Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols Storage stable ready-to-use infusion solutions of paracetamol
Die vorliegende Erfindung betrifft medizinisch einsetzbare Paracetamol- Lösungen, Speziell bezieht sich die Erfindung auf eine lagerstabile, partikel- und verfärbungsfreie, parenteral verabreichbare, insbesondere infundierbare, wässrige. Lösung des Paracetamols, Verfahren zur Herstellung einer solchen Lösung sowie auf Behälter, die solche Lösungen enthalten.The present invention relates to paracetamol solutions that can be used medically. In particular, the invention relates to a storage-stable, particle- and discoloration-free, parenterally administrable, in particular infusible, aqueous. Paracetamol solution, process for the preparation of such a solution and containers containing such solutions.
Paracetamol ist ein seit Jahrzehnten etabliertes Standardanalgetikum, welches aufgrund seiner günstigen pharmakologischen Eigenschaften (analgetische und antipyretische Wirkung bei sehr geringer antiphlogistischer Wirkung) zum Beispiel routinemäßig zur postoperativen Schmerztherapie im Kindesalter eingesetzt wird. Dabei wird der Einsatz vorwiegend prophylaktisch bei der Narkoseeinleitung oder während des operativen Eingriffes meistens rektal vorgenommen.Paracetamol is a standard analgesic that has been established for decades and, due to its favorable pharmacological properties (analgesic and antipyretic effect with very little antiphlogistic effect), is routinely used for postoperative pain therapy in childhood, for example. The application is mostly prophylactic when introducing anesthesia or during the surgical intervention, usually rectally.
Als intravenöse Arzneiform ist bislang Paracetamol nur als steriles Pulver in Form eines Ester-Prodrugs im Handel (Pro-Dafalgam, Wirkstoff Propacetamol, chemisch der Diethylaminoglycinester des Paracetamols). Diese Arzneiform muss zunächst rekonstituiert und dann mit einer Infusions -Trägerlösung, wie z.B. Glucose 5 % oder isotoner Kochsalzlösung, auf eine geeignete Fertig- Infusionslösung weiter verdünnt werden. Dieser Vorgang ist mit Handlingsnachteilen verbunden. Außerdem ist die Herstellung des Prodrugs und die Gefriertrocknung des Esters zum sterilen Lyophilisat mit hohen Herstellkosten verbunden.As an intravenous pharmaceutical form, paracetamol is only commercially available as a sterile powder in the form of an ester prodrug (pro-dafalgam, active ingredient propacetamol, chemically the diethylaminoglycine ester of paracetamol). This dosage form must first be reconstituted and then with an infusion carrier solution, e.g. Glucose 5% or isotonic saline, further diluted to a suitable ready-to-use infusion solution. This process is associated with handling disadvantages. In addition, the production of the prodrug and the freeze-drying of the ester to sterile lyophilisate are associated with high production costs.
In EP 0 916 347 AI sind Versuche zur Herstellung einer fertigen Paracetamol- Injektionsfomi beschrieben, bei denen mit Hilfe von organischen Lösungsmitteln eine genügende Löslichkeit des Paracetamols erreicht wird, so dass für intramuskuläre Injektionsformen, bei denen das Dosiervolumen natürlicherweise limitiert ist, in kleinen Volumina ausreichende Mengen des Paracetamols gelöst werden können. Oben genannte Veröffentlichungsschrift offenbart für die Lösung in organischen Lösungsmitteln weiterhin ein pH- Wert Optimum von 5,5 - 5,6 sowie den Einsatz von Stabilisatoren wie Natrium EDTA und Natrium Bisulfit.In EP 0 916 347 A1 experiments for the production of a finished paracetamol injection film are described, in which sufficient solubility of the paracetamol is achieved with the help of organic solvents, so that for intramuscular injection forms in which the dosage volume is natural is limited, sufficient amounts of the paracetamol can be dissolved in small volumes. The publication mentioned above also discloses a pH optimum of 5.5-5.6 for the solution in organic solvents and the use of stabilizers such as sodium EDTA and sodium bisulfite.
Letzteres Antioxidans hat bekanntlich gravierende Nachteile in Form von unerwünschten Nebenwirkungen, die den Einsatz inzwischen obsolet machen.As is known, the latter antioxidant has serious disadvantages in the form of undesirable side effects, which meanwhile make it obsolete.
Für Infusionslösungen des Paracetamols, bei denen höhere Volumina intravenös gegeben werden, ist eine Löslichkeit des Wirkstoffes in dem Maße, wie sie in EP 0 916 347 AI angegeben wird, nicht essentiell. Zum Beispiel wird Pro-Dafalgam nach Rekonstitution in 20 ml Citratpuffer mit 100 ml isotoner Kochsalzlösung -bzw.-5 %iger-Glucoselösung-weiter zur-applikationsfertigen Infusionslösung verdünnt. Für eine solche Präparation wäre an sich die Wasserlöslichkeit des Paracetamols ausreichend. Dennoch sind aufgrand von Stabilitätsproblemen keine Fertiginfusionen von Paracetamol im Handel.For infusion solutions of paracetamol, in which higher volumes are given intravenously, a solubility of the active substance to the extent specified in EP 0 916 347 AI is not essential. For example, after reconstitution in 20 ml citrate buffer, pro-dafalgam is further diluted with 100 ml isotonic saline solution or 5% glucose solution to form the ready-to-use infusion solution. The water solubility of paracetamol would in itself be sufficient for such a preparation. However, due to stability problems, no ready-made paracetamol infusions are on the market.
Vielmehr neigen wässrige Lösungen des Paracetamols schon nach geringen Lagerzeiten zur Ausbildung von Verfärbungen. Außerdem kommt es zum Auftreten von Trübungen sowie zur Bildung von Partikeln bzw. Niederschlägen. Entsprechend gealterte Infusionslösungen des Paracetamols sind selbstverständlich nicht mehr zu gebrauchen.Rather, aqueous solutions of paracetamol tend to develop discoloration even after short storage times. In addition, turbidity occurs and particles or precipitates are formed. Correspondingly aged infusion solutions of paracetamol can of course no longer be used.
Es bestand daher die Aufgabe, eine stabile, physiologisch akzeptable und kostengünstig herstellbare Paracetamol-Fertiginfusionslösung zu entwickeln.The task was therefore to develop a stable, physiologically acceptable and inexpensive to manufacture paracetamol pre-infusion solution.
Gelöst werden diese sowie weitere nicht wörtlich genannte, sich jedoch aus der einleitenden Diskussion ohne weiteres ergebende Aufgaben durch eine wässrige Lösung des Paracetamols, die alle Merkmale des Anspruchs 1 aufweist. Überraschenderweise ist es im Rahmen der Erfindung gelungen, eine wässrige Formulierung des Paracetamols zu entwickeln, die lagerstabil ist, d.h., die auch nach längerer Lagerung keine Verfärbungen aufweist sowie keine Partikel oder Niederschläge bei der Lagerung entwickelt.These and other tasks which are not mentioned literally, but which arise from the initial discussion without further notice, are solved by an aqueous solution of paracetamol which has all the features of claim 1. Surprisingly, it has been possible in the context of the invention to use an aqueous To develop the paracetamol formulation which is stable in storage, ie which shows no discoloration even after prolonged storage and does not develop any particles or precipitates during storage.
Eine erfindungsgemäße lagerstabile, partikel- und verfärbungsfreie, parenteral verabreichbare, insbesondere infundierbare, wässrige Lösung des Paracetamols weist in Mischung a) 1 bis 17 Gramm pro Liter Paracetamol und b) 0,01 bis 0, 17 Gramm pro Liter eines oder mehrerer physiologisch verträglicher Antioxidantien auf, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Ascorbinsäure, N-Acetyl-L- Cystein und SH-Gruppen-haltigen Stabilisator-Verbindungen, die vom N-Acetyl- L-Cystein verschieden sind, besteht, wobei die wässrige Lösung frei von organischen Lösungsmitteln ist, einen pH- Wert im Bereich von 5,5 bis 6,5 und einen Sauerstoff gehalt von weniger als 0,50 Milligramm pro Liter aufweist.A storage-stable, particle- and discoloration-free, parenterally administrable, in particular infusible, aqueous solution of the paracetamol according to the invention has in mixture a) 1 to 17 grams per liter of paracetamol and b) 0.01 to 0.17 grams per liter of one or more physiologically compatible antioxidants on which are selected from the group consisting of ascorbic acid, N-acetyl-L-cysteine and SH group-containing stabilizer compounds other than N-acetyl-L-cysteine, the aqueous solution being free of organic solvents, has a pH in the range of 5.5 to 6.5 and an oxygen content of less than 0.50 milligrams per liter.
Ein essentieller Bestandteil der Lösung gemäß der Erfindung ist das Paracetamol. Die Menge des in der erfindungsgemäßen Lösung enthaltenen Paracetamols kann über einen gewissen Bereich variieren. Angestrebt wird je nach Emsatzzweck eine möglichst hohe Konzentration an Paracetamol in der Lösung. Die Löslichkeit des Paracetamols in Wasser bei Raumtemperatur beträgt etwa 17 Gramm pro Liter. Die Löslichkeit kann jedoch in Abhängigkeit von in der Lösung enthaltenen weiteren Ingredienzen auch höher als 17 Gramm pro Liter sein. Für eine Reihe von Applikationen ist es zweckmäßig, dass die erfindungsgemäße Lösung 5 bis 15, vorzugsweise 7,5 bis 12,5, Gramm pro Liter an Paracetamol aufweist. Eine besonders anwenderfreundliche und für die meisten Standardfälle hervorragend geeignete Lösung weist einen Gehalt an Paracetamol- Wirkstoff von 10 Gramm pro Liter auf.An essential component of the solution according to the invention is paracetamol. The amount of paracetamol contained in the solution according to the invention can vary over a certain range. Depending on the intended use, the aim is to achieve the highest possible concentration of paracetamol in the solution. The solubility of the paracetamol in water at room temperature is about 17 grams per liter. However, depending on the other ingredients contained in the solution, the solubility can also be higher than 17 grams per liter. For a number of applications, it is expedient that the solution according to the invention has 5 to 15, preferably 7.5 to 12.5, grams per liter of paracetamol. A particularly user-friendly solution that is ideally suited for most standard cases has a paracetamol active ingredient content of 10 grams per liter.
Die Lösung zur Infusion gemäß der Erfindung enthält als weiteren essentiellen Bestandteil ein physiologisch verträgliches Antioxidationsmittel. Hierbei handelt es sich um Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Ascorbinsäure, N-Acetyl-L-Cystein und SH-Gruppen-haltigen Stabilisator- Verbindungen, die vom N-Acetyl-L-Cystein verschieden sind, besteht. Zu letzterer Gruppe gehört z. B. Cystein. Erstaunlicherweise hat sich herausgestellt, dass durch Verwendung dieser Substanzen eine besonders wirksame Stabilisierung auch über längere Lagerzeiten möglich ist, ohne dass die Verträglichkeit der Infusionslösungen des Paracetamols darunter leidet. Dies war um so überraschender, als die bekannten stabiliserenden Verbindungen wie Natrium EDTA oder Natriumbisulfit unerwünschte Nebenwirkungen zeigen. Besonders bevorzugt unter den für die Erfindung in Frage kommenden antioxidativ wirkenden Verbindungen ist N-Acetyl-L-Cystein. Selbstverständlich kann man als Stabilisator eine einzige Verbindung einsetzen. Es können aber auch Mischungen aus zwei oder mehr der stabiliserenden Verbindungen zur Anwendung gelangen.The solution for infusion according to the invention contains as a further essential component a physiologically compatible antioxidant. These are compounds selected from the group consisting of ascorbic acid, N-acetyl-L-cysteine and SH group-containing stabilizers. Compounds other than N-acetyl-L-cysteine exist. The latter group includes z. B. Cysteine. Surprisingly, it has been found that the use of these substances enables particularly effective stabilization even over longer storage times, without the compatibility of the paracetamol infusion solutions suffering as a result. This was all the more surprising since the known stabilizing compounds such as sodium EDTA or sodium bisulfite show undesirable side effects. N-Acetyl-L-cysteine is particularly preferred among the compounds having an antioxidative effect for the invention. Of course, a single connection can be used as a stabilizer. Mixtures of two or more of the stabilizing compounds can also be used.
Die Konzentration der stabilisierenden Verbindungen in der Infusionslösung liegt im Bereich zwischen 0,01 und 0,17 Gramm pro Liter. In bevorzugter Abwandlung weist die Lösung der Erfindung 0,05 bis 0,15, vorzugsweise 0,075 bis 0,125 Gramm pro Liter an stabilisierender Verbindung, insbesondere vorzugsweise an N-Acetyl-L-Cystein, auf.The concentration of the stabilizing compounds in the infusion solution is in the range between 0.01 and 0.17 grams per liter. In a preferred modification, the solution of the invention has 0.05 to 0.15, preferably 0.075 to 0.125 grams per liter of stabilizing compound, particularly preferably N-acetyl-L-cysteine.
Das Verhältnis von Paracetamol a) zu stabilisierender Verbindung b) liegt günstigerweise im Bereich von 10: 1 bis 1000: 1 , bezogen auf das Gewicht der Verbindungen. Besonders bevorzugt ist ein Gewichtsverhältnis von a) zu b) im Bereich von etwa 50: 1 bis 500: 1, zweckmäßig 80: 1 bis 200: 1. Sehr gute Stabilitätsdaten werden dann erzielt, wenn das Gewichtsverhältnis a) : b) etwa 100: 1 ist.The ratio of paracetamol a) to stabilizing compound b) is advantageously in the range from 10: 1 to 1000: 1, based on the weight of the compounds. A weight ratio of a) to b) in the range from about 50: 1 to 500: 1, expediently 80: 1 to 200: 1 is particularly preferred. Very good stability data are achieved when the weight ratio a): b) is about 100: 1 is.
Die erfindungsgemäße Lösung ist frei von organischen Lösungsmitteln. Hierunter fallen alle dem Fachmann bekannten, im wesentlichen niedermolekularen organischen Verbindungen, die ausschließlich zum Zwecke der Erhöhung der Löslichkeit des Paracetamols in Wasser eingesetzt werden. Hierzu gehören vor allem Alkohole wie Ethanol, Benzylalkohol und andere niedermolekulare organische Verbindungen, die Hydroxylgruppen enthalten.The solution according to the invention is free from organic solvents. This includes all essentially low molecular weight organic compounds known to the person skilled in the art which are used exclusively for the purpose of increasing the solubility of the paracetamol in water. These include: especially alcohols such as ethanol, benzyl alcohol and other low molecular weight organic compounds that contain hydroxyl groups.
Die Lösungen der Erfindung weisen einen definierten pH- Wert auf, der in einem Bereich zwischen 5,5 und 6,5 liegt. Dies trägt sowohl zur Stabilisierung der Lösung als auch zur Gewährleistung der physiologischen Verträglichkeit der Lösung bei. Besonders zweckmäßig sind Lösungen, die einen pH- Wert im Bereich zwischen 5,75 und 6,25, vorzugsweise zwischen 5,9 und 6,1, aufweisen. Überraschenderweise liegt damit der für die beste Stabilität optimale pH- Wert der Lösung bei etwa 6,0 bis 6,1, während die EP-A 0 916 347 ein Optimum von etwa 5,5 offenbart.The solutions of the invention have a defined pH, which is in a range between 5.5 and 6.5. This helps to stabilize the solution as well as to ensure the physiological tolerance of the solution. Solutions which have a pH in the range between 5.75 and 6.25, preferably between 5.9 and 6.1, are particularly useful. Surprisingly, the optimum pH of the solution for the best stability is about 6.0 to 6.1, while EP-A 0 916 347 discloses an optimum of about 5.5.
Die Stabilität der erfindungsgemäßen Lösung wird durch eine Reduktion des Gehaltes an freiem Sauerstoff in der Lösung gesteigert. Der Sauerstoffgehalt der Lösung beträgt insofern weniger als 0,50 Milligramm pro Liter. Bevorzugt ist der Sauerstoffgehalt der Lösung so gering wie möglich. Von besonderem Interesse sind Lösungen, die sich dadurch auszeichnen, dass sie einen Sauerstoffgehalt von weniger als 0,35 Milligramm pro Liter, zweckmäßig 0,25 Milligramm pro Liter, noch zweckmäßiger 0,15 Milligramm pro Liter, und ganz besonders vorzugsweise weniger als 0,10 Milligramm pro Liter, aufweisen.The stability of the solution according to the invention is increased by reducing the free oxygen content in the solution. The oxygen content of the solution is less than 0.50 milligrams per liter. The oxygen content of the solution is preferably as low as possible. Of particular interest are solutions which are characterized by the fact that they have an oxygen content of less than 0.35 milligrams per liter, expediently 0.25 milligrams per liter, even more expediently 0.15 milligrams per liter, and very particularly preferably less than 0, 10 milligrams per liter.
Insbesondere durch die Kombination aus speziellen Antioxidantien und dem niedrigen Sauerstoffgehalt der Lösung ergeben sich besonders lagerstabile Lösungen.The combination of special antioxidants and the low oxygen content of the solution results in solutions that are particularly stable in storage.
Die Einstellung des für die erfindungsgemäße Lösung bevorzugten pH- ert- Bereichs kann man beispielsweise mit einem Puffersystem erleichtem So ist es bevorzugt, dass die Lösung eine zur Einstellung des pH- Wertes auf einen gewünschten Wert ausreichende Menge eines physiologisch verträglichen Puffersystems aufweist. Hierfür kommen die dem Fachmann geläufigen Substanzen in Frage. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, dass sie als pH-Puffer Glycerol-l(2)-dihydrogenphosphat aufweist.The setting of the preferred pH range for the solution according to the invention can be facilitated, for example, with a buffer system. It is preferred that the solution has an amount of a physiologically compatible buffer system that is sufficient to set the pH value to a desired value. The substances familiar to the person skilled in the art are suitable for this. This is a particularly preferred embodiment characterized in that it has glycerol-1 (2) dihydrogen phosphate as the pH buffer.
Die Lösung der Erfindung kann weitere Zusätze aufweisen. So kann es sinnvoll sein, die Lösung zu isotonisieren. Daher sind besondere Lösungen der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass sie ein oder mehrere Isotonisierungsmittel, vorzugsweise NaCl oder Glycerin aufweisen. Besonders zweckmäßig unter physiologischen Gesichtspunkten ist der Einsatz von NaCl, während der Einsatz von Glycerin die Löslichkeit des Paracetamols verbessern kann.The solution of the invention can have further additives. So it can make sense to isotonize the solution. Special solutions of the invention are therefore characterized in that they have one or more isotonizing agents, preferably NaCl or glycerol. The use of NaCl is particularly expedient from a physiological point of view, while the use of glycerol can improve the solubility of the paracetamol.
Die Lösung zur Infusion, wie sie Gegenstand der Erfindung ist, kann zusätzlich zum Paracetamol weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Besonders interessant sind Lösungen, die in Mischung mit Paracetamol einen oder mehrere weitere pharmazeutische Wirkstoffe aus der Gruppe der Lokalanästhetika, Analgetika und Spasmolytika aufweisen.The solution for infusion, as is the subject of the invention, can contain other pharmaceutical active ingredients in addition to paracetamol. Solutions that contain one or more other active pharmaceutical ingredients from the group of local anesthetics, analgesics and antispasmodics in combination with paracetamol are particularly interesting.
Für einige Anwendungen bevorzugt ist zum Beispiel die gemeinsame Verabreichung von Paracetamol und Lidocain. Bevorzugt kann eine solche Formulierung zusätzlich einen Gehalt an Codeinphosphat aufweisen. Weiters bevorzugt ist eine Infusionslösung gemäß der Erfindung mit Gehalten an Paracetamol, Lidocain und Hyoscin-N-butylbromid.For example, the co-administration of paracetamol and lidocaine is preferred for some applications. Such a formulation can preferably additionally contain codeine phosphate. Also preferred is an infusion solution according to the invention containing paracetamol, lidocaine and hyoscin-N-butyl bromide.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Lösung wie sie hierin beschrieben und definiert wurde, bei welchem manThe invention also relates to a method for producing a solution as described and defined herein, in which
A) Wasser für Injektionszwecke mit einem Sauerstoffgehalt von weniger als 0,50 mg/1 vorlegt;A) presents water for injections with an oxygen content of less than 0.50 mg / 1;
B) Paracetamol, Antioxidantien, Puffer, Isotonisierungsmittel und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe in den gewünschten Mengen unter möglichst weitgehendem Ausschluss von Sauerstoff in der Vorlage A) löst; und C) gegebenenfalls den pH- Wert der Lösung durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure auf den gewünschten Wert adjustiert.B) acetaminophen, antioxidants, buffers, isotonizing agents and optionally other pharmaceutical active ingredients in the desired amounts with the greatest possible exclusion of oxygen in template A); and C) if necessary, the pH of the solution is adjusted to the desired value by adding a physiologically acceptable acid.
Zweckmäßigerweise verfährt man dann so weiter, dass manExpediently, one then proceeds in such a way that one
D) die auf den gewünschten pH- Wert eingestellte Lösung durch ein Membranfilter 0,2 μm filtriert und anschließend in Behälter für Infusionslösungen abfüllt und bei 121 °C für 15 min hitzesterilisiert.D) the solution adjusted to the desired pH is filtered through a 0.2 μm membrane filter and then filled into containers for infusion solutions and heat-sterilized at 121 ° C. for 15 minutes.
Eine weitere bevorzugte Variante des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lösung sieht vor, dass man zur Austreibung des Sauerstoffs ein inertes Gas durch das Wasser in Schritt A) leitet und dass man beim Vemiischen in Schritt B) sowie gegebenenfalls bei allen weiteren Schritten unter Inertgas atmosphäre arbeitet. Als inerte Gase oder Schutzgase kommen zum Beispiel Stickstoff oder Argon in Frage.A further preferred variant of the process for the preparation of the solution according to the invention provides that an inert gas is passed through the water in step A) in order to expel the oxygen, and that the process is carried out under an inert gas atmosphere when vemixing in step B) and, if appropriate, in all further steps , For example, nitrogen or argon are suitable as inert gases or protective gases.
Die Erfindung umfasst insbesondere auch Behälter aufweisend eine hierin definierte Lösung. Die Behälter können Flaschen oder Beutel sein, wie sie für Injektionsfertiglösungen üblich sind.In particular, the invention also includes containers having a solution defined therein. The containers can be bottles or bags, as are customary for ready-to-use solutions.
Behälter aus Glas oder Kunststoff sind bevorzugt.. Sofern es sich um Kunststoffbehälter handelt, bestehen diese vorzugsweise aus einem auf Polyolefinen basierenden Material und werden ggfs. mit einem zweiten Beutel, der eine Sauerstoffbaιτiereschicht enthält, umgeben, evtl. mit einem Sauerstoffabsorber zwischen den Beuteln.Containers made of glass or plastic are preferred. If the containers are plastic, they preferably consist of a material based on polyolefins and may be surrounded by a second bag which contains an oxygen base layer, possibly with an oxygen absorber between the bags.
Eine ganz besonders lagerstäbile Lösung zur Infusion liegt im Rahmen der Erfindung dann vor, wenn man ein spezielles Puffersystems auf einen pH- Wert von 5,5 - 6,5 (Glycerophosphat-Puffer) mit dem Einsatz von Acetyl-Cystein als Stabilisator in Verbindung mit der Herstellung des Produktes unter Stickstoff- Schutzbegasung, d.h. Ausschluss von Sauerstoff, anwendet. Nachfolgend wird die Erfindung durch Beispiele und Vergleichsbeispiele eingehender erläutert:A very particularly stable solution for infusion is available within the scope of the invention if a special buffer system to a pH of 5.5-6.5 (glycerophosphate buffer) is used in conjunction with acetyl-cysteine as a stabilizer the production of the product under nitrogen protective fumigation, ie exclusion of oxygen. The invention is explained in more detail below by means of examples and comparative examples:
Allgemeine Herstell VorschriftGeneral manufacturing regulation
1. Es wird bei Raumtemperatur eine definierte Menge Wasser (984 ml) für Injektionszwecke vorgelegt. Durch die Vorlage kann Stickstoff geleitet werden, um so den Sauerstoffgehalt des Wassers zu reduzieren.1. A defined amount of water (984 ml) is placed at room temperature for injection purposes. Nitrogen can be passed through the template so as to reduce the oxygen content of the water.
2. Es werden die vorbestimmten Mengen an a) Paracetamol (10g), b) Antioxidans (0,1g N-Acetyl-L-Cystein), c) Puffersubstanz (1,5305g Glycerol-l(2)- dihydrogenphosphat, Gemisch der Dinatriumsalze x 5 H2O) und d) Natriumchlorid (6,60g) unter Inertgasatmosphäre unter Rühren zur Vorlage gegeben und aufgelöst.2. The predetermined amounts of a) paracetamol (10g), b) antioxidant (0.1g N-acetyl-L-cysteine), c) buffer substance (1.5305g glycerol-1 (2) - dihydrogen phosphate, mixture of disodium salts x 5 H2O) and d) sodium chloride (6.60 g) added to the mixture under stirring in an inert gas atmosphere with stirring and dissolved.
3. Gegebenenfalls wird eine notwendige Korrektur des pH-Wertes auf den Bereich von 5,7 bis 6,3 durch Hinzufügen einer geringen Menge von 0 bis 0,44 ml pro Liter an 25%iger Salzsäure durchgeführt.3. If necessary, a necessary correction of the pH to the range from 5.7 to 6.3 is carried out by adding a small amount of 0 to 0.44 ml per liter of 25% hydrochloric acid.
4. Die in 3. Erhaltene Lösung wird mehrfach filtriert, zuletzt in einen Lagertank über einen Membranfilter 0,2 μm.4. The solution obtained in 3. is filtered several times, lastly in a storage tank over a membrane filter 0.2 μm.
5. Die Lösung wird unter Inertgas atmosphäre in Glas- oder Kunststoffbehälter abgefüllt und luftdicht verschlossen.5. The solution is filled into a glass or plastic container under an inert gas atmosphere and sealed airtight.
6. Die verschlossenen Behälter werden bei 121 °C 15 min sterilisert.6. The closed containers are sterilized at 121 ° C for 15 min.
7. Die sterilisierten und abgekühlten Behälter werden über 2 oder 3 Monate bei 4- 8 °C im Kühlschrank, bei 25 °C bzw. bei 40 °C im Wärmeschrank gelagert.7. The sterilized and cooled containers are stored for 2 or 3 months at 4-8 ° C in the refrigerator, at 25 ° C or at 40 ° C in the warming cabinet.
8. Nach Ablauf der Lagerzeit werden die Behälter optisch beurteilt und es wird der pH- Wert gemessen.8. After the storage time has expired, the containers are visually assessed and the pH is measured.
Vergleichsbeispiel 1 (entsprechend VersuchsNr. 1.2a)Comparative Example 1 (corresponding to Experiment No. 1.2a)
Es wurde eine Infusionslösung mit 10 g/L Paracetamol hergestellt mit dem pH- Wert 6 unter Isotonisierung des Ansatzes mit Kochsalz hergestellt. Die Lösung wurde in einen Glasbehälter gefüllt. Es wurden weder Antioxidans zugesetzt noch Pufferlösung. Es wurde nicht mit Schutzgasatmosphäre gearbeitet. Die Präparation wies nach 3 monatiger Lagerung bei Raumtemperatur bzw. 40 °C eine Verfärbung sowie Partikel und Niederschläge auf, gleichzeitig sank der pH- Wert signifikant ab, vermutlich aufgrund der Hydrolyse.An infusion solution with 10 g / L paracetamol was prepared with a pH of 6 while isotonicizing the mixture with sodium chloride. The solution was placed in a glass container. Neither antioxidant nor buffer solution was added. A protective gas atmosphere was not used. The After 3 months of storage at room temperature or 40 ° C, the preparation showed discolouration, particles and precipitation, at the same time the pH dropped significantly, presumably due to the hydrolysis.
Vergleichsbeispiel 2 (entsprechend VersuchsNr. 1.2e)Comparative Example 2 (corresponding to Experiment No. 1.2e)
Zusätzlich zu den in Vergleichsbeispiel 1 ergriffenen Maßnahmen wurde der pH- Wert mit HC1 auf 4,8 gestellt.In addition to the measures taken in Comparative Example 1, the pH was adjusted to 4.8 with HC1.
Auch in diesem Falle wies der Ansatz nach der Lagerang Verfärbung, Bodensatz sowie eine starke pH- Wert Verschiebung aufgrand der Hydrolyse auf.In this case, too, the batch showed discoloration, sediment and a strong pH shift due to the hydrolysis.
Vergleichsbeispiel 3 (entsprechend VersuchsNr. 1.2c)Comparative Example 3 (corresponding to Experiment No. 1.2c)
Es wurde ein Ansatz hergestellt wie in Vergleichsbeispiel 1 mit einer pH- Wert Einstellung auf pH 6,2.A batch was prepared as in Comparative Example 1 with a pH adjustment to pH 6.2.
Im Unterschied zu Vergleichsbeispiel 1 wurde jedoch der Ansatz mit Stickstoff begast, also Sauerstoff ausgeschlossen. Überraschenderweise wurde bei diesem Versuch gefunden, dass keine Verfärbung mehr auftrat sowie keine pH- ert Verschiebung zu verzeichnen war. Es wurde jedoch wiederum ein Bodensatz nach 3 monatiger Lagerung festgestellt.In contrast to Comparative Example 1, however, the batch was gassed with nitrogen, that is to say oxygen was excluded. Surprisingly, it was found in this experiment that there was no more discoloration and no pH shift. However, a sediment was again found after 3 months of storage.
Beispiel 4 (entsprechend VersuchsNr. 1.2f)Example 4 (according to Experiment No. 1.2f)
Der pH- Wert wurde bei diesem Beispiel mit einem Glycerophosphat-Puffer auf pH 5,6 eingestellt sowie als Stabilisator 100 mg/L Acetyl-Cystein hinzugefügt. Außerdem wurde unter Inertgas atmosphäre gearbeitet. Nach 3 monatiger Lagerang wurde festgestellt, dass keine Verfärbungen mehr aufgetreten sind, der Ansatz ohne Niederschläge war sowie der pH- Wert erwartungsgemäß durch den Puffer konstant blieb. Die Hydi-olyserate bei diesem Ansatz blieb sehr gering. Beispiel 5 (entsprechend VersuchsNr. 1.2i)In this example, the pH was adjusted to 5.6 with a glycerophosphate buffer and 100 mg / L acetyl-cysteine was added as a stabilizer. In addition, work was carried out under an inert gas atmosphere. After 3 months of storage, it was found that no more discolouration occurred, the batch was without precipitation and, as expected, the pH remained constant due to the buffer. The hydrolysis rate with this approach remained very low. Example 5 (according to experiment no. 1.2i)
Bei diesem Beispiel wurde im Unterschied zu Beispiel 5 Ascorbinsäure als Stabilisator eingesetzt. Nach 2 monatiger Lagerang wurde festgestellt, dass die Lösung partikel- und verfärbungsfrei war und eine niedrige Hydrolyserate aufwies.In contrast to Example 5, ascorbic acid was used as stabilizer in this example. After 2 months of storage, it was found that the solution was free of particles and discoloration and had a low hydrolysis rate.
Der Acetat-Gehalt der Lösung kann als Maß für die Hydrolyse des Wirkstoffs Paracetamol während und nach der Lagerung angesehen werden. Er wird enzymatisch bestimmt. Zu Beginn der Lagerung ist der Acetatgehalt etwa 0,2 mg/1. Je geringer der nach der Lagerang bestimmte Gehalt ist, um so weniger des Paracetamols ist hydrolysiert.The acetate content of the solution can be regarded as a measure of the hydrolysis of the active ingredient paracetamol during and after storage. It is determined enzymatically. At the start of storage, the acetate content is approximately 0.2 mg / 1. The lower the content determined according to the storage status, the less the paracetamol is hydrolyzed.