Dispositivo de suministro de fármacooftálmico.
Campo de la invenciónLa presente invención se refiere generalmente aimplantes biocompatibles para suministrar al ojo agentesfarmacéuticamente activos. Más particularmente, pero no a títulolimitativo, la presente invención se refiere a implantesbiocompatibles para suministrar agentes farmacéuticamente activosal segmento posterior del ojo.
Descripción de la técnica relacionadaDiferentes patologías y condiciones del segmentoposterior del ojo constituyen una amenaza para la visión. Ladegeneración macular relacionada con la edad (ARMD),neovascularización coroidal (CNV), retinopatías (por ejemplo,retinopatía diabética, vitreoretinopatía), retinitis (por ejemplo,retinitis citomegalovirus (CMV)), uveítis, edema macular, glaucoma,y neuropatías constituyen algunos de los ejemplos.
La degeneración macular asociada a la edad(ARMD) es la causa principal de ceguera en la tercera edad. La ARMDataca el centro de la visión y lo difumina, con lo que leer,conducir, y otras tareas de detalle son difíciles o imposibles derealizar. Sólo en los Estados Unidos se producen cada añoaproximadamente 200.000 nuevos casos de ARMD. Las estimacionesactuales revelan que aproximadamente un cuarenta por ciento de lapoblación de más de 75 años y aproximadamente un veinte por cientode la población con más de 60 años padece algún grado dedegeneración macular. La ARMD "húmeda" es el tipo de ARMD quecon mayor frecuencia provoca ceguera. En la ARMD "húmeda" losvasos sanguíneos coroidales de nueva formación (neovascularizacióncoroidal (CNV)) pierden fluido y provocan un daño progresivo a laretina.
En el caso particular de CNV en ARMD,actualmente se están desarrollando tres métodos de tratamientosprincipales: (a) la fotocoagulación, (b) la utilización deinhibidores angiogénicos y (c) la terapia fotodinámica. Lafotocoagulación es la modalidad de tratamiento más común para CNV.Sin embargo, la fotocoagulación puede provocar daños a la retina yresulta poco práctica cuando la CNV está en la proximidad de lafóvea. Además, la fotocoagulación provoca a menudo una CNVrecurrente con el transcurso del tiempo. También se ha ensayado laadministración oral o parenteral de compuestos antiangiogénicoscomo un tratamiento sistémico para la ARMD. Sin embargo, debido alas restricciones metabólicas debidas a medicamentos específicos, laadministración sistémica provoca habitualmente en el ojo unosniveles de fármaco subterapéuticos. Por consiguiente, para conseguirconcentraciones de medicamentos efectivas intraocularmente, serequieren o bien dosis inaceptablemente elevadas o bien dosis repetitivas convencionales. Las inyecciones perioculares de estoscompuestos a menudo dan lugar a que el fármaco circule rápidamentey se elimine del ojo, a través de los vasos perioculares y el tejidoblando, hasta la circulación general. Las inyecciones repetitivasbajo la cápsula de Tenon de estos compuestos conllevan el riesgopotencial de perforar el globo y las severas complicaciones, amenudo ceguera, de desprendimiento de retina y endoftalmitis.Además, es difícil realizar dichas inyecciones de manerareproducible, y cada inyección puede conllevar una distribucióndiferente de fármaco en la superficie escleral. Además, muchosintentos de inyectar fármacos bajo la cápsula de Tenon realmenteacaban siendo inyecciones en la propia cápsula de Tenon o en eltejido circundante, lo cual no es deseable. Las inyeccionesintraoculares repetitivas pueden asimismo producir desprendimientode retina y endoftalmitis. La terapia fotodinámica es una nuevatecnología para la que la eficacia a largo plazo es en gran medidadesconocida.
Para evitar complicaciones relacionadas con lostratamientos descritos anteriormente y para proporcionar un mejortratamiento ocular, los investigadores han sugerido varios implantesdestinados a suministrar compuestos antiangiogénicos al ojo. Lapatente US nº 5.824.072 de Wong da a conocer un implante poliméricono biodegradable con un agente farmacéuticamente activo dispuestoen el mismo. El agente farmacéuticamente activo se difunde a travésdel cuerpo polimérico del implante en el tejido objetivo. El agentefarmacéuticamente activo puede comprender fármacos para eltratamiento de degeneración macular y retinopatía diabética. Elimplante está situado sustancialmente dentro del fluido lacrimalsobre la superficie exterior del ojo sobre una región avascular, ypuede anclarse en la conjuntiva o esclerótica; epiescleralmente ointraescleralmente sobre una región avascular; sustancialmentedentro del espacio supracoroidal en una región avascular como lapars plana o una región avascular inducida quirúrgicamente;o en comunicación directa con el vítreo.
La patente US nº 5.476.511 de Gwonet alda a conocer un implante polimérico para situarlo bajo la conjuntiva del ojo. El implante puede utilizarse para suministrar inhibidoresneovasculares para el tratamiento de ARMD y fármacos para eltratamiento de retinopatías y retinitis. El agente farmacéuticamenteactivo se difunde a través del cuerpo polimérico del implante.
La patente US nº 5.773.019 de Ashtonetal. da a conocer un implante polimérico no bioerosionable parasuministrar ciertos fármacos comprendidos los esteroidesangiostáticos y fármacos como ciclosporina para el tratamiento deuveítis. Una vez más, el agente farmacéuticamente activo se difundea través del cuerpo polimérico del implante.
Todos los implantes descritos anteriormenterequieren diseñarse y fabricarse con precisión para permitir una difusión controlada del agente farmacéuticamente activo a través deun cuerpo polimérico o membrana polimérica a la zona deseada parala terapia. La liberación de fármacos a partir de estos dispositivosdepende de las características de porosidad y difusión de la matrizo membrana, respectivamente. Estos parámetros deben ajustarse paracada concentración de fármaco que debe utilizarse con estosdispositivos. En consecuencia, estos requisitos generalmenteaumentan la complejidad y el coste de tales implantes.
La patente US nº 5.824.073 de Peyman da aconocer un indentador para situarlo en el ojo. El indentadorpresenta una parte elevada que se utiliza para indentar o aplicarpresión a la esclerótica sobre el área macular del ojo. Estapatente expone que dicha presión disminuye la congestión coroidal yel flujo de sangre a través de la membrana subretinal neovascular,que, a su vez, disminuye el sangrado y la acumulación de fluidosubretinal.
Las patentes US nº 5.725.493 y nº 5.830.173ambas dan a conocer implantes no biodegradables que presentan undepósito que contiene fármacos situado en el exterior del globoocular y un tubo de suministro de fármacos que discurre desde eldepósito y hasta la cavidad vítrea en lapars plana.
A pesar de los implantes oftálmicos descritosanteriormente, todavía existe una necesidad de un dispositivo implantable quirúrgicamente de suministro de fármaco oftálmico quepueda suministrar de modo seguro, efectivo, y con velocidadcontrolada una amplia variedad de agentes farmacéuticamente activos.El procedimiento quirúrgico para implantar dichos dispositivosdebería ser seguro, simple, rápido y capaz de realizarse en unaoperación ambulatoria. Idealmente, un dispositivo de este tipodebería ser de fabricación fácil y económica. Además, debido a suversatilidad y capacidad de suministrar una variedad amplia deagentes farmacéuticamente activos, dicho implante debería poderutilizarse en estudios clínicos oftálmicos para suministrar variosagentes con el fin de crear una condición física específica en unpaciente. Idealmente, un dispositivo de suministro de fármacooftálmicos debería poder suministrar localizadamente agentesfarmacéuticamente activos a una parte específica de la retina, asícomo un suministro pan-retinal de agentesfarmacéuticamente activos. Además, dicho dispositivo deberíaidealmente ser adecuado para suministrar dos o más fármacos enterapia combinada.
Sumario de la invenciónUn aspecto de la presente invención es undispositivo de suministro de fármaco oftálmico que presenta una superficie escleral, una superficie orbital, un orificio deinyección en la superficie orbital, y un paso de conducción defluido dispuesto dentro del dispositivo. La superficie escleralpresenta una curvatura que facilita el contacto con la escleróticadel ojo. El orificio de inyección es para encajar de manerahermética una aguja de una jeringa, que es para proporcionar unfluido que comprende una agente farmacéuticamente activo. El pasode conducción de fluido está en conexión fluida con el orificio deinyección y presenta una abertura para comunicar el fluido a unasuperficie exterior de la esclerótica.
Breve descripción de los dibujosPara una comprensión más completa de la presenteinvención, y para objetivos y ventajas adicionales de la misma, sehace referencia a la siguiente descripción junto con los dibujosanexos en los que:
la figura 1 es una vista esquemática en secciónilustrando el ojo humano;
la figura 2 es una vista detallada del ojo ensección transversal de la figura 1 a lo largo de la línea2-2;
la figura 3 es una vista en perspectiva de undispositivo de suministro de fármaco oftálmico según una forma derealización preferida de la presente invención;
la figura 4A es una vista en planta deldispositivo de la figura 3 mostrando una forma de realizaciónpreferida del paso interno de conducción de fluido deldispositivo;
la figura 4B es una vista lateral deldispositivo de la figura 4A;
la figura 5 es una vista en perspectiva de undispositivo de suministro de fármaco oftálmico según una segunda forma de realización de la presente invención;
la figura 5A es una vista lateral en sección deldispositivo de suministro de fármaco oftálmico de la figura 5 sinmostrar el paso interno de conducción de fluido del dispositivo paramayor claridad de la ilustración;
la figura 5B es una vista ampliada en seccióntransversal del dispositivo de suministro de fármaco oftálmico dela figura 5A tomada a lo largo de la línea5B-5B;
la figura 6A es una vista en planta deldispositivo de las figuras 5-5B mostrando un formade realización preferida del paso interno de conducción de fluidodel dispositivo;
la figura 6B es una vista lateral deldispositivo de la figura 6A con el almacenamiento y núcleo internodel dispositivo no mostrados para mayor claridad de lailustración;
la figura 7A es una vista en planta deldispositivo de las figuras 5-5B mostrando unasegunda forma de realización preferida del paso interno deconducción de fluido del dispositivo;
la figura 7B es una vista lateral deldispositivo de la figura 7A con el almacenamiento y núcleo internodel dispositivo no mostrados para mayor claridad de lailustración;
la figura 8A es una vista en planta deldispositivo de las figuras 5-5B mostrando unatercera forma de realización preferida del paso interno deconducción de fluido del dispositivo;
la figura 8B es una vista lateral deldispositivo de la figura 8A con el almacenamiento y el núcleointerno del dispositivo no mostrados para mayor claridad de lailustración;
la figura 9A es una vista en planta deldispositivo de las figuras 5-5B mostrando una cuartaforma de realización preferida del paso interno de conducción defluido del dispositivo;
la figura 9B es una vista lateral deldispositivo de la figura 9A con el almacenamiento y el núcleointerno del dispositivo no mostrados para mayor claridad de lailustración;
la figura 10A es una vista en planta deldispositivo de las figuras 5-5B mostrando una quintaforma de realización preferida del paso interno de conducción defluido del dispositivo; y
la figura 10B es una vista lateral deldispositivo de la figura 10A con el almacenamiento y el núcleointerno del dispositivo no mostrados para mayor claridad de lailustración.
Descripción detallada de las formas de realizaciónpreferidasLas formas de realización preferidas según lapresente invención y sus ventajas se comprenderán mejor haciendo referencia a las figuras 1 a 10B de los dibujos, números similaresse utilizan para partes similares y correspondientes de losdiferentes dibujos.
Las figuras 1 a 4B ilustran esquemáticamente undispositivo de suministro de fármaco oftálmico 10 según una formade realización preferida de la presente invención. El dispositivo 10puede utilizarse en cualquier caso en el que se requieresuministrar un agente farmacéuticamente activo al ojo. Eldispositivo 10 es particularmente útil para suministrar agentesactivos al segmento posterior del ojo. Un uso preferido para eldispositivo 10 es el suministro de agentes farmacéuticamenteactivos a la retina para el tratamiento de ARMD, neovascularización coroidal (CNV), retinopatías, retinitis, uveitis, edema macular, yglaucoma. Por supuesto, el dispositivo 10 puede utilizarse asimismopara el suministro de agentes farmacéuticamente activos a tejidocorporal diferente al del ojo, si se desea.
En referencia a las figuras 1 a 2, un ojo humano52 está ilustrado esquemáticamente. El ojo 52 presenta una córnea54, una lente 56, una esclerótica 58, una coroide 60, una retina 62,y un nervio óptico 64. Un segmento anterior 66 del ojo 52 comprendegeneralmente las partes del ojo 52 anteriores a una línea 67. Unsegmento posterior 68 del ojo 52 comprende generalmente las partesdel ojo 52 posteriores a la línea 67. La retina 62 está fijadafísicamente a la coroide 60 de manera circunferencial próximo a lapars plana 70. La retina 62 presenta una mácula 72 dispuestaligeramente lateral a su disco óptico 19. Como es bien conocido enel campo oftalmológico, la mácula 72 comprende principalmente conosretinales y es la región de máxima agudeza visual en la retina 62.Una cápsula de Tenon o membrana de Tenon 74 está dispuesta en laesclerótica 58. Una conjuntiva 76 cubre un área pequeña del globodel ojo 52 posterior al limbo 77 (la conjuntiva bulbar) y se doblahacia arriba (elcul-de-sacsuperior) o hacia abajo (elcul-de-sac inferior) paracubrir las áreas internas de la pestaña superior 78 y pestañainferior 79, respectivamente. La conjuntiva 76 se dispone en laparte superior de la cápsula de Tenon 74.
Como se muestra en las figuras 1 y 2, y sedescribe con mayor detalle a continuación, el dispositivo 10 está dispuesto preferentemente directamente en la superficie exterior dela esclerótica 58, bajo la cápsula de Tenon 74 para el tratamientode la mayoría de las patologías o condiciones del segmentoposterior. Además, para el tratamiento de ARDM en humanos, eldispositivo 10 está dispuesto preferentemente en la superficie exterior de la esclerótica 58, bajo la cápsula de Tenon 74, con suextremo distal 92 próximo a la mácula 72.
Las figuras 3, 4A y 4B ilustran esquemáticamenteel dispositivo 10 con mayor detalle. El dispositivo 10 comprende generalmente un cuerpo 80 que presenta una superficie escleral 82 yuna superficie orbital 84. La superficie escleral 82 está acontinuación preferentemente con un radio de curvatura que facilitael contacto directo con la esclerótica 58. Más preferentemente, lasuperficie escleral 82 está conformada con un radio de curvatura igual al radio de curvatura 91 de un ojo humano promedio 52 (Verfigura 1). La superficie orbital 84 está conformada preferentementecon un radio de curvatura que facilita su implantación bajo lacápsula de Tenon 74. El cuerpo 80 presenta preferentemente unageometría tridimensional, curvada, generalmente rectangular, conlados redondeados 86 y 88, extremo proximal 90, y extremo distal 92.El cuerpo 80 puede presentar cualquier otra geometría que presenteuna superficie 82 escleral curvada para el contacto con laesclerótica 58. A título de ejemplo, el cuerpo 80 puede presentaruna geometría generalmente cilíndrica, oval, cuadrada, u otrageometría poligonal tridimensional.
El cuerpo 80 comprende preferentemente unmaterial biocompatible, no bioerosionable. El cuerpo 80 comprende más preferentemente una composición polimérica biocompatible, noerosionable. Dicha composición polimérica puede ser unhomopolímero, un copolímero, lineal, ramificado, reticulado, o unamezcla. Ejemplos de dichos polímeros adecuados para su utilizaciónen dicha composición polimérica comprenden silicona, alcoholpolivinilo, acetato de etileno vinilo, ácido poliláctico, nilón,polipropileno, policarbonato, celulosa, acetato de celulosa, ácidopoliglicólico, ácido poliláctico-glicólico, ésteresde celulosa, polietersulfona, acrílico, sus derivados ycombinaciones de los mismos. Ejemplos de acrílicos blandos adecuadosse exponen con mayor detalle en la patente US nº 5.403.901. Dichascomposiciones poliméricas comprenden más preferentemente silicona.Sin embargo, dicha composición polimérica puede también comprenderotros materiales convencionales que afectan a sus propiedadesfísicas, comprendiendo, pero sin limitarse a, porosidad, rizado,permeabilidad, rigidez, dureza y regularidad. Materiales de ejemploque afectan a algunas de estas propiedades físicas comprendenplastificantes, cargas y lubricantes convencionales. Dichacomposición polimérica puede comprender otros materialesconvencionales que afectan a sus propiedades químicas,comprendiendo, pero sin limitarse a, toxicidad y hidrofobicidad.
El dispositivo 10 presenta una pluralidad depasos de conducción de fluido o cavidades dentro del cuerpo 80. Lasfiguras 4A y 4B muestran un sistema preferido de dichos pasos quecomprenden un paso principal 200 que presenta un extremo proximal202, una abertura distal 204, una primera abertura lateral 206, yuna segunda abertura lateral 208. El paso 200 y las aberturas 204,206 y 208 presentan preferentemente una sección generalmenterectangular. El dispositivo 10 presenta asimismo un orificio deinyección 210 situado en la superficie orbital 84 del cuerpo 80cercano al extremo proximal 202 del paso principal 200. El orificiode inyección 210 está realizado preferentemente en un materialimpermeable al fluido que puede se penetrado por una aguja y que sevuelve a cerrar de manera hermética al retirarse la aguja. Unmaterial preferido es caucho de silicona. Además, el orificio deinyección 210 está preferentemente coloreado o marcado porprotuberancias elevadas. Aunque no se muestra en las figuras 3 a 4A,el paso 200 puede asimismo presentar una más aberturas de lasuperficie escleral 82 del dispositivo 10.
Pueden utilizarse una jeringa y una agujaconvencional para introducir una fluido 212 que contiene un agente farmacéuticamente activo o agentes en el paso 200 mediante elorificio de inyección 210. El fluido 212 puede comprender unasolución, una suspensión, una emulsión, un ungüento, una soluciónformadora de gel, un polímero bioerosionable, un polímero nobioerosionable, micropartículas, o una combinación de las mismas.Más preferentemente, el fluido 212 es una suspensión con, o sinmicropartículas formadas a partir de polímeros bioerosionables. Elfluido 212 comprende uno o más agentes farmacéuticamente activos, ypuede también comprender incipientes convencionales no activos.Ejemplos de agentes farmacéuticamente activos adecuados para elfluido 212 son agentes antiinfecciosos, que comprenden, de manerano limitativa, antibióticos, antivirales, y antimicóticos yestabilizadores de mastocitos, agentes antiinflamatorios esteroideosy no esteroideos; inhibidores de ciclooxigenasa, que comprenden demanera no limitativa, inhibidores Cox I y Cox II; combinaciones deagentes antiinfeciosos y antiinflamatorios; descongestivos, agentesantiglaucoma que comprenden, de manera no limitativa, adrenérgicos, \beta-adrenérgicos, agentes bloqueantes, agonistas\alpha-adrenérgicos, agentes parasipatomiméticos,inhibidores de colinestarasa, inhibidores de anhidrasa carbónica, yprostaglandina; combinaciones de sustancias antiglaucoma; antioxidantes; suplementos nutricionales; medicamentos para eltratamiento del edema macular cistoide comprendiendo, de manera nolimitativa, sustancias antiinflamatorias no esteroides; medicamentospara el tratamiento de ARMD, comprendiendo de manera no limitativa,inhibidores angiogenéticos y complementos nutricionales;medicamentos para el tratamientos de las infecciones de herpes yinfecciones oculares CMV; de la vitreoretinopatía proliferativa comprendiendo de manera no limitativa antimetabolitos yfibrinolíticos; sustancias moduladoras de las heridas, comprendiendofactores de crecimiento; antimetabolitos; medicamentosneuroprotectores comprendiendo de manera no limitativa eliprodil; yesteroides angiostáticos para el tratamiento de enfermedades o afecciones del segmento posterior 68, comprendiendo de manera nolimitativa, ARMD, CNV, retinopatías, retinitis, uveítis, edemamacular y glaucoma. Dichos esteroides angiostáticos se dan a conocermás ampliamente en la patente US nº 5.679.666 y nº5.770.592. Los esteroides angiostáticos preferidos de entre éstos comprenden el4,9(11)-Pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-dionay4,9(11)-Pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona-21-acetato. Dichos esteroides angiostáticospreferidos se formulan preferentemente como una suspensión. Unantiinflamatorio no esteroidal preferido para el tratamiento deledema macular cistoide es napafenaco. Los excipientes no activos convencionales pueden comprender, pero sin constituir limitación,ingredientes para mejorar la estabilidad, solubilidad,penetrabilidad, u otras propiedades del fluido 212. En particular,pueden utilizarse enzimas hidrolíticas tales como proteasas,esterasas, haluronidasas y colagenasas para mejorar la penetraciónde los agentes farmacéuticamente activos a través de tejidoconectivo natural y formado nuevamente que puede encapsular eldispositivo 10 después de la implantación. El cuerpo 80 espreferentemente impermeable al fluido 212.
El dispositivo 10 puede realizarse por métodosconvencionales de procesado de polímeros, comprendiendo, pero sinlimitarse a, moldeo por inyección, moldeo por extrusión, moldeo portransferencia, y moldeo por compresión. Preferentemente, eldispositivo 10 está formado utilizando técnicas de moldeoconvencional por inyección.
El dispositivo 10 preferentemente se colocaquirúrgicamente directamente en la superficie exterior de laesclerótica 58 bajo la cápsula de Tenon 74 utilizando una técnicaquirúrgica simple que puede realizarse en una operación ambulatoria. El cirujano realiza en primer lugar una peritomía enuno de los cuadrantes del ojo 52. Preferentemente, el cirujanorealiza la peritomía en el cuadrante superotemporal o infratemporal,aproximadamente 3 mm posterior al limbo 77 del ojo 52. Una vezrealizada la incisión, el cirujano realiza una disección roma paraseparar la cápsula de Tenon 74 de la esclerótica 58, formando untúnel anteroposterior. Una vez que el túnel está formado, elcirujano utiliza fórceps para sostener el dispositivo 10 con lasuperficie escleral 82 orientada a la esclerótica 58 y extremodistal 92 alejada del cirujano. El cirujano introduce a continuaciónel dispositivo 10 en el túnel en un movimiento generalmentecircular para situar el extremo distal 92 generalmente sobre laparte deseada de la retina 62. El cirujano cierra a continuación laperitomía suturando la cápsula de Tenon 74 y la conjuntiva 76 a laesclerótica 58. Después de cerrar, el cirujano coloca una banda deungüento antibiótico en la herida quirúrgica. Alternativamente, elcirujano puede suturar el extremo proximal 90 del dispositivo 50 ala esclerótica 58 para sostener el dispositivo 10 en la posicióndeseada antes de cerrar el túnel.
En el caso de ARMD en el ojo humano, el cirujanoutiliza preferentemente la técnica descrita anteriormente parasituar el extremo distal 92 del dispositivo 10 en el cuadrantesuperotemporal del ojo 52 directamente en la superficie exterior dela esclerótica 58, bajo la cápsula de Tenon 74 con aberturaslaterales 206 y 208 situadas directamente sobre la mácula 72. Uncirujano puede situar las aberturas laterales 206 y 208 deldispositivo 10 en esta posición al desplazar el extremo distal 92del dispositivo 10 hacia la mácula 72 a lo largo de un caminogeneralmente entre los músculos rectos lateral y superior. ParaARDM, el agente farmacéuticamente activo de fluido 212 espreferentemente uno de los esteroides angiostáticos dados a conoceren las patentes US nº 5.679.666 y nº 5.770.592.
En el caso de ARMD en el ojo humano, el cirujanoutiliza preferentemente la técnica descrita anteriormente parasituar el extremo distal 92 del dispositivo 10 en una de lasposiciones preferidas en el cuadrante infratemporal del ojo 52. Unaposición preferida está directamente en la superficie exterior de laesclerótica 58, bajo la cápsula de Tenon 74, con aberturaslaterales 206 y 208 situadas cercanas a, pero no directamente sobre la mácula 72. Un cirujano puede situar las aberturas laterales 206 y208 del dispositivo 10 en esta posición al desplazar el extremodistal 92 del dispositivo 10 bajo el músculo inferior oblicuo en unadirección generalmente paralela al músculo lateral recto. Unasegunda posición preferida es directamente en la superficie exterior de la esclerótica 58, bajo la cápsula de Tenon 74, con aberturaslaterales 206 y 208 situadas directamente sobre la mácula 72. Uncirujano puede situar las aberturas laterales 206 y 208 deldispositivo 10 en esta situación al desplazar el extremo distal 92del dispositivo 10 hacia la mácula 72 a lo largo de una víageneralmente entre los músculos rectos lateral e inferior y bajo elmúsculo oblicuo inferior.
Una vez que el dispositivo 10 está situado en laposición deseada, el cirujano utiliza una jeringa y aguja convencionales para inyectar fluido 212 en el paso 200. El cirujanomueve preferentemente el párpado inferior 79 hacia abajo e instruyeal paciente para mirar hacia arriba para así exponer el extremoproximal 90 del dispositivo 10. El orificio de inyección 210 puedevisualizarse bajo la cápsula de Tenon y cualquier dispositivo 10para encapsular tejido conectivo debido a su color o protuberanciaselevadas. El cirujano pincha la aguja de la jeringa en el orificiode inyección 210, inyecta fluido 212 en el paso 200, y retira laaguja de la jeringa en el orificio de inyección 210. El punto 210se cierra de manera hermética automáticamente al retirar la aguja.El fluido 212 está dispuesto a través del conducto 200, y está encomunicación con la esclerótica 58 a través de las aberturas 204,206, 208 y cualquier abertura a la superficie escleral 82.
Se cree que el dispositivo 10 puede utilizarsepara suministrar una cantidad efectiva farmacéuticamente de unagente farmacéuticamente activo a través de la esclerótica 58 ycoroide 60 a la retina 62 durante muchos años, dependiendo de laspropiedades particulares fisicoquímicas del fluido particular 212 ysu agente farmacéuticamente activo empleado. Las propiedadesfisicoquímicas importantes comprenden hidrofobicidad, solubilidad,velocidad de disolución, coeficiente de disolución, y afinidad deltejido. Además, se cree que el dispositivo 10 puede utilizarse parasuministrar tanto una distribución localizada de fármacoprincipalmente bajo el extremo distal 92 del dispositivo 10, o parasuministrar fármaco a la totalidad de la retina, dependiendo delfluido particular 212 y sus agentes farmacéuticamente activos eincipientes. Después que el conducto 200 ya no contenga ningún fluido 212, un cirujano puede rellenar el conducto 200 como se hadescrito anteriormente. Aunque no se muestra en las figuras3-4B, el dispositivo 10 puede comprender asimismouna superficie angulosa o borde en el extremo distal 92, lado 86, olado 88 del cuerpo 80. Durante la recarga del paso 200, el cirujanopuede mover el dispositivo 10 ligeramente de lado a lado y/oposteriormente de modo que dichas superficies o bordes perforencualquier tejido conectivo que pueda encapsular el dispositivo 10después de la implantación. Al perforar este tejido conectivo sefacilita la distribución correcta de fluido 212 a través de lasaberturas 204, 206 y 208. Además, al contrario que con lasinyecciones repetitivas bajo la cápsula de Tenon de formulaciones defármacos, el dispositivo 10 minimiza el riesgo de penetrar el globoocular, siempre logra que el fluido 212 se distribuya bajo lacápsula de Tenon 74 en la superficie exterior de la esclerótica 58,y logra una distribución reproducible de fluido 212 en una partedeseada de la superficie exterior de la esclerótica 58.
Las figuras 5, 5A, 5B, 6A, y 6B ilustranesquemáticamente un dispositivo 50 para suministrar fármacooftálmico según una segunda forma de realización preferida de lapresente invención. El dispositivo 50 es de construcción similar aldispositivo 10 descrito anteriormente, con varias excepcionesimportantes. En primer lugar, el cuerpo 80 del dispositivo 50comprende un almacenamiento o cavidad 102 que presenta una abertura104 de la superficie escleral 82 y sostiene un núcleo interno 106.En segundo lugar, el dispositivo 50 presenta un sistema preferidode pasos de conducción de fluido o cavidades 300 dentro del cuerpo80, que se ilustran mejor en las figuras 6A y 6B.
El núcleo interno 106 es preferentemente unatableta que comprende uno o más agentes farmacéuticamente activos. Alternativamente, el núcleo interno 106 puede comprender un hidrogelconvencional que presenta uno o más agentes farmacéuticamenteactivos dispuestos en el mismo. Un elemento de retención 108 estápreferentemente dispuesto próximo a la abertura 104. El elemento deretención 108 evita que el núcleo interno 106 se desprenda delalmacenamiento 102. Cuando el núcleo interno 106 es una tabletacilíndrica, el elemento de retención 108 es preferentemente unreborde continuo o labio dispuesto circunferencialmente alrededor dela abertura 104 que presenta un diámetro ligeramente menor que eldiámetro de la tableta 106. Alternativamente, el elemento deretención 108 comprende uno o más elementos que se extienden desdeel cuerpo 80 hasta la abertura 104. Aunque no se muestra en lafigura 6A, el núcleo interno 106 puede comprender alternativamenteuna suspensión, solución, polvo o combinación de los mismos,conteniendo uno o más agentes farmacéuticamente activos. En estaforma de realización, la superficie escleral 82 está formada sin laabertura 104, y la suspensión, solución, polvo, o combinación de losmismos se difunde a través de la parte relativamente fina de lasuperficie escleral 82 bajo el núcleo interno 26. Todavía ademáscomo alternativa, el dispositivo 50 puede estar formado sin elalmacenamiento 102 o núcleo interno 106, y el(los)agente(s) farmacéutico(s)
activo(s) enla forma de suspensión, solución, polvo, o combinación de los mismospuede dispersarse a través del cuerpo 80 del dispositivo 50, con laexcepción del sistema de pasos 300. En esta forma de realización, elagente farmacéuticamente activo se difunde a través del cuerpo 80en el tejido objetivo.
El cuerpo 80 es preferentemente impermeable alagente farmacéuticamente activo del núcleo interno 106. Cuando elcuerpo 80 se realiza en una composición polimérica generalmenteelástica, el diámetro del almacenamiento 102 puede ser ligeramentemenor que el diámetro del núcleo interno 106. Este ajuste a fricciónasegura el núcleo interno 106 dentro del almacenamiento 102. Enesta forma de realización, el cuerpo 80 puede formarse sin elelemento de retención 108, si se desea.
La geometría y dimensiones del dispositivo 50maximizan la comunicación entre el agente farmacéuticamente activodel núcleo interno 106 y el tejido bajo la superficie escleral 82.La superficie escleral 82 está en contacto físicamentepreferentemente con la superficie exterior de la esclerótica 58.Aunque no se muestra en las figuras 6A o 6B, el núcleo interno 106puede formarse de manera que la superficie 106a está en contacto físicamente con la superficie exterior de la esclerótica 58.Alternativamente, La superficie escleral 82 puede disponerse próximaa la superficie exterior de la esclerótica 58. A título de ejemplo,el dispositivo 50 puede disponerse en los tejidos perioculares justopor encima de la superficie exterior de la esclerótica 58 ointralamelarmente dentro de la esclerótica 58.
El núcleo interno 106 puede comprender uno o másagentes farmacéuticamente activos aceptables oftálmicamente. Agentes farmacéuticamente ejemplificativos comprenden los agentesfarmacéuticamente activos mencionados anteriormente para el fluido212. El núcleo interno 106 puede asimismo comprender excipientesconvencionales no activos para mejorar la estabilidad, solubilidad,penetrabilidad u otras propiedades del agente activo.
Si el núcleo interno 106 es una tableta, puedecomprender adicionalmente excipientes convencionales necesarios para la formación de la tableta, como cargas y lubricantes. Dichastabletas pueden producirse utilizando métodos convencionales deformación de tabletas. El agente farmacéuticamente activo sedistribuye preferentemente regularmente en toda la tableta. Ademásde tabletas convencionales, el núcleo interno 106 puede comprender una tableta especial que se bioerosiona a una velocidad controlada,liberando el agente farmacéuticamente activo. A título de ejemplo,dicha bioerosión puede ocurrir mediante hidrólisis o fisuradoenzimático. Si el núcleo interno 106 es un hidrogel, el hidrogelpuede bioerosionarse a una velocidad controlada, liberando elagente farmacéuticamente activo. Alternativamente, el hidrogel puedeser no bioerosionable pero permitir la difusión del agentefarmacéuticamente activo.
El sistema de pasos 300 comprendepreferentemente una parte proximal 302, una parte longitudinal 304que presenta una abertura 306 en el extremo distal 92 del cuerpo80, y una parte longitudinal 308 que presenta una abertura 310 enel extremo distal 92 del cuerpo 80. La parte proximal 302 presentapreferentemente una sección transversal rectangular. Las parteslongitudinales 304 y 308 y aberturas 306 y 310 preferentementepresentan una sección transversal cuadrada. El almacenamiento 102 ynúcleo interno 106 están dispuestos entre las partes longitudinales 304 y 308. El orificio de inyección 210 está situado en lasuperficie orbital 84 del cuerpo 80 cercano a la parte proximal302. Aunque no se muestra en las figuras 5-6B, elsistema de pasos 300 puede también presentar una o más aberturas ala superficie escleral 82 del dispositivo 10. Pueden utilizarse unasjeringa y aguja convencionales para introducir fluido 212 en elsistema de pasos 300 a través del orificio de inyección 210.
El dispositivo 50 puede realizarse con métodosconvencionales de procesado de polímeros, que comprenden, pero noestán limitados a, moldeo por inyección, moldeo por extrusión,moldeo por transferencia, y moldeo por compresión. Preferentemente,el dispositivo 50 está formado utilizando técnicas de moldeo porinyección convencionales como las descritas anteriormente para eldispositivo 10.
El dispositivo 50 se coloca preferentementequirúrgicamente directamente en la superficie exterior de laesclerótica 58 bajo la cápsula de Tenon 74 utilizando la técnicaquirúrgica simple descrita anteriormente en relación con eldispositivo 10. En el caso de ARMD en el ojo humano, el cirujanopreferentemente utiliza la técnica descrita anteriormente parasituar el dispositivo 50 en el cuadrante superotemporal del ojo 52directamente en la superficie exterior de la esclerótica 58, bajola cápsula de Tenon 74, con el núcleo interno 106 posicionado directamente sobre la mácula 72. Un cirujano puede situar el núcleointerno 106 del dispositivo 50 en esta posición desplazando elextremo distal 92 del dispositivo 50 hacia la mácula 72 a lo largode un camino generalmente entre los músculos rectos lateral ysuperior. Para ARMD, el agente farmacéuticamente activo del núcleointerno 106 es preferentemente uno de los esteroides angiostáticosexpuestos en la patente US nº 5.679.666 y nº 5.770.592.
En el caso de ARMD en el ojo humano, el cirujanoutiliza la técnica descrita anteriormente para situar el núcleointerno 106 del dispositivo 50 en una de las dos posicionespreferidas en el cuadrante infratemporal del ojo 52. Una posiciónpreferida es directamente en la superficie exterior de laesclerótica 58, bajo la cápsula de Tenon 74, con el núcleo interno106 situado cerca de, pero no directamente sobre la mácula 72. Uncirujano puede situar el núcleo interno 106 del dispositivo 50 enesta posición al desplazar el extremo distal 92 del dispositivo 50bajo el músculo inferior oblicuo en una dirección generalmenteparalela al músculo lateral recto. Una segunda posición preferidaestá directamente sobre la superficie exterior de la esclerótica 58, bajo la cápsula de Tenon 74, con el núcleo interno 106posicionado directamente sobre la mácula 72. Un cirujano puedecolocar el núcleo interno 106 del dispositivo 50 en esta posición aldesplazar el extremo distal 92 del dispositivo 50 hacia la mácula72 a lo largo de un recorrido generalmente entre los músculos rectolateral e inferior y bajo el músculo inferior oblicuo.
La conformación física del cuerpo 80 deldispositivo 50, comprendiendo la geometría de la superficie escleral 82, almacenamiento 102, abertura 104, y elemento de retención 108,facilita el suministro unidireccional de una cantidadfarmacéuticamente efectiva del agente farmacéuticamente activo delnúcleo interno 106 a través de la esclerótica 58, coroide 60 yhasta la retina 62. En particular, la ausencia de una capa depolímero o membrana entre el núcleo interno 106 y la esclerótica 58aumenta en gran medida y simplifica el suministro de un agenteactivo a la retina 62.
Una vez que el dispositivo 50 se ha situado enla posición deseada, el cirujano utiliza una jeringa y aguja convencional para inyectar fluido 212 en el sistema de pasos 300como se ha descrito anteriormente para el dispositivo 10. El fluido212 está dispuesto a través de la parte proximal 302 y parteslongitudinales 304 y 308, y está en comunicación con la esclerótica58 a través de aberturas 306, 310, y cualquier abertura de lasuperficie escleral 82.
Se cree que el dispositivo 50 puede utilizarsepara suministrar una cantidad farmacéuticamente efectiva del agentefarmacéuticamente activo a través de la esclerótica 58 y coroide 60hasta la retina 62 durante muchos años, dependiendo de laspropiedades fisicoquímicas particulares del fluido particular 212,el núcleo interno 106 particular, y sus agentes farmacéuticamenteactivos empleados. Las propiedades fisicoquímicas importantes comprenden hidrofobicidad, solubilidad, velocidad de disolución,coeficiente de difusión, y afinidad de tejido. Además, se cree queeste dispositivo 50 puede utilizarse para proporcionar tanto unadistribución localizada de fármaco principalmente bajo el extremodistal 92 del dispositivo 10, o para suministrar fármacos asustancialmente la totalidad de la retina, dependiendo del fluidoparticular 212, núcleo interno 106, y sus agentes farmacéuticamenteactivos y excipientes. Después de que el núcleo interno 106 ya nocontenga agente activo, un cirujano puede retirar fácilmente eldispositivo 50, si se desea. El túnel "preformado" facilita lasustitución del dispositivo 50 antiguo con un nuevo dispositivo 50.Después de que el paso 200 no contenga ningún fluido 212, uncirujano puede rellenar el paso 200 como se ha descritoanteriormente.
Debe resaltarse que el fluido 212 y el núcleointerno 106 pueden contener el mismo o diferentes agentesfarmacéuticamente activos. El dispositivo 50 es especialmente útilpara terapias de combinaciones de fármacos, y en este caso elfluido 212 y núcleo interno 106 contiene diferentes agentesfarmacéuticamente activos. Por ejemplo, el fluido 212 puedecontener un(os) agente(s) farmacéuticamenteactivo(s) que se formulen más fácilmente o mejor como unfluido, y el núcleo interno 106 puede contener un(os)agente(s)
farmacéuticamente activo(s) que se formulen más fácilmente o mejor como un sólido o un semisólido.Además, aunque no se desee limitarse a una teoría particular, secree que el fluido 212 puede resultar más idóneo para suministrar unfármaco a sustancialmente la retina completa, mientras que elnúcleo interno 106 puede resultar más idóneo para el suministrolocalizado de fármacos principalmente bajo el núcleo interno106.
Las figuras 7A y 7B muestran una segunda formade realización preferida de pasos de conducción de fluido o cavidades 350 dentro del cuerpo 80 del dispositivo 50. El sistema depasos 350 comprende preferentemente una parte proximal 352, unaparte longitudinal 354 que presenta una abertura 356 en el lado 86del cuerpo 80, una parte longitudinal 358 presenta una abertura 360en el lado 88 del cuerpo 80, y una parte distal 362 presenta unaabertura 364 en el extremo distal 92 del cuerpo 80. Las partes 352 y362 presentan preferentemente una sección transversal generalmenterectangular, y las partes 354 y 358 preferentemente presenta unasección transversal generalmente cuadrada. La abertura 364presentan preferentemente una sección transversal generalmente rectangular, y las aberturas 356 y 360 presentan preferentemente unasección transversal generalmente cuadrada. El almacenamiento 102 ynúcleo interno 106 están rodeados por un sistema de pasos 350. Elorificio de inyección 210 está situado en la superficie orbital 84del cuerpo 80 cerca de la parte proximal 352. Aunque no se muestra en las figuras 7A-7B, el sistema de pasos 350 puedeasimismo presentar una o más aberturas de la superficie escleral 82del dispositivo 50. Puede utilizarse unas jeringa y agujaconvencionales para introducir fluido 212 en el sistema de pasos300 a través del orificio de inyección 210. Un dispositivo 50presenta un sistema de pasos 350 se construye, implanta en el ojo,y funciona del mismo modo sustancialmente que el descritoanteriormente con el dispositivo 50 que presenta un sistema depasos 300.
Las figuras 8A y 8B muestran un tercer sistemapreferido de pasos de conducción de fluido o cavidades 400 dentrodel cuerpo 80 del dispositivo 50. El sistema de pasos 400 esidéntico al sistema de pasos 350 de las figuras 7A y 7B, con laexcepción de que la parte longitudinal 354 presenta una aberturaadicional 366 en el lado 86 del cuerpo 80, y la parte longitudinal358 presenta una abertura adicional 368 en el lado 88 del cuerpo80. Las aberturas 356, 366, 360 y 368 rodean el almacenamiento 102 yel núcleo interno 106. Aunque no se muestre en las figuras8A-B, las partes longitudinales 354 y 358 puedenestar formadas con más que dos de dichas aberturas, si se desea.Aunque no se muestra en las figuras 8A-B, el sistemade pasos 400 puede presentar una o más aberturas en la superficieescleral 82 del dispositivo 50. Un dispositivo 50 presenta unsistema de pasos 400 que se configura, implanta en el ojo, yfunciona de sustancialmente la misma manra descrita anteriormentecon el dispositivo 50 presentando un sistema de pasos 300.
Las figuras 9A y 9B muestran un cuarto sistemapreferido de pasos de conducción de fluido 450 dentro del cuerpo 80del dispositivo 50. El sistema de pasos 450 es idéntico al pasoprincipal 200 dentro del cuerpo 80 del dispositivo 10 de lasfiguras 3-4A, con la excepción de que elalmacenamiento 102 está configurado dentro del paso principal 200entre la primera abertura lateral 206 y la segunda abertura lateral208. Aunque no se muestre en las figuras 9A-B, elsistema de pasos 450 puede presentar una o más aberturas en lasuperficie escleral 82 del dispositivo 50. Un dispositivo 50presenta un sistema de pasos 450, se construye, implanta en el ojo,y funciona de sustancialmente la misma forma que lo que se hadescrito anteriormente con el dispositivo 50 presentando un sistemade pasos 300.
Las figuras 10A y 10B muestran un quinto sistemapreferido de pasos de conducción o cavidades de fluido 500 dentrodel cuerpo 80 del dispositivo 50. El sistema de pasos 500 esidéntico al paso principal 300 de las figuras 6A y 6B, con laexcepción de que la parte longitudinal 304 presenta una abertura 502en el lado 86 del lado 80, y una parte longitudinal 308 presentauna abertura 504 en el lado 88 del cuerpo 80. Aunque no se muestraen las 10A-B, el sistema de pasos 500 puedepresentar una o más aberturas a la superficie escleral 82 deldispositivo 50. Un dispositivo 50 que presenta un sistema de pasos500 se construye, implanta en el ojo, y funciona sustancialmente dela manera descrita anteriormente con el dispositivo 50 presentandoun sistema de pasos 300.
A partir de lo anterior, se apreciará que lapresente invención proporciona dispositivos y métodos mejorados para el suministro seguro, efectivo y a velocidad controlada devarios agentes farmacéuticamente activos al ojo. Los dispositivossegún la presente invención son especialmente útiles para elsuministro localizado y/o panretinal de agentes farmacéuticamenteactivos al segmento posterior del ojo para combatir patologías como ARMD, CNV, retinopatías, retinitis, uveítis, edema macular yglaucoma. Los dispositivos según la presente invención sonparticularmente útiles para terapia de combinaciones de fármacos. Elprocedimiento quirúrgico para implantar los dispositivos es seguro,simple, rápido y capaz de realizarse en una operación ambulatoria. Los dispositivos de fabricación fácil y económica. Además, debido asu capacidad para suministrar una variedad amplia de agentesfarmacéuticamente activos, dichos dispositivos son útiles enestudios clínicos para suministrar varios agentes que crean unacondición física específica en un paciente o en un sujetoanimal.
La presente invención se ilustra en la presentememoria a título de ejemplo, y un experto en la materia puede introducir varias modificaciones. Por ejemplo, los sistemas de pasosde conducción de fluido según la presente invención puedenutilizarse en dispositivos de suministro de fármaco oftálmico quepresentan una geometría generalmente en forma de F, una geometríageneralmente en forma de C, o una geometría generalmente en forma de L como se da a conocer en la patente US nº6.416.777. A título de otro ejemplo, el almacenamiento 102 y núcleointerno 106 pueden presentar una geometría generalmente oval,cuadrada, u otra geometría poligonal tridimensional. Como ejemploadicional, pueden utilizarse secciones geométricas y disposiciones de pasos de conducción de fluido y sus respectivas aberturasdiferentes a las descritas anteriormente.
Se cree que el funcionamiento y construcción dela presente invención se pondrán de manifiesto a partir de ladescripción anterior. Aunque los aparatos y métodos mostrados odescritos anteriormente se han caracterizado como preferidos,pueden introducirse varios cambios y modificaciones sin desviarsedel alcance de la invención como se ha definido en lasreivindicaciones siguientes.