EA048850B1 - IRREVERSIBLE INHIBITORS OF MENIN-MLL INTERACTION - Google Patents

Description

Translated fromRussian

Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates

Здесь описаны соединения, способы приготовления таких соединений, фармацевтические композиции и лекарственные препараты, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций для ингибирования взаимодействия менина и MLL. (Они также могут выступать в качестве противоопухолевого средства, оказывая ненаправленное действие посредством влияния на другие белок-белковые взаимодействия, а также киназы.)Described herein are compounds, methods for preparing such compounds, pharmaceutical compositions and medicaments containing such compounds, and methods of using such compounds and compositions to inhibit the interaction of menin and MLL. (They may also act as an antitumor agent by acting in an untargeted manner through their effects on other protein-protein interactions, as well as kinases.)

Уровень техникиState of the art

Семейство белков гистон-лизин N-метилтрансферазы 2 (KMT2), которое в настоящее время состоит минимум из 5 членов, метилирует лизин 4 на концах H3 гистона в важных регуляторных участках в геноме и тем самым обеспечивает важнейшие функции посредством модуляции хроматиновых структур и доступности ДНК (Morera, Lubbert, and Jung., Clin. Epigenetics 8, 57- (2016)). Известно, что эти ферменты играют важную роль в регулировании экспрессии генов при раннем развитии и гематопоэзе (Rao & Dou., Nat.Rev. Cancer 15, 334-346 (2015)).The histone lysine N-methyltransferase 2 (KMT2) protein family, which currently consists of at least 5 members, methylates lysine 4 at the ends of histone H3 at important regulatory sites in the genome and thereby mediates essential functions by modulating chromatin structures and DNA accessibility (Morera, Lubbert, and Jung., Clin. Epigenetics 8, 57- (2016)). These enzymes are known to play an important role in regulating gene expression during early development and hematopoiesis (Rao & Dou., Nat. Rev. Cancer 15, 334-346 (2015)).

Семейство KMT2 человека первоначально было названо семейством лейкемии смешанного происхождения (MLL) в связи с ролью первого обнаруженного члена при этом заболевании, KMT2A, который до сих пор часто называют MLL1 или MLL в повседневной клинической практике.The human KMT2 family was originally named the mixed lineage leukemia (MLL) family due to the role of the first discovered member in this disease, KMT2A, which is still often referred to as MLL1 or MLL in everyday clinical practice.

Часто обнаруживается, что KMT2A (MLL1) является мишенью в цитогенном отношении при лейкемии некоторых типов (например, ALL и AML), и в этих случаях, когда обнаруживаются сбалансированные хромосомные транслокации, они обычно бывают направлены на KMT2A (MLL1) и один из более чем 80 генов-партнеров по транслокации, которые были описаны до настоящего момента (Winters and Bernt, Front. Pediatr. 5, 4 (2017)). Эти хромосомные аномалии часто приводят к образованию гибридных генов, которые кодируют гибридные белки, которые, как полагают, имеют причинно-следственную связь с началом и/или развитием заболевания. Ингибирование менина может стать многообещающей стратегией лечения связанных с MLL заболеваний, включая лейкоз.KMT2A (MLL1) is frequently found to be cytogenically targeted in certain types of leukemia (e.g., ALL and AML), and in these cases, when balanced chromosomal translocations are detected, they typically target KMT2A (MLL1) and one of more than 80 translocation partner genes that have been described to date (Winters and Bernt, Front. Pediatr. 5, 4 (2017)). These chromosomal abnormalities often result in the formation of fusion genes that encode fusion proteins that are thought to be causative in the onset and/or progression of the disease. Inhibition of menin may be a promising strategy for the treatment of MLL-associated diseases, including leukemia.

М-525 представляет собой сильный необратимый низкомолекулярный ингибитор белок-белкового взаимодействия менин-MLL. Он образует ковалентную связь с остатком Cys329 в менине. М-525 демонстрирует высокую клеточную специфичность по отношению к не-MLL лейкозным клеткам и в >30 раз сильнее соответствующих обратимых ингибиторов. См. S. Xu et al. Angewandte Chemie International Ed. 57(6), 1601-1605 (2017).M-525 is a potent, irreversible, small molecule inhibitor of the menin-MLL protein-protein interaction. It forms a covalent bond with the Cys329 residue of menin. M-525 exhibits high cell specificity for non-MLL leukemia cells and is >30-fold more potent than the corresponding reversible inhibitors. See S. Xu et al. Angewandte Chemie International Ed. 57(6), 1601–1605 (2017).

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

Здесь описаны необратимые ингибиторы взаимодействия менин-MLL. Также здесь описаны специфические гетероциклические необратимые ингибиторы взаимодействия менин-MLL или MLLгибридных белков.Irreversible inhibitors of menin-MLL interaction are described here. Specific heterocyclic irreversible inhibitors of menin-MLL interaction or MLL fusion proteins are also described here.

Также здесь описаны способы синтезирования таких необратимых ингибиторов, способы применения таких необратимых ингибиторов в лечении заболеваний (включая заболевания, при которых ингибирование взаимодействия менин-MLL обеспечивает терапевтическую пользу для пациента с таким заболеванием). Также здесь описаны фармацевтические композиции, которые включают ингибитор взаимодействия менин-MLL. В частности, здесь описаны соединения и способы их применения для ингибирования взаимодействия менина с онкобелками MLL (например, MLL1, MLL2, MLL-гибридными онкобелками).Also described herein are methods for synthesizing such irreversible inhibitors, methods for using such irreversible inhibitors in the treatment of diseases (including diseases in which inhibition of the menin-MLL interaction provides a therapeutic benefit to a patient with such a disease). Also described herein are pharmaceutical compositions that include an inhibitor of the menin-MLL interaction. In particular, described herein are compounds and methods for using them to inhibit the interaction of menin with MLL oncoproteins (e.g., MLL1, MLL2, MLL-fusion oncoproteins).

В частности, здесь описаны необратимые ингибиторы взаимодействия менин-MLL, которые образуют ковалентную связь с цистеиновым остатком на менине. Также здесь описаны необратимые ингибиторы взаимодействия менин-MLL, которые образуют ковалентную связь с остатком Cys329 на менине. Также здесь описаны фармацевтические препараты, которые включают необратимый ингибитор менина.In particular, irreversible inhibitors of menin-MLL interaction that form a covalent bond with a cysteine residue on menin are described herein. Irreversible inhibitors of menin-MLL interaction that form a covalent bond with the Cys329 residue on menin are also described herein. Pharmaceuticals that include an irreversible inhibitor of menin are also described herein.

Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены способы профилактики, лечения или облегчения течения заболевания или состояния млекопитающего, которые имеют причинно-следственную связь с аберрантной активностью взаимодействия менин-MLL in vivo, что включает введение такому млекопитающему эффективного для лечения заболевания или для лечения состояния количества Соединения Формулы (I), имеющего структуру:Thus, in some embodiments, the present invention provides methods for preventing, treating, or ameliorating a disease or condition in a mammal that is causally related to aberrant menin-MLL interaction activity in vivo, which comprises administering to such mammal an effective disease-treating or condition-treating amount of a Compound of Formula (I) having the structure:

или его фармацевтически приемлемой соли или их стереоизомера, где:or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, where:

А представляет собой N;A represents N;

Су представляет собойSu represents

- 1 048850- 1 048850

X представляет собой -NR^3a-, -C(R^3b)2- или -O-;X represents -NR^3a -, -C(R^3b )2-, or -O-;

Y представляет собой одинарную связь, -NR^3a-, -C(R^3b)2- или -O-;Y represents a single bond, -NR^3a -, -C(R^3b )2-, or -O-;

W представляет собой -C(O)-, -S(O)- или -S(O)2-;W is -C(O)-, -S(O)-, or -S(O)2-;

(i) R¹ представляет собой Н, гало, CN, C_1-6алкил, или C_1-6галоалкил; и(i) R¹ is H, halo, CN, C_1-6 alkyl, or C_1-6 haloalkyl; and

R² представляет собой CH2-Cy2-NHC(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c) или Cy2-NHC(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c); или (ii) R¹ представляет собой CH2-Cy2-NHC(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c) или Cy2-NHC(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c);R² is CH2-Cy2-NHC(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ) or Cy2-NHC(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ); or (ii) R¹ is CH2-Cy2-NHC(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ) or Cy2-NHC(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c );

иAnd

R2 представляет собой Н, гало, CN, C_1-6алкил, или C_1-6галоалкил;R2 is H, halo, CN, C_1-6 alkyl, or C_1-6 haloalkyl;

Су² представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, фенил или пиридил, где 4-7членное гетероциклоалкильное кольцо имеет 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;Su² is a 4-7 membered heterocycloalkyl ring, phenyl or pyridyl, wherein the 4-7 membered heterocycloalkyl ring has 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;

каждый R^3a представляет собой независимо Н или C1_6алкил; каждый R^3b представляет собой независимо Н или C1_₆алкил;each R^3a is independently H or C1_6 alkyl; each R^3b is independently H or_{C1_6} alkyl;

каждый R^4a независимо представляет собой Н, гало, CN, C₁_₆алкил, C(O)R, C(O)N(R)₂, C(O)OR, N(R)₂, NRC(O)R, OR, S(O₂)R, C₃_₇циклоалкил, 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, фенил, 8-10членное бициклическое арильное кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, где 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо имеет 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и 5-или 6-членное гетероарильное кольцо имеет 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.each R^4a is independently H, halo, CN, C_{1_6alkyl} , C(O)R, C(O)N(R)₂ , C(O)OR, N(R)₂ , NRC(O)R, OR, S(O₂ )R, C_{3_7} cycloalkyl, a 4-7-membered heterocycloalkyl ring, phenyl, an_8-10 -membered bicyclic aryl ring, or a 5- or 6-membered heteroaryl ring, wherein the 4-7-membered heterocycloalkyl ring has 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, and the 5- or 6-membered heteroaryl ring has 1, 2, 3, or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur.

каждый R^4b независимо представляет собой Н, гало, CN, C₁_₆алкил, C(O)R, C(O)N(R)₂, C(O)OR, N(R)₂, NRC(O)R, OR, S(O₂)R, C₃_₇циклоалкил, 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, фенил, 8-10членное бициклическое арильное кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, где 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо имеет 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и 5- или 6-членное гетероарильное кольцо имеет 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;each R^4b is independently H, halo, CN, C_{1_6alkyl} , C(O)R, C(O)N(R)₂ , C(O)OR, N(R)₂ , NRC(O)R, OR, S(O₂ )R, C_{3_7} cycloalkyl, a 4-7-membered heterocycloalkyl ring, phenyl, an_8-10 -membered bicyclic aryl ring, or a 5- or 6-membered heteroaryl ring, wherein the 4-7-membered heterocycloalkyl ring has 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, and the 5- or 6-membered heteroaryl ring has 1, 2, 3, or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur;

каждый R независимо представляет собой Н; ^^алифатическую группу; насыщенное или частично ненасыщенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо; фенил; 8-10-членное бициклическое арильное кольцо; или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо;each R independently represents H; an aliphatic group; a saturated or partially unsaturated 4- to 7-membered heterocyclic ring; phenyl; an 8- to 10-membered bicyclic aryl ring; or a 5- or 6-membered heteroaryl ring;

где насыщенное или частично ненасыщенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо имеет 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; иwherein the saturated or partially unsaturated 4-7 membered heterocyclic ring has 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur; and

5- или 6-членное гетероарильное кольцо имеет 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; или:A 5- or 6-membered heteroaryl ring has 1, 2, 3, or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur; or:

две геминал R-группы вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, где 4-7-членное гетероциклическое кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо имеет 0, 1, 2, или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;two geminal R groups, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a saturated or partially unsaturated 4- to 7-membered heterocyclic ring, or a 5- or 6-membered heteroaryl ring, wherein the 4- to 7-membered heterocyclic ring or 5- or 6-membered heteroaryl ring has 0, 1, 2, or 3 additional heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur;

R^6a представляет собой Н или C₁_₆алкил;R^6a is H or C_{1_6} alkyl_;

R^6b представляет собой Н или C₁_₆алкил; илиR^6b is H or_{C 1_6alkyl} ; or

R^6a и R^6b, объединенные вместе, образуют одинарную связь;R^6a and R^6b , when combined together, form a single bond;

R^6c представляет собой Н или незамещенный C1_6αлкил; или каждый R^6a и R^6b представляет собой Н, и R^6c представляет собой C1-C₆-алкил; где C₁_₆алкил замещен N(CH₃)₂ или не замещен;R^6c is H or unsubstituted C1_6αalkyl; or each R^6a and R^6b is H and R^6c is C1-C₆ -alkyl; wherein C_{1_6} alkyl is substituted_with N(CH₃ )₂ or unsubstituted;

R⁷ представляет собойR⁷ is

i) независимо 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, где 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо независимо имеет 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и 5- или 6-членное гетероарильное кольцо независимо имеет 1, 2, 3, или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;i) independently a 4-7-membered heterocycloalkyl ring, phenyl, an 8-10-membered bicyclic aryl ring, or a 5- or 6-membered heteroaryl ring, wherein the 4-7-membered heterocycloalkyl ring independently has 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, and the 5- or 6-membered heteroaryl ring independently has 1, 2, 3, or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur;

ii) 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, имеющее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и замещенное Me, Et, или i-Pr;ii) a 4-7 membered heterocycloalkyl ring having 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur and substituted with Me, Et, or i-Pr;

- 2 048850 iii) пиридил, замещенный гало, гидроксилом, CN, С_1-6алкилом, амино, CF₃, или C_1-8алкокси; или iv) имидазоил, замещенный Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF₃, или CN;- 2 048850 iii) pyridyl substituted with halo, hydroxyl, CN, C_1-6 alkyl, amino, CF₃ , or C_1-8 alkoxy; or iv) imidazoyl substituted with Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF₃ , or CN;

m равен 1, 2 или 3; и n равен 1, 2, 3 или 4.m is 1, 2 or 3; and n is 1, 2, 3 or 4.

В некоторых вариантах осуществления изобретения представлено Соединение Формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль или его стереоизомер, где -XWY-представляет собой -CH₂C(O)NH-, -CH₂S(O)NH-, -CH₂S(O)₂NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH₂-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)CH₂-, -NHS(O)NH-, -NHS(O)2CH2- или -NHS(O)2NH-.In some embodiments, the invention provides a Compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein -XWY- is_-CH2C (O)NH-,_-CH2S (O)NH-,_-CH2S (O)_2NH- , -NHC(O)-, -NHC(O)_CH2- , -NHC(O)NH-, -NHS(O)_CH2- , -NHS(O)NH-, -NHS(O)2CH2-, or -NHS(O)2NH-.

В некоторых вариантах осуществления осуществления изобретения в настоящей заявке представлено Соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер, гдеIn some embodiments, the present application provides a Compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein

R⁷ представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазоил, пиридил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тиазолил, оксадиазолил или тиадиазолил;R⁷ is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazoyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl or thiadiazolyl;

при этом имидазоил замещен F, Cl, CN, CH₃, CF₃, CH₂CH₃, или CH(CH₃)₂, или не замещен; и при этом пиридил замещен F, Cl, CN, CH3, CF3, CH2CH3, CH(CH3)2, NH2, или OH.wherein imidazoyl is substituted with F, Cl, CN,_CH3 ,_CF3 ,_CH2CH3 , or CH(_CH3 )₂ , or is unsubstituted;_and wherein pyridyl is substituted with F, Cl, CN, CH3, CF3, CH2CH3, CH(CH3)2, NH2, or OH.

В некоторых вариантах осуществления Су² представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепинил или фенил.In some embodiments, Cy² is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepinyl, or phenyl.

В некоторых вариантах осуществления представленное Соединение представляет собой соединения формулы (IIc) или формулы (IId):In some embodiments, the present Compound is a compound of formula (IIc) or formula (IId):

н н -И*n n -I*

Су^ О^N^_R2 (Пс),Su^ O^N ^_R 2 (Ps),

СуSu

о_R6aabout_R 6a

R^6c (lid);R^6c (lid);

или его фармацевтически приемлемую соль, или их стереоизомер, где R² представляет собой Н, F, Cl, CN, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 или CF3.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, wherein R² is H, F, Cl, CN, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 or CF3.

В некоторых вариантах осуществления изобретения в настоящей заявке представлено Соединение формулы (IIIc) или (IIId):In some embodiments of the invention, the present application provides a Compound of formula (IIIc) or (IIId):

или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено Соединение формулы (XXIIa) или формулы (XXIIb):In some embodiments, a Compound of formula (XXIIa) or formula (XXIIb) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.

Также в некоторых вариантах осуществления изобретения представлено Соединение формулыAlso provided in some embodiments is a Compound of the formula

- 3 048850 (IVa), формулы (IVb), формулы (XXIIIa), или формулы (XXIIIb):- 3 048850 (IVa), formula (IVb), formula (XXIIIa), or formula (XXIIIb):

или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер, при этом р равен 0, 1, 2 или 3.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein p is 0, 1, 2 or 3.

В некоторых вариантах осуществления представлено Соединение формулы (Va), формулы (Vb), формулы (XXIVa), или формулы (XXIVb):In some embodiments, a Compound of formula (Va), formula (Vb), formula (XXIVa), or formula (XXIVb) is provided:

- 4 048850- 4 048850

или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер;or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof;

где р равен 0, 1, 2 или 3.where p is 0, 1, 2, or 3.

В настоящей заявке представлены варианты осуществления изобретения, где R⁷ представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиридил, или пиримидинил; и где пиридил не замещен или замещен Me, Et, i-Pr, OH, Cl, F, CF₃, CN, или NH₂; и где имидазолил не замещен или замещен Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF3, или CN.The present application provides embodiments of the invention wherein R⁷ is pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, pyridyl, or pyrimidinyl; and wherein pyridyl is unsubstituted or substituted with Me, Et, i-Pr, OH, Cl, F, CF₃ , CN, or NH₂ ; and wherein imidazolyl is unsubstituted or substituted with Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF3, or CN.

В некоторых вариантах осуществления изобретения представлено Соединение с формулой (VIa), формулой (VIb), формулой (XXVa) или формулой (XXVb):In some embodiments, the invention provides a Compound of formula (VIa), formula (VIb), formula (XXVa), or formula (XXVb):

- 5 048850- 5 048850

или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер, где р равен 0, 1, 2 или 3.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein p is 0, 1, 2 or 3.

В некоторых вариантах осуществления представленно Соединение, имеющее формулу (VIIa), формулу (VIIb), формулу (VIIc), формулу (VIIIa), формулу (VIIIb), формулу (VIIIc), формулу (XXVIa), формулу (XXVIb), или формулу (XXVIc):In some embodiments, a Compound having formula (VIIa), formula (VIIb), formula (VIIc), formula (VIIIa), formula (VIIIb), formula (VIIIc), formula (XXVIa), formula (XXVIb), or formula (XXVIc) is provided:

- 6 048850- 6 048850

- 7 048850- 7 048850

или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер. В некоторых вариантах осуществления i) R^6a представляет собой Н;or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof. In some embodiments, i) R^6a is H;

R^6b представляет собой Н; иR^6b is H; and

R^6c представляет собой Н; или ii) R^6a представляет собой Н;R^6c represents H; or ii) R^6a represents H;

R^6b представляет собой Н; иR^6b is H; and

R^6c представляет собой CH3 или CH2CH3; или iii) R^6a представляет собой Н;R^6c represents CH3 or CH2CH3; or iii) R^6a represents H;

- 8 048850- 8 048850

R^6b представляет собой Н; иR^6b is H; and

R^6c представляет собой CH2N(CH3)2; или iv) R^6a и R^6b, объединенные вместе, формируют одинарную связь; иR^6c is CH2N(CH3)2; or iv) R^6a and R^6b taken together form a single bond; and

R^6c представляет собой CH3.R^6c is CH3.

В некоторых вариантах осуществления изобретения представлено Соединение формулы (IXa), формулы (IXb), формулы (Ха), формулы (XIc), или формулы (XIIc):In some embodiments, the invention provides a Compound of formula (IXa), formula (IXb), formula (Xa), formula (XIc), or formula (XIIc):

или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.

В некоторых вариантах реализации представлено Соединение, имеющее формулу (XIIIa), формулу (XIIIb), формулу (XVI) или формулу (XVII):In some embodiments, a Compound having formula (XIIIa), formula (XIIIb), formula (XVI), or formula (XVII) is provided:

- 9 048850- 9 048850

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществения изобретения Соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер.In some embodiments of the invention, the Compound is either a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof.

В некоторых реализациях изобретения представлено Соединение 3In some embodiments of the invention, Compound 3 is provided.

или фармацевтически приемлемую соль.or a pharmaceutically acceptable salt.

В некоторых вариантах осуществления Соединение представляет собойIn some embodiments, the Compound is

- 10 048850- 10 048850

или фармацевтически приемлемую соль.or a pharmaceutically acceptable salt.

В некоторых вариантах осуществления, представленных в настоящей заявке, Соединение по пункту 1, где соединение представляет собойIn some embodiments provided herein, the Compound of claim 1, wherein the compound is

или фармацевтически приемлемую соль.or a pharmaceutically acceptable salt.

В некоторых вариантах осуществления представлено СоединениеIn some embodiments, a Compound is provided

или фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, представленного выше, или фармацевтически приемлемую соль или их стереоизомер и фармацевтически приемлемую добавку.In some embodiments, a pharmaceutical composition is provided comprising a therapeutically effective amount of a compound as provided above, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.

В некоторых вариантах осуществления представленная выше фармацевтическая композиция, пригодна для введения, выбираемого из группы, включающей пероральное введение, парентеральное введение, буккальное введение, назальное введение, местное введение и ректальное введение.In some embodiments, the pharmaceutical composition provided above is suitable for administration selected from the group consisting of oral administration, parenteral administration, buccal administration, nasal administration, topical administration, and rectal administration.

В некоторых вариантах осуществления представлен способ лечения аутоиммунного заболевания или состояния, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества указанного выше соединения, или указанной выше фармацевтической композиции.In some embodiments, a method of treating an autoimmune disease or condition is provided, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the above compound, or the above pharmaceutical composition.

В некоторых вариантах осуществления изобретения в настоящей заявке представлен способ лечения гетероиммунного заболевания или состояния, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества указанного выше соединения, или указанной выше фармацевтической композиции.In some embodiments, the present application provides a method of treating a heteroimmune disease or condition comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the above compound, or the above pharmaceutical composition.

В некоторых вариантах осуществления изобретения в настоящей заявке представлен способ лечения онкологического заболевания, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества указанного выше соединения, или указанной выше фармацевтической композиции.In some embodiments, the present application provides a method of treating an oncological disease, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound, or the above-mentioned pharmaceutical composition.

В некоторых вариантах осуществления изобретения онкологическое заболевание представляет собой В-клеточное пролиферативное нарушение.In some embodiments, the cancer is a B-cell proliferative disorder.

В некоторых вариантах осуществления В-клеточным пролиферативным нарушением является диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфоидный лейкоз, острая лимфобластная лимфома (ОЛЛ), опухоль мягких тканей, глиобластома, опухоль поджелудочной железы, или почечно-клеточный рак.In some embodiments, the B-cell proliferative disorder is diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, lymphoid leukemia, acute lymphoblastic lymphoma (ALL), soft tissue tumor, glioblastoma, pancreatic tumor, or renal cell carcinoma.

В некоторых вариантах осуществления представлено применение указанного выше соединения или указанной выше фармацевтической композиции для лечения онкологическего заболевания.In some embodiments, the use of the above compound or the above pharmaceutical composition for the treatment of an oncological disease is provided.

В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное выше соединение или фармацевтическая композиция применяются для лечения аутоиммунного заболевания или состояния, или гетероиммунного заболевания или состояния.In some embodiments of the invention, the above compound or pharmaceutical composition is used to treat an autoimmune disease or condition, or a heteroimmune disease or condition.

В некоторых вариантах осуществления представлено применение указанного выше соединения или фармацевтической композиции для ингибирования активности менина у нуждающегося в этом пациента.In some embodiments, the use of the above compound or pharmaceutical composition for inhibiting menin activity in a patient in need thereof is provided.

В некоторых вариантах осуществления представлено применение соединения, или фармацевтической композиции для лечения диабета.In some embodiments, the compound or pharmaceutical composition is used to treat diabetes.

В некоторых вариантах осуществления изобретения диабет представляет собой диабет 1 типа или 2 типа.In some embodiments, the diabetes is type 1 or type 2 diabetes.

В некоторых вариантах осуществления активным участком является полость, в которой соединение или группа связывается с участком MLL на менине. В некоторых вариантах осуществления таким активным участком является MEN 1 на сайте связывания MLL.In some embodiments, the active site is a cavity in which the compound or group binds to a region of MLL on menin. In some embodiments, such an active site is MEN 1 on the MLL binding site.

- 11 048850- 11 048850

В некоторых вариантах осуществления таким заболеванием или состоянием является аутоиммунное заболевание, гетероиммунное заболевание, рак, мастоцитоз, остеопороз или резорбция костной ткани либо воспалительное заболевание.In some embodiments, the disease or condition is an autoimmune disease, a heteroimmune disease, cancer, mastocytosis, osteoporosis or bone resorption, or an inflammatory disease.

В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению также могут выступать в качестве противоопухолевых средств благодаря ненаправленному действию посредством влияния на другие белок-белковые взаимодействия, а также киназы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы (I), изготавливается для способа введения, выбираемого из перорального введения, парентерального введения, буккального введения, назального введения, местного применения или ректального введения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены способы лечения аутоиммунного заболевания или состояния, включающие введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I). В некоторых вариантах осуществления такое аутоиммунное заболевание выбирается из ревматоидного артрита или волчанки. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения гетероиммунного заболевания или состояния, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I). В некоторых вариантах осуществления таким раком является миелоидная линия клеток крови. В некоторых вариантах осуществления таким раком является лимфоидная линия клеток крови. В некоторых вариантах осуществления таким раком является В-клеточное пролиферативное нарушение. В некоторых вариантах осуществления таким раком является лимфоидная линия клеток крови.In some embodiments, the compounds of the present invention may also act as antineoplastic agents by acting in an off-target manner through influencing other protein-protein interactions as well as kinases. In some embodiments, the present invention provides pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) and a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) is formulated for an administration route selected from oral administration, parenteral administration, buccal administration, nasal administration, topical administration, or rectal administration. In some embodiments, the present invention provides methods of treating an autoimmune disease or condition comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I). In some embodiments, the autoimmune disease is selected from rheumatoid arthritis or lupus. In some embodiments, the present invention provides a method of treating a heteroimmune disease or condition comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I). In some embodiments, the present invention provides a method of treating cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I). In some embodiments, the cancer is a myeloid blood cell line. In some embodiments, the cancer is a lymphoid blood cell line. In some embodiments, the cancer is a B-cell proliferative disorder. In some embodiments, the cancer is a lymphoid blood cell line.

В некоторых вариантах осуществления такой миелоидной линией клеток крови является острый миелоидный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления такой лимфоидной линией клеток крови является острый лимфобластный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления таким В-клеточным пролиферативным нарушением является диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома или хронический лимфоцитарный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления таким раком (мягкие ткани) является глиобластома и рак поджелудочной железы. В некоторых вариантах осуществления таким раком является почечноклеточный рак.In some embodiments, such a myeloid blood cell line is acute myeloid leukemia. In some embodiments, such a lymphoid blood cell line is acute lymphoblastic leukemia. In some embodiments, such a B-cell proliferative disorder is diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, or chronic lymphocytic leukemia. In some embodiments, such a cancer (soft tissue) is glioblastoma and pancreatic cancer. In some embodiments, such a cancer is renal cell carcinoma.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения мастоцитоза, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I).In some embodiments, the present invention provides a method of treating mastocytosis comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения остеопороза или резорбции костной ткани, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I).In some embodiments, the present invention provides a method of treating osteoporosis or bone resorption comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения воспалительного заболевания или состояния, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I).In some embodiments, the present invention provides a method of treating an inflammatory disease or condition comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I).

Здесь рассматривается любая комбинация описанных выше групп для различных переменных. Предполагается, что заместители и схемы замещения для представленных здесь соединений могут выбираться специалистом в отрасли для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые можно синтезировать при применении методов, известных в отрасли, а также представленных здесь.Any combination of the above groups for the various variables is contemplated herein. It is intended that the substituents and substitution patterns for the compounds presented herein may be selected by one skilled in the art to provide compounds that are chemically stable and that can be synthesized using methods known in the art as well as those presented herein.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективное количество минимум одного из представленных здесь соединений или фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически активного метаболита, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически приемлемого сольвата. В определенных вариантах осуществления представленные здесь композиции также включают фармацевтически приемлемый разбавитель, вспомогательное вещество и/или связующее.In some embodiments, the present invention provides pharmaceutical compositions that include a therapeutically effective amount of at least one of the compounds provided herein or a pharmaceutically acceptable salt, a pharmaceutically active metabolite, a pharmaceutically acceptable prodrug, or a pharmaceutically acceptable solvate. In certain embodiments, the compositions provided herein also include a pharmaceutically acceptable diluent, excipient, and/or binder.

Представлены фармацевтические композиции, приготовленные для введения подходящим способом и с применением подходящих средств, содержащие эффективные концентрации одного или более представленных здесь соединений или их фармацевтически эффективных производных, которые доставляют количества, эффективные для лечения, профилактики или уменьшения интенсивности одного или более симптомов заболеваний, нарушений или состояний, которые модулируются или подвергаются иному воздействию вследствие активности менина и MLL или при которых предполагается активность менина и MLL. Такие эффективные количества и концентрации являются эффективными для уменьшения интенсивности любого из симптомов любого из описанных здесь заболеваний, нарушений или состояний.Provided are pharmaceutical compositions prepared for administration by a suitable route and using suitable means, containing effective concentrations of one or more compounds provided herein or pharmaceutically effective derivatives thereof, which deliver amounts effective for treating, preventing or ameliorating one or more symptoms of diseases, disorders or conditions that are modulated or otherwise affected by the activity of menin and MLL or in which the activity of menin and MLL is suspected. Such effective amounts and concentrations are effective for ameliorating any of the symptoms of any of the diseases, disorders or conditions described herein.

В определенных вариантах осуществления здесь представлена фармацевтическая композиция, содержащая: i) физиологически приемлемый носитель, разбавитель и/или вспомогательное вещество; и ii)In certain embodiments, provided herein is a pharmaceutical composition comprising: i) a physiologically acceptable carrier, diluent and/or excipient; and ii)

- 12 048850 одно или более представленных здесь соединений.- 12 048850 one or more of the compounds presented here.

В некоторых вариантах осуществления здесь представлены способы лечения пациента посредством введения представленного здесь соединения. В некоторых вариантах осуществления здесь представлен способ ингибирования активности менина и MLL или лечения заболевания, нарушения или состояния, основанный на ингибировании активности менина и MLL, у пациента, который включает введение этому пациенту терапевтически эффективного количества минимум одного из представленных здесь соединений или фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого метаболита, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически приемлемого сольвата.In some embodiments, provided herein are methods of treating a patient by administering a compound provided herein. In some embodiments, provided herein is a method of inhibiting menin and MLL activity or treating a disease, disorder or condition based on inhibiting menin and MLL activity in a patient, which comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one of the compounds provided herein or a pharmaceutically acceptable salt, a pharmaceutically acceptable metabolite, a pharmaceutically acceptable prodrug or a pharmaceutically acceptable solvate.

В некоторых вариантах осуществления здесь представлено применение описанного здесь соединения для ингибирования активности менина и MLL или для лечения заболевания, нарушения или состояния, основанного на ингибировании активности менина и MLL.In some embodiments, provided herein is a use of a compound described herein for inhibiting menin and MLL activity or for treating a disease, disorder, or condition based on inhibition of menin and MLL activity.

В некоторых вариантах осуществления представленные здесь соединения вводятся человеку.In some embodiments, the compounds provided herein are administered to a human.

В некоторых вариантах осуществления представленные здесь соединения вводятся перорально.In some embodiments, the compounds provided herein are administered orally.

В некоторых вариантах осуществления представленные здесь соединения используются для приготовления лекарственного препарата для ингибирования активности менина и MLL. В некоторых вариантах осуществления представленные здесь соединения используются для приготовления лекарственного препарата для ингибирования активности менина и MLL.In some embodiments, the compounds provided herein are used to prepare a medicament for inhibiting menin and MLL activity. In some embodiments, the compounds provided herein are used to prepare a medicament for inhibiting menin and MLL activity.

Представлены изделия, включая упаковочный материал, представленное здесь соединение, или композицию, или фармацевтически приемлемое производное, которые эффективны в ингибировании активности менина и MLL, в упаковочном материале, и этикетка, где указано, что такое соединение или композиция, или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват применяются для ингибирования активности менина и MLL.Articles of manufacture are provided, including a packaging material, a compound or composition, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, that is effective in inhibiting menin and MLL activity, in the packaging material, and a label indicating that such compound or composition, or a pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutically acceptable metabolite, pharmaceutically acceptable prodrug, or pharmaceutically acceptable solvate thereof, is used to inhibit menin and MLL activity.

В некоторых вариантах осуществления здесь представлен способ ингибирования активности менина и MLL у нуждающегося в этом субъекта посредством введения нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество минимум одного соединения, имеющего структуру Формулы (I). В некоторых вариантах осуществления нуждающийся в таком введении субъект страдает от аутоиммунного заболевания, например, воспалительного заболевания кишечника, артрита, волчанки, ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, болезни Стилла, ювенильного артрита, диабета, тяжелой миастении, тиреоидита Хашимото, атрофической формы аутоиммунного тиреоидита, Базедова болезни, синдрома Шегрена, множественного склероза, острого полирадикулоневрита, острого рассеянного энцефаломиелита, Аддисонова болезни, опсо-миоклонального синдрома, анкилозирующего спондилита, антифосфолипидного синдрома, апластической анемии, аутоиммунного гепатита, глютеновой энтеропатии, синдрома Гудпасчера, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, неврита зрительного нерва, склеродермии, первичного билиарного цирроза, синдрома Рейтера, синдрома Такаясу, височного артериита, аутоиммунной гемолитической анемии тепловых агглютининов, гранулематоза Вегенера, псориаза, универсальной алопеции, болезни Бехчета, хронической усталости, вегетососудистой дистонии, эндометриоза, интерстициального цистита, нейромиотонии, склеродермии или вульводинии.In some embodiments, provided herein is a method of inhibiting menin and MLL activity in a subject in need thereof by administering to the subject in need thereof a composition comprising a therapeutically effective amount of at least one compound having the structure of Formula (I). In some embodiments, the subject in need of such administration suffers from an autoimmune disease, such as inflammatory bowel disease, arthritis, lupus, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, Still's disease, juvenile arthritis, diabetes, myasthenia gravis, Hashimoto's thyroiditis, atrophic form of autoimmune thyroiditis, Graves' disease, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, acute polyradiculoneuritis, acute disseminated encephalomyelitis, Addison's disease, opsome-myoclonal syndrome, ankylosing spondylitis, antiphospholipid syndrome, aplastic anemia, autoimmune hepatitis, celiac disease, Goodpasture's syndrome, idiopathic thrombocytopenic purpura, optic neuritis, scleroderma, primary biliary cirrhosis, Reiter's syndrome, Takayasu's syndrome, temporal arteritis, autoimmune hemolytic anemia warm agglutinins, Wegener's granulomatosis, psoriasis, alopecia universalis, Behcet's disease, chronic fatigue, vegetative-vascular dystonia, endometriosis, interstitial cystitis, neuromyotonia, scleroderma or vulvodynia.

В некоторых вариантах осуществления нуждающийся в лечении субъект страдает от гетероиммунного состояния или заболевания, например, болезни трансплантат против хозяина, трансплантации, трансфузии, анафилаксии, аллергии, гиперчувствительности I типа, аллергического конъюнктивита, аллергического ринита или атопического дерматита.In some embodiments, the subject in need of treatment suffers from a heteroimmune condition or disease, such as graft versus host disease, transplantation, transfusion, anaphylaxis, allergy, type I hypersensitivity, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, or atopic dermatitis.

В определенных вариантах осуществления нуждающийся в лечении субъект страдает от воспалительного заболевания, например, астмы, аппендицита, блефарита, бронхиолита, бронхита, бурсита, цервицита, холангита, холецистита, колита, конъюнктивита, цистита, дакриоаденита, дерматита, дерматомиозита, энцефалита, эндокардита, эндометрита, энтерита, энтероколита, эпикондилита, эпидидимита, фасцита, фиброзита, гастрита, гастроэнтерита, гепатита, гнойного гидраденита, ларингита, мастита, менингита, миелита, миокардита, миозита, нефрита, оофорита, орхита, остита, отита, панкреатита, паротита, перикардита, перитонита, фарингита, плеврита, флебита, пневмонита, пневмонии, проктита, простатита, пиелонефрита, ринита, сальпингита, синусита, стоматита, синовита, тендинита, тонзилита, увеита, вагинита, васкулита или вульвита.In certain embodiments, the subject in need of treatment suffers from an inflammatory disease, such as asthma, appendicitis, blepharitis, bronchiolitis, bronchitis, bursitis, cervicitis, cholangitis, cholecystitis, colitis, conjunctivitis, cystitis, dacryoadenitis, dermatitis, dermatomyositis, encephalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondylitis, epididymitis, fasciitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis suppurativa, laryngitis, mastitis, meningitis, myelitis, myocarditis, myositis, nephritis, oophoritis, orchitis, ostitis, otitis, pancreatitis, mumps, pericarditis, peritonitis, pharyngitis, pleurisy, phlebitis, pneumonitis, pneumonia, proctitis, prostatitis, pyelonephritis, rhinitis, salpingitis, sinusitis, stomatitis, synovitis, tendinitis, tonsillitis, uveitis, vaginitis, vasculitis or vulvitis.

В некоторых вариантах осуществления нуждающийся в лечении субъект страдает от рака. В некоторых вариантах осуществления таким раком является В-клеточное пролиферативное нарушение, например, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома, хроническая лимфоцитарная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема, лимфома маргинальной зоны селезенки, плазмоклеточная миелома, плазмоцитома, экстранодальная В-клеточная лимфома из клеток краевой зоны, узловая В-клеточная лимфома из клеток краевой зоны, мантийноклеточная лимфома, медиастинальная (вилочковая) В-крупноклеточная лимфома, интраваскулярная В-крупноклеточная лимфома, первичная выпотная лимфома, лимфома/лейкоз Беркитта или лимфогранулематоз. В некоторых вариантах осуществления, когда субъект страдает от рака, противораковое средство вводится субъекту дополIn some embodiments, the subject in need of treatment suffers from a cancer. In some embodiments, the cancer is a B-cell proliferative disorder, such as diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, chronic lymphocytic lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, B-cell prolymphocytic leukemia, lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom's macroglobulinemia, splenic marginal zone lymphoma, plasma cell myeloma, plasmacytoma, extranodal marginal zone B-cell lymphoma, nodular marginal zone B-cell lymphoma, mantle cell lymphoma, mediastinal large B-cell lymphoma, intravascular large B-cell lymphoma, primary effusion lymphoma, Burkitt's lymphoma/leukemia, or lymphogranulomatosis. In some embodiments, when a subject suffers from cancer, the anti-cancer agent is administered to the subject additionally

- 13 048850 нительно к одному из указанных выше соединений.- 13 048850 related to one of the above compounds.

В некоторых вариантах осуществления нуждающийся в лечении субъект страдает от тромбоэмболического нарушения, например, инфаркта миокарда, стенокардии, реокклюзии после ангиопластики, рестеноза после ангиопластики, реокклюзии после аортокоронарного шунтирования, рестеноза после аортокоронарного шунтирования, инсульта, преходящей ишемии, окклюзионного заболевания периферических артерий, легочной эмболии или тромбоза глубоких вен.In some embodiments, the subject in need of treatment suffers from a thromboembolic disorder, such as myocardial infarction, angina, post-angioplasty reocclusion, post-angioplasty restenosis, post-coronary artery bypass graft reocclusion, post-coronary artery bypass graft restenosis, stroke, transient ischemia, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, or deep vein thrombosis.

В некоторых вариантах осуществления здесь представлен способ лечения аутоиммунного заболевания посредством введения нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество минимум одного соединения, имеющего структуру Формулы (I)-(XVII). В некоторых вариантах осуществления таким аутоиммунным заболеванием является артрит. В некоторых вариантах осуществления таким аутоиммунным заболеванием является волчанка. В некоторых вариантах осуществления таким аутоиммунным заболеванием является воспалительное заболевание кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, ювенильный артрит, волчанка, диабет, тяжелая миастения, тиреоидит Хашимото, атрофическая форма аутоиммунного тиреоидита, Базедова болезнь, синдром Шегрена, множественный склероз, острый полирадикулоневрит, острый рассеянный энцефаломиелит, Аддисонова болезнь, опсомиоклональный синдром, анкилозирующий спондилит, антифосфолипидный синдром, апластическая анемия, аутоиммунный гепатит, глютеновая энтеропатия, синдром Гудпасчера, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, неврит зрительного нерва, склеродермия, первичный билиарный цирроз, синдром Рейтера, синдром Такаясу, височный артериит, аутоиммунная гемолитическая анемия тепловых агглютининов, гранулематоз Вегенера, псориаз, универсальная алопеция, болезнь Бехчета, хроническая усталость, вегето-сосудистая дистония, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотония, склеродермия или вульводиния.In some embodiments, provided herein is a method of treating an autoimmune disease by administering to a subject in need thereof a composition comprising a therapeutically effective amount of at least one compound having a structure of Formula (I)-(XVII). In some embodiments, such an autoimmune disease is arthritis. In some embodiments, such an autoimmune disease is lupus. In some embodiments, the autoimmune disease is inflammatory bowel disease (including Crohn's disease and ulcerative colitis), rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, Still's disease, juvenile arthritis, lupus, diabetes, myasthenia gravis, Hashimoto's thyroiditis, atrophic autoimmune thyroiditis, Graves' disease, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, acute polyradiculoneuritis, acute disseminated encephalomyelitis, Addison's disease, opsomyoclonal syndrome, ankylosing spondylitis, antiphospholipid syndrome, aplastic anemia, autoimmune hepatitis, celiac disease, Goodpasture's syndrome, idiopathic thrombocytopenic purpura, optic neuritis, scleroderma, primary biliary cirrhosis, Reiter's syndrome, Takayasu's syndrome, temporal arteritis, autoimmune warm agglutinin hemolytic anemia, Wegener's granulomatosis, psoriasis, alopecia universalis, Behcet's disease, chronic fatigue, vegetative-vascular dystonia, endometriosis, interstitial cystitis, neuromyotonia, scleroderma or vulvodynia.

В некоторых вариантах осуществления здесь представлен способ лечения гетероиммунного состояния или заболевания посредством введения нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество минимум одного соединения, имеющего структуру Формулы (I)-(XVII). В некоторых вариантах осуществления таким гетероиммунным состоянием или заболеванием является болезнь трансплантат против хозяина, трансплантация, трансфузия, анафилаксия, аллергия, гиперчувствительность I типа, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит или атопический дерматит.In some embodiments, provided herein is a method of treating a heteroimmune condition or disease by administering to a subject in need thereof a composition comprising a therapeutically effective amount of at least one compound having the structure of Formula (I)-(XVII). In some embodiments, such a heteroimmune condition or disease is graft versus host disease, transplantation, transfusion, anaphylaxis, allergy, type I hypersensitivity, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, or atopic dermatitis.

В некоторых вариантах осуществления здесь представлен способ лечения воспалительного заболевания посредством введения нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество минимум одного соединения, имеющего структуру Формулы (I)-(XVII). В определенных вариантах осуществления таким воспалительным заболеванием является астма, воспалительное заболевание кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, пневмония, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзилит, увеит, вагинит, васкулит или вульвит.In some embodiments, provided herein is a method of treating an inflammatory disease by administering to a subject in need thereof a composition comprising a therapeutically effective amount of at least one compound having a structure of Formula (I)-(XVII). In certain embodiments, such an inflammatory disease is asthma, inflammatory bowel disease (including Crohn's disease and ulcerative colitis), appendicitis, blepharitis, bronchiolitis, bronchitis, bursitis, cervicitis, cholangitis, cholecystitis, colitis, conjunctivitis, cystitis, dacryoadenitis, dermatitis, dermatomyositis, encephalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondylitis, epididymitis, fasciitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis suppurativa, laryngitis, mastitis, meningitis, myelitis, myocarditis, myositis, nephritis, oophoritis, orchitis, ostitis, otitis, pancreatitis, mumps, pericarditis, peritonitis, pharyngitis, pleurisy, phlebitis, pneumonitis, pneumonia, proctitis, prostatitis, pyelonephritis, rhinitis, salpingitis, sinusitis, stomatitis, synovitis, tendinitis, tonsillitis, uveitis, vaginitis, vasculitis or vulvitis.

В некоторых вариантах осуществления здесь представлен способ лечения рака посредством введения нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество минимум одного соединения, имеющего структуру Формулы (I)-(XVII). В некоторых вариантах осуществления таким раком является В-клеточное пролиферативное нарушение, например, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома, хроническая лимфоцитарная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема, лимфома маргинальной зоны селезенки, плазмоклеточная миелома, плазмоцитома, экстранодальная В-клеточная лимфома из клеток краевой зоны, узловая Вклеточная лимфома из клеток краевой зоны, мантийноклеточная лимфома, медиастинальная (вилочковая) В-крупноклеточная лимфома, интраваскулярная В-крупноклеточная лимфома, первичная выпотная лимфома, лимфома/лейкоз Беркитта или лимфогранулематоз. В некоторых вариантах осуществления, когда субъект страдает от рака, противораковое средство вводится субъекту дополнительно к одному из указанных выше соединений.In some embodiments, provided herein is a method of treating cancer by administering to a subject in need thereof a composition comprising a therapeutically effective amount of at least one compound having a structure of Formula (I)-(XVII). In some embodiments, such a cancer is a B-cell proliferative disorder, such as diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, chronic lymphocytic lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, B-cell prolymphocytic leukemia, lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom's macroglobulinemia, splenic marginal zone lymphoma, plasma cell myeloma, plasmacytoma, extranodal marginal zone B-cell lymphoma, nodular marginal zone B-cell lymphoma, mantle cell lymphoma, mediastinal (thymus) large B-cell lymphoma, intravascular large B-cell lymphoma, primary effusion lymphoma, Burkitt's lymphoma/leukemia, or lymphogranulomatosis. In some embodiments, when a subject suffers from cancer, an anti-cancer agent is administered to the subject in addition to one of the above compounds.

В некоторых вариантах осуществления здесь представлен способ лечения тромбоэмболического нарушения посредством введения нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество минимум одного соединения, имеющего структуру Формулы (I)-(XVII). В некоторых вариантах осуществления таким тромбоэмболическим нарушением является инфаркт миокарда, стенокардия, реокклюзия после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, реокклюзия после аортокоронарного шунтирования, рестеноз после аортокоронарного шунтирования, инсульт, преходящая ишемия, окклюзионное заболевание периферических артерий, легочная эмболия или тромбоз глубокихIn some embodiments, provided herein is a method of treating a thromboembolic disorder by administering to a subject in need thereof a composition comprising a therapeutically effective amount of at least one compound having the structure of Formula (I)-(XVII). In some embodiments, such a thromboembolic disorder is myocardial infarction, angina, reocclusion after angioplasty, restenosis after angioplasty, reocclusion after coronary artery bypass grafting, restenosis after coronary artery bypass grafting, stroke, transient ischemia, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, or deep vein thrombosis.

- 14 048850 вен.- 14 048850 vein.

В некоторых вариантах осуществления представлены способы лечения воспаления, включающие введение млекопитающему минимум один раз эффективного количества минимум одного соединения, имеющего структуру Формулы (I)-(XVII). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены способы лечения рака, включающие введение млекопитающему минимум один раз эффективного количества минимум одного соединения, имеющего структуру Формулы (I)-(XVII). Тип такого рака может включать, помимо прочего, рак поджелудочной железы и другие солидные или гематологические опухоли.In some embodiments, there are methods of treating inflammation comprising administering to a mammal at least once an effective amount of at least one compound having a structure of Formula (I)-(XVII). In some embodiments, there are methods of treating cancer comprising administering to a mammal at least once an effective amount of at least one compound having a structure of Formula (I)-(XVII). The type of such cancer may include, but is not limited to, pancreatic cancer and other solid or hematological tumors.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены способы лечения респираторных заболеваний, включающие введение млекопитающему минимум один раз эффективного количества минимум одного соединения, имеющего структуру Формулы (I)-(XVII). В некоторых вариантах осуществления таким респираторным заболеванием является астма. В некоторых вариантах осуществления такое респираторное заболевание включает, помимо прочего, синдром расстройства дыхания у взрослых и аллергическую (экзогенную) бронхиальную астму, неаллергическую (эндогенную) бронхиальную астму, острое тяжелое астматическое состояние, хроническую бронхиальную астму, клиническую бронхиальную астму, ночную бронхиальную астму, аллерген-индуцированную бронхиальную астму, аспирин-чувствительную бронхиальную астму, бронхиальную астму физического напряжения, изокапническую гипервентиляцию, бронхиальную астму, начавшуюся в детском возрасте, бронхиальную астму, развившуюся у взрослых, кашлевую астму, профессиональную бронхиальную астму, стероидрезистентную бронхиальную астму и сезонную бронхиальную астму.In some embodiments, the present invention provides methods for treating respiratory diseases comprising administering to a mammal at least once an effective amount of at least one compound having a structure of Formula (I)-(XVII). In some embodiments, such a respiratory disease is asthma. In some embodiments, such a respiratory disease includes, but is not limited to, adult respiratory distress syndrome and allergic (extrinsic) asthma, non-allergic (endogenous) asthma, acute severe asthmatic state, chronic asthma, clinical asthma, nocturnal asthma, allergen-induced asthma, aspirin-sensitive asthma, exercise-induced asthma, isocapnic hyperventilation, childhood-onset asthma, adult-onset asthma, cough-variant asthma, occupational asthma, steroid-resistant asthma, and seasonal asthma.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены способы профилактики ревматоидного артрита и остеоартрита, включающие введение млекопитающему минимум один раз эффективного количества минимум одного соединения, имеющего структуру Формулы (I)-(XVII).In some embodiments of the present invention, methods for preventing rheumatoid arthritis and osteoarthritis are provided, comprising administering to a mammal at least once an effective amount of at least one compound having a structure of Formula (I)-(XVII).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены способы лечения воспалительных реакций кожи, включающие введение млекопитающему минимум один раз эффективного количества минимум одного соединения, имеющего структуру Формулы (I)-(XVII). Такие воспалительные реакции кожи включают, например, дерматит, контактный дерматит, экзему, крапивницу, розацеа и рубцевание. В другом аспекте представлены способы уменьшения псориатических поражений кожи, суставов или других тканей или органов, включающие введение млекопитающему эффективного количества первого соединения, имеющего структуру Формулы (I)-(XVII).In some embodiments, the present invention provides methods for treating inflammatory skin reactions comprising administering to a mammal at least once an effective amount of at least one compound having a structure of Formula (I)-(XVII). Such inflammatory skin reactions include, for example, dermatitis, contact dermatitis, eczema, urticaria, rosacea, and scarring. In another aspect, methods for reducing psoriatic lesions of the skin, joints, or other tissues or organs are provided comprising administering to a mammal an effective amount of a first compound having a structure of Formula (I)-(XVII).

В некоторых вариантах настоящего изобретения представлены способы лечения следующих заболеваний или состояний, включающие введение млекопитающему соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления таким заболеванием или состоянием является ОЛЛ (острая лимфобластная лимфома), ДКВКЛ (диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома), ФЛ (фолликулярная лимфома), ПКР (почечноклеточный рак), медуллобластома в детском возрасте, глиобластома, опухоль или рак поджелудочной железы, рак печени (печеночноклеточный рак), рак простаты (Мус), трижды негативный рак молочной железы (Мус), ОМЛ (острый миелоидный лейкоз) или МДС (миелодиспластический синдром). В некоторых вариантах осуществления таким заболеванием или состоянием является ранняя дистония. В некоторых вариантах осуществления таким заболеванием или состоянием является синдром Кабуки.In some embodiments, the present invention provides methods of treating the following diseases or conditions comprising administering to a mammal a compound of the present invention. In some embodiments, the disease or condition is ALL (acute lymphoblastic lymphoma), DLBCL (diffuse large B-cell lymphoma), FL (follicular lymphoma), RCC (renal cell carcinoma), childhood medulloblastoma, glioblastoma, pancreatic tumor or cancer, liver cancer (hepatocellular carcinoma), prostate cancer (Myc), triple negative breast cancer (Myc), AML (acute myeloid leukemia), or MDS (myelodysplastic syndrome). In some embodiments, the disease or condition is early-onset dystonia. In some embodiments, the disease or condition is Kabuki syndrome.

В некоторых вариантах осуществления таким заболеванием или состоянием является р53-зависимая опухоль.In some embodiments, the disease or condition is a p53-dependent tumor.

р53-зависимые опухоли и менин/MLL1p53-dependent tumors and menin/MLL1

Сигнальный путь RUNX2 это один из сигналов выживания, специфический для р53-дефектных раковых клеток. RUNX2 рекрутирует эпигенетический комплекс менин/MLL1 для индуцирования экспрессии MYC. Использование низкомолекулярных необратимых ингибиторов комплекса менин/MLL1, направленных на ось RUNX2/менин/MLL1/MYC - возможная стратегия для уничтожения р53-дефектных раковых клеток (Shih, et al., A RUNX2-Mediated Epigenetic Regulation of the Survival of p53 Defective Cancer Cells. PLOS Genetics, https://doi.org/10.1371/joumal.pgen.1005884, 2016). В некоторых вариантах осуществления таким заболеванием или состоянием является MYC-зависимая опухоль.The RUNX2 signaling pathway is one of the survival signals specific for p53-defective cancer cells. RUNX2 recruits the menin/MLL1 epigenetic complex to induce MYC expression. The use of small molecule irreversible inhibitors of the menin/MLL1 complex that target the RUNX2/menin/MLL1/MYC axis is a potential strategy for the elimination of p53-defective cancer cells (Shih, et al., A RUNX2-Mediated Epigenetic Regulation of the Survival of p53 Defective Cancer Cells. PLOS Genetics, https://doi.org/10.1371/joumal.pgen.1005884, 2016). In some embodiments, the disease or condition is a MYC-dependent tumor.

MYC-зависимые опухоли и менин/MLL1MYC-dependent tumors and menin/MLL1

Имеются задокументированные сведения, что MYC широко задействован во многих типах рака, при которых его экспрессия, по оценкам, повышена или дерегулирована в случае с 70% рака человека. Высокие уровни экспрессии MYC были связаны с агрессивным раком простаты человека и тройным негативным раком молочной железы (Gurel et al., Mod Pathol. 2008 Sep; 21(9): 1156-67; Palaskas et al., Cancer Res. 2011 Aug 1; 71(15):5164-74). Экспериментальные модели Мус-опосредованного онкогенеза указывают на то, что развившиеся опухоли зависят от Мус и что дерегулированная экспрессия Мус приводит к зависимости не только от Мус, но и от питательных веществ. Эти индуцированные Мус изменения предоставляют уникальную возможность для разработки новых терапевтических стратегий. Несмотря на тот факт, что нормальные пролиферирующие клетки (компартменты стволовых клеток и иммунные клетки) также используют MYC для обновления, многие исследования были сфокусированы на направленном воздействии на Мус для лечения рака. Появились стратегии для ингибирования экспрессии MYC, дляMYC has been documented to be widely involved in many types of cancer, with its expression estimated to be upregulated or deregulated in 70% of human cancers. High levels of MYC expression have been associated with aggressive human prostate cancer and triple-negative breast cancer (Gurel et al., Mod Pathol. 2008 Sep; 21(9): 1156-67; Palaskas et al., Cancer Res. 2011 Aug 1; 71(15):5164-74). Experimental models of Myc-mediated tumorigenesis indicate that established tumors are Myc-dependent and that deregulated Myc expression results in not only Myc but also nutrient dependence. These Myc-induced alterations provide a unique opportunity for the development of novel therapeutic strategies. Despite the fact that normal proliferating cells (stem cell compartments and immune cells) also use MYC for renewal, much research has focused on targeting Myc for cancer treatment. Strategies have emerged to inhibit MYC expression,

- 15 048850 прерывания димеризации Мус-Max, для ингибирования связывания ДНК Мус-Max и для интерференции с основными генами-мишенями Мус (Dang et al. Cell. 2012, 149(1): 22-35).- 15 048850 interruption of Myc-Max dimerization, inhibition of Myc-Max DNA binding and interference with major Myc target genes (Dang et al. Cell. 2012, 149(1): 22-35).

Роль менина в супрессии опухоли является клеточноспецифической, нарушение, связанное с менином, в печени или гематопоэтической системе не приводит к образованию опухолей. Важно измерять концентрацию лекарства в эндокринной ткани, ткани печени, костном мозге и гематопоэтической системе.The role of menin in tumor suppression is cell-specific, and menin-related disruption in the liver or hematopoietic system does not result in tumor formation. It is important to measure drug concentrations in endocrine tissue, liver tissue, bone marrow, and the hematopoietic system.

В любом из представленных выше вариантов осуществления есть некоторые варианты осуществления, при которых введение является энтеральным, парентеральным или и таким, и другим и при которых (а) эффективное количество представленного соединения систематически вводится млекопитающему; (b) эффективное количество представленного соединения вводится перорально млекопитающему; (с) эффективное количество представленного соединения вводится внутривенно млекопитающему; (d) эффективное количество представленного соединения вводится посредством ингаляции; (е) эффективное количество представленного соединения вводится назально; или (f) эффективное количество представленного соединения вводится посредством инъекции млекопитающему; (g) эффективное количество представленного соединения вводится посредством местного (дермального) применения для млекопитающего; (h) эффективное количество представленного соединения вводится офтальмически; или (i) эффективное количество представленного соединения вводится ректально млекопитающему.In any of the above embodiments, there are some embodiments wherein the administration is enteral, parenteral, or both and wherein (a) an effective amount of the present compound is systemically administered to a mammal; (b) an effective amount of the present compound is administered orally to a mammal; (c) an effective amount of the present compound is administered intravenously to a mammal; (d) an effective amount of the present compound is administered by inhalation; (e) an effective amount of the present compound is administered nasally; or (f) an effective amount of the present compound is administered by injection to a mammal; (g) an effective amount of the present compound is administered by topical (dermal) application to a mammal; (h) an effective amount of the present compound is administered ophthalmically; or (i) an effective amount of the present compound is administered rectally to a mammal.

В некоторых из представленных выше вариантов осуществления есть некоторые варианты, включающие однократные введения эффективного количества представленного соединения, включая некоторые варианты осуществления, при которых (i) представленное соединение вводится однократно; (ii) представленное соединение вводится млекопитающему несколько раз на протяжении одного дня; (iii) многократно; или (iv) непрерывно.In some of the above embodiments, there are some embodiments that include single administrations of an effective amount of the present compound, including some embodiments in which (i) the present compound is administered once; (ii) the present compound is administered to the mammal multiple times over the course of a day; (iii) repeatedly; or (iv) continuously.

В некоторых из представленных выше вариантов осуществления есть некоторые варианты, включающие несколько введений эффективного количества представленного соединения, включая некоторые варианты осуществления, при которых (i) представленное соединение вводится одной дозой; (ii) время между многократными введениями - каждые 6 часов; (iii) представленное соединение вводится млекопитающему каждые 8 часов. В некоторых вариантах осуществления способ включает перерыв в применении лекарственного средства, при этом введение соединения временно приостанавливается или вводимая доза соединения временно уменьшается; в конце перерыва в применении лекарственного средства дозирование соединения возобновляется. Продолжительность перерыва в применении лекарственного средства может варьироваться от 2 дней до 1 года.In some of the embodiments presented above, there are some variants comprising multiple administrations of an effective amount of the present compound, including some embodiments in which (i) the present compound is administered in a single dose; (ii) the time between multiple administrations is every 6 hours; (iii) the present compound is administered to the mammal every 8 hours. In some embodiments, the method includes a drug interruption, wherein the administration of the compound is temporarily suspended or the administered dose of the compound is temporarily reduced; at the end of the drug interruption, the dosing of the compound is resumed. The duration of the drug interruption can vary from 2 days to 1 year.

В любом из представленных выше вариантов осуществления, связанных с лечением пролиферативных нарушений, включая рак, имеются варианты осуществления, включающие введение минимум одного дополнительного средства, выбранного из группы, состоящей из алемтузумаба, триоксида мышьяка, аспарагиназы (пегилированной или непегилированной), бевацизумаба, цетуксимаба, соединений на основе платины, например, цисплатина, кладрибина, даунорубицина/доксорубицина/идарубицина, иринотекана, флударабина, 5-фторурацила, гемтузумаба, метотрексата, Паклитаксела™, таксола, темозоломида, тиогуанина, или классов лекарственных средств, включая гормоны (антиэстроген, антиандроген или аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона, интерфероны, такие как альфа-интерферон, азотистые иприты, такие как бусульфан или мелфалан или мехлорэтамин, ретиноиды, такие как третиноин, необратимые ингибиторы топоизомеразы, такие как иринотекан или топотекан, необратимые ингибиторы тирозинкиназы, такие как гефинитиниб или иматиниб, или средства лечения признаков или симптомов, индуцированных такой терапией, включая аллопуринол, филграстим, гранисетрон/ондансетрон/палоносетрон, дронабинол.In any of the above embodiments relating to the treatment of proliferative disorders, including cancer, there are embodiments comprising administering at least one additional agent selected from the group consisting of alemtuzumab, arsenic trioxide, asparaginase (pegylated or non-pegylated), bevacizumab, cetuximab, platinum-based compounds such as cisplatin, cladribine, daunorubicin/doxorubicin/idarubicin, irinotecan, fludarabine, 5-fluorouracil, gemtuzumab, methotrexate, Paclitaxel™, taxol, temozolomide, thioguanine, or classes of drugs including hormones (anti-estrogen, anti-androgen or gonadotropin-releasing hormone analogs, interferons such as alpha interferon, nitrogen mustards such as busulfan or melphalan or mechlorethamine, retinoids such as tretinoin, irreversible topoisomerase inhibitors such as irinotecan or topotecan, irreversible tyrosine kinase inhibitors such as gefinitinib or imatinib, or agents to treat signs or symptoms induced by such therapy, including allopurinol, filgrastim, granisetron/ondansetron/palonosetron, dronabinol.

В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы (I)-(XLIIIc) представляют собой необратимые ингибиторы взаимодействия менин-MLL. В определенных вариантах осуществления такие необратимые ингибиторы имеют IC₅₀ ниже 10 мкМ при ферментном анализе. В некоторых вариантах осуществления ингибитор менина и MLL имеет IC₅₀ менее 1 мкМ и в некоторых вариантах осуществления менее 0.25 мкМ.In some embodiments, the compounds of Formula (I)-(XLIIIc) are irreversible inhibitors of the menin-MLL interaction. In certain embodiments, such irreversible inhibitors have an_IC50 of less than 10 μM in an enzyme assay. In some embodiments, the menin and MLL inhibitor has an_IC50 of less than 1 μM, and in some embodiments, less than 0.25 μM.

Другие объекты, характеристики и преимущества описанных здесь способов и композиций станут очевидными по следующему подробному описанию. Тем не менее, следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, обозначая определенные варианты осуществления, приводятся только в целях иллюстрации, поскольку разные изменения и модификации в пределах объема и существа настоящего изобретения являются очевидными для специалистов в отрасли на основании данного подробного описания. Приведенные здесь заголовки разделов используются только в организационных целях и не должны толковаться как ограничивающие описанный предмет изобретения. Все документы или части документов, упомянутые в заявке, включая, помимо прочего, патенты, патентные заявки, статьи, книги, руководства и трактаты, настоящим открыто включаются в настоящий документ полностью посредством ссылки для любой цели.Other objects, characteristics and advantages of the methods and compositions described herein will become apparent from the following detailed description. However, it should be understood that the detailed description and specific examples, while indicating specific embodiments, are provided for illustrative purposes only, since various changes and modifications within the scope and spirit of the present invention will be apparent to those skilled in the art from this detailed description. The section headings provided herein are used for organizational purposes only and should not be construed as limiting the subject matter described. All documents or portions of documents referenced in the application, including but not limited to patents, patent applications, articles, books, manuals and treatises, are hereby expressly incorporated herein by reference in their entirety for any purpose.

Краткое описание иллюстрацийBrief description of illustrations

На фиг. 1 показано влияние увеличивающихся концентраций Соединения 1 и MI-503 (0.027-20 мкм) на пролиферацию клеток HL-60 после 4 дней воздействия по результатам анализа жизнеспособностиFig. 1 shows the effect of increasing concentrations of Compound 1 and MI-503 (0.027-20 μM) on HL-60 cell proliferation after 4 days of exposure as determined by viability assay.

- 16 048850 клеток CellTiterGlo. Каждая точка данных - среднее±СОС данных отдельного эксперимента в двух повторностях.- 16,048,850 CellTiterGlo cells. Each data point is the mean±SEM of data from a single experiment in duplicate.

На фиг. 2 показано влияние увеличивающихся концентраций Соединения 1 и MI-503 (0.027-20мкм) на пролиферацию клеток MV-4-11 после 4 дней воздействия по результатам анализа жизнеспособности клеток CellTiterGlo. Каждая точка данных - среднее±СОС данных отдельного эксперимента в двух повторностях.Figure 2 shows the effect of increasing concentrations of Compound 1 and MI-503 (0.027-20 μM) on MV-4-11 cell proliferation after 4 days of exposure as measured by the CellTiterGlo cell viability assay. Each data point is the mean±SEM of data from a single experiment in duplicate.

На фиг. 3 показано влияние увеличивающихся концентраций Соединения 1 и MI-503 (0.027-20мкм) на пролиферацию клеток MOLM-13 после 4 дней воздействия по результатам анализа жизнеспособности клеток CellTiterGlo. Каждая точка данных - среднее±СОС данных отдельного эксперимента в двух повторностях.Figure 3 shows the effect of increasing concentrations of Compound 1 and MI-503 (0.027-20 μM) on MOLM-13 cell proliferation after 4 days of exposure as measured by the CellTiterGlo cell viability assay. Each data point is the mean±SEM of data from a single experiment in duplicate.

На фиг. 4 показано влияние увеличивающихся концентраций Соединения 10 на пролиферацию клеток RS-411, HL-60, MOLM-13 и MV411 после 4, 7, 11 и 14 дней (Т4, Т7, Т11 и Т14) воздействия по результатам анализа жизнеспособности клеток CellTiterGlo. Каждая точка данных - среднее±СОС данных отдельного эксперимента в двух повторностях.Figure 4 shows the effect of increasing concentrations of Compound 10 on the proliferation of RS-411, HL-60, MOLM-13, and MV411 cells after 4, 7, 11, and 14 days (T4, T7, T11, and T14) of exposure as determined by the CellTiterGlo cell viability assay. Each data point is the mean±SEM of data from a single experiment in duplicate.

На фиг. 5 показано влияние увеличивающихся концентраций Соединения 13 на пролиферацию клеток RS-411, HL-60, MOLM-13 и MV411 после 4, 7, 11 и 14 дней (Т4, Т7, Т11 и Т14) воздействия по результатам анализа жизнеспособности клеток CellTiterGlo. Каждая точка данных - среднее±СОС данных отдельного эксперимента в двух повторностях.Figure 5 shows the effect of increasing concentrations of Compound 13 on the proliferation of RS-411, HL-60, MOLM-13, and MV411 cells after 4, 7, 11, and 14 days (T4, T7, T11, and T14) of exposure as determined by the CellTiterGlo cell viability assay. Each data point is the mean±SEM of data from a single experiment in duplicate.

На фиг. 6 показано влияние увеличивающихся концентраций Соединения 15 на пролиферацию клеток RS-411, HL-60, MOLM-13 и MV411 после 4, 7, 11 и 14 дней (Т4, Т7, Т11 и Т14) воздействия по результатам анализа жизнеспособности клеток CellTiterGlo. Каждая точка данных - среднее±СОС данных отдельного эксперимента в двух повторностях.Figure 6 shows the effect of increasing concentrations of Compound 15 on the proliferation of RS-411, HL-60, MOLM-13, and MV411 cells after 4, 7, 11, and 14 days (T4, T7, T11, and T14) of exposure as determined by the CellTiterGlo cell viability assay. Each data point is the mean±SEM of data from a single experiment in duplicate.

На фиг. 7 показаны результаты долговременного анализа пролиферации для Соединения 10.Fig. 7 shows the results of the long-term proliferation assay for Compound 10.

На фиг. 8 показаны результаты долговременного анализа пролиферации для Соединения 13, Соединения 15 и Соединения 23.Fig. 8 shows the results of the long-term proliferation assay for Compound 13, Compound 15, and Compound 23.

Подробное описание изобретениеDetailed description of the invention

ТерминологияTerminology

Если не даны иные определения, все используемые здесь технические и научные термины имеют то значение, которое обычно подразумевается специалистом в отрасли, к которой принадлежит заявленный предмет изобретения. Если имеется множество определений для приведенных здесь терминов, определения из данного раздела будут иметь преимущественное значение. Если приводится ссылка на URL или другой такой идентификатор или адрес, следует понимать, что такие идентификаторы могут меняться и определенная информация в Интернете может появляться и исчезать, однако эквивалентную информацию можно найти посредством поиска в Интернете. Такие ссылки служат доказательством доступности и широкого распространения такой информации.Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one of ordinary skill in the art to which the claimed subject matter pertains. If there are multiple definitions for terms provided herein, the definitions in this section will prevail. If a reference is made to a URL or other such identifier or address, it should be understood that such identifiers may change and certain information on the Internet may come and go, but equivalent information may be found by searching the Internet. Such references serve as evidence of the availability and widespread dissemination of such information.

Следует понимать, что приведенное выше общее описание и следующее подробное описание носят только иллюстративный и пояснительный характер и не ограничивают заявленный предмет изобретения. В данной заявке использование единственного числа включает использование множественного числа, если открыто не указано иное. Следует отметить, что в контексте описания изобретения и приложенной формулы изобретения единственное число также подразумевает множественное число, если контекст явно не указывает на иное. Использование термина включая, а также других форм, таких как включает, включают и включал, не носит ограничивающий характер. Определения стандартных химических терминов можно найти в указанных работах, включая Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 4^th Ed. Vols. A (2000) and В (2001), Plenum Press, New York. Если не указано иное, применяются стандартные методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, белковой химии, биохимии, технологий рекомбинантных ДНК и фармакологии в пределах уровня знаний специалиста обычной квалификации в данной области техники. Если не приведены конкретные определения, здесь описаны известные в отрасли номенклатура, используемая в связи с аналитической химией, синтетической органической химией, лекарственной и фармацевтической химией, а также лабораторные процедуры и методы такой химии. Для химического синтеза, химического анализа, приготовления фармацевтических препаратов, приготовления лекарственных форм и доставки, а также лечения пациентов могут применяться стандартные методы. Для рекомбинантных ДНК, синтеза олигонуклеотидов и культивирования и трансформации тканей (например, электропорации, липофекции) могут применяться стандартные методы. Реакции и методы очистки могут применяться, например, с использованием наборов согласно указаниям производителя или в соответствии с распространенной практикой в данной области или приведенным здесь описанием. Указанные ранее технологии и процедуры можно, в общем, применять с использованием стандартных методов, хорошо известных в отрасли и описанных в различных общих или более конкретных источниках, указанных и обсуждаемых по тексту настоящего описания изобретения.It is to be understood that the foregoing general description and the following detailed description are illustrative and explanatory only and are not limiting of the claimed subject matter. As used in this application, the singular includes the plural unless otherwise explicitly indicated. It should be noted that in the context of the specification and the appended claims, the singular also includes the plural unless the context clearly indicates otherwise. The use of the term including, as well as other forms such as includes, includes and included, is not intended to be limiting. Definitions of standard chemical terms can be found in referenced works including Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 4^th Ed. Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York. Unless otherwise indicated, standard techniques of mass spectroscopy, NMR, HPLC, protein chemistry, biochemistry, recombinant DNA technology and pharmacology within the level of ordinary skill in the art apply. Unless specific definitions are provided, nomenclature known in the art used in connection with analytical chemistry, synthetic organic chemistry, medicinal and pharmaceutical chemistry, as well as laboratory procedures and methods for such chemistry, is described herein. Standard methods can be used for chemical synthesis, chemical analysis, preparation of pharmaceuticals, preparation of dosage forms and delivery, and treatment of patients. Standard methods can be used for recombinant DNA, oligonucleotide synthesis, and tissue culture and transformation (e.g., electroporation, lipofection). Reactions and purification methods can be used, for example, using kits according to the manufacturer's directions or in accordance with common practice in the art or as described herein. The aforementioned techniques and procedures can generally be carried out using standard methods well known in the art and described in various general or more specific references cited and discussed throughout the text of the present specification.

Следует понимать, что описанные здесь методы и композиции не ограничиваются определенной описанной здесь методологией, протоколами, клеточными линиями, конструкциями и реактивами и в связи с этим могут различаться. Также следует понимать, что используемая здесь терминология примеIt should be understood that the methods and compositions described herein are not limited to the specific methodologies, protocols, cell lines, constructs, and reagents described herein and may vary accordingly. It should also be understood that the terminology used herein applies

- 17 048850 няется только с целью описания определенных вариантов осуществления и не предназначается для ограничения объема описанных здесь методов и композиций, которые ограничиваются только приложенной формулой изобретения.- 17 048850 is provided for the purpose of describing certain embodiments only and is not intended to limit the scope of the methods and compositions described herein, which are limited only by the appended claims.

Все упомянутые здесь публикации и патенты включаются в настоящий документ полностью посредством ссылки в целях описания и раскрытия сути, например, конструкций и методологий, описанных в этих публикациях, которые могут использоваться в связи с описанными здесь методами, композициями и соединениями. Описанные здесь публикации представлены исключительно для описания уровня техники, предшествующего дате подачи настоящей заявки. Ничто приведенное здесь не следует толковать как допущение того, что описанные здесь авторы изобретения не имеют права датировать такое изобретение ранее таких публикаций путем ссылки на более раннее изобретение или по какой-либо другой причине.All publications and patents mentioned herein are herein incorporated by reference in their entirety for the purpose of describing and disclosing the nature, for example, of the structures and methodologies described in these publications that may be used in connection with the methods, compositions, and compounds described herein. The publications described herein are provided solely to describe the state of the art prior to the filing date of this application. Nothing herein should be construed as an admission that the inventors described herein are not entitled to predate such publications by reference to prior invention or for any other reason.

Алкил означает прямой или разветвленный углеводородный радикал, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщения, имеющий от одного до пятнадцати атомов углерода (например, C₁-C₁₅-алкил). В определенных вариантах осуществления алкил содержит от одного до тринадцати атомов углерода (например, C₁-C₁₃-алкил). В определенных вариантах осуществления алкил содержит от одного до восьми атомов углерода (например, C₁-C₈-алкил). В некоторых вариантах осуществления алкил содержит от пяти до пятнадцати атомов углерода (например, C₅-C₁₅-алкил). В определенных вариантах осуществления алкил содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, C₅C₈-алкил). Алкил присоединяется к остальной части молекулы посредством одинарной связи, например, метил (Me), этил (Et), n-пропил (n-pr), 1-метилэтил (изо-пропил или i-Pr), n-бутил (n-Bu), n-пентил, 1,1диметилэтил (t-бутил или t-Bu), 3-метилгексил, 2-метилгексил и подобные. Если иное конкретно не указано в описании изобретения, алкильная группа необязательно замещена, определение и описание чего приведено далее и в настоящем документе.Alkyl means a straight or branched hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing no unsaturation, having from one to fifteen carbon atoms (e.g., C₁ -C₁₅ alkyl). In certain embodiments, alkyl contains from one to thirteen carbon atoms (e.g., C₁ -C₁₃ alkyl). In certain embodiments, alkyl contains from one to eight carbon atoms (e.g., C₁ -C₈ alkyl). In some embodiments, alkyl contains from five to fifteen carbon atoms (e.g., C₅ -C₁₅ alkyl). In certain embodiments, alkyl contains from five to eight carbon atoms (e.g., C₅ C₈ alkyl). An alkyl is attached to the rest of the molecule by a single bond, such as methyl (Me), ethyl (Et), n-propyl (n-pr), 1-methylethyl (iso-propyl or i-Pr), n-butyl (n-Bu), n-pentyl, 1,1-dimethylethyl (t-butyl or t-Bu), 3-methylhexyl, 2-methylhexyl, and the like. Unless otherwise specifically stated in the specification, an alkyl group is optionally substituted, as defined and described below and herein.

Алкильная группа также может быть низшим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.An alkyl group may also be a lower alkyl having from 1 to 6 carbon atoms.

В контексте настоящего документа C1-C_x- включает Ci-C₂, C1-C₃...C1-C_x.In the context of this document, C1-C_x - includes Ci-C₂ , C1-C₃ ...C1-C_x .

Алкенил означает прямую или разветвленную углеводородную радикальную группу, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, содержащую минимум одну двойную связь и имеющую от двух до двенадцати атомов углерода. В определенных вариантах осуществления алкенил содержит от двух до восьми атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкенил содержит от двух до четырех атомов углерода. Алкенил присоединяется к остальной части молекулы посредством одинарной связи, например, этенил (т.е. винил), проп-1-енил (т.е. аллил), бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и подобные. Если иное конкретно не указано в описании изобретения, алкенильная группа необязательно замещена, определение и описание чего приведено далее и в настоящем документе.Alkenyl means a straight or branched hydrocarbon radical group consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing at least one double bond and having from two to twelve carbon atoms. In certain embodiments, alkenyl contains from two to eight carbon atoms. In some embodiments, alkenyl contains from two to four carbon atoms. Alkenyl is attached to the rest of the molecule by a single bond, for example, ethenyl (i.e., vinyl), prop-1-enyl (i.e., allyl), but-1-enyl, pent-1-enyl, penta-1,4-dienyl and the like. Unless otherwise specifically stated in the specification, an alkenyl group is optionally substituted, as defined and described below and herein.

Алкинил означает прямую или разветвленную углеводородную радикальную группу, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, содержащую минимум одну тройную связь, имеющую от двух до двенадцати атомов углерода. В определенных вариантах осуществления алкинил содержит от двух до восьми атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкинил имеет от двух до четырех атомов углерода. Алкинил присоединяется к остальной части молекулы посредством одинарной связи, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и подобные. Если иное конкретно не указано в описании изобретения, алкинильная группа необязательно замещена, определение и описание чего приведено далее и в настоящем документе.Alkynyl means a straight or branched hydrocarbon radical group consisting solely of carbon and hydrogen atoms, containing at least one triple bond, having from two to twelve carbon atoms. In certain embodiments, an alkynyl contains from two to eight carbon atoms. In some embodiments, an alkynyl has from two to four carbon atoms. An alkynyl is attached to the rest of the molecule by a single bond, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like. Unless otherwise specifically stated in the specification, an alkynyl group is optionally substituted, as defined and described below and herein.

Алкилен или алкиленовая цепь означает прямую или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, соединяющую остальную часть молекулы с радикальной группой, которая состоит исключительно из атомов углерода и водорода, не содержит ненасыщения и имеет от одного до двенадцати атомов углерода, например, метилен, этилен, пропилен, n-бутилен и подобные. Алкиленовая цепь присоединяется к остальной части молекулы посредством одинарной связи и к радикальной группе посредством одинарной связи. Точки присоединения алкиленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе могут быть через один атом углерода в алкиленовой цепи или через любые два атома углерода в цепи. Если иное конкретно не указано в описании изобретения, алкиленовая цепь необязательно замещена, определение и описание чего приведено далее и в настоящем документе.Alkylene or alkylene chain means a straight or branched divalent hydrocarbon chain connecting the remainder of the molecule to a radical group that consists exclusively of carbon and hydrogen atoms, contains no unsaturation and has from one to twelve carbon atoms, for example, methylene, ethylene, propylene, n-butylene and the like. The alkylene chain is attached to the remainder of the molecule by a single bond and to the radical group by a single bond. The points of attachment of the alkylene chain to the remainder of the molecule and to the radical group may be through one carbon atom in the alkylene chain or through any two carbon atoms in the chain. Unless otherwise specifically indicated in the specification, the alkylene chain is optionally substituted, as defined and described below and herein.

Алкенилен или алкениленовая цепь означает прямую или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, соединяющую остальную часть молекулы с радикальной группой, которая состоит исключительно из атомов углерода и водорода, содержит минимум одну двойную связь и имеет от двух до двенадцати атомов углерода, например, этенилен, пропенилен, n-бутенилен и подобные. Алкениленовая цепь присоединяется к остальной части молекулы через двойную связь или одинарную связь и к радикальной группе через двойную связь или одинарную связь. Точки присоединения алкениленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе могут быть через один атом углерода или любые два атома углерода в цепи. Если иное конкретно не указано в описании изобретения, алкениленовая цепь необязательно замещена, определение и описание чего приведено далее и в настоящем документе. Арил означает радикал, полученный от ароматической моноциклической или мультициклической углеводородной кольцевой системы посредством удаления атома водорода с кольцевого атома углерода. Ароматическая моноциклическая или мультициклическая углеводородная кольцевая система содержитAlkenylene or alkenylene chain means a straight or branched divalent hydrocarbon chain connecting the rest of the molecule to a radical group that is composed exclusively of carbon and hydrogen atoms, contains at least one double bond and has from two to twelve carbon atoms, for example, ethenylene, propenylene, n-butenylene and the like. The alkenylene chain is attached to the rest of the molecule through a double bond or a single bond and to the radical group through a double bond or a single bond. The points of attachment of the alkenylene chain to the rest of the molecule and to the radical group can be through one carbon atom or any two carbon atoms in the chain. Unless otherwise specifically stated in the description of the invention, the alkenylene chain is optionally substituted, which is defined and described below and herein. Aryl means a radical derived from an aromatic monocyclic or multicyclic hydrocarbon ring system by the removal of a hydrogen atom from a ring carbon atom. An aromatic monocyclic or multicyclic hydrocarbon ring system contains

- 18 048850 только водород и углерод от шести до восемнадцати атомов углерода, когда минимум одно из колец в кольцевой системе полностью ненасыщенное, т.е. она содержит циклическую, делокализованную (4n+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля. Арильные группы включают, помимо прочего, группы, такие как фенил (Ph), флуоренил и нафтил. Если иное конкретно не указано в описании изобретения, термин арил или префикс ар- (например, в аралкил) включает арильные радикалы, необязательно замещенные, определение и описание чего приведено далее и в настоящем документе.- 18 048850 only hydrogen and carbon from six to eighteen carbon atoms, when at least one of the rings in the ring system is completely unsaturated, i.e. it contains a cyclic, delocalized (4n+2) π-electron system in accordance with Huckel theory. Aryl groups include, but are not limited to, groups such as phenyl (Ph), fluorenyl and naphthyl. Unless otherwise specifically indicated in the description of the invention, the term aryl or the prefix ar- (e.g., in aralkyl) includes aryl radicals, optionally substituted, the definition and description of which is provided below and in this document.

Аралкил означает радикал формулы -R^c-арил, где R^c означает алкиленовую цепь, определение которой было дано выше, например, бензил, дифенилметил и подобные. Часть алкиленовой цепи аралкильного радикала необязательно замещена, что описано выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала необязательно замещена, что описано выше для арильной группы.Aralkyl means a radical of the formula -R^c -aryl, where R^c is an alkylene chain as defined above, such as benzyl, diphenylmethyl, and the like. The alkylene chain portion of the aralkyl radical is optionally substituted as described above for the alkylene chain. The aryl portion of the aralkyl radical is optionally substituted as described above for the aryl group.

Аралкенил означает радикал формулы -R^d-арил, где R^d означает алкениленовую цепь, определение которой было дано выше. Арильная часть аралкенильного радикала необязательно замещена, что описано выше для арильной группы. Часть алкениленовой цепи аралкенильного радикала необязательно замещена, что описано выше для алкениленовой группы.Aralkenyl means a radical of the formula -R^d -aryl, where R^d is an alkenylene chain as defined above. The aryl portion of the aralkenyl radical is optionally substituted as described above for the aryl group. The alkenylene chain portion of the aralkenyl radical is optionally substituted as described above for the alkenylene group.

Аралкинил означает радикал формулы -Re-арил, где R^e это алкиниленовая цепь, определение которой было дано выше. Арильная часть аралкинильного радикала необязательно замещена, что описано выше для арильной группы. Часть алкиниленовой цепи аралкинильного радикала необязательно замещена, что описано выше для алкиниленовой цепи.Aralkynyl means a radical of the formula -Re-aryl, where R^e is an alkynylene chain as defined above. The aryl portion of the aralkynyl radical is optionally substituted as described above for the aryl group. The alkynylene chain portion of the aralkynyl radical is optionally substituted as described above for the alkynylene chain.

Карбоциклил означает стабильный - неароматический моноциклический или полициклический углеводородный радиал, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, который включает системы с сочлененными кольцами или кольцами с мостиковой связью, имеющий от трех до пятнадцати атомов углерода. В определенных вариантах осуществления карбоциклил содержит от трех до десяти атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления карбоциклил содержит от пяти до семи атомов углерода. Карбоциклил присоединяется к остальной части молекулы посредством одинарной связи. Карбоциклил является необязательно насыщенным (т.е. содержит только одинарные С-С связи) или ненасыщенным (т.е. содержит одну или более двойных связей или тройных связей.) Полностью насыщенный карбоциклильный радикал также называют циклоалкил. Примеры моноциклических циклоалкилов включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Ненасыщенный карбоциклил также называют циклоалкенил. Примеры моноциклических циклоалкенилов включают, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Полициклические карбоциклильные радикалы включают, например, адамантил, норборнил т.е. бицикло[2.2.1]гептанил), норборненил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил и подобные. Если иное конкретно не указано в описании изобретения, the термин карбоцклил включает карбоциклильные радикалы, которые необязательно замещены, определение и описание чего приведено далее и в настоящем документе. Гало или галоген означает бром, хлор, фтор или йод заместители.Carbocyclyl means a stable - non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which includes fused or bridged ring systems, having from three to fifteen carbon atoms. In certain embodiments, a carbocyclyl contains from three to ten carbon atoms. In some embodiments, a carbocyclyl contains from five to seven carbon atoms. The carbocyclyl is attached to the rest of the molecule through a single bond. The carbocyclyl is optionally saturated (i.e., contains only C-C single bonds) or unsaturated (i.e., contains one or more double bonds or triple bonds.) A fully saturated carbocyclyl radical is also called a cycloalkyl. Examples of monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. An unsaturated carbocyclyl is also called a cycloalkenyl. Examples of monocyclic cycloalkenyls include, for example, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl. Polycyclic carbocyclyl radicals include, for example, adamantyl, norbornyl (i.e., bicyclo[2.2.1]heptanyl), norbornenyl, decalinyl, 7,7-dimethyl-bicyclo[2.2.1]heptanyl and the like. Unless otherwise specifically stated in the description of the invention, the term carbocyclyl includes carbocyclyl radicals that are optionally substituted, as defined and described below and herein. Halo or halogen means bromine, chlorine, fluorine or iodine substituents.

Термины галоалкил, галоалкенил, галоалкинил и галоалкокси включают алкил, алкенил, алкинил и алкокси структуры, в которых минимум один водород замещен атомом галогена. В определенных вариантах осуществления, при которых два или более атомов водорода замещены атомами галогена, атомы галогена являются одинаковыми. В некоторых вариантах осуществления, при которых два или более атомов водорода замещены атомами галогена, атомы галогена не являются одинаковыми.The terms haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, and haloalkoxy include alkyl, alkenyl, alkynyl, and alkoxy structures in which at least one hydrogen is replaced with a halogen atom. In certain embodiments in which two or more hydrogen atoms are replaced with halogen atoms, the halogen atoms are the same. In some embodiments in which two or more hydrogen atoms are replaced with halogen atoms, the halogen atoms are not the same.

Фторалкил означает алкильный радикал, определение которому было дано выше, который замещен одним или более фтор радикалами, определение которым было дано выше, например, трифторметил, дифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил и подобные. Алкильная часть фторалкильного радикала необязательно замещена, что описано выше для алкильной группы.Fluoroalkyl means an alkyl radical as defined above that is substituted by one or more fluorine radicals as defined above, such as trifluoromethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, and the like. The alkyl portion of the fluoroalkyl radical is optionally substituted as described above for the alkyl group.

В контексте настоящего документа термин неароматическое гетероциклическое соединение, гетероциклоалкил или гетероалициклическое соединение означает неароматическое кольцо, в котором один или более атомов, образующих кольцо, являются гетероатомом. Неароматическая гетероциклическая или гетероциклоалкильная группа означает циклоалкильную группу, которая включает минимум один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Эти радикалы могут быть слиты с арилом или гетероарилом. Гетероциклоалкильные кольца могут быть образованы 3-14 кольцевыми атомами, например, тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восьмью, девятью или более атомами. Гетероциклоалкильные кольца могут быть необязательно замещены. В определенных вариантах осуществления неароматические гетероциклические соединения содержат одну или более карбонильных или тиокарбонильных групп, таких как, например, оксо- и тиосодержащих групп. Примеры гетероциклоалкилов включают, помимо прочего, лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды, циклические карбаматы, тетрагидротиопиран, 4Н-пиран, тетрагидропиран, пиперидин, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксин, 1,4-диоксан, пиперазин, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, морфолин, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, 1,3-диоксол, 1,3-диоксолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин и 1,3-оксатиолан. Иллюстративные примеры гетероциклоал- 19 048850 кильных групп, также называемых неароматическими гетероциклическими соединениями, включают:As used herein, the term non-aromatic heterocyclic compound, heterocycloalkyl or heteroalicyclic compound means a non-aromatic ring in which one or more of the atoms forming the ring is a heteroatom. A non-aromatic heterocyclic or heterocycloalkyl group means a cycloalkyl group that includes at least one heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur. These radicals can be fused to an aryl or heteroaryl. Heterocycloalkyl rings can be formed by 3-14 ring atoms, such as three, four, five, six, seven, eight, nine or more atoms. Heterocycloalkyl rings can be optionally substituted. In certain embodiments, non-aromatic heterocyclic compounds contain one or more carbonyl or thiocarbonyl groups, such as, for example, oxo and thio-containing groups. Examples of heterocycloalkyls include, but are not limited to, lactams, lactones, cyclic imides, cyclic thioimides, cyclic carbamates, tetrahydrothiopyran, 4H-pyran, tetrahydropyran, piperidine, 1,3-dioxin, 1,3-dioxane, 1,4-dioxin, 1,4-dioxane, piperazine, 1,3-oxathiane, 1,4-oxathiine, 1,4-oxathiane, tetrahydro-1,4-thiazine, 2H-1,2-oxazine, maleimide, succinimide, barbituric acid, thiobarbituric acid, dioxopiperazine, hydantoin, dihydrouracil, morpholine, trioxane, hexahydro-1,3,5-triazine, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrroline, pyrrolidine, pyrrolidone, pyrrolidone, pyrazoline, pyrazolidine, imidazoline, imidazolidine, 1,3-dioxole, 1,3-dioxolane, 1,3-dithiol, 1,3-dithiolane, isoxazoline, isoxazolidine, oxazoline, oxazolidine, oxazolidinone, thiazoline, thiazolidine, and 1,3-oxathiolane. Illustrative examples of heterocycloalkyl groups, also called non-aromatic heterocyclic compounds, include:

N N и подобные. Термин гетероалициклическое соединение также включает все кольцевые формы углеводородов, включая, помимо прочего, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. В зависимости от структуры гетероциклоалкильная группа может быть монорадикалом или дирадикалом (т.е. гетероциклоалкиленовой группой).N N and the like. The term heteroalicyclic compound also includes all ring forms of hydrocarbons, including but not limited to monosaccharides, disaccharides and oligosaccharides. Depending on the structure, the heterocycloalkyl group may be a monoradical or a diradical (i.e., a heterocycloalkylene group).

Гетероарил означает радикал, полученный от 3- до 18-членного ароматического кольцевого радикала, который содержит от двух до семнадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. В контексте настоящего документа гетероарильны радикал означает моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, в которой минимум одно из колец в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, т.е. оно содержит циклическую, делокализованную (4n+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля. Гетероарил включает системы с сочлененными кольцами или с кольцами с мостиковой связью. В некоторых вариантах осуществления гетероарильные кольца имеют пять, шесть, семь, восемь, девять или более девяти кольцевых атомов. Гетероатом(ы) в гетероарильном радикале необязательно окислены. Один или более атомов азота, если они имеются, необязательно кватернизованы. Гетероарил присоединяется к остальной части молекулы через любой атом кольца (колец). Примеры гетероарилов включают, помимо прочего, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензо[d]тиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, бензо[b][1,4]оксазинил, 1,4бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотиено[3,2б]пиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазол[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, циклопента[d]пиримидинил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6-дигидробензо[h] хиназолинил, 5,6-дигидробензо[h]циннолинил, 6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-с]пиридазинил, дибензофуранл, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, фуро[3,2-с]пиридинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидро циклоокта[d]пиримидинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиридазинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидро циклоокта[d]пиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метано-5,6,7,8тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинолил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[й]хиназолинил, 1-фенил-1H-пирролил, феназинил, фенотианинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиразоло[3,4б]пиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,5-с]пири дазинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиено[2,3-d]пиримидинил, тиено[3,2d]пиримидинил, тиено[2,3-с]придинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если иное конкретно не указано в описании изобретения, the термин гетероарил включает гетероарильные радикалы, определение которым было дано выше, которые необязательно замещены, определение и описание чего приведено далее и в настоящем документе.Heteroaryl means a radical derived from a 3- to 18-membered aromatic ring radical that contains from two to seventeen carbon atoms and from one to six heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. As used herein, a heteroaryl radical means a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system in which at least one of the rings in the ring system is completely unsaturated, i.e., it contains a cyclic, delocalized (4n+2) π-electron system according to Huckel theory. Heteroaryl includes systems with fused rings or with bridged rings. In some embodiments, heteroaryl rings have five, six, seven, eight, nine or more than nine ring atoms. The heteroatom(s) in the heteroaryl radical are optionally oxidized. One or more nitrogen atoms, if present, are optionally quaternized. A heteroaryl is attached to the rest of the molecule through any atom of the ring(s). Examples of heteroaryls include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzindolyl, 1,3-benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzo[d]thiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo[b][1,4]dioxepinyl, benzo[b][1,4]oxazinyl, 1,4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxynyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl), benzothieno[3,2b]pyrimidinyl, benzotriazolyl, benzo[4,6]imidazole[1,2-a]pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, cyclopenta[d]pyrimidinyl, 6,7-dihydro-5H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinyl, 5,6-dihydrobenzo[h]quinazolinyl, 5,6-dihydrobenzo[h]cinnolinyl, 6,7-dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-c]pyridazinyl, dibenzofuranl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, furo[3,2-c]pyridinyl, 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[d]pyrimidinyl, 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[d]pyridazinyl, 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[d]pyridinyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indazolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, 5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydroquinazolinyl, naphthyridinyl, 1,6-naphthyridinolyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydrobenzo[y]quinazolinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothianininyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolo[3,4b]pyrimidinyl, pyridinyl, pyrido[3,2-d]pyrimidinyl, pyrido[3,4-d]pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinazolinyl, 5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinyl, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinyl, 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,5-c]pyri dazinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, thieno[2,3-d]pyrimidinyl, thieno[3,2d]pyrimidinyl, thieno[2,3-c]pyridinyl and thiophenyl (i.e., thienyl). Unless otherwise specifically stated in the specification, the term heteroaryl includes heteroaryl radicals as defined above, which are optionally substituted, as defined and described below and herein.

N-гетероарил означает гетероарильный радикал, определение которому было дано выше, содержащий минимум один атом азота, и при этом точка присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы через атом азота в гетероарильном радикале. N-гетероарильный радикал необязательно замещен, что было описано выше для гетероарильных радикалов.N-heteroaryl means a heteroaryl radical as defined above, containing at least one nitrogen atom, and wherein the point of attachment of the heteroaryl radical to the rest of the molecule is through the nitrogen atom in the heteroaryl radical. The N-heteroaryl radical is optionally substituted as described above for heteroaryl radicals.

С-гетероарил означает гетероарильный радикал, определение которому было дано выше, и при этом точка присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы - через атом углерода в гетероарильном радикале. С-гетероарильный радикал необязательно замещен, что было описано выше для гетероарильных радикалов. Гетероарилалкил означает радикал формулы -R^c-гетероарил, где R^c это алкиленовая цепь, определение которой было дано выше. Если гетероарил представляет собой азотсодержащий гетероарил, такой гетероарил необязательно присоединен к алкильному радикалу на атомеC-heteroaryl means a heteroaryl radical as defined above, wherein the point of attachment of the heteroaryl radical to the rest of the molecule is through a carbon atom in the heteroaryl radical. The C-heteroaryl radical is optionally substituted as described above for heteroaryl radicals. Heteroarylalkyl means a radical of the formula -R^c -heteroaryl, where R^c is an alkylene chain as defined above. When heteroaryl is a nitrogen-containing heteroaryl, such heteroaryl is optionally attached to the alkyl radical at an atom

- 20 048850 азота. Алкиленовая цепь гетероарилалкильного радикала необязательно замещена, что описано выше для алкиленовой цепи. Гетероарильная часть гетероарилалкильного радикала необязательно замещена, что описано выше для гетероарильной группы.- 20 048850 nitrogen. The alkylene chain of the heteroarylalkyl radical is optionally substituted as described above for the alkylene chain. The heteroaryl part of the heteroarylalkyl radical is optionally substituted as described above for the heteroaryl group.

Сульфанил означает -S- радикал.Sulfanyl means -S- radical.

Сульфинил означает -S(=O)- радикал.Sulfinyl means -S(=O)- radical.

Сульфонил означает -S(=O)₂- радикал.Sulfonyl means -S(=O)₂ radical.

Амин означает -NH2 радикал.Amine means -NH2 radical.

Циано означает -CN радикал.Cyano stands for -CN radical.

Нитро означает -NO2 радикал.Nitro means -NO2 radical.

Окса означает -O- радикал.Oxa means -O- radical.

Оксо означает =0 радикал.Oxo means =0 radical.

Имино означает =NH радикал.Imino means =NH radical.

Тиоксо означает =S радикал.Thioxo means =S radical.

Алкокси группа означает (алкил)О- группу, в которой алкил имеет приведенное здесь определение.An alkoxy group means an (alkyl)O- group in which alkyl has the definition given herein.

Арилокси группа означает (арил)О- группу, в которой арил имеет приведенное здесь определение.An aryloxy group means an (aryl)O- group in which aryl has the definition given herein.

Карбоциклилалкил означает алкильный радикал, определение которому дано в настоящем документе, замещенный карбоциклильной группой. Циклоалкилалкил означает алкильный радикал, определение которому дано в настоящем документе, замещенный циклоалкильной группой. Неограничивающие циклоалкилалкильные группы включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и подобные.Carbocyclylalkyl means an alkyl radical as defined herein substituted with a carbocyclyl group. Cycloalkylalkyl means an alkyl radical as defined herein substituted with a cycloalkyl group. Non-limiting cycloalkylalkyl groups include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, and the like.

В контексте настоящего документа термины гетероалкил, гетероалкенил и гетероалкинил включают необязательно замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные радикалы, в которых один или более атомов скелетной цепи представляет собой гетероатом, например, кислород, азот, сера, кремний, фосфор или их комбинации. Этот гетероатом(ы) могут располагаться в любом положении внутри гетероалкильной группы или в положении, в котором гетероалкильная группа присоединяется к остальной части молекулы. Примеры включают, помимо прочего, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH₃)-CH₃, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -СН=СН-О-СНз, -Si(CH₃)₃, -CH2-CH=N-OCH3 и -СН=СН-й(СНз)CH₃. Кроме того, до двух гетероатомов могут быть последовательно расположенными, например, -CH₂NH-OCH3 и -CH2-O-Si(CH3)3.As used herein, the terms heteroalkyl, heteroalkenyl and heteroalkynyl include optionally substituted alkyl, alkenyl and alkynyl radicals in which one or more backbone chain atoms is a heteroatom, such as oxygen, nitrogen, sulfur, silicon, phosphorus or combinations thereof. This heteroatom(s) may be located at any position within the heteroalkyl group or at the position at which the heteroalkyl group is attached to the remainder of the molecule. Examples include, but are not limited to, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(_CH3 )_-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2_-CH2 -N(_CH3 )_-CH3 ,_-CH2 -S-CH2-_CH3 ,_-CH2CH2 ,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(_CH3 )₃ , -CH2-CH=N-OCH3, and -CH=CH-I(CH3)_CH3 . Additionally, up to two heteroatoms may be sequentially arranged, such as_-CH2NH -OCH3 and -CH2-O-Si(CH3)3.

Термин гетероатом означает атом, кроме углерода или водорода. Гетероатомы обычно независимо выбираются из кислорода, серы, азота, кремния и фосфора, но они не ограничиваются этими атомами. В вариантах осуществления, в которых присутствуют два или более гетероатомов, эти два или более гетероатомов могут быть одинаковыми либо некоторые или все из двух или более гетероатомов каждый могут отличаться от других.The term heteroatom means an atom other than carbon or hydrogen. Heteroatoms are typically independently selected from, but are not limited to, oxygen, sulfur, nitrogen, silicon, and phosphorus. In embodiments in which two or more heteroatoms are present, the two or more heteroatoms may be the same, or some or all of the two or more heteroatoms may each be different from the others.

Термин связь, прямая связь или одинарная связь означает химическую связь между двумя атомами или двумя группами, когда атомы, соединенные этой связью, считаются частью более крупной подструктуры.The term bond, direct bond, or single bond refers to a chemical bond between two atoms or two groups where the atoms joined by the bond are considered part of a larger substructure.

Изоцианато группа означает -NCO группу.Isocyanato group means -NCO group.

Изотиоцианато группа означаета -NCS группу.The isothiocyanate group denotes the -NCS group.

Термин группа означает определенный сегмент или функциональную группу молекулы. Часто химические группы это химические структурные единицы, интегрированные в молекулу или присоединенные к ней.The term group refers to a specific segment or functional group of a molecule. Often chemical groups are chemical structural units integrated into or attached to a molecule.

Тиоалкокси или алкилтио группа означает -S-алкильную группу.A thioalkoxy or alkylthio group means an -S-alkyl group.

Алкилтиоалкильная группа означает алкильную группу, замещенную -S-алкильной группой.An alkylthioalkyl group means an alkyl group substituted with an -S-alkyl group.

В контексте настоящего документа термин ацилокси означает группу формулыIn the context of this document, the term acyloxy means a group of the formula

RC(=O)O-.RC(=O)O-.

Карбокси означает -C(O)OH радикал.Carboxy means -C(O)OH radical.

В контексте настоящего документа термин ацетил означает группу формулы -С(=О)СН_з.In the context of this document, the term acetyl means a group of the formula -C(=O)_CH3 .

Ацил означает группу -C(O)R.Acyl means the group -C(O)R.

В контексте настоящего документа термин тригалометансульфонил означает группу формулы X₃CS(=O)₂-, где X представляет собой галоген.In the context of this document, the term trihalomethanesulfonyl means a group of the formula X₃ CS(=O)₂ -, where X is halogen.

Цианоалкил означает алкильный радикал, определение которому дано в настоящем документе, замещенный минимум одной цианогруппой.Cyanoalkyl means an alkyl radical, as defined herein, substituted by at least one cyano group.

В контексте настоящего документа термин N-сульфонамидо или сульфониламино означает группу формулы RS(=O)2NH-.In the context of this document, the term N-sulfonamido or sulfonylamino means a group of the formula RS(=O)2NH-.

В контексте настоящего документа термин О-карбамил означает группу формулы -OC(=O)NR2.In the context of this document, the term O-carbamyl means a group of the formula -OC(=O)NR2.

В контексте настоящего документа термин N-карбамил означает группу формулы ROC(=O)NH-.In the context of this document, the term N-carbamyl means a group of the formula ROC(=O)NH-.

В контексте настоящего документа термин О-тиокарбамил означает группу формулы -OC(=S)NR2.In the context of this document, the term O-thiocarbamyl means a group of the formula -OC(=S)NR2.

- 21 048850- 21 048850

В контексте настоящего документа N-тиокарбамил означает группу формулы ROC(=S)NH-.In the context of this document, N-thiocarbamyl means a group of the formula ROC(=S)NH-.

В контексте настоящего документа термин С-амидо означает группу формулы -C(=O)NR2. Аминокарбонил означает -CONH2 радикал.In the context of this document, the term C-amido means a group of the formula -C(=O)NR2. Aminocarbonyl means the -CONH2 radical.

В контексте настоящего документа термин ''N-амидо означает группу формулы RC(=O)NH-.In the context of this document, the term ''N-amido'' means a group of the formula RC(=O)NH-.

Гидроксиалкил означает алкильный радикал, определение которому дано в настоящем документе, замещенный минимум одной гидроксигруппой. Неограничивающие примеры гидроксиалкила включают, помимо прочего, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиме тил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3гидроксипропил.Hydroxyalkyl means an alkyl radical, as defined herein, substituted with at least one hydroxy group. Non-limiting examples of hydroxyalkyl include, but are not limited to, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxybutyl, 3,4-dihydroxybutyl, and 2-(hydroxymethyl)-3hydroxypropyl.

Алкоксиалкил означает алкильный радикал, определение которому дано в настоящем документе, замещенный алкоксигруппой, определение которой дано в настоящем документе.Alkoxyalkyl means an alkyl radical, as defined herein, substituted by an alkoxy group, as defined herein.

Алкенилокси группа означает (алкенил)О- группу, где алкенил имеет приведенное здесь определение.An alkenyloxy group means an (alkenyl)O- group, where alkenyl has the definition given herein.

Термин алкиламин означает -М(алкил)_хН_у группу, где х и у выбраны из х=1, у=1 и х=2, у=0. Если х=2, алкильные группы, взятые вместе с N атомом, к которому они присоединены, могут необязательно образовывать циклическую кольцевую систему.The term alkylamine means an -M(alkyl)_x H_y group, where x and y are selected from x=1, y=1 and x=2, y=0. When x=2, the alkyl groups, taken together with the N atom to which they are attached, may optionally form a cyclic ring system.

Алкиламиноалкил означает алкильный радикал, определение которому дано в настоящем документе, замещенный алкиламином, определение которому дано в настоящем документе.Alkylaminoalkyl means an alkyl radical, as defined herein, substituted with an alkylamine, as defined herein.

Амид это химическая группа с формулой -C(O)NHR или -NHC(O)R, где R выбирается из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через кольцевой углерод) и гетероалициклического соединения (связанного через кольцевой углерод). Амидная группа может образовывать связь между аминокислотой или пептидной молекулой и описанным здесь соединением, тем самым образуя пролекарство. Любой амин или карбоксильная боковая цепь на описанных здесь соединениях могут быть амидифицированы. Процедуры и конкретные группы для создания таких амидов известны специалистам в данной области, и их можно легко найти в указанных источниках, например, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, которые включаются в настоящий документ полностью посредством ссылки.An amide is a chemical group with the formula -C(O)NHR or -NHC(O)R, where R is selected from alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl (linked through a ring carbon), and heteroalicyclic (linked through a ring carbon). The amide group can form a linkage between an amino acid or peptide molecule and a compound described herein, thereby forming a prodrug. Any amine or carboxyl side chain on the compounds described herein can be amidified. Procedures and specific groups for creating such amides are known to those skilled in the art and can be readily found in references such as Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,^3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, which are incorporated herein by reference in their entirety.

Термин сложный эфир означает химическую группу с формулой -COOR, где R выбирается из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через кольцевой углерод) и гетероалициклического соединения (связанного через кольцевой углерод). Любая гидрокси или карбоксильная боковая цепь на описанных здесь соединениях могут быть этерифицированы. Процедуры и конкретные группы для создания таких сложных эфиров известны специалистам в данной области, и их можно легко найти в указанных источниках, например, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, которые включаются в настоящий документ полностью посредством ссылки.The term "ester" means a chemical group with the formula -COOR, where R is selected from alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl (linked through a ring carbon), and heteroalicyclic (linked through a ring carbon). Any hydroxy or carboxyl side chain on the compounds described herein can be esterified. Procedures and specific groups for creating such esters are known to those skilled in the art and can be readily found in references such as Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,^3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, which are incorporated herein by reference in their entirety.

В контексте настоящего документа термин кольцо означает любую ковалентно замкнутую структуру. Кольца включают, например, карбоциклические соединения (например, арилы и циклоалкилы), гетероциклические соединения (например, гетероарилы и неароматические гетероциклические соединения), ароматические соединения (например, арилы и гетероарилы) и неароматические соединения (например, циклоалкилы и неароматические гетероциклические соединения). Кольца могут быть необязательно замещены. Кольца могут быть моноциклическими или полициклическими.As used herein, the term ring means any covalently closed structure. Rings include, for example, carbocyclic compounds (e.g., aryls and cycloalkyls), heterocyclic compounds (e.g., heteroaryls and non-aromatic heterocyclic compounds), aromatic compounds (e.g., aryls and heteroaryls), and non-aromatic compounds (e.g., cycloalkyls and non-aromatic heterocyclic compounds). Rings may be optionally substituted. Rings may be monocyclic or polycyclic.

В контексте настоящего документа термин кольцевая система означает одно или более одного колец.In the context of this document, the term ring system means one or more than one ring.

Термин членное кольцо может включать любую циклическую структуру. Термин членный обозначает число скелетных атомов, которые образуют кольцо. Таким образом, например, циклогексил, пиридин, пиран и тиопиран являются 6-членными кольцами, а циклопентил, пиррол, фуран и тиофен являются 5-членными кольцами.The term membered ring can include any cyclic structure. The term membered denotes the number of skeletal atoms that form the ring. Thus, for example, cyclohexyl, pyridine, pyran, and thiopyran are 6-membered rings, and cyclopentyl, pyrrole, furan, and thiophene are 5-membered rings.

Термин сочлененный относится к структурам, в которых два или более колец имеют одну или более общих связей.The term articulated refers to structures in which two or more rings share one or more common bonds.

Как здесь описывается, соединения по настоящему изобретению могут быть необязательно замещенными. В общем, термин замещенный, независимо от того, предшествует ли ему термин необязательно, означает то, что один или более водородов указанной группы заменены подходящим заместителем. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь подходящего заместителя в каждой замещаемой позиции группы, и если более одной позиции в любой приведенной структуре могут быть замещены более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, заместитель может быть либо таким же, либо разным в каждой позиции. Комбинации заместителей, предполагаемых по настоящему изобретению - предпочтительно те, которые обуславливают образование стабильных или химически создаваемых соединений. Термин стабильный в контексте настоящего документа относится к соединениям, которые существенно не изменяются в условиях, обеспечивающих их производство, обнаружение и в определенных вариантах осуществления их восстановление, очистку и использование для одной или более одной описанных здесь целей.As described herein, the compounds of the present invention may be optionally substituted. In general, the term substituted, whether or not preceded by the term optional, means that one or more hydrogens of the indicated group are replaced by a suitable substituent. Unless otherwise indicated, an optionally substituted group may have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and if more than one position in any given structure may be substituted by more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at each position. The combinations of substituents contemplated by the present invention are preferably those that result in the formation of stable or chemically devised compounds. The term stable, as used herein, refers to compounds that are not substantially altered by conditions enabling their manufacture, detection, and, in certain embodiments, their recovery, purification, and use for one or more of the purposes described herein.

- 22 048850- 22 048850

Подходящие моновалентные заместители на замещаемом атоме углерода необязательно замещенной группы представляют собой независимо галоген; -(CH2)o-4R°; -(CH2)_0-4OR°; -O(CH₂)_0-4R°, -O-(CH₂)₀₄C(O)OR°; -(CH₂)_0-4CH(OR°)₂; -(CH₂)_0-4SR°; -(CH₂)_0-4Ph, который может быть замещен R°; -(CH₂)₀₄O(CH₂)_0-1Ph, который может быть замещен R°; -CH=CHPh, который может быть замещен R°; -(CH₂)₀.₄О(СН₂)_0-1-пиРидил, который может быть замещен R°; -NO2; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R°)₂; -(CH₂)₀₄N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)NR°₂; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)OR°;Suitable monovalent substituents on the substitutable carbon atom of the optionally substituted group are independently halogen; -(CH2)o-4R°; -(CH2)_0-4OR °; -O(_CH2 )_0-4R °, -O-(_CH2 )₀₄ C(O)OR°; -(_CH2 )_0-4 CH(OR°)₂ ; -(_CH2 )_0-4 SR°; -(_CH2 )_0-4 Ph, which may be substituted by R°; -(_CH2 )₀₄ O(_CH2 )_0-1 Ph, which may be substituted by R°; -CH=CHPh, which may be substituted by R°; -(_CH2 )₀ .₄ O(_CH2 )_0-1 -pyridyl, which may be substituted by R°; -NO2; -CN;_-N3 ; -(CH₂ )_0-4 N(R°)₂ ; -(CH₂ )₀₄ N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH₂ )_0-4 N(R°)C(O)NR°₂ ; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH₂ )_0-4 N(R°)C(O)OR°;

-N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH₂)₀4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°₃; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)04OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(o)(OR°)₂; SiR°₃; -(C_1-4 прямой или разветвленный алкилен)O-N(R^o)2; или -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)C(O)О-N(R^o)2, где каждый R° может быть замещен так, как описано далее, и независимо водород, С_1-6 алифатическое соединение, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH2-(5-6членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы или, не взирая на выше приведенное определение, два независимых присутствия R°, взятых вместе с их промежуточным атомом (атомами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое может быть замещено так, как определено далее.-N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH₂ )_0-4 C(O)R°; -C(S)R°; -(CH₂ )₀ 4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°₃ ; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)04OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(o)(OR°)₂ ; SiR°₃ ; -(C_1-4 straight or branched alkylene)ON(R^o )2; or -(C1-4 straight or branched alkylene)C(O)O-N(R^o )2, wherein each R° may be substituted as described below and is independently hydrogen, a_C1-6 aliphatic compound,_-CH2Ph , -O(_CH2 )_0-1Ph , -CH2-(5-6 membered heteroaryl ring), or a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur or, notwithstanding the above definition, two independent occurrences of R° taken together with their intervening atom(s) form a 3-12 membered saturated, partially unsaturated or aryl mono- or bicyclic ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, which may be substituted as defined below.

Подходящие моновалентные заместители на R° (или кольце, образованном с использованием двух независимых присутствий R° вместе с их промежуточными атомами) представляют собой независимо галоген, -(C^^R*, -(галоR*), -(CH^OH, -(CH^OR*, -(Cl М,. 2CI 1(( )R*)< -O(галоR*), -CN, -N₃, -(CHK 2C(O)R·, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR·, -(C^^SR*, -(CH^SH, -(СЩ^Ю, -(СЩЬКНК*, -(CH₂)_0-2NR*₂, -NO2, -SiR*₃, -OSiR*₃, -C(O)SR*, -(C_1-4 прямой или разветвленный алкилен)C(O)OR*, или -SSR*, где каждый R* не замещен, либо, если имеется префикс гало, замещен только одним или более галогенами и независимо выбран из С_1-4 алифатического соединения, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, или 5-6членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода R° включают =O и =S.Suitable monovalent substituents on R° (or a ring formed using two independent occurrences of R° together with their intervening atoms) are independently halogen, -(C^^R*, -(haloR*), -(CH^OH, -(CH^OR*, -(Cl M,. 2CI 1(( )R*)< -O(haloR*), -CN, -N₃ , -(CHK 2C(O)R , -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR , -(C^^SR*, -(CH^SH, -(СЩ^Ю, -(СЩЬКНК*, -(CH₂ )_0-2 NR*₂ , -NO2, -SiR*₃ , -OSiR*₃ , -C(O)SR*, -(C_1-4 direct or branched alkylene)C(O)OR*, or -SSR*, wherein each R* is unsubstituted, or, if a halo prefix is present, substituted only with one or more halogens and is independently selected from C_1-4 aliphatic, -CH₂ Ph, -O(CH₂ )_0-1 Ph, or a 5-6 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. Suitable divalent substituents on the saturated carbon atom R° include =O and =S.

Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода необязательно замещенной группы включают следующее: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*₂))_2-3O- или -S(C(R*₂))_2-3S- при этом каждое независимое присутствие R* выбирается из водорода, С_1-6 алифатического соединения, которое может быть замещено так, как определено далее, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны с вицинальными замещаемыми углеродами необязательно замещенной группы, включают: -O(CR*₂)_2-3O-, при этом каждое независимое присутствие R* выбирается из водорода, С_1-6 алифатического соединения, которое может быть замещено так, как определено далее, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.Suitable divalent substituents on a saturated carbon atom of an optionally substituted group include the following: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*₂ ))_2-3O- or -S(C(R*₂ ))_2-3S- wherein each independent occurrence of R* is selected from hydrogen, a C_1-6 aliphatic compound which may be substituted as defined below, or an unsubstituted 5-6 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur. Suitable divalent substituents that are bonded to the vicinal substitutable carbons of the optionally substituted group include: -O(CR*₂ )_2-3 O-, wherein each independent occurrence of R* is selected from hydrogen, a C_1-6 aliphatic compound that may be substituted as defined below, or an unsubstituted 5-6 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur.

Подходящие заместители на алифатической группе R* включают галоген, -R*, -(галоR*), -ОН, -OR*, -O(галоR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2 или -NO2, при этом каждый R* не замещен или, если имеется префикс гало, замещен только одним или более галогенами и независимо является С_1-4алифатическим соединением, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным или арильным кольцом, имеющим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.Suitable substituents on the aliphatic group R* include halogen, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2 or -NO2, wherein each R* is unsubstituted or, if prefixed with halo, is substituted only by one or more halogens and is independently C_1-4 aliphatic, -CH₂ Ph, -O(CH₂ )_0-1 Ph or a 5-6-membered saturated, partially unsaturated or aryl ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur.

Подходящие заместители на замещаемом азоте необязательно замещенной группы включают -R¹, -NR^f2, -C(O)R^f, -C(O)OR^f, -C(O)C(O)R^f, -C(O)CH2C(O)R^f, -S^R¹; -S^NR^, -C(S)NR^f2, -C(NH)NR^f2 или -N(R¹)S(O)2R¹; при этом каждый R¹ представляет собой независимо водород, С_1-6 алифатическое соединение, которое может быть замещено так, как определено далее, незамещенный -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, не взирая на вышеприведенное определение, два независимых присутствия R¹, взятые вместе с их промежуточным атомом (атомами) образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.Suitable substituents on the substitutable nitrogen of the optionally substituted group include -R¹ , -NR^f 2, -C(O)R^f , -C(O)OR^f , -C(O)C(O)R^f , -C(O)CH2C(O)R^f , -S^R¹ ; -S^NR^, -C(S)NR^f 2, -C(NH)NR^f 2 or -N(R¹ )S(O)2R¹ ; wherein each R¹ is independently hydrogen, a C_1-6 aliphatic compound which may be substituted as defined below, an unsubstituted -OPh or an unsubstituted 5-6-membered saturated, partially unsaturated or aryl ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or, notwithstanding the above definition, two independent occurrences of R¹ taken together with their intervening atom(s) form an unsubstituted 3-12-membered saturated, partially unsaturated or aryl mono- or bicyclic ring having 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur.

Подходящие заместители на алифатической группе R¹ представляет собой независимо галоген, -R^*, -(галоR*), -ОН, -OR*, -O(галоR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2 или -NO2, при этом каждый R* не замещен или, если имеется префикс гало, замещен только одним или более галогенами и независимо является С_1-4 алифатическим соединением, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным или арильным кольцом, имеющим 0-4 гетероатома, независимо выбранSuitable substituents on the aliphatic group R¹ are independently halogen, -R^* , -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2 or -NO2, wherein each R* is unsubstituted or, if there is a halo prefix, is substituted only by one or more halogens and is independently C_1-4 aliphatic, -CH₂ Ph, -O(CH₂ )_0-1 Ph or a 5-6 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring having 0-4 heteroatoms, independently selected

- 23 048850 ных из азота, кислорода или серы.- 23,048,850 of nitrogen, oxygen or sulfur.

Термин нуклеофил или нуклеофильный относится к богатому электронами соединению или его группе.The term nucleophile or nucleophilic refers to an electron-rich compound or group thereof.

Термин электрофил или электрофильный относится к бедной электронами или электронодефицитной молекуле или ее группе. Примеры электрофилов включают, помимо прочего, группы акцепторов Михаэля.The term electrophile or electrophilic refers to an electron-poor or electron-deficient molecule or group thereof. Examples of electrophiles include, but are not limited to, Michael acceptor groups.

Термин приемлемый или фармацевтически приемлемый в отношении препарата, композиции или ингредиента в контексте настоящего документа означает не имеющий постоянного пагубного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, получающего лечение, или не нейтрализующий биологическую активность или свойства соединения и являющий относительно нетоксичным.The term acceptable or pharmaceutically acceptable with respect to a preparation, composition or ingredient as used herein means not having a permanent detrimental effect on the general health of the subject receiving treatment or not neutralizing the biological activity or properties of the compound and being relatively non-toxic.

В контексте настоящего документа уменьшение интенсивности симптомов определенного заболевания, нарушения или состояния посредством введения определенного соединения или фармацевтической композиции означает любое уменьшение тяжести, задержку в наступлении, замедление развития или сокращение длительности, постоянное или временное, длительное или преходящее, которое может быть обусловлено введением соединения или композиции или связано с ним.As used herein, amelioration of the symptoms of a particular disease, disorder or condition by administration of a particular compound or pharmaceutical composition means any reduction in severity, delay in onset, slowing of progression or shortening of duration, whether permanent or temporary, prolonged or transient, that may be caused by or associated with the administration of the compound or composition.

Биодоступность означает процентную долю веса описанных здесь дозированных соединений, например, соединений любой из формул (I)-(XLIIIc), которая доставляется в системное кровообращение животного или человека, являющегося объектом исследования. Общая экспозиция (ННКщ.у,) лекарственного средства, введенного внутривенно, обычно определяется как 100% биодоступность (F%). Пероральная биодоступность означает степень, с которой описанные здесь соединения, например, соединения любой из формул (I)-(XLIIIc), абсорбируются в системное кровообращение, когда фармацевтическая композиция принимается перорально, в сравнении с внутривенной инъекцией.Bioavailability means the percentage by weight of the compounds of dosage described herein, for example, compounds of any of the formulae (I)-(XLIIIc), that is delivered into the systemic circulation of an animal or human being being studied. The total exposure (TE) of a drug administered intravenously is generally defined as 100% bioavailability (F%). Oral bioavailability means the extent to which the compounds of dosage described herein, for example, compounds of any of the formulae (I)-(XLIIIc), are absorbed into the systemic circulation when the pharmaceutical composition is administered orally, as compared to intravenous injection.

Концентрация в плазме крови означает концентрацию описанных здесь соединений, таких как соединения любой из формул (I)-(XLIIIc) в плазменном компоненте крови субъекта. Следует понимать, что концентрация в плазме соединений любой из формул (I)-(XLIIIc) может значительно различаться у субъектов ввиду вариабельности в отношении метаболизма и/или возможных взаимодействий с другими терапевтическими средствами. В соответствии с некоторыми описанными здесь вариантами осуществления концентрация в плазме крови соединений любой из формул (I)-(XLIIIc) может различаться у разных субъектов. Аналогичным образом, такие значения, как максимальная концентрация в плазме (C_max) или время до достижения максимальной концентрации в плазме (T_max) или общая площадь под кривой концентрация в плазме - время (ППК(₀.„)), могут различаться у разных субъектов. Ввиду такой вариабельности количество, необходимое для получения терапевтически эффективного количества соединения любой из формул (I)-(XLIIIc), может различаться у субъектов.Plasma concentration refers to the concentration of compounds described herein, such as compounds of any of Formulae (I)-(XLIIIc), in the plasma component of the blood of a subject. It should be understood that the plasma concentration of compounds of any of Formulae (I)-(XLIIIc) can vary significantly between subjects due to variability in metabolism and/or potential interactions with other therapeutic agents. According to some embodiments described herein, the plasma concentration of compounds of any of Formulae (I)-(XLIIIc) can vary between subjects. Likewise, values such as the maximum plasma concentration (C_max ) or the time to reach the maximum plasma concentration (T_max ) or the total area under the plasma concentration-time curve (AUC(₀ .„)) can vary between subjects. Because of such variability, the amount needed to obtain a therapeutically effective amount of a compound of any of Formulae (I)-(XLIIIc) can vary between subjects.

Термины одновременное введение или подобные в контексте настоящего документа означают введение выбранных терапевтических средств одному пациенту и включают схемы лечения, при которых такие средства вводятся одинаковым или разными способами введения или в одно и то же время либо в разные моменты времени.The terms "simultaneous administration" or similar terms as used herein mean the administration of selected therapeutic agents to a single patient and include treatment regimens in which such agents are administered by the same or different routes of administration or at the same time or at different times.

Термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество в контексте настоящего документа означают достаточное количество вводимого средства или соединения, которое устранит в определенной степени один или более симптомов заболевания или состояния, лечение которых проводится. Результатом может быть уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания либо любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, эффективное количество для терапевтических сфер применения означает количество композиции, включающей описанное здесь соединение, необходимое для достижения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания без неоправданных неблагоприятных побочных эффектов. Необходимое эффективное количество в каждом отдельном случае может определяться при помощи таких методов, как исследование с повышением дозы. Термин терапевтически эффективное количество включает, например, профилактически эффективное количество. Эффективное количество описанного здесь соединения это количество, позволяющее обеспечить желаемый фармакологический эффект или терапевтическое улучшение без неоправданных неблагоприятных побочных эффектов. Следует понимать, что эффективное количество или терапевтически эффективное количество может различаться у субъектов ввиду различий в метаболизме соединения любой из формул (I)-(XVII), возрасте, весе, общем состоянии здоровья субъекта, состоянии, лечение которого проводится, тяжести состояния, лечение которого проводится, и суждении назначающего лечение врача. Например, терапевтически эффективные количества могут определяться стандартными экспериментами, включая, помимо прочего, клиническое исследование с повышением дозы.The terms effective amount or therapeutically effective amount as used herein mean a sufficient amount of an administered agent or compound that will eliminate to a certain extent one or more symptoms of the disease or condition being treated. The result may be a reduction and/or alleviation of the signs, symptoms or causes of the disease or any other desired change in the biological system. For example, an effective amount for therapeutic applications means the amount of a composition comprising a compound described herein necessary to achieve a clinically significant reduction in the symptoms of the disease without undue adverse side effects. The necessary effective amount in each individual case can be determined using methods such as a dose escalation study. The term therapeutically effective amount includes, for example, a prophylactically effective amount. An effective amount of a compound described herein is an amount that allows for the desired pharmacological effect or therapeutic improvement to be achieved without undue adverse side effects. It should be understood that an effective amount or a therapeutically effective amount may vary among subjects due to differences in the metabolism of a compound of any of formulas (I)-(XVII), the age, weight, general health of the subject, the condition being treated, the severity of the condition being treated, and the judgment of the prescribing physician. For example, therapeutically effective amounts may be determined by routine experimentation, including, but not limited to, a clinical dose escalation study.

Термины усиливать или усиление означают повышать или продлевать в плане выраженности или длительности желаемый эффект. Например, усиление эффекта терапевтических средств означает способность увеличивать или продлевать в плане выраженности или длительности эффект терапевтических средств во время лечения заболевания, нарушения или состояния. Усиливающее эффективное количество в контексте настоящего документа означает количество, достаточное для усиления эффектаThe terms enhance or enhancement mean to increase or prolong in intensity or duration a desired effect. For example, enhancement of the effect of therapeutic agents means the ability to increase or prolong in intensity or duration the effect of therapeutic agents during treatment of a disease, disorder or condition. An enhancement effective amount, as used herein, means an amount sufficient to enhance the effect

- 24 048850 терапевтического средства в лечении заболевания, нарушения или состояния. При применении для пациента количества, эффективные для такого применения, будут зависеть от тяжести и течения заболевания, нарушения или состояния, предыдущего лечения, состояния здоровья пациента и ответа на лекарственные средства, а также суждения лечащего врача.- 24 048850 therapeutic agent in the treatment of a disease, disorder or condition. When administered to a patient, the amounts effective for such administration will depend on the severity and progression of the disease, disorder or condition, previous treatment, the patient's health status and response to medications, and the judgment of the treating physician.

Термин идентичный в контексте настоящего документа означает две или более последовательности или подпоследовательности, которые являются одинаковыми. Кроме того, термин существенно идентичный в контексте настоящего документа означает две или более последовательностей, которые имеют процентную долю последовательных единиц, которые являются одинаковыми, при сравнении и выравнивании для максимального соответствия в сравнительном окне или на определенном участке по результатам измерений с использованием сравнительных алгоритмов или посредством выравнивания вручную и визуального контроля. Например, две или более последовательностей могут быть существенно идентичными, если последовательные единицы идентичны приблизительно на 60%, идентичны приблизительно на 65%, идентичны приблизительно на 70%, идентичны приблизительно на 75%, идентичны приблизительно на 80%, идентичны приблизительно на 85%, идентичны приблизительно на 90% или идентичны приблизительно на 95% на определенном участке. Такие процентные показатели используются для описания идентичности в процентах двух или более последовательностей. Идентичность последовательности может иметь место на участке, у которого минимум около 75-100 последовательных единиц в длину, на участке, у которого около 50 последовательных единиц в длину, или, если не указано, по всей последовательности. Это определение также относится к комплементу тестовой последовательности. Например, две или более полипептидных последовательностей идентичны, когда аминокислотные остатки одинаковые, а две или более полипептидных последовательностей являются существенно идентичными, если аминокислотные остатки являются идентичными приблизительно на 60%, идентичными приблизительно на 65%, идентичными приблизительно на 70%, идентичными приблизительно на 75%, идентичными приблизительно на 80%, идентичными приблизительно на 85%, идентичными приблизительно на 90% или идентичными приблизительно на 95% на определенном участке. Идентичность может иметь место на участке, который имеет минимум около 75-100 аминокислот в длину, на участке, который имеет минимум около 50 аминокислот в длину, или, если не указано, по всей последовательности полипептидной последовательности. Кроме того, например, две или более полинуклеотидных последовательностей идентичны, когда остатки нуклеиновых кислот одинаковые, а две или более полинуклеотидных последовательностей являются существенно идентичными, если остатки нуклеиновых кислот являются идентичными приблизительно на 60%, идентичными приблизительно на 65%, идентичными приблизительно на 70%, идентичными приблизительно на 75%, идентичными приблизительно на 80%, идентичными приблизительно на 85%, идентичными приблизительно на 90% или идентичными приблизительно на 95% на определенном участке. Идентичность может иметь место на участке, который имеет минимум около 75-100 нуклеиновых кислот в длину, на участке, который имеет минимум около 50 нуклеиновых кислот в длину, или, если не указано, по всей последовательности полинуклеотидной последовательности.The term identical, as used herein, means two or more sequences or subsequences that are the same. Additionally, the term substantially identical, as used herein, means two or more sequences that have a percentage of consecutive units that are the same when compared and aligned for maximum correspondence in a comparison window or over a specified region, as measured using comparative algorithms or by manual alignment and visual inspection. For example, two or more sequences may be substantially identical if the consecutive units are approximately 60% identical, approximately 65% identical, approximately 70% identical, approximately 75% identical, approximately 80% identical, approximately 85% identical, approximately 90% identical, or approximately 95% identical over a specified region. Such percentages are used to describe the percent identity of two or more sequences. Sequence identity may be over a region that is a minimum of about 75-100 consecutive units in length, over a region that is about 50 consecutive units in length, or, if not specified, over the entire sequence. This definition also applies to the complement of a test sequence. For example, two or more polypeptide sequences are identical when the amino acid residues are the same, and two or more polypeptide sequences are substantially identical if the amino acid residues are about 60% identical, about 65% identical, about 70% identical, about 75% identical, about 80% identical, about 85% identical, about 90% identical, or about 95% identical over a specified region. Identity may be over a region that is a minimum of about 75-100 amino acids in length, over a region that is a minimum of about 50 amino acids in length, or, if not specified, over the entire sequence of the polypeptide sequence. In addition, for example, two or more polynucleotide sequences are identical when the nucleic acid residues are the same, and two or more polynucleotide sequences are substantially identical if the nucleic acid residues are about 60% identical, about 65% identical, about 70% identical, about 75% identical, about 80% identical, about 85% identical, about 90% identical, or about 95% identical over a specified region. The identity may be over a region that is a minimum of about 75-100 nucleic acids in length, over a region that is a minimum of about 50 nucleic acids in length, or, if not specified, over the entire sequence of the polynucleotide sequence.

Термин выделенный в контексте настоящего документа относится к отделению и удалению представляющего интерес компонента из не представляющих интерес компонентов. Выделенные вещества могут быть либо в сухом, либо в полусухом состоянии, либо в растворе, включая, помимо прочего, водный раствор. Выделенный компонент может быть в однородном состоянии, либо выделенный компонент может быть частью фармацевтической композиции, которая содержит дополнительные фармацевтически приемлемые носители и/или вспомогательные вещества. Например, нуклеиновые кислоты или белки являются выделенными, когда такие нуклеиновые кислоты или белки не содержат, как минимум, некоторых клеточных компонентов, с которыми они ассоциируются в естественном состоянии, либо нуклеиновая кислота или белок были сконцентрированы до уровня, превышающего концентрацию их in vivo или in vitro производства. Также, например, ген является выделенным, когда он отделен от открытых рамок считывания, которые фланкируют ген и кодируют белок, кроме представляющего интерес гена.The term isolated, as used herein, refers to the separation and removal of a component of interest from components of no interest. Isolated substances may be in either a dry or semi-dry state, or in a solution, including but not limited to an aqueous solution. An isolated component may be in a homogeneous state, or the isolated component may be part of a pharmaceutical composition that contains additional pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients. For example, nucleic acids or proteins are isolated when such nucleic acids or proteins are free of at least some of the cellular components with which they are naturally associated, or the nucleic acid or protein has been concentrated to a level greater than their in vivo or in vitro production concentration. Also, for example, a gene is isolated when it is separated from open reading frames that flank the gene and encode a protein other than the gene of interest.

Метаболит описанного здесь соединения - производное этого соединения, которое образуется, когда это соединение метаболизируется. Термин активный метаболит означает биологически активное производное соединения, которое образуется, когда это соединение метаболизируется. Термин метаболизированный в контексте настоящего документа относится к совокупности процессов (включая, помимо прочего, реакции гидролиза и реакции, катализированные ферментами, например, реакции окисления), с помощью которых определенное вещество изменяется организмом. Таким образом, ферменты могут обуславливать определенные структурные изменения соединения. Например, цитохром Р450 катализирует разные окислительные и восстановительные реакции, а уридиндифосфат-глюкуронилтрансфе разы катализируют переход молекулы активированной глюкуроновой кислоты в ароматические спирты, алифатические спирты, карбоновые кислоты, амины и свободные сульфгидрильные группы. Дополнительную информацию о метаболизме можно получить из публикации The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996). Метаболиты описанных здесь соединений можно определить либо путем введения соединений хозяину и анализа образцов тканей от этого хозяина, либо путем инкубирования соединений с гепатоцитами in vitro и анализа полученных соединений. Оба метода хорошоA metabolite of a compound described herein is a derivative of the compound that is formed when the compound is metabolized. The term active metabolite means a biologically active derivative of a compound that is formed when the compound is metabolized. The term metabolized, as used herein, refers to the sum of the processes (including, but not limited to, hydrolysis reactions and enzyme-catalyzed reactions such as oxidation reactions) by which a particular substance is changed by the body. Thus, enzymes can cause specific structural changes in a compound. For example, cytochrome P450 catalyzes various oxidation and reduction reactions, and uridine diphosphate glucuronyl transferases catalyze the conversion of activated glucuronic acid molecules to aromatic alcohols, aliphatic alcohols, carboxylic acids, amines, and free sulfhydryl groups. For additional information on metabolism, see The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996). Metabolites of the compounds described herein can be determined either by administering the compounds to a host and analyzing tissue samples from that host, or by incubating the compounds with hepatocytes in vitro and analyzing the resulting compounds. Both methods are well

- 25 048850 известны в отрасли. В некоторых вариантах осуществления метаболиты соединения образуются посредством окислительных процессов и соответствуют соответствующему гидроксисодержащему соединению. В некоторых вариантах осуществления соединение метаболизируется в фармакологически активные метаболиты.- 25 048850 are known in the industry. In some embodiments, the metabolites of the compound are formed by oxidative processes and correspond to the corresponding hydroxy-containing compound. In some embodiments, the compound is metabolized into pharmacologically active metabolites.

Термин модулировать в контексте настоящего документа означает взаимодействовать с мишенью либо напрямую, либо опосредованно, чтобы изменить активность этой мишени, включая, например, усиление активности этой мишени, ингибирование активности этой мишени, ограничение активности этой мишени или продление активности этой мишени.The term "modulate" as used herein means to interact with a target either directly or indirectly to alter the activity of that target, including, for example, enhancing the activity of that target, inhibiting the activity of that target, limiting the activity of that target, or prolonging the activity of that target.

В контексте настоящего документа термин модулятор означает соединение, которые изменяет активность молекулы. Например, модулятор может вызывать повышение или снижение в величине определенной активности молекулы в сравнении с величиной активности в отсутствие этого модулятора. В определенных вариантах осуществления модулятором является ингибитор, который уменьшает величину одной или более активностей молекулы. В определенных вариантах осуществления ингибитор полностью предотвращает одну или более активностей молекулы. В определенных вариантах осуществления модулятором является активатор, который повышает величину минимум одной активности молекулы. В определенных вариантах осуществления присутствие модулятора обуславливает активность, которая не имеет место в отсутствие модулятора.As used herein, the term modulator refers to a compound that alters the activity of a molecule. For example, a modulator may cause an increase or decrease in the magnitude of a certain activity of a molecule compared to the magnitude of the activity in the absence of the modulator. In certain embodiments, a modulator is an inhibitor that reduces the magnitude of one or more activities of a molecule. In certain embodiments, an inhibitor completely prevents one or more activities of a molecule. In certain embodiments, a modulator is an activator that increases the magnitude of at least one activity of a molecule. In certain embodiments, the presence of a modulator causes an activity that does not occur in the absence of the modulator.

Термин необратимый ингибитор в контексте настоящего документа означает соединение, которое при контакте с белком-мишенью (например, менином) обуславливает образование новой ковалентной связи с белком или внутри белка, при этом одна или более биологических активностей этого белкамишени (например, активность фосфотрансферазы) снижается или устраняется, несмотря на последующее присутствие или отсутствие необратимого ингибитора. Напротив, соединение, являющее обратимым ингибитором, при контакте с белком-мишенью не обуславливает образование новой ковалентной связи с белком или внутри белка и, следовательно, может ассоциироваться с белком-мишенью и диссоциироваться от него.The term "irreversible inhibitor" as used herein means a compound that, upon contact with a target protein (e.g., menin), causes the formation of a new covalent bond with or within the protein, whereby one or more biological activities of the target protein (e.g., phosphotransferase activity) are reduced or eliminated, despite the subsequent presence or absence of the irreversible inhibitor. In contrast, a compound that is a reversible inhibitor, upon contact with the target protein, does not cause the formation of a new covalent bond with or within the protein and can therefore associate with and dissociate from the target protein.

Термин необратимый ингибитор белок-белкового взаимодействия менин-MLL в контексте настоящего документа означает ингибитор менина, который может образовывать ковалентную связь с аминокислотным остатком менина. В одном варианте осуществления необратимый ингибитор менина может образовывать ковалентную связь с Cys остатком менина; в конкретных вариантах осуществления необратимый ингибитор может образовывать ковалентную связь с Cys 329 остатком (или его гомологом) менина.The term "irreversible inhibitor of the menin-MLL protein-protein interaction" as used herein means an inhibitor of menin that can form a covalent bond with an amino acid residue of menin. In one embodiment, the irreversible inhibitor of menin can form a covalent bond with a Cys residue of menin; in particular embodiments, the irreversible inhibitor can form a covalent bond with the Cys 329 residue (or a homologue thereof) of menin.

Термин профилактически эффективное количество в контексте настоящего документа означает количество композиции, применяемое по отношению к пациенту, которое уменьшить в определенной степени один или более симптомов заболевания, состояния или нарушения, лечение которых проводится. В таких профилактических целях применения такие количества могут зависеть от состояния здоровья, веса пациента и подобных факторов. В данной области принято определять такие профилактически эффективные количества посредством стандартных экспериментов, включая, помимо прочего, клиническое исследование по повышению дозы.The term prophylactically effective amount as used herein means an amount of the composition administered to a patient that will reduce to a certain extent one or more symptoms of the disease, condition or disorder being treated. For such prophylactic uses, such amounts may depend on the patient's health, weight and similar factors. It is common practice in the art to determine such prophylactically effective amounts through routine experimentation, including, but not limited to, a clinical dose escalation study.

В контексте настоящего документа термин селективно связывающееся соединение означает соединение, которое селективно связывается с любой частью одного или более белков-мишеней.As used herein, the term selective binding compound means a compound that selectively binds to any portion of one or more target proteins.

В контексте настоящего документа термин селективно связывается означает способность селективно связывающегося соединения связываться с белком-мишенью, например, менином, с большей аффинностью по сравнению со связыванием с нецелевым белком. В определенных вариантах осуществления специфическое связывание означает связывание с мишенью с аффинностью, которая минимум в 10, 50, 100, 250, 500, 1000 или более раз превышает аффинность нецелевого белка.As used herein, the term "selectively binds" means the ability of a selectively binding compound to bind to a target protein, such as menin, with greater affinity than binding to a non-target protein. In certain embodiments, specific binding means binding to a target with an affinity that is at least 10, 50, 100, 250, 500, 1000, or more times greater than the affinity of a non-target protein.

В контексте настоящего документа термин селективный модулятор означает соединение, которое селективно модулирует целевую активность относительно нецелевой активности. В определенных вариантах осуществления специфический модулятор означает модулирование активности минимум в 10, 50, 100, 250, 500, 1000 раз больше по сравнению с нецелевой активностью.In the context of the present document, the term selective modulator means a compound that selectively modulates a target activity relative to a non-target activity. In certain embodiments, a specific modulator means modulating an activity at least 10, 50, 100, 250, 500, 1000 times greater than a non-target activity.

Термин существенно очищенный в контексте настоящего документа относится к представляющему интерес компоненту, который может, по существу или по большей части не содержать других компонентов, которые обычно сопровождают представляющий интерес компонент или взаимодействуют с ним до очистки. Например, представляющий интерес компонент может быть существенно очищенным, когда препарат представляющего интерес компонента содержит менее чем около 30%, менее чем около 25%, менее чем около 20%, менее чем около 15%, менее чем около 10%, менее чем около 5%, менее чем около 4%, менее чем около 3%, менее чем около 2% или менее чем около 1% (по сухому весу) загрязняющих компонентов. Таким образом, существенно очищенный представляющий интерес компонент может иметь уровень чистоты около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, около 95%, около 96%, около 97%, около 98%, около 99% или более.The term substantially purified, as used herein, refers to a component of interest that may be substantially or substantially free of other components that typically accompany or interact with the component of interest prior to purification. For example, a component of interest may be substantially purified when a preparation of the component of interest contains less than about 30%, less than about 25%, less than about 20%, less than about 15%, less than about 10%, less than about 5%, less than about 4%, less than about 3%, less than about 2%, or less than about 1% (by dry weight) of contaminant components. Thus, a substantially purified component of interest may have a purity level of about 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90%, about 95%, about 96%, about 97%, about 98%, about 99%, or more.

Термин субъект или пациент в контексте настоящего документа означает животное, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Например, субъектом может быть, помимо прочего, млекопитающее, включая, помимо прочего, человека.The term subject or patient, as used herein, means an animal that is the object of treatment, observation, or experiment. For example, a subject may be, but is not limited to, a mammal, including, but not limited to, a human.

- 26 048850- 26 048850

В контексте настоящего документа термин целевая активность означает биологическую активность, способную модулироваться селективным модулятором. Конкретные примеры целевой активности включают, помимо прочего, аффинность связывания, сигнальную трансдукцию, ферментную активность, опухолевый рост, воспалительные или связанные с воспалением процессы и уменьшение интенсивности одного или более симптомов, связанных с тем или иным заболеванием или состоянием.As used herein, the term target activity means a biological activity that is modulated by a selective modulator. Specific examples of target activity include, but are not limited to, binding affinity, signal transduction, enzymatic activity, tumor growth, inflammatory or inflammation-related processes, and amelioration of one or more symptoms associated with a disease or condition.

В контексте настоящего документа термин белок-мишень означает молекулу или часть белка, способную связываться с селективно связывающимся соединением. В определенных вариантах осуществления белком-мишенью является менин.As used herein, the term target protein means a molecule or portion of a protein capable of binding to a selective binding compound. In certain embodiments, the target protein is menin.

Термины лечить или лечение в контексте настоящего документа включают ослабление, облегчение или уменьшение интенсивности симптомов заболевания или состояния, предотвращение дополнительных симптомов, уменьшение интенсивности или предотвращение лежащих в основе метаболических причин симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, остановку развития заболевания или состояния, устранение заболевания или состояния, способствование регрессии заболевания или состояния, устранение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния. Термины лечить или лечение включают, помимо прочего, профилактическое и/или терапевтическое воздействия.The terms treat or treatment as used herein include alleviating, ameliorating, or reducing the intensity of symptoms of a disease or condition, preventing additional symptoms, reducing the intensity or preventing underlying metabolic causes of symptoms, inhibiting a disease or condition, such as stopping the progression of a disease or condition, eliminating a disease or condition, promoting regression of a disease or condition, eliminating a condition caused by a disease or condition, or stopping symptoms of a disease or condition. The terms treat or treatment include, but are not limited to, prophylactic and/or therapeutic interventions.

В контексте настоящего документа IC₅₀ означает количество, концентрацию или дозу определенного исследуемого соединения, которые обеспечивают 50% ингибирование максимального ответа, например, ингибирование менина и MLL, по результатам анализа по измерению такого ответа.In the context of this document, IC₅₀ means the amount, concentration or dose of a particular test compound that produces 50% inhibition of a maximal response, such as inhibition of menin and MLL, as measured by an assay measuring such response.

В контексте настоящего документа EC₅₀ означает дозу, концентрацию или количество определенного исследуемого соединения, которые вызывают дозозависимый ответ при 50% максимальной экспрессии определенного ответа, который индуцируется, провоцируется или обуславливается определенным исследуемым соединением.In the context of this document, EC₅₀ means the dose, concentration or amount of a specified test compound that produces a dose-dependent response at 50% of the maximal expression of the specified response that is induced, provoked or caused by the specified test compound.

Описанные здесь методы включают введение нуждающему в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более описанных здесь соединенийингибиторов менина-MLL.The methods described herein comprise administering to a subject in need thereof a composition comprising a therapeutically effective amount of one or more menin-MLL inhibitor compounds described herein.

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь методы могут применяться для лечения аутоиммунного заболевания, которое включает, помимо прочего, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, ювенильный артрит, волчанку, диабет, тяжелую миастению, тиреоидит Хашимото, атрофическую форму аутоиммунного тиреоидита, Базедову болезнь, синдром Шегрена, множественный склероз, острый полирадикулоневрит, острый рассеянный энцефаломиелит, Аддисонову болезнь, опсо-миоклональный синдром, анкилозирующий спондилит, антифосфолипидный синдром, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютеновую энтеропатию, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, неврит зрительного нерва, склеродермию, первичный билиарный цирроз, синдром Рейтера, синдром Такаясу, височный артериит, аутоиммунную гемолитическую анемию тепловых агглютининов, гранулематозу Вегенера, псориаз, универсальную алопецию, болезнь Бехчета, хроническую усталость, вегето-сосудистую дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермию и вульводинию.In some embodiments, the methods described herein can be used to treat an autoimmune disease, including, but not limited to, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, Still's disease, juvenile arthritis, lupus, diabetes, myasthenia gravis, Hashimoto's thyroiditis, atrophic autoimmune thyroiditis, Graves' disease, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, acute polyradiculoneuritis, acute disseminated encephalomyelitis, Addison's disease, opsome-myoclonal syndrome, ankylosing spondylitis, antiphospholipid syndrome, aplastic anemia, autoimmune hepatitis, celiac disease, Goodpasture's syndrome, idiopathic thrombocytopenic purpura, optic neuritis, scleroderma, primary biliary cirrhosis, Reiter's syndrome, Takayasu's syndrome, temporal arteritis, autoimmune warm agglutinin hemolytic anemia, Wegener's granulomatosis, psoriasis, universal alopecia, Behcet's disease, chronic fatigue, vegetative-vascular dystonia, endometriosis, interstitial cystitis, neuromyotonia, scleroderma and vulvodynia.

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь методы могут применяться для лечения гетероиммунных состояний или заболеваний, которые включают, помимо прочего, болезнь трансплантат против хозяина, трансплантацию, трансфузию, анафилаксию, аллергии (например, аллергии на пыльцу растений, латекс, лекарственные средства, продукты питания, яды насекомых, волосяной покров животных, шерсть животных, пылевых клещей или чешуйки тараканов), гиперчувствительность I типа, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и атопический дерматит.In some embodiments, the methods described herein can be used to treat heteroimmune conditions or diseases, including, but not limited to, graft versus host disease, transplantation, transfusion, anaphylaxis, allergies (e.g., allergies to pollen, latex, drugs, foods, insect venom, animal hair, animal dander, dust mites, or cockroach scales), type I hypersensitivity, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, and atopic dermatitis.

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь методы могут применяться для лечения воспалительного заболевания, которое включает, помимо прочего, астму, воспалительное заболевание кишечника, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзилит, увеит, вагинит, васкулит и вульвит.In some embodiments, the methods described herein can be used to treat an inflammatory disease, including, but not limited to, asthma, inflammatory bowel disease, appendicitis, blepharitis, bronchiolitis, bronchitis, bursitis, cervicitis, cholangitis, cholecystitis, colitis, conjunctivitis, cystitis, dacryoadenitis, dermatitis, dermatomyositis, encephalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondylitis, epididymitis, fasciitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis suppurativa, laryngitis, mastitis, meningitis, myelitis, myocarditis, myositis, nephritis, oophoritis, orchitis, ostitis, otitis, pancreatitis, mumps, pericarditis, peritonitis, pharyngitis, pleurisy, phlebitis, pneumonitis, pneumonia, proctitis, prostatitis, pyelonephritis, rhinitis, salpingitis, sinusitis, stomatitis, synovitis, tendinitis, tonsillitis, uveitis, vaginitis, vasculitis and vulvitis.

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь методы могут применяться для лечения рака, например, В-клеточных пролиферативных нарушений, которые включают, помимо прочего, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, хроническую лимфоцитарную лейкоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарную лимфому/макроглобулинемию Вальденстрема, лимфому маргинальной зоны селезенки, плазмоклеточную миелому, плазмоцитому, экстранодальную В-клеточную лимфому из клеток краевой зоны, узловую В-клеточную лимфому из клеток краевой зоны, мантийноклеточную лимфому, медиастинальную (вилочковую) В-крупноклеточную лимфому, интраваскулярную В-крупноклеточную лимфому, первичную выпотную лимфому, лимфому/лейкоз Беркитта и лимфогранулематоз.In some embodiments, the methods described herein can be used to treat cancer, such as B-cell proliferative disorders, which include, but are not limited to, diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, chronic lymphocytic lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, B-cell prolymphocytic leukemia, lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom's macroglobulinemia, splenic marginal zone lymphoma, plasma cell myeloma, plasmacytoma, extranodal marginal zone B-cell lymphoma, nodular marginal zone B-cell lymphoma, mantle cell lymphoma, mediastinal large B-cell lymphoma, intravascular large B-cell lymphoma, primary effusion lymphoma, Burkitt's lymphoma/leukemia, and lymphogranulomatosis.

- 27 048850- 27 048850

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь методы могут применяться для лечения тромбоэмболических нарушений, которые включают, помимо прочего, инфаркт миокарда, стенокардию (включая нестабильную стенокардию), реокклюзии или рестенозы после ангиопластики или аортокоронарного шунтирования, инсульт, преходящую ишемию, окклюзионное заболевание периферических артерий, легочную эмболию или тромбоз глубоких вен.In some embodiments, the methods described herein may be used to treat thromboembolic disorders, which include, but are not limited to, myocardial infarction, angina (including unstable angina), reocclusions or restenoses following angioplasty or coronary artery bypass grafting, stroke, transient ischemia, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, or deep vein thrombosis.

Симптомы, диагностические тесты и прогностические тесты для каждого из указанных выше условий известны в отрасли. См., например, Harrison's Principles of Internal Medicine®, 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24) и пересмотренную европейскоамериканскую классификацию лимфом Revised European American Lymphoma (REAL) (см., например, вебсайт Национального института онкологии США).The symptoms, diagnostic tests, and prognostic tests for each of the above conditions are known in the field. See, for example, Harrison's Principles of Internal Medicine®, 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24), and the Revised European American Lymphoma (REAL) classification (see, for example, the US National Cancer Institute website).

Для определения диапазона терапевтически эффективных доз соединений ингибиторов менинаMLL для лечения любых из перечисленных выше заболеваний полезны некоторые модели животных.Several animal models are useful for determining the range of therapeutically effective doses of meninMLL inhibitor compounds for the treatment of any of the above diseases.

Например, дозировку соединений-ингибиторов менина-MLL для лечения аутоиммунного заболевания можно оценить на мышиной модели ревматоидного артрита. В этой модели артрит индуцируют у мышей Balb/c путем введения антител к коллагену и липополисахарида. См. Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol 163:1827-1837.For example, the dosing of menin-MLL inhibitor compounds for the treatment of autoimmune disease can be assessed in a mouse model of rheumatoid arthritis. In this model, arthritis is induced in Balb/c mice by administration of anti-collagen antibodies and lipopolysaccharide. See Nandakumar et al. (2003) Am. J. Pathol 163:1827–1837.

В другом примере дозировку необратимых ингибиторов менина-MLL для лечения В-клеточных пролиферативных нарушений можно изучить, например, на ксенотрансплантатной модели опухоли от человеку к мыши, в которой человеческие клетки В-клеточной лимфомы (например, клетки Ramos) имплантируют иммунодефицитным мышам (например, голым мышам), как описано, например, в работе Pagel et al. (2005), Clin Cancer Res 11(13):4857-4866.In another example, the dosing of irreversible menin-MLL inhibitors for the treatment of B-cell proliferative disorders can be studied, for example, in a human-to-mouse xenograft tumor model in which human B-cell lymphoma cells (e.g., Ramos cells) are implanted into immunodeficient mice (e.g., nude mice), as described, for example, in Pagel et al. (2005), Clin Cancer Res 11(13):4857-4866.

Также хорошо известны модели животных для лечения тромбоэмболических нарушений.Animal models for the treatment of thromboembolic disorders are also well known.

Терапевтическую эффективность представленного соединения для одного из указанных выше заболеваний можно оптимизировать в ходе лечения. Например, субъект, получающий лечение, может проходить диагностическое обследование для определения связи между облегчением симптомов заболевания или патологий и ингибированием in vivo активности менина-MLL, обеспечиваемым путем введения указанной дозы ингибитора менина-MLL.The therapeutic efficacy of the present compound for one of the above diseases can be optimized during treatment. For example, a subject receiving treatment can undergo diagnostic testing to determine the relationship between the alleviation of disease symptoms or pathologies and the inhibition of in vivo menin-MLL activity provided by administering the indicated dose of a menin-MLL inhibitor.

СоединенияConnections

В вышеприведенном описании соединений-ингибиторов менина-MLL, подходящих для применения в описанных здесь методах, определения приведенных стандартных химических терминов можно найти в указанных работах (если здесь не приведены иные определения), включая Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 4th Ed. Vols. A (2000) and В (2001), Plenum Press, New York. Если не указано иное, применяются традиционные методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, белковой химии, биохимии, методов рекомбинантных ДНК и фармакологии, известные специалистам в данной области. Если не приведены конкретные определения, здесь описаны известные в отрасли номенклатура, используемая в связи с аналитической химией, синтетической органической химией, лекарственной и фармацевтической химией, а также лабораторные процедуры и методы такой химии. Для химического синтеза, химического анализа, приготовления фармацевтических препаратов, приготовления лекарственных форм и доставки, а также лечения пациентов могут применяться стандартные методы.In the foregoing description of menin-MLL inhibitor compounds suitable for use in the methods described herein, definitions of standard chemical terms cited can be found in references (unless otherwise defined herein), including Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 4th Ed. Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York. Unless otherwise noted, conventional techniques of mass spectroscopy, NMR, HPLC, protein chemistry, biochemistry, recombinant DNA techniques, and pharmacology within the skill of the art are used. Unless specific definitions are given, the nomenclature used in the art in connection with analytical chemistry, synthetic organic chemistry, medicinal and pharmaceutical chemistry, and the laboratory procedures and techniques of such chemistry is familiar to those skilled in the art. Standard techniques may be employed for chemical synthesis, chemical analysis, pharmaceutical preparation, formulation and delivery, and patient treatment.

Соединения-ингибиторы менина-MLL можно применять для изготовления лекарственного препарата для лечения любого из указанных выше состояний (например, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, аллергических нарушений, В-клеточных пролиферативных нарушений, пролиферативного нарушения миелоидных клеток, пролиферативного нарушения лимфоидных клеток или тромбоэмболических нарушений).The menin-MLL inhibitor compounds can be used for the manufacture of a medicament for the treatment of any of the above conditions (e.g., autoimmune diseases, inflammatory diseases, allergic disorders, B-cell proliferative disorders, myeloid cell proliferative disorder, lymphoid cell proliferative disorder, or thromboembolic disorders).

В некоторых вариантах осуществления соединение-ингибитор менина-MLL, используемое для описанных здесь методов, ингибирует активность менина-MLL с in vitro IC₅₀ менее чем около 10 мкМ (например, менее чем около 1 мкМ, менее чем около 0.5 мкМ, менее чем около 0.4 мкМ, менее чем около 0.3 мкМ, менее чем около 0.1 мкМ, менее чем около 0.08 мкМ, менее чем около 0.06 мкМ, менее чем около 0.05 мкМ, менее чем около 0.04 мкМ, менее чем около 0.03 мкМ, менее чем около 0.02 мкМ, менее чем около 0.01 мкМ, менее чем около 0.008 мкМ, менее чем около 0.006 мкМ, менее чем около 0.005 мкМ, менее чем около 0.004 мкМ, менее чем около 0.003 мкМ, менее чем около 0.002 мкМ, менее чем около 0.001 мкМ, менее чем около 0.00099 мкМ, менее чем около 0.00098 мкМ, менее чем около 0.00097 мкМ, менее чем около 0.00096 мкМ, менее чем около 0.00095 мкМ, менее чем около 0.00094 мкМ, менее чем около 0.00093 мкМ, менее чем около 0.00092 мкМ, или менее чем около 0.00090 мкМ).In some embodiments, a menin-MLL inhibitor compound used for the methods described herein inhibits menin-MLL activity with an in vitro_IC50 of less than about 10 μM (e.g., less than about 1 μM, less than about 0.5 μM, less than about 0.4 μM, less than about 0.3 μM, less than about 0.1 μM, less than about 0.08 μM, less than about 0.06 μM, less than about 0.05 μM, less than about 0.04 μM, less than about 0.03 μM, less than about 0.02 μM, less than about 0.01 μM, less than about 0.008 μM, less than about 0.006 μM, less than about 0.005 μM, less than about 0.004 μM, less than about 0.003 μM, less than about 0.002 μM, less than about 0.001 μM, less than about 0.00099 μM, less than about 0.00098 μM, less than about 0.00097 μM, less than about 0.00096 μM, less than about 0.00095 μM, less than about 0.00094 μM, less than about 0.00093 μM, less than about 0.00092 μM, or less than about 0.00090 μM).

В некоторых вариантах осуществления соединение-ингибитор менина-MLL селективно ингибирует активированную форму его мишени менина.In some embodiments, a menin-MLL inhibitor compound selectively inhibits the activated form of its target menin.

Также здесь описаны способы синтезирования таких необратимых ингибиторов, способы применения таких необратимых ингибиторов в лечении заболеваний (включая заболевания, при которых ингибирование взаимодействия менин-MLL обеспечивает терапевтическую пользу для пациента с таким заболеванием). Также здесь описаны фармацевтические композиции, которые включают ингибитор взаимодействия менин-MLL. В частности, здесь описаны соединения и способы их применения для ингибирования взаимодействия менина с онкобелками MLL (например, MLL1, MLL2, MLL-гибридными онкобел- 28 048850 ками).Also described herein are methods for synthesizing such irreversible inhibitors, methods for using such irreversible inhibitors in the treatment of diseases (including diseases in which inhibition of the menin-MLL interaction provides a therapeutic benefit to a patient with such a disease). Also described herein are pharmaceutical compositions that include an inhibitor of the menin-MLL interaction. In particular, described herein are compounds and methods for using them to inhibit the interaction of menin with MLL oncoproteins (e.g., MLL1, MLL2, MLL-fusion oncoproteins).

В частности, здесь описаны необратимые ингибиторы взаимодействия менин-MLL, которые образуют ковалентную связь с цистеиновым остатком на менине. Также здесь описаны необратимые ингибиторы взаимодействия менин-MLL, которые образуют ковалентную связь с остатком Cys329 на менине. Также здесь описаны фармацевтические препараты, которые включают необратимый ингибитор менина.In particular, irreversible inhibitors of menin-MLL interaction that form a covalent bond with a cysteine residue on menin are described herein. Irreversible inhibitors of menin-MLL interaction that form a covalent bond with the Cys329 residue on menin are also described herein. Pharmaceuticals that include an irreversible inhibitor of menin are also described herein.

Описанные здесь соединения-ингибиторы менина селективны к менину, имеющему цистеиновый остаток в позиции аминокислотной последовательности белка менина, гомологичной позиции аминокислотной последовательности цистеина 329 в менине. Описанные здесь соединения, являющиеся необратимыми ингибиторами, включают группу акцептора Михаэля.The menin inhibitor compounds described herein are selective for menin having a cysteine residue at a position in the amino acid sequence of the menin protein homologous to the amino acid sequence position of cysteine 329 in menin. The compounds described herein, which are irreversible inhibitors, include a Michael acceptor group.

В общем, соединение, являющееся обратимым или необратимым ингибитором менина, используемое в описанных здесь методах, определяется или характеризуется в анализе in vitro, например, бесклеточном биохимическом анализе или клеточном функциональном анализе. Такие анализы полезны для определения in vitro IC₅₀ для соединения, являющегося обратимым или необратимым ингибитором менина.In general, a compound that is a reversible or irreversible inhibitor of menin used in the methods described herein is determined or characterized in an in vitro assay, such as a cell-free biochemical assay or a cellular functional assay. Such assays are useful for determining the in vitro IC₅₀ for a compound that is a reversible or irreversible inhibitor of menin.

Также образование ковалентного комплекса между менином и необратимым ингибитором менина, кандидатом - полезный индикатор необратимого ингибирования менина, что можно легко определить некоторыми методами, известными в отрасли (например, масс-спектрометрией). Например, некоторые соединения, необратимые ингибиторы менина, могут образовывать ковалентную связь с Cys 329 менина (например, посредством реакции Михаэля). См. S. Xu et al. Angewandte Chemie International Ed. 57(6), 1601-1605 (2017) (включается полностью посредством ссылки).Also, the formation of a covalent complex between menin and a candidate irreversible menin inhibitor is a useful indicator of irreversible inhibition of menin, which can be easily determined by some methods known in the art (e.g., mass spectrometry). For example, some compounds, irreversible menin inhibitors, can form a covalent bond with Cys 329 of menin (e.g., via a Michael reaction). See S. Xu et al. Angewandte Chemie International Ed. 57(6), 1601–1605 (2017) (incorporated by reference in its entirety).

Здесь описаны соединения любой из Формул (I) - (XIVc). Также здесь описаны фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые пролекарства таких соединений. Представлены фармацевтические композиции, которые включают минимум одно такое соединение или фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтически активный метаболит и фармацевтически приемлемое пролекарство таких соединений. В некоторых вариантах осуществления, когда описанные здесь соединения содержат окисляемый атом азота, этот атом азота можно превратить в N-оксид при помощи методов, известных в отрасли. Также в определенных вариантах осуществления представлены изомеры и химически защищенные формы соединений, имеющие структуру, представленную любой из Формул (I)(XLIIIc).Described herein are compounds of any of Formulas (I) through (XIVc). Also described herein are pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates, pharmaceutically active metabolites, and pharmaceutically acceptable prodrugs of such compounds. Provided are pharmaceutical compositions that include at least one such compound or a pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutically acceptable solvate, pharmaceutically active metabolite, and pharmaceutically acceptable prodrug of such compounds. In some embodiments, when the compounds described herein contain an oxidizable nitrogen atom, the nitrogen atom can be converted to an N-oxide using methods known in the art. Also provided in certain embodiments are isomers and chemically protected forms of compounds having a structure represented by any of Formulas (I)(XLIIIc).

В некоторых вариантах осуществления здесь представлены необратимые ингибиторы менина-MLL в соответствии с соединениями формулы (I).In some embodiments, irreversible menin-MLL inhibitors according to the compounds of formula (I) are provided herein.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлено соединение Формулы (I), имеющее структуру:In some embodiments of the present invention, a compound of Formula (I) is provided having the structure:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

А представляет собой С или N;A represents C or N;

Су представляет собой замещенный или незамещенныйSu is substituted or unsubstituted

Q представляет собой N, -N(H)-, -O- или -S-;Q is N, -N(H)-, -O-, or -S-;

Z представляет собой -CR^5a= или -N=;Z represents -CR^5a = or -N=;

X представляет собой -NR^3a-, -C(R^3b)₂- или -O-;X represents -NR^3a -, -C(R^3b )₂ -, or -O-;

Y представляет собой одинарную связь, -NR^3a-, -C(R^3b)₂- или -O-;Y represents a single bond, -NR^3a -, -C(R^3b )₂ -, or -O-;

W представляет собой -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-;W is -C(O)-, -S(O)-, or -S(O)_2- ;

один из R¹ и R² представляет собой Cy²-N(H)C(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c), или CH2-Cy²-N(H)C(O)C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c); а другой представляет собой Н, C1-6алкил, C_1-6галоалкил, гало или CN;one of R¹ and R² is Cy² -N(H)C(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ), or CH2-Cy² -N(H)C(O)C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ); and the other is H, C1-6 alkyl, C_1-6 haloalkyl, halo, or CN;

Су² представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из фенила, пиридила или 47-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;Su² is an optionally substituted group selected from phenyl, pyridyl, or a 47-membered heterocycloalkyl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;

каждый R^3a и R^3b представляет собой независимо Н или C_1-6алкил;each R^3a and R^3b is independently H or C_1-6 alkyl;

- 29 048850 каждый R^4a и R^4b представляет собой независимо Н, гало, CN, OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -SO2R, -C(O)R, -CO2R или необязательно замещенная группа, выбранная из C_1-6алкила, C_3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, фенила, 8-10-членного бициклического арильного кольца и 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;- 29 048850 each R^4a and R^4b is independently H, halo, CN, OR, -N(R)2, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -SO2R, -C(O)R, -CO2R or an optionally substituted group selected from C_1-6 alkyl, C_3-7 cycloalkyl, a 4-7-membered heterocycloalkyl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, phenyl, an 8-10-membered bicyclic aryl ring and a 5-6-membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

каждый R представляет собой независимо Н или необязательно замещенная группа, выбранная из C_1-6 алифатической группы, фенила, 8-10-членного бициклического арильного кольца, 4-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, и 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или:each R is independently H or an optionally substituted group selected from_C1-6 aliphatic, phenyl, an 8-10 membered bicyclic aryl ring, a 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, and a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or:

две R группы на одном и том же азоте берутся вместе с их промежуточными атомами и образуют 47-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, в дополнение к азоту, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;two R groups on the same nitrogen are taken together with their intervening atoms to form a 47-membered saturated, partially unsaturated, or heteroaryl ring having 0-3 heteroatoms, in addition to nitrogen, independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;

R^5a представляет собой Н, C_1-6алкил, C_1-6галоалкил, гало или CN;R^5a is H, C_1-6 alkyl, C_1-6 haloalkyl, halo or CN;

каждый R^6a и R^6b представляет собой независимо Н или C_1-6алкил; или R^6a и R^6b объединяются и образуют связь;each R^6a and R^6b is independently H or C_1-6 alkyl; or R^6a and R^6b combine to form a bond;

R^6c представляет собой Н или замещенный или незамещенный C_1-6алкил;R^6c is H or substituted or unsubstituted C_1-6 alkyl;

индекс m равен 1, 2 или 3; и индекс n равен 1, 2, 3 или 4.index m is 1, 2 or 3; and index n is 1, 2, 3 or 4.

В некоторых вариантах осуществления W представляет собой -S(O)- или -S(O)₂-.In some embodiments, W is -S(O)- or -S(O)₂ -.

В некоторых вариантах осуществления W представляет собой -C(O)-.In some embodiments, W is -C(O)-.

В некоторых вариантах осуществления X представляет собой -NR^3a-; и Y представляет собой -C(R^3b)2-, -NR^3b- или -O-.In some embodiments, X is -NR^3a -; and Y is -C(R^3b )2-, -NR^3b -, or -O-.

В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой одинарная связь или -NR^3a-; и X представляет собой -C(R^3b)₂-, -NR^3b- или -O-.In some embodiments, Y is a single bond or -NR^3a -; and X is -C(R^3b )₂ -, -NR^3b -, or -O-.

В некоторых вариантах осуществления каждая X и Y представляет собой независимо -NR^3a-.In some embodiments, each X and Y is independently -NR^3a -.

В некоторых вариантах осуществления R^3a представляет собой Н.In some embodiments, R^3a is H.

В некоторых вариантах осуществления R^3b представляет собой Н или Me.In some embodiments, R^3b is H or Me.

В некоторых вариантах осуществления каждая X и Y представляет собой -N(H)-.In some embodiments, each X and Y is -N(H)-.

В некоторых вариантах осуществления -X-W-Y- представляет собой -N(H)-C(O)-N(H)-, -N(H)-C(O)CH2-, -CH2-C(O)-N(H)-, -N(H)-S(O)-N(H)-, -N(H)-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-N(H)-, -N(H)-S(O)2-N(H)-, -N(H)S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-N(H)- или -N(H)-C(O)-.In some embodiments, -X-W-Y- is -N(H)-C(O)-N(H)-, -N(H)-C(O)CH2-, -CH2-C(O)-N(H)-, -N(H)-S(O)-N(H)-, -N(H)-S(O)-CH2-, -CH2-S(O)-N(H)-, -N(H)-S(O)2-N(H)-, -N(H)S(O)2-CH2-, -CH2-S(O)2-N(H)-, or -N(H)-C(O)-.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой Cy²-N(H)C(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c) или CH2-Cy²-N(H)C(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c); и R² представляет собой Н, гало, гидроксил, CN, замещенный или незамещенный C1-6алкил, замещенный или незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкокси.In some embodiments, R¹ is Cy² -N(H)C(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ) or CH2-Cy² -N(H)C(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ); and R² is H, halo, hydroxyl, CN, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted amino, or substituted or unsubstituted alkoxy.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой Cy²-N(H)C(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c), или CH2-Cy²-N(H)C(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c); и R² представляет собой Н, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt или CN.In some embodiments, R¹ is Cy² -N(H)C(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ), or CH2-Cy² -N(H)C(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ); and R² is H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, or CN.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой Cy²-N(H)C(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c), или CH2-Cy²-N(H)C(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c); и R² представляет собой Н.In some embodiments, R¹ is Cy² -N(H)C(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ), or CH2-Cy² -N(H)C(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ); and R² is H.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой Cy²-N(H)C(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c) или CH2-Cy²-N(H)C(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c); и R¹ представляет собой Н, гало, гидроксил, CN, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкокси.In some embodiments, R² is Cy² -N(H)C(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ) or CH2-Cy² -N(H)C(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ); and R¹ is H, halo, hydroxyl, CN, substituted or unsubstituted C_1-6 alkyl, substituted or unsubstituted amino, or substituted or unsubstituted alkoxy.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой Cy²-N(H)C(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c), или CH2-Cy²-N(H)C(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c); и R¹ представляет собой Н, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt или CN.In some embodiments, R² is Cy² -N(H)C(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ), or CH2-Cy² -N(H)C(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ); and R¹ is H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, or CN.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой Cy²-N(H)C(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c), или CH2-Cy²-N(H)C(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c); и R¹ представляет собой Н.In some embodiments, R² is Cy² -N(H)C(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ), or CH2-Cy² -N(H)C(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ); and R¹ is H.

Соединение по пункту 1, отличающееся тем, что -X-W-Y- представляет собой -N(H)-C(O)-; R¹ представляет собой -CH₂-Cy²-N(H)C(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c); и R² представляет собой Н.The compound according to claim 1, characterized in that -XWY- is -N(H)-C(O)-; R¹ is -CH₂ -Cy² -N(H)C(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ); and R² is H.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XXI):In some embodiments, a compound of formula (XXI) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль, где А, Су, Су², R^4b, R^6a, R^6b, R^6c, m и n соответствуют описаниям для формулы (I); и каждый R⁸ и R⁹or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A, Cy, Cy² , R^4b , R^6a , R^6b , R^6c , m and n are as described for formula (I); and each R⁸ and R⁹

- 30 048850 представляет собой независимо Н, С1-6алкил, С1-6галоалкил, гало или CN.- 30 048850 is independently H, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, halo or CN.

В некоторых вариантах осуществления один из R⁸ и R⁹ представляет собой Н, гало, гидроксил, CN, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкокси; а другой представляет собой Н.In some embodiments, one of R⁸ and R⁹ is H, halo, hydroxyl, CN, substituted or unsubstituted C_1-6 alkyl, substituted or unsubstituted amino, or substituted or unsubstituted alkoxy; and the other is H.

В некоторых вариантах осуществления каждый R⁸ и R⁹ представляет собой Н или Me.In some embodiments, each R⁸ and R⁹ is H or Me.

В некоторых вариантах осуществления каждый R⁸ и R⁹ представляет собой Н.In some embodiments, each R⁸ and R⁹ is H.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой N.In some embodiments, A is N.

В некоторых вариантах осуществления А представляет собой С.In some embodiments, A is C.

В некоторых вариантах осуществления индекс m равен 1 или 2.In some embodiments, the index m is 1 or 2.

В некоторых вариантах осуществления индекс n равен 1 или 2.In some embodiments, the index n is 1 or 2.

В некоторых вариантах осуществления каждый R^4a представляет собой независимо Н, гало, гидроксил, CN, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкокси.In some embodiments, each R^4a is independently H, halo, hydroxyl, CN, substituted or unsubstituted C_1-6 alkyl, substituted or unsubstituted amino, or substituted or unsubstituted alkoxy.

В некоторых вариантах осуществления каждый R^4a представляет собой независимо Н, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt или CN.In some embodiments, each R^4a is independently H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, or CN.

В некоторых вариантах осуществления каждый R^4a представляет собой Н.In some embodiments, each R^4a is H.

В некоторых вариантах осуществления каждый R^4b представляет собой независимо Н, гало, гидроксил, CN, замещенный или незамещенный О_1-6алкил, замещенный или незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкокси.In some embodiments, each R^4b is independently H, halo, hydroxyl, CN, substituted or unsubstituted O_1-6 alkyl, substituted or unsubstituted amino, or substituted or unsubstituted alkoxy.

В некоторых вариантах осуществления каждый R^4b представляет собой независимо Н, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt или CN.In some embodiments, each R^4b is independently H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, or CN.

В некоторых вариантах осуществления каждый R^4b представляет собой Н.In some embodiments, each R^4b is H.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (IIa), (IIb), (IIc) или (IId):In some embodiments, a compound of formula (IIa), (IIb), (IIc), or (IId) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой Н, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt или CN.In some embodiments, R² is H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, or CN.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой Н.In some embodiments,^R2 is H.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XXIIa) или (XXIIb):In some embodiments, a compound of formula (XXIIa) or (XXIIb) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль; где Су, Су², R^6a, R^6b или R^6c соответствуют описаниям для формулы (I).or a pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein Cy, Cy² , R^6a , R^6b or R^6c are as described for formula (I).

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (IIIa), (IIIb), (IIIc) или (IIId):In some embodiments, a compound of formula (IIIa), (IIIb), (IIIc), or (IIId) is provided:

- 31 048850- 31 048850

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение по пункту 1, при этом представлено соединение формулы (XXXIIa), (XXXIIb), (XXXIIc), (XXXIId), (XXXIIe) или (XXXIIf):In some embodiments, a compound according to paragraph 1 is provided, wherein the compound is of formula (XXXIIa), (XXXIIb), (XXXIIc), (XXXIId), (XXXIIe), or (XXXIIf):

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой Н, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt или CN.In some embodiments, R¹ is H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt, or CN.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой Н.In some embodiments, R¹ is H.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XXXIIIa), (XXXIIIb), (XXXIIIc), (XXXIIId), (XXXIIIe) или (XXXIIIf):In some embodiments, a compound of formula (XXXIIIa), (XXXIIIb), (XXXIIIc), (XXXIIId), (XXXIIIe), or (XXXIIIf) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления Су² представляет собой замещенный или незамещенный Ph,In some embodiments, Su² is substituted or unsubstituted Ph,

- 32 048850 пиридил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или азепинил.- 32 048850 pyridyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or azepinyl.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (IVa) или (IVb):In some embodiments, a compound of formula (IVa) or (IVb) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль; и при этом индекс р представляет собой 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XXIIIa) или (XXIIIb):or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and wherein the index p is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, a compound of formula (XXIIIa) or (XXIIIb) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль; и при этом индекс р равен 0, 1, 2 или 3.or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and wherein the index p is 0, 1, 2, or 3.

В некоторых вариантах осуществления Су представляет собой замещенный или незамещенныйIn some embodiments, Cy is substituted or unsubstituted

В некоторых вариантах осуществления Су представляет собой замещенный или незамещенныйIn some embodiments, Cy is substituted or unsubstituted

В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой -N(H)-.In some embodiments, Q is -N(H)-.

В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой -O-.In some embodiments, Q is -O-.

В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой -S-.In some embodiments, Q is -S-.

В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой -N=.In some embodiments, Z is -N=.

В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой -CR^5a=.In some embodiments, Z is -CR^5a =.

В некоторых вариантах осуществления R^5a представляет собой Н, Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF₃ или CN.In some embodiments, R^5a is H, Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF₃ , or CN.

В некоторых вариантах осуществления R^5a представляет собой Н, Me или F.In some embodiments, R^5a is H, Me, or F.

В некоторых вариантах осуществления R^5a представляет собой Н.In some embodiments, R^5a is H.

В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой -C(H)=.In some embodiments, Z is -C(H)=.

В некоторых вариантах осуществления Су представляет собойIn some embodiments, Su is

при этом R⁷ представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из 4-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, фенила, 8-10-членного бициклического арильного кольца и 5-6-членного гетероарильногоwherein R⁷ is an optionally substituted group selected from a 4-7 membered heterocycloalkyl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, phenyl, an 8-10 membered bicyclic aryl ring and a 5-6 membered heteroaryl

- 33 048850 кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.- 33 048850 rings having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur.

В некоторых вариантах осуществления Су представляет собой замещенный или незамещенныйIn some embodiments, Cy is substituted or unsubstituted

при этом R⁷ представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из 4-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, фенила, 8-10-членного бициклического арильного кольца и 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.wherein R⁷ is an optionally substituted group selected from a 4-7-membered heterocycloalkyl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, phenyl, an 8-10-membered bicyclic aryl ring and a 5-6-membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (Va) или (Vb):In some embodiments, a compound of formula (Va) or (Vb) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль; и при этом индекс р представляет собой 0,1,2 или 3; и R⁷ необязательно замещенная группа, выбранная из 4-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, фенила, 8-10-членного бициклического арильного кольца и 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and wherein the index p is 0, 1, 2 or 3; and R⁷ is an optionally substituted group selected from a 4-7 membered heterocycloalkyl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, phenyl, an 8-10 membered bicyclic aryl ring and a 5-6 membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XXIVa) или (XXIVb):In some embodiments, a compound of formula (XXIVa) or (XXIVb) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль; и при этом индекс р равен 0, 1, 2 или 3; и R⁷ необязательно замещенная группа, выбранная из 4-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, фенила, 8-10-членного бициклического арильного кольца и 5-6-членного гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and wherein the index p is 0, 1, 2 or 3; and R⁷ is an optionally substituted group selected from a 4-7-membered heterocycloalkyl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, phenyl, an 8-10-membered bicyclic aryl ring and a 5-6-membered heteroaryl ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XXXIVa) или (XXXIVb):In some embodiments, a compound of formula (XXXIVa) or (XXXIVb) is provided:

- 34 048850- 34 048850

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XXXVa) или (XXXVb):In some embodiments, a compound of formula (XXXVa) or (XXXVb) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления (XXXVIb):In some embodiments (XXXVIb):

представлено соединение формулы (XXXVIa) илиa compound of formula (XXXVIa) or

или его фармацевтически приемлемая сольor its pharmaceutically acceptable salt

В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, имеющее 1 -2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, замещенное Me, Et или i-Pr.In some embodiments, R⁷ is a 4-7 membered heterocycloalkyl ring having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, substituted with Me, Et, or i-Pr.

В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил.In some embodiments, R⁷ is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, or morpholinyl.

В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой морфолинил.In some embodiments, R⁷ is morpholinyl.

В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный ге тероарил.In some embodiments, R⁷ is substituted or unsubstituted heteroaryl.

В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный пиридил или пиримидил.In some embodiments, R⁷ is substituted or unsubstituted pyridyl or pyrimidyl.

В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой незамещенный пиридил.In some embodiments, R⁷ is unsubstituted pyridyl.

В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой пиридил, замещенный гало, гидроксилом, CN, замещенным или незамещенным C_1-6алкилом, замещенным или незамещенным амино или замещенным или незамещенным алкокси.In some embodiments, R⁷ is pyridyl substituted with halo, hydroxyl, CN, substituted or unsubstituted C_1-6 alkyl, substituted or unsubstituted amino, or substituted or unsubstituted alkoxy.

В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой пиридил, замещенный Me, Et, i-Pr, ОН, Cl, F, CF3, CN или NH2.In some embodiments, R⁷ is pyridyl substituted with Me, Et, i-Pr, OH, Cl, F, CF3, CN, or NH2.

В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой пиридил, замещенный Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF3 или CN.In some embodiments, R⁷ is pyridyl substituted with Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF3, or CN.

В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тиазолил, оксадиазолил или тиадиазолил.In some embodiments, R⁷ is substituted or unsubstituted pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, or thiadiazolyl.

В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой замещенный или незамещенный имидазолил.In some embodiments, R⁷ is substituted or unsubstituted imidazolyl.

В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой имидазоил, замещенный Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF3 или CN.In some embodiments, R⁷ is imidazoyl substituted with Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF3, or CN.

В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой имидазоил, замещенный Me.In some embodiments, R⁷ is imidazoyl substituted with Me.

- 35 048850- 35 048850

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (Via) или (Vib):In some embodiments, a compound of formula (Via) or (Vib) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль; и при этом индекс р равен 0, 1, 2 или 3.or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and wherein the index p is 0, 1, 2, or 3.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XXVa) или (XXVb):In some embodiments, a compound of formula (XXVa) or (XXVb) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль; и при этом индекс р рваен 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления индекс р равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой Н или F.or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and wherein the index p is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, the index p is 0, 1, or 2. In some embodiments^{, R2} is H or F.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой Н.In some embodiments,^R2 is H.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (Vila), (Viib) или (Viic):In some embodiments, a compound of formula (Vila), (Viib), or (Viic) is provided:

- 36 048850 или его фармацевтически приемлемая соль.- 36 048850 or its pharmaceutically acceptable salt.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (Villa), (VIIIb) или (VIIIc):In some embodiments, a compound of formula (Villa), (VIIIb), or (VIIIc) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XXVIa), (XXVIb) или (XXVIc):In some embodiments, a compound of formula (XXVIa), (XXVIb), or (XXVIc) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XXXVIIa) или (XXXVIIb):In some embodiments, a compound of formula (XXXVIIa) or (XXXVIIb) is provided:

- 37 048850- 37 048850

ИЛИOR

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XXXVIIIa) или (XXXVIIIb):In some embodiments, a compound of formula (XXXVIIIa) or (XXXVIIIb) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XXXIXa) или (XXXIXb):In some embodiments, a compound of formula (XXXIXa) or (XXXIXb) is provided:

ИЛИOR

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления каждый R^6a, R^6b и R^6c представляет собой Н.In some embodiments,^R6a ,^R6b , and^R6c are each H.

В некоторых вариантах осуществления каждый R^6a и R^6b представляет собой Н; и R^6c представляет собой замещенный или незамещенный алкил.In some embodiments, each R^6a and R^6b is H; and R^6c is substituted or unsubstituted alkyl.

В некоторых вариантах осуществления каждый R^6a и R^6b представляет собой Н; и R^6c представляет собой незамещенный алкил.In some embodiments, each R^6a and R^6b is H; and R^6c is unsubstituted alkyl.

В некоторых вариантах осуществления каждый R^6a и R^6b представляет собой Н; и R^6c представляет собой Me или Et.In some embodiments, each R^6a and R^6b is H; and R^6c is Me or Et.

В некоторых вариантах осуществления каждый R^6a и R^6b представляет собой Н; и R^6c представляет собой алкил, замещенный амино, алкиламино или диалкиламино.In some embodiments, each R^6a and R^6b is H; and R^6c is alkyl substituted with amino, alkylamino, or dialkylamino.

В некоторых вариантах осуществления каждый R^6a и R^6b представляет собой Н; и R^6c представляет собой алкил, замещенный диметиламино.In some embodiments, each R^6a and R^6b is H; and R^6c is alkyl substituted with dimethylamino.

В некоторых вариантах осуществления каждый R^6a и R^6b представляет собой Н; и R^6c представляет собой -CH2NMe2.In some embodiments, each R^6a and R^6b is H; and R^6c is -CH2NMe2.

В некоторых вариантах осуществления R^6a и R^6b образуют связь; и R^6c представляет собой Н или замещенный или незамещенный алкил.In some embodiments, R^6a and R^6b form a bond; and R^6c represents H or substituted or unsubstituted alkyl.

В некоторых вариантах осуществления R^6a и R^6b образуют связь; и R^6c представляет собой Me.In some embodiments, R^6a and R^6b form a bond; and R^6c is Me.

- 38 048850- 38 048850

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (IXa), (IXb) или (IXc):In some embodiments, a compound of formula (IXa), (IXb), or (IXc) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (Ха), (Xb) или (Хс):In some embodiments, a compound of formula (Xa), (Xb), or (Xc) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XIa), (XIb) или (XIc):In some embodiments, a compound of formula (XIa), (XIb), or (XIc) is provided:

- 39 048850- 39 048850

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XIIa), (XIIb) или (XIIc):In some embodiments, a compound of formula (XIIa), (XIIb), or (XIIc) is provided:

NHNH

ОABOUT

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XIIIa), (XIIIb) или (XIIIc):In some embodiments, a compound of formula (XIIIa), (XIIIb), or (XIIIc) is provided:

- 40 048850- 40 048850

NHNH

ОABOUT

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XIVa), (XIVb) (XIVc):In some embodiments, a compound of formula (XIVa), (XIVb) (XIVc) is provided:

илиor

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XV):In some embodiments, a compound of formula (XV) is provided:

- 41 048850- 41 048850

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XVI):In some embodiments, a compound of formula (XVI) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XVII):In some embodiments, a compound of formula (XVII) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XXVIIa), (XXVIIb) или (XXVIIc):In some embodiments, a compound of formula (XXVIIa), (XXVIIb), or (XXVIIc) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XXVIIIa), (XXVIIIb) или (XXVIIIc):In some embodiments, a compound of formula (XXVIIIa), (XXVIIIb), or (XXVIIIc) is provided:

- 42 048850- 42 048850

оO

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XXIXa), (XXIXb) или (XXIXc):In some embodiments, a compound of formula (XXIXa), (XXIXb), or (XXIXc) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XLa), (XLb) или (XLc):In some embodiments, a compound of formula (XLa), (XLb), or (XLc) is provided:

- 43 048850- 43 048850

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления (XLIc):In some embodiments (XLIC):

представлено соединение формулы (XLIa), (XLIb) илиa compound of formula (XLIa), (XLIb) or

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено (XLIc):In some embodiments, (XLIC) is provided:

соединение формулы (XLIa), (XLIb) илиcompound of formula (XLIa), (XLIb) or

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

- 44 048850- 44 048850

В некоторых вариантах осуществления (XLIIc):In some embodiments (XLIIc):

представлено соединение формулы (XLIIa), (XLIIb) илиa compound of formula (XLIIa), (XLIIb) or

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XLIIIa), (XLIIIb) или (XLIIIc):In some embodiments, a compound of formula (XLIIIa), (XLIIIb), or (XLIIIc) is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XLIIa).In some embodiments, a compound of formula (XLIIa) is provided.

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы (XLIIIa).In some embodiments, a compound of formula (XLIIIa) is provided.

Варианты осуществления соединений Формулы (I) продемонстрировали улучшенную активность против менина-MLL со значениями IC₅₀ менее 1 нМ или менее 0.1 нМ и/или высокую занятость активного сайта менина (например, занятость более 50%, 70% или 90%) при низких дозах менее 5 мг/кг (например, при значении, менее или равном 3 мг/кг) при введении in vivo (например, у крыс).Embodiments of the compounds of Formula (I) have demonstrated improved activity against menin-MLL with IC₅₀ values of less than 1 nM or less than 0.1 nM and/or high menin active site occupancy (e.g., greater than 50%, 70%, or 90% occupancy) at low doses of less than 5 mg/kg (e.g., less than or equal to 3 mg/kg) when administered in vivo (e.g., in rats).

В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I).In some embodiments, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I).

В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.In some embodiments, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable excipient.

В некоторых вариантах осуществления такая фармацевтическая композиция приготавливается для способа введения, выбираемого из перорального введения, парентерального введения, буккального введения, назального введения, местного применения или ректального введения.In some embodiments, such a pharmaceutical composition is prepared for a route of administration selected from oral administration, parenteral administration, buccal administration, nasal administration, topical application, or rectal administration.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены способы лечения аутоиммунного заболевания или состояния, включающие введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции по настоящему изобретению.In some embodiments, the present invention provides methods of treating an autoimmune disease or condition comprising administering to a patient in need thereof a pharmaceutical composition of the present invention.

В некоторых вариантах осуществления такое аутоиммунное заболевание выбирается из ревматоидного артрита или волчанки.In some embodiments, such an autoimmune disease is selected from rheumatoid arthritis or lupus.

- 45 048850- 45 048850

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены способы лечения гетероиммунного заболевания или состояния, включающие введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции по настоящему изобретению.In some embodiments, the present invention provides methods for treating a heteroimmune disease or condition comprising administering to a patient in need thereof a pharmaceutical composition of the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены способы лечения рака, включающие введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции по настоящему изобретению.In some embodiments, the present invention provides methods of treating cancer comprising administering to a patient in need thereof a pharmaceutical composition of the present invention.

В некоторых вариантах осуществления таким раком является В-клеточное пролиферативное нарушение.In some embodiments, the cancer is a B-cell proliferative disorder.

В некоторых вариантах осуществления таким В-клеточным пролиферативным нарушением является диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома или хронический лимфоцитарный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления таким нарушением является миелоидный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления таким нарушением является ОМЛ. В некоторых вариантах осуществления таким В-клеточным пролиферативным нарушением является лимфолидный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления таким нарушением является ОЛЛ. В некоторых вариантах осуществления таким нарушением являются опухоли мягких тканей. В некоторых вариантах осуществления такой опухолью является глиобластома. В некоторых вариантах осуществления такой опухолью является опухоль поджелудочной железы. В некоторых вариантах осуществления таким нарушением является почечно-клеточный рак.In some embodiments, the B-cell proliferative disorder is diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, or chronic lymphocytic leukemia. In some embodiments, the disorder is myeloid leukemia. In some embodiments, the disorder is AML. In some embodiments, the B-cell proliferative disorder is lymphocytic leukemia. In some embodiments, the disorder is ALL. In some embodiments, the disorder is soft tissue tumors. In some embodiments, the tumor is glioblastoma. In some embodiments, the tumor is a pancreatic tumor. In some embodiments, the disorder is renal cell carcinoma.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены способы лечения мастоцитоза, включающие введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции по настоящему изобретению.In some embodiments, the present invention provides methods for treating mastocytosis comprising administering to a patient in need thereof a pharmaceutical composition of the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены способы лечения остеопороза или нарушений резорбции костной ткани, включающие введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции по настоящему изобретению.In some embodiments, the present invention provides methods for treating osteoporosis or bone resorption disorders comprising administering to a patient in need thereof a pharmaceutical composition of the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены способы лечения воспалительного заболевания или состояния, включающие введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции по настоящему изобретению.In some embodiments, the present invention provides methods of treating an inflammatory disease or condition comprising administering to a patient in need thereof a pharmaceutical composition of the present invention.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены способы лечения волчанки, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), которое является ингибитором взаимодействия менин-MLL.In some embodiments, the present invention provides methods of treating lupus comprising administering to a subject in need thereof a composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) that is an inhibitor of the menin-MLL interaction.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены способы лечения гетероиммунного заболевания или состояния, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), которое является ингибитором взаимодействия менин-MLL.In some embodiments, the present invention provides methods of treating a heteroimmune disease or condition comprising administering to a subject in need thereof a composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) that is an inhibitor of the menin-MLL interaction.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены способы лечения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы или хронического лимфоцитарного лейкоза, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), которое является ингибитором взаимодействия менин-MLL.In some embodiments, the present invention provides methods for treating diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, or chronic lymphocytic leukemia, comprising administering to a subject in need thereof a composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) that is an inhibitor of the menin-MLL interaction.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены способы лечения мастоцитоза, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), которое является ингибитором взаимодействия менин-MLL.In some embodiments, the present invention provides methods for treating mastocytosis comprising administering to a subject in need thereof a composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) that is an inhibitor of the menin-MLL interaction.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены способы лечения остеопороза или нарушений резорбции костной ткани, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), которое является ингибитором взаимодействия менин-MLL.In some embodiments, the present invention provides methods for treating osteoporosis or bone resorption disorders comprising administering to a subject in need thereof a composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) that is an inhibitor of the menin-MLL interaction.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлены способы лечения воспалительного заболевания или состояния, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), которое является ингибитором взаимодействия менин-MLL.In some embodiments, the present invention provides methods of treating an inflammatory disease or condition comprising administering to a subject in need thereof a composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) that is an inhibitor of the menin-MLL interaction.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения любой из описанных здесь формул. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение любой из Формул (I)-(XVII).In some embodiments, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutically effective amount of a compound of any of the formulas described herein. In some embodiments, a compound of any of Formulas (I)-(XVII) is provided.

В некоторых вариантах осуществления такая фармацевтическая композиция приготавливается для способа введения, выбираемого из перорального введения, парентерального введения, буккального введения, назального введения, местного применения или ректального введения.In some embodiments, such a pharmaceutical composition is prepared for a route of administration selected from oral administration, parenteral administration, buccal administration, nasal administration, topical application, or rectal administration.

В некоторых вариантах осуществления таким носителем является парентеральный носитель.In some embodiments, such a carrier is a parenteral carrier.

В некоторых вариантах осуществления таким носителем является пероральный носитель.In some embodiments, such a carrier is an oral carrier.

В некоторых вариантах осуществления таким носителем является носитель для местного применеIn some embodiments, such a carrier is a topical carrier.

- 46 048850 ния.- 46 048850 niya.

Здесь рассматривается любая комбинация описанных выше групп для различных переменных. Предполагается, что заместители и схемы замещения для представленных здесь соединений могут выбираться специалистом в отрасли для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые можно синтезировать при применении методов, известных в отрасли, а также представленных здесь.Any combination of the above groups for the various variables is contemplated herein. It is intended that the substituents and substitution patterns for the compounds presented herein may be selected by one skilled in the art to provide compounds that are chemically stable and that can be synthesized using methods known in the art as well as those presented herein.

Дальнейшие репрезентативные варианты осуществления соединений Формулы (I) включают соединения, указанные в табл. 1, или сольват, или их фармацевтически приемлемую соль.Further representative embodiments of the compounds of Formula (I) include the compounds listed in Table 1, or a solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof.

По тексту описания изобретения их группы и заместители могут быть выбраны специалистом в данной области для получения стабильных групп и соединений.According to the text of the description of the invention, their groups and substituents can be selected by a person skilled in the art to obtain stable groups and compounds.

В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы (I)-(XLIIIc) ингибируют менин-MLL. В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы (I)-(XLIIIc) применяются для лечения пациентов, страдающих от менин-MLL-зависимых или опосредованных взаимодействием менин-MLL состояний или заболеваний, включая, помимо прочего, рак, аутоиммунные и другие воспалительные заболевания.In some embodiments, the compounds of Formula (I)-(XLIIIc) inhibit menin-MLL. In some embodiments, the compounds of Formula (I)-(XLIIIc) are used to treat patients suffering from menin-MLL-dependent or menin-MLL-mediated conditions or diseases, including, but not limited to, cancer, autoimmune and other inflammatory diseases.

В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы (I)-(XLIIIc) ингибируют взаимодействие менин-MLL. В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы (I)-(XLIIIc) применяются для лечения пациентов, страдающих от зависимых от взаимодействия менин-MLL или опосредованных взаимодействием менин-MLL состояний или заболеваний, включая, помимо прочего, рак, аутоиммунные и другие воспалительные заболевания.In some embodiments, the compounds of Formula (I)-(XLIIIc) inhibit menin-MLL interaction. In some embodiments, the compounds of Formula (I)-(XLIIIc) are used to treat patients suffering from menin-MLL interaction-dependent or menin-MLL interaction-mediated conditions or diseases, including, but not limited to, cancer, autoimmune and other inflammatory diseases.

Приготовление соединенийPreparation of compounds

Соединения любой из Формул (I)-(XLIIIc) можно синтезировать при помощи стандартных реакций синтеза, известных специалистам в данной области, либо при помощи методов, известных в отрасли. Реакции могут применяться в линейной последовательности для получения соединений, или их можно применять для синтеза фрагментов, которые впоследствии объединяются при помощи методов, известных в отрасли.Compounds of any of Formulae (I)-(XLIIIc) can be synthesized using standard synthetic reactions known to those skilled in the art or using methods known in the art. The reactions can be used in a linear sequence to prepare the compounds, or they can be used to synthesize fragments that are subsequently assembled using methods known in the art.

Здесь описаны соединения, которые ингибируют активность менина-MLL, и процессы их приготовления. Также здесь описаны фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые пролекарства таких соединений. Представлены фармацевтические композиции, которые включают минимум одно такое соединение или фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтически активный метаболит и фармацевтически приемлемое пролекарство таких соединений.Described herein are compounds that inhibit menin-MLL activity and processes for their preparation. Also described herein are pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates, pharmaceutically active metabolites, and pharmaceutically acceptable prodrugs of such compounds. Provided are pharmaceutical compositions that include at least one such compound or a pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutically acceptable solvate, pharmaceutically active metabolite, and pharmaceutically acceptable prodrug of such compounds.

Исходный материал, используемый для синтеза описанных здесь соединений, может быть синтезирован или может быть получен из коммерческих источников, таких как, помимо прочего, Aldrich Chemical Co. Милуоки, Висконсин), Bachem (Торрнас, Калифорния) или Sigma Chemical Co. (Сент-Луис, Миссури). Описанные здесь соединения и другие родственные соединения, имеющие других заместителей, могут быть синтезированы при помощи методов и материалов, известных специалистам в данной области, например, описанных в публикациях March, Advanced Organic Chemistry 4^th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4^th Ed., Vols. A and В (Plenum 2000, 2001); Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3^rd Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). (все из которых включены в настоящий документ полностью посредством ссылки). Дополнительные способы синтеза описанных здесь соединений можно найти в Международной патентной заявке № WO 01/01982901, Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690. Общие способы приготовления описанных здесь соединений могут быть получены от известных в данной области реакций, и эти реакции могут быть изменены посредством применения соответствующих реактивов и условий, известных специалисту в данной области, для введения различных групп, имеющихся в представленных здесь формулах.The starting material used to synthesize the compounds described herein can be synthesized or can be obtained from commercial sources such as, but not limited to, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), Bachem (Tornass, CA), or Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO). The compounds described herein and other related compounds having other substituents can be synthesized using methods and materials known to those skilled in the art, such as those described in March, Advanced Organic Chemistry^4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry^4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001); Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis^3rd Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). (all of which are incorporated herein by reference in their entireties). Additional methods for synthesizing the compounds described herein can be found in International Patent Application No. WO 01/01982901, Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690. General methods for preparing the compounds described herein can be derived from reactions known in the art, and these reactions can be modified by using appropriate reagents and conditions known to those skilled in the art to introduce the various groups present in the formulae presented herein.

Продукты этих реакций могут быть выделены и очищены, при желании, при помощи традиционных методов, включая, помимо прочего, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и подобные. Такие материалы могут быть охарактеризованы при помощи традиционных средств, включая физические постоянные и спектральные данные.The products of these reactions can be isolated and purified, if desired, by conventional techniques including, but not limited to, filtration, distillation, crystallization, chromatography, and the like. Such materials can be characterized by conventional means including physical constants and spectral data.

Описанные здесь соединения могут быть приготовлены как один изомер или смесь изомеров.The compounds described herein may be prepared as a single isomer or a mixture of isomers.

В некоторых вариантах осуществления репрезентативные соединения Формулы (I) приготовляют в соответствии с изображенными здесь схемами синтеза.In some embodiments, representative compounds of Formula (I) are prepared according to the synthetic schemes depicted herein.

Другие формы соединенийOther forms of connections

Описанные здесь соединения имеют структуру Формулы (I)-(XLIIIc). Следует понимать, что когда упоминаются описанные здесь соединения, подразумевается, что включаются соединения любой из Формул (I)-(XLIIIc), а также все конкретные соединения, которые относятся к этим общим формулам, если не указано иное.The compounds described herein have the structure of Formula (I)-(XLIIIc). It should be understood that when the compounds described herein are referred to, it is intended to include compounds of any of Formulas (I)-(XLIIIc), as well as all specific compounds that fall within these general formulas, unless otherwise indicated.

- 47 048850- 47 048850

Описанные здесь соединения могут иметь один или более стереоцентров, и каждый центр может существовать в R- или S-конфигурации. Представленные здесь соединения включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Стереоизомеры можно получить, при желании, при помощи способов, известных в отрасли, например, разделения стереоизомеров при помощи хиральных хроматографических колонок.The compounds described herein may have one or more stereocenters, and each center may exist in the R- or S-configuration. The compounds provided herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms, as well as corresponding mixtures thereof. Stereoisomers can be prepared, if desired, by methods known in the art, such as separation of stereoisomers using chiral chromatographic columns.

Диастереомерные смеси можно разделить на отдельные диастереомеры на основании их физических химических различий при помощи известных способов, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления энантиомеры можно разделить при помощи хиральных хроматографических колонок. В некоторых вариантах осуществления энантиомеры можно разделить посредством преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь при помощи реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и преобразования (например, гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, включая диастереомеры, энантиомеры и их смеси, считаются частью описанных здесь композиций.Diastereomeric mixtures can be separated into individual diastereomers based on their physical chemical differences by known methods, such as chromatography and/or fractional crystallization. In some embodiments, enantiomers can be separated using chiral chromatography columns. In some embodiments, enantiomers can be separated by converting an enantiomeric mixture into a diastereomeric mixture by reaction with an appropriate optically active compound (e.g., an alcohol), separating the diastereomers, and converting (e.g., hydrolyzing) the individual diastereomers into the corresponding pure enantiomers. All such isomers, including diastereomers, enantiomers, and mixtures thereof, are considered part of the compositions described herein.

Описанные здесь способы и препараты включают применение N-оксидов, кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей описанных здесь соединений, а также активных метаболитов этих соединений, имеющих такой же тип активности. В некоторых ситуациях соединения могут существовать как таутомеры. Все таутомеры включаются в объем представленных здесь соединений. Кроме того, описанные здесь соединения могут существовать в несольватированных формах, а также сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. Также считается, что здесь раскрыты сольватированные формы представленных здесь соединений.The methods and formulations described herein include the use of N-oxides, crystalline forms (also known as polymorphs), or pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein, as well as active metabolites of these compounds having the same type of activity. In some situations, the compounds may exist as tautomers. All tautomers are included within the scope of the compounds provided herein. In addition, the compounds described herein may exist in unsolvated forms, as well as solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Solvated forms of the compounds provided herein are also considered to be disclosed herein.

Соединения любой из Формул (I)-(XLIIIc) в неокисленной форме можно приготовить из N-оксидов соединений любой из Формул (I)-(XLIIIc) посредством воздействия на них восстанавливающим агентом, таким как, помимо прочего, сера, диоксид серы, трифенилфосфин, борогидрид лития, борогидрид натрия, трихлорид фосфора, трибромид и подобные в подходящем инертном органическом растворителе, таком как, помимо прочего, ацетонитрил, этанол, водный диоксан или подобные, при 0-80°C.Compounds of any of Formulae (I)-(XLIIIc) in unoxidized form can be prepared from N-oxides of compounds of any of Formulae (I)-(XLIIIc) by exposure thereto to a reducing agent such as, but not limited to, sulfur, sulfur dioxide, triphenylphosphine, lithium borohydride, sodium borohydride, phosphorus trichloride, tribromide and the like in a suitable inert organic solvent such as, but not limited to, acetonitrile, ethanol, aqueous dioxane or the like, at 0-80°C.

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь соединения приготавливают как пролекарства. Пролекарство означает средство, которое преобразуется в исходное лекарственное средство in vivo. Пролекарства часто являются полезными, так как в некоторых ситуациях их может быть проще вводить в сравнении с исходным лекарственным средством. Например, они могут быть биодоступными при пероральном введении, в то время как исходное лекарственное средство - нет. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Примером, без каких-либо ограничений, пролекарства является описанное здесь соединение, которое вводят как сложный эфир (пролекарство) для улучшения перехода через клеточную мембрану в случаях, когда растворимость в воде оказывает пагубное влияние на мобильность, однако которое затем подвергают метаболическому гидролизу в карбоновую кислоту, активную сущность, после проникновения в клетку, когда растворимость в воде благоприятна. Другим примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, когда пептид метаболизируется для выявления активной группы. В определенных вариантах осуществления при введении in vivo пролекарство химически преобразуется в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. В определенных вариантах осуществления пролекарство ферментативным путем метаболизируется за один или более этапов или процессов в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. Для получения пролекарства фармацевтически активное соединение изменяется таким образом, чтобы активное соединение было регенерировано при введении in vivo. Пролекарство может быть создано таким образом, чтобы изменить метаболическую стабильность или транспортные характеристики лекарственного средства, замаскировать побочные эффекты или токсичность, улучшить вкус лекарственного средства или изменить другие характеристики или свойства лекарственного средства. Благодаря знаниям фармакодинамических процессов и метаболизма лекарственных средств in vivo специалисты в данной области, зная фармацевтически активное соединение, могут создавать пролекарства этого соединения. (См., например, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, страницы 352-401, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985).In some embodiments, the compounds described herein are prepared as prodrugs. A prodrug is an agent that is converted to a parent drug in vivo. Prodrugs are often useful because they may be easier to administer in some situations than the parent drug. For example, they may be orally bioavailable, while the parent drug is not. A prodrug may also have improved solubility in pharmaceutical compositions compared to the parent drug. A non-limiting example of a prodrug is a compound described herein that is administered as an ester (prodrug) to improve cell membrane transit in cases where aqueous solubility is detrimental to mobility, but which is then metabolically hydrolyzed to the carboxylic acid, the active entity, after cell entry when aqueous solubility is favorable. Another example of a prodrug may be a short peptide (polyamino acid) linked to an acidic group, where the peptide is metabolized to reveal the active group. In certain embodiments, upon administration in vivo, the prodrug is chemically converted into a biologically, pharmaceutically, or therapeutically active form of the compound. In certain embodiments, the prodrug is enzymatically metabolized in one or more steps or processes into a biologically, pharmaceutically, or therapeutically active form of the compound. To produce a prodrug, the pharmaceutically active compound is altered such that the active compound is regenerated upon administration in vivo. A prodrug may be designed to alter the metabolic stability or transport characteristics of the drug, mask side effects or toxicity, improve the taste of the drug, or alter other characteristics or properties of the drug. By understanding pharmacodynamic processes and drug metabolism in vivo, those skilled in the art, knowing a pharmaceutically active compound, can create prodrugs of that compound. (See, for example, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985).

Пролекарственные формы описанных здесь соединений, когда пролекарство метаболизируется in vivo для получения производного, указанного здесь, включаются в объем формулы изобретения. В некоторых случаях некоторые из описанных здесь соединений могут быть пролекарством для другого производного или активного соединения.Prodrug forms of the compounds described herein, where the prodrug is metabolized in vivo to produce the derivative described herein, are included within the scope of the claims. In some cases, some of the compounds described herein may be a prodrug for another derivative or active compound.

Пролекарства часто являются полезными, так как в некоторых ситуациях их может быть проще вводить в сравнении с исходным лекарственным средством. Например, они могут быть биодоступными при пероральном введении, в то время как исходное лекарственное средство - нет. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходнымProdrugs are often useful because they may be easier to administer than the parent drug in some situations. For example, they may be orally bioavailable, whereas the parent drug is not. A prodrug may also have improved solubility in pharmaceutical formulations compared to the parent drug.

- 48 048850 лекарственным средством. Пролекарства могут быть созданы как обратимые производные лекарственных средств, для применения в качестве модификаторов для улучшения транспортировки лекарственного средства к сайт-специфическим тканям. В некоторых вариантах осуществления создание пролекарства повышает эффективную растворимость в воде. См., например, Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; и Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, все из которых включены в настоящий документ полностью.- 48 048 850 drug. Prodrugs can be designed as reversible derivatives of drugs for use as modifiers to enhance drug transport to site-specific tissues. In some embodiments, designing a prodrug enhances effective aqueous solubility. See, e.g., Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181–210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; and Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, all of which are incorporated herein in their entirety.

Участки на части ароматического кольца соединений любой из Формул (I)-(XLIIIc) могут быть восприимчивы к различным метаболическим реакциям, следовательно, включению соответствующих заместителей на структурах ароматических колец, так что, например, галогены могут уменьшить, минимизировать или устранить этот метаболический путь.Sites on the aromatic ring portion of compounds of any of Formulae (I)-(XLIIIc) may be susceptible to various metabolic reactions, hence the inclusion of appropriate substituents on the aromatic ring structures, such that, for example, halogens may reduce, minimize, or eliminate this metabolic pathway.

Описанные здесь соединения включают изотопные индикаторы, которые идентичны соединениям, указанным в различных представленных здесь формулах и структурах, за исключением того факта, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно существующих в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в настоящие соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, например,²Н,³Н,¹³С,¹⁴С,¹⁵N,¹⁸O,¹⁷O,³⁵S,¹⁸F,³⁶Cl, соответственно. Определенные описанные здесь изотопные индикаторы, например, соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как³Н и¹⁴С, полезны в анализах распределения в тканях с применением лекарственных средств и/или субстратов. Далее замена изотопами, такими как дейтерий, т.е.²Н, может обеспечить определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, повышенный период полувыведения in vivo или меньшую потребность в дозе.The compounds described herein include tracers that are identical to the compounds depicted in the various formulas and structures provided herein, except for the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number normally found in nature. Examples of isotopes that can be included in the present compounds include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, and chlorine, such as² H,³ H,¹³ C,¹⁴ C,¹⁵ N,¹⁸ O,¹⁷ O,³⁵ S,¹⁸ F,³⁶ Cl, respectively. Certain tracers described herein, such as compounds into which radioactive isotopes such as³ H and¹⁴ C are incorporated, are useful in tissue distribution assays using drugs and/or substrates. Further, substitution with isotopes such as deuterium, i.e.² H, may provide certain therapeutic advantages due to greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life or lower dosage requirements.

В дополнительных или некоторых вариантах осуществления описанные здесь соединения метаболизируются при введении в нуждающийся в этом организм для получения метаболита, который затем используется для создания желаемого эффекта, включая желаемый терапевтический эффект.In additional or certain embodiments, the compounds described herein are metabolized upon administration to an organism in need thereof to produce a metabolite, which is then used to produce a desired effect, including a desired therapeutic effect.

Описанные здесь соединения могут образовываться и/или использоваться как фармацевтически приемлемые соли. Типы фармацевтически приемлемых солей включают, помимо прочего: (1) соли, полученные посредством добавления кислоты, образованные в ходе реакции между свободным основанием соединения и фармацевтически приемлемых: неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота и подобные; или органической кислотой, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолиевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота,трифторуксусная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4гидроксибензоил)бензоная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные; (2) соли, образованные, когда протон кислоты, присутствующий в исходном соединении, либо заменяется ионом металла, например, ионом щелочного металла (например, лития, натрия, калия), ионом щелочноземельного металла (например, магния или кальция) или ионом алюминия; либо координируется с органическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и подобные. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и подобные.The compounds described herein may be formed and/or used as pharmaceutically acceptable salts. Types of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to: (1) acid addition salts formed by a reaction between the free base of the compound and a pharmaceutically acceptable: inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, and the like; or an organic acid such as acetic acid, propionic acid, caproic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4,4'-methylenebis-(3-hydroxy-2-ene-1carboxylic acid), 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid, muconic acid and the like; (2) salts formed when an acid proton present in the parent compound is either replaced by a metal ion, such as an alkali metal ion (e.g., lithium, sodium, potassium), an alkaline earth metal ion (e.g., magnesium or calcium), or an aluminum ion; or is coordinated with an organic base. Acceptable organic bases include ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine, N-methylglucamine and the like. Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydroxide and the like.

Соответствующие противоионы фармацевтически приемлемых солей могут анализироваться и определяться при помощи различных методов, включая, помимо прочего, ионообменную хроматографию, ионную хроматографию, капиллярный электрофорез, индуктивно-связанную плазму, атомноабсорбционную спектроскопию, масс-спектрометрию или любую их комбинацию.The corresponding counterions of the pharmaceutically acceptable salts can be analyzed and determined using a variety of methods including, but not limited to, ion exchange chromatography, ion chromatography, capillary electrophoresis, inductively coupled plasma, atomic absorption spectroscopy, mass spectrometry, or any combination thereof.

Соли восстанавливаются при применении минимум одного из следующих методов: фильтрации, преципитации осадителем с последующей фильтрацией, испарением растворителя или в случае с водными растворами лиофилизации.Salts are recovered by at least one of the following methods: filtration, precipitation with a precipitating agent followed by filtration, evaporation of the solvent, or, in the case of aqueous solutions, lyophilization.

Следует понимать, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль включает ее формы от введения растворителя или кристальные формы, особенно, сольваты или полиморфы. Сольваты содержат либо стоихиометрические, либо нестоихиометрические количества растворителя и могут быть образованы во время процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, или алкоголяты образуются,It should be understood that reference to a pharmaceutically acceptable salt includes solvent-based or crystalline forms thereof, especially solvates or polymorphs. Solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent and can be formed during the crystallization process with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Hydrates are formed when the solvent is water, or alcoholates are formed,

- 49 048850 когда растворителем является спирт. Сольваты описанных здесь соединений можно удобным образом приготовить или образовать во время описанных здесь процессов. Кроме того, описанные здесь соединения могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. В общем, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам в целях представленных здесь соединений и методов.- 49 048850 when the solvent is an alcohol. Solvates of the compounds described herein can be conveniently prepared or formed during the processes described herein. In addition, the compounds described herein can exist in unsolvated and solvated forms. In general, solvated forms are considered equivalent to unsolvated forms for the purposes of the compounds and methods presented herein.

Следует понимать, что ссылка на соль включает ее формы от введения растворителя или кристальные формы, особенно, сольваты или полиморфы. Сольваты содержат либо стоихиометрические, либо нестоихиометрические количества растворителя и часто образуются во время процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, или алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Полиморфы включают другие упаковки кристаллов одного и того же элементного состава соединения. Полиморфы обычно имеют другие дифракционные рентгенограммы, инфракрасные спектры, точки плавления, плотность, твердость, форму кристаллов, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Доминирование одной кристаллической формы могут обусловить разные факторы, такие как рекристаллизационный растворитель, степень кристаллизации и температура хранения.It should be understood that reference to a salt includes solvent-borne or crystal forms thereof, especially solvates or polymorphs. Solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent and are often formed during the crystallization process with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Hydrates are formed when the solvent is water, or alcoholates are formed when the solvent is an alcohol. Polymorphs include other crystal arrangements of the same elemental composition of the compound. Polymorphs typically have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, densities, hardnesses, crystal habits, optical and electrical properties, stability, and solubility. Various factors such as the recrystallization solvent, degree of crystallization, and storage temperature may determine the dominance of one crystal form.

Описанные здесь соединения могут быть в разных формах, включая, помимо прочего, аморфные формы, измельченные формы и нанокорпускулярные формы. Кроме того, описанные здесь соединения включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают другие упаковки кристаллов одного и того же элементного состава соединения. Полиморфы обычно имеют другие дифракционные рентгенограммы, инфракрасные спектры, точки плавления, плотность, твердость, форму кристаллов, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Доминирование одной кристаллической формы могут обусловить разные факторы, такие как рекристаллизационный растворитель, степень кристаллизации и температура хранения.The compounds described herein may be in a variety of forms, including, but not limited to, amorphous forms, particulate forms, and nanoparticle forms. Additionally, the compounds described herein include crystalline forms, also known as polymorphs. Polymorphs include different crystal arrangements of the same elemental composition of the compound. Polymorphs typically have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, densities, hardnesses, crystal shapes, optical and electrical properties, stability, and solubility. Various factors, such as the recrystallization solvent, degree of crystallization, and storage temperature, may determine the dominance of one crystalline form.

Скрининг и описание характеристик фармацевтически приемлемых солей, полиморфов и/или сольватов могут осуществляться при помощи разных методов, включая, помимо прочего, термальный анализ, рентгеновскую дифракцию, спектроскопию, сорбцию паров и микроскопию. Методы термального анализа применяют термо-химическое разложение или термофизические процессы, включая, помимо прочего, полиморфные переходы, и такие методы применяются для анализа взаимосвязей между полиморфными формами, определения потери веса, определения температуры стеклования или для исследований совместимости вспомогательных веществ. Такие методы включают, помимо прочего, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), модулированную дифференциальную сканирующую калориметрию (МДСК), термогравиметрический анализ (ТГА) и термогравиметрический и инфракрасный анализ (ТГ/ИК). Методы рентгеновской дифракции включают, помимо прочего, монокристальные и порошковые диффрактометры и источники синхротронного излучения. Различные используемые спектроскопические методы включают, помимо прочего, рамановскую спектроскопию, инфракрасную спектроскопию на основе преобразования Фурье, УФ-ВИД-спектроскопию и ЯМР (жидкое и твердое состояние). Различные методы микроскопии включают, помимо прочего, микроскопию в поляризованном свете, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ) с рентгеноспектральным анализом методом энергетической дисперсии (РАМЭД), средовую сканирующую электронную микроскопию с РАМЭД (в атмосфере газа или водяных паров), ИК микроскопию и рамановскую микроскопию.Screening and characterization of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs and/or solvates may be accomplished using a variety of techniques including, but not limited to, thermal analysis, X-ray diffraction, spectroscopy, vapor sorption and microscopy. Thermal analysis techniques employ thermo-chemical decomposition or thermophysical processes including, but not limited to, polymorphic transitions and are used to analyze relationships between polymorphic forms, determine weight loss, determine glass transition temperatures or for excipient compatibility studies. Such techniques include, but are not limited to, differential scanning calorimetry (DSC), modulated differential scanning calorimetry (MDSC), thermogravimetric analysis (TGA) and thermogravimetric infrared analysis (TG/IR). X-ray diffraction techniques include, but are not limited to, single crystal and powder diffractometers and synchrotron radiation sources. The various spectroscopic techniques used include, but are not limited to, Raman spectroscopy, Fourier transform infrared spectroscopy, UV-Vis spectroscopy, and NMR (liquid and solid state). The various microscopy techniques include, but are not limited to, polarized light microscopy, scanning electron microscopy (SEM) with energy dispersive X-ray spectroscopy (EDXR), environmental scanning electron microscopy with EDXR (in gas or water vapor), IR microscopy, and Raman microscopy.

По тексту описания изобретения их группы и заместители могут быть выбраны специалистом в данной области для получения стабильных групп и соединений.According to the text of the description of the invention, their groups and substituents can be selected by a person skilled in the art to obtain stable groups and compounds.

Фармацевтическая композиция/препаратPharmaceutical composition/drug

Фармацевтические композиции могут быть приготовлены стандартным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, включая вспомогательные средства и формообразующие, которые улучшают переработку активных соединений в препараты, которые могут применяться фармацевтически. Необходимый состав зависит от выбранного способа введения. Любые из хорошо известных методов, носителей или вспомогательных веществ могут применяться как подходящие и так, как принято в данной отрасли. Краткое описание описанных здесь фармацевтических композиций может быть найдено, например, в публикациях Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), которые включаются сюда полностью посредством ссылки.The pharmaceutical compositions can be prepared in a conventional manner using one or more physiologically acceptable carriers, including excipients and formulators which enhance the processing of the active compounds into preparations which can be used pharmaceutically. The required formulation will depend on the route of administration selected. Any of the well known methods, carriers, or excipients may be employed as appropriate and as is customary in the art. Brief descriptions of the pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), which are incorporated herein by reference in their entireties.

Фармацевтическая композиция в контексте настоящего документа означает смесь описанного здесь соединения, например, соединений любой из Формул (I)-(XLIIIc) с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие средства, суспендирующие средства, загустители и/или вспомогательные вещества. Фармацевтическая композиция упрощает введение этого соединения в организм. При применении представленных здесь способов лечения или способов использования терапевтически эффективные количества описанных здесь соединений вводятся в фармацевтической композиции млекопитающему, имеющему заболевание, нарушение или состояние, лечениеA pharmaceutical composition as used herein means a mixture of a compound described herein, such as compounds of any of Formulas (I) to (XLIIIc), with other chemical components such as carriers, stabilizers, diluents, dispersants, suspending agents, thickeners, and/or excipients. The pharmaceutical composition facilitates the administration of the compound to the body. In the treatment methods or uses provided herein, therapeutically effective amounts of the compounds described herein are administered in a pharmaceutical composition to a mammal having the disease, disorder, or condition being treated.

- 50 048850 которых проводится. Предпочтительно таким млекопитающим является человек. Терапевтически эффективное количество может в значительной степени варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов. Соединения могут применяться по-отдельности или в комбинации с одним или более терапевтическими средствами как компонентами смесей.- 50 048850 of which is carried out. Preferably, such mammal is a human. The therapeutically effective amount may vary significantly depending on the severity of the disease, the age and relative health of the subject, the activity of the compound used and other factors. The compounds may be used individually or in combination with one or more therapeutic agents as components of mixtures.

В определенных вариантах осуществления композиции также могут включать одно или более pH регулирующих средств или буферных средств, включая кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, молочная, фосфорная и гидрохлористая кислоты; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия и трис-гидроксиметиламинометан; и буферы, такие как цитрат/декстроза, бикарбонат натрия и хлорид аммония. Такие кислоты, основания и буфера включены в количестве, необходимом для поддержания pH композиции в приемлемом диапазоне.In certain embodiments, the compositions may also include one or more pH adjusting agents or buffering agents, including acids such as acetic, boric, citric, lactic, phosphoric, and hydrochloric acids; bases such as sodium hydroxide, sodium phosphate, sodium borate, sodium citrate, sodium acetate, sodium lactate, and tris-hydroxymethylaminomethane; and buffers such as citrate/dextrose, sodium bicarbonate, and ammonium chloride. Such acids, bases, and buffers are included in an amount necessary to maintain the pH of the composition in an acceptable range.

В некоторых вариантах осуществления композиции также могут включать одну или более солей в количестве, необходимом для доведения осмоляльности композиции до приемлемого диапазона. Такие соли включают соли, имеющие катионы натрия, калия или аммония и анионы хлорида, цитрата, аскорбата, бората, фосфата, бикарбоната, сульфата, тиосульфата или бисульфита; подходящие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония.In some embodiments, the compositions may also include one or more salts in an amount necessary to adjust the osmolality of the composition to an acceptable range. Such salts include salts having sodium, potassium or ammonium cations and chloride, citrate, ascorbate, borate, phosphate, bicarbonate, sulfate, thiosulfate or bisulfite anions; suitable salts include sodium chloride, potassium chloride, sodium thiosulfate, sodium bisulfite and ammonium sulfate.

Термин фармацевтическая комбинация в контексте настоящего документа означает продукт, который образуется в результате смешивания или комбинации более, чем одного активного ингредиента, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, описанное здесь соединение и совместно применяемое средство, оба вводятся пациенту одновременно в форме одной субстанции или дозы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, описанное здесь соединение и совместно применяемое средство, вводятся пациенту как отдельные соединения либо одновременно, параллельно или последовательно без определенных промежуточных временных пределов, при этом такое введение обеспечивает эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также применяется к коктейльной терапии, например, введению трех или более активных ингредиентов.The term pharmaceutical combination as used herein means a product resulting from the mixing or combination of more than one active ingredient and includes fixed and non-fixed combinations of active ingredients. The term fixed combination means that the active ingredients, such as a compound as described herein and a co-administered agent, are both administered to the patient simultaneously in the form of a single substance or dose. The term non-fixed combination means that the active ingredients, such as a compound as described herein and a co-administered agent, are administered to the patient as separate compounds either simultaneously, in parallel or sequentially without defined intermediate time limits, such administration providing effective levels of the two compounds in the patient's body. The latter also applies to cocktail therapy, such as the administration of three or more active ingredients.

Описанные здесь фармацевтические композиции могут вводиться субъекту несколькими способами введения, включая, помимо прочего, пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), интраназальный, буккальный, ректальный или трансдермальный способы введения или местное применение. Описанные здесь фармацевтические композиции включают, помимо прочего, водные жидкие дисперсии, самоэмульгирующиеся дисперсии, твердые растворы, липосомные дисперсии, аэрозоли, твердые дозированные формы, порошки, препараты с немедленным высвобождением, препараты с контролируемым высвобождением, препараты с быстрым плавлением, таблетки, капсулы, пилюли, препараты с отсроченным высвобождением, препараты с пролонгированным высвобождением, препараты с пульсирующим высвобождением, препараты в виде множества частиц и смешанные препараты с немедленным и контролируемым высвобождением.The pharmaceutical compositions described herein can be administered to a subject by several routes of administration, including, but not limited to, oral, parenteral (e.g., intravenous, subcutaneous, intramuscular), intranasal, buccal, rectal, or transdermal routes of administration, or topical application. The pharmaceutical compositions described herein include, but are not limited to, aqueous liquid dispersions, self-emulsifying dispersions, solid solutions, liposomal dispersions, aerosols, solid dosage forms, powders, immediate-release preparations, controlled-release preparations, rapid-melting preparations, tablets, capsules, pills, delayed-release preparations, extended-release preparations, pulsatile-release preparations, multiparticulate preparations, and mixed immediate-release and controlled-release preparations.

Фармацевтические композиции, включающие описанное здесь соединение, могут быть изготовлены стандартным образом, например, посредством процессов стандартного смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсуляции, захвата или компрессии.Pharmaceutical compositions comprising the compound described herein can be prepared in a conventional manner, for example, by conventional mixing, dissolving, granulating, coating, trituration, emulsifying, encapsulating, entrapping or compression processes.

Фармацевтические композиции будут включать минимум одно описанное здесь соединение, например, соединение любой из Формул (I)-(XLIIIc), в качестве активного ингредиента в форме свободной кислоты или свободного основания либо в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, описанные здесь способы и фармацевтические композиции включают применение N-оксидов, кристаллических форм (также известных как полиморфы), а также активных метаболитов этих соединений, имеющих такой же тип активности. В некоторых ситуациях соединения могут существовать как таутомеры. Все таутомеры включаются в объем представленных здесь соединений. Кроме того, описанные здесь соединения могут существовать в несольватированных, а также сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. Также считается, что здесь раскрыты сольватированные формы представленных здесь соединений.The pharmaceutical compositions will include at least one compound described herein, for example, a compound of any of Formulas (I)-(XLIIIc), as an active ingredient in the form of a free acid or free base, or in the form of a pharmaceutically acceptable salt. In addition, the methods and pharmaceutical compositions described herein include the use of N-oxides, crystalline forms (also known as polymorphs), as well as active metabolites of these compounds having the same type of activity. In some situations, the compounds may exist as tautomers. All tautomers are included within the scope of the compounds provided herein. In addition, the compounds described herein may exist in unsolvated as well as solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Solvated forms of the compounds provided herein are also considered to be disclosed herein.

Противовспенивающие средства уменьшают вспенивание во время обработки, которое может привести к коагуляции водных дисперсий, образованию пузырей в готовой пленке или, в целом, нарушить обработку. Примеры противовспенивающих средств включают кремниевые эмульсии или сорбитансесквиолеат.Antifoams reduce foaming during processing that can cause coagulation of aqueous dispersions, formation of bubbles in the finished film, or generally disrupt processing. Examples of antifoams include silicon emulsions or sorbitan sesquioleate.

Антиоксиданты включают, например, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), аскорбинат натрия, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия и токоферол. В определенных вариантах осуществления антиоксиданты улучшают химическую стабильность при необходимости.Antioxidants include, for example, butylated hydroxytoluene (BHT), sodium ascorbate, ascorbic acid, sodium metabisulfite, and tocopherol. In certain embodiments, antioxidants improve chemical stability when needed.

В определенных вариантах осуществления представленные здесь композиции также могут включать один или более консервантов для ингибирования микробной активности. Подходящие консерванты включают ртутьсодержащие вещества, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора; и соединения четвертичного аммония, такие как хлорид бензалкония, бромид цетилтриметиламмонияIn certain embodiments, the compositions provided herein may also include one or more preservatives to inhibit microbial activity. Suitable preservatives include mercury-containing substances such as merfen and thiomersal; stabilized chlorine dioxide; and quaternary ammonium compounds such as benzalkonium chloride, cetyltrimethylammonium bromide

- 51 048850 и хлорид цетилпиридиния.- 51 048850 and cetylpyridinium chloride.

Для описанных здесь препаратов полезными могут быть антиоксиданты, хелатирующие средства металлов, тиолсодержащие соединения и другие общие стабилизаторы. Примеры таких стабилизаторов включают, помимо прочего: (а) глицерин от около 0.5% до около 2% мас./об, (b) метионин от около 0.1% до около 1% мас./об, (с) монотиоглицерин от около 0.1% до около 2% мас./об, (d) этилендиаминтетрауксусную кислоту от около 1 мМ до около 10 мМ, (е) аскорбиновую кислоту от около 0.01% до около 2% мас./об, (f) полисорбат 80 от 0.003% до около 0.02% мас./об, (g) полисорбат 20 от 0.001% до около 0.05% мас./об, (h) аргинин, (i) гепарин, (j) сульфит декстрана, (k) циклодекстрины, (l) полисульфат пентозана и другие гепариноиды, (m) двухвалентные катионы, такие как магний и цинк; или (n) их комбинации.Antioxidants, metal chelators, thiol-containing compounds, and other general stabilizers may be useful for the preparations described here. Examples of such stabilizers include, but are not limited to: (a) glycerol from about 0.5% to about 2% w/v, (b) methionine from about 0.1% to about 1% w/v, (c) monothioglycerol from about 0.1% to about 2% w/v, (d) ethylenediaminetetraacetic acid from about 1 mM to about 10 mM, (e) ascorbic acid from about 0.01% to about 2% w/v, (f) polysorbate 80 from 0.003% to about 0.02% w/v, (g) polysorbate 20 from 0.001% to about 0.05% w/v, (h) arginine, (i) heparin, (j) dextran sulfite, (k) cyclodextrins, (l) polysulfate pentosan and other heparinoids, (m) divalent cations such as magnesium and zinc; or (n) combinations thereof.

Связывающие вещества придают когезивные качества и включают, например, альгиновую кислоту и ее соли; производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза (например, Methocel®), гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (например, Klucel®), этилцеллюлоза (например, Ethocel®) и микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel®); микрокристаллическую декстрозу; амилозу; алюмосиликат магния; полисахаридные кислоты; бентониты; желатин; сополимер поливинилпирролидона/винилацетата; кросповидон; повидон; крахмал; прежелатинизированный крахмал; трагакант, декстрин, сахар, например, сахарозу (например, Dipac®), глюкозу, декстрозу, мелассу, маннитол, сорбитол, ксилитол (например, Xylitab®) и лактозу; натуральную или синтетическую смолу, например, аравийскую камедь, трагакант, гхатти камедь, слизь из шелухи семян подорожника, поливинилпирролидон (например, Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polypiasdone® XL-10), лиственичный арабогалактан, Veegum®, полиэтиленгликоль, воски, альгинат натрия и подобные.Binders impart cohesive properties and include, for example, alginic acid and its salts; cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose, methylcellulose (e.g. Methocel®), hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (e.g. Klucel®), ethylcellulose (e.g. Ethocel®) and microcrystalline cellulose (e.g. Avicel®); microcrystalline dextrose; amylose; magnesium aluminum silicate; polysaccharide acids; bentonites; gelatin; polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer; crospovidone; povidone; starch; pregelatinized starch; tragacanth, dextrin, sugar such as sucrose (e.g. Dipac®), glucose, dextrose, molasses, mannitol, sorbitol, xylitol (e.g. Xylitab®) and lactose; natural or synthetic gum such as acacia, tragacanth, ghatti gum, psyllium husk mucilage, polyvinylpyrrolidone (e.g. Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polypiasdone® XL-10), larch arabogalactan, Veegum®, polyethyleneglycol, waxes, sodium alginate and the like.

Носитель или материалы-носители включают любые широко используемые вспомогательные вещества в фармацевтике и должны выбираться на основании совместимости с описанными здесь соединениями, например, соединениями любой из Формул (I)-(XLIIIc), и свойств профиля высвобождения желаемой дозированной формы. Примеры материалов-носителей включают, например, связывающие вещества, суспендирующие вещества, дезинтегрирующие средства, наполнители, поверхностноактивные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазывающие вещества, смачивающие вещества, разбавители и подобные. Фармацевтически совместимые материалы-носители могут включать, помимо прочего, аравийскую камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, поливинилпирроллидон (PVP), холестерин, сложные эфиры холестерина, казеинат натрия, соевый лецитин, таурохолевую кислоту, фосфотидилхолин, хлорид натрия, трикальцийфосфат, дикалийфосфат, целлюлозу и конъюгаты целлюлозы, сахара, стеароиллактилат натрия, каррагенан, моноглицерид, диглицерид, прежелатинизированный крахмал и подобные. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).The carrier or carrier materials include any commonly used excipients in pharmaceuticals and should be selected based on compatibility with the compounds described herein, for example, the compounds of any of Formulas (I) to (XLIIIc), and the release profile properties of the desired dosage form. Examples of carrier materials include, for example, binders, suspending agents, disintegrants, fillers, surfactants, solubilizers, stabilizers, lubricants, wetting agents, diluents, and the like. Pharmaceutically compatible carrier materials may include, but are not limited to, acacia, gelatin, colloidal silicon dioxide, calcium glycerophosphate, calcium lactate, maltodextrin, glycerin, magnesium silicate, polyvinylpyrrolidone (PVP), cholesterol, cholesterol esters, sodium caseinate, soy lecithin, taurocholic acid, phosphatidylcholine, sodium chloride, tricalcium phosphate, dipotassium phosphate, cellulose and cellulose conjugates, sugars, sodium stearoyl lactylate, carrageenan, monoglyceride, diglyceride, pregelatinized starch, and the like. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).

Диспергирующие средства и/или модуляторы вязкости включают материалы, которые контролируют диффузию и однородность через жидкую среду или способ грануляции или способ смешивания. В некоторых вариантах осуществления эти средства также улучшают эффективность матрицы покрытия или эрозии. Примеры улучшителей диффузии/диспергирующих средств включают, например, гидрофильные полимеры, электролиты, Tween ® 60 или 80, ПЭГ, поливинилпирролидон (PVP; коммерчески известный, как Plasdone®) и диспергирующие средства на основе углеводов, например, гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, HPC-SL и HPC-L), гидроксипропилметилцеллюлозы (например, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M и HPMC K100M), натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатстеарат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), некристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA), сополимер винилпирролидона/винилацетата (S630), 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенол полимер с окисью этилена и формальдегида (также известный, как тилоксапол), полоксамеры (например, Pluronics F68®, F88® и F108®, которые являются блоксополимерами окиси этилена и окиси пропилена); и полоксамины (например, Tetronic 908®, также известный как Poloxamine 908®, который является тетрафункциональным блок-сополимером, полученным от последовательного присоединения пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (BASF Corporation, Парсиппани, Нью-Джерси)), поливинилпирролидон K12, поливинилпирролидон K17, поливинилпирролидон K25 или поливинилпирролидон K30, сополимер поливинилпирролидона/винилацетата (S630), полиэтиленгликоль, например, полиэтиленгликоль может иметь молекулярный вес от около 300 до около 6000, или от около 3350 до около 4000, или от около 7000 до около 5400, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полисорбат-80, альгинат натрия, смолы, такие как, например, трагантовая камедь и аравийская камедь, гуаровая камедь, ксантаны, включая ксантановую камедь, сахара, целлюлозы, такие как, например, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полисорбат-80, альгинат натрия, полиэтоксилированный сорбитанмонолаурат, полиэтоксилироDispersing agents and/or viscosity modulators include materials that control diffusion and homogeneity through a liquid medium or granulation process or mixing process. In some embodiments, these agents also improve the effectiveness of the coating matrix or erosion. Examples of diffusion enhancers/dispersing agents include, for example, hydrophilic polymers, electrolytes, Tween® 60 or 80, PEG, polyvinylpyrrolidone (PVP; commercially known as Plasdone®), and carbohydrate-based dispersing agents such as hydroxypropyl celluloses (e.g., HPC, HPC-SL, and HPC-L), hydroxypropyl methylcelluloses (e.g., HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, and HPMC K100M), sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate stearate (HPMCAS), non-crystalline cellulose, magnesium aluminum silicate, triethanolamine, polyvinyl alcohol (PVA), vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer (S630), 4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenol polymer with ethylene oxide and formaldehyde (also known as tyloxapol), poloxamers (e.g. Pluronics F68®, F88® and F108®, which are block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide); and poloxamines (e.g., Tetronic 908®, also known as Poloxamine 908®, which is a tetrafunctional block copolymer prepared from the sequential addition of propylene oxide and ethylene oxide to ethylenediamine (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)), polyvinylpyrrolidone K12, polyvinylpyrrolidone K17, polyvinylpyrrolidone K25, or polyvinylpyrrolidone K30, polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer (S630), polyethylene glycol, e.g., polyethylene glycol may have a molecular weight of from about 300 to about 6,000, or from about 3,350 to about 4,000, or from about 7,000 to about 5,400, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, polysorbate 80, sodium alginate, gums such as, for example, tragacanth and acacia gum, guar gum, xanthans including xanthan gum, sugars, celluloses such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polysorbate 80, sodium alginate, polyethoxylated sorbitan monolaurate, polyethoxylyl

- 52 048850 ванный сорбитанмонолаурат, повидон, карбомеры, поливиниловый спирт (PVA), альгинаты, хитозаны и их комбинации. Также в качестве диспергирующие средств могут применяться пластификаторы, такие как целлюлоза или триэтилцеллюлоза. Диспергирующие вещества, особенно полезные в липосомных дисперсиях и самоэмульгирующихся дисперсиях - димиристоилфосфатидилхолин, натуральный фосфатидилхолин из яиц, натуральный фосфатидилглицерин из яиц, холестерин и изопропилмиристат.- 52 048850 bath sorbitan monolaurate, povidone, carbomers, polyvinyl alcohol (PVA), alginates, chitosans and combinations thereof. Plasticizers such as cellulose or triethylcellulose may also be used as dispersing agents. Dispersing agents particularly useful in liposome dispersions and self-emulsifying dispersions are dimyristoylphosphatidylcholine, natural phosphatidylcholine from eggs, natural phosphatidylglycerol from eggs, cholesterol and isopropyl myristate.

Также в настоящих композициях могут применяться комбинации одного или более улучшителей эрозии с одним или более улучшителями диффузии.Also, combinations of one or more erosion improvers with one or more diffusion improvers may be used in the present compositions.

Термин разбавитель означает химические соединения, которые применяются для разбавления представляющего интерес соединения перед доставкой. Разбавители также могут применяться для стабилизации соединений, потому что они могут обеспечивать более стабильную среду. Соли, растворенные в буферных растворах (которые также могут обеспечивать контроль или поддержание pH), используются в качестве разбавителей в данной области, включая, помимо прочего, натрий-фосфатный буферный раствор. В определенных вариантах осуществления разбавители увеличивают массу композиции для улучшения компрессии или создания достаточной массы для однородной смеси для заполнения капсул. Такие соединения включают, например, лактозу, крахмал, маннитол, сорбитол, декстрозу, микрокристаллическую целлюлозу, такие как Avicel®; двузамещенный фосфат кальция, дикальцийфосфат дигидрат; трикальций фосфат, фосфат кальция; безводную лактозу, высушенную распылением лактозу; прежелатинизированный крахмал, прессованный сахар, такой как Di-Pac® (Amstar); маннитол, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы, разбавители на основе сахарозы, кондитерский сахар; однозамещенный кальцийсульфатмоногидрат, кальцийсульфатдигидрат; кальцийлактаттригидрат, декстраты; гидролизованные твердые вещества злаков, амилозу; целлюлозу в порошке, карбонат кальция; глицин, каолин; маннитол, хлорид натрия; инозитол, бентонит и подобные.The term diluent refers to chemical compounds that are used to dilute the compound of interest prior to delivery. Diluents can also be used to stabilize compounds because they can provide a more stable environment. Salts dissolved in buffer solutions (which can also provide pH control or maintenance) are used as diluents in the art, including, but not limited to, sodium phosphate buffer solution. In certain embodiments, diluents increase the mass of the composition to improve compression or to create sufficient mass for a uniform mixture for filling into capsules. Such compounds include, for example, lactose, starch, mannitol, sorbitol, dextrose, microcrystalline cellulose such as Avicel®; dibasic calcium phosphate, dicalcium phosphate dihydrate; tricalcium phosphate, calcium phosphate; anhydrous lactose, spray dried lactose; pregelatinized starch, compressed sugar such as Di-Pac® (Amstar); Mannitol, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose acetate stearate, sucrose diluents, confectioners' sugar; calcium sulfate monohydrate, calcium sulfate dihydrate; calcium lactate trihydrate, dextrates; hydrolyzed cereal solids, amylose; cellulose powder, calcium carbonate; glycine, kaolin; mannitol, sodium chloride; inositol, bentonite and the like.

Термин дезинтегрировать включает растворение и дисперсию дозированной дозы при контакте с желудочно-кишечным соком. Дезинтегрирующие средства или дезинтегранты способствуют распаду или разложению вещества. Примеры дезинтегрирующих средств включают крахмал, например, природный крахмал, такой как кукурузный крахмал или картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, такой как National 1551 или Amijel®, или натрия крахмала гликолят, такой как Promogel® или Explotab®, целлюлозу, такую как древесный продукт, метилкристаллическую целлюлозу, например, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® и Solka-Floc®, метилцеллюлозу, кроскармеллозу или сшитую целлюлозу, например, сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия (Ac-Di-Sol®), сшитую карбоксиметилцеллюлозу или сшитую кроскармеллозу, сшитый крахмал, такой как натрия крахмала гликолят, сшитый полимер, такой как кроссповидон, сшитый поливинилпирролидон, альгинат, такой как альгиновая кислота или соль альгиновой кислоты, такую как альгинат натрия, глину, такую как Veegum® HV (алюмосиликат магния), камедь, такую как агар, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева, камедь карайи, пектин или трагакантовая камедь, натрия крахмала гликолят, бентонит, натуральную губку, поверхностно-активное вещество, смолу, такую как катионообменная смола, цитросовую пульпу, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат натрия в комбинации с крахмалом и подобные.The term disintegrate includes the dissolution and dispersion of the dosed amount upon contact with gastrointestinal juice. Disintegrants or disintegrants promote the disintegration or breakdown of a substance. Examples of disintegrants include starch, e.g. natural starch such as corn starch or potato starch, pregelatinized starch such as National 1551 or Amijel®, or sodium starch glycolate such as Promogel® or Explotab®, cellulose such as wood pulp, methylcrystalline cellulose such as Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® and Solka-Floc®, methylcellulose, croscarmellose or cross-linked cellulose such as cross-linked sodium carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol®), cross-linked carboxymethylcellulose or cross-linked croscarmellose, cross-linked starch such as sodium starch glycolate, a cross-linked polymer such as crosspovidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone, an alginate such as alginic acid or an alginic acid salt such as sodium alginate, a clay such as Veegum® HV (magnesium aluminum silicate), a gum such as agar, guar gum, locust bean gum, karaya gum, pectin or tragacanth gum, sodium starch glycolate, bentonite, natural sponge, a surfactant, a resin such as a cation exchange resin, citrus pulp, sodium lauryl sulfate, sodium lauryl sulfate in combination with starch and the like.

Абсорбция лекарственного средства или абсорбция обычно означает процесс перемещения лекарственного средства от места введения лекарственного средства через барьер в кровеносный сосуд или место действия, например, лекарственного средства, перемещающегося из желудочно-кишечного тракта в воротную вену или лимфатическую систему.Drug absorption or absorptivity generally refers to the process of movement of a drug from the site of drug administration across a barrier into a blood vessel or site of action, such as a drug moving from the gastrointestinal tract into the portal vein or lymphatic system.

Кишечно-растворимое покрытие - вещество, которое остается существенно интактным в желудке, но растворяется и высвобождает лекарственное средство в тонком кишечнике или толстой кишке. В общем, кишечно-растворимое покрытие включает полимерный материал, который предотвращает высвобождение в среде с низким pH желудка, но который ионизируется при более высоком pH, обычно при pH от 6 до 7, и, таким образом, достаточно растворяется в тонком кишечнике или толстой кишке для высвобождения из него активного средства.An enteric coating is a substance that remains substantially intact in the stomach but dissolves and releases the drug in the small intestine or colon. In general, an enteric coating comprises a polymeric material that prevents release in the low pH environment of the stomach but which ionizes at a higher pH, typically pH 6 to 7, and thus dissolves sufficiently in the small intestine or colon to release the active agent.

Улучшители эрозии включают материалы, которые контролируют эрозию определенного материала в желудочно-кишечном соке. Улучшители эрозии хорошо известны специалистам в данной области. Примеры улучшителей эрозии включают, например, гидрофильные полимеры, электролиты, белки, пептиды и аминокислоты.Erosion improvers include materials that control the erosion of a particular material in the gastrointestinal juice. Erosion improvers are well known to those skilled in the art. Examples of erosion improvers include, for example, hydrophilic polymers, electrolytes, proteins, peptides, and amino acids.

Наполнители включают соединения, такие как лактоза, карбонат кальция, фосфат кальция, двузамещенный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, целлюлоза в виде порошка, декстроза, декстраты, декстран, крахмалы, прежелатинизированный крахмал, сахароза, ксилитол, лактитол, маннитол, сорбитол, хлорид натрия, полиэтиленгликоль и подобные.Fillers include compounds such as lactose, calcium carbonate, calcium phosphate, dibasic calcium phosphate, calcium sulfate, microcrystalline cellulose, cellulose powder, dextrose, dextrates, dextran, starches, pregelatinized starch, sucrose, xylitol, lactitol, mannitol, sorbitol, sodium chloride, polyethylene glycol and the like.

Вкусовые вещества и/или подсластители, полезные в описанных здесь препаратах, включают, например, сироп акации, ацесульфам К, алитам, анис, яблоко, аспартам, банан, баварский крем, ягоды, черную смородину, ирис, цитрат кальция, камфору, карамель, вишню, вишневый крем, шоколад, корицу, жевательную резинку, цитрусовые, цитрусовый пунш, цитрусовый крем, сахарную вату, какао, колу, вишню с холодком, цитрусовые с холодком, цикламат, цикламат, декстрозу, эвкалипт, эвгенол, фруктозу,Flavoring agents and/or sweeteners useful in the preparations described herein include, for example, acacia syrup, acesulfame K, alitame, anise, apple, aspartame, banana, Bavarian cream, berries, blackcurrant, toffee, calcium citrate, camphor, caramel, cherry, cherry cream, chocolate, cinnamon, bubble gum, citrus, citrus punch, citrus cream, cotton candy, cocoa, cola, cherry chill, citrus chill, cyclamate, cyclamate, dextrose, eucalyptus, eugenol, fructose,

- 53 048850 фруктовый пунш, имбирь, глицирретинат, сироп солодкового (лакричного) корня, виноград, грейпфрут, мед, изомальт, лимон, лайм, лимонный крем, глицирризинат моноаммония (MagnaSweet®), мальтол, маннитол, клен, маршмеллоу, ментол, мятный крем, смешанные ягоды, неогесперидин DC, неотам, апельсин, грушу, персик, перечную мяту, крем с перечной мятой, порошок Prosweet®, малину, рутбир, ром, сахарин, сафрол, сорбитол, мяту колосовую, крем с колосовой мятой, клубнику, клубничный крем, стевию, сукралозу, сахарозу, сахарин натрия, сахарин, аспартам, ацесульфам калия, маннитол, талин, силитол, сукралозу, сорбитол, швейцарский крем, тагатозу, мандарин, тауматин, тутти-фрутти, ваниль, грецкий орех, арбуз, черешню, гаультерию, ксилит или любую комбинацию этих вкусовых веществ, например, анис-ментол, вишню-анис, корицу-апельсин, вишню-корицу, шоколад-мяту, мед-лимон, лимонлайм, лимон-мяту, ментол-эвкалипт, апельсин-крем, ваниль-мяту и их смеси.- 53 048850 Fruit Punch, Ginger, Glycyrrhiza Glabra, Licorice Root Syrup, Grape, Grapefruit, Honey, Isomalt, Lemon, Lime, Lemon Cream, Monoammonium Glycyrrhizinate (MagnaSweet®), Maltol, Mannitol, Maple, Marshmallow, Menthol, Mint Cream, Mixed Berry, Neohesperidin DC, Neotame, Orange, Pear, Peach, Peppermint, Peppermint Cream, Prosweet® Powder, Raspberry, Root Beer, Rum, Saccharin, Safrole, Sorbitol, Spearmint, Spearmint Cream, Strawberry, Strawberry Cream, Stevia, Sucralose, Sucrose, Sodium Saccharin, Saccharin, Aspartame, Acesulfame Potassium, Mannitol, Talin, Silitol, sucralose, sorbitol, swiss cream, tagatose, mandarin, thaumatin, tutti-frutti, vanilla, walnut, watermelon, black cherry, wintergreen, xylitol, or any combination of these flavors, such as anise-menthol, cherry-anise, cinnamon-orange, cherry-cinnamon, chocolate-mint, honey-lemon, lemon-lime, lemon-mint, menthol-eucalyptus, orange-cream, vanilla-mint, and mixtures thereof.

Смазочные вещества и вещества, способствующие скольжению - соединения, которые предотвращают, уменьшают или ингибируют адгезию или трение материалов. Примеры смазочных веществ включают, например, стеариновую кислоту, гидроксид кальция, тальк, стеарилфумерат натрия, углеводород, такой как минеральное масло, или гидрогенизированное растительное масло, такое как гидрогенизированное соевое масло (Sterotex®), высшие жирные кислоты и их соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов, такие как алюминий, кальций, магний, цинк, стариновую кислоту, стеараты натрия, глицерин, тальк, воски, Stearowet®, борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, полиэтиленгликоль (например, PEG-4000) или метоксиполиэтиленгликоль, например, Carbowax™, олеат натрия, бензоат натрия, бегенат глицерина, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат магния или натрия, коллоидный диоксид кремния, например, Syloid™, Cab-O-Sil®, крахмал, например, кукурузный крахмал, кремнийорганическое масло, поверхностно-активное вещество и подобные.Lubricants and glide agents are compounds that prevent, reduce, or inhibit adhesion or friction of materials. Examples of lubricants include, for example, stearic acid, calcium hydroxide, talc, sodium stearyl fumerate, a hydrocarbon such as mineral oil or hydrogenated vegetable oil such as hydrogenated soybean oil (Sterotex®), higher fatty acids and their alkali metal salts and alkaline earth metal salts such as aluminum, calcium, magnesium, zinc, starch acid, sodium stearates, glycerol, talc, waxes, Stearowet®, boric acid, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, leucine, polyethylene glycol (e.g. PEG-4000) or methoxypolyethylene glycol such as Carbowax™, sodium oleate, sodium benzoate, glycerol behenate, polyethylene glycol, magnesium or sodium lauryl sulfate, colloidal silicon dioxide such as Syloid™, Cab-O-Sil®, starch such as corn starch, silicone oil, surfactant and the like.

Измеряемая концентрация в сыворотке или измеряемая концентрация в плазме описывает концентрацию в сыворотке крови или плазме крови, обычно измеряемую в мг, μг или нг терапевтического средства на мл, дл или л сыворотки крови, поглощенную в кровотоке после введения. В контексте настоящего документа измеряемые концентрации в плазме обычно измеряются в нг/мл или μρ/мл.Measurable serum concentration or measurable plasma concentration describes the concentration in blood serum or blood plasma, typically measured in mg, μg or ng of therapeutic agent per mL, dL or L of blood serum, absorbed into the bloodstream after administration. In the context of this document, measurable plasma concentrations are typically measured in ng/mL or μρ/mL.

Фармакодинамика означает факторы, которые определяют наблюдаемый биологический ответ относительно концентрации лекарственного средства в месте воздействия.Pharmacodynamics refers to the factors that determine the observed biological response relative to the concentration of the drug at the site of action.

Фармакокинетика означает факторы, которые определяют достижение и поддержание необходимой концентрации лекарственного средства в месте введения.Pharmacokinetics refers to the factors that determine whether the desired concentration of a drug is achieved and maintained at the site of administration.

Пластификаторы - соединения, используемые для смягчения материала для микрокапсуляции или пленочных покрытий, чтобы сделать их менее хрупкими. Подходящие пластификаторы включают, например, полиэтиленгликоли, такие как PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 и PEG 800, стеариновую кислоту, пропиленгликоль, олеиновую кислоту, триэтилцеллюлозу и триацетин. В некоторых вариантах осуществления пластификаторы также могут функционировать как диспергирующие средства или смачивающие средства.Plasticizers - compounds used to soften the material for microencapsulation or film coatings to make them less brittle. Suitable plasticizers include, for example, polyethylene glycols such as PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 and PEG 800, stearic acid, propylene glycol, oleic acid, triethylcellulose and triacetin. In some embodiments, plasticizers can also function as dispersants or wetting agents.

Солюбилизаторы включают соединения, такие как триацетин, триэтилцитрат, этилолеат, этилкаприлат, лаурилсульфат натрия, доккузат натрия, Витамин Е d-альфа токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, диметилацетамид, N-метилпирролидон, N-гидроксиэтилпирролидон, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилциклодекстрины, этанол, n-бутанол, изопропиловый спирт, холестерин, соли желчной кислоты, полиэтиленгликоль 200-600, гликофурол, транскутол, пропиленгликоль и диметилизосорбид и подобные.Solubilizers include compounds such as triacetin, triethyl citrate, ethyl oleate, ethyl caprylate, sodium lauryl sulfate, sodium doccusate, Vitamin E d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, N-hydroxyethylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cyclodextrins, ethanol, n-butanol, isopropyl alcohol, cholesterol, bile salts, polyethylene glycol 200-600, glycofurol, transcutol, propylene glycol and dimethyl isosorbide and the like.

Стабилизаторы включают такие соединения, как антиоксиданты, буферы, кислоты, консерванты и подобные.Stabilizers include compounds such as antioxidants, buffers, acids, preservatives, and the like.

Стационарное состояние в контексте настоящего документа - когда количество введенного лекарственного средства равно количеству удаленного лекарственного средства в пределах одного интервала между введениями лекарственного средства, что обуславливает плато или постоянную экспозицию лекарственного средства в плазме.Steady state in the context of this document is when the amount of drug administered is equal to the amount of drug removed within one interval between drug administrations, resulting in a plateau or constant exposure of drug in plasma.

Суспендирующие средства включают такие соединения, как поливинилпирролидон, например, поливинилпирролидон K12, поливинилпирролидон K17, поливинилпирролидон K25 или поливинилпирролидон K30, сополимер винилпирролидона/винилацетата (S630), полиэтиленгликоль, например, полиэтиленгликоль может иметь молекулярный вес от около 300 до около 6000, или от около 3350 до около 4000, или от около 7000 до около 5400, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат-стеарат гидроксиметилцеллюлозы, полисорбат-80, гидроксиэтилцеллюлозу, альгинат натрия, смолы, такие как, например, трагантовая камедь и аравийская камедь, гуаровая камедь, ксантаны, включая ксантановую камедь, сахара, целлюлозы, такие как, например, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полисорбат-80, альгинат натрия, полиэтоксилированный сорбитанмонолаурат, полиэтоксилированный сорбитанмонолаурат, повидон и подобные.Suspending agents include compounds such as polyvinylpyrrolidone, for example polyvinylpyrrolidone K12, polyvinylpyrrolidone K17, polyvinylpyrrolidone K25 or polyvinylpyrrolidone K30, vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer (S630), polyethylene glycol, for example polyethylene glycol may have a molecular weight of from about 300 to about 6,000, or from about 3,350 to about 4,000, or from about 7,000 to about 5,400, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxymethylcellulose acetate stearate, polysorbate 80, hydroxyethylcellulose, sodium alginate, gums such as, for example, gum tragacanth and gum acacia, guar gum, xanthans, including xanthan gum, sugars, celluloses such as, for example, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polysorbate 80, sodium alginate, polyethoxylated sorbitan monolaurate, polyethoxylated sorbitan monolaurate, povidone and the like.

Поверхностно-активные вещества включают соединения, такие как лаурилсульфат натрия, докузат натрия, Tween 60 или 80, триацетин, Витамин Е d-альфа токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, сорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полисорбаты, полаксомеры, соли желчныхSurfactants include compounds such as sodium lauryl sulfate, sodium docusate, Tween 60 or 80, triacetin, Vitamin E d-alpha tocopheryl polyethyleneglycol 1000 succinate, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polysorbates, polaxomers, bile salts

- 54 048850 кислот, моностеарат глицерина, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, например, Pluronic® (BASF), и подобные. Некоторые другие поверхностно-активные вещества включают полиоксиэтиленовые глицериды жирных кислот и растительные масла, например, полиоксиэтиленовое (60) гидрогенизированное касторовое масло; и полиоксиэтиленовые алкилэфиры и алкилфениловые эфиры, например, октоксинол 10, октоксинол 40. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активные вещества могут включаться для улучшения физической стабильности или для других целей.- 54 048850 acids, glycerol monostearate, ethylene oxide and propylene oxide copolymers, such as Pluronic® (BASF), and the like. Some other surfactants include polyoxyethylene fatty acid glycerides and vegetable oils, such as polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil; and polyoxyethylene alkyl ethers and alkyl phenyl ethers, such as octoxynol 10, octoxynol 40. In some embodiments, surfactants may be included to improve physical stability or for other purposes.

Средства повышения вязкости включают, например, метилцеллюлозу, ксантановую камедь, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбомер, поливиниловый спирт, альгинаты, аравийскую камедь, хитозаны и их комбинации.Viscosity enhancing agents include, for example, methylcellulose, xanthan gum, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate stearate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carbomer, polyvinyl alcohol, alginates, acacia, chitosans, and combinations thereof.

Смачивающие средства включают такие соединения, как олеиновая кислота, глицерилмоностеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, докузат натрия, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, доккузат натрия, триацетин, Tween 80, Витамин Е d-альфа токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, соли аммония и подобные.Wetting agents include compounds such as oleic acid, glyceryl monostearate, sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, sodium docusate, sodium oleate, sodium lauryl sulfate, sodium docusate, triacetin, Tween 80, Vitamin E d-alpha tocopheryl polyethyleneglycol 1000 succinate, ammonium salts and the like.

Дозированные формыDosage forms

Описанные здесь композиции могут быть приготовлены для введения субъекту при помощи любых стандартных способов, включая, помимо прочего, пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный или внутримышечный), буккальный, интраназальный, ректальный или трансдермальный способы введения. В контексте настоящего документа термин субъект означает животное, предпочтительно млекопитающее, включая человека и животное, не относящееся к человеку. Термины пациент и субъект могут применяться взаимозаменяемо.The compositions described herein may be prepared for administration to a subject by any conventional route, including, but not limited to, oral, parenteral (e.g., intravenous, subcutaneous, or intramuscular), buccal, intranasal, rectal, or transdermal routes of administration. As used herein, the term subject means an animal, preferably a mammal, including a human and a non-human animal. The terms patient and subject may be used interchangeably.

Более того, описанные здесь фармацевтические композиции, которые включают соединение любой из Формул (I)-(XLIIIc), могут быть приготовлены в любой подходящей дозированной форме, включая, помимо прочего, водные дисперсии для перорального применения, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, взвеси, суспензии и подобные, для перорального приема внутрь пациенту, лечение которого проводится, твердые дозированные формы для перорального приема внутрь, аэрозоли, препараты с контролируемым высвобождением, препараты с быстрым плавлением, шипучие препараты, лиофилизированные препараты, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, препараты с отсроченным высвобождением, препараты с пролонгированным высвобождением, препараты с пульсирующим высвобождением, препараты в виде множества частиц и смешанные препараты с немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением.Moreover, the pharmaceutical compositions described herein that include a compound of any of Formulas (I) through (XLIIIc) can be prepared in any suitable dosage form, including, but not limited to, aqueous dispersions for oral use, liquids, gels, syrups, elixirs, slurries, suspensions and the like, for oral ingestion by a patient being treated, solid dosage forms for oral ingestion, aerosols, controlled release preparations, rapid melting preparations, effervescent preparations, lyophilized preparations, tablets, powders, pills, dragees, capsules, delayed release preparations, extended release preparations, pulsatile release preparations, multiparticulate preparations and mixed immediate release and controlled release preparations.

Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены посредством смешивания одного или более твердых вспомогательных веществ с одним или более описанных здесь соединений, необязательно измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если требуется, для получения таблеток или сердцевин драже. Подходящие вспомогательные вещества включают, например, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннитол или сорбитол; целлюлозные лекарственные средства, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагантовую камедь, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу; или другие, такие как: поливинилпирролидон (PVP или повидон) или фосфат кальция. Если требуется, могут быть добавлены дезинтегрирующие средства, такие как сшитаякроскармеллоза натрия, поливинилпирролидон, агарили альгиновая кислота или ее соль, например, альгинат натрия.Pharmaceutical preparations for oral use can be obtained by mixing one or more solid excipients with one or more compounds described herein, optionally grinding the resulting mixture and processing the mixture of granules after adding suitable excipients, if desired, to obtain tablets or dragee cores. Suitable excipients include, for example, fillers such as sugars, including lactose, sucrose, mannitol or sorbitol; cellulose drugs such as, for example, corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose; or others, such as: polyvinylpyrrolidone (PVP or povidone) or calcium phosphate. If required, disintegrating agents such as cross-linked croscarmellose sodium, polyvinylpyrrolidone, agar, or alginic acid or its salt such as sodium alginate may be added.

Представлены сердцевины драже с подходящими покрытиями. Для этой цели могут применяться концентрированные сахарные растворы, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В таблетки или покрытия драже могут быть добавлены красители или пигменты для идентификации или для характеристики разных комбинаций доз активных соединений.Dragee cores with suitable coatings are provided. For this purpose, concentrated sugar solutions may be used, which may optionally contain acacia, talc, polyvinylpyrrolidone, carbopol gel, polyethyleneglycol and/or titanium dioxide, lacquer solutions and suitable organic solvents or solvent mixtures. Dyes or pigments may be added to the tablets or dragee coatings for identification or to characterize different combinations of doses of the active compounds.

Фармацевтические препараты, которые могут применяться перорально, включают твердые- капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, например, глицерина или сорбитола. Твердые- капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связывающие вещества, такие как крахмалы, и/или смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидких формах, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Все препараты для перорального введения должны быть в дозированных формах, подходящих для такого введения.Pharmaceutical preparations which can be used orally include hard capsules made of gelatin, as well as soft sealed capsules made of gelatin and a plasticizer, for example, glycerol or sorbitol. Hard capsules may contain the active ingredients in admixture with a filler such as lactose, binders such as starches, and/or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active compounds can be dissolved or suspended in suitable liquid forms such as fatty oils, liquid paraffin or liquid polyethylene glycols. In addition, stabilizers can be added. All preparations for oral administration must be in dosage forms suitable for such administration.

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь твердые дозированные формы могут быть в форме таблетки, (включая суспендируемую таблетку, быстроплавящуюся таблетку, распадающуюся в ротовой полости таблетку, быстро распадающуюся таблетку, шипучую таблетку или капсуловиднуюIn some embodiments, the solid dosage forms described herein may be in the form of a tablet (including a suspendable tablet, a fast-melting tablet, an orally disintegrating tablet, a rapidly disintegrating tablet, an effervescent tablet, or a capsule).

- 55 048850 таблетку), пилюли, порошка (включая стерильно упакованный порошок, порошок для распыления или шипучий порошок), капсулы (включая мягкие или твердые капсулы, например, капсулы, изготовленные из желатина животного происхождения или гидроксипропилметилцеллюлозы растительного происхождения, или капсулы с покрытыми частицами), твердой дисперсии, твердого раствора, биоразлагаемой дозированной формы, препаратов с контролируемым высвобождением, дозированных форм с пульсирующим высвобождением, дозированных форм в виде множества частиц, микросфер, гранул или аэрозоля. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция имеет форму порошка. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция имеет форму таблетки, включая, помимо прочего, быстроплавящуюся таблетку. Кроме того, описанные здесь фармацевтические композиции могут вводиться в виде одной капсулы или в множественной инкапсулированной лекарственной форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция вводится в двух, или трех, или четырех капсулах или таблетках.- 55 048850 tablet), pill, powder (including sterilely packaged powder, powder for spraying or effervescent powder), capsule (including soft or hard capsules, such as capsules made of gelatin of animal origin or hydroxypropyl methylcellulose of plant origin, or capsules with coated particles), solid dispersion, solid solution, biodegradable dosage form, controlled release preparations, pulsatile release dosage forms, multiparticulate dosage forms, microspheres, granules or an aerosol. In some embodiments, the pharmaceutical composition is in the form of a powder. In some embodiments, the pharmaceutical composition is in the form of a tablet, including, but not limited to, a fast-melting tablet. Furthermore, the pharmaceutical compositions described herein can be administered as a single capsule or in a multiple encapsulated dosage form. In some embodiments, the pharmaceutical composition is administered in two or three or four capsules or tablets.

В некоторых вариантах осуществления твердые дозированные формы, например, таблетки, шипучие таблетки и капсулы, приготовляют посредством смешивания частиц соединения любой из Формул (I)-(XLIIIc) с одним или более фармацевтическими вспомогательными веществами для создания нерасфасованной композиции в виде смеси. Когда такие нерасфасованные композиции в виде смеси называют однородными, это означает, что частицы соединения любой из Формул (I)-(XLIIIc) равномерно диспергированы в композиции, в связи с чем такую композицию можно легко разделить на равно эффективные единичные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Индивидуальные единичные дозы также могут включать пленочные покрытия, которые дезинтегрируются при пероральном приеме внутрь или при контакте с разбавителем. Эти препараты могут быть изготовлены при помощи стандартных фармакологических методов.In some embodiments, solid dosage forms, such as tablets, effervescent tablets, and capsules, are prepared by mixing particles of a compound of any of Formulas (I) to (XLIIIc) with one or more pharmaceutical excipients to create a bulk composition in the form of a mixture. When such bulk compositions in the form of a mixture are referred to as homogeneous, it is meant that the particles of a compound of any of Formulas (I) to (XLIIIc) are uniformly dispersed in the composition, so that such a composition can be readily divided into equally effective unit dosage forms, such as tablets, pills, and capsules. Individual unit doses can also include film coatings that disintegrate upon oral ingestion or upon contact with a diluent. These preparations can be prepared using standard pharmacological techniques.

Стандартные фармакологические методы включают, например, один метод или комбинацию методов: (1) сухое смешивание, (2) прямую компрессию, (3) размол, (4) сухое или неводное гранулирование, (5) влажное гранулирование или (6) сплавление. См., например, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Другие методы включают, например, высушивание распылением, дражирование, гранулирование из расплава, гранулирование, высушивание или напыление в псевдоожиженном слое (например, распыление по методу Вюрстера), нанесение покрытия с распылением по касательной, распыление сверху, таблетирование, экструдирование и подобные.Standard pharmacological methods include, for example, one or a combination of the following: (1) dry mixing, (2) direct compression, (3) milling, (4) dry or non-aqueous granulation, (5) wet granulation, or (6) fusion. See, for example, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Other methods include, for example, spray drying, pan coating, melt granulation, granulation, fluid bed drying or spray coating (e.g., Wurster spray), tangential spray coating, top spray coating, tabletting, extrusion, and the like.

Описанные здесь фармацевтические твердые дозированные формы могут включать описанное здесь соединение и одну или более фармацевтически приемлемых добавок, таких как совместимый носитель, связывающее средство, наполнитель, суспендирующее средство, вкусовое вещество, подсластитель, дезинтегрирующее средство, диспергирующее средство, поверхностно-активное вещество, смазывающее вещество, краситель, разбавитель, солюбилизатор, увлажняющее средство, пластификатор, стабилизатор, улучшитель проникновения, смачивающее средство, противовспенивающее средство, антиоксидант, консервант или одну или более их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления при применении стандартных процедур нанесения покрытия, например, описанных в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000), вокруг препарата соединения любой из Формул (I)-(XVII) создается пленочное покрытие. В некоторых вариантах осуществления на некоторые или все частицы соединения любой из Формул (I)-(XLIIIc) наносится покрытие. В некоторых вариантах осуществления некоторые или все частицы соединения любой из Формул (I)-(XVII) микроинкапсулируются. В некоторых вариантах осуществления частицы соединения любой из Формул (I)-(XLIIIc) не микроинкапсулируются и на них не наносится покрытие.The pharmaceutical solid dosage forms described herein can include a compound described herein and one or more pharmaceutically acceptable additives such as a compatible carrier, a binder, a filler, a suspending agent, a flavoring agent, a sweetening agent, a disintegrating agent, a surfactant, a lubricant, a coloring agent, a diluent, a solubilizer, a humectant, a plasticizer, a stabilizer, a penetration enhancer, a wetting agent, an antifoam, an antioxidant, a preservative, or one or more combinations thereof. In some embodiments, using standard coating procedures, such as those described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000), a film coating is created around a formulation of the compound of any of Formulas (I) through (XVII). In some embodiments, some or all of the particles of the compound of any of Formulas (I) through (XLIIIc) are coated. In some embodiments, some or all of the particles of the compound of any of Formulas (I)-(XVII) are microencapsulated. In some embodiments, the particles of the compound of any of Formulas (I)-(XLIIIc) are not microencapsulated or coated.

Подходящие носители для использования в описанных здесь твердых дозированных формах включают, помимо прочего, аравийскую камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, соевый лецитин, хлорид натрия, трикальцийфосфат, дикалийфосфат, стеароиллактилат натрия, каррагенан, моноглицерид, диглицерид, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннитол и подобные.Suitable carriers for use in the solid dosage forms described herein include, but are not limited to, acacia, gelatin, colloidal silicon dioxide, calcium glycerophosphate, calcium lactate, maltodextrin, glycerin, magnesium silicate, sodium caseinate, soy lecithin, sodium chloride, tricalcium phosphate, dipotassium phosphate, sodium stearoyl lactylate, carrageenan, monoglyceride, diglyceride, pregelatinized starch, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose acetate stearate, sucrose, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol, and the like.

Подходящие наполнители для применения в описанных здесь твердых дозированных формах включают, помимо прочего, лактозу, карбонат кальция, фосфат кальция, двузамещенный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошок целлюлозы, декстрозу, декстраты, декстран, крахмалы, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), сахарозу, ксилитол, лактитол, маннитол, сорбитол, хлорид натрия, полиэтиленгликоль и подобные.Suitable excipients for use in the solid dosage forms described herein include, but are not limited to, lactose, calcium carbonate, calcium phosphate, dibasic calcium phosphate, calcium sulfate, microcrystalline cellulose, cellulose powder, dextrose, dextrates, dextran, starches, pregelatinized starch, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate stearate (HPMCAS), sucrose, xylitol, lactitol, mannitol, sorbitol, sodium chloride, polyethylene glycol, and the like.

Для высвобождения соединения любой из Формул (I)-(XLIIIc) из матрицы твердой дозированной формы максимально эффективным образом в препарате часто используются дезинтегрирующие средства, особенно когда выполняется компрессия дозированных форм со связывающим средством. Дезинтегрирующие средства помогают разрыву матрицы дозированной формы посредством раздувания или капиллярного действия, когда влага поглощается в дозированную форму. Подходящие дезинтегрирующие средства для применения в твердых дозированных формах включают, помимо прочего, натуральныйTo release a compound of any of Formulas (I) to (XLIIIc) from a solid dosage form matrix in the most efficient manner, disintegrants are often used in the formulation, particularly when compression of the dosage forms with a binder is performed. Disintegrants assist in rupturing the dosage form matrix by swelling or capillary action when moisture is absorbed into the dosage form. Suitable disintegrants for use in solid dosage forms include, but are not limited to, natural

- 56 048850 крахмал, такой как кукурузный крахмал или картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, такой как National 1551 или Amijel®, или натрия крахмала гликолят, такой как Promogel® или Explotab®, целлюлозу, такую как древесный продукт, метилкристаллическая целлюлоза, например, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® и Solka-Floc®, метилцеллюлоза, кроскармеллоза или сшитая целлюлоза, например, сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия (Ac-Di-Sol®), сшитая карбоксиметилцеллюлоза или сшитая кроскармеллоза, сшитый крахмал, такой как натрия крахмала гликолят, сшитый полимер, такой как кроссповидон, сшитый поливинилпирролидон, альгинат, такой как альгиновая кислота или соль альгиновой кислоты, такая как альгинат натрия, глину, такую как Veegum® HV (алюмосиликат магния), камедь, такая как агар, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева, камедь карайи, пектин или трагакантовая камедь, натрия крахмала гликолят, бентонит, натуральную губку, поверхностно-активное вещество, смолу, такую как катионообменная смола, цитросовую пульпу, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат натрия в комбинации с крахмалом и подобные.- 56 048850 starch, such as corn starch or potato starch, pregelatinised starch, such as National 1551 or Amijel®, or sodium starch glycolate, such as Promogel® or Explotab®, cellulose, such as wood pulp, methylcrystalline cellulose, such as Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® and Solka-Floc®, methylcellulose, croscarmellose or cross-linked cellulose, such as cross-linked sodium carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol®), cross-linked carboxymethylcellulose or cross-linked croscarmellose, cross-linked starch, such as sodium starch glycolate, a cross-linked polymer such as crosspovidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone, an alginate such as alginic acid or an alginic acid salt such as sodium alginate, a clay such as Veegum® HV (magnesium aluminum silicate), a gum such as agar, guar gum, locust bean gum, karaya gum, pectin or tragacanth gum, sodium starch glycolate, bentonite, natural sponge, a surfactant, a resin such as a cation exchange resin, citrus pulp, sodium lauryl sulfate, sodium lauryl sulfate in combination with starch and the like.

Связывающие средства придают когезивность препаратам в твердой дозированной форме для перорального применения: для препарата в форме заполненной порошком капсулы они способствуют образованию пробки, которую можно поместить в капсулы с мягкой или твердой оболочкой, и для препаратов в форме таблеток они обеспечивают интактность таблетки после компрессии и способствуют обеспечению однородности смеси перед этапом компрессии или наполнения. Материалы, подходящие для использования в качестве описанных здесь связывающих средств включают, помимо прочего, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу (например, Methocel®), гидроксипропилметилцеллюлозу (например, Hypromellose USP Pharmacoat-603, ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы (Aqoate HS-LF and HS), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (например, Klucel®), этилцеллюлозу (например, Ethocel®) и микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel®), микрокристаллическую декстрозу, амилозу, алюмосиликат магния, полисахаридные кислоты, бентониты, желатин, сополимер поливинилпирролидона/винилацетата, кросповидон, повидон, крахмал, прежелатинизированный крахмал, трагакант, декстрин, сахар, например, сахарозу (например, Dipac®), глюкозу, декстрозу, мелассу, маннитол, сорбитол, ксилитол (например, Xylitab®), лактозу, натуральную или синтетическую смолу, например, аравийскую камедь, трагакант, гхатти камедь, слизь из шелухи семян подорожника, крахмал, поливинилпирролидон (например, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10 и Povidone® K-12), лиственичный арабогалактан, Veegum®, полиэтиленгликоль, воски, альгинат натрия и подобные.Binders impart cohesion to solid oral dosage forms: for a powder-filled capsule, they help form a plug that can be placed in soft or hard-shell capsules, and for tablets, they ensure that the tablet remains intact after compression and help ensure a homogeneous mixture before the compression or filling step. Suitable materials for use as the binders described herein include, but are not limited to, carboxymethylcellulose, methylcellulose (e.g., Methocel®), hydroxypropyl methylcellulose (e.g., Hypromellose USP Pharmacoat-603, hydroxypropyl methylcellulose acetate stearate (Aqoate HS-LF and HS), hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl cellulose (e.g., Klucel®), ethylcellulose (e.g., Ethocel®) and microcrystalline cellulose (e.g., Avicel®), microcrystalline dextrose, amylose, magnesium aluminum silicate, polysaccharide acids, bentonites, gelatin, polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer, crospovidone, povidone, starch, pregelatinized starch, tragacanth, dextrin, sugar such as sucrose (e.g., Dipac®), glucose, dextrose, molasses, mannitol, sorbitol, xylitol (e.g. Xylitab®), lactose, natural or synthetic gum such as acacia, tragacanth, ghatti, psyllium husk mucilage, starch, polyvinylpyrrolidone (e.g. Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10 and Povidone® K-12), larch arabogalactan, Veegum®, polyethyleneglycol, waxes, sodium alginate and the like.

В общем, в препаратах в форме заполненных порошком капсул используются уровни связывающих средств в 20-70%. Уровень использования связывающего вещества в препаратах в форме таблеток варьируется в зависимости от прямой компрессии, влажного гранулирования, вальцевания или применения других вспомогательных веществ, таких как наполнители, которые сами по себе могут действовать как связывающее вещество умеренного действия. Разработчики рецептур, опытные в данной области, могут определить уровень связывающего вещества для препаратов, однако распространен уровень применения связывающего средства до 70% в препаратах в форме таблеток.In general, binder levels of 20-70% are used in powder-filled capsule formulations. Binder usage levels in tablet formulations vary depending on direct compression, wet granulation, roller compaction, or the use of other excipients such as fillers that may themselves act as a moderate binder. Formulators experienced in this field can determine the binder levels for formulations, but binder usage levels of up to 70% in tablet formulations are common.

Подходящие смазывающие средства или вещества, способствующие скольжению, для применения в описанных здесь твердых дозированных формах включают, помимо прочего, стеариновую кислоту, гидроксид кальция, тальк, кукурузный крахмал, стеарил-фумерат натрия, соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, например, алюминий, кальций, магний, цинк, стеариновую кислоту, стеараты натрия, стеарат магния, стеарат цинка, воски, Stearowet®, борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, полиэтиленгликоль или метоксиполиэтиленгликоль, например, Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, пропиленгликоль, олеат натрия, бегенат глицерина, пальмитостеарат глицерина, бензоат глицерина, лаурилсульфат магния или натрия и подобные.Suitable lubricants or glidants for use in the solid dosage forms described herein include, but are not limited to, stearic acid, calcium hydroxide, talc, corn starch, sodium stearyl fumerate, alkali metal and alkaline earth metal salts such as aluminum, calcium, magnesium, zinc, stearic acid, sodium stearates, magnesium stearate, zinc stearate, waxes, Stearowet®, boric acid, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, leucine, polyethylene glycol or methoxypolyethylene glycol such as Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propylene glycol, sodium oleate, glycerol behenate, glycerol palmitostearate, glycerol benzoate, magnesium or sodium lauryl sulfate, and similar.

Подходящие разбавители для применения в описанных здесь твердых дозированных формах включают, помимо прочего, сахара (включая лактозу, сахарозу и декстрозу), полисахариды (включая декстраты и мальтодекстрин), полиолы (включая маннитол, ксилитол и сорбитол), циклодекстрины и подобные.Suitable diluents for use in the solid dosage forms described herein include, but are not limited to, sugars (including lactose, sucrose, and dextrose), polysaccharides (including dextrates and maltodextrin), polyols (including mannitol, xylitol, and sorbitol), cyclodextrins, and the like.

Термин водонерастворимый разбавитель представляет соединения, обычно используемые в фармацевтических препаратах, такие как фосфат кальция, сульфат кальция, крахмалы, модифицированные крахмалы и микрокристаллическая целлюлоза, и микроцеллюлоза (например, имеющая плотность около 0.45 г/см³, например Avicel, целлюлоза в порошке) и тальк.The term water-insoluble diluent represents compounds commonly used in pharmaceutical preparations such as calcium phosphate, calcium sulfate, starches, modified starches and microcrystalline cellulose and microcellulose (e.g. having a density of about 0.45 g/^cm3 , e.g. Avicel, cellulose powder) and talc.

Подходящие смачивающие средства для применения в описанных здесь твердых дозированных формах включают, например, олеиновую кислоту, глицерилмоностеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, соединения четвертичного аммония (например, Polyquat 10®), олеат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарат натрия, докузат натрия, триацетин, Витамин Е d-альфа токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат и подобные.Suitable wetting agents for use in the solid dosage forms described herein include, for example, oleic acid, glyceryl monostearate, sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, quaternary ammonium compounds (e.g., Polyquat 10®), sodium oleate, sodium lauryl sulfate, sodium stearate, sodium docusate, triacetin, Vitamin E d-alpha tocopheryl polyethyleneglycol 1000 succinate, and the like.

Подходящие поверхностно-активные вещества для применения в описанных здесь твердых дозированных формах включают, например, лаурилсульфат натрия, сорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полисорбаты, полаксомеры, соли желчных кислот, глицерилмоностеарат, сополимерыSuitable surfactants for use in the solid dosage forms described herein include, for example, sodium lauryl sulfate, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polysorbates, poloxomers, bile salts, glyceryl monostearate, copolymers

- 57 048850 этиленоксида и пропиленоксида, например, Pluronic® (BASF), и подобные.- 57 048850 ethylene oxide and propylene oxide, such as Pluronic® (BASF), and the like.

Описанные здесь подходящие суспендирующие средства для применения в твердых дозированных формах включают, помимо прочего, поливинилпирролидон, например, поливинилпирролидон K12, поливинилпирролидон K17, поливинилпирролидон K25 или поливинилпирролидон K30, полиэтиленгликоль, например, полиэтиленгликоль может иметь молекулярный вес от около 300 до около 6000, или от около 3350 до около 4000, или от около 7000 до около 5400, сополимер винилпирролидона/винилацетата (S630), натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полисорбат-80, гидроксиэтилцеллюлозу, альгинат натрия, смолы, такие как, например, трагантовая камедь и аравийская камедь, гуаровая камедь, ксантаны, включая ксантановую камедь, сахара, целлюлозы, такие как, например, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, полисорбат-80, альгинат натрия, полиэтоксилированный сорбитанмонолаурат, полиэтоксилированный сорбитанмонолаурат, повидон и подобные.Suitable suspending agents for use in solid dosage forms described herein include, but are not limited to, polyvinylpyrrolidone, such as polyvinylpyrrolidone K12, polyvinylpyrrolidone K17, polyvinylpyrrolidone K25, or polyvinylpyrrolidone K30, polyethylene glycol, such as polyethylene glycol may have a molecular weight of from about 300 to about 6,000, or from about 3,350 to about 4,000, or from about 7,000 to about 5,400, vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer (S630), sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polysorbate 80, hydroxyethylcellulose, sodium alginate, gums such as, for example, gum tragacanth and gum acacia, guar gum, xanthans including xanthan gum, sugars, celluloses such as, for example, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethylcellulose, polysorbate 80, sodium alginate, polyethoxylated sorbitan monolaurate, polyethoxylated sorbitan monolaurate, povidone and the like.

Подходящие антиоксиданты для применения в описанных здесь твердых дозированных формах включают, например, например, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), аскорбат натрия и токоферол.Suitable antioxidants for use in the solid dosage forms described herein include, for example, butylated hydroxytoluene (BHT), sodium ascorbate, and tocopherol.

Следует понимать, что существует значительное наложение между добавками, используемыми в описанных здесь твердых дозированных формах. Таким образом, указанные выше добавки следует воспринимать исключительно как примеры, без каких-либо ограничений, типов добавок, которые могут быть включены в описанные здесь твердые дозированные формы. Количества таких добавок может легко определить специалист в данной области соответственно определенным желаемым свойствам.It should be understood that there is significant overlap between the additives used in the solid dosage forms described herein. Accordingly, the additives noted above should be taken as examples only, without any limitation, of the types of additives that may be included in the solid dosage forms described herein. The amounts of such additives can be readily determined by one skilled in the art in accordance with certain desired properties.

В некоторых вариантах осуществления один или более слоев фармацевтической композиции пластифицируются. Для иллюстрации, пластификатором обычно является твердое или жидкое вещество с высокой точкой кипения. Подходящие пластификаторы могут добавляться в количестве от около 0.01% до около 50% по весу (мас./мас.) композиции для покрытия. Пластификаторы включают, помимо прочего, диэтилфталат, эфиры лимонной кислоты, полиэтиленгликоль, глицерин, ацетилированные глицериды, триацетин, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, дибутилсебакат, стеариновую кислоту, стеарол, стеарат и касторовое масло.In some embodiments, one or more layers of the pharmaceutical composition are plasticized. For illustration, the plasticizer is typically a solid or liquid substance with a high boiling point. Suitable plasticizers can be added in an amount of from about 0.01% to about 50% by weight (w/w) of the coating composition. Plasticizers include, but are not limited to, diethyl phthalate, citric acid esters, polyethylene glycol, glycerin, acetylated glycerides, triacetin, polypropylene glycol, polyethylene glycol, triethyl citrate, dibutyl sebacate, stearic acid, stearol, stearate, and castor oil.

Прессованные таблетки - твердые дозированные формы, приготовленные прессованием нефасованной смеси описанных выше препаратов. В различных вариантах осуществления прессованные таблетки, которые предназначены для растворения в ротовой полости, включают одну или более вкусоароматических добавок. В некоторых вариантах осуществления прессованные таблетки включают пленку, окружающую готовую прессованную таблетку. В некоторых вариантах осуществления такое пленочное покрытие может обеспечивать отсроченное высвобождение соединения любой из Формул (I)-(XLIIIc) из препарата. В некоторых вариантах осуществления пленочное покрытие способствует соблюдению больным режима и схемы лечения (например, покрытия Opadry® или сахарное покрытие). Пленочные покрытия, включая Opadry®, обычно варьируются от около 1% до около 3% веса таблетки. В некоторых вариантах осуществления прессованные таблетки включают одно или более вспомогательных веществ.Compressed tablets are solid dosage forms prepared by compressing a bulk mixture of the preparations described above. In various embodiments, compressed tablets that are intended to dissolve in the mouth include one or more flavor additives. In some embodiments, compressed tablets include a film surrounding the final compressed tablet. In some embodiments, such a film coating can provide a delayed release of a compound of any of Formulas (I) through (XLIIIc) from the preparation. In some embodiments, the film coating promotes patient compliance (e.g., Opadry® coatings or a sugar coating). Film coatings, including Opadry®, typically range from about 1% to about 3% of the tablet weight. In some embodiments, compressed tablets include one or more excipients.

Можно приготовить, например, капсулу, поместив нефасованную смесь препарата описанного выше соединения любой из Формул (I)-(XVII) внутрь капсулы. В некоторых вариантах осуществления препараты (неводные суспензии и растворы) помещаются в мягкую желатиновую капсулу. В некоторых вариантах осуществления препараты помещают в стандартные желатиновые капсулы или нежелатиновые капсулы, такие как капсулы, содержащие HPMC. В некоторых вариантах осуществления препарат помещают во вскрываемую капсулу, при этом эту капсулу можно проглотить полностью либо капсулу можно вскрыть и высыпать содержимое на пищу перед едой. В некоторых вариантах осуществления терапевтическая доза разделяется на несколько (например, две, три или четыре) капсул. В некоторых вариантах осуществления вся доза препарата принимается в форме одной капсулы.For example, a capsule can be prepared by placing a bulk mixture of a preparation of a compound of any of Formulas (I)-(XVII) described above inside a capsule. In some embodiments, the preparations (non-aqueous suspensions and solutions) are placed in a soft gelatin capsule. In some embodiments, the preparations are placed in standard gelatin capsules or non-gelatin capsules, such as capsules containing HPMC. In some embodiments, the preparation is placed in a peelable capsule, wherein the capsule can be swallowed whole or the capsule can be opened and the contents sprinkled on food before eating. In some embodiments, the therapeutic dose is divided into several (e.g., two, three or four) capsules. In some embodiments, the entire dose of the preparation is taken in the form of a single capsule.

В разных вариантах осуществления частицы соединения любой из Формул (I)-(XLIIIc) и одно или более вспомогательных веществ смешиваются всухую и прессуются в массу, например, таблетку, с достаточной твердостью для получения фармацевтической композиции, которая по существу дезинтегрируется в течение менее чем около 30 минут, менее чем около 35 минут, менее чем около 40 минут, менее чем около 45 минут, менее чем около 50 минут, менее чем около 55 минут, или менее чем около 60 минут, после перорального приема внутрь, высвобождая таким образом препарат в желудочно-кишечный сок.In various embodiments, particles of a compound of any of Formulas (I) through (XLIIIc) and one or more excipients are dry-mixed and compressed into a mass, such as a tablet, of sufficient hardness to provide a pharmaceutical composition that substantially disintegrates within less than about 30 minutes, less than about 35 minutes, less than about 40 minutes, less than about 45 minutes, less than about 50 minutes, less than about 55 minutes, or less than about 60 minutes, after oral ingestion, thereby releasing the drug into the gastrointestinal fluid.

В некоторых вариантах осуществления дозированные формы могут включать микроинкапсулированные препараты. В некоторых вариантах осуществления в микроинкапсуляционном материале присутствует один или более других совместимых материалов. Примеры материалов включают, помимо прочего, pH модификаторы, улучшители эрозии, противовспенивающие средства, антиоксиданты, вкусоароматические вещества и материалы-носители, такие как связывающие вещества, суспендирующие вещества, дезинтеграционные средства, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазывающие вещества, смачивающие вещества и разбавители.In some embodiments, dosage forms may include microencapsulated preparations. In some embodiments, one or more other compatible materials are present in the microencapsulation material. Examples of materials include, but are not limited to, pH modifiers, erosion improvers, antifoams, antioxidants, flavors, and carrier materials such as binders, suspending agents, disintegrants, fillers, surfactants, solubilizers, stabilizers, lubricants, wetting agents, and diluents.

Материалы, полезные для описанной здесь микроинкапсуляции, включают материалы, совместимые с соединениями любой из Формул (I)-(XLIIIc), которые в достаточной степени отделяют соединениеMaterials useful for the microencapsulation described herein include materials compatible with compounds of any of Formulas (I) through (XLIIIc) that sufficiently separate the compound

- 58 048850 любой из Формул (I)-(XLIIIc) от других несовместимых вспомогательных веществ. Материалы, совместимые с соединениями любой из Формул (I)-(XLIIIc) - материалы, которые задерживают высвобождение соединений любой из Формул (I)-(XVII) in vivo.- 58 048850 any of Formulas (I) to (XLIIIc) from other incompatible excipients. Materials compatible with compounds of any of Formulas (I) to (XLIIIc) are materials that delay the release of compounds of any of Formulas (I) to (XVII) in vivo.

Примеры материалов для микроинкапсулирования, полезных для задержки высвобождения препаратов, включающих описанные здесь соединения, влючают, помимо прочего, эфиры гидроксипропилцеллюлозы (НРС), такие как Klucel® или Nisso HPC, эфиры гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (L-HPC), эфиры гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), такие как Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824 и Benecel MP843, полимеры метилцеллюлозы, такие как Methocel®-A, ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы Aqoat (HF-LS, HF-LG, HF-MS) и Metolose®, этилцеллюлозы (ЕС) и их смеси, такие как Е461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, поливиниловый спирт (PVA), например, Opadry АМВ, гидроксиэтилцеллюлозы, такие как Natrosol®, карбоксиметилцеллюлозы и соли карбоксиметилцеллюлоз (CMC), такие как Aqualon®-CMC, сопослимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, такие как Kollicoat IR®, моноглицериды (Myverol), триглицериды (KLX), полиэтиленгликоли, модифицированный пищевой крахмал, акриловые полимеры и смеси акриловых полимеров с эфирами целлюлозы, такими как Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, и Eudragit® NE 40D, ацетат-фталат целлюлозы, покрытия sepifilm, такие как смеси HPMC и стеариновая кислота, циклодекстрины и смеси этих материалов.Examples of microencapsulation materials useful for delaying the release of drugs comprising the compounds described herein include, but are not limited to, hydroxypropyl cellulose (HPC) ethers such as Klucel® or Nisso HPC, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC) ethers, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) ethers such as Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824 and Benecel MP843, methylcellulose polymers such as Methocel®-A, Aqoat hydroxypropyl methylcellulose acetate stearate (HF-LS, HF-LG, HF-MS) and Metolose®, ethylcelluloses (EC) and mixtures thereof such as E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, polyvinyl alcohol (PVA) such as Opadry AMB, hydroxyethylcelluloses such as Natrosol®, carboxymethylcelluloses and carboxymethylcellulose salts (CMC) such as Aqualon®-CMC, copolymers of polyvinyl alcohol and polyethyleneglycol such as Kollicoat IR®, monoglycerides (Myverol), triglycerides (KLX), polyethyleneglycols, modified food starch, acrylic polymers and mixtures of acrylic polymers with cellulose ethers such as Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, and Eudragit® NE 40D, cellulose acetate phthalate, sepifilm coatings such as mixtures of HPMC and stearic acid, cyclodextrins and mixtures of these materials.

В некоторых вариантах осуществления в материал для микроинкапсуляции включаются пластификаторы, такие как полиэтиленгликоли, например, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 и PEG 800, стеариновая кислота, пропиленгликоль, олеиновая кислота и триацетин. В некоторых вариантах осуществления микроинкапсулирующий материал, полезный для задержки высвобождения фармацевтических композиций, берется из Фармакопеи США (USP) или Национального Формуляра (NF). В некоторых вариантах осуществления материалом для микроинкапсуляции является Klucel. В некоторых вариантах осуществления материалом для микроинкапсуляции является метилцеллюлоза.In some embodiments, plasticizers such as polyethylene glycols, such as PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 and PEG 800, stearic acid, propylene glycol, oleic acid and triacetin are included in the microencapsulation material. In some embodiments, the microencapsulation material useful for delaying the release of pharmaceutical compositions is taken from the United States Pharmacopeia (USP) or the National Formulary (NF). In some embodiments, the microencapsulation material is Klucel. In some embodiments, the microencapsulation material is methylcellulose.

Микроинкапсулированные соединения любой из Формул (I)-(XLIIIc) могут быть приготовлены при применении способов, известных специалисту в данной области. Такие известные способы включают, например, процессы сушки распылением, процессы с использованием растворителя и вращающего диска, процессы горячего расплава, способы охлаждения распылением, псевдоожиженный слой, электростатическое осаждение, экструзию центрифугой, ротационную сепарацию суспензии, полимеризацию на границе жидкость-газ или твердое тело-газ, экструзию под давлением или ванну для экстракции растворителем с распылением. Кроме этого, также могут применяться некоторые химические способы, например, комплексная коацервация, испарение растворителя, несовместимость полимер-полимер, межфазная полимеризация в жидких средах, полимеризация in situ, сушка в жидкой фазе и десольватация в жидких средах. Более того, также могут применяться другие способы, такие как вальцевание, экструзия/окатывание, коацервация или покрытие наночастицами.The microencapsulated compounds of any of Formulae (I) to (XLIIIc) can be prepared using methods known to those skilled in the art. Such known methods include, for example, spray drying processes, solvent and spinning disk processes, hot melt processes, spray cooling methods, fluidized bed, electrostatic precipitation, centrifugal extrusion, rotary slurry separation, liquid-gas or solid-gas interface polymerization, pressure extrusion or solvent extraction bath spraying. In addition, certain chemical methods can also be used, such as complex coacervation, solvent evaporation, polymer-polymer incompatibility, interfacial polymerization in liquid media, in situ polymerization, liquid phase drying and desolvation in liquid media. Moreover, other methods such as roller compaction, extrusion/spooling, coacervation or nanoparticle coating can also be used.

В некоторых вариантах осуществления частицы соединений любой из Формул (I)-(XLIIIc) микроинкапсулируются до включения в одну из указанных выше форм. В некоторых вариантах осуществления некоторые или большинство частиц наносятся в качестве покрытия перед дальнейшим включением в препарат с использованием стандартных процедур нанесения покрытий, например, описанных в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000).In some embodiments, particles of the compounds of any of Formulas (I) through (XLIIIc) are microencapsulated prior to incorporation into one of the above forms. In some embodiments, some or most of the particles are coated prior to further incorporation into the formulation using standard coating procedures, such as those described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000).

В некоторых вариантах осуществления твердые дозированные препараты соединений любой из Формул (I)-(XLIIIc) пластифицируются (наносятся в качестве покрытия) одним или более слоями. Для иллюстрации, пластификатором обычно является твердое или жидкое вещество с высокой точкой кипения. Подходящие пластификаторы могут добавляться в количестве от около 0.01% до около 50% по весу (мас./мас.) композиции для покрытия. Пластификаторы включают, помимо прочего, диэтилфталат, эфиры лимонной кислоты, полиэтиленгликоль, глицерин, ацетилированные глицериды, триацетин, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, дибутилсебакат, стеариновую кислоту, стеарол, стеарат и касторовое масло.In some embodiments, solid dosage formulations of compounds of any of Formulas (I) through (XLIIIc) are plasticized (coated) in one or more layers. For illustration, the plasticizer is typically a solid or liquid substance with a high boiling point. Suitable plasticizers can be added in an amount of from about 0.01% to about 50% by weight (w/w) of the coating composition. Plasticizers include, but are not limited to, diethyl phthalate, citric acid esters, polyethylene glycol, glycerin, acetylated glycerides, triacetin, polypropylene glycol, polyethylene glycol, triethyl citrate, dibutyl sebacate, stearic acid, stearol, stearate, and castor oil.

В некоторых вариантах осуществления может быть приготовлен порошок, включающий препараты с описанным здесь соединением любой из Формул (I)-(XVII), для включения одного или более фармацевтических вспомогательных веществ и вкусоароматических добавок. Такой порошок может быть приготовлен, например, посредством смешивания препарата и необязательных фармацевтических вспомогательных веществ для создания нефасованной композиции в форме смеси. Дополнительные варианты осуществления также включают суспендирующее вещество и/или смачивающее вещество. Эта нефасованная смесь равномерно разделяется на упаковки с единичной дозой или упаковки с несколькими дозами.In some embodiments, a powder can be prepared comprising formulations with a compound of any of Formulas (I) to (XVII) described herein to include one or more pharmaceutical excipients and flavor additives. Such a powder can be prepared, for example, by mixing the formulation and optional pharmaceutical excipients to create a bulk composition in the form of a mixture. Additional embodiments also include a suspending agent and/or a wetting agent. This bulk mixture is uniformly divided into unit dose packages or multi-dose packages.

В некоторых вариантах осуществления также приготовляют шипучие порошки в соответствии с настоящим описанием изобретения. Для дисперсии лекарственных средств в воде для перорального введения прежде использовались шипучие соли. Шипучие соли - гранулы или крупные порошки, содержащиеIn some embodiments, effervescent powders are also prepared according to the present disclosure. Effervescent salts have previously been used to disperse drugs in water for oral administration. Effervescent salts are granules or coarse powders containing

- 59 048850 лекарственное средств в сухой смеси, обычно состоящие из бикарбоната натрия, лимонной кислоты и/или винной кислоты. Когда в воду добавляют соли описанных здесь композиций, кислоты и основания начинают реагировать и высвобождают углекислый газ, создавая тем самым шипение. Примеры шипучих солей включают, например, следующие ингредиенты: бикарбонат натрия или смесь бикарбоната натрия и карбоната натрия, лимонной кислоты и/или винной кислоты. Любую комбинацию кислоты и основания, которая приводит к высвобождению диоксида углерода, можно применять вместо комбинации бикарбоната натрия и лимонной и винной кислот, если ингредиенты подходят для фармацевтического применения и обуславливают pH около 6.0 или выше.- 59 048850 medicinal products in a dry mixture, usually consisting of sodium bicarbonate, citric acid and/or tartaric acid. When salts of the compositions described herein are added to water, the acids and bases begin to react and release carbon dioxide, thereby creating an effervescence. Examples of effervescent salts include, for example, the following ingredients: sodium bicarbonate or a mixture of sodium bicarbonate and sodium carbonate, citric acid and/or tartaric acid. Any combination of acid and base that results in the release of carbon dioxide can be used instead of a combination of sodium bicarbonate and citric and tartaric acids, if the ingredients are suitable for pharmaceutical use and cause a pH of about 6.0 or higher.

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь препараты, которые включают соединение Формулы (А) - твердые дисперсии. Способы получения таких твердых дисперсий известны в отрасли и включают, помимо прочего, например, Патенты США № 4,343,789, 5,340,591, 5,456,923, 5,700,485, 5,723,269 и Опубликованную заявку США 2004/0013734, все из которых включаются посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь препараты - твердые растворы. Твердые растворы включают вещество вместе с активным агентом и другими вспомогательными веществами, и нагрев смеси обуславливает растворение лекарственного средства и затем полученную композицию охлаждают для получения твердой смеси, которую можно подвергнуть дальнейшей обработке или напрямую добавить в капсулу или уплотнить в таблетку посредством компрессии. Способы получения таких твердых растворов известны в отрасли и включают, помимо прочего, например, Патенты США Nos. 4,151,273, 5,281,420 и 6,083,518, все из которых включаются в настоящий документ посредством ссылки.In some embodiments, the formulations described herein that include a compound of Formula (A) are solid dispersions. Methods for preparing such solid dispersions are known in the art and include, but are not limited to, for example, U.S. Patent Nos. 4,343,789, 5,340,591, 5,456,923, 5,700,485, 5,723,269, and U.S. Patent Application Publication No. 2004/0013734, all of which are incorporated by reference. In some embodiments, the formulations described herein are solid solutions. Solid solutions include a substance together with an active agent and other excipients, and heating the mixture causes the drug to dissolve, and the resulting composition is then cooled to form a solid mixture that can be further processed or directly added to a capsule or compacted into a tablet by compression. Methods for producing such solid solutions are known in the art and include, but are not limited to, U.S. Patent Nos. 4,151,273, 5,281,420, and 6,083,518, all of which are incorporated herein by reference.

Фармацевтические твердые дозированные формы для перорального применения, включая описанные здесь препараты, которые включают соединение любой из Формул (I)-(XLIIIc), могут быть подвергнуты дальнейшей обработке для обеспечения контролируемого высвобождения соединения Формулы (А). Контролируемое высвобождение означает высвобождение соединения любой из Формул (I)-(XLIIIc) из дозированной формы, в которую оно включается до желаемого профиля за продолжительный период времени. Профили контролируемого высвобождения, включают, например, профили медленного высвобождения, пролонгированного высвобождения, пульсирующего высвобождения и отсроченного высвобождения. В отличие от композиций с немедленным высвобождением, композиции с контролируемым высвобождением обеспечивают доставку средства субъекту за продолжительный период времени в соответствии с предварительно определенным профилем. Такие скорости высвобождения могут обеспечивать терапевтически эффективные уровни агента в течение продолжительного периода времени и, таким образом, обеспечивать более продолжительный период фармакологического ответа при сведении к минимуму побочных эффектов по сравнению со стандартными дозированными формами с быстрым высвобождением. Такие более продолжительные периоды ответа обеспечивают много характерных преимуществ, которые не достигаются при применении соответствующих препаратов короткого действия с немедленным высвобождением.Pharmaceutical solid dosage forms for oral use, including the formulations described herein that include a compound of any of Formulas (I)-(XLIIIc), can be further processed to provide controlled release of the compound of Formula (A). Controlled release means releasing the compound of any of Formulas (I)-(XLIIIc) from the dosage form in which it is included to a desired profile over an extended period of time. Controlled release profiles include, for example, slow release, extended release, pulsatile release, and delayed release profiles. In contrast to immediate release compositions, controlled release compositions provide delivery of the agent to the subject over an extended period of time in accordance with a predetermined profile. Such release rates can provide therapeutically effective levels of the agent over an extended period of time and thus provide a longer period of pharmacological response while minimizing side effects compared to standard immediate release dosage forms. These longer response periods provide many unique advantages that are not achieved with corresponding short-acting immediate-release preparations.

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь твердые дозированные формы могут быть приготовлены в форме препаратов, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, с отсроченным высвобождением для перорального применения, т.е. в дозированной форме описанной здесь фармацевтической композиции для перорального применения, для которой применяется кишечно-растворимая оболочка для воздействия на высвобождение в тонком кишечнике желудочно-кишечного тракта. Такая дозированная форма с кишечно-растворимой оболочкой может быть прессованной, или формованной, или экструдированной таблеткой/отлитой формой (с покрытием или без покрытия), содержащими гранулы, порошок, микросферы, микрогранулы или частицы активного ингредиента и/или другие компоненты композиции, которые сами по себе имеют или не имеют покрытия. Дозированной формой с кишечнорастворимой оболочкой для перорального приема также может быть капсула (с покрытием или без покрытия), содержащая микросферы, микрогранулы или гранулы твердого носителя или композиции, которые сами по себе имеют или не имеют покрытия.In some embodiments, the solid dosage forms described herein can be prepared in the form of enteric-coated, delayed-release preparations for oral administration, i.e., in a dosage form of a pharmaceutical composition described herein for oral administration, which uses an enteric coating to affect release in the small intestine of the gastrointestinal tract. Such an enteric-coated dosage form can be a compressed or molded or extruded tablet/moulded form (with or without a coating) containing granules, powder, microspheres, microgranules or particles of the active ingredient and/or other components of the composition, which themselves are coated or uncoated. The enteric-coated dosage form for oral administration can also be a capsule (with or without a coating) containing microspheres, microgranules or granules of a solid carrier or composition, which themselves are coated or uncoated.

Термин отсроченное высвобождение в контексте настоящего документа означает доставку, которая обеспечивает высвобождение в некотором, обычно предсказуемом месте в кишечнике дистальнее того места, которое было бы достигнуто, если бы не было изменений с отсроченным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления способ, обеспечивающий отсрочку высвобождения - нанесение покрытия. Любое покрытие следует наносить с достаточной толщиной, чтобы все покрытие не растворилось в желудочно-кишечных соках при pH ниже, чем около 5, но растворялось при pH около 5 и выше. Предполагается, что любой анионный полимер, демонстрирующий pH-зависимый профиль растворимости, может быть кишечно-растворимой оболочкой в описанных здесь способах и композициях для обеспечения доставки в нижний отдел желудочно-кишечного тракта. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь полимеры - анионные карбоксилсодержащие полимеры. В некоторых вариантах осуществления эти полимеры и их совместимые смеси, а также некоторые из их свойств, включают, помимо прочего:The term "delayed release" as used herein means delivery that provides release at some generally predictable location in the intestine distal to the location that would be achieved if there were no changes in the delayed release. In some embodiments, the method for providing delayed release is by coating. Any coating should be applied with a sufficient thickness such that the entire coating does not dissolve in gastrointestinal juices at a pH below about 5, but dissolves at a pH of about 5 and above. It is contemplated that any anionic polymer that exhibits a pH-dependent solubility profile can be an enteric coating in the methods and compositions described herein to provide delivery to the lower gastrointestinal tract. In some embodiments, the polymers described herein are anionic carboxyl-containing polymers. In some embodiments, these polymers and compatible mixtures thereof, as well as some of their properties, include, but are not limited to:

Шеллак, также называемый очищенным лаком - очищенный продукт, полученный из смоляной секреции насекомого. Это покрытие растворяется в средах с pH >7.Shellac, also called purified varnish, is a purified product obtained from the resinous secretion of an insect. This coating dissolves in environments with a pH >7.

Акриловые полимеры. Характеристики акриловых полимеров (главным образом, их растворимостьAcrylic polymers. Characteristics of acrylic polymers (mainly their solubility

- 60 048850 в биологических жидкостях) могут различаться в зависимости от степени и типа замены. Примеры подходящих акриловых полимеров включают сополимеры метакриловой кислоты и сополимеры метакрилата аммония. Серии Eudragit E, L, S, RL, RS и NE (Rohm Pharma) доступны как солюбилизированные в органическом растворителе, водные дисперсии или сухие порошки. Серии Eudragit RL, NE, и RS не растворимы в желудочно-кишечном тракте, но являются проницаемыми и, главным образом, применяются для достижения толстой кишки. Серия Eudragit E растворяется в желудке. Серии Eudragit L, L-30D и S не растворяются в желудке и растворяются в кишечнике.- 60 048850 in biological fluids) may vary depending on the degree and type of replacement. Examples of suitable acrylic polymers include methacrylic acid copolymers and ammonium methacrylate copolymers. The Eudragit E, L, S, RL, RS and NE series (Rohm Pharma) are available as solubilized in an organic solvent, aqueous dispersions or dry powders. The Eudragit RL, NE, and RS series are insoluble in the gastrointestinal tract but are permeable and are primarily used to reach the colon. The Eudragit E series dissolves in the stomach. The Eudragit L, L-30D and S series are insoluble in the stomach and dissolve in the intestine.

Производные целлюлозы. Примеры подходящих производных целлюлозы: этилцеллюлоза; реакционные смеси частичных ацетатных эфиров целлюлозы с фталевым ангидридом. Характеристики могут различаться в зависимости от степени и типа замены. Ацетатфталат целлюлозы (САР) растворяется при pH >6. Aquateric (FMC) - водная система, которая представляет собой высушенный распылением САР псевдолатекс с частицами <1 мкМ. Другие компоненты в Aquateric могут включать плуроники, Tween и ацетилированные моноглицериды. Другие подходящие производные целлюлозы включают: ацетаттримеллитат целлюлозы (Eastman); метилцеллюлозу (Pharmacoat, Methocel); фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP); сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCS); и ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (например, AQOAT (Shin Etsu)). Характеристики могут различаться в зависимости от степени и типа замены. Например, HPMCP, такой как классы НР-50, НР-55, HP-55S, HP-55F подходят. Характеристики могут различаться в зависимости от степени и типа замены. Например, подходящие классы ацететсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы включают, помимо прочего, AS-LG (LF), который растворяется при pH 5, AS-MG (MF), который растворяется при pH 5.5, и AS-HG (HF), который растворяется при более высоком pH. Эти полимеры предлагаются в качестве гранул или как мелкодисперсные порошки для водных дисперсий.Cellulose derivatives. Examples of suitable cellulose derivatives include: ethyl cellulose; reaction mixtures of partial cellulose acetate ethers with phthalic anhydride. Characteristics may vary depending on the degree and type of substitution. Cellulose acetate phthalate (CAP) is soluble at pH > 6. Aquateric (FMC) is an aqueous system which is a spray-dried CAP pseudolatex with particles < 1 μM. Other components in Aquateric may include pluronics, Tween, and acetylated monoglycerides. Other suitable cellulose derivatives include: cellulose acetate trimellitate (Eastman); methylcellulose (Pharmacoat, Methocel); hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP); hydroxypropyl methylcellulose succinate (HPMCS); and hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (eg, AQOAT (Shin Etsu)). The characteristics may vary depending on the degree and type of substitution. For example, HPMCP such as grades HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F are suitable. The characteristics may vary depending on the degree and type of substitution. For example, suitable grades of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate include, but are not limited to, AS-LG (LF), which dissolves at pH 5, AS-MG (MF), which dissolves at pH 5.5, and AS-HG (HF), which dissolves at higher pH. These polymers are offered as granules or as fine powders for aqueous dispersions.

Поливинилацетатфталат (PVAP). PVAP растворяется при pH >5, и он гораздо менее проницаем для водных паров и желудочных соков.Polyvinyl acetate phthalate (PVAP). PVAP dissolves at pH >5 and is much less permeable to water vapor and gastric juices.

В некоторых вариантах осуществления покрытие может содержать и обычно содержит пластификатор и, возможно, другие вспомогательные вещества для покрытий, такие как красители, тальк и/или стеарат магния, которые хорошо известны в отрасли. Подходящие пластификаторы могут включать триэтилцитрат (Citroflex 2), триацетин (глицерилтриацетат), ацетилтриэтилцитрат (Citroflec A2), Carbowax 400 (полиэтиленгликоль 400), диэтилфталат, трибутилцитрат, ацетилированные моноглицериды, глицерин, сложные эфиры жирной кислоты, пропиленгликоль и дибутилфталат. В частности, анионные карбоксилсодержащие акриловые полимеры обычно содержат 10-25% по весу пластификатора, особенно дибутилфталат, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат и триацетин. Для нанесения покрытий применяются стандартные методы нанесения покрытий, такие как распыление или дражирование. Толщина покрытия должна быть достаточной для обеспечения сохранения дозированной формы для перорального применения до достижения необходимого места поступления при местном нанесении в кишечном тракте.In some embodiments, the coating may and typically does contain a plasticizer and optionally other coating auxiliaries such as colorants, talc, and/or magnesium stearate, which are well known in the art. Suitable plasticizers may include triethyl citrate (Citroflex 2), triacetin (glyceryl triacetate), acetyl triethyl citrate (Citroflec A2), Carbowax 400 (polyethylene glycol 400), diethyl phthalate, tributyl citrate, acetylated monoglycerides, glycerol, fatty acid esters, propylene glycol, and dibutyl phthalate. In particular, anionic carboxyl-containing acrylic polymers typically contain 10-25% by weight of a plasticizer, especially dibutyl phthalate, polyethylene glycol, triethyl citrate, and triacetin. Standard coating techniques such as spraying or panning are used to apply the coatings. The coating thickness should be sufficient to ensure that the oral dosage form remains intact until it reaches the desired site of administration when applied topically in the intestinal tract.

К покрытиям, помимо пластификаторов, могут быть добавлены красители, средства для устранения клейкости, поверхностно-активные вещества, противовспенивающие вещества, смазывающие вещества (например, карнаубский воск или ПЭГ) для солюбилизации или дисперсии материала для нанесения покрытий и для улучшения характеристик покрытия и продукта с покрытием.In addition to plasticizers, colorants, detackifiers, surfactants, antifoams, lubricants (e.g. carnauba wax or PEG) may be added to coatings to solubilize or disperse the coating material and to improve the characteristics of the coating and the coated product.

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь препараты, которые включают соединение Формулы (А), доставляются при использовании пульсирующей дозированной формы. Пульсирующая дозированная форма способна обеспечивать один или более пульсов немедленного высвобождения в заранее определенные временные точки после контролируемого временного лага или в определенных местах. Пульсирующие дозированные формы, включая описанные здесь препараты, которые включают соединение любой из Формул (I)-(XLIIIc), могут вводиться с применением разных пульсирующих препаратов, известных в отрасли. Например, такие препараты включают, помимо прочего, препараты, описанные в Патентах США № 5,011,692, 5,017,381, 5,229,135 и 5,840,329, каждый из которых включается в настоящий документ посредством ссылки. Другие дозированные формы с пульсирующим высвобождением, подходящие для применения с такими препаратами, включают, помимо прочего, например, Патент США № 4,871,549, 5,260,068, 5,260,069, 5,508,040, 5,567,441 и 5,837,284, все из которых включаются в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления дозированная форма с контролируемым высвобождением - твердая дозированная форма с пульсирующим высвобождением для перорального приема, включающая минимум две группы частиц (т.е. в виде множества частиц), каждая из которых содержит описанный здесь препарат. Первая группа частиц обеспечивает по существу немедленную дозу соединения любой из Формул (I)-(XLIIIc) при потреблении внутрь млекопитающим. Первая группа частиц может быть без покрытия или может включать покрытие и/или клей. Вторая группа частиц включает частицы с покрытием, которые включают от около 2% до около 75%, от около 2.5% до около 70% или от около 40% до около 70% по весу общей дозы соединения любой из Формул (I)-(XLIIIc) в указанном препарате в смеси с одним или более связывающими веществами. Покрытие включает фармацевтически приемлемый ингредиент в количестве, достаточном для обеспечения задержки от около 2 часов до около 7 часов после приема внутрь до высвобождения второй дозы. Подходящие покрытия включают одно или более избирательно разлагаемых покрытий, таких как, например, чувствительные кIn some embodiments, the formulations described herein that include a compound of Formula (A) are delivered using a pulsatile dosage form. The pulsatile dosage form is capable of providing one or more immediate release pulses at predetermined time points after a controlled time lag or at specific locations. Pulsatile dosage forms, including the formulations described herein that include a compound of any of Formulas (I) through (XLIIIc), can be administered using a variety of pulsatile formulations known in the art. For example, such formulations include, but are not limited to, those described in U.S. Patent Nos. 5,011,692, 5,017,381, 5,229,135, and 5,840,329, each of which is incorporated herein by reference. Other pulsatile release dosage forms suitable for use with such formulations include, but are not limited to, for example, U.S. Patent Nos. 4,871,549, 5,260,068, 5,260,069, 5,508,040, 5,567,441, and 5,837,284, all of which are incorporated herein by reference. In some embodiments, the controlled release dosage form is a solid pulsatile release oral dosage form comprising at least two sets of particles (i.e., a multiparticulate), each comprising a formulation as described herein. The first set of particles provides a substantially immediate dose of a compound of any of Formulas (I) through (XLIIIc) upon ingestion by a mammal. The first set of particles may be uncoated or may include a coating and/or an adhesive. The second group of particles includes coated particles that include from about 2% to about 75%, from about 2.5% to about 70%, or from about 40% to about 70% by weight of the total dose of a compound of any of Formulas (I) to (XLIIIc) in said formulation in admixture with one or more binders. The coating includes a pharmaceutically acceptable ingredient in an amount sufficient to provide a delay of from about 2 hours to about 7 hours after ingestion until the second dose is released. Suitable coatings include one or more selectively degradable coatings, such as, for example, sensitive to

- 61 048850 pH покрытия (кишечно-растворимые покрытия), такие как акриловые смолы (например, Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, и Eudragit® NE30D, Eudragit® NE 40D®) либо по-отдельности, либо в смеси с производными целлюлозы, например, этилцеллюлозой, или кишечнонерастворимых покрытий, имеющих различную толщину, для обеспечения избирательного высвобождения препарата, который включает соединение любой из Формул (I).- 61 048850 pH coatings (enteric coatings) such as acrylic resins (e.g. Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, and Eudragit® NE30D, Eudragit® NE 40D®) either alone or in admixture with cellulose derivatives, e.g. ethylcellulose, or enteric coatings having different thicknesses to provide selective release of a drug that includes a compound of any of Formula (I).

Многие другие типы систем с контролируемым высвобождением известны специалистам в данной области и подходят для применения с описанными здесь препаратами. Примеры таких систем доставки включают, например, системы на основе полимеров, такие как полилактидная и полигликолиевая кислоты, полиангидриды и поликапролактон; пористые матрицы, неполимер-основанные системы, которые являются липидами, включая стеролы, такие как холестерины, холестериновые эфиры и жирные кислоты, или нейтральные жиры, такие как моно-, ди- и триглицериды; гидрогелевые системы высвобождения; системы с силастиком; системы на основе пептидов; восковые покрытия, биоразлагаемые дозированные формы, прессованные таблетки с использованием стандартных связывающих веществ и подобные. См., например, Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2^nd Ed., pp. 751-753 (2002); Патенты США № 4,327,725, 4,624,848, 4,968,509, 5,461,140, 5,456,923, 5,516,527, 5,622,721, 5,686,105, 5,700,410, 5,977,175, 6,465,014 и 6,932,983, все из которых включаются в настоящий документ посредством ссылки.Many other types of controlled release systems are known to those skilled in the art and are suitable for use with the formulations described herein. Examples of such delivery systems include, for example, polymer based systems such as polylactic and polyglycolic acids, polyanhydrides, and polycaprolactone; porous matrices, non-polymer based systems which are lipids including sterols such as cholesterols, cholesterol esters, and fatty acids, or neutral fats such as mono-, di-, and triglycerides; hydrogel release systems; silastic systems; peptide based systems; wax coatings, biodegradable dosage forms, compressed tablets using standard binders, and the like. See, for example, Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,^2nd Ed., pp. 751-753 (2002); U.S. Patent Nos. 4,327,725, 4,624,848, 4,968,509, 5,461,140, 5,456,923, 5,516,527, 5,622,721, 5,686,105, 5,700,410, 5,977,175, 6,465,014, and 6,932,983, all of which are incorporated herein by reference.

В некоторых вариантах осуществления представлены фармацевтические композиции, которые включают частицы описанных здесь соединений любой из Формул (I)-(XVII) и минимум одно диспергирующее средство или суспендирующее средство для перорального приема внутрь субъектом. Такие препараты могут быть порошком и/или гранулами для суспензии, и при смешивании с водой получают, по существу, однородную суспензию.In some embodiments, pharmaceutical compositions are provided that include particles of the compounds of any of Formulas (I)-(XVII) described herein and at least one dispersing agent or suspending agent for oral ingestion by a subject. Such preparations may be powder and/or granules for suspension, and when mixed with water, a substantially homogeneous suspension is obtained.

Жидкие дозированные формы для перорального приема внутрь могут быть водными суспензиями, выбранными из группы, включающей, помимо прочего, фармацевтически приемлемые водные дисперсии для перорального приема, эмульсии, растворы, эликсиры, гели и сиропы. См., например, Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2^nd Ed., стр. 754-757 (2002). В дополнение к частицам соединения Формулы (А) жидкие дозированные формы могут включать добавки, такие как: (а) дезинтегрирующие средства; (b) диспергирующие средства; (с) смачивающие средства; (d) минимум один консервант, (е) средства повышения вязкости, (f) минимум один подсластитель и (g) минимум одну вкусоароматическую добавку. В некоторых вариантах осуществления водные дисперсии также могут включать кристаллический ингибитор.Liquid dosage forms for oral administration can be aqueous suspensions selected from the group consisting of, but not limited to, pharmaceutically acceptable aqueous oral dispersions, emulsions, solutions, elixirs, gels, and syrups. See, for example, Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,^2nd Ed., pp. 754-757 (2002). In addition to particles of the compound of Formula (A), the liquid dosage forms can include additives such as: (a) disintegrants; (b) dispersants; (c) wetting agents; (d) at least one preservative, (e) viscosity enhancing agents, (f) at least one sweetening agent, and (g) at least one flavor additive. In some embodiments, the aqueous dispersions can also include a crystal inhibitor.

Описанные здесь водные суспензии и дисперсии могут оставаться в однородном состоянии согласно определению в Фармакопее USP Pharmacists' Pharmacopeia (издание 2005 года, глава 905) в течение минимум 4 часов. Однородность можно определить при помощи способа забора пробы, подходящего для определения однородности всей композиции. В некоторых вариантах осуществления водная суспензия может быть ресуспендирована в однородную суспензию посредством физического смешивания в течение менее чем 1 минуты. В некоторых вариантах осуществления водная суспензия может быть ресуспендирована в однородную суспензию посредством физического смешивания в течение менее чем 45 секунд. В некоторых вариантах осуществления водная суспензия может быть ресуспендирована в однородную суспензию посредством физического смешивания в течение менее чем 30 секунд. В некоторых вариантах осуществления встряхивание для поддержания однородной водной дисперсии не требуется.The aqueous suspensions and dispersions described herein can remain in a homogeneous state as defined in the USP Pharmacists' Pharmacopeia (2005 edition, chapter 905) for a minimum of 4 hours. Homogeneity can be determined using a sampling method suitable for determining homogeneity of the entire composition. In some embodiments, the aqueous suspension can be resuspended into a homogeneous suspension by physical mixing in less than 1 minute. In some embodiments, the aqueous suspension can be resuspended into a homogeneous suspension by physical mixing in less than 45 seconds. In some embodiments, the aqueous suspension can be resuspended into a homogeneous suspension by physical mixing in less than 30 seconds. In some embodiments, shaking is not required to maintain a homogeneous aqueous dispersion.

Примеры дезинтегрирующих средств для применения в водных суспензиях и дисперсиях включают, помимо прочего, крахмал, например, натуральный крахмал, такой как кукурузный крахмал или картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, такой как National 1551 или Amijel®, или натрия крахмала гликолят, такой как Promogel® или Explotab®, целлюлозу, такую как древесный продукт, метилкристаллическую целлюлозу, например, Avicel®, Avicel®H101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® и Solka-Floc®, метилцеллюлозу, кроскармеллозу или сшитую целлюлозу, например, сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия (Ac-Di-Sol®), сшитую карбоксиметилцеллюлозу или сшитую кроскармеллозу, сшитый крахмал, такой как натрия крахмала гликолят, сшитый полимер, такой как кроссповидон, сшитый поливинилпирролидон, альгинат, такой как альгиновая кислота или соль альгиновой кислоты, такая как альгинат натрия, глину, такую как Veegum® HV (алюмосиликат магния), камедь, такую как агар, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева, камедь карайи, пектин или трагакантовая камедь, натрия крахмала гликолят, бентонит, натуральная губка, поверхностно-активное вещество, смолу, такую как катионообменную смолу, цитросовую пульпу, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат натрия в комбинации с крахмалом и подобные.Examples of disintegrants for use in aqueous suspensions and dispersions include, but are not limited to, starch, such as natural starch such as corn starch or potato starch, pregelatinized starch such as National 1551 or Amijel®, or sodium starch glycolate such as Promogel® or Explotab®, cellulose such as wood pulp, methylcrystalline cellulose such as Avicel®, Avicel® H101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® and Solka-Floc®, methylcellulose, croscarmellose or cross-linked cellulose such as cross-linked sodium carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol®), cross-linked carboxymethylcellulose or cross-linked croscarmellose, cross-linked starch such as sodium starch glycolate, cross-linked polymer such as crosspovidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone, alginate such as alginic acid or an alginic acid salt such as sodium alginate, clay such as Veegum® HV (magnesium aluminum silicate), gum such as agar, guar gum, locust bean gum, karaya gum, pectin or tragacanth gum, sodium starch glycolate, bentonite, natural sponge, surfactant, resin such as cation exchange resin, citrus pulp, sodium lauryl sulfate, sodium lauryl sulfate in combination with starch and the like.

В некоторых вариантах осуществления диспергирующие средства, подходящие для описанных здесь водных суспензий и дисперсий известны в отрасли и включают, например, гидрофильные полимеры, электролиты, Tween ® 60 или 80, ПЭГ, поливинилпирролидон (PVP; коммерчески известный как Plasdone®) и диспергирующие средства на основе углеводорода, такие как, например, гидроксипропилцеллюлоза и эфиры гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, HPC-SL и HPC-L), гидроксипропилмеIn some embodiments, dispersing agents suitable for the aqueous suspensions and dispersions described herein are known in the art and include, for example, hydrophilic polymers, electrolytes, Tween® 60 or 80, PEG, polyvinylpyrrolidone (PVP; commercially known as Plasdone®), and hydrocarbon-based dispersing agents such as, for example, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl cellulose ethers (e.g., HPC, HPC-SL, and HPC-L), hydroxypropyl

- 62 048850 тилцеллюлоза и эфиры гидроксипропилметилцеллюлозы (например, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M и HPMC К1ООМ), натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, флатал гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическая целлюлоза, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA), сополимер поливинилпирролидона/винилацетата (Plasdone®, например, S-630), полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенол с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол), полоксамеры (например, Pluronics F68®, F88® и F108®, которые являются блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида); и полоксамины (например, Tetronic 908®, также известный как Poloxamine 908®, который является тетрафункциональным блок-сополимером, полученным от последовательного добавления пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (BASF Corporation, Парсиппани, Нью-Джерси)). В некоторых вариантах осуществления диспергирующее средство выбирается из группы, не включающей одно из следующих средств: гидрофильные полимеры, электролиты, Tween ® 60 или 80, ПЭГ, поливинилпирролидон (PVP), гидроксипропилцеллюлоза и эфиры гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, HPC-SL и HPC-L), гидроксипропилметилцеллюлоза и эфиры гидроксипропилметилцеллюлозы (например, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC KIOOM и Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu)), натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, флатал гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическая целлюлоза, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA), сополимер поливинилпирролидона/винилацетата, полимер 4-(1,1,3,3тетраметилбутил)фенол с этиленоксидом и формальдегидом, полоксамеры (например, Pluronics F68®, F88® и F108®, которые являются блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида); или полоксамины (например, Tetronic 908®, также известный как Poloxamine 908®.- 62 048850 tyl cellulose and hydroxypropyl methylcellulose ethers (e.g. HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M and HPMC K100M), sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose flathal, hydroxypropyl methylcellulose acetate stearate, non-crystalline cellulose, magnesium aluminum silicate, triethanolamine, polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer (Plasdone®, e.g. S-630), polymer of 4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenol with ethylene oxide and formaldehyde (also known as tyloxapol), poloxamers (e.g. Pluronics F68®, F88® and F108®, which are block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide); and poloxamines (e.g., Tetronic 908®, also known as Poloxamine 908®, which is a tetrafunctional block copolymer prepared from the sequential addition of propylene oxide and ethylene oxide to ethylenediamine (BASF Corporation, Parsippany, NJ)). In some embodiments, the dispersing agent is selected from the group not consisting of one of the following: hydrophilic polymers, electrolytes, Tween® 60 or 80, PEG, polyvinylpyrrolidone (PVP), hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl cellulose ethers (e.g., HPC, HPC-SL, and HPC-L), hydroxypropyl methylcellulose and hydroxypropyl methylcellulose ethers (e.g., HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC KIOOM, and Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu)), sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose flathal, hydroxypropyl methylcellulose acetate stearate, non-crystalline cellulose, magnesium aluminum silicate, triethanolamine, polyvinyl alcohol (PVA), copolymer polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate, 4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenol polymer with ethylene oxide and formaldehyde, poloxamers (e.g. Pluronics F68®, F88®, and F108®, which are block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide); or poloxamines (e.g. Tetronic 908®, also known as Poloxamine 908®.

Смачивающие средства, подходящие для описанных здесь водных суспензий и дисперсий, известны в отрасли и включают, помимо прочего, цетиловый спирт, глицеринмоностеарат, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирной кислоты (например, коммерчески доступный Tweens®, такой как, например, Tween 20® и Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)) и полиэтиленгликоли (например, Carbowaxs 3350® и 1450® и Carbopol 934® (Union Carbide)), олеиновую кислоту, глицерилмоностеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, докузат натрия, триацетин, Витамин Е d-альфа токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, таурохолат натрия, симетикон, фосфотидилхолин и подобные.Wetting agents suitable for the aqueous suspensions and dispersions described herein are known in the art and include, but are not limited to, cetyl alcohol, glycerol monostearate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (e.g., commercially available Tweens® such as, for example, Tween 20® and Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)) and polyethylene glycols (e.g., Carbowaxs 3350® and 1450® and Carbopol 934® (Union Carbide)), oleic acid, glyceryl monostearate, sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, sodium oleate, sodium lauryl sulfate, sodium docusate, triacetin, Vitamin E d-alpha tocopheryl polyethyleneglycol 1000 succinate, sodium taurocholate, simethicone, phosphatidylcholine and the like.

Подходящие консерванты для описанных здесь водных суспензий и дисперсий включают, например, сорбат калия, парабены (например, метилпарабен и пропилпарабен), бензойную кислоту и ее соли, другие сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, такие как этиловый спирт или бензиловый спирт, фенольные соединения, такие как фенол, или четвертичные соединения, такие как хлорид бензалкония. Консерванты по настоящему изобретению включаются в дозированную форму с концентрацией, достаточной для ингибирования роста микробов.Suitable preservatives for the aqueous suspensions and dispersions described herein include, for example, potassium sorbate, parabens (e.g., methylparaben and propylparaben), benzoic acid and its salts, other esters of parahydroxybenzoic acid such as butylparaben, alcohols such as ethyl alcohol or benzyl alcohol, phenolic compounds such as phenol, or quaternary compounds such as benzalkonium chloride. The preservatives of the present invention are included in the dosage form at a concentration sufficient to inhibit microbial growth.

Подходящие средства повышения вязкости для описанных здесь водных суспензий и дисперсий включают, помиом прочего, метилцеллюлозу, ксантановую камедь, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, Plasdon® S-630, карбомер, поливиниловый спирт, альгинаты, аравийскую камедь, хитозаны и их комбинации. Концентрация средства повышения вязкости будет зависеть от выбранного средства и желаемой вязкости.Suitable viscosity enhancing agents for the aqueous suspensions and dispersions described herein include, but are not limited to, methylcellulose, xanthan gum, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Plasdon® S-630, carbomer, polyvinyl alcohol, alginates, acacia, chitosans, and combinations thereof. The concentration of the viscosity enhancing agent will depend on the agent selected and the desired viscosity.

Примеры подсластителей, подходящих для описанных здесь водных суспензий или дисперсий, включают, например, сироп акации, ацесульфам К, алитам, анис, яблоко, аспартам, банан, баварский крем, ягоды, черную смородину, ирис, цитрат кальция, камфору, карамель, вишню, вишневый крем, шоколад, корицу, жевательную резинку, цитрусовые, цитрусовый пунш, цитрусовый крем, сахарную вату, какао, колу, вишню с холодком, цитрусовые с холодком, цикламат, цикламат, декстрозу, эвкалипт, эвгенол, фруктозу, фруктовый пунш, имбирь, глицирретинат, сироп солодкового (лакричного) корня, виноград, грейпфрут, мед, изомальт, лимон, лайм, лимонный крем, глицирризинат моноаммония (MagnaSweet®), мальтол, маннитол, клен, маршмеллоу, ментол, мятный крем, смешанные ягоды, неогесперидин DC, неотам, апельсин, грушу, персик, перечную мяту, крем с перечной мятой, порошок Prosweet®, малину, рутбир, ром, сахарин, сафрол, сорбитол, мяту колосовую, крем с колосовой мятой, клубнику, клубничный крем, стевию, сукралозу, сахарозу, сахарин натрия, сахарин, аспартам, ацесульфам калия, маннитол, талин, силитол, сукралозу, сорбитол, швейцарский крем, тагатозу, мандарин, тауматин, тутти-фрутти, ваниль, грецкий орех, арбуз, черешню, гаультерию, ксилит или любую комбинацию этих вкусовых веществ, например, анис-ментол, вишню-анис, корицу-апельсин, вишню-корицу, шоколадмяту, мед-лимон, лимон-лайм, лимон-мяту, ментол-эвкалипт, апельсин-крем, ваниль-мяту и их смеси. В некоторых вариантах осуществления водная жидкая суспензия может содержать подсластитель или вкусоароматическую добавку с концентрацией, варьирующейся от около 0.001% до около 1.0% объема водной дисперсии. В некоторых вариантах осуществления водная жидкая суспензия может содержать подсластитель или вкусоароматическую добавку с концентрацией, варьирующейся от около 0.005% до около 0.5% объема водной дисперсии. В некоторых вариантах осуществления водная жидкая суспензия моExamples of sweeteners suitable for the aqueous suspensions or dispersions described herein include, for example, acacia syrup, acesulfame K, alitame, anise, apple, aspartame, banana, Bavarian cream, berries, blackcurrant, toffee, calcium citrate, camphor, caramel, cherry, cherry cream, chocolate, cinnamon, bubble gum, citrus, citrus punch, citrus cream, cotton candy, cocoa, cola, cherry chill, citrus chill, cyclamate, cyclamate, dextrose, eucalyptus, eugenol, fructose, fruit punch, ginger, glycyrrhetinate, licorice root syrup, grape, grapefruit, honey, isomalt, lemon, lime, lemon cream, monoammonium glycyrrhizinate (MagnaSweet®), maltol, mannitol, maple, marshmallow, menthol, mint cream, mixed berry, neohesperidin DC, neotame, orange, pear, peach, peppermint, peppermint cream, Prosweet® powder, raspberry, root beer, rum, saccharin, safrole, sorbitol, spearmint, spearmint cream, strawberry, strawberry cream, stevia, sucralose, sucrose, sodium saccharin, saccharin, aspartame, acesulfame potassium, mannitol, talin, silitol, sucralose, sorbitol, swiss cream, tagatose, tangerine, thaumatin, tutti frutti, vanilla, walnut, watermelon, black cherry, wintergreen, xylitol, or any combination of these flavors such as anise-menthol, cherry-anise, cinnamon-orange, cherry-cinnamon, chocolate-mint, honey-lemon, lemon-lime, lemon-mint, menthol-eucalyptus, orange-cream, vanilla-mint, and mixtures thereof. In some embodiments, the aqueous liquid suspension may comprise a sweetener or flavor additive in a concentration ranging from about 0.001% to about 1.0% by volume of the aqueous dispersion. In some embodiments, the aqueous liquid suspension may comprise a sweetener or flavor additive in a concentration ranging from about 0.005% to about 0.5% by volume of the aqueous dispersion. In some embodiments, the aqueous liquid suspension may comprise a sweetener or flavor additive in a concentration ranging from about 0.005% to about 0.5% by volume of the aqueous dispersion. In some embodiments, the aqueous liquid suspension may comprise a sweetener or flavor additive in a concentration ranging from about 0.005% to about 0.5% by volume of the aqueous dispersion.

- 63 048850 жет содержать подсластитель или вкусоароматическую добавку с концентрацией, варьирующейся от около 0.01% до около 1.0% объема водной дисперсии.- 63 048850 may contain a sweetener or flavoring additive in a concentration varying from about 0.01% to about 1.0% by volume of the aqueous dispersion.

В дополнение к перечисленным выше добавкам, жидкие препараты также могут включать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода и другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы. Примерами эмульгаторов являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3бутиленгликоль, диметилформамид, лаурилсульфат натрия, доккузат натрия, холестерин, сложные эфиры холестерина, таурохолевая кислота, фосфотидилхолин, масла, такие как хлопковое масло, арахисовое масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, эфиры сорбита и жирной кислоты или смеси этих веществ и подобные.In addition to the above additives, the liquid preparations may also include inert diluents commonly used in the art such as water and other solvents, solubilizing agents and emulsifiers. Examples of emulsifiers are ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, sodium lauryl sulfate, sodium doccusate, cholesterol, cholesterol esters, taurocholic acid, phosphatidylcholine, oils such as cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols, sorbitan fatty acid esters or mixtures of these substances and the like.

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь фармацевтическе композиции могут быть самоэмульгирующимися системами лекарственной доставки (СЭСЛД). Эмульсии - дисперсии одной несмешивающейся фазы в другой, обычно в форме капель. Обычно эмульсии получают посредством активной механической дисперсии. СЭСЛД, в отличие от эмульсий или микроэмульсий, спонтанно образуют эмульсии после добавления к воде в избытке без какой-либо внешней механической дисперсии или перемешивания. Преимущество СЭСЛД заключается в том, что для распределения капель в растворе требуется только осторожное смешивание. Кроме того, воду или водную фазу можно добавлять непосредственно перед введением, что обеспечивает стабильность нестабильного или гидрофобного активного ингредиента. Таким образом, СЭСЛД обеспечивает эффективную систему доставки для пероральной или парентеральной доставки гидрофобных активных ингредиентов. СЭСЛД может обеспечить улучшения в биодоступности гидрофобных активных ингредиентов. Способы получения самоэмульгирующихся дозированных форм известны в отрасли и включают, помимо прочего, например, Патенты США № 5,858,401, 6,667,048 и 6,960,563, все из которых включаются в настоящий документ посредством ссылки.In some embodiments, the pharmaceutical compositions described herein may be self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS). Emulsions are dispersions of one immiscible phase in another, typically in the form of droplets. Typically, emulsions are formed by active mechanical dispersion. SEDDS, in contrast to emulsions or microemulsions, spontaneously form emulsions upon addition to water in excess without any external mechanical dispersion or agitation. An advantage of SEDDS is that only gentle mixing is required to distribute the droplets in solution. In addition, water or an aqueous phase can be added immediately prior to administration, which ensures the stability of an unstable or hydrophobic active ingredient. Thus, SEDDS provides an effective delivery system for the oral or parenteral delivery of hydrophobic active ingredients. SEDDS can provide improvements in the bioavailability of hydrophobic active ingredients. Methods for producing self-emulsifying dosage forms are known in the art and include, but are not limited to, U.S. Patent Nos. 5,858,401, 6,667,048, and 6,960,563, all of which are incorporated herein by reference.

Следует понимать, что имеется наложение между указанными выше добавками, используемыми в описанных здесь водных дисперсиях или суспензиях, поскольку указанная добавка часто классифицируется по-разному разными практикующими специалистами в данной области либо обычно применяется для любых из нескольких разных функций. Таким образом, указанные выше добавки следует воспринимать исключительно как примеры, без каких-либо ограничений, типов добавок, которые могут быть включены в описанные здесь препараты. Количества таких добавок может легко определить специалист в данной области соответственно определенным желаемым свойствам.It should be understood that there is overlap between the above additives used in the aqueous dispersions or suspensions described herein, since a given additive is often classified differently by different practitioners in the art or is commonly used for any of several different functions. Thus, the above additives should be taken as examples only, without any limitation, of the types of additives that can be included in the preparations described herein. The amounts of such additives can be easily determined by one skilled in the art in accordance with certain desired properties.

Интраназальные препаратыIntranasal drugs

Интраназальные препараты известны в отрасли и описаны, например, в Патентах США № 4,476,116, 5,116,817 и 6,391,452, все из которых включаются в настоящий документ посредством ссылки. Препараты, которые включают соединение любой из Формул (I)-(XLIIIc), которые приготавливают в соответствии с этими и другими методами, хорошо известными в отрасли, приготавливают как растворы в физиологическом растворе, с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных в отрасли. См., например, Ansel, Н. С. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995). Предпочтительно эти композиции и препараты приготавливают с применением подходящих нетоксичных фармацевтически приемлемых ингредиентов. Эти ингредиенты известны специалистам в приготовлении назальных дозированных форм, и некоторые из них можно найти в REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005, стандартном справочном пособии в этой отрасли. Выбор подходящих носителей сильно зависит от точного характера желаемой назальной дозированной формы, например, растворов, суспензий, мазей или гелей. Назальные дозированные формы обычно содержат большие количества воды дополнительно к активному ингредиенту. Незначительные количества других ингредиентов, таких как регуляторы pH, эмульгаторы или диспергирующие средства, консерванты, поверхностно-активные вещества, желатинирующие средства или буферные и другие стабилизирующие и солюбилизирующие средства также могут присутствовать. Такая назальная дозированная форма должна быть изотонической с носовыми секретами.Intranasal formulations are known in the art and are described, for example, in U.S. Patent Nos. 4,476,116, 5,116,817, and 6,391,452, all of which are incorporated herein by reference. Formulations that include a compound of any of Formulas (I) through (XLIIIc), which are prepared according to these and other methods well known in the art, are prepared as solutions in saline, using benzyl alcohol or other suitable preservatives, fluorocarbons, and/or other solubilizing or dispersing agents known in the art. See, for example, Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995). Preferably, these compositions and preparations are prepared using suitable non-toxic pharmaceutically acceptable ingredients. These ingredients are familiar to those skilled in the art in the preparation of nasal dosage forms, and some of them can be found in REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005, a standard reference in the field. The choice of suitable carriers depends largely on the precise nature of the nasal dosage form desired, e.g., solutions, suspensions, ointments, or gels. Nasal dosage forms typically contain large amounts of water in addition to the active ingredient. Minor amounts of other ingredients such as pH adjusting agents, emulsifying or dispersing agents, preservatives, surfactants, gelling agents, or buffering and other stabilizing and solubilizing agents may also be present. The nasal dosage form should be isotonic with nasal secretions.

Для приема посредством ингаляции описанные здесь соединения любой из Формул (I)-(XVII) могут быть в форме аэрозоля, распыленной взвеси или порошка. Описанные здесь фармацевтические композиции обычно доставляются в виде выпуска аэрозольного спрея из аэрозольных баллонов под давлением или небулайзера, с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае с аэрозолем под давлением единичную дозу можно определить при помощи клапана для доставки отмеренного количества. Могут быть приготовлены капсулы и картриджи, такие как, например, желатин для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь описанного здесь соединения и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.For administration by inhalation, the compounds of any of Formulae (I) to (XVII) described herein may be in the form of an aerosol, a spray mist, or a powder. The pharmaceutical compositions described herein are typically delivered as an aerosol spray from a pressurized aerosol can or a nebulizer, using a suitable propellant, for example, dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide, or another suitable gas. In the case of a pressurized aerosol, the unit dose can be determined by a valve for delivering a metered amount. Capsules and cartridges, such as, for example, gelatin for use in an inhaler or insufflator, can be prepared containing a powder mix of a compound described herein and a suitable powder base, such as lactose or starch.

Буккальные препаратыBuccal preparations

Буккальные препараты, которые включают соединения любой из Формул (I)-(XLIIIc), могут ввоBuccal preparations which include compounds of any of Formulas (I) to (XLIIIc) may be administered

- 64 048850 диться при помощи различных препаратов, известных в отрасли.- 64 048850 be treated with the help of various drugs known in the industry.

Например, такие препараты включают, помимо прочего, препараты, описанные в Патентах США № 4,229,447, 4,596,795, 4,755,386 и 5,739,136, все из которых включаются в настоящий документ посредством ссылки. Кроме того, описанные здесь буккальные дозированные формы могут также включать биоразлагаемый (способный к гидролизу) полимерный носитель, который также служит для обеспечения адгезии дозированной формы к слизистой оболочке щеки. Буккальная дозированная форма приготавливается таким образом, чтобы постепенно разлагаться за заранее определенный период времени, за который, главным образом, обеспечивается доставка соединения любой из Формул (I)-(XVII). Буккальная доставка лекарственного средства, как известно специалистам в данной области, позволяет избежать недостатков, характерных для перорального введения лекарственного средства, например, медленной абсорбции, разложения активного средства жидкостями, присутствующими в желудочно-кишечном тракте, и/или инактивацией первого прохождения в печени. Что касается биоразлагаемого (способного к гидролизу) полимерного носителя, следует понимать, что можно использовать практически все такие носители, если желаемый профиль высвобождения лекарственного средства не нарушается и носитель совместим с соединением любой из Формул (I)-(XVII) и любыми другими компонентами, которые могут присутствовать в буккальной единице дозирования. Обычно полимерный носитель содержит гидрофильные (водорастворимые и набухающие в воде) полимеры, которые прикрепляются к влажной поверхности слизистой оболочки щеки. Примеры полезных по настоящему изобретению полимерных носителей включают полимеры акриловой кислоты и соединения, известные как карбомеры (одним таким полимером является Carbopol®, который можно получить из B.F. Goodrich). В описанные здесь буккальные дозированные формы также могут быть включены другие компоненты, которые включают, помимо прочего, дезинтегрирующие средства, разбавители, связывающие средства, смазочные средства, вкусоароматические добавки, красители, консерванты и подобные. Для буккального или сублингвального приема композиции могут иметь форму таблеток, таблеток для рассасывания или гелей, приготовленных стандартным способом.For example, such formulations include, but are not limited to, those described in U.S. Patent Nos. 4,229,447, 4,596,795, 4,755,386, and 5,739,136, all of which are incorporated herein by reference. Additionally, the buccal dosage forms described herein may also include a biodegradable (hydrolyzable) polymeric carrier that also serves to provide adhesion of the dosage form to the buccal mucosa. The buccal dosage form is formulated to gradually disintegrate over a predetermined period of time that primarily delivers the compound of any of Formulas (I) through (XVII). Buccal drug delivery, as is known to those skilled in the art, avoids the disadvantages associated with oral drug administration, such as slow absorption, degradation of the active agent by fluids present in the gastrointestinal tract, and/or first pass inactivation in the liver. With respect to the biodegradable (capable of hydrolysis) polymeric carrier, it is to be understood that virtually all such carriers can be used as long as the desired drug release profile is not compromised and the carrier is compatible with the compound of any of Formulas (I) through (XVII) and any other components that may be present in the buccal dosage unit. Typically, the polymeric carrier comprises hydrophilic (water-soluble and water-swellable) polymers that adhere to the moist surface of the buccal mucosa. Examples of polymeric carriers useful in the present invention include acrylic acid polymers and compounds known as carbomers (one such polymer is Carbopol®, which can be obtained from B.F. Goodrich). Other components that can also be included in the buccal dosage forms described herein include, but are not limited to, disintegrants, diluents, binders, lubricants, flavors, colorants, preservatives, and the like. For buccal or sublingual administration, the compositions may take the form of tablets, lozenges or gels prepared in a standard manner.

Трансдермальные препаратыTransdermal preparations

Описанные здесь трансдермальные препараты могут вводиться при использовании различных устройств, которые были описаны в данной области. Например, такие устройства включают, помимо прочего, устройства, описанные в Патентах США № 3,598,122, 3,598,123, 3,710,795, 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636, 3,972,995, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,077,407, 4,201,211, 4,230,105, 4,292,299, 4,292,303, 5,336,168, 5,665,378, 5,837,280, 5,869,090, 6,923,983, 6,929,801 и 6,946,144, каждый из которых включается в настоящий документ полностью посредством ссылки.The transdermal preparations described herein may be administered using a variety of devices that have been described in the art. For example, such devices include, but are not limited to, those described in U.S. Patent Nos. 3,598,122, 3,598,123, 3,710,795, 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636, 3,972,995, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,077,407, 4,201,211, 4,230,105, 4,292,299, 4,292,303, 5,336,168, 5,665,378, 5,837,280, 5,869,090, 6,923,983, 6,929,801 and 6,946,144, each of which is incorporated herein by reference in its entirety.

Описанные здесь трансдермальные дозированные формы могут включать определенные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, которые стандартно применяются в данной области. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь трансдермальные дозированные формы включают минимум три компонента: (1) препарат соединения любой из Формул (I); (2) вещество, способствующее проникновению, и (3) водный адъювант. Кроме того, трансдермальные компоненты могут включать дополнительные компоненты, такие как, помимо прочего, желатинирующие средства, крема и основы мази и подобные. В некоторых вариантах осуществления трансдермальный препарат также может включать тканый или нетканый материал-подложку для улучшения абсорбции и предотвращения удаления трансдермального препарата из кожи. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь трансдермальные препараты могут сохранять насыщенное или перенасыщенное состояние для обеспечения диффузии в кожу.The transdermal dosage forms described herein may include certain pharmaceutically acceptable excipients that are standardly used in the art. In some embodiments, the transdermal dosage forms described herein include a minimum of three components: (1) a formulation of a compound of any of Formula (I); (2) a penetration enhancer, and (3) an aqueous adjuvant. Additionally, the transdermal components may include additional components such as, but not limited to, gelling agents, creams and ointment bases, and the like. In some embodiments, the transdermal preparation may also include a woven or nonwoven support material to enhance absorption and prevent removal of the transdermal preparation from the skin. In some embodiments, the transdermal preparations described herein may be maintained in a saturated or supersaturated state to facilitate diffusion into the skin.

Для препаратов, подходящих для трансдермального введения описанных здесь соединений, могут применяться изделия для трансдермальной доставки и пластыри для трансдермальной доставки, и таке препараты могут быть липофильными эмульсиями или буферными водными растворами, растворенными и/или диспергированными в полимере или адгезиве. Такие пластыри могут быть созданы для непрерывной, пульсирующей доставки фармацевтических средств или доставки фармацевтических средств по требованию. Также трансдермальная доставка описанных здесь соединений может осуществляться при помощи ионтофорезных пластырей и подобных ему изделий. Кроме того, трансдермальные пластыри могут обеспечивать контролируемую доставку соединений любой из Формул (I)-(XVII). Скорость абсорбции можно замедлить при помощи контролирующих скорость мембран либо посредством захвата соединения в полимерную матрицу или гель. Напротив, для повышения абсорбции можно использовать средства ускорения абсорбции. Средство ускорения абсорбции или носитель могут включать абсорбируемые фармацевтически приемлемые растворители для улучшения прохождения через кожу. Например, трансдермальные изделия могут иметь форму повязки с подложкой, резервуаром, содержащим соединение необязательно с носителями, необязательно с барьером для контроля скорости для доставки соединения в кожу хозяина с контролируемой и заранее определенной скоростью в течение продолжительного периода времени, а также средствами для фиксации изделия на коже.For preparations suitable for transdermal administration of the compounds described herein, transdermal delivery articles and transdermal delivery patches can be used, and such preparations can be lipophilic emulsions or buffered aqueous solutions dissolved and/or dispersed in a polymer or adhesive. Such patches can be designed for continuous, pulsatile, or on-demand delivery of pharmaceuticals. Also, transdermal delivery of the compounds described herein can be accomplished using iontophoretic patches and the like. In addition, transdermal patches can provide controlled delivery of compounds of any of Formulas (I)-(XVII). The rate of absorption can be slowed by rate-controlling membranes or by entrapping the compound in a polymer matrix or gel. Alternatively, absorption accelerating agents can be used to enhance absorption. The absorption accelerating agent or carrier can include absorbable pharmaceutically acceptable solvents to improve passage through the skin. For example, transdermal articles may be in the form of a dressing with a backing, a reservoir containing a compound, optionally with carriers, optionally with a rate-controlling barrier for delivering the compound into the host's skin at a controlled and predetermined rate over an extended period of time, and means for fixing the article to the skin.

Препараты для инъекцийInjectable drugs

Препараты, включающие соединение любой из Формул (I)-(XVII), подходящие для внутримышечной, подкожной или внутривенной инъекции, могут включать физиологически приемлемые стерильныеPreparations comprising a compound of any of Formulas (I) to (XVII) suitable for intramuscular, subcutaneous or intravenous injection may include physiologically acceptable sterile

- 65 048850 водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для восстановления в стерильные растворы или дисперсии для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, кремофор и подобные), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Необходимо поддерживать соответствующую текучесть, например, при помощи покрытия, такого как лецитин, посредством обеспечения необходимого размера частиц в случае с дисперсиями или при помощи использования поверхностно-активных веществ. Препараты, подходящие для подкожной инъекции, также могут содержать добавки, такие как консерванты, смачивающие средства, эмульгаторы и средства для дозирования. Рост микроорганизмов можно предотвратить при помощи различных антибактериальных и противогрибковых средств, таких как парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и подобные им. Также может потребоваться включение изотонических средств, таких как сахара, хлорид натрия и подобные им. Продолжительную абсорбцию фармацевтической формы для инъекции можно обеспечить при помощи использования средств, замедляющих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.- 65 048850 aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile powders for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions. Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, cremophor and the like), suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters such as ethyl oleate. Proper fluidity must be maintained, for example, by a coating such as lecithin, by ensuring the required particle size in the case of dispersions, or by the use of surfactants. Formulations suitable for subcutaneous injection may also contain additives such as preservatives, wetting agents, emulsifiers and dosing aids. The growth of microorganisms can be prevented by the use of various antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid and the like. It may also be necessary to include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like. Prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form can be ensured by the use of agents that delay absorption such as aluminum monostearate and gelatin.

Для внутривенных инъекций описанные здесь соединения могут быть приготовлены в форме водных растворов, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Ханка, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. Для трансмукозального введения в препарате используются обеспечивающие проникновение вещества, подходящие для барьера, который необходимо преодолеть. Такие обеспечивающие проникновение вещества хорошо известны в отрасли. Для других парентеральных инъекций соответствующие препараты могут включать водные или неводные растворы, предпочтительно с физиологически совместимыми буферами или вспомогательными веществами. Такие вспомогательные вещества хорошо известны в отрасли.For intravenous injections, the compounds described herein can be prepared in the form of aqueous solutions, preferably in physiologically compatible buffers such as Hank's solution, Ringer's solution or physiological saline buffer. For transmucosal administration, the preparation employs penetrants suitable for the barrier to be overcome. Such penetrants are well known in the art. For other parenteral injections, suitable preparations can include aqueous or non-aqueous solutions, preferably with physiologically compatible buffers or excipients. Such excipients are well known in the art.

Парентеральные инъекции могут включать болюсную инъекцию или непрерывную инфузию. Препараты для инъекции могут быть представлены в единичной дозированной форме, например, в ампулах или в многодозовых-контейнерах, с добавлением консерванта. Описанная здесь фармацевтическая композиция может иметь форму, подходящую для парентеральной инъекции, например, в виде стерильных суспензий, растворов или эмульсий в масляной или водной средах, и может включать вспомогательные вещества, таке как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме-. Кроме того, могут быть приготовлены суспензии активных соединений в виде подходящих масляных суспензий для инъекции. Подходящие липофильные растворители или среды включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирной кислоты, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сорбитол или декстран. Необязательно суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые повышают растворимость соединений, для приготовления высококонцентрированных растворов. В качестве варианта, активный ингредиент может быть в форме порошка для смешивания с подходящей средой, например, стерильной апирогенной водой, перед применением.Parenteral injections may involve bolus injection or continuous infusion. Preparations for injection may be presented in unit dosage form, for example, in ampoules or in multi-dose containers, with an added preservative. The pharmaceutical composition described herein may be in a form suitable for parenteral injection, for example, as sterile suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous media, and may include auxiliary substances such as suspending, stabilizing and/or dispersing agents. Pharmaceutical compositions for parenteral administration include aqueous solutions of the active compounds in water-soluble form. In addition, suspensions of the active compounds can be prepared as suitable oily suspensions for injection. Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty oils such as sesame oil, or synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate or triglycerides, or liposomes. Aqueous injection suspensions may contain substances that increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethylcellulose, sorbitol or dextran. Optionally, the suspension may also contain suitable stabilizers or agents that increase the solubility of the compounds, for the preparation of highly concentrated solutions. Alternatively, the active ingredient may be in powder form for mixing with a suitable vehicle, such as sterile, pyrogen-free water, before use.

ПрепаратыPreparations

В определенных вариантах осуществления могут применяться системы доставки для фармацевтических соединений, такие как, например, липосомы и эмульсии. В определенных вариантах осуществления представленные здесь композиции также могут включать мукоадгезивный полимер, который выбирается, например, из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимера акриловой кислоты), поли(метилметакрилата), полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты/бутилакрилата, альгината натрия и декстрана.In certain embodiments, delivery systems for pharmaceutical compounds may be used, such as, for example, liposomes and emulsions. In certain embodiments, the compositions provided herein may also include a mucoadhesive polymer that is selected from, for example, carboxymethylcellulose, carbomer (an acrylic acid polymer), poly(methyl methacrylate), polyacrylamide, polycarbophil, acrylic acid/butyl acrylate copolymer, sodium alginate, and dextran.

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь соединения могут применяться местно и могут быть приготовлены в виде различных композиций для местного применения, например, растворов, суспензий, лосьонов, гелей, паст, медицинских стиков, бальзамов, кремов или мазей. Такие фармацевтические соединения могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, вещества, повышающие тоничность, буферы и консерванты.In some embodiments, the compounds described herein can be applied topically and can be prepared as various compositions for topical application, such as solutions, suspensions, lotions, gels, pastes, medical sticks, balms, creams or ointments. Such pharmaceutical compounds can contain solubilizers, stabilizers, tonicity agents, buffers and preservatives.

Описанные здесь соединения также могут быть приготовлены в виде ректальных композиций, таких как клизмы, ректальные гели, ректальные пены, ректальные аэрозоли, суппозитории, желеобразные суппозитории или удерживающие клизмы, содержащие стандартные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды, а также синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, ПЭГ и подобные им. В суппозиторных формах композиций сначала осуществляется плавление легкоплавкого воска, такого как, помимо прочего, смесь глицеридов жирных кислот, необязательно в комбинации с маслом какао.The compounds described herein can also be prepared in the form of rectal compositions such as enemas, rectal gels, rectal foams, rectal aerosols, suppositories, suppository jellies or retention enemas containing standard suppository bases such as cocoa butter or other glycerides, as well as synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone, PEG and the like. In suppository forms of the compositions, a low-melting wax such as, inter alia, a mixture of fatty acid glycerides, optionally in combination with cocoa butter, is first melted.

Примеры способов дозирования и схем леченияExamples of dosage methods and treatment regimens

Описанные здесь соединения могут применяться в приготовлении лекарственных средств для ингибирования менина или его гомолога, либо для лечения заболеваний или состояний, чему может способствовать, как минимум, частично, ингибирование менина или его гомолога. Кроме того, способ для лечеThe compounds described herein can be used in the preparation of medicaments for the inhibition of menin or a homologue thereof, or for the treatment of diseases or conditions that can be facilitated, at least in part, by the inhibition of menin or a homologue thereof. In addition, the method for the treatment

- 66 048850 ния любого из описанных здесь заболеваний или состояний у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включает введение фармацевтических композиций, содержащих минимум одно соединение любой из описанных здесь Формул (I)-(XVII), или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически приемлемый метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват, в терапевтически эффективных количествах указанному субъекту.- 66 048850 treatment of any of the diseases or conditions described herein in a subject in need of such treatment includes the administration of pharmaceutical compositions containing at least one compound of any of the Formulas (I)-(XVII) described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutically acceptable N-oxide, pharmaceutically acceptable metabolite, pharmaceutically acceptable prodrug, or pharmaceutically acceptable solvate thereof, in therapeutically effective amounts to said subject.

Композиции, содержащие описанное здесь соединение (соединения), могут вводиться для профилактической и/или терапевтической цели. Для терапевтического применения композиции вводятся пациенту, уже страдающему от заболевания или состояния, в количестве, достаточном для лечения или минимум частичного устранения симптомов этого заболевания или состояния. Количества, эффективные для такого применения, будут зависеть от тяжести и течения заболевания или состояния, предыдущего лечения, состояния здоровья пациента, его веса и ответа на лекарственные средства, а также суждения лечащего врача. В данной области принято определять такие терапевтически эффективные количества посредством стандартных экспериментов (включая, помимо прочего, клиническое исследование по повышению дозы).Compositions containing the compound(s) described herein may be administered for prophylactic and/or therapeutic purposes. For therapeutic use, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition in an amount sufficient to cure or at least partially eliminate the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for such use will depend on the severity and progression of the disease or condition, previous treatment, the patient's health, weight, and response to medications, and the judgment of the treating physician. It is customary in the art to determine such therapeutically effective amounts through routine experimentation (including, but not limited to, a clinical dose escalation study).

Для профилактического применения композиции, содержащие описанные здесь соединения, вводятся пациенту, у которого имеется склонность к развитию определенного заболевания, нарушения или состояния или который находится в группе риска развития определенного заболевания, нарушения или состояния. Такое количество определяется как профилактически эффективное количество или доза. Для такого применения точные количества также зависят от состояния здоровья, веса пациента и подобных факторов. В данной области принято определять такие профилактически эффективные количества посредством стандартных экспериментов (например, клинического исследования по повышению дозы). При применении для пациента количества, эффективные для такого применения, будут зависеть от тяжести и течения заболевания, нарушения или состояния, предыдущего лечения, состояния здоровья пациента и ответа на лекарственные средства, а также суждения лечащего врача.For prophylactic use, compositions containing the compounds described herein are administered to a patient who is susceptible to developing a particular disease, disorder or condition or who is at risk for developing a particular disease, disorder or condition. Such an amount is defined as a prophylactically effective amount or dose. For such use, the exact amounts also depend on the health status, weight of the patient and similar factors. It is customary in the art to determine such prophylactically effective amounts through routine experimentation (e.g., a clinical dose escalation study). When administered to a patient, amounts effective for such use will depend on the severity and progression of the disease, disorder or condition, previous treatment, the patient's health status and response to drugs, and the judgment of the attending physician.

В случае, когда состояние пациента не улучшается, по решению врача введение соединений может осуществляться непрерывно, то есть в течение продолжительного периода времени, включая всю продолжительность жизни пациента, для облегчения или контроля или ограничения иным образом симптомов заболевания или состояния пациента.In the event that the patient's condition does not improve, at the discretion of the physician, the administration of the compounds may be carried out continuously, that is, over an extended period of time, including the entire life span of the patient, to alleviate or control or otherwise limit the symptoms of the disease or condition of the patient.

В случае, когда состояние пациента не улучшается, по решению врача введение соединений может осуществляться непрерывно; как вариант, доза вводимого лекарственного средства может быть временно уменьшена или временно отложена на определенный период времени (т.е. применяется перерыв в применении препарата). Продолжительность такого перерыва в применении препарата может варьироваться от 2 дней до 1 года, включая, например, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 12 дней, 15 дней, 20 дней, 28 дней, 35 дней, 50 дней, 70 дней, 100 дней, 120 дней, 150 дней, 180 дней, 200 дней, 250 дней, 280 дней, 300 дней, 320 дней, 350 дней или 365 дней. Уменьшение дозы по время перерыва в применении препарата может быть от 10% до 100%, включая, например, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100%.In the event that the patient's condition does not improve, at the discretion of the physician, the administration of the compounds may be carried out continuously; alternatively, the dose of the administered drug may be temporarily reduced or temporarily postponed for a certain period of time (i.e., a drug interruption is applied). The duration of such a drug interruption may vary from 2 days to 1 year, including, for example, 2 days, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days, 10 days, 12 days, 15 days, 20 days, 28 days, 35 days, 50 days, 70 days, 100 days, 120 days, 150 days, 180 days, 200 days, 250 days, 280 days, 300 days, 320 days, 350 days or 365 days. The dose reduction during the drug interruption period may be from 10% to 100%, including, for example, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100%.

После наступления улучшения в состоянии пациента при необходимости вводится поддерживающая доза. В последующем доза или частота введения, или и то, и другое, могут быть уменьшены в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшение состояния при заболевании, нарушении или состоянии. Тем не менее, пациентам может потребоваться интермиттирующая терапия на длительной основе при повторном возникновении симптомов.Once the patient's condition has improved, a maintenance dose is administered as needed. Thereafter, the dose or frequency of administration, or both, may be reduced as symptoms dictate, to a level that maintains improvement in the disease, disorder, or condition. However, patients may require intermittent therapy on a long-term basis if symptoms recur.

Количество определенного средства, которое будет соответствовать такому количеству, будет зависеть от таких факторов, как определенное соединение, заболевание или состояние и их тяжесть, индивидуальные особенности (например, вес) субъекта или хозяина, нуждающихся в лечении, тем не менее, его можно определить стандартным способом, известным в отрасли, в соответствии с определенными обстоятельствами для данного случая, включая, например, определенное вводимое средство, способ введения, состояние, лечение которого проводится, и субъект или хозяин, лечение которых проводится. В общем, тем не менее, дозы, используемые для лечения взрослых пациентов, обычно будут в диапазоне 0.025000 мг в день или от 1-1500 мг в день. Желаемая доза может быть представлена в виде одной дозы или разделенных доз, вводимых одновременно (или за короткий период времени) через подходящие интервалы, например, как две, три, четыре или более частей доз в день.The amount of a particular agent that will correspond to such amount will depend on such factors as the particular compound, disease or condition and its severity, the individual characteristics (e.g. weight) of the subject or host to be treated, however, it can be determined in a standard manner known in the art, in accordance with the particular circumstances of the case, including, for example, the particular agent administered, the route of administration, the condition being treated, and the subject or host being treated. In general, however, doses used for the treatment of adult patients will usually be in the range of 0.025000 mg per day or from 1-1500 mg per day. The desired dose can be presented as a single dose or divided doses administered simultaneously (or over a short period of time) at suitable intervals, for example, as two, three, four or more sub-doses per day.

Описанная здесь фармацевтическая композиция может быть в единичных дозированных формах, подходящих для однократного введения точных доз. В единичных дозированных формах препарат разделен на единичные дозы, содержащие соответствующие количества одного или более соединений. Единичная доза может быть в форме упаковки, содержащей дискретные количества препарата. Неограничивающие примеры - упакованные таблетки или капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Композиции в виде водных суспензий могут быть упакованы в однодозовых повторно незакрываемых контейнерах. Как вариант, могут применяться многодозовые повторно закрываемые контейнеры, и в этом случае обычно в композицию включается консервант. Например, препараты для парентеральной инъекции могут быть представлены в единичной дозированной форме, которая включает, помимо прочего, ампулы,The pharmaceutical composition described herein may be in unit dosage forms suitable for single administration of precise doses. In unit dosage forms, the preparation is divided into unit doses containing appropriate quantities of one or more compounds. The unit dose may be in the form of a package containing discrete quantities of the preparation. Non-limiting examples are packaged tablets or capsules and powders in vials or ampoules. Aqueous suspension compositions may be packaged in single-dose reclosable containers. Alternatively, multi-dose reclosable containers may be used, in which case a preservative is typically included in the composition. For example, parenteral injection preparations may be presented in unit dosage form that includes, but is not limited to, ampoules,

- 67 048850 или в многодозовых контейнерах-, с добавленным консервантом.- 67 048850 or in multi-dose containers, with added preservative.

Указанные выше диапазоны приведены только в иллюстративных целях, так как число переменных относительно отдельной схемы лечения большое, и достаточно распространенными являются значительные отклонения от этих рекомендованных значений. Такие дозы могут быть изменены в зависимости от ряда переменных, которые не ограничиваются активностью используемого соединения, заболеванием или состоянием, лечение которых проводится, способами введения, потребностями конкретного субъекта, тяжестью заболевания или состояния, лечение которых проводится, и точкой зрения врача.The above ranges are for illustrative purposes only, since the number of variables with respect to a particular treatment regimen is large, and significant deviations from these recommended values are quite common. Such dosages may be modified depending on a number of variables not limited to the activity of the compound employed, the disease or condition being treated, the route of administration, the needs of the particular subject, the severity of the disease or condition being treated, and the judgment of the physician.

Токсичность и терапевтическую эффективность таких схем лечения можно определить стандартными фармацевтическими процедурами на клеточных культурах или экспериментальных животных, включая, помимо прочего, определение LD₅₀ (дозы, летальной для 50% населения) и ED₅₀ (дозы, терапевтически эффективной для 50% населения). Отношение доз между токсическими и терапевтическими эффектами -терапевтический индекс, и он может быть выражен как отношение между LD50 и ED50.The toxicity and therapeutic efficacy of such regimens can be determined by standard pharmaceutical procedures in cell cultures or experimental animals, including, but not limited to, determination of the LD₅₀ (the dose lethal to 50% of the population) and ED₅₀ (the dose therapeutically effective to 50% of the population). The dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index, and can be expressed as the ratio between the LD50 and the ED50.

Предпочтительными являются соединения, демонстрирующие высокие терапевтические индексы. Данные, полученные в результате анализов клеточных культур и исследований на животных, могут использоваться в определении диапазона доз для применения для человека. Дозировка таких соединений предпочтительно находится в диапазоне концентраций в циркулирующей крови, который включает ED₅₀с минимальной токсичностью. Дозировка может варьироваться в пределах данного диапазона в зависимости от используемой дозированной формы и применяемого способа введения.Compounds exhibiting high therapeutic indices are preferred. Data obtained from cell culture assays and animal studies can be used to determine the dosage range for human use. The dosage of such compounds is preferably within a range of circulating blood concentrations that includes the ED₅₀ with minimal toxicity. The dosage may vary within this range depending on the dosage form used and the route of administration employed.

Комбинированное лечениеCombination treatment

Описанные здесь композиции с ингибитором менина-MLL также могут применяться в комбинации с другими хорошо известными терапевтическими средствами, которые выбираются в связи с их терапевтической ценностью для состояния, лечение которого проводится. В общем, описанные здесь композиции и, в вариантах осуществления, в которых применяется комбинированная терапия, другие средства не обязательно вводить в той же фармацевтической композиции, и, возможно, в связи с их физическими и химическими характеристиками, их нужно будет вводить разными способами. Опытный клинический врач может легко определить способ введения и целесообразность введения, в случаях, когда это возможно, в той же фармацевтической композиции. Первоначальное введение может осуществляться в соответствии с установленными протоколами, известными в отрасли, и затем, на основании наблюдаемых эффектов, опытный клинический врач может изменить дозировку, способы введения и время введения.The menin-MLL inhibitor compositions described herein may also be used in combination with other well-known therapeutic agents that are selected for their therapeutic value for the condition being treated. In general, the compositions described herein and, in embodiments employing combination therapy, the other agents need not be administered in the same pharmaceutical composition, and may, due to their physical and chemical characteristics, need to be administered by different routes. A skilled clinician can readily determine the route of administration and the appropriateness of administration, where possible, in the same pharmaceutical composition. Initial administration may be in accordance with established protocols known in the art, and then, based on the effects observed, a skilled clinician may modify the dosage, routes of administration, and timing of administration.

В определенных примерах может быть целесообразно ввести минимум одно описанное здесь соединение, ингибитор менина-MLL, в комбинации с другим терапевтическим средством. Например, если одним из побочных действий, наблюдаемых пациентом при приеме одного из описанных здесь соединений, ингибиторов менина-MLL, является тошнота, тогда может быть целесообразно ввести средство после введения средства против тошноты в комбинации с первоначальным терапевтическим средством. Либо, например, терапевтическую эффективность одного из описанных здесь соединений можно улучшить посредством введения адъюванта (т.е. сам по себе адъювант может иметь минимальную терапевтическую пользу, но в комбинации с другим терапевтическим средством повышается общая терапевтическая польза для пациента). Либо, например, пользу для пациента можно повысить посредством введения одного из описанных здесь соединений с другим терапевтическим средством (что также включает схему лечения), которое также оказывает терапевтическую пользу. В любом случае, независимо от заболевания, нарушения или состояния, лечение которого проводится, общая польза для пациента может просто быть суммой польз двух терапевтических средств, либо пациент может получать синергическую пользу.In certain examples, it may be appropriate to administer at least one menin-MLL inhibitor compound described herein in combination with another therapeutic agent. For example, if one of the side effects observed by a patient when taking one of the menin-MLL inhibitor compounds described herein is nausea, then it may be appropriate to administer the agent after administration of the anti-nausea agent in combination with the initial therapeutic agent. Or, for example, the therapeutic efficacy of one of the compounds described herein can be improved by administering an adjuvant (i.e., the adjuvant alone may have minimal therapeutic benefit, but in combination with another therapeutic agent, the overall therapeutic benefit to the patient is increased). Or, for example, the benefit to the patient can be improved by administering one of the compounds described herein with another therapeutic agent (which also includes a treatment regimen) that also provides therapeutic benefit. In any case, regardless of the disease, disorder, or condition being treated, the overall benefit to the patient may simply be the sum of the benefits of the two therapeutic agents, or the patient may receive a synergistic benefit.

Конкретный выбор используемых соединений будет зависеть от диагностики лечащих врачей и их суждения касательно состояния пациента и подходящего протокола лечения. Соединения могут вводиться параллельно (например, одновременно, по существу, одновременно или в том же протоколе лечения) или последовательно, в зависимости от характера заболевания, нарушения или состояния, состояния пациента и фактического выбора используемых соединений. Опытный врач может легко определить порядок введения и число повторов введения каждого терапевтического средства во время протокола лечения после оценки заболевания, лечение которого проводится, и состояния пациента.The specific choice of compounds to be used will depend on the diagnosis and judgment of the treating physician regarding the patient's condition and the appropriate treatment protocol. The compounds may be administered concurrently (e.g., simultaneously, substantially simultaneously, or in the same treatment protocol) or sequentially, depending on the nature of the disease, disorder or condition, the condition of the patient and the actual choice of compounds to be used. An experienced physician can readily determine the order of administration and the number of times each therapeutic agent is to be administered during a treatment protocol after assessing the disease being treated and the condition of the patient.

Специалистам в отрасли известно, что терапевтически эффективные дозы могут варьироваться, когда лекарственные средства применяются в комбинированной терапии. Способы экспериментального определения терапевтически эффективных доз лекарственных препаратов и других средств для применения в схемах комбинированного лечения описаны в литературе. Например, применение равномерного дозирования, т.е. применение более частых, меньших доз для сведения к минимуму токсических побочных действий, было подробно описано в литературе. Комбинированная терапия также включает периодические лечения, которые начинаются и заканчиваются в разные моменты времени в целях клинического ведения пациента.Those skilled in the art are aware that therapeutically effective doses may vary when drugs are used in combination therapy. Methods for experimentally determining therapeutically effective doses of drugs and other agents for use in combination therapy regimens have been described in the literature. For example, the use of uniform dosing, i.e., the use of smaller, more frequent doses to minimize toxic side effects, has been well described in the literature. Combination therapy also includes intermittent treatments that are started and stopped at different times for the purpose of clinical management of the patient.

Для описанных здесь комбинированных терапий дозы вводимых одновременно соединений, разумеется, будут различаться в зависимости от типа используемого дополнительного лекарственного средства, конкретного используемого лекарственного средства, заболевания или состояния, лечение которых проводится, и так далее. Кроме того, при одновременном введении с одним или более биологически активными средствами, представленное здесь соединение может вводиться либо одновременно с биологиFor the combination therapies described herein, the doses of the compounds administered simultaneously will, of course, vary depending on the type of additional drug used, the particular drug used, the disease or condition being treated, etc. Furthermore, when administered simultaneously with one or more biologically active agents, a compound provided herein may be administered either simultaneously with the biologically

- 68 048850 чески активным средством (средствами), либо последовательно. В случае с последовательным введением лечащий врач будет принимать решение касательно необходимой последовательности введения белка в комбинации с биологически активным средством (средствами).- 68 048850 biologically active agent(s), or sequentially. In the case of sequential administration, the attending physician will decide on the necessary sequence of administration of the protein in combination with the biologically active agent(s).

В любом случае несколько терапевтических средств (одним из которых является описанное здесь соединение Формул (I)-(XVII)) могут вводиться в любом порядке или даже одновременно. При одновременном введении несколько терапевтических средств могут быть представлены в одной, унифицированной форме или в разных формах (например, либо в виде одной пилюли, либо в виде двух отдельных пилюль). Одно из терапевтических средств может быть введено в нескольких дозах или оба могут вводиться в нескольких дозах. Если введение не является одновременным, интервал между разными дозами может варьироваться от более, чем нуля недель, до менее чем четырех недель. Кроме того, комбинированные способы, композиции и препараты не ограничиваются использованием только двух средств; также предполагается использование множества терапевтических комбинаций.In any event, the multiple therapeutic agents (one of which is a compound of Formulas (I)-(XVII) described herein) may be administered in any order or even simultaneously. When administered simultaneously, the multiple therapeutic agents may be presented in a single, unified form or in different forms (e.g., either as a single pill or as two separate pills). One of the therapeutic agents may be administered in multiple doses, or both may be administered in multiple doses. If the administration is not simultaneous, the interval between different doses may vary from more than zero weeks to less than four weeks. Furthermore, combination methods, compositions, and preparations are not limited to using only two agents; use of multiple therapeutic combinations is also contemplated.

Следует понимать, чо схема дозирования для лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности состояния (состояний), лечение которых проводится, может меняться в соответствии с различными факторами. Эти факторы включают нарушение, имеющееся у субъекта, а также возраст, вес, пол, диету и медицинское состояние субъекта. Таким образом, фактически используемая схема дозирования может значительным образом варьироваться и, следовательно, может отклоняться от указанных здесь схем дозирования.It should be understood that the dosage regimen for treating, preventing, or ameliorating the condition(s) being treated may vary according to various factors. These factors include the disorder present in the subject, as well as the age, weight, sex, diet, and medical condition of the subject. Thus, the actual dosage regimen used may vary significantly and, therefore, may deviate from the dosage regimens set forth herein.

Фармацевтические средства, которые образуют описанную здесь комбинированную терапию, могут быть комбинированной дозированной формой или в отдельных дозированных формах, предназначенных для, по существу, одновременного введения. Фармацевтические средства, которые образуют описанную здесь комбинированную терапию, также могут вводиться последовательно, при этом каждое терапевтическое соединение вводится при помощи схемы с двухэтапным введением. Схема двухэтапного введения может включать последовательное введение активных средств или введение отдельных активных средств с интервалом. Промежуток времени между несколькими этапами введения может варьироваться от нескольких минут до нескольких часов, в зависимости от свойств каждого фармацевтического средства, таких как активность, растворимость, биодоступность, период полувыведения из плазмы и кинетический профиль фармацевтического средства. Циркадные изменения концентрации целевой молекулы также могут определять оптимальный интервал между введением доз.The pharmaceutical agents that form the combination therapy described herein may be in a combined dosage form or in separate dosage forms intended to be administered substantially simultaneously. The pharmaceutical agents that form the combination therapy described herein may also be administered sequentially, with each therapeutic compound administered using a two-step administration schedule. The two-step administration schedule may involve sequential administration of the active agents or administration of the individual active agents at an interval. The time interval between the multiple administration steps may vary from a few minutes to a few hours, depending on the properties of each pharmaceutical agent, such as potency, solubility, bioavailability, plasma half-life, and kinetic profile of the pharmaceutical agent. Circadian changes in the concentration of the target molecule may also determine the optimal interval between doses.

Кроме того, описанные здесь соединения также могут применяться в комбинации с процедурами, которые обеспечивают дополнительную или синергическую пользу для пациента. Например, ожидается, что для пациентов будет обеспечена терапевтическая и/или профилактическая польза в описанных здесь способах, при этом фармацевтическая композиция описанного здесь соединения и/или комбинации с другими терапевтическими средствами комбинируются с генетическим тестированием для определения того, является ли субъект носителем мутантного гена, который, как известно, имеет связь с определенными заболеваниями или состояниями.In addition, the compounds described herein may also be used in combination with procedures that provide additional or synergistic benefit to the patient. For example, it is expected that patients will be provided with therapeutic and/or prophylactic benefit in the methods described herein, wherein the pharmaceutical composition of the compound described herein and/or combination with other therapeutic agents are combined with genetic testing to determine whether the subject carries a mutant gene that is known to be associated with certain diseases or conditions.

Описанные здесь соединения и комбинированные терапии могут вводиться до, во время или после начала заболевания или состояния, и время введения композиции, содержащей соединение, может варьироваться. Таким образом, например, эти соединения могут применяться как профилактическое средство и могут вводиться непрерывно субъектам с предрасположенностью к развитию состояний или заболеваний для предотвращения начала заболевания или состояния. Эти соединения и композиции могут вводиться субъекту во время или в максимально короткие сроки после появления симптомов. Соединения могут вводиться в первый раз в течение первых 48 часов после появления симптомов, в течение первых 6 часов после появления симптомов или в течение 3 часов после появления симптомов. Первоначальное введение может осуществляться любым практичным способом, таким как, например, при помощи внутривенной инъекции, болюсной инъекции, инфузии в течение периода от более, чем 5 минут до около 5 часов, пилюли, капсулы, трансдермального пластыря, буккальной доставки и подобных способов или их комбинации. Соединение следует вводить в кратчайший возможный срок после выявления начала заболевания и состояния или возникновения соответствующего подозрения и в течение промежутка времени, необходимого для лечения заболевания, такого как, например, от около 1 месяца до около 3 месяцев. Продолжительность лечения может варьироваться для каждого субъекта, и такую продолжительность можно определить при помощи известных критериев. Например, соединение или препарат, содержащий это соединение, могут вводиться на протяжении минимум 2 недель, от около 1 месяца до около 5 лет или от около 1 месяца до около 3 лет.The compounds and combination therapies described herein can be administered before, during or after the onset of a disease or condition, and the timing of administration of a composition containing the compound can vary. Thus, for example, these compounds can be used as a prophylactic agent and can be administered continuously to subjects predisposed to developing conditions or diseases to prevent the onset of the disease or condition. These compounds and compositions can be administered to a subject during or as soon as possible after the onset of symptoms. The compounds can be administered for the first time within the first 48 hours after the onset of symptoms, within the first 6 hours after the onset of symptoms, or within 3 hours after the onset of symptoms. The initial administration can be by any practical route, such as, for example, by intravenous injection, bolus injection, infusion over a period of more than 5 minutes to about 5 hours, a pill, a capsule, a transdermal patch, buccal delivery and the like, or a combination thereof. The compound should be administered as soon as possible after the onset of the disease and condition is detected or suspected and for a period of time necessary to treat the disease, such as, for example, from about 1 month to about 3 months. The duration of treatment may vary for each subject and such duration can be determined using known criteria. For example, the compound or a preparation containing the compound can be administered for at least 2 weeks, from about 1 month to about 5 years, or from about 1 month to about 3 years.

Примеры терапевтических средств для применения в комбинации с соединениями, ингибиторами менина-MLLExamples of therapeutic agents for use in combination with menin-MLL inhibitor compounds

Если у субъекта имеется аутоиммунное заболевание, воспалительное заболевание или аллергическое заболевание или он находится в группе риска развития таких заболеваний, соединение, ингибитор менина-MLL, может применяться с одним или более терапевтическими средствами в любой комбинации: иммуносуппрессанты (например, такролимус, циклоспорин, рапамицин, метотрексат, циклофосфамид, азатиоприн, меркаптопурин, микофенолат или FTY720), глюкокортикоиды (например, преднизон, ацетат кортизона, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, беклометазон,If the subject has or is at risk for developing an autoimmune disease, inflammatory disease, or allergic disease, the menin-MLL inhibitor compound may be administered with one or more of the following therapeutic agents in any combination: immunosuppressants (e.g., tacrolimus, cyclosporine, rapamycin, methotrexate, cyclophosphamide, azathioprine, mercaptopurine, mycophenolate, or FTY720), glucocorticoids (e.g., prednisone, cortisone acetate, prednisolone, methylprednisolone, dexamethasone, betamethasone, triamcinolone, beclomethasone,

- 69 048850 ацетат флудрокортизона, ацетат дезоксикортикостерона, альдостерон), нестероидые противовоспалительные лекарственные средства (например, салицилаты, арилалкановые кислоты, 2-арилпропионовые кислоты, N-ариламинобензойные кислоты, оксикамы, коксибы или сульфонанилиды), Сох-2специфические необратимые ингибиторы (например, валдекоксиб, целекоксиб или рофекоксиб), лефлуномид, тиоглюкоза золота, тиомалат золота, аурофин, сульфасалазин, гидроксихлорхинин, миноциклин, TNF-α связывающей белки (например, инфликсимаб, этанерцепт или адалимумаб), абатацепт, анакинра, интерферон-β, интерферон-γ, интерлейкин-2, аллерговакцины, антигистамины, антилейкотриены, бетаагонисты, теофиллин или антихолинергические средства.- 69 048850 fludrocortisone acetate, deoxycorticosterone acetate, aldosterone), nonsteroidal anti-inflammatory drugs (eg, salicylates, arylalkanoic acids, 2-arylpropionic acids, N-arylaminobenzoic acids, oxicams, coxibs, or sulfonanilides), Cox-2-specific irreversible inhibitors (eg, valdecoxib, celecoxib, or rofecoxib), leflunomide, gold thioglucose, gold thiomalate, aurofin, sulfasalazine, hydroxychloroquine, minocycline, TNF-α binding proteins (eg, infliximab, etanercept, or adalimumab), abatacept, anakinra, interferon-β, interferon-γ, interleukin-2, allergy vaccines, antihistamines, antileukotrienes, beta-agonists, theophylline or anticholinergics.

Если у субъекта имеется В-клеточное пролиферативное нарушение (например, плазмоклеточная миелома) или он находится в группе риска развития такого нарушения, этот субъект может получать лечение соединением, ингибитором менина-MLL, в комбинации с одним или более другими противораковыми средствами. В некоторых вариантах осуществления одним или более противораковыми средствами являются проапоптозные средства. Примеры противораковых средств включают, помимо прочего, любые из следующих: госсифол, генасенс, полифенол Е, Хлорфузин, полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA), бриостатин, родственный фактору некроза опухоли лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL), 5аза-2'-деоксицитидин, полностью транс-ретиноевая кислота, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб (Gleevec®), гелданамицин, 17-N-аллиламино-17-деметоксигельданамицин (17-AAG), флавопиридол, LY294002, бортезомиб, трастузумаб, BAY 11-7082, PKC412 или PD184352, Taxol™, также известный как паклитаксел, который является хорошо известным противораковым средством, который действует посредством улучшения или стабилизации образования микротрубочек, и аналоги Taxol™, например, Taxotere™. Также было доказано, что соединения, которые имеют основной таксановый скелет в качестве общей особенности строения, имеют способность к аресту клеток в фазах G2-M из-за стабилизованных микротрубочек и могут быть полезными для лечения рака в комбинации с описанными здесь соединениями.If a subject has a B-cell proliferative disorder (e.g., plasma cell myeloma) or is at risk for developing such a disorder, the subject may be treated with a menin-MLL inhibitor compound in combination with one or more other anticancer agents. In some embodiments, the one or more anticancer agents are proapoptotic agents. Examples of anticancer agents include, but are not limited to, any of the following: gossifol, genasens, polyphenol E, chlorfusin, all-trans retinoic acid (ATRA), bryostatin, tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), 5aza-2'-deoxycytidine, all-trans retinoic acid, doxorubicin, vincristine, etoposide, gemcitabine, imatinib (Gleevec®), geldanamycin, 17-N-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412, or PD184352, Taxol™, also known as paclitaxel, which is a well-known anticancer agent that acts via improving or stabilizing microtubule formation, and Taxol™ analogs, such as Taxotere™. Compounds that have a core taxane skeleton as a common structural feature have also been shown to have the ability to arrest cells in the G2-M phases due to stabilized microtubules and may be useful for the treatment of cancer in combination with the compounds described herein.

Другие противораковые средства, которые могут применяться в комбинации с соединением, ингибитором менина-MLL, включают адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, ацивицин; акларубицин; акодазолгидрохлорид; акронин; адозелезин; альдеслейкин; алтретамин; амбомицин; ацетат аметантрона; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназа; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантренгидрохлорид; биснафид димесилат; бицелезин; блеомицинсульфат; бреквинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицингидрохлорид; карзелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; криснатолмезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; даунорубицингидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанинмезилат; диазиквон; доксорубицин; доксорубицингидрохлорид; дролоксифен; дролоксифенцитрат; дромостанолонпропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитингидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицингидрохлорид; эрбулозол; эзорубицингидрохлорид; эстрамустин; эстрамустинфосфат натрия; этанидазол; этопозид; этопозидфосфат; этоприн; фадрозолгидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабинфосфат; фторурацил; флуроцитабин; фосквидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабингидрохлорид; гидроксимочевина; идарубицингидрохлорид; ифосфамид; иимофосин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rlL2), интерферон а-2а; интерферон a-2b; интерферон a-n1; интерферон a-n3; интерферон β-la; интерферон γ-lb; ипроплатин; иринотекангидрохлорид; ланреотидацетат; летрозол; ацетат лейпролида; лиаразолгидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лозоксантронгидрохлорид; мазопрокол; майтансин; гидрохлорид мехлорэтамина; мегестролацетат; меленгестролацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантронгидрохлорид; микофеноловая кислота; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; пэгаспаргаза; пелиомицин; пентамустин; пепломицинсульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантронгидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазингидрохлорид; пуромицин; пуромицингидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафинголгидрохлорид; семустин; симтразин; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; талисомицин; текогалан натрия; тегафур; телоксантронгидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; торемифенцитрат; трестолонацетат; трицирибинфосфат; триметрексат; триметрексатглюкуронат; трипторелин; тубулозолгидрохлорид; урамустин; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластинсульфат; винкристинсульфат; виндезин; виндезинсульфат; винепидинсульфат; винглицинатсульфат; винлейрозинсульфат; винорелбинтартрат; винрозидинсульфат; винзолидинсульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубицингидрохлорид.Other anticancer agents that may be used in combination with a menin-MLL inhibitor compound include adriamycin, dactinomycin, bleomycin, vinblastine, cisplatin, acivicin; aclarubicin; acodazole hydrochloride; acronin; adozelesin; aldesleukin; altretamine; ambomycin; ametantrone acetate; aminoglutethimide; amsacrine; anastrozole; anthramycin; asparaginase; asperlin; azacitidine; azetepa; azotomycin; batimastat; benzodepa; bicalutamide; bisantrene hydrochloride; bisnafide dimesylate; bicelesin; bleomycin sulfate; brequinar sodium; bropirimine; busulfan; cactinomycin; calusterone; caracemide; carbetimer; carboplatin; carmustine; carubicin hydrochloride; karzelezin; cedefingol; chlorambucil; cirolemicin; cladribine; crisnatol mesylate; cyclophosphamide; cytarabine; dacarbazine; daunorubicin hydrochloride; decitabine; dexormaplatin; desaguanine; desaguanine mesylate; diaziquon; doxorubicin; doxorubicin hydrochloride; droloxifene; droloxyphene citrate; dromostanolone propionate; duazomycin; edatrexate; eflornithine hydrochloride; elsamitrucin; enloplatin; enpromat; epipropidine; epirubicin hydrochloride; erbulozole; ezorubicin hydrochloride; estramustine; estramustine sodium phosphate; etanidazole; etoposide; etoposide phosphate; Etoprine; Fadrozole hydrochloride; Fazarabine; Fenretinide; Floxuridine; Fludarabine phosphate; Fluorouracil; Flurocitabine; Fosquidone; Fostriecin sodium; Gemcitabine; Gemcitabine hydrochloride; Hydroxyurea; Idarubicin hydrochloride; Ifosfamide; Iimofosin; Interleukin II (including recombinant interleukin II or rlL2), Interferon a-2a; Interferon a-2b; Interferon a-n1; Interferon a-n3; Interferon β-la; Interferon γ-lb; Iproplatin; Irinotecan hydrochloride; Lanreotide acetate; Letrozole; Leuprolide acetate; Liarazole hydrochloride; Lometrexol sodium; Lomustine; Losoxantrone hydrochloride; Masoprocol; Maytansine; Mechlorethamine hydrochloride; megestrol acetate; melengestrol acetate; melphalan; menogaril; mercaptopurine; methotrexate; sodium methotrexate; metoprine; meturedepa; mitindomide; mitocarcin; mitocromine; mitogilline; mitomalcin; mitomycin; mitosper; mitotane; mitoxantrone hydrochloride; mycophenolic acid; nocodazole; nogalamycin; ormaplatin; oxysuran; pegaspargase; peliomycin; pentamustine; peplomycin sulfate; perphosphamide; pipobroman; piposulfan; pyroxantrone hydrochloride; plicamycin; plomestan; porfimer sodium; porfiromycin; prednimustine; procarbazine hydrochloride; puromycin; puromycin hydrochloride; pyrazofurin; riboprine; Roglethimide; Safingol; Safingol hydrochloride; Semustine; Simtrazine; Sparfosate sodium; Sparsomycin; Spirogermanium hydrochloride; Spiromustine; Spiroplatin; Streptonigrin; Streptozocin; Sulofenur; Talisomycin; Tecogalan sodium; Tegafur; Teloxantrone hydrochloride; Temoporfin; Teniposide; Teroxirone; Testolactone; Thiamiprine; Thioguanine; Thiotepa; Tiazofurin; Tirapazamine; Toremifene citrate; Trestolone acetate; Triciribine phosphate; Trimetrexate; Trimetrexate glucuronate; Triptorelin; Tubulozole hydrochloride; Uramustine; Uredepa; Vapreotide; Verteporfin; Vinblastine sulfate; Vincristine sulfate; Vindesine; Vindesine sulfate; vinepidine sulfate; vinglycinate sulfate; vinleurosine sulfate; vinorelbine tartrate; vinrozidine sulfate; vinzolidine sulfate; vorozole; zeniplatin; zinostatin; zorubicin hydrochloride.

Другие противораковые средства, которые могут применяться в комбинации с соединением, ингибитором менина-MLL, включают: 20-эпи-1, 25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адеципенол; адозелезин; альдеслейкин; антагонисты ALL-TK; альтретамин;Other anticancer agents that may be used in combination with a menin-MLL inhibitor compound include: 20-epi-1, 25 dihydroxyvitamin D3; 5-ethynyluracil; abiraterone; aclarubicin; acylfulvene; adecipenol; adozelesin; aldesleukin; ALL-TK antagonists; altretamine;

- 70 048850 амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; необратимые ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; анти-дорсализующий морфогенетический белок-1; антиандроген, карцинома предстательной железы; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловой олигонуклеотид; афидиколинглицинат; модуляторы генов апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; apa-CDP-DL-PTBA; аргининдеаминазу; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бетакламицин В; бетулиновую кислоту; bFGF ингибитор; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен А; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионинсульфоксимин; кальципотриол; кальфостин С; производные камптотецина; канарипокс IL-2; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; ингибитор, полученный из хрящей; карзелезин; необратимые ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин В; цетрореликс; хлорины; хлорхиноксалинсульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин А; коллисмицин В; комбретастатин А4; аналоги комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабиноктосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин В; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиковн; дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9-диоксамицин; дифенилспиромустин; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эдельфосин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопозидфосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтордаунорубицингидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; тексафирин гадолиния; нитрат галлия; галоцитабин; ганиреликс; необратимые ингибиторы желатиназы; гемцитабин; необратимые ингибиторы глутатиона; гепсульфам; херегулин; гексаметиленбисацетамид; гиперицин; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; ильмофосин; иломастат; имидазоакридоны; имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; йобенгуан; йододоксорубицин; ипомеанол, 4-; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин В; итасетрон; джасплакинолид; кахалалид F; ламелларин-N триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинансульфат; лептолстатин; летрозол; ингибирующий фактор лейкоза; альфа-интерферон лейкоцитов; лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; аналог линейного полиамина; липофильный дисахарид пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; тексафирин лютеция; лизофиллин; литические пептиды; майтансин; манностатин А; маримастат; мазопрокол; маспин; необратимые ингибиторы матрилизина; необратимые ингибиторы матриксной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназа; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефозин; миримостим; ошибочно спаренную двунитевую РНК; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксиновый фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональное антитело, человеческий хорионгонадотропин; монофосфорилированный липид A+sk стенок миобактериальных клеток; мопидамол; ингибитор гена множественной лекарственной устойчивости; терапию на основе суппрессора можественных опухолей 1; противораковое средство хлорметин; микапероксид В; экстракт микобактериальной клеточной стенки; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нейтральную эндопептидазу; нилутамид; низамицин; модуляторы окиси азота; нитрокисльный антиоксидант; нитруллин; O6-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; ондансетрон; орацин; пероральный цитокиновый индуктор; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пэгаспаргазу; пельдезин; пентозанполисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; необратимые ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпингидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин А; пицибанил В; ингибитор активатора плазминогена; комплекс платины; соединения платины; комплекс платина-триамин; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропилбис-акридон; простагландин J2; необратимые ингибиторы протеасомы; иммуномодулятор на основе белка А; ингибитор протеинкиназы С; необратимые ингибиторы протеинкиназы С, микроводоросли; необратимые ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; необратимые ингибиторы пурин-нуклеозид-фосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобин-полиоксиэтилена; raf антагонисты; ралтитрексед; рамосетрон; необратимые ингибиторы ras фарнезилпротеинтрансферазы; необратимые ингибиторы ras; ras-GAP ингибитор; деметилированный ретеллиптин; этидронат рения Re 186; ризоксин; рибозимы; ретинамид RII; роглетимид; рохитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон В1; рубоксил; сафингол; саинтопин; SarCNU; саркофитол А; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; ингибитор, полученный от- 70 048850 ambamustine; amidox; amifostine; aminolevulinic acid; amrubicin; amsacrine; anagrelide; anastrozole; andrographolide; irreversible angiogenesis inhibitors; D antagonist; G antagonist; antarelix; anti-dorsalizing morphogenetic protein-1; antiandrogen, prostate carcinoma; antiestrogen; antineoplaston; antisense oligonucleotide; aphidicolin glycinate; apoptosis gene modulators; apoptosis regulators; apurinic acid; apa-CDP-DL-PTBA; arginine deaminase; asulacrine; atamestane; atrimustine; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetron; azatoxin; azatyrosine; baccatin III derivatives; balanol; batimastat; BCR/ABL antagonists; benzochlorines; benzoylstaurosporine; beta-lactam derivatives; beta-aletin; betaclamycin B; betulinic acid; bFGF inhibitor; bicalutamide; bisantrene; bisaziridinylspermine; bisnafide; bistraten A; bizelesin; breflat; bropirimine; budotitan; buthionine sulfoximine; calcipotriol; calphostin C; camptothecin derivatives; canaripox IL-2; capecitabine; carboxamide-aminotriazole; carboxyamidotriazole; CaRest M3; CARN 700; cartilage-derived inhibitor; carzelesin; irreversible inhibitors of casein kinase (ICOS); castanospermine; cecropin B; cetrorelix; chlorins; chloroquinoxaline sulfonamide; cicaprost; cis-porphyrin; cladribine; clomiphene analogues; clotrimazole; collismycin A; collismycin B; combretastatin A4; combretastatin analogues; conagenin; crambecidin 816; crisnatol; cryptophycin 8; cryptophycin A derivatives; curacin A; cyclopentanethraquinones; cycloplatam; cipemicin; cytarabine tosphate; cytolytic factor; cytostatin; dacliximab; decitabine; dehydrodidemnin B; deslorelin; dexamethasone; dexiphosphamide; dexrazoxane; dexverapamil; diazicon; didemnin B; didox; diethylnorspermine; Dihydro-5-azacytidine; 9-dioxamycin; Diphenylspiromustine; Docosanol; Dolasetron; Doxifluridine; Droloxifene; Dronabinol; Duocarmycin SA; Ebselen; Ecomustine; Edelfosine; Edrecolomab; Eflornithine; Elemen; Emitefur; Epirubicin; Epristeride; Estramustine analogue; Estrogen agonists; Estrogen antagonists; Ethanidazole; Etoposide phosphate; Exemestane; Fadrozole; Fazarabine; Fenretinide; Filgrastim; Finasteride; Flavopiridol; Fleselastene; Fluasterone; Fludarabine; Fluorodaunorubicin hydrochloride; Forfenimex; Formestane; Fostriecin; Fotemustine; Gadolinium texaphirin; Gallium nitrate; Halocitabine; ganirelix; irreversible gelatinase inhibitors; gemcitabine; irreversible glutathione inhibitors; hepsulfame; heregulin; hexamethylenebisacetamide; hypericin; ibandronic acid; idarubicin; idoxifene; idramantone; ilmofosin; ilomastat; imidazoacridones; imiquimod; immunostimulatory peptides; insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor; interferon agonists; interferons; interleukins; iobenguane; iododoxorubicin; ipomeanol, 4-; iroplakt; irsogladine; isobengazole; isohomohalicondrine B; itasetron; jasplakinolide; kahalalide F; lamellarin-N triacetate; lanreotide; leinamycin; lenograstim; lentinan sulfate; leptolstatin; letrozole; leukemia inhibitory factor; leukocyte alpha interferon; leuprolide + estrogen + progesterone; leuprorelin; levamisole; liarozole; linear polyamine analogue; lipophilic disaccharide peptide; lipophilic platinum compounds; lissoclinamide 7; lobaplatin; lombricine; lometrexol; lonidamine; losoxantrone; lovastatin; loxoribin; lurtotecan; lutetium texaphyrin; lysophylline; lytic peptides; maytansine; mannostatin A; marimastat; masoprocol; maspin; irreversible matrilysin inhibitors; irreversible matrix metalloproteinase inhibitors; menogaril; merbarone; meterelin; methioninase; metoclopramide; MIF inhibitor; mifepristone; miltefosine; mirimostim; mismatched double-stranded RNA; mitoguazone; mitolactol; mitomycin analogs; mitonafide; mitotoxin fibroblast growth factor-saporin; mitoxantrone; mofarotene; molgramostim; monoclonal antibody, human chorionic gonadotropin; myobacterium cell wall monophosphorylated lipid A+sk; mopidamole; multidrug resistance gene inhibitor; multidrug tumor suppressor 1-based therapy; anticancer agent chlormethine; mycoperoxide B; mycobacterial cell wall extract; myriaporone; N-acetyldinalin; N-substituted benzamides; nafarelin; nagrestip; naloxone+pentazocine; napavine; nafterpine; narthragrastim; nedaplatin; nemorubicin; neridronic acid; neutral endopeptidase; nilutamide; nizamycin; nitric oxide modulators; nitric acid antioxidant; nitrulline; O6-benzylguanine; octreotide; oxycenone; oligonucleotides; onapristone; ondansetron; ondansetron; oracin; oral cytokine inducer; ormaplatin; osaterone; oxaliplatin; oxaunomycin; palauamine; palmitoylrhizoxin; pamidronic acid; panaxytriol; panomifen; parabactin; pazelliptin; pegaspargase; peldesine; pentosan polysulfate sodium; pentostatin; pentrozole; perflubron; perphosphamide; perillyl alcohol; phenazinomycin; phenylacetate; irreversible phosphatase inhibitors; picibanil; pilocarpine hydrochloride; pirarubicin; pyritrexime; placetin A; picibanil B; plasminogen activator inhibitor; platinum complex; platinum compounds; platinum-triamine complex; sodium porfimer; porfiromycin; prednisone; propylbis-acridone; prostaglandin J2; irreversible proteasome inhibitors; protein A-based immunomodulator; protein kinase C inhibitor; irreversible protein kinase C inhibitors, microalgae; irreversible protein tyrosine phosphatase inhibitors; irreversible purine nucleoside phosphorylase inhibitors; purpurins; pyrazoloacridine; pyridoxylated hemoglobin-polyoxyethylene conjugate; raf antagonists; raltitrexed; ramosetron; irreversible ras farnesyl protein transferase inhibitors; irreversible ras inhibitors; ras-GAP inhibitor; demethylated retelliptin; rhenium etidronate Re 186; rhizoxin; ribozymes; retinamide RII; roglethimide; rohituquine; romurtide; roquinimex; rubiginone B1; ruboxil; safingol; saintopin; SarCNU; sarcophytol A; sargramostim; Sdi 1 mimetics; semustine; inhibitor derived from

- 71 048850 стареющих клеток 1; смысловые олинонуклеотиды; необратимые ингибиторы сигнальной трансдукции; модуляторы сигнальной трансдукции; одноцепочечный антигенсвязывающий белок; сизофиран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; солверол; соматомедин связывающий белок; сонермин; спарфозическую кислоту; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; необратимые ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид; необратимые ингибиторы стромелизина; сульфинозин; сверхактивный антагонист вазоактивного интестинального пептида; сурадисту; сурамин; свайнсонин; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; тамоксифенметиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; необратимые ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тимальфасин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тиреостимулирующий гормон; этилэтиопурпурин олова; тирапазамин; титаноценбихлорид; топсентин; торемифен; фактор тотипотентных стволовых клеток; необратимые ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; необратимые ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; необратимые ингибиторы UBC; убенимекс; ингибирующий фактор роста, полученный из мочеполового синуса; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин В; векторную систему, эритроцитную генную терапию; веларесол; верамин; вердины; вретепорфин; винорельбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб; и циностатинстималамер.- 71 048850 senescent cell 1; sense oligonucleotides; irreversible inhibitors of signal transduction; signal transduction modulators; single-chain antigen-binding protein; sizofiran; sobuzoxane; sodium borocaptate; sodium phenylacetate; solverol; somatomedin binding protein; sonermin; sparfosic acid; spikamycin D; spiromustine; splenopentin; spongistatin 1; squalamine; stem cell inhibitor; irreversible inhibitors of stem cell division; stipiamide; irreversible inhibitors of stromelysin; sulfinosine; superactive vasoactive intestinal peptide antagonist; suradistu; suramin; swainsonine; synthetic glycosaminoglycans; thallimustine; tamoxifenmethiodide; tauromustine; tazarotene; tecogalan sodium; tegafur; tellurapyrilium; irreversible telomerase inhibitors; temoporfin; temozolomide; teniposide; tetrachlordecaoxide; tetrazomine; taliblastine; thiocoralin; thrombopoietin; thrombopoietin mimetic; thymalfasin; thymopoietin receptor agonist; thymotrinane; thyroid-stimulating hormone; tin ethyl etiopurpurine; tirapazamine; titanocene bichloride; topsentin; toremifene; totipotent stem cell factor; irreversible translation inhibitors; tretinoin; triacetyluridine; triciribine; trimetrexate; triptorelin; tropisetron; turosteride; irreversible tyrosine kinase inhibitors; tyrphostins; irreversible UBC inhibitors; ubenimex; urogenital sinus-derived inhibitory growth factor; urokinase receptor antagonists; vapreotide; variolin B; vector system, red blood cell gene therapy; velaresol; veramin; verdins; vreteporfin; vinorelbine; vinxaltine; vitaxin; vorozole; zanoteron; zeniplatin; zilascorb; and zinostatinstimalamer.

Другие противораковые средства, которые могут применяться в комбинации с соединением, ингибитором менина-MLL, включают алкилирующие средства, антиметаболиты, лекарственные средства или гормоны природного происхождения, например, азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил и т.д.), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин и т.д.) или триазены (декарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают, помимо прочего, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, Цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).Other anticancer agents that may be used in combination with a menin-MLL inhibitor compound include alkylating agents, antimetabolites, naturally occurring drugs or hormones such as nitrogen mustards (e.g. mechlorethamine, cyclophosphamide, chlorambucil, etc.), alkyl sulfonates (e.g. busulfan), nitrosoureas (e.g. carmustine, lomustine, etc.) or triazenes (decarbazine, etc.). Examples of antimetabolites include, but are not limited to, folate analogue (e.g. methotrexate) or pyrimidine analogues (e.g. cytarabine), purine analogues (e.g. mercaptopurine, thioguanine, pentostatin).

Примеры средств природного происхождения, полезных в комбинации с соединением, ингибитором менина-MLL, включают, помимо прочего, алкалоиды барвинка (например, винбластин, винкристин), эпидодофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, L-аспарагиназу) или модификаторы биологического ответа (например, интерферон альфа).Examples of natural agents useful in combination with a menin-MLL inhibitor compound include, but are not limited to, vinca alkaloids (e.g., vinblastine, vincristine), epidodophyllotoxins (e.g., etoposide), antibiotics (e.g., daunorubicin, doxorubicin, bleomycin), enzymes (e.g., L-asparaginase), or biological response modifiers (e.g., interferon alpha).

Примеры алкилирующих средств, которые могут применяться в комбинации с соединением, ингибитором менина-MLL, включают, помимо прочего, азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан и т.д.), этиленимин и метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин и т.д.) или триазены (декарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают, помимо прочего, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, фторурацил, флоксоуридин, Цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).Examples of alkylating agents that can be used in combination with a menin-MLL inhibitor compound include, but are not limited to, nitrogen mustards (e.g., mechlorethamine, cyclophosphamide, chlorambucil, melphalan, etc.), ethyleneimine and methylmelamines (e.g., hexamethylmelamine, thiotepa), alkyl sulfonates (e.g., busulfan), nitrosoureas (e.g., carmustine, lomustine, semustine, streptozocin, etc.) or triazenes (decarbazine, etc.). Examples of antimetabolites include, but are not limited to, folate analogue (e.g., methotrexate) or pyrimidine analogues (e.g., fluorouracil, floxouridine, cytarabine), purine analogues (e.g., mercaptopurine, thioguanine, pentostatin).

Примеры гормонов и антагонистов, полезных в комбинации с соединением, ингибитором менинаMLL, включают, помимо прочего, адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестеронкапроат, мегестролацетат, медроксипрогестеронацетат), эстрогены (например, диэтилстилбестрол, этинилэстрадиол), антиэстроген (например, тамоксифен), андрогены (например, тестостеронпропионат, флуоксиместерон), антиандроген (например, флутамид), аналог гонадотропинвысвобождающего гормона (например, лейпролид). Другие средства, которые могут применяться в описанных здесь способах и композициях для лечения или профилактики рака, включают координационные комплексы платины (например, цисплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещенную мочевину (например, гидроксимочевину), производное метилгидразина (например, прокарбазин), адренокортикальный суппресант (например, митотан, аминоглутетимид).Examples of hormones and antagonists useful in combination with a meninMLL inhibitor compound include, but are not limited to, adrenocorticosteroids (e.g., prednisone), progestins (e.g., hydroxyprogesterone caproate, megestrol acetate, medroxyprogesterone acetate), estrogens (e.g., diethylstilbestrol, ethinyl estradiol), antiestrogen (e.g., tamoxifen), androgens (e.g., testosterone propionate, fluoxymesterone), antiandrogen (e.g., flutamide), gonadotropin-releasing hormone analog (e.g., leuprolide). Other agents that may be used in the methods and compositions described herein for treating or preventing cancer include platinum coordination complexes (e.g., cisplatin, carboplatin), anthracenedione (e.g., mitoxantrone), a substituted urea (e.g., hydroxyurea), a methylhydrazine derivative (e.g., procarbazine), an adrenocortical suppressant (e.g., mitotane, aminoglutethimide).

Примеры противораковых средств, которые действуют посредством ареста клеток в фазах G2-M изза стабилизированных микротрубочек и которые могут применяться в комбинации с соединением, ингибитором менина-MLL, включают, помимо прочего, следующие зарегистрированные для продажи лекарственные средства и лекарственные средства на этапе разработки: Эрбулозор (также известный как R55104), Доластатин 10 (также известный как DLS-10 и NSC-376128), Мивобулин изетионат (также известный как CI-980), Винкристин, NSC-639829, Дискодермолид (также известный как NVP-XX-A-296), АВТ-751 (Abbott, также известный как Е-7010), Альториртины (такие как Альториртин А и Альториртин С), Спонгистатины (такие как Спонгистатин 1, Спонгистатин 2, Спонгистатин 3, Спонгистатин 4, Спонгистатин 5, Спонгистатин 6, Спонгистатин 7, Спонгистатин 8 и Спонгистатин 9), Цематодин гидрохлорид (также известный как LU-103793 и NSC-D-669356), Эпотилоны (такие как Эпотилон А, Эпотилон В, Эпотилон С (также известный как дезоксиэпотилон А или dEpoA), Эпотилон D (также называемый KOS862, dEpoB и дезоксиэпотилон В), Эпотилон Е, Эпотилон F, Эпотилон В N-оксид, Эпотилон А N-оксид, 16-аза-эпотилон В, 21-аминоэпотилон В (также известный как BMS-310705), 21-гидроксиэпотилон D (также известный как Дезоксиэпотилон F и dEpoF), 26-фторэпотилон), Ауристатин РЕ (также известныйExamples of anticancer agents that act by arresting cells in the G2-M phases due to stabilized microtubules and that may be used in combination with a menin-MLL inhibitor compound include, but are not limited to, the following marketed and developmental drugs: Erbulosor (also known as R55104), Dolastatin 10 (also known as DLS-10 and NSC-376128), Mivobulin isethionate (also known as CI-980), Vincristine, NSC-639829, Discodermolide (also known as NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, also known as E-7010), Altorirtins (such as Altorirtin A and Altorirtin C), Spongistatins (such as Spongistatin 1, Spongistatin 2, Spongistatin 3, Spongistatin 4, Spongistatin 5, Spongistatin 6, Spongistatin 7, Spongistatin 8, and Spongistatin 9), Cematodin hydrochloride (also known as LU-103793 and NSC-D-669356), Epothilones (such as Epothilone A, Epothilone B, Epothilone C (also known as deoxyepothilone A or dEpoA), Epothilone D (also called KOS862, dEpoB, and deoxyepothilone B), Epothilone E, Epothilone F, Epothilone B N-oxide, Epothilone A N-oxide, 16-aza-epothilone B, 21-aminoepothilone B (also known as BMS-310705), 21-hydroxyepothilone D (also known as Deoxyepothilone F and dEpoF), 26-fluoroepothilone), Auristatin PE (also known as

- 72 048850 как NSC-654663), Соблидотин (также известный как TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, также известный как LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, также известный как LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), Винкристин сульфат, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, также известный как WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Венгерская академия наук), BSF223651 (BASF, также известный как ILX-651 и LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN5005 (Indena), Криптофицин 52 также известный как LY-355703), АС-7739 (Ajinomoto, также известный как AVE-8063A и CS-39.HCI), АС-7700 (Ajinomoto, также известный как AVE-8062, AVE-8062A, CS-39L-Ser.HCI и RPR-258O62A), Витилевуамид, Тубулизин А, Канадензол, Центауреидин (также известный как NSC-106969), Т-138067 (Tularik, также известный как Т-67, TL-138067 и TI-138067), COBRA-1 (Институт Паркера Хьюза, также известный как DDE-261 и WHI-261), H10 (Универститет штата Канзас), H16 (Универститет штата Канзас), Oncocidin A1 (также известный как ВТО-956 and DIME), DDE-313 (Институт Паркера Хьюза), Фиджианолид В, Лаулималид, SPA-2 (Институт Паркера Хьюза), SPA-1 (Институт Паркера Хьюза, также известный как SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, также известный как MF-569), Наркозин (также известный как NSC-5366), Наскапин, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Гемиастерлин, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, также известный как MF-191), TMPN (Университет штата Аризоны), Ванадацен ацетилацетонат, Т-138026 (Tularik), Монсатрол, Инаноцин (также известный как NSC-698666), 3-lAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, также известный как Т-900607), RPR- 115781 (Aventis), Элеутеробины (такие как Десметилэлейтеробин, Дезаэтилэлейтеробин, Изоэлейтеробин А и ZЭлейтеробин), Карибаэозид, Карибаэолин, Халихондрин В, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Диазонамид A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Таккалонолид A, TUB-245 (Aventis), A259754 (Abbott), Диозостатин, (-)-Фенилагистин (также известный как NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Миосеверин В, D-43411 (Zentaris, также известный как D-81862), A289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (также известный как SPA-110, соль трифторацетата) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), Ресверастатин фосфат натрия, BPR-OY007 (Национальные научно-исследовательские институты здравоохранения) и SSR-250411 (Sanofi).- 72 048850 as NSC-654663), Soblidotin (also known as TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, also known as LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, also known as LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), Vincristine sulfate, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, also known as WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF223651 (BASF, also known as ILX-651 and LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN5005 (Indena), Cryptophycin 52 also known as LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, also known as AVE-8063A and CS-39.HCI), AC-7700 (Ajinomoto, also known as AVE-8062, AVE-8062A, CS-39L-Ser.HCI and RPR-258O62A), Vitilevuamide, Tubulisin A, Canadenzole, Centaureadin (also known as NSC-106969), T-138067 (Tularik, also known as T-67, TL-138067, and TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, also known as DDE-261 and WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), Oncocidin A1 (also known as BTO-956 and DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolide B, Laulimalide, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, also known as SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, also known as MF-569), Narcosin (also known as NSC-5366), Nascapine, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlin, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, also known as MF-191), TMPN (Arizona State University), Vanadacene Acetylacetonate, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocin (also known as NSC-698666), 3-lAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, also known as T-900607), RPR- 115781 (Aventis), Eleutherobins (such as Desmethyleleuterobin, Desaethyleleuterobin, Isoeleuterobin A, and ZEleutherobin), Caribaeozide, Caribaeolin, Halichondrin B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamide A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Taccalonolide A, TUB-245 (Aventis), A259754 (Abbott), Diozostatin, (-)-Phenylagistine (also known as NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Myoseverin B, D-43411 (Zentaris, also known as D-81862), A289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (also known as SPA-110, trifluoroacetate salt) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), Resveratrol sodium phosphate, BPR-OY007 (National Health Research Institutes), and SSR-250411 (Sanofi).

Если у субъекта имеется тромбоэмболическое нарушение (например, инсульт) или он находится в группе риска развития такого нарушения, этот субъект может получать лечение соединением, ингибитором менина-MLL, в комбинации с одним или более другими противотромбоэмболическими средствами. Примеры противотромбоэмболических средств включают, помимо прочего, любые из следующих: тромболитические средства (например, алтеплазу, анистреплазу, стрептокиназу, урокиназу или тканевой активатор плазминогена), гепарин, тинзапарин, варфарин, дабигатран (например, дабигатран этексилат), необратимые ингибиторы фактора Ха (например, фондапаринукс, драпаринукс, ривароксабан, DX-9065a, отамиксабан, LY517717 или YM150), тиклопидин, клопидогрел, CS-747 (прасугрел, LY640315), ксимелагатран или BIBR 1048.If a subject has or is at risk for developing a thromboembolic disorder (eg, stroke), the subject may be treated with a menin-MLL inhibitor compound in combination with one or more other antithromboembolic agents. Examples of antithromboembolic agents include, but are not limited to, any of the following: thrombolytic agents (e.g., alteplase, anistreplase, streptokinase, urokinase, or tissue plasminogen activator), heparin, tinzaparin, warfarin, dabigatran (e.g., dabigatran etexilate), irreversible factor Xa inhibitors (e.g., fondaparinux, draparinux, rivaroxaban, DX-9065a, otamixaban, LY517717, or YM150), ticlopidine, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315), ximelagatran, or BIBR 1048.

Наборы/готовые изделияKits/finished products

Для применения в описанных здесь терапевтических целях здесь также описаны наборы и готовые изделия. Такие наборы могут включать носитель, упаковку или контейнер, которые разделены на отделы для размещения одного или более контейнеров, таких как флаконы, пробирки и подобные, при этом каждый контейнер включает один из отдельных элементов, который применяется в описанном здесь способе. Подходящие контейнеры включают, например, бутыли, флаконы, шприцы и пробирки. Эти контейнеры могут быть изготовлены из различных материалов, таких как стекло или пластик.Also described herein are kits and finished articles for use in the therapeutic purposes described herein. Such kits may include a carrier, package or container that is divided into compartments to accommodate one or more containers, such as vials, test tubes and the like, each container including one of the individual elements that is used in the method described herein. Suitable containers include, for example, bottles, vials, syringes and test tubes. These containers may be made of various materials, such as glass or plastic.

Представленные здесь готовые изделия включают упаковочные материалы. Упаковочные материалы для применения в упаковке фармацевтической продукции хорошо известны специалистам в отрасли. См., например, Патенты США № 5,323,907, 5,052,558 и 5,033,252. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, помимо прочего, блистерные упаковки, бутылки, пробирки, ингаляторы, помпы, пакеты, флаконы, контейнеры, шприцы, бутылки и любой упаковочный материал, подходящий для выбранного препарата и предполагаемого способа введения и лечения. Предполагается большое разнообразие препаратов предусмотренных здесь соединений и композиций, а также различные виды лечения для любого заболевания, нарушения или состояния, в которых будет полезным ингибирование менина или при которых менин является медиатором или фактором, способствующим появлению симптомов или причины.The finished articles provided herein include packaging materials. Packaging materials for use in packaging pharmaceutical products are well known to those skilled in the art. See, for example, U.S. Patent Nos. 5,323,907, 5,052,558, and 5,033,252. Examples of pharmaceutical packaging materials include, but are not limited to, blister packs, bottles, vials, inhalers, pumps, bags, vials, containers, syringes, bottles, and any packaging material suitable for the selected formulation and the intended route of administration and treatment. A wide variety of formulations of the compounds and compositions provided herein are contemplated, as well as a variety of treatments for any disease, disorder, or condition in which inhibition of menin would be beneficial or in which menin is a mediator or contributing factor to the symptoms or cause.

Например, этот контейнер (контейнеры) может (могут) включать одно или более описанных здесь соединений, необязательно в композиции или в комбинации с другим средством, которые здесь описаны. У этого контейнера (контейнеров) необязательно имеется стерильный порт доступа (например, этот контейнер может быть пакетом для внутривенного раствора или флаконом с пробкой, прокалываемой иглой для подкожной инъекции). Такие наборы необязательно включают соединение с идентифицирующим описанием или этикеткой или инструкциями, относящимися к их применению в описанных здесь способах.For example, the container(s) may include one or more compounds described herein, optionally in a composition or combination with another agent described herein. The container(s) optionally have a sterile access port (e.g., the container may be an intravenous solution bag or a vial with a stopper pierced by a hypodermic needle). Such kits optionally include a compound with an identifying description or label or instructions relating to its use in the methods described herein.

Набор может обычно включать один или более дополнительных контейнеров, каждый с одним или более различными материалами (такими как реактивы, необязательно в концентрированной форме, и/илиThe kit may typically include one or more additional containers, each containing one or more different materials (such as reagents, optionally in concentrated form, and/or

- 73 048850 устройствами), желательными с коммерческой точки зрения и с точки зрения пользователя для применения описанного здесь соединения. Неограничивающие примеры таких материалов включают, помимо прочего, буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы; этикетки носителя, упаковки, контейнера, флакона и/или пробирки с указанием содержания и/или инструкции по применению, а также вкладыши в упаковку с инструкциями по применению. Обычно также включается набор с инструкциями.- 73 048850 devices), desirable from a commercial and user point of view for using the compound described herein. Non-limiting examples of such materials include, but are not limited to, buffers, diluents, filters, needles, syringes; labels of the carrier, package, container, vial and/or tube indicating the contents and/or instructions for use, as well as package inserts with instructions for use. A kit with instructions is also typically included.

Этикетка должна быть на контейнере или должна быть связана с ним. Этикетка может быть на контейнере, когда буквы, номера или другие символы, составляющие этикетку, прикрепляются, выдавливаются или гравируются на самом контейнере; этикетка может быть связана с контейнером, когда она присутствует внутри приемника или носителя, в котором также содержится контейнер, например, в качества вкладыша в упаковку. Этикетку можно использовать для указания того, что содержимое должно применяться для конкретного терапевтического применения. На этикетке также могут быть приведены указания по применению содержимого, такие как описанные здесь способы.The label must be on or associated with the container. The label may be on the container when the letters, numbers, or other symbols that comprise the label are affixed, embossed, or engraved on the container itself; the label may be associated with the container when it is present within a receptacle or carrier that also contains the container, such as a package insert. The label may be used to indicate that the contents are to be used for a specific therapeutic application. The label may also provide directions for using the contents, such as the methods described herein.

В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции могут быть в упаковке или дозирующем устройстве, которые могут содержать одну или более единичных дозированных форм, содержащих представленное здесь соединение. Упаковка может, например, содержать металлическую или полимерную пленку, например, блистерная упаковка. Упаковка или дозирующее устройство могут сопровождаться инструкциями по введению. Упаковка или дозирующее устройство также могут сопровождаться уведомлением, связанным с контейнером, в форме, обозначенной правительственным органом, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических препаратов, при этом такое уведомление отражает разрешение этого органа на введение формы этого лекарственного средства человеку или животному. Такое уведомление, например, может быть этикеткой, утвержденной Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для рецептурных лекарственных средств, или утвержденным вкладышем продукта. Композиции, содержащие представленное здесь соединение, включенное в совместимый фармацевтический носитель, также могут быть приготовлены, помещены в соответствующий контейнер и снабжены этикеткой с описанием лечения указанного состояния.In certain embodiments, the pharmaceutical compositions may be in a package or dispenser device that may contain one or more unit dosage forms comprising a compound provided herein. The package may, for example, comprise a metal or polymeric film, such as a blister pack. The package or dispenser device may be accompanied by instructions for administration. The package or dispenser device may also be accompanied by a notice associated with the container in a form designated by a governmental agency regulating the manufacture, use, or sale of pharmaceuticals, such notice reflecting approval by such agency for the administration of the drug form to a human or animal. Such notice may, for example, be a label approved by the U.S. Food and Drug Administration for prescription drugs or an approved product insert. Compositions containing a compound provided herein included in a compatible pharmaceutical carrier may also be prepared, placed in an appropriate container, and provided with a label describing the treatment of the indicated condition.

ПримерыExamples

Следующие конкретные и неограничивающие примеры следует воспринимать как исключительно иллюстративные, и они никоим образом не ограничивают настоящее изобретение. Без уточнений предполагается, что специалист в отрасли может, на основании приведенного здесь описания, применить настоящее изобретение в полном объеме. Все указанные здесь публикации настоящим включаются в настоящий документ полностью посредством ссылки. Если приводится ссылка на URL или другой такой идентификатор или адрес, следует понимать, что такие идентификаторы могут меняться и определенная информация в Интернете может появляться и исчезать, однако эквивалентную информацию можно найти посредством поиска в Интернете. Такие ссылки служат доказательством доступности и широкого распространения такой информации.The following specific and non-limiting examples are to be taken as illustrative only and do not limit the present invention in any way. Without further elaboration, it is believed that one skilled in the art can, based on the description herein, utilize the present invention to its fullest extent. All publications referenced herein are hereby incorporated herein by reference in their entirety. Where reference is made to a URL or other such identifier or address, it is to be understood that such identifiers may change and certain information on the Internet may come and go, but equivalent information may be found by searching the Internet. Such references serve as evidence of the availability and widespread dissemination of such information.

В приведенных далее примерах, а также по всему тексту заявки следующие сокращения имеют следующие значения. Если не даны иные определения, термины имеют общепринятые значения.In the examples below, as well as throughout the application, the following abbreviations have the following meanings. Unless otherwise defined, terms have their generally accepted meanings.

- 74 048850- 74 048850

Вод. = водныйAq. = water

Вос = трет-бутилоксикарбонил /-ВпОН = третичный бутанолBoc = tert-butyloxycarbonyl /-BnOH = tertiary butanol

DCE = 1,2-дихлорэтанDCE = 1,2-dichloroethane

DCM = дихлорметанDCM = dichloromethane

DIAD = диизопропил азодикарбоксилатDIAD = diisopropyl azodicarboxylate

DIEA или DIPEA = Ν,Ν-диизопропилэтиламинDIEA or DIPEA = Ν,Ν-diisopropylethylamine

DMAP = диметиламинопиридинDMAP = dimethylaminopyridine

DMF = диметилформамидDMF = dimethylformamide

DMSO = диметилсульфоксидDMSO = dimethyl sulfoxide

ESI = ионизация электрораспылениемESI = electrospray ionization

ЕА = этилацетат г = граммEA = ethyl acetate g = gram

НС1 = хлороводородHC1 = hydrogen chloride

ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография ч = часHPLC = high performance liquid chromatography h = hour

Ή ЯМР = протонный ядерный магнитный резонансΉ NMR = proton nuclear magnetic resonance

ΙΡΑ = изопропиловый спиртIPA = isopropyl alcohol

КО Ас = ацетат калияKO Ac = potassium acetate

ЖХ-МС = жидкостная хроматография/масс-спектроскопияLC-MS = liquid chromatography/mass spectroscopy

- 75 048850- 75 048850

Μ = молярный MeCN = ацетонитрил MeOH = метанол мг = миллиграмм мин = минут мл = миллилитров мМ = миллимолярный ммоль = миллимольμ = molar MeCN = acetonitrile MeOH = methanol mg = milligram min = minutes ml = milliliters mM = millimolar mmol = millimole

т.п. = точка плавленияm.p. = melting point

МС = масс-спектрометрия м!з = отношение масса-заряд Н = нормальныйMS = mass spectrometry MCR = mass-charge ratio H = normal

NIS = N-йодсукцинимид нМ = наномолярный нм = нанометрNIS = N-iodosuccinimide nM = nanomolar nm = nanometer

Pd(dppf)C12 = [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлор палладий(П) РЕ = петролейный эфирPd(dppf)C12 = [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium(II) PE = petroleum ether

РуВОР = бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат кол. = количественныйRUVOR = benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate quant. = quantitative

ОФ = обращенная фазаOF = reversed phase

КТ = комнатная температура Нас. = насыщенный TEA = триэтиламинRT = room temperature Sat = saturated TEA = triethylamine

TFA = трифторуксусная кислота цл = микролитр μΜ = МикромолярныйTFA = trifluoroacetic acid cl = microliter μΜ = micromolar

Общая схема синтезаGeneral scheme of synthesis

где Су, Су², L, R², R^6a, R^6b и R^6c соответствуют приведенным здесь описаниям. Общая схема синтеза для Промежуточного соединения 3A и/или 5Аwhere Cy, Cy² , L, R² , R^6a , R^6b and R^6c are as described herein. General Synthetic Scheme for Intermediate 3A and/or 5A

- 76 048850- 76 048850

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 3A-General procedure for the preparation of Intermediate 3A-

1А ЗА1A FOR

К раствору морфолина (3.12 г, 35.7 ммоль, 3.15 мл, 2 экв.) добавили Промежуточное соединение 1А (5.00 г, 17.8 ммоль, 1 экв.) в n-бутаноле (25.0 мл), и реакция продолжалась при 100°C в течение 12 ч. Цвет раствора стал белым. ТСХ (дихлорметан/метанол = 10/1, Rf = 0.60) показала, что исходный материал был полностью израсходован. Реакционную смесь разбавили H₂O (200.0 мл) и экстрагировали EtOAc (100.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (100.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Соединение применили для следующего этапа без дальнейшей очистки. ЯМР показал, что было получено Промежуточное соединение 3A (5.08 г, 15.3 ммоль, выход 86.0%) в виде белого твердого вещества.To a solution of morpholine (3.12 g, 35.7 mmol, 3.15 mL, 2 equiv) was added Intermediate 1A (5.00 g, 17.8 mmol, 1 equiv) in n-butanol (25.0 mL), and the reaction was continued at 100 °C for 12 h. TLC (dichloromethane/methanol = 10/1, Rf = 0.60) showed that the starting material was completely consumed. The reaction mixture was diluted with H₂ O (200.0 mL) and extracted with EtOAc (100.0 mL x 3). The combined organic layers were washed with brine (100.0 mL), dried over Na₂ SO₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The compound was used for the next step without further purification. NMR showed that Intermediate 3A (5.08 g, 15.3 mmol, 86.0% yield) was obtained as a white solid.

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 5А-General procedure for the preparation of Intermediate 5A-

Раствор (4-аминофенил)бороновой кислоты (2.49 г, 18.1 ммоль, 1.5 экв.), Промежуточного соединения 3A (4.00 г, 12.1 ммоль, 1 экв.) и K₂CO₃ (10.0 г, 72.7 ммоль, 6 экв.) в диоксане (20.0 мл) и H₂O (4.00 мл) дегазировали аргоном в течение 30 мин и в реактор добавили циклопентил(дифенил)фосфан; дихлорпалладий; железо (886.5 мг, 1.21 ммоль, 0.1 экв.). Смесь нагревали с обратным холодильником при 100°C в течение 12 ч. Цвет раствора стал черным. ТСХ (дихлорметан/метанол=10/1, R_f = 0.57) показала, что исходный материал был полностью израсходован. Реакционную смесь разбавили H2O (300.0 мл) и экстрагировали EtOAc (300.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (300.0 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 50/1 - 5/1). Было получено Промежуточное соединение 5А (3.00 г, 10.1 ммоль, выход 83.8%) в виде белого твердого вещества.A solution of (4-aminophenyl)boronic acid (2.49 g, 18.1 mmol, 1.5 equiv), Intermediate 3A (4.00 g, 12.1 mmol, 1 equiv), and K₂ CO₃ (10.0 g, 72.7 mmol, 6 equiv) in dioxane (20.0 mL) and H₂ O (4.00 mL) was degassed with argon for 30 min, and cyclopentyl(diphenyl)phosphane; dichloropalladium; iron (886.5 mg, 1.21 mmol, 0.1 equiv) were added to the reactor. The mixture was heated under reflux at 100 °C for 12 h. The color of the solution turned black. TLC (dichloromethane/methanol = 10/1, R_f = 0.57) showed that the starting material was completely consumed. The reaction mixture was diluted with H2O (300.0 mL) and extracted with EtOAc (300.0 mL x 3). The combined organic layers were washed with brine (300.0 mL), dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (_SiO2 , petroleum ether/ethyl acetate = 50/1 - 5/1). Intermediate 5A (3.00 g, 10.1 mmol, yield 83.8%) was obtained as a white solid.

- 77 048850- 77 048850

Пример 1Example 1

Синтез соединения 1Synthesis of compound 1

ПримерыExamples

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 3 -General procedure for the preparation of Intermediate 3 -

Смесь Промежуточного соединения 1 (11.0 г, 69.3 ммоль, 1 экв.), Промежуточного соединения 2 (21.7 г, 104.0 ммоль, 1.5 экв., HCl) и NaHCO3 (14.5 г, 173.4 ммоль, 6.75 мл, 2.5 экв.) в DMSO (100.0 мл) перемешивали при 70°C на протяжении 16 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 1/1, Rf = 0.24) показала, что исходный материал был полностью израсходован. Реакционные смеси объединили и затем разбавили H2O (50.0 мл) и экстрагировали EtOAc (20.0 млх3). Объединенные органические слои промыли H2O (50.0 млх5) и рассолом (20.0 мл ), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 20/1 - 1/1). Получили Промежуточное соединение 3 (15.0 г, 50.9 ммоль, выход 73.4%) в виде твердого вещества желтого цвета.A mixture of Intermediate 1 (11.0 g, 69.3 mmol, 1 equiv), Intermediate 2 (21.7 g, 104.0 mmol, 1.5 equiv, HCl) and NaHCO3 (14.5 g, 173.4 mmol, 6.75 mL, 2.5 equiv) in DMSO (100.0 mL) was stirred at 70 °C for 16 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 1/1, Rf = 0.24) showed that the starting material was completely consumed. The reaction mixtures were combined and then diluted with H2O (50.0 mL) and extracted with EtOAc (20.0 mL x 3). The combined organic layers were washed with H2O (50.0 mL x 5) and brine (20.0_mL ), dried over_Na2SO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (_SiO2 , petroleum ether/ethyl acetate = 20/1 - 1/1). Intermediate 3 (15.0 g, 50.9 mmol, 73.4% yield) was obtained as a yellow solid.

Ή ЯМР : MeOD Varian_Y_4O0МГцΉ NMR: MeOD Varian_Y_4O0MHz

8.07 (d, J=5.7 Гц, 1H), 7.19 (d, J=2.2 Гц, 1H), 6.66 (dd, J=2.2, 5.7 Гц, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.37 (t, J=8.2 Гц, 2H), 3.93 (dd, J=5.6, 8.5 Гц, 2H), 1.45 (s, 9H)8.07 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=2.2, 5.7 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.37 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.93 (dd, J=5.6, 8.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 4 -General procedure for the preparation of Intermediate 4 -

К раствору Промежуточного соединения 3 (13.0 г, 44.1 ммоль, 1 экв.) в МеОН (80.0 мл) добавили Pd/C (5.00 г, чистота 10%) под N2. Суспензию дегазировали под вакуумом и продули H2 несколько раз. Смесь перемешивали под H2 (50 фунт/кв.дюйм) при 25°C на протяжении 2 ч. ТСХ (дихлорметан/метанол = 10/1, Rf = 0.24) показала, что Реагент 1 был полностью израсходован и образовалось новое пятно. РеакTo a solution of Intermediate 3 (13.0 g, 44.1 mmol, 1 equiv.) in MeOH (80.0 mL) was added Pd/C (5.00 g, 10% purity) under N2. The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 several times. The mixture was stirred under H2 (50 psi) at 25 °C for 2 h. TLC (dichloromethane/methanol = 10/1, Rf = 0.24) showed that Reagent 1 was completely consumed and a new spot was formed. React

- 78 048850 ционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали, в результате чего получили остаток. Этот остаток промыли DCM/EtOAc = 1/2 (100.0 мл). Получили Промежуточное соединение 4 (8.00 г, 30.2 ммоль, выход 68.5%) в виде белого твердого вещества.- 78 048850 The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give a residue. This residue was washed with DCM/EtOAc = 1/2 (100.0 mL). Intermediate 4 (8.00 g, 30.2 mmol, 68.5% yield) was obtained as a white solid.

1H ЯМР : DMSO Varian_S_400МГц1H NMR : DMSO Varian_S_400MHz

7.55 (d, J=5.7 Гц, 2H), 5.65 (dd, J=1.8, 5.7 Гц, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.36 (d, J=1.5 Гц, 1H), 4.34 - 4.45 (m, 1H), 4.02 (t, J=7.6 Гц, 2H), 3.53 - 3.60 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)7.55 (d, J=5.7 Hz, 2H), 5.65 (dd, J=1.8, 5.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.36 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.34 - 4.45 (m, 1H), 4.02 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.53 - 3.60 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 5 -General procedure for the preparation of Intermediate 5 -

К раствору Промежуточного соединения 5 (1.00 г, 3.39 ммоль, 1 экв.) в THF (30.0 мл) добавили K₂CO₃ (1.40 г, 10.1 ммоль, 3 экв.) при 25°C. Через 30 мин к реакционной смеси добавили фенилкарбонохлоридат (636.1 мг, 4.06 ммоль, 508.9 мкл, 1.2 экв). Затем реакционную смесь перемешивали при 25°C на протяжении 2 ч. Затем к реакционной смеси добавили Промежуточное соединение 4 (894.9 мг, 3.39 ммоль, 1 экв.), TEA (1.71 г, 16.9 ммоль, 2.36 мл, 5 экв.) и DMAP (206.8 мг, 1.69 ммоль, 0.5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция не завершилась, однако при ЖХМС желаемое Промежуточное соединение было обнаружено. Реакционную смесь сконцентрировали и получили остаток. Остаток очистили посредством преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex luna C18 250*50мм*10 мкм; подвижная фаза: [вода(0.1%TFA)-ACN]; B%: 10-40%, 18мин). Получили Промежуточное соединение 5 (230.0 мг, 328.7 ммоль, выход 9.7%, TFA) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.To a solution of Intermediate 5 (1.00 g, 3.39 mmol, 1 equiv) in THF (30.0 mL) was added K₂ CO₃ (1.40 g, 10.1 mmol, 3 equiv) at 25 °C. After 30 min, phenyl carbonyl chloride (636.1 mg, 4.06 mmol, 508.9 µL, 1.2 equiv) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was then stirred at 25 °C for 2 h. Intermediate 4 (894.9 mg, 3.39 mmol, 1 equiv), TEA (1.71 g, 16.9 mmol, 2.36 mL, 5 equiv), and DMAP (206.8 mg, 1.69 mmol, 0.5 equiv) were then added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 50 °C for 12 h. LCMS showed that the reaction was incomplete, but the desired intermediate was detected by LCMS. The reaction mixture was concentrated to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 250*50mm*10 μm; mobile phase: [water(0.1%TFA)-ACN]; B%: 10-40%, 18 min). Intermediate 5 (230.0 mg, 328.7 mmol, yield 9.7%, TFA) was obtained as an off-white solid.

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 6-General procedure for the preparation of Intermediate 6-

К раствору Промежуточного соединения 5 (200.0 мг, 285.8 ммоль, 1 экв., TFA) в МеОН (5.00 мл) добавили HCl/диоксан (4 М, 10.0 мл, 139.9 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при 25°C на протяжении 2 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась и желаемое Промежуточное соединение было обнаружено при ЖХМС. Реакционную смесь сконцентрировали и получили остаток без очистки. Получили Промежуточное соединение 6 (160.0 мг, сырое, HCl) в виде твердого вещества коричневого цве та.To a solution of Intermediate 5 (200.0 mg, 285.8 mmol, 1 equiv, TFA) in MeOH (5.00 mL) was added HCl/dioxane (4 M, 10.0 mL, 139.9 equiv), and the reaction mixture was stirred at 25 °C for 2 h. LCMS indicated that the reaction was complete and the desired intermediate was detected by LCMS. The reaction mixture was concentrated to give the residue without purification. This gave Intermediate 6 (160.0 mg, crude, HCl) as a brown solid.

Общая процедура для приготовления Соединения 1-General procedure for preparing Compound 1-

Соединение 1Connection 1

Раствор Промежуточного соединения 6 (140.0 мг, 288.3 ммоль, 1 экв.), проп-2-еноил хлорида (31.3 мг, 346.0 ммоль, 28.2 мкл, 1.2 экв.) и TEA (87.5 мг, 865.0 ммоль, 120.4 мкл, 3 экв.) в DCM (3.00 мл) перемешивали при 25°C на протяжении 1 ч. ЖХМС показала, что реакция не завершилась, однако при ЖХМС желаемое Промежуточное соединение было обнаружено. Реакционную смесь сконцентрировали и получили остаток. Остаток очистили посредством преп-ВЭЖХ (колонка: Luna C18 100*30 5и; подвижная фаза: [вода(0.2%FA)-ACN]; B%: 1-22%,15 мин). Получили Промежуточное соединение 1 (17.0 мг, 30.4 ммоль, выход 10.5%, чистота 96.5%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.A solution of Intermediate 6 (140.0 mg, 288.3 mmol, 1 equiv), prop-2-enoyl chloride (31.3 mg, 346.0 mmol, 28.2 μL, 1.2 equiv), and TEA (87.5 mg, 865.0 mmol, 120.4 μL, 3 equiv) in DCM (3.00 mL) was stirred at 25 °C for 1 h. LCMS showed that the reaction was incomplete, but the desired intermediate was detected by LCMS. The reaction mixture was concentrated to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Luna C18 100*30 5i; mobile phase: [water(0.2%FA)-ACN]; B%: 1-22%, 15 min). Intermediate 1 (17.0 mg, 30.4 mmol, yield 10.5%, purity 96.5%) was obtained as an off-white solid.

1H ЯМР : DMSO Varian_Y_400МГц1H NMR: DMSO Varian_Y_400MHz

12.17 (s, 1H), 11.49 - 11.54 (m, 1H), 11.35 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.83 (br d, J=7.1 Гц, 1H), 8.12 - 8.18 (m,12.17 (s, 1H), 11.49 - 11.54 (m, 1H), 11.35 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.83 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 8.12 - 8.18 (m,

- 79 048850- 79 048850

1H), 7.92 (d, J=5.7 Гц, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.83- 7.88 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 6.13 - 6.19 (m, 2H), 5.62 - 5.69 (m, 1H), 4.71 (br d, J=7.1 Гц, 1H), 4.24 (br s, 2H), 3.87 (br d, J=4.9 Гц, 4H), 3.75 (br d, J=4.6 Гц, 6H)1H), 7.92 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.83- 7.88 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 6.13 - 6.19 (m, 2H), 5.62 - 5.69 (m, 1H), 4.71 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 4.24 (br s, 2H), 3.87 (br d, J=4.9 Hz, 4H), 3.75 (br d, J=4.6 Hz, 6H)

Пример 2Example 2

Синтез соединения 3Synthesis of compound 3

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 2 -General procedure for the preparation of Intermediate 2 -

Смесь Промежуточного соединения 1 (20.0 г, 116.2 ммоль, 1 экв.), диэтилкарбоната (17.8 г, 151.1 ммоль, 18.3 мл, 1.3 экв.), LDA (2 М, 145.3 мл, 2.5 экв.) в THF (100.0 мл) дегазировали и продули N2 3 раза, а затем смесь перемешивали при -70-25°C на протяжении 4 ч в атмосфере N2. TCX (петролейный эфир/этилацетат = 3/1, Rf = 0.68) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разделили между H2O (100.0 мл) и EtOAc (250.0 мл). Органическую фазу отделили, промыли рассолом, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, элюировали петролейным эфиром/этилацетатом = 3/1 - 0/1. Получили Промежуточное соединение 2 (18.0 г, 73.7 ммоль, выход 63.4%) в виде жидкости желтого цвета.A mixture of Intermediate 1 (20.0 g, 116.2 mmol, 1 equiv), diethyl carbonate (17.8 g, 151.1 mmol, 18.3 mL, 1.3 equiv), LDA (2 M, 145.3 mL, 2.5 equiv) in THF (100.0 mL) was degassed and purged with N2 3 times, and then the mixture was stirred at -70-25 °C for 4 h under N2. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 3/1, Rf = 0.68) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was partitioned between H2O (100.0 mL) and EtOAc (250.0 mL). The organic phase was separated, washed with brine, dried over_Na2SO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with petroleum ether/ethyl_acetate = 3/1 - 0/1. Intermediate 2 (18.0 g, 73.7 mmol, 63.4% yield) was obtained as a yellow liquid.

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 4 -General procedure for the preparation of Intermediate 4 -

Смесь Промежуточного соединения 2 (10.0 г, 40.9 ммоль, 1 экв.), Промежуточного соединения 3 (8.21 г, 40.9 ммоль, 1 экв.), K2CO3 (5.66 г, 40.9 ммоль, 1 экв.) в DMF (50.0 мл) дегазировали и продули N2 3 раза и затем смесь перемешивали при 120°C на протяжении 16 ч в атмосфере N2. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 0/1, Rf = 0.79) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разделили между H2O (100.0 мл) и EtOAc (500.0 мл). Органическую фазу отделили, промыли рассолом, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, элюировали петролейным эфиром/этилацетатом = 0/1. Получили Промежуточное соединение 4 (10.0 г, 27.5 ммоль, выход 67.1%) в ви де масла коричневого цвета.A mixture of Intermediate 2 (10.0 g, 40.9 mmol, 1 equiv.), Intermediate 3 (8.21 g, 40.9 mmol, 1 equiv.), K2CO3 (5.66 g, 40.9 mmol, 1 equiv.) in DMF (50.0 mL) was degassed and purged with N2 3 times and then the mixture was stirred at 120 °C for 16 h under N2. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 0/1, Rf = 0.79) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was partitioned between H2O (100.0 mL) and EtOAc (500.0 mL). The organic phase was separated, washed with brine, dried over_Na2SO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with petroleum ether/ethyl acetate = 0/1. Intermediate 4₍ 10.0 g, 27.5 mmol, 67.1% yield) was obtained as a brown oil.

1H ЯМР : CDCl₃ 400МГц1H NMR:_CDCl3 400MHz

8.17 (d, J=6.1 Гц, 1H), 6.66 (d, J=2.3 Гц, 1H), 6.59 (dd, J=2.3, 5.9 Гц, 1H), 4.70 (br d, J=5.7 Гц, 1H), 4.16 (q, J=7.1 Гц, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.41 (br d, J=11.6 Гц, 1H), 3.08 - 3.20 (m, 1H), 3.02 (brdd, J=7.5, 11.5 Гц, 1H),8.17 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=2.3, 5.9 Hz, 1H), 4.70 (br d, J=5.7 Hz, 1H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.41 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.08 - 3.20 (m, 1H), 3.02 (brdd, J=7.5, 11.5 Hz, 1H),

- 80 048850- 80 048850

2.11 (br s, 1H), 1.91 (br d, J=4.4 Гц, 1H), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.64 (dtd, J=4.2, 8.8, 13.2 Гц, 1H), 1.47 - 1.56 (m, 2H), 1.43 (br s, 9H), 1.21 - 1.27 (m, 3H)2.11 (br s, 1H), 1.91 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.64 (dtd, J=4.2, 8.8, 13.2 Hz, 1H), 1.47 - 1.56 (m, 2H), 1.43 (br s, 9H), 1.21 - 1.27 (m, 3H)

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 5 -General procedure for the preparation of Intermediate 5 -

55

К раствору Промежуточного соединения 4 (5.00 г, 13.7 ммоль, 1 экв.) в EtOAc (25 мл) добавили HCl/EtOAc (4 М, 376.9 мкл). Смесь перемешивали при 25°C на протяжении 1 ч. ТСХ (дихлорметан/метанол = 10/1, R_f = 0.03) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления EtOAc. Остаток разбавили H2O (50.0 мл) и экстрагировали EtOAc (50.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток без очистки. Получили Промежуточное соединение 5 (4.00 г, сырое) в виде твердого вещества коричневого цвета.To a solution of Intermediate 4 (5.00 g, 13.7 mmol, 1 equiv.) in EtOAc (25 mL) was added HCl/EtOAc (4 M, 376.9 μL). The mixture was stirred at 25 °C for 1 h. TLC (dichloromethane/methanol = 10/1, R_f = 0.03) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced_pressure to remove EtOAc. The residue was diluted with H2O (50.0 mL) and extracted with EtOAc (50.0 mL x 3). The combined organic layers were washed with brine, dried over_Na2SO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give an unrefined residue. Intermediate compound 5 (4.00 g, crude) was obtained as a brown solid.

1H ЯМР : MeOD 400 МГц1H NMR: MeOD 400 MHz

8.18 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.27 (d, J=2.8 Гц, 1H), 7.20 (dd, J=3.0, 7.4 Гц, 1H), 4.27 - 4.34 (m, 1H), 4.23 (q, J=7.1 Гц, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.42 - 3.50 (m, 2H), 2.23 (td, J=4.1, 8.3 Гц, 1H), 1.94 - 1.99 (m, 1H), 1.73 - 1.86 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.1 Гц, 3H), 1.24 (t, J=7.2 Гц, 2H)8.18 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=3.0, 7.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.34 (m, 1H), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.42 - 3.50 (m, 2H), 2.23 (td, J=4.1, 8.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.99 (m, 1H), 1.73 - 1.86 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 2H)

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 6 -General procedure for the preparation of Intermediate 6 -

66

К раствору этил Промежуточного соединения 5 (2.00 г, 7.59 ммоль, 1 экв.) в DCM (14.0 мл) добавили TEA (1.54 г, 15.19 ммоль, 2.11 мл, 2 экв.), бут-2-иновой кислоты (638.5 мг, 7.59 ммоль, 1 экв.) и HATU (3.00 г, 7.90 ммоль, 1.04 экв.). Смесь перемешивали при 25°C на протяжении 4 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол = 10 : 1, R_f = 0.55) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разделили между H₂O (10.0 мл) и EtOAc (30.0 мл). Органическую фазу отделили, промыли рассолом, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток без очистки. Получили Промежуточное соединение 6 (1.50 г, сырое) в виде смолы коричневого цвета.To a solution of ethyl Intermediate 5 (2.00 g, 7.59 mmol, 1 equiv) in DCM (14.0 mL) was added TEA (1.54 g, 15.19 mmol, 2.11 mL, 2 equiv), but-2-ynoic acid (638.5 mg, 7.59 mmol, 1 equiv), and HATU (3.00 g, 7.90 mmol, 1.04 equiv). The mixture was stirred at 25 °C for 4 h. TLC (dichloromethane:methanol = 10:1, R_f = 0.55) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was partitioned between H₂ O (10.0 mL) and EtOAc (30.0 mL). The organic phase was separated, washed with brine, dried over_Na2SO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give an unrefined residue. This gave Intermediate 6 (1.50 g, crude) as a brown gum_.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

8.74 - 8.69 (m, 1H), 8.23 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.08 (br d, J=5.7 Гц, 1H), 4.15 (q, J=7.1 Гц, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.69 - 3.80 (m, 1H), 3.33 (br d, J=9.3 Гц, 2H), 3.07-3.12 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.46 - 1.64 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Гц, 3H)8.74 - 8.69 (m, 1H), 8.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.08 (br d, J=5.7 Hz, 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.69 - 3.80 (m, 1H), 3.33 (br d, J=9.3 Hz, 2H), 3.07-3.12 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.46 - 1.64 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H)

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 7-General procedure for the preparation of Intermediate 7-

77

К раствору Промежуточного соединения 6 (0.50 г, 1.52 ммоль, 1 экв.) в THF (3.00 мл) добавили LiOH-H₂O (191.1 мг, 4.55 ммоль, 3 экв.) в H2O (3.00 мл). Смесь перемешивали при 25°C на протяжении 3 ч. ТСХ (дихлорметан /метанол = 10/1, R_f = 0) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разделили между EtOAc (30.0 мл) и H2O (10.0 мл). Органическую фазу отделили, промыли рассолом, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток без очистки. Получили Промежуточное соединение 7 (0.50 г, сырое) в виде смолы коричневого цвета.To a solution of Intermediate 6 (0.50 g, 1.52 mmol, 1 equiv) in THF (3.00 mL) was added LiOH-H₂ O (191.1 mg, 4.55 mmol, 3 equiv) in H2O (3.00 mL). The mixture was stirred at 25 °C for 3 h. TLC (dichloromethane/methanol = 10/1, R_f = 0) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (30.0 mL) and H2O (10.0 mL). The organic phase was separated, washed with brine, dried over Na₂ SO₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give an unrefined residue. This gave Intermediate 7 (0.50 g, crude) as a brown gum.

Общая процедура для приготовления Соединения 3 -General procedure for preparing Compound 3 -

К раствору Промежуточного соединения 7 (0.40 г, 1.33 ммоль, 1 экв.) в DMF (10.0 мл) добавили Промежуточное соединение 3A (392.0 мг, 1.33 ммоль, 1 экв.), HATU (757.0 мг, 1.99 ммоль, 1.5 экв.) и пиридин (524.9 мг, 6.64 ммоль, 535.7 мкл, 5 экв.). Смесь перемешивали при 25°C на протяжении 10 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (30.0 мл), затем отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили при помощи колонки преп-ВЭЖХ: Phenomenex LuTo a solution of Intermediate 7 (0.40 g, 1.33 mmol, 1 equiv) in DMF (10.0 mL) were added Intermediate 3A (392.0 mg, 1.33 mmol, 1 equiv), HATU (757.0 mg, 1.99 mmol, 1.5 equiv), and pyridine (524.9 mg, 6.64 mmol, 535.7 μL, 5 equiv). The mixture was stirred at 25 °C for 10 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (30.0 mL), then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified using a prep-HPLC column: Phenomenex Lu

- 81 048850 na C18 200*40мм*10мкм; подвижная фаза: [Boga(0.05%HCl)-ACN]; В%: 10-30%, 10 мин. Получили Соединение 3 (106.0 мг, 179.8 ммоль, выход 13.5%, чистота 98.2%) в виде твердого вещества желтого цвета.- 81 048850 na C18 200*40mm*10μm; mobile phase: [Boga(0.05%HCl)-ACN]; B%: 10-30%, 10 min. Compound 3 (106.0 mg, 179.8 mmol, yield 13.5%, purity 98.2%) was obtained as a yellow solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

13.56 (brd, J=3.7 Гц, 1H), 12.89 (br s, 1H), 10.75 (br s, 1H), 8.73 (d, J=7.1 Гц, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 8.27 (m, 1H), 7.91 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.71 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.33 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.94 - 3.99 (m, 6H), 3.78 - 3.83 (m, 5H), 3.72 - 3.77 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.87 (br s, 2H), 1.51 1.63 (m, 2H)13.56 (brd, J=3.7 Hz, 1H), 12.89 (br s, 1H), 10.75 (br s, 1H), 8.73 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 8.27 (m, 1H), 7.91 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.33 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.94 - 3.99 (m, 6H), 3.78 - 3.83 (m, 5H), 3.72 - 3.77 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.87 (br s, 2H), 1.51 1.63 (m, 2H)

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 3AGeneral procedure for the preparation of Intermediate 3A

1А 2А ЗА1A 2A ZA

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 3-General procedure for the preparation of Intermediate 3-

2 32 3

К раствору Промежуточного соединения 1 (50.0 г, 325.5 ммоль, 1 экв.), натрия; 2-метилпропан-2олата (32.8 г, 341.8 ммоль, 1.05 экв.) в THF (350.0 мл) добавили по каплям Промежуточное соединение 2 (62.6 г, 354.8 ммоль, 45.4 мл, 1.09 экв.) при 10°C. Смесь перемешивали при 25°C на протяжении 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 1/1, R_f = 0.59) показала, что реакция завершилась. К реакционной смеси добавили H2O (100.0 мл), отфильтровали и фильтрат промыли МеОН (50.0 млх3), сконцентрировали в вакууме. Остаток использовали для следующего этапа без очистки. Получили Промежуточное соединение 3 (80.0 г, 272.3 ммоль, выход 83.6%) в виде белого твердого вещества.To a solution of Intermediate 1 (50.0 g, 325.5 mmol, 1 equiv), sodium 2-methylpropanolate (32.8 g, 341.8 mmol, 1.05 equiv) in THF (350.0 mL) was added dropwise Intermediate 2 (62.6 g, 354.8 mmol, 45.4 mL, 1.09 equiv) at 10 °C. The mixture was stirred at 25 °C for 2 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 1/1, R_f = 0.59) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was added H2O (100.0 mL), filtered, and the filtrate was washed with MeOH (50.0 mL x 3) and concentrated in vacuo. The residue was used for the next step without purification. Intermediate compound 3 (80.0 g, 272.3 mmol, yield 83.6%) was obtained as a white solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

8.79 - 8.85 (m, 1H), 8.11 - 8.20 (m, 3H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 6.97 (d, J=4.0 Гц, 1H) Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 4-8.79 - 8.85 (m, 1H), 8.11 - 8.20 (m, 3H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 6.97 (d, J=4.0 Hz, 1H) General procedure for the preparation of Intermediate 4-

К раствору Промежуточного соединения 3 (50.0 г, 170.2 ммоль, 1 экв.) в THF (300.0 мл) добавили по каплям LDA (2 М, 127.6 мл, 1.5 экв.) при -78°C. Затем смесь перемешивали при -78°C на протяжении 1 ч. Затем к смеси добавили I₂ (56.1 г, 221.2 ммоль, 44.5 мл, 1.3 экв.) в THF (100.0 мл). Смесь перемешивали при -78°C на протяжении 1 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 1/1, R_f = 0.71) показала, что реакция завершилась. К смеси добавили HCl (1М, 200.0 мл). Затем смесь сконцентрировали в вакууме для удаления THF. Остаток разбавили H2O (100.0 мл), экстрагировали EtOAc (300.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (500.0 мл), высушили над Na₂SO₄, сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт подвергали очистке с MeCN (200.0 мл) при 25°C на протяжении 2 ч. Получили Промежуточное соединение 4 (50.0 г, 119.1 ммоль, выход 70.0%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.To a solution of Intermediate 3 (50.0 g, 170.2 mmol, 1 equiv.) in THF (300.0 mL) was added dropwise LDA (2 M, 127.6 mL, 1.5 equiv.) at -78 °C. The mixture was then stirred at -78 °C for 1 h. Then, I₂ (56.1 g, 221.2 mmol, 44.5 mL, 1.3 equiv.) in THF (100.0 mL) was added. The mixture was stirred at -78 °C for 1 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 1/1, R_f = 0.71) showed that the reaction was complete. To the mixture was added HCl (1 M, 200.0 mL). The mixture was concentrated in vacuo to remove THF. The residue was diluted with H2O (100.0 mL) and extracted with EtOAc (300.0 mL x₃ ). The combined organic layers were washed with brine (500.0 mL), dried over_Na2SO4 , and concentrated in vacuo. The crude product was purified with MeCN (200.0 mL) at 25 °C for 2 h. This gave Intermediate 4 (50.0 g, 119.1 mmol, 70.0% yield) as an off-white solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

8.75 - 8.79 (m, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 2H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.38 (s, 1H) Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 1А-8.75 - 8.79 (m, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 2H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.38 (s, 1H) General procedure for the preparation of Intermediate 1A-

- 82 048850- 82 048850

К раствору Промежуточного соединения 4 (70.0 г, 166.8 ммоль, 1 экв.) в THF (400.0 мл) добавили NaOH/MeOH (5 М, 237.8 мл, 7.13 экв.). Затем смесь перемешивали при 25°C на протяжении 1 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 0/1, Rf = 0.62) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления THF и МеОН. Остаток разбавили NH₄Cl (вод., 500.0 мл), отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под пониженным давлением и получили остаток. Сырой продукт подвергали очистке с MeCN (50.0 мл) при 25°C на протяжении 2 ч. Получили Промежуточное соединение 1А (40.0 г, 143.1 ммоль, выход 85.8%) в виде твердого вещества коричнево го цвета.To a solution of Intermediate 4 (70.0 g, 166.8 mmol, 1 equiv.) in THF (400.0 mL) was added NaOH/MeOH (5 M, 237.8 mL, 7.13 equiv.). The mixture was then stirred at 25 °C for 1 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 0/1, Rf = 0.62) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove THF and MeOH. The residue was diluted with NH₄ Cl (aq., 500.0 mL), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified with MeCN (50.0 mL) at 25°C for 2 h to afford Intermediate 1A (40.0 g, 143.1 mmol, 85.8% yield) as a brown solid.

’H ЯМР : DMSO 400 МГц’H NMR : DMSO 400 MHz

13.14 (br s, 1H), 8.47 - 8.59 (m, 1H), 6.89 (s, 1H)13.14 (br s, 1H), 8.47 - 8.59 (m, 1H), 6.89 (s, 1H)

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 2А-General procedure for the preparation of Intermediate 2A-

1А 2А1A 2A

Смесь Промежуточного соединения 1А (40.0 г, 143.1 ммоль, 1 экв.), морфолина (24.9 г, 286.2 ммоль, 25.1 мл, 2 экв.) в n-бутаноле (200.0 мл) дегазировали и продули N₂ 3 раза и затем смесь перемешивали при 100°C на протяжении 12 ч в атмосфере N₂. ТСХ (дихлорметан/метанол = 10/1, Rf = 0.62) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали. Сырой продукт использовали на следующем этапе без очистки. Получили Промежуточное соединение 2А (40.0 г, 121.1 ммоль, выход 84.6%) в виде твердого вещества коричневого цвета ’H ЯМР : DMSO 400 МГцA mixture of Intermediate 1A (40.0 g, 143.1 mmol, 1 equiv), morpholine (24.9 g, 286.2 mmol, 25.1 mL, 2 equiv) in n-butanol (200.0 mL) was degassed and purged with N₂ 3 times and then the mixture was stirred at 100 °C for 12 h under N₂ . TLC (dichloromethane/methanol = 10/1, Rf = 0.62) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude product was used in the next step without purification. This gave Intermediate 2A (40.0 g, 121.1 mmol, yield 84.6%) as a brown solid. 'H NMR: DMSO 400 MHz

12.27 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.77 - 3.82 (m, 4H), 3.67 - 3.72 (m, 4H)12.27 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.77 - 3.82 (m, 4H), 3.67 - 3.72 (m, 4H)

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 3A -¹ /^N \ К2СО3, диоксан /^Ν \General procedure for the preparation of Intermediate 3A -¹ /^N \ K2CO3, dioxane /^Ν \

W Pd(dppf)Cl2W Pd(dppf)Cl2

2A ЗА2A FOR

Раствор Промежуточного соединения 2А (20.0 г, 60.5 ммоль, 1 экв.), (4-аминофенил)бороновой кислоты (15.7 г, 90.8 ммоль, 1.5 экв., HCl), K₂CO₃ (50.2 г, 363.5 ммоль, 6 экв.) в диоксане (100.0 мл) и H₂O (25.0 мл) перемешивали при 25°C на протяжении 0.5 ч. Затем добавили Pd(dppf)Cl₂ (4.43 г, 6.06 ммоль, 0.1 экв.). Смесь перемешивали при 100°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан/метанол = 10/1, R_f = 0.47) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления диоксана. Остаток разбавили H₂O (150.0 мл) и экстрагировали EtOAc (300.0 млх5). Объединенные органические слои промыли рассолом (300.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Сырой продукт подвергли очистке МеОН (60.0 мл) на протяжении 2 ч при 25°C. Получили Промежуточное соединение 3A (8.50 г, 28.7 ммоль, выход 47.5%) в виде твердого вещества коричневого цветаA solution of Intermediate 2A (20.0 g, 60.5 mmol, 1 equiv), (4-aminophenyl)boronic acid (15.7 g, 90.8 mmol, 1.5 equiv, HCl), K₂ CO₃ (50.2 g, 363.5 mmol, 6 equiv) in dioxane (100.0 mL) and H₂ O (25.0 mL) was stirred at 25 °C for 0.5 h. Then Pd(dppf)Cl₂ (4.43 g, 6.06 mmol, 0.1 equiv) was added. The mixture was stirred at 100 °C for 12 h. TLC (dichloromethane/methanol = 10/1, R_f = 0.47) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove dioxane. The residue was diluted with H₂ O (150.0 mL) and extracted with EtOAc (300.0 mL x 5). The combined organic layers were washed with brine (300.0 mL), dried over Na₂ SO₄ , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified with MeOH (60.0 mL) for 2 h at 25 °C. This gave Intermediate 3A (8.50 g, 28.7 mmol, 47.5% yield) as a brown solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

11.92 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (br d, J=8.4 Гц, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.59 (br d, J=8.4 Гц, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.83 (br d, J=4.6 Гц, 4H), 3.74 (br d, J=4.6 Гц, 4H)11.92 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (br d, J=8.4 Hz, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.59 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.83 (br d, J=4.6 Hz, 4H), 3.74 (br d, J=4.6 Hz, 4H)

Пример 3Example 3

Синтез соединения 4Synthesis of compound 4

Соединение! 4Connection! 4

- 83 048850- 83 048850

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 2 -General procedure for the preparation of Intermediate 2 -

22

К Промежуточному соединению 3A (1.50 г, 5.08 ммоль, 1 экв.), Промежуточному соединению 1 (920.0 мг, 5.08 ммоль, 1 экв.), ВОР (2.25 г, 5.08 ммоль, 1 экв.) в DMF (10.0 мл) добавили TEA (3.60 г, 35.5 ммоль, 4.95 мл, 7 экв.). Смесь перемешивали при 25°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (30.0 мл), отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт использовали на следующем этапе без очистки. Получили Промежуточное соединение 2 (2.80 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To Intermediate 3A (1.50 g, 5.08 mmol, 1 equiv), Intermediate 1 (920.0 mg, 5.08 mmol, 1 equiv), BOP (2.25 g, 5.08 mmol, 1 equiv) in DMF (10.0 mL) was added TEA (3.60 g, 35.5 mmol, 4.95 mL, 7 equiv). The mixture was stirred at 25 °C for 12 h. LCMS indicated that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (30.0 mL), filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was used in the next step without purification. This yielded Intermediate 2 (2.80 g, crude) as a yellow solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

12.17 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 8.12 - 8.26 (m, 3H), 7.86 (br d, J=7.94 Гц, 2H), 7.64 (br t, J=9.70 Гц, 4H), 7.10 (br s, 1H), 3.86 (br s, 6H), 3.74 (br s, 4H)12.17 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 8.12 - 8.26 (m, 3H), 7.86 (br d, J=7.94 Hz, 2H), 7.64 (br t, J=9.70 Hz, 4H), 7.10 (br s, 1H), 3.86 (br s, 6H), 3.74 (br s, 4H)

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 3 -General procedure for the preparation of Intermediate 3 -

33

К раствору SnCl₂-2H₂O (2.95 г, 13.0 ммоль, 6 экв.) в HCl (1.2 М, 10.0 мл, 5.5 экв.) добавили Промежуточное соединение 2 (1.00 г, 2.18 ммоль, 1 экв.) и EtOH (3.00 мл), смесь перемешивали при 60°C на протяжении 24 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления EtOH. Остаток разбавили H2O (20.0 мл) и добавили вод. NaHCO₃для корректировки pH = 8. Затем смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт использовали на следующем этапе без очистки. Получили Промежуточное соединение 3 (0.52 г, 1.21 ммоль, выход 55.6%) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution_ofSnCl2-2H2O (2.95 g, 13.0 mmol, 6 equiv.) in HCl (1.2 M, 10.0 mL, 5.5 equiv.) was added Intermediate 2 (1.00 g, 2.18 mmol, 1 equiv.) and EtOH (3.00 mL), and the mixture was stirred at 60 °C for 24 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove EtOH. The residue was diluted with H2O (20.0 mL) and aq._NaHCO3 was added to adjust pH = 8. The mixture was then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was used in the next step without purification. Intermediate compound 3 (0.52 g, 1.21 mmol, yield 55.6%) was obtained as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления Соединения 4 -General procedure for preparing Compound 4 -

з Соединение 4z Connection 4

К раствору Промежуточного соединения 3 (0.50 г, 1.17 ммоль, 1 экв.) в DMF (10.0 мл) добавили TEA (236.1 мг, 2.33 ммоль, 324.8 мкл, 2 экв.) и проп-2-еноил хлорид (105.6 мг, 1.17 ммоль, 95.1 мкл, 1 экв.). Затем смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (30.0 мл), отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Luna C18 100*30 5u; подвижная фаза : [вода(0.04%HCl)-ACN]; В%: 10-32%, 11 мин). Получили Соединение 4 (53.0 мг, 101.7 ммоль, выход 8.72%, чистота 99.6%, HCl) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of Intermediate 3 (0.50 g, 1.17 mmol, 1 equiv) in DMF (10.0 mL) were added TEA (236.1 mg, 2.33 mmol, 324.8 μL, 2 equiv) and prop-2-enoyl chloride (105.6 mg, 1.17 mmol, 95.1 μL, 1 equiv). The mixture was then stirred at 20 °C for 12 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (30.0 mL), filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (column: Luna C18 100*30 5u; mobile phase: [water (0.04% HCl)-ACN]; B%: 10-32%, 11 min). Compound 4 (53.0 mg, 101.7 mmol, yield 8.72%, purity 99.6%, HCl) was obtained as a yellow solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

13.06 (brs, 1H), 10.42 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.60 Гц, 2H), 7.72 (d, J=8.82 Гц, 2H), 7.63 (d, J=8.60 Гц, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.38 Гц, 2H), 6.45 (dd, J=16.98, 10.14 Гц, 1H), 6.24 (dd, J=16.98, 1.76 Гц, 1H), 5.74 (dd, J=10.03, 1.87 Гц, 1H), 3.99 (br t, J=4.41 Гц, 4H), 3.81 (br t, J=4.41 Гц, 4H), 3.63 (s, 2H)13.06 (brs, 1H), 10.42 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.38 Hz, 2H), 6.45 (dd, J=16.98, 10.14 Hz, 1H), 6.24 (dd, J=16.98, 1.76 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=10.03, 1.87 Hz, 1H), 3.99 (br t, J=4.41 Hz, 4H), 3.81 (br t, J=4.41 Hz, 4H), 3.63 (s, 2H)

- 84 048850- 84 048850

Пример 4Example 4

Синтез соединения 5Synthesis of compound 5

Соединение 5Compound 5

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 2 -General procedure for the preparation of Intermediate 2 -

К Промежуточному соединению 3A (1.50 г, 5.08 ммоль, 1 экв.), Промежуточному соединению 1 (920.0 мг, 5.08 ммоль, 1 экв.), ВОР (2.25 г, 5.08 ммоль, 1 экв.) в DMF (10.0 мл) добавили TEA (3.60 г, 35.5 ммоль, 4.95 мл, 7 экв.). Смесь перемешивали при 25°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (30.0 мл), отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт использовали на следующем этапе без очистки. Получили Промежуточное соединение 2 (2.80 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To Intermediate 3A (1.50 g, 5.08 mmol, 1 equiv), Intermediate 1 (920.0 mg, 5.08 mmol, 1 equiv), BOP (2.25 g, 5.08 mmol, 1 equiv) in DMF (10.0 mL) was added TEA (3.60 g, 35.5 mmol, 4.95 mL, 7 equiv). The mixture was stirred at 25 °C for 12 h. LCMS indicated that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (30.0 mL), filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was used in the next step without purification. This yielded Intermediate 2 (2.80 g, crude) as a yellow solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

12.17 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 8.12 - 8.26 (m, 3H), 7.86 (br d, J=7.94 Гц, 2H), 7.64 (br t, J=9.70 Гц, 4H), 7.10 (br s, 1H), 3.86 (br s, 6H), 3.74 (br s, 4H)12.17 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 8.12 - 8.26 (m, 3H), 7.86 (br d, J=7.94 Hz, 2H), 7.64 (br t, J=9.70 Hz, 4H), 7.10 (br s, 1H), 3.86 (br s, 6H), 3.74 (br s, 4H)

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 3 -General procedure for the preparation of Intermediate 3 -

зs

К раствору SnCl₂-2H₂O (2.95 г, 13.0 ммоль, 6 экв.) в HCl (1.2 М, 10.0 мл, 5.5 экв.) добавили Промежуточное соединение 2 (1.00 г, 2.18 ммоль, 1 экв.) и EtOH (3.00 мл), смесь перемешивали при 60°C на протяжении 24 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления EtOH. Остаток разбавили H2O (20.0 мл) и добавили вод. NaHCO₃для корректировки pH = 8. Затем смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт использовали на следующем этапе без очистки. Получили Промежуточное соединение 3 (0.52 г, 1.21 ммоль, выход 55.6%) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution_ofSnCl2-2H2O (2.95 g, 13.0 mmol, 6 equiv.) in HCl (1.2 M, 10.0 mL, 5.5 equiv.) was added Intermediate 2 (1.00 g, 2.18 mmol, 1 equiv.) and EtOH (3.00 mL), and the mixture was stirred at 60 °C for 24 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove EtOH. The residue was diluted with H2O (20.0 mL) and aq._NaHCO3 was added to adjust pH = 8. The mixture was then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was used in the next step without purification. Intermediate compound 3 (0.52 g, 1.21 mmol, yield 55.6%) was obtained as a yellow solid.

- 85 048850- 85 048850

Общая процедура для приготовления Соединения 5 -General procedure for preparing Compound 5 -

К раствору Промежуточного соединения 3 (0.20 г, 466.7 ммоль, 1 экв.), (Е)-4-(диметиламино)бут-2еноевой кислоты (77.3 мг, 466.7 ммоль, 1 экв., HCl), TEA (330.6 мг, 3.27 ммоль, 454.7 мкл, 7 экв.) в DMF (10.0 мл) добавили HATU (266.2 мг, 700.1 ммоль, 1.5 экв.). Смесь перемешивали при 25°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (30.0 мл), затем отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Luna C18 100*30 5u; подвижная фаза: [водα(0.04%HCl)-ACN]; В%: 1-25%, 11 мин). Получили Соединение 5 (31.0 мг, 53.1 ммоль, выход 11.4%, чистота 98.8%, HCl) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of Intermediate 3 (0.20 g, 466.7 mmol, 1 equiv), (E)-4-(dimethylamino)but-2enoic acid (77.3 mg, 466.7 mmol, 1 equiv, HCl), TEA (330.6 mg, 3.27 mmol, 454.7 µL, 7 equiv) in DMF (10.0 mL) was added HATU (266.2 mg, 700.1 mmol, 1.5 equiv). The mixture was stirred at 25 °C for 12 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (30.0 mL), then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (column: Luna C18 100*30 5u; mobile phase: [aqα(0.04%HCl)-ACN]; B%: 1-25%, 11 min). Compound 5 (31.0 mg, 53.1 mmol, yield 11.4%, purity 98.8%, HCl) was obtained as a yellow solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

13.22 (br s, 1H), 10.80 (br s, 1H), 10.51 (d, J=19.85 Гц, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.60 Гц, 2H), 7.74 (d, J=8.60 Гц, 2H), 7.65 (d, J=8.60 Гц, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.60 Гц, 2H), 6.73 - 6.85 (m, 1H), 6.50 (d, J=15.21 Гц, 1H), 3.99 - 4.04 (m, 4H), 3.89 - 3.94 (m, 2H), 3.79 -3.85 (m, 5H), 3.65 (br s, 1H), 2.75 (d, J=4.63 Гц, 6H)13.22 (br s, 1H), 10.80 (br s, 1H), 10.51 (d, J=19.85 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.60 Hz, 2H), 6.73 - 6.85 (m, 1H), 6.50 (d, J=15.21 Hz, 1H), 3.99 - 4.04 (m, 4H), 3.89 - 3.94 (m, 2H), 3.79 -3.85 (m, 5H), 3.65 (br s, 1H), 2.75 (d, J=4.63 Hz, 6H)

Пример 5Example 5

Синтез соединения 6Synthesis of compound 6

Соединение 6,Compound 6,

2 з2 s

5a5a

Соединение 6Compound 6

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 3 -General procedure for the preparation of Intermediate 3 -

2 32 3

К раствору Промежуточного соединения 1 (5.00 г, 31.5 ммоль, 1 экв.), Промежуточного соединенияTo a solution of Intermediate 1 (5.00 g, 31.5 mmol, 1 equiv), intermediate

- 86 048850 (12.6 г, 63.0 ммоль, 2 экв.) в EtOH (30.0 мл) добавили TEA (6.38 г, 63.0 ммоль, 8.78 мл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 75°C на протяжении 8 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 3/1, R_f = 0.22) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления EtOH. Остаток разбавили H₂O (30.0 мл) и экстрагировали EtOAc (30.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (50.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 50/1 - 0/1). Получили Промежуточное соединение 3 (8.00 г, 24.8 ммоль, выход 78.6%) в виде твердого вещества желтого цвета.- 86 048850 (12.6 g, 63.0 mmol, 2 equiv) in EtOH (30.0 mL) was added TEA (6.38 g, 63.0 mmol, 8.78 mL, 2 equiv). The mixture was stirred at 75 °C for 8 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 3/1, R_f = 0.22) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove EtOH. The residue was diluted with H₂ O (30.0 mL) and extracted with EtOAc (30.0 mL x 3). The combined organic layers were washed with brine (50.0 mL), dried over Na₂ SO₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO₂ , petroleum ether/ethyl acetate = 50/1 - 0/1) to afford Intermediate 3 (8.00 g, 24.8 mmol, yield 78.6%) as a yellow solid.

1H ЯМР : CDCl₃ 400 МГц1H NMR: CDCl3₄₀₀ MHz

8.20 (d, J=5.9 Гц, 1H), 7.58 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.94 (br d, J=3.5 Гц, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.86 (br d, J=12.3 Гц, 1H), 3.57 - 3.74 (m, 2H), 3.14-3.33 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.77 -1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.52 - 1.61(m, 1H), 1.44 (br s, 9H)8.20 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.94 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.86 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.74 (m, 2H), 3.14-3.33 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.77 -1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.52 - 1.61(m, 1H), 1.44 (br s, 9H)

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 4 -General procedure for the preparation of Intermediate 4 -

44

К раствору Промежуточного соединения 3 (7.00 г, 21.71 ммоль, 1 экв.) в EtOAc (25.0 мл) добавили HCl/EtOAc (4 М, 70.0 мл, 12.8 экв.). Смесь перемешивали при 25°C на протяжении 3 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 3/1, R_f = 0.02) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток использовали для следующего этапа без очистки. Получили Промежуточное соединение 4 (4.00 г, 15.4 ммоль, выход 71.2%, HCl) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of Intermediate 3 (7.00 g, 21.71 mmol, 1 equiv.) in EtOAc (25.0 mL) was added HCl/EtOAc (4 M, 70.0 mL, 12.8 equiv.). The mixture was stirred at 25 °C for 3 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 3/1, R_f = 0.02) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was used for the next step without purification. This gave Intermediate 4 (4.00 g, 15.4 mmol, 71.2% yield, HCl) as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 5 -General procedure for the preparation of Intermediate 5 -

55

К раствору Промежуточного соединения 4 (4.00 г, 15.4 ммоль, 1 экв., HCl), бут-2-иновой кислоты (1.30 г, 15.4 ммоль, 1 экв.) и ВОР (6.84 г, 15.4 ммоль, 1 экв.) в DMF (20.0 мл) добавили TEA (9.39 г, 92.7 ммоль, 12.9 мл, 6 экв.). Смесь перемешивали при 25°C на протяжении 4 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 0/1, R_f = 0.43) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь вылили в воду (100.0 мл) и экстрагировали EtOAc (60.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (50.0 млх3), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 50/1 - 1/1). Получили Промежуточное соединение 5 (3.50 г, 12.1 ммоль, выход 78.5%) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of Intermediate 4 (4.00 g, 15.4 mmol, 1 equiv, HCl), but-2-ynoic acid (1.30 g, 15.4 mmol, 1 equiv), and BOP (6.84 g, 15.4 mmol, 1 equiv) in DMF (20.0 mL) was added TEA (9.39 g, 92.7 mmol, 12.9 mL, 6 equiv). The mixture was stirred at 25 °C for 4 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 0/1, R_f = 0.43) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was poured into water (100.0 mL) and extracted with EtOAc (60.0 mL x 3). The combined organic layers were washed with brine (50.0 mL x 3), dried over Na₂ SO₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO₂ , petroleum ether/ethyl acetate = 50/1 - 1/1). Intermediate 5 (3.50 g, 12.1 mmol, 78.5% yield) was obtained as a yellow solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

8.63 (br d, J=7.1 Гц, 1H), 8.14 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.56 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.16 (dd, J=2.6, 6.0 Гц, 1H), 3.78-3.91 (m, 2H), 3.61 - 3.76 (m, 1H), 3.10 - 3.30 (m, 1H), 3.02 (dd, J=9.2, 13.0 Гц, 1H), 1.93 - 1.99 (m, 3H), 1.72 - 1.91 (m, 2H), 1.43 - 1.60 (m, 2H)8.63 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.6, 6.0 Hz, 1H), 3.78-3.91 (m, 2H), 3.61 - 3.76 (m, 1H), 3.10 - 3.30 (m, 1H), 3.02 (dd, J=9.2, 13.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.99 (m, 3H), 1.72 - 1.91 (m, 2H), 1.43 - 1.60 (m, 2H)

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 5 а -General procedure for the preparation of Intermediate 5a -

5а5a

К раствору Промежуточного соединения 5 (3.00 г, 10.4 ммоль, 1 экв.) в EtOH (10.0 мл) и Н₂О (10.0 мл) добавили Fe (2.91 г, 52.0 ммоль, 5 экв.) и NH4C1 (2.78 г, 52.0 ммоль, 5 экв.). Смесь перемешивали при 80°C на протяжении 10 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 0/1, R_f = 0.05) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали. Остаток довели до pH = 8, экстрагировали EtOAc (100.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (50.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Сырой продукт использовали на следующем этапе без очистки. Получили Промежуточное соединение 5а (2.00 г, 7.74 ммоль, выход 74.4%) в виде твердого вещества коричневого цвета.To a solution of Intermediate 5 (3.00 g, 10.4 mmol, 1 equiv.) in EtOH (10.0 mL) and_H2O (10.0 mL) were added Fe (2.91 g, 52.0 mmol, 5 equiv.) and NH4Cl (2.78 g, 52.0 mmol, 5 equiv.). The mixture was stirred at 80 °C for 10 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 0/1, R_f = 0.05) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was adjusted to pH = 8, extracted with EtOAc (100.0 mL×3). The combined organic layers were washed_with brine (50.0 mL), dried over_Na2SO4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was used in the next step without purification. This gave Intermediate 5a (2.00 g, 7.74 mmol, 74.4% yield) as a brown solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

8.54 (br d, J=7.2 Гц, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 6.06 - 6.13 (m, 1H), 5.82 (d, J=2.2 Гц, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 3H), 2.72 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.77 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.75 (m, 1H), 1.39-1.51 (m, 2H)8.54 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 6.06 - 6.13 (m, 1H), 5.82 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 3H), 2.72 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.77 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.75 (m, 1H), 1.39-1.51 (m, 2H)

- 87 048850- 87 048850

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 6-General procedure for the preparation of Intermediate 6-

К раствору Промежуточного соединения 5а (0.20 г, 677.1 ммоль, 1 экв.), K₂CO3 (280.7 мг, 2.03 ммоль, 3 экв.) в THF (5.00 мл) добавили фенил карбонохлоридат (106.0 мг, 677.1 ммоль, 84.8 мкл, 1 экв.), затем смесь перемешивали при 25°C на протяжении 2 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь применили для следующего этапа в растворителе THF без обработки. Получили Промежуточное соединение 6 (281.0 мг, сырое) в растворителе THF и применили его на следующем этапе.To a solution of Intermediate 5a (0.20 g, 677.1 mmol, 1 equiv),_K2CO3 (280.7 mg, 2.03 mmol, 3 equiv) in THF (5.00 mL) was added phenyl carbonochloridate (106.0 mg, 677.1 mmol, 84.8 μL, 1 equiv), and the mixture was stirred at 25 °C for 2 h. LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was used for the next step in THF solvent without workup. This gave Intermediate 6 (281.0 mg, crude) in THF solvent and used for the next step.

Общая процедура для приготовления Соединения 6 -General procedure for preparing Compound 6 -

Соединение 6Compound 6

К раствору Промежуточного соединения 6 (0.28 г, 673.9 ммоль, 1 экв.), Промежуточного соединения 3A (156.6 мг, 606.5 ммоль, 0.9 экв.), DMAP (8.23 мг, 67.4 ммоль, 0.1 экв.) в THF (1.00 мл) добавили TEA (409.2 мг, 4.04 ммоль, 562.8 мкл, 6 экв.). Смесь перемешивали при 70°C на протяжении 10 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали и получили остаток. Остаток очистили посредством преп-ВЭЖХ (колонка: Luna C18 100*30 5u; подвижная фаза: [вода(0.O4%HCl)-ACN]; В%: 10-30%, 11 мин). Получили Соединение 6 (40.0 мг, 64.9 ммоль, выход 9.63%, HCl, чистота 95.9%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.To a solution of Intermediate 6 (0.28 g, 673.9 mmol, 1 equiv), Intermediate 3A (156.6 mg, 606.5 mmol, 0.9 equiv), DMAP (8.23 mg, 67.4 mmol, 0.1 equiv) in THF (1.00 mL) was added TEA (409.2 mg, 4.04 mmol, 562.8 μL, 6 equiv). The mixture was stirred at 70 °C for 10 h. LCMS indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Luna C18 100*30 5u; mobile phase: [water(0.04%HCl)-ACN]; B%: 10-30%, 11 min). Compound 6 (40.0 mg, 64.9 mmol, yield 9.63%, HCl, purity 95.9%) was obtained as an off-white solid.

¹H ЯМР : DMSO 400 МГц¹ H NMR : DMSO 400 MHz

13.32 (brs, 1H), 11.21 (brs, 1H), 10.33 (br s, 1H), 8.70 (br d, J=7.3 Гц, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (br d, J=8.4 Гц, 2H), 7.84 (br d, J=7.5 Гц, 1H), 7.56 (br d, J=8.4 Гц, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.02 (br s, 4H), 3.80 (br s, 4H), 3.74 - 3.76 (m, 3H), 3.13 - 3.31 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.83 (br s, 2H), 1.46 - 1.62 (m, 2H)13.32 (brs, 1H), 11.21 (brs, 1H), 10.33 (br s, 1H), 8.70 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.84 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.56 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.02 (br s, 4H), 3.80 (br s, 4H), 3.74 - 3.76 (m, 3H), 3.13 - 3.31 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.83 (br s, 2H), 1.46 - 1.62 (m, 2H)

Пример 6Example 6

Синтез соединения 7Synthesis of compound 7

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 2 -General procedure for the preparation of Intermediate 2 -

К раствору Промежуточного соединения 2А (2.00 г, 6.06 ммоль, 1 экв.), Промежуточного соедине- 88 048850 ния 1 (1.64 г, 9.09 ммоль, 1.5 экв.), K₂CO₃ (5.02 г, 36.3 ммоль, 6 экв.) в диоксане (12.0 мл) и H2O (3.00 мл) добавили Pd(dppf)Cl₂ (443.2 мг, 605.8 ммоль, 0.1 экв.). Смесь перемешивали при 100°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан/метанол = 10/1, R_f = 0.05) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали в вакууме. Остаток разбавили H2O (20.0 мл) и экстрагировали EtOAc (30.0 млх3). Водную фазу окислили при помощи HCl (0.50 М, 20.0 мл). Осадок отфильтровали и сконцентрировали в вакууме. Остаток использовали для следующего этапа без очистки. Получили Промежуточное соединение 2 (1.10 г, 3.25 ммоль, выход 53.6%) в виде твердого вещества коричневого цвета.To a solution of Intermediate 2A (2.00 g, 6.06 mmol, 1 equiv), Intermediate 1 (1.64 g, 9.09 mmol, 1.5 equiv), K₂ CO₃ (5.02 g, 36.3 mmol, 6 equiv) in dioxane (12.0 mL) and H2O (3.00 mL) was added Pd(dppf)Cl₂ (443.2 mg, 605.8 mmol, 0.1 equiv). The mixture was stirred at 100 °C for 12 h. TLC (dichloromethane/methanol = 10/1, R_f = 0.05) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with EtOAc (30.0 mL x 3). The aqueous phase was acidified with HCl (0.50 M, 20.0 mL). The precipitate was filtered and concentrated in vacuo. The residue was used for the next step without purification. This gave Intermediate 2 (1.10 g, 3.25 mmol, 53.6% yield) as a brown solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

12.98 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (br d, J=7.5 Гц, 2H), 7.33 - 7.45 (m, 3H), 3.99 (br s, 4H), 3.82 (brs, 4H), 3.63 (brs, 2H)12.98 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.33 - 7.45 (m, 3H), 3.99 (br s, 4H), 3.82 (brs, 4H), 3.63 (brs, 2H)

Общая процедура для приготовления Соединения 7-General procedure for the preparation of Compound 7-

К раствору Промежуточного соединения 2 (0.20 г, 591.0 ммоль, 1 экв.), Промежуточного соединения 5а (158.8 мг, 614.7 ммоль, 1.04 экв.), TEA (119.6 мг, 1.18 ммоль, 164.5 мкл, 2 экв.) и DMF (5.00 мл) добавили HATU (233.7 мг, 614.7 ммоль, 1.04 экв.). Смесь перемешивали при 25°C на протяжении 5 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавили EtOAc (20.0 мл), отфильтровали и фильтрат промыли H2O (10.0 млх3) и рассолом (20.0 мл), высушили над Na₂SO₄, сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили посредством преп-ВЭЖХ (колонка: Luna C18 100*30 5u; подвижная фаза: [вода(0.04%HCl)-ACN] В%: -%, 11 мин). Получили Соединение 7 (50.0 мг, 86.4 ммоль, выход 14.6%, чистота 92.5%) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of Intermediate 2 (0.20 g, 591.0 mmol, 1 equiv), Intermediate 5a (158.8 mg, 614.7 mmol, 1.04 equiv), TEA (119.6 mg, 1.18 mmol, 164.5 µL, 2 equiv), and DMF (5.00 mL) was added HATU (233.7 mg, 614.7 mmol, 1.04 equiv). The mixture was stirred at 25 °C for 5 h. LCMS indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with EtOAc (20.0 mL), filtered, and the filtrate was washed with H2O (10.0 mL x 3) and brine (20.0 mL), dried over_Na2SO4 ,_and concentrated in vacuo. The residue was purified by prep-HPLC (column: Luna C18 100*30 5u; mobile phase: [water (0.04% HCl)-ACN] B%: -%, 11 min). Compound 7 (50.0 mg, 86.4 mmol, yield 14.6%, purity 92.5%) was obtained as a yellow solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

13.46 (br s, 1H), 13.09 (br s, 1H), 12.55 - 12.94 (m, 1H), 8.75 (br d, J=7.3 Гц, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.89 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 3H), 7.10 - 6.82 (m, 2H), 4.04 - 4.09 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.81 - 3.86 (m, 5H), 3.70 - 3.80 (m, 2H), 3.15 - 3.34 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.86 (br s, 2H), 1.48 - 1.65 (m, 2H)13.46 (br s, 1H), 13.09 (br s, 1H), 12.55 - 12.94 (m, 1H), 8.75 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 3H), 7.10 - 6.82 (m, 2H), 4.04 - 4.09 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.81 - 3.86 (m, 5H), 3.70 - 3.80 (m, 2H), 3.15 - 3.34 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.86 (br s, 2H), 1.48 - 1.65 (m, 2H)

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 3 -General procedure for the preparation of Intermediate 3 -

К раствору Промежуточного соединения 1 (5.00 г, 31.5 ммоль, 1 экв.), Промежуточного соединения 2 (12.6 г, 63.0 ммоль, 2 экв.) в EtOH (30.0 мл) добавили TEA (6.38 г, 63.0 ммоль, 8.78 мл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 75°C на протяжении 8 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 3/1, Rf = 0.22) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления EtOH. Остаток разбавили H2O (30.0 мл) и экстрагировали EtOAc (30.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (50.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 50/1 - 0/1). Получили Промежуточное соединение 3 (8.00 г, 24.8 ммоль, выход 78.6%) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of Intermediate 1 (5.00 g, 31.5 mmol, 1 equiv), Intermediate 2 (12.6 g, 63.0 mmol, 2 equiv) in EtOH (30.0 mL) was added TEA (6.38 g, 63.0 mmol, 8.78 mL, 2 equiv). The mixture was stirred at 75 °C for 8 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 3/1, Rf = 0.22) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove EtOH. The residue was diluted with H2O (30.0 mL) and extracted with EtOAc (30.0 mL x 3). The combined organic layers were washed with brine (50.0 mL), dried over_Na2SO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (_SiO2 , petroleum ether/ethyl_acetate = 50/1 - 0/1). Intermediate 3 (8.00 g, 24.8 mmol, yield 78.6%) was obtained as a yellow solid.

¹H ЯМР :CDCl₃ 400 МГц¹ H NMR:CDCl₃ 400 MHz

8.20 (d, J=5.9 Гц, 1H), 7.58 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.94 (br d, J=3.5 Гц, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.86 (br d, J=12.3 Гц, 1H), 3.57 - 3.74 (m, 2H), 3.14-3.33 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.77 -1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.52 - 1.61(m, 1H), 1.44 (br s, 9H)8.20 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.94 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.86 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.74 (m, 2H), 3.14-3.33 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.77 -1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.52 - 1.61(m, 1H), 1.44 (br s, 9H)

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 4 BocHNGeneral procedure for the preparation of Intermediate 4 BocHN

NO₂NO₂

HCl/EtOAc ________► h₂n EtOAcHCl/EtOAc ________► h₂ n EtOAc

no₂ зno₂ s

К раствору Промежуточного соединения 3 (7.00 г, 21.71 ммоль, 1 экв.) в EtOAc (25.0 мл) добавили HCl/EtOAc (4 М, 70.0 мл, 12.8 экв.). Смесь перемешивали при 25°C на протяжении 3 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 3/1, Rf = 0.02) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток использовали для следующего этапа без очистки. Получили Промежуточное соединение 4 (4.00 г, 15.4 ммоль, выход 71.2%, HCl) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of Intermediate 3 (7.00 g, 21.71 mmol, 1 equiv.) in EtOAc (25.0 mL) was added HCl/EtOAc (4 M, 70.0 mL, 12.8 equiv.). The mixture was stirred at 25 °C for 3 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 3/1, Rf = 0.02) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was used for the next step without purification. This gave Intermediate 4 (4.00 g, 15.4 mmol, 71.2% yield, HCl) as a yellow solid.

- 89 048850- 89 048850

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 5 -General procedure for the preparation of Intermediate 5 -

55

К раствору Промежуточного соединения 4 (4.00 г, 15.4 ммоль, 1 экв., HCl), бут-2-иновой кислоты (1.30 г, 15.4 ммоль, 1 экв.) и ВОР (6.84 г, 15.4 ммоль, 1 экв.) в DMF (20.0 мл) добавили TEA (9.39 г, 92.7 ммоль, 12.9 мл, 6 экв.). Смесь перемешивали при 25°C на протяжении 4 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 0/1, Rf = 0.43) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь вылили в воду (100.0 мл) и экстрагировали EtOAc (60 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (50.0 млх3), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 50/1 - 1/1). Получили Промежуточное соединение 5 (3.50 г, 12.1 ммоль, выход 78.5%) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of Intermediate 4 (4.00 g, 15.4 mmol, 1 equiv, HCl), but-2-ynoic acid (1.30 g, 15.4 mmol, 1 equiv), and BOP (6.84 g, 15.4 mmol, 1 equiv) in DMF (20.0 mL) was added TEA (9.39 g, 92.7 mmol, 12.9 mL, 6 equiv). The mixture was stirred at 25 °C for 4 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 0/1, Rf = 0.43) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was poured into water (100.0 mL) and extracted with EtOAc (60 mL×3). The combined organic layers were washed with brine (50.0 mL x 3), dried over Na₂ SO₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO₂ , petroleum ether/ethyl acetate = 50/1 - 1/1). Intermediate 5 (3.50 g, 12.1 mmol, 78.5% yield) was obtained as a yellow solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

8.63 (brd, J=7.1 Гц, 1H), 8.14 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.56 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.16 (dd, J=2.6, 6.0 Гц, 1H), 3.783.91 (m, 2H), 3.61 -3.76(m, 1H), 3.10 - 3.30 (m, 1H), 3.02 (dd, J=9.2, 13.0 Гц, 1H), 1.93 - 1.99 (m, 3H), 1.72 1.91 (m, 2H), 1.43 - 1.60 (m, 2H)8.63 (brd, J=7.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.6, 6.0 Hz, 1H), 3.783.91 (m, 2H), 3.61 -3.76(m, 1H), 3.10 - 3.30 (m, 1H), 3.02 (dd, J=9.2, 13.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.99 (m, 3H), 1.72 1.91 (m, 2H), 1.43 - 1.60 (m, 2H)

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 5 а -General procedure for the preparation of Intermediate 5a -

5а5a

К раствору Промежуточного соединения 5 (3.00 г, 10.4 ммоль, 1 экв.) в EtOH (10.0 мл) и Н₂О (10.0 мл) добавили Fe (2.91 г, 52.0 ммоль, 5 экв.) и NH₄Cl (2.78 г, 52.0 ммоль, 5 экв.). Смесь перемешивали при 80°C на протяжении 10 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 0/1, Rf = 0.05) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали. Остаток довели до pH = 8, экстрагировали EtOAc (100.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (50.0 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Сырой продукт использовали на следующем этапе без очистки. Получили Промежуточное соединение 5а (2.00 г, 7.74 ммоль, выход 74.4%) в виде твердого вещества коричневого цвета.To a solution of Intermediate 5 (3.00 g, 10.4 mmol, 1 equiv.) in EtOH (10.0 mL) and H₂ O (10.0 mL) were added Fe (2.91 g, 52.0 mmol, 5 equiv.) and NH₄ Cl (2.78 g, 52.0 mmol, 5 equiv.). The mixture was stirred at 80 °C for 10 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 0/1, Rf = 0.05) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was adjusted to pH = 8, extracted with EtOAc (100.0 mL x 3). The combined organic layers were washed with brine (50.0 mL), dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was used in the next step without purification. This gave Intermediate 5a (2.00 g, 7.74 mmol, 74.4% yield) as a brown solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

8.54 (br d, J=7.2 Гц, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 6.06 - 6.13 (m, 1H), 5.82 (d, J=2.2 Гц, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.53 - 3.67 (m, 3H), 2.72 - 2.81 (m, 1H), 2.59 - 2.68 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.77 -1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.75 (m, 1H), 1.39-1.51 (m, 2H)8.54 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 6.06 - 6.13 (m, 1H), 5.82 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.53 - 3.67 (m, 3H), 2.72 - 2.81 (m, 1H), 2.59 - 2.68 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.77 -1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.75 (m, 1H), 1.39-1.51 (m, 2H)

- 90 048850- 90 048850

Пример 7Example 7

Синтез соединения 8Synthesis of compound 8

Соединение 8Compound 8

A o₂nA o₂ n

ПиридинамPyridine

SO,80°CSO,80°C

SnCI₂2H₂O_SnCI22H2O​

EtOH, HCl h₂nEtOH, HCl h₂ n

з Соединениеz Connection

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 2 К раствору Промежуточного соединения 3A (1.50 г, 5.08 ммоль, 1 экв.) в DMSO (15.0 мл) добавили Промежуточное соединение 1 (2.39 г, 10.1 ммоль, 2 экв.), пиридин (803.4 мг, 10.1 ммоль, 819.8 мкл, 2 экв.). Затем смесь перемешивали при 80°C на протяжении 12 ч. ЖХ-МС показала, что исходный материал остался. На ЖХ-МС был один новый пик, и было обнаружено желаемое Промежуточное соединение. Смесь вылили в H2O (50.0 мл), затем отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили Промежуточное соединение 2 (2.50 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.General procedure for the preparation of Intermediate 2 To a solution of Intermediate 3A (1.50 g, 5.08 mmol, 1 equiv) in DMSO (15.0 mL) was added Intermediate 1 (2.39 g, 10.1 mmol, 2 equiv), pyridine (803.4 mg, 10.1 mmol, 819.8 µL, 2 equiv). The mixture was then stirred at 80 °C for 12 h. LCMS showed that the starting material remained. There was one new peak on LCMS and the desired Intermediate was found. The mixture was poured into H2O (50.0 mL), then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude compound was used in the next step without purification. Intermediate compound 2 (2.50 g, crude) was obtained as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 3 O₂NGeneral procedure for the preparation of Intermediate 3 O₂ N

SnCI₂2H₂O_SnCI22H2O​

EtOH, HCl h₂NEtOH, HCl_h2N

К раствору SnCl₂-2H₂O (5.48 г, 24.2 ммоль, 8 экв.) в HCl (1.20 М, 13.9 мл, 5.5 экв.) добавили Промежуточное соединение 2 (1.50 г, 3.03 ммоль, 1 экв.) и EtOH (5.00 мл). Смесь перемешивали при 80°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления EtOH. Остаток разбавили H2O (40.0 мл) и добавили вод. NaHCO₃для корректировки pH = 8. Затем смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили Промежуточное соединение 3 (1.50 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution_ofSnCl2-2H2O (5.48 g, 24.2 mmol, 8 equiv.) in HCl (1.20 M, 13.9 mL, 5.5 equiv.) was added Intermediate 2 (1.50 g, 3.03 mmol, 1 equiv.) and EtOH (5.00 mL). The mixture was stirred at 80 °C for 12 h. LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove EtOH. The residue was diluted with H2O (40.0 mL) and aq._NaHCO3 was added to adjust pH = 8. The mixture was then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude compound was used in the next step without purification. This gave Intermediate 3 (1.50 g, crude) as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления Соединения 8 -General procedure for preparing Compound 8 -

К раствору Промежуточного соединения 3 (0.50 г, 1.08 ммоль, 1 экв.) в DMSO (10.0 мл) добавили пиридин (170.2 мг, 2.15 ммоль, 173.7 мкл, 2 экв.) и проп-2-еноил хлорид (97.4 мг, 1.08 ммоль, 87.7 мкл, 1 экв.). Затем смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (50.0 мл), затем отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Luna С18To a solution of Intermediate 3 (0.50 g, 1.08 mmol, 1 equiv) in DMSO (10.0 mL) were added pyridine (170.2 mg, 2.15 mmol, 173.7 μL, 2 equiv) and prop-2-enoyl chloride (97.4 mg, 1.08 mmol, 87.7 μL, 1 equiv). The mixture was then stirred at 20 °C for 12 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (50.0 mL), then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse-phase HPLC (column: Phenomenex Luna C18

- 91 048850- 91 048850

200*40мм*10мкм; подвижная фаза: [вода(0.05%HCl)-ACN]; В%: 15-35%, 10мин). Получили Промежуточное соединение 8 (36.0 мг, 64.3 ммоль, выход 5.98%, чистота 99.2%, HCl) в виде твердого вещества желтого цвета.200*40mm*10μm; mobile phase: [water(0.05%HCl)-ACN]; B%: 15-35%, 10min). Intermediate compound 8 (36.0 mg, 64.3 mmol, yield 5.98%, purity 99.2%, HCl) was obtained as a yellow solid.

1H ЯМР : DMSO 400МГц1H NMR : DMSO 400MHz

12.83 - 12.97 (m, 1H), 12.83 - 12.97 (m, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.60 Гц, 2H), 7.63 (d, J=8.60 Гц, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.21 (dd, J=16.87, 8.71 Гц, 4H), 6.38 - 6.47 (m, 1H), 6.23 (dd, J=17.09, 1.87 Гц, 1H), 5.71 - 5.77 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.91 - 3.98 (m, 4H), 3.76-3.83 (m, 4H)12.83 - 12.97 (m, 1H), 12.83 - 12.97 (m, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.21 (dd, J=16.87, 8.71 Hz, 4H), 6.38 - 6.47 (m, 1H), 6.23 (dd, J=17.09, 1.87 Hz, 1H), 5.71 - 5.77 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.91 - 3.98 (m, 4H), 3.76-3.83 (m, 4H)

Пример 8Example 8

Синтез соединения 9Synthesis of compound 9

Соединение 9)Connection 9)

з Соединение 9z Connection 9

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 2 -General procedure for the preparation of Intermediate 2 -

22

К раствору Промежуточного соединения 3A (1.50 г, 5.08 ммоль, 1 экв.) в DMSO (15.0 мл) добавили Промежуточное соединение 1 (2.39г, 10.1 ммоль, 2 экв.), пиридин (803.4 мг, 10.1 ммоль, 819.8 мкл, 2 экв.). Затем смесь перемешивали при 80°C на протяжении 12 ч. ЖХ-МС показала, что исходный материал остался. На ЖХ-МС был один новый пик, и было обнаружено желаемое Промежуточное соединение. Смесь вылили в H2O (50.0 мл), затем отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили Промежуточное соединение 2 (2.50 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of Intermediate 3A (1.50 g, 5.08 mmol, 1 equiv) in DMSO (15.0 mL) was added Intermediate 1 (2.39 g, 10.1 mmol, 2 equiv), pyridine (803.4 mg, 10.1 mmol, 819.8 µL, 2 equiv). The mixture was then stirred at 80 °C for 12 h. LCMS showed that the starting material remained. There was one new peak on LCMS and the desired intermediate was found. The mixture was poured into H2O (50.0 mL), then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude compound was used in the next step without purification. This gave Intermediate 2 (2.50 g, crude) as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 3 -General procedure for the preparation of Intermediate 3 -

33

К раствору SnCl₂-2H₂O (5.48 г, 24.2 ммоль, 8 экв.) в HCl (1.20 М, 13.9 мл, 5.5 экв.) добавили Промежуточное соединение 2 (1.50 г, 3.03 ммоль, 1 экв.) и EtOH (5.00 мл). Смесь перемешивали при 80°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления EtOH. Остаток разбавили H2O (40.0 мл) и добавили вод. NaHCO₃для корректировки pH = 8. Затем смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили Промежуточное соединение 3 (1.50 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution_ofSnCl2-2H2O (5.48 g, 24.2 mmol, 8 equiv.) in HCl (1.20 M, 13.9 mL, 5.5 equiv.) was added Intermediate 2 (1.50 g, 3.03 mmol, 1 equiv.) and EtOH (5.00 mL). The mixture was stirred at 80 °C for 12 h. LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove EtOH. The residue was diluted with H2O (40.0 mL) and aq._NaHCO3 was added to adjust pH = 8. The mixture was then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude compound was used in the next step without purification. This gave Intermediate 3 (1.50 g, crude) as a yellow solid.

- 92 048850- 92 048850

Общая процедура для приготовления Соединения 9 -General procedure for the preparation of Compound 9 -

К раствору Промежуточного соединения 3 (0.50 г, 1.08 ммоль, 1 экв.), (Е)-4-(диметиламино)бут-2еноевой кислоты (178.2 мг, 1.08 ммоль, 1 экв., HCl), пиридина (595.9 мг, 7.53 ммоль, 608.1 мкл, 7 экв.) в DMF (10.0мл) добавили HATU (613.8 мг, 1.61 ммоль, 1.5 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 10 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H₂O (50.0 мл), затем отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили посредством обращеннофазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Luna C18 200*40мм*10мкм; подвижная фаза: [вода(0.05%HCl)ACN]; В%: 5-30%, 10 мин) и (колонка: Xtimate C18 150*25мм*5мкм; подвижная фаза: [вода(10 мМ NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 30-50%, 10 мин). Получили Соединение 9 (16.0 мг, 27.2 ммоль, выход 2.53%, чистота 97.9%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.To a solution of Intermediate 3 (0.50 g, 1.08 mmol, 1 equiv), (E)-4-(dimethylamino)but-2enoic acid (178.2 mg, 1.08 mmol, 1 equiv, HCl), pyridine (595.9 mg, 7.53 mmol, 608.1 µL, 7 equiv) in DMF (10.0 mL) was added HATU (613.8 mg, 1.61 mmol, 1.5 equiv). The mixture was stirred at 20 °C for 10 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H₂ O (50.0 mL), then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (column: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm; mobile phase: [water(0.05%HCl)ACN]; B%: 5-30%, 10 min) and (column: Xtimate C18 150*25mm*5μm; mobile phase: [water(10 mM NH₄ HCO₃ )-ACN]; B%: 30-50%, 10 min). Compound 9 (16.0 mg, 27.2 mmol, yield 2.53%, purity 97.9%) was obtained as an off-white solid.

¹H ЯМР : DMSO 400МГц¹ H NMR : DMSO 400 MHz

12.20 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.82 Гц, 2H), 7.62 (d, J=8.60 Гц, 2H), 7.20 (t, J=9.26 Гц, 4H), 7.11 (s, 1H), 6.68 - 6.77 (m, 1H), 6.25 (d, J=15.44 Гц, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.87 (br d, J=4.63 Гц, 4H), 3.75 (br d, J=4.41 Гц, 4H), 3.04 (br d, J=5.07 Гц, 2H), 2.16 (s, 6H)12.20 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.20 (t, J=9.26 Hz, 4H), 7.11 (s, 1H), 6.68 - 6.77 (m, 1H), 6.25 (d, J=15.44 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.87 (br d, J=4.63 Hz, 4H), 3.75 (br d, J=4.41 Hz, 4H), 3.04 (br d, J=5.07 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H)

Пример 9Example 9

Синтез соединения 10Synthesis of compound 10

DCM.TEA.HATUDCM.TEA.HATU

K₂CO₃₁ диоксанK₂ CO₃₁ dioxane

Pd(dppf)CI₂Pd(dppf)_CI2

LiOH.H₂O_LiOH.H2O

THF,H₂OTHF,_H2O

- 93 048850- 93 048850

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 2 оо ji MsCI,TEAJ^СНС|зl^NGeneral procedure for the preparation of Intermediate 2 oo ji MsCI,TEAJ^CHC| zl^N

К перемешанному раствору Промежуточного соединения 1 (3.00 г, 17.9 ммоль, 1 экв.) в CHCl₃ (20.0 мл) добавили TEA (2.74 г, 27.1 ммоль, 3.77 мл, 1.51 экв.) и метансульфонилхлорид (2.32 г, 20.2 ммоль, 1.57 мл, 1.13 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C на протяжении 2 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол =10:1, Rf=0.62) показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в ледяную H2O (40.0 мл) и экстрагировали DCM (30.0 млх3). Затем органические фазы промыли рассолом (50.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили Промежуточное соединение 2 (3.63 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To a stirred solution of Intermediate 1 (3.00 g, 17.9 mmol, 1 equiv.) in CHCl₃ (20.0 mL) was added TEA (2.74 g, 27.1 mmol, 3.77 mL, 1.51 equiv.) and methanesulfonyl chloride (2.32 g, 20.2 mmol, 1.57 mL, 1.13 equiv.) at 0 °C. The mixture was stirred at 0 °C for 2 h. TLC (dichloromethane:methanol = 10:1, Rf = 0.62) showed that the reaction was complete. The mixture was poured into ice-cold H2O (40.0 mL) and extracted with DCM (30.0 mL x 3). The organic phases were then washed with brine (50.0 mL), dried over Na₂ SO₄ , filtered, and concentrated in vacuo. The crude compound was used in the next step without purification. This gave Intermediate 2 (3.63 g, crude) as a yellow solid.

¹H ЯМР : CDCl₃_400МГц¹ H NMR: CDCl₃ _400 MHz

8.80 (d, J=4.85 Гц, 1H), 8.15 (d, J=0.66 Гц, 1H), 7.53 (dt, J=4.91, 0.85 Гц, 1H), 5.27 - 5.34 (m, 2H), 4.00 4.08 (m, 3H), 3.11 (s, 3H)8.80 (d, J=4.85 Hz, 1H), 8.15 (d, J=0.66 Hz, 1H), 7.53 (dt, J=4.91, 0.85 Hz, 1H), 5.27 - 5.34 (m, 2H), 4.00 4.08 (m, 3H), 3.11 (s, 3H)

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 4 -General procedure for the preparation of Intermediate 4 -

Смесь Промежуточного соединения 2 (2.50 г, 10.1 ммоль, 1 экв.), Промежуточного соединения 3 (4.08 г, 20.3 ммоль, 2 экв.), K₂CO₃ (7.04 г, 50.9 ммоль, 5 экв.) в DMF (25.0 мл) дегазировали и продули N2 3 раза и затем смесь перемешивали при 120°C на протяжении 5 ч в атмосфере N₂. TCX (дихлорметан : метанол =10:1, R_f = 0.55) показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (70.0 мл) и экстрагировали DCM (40.0 млх3). Затем органические фазы промыли рассолом (100.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, элюировали петролейным эфиром : этилацетатом = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1. Получили Промежуточное соединение 4 (1.85 г, 5.29 ммоль, выход 51.9%) в виде твердого вещества желтого цвета.A mixture of Intermediate 2 (2.50 g, 10.1 mmol, 1 equiv), Intermediate 3 (4.08 g, 20.3 mmol, 2 equiv), K₂ CO₃ (7.04 g, 50.9 mmol, 5 equiv) in DMF (25.0 mL) was degassed and purged with N 2 three times and then the mixture was stirred at 120 °C for 5 h under N₂ . TLC (dichloromethane:methanol = 10:1, R_f = 0.55) showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (70.0 mL) and extracted with DCM (40.0 mL x 3). Then the organic phases were washed with brine (100.0 mL), dried over Na₂ SO₄ , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel, eluting with petroleum ether:ethyl acetate = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1 to give Intermediate 4 (1.85 g, 5.29 mmol, yield 51.9%) as a yellow solid.

1H ЯМР: CDCl₃_400МГц1H NMR: CDCl3_{_400MHz}

8.68 (d, J=5.07 Гц, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.61 (br d, J=8.82 Гц, 1H), 2.20 - 2.43 (m, 3H), 1.69 (br s, 2H), 1.52 - 1.62 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)8.68 (d, J=5.07 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.61 (br d, J=8.82 Hz, 1H), 2.20 - 2.43 (m, 3H), 1.69 (br s, 2H), 1.52 - 1.62 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 5 -General procedure for the preparation of Intermediate 5 -

55

К раствору Промежуточного соединения 4 (1.50 г, 4.29 ммоль, 1 экв.) в THF (7.00 мл) добавили LiOH.H2O (540.3 мг, 12.8 ммоль, 3 экв.) в H2O (7.00 мл). Смесь перемешивали при 25°C на протяжении 3 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол =10:1, Rf=0) показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (20.0 мл) и экстрагировали DCM (10.0 млх3). Затем органические фазы высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Сырой продукт использовали без очистки. Получили Промежуточное соединение 5 (1.20 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of Intermediate 4 (1.50 g, 4.29 mmol, 1 equiv) in THF (7.00 mL) was added LiOH.H2O (540.3 mg, 12.8 mmol, 3 equiv) in H2O (7.00 mL). The mixture was stirred at 25 °C for 3 h. TLC (dichloromethane:methanol = 10:1, Rf = 0) showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (20.0 mL) and extracted with DCM (10.0 mL×3). Then_the organic phases were dried over_Na2SO4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was used without purification. This gave Intermediate 5 (1.20 g, crude) as a yellow solid.

1H ЯМР : DMSO_400МГц1H NMR : DMSO_400MHz

8.47 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.20 - 7.37 (m, 1H), 6.71 (br d, J=7.50 Гц, 1H), 3.48 (br d, J=13.01 Гц, 3H), 2.65 - 2.78 (m, 1H), 1.74 - 1.87 (m, 2H), 1.68 (br d, J=7.94 Гц, 2H), 1.58 (br d, J=11.91 Гц, 1H), 1.37 (brd, J=7.06 Гц, 3H), 1.35 (s, 9H).8.47 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.20 - 7.37 (m, 1H), 6.71 (br d, J=7.50 Hz, 1H), 3.48 (br d, J=13.01 Hz, 3H), 2.65 - 2.78 (m, 1H), 1.74 - 1.87 (m, 2H), 1.68 (br d, J=7.94 Hz, 2H), 1.58 (br d, J=11.91 Hz, 1H), 1.37 (brd, J=7.06 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H).

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 6 -General procedure for the preparation of Intermediate 6 -

66

К раствору Промежуточного соединения 5 (0.80 г, 2.39 ммоль, 1 экв.), Промежуточного соединения 3A (704.4 мг, 2.39 ммоль, 1 экв.), TEA (1.69 г, 16.7 ммоль, 2.32 мл, 7 экв.) в DCM (10.0 мл) добавили HATU (1.36 г, 3.58 ммоль, 1.5 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (40.0 мл) и экстрагировали DCM (20.0 млх3). Затем органические фазы промыли рассолом (50.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили Промежу- 94 048850 точное соединение 6 (0.60 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета. Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 7 -To a solution of Intermediate 5 (0.80 g, 2.39 mmol, 1 equiv), Intermediate 3A (704.4 mg, 2.39 mmol, 1 equiv), TEA (1.69 g, 16.7 mmol, 2.32 mL, 7 equiv) in DCM (10.0 mL) was added HATU (1.36 g, 3.58 mmol, 1.5 equiv). The mixture was stirred at 20 °C for 12 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (40.0 mL) and extracted with DCM (20.0 mL x₃ ). Then the organic phases were washed with brine (50.0 mL), dried over_Na2SO4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude compound was used in the next step without purification. Intermediate 6 (0.60 g, crude) was obtained as a yellow solid. General procedure for the preparation of Intermediate 7 -

К раствору Промежуточного соединения 6 (0.50 г, 816.0 ммоль, 1 экв.) в МеОН (5.00 мл) добавили HCl/МеОН (4 М, 5.00 мл, 24.51 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь сконцентрировали под вакуумом. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили Промежуточное соединение 7 (0.50 г, сырое, HCl) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of Intermediate 6 (0.50 g, 816.0 mmol, 1 equiv) in MeOH (5.00 mL) was added HCl/MeOH (4 M, 5.00 mL, 24.51 equiv). The mixture was stirred at 20 °C for 12 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was concentrated in vacuo. The crude compound was used in the next step without purification. This gave Intermediate 7 (0.50 g, crude, HCl) as a yellow solid.

1H ЯМР : DMSO_400МГц1H NMR : DMSO_400MHz

Общая процедура для приготовления Соединения 10 -General procedure for preparing Compound 10 -

Соединение 10Compound 10

К раствору Промежуточного соединения 3 (0.50 г, 910.6 ммоль, 1 экв., HCl) в DMF (10.0 мл) добавили TEA (645.0 мг, 6.37 ммоль, 887.2 мкл, 7 экв.) и проп-2-еноил хлорид (82.4 мг, 910.6 ммоль, 74.2 мкл, 1 экв.). Затем смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (50.0 мл), затем отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Luna C18 200*40мм*10мкм; подвижная фаза : [вода(0.05%HCl)-ACN] В%: 10-30%, 10 мин) и (колонка : Xtimate C18 150*25мм*5мкм; подвижная фаза : [вода(10мМ NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 30-60%, 10 мин). Получили Промежуточное соединение 10 (20.0 мг, 35.0 ммоль, выход 3.85%, чистота 99.3%) в виде твердого веще ства желтого цвета.To a solution of Intermediate 3 (0.50 g, 910.6 mmol, 1 equiv, HCl) in DMF (10.0 mL) were added TEA (645.0 mg, 6.37 mmol, 887.2 μL, 7 equiv) and prop-2-enoyl chloride (82.4 mg, 910.6 mmol, 74.2 μL, 1 equiv). The mixture was then stirred at 20 °C for 12 h. LCMS indicated that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (50.0 mL), then filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (column: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm; mobile phase: [water(0.05%HCl)-ACN] B%: 10-30%, 10 min) and (column: Xtimate C18 150*25mm*5μm; mobile phase: [water(_10mMNH4HCO3 )-ACN]; B%: 30-60%, 10 min). Intermediate 10 (20.0 mg, 35.0 mmol, yield 3.85%, purity 99.3%) was obtained as a yellow solid.

¹H ЯМР : DMSO_400МГц¹ H NMR : DMSO_400 MHz

12.20 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.01 Гц, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 - 8.03 (m, 3H), 7.88 7.94 (m, 2H), 7.62 (d, J=4.16 Гц, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.17 - 6.27 (m, 1H), 6.01-6.09 (m, 1H), 5.56 (dd, J=10.15, 2.20 Гц, 1H), 3.86 - 3.92 (m, 4H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 3.72 - 3.79 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 2.79 (brd, J=7.70 Гц, 1H), 2.65 (br d, J=11.98 Гц, 1H), 1.99-2.10 (m, 1H), 1.91 (brt, J=9.90 Гц, 1H), 1.63 - 1.83 (m, 2H), 1.46-1.62 (m, 1H), 1.12- 1.32 (m, 1H).12.20 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.01 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 - 8.03 (m, 3H), 7.88 7.94 (m, 2H), 7.62 (d, J=4.16 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.17 - 6.27 (m, 1H), 6.01-6.09 (m, 1H), 5.56 (dd, J=10.15, 2.20 Hz, 1H), 3.86 - 3.92 (m, 4H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 3.72 - 3.79 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 2.79 (brd, J=7.70 Hz, 1H), 2.65 (brd, J=11.98 Hz, 1H), 1.99-2.10 (m, 1H), 1.91 (brt, J=9.90 Hz, 1H), 1.63 - 1.83 (m, 2H), 1.46-1.62 (m, 1H), 1.12-1.32 (m, 1H).

Пример 10Example 10

Синтез соединения 11Synthesis of compound 11

- 95 048850- 95 048850

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 2 -General procedure for the preparation of Intermediate 2 -

К раствору Промежуточного соединения 1 (0.70 г, 4.27 ммоль, 1 экв.), Промежуточного соединения 3A (1.32 г, 4.48 ммоль, 1.05 экв.) и TEA (517.9 мг, 5.12 ммоль, 712.4 мкл, 1.2 экв.) в DMF (7.00 мл) добавили DMAP (104.2 мг, 853.0 ммоль, 0.2 экв.). Затем смесь перемешивали при 20°C на протяжении 16 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (30.0 мл), затем отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт использовали на следующем этапе без очистки. Получили Промежуточное соединение 2 (2.10 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of Intermediate 1 (0.70 g, 4.27 mmol, 1 equiv), Intermediate 3A (1.32 g, 4.48 mmol, 1.05 equiv), and TEA (517.9 mg, 5.12 mmol, 712.4 µL, 1.2 equiv) in DMF (7.00 mL) was added DMAP (104.2 mg, 853.0 mmol, 0.2 equiv). The mixture was then stirred at 20 °C for 16 h. LCMS indicated that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (30.0 mL), filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was used in the next step without purification. This yielded Intermediate 2 (2.10 g, crude) as a yellow solid.

1H ЯМР : DMSO 400МГц1H NMR : DMSO 400MHz

12.18 (br s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 8.13 - 8.23 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (br d, J=8.38 Гц, 2H), 7.71 (br d, J=8.82 Гц, 2H), 7.54 (br d, J=8.38 Гц, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.68 - 3.92 (m, 8H), 2.69-2.91 (m, 5H)12.18 (br s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 8.13 - 8.23 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (br d, J=8.38 Hz, 2H), 7.71 (br d, J=8.82 Hz, 2H), 7.54 (br d, J=8.38 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.68 - 3.92 (m, 8H), 2.69-2.91 (m, 5H)

Общая процедура для приготовления Промежуточного соединения 3 -General procedure for the preparation of Intermediate 3 -

К раствору SnCl₂-2H₂O (2.95 г, 13.0 ммоль, 6 экв.) в HCl (1.2 М, 9.98 мл, 5.5 экв.) добавили Промежуточное соединение 2 (1.00 г, 2.18 ммоль, 1 экв.) и EtOH (5.00 мл), смесь перемешивали при 80°C на протяжении 24 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления EtOH. Остаток разбавили H2O (30.0 мл) и добавили вод. NaHCO₃для корректировки pH = 8. Затем смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт использовали на следующем этапе без очистки. Получили Промежуточное соединение 3 (1.00 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution_ofSnCl2-2H2O (2.95 g, 13.0 mmol, 6 equiv.) in HCl (1.2 M, 9.98 mL, 5.5 equiv.) was added Intermediate 2 (1.00 g, 2.18 mmol, 1 equiv.) and EtOH (5.00 mL), and the mixture was stirred at 80 °C for 24 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove EtOH. The residue was diluted with H2O (30.0 mL) and aq._NaHCO3 was added to adjust pH = 8. The mixture was then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was used in the next step without purification. This gave Intermediate 3 (1.00 g, crude) as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления Соединения 11 -General procedure for the preparation of Compound 11 -

з Соединение 11z Connection 11

К раствору Промежуточного соединения 3 (0.50 г, 1.16 ммоль, 1 экв.) в DMF (5.00 мл) добавили TEA (235.6 мг, 2.33 ммоль, 324.0 мкл, 2 экв.) и проп-2-еноил хлорид (105.7 мг, 1.16 ммоль, 94.9 мкл, 1 экв.). Затем смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H₂O (30.0 мл), затем отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Luna C18 100*30 5u; подвижная фаза: [вода(0.04%HCl)-ACN]; В%: 10-40%, 11 мин). Получили Соединение 11 (30.0 мг, 56.0 ммоль, выход 4.81%, чистота 97.0%, HCl) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of Intermediate 3 (0.50 g, 1.16 mmol, 1 equiv) in DMF (5.00 mL) were added TEA (235.6 mg, 2.33 mmol, 324.0 μL, 2 equiv) and prop-2-enoyl chloride (105.7 mg, 1.16 mmol, 94.9 μL, 1 equiv). The mixture was then stirred at 20 °C for 12 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H₂ O (30.0 mL), then filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (column: Luna C18 100*30 5u; mobile phase: [water (0.04% HCl)-ACN]; B%: 10-40%, 11 min). Compound 11 (30.0 mg, 56.0 mmol, yield 4.81%, purity 97.0%, HCl) was obtained as a yellow solid.

1H ЯМР : DMSO 400МГц1H NMR : DMSO 400MHz

12.99 (br s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.31 - 8.41 (m, 1H), 7.83 - 7.93 (m, 2H), 7.58 (dd, J=13.27, 8.86 Гц, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 1H), 6.37 - 6.49 (m, 1H), 6.18 - 6.28 (m, 1H), 5.67 - 5.79 (m, 1H), 3.98 (br d, J=4.65 Гц, 4H), 3.79 - 3.86 (m, 4H)12.99 (br s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.31 - 8.41 (m, 1H), 7.83 - 7.93 (m, 2H), 7.58 (dd, J=13.27, 8.86 Hz, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 1H), 6.37 - 6.49 (m, 1H), 6.18 - 6.28 (m, 1H), 5.67 - 5.79 (m, 1H), 3.98 (br d, J=4.65 Hz, 4H), 3.79 - 3.86 (m, 4H)

- 96 048850- 96 048850

Пример 11Example 11

Синтез соединения 13Synthesis of compound 13

Соединение 13Compound 13

Общая процедура для приготовления Соединения 2 -General procedure for preparing Compound 2 -

К перемешанному раствору соединения 1 (23.0 г, 137.5 ммоль, 1 экв.) в CHCl₃ (200.0 мл) добавили TEA (21.0 г, 207.7 ммоль, 28.9 мл, 1.51 экв.) и метансульфонилхлорид (17.8 г, 155.4 ммоль, 12.0 мл, 1.13 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C на протяжении 2 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол = 10 : 1, Rf=0.62) показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в ледяную H2O (400.0 мл) и экстрагировали DCM (200.0 млх3). Затем органические фазы промыли рассолом (500.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 2 (33.0 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To a stirred solution of compound 1 (23.0 g, 137.5 mmol, 1 equiv.) in CHCl₃ (200.0 mL) was added TEA (21.0 g, 207.7 mmol, 28.9 mL, 1.51 equiv.) and methanesulfonyl chloride (17.8 g, 155.4 mmol, 12.0 mL, 1.13 equiv.) at 0 °C. The mixture was stirred at 0 °C for 2 h. TLC (dichloromethane : methanol = 10 : 1, Rf = 0.62) showed that the reaction was complete. The mixture was poured into ice-cold H2O (400.0 mL) and extracted with DCM (200.0 mL x 3). The organic phases were then washed with brine (500.0 mL), dried over Na₂ SO₄ , filtered, and concentrated in vacuo. The crude compound was used in the next step without purification. This gave compound 2 (33.0 g, crude) as a yellow solid.

¹H ЯМР : (400МГц, CDCl₃) δ 8.78 (d, J=5.1 Гц, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.00-4.04 (m, 3H), 3.10 ppm (s, 3H) Общая процедура для приготовления соединения 4 -¹ H NMR: (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.00-4.04 (m, 3H), 3.10 ppm (s, 3H) General procedure for the preparation of compound 4 -

- 97 048850- 97 048850

Раствор соединения 2 (33.0 г, 134.5 ммоль, 1 экв.), соединения 3 (53.9 г, 269.1 ммоль, 2 экв.), K₂CO₃(92.9 г, 672.7 ммоль, 5 экв.) в DMF (300.0 мл) дегазировали и продули N2 3 раза и затем смесь перемешивали при 120°C на протяжении 5 ч в атмосфере N₂. ТСХ (дихлорметан : метанол = 10 : 1, Rf = 0.55) показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (500.0 мл) и экстрагировали DCM (300.0 млх3). Затем органические фазы промыли рассолом (1.00 L), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, элюировали петролейным эфиром : этилацетатом = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1. Получили соединение 4 (43.0 г, 123.0 ммоль, выход 91.4%) в виде твердого вещества желтого цвета.A solution of compound 2 (33.0 g, 134.5 mmol, 1 equiv), compound 3 (53.9 g, 269.1 mmol, 2 equiv), K₂ CO₃ (92.9 g, 672.7 mmol, 5 equiv) in DMF (300.0 mL) was degassed and purged with N 2 three times, and then the mixture was stirred at 120 °C for 5 h under N₂ . TLC (dichloromethane : methanol = 10 : 1, Rf = 0.55) showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (500.0 mL) and extracted with DCM (300.0 mL x 3). Then the organic phases were washed with brine (1.00 L), dried over Na₂ SO₄ , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with petroleum ether:ethyl acetate = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1 to give compound 4 (43.0 g, 123.0 mmol, yield 91.4%) as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления соединения 5 -General procedure for preparing compound 5 -

55

К раствору соединения 4 (43.0 г, 123.0 ммоль, 1 экв.) в THF (200.0 мл) добавили LiOH.H₂O (15.4 г, 369.1 ммоль, 3 экв.) в H2O (200.0 мл). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 3 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол = 10 : 1, Rf = 0) показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (100.0 мл) и экстрагировали DCM : МеОН =10:1 (100.0 млх7). Затем органические фазы высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 5 (33.0 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of compound 4 (43.0 g, 123.0 mmol, 1 equiv.) in THF (200.0 mL) was added LiOH.H₂ O (15.4 g, 369.1 mmol, 3 equiv.) in H2O (200.0 mL). The mixture was stirred at 20 °C for 3 h. TLC (dichloromethane : methanol = 10 : 1, Rf = 0) showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (100.0 mL) and extracted with DCM : MeOH = 10:1 (100.0 mL × 7). Then the organic phases were dried over Na₂ SO₄ , filtered and concentrated in vacuo. The crude compound was used in the next step without purification. Compound 5 (33.0 g, crude) was obtained as a yellow solid.

1H ЯМР : (400МГц, DMSO) δ 8.37 (d, J=4.9 Гц, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 6.74 (br d, J=7.7 Гц, 1H), 3.46-3.61 (m, 2H), 3.40 (br s, 1H), 2.74 (br d, J=7.9 Гц, 1H), 2.59 (br d, J=9.7 Гц, 1H), 1.76-1.91 (m, 2H), 1.70 (br d, J=9.0 Гц, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.04-1.19 ppm (m, 1H)1H NMR: (400MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 6.74 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 3.46-3.61 (m, 2H), 3.40 (br s, 1H), 2.74 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 2.59 (br d, J=9.7 Hz, 1H), 1.76-1.91 (m, 2H), 1.70 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.04-1.19 ppm (m, 1H)

Общая процедура для приготовления соединения 6 -General procedure for preparing compound 6 -

66

К раствору соединения 5 (5.50 г, 18.6 ммоль, 1 экв.), соединения 3A (9.99 г, 29.8 ммоль, 1.6 экв.), DIEA (6.02 г, 46.5 ммоль, 8.11 мл, 2.5 экв.) в DCM (100.0 мл) добавили Т₃Р (17.7 г, 27.9 ммоль, 16.6 мл, чистота 50%, 1.5 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол = 10 : 1, Rf=0.51) показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (150.0 мл) и экстрагировали DCM (100.0 млх3). Затем органические фазы промыли рассолом (500.0 млх3), высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Сырой продукт подвергли очистке MeCN (150.0 мл) при 20°C на протяжении 2 ч. Получили соединение 5 (4.00 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of compound 5 (5.50 g, 18.6 mmol, 1 equiv.), compound 3A (9.99 g, 29.8 mmol, 1.6 equiv.), DIEA (6.02 g, 46.5 mmol, 8.11 mL, 2.5 equiv.) in DCM (100.0 mL) was added_T3P (17.7 g, 27.9 mmol, 16.6 mL, purity 50%, 1.5 equiv.). The mixture was stirred at 20 °C for 12 h. TLC (dichloromethane : methanol = 10 : 1, Rf = 0.51) showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (150.0 mL) and extracted with DCM (100.0 mL x 3). The organic phases were then washed with brine (500.0 mL x 3), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified with MeCN (150.0 mL) at 20 °C for 2 h to afford compound 5 (4.00 g, crude) as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления Соединения 7 -General procedure for the preparation of Compound 7 -

77

К раствору соединения 5 (8.00 г, 13.0 ммоль, 1 экв.) в МеОН (50.0 мл) добавили HCl/МеОН (4 М, 133.3 мл, 40.8 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол = 10 : 1, R_f = 0) показала, что реакция завершилась. Смесь сконцентрировали под вакуумом. Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка : Phenomenex luna C18 250 * 50мм * 15мкм; подвижная фаза : [вода(0.05%HCl)-ACN]; В%: 1-25%, 20 мин). Получили соединение 7 (7.00 г, сырое, HCl) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of compound 5 (8.00 g, 13.0 mmol, 1 equiv.) in MeOH (50.0 mL) was added HCl/MeOH (4 M, 133.3 mL, 40.8 equiv.). The mixture was stirred at 20 °C for 12 h. TLC (dichloromethane : methanol = 10 : 1, R_f = 0) showed that the reaction was complete. The mixture was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse-phase HPLC (column: Phenomenex luna C18 250 * 50 mm * 15 μm; mobile phase: [water (0.05% HCl)-ACN]; B%: 1-25%, 20 min). Compound 7 (7.00 g, crude, HCl) was obtained as a yellow solid.

1H ЯМР : (400МГц, DMSO) δ 13.07 (br s, 1H), 12.05 (br s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.86 (br d, J=4.4 Гц, 1H), 8.41 (br s, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.02-8.10 (m, 3H), 7.95-8.01 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.00 (br d, J=4.4 Гц, 6H), 3.83 (br d, J=4.2 Гц, 4H), 3.33-3.69 (m, 2H), 2.83-3.13 (m, 2H), 1.84-2.15 (m, 3H), 1.53 (brs, 1H), 1.15-1.29 ppm (m, 1H)1H NMR: (400MHz, DMSO) δ 13.07 (br s, 1H), 12.05 (br s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.86 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 8.41 (br s, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.02-8.10 (m, 3H), 7.95-8.01 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.00 (br d, J=4.4 Hz, 6H), 3.83 (br d, J=4.2 Hz, 4H), 3.33-3.69 (m, 2H), 2.83-3.13 (m, 2H), 1.84-2.15 (m, 3H), 1.53 (brs, 1H), 1.15-1.29 ppm (m, 1H)

Общая процедура для приготовления Соединения 13 -General procedure for the preparation of Compound 13 -

Соединение 13Compound 13

- 98 048850- 98 048850

К раствору 7 (4.00 г, 7.29 ммоль, 1 экв., HCl), (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноевой кислоты (1.21 г, 7.29 ммоль, 1 экв., HCl), DIEA (2.82 г, 21.8 ммоль, 3.81 мл, 3 экв.) в DCM (50.0 мл) добавили T₃P (4.64 г, 14.5 ммоль, 4.33 мл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. ЖХМС : (ЕТ22820-211Р1А1) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь вылили в H2O (100.0 мл) и экстрагировали DCM (50.0 млх3). Затем органические фазы промыли рассолом (100.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Сырой продукт очистили посредством обращеннофазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex luna с18 250мм * 100мм * 10 мкм; подвижная фаза : [вода(0.05%HCl)-ACN]; В%: 1-25%, 25 мин). Получили Соединение 13 (0.70 г, 1.09 ммоль, выход 15.0%, чистота 97.4%) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of 7 (4.00 g, 7.29 mmol, 1 equiv, HCl), (E)-4-(dimethylamino)but-2-enoic acid (1.21 g, 7.29 mmol, 1 equiv, HCl), DIEA (2.82 g, 21.8 mmol, 3.81 mL, 3 equiv) in DCM (50.0 mL) was added_T3P (4.64 g, 14.5 mmol, 4.33 mL, 2 equiv). The mixture was stirred at 20 °C for 12 h. LCMS: (ET22820-211P1A1) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was poured into H2O (100.0 mL) and extracted with DCM (50.0 mL×3). Then the organic phases were washed with brine (100.0 mL), dried over_Na2SO4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (column: Phenomenex luna c18 250 mm * 100_mm * 10 μm; mobile phase: [water (0.05% HCl)-ACN]; B%: 1-25%, 25 min). Compound 13 (0.70 g, 1.09 mmol, yield 15.0%, purity 97.4%) was obtained as a yellow solid.

¹H ЯМР : (400МГц, DMSO) δ 13.35 (br s, 1H), 11.49 (br s, 1H), 11.01-11.18 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.87 (d, J=4.9 Гц, 1H), 8.69 (br d, J=7.5 Гц, 1H), 8.32-8.48 (m, 2H), 7.94-8.13 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 6.57-6.77 (m, 1H), 6.17-6.33 (m, 1H), 4.56 (br s, 2H), 4.02-4.08 (m, 5H), 3.85 (br d, J=4.8 Гц, 6H), 3.30-3.42 (m, 2H), 2.87-3.00 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.66-2.74 (m, 6H), 1.75-2.08 (m, 3H), 1.61-1.75 (m, 1H), 1.36-1.52 ppm (m, 1H)¹ H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 13.35 (br s, 1H), 11.49 (br s, 1H), 11.01-11.18 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.87 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.69 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 8.32-8.48 (m, 2H), 7.94-8.13 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 6.57-6.77 (m, 1H), 6.17-6.33 (m, 1H), 4.56 (br s, 2H), 4.02-4.08 (m, 5H), 3.85 (br d, J=4.8 Hz, 6H), 3.30-3.42 (m, 2H), 2.87-3.00 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.66-2.74 (m, 6H), 1.75-2.08 (m, 3H), 1.61-1.75 (m, 1H), 1.36-1.52 ppm (m, 1H)

Общая процедура для приготовления Соединения 3-General procedure for preparing Compound 3-

К раствору соединения 1 (50.0 г, 325.5 ммоль, 1 экв.), натрия;2-метилпропан-2-олата (32.8 г, 341.8 ммоль, 1.05 экв.) в THF (350.0 мл) добавили по каплям соединение 2 (62.6 г, 354.8 ммоль, 45.4 мл, 1.09 экв.) при 10°C. Смесь перемешивали при 25°C на протяжении 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 1/1, Rf = 0.59) показала, что реакция завершилась. К реакционной смеси добавили H2O (100.0 мл), отфильтровали и фильтрат промыли МеОН (50.0 млх3), сконцентрировали в вакууме. Остаток использовали для следующего этапа без очистки. Получили соединение 3 (80.0 г, 272.3 ммоль, выход 83.6%) в виде белого твердого вещества.To a solution of compound 1 (50.0 g, 325.5 mmol, 1 equiv), sodium 2-methylpropan-2-olate (32.8 g, 341.8 mmol, 1.05 equiv) in THF (350.0 mL) was added dropwise compound 2 (62.6 g, 354.8 mmol, 45.4 mL, 1.09 equiv) at 10 °C. The mixture was stirred at 25 °C for 2 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 1/1, Rf = 0.59) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was added H2O (100.0 mL), filtered, and the filtrate was washed with MeOH (50.0 mL x 3) and concentrated in vacuo. The residue was used for the next step without purification. Compound 3 (80.0 g, 272.3 mmol, yield 83.6%) was obtained as a white solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

8.79 - 8.85 (m, 1H), 8.11 - 8.20 (m, 3H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 6.97 (d, J=4.0 Гц, 1H)8.79 - 8.85 (m, 1H), 8.11 - 8.20 (m, 3H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 6.97 (d, J=4.0 Hz, 1H)

Общая процедура для приготовления Соединения 4-General procedure for the preparation of Compound 4-

К раствору соединения 3 (50.0 г, 170.2 ммоль, 1 экв.) в THF (300.0 мл) добавили по каплям LDA (2 М, 127.6 мл, 1.5 экв.) при -78°C. Затем смесь перемешивали при -78°C на протяжении 1 ч. Затем к смеси добавили I₂ (56.1 г, 221.2 ммоль, 44.5 мл, 1.3 экв.) в THF (100.0 мл). Смесь перемешивали при -78°C на протяжении 1 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 1/1, Rf = 0.71) показала, что реакция завершилась. К смеси добавили HCl (1М, 200.0 мл). Затем смесь сконцентрировали в вакууме для удаления THF. Остаток разбавили H2O (100.0 мл), экстрагировали EtOAc (300.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (500.0 мл), высушили над Na₂SO₄, сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт подвергали очистке с MeCN (200.0 мл) при 25°C на протяжении 2 ч. Получили соединение 4 (50.0 г, 119.1 ммоль, выход 70.0%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.To a solution of compound 3 (50.0 g, 170.2 mmol, 1 equiv.) in THF (300.0 mL) was added dropwise LDA (2 M, 127.6 mL, 1.5 equiv.) at -78 °C. The mixture was then stirred at -78 °C for 1 h. Then, I₂ (56.1 g, 221.2 mmol, 44.5 mL, 1.3 equiv.) in THF (100.0 mL) was added to the mixture. The mixture was stirred at -78 °C for 1 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 1/1, Rf = 0.71) showed that the reaction was complete. HCl (1 M, 200.0 mL) was added to the mixture. The mixture was concentrated in vacuo to remove THF. The residue was diluted with H2O (100.0 mL) and extracted with EtOAc (300.0 mL x₃ ). The combined organic layers were washed with brine (500.0 mL), dried over_Na2SO4 , and concentrated in vacuo. The crude product was purified with MeCN (200.0 mL) at 25 °C for 2 h to afford compound 4 (50.0 g, 119.1 mmol, 70.0% yield) as an off-white solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

8.75 - 8.79 (m, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 2H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.38 (s, 1H)8.75 - 8.79 (m, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 2H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.38 (s, 1H)

Общая процедура для приготовления Соединения 1А-General procedure for the preparation of Compound 1A-

К раствору соединения 4 (70.0 г, 166.8 ммоль, 1 экв.) в THF (400.0 мл) добавили NaOH/MeOH (5 М, 237.8 мл, 7.13 экв.). Затем смесь перемешивали при 25°C на протяжении 1 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 0/1, R_f = 0.62) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления THF и МеОН. Остаток разбавили NH₄Cl (вод., 500.0 мл), отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под пониженным давлением и получили остаток. Сырой продукт подвергали очистке с MeCN (50.0 мл) при 25°C на протяжении 2 ч. Получили соединение 1А (40.0 г, 143.1 ммоль, выход 85.8%) в виде твердого вещества коричневого цвета.To a solution of compound 4 (70.0 g, 166.8 mmol, 1 equiv.) in THF (400.0 mL) was added NaOH/MeOH (5 M, 237.8 mL, 7.13 equiv.). The mixture was then stirred at 25 °C for 1 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 0/1, R_f = 0.62) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove THF and MeOH. The residue was diluted with NH₄ Cl (aq., 500.0 mL), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified with MeCN (50.0 mL) at 25°C for 2 h to afford compound 1A (40.0 g, 143.1 mmol, 85.8% yield) as a brown solid.

- 99 048850- 99 048850

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

13.14 (br s, 1H), 8.47 - 8.59 (m, 1H), 6.89 (s, 1H)13.14 (br s, 1H), 8.47 - 8.59 (m, 1H), 6.89 (s, 1H)

Общая процедура для приготовления Соединения 2А-General procedure for the preparation of Compound 2A-

Смесь соединения 1А (40.0 г, 143.1 ммоль, 1 экв.), морфолина (24.9 г, 286.2 ммоль, 25.1 мл, 2 экв.) в n-бутаноле (200.0 мл) дегазировали и продули N2 3 раза и затем смесь перемешивали при 100°C на протяжении 12 ч в атмосфере N2. TCX (дихлорметан/метанол = 10/1, Rf = 0.62) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали. Сырой продукт использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 2А (40.0 г, 121.1 ммоль, выход 84.6%) в виде твердого вещества коричневого цвета.A mixture of compound 1A (40.0 g, 143.1 mmol, 1 equiv), morpholine (24.9 g, 286.2 mmol, 25.1 mL, 2 equiv) in n-butanol (200.0 mL) was degassed and purged with N2 3 times and then the mixture was stirred at 100 °C for 12 h under N2. TLC (dichloromethane/methanol = 10/1, Rf = 0.62) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude product was used in the next step without purification. Compound 2A (40.0 g, 121.1 mmol, yield 84.6%) was obtained as a brown solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

12.27 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.77 - 3.82 (m, 4H), 3.67 - 3.72 (m, 4H) Общая процедура для приготовления Соединения 3 a -12.27 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.77 - 3.82 (m, 4H), 3.67 - 3.72 (m, 4H) General procedure for the preparation of Compound 3 a -

Раствор соединения 2А (20.0 г, 60.5 ммоль, 1 экв.), (4-аминофенил)бороновой кислоты (15.7 г, 90.8 ммоль, 1.5 экв., HCl), K₂CO₃ (50.2 г, 363.5 ммоль, 6 экв.) в диоксане (100.0 мл) и H2O (25.0 мл) перемешивали при 25°C на протяжении 0.5 ч. Затем добавили Pd(dppf)Cl₂ (4.43 г, 6.06 ммоль, 0.1 экв.). Смесь перемешивали при 100°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан/метанол = 10/1, Rf = 0.47) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления диоксана. Остаток разбавили H2O (150.0 мл) и экстрагировали EtOAc (300.0 млх5). Объединенные органические слои промыли рассолом (300.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Сырой продукт подвергли очистке МеОН (60.0 мл) на протяжении 2 ч при 25°C. Получили соединение 3A (8.50 г, 28.7 ммоль, выход 47.5%) в виде твердого вещества коричневого цвета.A solution of compound 2A (20.0 g, 60.5 mmol, 1 equiv), (4-aminophenyl)boronic acid (15.7 g, 90.8 mmol, 1.5 equiv, HCl), K₂ CO₃ (50.2 g, 363.5 mmol, 6 equiv) in dioxane (100.0 mL) and H2O (25.0 mL) was stirred at 25 °C for 0.5 h. Then Pd(dppf)Cl₂ (4.43 g, 6.06 mmol, 0.1 equiv) was added. The mixture was stirred at 100 °C for 12 h. TLC (dichloromethane/methanol = 10/1, Rf = 0.47) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove dioxane. The residue was diluted with H2O (150.0 mL) and extracted with EtOAc (300.0 mL x 5)._The combined organic layers were washed with brine (300.0 mL), dried over_Na2SO4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified with MeOH (60.0 mL) for 2 h at 25 °C to afford compound 3A (8.50 g, 28.7 mmol, 47.5% yield) as a brown solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

11.92 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (br d, J=8.4 Гц, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.59 (br d, J=8.4 Гц, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.83 (br d, J=4.6 Гц, 4H), 3.74 (br d, J=4.6 Гц, 4H).11.92 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (br d, J=8.4 Hz, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.59 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.83 (br d, J=4.6 Hz, 4H), 3.74 (br d, J=4.6 Hz, 4H).

Пример 12Example 12

Синтез соединения 15Synthesis of compound 15

Соединение 15Connection 15

⁶ Соединение 15⁶ Connection 15

К раствору Промежуточного соединения 6 (6.00 г, 11.49 ммоль, 1 экв., HCl), (Е)-4(диметиламино)бут-2-еноевой кислоты (1.90 г, 11.49 ммоль, 1 экв., HCl), DIEA (3.71 г, 28.74 ммоль, 5.01 мл, 2.5 экв.) в DCM (40.0 мл) добавили T₃P (10.9 г, 17.24 ммоль, 10.2 мл, чистота 50%, 1.5 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 1 ч. ЖХ-МС показала, что осталось ~0% Промежуточного соединения 6. На ЖХ-МС было несколько новых пиков и было обнаружено ~39% желаемого соединения. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением и получили остаток. Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (условия 0.1% FA). Получили Соединение 15 (0.800 г, 1.26 ммоль, выход 10.9%, HCl, чистота 96.8) в виде твердого вещества оранжевого цвета.To a solution of Intermediate 6 (6.00 g, 11.49 mmol, 1 equiv, HCl), (E)-4(dimethylamino)but-2-enoic acid (1.90 g, 11.49 mmol, 1 equiv, HCl), DIEA (3.71 g, 28.74 mmol, 5.01 mL, 2.5 equiv) in DCM (40.0 mL) was added_T3P (10.9 g, 17.24 mmol, 10.2 mL, 50% purity, 1.5 equiv). The mixture was stirred at 20 °C for 1 h. LCMS showed that ~0% of Intermediate 6 remained. There were several new peaks on LCMS and ~39% of the desired compound was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by reverse-phase HPLC (0.1% FA conditions). Compound 15 (0.800 g, 1.26 mmol, 10.9% yield, HCl, 96.8 purity) was obtained as an orange solid.

1H ЯМР : (400 МГц, DMSO)1H NMR: (400 MHz, DMSO)

- 100 048850 δ 13.25-13.10 (m, 1H), 13.09-12.95 (m, 1H), 11.40-11.19 (m, 1H), 11.05-10.86 (m, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.32 (br d, J=6.6 Гц, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 3H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 1H), 6.46 - 6.42 (m, 1H), 6.35 - 6.22 (m, 1H), 6.11 - 6.00 (m, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 4.10 (br s, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 5H), 3.89 - 3.82 (m, 5H), 2.78 - 2.69 (m, 6H)- 100 048850 δ 13.25-13.10 (m, 1H), 13.09-12.95 (m, 1H), 11.40-11.19 (m, 1H), 11.05-10.86 (m, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.32 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 3H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 1H), 6.46 - 6.42 (m, 1H), 6.35 - 6.22 (m, 1H), 6.11 - 6.00 (m, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 4.10 (br s, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 5H), 3.89 - 3.82 (m, 5H), 2.78 - 2.69 (m, 6H)

Пример 13Example 13

Синтез соединения 19Synthesis of compound 19

К₂СО₃, диоксанK₂ CO₃ , dioxane

Pd(dppf)CI₂Pd(dppf)_CI2

ЗаFor

Общая процедура для приготовления Соединения 1 К раствору соединения 3A (1.00 г, 3.39 ммоль, 1 экв.), соединения 1b (1.04 г, 3.39 ммоль, 1 экв.), TEA (2.40 г, 23.7 ммоль, 3.30 мл, 7 экв.) в DMF (12.0 мл) добавили HATU (1.93 г, 5.08 ммоль, 1.5 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (150.0 мл), затем отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырой продуктGeneral procedure for the preparation of Compound 1 To a solution of compound 3A (1.00 g, 3.39 mmol, 1 equiv), compound 1b (1.04 g, 3.39 mmol, 1 equiv), TEA (2.40 g, 23.7 mmol, 3.30 mL, 7 equiv) in DMF (12.0 mL) was added HATU (1.93 g, 5.08 mmol, 1.5 equiv). The mixture was stirred at 20 °C for 12 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (150.0 mL), then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product

- 101 048850 очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex luna C18 250 * 50мм * 10 мкм; подвижная фаза: [вода(0.05%HCl)-ACN]; В%: 10-30%, 20 мин). Получили соединение 1 (0.500 г, 804.9 ммоль, выход 23.7%, HCl) в виде твердого вещества желтого цвета.- 101 048850 was purified by reversed-phase HPLC (column: Phenomenex luna C18 250 * 50 mm * 10 μm; mobile phase: [water (0.05% HCl)-ACN]; B%: 10-30%, 20 min). Compound 1 (0.500 g, 804.9 mmol, yield 23.7%, HCl) was obtained as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления Соединения 2 -General procedure for preparing Compound 2 -

К раствору соединения 1 (0.500 г, 804.9 ммоль, 1 экв., HCl) в МеОН (5.00 мл) добавили HCl/МеОН (4 М, 18.8 мл, 93.5 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь сконцентрировали в вакууме. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 2 (0.450 г, сырое, HCl) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of compound 1 (0.500 g, 804.9 mmol, 1 equiv, HCl) in MeOH (5.00 mL) was added HCl/MeOH (4 M, 18.8 mL, 93.5 equiv). The mixture was stirred at 20 °C for 12 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was concentrated in vacuo. The crude compound was used in the next step without purification. This gave compound 2 (0.450 g, crude, HCl) as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления Соединения 19 -General procedure for the preparation of Compound 19 -

К раствору соединения 2 (0.300 г, 575.8 ммоль, 1 экв., HCl), TEA (582.6 мг, 5.76 ммоль, 801.4 мкл, 10 экв.) в DCM (10.0 мл) добавили проп-2-еноил хлорид (52.1 мг, 575.8 ммоль, 46.9 мкл, 1 экв.) в DCM (2.00 мл) по каплям при -20°C. Смесь перемешивали при -20°C на протяжении 0.5 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Luna C18 150 * 30мм * 5мкм; подвижная фаза: [вода(0.04%HCl)-ACN]; В%: 5-35%, 10 мин) и (колонка: Phenomenex Luna C18 150 * 30 мм * 5 мкм; подвижная фаза: [вода(0.04%HCl)-ACN]; В%: 5-35%, 10 мин) (колонка: Phenomenex Luna C18 150*30мм*5мкм; подвижная фаза: [вода(0.04%HCl)-ACN]; В%: 5-35%, 10 мин). Получили соединение 19 (15.0 мг, 24.8 ммоль, выход 4.32%, чистота 95.4%, HCl) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of compound 2 (0.300 g, 575.8 mmol, 1 equiv, HCl), TEA (582.6 mg, 5.76 mmol, 801.4 µL, 10 equiv) in DCM (10.0 mL) was added prop-2-enoyl chloride (52.1 mg, 575.8 mmol, 46.9 µL, 1 equiv) in DCM (2.00 mL) dropwise at -20 °C. The mixture was stirred at -20 °C for 0.5 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (column: Phenomenex Luna C18 150 * 30 mm * 5 μm; mobile phase: [water (0.04% HCl)-ACN]; B%: 5-35%, 10 min) and (column: Phenomenex Luna C18 150 * 30 mm * 5 μm; mobile phase: [water (0.04% HCl)-ACN]; B%: 5-35%, 10 min) (column: Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5 μm; mobile phase: [water (0.04% HCl)-ACN]; B%: 5-35%, 10 min). Compound 19 (15.0 mg, 24.8 mmol, yield 4.32%, purity 95.4%, HCl) was obtained as a yellow solid.

1H ЯМР : DMSO Vaгian_S_400МГц1H NMR: DMSO Vagian_S_400MHz

13.01 (brs, 2H), 11.10 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.99 (d, J=6.72 Гц, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.68 Гц,13.01 (brs, 2H), 11.10 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.99 (d, J=6.72 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.68 Hz,

2H), 7.87 (d, J= 7.21 Гц, 1H), 7.58 (d, J= 8.80 Гц, 2H), 7.38 (br s, 1H), 6.44 (dd, J=7.21, 2.32 Гц, 1H), 6.20 -2H), 7.87 (d, J= 7.21 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 6.44 (dd, J=7.21, 2.32 Hz, 1H), 6.20 -

6.28 (m, 1H), 6.11-6.18 (m, 1H), 6.08 (d, J=2.20 Гц, 1H), 5.64-5.71 (m, 1H), 4.66 - 4.78 (m, 1H), 4.47 (br s,6.28 (m, 1H), 6.11-6.18 (m, 1H), 6.08 (d, J=2.20 Hz, 1H), 5.64-5.71 (m, 1H), 4.66 - 4.78 (m, 1H), 4.47 (br s,

2H), 4.07 (br s, 2H), 3.99 (br d, J=4.65 Гц, 5H), 3.78 - 3.86 (m, 4H)2H), 4.07 (br s, 2H), 3.99 (br d, J=4.65 Hz, 5H), 3.78 - 3.86 (m, 4H)

Общая процедура для приготовления Соединения 3-General procedure for preparing Compound 3-

К раствору соединения 1 (50.0 г, 325.5 ммоль, 1 экв.) в THF (350.0 мл) добавили t-BuONa (32.8 г, 341.8 ммоль, 1.05 экв.), затем соединение 2 (57.5 г, 325.5 ммоль, 41.6 мл, 1 экв.) добавили к смеси при 10°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C на протяжении 5 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 1/1, Rf = 0.59) показала, что реакция завершилась. К реакционной смеси добавили H₂O (100.0 мл), отфильтровали и фильтрат промыли МеОН (50.0 млх3), сконцентрировали в вакууме. Остаток использовали для следующего этапа без очистки. Получили соединение 3 (90.0 г, 306.4 ммоль, выход 94.1%) в виде белого твердого вещества.To a solution of compound 1 (50.0 g, 325.5 mmol, 1 equiv.) in THF (350.0 mL) was added t-BuONa (32.8 g, 341.8 mmol, 1.05 equiv.), then compound 2 (57.5 g, 325.5 mmol, 41.6 mL, 1 equiv.) was added to the mixture at 10 °C. The reaction mixture was stirred at 25 °C for 5 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 1/1, Rf = 0.59) showed that the reaction was complete. H₂ O (100.0 mL) was added to the reaction mixture, filtered, and the filtrate was washed with MeOH (50.0 mL x 3), concentrated in vacuo. The residue was used for the next step without purification. Compound 3 (90.0 g, 306.4 mmol, yield 94.1%) was obtained as a white solid.

1H ЯМР: DMSO Вгикег_Е_400МГц1H NMR: DMSO Bgicker_E_400MHz

8.80 - 8.85 (m, 1H), 8.13 - 8.19 (m, 3H), 7.76 - 7.83 (m, 1H), 7.64 - 7.71 (m, 2H), 6.96 - 6.99 (m, 1H) Общая процедура для приготовления Соединения 4-8.80 - 8.85 (m, 1H), 8.13 - 8.19 (m, 3H), 7.76 - 7.83 (m, 1H), 7.64 - 7.71 (m, 2H), 6.96 - 6.99 (m, 1H) General procedure for the preparation of Compound 4-

- 102 048850- 102 048850

Две реакции выполнялись параллельно.Two reactions were performed in parallel.

К раствору соединения 3 (40.0 г, 136.1 ммоль, 1 экв.) в THF (150.0 мл) по каплям добавили LDA (2 М, 102.1 мл, 1.5 экв.) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C на протяжении 1 ч. После этого I2 (44.9 г, 177.0 ммоль, 35.6 мл, 1.3 экв.) в THF (50.0 мл) добавили по каплям к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при -78°C на протяжении 1 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 1/1, Rf = 0.61) показала, что реакция завершилась. Две реакции объединили для обработки соединений. К смеси добавили HCl (1М, 200.0 мл), сконцентрировали, отфильтровали. Фильтрат подвергли дальнейшей очистке с MeCN (100.0 мл) на протяжении 2 ч, отфильтровали и сконцентрировали в вакууме. Получили соединение 4 (80.0 г, 190.6 ммоль, выход 70.0%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.To a solution of compound 3 (40.0 g, 136.1 mmol, 1 equiv.) in THF (150.0 mL) was added dropwise LDA (2 M, 102.1 mL, 1.5 equiv.) at -78 °C. The reaction mixture was stirred at -78 °C for 1 h. Then I2 (44.9 g, 177.0 mmol, 35.6 mL, 1.3 equiv.) in THF (50.0 mL) was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at -78 °C for 1 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 1/1, Rf = 0.61) showed that the reaction was complete. The two reactions were combined for work-up of the compounds. HCl (1 M, 200.0 mL) was added to the mixture, concentrated, filtered. The filtrate was further purified with MeCN (100.0 mL) for 2 h, filtered, and concentrated in vacuo to afford compound 4 (80.0 g, 190.6 mmol, 70.0% yield) as an off-white solid.

1H ЯМР: DMSO Varian_S_400МГц1H NMR: DMSO Varian_S_400MHz

8.75 - 8.77 (m, 1H), 8.07 - 8.13 (m, 2H), 7.76 - 7.81 (m, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.34 - 7.38 (m, 1Н)8.75 - 8.77 (m, 1H), 8.07 - 8.13 (m, 2H), 7.76 - 7.81 (m, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.34 - 7.38 (m, 1H)

Общая процедура для приготовления Соединения 1А-General procedure for the preparation of Compound 1A-

К раствору соединения 4 (60.0 г, 142.9 ммоль, 1 экв.) в THF (400.0 мл) добавили NaOH/MeOH (5 М, 200.1 мл, 7 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°C на протяжении 1 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 0/1, Rf = 0.57) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления THF и МеОН. Остаток разбавили NH4C1 (вод. 500.0 мл), отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под пониженным давлением и получили остаток. Сырой продукт подвергли очистке MeCN (50.0 мл) при 25°C на протяжении 2 ч. Получили соединение 1А (35.0 г, сырое) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.To a solution of compound 4 (60.0 g, 142.9 mmol, 1 equiv.) in THF (400.0 mL) was added NaOH/MeOH (5 M, 200.1 mL, 7 equiv.). The reaction mixture was stirred at 25 °C for 1 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 0/1, Rf = 0.57) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove THF and MeOH. The residue was diluted with NH4Cl (aq. 500.0 mL), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified with MeCN (50.0 mL) at 25 °C for 2 h. Compound 1A (35.0 g, crude) was obtained as an off-white solid.

1H ЯМР: DMSO Varian_Y_400МГц1H NMR: DMSO Varian_Y_400MHz

13.11 - 13.18 (m, 1H), 8.47 - 8.55 (m, 1H), 6.81 - 6.92 (m, 1H)13.11 - 13.18 (m, 1H), 8.47 - 8.55 (m, 1H), 6.81 - 6.92 (m, 1H)

Общая процедура для приготовления Соединения 2А-General procedure for the preparation of Compound 2A-

1А 2А1A 2A

Раствор соединения 1А (35.0 г, 125.2 ммоль, 1 экв.), морфолина (21.8 г, 250.4 ммоль, 22.0 мл, 2 экв.) в n-бутаноле (200.0 мл) перемешивали при 100°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан/метанол = 10/1, Rf = 0.51) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали. Сырой продукт использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 2А (40.0 г, сырое) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.A solution of compound 1A (35.0 g, 125.2 mmol, 1 equiv), morpholine (21.8 g, 250.4 mmol, 22.0 mL, 2 equiv) in n-butanol (200.0 mL) was stirred at 100 °C for 12 h. TLC (dichloromethane/methanol = 10/1, Rf = 0.51) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude product was used in the next step without purification. Compound 2A (40.0 g, crude) was obtained as an off-white solid.

Общая процедура для приготовления Соединения 3A -General procedure for preparing Compound 3A -

2А ЗА2A FOR

Раствор соединения 2А (40.0 г, 121.1 ммоль, 1 экв.), (4-аминофенил)бороновой кислоты (31.5 г, 181.7 ммоль, 1.5 экв., HCl), K₂CO₃ (100.4 г, 727.0 ммоль, 6 экв.) в диоксане (140.0 мл) и H2O (70.0 мл) перемешивали при 25°C на протяжении 0.5 ч. Затем добавили Pd(dppf)Cl₂ (8.87 г, 12.1 ммоль, 0.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан/метанол = 10/1, R_f= 0.42) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавили H2O (200.0 мл) и экстрагировали EtOAc (500.0 млх5). Объединенные органические слои промыли рассолом (300.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Сырой продукт подвергли очистке МеОН (50.0 мл) при 25°C на протяжении 10 ч. Получили соединение 3A (13.0 г, 44.0 ммоль, выход 36.3%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.A solution of compound 2A (40.0 g, 121.1 mmol, 1 equiv), (4-aminophenyl)boronic acid (31.5 g, 181.7 mmol, 1.5 equiv, HCl), K₂ CO₃ (100.4 g, 727.0 mmol, 6 equiv) in dioxane (140.0 mL) and H2O (70.0 mL) was stirred at 25 °C for 0.5 h. Then Pd(dppf)Cl₂ (8.87 g, 12.1 mmol, 0.1 equiv) was added. The reaction mixture was stirred at 100 °C for 12 h. TLC (dichloromethane/methanol = 10/1, R_f = 0.42) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with H2O (200.0 mL) and extracted with EtOAc (500.0 mL x 5)._The combined organic layers were washed with brine (300.0 mL), dried over_Na2SO4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified with MeOH (50.0 mL) at 25 °C for 10 h to afford compound 3A (13.0 g, 44.0 mmol, 36.3% yield) as an off-white solid.

1H ЯМР: DMSO Varian_S_400МГц1H NMR: DMSO Varian_S_400MHz

11.91 (brs, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.56 - 6.64 (m, 2H), 5.23-5.38 (m, 2H), 3.83 (br d, J=4.4 Гц, 4H), 3.70 - 3.77 (m, 4H)11.91 (brs, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.56 - 6.64 (m, 2H), 5.23-5.38 (m, 2H), 3.83 (br d, J=4.4 Hz, 4H), 3.70 - 3.77 (m, 4H)

- 103 048850- 103 048850

Общая процедура для приготовления Соединения 2а -General procedure for the preparation of Compound 2a -

К раствору соединения 1а (10.0 г, 58.1 ммоль, 1 экв.) в THF (70.0 мл) добавили по каплям LDA (2 М, 69.7 мл, 2.4 экв.) при -78°C. Затем смесь перемешивали при -78°C на протяжении 15 мин. После этого диметилкарбонат (6.28 г, 69.7 ммоль, 5.87 мл, 1.2 экв.) добавили по каплям к смеси. Реакционную смесь перемешивали при 0°C на протяжении 4 ч. ТСХ (петролейный эфир : этилацетат = 3 : 1, R_f = 0.57) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь охладили посредством добавления HCl (1М, 100.0 мл) и затем разбавили H₂O (50.0 мл) и экстрагировали EtOAc (100.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (30.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат=30/1 to 0/1). Получили соединение 2а (9.00 г, 39.1 ммоль, выход 67.3%) в виде масла коричневого цвета.To a solution of compound 1a (10.0 g, 58.1 mmol, 1 equiv.) in THF (70.0 mL) was added dropwise LDA (2 M, 69.7 mL, 2.4 equiv.) at -78 °C. Then, the mixture was stirred at -78 °C for 15 min. After that, dimethyl carbonate (6.28 g, 69.7 mmol, 5.87 mL, 1.2 equiv.) was added dropwise to the mixture. The reaction mixture was stirred at 0 °C for 4 h. TLC (petroleum ether : ethyl acetate = 3 : 1, R_f = 0.57) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was quenched by addition of HCl (1 M, 100.0 mL) and then diluted with_H2O (50.0 mL) and extracted with EtOAc (100.0 mL x₃ ). The combined organic layers were washed with brine (30.0 mL), dried over_Na2SO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (_SiO2 , petroleum ether/ethyl acetate = 30/1 to 0/1) to give compound 2a (9.00 g, 39.1 mmol, 67.3% yield) as a brown oil.

Общая процедура для приготовления соединения 3 a -General procedure for preparing compound 3 a -

К раствору соединения 2а (3.00 г, 13.0 ммоль, 1 экв.) в DMF (30.0 мл) добавили трет-бутил N(азетидин-3-ил)карбамат (2.78 г, 13.3 ммоль, 1.02 экв., HCl) дицезий; карбонат (8.50 г, 26.0 ммоль, 2 экв.) и [2-(2-аминоэтил)фенил]-хлор-палладий; дициклогексил-[2-(2,6-диметоксифенил)фенил]фосфан; 2метокси-2-метил-пропан (496.0 мг, 652.0 ммоль, 0.05 экв.), смесь перемешивали при 80°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол =10 : 1, R_f = 0.28) показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (100.0 мл) и экстрагировали EtOAc (50.0 млх3). Затем органические фазы промыли рассолом (200.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, элюировали петролейным эфиром : этилацетатом = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1. Получили соединение 3a (2.00 г, сырое) в виде масла желтого цвета.To a solution of compound 2a (3.00 g, 13.0 mmol, 1 equiv.) in DMF (30.0 mL) were added tert-butyl N(azetidin-3-yl)carbamate (2.78 g, 13.3 mmol, 1.02 equiv., HCl) dicesium carbonate (8.50 g, 26.0 mmol, 2 equiv.) and [2-(2-aminoethyl)phenyl]-chloropalladium dicyclohexyl-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)phenyl]phosphane; 2-Methoxy-2-methylpropane (496.0 mg, 652.0 mmol, 0.05 equiv) was added to the mixture and stirred at 80°C for 12 h. TLC (dichloromethane:methanol = 10:1, R_f = 0.28) showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (100.0 mL) and extracted with EtOAc (50.0 mL x 3). Then the organic phases were washed with brine (200.0 mL), dried over_Na2SO4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with petroleum_ether :ethyl acetate = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1. Compound 3a (2.00 g, crude) was obtained as a yellow oil.

Общая процедура для приготовления Соединения 1b -General procedure for the preparation of Compound 1b -

К раствору соединения 3a (2.00 г, 6.22 ммоль, 1 экв.) в МеОН (10.0 мл) добавили NaOH (497.8 мг, 12.4 ммоль, 2 экв.) и H2O (10.0 мл). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 3 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол = 10 : 1, R_f = 0) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления МеОН. Остаток разбавили H2O (30.0 мл) и добавили 0.5 М HCl для корректировки pH = 6. Затем смесь экстрагировали DCM (20.0 млх3). Водный слой сконцентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавили МеОН (20.0 мл), отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 1b (1.50 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of compound 3a (2.00 g, 6.22 mmol, 1 equiv.) in MeOH (10.0 mL) was added NaOH (497.8 mg, 12.4 mmol, 2 equiv.) and H2O (10.0 mL). The mixture was stirred at 20 °C for 3 h. TLC (dichloromethane : methanol = 10 : 1, R_f = 0) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove MeOH. The residue was diluted with H2O (30.0 mL) and 0.5 M HCl was added to adjust pH = 6. Then the mixture was extracted with DCM (20.0 mL x 3). The aqueous layer was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with MeOH (20.0 mL), filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude compound was used in the next step without purification to afford compound 1b (1.50 g, crude) as a yellow solid.

Пример 14Example 14

Синтез соединения 23Synthesis of compound 23

Соединение 23Compound 23

- 104 048850- 104 048850

Общая процедура для приготовления Соединения 2 Раствор соединения 1 (40.0 г, 230.4 ммоль, 1 экв.) и морфолина (42.1 г, 483.9 ммоль, 42.5 мл, 2.1 экв.) в EtOH (400.0 мл) перемешивали при 80°C на протяжении 2 ч. ТСХ (петролейный эфир : этилацетат = 3 : 1, R_f = 0.44) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали и получили остаток. Остаток экстрагировали EtOAc (200.0 мл), отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали в вакууме и получили остаток. Остаток использовали для следующего этапа без очистки. Получили соединение 2 (51.0 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.General procedure for the preparation of Compound 2 A solution of compound 1 (40.0 g, 230.4 mmol, 1 equiv.) and morpholine (42.1 g, 483.9 mmol, 42.5 mL, 2.1 equiv.) in EtOH (400.0 mL) was stirred at 80 °C for 2 h. TLC (petroleum ether:ethyl acetate = 3:1, R_f = 0.44) showed the reaction to be complete. The reaction mixture was concentrated to give a residue. The residue was extracted with EtOAc (200.0 mL) and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a residue. The residue was used for the next step without purification. This gave compound 2 (51.0 g, crude) as a yellow solid.

1H ЯМР : CDC13 Bruker_F_400МГц1H NMR : CDC13 Bruker_F_400MHz

7.77 (d, J=5.62 Гц, 1H), 6.07 (d, J=5.62 Гц, 1H), 5.98 (br s, 2H), 3.74 - 3.80 (m, 4H) 3.39 - 3.45 (m, 4H) Общая процедура для приготовления соединения 3 -7.77 (d, J=5.62 Hz, 1H), 6.07 (d, J=5.62 Hz, 1H), 5.98 (br s, 2H), 3.74 - 3.80 (m, 4H) 3.39 - 3.45 (m, 4H) General procedure for the preparation of compound 3 -

К раствору SnCl₂-2H₂O (161.0 г, 713.6 ммоль, 4 экв.) в HCl (1.2 М, 297.3 мл, 2 экв.) добавили соединение 2 (40.0 г, 178.4 ммоль, 1 экв.) и EtOH (50.0 мл), смесь перемешивали при 80°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол =10:1, Rf= 0.16) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления EtOH. Остаток разбавили H2O (100.0 мл) и добавили вод. NaHCO₃ для корректировки pH = 10. Затем смесь экстрагировали EtOAc (50.0 млх7). Объединенные органические слои промыли рассолом (200.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 3 (28.0 г, сырое) в виде твердого вещества красного цвета.To a solution_ofSnCl2-2H2O (161.0 g, 713.6 mmol, 4 equiv.) in HCl (1.2 M, 297.3 mL, 2 equiv.) was added compound 2 (40.0 g, 178.4 mmol, 1 equiv.) and EtOH (50.0 mL), and the mixture was stirred at 80 °C for 12 h. TLC (dichloromethane:methanol = 10:1, Rf = 0.16) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove EtOH. The residue was diluted with H2O (100.0 mL) and aq._NaHCO3 was added to adjust pH = 10. Then the mixture was extracted with EtOAc (50.0 mL×7). The combined organic layers were washed with brine (200.0 mL), dried over_Na2SO4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude compound was used in the next step without purification. This gave_compound 3 (28.0 g, crude) as a red solid.

- 105 048850- 105 048850

Общая процедура для приготовления соединения 4 -General procedure for preparing compound 4 -

К раствору соединения 3 (23.0 г, 118.4 ммоль, 1 экв.) в Тол. (200.0 мл) добавили MgSO₄ (14.2 г, 118.4 ммоль, 1 экв.) и 4-нитробензальдегид (19.6 г, 130.2 ммоль, 1.1 экв.). Смесь перемешивали при 115°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан: метанол = 10 : 1, R_f = 0.65) показала, что реакция завершилась. Раствор отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 4 (35.0 г, сырое) в виде масла красного цвета. (35.0 г и 15.0 г общ. дали соединение 4, 50.0 г).To a solution of compound 3 (23.0 g, 118.4 mmol, 1 equiv.) in Tol (200.0 mL) were added MgSO₄ (14.2 g, 118.4 mmol, 1 equiv.) and 4-nitrobenzaldehyde (19.6 g, 130.2 mmol, 1.1 equiv.). The mixture was stirred at 115 °C for 12 h. TLC (dichloromethane:methanol = 10 : 1, R_f = 0.65) showed that the reaction was complete. The solution was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude compound was used in the next step without purification. This gave compound 4 (35.0 g, crude) as a red oil. (35.0 g and 15.0 g total gave compound 4, 50.0 g).

Общая процедура для приготовления Соединения 5-General procedure for the preparation of Compound 5-

К раствору SnCl₂-2H₂O (110.9 г, 491.8 ммоль, 4 экв.) в HCl (1.2 М, 204.9 мл, 2 экв.) добавили соединение 4 (40.0 г, 122.9 ммоль, 1 экв.) и EtOH (100.0 мл), смесь перемешивали при 80°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол =10:1, Rf=0.38) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления EtOH. Остаток разбавили H2O (500.0 мл) и добавили вод. NaHCO₃ для корректировки pH=7. Затем смесь экстрагировали EtOAc (200.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (500.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, элюировали (петролейный эфир : этилацетат = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1). Получили соединение 5 (20.0 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution_ofSnCl2-2H2O (110.9 g, 491.8 mmol, 4 equiv.) in HCl (1.2 M, 204.9 mL, 2 equiv.) was added compound 4 (40.0 g, 122.9 mmol, 1 equiv.) and EtOH (100.0 mL), and the mixture was stirred at 80 °C for 12 h. TLC (dichloromethane:methanol = 10:1, Rf = 0.38) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove EtOH. The residue was diluted with H2O (500.0 mL) and aq._NaHCO3 was added to adjust pH = 7. Then the mixture was extracted with EtOAc (200.0 mL×3). The combined organic layers were washed with brine (500.0 mL), dried over_Na2SO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with petroleum_ether :ethyl acetate = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1 to give compound 5 (20.0 g, crude) as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления соединения 6 -General procedure for preparing compound 6 -

К раствору соединения 5 (2.00 г, 6.77 ммоль, 1 экв.) в THF (80.0 мл) добавили K₂CO3 (2.81 г, 20.3 ммоль, 3 экв.) при 25°C. Через 30 мин к реакционной смеси добавили фенил карбонохлоридат (1.27 г, 8.13 ммоль, 1.02 мл, 1.2 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при 25°C на протяжении 2 ч. Затем соединение 1d (1.31 г, 4.94 ммоль, 0.73 экв.), TEA (3.43 г, 33.8 ммоль, 4.71 мл, 5 экв.) и DMAP (413.6 мг, 3.39 ммоль, 0.5 экв.) добавили к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при 80°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка : Phenomenex luna с18 250мм * 100мм * 10мкм; подвижная фаза: [вода(10 мМ NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 35-65%, 25 мин). Получили соединение 6 (1.00 г, 1.54 ммоль, выход 22.6%, чистота 90.0%) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of compound 5 (2.00 g, 6.77 mmol, 1 equiv.) in THF (80.0 mL) was added_K2CO3 (2.81 g, 20.3 mmol, 3 equiv.) at 25 °C. After 30 min, phenyl carbonochloridate (1.27 g, 8.13 mmol, 1.02 mL, 1.2 equiv.) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was then stirred at 25 °C for 2 h. Then compound 1d (1.31 g, 4.94 mmol, 0.73 equiv.), TEA (3.43 g, 33.8 mmol, 4.71 mL, 5 equiv.) and DMAP (413.6 mg, 3.39 mmol, 0.5 equiv.) were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 80°C for 12 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (column: Phenomenex luna c18 250mm * 100mm * 10μm; mobile phase: [water (10 mM NH₄ HCO₃ )-ACN]; B%: 35-65%, 25 min). Compound 6 (1.00 g, 1.54 mmol, yield 22.6%, purity 90.0%) was obtained as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления соединения 7-General procedure for preparing compound 7-

К раствору соединения 6 (0.600 г, 1.02 ммоль, 1 экв.) в МеОН (5.00 мл) добавили HCl/МеОН (4 М, 12.8 мл, 50 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 5 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь сконцентрировали в вакууме. Сырое соединение использовали на следующем этапе безTo a solution of compound 6 (0.600 g, 1.02 mmol, 1 equiv.) in MeOH (5.00 mL) was added HCl/MeOH (4 M, 12.8 mL, 50 equiv.). The mixture was stirred at 20 °C for 5 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was concentrated in vacuo. The crude compound was used in the next step without

- 106 048850 очистки. Получили соединение 7 (0.600 г, сырое, HCl) в виде твердого вещества желтого цвета. Общая процедура для приготовления Соединения 23-- 106 048850 purification. Compound 7 (0.600 g, crude, HCl) was obtained as a yellow solid. General procedure for the preparation of Compound 23-

К раствору соединения 6 (0.400 г, 766.2 ммоль, 1 экв., HCl), ТЕА (775.4 мг, 7.66 ммоль, 1.07 мл, 10 экв.) в DCM (10.0 мл) добавили проп-2-еноил хлорид (69.3 мг, 766.2 ммоль, 62.4 мкл, 1 экв.) в DCM (2.00 мл) по каплям при -20°C. Смесь перемешивали при -20°C на протяжении 0.5 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (100.0 мл), затем отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Luna C18 150 * 25 5u; подвижная фаза: [вода(0.04%HCl)-ACN]; В%: 10-25%, 10 мин) и (колонка: Luna C18 150 * 25 5u; подвижная фаза: [вода(0.04%HCl)-ACN]; B%: 10-25%, 10 мин). Получили соединение 23 (35.0 мг, 59.8 ммоль, выход 7.81%, чистота 98.4%, HCl) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.To a solution of compound 6 (0.400 g, 766.2 mmol, 1 equiv, HCl), TEA (775.4 mg, 7.66 mmol, 1.07 mL, 10 equiv) in DCM (10.0 mL) was added prop-2-enoyl chloride (69.3 mg, 766.2 mmol, 62.4 μL, 1 equiv) in DCM (2.00 mL) dropwise at -20 °C. The mixture was stirred at -20 °C for 0.5 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (100.0 mL), then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (column: Luna C18 150 * 25 5u; mobile phase: [water (0.04% HCl)-ACN]; B%: 10-25%, 10 min) and (column: Luna C18 150 * 25 5u; mobile phase: [water (0.04% HCl)-ACN]; B%: 10-25%, 10 min). Compound 23 (35.0 mg, 59.8 mmol, yield 7.81%, purity 98.4%, HCl) was obtained as an off-white solid.

¹H ЯМР : DMSO Varian_S_400МГц¹ H NMR : DMSO Varian_S_400MHz

14.32 (br s, 1H), 13.07 (br s, 2H), 10.99 (br s, 1H), 10.44 (br s, 1H), 8.97 (br d, J=6.84 Гц, 1H), 8.18 (br d, J=8.38 Гц, 2H), 7.88 (br d, J=7.06 Гц, 1H), 7.61 - 7.77 (m, 3H), 7.21 (br d, J=6.84 Гц, 1H), 6.44 (br d, J=6.61 Гц, 1H), 6.07 - 6.30 (m, 3H), 5.68 (dd, J=10.03, 2.09 Гц, 1H), 4.73 (br d, J=6.17 Гц, 1H), 4.46 (br s, 2H), 4.31 (br s, 4H), 4.06 (br s, 2H), 3.87 (br s, 4H)14.32 (br s, 1H), 13.07 (br s, 2H), 10.99 (br s, 1H), 10.44 (br s, 1H), 8.97 (br d, J=6.84 Hz, 1H), 8.18 (br d, J=8.38 Hz, 2H), 7.88 (br d, J=7.06 Hz, 1H), 7.61 - 7.77 (m, 3H), 7.21 (br d, J=6.84 Hz, 1H), 6.44 (br d, J=6.61 Hz, 1H), 6.07 - 6.30 (m, 3H), 5.68 (dd, J=10.03, 2.09 Hz, 1H), 4.73 (br d, J=6.17 Hz, 1H), 4.46 (br s, 2H), 4.31 (br s, 4H), 4.06 (br s, 2H), 3.87 (br s, 4H)

Общая процедура для приготовления Соединения 1с -General procedure for preparing Compound 1c -

Раствор соединения 1а (10.0 г, 63.0 ммоль, 1 экв.), соединения 1b (19.7 г, 94.6 ммоль, 1.5 экв., HCl), NaHCO₃ (13.2 г, 157.6 ммоль, 6.13 мл, 2.5 экв.) в DMSO (70.0 мл) перемешивали при 80°C на протяжении 12 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 0/1, Rf=0.24) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь вылили в воду (500.0 мл), экстрагировали EtOAc (300.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (300.0 мл), высушили над Na₂SO₄, сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 50/1 - 1/1). Получили соединение 1с (13.0 г, 44.1 ммоль, выход 70.0%) в виде твердого вещества желтого цвета.A solution of compound 1a (10.0 g, 63.0 mmol, 1 equiv), compound 1b (19.7 g, 94.6 mmol, 1.5 equiv, HCl), NaHCO₃ (13.2 g, 157.6 mmol, 6.13 mL, 2.5 equiv) in DMSO (70.0 mL) was stirred at 80 °C for 12 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 0/1, Rf = 0.24) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was poured into water (500.0 mL), extracted with EtOAc (300.0 mL x 3). The combined organic layers were washed with brine (300.0 mL), dried over Na₂ SO₄ , and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (SiO₂ , petroleum ether/ethyl acetate = 50/1 - 1/1) to give compound 1c (13.0 g, 44.1 mmol, yield 70.0%) as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления Соединения 1d NHBoc^Pd/C>^H2 NHBocGeneral procedure for the preparation of Compound 1d NHBoc^Pd/C >^H 2 NHBoc

O₂N h₂n_O2Nh2n​

1c 1d1c 1d

К раствору соединения 1с (11.0 г, 37.3 ммоль, 1 экв.) в МеОН (110.0 мл) добавили Pd/C (5.00 г, 37.3 ммоль, чистота 10.0%, 1 экв.) под N2. Суспензию дегазировали под вакуумом и продули H₂ несколько раз. Смесь перемешивали под H₂ (50.0 фунт/кв.дюйм) при 25°C на протяжении 3 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 0/1, R_f = 0.07) показала, что исходный материал был полностью израсходован. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали. Сырой продукт использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 1d (9.00 г, 34.0 ммоль, выход 91.1%) в виде твердого веще ства светло-желтого цвета.To a solution of compound 1c (11.0 g, 37.3 mmol, 1 equiv.) in MeOH (110.0 mL) was added Pd/C (5.00 g, 37.3 mmol, 10.0% purity, 1 equiv.) under N2. The suspension was degassed under vacuum and purged with_H2 several times. The mixture was stirred under_H2 (50.0 psi) at 25 °C for 3 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 0/1, R_f = 0.07) showed that the starting material was completely consumed. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude product was used in the next step without purification. This gave compound 1d (9.00 g, 34.0 mmol, 91.1% yield) as a light yellow solid.

- 107 048850- 107 048850

Пример 15Example 15

Синтез соединения 24Synthesis of compound 24

Общая процедура для приготовления Соединения 2 Раствор соединения 1 (40.0 г, 230.4 ммоль, 1 экв.) и морфолина (42.1 г, 483.9 ммоль, 42.5 мл, 2.1 экв.) в EtOH (400.0 мл) перемешивали при 80°C на протяжении 2 ч. ТСХ (петролейный эфир : этилацетат = 3 : 1, Rf = 0.44) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали и получили остаток. Остаток экстрагировали EtOAc (200.0 мл), отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали в вакууме и получили остаток. Остаток использовали для следующего этапа без очистки. Получили соединение 2 (51.0 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.General procedure for the preparation of Compound 2 A solution of compound 1 (40.0 g, 230.4 mmol, 1 equiv.) and morpholine (42.1 g, 483.9 mmol, 42.5 mL, 2.1 equiv.) in EtOH (400.0 mL) was stirred at 80 °C for 2 h. TLC (petroleum ether:ethyl acetate = 3:1, Rf = 0.44) showed the reaction to be complete. The reaction mixture was concentrated to give a residue. The residue was extracted with EtOAc (200.0 mL) and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a residue. The residue was used for the next step without purification. This gave compound 2 (51.0 g, crude) as a yellow solid.

1H ЯМР : CDCl₃ Bruker_F_400МГц1H NMR: CDCl₃ Bruker_F_400MHz

7.77 (d, J=5.62 Гц, 1H), 6.07 (d, J=5.62 Гц, 1H), 5.98 (br s, 2H), 3.74 - 3.80 (m, 4H) 3.39 -3.45 (m, 4H)7.77 (d, J=5.62 Hz, 1H), 6.07 (d, J=5.62 Hz, 1H), 5.98 (br s, 2H), 3.74 - 3.80 (m, 4H) 3.39 -3.45 (m, 4H)

- 108 048850- 108 048850

Общая процедура для приготовления соединения 3 -General procedure for preparing compound 3 -

К раствору SnCl2-2H2O (161.0 г, 713.6 ммоль, 4 экв.) в HCl (1.2 М, 297.3 мл, 2 экв.) добавили соединение 2 (40.0 г, 178.4 ммоль, 1 экв.) и EtOH (50.0 мл), смесь перемешивали при 80°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол=10:1, Rf=0.16) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления EtOH. Остаток разбавили H2O (100.0 мл) и добавили вод. NaHCO₃ для корректировки pH = 10. Затем смесь экстрагировали EtOAc (50.0 млх7). Объединенные органические слои промыли рассолом (200.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 3 (28.0 г, сырое) в виде твердого вещества красного цвета.To a solution of SnCl2-2H2O (161.0 g, 713.6 mmol, 4 equiv.) in HCl (1.2 M, 297.3 mL, 2 equiv.) was added compound 2 (40.0 g, 178.4 mmol, 1 equiv.) and EtOH (50.0 mL), and the mixture was stirred at 80 °C for 12 h. TLC (dichloromethane:methanol=10:1, Rf=0.16) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove EtOH. The residue was diluted with H2O (100.0 mL) and aq._NaHCO3 was added to adjust pH = 10. Then the mixture was extracted with EtOAc (50.0 mL×7). The combined organic layers were washed with brine (200.0 mL), dried over_Na2SO4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude compound was used in the next step without purification. This gave_compound 3 (28.0 g, crude) as a red solid.

Общая процедура для приготовления соединения 4 -General procedure for preparing compound 4 -

г, 118.4 ммоль, 1 экв.) в Тол. (200.0 мл) добавили MgSO₄ (14.2 г,g, 118.4 mmol, 1 eq.) in Tol. (200.0 ml) added MgSO₄ (14.2 g,

К раствору соединения 3 (23.0To the solution of compound 3 (23.0

118.4 ммоль, 1 экв.) и 4-нитробензальдегид (19.6 г, 130.2 ммоль, 1.1 экв.). Смесь перемешивали при 115°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол = 10 : 1, R_f = 0.65) показала, что реакция завершилась. Раствор отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 4 (35.0 г, сырое) в виде масла красного цвета.118.4 mmol, 1 equiv) and 4-nitrobenzaldehyde (19.6 g, 130.2 mmol, 1.1 equiv) were added. The mixture was stirred at 115 °C for 12 h. TLC (dichloromethane : methanol = 10 : 1, R_f = 0.65) showed that the reaction was complete. The solution was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude compound was used in the next step without purification. This gave compound 4 (35.0 g, crude) as a red oil.

Общая процедура для приготовления Соединения 5-General procedure for the preparation of Compound 5-

К раствору SnCl₂-2H₂O (110.9 г, 491.8 ммоль, 4 экв.) вTo a solution of SnCl₂ -2H₂ O (110.9 g, 491.8 mmol, 4 equiv.) in

HCl (1.2 М, 204.9 мл, 2 экв.) добавили соеди нение 4 (40.0 г, 122.9 ммоль, 1 экв.) и EtOH (100.0 мл), смесь перемешивали при 80°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол =10:1, Rf=0.38) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления EtOH. Остаток разбавили H2O (500.0 мл) и добавили вод. NaHCO₃ для корректировки pH=7. Затем смесь экстрагировали EtOAc (200.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (500.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, элюировали петролейным эфиром: этилацетатом = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1. Получили соединение 5 (20.0 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.HCl (1.2 M, 204.9 mL, 2 equiv) was added compound 4 (40.0 g, 122.9 mmol, 1 equiv) and EtOH (100.0 mL), and the mixture was stirred at 80 °C for 12 h. TLC (dichloromethane:methanol = 10:1, Rf = 0.38) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove EtOH. The residue was diluted with H2O (500.0 mL) and aq._NaHCO3 was added to adjust pH =_7. Then the mixture was extracted with EtOAc (200.0 mL×3). The combined organic layers were washed with brine (500.0 mL), dried over_Na2SO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with petroleum ether:ethyl acetate = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1 ~ 1/1 to give compound 5 (20.0 g, crude) as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления соединения 6 -General procedure for preparing compound 6 -

К раствору соединения 5 (1.70 г, 5.76 ммоль, 1 экв.), соединения 1b (1.77 г, 5.76 ммоль, 1 экв.), TEA (4.08 г, 40.2 ммоль, 5.61 мл, 7 экв.) в DMF (10.0 мл) добавили HATU (3.28 г, 8.63 ммоль, 1.5 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (150.0 мл), затем отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex luna C18 250 * 50мм * 10 мкм; подвижнаяTo a solution of compound 5 (1.70 g, 5.76 mmol, 1 equiv.), compound 1b (1.77 g, 5.76 mmol, 1 equiv.), TEA (4.08 g, 40.2 mmol, 5.61 mL, 7 equiv.) in DMF (10.0 mL) was added HATU (3.28 g, 8.63 mmol, 1.5 equiv.). The mixture was stirred at 20 °C for 12 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (150.0 mL), then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (column: Phenomenex luna C18 250 * 50 mm * 10 μm; mobile

- 109 048850 фаза: [eoga(0.1%TFA)-ACN]; В%: 10-40%, 20 мин). Получили соединение 6 (0.800 г, 1.14 ммоль, выход 19.8%, TFA) в виде твердого вещества желтого цвета.- 109 048850 phase: [eoga(0.1%TFA)-ACN]; B%: 10-40%, 20 min). Compound 6 (0.800 g, 1.14 mmol, yield 19.8%, TFA) was obtained as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления соединения 7-General procedure for preparing compound 7-

К раствору соединения 6 (0.800 г, 1.14 ммоль, 1 экв., TFA) в МеОН (10.0 мл) добавили HCl/МеОН (4 М, 16.7 мл, 58.4 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили посредством обращеннофазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Luna C18 200 * 40мм * 10мкм; подвижная фаза: [водa(0.05%HCl)ACN]; В%: 1-20%, 10 мин). Получили соединение 7 (0.500 г, сырое, HCl) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of compound 6 (0.800 g, 1.14 mmol, 1 equiv, TFA) in MeOH (10.0 mL) was added HCl/MeOH (4 M, 16.7 mL, 58.4 equiv). The mixture was stirred at 20 °C for 12 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (column: Phenomenex Luna C18 200 * 40 mm * 10 μm; mobile phase: [water (0.05% HCl) ACN]; B%: 1-20%, 10 min). Compound 7 (0.500 g, crude, HCl) was obtained as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления Соединения 24-General procedure for preparing Compound 24-

К раствору соединения 7 (0.150 г, 287.9 ммоль, 1 экв., HCl), TEA (291.3 мг, 2.88 ммоль, 400.7 мкл, 10 экв.) в DCM (5.00 мл) добавили проп-2-еноил хлорид (26.0 мг, 287.9 ммоль, 23.4 мкл, 1 экв.) в DCM (2.00 мл) по каплям при -20°C. Смесь перемешивали при -20°C на протяжении 0.5 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Welch Ultimate AQ-C18 150 * 30мм * 5мкм; подвижная фаза: [водa(0.1%TFA)-ACN]; В%: 10-40%, 12 мин). Получили соединение 24 (38.0 мг, 58.1 ммоль, 20.1% выход, чистота 99.8%, TFA) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.To a solution of compound 7 (0.150 g, 287.9 mmol, 1 equiv, HCl), TEA (291.3 mg, 2.88 mmol, 400.7 µL, 10 equiv) in DCM (5.00 mL) was added prop-2-enoyl chloride (26.0 mg, 287.9 mmol, 23.4 µL, 1 equiv) in DCM (2.00 mL) dropwise at -20 °C. The mixture was stirred at -20 °C for 0.5 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (column: Welch Ultimate AQ-C18 150 * 30 mm * 5 μm; mobile phase: [water (0.1% TFA)-ACN]; B%: 10-40%, 12 min). Compound 24 (38.0 mg, 58.1 mmol, 20.1% yield, purity 99.8%, TFA) was obtained as an off-white solid.

1H ЯМР : DMSO Varian_S_400МГц1H NMR : DMSO Varian_S_400MHz

14.07 (br s, 1H), 13.43 (br s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.91 (br d, J=6.39 Гц, 1H), 8.24 (br d, J=6.61 Гц, 1H), 8.13 (brd, J=8.38 Гц, 2H), 7.71-7.83 (m, 3H), 7.20 (br d, J=6.61 Гц, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.67 (br d, J=6.61 Гц, 1H), 6.09 - 6.27 (m, 2H), 5.68 (br d, J=11.03 Гц, 1H), 4.74 (br d, J=6.61 Гц, 1H), 4.51 (br d, J=7.50 Гц, 2H), 4.25 (br s, 4H), 4.11 (br s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.86 (br s, 4H)14.07 (br s, 1H), 13.43 (br s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.91 (br d, J=6.39 Hz, 1H), 8.24 (br d, J=6.61 Hz, 1H), 8.13 (brd, J=8.38 Hz, 2H), 7.71-7.83 (m, 3H), 7.20 (br d, J=6.61 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.67 (br d, J=6.61 Hz, 1H), 6.09 - 6.27 (m, 2H), 5.68 (br d, J=11.03 Hz, 1H), 4.74 (br d, J=6.61 Hz, 1H), 4.51 (br d, J=7.50 Hz, 2H), 4.25 (br s, 4H), 4.11 (br s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.86 (br s, 4H)

Общая процедура для приготовления Соединения 2а -General procedure for the preparation of Compound 2a -

К раствору соединения 1а (10.0 г, 58.1 ммоль, 1 экв.) в THF (200.0 мл) добавили по каплям LDA (2 М, 69.7 мл, 2.4 экв.) при -78°C. Затем смесь перемешивали при -78°C на протяжении 15 мин. После этого диметилкарбонат (5.24 г, 58.1 ммоль, 4.89 мл, 1 экв.) добавили по каплям к смеси. Реакционную смесь нагрели до 0°C и перемешивали на протяжении 4 ч. ТСХ (петролейный эфир : этилацетат = 3 : 1, Rf = 0.47) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь вылили в вод. NH4C1 (200.0 мл) и экстрагировали EtOAc (100.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (200.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 2а (8.00 г, сырое) в виде масла красного цвета.To a solution of compound 1a (10.0 g, 58.1 mmol, 1 equiv.) in THF (200.0 mL) was added dropwise LDA (2 M, 69.7 mL, 2.4 equiv.) at -78 °C. Then, the mixture was stirred at -78 °C for 15 min. After that, dimethyl carbonate (5.24 g, 58.1 mmol, 4.89 mL, 1 equiv.) was added dropwise to the mixture. The reaction mixture was warmed to 0 °C and stirred for 4 h. TLC (petroleum ether:ethyl acetate = 3:1, Rf = 0.47) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was poured into aq. NH4Cl (200.0 mL) and extracted with EtOAc (100.0 mL×3). The combined organic layers were washed with brine (200.0 mL), dried over Na₂ SO₄ , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude compound was used in the next step without purification. This gave compound 2a (8.00 g, crude) as a red oil.

Общая процедура для приготовления Соединения 3 a -General procedure for the preparation of Compound 3 a -

К раствору соединения 2а (6.00 г, 26.0 ммоль, 1 экв.) в DMF (60.0 мл) добавили трет-бутил N(азетидин-3-ил)карбамат (5.55 г, 26.6 ммоль, 1.02 экв., HC1) дицезий; карбонат (16.9 г, 52.1 ммоль, 2 экв.) и [2-(2-аминоэтил)фенил]-хлор-палладий; дициклогексил-[2-(2,6-диметоксифенил)фенил]фосфан; 2To a solution of compound 2a (6.00 g, 26.0 mmol, 1 equiv.) in DMF (60.0 mL) were added tert-butyl N(azetidin-3-yl)carbamate (5.55 g, 26.6 mmol, 1.02 equiv., HC1) dicesium carbonate (16.9 g, 52.1 mmol, 2 equiv.) and [2-(2-aminoethyl)phenyl]-chloropalladium; dicyclohexyl-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)phenyl]phosphane; 2

- 110 048850 метокси-2-метил-пропан (991.9 мг, 1.30 ммоль, 0.05 экв.), смесь перемешивали при 80°C на протяжении- 110 048850 methoxy-2-methyl-propane (991.9 mg, 1.30 mmol, 0.05 equiv.), the mixture was stirred at 80°C for

ч. ТСХ (дихлорметан : метанол = 10 : 1, Rf = 0.28) показала, что реакция завершилась. Смесь вылили вh. TLC (dichloromethane:methanol = 10:1, Rf = 0.28) showed that the reaction was complete. The mixture was poured into

H2O (100.0 мл) и экстрагировали EtOAc (50.0 млх3). Затем органические фазы промыли рассолом (200.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, элюировали петролейным эфиром : этилацетатом = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1. Получили соединение 3a (3.00 г, сырое) в виде масла желтого цвета.H2O (100.0 mL) and extracted with EtOAc (50.0 mL×3). Then the organic phases were washed with brine (200.0 mL), dried over_Na2SO4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with petroleum ether:ethyl acetate = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1 ~ 1/1 to give compound_3a (3.00 g, crude) as a yellow oil.

Общая процедура для приготовления Соединения 1b-General procedure for the preparation of Compound 1b-

К раствору соединения 3a (2.00 г, 6.22 ммоль, 1 экв.) в МеОН (10.0 мл) добавили NaOH (497.8 мг, 12.4 ммоль, 2 экв.) и H2O (10.0 мл). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 3 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол = 10 : 1, Rf = 0) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления МеОН. Остаток разбавили H2O (30.0 мл) и добавили к немуTo a solution of compound 3a (2.00 g, 6.22 mmol, 1 equiv.) in MeOH (10.0 mL) were added NaOH (497.8 mg, 12.4 mmol, 2 equiv.) and H2O (10.0 mL). The mixture was stirred at 20 °C for 3 h. TLC (dichloromethane : methanol = 10 : 1, Rf = 0) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove MeOH. The residue was diluted with H2O (30.0 mL) and added to it

0.5 М HCl для корректировки pH=6. Затем смесь экстрагировали DCM (20.0 млх3). Водный слой сконцентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавили МеОН (20.0 мл), отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 1b (1.80 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.0.5 M HCl to adjust pH=6. The mixture was then extracted with DCM (20.0 mL x 3). The aqueous layer was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with MeOH (20.0 mL), filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude compound was used in the next step without purification. This gave compound 1b (1.80 g, crude) as a yellow solid.

Пример 16Example 16

Синтез соединения 25Synthesis of compound 25

Соединение 25Connection 25

Общая процедура для приготовления Соединения 2 м Н МеМдВг Pd(dppf)CI2General procedure for the preparation of Compound 2 m H MeMdBr Pd(dppf)Cl2

THFTHF

ClCl

К раствору соединения 1 (80.0 г, 520.9 ммоль, 1 экв.), Pd(dppf)Cl₂ (3.81 г, 5.21 ммоль, 0.01 экв.) вTo a solution of compound 1 (80.0 g, 520.9 mmol, 1 equiv.), Pd(dppf)Cl₂ (3.81 g, 5.21 mmol, 0.01 equiv.) in

- 111 048850- 111 048850

THF (560.0 мл) добавили по каплям MeMgBr (3 М, 694.5 мл, 4.0 экв.) при 25°C под N2. Затем смесь перемешивали при 60°C на протяжении 16 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол = 10 : 1, Rf = 0.34) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь охладили посредством добавления NaHCO₃ (вод., 1.50 л), экстрагировали EtOAc (600.0 млх4). Объединенные органические слои промыли рассолом (600.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Сырой продукт подвергли очистке MeCN (100.0 мл) при 25°C на протяжении 2 ч. Получили соединение 2 (40.0 г, 300.4 ммоль, выход 57.6%) в виде твердого вещества желтого цвета.THF (560.0 mL) was added dropwise to MeMgBr (3 M, 694.5 mL, 4.0 equiv) at 25 °C under N2. The mixture was then stirred at 60 °C for 16 h. TLC (dichloromethane:methanol = 10:1, Rf = 0.34) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was quenched by adding_NaHCO3 (aq., 1.50 L), extracted with EtOAc (600.0 mL×4)._The combined organic layers were washed with brine (600.0 mL), dried over_Na2SO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified with MeCN (100.0 mL) at 25°C for 2 h to afford compound 2 (40.0 g, 300.4 mmol, 57.6% yield) as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления Соединения 3 -General procedure for preparing Compound 3 -

К раствору соединения 2 (30.0 г, 225.3 ммоль, 1 экв.), t-BuONa (22.7 г, 236.5 ммоль, 1.05 экв.) в THF (200.0 мл) добавили по каплям бензолсульфонилхлорид (43.3 г, 245.5 ммоль, 31.4 мл, 1.09 экв.) при 10°C, затем смесь перемешивали при 25°C на протяжении 1 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол = 10 : 1, Rf = 0.54) показала, что реакция завершилась. К реакционной смеси добавили HCl (1М, 60.0 мл), затем ее экстрагировали EtOAc (300.0 млх3). Объединенный органический слой промыли рассолом (200.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир : этилацетат = 100 : 1 - 0 : 1). Получили соединение 3 (60.0 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of compound 2 (30.0 g, 225.3 mmol, 1 equiv.), t-BuONa (22.7 g, 236.5 mmol, 1.05 equiv.) in THF (200.0 mL) was added dropwise benzenesulfonyl chloride (43.3 g, 245.5 mmol, 31.4 mL, 1.09 equiv.) at 10 °C, then the mixture was stirred at 25 °C for 1 h. TLC (dichloromethane : methanol = 10 : 1, Rf = 0.54) showed that the reaction was complete. HCl (1 M, 60.0 mL) was added to the reaction mixture, which was then extracted with EtOAc (300.0 mL x 3). The combined organic layer was washed with brine (200.0 mL), dried over_Na2SO4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (_SiO2 , petroleum ether:ethyl_acetate = 100:1 - 0:1) to give compound 3 (60.0 g, crude) as a yellow solid.

А ЯМР: DMSO Varian_S_400МГцA NMR: DMSO Varian_S_400MHz

8.82 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.05 (d, J=4.0 Гц, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 3H)8.82 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 3H)

Общая процедура для приготовления соединения 4 -General procedure for preparing compound 4 -

Смесь соединения 3 (5.00 г, 18.2 ммоль, 1 экв.) в THF (35.0 мл) дегазировали и продули N₂ 3 раза и добавили LDA (2 М, 11.8 мл, 1.3 экв.) и затем смесь перемешивали при -78°C на протяжении 1 ч в атмосфере N2 и затем добавили I₂ (6.04 г, 23.7 ммоль, 4.79 мл, 1.3 экв.), смесь перемешивали при -78°C на протяжении 1 ч в атмосфере N2. TCX (дихлорметан: метанол = 10 : 1, Rf = 0.66) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разделили между H2O 100.0 мл и EtOAc 300.0 мл. Органическую фазу отделили, промыли рассолом 150.0 мл (50.0 млх3), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Сырой продукт использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки. Получили соединение 4 (9.00 г, сырое) в виде твердого вещества коричневого цвета.A mixture of compound 3 (5.00 g, 18.2 mmol, 1 equiv) in THF (35.0 mL) was degassed and purged with_N2 3 times and LDA (2 M, 11.8 mL, 1.3 equiv) was added and then the mixture was stirred at -78 °C for 1 h under N2 atmosphere and then I₂ (6.04 g, 23.7 mmol, 4.79 mL, 1.3 equiv) was added and the mixture was stirred at -78 °C for 1 h under N2 atmosphere. TLC (dichloromethane:methanol = 10 : 1, Rf = 0.66) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was partitioned between H2O 100.0 mL and EtOAc 300.0 mL. The organic phase was separated, washed with brine (150.0 mL, 50.0_mL x 3), dried over_Na2SO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was used in the next step without further purification. This gave compound 4 (9.00 g, crude) as a brown solid.

Общая процедура для приготовления соединения 5 -General procedure for preparing compound 5 -

НО /=BUT /=

В—< AnH₂НО УB—< AnH₂ NO U

К₂СО₃. Pd(dppf)CI₂ диоксанн₂оK₂ CO₃ . Pd(dppf)CI₂ dioxane₂ o

Смесь соединения 4 (9.00 г, 22.5 ммоль, 1 экв.), (4-аминофенил) бороновой кислоты (3.09 г, 17.8 ммоль, 0.79 экв., HCl), K₂CO₃ (18.7 г, 135.2 ммоль, 6 экв.), в диоксане (100.0 мл) и H2O (10.0 мл) дегазировали и продули N2 3 раза, затем смесь перемешивали при 20°C на протяжении 0.5 ч и затем добавили Pd(dppf)Cl₂ (1.65 г, 2.25 ммоль, 0.1 экв.) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 100°C на протяжении 10 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол = 10 : 1, R_f = 0.18) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разделили между EtOAc 500.0 мл и H₂O 200.0 мл. Органическую фазу отделили, промыли рассолом 150.0 мл (50.0 млх3), высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир : этилацетат =100:1-0:1).A mixture of compound 4 (9.00 g, 22.5 mmol, 1 equiv), (4-aminophenyl)boronic acid (3.09 g, 17.8 mmol, 0.79 equiv, HCl), K₂ CO₃ (18.7 g, 135.2 mmol, 6 equiv), in dioxane (100.0 mL) and H2O (10.0 mL) was degassed and purged with N2 3 times, then the mixture was stirred at 20 °C for 0.5 h and then Pd(dppf)Cl₂ (1.65 g, 2.25 mmol, 0.1 equiv) was added under N2. The reaction mixture was stirred at 100 °C for 10 h. TLC (dichloromethane:methanol = 10:1, R_f = 0.18) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was partitioned between EtOAc 500.0 mL and H₂ O 200.0 mL. The organic phase was separated, washed with brine 150.0 mL (50.0 mL x 3), dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO₂ , petroleum ether:ethyl acetate = 100:1-0:1).

Получили соединение 5 (2.50 г, 6.86 ммоль, выход 30.4%) в виде твердого вещества желтого цвета.Compound 5 (2.50 g, 6.86 mmol, yield 30.4%) was obtained as a yellow solid.

- 112 048850- 112 048850

Общая процедура для приготовления Соединения 6-General procedure for the preparation of Compound 6-

66

К раствору соединения 5 (2.50 г, 6.86 ммоль, 1 экв.) в THF (15.0 мл) добавили NaOH/MeOH (5 М, 9.60 мл, 7 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 1 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разделили между DCM 500.0 мл и H₂O 100.0 мл. Органическую фазу отделили, промыли рассолом 45.0 мл (15.0 млх3), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Получили соединение 6 (1.10 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of compound 5 (2.50 g, 6.86 mmol, 1 equiv.) in THF (15.0 mL) was added NaOH/MeOH (5 M, 9.60 mL, 7 equiv.). The mixture was stirred at 20 °C for 1 h. LCMS indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was partitioned between DCM 500.0 mL and H₂ O 100.0 mL. The organic phase was separated, washed with brine 45.0 mL (15.0 mL × 3), dried over Na₂ SO₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. This gave compound 6 (1.10 g, crude) as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления соединения 7-General procedure for preparing compound 7-

К раствору соединения 6 (600.0 мг, 2.68 ммоль, 1 экв.) в THF (5.00 мл) добавили DMAP (163.4 мг, 1.34 ммоль, 0.5 экв.). Через 30 мин к реакционной смеси добавили 4-нитрофенилкарбонохлоридат (539.2 мг, 2.68 ммоль, 1 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при 25°C на протяжении 2 ч. Затем к реакционной смеси добавили соединение 1d (353.59 мг, 1.34 ммоль, 0.5 экв.), K2CO3 (1.11 г, 8.03 ммоль, 3 экв.) и TEA (1.35 г, 13.3 ммоль, 1.86 мл, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением и получили остаток. Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (0.1% NH3-H2O или условия 0.1% FA). (колонка : Phenomenex luna С¹⁸ 250 * 50мм * 10 мкм; подвижная фаза: [βода(0.1%TFA)-ACN]; В% : 10-40%, 20 мин). Получили соединение 7 (0.400 г, 777.3 ммоль, выход 29.0%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.To a solution of compound 6 (600.0 mg, 2.68 mmol, 1 equiv.) in THF (5.00 mL) was added DMAP (163.4 mg, 1.34 mmol, 0.5 equiv.). After 30 min, 4-nitrophenyl carbonochloridate (539.2 mg, 2.68 mmol, 1 equiv.) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was then stirred at 25 °C for 2 h. Then, compound 1d (353.59 mg, 1.34 mmol, 0.5 equiv.), K2CO3 (1.11 g, 8.03 mmol, 3 equiv.) and TEA (1.35 g, 13.3 mmol, 1.86 mL, 5 equiv.) were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 80°C for 12 h. LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (0.1% NH3-H2O or 0.1% FA conditions) (column: Phenomenex luna C¹⁸ 250 * 50 mm * 10 μm; mobile phase: [β-water(0.1%TFA)-ACN]; B%: 10-40%, 20 min). Compound 7 (0.400 g, 777.3 mmol, yield 29.0%) was obtained as an off-white solid.

Общая процедура для приготовления Соединения 8-General procedure for preparing Compound 8-

К раствору соединения 7 (300.0 мг, 583.0 ммоль, 1 экв.) в МеОН (5.00 мл) добавили HCl/МеОН (4 М, 145.7 мкл, 1 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол =10:1) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением и получили остаток. Получили соединение 8 (0.300 г, сырое) в виде твердого вещества грязнобелого цвета.To a solution of compound 7 (300.0 mg, 583.0 mmol, 1 equiv.) in MeOH (5.00 mL) was added HCl/MeOH (4 M, 145.7 μL, 1 equiv.). The mixture was stirred at 20 °C for 12 h. TLC (dichloromethane:methanol = 10:1) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 8 (0.300 g, crude) was obtained as an off-white solid.

Общая процедура для приготовления Соединения 25 -General procedure for preparing Compound 25 -

Соединение 25Connection 25

К раствору 4-метилморфолина (40.3 мг, 399.1 ммоль, 43.8 мкл, 1.2 экв.) в THF (5.00 мл) добавили акриловую кислоту (23.9 мг, 332.6 ммоль, 22.8 мкл, 1 экв.) и изобутилкарбонохлоридат (45.4 мг, 332.6 ммоль, 43.6 мкл, 1 экв.) по каплям при -10°C, смесь отфильтровали и затем добавили соединение 8 (0.150 г, 332.6 ммоль, 1 экв., HCl) и 4-метилморфолин (67.2 мг, 665.3 ммоль, 73.1 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при 15°C на протяжении 0.5 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением и получили остаток. Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (0.1% NH3-H2O или условия 0.1% FA) (колонка: Phenomenex Luna С¹⁸ 150 * 30 мм * 5мкм; подвижная фаза: [вода(0.04%HCl)-ACN]; В%: 10-37%, 10 мин). Получили соединение 25 (6.00 мг, 12.8 ммоль, выход 3.85%, чистота 89.9%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 4-methylmorpholine (40.3 mg, 399.1 mmol, 43.8 µL, 1.2 equiv.) in THF (5.00 mL) were added acrylic acid (23.9 mg, 332.6 mmol, 22.8 µL, 1 equiv.) and isobutyl carbonyl chloride (45.4 mg, 332.6 mmol, 43.6 µL, 1 equiv.) dropwise at -10°C, the mixture was filtered, and then compound 8 (0.150 g, 332.6 mmol, 1 equiv., HCl) and 4-methylmorpholine (67.2 mg, 665.3 mmol, 73.1 µL, 2 equiv.) were added. The mixture was stirred at 15°C for 0.5 h. LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (0.1% NH3-H2O or 0.1% FA conditions) (column: Phenomenex Luna C¹⁸ 150 * 30 mm * 5 μm; mobile phase: [water (0.04% HCl)-ACN]; B%: 10-37%, 10 min). Compound 25 (6.00 mg, 12.8 mmol, yield 3.85%, purity 89.9%) was obtained as a white solid.

1H ЯМР: DMSO Vαrian_S_400МГц1H NMR: DMSO Vαrian_S_400MHz

13.71 (br s, 1H), 11.21 (br s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.07 - 8.98 (m, 2H), 8.04 (br d, J=8.8 Гц, 2H), 7.88 (br d, J=7.1 Гц, 1H), 7.66 (br d, J=8.8 Гц, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.45 (br d, J=5.1 Гц, 1H), 6.29 - 6.08 (m, 3H), 5.67 (dd,13.71 (br s, 1H), 11.21 (br s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.07 - 8.98 (m, 2H), 8.04 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.88 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 7.66 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.45 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 6.29 - 6.08 (m, 3H), 5.67 (dd,

- 113 048850- 113 048850

J=2.1, 9.8 Гц, 1H), 4.73 (br d, J=6.6 Гц, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.08 (br d, J=4.6 Гц, 2H), 2.92 (s, 3H) Общая процедура для приготовления Соединения 1с -J=2.1, 9.8 Hz, 1H), 4.73 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.08 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H) General procedure for the preparation of Compound 1c -

Раствор соединения 1а (10.0 г, 63.0 ммоль, 1 экв.), соединения 1b (19.7 г, 94.6 ммоль, 1.5 экв., HCl), NaHCO₃ (13.2 г, 157.6 ммоль, 6.13 мл, 2.5 экв.) в DMSO (70.0 мл) перемешивали при 80°C на протяжении 12 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 0/1, Rf=0.24) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь вылили в воду (500.0 мл), экстрагировали EtOAc (300.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (300.0 мл), высушили над Na₂SO₄, сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат = 50/1 - 1/1). Получили соединение 1с (13.0 г, 44.1 ммоль, выход 70.0%) в виде твердого вещества желтого цвета.A solution of compound 1a (10.0 g, 63.0 mmol, 1 equiv), compound 1b (19.7 g, 94.6 mmol, 1.5 equiv, HCl), NaHCO₃ (13.2 g, 157.6 mmol, 6.13 mL, 2.5 equiv) in DMSO (70.0 mL) was stirred at 80 °C for 12 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 0/1, Rf = 0.24) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was poured into water (500.0 mL), extracted with EtOAc (300.0 mL x 3). The combined organic layers were washed with brine (300.0 mL), dried over Na₂ SO₄ , and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (SiO₂ , petroleum ether/ethyl acetate = 50/1 - 1/1) to afford compound 1c (13.0 g, 44.1 mmol, yield 70.0%) as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления Соединения 1d -General procedure for the preparation of Compound 1d -

К раствору соединения 1с (11.0 г, 37.3 ммоль, 1 экв.) в МеОН (110.0 мл) добавили Pd/C (5.00 г, 37.3 ммоль, чистота 10.0%, 1 экв.) под N₂. Суспензию дегазировали под вакуумом и продули H₂ несколько раз. Смесь перемешивали под H₂ (50.0 фунт/кв.дюйм) при 25°C на протяжении 3 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 0/1, R_f = 0.07) показала, что исходный материал был полностью израсходован. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали. Сырой продукт использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 1d (9.00 г, 34.0 ммоль, выход 91.1%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.To a solution of compound 1c (11.0 g, 37.3 mmol, 1 equiv.) in MeOH (110.0 mL) was added Pd/C (5.00 g, 37.3 mmol, 10.0% purity, 1 equiv.) under N₂ . The suspension was degassed under vacuum and purged with H₂ several times. The mixture was stirred under H₂ (50.0 psi) at 25 °C for 3 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 0/1, R_f = 0.07) showed that the starting material was completely consumed. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude product was used in the next step without purification. This gave compound 1d (9.00 g, 34.0 mmol, 91.1% yield) as a light yellow solid.

Пример 17Example 17

Синтез соединения 26Synthesis of compound 26

- 114 048850- 114 048850

Общая процедура для приготовления Соединения 2 -General procedure for preparing Compound 2 -

Раствор соединения 1 (40.0 г, 230.4 ммоль, 1 экв.) и морфолина (42.1 г, 483.9 ммоль, 42.5 мл, 2.1 экв.) в EtOH (400.0 мл) перемешивали при 80°C на протяжении 2 ч. ТСХ (петролейный эфир : этилацетат = 3 : 1, R_f = 0.44) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали и получили остаток. Остаток экстрагировали EtOAc (200.0 мл), отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали в вакууме и получили остаток. Остаток использовали для следующего этапа без очистки. Получили соединение 2 (51.0 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.A solution of compound 1 (40.0 g, 230.4 mmol, 1 equiv.) and morpholine (42.1 g, 483.9 mmol, 42.5 mL, 2.1 equiv.) in EtOH (400.0 mL) was stirred at 80 °C for 2 h. TLC (petroleum ether:ethyl acetate = 3:1, R_f = 0.44) showed the reaction to be complete. The reaction mixture was concentrated to give a residue. The residue was extracted with EtOAc (200.0 mL) and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a residue. The residue was used for the next step without purification. This gave compound 2 (51.0 g, crude) as a yellow solid.

‘H ЯМР : CDCl₃ Bruker_F_400МГц'H NMR: CDCl₃ Bruker_F_400MHz

7.77 (d, J=5.62 Гц, 1H), 6.07 (d, J=5.62 Гц, 1H), 5.98 (br s, 2H), 3.74 - 3.80 (m, 4H) 3.39-3.45 (m, 4H)7.77 (d, J=5.62 Hz, 1H), 6.07 (d, J=5.62 Hz, 1H), 5.98 (br s, 2H), 3.74 - 3.80 (m, 4H) 3.39-3.45 (m, 4H)

Общая процедура для приготовления соединения 3 -General procedure for preparing compound 3 -

вV

К раствору SnCl₂-2H₂O (161.0 г, 713.6 ммоль, 4 экв.)To a solution of SnCl₂ -2H₂ O (161.0 g, 713.6 mmol, 4 equiv.)

HCl (1.2 М, 297.3 мл, 2 экв.) добавили соединение 2 (40.0 г, 178.4 ммоль, 1 экв.) и EtOH (50.0 мл), смесь перемешивали при 80°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол =10:1, Rf=0.16) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления EtOH. Остаток разбавили H₂O (100.0 мл) и добавили вод. NaHCO3 для корректировки pH = 10. Затем смесь экстрагировали EtOAc (50.0 млх7). Объединенные органические слои промыли рассолом (200.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 3 (28.0 г, сырое) в виде твердого вещества красного цвета.HCl (1.2 M, 297.3 mL, 2 equiv) was added compound 2 (40.0 g, 178.4 mmol, 1 equiv) and EtOH (50.0 mL), and the mixture was stirred at 80 °C for 12 h. TLC (dichloromethane:methanol = 10:1, Rf = 0.16) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove EtOH. The residue was diluted with H₂ O (100.0 mL) and aq. NaHCO3 was added to adjust pH = 10. The mixture was then extracted with EtOAc (50.0 mL×7). The combined organic layers were washed with brine (200.0 mL), dried over Na₂ SO₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude compound was used in the next step without purification to afford compound 3 (28.0 g, crude) as a red solid.

Общая процедура для приготовления соединения 4 -General procedure for preparing compound 4 -

К раствору соединения 3 (23.0 г, 118.4 ммоль, 1 экв.) в Тол. (200.0 мл) добавили MgSO₄ (14.2 г, 118.4 ммоль, 1 экв.) и 4-нитробензальдегид (19.6 г, 130.2 ммоль, 1.1 экв.). Смесь перемешивали при 115°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол =10:1, R_f = 0.65) показала, что реакция завершилась. Раствор отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 4 (35.0 г, сырое) в виде масла красного цвета.To a solution of compound 3 (23.0 g, 118.4 mmol, 1 equiv.) in Tol (200.0 mL) were added MgSO₄ (14.2 g, 118.4 mmol, 1 equiv.) and 4-nitrobenzaldehyde (19.6 g, 130.2 mmol, 1.1 equiv.). The mixture was stirred at 115 °C for 12 h. TLC (dichloromethane:methanol = 10:1, R_f = 0.65) showed that the reaction was complete. The solution was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude compound was used in the next step without purification. This gave compound 4 (35.0 g, crude) as a red oil.

Общая процедура для приготовления Соединения 5-General procedure for the preparation of Compound 5-

К раствору SnCl₂-2H₂O (110.9 г, 491.8 ммоль, 4 экв.) в HCl (1.2 М, 204.9 мл, 2 экв.) добавили соединение 4 (40.0 г, 122.9 ммоль, 1 экв.) и EtOH (100.0 мл), смесь перемешивали при 80°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол =10:1, Rf=0.38) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления EtOH. Остаток разбавили H₂O (500.0 мл) и добавили вод. NaHCO₃ для корректировки pH=7. Затем смесь экстрагировали EtOAc (200.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (500.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Остаток очистилиTo a solution of SnCl₂ -2H₂ O (110.9 g, 491.8 mmol, 4 equiv.) in HCl (1.2 M, 204.9 mL, 2 equiv.) was added compound 4 (40.0 g, 122.9 mmol, 1 equiv.) and EtOH (100.0 mL), and the mixture was stirred at 80 °C for 12 h. TLC (dichloromethane : methanol = 10:1, Rf = 0.38) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove EtOH. The residue was diluted with H₂ O (500.0 mL) and aq. NaHCO₃ was added to adjust pH = 7. Then the mixture was extracted with EtOAc (200.0 mL × 3). The combined organic layers were washed with brine (500.0 mL), dried over Na₂ SO₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified

- 115 048850 посредством хроматографии на силикагеле, элюировали (петролейный эфир : этилацетат = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1). Получили соединение 5 (20.0 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.- 115 048850 by silica gel chromatography, eluting (petroleum ether:ethyl acetate = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1) gave compound 5 (20.0 g, crude) as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления соединения 6 -General procedure for preparing compound 6 -

К раствору соединения 5 (1.70 г, 5.76 ммоль, 1 экв.), соединения 1b (1.77 г, 5.76 ммоль, 1 экв.), TEA (4.08 г, 40.2 ммоль, 5.61 мл, 7 экв.) в DMF (10.0 мл) добавили HATU (3.28 г, 8.63 ммоль, 1.5 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (150.0 мл), затем отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex luna C18 250 * 50мм * 10 мкм; подвижная фаза: [вода(0,1%TFA)-ACN]; В%: 10-40%,20мин). Получили соединение 6 (0.800 г, 1.14 ммоль, выход 19.8%, TFA) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of compound 5 (1.70 g, 5.76 mmol, 1 equiv), compound 1b (1.77 g, 5.76 mmol, 1 equiv), TEA (4.08 g, 40.2 mmol, 5.61 mL, 7 equiv) in DMF (10.0 mL) was added HATU (3.28 g, 8.63 mmol, 1.5 equiv). The mixture was stirred at 20 °C for 12 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (150.0 mL), then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (column: Phenomenex luna C18 250 * 50 mm * 10 μm; mobile phase: [water (0.1% TFA)-ACN]; B%: 10-40%, 20 min). Compound 6 (0.800 g, 1.14 mmol, yield 19.8%, TFA) was obtained as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления соединения 7-General procedure for preparing compound 7-

К раствору соединения 6 (0.800 г, 1.14 ммоль, 1 экв., TFA) в МеОН (10.0 мл) добавили HCl/МеОН (4 М, 16.7 мл, 58.4 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили посредством обращеннофазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Luna C18 200 * 40мм * 10мкм; подвижная фаза: [вода(0.05%HCl)ACN]; В%: 1-20%, 10 мин). Получили соединение 7 (0.500 г, сырое, HCl) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of compound 6 (0.800 g, 1.14 mmol, 1 equiv, TFA) in MeOH (10.0 mL) was added HCl/MeOH (4 M, 16.7 mL, 58.4 equiv). The mixture was stirred at 20 °C for 12 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (column: Phenomenex Luna C18 200 * 40 mm * 10 μm; mobile phase: [water (0.05% HCl) ACN]; B%: 1-20%, 10 min). Compound 7 (0.500 g, crude, HCl) was obtained as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления Соединения 26 -General procedure for the preparation of Compound 26 -

К раствору соединения 7 (0.200 г, 334.1 ммоль, 1 экв., TFA), (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еноевой кислоты (55.3 мг, 334.1 ммоль, 1 экв., HCl), TEA (236.6 мг, 2.34 ммоль, 325.5 мкл, 7 экв.) в DCM (5.00 мл) добавили HATU (190.5 мг, 501.1 ммоль, 1.5 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 0.5 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Смесь сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Luna С18 150 * 30мм * 5мкм; подвижная фаза: [вода(0.04%HCl)-ACN]; В%: 5-30%, 10 мин). Получили соединение 8 (30.0 мг, 46.6 ммоль, выход 13.9%, чистота 98.3%, HCl) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of compound 7 (0.200 g, 334.1 mmol, 1 equiv, TFA), (E)-4-(dimethylamino)but-2-enoic acid (55.3 mg, 334.1 mmol, 1 equiv, HCl), TEA (236.6 mg, 2.34 mmol, 325.5 µL, 7 equiv) in DCM (5.00 mL) was added HATU (190.5 mg, 501.1 mmol, 1.5 equiv). The mixture was stirred at 20 °C for 0.5 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (column: Phenomenex Luna C18 150 * 30 mm * 5 μm; mobile phase: [water (0.04% HCl)-ACN]; B%: 5-30%, 10 min). Compound 8 (30.0 mg, 46.6 mmol, yield 13.9%, purity 98.3%, HCl) was obtained as a yellow solid.

1H ЯМР : DMSO Вгикег_Е_400МГц1H NMR : DMSO Bgyker_E_400MHz

14.71 (br s, 1H), 13.80 (br s, 1H), 13.48 (br s, 1H), 11.12 (br s, 2H), 9.43 (br d, J=6.5 Гц, 1H), 8.13-8.26 (m, 3H), 7.81 (br d, J=8.7 Гц, 2H), 7.72 (br d, J=6.8 Гц, 1H), 7.20 (d, J=6.8 Гц, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.68-6.77 (m, 1H), 6.64 (br d, J=6.7 Гц, 1H), 6.31 (br d, J=15.4 Гц, 1H), 4.69-4.81 (m, 1H), 4.50 (q, J=9.2 Гц, 2H), 4.35 (br s, 4H), 4.15 (br dd, J=9.8, 4.7 Гц, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.85 (br s, 6H), 2.71 ppm (br d, J=4.4 Гц, 6H)14.71 (br s, 1H), 13.80 (br s, 1H), 13.48 (br s, 1H), 11.12 (br s, 2H), 9.43 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 8.13-8.26 (m, 3H), 7.81 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.72 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.68-6.77 (m, 1H), 6.64 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 6.31 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 4.69-4.81 (m, 1H), 4.50 (q, J=9.2 Hz, 2H), 4.35 (br s, 4H), 4.15 (br dd, J=9.8, 4.7 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.85 (br s, 6H), 2.71 ppm (br d, J=4.4 Hz, 6H)

Общая процедура для приготовления Соединения 2а -General procedure for the preparation of Compound 2a -

К раствору соединения 1а (10.0 г, 58.1 ммоль, 1 экв.) в THF (200.0 мл) добавили по каплям LDA (2 М, 69.7 мл, 2.4 экв.) при -78°C. Затем смесь перемешивали при -78°C на протяжении 15 мин. После этого диметилкарбонат (5.24 г, 58.1 ммоль, 4.89 мл, 1 экв.) добавили по каплям к смеси. Реакционную смесь нагрели до 0°C и перемешивали на протяжении 4 ч. ТСХ (петролейный эфир: этилацетат = 3 : 1, Rf =To a solution of compound 1a (10.0 g, 58.1 mmol, 1 equiv.) in THF (200.0 mL) was added dropwise LDA (2 M, 69.7 mL, 2.4 equiv.) at -78 °C. Then, the mixture was stirred at -78 °C for 15 min. After that, dimethyl carbonate (5.24 g, 58.1 mmol, 4.89 mL, 1 equiv.) was added dropwise to the mixture. The reaction mixture was warmed to 0 °C and stirred for 4 h. TLC (petroleum ether:ethyl acetate = 3 : 1, Rf =

- 116 048850- 116 048850

0.47) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь вылили в вод. NH4C1 (200.0 мл) и экстрагировали EtOAc (100.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (200.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 2а (8.00 г, сырое) в виде масла красного цвета.0.47) indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was poured into aq. NH4Cl (200.0 mL) and extracted with EtOAc (100.0 mL x₃ ). The combined organic layers were washed with brine (200.0 mL), dried over_Na2SO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude compound was used in the next step without purification. This gave compound 2a (8.00 g, crude) as a red oil.

Общая процедура для приготовления Соединения 3 aGeneral procedure for preparing Compound 3 a

о —оo —o

2а За2a For

К раствору соединения 2а (6.00 г, 26.0 ммоль, 1 экв.) в DMF (60.0 мл) добавили трет-бутил N(азетидин-3-ил)карбамат (5.55 г, 26.6 ммоль, 1.02 экв., HCl) дицезий;карбонат (16.9 г, 52.1 ммоль, 2 экв.) и [2-(2-аминоэтил)фенил]-хлор-палладий; дициклогексил-[2-(2,6-диметоксифенил)фенил]фосфан; 2метокси-2-метил-пропан (991.9 мг, 1.30 ммоль, 0.05 экв.), смесь перемешивали при 80°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол =10 : 1, R_f = 0.28) показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H₂O (100.0 мл) и экстрагировали EtOAc (50.0 млх3). Затем органические фазы промыли рассолом (200.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, элюировали петролейным эфиром : этилацетатом = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1. Получили соединение 3a (3.00 г, сырое) в виде масла желтого цвета.To a solution of compound 2a (6.00 g, 26.0 mmol, 1 equiv.) in DMF (60.0 mL) were added tert-butyl N(azetidin-3-yl)carbamate (5.55 g, 26.6 mmol, 1.02 equiv., HCl) dicesium carbonate (16.9 g, 52.1 mmol, 2 equiv.) and [2-(2-aminoethyl)phenyl]-chloropalladium dicyclohexyl-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)phenyl]phosphane; 2-Methoxy-2-methylpropane (991.9 mg, 1.30 mmol, 0.05 equiv) was added to the mixture and stirred at 80°C for 12 h. TLC (dichloromethane:methanol = 10:1, R_f = 0.28) showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H₂ O (100.0 mL) and extracted with EtOAc (50.0 mL x 3). Then the organic phases were washed with brine (200.0 mL), dried over Na₂ SO₄ , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with petroleum ether:ethyl acetate = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1. Compound 3a (3.00 g, crude) was obtained as a yellow oil.

Общая процедура для приготовления Соединения 1b-General procedure for the preparation of Compound 1b-

За 1bFor 1b

К раствору соединения 3a (2.00 г, 6.22 ммоль, 1 экв.) в МеОН (10.0 мл) добавили NaOH (497.8 мг, 12.4 ммоль, 2 экв.) и H₂O (10.0 мл). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 3 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол = 10 : 1, R_f = 0) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления МеОН. Остаток разбавили H₂O (30.0 мл) и добавили 0.5 М HCl для корректировки pH = 6. Затем смесь экстрагировали DCM (20.0 млх3). Водный слой сконцентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавили МеОН (20.0 мл), отфильтровали и сконцентрировали под пониженным давлением, в результате чего получили остаток. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 1b (1.80 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of compound 3a (2.00 g, 6.22 mmol, 1 equiv.) in MeOH (10.0 mL) was added NaOH (497.8 mg, 12.4 mmol, 2 equiv.) and H₂ O (10.0 mL). The mixture was stirred at 20 °C for 3 h. TLC (dichloromethane : methanol = 10 : 1, R_f = 0) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove MeOH. The residue was diluted with H₂ O (30.0 mL) and 0.5 M HCl was added to adjust pH = 6. Then the mixture was extracted with DCM (20.0 mL x 3). The aqueous layer was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with MeOH (20.0 mL), filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude compound was used in the next step without purification to afford compound 1b (1.80 g, crude) as a yellow solid.

- 117 048850- 117 048850

Пример 18Example 18

Вариант синтеза соединения 10Synthesis variant of compound 10

22

66

3 43 4

1А 2А ЗА1A 2A ZA

Общая процедура для приготовления Соединения 2 -General procedure for preparing Compound 2 -

22

К перемешанному раствору соединения 1 (23.0 г, 137.5 ммоль, 1 экв.) в CHCl₃ (200.0 мл) добавили TEA (21.0 г, 207.7 ммоль, 28.9 мл, 1.51 экв.) и метансульфонилхлорид (17.8 г, 155.4 ммоль, 12.0 мл, 1.13 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C на протяжении 2 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол = 10 : 1, Rf=0.62) показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в ледяную H2O (400.0 мл) и экстрагировалиTo a stirred solution of compound 1 (23.0 g, 137.5 mmol, 1 equiv.) in CHCl₃ (200.0 mL) was added TEA (21.0 g, 207.7 mmol, 28.9 mL, 1.51 equiv.) and methanesulfonyl chloride (17.8 g, 155.4 mmol, 12.0 mL, 1.13 equiv.) at 0 °C. The mixture was stirred at 0 °C for 2 h. TLC (dichloromethane : methanol = 10 : 1, Rf = 0.62) showed that the reaction was complete. The mixture was poured into ice-cold H2O (400.0 mL) and extracted with

DCM (200.0 млх 3). Затем органические фазы промыли рассолом (500.0 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 2 (33.0 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.DCM (200.0 mL x 3). The organic phases were then washed with brine (500.0 mL), dried over Na₂ SO₄ , filtered and concentrated in vacuo. The crude compound was used in the next step without purification. This gave compound 2 (33.0 g, crude) as a yellow solid.

1H ЯМР : (400МГц, CDCl₃) δ 8.78 (d, J=5.1 Гц, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.00-4.04 (m, 3H), 3.10 ppm (s, 3H)1H NMR: (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.00-4.04 (m, 3H), 3.10 ppm (s, 3H)

Общая процедура для приготовления соединения 4 -General procedure for preparing compound 4 -

Раствор соединения 2 (33.0 г, 134.5 ммоль, 1 экв.), соединения 3 (53.9 г, 269.1 ммоль, 2 экв.), K₂CO₃(92.9 г, 672.7 ммоль, 5 экв.) в DMF (300.0 мл) дегазировали и продули N2 3 раза и затем смесь перемешивали при 120°C на протяжении 5 ч в атмосфере N₂. TCX (дихлорметан : метанол = 10 : 1, R_f = 0.55) показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H2O (500.0 мл) и экстрагировали DCM (300.0 млх3). Затем органические фазы промыли рассолом (1.00 L), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле, элюировали петролейным эфиром : этилацетатом = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1~1/1. Получили соединение 4 (43.0 г, 123.0 ммоль, выход 91.4%) в виде твердого вещества желтого цвета.A solution of compound 2 (33.0 g, 134.5 mmol, 1 equiv), compound 3 (53.9 g, 269.1 mmol, 2 equiv), K₂ CO₃ (92.9 g, 672.7 mmol, 5 equiv) in DMF (300.0 mL) was degassed and purged with N 2 three times, and then the mixture was stirred at 120 °C for 5 h under N₂ . TLC (dichloromethane : methanol = 10 : 1, R_f = 0.55) showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H2O (500.0 mL) and extracted with DCM (300.0 mL x 3). Then the organic phases were washed with brine (1.00 L), dried over Na₂ SO₄ , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography, eluting with petroleum ether:ethyl acetate = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1 ~ 1/1 to give compound 4 (43.0 g, 123.0 mmol, yield 91.4%) as a yellow solid.

- 118 048850- 118 048850

Общая процедура для приготовления соединения 5 -General procedure for preparing compound 5 -

55

К раствору соединения 4 (43.0 г, 123.0 ммоль, 1 экв.) в THF (200.0 мл) добавили LiOH-H₂O (15.4 г, 369.1 ммоль, 3 экв.) в H₂O (200.0 мл). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 3 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол = 10 : 1, Rf = 0) показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H₂O (100.0 мл) и экстрагировали DCM : МеОН =10:1 (100.0 млх7). Затем органические фазы высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Сырое соединение использовали на следующем этапе без очистки. Получили соединение 5 (33.0 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of compound 4 (43.0 g, 123.0 mmol, 1 equiv.) in THF (200.0 mL) was added LiOH-H₂ O (15.4 g, 369.1 mmol, 3 equiv.) in H₂ O (200.0 mL). The mixture was stirred at 20 °C for 3 h. TLC (dichloromethane : methanol = 10 : 1, Rf = 0) showed that the reaction was complete. The mixture was poured into H₂ O (100.0 mL) and extracted with DCM : MeOH = 10:1 (100.0 mL × 7). Then the organic phases were dried over Na₂ SO₄ , filtered and concentrated in vacuo. The crude compound was used in the next step without purification. Compound 5 (33.0 g, crude) was obtained as a yellow solid.

¹H ЯМР : (400МГц, DMSO) δ 8.37 (d, J=4.9 Гц, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 6.74 (br d, J=7.7 Гц, 1H), 3.46-3.61 (m, 2H), 3.40 (br s, 1H), 2.74 (br d, J=7.9 Гц, 1H), 2.59 (br d, J=9.7 Гц, 1H), 1.76-1.91 (m, 2H), 1.70 (br d, J=9.0 Гц, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.04-1.19 ppm (m, 1H)¹ H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 6.74 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 3.46-3.61 (m, 2H), 3.40 (br s, 1H), 2.74 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 2.59 (br d, J=9.7 Hz, 1H), 1.76-1.91 (m, 2H), 1.70 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.04-1.19 ppm (m, 1H)

Общая процедура для приготовления соединения 6 -General procedure for preparing compound 6 -

66

К раствору соединения 5 (5.50 г, 18.6 ммоль, 1 экв.), соединения 3A (9.99 г, 29.8 ммоль, 1.6 экв.), DIEA (6.02 г, 46.5 ммоль, 8.11 мл, 2.5 экв.) в DCM (100.0 мл) добавили Т₃Р (17.7 г, 27.9 ммоль, 16.6 мл, чистота 50%, 1.5 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол = 10 : 1, Rf=0.51) показала, что реакция завершилась. Смесь вылили в H₂O (150.0 мл) и экстрагировали DCM (100.0 млх3). Затем органические фазы промыли рассолом (500.0 млх3), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Сырой продукт подвергли очистке MeCN (150.0 мл) при 20°C на протяжении 2 ч. Получили соединение 5 (4.00 г, сырое) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of compound 5 (5.50 g, 18.6 mmol, 1 equiv.), compound 3A (9.99 g, 29.8 mmol, 1.6 equiv.), DIEA (6.02 g, 46.5 mmol, 8.11 mL, 2.5 equiv.) in DCM (100.0 mL) was added_T3P (17.7 g, 27.9 mmol, 16.6 mL, 50% purity, 1.5 equiv.). The mixture was stirred at 20 °C for 12 h. TLC (dichloromethane : methanol = 10 : 1, Rf = 0.51) showed that the reaction was complete. The mixture was poured into_H2O (150.0 mL) and extracted with DCM (100.0 mL×3). The organic phases were then washed with brine (500.0 mL x 3), dried over Na₂ SO₄ , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified with MeCN (150.0 mL) at 20 °C for 2 h to afford compound 5 (4.00 g, crude) as a yellow solid.

Общая процедура для приготовления 7 -General procedure for preparing 7 -

К раствору соединения 5 (8.00 г, 13.0 ммоль, 1 экв.) в МеОН (50.0 мл) добавили HCl/МеОН (4 М, 133.3 мл, 40.8 экв.). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. ТСХ (дихлорметан : метанол = 10 : 1, Rf = 0) показала, что реакция завершилась. Смесь сконцентрировали под вакуумом. Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка : Phenomenex luna C18 250 * 50мм * 15мкм; подвижная фаза : [вода(0.05%HCl)-ACN]; В%: 1-25%, 20 мин). Получили Промежуточное соединение 7 (7.00 г, сырое, HCl) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of compound 5 (8.00 g, 13.0 mmol, 1 equiv.) in MeOH (50.0 mL) was added HCl/MeOH (4 M, 133.3 mL, 40.8 equiv.). The mixture was stirred at 20 °C for 12 h. TLC (dichloromethane : methanol = 10 : 1, Rf = 0) showed that the reaction was complete. The mixture was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse-phase HPLC (column: Phenomenex luna C18 250 * 50 mm * 15 μm; mobile phase: [water (0.05% HCl)-ACN]; B%: 1-25%, 20 min). Intermediate 7 (7.00 g, crude, HCl) was obtained as a yellow solid.

1H ЯМР : (400МГц, DMSO) δ 13.07 (br s, 1H), 12.05 (br s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.86 (br d, J=4.4 Гц, 1H), 8.41 (br s, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.02-8.10 (m, 3H), 7.95-8.01 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.00 (br d, J=4.4 Гц, 6H), 3.83 (br d, J=4.2 Гц, 4H), 3.33-3.69 (m, 2H), 2.83-3.13 (m, 2H), 1.84-2.15 (m, 3H), 1.53 (brs, 1H), 1.15-1.29 ppm (m, 1H)1H NMR: (400MHz, DMSO) δ 13.07 (br s, 1H), 12.05 (br s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.86 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 8.41 (br s, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.02-8.10 (m, 3H), 7.95-8.01 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.00 (br d, J=4.4 Hz, 6H), 3.83 (br d, J=4.2 Hz, 4H), 3.33-3.69 (m, 2H), 2.83-3.13 (m, 2H), 1.84-2.15 (m, 3H), 1.53 (brs, 1H), 1.15-1.29 ppm (m, 1H)

Общая процедура для приготовления Соединения 10 -General procedure for preparing Compound 10 -

₇ Соединение 10₇ Connection 10

К раствору Промежуточного соединения 7 (0.35 г, 637.4 ммоль, 1 экв., HCl) в DMF (6.00 мл) добавили TEA (451.5 мг, 4.46 ммоль, 621.0 мкл, 7 экв.) и проп-2-еноил хлорид (57.6 мг, 637.4 ммоль, 51.9 мкл, 1 экв.). Затем смесь перемешивали при 20°C на протяжении 2 ч. ЖХМС : показала, что реакция завершилась. Две партии были обработаны вместе. Реакционную смесь вылили в H₂O (100.0 мл) и экстрагировали EtOAc (50.0 млх5). Затем органические фазы промыли рассолом (100.0 мл) и сконцентрировали под вакуумом. Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Agela DuraShell C18 250 * 25мм * 10мкм; подвижная фаза: [вода(10мМ NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 35-60%, 22мин). Получили соединение 10 (0.15 г, 254.0 ммоль, выход 19.9%, чистота 95.9%) в виде твердого вещества желтого цвеTo a solution of Intermediate 7 (0.35 g, 637.4 mmol, 1 equiv, HCl) in DMF (6.00 mL) were added TEA (451.5 mg, 4.46 mmol, 621.0 µL, 7 equiv) and prop-2-enoyl chloride (57.6 mg, 637.4 mmol, 51.9 µL, 1 equiv). The mixture was then stirred at 20 °C for 2 h. LCMS showed that the reaction was complete. The two batches were processed together. The reaction mixture was poured into H₂ O (100.0 mL) and extracted with EtOAc (50.0 mL x 5). The organic phases were then washed with brine (100.0 mL) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by reversed-phase HPLC (column: Agela DuraShell C18 250 * 25mm * 10μm; mobile phase: [water (10mM NH₄ HCO₃ )-ACN]; B%: 35-60%, 22min). Compound 10 (0.15 g, 254.0 mmol, yield 19.9%, purity 95.9%) was obtained as a yellow solid.

- 119 048850 та.- 119 048850 ta.

1H ЯМР : (400МГц, DMSO) δ 12.20 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.68 (d, J=4.8 Гц, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96-8.04 (m, 3H), 7.887.94 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.16 (d, J=1.8 Гц, 1H), 6.17-6.28 (m, 1H), 6.01-6.09 (m, 1H), 5.53-5.58 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 4H), 3.83 (br d, J=4.8 Гц, 1H), 3.72-3.79 (m, 4H), 3.66(s, 2H), 2.79 (brd, J=7.1 Гц, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 2.04 (br t, J=9.8 Гц, 1H), 1.90 (br t, J=9.7 Гц, 1H), 1.65-1.81 (m, 2H), 1.54 (brd, J=11.0 Гц, 1H), 1.14-1.27 ppm (m, 1H)1H NMR: (400MHz, DMSO) δ 12.20 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.68 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96-8.04 (m, 3H), 7.887.94 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.17-6.28 (m, 1H), 6.01-6.09 (m, 1H), 5.53-5.58 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 4H), 3.83 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 3.72-3.79 (m, 4H), 3.66(s, 2H), 2.79 (brd, J=7.1 Hz, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 2.04 (br t, J=9.8 Hz, 1H), 1.90 (br t, J=9.7 Hz, 1H), 1.65-1.81 (m, 2H), 1.54 (brd, J=11.0 Hz, 1H), 1.14-1.27 ppm (m, 1H)

Общая процедура для приготовления Соединения 3-General procedure for preparing Compound 3-

2 з2 s

К раствору соединения 1 (50.0 г, 325.5 ммоль, 1 экв.), натрия; 2-метилпропан-2-олата (32.8 г, 341.8 ммоль, 1.05 экв.) в THF (350.0 мл) добавили по каплям соединение 2 (62.6 г, 354.8 ммоль, 45.4 мл, 1.09 экв.) при 10°C. Смесь перемешивали при 25°C на протяжении 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 1/1, Rf = 0.59) показала, что реакция завершилась. К реакционной смеси добавили H2O (100.0 мл), отфильтровали и фильтрат промыли МеОН (50.0 млх3), сконцентрировали в вакууме. Остаток использовали для следующего этапа без очистки. Получили соединение 3 (80.0 г, 272.3 ммоль, выход 83.6%) в виде белого твердого вещества.To a solution of compound 1 (50.0 g, 325.5 mmol, 1 equiv), sodium 2-methylpropan-2-olate (32.8 g, 341.8 mmol, 1.05 equiv) in THF (350.0 mL) was added dropwise compound 2 (62.6 g, 354.8 mmol, 45.4 mL, 1.09 equiv) at 10 °C. The mixture was stirred at 25 °C for 2 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 1/1, Rf = 0.59) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was added H2O (100.0 mL), filtered, and the filtrate was washed with MeOH (50.0 mL x 3) and concentrated in vacuo. The residue was used for the next step without purification. Compound 3 (80.0 g, 272.3 mmol, yield 83.6%) was obtained as a white solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

8.79 - 8.85 (m, 1H), 8.11 - 8.20 (m, 3H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 6.97 (d, J=4.0 Гц, 1H)8.79 - 8.85 (m, 1H), 8.11 - 8.20 (m, 3H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 6.97 (d, J=4.0 Hz, 1H)

Общая процедура для приготовления Соединения 4-General procedure for the preparation of Compound 4-

44

К раствору соединения 3 (50.0 г, 170.2 ммоль, 1 экв.) в THF (300.0 мл) добавили по каплям LDA (2 М, 127.6 мл, 1.5 экв.) при -78°C. Затем смесь перемешивали при -78°C на протяжении 1 ч. Затем к смеси добавили I₂ (56.1 г, 221.2 ммоль, 44.5 мл, 1.3 экв.) в THF (100.0 мл). Смесь перемешивали при -78°C на протяжении 1 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 1/1, Rf = 0.71) показала, что реакция завершилась. К смеси добавили HCl (1М, 200.0 мл). Затем смесь сконцентрировали в вакууме для удаления THF. Остаток разбавили H2O (100.0 мл), экстрагировали EtOAc (300.0 млх3). Объединенные органические слои промыли рассолом (500.0 мл), высушили над Na₂SO₄, сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт подвергали очистке с MeCN (200.0 мл) при 25°C на протяжении 2 ч. Получили соединение 4 (50.0 г, 119.1 ммоль, выход 70.0%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.To a solution of compound 3 (50.0 g, 170.2 mmol, 1 equiv.) in THF (300.0 mL) was added dropwise LDA (2 M, 127.6 mL, 1.5 equiv.) at -78 °C. The mixture was then stirred at -78 °C for 1 h. Then, I₂ (56.1 g, 221.2 mmol, 44.5 mL, 1.3 equiv.) in THF (100.0 mL) was added to the mixture. The mixture was stirred at -78 °C for 1 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 1/1, Rf = 0.71) showed that the reaction was complete. HCl (1 M, 200.0 mL) was added to the mixture. The mixture was concentrated in vacuo to remove THF. The residue was diluted with H2O (100.0 mL) and extracted with EtOAc (300.0 mL x₃ ). The combined organic layers were washed with brine (500.0 mL), dried over_Na2SO4 , and concentrated in vacuo. The crude product was purified with MeCN (200.0 mL) at 25 °C for 2 h to afford compound 4 (50.0 g, 119.1 mmol, 70.0% yield) as an off-white solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

8.75 - 8.79 (m, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 2H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.38 (s, 1H)8.75 - 8.79 (m, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 2H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 7.38 (s, 1H)

Общая процедура для приготовления Соединения 1А-General procedure for the preparation of Compound 1A-

К раствору соединения 4 (70.0 г, 166.8 ммоль, 1 экв.) в THF (400.0 мл) добавили NaOH/MeOH (5 М, 237.8 мл, 7.13 экв.). Затем смесь перемешивали при 25°C на протяжении 1 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 0/1, Rf = 0.62) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь сконцентрировали под пониженным давлением для удаления THF и МеОН. Остаток разбавили NH₄Cl (вод., 500.0 мл), отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под пониженным давлением и получили остаток. Сырой продукт подвергали очистке с MeCN (50.0 мл) при 25°C на протяжении 2 ч. Получили соединение 1А (40.0 г, 143.1 ммоль, выход 85.8%) в виде твердого вещества коричневого цвета.To a solution of compound 4 (70.0 g, 166.8 mmol, 1 equiv.) in THF (400.0 mL) was added NaOH/MeOH (5 M, 237.8 mL, 7.13 equiv.). The mixture was then stirred at 25 °C for 1 h. TLC (petroleum ether/ethyl acetate = 0/1, Rf = 0.62) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove THF and MeOH. The residue was diluted with NH₄ Cl (aq., 500.0 mL), filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was purified with MeCN (50.0 mL) at 25°C for 2 h to afford compound 1A (40.0 g, 143.1 mmol, 85.8% yield) as a brown solid.

1H ЯМР : DMSO 400 МГц1H NMR : DMSO 400 MHz

13.14 (br s, 1H), 8.47 - 8.59 (m, 1H), 6.89 (s, 1H)13.14 (br s, 1H), 8.47 - 8.59 (m, 1H), 6.89 (s, 1H)

Дополнительные примеры соединений по настоящему изобретениюFurther examples of compounds of the present invention

Другие соединения по настоящему изобретению были или могут быть приготовлены в соответствии с описанными здесь методами синтеза или некоторыми их вариантами. Эти соединения могут быть приготовлены из доступных исходных материалов с использованием следующих общих способов и процедур. Следует понимать, что имеются стандартные или предпочтительные условия процесса (т.е. температура, время реакции, молярные соотношения реагентов, растворители, давления и т.д.); если не указано иное, также могут применяться другие условия процесса. Оптимальные условия реакции могут варьироOther compounds of the present invention have been or can be prepared according to the synthetic methods described herein or some variations thereof. These compounds can be prepared from readily available starting materials using the following general methods and procedures. It will be appreciated that these are standard or preferred process conditions (i.e., temperature, reaction time, molar ratios of reactants, solvents, pressures, etc.); other process conditions may also be used unless otherwise indicated. Optimum reaction conditions may vary.

- 120 048850 ваться в связи с конкретными используемыми реактивами или растворителями, но специалист в отрасли может определить такие условия при помощи стандартных процедур оптимизации.- 120 048850 may be related to the specific reagents or solvents used, but one skilled in the art can determine such conditions using standard optimization procedures.

Следующие соединения, которые были приготовлены или могут быть приготовлены из доступных исходных материалов с применением общих описанных здесь способов и процедур, указаны в табл. 1:The following compounds, which have been prepared or can be prepared from available starting materials using the general methods and procedures described herein, are listed in Table 1:

Таблица 1Table 1

Репрезентативные соединения по настоящему изобретениюRepresentative Compounds of the Present Invention

- 121 048850- 121 048850

- 122 048850- 122 048850

- 123 048850- 123 048850

1919VУ— ZSIZ 00VU— ZSIZ 00538.60538.602020φ ΝΗ\ / ί| η Υ \ Υ^{0 Ν<}=τΝ^ΝΗ Fφ ΝΗ \ / ί| η Υ \ Υ^{0 Ν<} =τ Ν^ΝΗ F556.59556.592121φΗ Η ΓΎΟ rfTW'⁷Λγ-ΝΗ Fφ Η Η ΓΎ Ο rfTW'⁷ Λγ-ΝΗ F557.58557.582222%(ο ΙΖ ΙΖ<1 < ζ ζ O^J%(ο ΙΖ ΙΖ<1 < ζ ζ O^J556.59556.592323?Ζ^ _Ο 0 ζri?Ζ^ _Ο 0 ζri539.24539.242424Ν^Ζ у—Ν^\—ΝΗ _Η νΥ гII >--/)—ΝΗ0Ν^Ζ y—Ν^\—ΝΗ _ Η νΥ g II >--/)—ΝΗ 0538.24538.242525Ν^Ζ V— Ν^^ΝΗ_nr ν ζIl 1 /W )-ΝΗΝ^Ζ V— Ν^^ΝΗ_nr ν ζ Il 1 /W )-ΝΗ468.20468.202626Ν^Ζ V^{- Ν}Ο~ ΝΗΗ °\\ )/⁰ /0Ν^Ζ V^{- Ν} Ο~ ΝΗ Η °\\ ) /⁰ / 0595.30595.30

Следующие дополнительные соединения, которые могут быть приготовлены из доступных исходных материалов с применением общих описанных здесь способов и процедур, указаны далее:The following additional compounds, which can be prepared from readily available starting materials using the general methods and procedures described herein, are listed below:

- 124 048850- 124 048850

Таблица 2Table 2

Репрезентативные соединения по настоящему изобретениюRepresentative Compounds of the Present Invention

- 125 048850- 125 048850

Следующие дополнительные соединения, которые были приготовлены или могут быть приготовлены из доступных исходных материалов с применением общих описанных здесь способов и процедур, указаны далее:The following additional compounds, which have been prepared or can be prepared from available starting materials using the general methods and procedures described herein, are listed below:

Пример 101а: Активность ингибирования менина-MLL in vitroExample 101a: In vitro menin-MLL inhibitory activity

IC5o менина-MLL описанных здесь соединений определяется следующим образом.The IC5o of menin-MLL of the compounds described herein is determined as follows.

Подготовка клеток:Preparing cells:

MLL-перегруппированную клеточную линию MOLM13 и MLL-зародышевую клеточную линию HL60, выращиваемые в культурах лог-фазы роста, подсчитали и ресуспендировали с концентрацией 10000 клеток/100мкл (100000 клеток/мл) в среде RPMI с 10% фетальной бычьей сывороткой (FBS) с Пен/Стреп.MLL-rearranged cell line MOLM13 and MLL-germ cell line HL60 grown in log-phase cultures were counted and resuspended at a concentration of 10,000 cells/100 µl (100,000 cells/ml) in RPMI medium with 10% fetal bovine serum (FBS) with Pen/Strep.

В совокупности, 100 мкл поместили в каждую лунку 96-луночного необработанного круглодонногоA total of 100 µl was placed into each well of a 96-well untreated round bottom plate.

- 126 048850 планшета для культур тканей (Corning). Таким образом, в каждой лунке было 10000 MOLM13 или HL60 клеток в день.- 126 048850 tissue culture plate (Corning). Thus, in each well there were 10,000 MOLM13 or HL60 cells per day.

Разбавление соединений:Dilution of compounds:

Каждое соединение разбавили до итоговой концентрации в 5 мМ в DMSO. Для такого разбавления применили пробирки Falcon объемом 15 мл. Эти продукты 5 мМ хранили в светозащищенных пробирках Эппендорфа 2 мл со множеством аликвот 50 мкл для предотвращения повторного замерзания-оттаивания всего продукта.Each compound was diluted to a final concentration of 5 mM in DMSO using 15 mL Falcon tubes. These 5 mM products were stored in light-protected 2 mL Eppendorf tubes with multiple 50 µL aliquots to prevent repeated freeze-thaw of the entire product.

Для каждого соединения были определены следующие концентрации: 0.01 мкм, 0.03 мкм, 0.1 мкм, 0.3 мкм, 0.5 мкм, 1 мкм, 3 мкм и 5 мкм.For each compound, the following concentrations were determined: 0.01 μM, 0.03 μM, 0.1 μM, 0.3 μM, 0.5 μM, 1 μM, 3 μM, and 5 μM.

Сначала приготовили по 2 рабочих экземпляра для каждой необходимой концентрации с использованием стандартной среды RPMI с 10% фетальной бычьей сывороткой (FBS) в качестве разбавителя.First, 2 working copies were prepared for each required concentration using standard RPMI medium with 10% fetal bovine serum (FBS) as a diluent.

В частности, из 5 мМ продукта приготовили рабочие экземпляры с концентрациями 0.02 мкм, 0.06 мкм, 0.2 мкм, 0.6 мкм, 1 мкм, 2 мкм, 6 мкм и 10 мкм (по 2 экземпляра для указанных выше рабочих концентраций) (см. подробную информацию в примечании внизу).In particular, working samples with concentrations of 0.02 μM, 0.06 μM, 0.2 μM, 0.6 μM, 1 μM, 2 μM, 6 μM and 10 μM (2 samples for each of the working concentrations indicated above) were prepared from 5 mM of the product (see the note below for details).

100 мкл каждого разбавления рабочего экземпляра добавили в соответствующую лунку, содержащую 100 мкл высеянных клеток, что обеспечило 1x концентрацию лекарственного средства. Для контрольной группы DMSO применили такую же стратегию.100 µl of each working dilution was added to the corresponding well containing 100 µl of seeded cells, providing 1x drug concentration. The same strategy was used for the DMSO control group.

Анализ пролиферации:Proliferation analysis:

Пролиферацию измеряют с использованием проточного цитометра BD Fortes и программного обеспечения FACS Diva. Общее число живых клеток измеряют путем окрашивания клеток с использованием красителя для дифференциации мертвых клеток, например, Sytox. Пересев клеток выполняют каждые 3-4 дня, а подсчет клеток - на день 3, 7 и 10 или 3, 6 и 9. Дифференциацию клеток измеряют с использованием CD11b в качестве маркера моноцитарной дифференциации.Proliferation is measured using a BD Fortes flow cytometer and FACS Diva software. Total viable cells are measured by staining cells with a dead cell differentiation dye such as Sytox. Cells are subcultured every 3-4 days and cell counts are performed at days 3, 7, and 10 or 3, 6, and 9. Cell differentiation is measured using CD11b as a marker of monocytic differentiation.

Примечание: Для сведения к минимуму погрешностей после приготовления рабочего экземпляра с более высокой концентрацией приготовили 10-кратные разведения этого экземпляра. Пример: сначала приготовили 2 рабочих экземпляра 10 мкМ посредством добавления 4 мкл лекарственного средства 5 мМ к 2 мл среды. Из этого продукта приготовили 1 мкМ и 0.1 рабочих экземпляров посредством интенсивного перемешивания 10 мкМ продукта и добавления 90 мкл этого продукта к 810 мкл среды (разведение 1:10). Далее при применении аналогичного разведения 1:10 1 мкМ продукта (90 мкл 1 мкМ продукта + 810 мкл среды) получили 0.1 мкМ рабочего экземпляра. Таким образом приготовили по 2 рабочих экземпляра 0.02 мкМ, 0.06 мкМ, 0.1 мкМ, 0.2 мкМ, 0.6 мкМ, 1 мкМ, 2 мкМ и 10 мкМ.Note: To minimize errors, 10-fold dilutions of the higher concentration working stock were prepared after preparation. Example: First, 2 working stocks of 10 µM were prepared by adding 4 µl of 5 mM drug to 2 ml of medium. From this product, 1 µM and 0.1 working stocks were prepared by vigorously mixing the 10 µM product and adding 90 µl of this product to 810 µl of medium (1:10 dilution). Then, using a similar 1:10 dilution of 1 µM product (90 µl of 1 µM product + 810 µl of medium), 0.1 µM working stock was obtained. In this way, 2 working copies of 0.02 μM, 0.06 μM, 0.1 μM, 0.2 μM, 0.6 μM, 1 μM, 2 μM and 10 μM were prepared.

Значения IC₅₀ ингибирования менина-MLL определяют при помощи методов, известных специалисту в отрасли.IC₅₀ values for inhibition of menin-MLL are determined using methods known to those skilled in the art.

Пример 101b: Определение IC₅₀ для соединений по настоящему изобретению в различных клеточных линиях (долговременный анализ пролиферации)Example 101b: Determination of IC₅₀ for compounds of the present invention in various cell lines (long-term proliferation assay)

1.1 Клеточные линии1.1 Cell lines

Следующие 5 клеточных линий используются или могут использоваться для долговременного анализа пролиферации (табл. 2).The following 5 cell lines are or can be used for long-term proliferation analysis (Table 2).

Клеточная линияCell lineИсточникSourceКат. №Cat. No.ОписаниеDescriptionMLLлерегруппировкаMLLleregroupingRS4;11RS4;11АТССATSSCRL-1873CRL-1873лейкоз, острый лимфобластныйleukemia, acute lymphoblasticMLL-AF4MLL-AF4N0M0-1N0M0-1JCRBJCRBIFO50474IFO50474лейкоз, острый моноцитарный лейкозleukemia, acute monocytic leukemiaMLL-AF9MLL-AF9HL-60HL-60АТССATSSCCL-240CCL-240лейкоз, острый промиелоцитарныйleukemia, acute promyelocyticMV-4-11MV-4-11АТССATSSCRL-9591CRL-9591лейкоз, бифенотипический В миеломоноцитарныйleukemia, biphenotypic B myelomonocyticMLL-AF4MLL-AF4Molm-13Molm-13AddexBioAddexBioсооозоозsooozoozлейкоз, острый, миелоидный, лейкозсуспензияleukemia, acute, myeloid, leukemiasuspensionMLL-AF9MLL-AF9

- 127 048850- 127 048850

Таблица 3ATable 3A

Значения . IC₅₀ для примеров соединений по . настоящему изобретению (Cell T iter-Glo)IC₅₀ values for examples of compounds of the present invention (Cell T iter-Glo)

№No.Тип клетокCell typeДень 4IC50 (нМ)Day 4IC50 (nM)День 7IC50 (нМ)Day 7IC50 (nM)День 11IC50 (нМ)Day 11IC50 (nM)День 14IC50 (нМ)Day 14IC50 (nM)55KG-1KG-1>5000>5000>5000>50004680468040704070MOLM-13MOLM-13500500340340350350360360OCI-AML-3OCI-AML-3830830660660580580600600MV4-11MV4-1136036014014011011090901010KG-1KG-1470470330330270270240240MOLM-13MOLM-13100100505050508080OCI-AML-3OCI-AML-3190190140140100100120120MV4-11MV4-11150150707060605050

Таблица 3BTable 3B

Дополнительные значения IC₅₀ для примеров соединений по настоящему изобретению (InCell)Additional IC₅₀ values for examples of compounds of the present invention (InCell)

№No.Тип клетокCell typeДень 4IC50 (нМ)Day 4IC50 (nM)День 11IC50 (нМ)Day 11IC50 (nM)55KG-1KG-1>5000>5000>4470>4470MOLM-13MOLM-13150150380380OCI-AML-3OCI-AML-3450450460460MV4-11MV4-114204204904901010KG-1KG-1520520300300MOLM-13MOLM-1380809090OCI-AML-3OCI-AML-3110110120120MV4-11MV4-11170170170170

Таблица 3CTable 3C

Сравнение Cell Titre Glo и INCell в Т4 и T11 для Соединения 10 (первый набор данных) и Соединения 5 (второй _ набор данных)________________________________Comparison of Cell Titre Glo and INCell in T4 and T11 for Compound 10 (first data set) and Compound 5 (second data set)________________________________

Тип клетокCell typeВременная точкаTime pointАнализAnalysisplC50 | 1С50(цМ) %максplC50 | 1S50(tsM) %maxplC50 | C50(pM) | %максplC50 | C50(pM) | %maxКб-1Kb-1Т4T4CellTiter-GloIrCellCellTiter-GloIrCell6.33 0.47 99*6.28 0.52 1006.33 0.47 99*6.28 0.52 100<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <50Т11T11CellTiter-GloIrCellCellTiter-GloIrCell6.57 0.27 996.52 0.30 1006.57 0.27 996.52 0.30 1005.33 4.68 595.35 4.47 525.33 4.68 595.35 4.47 52MOLM-13MOLM-13Т4T4CellTiter-GloIrCellCellTiter-GloIrCell7.01 0.10 987.11 0.08 987.01 0.10 987.11 0.08 986.30 0.50 986.83 0.15 976.30 0.50 986.83 0.15 97Т11T11CellTiter-GloIrCellCellTiter-GloIrCell7.32 0.05 997.04 0.09 987.32 0.05 997.04 0.09 986.45 0.35 996.42 0.38 986.45 0.35 996.42 0.38 98MV4-11MV4-11Т4T4CellTiter-GloIrCellCellTiter-GloIrCell6.82 0.15 996.76 0.17 906.82 0.15 996.76 0.17 906.44 0.36 996.38 0.42 836.44 0.36 996.38 0.42 83Т11T11CellTiter-GloIrCellCellTiter-GloIrCell7.25 0.06 996.76 0.17 907.25 0.06 996.76 0.17 906.94 0.11 99*6.31 0.49 836.94 0.11 99*6.31 0.49 83OCI-AML3OCI-AML3Т4T4CellTiter-GloIrCellCellTiter-GloIrCell6.72 0.19 996.96 0.11 1006.72 0.19 996.96 0.11 1006.08 0.83 976.35 0.45 1006.08 0.83 976.35 0.45 100Т11T11CellTiter-GloIrCellCellTiter-GloIrCell7.00 0.10 996.91 0.12 1007.00 0.10 996.91 0.12 1006.24 0.58 996.34 0.46 1006.24 0.58 996.34 0.46 100

Клетки с адгезией: Сводная таблица pIC₅₀/IC₅₀Cells with Adhesion: pIC₅₀ /IC₅₀ Summary Table

- 128 048850- 128 048850

Таблица 3D pIC₅₀/IC₅₀ клеток с адгезией для Соединения 10 (первый набор данных) и Соединения 5 (второй набор данных)Table 3D_pIC50 /_IC50 of cell adhesion for Compound 10 (first data set) and Compound 5 (second data set)

Тип клетокCell type.временная, 1 точка.temporary, 1 pointр1С5О ||С5О[рМ)| максp1C5O ||C5O[pM)| maxplC50 ||С50(рМ)| й максplC50 ||С50(рМ)| th maxSK-LU-1SK-LU-1Т4Т7IllT4T7Ill6.17 0.68 826.23 0.53 956.43 0.37 936.17 0.68 826.23 0.53 956.43 0.37 93<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <50SK-LU-1/AMG51OSK-LU-1/AMG51OТ4Т7 IllT4T7 Ill6.14 0.72 КЗ6.35 0.45 956.41 0.38 936.14 0.72 KZ6.35 0.45 956.41 0.38 93<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <50М1АРаСа-2M1ARaSa-2Т4Т7IllT4T7Ill6.57 0.27 966.64 0.23 986.66 0.22 936.57 0.27 966.64 0.23 986.66 0.22 935.83 1.43 956.06 0.87 936.23 0.52 995.83 1.43 956.06 0.87 936.23 0.52 99MIAPaCa-2/AMG51OMIAPaCa-2/AMG51OТ4Т7IllT4T7Ill6.53 0.30 926.78 0.17 986.32 0.15 936.53 0.30 926.78 0.17 986.32 0.15 936.09 0.81 926.46 0.35 936.57 0.27 996.09 0.81 926.46 0.35 936.57 0.27 99NCI-H23NCI-H23Т4Т7IllT4T7Ill6.45 0.35 926.58 0.26 966.72 0.13 936.45 0.35 926.58 0.26 966.72 0.13 93<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <50Рапс 10.05Rapeseed 10.05Т4Т7IllT4T7Ill6.10 0.73 846.3 1 0.43 976.55 0.28 936.10 0.73 846.3 1 0.43 976.55 0.28 93<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <505.33 4.17 50<5.30 >5.00 <50<5.30 >5.00 <505.33 4.17 50

Метод долговременного анализа пролиферацииLong-term proliferation assay method

Соединения по настоящему изобретению исследуют в 5 линиях суспензии посредством 14суточного долговременного анализа пролиферации.Compounds of the present invention were tested in 5 suspension lines using a 14-day long-term proliferation assay.

Соединения анализируют с подбором дозы по 10 точкам (исходную концентрацию и схему разбавления будет определять заказчик) и конечную концентрацию DMSO поддерживают на уровне 0.2%.Compounds are analyzed using 10-point dose selection (initial concentration and dilution scheme will be determined by the customer) and the final DMSO concentration is maintained at 0.2%.

Также включается контроль носитель и среда. Все процедуры выполняются в 3 повторностях.Also included are controls for the carrier and environment. All procedures are performed in 3 replicates.

Для каждой клеточной линии используется 3 планшета, и для 5 клеточных линий используется 15 планшетов.For each cell line, 3 plates are used, and for 5 cell lines, 15 plates are used.

Протокол долговременного анализа пролиферацииLong-term proliferation assay protocol

В День 0 добавляют 100 мкл клеток на лунок с оптимизированной плотностью в плоскодонный 96луночный планшет. Готовят соединения в DMSO с 500Х конечной концентрацией. Соединения разбавляют DMSO. Соединения разбавляют в среде с 3хконечной концентрацией. В каждую лунку добавляют 50 мкл соединения или DMSO с 3х конечной концентрацией. Итоговый объем в каждой лунке составляет 150 мкл, а конечная концентрация DMSO - 0.2%. Также включаются 3 лунки с необработанным контролем посредством добавления только 50 мкл среды. Планшеты инкубируют в течение 96 часов.On Day 0, 100 µl of cells were added to density-optimized wells in a flat-bottomed 96-well plate. Compounds were prepared in DMSO at 500X final concentration. Compounds were diluted in DMSO. Compounds were diluted in medium at 3X final concentration. 50 µl of compound or DMSO at 3X final concentration were added to each well. The final volume in each well was 150 µl and the final concentration of DMSO was 0.2%. Three wells were also included as untreated controls by adding 50 µl of medium only. Plates were incubated for 96 hours.

Выполняют подсчет клеток с использованием Acumen с возможностями для 96-луночных планшетов. Клетки перемешивают в пипетке в каждой лунке и добавляют необходимый объем клеток в новый плоскодонный 96-луночный планшет, покрытый поли-D-лизином. Добавляют Calcein AM с конечной концентрацией 1 рМ. Клетки оставляют на 10 минут и затем быстро вращают, чтобы клетки осели на дно лунок. Планшет инкубируют еще 40 минут в инкубаторе. Планшет вынимают и выполняют считывание при помощи Acumen. Подсчитывают число клеток, принимая во внимание коэффициенты разведения. Выполняют рассеивание клеток на мастер-планшете. Для этого берут подсчитанное общее число жизнеспособных клеток с использованием следующей процедуры:Perform cell counts using Acumen with 96-well plate capabilities. Mix cells by pipetting each well and add the required volume of cells to a new poly-D-lysine coated flat-bottomed 96-well plate. Add Calcein AM at a final concentration of 1 pM. Allow cells to sit for 10 minutes and then spin briefly to settle the cells to the bottom of the wells. Incubate the plate for an additional 40 minutes in the incubator. Remove the plate and read using Acumen. Count the cells taking into account the dilution factors. Spread the cells onto the master plate. Take the total viable cell count using the following procedure:

1. Берут среднее для повторностей для каждой дозы для применения в рассеивании клеток.1. Take the average of the replicates for each dose for use in cell dispersion.

2. Используют 96-луночный планшет с V-образным днищем для осаждения клеток с целью удаления старой среды и соединения для рассеивания клеток.2. Use a 96-well V-bottom plate to pellet the cells to remove old medium and cell dispersion compound.

3. На основании коэффициента рассеивания помещают необходимое количество среды и клеток на планшет с V-образным днищем и планшет вращают с частотой 1100 об/мин в течение 5 минут.3. Based on the dispersion coefficient, the required amount of medium and cells are placed on a V-bottom plate and the plate is rotated at 1100 rpm for 5 minutes.

4. После вращения среду удаляют, стараясь не затрагивать клеточную массу. Клеточную массу ресуспендируют в 100 мкл свежей среды и добавляют в новый 96-луночный плоскодонный планшет.4. After rotation, the medium is removed, taking care not to disturb the cell mass. The cell mass is resuspended in 100 µl of fresh medium and added to a new 96-well flat-bottomed plate.

5. Добавляют свежее соединение так, как описано в пункте 3).5. Add fresh compound as described in step 3).

6. Планшеты инкубируют в течение 72 часов. Повторяют пункты 5)-10) в День 7.6. Incubate the plates for 72 hours. Repeat steps 5)-10) on Day 7.

7. Планшеты инкубируют в течение 96 часов. Повторяют пункты 5)-10) в День 11.7. Incubate the plates for 96 hours. Repeat steps 5)-10) on Day 11.

8. Планшеты инкубируют в течение 72 часов и повторяют этап 5) для выполнения конечного подсчета.8. The plates are incubated for 72 hours and step 5) is repeated to perform the final count.

9. Анализ данных.9. Data analysis.

Для вычисления роста в дни 4, 7, 11 и 14:To calculate growth on days 4, 7, 11 and 14:

1. Коэффициент рассеивания вычисляют на дни 4-7, дни 7-11 и дни 11-14.1. The dispersion coefficient is calculated for days 4-7, days 7-11 and days 11-14.

Коэффициент рассеивания - число жизнеспособных клеток/мл в День X (4, 7 или 11), разделенное на плотность клеток, с которой рассеиваются клетки.Scattering coefficient is the number of viable cells/ml on Day X (4, 7 or 11) divided by the cell density at which the cells are scattered.

2. Для определения роста клеток за дни 4-7 умножают плотность жизнеспособных клеток/мл в День 7 на коэффициент рассеивания со дня 4.2. To determine cell growth on days 4-7, multiply the viable cell density/ml on Day 7 by the scattering factor from Day 4.

- 129 048850- 129 048850

3. Для определения роста клеток за дни 7-11 умножают плотность жизнеспособных клеток/мл в День 11 на коэффициенты рассеивания в дни 4 и 7.3. To determine cell growth on days 7–11, multiply the viable cell density/mL on Day 11 by the scattering factors on days 4 and 7.

4. Для определения роста клеток за дни 11-14 умножают плотность жизнеспособных клеток/мл в День 14 на коэффициенты рассеивания в дни 4, 7 и 11.4. To determine cell growth on days 11–14, multiply the viable cell density/mL on Day 14 by the scattering factors on days 4, 7, and 11.

5. Отмечают рост на полулогарифмическом графике (жизнеспособные клетки/мл на оси Y, лог., и дни на оси X).5. Plot the growth on a semi-log graph (viable cells/mL on the Y axis, log, and days on the X axis).

6. Ингибирование роста рассчитывают при помощи формулы ((число необработанных клеток- число обработанных клеток)/необработанные клетки)).6. Growth inhibition is calculated using the formula ((number of untreated cells - number of treated cells)/untreated cells)).

7. Вычисляют IC₅₀ для каждого соединения в каждой линии с использованием XLFit (сигмоидальная модель доза-ответ, у= (низ+((верх-низ)/(1+((1С₅₀/х)^лНШ))))).7. Calculate the IC₅₀ for each compound in each line using XLFit (sigmoidal dose-response model, y = (bottom + ((top - bottom)/(1 + ((1C₅₀ /x)⁻ NS)))).

Пример 102Example 102

Целью исследования была оценка способности соединений по настоящему изобретению, ингибиторов взаимодействия менин/MLL, ингибировать пролиферацию клеток. Ингибирующее действие в отношении пролиферации исследовали на двух линиях MLL-лейкозных клеток человека, выбранных на основаниях MLL-гибридного белка, указанных в табл. 1. Клеточную линию HL-60 использовали в качестве отрицательного контроля (табл. 3).________________________________________________The aim of the study was to evaluate the ability of the compounds of the present invention, inhibitors of the menin/MLL interaction, to inhibit cell proliferation. The inhibitory effect on proliferation was studied on two human MLL leukemia cell lines selected on the basis of the MLL fusion protein indicated in Table 1. The HL-60 cell line was used as a negative control (Table 3).________________________________________________

Тип клетокCell typeСлияние генов MLLMLL gene fusionMV-4-11MV-4-11MLL-AF4MLL-AF4MOLM-13MOLM-13MLL-AF9MLL-AF9

АТР присутствует во всех метаболически активных клетках и считается маркером жизнеспособности и пролиферации клеток. Метаболическую активность клеток определили с использованием набора CellTiter-Glo от Promega, системы контроля АТР на основании производства люминесценции посредством реакции АТР с добавленной рекомбинантной люциферазой UltraGlo® (Kawano et al., 2016) в соответствии с рекомендациями по проведению эксперимента поставщика.ATP is present in all metabolically active cells and is considered a marker of cell viability and proliferation. Cell metabolic activity was determined using the Promega CellTiter-Glo kit, an ATP monitoring system based on luminescence production via the reaction of ATP with added recombinant UltraGlo® luciferase (Kawano et al., 2016) according to the supplier's experimental recommendations.

Схема экспериментаExperimental design

В описанном исследовании оценивается способность репрезентативных соединений по настоящему изобретению ингибировать пролиферацию клеток в человеческих MLL-лейкозных клетках плюс отрицательной контрольной клеточной линии.The described assay evaluates the ability of representative compounds of the present invention to inhibit cell proliferation in human MLL leukemia cells plus a negative control cell line.

В исследовании представлены значения активности (IC₅₀) для каждого исследуемого соединения в одной временной точке, День 4 (Т4).The study presents potency values (IC₅₀ ) for each test compound at one time point, Day 4 (T4).

Были проанализированы семь концентраций НХС (2.00Е-05 - 6.67Е-06 - 2.22Е-06 - 7.41Е-07 - 2.47Е07 - 8.23Е-08 - 2.74Е-08М) в двух повторностях в отдельном исследовании во всех клеточных линиях. В качестве эталонного соединения применили MI-503 (Borkin et al., 2015), и его анализировали с теми же концентрациями, что и НХС. 100% пролиферации представлено необработанными клетками (0.2% DMSO). Клеточный рост контролировали до 4 дней при культивировании.Seven concentrations of NXC (2.00E-05 - 6.67E-06 - 2.22E-06 - 7.41E-07 - 2.47E07 - 8.23E-08 - 2.74E-08M) were analyzed in duplicate in a separate study in all cell lines. MI-503 (Borkin et al., 2015) was used as a reference compound and was analyzed with the same concentrations as NXC. 100% of proliferation was represented by untreated cells (0.2% DMSO). Cell growth was monitored for up to 4 days in culture.

Материалы и методыMaterials and methods

Клеточная культураCell culture

Клетки MV4-11, MOLM-13 и HL-60 (см. табл. 2) держали в среде RPMI-1640 (Invitrogen, кат. № 618700, № партии 1965930), дополненной 10% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сывороткой (FBS) (Invitrogen, кат. № 10500, № партии 08Q8078K) и 1% Пен-Стреп (Invitrogen, кат. № 15140, № партии 1910859), и культивировали при 37°C во влажной камере с 5% СО₂. Все клеточные линии выращивали в суспензии и плотность клеток поддерживали в диапазоне 2x105-1x106 жизнеспособных клеток/мл. Клетки осадили центрифугированием с 130 gx5 мин и для разведения клеточной суспензии применили кондиционированную среду.MV4-11, MOLM-13, and HL-60 cells (see Table 2) were maintained in RPMI-1640 medium (Invitrogen, Cat. #618700, Lot #1965930) supplemented with 10% heat-inactivated fetal bovine serum (FBS) (Invitrogen, Cat. #10500, Lot #08Q8078K) and 1% Pen-Strep (Invitrogen, Cat. #15140, Lot #1910859) and cultured at 37°C in a humidified chamber with 5%_CO2 . All cell lines were grown in suspension and cell densities were maintained in the range of 2x105-1x106 viable cells/mL. The cells were pelleted by centrifugation at 130 g x 5 min and the conditioned medium was used to dilute the cell suspension.

Таблица 3Table 3

Перечень клеточных линий, использованных в исследованииList of cell lines used in the study

Клеточная линияCell lineПоставщикSupplierКат. номерCat. numberНомер партииBatch numberПлотность клеток (клеток/мл)*Cell density (cells/ml)*HL-60HL-60ATCC/LCCATCC/LCCCCL-240CCL-240634787926347879215 00015,000MV4-11MV4-11ATCC/LCCATCC/LCCCRL-9591CRL-9591635670016356700110 00010,000MOLM-13MOLM-13AddexBio/DBAAddexBio/DBAСООЗООЗSOOZOOZ1261321261321 0001 000

* Плотность клеток при высеивании (Т0) Исходный раствор образцов для исследования* Cell density at seeding (T0) Initial sample solution for study

Таблица 4Table 4

Список исследуемых соединенийList of compounds studied

Внешний № соединенияExternal connection no.Внутренний № соединенияInternal connection no.№ партииBatch No.МВMVMI-503MI-503S781701S781701564.6564.6Соединение 1Connection 1ЕТ20241-115-Р1ET20241-115-P1539.6539.6

- 130 048850- 130 048850

Исследуемые образцы растворили в стеклянных флаконах с 10 мМ в DMSO с чистотой >99.9% (Sigma, D8418, № партии SHBH4245V) и хранили при -20°C в пробирках Эппендорфа 1.5 мл.The test samples were dissolved in glass vials with 10 mM in DMSO with a purity of >99.9% (Sigma, D8418, lot no. SHBH4245V) and stored at -20°C in 1.5 ml Eppendorf tubes.

Подготовка планшетов с соединениямиPreparing tablets with connections

Были подготовлены последовательные разведения с 1 до 3 в DMSO 100%, начиная с 10 мМ исходных растворов, для построения 7-точечной кривой концентрация-ответ (ККО).Serial dilutions from 1 to 3 in DMSO 100% were prepared starting from 10 mM stock solutions to generate a 7-point concentration-response curve (CRC).

Для каждого планшета исследования один 0.4 мкл планшет-копию и четыре 0.3 мкл планшетакопии перенесли на 96-луночные планшеты, не обработанные на клеточную адгезию (Sarstedt - кат. № 82.1581.001) посредством акустического дозирования жидкостей, Echo, с концентрацией, которая была в 500 раз больше конечной концентрации в исследовании. Полученные планшеты хранили при -20°C. Конечные концентрации для эталонного соединения, MI-503, и исследуемых образцов составляли: 2.00Е05, 6.67Е-06, 2.22Е-06, 7.41Е-07, 2.47Е-07, 8.23Е-08 и 2.74Е-08 М.For each assay plate, one 0.4 µl replicate plate and four 0.3 µl replicate plates were transferred to 96-well plates not treated for cell adhesion (Sarstedt - Cat# 82.1581.001) using acoustic liquid dispensing, Echo, at a concentration that was 500-fold higher than the final assay concentration. The resulting plates were stored at -20°C. The final concentrations for the reference compound, MI-503, and the assay samples were: 2.00E05, 6.67E-06, 2.22E-06, 7.41E-07, 2.47E-07, 8.23E-08, and 2.74E-08 M.

Процедура долговременного анализа пролиферацииLong-term proliferation assay procedure

Клетки высеяли в 96-луночные плоскодонные микротитрационные планшеты с плотностью клеток 15000 клеток/мл для HL-60, 1000 клеток/мл для MOLM-13 и 10000 клеток/мл для MV4-11. Клетки обработали 0.2% DMSO (Sigma, D8418, № партии SHBH4245V) или последовательными разведениями соединений (0.027-20мкМ) в DMSO (0.2% конечная концентрация). Клетки инкубировали в 5% CO2 инкубаторе при 37°C на протяжении 4 дней. Применили анализ жизнеспособности клеток CellTiterGlo (Promega). Люминесценцию считали при помощи многоканального планшет-ридера VictorV (Perkin Elmer) с использованием стандартного протокола для люминесценции в 96-лучночном планшете. Эксперимент выполнили в двух повторностях.Cells were seeded in 96-well flat-bottomed microtiter plates at a cell density of 15,000 cells/mL for HL-60, 1,000 cells/mL for MOLM-13, and 10,000 cells/mL for MV4-11. Cells were treated with 0.2% DMSO (Sigma, D8418, lot no. SHBH4245V) or serial dilutions of compounds (0.027-20 μM) in DMSO (0.2% final concentration). Cells were incubated in a 5% CO2 incubator at 37°C for 4 days. The CellTiterGlo cell viability assay (Promega) was used. Luminescence was counted with a VictorV multichannel plate reader (Perkin Elmer) using the standard luminescence protocol for a 96-well plate. The experiment was performed in duplicate.

Обработка и анализ данныхData processing and analysis

Данные были выражены как % ингибирования в сравнении с отрицательным контролем 0.2% DMSO, и были выполнены следующие расчеты:Data were expressed as % inhibition compared to the negative control 0.2% DMSO and the following calculations were performed:

% ингибирования =100-[(ОЕЛ образец) х 100/(ОЕЛ среднее для контролей*)] *клеток, содержащих 0.2% DMSO% inhibition = 100 - [(TUL sample) x 100/(TUL average for controls*)] *cells containing 0.2% DMSO

ККО проанализировали при помощи GraphPad и значения IC₅₀ рассчитали посредством нелинейной регрессии с использованием 4-параметрического логистического уравнения. IC₅₀ (мкМ) значения указаны в таблице с окончательными данными. Подборы кривых выполнили с оставлением свободными всех параметров. Любые ограничения указали в таблице результатов.CECs were analyzed using GraphPad and IC₅₀ values were calculated by nonlinear regression using a 4-parameter logistic equation. IC₅₀ (µM) values are reported in the final data table. Curve fits were performed with all parameters left open. Any limitations are noted in the results table.

РезультатыResults

После визуального контроля проблем с растворимостью не было для всех анализируемых соединений.After visual inspection, there were no solubility problems for all analyzed compounds.

Возрастающие концентрации MI-503 ингибировали жизнеспособность клеток в зависимости от концентрации во всех обработанных клеточных линиях со значениями IC₅₀ 0.42 мкМ в HL-60, 0.19 мкМ в MV4-11 и 0.23 мкМ в MOLM-13 (Илл.1, Илл.2 и Илл.3).Increasing concentrations of MI-503 inhibited cell viability in a concentration-dependent manner in all treated cell lines with IC₅₀ values of 0.42 μM in HL-60, 0.19 μM in MV4-11, and 0.23 μM in MOLM-13 (Fig. 1, Fig. 2, and Fig. 3).

Как показано в табл. 5, Соединение 1 ингибировало жизнеспособность MV4-11 и MOLM-13 с IC₅₀значением 0.15 мкМ и 0.20 мкМ. Аналогичное действие наблюдалось для обоих соединений в клетках HL-60 с IC₅₀ 0.19 мкМ для Соединения 1.As shown in Table 5, Compound 1 inhibited the viability of MV4-11 and MOLM-13 with IC₅₀ value of 0.15 μM and 0.20 μM. Similar effect was observed for both compounds in HL-60 cells with IC₅₀ of 0.19 μM for Compound 1.

Таблица 5Table 5

Ингибирующеедействие Соединения 1 и MI-503 на пролиферацию клеток MOLM-13, MV4-11 и HL-60Inhibitory effect of Compound 1 and MI-503 on the proliferation of MOLM-13, MV4-11 and HL-60 cells

HL-HL--60-60МАMAМ-11 (АM-11 (A4LL-A4LL-AF4)F4)MOIMOI.М-13 (.M-13 (MLL-/MLL-/VF9)VF9)СоединениеConnectionIC50 мкМIC50 µMр!С50p!C50наклонtilt% макс% maxIC50 мкМIC50 µMр!С50p!C50наклонtilt% макс% maxIC50 мкМIC50 µMр!С50p!C50наклонtilt% макс% maxСоединение1Connection10.190.196.716.712.12.180800.150.156.826.821.61.698980.200.206.706.704.44.48585MI-503MI-5030.420.426.386.381.01.01031030.190.196.736.731.41.41001000.230.236.636.631.01.09898

ВыводыConclusions

MI-503 показало значения активности, соответствующие ранее полученным данным.MI-503 showed activity values consistent with previously obtained data.

В клетках MV4-11, MOLM-13 и HL-60 Соединение 1 продемонстрировало аналогичные значения активности; наблюдался аналогичный профиль. Соединение 1 продемонстрировало более крутой наклон, достигая макс. ингибирования при более низких концентрациях в сравнении с MI-503 для всех трех клеточных линий.In MV4-11, MOLM-13 and HL-60 cells, Compound 1 demonstrated similar potency values; a similar profile was observed. Compound 1 demonstrated a steeper slope, reaching max. inhibition at lower concentrations compared to MI-503 for all three cell lines.

Дополнительные данные долговременного анализа пролиферации:Additional data from long-term proliferation analysis:

- 131 048850- 131 048850

Таблица 7Table 7

№No.Тип клетокCell typeДень 4 IC50 (нМ)Day 4 IC50 (nM)День 7IC50 (нМ)Day 7IC50 (nM)День 11 IC50 (нМ)Day 11 IC50 (nM)День 14 IC50 (нМ)Day 14 IC50 (nM)11HL-60HL-60790790600600780780890890MOLM-13 (MLL-AF9)MOLM-13 (MLL-AF9)830830450450500500720720MV4-11 (MLL-AF4)MV4-11 (MLL-AF4)760760580580550550380380RS4-11 (MLL-AF4)RS4-11 (MLL-AF4)550550112112>5>5НДND1010HL-60HL-60430430260260290290270270MOLM-13 (MLL-AF9)MOLM-13 (MLL-AF9)260260280280240240230230MV4-11 (MLL-AF4)MV4-11 (MLL-AF4)460460290290220220200200RS4-11 (MLL-AF4)RS4-11 (MLL-AF4)500500470470>5>5НДND

Таблица 8Table 8

№No.Тип клетокCell typeДень 4IC50 (нМ)Day 4IC50 (nM)День 7 1С50(нМ)Day 7 1C50(nM)День 11IC50 (нМ)Day 11IC50 (nM)День 14IC50 (нМ)Day 14IC50 (nM)1313HL-60HL-60620620380380430430440440MOLM-13 (MLL-AF9)MOLM-13 (MLL-AF9)4204203503508080190190MV4-11 (MLL-AF4)MV4-11 (MLL-AF4)600600510510320320280280RS4-11 (MLL-AF4)RS4-11 (MLL-AF4)710710630630>5>5НДND1515HL-60HL-6011501150680680850850890890MOLM-13 (MLL-AF9)MOLM-13 (MLL-AF9)10201020410410320320330330MV4-11 (MLL-AF4)MV4-11 (MLL-AF4)650650460460350350350350RS4-11 (MLL-AF4)RS4-11 (MLL-AF4)1450145015501550>5>5НДND2323HL-60HL-60>5>5>5>5>5>5>5>5MOLM-13 (MLL-AF9)MOLM-13 (MLL-AF9)>5>5>5>51410141038903890MV4-11 (MLL-AF4)MV4-11 (MLL-AF4)>5>5437043701700170012301230RS4-11 (MLL-AF4)RS4-11 (MLL-AF4)14801480930930>5>5НДND

Пример 103 - Альтернативная процедура долговременного анализа пролиферацииExample 103 - Alternative Long-Term Proliferation Assay Procedure

В день эксперимента (ТО) выполнили подсчет для всех суспензий клеточных линий при помощи анализатора жизнеспособности клеток Vi-CELL и соответствующее разведение свежей средой для получения плотности клеток, которая указана в пункте Система исследования.On the day of the experiment (DEE), all cell line suspensions were counted using the Vi-CELL cell viability analyzer and diluted accordingly with fresh medium to obtain the cell density specified in the Assay System section.

Клетки проанализировали через 4 прохода после оттаивания.Cells were analyzed after 4 passes after thawing.

200 мкл на лунку и 150 мкл на лунку клеточной суспензии добавили в планшеты с соединениями 0.4 мкл на лунку и 0.3 мкл на лунку, соответственно.200 μl/well and 150 μl/well of cell suspension were added to the plates with compounds 0.4 μl/well and 0.3 μl/well, respectively.

Планшет с суспензией 200 мкл на лунку инкубировали при 37°С во влажной камере с 5% СО₂.The plate with 200 µl suspension per well was incubated at 37°C in a humidified chamber with 5% CO₂ .

Из каждой лунки планшета для клеточного анализа 150 мкл на лунку 100 мкл отобрали и перенесли в 96-луночный планшет Optiplate (Perkin Elmer, кат. № 6005290) и жизнеспособность клеток измерили так, как описано в пунктах 4.3 (ТО).From each well of the cell assay plate, 150 µl/well (100 µl) was removed and transferred to a 96-well Optiplate (Perkin Elmer, Cat.# 6005290) and cell viability was measured as described in 4.3 (TO).

Через четыре дня при культивировании (Т4) 150 мкл на лунку свежей среды добавили в новый планшет-копию с соединением 0.3 мкл на лунку.After four days of culture (T4), 150 µl/well of fresh medium was added to a new copy plate with 0.3 µl/well of compound.

Из каждой лунки планшета для клеточного анализа 200 мкл на лунку:From each well of the cell assay plate 200 µl per well:

100 мкл отобрали для измерения жизнеспособности клеток, что описано в пунктах 4.3 (Т4).100 µl were collected for cell viability measurement as described in 4.3 (T4).

мкл отобрали и добавили в планшет с соединением 150 мкл на лунку, подготовленный так, как описано в первом пункте, для разведения клеточной суспензии 1:4.µl were collected and added to the plate with the compound 150 µl per well, prepared as described in the first point, to dilute the cell suspension 1:4.

Планшет для клеточного анализа после разведения, содержащий суспензию 200 мкл на лунку, инкубировали при 37°С во влажной камере с 5% СО₂.The cell assay plate, after dilution, containing 200 µl of suspension per well, was incubated at 37°C in a humidified chamber with 5% CO₂ .

В Т7-Т11-Т14 провели процедуру, описанную для Т4, за тем исключением, что дальнейшее разведение клеток в Т14 не выполняли.In T7-T11-T14, the procedure described for T4 was carried out, except that further cell dilution in T14 was not performed.

Измерение жизнеспособности клетокMeasuring cell viability

Планшеты, содержащие исследуемые образцы, уравновешивали при комнатной температуре на протяжении приблизительно 30 минут и затем добавили 30 мкл на лунку реактива Promega CellTiterGlo®.Plates containing test samples were equilibrated at room temperature for approximately 30 minutes and then 30 µl per well of Promega CellTiterGlo® reagent was added.

Содержимое смешивали на протяжении 5 мин на орбитальном встряхивателе для индуцирования клеточного лизиса и затем инкубировали при комнатной температуре на протяжении еще 10 мин для стабилизации люминесцентного сигнала.The contents were mixed for 5 min on an orbital shaker to induce cell lysis and then incubated at room temperature for an additional 10 min to stabilize the luminescent signal.

Люминесценцию считали при помощи многоканального планшет-ридера VictorV (Perkin Elmer) с использованием стандартного протокола для люминесценции в 96-лучночном планшете.Luminescence was read using a VictorV multichannel plate reader (Perkin Elmer) using the standard protocol for luminescence in a 96-well plate.

- 132048850- 132048850

Обработка и анализ данныхData processing and analysis

Данные были выражены как % ингибирования в сравнении с отрицательным контролем 0.2% DMSO, и были выполнены следующие расчеты:Data were expressed as % inhibition compared to the negative control 0.2% DMSO and the following calculations were performed:

% ингибирования =100-[(ОЕЛ образец)х100/(ОЕЛ среднее для контролей*)] *клеток, содержащих 0.2% DMSO% inhibition = 100 - [(OEL sample) x 100 / (OEL average for controls*)] *cells containing 0.2% DMSO

ККО проанализировали при помощи GraphPad и значения IC₅₀ рассчитали посредством нелинейной регрессии с использованием 4-параметрического логистического уравнения. Значения IC₅₀ (мкМ) указаны в таблице с окончательными данными.The CECs were analyzed using GraphPad and IC₅₀ values were calculated by nonlinear regression using a 4-parameter logistic equation. IC₅₀ values (µM) are listed in the final data table.

Подборы кривых выполнили с оставлением свободными всех параметров. Любые ограничения указали в таблице результатов.The curve fittings were performed with all parameters left free. Any restrictions were indicated in the results table.

РезультатыResults

Кривые роста клетокCell growth curves

Кривые роста клеток построили так, как описано в схеме эксперимента, и привели в Приложении 1.Cell growth curves were constructed as described in the experimental design and are provided in Appendix 1.

Клетки MOLM-13 и MV4-11 росли экспоненциально на протяжении 14 дней культивирования со скоростью роста, зависящей от типа клеток.MOLM-13 and MV4-11 cells grew exponentially over 14 days of culture with growth rates dependent on the cell type.

Клетки HL-60 росли экспоненциально до дня 11 при культивировании в обоих экспериментах. Замедление роста наблюдалось между Т11 и Т14.HL-60 cells grew exponentially until day 11 of culture in both experiments. Growth slowdown was observed between T11 and T14.

Клетки RS4; 11 продемонстрировали профиль медленного роста до 7 дней культивирования с последующим прогрессивным замедлением роста со значительным снижением сигнала в Т14. В Т14 жизнеспособность клеток была очень низкой, около нижнего предела обнаружения с отсутствием подходящего сигнального окна. Данные, полученные в этой временной точке (Т14), исключили из анализа данных.RS4;11 cells showed a slow growth profile up to 7 days in culture followed by a progressive growth retardation with a significant signal decrease at T14. At T14, cell viability was very low, near the lower limit of detection with no suitable signal window. Data collected at this time point (T14) were excluded from the data analysis.

Ингибирование пролиферации клетокInhibition of cell proliferation

Визуальный контроль обработанных лунок проводили на всем протяжении обработки для оценки того, имело ли место осаждение соединений. Проблем с растворимостью ни для одного из исследуемых соединений не было.Visual inspection of the treated wells was performed throughout the treatment to assess whether precipitation of the compounds had occurred. There were no solubility issues for any of the compounds tested.

Влияние исследуемых веществ на ингибирование пролиферации клеток в разные конечные точки показано на фиг. 7 и 8. Указаны pIC₅₀, IC₅o, наклон и % максимального воздействия при максимальной анализируемой концентрации.The effect of the test substances on inhibition of cell proliferation at different endpoints is shown in Figs. 7 and 8. The pIC₅₀ , IC₅ o , slope and % maximum effect at the maximum concentration analyzed are indicated.

Соединение 10 - В Т4 возрастающие концентрации Соединения 10 полностью ингибировали жизнеспособность всех клеток со схожими значениями активности. Этот профиль соединения сохранялся на протяжении 14 дней культивирования.Compound 10 - In T4, increasing concentrations of Compound 10 completely inhibited the viability of all cells with similar activity values. This compound profile was maintained over 14 days of culture.

Соединение 13 - В Т4 возрастающие концентрации Соединения 13 полностью ингибировали жизнеспособность всех клеток со схожими значениями активности. В клетках MOLM-13 наблюдался левосторонний сдвиг ККО с увеличением времени при культивировании.Compound 13 - In T4, increasing concentrations of Compound 13 completely inhibited the viability of all cells with similar activity values. In MOLM-13 cells, a left-side shift in CEC was observed with increasing time in culture.

Соединение 15- В Т4 Соединение 15 полностью ингибировало жизнеспособность всех клеточных линий. С течением времени при культивировании наблюдался слабый сдвиг активности.Compound 15- In T4 Compound 15 completely inhibited the viability of all cell lines. A slight shift in activity was observed over time in culture.

Соединение 23 - В Т4 Соединение 23 продемонстрировало действие только в RS4; 11. На протяжении 14 дней культивирования наблюдалось усиление действия для клеток MOLM-13 и MV4-11, при этом отсутствие активности в HL-60 подтверждалось до Т14.Compound 23 - At T4 Compound 23 showed activity only in RS4;11. Over 14 days of culture, an increase in activity was observed for MOLM-13 and MV4-11 cells, with no activity in HL-60 confirmed until T14.

Пример 6: Фармацевтические композицииExample 6: Pharmaceutical compositions

Представлены описанные далее композиции с соединением Формул (I)-(XLIIIc) для иллюстративных целей.The following compositions with a compound of Formulas (I)-(XLIIIc) are presented for illustrative purposes.

Пример 6а: Парентеральная композицияExample 6a: Parenteral composition

Для приготовления парентеральной фармацевтической композиции, подходящей для введения посредством инъекции, 100 мг водорастворимой соли соединения Формул (I)-(XLIIIc) растворяют в DMSO и затем смешивают с 10 мл 0.9% стерильного физиологического раствора. Смесь включают в единичную дозированную форму, подходящую для введения посредством инъекции.To prepare a parenteral pharmaceutical composition suitable for administration by injection, 100 mg of a water-soluble salt of the compound of Formulas (I)-(XLIIIc) are dissolved in DMSO and then mixed with 10 ml of 0.9% sterile saline. The mixture is incorporated into a unit dosage form suitable for administration by injection.

Пример 6b: Композиция для перорального введенияExample 6b: Composition for oral administration

Для приготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки 100 мг соединения Формул (I)-(XLIIIc) смешивают с 750 мг крахмала. Смесь включают в дозированную форму для перорального введения, например, твердую желатиновую капсулу, которая подходит для перорального введения.To prepare a pharmaceutical composition for oral delivery, 100 mg of the compound of Formulas (I) to (XLIIIc) are mixed with 750 mg of starch. The mixture is included in a dosage form for oral administration, for example, a hard gelatin capsule that is suitable for oral administration.

Пример 6с: Композиция для сублингвального применения (твердая пластинка для рассасывания)Example 6c: Composition for sublingual use (solid tablet)

Для приготовления фармацевтической композиции для буккальной доставки, такой как твердая пластинка для рассасывания, смешивают 100 мг соединения Формул (I)-(XLIIIc) с 420 мг сахарной пудры, 1.6 мл легкой кукурузной патоки, 2.4 мл дистиллированной воды и 0.42 мл экстракта мяты. Смесь осторожно смешивают и вливают в форму для приготовления таблетки для рассасывания, подходящей для буккального применения.To prepare a pharmaceutical composition for buccal delivery, such as a hard lozenge, mix 100 mg of the compound of Formulas (I) to (XLIIIc) with 420 mg of powdered sugar, 1.6 ml of light corn syrup, 2.4 ml of distilled water and 0.42 ml of peppermint extract. The mixture is gently mixed and poured into a mold to prepare a lozenge suitable for buccal use.

Пример 6d: Композиция для ингаляцииExample 6d: Composition for inhalation

Для приготовления фармацевтической композиции для доставки ингаляцией 20 мг соединения Формул (I)-(XLIIIc) смешивают с 50 мг безводной лимонной кислоты и 100 мл 0.9% раствора хлорида натрия. Смесь помещают в ингалятор, например, небулайзер, который подходит для ингаляции.To prepare a pharmaceutical composition for delivery by inhalation, 20 mg of the compound of Formulas (I) to (XLIIIc) are mixed with 50 mg of anhydrous citric acid and 100 ml of 0.9% sodium chloride solution. The mixture is placed in an inhaler, such as a nebulizer, which is suitable for inhalation.

- 133 -- 133 -

Claims (21)

Translated fromRussian

Пример 6e: Композиция в форме ректального геляExample 6e: Composition in the form of a rectal gelДля приготовления фармацевтической композиции для ректальной доставки 100 мг соединения Формул (I)-(XLIIIc) смешивают с 2.5 г метилцеллюлозы (1500 мПа), 100 мг метилпарапена, 5 г глицерина и 100 мл очищенной воды. Полученную смесь в виде геля затем помещают в устройства ректальной доставки, такие как шприцы, которые подходят для ректального введения.To prepare a pharmaceutical composition for rectal delivery, 100 mg of the compound of Formulas (I) to (XLIIIc) are mixed with 2.5 g of methylcellulose (1500 mPa), 100 mg of methyl paraben, 5 g of glycerol and 100 ml of purified water. The resulting mixture in the form of a gel is then placed in rectal delivery devices, such as syringes, which are suitable for rectal administration.Пример 6f: Композиция в виде геля для местного примененияExample 6f: Composition in the form of a gel for topical applicationДля приготовления фармацевтической композиции в виде геля для местного применения 100 мг соединения Формул (I)-(XLIIIc) смешивают с 1.75 г гидроксипропилцеллюлозы, 10 мл пропиленгликоля, 10 мл изопропилмиристата и 100 мл очищенного спирта USP. Полученную смесь в виде геля затем помещают в контейнеры, такие как тубы, которые подходят для местного применения.To prepare a pharmaceutical composition in the form of a gel for topical use, 100 mg of the compound of Formulas (I) to (XLIIIc) are mixed with 1.75 g of hydroxypropyl cellulose, 10 ml of propylene glycol, 10 ml of isopropyl myristate and 100 ml of purified alcohol USP. The resulting mixture in the form of a gel is then placed in containers, such as tubes, that are suitable for topical use.Пример 6g: Композиция в форме офтальмологического раствораExample 6g: Composition in the form of an ophthalmic solutionДля приготовления фармацевтической композиции в форме офтальмологического раствора 100 мг соединения Формул (I)-(XLIIIc) смешивают с 0.9 г NaCl в 100 мл очищенной воды и фильтруют с использованием фильтра 0.2 микрон. Полученный изотонический раствор затем помещают в устройства для офтальмологической доставки, такие как контейнеры капель для глаз, которые подходят для офтальмологического применения.To prepare a pharmaceutical composition in the form of an ophthalmic solution, 100 mg of the compound of Formulas (I) to (XLIIIc) are mixed with 0.9 g of NaCl in 100 ml of purified water and filtered using a 0.2 micron filter. The resulting isotonic solution is then placed in ophthalmic delivery devices, such as eye drop containers, that are suitable for ophthalmic use.Следует понимать, что описанные здесь примеры и варианты осуществления приведены только в иллюстративных целях и что различные их модификации или изменения будут предполагаться специалистами в отрасли и будут включаться в сущность и объем настоящей заявки и в объем приложенной формулы изобретения. Все указанные здесь публикации, патенты и патентные заявки настоящим включаются в настоящий документ полностью посредством ссылки для любых целей.It should be understood that the examples and embodiments described herein are given for illustrative purposes only and that various modifications or changes thereof will be contemplated by those skilled in the art and will be included within the spirit and scope of this application and within the scope of the appended claims. All publications, patents and patent applications cited herein are hereby incorporated herein in their entirety by reference for all purposes.Как минимум, некоторые из химических названий соединений по настоящему изобретению, приведенные в данной заявке, могли быть созданы автоматически при помощи коммерческого программного обеспечения для наименования химических соединений и не были независимо проверены. В случае, когда указанное химическое наименование и приведенная структура различаются, приведенная структура будет иметь преимущественное значение. В химических структурах, в которых имеется хиральный центр в структуре, но специфическая стереохимия не показана для этого хирального центра, структура охватывает оба энантиомера, связанных с этой хиральной структурой.At least some of the chemical names of the compounds of the present invention provided in this application may have been generated automatically by commercial chemical naming software and have not been independently verified. In the event that a stated chemical name and a given structure differ, the given structure will control. In chemical structures in which a chiral center is present in the structure but specific stereochemistry is not shown for that chiral center, the structure encompasses both enantiomers associated with that chiral structure.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAUSE OF THE INVENTION1. Соединение в соответствии с формулой (I):1. Compound according to formula (I):или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер, где А представляет собой N;or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein A is N;Y представляет собой одинарную связь, -NR^3a-, -C(R^3b)₂- или -O-;Y represents a single bond, -NR^3a -, -C(R^3b )₂ -, or -O-;W представляет собой -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-;W is -C(O)-, -S(O)-, or -S(O)_2- ;(i ) R¹ представляет собой Н, гало, CN, C₁_₆алкил, или C₁_₆галоалкил; и(i) R¹ is H_{, halo, CN, C 1_6 alkyl, or C 1_6haloalkyl;and}R² представляет собой CH2-Cy²-NHC(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c) или Cy²-NHC(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c); или (ii ) R¹ представляет собой CH2-Cy²-NHC(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c) или Cy²-NHC(O)-C(R^6a)=C(R^6b)(R^6c);R² is CH2-Cy² -NHC(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ) or Cy² -NHC(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ); or (ii) R¹ is CH2-Cy² -NHC(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c ) or Cy² -NHC(O)-C(R^6a )=C(R^6b )(R^6c );иAndR² представляет собой Н, гало, CN, C₁_₆алкил, или C₁_₆галоалкил;^R2 is H, halo,_CN ,_{C1_6} alkyl, or_{C1_6} haloalkyl_;Су² представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, фенил или пиридил, где 4-7членное гетероциклоалкильное кольцо имеет 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;Su² is a 4-7 membered heterocycloalkyl ring, phenyl or pyridyl, wherein the 4-7 membered heterocycloalkyl ring has 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;каждый R^3a представляет собой независимо Н или C₁_₆алкил; каждый R^3b представляет собой незаeach R^3a is independently H or C_{1_6} alkyl; each_R^3b is independently- 134 048850 висимо Н или C₁.₆алкил;- 134 048850 depending on H or C₁ .₆ alkyl;каждый R^4a независимо представляет собой Н, гало, CN, C₁.₆алкил, C(O)R, C(O)N(R)2, C(O)OR, N(R)2, NRC(O)R, OR, S(O2)R, C₃_₇циклоалкил, 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, фенил, 8-10членное бициклическое арильное кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, где 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо имеет 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и 5- или 6-членное гетероарильное кольцо имеет 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;each R^4a is independently H, halo, CN, C₁ .₆ alkyl, C(O)R, C(O)N(R)2, C(O)OR, N(R)2, NRC(O)R, OR, S(O2)R, C₃ _₇ cycloalkyl, a 4-7-membered heterocycloalkyl ring, phenyl, an 8-10-membered bicyclic aryl ring, or a 5- or 6-membered heteroaryl ring, wherein the 4-7-membered heterocycloalkyl ring has 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, and the 5- or 6-membered heteroaryl ring has 1, 2, 3, or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur;каждый R^4b независимо представляет собой Н, гало, CN, C₁_₆алкил, C(O)R, C(O)N(R)₂, C(O)OR, N(R)₂, NRC(O)R, OR, S(O₂)R, C₃.₇циклоалкил, 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, фенил, 8-10членное бициклическое арильное кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, где 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо имеет 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и 5- или 6-членное гетероарильное кольцо имеет 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;each R^4b is independently H, halo, CN, C_{1_6alkyl} , C(O)R, C(O)N(R)₂ , C(O)OR, N(R)₂ , NRC(O)R, OR, S(O₂ )R, C_3.7 cycloalkyl,_{a 4-} to 7-membered heterocycloalkyl ring, phenyl, an 8- to 10-membered bicyclic aryl ring, or a 5- or 6-membered heteroaryl ring, wherein the 4- to 7-membered heterocycloalkyl ring has 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, and the 5- or 6-membered heteroaryl ring has 1, 2, 3, or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur;каждый R независимо представляет собой Н; C₁.₆алифатическую группу; насыщенное или частично ненасыщенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо; фенил; 8-10-членное бициклическое арильное кольцо; или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо;each R independently represents H; a C₁ .₆ aliphatic group; a saturated or partially unsaturated 4- to 7-membered heterocyclic ring; phenyl; an 8- to 10-membered bicyclic aryl ring; or a 5- or 6-membered heteroaryl ring;где насыщенное или частично ненасыщенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо имеет 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; иwherein the saturated or partially unsaturated 4-7 membered heterocyclic ring has 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur; and5- или 6-членное гетероарильное кольцо имеет 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; или две геминал R-группы вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют насыщенное или частично ненасыщенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, где 4-7-членное гетероциклическое кольцо или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо имеет 0, 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;A 5- or 6-membered heteroaryl ring has 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur; or two geminal R groups together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or partially unsaturated 4- to 7-membered heterocyclic ring, or a 5- or 6-membered heteroaryl ring, wherein the 4- to 7-membered heterocyclic ring or 5- or 6-membered heteroaryl ring has 0, 1, 2 or 3 additional heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;R^6a представляет собой Н или C₁_₆алкил;R^6a is H or C_{1_6} alkyl_;R^6b представляет собой Н или C₁_₆αлкил; илиR^6b is H or C₁ _₆ αalkyl; orR^6a и R^6b, объединенные вместе, образуют одинарную связь;R^6a and R^6b , when combined together, form a single bond;R^6c представляет собой Н или незамещенный C1_6алкил; или каждый R^6a и R^6b представляет собой Н, и R^6c представляет собой C1-C₆-алкил; где C₁.₆αлкил замещен N(CH₃)₂ или не замещен;R^6c is H or unsubstituted C1_6alkyl; or each R^6a and R^6b is H and R^6c is C1-C₆ -alkyl; wherein C₁ .₆ alkyl is substituted with N(CH₃ )₂ or unsubstituted;R⁷ представляет собойR⁷ isi) независимо 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, где 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо независимо имеет 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и 5- или 6-членное гетероарильное кольцо независимо имеет 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;i) independently a 4-7-membered heterocycloalkyl ring, phenyl, an 8-10-membered bicyclic aryl ring, or a 5- or 6-membered heteroaryl ring, wherein the 4-7-membered heterocycloalkyl ring independently has 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, and the 5- or 6-membered heteroaryl ring independently has 1, 2, 3, or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur;ii) 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, имеющее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и замещенное Me, Et или i-Pr;ii) a 4-7 membered heterocycloalkyl ring having 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and substituted with Me, Et or i-Pr;iii) пиридил, замещенный гало, гидроксилом, CN, C₁_₆алкилом, амино, CF₃ или C₁_₈алкокси; или iv) имидазоил, замещенный Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF₃, или CN;iii) pyridyl substituted with halo, hydroxyl, CN,_{C1_6} alkyl, amino,_CF3 , or_{C1_8} alkoxy; or iv) imidazoyl substituted with Me, Et,_i -Pr, Cl,_F ,_CF3 , or CN;m равен 1, 2 или 3; и n равен 1, 2, 3 или 4.m is 1, 2 or 3; and n is 1, 2, 3 or 4.2. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль или его стереоизомер, где -XWYпредставляет собой -CH2C(O)NH-, -CH2S(O)NH-, -CH2S(O)2NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)CH2-, -NHS(O)NH-, -NHS(O)2CH2- или -NHS(O)2NH-.2. The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein -XWY is -CH2C(O)NH-, -CH2S(O)NH-, -CH2S(O)2NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)CH2-, -NHS(O)NH-, -NHS(O)2CH2- or -NHS(O)2NH-.3. Соединение по любому из пп.1, 2 или фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер, где R⁷ представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазоил, пиридил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тиазолил, оксадиазолил или тиадиазолил;3. A compound according to any one of claims 1, 2, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R⁷ is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazoyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl or thiadiazolyl;при этом имидазоил замещен F, Cl, CN, CH₃, CF₃, CH₂CH₃ или CH(CH₃)₂ или не замещен; и при этом пиридил замещен F, Cl, CN, CH₃, CF₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, NH2 или ОН.wherein imidazoyl is substituted with F, Cl, CN,_CH3 ,_CF3 ,_CH2CH3 , or CH(_CH3 )₂ or_is unsubstituted; and wherein pyridyl is substituted with F, Cl, CN,_CH3 ,_CF3 ,_CH2CH3 , CH(_CH3 )₂ , NH2_, or OH.4. Соединение по любому из пп.1-3 или фармацевтически приемлемая соль, или их стереоизомер, где Су² представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепинил или фенил.4. A compound according to any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein Cy² is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepinyl or phenyl.5. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (IIc) или формулу (IId):5. The compound according to claim 1, wherein the compound has formula (IIc) or formula (IId):- 135 048850- 135 048850или его фармацевтически приемлемая соль, или их стереоизомер, где R² представляет собой Н, F, Cl, CN, CH3, CH2CH3, CПОΙγ или CF3.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, wherein R² is H, F, Cl, CN, CH3, CH2CH3, CPOΙγ or CF3.6. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (IIIc) или формулу (IIId):6. The compound according to claim 1, wherein the compound has formula (IIIc) or formula (IIId):или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.7. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (XXIIa) или формулу (XXIIb):7. The compound according to claim 1, wherein the compound has formula (XXIIa) or formula (XXIIb):или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.8. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (IVa), формулу (IVb), формулу (XXIIIa) или формулу (XXIIIb):8. The compound according to claim 1, wherein the compound has formula (IVa), formula (IVb), formula (XXIIIa) or formula (XXIIIb):- 136 048850- 136 048850или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер, где р равен 0, 1, 2 или 3.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein p is 0, 1, 2 or 3.9. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (Va), формулу (Vb), формулу (XXIVa) или формулу (XXIVb):9. The compound according to claim 1, wherein the compound has formula (Va), formula (Vb), formula (XXIVa) or formula (XXIVb):или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер;or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof;где р равен 0, 1, 2 или 3.where p is 0, 1, 2, or 3.10. Соединение по любому из пп.1-9, где R⁷ представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиридил или пиримидинил; и где пиридил не замещен или замещен Me, Et, i-Pr, ОН, Cl, F, CF₃, CN или NH₂; и где имидазолил не замещен или замещен Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF₃ или CN.10. A compound according to any one of claims 1 to 9, wherein R⁷ is pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, pyridyl or pyrimidinyl; and wherein pyridyl is unsubstituted or substituted by Me, Et, i-Pr, OH, Cl, F, CF₃ , CN or NH₂ ; and wherein imidazolyl is unsubstituted or substituted by Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF₃ or CN.11. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (VIa), формулу (VIb), формулу (XXVa) или формулу (XXVb):11. The compound according to claim 1, wherein the compound has formula (VIa), formula (VIb), formula (XXVa) or formula (XXVb):- 137 048850- 137 048850или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер, где р равен 0, 1, 2 или 3.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein p is 0, 1, 2 or 3.12. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (VIIa), формулу (VIIb), формулу (VIIc), формулу (VIIIa), формулу (VIIIb), формулу (VIIIc), формулу (XXVIa), формулу (XXVIb) или формулу (XXVIc):12. The compound of claim 1, wherein the compound has formula (VIIa), formula (VIIb), formula (VIIc), formula (VIIIa), formula (VIIIb), formula (VIIIc), formula (XXVIa), formula (XXVIb) or formula (XXVIc):- 138 048850- 138 048850или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.13. Соединение по любому из пп.1-12 или фармацевтически приемлемая соль, или их стереоизомер, где13. A compound according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer thereof, whereini) R^6a представляет собой Н;i) R^6a represents H;R^6b представляет собой Н; иR^6b is H; andR^6c представляет собой Н; или ii) R^6a представляет собой Н;R^6c represents H; or ii) R^6a represents H;R^6b представляет собой Н; иR^6b is H; andR^6c представляет собой CH₃ или CH₂CH₃; или iii) R^6a представляет собой Н;R^6c represents CH₃ or CH₂ CH₃ ; or iii) R^6a represents H;R^6b представляет собой Н; иR^6b is H; andR^6c представляет собой CH₂N(CH₃)₂; или iv) R^6a и R^6b, объединенные вместе, формируют одинарную связь; иR^6c is CH₂ N(CH₃ )₂ ; or iv) R^6a and R^6b , taken together, form a single bond; andR^6c представляет собой CH₃.R^6c is CH₃ .- 139 048850- 139 04885014. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (IXa), формулу (IXb), формулу (Ха), формулу (XIc) или формулу (XIIc):14. The compound of claim 1, wherein the compound has formula (IXa), formula (IXb), formula (Xa), formula (XIc) or formula (XIIc):или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.15. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (XIIIa) или формулу (XIIIb):15. The compound according to claim 1, wherein the compound has formula (XIIIa) or formula (XIIIb):или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.- 140 048850- 140 04885016. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (XVI) или формулу (XVII):16. The compound according to claim 1, wherein the compound has formula (XVI) or formula (XVII):или его фармацевтически приемлемая соль или их стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.17. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или фармацевтически приемлемую соль.17. The compound of claim 1, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt.18. Соединение по п.1, где соединение представляет собой18. The compound of claim 1, wherein the compound isили фармацевтически приемлемую соль.or a pharmaceutically acceptable salt.19. Соединение по п.1, где соединение представляет собой19. The compound of claim 1, wherein the compound isили фармацевтически приемлемую соль.or a pharmaceutically acceptable salt.21. Соединение по п.1, где соединение представляет собой или фармацевтически приемлемую соль.21. The compound of claim 1, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt.20. Соединение по п.1, где соединение представляет собой20. The compound of claim 1, wherein the compound isили фармацевтически приемлемую соль или их стереоизомер.or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof.22. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-21 или фармацевтически приемлемую соль, или их стереоизомер и фармацевтически приемлемую добавку.22. A pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 21 or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof and a pharmaceutically acceptable additive.- 141 -- 141 -