Formulación tópica de ibuprofeno.Topical formulation of ibuprofen.
La presente invención se refiere a formulacioneslíquidas liposomiales de ibuprofeno para aplicación tópica. Enparticular, la presente invención se refiere a formulacioneslíquidas liposomales que comprenden sales de ácidos biliares y son adecuadas para su aplicación por atomización, a procedimientos parasu obtención y al uso de ácidos biliares para mejorar lapenetración transcutánea del ibuprofeno en composicionesfarmacéuticas líquidas que comprenden una dispersión de liposomas.The present invention relates to formulationsLiposomial fluids of ibuprofen for topical application. InIn particular, the present invention relates to formulationsliposomal fluids that comprise salts of bile acids and aresuitable for spray application, to procedures forits obtaining and the use of bile acids to improvetranscutaneous penetration of ibuprofen in compositionsliquid pharmaceuticals comprising a dispersion ofliposomes
Los AINE orales han sido considerados como eltratamiento farmacológico de elección para el dolor de lasenfermedades musculoesqueléticas de los tejidos blandos, pero suuso está limitado por los numerosos efectos adversos asociados a suadministración oral (especialmente los gastrointestinales comohemorragia digestiva, ulcus perforado, e insuficiencia cardiacacongestiva).Oral NSAIDs have been considered as thePharmacological treatment of choice for the pain ofmusculoskeletal diseases of soft tissues, but theiruse is limited by the numerous adverse effects associated with itsoral administration (especially gastrointestinal asgastrointestinal bleeding, perforated ulcus, and heart failurecongestive).
El ibuprofeno es un antiinflamatorio yanalgésico no esteroideo (AINE) que pertenece al grupo de losderivados arilpropiónicos y que comparte con el resto de los AINEsus propiedades farmacodinámicas, que fundamentalmente están definidas por la trilogía: actividad analgésica, actividadantiinflamatoria y actividad antipirética.Ibuprofen is an anti-inflammatory andnon-steroidal analgesic (NSAID) belonging to the group ofarylpropionic derivatives and that it shares with the rest of the NSAIDsits pharmacodynamic properties, which are fundamentallydefined by the trilogy: analgesic activity, activityanti-inflammatory and antipyretic activity.
El uso clínico establecido del ibuprofeno admitedistintas vías de administración entre las que destacan la vía oraly la vía tópica por aplicación cutánea presentando esta última laventaja de estar asociada a una menor incidencia de efectos adversos.The established clinical use of ibuprofen admitsdifferent routes of administration among which the oral route stands outand the topical route by cutaneous application presenting the latter theadvantage of being associated with a lower incidence of effectsAdverse
En los medicamentos de uso cutáneo legalmenteautorizados el ibuprofeno se formula a concentraciones de 5% ó 10%en peso. Cuando está al 5% forma parte de medicamentos sin recetamédica, es decir, medicamentos destinados a la automedicación, sinla necesidad de que un facultativo previamente a la dispensacióndel medicamento a través de la farmacia, diagnostique la patología a tratar. En España, el ibuprofeno al 5% ha sido autorizado para lasiguientes indicaciones terapéuticas: Alivio local del dolor y dela inflamación leves y ocasionales producidos por: pequeñascontusiones, golpes, distensiones, tortícolis u otras contracturas,lumbalgias y esguinces leves producidos como consecuencia unatorcedura.In cutaneous medicines legallyauthorized ibuprofen is formulated at concentrations of 5% or 10%in weigh. When it is 5% it is part of non-prescription drugsmedical, that is, medicines for self-medication, withoutthe need for a physician prior to dispensingof the drug through the pharmacy, diagnose the pathology to try. In Spain, 5% ibuprofen has been authorized forfollowing therapeutic indications: Local pain relief andmild and occasional inflammation caused by: smallbruises, bumps, strains, torticollis or other contractures,low back pain and sprains produced as a resulttwist.
Cuando está formulado al 10% el ibuprofeno puedeformar parte de medicamentos sin prescripción médica o conprescripción médica, dependiendo de la normativa farmacéuticavigente en cada país.When formulated at 10% ibuprofen canjoin medicines without a prescription or withmedical prescription, depending on pharmaceutical regulationsin force in each country.
Desde finales de los años 90, se hancomercializado medicamentos conteniendo ibuprofeno para su usotópico en la piel. Esta vía de administración se planteó en unprimer momento como alternativa al uso de los AINE orales porpresentar un mejor perfil de seguridad (siendo, en este caso, losefectos adversos más frecuentes son irritaciones locales). Una vezaplicado el medicamento tópico, el ibuprofeno va penetrandolentamente a través de las capas subcutáneas de la piel, ejerciendosu acción farmacológica de forma local.Since the late 90s, they havemarketed medicines containing ibuprofen for useTopical on the skin. This route of administration was raised in afirst as an alternative to the use of oral NSAIDs bypresent a better security profile (being, in this case, themost common adverse effects are local irritations). One timeapplied the topical medication, ibuprofen penetratesslowly through the subcutaneous layers of the skin, exercisingits pharmacological action locally.
Sin embargo la administración cutánea, presentala desventaja de que se consigue una baja absorción sistémica trassu aplicación (en torno al 5-10% de las concentraciones alcanzadas cuando se usa la vía oral) por lo quegran parte del fármaco se desaprovecha.However, cutaneous administration presentsthe disadvantage that low systemic absorption is achieved afterits application (around 5-10% of theconcentrations reached when the oral route is used) somuch of the drug is wasted.
Las formulaciones para aplicación tópica deAINEs son conocidas tal como describen los siguientesdocumentos.Formulations for topical application ofNSAIDs are known as described in the followingdocuments
La solicitud europea número EP 0364266 describeuna composición farmacéutica para la restauración de la función deltejido endotelial de la cornea que comprende un compuestoanti-inflamatorio no esteroide (AINE), entre los quese mencionan el ibuprofeno. Se menciona de forma general que dichacomposición puede estar incluida en un material de liberacióncontrolada, entre los que se citan los liposomas. No obstante, nohay mención específica a la combinación de los liposomas conIbuprofeno, ni tampoco se describen posibles composiciones para dichos liposomas.European application number EP 0364266 describesa pharmaceutical composition for the restoration of the function ofendothelial tissue of the cornea comprising a compoundnon-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), among whichIbuprofen is mentioned. It is generally mentioned thatcomposition may be included in a release materialcontrolled, among which liposomes are cited. However, nothere is specific mention of the combination of liposomes withIbuprofen, nor are possible compositions described forsaid liposomes.
La solicitud canadiense número CA 2500907 hacereferencia a una composición tópica en forma de crema o emulsiónque comprende como ingrediente activo un compuestoanti-inflamatorio entre los que se citan los AINEscomo Ibuprofeno. Dicha composición está caracterizada porque lafase oleosa de las emulsiones comprende una mezcla eutéctica basadaen la combinación de al menos dos compuestos seleccionados entrecanfor, L-mentol, timol, resorcinol y fenol.Canadian application number CA 2500907 agoreference to a topical composition in the form of cream or emulsioncomprising as active ingredient a compoundanti-inflammatory among which NSAIDs are citedlike Ibuprofen. Said composition is characterized in that theoil phase of the emulsions comprises an eutectic mixture basedin the combination of at least two compounds selected fromcamphor, L-menthol, thymol, resorcinol and phenol.
La solicitud europea número EP 0225162 describecomposiciones farmacéuticas para su aplicación por vía tópica(aunque no cutánea) constituidas por liposomas o por microcápsulasde biopolímero en las que se incorpora un fármaco de tipo AINE(antiinflamatorio no esteroide) en suspensión acuosa. Dichascomposiciones se emplean para inhibir la formación de adhesionespost-quirúrgicas.European application number EP 0225162 describespharmaceutical compositions for topical application(although not cutaneous) consisting of liposomes or microcapsulesof biopolymer in which an NSAID type drug is incorporated(non-steroidal anti-inflammatory) in aqueous suspension. Thesecompositions are used to inhibit the formation of adhesionspost-surgical
\newpage\ newpage\global\parskip0.900000\baselineskip\ global \ parskip0.900000 \ baselineskipLa solicitud de patente internacional númeroWO88/07853 describe una composición farmacéutica, paraadministración por vía intraperitoneal, basada en liposomasconstituidos por un componente lipídicono-fosfolipídico y un componente fosfolipídico queincorporan un ingrediente activo. En concreto, se especifican liposomas formados por fosfatidilcolina y colesterol que incorporanla sal sódica de Ibuprofeno como ingrediente activo.The international patent application numberWO88 / 07853 describes a pharmaceutical composition, forintraperitoneal administration, based on liposomesconstituted by a lipid componentnon-phospholipid and a phospholipid component thatThey incorporate an active ingredient. Specifically, they are specifiedliposomes formed by phosphatidylcholine and cholesterol that incorporateIbuprofen sodium salt as an active ingredient.
La solicitud de patente número WO92/09268 hacereferencia a una composición farmacéutica basada en liposomas queincorporan fármacos AINE y a su aplicación para prevenir laformación de adhesión entre tejidos no epitelial en uniones sinoviales. Se describe específicamente la formación de liposomasconstituidos por L-alfa-diestearoilfosfatidilcolina, colesterol y alfa-tocoferol(vitamina E) y su posterior atomización para formar un polvo secoal que se adiciona posteriormente como ingrediente activo la salsódica de tolmetina.Patent application number WO92 / 09268 makesreference to a pharmaceutical composition based on liposomes thatincorporate NSAID drugs and their application to preventformation of adhesion between non-epithelial tissues in jointssynovial Liposome formation is specifically describedconstituted by L-alpha-diestearoilphosphatidylcholine, cholesterol and alpha-tocopherol(vitamin E) and its subsequent atomization to form a dry powderto which salt is subsequently added as active ingredientTolmetine sodium.
La solicitud de patente británica GB 2217596describe composiciones farmacéuticas dirigidas al tratamiento de laartrosis, que están constituidas por liposomas que incorporan comoingrediente activo ácido 4-bifenilacético (un NSAIDconocido como felbinaco). Dichas composiciones se administran porvía parenteral. Los liposomas se forman a partir un fosfolípido,entre los que se menciona diversas fosfatidilcolinas, y puedenincorporar además otros adyuvantes como esteroles (colesterol,fitosterol, ergosterol, etc..), y antioxidantes (tocoferol, galatode propilo, etc..).British patent application GB 2217596describes pharmaceutical compositions aimed at the treatment ofosteoarthritis, which are constituted by liposomes that incorporate asactive ingredient 4-biphenylacetic acid (an NSAIDknown as felbinaco). Such compositions are administered byparenteral route Liposomes are formed from a phospholipid,among which various phosphatidylcholines are mentioned, and mayalso incorporate other adjuvants such as sterols (cholesterol,phytosterol, ergosterol, etc.), and antioxidants (tocopherol, gallateof propyl, etc.).
La solicitud europea número EP 1457202 hacereferencia a composiciones tópicas que comprenden como ingredienteactivo un AINE, entre los que se cita el Ibuprofeno, y su utilidadpara aliviar dolor e inflamación causados por infección del virusdel herpes. Dichas composiciones se encuentran en forma de gel,crema o solución pero no contienen liposomas.European application number EP 1457202 makesreference to topical compositions comprising as an ingredientI activate an NSAID, among which Ibuprofen is cited, and its usefulnessto relieve pain and inflammation caused by virus infectionof herpes Said compositions are in gel form,cream or solution but do not contain liposomes.
La solicitud de patente internacional númeroWO96/29988 describe composiciones farmacéuticas en forma de gelpara su administración tópica, constituidas por un lípido polar,entre los que se mencionan lecitina o fosfatidilcolina; untensioactivo elegido entre docusato sódico, benzoato de docusatosódico, docusato de calcio e ibuprofeno; un disolvente orgánicoentre los que se citan únicamente ésteres de isopropilo comoisopropil miristato e isopropil palmitato; una base inorgánica como hidróxido sódico; agua; urea y un ingrediente activo entre los quese menciona el Ibuprofeno. En la solicitud se especifica además quecuando se incorpora Ibuprofeno como principio activo a lasformulaciones no es necesaria la adición de un tensioactivoadicional.The international patent application numberWO96 / 29988 describes pharmaceutical compositions in gel formfor topical administration, consisting of a polar lipid,among which are mentioned lecithin or phosphatidylcholine; asurfactant chosen from sodium docusate, docusate benzoatesodium, calcium docusate and ibuprofen; an organic solventamong which only isopropyl esters are mentioned asisopropyl myristate and isopropyl palmitate; an inorganic base likesodium hydroxide; Water; urea and an active ingredient among whichIbuprofen is mentioned. The request also specifies thatwhen Ibuprofen is incorporated as an active substance atformulations it is not necessary to add a surfactantadditional.
La patente americana número US 4,704,406describe una composición farmacéutica (que no contiene liposomas)para uso tópico en forma de espray que contiene como ingredienteactivo Ibuprofeno y su empleo en el tratamiento de estadostraumáticos o reumáticos.U.S. Patent No. 4,704,406describes a pharmaceutical composition (which does not contain liposomes)for topical use in the form of a spray containing as an ingredientIbuprofen active and its use in the treatment of statestraumatic or rheumatic
La solicitud de patente internacional númeroW093/25192 describe composiciones farmacéuticas que no contienenliposomas y que comprenden fundamentalmente ácidos biliares y uningrediente activo AINE, entre los que se cita el Ibuprofeno.The international patent application numberW093 / 25192 describes pharmaceutical compositions that do not containliposomes and that mainly comprise bile acids and aNSAID active ingredient, among which Ibuprofen is cited.
La patente europea número EP 0 648 114 describeliposomas que a pesar de estar destinados a su aplicaciónterapéutica no contienen ningún principio activo y que se obtienenpor mezcla de lípidos capaces de formar dobles capas lipídicas yácidos biliares.European patent number EP 0 648 114 describesliposomes that despite being intended for applicationTherapeutics do not contain any active ingredients and are obtainedby mixing lipids capable of forming double lipid layers andbile acids.
Sin embargo, ninguno de los documentos conocidosen el estado de la técnica describe una formulación farmacéuticaliposomal de Ibuprofeno con un perfil de absorción mejorado, quepuede emplearse además para su administración tópica medianteespray y que permite asimismo la utilización de concentraciones de principio activo inferiores al 3% en peso, preferiblementeinferiores al 2% en peso, más preferiblemente inferiores al 1,7% enpeso, todavía más preferentemente inferiores al 1,55% en peso.However, none of the known documentsin the state of the art describes a pharmaceutical formulationIbuprofen liposomal with an improved absorption profile, whichcan also be used for topical administration byspray and which also allows the use of concentrations ofactive substance less than 3% by weight, preferablyless than 2% by weight, more preferably less than 1.7% inweight, even more preferably less than 1.55% by weight.
La solución propuesta por la presente invenciónradicaría en una composición farmacéutica líquida liposomal quecomprende Ibuprofeno como ingrediente activo, un fosfolípido, unalcanol, una sal de ácido biliar como tensioactivo y agua.The solution proposed by the present inventionwould lie in a liposomal liquid pharmaceutical composition thatcomprises Ibuprofen as an active ingredient, a phospholipid, aalkanol, a salt of bile acid as a surfactant and water.
La presente invención se refiere a unacomposición farmacéutica líquida liposomal que comprendeibuprofeno, por lo menos un fosfolípido, por lo menos un alcanol C_{2}-C_{6} y agua caracterizada por que losliposomas comprenden además de al menos parte del fosfolípido y almenos parte del ibuprofeno por lo menos una sal de ácido biliar y aun método para la preparación de la misma. La invención también se refiere al uso de la composición para la obtención de un medicamentopara el alivio local del dolor y de la inflamación y a un espraypara la aplicación cutánea de la composición.The present invention relates to aliposomal liquid pharmaceutical composition comprisingibuprofen, at least one phospholipid, at least one alkanolC_ {2} -C_ {6} and water characterized by theliposomes comprise in addition to at least part of the phospholipid and atless part of ibuprofen at least one salt of bile acid and toA method for preparing it. The invention is alsorefers to the use of the composition to obtain a medicinefor local relief of pain and inflammation and a sprayfor the cutaneous application of the composition.
Las composiciones de la presente invenciónpresentan un perfil de absorción transcutaneo mejorado que semanifiesta en un mayor porcentaje de ibuprofeno absorbido respectoal contenido total en la formulación y en una mayor velocidad depenetración.The compositions of the present inventionthey have an improved transcutaneous absorption profile thatmanifests in a higher percentage of absorbed ibuprofen compared toto the total content in the formulation and at a faster rate ofpenetration.
Este perfil de absorción mejorado posibilita laincorporación del ibuprofeno en las composiciones liposomales aconcentraciones más bajas que las empleadas hasta la fecha en lasformulaciones del estado de la técnica y en las que en la actualidad tienen los medicamentos autorizados con ibuprofeno de uso cutáneotanto en la Unión Europea como en E.E.U.U. en los que laconcentración más baja de ibuprofeno es del 5% en peso.This improved absorption profile enables theincorporation of ibuprofen in liposomal compositions tolower concentrations than those used to date inState of the art formulations and in which at present have authorized medications with cutaneous ibuprofenboth in the European Union and in the U.S. in which theThe lowest concentration of ibuprofen is 5% by weight.
\global\parskip1.000000\baselineskip\ global \ parskip1.000000 \ baselineskipEn la presente invención se entiende porliposomas los compartimentos acuosos, esencialmente esféricos,rodeados de al menos una doble capa lipídica cerrada, que puedentener un diámetro desde 20 nm hasta varios milímetros.In the present invention it is understood byliposomes the aqueous, essentially spherical compartments,surrounded by at least one closed double lipid layer, which canhave a diameter from 20 nm to several millimeters.
En la presente invención el término fosfolípidocomprende a los fosfoacilgliceroles es decir a compuestos que secomponen de una molécula de glicerol dos de cuyos grupos hidroxilosse encuentran esterificados por ácidos grasos (ácidos monocarboxílicos de cadena lineal con 8 a 28 átomos de carbono)estando el tercero esterificado por un grupo fosfato que unemediante un enlace fosfodiester el glicerol a otra moléculaorgánica). Ejemplos de fosfoacilgliceroles son la fosfatidiletanolamina, el fosfatidilinositol, el ácido fosfatídico,la fosfatidilcolina y la fosfatidilserina. También se encuentrancomprendidos dentro del término fosfolípidos aquellas mezclascomplejas extraídas de productos naturales que comprendenesencialmente fosfoacilgliceroles tales como la lecitina, porejemplo la lecitina de soja purificada con un contenido enfosfatidilcolina superior al 90% y que se encuentra comercialmentedisponible con el nombre LIPOID S 100.In the present invention the term phospholipidit comprises phosphocyclic glycerols that is to say compoundstwo of whose hydroxyl groups comprise a glycerol moleculethey are esterified by fatty acids (acidslinear chain monocarboxylic with 8 to 28 carbon atoms)the third being esterified by a phosphate group that unitesthrough a phosphodiester bond glycerol to another moleculeorganic). Examples of phosphoacylglycerols are thephosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidic acid,phosphatidylcholine and phosphatidylserine. They are also foundthose mixtures included in the term phospholipidscomplexes extracted from natural products that compriseessentially phosphoacylglycerols such as lecithin, byexample purified soy lecithin with a content inPhosphatidylcholine greater than 90% and commerciallyavailable with the name LIPOID S 100.
En la presente invención el término ácidosbiliares se emplea para designar al grupo de compuestos quecomprende el ácido cólico, el ácido quenodeoxicólico, el ácido taurocólico, el ácido glicocólico, el ácido deoxicólico, el ácidoursodeoxicólico.In the present invention the term acidsbiliary is used to designate the group of compounds thatcomprises colic acid, chenodeoxycholic acid, acidTaurocolic, glycolic acid, deoxycholic acid, acidursodeoxycholic
En la presente invención el término ibuprofenose utiliza para designar al ácido2-[4-(2-metilpropil)fenil]propionico ya sus sales con bases farmacéuticamente aceptables. Salespreferidas incluyen las sales de aminoácidos básicos tales como la lisina o la arginina. El aminoácido básico que forma la sal puedeestar en forma del isómero L o en forma del racemato. También seencuentran dentro del ámbito de la invención las sales de bases comola metilglucamina y las sales de cationes farmacéuticamenteacceptables tales como las de metales alcalinos, alcalinotérreos ylas amónicas.In the present invention the term ibuprofenIt is used to designate acid2- [4- (2-methylpropyl) phenyl] propionic andto its salts with pharmaceutically acceptable bases. You go outPreferred include basic amino acid salts such as thelysine or arginine. The basic amino acid that forms the salt canbe in the form of the isomer L or in the form of the racemate. I also knowfound within the scope of the invention the base salts asmethylglucamine and cation salts pharmaceuticallyacceptable such as alkali metal, alkaline earth metal andthe ammonia
En una realización de la presente invención elfosfolípido se selecciona de entre lecitina y fosfatidilcolina y seutiliza preferiblemente en una proporción en peso con relación alpeso de la composición de entre 2 y 10%.In an embodiment of the present invention thephospholipid is selected from lecithin and phosphatidylcholine and ispreferably used in a proportion by weight relative tocomposition weight between 2 and 10%.
En otra realización de la presente invención lasal de ácido biliar se selecciona de entre las sales alcalinas delácido cólico y se utiliza preferiblemente en una proporción en pesocon relación al peso de la composición de entre 0,1 y 1%.In another embodiment of the present invention theBile acid salt is selected from the alkaline salts of thecolic acid and is preferably used in a weight ratioin relation to the weight of the composition between 0.1 and 1%.
En otra realización de la presente invención seemplea como alcanol entre 2 y 10% en peso sobre el total de lacomposición de etanol.In another embodiment of the present inventionused as alkanol between 2 and 10% by weight over the totalethanol composition
En una realización preferida de la presenteinvención la concentración de ibuprofeno o sus sales (expresadacomo porcentaje de ibuprofeno) está comprendida entre el 1 y el 3%en peso, preferiblemente entre el 1 y el 2% en peso, maspreferiblemente entre el 1,3 y el 1,7% en peso, mas preferiblemente entre el 1,45 y el 1,55% en peso. Es también preferido emplear elibuprofeno en forma de ácido libre.In a preferred embodiment of the presentinvention the concentration of ibuprofen or its salts (expressedas a percentage of ibuprofen) is between 1 and 3%by weight, preferably between 1 and 2% by weight, pluspreferably between 1.3 and 1.7% by weight, more preferablybetween 1.45 and 1.55% by weight. It is also preferred to use theIbuprofen in the form of free acid.
Estás bajas concentraciones son posibles graciasa que las composiciones líquidas liposomales de la presenteinvención muestran en comparación con las formulaciones del estadode la técnica una clara mejora en el perfil de absorción cutáneaque se manifiesta en un mayor porcentaje de ibuprofeno absorbido yen una rápida penetración a través de la piel en el lugar deaplicación con la consecuente rapidez de su inicio de acciónfarmacológica.You are low concentrations are possible thanksto the liposomal liquid compositions of the presentinvention show compared to state formulationsof the technique a clear improvement in the skin absorption profilewhich manifests itself in a higher percentage of absorbed ibuprofen andin rapid penetration through the skin instead ofapplication with the consequent speed of its initiation of actionPharmacological
Además de los ingredientes esenciales yadescritos, las composiciones según la invención pueden incorporarde 0,1 a 1% en peso de electrolitos tales como el cloruro sódico,0,1 a 1% en peso de conservantes tales como los conservantes microbianos, por ejemplo el fenoxietanol y otros de la clase de losparebenos y hasta un 1% de aromas tales como el mentol.In addition to the essential ingredients alreadydescribed, the compositions according to the invention may incorporatefrom 0.1 to 1% by weight of electrolytes such as sodium chloride,0.1 to 1% by weight of preservatives such as preservativesmicrobial, for example phenoxyethanol and others of the class ofparebenos and up to 1% of aromas such as menthol.
En otro aspecto de la presente invención lascomposiciones farmacéuticas líquidas descritas pueden, gracias aque presentan viscosidades bajas, ser incorporadas en un espraypara su aplicación cutánea por atomización.In another aspect of the present invention theLiquid pharmaceutical compositions described can, thanks tothat have low viscosities, be incorporated into a sprayfor skin application by atomization.
La invención también se extiende al uso de lascomposiciones antes descritas para el alivio local del dolor y dela inflamación.The invention also extends to the use ofcompositions described above for local pain relief andthe inflammation.
La invención se ilustra mediante los siguientesejemplos que no deben ser tomados a título limitativo.The invention is illustrated by the followingexamples that should not be taken as a limitation.
Por último la presente invención también seextiende a un procedimiento para la preparación de lascomposiciones descritas anteriormente que comprende las siguientesetapas:Finally the present invention is alsoextends to a procedure for the preparation ofcompositions described above comprising the followingstages:
En un recipiente se incorporan 14,04 g de etanoly 18,00 g de fosfatidilcolina y se agita hasta totaldisolución.14.04 g of ethanol are incorporated into a containerand 18.00 g of phosphatidylcholine and stirred until totaldissolution.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskipEn un recipiente provisto con medios deagitación se disuelven 0,994 g de hidróxido sódico en 77,12 l degua desmineralizada y se agita hasta total disolución. Sobre lasolución anterior se añaden 5,400 g de Ibuprofeno (ácido libre)agitando hasta que esté totalmente disuelto y a continuación seadicionan 2,160 g de colato sódico, agitando hasta completadisolución. Finalmente se añaden 1,080 g de cloruro sódico y seagita hasta disolver completamente.In a container provided with means ofstirring 0.944 g of sodium hydroxide is dissolved in 77.12 l ofIt is demineralized and stirred until completely dissolved. Onabove solution 5,400 g of Ibuprofen (free acid) are addedstirring until completely dissolved and thenadd 2,160 g of sodium colato, stirring until completedissolution. Finally 1,080 g of sodium chloride are added andstir until completely dissolved.
Se adiciona la solución B sobre la Solución A yse agita durante 30 minutos a una velocidad de entre 1000 y 1500r.p.m. aplicando vacío para evitar la formación de espuma ymanteniendo la temperatura constante a unos 25°C y obteniéndose una solución transparente de color amarillo de concentradoliposomal.Solution B is added over Solution A andstir for 30 minutes at a speed between 1000 and 1500r.p.m. applying vacuum to avoid foaming andkeeping the temperature constant at about 25 ° C and obtaining aclear yellow concentrate solutionliposomal
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskipUna vez preparado el concentrado liposomal seprocede a la dilución del mismo en la proporción 1:3 en aguadesmineralizada y se finaliza la preparación por adición delconservante.Once prepared the liposomal concentrate isDilute it in the 1: 3 ratio in waterdemineralized and the preparation is finished by adding thepreservative
La formulación resultante presenta composiciónque se muestra en la tabla siguiente:The resulting formulation has compositionshown in the following table:
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskipLos productos sometidos al ensayo fueron lossiguientes:The products tested were thefollowing:
Se obtuvo piel abdominal de cerdo reciénextirpadas de un matadero local. El tejido se limpió bajo aguacorriente fría y luego dermatomizada (dermatomo ZimmerTM eléctrica,OH) a un espesor nominal de 750 \mum. Las piezas de tejidosobtenidas fueron envueltas individualmente en ParafilmTM yalmacenadas a una temperatura de -20ºC hasta su uso.Abdominal pig skin was obtained freshlyremoved from a local slaughterhouse. The tissue was cleaned under watercold current and then dermatomized (electric ZimmerTM dermatome,OH) at a nominal thickness of 750 µm. The pieces of fabricsobtained were individually wrapped in ParafilmTM andstored at a temperature of -20ºC until use.
En el día de los experimentos, se dejandescongelar a temperatura ambiente las piezas de piel necesarias y,a continuación, se sujetan entre las cámaras superior e inferior delas células de difusión Franz (PermeGear Inc, Hellertown, PA). Elárea de transporte fue 1,77 cm^{2} (1,5 cm de diámetro) y elvolumen de la cámara receptora fue de 7,5 mL. Las células dedifusión se termostatan utilizando un baño de agua a 37ºC.On the day of the experiments, they are leftthaw the necessary skin parts at room temperature and,then they are held between the upper and lower chambers ofFranz diffusion cells (PermeGear Inc, Hellertown, PA). Hetransport area was 1.77 cm2 (1.5 cm in diameter) and theReceiver chamber volume was 7.5 mL. The cells ofdiffusion are thermostated using a 37 ° C water bath.
La solución receptor consistió en tampón fosfatosalino, pH 7,4.The receptor solution consisted of phosphate buffersaline, pH 7.4.
Se midieron 40 \mul de las composiciones atestar y se colocaron en la superficie de la piel. Este volumen deformulación fue suficiente para cubrir completamente la superficie.En el caso de la composición comparativa 2, se pesaron directamente36 mg y se distribuyeron uniformemente sobre la piel.40 µl of the compositions were measured attest and placed on the surface of the skin. This volume offormulation was enough to completely cover the surface.In the case of comparative composition 2, they were weighed directly36 mg and distributed evenly on the skin.
Durante seis horas se tomó cada hora, 1 mL demuestra de la solución del receptor y se sustituye con un solucióntampón nueva. Las muestras fueron filtradas (Nylon de 4 mm, 0,45\mum) y se mantuvieron en la nevera hasta el análisis.For 1 hour, 1 mL ofSample of the receptor solution and replaced with a solutionnew buffer The samples were filtered (4 mm Nylon, 0.45um) and kept in the refrigerator until analysis.
Análisis de ibuprofeno: El ibuprofeno se analizópor HPLC con detección UV. El equipo fue un Jasco(AS-2051, UV-2075,PU-2080). Una fase móvil (55:45 Acetonitrilo: ácidocítrico, pH 2.4) se bombeó (1,5 mL/min) a través de una columnaAcclaim (C18 4,6 x 150 mm). El volumen de inyección fue de 50\mul. Se detectó el ibuprofeno a través de su absorción UV a 264nm. El tiempo de retención fue de 6 minutos. Se obtuvo una curva decalibración en el rango de concentraciones: 1.5-15\mug/ml. El límite de detección fue de 0,1 \mug/mL y el límitede cuantificación se consideró como 0,25 \mug/ml. Un conjunto depatrones fue verificado por cada serie de muestras analizadas.Ibuprofen analysis: Ibuprofen was analyzedby HPLC with UV detection. The team was a Jasco(AS-2051, UV-2075,PU-2080). A mobile phase (55:45 Acetonitrile: acidcitrus, pH 2.4) was pumped (1.5 mL / min) through a columnAcclaim (C18 4.6 x 150 mm). The injection volume was 50\ mul. Ibuprofen was detected through its UV absorption at 264nm. The retention time was 6 minutes. A curve ofCalibration in the concentration range: 1.5-15\ mug / ml. The detection limit was 0.1 µg / mL and the limitQuantification was considered as 0.25 µg / ml. A set ofPatterns was verified for each series of samples analyzed.
La concentración en cada muestra inyectada secalculó a través de la curva de calibración. La cantidad deibuprofeno penetrado en el compartimento receptor en cada tiempo demuestreo se estimó a partir de la concentración, el volumen del receptor de la muestra y teniendo en cuenta la cantidad de fármacoeliminado del compartimento receptor en las muestras anteriores. Apartir de la cantidad de ibuprofeno penetrado se calculó elporcentaje respecto al total de principio activo contenido en lamuestra ensayada.The concentration in each injected sample iscalculated through the calibration curve. The amount ofibuprofen penetrated into the receptor compartment at each time ofSampling was estimated from the concentration, the volume of theSample recipient and taking into account the amount of drugremoved from the receiving compartment in the previous samples. TOfrom the amount of ibuprofen penetrated, thepercentage of the total active substance contained in theSample tested.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskipSe realizaron seis repeticiones para cadacomposición a ensayar y se obtuvieron los siguientesresultados:Six repetitions were performed for eachcomposition to be tested and the following were obtainedresults:
Porcentaje de la dosis liberado a través de lapiel de cerdo dermatomedPercentage of the dose released through thedermatomed pig skin
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskipLos resultados de este estudioex vivoresumidos en la tabla 1 muestran que el porcentaje de dosisliberada con la formulación según la presente invención (Ejemplo 1)es aproximadamente el triple que la liberada con los productos delos ejemplos comparativos 2 y 3.The results of thisex vivo study summarized in Table 1 show that the percentage of dose released with the formulation according to the present invention (Example 1) is approximately three times that released with the products of comparative examples 2 and 3.
Los resultados se encuentran representadosgráficamente en la figura 1.The results are representedgraphically in figure 1.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskipLos productos sometidos al ensayo fueron lossiguientes:The products tested were thefollowing:
Los experimentos se realizaron en condiciones deausencia de oclusión destinadas a simular las condiciones reales deuna aplicación de uso.The experiments were performed under conditions ofabsence of occlusion intended to simulate the actual conditions ofAn application of use.
Se realizaron dos procedimientos de extracciónde tiras en tres sitios de la piel en el antebrazo para cada uno delos participantes para investigar la penetración del ibuprofeno delas formulaciones en el estrato córneo y determinar el perfil de concentración del fármaco.Two extraction procedures were performedof strips at three skin sites on the forearm for each ofparticipants to investigate the penetration of ibuprofen fromthe formulations in the stratum corneum and determine the profile ofdrug concentration
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskipCuatro voluntarios sanos (edad 24 a 44 años) sinantecedentes de enfermedad dermatológica, participaron en elestudio. La aprobación ética fue concedida por el "SalisburyLocal Research Ethics Comitee". Se siguieron los protocolos de la Declaración de Helsinki y se obtuvo el consentimiento informado detodos los voluntarios.Four healthy volunteers (age 24 to 44 years) withouthistory of dermatological disease, participated in thestudy. Ethical approval was granted by "SalisburyLocal Research Ethics Committee. "The protocols of the Declaration of Helsinki and informed consent was obtained fromAll the volunteers.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskipSe midió con un evaporímetro de cámara cerrada(Biox Aquaflux AF102, Biox Systems Ltd, Londres, Reino Unido; rangode medición 0-100 g.m^{2}h^{-1}; resolución\pm 0,05 g.m^{2}h^{-1}) la pérdida de agua transepidermal(TEWL) a través de la piel. La TEWL se midió tres veces y se tomóel valor medio como valor basal.It was measured with a closed chamber evaporimeter(Biox Aquaflux AF102, Biox Systems Ltd, London, United Kingdom; rangemeasuring 0-100 g.m 2 h -1; resolution± 0.05 g.m 2 h -1) loss of transepidermal water(TEWL) through the skin. TEWL was measured three times and takenthe average value as baseline.
Primero se aplicó a la superficie de la piel unaplantilla (2 x 2 cm). Después, se aplicaron a la piel de una en unay solapándolas con la plantilla 20 tiras de cinta (2,5 x 2,5 cm,cinta Scotch Book 845 (3M, St Paul, MN) pre-pesadas(Microbalanza Sartorius SE-2F, precisión 0,1\mug; Sartorius AG, Goettingen, Alemania).First a surface was applied to the skintemplate (2 x 2 cm). Afterwards, they were applied to the skin one at a timeand overlapping with the template 20 strips of tape (2.5 x 2.5 cm,Scotch Book 845 (3M, St Paul, MN) pre-weighed tape(Sartorius SE-2F Microbalance, accuracy 0.1\ mug; Sartorius AG, Goettingen, Germany).
Las tiras fueron posteriormente retiradas con elfin de recoger las capas de estrato córneo. Tras la retirada decada tira se midió la TEWL, y el proceso continuó hasta que la TEWLfue de aproximadamente 4 veces el valor basal. Las tiras sevolvieron a pesar para determinar la cantidad de estrato córneoremovido por cada tira. Antes del pesado se elimino la electricidadestática de cada tira usando una barra de descarga Eltex R50, conuna Eltex fuente de alimentación ES50 (Eltex Elektrostatik GmbH,Weil am Rhein, Alemania).The strips were subsequently removed with theorder to collect layers of stratum corneum. After the withdrawal ofeach strip the TEWL was measured, and the process continued until the TEWLIt was about 4 times the baseline value. The strips areWeighed again to determine the amount of stratum corneumremoved by each strip. Before weighing the electricity was removedstatic of each strip using an Eltex R50 discharge bar, withan Eltex ES50 power supply (Eltex Elektrostatik GmbH,Weil am Rhein, Germany).
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskipSe aplicaron 160 \mul de las composiciones delejemplo 1 y el ejemplo comparativo 1 sobre una superficie de 2,5 x2,5 cm durante 30 min sin ocluir la zona de aplicación. Estascondiciones están encaminadas a imitar la aplicación práctica de las formulaciones.160 µl of the compositions of theexample 1 and comparative example 1 on a surface of 2.5 x2.5 cm for 30 min without occluding the application area. Theseconditions are aimed at mimicking the practical application ofthe formulations
Después de los 30 minutos de aplicación, elexceso de formulación fue retirado y la superficie limpiadasuavemente usando papel absorbente. A continuación se retiraronsecuencialmente tiras de cinta como se describe más arriba hasta quese la TEWL alcanzó un valor de aproximadamente 4 veces el valorbasal o hasta que se hubieron utilizado 20 tiras.After 30 minutes of application, theexcess formulation was removed and the surface cleanedGently using absorbent paper. They then withdrewsequentially strips of tape as described above untilTEWL reached a value of approximately 4 times the valuebaseline or until 20 strips had been used.
Cada tira se colocó en un vial de vidrio de 2 mLy se agita (IKA HS 260 Basic) durante 4 horas con 1 mL de mezclaCH3CN: H2O (75:25) para extraer completamente el fármaco.Each strip was placed in a 2 mL glass vialand stir (IKA HS 260 Basic) for 4 hours with 1 mL of mixtureCH3CN: H2O (75:25) to completely extract the drug.
Análisis de ibuprofeno: El ibuprofeno se analizópor HPLC con detección UV. El equipo fue un Jasco(AS-2051, UV-2075,PU-2080). Una fase móvil (55:45 Acetonitrilo: ácidocítrico, pH 2.4) se bombeó (1,5 mL/min) a través de una columnaAcclaim (C18 4,6 x 150 mm). El volumen de inyección fue de 20\mul. Se detectó el ibuprofeno a través de su absorción UV a 264nm. El tiempo de retención fue de 6 minutos. Se obtuvo una curva decalibración en el rango de concentraciones: 1.5-400\mug/ml. El límite de detección fue de 0,1 \mug/mL y el límitede cuantificación se consideró como 0,25 \mug/ml. Un conjunto depatrones fue verificado por cada serie de muestras analizadas.Ibuprofen analysis: Ibuprofen was analyzedby HPLC with UV detection. The team was a Jasco(AS-2051, UV-2075,PU-2080). A mobile phase (55:45 Acetonitrile: acidcitrus, pH 2.4) was pumped (1.5 mL / min) through a columnAcclaim (C18 4.6 x 150 mm). The injection volume was 20\ mul. Ibuprofen was detected through its UV absorption at 264nm. The retention time was 6 minutes. A curve ofCalibration in the concentration range: 1.5-400\ mug / ml. The detection limit was 0.1 µg / mL and the limitQuantification was considered as 0.25 µg / ml. A set ofPatterns was verified for each series of samples analyzed.
Se calculó la concentración en cada muestrainyectada a través de la curva de calibración. También se realizóla extracción de tiras de control con estrato córneo adherido, perosin ibuprofeno y se analizaron para verificar la ausencia de picosde interferencia de sustancias liberadas de la cinta.The concentration in each sample was calculatedinjected through the calibration curve. It was also performedthe extraction of control strips with attached stratum corneum, butwithout ibuprofen and analyzed to verify the absence of peaksof interference of substances released from the tape.
Para cada tira se calculó la concentración deibuprofeno en el estrato córneo expresándose como \mug deibuprofeno por mg de estrato córneo. El ibuprofeno acumulado en elestrato córneo en cada zona tratada se obtuvo mediante la adición del ibuprofeno obtenido para cada una de las tiras.For each strip the concentration ofibuprofen in the stratum corneum expressing itself as \ mug ofIbuprofen per mg of stratum corneum. Ibuprofen accumulated in thestratum corneum in each treated area was obtained by addingof the ibuprofen obtained for each of the strips.
\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip\vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskipLos resultados de las tablas 2 y 3 se encuentranrepresentados gráficamente en las figuras 2 y 3.The results of tables 2 and 3 are foundplotted in figures 2 and 3.
Como se puede observar en la tabla 3, en estosestudios se recuperó en el estrato córneo un porcentaje muysuperior de la dosis administrada de ibuprofeno en la composicióndel ejemplo 1 según la invención en comparación con el ejemplo comparativo 2.As can be seen in table 3, in thesestudies recovered a very high percentage in the stratum corneumhigher than the administered dose of ibuprofen in the compositionof example 1 according to the invention compared to the examplecomparative 2.
Este porcentaje fue tan alto que el producto delejemplo 1 consiguió equipararse en la cantidad total recuperada enel estrato córneo de ibuprofeno al producto del ejemplo comparativo2 (tabla 2). Este dato es muy relevante ya que el producto del ejemplo 1 tiene 3,3 veces menos cantidad de ibuprofeno total que eldel ejemplo comparativo 2.This percentage was so high that the product ofexample 1 managed to match the total amount recovered inthe stratum corneum of ibuprofen to the product of the comparative example2 (table 2). This data is very relevant since the product of theExample 1 has 3.3 times less total ibuprofen than thefrom comparative example 2.
Para conseguir esta equivalencia, el vehículo(excipientes de la formulación) del producto del ejemplo 1 liberóun porcentaje mucho mayor de la dosis aplicada, quedando asídemostrado el efecto promotor del mismo en la absorción del ibuprofeno a través de la piel en el lugar de aplicación.To achieve this equivalence, the vehicle(formulation excipients) of the product of example 1 releaseda much higher percentage of the dose applied, thus remainingdemonstrated its promoting effect on the absorption ofibuprofen through the skin at the application site.
Este hecho evidencia que utilizando una fórmulacon menos concentración de ibuprofeno (1,5%), la cantidad totalabsorbida del principio activo es la misma que en los medicamentoscomercializados al 5% como el del ejemplo comparativo 2. Esto selogra gracia a que su absorción es más eficiente y rápida gracias al novedoso efecto promotor de la absorción de la composición según lainvención.This fact shows that using a formulawith less concentration of ibuprofen (1.5%), the total amountabsorbed from the active substance is the same as in medicinesmarketed at 5% as in comparative example 2. This isachieves grace because its absorption is more efficient and faster thanks to novel promoting effect of the absorption of the composition according to theinvention.
En este estudio, los autores no detectaronvisualmente ninguna diferencia en el estado de la piel tras laaplicación de los distintos productos.In this study, the authors did not detectvisually no difference in skin condition afterApplication of the different products.
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