IVIagnesiumhydroxidcarbonat als Träger in pharmazeutischen Zubereitungen mit verbesserter Wirkstofffreisetzung
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen von in wässrigen Lösungen schwer löslichen Wirkstoffen mit verbesserter
Wirkstofffreisetzung , sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Insbesondere handelt es sich dabei um pharmazeutische Zubereitungen, worin IVIagnesiumhydroxidcarbonat als Träger dient. Stand der Technik
Wirkstoffe (APIs) zur Verwendung in pharmazeutischen Präparaten müssen für die pharmazeutische Praxis brauchbare Verarbeitungseigenschaften besitzen damit überhaupt eine patientengerechte Darreichungsform formuliert werden kann. Andererseits müssen die Wirkstoffe im Körper aus diesen Formulierungen auch wieder freigesetzt werden, um ihre
physiologische Wirkung zu entfalten. Insbesondere schwerlösliche
Wirkstoffe bereiten hier Probleme, da sie per se und auch aus ihren
Formulierungen heraus nicht oder nur unzureichend schnell löslich sind, und somit im Körper nicht ausreichend resorbiert werden, um ihren
medizinischen Zweck zu erfüllen. Durch chemische oder physikalische Manipulationen am API, durch Verwendung eines die
Lösungsgeschwindigkeit verbessernden Zusatzes oder durch die geschickte Wahl eines Arzneistoffträgers kann man die Wirkstofffreisetzung solcher schwerlöslichen Problemarzneistoffe beschleunigen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, Formulierungen und Verfahren zur Verfügung zu stellen, wodurch schwer lösliche Wirkstoffe in eine Form gebracht werden, in der sie nach Verabreichung an den Patienten leichter bioverfügbar gemacht werden können. Insbesondere besteht die Aufgabe darin, eine stabile Verbindung zwischen einem physiologisch verträglichen, porösen IVIagnesiumhydroxidcarbonat in einer Form
herzustellen, durch welche die Löslichkeitsgeschwindigkeit des
schwerlöslichen Wirkstoffs verbessert und seine Freisetzung aus Arzneiformen beschleunigt ist, so dass die Voraussetzungen für eine verbesserte Resorption und Bioverfügbarkeit gegeben sind.
Kurze Beschreibung der Erfindung
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere
Formulierungen mit beschleunigter Wirkstofffreisetzung, welche poröses Magnesiumhydroxidcarbonat mit großer Oberfläche als Trägermaterial enthalten und mindestens einen aktiven Inhaltsstoff. Als aktive Inhaltsstoffe sind in der erfindungsgemäßen Formulierung bevorzugt mindestens ein pharmazeutischer Wirkstoff enthalten. In entsprechenden
erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen mit besserer
Bioverfügbarkeit ist mindestens ein schwer löslicher Wirkstoff der BCS
Klassen II und IV enthalten.
Überraschender Weise wird die verbesserte Freisetzung des oder der schwerlöslichen Wirkstoffe erzielt, indem er oder sie durch Aufziehen aus einer Lösung auf das poröse Magnesiumhydroxidcarbonat als Trägermaterial aufgebracht wird (werden). In diesem Zusammenhang wird die bessere Wirkstofffreisetzung in zufriedenstellender Weise erzielt, wenn als
Trägermaterial Magnesiumhydroxidcarbonat mit einer BET-Oberfläche von mindestens 20 m2/g, bevorzugt von mindestens 30 m2/g und insbesondere bevorzugt von mindestens 40 m2/g, eingesetzt wird und daraus
entsprechende pharmazeutische Formulierungen hergestellt werden.
Besonders gute Eigenschaften zeigen in diesem Zusammenhang
Formulierungen, in denen poröses Magnesiumhydroxidcarbonat mit einem BET-Porenvolumen von mind. 0,1cm3/g als Trägermaterial enthalten ist.
Diese erfindungsgemäßen Formulierungen lassen sich erfindungsgemäß in einem einfachen Verfahren herstellen, worin in einem ersten Schritt der oder die Wirkstoffe in einem geeigneten Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch gelöst wird (werden), worin das poröse
Magnesiumhydroxidcarbonat nicht löslich ist. Im folgenden Verfahrensschritt wird die erhaltene Lösung innig mit dem porösen
Magnesiumhydroxidcarbonat vermischt und anschließend das Lösungsmittel oder -gemisch nach dem Vermischen wieder entfernt. Die Entfernung des Lösungmittels oder -gemisches kann mit Hilfe verschiedenster Konvektions- und Kontakttrocknungsverfahren erfolgen. Eine besonders gute Verbindung zwischen dem Magnesiumhydroxidcarbonat und dem oder den in wässrigen Lösungen schwerlöslichen Wirkstoff(en) wird erhalten, wenn das Verfahren unter Einsatz einer Wirbelschichttrocknung durchgeführt wird, und die wirkstoffhaltige Lösung bei niedriger Temperatur auf ein in der Wirbelschicht vorgelegtes poröses Magnesiumhydroxidcarbonat durch Aufsprühen in innigen Kontakt gebracht und getrocknet wird. Es hat sich aber auch gezeigt, dass ebenfalls eine gute Verbindung zwischen dem Träger und dem oder den in wässrigen Lösungen schwerlöslichen Wirkstoff(en) erhalten wird, wenn das poröse Magnesiumhydroxidcarbonat in der wirkstoffhaltigen
Lösung suspendiert und anschließend in einem Sprüh- oder
Gefriertrocknungsprozess getrocknet wird. Detailierte Beschreibung
In wässrigen Lösungen schwerlösliche aktive pharmazeutische Wirkstoffe sind in der Regel auch schlecht bioverfügbar. (Im Folgenden werden aktive pharmazeutische Wirkstoffe als APIs bezeichnet.) Daher ist es bei solchen
Problemarzneistoffen das primäre Ziel die Lösungsgeschwindigkeit zu erhöhen, um eine im Körper ausreichende Menge an Wirkstoff freizusetzen und zur Resorption zur Verfügung zu stellen. Nur so kann eine ausreichend hohe Wirkstoffkonzentration am gewünschten Wirkort im Körper erreicht werden.
Die zur Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit häufig angewandten chemischen und physikalischen Manipulationen am API bereiten oft toxikologische und technische Probleme; ebenso der Einsatz von
lösungsvermittelnden Zusätzen, weil solche Zusätze häufig negative physiologische Wechselwirkungen mit den Körpergeweben zeigen.
Diese Probleme können dadurch gelöst werden, indem man den
Problemarzneistoff auf einen physiologisch unbedenklichen porösen Träger aufzieht. Magnesiumhydroxidcarbonate mit einer besonders großen BET- Oberfläche und einem hohen Porenvolumen sind hierfür besonders geeignet, da sie physiologisch als weitgehend unbedenklich gelten.
Durch die große Oberfläche und das hohe Porenvolumen des verwendeten Magnesiumhydroxidcarbonats besteht die Möglichkeit, den
Problemarzneistoff auf dieser Oberfläche und in den Poren gleichmäßig zu verteilen. Gleichzeitig wird dadurch die zur Verfügung stehende
Kontaktfläche für eine mögliche Wechselwirkung mit dem
Freisetzungsmedium oder den physiologischen Flüssigkeiten erhöht. Dies kann dadurch erfolgen, indem man eine einfache physikalische Mischung des kristallinen APIs mit dem speziellen Magnesiumhydroxidcarbonat herstellt. Hierbei ist für eine gute Verbindung zwischen dem
Magnesiumhydroxidcarbonatträger und den kristallinen APIs jedoch wichtig letztere bevorzugt in Form besonders kleiner Partikel vorzulegen, so dass sich durch eine entsprechende physikalische Wechselwirkung eine
Verbindung zwischen Träger und API ausbilden kann.
Durch Versuche wurde nun gefunden, dass eine bessere Verbindung zwischen dem Magnesiumhydroxidcarbonatträger und den schwerlöslichen Arzneistoffen erzeugt werden kann, wenn letztere in einem geeigneten
Lösungsmittel aufgelöst werden und diese Lösung dann mit dem porösen Magnesiumhydroxidcarbonat in einen innigen Kontakt gebracht wird, so dass die Oberfläche und die Poren des Trägers mit der Wirkstofflösung bedeckt bzw. ausgefüllt werden können. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt. Auf diese Weise kann sich durch das Abtrocknen des
Lösungsmittels ein Arzneistoff-Magnesiumhydroxidcarbonat-Konglomerat ausbilden.
Durch die dabei erfolgte Vergrößerung der kontaktfähigen
Arzneistoffoberfläche und ggf. auch aufgrund der sich bildenden amorphen Strukturen wird, insbesondere bei in wässriger Lösung schlecht löslichen APIs, deren Freisetzungsgeschwindigkeit deutlich erhöht. Damit ist auch eine wesentliche Voraussetzung für eine verbesserte Bioverfügbarkeit des problematischen Arzneistoffes gegeben. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist besonders ein Magnesiumhydroxidcarbonat mit einer speziellen Partikelmorphologie geeignet, und zwar insbesondere das in der WO 2011/095269 A1
beschriebene Magnesiumhydroxidcarbonat. Es zeichnet sich durch eine geeignete Partikelmorphologie aus, verbunden mit einer besonders großen BET-Oberfläche und einem hohen Porenvolumen.
Das hier beschriebene Magnesiumhydroxidcarbonat ist aufgrund seiner porösen Struktur in einer sauren und wässrigen Umgebung, wie Magensaft, leicht löslich und setzt CO2-Gas frei. Je nach Größe einer aus diesem
Magnesiumhydroxidcarbonat hergestellten Tablette kann dieses
Magnesiumhydroxidcarbonat als Trägermaterial oder Füllstoff in
Arzneimittelzubereitungen eingesetzt werden, die nach oraler Aufnahme schnell zerfallen oder zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Brausegetränken.
Durch die speziellen Eigenschaften der in WO 201 1/095269 A1
beschriebenen Magnesiumhydroxidcarbonate erhält der Formulierer in der pharmazeutischen Industrie die Möglichkeit auch problematische Wirkstoffe in eine schnell wirkstofffreisetzende Form zu bringen. Besonders interessant ist die Möglichkeit einer Beeinflussung der Lösungsgeschwindigkeit sowie der Löslichkeit (auch als Übersättigung) und damit einhergehend einer Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von schlecht löslichen und/oder schlecht resorbierbaren APIs. Besonders vorteilhaft ist, dass es sich bei
Magnesiumhydroxidcarbonat als Träger um eine in allen Pharmakopoen gelistete Substanz handelt, so dass auch seitens der Registrierung zur Zulassung der Arzneimittel keine Probleme entstehen können.
Doch nicht nur in der Pharmazie sondern auch in anderen Anwendungen, die mit entsprechenden Freisetzungsproblemen von Wirkstoffen konfrontiert sind, kann dieses Prinzip vorteilhaft sein, wie z.B. in analytischen
Testsystemen, Diagnostica, zur Freisetzung von landwirtschaftlich genutzten Wirkstoffen, in der Tiermedizin oder in Körperimplantaten.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen wird ein schwer lösliches API, wie z.B. Fenofibrat, in einem geeigneten Lösungsmittel vollständig aufgelöst. Zur Herstellung dieser Lösung wird ein Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch eingesetzt, worin
Magnesiumhydroxidcarbonat nicht oder nur sehr gering löslich ist.
Diese Lösung wird mit einem Magnesiumhydroxidcarbonat mit einer besonders großer BET-Oberfläche und einem großem Porenvolumen innig vermischt. Danach wird das Lösungsmittel beispielsweise durch Abzug im Vakuum, ggf. unter leichter Erwärmung oder durch Gefriertrocknung, entfernt. Das resultierende Wirkstoff-Magnesiumhydroxidcarbonat- Konglomerat weist, wie die weiteren Untersuchungen gezeigt haben, ein verbessertes in-vitro Freisetzungsverhalten auf, insbesondere auch wenn es zu Formulierungen in Tablettenform weiterverarbeitet ist.
Besonders vorteilhaft ist diese Art der Formulierung von schwer löslichen Wirkstoffen, wenn besonders niedrig dosierte Zubereitungen des Wirkstoffs hergestellt werden müssen. Durch die feste Bindung des Wirkstoffs auf die Oberfläche des Trägermaterials wird ein rieselfähiges Pulver erhalten, das, wenn gewünscht, zu Tabletten komprimiert werden kann, in denen zuverlässig eine gleichbleibende Wirkstoffkonzentration garantiert werden kann. Gleiches gilt aber auch für Wirkstoffe, die niedrig dosiert, pulverförmig verabreicht werden sollen. Da der Wirkstoff fest mit dem Träger verbunden ist, kann keine Entmischung von pulverförmigem Träger und Wirkstoff erfolgen.
Überraschender Weise wurde aber auch gefunden, dass die vorteilhaften Eigenschaften des Aufziehens auf den porösen Träger erhalten bleiben, wenn der schwer lösliche Wirkstoff in relativ hoher Konzentration auf das poröse Magnesiumhydroxidcarbonat als Träger aus der Lösung aufgebracht wird. Selbst unter diesen Bedingungen weist der Wirkstoff eine verbesserte Wirkstofffreisetzung auf, obwohl aufgrund der erhöhten Konzentration in der Lösung während der Entfernung des verwendeten Lösungsmittels
anzunehmen wäre, dass die ursprünglichen physikalischen und chemischen Eigenschaften des schwerlöslichen Wirkstoffs überwiegen und zum Tragen kommen.
Insbesondere in Formulierungen, in denen der Wirkstoff sehr gering dosiert verabreicht werden muss, kommt die gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs vorteilhaft zum Tragen, weil durch die feste Bindung an den Träger Schwankungen im Gewicht der Formulierung zu kleineren Schwankungen bei der Dosierung führen als wenn die funktionelle Komponente in Form von separaten Partikeln vorliegen würde. Unter Dosierungsformen sind alle Formen zu verstehen, die zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur oralen Verabreichung, sowie als
Nahrungsergänzungsmittel aber auch Kosmetika,
Pflanzenbehandlungsmittel, wie Herbizide oder Fungizide, Reagenzien, Diagnostika und Futtermittel und auch als Farbstoffe, Mineralstoffe oder Katalysatoren geeignet sind. Dazu gehören beispielsweise Tabletten jeglicher Form, Kapseln, Pellets oder Granulate und Pulvermischungen.
Obwohl das erfindungsgemäß eingesetzte Magnesiumhydroxidcarbonat direkt tablettierbar ist, können in den wirkstoffhaltigen festen Formulierungen neben dem Wirkstoff und dem porösen Magnesiumhydroxidcarbonat als Träger erfindungsgemäß Hilfsstoffe enthalten sein. Hierbei kann es sich unter anderem um Geschmacksverbesserer, Tablettierhilfen, wie Gleit- und Schmiermittel, und dergleichen handeln kann. Mögliche Zusätze sind beispielsweise thermoplastischen Polymere, Lipide, Zuckeralkohole,
Zuckeralkoholderivate, Solubilisatoren, Gleit- und Schmiermittel und andere.
Geeignete thermoplastische Polymere sind beispielsweise
Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate von N-Vinylpyrrolidon und
Vinylacetat oder Vinylpropionat, Copolymerisate von Vinylacetat und
Crotonsäure, teilverseiftes Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol,
Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydroxyalkylmethacrylate, Polyacrylate und Polymethacrylate (Eudragit-Typen), Copolymerisate von Methylmethacrylat und Acrylsäure, Polyethylenglykole, Alkylcellulosen, insbesondere
Methylcellulose und Ethylcellulose, Hydroxyalkylcetlulosen, insbesondere Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyalkyl-Alkylcellulosen, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Celluloseester wie
Cellulosephthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und
Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS). Dem Fachmann sind solche thermoplastische Polymere bekannt. Er kann je nach gewünschten Eigenschaften der herzustellenden Tabletten zwischen den für diesen Zweck im Handel erhältlichen thermoplastischen Polymeren wählen.
Aber auch niedermolekulare Substanzen können als zusätzliche Träger- und Füllstoffe in den wirkstoffhaltigen Formulierungen enthalten sein. Dieses können Zucker wie Saccharose, Glucose, Maltose, Xylose, Fructose,
Ribose, Arabinose, Galactose, Trehalose sein, aber auch Zuckeralkohole.
Geeignete Zuckeralkohole sind Sorbit, Xylit, Mannit, Maltitol; ein geeignetes
Zuckeralkoholderivat ist auch Isomalt. Geeignet können auch Harnstoff, Nicotinamid, Aminosäuren oder Cyclodextrine sein. Diese Zusätze können im Handel in verschiedenen Qualitäten unter verschiedenen Handelsnamen erhalten werden.
Geeignete Lipide sind Fettsäuren, wie Stearinsäure; Fettalkohole, wie Cetyl- oder Stearylalkohol; Fette, wie tierische oder pflanzliche Fette; Wachse, wie Carnaubawachs; oder Mono- und/oder Diglyceride oder Phosphatide, insbesondere Lecithin. Die Fette haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von wenigstens 50°C. Bevorzugt sind Triglyceride der Ci2-, C4-, Cie- und C-is-Fettsäuren.
Daneben können übliche galenische Hilfsstoffe, deren Gesamtmenge bis zu 20 Gew.-% vorzugsweise weniger als 10 Gew.-%, insbesondere weniger als 5 Gew.-%, bezogen auf die Dosierungsform, betragen kann, mitverwendet werden. Hierzu zählen:
Streckmittel bzw. Füllstoffe, wie Laktose, Cellulose, Silikate, Phosphate oder Kieselsäure;
Schmiermittel, wie Magnesium- und Calciumstearat, Natriumstearylfumarat; Weichmacher;
Farbstoffe, wie Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pigmente oder Farbstoffe natürlicher Herkunft;
Stabilisatoren, wie Antioxidantien, Lichtstabilisatoren, Hydroperoxid- Vernichter, Radikalfänger, Konservierungsmittel und Stabilisatoren gegen mikrobiellen Befall;
Aromen und Geruchsstoffe; Antiklebemittel;
zerfallsfördernde Hilfsstoffe (Sprengmittel)
und Retardierungsmittel.
Unter Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit einer erwünschten physiologischen Wirkung auf den menschlichen oder tierischen Körper oder Pflanzen zu verstehen. Es handelt sich insbesondere um pharmazeutische Wirkstoffe. Die Wirkstoffmenge pro Dosis kann in weiten Grenzen variieren. Sie wird in der Regel so gewählt, dass sie zur Erzielung der gewünschten Wirkung ausreicht. Auch Wirkstoff -Kombinationen können eingesetzt werden. Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind außerdem auch Vitamine und Mineralstoffe sowie Peptidtherapeutika und Proteine.
Als schwerlösliche Substanzen im Sinne der Erfindung sind Stoffe zu verstehen, deren Sättigungslöslichkeit bei Raumtemperatur (20°C) in mindestens einem der folgenden Medien kleiner als 1 Gew.-% ist: Wasser, 0,1 molare wässrige Salzsäure, wässriger Phosphatpuffer pH 7,2, 0,9 Gew.- %ige wässrige Kochsalzlösung.
Als schwerlösliche Substanzen kommen erfindungsgemäß eine Vielzahl von Wirk- und Effektstoffen in Betracht, insbesondere pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe, Wirkstoffe für Nahrungsergänzungsmittel oder dietätische Mittel oder Lebensmittelzusätze.
Schwerlösliche Substanzen im Sinne der Erfindung sind beispielsweise: Piroxicam, Clotrimazol, Carbamazepin, 17-Beta-Estradiol, Sulfathiazol, Fenofibrat, Benzocain, Lidocain, Dimethinden, Biperiden, Bisacodyl,
Clioquinol, Droperidol, Haloperidol, Nifedipin, Nitrendipin, Tetracyclin, Phenytoin, Glafenin, Floctafenin, Indometacin, Ketoprofen, Ibuprofen, Dipyridamol, Mefenaminsäure, Amiodaron, Felodipin, Itraconazol,
Ketoconazol, Danazol, Furosemid, Tolbutamid, Ritonavir, Lopinavir,
Naproxen, Spironolacton, Propafenon, Progesteron, Paclitaxel, Docetaxel, Theophyllin, Hydrocortison, Betacarotin, Vitamin A, Tocopherolacetat, Riboflavin, Vitamin Q 10, Vitamin D, Vitamin K, Disulfiram, Nimodipin, Chlorthiazid, Chlorpropamid, Dicoumarol, Chloramphenicol, Digoxin,
Lonidamine, Pizotifen, Atovaquone, Amprenavir, Bexaroten, Calcitrol, Clofazimin, Doxercalciferol, Dronabinol, Durasteride, Etoposid, Loratadin, Risperidon, Saquinavir, Sirolimus, Valproinsäure, Amphotericin, Alprostadil, Carmustin, Chlordiazepoxid, Fenoldopam, Melphalan, Methocarbamol, Oxytetracyclin, Docetaxel, Fulvestrant, Propofol, Voriconazol, Ziprasidon, Leuprolidacetat, Viadur, Valrubicin, Tramadol, Celecoxib, Etodolac,
Refocoxib, Oxaprozin, Leflunomide, Diclofenac, Nabumetone, , Flurbiprofen, Tetrahydrocannabinol, Capsaicin, Ketorolac, Albendazol, Ivermectin,
Amiodaron, Zileuton, Zafirlukast, Albuterol, Montelukast, Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Dirithromycin, Rifabutin, Rifapentin,
Trovafloxacin, Baclofen, Ritanovir, Saquinavir, Nelfinavir, Efavirenz,
Dicoumarol, Tirofiban, Cilostazol, Ticlidopin, Clopidrogel, Oprevelkin,
Paroxetin, Sertralin, Venlafaxin, Bupropion, Clomipramin, Miglitol,
Repaglinid, Glimepirid, Pioglitazon, Rosiglitazon, Troglitazon, Glyburid, Glipizid, Glibenclamid, Fosphenytion, Tiagabin, Topiramat, Lamotrigin, Vigabatrin, Amphotericin B, Butenafin, Terbinafin, Itraconazol, Flucanazol,
Miconazol, Ketoconazol, Metronidazol, Griseofulvin, Nitrofurantoin, Lisinopril, Benezepril, Nifedipin, Nisolidipin, Telmisartan, Irbesartan, Eposartan,
Valsartan, Candesartan, Minoxidil, Terazosin, Halofantrine, Mefloquin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Frovatriptan, Pizotifen, Sumatriptan,
Zolmitriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Aminoglutethimid, Busulphan,
Cyclosporin, Mitoxantron, Irinotecan, Etoposid, Teniposid, Paclitaxel,
Tacrolimus, Sirolimus, Tamoxifen, Camptothecan, Topotecan, Nilutamid, Bicalutanid, Toremifen, Atovaquon, Metronidazol, Furazolidon, Paricalcitol, Benzonatat, Midazolam, Zolpidem, Gabapentin, Zopiclon, Digoxin,
Beclometason, Budesonide, Betamethason, Prednisolon, Cisapride,
Cimetidin, Loperamid, Famotidin, Lansoprazol, Rabeprazol, Nizatidin, Omeprazol, Cetirizin, Cinnarizin, Dexchlorpheniramin, Loratadine,
Clemastine, Fexofenadine, Chlorpheniramine, Acutretin, Tazaroten,
Calciprotein, Calcitriol, Targretin, Isotretinoin, Tretinoin, Calcifediol,
Fenofibrat, Probucol, Gemfibrozil, Cerivistatin, Pravastatin, Simvastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Tizanidin, Dantrolen, Isosorbiddinitrat,
Dihydrotachysterol, essentielle Fettsäuren, Codein, Fentanyl, Methadon, Nalbuphin, Pentazocin, Clomiphen, Danazol, Dihydroepiandrosteron,
Medroxyprogesteron, Progesteron, Rimexolon, Megestrolacetate, Oestradiol, Finasterid, Mefepriston, L-Thyroxine, Tamsulosin, Methoxsalen, Tacrin, Donepezil, Raloxifen, Vertoporfin, Sibutramin, Pyridostigmin, sowie deren Isomere, Derivate, Salze oder Mischungen oder andere Wirkstoffe, welche die oben genannte Definition erfüllen.
Vergleicht man in Freisetzungsversuchen die Freisetzung von Fenofibrat als Modellwirkstoff aus einer Kapsel, wobei der Wirkstoff aus einer acetonischen Lösung auf einem erfindungsgemäßen Magnesiumhydroxidcarbonat (Muster A) aufgezogen ist (Beispiel 4), so stellt man fest, dass diese Formulierung zu einer erheblich verbesserten Freisetzung des Wirkstoffs führt im Vergleich zu Formulierungen, die aus einer mechanischen Mischung des Wirkstoffs und des Magnesiumhydroxidcarbonats bestehen. Die Freisetzung aus dieser Formulierung ist darüber hinaus auch noch günstiger als aus
entsprechenden Formulierungen, in denen das Magnesiumhydroxidcarbonat in anderer Weise als in WO 20 1/095269 A1 beschrieben hergestellt worden ist und dementsprechend eine geringere Porosität und niedrigere Oberfläche aufweist (Beipiele 5 und 6, Fenofibrat aufgezogen auf die
Magnesiumhydroxidcarbonatmuster B und C).
Zusammenfassend ist aus den durchgeführten Versuchen zu entnehmen, dass das Aufziehen eines schwer löslichen Wirkstoffs aus einer Lösung auf Magnesiumhydroxidcarbonat als Trägerstoff einer einfachen mechanischen Mischung der Komponenten bzgl. Freisetzungsgeschwindigkeit und
Freisetzungsmenge des Wirkstoffs überlegen ist.
Überraschenderweise zeigt jedoch ein Muster des mit Fenofibrat (aus einer Lösung heraus) beladenen Magnesiumhydroxidcarbonats ein hinsichtlich Geschwindigkeit und Ausmaß der Wirkstofffreisetzung deutlich verbessertes Verhalten (Muster A im Beispiel 4, Magnesiumhydroxidcarbonat hergestellt nach dem in WO 2011/095269 A1 beschriebenen Verfahren). Dieses herausragende Freisetzungsverhalten des Musters A (Beispiel 4) findet man sowohl in dem Freisetzungsmedium, welches mit 1%SDS als auch mit 0,5%SDS versetzt ist.
Das Magnesiumhydroxidcarbonat des Musters A unterscheidet sich von den übrigen untersuchten Magnesiumhydroxidcarbonat-Qualttäten (Muster B und C) insbes. in der BET-Oberfläche. Das Magnesiumhydroxidcarbonat des Musters B zeigt eine BET-Oberfläche von nur ca. 11 ,5m2/g, das des Musters C immerhin ca. 31 ,6m2/g, jedoch das erfindungsgemäße
Magnesiumhydroxidcarbonat des Musters A eine BET-Oberfläche von 44)4m2/g aufweist. Die 31 ,6m2/g BET-Oberfläche des Musters C reicht offensichtlich noch nicht für eine deutliche Verbesserung der Freisetzung des Wirkstoffs aus. Die Daten zeigen, dass solche Formulierungen eine schnellere und
umfassendere Wirkstofffreisetzung als vergleichbare mechanische
Mischungen der Komponenten aufweisen.
Die vorliegende Beschreibung ermöglicht es dem Fachmann die Erfindung umfassend anzuwenden. Auch ohne weitere Ausführungen wird daher davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung im weitesten Umfang nutzen kann.
Bei etwaigen Unklarheiten versteht es sich von selbst, die zitierten
Veröffentlichungen und Patentliteratur heranzuziehen. Dementsprechend gelten diese Dokumente als Teil der Offenbarung der vorliegenden
Beschreibung. Dieses gilt insbesondere für die Offenbarung der Anmeldung WO 2011/095269, worin die Herstellung des verwendeten
Magnesiumhydroxidcarbonats beschrieben ist und die hiermit Teil der Offenbarung der vorliegenden Erfindung ist.
Zum besseren Verständnis und zur Verdeutlichung der Erfindung werden im Folgenden Beispiele gegeben, die im Rahmen des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung liegen. Diese Beispiele dienen auch zur
Veranschaulichung möglicher Varianten. Aufgrund der allgemeinen Gültigkeit des beschriebenen Erfindungsprinzips sind die Beispiele jedoch nicht geeignet, den Schutzbereich der vorliegenden Anmeldung nur auf diese zu reduzieren. Weiterhin versteht es sich für den Fachmann von selbst, dass sich sowohl in den gegebenen Beispielen als auch in der übrigen Beschreibung die in den Zusammensetzungen enthaltenen Komponentenmengen in der Summe immer nur zu 100 Gew.-, mol- oder vol.-% bezogen auf die
Gesamtzusammensetzung aufaddieren und nicht darüber hinausgehen können, auch wenn sich aus den angegebenen Prozentbereichen höhere Werte ergeben könnten. Sofern nichts anderes angegeben ist, gelten daher %-Angaben als Gew.-, mol- oder vol.-%.
Die in den Beispielen und der Beschreibung sowie in den Ansprüchen gegebenen Temperaturen gelten immer in °C.
Beispiele
Zur Durchführung der folgenden Beispiele wurden folgende Materialien, Geräte und Messmethoden verwendet:
Geräte und Verfahren zur Charakterisierung der Stoffeigenschaften
1. Schüttdichte: gemäß DIN EN ISO 60: 1999 (Deutsche Fassung)
- Angabe in„g/mr
2. Stampfdichte: gemäß DIN EN ISO 787-11: 1995 (Deutsche Fassung) - Angabe in„g/ml"
3. Oberfläche bestimmt gemäß BET: Auswertung und Durchführung gemäß Literatur„BET Surface Area by Nitrogen Absorption" von S. Brunauer et al. (Journal of American Chemical Society, 60, 9, 1983) Gerät: ASAP 2420
Fa. Micromeritics Instrument Corporation (USA); Stickstoff; Einwaage: ca. 3,0000g; Ausheizung: 50°C (5 h); Heizrate 3K/min; Angabe des
arithmetischen Mittelwertes aus drei Bestimmungen
4. Partikelqrößenbestimmung über Laserbeugung mit Trockendisperqierung:
Mastersizer 2000 mit Dispergiereinheit Scirocco 2000 (Fa. Malvern
Instruments Ltd. UK), Bestimmungen bei 1 und 2 bar Gegendruck;
Auswertung Fraunhofer; Dispersant Rl: 1.000, Obscuration Limits: 0.0- 10.0%, Tray Type: General Purpose, Background Time: 7500 msec, Measurment Time: 7500 msec, Durchführung gemäß ISO 3320-1 sowie den Angaben des technischen Handbuchs und den Spezifikationen des
Geräteherstellers; Angaben in Vol%
5. Partikelgrößenbestimmung über Laserbeugung mit Naßdisperqierunq: Mastersizer 2000 mit Naßdispergiereinheit Hydro 2000S (Fa. Malvern Instruments Ltd. UK); Dispersionsmedium vollentsalztes Wasser;
Dispersant Rl: 1.330; Pump Speed: 2000 rpm; Stirrer Speed: 2000 rpm;
Ultrasonic Duration: 1 sec; Ultrasonic Level: 100%; Tray Type: General Purpose; Background Time: 7500 msec; Measurment Time: 7500 msec; Obscuration Limits: 10.0-20.0%;
Durchführung gemäß ISO 13320-1 sowie gemäß der Angaben des technischen Handbuchs und der Spezifikationen des Geräteherstellers; Angaben in Vol%
. Partikelgrößenbestimmung durch Trockensiebun über einen Siebturm: Retsch AS 200 control, Fa.Retsch (Deutschland); Substanzmenge: ca. 110,00g; Siebzeit: 30 Minuten; Amplitudenintensität: 1 mm; Intervall: 5 Sekunden; Analysensiebe mit Metalldrahtgewebe gemäß DIN ISO 3310; Siebweiten (in Mm): 710, 600, 500, 400, 355, 300, 250, 200, 150, 100, 75,
50, 32; Angabe der Mengenverteilung pro Siebfraktion in den Tabellen als „Gew.% der Einwaage"
7. Freisetzungsprüfung: Die in einer Hartkapsel abgefüllten Proben werden in einer in-vitro Freisetzungsapparatur der Firma ERWEKA
(Heusenstamm, Deutschland) mit dem in der USP 35 unter <711> beschriebenen„Appartus 2 (Paddle Apparatus)" und unter den dort beschriebenen Bedingungen für„Immediate-release dosage forms" vermessen (USP=United States Pharmacopoeia). Damit die Kapseln nicht aufschwimmen werden sie mit einem sogenannten„Sinker" (siehe USP35 unter <711> Apparatus 2) beschwert. Die Probenziehung erfolgt automatisch über ein Schlauchpumpensystem mit anschl. Vermessung in einem Photometer Lambda 35, Perkin Elmer (USA) in einer
Durchflussküvette. Die gemittelten Werte ergeben sich aus 6 Messungen. Messapparaturen und Messparameter:
- Freisetzungsapparatur ERWEKA DT70 ausgestattet mit Apparatus 2
(Paddle Apparatus gemäß USP 35)
- Temperatur: 37°C +/- 0,5°C
- Drehzahl der Paddle: 75 Upm
- Volumen Freisetzungsmedium je Messgefäß: 1000 ml
- Probeneinwaage je Kapsel: 500 mg Substanz
- Gesamtlaufzeit der Messung: 120 min. (mit Probenziehung nach 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75, 90 und 120 min.)
- Schlauchpumpe zur Probenziehung: Ismatec IPC, Typ ISM 931 ; App. Nr.
12369-00031
- Photometer Lambda 35 (Perkin Elmer) - Messung bei 290 nm in einer 2mm Durchflußmesszelle
- Auswertung über Dissolution Lab Software Version 1.1., Fa. Perkin Elmer Inc. (USA)
- Zusammensetzung (in Gew.%) des Freisetzungsmedium mit 0,5% SDS:
Natriumchlorid 0,2%
Salzäure l M 8,1%
SDS (Natriumdodecylsulfat) 0,5%
Vollentsalztes Wasser 91 ,2%
- Zusammensetzung (in Gew.%) des Freisetzungsmedium mit 1 % SDS:
Natriumchlorid 0,2%
Salzsäure 1M 8,1%
SDS (Natriumdodecylsulfat) 1,0%
Vollentsalztes Wasser 90,7% 8. Gehaltsbestimmung Fenofibrat in den mechanischen Mischungen bzw. in den Fenofibrat/Magnesiumhydroxidcarbonat-Konglomeraten durch HPLC über eine LiChrospher 100 RP-18e 125-4 Säule Art.Nr. 150828 Merck, Darmstadt (Deutschland); Vorsäule: LiChrospher 100 RP-18e 4-4 Art.Nr. 50962; Eluent: 69,93 Vol% Acetonitril Art.Nr. 100030 Merck KGaA, Darmstadt, 29,97 Vol% Wasser LiChrosolv Art.Nr. 1 5333 Merck KGaA,
Darmstadt und 0,10 Vol% Trifluoressigsäure Art.Nr. 108262 Merck KGaA, Darmstadt (Deutschland), pH ca.1 ,5; Fluß: 2ml/min.; Druck: ca. 65 bar; Temperatur: 50°C; Detektion: 286 nm Charakterisierung der verwendeten Materialien
Verwendete Maqnesiumhvdroxidcarbonate:
Muster A: Parteck Mg DC Magnesiumhydroxidcarbonat schwer Ph Eur, BP, USP, E 504, Merck KGaA, Darmstadt (Deutschland), Art. Nr. 102440, Charge: K0076840
Muster B: NutriMag MC DC Magnesiumcarbonat schwer, pharm., gran.
i.d.Reinh. BP, USP, Ph Eur; CALMAGS GmbH, Lüneburg (Deutschland); Charge: 308075060 Muster C: Pharmagnesia MC Type A Granulat Magnesiumcarbonat schwer Ph Eur, E 504, Lehmann & Voss & Co, Hamburg (Deutschland), Charge: 0805-089, Liefercharge: 4500068169 Zusätzliche Charakterisierung der Muster A, B und C hinsichtlich
Schüttdichte, Stampfdichte, BET-Oberfläche, BET-Porenvolumen,
Partikelverteilung über Laserbeugung mit Nassdispergierung (in Wasser) und über Turmsiebung:
Tabelle 1 : Schüttdichte, Stampfdichte, BET-Oberfläche, BET-Porenvolu (Details zu den Messverfahren siehe unter Methoden)
Tabelle 2: Partikelverteilung bestimmt über Laserbeugung mit
Naßdispergierung in Wasser
Angaben in μιη (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)
Tabelle 3: Partikelverteilung bestimmt über Turmsiebung
Angaben in Gew.% (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)
Probe <32μηι 32-50 50-75 75- 100- 150- 200- μιη Mm ΙΟΟμιτι 150μηι 200μΐΎΐ 250μηη
Muster A 12,2 53,4 27,2 6,1 0,2 0,2 0,1
Muster B 0,1 0,3 0,4 1 ,1 5,2 10,9 12,4
Muster C 0,0 0,0 0,2 0,9 3,7 12,8 16,5 Probe 250- 300- 355- 400- 500- 600- > 710 m
300μΓη 355μηι 400μπι δθθμιη 600μηη 710μ(
Muster A 0,1 0,1 0,1 ο,ο 0,1 0,2 0,0
Muster B 11 ,8 12,5 7,5 21,1 15,3 1 ,4 0,0
Muster C 17,8 14,9 13,0 17,8 2,4 0,0 ο,ο
Verwendeter Modellwirkstoff Fenofibrat:
Fenofibrate >=99% powder, Sigma Aldrich, Buchs (Schweiz), Pcode 101050968, F6020, LOT BCBG3328V
Tabelle 4: Partikelverteilung bestimmt über Laserbeugung mit
Trockendispergierung (verschiedene Druckbedingungen)
Angaben in μιτι (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)
Verwendetes Lösungsmittel Aceton zum Lösen des Fenofibrats: Aceton geeignet für die Verwendung als Excipient EMPROVE exp Ph Eur, BP, NF, Merck KGaA, Darmstadt (Deutschland), Art. Nr.: 100013, Charge: K42947013
Verwendete Chemikalien zur Herstellung der Freisetzungmedien:
Natriumdodecylsulfat Ph Eur, Merck KGaA, Darmstadt (Deutschland), Art. Nr.: 817034, Charge: K42572034 (als Kurzbezeichnung für
Natriumdodecylsulfat wird im Text und in den Tabellen„SDS" verwendet) Natriumchlorid geeignet für die Verwendung als Excipient EMPROVE exp PH Eur, BP, USP, Merck KGaA, Darmstadt (Deutschland), Art. Nr.: 106400, Charge: K93205800
Salzsäure c(HCI)=1 mol/l (1 N) TitriPUR, Merck KGaA, Darmstadt
(Deutschland); Art. Nr.: 109057, Charge: HC247274 Vollentsalztes Wasser (Kurzbezeichnung :„VE-Wasser")
Verwendete Hartgetatinekapsein: Capsugel Gr.OO, Product CD: X01E0009, Capsugel Order No. 2159658-1-1 , Lot No. 33045581
Magnesiumhydroxidcarbonat zur Wirkstofffreisetzung
Ziel: Ziel der Versuche ist es Unterschiede im in-vitro Freisetzungsverhalten schwerlöslicher Wirkstoffe wie z.B. Fenofibrat aus Formulierungen basierend auf verschiedenen Typen von Magnesiumhydroxidcarbonat zu eruieren. Dazu werden zum einen drei verschiedene freifließende und
direktverpressbare Magnesiumhydroxidcarbonate (insbes. mit
unterschiedlichen BET-Oberflächen und Porenvolumen) verglichen als auch unterschiedliche Einarbeitungsverfahren des Wirkstoffs auf den Träger: a) einfache mechanische Mischungen aus Wirkstoff und Träger
gegenüber
b) Wirkstoff aus Lösung aufgezogen auf den Träger. Versuchsergebnisse
A) Beispiele 1-3: Hersteilung der mechanischen Mischungen aus Fenofibrat und den Magnesiumhydroxidcarbonatmustern A-C sowie Messung der Fenofibratfreisetzung aus Kapseln befüllt mit diesen Mischungen
Prinzip:
Je 45,0g der Magnesiumhydroxidcarbonatmuster A-C werden mit je 5,0g Fenofibrat versetzt, gemischt und anschließend je 500mg +/- 2mg dieser Mischungen per Hand in Hartkapseln verfüllt (jeweils 12 Kapseln pro
Mischung). Je 6 dieser Kapseln werden in der Paddle-Apparatur der Firma Erweka in den beiden Medien (mit 1% SDS bzw. 0,5% SDS ) auf
Geschwindigkeit und Ausmaß der Fenofibratfreisetzung geprüft.
Die Messungen in den beiden Freisetzungsmedien mit unterschiedlichen Mengen an SDS-Detergens dienen zur besseren Diskriminierung des unterschiedlichen Fenofibratfreisetzungsverhaltens auf Basis der drei verschiedenen Magnesiumhydroxidcarbonate. Mischbedinqunqen:
Mischgefäß: 250ml Weithalsklarglasflasche, Best. Nr. 215-1805, VWR, Deutschland)
Mischertyp: Labor-Taumelmischer TurbulaT2A (Fa. Willy A.Bachofen, Schweiz)
Tabelle 5:
Mischung: Nach 5 min. Mischzeit wird das Material durch ein 1mm Handsieb (Durchmesser 20mm; Firma Retsch, Haan, Deutschland) abgelegt und eventuell vorhandene Verklumpungen leicht mit einem Kunststoffspatel per Hand durch das Sieb gedrückt: Danach wird nochmals für 5 min. gemischt.
Gehalt und Homogenität der Mischungen werden bestimmt: Bestimmung des Fenofibrats per HPLC aus jeweils 6 Proben einer Herstellung wobei die rel. Standardabweichung nicht größer als 10% sein darf.
Danach Abfüllung in Hartkapseln und Messung des Freisetzungsverhaltens.
Tabelle 6: Ergebnisse der Fenofibratfreisetzung aus den Hartkapseln im Freisetzungsmedium mit 1% SDS/Natriumdodecylsulfat
(Angaben in Gew.% der freigesetzten Fenofibratmenge bezogen auf eine zu erwartende Gesamtmenge an 50mg Fenofibrat/Kapsel; Vermessung von je 6 Kapseln pro Beispiel)
Fig. 1 : Es sind die Fenofibratfreisetzungsprofile der mechanischen
Mischungen auf Basis der drei verschiedenen Magnesiumhydroxidcarbonate in Gegenwart von 1 % SDS dargestellt (Beispiele 1 ,2 und 3); Menge freigesetztes Fenofibrat [Gew.-%] in Abhängigkeit von der Zeit [min]. Tabelle 7: Ergebnisse der Fenofibratfreisetzung aus den Hartkapseln im Freisetzungsmedium mit 0,5% SDS/Natriumdodecylsulfat
(Angaben in Gew.% der freigesetzten Fenofibratmenge bezogen auf eine zu erwartende Gesamtmenge an 50mg Fenofibrat/Kapsel; Vermessung von je 6 Kapseln pro Beispiel)
Fig. 2: Es sind die Fenofibratfreisetzungsprofile der mechanischen
Mischungen auf Basis der drei verschiedenen Magnesiumhydroxidcarbonate in Gegenwart von 0,5 % SDS dargestellt (Beispiele 1,2 und 3); Menge freigesetztes Fenofibrat [Gew.-%] in Abhängigkeit von der Zeit [min].
Ergebnis der Freisetzungsversuche von Fenofibrat aus physikalischen Mischungen mit verschiedenen Typen Magnesiumhydroxidcarbonat:
Die Formulierungen der Beispiele 1-3 unterscheiden sich in ihrem
Freisetzungsverhalten sowohl in Gegenwart von 1%SDS als auch in
Gegenwart von 0,5%SDS untereinander nur geringfügig. Das Ausmaß der Freisetzung nach 120 Minuten ist -wie zu erwarten- bei der größeren Menge SDS im Freisetzungsmedium (1%) gegenüber der niedrigeren Menge (0,5%) tendenziell höher. Ein diskriminierender Einfluss der verwendeten
Magnesiumhydroxidcarbonate ist nicht erkennbar. B) Beispiele 4-6: Herstellung der Magnesiumhydroxidcarbonatmuster A-C versetzt mit gelöstem Fenofibrat, Entfernung des Lösungsmittels sowie Messung der Fenofibratfreisetzung aus Kapseln befüllt mit diesen Fenofibrat/ Magnesiumhydroxidcarbonat-Konglomeraten
Prinzip:
Je 450,0g der Magnesiumhydroxidcarbonatmuster A-C werden mit je 50,0g Fenofibrat (gelöst in Aceton) versetzt, innig gemischt, das Lösungsmittel entfernt und anschließend je 500mg +/- 2mg dieser Konglomerate per Hand in Hartkapseln verfüllt (jeweils 12 Kapseln pro Herstellung). Je 6 dieser Kapseln werden in der Paddle-Apparatur der Firma Erweka in den beiden Medien (mit 1% SDS bzw. mit 0,5% SDS) auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Fenofibratfreisetzung geprüft.
Die Messungen in den beiden Freisetzungsmedien mit unterschiedlichen Mengen an SDS-Detergens dienen zur besseren Diskriminierung des unterschiedlichen Fenofibratfreisetzungsverhaltens auf Basis der drei verschiedenen Magnesiumhydroxidcarbonate.
Herstellung:
Jeweils 450,0g Magnesiumhydroxidcarbonatmuster A-C werden in einem Hobart Mischer N-50 mit Flachrührer Leichtmetall (Hobart Canada, North York, Ontario, Canada) vorgelegt und 2 min. vermischt. Danach wird die klare, farblose Fenofibratlösung (50,0g Fenofibrat in 250g Aceton klar gelöst) schnellstmöglich innerhalb von ca. 10 sec. zugegeben.
Tabelle 8:
Es wird nochmals für 2 min. gemischt - dabei das Mischgefäß abdecken um eine Verdunstung des Acetons möglichst zu vermeiden - anschließend den Mischer abstellen, das Mischgefäß mit einem Glas abdecken und 15
Minuten stehen lassen. Danach wird das Aceton wird im
Vakuumtrockenschrank Heraeus VT 5050 EK entfernt (23 Stunden bei 50°C; Vakuum: ca. 180 mbar), das Produkt über ein 1mm Sieb abgelegt und eine Gehalts und Homogenitätsprüfung durchgeführt: Bestimmung des
Fenofibrats per HPLC aus jeweils 5 Proben einer Herstellung wobei die rel. Standardabweichung nicht größer als 10% sein darf.
Danach Abfüllung in Hartkapseln und Messung des Freisetzungsverhaltens.
Tabelle 9: Ergebnisse der Fenofibratfreisetzung aus den Hartkapseln im Freisetzungsmedium mit 1% SDS/Natriumdodecylsulfat
(Angaben in Gew.% der freigesetzten Fenofibratmenge bezogen auf eine zu erwartende Gesamtmenge an 50mg Fenofibrat/Kapsel, Vermessung von je 6 Kapseln pro Beispiel)
Fig. 3: Es sind die Freisetzungsprofile von Fenofibrat [Gew.-%] in
Abhängigkeit von der Zeit [min] nach dem Aufziehen auf verschiedene
Magnesiumhydroxidcarbonate im Medium mit 1 % SDS dargestellt (Beispiele 4, 5 und 6).
Tabelle 10: Ergebnisse der Fenofibratfreisetzung aus den Hartkapseln im Freisetzungsmedium mit 0,5% SDS/Natriumdodecylsulfat (Angaben in Gew.% der freigesetzten Fenofibratmenge bezogen auf eine zu erwartende Gesamtmenge an 50mg Fenofibrat/Kapsel, Vermessung von je 6 Kapseln pro Beispiel)
Fig. 4: Es sind die Freisetzungsprofile von Fenofibrat [Gew.-%] in
Abhängigkeit von der Zeit [min] nach dem Aufziehen auf verschiedene Magnesiumhydroxidcarbonate im Medium mit 0,5 % SDS dargestellt
(Beispiele 4, 5 und 6).
Ergebnis der Freisetzungsversuche von Fenofibrat aufgezogen auf verschiedene Typen Magnesiumhydroxidcarbonat: Sowohl in dem
Freisetzungsmedium mit 1%SDS als auch mit nur 0,5%SDS gibt es eine deutliche Differenzierung im Freisetzungsverhalten zwischen den 3
Beispielen 4 - 6. Fenofibrat aufgezogen auf das
Magnesiumhydroxidcarbonatmuster A gemäß Beispiel 4 zeigt sowohl in Geschwindigkeit als auch im Ausmaß (nach 120 Minuten) eine deutlich schnellere und größere Wirkstofffreisetzung als das Fenofibrat aufgezogen auf die Magnesiumhydroxidcarbonatmuster B und C (Beispiele 5 und 6).
C) Vergleichende Darstellung des unterschiedlichen
Freisetzungsverhaltens von Fenofibrat aus mechanischen Mischungen (Beispiele 1-3) und aus Konglomeraten
(gewonnen durch Aufziehen von gelöstem Fenofibrat auf verschiedene Magnesiumhydroxidcarbonate (Beispiele 4-6); Freisetzung in einem Medium mit Zusatz von 1% SDS) Fig. 5: Es sind die Freisetzungsprofile von Fenofibrat nach dem Aufziehen auf verschiedene Magnesiumhydroxidcarbonate im Vergleich zu den Profilen der mechanischen Mischungen in Gegenwart von 1 % SDS dargestellt;
Beispiele 4-6 im Vergleich mit den Beispielen 1-3.
Ergebnis: In dem Freisetzungsmedium mit 1%SDS als Detergens zeigt die Fenofibratformulierung aus Beispiel 4 (Fenofibrat aufgezogen auf dem Magnesiumhydroxidcarbonat Muster A) die sowohl schnellste als auch in der Menge umfassenste Freisetzung des Wirkstoffs. Die Beipiele 5 und 6
(Fenofibrat aufgezogen auf die Magnesiumhydroxidcarbonatmuster B und C) zeigen eine deutlich verlangsamte und auch im Ausmaß reduzierte
Freisetzung des Fenofibrats. Die mechanischen Mischungen dagegen sind in ihrem Fenofibratfreisetzungsverhalten deutlich ungünstiger und zeigen auch keine Diskriminierung zwischen den 3 verwendeten
Magensiumhydroxidcarbonatmustem.
D) Vergleichende Darstellung des unterschiedlichen
Freisetzungsverhaltens von Fenofibrat aus mechanischen Mischungen (Beispiele 1-3) und aus Konglomeraten
(gewonnen durch Aufziehen von gelöstem Fenofibrat auf verschiedene Magnesiumhydroxidcarbonate (Beispiele 4-6); Freisetzung in einem
Medium mit Zusatz von 0,5% SDS)
Fig. 6: Es sind die Freisetzungsprofile von Fenofibrat nach dem Aufziehen auf verschiedene Magnesiumhydroxidcarbonate im Vergleich zu den Profilen der mechanischen Mischungen in Gegenwart von 0,5 % SDS dargestellt; Beispiele 4-6 im Vergleich mit den Beispielen 1-3.
Ergebnis: In dem Freisetzungsmedium mit nur 0,5%SDS als Detergens zeigt die Fenofibratformulierung aus Beispiel 4 (Fenofibrat aufgezogen auf dem Magnesiumhydroxidcarbonat Muster A) ebenfalls die sowohl schnellste als auch in der Menge umfassenste Freisetzung des Wirkstoffs. Die
Beispiele 5 und 6 (Fenofibrat aufgezogen auf die
Magnesiumhydroxidcarbonatmuster B und C) zeigen eine deutlich
verlangsamte und auch im Ausmaß reduzierte Freisetzung des Fenofibrats. Die mechanischen Mischungen dagegen sind in ihrem Fenofibratfreisetzungsverhalten deutlich ungünstiger und zeigen auch keine Diskriminierung zwischen den 3 verwendeten
Magensiumhydroxidcarbonatmustern. E) Fazit aus den Versuchen
1. Das Aufziehen von Fenofibrat aus einer Lösung auf die
Magnesiumhydroxidcarbonatträger ist einer einfachen mechanischen Mischung der Komponenten bzgl. Freisetzungsgeschwindigkeit und Freisetzungsmenge des Wirkstoffs überlegen.
2. Mechanische Mischungen zeigen keine Freisetzungsdifferenzierung zwischen den geprüften Magensiumhydroxidcarbonattypen.
3. Überraschenderweise zeigt jedoch ein Muster der mit Fenofibrat (aus einer Lösung heraus) beladenen Magnesiumhydroxidcarbonate ein hinsichtlich Geschwindigkeit und Ausmaß der Wirkstofffreisetzung deutlich verbessertes Verhalten (Muster A im Beispiel 4). Dieses herausragende
Freisetzungsverhalten des Musters A (Beispiel 4) findet man sowohl in dem Freisetzungsmedium mit 1%SDS als auch mit 0,5%SDS.
4. Muster A unterscheidet sich von den Mustern B und C insbes. in der BET- Oberfläche; Muster C zeigt eine BET-Oberfläche von nur ca. 1 ,5m2/g, Muster B von immerhin ca. 31 ,6m2/g und Muster A von 44,4m2/g. Die
31 ,6m2/g BET-Oberfläche des Musters C reicht offensichtlich noch nicht für eine deutliche Freisetzungsverbesserung aus.
Die Daten zeigen, dass erfindungsgemäße Formulierungen eine schnellere und umfassendere Wirkstofffreisetzung aufweisen als vergleichbare mechanische Mischungen der Komponenten. Weiterhin wird gezeigt, dass durch Auswahl eines Magnesiumhydroxidcarbonats mit besonders großer Oberfläche und hohem Porenvolumen eine zusätzliche Verbesserung des in- vitro Freisetzungsverhaltens eines schlecht wasserlöslichen Wirkstoffes erreicht werden kann.