. Then, the material was precipitated by adding a volume of isopropanol as described.
Procedimientos generales que incluyen la habilitación o que incluye un paso de control de calidad:General procedures that include habilitation or that includes a quality control step:
OC1 ) Control de calidad de reacción de reactivo, por ejemplo, reacción con un oligo identificadorOC1) Reagent reaction quality control, for example, reaction with an identifier oligo
[0836] Antes de un paso de reacción de reactivo, 10 ~I de pico1 oligo [6TCAAGGAAGTAGGTCACGTA (SEO ID NO· 3), donde 6 es 6 =aminomodificadof 5'-C20C2, investigación de Glen 10-1905] se añadió a los pocillos especificos Después de un paso de reacción de reactivo, una muestra de 2 ~I fue tomada de pocillos especificos y se transfirió a una placa de 96 pocillos. SO¡JI de tampón se añadió que es compatible con el análisis de espectrometria de masas Un análisis de espectrometria de masas se realizó de la muestra De este modo se evaluó el rendimiento de una reacción de un reactivo con un sitio reactivo.[0836] Before a reactive reaction step, 10 ~ I of pico1 oligo [6TCAAGGAAGTAGGTCACGTA (SEO ID NO · 3), where 6 is 6 = aminomodified 5'-C20C2, Glen's research 10-1905] was added to the specific wells After a reagent reaction step, a 2 ~ I sample was taken from specific wells and transferred to a 96-well plate. SO buffer was added that is compatible with mass spectrometry analysis. A mass spectrometry analysis was performed on the sample. Thus, the performance of a reaction of a reagent with a reagent site was evaluated.
OC2) Control de calidad de la adición de etiqueta [0837] En algún momento durante la síntesis de biblioteca, etiquetas etiquetadas con un 5'-fosfor0-32 se añadió a los pocillos especificos. Entonces, antes de realizar un paso de adición, muestras de etiqueta fueron tomadas de un número de pocillos. Estas muestras se combinaron para servir como un marcador antes de la adición de etiquetas Después de una adición de etiquetas, un gel PÁGINA 0,2 mm 10% se preparó y muestras de 0,5~1 se tomaron de un número de pocillos. El tampón de carga fue añadido a las muestras_ Las muestras se procesaron por PAGE incluyendo un marcador de peso molecular convenientemente etiquetado. El gel se transfirió a un soporte, envuelto en plástico, colocado en la película, expuesto y se revelado. La eficiencia del paso de adición de etiquetas (ligadura) se evaluó mediante la comparación de las muestras tomadas antes y después de la adición de etiquetas.OC2) Quality control of tag addition [0837] At some point during library synthesis, tags labeled with a 5'-phosphor0-32 were added to specific wells. Then, before performing an addition step, label samples were taken from a number of wells. These samples were combined to serve as a marker before the addition of labels After an addition of labels, a 0.2% 10% PAGE gel was prepared and 0.5 ~ 1 samples were taken from a number of wells. The loading buffer was added to the samples. Samples were processed by PAGE including a conveniently labeled molecular weight marker. The gel was transferred to a support, wrapped in plastic, placed on the film, exposed and developed. The efficiency of the label addition step (ligation) was evaluated by comparing the samples taken before and after the addition of labels.
OC3) Control de calidad de reacción de reactivoOC3) Reagent reaction quality control
[0838] Antes de un paso de reacción de reactivo, 10 ~L de pico1 oligo [6TCAAGGAAGTAGGTCACGTA (SEO ID NO: 3), donde 6 es 6 = S'-C20C2 Aminomodificador, investigación Glen 10-1905] se añadió a los pocillos especificos. Después de un paso de reacción reactivo. El contenido de los pocillos seleccionados se añadió a 501-11 de estreptavidina-sefarosa prelavado. El oligo pic01 fue capturado por la adición de 500 pmol de antipic01. (5TACGTGACCTACTTCCTTGA (SEO ID NO: 4), donde 5 es 5 = 5'-Biotina-c6) e incubado durante 5 minutos a 30 grados centigrados. La muestra se centrifugó durante 1 minuto. El Hujo a través se retiró y se añadió de nuevo a su pocillo de origen. La sefarosa de estreptavidina se lavó 1 vez con SOO~I de 25 mM de NH4Ac a pH 7,5 Y 2 veces con 500 I-IL de dH20. El oligo pic01 se eluyó de la sefarosa de estreptavidina (elución repetida 2 veces) con 401-11 de dH20 calentado a 80 grados centigrados. Las muestras se purificaron por ejemplo, utilizando P6 {Biorad] y 10-201-11 se utilizó para los análisis de espectrometria de masas como se describe en el procedimiento general OC2 La eficiencia de las reacciones de reactivos de este modo pudo ser determinada. rQC4) Control de calidad de un paso que elimina la etiqueta o la hace no funcional OC4) Control de calidad de un paso que elimina la etiqueta o la hace no funcional[0838] Before a reagent reaction step, 10 ~ L of peak1 oligo [6TCAAGGAAGTAGGTCACGTA (SEO ID NO: 3), where 6 is 6 = S'-C20C2 Aminomodifier, Glen Research 10-1905] was added to the wells specific. After a reactive reaction step. The content of the selected wells was added to 501-11 of pre-washed streptavidin-sepharose. Oligo pic01 was captured by the addition of 500 pmol of antipic01. (5TACGTGACCTACTTCCTTGA (SEO ID NO: 4), where 5 is 5 = 5'-Biotin-c6) and incubated for 5 minutes at 30 degrees Celsius. The sample was centrifuged for 1 minute. The Hujo through was removed and added back to its original well. The streptavidin sepharose was washed once with 25 mM SOO ~ I of NH4Ac at pH 7.5 and 2 times with 500 I-IL of dH20. Oligo pic01 was eluted from streptavidin sepharose (repeated elution 2 times) with 401-11 of dH20 heated to 80 degrees Celsius. The samples were purified for example, using P6 {Biorad] and 10-201-11 was used for mass spectrometry analyzes as described in the general OC2 procedure. The efficiency of reagent reactions in this way could be determined. rQC4) One-step quality control that removes the label or makes it non-functional OC4) One-step quality control that removes the label or makes it non-functional
[0839] Después de la terminación de un paso de adición de la etiqueta, se añadió una etiqueta especifica (opcionalmente con su anti-etiqueta). Después de la síntesis de la biblioteca, selección de la biblioteca, las etiquetas fueron investigadas para la presencia de la etiqueta específica lo que indicaría que una purificación después de la adición de la etiqueta específica no fue eficiente[0839] After the completion of a label addition step, a specific label was added (optionally with its anti-label). After the synthesis of the library, library selection, the tags were investigated for the presence of the specific tag which would indicate that a purification after the addition of the specific tag was not efficient
Procedimientos generales que contienen un paso de purificación:General procedures that contain a purification step:
P1) Purificación por cromatografía de exclusión por tamañoP1) Purification by size exclusion chromatography
[0840] 1 mi de suspensión P6 lavada se añadió a los pocillos de una placa de filtro (placas de 96 pocillos de Whatman Unifilter). El filtro se coloca sobre una placa de recogida de 2 mi y se centrifugó durante 4 minutos. La placa filtrante se colocó en una placa de recogida (Eppendorff). El volumen de muestras a ser purificado se ajustó a 20-70~1. La placa de SEC en la parte superior de la placa de recogida se centrifugó 4 minutos a 900 x RCF[0840] 1 ml of washed P6 suspension was added to the wells of a filter plate (Whatman Unifilter 96-well plates). The filter is placed on a 2 ml collection plate and centrifuged for 4 minutes. The filter plate was placed on a collection plate (Eppendorff). The volume of samples to be purified was adjusted to 20-70 ~ 1. The SEC plate on the top of the collection plate was centrifuged 4 minutes at 900 x RCF
P2) Purificación por precipitaciónP2) Precipitation purification
[0841] La muestra se precipitó utilizando 0,1 volúmenes de 5 M NaCI y 0,5 volúmenes de isopropanol o 1,5 volúmenes de etanol y se lavó con etanol frío al 70%. Una muestra del material se analizó por electroforesis de gel de poliacrilamida y autorradiografía para verificar la eficiencia de la desfosforilacioo.[0841] The sample was precipitated using 0.1 volumes of 5 M NaCl and 0.5 volumes of isopropanol or 1.5 volumes of ethanol and washed with 70% cold ethanol. A sample of the material was analyzed by polyacrylamide gel electrophoresis and autoradiography to verify the efficiency of dephosphorylation.
P3) Purificación en gel PÁGINAP3) Gel purification PAGE
[0842] Se preparó un espesor de 0,2, 1, o 2mm de 6% o 10% de gel de acrilamida PÁGINA. Una ejecución previa de gel se realizó durante 1 ha 60w. Tampón de carga PÁGINA se añade al material a ser purificado y desnaturalizado por incubación durante 10 mino @ BOC. El material se cargó en el gel y una duración de 1 h @ 60w. El gel se transfirió a un soporte de plástico, envuelto, colocado en la película, expuesto, y revelado. El gel se coloca sobre la película revelada. Una rebanada de gel correspondiente al material de interés se cortó del gel mediante la comparación con la película. El gel ejercido se distribuyó en alícuotas para filtrar columnas. 5001-11 de 500 mM de NH4Ac + 1 mM de EDTA a pH 7,4 se añadió a cada tubo, se incubó en un agitador calentado@65"Cdurante 16 h El material fue recuperado por centrifugación durante 2 min @ 1000 x RCF[0842] A thickness of 0.2, 1, or 2mm of 6% or 10% acrylamide gel PAGE was prepared. A previous gel run was performed for 1 h at 60w. Loading buffer PAGE is added to the material to be purified and denatured by incubation for 10 min @ BOC. The material was loaded on the gel and lasted 1 h @ 60w. The gel was transferred to a plastic support, wrapped, placed on the film, exposed, and developed. The gel is placed on the revealed film. A slice of gel corresponding to the material of interest was cut from the gel by comparison with the film. The gel exerted was distributed in aliquots to filter columns. 5001-11 of 500 mM NH4Ac + 1 mM EDTA at pH 7.4 was added to each tube, incubated on a heated stirrer @ 65 "for 16 h The material was recovered by centrifugation for 2 min @ 1000 x RCF
P4) Purificación usando HPLCP4) Purification using HPLC
[0843] La purificación se realizó usando un HPLC de fase inversa con una columna Waters XterraRP 8 Un perfil de gradíente de fase móvil bínaria para eluír el producto con un tampón acuoso de acetato de trietílamonío 50 mM a pH 7,5 Y 99% acetonitrilol1% solución de agua. El material purificado se concentró por liofilización y el residuo resultante se disolvió en 5 mi de agua[0843] Purification was performed using a reverse phase HPLC with a Waters XterraRP 8 column A binary phase mobile gradient profile to elute the product with a 50 mM aqueous triethylammonium acetate buffer at pH 7.5 and 99% acetonitrilol1 % water solution. The purified material was concentrated by lyophilization and the resulting residue was dissolved in 5 ml of water
P5) Purificación por cromatografía de intercambio iónicoP5) Purification by ion exchange chromatography
[0844] El material se aplicó a una columna de DEAE (dietilo aminoetilo) que se había lavado 2 veces con 10 mM[0844] The material was applied to a DEAE (diethyl aminoethyl) column that had been washed twice with 10 mM
ssH.H
AcOH Ac. El material en DEAE se lavó extensamente con agua. Después, el material fue liberado de DEAE mediante la adición de 200~1 de solución de liberación (1,5 M de NaCI) y la incubación a 25"C durante 10 minutos en un termoagitador Eppendorph a 600 rpm. Se añadió agua al material a una concentración final de NaCI de 0,5 MAcOH Ac. The material in DEAE was washed extensively with water. Then, the material was released from DEAE by adding 200 ~ 1 release solution (1.5 M NaCl) and incubation at 25 "C for 10 minutes in an Eppendorph thermo-agitator at 600 rpm. Water was added to the material at a final concentration of 0.5 M NaCI
Procedimientos generales que contienen un paso de inactivación:General procedures that contain an inactivation step:
Q1 ) Desfosforiloation para eliminar los 5' fosfatos de las etiquetas haciéndolas incapaces de participar en un paso de marcado, por ejemplo una ligaduraQ1) Dephosphorylation to remove the 5 'phosphates from the labels making them unable to participate in a marking step, for example a ligation
[0845J La muestra se desfosforiló mediante la ad ición primero de 80 ~L de tampón SAP (200 mM hepes a pH 7,8, 100 mM MgCI2) y 2 ¡JL de fosfatasa alcalina (USB, 40 U/¡JI) a la muestra seguido de incubación de la muestra a 3rC durante 1 hora. La fosfatasa se inactiva por incubación a 68"C durante 10 minutos. La muestra se precipitó usando 0,05 volúmenes de 5 M NaCI y 50% de isopropanol y se lavó con etanol frío al 70%. Una muestra del material se analizó mediante electroforesis en gel de poliacrilamida y autorradiografía para verificar la eficiencia de la desfosforilación.[0845J The sample was dephosphorylated by the first addition of 80 ~ L of SAP buffer (200 mM hepes at pH 7.8, 100 mM MgCI2) and 2 JL of alkaline phosphatase (USB, 40 U / ¡JI) to the sample followed by incubation of the sample at 3rC for 1 hour. The phosphatase is inactivated by incubation at 68 "C for 10 minutes. The sample was precipitated using 0.05 volumes of 5 M NaCl and 50% isopropanol and washed with 70% cold ethanol. A sample of the material was analyzed by electrophoresis in polyacrylamide gel and autoradiography to verify the efficiency of dephosphorylation.
Procedimientos generales que contienen un paso de etiquetado:General procedures that contain a labeling step:
[0846J T1 ) 10 IJL de tampón que contiene 120 mM de HEPES (ácido 2-[4-(2-hidroxi-etilo}-piperazina-1-ilo[etanosulfónico) a pH 7,8, 40 mM de MgCI2, 40 mM DTI (dítiotreitol) y 4 mM ATP se añadió a cada pocillo. 500 pmol de etiquetas de doble cadena (por ejemplo, la combinación A-0001 y Ax-0001 ) también se añadió. A continuación, el recocido se llevó a cabo por una rampa de 80"C a 20" en un termociclador (Eppendorf Mastercycler Gradient). 1¡JI de T4 AON ligasa (20 Uf¡Jl) se añadió a cada pocillo. Las muestras se incubaron a continuación en una máquina PCR con el siguiente pertil de temperatura: 25"C durante 10 min, 45"C durante 10 min, y 25"C durante 10 min La ligasa se inactivó pOf las muestras de incubación a 68"C durante 10 mino[0846J T1) 10 IJL buffer containing 120 mM HEPES (2- [4- (2-hydroxy-ethyl} -piperazine-1-yl [ethanesulfonic acid) at pH 7.8, 40 mM MgCI2, 40 mM DTI (dithiothreitol) and 4 mM ATP was added to each well 500 pmol of double chain tags (eg, combination A-0001 and Ax-0001) was also added, then annealing was carried out by a 80 "C to 20" ramp in a thermocycler (Eppendorf Mastercycler Gradient) .1 JI of T4 AON ligase (20 Uf¡Jl) was added to each well. Samples were then incubated in a PCR machine with the following pertil Temperature: 25 "C for 10 min, 45" C for 10 min, and 25 "C for 10 min. The ligase was inactivated by incubation samples at 68" C for 10 min.
Procedimientos generales que contienen un paso de desprotección :General procedures that contain an unprotection step:
01) Extraer los grupos de protección Fmoc en una columna de intercambio iónico OEAE liberando una amina01) Remove the Fmoc protection groups on an OEAE ion exchange column releasing an amine
[0847J Este procedimiento también se puede utilizar para la eliminación de grupos de protección mseg Grupo de protección Fmoc (fluorenilmetoxicarbonílo):[0847J This procedure can also be used for the removal of protection groups mseg Fmoc protection group (fluorenylmethoxycarbonyl):
[0848J Para eliminar el grupo de protección Fmoc, el material se aplicó a una columna de DEAE (dietilo aminoetilo) que se había lavado 2 veces con 10 mM AcOH Ac. El material en OEAE se lavó con agua y se añadió 2 mL 10% de piperidina en dH20 seguido por incubación durante 10 min a TA. Se añadieron otros 2ml de 10% pireridina en dH20 y se incubó durante 10 min@TA. La columna se drenó y se lavó con 4x10ml dH20. El material se eluyó mediante la adición de 750IJI de solución de lanzamiento (1 ,5 M NaCI) Incubar@ 60C en un agitador. Repetir opcionalmente paso de eluciónlliberación[0848J To remove the Fmoc protection group, the material was applied to a DEAE (diethyl aminoethyl) column that had been washed twice with 10 mM AcOH Ac. The material in OEAE was washed with water and 2 mL 10% piperidine in dH20 was added followed by incubation for 10 min at RT. Another 2ml of 10% pyreridine in dH20 was added and incubated for 10 min @ RT. The column was drained and washed with 4x10ml dH20. The material was eluted by the addition of 750IJI of launch solution (1.5 M NaCI) Incubate @ 60C on a shaker. Repeat optionally elution step release
02) Extraer los grupos de protección Ns en disolvente orgánico en un grupo de protección de columna de intercambio iónico DEAE Ns (2-nitro-bencenosulfonilo)·02) Extract the Ns protection groups in organic solvent in an ion exchange column protection group DEAE Ns (2-nitro-benzenesulfonyl)
[0849)[0849)
[0850] Para eliminar el grupo de protección Ns, el material se aplicó a una columna de oEAE (dietilo aminoetilo) que se habla lavado 2 veces con 10 mM AcOH Ac. El material en oEAE se lavó con agua seguido de lavado con oMF (dimetilo formamida). A continuación, el material sobre oEAE se incubó en una solución de 0,5 M de mercaptoetanol y 0,25 M olPEA (N,N'-diisopropiletilamina) en dimetilformamida y se incubó durante 24 horas a 25Q C en un termoagitador Eppendorph a 600 rpm. A continuación, el material sobre DEAE se lavó con 0,3 M de AcOH en oMF, a continuación, dos veces con oMF y después con agua. Después, el material desprotegido-Ns fue liberado de oEAE mediante la adición de 70jJI de solución de liberación (1,5 M NaCI) y la incubación a 25Q C durante 10 minutos en un termoagitador Eppendorph a 600 rpm. Se añadió agua al material a una concentración final de NaCI de 0,5 M. A continuación, el material se precipitó añadiendo un volumen de isopropanol como se describe.[0850] To remove the Ns protection group, the material was applied to a column of oEAE (diethyl aminoethyl) that was washed twice with 10 mM AcOH Ac. The material in oEAE was washed with water followed by washing with oMF (dimethyl formamide). Next, the OEAE material was incubated in a solution of 0.5 M mercaptoethanol and 0.25 M olPEA (N, N'-diisopropylethylamine) in dimethylformamide and incubated for 24 hours at 25Q C in an Eppendorph thermoagitator at 600 rpm Next, the material on DEAE was washed with 0.3 M AcOH in oMF, then twice with oMF and then with water. Then, the unprotected-Ns material was released from oEAE by the addition of 70jJI of release solution (1.5 M NaCI) and incubation at 25Q C for 10 minutes in an Eppendorph thermo-agitator at 600 rpm. Water was added to the material at a final NaCl concentration of 0.5 M. Then, the material was precipitated by adding a volume of isopropanol as described.
03) Eliminar los grupos de protección Fmoc en solución acuosa03) Remove Fmoc protection groups in aqueous solution
[0851] Este procedimiento también se puede utilizar para la eliminación de grupos de protección mseg en muestras de solución acuosas se volvieron a disolver en agua y se ajustó a 6% de piperidina Las muestras se incubaron a continuación a 25Q C durante 30 minutos para eliminar los grupos de protección Fmoc.[0851] This procedure can also be used for the removal of msec protection groups in aqueous solution samples were redissolved in water and adjusted to 6% piperidine. The samples were then incubated at 25Q C for 30 minutes to remove Fmoc protection groups.
04) Extraer los grupos de protección mseg en solución acuosa04) Extract the protection groups msec in aqueous solution
[0852] Grupo de protección mseg (2-(metilo sulfonilo) carbamato de etilo) utilizado para la protección de aminas primanas·[0852] Mseg (2- (methyl sulfonyl) ethyl carbamate) protection group used for the protection of primary amines ·
[0853] Grupos de protección mseg se eliminaron disolviendo el material en 25 jJL de 0,1 M tampón de borato de sodio a pH 10 e incubando a 40Q C durante 3 horas. A continuación, el material se liofi lizó y se disolvió en 85¡J1 de[0853] msec protection groups were removed by dissolving the material in 25 jJL of 0.1 M sodium borate buffer at pH 10 and incubating at 40Q C for 3 hours. The material was then lyophilized and dissolved in 85¡J1 of
H, OH, O
05) Extraer tBu, Me, y grupos de protección Et liberando el ácido carboxílico en solución acuosa05) Extract tBu, Me, and protection groups Et by releasing the carboxylic acid in aqueous solution
[0854] El material liofilizado se disolvió en 20 ¡JI de 100 LiOH mM y se incubó a aOQc en la máquina de PCR para 30 minutos. 40jJI mM de tampón NaOAc 100 pH 5 se añadió grupo de protecciÓfl tBu:[0854] The lyophilized material was dissolved in 20 µI of 100 mM LiOH and incubated at aOQc in the PCR machine for 30 minutes. 40jJI mM NaOAc buffer 100 pH 5 protection group tBu was added:
06) Extraer grupo de protección Boc liberando la amina en solución acuosa06) Extract Boc protection group by releasing the amine in aqueous solution
[0855] El material liofilizado se disolvió en 20 ¡JL 37,5 mM NaOAc y 5 jJL 1 M de MgCI2 y se incubó a 70Q C ON (tapa 100"C) en la máquina PCR Grupo de protección Boc:[0855] The lyophilized material was dissolved in 20 JL 37.5 mM NaOAc and 5 jJL 1 M MgCI2 and incubated at 70Q C ON (cap 100 "C) in the PCR machine Boc Protection Group:
06) Extraer grupo de protección TFAC liberando la amina en solución acuosa06) Extract TFAC protection group by releasing the amine in aqueous solution
[0856] El material liofil izado se disolvió en 20 ¡JL Y se incubó a 45Q C ON (Tapa 50Q C) en máquina PCR durante 18 horas.[0856] The lyophilized material was dissolved in 20 JL and incubated at 45Q C ON (Cap 50Q C) in PCR machine for 18 hours.
[0857] Grupo de protección TFAC:[0857] TFAC protection group:
Ejemplo 1: Sintesis y selección de afinidad de una codificación de biblioteca en el orden de 65.000 compuestos de andamioExample 1: Synthesis and affinity selection of a library coding in the order of 65,000 scaffolding compounds
[0858] Este ejemplo ilustra el uso de procedimientos generales en el siguiente orden:[0858] This example illustrates the use of general procedures in the following order:
Bloques de posición A (reactivos) y etiquetas: R1-P1-T1-P1-Q1-V2, Bloques de posición B (reactivos) y etiquetas: T1.P1-Rl.P1-Q1-D4-V1, Bloques de posición C (reactivos) y etiquetas: T1-P1-(R1/R3/R2)-P1-Q1-V2-D2-V2, Bloques de posición D (reactivos) y etiquetas: T1-P1-(RlIR2/R3/R4/R5)-P1.D3-V2-P3Position blocks A (reagents) and labels: R1-P1-T1-P1-Q1-V2,Position blocks B (reagents) and labels: T1.P1-Rl.P1-Q1-D4-V1,Position blocks C (reagents) and labels: T1-P1- (R1 / R3 / R2) -P1-Q1-V2-D2-V2,Position D blocks (reagents) and labels: T1-P1- (RlIR2 / R3 / R4 / R5) -P1.D3-V2-P3
[0859] Se sintetizó una biblioteca del orden de 65.000 de moléculas pequeñas etiquetadas con AON. Las moléculas pequeñas sintetizadas se ramificaron.[0859] A library of the order of 65,000 small molecules labeled with AON was synthesized. Small synthesized molecules branched out.
NASNAS
oor
R, -N= C= OR, -N = C = O
R.,)lOHR.,) LOH
R.-N=C=OR.-N = C = O
Esquema 1.1. Diseño de las moléculas de visulazación sintetizadas. Bloques R3X3 (reactivos) inclufan cloruros de sulfonilo (Ar3,S02'"CI), ácidos (R3,COOH), e isocianatos (R3-N=C=O). Bloques ~)(.¡ (reactivos) incluian heteroaromatos sustituidos por cloro y nuera (HetAr-CI/F), aldehidos (~-C=O), ácidos (~COOH), cloruros de sulfonilo (Ar3""S02'"CI), e isocianatos (R3-N=C=O)Scheme 1.1. Design of synthesized visualization molecules. R3X3 blocks (reagents) included sulfonyl chlorides (Ar3, S02 '"CI), acids (R3, COOH), and isocyanates (R3-N = C = O). Blocks ~) (. (Reagents) included heteroaromatos substituted by chlorine and daughter-in-law (HetAr-CI / F), aldehydes (~ -C = O), acids (~ COOH), sulfonyl chlorides (Ar3 "" S02 '"CI), and isocyanates (R3-N = C = O)
[0860] El primer conjunto de bloques de construcción (reactivos) (véase tabla 1.5A) se cargaron en un aligo de visua lización:[0860] The first set of building blocks (reagents) (see table 1.5A) were loaded into a visualization facility:
oor
""
HO-P¡-O-CAAGTCACCAAGAATTCATGHO-P¡-O-CAAGTCACCAAGAATTCATG
H2N~o/'......../O~o~O~o~OH2N ~ o /'......../ O ~ o ~ O ~ o ~ O
Esquema 1.2. El oligo de visualizaciórJ que cootiene un sitio de reacción química (H2N), un enlazador de polietilenglicol, y una etiqueta de oligonucleótidoScheme 1.2. The visualization oligo that co-has a chemical reaction site (H2N), a polyethylene glycol linker, and an oligonucleotide tag
[0861] Posteriormente, los grupos de protección Fmoc presentes en los bloques de construcción cargados (reactivos) se eliminaron mediante su incubación en una solución de 6% de piperidina en agua a 25°C durante 30 minutos. Las muestras fueron luego purificadas usando columnas de filtración en gel de giro P-6 (BioRad).[0861] Subsequently, the Fmoc protection groups present in the loaded building blocks (reagents) were removed by incubation in a 6% solution of piperidine in water at 25 ° C for 30 minutes. Samples were then purified using P-6 spin gel filtration columns (BioRad).
[0862] 900 pmol de aligo de visualización se añadió a cada uno de 16 pocillos. En cada pocillo el aligo de visualización lleva a un bloque de construcciórJ específico (bloque de construcción de posición A).[0862] 900 pmol of display aligo was added to each of 16 wells. In each well, the display element leads to a specific building block (position building block A).
Ligadura de etiquetas A [0863] 10 IJL de tampón que contiene 120 mM de HEPES (ácido 2-14-(2-hidroxi-etilo}-piperazina-1-ilo]etanosulfónico) pH 7,8, MgCI 40 mM2, Se añadieron de DTT 40 mM (ditiotreitol) y 4 mM ATP a cada pocillo. 500 pmol codones A de doble cadena (por ejemplo, la combinación A-0001 y Ax-0001) se añadió también (véase tabla 1.4A para las etiquetas y los correspondientes bloques de construcción (reactivos». A continuación, el recocido se llevó a cabo por una rampa de 80"C a 20"C en un termociclador (Eppendorf Mastercycler Gradient) En un pocillo 50 pmol de doble cadena 5'-fosfato 32 marcado con A--codón se añadió. 11J1 de T4 ADN ligasa (20 U/IJI) se añadió a cada pocillo. Las muestras se incubaron a continuación en una máquina PCR con el siguiente perfil de temperatura: 25"C durante 10 min, 45"C durante 10 min, y 25"C durante 10 mino La ligasa se inactivó por las muestras de incubación a 68"C durante 10 mino Después se añadió 25 ul de agua a cada muestra. Para permitir la verificación de la eficiencia del siguiente paso de desfosforilación, un codón de ~Dummy A" etiquetado con 5'-fósforo-32 se añadió a una muestra. Complejos bifuncionales se purificaron usando filtración en gel con BiD-Gel P-6, (Bio-Rad) y se agruparon los contenidos de los pocillos.Label ligation A [0863] 10 IJL buffer containing 120 mM HEPES (2-14- (2-hydroxy-ethyl} -piperazine-1-yl] ethanesulfonic acid) pH 7.8, 40 mM2 MgCl, were added of 40 mM DTT (dithiothreitol) and 4 mM ATP to each well 500 pmol double-stranded codons A (for example, combination A-0001 and Ax-0001) was also added (see table 1.4A for labels and corresponding ones building blocks (reagents ». The annealing was then carried out by a ramp of 80" C to 20 "C in a thermal cycler (Eppendorf Mastercycler Gradient) In a well 50 pmol double chain 5'-phosphate 32 marked with A-codon was added. 11J1 of T4 DNA ligase (20 U / IJI) was added to each well. Samples were then incubated in a PCR machine with the following temperature profile: 25 "C for 10 min, 45" C for 10 min, and 25 "C for 10 min. The ligase was quenched by incubation samples at 68" C for 10 min. Then 25 ul of water was added to each To allow verification of the efficiency of the next dephosphorylation step, a codon of ~ Dummy A "labeled with 5'-phosphorus-32 was added to a sample. Bifunctional complexes were purified using gel filtration with BiD-Gel P-6, (Bio-Rad) and the contents of the wells were pooled.
DesfosforilaciónDephosphorylation
[0864] La muestra agrupada se desfosforiló mediante la adición primero de 80 IJL de tampón SAP (200 mM hepes pH 7,8, MgCI2 100) y 2 IJL de fosfalasa alcalina (USB, 40 U/IJI) a la muestra combinada seguido de incubación de la muestra a 37"C durante 1 hora. La fosfalasa se inactiva por incubación a 68"C durante 10 minutos. La muestra se precipitó usando 0,05 volúmenes de 5 M NaCI y 50% de isopropanol y se lavó con etanol frío al 70%. Una muestra del material se analizó mediante eleclroforesis en gel de poliacrilamida y autorradiografía para verificar la eficiencia de la desfosforilación[0864] The pooled sample was dephosphorylated by the first addition of 80 IJL of SAP buffer (200 mM hepes pH 7.8, 100 MgCl2) and 2 IJL of alkaline phosphalase (USB, 40 U / IJI) to the combined sample followed by Sample incubation at 37 "C for 1 hour. Phosphalase is inactivated by incubation at 68" C for 10 minutes. The sample was precipitated using 0.05 volumes of 5 M NaCl and 50% isopropanol and washed with 70% cold ethanol. A sample of the material was analyzed by polyacrylamide gel electrophoresis and autoradiography to verify the efficiency of dephosphorylation.
ligadura de etiquetas Bligature of labels B
[0865] La muestra se disolvió en agua y se distribuyó por igual a 16 pocillos. A cada pocillo 750 pmol de doble hebra se añadió B-codón y se realizó la ligadura y la desfosforilación como se describe para la ligación de los A-codones. Después de la ligación y la inactivación de la enzima, se liofilizaron las muestras.[0865] The sample was dissolved in water and distributed equally to 16 wells. To each well 750 pmol double strand B-codon was added and ligation and dephosphorylation was performed as described for ligation of the A-codons. After ligation and inactivation of the enzyme, the samples were lyophilized.
Carga de bloques de construcción de posición B (reactivos)Loading of building blocks of position B (reagents)
[0866] Cada muestra se disolvió 5IJL 200 mM de tampón de Na-fosfato a pH 8,0 o 100 mM de Na-borato a pH 9,0 o 100 mM de Na-Borato a pH 10,0 de acuerdo con las condiciones de reacción previamente identificadas. A cada pocillo se añadió 41J1de solución de un bloque de construcción (100 mM en sulfóxido de dimetilo). Para cada pocillo 0,721J1 de 0,5 M de solución DMT-MM en agua se mezcló con 0,28 IJL de 200 mM de tampón de Na-fosfato a pH8 y se añadió al pocillo. Los pocillos se incubaron a continuación a 30"C durante 16 horas en una máquina PCR (Eppendorf Mastercycler Gradient). Después, se añadieron 40 ul de agua a cada muestra. Las muestras se purificaron usando filtración en gel con Bio-Gel P-6, (Bio-Rad) Las muestras se combinaron y se purificaron por precipitación con isopropanol como se ha descrito[0866] Each sample was dissolved 5IJL 200 mM Na-phosphate buffer at pH 8.0 or 100 mM Na-borate at pH 9.0 or 100 mM Na-Borate at pH 10.0 according to the conditions of reaction previously identified. To each well was added 41J1 of solution of a building block (100 mM in dimethyl sulfoxide). For each well 0.721J1 of 0.5 M DMT-MM solution in water was mixed with 0.28 IJL of 200 mM Na-phosphate buffer at pH8 and added to the well. The wells were then incubated at 30 "C for 16 hours in a PCR machine (Eppendorf Mastercycler Gradient). Then, 40 ul of water was added to each sample. The samples were purified using gel filtration with Bio-Gel P-6 , (Bio-Rad) Samples were combined and purified by isopropanol precipitation as described.
DesfosforilaciónDephosphorylation
[0867] La muestra agrupada se desfosforiló mediante la adición primero de 80 IJL de tampón que contiene 200 mM HEPES pH 7,8 Y MgCI2 100 mM y 2 IJL fosfatasa alca lina (USB, 40 U/IJI) a la muestra combinada seguido de incubación de la muestra a 37"C durante 1 hora. La fosfatasa se inactiva por incubación a 68"C durante 10 minutos. La muestra fue precipitada usando 0,05 volúmenes de 5 M de NaCI y 50% de isopropanol y se lavó con etanol frío al 70%. Una muestra del material se analizó mediante eleclroforesis en gel de poliacrilamida y autorradiografía para verificar la eficiencia de defosforiloación[0867] The pooled sample was dephosphorylated by the first addition of 80 IJL buffer containing 200 mM HEPES pH 7.8 and 100 mM MgCI2 and 2 IJL alkaline phosphatase (USB, 40 U / IJI) to the combined sample followed by incubation of the sample at 37 "C for 1 hour. The phosphatase is inactivated by incubation at 68" C for 10 minutes. The sample was precipitated using 0.05 volumes of 5 M NaCl and 50% isopropanol and washed with 70% cold ethanol. A sample of the material was analyzed by polyacrylamide gel electrophoresis and autoradiography to verify the efficiency of dephosphorylation.
Desprotección msegMsec checkout
[0868] Las aminas primarias de los bloques de construcción de la posición B (reactivos) fueron protegidos por grupos mseg:[0868] The primary amines of the building blocks of position B (reagents) were protected by msec groups:
Esquema 1.3 Grupo de protección Mseg (2-(metilo sulfonilo) etilo carbamato) usado para protección de aminas primarias.Scheme 1.3 Protection group Mseg (2- (methyl sulfonyl) ethyl carbamate) used for protection of primary amines.
[0869] Grupos de protección mseg se eliminaron disolviendo el material en 25IJL 0,1 M tampón de borato de sodio pH 10 e incubando a 40"C durante 3 horas. A continuación, el material se liofilizó y se disolvió en 851J1H¡Ü.[0869] msec protecting groups were removed by dissolving the material in 0.1 M 0.1 M sodium borate buffer pH 10 and incubating at 40 "C for 3 hours. The material was then lyophilized and dissolved in 851J1H¡Ü.
ligadura de C-etiquetasC-tag ligation
de sodio y 100 mM de fosfato sódico a pH 8,0) 1 ~L de un bloque de construcción específico (300 mM en CH3CN) se añadió a cada pocillo y se incubó a SO"C durante 16 horas. Luego, 40~1 de agua se añadió a cada muestra_of sodium and 100 mM sodium phosphate at pH 8.0) 1 ~ L of a specific building block (300 mM in CH3CN) was added to each well and incubated at SO "C for 16 hours. Then, 40 ~ 1 of water was added to each sample
[0880] Las muestras para someterse a sulfonilación se disolvieron en 8 ~I de tampón 100 mM borato de sodio pH 9. 5 2 ~L bloque de construcción especifico (100 mM en tetrahidrofurano) se añadió entonces a cada pocillo y se incubó a 30"C durante 16 horas. Luego, 40~1 de agua se añadió a cada muestra[0880] Sulfonylation samples were dissolved in 8 ~ I of 100 mM sodium borate buffer pH 9. 5 2 ~ L specific building block (100 mM in tetrahydrofuran) was then added to each well and incubated at 30 "C for 16 hours. Then, 40 ~ 1 of water was added to each sample
[0881] Las muestras para someterse a acilación se disolvieron en 5 ~I 200 mM de tampón de Na-fosfato a pH 8,0 o 100 mM de Na-borato pH 9,0 o 100 mM Na-Borato pH 10,0. Entonces, 4~1 de bloque de construcción específico (100 mM en dimetilsulfóxido) se añadió a cada pocillo. Entonces 1~1 de mezcla OMT-MM (0,36 M OMT-MM en agua y 56 mM tampón Na-fosfato de pH 8) se mezcló en cada pocillo y la muestra se incubó a 30"C durante 16 horas Luego, 40~1 de agua se añadió a cada muestra.[0881] Samples for acylation were dissolved in 5 ~ 200 mM Na-phosphate buffer at pH 8.0 or 100 mM Na-borate pH 9.0 or 100 mM Na-Borate pH 10.0. Then, 4 ~ 1 specific building block (100 mM in dimethylsulfoxide) was added to each well. Then 1 ~ 1 of OMT-MM mixture (0.36 M OMT-MM in water and 56 mM Na-phosphate buffer pH 8) was mixed in each well and the sample was incubated at 30 "C for 16 hours. Then, 40 ~ 1 of water was added to each sample.
[0882] Las muestras para someterse a aminación reductora se disolvieron en 15~1 200 mM NaOAc tampón de pH[0882] Samples for reductive amination were dissolved in 15 ~ 1,200 mM NaOAc pH buffer
15 5,05 ul BB específico se añadió a cada pocillo (200 mM en OMSO) y se incubó a 30"C durante 1 h. A continuación, 5~1 de 140 mM NaCNBH3 recién preparada (REA000025; 8,8 mgfml) en tampón NaOAc a pH 5,0 se añadió a cada pocillo y las muestras se incubaron a 3Q"C durante 16 horas en una máquina PCR A continuación, 25~1 se añadió de agua a cada muestra15 5.05 ul specific BB was added to each well (200 mM in OMSO) and incubated at 30 "C for 1 h. Then, 5 ~ 1 of 140 mM freshly prepared NaCNBH3 (REA000025; 8.8 mgfml) in NaOAc buffer at pH 5.0 was added to each well and the samples were incubated at 3Q "C for 16 hours in a PCR machine. Then, 25 ~ 1 water was added to each sample.
[0883] Las muestras para experimentar sustitución aromática nucleófila se disolvieron en 12 ~L 100 mM de tampón borato a pH 9. A continuación, 12 ~L BB especifico se añadió a cada pocillo (100 mM en OMSO) y todos los pocillos se incubaron durante 16 hOfas a 90"C. Luego, 40~1 de agua se añadió a cada muestra.[0883] Samples to undergo nucleophilic aromatic substitution were dissolved in 12 ~ 100 mM borate buffer at pH 9. Next, 12 ~ L specific BB was added to each well (100 mM in OMSO) and all wells were incubated for 16 hours at 90 "C. Then, 40 ~ 1 of water was added to each sample.
[0884] Las muestras se purificaron a continuación por filtración en gel como se describe[0884] Samples were then purified by gel filtration as described.
Desprotección de FmocFmoc Check Out
[0885J Las muestras se volvieron a disolver en agua y se ajustaron a 6% de piperidina. Las muestras se incubaron a continuación a 25"C durante 30 minutos para eliminar los grupos de protección Fmoc Las muestras se precipitaron entonces de nuevo utilizando isopropanol.[0885J Samples were redissolved in water and adjusted to 6% piperidine. The samples were then incubated at 25 "C for 30 minutes to remove the Fmoc protection groups. The samples were then precipitated again using isopropanol.
[0886] El material combinado se redisolvió en agua y se ajustó con tampón de eleclroforesis de carga de gel de poliacrilamida. El material se sometió a electroforesis y se purificó mediante el aislamiento del material correspondiente a complejos bifuncionales con 4 etiquetas. Los complejos bifuncionales de cadena sencilla se[0886] The combined material was redissolved in water and adjusted with polyacrylamide gel loading eleclrophoresis buffer. The material was electrophoresed and purified by isolating the material corresponding to bifunctional complexes with 4 labels. Bifunctional single chain complexes are
35 eluyeron del gel, se precipitaron usando isopropanol como se ha descrito, y se purificó por filtración en gel como se describe.35 eluted from the gel, precipitated using isopropanol as described, and purified by gel filtration as described.
Selección por afinidadAffinity Selection
[0887] Antes de la selección de los complejos bifuncionales de cadena sencilla se convirtieron en doble cadena al extender un cebador que contiene una secuencia informativa de la selección a través de la etiqueta de una sola hebra de los comples bifuncionales como una plantilla. 200 pmol de cebador (5'-AAGGAACATCATCATGGAT, SEO ID NO: 2) se mezcló con 20 pmol de complejos bifuncionales y se liofilizaron. La muestra se volvió a disolver en 2,5 tampón de reacción y 5..,1 de cada dNTP (25 mM de concentración madre) se añadió. La mezcla se calentó a 80"C y[0887] Prior to the selection of bifunctional single chain complexes, they became double stranded by extending a primer containing an informational sequence of the selection through the single strand label of bifunctional comples as a template. 200 pmol primer (5'-AAGGAACATCATCATGGAT, SEO ID NO: 2) was mixed with 20 pmol of bifunctional complexes and lyophilized. The sample was re-dissolved in 2.5 reaction buffer and 5 .., 1 of each dNTP (25 mM stock concentration) was added. The mixture was heated to 80 "C and
45 se enfrió lentamente a 55"C. Luego 2,5~1 Taq polimerasa (5 unidadesll-ll) se añadió y se dejÓ que la reacción de extensión transcurriera durante 1 hora. A continuaciórJ, se añadió 25~1 de agua y la muestra se purificó usando filtración de gel y se usó para la selección de afinidad45 was slowly cooled to 55 "C. Then 2.5 ~ 1 Taq polymerase (5 unitsll-ll) was added and the extension reaction was allowed to run for 1 hour. Then J, 25 ~ 1 of water was added and the sample was purified using gel filtration and used for affinity selection
[0888] Una fracción de los complejos bifuncionales obtenidos se liofilizó y se disolvió en 5 ~I de tampón de trombina (137 mM NaCI, 2,7 mM KCI, 10 mM de fosfato de sodio, 0,1% PEG8000). 501-11 de suspensión de sefarosa de estreptavidina (Amersham Biosciences) se lava en 4x 100 ~L de tampón de trombina y se resuspend ió en 50 ~I de tampón de trombina. Se añadió trombina a continuación, 2 unidades de trombina biotinilada (Novagen) a la suspensión de sefarosa de estreptavidina y la suspensión se incubó a 15"C con agitación (1400 rpm) durante 30 minutos y posteriormente se lavaron 4 veces con 100 ~I de tampón de trombina. Una punta de 10 ~I de Eppendorf[0888] A fraction of the bifunctional complexes obtained were lyophilized and dissolved in 5 ~ I of thrombin buffer (137 mM NaCI, 2.7 mM KCI, 10 mM sodium phosphate, 0.1% PEG8000). 501-11 streptavidin sepharose suspension (Amersham Biosciences) is washed in 4x100 ~ L of thrombin buffer and resuspended in 50 ~ I of thrombin buffer. Thrombin was then added, 2 units of biotinylated thrombin (Novagen) to the streptavidin sepharose suspension and the suspension was incubated at 15 "C with stirring (1400 rpm) for 30 minutes and subsequently washed 4 times with 100 ~ I of thrombin buffer A 10 ~ I tip of Eppendorf
55 estaba llena con lana de vidrio hasta la etiqueta de 2,5 ~L La sefarosa de estreptavidina se aplicó a la punta y se lavó 3 veces con 1OO~1 de tampón de trombina mediante la aplicación de vacío al extremo inferior de la punta. La biblioteca se aplicó a la columna y se dejó en remojo. A continuación, la columna se lavó 5 veces con 100 ~I de tampón de trombina. Complejos bifuncionales se eluyeron mediante la aplicación de 25~1 de un ligando nanomolar (100 ~m en PBS) a la columna durante 10 min, seguido de centrifugación de la columna (1000 rcf durante 30 segundos). PBS adicional de 251-11 se aplicó a la columna y se centrifugó. El material eluido se re-ap1icó a una columna fresca. Este ciclo se repitió 4 veces. Una muestra de 10~1 de material eluido se utilizó PCR utilizando los cebadores directo e inverso 5'-CAAGTCACCAAGAATTCATG (SEO ID NO: 1) y 5'-AAGGAACATCATCATGGAT (SEO ID NO: 2). El producto de PCR fue clonado y secuenciado utilizando métodos estándar55 was filled with glass wool to the 2.5 ~ L label. Streptavidin sepharose was applied to the tip and washed 3 times with 1OO ~ 1 of thrombin buffer by applying vacuum to the lower end of the tip. The library was applied to the column and allowed to soak. Then, the column was washed 5 times with 100 ~ I of thrombin buffer. Bifunctional complexes were eluted by applying 25 ~ 1 of a nanomolar ligand (100 µm in PBS) to the column for 10 min, followed by centrifugation of the column (1000 rcf for 30 seconds). Additional PBS of 251-11 was applied to the column and centrifuged. The eluted material was reapplied to a fresh column. This cycle was repeated 4 times. A 10 ~ 1 sample of eluted material was PCR using the direct and reverse primers 5'-CAAGTCACCAAGAATTCATG (SEO ID NO: 1) and 5'-AAGGAACATCATCATGGAT (SEO ID NO: 2). The PCR product was cloned and sequenced using standard methods.
65 Tabla 1.1 Disposición de etiquetas (A, B, C, y O) Y anti-etiquetas (Ax, Bx, Cx, Ox) que muestran codones (XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX) Se muestran las secuencias de nucleótidos específicas de secuencias de voladizo65 Table 1.1 Label arrangement (A, B, C, and O) and anti-labels (Ax, Bx, Cx, Ox) showing codons (XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX) The specific nucleotide sequences of cantilever sequences are shown
Tabla 1 _2 Ejemplos de etiquetas y antietiquetas especificas. Se muestran secuencias de codones y salientes.Table 1 _2 Examples of specific labels and anti-tags. Codon and outgoing sequences are shown.
Tabla 1.4A Bloques de construcción (reactivos) utilizados en síntesis de posiciÓfl A y codones de las correspondientes etiquetas ATable 1.4A Building blocks (reagents) used in synthesis of position A and codons of the corresponding A labels
Tabla 1.4C Bloques de construcción (reactivos) utilizados en la posición de síntesis e y los codones de las correspondientes etiquetas eTable 1.4C Building blocks (reagents) used in the synthesis position e and the codons of the corresponding labels e
;EO 1[ ' NC; EO 1 ['NC
;EO 1[ SEO ID Ne; EO 1 [SEO ID Ne
SEO ID NC, 74 SEO ID NO, 75 SEO ID NC76 SEO ID NO, ?; SEO ID NCSEO ID NC, 74 SEO ID NO, 75 SEO ID NC76 SEO ID NO,?; SEO ID NC
Tabla 1.4D Bloques de construcción (reactivos) utilizados en la posición de sinlesis D y los codones de las correspondientes etiquetas OTable 1.4D Building blocks (reagents) used in the D-position and the codons of the corresponding O-labels
;A CAG; A CAG
Tabla 1.5A Bloques de construcción de posición A (reactivos). Se muestran las estructuras protegidas. Las aminas primarias estaban protegidas por grupos Fmoc durante la carga. Después de la carga los grupos Fmoc se eliminaron.Table 1.5A Building blocks of position A (reagents). Protected structures are shown. Primary amines were protected by Fmoc groups during loading. After loading the Fmoc groups were removed.
Tabla 1.58 Bloques de construcción de posición B (reactivos). Se muestran las estructuras protegidas. Las aminas primarias estaban protegidas por grupos Mseg y las aminas secundarias estaban protegidas por Ns durante la carga. Después de la carga, los grupos de protección fueron retirados secuencialmente.
Table 1.58 Building blocks of position B (reagents). Protected structures are shown. Primary amines were protected by Mseg groups and secondary amines were protected by Ns during loading. After loading, the protection groups were removed sequentially.
REAOO1710 I REAOO1706 I REAOO1711 I REA001713 REAOO1714REAOO1710 I REAOO1706 I REAOO1711 I REA001713 REAOO1714
Tabla 1.5C Bloques de construcción de posición e (reactivos)Table 1.5C Position building blocks e (reagents)
Tabla 1.50 Bloques de construcción de posición C (reactivos).
Table 1.50 C-position building blocks (reagents).
Resultados de la selecciónSelection Results
[0889J[0889J
Tabla 1.6. Selección de muestra de salida mostrando el número de observaciones (n) de cada combinación de codones A, B, e, y D.Table 1.6 Output sample selection showing the number of observations (n) of each combination of codons A, B, e, and D.
Posición n A B e DPosition n A B e D
[0890J La combinación bloque de construcción X-REA001710-REAOOI712-BBA000031 (X puede ser bloques de construcción de posición A diferente (reactivos)) corresponde a ligandos con valores de Ki contra la Irombina humana en el rango de nanomolar bajo a subnanomolar (Tucker T Jet al. J. Med. Chem. 1998,41 ,3210-3219):[0890J The construction block combination X-REA001710-REAOOI712-BBA000031 (X may be different position A building blocks (reagents)) corresponds to ligands with Ki values against human Irombin in the range of low to sub-nanomolar nanomolar (Tucker T Jet al. J. Med. Chem. 1998,41, 3210-3219):
Esquema 1.5 Estructura química correspondiendo a la combinación de bloque de construcción X-REA001710REAOO 1712-BBAOOQ031Scheme 1.5 Chemical structure corresponding to the combination of building block X-REA001710REAOO 1712-BBAOOQ031
Ejemplo 2: Síntesis y selección de afinidad de una codificación de biblioteca en el orden de 85.000.000 compuestosExample 2: Synthesis and affinity selection of a library coding in the order of 85,000,000 compounds
[0891] Una biblioteca que codifica aprox:imadamente 85.000.000 compuestos se generó usando 4 rondas de adición en bloque de construcción[0891] A library encoding approx: 85,000,000 compounds was generated using 4 rounds of building block addition
Bloques de construcción H O Etiquetas de ADNBuilding blocks H O DNA labels
~N""'R~OH H2N-HfG~~ N "" 'R ~ OH H2N-HfG ~
IAeNaclón H • OIAeNaclón H • O
_N'1l.)lN-HfG~_N'1l.) LN-HfG ~
H A,HE HAS,
1Desprotecclón1 Check out
I Agrupar reacciones, hlbrldiZar ant¡'eUquetaI Group reactions, hlbrldiZar ant¡'eUqueta
• O• OR
H]N'fI;~N_HEG~H] N'fI; ~ N_HEG ~
H Ay.There is.
"4,"4,
RediStribuir en pocillos nuevos , AI'Iadlr bloques de consll\lcclónRedi Distribute in new wells, AI'Iadlr consll \ lcclón blocks
IAcHaclónIAcHaclón
••
.. H O.. H O
A N UA N U
YY
DesproteceiOnUnprotected
.. H O.. H O
H1N .....R lrN.... R/N-'*G~ O H "x8~H1N ..... R lrN .... R / N - '* G ~ O H "x8 ~
Rcbo_RQI-Rbo<-Ru _ HEG ~Rcbo_RQI-Rbo <-Ru _ HEG ~
"x 8.. ex o~"x 8 .. ex o ~
Esquema 2.1 (a) Síntesis de moléculas pequeñas compuestas de 4 bloques de construcción (reactivos) y codificados por 4 etiquetas. El proceso se detalla en el textoScheme 2.1 (a) Synthesis of small molecules composed of 4 building blocks (reagents) and coded by 4 labels. The process is detailed in the text
c,C,
,,
, S¿¡::O, S¿¡ :: O
w. ow. or
o!-o OHo! -o OH
~-N=C=O~ -N = C = O
Esquema 2.2 Configuración de las moléculas de visualización sintetizadas. ~Nbloques de construcción (reactivos incluían ácidos (~-COOH), cloruros de sulfonilo (Ar4-S0z-CI), e isocianatos (~-N=C=O)Scheme 2.2 Configuration of synthesized visualization molecules. ~ Building blocks (reagents included acids (~ -COOH), sulfonyl chlorides (Ar4-S0z-CI), and isocyanates (~ -N = C = O)
[0892] El primer conjunto de bloques de construcción (reactivos) se cargaron en un aligo de visua lización'[0892] The first set of building blocks (reagents) were loaded into a visualization facility '
Oligo de visualizaciónDisplay oligo
[0893)[0893)
o HO-P¡"-O--CAAGTCACCAAGAATTCATG H2N~O~O...............O~O~O~Oo HO-P¡ "-O - CAAGTCACCAAGAATTCATG H2N ~ O ~ O ............... O ~ O ~ O ~ O
Esquema 2.3 El oligo de visualizaciórl que contiene un sitio de reacción química (H2N), un enlazador de polietilenglicol, y una etiqueta de oligonucleótido (SEO ID NO: 1)Scheme 2.3 The visualization oligo containing a chemical reaction site (H2N), a polyethylene glycol linker, and an oligonucleotide tag (SEO ID NO: 1)
[0894] Posteriormente, los grupos de protección Fmoc presentes en los bloques de construcción cargados (reactivos) se eliminaron mediante su incubación en una solución de 6% de piperidina en agua a 25GC durante 30 minutos. Las muestras fueron luego purificadas usando columnas de filtración en gel de giro P-6 (BioRad).[0894] Subsequently, the Fmoc protection groups present in the loaded building blocks (reagents) were removed by incubation in a 6% solution of piperidine in water at 25GC for 30 minutes. Samples were then purified using P-6 spin gel filtration columns (BioRad).
[0895] 900 pmol aligo de visualización se añadió a cada uno de los 96 pocillos. En cada pocillo de aligo de visualización llevó un bloque de construcción específico (bloque de construcción de posición A).[0895] 900 pmol visualization was added to each of the 96 wells. In each well of the display, it carried a specific building block (position building block A).
Ligadura de etiquetas ALigation of labels A
[0896] Se añadieron 10 ul de tampón (120 mM hepes pH 7,8, MgCI2 40 mM, DTI 40 mM y ATP 4 mM) a cada pocillo. También se añadieron sao pmol A-codones de doble cadena (por ejemplo, la combinación A-0001 y Ax0001). A continuación, el recocido se llevó a cabo por una rampa de aOGc a 20Gen una máquina de PCR (Eppendorf Mastercycler Gradient). En un pocillo de 50 pmol de doble hebra S'-fosfato marcado con 32 A-codón se añadió. 1 ¡JI de T4 ADN ligasa (20 U/¡JI) se añadió a cada pocillo. Las muestras se incubaron a continuación en una máquina PCR con el siguiente perfil de temperatura: 2SQ C durante 10 min, 4SQ C durante 10 min, y 2SQ C durante 10 mino La ligasa se inactivó por las muestras de incubación a 68G C durante 10 min o Después se añadió 25 ul de agua a cada muestra. Para permitir la verificación de la eficiencia del siguiente paso de desfosforilación, un codón de "Dummy A" marcado con S'-de fósforo-32 se añadió a una muestra Complejos bifuncionales se purificaron usando filtración en gel con Bio-Gel P-6, (Bio-Rad) y se agruparon.[0896] 10 ul of buffer (120 mM hepes pH 7.8, 40 mM MgCl2, 40 mM DTI and 4 mM ATP) were added to each well. Sao pmol double-stranded A-codons (for example, the combination A-0001 and Ax0001) were also added. The annealing was then carried out by an aOGc ramp at 20G in a PCR machine (Eppendorf Mastercycler Gradient). In a well of 50 pmol double stranded S'-phosphate labeled with 32 A-codon was added. 1 JI of T4 DNA ligase (20 U / JI) was added to each well. The samples were then incubated in a PCR machine with the following temperature profile: 2SQ C for 10 min, 4SQ C for 10 min, and 2SQ C for 10 min. The ligase was inactivated by the incubation samples at 68G C for 10 min. o Then 25 ul of water was added to each sample. To allow verification of the efficiency of the next dephosphorylation step, a "Dummy A" codon labeled with S'-phosphorus-32 was added to a sample Bifunctional complexes were purified using gel filtration with Bio-Gel P-6, (Bio-Rad) and were grouped.
DesfosforiloationDephosphorylation
[0897] La muestra agrupada se desfosforiló mediante la adición primero de 92 IJL de tampón SAP (200 mM hepes pH 7,8, MgCI2 100) Y 4 ¡JL fosfatasa alcalina (USB, 40 U/¡JI) a la muestra combinada seguido de incubación de la muestra a 37"C durante 1 hora. La fosfatasa se inactiva por incubación a 68G C durante 10 minutos. La muestra se precipitó usando 0,05 volúmenes de 5 M NaCI y 50% de isopropanol y se lavó con etanol frío al 70%. Una muestra del material se analizó mediante electroforesis en gel de poliacrilamida y autorradiografia para verificar la eficiencia de la desfosforilaci6n.[0897] The pooled sample was dephosphorylated by the first addition of 92 IJL of SAP buffer (200 mM hepes pH 7.8, 100 MgCI2) and 4 JL alkaline phosphatase (USB, 40 U / JI) to the combined sample followed incubation of the sample at 37 "C for 1 hour. The phosphatase is inactivated by incubation at 68G C for 10 minutes. The sample was precipitated using 0.05 volumes of 5 M NaCl and 50% isopropanol and washed with cold ethanol 70% A sample of the material was analyzed by polyacrylamide gel electrophoresis and autoradiography to verify the efficiency of dephosphorylation.
Ligadura de etiquetas BLigation of labels B
[0898] La muestra se disolvió en agua y se distribuye por igual a los 96 pocillos. A cada pocillo 750 pmol de doble hebra se añadió B-codón y se realizó la ligadura y la desfosforilación como se describe para la ligación de los Acodones. Después de la ligación y la inactivación de la enzima, se liofilizaron las muestras.[0898] The sample was dissolved in water and distributed equally to the 96 wells. To each well 750 pmol double strand B-codon was added and ligation and dephosphorylation was performed as described for the ligation of the Acodones. After ligation and inactivation of the enzyme, the samples were lyophilized.
Carga de bloques de construcción de posición B (reactivos)Loading of building blocks of position B (reagents)
[0899] Cada muestra se disolvió 5IJL 200 mM tampón Na-fosfato pH 8,0 o 100 mM Na-borato pH 9,0 o 100 mM NaBorato pH 10,0 de acuerdo con las condiciones de reacción previamente identificadas. Se añadió a cada pocillo 41J1 de solución de un bloque de construcción (100 mM en sulfóxido de dimetilo). Para cada pocillo 0,721J1 0,5 M solución DMT-MM en agua se mezcló con 0,28 IJL 200 mM tampón Na-fosfato pH 8 Y se añadió al pocillo. Los pocillos se incubaron a continuación a 30Q C durante 16 horas en una máquina PCR (Eppendorf Mastercycler Gradient). Luego, el 401J1 de agua se añadió a cada muestra. Las muestras se purificaron usando filtración en gel con Bio-Gel P-6, (Bio-Rad). Las muestras se combinaron y se purificaron por precipitación con isopropanol como se ha descrito[0899] Each sample was dissolved in 5IJL 200 mM Na-phosphate buffer pH 8.0 or 100 mM Na-borate pH 9.0 or 100 mM NaBorate pH 10.0 according to the reaction conditions previously identified. 41J1 of solution of a building block (100 mM in dimethyl sulfoxide) was added to each well. For each well 0.721J1 0.5 M DMT-MM solution in water was mixed with 0.28 IJL 200 mM Na-phosphate buffer pH 8 and added to the well. The wells were then incubated at 30Q C for 16 hours in a PCR machine (Eppendorf Mastercycler Gradient). Then, 401J1 of water was added to each sample. Samples were purified using gel filtration with Bio-Gel P-6, (Bio-Rad). Samples were combined and purified by precipitation with isopropanol as described.
Desprotección de FmocFmoc Check Out
[0900] Las muestras se volvieron a disolver en agua y se ajustó a 6% de piperidina. Las muestras se incubaron a continuación a 25Q C durante 30 minutos para eliminar los grupos de protección Fmoc. Las muestras se precipitaron entonces de nuevo utilizando isopropanol Las muestras se volvieron a disolver en agua y se distribuyeron por igual a los 96 pocillos[0900] The samples were redissolved in water and adjusted to 6% piperidine. Samples were then incubated at 25Q C for 30 minutes to remove Fmoc protection groups. The samples were then precipitated again using isopropanol. The samples were redissolved in water and distributed equally to the 96 wells.
Ligadura de etiquetas CLigating labels C
[0901] En cada pocillo ligadura de codones C de doble cadena se realizó como se describe para codones A y B.[0901] In each well double chain C codon ligation was performed as described for codons A and B.
Carga de bloques de construcción de posición C (reactivos)Loading of C-position building blocks (reagents)
[0902] Bloques de construcción de posición C (reactivos) se cargaron como se ha descrito para bloques de construcción de la posición B (reactivos). Después de la carga, las muestras se filtraron en gel purificado, se desfosforilaron, se precipitaron con isopropanol y grupos de protección Fmoc se retiraron como se ha descrito.[0902] C-position building blocks (reagents) were loaded as described for B-position building blocks (reagents). After loading, the samples were filtered on purified gel, dephosphorylated, precipitated with isopropanol and Fmoc protection groups were removed as described.
Ligadura de etiquetas OLigation of labels O
[0903] Codones D se ligaron tal como se describe Entonces las muestras se purificaron usando filtración en gel tal como se describe y se liofilizó. Carga de bloques de construcción de posición D (reactivos)[0903] Codons D were ligated as described Then the samples were purified using gel filtration as described and lyophilized. Loading of building blocks of position D (reagents)
[0904] Las muestras para someterse a adición de isocianato se redisolvieron en 8 IJI de tampón (100 mM de borato de sodio y 100 mM de fosfato sódico pH 8,0) 1 IJL de un bloque de construcción específico (300 mM en CH3CN) se añadió a cada pocillo y se incubó a 50Q C durante 16 horas en una máquina PCR (Eppendorf Mastercycler Gradient) A continuación, 401J1 de agua se añadió a cada muestra[0904] Samples for isocyanate addition were redissolved in 8 IJI buffer (100 mM sodium borate and 100 mM sodium phosphate pH 8.0) 1 IJL of a specific building block (300 mM in CH3CN) was added to each well and incubated at 50Q C for 16 hours in a PCR machine (Eppendorf Mastercycler Gradient) Next, 401J1 of water was added to each sample
[0905] Las muestras para someterse a sulfonilación se disolvieron en 8 IJI de tampón 100 mM borato de sodio pH 9. 2 IJL de bloque de construcción específico (100 mM en tetrahidrofurano) se añadió entonces a cada pocillo y se incubó a 30"C durante 16 horas en una máquina PCR. A continuación, 401J1 de agua se añadió a cada muestra[0905] Samples for sulfonylation were dissolved in 8 IJI of 100 mM sodium borate buffer pH 9. 2 IJL of specific building block (100 mM in tetrahydrofuran) was then added to each well and incubated at 30 "C for 16 hours in a PCR machine, then 401J1 of water was added to each sample
[0906] Las muestras para someterse a acilación se disolvieron en 51J1200 mM tampón de Na-fosfato a pH 8,0 o 100 mM de Na-borato pH 9,0 o 100 mM Na-borato pH 10,0. A continuación, 41J1 bloque de construcción especifico (100 mM en dimetilsulfóxido) se añadió a cada pocillo. A continuación, 11J1 de mezcla DMT-MM (0,36 M DMT-MM en agua y 56 mM tampón de Na-fosfato a pH 8) se mezcló en cada pocillo y la muestra se incubó a 30"C durante 16 horas en una máquina PCR. A continuación, 401J1 de agua se añadió a cada muestra.[0906] Samples for acylation were dissolved in 51 J1200 mM Na-phosphate buffer at pH 8.0 or 100 mM Na-borate pH 9.0 or 100 mM Na-borate pH 10.0. Next, 41J1 specific building block (100 mM in dimethylsulfoxide) was added to each well. Then, 11J1 of DMT-MM mixture (0.36 M DMT-MM in water and 56 mM Na-phosphate buffer at pH 8) was mixed in each well and the sample was incubated at 30 "C for 16 hours in a PCR machine, then 401J1 of water was added to each sample.
[0907] Las muestras se purificaron por filtración en gel como se describe[0907] Samples were purified by gel filtration as described.
Desprotección de FmocFmoc Check Out
[0908] Las muestras se volvieron a disolver en agua y se ajustó a 6% de piperidina Las muestras se incubaron a continuación a 25"C durante 30 minutos para eliminar los grupos de protección Fmoc Las muestras se precipitaron entonces de nuevo utilizando isopropanol.[0908] The samples were redissolved in water and adjusted to 6% piperidine. The samples were then incubated at 25 "C for 30 minutes to remove the Fmoc protection groups. The samples were then precipitated again using isopropanol.
[0909] El material combinado se redisolvió en agua y se ajustó con tampón de eleclroforesis de carga de gel de poliacrilamida. El material se sometió a electroforesis y se purificó mediante el aislamiento del material correspondiente a complejos bifundonales con 4 etiquetas. Los complejos bifuncionales de cadena sencilla se eluyeron del gel, se precipitaron usando isopropanol como se ha descrito, y se purificaron por filtración en gel como se describe[0909] The combined material was redissolved in water and adjusted with polyacrylamide gel loading eleclrophoresis buffer. The material was electrophoresed and purified by isolating the material corresponding to bifundonal complexes with 4 labels. Bifunctional single chain complexes were eluted from the gel, precipitated using isopropanol as described, and purified by gel filtration as described.
[0910] Antes de la selección de los complejos bifuncionales de cadena sencilla se convirtieron a doble cadena mediante la extensión de un cebador que contiene una secuencia informativa de la selección a través de la etiqueta de una sola hebra de los complejos bifuncionales como una plantilla 200 pmol de cebador (5'TCTGGTGGTCTACGTGCTCTAAGGAACATCATCATGGATC, SEO ID NO: 96) se mezcló con 20 pmol complejos bifuncionales y se liofilizaron. La muestra se volvió a disolver en 2,5 de tampón de reacción y 51-11 de cada dNTP se añadió (25 mM de concentración de reserva). La mezcla se calentó a 80Q C y se enfrió lentamente a 55Q C. Luego 2,51-11Taq polimerasa (5 unidadesJl-Il) se añadió y se dejó que la reacción de extensión transcurriera durante 1 hora. A continuación, 251-11 de agua se añadió y la muestra se purifiCÓ usando filtración de gel y se usó para la selección de afinidad[0910] Prior to the selection of the single chain bifunctional complexes they were converted to double chain by extension of a primer containing an informative sequence of the selection through the single strand label of the bifunctional complexes as a template 200 primer pmol (5'TCTGGTGGTCTACGTGCTCTAAGGAACATCATCATGGATC, SEO ID NO: 96) was mixed with 20 pmol bifunctional complexes and lyophilized. The sample was redissolved in 2.5 reaction buffer and 51-11 of each dNTP was added (25 mM reserve concentration). The mixture was heated to 80Q C and slowly cooled to 55Q C. Then 2.51-11Taq polymerase (5 units Jl-Il) was added and the extension reaction was allowed to run for 1 hour. Next, 251-11 of water was added and the sample was purified using gel filtration and used for affinity selection
SelecciónSelection
[0911J Una fracción de los complejos bifuncionales obtenidos se liofilizó y se disolvió en 51-11 de tampón de trombina (NaCI 137 mM, 2,7 mM KCI, 10 mM fosfato de sodio, 0,1% PEG8000). 50¡J1 de suspensión de sefarosa de estreplavidina (Amersham Biosciences) se lava en 4x 100 ¡JL de tampón de trombina y se resuspendió en 50 1-11 de tampón de trombina. A continuación, trombina biotinilada (Novagen -2 unidades) se añadió a la suspensión de sefarosa de estreptavidina y la suspensión se incubó a 15"C con agitación (1400 rpm) durante 30 minutos y posteriormente se lavaron 4 veces con 100 ¡JI de tampón de trombina. Una punta Eppendorf de 10 1-11 estaba llena con lana de vidrio hasta la etiqueta de 2,5 ¡JL. La sefarosa de estreptavidina se aplicó a la punta y se lavó 3 veces con 100¡J1 de tampón de trombina mediante la aplicación de vacio al extremo inferior de la punta. La biblioteca se aplicó a la columna y se dejó en remojo. A continuación, la columna se lavó 5 veces con 100 ¡JI de tampón de trombina. Complejos bifuncionales se eluyeron mediante la aplicación de 251-11 de un ligando nanomolar (100 I-Im en PBS) a la columna durante 10 min, seguido de centrifugación de la columna (1000 rcf durante 30 segundos). Un adicional de 25¡J1 PBS se aplicó a la columna y se centrifugó. El material eluido se re-aplicó a una columna fresca Este ciclo se repitió 4 veces. Una muestra de 10¡J1 de material eluido era PCR utilizada utilizando los cebadores directo e inversos 5'-CAAGTCACCAAGAATTCATG (SEO ID NO: 1) y 5'-TCTGGTGGTCTACGTGCTCT (SEO ID NO: 97). El producto de PCR se clonó y se secuenció usando procedimientos estándar[0911J A fraction of the bifunctional complexes obtained were lyophilized and dissolved in 51-11 thrombin buffer (137 mM NaCI, 2.7 mM KCI, 10 mM sodium phosphate, 0.1% PEG8000). 50¡J1 of streptavidin sepharose suspension (Amersham Biosciences) is washed in 4x100¡L of thrombin buffer and resuspended in 50 1-11 thrombin buffer. Next, biotinylated thrombin (Novagen -2 units) was added to the streptavidin sepharose suspension and the suspension was incubated at 15 "C with stirring (1400 rpm) for 30 minutes and subsequently washed 4 times with 100 µL of buffer thrombin An Eppendorf tip of 10 1-11 was filled with glass wool to the 2.5 JL label.The streptavidin sepharose was applied to the tip and washed 3 times with 100¡J1 thrombin buffer by Vacuum application to the lower end of the tip The library was applied to the column and allowed to soak, then the column was washed 5 times with 100 µL of thrombin buffer Bifunctional complexes were eluted by applying 251-11 of a nanomolar ligand (100 I-Im in PBS) to the column for 10 min, followed by centrifugation of the column (1000 rcf for 30 seconds) An additional 25¡J1 PBS was applied to the column and centrifuged.The eluted material was reapplied to a a fresh column This cycle was repeated 4 times. A sample of 10¡J1 of eluted material was PCR used using the direct and reverse primers 5'-CAAGTCACCAAGAATTCATG (SEO ID NO: 1) and 5'-TCTGGTGGTCTACGTGCTCT (SEO ID NO: 97). The PCR product was cloned and sequenced using standard procedures.
Resultados de la selecciónSelection Results
[0912J[0912J
Tabla 2.1 Selección de muestra de salida mostrando el número de observaciones (n) de cada combinación de codones A, B, C, y D.Table 2.1 Output sample selection showing the number of observations (n) of each combination of codons A, B, C, and D.
PosiciónPosition
n A B C on A B C o
[0913J La combinación bloque de construcción X-REAoo1710-BBA001023-BBA000031 (X puede ser diferentes bloques de construcción de posición A (reactivos)) corresponde a ligandos con valores de Ki contra la trombina humana en el rango de bajo nanomolar a subnanomolar (Tucker TJ et al. J. Med. Chem. 1998, 41,3210-3219):[0913J The construction block combination X-REAoo1710-BBA001023-BBA000031 (X may be different position building blocks A (reagents)) corresponds to ligands with Ki values against human thrombin in the range of low nanomolar to subnanomolar (Tucker TJ et al. J. Med. Chem. 1998, 41,3210-3219):
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Esquema 2.4 Estructura química correspondienco a la combinación de bloque de construcción X-REA001710BBAOO 1 023-BBAOOO031Scheme 2.4 Chemical structure corresponding to the combination of building block X-REA001710BBAOO 1 023-BBAOOO031
Tabla 2.2 Disposición de etiquetas (A, B, C, y D) Y anti-etiquetas (Ax, Bx, Cx, Dx) que muestran codones (XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX). Se muestran las secuencias de nucleólidos específicas de secuencias de voladizoTable 2.2 Label arrangement (A, B, C, and D) and anti-labels (Ax, Bx, Cx, Dx) showing codons (XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX). Nucleolide sequences specific to cantilever sequences are shown
(continuaciÓn)(continuation)
Tabta 2.3 Ejemplos de etiquetas y antietiquetas específicas. Se muestran secuencias de codones y salientes.Table 2.3 Examples of specific labels and anti-labels. Codon and outgoing sequences are shown.
........
Tabla 2.4 Bloques de construcción (reactivos) y sus cofTespondientes codones de etiqueta usados en la síntesis de bibliotecaTable 2.4 Building blocks (reagents) and their co-responders tag codons used in library synthesis
Tabla 2.5A Bloques de construcción de posición A (reactivos). Las estructuras no protegidas se muestran. Las aminas fueron protegidas por grupos Fmoc durante la carga Después de la carga, grupos Fmoc se eliminaronTable 2.5A Building blocks of position A (reagents). Unprotected structures are shown. The amines were protected by Fmoc groups during loading After loading, Fmoc groups were removed
BBAOOOO29 NBBAOOOO29 N
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Tabla 2.58Table 2.58
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Tabla 2.5 DTable 2.5 D
BBAOOQ1QO B6AOOO139BBAOOQ1QO B6AOOO139
BBA000828 BBAOOO829BBA000828 BBAOOO829
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Ejemplo 3: Complejos bifuncionales que contienen una o más moléculas de visualización y uno o másExample 3: Bifunctional complexes containing one or more visualization molecules and one or more
identificadoresidentifiers
[0914J Una biblioteca se sintetiza como se describe en el ejemplo 2 En un paso donde los complejos bifuncionales que contienen una molécula de visualización (D) se purifican y tienen oligonucleótidos individuales identificadores trenzados, un oligo de anclaje que contiene una molécula de presentación (R) se híbrida con los oligos identificadores de hebra única"[0914J A library is synthesized as described in example 2 In a step where bifunctional complexes containing a visualization molecule (D) are purified and have individual braided identifier oligonucleotides, an anchor oligo containing a presentation molecule (R ) hybridizes with the unique strand identifier oligos "
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Molécula de visualizaciónDisplay molecule
Identificador de hebra única R/ aligo de anclajeUnique strand identifier R / anchor tag
b)b)
Molécula de visualizaciónDisplay molecule
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Molécula de visualizaciónDisplay molecule
Identificador de hebra únicaUnique thread identifier
/ aligo cieariclajemOligo de extensión R/ Aligo ceariclajem Extension extension R
[0915] A continuación, un aligo de extensión (b) se hibrida con el aligo identificador de hebra única de los complejos bifuncionales. El aligo de extensión se extiende enlonces con una enzima que no desplaza ni degrada el aligo de anclaje. La biblioteca se utiliza entonces para la selección. Mediante el uso de aligas de anclaje con diferentes moléculas de visualización (R), es posible modular la afinidad media de la biblioteca.[0915] Next, an extension scrim (b) hybridizes with the single strand identifier of the bifunctional complexes. The extension alginate is then extended with an enzyme that does not displace or degrade the anchor attachment. The library is then used for selection. By using anchoring rails with different display molecules (R), it is possible to modulate the average affinity of the library.
[0916] Alternativamente, el siguiente aligo de visualización se utiliza durante la sintesis de biblioteca"[0916] Alternatively, the following display is used during the library synthesis "
[0917] El aligo de visualización contiene uno o más (n) de los sitios de reacción química (R), uno o más enlazadores ramificación (B), suno o más sitio (m) de reacción química (s) (Y) protegidos por un grupo de protección (P) Mediante el uso de este aligo de visualización una biblioteca de complejos bifuncionales se sintetiza como se describe en el ejemplo 2. Los complejos bifuncionales resultantes contienen una o más moléculas de visua lización[0917] The display someigo contains one or more (n) of the chemical reaction sites (R), one or more branching linkers (B), suno or more protected chemical reaction site (s) (Y) by a protection group (P) By using this display, a library of bifunctional complexes is synthesized as described in example 2. The resulting bifunctional complexes contain one or more visualization molecules.
(O) Yuno o más (p) identificadores (i):(O) Yuno or more (p) identifiers (i):
(ir.;;p(go. ;; p
O-B-+)pO-B - +) p
O),OR),
[0918] A continuación se elimina el grupo de protección (P) permitiendo que una molécula (M) se enlaza a y.[0918] The protection group (P) is then removed allowing a molecule (M) to bind to and.
(ir,;,M(go,;, M
20 D-S-+)p20 D-S - +) p
25 (~ )"25 (~) "
[0919] Por lo tanto, las propiedades de los complejos bifuncionales, tales como la afinidad por un sitio objetivo o diana, etc. solubilidad pueden modularse mediante la unión al sitio de reacción química (Y) una o más moléculas (M) que confieren la propiedad deseada en el complejo bifuncional[0919] Therefore, the properties of bifunctional complexes, such as affinity for a target or target site, etc. solubility can be modulated by binding to the chemical reaction site (Y) one or more molecules (M) that confer the desired property on the bifunctional complex
3D Ejemplo 4: Síntesis V selección de afinidad de una codificación de biblioteca en el orden de 65.000 compuestos con andamio que emplean enfriamiento rápido de los reactivos.3D Example 4: Synthesis V affinity selection of a library coding in the order of 65,000 scaffold compounds employing rapid reagent cooling.
[0920] Una biblioteca del Ofden de 65.000 de ADN marcada con moléculas pequeñas se sintetiza usando los 3S bloques de construcción (reactivos) y las etiquetas descritas en el ejemplo 2.[0920] An Ofden library of 65,000 DNA labeled with small molecules is synthesized using the 3S building blocks (reagents) and labels described in example 2.
[0921] 900 pmol de oligo de visualización se añada a cada uno de 16 pocillos. En cada pocillo, el oligo de visualización lleva un bloque de construcción específico (posicionar un bloque de construcción)[0921] 900 pmol of oligo display is added to each of 16 wells. In each well, the display oligo carries a specific building block (position a building block)
40 ligadura de etiquetas A40 label binding A
(0922) 10 f.lL de tampón (120 mM HEPES pH 7,B, 40 mM MgCI2, 40 mM DTT y 4 mM ATP) se añade a cada pocillo 500 pmol A-codones de doble cadena (por ejemplo, la combinación A-Q001 y Ax-0001) también se añade (Véase tabla 4.4a para las etiquetas y los correspondientes bloques de construcción (reactivos)). A continuación, el recocido 45 se llevó a cabo por una rampa BO"C a 20" en una máquina de PCR (Eppendorf Mastercyc1er Gradient). En un pocillo 50 pmol de doble cadena 5' -fosfato 32 marcado se añade codón A. 1 jJl de T4 ADN ligasa (20 U/jJl) se añade a cada pocillo. Las muestras se incuban a continuación en una máquina PCR con el siguiente perfil de temperatura: 25"C durante 10 min, 45"C durante 10 min, y 25"C durante 10 mino La ligasa se inac1iva por las muestras de incubación a 68"C durante 10 mino 25jJI de agua a continuación se añade a cada muestra. Para permitir la verificación de la(0922) 10 f.lL buffer (120 mM HEPES pH 7, B, 40 mM MgCI2, 40 mM DTT and 4 mM ATP) 500 pmol double-stranded A-codons are added to each well (for example, combination A -Q001 and Ax-0001) is also added (See table 4.4a for labels and corresponding building blocks (reagents)). Then, the annealing 45 was carried out by a ramp BO "C to 20" in a PCR machine (Eppendorf Mastercyc1er Gradient). In a 50 pmol well labeled 5'-phosphate 32 double strand codon A. 1 jJl of T4 DNA ligase (20 U / jJl) is added to each well. The samples are then incubated in a PCR machine with the following temperature profile: 25 "C for 10 min, 45" C for 10 min, and 25 "C for 10 min. The ligase is inactivated by the 68" incubation samples. C for 10 min or 25jJI of water is then added to each sample. To allow verification of the
50 eficiencia del siguiente paso de desfosforilación, un codón de "Dummy A" etiquetado 5'-de fósforo-32 se añade a una muestra. Se añade entonces una fosfalasa termoestable a cada muestra y las muestras se incuban para eliminar grupos libres 5'-de fosfato. Las muestras se agruparon y se precipitaron usando 0,05 volúmenes de 5 M NaCI y 50% de isopropanol como se describe en el ejemplo 2.50 efficiency of the next dephosphorylation step, a codon of "Dummy A" labeled 5'-phosphorus-32 is added to a sample. A thermostable phosphalase is then added to each sample and the samples are incubated to remove 5'-phosphate free groups. Samples were pooled and precipitated using 0.05 volumes of 5 M NaCl and 50% isopropanol as described in example 2.
55 Ligadura de etiquetas B55 Binding labels B
(0923) La muestra se disuelve en agua y se distribuye por igual a 16 pocillos. Se añadieron a cada pocillo 750 pmol etiquetas B de doble cadena y la ligadura y la desfosforilación se lleva a cabo como se describe para la ligación de las etiquetas A. Después de la ligación y la inactivación de la enzima, las muestras se liofilizaron(0923) The sample is dissolved in water and distributed equally to 16 wells. 750 pmol double chain B tags were added to each well and ligation and dephosphorylation is carried out as described for the ligation of the A tags. After ligation and inactivation of the enzyme, the samples were lyophilized.
Carga de bloques de construcción de posición B (reactivos)Loading of building blocks of position B (reagents)
[0924] Cada muestra se disuelve 5 jJL 200 mM tampón Na-fosfato a pH 8,0 o 100 mM Na-borato pH 9,0 o 100 mM Na-Borato pH 10,0 de acuerdo con las condiciones de reacción previamente identificadas. A cada pocillo se añade 65 4jJI de solución de un bloque de construcción (100 mM en sulfóxido de dimetilo). Para cada pocillo O,72jJl 0,5 M solución DMT-MM en agua se mezcla con 0 ,2B jJL 200 mM tampón Na-fosfato pHB y se añadió al pocillo. Los[0924] Each sample dissolves 5 jJL 200 mM Na-phosphate buffer at pH 8.0 or 100 mM Na-borate pH 9.0 or 100 mM Na-Borate pH 10.0 according to the reaction conditions previously identified. To each well is added 65 4jJI of solution of a building block (100 mM in dimethyl sulfoxide). For each well O, 72jJl 0.5M DMT-MM solution in water is mixed with 0.2B jJL 200mM Na-phosphate buffer pHB and added to the well. The
pocillos se incuban a continuación a 3QQ C durante 16 horas en una máquina PCR (Eppendorf Mastercycler Gradient). A continuación, un reactivo de extinción apropiado, por ejemplo, piperidina, se añade a cada muestra para asegurar que todas las especies reactivas se hacen no reactivas. Las muestras se agruparon y se precipitaron usando 0,05 volúmenes de 5 M NaCI y 50% de isopropanol y se lavaron con etanol frío al 70%.wells are then incubated at 3QQ C for 16 hours in a PCR machine (Eppendorf Mastercycler Gradient). Next, an appropriate extinguishing reagent, for example, piperidine, is added to each sample to ensure that all reactive species are made non-reactive. Samples were pooled and precipitated using 0.05 volumes of 5 M NaCl and 50% isopropanol and washed with 70% cold ethanol.
Desprotección msegMsec checkout
[0925J Las aminas primarias de bloques de construcción de posición B (reactivos) están protegidas por grupos mseg:[0925J Primary amines of position B building blocks (reagents) are protected by msec groups:
Esquema 4.1 Grupo de protecdón Mseg (2-(metilo sulfonilo) etilo carbamato) utilizado para protecdón de aminas primarias.Scheme 4.1 Protective group Mseg (2- (methyl sulfonyl) ethyl carbamate) used for primary amine protection.
[0926J grupos de protección mseg se el iminan disolviendo el material en 25 IJL 0,1 M de tampón de borato de sodio a pH = 10 e incubando a 40Q C durante 3 horas. A continuación, el material se liofilizó y se disolvió en 851J1 H¡Ü.[0926J msec protection groups are imitated by dissolving the material in 0.1 M IJL of sodium borate buffer at pH = 10 and incubating at 40Q C for 3 hours. The material was then lyophilized and dissolved in 851J1 H¡Ü.
ligadura de etiquetas Cligature of labels C
[0927J En cada pocillo, ligadura de etiquetas C de doble cadena se realizaron como se describe para etiquetas A y[0927J In each well, ligation of double-chain C tags were performed as described for labels A and
B.B.
Carga de bloques de construcción de posición C (reactivos)Loading of C-position building blocks (reagents)
[0928J Las muestras para someterse a adición de isocianato se volvieron a disolver en 8 ¡JI de tampón (100 mM borato de sodio y 100 mM de fosfato sódico pH 8,0) 1 ¡JL de un bloque de construcción específico (300 mM en CH3CN) se añaden a cada pocillo y se incuban a 50"C durante 16 horas en una máquina PCR (Eppendorf Mastercycler Gradient)[0928J Samples for isocyanate addition were re-dissolved in 8 JI of buffer (100 mM sodium borate and 100 mM sodium phosphate pH 8.0) 1 JL of a specific building block (300 mM in CH3CN) are added to each well and incubated at 50 "C for 16 hours in a PCR machine (Eppendorf Mastercycler Gradient)
[0929J Las muestras para someterse a sulfonilación se disolvieron en 8 ¡JI de 100 mM de tampón borato de sodio pH[0929J Sulfonylation samples were dissolved in 8 µI of 100 mM sodium borate buffer pH
9. A continuación, 2 IJL de bloque de construcción específico (100 mM en tetrahidrofurano) se añadió entonces a cada pocillo y se incubó a 30"C durante 16 horas en una máquina PCR.9. Next, 2 IJL of specific building block (100 mM in tetrahydrofuran) was then added to each well and incubated at 30 "C for 16 hours in a PCR machine.
[0930J Las muestras para someterse a acilación se disolvieron en 5¡J1200 mM tampón Na-fosfato pH 8,0 o 100 mM de Na-borato pH 9,0 o 100 mM Na-Borato pH 10,0. Entonces, 4¡J1 de bloque de construcción especifico (100 mM en dimetilsulfóxido) se añadió a cada pocillo. A continuación, llJl de mezcla de DMT-MM (0,36 M DMT-MM en agua y 56 mM tampón Na-fosfato pH 8) se mezcló en cada pocillo y la muestra se incubó a 30Q C durante 16 horas en una máquina PCR[0930J Samples for acylation were dissolved in 5.1200 mM Na-phosphate buffer pH 8.0 or 100 mM Na-borate pH 9.0 or 100 mM Na-Borate pH 10.0. Then, 4 J1 of specific building block (100 mM in dimethylsulfoxide) was added to each well. Next, llJl of DMT-MM mixture (0.36 M DMT-MM in water and 56 mM Na-phosphate buffer pH 8) was mixed in each well and the sample was incubated at 30Q C for 16 hours in a PCR machine
[0931J A continuación, un reactivo de extinción apropiado, por ejemplo piperidina, se añade a cada muestra para asegurar que todas las especies reactivas se muestran no reactivas. Las muestras se sgruparon y se precipitaron usando 0,05 volúmenes de 5 M NaCI y 50% de isopropanol y se lavaron con etanol frío al 70%[0931J Next, an appropriate extinguishing reagent, for example piperidine, is added to each sample to ensure that all reactive species are shown not reactive. Samples were grouped and precipitated using 0.05 volumes of 5 M NaCl and 50% isopropanol and washed with 70% cold ethanol
DesfosforilaciónDephosphorylation
[0932J La desfosforilación se lleva a cabo como se describe para etiquetas A. La muestra se precipitó a continuación, utilizando 0,05 volúmenes de M NaCI5 y 50% de isopropanol y se lavó con etanol frío al 70%[0932J Dephosphorylation is carried out as described for labels A. The sample was then precipitated using 0.05 volumes of M NaCl5 and 50% isopropanol and washed with 70% cold ethanol
Eliminación del grupo de protección NsElimination of protection group Ns
[0933J Las aminas secundarias de bloques de construcción de posición B (reactivos) se protegen utilizando Ns: Esquema 4.2 Protección de grupo Ns (2-Nitro-bencenosulfon ilo) utilizado para protección de aminas secundarias.[0933J Secondary amines of position B building blocks (reagents) are protected using Ns: Scheme 4.2 Protection of group Ns (2-Nitro-benzenesulfonyl) used for protection of secondary amines.
[0934] Para eliminar el grupo de protección Ns, el material se aplica a DEAE (que había sido lavado 2 veces con 10 mM. AcOH Ac.), entonces el material sobre DEAE se lava con agua seguido de lavado con dimetilformamida. Entonces se incuba el material sobre DEAE en una solución de 0,5 M de mercaptoetanol y 0,25 M DIPEA en dimetilformamida y se incubó durante 24 horas a 25"C en un termoagitador Eppendorph a 600 rpm. A continuación, el material sobre DEAE se lava con 0,3 M de AcOH en DMF, a continuación , dos veces con DMF y después con agua. El material desprotegido Ns se libera entonces de DEAE mediante la adición de 701-'1 de solución de liberación (1 ,5 M NaCI) y la incubación a 25"C durante 10 minutos en un termoagitador Eppendorph a 600 rpm. Se añade agua al material a una concentración final de NaCI de 0,5 M. A continuación, el material se precipitó añadiendo un volumen de isopropanol como se describe[0934] To remove the protection group Ns, the material is applied to DEAE (which had been washed twice with 10 mM. AcOH Ac.), Then the material on DEAE is washed with water followed by washing with dimethylformamide. The material is then incubated on DEAE in a solution of 0.5 M mercaptoethanol and 0.25 M DIPEA in dimethylformamide and incubated for 24 hours at 25 "C in an Eppendorph thermoagitator at 600 rpm. Then, the material on DEAE wash with 0.3 M AcOH in DMF, then twice with DMF and then with water.The unprotected material Ns is then released from DEAE by the addition of 701-'1 release solution (1.5 M NaCI) and incubation at 25 "C for 10 minutes in an Eppendorph thermo-agitator at 600 rpm. Water is added to the material at a final NaCl concentration of 0.5 M. Then, the material was precipitated by adding a volume of isopropanol as described.
ligadura de etiquetas Oligation of labels O
[0935] Etiquetas O se ligan como se describe para etiquetas A-S-, y C. Entonces las muestras se pu rificaron usando filtración en gel tal como se describe y se liofiliza.[0935] Labels O are linked as described for labels A-S-, and C. Then the samples were purified using gel filtration as described and lyophilized.
Carga de bloques de construcción de posición D (reactivos)Loading of building blocks of position D (reagents)
[0936] Las muestras para someterse a adición de isocianato se redisolvieron en 8 1-'1 de tampón (100 mM borato de sodio y 100 mM de fosfato sódico pH 8,0) 1 I-'L de un bloque de construcción especifico (300 mM en CH3CN) se añadió a cada pocillo y se incubó a 50"C durante 16 horas en una máquina PCR (EppendOff Mastercycler Gradient). A continuación, 40¡J1 de agua se añadió a cada muestra.[0936] Samples to be subjected to isocyanate addition were redissolved in 8 1 -'1 buffer (100 mM sodium borate and 100 mM sodium phosphate pH 8.0) 1 I-'L of a specific building block ( 300 mM in CH3CN) was added to each well and incubated at 50 "C for 16 hours in a PCR machine (EppendOff Mastercycler Gradient). Next, 40¡J1 of water was added to each sample.
[0937] Las muestras para someterse a sulfonilación se disolvieron en 8 ¡JI de tampón 100 mM borato de sodio pH 9. 2 ¡JL bloque de construcción especifico (100 mM en tetrahidrofurano) se añadió entonces a cada pocillo y se incubó a 30"C durante 16 horas en una máquina PCR. A continuación, 401-'1 de agua se añadió a cada muestra.[0937] Sulfonylation samples were dissolved in 8 JI of 100 mM sodium borate buffer pH 9. 2 JL specific building block (100 mM in tetrahydrofuran) was then added to each well and incubated at 30 " C for 16 hours in a PCR machine, then 401-1 of water was added to each sample.
[0938] Las muestras para someterse a acilación se disolvieron en 51-'1 200 mM tampón Na-fosfato a pH 8,0 o 100 mM de Na-borato pH 9,0 o 100 mM Na-Borato pH 10,0. Entonces, 41-'1 bloque de construcción específico (100 mM en dimetilsulfóxido) se añadió a cada pocillo. entonces 11J1 mezcla DMT-MM (0,36 M DMT-MM en agua y 56 mM tampón Na-fosfato pH 8) se mezcló en cada pocillo y la muestra se incuba a 30"C durante 16 horas en una máquina PCR. A continuación, 401-'1 de agua se añadió a cada muestra[0938] Samples for acylation were dissolved in 51-1 '200 mM Na-phosphate buffer at pH 8.0 or 100 mM Na-borate pH 9.0 or 100 mM Na-Borate pH 10.0. Then, 41-'1 specific building block (100 mM in dimethylsulfoxide) was added to each well. Then 11J1 DMT-MM mixture (0.36 M DMT-MM in water and 56 mM Na-phosphate buffer pH 8) was mixed in each well and the sample was incubated at 30 "C for 16 hours in a PCR machine. , 401-'1 of water was added to each sample
[0939] Las muestras para someterse a aminación reductora se disolvieron en 15 IJL 200 mM tampón de NaOAc pH 5,05 ul SS específico se añadió a cada pocillo (200 mM en DMSO) y se incuba a 30"C durante 1 h. A continuación, 51-'1 de NaCNSH3 recién preparada 140 mM (REAoo0025; 8,8 mglml) en tampón de NaOAc a pH 5,0 se añadió a cada pocillo y las muestras se incubaron a 3O"C durante 16 horas en una máquina PCR (Eppendorf Mastercycler Gradient). A continuación, 251J1 de agua se añadió a cada muestra.[0939] Samples to undergo reductive amination were dissolved in 15 IJL 200 mM NaOAc buffer pH 5.05 ul specific SS was added to each well (200 mM in DMSO) and incubated at 30 "C for 1 h. Then, 51-'1 of freshly prepared 140 mM NaCNSH3 (REAoo0025; 8.8 mglml) in NaOAc buffer at pH 5.0 was added to each well and the samples were incubated at 3 ° C for 16 hours in a PCR machine (Eppendorf Mastercycler Gradient). Then, 251J1 of water was added to each sample.
[0940] Las muestras para experimentar sustitución aromática nucleófila se disolvieron en 121-'1 100 mM de tampón de borato pH 9. A continuación, 12 IJL SS especifico se añadió a cada pocillo (100 mM en DMSO) y todos los pocillos se incubaron durante 16 horas a 9O"C en una máquina PCR (EppendOff Mastercycler Gradient). A continuación, 401-'1 de agua se añadió a cada muestra.[0940] Samples to undergo nucleophilic aromatic substitution were dissolved in 121-'1 100 mM borate buffer pH 9. Next, 12 specific IJL SS was added to each well (100 mM in DMSO) and all wells were incubated for 16 hours at 9O "C in a PCR machine (EppendOff Mastercycler Gradient). Next, 401-'1 of water was added to each sample.
[0941] A continuación, un reactivo de extinción apropiado, por ejemplo piperidina, se añade a cada muestra para asegurar que todas las especies reactivas se muestran no reactiva. Las muestras se agruparon y se precipitaron usando 0,05 volúmenes de 5 M NaCI y 50% de isopropanol y se lavaron con etanol frío al 70%[0941] Next, an appropriate extinguishing reagent, for example piperidine, is added to each sample to ensure that all reactive species are shown not reactive. Samples were pooled and precipitated using 0.05 volumes of 5 M NaCl and 50% isopropanol and washed with 70% cold ethanol
Desprolección de FmocFmoc Deprolection
[0942] Las muestras se volvieron a disolver en agua y se ajustaron a 6% de piperidina. Las muestras se incuban a 25"C durante 30 minutos para eliminar los grupos de protección Fmoc. Las muestras se precipitaron entonces de nuevo utilizando isopropanol[0942] Samples were redissolved in water and adjusted to 6% piperidine. The samples are incubated at 25 "C for 30 minutes to remove the Fmoc protection groups. The samples were then precipitated again using isopropanol.
[0943] El material combinado se redisuelve en agua y se ajustó con tampón de electroforesis de carga de gel de poliacrilamida El material se somete a electroforesis y se purifica mediante el aislamiento del material correspondiente a complejos bifuncionales con 4 etiquetas. Los complejos bifuncionales de cadena sencilla se eluyeron del gel, se precipitaron usando isopropanol como se ha descrito, y se purificaron por filtración en gel como se describe[0943] The combined material is redissolved in water and adjusted with polyacrylamide gel loading electrophoresis buffer. The material is electrophoresed and purified by isolating the material corresponding to bifunctional complexes with 4 labels. Bifunctional single chain complexes were eluted from the gel, precipitated using isopropanol as described, and purified by gel filtration as described.
[0944J La extensión del cebador y la selección de afinidad es la realizaron como se describe para los ejemplos 1 y 2.[0944J Primer extension and affinity selection is performed as described for examples 1 and 2.
Ejemplo 5: Síntesis de complejos bifuncionales que contienen un enlazador escindible y la liberación de moléculas de presentaciónExample 5: Synthesis of bifunctional complexes containing a cleavable linker and the release of presentation molecules
[0945] Complejos bifuncionales se sintetizan a partir de un complejo bifuncional inicial que contiene un sitio de reacción química ligada con un enlazador escindible a una etiqueta_ Si complejos bifuncionales se sintetizan de una manera de síntesis paralela no es necesario añadir etiquetas que codifican los bloques de construcción (reactivos) que se agregan en el sitio de reacción química. Si complejos bifuncionales se sintetizan por un método de división y mezda, las etiquetas que codifican los diferentes bloques de construcción (reactivos) pueden añadirse durante la sintesis como se describe en los ejemplos 1 y 2_ De acuerdo con una síntesis de reserva escindida, los complejos bifuncionales pueden entonces ser ordenados mediante el empleo de oligos de captura que se hibridan a los codones específicos en los oligonudeótidos identificadores de los complejos bifuncionales.[0945] Bifunctional complexes are synthesized from an initial bifunctional complex that contains a chemical reaction site linked with a linker cleavable to a label_ If bifunctional complexes are synthesized in a parallel synthesis manner, it is not necessary to add labels encoding the blocks of construction (reagents) that are added at the chemical reaction site. If bifunctional complexes are synthesized by a method of division and mixing, the labels encoding the different building blocks (reagents) can be added during the synthesis as described in examples 1 and 2_ According to a split reserve synthesis, the complexes Bifunctional ones can then be ordered by using capture oligos that hybridize to specific codons in the oligonudeotide identifiers of bifunctional complexes.
[0946] Después de la síntesis y purificación, el enlazador escindible se escinde utilizando condiciones apropiadas tales como eleclroradiación magnética, enzimas etc_Por ejemplo, un enlazador escindible, tales como·[0946] After synthesis and purification, the cleavable linker is cleaved using appropriate conditions such as magnetic electroradiation, enzymes etc_For example, a cleavable linker, such as ·
H N-Fmx:H N-Fmx:
MeI
se puede escindir usando radiación ultravioleta. La molécula pequeña liberada entonces se puede utilizar en un ensayo para determinar una propiedad de la molécula de presentación.It can be cleaved using ultraviolet radiation. The small molecule released can then be used in an assay to determine a property of the presentation molecule.
[0947] El complejo bifuncional que contiene una etiqueta de ADN (T).[0947] The bifunctional complex that contains a DNA tag (T).
o Q,or Q,
oor
NN
T-N~l r( H2T-N ~ l r (H2
O O~O O ~
-HN---# -O ~OQNH N-HN --- # -O ~ OQNH N
" ¡j O"J O
elhe
se sintetizó empleando las reacciones químicas (de acilación y desprotección Fmoc) como se describe en el ejemplo 2_ El complejo bifuncional se expuso a la radiación ultravioleta (lámpara Omnilux E40, Steinigke Showtechnic Alemania) durante 120 segundos para liberar la molécula de presentación·it was synthesized using chemical reactions (acylation and Fmoc deprotection) as described in example 2_ The bifunctional complex was exposed to ultraviolet radiation (Omnilux E40 lamp, Steinigke Showtechnic Germany) for 120 seconds to release the presentation molecule ·
° 0,0,
T-N~~ •T-N ~~ •
Etiqueta residual Molécula de visualizaciónResidual label Display molecule
[0948] Para determinar el Ki de la molécula de presentación lanzado contra la proteasa trombina, se diluyó alfa[0948] To determine the Ki of the presentation molecule released against thrombin protease, alpha was diluted
trombina humana (Heamatologic Technologies Inc.) en tampón (0,015 unidadesflJl) y se añadió la molécula de presentación liberada. Después de 5 minutos de incubación a 22"C un sustrato cromogénico (Chromogenix número de catálogo 8-2238) se añadió y el volumen de negocios máximo (Vmax) de la enzima se determinó mediante la medición del cambio en la absorbancia a 405 nm usando un lector de Versamax (Molecular Devices). Esto se repitió para diferentes concentraciones de la molécula de presentación liberada y diferentes concentraciones de sustrato Los valores de Vmax obtenidos fueron luego ajustados utilizando regresión no lineal implementada en el software Prism (GraphPad) para obtener el Ki de la molécula de presentación. Se obtuvo un valor de Ki de 5,2 nM (95% intervalo de confianza: 0-13 nM).Human thrombin (Heamatologic Technologies Inc.) in buffer (0.015 units JfL) and the released presentation molecule was added. After 5 minutes of incubation at 22 "C a chromogenic substrate (Chromogenix catalog number 8-2238) was added and the maximum turnover (Vmax) of the enzyme was determined by measuring the change in absorbance at 405 nm using a Versamax reader (Molecular Devices) This was repeated for different concentrations of the released presentation molecule and different substrate concentrations The Vmax values obtained were then adjusted using nonlinear regression implemented in the Prism software (GraphPad) to obtain the Ki of the presentation molecule: A Ki value of 5.2 nM (95% confidence interval: 0-13 nM) was obtained.
Ejemplo 6. Síntesis y selección de afinidad de una codificación de biblioteca en el orden de 1.100.000.000 compuestosExample 6. Synthesis and affinity selection of a library coding in the order of 1,100,000,000 compounds
[0949J El primer conjunto de bloques de construcción (reactivos) se cargó en un aligo de visua lización (véase la Figura 1.2)[0949J The first set of building blocks (reagents) was loaded into a visualization facility (see Figure 1.2)
[0950J Los procedimientos generales descritos se utilizaron en el siguiente orden:[0950J The general procedures described were used in the following order:
Bloques de construcción de posición A (reactivos) y etiquetas A· R1-P1-QC1 -V1-T1-QC3-M1 -V2-D1-V2-P3-V2S1-V1Position building blocks A (reagents) and labels A · R1-P1-QC1 -V1-T1-QC3-M1 -V2-D1-V2-P3-V2S1-V1
80 se utilizaron bloques de construcción de posición A (reactivos) El bloque de construcción era trifuncional con un grupo reactivo libre -COOH, amina protegida con Ns y una amina protegida con Mseg.80 position A building blocks (reagents) were used. The building block was trifunctional with a free reactive group -COOH, amine protected with Ns and an amine protected with Mseg.
Bloques de construcción de posición B (reactivos) y etiquetas S· R1-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-D1-V2-P3-V2S1-V1B-position building blocks (reagents) and S tags · R1-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-D1-V2-P3-V2S1-V1
192 se utilizaron bloques de construcción de posición S (reactivos)192 S-position building blocks (reagents) were used
Bloques de construcción de posición C (reactivos) y etiquetas C· (R1/R2IR3}-P1-0C1-V1-T1 -0C3-M1-V2-D2-V2P3-V2-S1-V1C-position building blocks (reagents) and C tags (R1 / R2IR3} -P1-0C1-V1-T1 -0C3-M1-V2-D2-V2P3-V2-S1-V1
88 bloques de construcción de isocianato (reactivos) se utilizaron88 isocyanate building blocks (reagents) were used
96 bloques de construcción de sulfonoilo (reactivos) se utilizaron96 sulfonoyl building blocks (reagents) were used
200 bloques de construcción de acilaciÓll (reactivos) se utilizaron200 acylation building blocks (reagents) were used
Bloques de construcción de posición D (reactivos) y etiquetas D: (R1fR3/R4/R5}-P1-0C1-V1-T1-0C3-M1-V2-P3V2-D1 -V2D-position building blocks (reagents) and D labels: (R1fR3 / R4 / R5} -P1-0C1-V1-T1-0C3-M1-V2-P3V2-D1 -V2
88 bloques de construcción de aldehído (reactivos) se utilizaron88 aldehyde building blocks (reagents) were used
16 bloques de construcción de sulfonoilo (reactivos) se utilizaron16 sulfonoyl building blocks (reagents) were used
24 bloques de construcción de heteroaromáticos halógenoados (reactivos) se utilizaron24 halogen heteroaromatic building blocks (reagents) were used
64 bloques de construcción de acilacián (reactivos) se utilizaron64 acylan building blocks (reagents) were used
Ejemplo 7: Cribado de una biblioteca usando elución no específicaExample 7: Screening a library using non-specific elution
[0951J Renina biotinilada fue utilizada como la diana.[0951J Biotinylated renin was used as the target.
[0952J Una fracción de los complejos bifuncionales obtenidos se liofilizó y se disolvió en 5 ¡JI de diana de tampón (137 mM NaCI, 2,7 mM KCI, 10 mM fosfato de sodio, 0,1% de Tween-20, 0,1% BSA). 50¡J1 de suspensión de sefarosa de estreptavidina (Amersham Biosciences) se lava en 4x 100 ¡JL de tampón de objetivo y se resuspendió en 50 IJL de tampón de destino. Después, se añadió diana biotinilada a la suspensión de sefarosa de estreptavidina y la suspensión se incubó a 15"C con agitación (1400 rpm) durante 30 minutos y posteriormente se lavaron 4 veces con 1001J1 de tampón de destino. Una punta de barrera 1 OXL (AH diagnostics, Dinamarca) se prepararon empujando el filtro de la boquilla aprox. 5 mm hacia el extremo de la punta. La punta se colocó en una punta de pipeta de 1 mi La sefarosa de estreptavidina cargada por diana se aplicó a la punta y se lavó 3 veces con 1oo¡J1 de tampón diana mediante la aplicación de vacío al extremo inferior de la punta. La biblioteca se aplicó a la columna y se deja en remojo. A continuación, la columna se lavó 5 veces con 1001J1 de tampón de destino. Complejos bifuncionales se eluyeron mediante la aplicación de 501J1 1% de SOS en H20 precalentadas a 60"C durante 10 min seguido de centrifugación de la columna (1000 rcf durante 30 segundos). 251J1 PBS adicional se aplicó a la columna y se centrifugó. El material eluido se re-aplica a una columna fresca. Este ciclo se repitió 4 veces. Una muestra de 101J1 se utilizó de material eluido PCR utilizando cebadores directo e inverso 5'-CMGTCACCMGMTICATG (SEO ID NO: 1) y 5'-TCTGGTGGTCTACGTGCTCT (SEO ID NO: 97) El producto de PCR fue clonado y secuenciado utilizando métodos estándar -Ejemplo 8. Síntesis y selección de afinidad de una codificación de biblioteca en el orden de compuestos Ejemplo 8. Síntesis y selección de afinidad de una codificación de biblioteca en el orden de compuestos 3.5e6 basados en un andamio de triazina[0952J A fraction of the bifunctional complexes obtained were lyophilized and dissolved in 5 JI of buffer target (137 mM NaCI, 2.7 mM KCI, 10 mM sodium phosphate, 0.1% Tween-20, 0, 1% BSA). 50¡J1 of streptavidin sepharose suspension (Amersham Biosciences) is washed in 4x100¡L of target buffer and resuspended in 50 IJL of target buffer. Then, biotinylated target was added to the streptavidin sepharose suspension and the suspension was incubated at 15 "C with stirring (1400 rpm) for 30 minutes and subsequently washed 4 times with 1001J1 of target buffer. A 1 OXL barrier tip. (AH diagnostics, Denmark) were prepared by pushing the nozzle filter approx. 5 mm towards the end of the tip.The tip was placed on a 1 ml pipette tip The target-loaded streptavidin sepharose was applied to the tip and washed 3 times with 1oo¡J1 of target buffer by applying vacuum to the lower end of the tip.The library was applied to the column and left to soak.Then, the column was washed 5 times with 1001J1 of buffer destination Bifunctional complexes were eluted by applying 501J1 1% of SOS in H20 preheated to 60 "C for 10 min followed by centrifugation of the column (1000 rcf for 30 seconds). Additional 251J1 PBS was applied to the column and centrifuged. The eluted material is reapplied to a fresh column. This cycle was repeated 4 times. A sample of 101J1 was used from PCR eluted material using direct and reverse primers 5'-CMGTCACCMGMTICATG (SEO ID NO: 1) and 5'-TCTGGTGGTCTACGTGCTCT (SEO ID NO: 97) The PCR product was cloned and sequenced using standard methods - Example 8. Synthesis and affinity selection of a library coding in the order of compounds Example 8. Synthesis and affinity selection of a library coding in the order of compounds 3.5e6 based on a triazine scaffold
[0953] Los procedimientos generales descritos se utilizaron en el siguiente orden:[0953] The general procedures described were used in the following order:
Bloques de construcción de posición A (reactivos) y etiquetas A R1-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-D1-V2-P3-V2S1-V1Position building blocks A (reagents) and labels A R1-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-D1-V2-P3-V2S1-V1
96 se utilizaron bloques de construcción de posiciórl A (reactivos) Los bloques de construcción (reactivos) eran bifuncionales con un grupo reactivo libre de COOH, amina protegida por Fmoc El material en todos los pocillos se volvió a disolver en 10 ~I de tampón (100 mM Na-carbonato pH 9,3). 10~1 de 1,3,5-tricloro 2,4,6-triazina disuelto a 200 mM en acetona se añadió a cada pocillo y se incubó durante a 4"C durante 1 hora Bloques de construcción de posición B (reactivos) y etiquetas B· P1-R5-P1-QC1.v1 -T1·QC3-M1·V2-D1-V2P3-V2-S1-V196 A-position building blocks (reagents) were used. The building blocks (reagents) were bifunctional with a reactive group free of COOH, Fmoc-protected amine. The material in all wells was re-dissolved in 10 ~ I of buffer ( 100 mM Na-carbonate pH 9.3). 10 ~ 1 of 1,3,5-trichloro 2,4,6-triazine dissolved at 200 mM in acetone was added to each well and incubated for 4 "C for 1 hour. B-position building blocks (reagents) and B tags · P1-R5-P1-QC1.v1 -T1 · QC3-M1 · V2-D1-V2P3-V2-S1-V1
192 se utilizaron bloques de construcción de posición B (reactivos) (aminas) En la etapa R5 del material en cada pocillo se volvió a disolver en 101J1100 mM Na-carbonato de pH 9,3 010 IJL 100 mM Na-fosfato pH 8 Y 10 IJI solución de bloque de construcción (200 mM en acetona) se añadió y se incubó a 4"C o 25"C durante 1 hora o a 30"C durante 16 horas192 B-position building blocks (reagents) (amines) were used. In step R5 the material in each well was redissolved in 101 J1100 mM Na-carbonate pH 9.3 010 IJL 100 mM Na-phosphate pH 8 Y 10 IJI building block solution (200 mM in acetone) was added and incubated at 4 "C or 25" C for 1 hour or at 30 "C for 16 hours
Bloques de construcción de posición C (reactivos) y etiquetas C: R5-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-D2-V2-P3-V2C position building blocks (reagents) and C labels: R5-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-D2-V2-P3-V2
192 se utilizaron bloques de construcción de posiciórl e (reactivos) (aminas). En la etapa R5 del material en cada pocillo se volvió a disolver en 101J1 100 mM Na-borato de pH 9,5 Y 10 IJI bloques de construcción (reactivos) (200 mM en DMSO) se añadieron y se incubaron a 90"C durante 16 horas.192 positional e (reagent) building blocks (amines) were used. In step R5 of the material in each well, 100 mM Na-borate pH 9.5 and 10 IJI building blocks (reagents) (200 mM in DMSO) were re-dissolved in 101J1, added and incubated at 90 "C for 16 hours.
[0954] Ejemplo de una estructura generada por este método[0954] Example of a structure generated by this method
[0955] Etiquetas de posición D: P1-QC1 -V1-T1-QC3-M1-V2-P3-V2[0955] Position labels D: P1-QC1 -V1-T1-QC3-M1-V2-P3-V2
No se añadieron bloques de construcción (reactivos) en este paso Las etiquetas D se ligaron para diversificar los complejos bifuncionales tales que varias combinaciones de codones corresponden a la misma molécula 192 Se utilizaron etiquetas D diferentesNo building blocks (reagents) were added in this step. D tags were ligated to diversify bifunctional complexes such that several combinations of codons correspond to the same molecule 192 Different D tags were used
[0956] La biblioteca se rastreó en quinasa p38 usando elución no específica y la elución específica usando un ligando de p38. Los identificadores se amplificaron y se sometieron a secuenciación ultra alta. Los ligandos basados en la información deducida a partir de las secuencias identificadoras se resintetizan y se ensayaron en un ensayo de quinasa p38. Se identificaron 15 1igandos con valores de CI50 nanomolares.[0956] The library was screened on p38 kinase using non-specific elution and specific elution using a p38 ligand. The identifiers were amplified and subjected to ultra high sequencing. Ligands based on the information derived from the identifying sequences are resynthesized and tested in a p38 kinase assay. Fifteen ligands with IC50 nanomolar values were identified.
Ejemplo 9. Síntesis y selección de afinidad de una segunda biblioteca diseñada basándose en los resultados obtenidos por síntesis y selección de afinidad de una primera biblioteca.Example 9. Synthesis and affinity selection of a second library designed based on the results obtained by synthesis and affinity selection of a first library.
[0957] Una codificación de biblioteca en el orden de las moléculas 110.000.000.000 se sintetizó usando el método descrito en el ejemplo 6. Brevemente,[0957] A library coding in the order of 110,000,000,000 molecules was synthesized using the method described in example 6. Briefly,
[0958] El primer conjunto de bloques de construcción (reactivos) se cargaron en un oligo de la visualización (véase la Figura 1.2)[0958] The first set of building blocks (reagents) were loaded into a display oligo (see Figure 1.2)
[0959] Los procedimientos generales descritos se utilizaron en el siguiente orden:[0959] The general procedures described were used in the following order:
Bloques de construcción de posición A (reactivos) y etiquetas A: R1-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-D1-V2-P3-V2S1·V1Position building blocks A (reagents) and labels A: R1-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-D1-V2-P3-V2S1 · V1
576 se utilizaron bloques de construcción de posición A (reactivos). El bloque de construcción era trifuncional con un grupo de reactivo libre -COOH , amina protegida con Ns y una amina protegida con Mseg.576 position A building blocks (reagents) were used. The building block was trifunctional with a group of free reagent -COOH, amine protected with Ns and an amine protected with Mseg.
Bloques de construcción de posición B (reactivos) y etiquetas B: R1-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-D1-V2-P3-V2S1-V1B-position building blocks (reagents) and B labels: R1-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-D1-V2-P3-V2S1-V1
576: bloques de construcción de posición B (reactivos) se utilizaron576: B-position building blocks (reagents) were used
Bloques de construcción de posición C (reactivos) y etiquetas C· (R1fR2fR3}-P1 -QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-D2-V2P3-V2-S1-V1C position building blocks (reagents) and C tags (R1fR2fR3} -P1 -QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-D2-V2P3-V2-S1-V1
96 bloques de construcción de isocianato (reactivos) se utilizaron 96 bloques de construcción de sulfonoilo (reactivos) se utilizaron 384 bloques de construcción de acilación (reactivos) se utilizaron96 isocyanate building blocks (reagents) were used96 sulfonoyl building blocks (reagents) were used384 acylation building blocks (reagents) were used
Bloques de construcción de posición D (reactivos) y etiquetas D: (R1/R3fR4/R5}-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-P3V2-D1 -V2D-position building blocks (reagents) and D labels: (R1 / R3fR4 / R5} -P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-P3V2-D1 -V2
96 bloques de construcción de aldehído (reactivos) se utilizaron 96 bloques de construcción de sulfonoilo (reactivos) se utilizaron 96 bloques de construcción heteroaromáticos halógenoados se utilizaron 96 bloques de construcción de acilación (reactivos) se utilizaron 96 bloques de construcción de isocianato (reactivos) se utilizaron96 aldehyde building blocks (reagents) were used96 sulfonoyl building blocks (reagents) were used96 halogen heteroaromatic building blocks were used96 acylation building blocks (reagents) were used96 isocyanate building blocks (reagents) were used
[0960] La biblioteca se rastreó usando elución no específica (ejemplo 7), los identificadores se amplificaron y se analizaron pOI'" secuenciación de rendimiento ultra alta. La secuenciaciórl reveló que los identificadores que contienen las siguientes combinaciones de etiqueta se habían enriquecido·[0960] The library was screened using non-specific elution (example 7), the identifiers were amplified and pOI '"ultra high performance sequencing was analyzed. Sequencing revealed that the identifiers containing the following tag combinations had been enriched ·
A523-B201 -C341 -D234 A523-B201-C341-D234 A523-B156-C341-D234 A523-B156-C341 -D142 A523-B201-C341-D142A523-B201 -C341 -D234A523-B201-C341-D234A523-B156-C341-D234A523-B156-C341 -D142A523-B201-C341-D142
[0961] (Etiquetas A001 -A576, B001 -B576, C001 C576, y D001 -576 se utilizaron para la síntesis de la biblioteca en las posiciones A, B, C, y D, respectivamente)[0961] (Labels A001 -A576, B001 -B576, C001 C576, and D001 -576 were used for the synthesis of the library in positions A, B, C, and D, respectively)
[0962] Los ligandos correspondientes a dichos identificadores enriquecidos se sintetizaron de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 5. La afinidad no se pudo determinar en un ensayo de afinidad que indica que los ligandos tenian afinidades inferiores a 10 ~m en el ensayo[0962] The ligands corresponding to said enriched identifiers were synthesized according to the method described in Example 5. Affinity could not be determined in an affinity test indicating that the ligands had affinities less than 10 ~ m in the assay
[0963] Sin embargo, una segunda biblioteca se sintetizó incluyendo los reactivos que corresponden a las etiquetas en los identificadores enriquecidos. Además, los reactivos que eran análogos en estructura o función a dichos reactivos también se utilizaron para sintetizar la segunda biblioteca.[0963] However, a second library was synthesized including reagents that correspond to the labels in the rich identifiers. In addition, reagents that were analogous in structure or function to said reagents were also used to synthesize the second library.
[0964] La segunda biblioteca codificada en el orden de las moléculas 110.000.000.000 y se sintetizó usando el método descrito en el ejemplo 6. Brevemente,[0964] The second library encoded in the order of 110,000,000,000 molecules and was synthesized using the method described in example 6. Briefly,
[0965] El primer conjunto de bloques de construcción (reactivos) se cargaron en un oligo de la visualización (véase la Figura 1.2)[0965] The first set of building blocks (reagents) were loaded into a display oligo (see Figure 1.2)
[0966] Los procedimientos generales descritos se utilizaron en el siguiente orden:[0966] The general procedures described were used in the following order:
Bloques de construcción de posición A (reactivos) y etiquetas A· R1-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1 -V2-D1-V2-P3-V2S1-V1Position building blocks A (reagents) and labels A · R1-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1 -V2-D1-V2-P3-V2S1-V1
576 bloques de construcción de posición A (reactivos) se utilizaron El bloque de construcción era trifuncional con un grupo libre -COOH reactivo, amina protegida con Ns y una amina protegida con Mseg576 position A building blocks (reagents) were used. The building block was trifunctional with a free group -COOH reactive, amine protected with Ns and an amine protected with Mseg
Bloques de construcción de posición B (reactivos) y etiquetas B· R1-P1-QC1 -V1-T1-QC3-M1 -V2-D1-V2-P3-V2S1-V1B-position building blocks (reagents) and B-tags · R1-P1-QC1 -V1-T1-QC3-M1 -V2-D1-V2-P3-V2S1-V1
576 bloques de construcción de posición B (reactivos) se utilizaron576 position B building blocks (reagents) were used
Bloques de construcción de posición C (reactivos) y etiquetas C· (R1fR2fR3}-P1 -QC1-V1 -T1-QC3-M1-V2-D2-V2P3-V2-S1 -V1C position building blocks (reagents) and C tags (R1fR2fR3} -P1 -QC1-V1 -T1-QC3-M1-V2-D2-V2P3-V2-S1 -V1
96 bloques de construcción de isocianato (reactivos) se utilizaron 192 bloques de construcción de sulfonoilo (reactivos) se utilizaron96 isocyanate building blocks (reagents) were used192 sulfonoyl building blocks (reagents) were used
192 bloques de construcción de acilación (reactivos) se utilizaron192 acylation building blocks (reagents) were used
Bloques de construcción de posición D (reactivos) y etiquetas D (R1fR3fR4fR5}-P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-P3V2-D1-V2D-position building blocks (reagents) and D labels (R1fR3fR4fR5} -P1-QC1-V1-T1-QC3-M1-V2-P3V2-D1-V2
96 bloques de construcción de aldehido (reactivos) se utilizaron 96 bloques de construcción de sulfonoilo (reactivos) se utilizaron 192 bloques de construcción halógenoados heteroaromáticos se utilizaron 96 bloques de construcción de acilaciórJ (reactivos) se utilizaron96 aldehyde building blocks (reagents) were used96 sulfonoyl building blocks (reagents) were used192 heteroaromatic halogen building blocks were used96 acylocyte building blocks (reagents) were used
[0967] La biblioteca se rastreó usando elución no especifica (ejemplo 7), los identificadores se amplificaron y se analizaron por secuenciación de rendimiento ultra alto. La secuenciaciórJ reveló que los identificadores que contienen las siguientes combinaciones de etiqueta se habían enriquecido:[0967] The library was screened using non-specific elution (example 7), the identifiers were amplified and analyzed by ultra high performance sequencing. The sequencingJ revealed that the identifiers containing the following tag combinations had been enriched:
A543-B203-C131-D236 A543-B203-C131-D236 A543-B158-C131 -D236 A543-B158-C131 -D122 A543-B203-C131-D122A543-B203-C131-D236A543-B203-C131-D236A543-B158-C131 -D236A543-B158-C131 -D122A543-B203-C131-D122
[0968] Los ligandos correspondientes a dichos identificadores enriquecidos se sintetizaron de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 5. Se determinó que la afinidad de los ligandos estaba en el intervalo de 1 nM a 10[0968] The ligands corresponding to said enriched identifiers were synthesized according to the method described in Example 5. It was determined that the affinity of the ligands was in the range of 1 nM to 10
~M.~ M.
LISTADO DE SECU ENCIAS [0969]LIST OF SECU ENCIAS [0969]
<130> P1106DKOO<130> P1106DKOO
<140> PCTfDK2006f000685<140> PCTfDK2006f000685
<141> 2006-12-01<141> 2006-12-01
<160> 540<160> 540
<170> Paten!ln versión 3.4<170> Paten! Ln version 3.4
<210><210>
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 1 caagtcacca agaattcatg 20<400> 1 caagtcacca agaattcatg 20
<210> 2<210> 2
<211> 19<211> 19
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 2 aaggaacatc atcatggat 19<400> 2 aaggaacatc atcatggat 19
<210> 3<210> 3
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> misc_feature<221> misc_feature
<222> (1)..(1)<222> (1) .. (1)
<223> Conjugado a 5'-Amino-modificador 5 (Glen Research nO de catálogo 10-1905), Nombre adecuado 2-[2-(4Monometoxitritilo)aminoetoxi)ethyl-(2-cianoetilo)-N,N-d iisopropilo}-fosforamidito.<223> Conjugated to 5'-Amino-modifier 5 (Glen Research catalog No. 10-1905), Proper name 2- [2- (4Monomethoxytrityl) aminoethoxy) ethyl- (2-cyanoethyl) -N, Nis isopropyl} -phosphoramidite .
<400> 3 tcaaggaagt aggtcacgta 20<400> 3 tcaaggaagt aggtcacgta 20
<210> 4<210> 4
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> misc feature<221> misc feature
<222> (1)..(1)<222> (1) .. (1)
<223> Conjugado a Biotion-c-6-.<223> Conjugated to Biotion-c-6-.
<400> 4 tacgtgacct acttccttga 20<400> 4 tacgtgacct acttccttga 20
<210> 5<210> 5
<211> 30<211> 30
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> variación<221> variation
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteina diana<223> The sequence can be chosen depending on the target protein
<220><220>
<221> misc_feature<221> misc_feature
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<220><220>
<221> misc_featu re<221> misc_featu re
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> n es a, c, g, ot<223> n is a, c, g, ot
<400> 5 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn cctaggacca 3D<400> 5 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn cctaggacca 3D
<210> 6<210> 6
<211> 30<211> 30
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia <220><223> First sequence <220>
<221> variación<221> variation
<222> (1) .. (20)<222> (1) .. (20)
<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proleina diana<223> The sequence can be chosen depending on the target prolein
<220><220>
<221> misc_fealure<221> misc_fealure
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> nesa,c,g,ol<223> nesa, c, g, ol
<400> 6 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn glglcactla 30<400> 6 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn glglcactla 30
<210> 7<210> 7
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> variación<221> variation
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proleina diana.<223> The sequence can be chosen depending on the target prolein.
<220><220>
<221> misc fealu re<221> misc fealu re
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> n es a, c, g, 01<223> n is a, c, g, 01
<400> 7 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn glgcacglgl 30<400> 7 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn glgcacglgl 30
<210> 8<210> 8
<211> 61<211> 61
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> variación<221> variation
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proleina diana.<223> The sequence can be chosen depending on the target prolein.
<220><220>
<221> misc fealu re<221> misc fealu re
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> n es a, c, g, 01<223> n is a, c, g, 01
<400> 8 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn gaatlclacl clcctcaagg Igalccalga Igalgtlccl 60<400> 8 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn gaatlclacl clcctcaagg Igalccalga Igalgtlccl 60
<210> 9<210> 9
<211> 40<211> 40
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia <220><223> First sequence <220>
<221> variación<221> variation
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteina diana<223> The sequence can be chosen depending on the target protein
<220><220>
<221> misc_feature<221> misc_feature
<222> (1)..(20) <223>nesa, c, g,ot<222> (1) .. (20) <223> nesa, c, g, ot
<400> 9 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn catgaattci Igglgacttg 40<400> 9 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn catgaattci Igglgacttg 40
<210> 10<210> 10
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> variación<221> variation
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteina diana.<223> The sequence can be chosen depending on the target protein.
<220><220>
<221> misc_feature<221> misc_feature
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> n es a, c, g, 01<223> n is a, c, g, 01
<400> 10 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn tggtcclagg 30<400> 10 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn tggtcclagg 30
<210> 11<210> 11
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> variación<221> variation
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteina diana.<223> The sequence can be chosen depending on the target protein.
<220><220>
<221> misc_fealure<221> misc_fealure
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> n es a, c, g, 01<223> n is a, c, g, 01
<400> 11 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn laaglgacac 30<400> 11 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn laaglgacac 30
<210> 12<210> 12
<211> 30<211> 30
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> va riación<221> varies
<222> (1)__ (20)<222> (1) __ (20)
<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteina diana.<223> The sequence can be chosen depending on the target protein.
<220><220>
<221> misc_feature<221> misc_feature
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> n es a, c, g, ot<223> n is a, c, g, ot
<400> 12 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn acacgtgcac 30<400> 12 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn acacgtgcac 30
<210> 13<210> 13
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> misc_feature<221> misc_feature
<222> (1)..(1)<222> (1) .. (1)
<223> Contiene un 5' fosfato.<223> Contains a 5 'phosphate.
<220><220>
<221> misc_feature<221> misc_feature
<222> (1 )..(1)<222> (1) .. (1)
<223> Contiene un 5' fosfato.<223> Contains a 5 'phosphate.
<400> 13 tgttgtccat gatgcttcct cctaggacca 30<400> 13 tgttgtccat gatgcttcct cctaggacca 30
,..
<210><210>
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> misc feature<221> misc feature
<222> (1)..(1)<222> (1) .. (1)
<220><220>
<221> misc_feature<221> misc_feature
<222> (1) .. (1)<222> (1) .. (1)
<223> Contiene un 5' fosfato.<223> Contains a 5 'phosphate.
<400> 14 caacttgatc tccagtcgtc cctaggacca 30<400> 14 caacttgatc tccagtcgtc cctaggacca 30
<210> 15<210> 15
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> misc feature<221> misc feature
<222> (1)..(1)<222> (1) .. (1)
<223> Contiene un 5' fosfato.<223> Contains a 5 'phosphate.
<210> 21<210> 21
<211> 40<211> 40
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 21 aggaagcatc atggacaaca catgaattct tggtgacttg 40<400> 21 aggaagcatc atggacaaca catgaattct tggtgacttg 40
<210> 22<210> 22
<211> 40<211> 40
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 22 gacgactgga gatcaagttg catgaattct tggtgacttg 40<400> 22 gacgactgga gatcaagttg catgaattct tggtgacttg 40
<210> 23<210> 23
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 23 tgtgcaactt cgaccactag tggtcctagg 30<400> 23 tgtgcaactt cgaccactag tggtcctagg 30
<210> 24<210> 24
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 30 agctacgaca agactaggat<400> 30 agctacgaca agactaggat
<210> 31<210> 31
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 31 cgtccactac catcgacgac<400> 31 cgtccactac catcgacgac
<210> 32<210> 32
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 32 ccaacttgta ggtgaggact<400> 32 ccaacttgta ggtgaggact
<210> 33<210> 33
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 33 ctgctgttgg actgcttgta<400> 33 ctgctgttgg actgcttgta
<210> 34<210> 34
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 34 cttccaggtc ctcgtagttc<400> 34 cttccaggtc ctcgtagttc
<210> 35<210> 35
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 35 aacatgctct aggtgtcgtc<400> 35 aacatgctct aggtgtcgtc
<210> 36<210> 36
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 36 acclgcacct ggalggalcg<400> 36 acclgcacct ggalggalcg
<210> 37<210> 37
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 37 aacgagglca gacgaagcac<400> 37 aacgagglca gacgaagcac
<210> 38<210> 38
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 38 ctclctaglc cacaagatgc<400> 38 ctclctaglc cacaagatgc
<210> 39<210> 39
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 39 atclcaagla cgacacatcc<400> 39 atclcaagla cgacacatcc
<210> 40<210> 40
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 40 ccalcacalc agcaggtaga<400> 40 ccalcacalc agcaggtaga
<210> 41<210> 41
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 41 tgtgttgtgc ttgaccatcc<400> 41 tgtgttgtgc ttgaccatcc
<210> 42<210> 42
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 42 cagacctgtc tccacgtagc<400> 42 cagacctgtc tccacgtagc
<210> 43<210> 43
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 43 gcactlglcg alcaagcaga<400> 43 gcactlglcg alcaagcaga
<210> 44<210> 44
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 44 Igglccllgc IIgatggagt<400> 44 Igglccllgc IIgatggagt
<210> 45<210> 45
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 45 alcglacaga ctcclcacag<400> 45 alcglacaga ctcclcacag
<210> 46<210> 46
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 46 Iccaagcacg Iclcglaclc<400> 46 Iccaagcacg Iclcglaclc
<210> 47<210> 47
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 47 gglcgaccag atggacacll<400> 47 gglcgaccag atggacacll
<210> 48<210> 48
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
20twenty
20twenty
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 48 catcatctgt acaggatggt<400> 48 catcatctgt acaggatggt
<210> 49<210> 49
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 49 ttccaactgc aaggtacagg<400> 49 ttccaactgc aaggtacagg
<210> 50<210> 50
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 50 tagcacctac aagatggagt<400> 50 tagcacctac aagatggagt
<210> 51<210> 51
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 51 ctcgacacca ggtccagaag<400> 51 ctcgacacca ggtccagaag
<210> 52<210> 52
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 52 ggtcatctga gcaacgttgt<400> 52 ggtcatctga gcaacgttgt
<210> 53<210> 53
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 53 cacaagctag gtacalggac<400> 53 cacaagctag gtacalggac
<210> 54<210> 54
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
20twenty
20twenty
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 54 Igcagcagct Igclcglact<400> 54 Igcagcagct Igclcglact
<210> 55<210> 55
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 55 glccalglcc aagcalgaag<400> 55 glccalglcc aagcalgaag
<210> 56<210> 56
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 56 Iccatclcla ggtlgcacac<400> 56 Iccatclcla ggtlgcacac
<210> 57<210> 57
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 57 algclacacc actgctglgc<400> 57 algclacacc actgctglgc
<210> 58<210> 58
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 58 caacalggag aglggaacal<400> 58 caacalggag aglggaacal
<210> 59<210> 59
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 59 aclccatcca ctlcacagag<400> 59 aclccatcca ctlcacagag
<210> 60<210> 60
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
20twenty
20twenty
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 60 ctccagacta cctgtggacg 20<400> 60 ctccagacta cctgtggacg 20
<210> 61<210> 61
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 61 cgagcaagac atgagcactc 20<400> 61 cgagcaagac atgagcactc 20
<210> 62<210> 62
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 62 cctcgtcctg atgttgcatc 20<400> 62 cctcgtcctg atgttgcatc 20
<210> 63<210> 63
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 63 tcagaaccat gcacttgacg 20<400> 63 tcagaaccat gcacttgacg 20
<210> 64<210> 64
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 64 ggaacatgct ggaagaccag 20<400> 64 ggaacatgct ggaagaccag 20
<210> 65<210> 65
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 65 tacagactga gcttcacttg 20<400> 65 tacagactga gcttcacttg 20
<210> 66<210> 66
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial <220><213> Artificial sequence <220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 66 Icclgalggl glaccacctl<400> 66 Icclgalggl glaccacctl
<210> 67<210> 67
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 67 aagcagclcl glcgagcaal<400> 67 aagcagclcl glcgagcaal
<210> 68<210> 68
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 68 atcaaccaag gacalctctg<400> 68 atcaaccaag gacalctctg
<210> 69<210> 69
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 69 cctlgtaggt cgtagtgcat<400> 69 cctlgtaggt cgtagtgcat
<210> 70<210> 70
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 70 accttcacga lcagagctal<400> 70 accttcacga lcagagctal
<210> 71<210> 71
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 71 gatgttgagg acgtagtgtg<400> 71 gatgttgagg acgtagtgtg
<210> 72<210> 72
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
20twenty
20twenty
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 72 cttcgtcgaa gactgagtca<400> 72 cttcgtcgaa gactgagtca
<210> 73<210> 73
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 73 acgactgtcg tacgagacgt<400> 73 acgactgtcg tacgagacgt
<210> 74<210> 74
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 74 cgatctggtt gacgaacagc<400> 74 cgatctggtt gacgaacagc
<210> 75<210> 75
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 75 ccacgatctt gagtgtacgg<400> 75 ccacgatctt gagtgtacgg
<210> 76<210> 76
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 76 cactgagcag cttcttccat<400> 76 cactgagcag cttcttccat
<210> 77<210> 77
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 77 ctcttggttc ctaggagaca<400> 77 ctcttggttc ctaggagaca
<210> 78<210> 78
<211> 20<211> 20
20twenty
20twenty
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 78 gtcaggacaa ctcagtgcag<400> 78 gtcaggacaa ctcagtgcag
<210> 79<210> 79
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 79 cgtgctacca cactcacaat<400> 79 cgtgctacca cactcacaat
<210> 80<210> 80
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 80 tcacatgacc agcacgtgcg<400> 80 tcacatgacc agcacgtgcg
<210> 81<210> 81
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 81 cgatcaagct acagaagaag<400> 81 cgatcaagct acagaagaag
<210> 82<210> 82
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 82 tggactctgt cgaaggtaca<400> 82 tggactctgt cgaaggtaca
<210> 83<210> 83
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 83 ctgtagcatc cactccatcc 20<400> 83 ctgtagcatc cactccatcc 20
<210> B4<210> B4
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 84 gactglgglg acacctgact<400> 84 gactglgglg acacctgact
<210> 85<210> 85
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 85 gcttcgacag acalcaclcg<400> 85 gcttcgacag acalcaclcg
<210> 86<210> 86
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 86 atggacaglg gacaclcatt<400> 86 atggacaglg gacaclcatt
<210> 87<210> 87
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 87 gcttctcctg gttgatggtc<400> 87 gcttctcctg gttgatggtc
<210> 88<210> 88
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 88 cglcgatgga cglgtcgatt<400> 88 cglcgatgga cglgtcgatt
<210> 89<210> 89
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 89 cgttccaacc aaccttggag<400> 89 cgttccaacc aaccttggag
<210> 90<210> 90
<211> 20<211> 20
20twenty
20twenty
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 90 cgaacagaac tagcacgtca<400> 90 cgaacagaac tagcacgtca
<210> 91<210> 91
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 91 gaagttcctc Igglclaggg<400> 91 gaagttcctc Igglclaggg
<210> 92<210> 92
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 92 gglclaglag calgalcgaa<400> 92 gglclaglag calgalcgaa
<210> 93<210> 93
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 93 cttcttggaa cctgagctta<400> 93 cttcttggaa cctgagctta
<210> 94<210> 94
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 94 ttgctcagca tccttgaact<400> 94 ttgctcagca tccttgaact
<210> 95<210> 95
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 95 Igttcctggl acacgaggag<400> 95 Igttcctggl acacgaggag
<210> 96<210> 96
20twenty
<211> 40<211> 40
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
5 <220>5 <220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 96 tctggtggtc tacgtgctct aaggaacatc atcatggatc 40<400> 96tctggtggtc tacgtgctct aaggaacatc atcatggatc 40
<210> 97<210> 97
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 97 tctggtggtc tacgtgctct 20<400> 97tctggtggtc tacgtgctct 20
<210> 98<210> 98
<211> 30<211> 30
<212> ADN 25 <213> Secuencia artificial<212> DNA 25 <213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> variación<221> variation
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteína diana<223> The sequence can be chosen depending on the target protein
35 <220>35 <220>
<221> misc_feature<221> misc_feature
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> n es a, c, g, ot<223> n is a, c, g, ot
<400> 98 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn cctaggacca 30<400> 98nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn cctaggacca 30
<210> 99<210> 99
<211> 30 45 <212> ADN<211> 30 45 <212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> variación<221> variation
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteína diana.<223> The sequence can be chosen depending on the target protein.
<220><220>
<221> misc feature<221> misc feature
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> n es a, e, g, 01<223> n is a, e, g, 01
<400> 99 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn glglcactta 30<400> 99nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn glglcactta 30
<210> 100 65 <211>30<210> 100 65 <211> 30
<210> 103<210> 103
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> variación<221> variation
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteína diana.<223> The sequence can be chosen depending on the target protein.
<220><220>
<221> misc_feature<221> misc_feature
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> n es a, c, g, 01<223> n is a, c, g, 01
<400> 103 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn Igglcclagg 30<400> 103 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn Igglcclagg 30
<210> 104<210> 104
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> variación<221> variation
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteina diana .<223> The sequence can be chosen depending on the target protein.
<220><220>
<221> misc_feature<221> misc_feature
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> n esa, c, g, 01<223> n that, c, g, 01
<400> 104 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn taaglgacac 30<400> 104 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn taaglgacac 30
<210> 105<210> 105
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> variación<221> variation
<222> (1)..(20)<222> (1) .. (20)
<223> La secuencia puede elegirse dependiendo de la proteína diana<223> The sequence can be chosen depending on the target protein
<220><220>
<221> misc feature<221> misc feature
<222> (1)..{20)<222> (1) .. {20)
<223> n es a, c, g, 01<223> n is a, c, g, 01
<400> 105 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn acacglgcac 30<400> 105 nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn acacglgcac 30
<210> 106<210> 106
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> misc feature<221> misc feature
<222> (1 )..(1)<222> (1) .. (1)
<223> Contiene un 5' fosfato.<223> Contains a 5 'phosphate.
<400> 106 Igtlglccat galgctlccl cclaggacca<400> 106 Igtlglccat galgctlccl cclaggacca
<210> 107<210> 107
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> misc_feature<221> misc_feature
<222> (1) .. (1)<222> (1) .. (1)
<223> Contiene un 5' fosfato.<223> Contains a 5 'phosphate.
<400> 107 caacttgalc tccagtcgtc cctaggacca<400> 107 caacttgalc tccagtcgtc cctaggacca
<210> 108<210> 108
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> misc_fealu re<221> misc_fealu re
<222> (1) .. (1)<222> (1) .. (1)
<223> Contiene un 5' fosfato<223> Contains a 5 'phosphate
<400> 108 ctagtggtcg aagttgcaca gtgtcactta<400> 108 ctagtggtcg aagttgcaca gtgtcactta
<210> 109<210> 109
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221 > misc_featu re<221> misc_featu re
<222> (1) .. (1)<222> (1) .. (1)
<223> Contiene un 5' fosfato.<223> Contains a 5 'phosphate.
<400> 109 cclacgtctt catggacctt glgtcactta<400> 109 cclacgtctt catggacctt glgtcactta
<210> 110<210> 110
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
tgaggttega gO)ttgaeg.1t gaattctaet eteetea.1gg tg.1tee.1tg.1tgaggttega gO) ttgaeg.1t gaattctaet eteetea.1gg tg.1tee.1tg.1
<210> 114<210> 114
<211> 40<211> 40
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 114 aggaagcatc atggacaaca catgaattct Igglgacttg 40<400> 114 aggaagcatc atggacaaca catgaattct Igglgacttg 40
<210> 115<210> 115
<211> 40<211> 40
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 115 gacgactgga galcaagttg calgaattct Igglgacttg 40<400> 115 gacgactgga galcaagttg calgaattct Igglgacttg 40
<210> 116<210> 116
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 116 Iglgcaactt cgaccactag Igglcctagg 30<400> 116 Iglgcaactt cgaccactag Igglcctagg 30
<210> 117<210> 117
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220> _<220> _
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 117 aaggtccalg aagacglagg Igglcctagg 30<400> 117 aaggtccalg aagacglagg Igglcctagg 30
<210> 118<210> 118
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 118 agatcatglg catggacgaa taaglgacac 30<400> 118 agatcatglg catggacgaa taaglgacac 30
<210> 119<210> 119
<211> 30<211> 30
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
tgatgtteettgatgtteet
""
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 125 ccacgacatc aaccatggtg<400> 125 ccacgacatc aaccatggtg
<210> 126<210> 126
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 126 gatcacctgt cgatgaacga<400> 126 gatcacctgt cgatgaacga
<210> 127<210> 127
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 127 tctacgtLca cagatgctcg<400> 127 tctacgtLca cagatgctcg
<210> 128<210> 128
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 128 tcatggtctg cactcaggat<400> 128 tcatggtctg cactcaggat
<210> 129<210> 129
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 129 cctgtaccaa ctggacalcg<400> 129 cctgtaccaa ctggacalcg
<210> 130<210> 130
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 130 Igcactgtac gagcaggtcl<400> 130 Igcactgtac gagcaggtcl
<210> 131<210> 131
<211> 20<211> 20
20twenty
20twenty
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 131 taggtcagga gtacaacact<400> 131 taggtcagga gtacaacact
<210> 132<210> 132
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 132 ctcgttgtcc aacatcacat<400> 132 ctcgttgtcc aacatcacat
<210> 133<210> 133
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 133 cacacgatgc tgtagctcta<400> 133 cacacgatgc tgtagctcta
<210> 134<210> 134
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 134 gaactctagg tggaaggaaa<400> 134 gaactctagg tggaaggaaa
<210> 135<210> 135
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 135 tactgcatgt accaccatga<400> 135 tactgcatgt accaccatga
<210> 136<210> 136
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 136 acaggaagac gtgcatgtac<400> 136 acaggaagac gtgcatgtac
<210> 137<210> 137
20twenty
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 137 Igglclcgtt clcglcacag<400> 137 Igglclcgtt clcglcacag
<210> 138<210> 138
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 138 tacagaagca Icgagtagct<400> 138 tacagaagca Icgagtagct
<210> 139<210> 139
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 139 gglcclclca agalglggaa<400> 139 gglcclclca agalglggaa
<210> 140<210> 140
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 140 glgglgagct tgtgglcgaa<400> 140 glgglgagct tgtgglcgaa
<210> 141<210> 141
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 141 cgaacctcca gtagcatggt<400> 141 cgaacctcca gtagcatggt
<210> 142<210> 142
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 142 ctcatccacg aggagcaagt<400> 142 ctcatccacg aggagcaagt
20twenty
<210> 143<210> 143
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 143 atcatgcaac ctacgagctt<400> 143 atcatgcaac ctacgagctt
<210> 144<210> 144
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 144 ttggaggtac gatccacaca<400> 144 ttggaggtac gatccacaca
<210> 145<210> 145
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 145 ctgcttcgta ccacaagctc<400> 145 ctgcttcgta ccacaagctc
<210> 146<210> 146
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 146 lcaccacttc cagalcgttc<400> 146 lcaccacttc cagalcgttc
<210> 147<210> 147
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 147 ctcttcaacc tgagaacaac<400> 147 ctcttcaacc tgagaacaac
<210> 148<210> 148
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 148 Iglggl9919 clcgtaclgc<400> 148 Iglggl9919 clcgtaclgc
20twenty
<210> 149<210> 149
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 149 cgttcclclc agaaccagag<400> 149 cgttcclclc agaaccagag
<210> 150<210> 150
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 150 Iggaagctac calctcgtgc<400> 150 Iggaagctac calctcgtgc
<210> 151<210> 151
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 151 glggalcgac clclagcaaa<400> 151 glggalcgac clclagcaaa
<210> 152<210> 152
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 152 ccaglgctag gttgclcgac<400> 152 ccaglgctag gttgclcgac
<210> 153<210> 153
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 153 caagttcttg cactcgatct<400> 153 caagttcttg cactcgatct
<210> 154<210> 154
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 154<400> 154
laclggacga cglaclaggclaclggacga cglaclaggc
<210> 155<210> 155
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 155 cctagacgag ctlclggttg<400> 155 cctagacgag ctlclggttg
<210> 156<210> 156
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 156 acagtctcat ggtccaaglc<400> 156 acagtctcat ggtccaaglc
<210> 157<210> 157
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 157 acagcacctc gtgtaggact<400> 157 acagcacctc gtgtaggact
<210> 158<210> 158
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 158 actgcaagga tgcatctggc<400> 158 actgcaagga tgcatctggc
<210> 159<210> 159
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 159 ccttgacacc aacgtgaagl<400> 159 ccttgacacc aacgtgaagl
<210> 160<210> 160
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
20twenty
20twenty
<400> 160 aggaaccagc aacgaggtta<400> 160 aggaaccagc aacgaggtta
<210> 161<210> 161
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 161 laclcclcag alcglacgaa<400> 161 laclcclcag alcglacgaa
<210> 162<210> 162
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 162 ttglctgagg agcttcagga<400> 162 ttglctgagg agcttcagga
<210> 163<210> 163
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 163 cglcglcgac galcctccaa<400> 163 cglcglcgac galcctccaa
<210> 164<210> 164
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 164 cacctlgtca ggagtacgtt<400> 164 cacctlgtca ggagtacgtt
<210> 165<210> 165
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 165 cagltglacg aggttgcagc<400> 165 cagltglacg aggttgcagc
<210> 166<210> 166
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
20twenty
20twenty
<400> 166 cglaccttct Iclagcaaca 20<400> 166 cglaccttct Iclagcaaca 20
<210> 167<210> 167
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 167 agctccagct tcgaagttga<400> 167 agctccagct tcgaagttga
<210> 168<210> 168
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 168 ctcatccact tgtglgacgc<400> 168 ctcatccact tgtglgacgc
<210> 169<210> 169
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 169 atggalgglc ctaccttctc<400> 169 atggalgglc ctaccttctc
<210> 170<210> 170
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 170 Igttccagga cgtcctgcac<400> 170 Igttccagga cgtcctgcac
<210> 171<210> 171
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 171 lacctcgaag gtclggatcg<400> 171 lacctcgaag gtclggatcg
<210> 172<210> 172
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 172 Igtlctaglg gaaclcaacg<400> 172 Igtlctaglg gaaclcaacg
<210> 173<210> 173
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 173 agtlgaacca Igcaclctcl<400> 173 agtlgaacca Igcaclctcl
<210> 174<210> 174
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 174 gaactgatgl gcaagaglcl<400> 174 gaactgatgl gcaagaglcl
<210> 175<210> 175
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 175 galggtacca acgacctaca<400> 175 galggtacca acgacctaca
<210> 176<210> 176
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 176 caacacgaca calccaaccl<400> 176 caacacgaca calccaaccl
<210> 177<210> 177
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 177 gatgtgctcl gcacaccagc<400> 177 gatgtgctcl gcacaccagc
<210> 178<210> 178
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 178 ccagtagaac actagaagcg<400> 178 ccagtagaac actagaagcg
<210> 179<210> 179
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 179 agatcgaaga cgaglgaglg<400> 179 agatcgaaga cgaglgaglg
<210> 180<210> 180
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 180 glaggagagg tlcgalgglg<400> 180 glaggagagg tlcgalgglg
<210> 181<210> 181
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 181 atccalgtcl ggatca9caa<400> 181 atccalgtcl ggatca9caa
<210> 182<210> 182
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 182 gglgclccag aacglaclll<400> 182 gglgclccag aacglaclll
<210> 183<210> 183
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 183 gglaggtacg Itgtlctcct<400> 183 gglaggtacg Itgtlctcct
<210> 184<210> 184
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
20twenty
20twenty
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 184 gtagcttgca ctggacgtcc<400> 184 gtagcttgca ctggacgtcc
<210> 185<210> 185
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 185 ccacttgtgt tccactgatt<400> 185 ccacttgtgt tccactgatt
<210> 186<210> 186
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 186 cgaagaggtg gaacgaccaa<400> 186 cgaagaggtg gaacgaccaa
<210> 187<210> 187
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 187 gttggtcgat cgagtccaag<400> 187 gttggtcgat cgagtccaag
<210> 188<210> 188
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 188 tgtccttgtt gcactcctta<400> 188 tgtccttgtt gcactcctta
<210> 189<210> 189
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 189 cacatgatgt tctccttggt<400> 189 cacatgatgt tctccttggt
<210> 190<210> 190
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
20twenty
20twenty
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 190 aagtctagtc acacgacacc<400> 190 aagtctagtc acacgacacc
<210> 191<210> 191
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 191 gacctagcat gcttcctagt<400> 191 gacctagcat gcttcctagt
<210> 192<210> 192
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 192 agacacgttc gtggtcgaga<400> 192 agacacgttc gtggtcgaga
<210> 193<210> 193
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 193 catccaaggt ctggtctctt<400> 193 catccaaggt ctggtctctt
<210> 194<210> 194
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 194 aggttgaagg tgcaacatgc<400> 194 aggttgaagg tgcaacatgc
<210> 195<210> 195
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 195 cctgagtggt ccttcttgaa<400> 195 cctgagtggt ccttcttgaa
<210> 196<210> 196
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
20twenty
20twenty
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 196 acctagatgc taggaagcag<400> 196 acctagatgc taggaagcag
<210> 197<210> 197
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 197 gtagacaagt accactggtc<400> 197 gtagacaagt accactggtc
<210> 198<210> 198
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 198 gcatggaact tcctgcaggg<400> 198 gcatggaact tcctgcaggg
<210> 199<210> 199
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 199 gatcaggact ggttggaagg<400> 199 gatcaggact ggttggaagg
<210> 200<210> 200
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 200 ggacagaagg atcttcagcc<400> 200 ggacagaagg atcttcagcc
<210> 201<210> 201
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 201 atctgagttc cttggttctc<400> 201 atctgagttc cttggttctc
<210> 202<210> 202
<211> 22<211> 22
20twenty
20twenty
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 202 raaaclcglg Icglclcctt cl<400> 202 raaaclcglg Icglclcctt cl
<210> 203<210> 203
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 203 Ictgtgaaca tccaccttcg<400> 203 Ictgtgaaca tccaccttcg
<210> 204<210> 204
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 204 atgtcgatgt agtggtcctc<400> 204 atgtcgatgt agtggtcctc
<210> 205<210> 205
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 205 gcagttgaac tccacgttgc<400> 205 gcagttgaac tccacgttgc
<210> 206<210> 206
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 206 atgtaga gtg atgagcttcg<400> 206 atgtaga gtg atgagcttcg
<210> 207<210> 207
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 207 accaacgtca tcgttgctga<400> 207 accaacgtca tcgttgctga
<210> 208<210> 208
20twenty
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 208 gacgtacaag ttcttggacc<400> 208 gacgtacaag ttcttggacc
<210> 209<210> 209
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 209 gttgtaggac caagcaagcg<400> 209 gttgtaggac caagcaagcg
<210> 210<210> 210
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 210 Icgaagttca gatcgtgatc<400> 210 Icgaagttca gatcgtgatc
<210> 211<210> 211
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 211 claglglgaa glgglccalg<400> 211 claglglgaa glgglccalg
<210> 212<210> 212
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 212 gcaacagcal cacagalgtt<400> 212 gcaacagcal cacagalgtt
<210> 213<210> 213
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 213 cgttcttgaa gctacgacag<400> 213 cgttcttgaa gctacgacag
20twenty
<210> 214<210> 214
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 214 gtacctgatc tggatcttgc<400> 214 gtacctgatc tggatcttgc
<210> 215<210> 215
<21 1> 20<21 1> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 215 ggactcttct caactgttgt<400> 215 ggactcttct caactgttgt
<210> 216<210> 216
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 216 gaagtgctcg acatggtcac<400> 216 gaagtgctcg acatggtcac
<210> 217<210> 217
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 217 gtactaggac cttcgttgcc<400> 217 gtactaggac cttcgttgcc
<210> 218<210> 218
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 218 atcgtacaga ctcctcacag<400> 218 atcgtacaga ctcctcacag
<210> 219<210> 219
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 219 ttcgagctac acctgctgac<400> 219 ttcgagctac acctgctgac
20twenty
<210> 220<210> 220
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 220 gglccagcaa gagcaccala<400> 220 gglccagcaa gagcaccala
<210> 221<210> 221
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 221 ctggtccttc aggaacgtaa<400> 221 ctggtccttc aggaacgtaa
<210> 222<210> 222
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 222 taggtacclg gtagtgaagt<400> 222 taggtacclg gtagtgaagt
<210> 223<210> 223
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 223 ggttgttcct gcltgctcag<400> 223 ggttgttcct gcltgctcag
<210> 224<210> 224
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 224 ccagtggact gaccttgtgc 20<400> 224 ccagtggact gaccttgtgc 20
<210> 225<210> 225
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 225<400> 225
cglggttcal ggaagcaacgcglggttcal ggaagcaacg
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<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 226 Icctagagac algcalgcaa 20<400> 226 Icctagagac algcalgcaa 20
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<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 227 cgagclggat gclacaclca 20<400> 227 cgagclggat gclacaclca 20
<210> 226<210> 226
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 228 ggttctctac clgaagcttc<400> 228 ggttctctac clgaagcttc
<210> 229<210> 229
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 229 ccacllgcag Ictglggaat<400> 229 ccacllgcag Ictglggaat
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<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 230 Igaaccagga cactgcttgl<400> 230 Igaaccagga cactgcttgl
<210> 231<210> 231
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
20twenty
20twenty
<400> 231 aagtggaact ggagcactag<400> 231 aagtggaact ggagcactag
<210> 232<210> 232
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 232 atcctcctac tccagcttca<400> 232 atcctcctac tccagcttca
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<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 233 accacgtact acctaglclc<400> 233 accacgtact acctaglclc
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<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 234 gglacttgga Igglgttcgt<400> 234 gglacttgga Igglgttcgt
<210> 235<210> 235
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 235 ggaacttgag tccttgatga<400> 235 ggaacttgag tccttgatga
<210> 236<210> 236
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 236 gaagagglcg taggaaggaa<400> 236 gaagagglcg taggaaggaa
<210> 237<210> 237
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
20twenty
20twenty
<400> 237 gaggtgcttc glcgttggta 20<400> 237 gaggtgcttc glcgttggta 20
<210> 238<210> 238
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 238 ggaaggatct ggtacgtcca 20<400> 238 ggaaggatct ggtacgtcca 20
<210> 239<210> 239
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 239 gcaagttgta gcatcaagga 20<400> 239 gcaagttgta gcatcaagga 20
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<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 240 caagcagacg atcaaggatt 20<400> 240 caagcagacg atcaaggatt 20
<210> 241<210> 241
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 241 cctcatclct ctctggtcac 20<400> 241 cctcatclct ctctggtcac 20
<210> 242<210> 242
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 242 tcgtagcalc cagcaacagt 20<400> 242 tcgtagcalc cagcaacagt 20
<210> 243<210> 243
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 243 tcgaaggtcg ttcaccagtg<400> 243 tcgaaggtcg ttcaccagtg
<210> 244<210> 244
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 244 aacgatcaca aggagcagtc<400> 244 aacgatcaca aggagcagtc
<210> 245<210> 245
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 245 cacgactagc aactcatggc<400> 245 cacgactagc aactcatggc
<210> 246<210> 246
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 246 cttgtgtcca cgaagaacat<400> 246 cttgtgtcca cgaagaacat
<210> 247<210> 247
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 247 ctagaggtgg tcctcctgta<400> 247 ctagaggtgg tcctcctgta
<210> 248<210> 248
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 248 gaagtagaac gatgcaacgg<400> 248 gaagtagaac gatgcaacgg
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
20twenty
20twenty
<400> 249 tacgalgcac acttggllgc<400> 249 tacgalgcac acttggllgc
<210> 250<210> 250
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 250 galcacagga Icatgllggc<400> 250 galcacagga Icatgllggc
<210> 251<210> 251
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 251 tgcatgagag acatggagat<400> 251 tgcatgagag acatggagat
<210> 252<210> 252
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 252 cgttglgcat gtaccaagtg<400> 252 cgttglgcat gtaccaagtg
<210> 253<210> 253
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 253 tgtgtaccta gctgcllggg<400> 253 tgtgtaccta gctgcllggg
<210> 254<210> 254
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 254 tctcctgtgg aagcagcagt<400> 254 tctcctgtgg aagcagcagt
<210> 255<210> 255
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
20twenty
20twenty
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 255 tagcactacg Igalctgaga<400> 255 tagcactacg Igalctgaga
<210> 256<210> 256
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 256 gtctlgaacl gatcctacag<400> 256 gtctlgaacl gatcctacag
<210> 257<210> 257
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 257 gcagclgcag cagtcgtagt<400> 257 gcagclgcag cagtcgtagt
<210> 258<210> 258
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 258 tlgcitggag agtglcacig<400> 258 tlgcitggag agtglcacig
<210> 259<210> 259
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 259 ggaglggtlg gl9a9a9a9a<400> 259 ggaglggtlg gl9a9a9a9a
<210> 260<210> 260
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 260 aacgaaggtt ctgcictggt<400> 260 aacgaaggtt ctgcictggt
<210> 261<210> 261
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 261 aglccatclg clcglagcal<400> 261 aglccatclg clcglagcal
<210> 262<210> 262
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 262 cglgclccaa gcagtagclg<400> 262 cglgclccaa gcagtagclg
<210> 263<210> 263
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 263 gtclgatcct accltccala<400> 263 gtclgatcct accltccala
<210> 264<210> 264
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 264 aagttctcct gatgctcatc<400> 264 aagttctcct gatgctcatc
<210> 265<210> 265
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 265 ctgatccacl gagcacltca<400> 265 ctgatccacl gagcacltca
<210> 266<210> 266
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 266 acgttccaag Icglcalcgg<400> 266 acgttccaag Icglcalcgg
<210> 267<210> 267
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 273 atcctcttgc tgtcagtcgc<400> 273 atcctcttgc tgtcagtcgc
<210> 274<210> 274
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 274 ggtgaagtac gacaaclacl<400> 274 ggtgaagtac gacaaclacl
<210> 275<210> 275
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 275 tcgtacctgt cttgtgtacc<400> 275 tcgtacctgt cttgtgtacc
<210> 276<210> 276
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 276 ctggatgacc agaacttcat<400> 276 ctggatgacc agaacttcat
<210> 277<210> 277
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 277 gatcgacltg cagacgtgca<400> 277 gatcgacltg cagacgtgca
<210> 278<210> 278
<21 1> 20<21 1> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 278 agctacgtga gagaagacac<400> 278 agctacgtga gagaagacac
<210> 279<210> 279
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 279 aglclgglgg Igacgacttt<400> 279 aglclgglgg Igacgacttt
<210> 280<210> 280
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 280 gclaggagca ccalcacgal<400> 280 gclaggagca ccalcacgal
<210> 281<210> 281
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 281 Igagaaggat ctcgtacctc<400> 281 Igagaaggat ctcgtacctc
<210> 282<210> 282
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 282 lagcalcgll gctccagaca<400> 282 lagcalcgll gctccagaca
<210> 283<210> 283
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 283 aagaaclctl cgaclccaag<400> 283 aagaaclctl cgaclccaag
<210> 284<210> 284
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 284 acgtagtaga gctacaagtc<400> 284 acgtagtaga gctacaagtc
<210> 285<210> 285
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
20twenty
20twenty
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 285 cglcctacca accaagclal<400> 285 cglcctacca accaagclal
<210> 286<210> 286
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 286 gttgctcctc cttctcgatt<400> 286 gttgctcctc cttctcgatt
<210> 287<210> 287
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 287 gacaactgtc ctcgtacact<400> 287 gacaactgtc ctcgtacact
<210> 288<210> 288
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 288 gcatgagaac tcttgatcca<400> 288 gcatgagaac tcttgatcca
<210> 289<210> 289
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 289 cctccalgct gaagtggaaa<400> 289 cctccalgct gaagtggaaa
<210> 290<210> 290
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 290 gglacgacca tcagtccacc<400> 290 gglacgacca tcagtccacc
<210> 291<210> 291
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
20twenty
20twenty
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 291 tacagttglc Ictgglcttg<400> 291 tacagttglc Ictgglcttg
<210> 292<210> 292
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 292 accltgaaca acgaclcclg<400> 292 accltgaaca acgaclcclg
<210> 293<210> 293
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 293 gaccaaglca glgcaagagc<400> 293 gaccaaglca glgcaagagc
<210> 294<210> 294
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 294 clacacaagt gclaglcttg<400> 294 clacacaagt gclaglcttg
<210> 295<210> 295
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 295 glclgclgla gcaaclcalc<400> 295 glclgclgla gcaaclcalc
<210> 296<210> 296
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 296 aclgclcaag agatcaclca<400> 296 aclgclcaag agatcaclca
<210> 297<210> 297
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
20twenty
20twenty
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 297 galccacacg IIgcacgllc<400> 297 galccacacg IIgcacgllc
<210> 298<210> 298
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 298 agacclccal cgalgglagg<400> 298 agacclccal cgalgglagg
<210> 299<210> 299
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 299 Igttctcaca gcttcctaca<400> 299 Igttctcaca gcttcctaca
<210> 300<210> 300
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 300 atcacaagga galggttclc<400> 300 atcacaagga galggttclc
<210> 301<210> 301
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 301 caccttgcac cllgcalcac<400> 301 caccttgcac cllgcalcac
<210> 302<210> 302
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 302 Igttgtcgag Icclccaacl<400> 302 Igttgtcgag Icclccaacl
<210> 303<210> 303
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
20twenty
20twenty
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 303 atccacacca cgacatctaa<400> 303 atccacacca cgacatctaa
<210> 304<210> 304
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 304 catgtgaaga acctcgtccc<400> 304 catgtgaaga acctcgtccc
<210> 305<210> 305
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 305 tctcctgtcc aacagtcctt<400> 305 tctcctgtcc aacagtcctt
<210> 306<210> 306
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 306 gttggacagc aaccagtggt<400> 306 gttggacagc aaccagtggt
<210> 307<210> 307
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 307 gtaggtacag gtgaggtact<400> 307 gtaggtacag gtgaggtact
<210> 308<210> 308
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 308 aagatgagga gtgcagtaca<400> 308 aagatgagga gtgcagtaca
<210> 309<210> 309
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
20twenty
20twenty
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 309 laccttgaag cacgalggaa<400> 309 laccttgaag cacgalggaa
<210> 310<210> 310
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 310 atcatglcct tggatggact<400> 310 atcatglcct tggatggact
<210> 311<210> 311
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 311 gatgctgatg agtgcaacta<400> 311 gatgctgatg agtgcaacta
<210> 312<210> 312
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 312 tacgtcaacg tagatgglga<400> 312 tacgtcaacg tagatgglga
<210> 313<210> 313
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 313 cgatctgaca gtccaaggta<400> 313 cgatctgaca gtccaaggta
<210> 314<210> 314
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 314 ccacgatctc ctacagactt<400> 314 ccacgatctc ctacagactt
<210> 315<210> 315
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
20twenty
20twenty
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 315 cctcglcctg algllgcalc<400> 315 cctcglcctg algllgcalc
<210> 316<210> 316
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 316 ccaacttgga ggllcalgcg<400> 316 ccaacttgga ggllcalgcg
<210> 317<210> 317
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 317 ttggttclga cactgtagac<400> 317 ttggttclga cactgtagac
<210> 318<210> 318
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 318 atcaacctac caccaggaaa 20<400> 318 atcaacctac caccaggaaa 20
<210> 319<210> 319
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 319 ttctcacgac agcaaccttg<400> 319 ttctcacgac agcaaccttg
<210> 320<210> 320
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 320 ctclcttgca gctactgaat<400> 320 ctclcttgca gctactgaat
<210> 321<210> 321
<211> 20<211> 20
20twenty
20twenty
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 321 aglcaaglca gagtlcglac<400> 321 aglcaaglca gagtlcglac
<210> 322<210> 322
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 322 lagalcglca clgacgalcc<400> 322 lagalcglca clgacgalcc
<210> 323<210> 323
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 323 ggacgtgaag gacatcacag<400> 323 ggacgtgaag gacatcacag
<210> 324<210> 324
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 324 caclacltgl tclacgtgcc<400> 324 caclacltgl tclacgtgcc
<210> 325<210> 325
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 325 alcgttccag tcgagttgal<400> 325 alcgttccag tcgagttgal
<210> 326<210> 326
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 326 alcaaccacc Iclaccaccg<400> 326 alcaaccacc Iclaccaccg
<210> 327<210> 327
<211> 20<211> 20
20twenty
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 327 aagctacaac agcagctacg<400> 327 aagctacaac agcagctacg
<210> 328<210> 328
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 328<400> 328
ccagtaggtg atgcaacgtaccagtaggtg atgcaacgta
<210> 329<210> 329
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 329 aacaggtcca caacagatgg<400> 329 aacaggtcca caacagatgg
<210> 330<210> 330
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 330 ccatgtcgta gatcgttcac<400> 330 ccatgtcgta gatcgttcac
<210> 331<210> 331
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 331 tcatgtctcg tagacactgc<400> 331 tcatgtctcg tagacactgc
<210> 332<210> 332
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 332 gacgaagcac agcatccata<400> 332 gacgaagcac agcatccata
<210> 333<210> 333
20twenty
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 333 gclgcttctg aggaggalcc<400> 333 gclgcttctg aggaggalcc
<210> 334<210> 334
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 334 gcaacagaac lacalgaccg<400> 334 gcaacagaac lacalgaccg
<210> 335<210> 335
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 335 ggacagcttc galgcttcal<400> 335 ggacagcttc galgcttcal
<210> 336<210> 336
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 336 acclagtggl acalcttccl<400> 336 acclagtggl acalcttccl
<210> 337<210> 337
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 337 cglglagaac cacgttcgac<400> 337 cglglagaac cacgttcgac
<210> 338<210> 338
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 338 gtgclaccag aaggalgcaa<400> 338 gtgclaccag aaggalgcaa
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20twenty
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 339 ccacacaggt ctcctacatg<400> 339 ccacacaggt ctcctacatg
<210> 340<210> 340
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 340 gttgagtcga Iccagagtag<400> 340 gttgagtcga Iccagagtag
<210> 341<210> 341
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 341 ggllccllcc tgaggllcga<400> 341 ggllccllcc tgaggllcga
<210> 342<210> 342
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 342 alcglccaac gaagcaagtt<400> 342 alcglccaac gaagcaagtt
<210> 343<210> 343
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 343 aglacgtlgc lagllgacgc<400> 343 aglacgtlgc lagllgacgc
<210> 344<210> 344
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 344 ggacciaccllgcatgagga<400> 344 ggacciaccllgcatgagga
20twenty
<210> 345<210> 345
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 345 galcgacttg aacttcaccc<400> 345 galcgacttg aacttcaccc
<210> 346<210> 346
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 346 lcaacgaaca cclglccacg<400> 346 lcaacgaaca cclglccacg
<210> 347<210> 347
<21 1> 20<21 1> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 347 gglgaagcaa glgllcaact<400> 347 gglgaagcaa glgllcaact
<210> 348<210> 348
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 348 gctagatglg aagglcctaa<400> 348 gctagatglg aagglcctaa
<210> 349<210> 349
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 349 aagacagtac cacgalgcta<400> 349 aagacagtac cacgalgcta
<210> 350<210> 350
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 350 gllcglacca ccllcaagac<400> 350 gllcglacca ccllcaagac
20twenty
<210> 351<210> 351
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 351 tggagtcgta cagaagcatg<400> 351 tggagtcgta cagaagcatg
<210> 352<210> 352
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 352 acctacagta ccaggtggtg<400> 352 acctacagta ccaggtggtg
<210> 353<210> 353
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 353 cgagactgtt cctgcactcc<400> 353 cgagactgtt cctgcactcc
<210> 354<210> 354
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 354 tactctgcac glcagttgla<400> 354 tactctgcac glcagttgla
<210> 355<210> 355
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 355 gctcctgalg tcctggtlgc<400> 355 gctcctgalg tcctggtlgc
<210> 356<210> 356
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 356<400> 356
tccacatcca gctcgtggtttccacatcca gctcgtggtt
<210> 357<210> 357
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 357 cgagcaccaa gcactgttgt<400> 357 cgagcaccaa gcactgttgt
<210> 358<210> 358
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 358 aaggaaccac aaccaacclg<400> 358 aaggaaccac aaccaacclg
<210> 359<210> 359
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 359 ggatccatcg tctacctcta<400> 359 ggatccatcg tctacctcta
<210> 360<210> 360
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 360 aagatggact ctgcaacgtt<400> 360 aagatggact ctgcaacgtt
<210> 361<210> 361
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 361 tactgacact cgttgctaga<400> 361 tactgacact cgttgctaga
<210> 362<210> 362
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
20twenty
20twenty
<400> 362 atctgatgga tctgtgctcc<400> 362 atctgatgga tctgtgctcc
<210> 363<210> 363
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 363 acgagtclct cctaggacaa<400> 363 acgagtclct cctaggacaa
<210> 364<210> 364
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 364 tcgttclcgt acttgttgga<400> 364 tcgttclcgt acttgttgga
<210> 365<210> 365
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 365 gcttgtctag acgttctctg<400> 365 gcttgtctag acgttctctg
<210> 366<210> 366
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 366 tcctgcttca acctagatgg<400> 366 tcctgcttca acctagatgg
<210> 367<210> 367
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 367 gactacctgg atcgtacata<400> 367 gactacctgg atcgtacata
<210> 368<210> 368
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
20twenty
20twenty
<400> 368 aagcaaggag glglacgttt 20<400> 368 aagcaaggag glglacgttt 20
<210> 369<210> 369
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 369 cclgagdca gagtgtagcc 20<400> 369 cclgagdca gagtgtagcc 20
<210> 370<210> 370
<211 > 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 370 aglgagtccl accaagcalg 20<400> 370 aglgagtccl accaagcalg 20
<210> 371<210> 371
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 371 tacgagtglg caagcalgla 20<400> 371 tacgagtglg caagcalgla 20
<210> 372<210> 372
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 372 clcllgacgl gllglgclag 20<400> 372 clcllgacgl gllglgclag 20
<210> 373<210> 373
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 373 aggagcaagc aagglaccll 20<400> 373 aggagcaagc aagglaccll 20
<210> 374<210> 374
<211 > 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 374 cgtgtccaga ggttgctgaa<400> 374 cgtgtccaga ggttgctgaa
<210> 375<210> 375
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 375 cctactagca accatggtcg<400> 375 cctactagca accatggtcg
<210> 376<210> 376
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
~lJI2I>Secuencia artificial~ lJI2I> Artificial sequence
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 376 ctcacatggt agcacgatgc<400> 376 ctcacatggt agcacgatgc
<210> 377<210> 377
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 377 cacttgtacg agaagatcag<400> 377 cacttgtacg agaagatcag
<210> 376<210> 376
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 378 cgttccactc atctgtgctt<400> 378 cgttccactc atctgtgctt
<210> 379<210> 379
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 379 ccttcacgat cctacagtca<400> 379 ccttcacgat cctacagtca
<210> 380<210> 380
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
20twenty
20twenty
<400> 380 atctcagaca ccttgatgtg<400> 380 atctcagaca ccttgatgtg
<210> 381<210> 381
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 381 tcaggtcttg gtaggatcct<400> 381 tcaggtcttg gtaggatcct
<210> 382<210> 382
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 382 tacgtcctac cagtccacga<400> 382 tacgtcctac cagtccacga
<210> 383<210> 383
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 383 ccatgctacc agtaccactg<400> 383 ccatgctacc agtaccactg
<210> 384<210> 384
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 384 ggaccttgct tccacacgtc<400> 384 ggaccttgct tccacacgtc
<210> 385<210> 385
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 385 cacctgacta gacaacaact<400> 385 cacctgacta gacaacaact
<210> 386<210> 386
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
20twenty
20twenty
<400> 386 ttggtcgaag gaglcglgac<400> 386 ttggtcgaag gaglcglgac
<210> 387<210> 387
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 387 tgcacctgca clcacglcct<400> 387 tgcacctgca clcacglcct
<210> 388<210> 388
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 388 acaggagcaa ggaagcaact<400> 388 acaggagcaa ggaagcaact
<210> 389<210> 389
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 389 aaclggaact caagacagac<400> 389 aaclggaact caagacagac
<210> 390<210> 390
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 390 gaagctgaga ccatgagaat<400> 390 gaagctgaga ccatgagaat
<210> 391<210> 391
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 391 ctcgaagtag IglIgalggc<400> 391 ctcgaagtag IglIgalggc
<210> 392<210> 392
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
20twenty
20twenty
<400> 392 ccatcctcga tctcgtgtta<400> 392 ccatcctcga tctcgtgtta
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<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 393 aglccatclc glggaacttc 20<400> 393 aglccatclc glggaacttc 20
<210> 394<210> 394
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 394 Igcatccalc alcactaggc<400> 394 Igcatccalc alcactaggc
<210> 395<210> 395
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 395 lagatcctgl caaggttgcc<400> 395 lagatcctgl caaggttgcc
<210> 396<210> 396
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 396 gcttggaclg Igclgalgcg<400> 396 gcttggaclg Igclgalgcg
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<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
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<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
20twenty
20twenty
<400> 398 actgttctcg atgctagtac<400> 398 actgttctcg atgctagtac
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<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 399 ctcttgtcag acgtgcttcg<400> 399 ctcttgtcag acgtgcttcg
<210> 400<210> 400
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 400 gcagaagtag actgtccacg<400> 400 gcagaagtag actgtccacg
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<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
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<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 401 tcgaglgtgl glaccaagac<400> 401 tcgaglgtgl glaccaagac
<210> 402<210> 402
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 402 ttggatgcag Iccaggagaa<400> 402 ttggatgcag Iccaggagaa
<210> 403<210> 403
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 403 calctccagt glcgagcatg<400> 403 calctccagt glcgagcatg
<210> 404<210> 404
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
20twenty
20twenty
<400> 404 tacgtgacaa ggatcttcgc<400> 404 tacgtgacaa ggatcttcgc
<210> 405<210> 405
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 405 Igaccatcac ctlclgcatl<400> 405 Igaccatcac ctlclgcatl
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<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
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<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 406 aagcacaagc aclgaglcgg<400> 406 aagcacaagc aclgaglcgg
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<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 407 Icclgtcact ccaacctcgg<400> 407 Icclgtcact ccaacctcgg
<210> 406<210> 406
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 408 alggagagla glclcclggl<400> 408 alggagagla glclcclggl
<210> 409<210> 409
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 409 aagagalgct gaclgglagg<400> 409 aagagalgct gaclgglagg
<210> 410<210> 410
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
20twenty
20twenty
<400> 410 Ictctcaagc lacgtlggac<400> 410 Ictctcaagc lacgtlggac
<210> 411<210> 411
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400>411 accttggaag taccaagttg<400> 411 accttggaag taccaagttg
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<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 412 cglgctacca cactcacaat<400> 412 cglgctacca cactcacaat
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<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400>413 tagtggttca cgtgacctat<400> 413 tagtggttca cgtgacctat
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<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 414 atgtagtcat gctgtccact<400> 414 atgtagtcat gctgtccact
<210> 415<210> 415
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400>415 ccttccagta catgcactat<400> 415 ccttccagta catgcactat
<210> 416<210> 416
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
20twenty
20twenty
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400>416 galcclcctt glacclaglg<400> 416 galcclcctt glacclaglg
<210> 417<210> 417
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 417 Igagglacct tgtactclca<400> 417 Igagglacct tgtactclca
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<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 418 atggacgagl clgacgtagc<400> 418 atggacgagl clgacgtagc
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<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400>419 ttcgltgagg aacclcacgg<400> 419 ttcgltgagg aacclcacgg
<210> 420<210> 420
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 420 clcatggttc clcclaclgt<400> 420 clcatggttc clcclaclgt
<210> 421<210> 421
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 421 gtgttcgttg glgaclcglg<400> 421 gtgttcgttg glgaclcglg
<210> 422<210> 422
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 422 ctglggaacg alggaggagg<400> 422 ctglggaacg alggaggagg
<210> 423<210> 423
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 423 gclctlcctl cglcctlgat<400> 423 gclctlcctl cglcctlgat
<210> 424<210> 424
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 424 cclacgatcc acgaagctlc<400> 424 cclacgatcc acgaagctlc
<210> 425<210> 425
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 425 ggatclacca gctlgtclta<400> 425 ggatclacca gctlgtclta
<210> 426<210> 426
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 426 atgcaagtlg gtgctgactc<400> 426 atgcaagtlg gtgctgactc
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<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 427 lacaacglcg Igtaglctcc<400> 427 lacaacglcg Igtaglctcc
<210> 428<210> 428
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 428 gcaactacct gaccaaccat<400> 428 gcaactacct gaccaaccat
<210> 429<210> 429
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 429 gcacgaagat gtcactggtt<400> 429 gcacgaagat gtcactggtt
<210> 430<210> 430
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 430 ggttccaagt gtaggaacgc<400> 430 ggttccaagt gtaggaacgc
<210> 431<210> 431
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 431 Iccaaccagc Icctgglaca<400> 431 Iccaaccagc Icctgglaca
<210> 432<210> 432
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 432 acctagclca caaggtggat<400> 432 acctagclca caaggtggat
<210> 433<210> 433
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 433 aacttgtcct agactacgag<400> 433 aacttgtcct agactacgag
<210> 434<210> 434
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 434 atcaggtgta cgactcagtg<400> 434 atcaggtgta cgactcagtg
<210> 435<210> 435
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 435 cagaagcaac cagtggtcac<400> 435 cagaagcaac cagtggtcac
<210> 436<210> 436
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 436 tgaccacgtg gtaggtcaga<400> 436 tgaccacgtg gtaggtcaga
<210> 437<210> 437
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 437 cgtcgtactt gttgcacgtt<400> 437 cgtcgtactt gttgcacgtt
<210> 438<210> 438
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 438 agtgacacga catgcacgaa<400> 438 agtgacacga catgcacgaa
<210> 439<210> 439
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 439 cgacactctt gtagtcgtgc<400> 439 cgacactctt gtagtcgtgc
<210> 440<210> 440
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 440 ggttggatct ctctgctctc<400> 440 ggttggatct ctctgctctc
<210> 441<210> 441
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 441 taggtagcaa ccaacgacgt<400> 441 taggtagcaa ccaacgacgt
<210> 442<210> 442
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 442 accatggtcc tcctggagat<400> 442 accatggtcc tcctggagat
<210> 443<210> 443
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 443 aggatcdct tcagcactgt<400> 443 aggatcdct tcagcactgt
<210> 444<210> 444
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 444 gcaaclggag Iglgalccac<400> 444 gcaaclggag Iglgalccac
<210> 445<210> 445
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 445 gacaggtcat caglcgltgc<400> 445 gacaggtcat caglcgltgc
<210> 446<210> 446
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 446 ggactgtgaa cglacacclc<400> 446 ggactgtgaa cglacacclc
<210> 447<210> 447
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 447 atccttcagt acgatccatc<400> 447 atccttcagt acgatccatc
<210> 448<210> 448
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 448 tgatgalclg tggacgatct<400> 448 tgatgalclg tggacgatct
<210> 449<210> 449
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 449 acgaclccaa ctglcclggc<400> 449 acgaclccaa ctglcclggc
<210> 450<210> 450
<21 1> 20<21 1> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 450 ccttcatctg gagalglcga<400> 450 ccttcatctg gagalglcga
<210> 451<210> 451
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 451 tggtagHcc ttcaggagtc<400> 451 tggtagHcc ttcaggagtc
<210> 452<210> 452
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 452 aagaagcagl cclagcacgg<400> 452 aagaagcagl cclagcacgg
<210> 453<210> 453
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 453 Igclggtaga caagacgatt<400> 453 Igclggtaga caagacgatt
<210> 454<210> 454
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 454 aactcttcga cglgacaclc<400> 454 aactcttcga cglgacaclc
<210> 455<210> 455
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 455 aacaagacgt gacgttgctg<400> 455 aacaagacgt gacgttgctg
<210> 456<210> 456
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 456 gatctcttga gtggagtccc<400> 456 gatctcttga gtggagtccc
<210> 457<210> 457
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 457 caccaacctc agacclgaga<400> 457 caccaacctc agacclgaga
<210> 458<210> 458
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
20twenty
20twenty
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 458 ggatgcacag gtacaggaat<400> 458 ggatgcacag gtacaggaat
<210> 459<210> 459
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 459 taccacaacc agtccttcct<400> 459 taccacaacc agtccttcct
<210> 460<210> 460
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 460 atgctgtcaa gcttgtaggg<400> 460 atgctgtcaa gcttgtaggg
<210> 461<210> 461
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 461 cttgcatcaa gcatcgagcg<400> 461 cttgcatcaa gcatcgagcg
<210> 462<210> 462
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 462 aggatcctgt cactagtgga<400> 462 aggatcctgt cactagtgga
<210> 463<210> 463
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 463 ctgcaagcta gacaacagtg 20<400> 463 ctgcaagcta gacaacagtg 20
<210> 464<210> 464
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 464 cgacclccac tgglagacct<400> 464 cgacclccac tgglagacct
<210> 465<210> 465
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 465 Iccaagacta cgatgllgag<400> 465 Iccaagacta cgatgllgag
<210> 466<210> 466
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 466 cctctgatgg llcalccagt<400> 466 cctctgatgg llcalccagt
<210> 467<210> 467
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 467 galgagacat gctacaagag<400> 467 galgagacat gctacaagag
<210> 468<210> 468
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 468 gclggaggtg ttcatcaaca<400> 468 gclggaggtg ttcatcaaca
<210> 469<210> 469
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 469 Iggagttcga gtacgagtca<400> 469 Iggagttcga gtacgagtca
<210> 470<210> 470
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
20twenty
20twenty
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 470 agttgcagac aggatgaacg<400> 470 agttgcagac aggatgaacg
<210> 471<210> 471
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 471 gtagtgaacg accacgagtg<400> 471 gtagtgaacg accacgagtg
<210> 472<210> 472
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 472 tacgtcgtcc ttgcagacaa<400> 472 tacgtcgtcc ttgcagacaa
<210> 473<210> 473
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 473 gtacaggatc tacgttgagc<400> 473 gtacaggatc tacgttgagc
<210> 474<210> 474
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 474 gtgctcaaca gtcaggtgcc<400> 474 gtgctcaaca gtcaggtgcc
<210> 475<210> 475
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 475 gcttcgtacg atcatgtacc<400> 475 gcttcgtacg atcatgtacc
<210> 476<210> 476
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
20twenty
20twenty
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 476 gglglgttca gaacaagcac<400> 476 gglglgttca gaacaagcac
<210> 477<210> 477
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 477 ctcgalggag gttgtagcac<400> 477 ctcgalggag gttgtagcac
<210> 478<210> 478
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 478 tagcacgtlg agclacgalc<400> 478 tagcacgtlg agclacgalc
<210> 479<210> 479
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 479 acagcaagtt cgttcclcta<400> 479 acagcaagtt cgttcclcta
<210> 480<210> 480
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 480 Igllcgttgl cagcagllcg<400> 480 Igllcgttgl cagcagllcg
<210> 481<210> 481
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 481 lcalcgagca agglgttcgc<400> 481 lcalcgagca agglgttcgc
<210> 482<210> 482
<211> 20<211> 20
20twenty
20twenty
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 482 cgagtcttca acttccaagc<400> 482 cgagtcttca acttccaagc
<210> 483<210> 483
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 483 Iccalgttcg lacgacgalg<400> 483 Iccalgttcg lacgacgalg
<210> 484<210> 484
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 484 glgtaclcca gacttccttt<400> 484 glgtaclcca gacttccttt
<210> 485<210> 485
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 485 lacttgcacc agacttgtac<400> 485 lacttgcacc agacttgtac
<210> 486<210> 486
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 486 agtacaggac aagacacgtt<400> 486 agtacaggac aagacacgtt
<210> 487<210> 487
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 487 cgatgagagt agtglctacg<400> 487 cgatgagagt agtglctacg
<210> 488<210> 488
20twenty
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 488 gcaagctcag agcagaagtg<400> 488 gcaagctcag agcagaagtg
<210> 489<210> 489
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 489 cglgacacgl gtlcagcacg<400> 489 cglgacacgl gtlcagcacg
<210> 490<210> 490
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 490 glacglgtlg cacaagagca<400> 490 glacglgtlg cacaagagca
<210> 491<210> 491
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 491 acgalcacla cgalgaaggl<400> 491 cgalgaaggl acgalcacla
<210> 492<210> 492
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 492 laggacgtag cagacaacta<400> 492 laggacgtag cagacaacta
<210> 493<210> 493
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 493 Iclcaglacg tlcglaglcl<400> 493 Iclcaglacg tlcglaglcl
<210> 494<210> 494
20twenty
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 494 gcaagcaacllcgttggtac<400> 494 gcaagcaacllcgttggtac
<210> 495<210> 495
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 495 gtagagagac atccaaccaa<400> 495 gtagagagac atccaaccaa
<210> 496<210> 496
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 496 cctgctagtg cttccttggg<400> 496 cctgctagtg cttccttggg
<210> 497<210> 497
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 497 cacacgatct gtagtcctga<400> 497 cacacgatct gtagtcctga
<210> 498<210> 498
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 498 acaccaaggllcagalgtgl<400> 498 acaccaaggllcagalgtgl
<210> 499<210> 499
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 499 ttctactgct gttgaccttg<400> 499 ttctactgct gttgaccttg
<210> 500<210> 500
20twenty
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 500 cctgtcatcc ttcgtactat<400> 500 cctgtcatcc ttcgtactat
<210> 501<210> 501
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 501 gttcgaacaa gtctccagag<400> 501 gttcgaacaa gtctccagag
<210> 502<210> 502
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 502 ggaaggacca gactgtcacg<400> 502 ggaaggacca gactgtcacg
<210> 503<210> 503
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 503 acctacagac acacagatgc<400> 503 acctacagac acacagatgc
<210> 504<210> 504
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 504 ttctgtagga ccttggaact<400> 504 ttctgtagga ccttggaact
<210> 505<210> 505
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 505 gctccatgga tgtaccttca<400> 505 gctccatgga tgtaccttca
20twenty
<210> 506<210> 506
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 506 atcctctcca tgctagaggt<400> 506 atcctctcca tgctagaggt
<210> 507<210> 507
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 507 gagaaggaga agglcgtlgc<400> 507 gagaaggaga agglcgtlgc
<210> 508<210> 508
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 508 tacglgagta gctactggaa<400> 508 tacglgagta gctactggaa
<210> 509<210> 509
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 509 laggagtacl ccaggalcgc<400> 509 laggagtacl ccaggalcgc
<210> 510<210> 510
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 510 lcaaglglcl gacgaagcta<400> 510 lcaaglglcl gacgaagcta
<210> 511<210> 511
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 511 glgalgglag acagctglaa<400> 511 glgalgglag acagctglaa
20twenty
<210> 512<210> 512
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 512 aagtggagtt ggatgcacct<400> 512 aagtggagtt ggatgcacct
<210> 513<210> 513
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 513 ttcctggttg gactcgtcgg<400> 513 ttcctggttg gactcgtcgg
<210> 514<210> 514
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 514 cctgcacgaa cacttgcaca<400> 514 cctgcacgaa cacttgcaca
<210> 515<210> 515
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 515 tgagttgctg cactgttgct<400> 515 tgagttgctg cactgttgct
<210> 516<210> 516
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 516 cttgtcaagc agtcactaga<400> 516 cttgtcaagc agtcactaga
<210> 517<210> 517
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 517<400> 517
tcacatgacc agcacgtgcgtcacatgacc agcacgtgcg
<210> 516<210> 516
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 518 cgatcaagct acagaagaag<400> 518 cgatcaagct acagaagaag
<210> 519<210> 519
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 519 Iggaclclgl cgaagglaca<400> 519 Iggaclclgl cgaagglaca
<210> 520<210> 520
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 520 ctgtagcalc caclccatcc<400> 520 ctgtagcalc caclccatcc
<210> 521<210> 521
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 521 gaclglgglg acacclgacl<400> 521 gaclglgglg acacclgacl
<210> 522<210> 522
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificia l<213> Artificial sequence l
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 522 gcllcgacag acatcactcg<400> 522 gcllcgacag acatcactcg
<210> 523<210> 523
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 523<400> 523
20twenty
atggacagtg gacactcattatggacagtg gacactcatt
<210> 524<210> 524
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 524 gcttctcctg gttgatggtc<400> 524 gcttctcctg gttgatggtc
<210> 525<210> 525
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 525 cglggaaggt Igagclcaac<400> 525 cglggaaggt Igagclcaac
<210> 526<210> 526
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 526 acatctagtc caggtggttt<400> 526 acatctagtc caggtggttt
<210> 527<210> 527
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 527 cclcgaacct tgclacagcg<400> 527 cclcgaacct tgclacagcg
<210> 528<210> 528
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 528 cgacgagcac actctctcag<400> 528 cgacgagcac actctctcag
<210> 529<210> 529
<211> 20<211> 20
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 529<400> 529
20twenty
atgcttgcac tgtgatgaca 20atgcttgcac tgtgatgaca 20
<210> 530<210> 530
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 530 gtgtactgag tgcagcatgg 20<400> 530 gtgtactgag tgcagcatgg 20
<210> 531<210> 531
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 531 lacgagcaag gtagclgglg 20<400> 531 lacgagcaag gtagclgglg 20
<210> 532<210> 532
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 532 cgttctagga agtgaagctg 20<400> 532 cgttctagga agtgaagctg 20
<210> 533<210> 533
<211> 27<211> 27
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> Variación<221> Variation
<222> (21 ) .. (27)<222> (21) .. (27)
<223> Optiona l sequence<223> Optiona l sequence
<220><220>
<221> misc_feature<221> misc_feature
<222> (21 ) .. (27)<222> (21) .. (27)
<223> n es a, c, g, ot<223> n is a, c, g, ot
<400> 533 caagtcacca agaattcatg nnnnnnn 27<400> 533 caagtcacca agaattcatg nnnnnnn 27
<210> 534<210> 534
<211> 20<211> 20
<212> ADN<212> DNA
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> misc feature<221> misc feature
<222> (20).. (20)<222> (20) .. (20)
<223> Conjugado a Biotina<223> Conjugated to Biotin
<400> 534 catgaattct tggtgacttg 20<400> 534 catgaattct tggtgacttg 20
<210> 535<210> 535
<211> 12<211> 12
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<400> 535 caagtcacca ag 12<400> 535 caagtcacca ag 12
<210> 536<210> 536
<211> 17<211> 17
<212> AON<212> AON
<213> Secuencia artificial<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Primera secuencia<223> First sequence
<220><220>
<221> misc feature<221> misc feature
<222> (20)j20)<222> (20) j20)
<223> Conjugado a biotina<223> Conjugated to biotin
<400> 536 caaltcttgg tgacltg 17<400> 536 caaltcttgg tgacltg 17
<210> 537<210> 537
<211> 4<211> 4
<212> PRT<212> PRT
<213> Constructo sintético<213> Synthetic construct
<220><220>
<221> misc_feature<221> misc_feature
<222> (1) .. (4)<222> (1) .. (4)
<223> Sitio de escisión para enteroquinasa<223> Excision site for enterokinase
<400> 537<400> 537
ASp ASp ASp Lys 1ASp ASp ASp Lys 1
<210> 538<210> 538
<211> 7<211> 7
<212> PRT<212> PRT
<213> Constructo sintético<213> Synthetic construct
<220><220>
<221> misc feature<221> misc feature
<222> (1) .. (7)<222> (1) .. (7)
<223> sitio de escisión indusion nudear de proteasa de virus de tobacco.<223> nude protease excision site of tobacco virus protease.
<220><220>
<221> misc feature<221> misc feature
<222> (7) .. (7)<222> (7) .. (7)
<223> X puede ser G o S<223> X can be G or S
<400> 538<400> 538
Glu Asn Leu Tyr Phe Gln XaaGlu Asn Leu Tyr Phe Gln Xaa
1 5fifteen
<210> 539<210> 539
<211> 6<211> 6
<212> PRT<212> PRT
<213> Constructo sintético<213> Synthetic construct
<220><220>
<221> misc feature<221> misc feature
<222> (1)__(6)<222> (1) __ (6)
<220><220>
<221> misc feature<221> misc feature
<222> (1)__(6)<222> (1) __ (6)
<223> Sitio de escisión para trombina<223> Excision site for thrombin
<400> 539<400> 539
Leu val Pro Ala Gly SerLeu val Pro Wing Gly Ser
1 5fifteen
<210> 540<210> 540
<211> 4<211> 4
<212> PRT<212> PRT
<213> Constructo sintético<213> Synthetic construct
<220><220>
<221> Misc_feature<221> Misc_feature
<222> (1)..(4)<222> (1) .. (4)
<223> Sitio de escisión para factor de coagulación FX<223> Excision site for coagulation factor FX
<400> 540<400> 540
!le Glu Gly Arg! le Glu Gly Arg
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