EA043283B1 - PD-1/PD-L1 INHIBITORS - Google Patents

Abstract

Translated fromRussian

Раскрыты соединения формулы (Ша), способы применения указанных соединений, по отдельности или в комбинации с дополнительными агентами, и композиции указанных соединений для лечения рака.Compounds of formula (IIIa), methods of using said compounds, individually or in combination with additional agents, and compositions of said compounds for treating cancer are disclosed.

Description

Translated fromRussian

Настоящее изобретение в общем относится к соединениям, подходящим в качестве ингибиторов PD-1, PD-L1 или взаимодействия PD-1/PD-L1. В настоящем документе предложены соединения, композиции, содержащие такие соединения, и способы их применения.The present invention generally relates to compounds suitable as inhibitors of PD-1, PD-L1, or the PD-1/PD-L1 interaction. Provided herein are compounds, compositions comprising such compounds, and methods of using them.

Уровень техникиState of the art

Белок программируемой клеточной смерти 1 (CD279) представляет собой рецептор на T-клетках, который, как было показано, подавляет активирующие сигналы от T-клеточного рецептора при связывании любым из его лигандов, лигандом белка программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1, CD274, B7H1) или PD-L2 (CD273, B7-DC). Когда T-клетки, экспрессирующие PD-1, контактируют с клетками, экспрессирующими его лиганды, функциональная активность в ответ на антигенные стимулы, включая пролиферацию, секрецию цитокинов и цитотоксичность, снижается. Взаимодействия PD-1/лиганд PD подавляют иммунные ответы при устранении инфекции или опухоли или во время развития аутотолерантности. Хроническая антигенная стимуляция, такая как имеющая место при опухолевом заболевании или хронических инфекциях, приводит к экспрессии T-клетками повышенных уровней PD-1, которые являются дисфункциональными в отношении активности по отношению к хроническому антигену. Это называется истощением T-лимфоцитов. B-клетки также демонстрируют подавление и истощение PD1/лиганда PD.Programmed cell death protein 1 (CD279) is a receptor on T cells that has been shown to suppress activating signals from the T cell receptor when bound by any of its ligands, programmed cell death protein 1 ligand (PD-L1, CD274, B7H1) or PD-L2 (CD273, B7-DC). When T cells expressing PD-1 contact cells expressing its ligands, functional activity in response to antigenic stimuli, including proliferation, cytokine secretion, and cytotoxicity, is reduced. PD-1/PD ligand interactions suppress immune responses during infection or tumor clearance or during the development of self-tolerance. Chronic antigen stimulation, such as that occurring during cancer or chronic infections, leads to T cells expressing elevated levels of PD-1, which are dysfunctional in their activity against the chronic antigen. This is called T-cell exhaustion. B cells also exhibit suppression and depletion of PD1/PD ligand.

Было показано, что блокада лигирования PD-1/PD-L1 с использованием антител к PD-L1 восстанавливает и усиливает активацию T-клеток во многих системах. Пациенты с распространенным раком получают пользу от терапии моноклональными антителами к PD-L1. Доклинические модели опухолей и хронических инфекций на животных показали, что блокада пути PD-1/PD-L1 моноклональными антителами может усилить иммунный ответ и привести к отторжению опухоли или борьбе с инфекцией. Противоопухолевая иммунотерапия посредством блокады PD-1/PD-L1 может усилить терапевтический иммунный ответ на ряд гистологически различных опухолей.Blockade of the PD-1/PD-L1 ligation pathway using anti-PD-L1 antibodies has been shown to restore and enhance T-cell activation in multiple systems. Patients with advanced cancer benefit from therapy with anti-PD-L1 monoclonal antibodies. Preclinical animal models of tumors and chronic infections have shown that blockade of the PD-1/PD-L1 pathway with monoclonal antibodies can enhance immune responses and lead to tumor rejection or infection control. Anti-tumor immunotherapy through PD-1/PD-L1 blockade can enhance therapeutic immune responses to a range of histologically diverse tumors.

Вмешательство во взаимодействие PD-1/PD-L1 также показало повышенную активность T-клеток в системах с хронической инфекцией. Инфекция вирусом хронического лимфоцитарного хориоменингита у мышей также демонстрирует улучшенный клиренс вируса и восстановление иммунитета в результате блокады PD-L1. Гуманизированные мыши, инфицированные ВИЧ-1, демонстрируют усиленную защиту от вирусемии и вирусного обеднения CD4+ T-клетками. Блокада PD-1/PD-L1 с помощью моноклональных антител к PD-L1 может восстановить in vitro антиген-специфическую функциональность T-клеток у пациентов с ВИЧ, пациентов с гепатитом C (HCV) или пациентов с гепатитом B (HBV).Interference with the PD-1/PD-L1 interaction has also been shown to enhance T-cell activity in chronically infected systems. Chronic lymphocytic choriomeningitis virus infection in mice also demonstrates improved viral clearance and immune reconstitution following PD-L1 blockade. Humanized mice infected with HIV-1 exhibit enhanced protection against viremia and viral depletion of CD4+ T cells. PD-1/PD-L1 blockade using anti-PD-L1 monoclonal antibodies can restore antigen-specific T-cell function in vitro in patients with HIV, hepatitis C (HCV), or hepatitis B (HBV).

Соответственно, желательны агенты, блокирующие PD-1, PD-L1 и/или взаимодействие PD-1/PD-L1. Особенно желательны низкомолекулярные агенты, блокирующие или ингибирующие PD-1, PD-L1 и/или взаимодействие PD-1/PD-L1. Заявители открыли низкомолекулярные соединения, которые обладают активностью ингибиторов PD-1, PD-L1 или ингибиторов взаимодействия PD-1 и PD-L1, и, таким образом, могут быть пригодны для лечения пациентов, страдающих раком, ВИЧ, HCV и/или HBV.Accordingly, agents that block PD-1, PD-L1, and/or the PD-1/PD-L1 interaction are desirable. Small molecule agents that block or inhibit PD-1, PD-L1, and/or the PD-1/PD-L1 interaction are particularly desirable. Applicants have discovered small molecule compounds that have activity as PD-1, PD-L1 inhibitors, or inhibitors of the PD-1 and PD-L1 interaction, and thus may be useful for the treatment of patients suffering from cancer, HIV, HCV, and/or HBV.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

В настоящем изобретении предложено соединение формулы (IIIa):The present invention provides a compound of formula (IIIa):

где:Where:

каждый X независимо представляет собой CH, CZ³ или N;each X is independently CH, CZ³ , or N;

каждый Z¹ независимо представляет собой галоген или метил;each Z¹ independently represents halogen or methyl;

каждый Z³ независимо представляет собой галоген или -O-C_1-6алкил;each Z³ is independently halogen or -OC_1-6 alkyl;

каждый R¹ независимо выбран из группы, состоящей из H, -C1-8алкила, -C2-6 алкенила, -C2-6алкинила, -C3-6циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C1-6алкиларила, -C1-6алкилгетероарила, -C1-6алкилгетероциклила, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -C2-6 алкенил-C(O)OR^a, -S(O)2R^a, -S(O)2OR^a, -S(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2R^a и C_1-6алkил-C_3-8циклоалкила;each R¹ is independently selected from the group consisting of H, -C1-8 alkyl, -C2-6 alkenyl, -C2-6 alkynyl, -C3-6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C1-6 alkylaryl, -C1-6 alkylheteroaryl, -C1-6 alkylheterocyclyl, -C1-6 alkyl-C(O)OR^a , -C2-6 alkenyl-C(O)OR^a , -S(O)2R^a , -S(O)2OR^a , -S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2R^a and C_1-6 alkyl-C_3-8 cycloalkyl;

где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из OR^a, -CN, -NO2, галогена, C1-6алкила, -C1-6алкил-OR^a, -C1-6цианоалкила, -C_1-6галогеналкила, C_3-8циклоалкила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)R^b, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, -C1-6алкил-C(O)NR^aR^b, -S(O)2R^a, -S(O)2OR^a, -C1-6алкил-S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -C_1-6алкил- 1 043283wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of OR^a , -CN, -NO2, halogen, C1-6 alkyl, -C1-6 alkyl-OR^a , -C1-6 cyanoalkyl, -C_1-6 haloalkyl, C_3-8 cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C(O)R^a , -C1-6 alkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1-6 alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -OC(O)NR^a R^b , -NR^a C(O)OR^b , -NR^a C(O)R^b , -C1-6 alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , -C1-6alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(O)2R^a , -S(O)2OR^a , -C1-6alkyl-S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -C_1-6 alkyl- 1 043283

S(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2R^b, -NR^aC(O)NR^b, -C1-6алкил-C(O)NR^aS(O)2R^b, -NR^aC(O)R^b и -С^алкилNR^aC(O)R^b;S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2R^b , -NR^a C(O)NR^b , -C1-6alkyl-C(O)NR^a S(O)2R^b , -NR^a C(O)R^b and -C^alkylNR^a C(O)R^b ;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из H, -С1.₆алкила, -С₂.₆алкенила, -С₂.₆алкинила,each R² is independently selected from_the group consisting of H,_-C1.6 alkyl,_-C2.6 alkenyl, -C_2.6 alkynyl,

-С₃.₆циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C₁.₆алкиларила, -C₁.₆алкилгетероарила,-C₃ .₆ cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C₁ .₆ alkylaryl, -C₁ .₆ alkylheteroaryl,

-C₁.₆алкилгетероциклила, -C₂.₆алкил-OR^a, -C1.6αлкил-C(O)OR^a и -C2.₆αлкенил-C(O)OR^a;-C₁ .₆ alkylheterocyclyl, -C₂ .₆ alkyl-OR^a , -C1.6αalkyl-C(O)OR^a and -C2.₆ αlkenyl-C(O)OR^a ;

где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^a, -CN, галогена, C1-6aлкила, -C1-6aлкил-OR^a, -C1-6цианоалкила, -C_1-6галогенαлкилα, -C_3-8циклоалкила, -C_1-3αлкил-C_3-8циклоалкила, -C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1-6αлкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, C1-6алкил-C(O)NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -C1-6алкил-S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -C_1-6αлkил-S(O)₂NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)₂R^b и -NR^aC(O)R^b;wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of -OR^a , -CN, halogen, C1-6alkyl, -C1-6alkyl-OR^a , -C1-6cyanoalkyl, -C_{1-6haloalkylα} , -C_{3-8cycloalkyl} , -C_1-3alkyl -C_{3-8cycloalkyl} , -C(O)R^a , -C1-6alkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1-6alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , C1-6alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(O)₂ R^a , -C1-6alkyl-S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -C_1-6 αlkyl-S(O)₂ NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)₂ R^b and -NR^a C(O)R^b ;

или R¹ и R² объединяются с образованием гетероциклильной группы, необязательно содержащей 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -C1-6алкила, -C3-8циклоαлкила, -C2-6алкенила, -C2-6αлкинилα, арила, гетероарила, гетероциклила, -OR^a, -CN, галогена, -C(O)OR^a, -C1-6цианоалкилα, -C_1-6алкил-OR^a, -C1-6гαлогеналкила, -C1-3алкил-C3-8циклоалкилα, -C(O)R^a, C1-6алкил-C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^b, -C1-6алкил-C(O)NR^aR^b, -S(O)2R^a, -C1-6алкил-S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, и C_1-6αлкил-S(O)₂NR^aR^b;or R¹ and R² combine to form a heterocyclyl group optionally containing 1, 2, or 3 additional heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and optionally substituted with 1-3 groups independently selected from the group consisting of oxo, -C1-6alkyl, -C3-8cycloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynylα, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR^a , -CN, halogen, -C(O)OR^a , -C1-6cyanoalkylα, -C_1-6alkyl -OR^a , -C1-6halogenalkyl, -C1-3alkyl-C3-8cycloalkylα, -C(O)R^a , C1-6alkyl-C(O)R^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1-6alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , -NR^a C(O)OR^b , -NR^a C(O)NR^a R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2R^b , -C1-6alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(O)2R^a , -C1-6alkyl-S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , and C_1-6 αlkyl-S(O)₂ NR^a R^b ;

каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из H, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, -C_3-8циклоαлкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C_1-6алкилαрила, -C_1-6αлкилгетероарила и -C_1-6алкилгетероциклила;each R^a is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, -C_1-6 haloalkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 alkylαaryl, -C_1-6 alkylheteroaryl and -C_1-6 alkylheterocyclyl;

каждый R^b независимо выбран из группы, состоящей из H, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, -C_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C_1-6алкилαрила, -C_1-6αлкилгетероарила и -C_1-6алкилгетероциклила;each R^b is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, -C_1-6 haloalkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 alkylαaryl, -C_1-6 αalkylheteroaryl and -C_1-6 alkylheterocyclyl;

или R^a и R^b могут объединяться с образованием кольца, состоящего из 3-8 атомов кольца, представляющих собой C, N, O или S; и где каждый гетероциклил содержит от 2 до 20 кольцевых атомов углерода и от 1 до 5 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы или кислорода; и каждый гетероарил содержит от 1 до 20 кольцевых атомов углерода и от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы или кислорода;or R^a and R^b may combine to form a ring of 3 to 8 ring atoms that are C, N, O, or S; and wherein each heterocyclyl contains from 2 to 20 ring carbon atoms and from 1 to 5 ring heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur, or oxygen; and each heteroaryl contains from 1 to 20 ring carbon atoms and from 1 to 5 heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur, or oxygen;

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В настоящем изобретении дополнительно предложено соединение формулы (IIId):The present invention further provides a compound of formula (IIId):

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В настоящем документе также предложены соединения из табл. 1 или их фармацевтически приемлемая соль.The present document also provides the compounds of Table 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В настоящем изобретении предложен способ ингибирования PD-1, PD-L1 и/или взаимодействия PD-1/PD-L1, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы (IIIa) или его фармацевтически приемлемой соли.The present invention provides a method for inhibiting PD-1, PD-L1 and/or the PD-1/PD-L1 interaction, comprising administering to a patient in need thereof a compound of formula (IIIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В настоящем изобретении предложен способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (IIIa) или его фармацевтически приемлемой соли.The present invention provides a method for treating cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (IIIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном из вариантов осуществления предложено применение соединения формулы (IIIa) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения у пациента рака или состояния, поддающегося лечению посредством ингибирования PD-1, PD-L1 или взаимодействия PD-1/PD-L1, включающее введение указанному нуждающемуся в этом пациенту указанного соединения формулы (IIIa).In one embodiment, there is provided the use of a compound of formula (IIIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of a patient with cancer or a condition treatable by inhibiting PD-1, PD-L1 or the PD-1/PD-L1 interaction, comprising administering to said patient in need thereof said compound of formula (IIIa).

В одном из вариантов осуществления предложен способ лечения рака, где рак представляет собой рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак почки, почечноклеточный рак, рак легкого, рак яичника, рак шейки матки, рак желудка, рак пищевода, рак головы и шеи, меланому, нейроэндокринный рак, рак центральной нервной системы (ЦНС), рак головного мозга, рак костей, саркому мягких тканей, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого или рак толстой кишки, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера.In one embodiment, a method for treating cancer is provided, wherein the cancer is pancreatic cancer, bladder cancer, colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer, kidney cancer, renal cell carcinoma, lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, gastric cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, melanoma, neuroendocrine cancer, central nervous system (CNS) cancer, brain cancer, bone cancer, soft tissue sarcoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, or colon cancer, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers, or tautomer thereof.

В одном из вариантов осуществления предложено соединение формулы (IIIa) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения рака или состояния у пациента, выбранного из лимфомы, множественной миеломы и лейкоза. Дополнительные заболевания или состояния, подлежащие лечению, вклю- 2 043283 чают, не ограничиваясь перечисленным, острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), малую лимфоцитарную лимфому (SLL), миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативное заболевание (MPD), хронический миелоидный лейкоз (CML), множественную миелому (MM), неходжкинскую лимфому (NHL), мантийноклеточную лимфому (MCL), фолликулярную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема (WM), T-клеточную лимфому, B-клеточную лимфому и диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL).In one embodiment, a compound of formula (IIIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided for the treatment of cancer or a condition in a patient selected from lymphoma, multiple myeloma and leukemia. Additional diseases or conditions treated include, but are not limited to, acute lymphocytic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia (AML), chronic lymphocytic leukemia (CLL), small lymphocytic lymphoma (SLL), myelodysplastic syndrome (MDS), myeloproliferative disorder (MPD), chronic myeloid leukemia (CML), multiple myeloma (MM), non-Hodgkin's lymphoma (NHL), mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma, Waldenstrom's macroglobulinemia (WM), T-cell lymphoma, B-cell lymphoma, and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (IIIa) или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.In one embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (IIIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IIIa) для применения для получения лекарственного средства для лечения рака.In another embodiment, the present invention relates to a compound of formula (IIIa) for use in the preparation of a medicament for the treatment of cancer.

Описание графических материаловDescription of graphic materials

На фиг. 1, панели A (фиг. 1A) и B (фиг. 1B) показано, что соединение 139 усиливает продукцию IFN-γ и гранзима B в CD8+ T-клетках при хроническом гепатите B (ХГВ).Figure 1, panels A (Fig. 1A) and B (Fig. 1B), show that compound 139 enhances IFN-γ and granzyme B production in CD8+ T cells in chronic hepatitis B (CHB).

На фиг. 2, панели A (фиг. 2A) и B (фиг. 2B) показано, что соединение 139 усиливает продукцию IFN-γ и гранзима B в CD4+ T-клетках при хроническом гепатите B (ХГВ).Figure 2, panels A (Fig. 2A) and B (Fig. 2B), show that compound 139 enhances IFN-γ and granzyme B production in CD4+ T cells in chronic hepatitis B (CHB).

На фиг. 3 показан план эксперимента по нокауту PD-L1 мыши и замены PD-L1 человека в линии клеток колоректальной опухоли мышей MC38.Figure 3 shows the experimental design for mouse PD-L1 knockout and human PD-L1 replacement in the MC38 mouse colorectal tumor cell line.

На фиг. 4 показана взаимосвязь между ФК (фиг. 4A) и 3M (фиг. 4B) для соединения 139 на 6 день на модели опухоли МС38 с PD-L1 человека у мышей C57BL/6.Figure 4 shows the relationship between PK (Fig. 4A) and 3M (Fig. 4B) for compound 139 at day 6 in the human PD-L1-positive MC38 tumor model in C57BL/6 mice.

На фиг. 5 показана противоопухолевая активность соединения 139 на модели МС38 с PD-L1 человека у мышей.Fig. 5 shows the antitumor activity of compound 139 in the human PD-L1-positive MC38 mouse model.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

ОпределенияDefinitions

В контексте настоящего изобретения следующие слова и фразы обычно имеют значения, указанные ниже, если специально не указано иное или контекст, в котором они используются, не указывает на иное.In the context of the present invention, the following words and phrases generally have the meanings set forth below unless specifically stated otherwise or the context in which they are used indicates otherwise.

В следующем описании приведены иллюстративные способы, параметры и т.п. Однако следует понимать, что такое описание не имеет ограничительного характера в отношении объема настоящего изобретения, а приведено лишь в качестве описания иллюстративных вариантов осуществления.The following description provides illustrative methods, parameters, etc. However, it should be understood that such description is not limiting in nature with respect to the scope of the present invention, but is provided merely as a description of illustrative embodiments.

В контексте настоящего описания следующие слова, фразы и обозначения обычно имеют значения, указанные ниже, если контекст, в котором они используются, не указывает на иное.In the context of this description, the following words, phrases and designations generally have the meanings indicated below unless the context in which they are used indicates otherwise.

Дефис (-), который не находится между двумя буквами или символами, используется для обозначения точки присоединения заместителя. Например, -C(O)NH₂ присоединен через атом углерода. Дефис в начале или в конце химической группы приводится лишь для удобства; химические группы могут быть изображены с одним или несколькими дефисами или без них без потери их обычного значения. За исключением случаев, когда это требуется химически или структурно, написание или название химической группы не обозначает и не подразумевает никакую направленность.A hyphen (-), which is not between two letters or symbols, is used to indicate the point of attachment of a substituent. For example, -C(O)_NH2 is attached via a carbon atom. A hyphen at the beginning or end of a chemical group is for convenience only; chemical groups may be depicted with one, more, or no hyphens without losing their usual meaning. Except when chemically or structurally required, the spelling or name of a chemical group does not denote or imply any directionality.

V^OHV^OH

Волнистая линия на химической группе, как показано ниже, например, \ обозначает точку присоединения, т.е. демонстрирует разорванную связь, с помощью которой группа соединяется с другой описанной группой.A wavy line on a chemical group, as shown below, for example, \, represents the point of attachment, i.e., it shows the broken bond by which the group is connected to another described group.

Приставка C_u-_v обозначает, что следующая группа имеет от u до v атомов углерода. Например, C₁.₆алкил обозначает, что алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода.The prefix C_u -_v indicates that the following group has from u to v carbon atoms. For example, C₁ .₆ alkyl indicates that the alkyl group has from 1 to 6 carbon atoms.

Упоминание приблизительного значения или параметра в настоящем документе включает (и описывает) варианты осуществления, относящиеся к этому значению или параметру как таковым. В отдельных вариантах осуществления термин приблизительно включает указанное количество ±10%. В других вариантах осуществления термин приблизительно включает указанное количество ±5%. В других отдельных вариантах осуществления термин приблизительно включает указанное количество ±1%. Также термин приблизительно X включает описание X. Кроме того, формы единственного числа включают форму множественного числа, если из контекста явным образом не следует иное. Таким образом, например, ссылка на соединение включает множество таких соединений, а ссылка на анализ включает ссылку на один или более анализов и их эквивалентов, известных специалистам в данной области техники.Reference to an approximate value or parameter herein includes (and describes) embodiments relating to that value or parameter as such. In certain embodiments, the term "approximately" includes the stated amount ±10%. In other embodiments, the term "approximately" includes the stated amount ±5%. In still other particular embodiments, the term "approximately" includes the stated amount ±1%. Also, the term "approximately" X includes the description of X. Furthermore, singular forms include plural forms unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, a reference to a compound includes a plurality of such compounds, and a reference to an assay includes a reference to one or more assays and their equivalents known to those skilled in the art.

Термин замещенный означает, что любой один или более (например, от одного до трех или от одного до пяти) атомов водорода в указанном атоме или группе заменены одним или более (например, от одного до трех или от одного до пяти) заместителями, отличными от водорода, при условии, что не превышена обычная валентность указанного атома. Один или более (например, от одного до трех или от одного до пяти) заместителей включают, не ограничиваясь перечисленным, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, ацил, амино, амидо, амидино, арил, азидо, карбамоил, карбоксил, сложный эфир карбоновой кислоты, циано, гуанидино, галоген, галогеналкил, гетероалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, гидрокси, гидразино, имино, оксо, нитро, алкилсульфинил, сульфоновую кислоту, алкилсульфонил, тиоцианат, тиол, тион или их комбинации. Полимеры или аналогичные неопределенные структуры, полученные путем определения заместителей с дополнительными заместителями, присоединяемыми до бесконечноThe term "substituted" means that any one or more (e.g., one to three or one to five) hydrogen atoms in the specified atom or group are replaced by one or more (e.g., one to three or one to five) substituents other than hydrogen, provided that the normal valence of the specified atom is not exceeded. One or more (e.g., one to three or one to five) substituents include, but are not limited to, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, amino, amido, amidino, aryl, azido, carbamoyl, carboxyl, carboxylic acid ester, cyano, guanidino, halogen, haloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, hydroxy, hydrazino, imino, oxo, nitro, alkylsulfinyl, sulfonic acid, alkylsulfonyl, thiocyanate, thiol, thione, or combinations thereof. Polymers or similar undefined structures obtained by defining substituents with further substituents added ad infinitum

- 3 043283 сти (например, замещенный арил, имеющий замещенный алкил, который сам замещен замещенной арильной группой, которая дополнительно замещена замещенной гетероалкильной группой, и т.д.), не включены в настоящий документ, независимо от того, являются ли заместители одинаковыми или разными. Если не указано иное, максимальное количество последовательных замещений в соединениях, описанных в настоящем документе, равно трем. Например, последовательные замещения замещенных арильных групп двумя другими замещенными арильными группами ограничены ((замещенный арил)замещенный арил)замещенным арилом. Аналогичным образом, приведенные выше определения не включают недопустимые схемы замещения (например, метил, замещенный 5 фторами, или гетероарильные группы, имеющие два соседних атома кислорода в кольце). Такие недопустимые схемы замещения хорошо известны специалисту в данной области техники. Термин замещенный, когда он используется для модификации химической группы, может описывать другие химические группы, определенные в настоящем документе. Например, термин замещенный арил включает, не ограничиваясь перечисленным, алкиларил. Если не указано иное, если группа описана как необязательно замещенная, любые заместители группы сами по себе являются незамещенными.- 3 043283 substituents (e.g., a substituted aryl having a substituted alkyl which is itself substituted with a substituted aryl group which is further substituted with a substituted heteroalkyl group, etc.) are not included herein, whether the substituents are the same or different. Unless otherwise specified, the maximum number of consecutive substitutions in the compounds described herein is three. For example, consecutive substitutions of substituted aryl groups with two other substituted aryl groups are limited to ((substituted aryl)substituted aryl)substituted aryl. Similarly, the above definitions do not include invalid substitution patterns (e.g., methyl substituted with 5 fluorines, or heteroaryl groups having two adjacent oxygen atoms in the ring). Such invalid substitution patterns are well known to one of skill in the art. The term substituted, when used to modify a chemical group, may describe other chemical groups defined herein. For example, the term "substituted aryl" includes, but is not limited to, alkylaryl. Unless otherwise specified, if a group is described as optionally substituted, any substituents on the group are themselves unsubstituted.

Замещенная группа также включает варианты осуществления, в которых монорадикальный заместитель связан с одним атомом замещенной группы (например, с образованием разветвления), а также включает варианты осуществления, в которых заместитель может быть бирадикальной мостиковой группой, связанной с двумя соседними атомами замещенной группы, тем самым образуя конденсированное кольцо на замещенной группе.The substituted group also includes embodiments in which the monoradical substituent is bonded to one atom of the substituted group (e.g., to form a branch), and also includes embodiments in which the substituent may be a diradical bridging group bonded to two adjacent atoms of the substituted group, thereby forming a fused ring on the substituted group.

Алкил относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи. В контексте настоящего документа алкил имеет от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С1-₂₀алкил), от 1 до 8 атомов углерода (т.е. C₁.₈αлкил), от 1 до 6 атомов углерода (т.е. C₁.₆алкил) или от 1 до 4 атомов углерода (т.е. C₁.₄αлкил). Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил,2-гексил, 3-гексил и 3метилпентил. Когда алкильный остаток, имеющий определенное количество атомов углерода, назван химическим названием или идентифицирован молекулярной формулой, могут охватываться все позиционные изомеры, имеющие такое количество атомов углерода; таким образом, например, бутил включает н-бутил (т.е. -(CH₂)₃CH₃), втор-бутил (т.е. -CH(CH₃)CH₂CH₃), изобутил (т.е. -CH₂CH(CH₃)₂) и третбутил (т.е. -C(CH₃)₃); а пропил включает н-пропил (т.е. -(CH₂)₂CH₃) и изопропил (т.е. -CH(CH₃)₂).Alkyl refers to a straight or branched saturated hydrocarbon chain. As used herein, alkyl has from 1 to 20 carbon atoms (i.e.,_C1-20 alkyl), from 1 to 8 carbon atoms (i.e.,_C1.8αalkyl ), from 1 to 6 carbon atoms (i.e.,_C1.6alkyl ), or from 1 to 4 carbon atoms (i.e.,_C1.4αalkyl ). Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, and 3-methylpentyl. When an alkyl residue having a specified number of carbon atoms is given a chemical name or identified by a molecular formula, all positional isomers having that number of carbon atoms may be embraced; thus, for example, butyl includes n-butyl (i.e.,_- (_CH2 )_3CH3 ), sec-butyl (i.e., -CH(_CH3 )_CH2CH3 ), isobutyl (i.e._,-CH2CH (_CH3 )₂ ) and tert-butyl (i.e._, -C(_CH3 )₃ ); and propyl includes n-propyl (i.e., -(_CH2 )_2CH3 ) and isopropyl (i.e., -CH(_CH3 )₂ ).

Алкенил относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь и имеющую от 2 до 20 атомов углерода (т.е. C₂.₂₀aлкенил), от 2 до 8 атомов углерода (т.е. C₂.₈алкенил), от 2 до 6 атомов углерода (т.е. C₂.₆aлкенил) или от 2 до 4 атомов углерода (т.е. C₂.4aлкенил). Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, бутадиенил (включая 1,2бутадиенил и 1,3-бутадиенил).Alkenyl refers to an aliphatic group containing at least one carbon-carbon double bond and having from 2 to₂₀ carbon atoms (i.e.,_C2.20alkenyl ), from 2 to 8 carbon atoms (i.e.,_C2.8alkenyl ), from 2 to 6 carbon atoms (i.e.,_C2.6alkenyl ), or from 2 to 4 carbon atoms (i.e._,C2.4alkenyl ). Examples_of alkenyl groups include ethenyl, propenyl, butadienyl (including 1,2-butadienyl and 1,3-butadienyl).

Алкинил относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь и имеющую от 2 до 20 атомов углерода (т.е. C₂.₂₀aлкинил), от 2 до 8 атомов углерода (т.е. C₂.₈aлкинил), от 2 до 6 атомов углерода (т.е. C₂.₆aлкинил) или от 2 до 4 атомов углерода (т.е. C₂.4aлкинил). Термин алкинил также включает группы, имеющие одну тройную связь и одну двойную связь.Alkynyl refers to an aliphatic group containing at least one carbon-carbon triple bond and having from 2 to_{20 carbon atoms (i.e., C2.20alkynyl)} , from 2 to 8 carbon atoms (i.e.,_C2.8alkynyl ), from 2 to₆ carbon atoms (i.e.,_C2.6alkynyl ), or from 2 to 4 carbon atoms (i.e.,_C2.4alkynyl )._The term alkynyl also includes groups having one triple bond and one double bond.

Алкокси относится к группе алкил-O- или -O-алкил. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и 1,2-диметилбутокси.Alkoxy refers to an alkyl-O- or -O-alkyl group. Examples of alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, and 1,2-dimethylbutoxy.

Галогеналкокси относится к алкоксигруппе, как определено выше, в которой один или более (например, от одного до трех или от одного до пяти) атомов водорода заменены галогеном.Haloalkoxy refers to an alkoxy group, as defined above, in which one or more (e.g., one to three or one to five) hydrogen atoms are replaced by a halogen.

Амино относится к группе -NR^yR^z, где R^y и R^z независимо выбраны из водорода, алкила, галогеналкила, циклоалкила, арила, гетероциклила или гетероарила; каждый из которых может быть необязательно замещенным.Amino refers to the group -NR^y R^z , where R^y and R^z are independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl; each of which may be optionally substituted.

Арил относится к монорадикальной или бирадикальной ароматической карбоциклической группе, имеющей одно кольцо (например, моноциклической) или несколько колец (например, бициклической или трициклической), включая конденсированные кольцевые системы, в которых одно или более (например, одно, два или три) конденсированных кольца являются полностью или частично ненасыщенными. В контексте настоящего документа арил имеет от 6 до 20 атомов углерода в кольце (т.е. C₆.₂₀арил), от 6 до 12 атомов углерода в кольце (т.е. C₆.₁₂арил) или от 6 до 10 атомов углерода в кольце (т.е. C₆.₁₀арил). Неограничивающие примеры арильных групп, используемых в настоящем документе, включают фенил, нафтил, флуоренил, инданил, тетрагидроинданил и антрил. Арил, однако, никоим образом не охватывает и не перекрывается с гетероарилом, определенным ниже. Если одна или более арильных групп конденсированы с гетероарильным кольцом, полученная кольцевая система представляет собой гетероарил. Классификация группы как моно- или бирадикальной показывает, оканчивается ли цепь арильной группой (монорадикал), или же арильная группа находится внутри цепи (бирадикал). Вышеприведенное определение не исключает дополнительных заместителей в арильной группе. Например, в контексте настоящего документа арильная группа в Л-арил-B представляет собой бирадикал, тогда как арильная группа в Л-В-арил является монорадикальной, хотя в каждой арильной группе могут присут- 4 043283 ствовать дополнительные заместители.Aryl refers to a monoradical or diradical aromatic carbocyclic group having one ring (e.g., monocyclic) or multiple rings (e.g., bicyclic or tricyclic), including fused ring systems in which one or more (e.g., one, two, or three) of the fused rings are fully or partially unsaturated. As used herein, aryl has from 6 to 20 ring carbon atoms (i.e.,_C6.20aryl ), from 6 to 12_ring carbon atoms (i.e.,_C6.12 aryl), or from 6 to₁₀ ring carbon atoms (i.e.,_C6.10 aryl). Non-limiting examples of aryl groups used herein include phenyl, naphthyl, fluorenyl, indanyl, tetrahydroindanyl, and anthryl. Aryl, however, in no way encompasses or overlaps heteroaryl as defined below. When one or more aryl groups are fused to a heteroaryl ring, the resulting ring system is a heteroaryl. Classification of a group as mono- or diradical indicates whether the chain terminates at the aryl group (monoradical) or whether the aryl group is within the chain (diradical). The above definition does not exclude additional substituents on the aryl group. For example, in the context of this document, the aryl group in L-aryl-B is a diradical, while the aryl group in L-B-aryl is monoradical, although additional substituents may be present on each aryl group.

Термин алкилсульфинил относится к группе -S(O)-алкил, где алкил представляет собой такой, как определено выше, и включает необязательно замещенные алкильные группы, как также определено выше.The term alkylsulfinyl refers to the group -S(O)-alkyl, where alkyl is as defined above and includes optionally substituted alkyl groups as also defined above.

Термин алкилсульфонил относится к группе -S(O)₂-алкил, где алкил представляет собой такой, как определено выше, и включает необязательно замещенные алкильные группы, как также определено выше.The term alkylsulfonyl refers to the group -S(O)₂ -alkyl, where alkyl is as defined above and includes optionally substituted alkyl groups as also defined above.

Циклоалкил относится к насыщенной или частично насыщенной циклической алкильной группе, имеющей одно кольцо или несколько колец, включая конденсированные, мостиковые и спирокольцевые системы. В контексте настоящего документа циклоалкил имеет от 3 до 20 атомов углерода в кольце (т.е. C₃.₂₀циклоалкил), от 3 до 12 атомов углерода в кольце (т.е. C_3-12циклоалкил), от 3 до 10 атомов углерода в кольце (т.е. C₃.₁₀циклоалкил), от 3 до 8 атомов углерода в кольце (т.е. C₃.₈циклоалкил) или от 3 до 6 атомов углерода в кольце (т.е. C₃.₆циклоалкил). Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В контексте настоящего документа термин циклоалкенил относится к неароматической карбоциклической (частично насыщенной циклической алкильной) группе, имеющей по меньшей мере одну двойную связь.Cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated cyclic alkyl group having one or more rings, including fused, bridged, and spiro ring systems. As used herein, cycloalkyl has from 3 to₂₀ ring carbon atoms (i.e.,_C3.20 cycloalkyl), from 3 to 12 ring carbon atoms (i.e._,C3-12 cycloalkyl), from 3 to 10 ring carbon atoms (i.e.,_C3.10 cycloalkyl), from 3 to 8 ring carbon atoms (i.e.,_C3.8 cycloalkyl), or from 3 to₆ ring carbon atoms (i.e.,_C3.6 cycloalkyl). Examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl,_cyclopentyl , and cyclohexyl. As used herein, the term cycloalkenyl refers to a non-aromatic carbocyclic (partially saturated cyclic alkyl) group having at least one double bond.

Цианоалкил относится к алкильной группе, замещенной циано (CN).Cyanoalkyl refers to an alkyl group substituted with cyano (CN).

Галоген включает фтор, хлор, бром и иод.Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Термин галогеналкил относится к монорадикалу или бирадикалу, имеющему указанные атомы углерода алкильной группы, где один или более (например, от одного до трех или от одного до пяти) атомов водорода замещены галогеном. Примеры галогеналкильных групп включают -CH2F, -CHF2, -CF₃, -CH2CF3, -CHFCH2F, -CF2-, -CHF- и т.п. Аналогичным образом термин галогеналкокси, например, -O-C_1-3галогеналкил, относится к алкоксигруппе, в которой один или более (например, от одного до трех или от одного до пяти) атомов водорода алкильной группы замещены галогеном. Примеры галогеналкоксигрупп включают -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OCHFCH2F и т.п. Специалисту в данной области известно, что аналогичные определения применимы к аналогам алкенила и алкинила (например, C₂.4галогеналкенилу, -O-C₂.4галогеналкинилу).The term "haloalkyl" refers to a monoradical or diradical having the specified carbon atoms of the alkyl group, wherein one or more (e.g., one to three or one to five) hydrogen atoms are replaced by halogen. Examples of haloalkyl groups include -CH2F, -CHF2,_-CF3 , -CH2CF3, -CHFCH2F, -CF2-, -CHF-, and the like. Similarly, the term "haloalkoxy," such as_{-OC1-3haloalkyl} , refers to an alkoxy group in which one or more (e.g., one to three or one to five) hydrogen atoms of the alkyl group are replaced by halogen. Examples of haloalkoxy groups include -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OCHFCH2F, and the like. One skilled in the art will recognize that similar definitions apply to alkenyl and alkynyl analogs (e.g., C2.4_- haloalkenyl,_-OC2.4 -haloalkynyl).

Гетероалкил относится к алкильной группе, в которой один или более (например, от одного до трех или от одного до пяти) атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) каждый независимо заменены одинаковыми или разными гетероатомными группами. Термин гетероалкил включает неразветвленную или разветвленную насыщенную цепь, содержащую углерод и гетероатомы. Например, 1, 2 или 3 атома углерода могут быть независимо заменены одинаковыми или разными гетероатомными группами. Гетероатомные группы включают, не ограничиваясь перечисленным, -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- и т.п., где R представляет собой H, алкил, арил, циклоалкил, гетероалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых может быть необязательно замещенным. Примеры гетероалкильных групп включают -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3 и -CH2NRCH3, где R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероалкил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещенным. В контексте настоящего документа гетероалкил включает от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 8 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода; и от 1 до 3 гетероатомов, от 1 до 2 гетероатомов или 1 гетероатом.Heteroalkyl refers to an alkyl group in which one or more (e.g., one to three or one to five) carbon atoms (and any associated hydrogen atoms) are each independently replaced with the same or different heteroatomic groups. The term heteroalkyl includes a straight or branched saturated chain containing carbon and heteroatoms. For example, 1, 2, or 3 carbon atoms may be independently replaced with the same or different heteroatomic groups. Heteroatomic groups include, but are not limited to, -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_2- , and the like, where R is H, alkyl, aryl, cycloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, or heterocycloalkyl, each of which may be optionally substituted. Examples of heteroalkyl groups include -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3 and -CH2NRCH3, where R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroalkyl or heteroaryl, each of which may be optionally substituted. As used herein, heteroalkyl includes from 1 to 10 carbon atoms, from 1 to 8 carbon atoms, or from 1 to 4 carbon atoms; and from 1 to 3 heteroatoms, from 1 to 2 heteroatoms, or 1 heteroatom.

Гетероарил относится к монорадикальной или бирадикальной ароматической группе, имеющей одно кольцо, несколько колец или несколько конденсированных колец, с одним или более гетероатомами в кольце, независимо выбранными из азота, кислорода и серы. Данный термин включает конденсированные кольцевые системы, в которых одно или более (например, одно, два или три) конденсированных кольца являются полностью или частично ненасыщенными. В контексте настоящего документа гетероарил включает от 1 до 20 атомов углерода в кольце (например, C₁.₂₀гетероарил), от 3 до 12 атомов углерода в кольце (например, C₃.₁₂гетероарил) или от 3 до 8 атомов углерода в кольце (например, C₃.₈гетероарил); и от 1 до 5 гетероатомов, от 1 до 4 гетероатомов, от 1 до 3 гетероатомов в кольце, от 1 до 2 гетероатомов в кольце или 1 гетероатом в кольце, независимо выбранные из азота, кислорода и серы. Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиримидинил, пуринил, пиридил, пиридазинил, бензотиазолил, бензодиоксанил, индолинил и пиразолил. Классификация группы как моно- или бирадикальной показывает, оканчивается ли цепь гетероарильной группой (монорадикал), или же арильная группа находится внутри цепи (бирадикал). Вышеприведенное определение не исключает дополнительных заместителей в гетероарильной группе. Например, гетероарильная группа в Л-гетероарил-B представляет собой бирадикал, тогда как гетероарильная группа в Л-В-гетероарил является монорадикальной, хотя в каждой гетероарильной группе могут присутствовать дополнительные заместители. Гетероарил не охватывает арил, как определено выше, и не перекрывается с ним.Heteroaryl refers to a monoradical or diradical aromatic group having one ring, multiple rings, or multiple fused rings, with one or more ring heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. The term includes fused ring systems in which one or more (e.g., one, two, or three) fused rings are fully or partially unsaturated. As used herein, heteroaryl includes from 1 to₂₀ ring carbon atoms (e.g.,_C1.20 heteroaryl), from 3 to₁₂ ring carbon atoms (e.g.,_C3.12 heteroaryl), or from 3 to 8 ring carbon atoms (e.g.,_{C3.8heteroaryl} ); and 1 to 5 heteroatoms, 1 to 4 heteroatoms, 1 to 3 ring heteroatoms, 1 to 2 ring heteroatoms, or 1 ring heteroatom, independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. Non-limiting examples of heteroaryl groups include pyrimidinyl, purinyl, pyridyl, pyridazinyl, benzothiazolyl, benzodioxanyl, indolinyl, and pyrazolyl. Classification of a group as mono- or diradical indicates whether the chain terminates at the heteroaryl group (monoradical) or whether the aryl group is within the chain (biradical). The above definition does not exclude additional substituents on a heteroaryl group. For example, the heteroaryl group in L-heteroaryl-B is a diradical, while the heteroaryl group in L-B-heteroaryl is monoradical, although additional substituents may be present on each heteroaryl group. Heteroaryl does not encompass or overlap with aryl as defined above.

Гетероциклоалкил относится к насыщенной или ненасыщенной циклической алкильной группе с одним или более гетероатомами в кольце, независимо выбранными из азота, кислорода и серы. Гетероциклоалкил может представлять собой одно кольцо или несколько колец, где несколько колец могут быть конденсированными, связанными мостиком или спироциклическими. В контексте настоящего документа гетероциклоалкил имеет от 2 до 20 атомов углерода в кольце (например, C₂.₂₀гетероциклоалкил), от 2 до 12 атомов углерода в кольце (например, C₂.₁₂гетероциклоалкил), от 2 до 10 атомов углерода в кольце (например, C₂.₁₀гетероциклоалкил), от 2 до 8 атомов углерода в кольце (например,Heterocycloalkyl refers to a saturated or unsaturated cyclic alkyl group with one or more heteroatoms in the ring independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. Heterocycloalkyl may be a single ring or multiple rings, where the multiple rings may be fused, bridged, or spirocyclic. As used herein, heterocycloalkyl has from 2 to 20 ring carbon atoms (e.g.,_C2 .₂₀ heterocycloalkyl), from 2 to 12 ring carbon atoms (e.g.,_C2 .₁₂ heterocycloalkyl), from 2 to 10 ring carbon atoms (e.g.,_C2 .₁₀ heterocycloalkyl), from 2 to 8 ring carbon atoms (e.g.,

- 5 043283- 5 043283

C₂.₈гетероциклоалкил), от 3 до 12 атомов углерода в кольце (например, C₃.₁₂гетероциклоалкил), от 3 до 8 атомов углерода в кольце (например, C₃.₈гетероциклоалкил) или от 3 до 6 кольцевые атомы углерода (т.е. C_3-6гетероциклоалкил); имея от 1 до 5 гетероатомов в кольце, от 1 до 4 гетероатомов в кольце, от 1 до 3 гетероатомов в кольце, от 1 до 2 гетероатомов в кольце, или 1 гетероатом в кольце, независимо выбранные из азота, серы или кислорода. Примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксетанил, диоксоланил, азетидинил и морфолинил. В контексте настоящего документа термин мостиковый гетероциклоалкил относится к четырех- или десятичленному циклическому фрагменту, связанному у двух несмежных атомов гетероциклоалкила с одним или более (например, 1 или 2) четырех-десяти-членными циклическими фрагментами, имеющими по меньшей мере один гетероатом, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы. В контексте настоящего документа термин мостиковый гетероциклоалкил включает бициклические и трициклические кольцевые системы. Также в контексте настоящего документа термин спиро-гетероциклоалкил относится к кольцевой системе, в которой трех-десяти-членный гетероциклоалкил имеет одно или более дополнительных колец, где одно или более дополнительных колец представляют собой трех-десятичленный циклоалкил или трех-десяти-членный гетероциклоалкил, где один атом одного или более дополнительных колец также является атомом трех-десяти-членного гетероциклоалкила. Примеры спирогетероциклоалкила включают бициклические и трициклические кольцевые системы, такие как 2-окса-7азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил и 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептанил._{C2.8heterocycloalkyl} ), 3 to 12 ring carbon atoms (e.g.,_C3.12 heterocycloalkyl), 3 to₈ ring carbon atoms (e.g.,_C3.8 heterocycloalkyl), or 3 to 6 ring carbon atoms (i.e.,_C3-6 heterocycloalkyl); having 1 to 5 ring heteroatoms, 1 to 4 ring heteroatoms, 1 to 3 ring heteroatoms, 1 to 2 ring heteroatoms, or 1 ring heteroatom, independently selected from nitrogen, sulfur, or oxygen. Examples of heterocycloalkyl groups include pyrrolidinyl,_piperidinyl , piperazinyl, oxetanyl, dioxolanyl, azetidinyl, and morpholinyl. As used herein, the term "bridged heterocycloalkyl" refers to a four- or ten-membered cyclic moiety linked at two non-adjacent heterocycloalkyl atoms to one or more (e.g., 1 or 2) four- to ten-membered cyclic moieties having at least one heteroatom, where each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. As used herein, the term "bridged heterocycloalkyl" includes bicyclic and tricyclic ring systems. Also, as used herein, the term "spiro-heterocycloalkyl" refers to a ring system in which a three- to ten-membered heterocycloalkyl has one or more additional rings, where the one or more additional rings are a three- to ten-membered cycloalkyl or a three- to ten-membered heterocycloalkyl, where one atom of the one or more additional rings is also an atom of a three- to ten-membered heterocycloalkyl. Examples of spiroheterocycloalkyl include bicyclic and tricyclic ring systems such as 2-oxa-7azaspiro[3.5]nonanyl, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octanyl, and 6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptanyl.

Термин гетероциклил, гетероцикл или гетероциклический относится к монорадикальной или бирадикальной насыщенной или ненасыщенной группе, имеющей одно кольцо или несколько конденсированных колец, имеющей от 3 до 12 атомов углерода, от 1 до 6 гетероатомов или от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце. Если группа не оканчивает молекулу, она является бирадикалом и толкуется как таковая, то есть также называется гетероциклиленом или гетероцикленом.The term heterocyclyl, heterocycle, or heterocyclic refers to a monoradical or diradical saturated or unsaturated group having one or more fused rings, having from 3 to 12 carbon atoms, from 1 to 6 heteroatoms, or from 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur, phosphorus, and/or oxygen in the ring. If the group does not terminate the molecule, it is a diradical and is interpreted as such, i.e., it is also called heterocyclylene or heterocyclene.

Термин гетероциклил включает гетероциклоалкенильные группы (т.е. гетероциклильную группу, имеющую по меньшей мере одну двойную связь), мостиковые гетероциклильные группы, конденсированные гетероциклильные группы и спирогетероциклильные группы. Гетероциклил может представлять собой одно кольцо или несколько колец, где несколько колец могут быть конденсированными, связанными мостиком или спироциклическими. Любое неароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, считается гетероциклилом, независимо от присоединения (т.е. оно может быть связано через атом углерода или гетероатом). Кроме того, подразумевается, что термин гетероциклил охватывает любое неароматическое кольце, содержащее по меньшей мере один гетероатом, причем это кольцо может быть конденсировано с арильным или гетероарильным кольцом, независимо от присоединения к остальной части молекулы. Гетероциклил может содержать одну или более (например, одну или две) оксо- и/или тиоксогрупп.The term heterocyclyl includes heterocycloalkenyl groups (i.e., a heterocyclyl group having at least one double bond), bridged heterocyclyl groups, fused heterocyclyl groups, and spiroheterocyclyl groups. A heterocyclyl may be a single ring or multiple rings, where multiple rings may be fused, bridged, or spirocyclic. Any non-aromatic ring containing at least one heteroatom is considered a heterocyclyl, regardless of attachment (i.e., it may be bonded through a carbon atom or a heteroatom). Furthermore, the term heterocyclyl is intended to encompass any non-aromatic ring containing at least one heteroatom, which ring may be fused to an aryl or heteroaryl ring, regardless of attachment to the rest of the molecule. A heterocyclyl may contain one or more (e.g., one or two) oxo and/or thioxo groups.

Примеры гетерциклических групп включают, не ограничиваясь перечисленным, 2,5диазаспиро[3.4]октан-6-он (например, соединение 1), азетидин (например, соединение 2), 2,6диазаспиро[3.3]гептан (например, соединение 4), пирролидин-2-он (например, соединение 6), тетрагидрофуран (например, соединение 11), пирролидин (например, соединение 17), пиперидин-2-он (например, соединение 36), пиперазин-2-он (например, соединение 41), 5-окса-2,7-диазаспиро[3.4]октан-6-он (например, соединение 50), 3-азабицикло[3.1.0]гексан (например, соединение 52), 2-азабицикло[2.1.1]гексан (например, соединение 53), тетрагидро-2H-пиран (например, соединение 55), 2,6-диазаспиро[3.4]октан-7он (например, соединение 61), 4,5-дигидро-1H-имидазол (например, соединение 114), 1,4,5,6тетрагидропиримидин (например, соединение 119), пиперидин (например, соединение 158), 1,2,4оксадиазол-5(2H)-он (например, соединение 161), 2,5,7-триазаспиро[3.4]октан-6-он (например, соединение 168), 2,7-диазаспиро[4.4]нонан-3-он (например, соединение 193), 1,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-он (например, соединение 197), 2-азаспиро[4.4]нонан-3-он (например, соединение 202), 1,8диазаспиро[4.5]декан-2-он (например, соединение 203), 2-азаспиро[3.3]гептан (например, соединение 208), оксазолидин-2-он (например, соединение 210), октагидроциклопента[b]пиррол (например, соединение 216), октагидроциклопента[c]пиррол (например, соединение 230), 2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-1-он (например, соединение 232), 6-окса-2-азаспиро[3.4]октан (например, соединение 234), пиперазин (например, соединение 250), 1,1-диоксотетрагидротиофен (например, соединение 286), гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-6(1Н)-он (например, соединение 287), 1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-2,4-дион (например, соединение 290), 2-метил-1,3,7-триазаспиро[4.5]дек-2-ен-4-он (например, соединение 291), 1,3,7триазаспиро[4.4]нонан-2,4-дион (например, соединение 292), 1,3,7-триазаспиро[4.5]декан-2,4-дион (например, соединение 293), 6-азаспиро[3.4]октан (например, соединение 298), 1-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан1,1-диоксид (например, соединение 301), пиридин-2(Ш)-он (например, соединение 305), изотиазолидин1,1-диоксид (например, соединение 306), тиетан-1,1-диоксид (например, соединение 311), гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-2(1Н)-он (например, соединение 312), 2,5,7-триазаспиро[3.4]октан-6,8-дион (например, соединение 313), 3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (например, соединение 324), 5азаспиро[2.4]гептан-4-он (например, соединение 331), оксетан (например, соединение 333), морфолин (например, соединение 351), 2-тиаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксид (например, соединение 363), гексагидро- 6 043283 циклопента[Ь]пиррол-2(1Н)-он (например, соединение 388), пирролидин-2,5-дион (например, соединениеExamples of heterocyclic groups include, but are not limited to, 2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-one (e.g., Compound 1), azetidine (e.g., Compound 2), 2,6-diazaspiro[3.3]heptane (e.g., Compound 4), pyrrolidin-2-one (e.g., Compound 6), tetrahydrofuran (e.g., Compound 11), pyrrolidine (e.g., Compound 17), piperidin-2-one (e.g., Compound 36), piperazin-2-one (e.g., Compound 41), 5-oxa-2,7-diazaspiro[3.4]octan-6-one (e.g., Compound 50), 3-azabicyclo[3.1.0]hexane (e.g., Compound 52), 2-azabicyclo[2.1.1]hexane (e.g., Compound 53), tetrahydro-2H-pyran (e.g., Compound 55), 2,6-diazaspiro[3.4]octan-7-one (e.g., Compound 61), 4,5-dihydro-1H-imidazole (e.g., Compound 114), 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine (e.g., Compound 119), piperidine (e.g., Compound 158), 1,2,4-oxadiazol-5(2H)-one (e.g., Compound 161), 2,5,7-triazaspiro[3.4]octan-6-one (e.g., Compound 168), 2,7-diazaspiro[4.4]nonan-3-one (e.g., Compound 193), 1,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-one (e.g., Compound 197), 2-azaspiro[4.4]nonan-3-one (e.g., Compound 202), 1,8diazaspiro[4.5]decan-2-one (e.g. compound 203), 2-azaspiro[3.3]heptane (e.g. compound 208), oxazolidin-2-one (e.g. compound 210), octahydrocyclopenta[b]pyrrole (e.g. compound 216), octahydrocyclopenta[c]pyrrole (e.g. compound 230), 2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-1-one (eg compound 232), 6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane (eg compound 234), piperazine (eg compound 250), 1,1-dioxotetrahydrothiophene (eg compound 286), hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-6(1H)-one (for example, compound 287), 1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione (e.g., Compound 290), 2-methyl-1,3,7-triazaspiro[4.5]dec-2-en-4-one (e.g., Compound 291), 1,3,7-triazaspiro[4.4]nonane-2,4-dione (e.g., Compound 292), 1,3,7-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione (e.g., Compound 293), 6-azaspiro[3.4]octane (e.g., Compound 298), 1-thia-6-azaspiro[3.3]heptane-1,1-dioxide (e.g., Compound 301), pyridin-2(III)-one (e.g., Compound 305), isothiazolidine-1,1-dioxide (e.g., Compound 306), thietan-1,1-dioxide (e.g., Compound 311), hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-2(1H)-one (e.g., Compound 312), 2,5,7-triazaspiro[3.4]octane-6,8-dione (e.g., Compound 313), 3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-one (e.g., Compound 324), 5-azaspiro[2.4]heptan-4-one (e.g., Compound 331), oxetane (e.g., Compound 333), morpholine (e.g., Compound 351), 2-thiaspiro[3.3]heptane-2,2-dioxide (e.g., Compound 363), hexahydro- cyclopenta[b]pyrrol-2(1H)-one (e.g., Compound 388), pyrrolidine-2,5-dione (e.g., compound

403), 6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин (например, соединение 414) и 1,3-диоксолан (например, соединение 433).403), 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine (e.g., compound 414) and 1,3-dioxolane (e.g., compound 433).

Ацил относится к группе -C(=O)R, где R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероалкил или гетероарил; каждый из которых может быть необязательно замещенным, как определено в настоящем документе. Примеры ацила включают формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил и бензоил.Acyl refers to the group -C(=O)R, where R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroalkyl, or heteroaryl; each of which may be optionally substituted as defined herein. Examples of acyl include formyl, acetyl, cyclohexylcarbonyl, cyclohexylmethylcarbonyl, and benzoyl.

Термин N-алкилированный означает, что алкильная группа замещена одним из атомов водорода монозамещенного амина или дизамещенной аминогруппы, или тризамещенной аминогруппы. Когда алкилирование происходит по тризамещенной аминогруппе, образуется соль алкония, то есть на атоме азота создается положительный заряд. N-алкилирование обычно связано с замещением алкилом у кольцевого атома азота.The term "N-alkylated" means that the alkyl group is substituted with one of the hydrogen atoms of a monosubstituted amine, a disubstituted amino group, or a trisubstituted amino group. When alkylation occurs at the trisubstituted amino group, an alkonia salt is formed, meaning a positive charge is created on the nitrogen atom. N-alkylation typically involves the substitution of an alkyl group at the ring nitrogen atom.

Термин циано относится к группе -CN.The term cyano refers to the -CN group.

Термин оксо относится к группе =O.The term oxo refers to the =O group.

Термин карбокси относится к группе -C(O)OH.The term carboxy refers to the group -C(O)OH.

Термин сложный эфир или карбоксильный сложный эфир относится к группе -C(O)OR, где R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, который может быть необязательно дополнительно замещен, например, алкилом, алкокси, галогеном, CF3, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_yR^z, где R^z представляет собой алкил, арил или гетероарил, а y равно 0, 1 или 2.The term "ester" or "carboxy ester" refers to the group -C(O)OR, where R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl^, or heterocyclyl, which may be optionally further substituted, for example, by alkyl, alkoxy, halogen, CF3, amino, substituted amino, cyano, or -S(O)_yRz , where^Rz is alkyl, aryl, or heteroaryl, and y is 0, 1, or 2.

Термин замещенный амино относится к группе -NRR, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых может быть необязательно замещенным, или группу, как описано или проиллюстрировано в настоящем документе, или где обе группы R соединены с образованием гетероциклической группы (например, морфолино), как описано или проиллюстрировано в настоящем документе, которая также может быть необязательно замещенной.The term substituted amino refers to a -NRR group, wherein each R is independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which may be optionally substituted, or a group as described or exemplified herein, or where both R groups are joined to form a heterocyclic group (e.g., morpholino), as described or exemplified herein, which may also be optionally substituted.

Термин амидо относится к группе -C(O)NRR, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых может быть необязательно замещенным, или группу, как описано или проиллюстрировано в настоящем документе, или где обе группы R соединены с образованием гетероциклической группы (например, морфолино), как описано или проиллюстрировано в настоящем документе, которая также может быть необязательно замещенной.The term amido refers to a -C(O)NRR group, where each R is independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which may be optionally substituted, or a group as described or exemplified herein, or where both R groups are joined to form a heterocyclic group (e.g., morpholino), as described or exemplified herein, which may also be optionally substituted.

Термин сульфоксид относится к группе -S(O)R, где R представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещенным.The term sulfoxide refers to the group -S(O)R, where R is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which may be optionally substituted.

Термин сульфон относится к группе -S(O)₂R, где R представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещенным.The term sulfone refers to the group -S(O)_2R , where R is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which may be optionally substituted.

В контексте настоящего документа термины алкилциклоалкил, алкиларил, алкилгетероарил и алкилгетероциклил предназначены для обозначения циклоалкильной, арильной, гетероарильной или гетероциклильной группы, которая связана с остальной частью молекулы через алкильный фрагмент, где термины алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил имеют значения, как определено в настоящем документе. Примеры алкиларильных групп включают бензил, фенэтил и тому подобное.As used herein, the terms alkylcycloalkyl, alkylaryl, alkylheteroaryl, and alkylheterocyclyl are intended to mean a cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl group that is bonded to the rest of the molecule through an alkyl moiety, wherein the terms alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl have the meanings as defined herein. Examples of alkylaryl groups include benzyl, phenethyl, and the like.

Необязательный или необязательно означает, что описанное далее событие или обстоятельство может происходить или не происходить, и описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство происходит, и случаи, когда оно не происходит.Optional or optional means that the event or circumstance described below may or may not occur, and the description includes instances in which the stated event or circumstance occurs and instances in which it does not occur.

Могут использоваться некоторые обычно используемые альтернативные химические названия. Например, двухвалентная группа, такая как двухвалентная алкильная группа, двухвалентная арильная группа и т.д., также может называться алкиленовой группой или алкиленильной группой, ариленовой группой или ариленильной группой, соответственно. Кроме того, если явно не указано иное, когда комбинации групп названы в настоящем документе как один фрагмент, например, арилалкил, последняя упомянутая группа содержит атом, посредством которого фрагмент присоединен к остальной части молекулы.Some commonly used alternative chemical names may be used. For example, a divalent group such as a divalent alkyl group, a divalent aryl group, etc., may also be referred to as an alkylene group, an alkylenyl group, an arylene group, or an arylenyl group, respectively. Furthermore, unless explicitly stated otherwise, when combinations of groups are referred to herein as a single moiety, such as arylalkyl, the last-mentioned group contains the atom through which the moiety is attached to the rest of the molecule.

Когда группа представлена связью, несколько смежных групп, одинаковых или разных, когда они представлены связями, образуют одинарную связь. Например, группа -L1-V1-L²- образует одинарную связь, если каждая из L¹, V¹ и L² представляет собой связь.When a group is represented by a bond, several adjacent groups, whether the same or different, when represented by bonds, form a single bond. For example, the group -L1-V1-^L2- forms a single bond if each of^L1 ,^V1 , and^L2 represents a bond.

Если данная группа (фрагмент) описана в настоящем документе как присоединенная ко второй группе, а сайт присоединения не указан явным образом, данная группа может быть присоединена в любом доступном сайте данной группы или к любому доступному сайту второй группы. Например, в алкилзамещенном фениле в случае, когда сайты присоединения не указаны явным образом, любой доступный сайт алкильной группы может быть присоединен к любому доступному сайту фенильной группы. В этом отношении доступный сайт представляет собой сайт группы, в котором водород группы может быть заменен заместителем.If a given group (moiety) is described herein as attached to a second group, and the site of attachment is not explicitly specified, the given group may be attached at any accessible site of the given group or to any accessible site of the second group. For example, in an alkyl-substituted phenyl, when the sites of attachment are not explicitly specified, any accessible site of the alkyl group may be attached to any accessible site of the phenyl group. In this regard, an accessible site is a site of the group at which a hydrogen of the group can be replaced by a substituent.

Изомеры представляют собой разные соединения, имеющие одинаковую молекулярную формулу. Изомеры включают стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры.Isomers are different compounds with the same molecular formula. Isomers include stereoisomers, enantiomers, and diastereomers.

Стереоизомеры представляют собой изомеры, которые различаются только расположением ато- 7 043283 мов в пространстве.Stereoisomers are isomers that differ only in the arrangement of their atoms in space.

Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными отражениями друг друга, не совпадающими при наложении. Смесь пары энантиомеров в соотношении 1: 1 представляет собой рацемическую смесь. Термин (±) используется для обозначения рацемической смеси, где это целесообразно.Enantiomers are a pair of stereoisomers that are mirror images of each other and do not superpose. A 1:1 mixture of a pair of enantiomers is a racemic mixture. The term (±) is used to denote a racemic mixture where appropriate.

Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, содержащие по меньшей мере два асимметрических атома, но не являющиеся зеркальными отражениеми друг друга.Diastereoisomers are stereoisomers containing at least two asymmetric atoms but which are not mirror images of each other.

Соединения согласно изобретению могут иметь один или более асимметрических центров и могут быть получены в виде рацемической смеси или в виде отдельных энантиомеров или диастереоизомеров. Количество стереоизомеров, присутствующих в любом отдельно взятом соединении данной формулы, зависит от количества присутствующих асимметрических центров (возможно 2ⁿ стереоизомеров, где n количество асимметрических центров). Индивидуальные стереоизомеры могут быть получены разделением рацемической или нерацемической смеси промежуточного продукта на некоторой подходящей стадии синтеза или разделением соединения обычными способами. Индивидуальные стереоизомеры (включая индивидуальные энантиомеры и диастереоизомеры), а также рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров включены в объем настоящего изобретения, и подразумевается, что все из них охватываются структурами данного описания, если специально не указано иное.The compounds of the invention may have one or more asymmetric centers and may be obtained as a racemic mixture or as individual enantiomers or diastereoisomers. The number of stereoisomers present in any given compound of a given formula depends on the number of asymmetric centers present (²ⁿ stereoisomers are possible, where n is the number of asymmetric centers). Individual stereoisomers may be obtained by separating a racemic or nonracemic mixture of an intermediate at some suitable stage of the synthesis or by resolving the compound by conventional methods. Individual stereoisomers (including individual enantiomers and diastereoisomers), as well as racemic and nonracemic mixtures of stereoisomers, are included within the scope of the present invention, and all of them are intended to be encompassed by the structures of this description unless otherwise specifically indicated.

Абсолютная стереохимия определяется в соответствии с R-S-номенклатурой Кана-ИнгольдаПрелога. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия у каждого хирального атома углерода может быть обозначена с помощью R-или S-. Разделенное соединение, абсолютная конфигурация которого неизвестна, может быть обозначено (+) или (-) в зависимости от направления (правовращающего или левовращающего), в котором оно вращает плоскость поляризованного света на длине волны D-линии натрия.Absolute stereochemistry is determined according to the Cahn-Ingold-Prelog R-S nomenclature. When a compound is a pure enantiomer, the stereochemistry at each chiral carbon atom can be designated by R- or S-. A resolved compound whose absolute configuration is unknown can be designated by (+) or (-) depending on the direction (dextrorotatory or levorotatory) in which it rotates the plane of polarized light at the sodium D-line wavelength.

Некоторые соединения существуют в виде таутомерных изомеров. Таутомерные изомеры находятся в равновесии друг с другом. Например, амидосодержащие соединения могут существовать в равновесии с таутомерными формами имидовой кислоты. Независимо от того, какой таутомер показан, и независимо от природы равновесия между таутомерами специалисту в данной области техники ясно, что соединения включают таутомерные формы как амида, так и имидовой кислоты. Таким образом, подразумевается, что амидсодержащие соединения включают их таутомерные формы имидовой кислоты. Аналогично, подразумевается, что соединения, содержащие имидиновую кислоту, включают их таутомерные формы амидов.Some compounds exist as tautomeric isomers. Tautomeric isomers exist in equilibrium with one another. For example, amide-containing compounds can exist in equilibrium with imidic acid tautomeric forms. Regardless of which tautomer is shown, and regardless of the nature of the equilibrium between the tautomers, one skilled in the art will recognize that the compounds include both amide and imidic acid tautomeric forms. Thus, amide-containing compounds are understood to include their imidic acid tautomeric forms. Similarly, imidic acid-containing compounds are understood to include their amide tautomeric forms.

Термин сольват относится к комплексу, образованному объединением соединения формулы (I) или любой другой формулы, раскрытой в настоящем документе, и растворителя.The term solvate refers to a complex formed by combining a compound of formula (I) or any other formula disclosed herein and a solvent.

Термин гидрат относится к комплексу, образованному объединением соединения формулы (I) или любой формулы, раскрытой в настоящем документе, и воды.The term hydrate refers to a complex formed by combining a compound of formula (I) or any formula disclosed herein and water.

Термин пролекарство относится к соединениям формулы (I) или производным формулы (I), раскрытым в настоящем документе, которые включают химические группы, которые in vivo могут быть превращены и/или могут быть отщеплены от остальной части молекулы с обеспечением активного лекарственного средства. Их фармацевтически приемлемые соли или их биологически активные метаболиты пролекарства соединения формулы (I) также входят в объем настоящего изобретения.The term "prodrug" refers to compounds of formula (I) or derivatives of formula (I) disclosed herein that include chemical groups that can be converted and/or cleaved from the rest of the molecule in vivo to provide an active drug. Their pharmaceutically acceptable salts or their biologically active prodrug metabolites of the compounds of formula (I) are also within the scope of the present invention.

Подразумевается, что любая формула или структура, приведенная в настоящем документе, включая формулу (I) или любую формулу, раскрытую в настоящем документе, представляют собой немеченые формы, а также меченые изотопами формы соединений. Меченые изотопами соединения имеют структуры, изображенные приведенными в настоящем документе формулами, за исключением того, что один или более (например, от одного до трех или от одного до пяти) атомов заменены изотопом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, не ограничиваясь перечисленным,²H (дейтерий, D),³H (тритий),ⁿC,¹³C,¹⁴C,¹⁵N,¹⁸F,³¹P,³²P,³⁵S,³⁶Cl и¹²⁵I. Различным образом меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению, например, соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как³H,¹³C и¹⁴C, входят в объем настоящего изобретения. Такие меченые изотопами соединения могут быть полезны в исследованиях метаболизма, исследованиях кинетики реакций, методах обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая анализы распределения лекарственных средств или субстратов в тканях, или при лечении пациентов. Такие меченые изотопами аналоги соединений согласно настоящему изобретению также могут быть пригодны для лечения заболеваний, описанных в настоящем документе, поскольку они могут обеспечивать улучшенные фармакокинетические и/или фармакодинамические свойства по сравнению с немечеными формами тех же соединений. Такие меченые изотопами формы соединений или аналоги соединений, описанных в настоящем документе, входят в объем настоящего изобретения. Специалист в данной области техники способен приготовить и использовать такие изотопномеченые формы, следуя процедурам изотопного мечения соединений или частей соединений, чтобы получить изотопно- или радиоактивно-меченые аналоги соединений, описанных в настоящем документе.Any formula or structure shown herein, including formula (I) or any formula disclosed herein, is intended to represent unlabeled forms as well as isotopically labeled forms of the compounds. Isotopically labeled compounds have the structures depicted by the formulas shown herein, except that one or more (e.g., one to three or one to five) atoms are replaced by an isotope having a selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes that may be included in the compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine, and chlorine, such as, but not limited to,² H (deuterium, D),³ H (tritium),ⁿ C,¹³ C,¹⁴ C,¹⁵ N,¹⁸ F,³¹ P,³² P,³⁵ S,³⁶ Cl, and¹²⁵ I. Variously isotopically labeled compounds of the present invention, for example, compounds into which radioactive isotopes such as³ H,¹³ C, and¹⁴ C are included, are within the scope of the present invention. Such isotopically labeled compounds may be useful in metabolism studies, reaction kinetic studies, detection or imaging techniques such as positron emission tomography (PET) or single photon emission computed tomography (SPECT), including drug or substrate tissue distribution analyses, or in the treatment of patients. Such isotopically labeled analogs of the compounds of the present invention may also be useful for the treatment of the diseases described herein, since they may provide improved pharmacokinetic and/or pharmacodynamic properties compared to unlabeled forms of the same compounds. Such isotopically labeled forms of the compounds or analogs of the compounds described herein are within the scope of the present invention. One skilled in the art is able to prepare and use such isotopically labeled forms by following procedures for isotopically labeling compounds or portions of compounds to obtain isotopically or radioactively labeled analogs of the compounds described herein.

Термин фармацевтически приемлемая соль отдельно взятого соединения относится к солям, ко- 8 043283 торые сохраняют биологическую эффективность и свойства данного соединения и которые не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований могут быть получены с неорганическими и органическими основаниями. Соли, полученные с неорганическими основаниями, включают, исключительно для примера, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, полученные с органическими основаниями, включают, не ограничиваясь перечисленным, соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенные алкил)амины, три(замещенные алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенные алкенил)амины, три(замещенные алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенные циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламин, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, где по меньшей мере два из заместителей амина являются разными и выбраны из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероцикла и т.п. Также включены амины, в которых два или три заместителя вместе с атомом азота аминогруппы образуют гетероциклическую или гетероарильную группу. Амины имеют общую структуру N(R³⁰)(R³¹)(R³²), где у монозамещенных аминов два из трех заместителей у азота (R³⁰, R³¹ и R³²) представляют собой водород, у дизамещенных аминов один из трех заместителей у азота (R³⁰, R³¹ и R³²) представляют собой водород, тогда как у тризамещенных амин ни один из трех заместителей у азота (R³⁰, R³¹и R³²) не представляет собой водород. R³⁰, R³¹ и R³² выбраны из множества заместителей, таких как водород, необязательно замещенный алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил и т.п.The term "pharmaceutically acceptable salt" of a particular compound refers to salts that retain the biological effectiveness and properties of the compound and that are not biologically or otherwise undesirable. Pharmaceutically acceptable base addition salts can be prepared with inorganic and organic bases. Salts prepared with inorganic bases include, by way of example only, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, and magnesium salts. Salts derived from organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary, and tertiary amines such as alkylamines, dialkylamines, trialkylamines, substituted alkylamines, di(substituted alkyl)amines, tri(substituted alkyl)amines, alkenylamines, dialkenylamines, trialkenylamines, substituted alkenylamines, di(substituted alkenyl)amines, tri(substituted alkenyl)amines, cycloalkylamines, di(cycloalkyl)amines, tri(cycloalkyl)amines, substituted cycloalkylamines, disubstituted cycloalkylamines, trisubstituted cycloalkylamines, cycloalkenylamines, di(cycloalkenyl)amines, tri(cycloalkenyl)amines, substituted cycloalkenylamines, disubstituted cycloalkenylamines, trisubstituted cycloalkenylamines, arylamines, diarylamines, triarylamines, heteroarylamines, diheteroarylamines, triheteroarylamines, heterocyclic amines, diheterocyclic amines, triheterocyclic amines, mixed di- and triamines, wherein at least two of the amine substituents are different and selected from alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, etc. Also included are amines in which two or three substituents together with the nitrogen atom of the amino group form a heterocyclic or heteroaryl group. Amines have the general structure N(R³⁰ )(R³¹ )(R³² ), where in monosubstituted amines two of the three substituents on nitrogen (R³⁰ , R³¹ , and R³² ) are hydrogen, in disubstituted amines one of the three substituents on nitrogen (R³⁰ , R³¹ , and R³² ) are hydrogen, whereas in trisubstituted amines none of the three substituents on nitrogen (R³⁰ , R³¹ , and R³² ) are hydrogen. R³⁰ , R³¹ , and R³² are selected from a variety of substituents such as hydrogen, optionally substituted alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, and the like.

Конкретные примеры подходящих аминов включают, исключительно для примера, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, диэтаноламин, 2диметиламиноэтанол, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, Nэтилпиперидин и т.п.Specific examples of suitable amines include, by way of example only, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, tri(isopropyl)amine, tri(n-propyl)amine, ethanolamine, diethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, betaine, ethylenediamine, glucosamine, N-alkyl glucamines, theobromine, purines, piperazine, piperidine, morpholine, N-ethylpiperidine, and the like.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут быть получены с неорганическими и органическими кислотами. Соли, полученные с неорганическими кислотами, включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Соли, полученные с органическими кислотами, включают уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п.Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be prepared with inorganic and organic acids. Salts prepared with inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc. Salts prepared with organic acids include acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, etc.

В контексте настоящего документа термин фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает любые возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие абсорбцию агенты и т.п. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев, когда любая обычная среда или агент несовместимы с активным ингредиентом, или если иное не указано в настоящем документе, предполагается их использование в терапевтических композициях. В композиции также могут быть включены дополнительные активные ингредиенты.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" or "pharmaceutically acceptable excipient" includes any possible solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption-retarding agents, and the like. The use of such media and agents for pharmaceutically active substances is well known in the art. Except where any conventional medium or agent is incompatible with the active ingredient, or unless otherwise specified herein, their use in therapeutic compositions is contemplated. Additional active ingredients may also be included in the compositions.

Термин противораковый агент означает любое лекарственное средство, эффективное при лечении злокачественного или ракового заболевания. Эффективность может означать ингибирование, частичную или полную ремиссию, продление жизни, улучшение качества жизни или излечение. Существует несколько основных классов противораковых лекарственных средств, включая химические композиции, раскрытые в настоящем документе или известные специалисту в данной области техники, например, ингибиторы PD-1, PD-L1,взаимодействия PD-1/PD-L1, алкилирующие агенты, антиметаболиты, продукты природного происхождения и гормоны.The term "anticancer agent" refers to any drug effective in the treatment of a malignant or cancerous disease. Efficacy may include inhibition, partial or complete remission, prolongation of life, improvement in quality of life, or cure. There are several major classes of anticancer drugs, including chemical compounds disclosed herein or known to those skilled in the art, such as PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors, PD-1/PD-L1 inhibitors, alkylating agents, antimetabolites, natural products, and hormones.

Термин дополнительный противораковый агент в контексте настоящего документа означает применение или комбинацию второго, третьего, четвертого, пятого и т.д. противоракового агента(ов) в дополнение к соединению формулы (I), раскрытому в настоящем документе.The term "additional anticancer agent" as used herein means the use or combination of a second, third, fourth, fifth, etc. anticancer agent(s) in addition to the compound of formula (I) disclosed herein.

Термин противораковая терапия означает любые известные в настоящее время терапевтические методы лечения рака.The term anticancer therapy refers to any currently known therapeutic method for treating cancer.

Термин блокирующий агент или ингибиторы иммунных контрольных точек относится к классам иммунных агентов для применения в онкологии, ингибирующих PD-1, PD-L1 или взаимодействие PD-1/PD-L1.The term immune checkpoint blocking agent or inhibitors refers to classes of immune agents for use in oncology that inhibit PD-1, PD-L1, or the PD-1/PD-L1 interaction.

Термин лечение или лечить означает любое введение соединения или соединений согласно настоящему изобретению субъекту (например, человеку), имеющему состояние или заболевание, раскрыThe term "treating" or "treating" means any administration of a compound or compounds of the present invention to a subject (e.g., a human) having a condition or disease disclosed

- 9 043283 тое в настоящем документе, или предрасположенному к его развитию, с целью: 1) предотвращения или защиты от указанного заболевания или состояния, то есть, предотвращения развития клинических симптомов; 2) подавления указанного заболевания или состояния, то есть, остановки или подавления развития клинических симптомов; или 3) облегчения указанного заболевания или состояния, то есть, обеспечения ослабления клинических симптомов. В некоторых вариантах осуществления термин лечение или лечить относится к облегчению заболевания или состояния или к обеспечению ослабления клинических симптомов.- 9 043283 as used herein, or predisposed to developing the same, for the purpose of: 1) preventing or protecting against the said disease or condition, that is, preventing the development of clinical symptoms; 2) suppressing the said disease or condition, that is, stopping or suppressing the development of clinical symptoms; or 3) alleviating the said disease or condition, that is, providing an alleviation of clinical symptoms. In some embodiments, the term treating or treating refers to alleviating the disease or condition or providing an alleviation of clinical symptoms.

В контексте настоящего документа термин предотвращение относится к профилактическому лечению нуждающегося в этом пациента. Профилактическое лечение может быть достигнуто путем предоставления подходящей дозы терапевтического агента субъекту, подверженному риску развития заболевания, таким образом, по существу, предотвращая манифестацию заболевания. Наличие генетической мутации или предрасположенность к мутации может быть невозможно изменить. Однако профилактическое лечение (предотвращение) в контексте настоящего документе способно предотвращать/облегчать симптомы или клинические последствия заболевания, возникшего вследствие такой генетической мутации или предрасположенности.As used herein, the term "prevention" refers to prophylactic treatment of a patient in need thereof. Prophylactic treatment can be achieved by administering an appropriate dose of a therapeutic agent to a subject at risk of developing a disease, thereby essentially preventing the manifestation of the disease. The presence of a genetic mutation or a predisposition to a mutation may be impossible to modify. However, prophylactic treatment (prevention) as used herein is capable of preventing/alleviating the symptoms or clinical consequences of a disease resulting from such a genetic mutation or predisposition.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что в медицине человека не всегда возможно отличить предотвращение от подавления, поскольку первичное индуцирующее событие или события могут быть неизвестными, скрытыми, или пациент может быть установлен в качестве такового значительно позже возникновения события или событий. Следовательно, в контексте настоящего документа подразумевается, что термин профилактика является элементом лечения, охватывающим как предотвращение, так и подавление, как определено в настоящем документе. Подразумевается, что термин защита в контексте настоящего документа означает профилактику.Those skilled in the art will appreciate that in human medicine, it is not always possible to distinguish prevention from suppression, as the primary inducing event(s) may be unknown, latent, or the patient may be identified as such significantly after the event(s) have occurred. Therefore, in the context of this document, the term "prophylaxis" is understood to encompass both prevention and suppression, as defined herein. The term "protection" in the context of this document is understood to mean prophylaxis.

Термин пациент обычно относится к млекопитающему, которое включает, не ограничиваясь перечисленным, человека, обезьян, кроликов, мышей, домашних животных, таких как собаки и кошки, сельскохозяйственных животных, таких как коровы, лошади или свиньи, и лабораторных животных. В некоторых вариантах осуществления термин пациент относится к человеку, нуждающемуся в лечении, как определено в настоящем документе.The term "patient" generally refers to a mammal, including, but not limited to, humans, monkeys, rabbits, mice, domestic animals such as dogs and cats, farm animals such as cows, horses, or pigs, and laboratory animals. In some embodiments, the term "patient" refers to a human in need of treatment as defined herein.

СоединенияConnections

В настоящем документе предложены соединения, выполняющие функцию ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1 и/или ингибиторов взаимодействия PD-1/PD-L1, способы применения таких соединений и композиции, содержащие такие соединения, необязательно в комбинации с одним или более дополнительными противораковыми агентами или видами терапии. Во всех вариантах осуществления, обсуждаемых в настоящем документе, где группа или переменная встречается более одного раза, подразумевается, что указанная группа или переменная независимо выбраны из следующего далее списка. Также предполагается, что все варианты осуществления, относящиеся к соединениям, включают любую их фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров, сольват, пролекарство или таутомер.Provided herein are compounds that function as PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors, and/or inhibitors of the PD-1/PD-L1 interaction, methods of using such compounds, and compositions comprising such compounds, optionally in combination with one or more additional anti-cancer agents or therapies. In all embodiments discussed herein, where a group or variable occurs more than once, it is intended that said group or variable is independently selected from the following list. It is also intended that all embodiments relating to the compounds include any pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers, solvate, prodrug, or tautomer thereof.

В одном из вариантов осуществления предложено соединение формулы (I):In one embodiment, a compound of formula (I) is provided:

(Ζ^Ί)η где:(Ζ^Ί )η where:

каждое n независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;each n is independently equal to 0, 1, 2, 3, or 4;

каждый Z¹ независимо представляет собой галоген, -OR^a, -NO2, -CN, -NR^aR^b, -N3, -S(O)₂R^a, -C_1-6алкил, -C_1-6галогеналкил, -C_2-6алкенил, -C_2-6алкинuл, -O-C_1-6алкил, -O-C_1-6галогеналкил, -C_3-8циклоалкuл или -C_1-6алкил-C_3-8циклоалкил;each Z¹ independently represents halogen, -OR^a , -NO2, -CN, -NR^a R^b , -N3, -S(O)₂ R^a , -C_1- 6alkyl, -C_1- 6haloalkyl, -C_2- 6alkenyl, -C_2- 6alkynyl, -OC_1- 6alkyl, -OC_1- 6haloalkyl, -C_{3-8cycloalkyl} or -C_1-6alkyl -C_{3-8cycloalkyl} ;

где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная и циклоалкильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -NO₂, -N₃, -OR^a, галогена и циано;wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of oxo, -NO₂ , -N₃ , -OR^a , halogen and cyano;

Q представляет собой арил, гетероарил или гетероциклил, где арильная, гетероарильная и гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, -OR^a, -SR^a, N3, NO2, -CN, -NR1R², -S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^a, -NR^aC(O)R^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aC(O)NR¹R², -O-C(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2NR^aR^b, -C1-6алкила, -C_2-6алкенuла, -C_2-6алкинила, -O-C_1-6алкила, -C_3-8циклоалкuла, -C_1-6алкил-C_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила и R^N;Q is aryl, heteroaryl or heterocyclyl, wherein the aryl, heteroaryl and heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of halogen, oxo, -OR^a , -SR^a , N3, NO2, -CN, -NR1R² , -S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2R^a , -NR^a C(O)R^a , -C(O)^{OR a,} -C(O)NR^a R^b , -NR^a C(O)OR^a , -NR^a C(O)NR¹ R² , -OC(O)NR^a R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2NR^a R^b , -C1-6alkyl, -C_2- 6alkenyl, -C_2-6alkynyl , -OC_1-6alkyl , -C_{3-8cycloalkyl} , -C_1-6alkyl -C_{3-8cycloalkyl} , aryl, heteroaryl, heterocyclyl and R^N ;

где алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -NO₂, N₃, -OR^a, галогена, циано, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -O-C_1-6алкил-CN, -C(O)NR^aR^b, NR^aC(O)R^a, -NR^aC(O)OR^a, -S(O)2R^a, -NR^aS(O)2R^b, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2NR^aR^b иwherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of oxo, -NO₂ , N₃ , -OR^a , halogen, cyano, -NR^a R^b , -C(O)R^a , -C(O)OR^a , -OC_1-6 alkyl-CN, -C(O)NR^a R^b , NR^a C(O)R^a , -NR^a C(O)OR^a , -S(O)2R^a , -NR^a S(O)2R^b , -S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2NR^a R^b and

- 10 043283- 10 043283

-С₃-₈циклоалкила; и где гетероарильная или гетероциклильная группа может быть окислена по атому азота с образованием N-оксида или окислена по атому серы с образованием сульфоксида или сульфона;-C₃ -₈ cycloalkyl; and wherein the heteroaryl or heterocyclyl group may be oxidized at the nitrogen atom to form an N-oxide or oxidized at the sulfur atom to form a sulfoxide or sulfone;

m равно 0, 1 или 2;m is 0, 1 or 2;

каждый Z³ независимо представляет собой галоген, оксо, -OR^a, SR^a, N3, NO2, -CN, -NR1R², -S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^a, -NR^aC(O)R^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aC(O)NR1R², -O-C(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2NR^aR^b, -C_1-6алкил, -C_2-6алкенил, -C_2-6алкинил, -O-C_1-6алкил, -С₃.₈циклоалкил, -C_1-6алкил-C_3-8циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил и R^N;each Z³ independently represents halogen, oxo, -OR^a , SR^a , N3, NO2, -CN, -NR1R² , -S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2R^a , -NR^a C(O)R^a , -C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b , -NR^a C(O)OR^a , -NR^a C(O)NR1R² , -OC(O)NR^a R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2NR^a R^b , -C_1-6 alkyl, -C_2-6 alkenyl, -C_2-6 alkynyl, -OC_1-6 alkyl, -C₃ .₈ cycloalkyl, -C_1-6 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl and R^N ;

где алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -NO₂, N₃, -OR^a, галогена, циано, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -O-C1.6алкил-CN, -C(O)NR^aR^b, NR^aC(O)R^a, -NR^aC(O)OR^a, -S(O)2R^a, -NR^aS(O)2R^b, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2NR^aR^b и -C3.₈циклоалкила;wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from the group consisting of oxo, -NO₂ , N₃ , -OR^a , halogen, cyano, -NR^a R^b , -C(O)R^a , -C(O)OR^a , -O-C1.6alkyl-CN, -C(O)NR^a R^b , NR^a C(O)R^a , -NR^a C(O)OR^a , -S(O)2R^a , -NR^a S(O)2R^b , -S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2NR^a R^b and -C3.8_cycloalkyl ;

каждый Rⁿ независимо представляет собой -C1.6алкил-NR¹R², -O-C1.₆алкил-NR¹R², -C1.6алкил-OC1.6алкил-NR¹R², -NR^a-C1.₆алкил-NR¹R², -C1.6алкил-C(O)NR¹R², -O-C1.₆алкил-C(O)NR¹R², -O-C1.6алкил-C(O)OR¹, -S-C1.₆алкил-NR¹R², -C₁.₆алкил-OR^a, илиeach Rⁿ is independently -C1.6 alkyl-^NR1R2 , -O-C1.6 alkyl-^NR1R2 ,_-C1.6 alkyl-OC1.6^alkyl -^NR1R2 ,^-NRa -C1.6 alkyl-^NR1R2 ,^-C1.6 alkyl-C⁽ O^)NR1R2 ,_-O -C1.6 alkyl-C₍ O)NR1R2, -O^- C1.6 alkyl-C(O^)OR1 , -S-_C1.6 alkyl^-_NR1R2^,-C1.6 alkyl_-^ORa , or

гдеWhere

L¹ независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O) или S(O)₂;L¹ independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O) or S(O)₂ ;

V независимо выбран из группы, состоящей из связи, C₁.₆алкила, C₂.₆алкенила и C₂.₆алкинила;V is independently selected from the group consisting of a bond, C₁ .₆ alkyl, C₂ .₆ alkenyl, and C₂ .₆ alkynyl;

где алкильная, алкенильная или алкинильная группа необязательно независимо замещена -OR^a, галогеном, циано, NR^aR^b и -C₃.₈циклоалкилом;wherein the alkyl, alkenyl or alkynyl group is optionally independently substituted with -OR^a , halogen, cyano, NR^a R^b and -C₃ .₈ cycloalkyl;

L² независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O) или S(O)2;L² independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O) or S(O)2;

кольцо A независимо представляет собой циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;ring A is independently cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;

где циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -NO₂, N₃, -OR^a, галогена, циано, -C₁.₆алкила, -C₁.₆галогеналкила, -C₂.₆алкенила, -C₂.₆алкинила, -O-C₁.₆галогеналкила, NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -O-C1.6алкил-CN, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)R^a, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aC(O)OR^a, -C(O)N(R^a)OR^b, -S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2NR^aR^b,wherein the cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of oxo, -NO₂ , N₃ , -OR^a , halogen, cyano, -C₁ .₆ alkyl, -C₁ .₆ haloalkyl, -C₂ .₆ alkenyl, -C₂ .₆ alkynyl, -OC₁ .₆ haloalkyl, NR^a R^b , -C(O)R^a , -C(O)OR^a , -O-C1.6alkyl-CN, -C(O)NR^a R^b , -NR^a C(O)R^a , -NR^a C(O)OR^a , -NR^a C(O)OR^a , -C(O)N(R^a )OR^b , -S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2NR^a R^b ,

C₃.₈циклоалкила и C₁.₆алкил-C₃.₈циклоалкила;C₃ .₈ cycloalkyl and C₁ .₆ alkyl-C₃ .₈ cycloalkyl;

где алкильная, алкенильная или алкинильная группа необязательно независимо замещена -OR^a, галогеном, циано, NR^aR^b и -C₃.₈циклоалкилом;wherein the alkyl, alkenyl or alkynyl group is optionally independently substituted with -OR^a , halogen, cyano, NR^a R^b and -C₃ .₈ cycloalkyl;

каждый из R^e и R^W независимо представляет собой -NR1R², -C1.6алкил-NR¹R², -O-C1.₆алкил-NR¹R², -C1.6алкил-OC1.6NR¹R², -NR^a-C1.₆алкил-NR¹R², -C1.6алкил-N⁺R¹R²R³, -S-C1.₆алкил-NR¹R², -C(O)NR1R², -S(O)2R^a, -(CH2)uS(O)2NR1R², -(CH2)uNR^aS(O)2NR^aR^b, -S(O)2NR^aC1.6алкил-NR¹R², -NR^aS(O)2C1.6алкилNR1R², -(CH2)uC(O)NR^aS(O)2NR^aR^b, -(C^kN+R^O, -(CH2)uP⁺R^bR^cR^d, -(C^V+RcRdO’,each_of R^e and R^W independently represents -NR1R² , -C1.6alkyl-NR¹ R² , -O-C1.6alkyl-NR¹ R² , -C1.6alkyl-OC1.6NR¹ R² , -NR^a -C1.6alkyl_- NR¹ R² , -C1.6alkyl-N⁺ R¹ R² R³ , -S-C1.₆ alkyl-NR¹ R² , -C(O)NR1R² , -S(O)2R^a , -(CH2)uS(O)2NR1R² , -(CH2)uNR^a S(O)2NR^a R^b , -S(O)2NR^a C1.6alkyl-NR¹ R² , -NR^a S(O)2C1.6alkylNR1R² , -(CH2)uC(O)NR^a S(O)2NR^a R^b , -(C^kN+R^O, -(CH2)uP⁺ R^b R^c R^d , -(C^V+RcRdO',

-(CH2)uP⁺O[NR^aR^b][NR^cR^d], -(CH2)uNR^cP(O)(OR^c)2, -(CH2)uCH2OP(O)(OR^c)(OR^d), -(CH2)uOP(O)(OR^c)(OR^d), -(CH2)uOP(O)NR^aR^b)(OR^a), или-(CH2)uP⁺ O[NR^a R^b ][NR^c R^d ], -(CH2)uNR^c P(O)(OR^c )2, -(CH2)uCH2OP(O)(OR^c )(OR^d ), -(CH2)uOP(O)(OR^c )(OR^d ), -(CH2)uOP(O)NR^a R^b )(OR^a ), or

где:Where:

V² независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O), S(O)2, C(O)NR^a, NR^aC(O), S(O)2NR¹ или NR^aS(O)2;V² independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O), S(O)2, C(O)NR^a , NR^a C(O), S(O)2NR¹ or NR^a S(O)2;

L³ независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O), S(O)2, C(O)NR^a, NR^aC(O), S(O)2NR¹ или NR^aS(O)2;L³ independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O), S(O)2, C(O)NR^a , NR^a C(O), S(O)2NR¹ or NR^a S(O)2;

кольцо B независимо представляет собой циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;ring B is independently cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;

T независимо представляет собой H, -OR^a, (CH2)qNR1R², (CH2)qNR^aC(O)R^e или (CH₂)qC(O)R^e;T independently represents H, -OR^a , (CH2)qNR1R² , (CH2)qNR^a C(O)R^e or (CH₂ )qC(O)R^e ;

p независимо равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;p is independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;

q независимо равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;q is independently equal to 0, 1, 2, 3, 4, or 5;

u равно 0, 1, 2, 3 или 4;u is 0, 1, 2, 3 or 4;

z равно 0, 1, 2 или 3; и где алкильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в R^E и R^Wнеобязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из NR^aR^b, галогена, циано, оксо, -OR^a, -С1.6алкила, -С1.6галогеналкила, -С1.6цианоалкила, -C1.6алкил-NR^aR^b, -С1.6алкил-ОН, -С₃.₈циклоалкила и -С1.₃алкил-С₃.₈циклоалкила;z is 0, 1, 2 or 3; and wherein the alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group in R^E and R^W is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of NR^a R^b , halogen, cyano, oxo, -OR^a , -C1.6 alkyl, -C1.6 haloalkyl, -C1.6 cyanoalkyl, -C1.6 alkyl-NR^a R^b , -C1.6 alkyl-OH, -C₃ .₈ cycloalkyl and -C1.₃ alkyl-C₃ .₈ cycloalkyl;

при условии, что по меньшей мере один из V², L³, кольца B и T содержит атом азота;provided that at least one of V² , L³ , ring B and T contains a nitrogen atom;

каждый R¹ независимо выбран из группы, состоящей из H, -С1.8алкила, -С2.6алкенила, -С2.6алкинила, -С3.6циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -С1.6алкиларила, -С1.6алкилгетероарила, -С1.6алкилгетероциклила, -C1.6алкил-C(O)OR^a, -C2.₆ алкенил-C(O)OR^a, -S(O)2R^a, -S(O)2OR^a, -S(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2R^a и С1.₆алкил-С₃.₈циклоалкила;each R¹ is independently selected from the group consisting of H, -C1.8 alkyl, -C2.6 alkenyl, -C2.6 alkynyl, -C3.6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C1.6 alkylaryl, -C1.6 alkylheteroaryl, -C1.6 alkylheterocyclyl, -C1.6 alkyl-C(O)OR^a , -C2.6_alkenyl -C(O)OR^a , -S(O)2R^a , -S(O)2OR^a , -S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2R^a and_C1.6 alkyl-_{C 3.8cycloalkyl} ;

- 11 043283 где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из OR^a, -CN, -NO2, галогена, C1.6алкила, -C1.6алкил-OR^a, -C1.₆цианоалкила, -C₁.₆галогеналкила, C₃.₈циклоалкила, гетероарила, гетероциклила, -C₁.₃алкил-C₃.₈циклоалкила, -C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)R^b, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, -C1.6алкил-C(O)NR^aR^b, -S(OhR^a, -S(ObOR^a, -C1.6алкил-S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -C1.6αлкил-S(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2R^b, -NR^aC(O)NR^b, -C1.6алкил-C(O)NR^aS(O)2R^b, -NR^aC(O)R^b и -C₁.₆αлкил-NR^aC(O)R^b;- 11 043283 wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of OR^a , -CN, -NO2, halogen, C1.6 alkyl, -C1.6 alkyl-OR^a ,_{-C1.6 cyanoalkyl, -C 1.6haloalkyl,} C_{3.8cycloalkyl} , heteroaryl, heterocyclyl, -C_1.3alkyl -C₃ .₈ cycloalkyl, -C(O)R^a , -C1-6alkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -OC(O)NR^a R^b , -NR^a C(O)OR^b , -NR^a C(O)R^b , -C1-6alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , -C1.6alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(OhR^a , -S(ObOR^a , -C1.6alkyl-S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -C1.6αalkyl-S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2R^b , -NR^a C(O)NR^b , -C1.6alkyl-C(O)NR^a S(O)2R^b , -NR^a C(O)R^b and -C₁ .₆ αlkyl-NR^a C(O)R^b ;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из H, -C1.6αлкила, -C2.6αлкенила, -C2.6алкинила, -C3.6циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C1.6алкиларила, -C1.6αлкилгетероарила, -C1.6αлкилгетероциклила, -C2.6алкил-OR^a, -C1.6алкил-C(O)OR^a и -C₂.₆алкенил-C(O)OR^a;each R² is independently selected from the group consisting of H, -C1.6αalkyl, -C2.6αalkenyl, -C2.6alkynyl, -C3.6cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C1.6alkylaryl, -C1.6αalkylheteroaryl, -C1.6αalkylheterocyclyl, -C2.6alkyl-OR^a , -C1.6alkyl-C(O)OR^a and -C₂ .₆ alkenyl-C(O)OR^a ;

где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^a, -CN, галогена, С^алкила, -C1.6алкил-OR^a, -C1.₆цианоалкила, -C₁.₆галогеналкила, -C₃.₈циклоалкила, -C₁.₃αлкил-C₃.₈циклоалкила, -C(O)R^a, -C1.6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1.₆αлкuл-C(O)ORa, -NR^aR^b, -C1.6αлкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, C1.6αлкил-C(O)NR^aR^b, -S(ObR^a, -C1.6алкил-S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -C1.6αлкил-S(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2R^b и -NR^aC(O)R^b;wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of -OR^a , -CN, halogen, C^alkyl, -C1.6alkyl-OR^a , -C1.6_cyanoalkyl , -C_1.6 haloalkyl, -C_3.8 cycloalkyl, -C_1.3 alkyl-_{C3.8cycloalkyl} , -C(O₎ R^a , -C1.6_alkyl -C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1.₆ αlkyl-C(O)ORa, -NR^a R^b , -C1.6αlkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , C1.6αlkyl-C(O)NR^a R^b , -S(ObR^a , -C1.6alkyl-S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -C1.6αalkyl-S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2R^b and -NR^a C(O)R^b ;

или R¹ и R² объединяются с образованием гетероциклильной группы, необязательно содержащей 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -C1.6алкила, -C3.8циклоалкила, -C2.6алкенила, -C2.6αлкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, -OR^a, -CN, галогена, -C(O)OR^a, -C1.₆цианоалкила, -C₁.6алкил-OR^a, -C₁.₆галогеналкила, -C₁.₃алкил-C₃.₈циклоалкила, -C(O)R^a, C1.6αлкил-C(O)R^a, -C1.6αлкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1.6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^b, -C1.6αлкил-C(O)NR^aR^b, -S(O)2R^a, -C1.6алкил-S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, и C1.6алкил-S(O)2NR^aR^b;or R¹ and R² combine to form a heterocyclyl group optionally containing 1, 2, or 3 additional heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and optionally substituted with 1-3 groups independently selected from the group consisting of oxo, -C1.6 alkyl, -C3.8 cycloalkyl, -C2.6 alkenyl, -C2.6 alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR^a , -CN, halogen, -C(O)OR^a ,_-C1.6 cyanoalkyl, -C_1.6 alkyl-OR^a ,_-C1.6 haloalkyl, -C_1.3alkyl -C₃ .₈ cycloalkyl, -C(O)R^a , C1.6αalkyl-C(O)R^a , -C1.6αalkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1.6alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , -NR^a C(O)OR^b , -NR^a C(O)NR^a R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2R^b , -C1.6αalkyl-C(O)NR^a R^b , -S(O)2R^a , -C1.6alkyl-S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , and C1.6alkyl-S(O)2NR^a R^b ;

каждый R³ независимо представляет собой H, -C1.6алкил, -C2.6алкенил, -C3.6циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, -C1.6алкиларил, -C1.6алкилгетероарил, -C1.6алкилгетероциклил, -C2.6αлкил-OR^a, -C1.₆αлкил-C(O)OR^a или -C₂.₆алкенил-C(O)OR^a;each R³ is independently H, -C1.6 alkyl, -C2.6 alkenyl, -C3.6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C1.6 alkylaryl, -C1.6 alkylheteroaryl, -C1.6 alkylheterocyclyl, -C2.6 alkyl-OR^a , -C1.₆ alkyl-C(O)OR^a or -C_2.6 alkenyl-C(O)OR^a ;

каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из H, -C₁.₆алкила, -C₁.₆галогеналкила, -C₃.₈циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C₁.₃алкил-C₃.₈циклоалкила, -C₁.₆алкиларила, -C₁.₆αлкилгетероарила и -C₁.₆αлкилгетероциклила;each R^a is independently selected from the group consisting of H, -C₁ .₆ alkyl, -C₁ .₆ haloalkyl, -C₃ .₈ cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C₁ .₃ alkyl-C₃ .₈ cycloalkyl, -C₁ .₆ alkylaryl, -C₁ .₆ αalkylheteroaryl, and -C₁ .₆ αalkylheterocyclyl;

каждый R^b независимо выбран из группы, состоящей из H, -C₁.₆αлкила, -C₁.₆галогеналкила, -C₃.₈циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C₁.₃алкил-C₃.₈циклоалкила, -C₁.₆алкиларила, -C₁.₆αлкилгетероарила и -C₁.₆αлкилгетероциклила;each R^b is independently selected from the group consisting of H, -C₁ .₆ αalkyl, -C₁ .₆ haloalkyl, -C₃ .₈ cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C₁ .₃ alkyl-C₃ .₈ cycloalkyl, -C₁ .₆ alkylaryl, -C₁ .₆ αalkylheteroaryl, and -C₁ .₆ αalkylheterocyclyl;

или R^a и R^b могут объединяться с образованием кольца, состоящего из 3-8 атомов кольца, представляющих собой C, N, O или S; где указанное кольцо необязательно замещено 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^f, -CN, галогена, -C1.6алкил-OR^f, -C1.₆цианоалкила, -C₁.₆галогеналкила, -C₃.₈циклоалкила, -C₁.₃алкил-C₃.₈циклоалкила, -C(O)R^f, -C1.6алкил-C(O)R^f, -C(O)OR^f, -C1.₆αлкил-C(O)OR^f, -NR^fR^g, -C1.6алкил-NR^fR^g, -C(O)NR^fR^g, C1.₆αлкил-C(O)NR^fR^g, -S(O)2R^f, -C₁.₆алкилS(O)2R^f, -S(O)2NR^fR^g, -C1.6алкил-S(O)2NR^fR^g, -C(O)NR^fS(O)2R^g и -NR^fC(O)R^g;or R^a and R^b may combine to form a ring of 3-8 ring atoms that are C, N, O, or S; wherein said ring is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of -OR^f , -CN,_halogen , -C1.6alkyl-OR^f , -C1.6 cyanoalkyl,_-C1.6 haloalkyl,_-C3.8 cycloalkyl,_-C1.3 alkyl_{-C3.8cycloalkyl} , -C(_O )R^f , -C1.6 alkyl-C(O)R f , -C(O)OR^f, -C1.6_alkyl -C(O)OR^f , -NR^f R^g , -C1.6_alkyl -NR^f R^g , -C(O)NR^f R^g , C1.₆ αalkyl-C(O)NR^f R^g , -S(O)2R^f , -C₁ .₆ alkylS(O)2R^f , -S(O)2NR^f R^g , -C1.6 alkyl-S(O)2NR^f R^g , -C(O)NR^f S(O)2R^g and -NR^f C(O)R^g ;

каждый R^c независимо выбран из группы, состоящей из H, OH, -C₁.₆алкила, -C₃.₈циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C₁.₃αлкил-C₃.₈циклоалкила, -C₁.₆алкиларила, -C₁.₆алкилгетероарила и -C1.₆алкилгетероциклила;each R^c is independently selected from the group consisting of H, OH, -C₁ .₆ alkyl, -C₃ .₈ cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C₁ .₃ αalkyl-C₃ .₈ cycloalkyl, -C₁ .₆ alkylaryl, -C₁ .₆ alkylheteroaryl, and -C 1 .₆ alkylheterocyclyl;

каждый R^d независимо выбран из группы, состоящей из H, -C₁.₆αлкила, -О₃-С₈-циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C₁.₃алкил-C₃.₈циклоалкила, -C₁.₆алкиларила, -C₁.₆αлкилгетероарила и -C₁.₆αлкилгетероциклила;each R^d is independently selected from the group consisting of H, -C₁ .₆ alkyl, -O₃ -C₈ cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C₁ .₃ alkyl-C₃ .₈ cycloalkyl, -C₁ .₆ alkylaryl, -C₁ .₆ alkylheteroaryl, and -C₁ .₆ alkylheterocyclyl;

каждый R^e независимо выбран из группы, состоящей из H, -C1.6алкила, -O-C1.6алкила, -C3.8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -O-C3.8циклоалкила, -O-арила, -O-гетероарила, -O-гетероциклила, -C1.3αлкил-C3.8циклоалкила, -C1.6αлкиларила, -C1.6αлкилгетероарила, -NR^fR^g, -C1.₆αлкил-NR^fR^g, -C(O)NR^fR^g, -C1.6алкил-C(O)NR^fR^g, -NHS(O)2R^f, -C1.₆αлкил-S(O)₂R^f и -C₁.₆алкилS(O)2NR^fR^g;each R^e is independently selected from the group consisting of H, -C1.6alkyl, -O-C1.6alkyl, -C3.8cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -O-C3.8cycloalkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -O-heterocyclyl, -C1.3αalkyl-C3.8cycloalkyl, -C1.6αalkylaryl, -C1.6αalkylheteroaryl, -NR^f R^g , -C1.₆ αlkyl-NR^f R^g , -C(O)NR^f R^g , -C1.6alkyl-C(O)NR^f R^g , -NHS(O)2R^f , -C1.₆ αlkyl-S(O)₂ R^f and -C₁ .₆ alkylS(O)2NR^f R^g ;

каждый R^f независимо выбран из группы, состоящей из H, -C₁.₆алкила, -C₃.₈циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C₁.₃алкил-C₃.₈циклоалкила, -C₁.₆алкиларила, -C₁.₆αлкилгетероарила и -C₁.₆αлкилгетероциклила;each R^f is independently selected from the group consisting of H, -C₁ .₆ alkyl, -C₃ .₈ cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C₁ .₃ alkyl-C₃ .₈ cycloalkyl, -C₁ .₆ alkylaryl, -C₁ .₆ αalkylheteroaryl, and -C₁ .₆ αalkylheterocyclyl;

каждый R^g независимо выбран из группы, состоящей из H, -C₁.₆алкила, -C₃.₈циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C₁.₃алкил-C₃.₈циклоалкила, -C₁.₆алкиларила, -C₁.₆αлкилгетероарила и -C₁.₆αлкилгетероциклила;each R^g is independently selected from the group consisting of H, -C₁ .₆ alkyl, -C₃ .₈ cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C₁ .₃ alkyl-C₃ .₈ cycloalkyl, -C₁ .₆ alkylaryl, -C₁ .₆ αalkylheteroaryl, and -C₁ .₆ αalkylheterocyclyl;

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер.or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers, or tautomer thereof.

В настоящем изобретении дополнительно предложено соединение формулы (I):The present invention further provides a compound of formula (I):

- 12 043283- 12 043283

(Ζ^Ί)η где:(Ζ^Ί )η where:

каждое n независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;each n is independently equal to 0, 1, 2, 3, or 4;

каждый Z¹ независимо представляет собой галоген, -OR^a, -NO2, -CN, -NR^aR^b, -N3, -S(O)2R^a, -C1-6алкил, -C_1-6галогеналкил, -C_2-6алкенил, -C_2-6алкинил, -O-C_1-6алкил, -O-C_1-6галогеналкил, -C_3-8циклоалкил или -C_1-6алкил-C_3-8циклоалкил;each Z¹ independently represents halogen, -OR^a , -NO2, -CN, -NR^a R^b , -N3, -S(O)2R^a , -C1-6alkyl,_{-C1-6haloalkyl} ,_-C2-6alkenyl ,_-C2-6alkynyl , -OC1-6alkyl,_{-OC1-6haloalkyl} ,_{-C3-8cycloalkyl} or_-C1-6alkyl -_{C3-8cycloalkyl;}

где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная и циклоалкильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -NO2, -N₃, -OR^a, галогена и циано;wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of oxo, -NO2,_-N3 ,^-ORa , halogen and cyano;

Q представляет собой арил, гетероарил или гетероциклил, где арильная, гетероарильная и гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, -OR^a, N₃, NO2, -CN, -NR1R², -S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^a, -NR^aC(O)R^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aC(O)NR1R², -OC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b,Q is aryl, heteroaryl or heterocyclyl, wherein the aryl, heteroaryl and heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of halogen, oxo, -OR^a , N₃ , NO2, -CN, -NR1R² , -S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2R^a , -NR^a C(O)R^a , -C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b , -NR^a C(O)OR^a , -NR^a C(O)NR1R² , -OC(O)NR^a R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b ,

-C(O)NR^aS(O)2NR^aR^b, -C_1-6αлкила, -C_2-6алкенила, -C_2-6алкинила, -O-C_1-6алкила, -C_3-8циклоалкила,-C(O)NR^a S(O)2NR^a R^b , -C_1-6 αalkyl, -C_2-6 alkenyl, -C_2-6 alkynyl, -OC_1-6 alkyl, -C_3-8 cycloalkyl,

-C_1-6алкил-C_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила и R^N;-C_1-6 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl and^RN ;

где алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -NO2, N3, -OR^a, галогена, циано, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -O-C1-6алкил-CN, -C(O)NR^aR^b, NR^aC(O)R^a, -NR^aC(O)OR^a, -S(O)2R^a, -NR^aS(O)2R^b, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2NR^aR^b и -C_3-8циклоалкилα; и где гетероарильная или гетероциклильная группа может быть окислена по атому азота с образованием N-оксида или окислена по атому серы с образованием сульфоксида или сульфона;wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of oxo, -NO2, N3, -OR^a , halogen, cyano, -NR^a R^b , -C(O)R^a , -C(O)OR^a , -O-C1-6alkyl-CN, -C(O)NR^a R^b , NR^a C(O)R^a , -NR^a C(O)OR^a , -S(O)2R^a , -NR^a S(O)2R^b , -S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2NR^a R^b and_{-C3-8cycloalkylα} ; and wherein the heteroaryl or heterocyclyl group may be oxidized at a nitrogen atom to form an N-oxide or oxidized at a sulfur atom to form a sulfoxide or sulfone;

m равно 0, 1 или 2;m is 0, 1 or 2;

каждый Z³ независимо представляет собой галоген, оксо, -OR^a, N3, NO2, -CN, -NR1R², -S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^a, -NR^aC(O)R^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aC(O)NR1R², -OC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2NR^aR^b, -C1-6αлкил, -C_2-6алкенил, -C_2-6алкинил, -O-C_1-6алкил, -C_3-8циклоалкил, -C_1-6алкил-C_3-8циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил и R^N;each Z³ independently represents halogen, oxo, -OR^a , N3, NO2, -CN, -NR1R² , -S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2R^a , -NR^a C(O)R^a , -C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b , -NR^a C(O)OR^a , -NR^a C(O)NR1R² , -OC(O)NR^a R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2NR^a R^b , -C1-6αalkyl, -C_2-6 alkenyl, -C_2-6 alkynyl, -OC_1-6 alkyl, -C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl and R^N ;

где алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -NO2, N₃, -OR^a, галогена, циано, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -O-C1-6алкил-CN, -C(O)NR^aR^b, NR^aC(O)R^a, -NR^aC(O)OR^a, -S(O)2R^a, -NR^aS(O)2R^b, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2NR^aR^b и -C3-8циклоалкила;wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of oxo, -NO2,_N3 ,^-ORa , halogen,^cyano ,^-NRaRb , -C(O)^Ra , -C(O)^ORa , -O-C1-6alkyl-^CN , -C(O)NRaRb^, NRaC⁽ O)^Ra ,^-NRaC (O)^ORa , -S(O)^2Ra ,^-NRaS (O)^2Rb , -S(O)^2NRaRb ,^-NRaS (O)^2NRaRb ,^-C (O)^NRaS (O^)2NRaRb and -C3-8cycloalkyl^;

каждый Rⁿ независимо представляет собой -C1-6алкил-NR¹R², -O-C1-6алкил-NR¹R², -C1-6алкил-OC1-6NR¹R², -NR^a-C1-6алкил-NR¹R², -C1-6алкил-C(O)NR¹R², -O-C1-6алкил-C(O)NR¹R², -O-C1-6алкил-C(O)OR¹, -S-C1-6алкил-NR¹R², -C_1-6алкил-OR^a, илиeach Rⁿ independently represents -C1-6alkyl-NR¹ R² , -O-C1-6alkyl-NR¹ R² , -C1-6alkyl-OC1-6NR¹ R² , -NR^a -C1-6alkyl-NR¹ R² , -C1-6alkyl-C(O)NR¹ R² , -O-C1-6alkyl-C(O)NR¹ R² , -O-C1-6alkyl-C(O)OR¹ , -S-C1-6alkyl-NR¹ R² , -C_1-6 alkyl-OR^a , or

где:Where:

L¹ независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O) или S(O)₂;L¹ independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O) or S(O)₂ ;

V независимо выбран из группы, состоящей из связи, C_1-6алкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила;V is independently selected from the group consisting of a bond, C_1-6 alkyl, C_2-6 alkenyl, and C_2-6 alkynyl;

где алкильная, алкенильная или алкинильная группа необязательно независимо замещена -OR^a, галогеном, циано, NR^aR^b и -C_3-8циклоалкилом;wherein the alkyl, alkenyl or alkynyl group is optionally independently substituted with -OR^a , halogen, cyano, NR^a R^b and -C_3-8 cycloalkyl;

L² независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O) или S(O)₂;L² independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O) or S(O)₂ ;

кольцо A независимо представляет собой циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;ring A is independently cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;

где циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -NO2, N₃, -OR^a, галогена, циано, -C1-6алкила, -C1-6галогеналкила, -C2-6алкенила, -C2-6алкинила, -O-C1-6галогеналкила, NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -O-C1-6алкил-CN, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)R^a, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aC(O)OR^a, -C(O)N(R^a)OR^b, -S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2NR^aR^b, C_3-8циклоалкила и C_1-6алкил-C_3-8циклоалкила;wherein the cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from the^group consisting of oxo, -NO2,_N3 ,^-ORa , halogen, cyano, -C1-6alkyl, -C1-6haloalkyl^, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -O-C1-6haloalkyl, NRaRb, -C(O)^Ra , -C(O)^ORa ,^-O -C1-6alkyl-^CN ,^-C (O)NRaRb,^-NRaC (O)^Ra ,^-NRaC (O)^ORa , -NRaC(O)^ORa , -C(O)N(^Ra )^ORb , -S(O)^2Ra ,^-S (O⁾ 2NRaRb, -NRaS(O)^2Rb, -NR^a S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2NR^a R^b , C_3-8 cycloalkyl and C_1-6 alkyl-C_3-8 cycloalkyl;

где алкильная, алкенильная или алкинильная группа необязательно независимо замещена -OR^a, галогеном, циано, NR^aR^b и -C_3-8циклоалкилом;wherein the alkyl, alkenyl or alkynyl group is optionally independently substituted with -OR^a , halogen, cyano, NR^a R^b and -C_3-8 cycloalkyl;

каждый из R^e и R^W независимо представляет собой -NR1R², -C1-6алкил-NR¹R², -O-C1-6алкил-NR¹R², -C1-6алкил-OC1-6NR1R², -NR^a-C1-6алкил-NR¹R², -C1-6алкил-N⁺R¹R²R³, -S-C1-6алкил-NR¹R², -C(O)NR1R², -S(O)2R^a, -(CH2)US(O)2NR1R², -(CH2)uNR^aS(O)2NR^aR^b, -S(O)2NR^aC1-6алкил-NR¹R², -NR^aS(O)2C1-6алкилNR1R², -(CH2)uC(O)NR^aS(O)2NR^aR^b, -(CH2)uN⁺R1R²O^-, -(CH2)uP⁺R^bR^cR^d, -(CH2)uP⁺R^cR^dO^-,R^e and R^W are each independently -NR1R² , -C1-6alkyl-NR¹ R² , -O-C1-6alkyl-NR¹ R² , -C1-6alkyl-OC1-6NR1R² , -NR^a -C1-6alkyl-NR¹ R² , -C1-6alkyl-N⁺ R¹ R² R³ , -S-C1-6alkyl-NR¹ R² , -C(O)NR1R² , -S(O)2R^a , -(CH2)US(O)2NR1R² , -(CH2)uNR^a S(O)2NR^a R^b , -S(O)2NR^a C1-6alkyl-NR¹ R² , -NR^a S(O)2C1-6alkylNR1R² , -(CH2)uC(O)NR^a S(O)2NR^a R^b , -(CH2)uN⁺ R1R² O^- , -(CH2)uP⁺ R^b R^c R^d , -(CH2)uP⁺ R^c R^d O^- ,

-(CH2)uP⁺O[NR^aR^b][NR^cR^d], -(CH2)uNR^cP(O)(OR^c)2, -(CH2)uCH2OP(O)(OR^c)(OR^d), -(CH2)uOP(O)(OR^c)(OR^d),-(CH2)uP⁺ O[NR^a R^b ][NR^c R^d ], -(CH2)uNR^c P(O)(OR^c )2, -(CH2)uCH2OP(O)(OR^c )(OR^d ), -(CH2)uOP(O)(OR^c )(OR^d ),

- 13 043283- 13 043283

-(CH2)uOP(O)NR^aR^b)(OR^a), или-(CH2)uOP(O)NR^a R^b )(OR^a ), or

где:Where:

V² независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O), S(O)2, C(O)NR^a, NR^aC(O), S(O)2NR1 или NR^aS(O)₂;V² independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O), S(O)2, C(O)NR^a , NR^a C(O), S(O)2NR1, or NR^a S(O)₂ ;

L³ независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O), S(O)2, C(O)NR^a, NR^aC(O), S(O)2NR1 или NR^aS(O)2;L³ independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O), S(O)2, C(O)NR^a , NR^a C(O), S(O)2NR1, or NR^a S(O)2;

кольцо B независимо представляет собой циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;ring B is independently cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;

T независимо представляет собой H, -OR^a, (CH2)qNR1R², (CH2)qNR^aC(O)R^e или (CH2)_qC(O)R^e;T independently represents H, -OR^a , (CH2)qNR1R² , (CH2)qNR^a C(O)R^e or (CH2)_q C(O)R^e ;

p независимо равно 0, 1,2, 3, 4 или 5;p is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

q независимо равно 0, 1,2, 3, 4 или 5;q is independently equal to 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

u равно 0, 1,2, 3 или 4;u is 0, 1,2, 3 or 4;

z равно 0, 1,2 или 3; и где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил в RE или R^W необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из NR^aR^b, галогена, циано, оксо, -OR^a, -C1-6алкила, -C1-6галогеналкила, -C1-6цианоалкила, -C1-6αлкил-NR^aR^b, -C1-6алкил-OH, Ж^циклоалкила и -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила;z is 0, 1, 2, or 3; and wherein alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl in RE or R^W is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of NR^a R^b , halogen, cyano, oxo, -OR^a , -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 1-6 cyanoalkyl, -C 1-6 alkyl-NR^a R^b , -C 1-6 alkyl-OH, R ^ cycloalkyl, and -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl;

при условии, что по меньшей мере один из V², L³, кольца B и T содержит атом азота;provided that at least one of V² , L³ , ring B and T contains a nitrogen atom;

каждый R¹ независимо выбран из группы, состоящей из H, -C_1-8αлкила, -C_2-6алкенила, -C_2-6αлкинила, -C_3-6циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-6αлкиларила, -C_1-6αлкилгетероарила, -C_1-6αлкилгетероциклила, -C_1-6αлкил-C(O)OR^a, -C2-6 алкенил-C(O)OR^a, -S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b,each R¹ is independently selected from the group consisting of H, -C_1-8 αalkyl, -C_2-6 alkenyl, -C_2-6 αalkynyl, -C_3-6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-6 αalkylaryl, -C_1-6 αalkylheteroaryl, -C_1-6 αalkylheterocyclyl, -C_1-6 αalkyl-C(O)OR^a , -C 2-6 alkenyl-C(O)OR^a , -S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b ,

-C(O)NR^aS(O)2R^a и C1-6αлкил-C_3-8циклоалкила;-C(O)NR^a S(O)2R^a and C1-6αalkyl-C_3-8 cycloalkyl;

где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^a, -CN, галогена, C1-6алкила, -C1-6αлкил-OR^a, -C1-6цианоалкила, -C_1-6галогеналкила, C_3-8циклоалкила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, NR^aC(O)OR^b, -C1-6αлкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, -C1-6αлкил-C(O)NR^aR^b, -S(O)2R^a,wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of -OR^a , -CN, halogen, C1-6 alkyl, -C1-6 alkyl-OR^a , -C1-6 cyanoalkyl, -C_1-6 haloalkyl, C_3-8 cycloalkyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C(O)R^a , -C1-6 alkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1-6 alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -OC(O)NR^a R^b , NR^a C(O)OR^b , -C1-6 alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , -C1-6αalkyl-C(O)NR^a R^b , -S(O)2R^a ,

-C1-6алкил-S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -C1-6αлкил-S(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2R^b, -C1-6алкил-C(O)NR^aS(O)2R^b, -NR^aC(O)R^b и -C1-6алкил-NR^aC(O)R^b;-C1-6alkyl-S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -C1-6alkyl-S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2R^b , -C1-6alkyl-C(O)NR^a S(O)2R^b , -NR^a C(O)R^b and -C1-6alkyl-NR^a C(O)R^b ;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из H, -C1-6αлкила, -C2-6алкенила, -C2-6αлкинила, -C3-6циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C1-6αлкиларила, -C1-6αлкилгетероарила, -C1-6αлкилгетероциклила, -C2-6αлкил-OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a и -C_2-6алкенил-C(O)OR^a;each R² is independently selected from the group consisting of H, -C1-6αalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6αalkynyl, -C3-6cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C1-6αalkylaryl, -C1-6αalkylheteroaryl, -C1-6αalkylheterocyclyl, -C2-6αalkyl-OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a and -C_2-6 alkenyl-C(O)OR^a ;

где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^a, -CN, галогена, C1-6αлкила, -C1-6αлкил-OR^a, -C1-6цианоалкила, -C_1-6галогеналкила, -C_3-8циклоалкила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, C1-6αлкил-C(O)NR^aR^b, -S(O)₂R^a, -C1-6алкил-S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -C1-6алкил-S(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2R^b и -NR^aC(O)R^b;wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of -OR^a , -CN, halogen, C1-6αalkyl, -C1-6αalkyl-OR^a , -C1-6cyanoalkyl, -C_1-6haloalkyl , -C_{3-8cycloalkyl} , -C_1-3alkyl -C_{3-8cycloalkyl} , -C(O)R^a , -C1-6alkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1-6alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , C1-6αalkyl-C(O)NR^a R^b , -S(O)₂ R^a , -C1-6alkyl-S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -C1-6alkyl-S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2R^b and -NR^a C(O)R^b ;

или R¹ и R² объединяются с образованием гетероциклильной группы, необязательно содержащей 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -C1-6алкила, -C3-8циклоалкила, -C2-6 алкенила, -C2-6алкинила, -OR^a, -C(O)OR^a, -C1-6цuаноалкила, -C_1-6алкил-OR^a, -C1-6галогеналкила, -C1-3алкил-C3-8циклоалкила, -C(O)R^a, C1-6αлкил-C(O)R^a, -C_1-6αлкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, -C1-6алкил-C(O)NR^aR^b, -S(O)2R^a, -C1-6αлкил-S(O)2R^a, -S(ObNR^aR^b и C1-6αлкил-S(O)2NR^aR^b;or R¹ and R² combine to form a heterocyclyl group optionally containing 1, 2, or 3 additional heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of oxo, -C1-6alkyl, -C3-8cycloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -OR^a , -C(O)OR^a , -C1-6cyanoalkyl, -C_1-6alkyl -OR^a , -C1-6haloalkyl, -C1-3alkyl-C3-8cycloalkyl, -C(O)R^a , C1-6alkyl-C(O)R^a , -C_1-6alkyl -C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1-6alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , -C1-6alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(O)2R^a , -C1-6αalkyl-S(O)2R^a , -S(ObNR^a R^b and C1-6αalkyl-S(O)2NR^a R^b ;

каждый R³ независимо представляет собой H, -C1-6алкил, -C2-6алкенил, -C3-6циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, -C1-6αлкиларил, -C1-6αлкилгетероарил, -C1-6алкилгетероциклил, -C2-6αлкил-OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a или -C_2-6алкенил-C(O)OR^a;each R³ independently represents H, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C3-6cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C1-6alkylaryl, -C1-6alkylheteroaryl, -C1-6alkylheterocyclyl, -C2-6alkyl-OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a or_-C2-6alkenyl -C(O)OR^a ;

каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из H, -C_1-6αлкила, -C_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3αлкил-C_3-8циклоалкила, -C_1-6αлкиларила, -C_1-6αлкилгетероарила и -C_1-6αлкилгетероциклила;each R^a is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 αalkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 αalkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 αalkylaryl, -C_1-6 αalkylheteroaryl, and -C_1-6 αalkylheterocyclyl;

каждый R^b независимо выбран из группы, состоящей из H, -C_1-6αлкила, -C_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3αлкил-C_3-8циклоалкила, -C_1-6αлкиларила, -C_1-6αлкилгетероарила и -C_1-6αлкилгетероциклила;each R^b is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 αalkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 αalkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 αalkylaryl, -C_1-6 αalkylheteroaryl, and -C_1-6 αalkylheterocyclyl;

или R^a и R^b могут объединяться с образованием кольца, состоящего из 3-8 атомов кольца, представляющих собой C, N, O или S; где указанное кольцо необязательно замещено 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^f, -CN, галогена, -C1-6αлкил-OR^f, -C1-6цианоалкила, -C_1-6галогеналкила, -C_3-8циклоалкила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C(O)R^f, -C_1-6алкил-C(O)R^f, -C(O)OR^f, -C1-6алкил-C(O)OR^f, -NR^fR^g, -C1-6алкил-NR^fR^g, -C(O)NR^fR^g, C1-6αлкил-C(O)NR^fR^g, -S(O)2R^f, -C1-6алкилS(O)2R^f, -S(O)2NR^fR^g, -C1-6алкил-S(O)2NR^fR^g, -C(O)NR^fS(O)2R^g и -NR^fC(O)R^g;or R^a and R^b can combine to form a ring consisting of 3-8 ring atoms representing C, N, O, or S; wherein said ring is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of -OR^f , -CN, halogen, -C1-6αalkyl-OR^f , -C1-6cyanoalkyl,_{-C1-6haloalkyl} ,_{-C3-8cycloalkyl} ,_-C1-3alkyl -_{C3-8cycloalkyl} , -C(O)R^f ,_-C1-6alkyl -C(O)R f , -C(O)OR^f , -C1-6alkyl-C(O)OR^f ,^-NRf R^g , -C1-6alkyl-NR^f R^g , -C(O)NR^f R^g , C1-6αalkyl-C(O)NR^f R^g , -S(O)2R^f , -C1-6alkylS(O)2R^f , -S(O)2NR^f R^g , -C1-6alkyl-S(O)2NR^f R^g , -C(O)NR^f S(O)2R^g and -NR^f C(O)R^g ;

- 14 043283 каждый R^c независимо выбран из группы, состоящей из H, OH, -С_1-6алкила, -С_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -С_1-3алкил-С_3-8циклоалкила, -C_1-6алкиларила, -C_1-6алкилгетероарuла и- 14 043283 each R^c is independently selected from the group consisting of H, OH, -C_1-6 alkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 alkylaryl, -C_1-6 alkylheteroaryl and

-C 1_-6алкилгетер оциклила;-C 1_-6 alkyl heterocyclyl;

каждый R^d независимо выбран из группы, состоящей из H, -С_1-6алкила, -C₃-С₈-циклоαлкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3αлкил-C_3-8циклоалкила, -C_1-6алкиларила, -C_1-6αлкилгетероарuла и -C 1_-6алкилгетер оциклила;each R^d is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, -C₃ -C₈ -cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 alkylaryl, -C_1-6 alkylheteroaryl, and -C_1-6 alkylheterocyclyl;

каждый R^e независимо выбран из группы, состоящей из H, -C1-6αлкила, -O-C1-6алкuла, -C3-8циклоαлкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -O-C3-8циклоαлкила, -O-арила, -O-гетероарила, -O-гетероциклила, -C1-3алкил-C3-8циклоαлкила, -С1-6алкиларила, -С1-6алкилгетероарила, -NR^fR^g, -C1-6алкил-NR^fR^g, -C(O)NR^fR^g, -C1-6αлкил-C(O)NR^fR^g, -NHS(O)2R^f, -C1-6алкил-S(O)₂R^f и -С_1-6алкилS(O)₂NR^fR^g;each R^e is independently selected from the group consisting of H, -C1-6alkyl, -O-C1-6alkyl, -C3-8cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -O-C3-8cycloalkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -O-heterocyclyl, -C1-3alkyl-C3-8cycloalkyl, -C1-6alkylaryl, -C1-6alkylheteroaryl, -NR^f R^g , -C1-6alkyl-NR^f R^g , -C(O)NR^f R^g , -C1-6αalkyl-C(O)NR^f R^g , -NHS(O)2R^f , -C1-6alkyl-S(O)₂ R^f and -C_1-6 alkylS(O)₂ NR^f R^g ;

каждый R^f независимо выбран из группы, состоящей из H, -С_1-6алкила, -С_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -С1_₃алкил-С₃_₈циклоалкила, -С_1-6алкиларила, -С_1-6алкилгетероарила и -C 1_-6алкилгетер оциклила;each R^f is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_{1_ 3} alkyl-C_{3_8} cycloalkyl, -C_1-6 alkylaryl, -C_1-6 alkylheteroaryl, and -C_1-6 alkylheterocyclyl;

каждый R^g независимо выбран из группы, состоящей из H, -С_1-6алкила, -С_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -С1_₃алкил-С₃_₈циклоалкила, -С_1-6алкиларила, -С_1-6алкилгетероарила и -C 1_-6алкилгетер оциклила;each R^g is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_{1_ 3} alkyl-C_{3_8} cycloalkyl, -C_1-6 alkylaryl, -C_1-6 alkylheteroaryl, and -C_1-6 alkylheterocyclyl;

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер.or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers, or tautomer thereof.

В отдельных вариантах осуществления предложено соединение формулы (I):In certain embodiments, a compound of formula (I) is provided:

где:Where:

каждое n независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;each n is independently equal to 0, 1, 2, 3, or 4;

каждый Z¹ независимо представляет собой галоген, -OR^a, -NO2, -CN, -NR^aR^b, -N3, -S(O)2R^a, -С1-6алкил, -С_1-6галогеналкил, -С_2-6алкенил, -С_2-6алкинил, -О-С_1-6алкил, -O-C1.6 галогеналкил, моноциклический -С_3-8циклоалкил или моноциклический -С_1-6алкил-С_3-8циклоалкил;each Z¹ independently represents halogen, -OR^a , -NO2, -CN, -NR^a R^b , -N3, -S(O)2R^a , -C1-6alkyl, -C_1-6haloalkyl , -C_2-6alkenyl , -C_2-6alkynyl , -O-C 1-6alkyl, -O-_{C1.6haloalkyl} , monocyclic -C_{3-8cycloalkyl} or monocyclic -C_1-6alkyl -C_{3-8cycloalkyl} ;

где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная и циклоалкильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -NO₂, -N₃, -OR^a, галогена и циано;wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of oxo, -NO₂ , -N₃ , -OR^a , halogen and cyano;

Q представляет собой моноциклический арил, моноциклический гетероарил или моноциклический гетероциклил, где каждыйQ is a monocyclic aryl, monocyclic heteroaryl, or monocyclic heterocyclyl, where each

Q представляет собой моноциклическую группу, необязательно замещенную 1 -4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, -OR^a, N3, NO2, -CN, -NR1R², -S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^a, -NR^aC(O)R^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aC(O)NR¹R², -OC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2NR^aR^b, -С1-балкила, -С2-балкенила, -С2-балкинила, -O-C_1-6алкила, моноциклического -С_3-8циклоалкила, моноциклического -С_1-6алкил-С_3-8циклоалкила, моноциклического арила и R^N;Q is a monocyclic group optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from the group consisting of halogen, oxo, -OR^a , N3, NO2, -CN, -NR1R² , -S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2R^a , -NR^a C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b , -NR^a C(O)OR^a , -NR^a C⁽ O)NR¹ R² , -OC(O)NR^a R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2NR^a R^b , -C1-alkyl, -C2-balkenyl, -C2-balkynyl, -OC_1- alkyl, monocyclic -C_3-8 cycloalkyl, monocyclic -C_1-6 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, monocyclic aryl and R^N ;

где алкильная, алкенильная, алкинильная, моноциклическая С3-8циклоалкильная или моноциклическая арильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -NO₂, N₃, -OR^a, галогена, циано, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -O-C1-6алкил-CN, C(O)NR^aR^b, NR^aC(O)R^a, -NR^aC(O)OR^a, -S(O)2R^a, -NR^aS(O)2R^b, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, C(O)NR^aS(O)2NR^aR^b и моноциклического -С_3-8циклоалкила; и где моноциклическая гетероарильная или моноциклическая гетероциклильная группа может быть окислена по атому азота с образованием Nоксида или окислена по атому серы с образованием сульфоксида или сульфона;wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, monocyclic C3-8cycloalkyl or monocyclic aryl group is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from the group consisting of oxo, -NO₂ , N₃ , -OR^a , halogen, cyano, -NR^a R^b , -C(O)R^a , -C(O)OR^a , -O-C1-6alkyl-CN, C(O)NR^a R^b , NR^a C(O)R^a , -NR^a C(O)OR^a , -S(O)2R^a , -NR^a S(O)2R^b , -S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b , C(O)NR^a S(O)2NR^a R^b and monocyclic -C_3-8 cycloalkyl; and wherein the monocyclic heteroaryl or monocyclic heterocyclyl group may be oxidized at a nitrogen atom to form an N oxide or oxidized at a sulfur atom to form a sulfoxide or sulfone;

m равно 0, 1 или 2;m is 0, 1 or 2;

каждый Z³ независимо представляет собой галоген, оксо, -OR^a, N3, NO2, -CN, -NR1R², -S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^a, -NR^aC(O)R^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aC(O)NR¹R², -OC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2NR^aR^b, -С1-балкил, -С2-балкенил, -С2-балкинил, -O-C_1-6алкил, моноциклический -С_3-8циклоалкил, моноциклический -С_1-6алкил-С_3-8циклоалкил, моноциклический арил и R^N;each Z³ independently represents halogen, oxo, -OR^a , N3, NO2, -CN, -NR1R² , -S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2R^a , -NR^a C(O)R^a , -C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b , -NR^a C(O)OR^a , -NR^a C(O)NR¹ R² , -OC(O)NR^a R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2NR^a R^b , -C1-balkyl, -C2-balkenyl, -C2-balkynyl, -OC_1-6 alkyl, monocyclic -C_3-8 cycloalkyl, monocyclic -C_1-6 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, monocyclic aryl and R^N ;

где алкильная, алкенильная, алкинильная, моноциклическая С_3-8циклоалкильная или моноциклическая арильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -NO₂, N₃, -OR^a, галогена, циано, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -O-C1-6алкил-CN, C(O)NR^aR^b, NR^aC(O)R^a, -NR^aC(O)OR^a, -S(O)2R^a, -NR^aS(O)2R^b, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, C(O)NR^aS(O)2NR^aR^b и моноциклического -С3-8циклоалкила;wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, monocyclic_C3-8 cycloalkyl or monocyclic aryl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of oxo,_-NO2 ,_N3 ,^-ORa , halogen,^cyano , -NRaRb, -C(O^)Ra , -C(O)^ORa , -O-C1-6alkyl-^CN , C(O)NRaRb, NRaC^(O )^Ra , -NRaC(O)^ORa ,^-S (O)^2Ra , -NRaS(O)^2Rb , -S(O)^2NRaRb , -NRaS^(O)2NRaRb,C (O)^NRaS (O^)2NRaRb and monocyclic -C3-8cycloalkyl^;

каждый Rⁿ независимо представляет собой -C1-6алкил-NR¹R², -O-C1-6алкил-NR¹R², -C1-6алкил-OC1-6NR¹R², -NR^a-C1-6алкил-NR¹R², -C1-6алкил-c(o)NR¹R², -O-C1-6алкил-C(O)NR¹R², -O-C1-6алкил-C(O)OR¹, -S-C1-6алкил-NR¹R², -C_1-6алкил-OR^a, илиeach Rⁿ independently represents -C1-6alkyl-NR¹ R² , -O-C1-6alkyl-NR¹ R² , -C1-6alkyl-OC1-6NR¹ R² , -NR^a -C1-6alkyl-NR¹ R² , -C1-6alkyl-c(o)NR¹ R² , -O-C1-6alkyl-C(O)NR¹ R² , -O-C1-6alkyl-C(O)OR¹ , -S-C1-6alkyl-NR¹ R² , -C_1-6 alkyl-OR^a , or

- 15 043283- 15 043283

где:Where:

L¹ независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O) или S(O)₂;L¹ independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O) or S(O)₂ ;

V независимо выбран из группы, состоящей из связи, C_1-6αлкила, C_2-6αлкенила и C_2-6αлкинила;V is independently selected from the group consisting of a bond, C_1-6 αalkyl, C_2-6 αalkenyl, and C_2-6 αalkynyl;

где алкильная, алкенильная или алкинильная группа необязательно независимо замещена -OR^a, галогеном, циано, NR^aR^b и моноциклическим -C_3-8циклоαлкилом;wherein the alkyl, alkenyl or alkynyl group is optionally independently substituted with -OR^a , halogen, cyano, NR^a R^b and monocyclic -C_3-8 cycloalkyl;

L² независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O) или S(O)₂;L² independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O) or S(O)₂ ;

кольцо A независимо представляет собой моноциклический циклоалкил, моноциклический арил, моноциклический гетероарил или моноциклический гетероциклил;ring A is independently monocyclic cycloalkyl, monocyclic aryl, monocyclic heteroaryl, or monocyclic heterocyclyl;

где моноциклическая циклоалкильная, моноциклическая арильная, моноциклическая гетероарильная или моноциклическая гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -NO₂, N₃, -OR^a, галогена, циано, -C1-6αлкила, -C1-6гαлогенαлкила, -C2-6алкенила, -C2-6алкинила, -O-C1-6галогеналкила, NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -O-C1-6алкил-CN, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)R^a, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aC(O)OR^a, -C(O)N(R^a)OR^b, -S(O)2R^a, S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2NR^aR^b, моноциклического C3-8циклоалкилa и моноциклического C_1-6алкил-C_3-8циклоалкила;wherein the monocyclic cycloalkyl, monocyclic aryl, monocyclic heteroaryl or monocyclic heterocyclyl group is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from the group consisting of oxo, -NO₂ , N₃ , -OR^a , halogen, cyano, -C1-6αalkyl, -C1-6halogenαalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -O-C1-6haloalkyl, NR^a R^b , -C(O)R^a , -C(O)OR^a , -O-C1-6alkyl-CN, -C(O)NR^a R^b , -NR^a C(O)R^a , -NR^a C(O)OR^a , -NR^a C(O)OR^a , -C(O)N(R^a )OR^b , -S(O)2R^a , S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2NR^a R^b , monocyclic C3-8cycloalkyl and monocyclic C_1-6 alkyl-C_3-8 cycloalkyl;

где алкильная, алкенильная или алкинильная группа необязательно независимо замещена -OR^a, галогеном, циано, NR^aR^b и моноциклическим -C_3-8циклоαлкилом;wherein the alkyl, alkenyl or alkynyl group is optionally independently substituted with -OR^a , halogen, cyano, NR^a R^b and monocyclic -C_3-8 cycloalkyl;

каждый из R^e и R^W независимо представляет собой -NR¹R², -C1-6aлкил-NR¹R², -O-C1-6алкил-NR¹R², -C1-6алкил-OC1-6NR¹R², -NR^a-C1-6алкил-NR¹R², -C1-6алкил-N⁺R¹R²R³, -S-C1-6алкил-NR¹R², -C(O)NR¹R², -S(O)2R^a, -(CH2)_uS(O)₂NR¹R², -(CH2)uNR^aS(O)2NR^aR^b, -S(O)2NR^aC1-6алкил-NR¹R², -NR^aS(O)₂C_1-6алкилNR¹R², -(CH2)uC(O)NR^aS(O)2NR^aR^b, -(CH2)uN⁺R¹R²O^-, -(CH2)uP⁺R^bR^cR^d, -(CH2)uP⁺R^cR^dO^-,each of R^e and R^W independently represents -NR¹ R² , -C1-6alkyl-NR¹ R² , -O-C1-6alkyl-NR¹ R² , -C1-6alkyl-OC1-6NR¹ R² , -NR^a -C1-6alkyl-NR¹ R² , -C1-6alkyl-N⁺ R¹ R² R³ , -S-C1-6alkyl-NR¹ R² , -C(O)NR¹ R² , -S(O)2R^a , -(CH2)_u S(O)₂ NR¹ R² , -(CH2)uNR^a S(O)2NR^a R^b , -S(O)2NR^a C1-6alkyl-NR¹ R² , -NR^a S(O)₂ C_1-6alkylNR¹ R² , -(CH2)uC(O)NR^a S(O)2NR^a R^b , -(CH2)uN⁺ R¹ R² O^- , -(CH2)uP⁺ R^b R^c R^d , -(CH2)uP⁺ R^c R^d O^- ,

-(CH2)uP⁺O[NR^aR^b][NR^cR^d], -(CH2)uNR^cP(O)(OR^c)2, -(CH2)uCH2OP(O)(OR^c)(OR^d), -(CH2)uOP(O)(OR^c)(OR^d), -(CH2)uOP(O)NR^aR^b)(OR^a), или-(CH2)uP⁺ O[NR^a R^b ][NR^c R^d ], -(CH2)uNR^c P(O)(OR^c )2, -(CH2)uCH2OP(O)(OR^c )(OR^d ), -(CH2)uOP(O)(OR^c )(OR^d ), -(CH2)uOP(O)NR^a R^b )(OR^a ), or

где:Where:

V² независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O), S(O)2, C(O)NR^a, NR^aC(O), S(O)2NR¹ или NR^aS(O)2;V² independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O), S(O)2, C(O)NR^a , NR^a C(O), S(O)2NR¹ or NR^a S(O)2;

L³ независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O), S(O)2, C(O)NR^a, NR^aC(O), S(O)2NR¹ или NR^aS(O)2;L³ independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O), S(O)2, C(O)NR^a , NR^a C(O), S(O)2NR¹ or NR^a S(O)2;

кольцо B независимо представляет собой моноциклический циклоалкил, моноциклический арил, моноциклический гетероарил, моноциклический гетероциклил или спироциклический гетероциклил;ring B is independently monocyclic cycloalkyl, monocyclic aryl, monocyclic heteroaryl, monocyclic heterocyclyl, or spirocyclic heterocyclyl;

T независимо представляет собой H, -OR^a, (CH2)qNR¹R², (CH2)qNR^aC(O)R^e или (CH₂)qC(O)R^e;T independently represents H, -OR^a , (CH2)qNR¹ R² , (CH2)qNR^a C(O)R^e or (CH₂ )qC(O)R^e ;

p независимо равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;p is independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;

q независимо равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;q is independently equal to 0, 1, 2, 3, 4, or 5;

u равно 0, 1, 2, 3 или 4;u is 0, 1, 2, 3 or 4;

z равно 0, 1, 2 или 3; и где алкил, моноциклический циклоалкил, моноциклический арил, моноциклический гетероарил, моноциклический гетероциклил или спироциклический гетероциклил в R^E или R^W необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из NR^aR^b, галогена, циано, оксо, -OR^a, -C1-6αлкила, -C1-6гαлогенαлкила, -C1-6цианоалкила, -C1-6αлкил-NR^aR^b, -C1-6αлкил-OH, моноциклического -C_3-8циклоалкила и моноциклического -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила;z is 0, 1, 2 or 3; and wherein alkyl, monocyclic cycloalkyl, monocyclic aryl, monocyclic heteroaryl, monocyclic heterocyclyl or spirocyclic heterocyclyl in R^E or R^W is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of NR^a R^b , halogen, cyano, oxo, -OR^a , -C 1-6 alkyl, -C 1-6 halohen alkyl, -C 1-6 cyanoalkyl, -C 1-6 alkyl-NR^a R^b , -C 1-6 alkyl-OH, monocyclic -C_3- 8 cycloalkyl and monocyclic -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl;

при условии, что по меньшей мере один из V², L³, кольца B и T содержит атом азота;provided that at least one of V² , L³ , ring B and T contains a nitrogen atom;

каждый R¹ независимо выбран из группы, состоящей из H, Аралкила, -C_2-6aлкенила, -C_2-6aлкинила, моноциклического -C_3-6циклоaлкила, моноциклического арила, моноциклического гетероарила, моноциклического гетероциклила, моноциклического -С_1-6алкиларила, моноциклическогоeach R¹ is independently selected from the group consisting of H, Aralkyl, -C_2-6 alkenyl, -C_2-6 alkynyl, monocyclic -C_3-6 cycloalkyl, monocyclic aryl, monocyclic heteroaryl, monocyclic heterocyclyl, monocyclic -C_1-6 alkylaryl, monocyclic

-C_1-6aлкилгетероарила, моноциклического -C_1-6αлкилгетероциклила, -C_1-6алкил-C(O)OR^a, -C_2-6αлкенилC(O)OR^a, -S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)₂R^a и моноциклического C_1-6алкил-C_3-8циклоалкила;-C_1-6 alkylheteroaryl, monocyclic -C_1-6 αlkylheterocyclyl, -C_1-6 alkyl-C(O)OR^a , -C_2-6 αlkenylC(O)OR^a , -S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)₂ R^a and monocyclic C_1-6 alkyl-C_3-8 cycloalkyl;

где каждая алкильная, алкенильная, моноциклическая циклоалкильная, моноциклическая арильная, моноциклическая гетероарильная или моноциклическая гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^a, -CN, галогена, C1-6элкила, -C1-6αлкил-OR^a, -C1-6цианоαлкила, -C_1-6гαлогенαлкила, моноциклического О_3-8циклоалкила, моноциклического-C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, NR^aC(O)OR^b, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, -C1-6алкил-C(O)NR^aR^b, -S(OXR^a, -C1-6алкил-S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -C1-6алкил-S(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2R^b, -C1-6алкил-C(O)NR^aS(O)2R^b, -NR^aC(O)R^b и -C1-6алкил-NR^aC(O)R^b;wherein each alkyl, alkenyl, monocyclic cycloalkyl, monocyclic aryl, monocyclic heteroaryl, or monocyclic heterocyclyl group is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from the group consisting of -OR^a , -CN, halogen, C1-6alkyl, -C1-6alkyl-OR^a , -C1-6cyanoalkyl, -C 1-6haloalkyl, monocyclic O_3-8 cycloalkyl, monocyclic-C_1-3 alkyl-_{C 3-8cycloalkyl} , -C(O)R^a , -C1-6alkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -OC(O)NR^a R^b , NR^a C(O)OR^b , -C1-6alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , -C1-6alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(OXR^a , -C1-6alkyl-S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -C1-6alkyl-S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2R^b , -C1-6alkyl-C(O)NR^a S(O)2R^b , -NR^a C(O)R^b and -C1-6alkyl-NR^a C(O)R^b ;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из H, -C_1-6αлкила, -C_2-6αлкенила, -C_2-6αлкинила, моноциклического -C_3-6циклоαлкила, моноциклического арила, моноциклического гетероарила, моно- 16 043283 циклического гетероциклила, моноциклического -С_1-6алкиларила, моноциклического -С₁₆алкилгетероарила, моноциклического -С_1-6алкилгетероциклила, -C_2-6алкил-OR^a, -C_1-6алкил-C(O)OR^a иeach R² is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, -C_2-6 alkylkenyl, -C_2-6 alkylkynyl, monocyclic -C_3-6 cycloalkyl, monocyclic aryl, monocyclic heteroaryl, monocyclic heterocyclyl, monocyclic -C_1-6 alkylaryl, monocyclic -C₁₆ alkylheteroaryl, monocyclic -C_1-6 alkylheterocyclyl, -C_{2- 6} alkyl-OR^a , -C_1- 6 alkyl-C(O)OR^a and

-C_2-балкенил-C(O)OR^a;-C_2- balkenyl-C(O)OR^a ;

где каждая алкильная, алкенильная, моноциклическая циклоалкильная, моноциклическая арильная, моноциклическая гетероарильная или моноциклическая гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^a, -CN, галогена, С1-6алкила, C1-балкил-OR^a, -С1-6цианоалкила, -С_1-6галогеналкила, моноциклического -С_3-8циклоалкила, моноциклического -С_1-3алкил-С_3-8циклоалкила, -C(O)R^a, -C1-балкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-балкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, C1-6алкил-C(O)NR^aR^b, -S(OhR^a, -С1-6алкил^(О^, -S(O)2NR^aR^b, -C1-6алкил-S(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2R^b и -NR^aC(O)R^b;wherein each alkyl, alkenyl, monocyclic cycloalkyl, monocyclic aryl, monocyclic heteroaryl, or monocyclic heterocyclyl group is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from the group consisting of -OR^a , -CN, halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkyl-OR^a , -C1-6 cyanoalkyl,_-C1-6 haloalkyl, monocyclic_-C3-8 cycloalkyl, monocyclic_-C1-3 alkyl-_C3-8 cycloalkyl, -C(O)R^a , -C1-6 alkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1-6 alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1-6 alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , C1-6 alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(OhR^a , -C1-6alkyl^(O^, -S(O)2NR^a R^b , -C1-6alkyl-S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2R^b and -NR^a C(O)R^b ;

или R¹ и R², когда они связаны с одним и тем же атомом, могут объединяться с атомом, к которому они присоединены, с образованием моноциклической гетероциклильной группы, необязательно содержащей 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -С1-6алкила, моноциклического -С3-8циклоалкила, -С2-6алкенила, -С2-6алкинила, -OR^a, -C(O)OR^a, -С1-6цианоалкила, -C_1-балкил-OR^a, -С1-6галогеналкила, моноциклического-С1-3алкил-С3-8циклоалкила, -C(O)R^a, C1-6алкил-C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, -C1-6алкил-C(O)NR^aR^b, -S(OhR^a, -C1-6алкил-S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b и C1-₆алкил-S(O)2NR^aR^b;or R¹ and R² , when bound to the same atom, may combine with the atom to which they are attached to form a monocyclic heterocyclyl group optionally containing 1, 2, or 3 additional heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of oxo, -C 1-6 alkyl, monocyclic -C 3-8 cycloalkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, -OR^a , -C(O)OR^a , -C 1-6 cyanoalkyl, -C_{1- 6} alkyl-OR^a , -C 1-6 haloalkyl, monocyclic-C 3-8 cycloalkyl, -C(O)R^a , C 1-6 alkyl-C(O)R^a , -C 1-6 alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1-6alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , -C1-6alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(OhR^a , -C1-6alkyl-S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b and_C1-6 alkyl-S(O)2NR^a R^b ;

каждый R³ независимо представляет собой H, -С1-6алкил, -С2-6алкенил, моноциклический -С3-6циклоалкил, моноциклический арил, моноциклический гетероарил, моноциклический гетероциклил, -С1-6алкиларил, моноциклический -С1-6алкилгетероарил, моноциклический -С1-6алкилгетероциклил, -C2-6алкил-OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a или -С_2-6 алкенил-C(O)OR^a;each R³ independently represents H, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, monocyclic -C3-6cycloalkyl, monocyclic aryl, monocyclic heteroaryl, monocyclic heterocyclyl, -C1-6alkylaryl, monocyclic -C1-6alkylheteroaryl, monocyclic -C1-6alkylheterocyclyl, -C2-6alkyl-OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a or_-C2-6alkenyl -C(O)OR^a ;

каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из H, -С1-6алкила, моноциклического -С3-8циклоалкила, моноциклического арила, моноциклического гетероарила, моноциклического гетероциклила, моноциклического -С_1-3алкил-С_3-8циклоалкила, моноциклического -С_1-6алкиларила, моноциклического -С_1-6алкилгетероарила и моноциклического -С_1-6алкилгетероциклила;each R^a is independently selected from the group consisting of H, -C1-6alkyl, monocyclic -C3-8cycloalkyl, monocyclic aryl, monocyclic heteroaryl, monocyclic heterocyclyl, monocyclic_-C1-3alkyl -_{C3-8cycloalkyl} , monocyclic_{-C1-6alkylaryl} , monocyclic_{-C1-6alkylheteroaryl} , and monocyclic_{-C1-6alkylheterocyclyl} ;

каждый R^b независимо выбран из группы, состоящей из H, -С_1-6алкила, моноциклического -С_3-8циклоалкила, моноциклического арила, моноциклического гетероарила, моноциклического гетероциклила, моноциклического -С_1-3алкил-С_3-8циклоалкила, моноциклического -С_1-6алкиларила, моноциклического -С_1-6алкилгетероарила и моноциклического -С_1-6алкилгетероциклила;each R^b is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, monocyclic -C_3-8 cycloalkyl, monocyclic aryl, monocyclic heteroaryl, monocyclic heterocyclyl, monocyclic -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, monocyclic -C_1-6 alkylaryl, monocyclic -C_1-6 alkylheteroaryl, and monocyclic -C_1-6 alkylheterocyclyl;

или R^a и R^b, когда они связаны с одним и тем же атомом, могут объединяться с образованием моноциклического кольца, состоящего из 3-8 атомов кольца, представляющих собой С, N, O или S; где указанное кольцо необязательно замещено 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^f, -CN, галогена, -C1-6алкил-OR^f, -С1-6цианоалкила, -С_1-6галогеналкила, моноциклического -С_3-8циклоалкила, моноциклического -С_1-3алкил-С_3-8циклоалкила, -C(O)R^f, -C_1-6алкил-C(O)R^f, -C(O)OR^f, -C1-6алкил-C(O)OR^f, -NR^fR^g, -C1-6алкил-NR^fR^g, -C(O)NR^fR^g, C1-6алкил-C(O)NR^fR^g, -S(O)2R^f,or R^a and R^b , when bound to the same atom, may combine to form a monocyclic ring consisting of 3 to 8 ring atoms representing C, N, O, or S; wherein said ring is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of -OR^f , -CN, halogen, -C1-6alkyl-OR^f , -C1-6cyanoalkyl,_{-C1-6haloalkyl} , monocyclic_{-C3-8cycloalkyl} , monocyclic_-C1-3alkyl -_{C3-8cycloalkyl} , -C(O)R^f ,_-C1-6alkyl -C(O)R^f , -C(O)OR^{f , -C1-6alkyl-C(O)OR f,} -NR^f R^g , -C1-6alkyl-NR^f R^g , -C(O)NR^f R^g , C1-6alkyl-C(O)NR^f R^g , -S(O)2R^f ,

-C1-6алкил-S(O)2R^f, -S(O)2NR^fR^g, -C1-6алкил-S(O)2NR^fR^g, -C(O)NR^fS(O)2R^g и -NR^fC(O)R^g;-C1-6alkyl-S(O)2R^f , -S(O)2NR^f R^g , -C1-6alkyl-S(O)2NR^f R^g , -C(O)NR^f S(O)2R^g and -NR^f C(O)R^g ;

каждый R^c независимо выбран из группы, состоящей из H, OH, -С_1-6алкила, моноциклического -С₃₈циклоалкила, моноциклического арила, моноциклического гетероарила, моноциклического гетероциклила, моноциклического -С_1-3алкил-С_3-8циклоалкила, моноциклического -С_1-6алкиларила, моноциклического -С_1-6алкилгетероарила и моноциклического -С_1-6алкилгетероциклила;each R^c is independently selected from the group consisting of H, OH, -C_1-6 alkyl, monocyclic -C₃₈ cycloalkyl, monocyclic aryl, monocyclic heteroaryl, monocyclic heterocyclyl, monocyclic -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, monocyclic -C_1-6 alkylaryl, monocyclic -C_1-6 alkylheteroaryl, and monocyclic -C_1-6 alkylheterocyclyl;

каждый R^d независимо выбран из группы, состоящей из H, -С_1-6алкила, моноциклического -С₃-С₈циклоалкила, моноциклического гетероарила, моноциклического гетероциклила, моноциклического -С_1-3алкил-С_3-8циклоалкила, моноциклического -С_1-6алкиларила, моноциклического -Сь₆алкилгетероарила и моноциклического -С_1-6алкилгетероциклила;each R^d is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, monocyclic -C₃ -C₈ cycloalkyl, monocyclic heteroaryl, monocyclic heterocyclyl, monocyclic -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, monocyclic -C_1-6 alkylaryl, monocyclic -C₆ alkylheteroaryl, and monocyclic -C_1-6 alkylheterocyclyl;

каждый R^e независимо выбран из группы, состоящей из H, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила, моноциклического -С3-8циклоалкила, моноциклического арила, моноциклического гетероарила, моноциклического гетероциклила, моноциклического -О-С3-8циклоалкила, моноциклического -O-арила, моноциклического O-гетероарила, моноциклического -O-гетероциклила, моноциклического -С1-3алкил-С3-8циклоалкила, моноциклического -С1-6алкиларила, моноциклического -С1-6алкилгетероарила, -NR^fR^g, -C1-6алкил-NR^fR^g, -C(O)NR^fR^g, -C1-6алкил-C(O)NR^fR^g, -NHS(O)2R^f, -C1-6алкил-S(O)2R^f и -C1-6алкил-S(O)₂NR^fR^g;each R^e is independently selected from the group consisting of H, -C1-6alkyl, -O-C1-6alkyl, monocyclic -C3-8cycloalkyl, monocyclic aryl, monocyclic heteroaryl, monocyclic heterocyclyl, monocyclic -O-C3-8cycloalkyl, monocyclic -O-aryl, monocyclic O-heteroaryl, monocyclic -O-heterocyclyl, monocyclic -C1-3alkyl-C3-8cycloalkyl, monocyclic -C1-6alkylaryl, monocyclic -C1-6alkylheteroaryl, -NR^f R^g , -C1-6alkyl-NR^f R^g , -C(O)NR^f R^g , -C1-6alkyl-C(O)NR^f R^g , -NHS(O)2R^f , -C1-6alkyl-S(O)2R^f and -C1-6alkyl-S(O)₂ NR^f R^g ;

каждый R^f независимо выбран из группы, состоящей из H, -С_1-6алкила, моноциклического -С_3-8циклоалкила, моноциклического арила, моноциклического гетероарила, моноциклического гетероциклила, моноциклического -С_1-3алкил-С_3-8циклоалкила, моноциклического -С_1-6алкиларила, моноциклического -С_1-6алкилгетероарила и моноциклического -С_1-6алкилгетероциклила;each R^f is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, monocyclic -C_3-8 cycloalkyl, monocyclic aryl, monocyclic heteroaryl, monocyclic heterocyclyl, monocyclic -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, monocyclic -C_1-6 alkylaryl, monocyclic -C_1-6 alkylheteroaryl, and monocyclic -C_1-6 alkylheterocyclyl;

каждый R^g независимо выбран из группы, состоящей из H, -С_1-6алкила, моноциклического -С3-8циклоалкила, моноциклического арила, моноциклического гетероарила, моноциклического гетероциклила, моноциклического -С_1-3алкил-С_3-8циклоалкила, моноциклического -С_1-6алкиларила, моноциклического -С_1-6алкилгетероарила и моноциклического -С_1-6алкилгетероциклила;each R^g is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, monocyclic -C 3-8 cycloalkyl, monocyclic aryl, monocyclic heteroaryl, monocyclic heterocyclyl, monocyclic -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, monocyclic -C_1-6 alkylaryl, monocyclic -C_1-6 alkylheteroaryl, and monocyclic -C_1-6 alkylheterocyclyl;

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер.or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers, or tautomer thereof.

Также предложены соединения формулы (Ia):Compounds of formula (Ia) are also proposed:

- 17 043283 или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где:- 17 043283 or its pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers or tautomer, where:

каждый X независимо представляет собой CH, CZ³ или N;each X is independently CH, CZ³ , or N;

каждое m независимо равно 0, 1 или 2; иeach m is independently equal to 0, 1, or 2; and

Z¹, Z³, R^e, R^w и n являются такими, как определено в настоящем документе.Z¹ , Z³ , R^e , R^w and n are as defined herein.

Также предложены соединения формулы (Ib):Compounds of formula (Ib) are also proposed:

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где: каждое m независимо равно 0, 1 или 2; иor a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers, or tautomer thereof, wherein: each m is independently 0, 1, or 2; and

Z¹, Z³, R^e, R^w и n являются такими, как определено в настоящем документе.Z¹ , Z³ , R^e , R^w and n are as defined herein.

Также предложены соединения формулы (Ic):Also proposed are compounds of formula (Ic):

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где: каждое m независимо равно 0, 1 или 2; иor a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers, or tautomer thereof, wherein: each m is independently 0, 1, or 2; and

Z¹, Z³, R^e, R^w и n являются такими, как определено в настоящем документе.Z¹ , Z³ , R^e , R^w and n are as defined herein.

Также предложены соединения формулы (Id):Compounds of formula (Id) are also proposed:

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где: каждое m независимо равно 0, 1 или 2; иor a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers, or tautomer thereof, wherein: each m is independently 0, 1, or 2; and

Z¹, Z³, R^e, R^w и n являются такими, как определено в настоящем документе.Z¹ , Z³ , R^e , R^w and n are as defined herein.

Также предложены соединения формулы (II):Compounds of formula (II) are also proposed:

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где: Z¹, Z³, R^e и R^W являются такими, как определено в настоящем документе.or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers or tautomer thereof, wherein: Z¹ , Z³ , R^e and R^W are as defined herein.

Также предложены соединения формулы (II):Compounds of formula (II) are also proposed:

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где: каждый X независимо представляет собой CH, CZ³ или N;or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers or tautomer thereof, wherein: each X is independently CH, CZ³ or N;

каждое n независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;each n is independently equal to 0, 1, 2, 3, or 4;

- 18 043283 каждое m независимо равно 0, 1 или 2;- 18 043283 each m is independently equal to 0, 1 or 2;

каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из NR^aR^b, галогена, циано, -OR^a, -С_1-6алкила,each R⁵ is independently selected from the group consisting of NR^a R^b , halogen, cyano, -OR^a , -C_1-6 alkyl,

-С_1-6галогеналкила, -C_1-6цианоалкила, -C_1-6алкил-NR^aR^b, -C_1-6алкил-OH, -C_3-8циклоалкила и-C_1-6 haloalkyl, -C_1-6 cyanoalkyl, -C_1-6 alkyl-NR^a R^b , -C_1-6 alkyl-OH, -C_3-8 cycloalkyl and

-C_1-3алкил-C_3-8циклоαлкила; и-C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl; And

R¹, R², Z¹, Z³, RE и R^W являются такими, как определено в настоящем документе. В настоящем изобретении предложено соединение формулы (III):R¹ , R² , Z¹ , Z³ , RE and R^W are as defined herein. The present invention provides a compound of formula (III):

где:Where:

каждый X независимо представляет собой CH, CZ³ или N;each X is independently CH, CZ³ , or N;

каждое n независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;each n is independently equal to 0, 1, 2, 3, or 4;

каждый Z¹ независимо представляет собой галоген, -OR^a, -NO2, -CN, -NR^aR^b, -N3, -S(O)2R^a, -C1-6алкил, -C_1-6гαлогенαлкил, -C_2-6алкенил, -C_2-6алкинил, -O-C_1-6алкил, -O-C_1-6галогеналкил, -C_3-8циклоαлкил или -C_1-6алкил-C_3-8циклоалкил;each Z¹ independently represents halogen, -OR^a , -NO2, -CN, -NR^a R^b , -N3, -S(O)2R^a , -C1-6alkyl, -C_1-6haloalkyl , -C_2-6alkenyl , -C_2-6alkynyl , -OC 1-6alkyl, -OC_1-6haloalkyl , -C_{3-8cycloalkyl} or -C_1-6alkyl -C_{3-8cycloalkyl;}

где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная и циклоалкильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -NO2, -N₃, -OR^a, галогена и циано;wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of oxo, -NO2,_-N3 ,^-ORa , halogen and cyano;

каждое m независимо равно 0, 1 или 2;each m is independently equal to 0, 1, or 2;

каждый Z³ независимо представляет собой галоген, оксо, -OR^a, SR^a, N3, NO2, -CN, -NR1R², -S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^a, -NR^aC(O)R^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aC(O)NR¹R², -O-C(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2NR^aR^b, ^^алкил, -C2-6алкенил, -C2-6алкинил,each Z³ independently represents halogen, oxo, -OR^a , SR^a , N3, NO2, -CN, -NR1R² , -S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2R^a , -NR^a C(O)R^a , -C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b , -NR^a C(O)OR^a , -NR^a C(O)NR¹ R² , -OC(O)NR^a R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2NR^a R^b , ^^alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl,

-O-C_1-6алкил, -C_3-8циклоалкил, -C_1-6алкил-C_3-8циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил и R^N;-OC_1-6 alkyl, -C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl and R^N ;

где алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -NO2, N3, -OR^a, галогена, циано, -NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -O-C1-6алкил-CN, -C(O)NR^aR^b, NR^aC(O)R^a, -NR^aC(O)OR^a, -S(O)2R^a, -NR^aS(O)2R^b, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2NR^aR^b и -C3-8циклоαлкила;wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of oxo, -NO2, N3, -OR^a , halogen, cyano, -NR^a R^b , -C(O)R^a , -C(O)OR^a , -O-C1-6alkyl-CN, -C(O)NR^a R^b , NR^a C(O)R^a , -NR^a C(O)OR^a , -S(O)2R^a , -NR^a S(O)2R^b , -S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2NR^a R^b and -C3-8cycloalkyl;

каждый Rⁿ независимо представляет собой -C1-6алкил-NR¹R², -O-C1-6алкил-NR¹R², -C1-6алкил-OC1-6NR¹R², -NR^a-C1-6алкил-NR¹R², -C1-6алкил-C(O)NR¹R², -O-C1-6алкил-C(O)NR¹R², -O-C1-6алкил-C(O)OR¹, -S-C1-6алкил-NR¹R², -C_1-6алкил-OR^a, илиeach Rⁿ independently represents -C1-6alkyl-NR¹ R² , -O-C1-6alkyl-NR¹ R² , -C1-6alkyl-OC1-6NR¹ R² , -NR^a -C1-6alkyl-NR¹ R² , -C1-6alkyl-C(O)NR¹ R² , -O-C1-6alkyl-C(O)NR¹ R² , -O-C1-6alkyl-C(O)OR¹ , -S-C1-6alkyl-NR¹ R² , -C_1-6 alkyl-OR^a , or

гдеWhere

L¹ независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O) или S(O)₂;L¹ independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O) or S(O)₂ ;

V независимо выбран из группы, состоящей из связи, C_1-6αлкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила;V is independently selected from the group consisting of a bond, C_1-6 αalkyl, C_2-6 alkenyl, and C_2-6 alkynyl;

где алкильная, алкенильная или алкинильная группа необязательно независимо замещена -OR^a, галогеном, циано, NR^aR^b и -C_3-8циклоалкилом;wherein the alkyl, alkenyl or alkynyl group is optionally independently substituted with -OR^a , halogen, cyano, NR^a R^b and -C_3-8 cycloalkyl;

L² независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O) или S(O)₂;L² independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O) or S(O)₂ ;

кольцо A независимо представляет собой циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;ring A is independently cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;

где циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -NO₂, N₃, -OR^a, галогена, циано, -C_1-6αлкила, -C_1-6галогеналкила, -C_2-6αлкенила, -C_2-6αлкинила, -O-C_1-6галогенαлкила, NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -O-C1-6алкил-CN, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)R^a, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aC(O)OR^a, -C(O)N(R^a)OR^b, -S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2NR^aR^b,wherein the cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of oxo, -NO₂ , N₃ , -OR^a , halogen, cyano, -C_1-6 αalkyl, -C_1-6 haloalkyl, -C_2-6 αalkenyl, -C_2-6 αalkynyl, -OC_1-6 haloαalkyl, NR^a R^b , -C(O)R^a , -C(O)OR^a , -O-C1-6alkyl-CN, -C(O)NR^a R^b , -NR^a C(O)R^a , -NR^a C(O)OR^a , -NR^a C(O)OR^a , -C(O)N(R^a )OR^b , -S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2NR^a R^b ,

C_3-8циклоалкила и C_1-6алкил-C_3-8циклоалкила;C_3-8 cycloalkyl and C_1-6 alkyl-C_3-8 cycloalkyl;

где алкильная, алкенильная или алкинильная группа необязательно независимо замещена -OR^a, галогеном, циано, NR^aR^b и -C_3-8циклоалкилом;wherein the alkyl, alkenyl or alkynyl group is optionally independently substituted with -OR^a , halogen, cyano, NR^a R^b and -C_3-8 cycloalkyl;

каждый R¹ независимо выбран из группы, состоящей из H, -C1-8αлкила, -C2-6алкенила, -C2-6αлкинила, -C3-6циклоαлкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C1-6αлкиларила, -C1-6алкилгетероарила, -C16алкилгетероциклила, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -C2-6 αлкенил-C(O)OR^a, -S(O)2R^a, -S(O)2OR^a, -S(O)₂NR^aR^b, C(O)NR^aS(O)2R^a и C1-6αлкил-C_3-8циклоαлкила;each R¹ is independently selected from the group consisting of H, -C1-8αalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6αalkynyl, -C3-6cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C1-6αalkylaryl, -C1-6alkylheteroaryl, -C16alkylheterocyclyl, -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -C2-6αalkenyl-C(O)OR^a , -S(O)2R^a , -S(O)2OR^a , -S(O)₂ NR^a R^b , C(O)NR^a S(O)2R^a and C1-6αalkyl-C_3-8 cycloalkyl;

где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из ORa, -CN, -NO2, галогена, C_1-6алкила, -C_1-6алкил-OR^a, -C1-6цианоαлкила, -C1-6галогенαлкила, C3-8циклоалкила, гетероарила, гетероциклила, -C1-3αлкил-C3-8циклоαлкила, -C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)R^a,wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of ORa, -CN, -NO2, halogen,_C1-6 alkyl,_-C1-6 alkyl-OR^a , -C1-6 cyanoalkyl, -C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, -C1-3 alkyl-C3-8 cycloalkyl, -C(O)R^a , -C1-6 alkyl-C(O)R^a ,

- 19 043283- 19 043283

-C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)R^b, -C1-6алкил-NR^aR^b,-C(O)OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -OC(O)NR^a R^b , -NR^a C(O)OR^b , -NR^a C(O)R^b , -C1-6alkyl-NR^a R^b ,

-C(O)NR^aR^b, -C1-6алкил-C(O)NR^aR^b, -S(O)2R^a, -S(O)2OR^a, -C1-6алкил-S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -C1-6алкилS(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2R^b, -NR^aC(O)NR^b, -C1-6алкил-C(O)NR^aS(O)2R^b, -NR^aC(O)R^b и -C1.₆алкилNR^aC(O)R^b;-C(O)NR^a R^b , -C1-6alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(O)2R^a , -S(O)2OR^a , -C1-6alkyl-S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -C1-6alkylS(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2R^b , -NR^a C(O)NR^b , -C1-6alkyl-C(O)NR^a S(O)2R^b , -NR^a C(O)R^b and -C1.6_alkylNR^a C(O)R^b ;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из H, -С1-6алкила, -С2-6алкенила, -C2-6алкинила, -C3-6циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C1-6алкиларила, -C1-6алкилгетероарила, -C1-6алкилгетероциклила, -C2-6алкил-OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a и -C_2-6алкенил-C(O)OR^a;each R² is independently selected from the group consisting of H, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -C3-6cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C1-6alkylaryl, -C1-6alkylheteroaryl, -C1-6alkylheterocyclyl, -C2-6alkyl-OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a and_-C2-6alkenyl -C(O)OR^a ;

где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^a, -CN, галогена, C1.6алкила, -C1.6алкил-OR^a, -C1.₆цианоалкила, -C₁.₆галогеналкила, -C_3-8циклоалкила, -C₁.₃алкил-C₃.₈циклоалкила, -C(O)R^a, -C1.6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1.₆алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, C1-6алкил-C(O)NR^aR^b, -S(O)2R^a, -C1-6алкил-S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -C1-6алкил-S(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2R^b и -NR^aC(O)R^b;wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of -OR^a , -CN, halogen, C1.6 alkyl, -C1.6 alkyl-OR^a , -C1.6_cyanoalkyl , -C_1.6 haloalkyl, -C_3-8 cycloalkyl, -C_1.3 alkyl-_C3.8 cycloalkyl, -C(O)R^a , -C1.6_alkyl -C(O)R^a_, -C(O)OR^a , -C1.₆ alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1-6 alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , C1-6 alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(O)2R^a , -C1-6 alkyl-S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -C1-6 alkyl-S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2R^b and -NR^a C(O)R^b ;

или R¹ и R² объединяются с образованием гетероциклильной группы, необязательно содержащей 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -C1.6алкила, -C3.8циклоалкила, -C2-6 алкенила, -C2.6алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, -OR^a, -CN, галогена, -C(O)OR^a, -C1-6цианоалкила, -C_1-6алкил-OR^a, -C_1-6галогеналкила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C(O)R^a, C1-6алкил-C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^b, -C1-6алкил-C(O)NR^aR^b, -S(O)2R^a, -C1-6алкил-S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, и C1-6алкил-S(O)2NR^aR^b;or R¹ and R² combine to form a heterocyclyl group optionally containing 1, 2, or 3 additional heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and optionally substituted with 1-3 groups independently selected from the group consisting of oxo, -C1.6 alkyl, -C3.8 cycloalkyl, -C2-6 alkenyl, -C2.6 alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR^a , -CN, halogen, -C(O)OR^a , -C1-6 cyanoalkyl,_-C1-6 alkyl-OR^a ,_-C1-6 haloalkyl,_-C1-3 alkyl-_C3-8 cycloalkyl, -C(O)R^a , C1-6 alkyl-C(O)R^a , -C1-6 alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1-6alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , -NR^a C(O)OR^b , -NR^a C(O)NR^a R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2R^b , -C1-6alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(O)2R^a , -C1-6alkyl-S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , and C1-6alkyl-S(O)2NR^a R^b ;

каждый R³ независимо представляет собой H, -C1-6алкил, -C2-6алкенил, -C3-6циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, -C1-6алкиларил, -C1-6алкилгетероарил, -C1-6алкилгетероциклил, -C2-6алкил-OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a или -C_2-6алкенил-C(O)OR^a;each R³ independently represents H, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C3-6cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C1-6alkylaryl, -C1-6alkylheteroaryl, -C1-6alkylheterocyclyl, -C2-6alkyl-OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a or_-C2-6alkenyl -C(O)OR^a ;

каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из NR^aR^b, галогена, циано, -OR^a, -C1-6алкила, -C1-6галогеналкила, -C1-6цианоалкила, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C1-6алкил-OH, -C_3-8циклоалкила и -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила;each R⁵ is independently selected from the group consisting of NR^a R^b , halogen, cyano, -OR^a , -C1-6 alkyl, -C1-6 haloalkyl, -C1-6 cyanoalkyl, -C1-6 alkyl-NR^a R^b , -C1-6 alkyl-OH, -C_3-8 cycloalkyl and -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl;

каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из H, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, -C_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C_1-6алкиларила, -C_1-6алкилгетероарила и -C_1-6алкилгетероциклила;each R^a is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, -C_1-6 haloalkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 alkylaryl, -C_1-6 alkylheteroaryl and -C_1-6 alkylheterocyclyl;

каждый R^b независимо выбран из группы, состоящей из H, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, -C_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C_1-6алкиларила, -C_1-6алкилгетероарила и -C_1-6алкилгетероциклила;each R^b is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, -C_1-6 haloalkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 alkylaryl, -C_1-6 alkylheteroaryl and -C_1-6 alkylheterocyclyl;

или R^a и R^b могут объединяться с образованием кольца, состоящего из 3-8 атомов кольца, представляющих собой C, N, O или S; где указанное кольцо необязательно замещено 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^f, -CN, галогена, -C1-6алкил-OR^f, -C1-6цианоалкила, -C_1-6галогеналкила, -C_3-8циклоалкила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C(O)R^f, -C_1-6алкил-C(O)R^f, -C(O)OR^f, -C1-6алкил-C(O)OR^f, -NR^fR^g, -C1-6алкил-NR^fR^g, -C(O)NR^fR^g, C1-6алкил-C(O)NR^fR^g, -S(OhR^f, -C1-6алкилS(O)2R^f, -S(O)2NR^fR^g, -C1-6алкил-S(O)2NR^fR^g, -C(O)NR^fS(OhR^g и -NR^fC(O)R^g;or R^a and R^b can combine to form a ring consisting of 3-8 ring atoms representing C, N, O, or S; wherein said ring is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of -OR^f , -CN, halogen, -C1-6alkyl-OR^f , -C1-6cyanoalkyl,_{-C1-6haloalkyl} ,_{-C3-8cycloalkyl} ,_-C1-3alkyl -_{C3-8cycloalkyl} , -C(O)R^f ,_-C1-6alkyl -C(O)R f , -C(O)OR^f , -C1-6alkyl-C(O)OR^f ,^-NRf R^g , -C1-6alkyl-NR^f R^g , -C(O)NR^f R^g , C1-6alkyl-C(O)NR^f R^g , -S(OhR^f , -C1-6alkylS(O)2R^f , -S(O)2NR^f R^g , -C1-6alkyl-S(O)2NR^f R^g , -C(O)NR^f S(OhR^g and -NR^f C(O)R^g ;

каждый R^c независимо выбран из группы, состоящей из H, OH, -C_1-6алкила, -C_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C_1-6алкиларила, -C_1-6алкилгетероарила и -C 1_-6алкилгетероциклила;each R^c is independently selected from the group consisting of H, OH, -C_1-6 alkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 alkylaryl, -C_1-6 alkylheteroaryl, and -C_1-6 alkylheterocyclyl;

каждый R^d независимо выбран из группы, состоящей из H, -C_1-6алкила, -C₃-С₈-циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C_1-6алкиларила, -C_1-6алкилгетероарила и -C 1_-6алкилгетероциклила;each R^d is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, -C₃ -C₈ cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 alkylaryl, -C_1-6 alkylheteroaryl, and -C_1-6 alkylheterocyclyl;

каждый R^f независимо выбран из группы, состоящей из H, -C_1-6алкила, -C_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C_1-6алкиларила, -C_1-6алкилгетероарила и -C 1_-6алкилгетероциклила;each R^f is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 alkylaryl, -C_1-6 alkylheteroaryl, and -C_1-6 alkylheterocyclyl;

каждый R^g независимо выбран из группы, состоящей из H, -C_1-6алкила, -C_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C_1-6алкиларила, -C_1-6алкилгетероарила и -C 1_-6алкилгетероциклила;each R^g is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 alkylaryl, -C_1-6 alkylheteroaryl and -C_1-6 alkylheterocyclyl;

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер.or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers, or tautomer thereof.

где:Where:

каждый X независимо представляет собой CH, CZ³ или N;each X is independently CH, CZ³ , or N;

- 20 043283 каждый Z¹ независимо представляет собой галоген или -С_1-6алкил;- 20 043283 each Z¹ independently represents halogen or -C_1-6 alkyl;

каждое n независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;each n is independently equal to 0, 1, 2, 3, or 4;

каждый Z³ независимо представляет собой галоген или -O-C₁.₆αлкил;each Z³ independently represents halogen or -OC₁ .₆ αalkyl;

каждое m независимо равно 0, 1 или 2;each m is independently equal to 0, 1, or 2;

каждый R¹ независимо выбран из группы, состоящей из H, -C1.8aлкила, -C2-6алкенила, -C2-6алкинила, -C3.6циклоαлкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C1.6αлкиларила, -C1.6αлкилгетероарила, -C1.6αлкилгетероциклила, -C1.6αлкил-C(O)OR^a, -C2.₆ αлкенил-C(O)OR^a, -S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b,each R¹ is independently selected from the group consisting of H, -C1.8alkyl, -C2-6alkenyl_, -C2-6alkynyl, -C3.6cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C1.6alkylaryl, -C1.6alkylheteroaryl, -C1.6alkylheterocyclyl, -C1.6alkyl-C(O)OR^a , -C2.6alkenyl-C(O)OR^a , -S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b ,

-C(O)NR^aS(O)2R^a и C1-6αлкил-C_3-8циклоалкила;-C(O)NR^a S(O)2R^a and C1-6αalkyl-C_3-8 cycloalkyl;

где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^a, -CN, галогена, C1-6αлкила, -C1-6αлкил-OR^a, -C1-6цианоαлкила, -C_1-6галогеналкила, C_3-8циклоαлкила, -C_1-3αлкил-C_3-8циклоαлкила, -C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, NR^aC(O)OR^b, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, -C1-6алкил-C(O)NR^aR^b, -S(ObR^a, -С1-6алкилS(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -C1-6aлкил-S(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2R^b, -C1-6αлкил-C(O)NR^aS(O)2R^b, -NR^aC(O)R^bи -C1-6алкил-NR^aC(O)R^b;wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of -OR^a , -CN, halogen, C1-6αalkyl, -C1-6αalkyl-OR^a , -C1-6cyanoαalkyl, -C_1-6haloalkyl , C_{3-8cycloαalkyl} , -C_1-3αalkyl -C_{3-8cycloαalkyl} , -C(O)R^a , -C1-6alkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -OC(O)NR^a R^b , NR^a C(O)OR^b , -C1-6alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , -C1-6alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(ObR^a , -C1-6alkylS(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -C1-6alkyl-S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2R^b , -C1-6αalkyl-C(O)NR^a S(O)2R^b , -NR^a C(O)R^b and -C1-6alkyl-NR^a C(O)R^b ;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из H, -C1-6αлкила, -C2-6αлкенила, -C2-6αлкинила, -C3-6циклоαлкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C1-6αлкиларила, -C1-6αлкилгетероарила, -C1-6αлкилгетероциклила, -C2-6αлкил-OR^a, -C1-6αлкил-C(O)OR^a и -C_2-6αлкенил-C(O)OR^a;each R² is independently selected from the group consisting of H, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -C3-6cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C1-6alkylaryl, -C1-6alkylheteroaryl, -C1-6alkylheterocyclyl, -C2-6alkyl-OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a and -C_2-6alkenyl -C(O)OR^a ;

где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^a, -CN, галогена, C1-6алкила, -C1-6алкил-OR^a, -C1-6цианоαлкила, -C_1-6гαлогенαлкила, -C_3-8циклоалкила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, C1-6алкил-C(O)NR^aR^b, -S(O)2R^a, -C1-6алкил-S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -C1-6алкил-S(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2R^b и -NR^aC(O)R^b;wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of -OR^a , -CN, halogen, C1-6 alkyl, -C1-6 alkyl-OR^a , -C1-6 cyanoalkyl, -C_1-6 haloalkyl, -C_3-8 cycloalkyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C(O)R^a , -C1-6 alkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1-6 alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1-6 alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , C1-6 alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(O)2R^a , -C1-6alkyl-S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -C1-6alkyl-S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2R^b and -NR^a C(O)R^b ;

или R¹ и R² объединяются с образованием гетероциклильной группы, необязательно содержащей 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -C1-6αлкила, -C3-8циклоαлкила, -C2-6 алкенила, -C2-6алкинила, -OR^a, -C(O)OR^a, -C1-6цианоалкила, -C_1-6αлкил-OR^a, -C1-6гαлогенαлкила, -C1-3алкил-C3-8циклоалкила, -C(O)R^a, C1-6алкил-C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, -C1-6алкил-C(O)NR^aR^b, -S(ObR^a, -C1-6алкил-S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b и C1-6алкил-S(O)₂NR^aR^b;or R¹ and R² combine to form a heterocyclyl group optionally containing 1, 2, or 3 additional heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of oxo, -C1-6αalkyl, -C3-8cycloalkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -OR^a , -C(O)OR^a , -C1-6cyanoalkyl, -C_1-6αalkyl -OR^a , -C1-6hαlogenalkyl, -C1-3alkyl-C3-8cycloalkyl, -C(O)R^a , C1-6alkyl-C(O)R^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1-6alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , -C1-6alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(ObR^a , -C1-6alkyl-S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b and C1-6alkyl-S(O)₂ NR^a R^b ;

каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из NR^aR^b, галогена, циано, -OR^a, -C1-6αлкила, -C1-6гαлогенαлкила, -C1-6цианоалкила, -C1-6αлкил-NR^aR^b, -C1-6αлкил-OH, -C_3-8циклоалкила и -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила;each R5 is independently selected from the group consisting of NR^a R^b , halogen, cyano, -OR^a , -C1-6αalkyl, -C1-6halogenalkyl, -C1-6cyanoalkyl, -C1-6αalkyl-NR^a R^b , -C1-6αalkyl-OH, -C_{3-8cycloalkyl} and -C_1-3alkyl -C_{3-8cycloalkyl} ;

каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из H, -C_1-6αлкила, -C_3-8циклоαлкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3αлкил-C_3-8циклоαлкила, -C_1-6алкиларила, -C_1-6αлкилгетероарила и -C_1-6αлкилгетероциклила;each R^a is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 αalkyl, -C_3-8 cycloαalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 αalkyl-C_3-8 cycloαalkyl, -C_1-6 alkylaryl, -C_1-6 αalkylheteroaryl, and -C_1-6 αalkylheterocyclyl;

каждый R^b независимо выбран из группы, состоящей из H, -C_1-6αлкила, -C_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3αлкил-C_3-8циклоαлкила, -C_1-6алкиларила, -C_1-6αлкилгетероарила и -C_1-6αлкилгетероциклила;each R^b is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 αalkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 αalkyl-C_3-8 cycloαalkyl, -C_1-6 alkylaryl, -C_1-6 αalkylheteroaryl, and -C_1-6 αalkylheterocyclyl;

или R^a и R^b могут объединяться с образованием кольца, состоящего из 3-8 атомов кольца, представляющих собой C, N, O или S; где указанное кольцо необязательно замещено 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^f, -CN, галогена, -C1-6алкил-OR^f, -C1-6цианоαлкила, -C_1-6гαлогенαлкила, -C_3-8циклоалкила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C(O)R^f, -C1-6алкил-C(O)R^f, -C(O)OR^f, -C1-6αлкил-C(O)OR^f, -NR^fR^g, -C1-6алкил-NR^fR^g, -C(O)NR^fR^g, C1-6αлкил-C(O)NR^fR^g, -S(O)2R^f, -C1-6алкилS(O)2R^f, -S(O)2NR^fR^g, -C1-6αлкил-S(O)2NR^fR^g, -C(O)NR^fS(O)2R^g и -NR^fC(O)R^g;or R^a and R^b can combine to form a ring consisting of 3-8 ring atoms representing C, N, O, or S; wherein said ring is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of -OR^f , -CN, halogen, -C1-6alkyl-OR^f , -C1-6cyanoalkyl, -C_{1-6halogenalkyl} , -C_{3-8cycloalkyl} , -C_1-3alkyl -C_{3-8cycloalkyl} , -C(O)R^f , -C1-6alkyl-C(O)R^f , -C(O)OR^f , -C1-6alkyl-C(O)OR^f , -NR^f R^g , -C1-6alkyl-NR^f R^g , -C(O)NR^f R^g , C1-6alkyl-C(O)NR^f R^g , -S(O)2R^f , -C1-6alkylS(O)2R^f , -S(O)2NR^f R^g , -C1-6αalkyl-S(O)2NR^f R^g , -C(O)NR^f S(O)2R^g and -NR^f C(O)R^g ;

каждый R^f независимо выбран из группы, состоящей из H, -С_1-6алкила, -С_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -С_1-3алкил-С_3-8циклоалкила, -С_1-6алкиларила, -С_1-6алкилгетероарила и -С_1-6алкилгетероциклила;each R^f is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 alkylaryl, -C_1-6 alkylheteroaryl and -C_1-6 alkylheterocyclyl;

каждый R^g независимо выбран из группы, состоящей из H, -С_1-6алкила, -С_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -С_1-3алкил-С_3-8циклоалкила, -С_1-6алкиларила, -С_1-6алкилгетероарила и -С_1-6алкилгетероциклила;each R^g is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 alkylaryl, -C_1-6 alkylheteroaryl and -C_1-6 alkylheterocyclyl;

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер.or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers, or tautomer thereof.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы (IIIa):The present invention provides a compound of formula (IIIa):

где:Where:

каждый X независимо представляет собой CH, CZ³ или N;each X is independently CH, CZ³ , or N;

- 21 043283 каждый Z¹ независимо представляет собой галоген или -С^алкил;- 21 043283 each Z¹ independently represents halogen or -C^alkyl;

каждый Z³ независимо представляет собой галоген или -O-C₁.₆алкил;each Z³ is independently halogen or -OC₁ .₆ alkyl;

каждый R¹ независимо выбран из группы, состоящей из H, -C1-8алкила, -C2.6алкенила, -C2.6алкинила, -Cз.6циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C1.6алкиларила, -C1.6алкилгетероарила, -C1.6алкилгетероциклила, -C1.6алкил-C(O)OR^a, -C2-6 алкенил-C(O)OR^a, -S(O)2R^a, -S(O)2OR^a, -S(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2R^a и C_1-6алкил-C_3-8циклоалкила;each R¹ is independently selected from the group consisting of H, -C1-8 alkyl, -C2.6 alkenyl, -C2.6 alkynyl, -C3.6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C1.6 alkylaryl, -C1.6 alkylheteroaryl, -C1.6 alkylheterocyclyl, -C1.6 alkyl-C(O)OR^a , -C2-6 alkenyl-C(O)OR^a , -S(O)2R^a , -S(O)2OR^a , -S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2R^a and C_1-6 alkyl-C_3-8 cycloalkyl;

где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из OR^a, -CN, -NO2, галогена, C1-6алкила, -C1-6алкил-OR^a, -C1-6цианоалкила, -C_1-6галогеналкила, C₃₈циклоалкила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)R^b, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, -C1-6алкил-C(O)NR^aR^b, -S(OhR^a, -S(OhOR^a, -C1-6алкил-S(O)2R^a, -S(OhNR^aR^b, -C1-6алкил-S(O)₂NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2R^b, -NR^aC(O)NR^b, -C1-6алкил-C(O)NR^aS(O)2R^b, -NR^aC(O)R^b и -C1-6алкил-NR^aC(O)R^b;wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of OR^a , -CN, -NO2, halogen, C1-6alkyl, -C1-6alkyl-OR^a , -C1-6cyanoalkyl,_{-C1-6haloalkyl} ,_{C38cycloalkyl} , heteroaryl, heterocyclyl,_-C1-3alkyl -_{C3-8cycloalkyl} , -C(O)R^a , -C1-6alkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -OC(O)NR^a R^b , -NR^a C(O)OR^b , -NR^a C(O)R^b , -C1-6alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , -C1-6alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(OhR^a , -S(OhOR^a , -C1-6alkyl-S(O)2R^a , -S(OhNR^a R^b , -C1-6alkyl-S(O)₂ NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2R^b , -NR^a C(O)NR^b , -C1-6alkyl-C(O)NR^a S(O)2R^b , -NR^a C(O)R^b and -C1-6alkyl-NR^a C(O)R^b ;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из H, -C1-6алкила, -C2-6алкенила, -C2-6алкинила, -C3-6циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C1-6алкиларила, -C1-6алкилгетероарила, -C1-6алкилгетероциклила, -C2-6алкил-OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a и -C_2-6алкенил-C(O)OR^a;each R² is independently selected from the group consisting of H, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C2-6alkynyl, -C3-6cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C1-6alkylaryl, -C1-6alkylheteroaryl, -C1-6alkylheterocyclyl, -C2-6alkyl-OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a and_-C2-6alkenyl -C(O)OR^a ;

где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^a, -CN, галогена, C1-6алкила, -C1-6алкил-OR^a, -C1-6цианоалкила, -C_1-6галогеналкила, -C_3-8циклоалкила, -C1-залкил-Cз-8Циклоалкила, -C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, C1-6алкил-C(O)NR^aR^b, -S(O)2R^a, -C1-6алкил-S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -C1-6алкил-S(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(OER^b и -NR^aC(O)R^b;wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl group is optionally substituted with 1 to 4 groups independently selected from the group consisting of -OR^a , -CN, halogen, C1-6 alkyl, -C1-6 alkyl-OR^a , -C1-6 cyanoalkyl, -C_1-6 haloalkyl, -C_3-8 cycloalkyl, -C 1-3 alkyl-C 3-8 cycloalkyl, -C(O)R^a , -C1-6 alkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1-6 alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1-6 alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , C1-6 alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(O)2R^a , -C1-6alkyl-S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -C1-6alkyl-S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(OER^b and -NR^a C(O)R^b ;

или R¹ и R² объединяются с образованием гетероциклильной группы, необязательно содержащей 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -C1-6алкила, -C3-8циклоалкила, -C2-6 алкенила, -C2-6алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, -OR^a, -CN, галогена, -C(O)OR^a, -C1-6цианоалкила, -C_1-6алкил-OR^a, -C1-6галогеналкила, -C1-3алкил-C3-8циклоалкила, -C(O)R^a, C1-6алкил-C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^b, -C1-6алкил-C(O)NR^aR^b, -S(O)2R^a, -C1-6алкил-S(O)2R^a, S(O)2NR^aR^b, и C1-6алкил-S(O)2NR^aR^b;or R¹ and R² combine to form a heterocyclyl group optionally containing 1, 2, or 3 additional heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of oxo, -C 1-6 alkyl, -C 3-8 cycloalkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR^a , -CN, halogen, -C(O)OR^a , -C 1-6 cyanoalkyl, -C_1-6 alkyl-OR^a , -C 1-6 haloalkyl, -C 1-3 alkyl-C 3-8 cycloalkyl, -C(O)R^a , C 1-6 alkyl-C(O)R^a , -C 1-6 alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1-6alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , -NR^a C(O)OR^b , -NR^a C(O)NR^a R^b , -NR^a S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)2R^b , -C1-6alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(O)2R^a , -C1-6alkyl-S(O)2R^a , S(O)2NR^a R^b , and C1-6alkyl-S(O)2NR^a R^b ;

каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из H, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, -C_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C_1-6алкиларила, -C_1-6алкилгетероарила и -C_1-6алкилгетероциклила;each R^a is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, -C_1-6 haloalkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 alkylaryl, -C_1-6 alkylheteroaryl and -C_1-6 alkylheterocyclyl;

каждый R^b независимо выбран из группы, состоящей из H, -C_1-6алкила, -C_1-6галогеналкила, -C_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C_1-6алкиларила, -C_1-6алкилгетероарила и -C_1-6алкилгетероциклила;each R^b is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, -C_1-6 haloalkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 alkylaryl, -C_1-6 alkylheteroaryl and -C_1-6 alkylheterocyclyl;

или R^a и R^b могут объединяться с образованием кольца, состоящего из 3-8 атомов кольца, представляющих собой C, N, O или S; где указанное кольцо необязательно замещено 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^f, -CN, галогена, -C1-6алкил-OR^f, -C1-6цианоалкила, -C_1-6галогеналкила, -C_3-8циклоалкила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C(O)R^f, -C1-6алкил-C(O)R^f, -C(O)OR^f, -C1-6алкил-C(O)OR^f, -NR^fR^g, -C1-6алкил-NR^fR^g, -C(O)NR^fR^g, C1-6алкил-C(O)NR^fR^g, -S(O)2R^f, -C1-6алкилS(O)2R^f, -S(O)2NR^fR^g, -C1-6алкил-S(O)2NR^fR^g, -C(O)NR^fS(OhR^g и -NR^fC(O)R^g;or R^a and R^b can combine to form a ring consisting of 3-8 ring atoms representing C, N, O, or S; wherein said ring is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of -OR^f , -CN, halogen, -C1-6alkyl-OR^f , -C1-6cyanoalkyl,_{-C1-6haloalkyl} ,_{-C3-8cycloalkyl} ,_-C1-3alkyl -_{C3-8cycloalkyl} , -C(O)R^f , -C1-6alkyl-C(O)R^f , -C(O)OR^f , -C1-6alkyl-C(O)OR^f , -NR^f R^g , -C1-6alkyl-NR^f R^g , -C(O)NR^f R^g , C1-6alkyl-C(O)NR^f R^g , -S(O)2R^f , -C1-6alkylS(O)2R^f , -S(O)2NR^f R^g , -C1-6alkyl-S(O)2NR^f R^g , -C(O)NR^f S(OhR^g and -NR^f C(O)R^g ;

каждый R^f независимо выбран из группы, состоящей из H, -C_1-6алкила, -C_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C_1-6алкиларила, -C_1-6алкилгетероарила и -C_1-6алкилгетероциклила;each R^f is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 alkylaryl, -C_1-6 alkylheteroaryl, and -C_1-6 alkylheterocyclyl;

каждый R^g независимо выбран из группы, состоящей из H, -C_1-6алкила, -C_3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C_1-6алкиларила, -C_1-6алкилгетероарила и -C_1-6алкилгетероциклила;each R^g is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkyl, -C_3-8 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C_1-6 alkylaryl, -C_1-6 alkylheteroaryl and -C_1-6 alkylheterocyclyl;

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер.or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers, or tautomer thereof.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы (IIIb):The present invention provides a compound of formula (IIIb):

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где: Z¹, Z³, R¹ и R² являются такими, как определено в настоящем документе.or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers or tautomer thereof, wherein: Z¹ , Z³ , R¹ and R² are as defined herein.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы (IIIc):The present invention provides a compound of formula (IIIc):

- 22 043283 или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где:- 22 043283 or its pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers or tautomer, where:

Z¹, Z³, R¹ и R² являются такими, как определено в настоящем документе.Z¹ , Z³ , R¹ and R² are as defined herein.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы (IIId):The present invention provides a compound of formula (IIId):

или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, где: Z¹, Z³, R¹ и R² являются такими, как определено в настоящем документе.or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers or tautomer thereof, wherein: Z¹ , Z³ , R¹ and R² are as defined herein.

В одном из вариантов осуществления Q выбран из группы, состоящей из фенила, пиридинила, индазолила и тиенила, каждый из которых необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OR^a, N₃, NO₂, -CN, -NR^aR^b, -S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)₂R^a, NR^aC(O)R^a, -C(O)NR^aR^b, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, С_3-8циклоалкила и -С_1-6алкил-С_3-8циклоалкила.In one embodiment, Q is selected from the group consisting of phenyl, pyridinyl, indazolyl, and thienyl, each of which is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from the group consisting of halogen, -OR^a , N₃ , NO₂ , -CN, -NR^a R^b , -S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)₂ R^a , NR^a C(O)R^a , -C(O)NR^a R^b , -C_1-6 alkyl, -O-C_1-6 alkyl, C_3-8 cycloalkyl, and -C_1-6 alkyl-C_3-8 cycloalkyl.

В другом варианте осуществления Q выбран из группы, состоящей из фенила, пиридинила и инданила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OR^a, N₃, NO₂, -CN, -NR^aR^b, -S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)₂R^a, -NR^aC(O)R^a, -C(O)NR^aR^b, -С_1-6алкила, -О-С_1-6алкила, С_3-8циклоалкила и -С_1-6алкил-С_3-8циклоалкила.In another embodiment, Q is selected from the group consisting of phenyl, pyridinyl, and indanyl, each of which is optionally substituted with 1-3 groups independently selected from the group consisting of halogen, -OR^a , N₃ , NO₂ , -CN, -NR^a R^b , -S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -NR^a S(O)₂ R^a , -NR^a C(O)R^a , -C(O)NR^a R^b , -C_1-6 alkyl, -O-C_1-6 alkyl, C_3-8 cycloalkyl, and -C_1-6 alkyl-C_3-8 cycloalkyl.

В одном из вариантов осуществления Q представляет собой необязательно замещенный арил. В одном из вариантов осуществления Q представляет собой необязательно замещенный фенил.In one embodiment, Q is optionally substituted aryl. In one embodiment, Q is optionally substituted phenyl.

В одном из вариантов осуществления Q представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В одном из вариантов осуществления Q представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил. В одном из вариантов осуществления Q представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил. В одном из вариантов осуществления Q представляет собой необязательно замещенный 5-членный гетероарил. В одном из вариантов осуществления Q представляет собой необязательно замещенный 6-членный гетероарил. В одном из вариантов осуществления Q представляет собой необязательно замещенный пиридил. В одном из вариантов осуществления Q представляет собой необязательно замещенный пиразинил.In one embodiment, Q is an optionally substituted heteroaryl. In one embodiment, Q is an optionally substituted monocyclic heteroaryl. In one embodiment, Q is an optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl. In one embodiment, Q is an optionally substituted 5-membered heteroaryl. In one embodiment, Q is an optionally substituted 6-membered heteroaryl. In one embodiment, Q is an optionally substituted pyridyl. In one embodiment, Q is an optionally substituted pyrazinyl.

В некоторых вариантах осуществления Q представляет собойIn some embodiments, Q is

a m и Z' являются такими, как определено в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собойa m and Z' are as defined herein. In some embodiments, Q is

- 23 043283- 23 043283

a m и Z³ являются такими, как определено в настоящем документе.am and Z³ are as defined herein.

В одном из вариантов осуществления заместители Q независимо выбраны из группы, состоящей из OH, галогена, CN, -Аралкила, -C_1-6галогеналкила, -O-C_1-6алкила, -O-C_1-6галогеналкила, -S(O)₂C_1-6алкила,In one embodiment, the substituents Q are independently selected from the group consisting of OH, halogen, CN, -Aralkyl, -C_1-6 haloalkyl, -OC_1-6 alkyl, -OC_1-6 haloalkyl, -S(O)₂ C_1-6 alkyl,

или их фармацевтически приемлемой соли.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном из вариантов осуществления Q необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, CN, S(O)2R^a, -C_1-6алкила и -O-C_1-6алкила.In one embodiment, Q is optionally substituted with 1-3 groups independently selected from the group consisting of OH, halogen, CN, S(O)2R^a , -C_1-6 alkyl, and -OC_1-6 alkyl.

В одном из вариантов осуществления Q необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, CN, S(O)2R^a, -C_1-6алкuла и -O-C_1-6алкuла.In one embodiment, Q is optionally substituted with 1-3 groups independently selected from the group consisting of OH, halogen, CN, S(O)2R^a , -C_1-6 alkyl, and -OC_1-6 alkyl.

В одном из вариантов осуществления каждый из R^E и R^W независимо представляет собой -NR1R², -C1-6алкил-NR¹R², -O-C1-6алкuл-NR¹R², -C1-6алкил-OC1-6алкил-NR¹R², -NR^a-C1-6алкил-NR¹R², -C1-6алкuлN+R1R2R³, -S-C1-6алкил-NR¹R², -S(ObR^a, -(CH^S^N^R², -(CH2)uNR^aS(O)2NR^aR^b, -S(O)2NR^aC1-6алкилNR1R², -NR^aS(O)2C1-6алкил-NR¹R², -(CH2)uC(O)NR^aS(O)2NR^aR^b, -(CH2)uN⁺R1R²O^-, -(CH2)uP⁺R^bR^cR^d, -(CH2)uP⁺R^cR^dO^-, -(CH2)uP⁺O[NR^aR^b][NR^cR^d], -(CH2)uNR^cP(O)(OR^c)2, -(CH2)uCH2OP(O)(OR^c)(OR^d), -(CH2)uOP(O)(OR^c)(OR^d), -(CH2)_uOP(O)NR^aR^b)(OR^a), илиIn one embodiment, R^E and R^W are each independently -NR1R² , -C1-6alkyl-^NR1R2 , -O-C1-6alkyl-^NR1R2 , -C1-6alkyl-OC1-6alkyl-^NR1R2 , -NR^a -C1-6alkyl-^NR1R2 , -C1-6alkylN+R1R2R 3 , -S-C1-6alkyl-^NR1R2 , -S(ObR^a , -(CH^S^N^R² , -(CH2)uNR^a S(O)2NR^a R^b , -S(O)2NR^a C1-6alkylNR1R² , -NR^a S(O)2C1-6alkyl-^NR1 R² , -⁽ CH2)uC(O)NR^a S(O)2NR^a R^b , -(CH2)uN⁺ R1R² O^- , -(CH2)uP⁺ R^b R^c R^d , -(CH2)uP⁺ R^c R^d O^- , -(CH2)uP⁺ O[NR^a R^b ][NR^c R^d ], -(CH2)uNR^c P(O)(OR^c )2, -(CH2)uCH2OP(O)(OR^c )(OR^d ), -(CH2)uOP(O)(OR^c )(OR^d ), -(CH2)_u OP(O)NR^a R^b )(OR^a ), or

где:Where:

V² независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O), S(O)₂, S(O)2NR1 или NR^aS(O)2;V² independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O), S(O)₂ , S(O)2NR1 or NR^a S(O)2;

L³ независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O), S(O)₂, S(O)2NR1 или NR^aS(O)2;L³ independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O), S(O)₂ , S(O)2NR1 or NR^a S(O)2;

кольцо B независимо представляет собой циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;ring B is independently cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;

Т независимо представляет собой H, -OR^a, (C^qNR^², (CH2)qNR^aC(O)R^e или (CH2)qC(O)R^e;T independently represents H, -OR^a , (C^qNR^² , (CH2)qNR^a C(O)R^e or (CH2)qC(O)R^e ;

p независимо равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;p is independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;

q независимо равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;q is independently equal to 0, 1, 2, 3, 4, or 5;

u равно 0, 1, 2, 3 или 4;u is 0, 1, 2, 3 or 4;

z равно 0, 1, 2 или 3; и где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил в R^E или R^W необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из NR^aR^b, галогена, циано, оксо, -OR^a, -Аралкила, -C1-6галогеналкила, -C1-6цианоалкила, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C1-6алкил-OH, -C_3-8циклоалкила и -C_1-3алкил-C_3-8цuклоалкила;z is 0, 1, 2 or 3; and wherein alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl in R^E or R^W is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of NR^a R^b , halogen, cyano, oxo, -OR^a , -Aralkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 1-6 cyanoalkyl, -C 1-6 alkyl-NR^a R^b , -C 1-6 alkyl-OH, -C_3-8 cycloalkyl and -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl;

при условии, что по меньшей мере один из V², L³, кольца B и T содержит атом азота.provided that at least one of V² , L³ , ring B and T contains a nitrogen atom.

В одном из вариантов осуществления R^E и R^W независимо выбраны из -NR1R², -C1-6αлкил-NR¹R², -O-C1-6алкил-NR¹R², -C1-6алкил-OC1-6NR¹R², -NR^a-C1-6алкил-NR¹R², -C1-6 алкил N+R1R2R³, -S-C1-6алкилNR1R², -C(O)NR1R², -S(O)2R^a, -(C^uS^^N^R², -(CH2)uNR^aS(O)2NR^aR^b, -S(O)2NR^aC1-6алкил-NR¹R², -NR^aS(O)2C1-6алкил-NR¹R², -(CH2)uC(O)NR^aS(O)2NR^aR^b, -(CH^nVrV, -(CH2)uP⁺R^bR^cR^d,In one embodiment, R^E and R^W are independently selected from -NR1R² , -C1-6αalkyl-^NR1R2 , -O-C1-6alkyl-^NR1R2 , -C1-6alkyl-OC1-6NR1R² , -NR^a -C1-6alkyl-^NR1R2 , -C1-6alkyl N+R1R2R^3, -S-C1-6alkylNR1R² , -C(O)NR1R² , -S(O)2R^a , -(C^uS^^N^R² , -(CH2)uNR^a S(O)2NR^a R^b , -S(O)2NR^a C1-6alkyl-^NR1R2 , -NR^a S(O)2C1-6alkyl-NR1R² , -(^CH2 )uC(O)NR^a S(O)2NR^a R^b , -(CH^nVrV, -(CH2)uP⁺ R^b R^c R^d ,

- 24 043283- 24 043283

-(CH2)uP⁺R^cR^dO, -(CH2)uP⁺O[NR^aR^b][NR^cR^d], -(CH2)uNR^cP(O)(OR^c)2, -(CH2)_uCH2OP(O)(OR^c)(OR^d), (CH2)uOP(O)(OR^c)(OR^d) и -(CH2)uOP(O)NR^aR^b)(OR^a); где каждый R¹ независимо выбран из H, Аралкила, -С_3-6циклоалкила, гетероциклила, -C₂.₆алкил-OR^a или -C_1-6алкил-C(O)OR^a;-(CH2)uP⁺ R^c R^d O, -(CH2)uP⁺ O[NR^a R^b ][NR^c R^d ], -(CH2)uNR^c P(O)(OR^c )2, -(CH2)_u CH2OP(O)(OR^c )(OR^d ), (CH2)uOP(O)(OR^c )(OR^d ) and -(CH2)uOP(O)NR^a R^b )(OR^a ); wherein each R¹ is independently selected from H, Aralkyl, -C_3-6 cycloalkyl, heterocyclyl, -C₂ .₆ alkyl-OR^a or -C_1-6 alkyl-C(O)OR^a ;

где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из -OR^a, -CN, галогена, -C1-6алкил-OR^a, -C1-6цианоалкила, -C_1-3галогеналкила, -C(O)R^a, -C1-6αлкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b и -C1-6алкил-C(O)NR^aR^b;wherein each alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from -OR^a , -CN, halogen, -C1-6alkyl-OR^a , -C1-6cyanoalkyl, -C_1-3haloalkyl , -C(O)R^a , -C1-6alkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b and -C1-6alkyl-C(O)NR^a R^b ;

каждый R² независимо выбран из -C1.6алkила, -C3.6циклоалкила, гетероциклила, -C2.6алкил-OR^a и -C1.₆αлкил-C(O)OR^a;each R² is independently selected from -C1.6 alkyl, -C3.6 cycloalkyl, heterocyclyl, -C2.6 alkyl-OR^a and -C1.6_alkyl -C(O)OR^a ;

где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из -OR^a, -CN, -C1.6алкил-OR^a, -C1.6цианоалкила, -C₁.₃галогеналкила, -C₃.₈циклоалкила, -C₁.₃алкил-C₃.₈циклоалкила, -C(O)R^a, -C1.6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1.₆алкил-C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b и C1.6αлкил-C(O)NR^aR^b;wherein each alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from -OR^a , -CN, -C1.6alkyl-OR^a ,_{-C1.6cyanoalkyl} ,_{-C1.3haloalkyl} ,_{-C3.8cycloalkyl} , -C1.3alkyl-_{C3.8cycloalkyl} , -C_(O)R a ,_-C1.6alkyl -C(_O )R^a , -C(O)OR^a , -C1.6alkyl_- C(O)^{OR a,} -C(O)NR^a R^b and C1.6alkyl-C(O)NR^a R^b ;

или R¹ и R² объединяются с образованием гетероциклильной группы, необязательно содержащей дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, -C1.6αлкила, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)R^a, C1.₆αлкил-C(O)R^a, -C1.6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1.6алкил-NR^aR^b и -C(O)NR^aR^b;or R¹ and R² combine to form a heterocyclyl group optionally containing an additional heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and optionally substituted with 1-3 groups independently selected from oxo, -C1.6αalkyl, -OR^a , -C(O)OR^a , -C(O)R^a ,_C1.6αalkyl -C(O)R^a , -C1.6alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1.6alkyl-NR^a R^b and -C(O)NR^a R^b ;

каждый R³ независимо представляет собой H, -C₁.₆алкил, -C₂.₆алкенил, -C₃.₆циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, -C₁.₆алкиларил;each R³ is independently H, -C₁ .₆ alkyl, -C₂ .₆ alkenyl, -C₃ .₆ cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C₁ .₆ alkylaryl;

каждый R^a независимо представляет собой H или -C₁.6алкил;each R^a is independently H or -C₁ .6 alkyl;

каждый R^b независимо представляет собой H или -C₁.₆алкил;each R^b is independently H or -C₁ .₆ alkyl;

каждый R^c независимо выбран из H, Аралкила, -C₃.₈циклоалкила и -C₁.₃алкил-C₃.₈циклоалкила;each R^c is independently selected from H, Aralkyl, -C₃ .₈ cycloalkyl and -C₁ .₃ alkyl-C₃ .₈ cycloalkyl;

каждый R^d независимо выбран из H, Аралкила, -C₃-С₈циклоалкила и -C₁.₃алкил-C₃.₈циклоалкила; и каждое u независимо равно 0, 1, 2 или 3.each R^d is independently selected from H, Aralkyl, -C₃ -C₈ cycloalkyl, and -C₁ .₃ alkyl-C₃ .₈ cycloalkyl; and each u is independently 0, 1, 2, or 3.

В одном из вариантов осуществления R^E и R^W независимо выбраны из -C(O)NR1R², -S(O)2R^a, -(CH2)_uS(O)₂NR¹R², -(CH2)uNR^aS(O)2NR^aR^b, -S(O)2NR^aC1.₆алкил-NR¹R², -NR^aS(O)₂C₁.₆αлкил-NR^R² и -(CH2)uC(O)NR^aS(O)2NR^aR^b; где каждый R¹ независимо выбран из H, -C1.6алкuла, -C3.6циклоалкила, гетероциклила, -C2.6алкил-OR^aили -C1.₆алкил-C(O)OR^a;In one embodiment, R^E and R^W are independently selected from -C⁽ O)NR1R² , -S(O)2R^a , -(CH2)_uS (O)^2NR1R₂ , -(CH2)uNRaS(O)2NRaR^b , -S(O)2NRaC1.6_alkyl^- NR1R² , -NRaS(O_)2C1.6 alkyl-NR^^{R 2and-} (CH2)uC(O)^NRaS (O)^{2NRaRb;wherein}_each R¹ is independently selected from H, -C1.6 alkyl, -C3.6 cycloalkyl, heterocyclyl, -C2.6 alkyl-OR^a or -C1.6_alkyl -C(O)OR^a ;

где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из-ORa, -CN, галогена, -C₁.₆алкил-OR^a, -C₁.₆цианоалkила, -C₁.₃галогеналкила, -C(O)R^a, -C1.6αлкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1.6алкил-C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b и -C1.6алкил-C(O)NR^aR^b;wherein each alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from -ORa, -CN,_halogen ,_-C1.6 alkyl-^ORa ,_-C1.6 cyanoalkyl,_-C1.3 haloalkyl, -C(O₎ Ra^,_-C1.6αalkyl -C(O)^Ra , -C(O)^ORa , -C1.6alkyl-C(O)^ORa , -C(O^)NRaRband -C1.6alkyl-C(O)^NRaRb;

каждый R² независимо выбран из Аралкила, -C3.6циклоалкила, гетероциклила, -C2.6алкил-OR^a и -C1.₆αлкил-C(O)OR^a;each R² is independently selected from Aralkyl, -C3.6cycloalkyl, heterocyclyl, -C2.6alkyl-OR^a and -C1.6alkyl-_C (O)OR^a ;

где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из -OR^a, -CN, -C1.6алкил-OR^a, -C1.6цианоалкила, -C₁.₃галогеналкила, -C₃.₈циклоалкила, -C₁.₃αлкил-C₃.₈циклоалкила, -C(O)R^a, -C1.6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1.₆алкил-C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b и C1.6αлкил-C(O)NR^aR^b;wherein each alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from -OR^a , -CN, -C1.6alkyl-OR^a , -C1.6cyanoalkyl, -C_1.3haloalkyl , -C_{3.8cycloalkyl} , -C_1.3alkyl -_{C3.8cycloalkyl} ,_-C(O )_R^a , -C1.6alkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a ,_-C1.6alkyl -C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b and C1.6alkyl-C(O)NR^a R^b ;

или R¹ и R² объединяются с образованием гетероциклила, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, -C1.6алкuла, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)R^a, C1.₆алкил-C(O)R^a, -C₁.₆алkилC(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1.6алкил-NR^aR^b и -C(O)NR^aR^b;or R¹ and R² combine to form a heterocyclyl optionally containing an additional heteroatom selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and optionally substituted with 1-3 groups independently selected from oxo, -C1.6alkyl, -OR^a , -C(O)OR^a , -C(O)R^a ,_C1.6alkyl -C(O)R^a , -C1.6alkylC(O)OR^a ,_-NR^a R^b , -C1.6alkyl-NR^{aR b}_and -C(O)NR^a R^b ;

каждый R^a независимо представляет собой H или -C₁.₆алкил;each R^a is independently H or -C₁ .₆ alkyl;

каждый R^b независимо представляет собой H или -C₁.₆алкил; и каждое u независимо равно 0, 1, 2 или 3.each R^b is independently H or -C₁ .₆ alkyl; and each u is independently 0, 1, 2, or 3.

В одном из вариантов осуществления R^E и R^W независимо выбраны из -(CH₂)_uN⁺R¹R²O^-, -(CH2)uP⁺R^bR^cR^d, -(CH2)uP⁺R^cR^dO^-, -(CH2)uP⁺O[NR^aR^b][NR^cR^d], -(CH2)uNR^cP(O)(OR^c)2,In one embodiment, R^E and R^W are independently selected from -(CH₂ )_u N⁺ R¹ R² O^- , -(CH2)uP⁺ R^b R^c R^d , -(CH2)uP⁺ R^c R^d O^- , -(CH2)uP⁺ O[NR^a R^b ][NR^c R^d ], -(CH2)uNR^c P(O)(OR^c )2,

-(CH2)uCH2OP(O)(OR^c)(OR^d), -(CH2)uOP(O)(OR^c)(OR^d) и -(CH2)uOP(O)NR^aR^b)(OR^a); где каждый R¹ независимо выбран из H, Аралкила, -C3.6циклоалкила, гетероциклила, -C2.6алкил-OR^a и -C1.₆алкил-C(O)OR^a;-(CH2)uCH2OP(O)(OR^c )(OR^d ), -(CH2)uOP(O)(OR^c )(OR^d ) and -(CH2)uOP(O)NR^a R^b )(OR^a ); wherein each R¹ is independently selected from H, Aralkyl, -C3.6cycloalkyl, heterocyclyl, -C2.6alkyl-OR^a and -C1.₆ alkyl-C(O)OR^a ;

где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из -OR^a, -CN, галогена, -C1.6алкил-OR^a, -C1.6цианоалкила, -C₁.₃галогеналкила, -C(O)R^a, -C1.6алкил-C(О)R^a, -C(O)OR^a, -C1.6алкил-C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b и -C1.₆алкил-C(O)NR^aR^b;wherein each alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from -OR^a , -CN, halogen, -C1.6alkyl-OR^a , -C1.6cyanoalkyl, -C_1.3haloalkyl , -C(O)R^a , -C1.6alkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1.6alkyl-C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b and -C1.6_alkyl -C(O)NR^a R^b ;

каждый R² независимо выбран из Аралкила, -C3.6циклоалкила, гетероциклила, -C2.6алкил-OR^a и C1.6алкил-C(O)OR^a;each R² is independently selected from Aralkyl, -C3.6cycloalkyl, heterocyclyl, -C2.6alkyl-OR^a and C1.6alkyl-C(O)OR^a ;

где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из -OR^a, -CN, -C1.6алкил-OR^a, -C1.6цианоалкила, -C₁.₃галогеналкила, -C₃.₈циклоалкила, -C₁.₃алкил-C₃.₈циклоалкила, -C(O)R^a, -C1.6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1.6алкил-C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b и C1.6алкил-C(O)NR^aR^b;wherein each alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from -OR^a , -CN, -C1.6alkyl-OR^a , -C1.6cyanoalkyl, -C_1.3haloalkyl , -C_{3.8cycloalkyl} , -C_1.3alkyl -_{C3.8cycloalkyl} ,_-C(O )R a ,_-C1.6alkyl -C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1.6alkyl-C(O)^{OR a,} -C(O)NR^a R^b and C1.6alkyl-C(O)NR^a R^b ;

или R¹ и R² объединяются с образованием гетероциклила, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, Аралкила, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)R^a, C1.6алкил-C(O)R^a, -C1.6алкил- 25 043283or R¹ and R² combine to form a heterocyclyl optionally containing an additional heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and optionally substituted with 1-3 groups independently selected from oxo, Aralkyl, -OR^a , -C(O)OR^a , -C(O)R^a , C1.6alkyl-C(O)R^a , -C1.6alkyl- 25 043283

C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1-6алкил-NR^aR^b и -C(O)NR^aR^b;C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1-6alkyl-NR^a R^b and -C(O)NR^a R^b ;

каждый R^a независимо представляет собой H или -C_1-6αлкил;each R^a is independently H or -C_1-6 αalkyl;

каждый R^b независимо представляет собой H или -C_1-6αлкил;each R^b is independently H or -C_1-6 αalkyl;

каждый R^c независимо выбран из H, -C_1-6алкила, -C_3-8циклоαлкила и -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила;each R^c is independently selected from H, -C_1-6 alkyl, -C_3-8 cycloalkyl, and -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl;

каждый R^d независимо выбран из H, -C_1-6αлкила, -C3-С8циклоαлкила и -C_1-3алкил-C_3-8циклоαлкила;each R^d is independently selected from H, -C_1-6 alkyl, -C 3-C 8 cycloalkyl, and -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl;

каждое u независимо равно 0, 1, 2 или 3.each u is independently equal to 0, 1, 2, or 3.

В одном из вариантов осуществления каждый из RE и R^W независимо представляет собой -NR1R², -C1-6αлкил-NR¹R², -O-C1-6алкил-NR¹R², -C1-6алкилОС1-6алкил-NR¹R², -NR^aC1-6алкил-NR¹R² илиIn one embodiment, each of RE and R^W is independently -NR1R² , -C1-6αalkyl-NR¹ R² , -O-C1-6alkyl-NR¹ R² , -C1-6alkylOC1-6alkyl-NR¹ R² , -NR^a C1-6alkyl-NR¹ R² or

-V²-(CR^cR^d)p-L³-( в у (T)z где АТ2 .-V² -(CR^c R^d )pL³ -( in y (T)z where AT2 .

V² независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O) или S(O)₂;V² independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O) or S(O)₂ ;

R^c независимо выбран из H, OH, -C_1-6αлкила и -C_3-8циклоαлкила;R^c is independently selected from H, OH, -C_1-6 αalkyl and -C_3-8 cycloαalkyl;

R^d независимо выбран из H, -C_1-6αлкила и -C₃-С₈циклоαлкила;R^d is independently selected from H, -C_1-6 αalkyl, and -C₃ -C₈ cycloαalkyl;

L³ независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O) или S(O)₂;L³ independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O) or S(O)₂ ;

кольцо B независимо представляет собой циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;ring B is independently cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;

T независимо представляет собой H, -OR^a, (CH2)qNR1R², (CH2)_qNR^aC(O)R^e или (CH2)qC(O)R^e;T independently represents H, -OR^a , (CH2)qNR1R² , (CH2)_q NR^a C(O)R^e or (CH2)qC(O)R^e ;

R^e независимо выбран из H, -C1-6αлкила, -O-C1-6αлкила, -C3-8циклоαлкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -O-C3-8циклоалкила, -O-арила, -O-гетероарила, -O-гетероциклила, -C1-3алкил-C3-8циклоαлкила, -C1-6αлкиларила, -C1-6алкилгетероарила, -NR^fR^g, -C1-6αлкил-NR^fR^g, -C(O)NR^fR^g, -C_1-6алкил-C(O)NR^fR^g, -NHS(O)2R^f, -C1-6алкил-S(O)2R^f и -C1-6алкил-S(O)2NR^fR^g;R^e is independently selected from H, -C1-6αalkyl, -O-C1-6αalkyl, -C3-8cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -O-C3-8cycloalkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -O-heterocyclyl, -C1-3alkyl-C3-8cycloalkyl, -C1-6αalkylaryl, -C1-6alkylheteroaryl, -NR^f R^g , -C1-6αalkyl-NR^f R^g , -C(O)NR^f R^g , -C_1-6 alkyl-C(O)NR^f R^g , -NHS(O)2R^f , -C1-6alkyl-S(O)2R^f and -C1-6alkyl-S(O)2NR^f R^g ;

p независимо равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;p is independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;

q независимо равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и z равно 0, 1 или 2;q is independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5; and z is 0, 1, or 2;

и где алкильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из NR^aR^b, галогена, циано, -OR^a, -C1-6aлкила, -C1-6галогеналкила, -C1-6цианоαлкила, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C1-6αлкил-OH, -C_3-8циклоалкила и -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила;and wherein the alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of NR^a R^b , halogen, cyano, -OR^a , -C1-6 alkyl, -C1-6 haloalkyl, -C1-6 cyano alkyl, -C1-6 alkyl-NR^a R^b , -C1-6 alkyl-OH, -C_3-8 cycloalkyl and -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl;

при условии, что по меньшей мере один из V², L³, кольца B и T содержит атом азота;provided that at least one of V² , L³ , ring B and T contains a nitrogen atom;

каждый R¹ независимо выбран из H, -C1-6αлкила, -C3-6циклоалкила, гетероциклила, -C2-6αлкил-OR^aили -C1-6алкил-C(O)OR^a;each R¹ is independently selected from H, -C1-6αalkyl, -C3-6cycloalkyl, heterocyclyl, -C2-6αalkyl-OR^a or -C1-6alkyl-C(O)OR^a ;

где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из -OR^a, -CN, галогена, -C1-6αлкил-OR^a, -C1-6цианоαлкила, -C_1-3галогенαлкила, -C(O)R^a, -C1-6αлкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b и -C1-6αлкил-C(O)NR^aR^b;wherein each alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from -OR^a , -CN, halogen, -C1-6αalkyl-OR^a , -C1-6cyanoαalkyl,_-C1-3 haloalkyl, -C(O)R^a , -C1-6αalkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b and -C1-6αalkyl-C(O)NR^a R^b ;

каждый R² независимо выбран из -C_1-6алкила, -С-щиклоалкила, гетероциклила, -C_2-6 алкил-OR^a и -C1-6αлкил-C(O)OR^a;each R² is independently selected from -C_1-6 alkyl, -C-alkylalkyl, heterocyclyl, -C_2-6 alkyl-OR^a and -C 1-6 alkyl-C(O)OR^a ;

где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из -OR^a, -CN, -C1-6алкил-OR^a, -C1-6цианоαлкила, -C_1-Згαлогенαлкила, -C_3-8циклоалкила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C(O)R^a, -C1-6алкил-C(О)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b и C1-6алкил-C(O)NR^aR^b;wherein each alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from -OR^a , -CN, -C1-6alkyl-OR^a , -C1-6cyanoalkyl,_{-C1-3haloalkyl} , -C3-8cycloalkyl,_-C1-3alkyl -_{C3-8cycloalkyl} , -C(O)R^a ,_-C1-6alkyl -C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b and C1-6alkyl-C(O)NR^a R^b ;

или R¹ и R² объединяются с образованием гетероциклильной группы, необязательно содержащей дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, -C1-6αлкила, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)R^a, C1-6αлкил-C(O)R^a, -C1-6αлкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1-6алкил-NR^aR^b и -C(O)NR^aR^b;or R¹ and R² combine to form a heterocyclyl group optionally containing an additional heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and optionally substituted with 1-3 groups independently selected from oxo, -C1-6αalkyl, -OR^a , -C(O)OR^a , -C(O)R^a , C1-6αalkyl-C(O)R^a , -C1-6αalkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1-6alkyl-NR^a R^b and -C(O)NR^a R^b ;

каждый R^a независимо представляет собой H или -C1-6алкил; и каждый R^b независимо представляет собой H или -C1-6алкил.each R^a is independently H or -C1-6 alkyl; and each R^b is independently H or -C1-6 alkyl.

В одном из вариантов осуществления каждый из RE и R^W независимо представляет собой -NR1R², -C1-6αлкил-NR¹R², -O-C1-6алкил-NR¹R², -C1-6алкилОС1-6алкил-NR¹R², -NR^a-C1-6алкил-NR¹R² илиIn one embodiment, each of RE and R^W is independently -NR1R² , -C1-6αalkyl-NR¹ R² , -O-C1-6alkyl-NR¹ R² , -C1-6alkylOC1-6alkyl-NR¹ R² , -NR^a -C1-6alkyl-NR¹ R² or

-V²-(CR^cR^d)p-L³-(BX(T)_z где²-V² -(CR^c R^d )pL³ -(BX(T)_z where²

V² независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O) или S(O)2;V² independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O) or S(O)2;

L³ независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O) или S(O)2;L³ independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O) or S(O)2;

кольцо B независимо представляет собой циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;ring B is independently cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;

T независимо представляет собой H, -OR^a, (CH2)qNR1R², (CH2)qNR^aC(O)R^e или (CH₂)_qC(O)R^e;T independently represents H, -OR^a , (CH2)qNR1R² , (CH2)qNR^a C(O)R^e or (CH₂ )_q C(O)R^e ;

p независимо равно 0, 1, 2 или 3;p is independently 0, 1, 2, or 3;

q независимо равно 0, 1, 2 или 3;q is independently equal to 0, 1, 2 or 3;

z равно 0, 1, 2 или 3;z is 0, 1, 2, or 3;

и где алкильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из NR^aR^b, галогена,and wherein the alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of NR^a R^b , halogen,

- 26 043283 циано, -OR^a, -C1-балкила, -C1-бгαлогеналкила, -C1-бцианоαлкила, -C1-бαлкил-NR^aR^b, -C1-6 алкил-OH,- 26 043283 cyano, -OR^a , -C1-balkyl, -C1-bhalogenalkyl, -C1-bcyanoalkyl, -C1-balkyl-NR^a R^b , -C1-6 alkyl-OH,

-C_3-8циклоαлкила и -С_1-3алкил-С_3-8циклоалкила;-C_3-8 cycloalkyl and -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl;

при условии, что по меньшей мере один из V², L³, кольца B и T содержит атом азота;provided that at least one of V² , L³ , ring B and T contains a nitrogen atom;

каждый R¹ независимо выбран из H, -C_1-6αлкила, А^циклоалкила, гетероциклила, -C_2-балкил-OR^a или -C_1-6алкил-C(O)OR^a;each R¹ is independently selected from H, -C_1-6 alkyl, A^cycloalkyl, heterocyclyl, -C_2-6 alkyl-OR^a or -C_1-6 alkyl-C(O)OR^a ;

где каждая алкильная, циклоалкильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-2 группами, независимо выбранными из -OR^a, -CN, галогена, -C1-6αлкил-OR^a, -C1-бцианоαлкила, -C1₃галогеналкила, -C(O)R^a, -C1-6αлкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6αлкил-C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b и -C_1-балкилC(O)NR^aR^b;wherein each alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from -OR^a , -CN, halogen, -C1-6αalkyl-OR^a , -C1-6cyanoalkyl,_{-C13haloalkyl} , -C(O)R^a , -C1-6αalkyl-C(O)^{R a} , -C(O)OR^a , -C1-6αalkyl-C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b and_-C1-6alkylC (O)NR^a R^b ;

каждый R² независимо выбран из -C1-бαлкила, -C3-бциклоалкила, гетероциклила, -C2-6 алкил-OR^a и -C1-бαлкил-C(O)OR^a;each R² is independently selected from -C1-alkyl, -C3-cycloalkyl, heterocyclyl, -C2-6 alkyl-OR^a and -C1-alkyl-C(O)OR^a ;

где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из -OR^a, -CN, -C1-6αлкил-OR^a, -C1-6цианоαлкила, -C_1-Згαлогенαлкила, -О_3-8циклоалкила, -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила, -C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b и C1-6алкил-C(O)NR^aR^b;wherein each alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from -OR^a , -CN, -C1-6alkyl-OR^a , -C1-6cyanoalkyl, -C1-3haloalkyl,_{-O3-8cycloalkyl} ,_-C1-3alkyl -_{C3-8cycloalkyl} , -C(O)R^a ,_-C1-6alkyl -C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b and C1-6alkyl-C(O)NR^a R^b ;

или R¹ и R² объединяются с образованием гетероциклила, необязательно содержащего дополнительный гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного 13 группами, независимо выбранными из оксо, -C1-6αлкила, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)R^a, C1-6αлкил-C(O)R^a, -C1-6αлкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1-балкил-NR^aR^b и -C(O)NR^aR^b;or R¹ and R² combine to form a heterocyclyl optionally containing an additional heteroatom independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and optionally substituted with 13 groups independently selected from oxo, -C1-6αalkyl, -OR^a , -C(O)OR^a , -C(O)R^a , C1-6αalkyl-C(O)R^a , -C1-6αalkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1-balkyl-NR^a R^b and -C(O)NR^a R^b ;

каждый R^a независимо представляет собой H или -C_1-6αлкил;each R^a is independently H or -C_1-6 αalkyl;

каждый R^b независимо представляет собой H или -C_1-6aлкил;each R^b is independently H or -C_1-6 alkyl;

каждый R^c независимо выбран из H, OH, -C_1-6алкила и -О_3-8циклоалкила;each R^c is independently selected from H, OH, -C_1-6 alkyl and -O_3-8 cycloalkyl;

каждый R^d независимо выбран из H, -C_1-6αлкила и -О₃-С₈циклоалкила;each R^d is independently selected from H, -C_1-6 αalkyl and -O₃ -C₈ cycloalkyl;

R^e выбран из H, -C1-бαлкила, -O-C1-балкила, -О3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -O-C3-8циклоαлкила, -O-арила, -O-гетероарила, -O-гетероциклила, -C1-3αлкил-C3-8циклоαлкила, -C1-6алкиларила, -C1-6αлкилгетероарила, -NR^fR^g, -C1-6αлкил-NR^fR^g, -C(O)NR^fR^g, -C_1-6алкил-C(O)NR^fR^g, -NHS(O)2R^f, -C1-6алкил-S(O)2R^f и -C1-балкил-S(O)2NR^fR^g;R^e is selected from H, -C1-balkyl, -O-C1-balkyl, -O3-8cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -O-C3-8cycloalkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -O-heterocyclyl, -C1-3αlkyl-C3-8cycloalkyl, -C1-6alkylaryl, -C1-6αalkylheteroaryl, -NR^f R^g , -C1-6αalkyl-NR^f R^g , -C(O)NR^f R^g , -C_1-6 alkyl-C(O)NR^f R^g , -NHS(O)2R^f , -C1-6alkyl-S(O)2R^f and -C1-balkyl-S(O)2NR^f R^g ;

каждый R^f независимо выбран из H, Аралкила и -О_3-8циклоалкила;each R^f is independently selected from H, Aralkyl and -O_3-8 cycloalkyl;

каждый R^g независимо выбран из H, Аралкила и -О_3-8циклоалкила.each R^g is independently selected from H, Aralkyl and -O_3-8 cycloalkyl.

В одном из вариантов осуществления каждый из RE и R^W представляет собойIn one embodiment, each of RE and R^W is

гдеWhere

V² независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O) или S(O)2;V² independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O) or S(O)2;

R^c независимо выбран из H, OH, Аралкила и -C_3-8циклоaлкила;R^c is independently selected from H, OH, Aralkyl and -C_3-8 cycloalkyl;

R^d независимо выбран из H, -C_1-6aлкила и -О₃-С₈-циклоалкила;R^d is independently selected from H, -C_1- 6alkyl and -O₃ -C₈ -cycloalkyl;

L³ независимо представляет собой связь, O, NR^a, S, S(O) или S(O)₂;L³ independently represents a bond, O, NR^a , S, S(O) or S(O)₂ ;

кольцо B независимо представляет собой циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;ring B is independently cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;

T независимо представляет собой H, -OR^a, (CH2)qNR1R², (CH2)_qNR^aC(O)R^e или (CH₂)_qC(O)R^e;T independently represents H, -OR^a , (CH2)qNR1R² , (CH2)_q NR^a C(O)R^e or (CH₂ )_q C(O)R^e ;

R^e выбран из H, -C1-бαлкила, -O-C1-балкила, -О3-8циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, -O-C3-8циклоαлкила, -O-арила, -O-гетероарила, -O-гетероциклила, -C1-3αлкил-C3-8циклоαлкила, -C1-6алкиларила, -C1-6αлкилгетероарила, -NR^fR^g, -C1-6αлкил-NR^fR^g, -C(O)NR^fR^g, -C1-6алкил-C(O)NR^fR^g, -NHS(O)2R^f, -C1-балкил-S(O)2R^f и -C1-6алкил-S(O)₂NR^fR^g;R^e is selected from H, -C1-balkyl, -O-C1-balkyl, -O3-8cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -O-C3-8cycloalkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -O-heterocyclyl, -C1-3αlkyl-C3-8cycloalkyl, -C1-6alkylaryl, -C1-6αalkylheteroaryl, -NR^f R^g , -C1-6αalkyl-NR^f R^g , -C(O)NR^f R^g , -C1-6alkyl-C(O)NR^f R^g , -NHS(O)2R^f , -C1-balkyl-S(O)2R^f and -C1-6alkyl-S(O)₂ NR^f R^g ;

R^f независимо выбран из H, -C1-6aлкила и -C3-8циклоaлкила; R^g независимо выбран из H, -C1-6aлкила и -C_3-8циклоaлкила; p независимо равно 0, 1, 2 или 3; q независимо равно 0, 1, 2 или 3; z равно 0, 1, 2 или 3;R^f is independently selected from H, -C1-6 alkyl, and -C3-8 cycloalkyl; R^g is independently selected from H, -C1-6 alkyl, and_-C3-8 cycloalkyl; p is independently 0, 1, 2, or 3; q is independently 0, 1, 2, or 3; z is 0, 1, 2, or 3;

и где алкильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из NR^aR^b, галогена, циано, -OR^a, -Cj-балкила, -Ci-бгалогеналкила, -Ci-бцианоалкила, -Cl-6αлкил-NR^aR^b, -Сl-6αлкил-OH, -C_3-8циклоалкила и -C_1-3алкил-C_3-8циклоалкила;and wherein the alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of NR^a R^b , halogen, cyano, -OR^a , -C j-6alkyl, -C i-6haloalkyl, -C i-6cyanoalkyl, -Cl-6alkyl-NR^a R^b , -Cl-6alkyl-OH, -C_3-8 cycloalkyl and -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl;

при условии, что по меньшей мере один из V², L³, кольца B и T содержит атом азота.provided that at least one of V² , L³ , ring B and T contains a nitrogen atom.

В одном из вариантов осуществления каждый из RE и R^W независимо представляет собой -NR1R², -C1-бαлкил-NR¹R² или -O-C1-балкил-NR¹R²;In one embodiment, each of RE and R^W is independently -NR1R² , -C1-alkyl-NR¹ R² or -O-C1-alkyl-NR¹ R² ;

каждый R¹ независимо выбран из H, -C1-балкила, -О3-бциклоалкила, гетероциклила, -C2-балкил-OR^aили -C1-бαлкил-C(O)OR^a;each R¹ is independently selected from H, -C1-alkyl, -O3-cycloalkyl, heterocyclyl, -C2-alkyl-OR^a or -C1-alkyl-C(O)OR^a ;

где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из -OR^a, -CN, галогена, -C1-балкил-OR^a, -C1-бцианоαлкила, -C_1-Згαлогенαлкила, -C(O)R^a, -C1-балкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-балкил-C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b и -C1-балкил-C(O)NR^aR^b;where each alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from -OR^a , -CN, halogen, -C1-balkyl-OR^a , -C1-cyanoalkyl, -C_1-3 haloalkyl, -C(O)R^a , -C1-balkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1-balkyl-C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b and -C1-balkyl-C(O)NR^a R^b ;

каждый R² независимо выбран из -C1-бαлкила, -О3-бциклоалкила, гетероциклила, -C2-6 αлкил-OR^a и -C1-бαлкил-C(O)OR^a;each R² is independently selected from -C1-alkyl, -O3-cycloalkyl, heterocyclyl, -C2-6 alkyl-OR^a and -C1-alkyl-C(O)OR^a ;

где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из -OR^a, -CN, -C1-балкил-OR^a, -C1-бцианоαлкила, -C_1-Згαлогенαлкила, -C_3-8циклоалкила,wherein each alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from -OR^a , -CN, -C1-6alkyl-OR^a, -C1-6cyanoalkyl, -C_1-3haloalkyl , -C_{3-8cycloalkyl} ,

- 27 043283- 27 043283

-C₁.₃αлкил-C₃.₈циклоалкила, -C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b и-C₁ .₃ αlkyl-C₃ .₈ cycloalkyl, -C(O)R^a , -C1-6alkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b and

C1-6алкил-C(O)NR^aR^b;C1-6alkyl-C(O)NR^a R^b ;

или R¹ и R² объединяются с образованием гетероциклила, необязательно содержащего 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, -C1.6алкила, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)R^a, C1.₆алкилC(O)R^a, -C1.6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1.6алкил-NR^aR^b и -C(O)NR^aR^b;or R¹ and R² combine to form a heterocyclyl optionally containing 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and optionally substituted by 1-3 groups independently selected from oxo, -C1.6alkyl, -OR^a , -C(O)OR^a , -C(O)R^a , C1.₆ alkylC(O)R^a , -C1.6alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1.6alkyl-NR^a R^b and -C(O)NR^a R^b ;

каждый R^a независимо представляет собой H или -C₁.₆алкил;each R^a is independently H or -C₁ .₆ alkyl;

каждый R^b независимо представляет собой H или -C₁.₆алкил.each R^b is independently H or -C₁ .₆ alkyl.

В одном из вариантов осуществления каждый из RE и R^W представляет собой -C₁.6αлкил-OC₁.6алкил-NR¹ R²;In one embodiment, each of RE and R^W is -C₁ .6αalkyl-OC₁ .6alkyl-NR¹ R² ;

каждый R¹ выбран из H, -C1.6алкила, -C3.6циклоалкила, гетероциклила, -C2.6алкил-OR^a и -C1.₆αлкилC(O)OR^a;each R¹ is selected from H, -C1.6 alkyl, -C3.6 cycloalkyl, heterocyclyl, -C2.6 alkyl-OR^a and -C1.6_αalkylC (O)OR^a ;

где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из -OR^a, -CN, галогена, -C1.6алкил-OR^a, -C1.6цианоалкила, -C₁.₃галогеналкила, -C(O)R^a, -C1.6αлкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1.6алкил-C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b и -C1.6алкил-C(O)NR^aR^b;wherein each alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from -OR^a , -CN, halogen, -C1.6alkyl-OR^a , -C1.6cyanoalkyl, -C_1.3haloalkyl , -C(O)R^a , -C1.6alkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1.6alkyl-C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b and -C1.6alkyl-C(O)NR^a R^b ;

каждый R² выбран из -C1.6αлкила, -C3.6циклоалкила, гетероциклила, -C2.6алкил-OR^a и -C1.₆алкилC(O)OR^a;each R² is selected from -C1.6αalkyl, -C3.6cycloalkyl, heterocyclyl, -C2.6alkyl-OR^a and_-C1.6alkylC (O)OR^a ;

где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из -OR^a, -CN, -C1.6алкил-OR^a, -C1.₆цианоалкила, -C₁.₃галогеналкила, -C₃.₈циклоалкила, -C₁.₃αлкил-C₃.₈циклоалkилα, -C(O)R^a, -C1.6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1.₆алкил-C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b и C₁.₆αлкил-C(O)NR^aR^b; orwherein each alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from -OR^a , -CN, -C1.6alkyl-OR^a ,_{-C1.6cyanoalkyl} , -C1.3haloalkyl,_{-C3.8cycloalkyl} ,_{-C1.3alkyl-C3.8cycloalkylα} , -C_(O) R a ,_-C1.6alkyl -C(O₎ R^a , -C(O)^ORa ,_-C1.6alkyl -C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b , and_C1.6alkyl -C(O)NR^a_R^b ; or

R¹ и R² объединяются с образованием гетероциклила, необязательно содержащего 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, -C1.6алкила, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)R^a, C1.6алкил-C(O)R^a, -C1.6αлкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1.6алкил-NR^aR^b и -C(O)NR^aR^b;R¹ and R² combine to form a heterocyclyl, optionally containing 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and optionally substituted with 1-3 groups independently selected from oxo, -C1.6alkyl, -OR^a , -C(O)OR^a , -C(O)R^a , C1.6alkyl-C(O)R^a , -C1.6αalkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1.6alkyl-NR^a R^b and -C(O)NR^a R^b ;

каждый R^a независимо представляет собой H или -C₁.₆алкил; и каждый R^b независимо представляет собой H или -C₁.₆алкил.each R^a is independently H or -C₁ .₆ alkyl; and each R^b is independently H or -C₁ .₆ alkyl.

В одном из вариантов осуществления предложено соединение формулы (I), где каждый из RE и R^Wпредставляет собой -O-C₁.₆алкил-NR¹R²;In one embodiment, a compound of formula (I) is provided, wherein each of RE and R^W is -OC₁ .₆ alkyl-NR¹ R² ;

R¹ выбран из H, -C1.6алкила, -C3.6циклоалкила, гетероциклила, -C2.6алкил-OR^a и -C1.₆алкил-C(O)OR^a;R¹ is selected from H, -C1.6 alkyl, -C3.6 cycloalkyl, heterocyclyl, -C2.6 alkyl-OR^a and -C1.6_alkyl -C(O)OR^a ;

где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из -OR^a, -CN, галогена, -C1.6алкил-OR^a, -C1.6цианоалкила, -C₁.₃галогеналкила, -C(O)R^a, -C1.6αлкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1.6алкил-C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b и -C1.6алкил-C(O)NR^aR^b;wherein each alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from -OR^a , -CN, halogen, -C1.6alkyl-OR^a , -C1.6cyanoalkyl, -C_1.3haloalkyl , -C(O)R^a , -C1.6alkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1.6alkyl-C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b and -C1.6alkyl-C(O)NR^a R^b ;

R² выбран из -C1.6алкила, -C3.6циклоалкила, гетероциклила, -C2.6алкил-OR^a и -C1.₆алкил-C(O)OR^a;R² is selected from -C1.6 alkyl, -C3.6 cycloalkyl, heterocyclyl, -C2.6 alkyl-OR^a and -C1.6_alkyl -C(O)OR^a ;

где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из -OR^a, -CN, -C1.6алкил-OR^a, -C1.6цианоалкила, -C₁.₃галогеналкила, -C₃.₈циклоалкила, -C₁.₃αлкил-C₃.₈циклоалкила, -C(O)R^a, -C1.6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1.₆алкил-C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b и C₁.₆αлкил-C(O)NR^aR^b; orwherein each alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from -OR^a , -CN, -C1.6alkyl-OR^a , -C1.6cyanoalkyl, -C_1.3haloalkyl , -C_{3.8cycloalkyl} , -C_1.3alkyl -_{C3.8cycloalkyl} ,_-C (O)_R^a ,_-C1.6alkyl -C(O)R^a , -C(O)OR^a ,_-C1.6alkyl -C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b , and C_1.6alkyl- C(O)NR^a R^b ; or

R¹ и R² объединяются с образованием гетероциклильной группы, необязательно содержащей 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, -C₁.₆αлкила, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)R^a, C1.6αлкил-C(O)R^a, -C1.6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1.6алкил-NR^aR^b и -C(O)NR^aR^b;R¹ and R² combine to form a heterocyclyl group optionally containing 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, and nitrogen, and optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from oxo, -C₁ .₆ alkyl, -OR^a , -C(O)OR^a , -C(O)R^a , C1.6 alkyl-C(O)R^a , -C1.6 alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1.6 alkyl-NR^a R^b and -C(O)NR^a R^b ;

R^a независимо представляет собой H или -C1.6алкил; и R^b независимо представляет собой H или -C1.6αлкил.R^a is independently H or -C1.6 alkyl; and R^b is independently H or -C1.6 alkyl.

В одном из вариантов осуществления каждый из RE и R^W представляет собой -NR1R²;In one embodiment, each of RE and R^W is -NR1R² ;

R¹ выбран из H, -C1.6алкила, -C3.6циклоалкила, гетероциклила, -C2.6алкил-OR^a и -C1.₆алкил-C(O)OR^a;R¹ is selected from H, -C1.6 alkyl, -C3.6 cycloalkyl, heterocyclyl, -C2.6 alkyl-OR^a and -C1.6_alkyl -C(O)OR^a ;

где каждый алкил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из -OR^a, -CN, галогена, -C1.6алкил-OR^a, -C1.6цианоалкила, -C₁.₃галогеналкила, -C(O)R^a, -C1.6αлкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1.6алкил-C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b и -C1.6алкил-C(O)NR^aR^b;wherein each alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from -OR^a , -CN, halogen, -C1.6alkyl-OR^a , -C1.6cyanoalkyl, -C_1.3haloalkyl , -C(O)R^a , -C1.6alkyl-C(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1.6alkyl-C(O)OR^a , -C(O)NR^a R^b and -C1.6alkyl-C(O)NR^a R^b ;

R² выбран из -C1.6алкила, -C3.6циклоалкила, гетероциклила, -C2.6алкил-OR^a и -C1.₆алкил-C(O)OR^a;R² is selected from -C1.6 alkyl, -C3.6 cycloalkyl, heterocyclyl, -C2.6 alkyl-OR^a and -C1.6_alkyl -C(O)OR^a ;

где каждая алкильная, циклоалкильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-2 группами, независимо выбранными из -OR^a, -CN, -C1.6алкил-OR^a, -C1.₆цианоалкила, -C₁.₃галогеналкила, -C₃.₈циклоалкила, -C₁.₃алкил-C₃.₈циклоалкила, -C(O)R^a, -C1.6αлкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1.₆αлкил-C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b и C1.₆αлкил-C(O)NR^aR^b;wherein each alkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-2 groups independently selected from -OR^a , -CN, -C1.6alkyl-OR^a ,_{-C1.6cyanoalkyl} , -C1.3haloalkyl,_{-C3.8cycloalkyl} ,_{-C1.3alkyl-C3.8cycloalkyl} , -C(_O )R^a ,_-C1.6alkyl -C₍ O₎ R^{a , -C(O)OR a}_, -C1.6alkyl-C(O)^{OR a,} -C(O)NR^a R^b and_C1.6alkyl -C(O)NR^a R^b ;

или R¹ и R² объединяются с образованием гетероциклильной группы, необязательно содержащей дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, -C1.6αлкила, -OR^a, -C(O)OR^a, -C(O)R^a, C1.6αлкил-C(O)R^a, -C1.6αлкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1.6алкил-NR^aR^b и -C(O)NR^aR^b;or R¹ and R² combine to form a heterocyclyl group optionally containing an additional heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and optionally substituted with 1-3 groups independently selected from oxo, -C1.6αalkyl, -OR^a , -C(O)OR^a , -C(O)R^a , C1.6αalkyl-C(O)R^a , -C1.6αalkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1.6alkyl-NR^a R^b and -C(O)NR^a R^b ;

R^a независимо представляет собой H или -C₁.6алкил; иR^a independently represents H or -C₁ .6 alkyl; and

R^b независимо представляет собой H или -C₁.₆алкил.R^b is independently H or -C₁ .₆ alkyl.

В одном из вариантов осуществления RE и R^W не содержат амидную группу (т.е. -NC(O)- или -C(O)N-). В одном из вариантов осуществления по меньшей мере один из RE и R^W содержит гетероцик- 28 043283 лильный фрагмент, необязательно содержащий оксо.In one embodiment, RE and R^W do not comprise an amide group (i.e., -NC(O)- or -C(O)N-). In one embodiment, at least one of RE and R^W comprises a heterocyclyl moiety, optionally comprising oxo.

В одном из вариантов осуществления каждый из RE и R^W независимо представляет собой -NR1R²,In one embodiment, each of RE and R^W is independently -NR1R² ,

-C_1-6алкил-NR¹R², -O-C1-6алкил-NR¹R², -C1-6алκилОС_1-6αлкuл-NR¹R², -NR^a-C1-6алкил-NR¹R², -C1-6алκилN+R1R2R³, -S-C1-6алкил-NR¹R², -C(O)NR1R², -S(O)2R^a, -(CH2)_uS(O)₂NR¹R², -(CH2)uNR^aS(O)2NR^aRb,-C_1-6 alkyl-NR¹ R² , -O-C1-6alkyl-NR¹ R² , -C1-6alkylOS_1-6 alkyl-NR¹ R² , -NR^a -C1-6alkyl-NR¹ R² , -C1-6alkylN+R1R2R³ , -S-C1-6alkyl-NR¹ R² , -C(O)NR1R² , -S(O)2R^a , -(CH2)_u S(O)₂ NR¹ R² , -(CH2)uNR^a S(O)2NR^a Rb,

-S(O)₂NR^aC1-6αлкил-NR¹R², -NR^aS(O)2C_1-6алкил-NR¹R²;-S(O)₂ NR^a C1-6αalkyl-NR¹ R² , -NR^a S(O)2C_1-6 alkyl-NR¹ R² ;

каждый R¹ независимо представляет собой -C_1-6алкилгетероциклил;each R¹ is independently -C_1-6 alkylheterocyclyl;

где каждый гетероциклил независимо представляет собой 2,5-диазаспиро[3.4]октан-6-он, азетидин, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, пирролидин-2-он, тетрагидрофуран, пирролидин, пиперидин-2-он (36), пиперазин-2-он, 5-окса-2,7-диазаспиро[3.4]октан-6-он, 3-азабицикло[3.1.0]гексан, 2-азабицикло[2.1.1]гексан, тетрагидро-2H-пиран, 2,6-диазаспиро[3.4]октан-7-он, 4,5-дигидро-1H-имидазол, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин, пиперидин, 1,2,4-оkсαдuазол-5(2H)-он, 2,5,7-триазаспиро[3.4]октан-6-он, 2,7-диазаспиро[4.4]нонан-3-он, 1,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-он, 2-азаспиро[4.4]нонан-3-он, 1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он, 2азаспиро[3.3]гептан, оксазолидин-2-он, оkтагидроциkлопента[Ь]пиррол, оκтагидроциклопента[c]пиррол, 2окса-7-азаспиро[4.4]нонан-1-он, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октан, пиперазин, 1,1-диоксотетрагидротиофен, гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-6( 1 Н)-он,wherein each heterocyclyl is independently 2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-one, azetidine, 2,6-diazaspiro[3.3]heptane, pyrrolidin-2-one, tetrahydrofuran, pyrrolidine, piperidin-2-one (36), piperazin-2-one, 5-oxa-2,7-diazaspiro[3.4]octan-6-one, 3-azabicyclo[3.1.0]hexane, 2-azabicyclo[2.1.1]hexane, tetrahydro-2H-pyran, 2,6-diazaspiro[3.4]octan-7-one, 4,5-dihydro-1H-imidazole, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine, piperidine, 1,2,4-oxαdiazol-5(2H)-one, 2,5,7-triazaspiro[3.4]octan-6-one, 2,7-diazaspiro[4.4]nonan-3-one, 1,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-one, 2-azaspiro[4.4]nonan-3-one, 1,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one, 2azaspiro[3.3]heptane, oxazolidin-2-one, octahydrocyclopenta[b]pyrrole, octahydrocyclopenta[c]pyrrole, 2oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-1-one, 6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane, piperazine, 1,1-dioxotetrahydrothiophene, hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-6( 1 H)-one,

1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-2,4-дион,1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione,

2-метил-1,3,7триазаспиро[4.5]дец-2-ен-4-он, 1,3,7-триазаспиро[4.4]нонан-2,4-дион, 1,3,7-триазаспиро[4.5]декан-2,4-дион, 6-азаспиро[3.4]октан, 1 -тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-1,1 -диоксид, пиридин-2( 1 Н)-он, изотиазолидин-1,1диоксид, тиетан-1,1-диоксид, гексагидропuрроло[3,4-Ь]пuррол-2(1H)-он, 2,5,7-триазаспиро[3.4]октан-6,8дион, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он, 5-азаспиро[2.4]гептан-4-он, оксетан, морфолин,2-methyl-1,3,7-triazaspiro[4.5]dec-2-en-4-one, 1,3,7-triazaspiro[4.4]nonane-2,4-dione, 1,3,7-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione, 6-azaspiro[3.4]octane, 1-thia-6-azaspiro[3.3]heptane-1,1-dioxide, pyridin-2(1H)-one, isothiazolidine-1,1-dioxide, thietan-1,1-dioxide, hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-2(1H)-one, 2,5,7-triazaspiro[3.4]octane-6,8-dione, 3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-one, 5-azaspiro[2.4]heptan-4-one, oxetane, morpholine,

2тиаспиро[3.3]гептан-2,2-диоксид, гексагидроциклопента[Ь]пиррол-2(1H)-он, пирролидин-2,5-дион, 6,7дигидРО-5Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин или 1,3-диоксолан, и каждый необязательно замещен 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^a, -CN, галогена, C1-6алкила, -C1-6алкил-OR^a, -C1-6цианоалкила, -C_1-6галогеналкила, C_3-8циклоалкила, -C_1-3алкил-C_3-8цuклоалкuла, -C(O)R^a, -C1-6алkилC(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NRaRb, -OC(O)NR^aRb, NR^aC(O)ORb, -C1-6алкил-NR^aR^Ь, -C(O)NR^aRb, -C1-6алкил-C(O)NR^aR^Ь, -S(O)2R^a, -C1-6алкил-S(O)2R^a, -S(O)2NR^aRb, -C1-6алкил-S(O)2NR^aR^Ь, -C(O)NR^aS(O)₂Rb, -C1-6алкил-C(O)NR^aS(O)2R^Ь, -NR^aC(O)Rb и -C1-6αлкил-NR^aC(O)R^Ь; и каждый R² представляет собой H.2-thiaspiro[3.3]heptane-2,2-dioxide, hexahydrocyclopenta[b]pyrrol-2(1H)-one, pyrrolidine-2,5-dione, 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine or 1,3-dioxolane, and each optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of -OR^a , -CN, halogen, C1-6 alkyl, -C1-6 alkyl-OR^a , -C1-6 cyanoalkyl, -C_1-6 haloalkyl, C_3-8 cycloalkyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C(O)R^a , -C1-6 alkylC(O)R^a , -C(O)OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -NRaRb, -OC(O)NR^a Rb, NR^a C(O)ORb, -C1-6alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a Rb, -C1-6alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(O)2R^a , -C1-6alkyl-S(O)2R^a , -S(O)2NR^a Rb, -C1-6alkyl-S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)₂ Rb, -C1-6alkyl-C(O)NR^a S(O)2R^b , -NR^a C(O)Rb and -C1-6αalkyl-NR^a C(O)R^b ; and each R² is H.

В одном из вариантов осуществления каждый из RE и R^W независимо выбран из:In one embodiment, each of RE and R^W is independently selected from:

онHe

В одном из вариантов осуществления каждый R^W и RE независимо выбран из:In one embodiment, each R^W and RE is independently selected from:

- 29 043283- 29 043283

В одном из вариантов осуществления каждый RE и R^W независимо выбран из:In one embodiment, each RE and R^W is independently selected from:

В одном из вариантов осуществления каждый R^W и RE независимо выбран из:In one embodiment, each R^W and RE is independently selected from:

- 30 043283- 30 043283

- 31 043283- 31 043283

- 32 043283- 32 043283

В одном из вариантов осуществления каждый R^W и RE независимо выбран из:In one embodiment, each R^W and RE is independently selected from:

В отдельных вариантах осуществления каждый Z¹ независимо представляет собой галоген или -Cl_-6алкил. В отдельных вариантах осуществления каждый Z¹ представляет собой фтор, хлор или метил.In certain embodiments, each Z¹ is independently halogen or -Cl_-6 alkyl. In certain embodiments, each Z¹ is fluoro, chloro, or methyl.

В отдельных вариантах осуществления каждый Z¹ независимо представляет собой галоген. В отдельных вариантах осуществления каждый Z¹ представляет собой хлор.In certain embodiments, each Z¹ is independently halogen. In certain embodiments, each Z¹ is chlorine.

В отдельных вариантах осуществления каждый Z³ независимо представляет собой -C_1-6алкил, -O-C_1-6алкил или -O-C_3-8циклоалкил. В отдельных вариантах осуществления каждый Z³ представляет собой метил, метокси или циклопропокси.In certain embodiments, each Z³ is independently -C_1-6 alkyl, -OC_1-6 alkyl, or -OC_3-8 cycloalkyl. In certain embodiments, each Z³ is methyl, methoxy, or cyclopropoxy.

В отдельных вариантах осуществления каждый Z³ независимо представляет собой C_1-6алкокси. В отдельных вариантах осуществления каждый Z³ представляет собой метокси.In certain embodiments, each Z³ is independently C_1-6 alkoxy. In certain embodiments, each Z³ is methoxy.

В отдельных вариантах осуществления ни один из RE или R^W не представляет собой необязательно замещенное конденсированное 5,6-ароматическое или 5,6-гетероароматическое кольцо. В отдельных вариантах осуществления ни один из Z¹, Z³, R^N, R^E или R^W не представляет собой необязательно замещенное конденсированное 5,6-ароматическое или 5,6-гетероароматическое кольцо.In certain embodiments, none of RE or R^W is an optionally substituted fused 5,6-aromatic or 5,6-heteroaromatic ring. In certain embodiments, none of Z¹ , Z³ , R^N ,^RE or R^W is an optionally substituted fused 5,6-aromatic or 5,6-heteroaromatic ring.

В отдельных вариантах осуществления предложено соединение, представленное в табл. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер.In certain embodiments, a compound as presented in Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers, or tautomer thereof, is provided.

В отдельных вариантах осуществления соединение, предложенное в настоящем документе, имеет молекулярную массу менее приблизительно 850 г/моль, или менее приблизительно 800 г/моль, или менее приблизительно 750 г/моль, или менее приблизительно 700 г/моль, или от приблизительно 500 до приблизительно 850 г/моль, или от приблизительно 500 до приблизительно 600 г/моль, или от приблизительно 550 до приблизительно 650 г/моль, или от приблизительно 600 до приблизительно 700 г/моль, или от приблизительно 650 до приблизительно 750 г/моль, или от приблизительно 700 до приблизительно 800 г/моль, или от приблизительно 750 до приблизительно 850 г/моль.In certain embodiments, a compound provided herein has a molecular weight of less than about 850 g/mol, or less than about 800 g/mol, or less than about 750 g/mol, or less than about 700 g/mol, or from about 500 to about 850 g/mol, or from about 500 to about 600 g/mol, or from about 550 to about 650 g/mol, or from about 600 to about 700 g/mol, or from about 650 to about 750 g/mol, or from about 700 to about 800 g/mol, or from about 750 to about 850 g/mol.

Специалисту в данной области техники известно, что каждый вариант осуществления группы (например, R^e), раскрытый в настоящем документе, может быть объединен с любым другим вариантом осуществления каждой из оставшихся групп (например, R^W, Z¹, Z³ и т.д.) для создания целого соедине- 33 043283 ния формулы (I), как раскрыто в настоящем документе, каждое из которых считается входящим в объем настоящего изобретения.One skilled in the art will recognize that each embodiment of a group (e.g., R^e ) disclosed herein can be combined with any other embodiment of each of the remaining groups (e.g., R^W , Z¹ , Z³ , etc.) to create a whole compound of formula (I) as disclosed herein, each of which is considered to be within the scope of the present invention.

Составы и способыCompositions and methods

PD-1 и его лиганд, PD-L1, являются мономерными трансмембранными белками I типа, которые играют ключевые роли в ингибировании и истощении T-клеток. PD-L1 состоит из двух внеклеточных иммуноглобулин (^-подобных доменов, тогда как PD-1 состоит из единственного внеклеточного Igподобного домена и внутриклеточного хвоста. Кристаллическая структура комплекса PD-1/PD-L1 показывает, что PD-1 связывается с PD-L1 со стехиометрией 1:1 с образованием мономерного комплекса (см., например, Cheng et al. J Biol Chem, 2013; 288(17); 11771-85, Lin et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2008; 105(8); 3011-6, Zak et al. Structure, 2015; 23(12); 2341-8). Такое расположение представляет собой особый способ связывания лиганда и механизм передачи сигнала, который отличается от других взаимодействий коингибирующий рецептор/лиганд, таких как CTLA-4/B7, где олигомеризация играет важную роль в передаче сигнала (см., например, Schwartz et al. Nature, 2001; 410(6828); 604-8). Взаимодействие PD-1 с PD-L1, наряду с передачей сигналов TCR, приводит к фосфорилированию тирозинов цитоплазматического домена на PD-1 и привлечению тирозинфосфатаз SHP-1 и SHP-2 (Src-homology 2-containing tyrosine phosphatases). Эти фосфатазы дефосфорилируют TCR-ассоциированные белки, что приводит к изменению нижестоящей передачи сигналов, включая блокирование активации фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и Akt-киназы, нарушение метаболизма глюкозы и ингибирование секреции IL-2 и IFN-γ (см., например, Hofmeyer et al. J Biomed Biotechnol, 2011; 2011; 451694, Latchman et al. Nature immunology, 2001; 2(3); 261-8).PD-1 and its ligand, PD-L1, are monomeric type I transmembrane proteins that play key roles in T cell inhibition and exhaustion. PD-L1 is composed of two extracellular immunoglobulin (Ig)-like domains, whereas PD-1 consists of a single extracellular Ig-like domain and an intracellular tail. The crystal structure of the PD-1/PD-L1 complex shows that PD-1 binds to PD-L1 with a 1:1 stoichiometry to form a monomeric complex (see, e.g., Cheng et al. J Biol Chem, 2013; 288(17); 11771-85, Lin et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2008; 105(8); 3011-6, Zak et al. Structure, 2015; 23(12); 2341-8). This arrangement represents a distinct mode of ligand binding and signaling mechanism that is distinct from other coinhibitory receptor/ligand interactions such as CTLA-4/B7, where oligomerization plays an important role in signaling (see, e.g., Schwartz et al. Nature, 2001; 410(6828); 604-8). PD-1 interaction with PD-L1, in addition to TCR signaling, results in phosphorylation of cytoplasmic domain tyrosines on PD-1 and recruitment of the tyrosine phosphatases SHP-1 and SHP-2 (Src-homology 2-containing tyrosine phosphatases). These phosphatases dephosphorylate TCR-associated proteins, leading to altered downstream signaling, including blocking phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and Akt kinase activation, disruption of glucose metabolism, and inhibition of IL-2 and IFN-γ secretion (see, e.g., Hofmeyer et al. J Biomed Biotechnol, 2011; 2011; 451694, Latchman et al. Nature immunology, 2001; 2(3); 261-8).

Моноклональные антитела, разработанные для иммунотерапии рака, связывающиеся с PD-1 или PD-L1, продемонстрировали значительную частоту ответа у пациентов, особенно при меланоме, немелкоклеточном раке легкого (NSCLC), почечноклеточной карциноме (RCC) и раке мочевого пузыря. Многие из этих исследований показали, что блокада оси PD-1/PD-L1 приводит к усилению цитотоксической активности T-клеток в месте опухоли (см., например, Wherry EJ. Nat Immunol, 2011; 12(6); 492-9). Помимо рака, ингибирование этого пути также показало многообещающие возможности в отношении контроля или устранения хронических вирусных инфекций, таких как HBV (см., например, Bengsch et al. J Hepatol, 2014; 61(6);1212-9, Fisicaro et al. Gastroenterology, 2010; 138(2), 682-93, 93 e1-4, Fisicaro et al. Gastroenterology, 2012; 143(6), 1576-85 e4).Monoclonal antibodies developed for cancer immunotherapy that bind to PD-1 or PD-L1 have demonstrated significant response rates in patients, particularly in melanoma, non-small cell lung cancer (NSCLC), renal cell carcinoma (RCC), and bladder cancer. Many of these studies have shown that blockade of the PD-1/PD-L1 axis leads to enhanced cytotoxic T-cell activity at the tumor site (see, e.g., Wherry EJ. Nat Immunol. 2011; 12(6); 492-9). Beyond cancer, inhibition of this pathway has also shown promise in controlling or eliminating chronic viral infections such as HBV (see, e.g., Bengsch et al. J Hepatol 2014; 61(6);1212-9, Fisicaro et al. Gastroenterology 2010; 138(2), 682-93, 93 e1-4, Fisicaro et al. Gastroenterology 2012; 143(6), 1576-85 e4).

МетодыMethods

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), пригодное в качестве ингибитора PD-1, PD-L1 и/или взаимодействия PD-1/PD-L1. В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в настоящем документе, ингибируют взаимодействие PD1/PD-L1 путем димеризации PD-L1 или путем индукции или стабилизации образования димера PD-L1.In one embodiment, the present invention provides a compound of formula (I) useful as an inhibitor of PD-1, PD-L1, and/or the PD-1/PD-L1 interaction. In some embodiments, the compounds disclosed herein inhibit the PD1/PD-L1 interaction by dimerizing PD-L1 or by inducing or stabilizing PD-L1 dimer formation.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.In one embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) для применения в терапии.The present invention provides a compound of formula (I) for use in therapy.

В одном из вариантов осуществления предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, пригодное для лечения у пациента инфекции HBV или состояния, поддающегося лечению посредством ингибирования PD-1, PD-L1 или взаимодействия PD-1/PD-L1.In one embodiment, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers, or tautomer thereof is provided, useful for treating HBV infection or a condition treatable by inhibiting PD-1, PD-L1, or the PD-1/PD-L1 interaction in a patient.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, подходящий для лечения инфекции HBV, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.In one embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers or tautomer thereof, at least one additional therapeutic agent suitable for the treatment of HBV infection, and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения для получения лекарственного средства для лечения или устранения HBV. Устранение HBV во время острой инфекции связано с появлением функциональных HBV-специфических CD8⁺ Tклеток. Напротив, хроническая инфекция характеризуется наличием дисфункциональных HBVспецифических CD8+ T-клеток, неспособных бороться с вирусной инфекцией (см., например, Boni et al. J Virol, 2007; 81(8); 4215-4225, Ferrari, Liver Int, 2015; 35; Suppl 1:121-8, Fisicaro et al., Gastroenterology, 2010; 138(2); 682-693, 93 e1-4, Guidotti et al. Cell, 2015; 161(3); 486-500). Механизмы, которые могут способствовать дисфункции HBV-специфических T-клеток при ХГВ, включают активацию ингибирующих T-клеточных рецепторов (например, PD-1, CTLA-4 и TIM-3) из-за постоянно высокой вирусной нагрузки и уровней антигенов (см., например, Boni et al. J Virol, 2007; 81(8); 4215-4225, Franzese et al. J Virol, 2005; 79(6); 3322-3328, Peppa et al. J Exp Med, 2013; 210(1); 99-114, Wherry EJ. Nature immunology 2011; 12(6); 492-499). Среди всех ингибирующих иммунных рецепторов PD-1 чаще всего активируется на HBVспецифических T-клетках. Кроме того, многочисленные исследования подтвердили, что большая часть циркулирующих и внутрипеченочных HBV-специфических CD8+ T-клеток у пациентов с ХГВ истощены и экспрессируют высокие уровни PD-1 (см, например, Bengsch et al. J Hepatol, 2014; 61(6); 1212-1219, Fisicaro et al., Gastroenterology, 2010; 138(2); 682-693, 93 e1-4). Примечательно, что дефекты продукцииIn another embodiment, the present invention relates to a compound of formula (I) for use in the manufacture of a medicament for the treatment or elimination of HBV. The elimination of HBV during acute infection is associated with the appearance of functional HBV-specific CD8⁺ T cells. In contrast, chronic infection is characterized by the presence of dysfunctional HBV-specific CD8+ T cells that are unable to combat the viral infection (see, e.g., Boni et al. J Virol, 2007; 81(8); 4215-4225, Ferrari, Liver Int, 2015; 35; Suppl 1:121-8, Fisicaro et al., Gastroenterology, 2010; 138(2); 682-693, 93 e1-4, Guidotti et al. Cell, 2015; 161(3); 486-500). Mechanisms that may contribute to HBV-specific T cell dysfunction in CHB include activation of inhibitory T cell receptors (e.g., PD-1, CTLA-4, and TIM-3) due to persistently high viral load and antigen levels (see, e.g., Boni et al. J Virol 2007; 81(8); 4215–4225, Franzese et al. J Virol 2005; 79(6); 3322–3328, Peppa et al. J Exp Med 2013; 210(1); 99–114, Wherry EJ. Nature immunology 2011; 12(6); 492–499). Among inhibitory immune receptors, PD-1 is most frequently activated on HBV-specific T cells. Furthermore, numerous studies have confirmed that a large proportion of circulating and intrahepatic HBV-specific CD8+ T cells in patients with CHB are exhausted and express high levels of PD-1 (see, e.g., Bengsch et al. J Hepatol, 2014; 61(6); 1212–1219, Fisicaro et al., Gastroenterology, 2010; 138(2); 682–693, 93 e1–4). Notably, defects in the production of

- 34 043283 эффекторных цитокинов HBV-специфическими CD4+ и CD8+ T-клетками были частично устранены путем блокирования взаимодействия PD-1/PD-L1 с помощью антитела к PD-L1 в МНПК, выделенных у пациентов с ХГВ (см., например, Bengsch et al. J Hepatol, 2014; 61(6); 1212-1219, Fisicaro et al., Gastroenterology, 2010; 138(2); 682-693, 93 e1-4, Fisicaro et al. Gastroenterology, 2012; 143(6); 1576-1585 e4). Согласуясь с этими доклиническими данными, клиническое исследование, в котором оценивали a-PD-1 терапию у субъектов с ХГВ, показало значительное снижение уровней HBsAg у большинства субъектов, включая трех из двадцати пациентов со снижением уровней HBsAg более чем на 0,5 log₁₀ и одного субъекта, у которого наблюдалось функциональное излечение (устойчивая потеря HBsAg и появление антител к HBs) (см., например, Gane et al. A phase1 study evaluating anti-PD-1 treatment with or without GS4774 in HBeAg negative chronic hepatitis B patients, реферат PS-044, Европейская ассоциация по изучению болезней печени (EASL); 2017; April 19-23; Амстердам, Нидерланды). В совокупности эти данные демонстрируют, что ингибирование оси PD-1/PD-L1 может улучшить функцию T-клеток у пациентов с ХГВ и повысить частоту функционального излечения. В настоящем документе раскрыты селективные и эффективные низкомолекулярные ингибиторы PD-L1, которые специфически связываются с PD-L1 и ингибируют взаимодействие PD-1/PD-L1, индуцируя димеризацию PD-L1 (см., например, биологический пример 2).- 34,043,283 effector cytokines by HBV-specific CD4+ and CD8+ T cells were partially abolished by blocking PD-1/PD-L1 interaction with an anti-PD-L1 antibody in PBMCs isolated from CHB patients (see, e.g., Bengsch et al. J Hepatol, 2014; 61(6); 1212–1219, Fisicaro et al. Gastroenterology, 2010; 138(2); 682–693, 93 e1–4, Fisicaro et al. Gastroenterology, 2012; 143(6); 1576–1585 e4). Consistent with these preclinical data, a clinical trial evaluating a-PD-1 therapy in subjects with CHB showed significant reductions in HBsAg levels in the majority of subjects, including three of twenty patients with a reduction in HBsAg levels of more than 0.5 log₁₀ and one subject who achieved functional cure (sustained loss of HBsAg and emergence of anti-HBs antibodies) (see, e.g., Gane et al. A phase 1 study evaluating anti-PD-1 treatment with or without GS4774 in HBeAg negative chronic hepatitis B patients, abstract PS-044, European Association for the Study of the Liver (EASL); 2017; April 19-23; Amsterdam, The Netherlands). Collectively, these data demonstrate that inhibition of the PD-1/PD-L1 axis can improve T cell function in patients with CHB and increase the rate of functional cure. The present document discloses selective and potent small molecule inhibitors of PD-L1 that specifically bind to PD-L1 and inhibit the PD-1/PD-L1 interaction by inducing PD-L1 dimerization (see, e.g., Biological Example 2).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, и по меньшей мере один дополнительный противораковый агент и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.In one embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers or tautomer thereof, and at least one additional anticancer agent and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента, включающий введение соединения формулы (I) в комбинации с одним или более ингибиторами иммунных контрольных точек, выбранными из ниволумаба, пембролизумаба и атезолизумаба.In one embodiment of the present invention, there is provided a method of treating cancer in a patient in need thereof, comprising administering a compound of formula (I) in combination with one or more immune checkpoint inhibitors selected from nivolumab, pembrolizumab and atezolizumab.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) для применения для получения лекарственного средства для лечения рака.In another embodiment of the present invention, there is provided a compound of formula (I) for use in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.

В одном из вариантов осуществления предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, пригодное для лечения у пациента рака или состояния, поддающегося лечению посредством ингибирования PD-1, PD-L1 или взаимодействия PD-1/PD-L1. Раковые заболевания, подлежащие лечению с помощью соединений формулы (I), раскрытых в настоящем документе, включают рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак почки, почечноклеточный рак, рак легкого, рак яичника, рак шейки матки, рак желудка, рак пищевода, рак головы и шеи, меланому, нейроэндокринный рак, рак ЦНС, рак головного мозга, рак костей, саркому мягких тканей, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого и рак толстой кишки.In one embodiment, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers, or tautomer thereof is provided, useful for treating a cancer or condition treatable by inhibiting PD-1, PD-L1, or the PD-1/PD-L1 interaction in a patient. Cancers treatable with the compounds of formula (I) disclosed herein include pancreatic cancer, bladder cancer, colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer, kidney cancer, renal cell carcinoma, lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, gastric cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, melanoma, neuroendocrine cancer, CNS cancer, brain cancer, bone cancer, soft tissue sarcoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, and colon cancer.

В одном из вариантов осуществления предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер, пригодное для лечения у пациента рака или состояния, поддающегося лечению посредством ингибирования PD-1, PD-L1 или взаимодействия PD-1/PD-L1, включая, не ограничиваясь перечисленным, лимфому, множественную миелому и лейкоз. Дополнительные заболевания или состояния, подлежащие лечению, включают, не ограничиваясь перечисленным, острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), малую лимфоцитарную лимфому (SLL), миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативное заболевание (MPD), хронический миелоидный лейкоз (CML), множественную миелому (MM), неходжкинскую лимфому (NHL), мантийноклеточную лимфому (MCL), фолликулярную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема (WM), T-клеточную лимфому, B-клеточную лимфому и диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL).In one embodiment, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers, or tautomer thereof is provided, useful for treating a patient with cancer or a condition treatable by inhibiting PD-1, PD-L1, or the PD-1/PD-L1 interaction, including, but not limited to, lymphoma, multiple myeloma, and leukemia. Additional diseases or conditions treated include, but are not limited to, acute lymphocytic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia (AML), chronic lymphocytic leukemia (CLL), small lymphocytic lymphoma (SLL), myelodysplastic syndrome (MDS), myeloproliferative disorder (MPD), chronic myeloid leukemia (CML), multiple myeloma (MM), non-Hodgkin's lymphoma (NHL), mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma, Waldenstrom's macroglobulinemia (WM), T-cell lymphoma, B-cell lymphoma, and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).

Вводить или введение относится к доставке одного или более терапевтических агентов пациенту. В одном из вариантов осуществления введение представляет собой монотерапию, при которой соединение формулы (I) является единственным активным ингредиентом, вводимым пациенту, нуждающемуся в терапии. В еще одном варианте осуществления введение представляет собой совместное введение, так что два или более терапевтических агентов доставляются вместе во время курса лечения. В одном из вариантов осуществления два или более терапевтических агентов могут быть вместе введены в состав одной лекарственной формы или комбинированную единицу дозирования или введены в состав лекарственных форм по отдельности и впоследствии объединены в комбинированную единицу дозирования, что является типичным для внутривенного введения или перорального введения в виде однослойной или двухслойной таблетки или капсулы.Administering or administering refers to the delivery of one or more therapeutic agents to a patient. In one embodiment, the administration is monotherapy, wherein the compound of Formula (I) is the only active ingredient administered to a patient in need of therapy. In another embodiment, the administration is co-administration, such that two or more therapeutic agents are delivered together during a course of treatment. In one embodiment, two or more therapeutic agents can be co-administered in a single dosage form or combined dosage unit, or formulated separately into dosage forms and subsequently combined into a combined dosage unit, which is typical for intravenous administration or oral administration in the form of a single- or bilayer tablet or capsule.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят нуждающемуся в этом пациенту-человеку в эффективном количестве, таком как от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1000 мг в сутки указанного соединения. В одном из вариантов осуществления эффективное количество составляет от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 200 мг в сутки. В одном из вариантов осуществления эффективное количество составляет от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг в сутки. В других вариантах осуществления эффективное количество со- 35 043283 ставляет приблизительно 1 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 18 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 80 мг или приблизительно 100 мг в сутки.In one embodiment, a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a human patient in need thereof in an effective amount, such as from about 0.1 mg to about 1000 mg per day of said compound. In one embodiment, the effective amount is from about 0.1 mg to about 200 mg per day. In one embodiment, the effective amount is from about 1 mg to about 100 mg per day. In other embodiments, the effective amount is about 1 mg, about 3 mg, about 5 mg, about 10 mg, about 15 mg, about 18 mg, about 20 mg, about 30 mg, about 80 mg, about 60 mg, about 80 mg, or about 100 mg per day.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный противораковый агент вводят нуждающемуся в этом пациенту-человеку в эффективном количестве каждого из агентов, независимо составляющем от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1000 мг на соединение или препарат в сутки на соединения. В одном из вариантов осуществления эффективное количество комбинированного лечения соединением формулы (I) и дополнительным соединением независимо составляет от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 200 мг на соединение в сутки. В одном из вариантов осуществления эффективное количество комбинированного лечения соединением формулы (I) и дополнительным соединением независимо составляет от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг на соединение в сутки. В других вариантах осуществления эффективное количество комбинированного лечения соединением формулы (I) и дополнительным соединением для каждого компонента составляет приблизительно 1 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 18 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 500 мг каждого в сутки.In one embodiment, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one additional anticancer agent are administered to a human patient in need thereof in an effective amount of each agent, independently ranging from about 0.1 mg to about 1000 mg per compound or preparation per day per compound. In one embodiment, the effective amount of the combination treatment with a compound of formula (I) and an additional compound, independently, ranges from about 0.1 mg to about 200 mg per compound per day. In one embodiment, the effective amount of the combination treatment with a compound of formula (I) and an additional compound, independently, ranges from about 1 mg to about 100 mg per compound per day. In other embodiments, the effective amount of the combination treatment with a compound of formula (I) and an additional compound for each component is about 1 mg, about 3 mg, about 5 mg, about 10 mg, about 15 mg, about 18 mg, about 20 mg, about 30 mg, about 40 mg, about 60 mg, about 80 mg, about 100 mg, about 200 mg, or about 500 mg of each per day.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) и/или комбинацию соединения формулы (I) и дополнительного противоракового агента или их фармацевтически приемлемой соли вводят один раз в сутки. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I) и/или дополнительный противораковый агент или их фармацевтически приемлемую соль вводят в виде насыщающей дозы от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг на соединение в первый день и каждый день или через день или еженедельно в течение до одного месяца с последующей регулярной схемой введения соединения формулы (I) и/или одного или более дополнительных противораковых агентов или видов терапии. Поддерживающая доза может составлять 1-500 мг ежесуточно или еженедельно для каждого компонента многокомпонентной схемы медикаментозного лечения. Квалифицированному специалисту по уходу или лечащему врачу известно, какой режим дозирования лучше всего подходит для конкретного пациента или конкретных условий, и он сможет принять надлежащие решения о схеме лечения для этого пациента. Таким образом, в еще одном варианте осуществления квалифицированный специалист по уходу может адаптировать режим дозирования соединения формулы (I) и/или дополнительного агента(ов), как раскрыто в настоящем документе, в соответствии с конкретными потребностями пациента. Таким образом, ясно, что количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фактически вводимое количество дополнительного агента обычно определяется врачом с учетом значимых обстоятельств, включая состояние(я), подлежащее лечению, выбранный способ введения, фактическое вводимое соединение (например, соль или свободное основание) и его относительную активность, возраст, массу тела и ответ отдельно взятого пациента, тяжесть симптомов пациента, и т.п.In one embodiment, a compound of formula (I) and/or a combination of a compound of formula (I) and an additional anticancer agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily. In another embodiment, a compound of formula (I) and/or an additional anticancer agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered as a loading dose of from about 10 mg to about 500 mg per compound on the first day and every day or every other day or weekly for up to one month, followed by a regular regimen of administration of the compound of formula (I) and/or one or more additional anticancer agents or therapies. The maintenance dose may be 1-500 mg daily or weekly for each component of the multi-component drug regimen. A skilled caregiver or treating physician knows what dosage regimen is best suited for a particular patient or specific conditions and will be able to make appropriate decisions about the treatment regimen for that patient. Thus, in another embodiment, a skilled caregiver can tailor the dosage regimen of the compound of Formula (I) and/or the additional agent(s) as disclosed herein to the specific needs of the patient. It is thus clear that the amount of the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the actual amount of the additional agent administered are typically determined by the physician taking into account relevant circumstances, including the condition(s) being treated, the chosen route of administration, the actual compound administered (e.g., salt or free base) and its relative potency, the age, body weight, and response of the individual patient, the severity of the patient's symptoms, etc.

Совместное введение может также включать введение входящих в состав лекарственных препаратов, например, одного или более соединений формулы (I) и одного или более дополнительных (например, второго, третьего, четвертого или пятого) противораковых или других терапевтических агентов. Такая комбинация одного или более соединений формулы (I) и одного или более дополнительных противораковых или других терапевтических агентов может вводиться одновременно или последовательно (одно за другим) в течение разумного периода времени после каждого введения (например, приблизительно от 1 мин до 24 ч) в зависимости от фармакокинетических и/или фармакодинамических свойств каждого агента или комбинации. Совместное введение может также включать лечение комбинированным препаратом, в котором агенты схемы лечения можно комбинировать в установленной дозировке или комбинированной среде для введения, например, твердой, жидкой или аэрозольной. В одном из вариантов осуществления может быть использован набор для введения лекарственного средства или компонентов лекарственного средства.Co-administration may also include the administration of the constituent medicinal products, for example, one or more compounds of formula (I) and one or more additional (e.g., a second, third, fourth, or fifth) anticancer or other therapeutic agents. Such a combination of one or more compounds of formula (I) and one or more additional anticancer or other therapeutic agents may be administered simultaneously or sequentially (one after the other) within a reasonable period of time after each administration (e.g., from about 1 minute to 24 hours), depending on the pharmacokinetic and/or pharmacodynamic properties of each agent or combination. Co-administration may also include treatment with a combination preparation, in which the agents of the treatment regimen can be combined in a fixed dosage or a combined administration medium, for example, solid, liquid, or aerosol. In one embodiment, a kit for administering the drug or components of the drug may be used.

Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания, поддающегося лечению с помощью ингибитора PD-1, PD-L1 или взаимодействия PD1/PD-L1, например, рака, включающему введение терапевтически эффективных количеств препаратов одного или более соединений формулы (I) и одного или более дополнительных противораковых агентов, в том числе, например, в виде набора, нуждающемуся в этом пациенту. Ясно, что квалифицированный специалист по уходу будет вводить или контролировать введение терапевтически эффективного количества любого соединения (соединений) или комбинаций соединений согласно настоящему изобретению.Thus, one embodiment of the present invention relates to a method of treating a disease treatable with an inhibitor of PD-1, PD-L1, or the PD1/PD-L1 interaction, such as cancer, comprising administering therapeutically effective amounts of one or more compounds of formula (I) and one or more additional anti-cancer agents, including, for example, in the form of a kit, to a patient in need thereof. It is understood that a skilled caregiver will administer or supervise the administration of a therapeutically effective amount of any compound(s) or combination of compounds according to the present invention.

Внутривенное введение означает введение веществ непосредственно в вену или внутривенно. По сравнению с другими способами введения, внутривенный (в/в) способ является более быстрым способом доставки жидкостей и лекарственных средств по всему организму. Инфузионный насос позволяет точно контролировать скорость потока и общее количество доставляемого лекарственного средства. Однако в случаях, когда изменение скорости потока не будет иметь серьезных последствий или если насосы недоступны, лекарственное средство часто оставляют стекать по каплям, просто помещая пакет над уровнем пациента и используя зажим для регулирования скорости. В качестве альтернативы можно ис- 36 043283 пользовать устройство для быстрой инфузии, если пациенту требуется высокая скорость потока, а устройство для внутривенного доступа имеет достаточно большой диаметр, чтобы вместить его. Оно представляет собой либо надувную манжету, помещенную вокруг пакета для жидкости, чтобы нагнетать жидкость в организм пациента, либо подобное электрическое устройство, которое также может нагревать вводимую жидкость. Когда пациенту требуются лекарственные средства только в определенное время, применяют интермиттирующую инфузию, не требующую дополнительной жидкости. В ней могут быть использованы те же методы, что и при внутривенном капельном введении (насос или капельное введение самотеком), но после введения полной дозы лекарственного средства трубку отсоединяют от устройства для внутривенного доступа. Некоторые лекарственные средства также вводят путем внутривенного болюсного введения или болюса, что означает, что шприц подключается к устройству для внутривенного доступа, и лекарственное средство вводится напрямую (медленно, если это может вызвать раздражение вены или вызвать слишком быстрое действие). После введения лекарственного средства в поток жидкости в трубке для внутривенного введения необходимы какие-либо средства обеспечения его попадания из трубки в организм пациента. Обычно это достигается за счет того, что поток жидкости течет нормально и тем самым переносит лекарственное средство в кровоток; тем не менее, иногда применяют вторую инъекцию жидкости в качестве промывки после инъекции, чтобы быстрее продвинуть лекарственное средство в кровоток. Таким образом, в одном из вариантов осуществления соединение(я) или комбинация соединений, описанных в настоящем документе, могут быть введены путем внутривенного введения по отдельности или в комбинации с введением определенных компонентов схемы лечения пероральным или парентеральным способом.Intravenous administration refers to the administration of substances directly into a vein, or intravenously. Compared to other routes of administration, the intravenous (IV) route is a faster way to deliver fluids and medications throughout the body. An infusion pump allows for precise control of the flow rate and the total amount of medication delivered. However, in cases where changing the flow rate will not have serious consequences or where pumps are unavailable, the medication is often allowed to drip by simply placing the bag above the patient and using a clamp to adjust the rate. Alternatively, a rapid infusion device can be used if the patient requires a high flow rate and the IV access device is large enough to accommodate it. This is either an inflatable cuff placed around the fluid bag to force fluid into the patient's body, or a similar electrical device that can also warm the infused fluid. When the patient requires medication only at specific times, intermittent infusion is used, which does not require additional fluid. It may use the same methods as an intravenous drip (pump or gravity-fed drip), but after the full dose of medication has been administered, the tubing is disconnected from the IV access device. Some medications are also administered via an intravenous bolus injection, or bolus, which means a syringe is connected to the IV access device and the medication is injected directly (slowly, if this could irritate the vein or cause the medication to act too quickly). Once the medication is injected into the fluid stream in the IV tubing, some means is needed to ensure that it moves from the tubing into the patient's body. This is usually achieved by allowing the fluid to flow normally, thereby transporting the medication into the bloodstream; however, a second injection of fluid is sometimes used as a flush after the injection to move the medication into the bloodstream more quickly. Thus, in one embodiment, the compound(s) or combination of compounds described herein may be administered by intravenous administration alone or in combination with administration of certain components of the treatment regimen orally or parenterally.

Пероральное введение представляет собой способ введения, при котором вещество принимают внутрь, и включает буккальное, сублабиальное и сублингвальное введение, а также энтеральное введение и введение через дыхательные пути, если только оно не осуществляется, например, через трубку и лекарственное средство поэтому не контактирует напрямую со слизистой оболочкой полости рта. Типичная форма перорального введения терапевтических агентов включает применение таблеток или капсул. Таким образом, в одном из вариантов осуществления соединение(я) или комбинация соединений, описанных в настоящем документе, могут быть введены пероральным способом по отдельности или в комбинации с введением определенных компонентов схемы лечения внутривенным или парентеральным способом.Oral administration is a route of administration in which a substance is taken internally and includes buccal, sublabial, and sublingual administration, as well as enteral and respiratory administration, unless it is administered, for example, via a tube and the drug therefore does not directly contact the oral mucosa. A typical form of oral administration of therapeutic agents includes the use of tablets or capsules. Thus, in one embodiment, the compound(s) or combination of compounds described herein can be administered orally alone or in combination with the administration of certain components of the treatment regimen via intravenous or parenteral routes.

Фармацевтические препаратыPharmaceuticals

Соединение(я) формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в составе фармацевтического препарата. Фармацевтические препараты/композиции, рассматриваемые в настоящем изобретении, содержат, помимо носителя, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или комбинацию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в комбинации с дополнительным агентом, таким как, например, ипилимумаб или его фармацевтически приемлемая соль.The compound(s) of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered as part of a pharmaceutical preparation. The pharmaceutical preparations/compositions contemplated in the present invention comprise, in addition to the carrier, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a combination of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally in combination with an additional agent such as, for example, ipilimumab or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Фармацевтические препараты/композиции, рассматриваемые в настоящем изобретении, также могут быть предназначены для введения путем инъекции и включают водные растворы, масляные суспензии, эмульсии (с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом), а также эликсиры, маннит, декстрозу, или стерильный водный раствор и аналогичные фармацевтические наполнители. Водные растворы в физиологическом растворе также обычно применяют для инъекций. Также можно применять этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п. (и их подходящие смеси), производные циклодекстрина и растительные масла. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, с помощью покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и/или применения поверхностно-активных веществ. Действие микроорганизмов может быть предотвращено за счет различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и тому подобного.The pharmaceutical preparations/compositions contemplated in the present invention may also be intended for administration by injection and include aqueous solutions, oily suspensions, emulsions (with sesame oil, corn oil, cottonseed oil, or peanut oil), as well as elixirs, mannitol, dextrose, or a sterile aqueous solution and similar pharmaceutical excipients. Aqueous solutions in saline are also commonly used for injection. Ethanol, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, and the like (and suitable mixtures thereof), cyclodextrin derivatives, and vegetable oils may also be used. Proper fluidity can be maintained, for example, by a coating such as lecithin, by maintaining the required particle size in the case of dispersion, and/or by using surfactants. The action of microorganisms can be prevented by various antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, and the like.

Стерильные растворы для инъекций получают путем включения входящего в состав соединения (соединений) в необходимом количестве в подходящий растворитель с различными другими ингредиентами, такими как перечисленные выше, или при необходимости, с последующей стерилизующей фильтрацией. Как правило, дисперсии получают путем включения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный наполнитель, содержащий основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из числа перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций предпочтительными способами получения являются методики вакуумной сушки и лиофилизации, которые позволяют получить порошок активного ингредиента(ов) в комбинации с любым дополнительным желаемым ингредиентом из их раствора, предварительно стерилизованного фильтрацией.Sterile injectable solutions are prepared by incorporating the constituent compound(s) in the required amount in a suitable solvent with various other ingredients, such as those listed above, or, if necessary, by sterilizing filtration. Typically, dispersions are prepared by incorporating various sterilized active ingredients into a sterile vehicle containing a basic dispersion medium and the required other ingredients listed above. For sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions, the preferred methods of preparation are vacuum drying and lyophilization, which yield a powder of the active ingredient(s) in combination with any additional desired ingredient from a previously sterilized filtered solution.

При изготовлении фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, необязательно в комбинации с дополнительным агентом/видом терапии, пригодными для этой цели, или их фармацевтически приемлемой солью, активный ингредиент обычно разбавляют вспомогательным веществом или носителем и/или заключают в или смешивают с таким носителем, который может иметь форму капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда вспомогательное вещество служит разбавителем, оно может представлять собой твердое, полутвердоеIn the manufacture of pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally in combination with an additional agent/therapy suitable for this purpose, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the active ingredient is typically diluted with an excipient or carrier and/or enclosed in or mixed with such a carrier, which may be in the form of a capsule, sachet, paper or other container. When the excipient serves as a diluent, it may be a solid, semi-solid

- 37 043283 или жидкое вещество (как указано выше), которое выполняет функцию наполнителя, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердой или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 20 мас.% активных веществ, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных растворов для инъекций и упакованных в стерильных условиях порошков.- 37 043283 or a liquid substance (as defined above), which acts as a filler, carrier or medium for the active ingredient. Thus, the compositions may take the form of tablets, pills, powders, lozenges, sachets, wafers, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (in a solid or liquid medium), ointments containing, for example, up to 20% by weight of active substances, soft and hard gelatin capsules, sterile injection solutions and sterilely packaged powders.

Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Препараты могут дополнительно включать: смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и вкусоароматические добавки.Some examples of suitable excipients include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, gum arabic, calcium phosphate, alginates, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, sterile water, syrup, and methylcellulose. The preparations may additionally include: lubricating agents such as talc, magnesium stearate, and mineral oil; wetting agents; emulsifying and suspending agents; preservatives such as methyl and propyl hydroxybenzoates; sweeteners; and flavoring agents.

Композиции согласно изобретению могут быть введены в состав лекарственных форм таким образом, чтобы обеспечить быстрое, устойчивое или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, с использованием методик, известных в данной области техники. В одном из вариантов осуществления применяют лекарственные формы с замедленным высвобождением. Системы доставки лекарственного средства с контролируемым высвобождением для перорального введения включают системы осмотических насосов и системы растворения, содержащие резервуары с полимерным покрытием или составы матрицы лекарственное средство-полимер.The compositions of the invention can be formulated into dosage forms to provide rapid, sustained, or delayed release of the active ingredient after administration to the patient, using techniques known in the art. In one embodiment, sustained-release dosage forms are used. Controlled-release drug delivery systems for oral administration include osmotic pump systems and dissolution systems containing polymer-coated reservoirs or drug-polymer matrix compositions.

Некоторые композиции предпочтительно изготавливают в форме единичной лекарственной формы. Термин единичные лекарственные формы или комбинированная единица дозирования относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, где каждая единица содержит заранее определенное количество одного или более активных веществ (например, соединения (I), необязательно в комбинации с дополнительным агентом), рассчитанное для достижения желаемого эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом, например, в таблетке, капсуле, ампуле или флаконе для инъекции. Однако ясно, что фактически вводимое количество каждого активного агента будет определяться врачом с учетом значимых обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, фактические вводимые соединения и их относительную активность, возраст, массу тела и ответ отдельно взятого пациента, тяжесть симптомов пациента и т.п.Certain compositions are preferably formulated in unit dosage form. The term unit dosage forms or combination dosage units refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for humans and other mammals, each unit containing a predetermined quantity of one or more active substances (e.g., compound (I), optionally in combination with an additional agent), calculated to achieve the desired effect, in association with a suitable pharmaceutical excipient, for example, in a tablet, capsule, ampoule, or injection vial. It is clear, however, that the actual quantity of each active agent administered will be determined by the physician, taking into account relevant circumstances, including the condition being treated, the chosen route of administration, the actual compounds administered and their relative potencies, the age, body weight, and response of the individual patient, the severity of the patient's symptoms, etc.

Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент(ы) смешивают с фармацевтическим вспомогательным веществом с образованием твердой композиции предварительного препарата, содержащей однородную смесь соединения согласно настоящему изобретению. Под обозначением этих композиций предварительных препаратов как гомогенных имеется в виду, что активный ингредиент(ы) равномерно распределен по всей композиции, так что композиция может быть легко подразделена на одинаково эффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.To prepare solid compositions such as tablets, the primary active ingredient(s) are mixed with a pharmaceutical excipient to form a solid preformulation composition containing a homogeneous mixture of the compound of the present invention. By referring to these preformulation compositions as homogeneous, it is meant that the active ingredient(s) are evenly distributed throughout the composition, so that the composition can be readily subdivided into equally effective unit dosage forms such as tablets, pills, and capsules.

Таблетки или пилюли, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению, необязательно в комбинации со вторым агентом, могут быть покрыты оболочкой или иным образом составлены для получения лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия, или для защиты от кислой среды желудка. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний дозированный элемент и внешний дозированный элемент, причем последний имеет форму оболочки, покрывающей первый. В одном из вариантов осуществления внутренний дозированный элемент может содержать соединение (I), а внешний дозированный элемент может содержать второй или дополнительный агент, или наоборот. В качестве альтернативы, комбинированная единица дозирования может иметь смежную конфигурацию, как в капсуле или таблетке, где одна часть или половина таблетки или капсулы заполнена препаратом соединения формулы (I), а другая часть или половина таблетки или капсулы содержит дополнительный агент.Tablets or pills containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, optionally in combination with a second agent, may be coated or otherwise formulated to provide a dosage form providing the advantage of prolonged action or to protect against the acidic environment of the stomach. For example, a tablet or pill may comprise an inner dosage unit and an outer dosage unit, the latter being in the form of a shell covering the former. In one embodiment, the inner dosage unit may contain compound (I), and the outer dosage unit may contain a second or additional agent, or vice versa. Alternatively, the combined dosage unit may have a side-by-side configuration, as in a capsule or tablet, wherein one part or half of the tablet or capsule is filled with a preparation of the compound of formula (I), and the other part or half of the tablet or capsule contains an additional agent.

Для таких кишечнорастворимых слоев или покрытий можно использовать самые разные материалы, включая ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы. Специалисту в данной области техники известны методы и материалы, используемые при производстве дозированных форм препаратов, раскрытых в настоящем документе.A variety of materials can be used for such enteric layers or coatings, including a number of polymeric acids and mixtures of polymeric acids with materials such as shellac, cetyl alcohol, and cellulose acetate. Those skilled in the art are familiar with the methods and materials used in producing the dosage forms of the drugs disclosed herein.

Лекарственная форма с замедленным высвобождением или лекарственная форма с пролонгированным высвобождением представляет собой лекарственную форму, разработанную для медленного высвобождения терапевтического агента в организм в течение продолжительного периода времени, тогда как лекарственная форма с немедленным высвобождением представляет собой лекарственную форму, разработанную для быстрого высвобождения терапевтического агента в организм в течение более короткого периода времени. В некоторых случаях лекарственная форма с немедленным высвобождением может быть покрыта таким образом, чтобы терапевтический агент высвобождался только после того, как он достигнет желаемой цели в организме (например, желудка). Специалист в данной области техники способен разработать лекарственные формы с замедленным высвобождением раскрытых в настоящем документе соединений без проведения дополнительных экспериментов. Таким образом, в одном из вари- 38 043283 антов осуществления соединение(я) или комбинация соединений, описанных в настоящем документе, могут быть доставлены в составе лекарственных форм с замедленным высвобождением, по отдельности или в комбинации с введением определенных компонентов схемы лечения пероральным, внутривенным или парентеральным способом.A sustained-release or extended-release dosage form is a dosage form designed to slowly release a therapeutic agent into the body over an extended period of time, while an immediate-release dosage form is a dosage form designed to rapidly release a therapeutic agent into the body over a shorter period of time. In some cases, an immediate-release dosage form may be coated such that the therapeutic agent is released only after it reaches the desired target in the body (e.g., the stomach). One skilled in the art is able to develop sustained-release dosage forms of the compounds disclosed herein without further experimentation. Thus, in one embodiment, the compound(s) or combination of compounds described herein may be delivered in sustained release dosage forms, alone or in combination with administration of certain components of the treatment regimen by oral, intravenous or parenteral routes.

Для введения соединения формулы (I), по отдельности или в комбинации с дополнительным противораковым агентом, также может быть использован лиофилизированный препарат. Специалисту в данной области техники известно, каким образом можно получить и использовать лиофилизированные препараты лекарственных веществ, подходящих для лиофилизации.A lyophilized preparation can also be used to administer the compound of formula (I), alone or in combination with an additional anticancer agent. Those skilled in the art are familiar with the methods for producing and using lyophilized preparations of medicinal substances suitable for lyophilization.

Для введения соединения формулы (I), по отдельности или в комбинации с дополнительным противораковым агентом, также может быть использован высушенный распылением препарат. Специалисту в данной области техники известно, каким образом можно получить и использовать высушенные распылением препараты лекарственных веществ, подходящих для сушки распылением. Для получения лекарственной формы соединения или комбинации соединений, раскрытых в настоящем документе, также могут быть использованы другие известные методики получения препаратов.A spray-dried formulation can also be used to administer the compound of Formula (I), alone or in combination with an additional anticancer agent. Those skilled in the art are familiar with the methods for preparing and using spray-dried formulations of drugs suitable for spray drying. Other known formulation techniques can also be used to prepare a dosage form of the compound or combination of compounds disclosed herein.

Готовые изделияFinished goods

Предложены готовые изделия, содержащие контейнер, в котором содержится соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Готовое изделие может представлять собой бутылку, флакон, ампулу, одноразовый аппликатор и т.п., содержащие фармацевтическую композицию, предложенную в настоящем изобретении. Контейнер может быть сформирован из различных материалов, таких как стекло или пластик, и в одном из аспектов он также содержит этикетку, расположенную на контейнере или связанную с ним, на которой приведены инструкции по применению при лечении рака или воспалительных состояний.Articles of manufacture are provided comprising a container containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable carrier. The article of manufacture may be a bottle, vial, ampoule, disposable applicator, or the like, containing the pharmaceutical composition provided in the present invention. The container may be formed from various materials, such as glass or plastic, and in one aspect, it also comprises a label located on or associated with the container, which provides instructions for use in the treatment of cancer or inflammatory conditions.

Следует понимать, что активный ингредиент может быть упакован в любой материал, способный обеспечивать разумную химическую и физическую стабильность, например, в пакет из алюминиевой фольги.It should be understood that the active ingredient may be packaged in any material capable of providing reasonable chemical and physical stability, such as an aluminum foil bag.

Также предложены единичные лекарственные формы фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.Also provided are unit dosage forms of a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

В готовых изделиях может быть использована любая фармацевтическая композиция, предложенная в настоящем изобретении, так же, как если бы каждая композиция была специально и отдельно указана как подходящая для использования в готовых изделиях.Any pharmaceutical composition disclosed in the present invention may be used in the finished articles, just as if each composition were specifically and individually indicated as suitable for use in the finished articles.

Также предложен набор, включающий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер; этикетку и/или инструкции по применению указанного соединения для лечения заболевания или состояния, опосредованного активностью PD1, PD-L1 или взаимодействием PD-1/PD-L1.Also provided is a kit comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, mixture of stereoisomers or tautomer thereof; a label and/or instructions for use of said compound for the treatment of a disease or condition mediated by PD1, PD-L1 activity or PD-1/PD-L1 interaction.

В одном из вариантов осуществления инструкции относятся к применению фармацевтической композиции для лечения рака, включая, например, лейкоз или лимфому. В конкретных вариантах осуществления рак представляет собой острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), малую лимфоцитарную лимфому (SLL), миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативное заболевание (MPD), хронический миелоидный лейкоз (CML), множественную миелому (MM), вялотекущую неходжкинскую лимфому (iNHL), рефрактерную iNHL, неходжкинскую лимфому (NHL), мантийноклеточную лимфому (MCL), фолликулярную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема (WM), T-клеточную лимфому, B-клеточную лимфому и диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL). В одном из вариантов осуществления рак представляет собой T-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL) или B-клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ALL). Неходжкинская лимфома включает в себя вялотекущие B-клеточные заболевания, которые включают, например, фолликулярную лимфому, лимфоплазмоцитарную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема и лимфому из клеток маргинальной зоны, а также агрессивные лимфомы, которые включают, например, лимфому Беркитта, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL) и мантийноклеточную лимфому (MCL). В одном из вариантов осуществления рак представляет собой вялотекущую неходжкинскую лимфому (iNHL).In one embodiment, the instructions relate to the use of a pharmaceutical composition for the treatment of cancer, including, for example, leukemia or lymphoma. In specific embodiments, the cancer is acute lymphocytic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia (AML), chronic lymphocytic leukemia (CLL), small lymphocytic lymphoma (SLL), myelodysplastic syndrome (MDS), myeloproliferative disorder (MPD), chronic myeloid leukemia (CML), multiple myeloma (MM), indolent non-Hodgkin's lymphoma (iNHL), refractory iNHL, non-Hodgkin's lymphoma (NHL), mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma, Waldenstrom's macroglobulinemia (WM), T-cell lymphoma, B-cell lymphoma, and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). In one embodiment, the cancer is T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) or B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). Non-Hodgkin's lymphoma includes indolent B-cell diseases, such as follicular lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma, Waldenstrom's macroglobulinemia, and marginal zone cell lymphoma, as well as aggressive lymphomas, such as Burkitt's lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), and mantle cell lymphoma (MCL). In one embodiment, the cancer is indolent non-Hodgkin's lymphoma (iNHL).

В частном варианте осуществления инструкции относятся к применению фармацевтической композиции для лечения аутоиммунного заболевания. Конкретные варианты осуществления аутоиммунного заболевания включают астму, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и волчанку.In a specific embodiment, the instructions relate to the use of the pharmaceutical composition for the treatment of an autoimmune disease. Specific embodiments of an autoimmune disease include asthma, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, and lupus.

Также предложено готовое изделие, включающее соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват; и контейнер. В одном из вариантов осуществления контейнер может представлять собой флакон, сосуд, ампулу, предварительно заполненный шприц или пакет для внутривенного вливания.Also provided is a finished article comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or solvate thereof; and a container. In one embodiment, the container may be a vial, vessel, ampoule, pre-filled syringe, or intravenous infusion bag.

Препараты соединения (соединений) согласно настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I) или комбинации соединения формулы (I) и дополнительного агента, могут быть получены путем смешивания указанных соединений или их соли с одним или более нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, носителями и/или разбавителями, и/или адъювантами, в совокупности назы- 39 043283 ваемыми в настоящем документе вспомогательными веществами или веществами-носителями. Соединения согласно изобретению могут быть введены любым подходящим способом, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, подходящей для такого способа, и в терапевтически эффективной дозе. Соединения или комбинация соединений согласно изобретению могут быть доставлено перорально, через слизистые оболочки, парентерально, в том числе внутрисосудисто, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно и интраназально в лекарственных формах, содержащих обычные фармацевтические вспомогательные вещества.Preparations of the compound(s) of the present invention, i.e., the compounds of formula (I) or a combination of a compound of formula (I) and an additional agent, can be obtained by mixing said compounds or a salt thereof with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable excipients, carriers and/or diluents, and/or adjuvants, collectively referred to herein as excipients or carrier substances. The compounds of the invention can be administered by any suitable route, preferably in the form of a pharmaceutical composition suitable for such a route and in a therapeutically effective dose. The compounds or combination of compounds of the invention can be delivered orally, mucosally, parenterally, including intravascularly, intravenously, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, and intranasally in dosage forms containing conventional pharmaceutical excipients.

В одном из вариантов осуществления комбинация соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительного агента, пригодного для лечения рака, может иметь вид препарата с установленной дозой или комбинированной дозой в виде таблетки, капсулы или предварительно приготовленной смеси для внутривенного введения. В еще одном варианте осуществления комбинированный препарат с установленной дозой предпочтительно содержит соединение формулы (I) и дополнительный противораковый агент. Другие препараты с установленной дозой могут включать предварительно приготовленные жидкости, суспензии, эликсиры, аэрозольные спреи или пластырные формы выпуска. В контексте настоящего документа препараты с установленной дозой или комбинированной дозой являются синонимами одновременного совместного введения активных ингредиентов соединения (I) и по меньшей мере одного дополнительного агента.In one embodiment, the combination of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an additional agent useful for treating cancer may be in the form of a fixed-dose or combined-dose preparation in the form of a tablet, capsule, or premix for intravenous administration. In another embodiment, the fixed-dose combination preparation preferably comprises a compound of formula (I) and an additional anticancer agent. Other fixed-dose preparations may include premixed liquids, suspensions, elixirs, aerosol sprays, or patch formulations. As used herein, fixed-dose or combined-dose preparations are synonymous with the simultaneous co-administration of the active ingredients of compound (I) and at least one additional agent.

Комбинированная терапияCombination therapy

Также предложены способы лечения, при которых соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту в комбинации с одним или более дополнительными активными агентами или видами терапии. Описанное в настоящем документе соединение может быть использовано или комбинировано с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Один или более дополнительных терапевтических агентов включают, не ограничиваясь перечисленным, ингибитор, агонист, антагонист, лиганд, модулятор, стимулятор, блокатор, активатор или супрессор гена, лиганд, рецептор, белок, фактор, такой как гомолог 1 онкогена вируса мышиного лейкоза Абельсона (ABL, такой как ABL1), ацетил-КоА карбоксилазу (такую как ACC1/2), активированную киназу CDC (ACK, такую как ACK1), аденозиндезаминазу, аденозиновый рецептор (такой как A2B, A2a, A3), аденилатциклазу, АДФ-рибозилциклазу-1, рецептор адренокортикотропного гормона (ACTH), аэролизин, ген AKT1, протеинкиназу Alk-5, щелочную фосфатазу, альфа-1 адренорецептор, альфа-2 адренорецептор, альфакетоглутаратдегидрогеназу (KGDH), аминопептидазу N, АМФ-активируемую протеинкиназу, киназу анапластической лимфомы (ALK, такую как ALK1), андрогеновый рецептор, ангиопоэтин (такой как лиганд-1, лиганд-2), ген ангиотензина (AGT), протеинкиназу гомолога 1 онкогена вируса мышиной тимомы (AKT) (такую как AKT1, AKT2, AKT3), ген аполипопротеина A-I (APOA1), апоптозиндуцирующий фактор, апоптозный белок (такой как 1, 2), регулирующую апоптотические сигналы киназу (ASK, такую как ASK1), аргиназу (I), аргининдеиминазу, ароматазу, ген астероидного гомолога 1 (ASTE1), связанную с атаксией-телеангиэктазией и Rad 3 (ATR) серин/треонин-протеинкиназу, протеинкиназу Aurora (такую как 1, 2), рецептор тирозинкиназы Axl, ген, содержащий бакуловирусный IAP повтор 5 (BIRC5), базиджин, ген B-клеточной лимфомы 2 (BCL2), Bcl2-связывающий компонент 3, белок Bcl2, ген BCL2L11, белок и ген BCR (область локализации сайта инициации реаранжировки), бетаадренорецептор, бета-катенин, B-лимфоцитарный антиген CD19, B-лимфоцитарный антиген CD20, молекулу B-лимфоцитарной клеточной адгезии, B-лимфоцитарный стимулирующий лиганд, лиганд костного морфогенетического белка-10, модулятор лиганда костного морфогенетического белка-9, белок брахиурии, рецептор брадикинина, протоонкоген B-Raf (BRAF), тирозинкиназу Brc-Abl, бромодомен и внешний домен (BET)-содержащий белок (такой как BRD2, BRD3, BRD4), тирозинкиназу Брутона (BTK), кальмодулин, кальмодулин-зависимую протеинкиназу (CaMK, такую как CAMKII), раковотестикулярный антиген 2, раково-тестикулярный антиген NY-ESO-1, ген раково-тестикулярного антигена 1B (CTAG1), каннабиноидный рецептор (такой как CB1, CB2), карбоангидразу, казеинкиназу (CK, такую как CKI, CKII), каспазу (такую как каспаза-3, каспаза-7, каспаза-9), CASP8-FADD-подобный регулятор цистеинпептидазы, связанной с каспаза 8-апоптозом, белок домена рекрутирования каспазы-15, катепсин G, ген CCR5, CDK-активирующую киназу (CAK), киназу контрольных точек (такую как CHK1, CHK2), хемокиновый (C-C мотива) рецептор (такой как CCR2, CCR4, CCR5, CCR8), хемокиновый (C-C мотива) рецептор (такой как CXCR4, CXCR1 и CXCR2), лиганд хемокина CC21, рецептор холецистокинина CCK2, хорионический гонадотропин, c-Kit (тирозин-протеинкиназа Kit или CD117), клаудин (такой как 6, 18), кластер дифференцировки (CD), такой как CD4, CD27, CD29, CD30, CD33, CD37, CD40, лиганд рецептора CD40, лиганд CD40, ген CD40LG, CD44, CD45, CD47, CD49b, CD51, CD52, CD55, CD58, CD66e, ген CD70, CD74, CD79, CD79b, ген CD79B, CD80, CD95, CD99, CD117, CD122, CDw123, CD134, CDw137, CD158a, CD158b1, CD158b2, CD223, антиген CD276; ген кластерина (CLU), кластерин, c-Met (рецептор фактора роста гепатоцитов (HGFR)), комплемент C3, фактор роста соединительной ткани, субъединицу 5 сигналосомы COP9, CSF-1 (рецептор колониестимулирующего фактора 1), ген CSF2, рецептор CTLA-4 (цитотоксический T-лимфоцитарный белок 4), циклин D1, циклин G1, циклинзависимые киназы (CDK, такая как CDK1, CDK1B, CDK2-9), циклооксигеназу (такую как 1, 2), ген CYP2B1, цистеин-пальмитоилтрансферазу дикобраза, цитохром P450 11B2, цитохром P450 17, цитохром P450 17A1,Also provided are methods of treatment in which a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient in combination with one or more additional active agents or therapies. The compound described herein may be used or combined with one or more additional therapeutic agents. One or more additional therapeutic agents include, but are not limited to, an inhibitor, agonist, antagonist, ligand, modulator, stimulator, blocker, activator, or suppressor of a gene, ligand, receptor, protein, factor, such as Abelson murine leukemia virus oncogene homolog 1 (ABL, such as ABL1), acetyl-CoA carboxylase (such as ACC1/2), activated CDC kinase (ACK, such as ACK1), adenosine deaminase, adenosine receptor (such as A2B, A2a, A3), adenylate cyclase, ADP-ribosyl cyclase-1, adrenocorticotropic hormone (ACTH) receptor, aerolysin, AKT1 gene, protein kinase Alk-5, alkaline phosphatase, alpha-1 adrenoceptor, alpha-2 adrenoceptor, alpha-ketoglutarate dehydrogenase (KGDH), aminopeptidase N, AMP-activated protein kinase, anaplastic lymphoma kinase (ALK, such as ALK1), androgen receptor, angiopoietin (such as ligand-1, ligand-2), angiotensin (AGT) gene, murine thymoma virus oncogene homolog 1 (AKT) protein kinase (such as AKT1, AKT2, AKT3), apolipoprotein A-I gene (APOA1), apoptosis-inducing factor, apoptosis protein (such as 1, 2), apoptotic signal-regulating kinase (ASK, such as ASK1), arginase (I), arginine deiminase, aromatase, asteroid-associated homolog 1 gene (ASTE1) ataxia-telangiectasia and Rad 3 (ATR) serine/threonine protein kinase, Aurora protein kinase (such as 1, 2), Axl tyrosine kinase receptor, baculovirus IAP repeat-containing gene 5 (BIRC5), basidin, B-cell lymphoma 2 (BCL2) gene, Bcl2-binding component 3, Bcl2 protein, BCL2L11 gene, BCR (initiation of rearrangement localization region) protein and gene, beta-adrenergic receptor, beta-catenin, B-lymphocyte antigen CD19, B-lymphocyte antigen CD20, B-lymphocyte cell adhesion molecule, B-lymphocyte stimulating ligand, bone morphogenetic protein ligand-10, bone morphogenetic protein ligand modulator-9, brachyuria protein, bradykinin receptor, B-Raf proto-oncogene (BRAF), Brc-Abl tyrosine kinase, bromodomain and external domain (BET)-containing protein (such as BRD2, BRD3, BRD4), Bruton tyrosine kinase (BTK), calmodulin, calmodulin-dependent protein kinase (CaMK, such as CAMKII), cancer-testicular antigen 2, cancer-testicular antigen NY-ESO-1, cancer-testicular antigen gene 1B (CTAG1), cannabinoid receptor (such as CB1, CB2), carbonic anhydrase, casein kinase (CK, such as CKI, CKII), caspase (such as caspase-3, caspase-7, caspase-9), CASP8-FADD-like regulator caspase 8-apoptosis-associated cysteine peptidase, caspase-15 recruitment domain protein, cathepsin G, CCR5 gene, CDK-activating kinase (CAK), checkpoint kinase (such as CHK1, CHK2), chemokine (C-C motif) receptor (such as CCR2, CCR4, CCR5, CCR8), chemokine (C-C motif) receptor (such as CXCR4, CXCR1 and CXCR2), chemokine CC21 ligand, cholecystokinin receptor CCK2, human chorionic gonadotropin, c-Kit (tyrosine-protein kinase Kit or CD117), claudin (such as 6, 18), cluster of differentiation (CD) such as CD4, CD27, CD29, CD30, CD33, CD37, CD40, CD40 receptor ligand, CD40 ligand, CD40LG gene, CD44, CD45, CD47, CD49b, CD51, CD52, CD55, CD58, CD66e, CD70 gene, CD74, CD79, CD79b, CD79B gene, CD80, CD95, CD99, CD117, CD122, CDw123, CD134, CDw137, CD158a, CD158b1, CD158b2, CD223, CD276 antigen; clusterin gene (CLU), clusterin, c-Met (hepatocyte growth factor receptor (HGFR)), complement C3, connective tissue growth factor, COP9 signalosome subunit 5, CSF-1 (colony stimulating factor 1 receptor), CSF2 gene, CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte protein 4) receptor, cyclin D1, cyclin G1, cyclin-dependent kinases (CDK, such as CDK1, CDK1B, CDK2-9), cyclooxygenase (such as 1, 2), CYP2B1 gene, porcupine cysteine palmitoyltransferase, cytochrome P450 11B2, cytochrome P450 17, cytochrome P450 17A1,

- 40 043283 цитохром P450 2D6, цитохром P450 3A4, цитохром Р450-редуктазу, cytokine signalling (передача сигналов от цитокина)-1, cytokine signalling-3, цитоплазматическую изоцитратдегидрогеназу, цитозиндезаминазу, цитозин-ДНК-метилтрансферазу, цитотоксический T-лимфоцитарный белок-4, ген DDR2, дельтаподобный лиганд белка (такой как 3, 4), дезоксирибонуклеазу, лиганд Dickkopf-1, дигидрофолатредуктазу (DHFR), дигидропиримидиндегидрогеназу, дипептидилпептидазу IV, рецептор с дискоидиновым доменом (DDR, такой как DDR1), ДНК-связывающий белок (такой как HU-бета), ДНК-зависимую протеинкиназу, ДНК-гиразу, ДНК-метилтрансферазу, ДНК-полимеразу (такую как альфа), ДНК-праймазу, dUTP-пирофосфатазу, L-дофахромтаутомеразу, белок, подобный белку микротрубочек иглокожих 4, тирозинкиназный рецептор EGFR, эластаза, фактор элонгации 1-альфа 2, фактор элонгации 2, эндоглин, эндонуклеазу, эндоплазмин, эндосиалин, эндостатин, эндотелин (такой как ET-A, ET-B), усилитель гомолога zeste 2 (EZH2), тирозинкиназу эфрина (EPH) (такую как Epha3, Ephb4), лиганд эфрина B2, эпидермальный фактор роста, рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), ген рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эпиген, адгезивную молекулу эпителиальных клеток (EpCAM), тирозинкиназный рецептор Erb-b2 (v-erb-b2 гомолог 2 онкогена вируса эритробластоза птиц), тирозинкиназный рецептор Erb-b3, тирозинкиназный рецептор Erb-b4, E-селектин, эстрадиол-17-бета дегидрогеназу, эстрогеновый рецептор (такой как альфа, бета), рецептор, связанный с эстрогеном, ген эукариотического фактора инициации трансляции 5A (EIF5A), экспортин 1, киназу, регулируемую внеклеточными сигналами (такую как 1, 2), киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK), фактор (такой как Xa, VIIa), рецептор фарнезоида x (FXR), Fas-лиганд, синтазу жирных кислот (FASN), ферритин, лиганд FGF-2, лиганд FGF-5, фактор роста фибробластов (FGF, такой как FGF1, FGF2, FGF4), фибронектин, Fmsподобную тирозинкиназу-3 (Flt3), лиганд Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3L), киназу фокальной адгезии (FAK, такую как FAK2), простат-специфический мембранный антиген, фолатгидролазу 1 (FOLH1), рецептор фолиевой кислоты (такой как альфа), фолат, транспортер фолатов 1, тирозинкиназу FYN, фермент, расщепляющий белок в месте спаренных основных аминокислот (FURIN), бетаглюкуронидазу, галактозилтрансферазу, галектин-3, ганглиозид GD2, глюкокортикоид, глюкокортикоидиндуцированный рецептор семейства TNFR (GITR), глутаматкарбоксипептидазу II, глутаминазу, глутатион-S-трансферазу P, гликоген-синтаза-киназу (GSK, такая как 3-бета), глипикан-3 (GPC3), гонадотропин-высвобождающий гормон (GNRH), рецептор гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), лиганд гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (GCSF), белок, связанный с рецептором фактора роста 2 (GRB2), Grp78 (регулируемый глюкозой белок 78 кДа) кальцийсвязывающий белок, ген молекулярного шаперона groEL2, гемоксигеназу 1 (HO1), белки теплового шока (такой как 27, 70, 90 альфа, бета), ген белка теплового шока, рецептор термостабильного энтеротоксина, белок hedgehog, гепараназу, фактор роста гепатоцитов, HERV-H LTR связывающий белок 2, гексокиназу, Н2-гистаминовый рецептор, гистоновую метилтрансферазу (DOT1L), гистондеацетилазу (HDAC, такую как 1, 2, 3, 6, 10, 11), гистон H1, гистон H3, антиген HLA класса I (A-2 альфа), антиген HLA класса II, белок гомеобокса NANOG, ген HSPB1, человеческий лейкоцитарный антиген (HLA), белок вируса папилломы человека (такой как E6, E7), гиалуроновую кислоту, гиалуронидазу, фактора, индуцируемого гипоксией, 1-альфа (HIF1a), импринтинговый ген транскрипта, экспрессируемого при беременности (H19), митоген-активируемую протеинкиназу 1 (MAP4K1), тирозин-протеинкиназу HCK, I-каппа-B киназу (IKK, такую как IKKbe), IL-1 альфа, IL-1 бета, IL-12, ген IL-12, IL-15, IL-17, ген IL-2, альфасубъединицу рецептора IL-2, IL-2, рецептор IL-3, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, иммуноглобулин (такой как G, G1, G2, K, M), Fc-рецептор иммуноглобулина, Fc-рецептор иммуноглобулина гамма (такой как I, III, IIIA), индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO, такую как IDO1), ингибитор индоламин-пиррол-2,3диоксигеназы 1, инсулиновый рецептор, инсулиноподобный фактор роста (такой как 1, 2), интегрин альфа-4/бета-1, интегрин альфа-4/бета-7, интегрин альфа-5/бета-1, интегрин aльфa-V/бетa-3, интегрин альфа-V/бета-5, интегрин альфа-V/бета-6, молекулу межклеточной адгезии 1 (ICAM-1), интерферон (такой как альфа, альфа 2, бета, гамма), интерферон-индуцибельный белок, отсутствующий при меланоме 2 (AIM2), рецептор интерферона I типа, лиганд интерлейкина 1, рецептор интерлейкина 13 альфа 2, лиганд интерлейкина 2, рецептор интерлейкина-1-ассоциированную киназу 4 (IRAK4), интерлейкин-2, лиганд интерлейкина-29, изоцитратдегидрогеназу (такая как IDH1, IDH2), Янус-киназу (JAK, такую как JAK1, JAK2), Jun N-терминальную киназу, ген калликреин-связанной пептидазы 3 (KLK3), Ig-подобный рецептор клеток-киллеров, рецептор с доменом, содержащим киназную вставку (KDR), кинезин-подобный белок KIF11, ген гомолога вирусного онкогена саркомы крыс Кирстен (KRAS), рецептор кисспептина (KiSS-1), ген KIT, тирозинкиназу гомолога вирусного онкогена саркомы кошек v-kit Харди-Цукермана 4 (KIT), лактоферрин, ланостерин-14 деметилазу, LDL рецептор-ассоциированный белок-1, лейкотриенA4-гидролазу, листериолизин, L-селектин, рецептор лютеинизирующего гормона, лиазу, белок гена активации лимфоцитов 3 (LAG-3), лимфоцитарный антиген 75, рецептор лимфоцитарного функционального антигена-3, лимфоцит-специфическую тирозиновую протеинкиназу (LCK), лимфотактин, Lyn (Lck/Yes новую) тирозинкиназу, лизиндеметилазы (такие как KDM1, KDM2, KDM4, KDM5, KDM6, A/B/C/D), рецептор лизофосфатидной кислоты-1, ген белка семейства белков лизосомальной мембраны (LAMP), гомолог лизилоксидазы 2, белок лизилоксидазы (LOX), лизилоксидазоподобный белок (LOXL, такой как LOXL2), киназу прогениторных гемопоэтических клеток 1 (HPK1), ген рецептора фактора рос- 40 043283 cytochrome P450 2D6, cytochrome P450 3A4, cytochrome P450 reductase, cytokine signaling (cytokine signaling)-1, cytokine signaling-3, cytoplasmic isocitrate dehydrogenase, cytosine deaminase, cytosine-DNA methyltransferase, cytotoxic T-lymphocyte protein-4, DDR2 gene, protein delta-like ligand (such as 3, 4), deoxyribonuclease, Dickkopf ligand-1, dihydrofolate reductase (DHFR), dihydropyrimidine dehydrogenase, dipeptidyl peptidase IV, discoidin domain receptor (DDR, such as DDR1), DNA-binding protein (such as HU-beta), DNA-dependent protein kinase, DNA gyrase, DNA methyltransferase, DNA polymerase (such as alpha), DNA primase, dUTP pyrophosphatase, L-dopachrome tautomerase, echinoderm microtubule protein-like protein 4, EGFR receptor tyrosine kinase, elastase, elongation factor 1-alpha 2, elongation factor 2, endoglin, endonuclease, endoplasmin, endosialin, endostatin, endothelin (such as ET-A, ET-B), enhancer of zeste homolog 2 (EZH2), ephrin tyrosine kinase (EPH) (such as Epha3, Ephb4), ephrin ligand B2, epidermal growth factor, epidermal growth factor receptors (EGFR), epidermal growth factor receptor gene (EGFR), epigen, epithelial cell adhesion molecule (EpCAM), Erb-b2 tyrosine kinase receptor (avian erythroblastosis virus oncogene v-erb-b2 homolog 2), Erb-b3 tyrosine kinase receptor, Erb-b4 tyrosine kinase receptor, E-selectin, estradiol-17-beta dehydrogenase, estrogen receptor (such as alpha, beta), estrogen-related receptor, eukaryotic translation initiation factor 5A gene (EIF5A), exportin 1, extracellular signal-regulated kinase (such as 1, 2), extracellular signal-regulated kinases (ERK), factor (such as Xa, VIIa), farnesoid x receptor (FXR), Fas ligand, fatty acid synthase (FASN), ferritin, FGF-2 ligand, FGF-5 ligand, fibroblast growth factor (FGF, such as FGF1, FGF2, FGF4), fibronectin, Fms-like tyrosine kinase-3 (Flt3), Fms-like tyrosine kinase-3 ligand (FLT3L), focal adhesion kinase (FAK, such as FAK2), prostate-specific membrane antigen, folate hydrolase 1 (FOLH1), folate receptor (such as alpha), folate, folate transporter 1, FYN tyrosine kinase, FURIN cleaving protein, beta-glucuronidase, galactosyltransferase, galectin-3, ganglioside GD2, glucocorticoid, glucocorticoid-induced TNFR family receptor (GITR), glutamate carboxypeptidase II, glutaminase, glutathione-S-transferase P, glycogen synthase kinase (GSK, such as 3-beta), glypican-3 (GPC3), gonadotropin-releasing hormone (GNRH), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor (GM-CSF), granulocyte colony-stimulating factor ligand (GCSF), growth factor receptor-related protein 2 (GRB2), Grp78 (glucose-regulated protein 78 kDa) calcium-binding protein, molecular chaperone gene groEL2, heme oxygenase 1 (HO1), heat shock proteins (such as 27, 70, 90 alpha, beta), heat shock protein gene, heat-stable enterotoxin receptor, hedgehog protein, heparanase, hepatocyte growth factor, HERV-H LTR binding protein 2, hexokinase, H2-histamine receptor, histone methyltransferase (DOT1L), histone deacetylase (HDAC, such as 1, 2, 3, 6, 10, 11), histone H1, histone H3, HLA class I antigen (A-2 alpha), HLA class II antigen, NANOG homeobox protein, HSPB1 gene, human leukocyte antigen (HLA), human papillomavirus protein (such as E6, E7), hyaluronic acid, hyaluronidase, hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF1a), imprinted pregnancy-expressed transcript gene (H19), mitogen-activated protein kinase 1 (MAP4K1), tyrosine-protein kinase HCK, I-kappa-B kinase (IKK, such as IKKbe), IL-1 alpha, IL-1 beta, IL-12, IL-12 gene, IL-15, IL-17, IL-2 gene, IL-2 receptor alpha subunit, IL-2, IL-3 receptor, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, immunoglobulin (such as G, G1, G2, K, M), immunoglobulin Fc receptor, immunoglobulin Fc receptor gamma (such as I, III, IIIA), indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO, such as IDO1), indoleamine pyrrole-2,3-dioxygenase inhibitor 1, insulin receptor, insulin-like growth factor (such as 1, 2), integrin alpha-4/beta-1, integrin alpha-4/beta-7, integrin alpha-5/beta-1, integrin alpha-V/beta-3, integrin alpha-V/beta-5, integrin alpha-V/beta-6, intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), interferon (such as alpha, alpha 2, beta, gamma), interferon-inducible protein absent in melanoma 2 (AIM2), interferon receptor type I, interleukin 1 ligand, interleukin 13 receptor alpha 2, interleukin 2 ligand, interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4), interleukin-2, interleukin-29 ligand, isocitrate dehydrogenase (such as IDH1, IDH2), Janus kinase (JAK, such as JAK1, JAK2), Jun N-terminal kinase, kallikrein-related peptidase 3 gene (KLK3), Ig-like killer cell receptor, kinase insertion domain-containing receptor (KDR), kinesin-like protein KIF11, Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) gene, kisspeptin receptor (KiSS-1), KIT gene, feline sarcoma viral oncogene homolog v-kit Hardy-Zuckerman 4 tyrosine kinase (KIT), lactoferrin, lanosterol-14 demethylase, LDL receptor-associated protein-1, leukotriene A4 hydrolase, listeriolysin, L-selectin, luteinizing hormone receptor, lyase, lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) protein, lymphocyte antigen 75, lymphocyte functional antigen receptor-3, lymphocyte-specific tyrosine protein kinase (LCK), lymphotactin, Lyn (Lck/Yes new) tyrosine kinase, lysine demethylases (such as KDM1, KDM2, KDM4, KDM5, KDM6, A/B/C/D), lysophosphatidic acid receptor-1, lysosomal membrane protein (LAMP) family protein gene, lysyl oxidase homolog 2, lysyl oxidase protein (LOX), lysyl oxidase-like protein (LOXL, such as LOXL2), hematopoietic progenitor cell kinase 1 (HPK1), rosin receptor gene

- 41 043283 та гепатоцитов (MET), лиганд макрофагального колониестимулирующего фактора (MCSF), фактор ингибирования миграции макрофагов, ген MAGEC1, ген MAGEC2, главный белок vault, MAPKактивируемую протеинкиназу (такую как MK2), связанный с Mas рецептор, сопряженный с G-белком, матриксную металлопротеиназу (MMP, такую как MMP2, MMP9), белок дифференцировки Mcl, p53связывающий белок Mdm2, белок Mdm4, антиген меланомы Melan-A (MART-1), белок меланоцитов Pmel 17, лиганд меланоцитостимулирующего гормона, ген антигена меланомы семейства A3 (MAGEA3), меланома-ассоциированный антиген (такой как 1, 2,3,6), мембранную медную аминооксидазу, мезотелин, тирозинкиназа MET, метаботропный рецептор глутамата 1, металлоредуктазу STEAP1 (шеститрансмембранный эпителиальный простатический антиген 1), метастин, метионинаминопептидазу-2, метилтрансферазу, митохондриальную 3-кетоацил-коэнзим-A-тиолазу, митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK), митоген-активируемую протеинкиназу (MEK, такую как MEK1, MEK2), mTOR (механистическая мишень рапамицина (серин/треонин-киназа), комплекс mTOR (такой как 1,2), муцин (такой как 1, 5А, 16), гомолог mut Т (МТН, такой как МТН1), протоонкогенный белок Myc ген миелоидного лейкоза 1 (MCL1), белок миристоилированного аланин-богатого субстрата протеинкиназы C (MARCKS), НАД АДФ-рибозилтрансферазу, рецептор натрийуретического пептида C, молекулу адгезии нервных клеток 1, рецептор нейрокинина 1 (NK1), рецептор нейрокинина, нейропилин 2, NF-kB-активирующий белок, NIMA-связанную киназу 9 (NEK9), синтазу оксида азота, рецептор NK-клеткок, рецептор NK3, NKG2 A B активирующий NK-рецептор, норадреналиновый транспортер, Notch (такой как рецептор Notch-2, рецептор Notch-3, рецептор Notch-4), ядерный фактор-2, подобный эритроидному деривату-2, ядерный фактор (NF) каппа B, нуклеолин, нуклеофосмин, киназу анапластической лимфомы и нуклеофосмина (NPM-ALK), 2-оксоглутаратдегидрогеназу, 2,5-олиго-аденилат-синететазу, O-метилгуанинДНК-метилтрансферазу, опиоидный рецептор (такой как дельта), орнитиндекарбоксилазу, оротатфосфорибозилтрансферазу, орфанный ядерный гормональный рецептор NR4A1, остеокальцин, фактор дифференцировки остеокластов, остеопонтин, рецептор OX-40 (член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей 4 TNFRSF4 или CD134), белок P3, киназу p38, MAP-киназу p38, белок-супрессор опухолевого роста p53, лиганд паратиреоидного гормона, рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPAR, такие как альфа, дельта, гамма), P-гликопротеин (такой как 1), гомолог фосфатазы и тензина (PTEN), фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), фосфоинозитид-3-киназу (PI3K, такую как альфа, дельта, гамма), киназу фосфорилазы (PK), ген PKN3, плацентарный фактор роста, фактор роста тромбоцитов (PDGF, такой как альфа, бета), фактор роста тромбоцитов (PDGF, такой как альфа, бета), транспортер плейотропной лекарственной резистентности, плексин B1, ген PLK1, Polo-подобную киназу (PLK), Polo-подобную киназу 1, поли(АДФ-рибоза)-полимеразу (PARP, такую как PARP1, 2 и 3), ген предпочтительно экспрессируемого антигенп меланомы (PRAME), пренил-связывающий белок (PrPB), вероятный фактор транскрипции PML, прогестероновый рецептор, белок программируемой клеточной смерти 1 (PD-1), ингибитор лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1), ген просапозина (PSAP), рецептор простаноида (EP4), простат-специфический антиген, простатическую кислую фосфатазу, протеасому, белок E7, фарнезилтрансферазу, протеинкиназу (PK, такую как A, B, C), тирозинпротеинкиназу, тирозинфосфатазу-бета, протоонкогенную серин/треонин-протеинкиназу (PIM, такую как PIM-1, PIM-2, PIM-3), P-селектин, пурин-нуклеозидфосфорилазу, пуринергический рецептор P2X лиганд-зависимый ионный канал 7 (P2X7), пируватдегидрогеназу (PDH), киназу пируватдегидрогеназы, пируваткиназу (PYK), 5-альфа-редуктазу, проетинкиназу Raf (такую как 1, B), ген RAF1, ген Ras, ГТФазу Ras, ген RET, рецептор тирозинкиназы Ret, белок ретинобластомы, рецептор ретиноевой кислоты (такой как гамма), ретиноидный X рецептор, ГТФазу Rheb (гомолог Ras, в большом количестве содержащийся в головном мозге), Rho (гомолог Ras)-ассоциированную протеинкиназу 2, рибонуклеазу, рибонуклеотидредуктазу (такую как субъединица M2), рибосомальную протеинкиназу S6, РНК-полимеразу (такую как I, II), тирозинкиназу Ron (Recepteur d'Origine Nantais), ген ROS1 (ROS протоонкоген 1, рецепторная тирозинкиназа), тирозинкиназу Ros1, транскрипционный фактор, связанный с карликовостью 3, гаммасекретазу, кальций-связывающий белок S100 A9, саркоплазматическая кальций-АТФазу, белок вторичный митохондриальный активатор каспаз (SMAC), секретируемый связанный с ожогом белок-2, семафорин-40, сериновую протеазу, серин/треонин-киназу (STK), серин/треонин-протеинкиназу (TBK, такую как TBK1), преобразователь сигналов и активатор транскрипции (STAT, такой как STAT-1, STAT-3, STAT-5), член 7 семейства сигнальных лимфоцит-активирующих молекул (SLAM), ген шеститрансмембранного эпителиального простатического антигена (STEAP), SL лиганд цитокина, рецептор smoothened (SMO), натрий-йодный котранспортер, натрий-фосфатный котранспортер 2B, рецептор соматостатина (такой как 1, 2, 3, 4, 5), белок Sonic hedgehog, Son of sevenless (SOS), фактор транскрипции специфический белок 1 (Sp1), сфингомиелинсинтазу, сфингозинкиназу (такую как 1, 2), сфингозин-1-фосфатный рецептор-1, тирозинкиназу селезенки (SYK), ген SRC, тирозинкиназу Src, ген STAT3, стероидсульфатазу, рецептор стимулятора генов интерферона (STING), белок-стимулятор генов интерферона, лиганд стромального клеточного фактора 1, SUMO (малый убиквитин-подобный модификатор), супероксиддисмутазу, белок сурвивин, синапсин 3, синдекан-1, альфа-синуклеин, T-клеточный поверхностный гликопротеин CD28, tank-связывающую киназу (TBK), ген субъединицы В РНК-полимеразы I TATA бокссвязывающего белок-ассоциированного фактора (TAF1B), дзета-цепь T-клеточного CD3 гликопротеина,- 41 043283 hepatocyte antigen (MET), macrophage colony-stimulating factor (MCSF) ligand, macrophage migration inhibitory factor, MAGEC1 gene, MAGEC2 gene, major vault protein, MAPK-activated protein kinase (such as MK2), Mas-associated receptor coupled to G protein, matrix metalloproteinase (MMP, such as MMP2, MMP9), Mcl differentiation protein, p53-binding protein Mdm2, Mdm4 protein, Melanoma antigen Melan-A (MART-1), melanocyte protein Pmel 17, melanocyte-stimulating hormone ligand, melanoma antigen family A3 (MAGEA3) gene, melanoma-associated antigen (such as 1, 2, 3, 6), membrane copper amine oxidase, mesothelin, tyrosine kinase MET, metabotropic glutamate receptor 1, metalloreductase STEAP1 (six-transmembrane epithelial prostate-specific antigen 1), metastin, methionine aminopeptidase-2, methyltransferase, mitochondrial 3-ketoacyl-coenzyme-A thiolase, mitogen-activated protein kinase (MAPK), mitogen-activated protein kinase (MEK, such as MEK1, MEK2), mTOR (mechanistic target of rapamycin (serine/threonine kinase), mTOR complex (such as 1,2), mucin (such as 1,5A,16), mut T homolog (MTH, such as MTH1), proto-oncogene protein Myc myeloid leukemia gene 1 (MCL1), myristoylated alanine-rich substrate protein protein kinase C (MARCKS), NAD ADP-ribosyltransferase, natriuretic peptide receptor C, neural cell adhesion molecule 1, neurokinin 1 receptor (NK1), neurokinin receptor, neuropilin 2, NF-kB-activating protein, NIMA-linked kinase 9 (NEK9), nitric oxide synthase, NK cell receptor, NK3 receptor, NKG2 A B activating NK receptor, norepinephrine transporter, Notch (such as Notch-2 receptor, Notch-3 receptor, Notch-4 receptor), nuclear factor-2, erythroid derivative-2-like, nuclear factor (NF) kappa B, nucleolin, nucleophosmin, anaplastic lymphoma kinase and nucleophosmin (NPM-ALK), 2-oxoglutarate dehydrogenase, 2,5-oligo-adenylate synthetase, O-methylguanine DNA methyltransferase, opioid receptor (such as delta), ornithine decarboxylase, orotate phosphoribosyltransferase, orphan nuclear hormone receptor NR4A1, osteocalcin, osteoclast differentiation factor, osteopontin, OX-40 receptor (tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 TNFRSF4 or CD134), P3 protein, p38 kinase, p38 MAP kinase, p53 tumor suppressor protein, parathyroid hormone ligand, peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs such as alpha, delta, gamma), P-glycoprotein (such as 1), homologue phosphatase and tensin enzymatic enzyme (PTEN), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), phosphoinositide 3-kinase (PI3K, such as alpha, delta, gamma), phosphorylase kinase (PK), PKN3 gene, placental growth factor, platelet-derived growth factor (PDGF, such as alpha, beta), platelet-derived growth factor (PDGF, such as alpha, beta), pleiotropic drug resistance transporter, plexin B1, PLK1 gene, Polo-like kinase (PLK), Polo-like kinase 1, poly (ADP-ribose) polymerase (PARP, such as PARP1, 2 and 3), preferentially expressed antigenp gene of melanoma (PRAME), prenyl-binding protein (PrPB), putative transcription factor PML, progesterone receptor, programmed cell death protein 1 (PD-1), inhibitor programmed cell death ligand 1 (PD-L1), prosaposin gene (PSAP), prostanoid receptor (EP4), prostate-specific antigen, prostatic acid phosphatase, proteasome, E7 protein, farnesyl transferase, protein kinase (PK, such as A, B, C), tyrosine protein kinase, tyrosine phosphatase-beta, proto-oncogene serine/threonine protein kinase (PIM, such as PIM-1, PIM-2, PIM-3), P-selectin, purine nucleoside phosphorylase, purinergic receptor P2X ligand-gated ion channel 7 (P2X7), pyruvate dehydrogenase (PDH), pyruvate dehydrogenase kinase, pyruvate kinase (PYK), 5-alpha-reductase, Raf protein kinase (such as 1, B), RAF1 gene, Ras gene, Ras GTPase, RET gene, Ret receptor tyrosine kinase, retinoblastoma protein, retinoic acid receptor (such as gamma), retinoid X receptor, Rheb GTPase (Ras homologue, abundant in the brain), Rho (Ras homologue)-associated protein kinase 2, ribonuclease, ribonucleotide reductase (such as M2 subunit), ribosomal protein kinase S6, RNA polymerase (such as I, II), Ron tyrosine kinase (Recepteur d'Origine Nantais), ROS1 gene (ROS proto-oncogene 1, receptor tyrosine kinase), Ros1 tyrosine kinase, dwarfism-associated transcription factor 3, gamma secretase, calcium-binding protein S100 A9, sarcoplasmic calcium-ATPase, secondary mitochondrial activator of caspases (SMAC) protein, secreted burn-associated protein-2, semaphorin-40, serine protease, serine/threonine kinase (STK), serine/threonine protein kinase (TBK, such as TBK1), signal transducer and activator of transcription (STAT, such as STAT-1, STAT-3, STAT-5), signaling lymphocyte-activating molecule (SLAM) family member 7, six-transmembrane epithelial prostate-specific antigen (STEAP) gene, SL ligand cytokine, smoothened receptor (SMO), sodium-iodine cotransporter, sodium-phosphate cotransporter 2B, somatostatin receptor (such as 1, 2, 3, 4, 5), Sonic hedgehog protein, Son of sevenless (SOS), transcription factor specific protein 1 (Sp1), sphingomyelin synthase, sphingosine kinase (such as 1, 2), sphingosine-1-phosphate receptor-1, spleen tyrosine kinase (SYK), SRC gene, Src tyrosine kinase, STAT3 gene, steroid sulfatase, stimulator of interferon genes receptor (STING), stimulator of interferon genes protein, stromal cell factor 1 ligand, SUMO (small ubiquitin-like modifier), superoxide dismutase, survivin protein, synapsin 3, syndecan-1, alpha-synuclein, T-cell surface glycoprotein CD28, tank-binding kinase (TBK), RNA polymerase I subunit B gene, TATA box-binding protein-associated factor (TAF1B), T-cell CD3 zeta chain glycoprotein,

- 42 043283 дифференцировочный антиген T-клеток CD6, белок 3, содержащий домены T-клеточного иммуноглобулина и муцина (TIM-3), T-клеточный поверхностный гликопротеин CD8, протеин-тирозинкиназу Tec, рецептор тирозинкиназы Tek, теломераза, ген обратной транскриптазы теломеразы (TERT), тенасцин, лиганд TGF-бета 2, рецептор тромбопоэтина, тимидинкиназу, тимидинфосфорилазу, тимидилатсинтазу, тимозин (такой как альфа 1), рецептор тиреоидного гормона, рецептор тиреостимулирующего гормона, тканевый фактор, TNF-связанный апоптоз-индуцирующий лиганд, TNFRI-ассоциированный домен смерти, рецептор TNF-связанного апоптоз-индуцирующего лиганда (TRAIL), ген TNFSF11, ген TNFSF9, Tollподобный рецептор (TLR, такой как 1-13), топоизомеразу (такую как I, II, III), фактор транскрипции, трансферазу, трансферрин, киназу трансформирующего фактора роста (TGF, такую как бета), рецепторную киназу трансформирующего фактора роста TGF-β, трансглутаминазу, белок, связанный с транслокацией, трансмембранный гликопротеин NMB, трансдуктор кальциевого сигнала Trop-2, ген трофобластического гликопротеина (TPBG), трофобластический гликопротеин, рецептор тропомиозинрецепторной киназы (Trk) (такой как TrkA, TrkB, TrkC), триптофан-5-гидроксилазу, тубулин, фактор некроза опухоли (TNF, такой как альфа, бета), рецептор фактора некроза опухоли 13C, локус прогрессирования опухоли 2 (TPL2), ген опухолевого белка 53 (TP53), ген кандидатного онкосупрессора 2 (TUSC2), тирозиназу, тирозингидроксилазу, тирозинкиназу (TK), рецептор тирозинкиназы, рецептор тирозинкиназы с иммуноглобулин-подобным и EGF-подобным доменами (TIE), ингибитор тирозинпротеинкиназы ABL1, убиквитин, изофермент убиквитин карбокси-концевая гидролаза L5, тиоэстеразу убиквитина-14, фермент, конъюгирующий убиквитин E2I (UBE2I, UBC9), уреазу, урокиназный активатор плазминогена, утероглобин, ванилоид VR1, белок адгезии эндотелия сосудов 1 типа, рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), V-доменный иммуноглобулиновый супрессор T-клеточной активации (VISTA), рецептор VEGF-1, рецептор VEGF-2, рецептор VEGF-3, VEGF-A, VEGF-B, виментин, рецептор витамина D3, протоонкогенную тирозин-протеинкиназу Yes, протеинкиназа Wee-1, антиген опухоли Вильмса 1, белок опухоли Вильмса, X-сцепленный ингибитор апоптоза, белковый фактор транскрипции с цинковыми пальцами или любую их комбинацию.- 42 043283 T-cell differentiation antigen CD6, T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3 (TIM-3), T-cell surface glycoprotein CD8, Tec protein tyrosine kinase, Tek tyrosine kinase receptor, telomerase, telomerase reverse transcriptase (TERT) gene, tenascin, TGF-beta ligand 2, thrombopoietin receptor, thymidine kinase, thymidine phosphorylase, thymidylate synthase, thymosin (such as alpha 1), thyroid hormone receptor, thyroid-stimulating hormone receptor, tissue factor, TNF-associated apoptosis-inducing ligand, TNFRI-associated death domain, TNF-associated apoptosis-inducing ligand receptor (TRAIL), TNFSF11 gene, gene TNFSF9, Toll-like receptor (TLR, such as 1-13), topoisomerase (such as I, II, III), transcription factor, transferase, transferrin, transforming growth factor kinase (TGF, such as beta), transforming growth factor receptor kinase TGF-β, transglutaminase, translocation-associated protein, transmembrane glycoprotein NMB, calcium signal transducer Trop-2, trophoblastic glycoprotein gene (TPBG), trophoblastic glycoprotein, tropomyosin receptor kinase (Trk) receptor (such as TrkA, TrkB, TrkC), tryptophan 5-hydroxylase, tubulin, tumor necrosis factor (TNF, such as alpha, beta), tumor necrosis factor receptor 13C, tumor progression locus 2 (TPL2), tumor protein 53 gene (TP53), candidate gene tumor suppressor 2 (TUSC2), tyrosinase, tyrosine hydroxylase, tyrosine kinase (TK), receptor tyrosine kinase, receptor tyrosine kinase with immunoglobulin-like and EGF-like domains (TIE), tyrosine protein kinase inhibitor ABL1, ubiquitin, ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L5 isoenzyme, ubiquitin thioesterase-14, ubiquitin conjugating enzyme E2I (UBE2I, UBC9), urease, urokinase plasminogen activator, uteroglobin, vanilloid VR1, vascular endothelial adhesion protein 1, vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), V-domain immunoglobulin suppressor of T-cell activation (VISTA), VEGF-1 receptor, VEGF-2 receptor, receptor VEGF-3, VEGF-A, VEGF-B, vimentin, vitamin D3 receptor, proto-oncogenic tyrosine-protein kinase Yes, protein kinase Wee-1, Wilms tumor antigen 1, Wilms tumor protein, X-linked inhibitor of apoptosis, zinc finger protein transcription factor, or any combination thereof.

Таким образом, в одном из вариантов осуществления способ лечения рака и/или заболеваний или симптомов, сопутствующих раку, обостряемых или вызываемых раком, например, аллергического заболевания, и/или аутоиммунного, и/или воспалительного заболевания, и/или острой воспалительной реакции, включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в комбинации с дополнительным агентом (например, вторым, третьим, четвертым или пятым активным агентом), который может быть пригодным для лечения рака, аллергического заболевания, и/или аутоиммунного, и/или воспалительного заболевания, и/или острой воспалительной реакции, присущей раку или сопутствующей ему. Лечение вторым, третьим, четвертым или пятым активным агентом может проводиться до, одновременно с или после лечения соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью. В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль находится в комбинации с другим активным агентом в одной лекарственной форме. Подходящие противоопухолевые или противораковые терапевтические средства, которые могут применяться в комбинации с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, включают, не ограничиваясь перечисленным, химиотерапевтические агенты, например, митомицин C, карбоплатин, таксол, цисплатин, паклитаксел, этопозид, доксорубицин или комбинацию, содержащую по меньшей мере один из вышеуказанных химиотерапевтических агентов. Также могут применяться радиотерапевтические противоопухолевые агенты, по отдельности или в комбинации с химиотерапевтическими агентами.Thus, in one embodiment, a method for treating cancer and/or diseases or symptoms associated with, exacerbated by, or caused by cancer, such as an allergic disease and/or an autoimmune and/or inflammatory disease and/or an acute inflammatory reaction, comprises administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally in combination with an additional agent (e.g., a second, third, fourth, or fifth active agent) that may be suitable for treating cancer, an allergic disease and/or an autoimmune and/or inflammatory disease and/or an acute inflammatory reaction inherent in or associated with cancer. Treatment with the second, third, fourth, or fifth active agent may be carried out before, simultaneously with, or after treatment with a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in combination with another active agent in a single dosage form. Suitable anti-tumor or anti-cancer therapeutic agents that can be used in combination with a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof include, but are not limited to, chemotherapeutic agents such as mitomycin C, carboplatin, taxol, cisplatin, paclitaxel, etoposide, doxorubicin, or a combination containing at least one of the above chemotherapeutic agents. Radiotherapeutic anti-tumor agents, alone or in combination with chemotherapeutic agents, can also be used.

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть эффективны в качестве химиосенсибилизирующих агентов и, таким образом, могут быть эффективны в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в частности, лекарственными средствами, индуцирующими апоптоз. Таким образом, в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен способ повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в химиотерапии или проходящему курс химиотерапии, химиотерапевтического агента вместе с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью в количестве, достаточном для повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапевтическому агенту.A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be effective as a chemosensitizing agent and may thus be effective in combination with other chemotherapeutic drugs, in particular drugs that induce apoptosis. Thus, in one embodiment of the present invention, there is provided a method for increasing the sensitivity of cancer cells to chemotherapy, comprising administering to a patient in need of chemotherapy or undergoing chemotherapy a chemotherapeutic agent together with a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount sufficient to increase the sensitivity of cancer cells to the chemotherapeutic agent.

Комбинированная противораковая терапияCombination anticancer therapy

Описанные в настоящем документе соединения могут быть использованы или комбинированы с одним или более из химиотерапевтического агента, противоракового агента, антиангиогенного агента, антифиброзного агента, иммунотерапевтического агента, терапевтического антитела, биспецифического антитела и антителоподобного терапевтического белка (такого как DART®, Duobodies®, Bites®, XmAb®, TandAb®, производные Fab), конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC), радиотерапевтического агента, противоопухолевого агента, антипролиферативного агента, онколитического вируса, модификатора или редактора генов (например, CRISPR/Cas9, нуклеазы с цинковыми пальцами или синтетические нуклеазы, TALEN), иммунотерапевтического агента на основе CAR (химерный антигенный рецептор) T-клеток, сконструированного T-клеточного рецептора (TCR-T) или любой их комбина- 43 043283 цией. Эти терапевтические агенты могут иметь форму соединений, антител, полипептидов или полинуклеотидов. В одном из вариантов осуществления в заявке предложен продукт, содержащий соединение, описанное в настоящем документе, и дополнительный терапевтический агент в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.The compounds described herein can be used or combined with one or more of a chemotherapeutic agent, an anti-cancer agent, an anti-angiogenic agent, an anti-fibrotic agent, an immunotherapeutic agent, a therapeutic antibody, a bispecific antibody and antibody-like therapeutic protein (such as DART®, Duobodies®, Bites®, XmAb®, TandAb®, Fab derivatives), an antibody-drug conjugate (ADC), a radiotherapeutic agent, an anti-tumor agent, an anti-proliferative agent, an oncolytic virus, a gene modifier or editor (e.g., CRISPR/Cas9, zinc finger or synthetic nucleases, TALENs), a CAR (chimeric antigen receptor) T cell immunotherapeutic agent, an engineered T cell receptor (TCR-T), or any combination thereof. 43 043283 tion. These therapeutic agents may be in the form of compounds, antibodies, polypeptides, or polynucleotides. In one embodiment, the application provides a product comprising a compound described herein and an additional therapeutic agent in the form of a combination preparation for simultaneous, separate, or sequential use in therapy.

В контексте настоящего документа подразумевается, что термин химиотерапевтический агент или химиотерапевтический препарат (или химиотерапия в случае лечения химиотерапевтическим агентом) охватывает любое небелковое (т.е. непептидное) химическое соединение, пригодное для лечения рака. Примеры химиотерапевтических агентов включают, не ограничиваясь перечисленным: алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид (CYTOXAN®); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодепа, карбоквон, метуредепа и уредепа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламин; ацетогенины, в особенности буллатацин и буллатацинон; камптотецин, включая синтетический аналог топотекан; бриостатин, каллистатин; CC-1065, включая его синтетические аналоги адоцелезин, карцелизин и бицелезин; криптофицины, в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8; доластатин; дуокармицин, включая его синтетические аналоги KW-2189 и CBI-TMI; элеутеробин; 5-азацитидин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, циклофосфамид, глюфосфамид, эвофосфамид, бендамустин, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамина оксида гидрохлорид, мелфалан, новембицин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид и урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, форемустин, ломустин, нимустин и ранимустин; антибиотики, такие как ендииновые антибиотики (например, калихимицин, в особенности, калихимицин гамма II и калихимицин phil1), динемицин, включая динемицин A, бифосфонаты, такие как хлодронат, эсперамицин, хромофор неокарциностатин и родственные хромпротеиновые антибиотики хромофоры, аклациномицины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, доксорубицин (включая морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин и зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как демоптерин, метотрексат, птероптерин и триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6меркаптопурин, тиамиприн и тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин и флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан и тестолактон; средства, угнетающие функции надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан и трилостан; восполнители фолиевой кислоты, такие как фолиновая кислота; радиотерапевтические агенты, такие как радий223; трихотхецины, в особенности T-2 токсин, верракурин A, роридин A и ангуидин; таксоиды, такие как паклитаксел (TAXOL®), абраксан, доцетаксел (TAXOTERE®), кабазитаксел, BIND-014, тезетаксел; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин, NC-6004 наноплатин; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; гестрабуцил; бисантрен; эдатрексат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптинума ацетат; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лейковорин; лонидамин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и анзамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; фторпиримидин; фолиновая кислота; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахарид-K (PSK); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; трабектедин, триазиквон; 2,2',2-трихлортримиламин; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ara-C); циклофосфамид; тиотепа; хлорамбуцил; гемцитабин (GEMZAR®); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; винбластин; препараты платины; этопозид (VP-16); ифосфамид; митроксантрон; ванкристин; винорелбин (NAVELBINE®); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы RFS2000; дифторметилорнитин (DFMO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; капецитабин; NUC-1031; FOLFIRI (фторурацил, лейковорин и иринотекан); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленного.As used herein, the term chemotherapeutic agent or chemotherapeutic drug (or chemotherapy in the case of treatment with a chemotherapeutic agent) is intended to encompass any non-protein (i.e., non-peptide) chemical entity useful in the treatment of cancer. Examples of chemotherapeutic agents include, but are not limited to: alkylating agents such as thiotepa and cyclophosphamide (CYTOXAN®); alkyl sulfonates such as busulfan, improsulfan, and piposulfan; aziridines such as benzodepa, carboquone, meturedepa, and uredepa; ethyleneimines and methylamelamines including altretamine, triethylenemelamine, triethylenephosphoramide, triethylenethiophosphoramide, and trimethylolmelamine; acetogenins, especially bullatacin and bullatacinone; camptothecin, including the synthetic analog topotecan; bryostatin, kallistatin; CC-1065, including its synthetic analogues adocelesin, carcelesin and bicelesin; cryptophycins, in particular cryptophycin 1 and cryptophycin 8; dolastatin; duocarmycin, including its synthetic analogues KW-2189 and CBI-TMI; eleutherobin; 5-azacytidine; pancratistatin; sarcodictyine; spongistatin; nitrogen mustards such as chlorambucil, chlornaphazine, cyclophosphamide, gluphosphamide, evophosfamide, bendamustine, estramustine, ifosfamide, mechlorethamine, mechlorethamine oxide hydrochloride, melphalan, novembicin, phenesterine, prednimustine, trofosfamide and uracil mustard; nitrosoureas such as carmustine, chlorozotocin, foremustine, lomustine, nimustine, and ranimustine; antibiotics such as enediyne antibiotics (e.g., calicheamicin, especially calicheamicin gamma II and calicheamicin phil1), dynemicin, including dynemicin A, bisphosphonates such as chlordronate, esperamicin, the chromophore neocarzinostatin and related chromoprotein antibiotics chromophores, aclacinomycins, actinomycin, authramycin, azaserine, bleomycins, cactinomycin, carabicin, carminomycin, carzinophilin, chromomycins, dactinomycin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-oxo-L-norleucine, doxorubicin (including morpholinodoxorubicin, cyanomorpholinodoxorubicin, 2-pyrrolinodoxorubicin, and deoxydoxorubicin), Epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcellomycin, mitomycins such as mitomycin C, mycophenolic acid, nogalamycin, olivomycins, peplomycin, porfiromycin, puromycin, quelamycin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimex, zinostatin, and zorubicin; antimetabolites such as methotrexate and 5-fluorouracil (5-FU); folic acid analogues such as demopterin, methotrexate, pteropterin, and trimetrexate; purine analogues such as fludarabine, 6-mercaptopurine, thiamiprine, and thioguanine; Pyrimidine analogues such as ancitabine, azacitidine, 6azauridine, carmofur, cytarabine, dideoxyuridine, doxifluridine, enocitabine, and floxuridine; Androgens such as calusterone, dromostanolone propionate, epithiostanol, mepitiostane, and testolactone; Adrenal suppressants such as aminoglutethimide, mitotane, and trilostane; Folic acid supplements such as folinic acid; Radiotherapeutic agents such as radium-223; Trichothecines, especially T-2 toxin, verracurin A, roridin A, and anguidine; Taxoids such as paclitaxel (TAXOL®), abraxane, docetaxel (TAXOTERE®), cabazitaxel, BIND-014, tesetaxel; Platinum analogues such as cisplatin and carboplatin, NC-6004 nanoplatin; Aceglatone; Aldophosphamide glycoside; Aminolevulinic acid; Eniluracil; Amsacrine; Gestrabucil; Bisantrene; Edatrexate; Defofamine; Demecolcine; Diaziquone; Elfornithine; Elliptinum acetate; Epothilone; Etoglucid; Gallium nitrate; Hydroxyurea; Lentinan; Leucovorin; Lonidamine; Maytansinoids such as maytansine and ansamytocins; Mitoguazone; Mitoxantrone; Mopidamol; Nitracrine; Pentostatin; Fenamet; Pirarubicin; Losoxantrone; Fluoropyrimidine; Folinic acid; Podophyllinic acid; 2-ethylhydrazide; Procarbazine; Polysaccharide-K (PSK); Razoxan; Rhizoxin; Sizofiran; Spirogermanium; Tenuazonic acid; Trabectedin, Triaziquone; 2,2',2-Trichlorotrimylamine; Urethane; Vindesine; Dacarbazine; Mannomustine; Mitobronitol; Mitolactol; Pipobroman; Gacytosin; Arabinoside (Ara-C); Cyclophosphamide; Thiotepa; Chlorambucil; Gemcitabine (GEMZAR®); 6-Thioguanine; Mercaptopurine; Methotrexate; Vinblastine; Platinum agents; Etoposide (VP-16); Ifosfamide; Mitroxantrone; Vancristine; Vinorelbine (NAVELBINE®); Novantrone; Teniposide; Edatrexate; Daunomycin; Aminopterin; Xeloda; ibandronate; CPT-11; the topoisomerase inhibitor RFS2000; difluoromethylornithine (DFMO); retinoids such as retinoic acid; capecitabine; NUC-1031; FOLFIRI (fluorouracil, leucovorin, and irinotecan); and pharmaceutically acceptable salts, acids, or derivatives of any of the foregoing.

Описанное в настоящем документе соединение может быть использовано или комбинировано с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. По своему механизму действия терапевтические агенты могут быть классифицированы, например, на следующие группы:The compound described herein may be used or combined with one or more additional therapeutic agents. Based on their mechanism of action, therapeutic agents may be classified, for example, into the following groups:

антиметаболиты/противораковые агенты, такие как аналоги пиримидина флоксуридин, капецитабин, цитарабин, CPX-351 (липосомальный цитарабин, даунорубицин) и TAS-118;antimetabolites/anticancer agents such as the pyrimidine analogues floxuridine, capecitabine, cytarabine, CPX-351 (liposomal cytarabine, daunorubicin), and TAS-118;

аналоги пурина, антагонисты фолиевой кислоты (такие как пралатрексат) и родственные ингибиторы;purine analogues, folate antagonists (such as pralatrexate) and related inhibitors;

антипролиферативные/антимитотические агенты, в том числе продукты природного происхождения, такие как алкалоиды барвинка (винбластин, винкристин) и агенты, разрушающие микротрубочки,antiproliferative/antimitotic agents, including natural products such as vinca alkaloids (vinblastine, vincristine) and microtubule disrupting agents,

- 44 043283 такие как таксан (паклитаксел, доцетаксел), винбластин, нокодазол, эпотилоны, винорелбин (NAVELBINE®) и эпиподофиллотоксины (этопозид, тенипозид);- 44 043283 such as taxane (paclitaxel, docetaxel), vinblastine, nocodazole, epothilones, vinorelbine (NAVELBINE®) and epipodophyllotoxins (etoposide, teniposide);

ДНК-повреждающие агенты, такие как актиномицин, амсакрин, бусульфан, карбоплатин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид (CYTOXAN®), дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, ифосфамид, мелфалан, мерхлорэтамин, митомицин C, митоксантрон, нитрозомочевина, прокарбазин, таксол, таксотер, тенипозид, этопозид и триэтилентиофосфорамид;DNA-damaging agents such as actinomycin, amsacrine, busulfan, carboplatin, chlorambucil, cisplatin, cyclophosphamide (CYTOXAN®), dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, ifosfamide, melphalan, merchlorethamine, mitomycin C, mitoxantrone, nitrosourea, procarbazine, taxol, taxotere, teniposide, etoposide, and triethylenethiophosphoramide;

агенты, гипометилирующие ДНК, такие как гуадецитабин (SGI-110), ASTX727;DNA hypomethylating agents such as guadecitabine (SGI-110), ASTX727;

антибиотики, такие как дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, антрациклины, митоксантрон, блеомицины, пликамицин (митрамицин);antibiotics such as dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, idarubicin, anthracyclines, mitoxantrone, bleomycins, plicamycin (mithramycin);

ферменты, такие как L-аспарагиназа, системно метаболизирующая L-аспарагин и лишающая его клетки, не способные синтезировать свой собственный аспарагин;enzymes such as L-asparaginase, which systemically metabolize L-asparagine and deprive cells that are unable to synthesize their own asparagine of it;

антитромбоцитарные средства;antiplatelet agents;

ДНКи олигонуклеотиды, нацеленные на Bcl-2, такие как PNT2258;DNA and oligonucleotides targeting Bcl-2, such as PNT2258;

агенты, активирующие или реактивирующие латентный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), такие как панобиностат и ромидепсин;agents that activate or reactivate latent human immunodeficiency virus (HIV), such as panobinostat and romidepsin;

стимуляторы аспарагиназы, такие как крисантаспаза (Erwinase®) и GRASPA (ERY-001, ERY-ASP), каласпаргаза пегол;asparaginase stimulators such as chrysantaspase (Erwinase®) and GRASPA (ERY-001, ERY-ASP), calaspargase pegol;

ингибиторы пан-Trk, ROS1 и ALK, такие как энтректиниб, TPX-0005;pan-Trk, ROS1, and ALK inhibitors such as entrectinib, TPX-0005;

ингибиторы киназы анапластической лимфомы (ALK), такие как алектиниб, церитиниб;anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitors such as alectinib, ceritinib;

антипролиферативные/антимитотические алкилирующие агенты, такие как азотистые иприты циклофосфамид и аналоги (мелфалан, хлорамбуцил, гексаметилмеламин, тиотепа), алкилнитрозомочевины (кармустин) и аналоги, стрептозоцин и триазены (дакарбазин);antiproliferative/antimitotic alkylating agents such as nitrogen mustards cyclophosphamide and analogues (melphalan, chlorambucil, hexamethylmelamine, thiotepa), alkyl nitrosoureas (carmustine) and analogues, streptozocin and triazenes (dacarbazine);

антипролиферативные/антимитотические антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты (метотрексат);antiproliferative/antimitotic antimetabolites such as folic acid analogues (methotrexate);

комплексные соединения платины (цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин), прокарбазин, гидроксимочевина, митотан и аминоглютетимид;platinum complexes (cisplatin, oxaliplatin and carboplatin), procarbazine, hydroxyurea, mitotane and aminoglutethimide;

гормоны, аналоги гормонов (эстроген, тамоксифен, гозерелин, бикалутамид и нилутамид) и ингибиторы ароматазы (летрозол и анастрозол);hormones, hormone analogues (estrogen, tamoxifen, goserelin, bicalutamide and nilutamide) and aromatase inhibitors (letrozole and anastrozole);

антикоагулянты, такие как гепарин, синтетические соли гепарина и другие ингибиторы тромбина;anticoagulants such as heparin, synthetic heparin salts and other thrombin inhibitors;

фибринолитические агенты, такие как тканевый активатор плазминогена, стрептокиназа, урокиназа, аспирин, дипиридамол, тиклопидин и клопидогрел;fibrinolytic agents such as tissue plasminogen activator, streptokinase, urokinase, aspirin, dipyridamole, ticlopidine, and clopidogrel;

антимиграционные агенты; антисекреторные средства (брефельдин);anti-migration agents; antisecretory agents (brefeldin);

иммунодепрессанты, такие как такролимус, сиролимус, азатиоприн и микофенолат;immunosuppressants such as tacrolimus, sirolimus, azathioprine, and mycophenolate;

ингибиторы факторов роста и ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов;growth factor inhibitors and vascular endothelial growth factor inhibitors;

ингибиторы фактора роста фибробластов, такие как FPA14;fibroblast growth factor inhibitors such as FPA14;

антитела к VEGFR, такие как IMC-3C5, GNR-011, танибирумаб;VEGFR antibodies such as IMC-3C5, GNR-011, tanibirumab;

антитела KVEGF/DDL4, такие как ABT-165;KVEGF/DDL4 antibodies such as ABT-165;

антитела к кадгеринам, такие как HKT-288;anti-cadherin antibodies such as HKT-288;

антитела к CD70, такие как AMG-172;CD70 antibodies such as AMG-172;

антитела к белку, содержащему богатый лейцином повтор 15 (LRRC15), такие как ABBV-085 и ARGX-110;leucine-rich repeat-containing protein 15 (LRRC15) antibodies such as ABBV-085 and ARGX-110;

блокаторы ангиотензиновых рецепторов, доноры оксида азота;angiotensin receptor blockers, nitric oxide donors;

антисмысловые олигонуклеотиды, такие как AEG35156, IONIS-KRAS-2.5Rx, EZN-3042, RX-0201, IONIS-AR-2.5Rx, BP-100 (прексигеберсен), IONIS-STAT3-2.5Rx;antisense oligonucleotides such as AEG35156, IONIS-KRAS-2.5Rx, EZN-3042, RX-0201, IONIS-AR-2.5Rx, BP-100 (prexigebersen), IONIS-STAT3-2.5Rx;

олигонуклеотиды интерферирующих ДНК, такие как PNT2258, AZD-9150; антитела к ANG-2, такие как MEDI3617 и LY3127804; антитела KANG-1/ANG-2, такие как AMG-780; антитела к MET/EGFR, такие как LY3164530;DNA interfering oligonucleotides such as PNT2258, AZD-9150; ANG-2 antibodies such as MEDI3617 and LY3127804; KANG-1/ANG-2 antibodies such as AMG-780; MET/EGFR antibodies such as LY3164530;

антитела к EGFR, такие как ABT-414, AMG-595, нецитумумаб, ABBV-221, депатуксизумаб, мафодотин (ABT-414), томузотуксимаб, ABT-806, вектибикс, модотуксимаб, RM-1929;EGFR antibodies such as ABT-414, AMG-595, necitumumab, ABBV-221, depatuxizumab, mafodotin (ABT-414), tomozotuximab, ABT-806, vectibix, modotuximab, RM-1929;

антитела к CSF1R, такие как эмактузумаб, LY3022855, AMG-820, FPA-008 (кабирализумаб);CSF1R antibodies such as emactuzumab, LY3022855, AMG-820, FPA-008 (cabyralizumab);

антитела к CD40, такие как RG7876, SEA-CD40, APX-OO5M, ABBV-428;CD40 antibodies such as RG7876, SEA-CD40, APX-OO5M, ABBV-428;

антитела к эндоглину, такие как TRC105 (каротуксимаб);endoglin antibodies such as TRC105 (carotuximab);

антитела к CD45, такие как 131I-BC8 (ломаб-B);CD45 antibodies such as 131I-BC8 (Lomab-B);

антитела к HER3, такие как LJM716, GSK2849330;HER3 antibodies such as LJM716, GSK2849330;

антитела к HER2, такие как маргетуксимаб, MEDI4276, BAT-8001;HER2 antibodies such as margetuximab, MEDI4276, BAT-8001;

антитела к HLA-DR, такие как IMMU-114;HLA-DR antibodies such as IMMU-114;

антитела к IL-3, такие как JNJ-56022473;IL-3 antibodies such as JNJ-56022473;

антитела к OX40, такие как MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562 (таволиксизумаб), MOXR0916, PF04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368;antibodies to OX40, such as MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562 (tavolyxizumab), MOXR0916, PF04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368;

антитела к EphA3, такие как KB-004;EphA3 antibodies such as KB-004;

антитела к CD20, такие как обинутузумаб, IGN-002;anti-CD20 antibodies such as obinutuzumab, IGN-002;

- 45 043283 антитела к CD20/CD3, такие как RG7828;- 45 043283 antibodies to CD20/CD3, such as RG7828;

антитела к CD37, такие как AGS67E, отлертузумаб (TRU-016);anti-CD37 antibodies such as AGS67E, otlertuzumab (TRU-016);

антитела к ENPP3, такие как AGS-16C3F;ENPP3 antibodies such as AGS-16C3F;

антитела к FGFR-3, такие как LY3076226, B-701;FGFR-3 antibodies such as LY3076226, B-701;

антитела к FGFR-2, такие как GAL-F2;FGFR-2 antibodies such as GAL-F2;

антитела к C5, такие как ALXN-1210;anti-C5 antibodies such as ALXN-1210;

антитела к CD27, такие как варлилумаб (CDX-1127);anti-CD27 antibodies such as varlilumab (CDX-1127);

антитела к TROP-2, такие как IMMU-132 антитела к NKG2a, такие как монализумаб;TROP-2 antibodies such as IMMU-132; NKG2a antibodies such as monalizumab;

антитела к VISTA, такие как HMBD-002;VISTA antibodies such as HMBD-002;

антитела к PVRIG, такие как COM-701;antibodies to PVRIG such as COM-701;

антитела к EpCAM, такие как VB4-845;EpCAM antibodies such as VB4-845;

антитела к BCMA, такие как GSK-2857916 антитела к CEA, такие как RG-7813;anti-BCMA antibodies such as GSK-2857916 anti-CEA antibodies such as RG-7813;

антитела к кластеру дифференцировки 3 (CD3), такие как MGD015;anti-cluster of differentiation 3 (CD3) antibodies such as MGD015;

антитела к рецептору фолиевой кислоты альфа, такие как IMGN853;folate receptor alpha antibodies such as IMGN853;

ингибиторы MCL-1, такие как AMG-176, AMG-397, S-64315 и AZD-5991, 483-LM, A-1210477, UMI77, JKY-5-037;MCL-1 inhibitors such as AMG-176, AMG-397, S-64315 and AZD-5991, 483-LM, A-1210477, UMI77, JKY-5-037;

ингибиторы epha2, такие как MM-310;epha2 inhibitors such as MM-310;

антитела к LAG-3, такие как релатлимаб (ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767;antibodies to LAG-3, such as relatlimab (ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767;

ингибиторы киназы raf/VEGFR, такие как RAF-265;raf/VEGFR kinase inhibitors such as RAF-265;

ингибиторы белка поликомб (EED), такие как MAK683;polycomb protein (EED) inhibitors such as MAK683;

антитела к белку активации фибробластов (FAP)/IL-2R, такие как RG7461;fibroblast activation protein (FAP)/IL-2R antibodies such as RG7461;

антитела к белку активации фибробластов (FAP)/TRAIL-R2, такие как RG7386;fibroblast activation protein (FAP)/TRAIL-R2 antibodies such as RG7386;

антитела к фукозил-GMI, такие как BMS-986012;anti-fucosyl-GMI antibodies such as BMS-986012;

ингибиторы MAP-киназы p38, такие как ралиметиниб;p38 MAP kinase inhibitors such as ralimetinib;

ингибиторы PRMT1, такие как MS203;PRMT1 inhibitors such as MS203;

ингибиторы сфингозинкиназы 2 (SK2), такие как опаганиб;sphingosine kinase 2 (SK2) inhibitors such as opaganib;

ингибиторы FLT3-ITD, такие как BCI-332;FLT3-ITD inhibitors such as BCI-332;

стимуляторы ядерного фактора-2, подобного эритроидному деривату-2, такие как омавелоксолон (RTA-408);nuclear factor erythroid derivative-2-like inhibitors such as omaveloxolone (RTA-408);

ингибиторы тропомиозин-рецепторной киназы (TRK), такие как LOXO-195, ONO-7579;tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitors such as LOXO-195, ONO-7579;

антитела к IcOs, такие как JTX-2011, GSK3359609;antibodies to IcOs such as JTX-2011, GSK3359609;

антитела к DR5 (TRAIL2), такие как DS-8273;DR5 (TRAIL2) antibodies such as DS-8273;

антитела к GD2, такие как APN-301;GD2 antibodies such as APN-301;

антитела к интерлейкина-17 (IL-17), такие как CJM-112;anti-interleukin-17 (IL-17) antibodies such as CJM-112;

антитела к карбоангидразе IX, такие как TX-250;carbonic anhydrase IX antibodies such as TX-250;

attenukine к CD38, такой как TAK573;attenuator to CD38, such as TAK573;

антитела к муцину-1, такие как гатипотузумаб;anti-mucin-1 antibodies such as gatipotuzumab;

ингибиторы муцина-1, такие как GO-203-2C;mucin-1 inhibitors such as GO-203-2C;

ингибиторы белка MARCKS, такие как BIO-11006;MARCKS protein inhibitors such as BIO-11006;

антагонисты фолиевой кислоты, такие как арфолитиксорин;folate antagonists such as arfolitixorin;

ингибиторы галектина-3, такие как GR-MD-02;galectin-3 inhibitors such as GR-MD-02;

ингибиторы фосфорилированной P68, такие как RX-5902;phosphorylated P68 inhibitors such as RX-5902;

модуляторы CD95/TNF, такие как офранерген обаденовек;CD95/TNF modulators such as ofranergen obadenovec;

ингибиторы PI3K/Akt/mTOR, такие как ABTL-0812;PI3K/Akt/mTOR inhibitors such as ABTL-0812;

ингибиторы пан-PIM-киназы, такие как INCB-053914;pan-PIM kinase inhibitors such as INCB-053914;

стимуляторы гена IL-12, такие как EGEN-001, тавокиноген, телсеплазмид;IL-12 gene stimulators such as EGEN-001, tavokinogen, telseplasmid;

ингибиторы белка теплового шока HSP90, такие как TAS-116, PEN-866;heat shock protein HSP90 inhibitors such as TAS-116, PEN-866;

антагонисты VEGF/HGF, такие как MP-0250;VEGF/HGF antagonists such as MP-0250;

ингибиторы тирозинкиназы SYK/тирозинкиназы FLT3, такие как TAK-659;SYK/FLT3 tyrosine kinase inhibitors such as TAK-659;

ингибиторы тирозинкиназы SYK/тирозинкиназы JAK, такие как ASN-002;SYK/JAK tyrosine kinase inhibitors such as ASN-002;

тирозинкиназа FLT3, такая как FF-10101;FLT3 tyrosine kinase such as FF-10101;

лиганд FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3L), такой как CDX-301;FMS-like tyrosine kinase 3 ligand (FLT3L), such as CDX-301;

ингибиторы FLT3/MEK1, такие как E-6201;FLT3/MEK1 inhibitors such as E-6201;

антагонист IL-24, такой как AD-IL24;IL-24 antagonist such as AD-IL24;

агонисты RIG-I, такие как RGT-100;RIG-I agonists such as RGT-100;

стимуляторы аэролизина, такие как топсализин;aerolysin stimulants such as topsalysin;

ингибиторы P-гликопротеина 1, такие как HM-30181A;P-glycoprotein 1 inhibitors such as HM-30181A;

антагонисты CSF-1, такие как ARRY-382, BLZ-945;CSF-1 antagonists such as ARRY-382, BLZ-945;

ингибиторы CCR8, такие как I-309, SB-649701, HG-1013, RAP-310;CCR8 inhibitors such as I-309, SB-649701, HG-1013, RAP-310;

антитела к мезотелину, такие как SEL-403;mesothelin antibodies such as SEL-403;

- 46 043283 стимуляторы тимидинкиназы, такие как аглатимаген бесаденовец;- 46 043283 thymidine kinase stimulators such as aglatimagen besadenovec;

ингибиторы Polo-подобной киназы 1, такие как PCM-075;Polo-like kinase 1 inhibitors such as PCM-075;

агонисты TLR-7, такие как TMX-101 (имиквимод);TLR-7 agonists such as TMX-101 (imiquimod);

ингибиторы NEDD8, такие как певонедистат (MLN-4924), TAS-4464;NEDD8 inhibitors such as pevonedistat (MLN-4924), TAS-4464;

плейотропные модуляторы пути, такие как авадомид (CC-122);pleiotropic pathway modulators such as avadomide (CC-122);

ингибиторы FoxM1, такие кактиострептон;FoxM1 inhibitors such as cactiostrepton;

антитела к MUC1, такие как Mab-AR-20.5;antibodies to MUC1, such as Mab-AR-20.5;

антитела к CD38, такие как изатуксимаб, MOR-202;CD38 antibodies such as isatuximab, MOR-202;

ингибиторы UBA1, такие как TAK-243;UBA1 inhibitors such as TAK-243;

ингибиторы тирозинкиназы Src, такие как VAL-201;Src tyrosine kinase inhibitors such as VAL-201;

ингибиторы VDAC/HK, такие как VDA-1102;VDAC/HK inhibitors such as VDA-1102;

ингибиторы BRAF/PI3K, такие как ASN-003;BRAF/PI3K inhibitors such as ASN-003;

ингибиторы Elf4a, такие как рохинитиб, eFT226;Elf4a inhibitors such as roquinitib, eFT226;

стимуляторы гена TP53, такие как ad-p53;TP53 gene stimulators such as ad-p53;

ингибиторы PD-L1/EGFR, такие как GNS-1480;PD-L1/EGFR inhibitors such as GNS-1480;

ингибиторы рецептора ретиноевой кислоты альфа (RARa), такие как SY-1425;retinoic acid receptor alpha (RARa) inhibitors such as SY-1425;

ингибиторы SIRT3, такие как YC8-02;SIRT3 inhibitors such as YC8-02;

ингибиторы лиганда стромального клеточного фактора 1, такие как олаптесед пегол (NOX-A12);stromal cell-derived factor 1 ligand inhibitors such as olaptesed pegol (NOX-A12);

модуляторы рецептора IL-4, такие как MDNA-55;IL-4 receptor modulators such as MDNA-55;

стимуляторы аргиназы I, такие как пегзиларгиназа;arginase I stimulators such as pegzylarginase;

ингибитор топоизомеразы I/ингибиторы фактора, индуцируемого гипоксией 1-альфа, такие как PEG-SN38 (фиртекан пегол);topoisomerase I inhibitor/hypoxia-inducible factor 1-alpha inhibitors such as PEG-SN38 (firtecan pegol);

ингибиторы фактора, индуцируемого гипоксией 1-альфа, такие как PT-2977, PT-2385;hypoxia-inducible factor 1-alpha inhibitors such as PT-2977, PT-2385;

агонисты CD122, такие как NKTR-214;CD122 agonists such as NKTR-214;

стимуляторы белка-супрессора опухолей p53, такие как кеветрин;p53 tumor suppressor protein stimulators such as kevetrin;

ингибиторы p53-связывающего белка Mdm4/Mdm2, такие как ALRN-6924;p53-binding protein Mdm4/Mdm2 inhibitors such as ALRN-6924;

ингибиторы кинезинового белка веретена (KSP), такие как филанезиб (ARRY-520);kinesin spindle protein (KSP) inhibitors such as filanesib (ARRY-520);

ингибиторы слитого белка CD80-fc, такие как FPT-155;CD80-fc fusion protein inhibitors such as FPT-155;

ингибиторы менина и лейкоза смешанной линейности (MLL), такие как KO-539;menin and mixed lineage leukemia (MLL) inhibitors such as KO-539;

агонисты x-рецепторов печени, такие как RGX-104;liver x-receptor agonists such as RGX-104;

агонисты IL-10, такие как AM-0010;IL-10 agonists such as AM-0010;

ингибиторы EGFR/ErbB-2, такие как варлитиниб;EGFR/ErbB-2 inhibitors such as varlitinib;

ингибиторы VEGFR/PDGFR, такие как вороланиб;VEGFR/PDGFR inhibitors such as vorolanib;

ингибиторы IRAK4, такие как CA-4948;IRAK4 inhibitors such as CA-4948;

антитела к TLR-2, такие как OPN-305;TLR-2 antibodies such as OPN-305;

модуляторы кальмодулина, такие как CBP-501;calmodulin modulators such as CBP-501;

антагонисты глюкокортикоидных рецепторов, такие как релакорилант (CORT-125134);glucocorticoid receptor antagonists such as relacorilant (CORT-125134);

ингибиторы вторичного митохондриального активатора каспаз (SMAC), такие как BI-891065;secondary mitochondrial activator of caspases (SMAC) inhibitors such as BI-891065;

модуляторы лактоферрина, такие как LTX-315;lactoferrin modulators such as LTX-315;

антагонисты тирозинкиназы Kit/рецептора PDGF-альфа, таких как DCC-2618;Kit tyrosine kinase/PDGF receptor alpha antagonists such as DCC-2618;

ингибиторы KIT, такие как PLX-9486;KIT inhibitors such as PLX-9486;

ингибиторы экспортина 1, такие как элтанексор;exportin 1 inhibitors such as eltanexor;

ингибиторы EGFR/ErbB2/Ephb4, такие как тезеватиниб;EGFR/ErbB2/Ephb4 inhibitors such as tesevatinib;

антитела к CD33, такие как IMGN-779;CD33 antibodies such as IMGN-779;

антитела к KMA, такие как MDX-1097;anti-KMA antibodies such as MDX-1097;

антитела к TIM-3, такие как TSR-022, LY-3321367, MBG-453;TIM-3 antibodies such as TSR-022, LY-3321367, MBG-453;

антитела к CD55, такие как PAT-SC1;CD55 antibodies such as PAT-SC1;

антитела к PSMA, такие как ATL-101;PSMA antibodies such as ATL-101;

антитела к CD100, такие как VX-15;CD100 antibodies such as VX-15;

антитела к EPHA3, такие как фибатузумаб;EPHA3 antibodies such as fibatuzumab;

антитела к Erbb, такие как CDX-3379, HLX-02, серибантумаб;Erbb antibodies such as CDX-3379, HLX-02, seribantumab;

антитела к APRIL, такие как BION-1301;APRIL antibodies such as BION-1301;

антитела к Tigit, такие как BMS-986207, RG-6058;Tigit antibodies such as BMS-986207, RG-6058;

ингибиторы гена CHST15, такие как STNM-01;CHST15 gene inhibitors such as STNM-01;

ингибиторы RAS, такие как NEO-100;RAS inhibitors such as NEO-100;

антагонист рецептора соматостатина, такой как OPS-201;a somatostatin receptor antagonist such as OPS-201;

стимуляторы гена CEBPA, такие как MTL-501;CEBPA gene stimulators such as MTL-501;

модуляторы гена DKK3, такие как MTG-201;DKK3 gene modulators such as MTG-201;

ингибиторы p70s6k, такие как MSC2363318A;p70s6k inhibitors such as MSC2363318A;

ингибиторы метионинаминопептидазы 2 (MetAP2), такие как M8891, APL-1202;methionine aminopeptidase 2 (MetAP2) inhibitors such as M8891, APL-1202;

ингибиторы аргинин-N-метилтрансферазы 5, такие как GSK-3326595;arginine N-methyltransferase 5 inhibitors such as GSK-3326595;

антитела к белку 1 программируемой клеточной смерти (анти-PD-1), такие как ниволумаб (OPanti-programmed cell death protein 1 (anti-PD-1) antibodies such as nivolumab (OP

- 47 043283- 47 043283

DIVO®, BMS-936558, MDX-1106), пембролизумаб (KEYTRUDA®, MK-3477, SCH-900475, ламбролизумаб, № CAS1374853-91-4), пидилизумаб, PF-06801591, BGB-A317, GLS-010 (WBP-3055), AK-103 (HX008), MGA-012, BI-754091, REGN-2810 (цемиплимаб), AGEN-2034, JS-001, JNJ-63723283, генолимзумаб (CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, BAT-1306 и антитела к лиганду программируемой клеточной смерти 1 (анти-PD-L1), такие как BMS-936559, атезолизумаб (MPDL3280A), дурвалумаб (MEDI4736), авелумаб, CK-301, (MSB0010718C), MEDI0680, CX-072, CBT-502, PDR-001 (спартализумаб), TSR-042 (достарлимаб), JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001 (WBP-3155, KN-035, IBI-308, FAZ-053 и MDX1105-01;DIVO®, BMS-936558, MDX-1106), pembrolizumab (KEYTRUDA®, MK-3477, SCH-900475, lambrolizumab, CAS No. CAS1374853-91-4), pidilizumab, PF-06801591, BGB-A317, GLS-010 (WBP-3055), AK-103 (HX008), MGA-012, BI-754091, REGN-2810 (cemiplimab), AGEN-2034, JS-001, JNJ-63723283, genolimzumab (CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, BAT-1306, and anti-programmed cell death ligand 1 (anti-PD-L1) antibodies such as BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A), durvalumab (MEDI4736), avelumab, CK-301, (MSB0010718C), MEDI0680, CX-072, CBT-502, PDR-001 (spartalizumab), TSR-042 (dostarlimab), JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001 (WBP-3155, KN-035, IBI-308, FAZ-053, and MDX1105-01;

антагонисты PD-L1/VISTA, такие как CA-170;PD-L1/VISTA antagonists such as CA-170;

антитела к PD-L1/TGFe, такие как M7824;PD-L1/TGFe antibodies such as M7824;

антитела к трансферрину, такие как CX-2029;transferrin antibodies such as CX-2029;

антитела к IL-8 (интерлейкину-8), такие как HuMax-Inflam;IL-8 (interleukin-8) antibodies such as HuMax-Inflam;

ингибиторы ATM (атаксии-телеангиэктазии), такие как AZD0156;ATM (ataxia telangiectasia) inhibitors such as AZD0156;

ингибиторы CHK1, такие как GDC-0575, LY2606368 (прексасертиб), SRA737, RG7741 (CHK1/2); антагонисты CXCR4, такие как BL-8040, LY2510924, буриксафор (TG-0054), X4P-002, X4P-001-IO; ингибиторы EXH2, такие как GSK2816126;CHK1 inhibitors such as GDC-0575, LY2606368 (prexasertib), SRA737, RG7741 (CHK1/2); CXCR4 antagonists such as BL-8040, LY2510924, burixafor (TG-0054), X4P-002, X4P-001-IO; EXH2 inhibitors such as GSK2816126;

ингибиторы HER2, такие как нератиниб, тукатиниб (ONT-380);HER2 inhibitors such as neratinib, tucatinib (ONT-380);

ингибиторы KDM1, такие как ORY-1001, IMG-7289, INCB-59872, GSK-2879552;KDM1 inhibitors such as ORY-1001, IMG-7289, INCB-59872, GSK-2879552;

антагонисты CXCR2, такие как AZD-5069;CXCR2 antagonists such as AZD-5069;

антитела к GM-CSF, такие как лензилумаб;GM-CSF antibodies such as lenzilumab;

ингибиторы ДНК-зависимых протеинкиназ, такие как MSC2490484A (недисертиб), VX-984, AsiDNA (DT-01);DNA-dependent protein kinase inhibitors such as MSC2490484A (nedisertib), VX-984, AsiDNA (DT-01);

ингибиторы протеинкиназы C (PKC), такие как LXS-196 и сотрастаурин;protein kinase C (PKC) inhibitors such as LXS-196 and sotrastaurin;

селективные супрессоры эстрогеновых рецепторов (SERD), такие как фулвестрант (Faslodex®), RG6046, RG6047, элацестрант (RAD-1901) и AZD9496;selective estrogen receptor suppressors (SERDs) such as fulvestrant (Faslodex®), RG6046, RG6047, elacestrant (RAD-1901), and AZD9496;

селективные ковалентные антагонисты эстрогеновых рецепторов (SERCA), такие как H3B-6545; селективный модулятор андрогеновых рецептороы (SARM), такой как GTX-024 и даролутамид; антагонисты киназы трансформирующего фактора роста-бета (TGF-бета), такие как галунисертиб; антитела к трансформирующему фактору роста-бета (TGF-бета), такие как LY3022859, NIS793 и XOMA 089;Selective estrogen receptor antagonists (SERCAs), such as H3B-6545; Selective androgen receptor modulator (SARMs), such as GTX-024 and darolutamide; Transforming growth factor-beta (TGF-beta) kinase antagonists, such as galunisertib; Transforming growth factor-beta (TGF-beta) antibodies, such as LY3022859, NIS793, and XOMA 089;

биспецифические антитела, такие как MM-141 (IGF-1/ErbB3), MM-111 (Erb2/Erb3), JNJ-64052781 (CD19/CD3), PRS-343 (CD-137/HER2), AFM26 (BCMA/CD16A), JNJ-61186372 (EGFR/CMET), AMG-211 (CEA/CD3), RG7802 (CEA/CD3), ERY-974 (CD3/GPC3) ванцизумаб (ангиопоэтины/VEGF), PF-06671008 (кадгерины/CD3), AFM-13 (CD16/CD30), APVO436 (CD123/CD3), флотетузумаб (CD123/CD3), REGN1979 (CD20/CD3), MCLA-117 (CD3/CLEC12A), MCLA-128 (HER2/HER3), JNJ-0819, JNJ-7564 (CD3/heme), AMG-757 (DLL3-CD3), MGD-013 (PD-1/LAG-3), AK-104 (CTLA-4/PD-1), AMG-330 (CD33/CD3), AMG-420 (BCMA/CD3), BI-836880 (VEFG/ANG2), JNJ-63709178 (CD123/CD3), MGD-007 (CD3/gpA33) и MGD-009 (CD3/B7H3);bispecific antibodies such as MM-141 (IGF-1/ErbB3), MM-111 (Erb2/Erb3), JNJ-64052781 (CD19/CD3), PRS-343 (CD-137/HER2), AFM26 (BCMA/CD16A), JNJ-61186372 (EGFR/CMET), AMG-211 (CEA/CD3), RG7802 (CEA/CD3), ERY-974 (CD3/GPC3) vancizumab (angiopoietins/VEGF), PF-06671008 (cadherins/CD3), AFM-13 (CD16/CD30), APVO436 (CD123/CD3), flotetuzumab (CD123/CD3), REGN1979 (CD20/CD3), MCLA-117 (CD3/CLEC12A), MCLA-128 (HER2/HER3), JNJ-0819, JNJ-7564 (CD3/heme), AMG-757 (DLL3-CD3), MGD-013 (PD-1/LAG-3), AK-104 (CTLA-4/PD-1), AMG-330 (CD33/CD3), AMG-420 (BCMA/CD3), BI-836880 (VEFG/ANG2), JNJ-63709178 (CD123/CD3), MGD-007 (CD3/gpA33) and MGD-009 (CD3/B7H3);

мутантные селективные ингибиторы EGFR, такие как PF-06747775, EGF816 (назартиниб), ASP8273, ACEA-0010 и BI-1482694;mutant selective EGFR inhibitors such as PF-06747775, EGF816 (nazartinib), ASP8273, ACEA-0010, and BI-1482694;

антитела к GITR (глюкокортикоид-индуцированный рецептор семейства фактора некроза опухоли), такие как MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248 и GWN-323;antibodies to GITR (glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor family), such as MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248 and GWN-323;

антитела к дельта-подобному лиганду белка 3 (DDL3), такие как ровалпитузумаб тезирин;antibodies to delta-like ligand protein 3 (DDL3), such as rovalpituzumab tesirine;

антитела к кластерину, такие как AB-16B5;anti-clusterin antibodies such as AB-16B5;

антитела к эФрину-А4 (EFNA4), такие как PF-06647263;antibodies to ephrin-A4 (EFNA4), such as PF-06647263;

антитела к RANKL, такие как деносумаб;RANKL antibodies such as denosumab;

антитела к мезотелину, такие как BMS-986148 и антитело к MSLN-MMAE;mesothelin antibodies such as BMS-986148 and anti-MSLN-MMAE antibody;

антитела к натрий-фосфатному котранспортеру 2B (NaP2B), такие как лифастузумаб;sodium phosphate cotransporter 2B (NaP2B) antibodies such as lifastuzumab;

антитела к c-Met, такие как ABBV-399;c-Met antibodies such as ABBV-399;

антагонисты аденозинового рецептора A2A, такие как CPI-444, AZD-4635, преладенант и PBF-509;adenosine A2A receptor antagonists such as CPI-444, AZD-4635, preladenant, and PBF-509;

ингибиторы альфа-кетоглутаратдегидрогеназы (KGDH), такие как CPI-613;alpha-ketoglutarate dehydrogenase (KGDH) inhibitors such as CPI-613;

ингибиторы XPO1, такие как селинексор (KPT-330);XPO1 inhibitors such as selinexor (KPT-330);

ингибиторы изоцитратдегидрогеназы 2 (IDH2), такие как энасидениб (AG-221);isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2) inhibitors such as enasidenib (AG-221);

ингибиторы IDH1, такие как AG-120 и AG-881 (IDH1 и IDH2), IDH-305 и BAY-1436032;IDH1 inhibitors such as AG-120 and AG-881 (IDH1 and IDH2), IDH-305 and BAY-1436032;

модуляторы рецептора интерлейкина-3 (IL-3R), такие как SL-401;interleukin-3 receptor (IL-3R) modulators such as SL-401;

стимуляторы аргининдезиминазы, такие как пегаргиминаза (ADI-PEG-20);arginine deiminase stimulators such as pegargiminase (ADI-PEG-20);

конъюгаты антитело-лекарственное средство, такие как MLN0264 (анти-GCC, гуанилатциклаза C), T-DM1 (трастузумаб эмтанзин, Kadcycla), милатузумаб-доксорубицин (hCD74-DOX), брентуксимаб ведотин, DCDT2980S, полатузумаб ведотин, SGN-CD70A, SGN-CD19A, инотузумаб озогамицин, лорвотузумаб мертанзин, SAR3419, изактузумаб говитекан, энфортумаб ведотин (ASG-22ME), ASG-15ME, DS8201 ((трастузумаб дерукстекан), 225Ac-линтузумаб, U3-1402, 177Lu-тетраксетан-тетулома, тисотумабAntibody-drug conjugates such as MLN0264 (anti-GCC, guanylate cyclase C), T-DM1 (trastuzumab emtansine, Kadcycla), milatuzumab-doxorubicin (hCD74-DOX), brentuximab vedotin, DCDT2980S, polatuzumab vedotin, SGN-CD70A, SGN-CD19A, inotuzumab ozogamicin, lorvotuzumab mertansine, SAR3419, isactuzumab govitecan, enfortumab vedotin (ASG-22ME), ASG-15ME, DS8201 ((trastuzumab deruxtecan), 225Ac-lintuzumab, U3-1402, 177Lu-tetraxetane-tetuloma, tisotumab

- 48 043283 ведотин, анетумаб равтансин, CX-2009, SAR-566658, W-0101, полатузумаб ведотин и ABBV-085;- 48 043283 vedotin, anetumab ravtansine, CX-2009, SAR-566658, W-0101, polatuzumab vedotin and ABBV-085;

ингибиторы клаудина-18, такие как клаудиксимаб; ингибиторы β-катенина, такие как CWP-291;Claudin-18 inhibitors such as claudiximab; β-catenin inhibitors such as CWP-291;

антитела к CD73, такие как MEDI-9447 (олеклумаб), CPX-006, IPH-53, BMS-986179 и NZV-930;CD73 antibodies such as MEDI-9447 (oleclumab), CPX-006, IPH-53, BMS-986179, and NZV-930;

антагонисты CD73, такие как AB-680, PSB-12379, PSB-12441, PSB-12425 и CB-708; антагонисты CD39/CD73, такие как PBF-1662;CD73 antagonists such as AB-680, PSB-12379, PSB-12441, PSB-12425 and CB-708; CD39/CD73 antagonists such as PBF-1662;

ингибиторы хемокинового рецептора 2 (CCR), такие как PF-04136309, CCX-872 и BMS-813160 (CCR2/CCR5);chemokine receptor 2 (CCR) inhibitors such as PF-04136309, CCX-872, and BMS-813160 (CCR2/CCR5);

ингибиторы тимидилатсинтазы, такие как ONX-0801;thymidylate synthase inhibitors such as ONX-0801;

ингибиторы ALK/ROS1, такие как лорлатиниб;ALK/ROS1 inhibitors such as lorlatinib;

ингибиторы танкиразы, такие как G007-LK;tankyrase inhibitors such as G007-LK;

ингибиторы p53-связывающего белка Mdm2, такие как CMG-097 и HDM-201;p53-binding protein Mdm2 inhibitors such as CMG-097 and HDM-201;

ингибиторы c-PIM, такие как PIM447;c-PIM inhibitors such as PIM447;

ингибиторы BRAF, такие как дабрафениб, вемурафениб, энкорафениб (LGX818) и PLX8394;BRAF inhibitors such as dabrafenib, vemurafenib, encorafenib (LGX818), and PLX8394;

ингибиторы сфингозинкиназы-2 (SK2), такие как Yeliva® (ABC294640); ингибиторы клеточного цикла, такие как селуметиниб (MEK1/2) и сапацитабин;sphingosine kinase-2 (SK2) inhibitors such as Yeliva® (ABC294640); cell cycle inhibitors such as selumetinib (MEK1/2) and sapacitabine;

ингибиторы AKT, такие как MK-2206, ипатасертиб, афуресертиб, AZD5363 и ARQ-092, капивасертиб и трицирибин;AKT inhibitors such as MK-2206, ipatasertib, afuresertib, AZD5363 and ARQ-092, capivasertib and triciribine;

ингибиторы анти-CTLA-4 (цитотоксический T-лимфоцитарный белок-4), такие как тремелимумаб, AGEN-1884 и BMS-986218;anti-CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte protein-4) inhibitors such as tremelimumab, AGEN-1884, and BMS-986218;

ингибиторы c-MET, такие как AMG-337, саволитиниб, тивантиниб (ARQ-197), капматиниб и тепотиниб, ABT-700, AG213, AMG-208, JNJ-38877618 (OMO-1), мерестиниб и HQP-8361;c-MET inhibitors such as AMG-337, savolitinib, tivantinib (ARQ-197), capmatinib and tepotinib, ABT-700, AG213, AMG-208, JNJ-38877618 (OMO-1), merestinib and HQP-8361;

ингибиторы c-Met/VEGFR, такие как BMS-817378 и TAS-115;c-Met/VEGFR inhibitors such as BMS-817378 and TAS-115;

ингибиторы c-Met/RON, такие как BMS-777607;c-Met/RON inhibitors such as BMS-777607;

ингибиторы BRAF/EGFR, такие как BGB-283;BRAF/EGFR inhibitors such as BGB-283;

ингибиторы bcr/abl, такие как ребастиниб, асциминиб;bcr/abl inhibitors such as rebastinib, asciminib;

ингибиторы MNK1/MNK2, такие как eFT-508;MNK1/MNK2 inhibitors such as eFT-508;

ингибитор mTOR/стимуляторы цитохрома P450 3A4, такие как TYME-88;mTOR inhibitor/cytochrome P450 3A4 stimulators such as TYME-88;

ингибиторы лизиндеметилазы-1 (LSD1), такие как CC-90011;lysine demethylase-1 (LSD1) inhibitors such as CC-90011;

ингибиторы Pan-RAF, такие как LY3009120, LXH254 и TAK-580;Pan-RAF inhibitors such as LY3009120, LXH254, and TAK-580;

ингибиторы Raf/MEK, такие как RG7304;Raf/MEK inhibitors such as RG7304;

ингибиторы CSF1R/KIT и FLT3, такие как пексидартиниб (PLX3397);CSF1R/KIT and FLT3 inhibitors such as pexidartinib (PLX3397);

ингибиторы киназ, такие как вандетаниб; антагонисты E-селектина, такие как GM1-1271;Kinase inhibitors such as vandetanib; E-selectin antagonists such as GM1-1271;

индукторы дифференцировки, такие как третиноин;differentiation inducers such as tretinoin;

ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), такие как осимертиниб (AZD-9291);epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors such as osimertinib (AZD-9291);

ингибиторы топоизомеразы, такие как доксорубицин, даунорубицин, дактиномицин, энипозид, эпирубицин, этопозид, идарубицин, иринотекан, митоксантрон, пиксантрон, собузоксан, топотекан, иринотекан, MM-398 (липосомальный иринотекан), возароксин и GPX-150, альдоксорубицин, AR-67, мавелертиниб, AST-2818, авитиниб (ACEA-0010) и ирофулвен (MGI-114);Topoisomerase inhibitors such as doxorubicin, daunorubicin, dactinomycin, eniposide, epirubicin, etoposide, idarubicin, irinotecan, mitoxantrone, pixantrone, sobuzoxan, topotecan, irinotecan, MM-398 (liposomal irinotecan), vosaroxin and GPX-150, aldoxorubicin, AR-67, mavelertinib, AST-2818, avitinib (ACEA-0010), and irofulven (MGI-114);

кортикостероиды, такие как кортизон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизон и преднизолон;corticosteroids such as cortisone, dexamethasone, hydrocortisone, methylprednisolone, prednisone, and prednisolone;

ингибиторы киназы, участвующей в передаче сигналов факторами роста;inhibitors of kinase involved in growth factor signaling;

аналоги нуклеозидов, такие как DFP-10917;nucleoside analogues such as DFP-10917;

ингибиторы Axl, такие как BGB-324 (бемцентиниб) и SLC-0211;Axl inhibitors such as BGB-324 (bemcentinib) and SLC-0211;

ингибиторы BET, такие как INCB-054329, INCB057643, TEN-010, AZD-5153, ABT-767, BMS986158, CC-90010, GSK525762 (молибресиб), NHWD-870, ODM-207, GSK-2820151, GSK-1210151A, ZBC246, ZBC260, ZEN3694, FT-1101, RG-6146, CC-90010, мивебресиб, BI-894999, PLX-2853, PLX-51107, CPI-0610 и GS-5829;BET inhibitors such as INCB-054329, INCB057643, TEN-010, AZD-5153, ABT-767, BMS986158, CC-90010, GSK525762 (molibresib), NHWD-870, ODM-207, GSK-2820151, GSK-1210151A, ZBC246, ZBC260, ZEN3694, FT-1101, RG-6146, CC-90010, miwebresib, BI-894999, PLX-2853, PLX-51107, CPI-0610, and GS-5829;

ингибиторы PARP, такие как олапариб, рукапариб, велипариб, талазопариб, ABT-767 и BGB-290;PARP inhibitors such as olaparib, rucaparib, veliparib, talazoparib, ABT-767, and BGB-290;

ингибиторы протеасом, такие как иксазомиб, карфилзомиб (Kyprolis®), маризомиб; ингибиторы глутаминазы, такие как CB-839;proteasome inhibitors such as ixazomib, carfilzomib (Kyprolis®), marizomib; glutaminase inhibitors such as CB-839;

вакцины, такие как пептидная вакцина TG-01 (RAS), GALE-301, GALE-302, nelipepimut-s, SurVaxM, DSP-7888, TPIV-200, PVX-410, VXL-100, DPX-E7, ISA-101, 6MHP, OSE-2101, galinpepimut-S, SVN5367/M57-KLH, IMU-131; вакцины на основе бактериальных векторов, такие как CRS-207/GVAX, аксалимоген филолисбак (ADXS11-001); вакцины на основе аденовирусных векторов, такие как надофараген фираденовек; аутологичная вакцина Gp96; вакцины на основе дендритных клеток, такие как CVactm, stapuldencel-T, eltrapuldencel-T, SL-701, BSK01TM, rocapuldencel-T (AGS-003), DCVAC, CVac^tm, stapuldencel-T, eltrapuldencel-T, SL-701, BSK01™, ADXS31-142; онколитические вакцины, такие как талимоген лахерпарепвек, пексастимоген девацирепвек, GL-ONC1, MG1-MA3, парвовирус H-1, ProstAtak, энаденотуцирев, MG1MA3, ASN-002 (TG-1042); терапевтические вакцины, такие как CVAC-301, CMP-001, PF06753512, VBI-1901, TG-4010, ProscaVax™; вакцины на основе опухолевых клеток, такие как Vigil® (IND-14205), вакцина Oncoquest-L; живая ослабленная вакцина на основе рекомбинантного полиовируса,Vaccines such as peptide vaccine TG-01 (RAS), GALE-301, GALE-302, nelipepimut-s, SurVaxM, DSP-7888, TPIV-200, PVX-410, VXL-100, DPX-E7, ISA-101, 6MHP, OSE-2101, galinpepimut-S, SVN5367/M57-KLH, IMU-131; Bacterial vector-based vaccines such as CRS-207/GVAX, axalimogene filolisbac (ADXS11-001); Adenovirus vector-based vaccines such as nadofaragene firadenovec; Autologous Gp96 vaccine; Dendritic cell vaccines such as CVactm, stapuldencel-T, eltrapuldencel-T, SL-701, BSK01™, rocapuldencel-T (AGS-003), DCVAC, CVac^tm , stapuldencel-T, eltrapuldencel-T, SL-701, BSK01™, ADXS31-142; Oncolytic vaccines such as talimogene laherparepvec, pexastimogene devacirepvec, GL-ONC1, MG1-MA3, parvovirus H-1, ProstAtak, enadenotucirev, MG1MA3, ASN-002 (TG-1042); therapeutic vaccines such as CVAC-301, CMP-001, PF06753512, VBI-1901, TG-4010, ProscaVax™; tumor cell-based vaccines such as Vigil® (IND-14205), Oncoquest-L vaccine; live attenuated recombinant poliovirus vaccine,

- 49 043283 серотип 1, такая как PVS-RIPO; адаглоксад симоленин; MEDI-0457; DPV-001 полученная из опухоли, обогащенная аутофагосомами противораковая вакцина; вакцины на основе РНК, такие как CV-9209, LV305; вакцины на основе ДНК, такие как MEDI-0457, MVI-816, INO-5401; вакцина на основе модифицированного вируса осповакцины штамма Ankara, экспрессирующего p53, такая как MVA-p53; DPXSurvivac; BriaVax™; GI-6301; GI-6207; и GI-4000;- 49 043283 serotype 1, such as PVS-RIPO; adagloxad simolenin; MEDI-0457; DPV-001 tumor-derived autophagosome-enriched cancer vaccine; RNA-based vaccines such as CV-9209, LV305; DNA-based vaccines such as MEDI-0457, MVI-816, INO-5401; modified vaccinia virus Ankara strain expressing p53, such as MVA-p53; DPXSurvivac; BriaVax™; GI-6301; GI-6207; and GI-4000;

антитела к DLL4 (дельта-подобный лиганд 4), такие как демцизумаб;antibodies to DLL4 (delta-like ligand 4), such as demcizumab;

ингибиторы STAT-3, такие как напабуказин (BBI-608);STAT-3 inhibitors such as napabucasin (BBI-608);

ингибиторы АТФазы p97, такие как CB-5083;p97 ATPase inhibitors such as CB-5083;

ингибиторы рецептора smoothened (SMO), такие как Odomzo® (сонидегиб, ранее LDE-225), LEQ506, висмодегиб (GDC-0449), BMS-833923, гласдегиб (PF-04449913), LY2940680 и итраконазол;smoothened receptor inhibitors (SMOs) such as Odomzo® (sonidegib, formerly LDE-225), LEQ506, vismodegib (GDC-0449), BMS-833923, glasdegib (PF-04449913), LY2940680, and itraconazole;

модуляторы лиганда интерферона альфа, такие как интерферон альфа-2b, биоаналог интерферона альфа-2a (Biogenomics), ропегинтерферон альфа-2b (AOP-2014, P-1101, PEG IFN альфа-2b), мультиферон (Alfanative, Viragen), интерферон альфа 1b, Roferon-A (Canferon, Ro-25-3036), интерферон альфа-2a последующий биологический (Biosidus) (Inmutag, Интер 2A), биоподобный лекарственный препарат интерферон альфа-2b (Biosidus - Bioferon, Citopheron, Ganapar, Beijing Kawin Technology - Kaferon), Alfaferone, пегилированный интерферон альфа-1b, биоподобный лекарственный препарат пегинтерферон альфа-2b (Amega), рекомбинантный человеческий интерферон альфа-1b, рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2a, рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b, конъюгат велтузумаб-IFN альфа 2b, Dynavax (SD-101) и интерферон альфа-n1 (Humoferon, SM-10500, Sumiferon);interferon alpha ligand modulators such as interferon alfa-2b, interferon alfa-2a biosimilar (Biogenomics), ropeginterferon alfa-2b (AOP-2014, P-1101, PEG IFN alfa-2b), multiferon (Alfanative, Viragen), interferon alfa-1b, Roferon-A (Canferon, Ro-25-3036), interferon alfa-2a follow-on biologic (Biosidus) (Inmutag, Inter 2A), interferon alfa-2b biosimilar (Biosidus - Bioferon, Citopheron, Ganapar, Beijing Kawin Technology - Kaferon), Alfaferone, pegylated interferon alfa-1b, peginterferon alfa-2b biosimilar (Amega), recombinant human interferon alfa-1b, recombinant human interferon alpha-2a, recombinant human interferon alpha-2b, veltuzumab-IFN alpha 2b conjugate, Dynavax (SD-101) and interferon alpha-n1 (Humoferon, SM-10500, Sumiferon);

модуляторы лиганда интерферона-гамма, такие как интерферон-гамма (OH-6000, Ogamma 100);interferon-gamma ligand modulators such as interferon-gamma (OH-6000, Ogamma 100);

модуляторы рецептора IL-6, такие как тоцилизумаб, силтуксимаб и AS-101 (CB-06-02, IVX-Q-101);IL-6 receptor modulators such as tocilizumab, siltuximab and AS-101 (CB-06-02, IVX-Q-101);

модуляторы теломеразы, такие как тертомотид (GV-1001, HR-2802, Riavax) и иметелстат (GRN-163, JNJ-63935937);telomerase modulators such as tertomotide (GV-1001, HR-2802, Riavax) and imetelstat (GRN-163, JNJ-63935937);

ингибиторы ДНК-метилтрансфераз, такие как темозоломид (CCRG-81045), децитабин, гуадецитабин (S-110, SGI-110), KRX-0402, RX-3117, RRx-001 и азацитидин;DNA methyltransferase inhibitors such as temozolomide (CCRG-81045), decitabine, guadecitabine (S-110, SGI-110), KRX-0402, RX-3117, RRx-001, and azacitidine;

ингибиторы ДНК-гиразы, такие как пиксантрон и собузоксан;DNA gyrase inhibitors such as pixantrone and sobuzoxane;

ингибиторы белка семейства Bcl-2, такие как ABT-263, венетоклакс (ABT-199), ABT-737 и AT-101;Bcl-2 family protein inhibitors such as ABT-263, venetoclax (ABT-199), ABT-737, and AT-101;

ингибиторы Notch, такие как LY3039478 (кренигацестат), тарекстумаб (анти-Notch2/3) и BMS906024;Notch inhibitors such as LY3039478 (crenigacestat), tarextumab (anti-Notch2/3) and BMS906024;

ингибиторы против миостатина, такие как ландогрозумаб;anti-myostatin inhibitors such as landogrosumab;

стимуляторы гиалуронидазы, такие как PEGPH-20;hyaluronidase stimulators such as PEGPH-20;

ингибиторы пути Wnt, такие как SM-04755, PRI-724 и WNT-974;Wnt pathway inhibitors such as SM-04755, PRI-724, and WNT-974;

ингибиторы гамма-секретазы, такие как PF-03084014, MK-0752 и RO-4929097;gamma-secretase inhibitors such as PF-03084014, MK-0752 and RO-4929097;

ингибиторы Grb-2 (белок-2, связанный с рецептором фактора роста), такие как BT1001;Grb-2 (growth factor receptor-associated protein-2) inhibitors such as BT1001;

соединения, индуцирующие путь TRAIL, такие как ONC201 и ABBV-621;TRAIL pathway-inducing compounds such as ONC201 and ABBV-621;

ингибиторы киназы фокальной адгезии, такие как VS-4718, дефактиниб и GSK2256098;focal adhesion kinase inhibitors such as VS-4718, defactinib, and GSK2256098;

ингибиторы hedgehog, такие как саридегиб, сонидегиб (LDE225), гласдегиб и висмодегиб;hedgehog inhibitors such as saridegib, sonidegib (LDE225), glasdegib, and vismodegib;

ингибиторы киназы Aurora, такие как алисертиб (MLN-8237) и AZD-2811, AMG-900, барасертиб и ENMD-2076;Aurora kinase inhibitors such as alisertib (MLN-8237) and AZD-2811, AMG-900, barasertib and ENMD-2076;

модуляторы HSPB1 (белок теплового шока 27, HSP27), такие как бривудин и апаторсен;HSPB1 (heat shock protein 27, HSP27) modulators such as brivudine and apatorsen;

ингибиторы ATR, такие как BAY-937, AZD6738, AZD6783, VX-803, VX-970 (берзосертиб) и VX-970;ATR inhibitors such as BAY-937, AZD6738, AZD6783, VX-803, VX-970 (berzosertib), and VX-970;

ингибиторы mTOR, такие как сапанисертиб и вистусертиб (AZD2014) и ME-344;mTOR inhibitors such as sapanisertib and vistusertib (AZD2014) and ME-344;

ингибиторы mTOR/PI3K, такие как гедатолисиб, GSK2141795, омипалисиб и RG6114;mTOR/PI3K inhibitors such as gedatolisib, GSK2141795, omipalisib, and RG6114;

ингибиторы Hsp90, такие как AUY922, оналеспиб (AT13387), SNX-2112, SNX5422;Hsp90 inhibitors such as AUY922, onalespib (AT13387), SNX-2112, SNX5422;

онкогена мышиной двойной минуты (mdm2), такие как DS-3032b, RG7775, AMG-232, HDM201 и идасанутлин (RG7388);mouse double minute (mdm2) oncogene such as DS-3032b, RG7775, AMG-232, HDM201 and idasanutlin (RG7388);

агонисты CD137, такие как урелумаб, утомилумаб (PF-05082566);CD137 agonists such as urelumab, utomilumab (PF-05082566);

агонисты STING, такие как ADU-S100 (MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291;STING agonists such as ADU-S100 (MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291;

ингибиторы FGFR, такие как FGF-401, INCB-054828, BAY-1163877, AZD4547, JNJ-42756493, LY2874455 и Debio-1347;FGFR inhibitors such as FGF-401, INCB-054828, BAY-1163877, AZD4547, JNJ-42756493, LY2874455, and Debio-1347;

ингибиторы синтазы жирных кислот (FASN), такие как TVB-2640; моноклональные антитела к KIR, такие как лирилумаб (IPH-2102) и IPH-4102;fatty acid synthase inhibitors (FASN) such as TVB-2640; monoclonal antibodies to KIR such as lirilumab (IPH-2102) and IPH-4102;

ингибиторы антигена CD19, такие как MOR208, MEDI-551, AFM-11 и инебилизумаб;CD19 antigen inhibitors such as MOR208, MEDI-551, AFM-11 and inebilizumab;

препараты, связывающие CD44, такие как A6;CD44 binding drugs such as A6;

ингибиторы протеинфосфатазы 2A (PP2A), такие как LB-100;protein phosphatase 2A (PP2A) inhibitors such as LB-100;

ингибиторы CYP17, такие как севитеронел (VT-464), ASN-001, ODM-204, CFG920 и абиратерона ацетат;CYP17 inhibitors such as seviteronel (VT-464), ASN-001, ODM-204, CFG920 and abiraterone acetate;

агонисты RXR, такие как IRX4204;RXR agonists such as IRX4204;

антагонисты hedgehog/smoothened (hh/Smo), такие как таладегиб и патидегиб;hedgehog/smoothened (hh/Smo) antagonists such as taladegib and patidegib;

модуляторы комплемента C3, такие как Imprime PGG;complement C3 modulators such as Imprime PGG;

- 50 043283 агонисты IL-15, такие как ALT-803, NKTR-255 и hetIL-15;- 50 043283 IL-15 agonists such as ALT-803, NKTR-255 and hetIL-15;

ингибиторы EZH2 (усилитель гомолога zeste 2), такие как таземетостат, CPI-1205, GSK-2816126;EZH2 (enhancer of zeste homolog 2) inhibitors such as tazemetostat, CPI-1205, GSK-2816126;

онколитические вирусы, такие как пелареореп, CG-0070, терапия MV-NIS, HSV-1716, DS-1647,oncolytic viruses such as pelareorep, CG-0070, MV-NIS therapy, HSV-1716, DS-1647,

VCN-01, ONCOS-102, TBI-1401, тасаденотурев (DNX-2401), воцимаген амиретрорепвек, RP-1, CVA21,VCN-01, ONCOS-102, TBI-1401, tasadenoturev (DNX-2401), vocimagen amiretrorepvec, RP-1, CVA21,

Celyvir, LOAd-703 и OBP-301;Celyvir, LOAd-703 and OBP-301;

ингибиторы DOT1L (гистоновой метилтрансферазы), такие как пинометостат (EPZ-5676);DOT1L (histone methyltransferase) inhibitors such as pinometostat (EPZ-5676);

токсины, такие как холерный токсин, рицин, экзотоксин Pseudomonas, токсин аденилатциклазы Bordetella pertussis, токсин дифтерии и активаторы каспазы;toxins such as cholera toxin, ricin, Pseudomonas exotoxin, Bordetella pertussis adenylate cyclase toxin, diphtheria toxin, and caspase activators;

ДНК-плазмиды, такие как BC-819;DNA plasmids such as BC-819;

ингибиторы PLK 1, 2 и 3, такие как воласертиб (PLK1);PLK 1, 2, and 3 inhibitors such as volasertib (PLK1);

ингибиторы WEE1, такие как AZD1775 (адавосертиб);WEE1 inhibitors such as AZD1775 (adavosertib);

ингибиторы Rho-киназы (ROCK), такие как AT13148 и KD025;Rho kinase (ROCK) inhibitors such as AT13148 and KD025;

ингибиторы ERK, такие как GDC-0994, LY3214996 и MK-8353;ERK inhibitors such as GDC-0994, LY3214996, and MK-8353;

ингибиторы IAP, такие как ASTX660, debio-1143, биринапант,, APG-1387 и LCL-161;IAP inhibitors such as ASTX660, debio-1143, birinapant, APG-1387, and LCL-161;

ингибиторы РНК-полимеразы, такие как лурбинектин (PM-1183) и CX-5461;RNA polymerase inhibitors such as lurbinectin (PM-1183) and CX-5461;

ингибиторы тубулина, такие как PM-184, BAL-101553 (лизаванбулин), OXI-4503, флуорапацин (AC-0001) и плинабулин;tubulin inhibitors such as PM-184, BAL-101553 (lisavanbulin), OXI-4503, fluoropacin (AC-0001), and plinabulin;

агонисты Toll-подобного рецептора 4 (TL4), такие как G100, GSK1795091 и PEPA-10;Toll-like receptor 4 (TL4) agonists such as G100, GSK1795091, and PEPA-10;

ингибиторы фактора элонгации 1-альфа 2, такие как плитидепсин;elongation factor 1-alpha 2 inhibitors such as plitidepsin;

ингибиторы CD95, такие как APG-101, APO-010 и асунерцепт;CD95 inhibitors such as APG-101, APO-010, and asunercept;

ингибиторы WT1, такие как DSP-7888;WT1 inhibitors such as DSP-7888;

ингибиторы субъединицы 1 фактора сплайсинга 3B (SF3B1), такие как H3B-8800 ингибиторы, специфичные к мутантным формам PDGFR альфа/KIT, такие как BLU-285;splicing factor 3B subunit 1 (SF3B1) inhibitors such as H3B-8800; inhibitors specific for mutant forms of PDGFR alpha/KIT such as BLU-285;

ингибиторы SHP-2, такие как TNO155 (SHP-099), RMC-4550, JAB-3068 и RMC-4630; или агонисты ретиноидного Z рецептора гамма (RORy), такие как LYC-55716.SHP-2 inhibitors such as TNO155 (SHP-099), RMC-4550, JAB-3068, and RMC-4630; or retinoid Z receptor gamma (RORy) agonists such as LYC-55716.

Примеры других химиотерапевтических препаратов, которые могут применяться в комбинации с соединениями формулы (I) или их фармацевтически приемлемой солью, включают ингибиторы топоизомеразы I (камптотецин или топотекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, дауномицин и этопозид), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, мелфалан и BCNU), агенты, направленные на тубулин (например, таксол и винбластин), и биологические агенты (например, антитела, такие как антитело к CD20, IDEC 8, иммунотоксины и цитокины).Examples of other chemotherapeutic agents that can be used in combination with the compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof include topoisomerase I inhibitors (camptothecin or topotecan), topoisomerase II inhibitors (e.g., daunomycin and etoposide), alkylating agents (e.g., cyclophosphamide, melphalan, and BCNU), tubulin-targeting agents (e.g., taxol and vinblastine), and biological agents (e.g., antibodies such as anti-CD20 antibody, IDEC 8, immunotoxins, and cytokines).

В некоторых вариантах осуществления соединение(я) формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с Rituxan® (ритуксимаб) и/или другими агентами, действующими путем избирательного истощения CD20+ B-клеток.In some embodiments, the compound(s) of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with Rituxan® (rituximab) and/or other agents that act by selectively depleting CD20+ B cells.

В настоящее изобретение включены способы лечения, при которых соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты включают, не ограничиваясь перечисленным, НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты), неспецифические и COX-2-специфические ингибиторы фермента циклооксгеназы, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты рецепторов рецептора фактора некроза опухоли (TNF), иммунодепрессанты и метотрексат.The present invention includes methods of treatment in which a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in combination with an anti-inflammatory agent. Anti-inflammatory agents include, but are not limited to, NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs), non-specific and COX-2-specific cyclooxygenase inhibitors, gold compounds, corticosteroids, methotrexate, tumor necrosis factor (TNF) receptor antagonists, immunosuppressants, and methotrexate.

Примеры НПВП включают, не ограничиваясь перечисленным, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрия, диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунисал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальция, кетопрофен, набуметон натрий, сульфасалазин, толметин натрия и гидроксихлорохин. Примеры НПВП также включают COX-2специфические ингибиторы (т.е. соединение, ингибирующее COX-2 с IC₅₀, по меньшей мере в 50 раз ниже, чем IC₅₀ для COX-1), такие как целекоксиб, валдекоксиб, люмиракоксиб, эторикоксиб и/или рофекоксиб.Examples of NSAIDs include, but are not limited to, ibuprofen, flurbiprofen, naproxen and naproxen sodium, diclofenac, combinations of diclofenac sodium and misoprostol, sulindac, oxaprozin, diflunisal, piroxicam, indomethacin, etodolac, fenoprofen calcium, ketoprofen, nabumetone sodium, sulfasalazine, tolmetin sodium, and hydroxychloroquine. Examples of NSAIDs also include COX-2-specific inhibitors (i.e., a compound that inhibits COX-2 with an IC₅₀ at least 50-fold lower than the IC₅₀ for COX-1), such as celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib, and/or rofecoxib.

В дополнительном варианте осуществления противовоспалительный агент представляет собой салицилат. Салицилаты включают, не ограничиваясь перечисленным, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия и салицилаты холина и магния.In a further embodiment, the anti-inflammatory agent is a salicylate. Salicylates include, but are not limited to, acetylsalicylic acid or aspirin, sodium salicylate, and choline and magnesium salicylates.

Противовоспалительный агент также может представлять собой кортикостероид. Например, кортикостероид может быть выбран из кортизона, дексаметазона, метилпреднизолона, преднизолона, преднизолона натрия фосфата и преднизона.The anti-inflammatory agent may also be a corticosteroid. For example, the corticosteroid may be selected from cortisone, dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone, prednisolone sodium phosphate, and prednisone.

В некоторых вариантах осуществления противовоспалительный терапевтический агент представляет собой соединение золота, такое как ауротиомалат натрия или ауранофин.In some embodiments, the anti-inflammatory therapeutic agent is a gold compound, such as sodium aurothiomalate or auranofin.

В некоторых вариантах осуществления противовоспалительный агент представляет собой ингибитор метаболизма, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат, или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, такой как лефлуномид.In some embodiments, the anti-inflammatory agent is a metabolic inhibitor, such as a dihydrofolate reductase inhibitor, such as methotrexate, or a dihydroorotate dehydrogenase inhibitor, such as leflunomide.

В одном из вариантов осуществления соединение(я) формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с по меньшей мере одним противовоспалительным соединением, которое представляет собой моноклональное антитело к C5 (такое как экулизумаб или пекселизумаб),In one embodiment, the compound(s) of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with at least one anti-inflammatory compound that is a monoclonal antibody to C5 (such as eculizumab or pexelizumab),

- 51 043283 антагонистом TNF, таким как энтанерцепт или инфликсимаб, который представляет собой моноклональное антитело к TNF-альфа.- 51 043283 a TNF antagonist such as entanercept or infliximab, which is a monoclonal antibody to TNF-alpha.

В одном из вариантов осуществления соединение(я) формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации по меньшей мере с одним активным агентом, представляющим собой иммунодепрессант, такой как метотрексат, лефлуномид, циклоспорин, такролимус, азатиоприн или микофенолата мофетил.In one embodiment, the compound(s) of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with at least one active agent that is an immunosuppressant, such as methotrexate, leflunomide, cyclosporine, tacrolimus, azathioprine or mycophenolate mofetil.

В других вариантах осуществления соединение(я) формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с одним или более ингибиторами фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), включая, например, соединения A, B и C (структуры которых представлены ниже) или их фармацевтически приемлемую соль.In other embodiments, the compound(s) of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof are used in combination with one or more phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors, including, for example, compounds A, B, and C (the structures of which are shown below) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Соединение АCompound A

СWITH

Соединение ВConnection B

СоединениеCompound

N Т C-nhN T C-nh

Соединения A, B и C раскрыты в WO2015/017460 и WO2015/100217. Ингибиторы PI3K включают ингибиторы PI3Ky, PI3Kδ, PI3Ke, PI3Ka и/или пан-PI3K. Дополнительные примеры ингибиторов PI3K включают, не ограничиваясь перечисленным, ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, бупарлисиб (BKM120), BYL719 (алпелисиб), CH5132799, копанлисиб (BAY 80-6946), дувелисиб, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, иделалисиб (Zydelig®), IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, ригосертиб, RP5090, таселисиб, TG100115, TGR-1202 (умбралисиб), TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147 (SAR245408), XL499, XL756, вортманнин, ZSTK474 и соединения, описанные в WO 2005/113556 (ICOS), WO 2013/052699 (Gilead Calistoga), WO 2013/116562 (Gilead Calistoga), WO 2014/100765 (Gilead Calistoga), WO 2014/100767 (Gilead Calistoga) и WO 2014/201409 (Gilead Sciences). Дополнительные примеры ингибиторов PI3K включают, не ограничиваясь перечисленным, GDC-0032, GDC-0077, INCB50465, RP6530 и SRX3177.Compounds A, B and C are disclosed in WO2015/017460 and WO2015/100217. PI3K inhibitors include inhibitors of PI3Ky, PI3Kδ, PI3Ke, PI3Ka and/or pan-PI3K. Additional examples of PI3K inhibitors include, but are not limited to, ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, buparlisib (BKM120), BYL719 (alpelisib), CH5132799, copanlisib (BAY 80-6946), duvelisib, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, idelalisib (Zydelig®), IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, rigosertib, RP5090, taselisib, TG100115, TGR-1202 (umbralisib), TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147 (SAR245408), XL499, XL756, wortmannin, ZSTK474 and compounds described in WO 2005/113556 (ICOS), WO 2013/052699 (Gilead Calistoga), WO 2013/116562 (Gilead Calistoga), WO 2014/100765 (Gilead Calistoga), WO 2014/100767 (Gilead Calistoga) and W.O. 2014/201409 (Gilead Sciences). Additional examples of PI3K inhibitors include, but are not limited to, GDC-0032, GDC-0077, INCB50465, RP6530, and SRX3177.

В еще одном варианте осуществления соединение(я) формулы (I) могут применяться в комбинации с ингибиторами тирозинкиназы селезенки (SYK). Примеры ингибиторов SYK включают, не ограничиваясь перечисленным, 6-(1H-индазол-6-ил)-N-(4-морфолuнофенил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амин, BAY-613606, цердулатиниб (PRT-062607), энтосплетиниб, фостаматиниб (R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, таматиниб (R406) и соединения, описанные в патенте США 8450321 (Gilead Connecticut) и в заявке на патент США 2015/0175616.In another embodiment, the compound(s) of formula (I) may be used in combination with spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors. Examples of SYK inhibitors include, but are not limited to, 6-(1H-indazol-6-yl)-N-(4-morpholinophenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine, BAY-613606, cerdulatinib (PRT-062607), entospletinib, fostamatinib (R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, tamatinib (R406), and the compounds described in U.S. Patent 8,450,321 (Gilead Connecticut) and U.S. Patent Application 2015/0175616.

В еще одном варианте осуществления соединения формулы (I) могут применяться в комбинации с ингибиторами тирозинкиназы (TKI). TKI могут быть нацелены на рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) и рецепторы фактора роста фибробластов (FGF), фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Примеры TKI включают, не ограничиваясь перечисленным, афатиниб, ARQ-087, asp5878, AZD3759, AZD4547, босутиниб, бригатиниб, кабозантиниб, цедираниб, креноланиб, дакомитиниб, дазатиниб, довитиниб, E-6201, эрдафитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, гилтеритиниб (ASP-2215), FP-1039, HM61713, икотиниб, иматиниб, KX2-391 (Src), лапатиниб, лестауртиниб, мидостаурин, нинтеданиб, ODM-203, осимертиниб (AZD-9291), понатиниб, позиотиниб, квизартиниб, радотиниб, роцилетиниб, сульфатиниб (HMPL-012), сунитиниб и TH-4000. В отдельных вариантах осуществления TKI включают, не ограничиваясь перечисленным, афатиниб, ARQ-087 (деразантиниб), asp5878, AZD3759, AZD4547, босутиниб, бригатиниб, кабозантиниб, цедираниб, креноланиб, дакомитиниб, дазатиниб, довитиниб, E-6201, эрдафитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, гилтеритиниб (ASP-2215), FP1039, HM61713, икотиниб, иматиниб, KX2-391 (Src), лапатиниб, лестауртиниб, ленватиниб, мидостаурин, нинтеданиб, ODM-203, осимертиниб (AZD-9291), понатиниб, позиотиниб, квизартиниб, радотиниб, роцилетиниб, сульфатиниб (HMPL-012), сунитиниб, тивозаниб, TH-4000 и MEDI-575 (антитело к PDGFR).In another embodiment, the compounds of formula (I) can be used in combination with tyrosine kinase inhibitors (TKIs). TKIs can target epidermal growth factor receptors (EGFRs) and fibroblast growth factor (FGF) receptors, platelet-derived growth factor (PDGF), and vascular endothelial growth factor (VEGF) receptors. Examples of TKIs include, but are not limited to, afatinib, ARQ-087, asp5878, AZD3759, AZD4547, bosutinib, brigatinib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, dacomitinib, dasatinib, dovitinib, E-6201, erdafitinib, erlotinib, gefitinib, gilteritinib (ASP-2215), FP-1039, HM61713, icotinib, imatinib, KX2-391 (Src), lapatinib, lestaurtinib, midostaurin, nintedanib, ODM-203, osimertinib (AZD-9291), ponatinib, poziotinib, quizartinib, radotinib, rociletinib, sulfatinib (HMPL-012), sunitinib and TH-4000. In certain embodiments, TKIs include, but are not limited to, afatinib, ARQ-087 (derazantinib), asp5878, AZD3759, AZD4547, bosutinib, brigatinib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, dacomitinib, dasatinib, dovitinib, E-6201, erdafitinib, erlotinib, gefitinib, gilteritinib (ASP-2215), FP1039, HM61713, icotinib, imatinib, KX2-391 (Src), lapatinib, lestaurtinib, lenvatinib, midostaurin, nintedanib, ODM-203, osimertinib (AZD-9291), ponatinib, poziotinib, quizartinib, radotinib, rociletinib, sulfatinib (HMPL-012), sunitinib, tivozanib, TH-4000 and MEDI-575 (anti-PDGFR antibody).

В других вариантах осуществления соединение(я) формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с одним или более ингибиторами лизилоксидазоподобного фермента-2 (LOXL) или веществом, которое связывается с LOXL, в том числе, например, гуманизированным моноклональным антителом (mAb) с изотипом иммуноглобулина IgG4, направленным против LOXL2 человека. Ингибиторы LOXL включают ингибиторы LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4 и/или LOXL5. Примеры ингибиторов LOXL включают, не ограничиваясь перечисленным, антитела, описанные в WOIn other embodiments, the compound(s) of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof are used in combination with one or more lysyl oxidase-like enzyme-2 (LOXL) inhibitors or a substance that binds to LOXL, including, for example, a humanized monoclonal antibody (mAb) with an IgG4 immunoglobulin isotype directed against human LOXL2. LOXL inhibitors include inhibitors of LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4, and/or LOXL5. Examples of LOXL inhibitors include, but are not limited to, the antibodies described in WO

- 52 043283- 52 043283

2009/017833 (Arresto Biosciences). Примеры ингибиторов LOXL2 включают, не ограничиваясь перечисленным, антитела, описанные в WO 2009/017833 (Arresto Biosciences), WO 2009/035791 (Arresto Biosciences) и WO 2011/097513 (Gilead Biologies).2009/017833 (Arresto Biosciences). Examples of LOXL2 inhibitors include, but are not limited to, the antibodies described in WO 2009/017833 (Arresto Biosciences), WO 2009/035791 (Arresto Biosciences), and WO 2011/097513 (Gilead Biologies).

В еще одном варианте осуществления соединения формулы (I) могут применяться в комбинации с ингибиторами Toll-подобного рецептора 8 (TLR8). Примеры ингибиторов TLR8 включают, не ограничиваясь перечисленным, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, мотолимод, резиквимод, VTX-1463 и VTX-763.In another embodiment, the compounds of formula (I) can be used in combination with Toll-like receptor 8 (TLR8) inhibitors. Examples of TLR8 inhibitors include, but are not limited to, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, motolimod, resiquimod, VTX-1463, and VTX-763.

В еще одном варианте осуществления соединения формулы (I) могут применяться в комбинации с ингибиторами Toll-подобного рецептора 9 (TLR9). Примеры ингибиторов TLR9 включают, не ограничиваясь перечисленным, AST-008, IMO-2055, IMO-2125, лефитолимод, литенимод, MGN-1601 и PUL-042.In another embodiment, the compounds of formula (I) can be used in combination with Toll-like receptor 9 (TLR9) inhibitors. Examples of TLR9 inhibitors include, but are not limited to, AST-008, IMO-2055, IMO-2125, lefitolimod, litenimod, MGN-1601, and PUL-042.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) пригодно для лечения рака в комбинации с ингибитором BTK (тирозинкиназы Брутона). Примером такого ингибитора BTK является соединение, раскрытое в патенте США 7,405,295. Дополнительные примеры ингибиторов BTK включают, не ограничиваясь перечисленным, (S)-6-амино-9-(1 -(бут-2-иноил)пирролидин-3 -ил)-7-(4-феноксифенил)7Н-пурин-8(9Н)-он, акалабрутиниб (ACP-196), bGb-3111, HM71224, ибрутиниб, M-2951 (эвобрутиниб), тирабрутиниб (ONO-4059), PRN-1008, спебрутиниб (CC-292) и TAK-020. Дополнительные примеры ингибиторов BTK включают, не ограничиваясь перечисленным, CB988, M7583, векабрутиниб, ARQ-531, SHR-1459, DTRMWXHS-12 и TAS-5315.In one embodiment, the compound of formula (I) is useful for treating cancer in combination with a BTK (Bruton tyrosine kinase) inhibitor. An example of such a BTK inhibitor is the compound disclosed in U.S. Patent 7,405,295. Additional examples of BTK inhibitors include, but are not limited to, (S)-6-amino-9-(1-(but-2-inoyl)pyrrolidin-3-yl)-7-(4-phenoxyphenyl)7H-purin-8(9H)-one, acalabrutinib (ACP-196), bGb-3111, HM71224, ibrutinib, M-2951 (evobrutinib), tirabrutinib (ONO-4059), PRN-1008, spebrutinib (CC-292), and TAK-020. Additional examples of BTK inhibitors include, but are not limited to, CB988, M7583, vecabrutinib, ARQ-531, SHR-1459, DTRMWXHS-12, and TAS-5315.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) пригодно для лечения рака в комбинации с ингибитором BET. Примером такого ингибитора BET является соединение, раскрытое в заявке WO2014/182929 полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.In one embodiment, the compound of formula (I) is useful for treating cancer in combination with a BET inhibitor. An example of such a BET inhibitor is the compound disclosed in WO2014/182929, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) пригодно для лечения рака в комбинации с ингибитором TBK (Tank-связывающая киназа). Примером такого ингибитора TBK является соединение, раскрытое в WO2016/049211.In one embodiment, the compound of formula (I) is suitable for the treatment of cancer in combination with a TBK (Tank-binding kinase) inhibitor. An example of such a TBK inhibitor is the compound disclosed in WO2016/049211.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) пригодно для лечения рака в комбинации с ингибитором MMP. Примеры ингибиторов MMP включают ингибиторы MMP1-10. Дополнительные примеры ингибиторов MMP9 включают, не ограничиваясь перечисленным, маримастат (BB2516), ципемастат (Ro 32-3555), GS-5745 (андекаликсимаб) и ингибиторы, описанные в WO 2012/027721 (Gilead Biologies).In one embodiment, the compound of formula (I) is useful for treating cancer in combination with an MMP inhibitor. Examples of MMP inhibitors include MMP1-10 inhibitors. Additional examples of MMP9 inhibitors include, but are not limited to, marimastat (BB2516), cipemastat (Ro 32-3555), GS-5745 (andecaliximab), and the inhibitors described in WO 2012/027721 (Gilead Biologies).

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) пригодно для лечения рака в комбинации с ингибитором OX40. Примером такого ингибитора OX40 является соединение, раскрытое в патенте США 8450460, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.In one embodiment, the compound of formula (I) is useful for treating cancer in combination with an OX40 inhibitor. An example of such an OX40 inhibitor is the compound disclosed in U.S. Patent 8,450,460, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) пригодно для лечения рака в комбинации с ингибитором JAK-1. Примером такого ингибитора JAK-1 является соединение, раскрытое в WO2008/109943. Примеры других ингибиторов JAK включают, не ограничиваясь перечисленным, AT9283, AZD1480, барицитиниб, BMS-911543, федратиниб, филготиниб (GLPG0634), гандотиниб (LY2784544), INCB039110 (итацитиниб), лестауртиниб, момелотиниб (CYT0387), NS-018, пакритиниб (SB1518), пефицитиниб (ASP015K), руксолитиниб, тофацитиниб (ранее - тасоцитиниб), INCB052793 и XL019.In one embodiment, the compound of formula (I) is useful for treating cancer in combination with a JAK-1 inhibitor. An example of such a JAK-1 inhibitor is the compound disclosed in WO2008/109943. Examples of other JAK inhibitors include, but are not limited to, AT9283, AZD1480, baricitinib, BMS-911543, fedratinib, filgotinib (GLPG0634), gandotinib (LY2784544), INCB039110 (itacitinib), lestaurtinib, momelotinib (CYT0387), NS-018, pacritinib (SB1518), peficitinib (ASP015K), ruxolitinib, tofacitinib (formerly tasocitinib), INCB052793, and XL019.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) пригодно для лечения рака в комбинации с ингибиторами индоламин-пиррол-2,3-диоксигеназы (IDO). Примером такого ингибитора IDO является соединение, раскрытое в WO 2016/186967. В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) пригодны для лечения рака в комбинации с ингибиторами IDO1, включая, не ограничиваясь перечисленным, BLV-0801, эпакадостат, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, индоксимод, NKTR-218, вакцина на основе NLG-919, PF-06840003, производные пиранонафтохинона (SN-35837), ресминостат, SBLK-200802 и shIDO-ST. Другие примеры ингибиторов IDO1 включают, не ограничиваясь перечисленным, BMS-986205, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916.In one embodiment, the compound of formula (I) is useful for treating cancer in combination with indoleamine pyrrole-2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors. An example of such an IDO inhibitor is the compound disclosed in WO 2016/186967. In one embodiment, the compounds of formula (I) are useful for treating cancer in combination with IDO1 inhibitors, including, but not limited to, BLV-0801, epacadostat, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, indoximod, NKTR-218, NLG-919 vaccine, PF-06840003, pyranonaphthoquinone derivatives (SN-35837), resminostat, SBLK-200802 and shIDO-ST. Other examples of IDO1 inhibitors include, but are not limited to, BMS-986205, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) пригодно для лечения рака в комбинации с ингибиторами митоген-активируемой протеинкиназы (MEK). Ингибиторы MEK, пригодные для комбинированного лечения соединением(ями) формулы (I), включают антрохинонол, биниметиниб, кобиметиниб (GDC-0973, XL-518), MT-144, селуметиниб (AZD6244), сорафениб, траметиниб (GSK1120212), упросертиб и траметиниб. Другие примеры ингибиторов MEK включают PD-0325901, пимасертиб, LTT462, AS703988, CC-90003 и рефаметиниб.In one embodiment, the compound of formula (I) is useful for treating cancer in combination with mitogen-activated protein kinase (MEK) inhibitors. MEK inhibitors useful for combination therapy with the compound(s) of formula (I) include anthroquinolone, binimetinib, cobimetinib (GDC-0973, XL-518), MT-144, selumetinib (AZD6244), sorafenib, trametinib (GSK1120212), uprosertib, and trametinib. Other examples of MEK inhibitors include PD-0325901, pimasertib, LTT462, AS703988, CC-90003, and refametinib.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) пригодно для лечения рака в комбинации с ингибиторами регулирующей апоптотические сигналы киназы (ASK). Ингибиторы ASK включают, не ограничиваясь перечисленным, описанные в WO 2011/008709 (Gilead Sciences) и WO 2013/112741 (Gilead Sciences), включая, например, селонсертиб.In one embodiment, the compound of formula (I) is useful for the treatment of cancer in combination with apoptotic signal-regulated kinase (ASK) inhibitors. ASK inhibitors include, but are not limited to, those described in WO 2011/008709 (Gilead Sciences) and WO 2013/112741 (Gilead Sciences), including, for example, selonsertib.

В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) могут применяться в комбинации с ингибиторами кластера дифференцировки 47 (CD47).In one embodiment, the compounds of formula (I) may be used in combination with cluster of differentiation 47 (CD47) inhibitors.

Примеры ингибиторов CD47 включают, не ограничиваясь перечисленным, mAb к CD47 (Vx-1004), mAb KCD47 человека (CnTO-7108), CC-90002, cC-90002-ST-001, гуманизированное антитело к CD47 (Hu5F9-G4), N1-1701, N1-1801, RCT-1938 и TTI-621.Examples of CD47 inhibitors include, but are not limited to, anti-CD47 mAb (Vx-1004), human KCD47 mAb (CnTO-7108), CC-90002, cC-90002-ST-001, humanized anti-CD47 antibody (Hu5F9-G4), N1-1701, N1-1801, RCT-1938, and TTI-621.

- 53 043283- 53 043283

В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) могут применяться в комбинации с ингибиторами циклинзависимой киназы (CDK). Ингибиторы CDK включают ингибиторы CDK 1, 2, 3, 4, и 9, такие как абемациклиб, альвоцидиб (HMR-1275, флавопиридол), AT-7519, FLX-925, LEE001, палбоциклиб, рибоциклиб, ригосертиб, селинексор, UCN-01 и TG-02. Другие примеры ингибиторов CDK включают динациклиб, ибранса (ibrance), SY1365, CT-7001, SY-1365, G1T38, милциклиб и трилациклиб.In one embodiment, the compounds of formula (I) can be used in combination with cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors. CDK inhibitors include CDK 1, 2, 3, 4, and 9 inhibitors such as abemaciclib, alvocidib (HMR-1275, flavopiridol), AT-7519, FLX-925, LEE001, palbociclib, ribociclib, rigosertib, selinexor, UCN-01, and TG-02. Other examples of CDK inhibitors include dinaciclib, ibrance, SY1365, CT-7001, SY-1365, G1T38, milciclib, and trilaciclib.

В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) могут применяться в комбинации с ингибиторами рецептора сдискоидиновым доменом (DDR) для лечения рака. Ингибиторы DDR включают ингибиторы DDR1 и/или DDR2. Примеры ингибиторов DDR включают, не ограничиваясь перечисленным, ингибиторы, раскрытые в WO 2014/047624 (Gilead Sciences), US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical), US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals), WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical) и WO 2013/034933 (Imperial Innovations).In one embodiment, the compounds of formula (I) can be used in combination with discoidin domain receptor (DDR) inhibitors for the treatment of cancer. DDR inhibitors include DDR1 and/or DDR2 inhibitors. Examples of DDR inhibitors include, but are not limited to, those disclosed in WO 2014/047624 (Gilead Sciences), US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical), US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals), WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical), and WO 2013/034933 (Imperial Innovations).

В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) могут применяться в комбинации с ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), такими как описанные в патенте США 8,575,353 и его эквивалентах. Дополнительные примеры ингибиторов HDAC включают, не ограничиваясь перечисленным, абексиностат, ACY-241, AR-42, BEBT-908, белиностат, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CUDC-907 (фимепиностат), энтиностат, гивиностат, моцетиностат, панобиностат, прациностат, квизиностат (JNJ26481585), резминостат, риколиностат, SHP-141, вальпроевая кислота (VAL-001), вориностат. Дополнительные примеры ингибиторов HDAC включают, не ограничиваясь перечисленным, тиностамустин, реметиностат, энтиностат.In one embodiment, the compounds of formula (I) may be used in combination with histone deacetylase (HDAC) inhibitors such as those described in U.S. Patent 8,575,353 and its equivalents. Additional examples of HDAC inhibitors include, but are not limited to, abexinostat, ACY-241, AR-42, BEBT-908, belinostat, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CUDC-907 (fimepinostat), entinostat, givinostat, mocetinostat, panobinostat, pracinostat, quisinostat (JNJ26481585), resminostat, ricolinostat, SHP-141, valproic acid (VAL-001), vorinostat. Additional examples of HDAC inhibitors include, but are not limited to, tinostamustine, remetinostat, entinostat.

В одном из вариантов осуществления соединения формулы (I) могут применяться в комбинации с ингибитором киназы прогениторных гемопоэтических клеток 1 (HPK1). Примеры ингибиторов киназы прогениторных гемопоэтических клеток 1 (HPK1) включают, не ограничиваясь перечисленным, ингибиторы, описанные в WO 18183956, WO 18183964, WO 18167147 и WO 16090300.In one embodiment, the compounds of formula (I) may be used in combination with a hematopoietic progenitor cell kinase 1 (HPK1) inhibitor. Examples of hematopoietic progenitor cell kinase 1 (HPK1) inhibitors include, but are not limited to, those described in WO 18183956, WO 18183964, WO 18167147, and WO 16090300.

Антигормональные агенты: в определение химиотерапевтического агента также включены антигормональные агенты, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), ингибиторы фермента ароматазы, антиандрогены и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленных, регулирующее или ингибирующие действие гормонов на опухоли.Antihormonal agents: Also included within the definition of chemotherapeutic agent are antihormonal agents such as antiestrogens and selective estrogen receptor modulators (SERMs), aromatase enzyme inhibitors, antiandrogens, and pharmaceutically acceptable salts, acids, or derivatives of any of the foregoing that regulate or inhibit the action of hormones on tumors.

Примеры антиэстрогенов и SERM включают, например, тамоксифен (включая NOLVADEX™), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и торемифен (FARESTON®).Examples of antiestrogens and SERMs include, for example, tamoxifen (including NOLVADEX™), raloxifene, droloxifene, 4-hydroxytamoxifen, trioxifene, keoxifene, LY117018, onapristone, and toremifene (FARESTON®).

Ингибиторы фермента ароматазы регулируют выработку эстрогена в надпочечниках. Примеры включают 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, мегестрола ацетат (MEGACE®), эксеместан, форместан, фадрозол, ворозол (RIVISOR®), летрозол (FEMARA®) и анастрозол (ARIMIDEX®).Aromatase inhibitors regulate estrogen production in the adrenal glands. Examples include 4(5)-imidazoles, aminoglutethimide, megestrol acetate (MEGACE®), exemestane, formestane, fadrozole, vorozole (RIVISOR®), letrozole (FEMARA®), and anastrozole (ARIMIDEX®).

Примеры антиандрогенов включают апалутамид, абиратерон, энзалутамид, флутамид, галетерон, нилутамид, бикалутамид, лейпролид, гозерелин, ODM-201, APC-100, ODM-204.Examples of antiandrogens include apalutamide, abiraterone, enzalutamide, flutamide, galeterone, nilutamide, bicalutamide, leuprolide, goserelin, ODM-201, APC-100, ODM-204.

Примеры антагонистов прогестероновых рецепторов включают онапристон.Examples of progesterone receptor antagonists include onapristone.

Антиангиогенные агенты: антиангиогенные агенты включают, не ограничиваясь перечисленным, ретиноевую кислоту и ее производные, 2-метоксиэстрадиол, ANGIOSTATIN®, ENDOSTATIN®, регорафениб, некупараниб, сурамин, скваламин, тканевый ингибитор металлопротеиназы-1, тканевый ингибитор металлопротеиназы-2, ингибитор активатора плазминогена-1, ингибитор активатора плазминогена-2, хрящевой ингибитор, паклитаксел (наб-паклитаксел), тромбоцитарный фактор 4, протамин сульфат (клупеины), сульфатированные производные хитина (полученные из панцирей краба-стригуна), комплекс сульфатированного полисахарида и пептидогликана (sp-pg), стауроспорин, модуляторы матриксного метаболизма, включая аналоги пролина, такие как 1-азетидин-2-карбоновая кислота (LACA), цисгидроксипролин, d,I-3,4-дегидропролин, тиапролин, α,α'-дипиридил, бета-аминопропионитрила фумарат, 4-пропил-5-(4-пиридинил)-2(3h)-оксазолон, метротрексат, митоксантрон, гепарин, интерфероны, 2 макроглобулин-сывороточный, куриный ингибитор металлопротеиназы-3 (ChIMP-3), химостатин, бетациклодекстрина тетрадекасульфат, эпонемицин, фумагиллин, тиомалат золота-натрия, d-пеницилламин, бета-1-антиколлагеназу-сывороточную, альфа-2-антиплазмин, бизантрен, лобензарит натрия, динатриевую соль N-2-карбоксифенил-4-хлорантраниловой кислоты или CCA, талидомид, ангиостатический стероид, карбоксиаминоимидазол, ингибиторы металлопротеиназ, такие как BB-94, ингибиторы S100A9, такие как тасквинимод. Другие антиангиогенные агенты включают антитела, предпочтительно моноклональные антитела к следующим ангиогенным факторам роста: бета-FGF, альфа-FGF, FGF-5, изоформы VEGF, VEGF-C, HGF/SF и Ang-1/Ang-2.Antiangiogenic agents: Antiangiogenic agents include, but are not limited to, retinoic acid and its derivatives, 2-methoxyestradiol, ANGIOSTATIN®, ENDOSTATIN®, regorafenib, necuparanib, suramin, squalamine, tissue inhibitor of metalloproteinase-1, tissue inhibitor of metalloproteinase-2, plasminogen activator inhibitor-1, plasminogen activator inhibitor-2, cartilage inhibitor, paclitaxel (nab-paclitaxel), platelet factor 4, protamine sulfate (cloopeins), sulfated chitin derivatives (derived from snow crab shells), sulfated polysaccharide-peptide glycan complex (sp-pg), staurosporine, matrix metabolism modulators including proline analogs such as 1-azetidine-2-carboxylic acid (LACA), cishydroxyproline, d,I-3,4-dehydroproline, thiaproline, α,α'-dipyridyl, beta-aminopropionitrile fumarate, 4-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(3h)-oxazolone, methotrexate, mitoxantrone, heparin, interferons, 2-macroglobulin-serum, chicken inhibitor of metalloproteinase-3 (ChIMP-3), chymostatin, beta-cyclodextrin tetradecasulfate, eponemycin, fumagillin, gold sodium thiomalate, d-penicillamine, beta-1-anticollagenase-serum, alpha-2-antiplasmin, bisantrene, lobenzarite sodium, N-2-carboxyphenyl-4-chloroanthranilic acid disodium salt or CCA, Thalidomide, an angiostatic steroid, carboxyaminoimidazole, metalloproteinase inhibitors such as BB-94, and S100A9 inhibitors such as tasquinimod. Other antiangiogenic agents include antibodies, preferably monoclonal antibodies, to the following angiogenic growth factors: beta-FGF, alpha-FGF, FGF-5, VEGF isoforms, VEGF-C, HGF/SF, and Ang-1/Ang-2.

Противофиброзные агенты: противофиброзные агенты включают, не ограничиваясь перечисленным, такие соединения, как бета-аминопропионитрил (BAPN), а также соединения, раскрытые в патенте US 4965288, относящемся к ингибиторам лизилоксидазы и их применению для лечения заболеваний и состояний, связанных с патологическим отложением коллагена, и патенте US 4997854, относящемся к соединениям, ингибирующим LOX, для лечения различных патологических фиброзных состояний, которые включены в настоящий документ посредством ссылки. Дополнительные примеры ингибиторов опи- 54 043283 саны в патенте US 4943593, относящемся к соединениям, таким как 2-изобутил-3-фтор-, хлор- или бромаллиламин, патентах US 5021456, US 5059714, US 5120764, US 5182297, US 5252608, относящихся к 2(1-нафтилоксимемил)-3-фтораллиламин и US 2004-0248871, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.Anti-fibrotic agents: Anti-fibrotic agents include, but are not limited to, compounds such as beta-aminopropionitrile (BAPN), as well as compounds disclosed in U.S. Patent 4,965,288, which relates to lysyl oxidase inhibitors and their use in the treatment of diseases and conditions associated with abnormal collagen deposition, and U.S. Patent 4,997,854, which relates to LOX-inhibiting compounds for the treatment of various pathological fibrotic conditions, which are incorporated herein by reference. Additional examples of inhibitors are described in US Pat. No. 4,943,593, which relates to compounds such as 2-isobutyl-3-fluoro-, chloro-, or bromoallylamine, US Pat. Nos. 5,021,456, 5,059,714, 5,120,764, 5,182,297, 5,252,608, which relate to 2-(1-naphthyloxymethyl)-3-fluoroallylamine, and US 2004-0248871, which are incorporated herein by reference.

Примеры противофиброзных агентов также включают первичные амины, реагирующие с карбонильной группой активного центра лизилоксидаз, и, в частности, те из них, которые производят после связывания с карбонилом продукт, стабилизированный резонансом, такие как следующие первичные амины: эмиленамин, гидразин, фенилгидразин и их производные; семикарбазид и производные мочевины; аминонитрилы, такие как BAPN или 2-нитроэтиламин; ненасыщенные или насыщенные галогенамины, такие как 2-бромэтиламин, 2-хлорэтиламин, 2-трифторэтиламин, 3-бромпропиламин и пгалогенбензиламины; и лактон селеногомоцистеина.Examples of antifibrotic agents also include primary amines that react with the active site carbonyl group of lysyl oxidases, and in particular those that produce a resonance-stabilized product upon coupling with the carbonyl, such as the following primary amines: emilenamine, hydrazine, phenylhydrazine, and their derivatives; semicarbazide and urea derivatives; aminonitriles such as BAPN or 2-nitroethylamine; unsaturated or saturated halamines such as 2-bromoethylamine, 2-chloroethylamine, 2-trifluoroethylamine, 3-bromopropylamine, and phalobenzylamines; and selenohomocysteine lactone.

Другими противофиброзными агентами являются хелатирующие агенты меди, проникающие или не проникающие в клетки. Примеры соединений включают ингибиторы непрямого действия, блокирующие производные альдегида, образующиеся в результате окислительного дезаминирования лизильных и гидроксилизильных остатков лизилоксидазами. Примеры включают тиоламины, в частности, D-пеницилламин и его аналоги, такие как 2-амино-5-меркапто-5-метилгексановая кислота, D-2-амино-3-метил-3-((2ацетамидоэтил)дитио)бутановая кислота, п-2-амино-3-метил-3-((2-аминоэтил)дитио)бутановая кислота, натрий-4-((п-1-диметил-2-амино-2-карбоксиэтил)дитио)бутана сульфат, 2-ацетамидоэтил-2ацетамидоэтантиола сульфанат и натрий-4-меркаптобутансульфината тригидрат.Other antifibrotic agents include copper chelators, which may or may not penetrate cells. Examples of these compounds include indirect inhibitors that block aldehyde derivatives formed by oxidative deamination of lysyl and hydroxylysyl residues by lysyl oxidases. Examples include thiolamines, particularly D-penicillamine and its analogs such as 2-amino-5-mercapto-5-methylhexanoic acid, D-2-amino-3-methyl-3-((2-acetamidoethyl)dithio)butanoic acid, p-2-amino-3-methyl-3-((2-aminoethyl)dithio)butanoic acid, sodium 4-((p-1-dimethyl-2-amino-2-carboxyethyl)dithio)butane sulfate, 2-acetamidoethyl-2-acetamidoethanethiol sulfonate, and sodium 4-mercaptobutanesulfinate trihydrate.

Иммунотерапевтические агенты: иммунотерапевтические агенты включают, не ограничиваясь перечисленным, терапевтические антитела, подходящие для лечения пациентов. Некоторые примеры терапевтических антител включают абаговомаб, АВР-980, адекатумумаб, афутузумаб, алемтузумаб, альтумомаб, аматуксимаб, анатумомаб, арцитумомаб, бавитуксимаб, бектумомаб, бевацизумаб, биватузумаб, блинатумомаб, брентуксимаб, кантузумаб, катумаксомаб, CC49, цетуксимаб, цитатузумаб, циксутумумаб, кливатузумаб, конатумумаб, дацетузумаб, далотузумаб, даратумумаб, детумомаб, динутуксимаб, дрозитумаб, дулиготумаб, дузигитумаб, экромексимаб, элотузумаб, эмибетузумаб, энситуксимаб, эртумаксомаб, этарацизумаб, фарлетузумаб, фиклатузумаб, фигитумумаб, фланвотумаб, футуксимаб, ганитумаб, гемтузумаб, гирентуксимаб, глембатумумаб, ибритумомаб, иговомаб, имгатузумаб, индатуксимаб, инотозумаб, интетумумаб, ипилимумаб (YERVOY®, MDX-010, BMS-734016 и MDX-101), иратумумаб, лабетузумаб, лексатумумаб, линтузумаб, лорвотузумаб, лукатумумаб, мапатумумаб, матузумаб, милатузумаб, минретумомаб, митумомаб, могамулизумаб, моксетумомаб, наптумомаб, нарнатумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, нофетумомаб, OBI-833, обинутузумаб, окаратузумаб, офатумумаб, оларатумаб, онартузумаб, опортузумаб, ореговомаб, панитумумаб, парсатузумаб, пасудотокс, патритумаб, пемтумомаб, пертузумаб, пинтумомаб, притумумаб, ракотумомаб, радретумаб, рамикуримаб (Cyramza®), рилотумумаб, ритуксимаб, робатумумаб, самализумаб, сатумомаб, сибротузумаб, силтуксимаб, солитомаб, симтузумаб, такатузумаб, таплитумомаб, тенатумомаб, тепротумумаб, тигатузумаб, тозитумомаб, трастузумаб, тукотузумаб, ублитуксимаб, велтузумаб, ворсетузумаб, вотумумаб, залутумумаб и 3F8. Ритуксимаб может применяться для лечения вялотекущих B-клеточных форм рака, включая лимфому из клеток маргинальной зоны, WM, CLL и малую лимфоцитарную лимфому. Особенно эффективна комбинация ритуксимаба и химиотерапевтических агентов.Immunotherapeutic agents: Immunotherapeutic agents include, but are not limited to, therapeutic antibodies suitable for the treatment of patients. Some examples of therapeutic antibodies include abagovomab, ABP-980, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, altumomab, amatuximab, anatumomab, arcitumomab, bavituximab, bectumomab, bevacizumab, bivatuzumab, blinatumomab, brentuximab, cantuzumab, catumaxomab, CC49, cetuximab, cituzumab, cixutumumab, clivatuzumab, conatumumab, dacetuzumab, dalotuzumab, daratumumab, detumomab, dinutuximab, drositumab, duligotumab, duzigitumab, ecromeximab, elotuzumab, emibetuzumab, ensituximab, ertumaxomab, etaracizumab, farletuzumab, ficlatuzumab, figitumumab, flanvotumab, futuximab, ganitumab, gemtuzumab, girentuximab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, imgatuzumab, indatuximab, inotozumab, intetumumab, ipilimumab (YERVOY®, MDX-010, BMS-734016 and MDX-101), iratumumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lorvotuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, mogamulizumab, moxetumomab, naptumomab, narnatumab, necitumumab, nimotuzumab, nofetumomab, OBI-833, obinutuzumab, ocaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, onartuzumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, parsatuzumab, pasudotox, patritumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, racotumomab, radretumab, ramikurimab (Cyramza®), rilotumumab, rituximab, robatumumab, samalizumab, satumomab, sibrotuzumab, siltuximab, solitomab, simtuzumab, takatuzumab, taplitumomab, tenatumomab, teprotumumab, tigatuzumab, tositumomab, trastuzumab, tucotuzumab, Ublituximab, veltuzumab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab, and 3F8. Rituximab can be used to treat indolent B-cell cancers, including marginal zone lymphoma, WM, CLL, and small lymphocytic lymphoma. The combination of rituximab and chemotherapy agents is particularly effective.

Приведенные в качестве примера терапевтические антитела могут быть дополнительно мечены или объединены с радиоизотопными частицами, такими как индий-111, иттрий-90 (90Y-кливатузумаб) или йод-131.The exemplary therapeutic antibodies may be further labeled or combined with radioisotope particles such as indium-111, yttrium-90 (90Y-clivatuzumab), or iodine-131.

Генная терапия и клеточная терапия рака: генная терапия и клеточная терапия рака включают введение нормального гена в раковые клетки для замены мутировавшего или измененного гена; генетическую модификацию для сайленсинга мутировавшего гена; генетические подходы к непосредственному уничтожению раковых клеток; включая инфузию иммунных клеток, предназначенных для замены большей части собственной иммунной системы пациента для усиления иммунного ответа на раковые клетки, или активации собственной иммунной системы пациента (T-клетки или естественные киллеры) для уничтожения раковых клеток или поиска и уничтожения раковых клеток; генетические подходы к модификации клеточной активности для дальнейшего изменения эндогенной иммунологической реактивности против рака.Gene therapy and cell therapy for cancer: Gene therapy and cell therapy for cancer include the introduction of a normal gene into cancer cells to replace a mutated or altered gene; genetic modification to silence the mutated gene; genetic approaches to directly kill cancer cells; including the infusion of immune cells designed to replace much of the patient's own immune system to enhance the immune response to cancer cells, or to activate the patient's own immune system (T cells or natural killer cells) to kill cancer cells or seek out and destroy cancer cells; genetic approaches to modify cellular activity to further alter endogenous immunological reactivity against cancer.

Редакторы генов: система редактирования генома выбрана из группы, состоящей из системы CRISPR/Cas9, системы нуклеаз с цинковыми пальцами, системы TALEN, системы хоминг-эндонуклеаз и системы мегануклеаз.Gene editors: The genome editing system is selected from the group consisting of the CRISPR/Cas9 system, the zinc finger nuclease system, the TALEN system, the homing endonuclease system, and the meganuclease system.

CAR-T-клеточная терапия и TCR-T-клеточная терапия: популяция иммунных эффекторных клеток, сконструированная для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), где CAR содержит домен, связывающий опухолевый антиген. Иммунная эффекторная клетка представляет собой T-клетку или NKклетку. TCR-T-клетки сконструированы для нацеливания на пептиды опухолевого происхождения, присутствующие на поверхности опухолевых клеток. Клетки могут быть аутологичными или аллогенными.CAR-T cell therapy and TCR-T cell therapy: a population of immune effector cells engineered to express a chimeric antigen receptor (CAR), where the CAR contains a tumor antigen-binding domain. The immune effector cell is a T cell or a NK cell. TCR-T cells are engineered to target tumor-derived peptides present on the surface of tumor cells. The cells can be autologous or allogeneic.

В некоторых вариантах осуществления CAR содержит антигенсвязывающий домен, трансмембран- 55 043283 ный домен и внутриклеточный сигнальный домен. В некоторых вариантах осуществления внутриклеточный домен содержит первичный сигнальный домен, костимулирующий домен или оба из первичного сигнального домена и костимулирующего домена. В некоторых вариантах осуществления первичный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен одного или более белков, выбранных из группы, состоящей из CD3-дзета, CD3-гамма, CD3-дельта, CD3-эпсилон, FcR общая гамма-цепь (FCERIG), FcR-бета (Fc-эпсилон RIb), CD79a, CD79b, Fc-гамма RIIa, DAP10 и DAP12.In some embodiments, the CAR comprises an antigen-binding domain, a transmembrane domain, and an intracellular signaling domain. In some embodiments, the intracellular domain comprises a primary signaling domain, a costimulatory domain, or both a primary signaling domain and a costimulatory domain. In some embodiments, the primary signaling domain comprises a functional signaling domain of one or more proteins selected from the group consisting of CD3 zeta, CD3 gamma, CD3 delta, CD3 epsilon, FcR common gamma chain (FCERIG), FcR beta (Fc epsilon RIb), CD79a, CD79b, Fc gamma RIIa, DAP10, and DAP12.

В некоторых вариантах осуществления костимулирующий домен содержит функциональный домен одного или более белков, выбранных из группы, состоящей из CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, лимфоцитарного функционального антигена-1 (LFA-I), CD2, Cd7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, лиганда, специфически связывающегося с CD83, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRFI), CD160, CD19, CD4, CD8-альфа, CD8-бета, IL2R-бета, IL2R-гамма, IL7Rальфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD 1 Id, ITGAE, CD103, ITGAL, CD 1 Ia, LFA-1, ITGAM, CD1 Ib, ITGAX, CD1 Ic, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 и NKG2D.In some embodiments, the costimulatory domain comprises a functional domain of one or more proteins selected from the group consisting of CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, lymphocyte function antigen-1 (LFA-I), CD2, Cd7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83-specific binding ligand, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRFI), CD160, CD19, CD4, CD8-alpha, CD8-beta, IL2R-beta, IL2R-gamma, IL7Ralpha, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD 1 Id, ITGAE, CD103, ITGAL, CD 1 Ia, LFA-1, ITGAM, CD1 Ib, ITGAX, CD1 Ic, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 and NKG2D.

В некоторых вариантах осуществления трансмембранный домен содержит трансмембранный домен белка, выбранного из группы, состоящей из альфа-, бета- или дзета-цепи T-клеточного рецептора, CD28, CD3-эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD1 Ia, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, IL2R-бета, IL2R-гамма, IL7R u, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1 Id, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1 Ia, LFA-1, ITGAM, CD1 Ib, ITGAX, CD1 Ic, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D и NKG2C.In some embodiments, the transmembrane domain comprises a transmembrane domain of a protein selected from the group consisting of T cell receptor alpha, beta, or zeta chain, CD28, CD3 epsilon, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD1 Ia, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, IL2R-beta, IL2R-gamma, IL7R u, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1 Id, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1 Ia, LFA-1, ITGAM, CD1 Ib, ITGAX, CD1 Ic, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D and NKG2C.

В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен связывает опухолевый антиген. В некоторых вариантах осуществления опухолевый антиген выбран из группы, состоящей из: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (также называемого CD2 подмножество 1, CRACC, SLAMF7, CD319 и 19A24); лектиноподобной молекулы-1 C-типа (CLL-1 или CLECLI); CD33; варианта III рецептора эпидермального фактора роста (EGFRvIII); ганглиозида GD3 (aNeuSAc(2-8)aNeuSAc(2-3)bDGaip(14)bDGIcp(1-1)Cer); члена семейства рецепторов TNF созревания B-клеток (BCMA); антигена Tn ((Tn Ag) или (GaINAcu-Ser/Thr)); простат-специфического мембранного антигена (PSMA); орфанного рецептора типа рецепторной тирозинкиназы 1 (RORI); Fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3); опухолеассоциированного гликопротеина 72 (TAG72); CD38; CD44v6; карциноэмбрионального антигена (CEA); адгезивной молекулы эпителиальных клеток (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); альфа-2 субъединицы рецептора интерлейкина-13 (IL-13Ra2 или CD213A2); мезотелина; альфа-рецептора интерлейкина 11 (IL11Ra); антигена стволовых клеток предстательной железы (PSCA); сериновой протеазы 21 (тестизин или PRSS21); рецептора фактора роста эндотелия сосудов 2 (VEGFR2); антигена Льюиса (Y); CD24; рецептора тромбоцитарного фактора роста-бета (PDGFR-бета); стадиеспецифического эмбрионального антигена4 (SSEA-4); CD20; дельта-подобного 3 (DLL3); рецептора фолиевой кислоты альфа; рецепторной тирозин-протеинкиназы, ERBB2 (Her2/neu); муцина 1, связанного с клеточной поверхностью (MUC1); рецептора эпидермального фактора роста (EGFR); молекулы адгезии нервных клеток (NCAM); простазы; простатической кислой фосфатазы (PAP); мутированного фактора элонгации 2 (ELF2M); эфрина B2; белка активации фибробластов-альфа (FAP); рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (рецептор IGF-I), карбоангидразы IX (CAIX); субъединицы протеасомы (просома, макропаин), тип бета, 9 (LMP2); гликопротеина 100 (gp100); онкогенного слитого белка, состоящего из области локализации сайта инициации реаранжировки (BCR) и гомолога 1 онкогена вируса мышиного лейкоза Абельсона (Abl) (bcr-abl); тирозиназы; рецептора 2 эфрина типа A 2 (EphA2); фукозила GM1; молекулы адгезии сиалил-льюис (sLe); ганглиозида GM3 (aNeuSAc(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); трансглутаминазы 5 (TGS5); меланомаассоциированного антигена высокой молекулярной массы (HMWMAA); о-ацетил-GD2-ганглиозида (OAcGD2); рецептора фолиевой кислоты бета; опухолевого эндотелиального маркера 1 (TEM1/CD248); белка, родственного опухолевому эндотелиальному маркеру 7 (TEM7R); шеститрансмембранного эпителиального простатического антигена I (STEAP1); клаудина 6 (CLDN6); рецептора тиреотропного гормона (TSHR); сопряженного с G-белком рецептора класса С группы 5, член D (GPRCSD); открытой рамки считывания 61 хромосомы X (CXORF61); CD97; CD179a; киназы анапластической лимфомы (ALK); полисиаловой кислоты; плацента-специфического белка 1 (PLAC1); гексасахаридной части гликоцерамида globoH (GloboH); антигена дифференцировки молочной железы (NY-BR-1); уроплакина 2 (UPK2); клеточного рецептора 1 вируса гепатита A (HAVCR1); бета-3 адренорецептора (ADRB3); паннексина 3 (PANX3); сопряженного с G-белком рецептора 20 (GPR20); комплекса лимфоцитарного антигена 6, лоIn some embodiments, the antigen-binding domain binds a tumor antigen. In some embodiments, the tumor antigen is selected from the group consisting of: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (also referred to as CD2 subset 1, CRACC, SLAMF7, CD319, and 19A24); C-type lectin-like molecule-1 (CLL-1 or CLECLI); CD33; epidermal growth factor receptor variant III (EGFRvIII); ganglioside GD3 (aNeuSAc(2-8)aNeuSAc(2-3)bDGaip(14)bDGIcp(1-1)Cer); TNF receptor family member B cell maturation (BCMA); Tn antigen ((Tn Ag) or (GaINAcu-Ser/Thr)); prostate-specific membrane antigen (PSMA); Orphan receptor type 1 receptor tyrosine kinase 1 (RORI); Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3); tumor-associated glycoprotein 72 (TAG72); CD38; CD44v6; carcinoembryonic antigen (CEA); epithelial cell adhesion molecule (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); interleukin-13 receptor alpha-2 subunit (IL-13Ra2 or CD213A2); mesothelin; interleukin 11 receptor alpha (IL11Ra); prostate stem cell antigen (PSCA); serine protease 21 (testisin or PRSS21); vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2); Lewis antigen (Y); CD24; Platelet-derived growth factor receptor-beta (PDGFR-beta); stage-specific embryonic antigen 4 (SSEA-4); CD20; delta-like 3 (DLL3); folate receptor alpha; receptor tyrosine-protein kinase, ERBB2 (Her2/neu); cell surface-associated mucin 1 (MUC1); epidermal growth factor receptor (EGFR); neural cell adhesion molecule (NCAM); prostase; prostatic acid phosphatase (PAP); elongation factor 2 mutated (ELF2M); ephrin B2; fibroblast activation protein-alpha (FAP); insulin-like growth factor receptor 1 (IGF-I receptor), carbonic anhydrase IX (CAIX); proteasome subunit (prosome, macropain), type beta, 9 (LMP2); glycoprotein 100 (gp100); oncogenic fusion protein of the brain cranial recombination region (BCR) and Abelson murine leukemia virus oncogene homolog 1 (bcr-abl); tyrosinase; ephrin type A receptor 2 (EphA2); fucosyl GM1; sialyl Lewis adhesion molecule (sLe); ganglioside GM3 (aNeuSAc(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); transglutaminase 5 (TGS5); high molecular weight melanoma-associated antigen (HMWMAA); o-acetyl GD2 ganglioside (OAcGD2); folate receptor beta; Tumor endothelial marker 1 (TEM1/CD248); Tumor endothelial marker-related protein 7 (TEM7R); Six-transmembrane epithelial prostate-specific antigen I (STEAP1); Claudin 6 (CLDN6); Thyroid stimulating hormone receptor (TSHR); G protein-coupled receptor class C group 5 member D (GPRCSD); X chromosome open reading frame 61 (CXORF61); CD97; CD179a; Anaplastic lymphoma kinase (ALK); Polysialic acid; Placenta-specific protein 1 (PLAC1); Hexasaccharide portion of glycoceramide globoH (GloboH); Mammary gland differentiation antigen (NY-BR-1); Uroplakin 2 (UPK2); Hepatitis A virus cellular receptor 1 (HAVCR1); beta-3 adrenergic receptor (ADRB3); pannexin 3 (PANX3); G protein-coupled receptor 20 (GPR20); lymphocyte antigen complex 6, lo

- 56 043283 кус K 9 (LY6K); обонятельного рецептора 51E2 (ORS IE2); белка альтернативной рамки считывания TCR-гамма (TARP); белка опухоли Вильмса (WT1); раково-тестикулярного антигена 1 (NY-ESO-1); раково-тестикулярного антигена 2 (LAGE-Ia); меланома-ассоциированного антигена 1 (MAGE-A1); варианта транслокации гена ETS6, локализованного на хромосоме 12p (ETV6-AML); белка спермы 17 (SPA17); члена 1A семейства X-антигенов (XAGE1); ангиопоэтин-связывающего рецептора поверхности клеток 2 (Tie 2); раково-тестикулярного антигена меланомы-1 (MADCT-1); раково-тестикулярного антигена меланомы-2 (MAD-CT-2); Fos-родственного антигена 1; опухолевого белка p53, (p53); мутанта p53; простеина; сурвивина; теломеразы; антигена карциномы предстательной железы-1 (PCTA-1 или галектин 8), антигена меланомы, распознаваемого T-клетками 1 (MelanA или MARTI); мутантного белка саркомы Rat (Ras); обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT); транслокационного варианта антигена саркомы с точечными разрывами; меланомного ингибитора апоптоза (ML-IAP); ERG (слитого гена трансмембранной протеазы, сериновой 2 (TMPRSS2) ETS); N-ацетил-глюкозамил-трансферазы V (NA17); белка семейства спаренных боксов Pax-3 (PAX3); андрогенового рецептора; циклина B1; нейробластомного гомолога онкогена v-myc вируса миелоцитоматоза птиц (MYCN); члена C семейства гомологов Ras (RhoC); тирозиназа-родственного белка 2 (TRP-2); цитохрома P450 1B1(CYP IBI); CCCTCсвязывающего фактора, подобного (белку с цинковыми пальцами) (BORIS или Brother of the Regulator of Imprinted Sites), антигена 3 плоскоклеточной карциномы, распознаваемого T-клетками (SART3); белка семейства спаренных боксов Pax-5 (PAX5); проакросин-связывающего белка sp32 (OY-TES I); лимфоцит-специфической тирозиновой протеинкиназы (LCK); якорного белка A-киназы 4 (AKAP-4); белка синовиальной саркомы, X с точечными разрывами 2 (SSX2); рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE-I); почечного убиквитинового антигена 1 (RUI); почечного убиквитинового антигена 2 (RU2); легумаина; белка вируса папилломы человека E6 (HPV E6); белка вируса папилломы человека E7 (HPV E7); кишечной карбоксилэстеразы; мутированного белка теплового шока 70-2 (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; лейкоцит-ассоциированного иммуноглобулин-подобного рецептора 1 (LAIRI); Fcфрагмента рецептора IgA (FCAR или CD89); члена 2 подсемейства A лейкоцитарных иммуноглобулинподобнобных рецепторов (LILRA2); члена f семейства CD300-подобных молекул (CD300LF); члена A семейства лектиновых доменов типа C 12 (CLEC12A); антигена стромальных клеток костного мозга 2 (BST2); муцин-подобного рецептора гормона, содержащего EGF-подобный модуль 2 (EMR2); лимфоцитарного антигена 75 (LY75); глипикана-3 (GPC3); Fc рецептор-подобного белка 5 (FCRL5); и иммуноглобулин лямбда-подобного полипептида 1 (IGLL1).- 56 043283 cus K 9 (LY6K); olfactory receptor 51E2 (ORS IE2); TCR-gamma alternative reading frame protein (TARP); Wilms' tumor protein (WT1); cancer-testicular antigen 1 (NY-ESO-1); cancer-testicular antigen 2 (LAGE-Ia); melanoma-associated antigen 1 (MAGE-A1); ETS6 translocation variant on chromosome 12p (ETV6-AML); sperm protein 17 (SPA17); X antigen family 1A (XAGE1); angiopoietin-binding cell surface receptor 2 (Tie 2); melanoma cancer-testicular antigen-1 (MADCT-1); Melanoma cancer-testicular antigen-2 (MAD-CT-2); Fos-related antigen 1; p53 tumor protein (p53); mutant p53; prostein; survivin; telomerase; prostate carcinoma antigen-1 (PCTA-1 or galectin 8), melanoma antigen recognized by T cells 1 (MelanA or MARTI); mutant sarcoma Rat protein (Ras); human telomerase reverse transcriptase (hTERT); translocation variant of sarcoma antigen with point breaks; melanoma inhibitor of apoptosis (ML-IAP); ERG (ETS transmembrane protease fusion gene, serine 2 (TMPRSS2)); N-acetyl-glucosamyl transferase V (NA17); Pax paired-box family protein 3 (PAX3); androgen receptor; cyclin B1; avian myelocytomatosis virus v-myc oncogene neuroblastoma homolog (MYCN); Ras homolog family member C (RhoC); tyrosinase-related protein 2 (TRP-2); cytochrome P450 1B1 (CYP IBI); CCCTC-binding factor (zinc finger protein)-like (BORIS or Brother of the Regulator of Imprinted Sites), squamous cell carcinoma T-cell recognition antigen 3 (SART3); Pax paired box family protein 5 (PAX5); pro-acrosin-binding protein sp32 (OY-TES I); lymphocyte-specific tyrosine protein kinase (LCK); anchor protein A kinase 4 (AKAP-4); synovial sarcoma protein, X with punctate breaks 2 (SSX2); receptor for advanced glycation end products (RAGE-I); renal ubiquitin antigen 1 (RUI); renal ubiquitin antigen 2 (RU2); legumain; human papillomavirus protein E6 (HPV E6); human papillomavirus protein E7 (HPV E7); intestinal carboxylesterase; mutated heat shock protein 70-2 (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 (LAIRI); the Fc fragment of the IgA receptor (FCAR or CD89); leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 2 (LILRA2); CD300-like molecule f family member (CD300LF); lectin domain-type C family member A (CLEC12A); bone marrow stromal cell antigen 2 (BST2); mucin-like hormone receptor containing EGF-like module 2 (EMR2); lymphocyte antigen 75 (LY75); glypican-3 (GPC3); Fc receptor-like protein 5 (FCRL5); and immunoglobulin lambda-like polypeptide 1 (IGLL1).

В некоторых вариантах осуществления изобретения опухолевый антиген выбран из CD150, 5T4, ActRIIA, B7, BMCA, CA-125, CCNA1, CD123, CD126, CD138, CD14, CD148, CD15, CD19, CD20, CD200, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD261, CD262, CD30, CD33, CD362, CD37, CD38, CD4, CD40, CD40L, CD44, CD46, CD5, CD52, CD53, CD54, CD56, CD66a-d, CD74, CD8, CD80, CD92, CE7, CS-1, CSPG4, фибронектина ED-B, EGFR, EGFRvIII, EGP-2, EGP-4, EPHa2, ErbB2, ErbB3, ErbB4, FBP, GD2, GD3, HER1-HER2 в комбинации, HER2- HER3 в комбинации, HERV-K, оболочечного гликопротеина ВИЧ-1 gp120, оболочечного гликопротеина ВИЧ-1 gp41, HLA-DR, HM1.24, HMW-MAA, Her2, Her2/neu, IGF-1R, IL-HR-альфа, IL-13R-альфа2, IL-2, IL-22R-αльфа, IL-6, IL-6R, Ia, Ii, L1-CAM, молекулы клеточной адгезии L1, антигена Y Льюиса, LI-CAM, MAGE A3, MAGE-A1, MART-1, MUC1, лигандов NKG2C, лигандов NKG2D, NYESO-1, OEPHa2, PIGF, PSCA, PSMA, ROR1, T101, TAC, TAG72, TIM-3, TRAIL-R1, TRAIL-RI (DR4), TRAIL-R2 (DR5), VEGF, VEGFR2, WT-I, рецептора, связанного с G-белком, альфафетопротеина (AFP), фактора ангиогенеза, экзогенной когнатной связывающей молекулы (ExoCBM), продукта онкогена, антитела к рецептору фолиевой кислоты альфа, c-Met, карциноэмбрионального антигена (CEA), циклина (D1), эфрина B2, эпителиального опухолевого антигена, эстрогенового рецептора, фетального ацетилхолинового рецептора, фолат-связывающего белка, gp100, поверхностного антигена вируса гепатита B, каппа-цепи, легкой каппа-цепи, kdr, лямбда-цепи, белка livin, меланомаассоциированного антигена, мезотелина, гомолога онкогена мышиной двойной минуты (MDM2), муцина 16 (MUC16), мутированного p53, мутированной ras, антигена некроза, онкофетального антигена, ROR2, прогестеронового рецептора, простат-специфического антигена, tEGFR, тенасцина, P2-микроглобулина и Fc рецептор-подобного белка 5.In some embodiments, the tumor antigen is selected from CD150, 5T4, ActRIIA, B7, BMCA, CA-125, CCNA1, CD123, CD126, CD138, CD14, CD148, CD15, CD19, CD20, CD200, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD261, CD262, CD30, CD33, CD362, CD37, CD38, CD4, CD40, CD40L, CD44, CD46, CD5, CD52, CD53, CD54, CD56, CD66a-d, CD74, CD8, CD80, CD92, CE7, CS-1, CSPG4, fibronectin ED-B, EGFR, EGFRvIII, EGP-2, EGP-4, EPHa2, ErbB2, ErbB3, ErbB4, FBP, GD2, GD3, HER1-HER2 combination, HER2-HER3 combination, HERV-K, HIV-1 envelope glycoprotein gp120, HIV-1 envelope glycoprotein gp41, HLA-DR, HM1.24, HMW-MAA, Her2, Her2/neu, IGF-1R, IL-HR-alpha, IL-13R-alpha2, IL-2, IL-22R-alpha, IL-6, IL-6R, Ia, Ii, L1-CAM, cell adhesion molecule L1, Lewis antigen Y, LI-CAM, MAGE A3, MAGE-A1, MART-1, MUC1, NKG2C ligands, NKG2D ligands, NYESO-1, OEPHa2, PIGF, PSCA, PSMA, ROR1, T101, TAC, TAG72, TIM-3, TRAIL-R1, TRAIL-RI (DR4), TRAIL-R2 (DR5), VEGF, VEGFR2, WT-I, G protein-coupled receptor, alpha-fetoprotein (AFP), angiogenesis factor, exogenous cognate binding molecule (ExoCBM), oncogene product, folate receptor alpha antibody, c-Met, carcinoembryonic antigen (CEA), cyclin (D1), ephrin B2, tumor epithelial antigen, estrogen receptor, fetal acetylcholine receptor, folate-binding protein, gp100, hepatitis B surface antigen, kappa chain, kappa light chain, kdr, lambda chain, livin protein, melanoma-associated antigen, mesothelin, murine double-minute oncogene homolog (MDM2), mucin 16 (MUC16), mutated p53, mutated ras, necrosis antigen, oncofetal antigen, ROR2, progesterone receptor, prostate-specific antigen, tEGFR, tenascin, P2-microglobulin, and Fc receptor-like protein 5.

Неограничивающие примеры клеточной терапии включают альгенпантусель-L, сипулейцел-T, (BPX-501) ривогенлеклейцель (rivogenlecleucel) US9089520, WO2016100236, AU-105, ACTR-087, активированные аллогенные естественные киллеры CNDO-109-AANK, MG-4101, AU-101, BPX-601, FATENK100, LFU-835 гемопоэтические стволовые клетки, имилеклейцел-T (Imilecleucel-T), балталейцел-T (baltaleucel-T), PNK-007, UCARTCS1, ET-1504, ET-1501, ET-1502, ET-190, CD19-ARTEMIS, терапия стволовыми клетками костного мозга, обработанными FT-1050, клетки CD4CARNK-92, CryoStim, AlloStim, трансдуцированные лентивирусом клетки huCART-meso, CART-22-клетки, EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T-клетки, аутологичные 4H11-28z/fIL-12/EFGRt T-клетки, CCR5-SBC-728-HSPC, CAR4-1BBZ, CH296, dnTGFbRII-NY-ESOc259T, Ad-RTS-IL-12, IMA-101, IMA-201, CARMA-0508, TT-18, CMD-501, CMD-503, CMD-504, CMD-502, CMD-601, CMD-602 и CSG-005.Non-limiting examples of cell therapy include algenpantusel-L, sipuleucel-T, (BPX-501) rivogenlecleucel (rivogenlecleucel) US9089520, WO2016100236, AU-105, ACTR-087, activated allogeneic natural killer cells CNDO-109-AANK, MG-4101, AU-101, BPX-601, FATENK100, LFU-835 hematopoietic stem cells, Imilecleucel-T, baltaleucel-T, PNK-007, UCARTCS1, ET-1504, ET-1501, ET-1502, ET-190, CD19-ARTEMIS, bone marrow stem cell therapy, FT-1050-treated CD4CARNK-92 cells, CryoStim, AlloStim, lentivirally transduced huCART-meso cells, CART-22 cells, EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T cells, autologous 4H11-28z/fIL-12/EFGRt T cells, CCR5-SBC-728-HSPC, CAR4-1BBZ, CH296, dnTGFbRII-NY-ESOc259T, Ad-RTS-IL-12, IMA-101, IMA-201, CARMA-0508, TT-18, CMD-501, CMD-503, CMD-504, CMD-502, CMD-601, CMD-602, and CSG-005.

Дополнительные агенты включают агенты, в которых антиген, нацеленный на опухоль, представляет собой:Additional agents include agents in which the tumor-targeting antigen is:

- 57 043283 альфа-фетопротеин, такой как ET-1402 и AFP-TCR;- 57 043283 alpha-fetoprotein such as ET-1402 and AFP-TCR;

рецептор токсина сибирской язвы 1, такой как терапия CAR T-клетками против TEM8;anthrax toxin receptor 1, such as CAR T cell therapy against TEM8;

антигены созревания B-клеток (ВСМА), такие как bb-2121, UCART-BCMA, ET-140, KITE-585,B-cell maturation antigens (BCMA), such as bb-2121, UCART-BCMA, ET-140, KITE-585,

MCM-998, LCAR-B38M, CART-BCMA, SEA-BCMA, BB212, UCART-BCMA, ET-140, Р-ВСМА-101 иMCM-998, LCAR-B38M, CART-BCMA, SEA-BCMA, BB212, UCART-BCMA, ET-140, R-BCMA-101 and

AUTO-2 (APRIL-CAR);AUTO-2 (APRIL-CAR);

антитела к CLL-1, такие как KITE-796;CLL-1 antibodies such as KITE-796;

гомолог 6 B7, такой как CAR-NKp30 и CAR-B7H6;homologue 6 B7, such as CAR-NKp30 and CAR-B7H6;

B-лимфоцитарный антиген CD19, такой как TB1-1501, CTL-119 huCART-19 T-клетки, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-017, (WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386), аксикабтаген цилолейцел (KTE-C19), US7741465, US6319494, UCART-19, EBV-CTL, T тисагенлеклейцел-T (CTL019), WO2012079000, WO2017049166, CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt-экспрессирующие T-клетки, усиленная CD19/4-1BBL CAR-T-клеточная терапия, C-CAR-011, CIK-CAR.CD19, CD19CAR-28-дзета T-клетки, PCAR-019, MatchCART, DSCAR-01 и IM19 CAR-T;B-lymphocyte antigen CD19, such as TB1-1501, CTL-119 huCART-19 T cells, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-017, (WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386), axicabtagene ciloleucel (KTE-C19), US7741465, US6319494, UCART-19, EBV-CTL, T tisagenleucel-T (CTL019), WO2012079000, WO2017049166, CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt-expressing T cells, enhanced CD19/4-1BBL CAR-T cell therapy, C-CAR-011, CIK-CAR.CD19, CD19CAR-28-zeta T cell, PCAR-019, MatchCART, DSCAR-01 and IM19 CAR-T;

В-лимфоцитарный антиген CD20, такой как ATTCK-20;B-lymphocyte antigen CD20, such as ATTCK-20;

белки B-лимфоцитарной клеточной адгезии, такие как UCART-22, и JCAR-018 (WO2016090190);B-lymphocyte cell adhesion proteins such as UCART-22 and JCAR-018 (WO2016090190);

NY-ESO-1, такой как GSK-3377794 и TBI-1301;NY-ESO-1, such as GSK-3377794 and TBI-1301;

карбоангидразу, такую как DC-Ad-GMCAIX;carbonic anhydrase such as DC-Ad-GMCAIX;

суицидальный ген каспазы-9, такой как CaspaCIDe DLI и BPX-501;caspase-9 suicide gene such as CaspaCIDe DLI and BPX-501;

CCR5, такой как SB-728;CCR5, such as SB-728;

CDw123, такой как MB-102 и UCART-123;CDw123, such as MB-102 and UCART-123;

CD20m, такой как CBM-C20.1;CD20m, such as CBM-C20.1;

CD4, такой как ICG-122;CD4 such as ICG-122;

CD30, такой как CART30 (CBM-C30.1;CD30 such as CART30 (CBM-C30.1;

CD33, такой как CIK-CAR.CD33;CD33, such as CIK-CAR.CD33;

CD38, такой как T-007, UCART-38;CD38, such as T-007, UCART-38;

лиганд CD40, такой как BPX-201;CD40 ligand such as BPX-201;

модуляторы белка 4 CEACAM, такие как MG7-CART;CEACAM protein 4 modulators such as MG7-CART;

клаудин 6, такой как CSG-002;claudin 6, such as CSG-002;

нацеленные на EBV, такие как CMD-003;EBV-targeted such as CMD-003;

EGFR, такой как аутологичные 4H11-28z/fIL-12/EFGRt T-клетки;EGFR such as autologous 4H11-28z/fIL-12/EFGRt T cells;

эндонуклеазу, такую как PGN-514, PGN-201;endonuclease such as PGN-514, PGN-201;

Т-лимфоциты, специфичные к вирусу Эпштейна-Барр, такие как TT-10;Epstein-Barr virus-specific T lymphocytes such as TT-10;

Erbb2, такой как CST-102, CIDeCAR;Erbb2, such as CST-102, CIDeCAR;

ганглиозид (GD2), такой как 4SCAR-GD2;ganglioside (GD2), such as 4SCAR-GD2;

глутаматкарбоксипептидазу II, такую как CIK-CAR.PSMA, CART-PSMA-TGFeRDN и P-PSMA-101;glutamate carboxypeptidase II such as CIK-CAR.PSMA, CART-PSMA-TGFeRDN and P-PSMA-101;

Глипикан-3 (GPC3), такой как TT-16 и GLYCAR;Glypican-3 (GPC3), such as TT-16 and GLYCAR;

гемоглобин, такой как PGN-236;hemoglobin such as PGN-236;

рецептор фактора роста гепатоцитов, такой как анти-cMet РНК CAR T;hepatocyte growth factor receptor such as anti-cMet RNA CAR T;

белок E7 вируса папилломы человека, такой как KITE-439;human papillomavirus E7 protein such as KITE-439;

Fc-рецептор иммуноглобулина гамма, тип III, такой как ACTR087;Immunoglobulin gamma Fc receptor type III such as ACTR087;

IL-12, такой как DC-RTS-IL-12;IL-12, such as DC-RTS-IL-12;

агонист IL-12/муцин 16, такой как JCAR-020;IL-12/mucin 16 agonist such as JCAR-020;

IL-13 альфа 2, такой как MB-101;IL-13 alpha 2, such as MB-101;

IL-2, такой как CST-101;IL-2 such as CST-101;

ГТФаза K-Ras, такая как клеточная терапия анти-KRAS G12V mTCR; Молекулу адгезии нервных клеток L1 L1CAM (CD171), такая как JCAR-023;K-Ras GTPase, such as anti-KRAS G12V mTCR cell therapy; Neural cell adhesion molecule L1 L1CAM (CD171), such as JCAR-023;

латентный мембранный белок 1/латентный мембранный белок 2, такой как аутологичные дендритные клетки, трансдуцированные Ad5f35-LMPd1-2;latent membrane protein 1/latent membrane protein 2, such as autologous dendritic cells transduced with Ad5f35-LMPd1-2;

меланома-ассоциированный антиген 10, такой как MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR;melanoma-associated antigen 10, such as MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR;

Меланома-ассоциированный антиген 3/ Меланома-ассоциированный антиген 6 (MAGE A3/A6), такой как KITE-718;Melanoma-associated antigen 3/Melanoma-associated antigen 6 (MAGE A3/A6), such as KITE-718;

мезотелин, такой как CSG-MESO и TC-210;mesothelin such as CSG-MESO and TC-210;

NKG2D, такой как NKR-2;NKG2D, such as NKR-2;

рецептор тирозинкиназы Ntrkr1, такой как JCAR-024;receptor tyrosine kinase Ntrkr1, such as JCAR-024;

T-клеточные рецепторы, такие как BPX-701 и IMCgp100;T cell receptors such as BPX-701 and IMCgp100;

T-лимфоцит, такой как TT-12;T lymphocyte such as TT-12;

опухоль-инфильтрирующие лимфоциты, такие как LN-144 и LN-145;tumor-infiltrating lymphocytes such as LN-144 and LN-145;

белок опухоли Вильмса, такой как JTCR-016 и WT1-CTL.Wilms tumor protein such as JTCR-016 and WT1-CTL.

СубъектыSubjects

Любой из предложенных способов лечения может быть использован для лечения субъекта (например, человека), у которого диагностирован рак или есть подозрение на него. В контексте настоящего документа термин субъект относится к млекопитающему, включая, например, человека.Any of the proposed treatment methods can be used to treat a subject (e.g., a human) diagnosed with or suspected of having cancer. As used herein, the term "subject" refers to a mammal, including, for example, a human.

- 58 043283- 58 043283

В некоторых вариантах осуществления субъект может представлять собой человека, демонстрирующего один или более симптомов, связанных с раком или гиперпролиферативным заболеванием. В некоторых вариантах осуществления субъект может представлять собой человека, демонстрирующего один или более симптомов, связанных с раком. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет рак на ранней стадии. В других вариантах осуществления субъект имеет рак на поздней стадии.In some embodiments, the subject may be a human exhibiting one or more symptoms associated with cancer or a hyperproliferative disorder. In some embodiments, the subject may be a human exhibiting one or more symptoms associated with cancer. In some embodiments, the subject has early-stage cancer. In other embodiments, the subject has advanced-stage cancer.

В некоторых случаях субъект может представлять собой человека, подверженного риску развития или генетически или иным образом предрасположенного (например, имеющего фактор риска) к развитию рака или гиперпролиферативного заболевания, которому был или не был поставлен диагноз. В контексте настоящего документа подверженный риску субъект представляет собой субъекта, подверженного риску развития рака. Субъект может иметь или не иметь выявляемое заболевание, а также может демонстрировать или не демонстрировать выявляемое заболевание до применения способов лечения, описанных в настоящем документе. Подверженный риску субъект может иметь один или более так называемых факторов риска, которые представляют собой измеряемые параметры, которые коррелируют с развитием рака, которые описаны в настоящем документе. Субъект, имеющий один или более из этих факторов риска, имеет более высокую вероятность развития рака, чем индивидуум без этого (этих) фактора(ов) риска. Эти факторы риска могут включать, например, возраст, пол, расу, рацион, историю перенесенного заболевания, наличие предшествующего заболевания, генетические (например, наследственные) факторы и воздействие окружающей среды. В некоторых вариантах осуществления субъекты, подверженные риску развития рака, включают, например, субъектов, имеющих родственников, перенесшие заболевание, и субъектов, чей риск определяется анализом генетических или биохимических маркеров.In some cases, a subject may be a person at risk of developing or genetically or otherwise predisposed (e.g., having a risk factor) to developing cancer or a hyperproliferative disease, whether or not diagnosed. As used herein, a subject at risk is a subject at risk of developing cancer. A subject may or may not have a detectable disease, and may or may not exhibit a detectable disease prior to the use of the treatment methods described herein. A subject at risk may have one or more so-called risk factors, which are measurable parameters that correlate with the development of cancer as described herein. A subject with one or more of these risk factors has a higher likelihood of developing cancer than an individual without the risk factor(s). These risk factors may include, for example, age, gender, race, diet, medical history, presence of a pre-existing disease, genetic (e.g., hereditary) factors, and environmental exposures. In some embodiments, subjects at risk of developing cancer include, for example, subjects with relatives who have had the disease and subjects whose risk is determined by analysis of genetic or biochemical markers.

Кроме того, субъект может представлять собой человека, проходящего один или более стандартных видов терапии, таких как химиотерапия, радиационная терапия, иммунотерапия, хирургическое вмешательство или их комбинация. Соответственно, один или более ингибиторов киназ могут быть введены до, во время или после проведения химиотерапии, радиационной терапии, иммунотерапии, хирургического вмешательства или их комбинации.Additionally, the subject may be a person undergoing one or more standard therapies, such as chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy, surgery, or a combination thereof. Accordingly, one or more kinase inhibitors may be administered before, during, or after chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy, surgery, or a combination thereof.

В отдельных вариантах осуществления субъект может представлять собой человека, который (i) в значительной степени невосприимчив к по меньшей мере к одному химиотерапевтическому лечению, или (ii) испытывает рецидив после химиотерапевтического лечения, или как (i), так и (ii). В некоторых вариантах осуществления субъект невосприимчив к по меньшей мере двум, по меньшей мере трем или по меньшей мере четырем курсам химиотерапии (включая стандартные или экспериментальные виды химиотерапии).In certain embodiments, the subject may be a human who (i) is substantially refractory to at least one chemotherapeutic treatment, or (ii) has relapsed after chemotherapeutic treatment, or both (i) and (ii). In some embodiments, the subject is refractory to at least two, at least three, or at least four chemotherapies (including standard or experimental chemotherapies).

В контексте настоящего документа термин терапевтически эффективное количество означает количество, достаточное для модуляции конкретного пути и, таким образом, лечения субъекта (такого как человек), страдающего от определенного показания, или для облегчения существующих симптомов показания. Определение терапевтически эффективного количества находится в пределах компетенции специалистов в данной области техники, особенно в свете подробного описания, приведенного в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество ингибитора JAK, такого как Соединение A или руксолитиниб, или его фармацевтически приемлемая соль, и терапевтически эффективное количество ингибитора PI3K, такого как Соединение B, Соединение C, Соединение D или Соединение E, и его фармацевтически приемлемой соли может (i) уменьшать количество больных клеток; (ii) уменьшать размер опухоли; (iii) ингибировать, задерживать, до некоторой степени замедлять и предпочтительно останавливать инфильтрацию периферических органов больными клетками; (iv) ингибировать (например, до некоторой степени замедлять и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; (v) ингибировать рост опухоли; (vi) предотвращать или отсрочивать возникновение и/или рецидив опухоли; и/или (vii) облегчать до некоторой степени один или более симптомов, связанных с раком или миелопролиферативным заболеванием. В других вариантах осуществления терапевтически эффективное количество Соединения B или Соединения C и терапевтически эффективное количество обинутузумаба может (i) уменьшать количество раковых клеток; (ii) уменьшать размер опухоли; (iii) ингибировать, задерживать, до некоторой степени замедлять и предпочтительно останавливать инфильтрацию периферических органов больными клетками; (iv) ингибировать (например, до некоторой степени замедлять и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; (v) ингибировать рост опухоли; (vi) предотвращать или отсрочивать возникновение и/или рецидив опухоли; и/или (vii) облегчать до некоторой степени один или более симптомов, связанных с раком. В различных вариантах осуществления указанного количества достаточно для улучшения, временного облегчения, уменьшения и/или отсрочки одного или более симптомов рака.As used herein, the term "therapeutically effective amount" means an amount sufficient to modulate a particular pathway and thereby treat a subject (such as a human) suffering from a particular indication or to alleviate existing symptoms of an indication. Determination of a therapeutically effective amount is well within the skill of the art, particularly in light of the detailed description provided herein. In some embodiments, a therapeutically effective amount of a JAK inhibitor, such as Compound A or ruxolitinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a therapeutically effective amount of a PI3K inhibitor, such as Compound B, Compound C, Compound D, or Compound E, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, can (i) reduce the number of diseased cells; (ii) reduce the size of a tumor; (iii) inhibit, delay, slow to some extent, and preferably stop the infiltration of peripheral organs by diseased cells; (iv) inhibit (e.g., slow to some extent, and preferably stop) tumor metastasis; (v) inhibit tumor growth; (vi) prevent or delay the onset and/or recurrence of a tumor; and/or (vii) alleviate to some extent one or more symptoms associated with cancer or a myeloproliferative disorder. In other embodiments, a therapeutically effective amount of Compound B or Compound C and a therapeutically effective amount of obinutuzumab may (i) reduce the number of cancer cells; (ii) reduce the size of a tumor; (iii) inhibit, delay, slow to some extent, and preferably stop the infiltration of peripheral organs by diseased cells; (iv) inhibit (e.g., slow to some extent, and preferably stop) tumor metastasis; (v) inhibit tumor growth; (vi) prevent or delay the onset and/or recurrence of a tumor; and/or (vii) alleviate to some extent one or more symptoms associated with cancer. In various embodiments, the amount is sufficient to improve, alleviate, reduce, and/or delay one or more symptoms of cancer.

В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому (NHL), вялотекущую неходжкинскую лимфому (iNHL), рефрактерную iNHL, множественную миелому (MM), хронический миелоидный лейкоз (CML), острый лимфоцитарный лейкоз (CML), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), B-клеточный ALL, острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), малую лимфоцитарную лимфому (SLL), миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативное заболевание (MPD), мантийноклеточную лимфому (MCL), фолликулярную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема (WM), T-клеточную лимфому,In some embodiments, the cancer is Burkitt's lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma (NHL), indolent non-Hodgkin's lymphoma (iNHL), refractory iNHL, multiple myeloma (MM), chronic myeloid leukemia (CML), acute lymphocytic leukemia (CML), acute lymphocytic leukemia (ALL), B-cell ALL, acute myeloid leukemia (AML), chronic lymphocytic leukemia (CLL), small lymphocytic lymphoma (SLL), myelodysplastic syndrome (MDS), myeloproliferative disease (MPD), mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma, Waldenstrom's macroglobulinemia (WM), T-cell lymphoma,

- 59 043283- 59 043283

B-клеточную лимфому, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL) или лимфому из клеток маргинальной зоны (MZL). В одном из вариантов осуществления рак представляет собой минимальную остаточную болезнь (MRD). В дополнительном варианте осуществления рак выбран из лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы (NHL), вялотекущей неходжкинской лимфомы (iNHL) и рефрактерной iNHL. В отдельных вариантах осуществления рак представляет собой вялотекущую неходжкинскую лимфому (iNHL). В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рефрактерную iNHL. В одном из вариантов осуществления рак представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL). В еще одном варианте осуществления рак представляет собой диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL).B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), or marginal zone cell lymphoma (MZL). In one embodiment, the cancer is minimal residual disease (MRD). In a further embodiment, the cancer is selected from Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma (NHL), indolent non-Hodgkin lymphoma (iNHL), and refractory iNHL. In certain embodiments, the cancer is indolent non-Hodgkin lymphoma (iNHL). In some embodiments, the cancer is refractory iNHL. In one embodiment, the cancer is chronic lymphocytic leukemia (CLL). In another embodiment, the cancer is diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).

В отдельных вариантах осуществления рак представляет собой солидную опухоль, выбранную из группы, состоящей из рака поджелудочной железы; рака мочевого пузыря; колоректального рака; рака молочной железы, включая метастатический рак молочной железы, рака предстательной железы, включая андроген-зависимый и андроген-независимый рак предстательной железы; рака почки, включая, например, метастатическую почечноклеточную карциному; почечноклеточного рака; рака легкого, включая, например, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), бронхиолоальвеолярную карциному (BAC) и аденокарциному легкого; рака яичника, включая, например, прогрессирующий эпителиальный или первичный рак брюшины; рака шейки матки; рака желудка; рака пищевода; рака головы и шеи, включая, например, плоскоклеточную карциному головы и шеи; меланомы; нейроэндокринного рака, включая метастатические нейроэндокринные опухоли; опухоли головного мозга, включая, например, глиому, анапластическую олигодендроглиому, мультиформную глиобластому взрослых и анапластическую астроцитому взрослых; и саркомы мягких тканей, гепатокарциномы, рака прямой кишки, карциномы полового члена, рака вульвы, рака щитовидной железы карциномы слюнных желез, карциномы эндометрия или матки, гепатомы, почечноклеточного рака, рака печени, рака желудка, включая рак желудочнокишечного тракта, рака брюшины, плоскоклеточной карциномы легкого, рака пищеводно-желудочного перехода, рака желчных протоков, рака желчного пузыря, колоректального/аппенднкулярного рака, плоскоклеточного рака (например, эпителиального плоскоклеточного рака).In certain embodiments, the cancer is a solid tumor selected from the group consisting of pancreatic cancer; bladder cancer; colorectal cancer; breast cancer, including metastatic breast cancer, prostate cancer, including androgen-dependent and androgen-independent prostate cancer; kidney cancer, including, for example, metastatic renal cell carcinoma; renal cell carcinoma; lung cancer, including, for example, non-small cell lung cancer (NSCLC), bronchioloalveolar carcinoma (BAC), and lung adenocarcinoma; ovarian cancer, including, for example, advanced epithelial or primary peritoneal cancer; cervical cancer; gastric cancer; esophageal cancer; head and neck cancer, including, for example, squamous cell carcinoma of the head and neck; melanoma; neuroendocrine cancer, including metastatic neuroendocrine tumors; Brain tumors, including, for example, glioma, anaplastic oligodendroglioma, adult glioblastoma multiforme, and adult anaplastic astrocytoma; and soft tissue sarcomas, hepatocarcinoma, rectal cancer, penile carcinoma, vulvar cancer, thyroid cancer, salivary gland carcinoma, endometrial or uterine carcinoma, hepatoma, renal cell carcinoma, liver cancer, gastric cancer including gastrointestinal tract cancer, peritoneal cancer, squamous cell carcinoma of the lung, esophagogastric junction cancer, bile duct cancer, gallbladder cancer, colorectal/appendicular cancer, squamous cell carcinoma (e.g., epithelial squamous cell carcinoma).

Любой из предложенных способов лечения может применяться для лечения рака на различных стадиях. Например, стадия рака включает, не ограничиваясь перечисленным, раннюю, позднюю, местнораспространенную, ремиссию, рефрактерную, рецидивирующую после ремиссии и прогрессирующую.Any of the proposed treatment methods can be used to treat cancer at various stages. For example, cancer stages include, but are not limited to, early, advanced, locally advanced, remission, refractory, relapsed after remission, and progressive.

Комбинированная терапия лимфомы или лейкоза: некоторые химиотерапевтические агенты подходят для лечения лимфомы или лейкоза. Эти агенты включают альдеслейкин, альвоцидиб, амифостина тригидрат, аминокамптотецин, антинеопластон A10, антинеопластон AS2-1, антитимоцитарный глобулин, окись мышьяка, ингибитор ABT-263 белков семейства Bcl-2, бета-алетин, BMS-345541, бортезомиб (VELCADE®), бортезомиб (VELCADE®, PS-341), бриостатин 1, бусульфан, кампат-Ш, карбоплатин, карфилзомиб (Kyprolis®), кармустин, каспофунгина ацетат, CC-5103, хлорамбуцил, CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), цисплатин, кладрибин, клофарабин, куркумин, CVP (циклофосфамид, винкристин и преднизон), циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, денилейкин дифтитокс, дексаметазон, доцетаксел, доластатин 10, доксорубицин, доксорубицина гидрохлорид, DT-PACE (дексаметазон, талидомид, цисплатин, доксорубицин, циклофосфамид и этопозид), энзастаурин, эпоэтин альфа, этопозид, эверолимус (RAD001), FCM (флударабин, циклофосфамид и митоксантрон), FCR (флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб), фенретинид, филграстим, флавопиридол, флударабин, FR (флударабин и ритуксимаб), гелданамицин (17-AAG), hyperCVAD (гиперфракционированный циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон, метотрексат и цитарабин), ICE (ифосфамид, карбоплатин и этопозид), ифосфамид, иринотекана гидрохлорид, интерферон альфа-2b, иксабепилон, леналидомид (REVLIMID®, CC-5013), лимфокин-активированные киллеры, MCP (митоксантрон, хлорамбуцил и преднизолон), мелфалан, месна, метотрексат, митоксантрона гидрохлорид, мотексафин гадолиний, микофенолата мофетил, неларабин, обатоклакс (GX15-070), облимерсен, октреотида ацетат, омега-3 жирные кислоты, Omr-IgG-am (WNIG, Omrix), оксалиплатин, паклитаксел, палбоциклиб (PD0332991), пегфилграстим, ПЭГилированный липосомальный гидрохлорид доксорубицина, перифосин, преднизолон, преднизон, рекомбинантный flt3-лиганд, рекомбинантный человеческий тромбопоэтин, рекомбинантный интерферон альфа, рекомбинантный интерлейкин-11, рекомбинантный интерлейкин-12, ритуксимаб, RCHOP (ритуксимаб и CHOP), R-CVP (ритуксимаб и CVP), R-FCM (ритуксимаб и FCM), R-ICE (ритуксимаб и ICE) и R-MCP (ритуксимаб и MCP), R-росковитин (селициклиб, CYC202), сарграмостим, силденафила цитрат, симвастатин, сиролимус, стирилсульфоны, танеспимицин, темсиролимус (CCI-779), талидомид, терапевтические аллогенные лимфоциты, тиотепа, типифарниб, винкристин, винкристина сульфат, винорелбина дитартрат, SAHA (суберанилогидроксамовая кислота или субероил, анилид и гидроксамовая кислота), вемурафениб (Zelboraf ®), венетоклакс (ABT-199).Combination therapy for lymphoma or leukemia: Certain chemotherapy agents are suitable for treating lymphoma or leukemia. These agents include aldesleukin, alvocidib, amifostine trihydrate, aminocamptothecin, antineoplaston A10, antineoplaston AS2-1, antithymocyte globulin, arsenic oxide, Bcl-2 inhibitor ABT-263, beta-aletin, BMS-345541, bortezomib (VELCADE®), bortezomib (VELCADE®, PS-341), bryostatin 1, busulfan, campath-III, carboplatin, carfilzomib (Kyprolis®), carmustine, caspofungin acetate, CC-5103, chlorambucil, CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone), cisplatin, cladribine, clofarabine, curcumin, CVP (cyclophosphamide, vincristine and prednisone), cyclophosphamide, cyclosporine, cytarabine, denileukin diftitox, dexamethasone, docetaxel, dolastatin 10, doxorubicin, doxorubicin hydrochloride, DT-PACE (dexamethasone, thalidomide, cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide and etoposide), enzastaurine, epoetin alfa, etoposide, everolimus (RAD001), FCM (fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone), FCR (fludarabine, cyclophosphamide and rituximab), fenretinide, filgrastim, flavopiridol, fludarabine, FR (fludarabine and rituximab), geldanamycin (17-AAG), hyperCVAD (hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone, methotrexate, and cytarabine), ICE (ifosfamide, carboplatin, and etoposide), ifosfamide, irinotecan hydrochloride, interferon alpha-2b, ixabepilone, lenalidomide (REVLIMID®, CC-5013), lymphokine-activated killer cells, MCPs (mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone), melphalan, mesna, methotrexate, mitoxantrone hydrochloride, motexafin gadolinium, mycophenolate mofetil, nelarabine, obatoclax (GX15-070), oblimersen, octreotide acetate, omega-3 fatty acids, Omr-IgG-am (WNIG, Omrix), Oxaliplatin, paclitaxel, palbociclib (PD0332991), pegfilgrastim, pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride, perifosine, prednisolone, prednisone, recombinant flt3 ligand, recombinant human thrombopoietin, recombinant interferon alpha, recombinant interleukin-11, recombinant interleukin-12, rituximab, RCHOP (rituximab and CHOP), R-CVP (rituximab and CVP), R-FCM (rituximab and FCM), R-ICE (rituximab and ICE) and R-MCP (rituximab and MCP), R-roscovitine (seliciclib, CYC202), sargramostim, sildenafil citrate, simvastatin, sirolimus, styryl sulfones, tanespimycin, temsirolimus (CCI-779), thalidomide, therapeutic allogeneic lymphocytes, thiotepa, tipifarnib, vincristine, vincristine sulfate, vinorelbine ditartrate, SAHA (suberanilohydroxamic acid or suberoyl, anilide, and hydroxamic acid), vemurafenib (Zelboraf®), venetoclax (ABT-199).

Одним из модифицированных подходов является радиоиммунотерапия, при которой моноклональные антитела применяют в комбинации с радиоизотопными частицами, такими как индий-111, иттрий-90 и йод-131. Примеры комбинированной терапии включают, не ограничиваясь перечисленным, йод-131 и тозитумомаб (BEXXAR®), иттрий-90 и ибритумомаб тиуксетан (ZEVALIN®) и BEXXAR® с CHOP.One modified approach is radioimmunotherapy, which uses monoclonal antibodies in combination with radioisotopes such as indium-111, yttrium-90, and iodine-131. Examples of combination therapies include, but are not limited to, iodine-131 and tositumomab (BEXXAR®), yttrium-90 and ibritumomab tiuxetan (ZEVALIN®), and BEXXAR® with CHOP.

- 60 043283- 60 043283

Вышеупомянутые виды терапии могут быть дополнены или объединены с трансплантацией стволовых клеток или лечением с их помощью. Терапевтические процедуры включают трансплантацию стволовых клеток периферической крови, трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, трансплантацию аутологичного костного мозга, терапию антителами, биологическую терапию, терапию ингибиторами ферментов, облучение всего тела, инфузию стволовых клеток, абляцию костного мозга с поддержкой стволовых клеток, трансплантацию обработанных in vitro стволовых клеток периферической крови, трансплантацию пуповинной крови, иммуноферментный метод, терапию гамма-лучами кобальта60 с низкой ЛПЭ, блеомицин, традиционную хирургию, радиационную терапию и трансплантацию немиелоаблативных аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.The above-mentioned therapies may be supplemented or combined with stem cell transplantation or stem cell-based treatment. Therapeutic procedures include peripheral blood stem cell transplantation, autologous hematopoietic stem cell transplantation, autologous bone marrow transplantation, antibody therapy, biological therapy, enzyme inhibitor therapy, total body irradiation, stem cell infusion, bone marrow ablation with stem cell support, in vitro-treated peripheral blood stem cell transplantation, cord blood transplantation, enzyme immunoassay, low-LET cobalt-60 gamma ray therapy, bleomycin, conventional surgery, radiation therapy, and nonmyeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.

Комбинированная терапия неходжкинских лимфом: лечение неходжкинских лимфом (NHL), особенно лимфом B-клеточного происхождения, включает применение моноклональных антител, стандартных химиотерапевтических подходов (например, CHOP, CVP, FCM, MCP и т.п.), радиоиммунотерапии и их комбинаций, в особенности интеграцию терапии антителами с химиотерапией.Combination therapy for non-Hodgkin lymphomas: Treatment of non-Hodgkin lymphomas (NHL), especially B-cell lymphomas, includes the use of monoclonal antibodies, standard chemotherapeutic approaches (e.g., CHOP, CVP, FCM, MCP, etc.), radioimmunotherapy and their combinations, especially the integration of antibody therapy with chemotherapy.

Примеры неконъюгированных моноклональных антител для лечения NHL/B-клеточного рака включают ритуксимаб, алемтузумаб, человеческие или гуманизированные антитела к CD20, люмиликсимаб, анти-TNF-связанный апоптоз-индуцирующий лиганд (анти-TRAIL), бевацизумаб, галиксимаб, эпратузумаб, SGN-40 и антитело к CD74.Examples of unconjugated monoclonal antibodies for the treatment of NHL/B-cell carcinoma include rituximab, alemtuzumab, human or humanized anti-CD20 antibodies, lumiliximab, anti-TNF-related apoptosis-inducing ligand (anti-TRAIL), bevacizumab, galiximab, epratuzumab, SGN-40, and anti-CD74 antibody.

Примеры экспериментальных агентов-антител, применяемых для лечения NHL/B-клеточного рака, включают офатумумаб, ha20, PRO131921, алемтузумаб, галиксимаб, SGN-40, CHIR-12.12, эпратузумаб, люмиксимаб, аполизумаб, милатузумаб и бевацизумаб.Examples of experimental antibody agents used to treat NHL/B-cell carcinoma include ofatumumab, ha20, PRO131921, alemtuzumab, galiximab, SGN-40, CHIR-12.12, epratuzumab, lumiximab, apolizumab, milatuzumab, and bevacizumab.

Примеры стандартных схем химиотерапии для лечения NHL/B-клеточного рака включают CHOP, FCM, CVP, MCP, R-CHOP, R-FCM, R-CVP и R-MCP.Examples of standard chemotherapy regimens for the treatment of NHL/B-cell carcinoma include CHOP, FCM, CVP, MCP, R-CHOP, R-FCM, R-CVP, and R-MCP.

Примеры радиоиммунотерапии для лечения NHL/B-клеточного рака включают иттрий-90 и ибритумомаб тиуксетан (ZEVALIN®) и йод-131 и тозитумомаб (BEXXAR®).Examples of radioimmunotherapy for the treatment of NHL/B-cell cancer include yttrium-90 and ibritumomab tiuxetan (ZEVALIN®) and iodine-131 and tositumomab (BEXXAR®).

Комбинированная терапия мантийноклеточной лимфомы: терапевтические виды лечения мантийноклеточной лимфомы (MCL) включают комбинированные виды химиотерапии, такие как CHOP, hyperCVAD и FCM. Эти схемы также могут быть дополнены моноклональным антителом ритуксимабом для создания комбинированных видов терапии R-CHOP, hyperCVAD-R и R-FCM. Любой из вышеупомянутых видов терапии можно применять в комбинации с трансплантацией стволовых клеток или ICE для лечения MCL.Combination Therapy for Mantle Cell Lymphoma: Treatment options for mantle cell lymphoma (MCL) include combination chemotherapies such as CHOP, hyperCVAD, and FCM. These regimens can also be supplemented with the monoclonal antibody rituximab to create combination therapies such as R-CHOP, hyperCVAD-R, and R-FCM. Any of these therapies can be used in combination with stem cell transplantation or ICE for the treatment of MCL.

Альтернативный подход к лечению MCL представляет собой иммунотерапию. В одном из видов иммунотерапии используются моноклональные антитела, такие как ритуксимаб. В других используются противораковые вакцины, такие как GTOP-99, которые основаны на генетическом составе опухоли отдельно взятого пациента.An alternative approach to treating MCL is immunotherapy. One type of immunotherapy uses monoclonal antibodies, such as rituximab. Others use cancer vaccines, such as GTOP-99, which are based on the genetic makeup of an individual patient's tumor.

Модифицированным подходом к лечению MCL является радиоиммунотерапия, в которой моноклональные антитела применяют в комбинации с радиоизотопными частицами, например, йод-131 и тозитумомаб (BEXXAR®) и иттрий-90 и ибритумомаб тиуксетан (ZEVALIN®). В еще одном примере применяют BEXXAR® при последовательном лечении с помощью CHOP.A modified approach to the treatment of MCL is radioimmunotherapy, which uses monoclonal antibodies in combination with radioisotope particles, such as iodine-131 and tositumomab (BEXXAR®) and yttrium-90 and ibritumomab tiuxetan (ZEVALIN®). Another example uses BEXXAR® in sequential treatment with CHOP.

Другие подходы к лечению MCL включают трансплантацию аутологичных стволовых клеток в сочетании с химиотерапией в высоких дозах, введение ингибиторов протеасом, таких как бортезомиб (VELCADE® или PS-341), или введение антиангиогенных агентов, таких как талидомид, в особенности в комбинации с ритуксимабом.Other approaches to treating MCL include autologous stem cell transplantation in combination with high-dose chemotherapy, administration of proteasome inhibitors such as bortezomib (VELCADE® or PS-341), or administration of antiangiogenic agents such as thalidomide, particularly in combination with rituximab.

Еще один подход к лечению заключается во введении лекарственных средств, приводящих к деградации белка Bcl-2 и повышающих чувствительность раковых клеток к химиотерапии, например, облимерсена, в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами.Another treatment approach involves administering drugs that degrade the Bcl-2 protein and make cancer cells more sensitive to chemotherapy, such as oblimersen, in combination with other chemotherapeutic agents.

Еще один подход к лечению включает введение ингибиторов mTOR, которые могут приводить к ингибированию роста клеток и даже их гибели. Неограничивающими примерами являются сиролимус, темсиролимус (TORISEL®, CCI-779), CC-115, CC-223, SF-1126, PQR-309 (бимиралисиб), воксталисиб, GSK-2126458 и темсиролимус в комбинации с RITUXAN®, VELCADE® или другими химиотерапевтическими агентами.Another treatment approach involves the administration of mTOR inhibitors, which can inhibit cell growth and even cause cell death. Examples include, but are not limited to, sirolimus, temsirolimus (TORISEL®, CCI-779), CC-115, CC-223, SF-1126, PQR-309 (bimiralisib), voxtalisib, GSK-2126458, and temsirolimus in combination with RITUXAN®, VELCADE®, or other chemotherapeutic agents.

Недавно были раскрыты другие виды терапии MCL. Такие примеры включают флавопиридол, палбоциклиб (PD0332991), R-росковитин (селициклиб, CYC202), стирилсульфоны, обатоклакс (GX15-070), TRAIL, антитела к рецепторам смерти TRAIL DR4 и DR5, темсиролимус (TORISEL®, CCI-779), эверолимус (RAD001), BMS-345541, куркумин, SAHA, талидомид, леналидомид (REVLIMID®, CC-5013) и гелданамицин (17-AAG).Other therapies for MCL have been recently disclosed. Examples include flavopiridol, palbociclib (PD0332991), R-roscovitine (seliciclib, CYC202), styryl sulfones, obatoclax (GX15-070), TRAIL, antibodies to the TRAIL death receptors DR4 and DR5, temsirolimus (TORISEL®, CCI-779), everolimus (RAD001), BMS-345541, curcumin, SAHA, thalidomide, lenalidomide (REVLIMID®, CC-5013), and geldanamycin (17-AAG).

Комбинированная терапия макроглобулинемии Вальденстрема: терапевтические агенты, применяемые для лечения макроглобулинемии Вальденстрема (WM), включают альдеслейкин, алемтузумаб, альвоцидиб, амифостина тригидрат, аминокамптотецин, антинеопластон A10, антинеопластон AS2-1, антитимоцитарный глобулин, окись мышьяка, HSPPC-96, полученный из аутологичной опухоли человека, ингибитор ABT-263 белков семейства Bcl-2, бета-алетин, бортезомиб (VELCADE®), бриостатин 1, бусульфан, kампат-1H, карбоплатин, кармустин, каспофунгина ацетат, CC-5103, цисплатин, клофарабин,Combination therapy for Waldenstrom's macroglobulinemia: Therapeutic agents used to treat Waldenstrom's macroglobulinemia (WM) include aldesleukin, alemtuzumab, alvocidib, amifostine trihydrate, aminocamptothecin, antineoplaston A10, antineoplaston AS2-1, antithymocyte globulin, arsenic oxide, autologous human tumor-derived HSPPC-96, Bcl-2 family protein inhibitor ABT-263, beta-aletin, bortezomib (VELCADE®), bryostatin 1, busulfan, campath-1H, carboplatin, carmustine, caspofungin acetate, CC-5103, cisplatin, clofarabine,

- 61 043283 циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, денилейкин дифтитокс, дексаметазон, доцетаксел, доластатин 10, доксорубицина гидрохлорид, DT-PACE энзастаурин, эпоэтин альфа, эпратузумаб (гуманизированное антитело к CD22 hLL2), этопозид, эверолимус, фенретинид, филграстим, флударабин, ифосфамид, индий-111 и моноклональное антитело MN-14, йод-131 и тозитумомаб, иринотекана гидрохлорид, иксабепилон, лимфокин-активированные киллеры, мелфалан, месна, метотрексат, митоксантрона гидрохлорид, моноклональное антитело к CD19 (такое как тисагенлеклейцел-T, CART-19, CTL-019), моноклональное антитело к CD20, мотексафин гадолиний, микофенолата мофетил, неларабин, облимерсен, октреотида ацетат, омега-3 жирные кислоты, оксалиплатин, паклитаксел, пегфилграстим, ПЭГилированный липосомальный гидрохлорид доксорубицина, пентостатин, перифосин, преднизон, рекомбинантный flt3-лиганд, рекомбинантный человеческий тромбопоэтин, рекомбинантный интерферон альфа, рекомбинантный интерлейкин-11, рекомбинантный интерлейкин-12, ритуксимаб, сарграмостим, силденафила цитрат (VIAGRA®), симвастатин, сиролимус, такролимус, танеспимицин, талидомид, терапевтические аллогенные лимфоциты, тиотепа, типифарниб, тозитумомаб, велтузумаб, винкристина сульфат, винорелбина дитартрат, вориностат, вакцина на основе пептида WT1 126-134, вакцина на основе аналога пептида WT1, иттрий-90 и ибритумомаб тиуксетан, иттрий-90 и гуманизированный эпратузумаб, и любую их комбинацию.- 61 043283 cyclophosphamide, cyclosporine, cytarabine, denileukin diftitox, dexamethasone, docetaxel, dolastatin 10, doxorubicin hydrochloride, DT-PACE enzastaurin, epoetin alfa, epratuzumab (humanized antibody to CD22 hLL2), etoposide, everolimus, fenretinide, filgrastim, fludarabine, ifosfamide, indium-111 and monoclonal antibody MN-14, iodine-131 and tositumomab, irinotecan hydrochloride, ixabepilone, lymphokine-activated killer cells, melphalan, mesna, methotrexate, mitoxantrone hydrochloride, monoclonal antibody to CD19 (such as tisagenlecleucel-T, CART-19, CTL-019), monoclonal antibody to CD20, motexafin gadolinium, mycophenolate mofetil, nelarabine, oblimersen, octreotide acetate, omega-3 fatty acids, oxaliplatin, paclitaxel, pegfilgrastim, pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride, pentostatin, perifosine, prednisone, recombinant flt3 ligand, recombinant human thrombopoietin, recombinant interferon alpha, recombinant interleukin-11, recombinant interleukin-12, rituximab, sargramostim, sildenafil citrate (VIAGRA®), simvastatin, sirolimus, tacrolimus, tanespimycin, thalidomide, therapeutic allogeneic lymphocytes, thiotepa, tipifarnib, tositumomab, veltuzumab, vincristine sulfate, vinorelbine ditartrate, vorinostat, WT1 peptide vaccine 126-134, WT1 peptide analogue vaccine, yttrium-90 and ibritumomab tiuxetan, yttrium-90 and humanized epratuzumab, and any combination thereof.

Примеры терапевтических процедур, применяемых для лечения WM, включают трансплантацию стволовых клеток периферической крови, трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, трансплантацию аутологичного костного мозга, терапию антителами, биологическую терапию, терапию ингибиторами ферментов, облучение всего тела, инфузию стволовых клеток, абляцию костного мозга с поддержкой стволовых клеток, трансплантацию обработанных in vitro стволовых клеток периферической крови, трансплантацию пуповинной крови, иммуноферментные методы, терапию гаммалучами кобальта-60 с низкой ЛПЭ, блеомицин, традиционную хирургию, радиационную терапию и трансплантацию немиелоаблативных аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.Examples of therapeutic procedures used to treat WM include peripheral blood stem cell transplantation, autologous hematopoietic stem cell transplantation, autologous bone marrow transplantation, antibody therapy, biologic therapy, enzyme inhibitor therapy, total body irradiation, stem cell infusion, bone marrow ablation with stem cell support, in vitro-treated peripheral blood stem cell transplantation, cord blood transplantation, enzyme immunoassays, low-LET cobalt-60 gamma ray therapy, bleomycin, conventional surgery, radiation therapy, and nonmyeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.

Комбинированная терапия диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы: терапевтические агенты, применяемые для лечения диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), включают циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон, моноклональные антитела к CD20, этопозид, блеомицин, многие из агентов, перечисленных для WM, и любые их комбинации, такие как ICE и R-ICE.Combination therapy for diffuse large B-cell lymphoma: Therapeutic agents used to treat diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) include cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone, anti-CD20 monoclonal antibodies, etoposide, bleomycin, many of the agents listed for WM, and any combinations thereof such as ICE and R-ICE.

Комбинированная терапия хронического лимфоцитарного лейкоза: примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), включают хлорамбуцил, циклофосфамид, флударабин, пентостатин, кладрибин, доксорубицин, винкристин, преднизон, преднизолон, алемтузумаб, многие из агентов, перечисленных для WM, и комбинированную химиотерапию и химиоиммунотерапию, включая следующие общепринятые комбинированные схемы: CVP, R-CVP, ICE, R-ICE, FCR и FR.Combination Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia: Examples of therapeutic agents used to treat chronic lymphocytic leukemia (CLL) include chlorambucil, cyclophosphamide, fludarabine, pentostatin, cladribine, doxorubicin, vincristine, prednisone, prednisolone, alemtuzumab, many of the agents listed for WM, and combination chemotherapy and chemoimmunotherapy, including the following common combination regimens: CVP, R-CVP, ICE, R-ICE, FCR, and FR.

Комбинированная терапия миелофиброза: агенты, ингибирующие миелофиброз, включают, не ограничиваясь перечисленным, ингибиторы hedgehog, ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) и ингибиторы тирозинкиназы. Неограничивающими примерами ингибиторов hedgehog являются саридегиб и висмодегиб. Примеры ингибиторов HDAC включают, не ограничиваясь перечисленным, прациностат и панобиностат. Неограничивающими примерами ингибиторов тирозинкиназы являются лестауртиниб, босутиниб, иматиниб, гилтеритиниб, радотиниб и кабозантиниб.Combination therapy for myelofibrosis: Agents that inhibit myelofibrosis include, but are not limited to, hedgehog inhibitors, histone deacetylase (HDAC) inhibitors, and tyrosine kinase inhibitors. Examples of hedgehog inhibitors include, but are not limited to, saridegib and vismodegib. Examples of HDAC inhibitors include, but are not limited to, pracinostat and panobinostat. Examples of tyrosine kinase inhibitors include, but are not limited to, lestaurtinib, bosutinib, imatinib, gilteritinib, radotinib, and cabozantinib.

Комбинированная терапия гиперпролиферативного расстройства: гемцитабин, наб-паклитаксел и гемцитабин/наб-паклитаксел могут применяться с ингибитором JAK и/или ингибитором PI3Kδ для лечения гиперпролиферативных расстройств.Combination therapy for hyperproliferative disorder: Gemcitabine, nab-paclitaxel, and gemcitabine/nab-paclitaxel can be used with a JAK inhibitor and/or a PI3Kδ inhibitor for the treatment of hyperproliferative disorders.

Комбинированная терапия рака мочевого пузыря: терапевтические агенты, применяемые для лечения рака мочевого пузыря, включают атезолизумаб, карбоплатин, цисплатин, доцетаксел, доксорубицин, фторурацил (5-FU), гемцитабин, ифосфамид, интерферон альфа-2b, метотрексат, митомицин, набпаклитаксел, паклитаксел, пеметрексед, тиотепа, винбластин и любую их комбинацию.Combination therapy for bladder cancer: Therapeutic agents used to treat bladder cancer include atezolizumab, carboplatin, cisplatin, docetaxel, doxorubicin, fluorouracil (5-FU), gemcitabine, ifosfamide, interferon alfa-2b, methotrexate, mitomycin, nabpaclitaxel, paclitaxel, pemetrexed, thiotepa, vinblastine, and any combination thereof.

Комбинированная терапия рака молочной железы: терапевтические агенты, применяемые для лечения рака молочной железы, включают связанный с альбумином паклитаксел, анастрозол, капецитабин, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамид, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, эверолимус, эксеместан, фторурацил, фулвестрант, гемцитабин, иксабепилон, лапатиниб, летрозол, метотрексат, митоксантрон, паклитаксел, пегилированный липосомальный доксорубицин, пертузумаб, тамоксифен, торемифен, трастузумаб, винорелбин и любые их комбинации.Combination therapy for breast cancer: Therapeutic agents used to treat breast cancer include albumin-bound paclitaxel, anastrozole, capecitabine, carboplatin, cisplatin, cyclophosphamide, docetaxel, doxorubicin, epirubicin, everolimus, exemestane, fluorouracil, fulvestrant, gemcitabine, ixabepilone, lapatinib, letrozole, methotrexate, mitoxantrone, paclitaxel, pegylated liposomal doxorubicin, pertuzumab, tamoxifen, toremifene, trastuzumab, vinorelbine, and any combinations thereof.

Комбинированная терапия тройного негативного рака молочной железы: терапевтические агенты, применяемые для лечения тройного негативного рака молочной железы, включают циклофосфамид, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, фторурацил, паклитаксел и их комбинации.Combination therapy for triple-negative breast cancer: Therapeutic agents used to treat triple-negative breast cancer include cyclophosphamide, docetaxel, doxorubicin, epirubicin, fluorouracil, paclitaxel, and combinations thereof.

Комбинированная терапия колоректального рака: терапевтические агенты, применяемые для лечения колоректального рака, включают бевацизумаб, капецитабин, цетуксимаб, фторурацил, иринотекан, лейковорин, оксалиплатин, панитумумаб, зив-афлиберцепт и любые их комбинации.Combination therapy for colorectal cancer: Therapeutic agents used to treat colorectal cancer include bevacizumab, capecitabine, cetuximab, fluorouracil, irinotecan, leucovorin, oxaliplatin, panitumumab, ziv-aflibercept, and any combinations thereof.

Комбинированная терапия при кастрационно-резистентном раке предстательной железы: терапевтические агенты, применяемые для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы,Combination therapy for castration-resistant prostate cancer: therapeutic agents used to treat castration-resistant prostate cancer,

- 62 043283 включают абиратерон, кабазитаксел, доцетаксел, энзалутамид, преднизон, сипулейцел-T и любые их комбинации.- 62 043283 include abiraterone, cabazitaxel, docetaxel, enzalutamide, prednisone, sipuleucel-T and any combinations thereof.

Комбинированная терапия рака пищевода и пищеводно-желудочного перехода: терапевтические агенты, применяемые для лечения рака пищевода и пищеводно-желудочного перехода, включают капецитабин, карбоплатин, цисплатин, доцетаксел, эпирубицин, фторпиримидин, фторурацил, иринотекан, лейковорин, оксалиплатин, паклитаксел, рамуцирумаб, трастузумаб и любые их комбинации.Combination therapy for esophageal and gastroesophageal junction cancer: Therapeutic agents used to treat esophageal and gastroesophageal junction cancer include capecitabine, carboplatin, cisplatin, docetaxel, epirubicin, fluoropyrimidine, fluorouracil, irinotecan, leucovorin, oxaliplatin, paclitaxel, ramucirumab, trastuzumab, and any combinations thereof.

Комбинированная терапия рака желудка: терапевтические агенты, применяемые для лечения рака желудка, включают капецитабин, карбоплатин, цисплатин, доцетаксел, эпирубицин, фторпиримидин, фторурацил, иринотекан, лейковорин, митомицин, оксалиплатин, паклитаксел, рамуцирумаб, трастузумаб и любые их комбинации.Combination therapy for gastric cancer: Therapeutic agents used to treat gastric cancer include capecitabine, carboplatin, cisplatin, docetaxel, epirubicin, fluoropyrimidine, fluorouracil, irinotecan, leucovorin, mitomycin, oxaliplatin, paclitaxel, ramucirumab, trastuzumab, and any combinations thereof.

Комбинированная терапия рака головы и шеи: терапевтические агенты, применяемые для лечения рака головы и шеи, включают афатиниб, блеомицин, капецитабин, карбоплатин, цетуксимаб, цисплатин, доцетаксел, фторурацил, гемцитабин, гидроксимочевину, метотрексат, ниволумаб, паклитаксел, пембролизумаб, винорелбин и любые их комбинации.Combination therapy for head and neck cancer: Therapeutic agents used to treat head and neck cancer include afatinib, bleomycin, capecitabine, carboplatin, cetuximab, cisplatin, docetaxel, fluorouracil, gemcitabine, hydroxyurea, methotrexate, nivolumab, paclitaxel, pembrolizumab, vinorelbine, and any combinations thereof.

Комбинированная терапия рака гепатобилиарной системы: терапевтические агенты, применяемые для лечения рака гепатобилиарной системы, включают капецитабин, цисплатин, фторпиримидин, 5фторурцил, гемцитабин, оксалиплатин, сорафениб и любые их комбинации.Combination therapy for hepatobiliary cancer: Therapeutic agents used to treat hepatobiliary cancer include capecitabine, cisplatin, fluoropyrimidine, 5-fluorourcil, gemcitabine, oxaliplatin, sorafenib, and any combinations of these.

Комбинированная терапия почечноклеточной карциномы: терапевтические агенты, применяемые для лечения почечноклеточной карциномы, включают капецитабин, доксорубицин, гемцитабин, сорафениб и любые их комбинации.Combination therapy for renal cell carcinoma: Therapeutic agents used to treat renal cell carcinoma include capecitabine, doxorubicin, gemcitabine, sorafenib, and any combinations of these.

Комбинированная терапия немелкоклеточного рака легкого: терапевтические агенты, применяемые для лечения немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), включают афатиниб, паклитаксел, связанный с альбумином, алектиниб, бевацизумаб, бевацизумаб, кабозантиниб, карбоплатин, цисплатин, кризотиниб, дабрафениб, доцетаксел, эрлотиниб, этопозид, гемцитабин, ниволубам, паклитаксел, пембролизумаб, пеметрексед, рамуцирумаб, траметиниб, трастузумаб, вандетаниб, вемурафениб, винбластин, винорелбин и любые их комбинации.Combination therapy for non-small cell lung cancer: Therapeutic agents used to treat non-small cell lung cancer (NSCLC) include afatinib, albumin-bound paclitaxel, alectinib, bevacizumab, bevacizumab, cabozantinib, carboplatin, cisplatin, crizotinib, dabrafenib, docetaxel, erlotinib, etoposide, gemcitabine, nivolubam, paclitaxel, pembrolizumab, pemetrexed, ramucirumab, trametinib, trastuzumab, vandetanib, vemurafenib, vinblastine, vinorelbine, and any combinations thereof.

Комбинированная терапия мелкоклеточного рака легкого: терапевтические агенты, применяемые для лечения мелкоклеточного рака легкого (SCLC), включают бендамустим, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамид, доцетаксел, доксорубицин, этопозид, гемцитабин, ипилимумаб, иринотекан, ниволумаб, паклитаксел, темозоламид, топотекан, винкристин, винорелбин и любые их комбинации.Combination therapy for small cell lung cancer: Therapeutic agents used to treat small cell lung cancer (SCLC) include bendamustine, carboplatin, cisplatin, cyclophosphamide, docetaxel, doxorubicin, etoposide, gemcitabine, ipilimumab, irinotecan, nivolumab, paclitaxel, temozolomide, topotecan, vincristine, vinorelbine, and any combinations thereof.

Комбинированная терапия меланомы: терапевтические агенты, применяемые для лечения меланомы, включают связанный с альбумином паклитаксел, карбоплатин, цисплатин, кобиметиниб, дабрафениб, дакрабазин, IL-2, иматиниб, интерферон альфа-2b, ипилимумаб, нитрозомочевину, ниволумаб, паклитаксел, пембролизумаб, пилимумаб, темозоломид, траметиниб, вемурафениб, винбластин и любые их комбинации.Combination therapy for melanoma: Therapeutic agents used to treat melanoma include albumin-bound paclitaxel, carboplatin, cisplatin, cobimetinib, dabrafenib, dacrabazine, IL-2, imatinib, interferon alfa-2b, ipilimumab, nitrosourea, nivolumab, paclitaxel, pembrolizumab, pilimumab, temozolomide, trametinib, vemurafenib, vinblastine, and any combinations thereof.

Комбинированная терапия рака яичника: терапевтические агенты, применяемые для лечения рака яичника, включают 5-фторурацил, паклитаксел, связанный с альбумином, алтретамин, анастрозол, бевацизумаб, капецитабин, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамид, доцетаксел, доксорубицин, этопозид, экземестан, гемцитабин, ифосфамид, иринотекан, летрозол, лейпролида ацетат, липосомальный доксорубицин, мегестрола ацетат, мелфалан, олапариб, оксалиплатин, паклитаксел, пазопаниб, пеметрексед, тамоксифен, топотекан, винорелбин и любые их комбинации.Combination therapy for ovarian cancer: Therapeutic agents used to treat ovarian cancer include 5-fluorouracil, albumin-bound paclitaxel, altretamine, anastrozole, bevacizumab, capecitabine, carboplatin, cisplatin, cyclophosphamide, docetaxel, doxorubicin, etoposide, exemestane, gemcitabine, ifosfamide, irinotecan, letrozole, leuprolide acetate, liposomal doxorubicin, megestrol acetate, melphalan, olaparib, oxaliplatin, paclitaxel, pazopanib, pemetrexed, tamoxifen, topotecan, vinorelbine, and any combinations thereof.

Комбинированная терапия рака поджелудочной железы: терапевтические агенты, применяемые для лечения рака поджелудочной железы, включают 5-фторурцил, паклитаксел, связанный с альбумином, капецитабин, цисплатин, доцетаксел, эрлотиниб, фторпиримидин, гемцитабин, иринотекан, лейковорин, оксалиплатин, паклитаксел и любые их комбинации.Combination therapy for pancreatic cancer: Therapeutic agents used to treat pancreatic cancer include 5-fluorouracil, albumin-bound paclitaxel, capecitabine, cisplatin, docetaxel, erlotinib, fluoropyrimidine, gemcitabine, irinotecan, leucovorin, oxaliplatin, paclitaxel, and any combinations thereof.

Комбинированная терапия почечноклеточной карциномы: терапевтические агенты, применяемые для лечения почечноклеточной карциномы, включают акситиниб, бевацизумаб, кабозантиниб, эрлотиниб, эверолимус, левантиниб, ниволумаб, пазопаниб, сорафениб, сунитиниб, темсиролимус и любые их комбинации.Combination therapy for renal cell carcinoma: Therapeutic agents used to treat renal cell carcinoma include axitinib, bevacizumab, cabozantinib, erlotinib, everolimus, levantinib, nivolumab, pazopanib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus, and any combinations thereof.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) пригодно для лечения рака в комбинации со стандартом оказания медицинской помощи при лечении соответствующего вида рака. Специалисту в данной области техники известен стандарт оказания медицинской помощи на определенную дату в конкретной области терапии рака или в отношении отдельно взятого вида рака.In one embodiment, the compound of formula (I) is suitable for the treatment of cancer in combination with the standard of care for the treatment of the corresponding cancer type. A person skilled in the art is familiar with the standard of care as of a given date in a particular area of cancer therapy or for a particular cancer type.

В отдельных вариантах осуществления настоящей заявки включены или применяются один или более дополнительных терапевтических агентов. Один или более дополнительных терапевтических агентов могут представлять собой агент, пригодный для лечения рака, воспаления, аутоиммунного заболевания и/или связанных состояний. Один или более дополнительных терапевтических агентов могут представлять собой химиотерапевтический агент, антиангиогенный агент, противофиброзный агент, противовоспалительный агент, иммуномодулирующий агент, иммунотерапевтический агент, терапевтическое антитело, радиотерапевтический агент, противоопухолевый агент, противораковый агент, антипролиферативный агент или любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления соединение (соединения), описанное в настоящем документе, может быть использовано или комбинировано с химиотерапев- 63 043283 тическим агентом, антиангиогенным агентом, противофиброзным агентом, противовоспалительным агентом, иммуномодулирующим агентом, иммунотерапевтическим агентом, терапевтическим антителом, радиотерапевтическим агентом, противоопухолевым агентом или противораковым агентом, антипролиферативным агентом или любой их комбинацией.In certain embodiments of the present application, one or more additional therapeutic agents are included or used. The one or more additional therapeutic agents may be an agent suitable for the treatment of cancer, inflammation, an autoimmune disease, and/or related conditions. The one or more additional therapeutic agents may be a chemotherapeutic agent, an antiangiogenic agent, an antifibrotic agent, an anti-inflammatory agent, an immunomodulatory agent, an immunotherapeutic agent, a therapeutic antibody, a radiotherapeutic agent, an antitumor agent, an anticancer agent, an antiproliferative agent, or any combination thereof. In some embodiments, the compound(s) described herein may be used or combined with a chemotherapeutic agent, an antiangiogenic agent, an antifibrotic agent, an anti-inflammatory agent, an immunomodulatory agent, an immunotherapeutic agent, a therapeutic antibody, a radiotherapeutic agent, an antineoplastic agent or anticancer agent, an antiproliferative agent, or any combination thereof.

В одном из вариантов осуществления соединение (соединения) формулы (I), необязательно в комбинации с дополнительным противораковым агентом, описанным в настоящем документе, могут быть использованы или комбинированы с противоопухолевым агентом или противораковым агентом, противофиброзным агентом, противовоспалительным агентом или иммуномодулирующим агентом.In one embodiment, the compound(s) of formula (I), optionally in combination with an additional anti-cancer agent described herein, may be used or combined with an anti-tumor agent or an anti-cancer agent, an anti-fibrotic agent, an anti-inflammatory agent, or an immunomodulatory agent.

В одном из вариантов осуществления предложены наборы, содержащие фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль, или соединение формулы (I) и по меньшей мере один дополнительный противораковый агент или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В одном из вариантов осуществления набор содержит инструкции по применению при лечении рака или воспалительных состояний. В одном из вариантов осуществления инструкции в наборе относятся к применению фармацевтической композиции для лечения рака, выбранного из рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, колоректального рака, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака почки, почечноклеточного рака, рака легкого, рака яичника, рака шейки матки, рака желудка, рака пищевода, рака головы и шеи, меланомы, нейроэндокринного рака, рака ЦНС, рака головного мозга, рака костей, саркомы мягких тканей, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого и рака толстой кишки.In one embodiment, kits are provided comprising a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, or a compound of formula (I) and at least one additional anticancer agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier. In one embodiment, the kit comprises instructions for use in the treatment of cancer or inflammatory conditions. In one embodiment, the instructions in the kit relate to the use of the pharmaceutical composition for the treatment of a cancer selected from pancreatic cancer, bladder cancer, colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer, kidney cancer, renal cell cancer, lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, gastric cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, melanoma, neuroendocrine cancer, CNS cancer, brain cancer, bone cancer, soft tissue sarcoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, and colon cancer.

В заявке также предложен способ лечения субъекта, проходящего один или более стандартных видов терапии, таких как химиотерапия, радиационная терапия, иммунотерапия, хирургическое вмешательство или их комбинация, включающий введение или совместное введение указанному субъекту соединения формулы (I). Соответственно, одно или более соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены до, во время или после введения химиотерапии, радиационной терапии, иммунотерапии, хирургического вмешательства или их комбинации.The application also provides a method of treating a subject undergoing one or more standard therapies, such as chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy, surgery, or a combination thereof, comprising administering or co-administering to said subject a compound of formula (I). Accordingly, one or more compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof can be administered before, during, or after the administration of chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy, surgery, or a combination thereof.

В одном из вариантов осуществления субъект может представлять собой человека, который (i) в значительной степени невосприимчив к по меньшей мере к одному химиотерапевтическому лечению, или (ii) испытывает рецидив после химиотерапевтического лечения, или как (i), так и (ii). В некоторых вариантах осуществления субъект невосприимчив к по меньшей мере двум, по меньшей мере трем или по меньшей мере четырем курсам химиотерапии (включая стандартную или экспериментальную химиотерапию).In one embodiment, the subject may be a human who (i) is substantially refractory to at least one chemotherapeutic treatment, or (ii) experiences a relapse following chemotherapeutic treatment, or both (i) and (ii). In some embodiments, the subject is refractory to at least two, at least three, or at least four courses of chemotherapy (including standard or experimental chemotherapy).

В одном из вариантов осуществления субъект невосприимчив к по меньшей мере одному, по меньшей мере двум, по меньшей мере трем или по меньшей мере четырем видам химиотерапии (включая стандартную или экспериментальную химиотерапию), выбранным из флударабина, ритуксимаба, обинутузумаба, алкилирующих агентов, алемтузумаба и других видов химиотерапии, таких как CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон); R-CHOP (ритуксимаб-CHOP); hyperCVAD (гиперфракционированный циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон, метотрексат, цитарабин); R-hyperCVAD (ритуксимаб-hyperCVAD); FCM (флударабин, циклофосфамид, митоксантрон); RFCM (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид, митоксантрон); бортезомиб и ритуксимаб; темсиролимус и ритуксимаб; темсиролимус и Velcade®; йода-131 и тозитумомаб (Bexxar®) и CHOP; CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизон); R-CVP (ритуксимаб-CVP); ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид); R-ICE (ритуксимаб-ICE); FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб); FR (флударабин, ритуксимаб); и D.T.PACE (дексаметазон, талидомид, цисплатин, Adriamycin®, циклофосфамид, этопозид).In one embodiment, the subject is refractory to at least one, at least two, at least three, or at least four chemotherapies (including standard or experimental chemotherapy) selected from fludarabine, rituximab, obinutuzumab, alkylating agents, alemtuzumab, and other chemotherapies such as CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone); R-CHOP (rituximab-CHOP); hyperCVAD (hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone, methotrexate, cytarabine); R-hyperCVAD (rituximab-hyperCVAD); FCM (fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone); RFCM (rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone); bortezomib and rituximab; temsirolimus and rituximab; temsirolimus and Velcade®; iodine-131 and tositumomab (Bexxar®) and CHOP; CVP (cyclophosphamide, vincristine, prednisone); R-CVP (rituximab-CVP); ICE (ifosfamide, carboplatin, etoposide); R-ICE (rituximab-ICE); FCR (fludarabine, cyclophosphamide, rituximab); FR (fludarabine, rituximab); and D.T.PACE (dexamethasone, thalidomide, cisplatin, Adriamycin®, cyclophosphamide, etoposide).

Другие примеры видов химиотерапии (включая стандартную или экспериментальную химиотерапию) описаны ниже. Кроме того, лечение некоторых лимфом рассматривается в Cheson, B.D., Leonard, J.P., Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; и Wierda, W.G., Current and Investigational Therapies for Patients with CLL Hematology 2006, стр. 285-294. Заболеваемость лимфомами в США описана в Morton, L.M., et al. Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001 Blood 2006, 107(1), стр. 265-276.Other examples of chemotherapy types (including standard or experimental chemotherapy) are described below. In addition, treatment of certain lymphomas is discussed in Cheson, B.D., Leonard, J.P., Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; and Wierda, W.G., Current and Investigational Therapies for Patients with CLL Hematology 2006, pp. 285-294. The incidence of lymphomas in the United States is described in Morton, L.M., et al. Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001 Blood 2006, 107(1), pp. 265-276.

Примеры иммунотерапевтических агентов для лечения лимфомы или лейкоза включают, не ограничиваясь перечисленным, ритуксимаб (такой как ритуксан), алемтузумаб (например, кампат, MabCampath), антитела к CD19, антитела к CD20, антитела к MN-14, антитела к TRAIL, антитела к TRAIL DR4 и DR5, антитела к CD74, аполизумаб, бевацизумаб, CHIR-12.12, эпратузумаб (гуманизированное антитело к CD22 hLL2), галиксимаб, ha20, ибритумомаб тиуксетан, люмиликсимаб, милатузумаб, PRO131921, SGN-40, вакцина на основе аналога пептида WT-1, вакцина на основе пептида WT1 126-134, тозитумомаб, HSPPC-96, полученный из аутологичной опухоли человека, и велтузумаб. Дополнительные иммунотерапевтические агенты включают применение противораковых вакцин, основанных на генетическом составе опухоли отдельно взятого пациента, например, вакцины против лимфомы, например GTOP-99 (MyVax®).Examples of immunotherapeutic agents for the treatment of lymphoma or leukemia include, but are not limited to, rituximab (such as Rituxan), alemtuzumab (e.g., Campath, MabCampath), anti-CD19 antibodies, anti-CD20 antibodies, anti-MN-14 antibodies, anti-TRAIL antibodies, anti-TRAIL DR4 and DR5 antibodies, anti-CD74 antibodies, apolizumab, bevacizumab, CHIR-12.12, epratuzumab (humanized anti-CD22 hLL2 antibody), galiximab, ha20, ibritumomab tiuxetan, lumiliximab, milatuzumab, PRO131921, SGN-40, WT-1 peptide analog vaccine, WT1 126-134 peptide vaccine, tositumomab, HSPPC-96, derived from an autologous human tumor, and veltuzumab. Additional immunotherapeutic agents include the use of cancer vaccines based on the genetic makeup of an individual patient's tumor, such as lymphoma vaccines such as GTOP-99 (MyVax®).

Примеры химиотерапевтических агентов для лечения лимфомы или лейкоза включают альдеслейкин, альвоцидиб, антинеопластон AS2-1, антинеопластон A10, антитимоцитарный глобулин, амифостина тригидрат, аминокамптотецин, окись мышьяка, бета-алетин, ингибитор ABT-263 белков семейства Bcl-2,Examples of chemotherapeutic agents for the treatment of lymphoma or leukemia include aldesleukin, alvocidib, antineoplaston AS2-1, antineoplaston A10, antithymocyte globulin, amifostine trihydrate, aminocamptothecin, arsenic oxide, beta-aletin, the Bcl-2 family protein inhibitor ABT-263,

- 64 043283- 64 043283

BMS-345541, бортезомиб (Velcade®), бриостатин 1, бусульфан, карбоплатин, кампат-1Н, CC-5103, кармустин, каспофунгина ацетат, клофарабин, цисплатин, кладрибин (Leustarin), хлорамбуцил (Leukeran), куркумин, циклоспорин, циклофосфамид (цилоксан, эндоксан, Endoxana, циклостин), цитарабин, денилейкин дифтитокс, дексаметазон, DT-PACE, доцетаксел, доластатин 10, доксорубицин (Adriamycin®, адрибластин), доксорубицина гидрохлорид, энзастаурин, эпоэтин альфа, этопозид, эверолимус (RAD001), фенретинид, филграстим, мелфалан, месна, флавопиридол, флударабин (флудара), гелданамицин (17-AAG), ифосфамид, иринотекана гидрохлорид, иксабепилон, леналидомид (Revlimid®, CC5013), лимфокин-активированные киллеры, мелфалан, метотрексат, митоксантрона гидрохлорид, мотексафин гадолиний, микофенолата мофетил, неларабин, облимерсен (Genasense), обатоклакс (GX15-070), облимерсен, октреотида ацетат, омега-3 жирные кислоты, оксалиплатин, паклитаксел, PD0332991, ПЭГилированный липосомальный гидрохлорид доксорубицина, пегфилграстим, пентостатин (Nipent), перифосин, преднизолон, преднизон, R-росковитин (селициклиб, CYC202), рекомбинантный интерферон альфа, рекомбинантный интерлейкин-12, рекомбинантный интерлейкин-11, рекомбинантный flt3-лиганд, рекомбинантный человеческий тромбопоэтин, ритуксимаб, сарграмостим, силденафила цитрат, симвастатин, сиролимус, стирилсульфоны, такролимус, танеспимицин, темсиролимус (CCI-779), талидомид, терапевтические аллогенные лимфоциты, тиотепа, типифарниб, Velcade® (бортезомиб или PS-341), винкристин (онковин), винкристина сульфат, винорелбина дитартрат, вориностат (SAHA), вориностат, и FR (флударабин, ритуксимаб), CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон), CVP (циклофосфамид, винкристин и преднизон), FCM (флударабин, циклофосфамид, митоксантрон), FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб), hyperCVAD (гиперфракционированный циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон, метотрексат, цитарабин), ICE (ифосфамид, карбоплатин и этопозид), MCP (митоксантрон, хлорамбуцил и преднизолон), R-CHOP (ритуксимаб плюс CHOP), R-CVP (ритуксимаб плюс CVP), R-FCM (ритуксимаб плюс FCM), R-ICE (ритуксимаб-ICE) и R-MCP (ритуксимаб-MCP).BMS-345541, bortezomib (Velcade®), bryostatin 1, busulfan, carboplatin, campath-1H, CC-5103, carmustine, caspofungin acetate, clofarabine, cisplatin, cladribine (Leustarin), chlorambucil (Leukeran), curcumin, cyclosporine, cyclophosphamide (Ciloxan, Endoxan, Endoxana, Cyclostin), cytarabine, denileukin diftitox, dexamethasone, DT-PACE, docetaxel, dolastatin 10, doxorubicin (Adriamycin®, Adriblastin), doxorubicin hydrochloride, enzastaurin, epoetin alfa, etoposide, everolimus (RAD001), fenretinide, filgrastim, melphalan, mesna, flavopiridol, fludarabine (Fludara), geldanamycin (17-AAG), ifosfamide, irinotecan hydrochloride, ixabepilone, lenalidomide (Revlimid®, CC5013), lymphokine-activated killer cells, melphalan, methotrexate, mitoxantrone hydrochloride, motexafin gadolinium, mycophenolate mofetil, nelarabine, oblimersen (Genasense), obatoclax (GX15-070), oblimersen, octreotide acetate, omega-3 fatty acids, oxaliplatin, paclitaxel, PD0332991, pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride, pegfilgrastim, pentostatin (Nipent), perifosine, prednisolone, prednisone, R-roscovitine (seliciclib, CYC202), recombinant interferon alpha, recombinant interleukin-12, recombinant interleukin-11, recombinant flt3 ligand, recombinant human thrombopoietin, rituximab, sargramostim, sildenafil citrate, simvastatin, sirolimus, styryl sulfones, tacrolimus, tanespimycin, temsirolimus (CCI-779), thalidomide, therapeutic allogeneic lymphocytes, thiotepa, tipifarnib, Velcade® (bortezomib or PS-341), vincristine (Oncovin), vincristine sulfate, vinorelbine ditartrate, vorinostat (SAHA), vorinostat, and FR (fludarabine, rituximab), CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone), CVP (cyclophosphamide, vincristine and prednisone), FCM (fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone), FCR (fludarabine, cyclophosphamide, rituximab), hyperCVAD (hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone, methotrexate, cytarabine), ICE (ifosfamide, carboplatin and etoposide), MCP (mitoxantrone, chlorambucil and prednisolone), R-CHOP (rituximab plus CHOP), R-CVP (rituximab plus CVP), R-FCM (rituximab plus FCM), R-ICE (rituximab-ICE) and R-MCP (rituximab-MCP).

В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой меланому. Подходящие агенты для применения в комбинации с описанными в настоящем документе соединениями включают, не ограничиваясь перечисленным, дакарбазин (DTIC), необязательно вместе с другими лекарственными средствами для химиотерапии, такими как кармустин (BCNU) и цисплатин; Дартмутская программа, состоящая из DTIC, BCNU, цисплатина и тамоксифена; комбинация цисплатина, винбластина и DTIC, темозоломид или YERVOY™. Соединения, раскрытые в настоящем документе, при лечении меланомы также могут применяться в комбинации с лекарственными средствами для иммунотерапии, включая цитокины, такие как интерферон альфа, интерлейкин 2 и фактор некроза опухоли (TNF).In some embodiments, the cancer is melanoma. Suitable agents for use in combination with the compounds described herein include, but are not limited to, dacarbazine (DTIC), optionally with other chemotherapy drugs such as carmustine (BCNU) and cisplatin; the Dartmouth Program, consisting of DTIC, BCNU, cisplatin and tamoxifen; a combination of cisplatin, vinblastine and DTIC, temozolomide or YERVOY™. The compounds disclosed herein can also be used in combination with immunotherapy drugs, including cytokines such as interferon alpha, interleukin 2 and tumor necrosis factor (TNF), in the treatment of melanoma.

Описанные в настоящем документе соединения при лечении меланомы также могут применяться в комбинации с вакцинотерапией. Вакцины против меланомы в некотором смысле похожи на противовирусные вакцины, которые применяются для предотвращения заболеваний, вызываемых вирусами, такими как полиомиелит, корь и эпидемический паротит. Ослабленные клетки меланомы или части клеток меланомы, называемые антигенами, могут быть введены пациенту, чтобы стимулировать иммунную систему организма к разрушению клеток меланомы.The compounds described herein can also be used in combination with vaccine therapy for the treatment of melanoma. Melanoma vaccines are similar in some ways to the antiviral vaccines used to prevent diseases caused by viruses, such as polio, measles, and mumps. Weakened melanoma cells or parts of melanoma cells, called antigens, can be administered to the patient to stimulate the body's immune system to destroy the melanoma cells.

Меланомы, которые ограничены руками или ногами, также можно лечить комбинацией агентов, включающей одно или более соединений, описанных в настоящем документе, с использованием, например, техники гипертермической изолированной перфузии конечности. В этом протоколе лечения временно отделяют кровообращение пораженной конечности от остального тела и вводят высокие дозы химиотерапевтического препарата в артерию, питающую конечность, тем самым обеспечивая высокие дозы в области опухоли, не подвергая внутренние органы этим дозам, которые в противном случае могли бы вызывают серьезные побочные действия. Обычно жидкость нагревают до 102-104°F. Мелфалан является лекарственным средством, наиболее часто используемым в этой процедуре химиотерапии. Его можно вводить с другим агентом, называемым фактором некроза опухоли (TNF), и, необязательно, в комбинации с соединением формулы (I).Melanomas confined to the arms or legs can also be treated with a combination of agents including one or more of the compounds described herein, using, for example, the hyperthermic isolated limb perfusion technique. In this treatment protocol, the blood supply to the affected limb is temporarily isolated from the rest of the body and high doses of the chemotherapy drug are injected into the artery supplying the limb, thereby delivering high doses to the tumor site without exposing internal organs to these doses, which could otherwise cause serious side effects. Typically, the fluid is heated to 102-104°F. Melphalan is the drug most commonly used in this chemotherapy procedure. It can be administered with another agent called tumor necrosis factor (TNF) and, optionally, in combination with a compound of formula (I).

Терапевтические методы лечения могут быть дополнены или объединены с любым из вышеупомянутых видов терапии с трансплантацией стволовых клеток или лечением с их помощью. Одним из примеров модифицированного подхода является радиоиммунотерапия, при которой моноклональные антитела комбинируют с радиоизотопными частицами, такими как индий In-111, иттрий Y-90, йод I-131. Примеры комбинированной терапии включают, не ограничиваясь перечисленным, йод-131 и тозитумомаб (Bexxar®), иттрий-90 и ибритумомаб тиуксетан (Zevalin®) и Bexxar® с CHOP.Therapeutic treatments can be supplemented or combined with any of the above-mentioned therapies, including stem cell transplantation or stem cell-based treatment. One example of a modified approach is radioimmunotherapy, which combines monoclonal antibodies with radioisotopes such as indium In-111, yttrium Y-90, and iodine I-131. Examples of combination therapies include, but are not limited to, iodine-131 and tositumomab (Bexxar®), yttrium-90 and ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), and Bexxar® with CHOP.

Другие терапевтические процедуры, подходящие для применения в комбинации с лечением с помощью соединения формулы (I), включают трансплантацию стволовых клеток периферической крови, трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, трансплантацию аутологичного костного мозга, терапию антителами, биологическую терапию, терапию ингибиторами ферментов, облучение всего тела, инфузию стволовых клеток, абляцию костного мозга с поддержкой стволовых клеток, трансплантацию обработанных in vitro стволовых клеток периферической крови, трансплантацию пуповинной крови, иммуноферментный метод, фармакологическое исследование, терапию гамма-лучами кобальта-60 с низкой ЛПЭ, блеомицин, традиционную хирургию, радиационную терапию и трансплантаOther therapeutic procedures suitable for use in combination with treatment with a compound of formula (I) include peripheral blood stem cell transplantation, autologous hematopoietic stem cell transplantation, autologous bone marrow transplantation, antibody therapy, biological therapy, enzyme inhibitor therapy, total body irradiation, stem cell infusion, stem cell-assisted bone marrow ablation, in vitro-treated peripheral blood stem cell transplantation, cord blood transplantation, enzyme immunoassay, pharmacological testing, low LET cobalt-60 gamma ray therapy, bleomycin, conventional surgery, radiation therapy, and transplantation

- 65 043283 цию немиелоаблативных аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.- 65 043283 non-myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.

В некоторых вариантах осуществления заявки предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) в комбинации с белком, связывающим MMP9, и/или одним или более дополнительными терапевтическими агентами, а также фармацевтически приемлемым разбавителем, носителем или вспомогательным веществом. В одном из вариантов осуществления фармацевтические композиции содержат белок, связывающий MMP9, один или более дополнительных терапевтических агентов и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат соединение формулы (I) и антитело АВ0045 к MMP9.In some embodiments, the application provides pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I) in combination with an MMP9 binding protein and/or one or more additional therapeutic agents, and a pharmaceutically acceptable diluent, carrier, or excipient. In one embodiment, the pharmaceutical compositions comprise an MMP9 binding protein, one or more additional therapeutic agents, and a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, or diluent. In some embodiments, the pharmaceutical compositions comprise a compound of formula (I) and the AB0045 antibody to MMP9.

В одном из вариантов осуществления фармацевтические композиции содержат соединение формулы (I), антитело AB0045 к MMP9, по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, который является иммуномодулирующим агентом, и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или вспомогательное вещество. В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат антитело AB0045 к MMP9, по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, который является противовоспалительным агентом, и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или вспомогательное вещество. В некоторых других вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат соединение формулы (I), антитело AB0045 к MMP9, по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, который представляет собой противоопухолевый агент или противораковый агент, и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или вспомогательное вещество. В одном из вариантов осуществления соединения к MMP9, подходящие для лечения в комбинации с соединением формулы (I), включают, не ограничиваясь перечисленным, маримастат (BB-2516), ципемастат (Ro 32-3555) и соединения, описанные в WO 2012/027721 (Gilead Biologics).In one embodiment, the pharmaceutical compositions comprise a compound of formula (I), an AB0045 antibody to MMP9, at least one additional therapeutic agent that is an immunomodulatory agent, and a pharmaceutically acceptable diluent, carrier, or excipient. In some other embodiments, the pharmaceutical compositions comprise an AB0045 antibody to MMP9, at least one additional therapeutic agent that is an anti-inflammatory agent, and a pharmaceutically acceptable diluent, carrier, or excipient. In some other embodiments, the pharmaceutical compositions comprise a compound of formula (I), an AB0045 antibody to MMP9, at least one additional therapeutic agent that is an anti-tumor agent or an anti-cancer agent, and a pharmaceutically acceptable diluent, carrier, or excipient. In one embodiment, anti-MMP9 compounds suitable for treatment in combination with a compound of formula (I) include, but are not limited to, marimastat (BB-2516), cipemastat (Ro 32-3555), and the compounds described in WO 2012/027721 (Gilead Biologics).

В одном из вариантов осуществления один или более дополнительных терапевтических агентов представляют собой иммуномодулирующий агент, например, иммуностимулятор или иммунодепрессант. В некоторых других вариантах осуществления иммуномодулирующий агент представляет собой агент, способный изменять функцию иммунных контрольных точек, включая пути CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 и/или PD-1. В других вариантах осуществления иммуномодулирующий агент представляет собой агенты, модулирующие иммунные контрольные точки. Примеры агентов, модулирующих иммунные контрольные точки, включают антитело к CTLA-4 (например, ипилимумаб), антитело к LAG-3, антитело к B7-H3, антитело к B7-H4, антитело к Tim3, антитело к BTLA, антитело к KIR, антитело к A2aR, антитело к CD200, антитело к PD-1, антитело к PD-L1, антитело к CD28, антитело к CD80 или к CD86, антитело к B7RP1, антитело к B7-H3, антитело к HVEM, антитело к CD137 или к CD137L, антитело к OX40 или к OX40L, антитело к CD40 или к CD40L, антитело к GAL9, антитело к IL-10 и лекарственное средство A2aR. Для некоторых таких продуктов генов иммунного пути предполагается использование либо антагонистов, либо агонистов таких продуктов генов, а также низкомолекулярных модуляторов таких продуктов генов. В одном из вариантов осуществления иммуномодулирующий агент представляет собой антитело к PD-1 или к PD-L1. В некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующие агенты включают агенты, способные изменять функцию медиаторов в опосредованных цитокинами сигнальных путях.In one embodiment, one or more additional therapeutic agents are an immunomodulatory agent, such as an immunostimulant or an immunosuppressant. In some other embodiments, the immunomodulatory agent is an agent capable of altering immune checkpoint function, including the CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200, and/or PD-1 pathways. In other embodiments, the immunomodulatory agent is an immune checkpoint modulating agent. Examples of immune checkpoint modulating agents include an anti-CTLA-4 antibody (e.g., ipilimumab), an anti-LAG-3 antibody, an anti-B7-H3 antibody, an anti-B7-H4 antibody, an anti-Tim3 antibody, an anti-BTLA antibody, an anti-KIR antibody, an anti-A2aR antibody, an anti-CD200 antibody, an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, an anti-CD28 antibody, an anti-CD80 or anti-CD86 antibody, an anti-B7RP1 antibody, an anti-B7-H3 antibody, an anti-HVEM antibody, an anti-CD137 or anti-CD137L antibody, an anti-OX40 or anti-OX40L antibody, an anti-CD40 or anti-CD40L antibody, an anti-GAL9 antibody, an anti-IL-10 antibody, and an A2aR drug. For some of these immune pathway gene products, the use of either antagonists or agonists of such gene products, as well as small-molecule modulators of such gene products, is contemplated. In one embodiment, the immunomodulatory agent is an antibody to PD-1 or PD-L1. In some embodiments, immunomodulatory agents include agents capable of altering the function of mediators in cytokine-mediated signaling pathways.

В некоторых вариантах осуществления один или более дополнительных видов терапии или противораковых агентов представляют собой генную терапию или клеточную терапию рака. Генная терапия и клеточная терапия рака включают введение нормального гена в раковые клетки для замены мутировавшего или измененного гена; генетическую модификацию для сайленсинга мутировавшего гена; генетические подходы к непосредственному уничтожению раковых клеток; включая инфузию иммунных клеток, предназначенных для замены большей части собственной иммунной системы пациента для усиления иммунного ответа на раковые клетки, или активации собственной иммунной системы пациента (T-клетки или естественные киллеры) для уничтожения раковых клеток или поиска и уничтожения раковых клеток; генетические подходы к модификации клеточной активности для дальнейшего изменения эндогенной иммунологической реактивности против рака. Неограничивающими примерами являются альгенпантусель-L (2 линии клеток поджелудочной железы), сипулейцел-T, липосомальная нанодоставка (scL) гена p53 SGT-53; T-клеточная терапия, такая как CD19 CAR-T тисагенлеклейсел-T (CTL019) WO 2012079000, WO 2017049166, аксикабтаген цилолейцел (KTE-C19) US 7741465, US 6319494, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-020, JCAR-024, JCAR-023, JTCR-016, JCAR-018 WO2016090190, JCAR-017, (WO 2016196388, WO 2016033570, WO 2015157386), ВРХ-501 US9089520, WO 2016100236, AU-105, UCART22, ACTR-087, Р-ВСМА-101; активированные аллогенные естественные киллеры CNDO-109-AANK, FATE-NK100, гемопоэтические стволовые клетки LFU-835.In some embodiments, the one or more additional therapies or anti-cancer agents are gene therapy or cell therapy for cancer. Gene therapy and cell therapy for cancer include the introduction of a normal gene into cancer cells to replace a mutated or altered gene; genetic modification to silence a mutated gene; genetic approaches to directly killing cancer cells; including the infusion of immune cells designed to replace much of the patient's own immune system to enhance the immune response to cancer cells, or to activate the patient's own immune system (T cells or natural killer cells) to kill cancer cells or seek out and kill cancer cells; genetic approaches to modifying cellular activity to further alter endogenous immunological reactivity against cancer. Non-limiting examples are algenpantusel-L (2 pancreatic cell lines), sipuleucel-T, liposomal nanodelivery (scL) of the p53 gene SGT-53; T cell therapy such as CD19 CAR-T tisagenleucel-T (CTL019) WO 2012079000, WO 2017049166, axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) US 7741465, US 6319494, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-020, JCAR-024, JCAR-023, JTCR-016, JCAR-018 WO2016090190, JCAR-017, (WO 2016196388, WO 2016033570, WO 2015157386), VRX-501 US9089520, WO 2016100236, AU-105, UCART22, ACTR-087, P-BCMA-101; activated allogeneic natural killers CNDO-109-AANK, FATE-NK100, hematopoietic stem cells LFU-835.

В одном из вариантов осуществления один или более дополнительных терапевтических агентов представляют собой ингибитор иммунных контрольных точек. Опухоли подрывают иммунную систему, используя механизм, известный как истощение T-клеток, который возникает в результате хронического воздействия антигенов и характеризуется активацией ингибирующих рецепторов. Эти ингибирующие рецепторы служат иммунными контрольными точками для предотвращения неконтролируемых иммунных реакций.In one embodiment, one or more additional therapeutic agents are immune checkpoint inhibitors. Tumors compromise the immune system through a mechanism known as T-cell exhaustion, which occurs as a result of chronic exposure to antigens and is characterized by the activation of inhibitory receptors. These inhibitory receptors serve as immune checkpoints to prevent uncontrolled immune responses.

- 66 043283- 66 043283

PD-1 и коингибирующие рецепторы, такие как цитотоксический T-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA-4, B- и T-лимфоцитарный аттенюатор (BTLA; CD272), белок 3, содержащий домены Tклеточного иммуноглобулина и муцина (Tim-3), ген активации лимфоцитов-3 (Lag-3; CD223) и другие часто называют регуляторами иммунных контрольных точек. Они выполняют функцию молекулярных детерминант, влияющих на то, должна ли протекать прогрессия клеточного цикла и другие процессы внутриклеточной передачи сигналов на основе внеклеточной информации.PD-1 and coinhibitory receptors such as cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4), B- and T-lymphocyte attenuator (BTLA; CD272), T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3 (Tim-3), lymphocyte activation gene 3 (Lag-3; CD223), and others are often referred to as immune checkpoint regulators. They function as molecular determinants that influence whether cell cycle progression and other intracellular signaling processes occur based on extracellular information.

Помимо специфического распознавания антигенов с помощью T-клеточного рецептора (TCR) активация T-клеток регулируется посредством баланса положительных и отрицательных сигналов, обеспечиваемых костимулирующими рецепторами. Эти поверхностные белки обычно являются членами суперсемейства рецепторов TNF или B7. Агонистические антитела, направленные против активирующих костимулирующих молекул и блокирующие антитела против отрицательных костимулирующих молекул, могут усиливать стимуляцию T-клеток, способствуя разрушению опухоли.In addition to specific antigen recognition by the T cell receptor (TCR), T cell activation is regulated by the balance of positive and negative signals provided by costimulatory receptors. These surface proteins are typically members of the TNF or B7 receptor superfamily. Agonist antibodies directed against activating costimulatory molecules and blocking antibodies against negative costimulatory molecules can enhance T cell stimulation, promoting tumor destruction.

Белок программируемой клеточной смерти 1 (PD-1 или CD279), трансмембранный белок типа 1 массой 55 кДа, является членом семейства CD28 костимулирующих T-клеточных рецепторов, которые включают член суперсемейства иммуноглобулинов CD28, CTLA-4, индуцируемый костимулятор (ICOS) и BTLA. PD-1 в высокой степени экспрессируется на активированных T-клетках и B-клетках. Экспрессия PD-1 также может быть обнаружена на субпопуляциях T-клеток памяти на различных уровнях экспрессии. Были идентифицированы два лиганда, специфичных для PD-1: лиганд программируемой смерти 1 (PD-L1, также известный как B7-H1 или CD274) и PD-L2 (также известный как B7-DC или CD273). Было показано, что PD-L1 и PD-L2 подавляют активацию T-клеток при связывании с PD-1 как в мышиных, так и в человеческих системах (Okazaki et al., Int. Immunol., 2007; 19:813-824). Взаимодействие PD-1 с его лигандами, PD-L1 и PD-L2, которые экспрессируются на антигенпрезентирующих клетках (APC) и дендритных клетках (DC), передает негативные регуляторные стимулы для подавления иммунного ответа активированных T-клеток. Блокада PD-1 подавляет этот негативный сигнал и усиливает T-клеточные ответы. Многочисленные исследования показывают, что микроокружение рака манипулирует сигнальным путем PD-L1/PD-1, и что индукция экспрессии PD-L1 связана с ингибированием иммунных ответов против рака, что позволяет раку прогрессировать и метастазировать. Сигнальный путь PD-L1/PD-1 является основным механизмом уклонения рака от иммунной системы по нескольким причинам. Этот путь участвует в негативной регуляции иммунных ответов активированных эффекторных T-клеток, находящихся на периферии. PD-L1 активирован в микроокружении рака, тогда как PD-1 также активирован на активированных опухоль-инфильтрирующих T-клетках, что, вероятно, усиливает замкнутый круг ингибирования. Этот путь также активно участвует как в врожденной, так и в адаптивной иммунной регуляции посредством двунаправленной передачи сигналов. Эти факторы делают комплекс PD-1/PD-L1 центральной точкой, посредством которой рак может манипулировать иммунными реакциями и способствовать собственному прогрессированию.Programmed cell death protein 1 (PD-1 or CD279), a 55-kDa type 1 transmembrane protein, is a member of the CD28 family of costimulatory T-cell receptors, which includes the immunoglobulin CD28 superfamily member CTLA-4, inducible costimulator (ICOS), and BTLA. PD-1 is highly expressed on activated T cells and B cells. PD-1 expression can also be detected on memory T cell subsets at varying levels of expression. Two ligands specific for PD-1 have been identified: programmed death ligand 1 (PD-L1, also known as B7-H1 or CD274) and PD-L2 (also known as B7-DC or CD273). PD-L1 and PD-L2 have been shown to suppress T cell activation when bound to PD-1 in both murine and human systems (Okazaki et al., Int. Immunol., 2007; 19:813–824). PD-1 interaction with its ligands, PD-L1 and PD-L2, which are expressed on antigen-presenting cells (APCs) and dendritic cells (DCs), transmits negative regulatory stimuli to suppress the immune response of activated T cells. PD-1 blockade suppresses this negative signal and enhances T cell responses. Numerous studies indicate that the cancer microenvironment manipulates the PD-L1/PD-1 signaling pathway, and that induction of PD-L1 expression is associated with the inhibition of immune responses against cancer, allowing cancer to progress and metastasize. The PD-L1/PD-1 signaling pathway is a key mechanism for cancer immune evasion for several reasons. This pathway is involved in the negative regulation of immune responses of activated effector T cells in the periphery. PD-L1 is upregulated in the cancer microenvironment, while PD-1 is also upregulated on activated tumor-infiltrating T cells, likely amplifying the inhibitory cycle. This pathway is also actively involved in both innate and adaptive immune regulation through bidirectional signaling. These factors make the PD-1/PD-L1 complex a central point through which cancer can manipulate immune responses and promote its own progression.

Первым ингибитором иммунных контрольных точек, протестированным в клинических испытаниях, был ипилимумаб (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), моноклональное антитело к CTLA-4. CTLA-4 принадлежит к суперсемейству рецепторов иммуноглобулинов, которое также включает PD-1, BTLA, TIM-3 и V-доменный иммуноглобулиновый супрессор T-клеточной активации (VISTA). MAb к CTLA-4 представляет собой мощный ингибитор иммунных контрольных точек, который устраняет разрыв, образуемый как наивными, так и обученными антигеном клетками.The first immune checkpoint inhibitor tested in clinical trials was ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), a monoclonal antibody to CTLA-4. CTLA-4 belongs to the immunoglobulin receptor superfamily, which also includes PD-1, BTLA, TIM-3, and V-domain immunoglobulin suppressor of T-cell activation (VISTA). CTLA-4 mAb is a potent immune checkpoint inhibitor that bridges the gap created by both naive and antigen-experienced cells.

Терапия усиливает противоопухолевую функцию CD8+ T-клеток, увеличивает отношение CD8+ Tклеток к Foxp3+ T-регуляторным клеткам и подавляет супрессивную функцию T-регуляторных клеток. TIM-3 был идентифицирован как еще один важный ингибирующий рецептор, экспрессируемый истощенными CD8+ T-клетками. На мышиных моделях рака было показано, что наиболее дисфункциональные опухоль-инфильтрирующие CD8+ T-клетки в действительности совместно экспрессируют PD-1 и LAG-3. LAG-3 представляет собой еще один недавно идентифицированный ингибирующий рецептор, который ограничивает функцию эффекторных T-клеток и увеличивает супрессивную активность Tрегуляторных клеток. Недавно было обнаружено, что PD-1 и LAG-3 широко совместно кспрессируются опухоль-инфильтрирующими T-клетками у мышей, и что комбинированная блокада PD-1 и LAG-3 провоцирует сильные синергетические противоопухолевые иммунные ответы на мышиных моделях рака.The therapy enhances the antitumor function of CD8+ T cells, increases the ratio of CD8+ T cells to Foxp3+ T regulatory cells, and suppresses the suppressive function of T regulatory cells. TIM-3 has been identified as another important inhibitory receptor expressed by exhausted CD8+ T cells. In mouse cancer models, it has been shown that the most dysfunctional tumor-infiltrating CD8+ T cells actually coexpress PD-1 and LAG-3. LAG-3 is another recently identified inhibitory receptor that limits effector T cell function and increases the suppressive activity of T regulatory cells. Recently, it was found that PD-1 and LAG-3 are widely coexpressed by tumor-infiltrating T cells in mice, and that combined blockade of PD-1 and LAG-3 provokes potent synergistic antitumor immune responses in mouse cancer models.

Таким образом, в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложено применение ингибиторов иммунных контрольных точек формулы (I), раскрытых в настоящем документе, в комбинации с одним или более ингибиторами иммунных контрольных точек. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложено применение ингибиторов иммунных контрольных точек формулы (I), раскрытых в настоящем документе, в комбинации с одним или более дополнительными ингибиторами иммунных контрольных точек и антителом к MMP9 или его антигенсвязывающим фрагментом для лечения или предупреждения рака. В некоторых вариантах осуществления ингибиторы иммунных контрольных точек могут представлять собой антитело к PD-1 и/или к PD-L1 или ингибитор взаимодействия PD-1/PD-L1. В некоторых вариантах осуществления антитело к PD-L1 может представлять собой антитело B7-H1, антитело BMS 936559, антитело MPDL3280A (атезолизумаб), антитело MEDI-4736, антитело MSB0010718C или их комбинации. Согласно еще одному варианту осуществленияThus, in one embodiment, the present invention provides the use of the immune checkpoint inhibitors of formula (I) disclosed herein in combination with one or more immune checkpoint inhibitors. In one embodiment, the present invention provides the use of the immune checkpoint inhibitors of formula (I) disclosed herein in combination with one or more additional immune checkpoint inhibitors and an anti-MMP9 antibody or antigen-binding fragment thereof for the treatment or prevention of cancer. In some embodiments, the immune checkpoint inhibitors may be an anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibody or an inhibitor of the PD-1/PD-L1 interaction. In some embodiments, the anti-PD-L1 antibody may be the B7-H1 antibody, the BMS 936559 antibody, the MPDL3280A (atezolizumab) antibody, the MEDI-4736 antibody, the MSB0010718C antibody, or combinations thereof. According to another embodiment

- 67 043283 антитело к PD-1 может представлять собой антитело ниволумаб, антитело пембролизумаб, антитело пидилизумаб или их комбинации.- 67 043283 the anti-PD-1 antibody may be the antibody nivolumab, the antibody pembrolizumab, the antibody pidilizumab, or a combination thereof.

Кроме того, PD-1 также может быть нацелен на AMP-224, который представляет собой рекомбинантный слитый белок PD-L2-IgG. Дополнительные антагонисты ингибиторных путей иммунного ответа включают IMP321, растворимый слитый белок LAG-3 и Ig и агонист МНС класса II, который используется для усиления иммунного ответа на опухоли. Лирилумаб является антагонистом рецептора KIR, a BMS 986016 является антагонистом LAG3. Путь TIM-3-галектин-9 представляет собой еще один сигнальный путь ингибиторной иммунной контрольной точки, который также является многообещающей мишенью для ингибирования иммунных контрольных точек. RX518 нацелен на и активирует глюкокортикоид-индуцированный рецептор фактора некроза опухоли (GITR), член суперсемейства рецепторов TNF, который экспрессируется на поверхности нескольких типов иммунных клеток, включая регуляторные T-клетки, эффекторные T-клетки, B-клетки, естественные киллеры (NK) и активированные дендритные клетки. Таким образом, в одном из вариантов осуществления соединение(я) формулы (I) могут применяться в комбинации с IMP321, лирилумабом и/или BMS 986016.PD-1 can also be targeted by AMP-224, a recombinant PD-L2-IgG fusion protein. Additional antagonists of inhibitory immune response pathways include IMP321, a soluble LAG-3-Ig fusion protein and an MHC class II agonist used to enhance the immune response to tumors. Lirilumab is a KIR receptor antagonist, and BMS 986016 is a LAG3 antagonist. The TIM-3-galectin-9 pathway is another inhibitory immune checkpoint signaling pathway that is also a promising target for immune checkpoint inhibition. RX518 targets and activates the glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR), a member of the TNF receptor superfamily that is expressed on the surface of several immune cell types, including regulatory T cells, effector T cells, B cells, natural killer (NK) cells, and activated dendritic cells. Thus, in one embodiment, the compound(s) of Formula (I) can be used in combination with IMP321, lirilumab, and/or BMS 986016.

Антитела к PD-1, которые могут применяться в композициях и способах, описанных в настоящем документе, включают, не ограничиваясь перечисленным: ниволумаб/MDX-1106/BMS-936558/ONO1152, полностью человеческое моноклональное антитело IgG4 к PD-1; пидилизумаб (MDV9300/CT-011), гуманизированное моноклональное антитело IgG1; пембролизумаб (MK-3475/пембролизумаб/ламбролизумаб), гуманизированное моноклональное антитело IgG4; дурвалумаб (MEDI-4736) и атезолизумаб. Антитела к PDL1, которые могут применяться в композициях и способах, описанных в настоящем документе, включают, не ограничиваясь перечисленным: авелумаб; BMS-936559, полностью человеческое антитело IgG4; атезолизумаб (MPDL3280A/RG-7446), человеческое моноклональное антитело; MEDI4736; MSB0010718C и MDX1105-01.Anti-PD-1 antibodies that may be used in the compositions and methods described herein include, but are not limited to: nivolumab/MDX-1106/BMS-936558/ONO1152, a fully human IgG4 monoclonal antibody to PD-1; pidilizumab (MDV9300/CT-011), a humanized IgG1 monoclonal antibody; pembrolizumab (MK-3475/pembrolizumab/lambrolizumab), a humanized IgG4 monoclonal antibody; durvalumab (MEDI-4736); and atezolizumab. Anti-PDL1 antibodies that may be used in the compositions and methods described herein include, but are not limited to: avelumab; BMS-936559, a fully human IgG4 antibody; atezolizumab (MPDL3280A/RG-7446), a human monoclonal antibody; MEDI4736; MSB0010718C and MDX1105-01.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) вводят в комбинации с антителом к PD-1 ниволумабом, пембролизумабом и/или пидилизумабом нуждающемуся в этом пациенту. В одном из вариантов осуществления антитело к PD-L1, подходящее для применения в комбинации с соединением формулы (I), представляет собой BMS-936559, атезолизумаб или авелумаб. В одном из вариантов осуществления иммуномодулирующий агент ингибирует сигнальный путь иммунной контрольной точки. В еще одном варианте осуществления сигнальный путь иммунной контрольной точки выбран из CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 и PD-1. Дополнительные антитела, которые могут применяться в комбинации с соединением формулы (I) в композициях и способах, описанных в настоящем документе, включают антитела к PD-1 и к PD-L1, раскрытые в патентах США № 8,008,449 и 7,943,743, соответственно.In one embodiment, the compound of formula (I) is administered in combination with the anti-PD-1 antibody nivolumab, pembrolizumab, and/or pidilizumab to a patient in need thereof. In one embodiment, the anti-PD-L1 antibody suitable for use in combination with the compound of formula (I) is BMS-936559, atezolizumab, or avelumab. In one embodiment, the immunomodulatory agent inhibits immune checkpoint signaling. In another embodiment, the immune checkpoint signaling pathway is selected from CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200, and PD-1. Additional antibodies that may be used in combination with a compound of formula (I) in the compositions and methods described herein include the anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies disclosed in U.S. Patent Nos. 8,008,449 and 7,943,743, respectively.

В одном из вариантов осуществления один или более дополнительных терапевтических агентов представляют собой противовоспалительный агент. В некоторых других вариантах осуществления противовоспалительный агент представляет собой ингибитор фактора некроза опухоли альфа (TNF-α). В контексте настоящего документа термины TNF-альфа, TNF-α и TNF-α являются взаимозаменяемыми. TNF-α представляет собой провоспалительный цитокин, секретируемый в основном макрофагами, но также и множеством других типов клеток, включая лимфоидные клетки, тучные клетки, эндотелиальные клетки, с, жировую ткань, фибробласты и нервную ткань. TNF-α также известен как индуцируемый эндотоксином фактор в сыворотке крови, кахектин и фактор, индуцирующий дифференцировку. Семейство фактора некроза опухоли (TNF) включает TNF-альфа, TNF-бета, лиганд CD40 (CD40L), Fasлиганд (FasL), TNF-связанный апоптоз-индуцирующий лиганд (TRAIL) и LIGHT (гомологичный лимфотоксинам, демонстрирует индуцибельную экспрессию и конкурирует с гликопротеином D HSV в отношении HVEM, рецептора, экспрессируемого T-лимфоцитами), которые представляют собой некоторые из наиболее важных цитокинов, участвующих, помимо других физиологических процессов, в системном воспалении, лизисе опухоли, апоптозе и инициировании реакции острой фазы.In one embodiment, one or more additional therapeutic agents are anti-inflammatory agents. In some other embodiments, the anti-inflammatory agent is a tumor necrosis factor alpha (TNF-α) inhibitor. As used herein, the terms TNF-alpha, TNF-α, and TNF-α are used interchangeably. TNF-α is a proinflammatory cytokine secreted primarily by macrophages, but also by a variety of other cell types, including lymphoid cells, mast cells, endothelial cells, adipose tissue, fibroblasts, and neural tissue. TNF-α is also known as serum endotoxin-inducible factor, cachectin, and differentiation-inducing factor. The tumor necrosis factor (TNF) family includes TNF-alpha, TNF-beta, CD40 ligand (CD40L), Fas ligand (FasL), TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), and LIGHT (homologous to lymphotoxins, exhibits inducible expression, and competes with HSV glycoprotein D for HVEM, a receptor expressed by T lymphocytes), which represent some of the most important cytokines involved in, among other physiological processes, systemic inflammation, tumor lysis, apoptosis, and initiation of the acute phase response.

Вышеупомянутые терапевтические агенты при использовании в комбинации с описанным в настоящем документе соединением(ями) могут применяться, например, в количествах, указанных в справочных руководствах, например, в Physicians Desk Reference (Настольном справочнике врача), или в количествах, обычно известных квалифицированному медработнику, т.е. специалисту в данной области техники. В способах согласно настоящему изобретению такой другой терапевтический агент(ы) может быть введен до, одновременно с или после введения соединения(ий) формулы (I). Некоторые другие терапевтические агенты могут быть объединены в единый препарат или набор, если это возможно. Например, таблетки, капсулы или жидкие препараты могут быть объединены с другими таблетками, капсулами или жидкими препаратами в один препарат или схему с установленной или комбинированной дозой. Другие комбинации могут быть введены по отдельности, одновременно или иным образом.The above-mentioned therapeutic agents, when used in combination with the compound(s) described herein, can be used, for example, in the amounts indicated in reference texts, such as the Physicians Desk Reference, or in amounts commonly known to a skilled healthcare professional, i.e., one skilled in the art. In the methods of the present invention, such other therapeutic agent(s) can be administered before, simultaneously with, or after the administration of the compound(s) of Formula (I). Certain other therapeutic agents can be combined into a single preparation or kit, if possible. For example, tablets, capsules, or liquid preparations can be combined with other tablets, capsules, or liquid preparations into a single preparation or regimen with a fixed or combined dose. Other combinations can be administered separately, simultaneously, or otherwise.

Комбинированная терапия HBVCombination therapy for HBV

В отдельных вариантах осуществления предложен способ лечения или предупреждения инфекции HBV у человека, имеющего инфекцию или подверженного риску заражения, включающий введение указанному человеку терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем доку- 68 043283 менте, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинация с терапевтически эффективным количеством одного или более (например, одного, двух, трех, четырех, одного или двух, от одного до трех или от одного до четырех) дополнительных терапевтических агентов. В одном из вариантов осуществления предложен способ лечения инфекции HBV у человека, имеющего инфекцию или подверженного риску заражения, включающий введение указанному человеку терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинация с терапевтически эффективным количеством одного или более (например, одного, двух, трех, четырех, одного или двух, от одного до трех или от одного до четырех) дополнительных терапевтических агентов.In certain embodiments, there is provided a method of treating or preventing HBV infection in a human having or at risk of infection, comprising administering to said human a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with a therapeutically effective amount of one or more (e.g., one, two, three, four, one or two, one to three, or one to four) additional therapeutic agents. In one embodiment, there is provided a method of treating HBV infection in a human having or at risk of infection, comprising administering to said human a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with a therapeutically effective amount of one or more (e.g., one, two, three, four, one or two, one to three, or one to four) additional therapeutic agents.

В отдельных вариантах предложен способ лечения инфекции HBV, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинация с терапевтически эффективным количеством одного или более (например, одного, двух, трех, четырех, одного или двух, от одного до трех или от одного до четырех) дополнительных терапевтических агентов, подходящих для лечения инфекции HBV.In certain embodiments, a method for treating HBV infection is provided, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a therapeutically effective amount of one or more (e.g., one, two, three, four, one or two, one to three, or one to four) additional therapeutic agents suitable for treating HBV infection.

В отдельных вариантах осуществления раскрытое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с одним, двумя, тремя, четырьмя или более дополнительными терапевтическими агентами. В отдельных вариантах осуществления раскрытое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с двумя дополнительными терапевтическими агентами. В других вариантах осуществления раскрытое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с тремя дополнительными терапевтическими агентами. В дополнительных вариантах осуществления раскрытое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль комбинируют с четырьмя дополнительными терапевтическими агентами. Один, два, три, четыре или более дополнительных терапевтических агентов могут быть разными терапевтическими агентами, выбранными из одного и того же класса терапевтических агентов, и/или они могут быть выбраны из разных классов терапевтических агентов.In certain embodiments, the compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is combined with one, two, three, four, or more additional therapeutic agents. In certain embodiments, the compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is combined with two additional therapeutic agents. In other embodiments, the compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is combined with three additional therapeutic agents. In further embodiments, the compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is combined with four additional therapeutic agents. The one, two, three, four, or more additional therapeutic agents may be different therapeutic agents selected from the same class of therapeutic agents, and/or they may be selected from different classes of therapeutic agents.

Назначение комбинированной терапии HBVPrescribing combination therapy for HBV

В отдельных вариантах осуществления, когда раскрытое в настоящем документе соединение применяют в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, как описано выше, компоненты композиции вводят в виде схемы одновременного или последовательного введения. При последовательном введении комбинация может быть введена за два или более введений.In certain embodiments, when the compound disclosed herein is used in combination with one or more additional therapeutic agents, as described above, the components of the composition are administered in a simultaneous or sequential administration regimen. When administered sequentially, the combination may be administered in two or more administrations.

Совместное введение соединения, раскрытого в настоящем документе, с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, как правило, относится к одновременному или последовательному введению соединения, раскрытого в настоящем документе, и одного или более дополнительных терапевтических агентов, так что в организме пациента присутствуют терапевтически эффективные количества каждого агента.Co-administration of a compound disclosed herein with one or more additional therapeutic agents generally refers to the simultaneous or sequential administration of the compound disclosed herein and one or more additional therapeutic agents such that therapeutically effective amounts of each agent are present in the patient's body.

Совместное введение включает введение единичных доз соединений, раскрытых в настоящем документе, до или после введения единичных доз одного или более дополнительных терапевтических агентов. Соединение, раскрытое в настоящем документе, может быть введено по прошествии нескольких секунд, минут или часов после введения одного или более дополнительных терапевтических агентов. Например, в некоторых вариантах осуществления сначала вводят единичную дозу соединения, раскрытого в настоящем документе, а затем, по прошествии нескольких секунд или минут, вводят единичную дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов. В качестве альтернативы, в других вариантах осуществления сначала вводят единичную дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов, а затем вводят единичную дозу соединения, описанного в настоящем документе, по прошествии нескольких секунд или минут. В некоторых вариантах осуществления сначала вводят единичную дозу соединения, раскрытого в настоящем документе, а затем, по прошествии нескольких часов (например, 1-12 часов), вводят единичную дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов. В других вариантах осуществления сначала вводят единичную дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов, а затем, по прошествии нескольких часов (например, 1-12 часов), вводят единичную дозу соединения, раскрытого в данном документе.Co-administration includes administering single doses of the compounds disclosed herein before or after administering single doses of one or more additional therapeutic agents. The compound disclosed herein can be administered seconds, minutes, or hours after the administration of one or more additional therapeutic agents. For example, in some embodiments, a single dose of the compound disclosed herein is administered first, followed by a single dose of one or more additional therapeutic agents after several seconds or minutes have passed. Alternatively, in other embodiments, a single dose of one or more additional therapeutic agents is administered first, followed by a single dose of the compound described herein after several seconds or minutes have passed. In some embodiments, a single dose of the compound disclosed herein is administered first, followed by a single dose of one or more additional therapeutic agents after several hours have passed (e.g., 1-12 hours). In other embodiments, a single dose of one or more additional therapeutic agents is administered first, and then, after several hours (e.g., 1-12 hours), a single dose of a compound disclosed herein is administered.

В некоторых вариантах осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе, объединено с одним или более дополнительными терапевтическими средствами в единичной лекарственной форме для одновременного введения пациенту, например, в виде твердой лекарственной формы для перорального введения.In some embodiments, a compound disclosed herein is combined with one or more additional therapeutic agents in a single dosage form for simultaneous administration to a patient, such as a solid oral dosage form.

В отдельных вариантах осуществления соединение формулы (I) изготавливают в форме таблетки, которая может необязательно содержать одно или более других соединений, пригодных для лечения вируса гепатита B (HBV). В некоторых вариантах осуществления таблетка может содержать другой активный ингредиент для лечения вируса гепатита B (HBV).In certain embodiments, the compound of formula (I) is formulated as a tablet, which may optionally contain one or more other compounds useful for treating hepatitis B virus (HBV). In some embodiments, the tablet may contain another active ingredient for treating hepatitis B virus (HBV).

В отдельных вариантах осуществления такие таблетки подходят для приема один раз в сутки.In some embodiments, such tablets are suitable for once-daily administration.

Описанные в настоящем документе соединения можно использовать или комбинировать с одним или более из химиотерапевтического агента, иммуномодулятора, иммунотерапевтического агента, терапевтического антитела, терапевтической вакцины, биспецифического антитела и антителоподобногоThe compounds described herein can be used or combined with one or more of a chemotherapeutic agent, an immunomodulator, an immunotherapeutic agent, a therapeutic antibody, a therapeutic vaccine, a bispecific antibody, and an antibody-like

- 69 043283 терапевтического белка (такого как DART®, Duobodies®, Bites®, XmAb®, TandAb®, производные Fab), конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC), модификаторов генов или редакторов генов (таких как CRISPR Cas9, нуклеазы с цинковыми пальцами, хоминг-эндонуклеазы, синтетические нуклеазы,- 69 043283 therapeutic protein (such as DART®, Duobodies®, Bites®, XmAb®, TandAb®, Fab derivatives), antibody-drug conjugate (ADC), gene modifiers or gene editors (such as CRISPR Cas9, zinc finger nucleases, homing endonucleases, synthetic nucleases,

TALEN), клеточной терапии, такой как CAR-T (химерный антигенный рецептор T-клеток) и агент TCR-T (сконструированный T-клеточный рецептор) или любой их комбинации.TALEN), cell therapies such as CAR-T (chimeric antigen receptor T-cell) and TCR-T (engineered T-cell receptor) agents, or any combination of these.

В вышеупомянутых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент может представлять собой агент против HBV. Например, дополнительный терапевтический агент может быть выбран из группы, состоящей из комбинированных лекарственных средств для лечения HBV, других лекарственных средств для лечения вируса гепатита B (HBV), ингибиторов 3-диоксигеназы (IDO), антисмыслового олигонуклеотида, нацеленного на вирусную мРНК, модулятора аполипопротеина A1, ингибиторов аргиназы, ингибиторов B- и T-лимфоцитарного аттенюатора, ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK), антагониста хемокина CCR2, ингибиторов CD137, ингибиторов CD160, ингибиторов CD305, агониста и модулятора CD4, соединений, нацеленных на HBcAg, соединений, нацеленных на коровый антиген гепатита B (HBcAg), ингибиторов ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (кзкДНК), ингибиторов циклофилина, цитокинов, ингибиторов цитотоксического T-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (ipi4), ингибитора ДНК-полимеразы, модулятора эндонуклеазы, эпигенетических модификаторов, агониста рецептора фарнезоида X, модификаторов или редакторов генов, ингибиторов HBsAg, ингибиторов секреции или сборки HBsAg, антител к HBV, ингибиторов ДНК-полимеразы HBV, ингибиторов репликации HBV, ингибиторов РНКазы HBV, вакцин против HBV, ингибиторов проникновения вируса HBV, ингибиторов HBx, модулятора большого белка оболочки гепатита B, стимулятора большого белка оболочки гепатита B, модулятора структурного белка гепатита B, ингибиторов поверхностного антигена гепатита B (HBsAg), ингибиторов секреции или сборки поверхностного антигена гепатита B (HBsAg), ингибиторов антигена Е вируса гепатита B, ингибиторов репликации вируса гепатита B, ингибитора структурного белка вируса гепатита, ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1, ингибитора гиалуронидазы, ингибиторов IAP, агониста IL-2, агониста IL-7, агониста иммуноглобулина, модулятора иммуноглобулина G, иммуномодуляторов, индоламина-2, ингибиторов рибонуклеотидредуктазы, агониста интерферона, лиганда интерферона альфа 1, лиганда интерферона альфа 2, модулятора лиганда интерферона альфа 5, лиганда интерферона альфа, модулятора лиганда интерферона альфа, лигандов рецептора интерферона альфа, лиганда интерферона бета, лиганда интерферона, модулятора рецептора интерферона, лиганда интерлейкина-2, ингибиторов ipi4, ингибиторов лизиндеметилазы, ингибиторов гистондеметилазы, ингибиторов KDM5, ингибиторов KDM1, ингибиторов члена 1 подсемейства G лектиноподобных рецепторов киллерных клеток, ингибиторов гена 3 активации лимфоцитов, активаторов рецептора лимфотоксина-бета, агентов для генной терапии на основе микроРНК (мкРНК), модуляторов Axl, модуляторов B7H3, модуляторов B7-H4, модуляторов CD160, модуляторов CD161, модуляторов CD27, модуляторов CD47, модуляторов CD70, модуляторов GITR, модуляторов HEVEM, модуляторов ICOS, модуляторов Mer, модуляторов NKG2A, модуляторов NKG2D, модуляторов OX40, модуляторов SIRP-альфа, модуляторов TIGIT, модуляторов Tim-4, модуляторов Tyro, ингибиторов Na+-таурохолат котранспортирующего полипептида (NTCP), ингибиторов рецептора естественных киллеров 2B4, стимулятора гена NOD2, ингибитора нуклеопротеинов, модуляторов нуклеопротеинов, ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1, ПЭГинтерферона лямбда, ингибитора пептидилпролилизомеразы, ингибиторов фосфатидилинозитол-3 киназы (PI3K), белков рекомбинантного скавенджер-рецептора A (SRA), рекомбинантного тимозина альфа-1, стимулятора гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой, ингибитора обратной транскриптазы, ингибитора рибонуклеазы, ингибитора РНК/ДНК-полимеразы, коротких интерферирующих РНК (киРНК), коротких синтетических шпилечных РНК (ксшРНК), ингибитора гена SLC10A1, миметиков SMAC, ингибитора тирозинкиназы Src, стимулятора агонистов гена интерферона (STING), стимуляторов NOD1, ингибитора поверхностного гликопротеина T-клеток CD28, модулятора поверхностного гликопротеина Tклеток CD8, агониста тимозина, лиганда тимозина альфа 1, ингибиторов Tim-3, агониста TLR-3, агониста TLR-7, агониста TLR-9, стимулятора гена TLR9, модуляторов toll-подобного рецептора (TLR), ингибитора вирусной рибонуклеотидредуктазы, нуклеаз с цинковыми пальцами или синтетических нуклеаз (TALEN), и их комбинаций.In the above embodiments, the additional therapeutic agent may be an anti-HBV agent. For example, the additional therapeutic agent may be selected from the group consisting of combination therapies for the treatment of HBV, other therapies for the treatment of hepatitis B virus (HBV), 3-dioxygenase inhibitors (IDO), an antisense oligonucleotide targeting viral mRNA, an apolipoprotein A1 modulator, arginase inhibitors, B- and T-lymphocyte attenuator inhibitors, Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitors, a CCR2 chemokine antagonist, CD137 inhibitors, CD160 inhibitors, CD305 inhibitors, a CD4 agonist and modulator, compounds targeting HBcAg, compounds targeting hepatitis B core antigen (HBcAg), covalently closed circular DNA (cccDNA) inhibitors, cyclophilin inhibitors, cytokines, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (ipi4), DNA polymerase inhibitor, endonuclease modulator, epigenetic modifiers, farnesoid X receptor agonist, gene modifiers or editors, HBsAg inhibitors, HBsAg secretion or assembly inhibitors, HBV antibodies, HBV DNA polymerase inhibitors, HBV replication inhibitors, HBV RNase inhibitors, HBV vaccines, HBV viral entry inhibitors, HBx inhibitors, hepatitis B large envelope protein modulator, hepatitis B large envelope protein stimulator, hepatitis B structural protein modulator, hepatitis B surface antigen (HBsAg) inhibitors, hepatitis B surface antigen (HBsAg) secretion or assembly inhibitors, hepatitis B E antigen inhibitors, hepatitis B virus replication inhibitors, hepatitis B virus structural protein inhibitor, reverse transcriptase inhibitor HIV-1, hyaluronidase inhibitor, IAP inhibitors, IL-2 agonist, IL-7 agonist, immunoglobulin agonist, immunoglobulin G modulator, immunomodulators, indoleamine-2, ribonucleotide reductase inhibitors, interferon agonist, interferon alpha 1 ligand, interferon alpha 2 ligand, interferon alpha 5 ligand modulator, interferon alpha ligand, interferon alpha ligand modulator, interferon alpha receptor ligands, interferon beta ligand, interferon ligand, interferon receptor modulator, interleukin-2 ligand, ipi4 inhibitors, lysine demethylase inhibitors, histone demethylase inhibitors, KDM5 inhibitors, KDM1 inhibitors, killer cell lectin-like receptor G member 1 inhibitors, lymphocyte activator gene 3 inhibitors, lymphotoxin beta receptor activators, microRNA (miRNA)-based gene therapy agents, Axl modulators, B7H3 modulators, B7-H4 modulators, CD160 modulators, CD161 modulators, CD27 modulators, CD47 modulators, CD70 modulators, GITR modulators, HEVEM modulators, ICOS modulators, Mer modulators, NKG2A modulators, NKG2D modulators, OX40 modulators, SIRP-alpha modulators, TIGIT modulators, Tim-4 modulators, Tyro modulators, Na+-taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) inhibitors, natural killer receptor 2B4 inhibitors, NOD2 gene stimulator, nucleoprotein inhibitor, nucleoprotein modulators, inhibitors PD-1, PD-L1 inhibitors, PEG-1 interferon lambda, peptidyl prolyl isomerase inhibitor, phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) inhibitors, recombinant scavenger receptor A (SRA) proteins, recombinant thymosin alpha-1, stimulator of retinoic acid-inducible gene 1, reverse transcriptase inhibitor, ribonuclease inhibitor, RNA/DNA polymerase inhibitor, short interfering RNA (siRNA), short synthetic hairpin RNA (shRNA), SLC10A1 gene inhibitor, SMAC mimetics, Src tyrosine kinase inhibitor, stimulator of interferon gene agonists (STING), NOD1 stimulators, T-cell surface glycoprotein CD28 inhibitor, T-cell surface glycoprotein modulator CD8, thymosin agonist, thymosin alpha 1 ligand, Tim-3 inhibitors, TLR-3 agonist, TLR-7 agonist, TLR-9 agonist, TLR9 gene stimulator, toll-like receptor (TLR) modulators, viral ribonucleotide reductase inhibitor, zinc finger or synthetic nucleases (TALENs), and combinations thereof.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения вируса гепатита B (HBV) у нуждающегося в этом пациента, включающий введение эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с эффективным количеством одного или более агентов против HCV, таких как ингибитор NS5A, ингибитор NS5B, ингибитор NS3 или их комбинации.In some embodiments, provided herein is a method of treating hepatitis B virus (HBV) in a patient in need thereof, comprising administering an effective amount of a compound described herein in combination with an effective amount of one or more anti-HCV agents, such as an NS5A inhibitor, an NS5B inhibitor, an NS3 inhibitor, or a combination thereof.

В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения инфекции вируса гепатита B (HBV) у нуждающегося в этом человека, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с эффективным количеством ингибитора NS5A. В некоторых вариантах осуществления ингибитор NS5A представляет собой ледипасвир или велпатасвир. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения инфекции вируса гепатита B (HBV) у нуждающегося в этом человека, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с эффективным количеством ингибитора NS5B. В некоторых вариантах осуществления ингибитор NS5B представляет собой софосбувир или ме- 70 043283 рицитабин. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения инфекции вируса гепатитаIn some embodiments, there is provided a method of treating hepatitis B virus (HBV) infection in a person in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound described herein in combination with an effective amount of an NS5A inhibitor. In some embodiments, the NS5A inhibitor is ledipasvir or velpatasvir. In some embodiments, there is provided a method of treating hepatitis B virus (HBV) infection in a person in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound described herein in combination with an effective amount of an NS5B inhibitor. In some embodiments, the NS5B inhibitor is sofosbuvir or ricitabine. In some embodiments, there is provided a method of treating hepatitis virus infection

B (HBV) у нуждающегося в этом человека, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с эффективным количеством ингибитораB (HBV) in a human subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of a compound described herein in combination with an effective amount of an inhibitor

NS3. В некоторых вариантах осуществления ингибитор NS3 представляет собой воксилапревир.NS3. In some embodiments, the NS3 inhibitor is voxilaprevir.

В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с эффективным количеством как эффективного количества ингибитора NS5A, так и эффективного количества ингибитора NS5B. В некоторых вариантах осуществления ингибитор NS5A представляет собой ледипасвир, а ингибитор NS5B представляет собой софосбувир. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с эффективным количеством комбинированного препарата с установленной дозой ингибитора NS5A и ингибитора NS5B. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с эффективным количеством комбинированного препарата с установленной дозой ледипасвира и софосбувира.In some embodiments, the patient is administered an effective amount of a compound described herein in combination with an effective amount of both an effective amount of an NS5A inhibitor and an effective amount of an NS5B inhibitor. In some embodiments, the NS5A inhibitor is ledipasvir and the NS5B inhibitor is sofosbuvir. In some embodiments, the patient is administered an effective amount of a compound described herein in combination with an effective amount of a fixed-dose combination product of an NS5A inhibitor and an NS5B inhibitor. In some embodiments, the patient is administered an effective amount of a compound described herein in combination with an effective amount of a fixed-dose combination product of ledipasvir and sofosbuvir.

В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят эффективное количество соединения из табл. 1 в комбинации с эффективным количеством как эффективного количества ингибитора NS5A, так и эффективного количества ингибитора NS5B. В некоторых вариантах осуществления ингибитор NS5A представляет собой ледипасвир, а ингибитор NS5B представляет собой софосбувир. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят эффективное количество соединения из табл. 1 в комбинации с эффективным количеством комбинированного препарата с установленной дозой ингибитора NS5A и ингибитора NS5B. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят эффективное количество соединения из табл. 1 в комбинации с эффективным количеством комбинированного препарата с установленной дозой ледипасвира и софосбувира (например, 90 мг ледипасвира/ 400 мг софосбувира). В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят эффективное количество соединения из табл. 1 в комбинации с эффективным количеством Harvoni®. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят эффективное количество соединения из табл. 1 в комбинации с эффективным количеством комбинированного препарата с установленной дозой велпатасвира и софосбувира (например, 100 мг велпатасвира /400 мг софосбувира). В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят эффективное количество соединения из табл. 1 в комбинации с эффективным количеством Epclusa®.In some embodiments, the patient is administered an effective amount of a compound of Table 1 in combination with an effective amount of both an effective amount of an NS5A inhibitor and an effective amount of an NS5B inhibitor. In some embodiments, the NS5A inhibitor is ledipasvir and the NS5B inhibitor is sofosbuvir. In some embodiments, the patient is administered an effective amount of a compound of Table 1 in combination with an effective amount of a fixed dose combination product of an NS5A inhibitor and an NS5B inhibitor. In some embodiments, the patient is administered an effective amount of a compound of Table 1 in combination with an effective amount of a fixed dose combination product of ledipasvir and sofosbuvir (e.g., 90 mg ledipasvir/400 mg sofosbuvir). In some embodiments, the patient is administered an effective amount of a compound of Table 1 in combination with an effective amount of Harvoni®. In some embodiments, the patient is administered an effective amount of a compound of Table 1 in combination with an effective amount of a fixed-dose combination product of velpatasvir and sofosbuvir (e.g., 100 mg velpatasvir/400 mg sofosbuvir). In some embodiments, an effective amount of a compound from Table 1 is administered to the patient in combination with an effective amount of Epclusa®.

В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят эффективное количество соединения 139 в комбинации с эффективным количеством как эффективного количества ингибитора NS5A, так и эффективного количества ингибитора NS5B. В некоторых вариантах осуществления ингибитор NS5A представляет собой ледипасвир, а ингибитор NS5B представляет собой софосбувир. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят эффективное количество соединения 139 в комбинации с эффективным количеством комбинированного препарата с установленной дозой ингибитора NS5A и ингибитора NS5B. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят эффективное количество соединения 139 в комбинации с эффективным количеством комбинированного препарата с установленной дозой ледипасвира и софосбувира (например, 90 мг ледипасвира/400 мг софосбувира). В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят эффективное количество соединения 139 в комбинации с эффективным количеством Harvoni®. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят эффективное количество соединения из 139 в комбинации с эффективным количеством комбинированного препарата с установленной дозой велпатасвира и софосбувира (например, 100 мг велпатасвира /400 мг софосбувира). В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят эффективное количество соединения 139 в комбинации с эффективным количеством Epclusa®.In some embodiments, the patient is administered an effective amount of compound 139 in combination with an effective amount of both an effective amount of an NS5A inhibitor and an effective amount of an NS5B inhibitor. In some embodiments, the NS5A inhibitor is ledipasvir and the NS5B inhibitor is sofosbuvir. In some embodiments, the patient is administered an effective amount of compound 139 in combination with an effective amount of a fixed-dose combination product of an NS5A inhibitor and an NS5B inhibitor. In some embodiments, the patient is administered an effective amount of compound 139 in combination with an effective amount of a fixed-dose combination product of ledipasvir and sofosbuvir (e.g., 90 mg ledipasvir/400 mg sofosbuvir). In some embodiments, the patient is administered an effective amount of compound 139 in combination with an effective amount of Harvoni®. In some embodiments, the patient is administered an effective amount of compound 139 in combination with an effective amount of a fixed-dose combination product of velpatasvir and sofosbuvir (e.g., 100 mg velpatasvir/400 mg sofosbuvir). In some embodiments, the patient is administered an effective amount of compound 139 in combination with an effective amount of Epclusa®.

В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с эффективным количеством как эффективного количества ингибитора NS5A, так и эффективного количества ингибитора NS5B, и, необязательно, ингибитором NS3. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе, в комбинации с эффективным количеством софосбувира, велпатасвира и воксилапревира (например, 400 мг софосбувира/100 мг велпатасвира/100 мг воксилапревира). В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе (например, соединения 139) в комбинации с эффективным количеством Vosevi™.In some embodiments, the patient is administered an effective amount of a compound described herein in combination with an effective amount of both an effective amount of an NS5A inhibitor and an effective amount of an NS5B inhibitor, and optionally an NS3 inhibitor. In some embodiments, the patient is administered an effective amount of a compound described herein in combination with an effective amount of sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir (e.g., 400 mg sofosbuvir/100 mg velpatasvir/100 mg voxilaprevir). In some embodiments, the patient is administered an effective amount of a compound described herein (e.g., compound 139) in combination with an effective amount of Vosevi™.

В отдельных вариантах осуществления соединение формулы (I) изготавливают в форме таблетки, которая может необязательно содержать одно или более других соединений, пригодных для лечения вируса гепатита B (HBV). В отдельных вариантах осуществления таблетка может содержать еще один активный ингредиент для лечения вируса гепатита B (HBV), такой как ингибитор 3-диоксигеназы (IDO), модулятор аполипопротеина A1, ингибиторы аргиназы, ингибиторы B- и T-лимфоцитарного аттенюатора, ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK), антагонист хемокина CCR2, ингибиторы CD137, ингибиторы CD160, ингибиторы CD305, агонист и модулятор CD4, соединения, нацеленные на HBcAg, соединения, нацеленные на коровый антиген гепатита B (HBcAg), аллостерические модуляторы корового белка, ингибиторы ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (кзкДНК), ингибиторы циклофилина, ингибиторыIn certain embodiments, the compound of formula (I) is formulated in the form of a tablet, which may optionally contain one or more other compounds useful for treating hepatitis B virus (HBV). In some embodiments, the tablet may comprise another active ingredient for the treatment of hepatitis B virus (HBV), such as a 3-dioxygenase inhibitor (IDO), an apolipoprotein A1 modulator, arginase inhibitors, B- and T-lymphocyte attenuator inhibitors, Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitors, a CCR2 chemokine antagonist, CD137 inhibitors, CD160 inhibitors, CD305 inhibitors, a CD4 agonist and modulator, compounds targeting HBcAg, compounds targeting hepatitis B core antigen (HBcAg), allosteric modulators of core protein, covalently closed circular DNA (cccDNA) inhibitors, cyclophilin inhibitors,

- 71 043283 цитотоксического T-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (ipi4), ингибитор ДНК-полимеразы, модулятор эндонуклеазы, эпигенетические модификаторы, агонист рецептора фарнезоида X, ингибиторы HBsAg, ингибиторы секреции или сборки HBsAg, ингибиторы ДНК-полимеразы HBV, ингибиторы репликации HBV, ингибиторы РНКазы HBV, ингибиторы проникновения вируса HBV, ингибиторы HBx, модулятор большого белка оболочки гепатита B, стимулятор большого белка оболочки гепатита B, модулятор структурного белка гепатита B, ингибиторы поверхностного антигена гепатита B (HBsAg), ингибиторы секреции или сборки поверхностного антигена гепатита B (HBsAg), ингибиторы антигена Е вируса гепатита B, ингибиторы репликации вируса гепатита B, ингибитор структурного белка вируса гепатита, ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1, ингибитор гиалуронидазы, ингибиторы IAP, агонист IL-2, агонист IL-7, иммуномодуляторы, ингибиторы индоламина-2, ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, лиганд интерлейкина-2, ингибиторы ipi4, ингибиторы лизиндеметилазы, ингибиторы гистондеметилазы, ингибиторы KDM1, ингибиторы KDM5, ингибиторы члена 1 подсемейства G лектиноподобных рецепторов киллерных клеток, ингибиторы гена 3 активации лимфоцитов, активаторы рецептора лимфотоксинабета, модуляторы Axl, модуляторы B7-H3, модуляторы B7-H4, модуляторы CD160, модуляторы CD161, модуляторы CD27, модуляторы CD47, модуляторы CD70, модуляторы GITR, модуляторы HEVEM, модуляторы ICOS, модуляторы Mer, модуляторы NKG2A, модуляторы NKG2D, модуляторы OX40, модуляторы SIRP-альфа, модуляторы TIGIT, модуляторы Tim-4, модуляторы Tyro, ингибиторы Na+таурохолат котранспортирующего полипептида (NTCP), ингибиторы рецептора естественных киллеров 2B4, стимулятор гена NOD2, ингибитор нуклеопротеинов, модуляторы нуклеопротеинов, ингибиторы PD-1, ингибиторы PD-L1, ингибитор пептидилпролилизомеразы, ингибиторы фосфатидилинозитол-3 киназы (PI3K), стимулятор гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой, ингибитор обратной транскриптазы, ингибитор рибонуклеазы, ингибитор РНК-ДНК-полимеразы, ингибитор гена SLC10A1, миметики SMAC, ингибитор тирозинкиназы Src, стимулятор агонистов гена интерферона (STING), стимуляторы NOD1, ингибитор поверхностного гликопротеина T-клеток CD28, модулятор поверхностного гликопротеина T-клеток CD8, агонист тимозина, лиганд тимозина альфа 1, ингибиторы Tim-3, агонист TLR-3, агонист TLR-7, агонист TLR-9, стимулятор гена TLR9, модуляторы Toll-подобного рецептора (TLR), ингибитор вирусной рибонуклеотидредуктазы и их комбинации.- 71 043283 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (ipi4), DNA polymerase inhibitor, endonuclease modulator, epigenetic modifiers, farnesoid X receptor agonist, HBsAg inhibitors, HBsAg secretion or assembly inhibitors, HBV DNA polymerase inhibitors, HBV replication inhibitors, HBV RNase inhibitors, HBV viral entry inhibitors, HBx inhibitors, hepatitis B large envelope protein modulator, hepatitis B large envelope protein stimulator, hepatitis B structural protein modulator, hepatitis B surface antigen (HBsAg) inhibitors, hepatitis B surface antigen (HBsAg) secretion or assembly inhibitors, hepatitis B virus antigen E inhibitors, hepatitis B virus replication inhibitors, hepatitis virus structural protein inhibitor, HIV-1 reverse transcriptase inhibitor, Hyaluronidase inhibitor, IAP inhibitors, IL-2 agonist, IL-7 agonist, immunomodulators, indoleamine-2 inhibitors, ribonucleotide reductase inhibitors, interleukin-2 ligand, ipi4 inhibitors, lysine demethylase inhibitors, histone demethylase inhibitors, KDM1 inhibitors, KDM5 inhibitors, killer cell lectin-like receptor G member 1 inhibitors, lymphocyte activating gene 3 inhibitors, lymphotoxin beta receptor activators, Axl modulators, B7-H3 modulators, B7-H4 modulators, CD160 modulators, CD161 modulators, CD27 modulators, CD47 modulators, CD70 modulators, GITR modulators, HEVEM modulators, ICOS modulators, Mer modulators, NKG2A modulators, NKG2D, OX40 modulators, SIRP-alpha modulators, TIGIT modulators, Tim-4 modulators, Tyro modulators, Na+ taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) inhibitors, natural killer receptor 2B4 inhibitors, NOD2 gene stimulator, nucleoprotein inhibitor, nucleoprotein modulators, PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors, peptidylprolyl isomerase inhibitor, phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) inhibitors, retinoic acid-inducible gene 1 stimulator, reverse transcriptase inhibitor, ribonuclease inhibitor, RNA-DNA polymerase inhibitor, SLC10A1 gene inhibitor, SMAC mimetics, Src tyrosine kinase inhibitor, interferon gene agonist stimulator (STING), NOD1 stimulators, CD28 T-cell surface glycoprotein inhibitor, CD8 T-cell surface glycoprotein modulator, thymosin agonist, thymosin alpha 1 ligand, Tim-3 inhibitors, TLR-3 agonist, TLR-7 agonist, TLR-9 agonist, TLR9 gene stimulator, Toll-like receptor (TLR) modulators, viral ribonucleotide reductase inhibitor, and combinations thereof.

В некоторых вариантах осуществления соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с одним, двумя, тремя, четырьмя или более дополнительными терапевтическими агентами, выбранными из комбинированных лекарственных средств для лечения HBV, вакцин против HBV, ингибиторов ДНК-полимеразы HBV, иммуномодуляторов, модуляторов Toll-подобных рецепторов (TLR), лигандов рецепторов интерферона альфа, ингибиторов гиалуронидазы, ингибиторов поверхностного антигена гепатита B (HBsAg), ингибиторов цитотоксического T-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (ipi4), ингибиторов циклофилина, ингибиторов проникновения вируса HBV, антисмыслового олигонуклеотида, нацеленного на вирусную мРНК, модуляторов эндонуклеаз с помощью коротких интерферирующих РНК (киРНК) и днРНКи, ингибиторов рибонуклеотидредуктазы, ингибиторов антигена E HBV, ингибиторов ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (кзкДНК), агонистов рецептора фарнезоида X, антител к HBV, антагонистов хемокина CCR2, агонистов тимозина, цитокинов, модуляторов нуклеопротеинов, стимуляторов гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой, стимуляторов NOD2, ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), ингибиторов пути индоламин-2, 3-диоксигеназы (IDO), ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1, рекомбинантного тимозина альфа-1, ингибиторов тирозинкиназы Брутона (BTK), ингибиторов KDM, ингибиторов репликации HBV, ингибиторов аргиназы и других препаратов против HBV.In some embodiments, a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with one, two, three, four or more additional therapeutic agents selected from combination therapies for the treatment of HBV, HBV vaccines, HBV DNA polymerase inhibitors, immunomodulators, Toll-like receptor (TLR) modulators, interferon alpha receptor ligands, hyaluronidase inhibitors, hepatitis B surface antigen (HBsAg) inhibitors, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (ipi4) inhibitors, cyclophilin inhibitors, HBV viral entry inhibitors, antisense oligonucleotide targeting viral mRNA, endonuclease modulators using short interfering RNA (siRNA) and lncRNAi, ribonucleotide reductase inhibitors, HBV antigen E inhibitors, covalently closed chain circular DNA (ccDNA), farnesoid X receptor agonists, HBV antibodies, CCR2 chemokine antagonists, thymosin agonists, cytokines, nucleoprotein modulators, retinoic acid-inducible gene 1 stimulators, NOD2 stimulators, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors, indoleamine-2, 3-dioxygenase (IDO) pathway inhibitors, PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors, recombinant thymosin alpha-1, Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitors, KDM inhibitors, HBV replication inhibitors, arginase inhibitors, and other anti-HBV drugs.

Комбинированные лекарственные средства для лечения HBVCombination drugs for the treatment of HBV

Примеры комбинированных лекарственных средств для лечения HBV включают TRUVADA® (тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабин); ABX-203, ламивудин и ПЭГ-INF-альфа; ABX-203 адефовир и ПЭГ-INF-альфа; и INO-1800 (INO-9112 и RG7944).Examples of combination drugs for the treatment of HBV include TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine); ABX-203, lamivudine and PEG-INF-alpha; ABX-203, adefovir and PEG-INF-alpha; and INO-1800 (INO-9112 and RG7944).

Другие лекарственные средства для лечения HBVOther medications for the treatment of HBV

Примеры других лекарственных средств для лечения HBV включают альфа-гидрокситрополоны, амдоксовир, нуклеозиды бета-гидроксицитозина, AL-034, CCC-0975, элвуцитабин, эзетимиб, циклоспорин A, гентиопикрин (гентиопикрозид), JNJ-56136379, нитазоксанид, биринапант, NJK14047, NOV-205 (моликсан, BAM-205), олиготид, мивотилат, ферон, GST-HG-131, левамизол, Ka Shu Ning, аллоферон, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, олеаноловую кислоту, HepBnRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai (Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, пикрозид, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, восстановленный глутатион, RO-6864018, RG-7834, UB-551 и ZH-2N, и соединения, раскрытые в US20150210682, (Roche), US 2016/0122344 (Roche), WO 2015173164, WO 2016023877, US 2015252057A (Roche), WO 16128335A1 (Roche), WO 16120186A1 (Roche), US 2016237090A (Roche), WO 16107833A1 (Roche), WO 16107832A1 (Roche), US 2016176899A (Roche), WO 16102438A1 (Roche), WO 16012470A1 (Roche), US 2016220586A (Roche) и US 2015031687A (Roche).Examples of other drugs for the treatment of HBV include alpha-hydroxytropolones, amdoxovir, beta-hydroxycytosine nucleosides, AL-034, CCC-0975, elvucitabine, ezetimibe, cyclosporine A, gentiopicrin (gentiopicroside), JNJ-56136379, nitazoxanide, birinapant, NJK14047, NOV-205 (molixan, BAM-205), oligotide, mivotylate, feron, GST-HG-131, levamisole, Ka Shu Ning, alloferon, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, oleanolic acid, HepBnRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai (Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, picroside, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, reduced glutathione, RO-6864018, RG-7834, UB-551 and ZH-2N, and the compounds disclosed in US20150210682, (Roche), US 2016/0122344 (Roche), WO 2015173164, WO 2016023877, US 2015252057A (Roche), WO 16128335A1 (Roche), WO 16120186A1 (Roche), US 2016237090A (Roche), WO 16107833A1 (Roche), WO 16107832A1 (Roche), US 2016176899A (Roche), WO 16102438A1 (Roche), WO 16012470A1 (Roche), US 2016220586A (Roche) and US 2015031687A (Roche).

Вакцины против HBVHBV vaccines

Вакцины против HBV включают как профилактические, так и терапевтические вакцины. ПримерыHBV vaccines include both prophylactic and therapeutic vaccines. Examples

- 72 043283 профилактических вакцин против HBV включают Vaxelis, Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, вакцину DTwPHBV, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), вакцину DTwP-Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, профилактическую вакцину против гепатита B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, ENGERIX В®, рекомбинантную вакцину против гепатита B (внутримышечная, Kangtai Biological Products), рекомбинантную вакцину против гепатита B (дрожжи Hansenual polymorpha, внутримышечная, Hualan Biological Engineering), вакцину на основе рекомбинантного поверхностного антигена гепатита, Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, вакцину DTP-Hib-HBV, вакцину DTP-HBV, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, вакцину DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan5, Shan6, вакцину rhHBsAG, пентавалентную вакцину HBI, LBVD, Infanrix HeXa и вакцину DTaP-rHB-Hib.- 72 043283 HBV preventive vaccines include Vaxelis, Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, DTwPHBV vaccine, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), DTwP-Hepb-Hib-IPV vaccine, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, hepatitis B preventive vaccine (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, ENGERIX B®, recombinant hepatitis B vaccine (intramuscular, Kangtai Biological Products), recombinant hepatitis B vaccine (Hansenual polymorpha yeast, intramuscular, Hualan Biological Engineering), vaccine based on recombinant hepatitis surface antigen, Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, DTP-Hib-HBV vaccine, DTP-HBV vaccine, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, DTwP-Hep B-Hib vaccine, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan5, Shan6, rhHBsAG vaccine, HBI pentavalent vaccine, LBVD, Infanrix HeXa and DTaP-rHB-Hib vaccine.

Примеры терапевтических вакцин против HBV включают комплекс HBsAG-HBIG, ARB-1598, BioHep-B, NASVAC, abi-HB (внутривенная), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, пептидную вакцину (эпсилон-РА-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf Revac B+, MGN1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, вакцину im/TriGrid/антиген, вакцину с адъювантом Mega-CD40L, HepB-v, RG7944 (INO-1800), терапевтическую вакцину на основе рекомбинантных VLP (против инфекции HBV, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG17910 AdTG-18202, ChronVac-B, TG-1050 и Lm HBV.Examples of therapeutic HBV vaccines include HBsAG-HBIG complex, ARB-1598, BioHep-B, NASVAC, abi-HB (intravenous), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, peptide vaccine (epsilon-PA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf Revac B+, MGN1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, im/TriGrid/antigen vaccine, Mega-CD40L adjuvanted vaccine, HepB-v, RG7944 (INO-1800), a therapeutic vaccine based on recombinant VLP (against HBV infection, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG17910 AdTG-18202, ChronVac-B, TG-1050 and Lm HBV.

Ингибиторы ДНК-полимеразы HBVHBV DNA polymerase inhibitors

Примеры ингибиторов ДНК-полимеразы HBV включают адефовир (HEPSERA®), эмтрицитабин (EMTRIVA®), тенофовира дизопроксила фумарат (VIREAD®), тенофовира алафенамид, тенофовир, тенофовир дизопроксил, тенофовира алафенамида фумарат, тенофовира алафенамида гемифумарат, тенофовира дипивоксил, тенофовира дипивоксила фумарат, тенофовира октадецилоксиэтиловый эфир, CMX157, безифовир, энтекавир (BARACLUDE®), энтекавира малеат, телбивудин (TYZEKA®), прадефовир, клевудин, рибавирин, ламивудин (EPIVIR-HBV®), фосфазид, фамцикловир, фузолин, метакавир, SNC019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, тенофовира дизопроксила аспартат, тенофовира дизопроксила оротат и HS-10234.Examples of HBV DNA polymerase inhibitors include adefovir (HEPSERA®), emtricitabine (EMTRIVA®), tenofovir disoproxil fumarate (VIREAD®), tenofovir alafenamide, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, tenofovir dipivoxil, tenofovir dipivoxil fumarate, tenofovir octadecyloxyethyl ether, CMX157, besifovir, entecavir (BARACLUDE®), entecavir maleate, telbivudine (TYZEKA®), pradefovir, clevudine, ribavirin, lamivudine (EPIVIR-HBV®), phosphazide, famciclovir, fuzolin, metacavir, SNC019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, tenofovir disoproxil aspartate, tenofovir disoproxil orotate, and HS-10234.

ИммуномодуляторыImmunomodulators

Примеры иммуномодуляторов включают ринтатолимод, имидола гидрохлорид, ингарон, дермавир, плаквенил (гидроксихлорохин), пролейкин, гидроксимочевину, микофенолата мофетил (MPA) и его сложноэфирное производное микофенолата мофетил (MMF), WF-10, ribavirin, IL-12, INO-9112, полимер полиэтиленимин (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765, AIC-649 и IR-103.Examples of immunomodulators include rintatolimod, imidol hydrochloride, ingaron, dermavir, plaquenil (hydroxychloroquine), proleukin, hydroxyurea, mycophenolate mofetil (MPA) and its ester derivative mycophenolate mofetil (MMF), WF-10, ribavirin, IL-12, INO-9112, polymer polyethyleneimine (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765, AIC-649, and IR-103.

Модуляторы Toll-подобных рецепторов (TLR)Toll-like receptor (TLR) modulators

Модуляторы TLR включают модуляторы TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 и TLR13. Примеры модуляторов TLR3 включают ринтатолимод, полиICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475, GS-9688H ND-1.1.TLR modulators include TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, and TLR13. Examples of TLR3 modulators include rintatolimod, polyICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475, GS-9688H ND-1.1.

Примеры модуляторов TLR7 включают GS-9620, GSK-2245035, имиквимод, резиквимод, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG7863, RG-7795, RG-7854 и соединения, раскрытые в US 20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences) и US 20090047249 (Gilead Sciences).Examples of TLR7 modulators include GS-9620, GSK-2245035, imiquimod, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG7863, RG-7795, RG-7854 and the compounds disclosed in US 20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences) and US 20090047249 (Gilead Sciences).

Примеры модуляторов TLR8 включают мотолимод, резиквимод, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO4200, VTX-763, VTX-1463 и соединения, раскрытые в US 20140045849 (Janssen), US 20140073642 (Janssen), WO 2014/056953 (Janssen), WO 2014/076221 (Janssen), WO 2014/128189 (Janssen), US 20140350031 (Janssen), WO 2014/023813 (Janssen), US 20080234251 (Array Biopharma), US 20080306050 (Array Biopharma), US 20100029585 (Ventirx Pharma), US 20110092485 (Ventirx Pharma), US 20110118235 (Ventirx Pharma), US 20120082658 (Ventirx Pharma), US 20120219615 (Ventirx Pharma), US 20140066432 (Ventirx Pharma), US 20140088085 (Ventirx Pharma), US 20140275167 (Novira Therapeutics) и US 20130251673 (Novira Therapeutics).Examples of TLR8 modulators include motolimod, resiquimod, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO4200, VTX-763, VTX-1463, and the compounds disclosed in US 20140045849 (Janssen), US 20140073642 (Janssen), WO 2014/056953 (Janssen), WO 2014/076221 (Janssen), WO 2014/128189 (Janssen), US 20140350031 (Janssen), WO 2014/023813 (Janssen), US 20080234251 (Array Biopharma), US 20080306050 (Array Biopharma), US 20100029585 (Ventirx Pharma), US 20110092485 (Ventirx Pharma), US 20110118235 (Ventirx Pharma), US 20120082658 (Ventirx Pharma), US 20120219615 (Ventirx Pharma), US 20140066432 (Ventirx Pharma), US 20140088085 (Ventirx Pharma), US 20140275167 (Novira Therapeutics) and US 20130251673 (Novira Therapeutics).

Примеры модуляторов TLR9 включают BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, агатолимод, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, лефтолимод (MGN-1703), литенимод и CYT-003-QbG10.Examples of TLR9 modulators include BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, leftolimod (MGN-1703), litenimod, and CYT-003-QbG10.

Лиганды рецепторов интерферона альфаInterferon alpha receptor ligands

Примеры лигандов рецептора интерферона альфа включают интерферон альфа-2b (INTRON А®), пегилированный интерферон альфа-2a (PEGASYS®), ПЭГилированный интерферон альфа-1b, интерферон альфа 1b (HAPGEN®), Veldona, Infradure, Roferon-A, Y-образный ПЭГ-интерферон альфа-2a (YPEGrhIFNalpha-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (интерферон гамма), rSIFN-co (соединение рекомбинантного интерферона), Y-образный ПЭГ-интерферон альфа-2b (YPEG-rhIFNalpha-2b), MOR-22, пэгинтерферон альфа-2b (PEG-INTRON®), Bioferon, Novaferon, Inmutag (инферон), MULTIFERON®, интерферон альфа-n1 (HUMOFERON®), интерферон бета-1а (AVONEX®), Shaferon, интерферон альфа-2b (Axxo), Alfaferone, интерферон альфа-2b (BioGeneric Pharma), интерферон-альфа 2 (CJ), Laferonum, VIExamples of interferon alpha receptor ligands include interferon alpha-2b (INTRON A®), pegylated interferon alpha-2a (PEGASYS®), PEGylated interferon alpha-1b, interferon alpha 1b (HAPGEN®), Veldona, Infradure, Roferon-A, Y-PEG-interferon alpha-2a (YPEGrhIFNalpha-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferon gamma), rSIFN-co (recombinant interferon compound), Y-PEG-interferon alpha-2b (YPEG-rhIFNalpha-2b), MOR-22, peginterferon alpha-2b (PEG-INTRON®), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), MULTIFERON®, interferon alpha-n1 (HUMOFERON®), interferon beta-1a (AVONEX®), Shaferon, interferon alpha-2b (Axxo), Alfaferone, interferon alpha-2b (BioGeneric Pharma), interferon-alpha 2 (CJ), Laferonum, VI

- 73 043283- 73 043283

PEG, BLAUFERON-A, BLAUFERON-B, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDferon-B, интерферон альфа-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), интерферон альфа 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, интерферон альфа 2b (Zydus-Cadila), интерферон альфа 2a, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, интерферон альфа-2b (Amega), интерферон альфа-2b (Virchow), ропэгинтерферон альфа-2b, rHSA-IFN альфа-2a (слитый белок рекомбинантного человеческого сывороточного альбумина и интерферона альфа 2a), rHSA-IFN альфа 2b, рекомбинантный человеческий интерферон альфа-(1b, 2a, 2b), пэгинтерферон альфа-2b (Amega), пэгинтерферон альфа-2a, Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, интерферон альфа-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN αльфа-2b, SFR-9216 и Interapo (Interapa).PEG, BLAUFERON-A, BLAUFERON-B, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDferon-B, interferon alpha-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), interferon alpha 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferon alpha 2b (Zydus-Cadila), interferon alpha 2a, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferon alpha-2b (Amega), interferon alpha-2b (Virchow), ropeginterferon alpha-2b, rHSA-IFN alpha-2a (fusion protein of recombinant human serum albumin and interferon alpha 2a), rHSA-IFN alpha 2b, recombinant human interferon alpha-(1b, 2a, 2b), peginterferon alfa-2b (Amega), peginterferon alfa-2a, Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferon alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN αalpha-2b, SFR-9216, and Interapo (Interapa).

Ингибиторы гиалуронидазыHyaluronidase inhibitors

Примеры ингибиторов гиалуронидазы включают астодример.Examples of hyaluronidase inhibitors include astodrimer.

Ингибиторы поверхностного антигена вируса гепатита B (HBsAg)Hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) inhibitors

Примеры ингибиторов HBsAg включают HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 и REP-006 и REP-9AC'.Examples of HBsAg inhibitors include HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031, and REP-006 and REP-9AC'.

Примеры ингибиторов секреции HBsAg включают BM601.Examples of HBsAg secretion inhibitors include BM601.

Ингибиторы цитотоксического T-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (ipi4)Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (ipi4) inhibitors

Примеры ингибиторов цитотоксического T-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (ipi4) включают AGEN-2041, AGEN-1884, ипилимумаб, белатацепт, PSI-001, PRS-010, моноклональные антитела Probody, тремелимумаб и JHL-1155.Examples of cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (ipi4) inhibitors include AGEN-2041, AGEN-1884, ipilimumab, belatacept, PSI-001, PRS-010, Probody monoclonal antibodies, tremelimumab, and JHL-1155.

Ингибиторы циклофилинаCyclophilin inhibitors

Примеры ингибиторов циклофилина включают CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175 и соединения, раскрытые в US 8513184 (Gilead Sciences), US 20140030221 (Gilead Sciences), US 20130344030 (Gilead Sciences) и US 20130344029 (Gilead Sciences).Examples of cyclophilin inhibitors include CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175, and the compounds disclosed in US 8513184 (Gilead Sciences), US 20140030221 (Gilead Sciences), US 20130344030 (Gilead Sciences), and US 20130344029 (Gilead Sciences).

Ингибиторы проникновения вируса HBVHBV entry inhibitors

Примеры ингибиторов проникновения вируса HBV включают Myrcludex B.Examples of HBV entry inhibitors include Myrcludex B.

Антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на вирусную мРНКAntisense oligonucleotide targeting viral mRNA

Примеры антисмыслового олигонуклеотида, нацеленного на вирусную мРНК, включают ISISHBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, RG-6004.Examples of antisense oligonucleotide targeting viral mRNA include ISISHBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, RG-6004.

Короткие интерферирующие РНК (киРНК) и днРНКи.Short interfering RNAs (siRNAs) and lncRNAi.

Примеры киРНК включают TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA и ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467.Examples of siRNAs include TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA, and ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467.

Примеры ДНК-направленной РНК интерференции (днРНКи) включают BB-HB-331.Examples of DNA-directed RNA interference (dsRNAi) include BB-HB-331.

Модуляторы эндонуклеазEndonuclease modulators

Примеры модуляторов эндонуклеаз включают PGN-514.Examples of endonuclease modulators include PGN-514.

Ингибиторы рибонуклеотидредуктазыRibonucleotide reductase inhibitors

Примеры ингибиторов рибонуклеотидредуктазы включают тримидокс.Examples of ribonucleotide reductase inhibitors include trimidox.

Ингибиторы антигена E HBVHBV E antigen inhibitors

Примеры ингибиторов антигена E HBV включают вогонин.Examples of HBV E antigen inhibitors include wogonin.

Ингибиторы ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (кзкДНК)Inhibitors of covalently closed circular DNA (cccDNA)

Примеры ингибиторов кзкДНК включают BSBI-25 и CHR-101.Examples of cccDNA inhibitors include BSBI-25 and CHR-101.

Агонист рецептора фарнезоида XFarnesoid X receptor agonist

Примером агониста рецептора фарнезоида х является EYP-001.An example of a farnesoid x receptor agonist is EYP-001.

Антитела к HBVAntibodies to HBV

Примеры антител к HBV, нацеленных на поверхностные антигены вируса гепатита B, включают GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV Hepabulin SN и терапию полностью человеческими моноклональными антителами (против инфекции вируса гепатита B, Humabs BioMed). Примеры антител к HBV, включая моноклональные антитела и поликлональные антитела, включают Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (гипериммунное против гепатита B), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, иммуноглобулин к гепатиту В (внутривенный, pH4, против инфекции HBV, Shanghai RAAS Blood Products) и Fovepta (BT-088). Полностью человеческие моноклональные антитела, такие как HBC-34.Examples of HBV antibodies targeting hepatitis B virus surface antigens include GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV Hepabulin SN, and fully human monoclonal antibody therapy (against hepatitis B virus infection, Humabs BioMed). Examples of HBV antibodies, including monoclonal antibodies and polyclonal antibodies, include Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (hyperimmune against hepatitis B), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, hepatitis B immunoglobulin (intravenous, pH4, against HBV infection, Shanghai RAAS Blood Products), and Fovepta (BT-088). Fully human monoclonal antibodies such as HBC-34.

Антагонисты хемокинов CCR2CCR2 chemokine antagonists

Примеры антагонистов хемокина CCR2 включают пропагерманий.Examples of CCR2 chemokine antagonists include propagermanium.

Агонисты тимозинаThymosin agonists

Примеры агонистов тимозина включают тимальфазин, рекомбинантный тимозин альфа 1 (GeneScience).Examples of thymosin agonists include thymalfasin, recombinant thymosin alpha 1 (GeneScience).

ЦитокиныCytokines

Примеры цитокинов включают рекомбинантный IL-7, CYT-107, интерлейкин-2 (IL-2, Immunex), рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 и целмолейкин.Examples of cytokines include recombinant IL-7, CYT-107, interleukin-2 (IL-2, Immunex), recombinant human interleukin-2 (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24, and celloleukin.

Модуляторы нуклеопротеиновNucleoprotein modulators

Модуляторы нуклеопротеинов могут представлять собой ингибиторы коровых или капсидных бел- 74 043283 ков HBV. Примеры модуляторов нуклеопротеинов включают AB-423, AT-130, GLS4, NVR-1221, NVR3778, BAY 41-4109, морфотиадина мезилат, JNJ-379, RG-7907, ABI-H0731, ABI-H2158 и DVR-23.Nucleoprotein modulators can be inhibitors of HBV core or capsid proteins. Examples of nucleoprotein modulators include AB-423, AT-130, GLS4, NVR-1221, NVR3778, BAY 41-4109, morphothiadine mesylate, JNJ-379, RG-7907, ABI-H0731, ABI-H2158, and DVR-23.

Примеры ингибиторов капсида включают соединения, раскрытые в US 20140275167 (Novira Therapeutics), US 20130251673 (Novira Therapeutics), US 20140343032 (Roche), WO 2014037480 (Roche), US 20130267517 (Roche), WO 2014131847 (Janssen), WO 2014033176 (Janssen), WO 2014033170 (Janssen), WO 2014033167 (Janssen), WO 2015/059212 (Janssen), WO 2015118057 (Janssen), WO 2015011281 (Janssen), WO 2014184365 (Janssen), WO 2014184350 (Janssen), WO 2014161888 (Janssen), WO 2013096744 (Novira), US 20150225355 (Novira), US 20140178337 (Novira), US 20150315159 (Novira), US 20150197533 (Novira), US 20150274652 (Novira), US 20150259324, (Novira), US 20150132258 (Novira), US 9181288 (Novira), WO 2014184350 (Janssen), WO 2013144129 (Roche).Examples of capsid inhibitors include the compounds disclosed in US 20140275167 (Novira Therapeutics), US 20130251673 (Novira Therapeutics), US 20140343032 (Roche), WO 2014037480 (Roche), US 20130267517 (Roche), WO 2014131847 (Janssen), WO 2014033176 (Janssen), WO 2014033170 (Janssen), WO 2014033167 (Janssen), WO 2015/059212 (Janssen), WO 2015118057 (Janssen), WO 2015011281 (Janssen), WO 2014184365 (Janssen), WO 2014184350 (Janssen), WO 2014161888 (Janssen), WO 2013096744 (Novira), US 20150225355 (Novira), US 20140178337 (Novira), US 20150315159 (Novira), US 20150197533 (Novira), US 20150274652 (Novira), US 20150259324, (Novira), US 20150132258 (Novira), US 9181288 (Novira), WO 2014184350 (Janssen), WO 2013144129 (Roche).

Стимулятора гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотойRetinoic acid-inducible gene stimulator 1

Примеры стимуляторов гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой, включают SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 и ORI-7170, RGT-100.Examples of retinoic acid-inducible gene 1 stimulators include SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 and ORI-7170, RGT-100.

Стимуляторы NOD2NOD2 stimulants

Примеры стимуляторов NOD2 включают SB-9200.Examples of NOD2 stimulants include SB-9200.

Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors

Примеры ингибиторов PI3K включают иделалисиб, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, бупарлисиб, CDZ-173, CLR-457, пиктилизиб, нератиниб, ригосертиб, ригосертиб натрия, EN-3342, TGR-1202, альпелисиб, дувелисиб, IPI-549, UCB-5857, тазелисиб, XL-765, гедатолисиб, ME-401, VS-5584, копанлисиб, оротат CAI, перифозин, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, панулисиб, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, пиларалисиб, BAY-1082439, пуквитиниба мезилат, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV- 1729, сонолисиб, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, теналисиб, воксталисиб и CLR-1401.Examples of PI3K inhibitors include idelalisib, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, buparlisib, CDZ-173, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sodium, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, IPI-549, UCB-5857, tazelisib, XL-765, gedatolisib, ME-401, VS-5584, copanlisib, CAI orotate, perifosine, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, pilaralisib, BAY-1082439, puquitinib mesylate, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, tenalisib, voxtalisib, and CLR-1401.

Ингибиторы пути индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO)Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) pathway inhibitors

Примеры ингибиторов IDO включают эпакадостат (INCB24360), резминостат (4SC-201), индоксимод, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218 и соединения, раскрытые в US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, lnc.),WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.) и WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.).Examples of IDO inhibitors include epacadostat (INCB24360), resminostat (4SC-201), indoximod, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218, and the compounds disclosed in US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.), and WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.).

Ингибиторы PD-1PD-1 inhibitors

Примеры ингибиторов PD-1 включают ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, BGB-108, SHR1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110 и mDX-400.Examples of PD-1 inhibitors include nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BGB-108, SHR1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110, and mDX-400.

Ингибиторы PD-L1PD-L1 inhibitors

Примеры ингибиторов PD-L1 включают атезолизумаб, авелумаб, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, durvalumab, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, CX-072 и BMS936559.Examples of PD-L1 inhibitors include atezolizumab, avelumab, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, durvalumab, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, CX-072, and BMS936559.

В частном варианте осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с соединениями, такими как раскрытые в WO 2018026971, US 20180044329, US 20180044305, US 20180044304, US 20180044303, US 20180044350, US 20180057455, US 20180057486, US 20180045142, WO 20180044963, WO 2018044783, WO 2018009505, WO 20180044329, WO 2017066227, WO 2017087777, US 20170145025, WO 2017079669, WO 2017070089, US 2017107216, WO 2017222976, US 20170262253, WO 2017205464, US 20170320875, WO 2017192961, WO 2017112730, US 20170174679, WO 2017106634, WO 2017202744, WO 2017202275, WO 2017202273, WO 2017202274, WO 2017202276, WO 2017180769, WO 2017118762, WO 2016041511, WO 2016039749, WO 2016142835, WO 2016142852, WO 2016142886, WO 2016142894 и WO 2016142833.In a particular embodiment, a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with compounds such as those disclosed in WO2018026971, US20180044329, US20180044305, US20180044304, US20180044303, US20180044350, US20180057455, US20180057486, US20180045142, WO20180044963, WO2018044783, WO2018009505, WO20180044329, WO2017066227, WO2017087777, US 20170145025, WO 2017079669, WO 2017070089, US 2017107216, WO 2017222976, US 20170262253, WO 2017205464, US 20170320875, WO 2017192961, WO 2017112730, US 20170174679, WO 2017106634, WO 2017202744, WO 2017202275, WO 2017202273, WO 2017202274, WO 2017202276, WO 2017180769, WO 2017118762, WO 2016041511, WO 2016039749, WO 2016142835, WO 2016142852, WO 2016142886, WO 2016142894 and WO 2016142833.

Рекомбинантный тимозин альфа-1Recombinant thymosin alpha-1

Примеры рекомбинантного тимозина альфа-1 включают NL-004 и ПЭГилированный тимозин альфа-1.Examples of recombinant thymosin alpha-1 include NL-004 and PEGylated thymosin alpha-1.

Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK)Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitors

Примеры ингибиторов BTK включают ABBV-105, акалабрутиниб (ACP-196), ARQ-531, BMS986142, дазатиниб, ибрутиниб, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML- 319, MSC2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, спебрутиниб, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025 и соединения, раскрытые в US20140330015 (Ono Pharmaceutical), US20130079327 (Ono Pharmaceutical) и US20130217880 (Ono Pharmaceutical).Examples of BTK inhibitors include ABBV-105, acalabrutinib (ACP-196), ARQ-531, BMS986142, dasatinib, ibrutinib, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, spebrutinib, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025, and the compounds disclosed in US20140330015 (Ono Pharmaceutical), US20130079327 (Ono Pharmaceutical) and US20130217880 (Ono Pharmaceutical).

Ингибиторы KDMKDM inhibitors

Примеры ингибиторов KDM5 включают соединения, раскрытые в WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US 20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US 20140371195 (Epitherapeutics) и US 20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US 20140194469 (Quanticel), US 20140171432, US 20140213591 (Quanticel), US 20160039808 (Quanticel), US 20140275084 (Quanticel), WO 2014164708 (Quanticel).Examples of KDM5 inhibitors include the compounds disclosed in WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) and US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel).

Примеры ингибиторов KDM1 включают соединения, описанные в US 9186337B2 (Oryzon Genomics) и GSK-2879552, RG-6016, ORY-2001.Examples of KDM1 inhibitors include the compounds described in US 9186337B2 (Oryzon Genomics) and GSK-2879552, RG-6016, ORY-2001.

- 75 043283- 75 043283

Ингибиторы репликации HBVHBV replication inhibitors

Примеры ингибиторов репликации вируса гепатита B включают изотиафлудин, IQP-HBV, RM-5038 и Xingantie.Examples of hepatitis B virus replication inhibitors include isothiafludine, IQP-HBV, RM-5038, and Xingantie.

Ингибиторы аргиназыArginase inhibitors

Примеры ингибиторов аргиназы включают CB-1158, C-201 и резминостат.Examples of arginase inhibitors include CB-1158, C-201, and resminostat.

Г енная терапия и клеточная терапияGene therapy and cell therapy

Генная терапия рака и клеточная терапия, включая генетическую модификацию для сайленсинга гена; генетические подходы к непосредственному уничтожению раковых клеток; инфузию иммунных клеток, предназначенных для замены большей части собственной иммунной системы пациента для усиления иммунного ответа на инфицированные клетки, или активации собственной иммунной системы пациента для уничтожения инфицированных клеток или поиска и уничтожения инфицированных клеток; генетические подходы к модификации клеточной активности для дальнейшего изменения эндогенной иммунологической реактивности против инфекции.Cancer gene therapy and cell therapy, including genetic modification for gene silencing; genetic approaches to directly destroy cancer cells; infusion of immune cells designed to replace much of the patient's own immune system to enhance the immune response to infected cells, or to activate the patient's own immune system to destroy infected cells or to seek out and destroy infected cells; and genetic approaches to modify cellular activity to further alter endogenous immunological reactivity against infection.

Редакторы геновGene editors

Система редактирования генома выбрана из группы, состоящей из системы CRISPR/Cas9, системы нуклеаз с цинковыми пальцами, системы TALEN, системы хоминг-эндонуклеаз и системы мегануклеаз; например, элиминация кзкДНК посредством направленного расщепления и изменение одного или более вирусных генов вируса гепатита B (HBV). Изменение (например, нокаут и/или нокдаун) гена PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P или SP относится к (1) снижению или устранению экспрессии гена PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P или SP, (2) вмешательству в функцию белка Precore, Core, X-белка, длинного поверхностного белка, среднего поверхностного белка, S-белка (также известного как антиген HBs и HBsAg), белка полимеразы и/или сплайсированного белка гепатит A B (HBe, HBc, HBx, PreSI, PreS2, S, Pol и/или HBSP, или (3) снижению или устранению внутриклеточных, сывороточных и/или внутрипаренхиматозных уровней белков HBe, HBc, HBx, LHBs, MHBs, SHBs, Pol и/или HBSP. Нокдаун одного или более из генов PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P и/или SP осуществляется путем нацеливания на ген(ы) внутри кзкДНК HBV и/или интегрированной ДНК HBV.The genome editing system is selected from the group consisting of the CRISPR/Cas9 system, the zinc finger nuclease system, the TALEN system, the homing endonuclease system, and the meganuclease system; for example, the elimination of cccDNA by targeted cleavage and the modification of one or more viral genes of hepatitis B virus (HBV). An alteration (e.g., knockout and/or knockdown) of a PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P, or SP gene refers to (1) a reduction in or elimination of PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P, or SP gene expression, (2) interference with the function of Precore, Core, X protein, long surface protein, middle surface protein, S protein (also known as HBs antigen and HBsAg), polymerase protein, and/or hepatitis A B splice protein (HBe, HBc, HBx, PreSI, PreS2, S, Pol, and/or HBSP, or (3) a reduction in or elimination of intracellular, serum, and/or intraparenchymal levels of HBe, HBc, HBx, LHBs, MHBs, SHBs, Pol, and/or HBSP proteins. Knockdown of one or more of the PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P and/or SP is achieved by targeting gene(s) within HBV cccDNA and/or integrated HBV DNA.

CAR-T клеточная терапияCAR-T cell therapy

Популяция иммунных эффекторных клеток, сконструированная для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), где CAR содержит домен, связывающий антиген HBV. Иммунная эффекторная клетка представляет собой T-клетку или NK-клетку. В некоторых вариантах осуществления T-клетка представляет собой CD4+ T-клетку, CD8+ T-клетку или их комбинацию. Клетки могут быть аутологичными или аллогенными.A population of immune effector cells engineered to express a chimeric antigen receptor (CAR), wherein the CAR comprises an HBV antigen-binding domain. The immune effector cell is a T cell or a NK cell. In some embodiments, the T cell is a CD4+ T cell, a CD8+ T cell, or a combination thereof. The cells may be autologous or allogeneic.

TCR-T-клеточная терапияTCR-T cell therapy

Т-клетки, экспрессирующие HBV-специфические T-клеточные рецепторы. TCR-T-клетки сконструированы для нацеливания на пептиды, происходящие из HBV, присутствующие на поверхности инфицированных вирусом клеток.T cells expressing HBV-specific T cell receptors. TCR T cells are engineered to target HBV-derived peptides present on the surface of virus-infected cells.

Т-клетки, экспрессирующие TCR, специфичный к поверхностному антигену HBV (HBsAg).T cells expressing TCR specific for HBV surface antigen (HBsAg).

Терапия TCR-T, направленная на лечение HBV, например, LTCR-H2-1 Комбинированная терапия HBVTCR-T therapy targeting HBV, such as LTCR-H2-1 HBV combination therapy

В частном варианте осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с одним, двумя, тремя или четырьмя дополнительными терапевтическими агентами, выбранными из группы, состоящей из адефовира (HEPSERA®), тенофовира дизопроксила фумарата (VIREAD®), тенофовира алафенамида, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата, энтекавира (BARACLUDE®), телбивудина (TYZEKA®) или ламивудина (EPIVIR-HBV®). В частном варианте осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из адефовира (HEPSERA®), тенофовира дизопроксила фумарата (VIREAD®), тенофовира алафенамида, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата, энтекавира (BARACLUDE®), телбивудина (TYZEKA®) или ламивудина (EPIVIR-HBV®). В одном из вариантов осуществления предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более (например, одним, двумя, тремя, четырьмя, одним или двумя, или от одного до трех, или от одного до четырех) дополнительными терапевтическими агентами и фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.In a particular embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with one, two, three, or four additional therapeutic agents selected from the group consisting of adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarate (VIREAD®), tenofovir alafenamide, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, entecavir (BARACLUDE®), telbivudine (TYZEKA®), or lamivudine (EPIVIR-HBV®). In a particular embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with a first additional therapeutic agent selected from the group consisting of adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarate (VIREAD®), tenofovir alafenamide, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, entecavir (BARACLUDE®), telbivudine (TYZEKA®), or lamivudine (EPIVIR-HBV®). In one embodiment, pharmaceutical compositions are provided comprising a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with one or more (e.g., one, two, three, four, one or two, or one to three, or one to four) additional therapeutic agents and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient.

Комбинированная терапия ингибиторами ДНК-полимеразы HBVCombination therapy with HBV DNA polymerase inhibitors

В частном варианте осуществления раскрытое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемая соль применяют в комбинации с ингибитором ДНК-полимеразы HBV. В еще одном конкретном варианте осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с ингибитором ДНК-полимеразы HBV и по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящейIn a particular embodiment, the compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with an HBV DNA polymerase inhibitor. In another specific embodiment, the compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with an HBV DNA polymerase inhibitor and at least one additional therapeutic agent selected from the group consisting of

- 76 043283 из: иммуномодуляторов, модуляторов TLR, лигандов рецептора интерферона альфа, ингибиторов гиалуронидазы, рекомбинантного IL-7, ингибиторов HBsAg, ингибиторов секреции или сборки HBsAg, соединений, нацеленных на HBcAg, ингибиторов циклофилина, вакцин HBV, ингибиторов проникновения вируса HBV, ингибиторов NTCP, антисмыслового олигонуклеотида, нацеленного на вирусную мРНК, киРНК, агентов для генной терапии на основе мкРНК, модуляторов эндонуклеазы, ингибиторов рибонуклеотидредуктазы, ингибиторов антигена E вируса гепатита B, рекомбинантных белков SRA, ингибиторов киназы src, ингибиторов HBx, ингибиторов кзкДНК, ксшРНК, антител к HBV, включая антитела к HBV, нацеленные на поверхностные антигены вируса гепатита B, и биспецифические антитела и антителоподобные терапевтические белки (такие как DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAb®, TandAb®, производные Fab или TCR-подобные антитела), антагонисты хемокина CCR2, агонисты тимозина, цитокины, модуляторы нуклеопротеинов (модуляторы коровых или капсидных белков HBV), стимуляторов гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой, стимуляторов RIG-I подобных рецепторов, стимуляторов NOD2, стимуляторов NOD1, ингибиторов аргиназы, агонистов STING, ингибиторов PI3K, активаторов рецептора лимфотоксина бета, ингибиторов рецептора естественных киллеров 2B4, ингибиторов гена 3 активации лимфоцитов, ингибиторов CD160, ингибиторов цитотоксического T-лимфоцитассоциированного белка 4 (ipi4), ингибиторов CD137, ингибиторов члена 1 подсемейства G лектиноподобных рецепторов киллерных клеток, ингибиторов TIM-3, ингибиторов B- и T-лимфоцитарного аттенюатора, ингибиторов CD305, ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1, ПЭГ-интерферона лямбда, рекомбинантного тимозина альфа-1, ингибиторов BTK, модуляторов TIGIT, модуляторов CD47, модуляторов SIRP-альфа, модуляторов ICOS, модуляторов CD27, модуляторов CD70, модуляторов OX40, эпигенетических модификаторов, модуляторов NKG2D, модуляторов Tim-4, модуляторов B7-H4, модуляторов B7H3, модуляторов NKG2A, модуляторов GITR, модуляторов CD160, модуляторов HEVEM, модуляторов CD161, модуляторов Axl, модуляторов Mer, модуляторов Tyro, модификаторов или редакторов генов, таких как CRISPR (включая CRISPR Cas9), нуклеазы с цинковыми пальцами или синтетические нуклеазы (TALEN), ингибиторов IAP, миметиков SMAC, ингибиторов KDM5, ингибиторов IDO и ингибиторов репликации вируса гепатита B.- 76 043283 of: immunomodulators, TLR modulators, interferon alpha receptor ligands, hyaluronidase inhibitors, recombinant IL-7, HBsAg inhibitors, inhibitors of HBsAg secretion or assembly, compounds targeting HBcAg, cyclophilin inhibitors, HBV vaccines, HBV viral entry inhibitors, NTCP inhibitors, antisense oligonucleotide targeting viral mRNA, siRNA, miRNA-based gene therapy agents, endonuclease modulators, ribonucleotide reductase inhibitors, hepatitis B virus E antigen inhibitors, recombinant SRA proteins, src kinase inhibitors, HBx inhibitors, cccDNA inhibitors, shRNA, HBV antibodies, including HBV antibodies targeting surface hepatitis B virus antigens, and bispecific antibodies and antibody-like therapeutic proteins (such as DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAb®, TandAb®, Fab derivatives or TCR-like antibodies), CCR2 chemokine antagonists, thymosin agonists, cytokines, nucleoprotein modulators (modulators of HBV core or capsid proteins), retinoic acid-inducible gene 1 stimulators, RIG-I-like receptor stimulators, NOD2 stimulators, NOD1 stimulators, arginase inhibitors, STING agonists, PI3K inhibitors, lymphotoxin beta receptor activators, natural killer receptor 2B4 inhibitors, lymphocyte activating gene 3 inhibitors, CD160 inhibitors, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (ipi4), CD137 inhibitors, NK cell lectin-like receptor G family 1 inhibitors, TIM-3 inhibitors, B- and T-lymphocyte attenuator inhibitors, CD305 inhibitors, PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors, pegylated interferon lambda, recombinant thymosin alpha-1, BTK inhibitors, TIGIT modulators, CD47 modulators, SIRP-alpha modulators, ICOS modulators, CD27 modulators, CD70 modulators, OX40 modulators, epigenetic modifiers, NKG2D modulators, Tim-4 modulators, B7-H4 modulators, B7H3 modulators, NKG2A modulators, GITR modulators, CD160 modulators, HEVEM modulators, CD161 modulators, Axl modulators, Mer modulators, Tyro modulators, gene modifiers or editors such as CRISPR (including CRISPR Cas9), zinc finger nucleases or synthetic nucleases (TALENs), IAP inhibitors, SMAC mimetics, KDM5 inhibitors, IDO inhibitors, and hepatitis B virus replication inhibitors.

В еще одном конкретном варианте осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с ингибитором ДНК-полимеразы HBV, одним или двумя дополнительными терапевтическими агентами, выбранными из группы, состоящей из иммуномодуляторов, модуляторов TLR, ингибиторов HBsAg, ингибиторов секреции или сборки HBsAg, терапевтических вакцин против HBV, антител к HBV, включая антитела к HBV, нацеленные на поверхностные антигены вируса гепатита B, и биспецифические антитела и антителоподобные терапевтические белки (такие как DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAb®, TandAb®, производные Fab или TCR-подобные антитела), ингибиторов циклофилина, стимуляторов гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой, стимуляторов RIG-l-подобных рецепторов, ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1, ингибиторов аргиназы, ингибиторов PI3K, ингибиторов IDO и стимуляторов NOD2, и одним или двумя дополнительными терапевтическими агентами, выбранными из группы, состоящей из ингибиторов проникновения вируса HBV, ингибиторов NTCP, ингибиторов HBx, ингибиторов кзкДНК, антител к HBV, нацеленных на поверхностные антигены вируса гепатита B, киРНК, агентов для генной терапии на основе мкРНК, ксшРНК, ингибиторов KDM5 и модуляторов нуклеопротеинов (модуляторы коровых или капсидных белков HBV).In another specific embodiment, a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with an HBV DNA polymerase inhibitor, one or two additional therapeutic agents selected from the group consisting of immunomodulators, TLR modulators, HBsAg inhibitors, HBsAg secretion or assembly inhibitors, therapeutic HBV vaccines, HBV antibodies, including HBV antibodies targeting hepatitis B virus surface antigens, and bispecific antibodies and antibody-like therapeutic proteins (such as DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAb®, TandAb®, Fab derivatives or TCR-like antibodies), cyclophilin inhibitors, retinoic acid-inducible gene 1 stimulators, RIG-1-like receptor stimulators, PD-1 inhibitors, PD-L1, arginase inhibitors, PI3K inhibitors, IDO inhibitors and NOD2 stimulators, and one or two additional therapeutic agents selected from the group consisting of HBV viral entry inhibitors, NTCP inhibitors, HBx inhibitors, cccDNA inhibitors, HBV antibodies targeting hepatitis B virus surface antigens, siRNA, miRNA-based gene therapy agents, shRNA, KDM5 inhibitors and nucleoprotein modulators (modulators of HBV core or capsid proteins).

В еще одном конкретном варианте осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с ингибитором ДНК-полимеразы HBV и по меньшей мере вторым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из иммуномодуляторов, модуляторов TLR, ингибиторов HBsAg, терапевтических вакцин против HBV, антител к HBV, включая антитела к HBV, нацеленные на поверхностные антигены вируса гепатита B, и биспецифические антитела и антителоподобные терапевтические белки (такие как DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAb®, TandAb®, производные Fab или TCR-подобные антитела), ингибиторов циклофилина, стимуляторов гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой, стимуляторов RIG-lподобных рецепторов, ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1, ингибиторов аргиназы, ингибиторов PI3K, ингибиторов IDO и стимуляторов NOD2.In another specific embodiment, a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with an HBV DNA polymerase inhibitor and at least a second additional therapeutic agent selected from the group consisting of immunomodulators, TLR modulators, HBsAg inhibitors, therapeutic HBV vaccines, HBV antibodies, including HBV antibodies targeting hepatitis B virus surface antigens, and bispecific antibodies and antibody-like therapeutic proteins (such as DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAb®, TandAb®, Fab derivatives or TCR-like antibodies), cyclophilin inhibitors, retinoic acid-inducible gene 1 stimulators, RIG-1-like receptor stimulators, PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors, arginase inhibitors, PI3K, IDO inhibitors and NOD2 stimulators.

В еще одном конкретном варианте осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с ингибитором ДНК-полимеразы HBV и по меньшей мере вторым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из:ингибиторов проникновения вируса HBV, ингибиторов NTCP, ингибиторов HBx, ингибиторов кзкДНК, антител HBV, нацеленных на поверхностные антигены вируса гепатита B, киРНК, агентов для генной терапии на основе мкРНК, ксшРНК, ингибиторов KDM5 и модуляторов нуклеопротеинов (ингибиторы коровых или капсидных белков HBV).In another specific embodiment, a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with an HBV DNA polymerase inhibitor and at least a second additional therapeutic agent selected from the group consisting of: HBV viral entry inhibitors, NTCP inhibitors, HBx inhibitors, cccDNA inhibitors, HBV antibodies targeting hepatitis B virus surface antigens, siRNA, miRNA-based gene therapy agents, shRNA, KDM5 inhibitors, and nucleoprotein modulators (HBV core or capsid protein inhibitors).

Комбинированная лекарственная терапия HBVCombination drug therapy for HBV

В частном варианте осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с первым дополнительным терапевтическимIn a particular embodiment, the compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in combination with a first additional therapeutic

- 77 043283 агентом, выбранным из группы, состоящей из адефовира (HEPSERA®), тенофовира дизопроксила фумарата (VIREAD®), тенофовира алафенамида, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата, энтекавира (BARACLUDE®), телбивудина (TYZEKA®) или ламивудина (EPIVIR-HBV®), и по меньшей мере вторым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из: иммуномодуляторов, модуляторов TLR, лигандов рецептора интерферона альфа, ингибиторов гиалуронидазы, рекомбинантного IL-7, ингибиторов HBsAg, ингибиторов секреции или сборки HBsAg, соединений, нацеленных на HBcAg, ингибиторов циклофилина, вакцин HBV, ингибиторов проникновения вируса HBV, ингибиторов NTCP, антисмыслового олигонуклеотида, нацеленного на вирусную мРНК, киРНК, агентов для генной терапии на основе мкРНК, модуляторов эндонуклеазы, ингибиторов рибонуклеотидредуктазы, ингибиторов антигена Е вируса гепатита B, рекомбинантных белков SRA, ингибиторов киназы src, ингибиторов HBx, ингибиторов кзкДНК, ксшРНК, антител к HBV, включая антитела к HBV, нацеленные на поверхностные антигены вируса гепатита B, и биспецифические антитела и антителоподобные терапевтические белки (такие как DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAb®, TandAb®, производные Fab или TCR-подобные антитела), антагонисты хемокина CCR2, агонисты тимозина, цитокины, модуляторы нуклеопротеинов (модуляторы коровых или капсидных белков HBV), стимуляторов гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой, стимуляторов RIG-I подобных рецепторов, стимуляторов NOD2, стимуляторов NOD1, ингибиторов IDO, рекомбинантного тимозина альфа-1, ингибиторов аргиназы, агонистов STING, ингибиторов PI3K, активаторов рецептора лимфотоксина бета, ингибиторов рецептора естественных киллеров 2И4, ингибиторов гена 3 активации лимфоцитов, ингибиторов CD160, ингибиторов ipi4, ингибиторов CD137, ингибиторов члена 1 подсемейства G лектиноподобных рецепторов киллерных клеток, ингибиторов TIM-3, ингибиторов B- и T-лимфоцитарного аттенюатора, эпигенетических модификаторов, ингибиторов CD305, ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1, ПЭГ-интерферона лямбда, ингибиторов BTK, модуляторов TIGIT, модуляторов CD47, модуляторов SIRP-альфа, модуляторов ICOS, модуляторов CD27, модуляторов CD70, модуляторов OX40, модуляторов NKG2D, модуляторов Tim-4, модуляторов B7-H4, модуляторов B7-H3, модуляторов NKG2A, модуляторов GITR, модуляторов CD160, модуляторов HEVEM, модуляторов CD161, модуляторов Axl, модуляторов Mer, модуляторов Tyro, модификаторов или редакторов генов, таких как CRISPR (включая CRISPR Cas9), нуклеазы с цинковыми пальцами или синтетические нуклеазы (TALEN), ингибиторов IAP, миметиков SMAC, ингибиторов KDM5 и ингибиторов репликации вируса гепатита B.- 77 043283 an agent selected from the group consisting of adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarate (VIREAD®), tenofovir alafenamide, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, entecavir (BARACLUDE®), telbivudine (TYZEKA®) or lamivudine (EPIVIR-HBV®), and at least a second additional therapeutic agent selected from the group consisting of: immunomodulators, TLR modulators, interferon alpha receptor ligands, hyaluronidase inhibitors, recombinant IL-7, HBsAg inhibitors, secretion inhibitors or HBsAg assemblies, HBcAg-targeted compounds, cyclophilin inhibitors, HBV vaccines, HBV entry inhibitors, NTCP inhibitors, antisense oligonucleotide targeting viral mRNA, siRNA, miRNA-based gene therapy agents, endonuclease modulators, ribonucleotide reductase inhibitors, hepatitis B virus E antigen inhibitors, recombinant SRA proteins, src kinase inhibitors, HBx inhibitors, cccDNA inhibitors, shRNA, anti-HBV antibodies, including anti-HBV antibodies targeting hepatitis B virus surface antigens, and bispecific antibodies and antibody-like therapeutic proteins (such as DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAb®, TandAb®, Fab derivatives or TCR-like antibodies), CCR2 chemokine antagonists, thymosin agonists, cytokines, nucleoprotein modulators (modulators of HBV core or capsid proteins), retinoic acid-inducible gene 1 stimulators, RIG-I-like receptor stimulators, NOD2 stimulators, NOD1 stimulators, IDO inhibitors, recombinant thymosin alpha-1, arginase inhibitors, STING agonists, PI3K inhibitors, lymphotoxin beta receptor activators, natural killer receptor 2I4 inhibitors, lymphocyte activation gene 3 inhibitors, CD160 inhibitors, ipi4 inhibitors, CD137 inhibitors, killer cell receptor G subfamily 1 member inhibitors, TIM-3 inhibitors, B- and T-lymphocyte receptor inhibitors attenuator, epigenetic modifiers, CD305 inhibitors, PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors, pegylated interferon lambda, BTK inhibitors, TIGIT modulators, CD47 modulators, SIRP-alpha modulators, ICOS modulators, CD27 modulators, CD70 modulators, OX40 modulators, NKG2D modulators, Tim-4 modulators, B7-H4 modulators, B7-H3 modulators, NKG2A modulators, GITR modulators, CD160 modulators, HEVEM modulators, CD161 modulators, Axl modulators, Mer modulators, Tyro modulators, gene modifiers or editors such as CRISPR (including CRISPR Cas9), zinc finger nucleases or synthetic nucleases (TALENs), IAP inhibitors, SMAC mimetics, KDM5 inhibitors and hepatitis B virus replication inhibitors.

В частном варианте осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из адефовира (HEPSERA®), тенофовира дизопроксила фумарата (VIREAD®), тенофовира алафенамида, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата, энтекавира (BARACLUDE®), телбивудина (TYZEKA®) или ламивудина (EPIVIR-HBV®), и по меньшей мере вторым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из пэгинтерферона альфа-2b (PEG-INTRON®), MULTIFERON®, интерферона альфа 1b (HAPGEN®), интерферона альфа-2b (INTRON А®), пегилированного интерферона альфа-2a (PEGASYS®), интерферона альфа-n1 (HUMOFERON®), рибавирина, интерферона бета-1а (AVONEX®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotide, Zutectra, Shaferon, интерферона альфа-2b (AXXO), Alfaferone, интерферона альфа-2b (BioGeneric Pharma), интерферона-альфа 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, интерферона альфа-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), интерферона альфа 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, интерферона альфа 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, интерферона альфа-2b (Amega), интерферона альфа-2b (Virchow), пэгинтерферона альфа-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, интерферона альфа-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, интерлейкина-2 (IL-2, Immunex), рекомбинантного человеческого интерлейкина-2 (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon и целмолейкина.In a particular embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with a first additional therapeutic agent selected from the group consisting of adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarate (VIREAD®), tenofovir alafenamide, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, entecavir (BARACLUDE®), telbivudine (TYZEKA®), or lamivudine (EPIVIR-HBV®), and at least a second additional therapeutic agent selected from the group consisting of peginterferon alfa-2b (PEG-INTRON®), MULTIFERON®, interferon alpha 1b (HAPGEN®), interferon alpha-2b (INTRON A®), pegylated interferon alpha-2a (PEGASYS®), interferon alpha-n1 (HUMOFERON®), ribavirin, interferon beta-1a (AVONEX®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotide, Zutectra, Shaferon, interferon alpha-2b (AXXO), Alfaferone, interferon alpha-2b (BioGeneric Pharma), interferon-alpha 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferon alpha-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), interferon alpha 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferon alpha 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferon alpha-2b (Amega), interferon alpha-2b (Virchow), peginterferon alpha-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferon alpha-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleukin-2 (IL-2, Immunex), recombinant human interleukin-2 (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon, and celloleukin.

В частном варианте осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из адефовира (HEPSERA®), тенофовира дизопроксила фумарата (VIREAD®), тенофовира алафенамида, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата, энтекавира (BARACLUDE®), телбивудина (TYZEKA®) или ламивудина (EPIVIR-HBV®), и по меньшей мере вторым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из иммуномодуляторов, модуляторов TLR, ингибиторов HBsAg, ингибиторов секреции или сборки HBsAg, терапевтических вакцин против HBV, антител к HBV, включая антитела к HBV, нацеленные на поверхностные антигены вируса гепатита B, и биспецифические антитела и антителоподобные терапевтические белки (такие как DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAb®, TandAb®, производные Fab или TCR-подобные антитела), ингибиторов циклофилина,In a particular embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with a first additional therapeutic agent selected from the group consisting of adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarate (VIREAD®), tenofovir alafenamide, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, entecavir (BARACLUDE®), telbivudine (TYZEKA®), or lamivudine (EPIVIR-HBV®), and at least a second additional therapeutic agent selected from the group consisting of immunomodulators, TLR modulators, HBsAg inhibitors, inhibitors of HBsAg secretion or assembly, therapeutic HBV vaccines, antibodies to HBV, including HBV antibodies targeting hepatitis B virus surface antigens and bispecific antibodies and antibody-like therapeutic proteins (such as DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAb®, TandAb®, Fab derivatives or TCR-like antibodies), cyclophilin inhibitors,

- 78 043283 стимуляторов гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой, стимуляторов RIG-l-подобных рецепторов, ингибиторов аргиназы, ингибиторов PI3K, ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1, ингибиторов IDO и стимуляторов NOD2.- 78,043,283 retinoic acid-inducible gene 1 stimulators, RIG-1-like receptor stimulators, arginase inhibitors, PI3K inhibitors, PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors, IDO inhibitors, and NOD2 stimulators.

В частном варианте осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из адефовира (HEPSERA®), тенофовира дизопроксила фумарата (VIREAD®), тенофовира алафенамида, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата, энтекавира (BARACLUDE®), телбивудина (TYZEKA®) или ламивудина (EPIVIR-HBV®), и по меньшей мере вторым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов проникновения вируса HBV, ингибиторов NTCP, ингибиторов HBx, ингибиторов кзкДНК, антител к HBV, нацеленных на поверхностные антигены вируса гепатита B, киРНК, агентов для генной терапии на основе мкРНК, ксшРНК, ингибиторов KDM5 и модуляторов нуклеопротеинов (модуляторы коровых или капсидных белков HBV).In a particular embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with a first additional therapeutic agent selected from the group consisting of adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarate (VIREAD®), tenofovir alafenamide, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, entecavir (BARACLUDE®), telbivudine (TYZEKA®), or lamivudine (EPIVIR-HBV®), and at least a second additional therapeutic agent selected from the group consisting of HBV viral entry inhibitors, NTCP inhibitors, HBx inhibitors, cccDNA inhibitors, HBV surface-targeted antibodies hepatitis B virus antigens, siRNA, miRNA-based gene therapy agents, shRNA, KDM5 inhibitors and nucleoprotein modulators (modulators of HBV core or capsid proteins).

В частном варианте осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из адефовира (HEPSERA®), тенофовира дизопроксила фумарата (VIREAD®), тенофовира алафенамида, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата, энтекавира (BARACLUDE®), телбивудина (TYZEKA®) или ламивудина (EPIVIR-HBV®); одним, двумя или тремя дополнительными терапевтическими агентами, выбранными из группы, состоящей из иммуномодуляторов, модуляторов TLR, ингибиторов HBsAg, ингибиторов секреции или сборки HBsAg, терапевтических вакцин против HBV, антител к HBV, включая антитела к HBV, нацеленные на поверхностные антигены вируса гепатита B, и биспецифические антитела и антителоподобные терапевтические белки (такие как DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAb®, TandAb®, производные Fab или TCR-подобные антитела), ингибиторов циклофилина, стимуляторов гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой, стимуляторов RIG-l-подобных рецепторов, ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1, ингибиторов аргиназы, ингибиторов PI3K, ингибиторов IDO и стимуляторов NOD2, и одним или двумя дополнительными терапевтическими агентами, выбранными из группы, состоящей из ингибиторов проникновения вируса HBV, ингибиторов NTCP, ингибиторов HBx, ингибиторов кзкДНК, антител к HBV, нацеленных на поверхностные антигены вируса гепатита B, киРНК, агентов для генной терапии на основе мкРНК, ксшРНК, ингибиторов KDM5 и модуляторов нуклеопротеинов (модуляторы коровых или капсидных белков HBV).In a particular embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with a first additional therapeutic agent selected from the group consisting of adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarate (VIREAD®), tenofovir alafenamide, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, entecavir (BARACLUDE®), telbivudine (TYZEKA®), or lamivudine (EPIVIR-HBV®); one, two, or three additional therapeutic agents selected from the group consisting of immunomodulators, TLR modulators, HBsAg inhibitors, HBsAg secretion or assembly inhibitors, therapeutic HBV vaccines, HBV antibodies, including HBV antibodies targeting hepatitis B virus surface antigens, and bispecific antibodies and antibody-like therapeutic proteins (such as DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAb®, TandAb®, Fab derivatives, or TCR-like antibodies), cyclophilin inhibitors, retinoic acid-inducible gene 1 stimulators, RIG-1-like receptor stimulators, PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors, arginase inhibitors, PI3K inhibitors, IDO inhibitors, and NOD2 stimulators, and one or two additional therapeutic agents selected from the group consisting of HBV viral entry inhibitors, NTCP inhibitors, HBx inhibitors, cccDNA inhibitors, HBV antibodies targeting hepatitis B virus surface antigens, siRNA, miRNA-based gene therapy agents, shRNA, KDM5 inhibitors, and nucleoprotein modulators (modulators of HBV core or capsid proteins).

В еще одном конкретном варианте осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из адефовира (HEPSERA®), тенофовира дизопроксила фумарата (VIREAD®), тенофовира алафенамида, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата, энтекавира (BARACLUDE®), телбивудина (TYZEKA®) или ламивудина (EPIVIR-HBV®); одним или двумя дополнительными терапевтическими агентами, выбранными из группы, состоящей из иммуномодуляторов, модуляторов TLR, ингибиторов HBsAg, ингибиторов секреции или сборки HBsAg, терапевтических вакцин против HBV, антител к HBV, включая антитела к HBV, нацеленные на поверхностные антигены вируса гепатита B, и биспецифические антитела и антителоподобные терапевтические белки (такие как DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAb®, TandAb®, производные Fab или TCR-подобные антитела), ингибиторов циклофилина, стимуляторов гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой, стимуляторов RIG-l-подобных рецепторов, ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1, ингибиторов аргиназы, ингибиторов PI3K, ингибиторов IDO и стимуляторов NOD2; и одним или двумя дополнительными терапевтическими агентами, выбранными из группы, состоящей из ингибиторов проникновения вируса HBV, ингибиторов NTCP, ингибиторов HBx, ингибиторов кзкДНК, антител к HBV, нацеленных на поверхностные антигены вируса гепатита B, киРНК, агентов для генной терапии на основе мкРНК, ксшРНК, ингибиторов KDM5 и модуляторов нуклеопротеинов (модуляторы коровых или капсидных белков HBV).In another specific embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with a first additional therapeutic agent selected from the group consisting of adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarate (VIREAD®), tenofovir alafenamide, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, entecavir (BARACLUDE®), telbivudine (TYZEKA®), or lamivudine (EPIVIR-HBV®); one or two additional therapeutic agents selected from the group consisting of immunomodulators, TLR modulators, HBsAg inhibitors, HBsAg secretion or assembly inhibitors, HBV therapeutic vaccines, HBV antibodies, including HBV antibodies targeting hepatitis B virus surface antigens, and bispecific antibodies and antibody-like therapeutic proteins (such as DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAb®, TandAb®, Fab derivatives or TCR-like antibodies), cyclophilin inhibitors, retinoic acid-inducible gene 1 stimulators, RIG-1-like receptor stimulators, PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors, arginase inhibitors, PI3K inhibitors, IDO inhibitors, and NOD2 stimulators; and one or two additional therapeutic agents selected from the group consisting of HBV viral entry inhibitors, NTCP inhibitors, HBx inhibitors, cccDNA inhibitors, HBV antibodies targeting hepatitis B virus surface antigens, siRNA, miRNA-based gene therapy agents, shRNA, KDM5 inhibitors, and nucleoprotein modulators (modulators of HBV core or capsid proteins).

В еще одном конкретном варианте осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из адефовира (HEPSERA®), тенофовира дизопроксила фумарата (VIREAD®), тенофовира алафенамида, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата, энтекавира (BARACLUDE®), телбивудина (TYZEKA®) или ламивудина (EPIVIR-HBV®); и одним, двумя или тремя дополнительными терапевтическими агентами, выбранными из группы, состоящей из иммуномодуляторов, модуляторов TLR7, модуляторов TLR8, ингибиторов HBsAg, ингибиторов секреции или сборки HBsAg, терапевтических вакцин против HBV, антител к HBV, включая антитела к HBV, нацеленные на поверхностные антигены вируса гепатита B, и биспецифические антитела и антителоподобные терапевтические белки (такие как DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAb®, TandAb®, производные Fab или TCR-подобные ан- 79 043283 титела), ингибиторов циклофилина, стимуляторов гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой, стимуляторов RIG-l-подобных рецепторов, ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1, ингибиторов аргиназы, ингибиторов PI3K, ингибиторов IDO, стимуляторов NOD2, ингибиторов проникновения вируса HBV, ингибиторов NTCP, ингибиторов HBx, ингибиторов кзкДНК, киРНК, агентов для генной терапии на основе мкРНК, ксшРНК, ингибиторов KDM5 и модуляторов нуклеопротеинов (модуляторы коровых или капсидных белков HBV).In another specific embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with a first additional therapeutic agent selected from the group consisting of adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarate (VIREAD®), tenofovir alafenamide, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, entecavir (BARACLUDE®), telbivudine (TYZEKA®), or lamivudine (EPIVIR-HBV®); and one, two or three additional therapeutic agents selected from the group consisting of immunomodulators, TLR7 modulators, TLR8 modulators, HBsAg inhibitors, HBsAg secretion or assembly inhibitors, therapeutic HBV vaccines, HBV antibodies, including HBV antibodies targeting hepatitis B virus surface antigens, and bispecific antibodies and antibody-like therapeutic proteins (such as DART®, DUOBODIES®, BITES®, XmAb®, TandAb®, Fab derivatives or TCR-like antibodies), cyclophilin inhibitors, retinoic acid-inducible gene 1 stimulators, RIG-1-like receptor stimulators, PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors, arginase inhibitors, PI3K inhibitors, IDO inhibitors, NOD2 stimulators, HBV entry inhibitors, NTCP inhibitors, HBx inhibitors, cccDNA inhibitors, siRNAs, miRNA-based gene therapy agents, shRNAs, KDM5 inhibitors, and nucleoprotein modulators (modulators of HBV core or capsid proteins).

В частном варианте осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с соединениями, такими как соединения, раскрытые в публикации заявки на патент США № 2010/0143301 (Gilead Sciences), публикации заявки на патент США №2011/0098248 (Gilead Sciences), публикации заявки на патент США №2009/0047249 (Gilead Sciences), публикации заявки на патент США №8722054 (Gilead Sciences), публикации заявки на патент США №2014/0045849 (Janssen), публикации заявки на патент США №2014/0073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO 2014/128189 (Janssen), публикации заявки на патент США №2014/0350031 (Janssen), WO 2014/023813 (Janssen), публикации заявки на патент США №2008/0234251 (Array Biopharma), публикации заявки на патент США №2008/0306050 (Array Biopharma), публикации заявки на патент США №2010/0029585 (Ventirx Pharma), публикации заявки на патент США №2011/0092485 (Ventirx Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), публикации заявки на патент США №2012/0082658 (Ventirx Pharma), публикации заявки на патент США №2012/0219615 (Ventirx Pharma), публикации заявки на патент США №2014/0066432 (Ventirx Pharma), публикации заявки на патент США №2014/0088085 (Ventirx Pharma), публикации заявки на патент США №2014/0275167 (Novira Therapeutics), публикации заявки на патент США №2013/0251673 (Novira Therapeutics), патенте США №8513184 (Gilead Sciences), публикации заявки на патент США №2014/0030221 (Gilead Sciences), публикации заявки на патент США №2013/0344030 (Gilead Sciences), публикации заявки на патент США №2013/0344029 (Gilead Sciences), US 20140275167 (Novira Therapeutics), US 20130251673 (Novira Therapeutics), публикации заявки на патент США №2014/0343032 (Roche), WO 2014037480 (Roche), публикации заявки на патент США №2013/0267517 (Roche), WO 2014131847 (Janssen), WO 2014033176 (Janssen), WO 2014033170 (Janssen), WO 2014033167 (Janssen), WO 2015/059212 (Janssen), WO 2015118057 (Janssen), WO 2015011281 (Janssen), WO 2014184365 (Janssen), WO 2014184350 (Janssen), WO 2014161888 (Janssen), WO 2013096744 (Novira), US 20150225355 (Novira), US 20140178337 (Novira), US 20150315159 (Novira), US 20150197533 (Novira), US 20150274652 (Novira), US 20150259324, (Novira), US 20150132258 (Novira), US 9181288 (Novira), WO 2014184350 (Janssen), WO 2013144129 (Roche), US 20100015178 (Incyte), US 2016137652 (Flexus Biosciences, lnc.),WO 2014073738 (Flexus Biosciences, lnc.),WO 2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.), публикации заявки на патент США №2014/0330015 (Ono Pharmaceutical), публикации заявки на патент США №2013/0079327 (Ono Pharmaceutical), публикации заявки на патент США №2013/0217880 (Ono pharmaceutical), WO 2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US 20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US 20140371195 (Epitherapeutics) и US 20140371214 (Epitherapeutics)., US 20160102096 (Epitherapeutics), US 20140194469 (Quanticel), US 20140171432, US 20140213591 (Quanticel), US 20160039808 (Quanticel), US 20140275084 (Quanticel), WO 2014164708 (Quanticel), US 9186337B2 (Oryzon Genomics), и другие лекарственные средства для лечения вируса гепатита B (HBV) и их комбинации.In a particular embodiment, a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with compounds such as those disclosed in U.S. Patent Application Publication No. 2010/0143301 (Gilead Sciences), U.S. Patent Application Publication No. 2011/0098248 (Gilead Sciences), U.S. Patent Application Publication No. 2009/0047249 (Gilead Sciences), U.S. Patent Application Publication No. 8722054 (Gilead Sciences), U.S. Patent Application Publication No. 2014/0045849 (Janssen), U.S. Patent Application Publication No. 2014/0073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO 2014/128189 (Janssen), US Patent Application Publication No. 2014/0350031 (Janssen), WO 2014/023813 (Janssen), US Patent Application Publication No. 2008/0234251 (Array Biopharma), US Patent Application Publication No. 2008/0306050 (Array Biopharma), US Patent Application Publication No. 2010/0029585 (Ventirx Pharma), US Patent Application Publication No. 2011/0092485 (Ventirx Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), US Patent Application Publication No. 2012/0082658 (Ventirx Pharma), US Patent Application Publication No. 2012/0219615 (Ventirx Pharma), US Patent Application Publication No. 2014/0066432 (Ventirx Pharma), US Patent Application Publication No. 2014/0088085 (Ventirx Pharma), US Patent Application Publication No. 2014/0275167 (Novira Therapeutics), US Patent Application Publication No. 2013/0251673 (Novira Therapeutics), US Patent No. 8,513,184 (Gilead Sciences), US Patent Application Publication No. 2014/0030221 (Gilead Sciences), US Patent Application Publication No. 2013/0344030 (Gilead Sciences), US Patent Application Publication No. 2013/0344029 (Gilead Sciences), US 20140275167 (Novira Therapeutics), US 20130251673 (Novira Therapeutics), US Patent Application Publication No. 2014/0343032 (Roche), WO 2014037480 (Roche), US Patent Application Publication No. 2013/0267517 (Roche), WO 2014131847 (Janssen), WO 2014033176 (Janssen), WO 2014033170 (Janssen), WO 2014033167 (Janssen), WO 2015/059212 (Janssen), WO 2015118057 (Janssen), WO 2015011281 (Janssen), WO 2014184365 (Janssen), WO 2014184350 (Janssen), WO 2014161888 (Janssen), WO 2013096744 (Novira), US 20150225355 (Novira), US 20140178337 (Novira), US 20150315159 (Novira), US 20150197533 (Novira), US 20150274652 (Novira), US 20150259324, (Novira), US 20150132258 (Novira), US 9181288 (Novira), WO 2014184350 (Janssen), WO 2013144129 (Roche), US 20100015178 (Incyte), US 2016137652 (Flexus Biosciences, inc.), WO 2014073738 (Flexus Biosciences, inc.), WO 2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.), US Patent Application Publication No. 2014/0330015 (Ono Pharmaceutical), US Patent Application Publication No. 2013/0079327 (Ono Pharmaceutical), US Patent Application Publication No. 2013/0217880 (Ono pharmaceutical), WO 2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US 20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US 20140371195 (Epitherapeutics), and US 20140371214 (Epitherapeutics), US 20160102096 (Epitherapeutics), US 20140194469 (Quanticel), US 20140171432, US 20140213591 (Quanticel), US 20160039808 (Quanticel), US 20140275084 (Quanticel), WO 2014164708 (Quanticel), US 9186337B2 (Oryzon Genomics), and other drugs for the treatment of hepatitis B virus (HBV) and combinations thereof.

В отдельных вариантах осуществления соединение, раскрытое в настоящем документе (например, любое соединение формулы I), может применяться в комбинации с одним или более (например, одним, двумя, тремя, четырьмя, одним или двумя, от одного до трех или от одного до четырех) дополнительными терапевтическими агентами при любой дозировке соединения формулы (I) (например, от 10 мг до 1000 мг соединения).In certain embodiments, a compound disclosed herein (e.g., any compound of Formula I) can be used in combination with one or more (e.g., one, two, three, four, one or two, one to three, or one to four) additional therapeutic agents at any dosage of the compound of Formula (I) (e.g., from 10 mg to 1000 mg of the compound).

В отдельных вариантах осуществления раскрытое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с 5-30 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида. В некоторых вариантах осуществления раскрытое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; или 10-30 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида. В отдельных вариантах осуществления раскрытое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с 10 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида. В отдельных вариантах осуществления раскрытое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с 25 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида. Соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы I), может применяться в комбинации с агентами, предложенными в настоящем документе, при любой дозировке соединения (например, от 50 мг до 500 мг соединения), как если бы каждая комбинация дозировок была приведена конкретно и по отдельности.In certain embodiments, a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with 5-30 mg of tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, or tenofovir alafenamide. In some embodiments, a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; or 10-30 mg of tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, or tenofovir alafenamide. In certain embodiments, the compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with 10 mg of tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, or tenofovir alafenamide. In certain embodiments, the compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with 25 mg of tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, or tenofovir alafenamide. A compound described herein (e.g., a compound of Formula I) can be used in combination with the agents provided herein at any dosage of the compound (e.g., 50 mg to 500 mg of the compound), as if each dosage combination were specifically and individually recited.

В отдельных вариантах осуществления раскрытое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с 100-400 мг тенофовира дизопроксила фумаIn certain embodiments, the compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in combination with 100-400 mg of tenofovir disoproxil fuma

- 80 043283 рата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофовира дизопроксила. В отдельных вариантах осуществления раскрытое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с от 100 мг до 150 мг; от 100 мг до 200 мг; от 100 мг до 250 мг; от 100 мг до 300 мг; от 100 мг до 350 мг; от 150 мг до 200 мг; от 150 мг до 250 мг; от 150 мг до 300 мг; от 150 мг до 350 мг; от 150 мг до 400 мг; от 200 мг до 250 мг; от 200 мг до 300 мг; от 200 мг до 350 мг; от 200 мг до 400 мг; от 250 мг до 350 мг; от 250 мг до 400 мг; от 350 мг до 400 или от 300 мг до 400 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофовира дизопроксила. В отдельных вариантах осуществления раскрытое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофовира дизопроксила. В отдельных вариантах осуществления раскрытое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с 250 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофовира дизопроксила. В отдельных вариантах осуществления раскрытое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации со 150 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофовира дизопроксила. Соединение, описанное в настоящем документе (например, соединение формулы I), может применяться в комбинации с агентами, предложенными в настоящем документе, при любой дозировке соединения (например, от 50 мг до 500 мг соединения), как если бы каждая комбинация дозировок была приведена конкретно и по отдельности.- 80 043283 rate, tenofovir disoproxil hemifumarate, or tenofovir disoproxil. In certain embodiments, a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in combination with 100 mg to 150 mg; 100 mg to 200 mg; 100 mg to 250 mg; 100 mg to 300 mg; 100 mg to 350 mg; 150 mg to 200 mg; 150 mg to 250 mg; 150 mg to 300 mg; 150 mg to 350 mg; 150 mg to 400 mg; 200 mg to 250 mg; 200 mg to 300 mg; 200 mg to 350 mg; 200 mg to 400 mg; 250 mg to 350 mg; 250 mg to 400 mg; 350 mg to 400 mg; or 300 mg to 400 mg of tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir disoproxil hemifumarate, or tenofovir disoproxil. In certain embodiments, the compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir disoproxil hemifumarate, or tenofovir disoproxil. In certain embodiments, the compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with 250 mg of tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir disoproxil hemifumarate, or tenofovir disoproxil. In certain embodiments, the compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with 150 mg of tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir disoproxil hemifumarate, or tenofovir disoproxil. A compound described herein (e.g., a compound of Formula I) can be used in combination with the agents provided herein at any dosage of the compound (e.g., 50 mg to 500 mg of the compound), as if each dosage combination were specifically and individually recited.

В одном из вариантов осуществления предложен набор, содержащий соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль в комбинация с одним или более (например, одним, двумя, тремя, четырьмя, одним или двумя, от одного до трех или от одного до четырех) дополнительными терапевтическими агентами.In one embodiment, a kit is provided comprising a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with one or more (e.g., one, two, three, four, one or two, one to three, or one to four) additional therapeutic agents.

В наборах может быть использована любая фармацевтическая композиция, предложенная в настоящем изобретении, так же, как если бы каждая композиция была специально и отдельно указана как подходящая для использования в наборе.Any pharmaceutical composition disclosed herein may be used in kits, just as if each composition were specifically and individually indicated as suitable for use in the kit.

СинтезSynthesis

Соединения согласно изобретению могут быть получены с использованием способов, раскрытых в настоящем документе, и их стандартных модификаций, которые будут очевидны из настоящего описания и способов, хорошо известных в данной области техники. В дополнение к изложенным в настоящем документе рекомендациям могут быть использованы общепринятые и хорошо известные методы синтеза. Синтез типичных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, например, соединений, имеющих структуры, описанные одной или более формулами (I), или других формул или соединений, раскрытых в настоящем документе, может быть осуществлен, как описано в приведенных ниже примерах.The compounds of the invention can be prepared using the methods disclosed herein and standard modifications thereof that will be apparent from this description and methods well known in the art. In addition to the recommendations set forth herein, conventional and well-known synthetic methods can be used. The synthesis of typical compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, compounds having structures described by one or more formulas (I), or other formulas or compounds disclosed herein, can be carried out as described in the examples below.

Общая схема синтезаGeneral scheme of synthesis

Типичные варианты осуществления соединений в соответствии с настоящим изобретением могут быть синтезированы с использованием общих схем реакций и/или примеров, описанных ниже. Из приведенного в настоящем документе описания будет очевидно, что общие схемы могут быть изменены путем замены исходных веществ другими веществами, имеющими схожие структуры, с получением продуктов, которые отличаются соответствующим образом. Далее следуют описания синтезов, в которых приведено множество примеров того, как исходные вещества могут варьироваться для получения соответствующих продуктов. Исходные вещества обычно получают из коммерчески доступных источников или синтезируют с использованием опубликованных методов синтеза соединений, которые являются вариантами осуществления настоящего изобретения, где каждую замещающую группу определяют путем изучения структуры соединения, которое необходимо синтезировать. Идентификация конечного продукта обычно позволяет очевидным образом идентифицировать необходимые исходные вещества с помощью простого процесса проверки с учетом приведенных в настоящем документе примеров. Обозначения групп (например, R¹, R^a, R^b), используемые в схемах реакций в настоящем документе, приведены только с целью иллюстрации, и, если не указано иное, не обязательно совпадают по названию или функции с обозначениями, используемыми в других источниках для описания соединений формулы (I) или их аспектов или фрагментов.Exemplary embodiments of the compounds of the present invention can be synthesized using the general reaction schemes and/or examples described below. It will be apparent from the description provided herein that the general schemes can be modified by replacing the starting materials with other materials having similar structures to yield products that differ accordingly. The following synthetic descriptions provide numerous examples of how the starting materials can be varied to yield the corresponding products. The starting materials are typically obtained from commercially available sources or synthesized using published methods for synthesizing compounds that are embodiments of the present invention, wherein each substituent group is determined by examining the structure of the compound to be synthesized. Identification of the final product typically allows for the obvious identification of the required starting materials by a simple screening process, taking into account the examples provided herein. The group designations (e.g., R¹ , R^a , R^b ) used in the reaction schemes herein are for illustrative purposes only and, unless otherwise indicated, do not necessarily correspond in name or function to designations used elsewhere to describe compounds of formula (I) or aspects or moieties thereof.

Параметры реакции синтезаSynthesis reaction parameters

Соединение согласно изобретению можно получить из легкодоступных исходных веществ, используя, например, следующие общие методы и способы. Ясно, что в тех случаях, когда указаны типичные или предпочтительные условия осуществления способа (т.е. температура реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), то также могут быть использованы другие условия осуществления способа, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителя, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники с помощью стандартных процедур оптимизации.The compound of the invention can be prepared from readily available starting materials using, for example, the following general methods and procedures. It is understood that where typical or preferred process conditions (i.e., reaction temperature, time, molar ratios of reactants, solvents, pressure, etc.) are indicated, other process conditions may also be used unless otherwise stated. Optimum reaction conditions may vary depending on the specific reactants or solvent used, but such conditions can be determined by one skilled in the art using standard optimization procedures.

Кроме того, как будет очевидно специалистам в данной области техники, для предотвращения нежелательных реакций некоторых функциональных групп могут быть необходимы общепринятые защит- 81 043283 ные группы. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия для защиты и снятия защиты с определенных функциональных групп хорошо известны в данной области техники. Например, многие защитные группы описаны в книге T.W. Greene and G.M. Wuts (1999)In addition, as will be apparent to those skilled in the art, conventional protecting groups may be necessary to prevent undesirable reactions of certain functional groups. Suitable protecting groups for various functional groups, as well as suitable conditions for protecting and deprotecting certain functional groups, are well known in the art. For example, many protecting groups are described in the book by T.W. Greene and G.M. Wuts (1999)

Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York, и источниках, цитируемых в ней.Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York, and references cited therein.

Кроме того, соединения согласно изобретению могут содержать один или более хиральных центров. Соответственно, при необходимости такие соединения могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, т.е. в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров, или в виде смесей, обогащенных стереоизомерами. Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в объем данного изобретения, если не указано иное. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) могут быть получены с использованием, например, оптически активных исходных веществ или стереоселективных реагентов, хорошо известных в данной области техники. В качестве альтернативы, рацемические смеси таких соединений могут быть разделены с использованием, например, хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделяющих агентов и т.п.Furthermore, the compounds of the invention may contain one or more chiral centers. Accordingly, if desired, such compounds can be obtained or isolated as pure stereoisomers, i.e., as individual enantiomers or diastereomers, or as stereoisomerically enriched mixtures. All such stereoisomers (and enriched mixtures) are included within the scope of the present invention unless otherwise indicated. Pure stereoisomers (or enriched mixtures) can be obtained using, for example, optically active starting materials or stereoselective reagents well known in the art. Alternatively, racemic mixtures of such compounds can be separated using, for example, chiral column chromatography, chiral resolving agents, and the like.

Исходные вещества для следующих реакций представляют собой общеизвестные соединения или могут быть получены посредством известных способов или их очевидных модификаций. Например, многие из исходных веществ доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co. (Милуоки, Висконсин, США). Другие могут быть получены посредством процедур или их очевидных модификаций, описанных в стандартных справочных текстах, таких как Reagents for Organic Synthesis, Fieser and Fieser, т. 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Chemistry of Carbon Compounds, Rodd, т. 1-5, и Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, т. 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), Advanced Organic Chemistry, March (John Wiley, and Sons, 5^th Edition, 2001), и Comprehensive Organic Transformations, Larock (VCH Publishers Inc., 1989).The starting materials for the following reactions are well-known compounds or can be prepared by known methods or obvious modifications. For example, many of the starting materials are available from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA). Others can be prepared by procedures or obvious modifications thereof described in standard reference texts such as Reagents for Organic Synthesis, Fieser and Fieser, vols. 1–15 (John Wiley and Sons, 1991), Chemistry of Carbon Compounds, Rodd, vols. 1–5, and Supplemental Organic Reactions, vol. 1–40 (John Wiley and Sons, 1991), Advanced Organic Chemistry, March (John Wiley and Sons,^5th Edition, 2001), and Comprehensive Organic Transformations, Larock (VCH Publishers Inc., 1989).

Термины растворитель, инертный органический растворитель или инертный растворитель относятся к растворителю, инертному в условиях реакции, описываемой вместе с ними (включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (THF), диметилформамид (DMF), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), диэтиловый эфир, метанол, пиридин и тому подобное). Если не указано иное, растворители, используемые в реакциях согласно настоящему изобретению, представляют собой инертные органические растворители, и реакции проводят в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота.The terms "solvent," "inert organic solvent," or "inert solvent" refer to a solvent that is inert under the reaction conditions described therein (including, for example, benzene, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), chloroform, methylene chloride (or dichloromethane), diethyl ether, methanol, pyridine, and the like). Unless otherwise specified, the solvents used in the reactions of the present invention are inert organic solvents, and the reactions are carried out under an atmosphere of inert gas, preferably nitrogen.

Термин в достаточном количестве (q.s.) означает добавление количества, достаточного для достижения заявленной функции, например, для доведения раствора до желаемого объема (т.е. 100%).The term in sufficient quantity (q.s.) means adding an amount sufficient to achieve the stated function, such as to bring the solution to the desired volume (i.e. 100%).

Предложенные в настоящем документе соединения могут быть синтезированы согласно общим схемам, приведенным ниже. Следует понимать, что каждое из соединений, показанное на приведенных ниже схемах, может иметь защитные группы на любой стадии, если это необходимо. Стандартные защитные группы хорошо известны специалисту в данной области техники.The compounds provided herein can be synthesized according to the general schemes provided below. It should be understood that each of the compounds shown in the schemes below can be protected at any stage, if desired. Standard protecting groups are well known to those skilled in the art.

На схеме 1 показаны иллюстративные пути синтеза соединений формулы (I). На схеме 1 Q, RE, RW, Z¹, Z³, n, m являются такими, как определено в настоящем документе, каждый R⁵⁰ независимо представляет собой C_1-6алкuл, или два R⁵⁰ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют кольцо, X представляет собой галоген, и каждый FG независимо представляет собой функциональную группу, способную образовывать ковалентную связь с соединением 105.Scheme 1 shows illustrative routes for the synthesis of compounds of formula (I). In Scheme 1, Q, RE, RW, Z¹ , Z³ , n, m are as defined herein, each R⁵⁰ is independently C_1-6 alkyl, or two R⁵⁰ together with the atom to which they are attached form a ring, X is halogen, and each FG is independently a functional group capable of forming a covalent bond with compound 105.

Схема 1.Scheme 1.

На схеме 1 соединение 100 вступает в реакцию сочетания с соединением 101 в стандартных условиях реакции сочетания, катализируемой металлом (например, с использованием палладиевого (0) катализатора) в подходящем растворителе (например, DMF) в инертной атмосфере с получением соединенияIn Scheme 1, compound 100 is coupled with compound 101 under standard metal-catalyzed coupling conditions (e.g., using a palladium(0) catalyst) in a suitable solvent (e.g., DMF) under an inert atmosphere to afford compound

- 82 043283- 82 043283

102. Соединения формулы (I) затем получают приведением соединения 102 в контакт с соответствующим образом замещенным соединением 106 в стандартных условиях реакции сочетания, катализируемой металлом. В качестве альтернативы, соединение 102 приводят в контакт с соединением 103 в стандартных условиях реакции сочетания, катализируемой металлом, с получением соединения 104. Затем соединение 104 подвергают взаимодействию с соединением 105 в условиях, подходящих для получения соединений формулы (I). Примеры условий включают, не ограничиваясь перечисленным, восстановительное аминирование (FG представляет собой альдегид, а соединение 105 содержит первичный или вторичный амин).102. Compounds of formula (I) are then prepared by contacting compound 102 with an appropriately substituted compound 106 under standard metal-catalyzed coupling conditions. Alternatively, compound 102 is contacted with compound 103 under standard metal-catalyzed coupling conditions to provide compound 104. Compound 104 is then reacted with compound 105 under conditions suitable for the preparation of compounds of formula (I). Examples of conditions include, but are not limited to, reductive amination (FG is an aldehyde and compound 105 contains a primary or secondary amine).

Симметричные соединения, предложенные в настоящем документе, такие как соединения формулы (Id), могут быть синтезированы согласно схеме 2 ниже. На схеме 2 Q, R^E, R^W, Z¹, Z², n, m являются такими, как определено в настоящем документе, каждый R⁵⁰ независимо представляет собой C₁.₆алкил или два R⁵⁰ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют кольцо, X представляет собой галоген, и FG представляет собой функциональную группу, способную образовывать ковалентную связь с соединением 105.Symmetrical compounds provided herein, such as compounds of formula (Id), can be synthesized according to Scheme 2 below. In Scheme 2, Q, R^E , R^W , Z¹ , Z² , n, m are as defined herein, each R⁵⁰ is independently C₁ .₆ alkyl or two R⁵⁰ together with the atom to which they are attached form a ring, X is halogen, and FG is a functional group capable of forming a covalent bond with compound 105.

Схема 2.Scheme 2.

(ld)(ld)

На схеме 2 симметричные соединения формулы (Id) могут быть получены реакцией сочетания соединения 100 по меньшей мере с двукратным избытком соответствующим образом замещенного соединения 101 в стандартных условиях реакции сочетания, катализируемой металлом (например, с использованием палладиевого (0) катализатора) в подходящем растворителе (например, DMF) в инертной атмосфере. В качестве альтернативы, соединение 100 приводят в контакт с соединением 200 в стандартных условиях реакции сочетания, катализируемой металлом, с получением соединения 201. Затем соединение 201 подвергают взаимодействию с соединением 105 в условиях, подходящих для получения соединений формулы (Id). Примеры условий включают, не ограничиваясь перечисленным, восстановительное аминирование (FG представляет собой альдегид, а соединение 105 содержит первичный или вторичный амин).In Scheme 2, symmetrical compounds of formula (Id) can be prepared by coupling compound 100 with at least a two-fold excess of an appropriately substituted compound 101 under standard metal-catalyzed coupling conditions (e.g., using a palladium(0) catalyst) in a suitable solvent (e.g., DMF) under an inert atmosphere. Alternatively, compound 100 is contacted with compound 200 under standard metal-catalyzed coupling conditions to provide compound 201. Compound 201 is then reacted with compound 105 under conditions suitable for the preparation of compounds of formula (Id). Examples of conditions include, but are not limited to, reductive amination (FG is an aldehyde and compound 105 contains a primary or secondary amine).

Подходящим образом замещенные соединения 100, 101, 103, 106 и 105 для применения в способах, предложенных в настоящем документе, могут быть приобретены из коммерческих источников или синтезированы известными способами. При необходимости может быть проведено разделение изомеров формулы (I) с использованием стандартных условий хирального разделения/разрешения (например, хроматографии, кристаллизации и т.д.).Suitably substituted compounds 100, 101, 103, 106, and 105 for use in the methods provided herein can be purchased from commercial sources or synthesized by known methods. If desired, separation of the isomers of formula (I) can be accomplished using standard chiral separation/resolution conditions (e.g., chromatography, crystallization, etc.).

ПримерыExamples

Соединения были названы с использованием номенклатуры ИЮПАК или с использованием ChemBioDraw Ultra версии 14.0. Структуры визуализированы с помощью ChemBioDraw.Compounds were named using IUPAC nomenclature or ChemBioDraw Ultra version 14.0. Structures were visualized using ChemBioDraw.

В случаях, где получение исходных веществ конкретно не описано, соединения известны или могут быть получены аналогично способам, известным в данной области техники или раскрытым в примерах. Специалисту в данной области техники ясно, что описанные в настоящем документе методики синтеза являются лишь иллюстративными способами получения соединений, описанных в настоящем документе, и что можно использовать другие известные методы и варианты способов, описанных в настоящем документе. Способы или особенности, описанные в различных примерах, могут быть объединены или адаптированы различными способами для обеспечения дополнительных способов получения соединений, описанных в настоящем документе.In cases where the preparation of the starting materials is not specifically described, the compounds are known or can be prepared analogously to methods known in the art or disclosed in the examples. It will be clear to one skilled in the art that the synthetic procedures described herein are merely illustrative methods for preparing the compounds described herein, and that other known methods and variations of the methods described herein can be used. The methods or features described in the various examples can be combined or adapted in various ways to provide additional methods for preparing the compounds described herein.

Иллюстративные методы выбора промежуточных продуктовIllustrative methods for selecting intermediate products

Промежуточные соединения лактамов:Lactam intermediates:

- 83 043283- 83 043283

К соответствующему спирту (см. выше), который может быть получен, как описано в международной заявке WO 2015/150995, добавляли триэтиламин (2,0 экв.) и дихлорметан (0,1 М) при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли мезилхлорид (1,1 экв.). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, после чего останавливали реакцию добавлением воды. Органический слой отделяли и однократно промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле. Мезилат растворяли в диметилформамиде (0,5 М) при комнатной температуре и добавляли азид натрия (5,0 экв.). Смесь нагревали до 85°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, после чего однократно промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Азид использовали без дополнительной очистки. В высушенный в сушильном шкафу сосуд на 40 мл добавляли азид в этилацетате при комнатной температуре. Сосуд продували азотом и добавляли палладий на угле (10 мол.%). Затем сосуд продували водородом. После перемешивания в течение 4 часов содержимое фильтровали через целит и упаривали. Неочищенный амин растворяли в простом эфире и осаждали добавлением 1,0 экв. HCl в диоксане. Твердую соль HCl выделяли путем фильтрации.To the corresponding alcohol (see above), which can be prepared as described in international application WO 2015/150995, triethylamine (2.0 equiv.) and dichloromethane (0.1 M) were added at room temperature. The mixture was cooled to 0°C and mesyl chloride (1.1 equiv.) was added dropwise. The mixture was stirred at 0°C for 1 h and then quenched with water. The organic layer was separated and washed once with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by chromatography on silica gel. The mesylate was dissolved in dimethylformamide (0.5 M) at room temperature and sodium azide (5.0 equiv.) was added. The mixture was heated to 85°C overnight. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed once with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and evaporated. The azide was used without further purification. The azide in ethyl acetate was added to a 40 mL oven-dried flask at room temperature. The flask was purged with nitrogen, and palladium on carbon (10 mol%) was added. The flask was then purged with hydrogen. After stirring for 4 hours, the contents were filtered through celite and evaporated. The crude amine was dissolved in ether and precipitated by adding 1.0 equiv. of HCl in dioxane. The solid HCl salt was isolated by filtration.

Промежуточное соединение пиразина:Pyrazine intermediate:

^Brs^^N^^Br NaOMe, МеОН Br^N^OMe_Н|, NaNO₂, ACN⁴N^NH₂ 'PrMgCl.LiCI Br^ ,N.,OMe^Brs ^^N ^^Br NaOMe, MeOH Br^N^OMe_H |, NaNO₂ , ACN⁴ N^NH₂ 'PrMgCl.LiCI Br^,N.,OMe

Br^N^OMe THF, -40 C; || ΊBr^N^OMe THF, -40 C; || Ί

LX DMF - Ly°^{N 1} -40-»-18 °C HLX DMF - Ly°^{N 1} -40-»-18 °CH

30% раствор NaOMe в MeOH (168 мл, 896 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 3,5дибромпиразин-2-амина (200 г, 791 ммоль) в сухом MeOH (900 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и упаривали до 1/3 объема. Полученную смесь затем разделяли между дихлорметаном (DCM) и насыщенным водным раствором NaHCO₃. Слои разделяли, и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Объединенные водные части экстрагировали DCM. Объединенные органические части промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали с получением 5-бром-3-метоксипиразин-2-амина. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 7,64 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).A 30% solution of NaOMe in MeOH (168 mL, 896 mmol) was added to a stirred suspension of 3,5-dibromopyrazin-2-amine (200 g, 791 mmol) in dry MeOH (900 mL). The reaction mixture was refluxed and stirred for 3 h. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and evaporated to 1/3 volume. The resulting mixture was then partitioned between dichloromethane (DCM) and saturated aqueous NaHCO₃ . The layers were separated, and the organic phase was washed with saturated aqueous NaHCO₃ . The combined aqueous portions were extracted with DCM. The combined organic portions were washed with brine, dried over Na₂ SO₄ , filtered, and evaporated to give 5-bromo-3-methoxypyrazin-2-amine. 1H NMR: (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.64 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).

Смесь 5-бром-3-метоксипиразин-2-амина (20 г, 98 ммоль), 55% водного HI (55%, 200 мл, 1462 ммоль) и ацетонитрила (200 мл) в воде (300 мл) перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч и по каплям добавляли раствор нитрита натрия (120 г, 1740 ммоль) в H2O (200 мл). Реакционную смесь нагревали до 23°C, а затем перемешивали в течение 20 ч при 50°C. После охлаждения раствор выливали в 20% водный раствор NaOH и экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным метабисульфитом натрия (200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH₂Cl/гексаны=1:1) с получением желаемого продукта 5-бром-2-иод-3-метоксипиразина. 1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ 8,07 (s, 1H), 4,04 (s, 3H).A mixture of 5-bromo-3-methoxypyrazin-2-amine (20 g, 98 mmol), 55% aqueous HI (55%, 200 mL, 1462 mmol), and acetonitrile (200 mL) in water (300 mL) was stirred at 0 °C for 0.5 h, and a solution of sodium nitrite (120 g, 1740 mmol) in H2O (200 mL) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to 23 °C and then stirred for 20 h at 50 °C. After cooling, the solution was poured into 20% aqueous NaOH and extracted with ethyl acetate (2 x 200 mL). The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium metabisulfite (200 mL) and brine (200 mL), dried_overNa2SO4 , filtered and evaporated under vacuum to give the crude product. The crude product was purified by silica gel column chromatography (_CH2Cl /hexanes=1:1) to give the desired product 5-bromo-2-iodo-3-methoxypyrazine. 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).

Раствор комплекса изопропилмагния хлорида и хлорида лития (1,3 М в тетрагидрофуране, 59,22 мл, 75,6 ммоль) добавляли через шприц в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5-бром-2-иод-3метоксипиразина (21 г, 66,69 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (147 мл) в атмосфере сухого азота при -40°C. Через 25 мин добавляли через шприц безводный N,N-диметилформамид (15,54 мл,A solution of isopropylmagnesium chloride lithium chloride complex (1.3 M in tetrahydrofuran, 59.22 mL, 75.6 mmol) was added via syringe over 5 min to a stirred solution of 5-bromo-2-iodo-3methoxypyrazine (21 g, 66.69 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (147 mL) under dry nitrogen at -40°C. After 25 min, anhydrous N,N-dimethylformamide (15.54 mL,

- 84 043283- 84 043283

200,34 ммоль) в течение 2 мин, и полученной смеси давали нагреться до -18°C в течение 25 мин. Медленно добавляли водный раствор лимонной кислоты (5% мас./об., 200 мл), и полученную гетерогенную смесь интенсивно перемешивали и нагревали до комнатной температуры. Через 10 мин добавляли этилацетат (450 мл). Органический слой промывали водой (2x300 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% этилацетата в гексанах) с получением 5-бром-3метоксипиразин-2-карбальдегида. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 10,21 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 4,14 (s, 3H).200.34 mmol) was added over 2 min, and the resulting mixture was allowed to warm to -18°C over 25 min. Aqueous citric acid solution (5% w/v, 200 mL) was added slowly, and the resulting heterogeneous mixture was stirred vigorously and warmed to room temperature. After 10 min, ethyl acetate (450 mL) was added. The organic layer was washed with water (2 x 300 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0-10% ethyl acetate in hexanes) to afford 5-bromo-3methoxypyrazine-2-carbaldehyde. 1H NMR: (400 MHz, CDCl₃ ) δ 10.21 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.14 (s, 3H).

2,2'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан):2,2'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane):

Смесь 3-бром-2-хлорфенола (73,5 г, 0,355 моль, 1,0 экв.), B₂Pin₂ (98 г, 0,391 моль, 1,1 экв.), KOAc (96,7 г, 0,987 моль, 2,78 экв.) и Pd(dppf)Cl₂-DCM (25,97 г, 35,5 ммоль, 0,1 экв.) суспендировали в диоксане (1,2 л), перемешивали при 80°C в течение 15 ч при положительном давлении азота. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Фильтровальный осадок промывали диоксаном (500 мл). Фильтраты объединяли.A mixture of 3-bromo-2-chlorophenol (73.5 g, 0.355 mol, 1.0 eq), B₂ Pin₂ (98 g, 0.391 mol, 1.1 eq), KOAc (96.7 g, 0.987 mol, 2.78 eq), and Pd(dppf)Cl₂ -DCM (25.97 g, 35.5 mmol, 0.1 eq) was suspended in dioxane (1.2 L) and stirred at 80°C for 15 h under positive nitrogen pressure. The resulting mixture was cooled to ambient temperature and filtered. The filter cake was washed with dioxane (500 mL). The filtrates were combined.

К полученному выше фильтрату добавляли 3-бром-2-хлорфенол (73,5 г, 0,355 моль, 1,0 экв.), K₂CO₃(122 г, 0,888 моль, 2,5 экв.) и Pd(dppf)Cl₂-DCM (8,8 г, 10,65 ммоль, 0,03 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 8 ч при положительном давлении азота. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Фильтровальный осадок промывали диоксаном (500 мл). Фильтрат объединяли и упаривали. Остаток растворяли в этилацетате (2 л). Раствор промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EA=5:1) с получением 2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диола.To the filtrate obtained above were added 3-bromo-2-chlorophenol (73.5 g, 0.355 mol, 1.0 equiv), K₂ CO₃ (122 g, 0.888 mol, 2.5 equiv) and Pd(dppf)Cl₂ -DCM (8.8 g, 10.65 mmol, 0.03 equiv). The reaction mixture was stirred at 80 °C for 8 h under positive nitrogen pressure. The resulting mixture was cooled to ambient temperature and filtered. The filter cake was washed with dioxane (500 mL). The filtrate was combined and evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate (2 L). The solution was washed with water, brine, dried over sodium sulfate and evaporated. The crude product was purified by silica gel chromatography (PE:EA=5:1) to give 2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diol.

К раствору 2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диола (63,8 г, 0,251 моль, 1,0 экв.) и DIPEA (121,5 г, 0,944 моль, 3,76 экв.) в DCM (2 л) при 0°C медленно по каплям добавляли Tf₂O (166 г, 0,590 моль, 2,35 экв.). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. pH реакционного раствора был больше 7. Добавляли воду (2 л). Слои разделяли, и органическую фазу промывали водным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента PE/DCM/EtOAc (1:1:0 - 1:1:0,2), с получением 2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил бис(трифторметансульфоната).To a solution of 2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diol (63.8 g, 0.251 mol, 1.0 equiv) and DIPEA (121.5 g, 0.944 mol, 3.76 equiv) in DCM (2 L) at 0 °C was slowly added Tf₂ O (166 g, 0.590 mol, 2.35 equiv). Then the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 h. The pH of the reaction solution was greater than 7. Water (2 L) was added. The layers were separated, and the organic phase was washed with aqueous NaHCO₃ solution and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated. The crude product was purified by silica gel chromatography using PE/DCM/EtOAc (1:1:0 - 1:1:0.2) as eluent to give 2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl bis(trifluoromethanesulfonate).

Смесь 2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил бис(трифторметансульфоната) (150 г, 0,289 моль, 1,0 экв.), Bin2Pin2 (180 г, 0,722 моль, 2,5 экв.), KOAc (113 г, 1,156 моль, 4,0 экв.) и Pd(dppf)Cl2-DCM (31,72 г, 0,0434 моль, 0,15 экв.) в диоксане (1,5 л) перемешивали при 80°C в течение 15 ч при положительном давлении азота. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли DCM (1,5 л) и перемешивали смесь в течение 15 мин при комнатной температуре. Смесь фильтровали и промывали фильтровальный осадок DCM (500 мл). Фильтраты объединяли и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EA, 10:1 -5:1) с получением 2,2'-(2,2'-дихлор[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.63 (d, J=6,7 Hz, 2H), 7,46 - 7,30 (m, 4H), 1,34 (s, 24H).A mixture of 2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl bis(trifluoromethanesulfonate) (150 g, 0.289 mol, 1.0 eq), Bin2Pin2 (180 g, 0.722 mol, 2.5 eq), KOAc (113 g, 1.156 mol, 4.0 eq), and Pd(dppf)Cl2-DCM (31.72 g, 0.0434 mol, 0.15 eq) in dioxane (1.5 L) was stirred at 80 °C for 15 h under positive nitrogen pressure. The resulting mixture was cooled to ambient temperature. DCM (1.5 L) was added, and the mixture was stirred for 15 min at room temperature. The mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM (500 mL). The filtrates were combined and evaporated. The crude product was purified by silica gel chromatography (PE:EA, 10:1-5:1) to give 2,2'-(2,2'-dichloro[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.63 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 1.34 (s, 24H).

6-хлор-3-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-2-метоксипиридин:6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-2-methoxypyridine:

h₂n^^NH24o Ν^λh₂ n^^NH24 o Ν^λ

A NBS 1 J / aY⁰ ---- aJ^cl DCM^clA NBS 1 J / aY⁰ ---- aJ^cl DCM^cl

К раствору альдегида (3,5 г, 20,4 ммоль) в 60 мл DCM при 0°C по каплям добавляли этилендиамин (1,50 мл, 22,44 ммоль). Раствор перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем добавляли Nбромсукцинимид (3,99 г, 22,44 ммоль) одной порцией, и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч с постепенным нагреванием до температуры окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали DCM и интенсивно перемешивали с насыщенным раствором тиосульфата натрия и карбоната натрия в соот- 85 043283 ношении 1:1 в течение 15 мин. Затем органический слой сушили MgSO₄, фильтровали и упаривали с получением 6-хлор-3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2-метоксипиридина.To a solution of the aldehyde (3.5 g, 20.4 mmol) in 60 mL of DCM was added ethylenediamine (1.50 mL, 22.44 mmol) dropwise at 0°C. The solution was stirred at 0°C for 30 min, then N-bromosuccinimide (3.99 g, 22.44 mmol) was added in one portion, and the reaction mixture was stirred for 16 h with gradual warming to ambient temperature. The reaction mixture was treated with DCM and vigorously stirred with a saturated solution of sodium thiosulfate and sodium carbonate in a 1:1 ratio for 15 min. The organic layer was then dried with MgSO₄ , filtered and evaporated to give 6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-2-methoxypyridine.

Общие методы восстановительного аминированияGeneral methods of reductive amination

Метод A - восстановительное аминирование DMF/TEA; NaBH(OAc)₃Method A - reductive amination with DMF/TEA; NaBH(OAc)₃

Альдегид (1 экв.) суспендировали в DMF (0,025 М), и добавляли к ним (3S)-4-амино-3гидроксибутановую кислоту (6 экв.) с последующим добавлением триэтиламина (6 экв.), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 90 мин. К ним добавляли триацетоксиборгидрид натрия (6 экв.) и перемешивали реакционную смесь еще 4 ч. В этот момент к реакционной смеси медленно по каплям добавляли TFA, пока раствор не стал прозрачным. Реакционную смесь разбавляли 2 мл воды, фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле/воде) с получением конечного соединения после лиофилизации в виде соли бис-TFA.The aldehyde (1 equiv) was suspended in DMF (0.025 M), and (3S)-4-amino-3-hydroxybutanoic acid (6 equiv) was added followed by triethylamine (6 equiv), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 90 min. Sodium triacetoxyborohydride (6 equiv) was added, and the reaction mixture was stirred for another 4 h. At this point, TFA was slowly added dropwise to the reaction mixture until the solution became clear. The reaction mixture was diluted with 2 mL of water, filtered, and purified by reverse-phase HPLC (0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile/water) to afford the final compound after lyophilization as the bis-TFA salt.

Метод B - восстановительное аминирование посредством DMF / водного NaOH; NaBH(OAc)₃Method B - reductive amination via DMF/aqueous NaOH; NaBH(OAc)₃

Раствор альдегида (1 экв.) в DMF (0,014 М) добавляли к раствору (S)-4-амино-3-гидроксибутановой кислоты в 1 н. NaOH (10 экв.). Через 2 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (10 экв.). Через 30 мин реакция была завершена, и была добавлена TFA. Твердые вещества удаляли фильтрацией и промывали MeOH. Органическую фазу удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле/воде) с получением конечного соединения после лиофилизации в виде соли бис-TFA.A solution of the aldehyde (1 equiv.) in DMF (0.014 M) was added to a solution of (S)-4-amino-3-hydroxybutanoic acid in 1 N NaOH (10 equiv.). After 2 h, sodium triacetoxyborohydride (10 equiv.) was added. After 30 min, the reaction was complete, and TFA was added. The solids were removed by filtration and washed with MeOH. The organic phase was removed under reduced pressure, and the crude product was purified by reverse-phase HPLC (0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile/water) to afford the final compound after lyophilization as the bis-TFA salt.

Метод C - восстановительное аминирование посредством DMF / AcOH; NaCNBH₃ + NaBH(OAc)₃Method C - reductive amination via DMF/AcOH; NaCNBH₃ + NaBH(OAc)₃

К перемешиваемой смеси альдегида (1 экв.) и (S)-3-аминобутановой кислоты (15 экв.) в смеси DMF/AcOH (0,02 М) в соотношении 6:1 при комнатной температуре последовательно добавляли цианоборгидрид натрия (9 экв.) и триацетоксиборгидрид натрия (9 экв.). Через 15 мин добавляли трифторуксусную кислоту до тех пор, пока раствор не стал прозрачным. Полученную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле/воде) с получением конечного соединения после лиофилизации в виде соли бис-TFA.To a stirred mixture of the aldehyde (1 equiv.) and (S)-3-aminobutanoic acid (15 equiv.) in DMF/AcOH (0.02 M) 6:1 at room temperature were added sodium cyanoborohydride (9 equiv.) and sodium triacetoxyborohydride (9 equiv.) sequentially. After 15 min, trifluoroacetic acid was added until the solution became clear. The resulting mixture was purified by reverse-phase HPLC (0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile/water) to afford the title compound after lyophilization as the bis-TFA salt.

Метод D - восстановительное аминирование посредством ДМСО / AcOH; NaBH(OAc)₃Method D - Reductive amination via DMSO/AcOH; NaBH(OAc)₃

К перемешиваемой смеси альдегида (1 экв.) и (1R,2R)-2-аминоциkлопентан-1-карбоновой кислоты (15 экв.) в смеси ДМСО/AcOH (0,008 М) в соотношении 5:1 при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (9 экв.). Через 1 час добавляли TFA до тех пор, пока раствор не стал прозрачным. Полученную однородную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле/воде) с получением конечного соединения после лиофилизации в виде соли бис-TFA.To a stirred mixture of the aldehyde (1 equiv.) and (1R,2R)-2-aminocyclopentane-1-carboxylic acid (15 equiv.) in DMSO/AcOH (0.008 M) 5:1 at room temperature was added sodium triacetoxyborohydride (9 equiv.). After 1 h, TFA was added until the solution became clear. The resulting homogeneous mixture was purified by reverse-phase HPLC (0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile/water) to afford the title compound after lyophilization as the bis-TFA salt.

Метод E - восстановительное аминирование посредством MeOH/AcOH; 2-метилпиридинборанаMethod E - Reductive amination with MeOH/AcOH; 2-methylpyridineborane

Альдегид A (1 экв.) суспендировали в смеси MeOH/AcOH (0,01 М) в соотношении 10:1 и добавляли к ней (3S)-4-амино-3-гидроксимасляную кислоту (3 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 1 часа. К этому раствору добавляли 2метилпиридинборан (3 экв.) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь еще 2 часа. В этот момент к реакционной смеси по каплям добавляли TFA, пока раствор не стал прозрачным. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в ацетон итриле/воде) с получением конечного соединения после лиофилизации в виде соли бис-TFA. Метод F - восстановительное аминирование посредством DMF/MeOH/AcOH; 2-метилпиридинборанаAldehyde A (1 eq) was suspended in MeOH/AcOH (0.01 M) 10:1 and (3S)-4-amino-3-hydroxybutyric acid (3 eq) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature under argon for 1 h. To this solution was added 2-methylpyridineborane (3 eq) at room temperature and the reaction mixture was stirred for another 2 h. At this point, TFA was added dropwise to the reaction mixture until the solution became clear. The reaction mixture was filtered and purified by reverse-phase HPLC (0.1% trifluoroacetic acid in acetone/water) to afford the title compound after lyophilization as the bis-TFA salt. Method F - reductive amination with DMF/MeOH/AcOH; 2-methylpyridineborane

Альдегид (1 экв.) суспендировали в смеси DMF/MeOH/AcOH (0,01 М) в соотношении 6:3:1 и добавляли к ней (3S)-4-амино-3-гидроксимасляную кислоту (10 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 1 часа. К этому раствору добавляли 2-метилпиридинборан (10 экв.) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь еще 2 часа. В этот момент к реакционной смеси по каплям добавляли TFA, пока раствор не стал прозрачным. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в ацетон итриле/воде) с получением конечного соединения после лиофилизации в виде соли бис-TFA.The aldehyde (1 equiv) was suspended in a 6:3:1 mixture of DMF/MeOH/AcOH (0.01 M) and (3S)-4-amino-3-hydroxybutyric acid (10 equiv) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature under argon for 1 h. To this solution, 2-methylpyridineborane (10 equiv) was added at room temperature and the reaction mixture was stirred for an additional 2 h. At this point, TFA was added dropwise to the reaction mixture until the solution became clear. The reaction mixture was filtered and purified by reverse-phase HPLC (0.1% trifluoroacetic acid in acetone/water) to afford the final compound after lyophilization as the bis-TFA salt.

Метод G - восстановительное аминирование посредством DCM / EtOH / KOH; Na(OAc)₃BHMethod G - reductive amination via DCM/EtOH/KOH; Na(OAc)_3BH

К альдегиду в DCM (0,05 М) добавляли предварительно обработанный ультразвуком 0,1 М раствор KOH (10 экв.) и (3S)-4-амино-3-гидроксибутановую кислоту (10 экв.) в EtOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре перед добавлением Na(OAc)₃BH (10 экв.) и AcOH (10 экв.). Мутную реакционную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 1 минуты и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию останавливали добавлением 1 М HCl до тех пор, пока раствор не стал прозрачным. Раствор упаривали под вакуумом, разбавляли смесью MeCN/H₂O/ DMF (1:1:1), и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле/воде) с получением конечного соединения после лиофилизации в виде соли бис-TFA.Pre-sonicated 0.1 M KOH (10 equiv) and (3S)-4-amino-3-hydroxybutanoic acid (10 equiv) in EtOH were added to the aldehyde in DCM (0.05 M). The reaction mixture was stirred for 1 h at room temperature before the addition of Na(OAc)₃ BH (10 equiv) and AcOH (10 equiv). The cloudy reaction mixture was sonicated for 1 min and stirred at room temperature for 2 h. The reaction was quenched by adding 1 M HCl until the solution became clear. The solution was evaporated under vacuum, diluted with MeCN/_H2O /DMF (1:1:1), and purified by reverse-phase HPLC (0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile/water) to afford the final compound after lyophilization as the bis-TFA salt.

Метод H - восстановительное аминирование посредством DCM / DMF /DIPEA; Na(OAc)₃BHMethod H - reductive amination via DCM/DMF/DIPEA; Na(OAc)_3BH

Диальдегид 6,6'-(((2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(метилен))бис(окси))бис(5-хлор-2метоксиникотинальдегид) (50 мг, 1 экв.) помещали в сосуд и растворяли в DCM (1,5 мл). (2S,4R)-4гидроксипиперидин-2-карбоновую кислоту (125 мг, 10 экв.) растворяли в смеси DMF (3 мл) и DIPEAThe dialdehyde 6,6'-(((2,2'-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(methylene))bis(oxy))bis(5-chloro-2-methoxynicotinaldehyde) (50 mg, 1 eq.) was placed in a flask and dissolved in DCM (1.5 mL). (2S,4R)-4-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid (125 mg, 10 eq.) was dissolved in a mixture of DMF (3 mL) and DIPEA

- 86 043283 (0,15 мл, 10 эквив.) в другом сосуде. Эти два раствора смешивали и обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут, после чего оставляли перемешиваться в течение 1 часа при комнатной температуре. К хорошо перемешанной смеси за один раз добавляли Na(OAc)₃BH и обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, чтобы все компоненты растворились, и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт разбавляли смесью MeCN/H2O/ (2:1, с 0,1% TFA), твердые вещества удаляли фильтрацией и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле/воде) с получением конечного соединения в виде соли бис-TFA.- 86 043283 (0.15 mL, 10 equiv.) in another vessel. These two solutions were mixed and sonicated for 5 min, then left stirring for 1 h at room temperature. To the well-stirred mixture, Na(OAc)_3BH was added one at a time and sonicated for 5 min to dissolve all components and left stirring overnight. The reaction solution was evaporated under reduced pressure. The crude product was diluted with MeCN/H2O/ (2:1, with 0.1% TFA), the solids were removed by filtration and purified by reverse-phase HPLC (0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile/water) to afford the final compound as the bis-TFA salt.

Метод 1.Method 1.

Т^О 2,5 экв.T^O 2.5 equiv.

основание Хюнига 4 экв.Hünig's base 4 equiv.

DCMDCM

Pd(dppf) 10 мол АPd(dppf) 10 mol A

К_гСО₃ 2 эквK_g CO₃ 2 eq

10:1 диоксан/вода10:1 dioxane/water

ИпВIPV

BPinBPin

Триэтиламин 4 экв. н оTriethylamine 4 eq. But

HGIHGI

2.1 экв2.1 eq

NaCAcOhBH 4 эшNaCAcOhBH 4 еш

DMFDMF

Pd(dppf) 15 моя % 2 5 эквPd(dppf) 15 my % 2 5 eq

КОАс 4 экв диоксанCOAS 4 eq dioxane

Pd(PPh)₃ 10 моп %Pd(PPh)₃ 10 mop %

К₂СО₃ 2 экв.K₂ CO₃ 2 eq.

ЛL

Br ΝBr N

2.1 экв.2.1 eq.

10:1 диоксан/вода10:1 dioxane/water

NHNH

Ν'N'

А АA A

HN .ОHN .O

В реакционный сосуд на 40 мл, снабженный мешалкой, загружали арилбороновую кислоту (16 ммоль), арилбромид (16 ммоль), Pd(dppf (0,8 ммоль) и карбонат калия (32 ммоль). Затем через шприц добавляли 1,4-диоксан DriSolv (27 мл) и дистиллированную воду (3 мл), и смесь дегазировали путем барботирования аргоном в течение 5 минут при перемешивании. Затем реакционный сосуд закрывали крышкой с диафрагмой и нагревали реакционную смесь до 85°C с помощью термостата, за ходом реакции наблюдали с помощью ЖХ/МС. После полного расходования исходного вещества добавляли насыщенный раствор NaCl в воде и реакционную смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Органические слои собирали, летучие вещества удаляли и неочищенную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Желаемый продукт элюировали при ~ 27% EtOAc/гексанов.A 40 mL reaction vessel equipped with a stirrer was charged with aryl boronic acid (16 mmol), aryl bromide (16 mmol), Pd(dppf) (0.8 mmol), and potassium carbonate (32 mmol). DriSolv 1,4-dioxane (27 mL) and distilled water (3 mL) were then added via syringe, and the mixture was degassed by bubbling argon for 5 min with stirring. The reaction vessel was then capped with a septum cap, and the reaction mixture was heated to 85 °C using a thermostat, and the reaction progress was monitored by LC/MS. After complete consumption of the starting material, a saturated solution of NaCl in water was added, and the reaction mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were collected, the volatiles were removed, and the crude mixture was purified by column chromatography on silica gel. The desired product eluted at ~27% EtOAc/hexanes.

В круглодонную колбу на 100 мл, снабженную мешалкой, загружали ариловый спирт (10,37 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (41 ммоль), дихлорметан (100 мл), помещали в атмосферу аргона и охлаждали до 0°C на бане с ледяной водой. При перемешивании через шприц по каплям добавляли трифлатный ангидрид (26 ммоль) и оставляли перемешиваться на 1 час. Затем реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические слои собирали, летучие вещества удаляли и неочищенную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Желаемый продукт элюировали при ~ 14% EtOAc/гексанов.A 100 mL round-bottomed flask equipped with a stirrer was charged with aryl alcohol (10.37 mmol), N,N-diisopropylethylamine (41 mmol), and dichloromethane (100 mL), placed under argon, and cooled to 0°C in an ice water bath. With stirring, triflate anhydride (26 mmol) was added dropwise via syringe and the mixture was stirred for 1 h. The reaction was then quenched with saturated sodium bicarbonate solution and extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were collected, the volatiles were removed, and the crude mixture was purified by column chromatography on silica gel. The desired product was eluted with ~14% EtOAc/hexanes.

В сосуд с закручивающейся крышкой на 40 мл, снабженный мешалкой, загружали арилтрифлат (6,87 ммоль), бис(пинаколато)диборон (17,17 ммоль), ацетат калия (27,46 ммоль) и Pd(dppf) (1,03 ммоль). Затем через шприц добавляли 1,4-диоксан DriSolv (27 мл), и смесь дегазировали путем барботирования аргоном в течение 5 мин при перемешивании. Затем сосуд герметично закрывали и нагревали смесь до 85°C в течение 5 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора NaCl в воде и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические слои собирали, летучие вещества удаляли и неочищенную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.A 40 mL screw-capped vial equipped with a stirrer was charged with aryl triflate (6.87 mmol), bis(pinacolato)diboron (17.17 mmol), potassium acetate (27.46 mmol), and Pd(dppf) (1.03 mmol). 1,4-Dioxane DriSolv (27 mL) was then added via syringe, and the mixture was degassed by bubbling argon for 5 min with stirring. The vial was then sealed and the mixture was heated to 85°C for 5 h. The reaction was quenched with saturated NaCl in water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were collected, the volatiles were removed, and the crude mixture was purified by column chromatography on silica gel.

В реакционный сосуд на 40 мл, снабженный мешалкой, загружали арилбромид (0,97 ммоль), арилBpin (0,46 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (23 мкмоль) и карбонат калия (1 ммоль). Затем через шприц добавляли 1,4диоксан DriSolv (3,6 мл) и дистиллированную воду (0,9 мл), и смесь дегазировали путем барботирования аргоном в течение 5 мин при перемешивании. Затем реакционный сосуд закрывали крышкой с диафрагмой и нагревали реакционную смесь до 85°C с помощью термостата, после чего за ходом реакции на- 87 043283 блюдали с помощью ЖХ/МС. После полного расходования исходного вещества реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора NaCl в воде и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические слои собирали, удаляли летучие вещества и выделяли продукт путем перекристаллизации из диэтилового эфира.A 40 mL reaction vessel equipped with a stirrer was charged with aryl bromide (0.97 mmol), arylBpin (0.46 mmol), Pd(_PPh3 )₄ (23 μmol), and potassium carbonate (1 mmol). 1,4-dioxane DriSolv (3.6 mL) and distilled water (0.9 mL) were then added via syringe, and the mixture was degassed by bubbling argon for 5 min with stirring. The reaction vessel was then capped with a septum cap and the reaction mixture was heated to 85 °C using a thermostat, after which the reaction progress was monitored by LC/MS. After complete consumption of the starting material, the reaction was quenched by the addition of a saturated solution of NaCl in water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were collected, the volatiles were removed, and the product was isolated by recrystallization from diethyl ether.

В реакционный сосуд на 20 мл, снабженный мешалкой, загружали диальдегид (0,14 ммоль), соль амина (0,5 ммоль), триметиламин (0,57 ммоль) и диметилформамид (1,4 мл) и оставляли перемешиваться в течение 0,5 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,57 ммоль) и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение ночи. На следующий день реакцию останавливали добавлением трифторуксусной кислоты (0,65 ммоль), фильтровали, разбавляли раствором DMF/вода в соотношении 1:4 и очищали с помощью ВЭЖХ. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,70 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,74 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,44 (m, 4H), 4,82 - 4,03 (m, 16H), 2,58 (d, J=8,2 Hz, 4H), 2,46 (d, J=8,0 Hz, 4H), ES/MS m/z: 699,200 M+1.A 20 mL reaction vessel equipped with a stirrer was charged with the dialdehyde (0.14 mmol), amine salt (0.5 mmol), trimethylamine (0.57 mmol), and dimethylformamide (1.4 mL) and stirred for 0.5 h. Sodium triacetoxyborohydride (0.57 mmol) was then added, and the reaction mixture was stirred overnight. The next day, the reaction was quenched with trifluoroacetic acid (0.65 mmol), filtered, diluted with a 1:4 DMF/water solution, and purified by HPLC. 1H NMR (400 MHz, methanol-d₄ ) δ 8.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.44 (m, 4H), 4.82 - 4.03 (m, 16H), 2.58 (d, J=8.2 Hz, 4H), 2.46 (d, J=8.0 Hz, 4H), ES/MS m/z: 699.200 M+1.

Метод 2: (S)-5-((((5-(3'-(5-(((1-ацетилазетидин-3-ил)амино)метил)-6-метоксипиразин-2-ил)-2,2'дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он.Method 2: (S)-5-((((5-(3'-(5-(((1-acetylazetidin-3-yl)amino)methyl)-6-methoxypyrazin-2-yl)-2,2'dichloro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyrrolidin-2-one.

Раствор (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-она (3,29 г, 2,8 ммоль) и 5-бром-3-метоксипиразин-2карбальдегида (5,0 г, 2,3 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) перемешивали в течение 90 минут. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5,59 г, 3,1 ммоль), уксусную кислоту (1,78 мл, 3,1 ммоль) и диметилформамид (10 мл). Через 16 часов добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (7,54 г, 3,5 ммоль) и триметиламин (8,42 мл, 6,0 ммоль). Через 2 часа реакционную смесь разделяли между водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x75 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (2x25 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали флэш-хроматографии (0-20% метанол/дихлорметан). Фракции, содержащие продукт, объединяли и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением трет-бутил-(S)-((5-бром-3-метоксипиразин-2-ил)метил)((5-оксопирролидин-2-ил)метил)карбамата.A solution of (S)-5-(aminomethyl)pyrrolidin-2-one (3.29 g, 2.8 mmol) and 5-bromo-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde (5.0 g, 2.3 mmol) in dimethylformamide (10 mL) was stirred for 90 min. Sodium triacetoxyborohydride (5.59 g, 3.1 mmol), acetic acid (1.78 mL, 3.1 mmol), and dimethylformamide (10 mL) were added. After 16 h, di-tert-butyl dicarbonate (7.54 g, 3.5 mmol) and trimethylamine (8.42 mL, 6.0 mmol) were added. After 2 h, the reaction mixture was partitioned between water (100 mL) and ethyl acetate (100 mL). The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2 x 75 mL). The combined organic phases were washed with brine (2 x 25 mL) and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was flash chromatographed (0-20% methanol/dichloromethane). The product-containing fractions were combined, and the solvent was removed under reduced pressure to yield tert-butyl (S)-((5-bromo-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)((5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)carbamate.

Смесь 2,2'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана) (2,29 г, 4,8 ммоль), трет-бутил-(S)-((5-бром-3-метоксипиразин-2-ил)метил)((5-оксопирролидин-2ил)метил)карбамата (2,00 г, 4,8 ммоль), 5-бром-3-метоксипиразин-2-карбальдегида (1,05 г, 4,8 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (1,1 г, 0,96 ммоль), карбоната калия (2,00 г, 14,4 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) и воду (6 мл) дегазировали аргоном в течение 10 мин. Смесь нагревали при 100°C в течение 2 ч. Смесь разделяли между водой (50 мл) и этилацетатом (200 мл). Органическую фазу промывали 5% хлоридом лития (2x50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток подвергали флэшхроматографии (0-20% метанол/дихлорметан). Фракции, содержащие продукт, объединяли, и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением трет-бутил-(S)-((5-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)((5-оксопирролидин-2ил)метил)карбамата.A mixture of 2,2'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane) (2.29 g, 4.8 mmol), tert-butyl (S)-((5-bromo-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)((5-oxopyrrolidin-2yl)methyl)carbamate (2.00 g, 4.8 mmol), 5-bromo-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde (1.05 g, 4.8 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (1.1 g, 0.96 mmol), potassium carbonate (2.00 g, 14.4 mmol) in dimethylformamide (40 mL) and water (6 mL) was degassed argon for 10 min. The mixture was heated at 100°C for 2 h. The mixture was partitioned between water (50 mL) and ethyl acetate (200 mL). The organic phase was washed with 5% lithium chloride (2 x 50 mL) and brine (50 mL). The organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was flash chromatographed (0-20% methanol/dichloromethane). The fractions containing the product were combined and the solvent was removed under reduced pressure to yield tert-butyl (S)-((5-(2,2'-dichloro-3'-(5-formyl-6-methoxypyrazin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)((5-oxopyrrolidin-2yl)methyl)carbamate.

Раствор трет-бутил-(S)-((5-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)3-метоксипиразин-2-ил)метил)((5-оксопирролидин-2-ил)метил)карбамата (10 мг, 0,014 ммоль), 1-(3A solution of tert-butyl (S)-((5-(2,2'-dichloro-3'-(5-formyl-6-methoxypyrazin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)((5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)carbamate (10 mg, 0.014 mmol), 1-(3

- 88 043283 аминоазетидин-1-ил)этан-1-она гидрохлорида (6,6 мг, 0,058 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (12,6 мкл, 0,072 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и этаноле (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли тирацетоксиборгидрид натрия (30,6 мг, 0,144 ммоль) и уксусную кислоту (1 капля). Через 30 мин растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Через 15 минут растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (1 мл), воде (0,75 мл). Раствор подвергали препаративной ВЭЖХ (элюент - 0,1% трифторуксусной кислоты в воде / 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле с градиентом 20-100%). Чистые фракции объединяли и подвергали лиофилизации с получением (S)-5-((((5-(3'-(5-(((1-ацетилазетидин-3-ил)амино)метил)-6-метоксипиразин-2-ил)-2,2'-дихлор[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-3 -метоксипиразин-2-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-она.- 88 043283 Aminoazetidin-1-yl)ethan-1-one hydrochloride (6.6 mg, 0.058 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (12.6 μl, 0.072 mmol) in dichloromethane (1 ml) and ethanol (1 ml) were stirred at room temperature for 10 min. Sodium tyracetoxyborohydride (30.6 mg, 0.144 mmol) and acetic acid (1 drop) were added. After 30 min, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (2 ml) and trifluoroacetic acid (1 ml) was added. After 15 min, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (1 ml), water (0.75 ml). The solution was subjected to preparative HPLC (eluent 0.1% trifluoroacetic acid in water/0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile with a gradient of 20-100%). Pure fractions were combined and lyophilized to give (S)-5-((((5-(3'-(5-(((1-acetylazetidin-3-yl)amino)methyl)-6-methoxypyrazin-2-yl)-2,2'-dichloro[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyrrolidin-2-one.

Метод 3: (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-метоксипиразин-5,2диил))бис(метилен))бис(азанедиил))бис(метилен))бис(пирролидин-2-он).Method 3: (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazin-5,2diyl))bis(methylene))bis(azanediyl))bis(methylene))bis(pyrrolidin-2-one).

о.O.

Энергично перемешиваемую смесь 2,2'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолана) (3,50 г, 7,37 ммоль), 5-бром-3-метоксипиразин-2-карбальдегида (3,52 г, 16,2 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (596 мг, 0,516 ммоль), карбоната калия (5,09 г, 36,8 ммоль), воды (5,0 мл) и 1,4-диоксана (24 мл) нагревали до 100°C. Через 40 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (125 мл), и органический слой промывали смесью воды и солевого раствора (1:1 об.:об., 100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали через целит и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетата в гексанах) с получением 5,5'-(2,2'-дихлор-[1,1'бифенил]-3,3'-диил)бис(3-метоксипиразин-2-карбальдегида), загрязненного пинаколом. Добавляли дихлорметан (50 мл) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Добавляли (S)-5(аминометил)пирролидин-2-он (2,52 г, 22,1 ммоль). Через 15 мин через шприц добавляли уксусную кислоту (1,05 мл, 18,4 ммоль). Через 1 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (7,81 г, 36,9 ммоль). Через 75 мин добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 М, 63 мл) и полученную двухфазную смесь интенсивно перемешивали. Через 10 минут добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (40 мл). Через 5 мин последовательно добавляли воду (80 мл) и дихлорметан (40 мл). Полученную двухфазную смесь перемешивали и слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x125 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали через целит и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-20% метанола в дихлорметане) с получением (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'диил)бис(3-метоксипиразин-5,2-диил))бис(метилен))бис(азанедиил))бис(метилен))бис(пирролидин-2-она). Последовательно добавляли ацетонитрил (15 мл) и метанол (15 мл) для растворения геля. Добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл) и полученную смесь энергично перемешивали. Через 1 мин полученную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток лиофилизировали из смеси ацетонитрила и воды (1:1 об.:об., 30 мл) с получением (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3метоксипиразин-5,2-диил))бис(метилен))бис(азандиил))бис(метилен))бис(пирролидин-2-она)бис(2,2,2трифторацетата). Часть этого вещества (2,1 г) растворяли в 10% ацетонитриле в воде (15 мл) и дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле/воде) с получением (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3метоксипиразин-5,2-диил))бис(метилен))бис(азандиил))бис(метилен))бис(пирролидин-2-она)бис(2,2,2трифторацетата).¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,53 (s, 2H), 7,72 (dd, J=7,6, 1,7 Hz, 2H), 7,58 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,48 (dd, J=7,6, 1,7 Hz, 2H), 4,58 - 4,47 (m, 4H), 4,18 - 4,07 (m, 2H), 4,12 (s, 6H), 3,42 - 3,27 (m, 4H), 2,54 - 2,25 (m, 6H), 2,08 - 1,83 (m, 2H); LRMS (ESI-TOF) рассчитано для C₃₄H₃₆Cl₂N₈O₄ [M+H]+: 691,2; найдено 691,3.A vigorously stirred mixture of 2,2'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane) (3.50 g, 7.37 mmol), 5-bromo-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde (3.52 g, 16.2 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (596 mg, 0.516 mmol), potassium carbonate (5.09 g, 36.8 mmol), water (5.0 mL), and 1,4-dioxane (24 mL) was heated to 100°C. After 40 min, the resulting mixture was cooled to room temperature. Ethyl acetate (125 mL) was added and the organic layer was washed with a mixture of water and brine (1:1 v:v, 100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0-50% ethyl acetate in hexanes) to give 5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde) contaminated with pinacol. Dichloromethane (50 mL) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature. (S)-5(aminomethyl)pyrrolidin-2-one (2.52 g, 22.1 mmol) was added. After 15 min, acetic acid (1.05 mL, 18.4 mmol) was added via syringe. After 1 min, sodium triacetoxyborohydride (7.81 g, 36.9 mmol) was added. After 75 min, aqueous sodium hydroxide solution (2 M, 63 mL) was added and the resulting biphasic mixture was vigorously stirred. After 10 min, saturated aqueous sodium carbonate solution (40 mL) was added. After 5 min, water (80 mL) and dichloromethane (40 mL) were added sequentially. The resulting biphasic mixture was stirred and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 x 125 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through Celite, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0-20% methanol in dichloromethane) to afford (5S,5'S)-5,5'-((((2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'diyl)bis(3-methoxypyrazin-5,2-diyl))bis(methylene))bis(azanediyl))bis(methylene))bis(pyrrolidin-2-one). Acetonitrile (15 mL) and methanol (15 mL) were added successively to dissolve the gel. Trifluoroacetic acid (1.0 mL) was added and the resulting mixture was stirred vigorously. After 1 min, the resulting mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was lyophilized from a mixture of acetonitrile and water (1:1 v:v, 30 mL) to give (5S,5'S)-5,5'-((((2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3methoxypyrazine-5,2-diyl))bis(methylene))bis(azanediyl))bis(methylene))bis(pyrrolidin-2-one)bis(2,2,2-trifluoroacetate). A portion of this material (2.1 g) was dissolved in 10% acetonitrile in water (15 mL) and further purified by reverse-phase preparative HPLC (0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile/water) to give (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3methoxypyrazine-5,2-diyl))bis(methylene))bis(azanediyl))bis(methylene))bis(pyrrolidin-2-one)bis(2,2,2-trifluoroacetate).¹ H NMR (400 MHz, methanol-d₄ ) δ 8.53 (s, 2H), 7.72 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 4H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 4.12 (s, 6H), 3.42 - 3.27 (m, 4H), 2.54 - 2.25 (m, 6H), 2.08 - 1.83 (m, 2H); LRMS (ESI-TOF) calculated for C₃₄ H₃₆ Cl₂ N₈ O₄ [M+H]+: 691.2; found 691.3.

Метод 4: (1R,1'R,3R,3'R)-3,3'-((((2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-(метиламино)пиразин5,2-диил))бис(метилен))бис(азандиил))бис(метилен))бис(циклобутан-1-ол).Method 4: (1R,1'R,3R,3'R)-3,3'-((((2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-(methylamino)pyrazin5,2-diyl))bis(methylene))bis(azandiyl))bis(methylene))bis(cyclobutan-1-ol).

- 89 043283- 89 043283

Энергично перемешиваемую смесь 2,2'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолана) (750 мг, 1,58 ммоль), 3,5-дихлорпиразин-2-карбальдегид (3,52 г, 16,2 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорида (92 мг, 0,13 ммоль), карбоната цезия (3,09 г, 9,47 ммоль), воды (1,8 мл) и 1,4-диоксана (11 мл) нагревали до 100°C.A vigorously stirred mixture of 2,2'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane) (750 mg, 1.58 mmol), 3,5-dichloropyrazine-2-carbaldehyde (3.52 g, 16.2 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (92 mg, 0.13 mmol), cesium carbonate (3.09 g, 9.47 mmol), water (1.8 mL), and 1,4-dioxane (11 mL) was heated to 100°C.

Через 60 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-70% этилацетата в гексанах) с получением 5,5'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'диил)бис(3-хлорпиразин-2-карбальдегида).After 60 min, the resulting mixture was cooled to room temperature, filtered through Celite, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0-70% ethyl acetate in hexanes) to afford 5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'diyl)bis(3-chloropyrazine-2-carbaldehyde).

Перемешиваемую смесь 5,5'-(2,2'-дихлор-[ 1,1 '-бифенил] -3,3 '-диил)бис(3 -хлорпиразин-2-карбальдегида) (55,0 мг, 0,019 ммоль) и раствор метиламина (2,0 М в тетрагидрофуране, 6,0 мл, 12 ммоль) нагревали до 70°C. Через 60 минут последовательно добавляли уксусную кислоту (0,5 мл) и воду (2,0 мл). Через 30 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (15 мл), и промывали органический слой водой (2x15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1,5 мл) и уксусной кислоте (0,15 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Последовательно добавляли гидрохлорид (1r,3r)-3(аминометил)циклобутан-1-ола (41,8 мг, 0,304 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (79,4 мкл, 0,456 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (64,4 мг, 0,304 ммоль) и нагревали полученную смесь до 57°C. Через 60 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле/воде) с получением (1r,1 'r,3r,3 'r)-3,3'-(((((2,2'-дихлор-[1,1 '-бифенил] -3,3 '-диил)бис(3 -(метиламино)пиразин-5,2диил))бис(метилен))бис(азандиил))бис(метилен))бис(циклобутан-1-ола).A stirred mixture of 5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-chloropyrazine-2-carbaldehyde) (55.0 mg, 0.019 mmol) and a solution of methylamine (2.0 M in tetrahydrofuran, 6.0 mL, 12 mmol) was heated to 70°C. After 60 min, acetic acid (0.5 mL) and water (2.0 mL) were added sequentially. After 30 min, the resulting mixture was cooled to room temperature. Ethyl acetate (15 mL) was added, and the organic layer was washed with water (2 x 15 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.5 mL) and acetic acid (0.15 mL) and stirred at room temperature. (1r,3r)-3(aminomethyl)cyclobutan-1-ol hydrochloride (41.8 mg, 0.304 mmol), N,N-diisopropylethylamine (79.4 μL, 0.456 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (64.4 mg, 0.304 mmol) were added sequentially and the resulting mixture was heated to 57°C. After 60 min, the resulting mixture was cooled to room temperature and purified by reverse-phase preparative HPLC (0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile/water) to give (1r,1'r,3r,3'r)-3,3'-((((2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-(methylamino)pyrazine-5,2-diyl))bis(methylene))bis(azanediyl))bis(methylene))bis(cyclobutan-1-ol).

Метод 5: 1,1'-(((2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(пиразин-5,2-диил))бис(метилен))бис(азетидин3-ол).Method 5: 1,1'-(((2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(pyrazin-5,2-diyl))bis(methylene))bis(azetidin3-ol).

Энергично перемешиваемую смесь 2,2'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолана) (150 мг, 0,316 ммоль), 5-хлорпиразин-2-карбальдегида (135 мг, 0,947 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (26 мг, 0,022 ммоль), карбоната калия (218 мг, 1,58 ммоль), воды (5 мл) и 1,4-диоксана (24 мл) нагревали до 100°C. Через 60 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-70% этилацетата в гексанах) с получением 5,5'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(пиразин-2-карбальдегида).A vigorously stirred mixture of 2,2'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane) (150 mg, 0.316 mmol), 5-chloropyrazine-2-carbaldehyde (135 mg, 0.947 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (26 mg, 0.022 mmol), potassium carbonate (218 mg, 1.58 mmol), water (5 mL), and 1,4-dioxane (24 mL) was heated to 100°C. After 60 min, the resulting mixture was cooled to room temperature, filtered through celite, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0-70% ethyl acetate in hexanes) to give 5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(pyrazine-2-carbaldehyde).

Триацетоксиборгидрид натрия (82,8 мг, 0,391 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 5,5'-(2,2'дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(пиразин-2-карбальдегида) (17 мг, 0,039 ммоль), 3-гидроксиазетидина гидрохлорида (42,8 мг, 0,391 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (102 мкл, 0,586 ммоль), уксусной кислоты (0,15 мл) и диметилсульфоксида (1,5 мл) при 57°C. Через 60 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле/воде) с получением 1,1'-(((2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(пиразин5,2-диил))бис(метилен))бис(азетидин-3-ола).Sodium triacetoxyborohydride (82.8 mg, 0.391 mmol) was added to a stirred mixture of 5,5'-(2,2'dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(pyrazine-2-carbaldehyde) (17 mg, 0.039 mmol), 3-hydroxyazetidine hydrochloride (42.8 mg, 0.391 mmol), N,N-diisopropylethylamine (102 μL, 0.586 mmol), acetic acid (0.15 mL), and dimethyl sulfoxide (1.5 mL) at 57°C. After 60 min, the resulting mixture was cooled to room temperature and purified by reverse-phase preparative HPLC (0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile/water) to give 1,1'-(((2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(pyrazin-5,2-diyl))bis(methylene))bis(azetidin-3-ol).

Метод 6: 1,1 '-(((2,2'-дихлор-[ 1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-этилпиразин-5,2-диил))бис(метилен))бис(азе- 90 043283 тидин-3-ол).Method 6: 1,1'-(((2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-ethylpyrazin-5,2-diyl))bis(methylene))bis(aze- 90 043283 tidin-3-ol).

* смесь ммоль),* mixture mmol),

5,5'-(2,2'-дихлор-[ 1,1 '-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-хлорпиразин-2-карбальдегида) трибутил(винил)станнана (390 мкл, 1,336 ммоль) и тетраПеремешиваемую (84,2 мг, 0,167 кис(трифенилфосфин)палладия (0) (39 мг, 0,033 ммоль) в толуоле (2,0 мл) нагревали до 110°C. Через 37 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (0-35% этилацетата в гексанах) с получением 5,5'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]3,3'-диил)бис(3-винилпиразин-2-карбальдегида).5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-chloropyrazine-2-carbaldehyde)tributyl(vinyl)stannane (390 μL, 1.336 mmol) and tetra-stirred (84.2 mg, 0.167 kis(triphenylphosphine)palladium(0) (39 mg, 0.033 mmol) in toluene (2.0 mL) were heated to 110°C. After 37 min, the resulting mixture was cooled to room temperature and purified by flash column chromatography on silica gel (0-35% ethyl acetate in hexanes) to afford 5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]3,3'-diyl)bis(3-vinylpyrazine-2-carbaldehyde).

Смесь 5,5'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-винилпиразин-2-карбальдегида) (53,8 мг, 0,110 ммоль) и палладия на угле (10 мас.%, 23,5 мг, 0,022 ммоль) в этаноле (2,0 мл) и тетрагидрофуране (1,0 мл) под давлением в одну атмосферу газообразного водорода при комнатной температуре. Через 90 мин реакционную смесь фильтровали через целит и упаривали при пониженном давлении с получением 5,5'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-этилпиразин-2-карбальдегида).A mixture of 5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-vinylpyrazine-2-carbaldehyde) (53.8 mg, 0.110 mmol) and palladium on carbon (10 wt%, 23.5 mg, 0.022 mmol) in ethanol (2.0 mL) and tetrahydrofuran (1.0 mL) was pressurized with one atmosphere of hydrogen gas at room temperature. After 90 min, the reaction mixture was filtered through celite and evaporated under reduced pressure to give 5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-ethylpyrazine-2-carbaldehyde).

Триацетоксиборгидрид натрия (43,1 мг, 0,204 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 5,5'-(2,2'дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-этилпиразин-2-карбальдегида) (10 мг, 0,020 ммоль), 3гидроксиазетидина гидрохлорида (22,3 мг, 0,204 ммоль), N,N-диизопропилэтилαминα (53,2 мкл, 0,305 ммоль), уксусной кислоты (0,15 мл) и диметилсульфоксида (1,5 мл) при 57°C. Через 60 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле/воде) с получением 1,1'-(((2,2'-дихлор-[1,1'бифенил]-3,3'-диил)бис(3-этилпиразин-5,2-диил))бис(метилен))бис(азетидин-3-ола).Sodium triacetoxyborohydride (43.1 mg, 0.204 mmol) was added to a stirred mixture of 5,5'-(2,2'dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-ethylpyrazine-2-carbaldehyde) (10 mg, 0.020 mmol), 3-hydroxyazetidine hydrochloride (22.3 mg, 0.204 mmol), N,N-diisopropylethylαminα (53.2 μL, 0.305 mmol), acetic acid (0.15 mL), and dimethyl sulfoxide (1.5 mL) at 57°C. After 60 min, the resulting mixture was cooled to room temperature and purified by reverse-phase preparative HPLC (0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile/water) to give 1,1'-(((2,2'-dichloro-[1,1'biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-ethylpyrazin-5,2-diyl))bis(methylene))bis(azetidin-3-ol).

Метод 7: 5,5'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(2-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-3(метилтио)пиразин).Method 7: 5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(2-((3-methoxyazetidin-1-yl)methyl)-3(methylthio)pyrazine).

Метантиолат натрия (72,3 мг, 1,03 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 5,5'-(2,2'-дихлор[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-хлорпиразин-2-карбальдегида) (104 мг, 0,206 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (2,0 мл) при комнатной температуре. Через 20 минут добавляли диэтиловый эфир (20 мл) и этилацетат (20 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором гидроксида натрия (0,2 М, 30 мл) и водой (30 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 5,5'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3(метилтио)пиразин-2-карбальдегида).Sodium methanethiolate (72.3 mg, 1.03 mmol) was added to a stirred mixture of 5,5'-(2,2'-dichloro[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-chloropyrazine-2-carbaldehyde) (104 mg, 0.206 mmol) in N,N-dimethylformamide (2.0 mL) at room temperature. After 20 min, diethyl ether (20 mL) and ethyl acetate (20 mL) were added. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydroxide solution (0.2 M, 30 ml) and water (30 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to give 5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3(methylthio)pyrazine-2-carbaldehyde).

5,5'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(2-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-3-(метилтио)пиразин) был синтезирован аналогично методу 6 с использованием 5,5'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'диил)бис(3-(метилтио)пиразин-2-карбальдегида) вместо 5,5'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3этилпиразин-2-карбальдегида) и с использованием 3-метоксиазетидина гидрохлорида вместо гидрохлорида 3-гидроксиазетидина.5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(2-((3-methoxyazetidin-1-yl)methyl)-3-(methylthio)pyrazine) was synthesized analogously to method 6 using 5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'diyl)bis(3-(methylthio)pyrazine-2-carbaldehyde) instead of 5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-ethylpyrazine-2-carbaldehyde) and using 3-methoxyazetidine hydrochloride instead of 3-hydroxyazetidine hydrochloride.

Метод 8: 5,5'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(2-((3-метоксиазетидин-1 -ил)метил)-3метилпиразин).Method 8: 5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(2-((3-methoxyazetidin-1-yl)methyl)-3methylpyrazine).

- 91 043283- 91 043283

Энергично перемешиваемую смесь 5,5'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-хлорпиразин-2карбальдегида) (60 мг, 0,12 ммоль ), тетраметилолова (165 мкл, 1,19 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорида (8,7 мг, 0,012 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) нагревали до 110°C. Через 60 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры. С помощью шприца отбирали аликвоту реакционной смеси (0,4 мл) и добавляли к перемешиваемой смеси гидрохлорида 3-метоксиазетидина (26,7 мг, 0,216 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (56,4 мкл, 0,324 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) и уксусной кислоте (0,15 мл) при 57°C. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (45,7 мг, 0,217 ммоль). Через 60 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле/воде) с получением 5,5'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(2-((3-метоксиазетидин-1ил)метил)-3 -метилпиразина).A vigorously stirred mixture of 5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-chloropyrazine-2-carbaldehyde) (60 mg, 0.12 mmol), tetramethyltin (165 μL, 1.19 mmol), and [1,1'bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (8.7 mg, 0.012 mmol) in N,N-dimethylformamide (2.0 mL) was heated to 110°C. After 60 min, the resulting mixture was cooled to room temperature. An aliquot of the reaction mixture (0.4 mL) was removed using a syringe and added to a stirred mixture of 3-methoxyazetidine hydrochloride (26.7 mg, 0.216 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (56.4 μL, 0.324 mmol) in N,N-dimethylformamide (1.5 mL) and acetic acid (0.15 mL) at 57°C. Sodium triacetoxyborohydride (45.7 mg, 0.217 mmol) was added. After 60 min, the resulting mixture was cooled to room temperature and purified by reverse-phase preparative HPLC (0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile/water) to give 5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(2-((3-methoxyazetidin-1yl)methyl)-3-methylpyrazine).

Метод 9: 1,1 '-(((2,2'-дибром-[1,1 '-бифенил] -3,3'-диил)бис(3-метоксипиразин-5,2-диил))бис(метилен))бис(азетидин-3 -ол).Method 9: 1,1'-(((2,2'-dibromo-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazin-5,2-diyl))bis(methylene))bis(azetidin-3-ol).

Перемешиваемую смесь 2-хлор-6-метоксипиразина (2,00 г, 13,8 ммоль), гексабутилдиолова (8,74 мл, 17,3 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорида (304 мг, 0,415 ммоль) в толуоле (22 мл) нагревали до 115°C. Через 18 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% этилацетата в гексанах) с получением 2-метокси-6(трибутилстаннил)пиразина.A stirred mixture of 2-chloro-6-methoxypyrazine (2.00 g, 13.8 mmol), hexabutylditin (8.74 mL, 17.3 mmol), and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (304 mg, 0.415 mmol) in toluene (22 mL) was heated to 115°C. After 18 h, the resulting mixture was cooled to room temperature, filtered through celite, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0-10% ethyl acetate in hexanes) to afford 2-methoxy-6(tributylstannyl)pyrazine.

Раствор диизопропиламида лития (2,0 М в тетрагидрофуране/гептане/этилбензоле, 2,4 мл, 4,8 ммоль) добавляли в течение 2 мин через шприц к перемешиваемому раствору 2-метокси-6(трибутилстаннил)пиразина (872 мг, 2,19 ммоль) в тетрагидрофуране (18 мл) при -78°C. Через 100 мин через шприц добавляли N,N-диметилформамид (846 мкл, 10,9 ммоль). Через 45 мин последовательно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и воду (20 мл), и полученную двухфазную смесь нагревали до комнатной температуры при интенсивном перемешивании. Добавляли диэтиловый эфир (125 мл) и органический слой последовательно промывали водой (50 мл) и смесью воды и насыщенного водного раствора хлорида аммония (1:1 об.:об., 100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% этилацетата в гексанах) с получением 3-метокси-5-(трибутилстаннил)пиразин-2карбальдегида.A solution of lithium diisopropylamide (2.0 M in tetrahydrofuran/heptane/ethylbenzene, 2.4 mL, 4.8 mmol) was added via syringe over 2 min to a stirred solution of 2-methoxy-6(tributylstannyl)pyrazine (872 mg, 2.19 mmol) in tetrahydrofuran (18 mL) at -78°C. After 100 min, N,N-dimethylformamide (846 μL, 10.9 mmol) was added via syringe. After 45 min, saturated aqueous ammonium chloride (20 mL) and water (20 mL) were added sequentially, and the resulting biphasic mixture was warmed to room temperature with vigorous stirring. Diethyl ether (125 mL) was added, and the organic layer was washed successively with water (50 mL) and a mixture of water and saturated aqueous ammonium chloride solution (1:1 v:v, 100 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0-10% ethyl acetate in hexanes) to afford 3-methoxy-5-(tributylstannyl)pyrazine-2-carbaldehyde.

К перемешиваемому раствору добавляли иод (79,1 мг, 0,312 ммоль) с получением 3-метокси-5(трибутилстаннил)пиразин-2-карбальдегида (133 мг, 0,312 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при комнатной температуре в темноте. Через 15 ч добавляли тиосульфат натрия (20 мг) и упаривали полученную смесь при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-20% метанола в дихлорметане) с получением 5-иод-3-метоксипиразин-2-карбальдегида.Iodine (79.1 mg, 0.312 mmol) was added to the stirred solution to give 3-methoxy-5-(tributylstannyl)pyrazine-2-carbaldehyde (133 mg, 0.312 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) at room temperature in the dark. After 15 h, sodium thiosulfate (20 mg) was added, and the resulting mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0-20% methanol in dichloromethane) to give 5-iodo-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde.

Раствор н-бутиллития (1,94 М в циклогексане, 19,8 мл, 38,5 ммоль) добавляли в течение 2 мин через шприц к перемешиваемому раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (6,49 мл, 38,5 ммоль) в тетрагидрофуране (64 мл) при 0°C. Через 10 мин полученную смесь охлаждали до -78°C в течение 15 мин. В течение 2 мин с помощью шприца добавляли триизопропилборат (14,8 мл, 64,1 ммоль). Через 8 мин через полую иглу в течение 5 мин добавляли раствор 2,2'-дибром-1,1'-бифенила (2,00 г, 6,41 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при -78°C. Через 3,5 ч через шприц в течение 5 мин добавляли триизопропилборат (7,40 мл, 32,1 ммоль), и полученной смеси давали нагреться до -45°C в течение 15,5 ч. Добавляли водный раствор хлорида водорода (1 М, 100 мл), и полученную двухфазную смесь нагревали до комнатной температуры. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои экстрагировали водным раствором гидроксида натрия (4x100 мл). К объединенным основным водным слоям добавляли концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока pH объединенных слоев не достиг 1, иA solution of n-butyl lithium (1.94 M in cyclohexane, 19.8 mL, 38.5 mmol) was added over 2 min via syringe to a stirred solution of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (6.49 mL, 38.5 mmol) in tetrahydrofuran (64 mL) at 0 °C. After 10 min, the resulting mixture was cooled to -78 °C over 15 min. Triisopropyl borate (14.8 mL, 64.1 mmol) was added via syringe over 2 min. After 8 min, a solution of 2,2'-dibromo-1,1'-biphenyl (2.00 g, 6.41 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) at -78 °C was added via cannula over 5 min. After 3.5 h, triisopropyl borate (7.40 mL, 32.1 mmol) was added via syringe over 5 min, and the resulting mixture was allowed to warm to -45°C over 15.5 h. Aqueous hydrogen chloride (1 M, 100 mL) was added, and the resulting biphasic mixture was warmed to room temperature. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL). The combined organic layers were extracted with aqueous sodium hydroxide (4 x 100 mL). Concentrated hydrochloric acid was added to the combined basic aqueous layers until the pH of the combined layers reached 1, and

- 92 043283 полученные объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом (3x250 мл). Объединенные органические слои, полученные в результате этой экстракции, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением (2,2'-дибром-[1,1'-бифенил]-3,3'диил)дибороновой кислоты.- 92 043283 The resulting combined aqueous layers were extracted with ethyl acetate (3 x 250 mL). The combined organic layers obtained from this extraction were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure to yield (2,2'-dibromo-[1,1'-biphenyl]-3,3'diyl)diboronic acid.

Перемешиваемую смесь (2,2'-дибром-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)дибороновой кислоты (40 мг, 0,100 ммоль), 5-иод-3-метоксипиразин-2-карбальдегида (52,9 мг, 0,200 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (12 мг, 0,010 ммоль) и насыщенного водного раствора карбоната натрия (400 мкл) в 1,2-диметоксиэтане (2,0 мл) нагревали до 100°C. Через 2 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-35% этилацетата в гексанах) с получением 5,5'-(2,2'-дибром-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-метоксипиразин-2карбальдегида).A stirred mixture of (2,2'-dibromo-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)diboronic acid (40 mg, 0.100 mmol), 5-iodo-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde (52.9 mg, 0.200 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (12 mg, 0.010 mmol), and a saturated aqueous solution of sodium carbonate (400 µL) in 1,2-dimethoxyethane (2.0 mL) was heated to 100°C. After 2 h, the resulting mixture was cooled to room temperature. Ethyl acetate (30 mL) was added. The organic layer was washed with brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0-35% ethyl acetate in hexanes) to give 5,5'-(2,2'-dibromo-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde).

1,1'-(((2,2'-дибром-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-метоксипиразин-5,2-диил))бис(метилен))бис(азетидин-3-ол) был синтезирован аналогично методу 6 с использованием 5,5'-(2,2'-дибром-[1,1'-бифенил]-3,3'диил)бис(3-метоксипиразин-2-карбальдегида) вместо 5,5'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3этилпиразин-2-карбальдегида).1,1'-(((2,2'-dibromo-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazine-5,2-diyl))bis(methylene))bis(azetidin-3-ol) was synthesized similarly to method 6 using 5,5'-(2,2'-dibromo-[1,1'-biphenyl]-3,3'diyl)bis(3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde) instead of 5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-ethylpyrazine-2-carbaldehyde).

Метод 10: 2-((5-(2,2'-дихлор-3'-(5-(4,5-дuгидро-1H-имидазол-2-ил)-6-метоксипuридин-2-ил)-[1,1'бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-7-он.Method 10: 2-((5-(2,2'-dichloro-3'-(5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-6-methoxypyridin-2-yl)-[1,1'biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-7-one.

Энергично перемешиваемую смесь 5-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-карбальдегида (35 мг, 0,072 ммоль), 6-хлор-3-(4,5-дигидро-Шимидазол-2-ил)-2-метоксипиридина (32 мг, 0,15 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия (II) (3 мг, 0,004 ммоль) и насыщенного водного растворв карбоната натрия (180 мкл) в 1,4-диоксане (1,5 мл) нагревали до 105°C. Через 60 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (30 мл), и органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 5-(2,2'-дихлор-3'-(5-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-карбальдегида.A vigorously stirred mixture of 5-(2,2'-dichloro-3'-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde (35 mg, 0.072 mmol), 6-chloro-3-(4,5-dihydro-schimidazol-2-yl)-2-methoxypyridine (32 mg, 0.15 mmol), chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (3 mg, 0.004 mmol) and a saturated aqueous solution of sodium carbonate (180 µl) in 1,4-dioxane (1.5 ml) was heated to 105°C. After 60 min, the resulting mixture was cooled to room temperature. Ethyl acetate (30 ml) was added, and the organic layer was washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure to give 5-(2,2'-dichloro-3'-(5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)6-methoxypyridin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde.

2-((5-(2,2'-дихлор-3'-(5-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-7-он был синтезирован аналогично методу 6 с использованием 5-(2,2'-дихлор-3'-(5-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-карбальдегида вместо 5,5'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'диил)бис(3-этилпиразин-2-карбальдегида) и с использованием 2,6-диазаспиро[3.4]октан-7-она гидрохлорида вместо 3-гидроксиазетидина гидрохлорида.2-((5-(2,2'-dichloro-3'-(5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-6-methoxypyridin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-7-one was synthesized analogously to method 6 using 5-(2,2'-dichloro-3'-(5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-6-methoxypyridin-2-yl)-[1,1'biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde instead of 5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'diyl)bis(3-ethylpyrazine-2-carbaldehyde) and using 2,6-diazaspiro[3.4]octan-7-one hydrochloride instead of 3-hydroxyazetidine hydrochloride.

Метод 11: (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-метоксипиразин-5,2диил))бис(метилен))бис(азанедиил))бис(метилен))бис(пирролидин-2-он).Method 11: (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-dichloro-5-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazin-5,2diyl))bis(methylene))bis(azanediyl))bis(methylene))bis(pyrrolidin-2-one).

- 93 043283- 93 043283

Перемешиваемую смесь 1,3-дибром-2-хлор-5-фторбензола (1,08 г, 3,75 ммоль, (3-бром-2хлорфенил)бороновой кислоты (0,420 г, 1,79 ммоль, водного раствора карбоната натрия (2,0 М, 5,35 мл, 10,71 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (103,15 мг, 0,089 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) нагревали до 105°C в термостате. Через 60 мин полученной смеси давали остыть до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (30 мл), и промывали органический слой солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% этилацетата в гексане) с получением 3,3 '-дибром-2,2'-дихлор-5 -фтор-1,1 '-бифенила.A stirred mixture of 1,3-dibromo-2-chloro-5-fluorobenzene (1.08 g, 3.75 mmol), (3-bromo-2-chlorophenyl)boronic acid (0.420 g, 1.79 mmol), aqueous sodium carbonate solution (2.0 M, 5.35 mL, 10.71 mmol), and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (103.15 mg, 0.089 mmol) in 1,4-dioxane (7 mL) was heated to 105°C in a thermostat. After 60 min, the resulting mixture was allowed to cool to room temperature. Ethyl acetate (30 mL) was added, and the organic layer was washed with brine (20 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0-10% ethyl acetate in hexane) to give 3,3'-dibromo-2,2'-dichloro-5-fluoro-1,1'-biphenyl.

Перемешиваемую смесь 3,3'-дибром-2,2'-дихлор-5-фтор-1,1'-бифенила (0,443 г, 1,11 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (0,705 г, 2,78 ммоль), ацетата калия (0,545 г, 5,55 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорида (0,041 г, 0,056 ммоль) в диоксане (4 мл) нагревали до 100°C в термостате. Через 90 мин полученной смеси давали остыть до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, промывали EtOAc (10 мл) и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетата в гексане) с получением 2,2'-(2,2'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолана).A stirred mixture of 3,3'-dibromo-2,2'-dichloro-5-fluoro-1,1'-biphenyl (0.443 g, 1.11 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-5'-octamethyl-2,2'-bis(1,3,2-dioxaborolane) (0.705 g, 2.78 mmol), potassium acetate (0.545 g, 5.55 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (0.041 g, 0.056 mmol) in dioxane (4 mL) was heated to 100°C in a thermostat. After 90 min, the resulting mixture was allowed to cool to room temperature and filtered through a pad of Celite, washed with EtOAc (10 mL), and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0-50% ethyl acetate in hexane) to afford 2,2'-(2,2'-dichloro-5-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane).

Перемешиваемую смесь 2,2'-(2,2'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолана) (53 мг, 0,107 ммоль), 5-бром-3-метоксипиразин-2-карбальдегида (49 мг, 0,226 ммоль), водного раствора карбоната натрия (2,0 М, 323 мкл, 0,645 ммоль) и хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия (II) (4 мг, 0,005 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) нагревали до 105°C в термостате. Через 60 мин полученной смеси давали остыть до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (5 мл), и органический слой промывали солевым раствором (2 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 5,5'-(2,2'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-метоксипиразин-2карбальдегида).A stirred mixture of 2,2'-(2,2'-dichloro-5-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane) (53 mg, 0.107 mmol), 5-bromo-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde (49 mg, 0.226 mmol), aqueous sodium carbonate (2.0 M, 323 μL, 0.645 mmol), and chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (4 mg, 0.005 mmol) in 1,4-dioxane (0.5 mL) was heated to 105°C in a thermostat. After 60 min, the resulting mixture was allowed to cool to room temperature. Ethyl acetate (5 mL) was added, and the organic layer was washed with brine (2 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure to yield 5,5'-(2,2'-dichloro-5-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde).

N,N-диизопропилэтиламин (76 мкл, 0,430 ммоль) через шприц добавляли к перемешиваемой смеси 5,5'-(2,2'-дихлор-5-фтор-[1,1 '-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-метоксипиразин-2-карбальдегида) (15 мг, 0,029 ммоль) и (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-она гидрохлорида (44 мг, 0,290 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) при комнатной температуре. Через 10 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (62 мг, 0,290 ммоль) в виде твердого вещества, и полученную смесь нагревали до 60°C в термостате. Через 30 мин полученной смеси давали остыть до комнатной температуры. Смесь фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле/воде) с получением (58,5'8)-5,5'-(((((2,2'-дихлор-5-фтор-[1,Г-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-метоксипиразин-5,2-диил))бис(метилен))бис(азандиил))бис(метилен))бис(пирролидин-2-она).N,N-Diisopropylethylamine (76 μL, 0.430 mmol) was added via syringe to a stirred mixture of 5,5'-(2,2'-dichloro-5-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde) (15 mg, 0.029 mmol) and (S)-5-(aminomethyl)pyrrolidin-2-one hydrochloride (44 mg, 0.290 mmol) in dimethyl sulfoxide (1 mL) at room temperature. After 10 min, sodium triacetoxyborohydride (62 mg, 0.290 mmol) was added as a solid, and the resulting mixture was heated to 60°C in a thermostat. After 30 min, the resulting mixture was allowed to cool to room temperature. The mixture was filtered and purified by reverse-phase preparative HPLC (0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile/water) to give (58,5'8)-5,5'-(((((2,2'-dichloro-5-fluoro-[1,D-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazine-5,2-diyl))bis(methylene))bis(azanediyl))bis(methylene))bis(pyrrolidin-2-one).

Методика 12: 2-((5-(2,2'-дихлор-3-метокси-4-((7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)метил)[1,1':3',1-терфенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-7-он.Method 12: 2-((5-(2,2'-dichloro-3-methoxy-4-((7-oxo-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)methyl)[1,1':3',1-terphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-7-one.

- 94 043283- 94 043283

2-((5-(2,2'-дихлор-3-метокси-4-((7-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)метил)-[1,Г:3',1терфенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-7-он был синтезирован аналогично 2-((5-(2,2'-дихлор-3'-(5-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-7-она (Метод 10) с использованием 4-бром2-метоксибензальдегида вместо 6-хлор-3-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-2-метоксипиридина.2-((5-(2,2'-dichloro-3-methoxy-4-((7-oxo-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)methyl)-[1,1:3',1-terphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-7-one was synthesized similarly to 2-((5-(2,2'-dichloro-3'-(5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-6-methoxypyridin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-7-one (Method 10) using 4-bromo2-methoxybenzaldehyde instead of 6-chloro-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-2-methoxypyridine.

Метод 13: (S)-2',2-дихлор-3-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиразин2-ил)-4-((6-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)метил)-[1,1':3',1-терфенил]-3-карбонитрил.Method 13: (S)-2',2-dichloro-3-(6-methoxy-5-((((5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyrazin2-yl)-4-((6-oxo-2,5-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)methyl)-[1,1':3',1-terphenyl]-3-carbonitrile.

2,2'-(2,2'-дихлор-[1,Г-бифенил]-3,3'-диил)бис(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан) (302 мг, 0,64 ммоль) и трет-бутил-(S)-((5-бром-3-метоксипиразин-2-ил)метил)((5-оксопирролидин-2ил)метил)карбамат (220 мг, 0,53 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (2 мл) и H₂O (0,3 мл), добавляли карбонат калия (95 мг, 0,69 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (61 мг, 0,05 ммоль). Смесь нагревали при 85°C. Через 90 мин ЖХМС показала почти полное превращение. Смесь фильтровали через тонкий слой целита, промывали EtOAc. Фильтрат разделяли между EtOAc и солевым раствором. Органический слой упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя гексаны/EtOAc в качестве элюента, с получением трет-бутил-(S)-((5-(2,2'-дихлор3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)((5оксопирролидин-2-ил)метил)карбамата.2,2'-(2,2'-dichloro-[1,D-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane) (302 mg, 0.64 mmol) and tert-butyl (S)-((5-bromo-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)((5-oxopyrrolidin-2yl)methyl)carbamate (220 mg, 0.53 mmol) were suspended in 1,4-dioxane (2 mL) and_H2O (0.3 mL), potassium carbonate (95 mg, 0.69 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (61 mg, 0.05 mmol) were added. The mixture was heated at 85°C. After 90 min, LCMS showed almost complete conversion. The mixture was filtered through a thin pad of celite, washed with EtOAc. The filtrate was partitioned between EtOAc and brine. The organic layer was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography using hexanes/EtOAc as eluent to afford tert-butyl (S)-((5-(2,2'-dichloro3'-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)((5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)carbamate.

Трет-бутил-(S)-((5-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)((5-оксопирролидин-2-ил)метил)карбамат (100 мг, 0,15 ммоль) и 5-бром2-формилбензонитрил (53 мг, 0,25 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (0,5 мл), добавляли карбонат калия (22,3 мг, 0,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (34,3 мг, 0,03 ммоль).Tert-butyl (S)-((5-(2,2'-dichloro-3'-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)((5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)carbamate (100 mg, 0.15 mmol) and 5-bromo2-formylbenzonitrile (53 mg, 0.25 mmol) were suspended in 1,4-dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL), potassium carbonate (22.3 mg, 0.16 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (34.3 mg, 0.03 mmol) were added.

Смесь нагревали при 85°C. Через 20 мин ЖХМС показала почти полное превращение. Смесь фильтровали через тонкий слой целита, промывали EtOAc. Фильтрат разделяли между EtOAc и солевым раствором. Органический слой упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя гексаны/EtOAc в качестве элюента, с получением трет-бутил-(S)-((5-(2, 2'-дихлор-3циано-4-формил-[1,1':3',1-терфенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)((5-оксопирролидин-2ил)метил)карбамата.The mixture was heated at 85°C. After 20 min, LCMS showed near complete conversion. The mixture was filtered through a thin pad of celite, washing with EtOAc. The filtrate was partitioned between EtOAc and brine. The organic layer was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography using hexanes/EtOAc as eluent to afford tert-butyl (S)-((5-(2, 2'-dichloro-3-cyano-4-formyl-[1,1':3',1-terphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)((5-oxopyrrolidin-2yl)methyl)carbamate.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой восстановительного аминирования G.The title compound was synthesized according to the general procedure G for reductive amination.

Метод 14: (S)-5-((((5-(2, 2'-дихлор-3'-(5-((3-(гидроксиметил)-3-метилазетидин-1-ил)метил)-6метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он.Method 14: (S)-5-((((5-(2, 2'-dichloro-3'-(5-((3-(hydroxymethyl)-3-methylazetidin-1-yl)methyl)-6methoxypyridin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyrrolidin-2-one.

- 95 043283- 95 043283

2,2'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан) (3,32 г, 7,00 ммоль) и 6-хлор-2-метоксиникотинальдегид (1 г, 5,83 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (18 мл) и H₂O (2,4 мл), добавляли карбонат калия (1,05 г, 7,58 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,67 г, 0,58 ммоль). Смесь нагревали при 84°C. Через 90 мин ЖХМС показала почти полное превращение. Смесь фильтровали через тонкий слой целита, промывали EtOAc. Фильтрат разделяли между EtOAc и солевым раствором. Органический слой упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя гексаны/EtOAc в качестве элюента, с получением 6-(2,2'-дихлор-3' (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида.2,2'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane) (3.32 g, 7.00 mmol) and 6-chloro-2-methoxynicotinaldehyde (1 g, 5.83 mmol) were suspended in 1,4-dioxane (18 mL) and_H2O (2.4 mL), potassium carbonate (1.05 g, 7.58 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (0.67 g, 0.58 mmol) were added. The mixture was heated at 84°C. After 90 min, LCMS showed almost complete conversion. The mixture was filtered through a thin pad of celite, washing with EtOAc. The filtrate was partitioned between EtOAc and brine. The organic layer was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography using hexanes/EtOAc as eluent to give 6-(2,2'-dichloro-3'(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxynicotinaldehyde.

6-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегид (423 мг, 0,87 ммоль) и трет-бутил-(S)-((5-бром-3-метоксипиразин-2-ил)метил)((5оксопирролидин-2-ил)метил)карбамат (330 мг, 0,79 ммоль)суспендировали в 1,4-диоксане (3 мл) и H₂O (0,6 мл), добавляли карбонат калия (132 мг, 0,95 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (92 мг, 0,08 ммоль). Смесь нагревали при 84°C. Через 90 мин ЖХМС показала почти полное превращение. Смесь фильтровали через тонкий слой целита, промывали EtOAc. Фильтрат разделяли между EtOAc и солевым раствором. Органический слой упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя гексаны/EtOAc в качестве элюента, с получением трет-бутил-(8)-((5-(2, 2'дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)((5оксопирролидин-2-ил)метил)карбамата.6-(2,2'-dichloro-3'-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxynicotinaldehyde (423 mg, 0.87 mmol) and tert-butyl (S)-((5-bromo-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)((5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)carbamate (330 mg, 0.79 mmol) were suspended in 1,4-dioxane (3 mL) and_H2O (0.6 mL), potassium carbonate (132 mg, 0.95 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (92 mg, 0.08 mmol) were added. The mixture was heated at 84°C. After 90 min, LCMS showed near complete conversion. The mixture was filtered through a thin pad of celite, washing with EtOAc. The filtrate was partitioned between EtOAc and brine. The organic layer was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography using hexanes/EtOAc as eluent to afford tert-butyl (8)-((5-(2, 2'dichloro-3'-(5-formyl-6-methoxypyridin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)((5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)carbamate.

Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей методикой восстановительного аминирования G с последующим стандартным снятием Boc-защиты с помощью TFA.The title compound was synthesized according to the general procedure of reductive amination of G followed by standard Boc-deprotection with TFA.

Метод 15: (S)-5-((((5-(3'-(5-((R)-1-аминоэтил)-6-метоксипиразин-2-ил)-2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он.Method 15: (S)-5-((((5-(3'-(5-((R)-1-aminoethyl)-6-methoxypyrazin-2-yl)-2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyrrolidin-2-one.

- 96 043283- 96 043283

ОABOUT

Ti/OEth. DCM. комн т JTi/OEth. DCM. room t J

BrBr

II

MeMgl, DCMMeMgl, DCM

-78 ®C-«mhx-78 ®C-«mhx

PdEdppf)CI₇. DMF. водаPdEdppf)CI₇ . DMF water

K₂CO₃, 90 =CK₂ CO₃ , 90 = C

STAB AcOH.DMF MgSO₄, комнтSTAB AcOH.DMF MgSO₄ , room

В высушенный в сушильном шкафу сосуд на 40 мл при комнатной температуре добавляли 5-бром3-метоксипиразин-2-карбальдегид, дихлорметан (0,5 М) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,0 экв.). Затем в сосуд добавляли тетраэтилат титана (2,0 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи перед разбавлением раствором бикарбоната натрия. Содержимое сосуда фильтровали через целит и промывали фильтрат один раз водой и один раз солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент гексанов/этилацетата, с получением (R,E)-N-((5-бром-3-метоксипиразин-2ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида.To an oven-dried 40 mL flask at room temperature were added 5-bromo3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde, dichloromethane (0.5 M), and (R)-2-methylpropane-2-sulfinamide (1.0 equiv). Titanium tetraethylate (2.0 equiv) was then added to the flask. The mixture was stirred overnight before diluting with sodium bicarbonate solution. The flask contents were filtered through celite, and the filtrate was washed once with water and once with brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography using a hexanes/ethyl acetate gradient to afford (R,E)-N-((5-bromo-3-methoxypyrazin-2yl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide.

В высушенный в сушильном шкафу сосуд на 40 мл добавляли (R,E)-N-((5-бром-3-метоксипиразин-2ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид и дихлорметан (0,1 М) при комнатной температуре. Смесь охлаждали до -78°C и по каплям добавляли метилмагнийиодид (1 М в тетрагидрофуране, 1,6 экв.). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и останавливали реакцию добавлением водного раствора хлорида аммония, один раз промывали водой и один раз промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент гексанов/этилацетата, с получением (R)-N-((R)-1-(5-бром-3-метоксипиразин2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида и (R)-N-((S)-1-(5-бром-3-метоксипиразин-2-ил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамида.To an oven-dried 40 mL flask were added (R,E)-N-((5-bromo-3-methoxypyrazin-2-yl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide and dichloromethane (0.1 M) at room temperature. The mixture was cooled to -78°C, and methyl magnesium iodide (1 M in tetrahydrofuran, 1.6 equiv) was added dropwise. The mixture was slowly warmed to room temperature and quenched with aqueous ammonium chloride, washed once with water, and washed once with brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography using a hexanes/ethyl acetate gradient to afford (R)-N-((R)-1-(5-bromo-3-methoxypyrazin2-yl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide and (R)-N-((S)-1-(5-bromo-3-methoxypyrazin-2-yl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide.

В высушенный в печи сосуд на 40 мл добавляли (R)-N-((R)-1-(5-бром-3-метоксипиразин-2-ил)этил)2-метилпропан-2-сульфинамид, 5-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-карбальдегид (1,0 экв.), карбонат калия (2,0 экв.), Pd(dppf)Cl₂(10 мол.%), диметилформамид (0,2 М) и воду (10 об.%). Содержимое сосуда продували азотом в течение 30 с, затем нагревали до 90°C в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали один раз водой и один раз солевым раствором, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом метанола/дихлорметана с получением (R)-N-((R)-1(5-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)этил)2-метилпропан-2-сульфинамида.To an oven-dried 40 mL flask were added (R)-N-((R)-1-(5-bromo-3-methoxypyrazin-2-yl)ethyl)2-methylpropane-2-sulfinamide, 5-(2,2'-dichloro-3'-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-[1,1'biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde (1.0 equiv), potassium carbonate (2.0 equiv), Pd(dppf)_Cl2 (10 mol %), dimethylformamide (0.2 M), and water (10 vol %). The flask was purged with nitrogen for 30 s and then heated to 90°C for 45 min. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate and filtered through Celite. The filtrate was washed once with water and once with brine, then dried over magnesium sulfate, filtered, and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography with a methanol/dichloromethane gradient to afford (R)-N-((R)-1(5-(2,2'-dichloro-3'-(5-formyl-6-methoxypyrazin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)ethyl)2-methylpropane-2-sulfinamide.

(S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он (3 экв.) подвергали взаимодействию с (R)-N-((R)-1-(5-(2,2'дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)этил)-2метилпропан-2-сульфинамидом в соответствии с методом восстановительного аминирования C, с полу- 97 043283 чением (R)-N-((R)-1-(5-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-(((((S)-5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида.(S)-5-(aminomethyl)pyrrolidin-2-one (3 equiv) was reacted with (R)-N-((R)-1-(5-(2,2'dichloro-3'-(5-formyl-6-methoxypyrazin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide according to Reductive Amination Method C to give 97 043283 (R)-N-((R)-1-(5-(2,2'-dichloro-3'-(6-methoxy-5-(((((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyrazin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide.

В высушенный в сушильном шкафу сосуд на 20 мл добавляли (R)-N-((R)-1-(5-(2,2'-дихлор-3'-(6метокси-5-(((((8)-5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3метоксипиразин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид, метанол и 4 М HCl в диоксане (2,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего упаривали и очищали с помощью ВЭЖХ с получением (S)-5-((((5-(3'-(5-((R)-1-аминоэтил)-6-метоксипиразин-2-ил)-2,2'-дихлор[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-она.To an oven-dried 20 mL vessel were added (R)-N-((R)-1-(5-(2,2'-dichloro-3'-(6methoxy-5-(((((8)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyrazin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3methoxypyrazin-2-yl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide, methanol, and 4 M HCl in dioxane (2.0 equiv.). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then evaporated and purified by HPLC to give (S)-5-((((5-(3'-(5-((R)-1-aminoethyl)-6-methoxypyrazin-2-yl)-2,2'-dichloro[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyrrolidin-2-one.

Метод 16: (S)-5-((((5-(2,2'-дихлор-3'-(5-((2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)метил)-6-метоксипиразин-2ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он.Method 16: (S)-5-((((5-(2,2'-dichloro-3'-(5-((2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)methyl)-6-methoxypyrazin-2yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyrrolidin-2-one.

Трет-бутил-(S)-((5 -(2,2'-дихлор-3 '-(5 -формил-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-3 метоксипиразин-2-ил)метил)((5-оксопирролидин-2-ил)метил)карбамат подвергали взаимодействию с (2R,5R)2,5-диметилпирролидином (3,0 эквив.) в соответствии с методом восстановительного аминирования C с получением нежелательного трет-бутил-(8)-((5-(2,2'-дихлор-3 '-(5-((2,5-диметил-1 H-пиррол-1 -ил)метил)-6метоксипиразин-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)((5-оксопирролидин-2ил)метил)карбамата.tert-Butyl (S)-((5-(2,2'-dichloro-3 '-(5-formyl-6-methoxypyrazin-2-yl)-[1,1 '-biphenyl]-3-yl)-3 methoxypyrazin-2-yl)methyl)((5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)carbamate was reacted with (2R,5R)2,5-dimethylpyrrolidine (3.0 equiv.) according to the reductive amination method C to afford the undesired tert-butyl (8)-((5-(2,2'-dichloro-3 '-(5-((2,5-dimethyl-1 H-pyrrol-1-yl)methyl)-6methoxypyrazin-2-yl)-[1,1 '-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)((5-oxopyrrolidin-2yl)methyl)carbamate.

В высушенный в сушильном шкафу сосуд на 40 мл добавляли трет-бутил-(S)-((5-(2,2'-дихлор-3'-(5((2,5-диметил-1 H-пиррол-1 -ил)метил)-6-метоксипиразин-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил] -3 -ил)-3 -метоксипиразин-2ил)метил)((5-оксопирролидин-2-ил)метил)карбамат, дихлорметан (0,5 М) и трифторуксусную кислоту (10 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 минут, после чего упаривали и очищали с помощью ВЭЖХ с получением (S)-5-((((5-(2,2'-дихлор-3'-(5-((2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)метил)-6метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-она.Tert-butyl (S)-((5-(2,2'-dichloro-3'-(5((2,5-dimethyl-1 H-pyrrol-1-yl)methyl)-6-methoxypyrazin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2yl)methyl)((5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)carbamate, dichloromethane (0.5 M) and trifluoroacetic acid (10 equiv) were added to an oven-dried 40 ml vessel at room temperature. The mixture was stirred for 30 minutes, then evaporated and purified by HPLC to give (S)-5-((((5-(2,2'-dichloro-3'-(5-((2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)methyl)-6methoxypyrazin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyrrolidin-2-one.

Метод 17: 2,2'-(((2-бром-2'-хлор-[ 1,1 '-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-метоксипиразин-5,2-диил))бис(метилен))бис(2,6-диазаспиро [3.4] октан-7-он).Method 17: 2,2'-(((2-bromo-2'-chloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazin-5,2-diyl))bis(methylene))bis(2,6-diazaspiro[3.4]octan-7-one).

2,2'-(((2-бром-2'-хлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-метоксипиразин-5,2-диил))бис(метилен))бис(2,6диазаспиро[3.4]октан-7-он)синтезировали аналогично методу 18 с использованием (2хлорфенил)бороновой кислоты вместо (2-фторфенил)бороновой кислоты.2,2'-(((2-bromo-2'-chloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazin-5,2-diyl))bis(methylene))bis(2,6-diazaspiro[3.4]octan-7-one) was synthesized analogously to method 18 using (2-chlorophenyl)boronic acid instead of (2-fluorophenyl)boronic acid.

Метод 18: 2,2'-(((2-бром-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-метоксипиразин-5,2диил))бис(метилен))бис(2,6-диазаспиро[3.4]октан-7-он).Method 18: 2,2'-(((2-bromo-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazin-5,2diyl))bis(methylene))bis(2,6-diazaspiro[3.4]octan-7-one).

- 98 043283- 98 043283

Перемешиваемую смесь 1-бром-2-иодбензола (0,6 г, 4,29 ммоль), (2-фторфенил)бороновой кислоты (1,213 г, 4,29 ммоль, карбоната калия (1,48 г, 10,72 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,149 г, 0,129 ммоль) в диметоксиэтане (12,88 мл) и воде (1,72 мл) нагревали до 95°C в термостате. Через 60 мин полученной смеси давали остыть до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (50 мл), и промывали органический слой солевым раствором (25 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (0-10% этилацетата в гексане) с получением 2-бром-2'-фтор-1,1'-бифенила.A stirred mixture of 1-bromo-2-iodobenzene (0.6 g, 4.29 mmol), (2-fluorophenyl)boronic acid (1.213 g, 4.29 mmol), potassium carbonate (1.48 g, 10.72 mmol), and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (0.149 g, 0.129 mmol) in dimethoxyethane (12.88 mL) and water (1.72 mL) was heated to 95°C in a thermostat. After 60 min, the resulting mixture was allowed to cool to room temperature. Ethyl acetate (50 mL) was added, and the organic layer was washed with brine (25 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0-10% ethyl acetate in hexane) to obtain 2-bromo-2'-fluoro-1,1'-biphenyl.

Раствор N-бутиллития (3,42 мл, 2,5 М в гексане, 8,56 ммоль) через шприц добавляли к перемешиваемому 2,2,6,6-тетраметилпиперидину (1,44 мл, 8,56 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10,70 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали 10 мин и охлаждали до -78°C. Добавляли триизопропилборат (3,29 мл, 14,27 ммоль) и перемешивали в течение 8 мин. Через шприц добавляли 2-бром-2'-фтор-1,1'бифенил и медленно нагревали смесь до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли 1 М HCl (25 мл), экстрагировали этилацетатом (3x25 мл), экстрагировали 1 М NaOH (25 мл), дважды 0,5 N NaOH, подкисляли концентрированной HCl до pH 1, экстрагировали этилацетатом (3x35 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением (2-бром2'-фтор-[1,1 '-бифенил] -3,3'-диил)дибороновой кислоты.A solution of N-butyl lithium (3.42 mL, 2.5 M in hexane, 8.56 mmol) was added via syringe to stirred 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (1.44 mL, 8.56 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (10.70 mL) at 0°C. The resulting mixture was stirred for 10 min and cooled to -78°C. Triisopropyl borate (3.29 mL, 14.27 mmol) was added and stirred for 8 min. 2-Bromo-2'-fluoro-1,1'biphenyl was added via syringe and the mixture was slowly warmed to room temperature overnight. 1 M HCl (25 ml) was added, extracted with ethyl acetate (3 x 25 ml), extracted with 1 M NaOH (25 ml), twice with 0.5 N NaOH, acidified with concentrated HCl to pH 1, extracted with ethyl acetate (3 x 35 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to give (2-bromo2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)diboronic acid.

Перемешиваемую смесь (2-бром-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)дибороновой кислоты (0,263 г, 0,776 ммоль), 5-бром-3-метоксипиразин-2-карбальдегида (0,506 г, 2,33 ммоль), карбоната калия (1,48 г, 10,72 ммоль), водного раствора карбоната натрия (2,0 М, 3,16 мл, 6,21 ммоль) и хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладия (II) (0,031 г, 0,039 ммоль) в диметоксиэтане (4 мл) нагревали до 100°C в термостате. Через 60 мин полученной смеси давали остыть до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (40 мл), и промывали органический слой солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетата в гексанах) с получением 5,5'-(2-бром-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-3,3'диил)бис(3-метоксипиразин-2-карбальдегида).A stirred mixture of (2-bromo-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)diboronic acid (0.263 g, 0.776 mmol), 5-bromo-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde (0.506 g, 2.33 mmol), potassium carbonate (1.48 g, 10.72 mmol), aqueous sodium carbonate (2.0 M, 3.16 mL, 6.21 mmol), and chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (0.031 g, 0.039 mmol) in dimethoxyethane (4 mL) was heated to 100°C in thermostat. After 60 min, the resulting mixture was allowed to cool to room temperature. Ethyl acetate (40 mL) was added, and the organic layer was washed with brine (20 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0-50% ethyl acetate in hexanes) to afford 5,5'-(2-bromo-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3,3'diyl)bis(3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde).

N,N-диизопропилэтиламин (79 мкл, 0,453 ммоль) через шприц добавляли к перемешиваемой смеси 5,5'-(2-бром-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-метоксипиразин-2-карбальдегида) (15,8 мг, 0,030 ммоль) и 2,6-диазаспиро[3.4]октан-7-он 4-метилбензолсульфоната (90 мг, 0,302 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) при комнатной температуре. Через 10 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (64 мг, 0,302 ммоль) в виде твердого вещества, и полученную смесь нагревали до 60°C в термостате. Через 30 мин полученной смеси давали остыть до комнатной температуры. Смесь фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле/воде) с получением 2,2'-(((2-бром-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-метоксипиразин-5,2диил))бис(метилен))бис(2,6-диазаспиро[3.4]октан-7-она).N,N-Diisopropylethylamine (79 μL, 0.453 mmol) was added via syringe to a stirred mixture of 5,5'-(2-bromo-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde) (15.8 mg, 0.030 mmol) and 2,6-diazaspiro[3.4]octan-7-one 4-methylbenzenesulfonate (90 mg, 0.302 mmol) in dimethyl sulfoxide (1 mL) at room temperature. After 10 min, sodium triacetoxyborohydride (64 mg, 0.302 mmol) was added as a solid, and the resulting mixture was heated to 60°C in an oven. After 30 min, the resulting mixture was allowed to cool to room temperature. The mixture was filtered and purified by reverse-phase preparative HPLC (0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile/water) to give 2,2'-(((2-bromo-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazin-5,2-diyl))bis(methylene))bis(2,6-diazaspiro[3.4]octan-7-one).

Метод 19: (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-дuхлор-5,5'-дифтор-[1,1'-бифенuл]-3,3'-диuл)бuс(3-метоксuпuразин5,2-диил))бис(метилен))бис(азанедиил))бис(метилен))бис(пирролидин-2-он).Method 19: (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-dichloro-5,5'-difluoro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazin5,2-diyl))bis(methylene))bis(azanediyl))bis(methylene))bis(pyrrolidin-2-one).

- 99 043283 (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-дихлор-5,5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-метоkсипиразин-5,2диил))бис(метилен))бис(азанедиил))бис(метилен))бис(пирролидин-2-он) синтезировали аналогично методу 11 с использованием 2-(3-бром-2 -хлор-5-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана вместо (3-бром-2-хлорфенил)бороновой кислоты.- 99 043283 (5S,5'S)-5,5'-((((2,2'-dichloro-5,5'-difluoro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazine-5,2-diyl))bis(methylene))bis(azanediyl))bis(methylene))bis(pyrrolidin-2-one) was synthesized analogously to method 11 using 2-(3-bromo-2-chloro-5-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane instead of (3-bromo-2-chlorophenyl)boronic acid.

Метод 20: (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-(метиламино)пиразин-5,2диил))бис(метилен))бис(метилазандиилазандиил))бис(метилен))бис(пирролидин-2-он).Method 20: (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-(methylamino)pyrazin-5,2diyl))bis(methylene))bis(methylazandiylazandiyl))bis(methylene))bis(pyrrolidin-2-one).

1. параформальдегид,1. paraformaldehyde,

DMFAcOHDMFAcOH

ОABOUT

2. STAB2. STAB

3. борогидрид натрия3. sodium borohydride

В высушенный в сушильном шкафу сосуд на 40 мл добавляли (5S,5'S)-5,5'-(((((2,2'-дихлор-[1,1'бифенил]-3,3'-диил)бис(3-(метиламино)пиразин-5,2-диил))бис(метилен))бис(азандиил))бис(метилен))бис(пирролидин-2-он), параформальдегид (10 экв.), сульфат магния (2,0 экв.), диметилформамид (0,2 М) и уксусную кислоту (10 экв.) при комнатной температуре. Смесь интенсивно перемешивали в течение 30 минут перед добавлением триацетоксиборгидрида натрия (10 экв.). Через 30 минут добавляли боргидрид натрия (1,0 экв.), и смесь перемешивали еще 1 час. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ с получением (5S,5'S)5,5'-(((((2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-(метиламино)пиразин-5,2диил))бис(метилен))бис(метилазандиилазандиил))бис(метилен))бис(пирролидин-2-она).To an oven-dried 40 mL flask was added (5S,5'S)-5,5'-((((2,2'-dichloro-[1,1'biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-(methylamino)pyrazine-5,2-diyl))bis(methylene))bis(azanediyl))bis(methylene))bis(pyrrolidin-2-one), paraformaldehyde (10 equiv), magnesium sulfate (2.0 equiv), dimethylformamide (0.2 M), and acetic acid (10 equiv) at room temperature. The mixture was stirred vigorously for 30 min before adding sodium triacetoxyborohydride (10 equiv). After 30 min, sodium borohydride (1.0 equiv) was added, and the mixture was stirred for another 1 h. The mixture was purified by HPLC to give (5S,5'S)5,5'-((((2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-(methylamino)pyrazine-5,2-diyl))bis(methylene))bis(methylazanediylzanediyl))bis(methylene))bis(pyrrolidin-2-one).

Метод 21: ((5-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-(((((S)-5-оксопирролидин-2-ил)метил)αмино)метил)пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)(((8)-5-оксопирролидин-2-ил)метил)ульфаминовая кислота.Method 21: ((5-(2,2'-dichloro-3'-(6-methoxy-5-(((((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)αmino)methyl)pyrazin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)sulfamic acid.

Триацетоксиборгидрид натрия (122 мг, 0,577 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси трет-бутил(S)-((5-(2,2'-дихлор-3 '-(5 -формил-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)-3 -метоксипиразин-2ил)метил)((5-оксопирролидин-2-ил)метил)карбамата (200 мг, 0,288 ммоль), (S)-5-(аминометил)nирролидин2-она гидрохлорида (87 мг, 0,58 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (200 мкл, 1,2 ммоль) и уксусной кислоты (33 мкл, 0,58 ммоль) в дихлорметане (4,0 мл) при комнатной температуре. Через 75 мин добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 М, 1,5 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали. Через 10 мин последовательно добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (3,0 мл), воду (10 мл) и дихлорметан (15 мл). Полученную смесь перемешивали и слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x15 мл), и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночнойSodium triacetoxyborohydride (122 mg, 0.577 mmol) was added to a stirred mixture of tert-butyl (S)-((5-(2,2'-dichloro-3'-(5-formyl-6-methoxypyrazin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2yl)methyl)((5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)carbamate (200 mg, 0.288 mmol), (S)-5-(aminomethyl)pyrrolidin-2-one hydrochloride (87 mg, 0.58 mmol), N,N-diisopropylethylamine (200 μL, 1.2 mmol), and acetic acid (33 μL, 0.58 mmol) in dichloromethane (4.0 mL) at room temperature. After 75 min, aqueous sodium hydroxide solution (2 M, 1.5 ml) was added and the resulting mixture was stirred vigorously. After 10 min, saturated aqueous sodium carbonate solution (3.0 ml), water (10 ml) and dichloromethane (15 ml) were added sequentially. The resulting mixture was stirred and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 x 15 ml), and the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified using a column

- 100 043283 флэш-хроматографии на силикагеле (0-15% метанола в дихлорметане) с получением трет-бутил-((5-(2,2'дихлор-3'-(6-метокси-5-(((((S)-5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)(((S)-5-оксопирролидин-2-ил)метил)карбамата.- 100 043283 flash chromatography on silica gel (0-15% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl ((5-(2,2'dichloro-3'-(6-methoxy-5-(((((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyrazin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)carbamate.

Хлорсульфоновую кислоту (9,6 мкл, 0,060 ммоль) через шприц добавляли к перемешиваемой смеси трет-бутил-((5-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-(((((8)-5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиразин2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)(((S)-5-оксоnирролидин-2-ил)метил)карбамата (43 мг, 0,055 ммоль) и триэтиламина (27 мкл, 0,19 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) при 0°C. Через 5 мин полученную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 40 минут добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл). Через 30 мин полученную смесь упаривали при пониженном давлении и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле/воде) с получением((5-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-(((((S)-5-оксоnирролидин-2-ил)метил)амино)метил)nиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)(((S)-5-оксопирролидин-2-ил)метил)сульфаминовой кислоты.Chlorosulfonic acid (9.6 μL, 0.060 mmol) was added via syringe to a stirred mixture of tert-butyl ((5-(2,2'-dichloro-3'-(6-methoxy-5-(((((8)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyrazin2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(((S)-5-oxonyrrolidin-2-yl)methyl)carbamate (43 mg, 0.055 mmol) and triethylamine (27 μL, 0.19 mmol) in dichloromethane (1.0 mL) at 0°C. After 5 min, the resulting mixture was warmed to room temperature. After 40 min, trifluoroacetic acid (1.0 mL) was added. After 30 min, the resulting mixture was evaporated under reduced pressure and purified by reverse-phase preparative HPLC (0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile/water) to give ((5-(2,2'-dichloro-3'-(6-methoxy-5-(((((S)-5-oxonyrrolidin-2-yl)methyl)amino)methyl)nirazin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)sulfamic acid.

Метод 22: 2,2'-((2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-метоксипиразин-5,2-диил))бис(5,5дифтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин).Method 22: 2,2'-((2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazin-5,2-diyl))bis(5,5difluoro-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine).

2,2-дифторпропан-1,3-диамина дигидрохлорид (22,2 мг, 0,121 ммоль) добавляли к интенсивно перемешиваемой смеси 5,5'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-метоксипиразин-2-карбальдегида) (10 мг, 0,020 ммоль) и карбоната калия (33,5 мг, 0,242 ммоль) в тетрагидрофуране (0,7 мл) и этаноле (1,3 мл) при комнатной температуре, и нагревали полученную смесь до 80°C. Через 20 минут полученную смесь охлаждали до комнатной температуры в течение 5 минут и добавляли N-бромсукцинимид (28,8 мг, 0,162 ммоль). Через 45 мин полученную смесь фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле/воде) с получением 2,2'-2,2'-((2,2'дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(3-метоксипиразин-5,2-диил))бис(5,5-дифтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидина).2,2-Difluoropropane-1,3-diamine dihydrochloride (22.2 mg, 0.121 mmol) was added to a vigorously stirred mixture of 5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde) (10 mg, 0.020 mmol) and potassium carbonate (33.5 mg, 0.242 mmol) in tetrahydrofuran (0.7 mL) and ethanol (1.3 mL) at room temperature, and the resulting mixture was heated to 80°C. After 20 min, the resulting mixture was cooled to room temperature over 5 min, and N-bromosuccinimide (28.8 mg, 0.162 mmol) was added. After 45 min, the resulting mixture was filtered and purified by reverse-phase preparative HPLC (0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile/water) to give 2,2'-2,2'-((2,2'dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(3-methoxypyrazine-5,2-diyl))bis(5,5-difluoro-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine).

Метод 23: (S)-5-((((6-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-(((((S)-5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он.Method 23: (S)-5-((((6-(2,2'-dichloro-3'-(6-methoxy-5-(((((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyrazin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)methyl)pyrrolidin-2-one.

Энергично перемешиваемую смесь 6-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксиникотинальдегида (1,00 г, 2,07 ммоль), 5-бром-3-метоксипиразин-2карбальдегид (672 мг, 3,10 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия (II) (81,3 мг, 0,103 ммоль) и насыщенного водного раствора карбоната натрия (5,16 мл) в 1,4-диоксане (15 мл) нагревали до 85°C. Через 60 минут полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (60 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетата в гексанах) с получением 5-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)-3-метоксипиразин-2-карбальдегида.A vigorously stirred mixture of 6-(2,2'-dichloro-3'-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxynicotinaldehyde (1.00 g, 2.07 mmol), 5-bromo-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde (672 mg, 3.10 mmol), chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (81.3 mg, 0.103 mmol) and a saturated aqueous solution of sodium carbonate (5.16 mL) in 1,4-dioxane (15 mL) was heated to 85°C. After 60 min, the resulting mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate (100 mL) was added. The organic layer was washed with brine (60 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0-50% ethyl acetate in hexanes) to afford 5-(2,2'-dichloro-3'-(5-formyl-6-methoxypyridin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde.

Триацетоксиборгидрид натрия (1,21 г, 5,71 ммоль) добавляли к интенсивно перемешиваемой смеси 5-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2карбальдегида (565 мг, 1,14 ммоль), (8)-5-(аминометил)пирролидин-2-он (392 мг, 3,431 ммоль) и уксусSodium triacetoxyborohydride (1.21 g, 5.71 mmol) was added to a vigorously stirred mixture of 5-(2,2'-dichloro-3'-(5-formyl-6-methoxypyridin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde (565 mg, 1.14 mmol), (8)-5-(aminomethyl)pyrrolidin-2-one (392 mg, 3.431 mmol) and vinegar

- 101 043283 ной кислоты (65 мкл, 1,1 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре. Через 60 мин добавляли водный раствор гидроксида натрия (2 М, 10 мл) и полученную двухфазную смесь интенсивно перемешивали. Через 2 мин последовательно добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (8 мл), воду (50 мл) и солевой раствор (20 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл), и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали через целит и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-20% метанола в дихлорметане) с получением (S)-5-((((6-(2,2'-дихлор-3'-(6-метоkси-5(((((S)-5-оkсопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-он. Последовательно добавляли ацетонитрил (15 мл) и метанол (15 мл) для растворения геля. Добавляли трифторуксусную кислоту (0,4 мл) и полученную смесь энергично перемешивали. Через 1 мин полученную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток лиофилизировали из смеси ацетонитрила и воды (1:1 об.:об., 30 мл) с получением (S)-5((((6-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-(((((S)-5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиразин-2-ил)-[1,1'бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)метил)пирролидин-2-она в виде его бис(2,2,2трифторацетатной) соли.- 101 043283 nic acid (65 μl, 1.1 mmol) in dichloromethane (25 ml) at room temperature. After 60 min, aqueous sodium hydroxide solution (2 M, 10 ml) was added and the resulting two-phase mixture was vigorously stirred. After 2 min, saturated aqueous sodium carbonate solution (8 ml), water (50 ml), and brine (20 ml) were added sequentially. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (2 x 100 ml), and the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through celite, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0-20% methanol in dichloromethane) to give (S)-5-((((6-(2,2'-dichloro-3'-(6-methoxy-5(((((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyrazin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)methyl)pyrrolidin-2-one. Acetonitrile (15 mL) and methanol (15 mL) were added successively to dissolve the gel. Trifluoroacetic acid (0.4 mL) was added and the resulting mixture was vigorously stirred. After 1 min, the resulting mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was lyophilized from a mixture of acetonitrile and water (1:1 v:v, 30 mL) to give (S)-5((((6-(2,2'-dichloro-3'-(6-methoxy-5-(((((S)-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyrazin-2-yl)-[1,1'biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)methyl)pyrrolidin-2-one as its bis(2,2,2-trifluoroacetate) salt.

Метод 24: 2-((5-(2,2'-дихлор-3'-(6-(метиламино)-5-((6-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)метил)пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)-2,5-диазаспиро[3.4]октан-6-он.Method 24: 2-((5-(2,2'-dichloro-3'-(6-(methylamino)-5-((6-oxo-2,5-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)methyl)pyra zin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)-2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-one.

CICI

Энергично перемешиваемую смесь 5-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-карбальдегида (526 мг, 1,08 ммоль), 3,5-дихлорпиразин-2карбальдегида (288 мг, 1,63 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорида (63 мг, 0,087 ммоль) и карбоната цезия (1,06 г, 3,25 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) и воде (1,8 мл) нагревали до 100°C. Через 60 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-70% этилацетата в гексанах) с получением 3-хлор-5-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиразин-2-карбальдегида.A vigorously stirred mixture of 5-(2,2'-dichloro-3'-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde (526 mg, 1.08 mmol), 3,5-dichloropyrazine-2-carbaldehyde (288 mg, 1.63 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride (63 mg, 0.087 mmol), and cesium carbonate (1.06 g, 3.25 mmol) in 1,4-dioxane (11 mL) and water (1.8 mL) was heated to 100°C. After 60 min, the resulting mixture was cooled to room temperature, filtered through Celite, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0-70% ethyl acetate in hexanes) to give 3-chloro-5-(2,2'-dichloro-3'-(5-formyl-6methoxypyrazin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)pyrazine-2-carbaldehyde.

Перемешиваемую смесь 3-хлор-5-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]3-ил)пиразин-2-карбальдегида (81,0 мг, 0,162 ммоль) и раствора метиламина (2,0 М в тетрагидрофуране, 3,0 мл, 6,0 ммоль) нагревали до 70°C. Через 60 минут последовательно добавляли уксусную кислоту (0,4 мл) и воду (1,0 мл) и полученную двухфазную смесь интенсивно перемешивали. Через 15 минут двухфазную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (15 мл). Органический слой последовательно промывали водой (15 мл) и смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и солевого раствора (1:1 об.:об., 15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 5-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-(метиламино)пиразин-2-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-карбальдегида.A stirred mixture of 3-chloro-5-(2,2'-dichloro-3'-(5-formyl-6-methoxypyrazin-2-yl)-[1,1'-biphenyl]3-yl)pyrazine-2-carbaldehyde (81.0 mg, 0.162 mmol) and a solution of methylamine (2.0 M in tetrahydrofuran, 3.0 mL, 6.0 mmol) was heated to 70°C. After 60 min, acetic acid (0.4 mL) and water (1.0 mL) were added sequentially, and the resulting biphasic mixture was vigorously stirred. After 15 min, the biphasic mixture was cooled to room temperature, and ethyl acetate (15 mL) was added. The organic layer was washed successively with water (15 mL) and a mixture of saturated aqueous sodium bicarbonate and brine (1:1 v:v, 15 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure to give 5-(2,2'-dichloro-3'-(5-formyl-6-(methylamino)pyrazin-2-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde.

2-((5-(2,2'-дихлор-3'-(6-(метиламино)-5-((6-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)метил)пиразин-2ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)-2,5-диазаспиро[3.4]октан-6-он был синтезирован аналогично методу 6 с использованием 5-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-(метиламино)пиразин-2-ил)-[1,1'бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-карбальдегида вместо 5,5'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'диил)бис(3-этилпиразин-2-карбальдегида) и с использованием 2,5-диазаспиро[3.4]октан-6-она гидрохлорида вместо 3-гидроксиазетидина гидрохлорида.2-((5-(2,2'-dichloro-3'-(6-(methylamino)-5-((6-oxo-2,5-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)methyl)pyrazin-2yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)-2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-one was synthesized analogously to method 6 using 5-(2,2'-dichloro-3'-(5-formyl-6-(methylamino)pyrazin-2-yl)-[1,1'biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde instead of 5,5'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'diyl)bis(3-ethylpyrazine-2-carbaldehyde) and with using 2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-one hydrochloride instead of 3-hydroxyazetidine hydrochloride.

Метод 26: 5-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'бифенил]-3-ил)-3-метокси-2-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)пиразин.Method 26: 5-(2,2'-dichloro-3'-(6-methoxy-5-((3-methoxyazetidin-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)-[1,1'biphenyl]-3-yl)-3-methoxy-2-((3-methoxyazetidin-1-yl)methyl)pyrazine.

- 102 043283 о- 102 043283 o

оO

Перемешиваемую смесь 2,2'-(2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бис(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана) (1,24 г, 2,54 ммоль), 5-бром-3-метоксипиразин-2-карбальдегида (0,500 г, 2,30 ммоль), водного раствора карбоната натрия (2,0 М, 4,61 мл, 9,22 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (133 мг, 0,115 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) нагревали до 105°C в термостате. Через 60 мин полученной смеси давали остыть до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (30 мл), и промывали органический слой солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-40% этилацетата в гексане) с получением 5-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-3 -метоксипиразин-2-карбальдегида.A stirred mixture of 2,2'-(2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane) (1.24 g, 2.54 mmol), 5-bromo-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde (0.500 g, 2.30 mmol), aqueous sodium carbonate solution (2.0 M, 4.61 mL, 9.22 mmol), and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (133 mg, 0.115 mmol) in 1,4-dioxane (6 mL) was heated to 105°C in a thermostat. After 60 min, the resulting mixture was allowed to cool to room temperature. Ethyl acetate (30 mL) was added, and the organic layer was washed with brine (20 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (0-40% ethyl acetate in hexane) to give 5-(2,2'-dichloro-3'-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde.

Перемешиваемую смесь 5-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-карбальдегида (50 мг, 0,103 ммоль), 5-хлор-3-метоксипиридин-2карбальдегида (22,1 мг, 0,129 ммоль), водного раствора карбоната натрия (2,0 М, 206 мкл, 0,412 ммоль) и хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия (II) (4,1 мг, 0,005 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) нагревали до 105°C в термостате. Через 60 мин полученной смеси давали остыть до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (5 мл), и органический слой промывали солевым раствором (2 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 5-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'бифенил]-3 -ил)-3 -метоксипиразин-2-карбальдегида.A stirred mixture of 5-(2,2'-dichloro-3'-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-[1,1'biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde (50 mg, 0.103 mmol), 5-chloro-3-methoxypyridine-2-carbaldehyde (22.1 mg, 0.129 mmol), aqueous sodium carbonate solution (2.0 M, 206 μl, 0.412 mmol) and chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (4.1 mg, 0.005 mmol) in 1,4-dioxane (0.5 ml) was heated to 105°C in a thermostat. After 60 min, the resulting mixture was allowed to cool to room temperature. Ethyl acetate (5 ml) was added, and the organic layer was washed with brine (2 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure to give 5-(2,2'-dichloro-3'-(5-formyl-6-methoxypyridin-2-yl)-[1,1'biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde.

N,N-диизопропилэтиламин (42 мкл, 0,243 ммоль) добавляли через шприц к перемешиваемой смеси 5-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2карбальдегида (8 мг, 0,016 ммоль) и гидрохлорида 3-метоксиазетидина (20 мг, 0,162 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) при комнатной температуре. Через 10 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (34,3 мг, 0,162 ммоль) в виде твердого вещества, и полученную смесь нагревали до 60°C в термостате. Через 30 мин полученной смеси давали остыть до комнатной температуры. Смесь фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле/воде) с получением 5-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метокси-2-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)пиразина. 1H ЯМР (400 МГц, метанолd₄) δ 8.53 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,72 (ddd, J=12,2, 7,7, 1,7 Hz, 2H), 7,60 (q, J=7,6 Hz, 3H), 7,53 - 7,43 (m, 2H), 7,41 (d, J=7,5 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,12 (d, J=1,4 Hz, 5H), 3,41 (s, 3H), 3,40 (s, 4H).N,N-Diisopropylethylamine (42 μL, 0.243 mmol) was added via syringe to a stirred mixture of 5-(2,2'-dichloro-3'-(5-formyl-6-methoxypyridin-2-yl)-[1,N-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazine-2-carbaldehyde (8 mg, 0.016 mmol) and 3-methoxyazetidine hydrochloride (20 mg, 0.162 mmol) in dimethyl sulfoxide (1 mL) at room temperature. After 10 min, sodium triacetoxyborohydride (34.3 mg, 0.162 mmol) was added as a solid, and the resulting mixture was heated to 60°C in a thermostat. After 30 min, the resulting mixture was allowed to cool to room temperature. The mixture was filtered and purified by reverse-phase preparative HPLC (0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile/water) to give 5-(2,2'-dichloro-3'-(6-methoxy-5-((3-methoxyazetidin-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxy-2-((3-methoxyazetidin-1-yl)methyl)pyrazine. 1H NMR (400 MHz, methanold₄ ) δ 8.53 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J=12.2, 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.60 (q, J=7.6 Hz, 3H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.12 (d, J=1.4 Hz, 5H), 3.41 (s, 3H), 3.40 (s, 4H).

Следующие соединения были получены в соответствии с методами, описанными в настоящем документе (и указанными в таблице 1 под заголовком Метод), с использованием соответствующего исходного вещества (веществ) и, при необходимости, соответствующей химии защитных групп.The following compounds were prepared according to the methods described herein (and listed in Table 1 under Method), using the appropriate starting material(s) and, where appropriate, the appropriate protecting group chemistry.

- 103 043283- 103 043283

Таблица 1Table 1

№No.СтруктураStructureES/MS (m/z, Μ+Η⁺)ES/MS (m/z, M+H⁺ )МетодMethod110^9\ All F/ι^Η /\AJ\AAj М)Ν Ύ γ VV^ΗΝΑVn^AAⁿ ci/°0^ 9\ All F /ι^Η /\AJ\AAj М) Ν Ύ γ VV^ΗΝ Α Vn^AAⁿ ci /°699,2699.211220^ЛА F Ν^<:γ^Ν'ΛНО ^онLn^X^n с/°0^ LA F Ν^<: γ^Ν'Λ BUT ^on Ln^X^n s /°593,2593.21133о— d^x°-b_ O-^sA Vo^ζ=\ \Ρ—οo— d^x °-b_ O-^s A Vo^ζ= \ \ Ρ —ο621,2621.21144Α ζ^\ Α\° 4Jο—Λf Vo^ζ=\ \°4Α ζ^ \ Α\ ° 4J ο—Λ f Vo^ζ= \ \ °4727,292727,29211550^r^Ai F Ν^4τ^Ν^^°^Η_n^AAIUV^ηc| IdHO γ/°0^ r^Ai F Ν^4τ^Ν^^°^Η_n ^AAIUV^ηc| IdHO γ /°570,2570.21166^„^vAA^b^”Η Τ/°^„^vAA^b ^” Η Τ /°675,2675.211

- 104 043283- 104 043283

- 105 043283- 105 043283

1313О s ζτ о— Сй^зz=Z ^z о =(zСЧ TО s ζτ о— Сй^з z=Z ^z о =( z СЧ T676,14676.14221414d /°Ч>g—( (Сй²z=(IZ sоd /°Ч> g—( ( Сй² z=( IZ s о717,2717.2221515Й йо—CX^qΨIZ оЙ й о— CX^q Ψ IZ о728,16728.16221616/°-Ь g— Сйf \°z=(IZ о/°-Ь g— Сйf \°z=(IZ o664,16664.16221717\ o₄о V-_N^UUCM^H L?^H 11 Ί^ΤίΧ]^^H °\\o₄ o V-_N ^UUCM^H L?^H 11 Ί^ΤίΧ]^^H °\719,3719.3221818\ o₄о1/¾ Cl N^Sr^N^V^x „^ΛαΛζ®^h0=07^H 4 Ί^Ι^ΓΙΙ^ °^_Ν-Α_νχΝ_χ^χχ>Ν Cl^H °\\ o₄ o 1/¾ Cl N^Sr^N^V^x „^ΛαΛζ®^h 0=07^H 4 Ί^Ι^ΓΙΙ^ °^_Ν -Α_ν χΝ_χ ^χχ>Ν Cl^H °\719,3719.322

- 106 043283- 106 043283

- 107 043283- 107 043283

2525ΗN681,2681.2222626чхУ/гУУУ'!^н онchkhU/gUUU'!ⁿ on718,2718.2222727чрУУУУУ^ нchruUUUU^ n688,2688.2222828чхХгУУ-У^ нчхХгУУ-У^ н675,1675.1222929ЧхУгУУУ^ChkhUguUU^687,2687.2333030-худау^-худау^685,2685.2333131ХиУУУУ^HiUUUU^713,2713.2333232чхУгУУУ^ нchkhUguUU^ n703,2703.2223333Г''ЧчУЖУ нG''Chchuzhu n689,2689.222

- 108 043283- 108 043283

3434KUZtsZZ ΗKUZtsZZ Η688,2688.2223535ΗN675,2675.2223636°=Ζ 0X000^°Λ\-^νΑν/^{α 1} νη2Η°=Ζ 0X000^ °Λ\-^ν Αν/^{α 1} νη2 Η691,2691.2223737ΗN758,1758.1223838онΗheN706706223939°№ΝΗ. ..л . · -Η°№ΝΗ. ..л . -Η677,2677.2224040^-ΟΗ^ΐί·^κ'< Η^-ΟΗ ^ΐί·^κ '< Η696,1696.1224141οI⁵/^ζτ\ U ζ ζ \\ // ο 0} Cz ζ ζΑЙο I⁵ /^ζτ \ U ζ ζ \\ // ο 0} Cz ζ ζ Α Y677,1677.122

- 109 043283- 109 043283

4242м °V^0H• ..С ; ' Ηm °V^0H • ..С ; ' Н702,2702.2224343Ά ,νη₂...л- ' ·ΗΆ ,νη₂ ...л- ' · Η701,3701.3224444ΗN680,1680.1224545ο: = -Ηο: = -Η665,1665.1224646\ζ—\ /=\ό^>cvЦ-°\ ΙΖο\ζ—\ /=\ό^>cvTs-°\ ΙΖο622,1622.1224747ΗN706,1706.1224848Ο ζι ο-l· >^ζ\Ο— λ ζIΟ ζι ο-l· >^ζ \ Ο— λ ζ I716,1716.122

- 110 043283- 110 043283

4949ОJΖΞΕ^ζ\Ο—Υ ΟΙΖ ζIO J ΖΞΕ^ζ \ Ο—Υ Ο ΙΖ ζ I688,1688.1225050Ο Cl_οп=0Й^н ΐ ιτ Τι ΊΓ ^~^νηΗ JΟ Cl_ο n=0Іⁿ ΐ ιτ Τι ΊΓ ^~^νηΗ J705,1705.1225151ο^Cl N^4r^^NXUr^NH2„YvCv¹ °₀ΟΊ^н ΐ н । у ΤΗ ΤΑ°ο^ Cl N^4r^^NX Ur^NH2 „YvCv¹ °₀ ΟΊⁿ ΐ n । Τ Η Τ Α°665,1665.1225252^χοЦй CI νΟνΛΥοη_μ^^ΑΛΟ^ν0=0^Η ΐ π 1 [ IfΗ Τ^χ ο CI νΟνΛΥοη_μ ^^ΑΛΟ^ν 0=0^Η ΐ π 1 [ If Τ690,2690.2225353ΟΫΖΙ^ζ \С— ο/=\ /<Ϋ° οτΟ Ϋ ΖΙ^ζ \ С— ο /=\ / <Ϋ° ο τ690,2690.2225454U ОНr<4 ci nY^n^'U .UUUJaJ^н ο⁰⁼ЙЙ^%АМ ci aJ η ΤΑ°U OH r<4 ci nY^n^'U .UUUJaJⁿ ο⁰⁼ JY^%AM ci aJ η Τ Α°692,2692.222

- 111 043283- 111 043283

5555Чч-АГ''¹..... н ТЧч-АГ''¹ ..... н Т692,2692.2225656^Н J^H J721,2721.2225757^NHnA ci νΑΓνΑίII J ι l У. н tA,HO,, ГгуАААЛ 'онгл^н у I ' 1 1Α/Νχ/νΝ^с1 ЯгHN^^NH nA ci νΑΓνΑί II J ι l U. n tA, HO,, GguAAAL 'on glⁿ u I ' 1 1 A/Νχ/νΝ^s1 Yag HN^663,2663.2445858^NHГА ci nXa'^nh2N γ ΗΗ₂ΝΑχ^Ν Cl A⁷HN₄^NH GA ci nXa'^nh 2 N γ Η Η₂ ΝΑχ^Ν Cl A⁷ HN₄495,2495.2445959^XNHJ ΓΑ ci_Νχ/γχ^Ν цз^VlM^A^M^Cl к/ JΟ_χ^X NH J ΓΑ ci_Ν χ/γχ^Ν tsz ^VlM^A^M^Cl k/ J Ο_χ742,2742.224246060^XNHГГэ Clho_ναΧΧγΧ^^ν ^°^hLnA^N^Cl ^Чг^X NH GGE Cl ho_ν αΧΧγΧ^^ν ^°^h LnA^N^Cl ^Chg608,2608.22424

- 112 043283- 112 043283

6161^NHci^ЛЛХл)' Ύν°⁰ \>ГЛ Ц I J II Ан^Cl°\^NH ci ^ЛЛХл)' Ύν°⁰ \>GL C IJ II An^Cl °\714,2714.224246262^NHr<4 Cl [jоЦ ν ηρ ilH Cl°\^NHr<4Cl[jots ν ηρ ilHCl°\714,2714.224246363_X%U^>’° ciH T°\_X %U^>' ° ci HT °\690,1690.124246464^xo4<_S^W^>°\^x o 4<_S ^W^> °\793,3 (M+Na) +793.3 (M+Na) +21216565^NHJ Cl^^N0r\ Ν-^γ^ίγ\^ ^^N><^Cl JHN^^NH J Cl ^^N 0r\ Ν-^γ^ί γ\^ ^^N ><^Cl J HN^769,2769.2446666^NHP>1 Cl Ν^<;:γ^Ν'ΑHO ^OH^^N\^X^^{N Cl}HN^^NH P>1 Cl Ν^<;: γ^Ν'Α HO ^OH ^^N \^X^^{N Cl} HN^635,2635.244

- 113 043283- 113 043283

6767^NHΛΑ cija YUUUUn Yo^o=vn ϊι^^ΙΙΙΙ^ АнжЛА ci Аж HN^^NH ΛΑ ci ja YUUUUn Yo^o= vn ϊι^^ΙΙΙΙ^ An zhLA ci Already HN^741,3741.3446868^NHΛΑ Cl n ЙoA L-y ν η | p f Л/κΑπΑγΝ ClHN^^NHΛΑ Cl n ИoA L-y ν η | p f L/κΑπΑγΝ ClHN^371,2 (M+2H) 2+371.2 (M+2H) 2+446969^NHΛΑ Cl Ν^Λη^f^ ..АуЦЖ'¹ 'Ж C-N^Jt^N ClHN^^NH ΛΑ Cl Ν^Λη^f ^ ..АуЦж'¹ 'Х CN^Jt^N Cl HN^611,2611.2447070⁴NHν^ΝΛΛ^{Ν C|} AΗΝ_χ⁴ NH ν^Ν ΛΛ^{Ν C|} A ΗΝ_χ603,2603.2447171^NH ЛА ci nA^AAJJaJ i i члтУж zⁿAv^{n Cl} АЛHN^^NH LA ci nA^A AJJaJ ii chltUzh zⁿ Av^{n Cl} AL HN^551,2551.2447272АнЛА Cl Ν^ι^Ν'Λ--д n a< γ hciHN^AnLA Cl Ν^ι^Ν'Λ--d n a< γ hciHN^288,1 (M+2H) 2+288.1 (M+2H) 2+44

- 114 043283- 114 043283

7373r AJLA^z \^TIZ \r AJ LA^z \^T IZ \549,2549.2447474^XNH ci nAXn^zHΧ.%γ-^Ν ci A/ΗΝ_χ^X NH ci nAXn^zH Χ.%γ-^Ν ci A/ ΗΝ_χ523,2523.2447575^NHrX4 Cl Ν^ι^Ν'Λ/0_Ν-^ΑγΧΧ%·^Ν ^_o-Ε-ΠχχΑζίΝ С %/HN^^NH rX4 Cl Ν^ι^Ν'Λ /0_Ν -^ΑγΧΧ%·^Ν ^_o - Ε-ΠχχΑζίΝ C %/ HN^635,3635.3447676^XNHJ Cl_N^fVA^N 4?_Ny\^N^/A^^N Cl JHN₄^X NH J Cl_N ^fVA^N 4?_Ny \^N^/A^^N Cl J HN₄741,3741.3447777^XNHCl Ν^<ίγ^Ν'^ но ^OHVn^/A^N^ClΗΝ_χ^X NH Cl Ν^<ί γ^Ν'^ but ^OH Vn^/A^N^Cl ΗΝ_χ607,2607.2447878^NH [ХЧ Cl Ν^Τι^Ν-Λд^м! ^LLXXj^-n 4%o⁰ vJr'A 7ι ^T 1 1 II %н'-n^A^n^ClHN^^NH [CH Cl Ν^Τι^Ν-Λ d^m ! ^LLXXj^-n 4%o⁰ vJr'A 7ι ^T 1 1 II %н '-n^A^n^Cl HN^713,3713.344

- 115 043283- 115 043283

7979МнЖ Cl/М MJ >οο=< L-y ν ηρ II ΜhMn^^n ciΗΝ^MnF Cl/M MJ >οο=< L-y ν ηρ II ΜhMn^^n ciΗΝ^713,3713.3448080^ΝΗ ϊ ΗΜγ ci n^<YM'N'^s<ⁿk η ι ι и η /_ мЖЖА^^м_Ο=ΥΊ^н ΐ ιιθΥΑ^Ν^Λ^Ν ClΗ ΥΗΝ^^ΝΗ ϊ Η Μγ ci n^< YM'N'^s<ⁿ k η ι ι and η / _ mZhA^^m_Ο =ΥΊⁿ ΐ ιι θΥΑ^Ν^Λ^Ν Cl Η Υ ΗΝ^689,2689.2448181Mj CIно_Ν--γ^ΥγΥΥ^Ν М<онΥ^ν^ΥΥ>^{ν с|} ΥΥMj CI but_Ν --γ^ΥγΥΥ^Ν M<on Υ^ν ^ΥΥ>^{ν s|} ΥΥ549,1549.1558282I оd Jz γγ^QYjС—о vyоII o d Jz γγ^Q Yj C—o vy o I605,2605.2668383о^q -O оvVJ оo^q -O o vV J o711,3711.3668484Ж Cl°=< JM n Yj ΊΓ II MMh'Mn^I^n ciF Cl°=< JM n Yj ΊΓ II MMh'Mn^I^n ci711,3711.3668585оI ZTY^zYzJ^s yjY-o Y^Vy^z \IZ Ϋ оo I ZT Y^z YzJ^s yj Yo Y^Vy^z \ IZ Ϋ o687,3687.366

- 116 043283- 116 043283

8686Z /-J.rfZ Cl „ZUvki^HЛ Αγί ci o₄Z/-J. rfZ Cl „ZUvki^H L Αγί ci o₄629,2629.2338787\о& /“-fj^s-O θ-οс^zu^ζ \ ρ ο\\ o & /“-fj^s- O θ-ο with^z u^ζ \ ρ ο \669,2669.2778888τ ο d /л?^ω^ΟV- ο^ζ\ο ττ ο d /l?^ω ^Ο V- ο^ζ \ ο τ641,1641.1778989ΜМЧ Cl νΖϊ^ΝΎ дд .ЛииОЛ чл=о ° \Α' 'η ] || Дн^s\Μ MC Cl νΖϊ^ΝΎ dd .LiiOL chl=o ° \Α''η ] || Day^s \747,2747.2779090ΜМЧ CI Й°Ζ 1—\ ν др if Ζ/η ci^s\Μ MCH CI І °Ζ 1—\ ν dr if Ζ/ η ci^s \747,2747.2779191<υΜ0^s\<υΜ0^s \723,2723.277

- 117 043283- 117 043283

9292гУУ ClΥ^ΝΆΑ^{Ν cl}гУУ Cl Υ^Ν ΆΑ^{Ν cl}605,2605.2889393ЧЧ Clно_N--^x^^yKx4/^N ^OHУм^Д^М^Cl kzЧЧ Cl но_N --^x^^yKx4/^N ^OH Ум^Д^М^Cl kz577,2577.2889494™ч UULIx' χΎθ° 'Ά ll Ί^ T J μ АнУЧДи^C|™ч UULIx' χΎθ ° 'Ά ll Ί^ TJ μ An UCHDi^C|683,2683.2889595оУ>=z 47² у} ^~~C—оVZ=z/ ZI оo У >=z 47² у} ^~~C—о V Z=z / ZI o683,2683.2889696^H Τ^H T659,3659.3889797гЧЧ Cl Ν^ι^Ν'Λ/0_Ν^γ^ΑΑγΑ·Ν\—^νΆΑ^{ν ci}/^Ν\hCH Cl Ν^ι^Ν'Λ /0_Ν ^γ^ΑΑγΑ·Ν \—^ν ΆΑ^{ν ci} /^Ν \663,3663.3449898гЧЧ ClVm^/Λ^ν ci ClgChCh ClVm^/Λ^ν ci Cl654,3654.34 (побочны й продукт)4 (by-product)

- 118 043283- 118 043283

- 119 043283- 119 043283

105105О9 ΖΙ\ А оH^XIZ / оO 9 ΖΙ \ A o H^X IZ / o717,2717.244106106л^нД ? У |ГйЛ\ооАА^н ΐ Т ii⁰ nAⁿAv^{n С|} ЧА^н Ilⁿ D ? U |GyL\o oAAⁿ ΐ T ii⁰ nAⁿ Av^{n C|} CHAⁿ I708,3708.34 (побочны Й продукт)4 (by-product)107107CIrY4 CI Ν'^ρ^Ν-Λ /О₀L ciCICI rY4 CI Ν'^ρ^Ν-Λ /О₀ L ci CI645,1645.144108108CIV4 Cl но^_Ν/γ^ΑΛΑ-^Ν ^ОНVn^A\^^{n С|}CICI V4 Cl no^_Ν /γ^ΑΛΑ-^Ν ^OH Vn^A\^^{n C|} C.I.617,1617.144109109CIАЧ ci _27% /JUUjJ Άν°° Ц II %нW^NW Cl ЧАClCI AC ci _ 27% /JUUjJ Άν° ° C II %n W^N W Cl NA Cl723,2723.244110110ClCl hm^kAAAA/ⁿ ΗΓ >=o 0=4 Ь-y N II C--/H An^Ax^N Cl ClCl Cl h m^kAAAA/ⁿ ΗΓ >=o 0=4 b-y N II C--/ H An^Ax^N Cl Cl723,2723.244111111Cl 1 HгИЧ Cl N AAnWo1 1¹¹ H /ⁿ LVo=A9^H ii I]°^C| ЧАH YClCl 1 H hICH Cl N AAnWo 1 1¹¹ H /ⁿ LV o=A9^H ii I] °^C| HA HY Cl699,1699.144

- 120 043283- 120 043283

- 121 043283- 121 043283

118118/°-В^ω -ОС— оf Vo⁷Р/°-B^ω -О С— о f Vo⁷ Р613,2613.233119119уА^s-O0-0< А°АLL LLу А^s -O 0-0 < А° А LL LL675,3675.32222120120^чоУЧ Cl Ν^Αϊ^Ν'Λτ-, Χνθ^О=\ДЛ Ц II %нXn^A^N Cl°х^h o UC Cl Ν^Αϊ^Ν'Λ τ-, Χνθ^O= \DL C II %n Xn^A^N Cl °x715,3715.333121121У N^X I¹ I II N N^xA^N Cl.....( У тLnУ N^ XI¹ I II NN^xA^N Cl .....( Ут Ln603,3603.32222122122УАУ ci Φ|Α^νη2^с| AA °\At AC ci Φ|Α^νη2^s| AA°\495,2495.21212123123о ί/°-В^ω^ΟLy—Ω Ljw <Уоo ί /°-В^ω ^Ο Ly—Ω Ljw <У о713,2713.21212

- 122 043283- 122 043283

124124AιίΑ ?’/А di /А JA J АОоА L-у Ν η | р f^v А/н ^^ΝΑγ^{Ν с|}°\A ιίΑ ?' /A di /A JA J AO oA L-y Ν η | r f^v A/ n ^^Ν Αγ^{Ν s|} °\713,2713.21212125125оI ZI \=л²^О оТ2 оo I ZI \=л² ^О o T2 o689,3689.31212126126А нci νΧ^νΧΑπ II Ί Ϊ Ϊ l| н оХЛ Η ϊΎΎηρ θΑ^Α^Ν^ΑΑΝ^С| ЧА^н АA n ci νΧ^νΧΑπ II Ί Ϊ Ϊ l| n oHL Η ϊΎΎηρ θΑ^Α^Ν^ΑΑΝ^C| CHA^N A690,2690.22323127127^Хо Ν^λА ?' чАА_м-чЛ^\ n^aa^{n с|} UA х т тVN о_х^Х о Н^λ А ?' чАА_м -чЛ^ \ n^aa^{n с|} UA х т т VN о_х631,4631.42222128128тОА¹А^δ^Ο <аС—о rv° ΐо тt O A¹ A^δ ^Ο <aC—o rv° ΐ o t635,2635.22222129129ЧэП 9' 7 if Ν н^АДАЭ^и n^AA^{n ci}А I ТVn о_чChe P 9' 7 if Ν n^ADAE^i n^AA^{n ci} A I T Vn o_h603,3603.32222

- 123 043283- 123 043283

130130^ηο'''Χν^ΑΧ^ci°\^ηο '''Χν^ΑΧ^ci °\637,3637.333131131Tоd/°4э^shO<AA_ ϋ< w^z \P‘оTT o d /°4е^sh O <AA_ ϋ < w^z \ P' o T609,2609.233132132^HO VN^Ap Cl ЙА °\^HO VN^Ap Cl YA °\637,4637.433133133^Xo N\ OH ϊ Л )--/ Pl 9¹ 7 it йЙ J>_N Cl /¹¾ II T HO \—N o₄^X o N\ OH ϊ L )--/ Pl 9¹ 7 it th J>_N Cl /¹ ¾ II T HO \—N o₄635,1635.12222134134^Xo N-Д _/^QHp 9' vSA_NppVv'··Й JI N Cl LXl /^( и т НО N О^^X o N-D _/^QH p 9' vSA_N ppVv'·· И JI N Cl LXl /^( and t HO N O^635,1635.12222135135^0/¾ Cl ыХ^^ЫНз^Ν 1 Ί1 11^η2Ν^Α^^ν CI°\^0 /¾ Cl ыХ^^Нз^Ν 1 Ί1 11^η 2Ν^Α^^ν CI °\497,3497.333

- 124 043283- 124 043283

- 125 043283- 125 043283

143143о / Io / I637,064637,06433144144вдхМЛХ0 I Т°\vdxMLX0 I T°\637,054637,05433145145д «ддддсдV-n^A^n^с| ।^он°\d "ddddsd Vn^A^n^s| ।^he °\637,141637,14133146146СдSD665,107665,10733147147ддЛЛМ'”СдddLLM'”Sd637,089637,08933148148°\°\665,169665,16933149149гд^он йлдХдМho^.Uгд^он йлдХдМho^.U665,105665,10533

- 126 043283- 126 043283

150150ΓΥ^οη/Ά °\онΓΥ^οη/Ά °\he665,13665.1333151151нn696,151696,1511313152152нn684,135684,1351313153153। А ? АСА^оно=/ I н 1| I 1 1| 1⁴νci ΜΗ। A ? ASA ^on o=/ I n 1| I 1 1| 1⁴ ν ci M H643,123643,1231313154154ΗN671,204671,2041313155155ΗN735,972735,9721414156156ΗN677,123677,1231414157157ογΖΙ л ζ ζ у // ο—Χα ο—ο⁷ ) 7οο γ ΖΙ l ζ ζ y // ο— Χα ο —ο⁷ ) 7 ο663,07663.071414

- 127 043283- 127 043283

158158ΗN691,202691,2021414159159о . z^(^о—о нН СПо Ζ Ζ-Л ΙΖоO . z^ (^o— o nN SP o Ζ Ζ -L ΙΖ o677,068677,0681414160160чкЛ/АйА'⁰-” нchkL/AyA'⁰ -” n691,19691.191414161161нn691,062691,0621414162162о0 ZI иZ Z//о И) СП^zO—о ) IZ0o 0 ZI иZ Z // o И) SP^z O -о ) IZ 0677,015677,0151414163163оАZI и-Z Z о—σ' СП о—о ) А кг ОOAZI and-Z Z o—σ' SP o—o ) A kg O704,118704,1181414164164нn649,083649,0831414165165о tZT АZ Z //о— zQ—о )TZ_xоХ^о тo t ZT A ZZ // o— zQ —o ) TZ_x oX^o t679,094679,0941414

- 128 043283- 128 043283

166166ОАZI Vr z z я // о—zQ—° )IZ яоABOUTAZI Vr z z i // o—zQ—° )IZ IO676,149676,1491414167167оAZI иz z я // о— zQ—° )IZ 9ОOAZI и z z i // o— zQ—° )IZ 9ABOUT676,008676,0081414168168HH703,141703,1411414169169оZT AT z z я // о—zH—о )IZ IoZT AT z z I // o—zH—o )IZ I675,991675,9911414170170°QZT(^o—O²o—aA z z -oATZ Ϋ о°Q ZT (^o— O² o— aA zz -oA TZ Ϋ o663,107663,1071414171171A°AvAUA^H°ЧАА^ с, и । HA° AvAUA^H °ЧАА^ s, and । H6636631414172172HH678,078678,07822173173HH664,044664,04422

- 129 043283- 129 043283

174174ΗN678,077678,07722175175ΗN678,143678,14322176176чХААУ ΗchHAAU Η664,136664,13622177177..........'⁰'Η..........'⁰ ' Η680,043680,04322178178ΗN651,916651,91622179179.....’Η.....’N648,076648,07622180180_;, .C : ' -= ·Η_; , .C : ' -= · Η683,908683,90822181181ΗN685,985685,98522

- 130 043283- 130 043283

182182ΗN700,069700,06922183183..-AA ' 'A.Η..-AA ' 'A.Η657,987657,98722184184-,.А .⁷ A 'Η-,.A .⁷ A ' Η633,983633,98322185185ΗN692,17692.1722186186.,a: A a:H.,a: A a:H692,18692.1822187187^HO\H^HO \ H690,19690.1922188188AA-A HAA-A H721,19721.1922189189719,26719.2633

- 131 043283- 131 043283

190190о __УЖА’nLоo __HORROR’nLo771,27771.27331911910H0H691,35691.3522192192XtA/fLA A⁰XtA/fLA A⁰717,3717.322193193717,2717.222194194_X^Nъу/уу_ X^N ъу/уу705,16705.1622195195^x^NH^x^NH733,48733.4822196196691,13691.1322

- 132 043283- 132 043283

197197717,3717.322198198705,2705.222199199^NH^NH677,08677.0822200200^NH ЛхМУХ^в^NH LxMUKHⁱⁿ677,1677.122201201HN^XIxYrYMXHN^XIxYrYMX688,32688.3222202202ΟΓ^ΝΗΟΓ^ΝΗ731,33731.3322203203731,21731.2122204204705,28705.2822205205ЛкАуЛ^ΎЛкАуЛ^Ύ719,25719.2522

- 133 043283- 133 043283

206206ОклХгДУЧOklHgDUCH719,34719.3422207207704,22704.2222208208/^Ν^Ο/^Ν^Ο731,25731.2522209209ЧкгУУУхChkgUUUh743,16743.1633210210сХ1—Cl ДЧ°v^{NH н м}-ААкУх_uf XX α ΝΑ^Ν^.ζ/=Ο1 η/°сХ 1—Cl ДЧ °v^{NH n m} -ААкУх_u f XX α ΝΑ^Ν^.ζ/=Ο 1 η /°707,23707.2322211211/—1 0^^ΗΝ Ν Xу Cl X⁰ AAAVn ГЛХДаХдкT н/°/—1 0^^ΗΝ Ν X y Cl X⁰ AAAVn GL ХDAХдк T n /°706,24706.2422212212кО. X7 ?' АⁿAvAAX^ .-,^ХУан/хАк-О^⁰T н/°kO. X 7 ?' Aⁿ AvAAX^ .-, ^ХУан/хАк-О^⁰ T n /°714,25714.2522

- 134 043283- 134 043283

213213N ]| Ν CI Γ 4^н nAlxa_nΤ η/°N ]| Ν CI Γ 4ⁿ nAlxa_n Τ η /°687,24687.2422214214χΙΖ/_ CA ο—°ρ ΖΙAοχΙΖ/_CA ο—°ρ ΖΙAο702,25702.2522215215ιζ cXΟ^-2ο—Αχ/^ζΖΙ γ οιζ cX Ο^-2 ο— Αχ /^ζ ΖΙ γ ο692,25692.2522216216ΑΑγΫ^,ο-./°ΑΑγΫ^,ο-./°704,25704.2522217217Η₂Ν^χ^ q/'° ^Α'Άι Ν CI γΑ^η UaAVnΤ η7Η₂ Ν^χ^ q/' ° ^Α'Άι Ν CI γΑ^η UaAVn Τ η 7705,25705.2522218218°<· /AΙΖ С^°^чΟ^-2Аз/^ζΖΙ φ ο°<· / A ΙΖ С^°^h Ο^-2 Az /^ζ ΖΙ φ ο726,2726.222

- 135 043283- 135 043283

- 136 043283- 136 043283

- 137 043283- 137 043283

- 138 043283- 138 043283

237237С 7 ΙΖ J-C /ну ζι Ί ο τWith 7 ΙΖ J-C /well ζι Ί ο τ692,25692.2522238238\ οΙΖΟ^-2ο— /^ζΖΙA ο\ ο ΙΖ Ο^-2 ο— /^ζ ΖΙ A ο692,25692.2522239239673,09673.0933240240..λ:............λ:..........669,17669.1733241241ОНHE665,14665.1433242242- ._: ' ··' -- ._: '··' -665,2665.233243243665,16665.1633244244ΗN747,21747.2133

- 139 043283- 139 043283

245245ΗN22246246нn22247247ЧЧртАйХ нЧЧртАйХ н22248248.FА ПН ^XtW“V ·”” н.FA PN ^XtW“V ·””n22249249F fP^F .' - ' нF fP^F .' - ' n22250250ч^эАйе^а — нч^эАйе^а — н222512514υΑΜ^α — н4υAM^α — n22252252ч^Ау-е¹⁰⁰ — нch^Au-e¹⁰⁰ — n22

- 140 043283- 140 043283

253253т ОΟ \Ύ ζ ζ “Μ) ζ ζ -ЛΙΖ οThatΟ\Ύ ζ ζ “Μ) ζ ζ -LΙΖ ο680,2680.222254254ΗN663,28663.2822255255ΗN663,32663.3222256256ΗN691,16691.1622257257...Λ' . '^:Η...Λ' . '^: Η680,12680.1222258258ΗN720,01720.0122259259ΗN703,18703.1822260260αΜϊγΙΜΜ ΗαΜϊγΙΜΜ Η710,05710.0522

- 141 043283- 141 043283

261261⁷’”'н⁷ '”' n22262262: . · · ' н: . · · ' n22263263-н-n22264264чУУХУУ нChooohooo n22265265хУоУУУ «» нхУоУУУ «» н22266266нn22267267хУУУА·⁰' ·“ нхУУУА·⁰ ' ·“ н22268268АУХ'^V'°^H '^sΗAUH'^V '°^H '^s Η22

- 142 043283- 142 043283

269269ΗN703,2703.222270270- ..=- . :^:Η- ..=- . :^: Η680,12680.1222271271ΗN698,05698.0522272272F.-=: .. '^: ' HF .-=: .. '^: ' H712,1712.122273273HH674,13674.1322274274OH..л:HOH..l:H678,1678.122275275AoW¹'⁰'· HAoW¹ '⁰ ' H678,12678.1222276276чАгАУА''» HchAgAUA''» H663,81663.8122

- 143 043283- 143 043283

277277696,25696.2522278278Ο4ο44/4θ'-Ο4ο44/4θ'-696,17696.1722279279Ο4;)44/4θ--Ο4;)44/4θ--696,13696.132228028004^44/4^-04^44/4^-696,04696.0422281281693,14693.1422282282bYAW*Y^FbYAW*Y^F698,15698.1522283283bYrVJYbYrVJY666,06666.0622284284FF684,05684.0522285285A'a A AλA'a A Aλ719,2719.222

- 144 043283- 144 043283

286286м^он«aV/AVI? '·« Ηm^he "aV/AVI? '·« Η22287287о AnhΗabout AnhΗ703,16703.1622288288ΗN665,12665.1222289289ΗN690,17690.1722290290XA/A ΗXA/A H746,09746.0922291291м ΗΝ^Ηm NN^N744,15744.1522292292ΗN732,13732.1322293293οΜ^ΗνΑ7χΆ^№Ηο Μ^Η νΑ 7χΆ^№ Η746,06746.0622

- 145 043283- 145 043283

294294/χ ^\ΗΝ—УΗ/χ ^\НН—УН746,05746.0522295295ΗN678,22678.2222296296ΗN678,05678.0522297297ΗN678,07678.0722298298. 'Η.'N718,19718.1922299299.^.χΙσ’Χ Η.^.χΙσ’Χ Η678,23678.2322300300ΗN708,2708.222301301ΗN724,11724.1122

- 146 043283- 146 043283

302302ΗN651,04651.0422303303; : Л:.—Η; : L:.—N705,15705.1522304304но.нbut.n681,1681.122305305ОнHe715,08715.0822306306нn727,03727.0322307307нn704,65704.6522308308АдМ Ά нAdM Ά n758,14758.1422309309нn678,17678.1722

- 147 043283- 147 043283

310310ΗN678,17678.1722311311ΗN712,08712.0822312312ΗN703,14703.1422313313ΗN708,08708.0822314314ΗN705,15705.1522315315<,ж·Η<,ж·Н608,2608.21515316316ΗN608,2608.21515317317719,7719.733

- 148 043283- 148 043283

318318,Aa°AAΗ,Aa°AAΗ594,2594.222319319Υ Η^ο ci U^н ОΥ Η^ο ci U^н О717,3717.32020320320, =· :Ά А л н, =· :Ά A l n689,3689.344321321м С N-Sx,, А А-л -m C N-Sx,, A A-l -791,2791.233322322YMF нYMF n666,2666.222323323YUU нYUU n652,2652.222324324Ал: ;^: А нAl: ;^: A n715,2715.233

- 149 043283- 149 043283

325325О7⁵ZI ντ^z\\ //^zО о z z -4 - о z^O 7⁵ ZI ντ^z \\ //^z O o zz -4 - o z^781,3781.322326326HH719,3719.333327327¹ г°\/^Ν4^Α^χ.ΑκΛη¹/ 1 1 Τι^{N 0}°ЛгМйи^ci Й¹H¹ g °\/^Ν 4^Α^χ.ΑκΛη¹ / 1 1 Τι^{N 0} °ЛгМйи^ci И¹ H719,3719.333328328tMW- ’ / HtMW- ’ / H799,3799.333329329<W^:iA H<W^:i AH744,3744.322330330оZI tr z z V //O—^Ωz z-ОЙIZ оo ZI tr zz V // O—^Ω zz -OH IZ o855,2855.233331331оΖΞΕ ттΖ\ /Ζ ο— Ο^^ΩΟ ζ ζ -ОЙΤΖΟo ΖΞΕ tt Ζ\ /Ζ ο— Ο^^Ω Ο ζ ζ -Ой ΤΖ Ο743,3743.333

- 150 043283- 150 043283

332332ΗN692,2692.222333333- Ν \ 4' Ν ν/θчхЧААΗ- Ν\4' Ν ν/θhxCHAAΗ719,3719.322334334^ΗΟ'·ρο—-ν'-’ Η^ΗΟ '·ρο —-ν'-' Η694,2694.222335335^ΗΟγοΗ^ΗΟ γο Η694,2694.222336336^НО\А aa#Η^BUT \A aa# Η694,2694.222337337-Η-N769,2769.222338338онΗheN701,2701.222

- 151 043283- 151 043283

339339НО,, /XΗHO,, /XH694,2694.222340340ΗN652,2652.222341341ΗN678,2678.222342342__,όη..., : ..:^{: J}Η__,όη ..., : ..:^{: J} Η664,2664.222343343__^ΟΗΗ__^ΟΗΗ664,2664.222344344ΗN652,2652.222345345ΗN652,2652.222346346ΗN652,2652.222

- 152 043283- 152 043283

347347ЖЖ ΗLJ Η652,2652.222348348ΗN705,2705.222349349ΗN711,2711.222350350ΑνχΥΥΜο ΗAnχYYMo Η710,2710.222351351ΗN719,3719.322352352ΓΥ Ν ΜΥΥ ΗΓΥ Ν ΜΥΥ Η672,2672.21616353353Μ L /ΌΗчУАУЛΗΜ L /ΌΗчУАУЛΗ678,2678.222354354ΗN678,2678.222

- 153 043283- 153 043283

355355ΗN678,2678.222356356ΗN678,2678.222357357Ο ΟΓΎ^³'^: .¹ ' ·’ΗΟ Ο ΓΎ^³ '^ : .¹ '·' Η726,2726.222358358Ο ΟΓΎ^³'^ΗΟ Ο ΓΎ^³ '^ Η726,2726.222359359...сЧ' Η...withH664,2664.222360360.....г·:··;·······' Η.....g·:··;·······' Η664,2664.222361361ΗΗNN705,2705.222

- 154 043283- 154 043283

362362ΗΗNN705,2705.2223633630 _ // глСА⁰...•с.; 'Η0 _ // glSA⁰ ...•s.; ' Η738,2738.222364364ΗN678,2678.222365365ΗN678,2678.222366366^ΟΗ. ,.λ: ΐ^; ·^:/Η^ΟΗ . ,.λ: ΐ^; ·^:/ Η706,3706.322367367ΗN724,2724.222368368ΗN703,2703.222

- 155 043283- 155 043283

369369ΗN691,2691.222370370ΑϊΑ°Υ'” ΗAϊA°Y'” Η715,2715.222371371.,4/. / Η.,4/. / N703,2703.222372372/ГΗ/GN705,2705.222373373ΗN679,2679.222374374AWr ΗAWr Η638,2638.222375375ΗN707,3707.322376376ΗN707,3707.322

- 156 043283- 156 043283

377377auWA ΗauWA Η666,2666.222378378жмл Ηzhml N666,2666.222379379ΗN650,2650.222380380. ···:-··Η.···:-··Η664,2664.222381381ччжЛАЛ^uHччжЛАЛ^u H678,2678.222382382641,2641.233383383^δηδη665,2665.233384384ЛАЛLAL641,2641.233

- 157 043283- 157 043283

385385525,2525.21515386386г:-·'^:G:-·'^:525,2525.21515387387.•.X ·Η.•.X ·Η717,299717,29922388388глДУ Cl 'lo_{4 n}xWAn^{h hn}4^NH_H N Др I I lll„ /v^NYx^{N C|} Y\—I_/OCh DU Cl 'l o_{4 n} xWAn^{h hn} 4 ^NH_H N Dr II ll l„ /v^N Yx^NC| Y \—I_/O765,483 (m/z M+Na⁺)765.483 (m/z M+Na⁺ )33389389°л χΥ ci^HN\xYⁿ 1 Τι 4/\-^ΝΥγ^{Ν Вг} УХ 0°\°l χΥ ci^HN \xYⁿ 1 Τι 4/ \-^Ν Υγ^{Ν Вг} УХ 0 °\761,156761,1561717390390УДЧ Cl N^Nk й°Κ У-y Ν у ΥΥΥ^ ΧνΗ ^Ν^ΧΥ^Ν Br°\UPM Cl N^Nk th°Κ У-y Ν у ΥΥΥ^ ΧνΗ ^Ν^ΧΥ^Ν Br°\761,161761,1611717391391^χοχγ CI Ν^<ίγ^χ^Ν'χHO_Ny^AjxkA~A^ ^он^^N\^V^{N Вг} УХ°\^χ ο χγ CI Ν^<ί γ^χ ^Ν'χ HO_N y^AjxkA~A^ ^on ^^N \^V^{N Вг} УХ °\653,12653.121717

- 158 043283- 158 043283

- 159 043283- 159 043283

398398F^XOη T°\F^X O η T °\709,596709,5961111399399F^ΧΟ^c| к/ °\F^X O^c| k/ °\627,114627,1141111400400\ оd/°-Bo—<0-0 tv^z \Pо \\ o d /°-B o— <0-0 tv^z \ P o \637,4637.433401401^xo r<4 Cl мАЛЛ ЛАал¹i ϊΎτΥν ЛхАЦл^C| Ал0^^x o r<4 Cl mALL LAal¹ i ϊΎτΥν LhACl^C| Al 0^553,308553,30833402402V ЛЛ_С| М^АЛ^гЛ.Л1Л^нн f frf Л\АдЛ^С| дА°АV LL_S | M^AL^gL .L1Lⁿ n f frf L\AdL^S| dA °A525,282525,28233403403.^=»^СА>А н.^=»^С А>А н705,2705.222404404чЛ;гАА^т:)нчЛ;гАА^t:) н726,2726.222

- 160 043283- 160 043283

405405ОАΖΞΕXZ Z у //XXZ Z-ЛABOUTAΖΞΕXZ Z y //XXZ Z-L725,2725.222406406оАΖΞΕ /Г Z Z у // Q-OXX Z Z -оУ⁷o A ΖΞΕ /G ZZ y // QO XX ZZ -оУ⁷725,2725.222407407^N\-д 1 - н^N \ -d 1 - n703,2703.222408408нn726,3726.322409409оАZI и-Z Z у // о— оXX Ζ Ζ -ЛoAZI i-Z Z y // o— oXX Ζ Ζ -L718,3718.322410410'^нн'ⁿ n725,2725.222411411АΖΙ /гΖ Ζ у // о—<Αγ— оXX Ζ Ζ -оАAΖΙ /gΖ Ζ y // o—<Αγ— oXX Ζ Ζ -oA718,4718.422412412ZT иζ Z \\ //г Ζ -ЛА оZT and ζ Z \\ //g Ζ -LA o715,2715.222

- 161 043283- 161 043283

413413./: -Η./: -Η721,3721.322414414.,.=/: . —Ч Η.,.=/: . —Ч Н727,1727.122415415η - Ж^ чжУ?Х% Ηη - Ж^ чжУ?Х% Н771,3771.322416416оΗoN70570522417417ΗN699,1699.122418418ΗN685,1685.122419419чж/АХА'Ж Ηчж/АХА'Ж Н752,2752.222420420ΗN686,1686.122

- 162 043283- 162 043283

421421ΗN711,2711.222422422.,.л:. -= 'Η.,.л:. -= 'Η685,1685.122423423^но\Η^but \ Η694,2694.222424424. ' ' = 'Η.' ' = 'Η711,2711.222425425. -= =Η. -= =Η685,1685.122426426Μ^ΟΗΗM^OH OH664,1664.122427427./Χ/ΑΑ’’Η./Χ/ΑΑ’’Η678,2678.222428428^нск он^: = -=Η^ns to he^: = -= Η698,2698.222

- 163 043283- 163 043283

- 164 043283- 164 043283

436436YY4 Cl N^U^NI^^Ν^γΝ Cl°\YY4 Cl N^U^NI^^Ν^γΝ Cl°\496,3496.32626437437YY4 Cl nUUnG^HU Il U JU J 4UoθΟγγ Он^^N^JU^{N Cl} uu°\Y Y4 Cl nUUnG^H U Il U JU J 4Uo θΟγγ He ^^N ^JU^{N Cl} uu °\714,3714.32626438438\ оd° mJо—Сй²7 %°^zz=/λ³о \\ o d ° mJ o— Cj² 7 %°^z z=/ λ³ o \636,226636,2262626439439τ оd° mJ g—JI СйJ Y^ζ \Ρо ττ o d ° mJ g—JI Сй JY^ζ \ Ρ o τ608,242608,2422626440440.,,αΑ Α А, Η.,,αA Α A, Η660,1660.12626441441.-.'А Α ,· А^{Η Ο}Α.-.'А А ,· А^{Н О} А714,3714.322442442^Η /°^H /°692,2692.222

- 165 043283- 165 043283

4434437 % ci γ γ νΛ/L 11 1 к 11/—1 н nA<Yh^I^Ν ° 'η 1°\7% ci γ γ νΛ/ L 11 1 to 11 /—1 n nA<Yh^I^Ν ° ' η 1 °\692,198692,19822444444ΓΑ CI Ν^Α^ΝΧη а /ч JL 1 I L Hi avoh°<Y ΐιΎΥΥν^χ°\ΓΑ CI Ν^Α^ΝΧ η a / h JL 1 IL Hi avoh °<Y ΐιΎΥΥν^χ °\676,16676.1622445445ΑΑ CI/-, ζχΛΙι λ ν Α^οηοΑ Ay ν Ар ι η ίΓ^χη CI°\ΑΑ CI /-, ζχΛΙι λ ν Α^οη οΑ Ay ν Ar ι η ίΓ^χ η CI °\676,14676.1422446446ГА ci „,,_ν^Α1Χα я ci XX η ' Τ°\GA ci „,,_ν ^Α1Χα i ci XX η ' Τ °\664,16664.16224474470^Λ Π ? ϊ ιΧ^νΓοη° Ά νχΑΑΑΑν χ\^^ν\γΧ^{ν Cl} 77 °\0^ Λ Π ? ϊ ιΧ^ν Γοη ° Ά νχΑΑΑΑν χ \^^ν \γΧ^{ν Cl} 77 °\690,09690.0922448448ΞΕ°\ό7°-Β ο—СЯ²ί А^ζ=\ \ο τΞΕ °\ ό 7°-Β ο— SYA² ί A^ζ= \ \ ο τ651,13651.1322

- 166 043283- 166 043283

449449τОΖΙ о— О^-2eVo^z=\ \ ^-Z оIτ O ΖΙ o— O^-2 eVo^z= \ \ ^-Z o I611,16611.1622450450оz^ /T^xzO^s^Oо xx z=Z ^zT \0 ζ—ξ o^X/o z^ / T^x z O^s ^O o xx z=Z ^z T \0 ζ—ξ o^X/737,2737.212124514510_ЛХ>А0_L X>A765,2765.21212452452м?%°\m?%°\719,2719.222453453^z с T\ZI/°-b O^-2< w Z\^z with T\ZI /°-b O^-2 < w Z\692,2692.222454454¹ Λ ϊ¹ ιΓΤ^⁰^².Λ~α/η!Μ¹ Λ ϊ¹ ιΓΤ^⁰ ^² .Λ~α/η!Μ671,2671.233455455745,2745.233

- 167 043283- 167 043283

456456657,2657.233457457нn706,2706.222458458нn687,2687.222459459чАУАЧ^Сч“ нчАУАЧ^Сч “ н692,2692.222460460_χο_χ ο753,2753.233461461Ν'Ν=нN'N=n689,1689.122462462XX нXX century715,1715.122463463—:. ' =-: н—:. ' =-: n722,1722.122

- 168043283- 168043283

- 169 043283- 169 043283

471471ΗN720,1720.122472472αΜΥΜΜ”’ ΗαΜΥΜΜ”’ Η705,2705.222473473г-Д ΝΗ₂Ηg-D NH₂ NH705,1705.122474474^Cl ЧА^Cl CHA661,2661.233475475ΜrjM Cl Ы^М^ХХ'Ы'^х''''М\=оΗ 1 ι II I и 1 Υ^υΗ Ν_Ν Ν Μ Η_ηΜ Υ Η 1 Η 1 Τ II⁰ ν\/^ΝΥφΝ CI^0Μ rjM Cl ы^М^XX 'ы'^x ''''М\=о Η 1 ι II I and 1 Υ^υ Η Ν_Ν Ν Μ Η_η Μ Υ Η 1 Η 1 Τ II⁰ ν\/^Ν ΥφΝ CI ^0691,2691.233476476Α„ αΜΜ νν^ΝΥγ^{Ν С|} ЧА/°Α„ αΜΜ νν^Ν Υγ^{Ν С|} ЧА /°693,2693.233477477Μ <онг. . ·~· ·>НСГ /°M <ong. . ·~· ·>NSG /°689,2689.233

- 170 043283- 170 043283

478478YV ci nAVc ,>_NVUUVV a hoVc । η T Г T A^^NAy^{N C|} ЧАYV ci nAVc , >_N VUUVV a hoVc । η T Г TA ^^N Ay^NC| CHA693,2693.233479479V1 ιΡί ? όΟΑ-οΗ/3 У ii ii \^Η0ΆΝ\Αγ^{Ν ci} A9/°V 1 ιΡί ? όΟΑ-οΗ /3 У ii ii \^Η0 ΆΝ\Αγ^{Ν ci} A9 /°665,2665.233480480⁴o[fA Clhn^ n^AAAAn AhnV A^н i h t г г° N АЧ/^N Cl ЧА/°⁴ o [fA Cl hn^ n^AAAAn Ah nV Aⁿ iht y g ° N AH/^N Cl HA /°691,2691.233481481оZI\A^z \^s -p оIe IZоo ZI \A^z \^s -p o Ie IZ o691,2691.222482482^xoAA ci nAvnVx_NV'V eVnA 1 H I II T T II bH° nAⁿAv^{n C|} AY^H /°^x o AA ci nAvnVx_N V'V eV nA 1 HI II TT II bH ° nAⁿ Av^{n C|} AY^H /°690,2690.222483483о7⁵ZI°v>^z \ <A~^—о<J-° ОIo 7⁵ ZI °v>^z \ <A~^—o <J-° O I706,2706.222

- 171 043283- 171 043283

484484ОУZI°-Оz=Z фо/=Й / О-° УABOUTUZI°-Oz=Z fO/=Y/O-°U692,2692.222485485^оАй ci N'XA'nA]_ОФУ^н ΐ н । 1 II° nAⁿAv^{n С|} Айн Т/°^o Ai ci N'XA'nA]_O FUⁿ ΐ n । 1 II ° nAⁿ Av^{n С|} Ain T /°676,2676.222486486т°^А>ZI°ч ) / ζ =у0-0i-A IZУ оT°^A>ZI°h ) / ζ =у0-0i-A IZU o678,2678.222487487^0μ<%ΑΑΛΧ^ν о ойЙ Η У Υ 1 ΥΥ \° νΑ^ν\Α/^{ν С|} Айн Т/°^0 μ<%ΑΑΛΧ^ν o oiY Η U Υ 1 ΥΥ \° νΑ^ν \Α/^{ν С|} Ain T /°678,2678.222488488^ΧΝΗАй^{с| N<i}Sr^^NA^A A. A A. nnA I^н ii I I 1 1 п^H °\^Χ ΝΗ Ai^{s| N<i} Sr^^N A^ A A. A A. n nA I^{n ii} II 1 1 p^H °\716,3716.31313489489ОАУрРj Ай^{Cl N}OpΡη Ν γ уΑν^α^α^с| йй°\O A UrR j Ai^{Cl N} Op Ρη Ν γ Αν^α^α^s| yy °\767,2767.21212

- 172 043283- 172 043283

- 173 043283- 173 043283

494494Λν°\ ΓΙ^ΝΗΛΑ ci^Ν |/оЦ Адη ΑνΑ^Ν CI °\Λν° \ ΓΙ^ΝΗ ΛΑ ci^Ν |/ oC Hell η ΑνΑ^Ν CI °\737,2737.21212495495οа/ΙΖφ φφ°ΙΖΫοοA/ΙΖφ φφ°ΙΖΫο713,2713.21212496496οdΛζ^ωΑ/C— ο >Αаοο d Λζ^ω Α/ C— ο >Α a ο659,2659.244497497οfl(^ο—οCA< Α°Iοο fl (^ο— ο CA < Α° I ο698,139698,1392626498498οΖΙ A /° 47о—АЛ» Ο—° ) ΙΖοοΖΙ A /° 47o—AL» Ο—° ) ΙΖο674,085674,0852626499499,_Γ1 хшХ^яΗΟ/''''\ΑΝφγΝ CI 14¹°\,_Γ1 xshХ^iΗΟ /''''\ΑΝφγΝ CI 14¹ °\721,151721,15133

- 174 043283- 174 043283

500500\ /—I N LX γ XX γ n О^НО/\У^УхУ Cl ।°\\ /—IN LX γ XX γ n O^HO /\У^УхУ Cl । °\721,142721,14233501501ΞΕ ОA z z \\ //O—ykСУA4°^z\IZAоΞΕ O A zz \\ // O—yk SU A4°^z \ IZ A o706,114706,11422502502_ΟϊΑ)Α^ν04^οηAL 1-. АУУууу^х₀0=/ ι Η η 1 1 i|\|УчУ\ААУ^Cl чу^н X_ΟϊΑ)Α^ν 04^οη AL 1-. АУУууу^x₀ 0=/ ι Η η 1 1 i |\|UchU\AAU^Cl chⁿ X706,132706,13222508508АУ ci ^У^ы^У хх Ах Ах Ах Ai А 1ЛхЛк U Ν^ζγ ΥΥγ^χΝ^ζχΟ χχγι ηΧ Η II 1 1 ι 1L^y^N^yAy ci γγ¹ nh₂η Τ°\АУ ci ^У^ы^У хх Ах Ах Ах Ai А 1Лх Лк U Ν^ζ γ ΥΥγ^χ Ν^ζχ Ο χχγι ηΧ Η II 1 1 ι 1 L^y^N^yAy ci γγ¹ nh₂ η Τ °\705,16705.1622509509АУΛΑАУ ci Α τ ν χχ ΛΑΛΙΑ^ΗΛΑ u N'yf'Y'yfy^ η=< 1 η ιι ι ι 1kj-yy^AAy ci Ay¹Η Τ°χAU ΛΑ AU ci Α τ ν χχ ΛΑΛΙΑ^Η ΛΑ u N'yf'Y'yfy^ η=< 1 η ιι ι ι 1 kj-yy^AAy ci Ay¹ Η Τ °χ678,133678,13322510510ο X ζτ /°4?о—к~А> ΛΛX Яο X ζτ /°4?o—k~A> ΛΛX I678,119678,11922511511οXΖΞΕ Αι ο— Ο^^ωΛ^-^ ζ ζ -οΑΙΖ^ /ο ΞΕο X ΖΞΕ Αι ο— Ο^^ω Λ^- ^ ζ ζ -οΑ ΙΖ^ / ο ΞΕ678,164678,16422

- 175 043283- 175 043283

5125120^х /X. AI r il Cl rf N OHVACUA^Hh A h i 1 ί^N 9θ^Ν-Α^Ν^Α^ Cl 1H0 ^x /X. A I r il Cl rf N OH VACUA^H h A hi 1 ί^N 9 θ^Ν-Α^Ν^Α^ Cl 1 H665,2665.222513513.,..=- . - -H.,..=- . - -H691,2691.222514514..........^:··^:H..........^: ··^: H691,14691.1422515515,...=- x -x^H '|ЛH,...=- x -x^H '|Л H714,23714.2322516516. ,.- xx‘H. ,.- xx‘H678,22678.2222517517·<υΧΑ^Χ' H·<υXA^X ' H691,25691.2522518518N... =- . x- ·ΤΨN... =- . x- ·ΤΨ709,15709.1533519519669,23669.2333

- 176 043283- 176 043283

520520NΗNN700,16700.1622521521Ν^; -= 'ΗΝ^; -= ' Η700,25700.2522522522ΗN682,1682.122523523ΗN694,18694.1822524524. '' -Η.'' -N680,14680.14225255250ΗΝ^^U X*00 ΗΝ^^U X* 0773,26773.2633526526669,21669.2133527527663,63663.6333

- 177 043283- 177 043283

528528ОΗON732,22732.2222529529·,α: . асΗ·,α: . асΗ680,48680.48225305301Η1N722,38722.3822531531штpcs747,32747.3233532532οu~ ο ψ CYζ ζ -Ρ.—ZΖΓΌοu~ ο ψ CYζ ζ -Ρ.—ZΖΓΌ691,15691.1533533533693,18693.1833534534ΗN719,45719.4522535535YoWU ΗYoWU Η691,21691.2122

- 178 043283- 178 043283

- 179 043283- 179 043283

543543.....гT н.....gT n705,3705.322544544689,13689.1333545545-Λ .Η-Λ .Η690,1690.122546546791,12791.1233547547ΗN741,17741.1722548548УЖУScarecrow689,17689.1733549549.,.У^ЧΗ.,.U^Ch N690,19690.1922550550659,14659.1433551551ZuXrWY⁰' ΗZuXrWY⁰ ' Η674,14674.1422

- 180 043283- 180 043283

552552ΗN692,21692.2122553553НОч/МГΗNight/MonthN696,07696.0722554554721,14721.1433555555/„///Cl·' ·/„///Cl·' ·691,18691.1833556556/,// Τ -' о/,// T -' o763,11763.1133557557., / = ‘ н., / = ‘ n706,19706.1922558558,,//// = // н,,//// = // n691,19691.1922559559нn727,13727.1322

- 181 043283- 181 043283

560560ОРХоΗORHoN698,11698.1122561561/ ; Ч : А/ ; Ч : А665,12665.1233562562..........693,14693.1433563563-.=44--¹^-.=44--¹ ^693,13693.1333564564/уОН..л: ЧЧ-н/уОН..л: ЧЧ-н678,12678.1222565565..л; н..l; n692,12692.1222566566-.4 < ч:.~ н-.4 < h:.~ n692,12692.1222567567нn692,13692.1322

- 182 043283- 182 043283

568568A.....ΗA.....N763,03763.0333569569,... : .^?Η,... : .^? N763,03763.0333570570Г\^г ° οГ\^г ° ο819,11819.1133571571764,92764.9233572572Ο^ΗΜΗO^N M N715,01715.01225735730κυΥΥΥΗ0κυΥΥΥΗ741,14741.1422574574ΗN712,12712.1222575575⁰ Η⁰ H739,06739.0633

- 183 043283- 183 043283

576576xWX ΗxWX H33577577ΗN22578578ΗN22579579οΑΑόΑ^c°οΑΑόΑ^c °33580580чА/гУАЧ¹^ ””ΗhA/gUACH¹ ^ ”” H22581581чАААА^г ~ ΗhAAAA^g ~ Η22582582ΑνAn1010583583ΑνAn1010

- 184043283- 184043283

584584.. , л -Vn.. , l -Vn536,1536.11010585585594,9594.922586586Y>U^£rJY>U^£r J567,2567.222587587567,2567.222588588АЛ л' · .AAL l' · .A670,1670.133589589HH680,9680.922590590шОH AшОH A772,3772.333591591607,1607.122592592aA^: aaHOaA^: aa HO581,2581.222

- 185 043283- 185 043283

593593596,2596.222594594VAM'YOU553553225955956076072259659656756722597597ДЖJ620,2620.222598598ΗN70670622599599ΗN70670622600600^он//'ОН.. ..= : . -^:'н^he //'HE .. ..= : . -^: ' n695,1695.122601601Η ζN ζ719,2719.233

- 186 043283- 186 043283

ΗN740,216740,2161313^ΟΗ^ΝΗ” 4>j0$WAΗ^ΟΗ ^ΝΗ ” 4>j0$WA Η701,2701.21313_ΛΑ⁶⁰⁴ ο=Ό Η ΥγΑΛφ °V-ⁿ-V ο ΜΗ_Λ Α⁶⁰⁴ ο=Ό Η ΥγΑΛφ °V-ⁿ -V ο Μ Η740,201740,2011313^ΝΗ<^Νν\ΑοΗ^ΝΗ <^Ν ν\Αο Η726,2726.213130 НМЖ^ΝΗ4 ,·_:4^;Η0 NMZH ^ΝΗ 4 ,·_: 4^; Η714,2714.21313„ ΤΑΛχΑζν^ΝΗΌ„ ΤΑΛχΑζν^ΝΗΌ738,198738,1981212

- 187 043283- 187 043283

AnAxxAnAxx780,2780.212120~ - '.-χ.0~ - '.-χ.752,198752,1981212752,2752.21212^H°^_N’ Аад^H °^_N ' Aad646,12646.121212AnAxx⁰- АлЛдЛAnAxx⁰ - AllLdL766,2766.21212O0X?^NXO0X?^N X738,14738.141212— ..- .. ' -x··H— ..- .. ' -x··H674,1674.12626

- 188 043283- 188 043283

615615τζι/ ο— οО— ζ ζ-оЯ ΙΖο ττζι/ο—οO— ζ ζ-оЯ ΙΖο τ568,0568.02626616616“-αΓΫΑΥ⁰''“-αΓΫΑΥ⁰ ''648,2648.22626617617726,2726.22626618618698,1698.12626619619Ζ:;χΥΑΥ^λ“Ζ:;χΥΑΥ^λ “592,0592.02626620620ΗN715,0715.022621621635,1635.133622622ζΑ/ΑΑΥ⁴' ΗζΑ/ΑΑΥ⁴ ' Η663,2663.222623623.....⁰⁼⁰Η.....⁰⁼⁰ Η691,1691.122624624665,2665.233

- 189 043283- 189 043283

6256250=4 N H0=4 N Hη Ύ YT|ii^N ?A У ci У 7¹η Ύ YT|ii^N ? A У ci У 7¹678,2678.222626626/'AHO/'AHOO\X z z \\ //ДАz z ж^z/ \O\X z z \\ //YESz z z^z/\665,3665.3336276270=4 NH0=4 NH(ZI /Г z z //O—С—оO z z жI(ZI /Г z z //O—S—oO z z zI678,2678.222628628ол A Hol A H704,1704.11313629629HO.HO.ДУ ci nAYnz x. AA a X A Ά^οΗ-л N Ур ll /Г 'Cl°\DU ci nAYnz x. AA a XA Ά^οΗ -l N Ur ll /Г ' Cl °\623,11623.1122630630H₂iyH₂ iy^xo1 HДУ ciII Ί T ϊ Η H Ν-^γ^χ^χ^χχ^Χ XlxN Cl°\^x o 1 H DU ci II Ί T ϊ Η H Ν-^γ^χ^χ^χχ^Χ XlxN Cl °\593,2593.21414631631oKN HoKN HДУ Cl^^онΗ 1 ϊ 1 J 1 Cl/°DU Cl ^^he Η 1 ϊ 1 J 1 Cl /°663,1663.11414

- 190 043283- 190 043283

- 191 043283- 191 043283

- 192 043283- 192 043283

645645ччУУЧУЧ ΗччуУУЧУЧ Н632,19632.191010646646Ν^\ ччЧАу-у ΗN^\ chchCHAu-u Η647,195647,1951010647647Ν^\ ч^Л:АУ-У ΗN^\ ч^Л:АУ-У Н647,209647,2091010648648ΓΛ^οηΗΓΛ^οη Η692,175692,17522649649— Vil ί Wⁿ^n/ I —- JL Α. JL ''л Ъ=оο=ς \. ν у γ γ γ ν ο^{Cl 1}°\— Vil ί Wⁿ ^n / I —- JL Α. JL ''l Ъ=о ο=ς \. ν γ γ γ ν ο^{Cl 1} °\698,096698,0962626650650y^jAyA·^°\y^jAyA·^°\712,055712,0552626651651%лдучуЧ%°°\%лдучуЧ%°°\712,082712,0822626

- 193 043283- 193 043283

652652ΗN691,07691.071313653653ci 1 ΠΗci 1 ΠΗ730,12730.121313654654о уZI тт ζ ζ// ο— Ο^{- Ω}уУ—ο ) ι ο \ /ο—¹o y ZI tt ζ ζ // ο— Ο^{- Ω} уУ —ο ) ι ο \ / ο—¹760,96760.961313655655745,1745.11313656656ΗN677,33677.331414657657РрУ^УЙ·RrU^UY·723,1723.133658658.,.=- ..- -=²Η.,.=- ..- -=² Η691,14691.1422659659. '- ·’ -Η. '- ·’ -Η705,17705.1722660660719,8719.833

- 194 043283- 194 043283

Данные ЯМР для отдельных соединений приведены ниже в табл. 2.NMR data for individual compounds are given below in Table 2.

Таблица 2Table 2

№No.ЯМРNMR11Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 8,70 (d, J = 2,1 Гц, 1 Η), 8,52 (s, 1 Η), 8,21 (s, 1 Η), 7,74 (d, J = 7,4 Гц, 1 Η), 7,68 - 7,44 (m, 4H), 4,82 - 4,03 (m, 16H), 2,58 (d, J = 8,2 Гц, 4H), 2,46 (d, J = 8,0 Гц, 4H).Ή NMR (400 MHz, methanol-b₄ ) δ 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.68 - 7.44 (m, 4H), 4.82 - 4.03 (m, 16H), 2.58 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 2.46 (d, J = 8.0 Hz, 4H).22Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 8,67 (d, J = 2,3 Гц, 1 Η), 8,49 (s, 1 Η), 8,19 (td, J = 7,2, 2,7 Гц, 1 Η), 7,71 (dd, J = 7,3, 2,2 Гц, 1 Η), 7,65 - 7,42 (m, 4Η), 4,72 (s, 9Н), 4,34 (d, J = 34,3 Гц, 1 Η), 4,14 (d, J = 21,4 Гц, 9H).Ή NMR (400 MHz, methanol-b₄ ) δ 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1 Η), 8.49 (s, 1 Η), 8.19 (td, J = 7.2, 2.7 Hz, 1 Η), 7.71 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1 Η), 7.65 - 7.42 (m, 4H), 4.72 (s, 9H), 4.34 (d, J = 34.3 Hz, 1 Η), 4.14 (d, J = 21.4 Hz, 9H).33^ήΗ ЯМР (400 МГц, метанол-0₄) δ 8,67 (s, 1 Η), 8,49 (s, 1 Η), 8,19 (s, 1 Η), 7,71 (d, J = 7,1 Гц, 1 Η), 7,65-7,41 (m, 4H), 4,72 (s, 6H), 4,39 (s, 6H), 4,14 (d, J = 21,3 Гц, 8H), 3,37 (s, 6H).^ή Η NMR (400 MHz, methanol-0₄ ) δ 8.67 (s, 1 Η), 8.49 (s, 1 Η), 8.19 (s, 1 Η), 7.71 (d, J = 7.1 Hz, 1 Η), 7.65-7.41 (m, 4H), 4.72 (s, 6H), 4.39 (s, 6H), 4.14 (d, J = 21.3 Hz, 8H), 3.37 (s, 6H).44Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 8,66 (s, 1 Η), 8,49 (s, 1Η), 8,20 (d, J = 7,2 Гц, 1 Η), 7,71 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 7,66 - 7,43 (m, 4Η), 4,79 - 4,02 (m, 24Н), 1,86 (s, 6H).Ή NMR (400 MHz, methanol-6₄ ) δ 8.66 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.66 - 7.43 (m, 4 H), 4.79 - 4.02 (m, 24 H), 1.86 (s, 6 H).55¹H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,77 - 8,66 (m, 1 Η), 8,53 (s, 1 Η), 8,26 - 8,14 (m, 1 Η), 7,80-7,67 (m, 1 Η), 7,66-7,43 (m, 4H), 4,49 (d, J = 6,5 Гц, 4H), 4,18 (s, ЗН), 4,13 (s, ЗН), 3,95-3,83 (m, 4H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.77-8.66 (m, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.26-8.14 (m, 1 H), 7.80-7.67 (m, 1 H), 7.66-7.43 (m, 4H), 4.49 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 4.18 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.95-3.83 (m, 4H).

- 195 043283- 195 043283

66¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-с14) δ 8,80 - 8,66 (m, 1 Η), 8,62 - 8,51 (m, 1 Η), 8,31 8,11 (m, 1 Η), 7,83 - 7,40 (m, 5H), 4,66 - 4,43 (m, 4H), 4,23 - 4,05 (m, 7H), 3,05 (d, J = 6,2 Гц, 2H), 2,52 - 2,32 (m, 5H), 1,97 (d, J = 8,9 Гц, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-c14) δ 8.80 - 8.66 (m, 1 H), 8.62 - 8.51 (m, 1 H), 8.31 8.11 (m, 1 H), 7.83 - 7.40 (m, 5H), 4.66 - 4.43 (m, 4H), 4.23 - 4.05 (m, 7H), 3.05 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.52 - 2.32 (m, 5H), 1.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H).77¹H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 9,25 (s, 1 Η), 9,15 (s, 1 Η), 8,57 (d, J = 0,8 Гц, 1 Η), 8,50 (s, 1 Η), 7,75 (dt, J = 7,6, 1,6 Гц, 2H), 7,63 (dq, J = 7,6, 4,0 Гц, ЗН), 7,55 (ddd, J = 7,5, 5,7, 1,8 Гц, 2H), 4,46 (s, 2Н), 4,22 (d, J = 7,0 Гц, 2H), 4,01 (d, J = 7,8 Гц, 6H), 3,93 (m, 1 Η), 3,20 (s, 2Η), 2,48 - 2,42 (m, 5Н), 2,25 - 2,09 (m, ЗН), 1,81 (m, 1 Η), 1,78 (s, 1Η).¹ H NMR (400 MHz, flMCO-d6) δ 9.25 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.75 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.63 (dq, J = 7.6, 4.0 Hz, 3H), 7.55 (ddd, J = 7.5, 5.7, 1.8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.22 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 3.93 (m, 1 H), 3.20 (s, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 5H), 2.25 - 2.09 (m, ZN), 1.81 (m, 1H), 1.78 (s, 1H).88¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 9,23 (s, 1 Η), 8,56 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 7,76 (dt, J = 7,7, 2,0 Гц, 2H), 7,68 - 7,59 (m, ЗН), 7,56 (dd, J = 7,9, 1,8 Гц, 2H), 4,46 (s, 2Н), 4,33 (s, 2Н), 4,02 (s, 6Н), 3,94 (t, J = 6,9 Гц, 1 Η), 3,22 (s, ЗН), 3,17 (s, 1 Η), 2,25 2,13 (m, 2Η), 2,14 (s, 6Н), 1,80 (dd, J = 11,9, 6,3 Гц, 1H).¹ H NMR (400 MHz, flMCO-d6) δ 9.23 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.76 (dt, J = 7.7, 2.0 Hz, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.02 (s, 6H), 3.94 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.22 (s, 3H), 3.17 (s, 1 H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.80 (dd, J = 11.9, 6.3 Hz, 1H).99¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 9,26 (s, 1 Η), 9,14 (s, 1 Η), 8,57 (s, 1 Η), 8,48 (s, 1 Η), 7,74 (ddd, J = 8,6, 7,6, 1,8 Гц, 2H), 7,68 - 7,58 (m, ЗН), 7,55 (ddd, J = 7,6, 5,1, 1,8 Гц, 2H), 4,68 (s, 2Н), 4,55 (s, 2Н), 4,46 (s, 2Н), 4,01 (d, J = 9,2 Гц, 6H), 3,94 (s, 1Н), 3,19 (s, 2Н), 2,24-2,09 (m, ЗН), 1,85- 1,74 (m, 1 Η), 1,69 (s, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, flMCO-d6) δ 9.26 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.74 (ddd, J = 8.6, 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (ddd, J = 7.6, 5.1, 1.8 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.01 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 3.94 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.24-2.09 (m, ЗН), 1.85-1.74 (m, 1 Н), 1.69 (s, ЗН).1010¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 9,24 (s, 1 Η), 9,12 (s, 1 Η), 8,57 (s, 1 Η), 8,48 (s, 1 Η), 7,74 (ddd, J = 9,2, 7,6, 1,8 Гц, 2H), 7,68 - 7,51 (m, 6Н), 4,65 (s, 2Н), 4,46 (s, 2Н), 4,40 (s, 2Н), 4,02 (s, 2Н), 3,99 (s, ЗН), 3,94 (s, 2Н), 3,20 (s, 2Н), 2,25 - 2,09 (m, 4Н), 1,78 (s, 1Н).¹ H NMR (400 MHz, flMCO-d6) δ 9.24 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.74 (ddd, J = 9.2, 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.68 - 7.51 (m, 6H), 4.65 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 4H), 1.78 (s, 1H).1111¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 9,54 (s, 2Н), 9,21 (s, 2Н), 8,57 (d, J = 2,4 Гц, 2H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 2H), 7,68 - 7,59 (m, ЗН), 7,56 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 2H), 5,62 (s, 1 Η), 4,47 (s, 5Η), 4,09 - 3,95 (m, 6Н), 3,96 - 3,83 (m, 2Н), 3,70 (s, 1 Η), 3,50 (dd, J = 9,4, 3,8 Гц, 1 Η), 3,19 (s, 2Η), 2,24-2,09 (m, ЗН), 1,78 (s, 1Н).¹ H NMR (400 MHz, flMCO-d6) δ 9.54 (s, 2H), 9.21 (s, 2H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 5.62 (s, 1 H), 4.47 (s, 5H), 4.09 - 3.95 (m, 6H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.70 (s, 1 H), 3.50 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1 H), 3.19 (s, 2H), 2.24-2.09 (m, 3H), 1.78 (s, 1H).1212¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 9,90 (s, 2Н), 9,21 (s, 2Н), 8,56 (d, J = 7,1 Гц, 2H), 7,76 (dt, J = 7,6, 1,9 Гц, 2H), 7,68 - 7,59 (m, ЗН), 7,56 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 2H), 4,46 (s, 2Н), 4,32 (s, 2Н), 4,02 (s, 6Н), 3,94 (s, 1 Η), 3,19 (s, 2Η), 2,67 (s, 1 Η), 2,26 - 2,09 (m, ЗН), 2,03 (s, ЗН), 1,85 - 1,75 (m, 1Н).¹ H NMR (400 MHz, flMCO-d6) δ 9.90 (s, 2H), 9.21 (s, 2H), 8.56 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.76 (dt, J = 7.6, 1.9 Hz, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.02 (s, 6H), 3.94 (s, 1 H), 3.19 (s, 2H), 2.67 (s, 1 H), 2.26 - 2.09 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 1H).1313¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 9,25 (s, 2Н), 9,14 (s, 1 Η), 8,55 (d, J = 16,1 Гц, 2H), 7,79 - 7,52 (m, 9Н), 4,46 (s, ЗН), 4,32 (s, 1 Η), 4,01 (m, 6Η), 3,43 (s, 1 Η), 3,25 (d, J = 6,7 Гц, 2H), 2,52 (s, 1 Η), 2,25 - 2,19 (m, 2Η), 2,23 - 2,09 (m, ЗН), 1,80 (dd, J = 11,8, 6,3 Гц, 1H).¹ H NMR (400 MHz, flMCO-d6) δ 9.25 (s, 2H), 9.14 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 7.79 - 7.52 (m, 9H), 4.46 (s, 3H), 4.32 (s, 1 H), 4.01 (m, 6H), 3.43 (s, 1 H), 3.25 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.52 (s, 1 H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 3H), 1.80 (dd, J = 11.8, 6.3 Hz, 1H).

- 196 043283- 196 043283

1414¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16) δ 10,48 (s, 1 Η), 9,23 (s, 1 Η), 9,13 (s, 1 Η), 8,57 (s, 1 Η), 8,50 (s, 1 Η), 7,74 (td, J = 7,4, 1,8 Гц, 2H), 7,68 - 7,56 (m, ЗН), 7,56 (ddd, J = 7,6, 3,0, 1,8 Гц, 2H), 5,04 (s, 1 Η), 4,88 (d, J = 8,4 Гц, 1 Η), 4,78 (d, J = 14,9 Гц, 2H), 4,59 (s, 1 Η), 4,44 (d, J = 18,7 Гц, 5H), 4,35 (s, 1 Η), 4,02 (s, 2H), 3,94 (s, 1 Η), 3,92 (d, J = 6,7 Гц, 1 Η), 3,52 (t, J = 7,1 Гц, 1 Η), 3,29-3,10 (m, 2H) 2,29 - 2,09 (m, 5H), 1,94 (dd, J = 14,1, 7,1 Гц, 2H), 1,80 (dd, J = 12,1,6,5 Гц, 1H).¹ H NMR (400 MHz, DMSO-C16) δ 10.48 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.74 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 3H), 7.56 (ddd, J = 7.6, 3.0, 1.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 1 H), 4.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 4.59 (s, 1 H), 4.44 (d, J = 18.7 Hz, 5H), 4.35 (s, 1 Η), 4.02 (s, 2H), 3.94 (s, 1 Η), 3.92 (d, J = 6.7 Hz, 1 Η), 3.52 (t, J = 7.1 Hz, 1 Η), 3.29-3.10 (m, 2H) 2.29 - 2.09 (m, 5H), 1.94 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 12,1,6.5 Hz, 1H).1515¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,22 (s, 1 Η), 9,11 (s, 1 Η), 8,57 (s, 1 Η), 8,50 (s, 1 Η), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 2H), 7,68 - 7,51 (m, 6H), 4,46 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,02 (s, 3), 3,99 (s, ЗН), 3,94 (t, J = 5,7 Гц, 1H), 3,20 (s, 2H), 2,25 - 2,09 (m, 8H), 1,80 (dd, J = 11,7, 6,4 Гц, 1H).¹ H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ 9.22 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.68 - 7.51 (m, 6H), 4.46 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.02 (s, 3), 3.99 (s, 3H), 3.94 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 8H), 1.80 (dd, J = 11.7, 6.4 Hz, 1H).1616¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 10,50 (s, 1 Η), 9,23 (s, 1 Η), 9,12 (s, 1 Η), 8,57 (s, 1 Η), 8,51 (d, J = 1,7 Гц, 1 Η), 7,74 (td, J = 7,4, 1,8 Гц, 2H), 7,68 - 7,52 (m, 5H), 6,07 (s, 1 Η), 4,75 - 4,67 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,12 (dd, J = 25,4, 6,6 Гц, 2H), 4,02 (d, J = 4,9 Гц, 6H), 3,94 (t, J = 6,2 Гц, 1 Η), 3,20 (s, 2H), 2,25 - 2,09 (m, ЗН), 1,80 (dd, J = 11,8, 6,5 Гц, 1 Η), 1,44 (d, J = 18,5 Гц, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ 10.50 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.74 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 7.68 - 7.52 (m, 5H), 6.07 (s, 1 H), 4.75 - 4.67 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 25.4, 6.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 1 Η), 3.20 (s, 2H), 2.25 - 2.09 (m, ZN), 1.80 (dd, J = 11.8, 6.5 Hz, 1 Η), 1.44 (d, J = 18.5 Hz, ZN).1717¹H ЯМР (400 МГц, метанол-сМ δ 8,54 (s, 1 Η), 8,52 (s, 1 Η), 7,72 (ddd, J =7,7, 1,8, 0,9 Гц, 2H), 7,58 (td, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 7,49 (ddd, J = 7,6, 2,5, 1,8 Гц, 2H), 4,53 (d, J = 4,0 Гц, 2H), 4,51 - 4,38 (m, ЗН), 4,12 (d, J = 3,1 Гц, 7H), 3,69 - 3,56 (m, 2H), 3,41 -3,33 (m, 4H), 2,50-2,35 (m, ЗН), 2,22 (dt, J = 12,9, 7,8 Гц, 1H), 2,14 (s, ЗН), 2,10-1,92 (m, ЗН), 1,88-1,77 (m, 1H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-cm δ 8.54 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.72 (ddd, J = 7.7, 1.8, 0.9 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 7.49 (ddd, J = 7.6, 2.5, 1.8 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.51 - 4.38 (m, 3H), 4.12 (d, J = 3.1 Hz, 7H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.41 -3.33 (m, 4H), 2.50-2.35 (m, 3H), 2.22 (dt, J = 12.9, 7.8 Hz, 1H), 2.14 (s, ZN), 2.10-1.92 (m, ZN), 1.88-1.77 (m, 1H).2121¹H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (s, 1 Η), 8,55 (s, 1 Η), 7,73 (ddd, J = 7,7, 3,3, 1,7 Гц, 2H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 7,8, 1,8 Гц, 2H), 4,90 (s, 1 Η), 4,61 - 4,48 (m, ЗН), 4,16 - 4,07 (m, 7H), 4,04 - 3,93 (m, 1 Η), 3,88 - 3,76 (m, 2H), 3,67 (dd, J = 11,1, 7,2 Гц, 1 Η), 3,37 (d, J = 12,9 Гц, 5H), 2,51 -2,28 (m, 5H), 2,25 - 2,15 (m, 1 Η), 2,09 (dd, J = 14,4, 7,3 Гц, 1 Η), 2,02 - 1,86 (m, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.73 (ddd, J = 7.7, 3.3, 1.7 Hz, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 4.90 (s, 1 H), 4.61 - 4.48 (m, 3H), 4.16 - 4.07 (m, 7H), 4.04 - 3.93 (m, 1 H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1 H), 3.37 (d, J = 12.9 Hz, 5H), 2.51 -2.28 (m, 5H), 2.25 - 2.15 (m, 1 Η), 2.09 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1 Η), 2.02 - 1.86 (m, ZN).2323¹H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (s, 1 Η), 8,54 (s, 1 Η), 7,73 (ddd, J = 7,7, 4,3, 1,7 Гц, 2H), 7,59 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,49 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2H), 4,94 (d, J = 15,4 Гц, 1 Η), 4,62-4,55 (m, 1 Η), 4,54 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,13 (d, J = 0,8 Гц, 7H), 3,99 (dd, J = 11,7, 3,3 Гц, 1 Η), 3,92 - 3,77 (m, ЗН), 3,44 - 3,33 (m, ЗН), 2,51 - 2,37 (m, ЗН), 2,36- 1,89 (m, 7H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.73 (ddd, J = 7.7, 4.3, 1.7 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 4.62-4.55 (m, 1 H), 4.54 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 0.8 Hz, 7H), 3.99 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1 H), 3.92 - 3.77 (m, ЗН), 3.44 - 3.33 (m, ЗН), 2.51 - 2.37 (m, ЗН), 2.36- 1.89 (m, 7H).2424¹H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (s, 1 Η), 8,54 (s, 1 Η), 7,73 (ddd, J = 7,7, 4,4, 1,7 Гц, 2H), 7,59 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 7,49 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2H), 4,94 (d, J = 15,4 Гц, 1 Η), 4,62-4,55 (m, 1 Η), 4,53 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,13 (s, 7H), 3,99 (dd, J = 11,7, 3,2 Гц, 1 Η), 3,91 - 3,77 (m, ЗН), 3,44 - 3,33 (m, 4H), 2,51 - 2,36 (m, ЗН), 2,36- 1,89 (m, 6H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.73 (ddd, J = 7.7, 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 4.62-4.55 (m, 1 H), 4.53 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.13 (s, 7H), 3.99 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1 H), 3.91 - 3.77 (m, ЗН), 3.44 - 3.33 (m, 4H), 2.51 - 2.36 (m, ЗН), 2.36- 1.89 (m, 6H).

- 197 043283- 197 043283

2828¹H (MeOH-d₄, 400 МГц, d): 8,58 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 7,74 (dd, 2H);7,61 (td, 2H); 7,50 (dt, 2H); 4,61 (d, 2H); 4,56 (dd, 2H); 4,14 (s, ЗН); 4,13 (s, ЗН);3,37 (m, 2H); 2,50 - 2,38 (m, ЗН); 2,02 (d, 2H); 2,00 (m, 2H).¹ H (MeOH-d₄ , 400 MHz, d): 8.58 (s, 1H); 8.56(s, 1H); 8.55(s, 1H); 7.74 (dd, 2H); 7.61 (td, 2H); 7.50 (dt, 2H); 4.61(d,2H); 4.56 (dd, 2H); 4.14 (s, ZN); 4.13 (s, ZN); 3.37 (m, 2H); 2.50 - 2.38 (m, ZN); 2.02(d,2H); 2.00 (m, 2H).3030¹H (MeOH-d₄, 400 МГц, d): 8,54 (s, 2H); 7,74 (dd, 2H); 7,68 (d, 2H); 7,61 (t, 2H); 7,50 (dd, 2H); 6,46 (d, 2H); 4,49 (s, 4H); 4,41 (s, 4H); 4,13 (s, 6H); 3,94 (s, 6H).¹ H (MeOH-d₄ , 400 MHz, d): 8.54 (s, 2H); 7.74 (dd, 2H); 7.68(d,2H); 7.61 (t, 2H); 7.50 (dd, 2H); 6.46(d,2H); 4.49(s,4H); 4.41(s,4H); 4.13(s,6H); 3.94(s,6H).3232¹H (MeOH-d₄, 400 МГц, d): 8,58 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,75 (dd, 2H); 7,62 (td, 2H); 7,48 (dt, 2H); 4,60 - 4,45 (m, 8H); 4,14 (s, ЗН); 4,13 (s, ЗН); 4,20 4,08 (m, 1H); 3,38 (m, 2H); 2,60 - 2,40 (m, ЗН); 2,00 - 1,85 (m, 1H); 1,55 (t, ЗН).¹ H (MeOH-d₄ , 400 MHz, d): 8.58 (s, 1H); 8.56(s, 1H); 8.17(s, 1H); 7.75 (dd, 2H); 7.62 (td, 2H); 7.48 (dt, 2H); 4.60 - 4.45 (m, 8H); 4.14 (s, ZN); 4.13 (s, ZN); 4.20 4.08 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 2.60 - 2.40 (m, ZN); 2.00 - 1.85 (m, 1H); 1.55 (t, ZN).3333¹H (MeOH-d₄, 400 МГц, d): 8,57 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,75 (dd, 2H); 7,62 (td, 2H); 7,48 (dt, 2H); 4,60 (broad s, 4H), 4,15 (broad s, 6H); 4,17 - 4,12 (m, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,38 (t, 1H); 3,28 (t, 2H); 2,50 - 2,38 (m, 3H); 2,05 - 1,95 (m, 2H).¹ H (MeOH-d₄ , 400 MHz, d): 8.57 (s, 1H); 8.55(s, 1H); 7.79(s, 1H); 7.75 (dd, 2H); 7.62 (td, 2H); 7.48 (dt, 2H); 4.60 (broad s, 4H), 4.15 (broad s, 6H); 4.17 - 4.12 (m, 2H); 3.60 (t, 2H); 3.38 (t, 1H); 3.28 (t, 2H); 2.50 - 2.38 (m, 3H); 2.05 - 1.95 (m, 2H).3535¹H (MeOH-d₄, 400 МГц, d): 8,52 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,72 (dd, 2H); 7,57 (td, 2H); 7,48 (dt, 2H); 4,58 (s, 2H); 4,52 (broad s, 4H), 4,11 (s, 3H); 4,10 (s, 3H); 4,17 - 4,12 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 2,50 - 2,38 (m, 3H); 2,05 - 1,95 (m, 2H).¹ H (MeOH-d₄ , 400 MHz, d): 8.52 (s, 1H); 8.51(s, 1H); 7.98(s, 1H); 7.72 (dd, 2H); 7.57 (td, 2H); 7.48 (dt, 2H); 4.58(s, 2H); 4.52 (broad s, 4H), 4.11 (s, 3H); 4.10(s, 3H); 4.17 - 4.12 (m, 2H); 3.38 (m, 2H); 2.50 - 2.38 (m, 3H); 2.05 - 1.95 (m, 2H).4343¹H ЯМР (400 МГц, метанол-Щ) δ 8,52 (d, J = 3,1 Гц, 2H), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2H), 7,57 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 7,47 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2H), 4,63 - 4,43 (m, 4H), 4,11 (s, 7H), 3,71 (td, J=6,8, 1,1 Гц, 2H), 3,61 (td, J = 3,7, 1,1 Гц, 2H), 3,36 (h, J = 5,4 Гц, 2H), 2,53-2,26 (m, 3H), 2,05- 1,89 (m, 1H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-A) δ 8.52 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.63 - 4.43 (m, 4H), 4.11 (s, 7H), 3.71 (td, J = 6.8, 1.1 Hz, 2H), 3.61 (td, J = 3.7, 1.1 Hz, 2H), 3.36 (h, J = 5.4 Hz, 2H), 2.53-2.26 (m, 3H), 2.05- 1.89 (m, 1H).4444Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-cfe) δ 9,20 (d, J = 46,7 Гц, 4H), 8,55 (d, J = 13,3 Гц, 2H), 7,75 (dt, J = 7,6, 1,6 Гц, 2H), 7,69 - 7,59 (m, ЗН), 7,56 (dt, J = 7,6, 2,2 Гц, 2H), 6,36 (t, J= 5,7 Гц, 1 Η), 5,81 (s, 2Η), 4,43 (dd, J = 14,8, 8,9 Гц, 5H), 4,02 (d, J = 4,5 Гц, 7H), 3,93 (d, J = 6,9 Гц, 1 Η), 3,33 (q, J = 5,7 Гц, 2H), 3,27 - 3,02 (m, 5Н), 2,27 - 2,09 (m, ЗН), 1,79 (tt, J = 11,1, 5,5 Гц, 1 Η).Ή NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9.20 (d, J = 46.7 Hz, 4H), 8.55 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 7.75 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.56 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 2H), 6.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.81 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 14.8, 8.9 Hz, 5H), 4.02 (d, J = 4.5 Hz, 7H), 3.93 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.33 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.27 - 3.02 (m, 5H), 2.27 - 2.09 (m, 3H), 1.79 (tt, J = 11.1, 5.5 Hz, 1 H).4545¹Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-cfe) δ 9,19 (d, J = 49,3 Гц, 5H), 8,56 (d, J= 8,4 Гц, 2H), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2H), 7,69 - 7,50 (m, 7Н), 7,12 (s, 1 Η), 4,62 - 4,34 (m, 5Η), 4,02 (d, J = 3,7 Гц, 7H), 3,93 (d, J = 6,3 Гц, 1 Η), 3,34 - 3,08 (m, 6Η), 2,58 (t, J = 7,0 Гц, ЗН), 2,28 - 2,06 (m, ЗН), 1,90 - 1,67 (m, 1 Η).¹ H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9.19 (d, J = 49.3 Hz, 5H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.69 - 7.50 (m, 7H), 7.12 (s, 1 H), 4.62 - 4.34 (m, 5H), 4.02 (d, J = 3.7 Hz, 7H), 3.93 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.34 - 3.08 (m, 6H), 2.58 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.28 - 2.06 (m, 3H), 1.90 - 1.67 (m, 1 H).4646¹Η ЯМР (400 МГц, метанол-с/₄) δ 8,54 (d, J = 11,8 Гц, 2H), 7,72 (ddd, J = 7,7, 5,9, 1,7 Гц, 2H), 7,58 (td, J =7,7, 1,0 Гц, 2H), 7,48 (dt, J= 7,6, 1,5 Гц, 2H), 4,59 (s, 2Н), 4,52 (d, J= 3,8 Гц, 2H), 4,12 (s, 7Н), 3,36 (h, J= 5,5 Гц, 2H), 3,05 (s, 6Н), 2,52 - 2,29 (m, ЗН), 2,04 - 1,90 (m, 1 Η).¹ Η NMR (400 MHz, methanol-s/₄ ) δ 8.54 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.7, 5.9, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 2H), 7.48 (dt, J= 7.6, 1.5 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.52 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 7H), 3.36 (h, J= 5.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 6H), 2.52 - 2.29 (m, ZN), 2.04 - 1.90 (m, 1 Η).4747Ή ЯМР (400 МГц, метанол-Щ) δ 8,52 (d, J = 2,3 Гц, 2H), 7,75-7,67 (m, 2H), 7,57 (t, J= 7,7 Гц, 2H), 7,48 (dd, J= 7,6, 1,7 Гц, 2H), 4,63-4,45 (m, 6H), 4,11 (d, J = 1,0 Гц, 7H), 3,64 - 3,32 (m, 5H), 2,53 - 2,23 (m, ЗН), 2,06 - 1,88 (m, 1 Η).Ή NMR (400 MHz, methanol-SH) δ 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.63-4.45 (m, 6H), 4.11 (d, J = 1.0 Hz, 7H), 3.64 - 3.32 (m, 5H), 2.53 - 2.23 (m, ZN), 2.06 - 1.88 (m, 1 Η).

- 198 043283- 198 043283

4949¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,52 (s, 1 Η), 8,51 (s, 1 Η), 7,74 - 7,67 (m, 4Η), 7,57 (td, J =7,7, 0,7 Гц, 2H), 7,47 (dd, J= 7,6, 1,7 Гц, 2H), 4,52 (d, J= 3,8 Гц, 2H), 4,48 (s, 2Н), 4,11 (d, J= 3,8 Гц, 7H), 3,50-3,39 (m, 2Н), 3,39-3,32 (m, 2Н), 3,05 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 2,52 - 2,30 (m, ЗН), 2,05 - 1,88 (m, 1 Η).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.52 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.74 - 7.67 (m, 4H), 7.57 (td, J = 7.7, 0.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.11 (d, J = 3.8 Hz, 7H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 3.05 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.52 - 2.30 (m, ЗН), 2.05 - 1.88 (m, 1 Н).5050¹Η ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,52 (s, 1 Η), 8,48 (s, 1 Η), 7,70 (ddd, J =7,7, 4,2, 1,7 Гц, 2H), 7,57 (td, J= 7,7, 1,5 Гц, 2H), 7,47 (dd, J= 7,6, 1,8 Гц, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,70 (s, 4H), 4,52 (d, J = 3,8 Гц, 2H), 4,11 (d, J = 2,3 Гц, 7H), 3,90 (s, 2H), 3,42 - 3,33 (m, 2H), 3,05 (s, 1 Η), 2,52 - 2,30 (m, ЗН), 2,07 - 1,86 (m, 1 Η).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.52 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.70 (ddd, J = 7.7, 4.2, 1.7 Hz, 2H), 7.57 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.70 (s, 4H), 4.52 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 2.3 Hz, 7H), 3.90 (s, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.05 (s, 1 H), 2.52 - 2.30 (m, ZN), 2.07 - 1.86 (m, 1 Η).7272¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,01 (s, 2Н), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,51 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,41 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,52 - 4,42 (m, 4Н), 4,45 (s, 4Н), 4,18 (q, J = 10,0, 9,5 Гц, 4Н), 3,02 (s, 6Н), 2,76 - 2,63 (m, 2Н), 2,63 - 2,48 (m, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.01 (s, 2H), 7.63 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 4H), 4.45 (s, 4H), 4.18 (q, J = 10.0, 9.5 Hz, 4H), 3.02 (s, 6H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.63 - 2.48 (m, 2H).7373¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,05 (s, 1 Η), 8,01 (s, 1 Η), 7,68 - 7,59 (m, 2H), 7,56 - 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 4,53 - 4,42 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,23 4,13 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,02 (s, ЗН), 3,02 (s, ЗН), 2,88 (s, ЗН), 2,75 - 2,62 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H).^1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.05 (s, 1 Η), 8.01 (s, 1 Η), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.23 4.13 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.02 (s, ZN), 3.02 (s, ZN), 2.88 (s, ZN), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H).7474¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,05 (s, 2Н), 7,64 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,52 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,42 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,21 (s, 4Н), 3,02 (s, 6Н), 2,88 (s, 6Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.05 (s, 2H), 7.64 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.21 (s, 4H), 3.02 (s, 6H), 2.88 (s, 6H).7676¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,01 (s, 2Н), 7,62 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 7,51 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,41 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,77 - 4,07 (m, 20Н), 3,01 (s, 6Н), 1,86 (s, 6Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.01 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.77 - 4.07 (m, 20H), 3.01 (s, 6H), 1.86 (s, 6H).7777¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,02 (s, 2Н), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,51 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,41 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,81 - 3,88 (m, 14Н), 3,01 (s, 6Н).^1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.02 (s, 2H), 7.63 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.81 - 3.88 (m, 14H), 3.01 (s, 6H).7878¹Н ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) б 8,02 (s, 2Н), 7,62 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 7,51 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,41 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 4,73-4,13 (m, 12Н), 3,91 -3,59 (т, 4Н), 3,02 (s, 6Н), 2,90 - 2,67 (т, 4Н).^1H NMR (400 MHz, methanolAl4) b 8.02 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 4.73-4.13 (m, 12H), 3.91 -3.59 (t, 4H), 3.02 (s, 6H), 2.90 - 2.67 (t, 4H).7979¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,02 (s, 2Н), 7,64 - 7,60 (т, 2Н), 7,52 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,41 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,94-4,06 (т, 12Н), 3,02 (s, 6Н), 2,57 (t, J = 7,9 Гц, 4Н), 2,42 (t, J = 7,9 Гц, 4Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.02 (s, 2H), 7.64 - 7.60 (t, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.94-4.06 (t, 12H), 3.02 (s, 6H), 2.57 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 2.42 (t, J = 7.9 Hz, 4H).8282¹Н ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) б 8,75 (s, 2Н), 7,67 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,49 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,97 - 3,83 (т, 14), 2,92 (q, J = 7,5 Гц, 4Н), 1,38 (t, J = 7,5 Гц, 6Н).^1H NMR (400 MHz, methanolAl4) b 8.75 (s, 2H), 7.67 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.97 - 3.83 (t, 14), 2.92 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 6H).8383¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) б 8,76 (s, 2Н), 7,71 - 7,66 (т, 2Н), 7,58 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,49 (dd, J = 7,4, 1,8 Гц, 2Н), 4,88 (s, 4Н), 4,64 - 4,29 (т, 8Н), 3,90 3,60 (т, 4Н), 2,97 - 2,72 (т, 8Н), 1,39 (t, J = 7,5 Гц, 6Н).^1H NMR (400 MHz, methanol^4) b 8.76 (s, 2H), 7.71 - 7.66 (t, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 4.88 (s, 4H), 4.64 - 4.29 (t, 8H), 3.90 3.60 (t, 4H), 2.97 - 2.72 (t, 8H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 6H).

- 199 043283- 199 043283

8484¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,77 (s, 2Н), 7,68 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 7,59 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,50 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,88 (s, 4Н), 4,78 - 4,23 (m, 8Н), 2,92 (q, J = 7,5 Гц, 4Н), 2,58 (t, J = 7,9 Гц, 4Н), 2,42 (t, J = 7,8 Гц, 4Н), 1,40 (t, J = 7,5 Гц, 6Н).^1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.77 (s, 2H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.88 (s, 4H), 4.78 - 4.23 (m, 8H), 2.92 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 2.42 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 6H).8888¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,60 (s, 2Н), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 2H), 7,59 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 7,50 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2H), 4,83 - 3,91 (m, 14), 2,69 (s, 6H).^1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.60 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.83 - 3.91 (m, 14), 2.69 (s, 6H).8989¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,60 (s, 2Н), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,59 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,50 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,73 (s, 4Н), 4,68 - 4,27 (m, 8Н), 3,88 - 3,55 (m, 4Н), 2,93 - 2,71 (m, 4Н), 2,70 (s, 6Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.60 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.68 - 4.27 (m, 8H), 3.88 - 3.55 (m, 4H), 2.93 - 2.71 (m, 4H), 2.70 (s, 6H).9090¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,60 (s, 2Н), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,59 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,50 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 4,73 (s, 4Н), 4,72-4,18 (m, 8Н), 2,70 (s, 6Н), 2,57 (t, J = 7,9 Гц, 4Н), 2,42 (t, J = 7,9 Гц, 4Н).^1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.60 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.72-4.18 (m, 8H), 2.70 (s, 6H), 2.57 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 2.42 (t, J = 7.9 Hz, 4H).9393¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,75 (s, 2Н), 7,65 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,49 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 4,85 - 4,63 (m, 8Н), 4,46 - 4,22 (m, 4Н), 4,09 - 4,00 (m, 2Н), 2,63 (s, 6Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.75 (s, 2H), 7.65 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 4.85 - 4.63 (m, 8H), 4.46 - 4.22 (m, 4H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 2.63 (s, 6H).100100¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,94 (s, 1 Η), 8,34 (s, 1 Η), 7,74 - 7,64 (m, 2H), 7,64 - 7,49 (m, ЗН), 7,45 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 4,97 - 3,93 (m, 14H), 3,05 (s, 6H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.94 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.49 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 4.97 - 3.93 (m, 14H), 3.05 (s, 6H).101101¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,33 (s, 2H), 7,65 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2H), 7,53 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 7,43 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2H), 4,81 (s, 4H), 4,57 - 4,17 (m, 8H), 3,86 - 3,59 (m, 4H), 3,05 (s, 12H), 2,90 - 2,66 (m, 4H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.33 (s, 2H), 7.65 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.81 (s, 4H), 4.57 - 4.17 (m, 8H), 3.86 - 3.59 (m, 4H), 3.05 (s, 12H), 2.90 - 2.66 (m, 4H).102102¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,94 (s, 1 Η), 8,34 (s, 1 Η), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,65 - 7,48 (m, ЗН), 7,45 (d, J = 6,6 Гц, 1 Η), 4,95 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,62 - 4,12 (m, 8H), 3,90 - 3,58 (m, 2H), 3,06 (s, 6H), 2,90 - 2,65 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.94 (s, 1 Η), 8.34 (s, 1 Η), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.65 - 7.48 (m, 3N), 7.45 (d, J = 6.6 Hz, 1 Η), 4.95 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.62 - 4.12 (m, 8H), 3.90 - 3.58 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 2.90 - 2.65 (m, 2H).103103¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,34 (s, 2Н), 7,66 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,54 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,44 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,82 (s, 4Н), 4,75 - 4,11 (m, 8Н), 3,06 (s, 12Н), 2,60 - 2,49 (m, 4Н), 2,47 - 2,32 (m, 4Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.34 (s, 2H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.82 (s, 4H), 4.75 - 4.11 (m, 8H), 3.06 (s, 12H), 2.60 - 2.49 (m, 4H), 2.47 - 2.32 (m, 4H).104104¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,94 (s, 1 Η), 8,35 (s, 1 Η), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,65 - 7,49 (m, ЗН), 7,49 - 7,41 (m, 1 Η), 4,95 (s, 2H), 4,87 - 4,17 (m, ЮН), 3,06 (s, 6H), 2,61 - 2,51 (m, 4H), 2,46 - 2,35 (m, 4H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.94 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.49 (m, 3H), 7.49 - 7.41 (m, 1 H), 4.95 (s, 2H), 4.87 - 4.17 (m, 10H), 3.06 (s, 6H), 2.61 - 2.51 (m, 4H), 2.46 - 2.35 (m, 4H).112112¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,43 (s, 2Н), 7,63 - 7,57 (m, 4Н), 7,43 (dd, J = 5,2, 4,1 Гц, 2Н), 4,83-4,00 (m, 14Н), 4,10 (s, 6Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.43 (s, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 5.2, 4.1 Hz, 2H), 4.83-4.00 (m, 14H), 4.10 (s, 6H).113113¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,48 (s, 2Н), 7,65 - 7,59 (m, 4Н), 7,44 (dd, J = 5,8, 3,5 Гц, 2Н), 4,60 - 4,43 (m, 4Н), 4,18 - 4,05 (m, 2Н), 4,12 (s, 6Н), 3,37 - 3,30 (m, 4Н), 2,54 - 2,34 (m, 6Н), 2,06 - 1,93 (m, 2Н).^1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.48 (s, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 5.8, 3.5 Hz, 2H), 4.60 - 4.43 (m, 4H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 4.12 (s, 6H), 3.37 - 3.30 (m, 4H), 2.54 - 2.34 (m, 6H), 2.06 - 1.93 (m, 2H).

- 200 043283- 200 043283

114114¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,48 (s, 1 Η), 8,27 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 7,81 7,40 (m, 7H), 4,74 (s, 2H), 4,61 - 4,29 (m, 4H), 4,18 (s, 4H), 4,10 (s, 6H), 3,83 3,65 (m, 2H), 2,89 - 2,59 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.48 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.81 7.40 (m, 7H), 4.74 (s, 2H), 4.61 - 4.29 (m, 4H), 4.18 (s, 4H), 4.10 (s, 6H), 3.83 3.65 (m, 2H), 2.89 - 2.59 (m, 2H).116116¹H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,48 (s, 1 Η), 8,28 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 7,81 7,40 (m, 7H), 4,83 - 4,21 (m, 7H), 4,18 (s, 4H), 4,10 (s, 6H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-64) δ 8.48 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.81 - 7.40 (m, 7H), 4.83 - 4.21 (m, 7H), 4.18 (s, 4H), 4.10 (s, 6H).120120¹H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,48 (s, 2Н), 7,70 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,57 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,47 (dd, J = 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 4,74 (s, 4Н), 4,69-4,19 (m, 8Н), 4,11 (s, 6Н), 3,89-3,60 (m, 4Н), 2,97-2,54 (т, 4Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.48 (s, 2H), 7.70 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H), 4.74 (s, 4H), 4.69-4.19 (m, 8H), 4.11 (s, 6H), 3.89-3.60 (m, 4H), 2.97-2.54 (t, 4H).121121¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,82 (s, 2Н), 7,83 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 7,65 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,57 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,64 - 4,51 (т, 2Н), 4,32 - 4,23 (т, 2Н), 4,26 (s, 6Н), 3,73 (dd, J = 11,7, 8,0 Гц, 2Н), 1,50 (d, J = 6,4 Гц, 6Н).^1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.82 (s, 2H), 7.83 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.64 - 4.51 (t, 2H), 4.32 - 4.23 (t, 2H), 4.26 (s, 6H), 3.73 (dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 6H).122122¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,47 (s, 1 Η), 7,79-7,03 (т, 9Н), 4,56 (s, 2Н), 4,15 (s, 2Н), 4,10 (s, ЗН), 3,95 (s, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.47 (s, 1 H), 7.79-7.03 (t, 9 H), 4.56 (s, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.10 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H).123123¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,47 (s, 1Н), 7,68 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,59 -7,40 (т, 5Н), 7,37 (dd, J = 7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,18 (s, 1Н), 7,16-7,10 (т, 1Н), 4,74 (s, 2Н), 4,61 -4,19 (т, ЮН), 4,11 (s, ЗН), 3,96 (s, ЗН), 3,85-3,60 (т, 4Н), 2,92-2,66 (т, 4Н).^1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.47 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.59 -7.40 (t, 5H), 7.37 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16-7.10 (t, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.61 -4.19 (t, JN), 4.11 (s, ZN), 3.96 (s, ZN), 3.85-3.60 (t, 4H), 2.92-2.66 (t, 4H).124124¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,48 (s, 1 Η), 7,68 (dd, J = 7,8, 1,8 Гц, 1 Η), 7,61 -7,41 (m, 5H), 7,38 (dd, J = 7,3, 1,9 Гц, 1 Η), 7,20 (s, 1 Η), 7,14 (d, J = 7,7 Гц, 1 Η), 4,83 - 4,23 (m, 12H), 4,11 (s, ЗН), 3,97 (s, ЗН), 2,63 - 2,33 (m, 8H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.48 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.61 -7.41 (m, 5H), 7.38 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.83 - 4.23 (m, 12H), 4.11 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.63 - 2.33 (m, 8H).125125¹H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,53 (s, 1 Η), 7,72 - 7,66 (m, 1 Η), 7,62 - 7,42 (m, 5Η), 7,38 (dd, J = 7,4, 2,1 Гц, 1 Η), 7,20 (s, 1 Η), 7,14 (d, J = 7,8 Гц, 1 Η), 4,584,44 (m, 2Η), 4,41 - 4,26 (m, 2Н), 4,12 (s, ЗН), 4,12 - 4,01 (m, 2Н), 3,98 (s, ЗН), 3,39-3,17 (m, 4Н), 2,51 -2,27 (m, 6Н), 2,08-1,72 (m, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.53 (s, 1 H), 7.72 - 7.66 (m, 1 H), 7.62 - 7.42 (m, 5H), 7.38 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.58-4.44 (m, 2H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.39-3.17 (m, 4H), 2.51 -2.27 (m, 6H), 2.08-1.72 (m, 2H).126126¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,53 (s, 1 Η), 7,89 (d, J = 7,5 Гц, 1 Η), 7,70 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,66 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,42 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,37 (d, J = 7,4 Гц, 1 Η), 4,60 4,43 (m, 2H), 4,41 - 4,26 (m, 2H), 4,12 - 4,00 (m, 2H), 4,12 (s, ЗН), 4,10 (s, ЗН), 3,38-3,20 (m, 4H), 2,54-2,24 (m, 6H), 2,10-1,76 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.53 (s, 1 Η), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1 Η), 7.70 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 Η), 7.66 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 Η), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 Η), 7.42 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 Η), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1 Η), 4.60 4.43 (m, 2H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 4.12 (s, ZN), 4.10 (s, ZN), 3.38-3.20 (m, 4H), 2.54-2.24 (m, 6H), 2.10-1.76 (m, 2H).130130¹H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,54 (s, 2Н), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,75 - 4,55 (m, 6Н), 4,11 (s, 6Н), 4,06 - 3,28 (m, 8Н), 2,49 - 2,00 (m, 4Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.54 (s, 2H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.75 - 4.55 (m, 6H), 4.11 (s, 6H), 4.06 - 3.28 (m, 8H), 2.49 - 2.00 (m, 4H).131131¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,48 (s, 2Н), 7,70 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,57 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,47 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,81 - 3,95 (m, 14Н), 4,10 (s, 6Н).^1H NMR (400 MHz, methanol-b4) δ 8.48 (s, 2H), 7.70 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.81 - 3.95 (m, 14H), 4.10 (s, 6H).

- 201 043283- 201 043283

133133¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,82 (s, 2Н), 7,83 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,65 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,57 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 4,59 - 4,49 (m, 2Н), 4,26 (s, 6Н), 4,22 (t, J = 11,9 Гц, 2Н), 4,05 (dd, J = 11,8, 7,5 Гц, 2Н), 3,85 (dd, J = 11,8, 3,6 Гц, 2Н), 3,72 (dd, J = 11,8, 3,6 Гц, 2Н).^1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.82 (s, 2H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 4.59 - 4.49 (m, 2H), 4.26 (s, 6H), 4.22 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 11.8, 7.5 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 11.8, 3.6 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 11.8, 3.6 Hz, 2H).134134¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,82 (s, 2Н), 7,83 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 7,65 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,57 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 4,63 - 4,43 (m, 2Н), 4,26 (s, 6Н), 4,22 (t, J = 11,9 Гц, 2Н), 4,11 -4,01 (m, 2Н), 3,85 (dd, J = 11,8, 3,7 Гц, 2Н), 3,72 (dd, J = 11,8, 3,6 Гц, 2Н).^1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.82 (s, 2H), 7.83 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 4.63 - 4.43 (m, 2H), 4.26 (s, 6H), 4.22 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 4.11 -4.01 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 11.8, 3.7 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 11.8, 3.6 Hz, 2H).136136¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,49 (s, 2Н), 7,70 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,57 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,74 (s, 4Н), 4,69-4,18 (m, 8Н), 4,12 (s, 6Н), 2,63 - 2,52 (m, 2Н), 2,42 (t, J = 7,7 Гц, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.49 (s, 2H), 7.70 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.74 (s, 4H), 4.69-4.18 (m, 8H), 4.12 (s, 6H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H).137137¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,52 (s, 2Н), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,57 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,49 (s, 4Н), 4,40 (ddd, J = 9,8, 6,3, 2,9 Гц, 2Н), 4,11 (s, 6Н), 3,41 (dd, J = 12,7, 3,1 Гц, 2Н), 3,21 (dd, J = 12,6, 9,8 Гц, 2Н), 2,59 (d, J = 6,3 Гц, 4Н).^1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.52 (s, 2H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.49 (s, 4H), 4.40 (ddd, J = 9.8, 6.3, 2.9 Hz, 2H), 4.11 (s, 6H), 3.41 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 12.6, 9.8 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 6.3 Hz, 4H).138138¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,53 (s, 2Н), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,60-4,45 (m, 4Н), 4,18-4,07 (m, 2Н), 4,12 (s, 6Н), 3,39-3,31 (m, 4Н), 2,53-2,25 (т, 6Н), 2,08-1,81 (т, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.53 (s, 2H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.60-4.45 (m, 4H), 4.18-4.07 (m, 2H), 4.12 (s, 6H), 3.39-3.31 (m, 4H), 2.53-2.25 (t, 6H), 2.08-1.81 (t, 2H).139139¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,53 (s, 2Н), 7,72 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,58-4,47 (т, 4Н), 4,18-4,07 (т, 2Н), 4,12 (s, 6Н), 3,42-3,27 (т, 4Н), 2,54-2,25 (т, 6Н), 2,08-1,83 (т, 2Н).^1H NMR (400 MHz, methanol-b4) δ 8.53 (s, 2H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.58-4.47 (t, 4H), 4.18-4.07 (t, 2H), 4.12 (s, 6H), 3.42-3.27 (t, 4H), 2.54-2.25 (t, 6H), 2.08-1.83 (t, 2H).140140¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,52 (s, 2Н), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,57 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 4,49 (s, 6Н), 4,11 (s, 8Н), 3,91 3,87 (т, 4Н), 3,37 - 3,27 (т, 4Н).^1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.52 (s, 2H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 4.49 (s, 6H), 4.11 (s, 8H), 3.91 3.87 (t, 4H), 3.37 - 3.27 (t, 4H).141141¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,82 (s, 2Н), 7,83 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,65 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,57 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 4,26 (s, 6Н), 4,15 (s, 8Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.82 (s, 2H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 4.26 (s, 6H), 4.15 (s, 8H).156156Ή ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,89 (d, J = 7,5 Гц, 1 Η), 7,787,30 (m, 7H), 4,60 - 4,40 (m, 4H), 4,30 - 3,87 (m, 11 Η), 3,63 - 3,36 (m, 4H), 2,57 2,29 (m, ЗН), 2,05- 1,89 (m, 1 Η), 1,32 (d, J = 10,3 Гц, ЗН).Ή NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.78-7.30 (m, 7H), 4.60-4.40 (m, 4H), 4.30-3.87 (m, 11 H), 3.63-3.36 (m, 4H), 2.57-2.29 (m, 3H), 2.05-1.89 (m, 1 H), 1.32 (d, J = 10.3 Hz, 3H).157157¹H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,90 (s, 1 Η), 7,78 - 7,34 (m, 7H), 4,62 - 4,04 (m, 15H), 3,38 (d, J = 4,3 Гц, 5H), 2,53 - 2,33 (m, 3H), 2,06 - 1,88 (m, 1H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (s, 1 Η), 7.90 (s, 1 Η), 7.78 - 7.34 (m, 7H), 4.62 - 4.04 (m, 15H), 3.38 (d, J = 4.3 Hz, 5H), 2.53 - 2.33 (m, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 1H).

- 202 043283- 202 043283

158158¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,95 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,81 7,34 (m, 7H), 4,63 - 4,44 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,20-4,05 (m, 7H), 3,50 - 3,35 (m, 6H), 2,53-2,31 (m, ЗН), 2,10- 1,72 (m, 5H), 1,31 (s, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.81-7.34 (m, 7H), 4.63-4.44 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.20-4.05 (m, 7H), 3.50-3.35 (m, 6H), 2.53-2.31 (m, 3H), 2.10-1.72 (m, 5H), 1.31 (s, 3H).159159¹H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,95 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,77 7,67 (m, 2H), 7,63 - 7,34 (m, 5H), 4,61 - 4,35 (m, 4H), 4,13 (d, J = 13,6 Гц, 7H), 3,92 - 3,11 (m, 6H), 2,52 - 1,92 (m, 6H), 1,48 (s, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-64) δ 8.56 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.77 7.67 (m, 2H), 7.63 - 7.34 (m, 5H), 4.61 - 4.35 (m, 4H), 4.13 (d, J = 13.6 Hz, 7H), 3.92 - 3.11 (m, 6H), 2.52 - 1.92 (m, 6H), 1.48 (s, 3H).160160¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,94 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,72 (ddd, J = 10,6, 7,7, 1,7 Гц, 2H), 7,65 - 7,36 (m, 5H), 4,62 - 4,49 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,20-4,04(m, 7H), 3,62 (d, J = 11,8 Гц, 2H), 3,51 - 3,43 (m, 2H), 3,37 (dd, J = 6,2, 5,1 Гц, 2H), 3,21 - 3,07 (m, 2H), 2,55 - 2,34 (m, ЗН), 2,12 -1,44 (m, 6H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (s, 1 Η), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1 Η), 7.72 (ddd, J = 10.6, 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.65 - 7.36 (m, 5H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.20-4.04(m, 7H), 3.62 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 6.2, 5.1 Hz, 2H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.55 - 2.34 (m, ZN), 2.12 -1.44 (m, 6H).161161¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,91 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,71 (ddd, J = 16,8, 7,7, 1,8 Гц, 2H), 7,66 - 7,31 (m, 5H), 4,64 - 4,50 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,20-4,04 (m, 7H), 3,37 (dd, J = 6,2, 5,0 Гц, 2H), 2,55 - 2,33 (m, ЗН), 2,06- 1,97 (m, 1H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.71 (ddd, J = 16.8, 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.66 - 7.31 (m, 5H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.20-4.04 (m, 7H), 3.37 (dd, J = 6.2, 5.0 Hz, 2H), 2.55 - 2.33 (m, 3H), 2.06- 1.97 (m, 1H).162162¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,91 (d, J = 7,5 Гц, 1 Η), 7,797,32 (m, 7H), 4,63 - 4,46 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,13 (d, J = 12,1 Гц, 9H), 3,50 (td, J = 12,1, 2,1 Гц, ЗН), 3,37 (dd, J = 6,2, 5,2 Гц, 2H), 2,60 - 2,32 (m, ЗН), 2,15 (dd, J = 12,0, 3,9 Гц, 2H), 2,08 - 1,90 (m, 1 Η), 1,76 (qd, J = 12,2, 4,7 Гц, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.79-7.32 (m, 7H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 9H), 3.50 (td, J = 12.1, 2.1 Hz, 3H), 3.37 (dd, J = 6.2, 5.2 Hz, 2H), 2.60 - 2.32 (m, 3H), 2.15 (dd, J = 12.0, 3.9 Hz, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 1 H), 1.76 (qd, J = 12.2, 4.7 Hz, 2H).163163¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,94 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,72 (ddd, J = 10,3, 7,7, 1,7 Гц, 2H), 7,66 - 7,35 (m, 5H), 4,62 - 4,48 (m, 2H), 4,43 (d, J = 21,3 Гц, 2H), 4,21-4,04 (m, 7H), 3,66 (d, J = 12,3 Гц, 2H), 3,50 - 3,35 (m, 2H), 3,23 - 3,10 (m, 2H), 2,75 - 1,85 (m, 9H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.72 (ddd, J = 10.3, 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.66 - 7.35 (m, 5H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.43 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 4.21-4.04 (m, 7H), 3.66 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.75 - 1.85 (m, 9H).164164¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,91 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,81 7,30 (m, 7H), 4,82 - 4,29 (m, 7H), 4,13 (d, J = 15,8 Гц, 9H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 2,57 - 2,30 (m, ЗН), 2,07 - 1,87 (m, 1 Η).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.81 7.30 (m, 7H), 4.82 - 4.29 (m, 7H), 4.13 (d, J = 15.8 Hz, 9H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.57 - 2.30 (m, 3H), 2.07 - 1.87 (m, 1 H).165165¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,93 (d, J = 7,5 Гц, 1 Η), 7,797,33 (m, 7H), 4,65 - 4,50 (m, ЗН), 4,48 - 4,30 (m, 2H), 4,27 - 4,06 (m, 9H), 4,02 (dd, J = 11,0, 3,2 Гц, 1 Η), 3,73 (dt, J = 5,7, 2,8 Гц, 1 Η), 3,63 (dd, J = 9,8, 4,4 Гц, 1 Η), 3,37 (dd, J = 6,2, 5,2 Гц, 2H), 2,56 - 2,31 (m, ЗН), 2,12 - 1,90 (m, 1H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.79-7.33 (m, 7H), 4.65 - 4.50 (m, 3H), 4.48 - 4.30 (m, 2H), 4.27 - 4.06 (m, 9H), 4.02 (dd, J = 11.0, 3.2 Hz, 1 H), 3.73 (dt, J = 5.7, 2.8 Hz, 1 H), 3.63 (dd, J = 9.8, 4.4 Hz, 1 H), 3.37 (dd, J = 6.2, 5.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.31 (m, ZN), 2.12 - 1.90 (m, 1H).166166¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,92 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,77 7,33 (m, 7H), 4,63 - 4,48 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,26 (tt, J = 8,5, 4,4 Гц, 1 Η), 4,14 (d, J = 8,2 Гц, 7H), 3,90 (dd, J = 11,7, 7,6 Гц, 1 Η), 3,61 (dd, J = 11,7, 4,0 Гц, 1 Η), 3,37 (dd, J = 6,2, 5,1 Гц, 2H), 2,93 (dd, J = 17,8, 8,8 Гц, 1 Η), 2,59 (dd, J = 17,8, 4,7 Гц, 1 Η), 2,54 - 2,30 (m, ЗН), 2,00 (ddd, J = 13,1, 5,7, 3,5 Гц, 1H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.77 7.33 (m, 7H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.26 (tt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 8.2 Hz, 7H), 3.90 (dd, J = 11.7, 7.6 Hz, 1 H), 3.61 (dd, J = 11.7, 4.0 Hz, 1 H), 3.37 (dd, J = 6.2, 5.1 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 17.8, 8.8 Hz, 1 Η), 2.59 (dd, J = 17.8, 4.7 Hz, 1 Η), 2.54 - 2.30 (m, ZN), 2.00 (ddd, J = 13.1, 5.7, 3.5 Hz, 1H).

- 203 043283- 203 043283

167167¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,92 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,797,35 (m, 7H), 4,63 - 4,47 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,26 (dt, J = 8,2, 4,2 Гц, 1 Η), 4,14 (d, J = 8,2 Гц, 7H), 3,90 (dd, J = 11,6, 7,6 Гц, 1 Η), 3,61 (dd, J = 11,6, 3,9 Гц, 1 Η), 3,37 (dd, J = 6,2, 5,2 Гц, 2H), 2,93 (dd, J = 17,8, 8,8 Гц, 1 Η), 2,59 (dd, J = 17,8, 4,7 Гц, 1 Η), 2,54 - 2,36 (m, ЗН), 2,07 - 1,94 (m, 1H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.79-7.35 (m, 7H), 4.63 - 4.47 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.26 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 8.2 Hz, 7H), 3.90 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1 H), 3.61 (dd, J = 11.6, 3.9 Hz, 1 H), 3.37 (dd, J = 6.2, 5.2 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 17.8, 8.8 Hz, 1 Η), 2.59 (dd, J = 17.8, 4.7 Hz, 1 Η), 2.54 - 2.36 (m, ZN), 2.07 - 1.94 (m, 1H).168168¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,90 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,807,37 (m, 7H), 4,62 - 4,33 (m, 9H), 4,13 (d, J = 12,3 Гц, 6H), 3,83 (s, 2H), 3,37 (dd, J = 6,2, 5,1 Гц, 2H), 2,58 - 2,35 (m, ЗН), 2,07 - 1,97 (m, 1 Η).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.80-7.37 (m, 7H), 4.62 - 4.33 (m, 9H), 4.13 (d, J = 12.3 Hz, 6H), 3.83 (s, 2H), 3.37 (dd, J = 6.2, 5.1 Hz, 2H), 2.58 - 2.35 (m, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1 H).169169¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,92 (d, J = 7,5 Гц, 1 Η), 7,797,30 (m, 7H), 4,61 - 4,48 (m, ЗН), 4,38 (d, J = 13,2 Гц, 1 Η), 4,22 (dd, J = 10,6, 8,6 Гц, 1 Η), 4,13 (d, J = 11,1 Гц, 7H), 3,54 - 3,41 (m, 2H), 3,41 - 3,35 (m, 2H), 2,66 (ddt, J = 8,7, 6,5, 3,3 Гц, 1 Η), 2,54 - 2,35 (m, ЗН), 2,33 - 2,18 (m, 1 Η), 2,06 -1,96 (m, 1H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.79-7.30 (m, 7H), 4.61 - 4.48 (m, 3H), 4.38 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J = 10.6, 8.6 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 11.1 Hz, 7H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.66 (ddt, J = 8.7, 6.5, 3.3 Hz, 1 H), 2.54 - 2.35 (m, ZN), 2.33 - 2.18 (m, 1 Η), 2.06 -1.96 (m, 1H).170170¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,92 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,77 7,31 (m, 7H), 4,65 - 4,46 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,20 - 3,97 (m, ЮН), 3,88 (dd, J = 10,8, 5,7 Гц, 1 Η), 3,84 - 3,71 (m, 1 Η), 3,38 (dd, J = 6,2, 5,3 Гц, 2H), 2,56 - 2,34 (m, 4H), 2,22 - 1,96 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (s, 1 Η), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1 Η), 7.77 7.31 (m, 7H), 4.65 - 4.46 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.20 - 3.97 (m, JN), 3.88 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 1 Η), 3.84 - 3.71 (m, 1 Η), 3.38 (dd, J = 6.2, 5.3 Hz, 2H), 2.56 - 2.34 (m, 4H), 2.22 - 1.96 (m, 2H).171171¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,91 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,71 (ddd, J = 19,1, 7,7, 1,7 Гц, 2H), 7,63 - 7,33 (m, 5H), 4,62 - 4,48 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,22 - 3,96 (m, ЮН), 3,88 (dd, J = 10,8, 5,7 Гц, 1 Η), 3,83 - 3,70 (m, 1 Η), 3,37 (dd, J = 6,2, 5,2 Гц, 2H), 2,57 - 2,37 (m, 4H), 2,21 - 1,96 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.71 (ddd, J = 19.1, 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.63 - 7.33 (m, 5H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.22 - 3.96 (m, 10H), 3.88 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 1 H), 3.83 - 3.70 (m, 1 H), 3.37 (dd, J = 6.2, 5.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.37 (m, 4H), 2.21 - 1.96 (m, 2H).172172¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (d, J = 7,5 Гц, 2Н), 7,74 (dt, J = 7,7, 1,6 Гц, 2Н), 7,61 (td, J = 7,7, 1,1 Гц, 2Н), 7,51 (dt, J = 7,6, 1,6 Гц, 2Н), 4,62 - 4,48 (m, 2Н), 4,45 (s, 2Н), 4,24 - 4,05 (m, 8Н), 3,43 - 3,35 (т, 2Н), 3,27 (d, J = 7,4 Гц, 2Н), 2,66-2,14 (т, 6Н), 2,05- 1,97 (т, 1Н), 1,85- 1,67 (т, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.74 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.61 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 2H), 7.51 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.24 - 4.05 (m, 8H), 3.43 - 3.35 (t, 2H), 3.27 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.66-2.14 (t, 6H), 2.05- 1.97 (t, 1H), 1.85- 1.67 (t, 2H).1731731Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (s, 1 Η), 8,51 (s, 1 Η), 7,74 (ddd, J = 7,5, 5,6, 1,7 Гц, 2H), 7,60 (td, J = 7,7, 2,7 Гц, 2H), 7,51 (dt, J = 7,6, 1,7 Гц, 2H), 4,75 (d, J = 9,9 Гц, 4H), 4,64 - 4,49 (m, 2H), 4,41 (s, ЗН), 4,27-4,03 (m, 7H), 3,39 (t, J = 5,3 Гц, 5H), 2,57 - 2,34 (m, ЗН), 2,04 - 1,97 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.74 (ddd, J = 7.5, 5.6, 1.7 Hz, 2H), 7.60 (td, J = 7.7, 2.7 Hz, 2H), 7.51 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 4.64 - 4.49 (m, 2H), 4.41 (s, 3H), 4.27-4.03 (m, 7H), 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 5H), 2.57 - 2.34 (m, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H).1741741H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (d, J = 2,2 Гц, 2Н), 7,75 (dt, J = 7,7, 1,6 Гц, 2Н), 7,61 (td, J = 7,6, 0,9 Гц, 2Н), 7,51 (dt, J = 7,6, 1,5 Гц, 2Н), 4,81 (d, J = 8,6 Гц, 1 Η), 4,71 (s, 1 Η), 4,62-4,47 (m, 2H), 4,19-4,04 (m, 7H), 4,07-3,47 (m, ЗН), 3,42-3,34 (m, 2H), 3,29-3,11 (m, 1H), 2,57- 1,97 (m, 6H), 1,49 (d, J = 1,6 Гц, ЗН).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.75 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.61 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 2H), 7.51 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.62-4.47 (m, 2H), 4.19-4.04 (m, 7H), 4.07-3.47 (m, 3H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.29-3.11 (m, 1H), 2.57-1.97 (m, 6H), 1.49 (d, J = 1.6 Hz, 3H).

- 204 043283- 204 043283

1751751H ЯМР (400 МГц, метанол-с14) δ 8,56 (s, 1 Η), 8,50 (d, J = 2,5 Гц, 1 Η), 7,73 (tt, J = 6,3, 1,6 Гц, 2H), 7,60 (td, J = 7,6, 3,0 Гц, 2H), 7,50 (dt, J = 7,6, 2,0 Гц, 2H), 4,70 (d, J = 19,7 Гц, 2H), 4,55 (d, J = 4,0 Гц, 2H), 4,53 - 4,43 (m, 1 Η), 4,26 - 4,06 (m, 9H), 4,02 (d, J = 10,7 Гц, 1 Η), 3,62 (s, 1 Η), 3,45 (s, 1 Η), 3,37 (dd, J = 6,2, 5,0 Гц, 2H), 2,60 - 2,35 (m, ЗН), 2,13 - 1,93 (m, 1 Η), 1,35 (d, J = 32,2 Гц, ЗН).1H NMR (400 MHz, methanol-c14) δ 8.56 (s, 1 Η), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1 Η), 7.73 (tt, J = 6.3, 1.6 Hz, 2H), 7.60 (td, J = 7.6, 3.0 Hz, 2H), 7.50 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 19.7 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.53 - 4.43 (m, 1 Η), 4.26 - 4.06 (m, 9H), 4.02 (d, J = 10.7 Hz, 1 Η), 3.62 (s, 1 Η), 3.45 (s, 1 Η), 3.37 (dd, J = 6.2, 5.0 Hz, 2H), 2.60 - 2.35 (m, ZN), 2.13 - 1.93 (m, 1 Η), 1.35 (d, J = 32.2 Hz, ZN).1761761H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (s, 1 Η), 8,50 (s, 1 Η), 7,74 (ddd, J = 7,2, 5,3, 1,7 Гц, 2H), 7,60 (td, J = 7,7, 3,0 Гц, 2H), 7,50 (dt, J = 7,6, 2,0 Гц, 2H), 4,71 (d, J = 3,2 Гц, 2H), 4,59 - 4,22 (m, 6H), 4,19-4,07 (m, 7H), 3,79 (d, J = 4,3 Гц, 1 Η), 3,67 (d, J = 3,8 Гц, 1 Η), 3,43 - 3,37 (m, 2H), 3,27 - 3,03 (m, 1 Η), 2,60 - 2,33 (m, ЗН), 2,04- 1,94 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.74 (ddd, J = 7.2, 5.3, 1.7 Hz, 2H), 7.60 (td, J = 7.7, 3.0 Hz, 2H), 7.50 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.59 - 4.22 (m, 6H), 4.19-4.07 (m, 7H), 3.79 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 3.67 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.03 (m, 1 H), 2.60 - 2.33 (m, ZN), 2.04 - 1.94 (m, 1H).1771771H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (d, J = 4,4 Гц, 2H), 7,74 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,51 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 5,25 (d, J = 53,4 Гц, 1 Η), 4,56 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,22-4,10 (m, 7H), 4,03 - 3,85 (m, 1 Η), 3,453,35 (m, 2H), 2,71 - 1,78 (m, ЮН).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 53.4 Hz, 1 Η), 4.56 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.22-4.10 (m, 7H), 4.03 - 3.85 (m, 1 Η), 3.453.35 (m, 2H), 2.71 - 1.78 (m, JH).1781781H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (d, J = 2,5 Гц, 2H), 7,75 (dd, J = 7,9, 1,7 Гц, 2H), 7,61 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 7,51 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 5,14-4,97 (m, 1 Η), 4,63 (d, J = 5,9 Гц, 2H), 4,55 (d, J = 3,8 Гц, 2H), 4,15 (s, 7H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,112,99 (m, 1 Η), 2,44 (q, J = 11,9, 10,7 Гц, ЗН), 1,99 (d, J = 8,9 Гц, 1 Η), 1,64 - 1,24 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.14-4.97 (m, 1 Η), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 7H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.112.99 (m, 1 Η), 2.44 (q, J = 11.9, 10.7 Hz, ZN), 1.99 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 1.64 - 1.24 (m, 2H).1791791H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (d, J = 4,5 Гц, 2H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2H), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,51 (dt, J = 7,6, 1,7 Гц, 2H), 4,64 - 4,44 (m, 4H), 4,21-4,08(m, 7H), 3,38 (t, J = 5,7 Гц, 2H), 3,13 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 2,52 - 2,33 (m, ЗН), 1,98 (dd, J = 11,8, 6,5 Гц, 1 Η), 1,29 -1,12 (m, 1 Η), 0,84 - 0,71 (m, 2H), 0,49 (d, J = 5,0 Гц, 2H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.64 - 4.44 (m, 4H), 4.21-4.08(m, 7H), 3.38 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 - 2.33 (m, ZN), 1.98 (dd, J = 11.8, 6.5 Hz, 1 Η), 1.29 -1.12 (m, 1 Η), 0.84 - 0.71 (m, 2H), 0.49 (d, J = 5.0 Hz, 2H).1851851H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (s, 1 Η), 8,56 (s, 1 Η), 7,75 (t, J = 1,7 Гц, 1 Η), 7,73 (t, J = 1,7 Гц, 1 Η), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,52 (d, J = 1,7 Гц, 1 Η), 7,50 (d, J = 1,7 Гц, 1 Η), 4,61 -4,49 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,15 (m, 7H), 3,83 (s, 2H), 3,47 (s, ЗН), 3,40 - 3,34 (m, 2H), 2,53 - 2,36 (m, 5H), 2,29 - 2,17 (m, 2H), 2,03 (dtd, J = 23,7, 9,1,4,9 Гц, ЗН).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (s, 1 Η), 8.56 (s, 1 Η), 7.75 (t, J = 1.7 Hz, 1 Η), 7.73 (t, J = 1.7 Hz, 1 Η), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1 Η), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1 Η), 4.61 -4.49 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.15 (m, 7H), 3.83 (s, 2H), 3.47 (s, ZN), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.53 - 2.36 (m, 5H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.03 (dtd, J = 23.7, 9.1,4.9 Hz, ZN).1861861H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (s, 1 Η), 8,55 (s, 1 Η), 7,75 (d, J = 1,7 Гц, 1 Η), 7,73 (d, J = 1,7 Гц, 1 Η), 7,61 (td, J = 7,6, 1,3 Гц, 2H), 7,52 (t, J = 2,0 Гц, 1 Η), 7,50 (t, J = 1,9 Гц, 1 Η), 4,55 (d, J = 4,1 Гц, 2H), 4,50 (d, J = 2,0 Гц, 2H), 4,15 (s, ЗН), 4,14 (s, 5H), 3,95 (q, J = 7,4 Гц, 1 Η), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,53 -2,36 (m, ЗН), 2,17 (dq, J = 15,7, 7,8 Гц, 1H), 2,02 (ddtd, J = 17,9, 13,6, 9,8, 9,2, 4,4 Гц, ЗН), 1,85 (ddd, J = 13,2, 9,4, 5,0 Гц, 1 Η), 1,78- 1,68 (m, 1 Η), 1,68-1,55 (m, 1 Η), 1,45-1,33 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.61 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.55 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.14 (s, 5H), 3.95 (q, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.53 -2.36 (m, 3H), 2.17 (dq, J = 15.7, 7.8 Hz, 1H), 2.02 (ddtd, J = 17.9, 13.6, 9.8, 9.2, 4.4 Hz, 3H), 1.85 (ddd, J = 13.2, 9.4, 5.0 Hz, 1 H), 1.78- 1.68 (m, 1 H), 1.68-1.55 (m, 1 H), 1.45-1.33 (m, 1H).

- 205 043283- 205 043283

1871871H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (s, 1 Η), 8,55 (s, 1 Η), 7,75 (t, J = 1,4 Гц, 1 Η), 7,73 (d, J = 1,5 Гц, 1 Η), 7,61 (td, J = 7,7, 1,1 Гц, 2H), 7,52 (d, J = 1,7 Гц, 1 Η), 7,50 (d, J = 1,7 Гц, 1 Η), 4,74 (m, 1 Η), 4,66-4,49 (m, 2H), 4,19 (m, 1 Η), 4,15 (s, ЗН), 4,13 (s, ЗН), 4,00 (m, 2H), 3,84 (m, 1 Η), 3,69 (s, 1 Η), 3,41 - 3,34 (m, 2H), 2,53-2,36 (m, ЗН), 1,99 (ddt, J = 14,3, 10,3, 4,7 Гц, 2H), 1,85 (td, J = 7,9, 4,2 Гц, 1 Η), 1,30 (m, 1 Η), 1,05 (m, 1 Η), 0,97 (m, 1 Η), 0,85 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.75 (t, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.61 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.66-4.49 (m, 2H), 4.19 (m, 1 H), 4.15 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 3.84 (m, 1 Η), 3.69 (s, 1 Η), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.53-2.36 (m, ZN), 1.99 (ddt, J = 14.3, 10.3, 4.7 Hz, 2H), 1.85 (td, J = 7.9, 4.2 Hz, 1 Η), 1.30 (m, 1 Η), 1.05 (m, 1 Η), 0.97 (m, 1 Η), 0.85 (m, 1H).1881881H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (s, 2Н), 7,76 (t, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,74 (t, J = 2,0 Гц, 1 Η), 7,61 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 7,52 (d, J = 1,7 Гц, 1 Η), 7,50 (d, J = 1,7 Гц, 1 Η), 4,73 (s, 2H), 4,61 -4,49 (m, 2H), 4,38 (s, 1 Η), 4,15 (s, ЗН), 4,14 (s, 4H), 4,12 (d, J = 9,8 Гц, 1 Η), 4,05 (m, 1 Η), 3,93 (d, J = 23,2 ζ, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,4.5 (m, 1H), 3,41 -3,36 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,53-2,35 (m, 3H), 2,17 (s, 1H), 2,061,91 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (s, 2H), 7.76 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2H), 4.61 -4.49 (m, 2H), 4.38 (s, 1 H), 4.15 (s, 3H), 4.14 (s, 4H), 4.12 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.93 (d, J = 23.2 ζ, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.4.5 (m, 1H), 3.41 -3.36 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.53-2.35 (m, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.061.91 (m, 1H).1891891H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (s, 2H), 7,78 - 7,72 (m, 2H), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,56 - 7,46 (m, 2H), 4,53 (s, 4H), 4,44 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 4,20 (t, J = 9,4 Гц, 2H), 4,15 (s, 6H), 4,06 (dd, J = 9,1, 5,5 Гц, 2H), 3,86 (dd, J = 10,3, 5,6 Гц, 2H), 3,54 (d, J = 7,5 Гц, 4H), 3,21 - 3,08 (m, 2H), 1,89 (s, 6H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (s, 2H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 4.53 (s, 4H), 4.44 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 6H), 4.06 (dd, J = 9.1, 5.5 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 10.3, 5.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 1.89 (s, 6H).1901901H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,54 (s, 2Н), 7,74 (dd, J = 7,9, 1,8 Гц, 2Н), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 4,37 (s, 4Н), 4,32 (s, 2Н), 4,23 (s, 2Н), 4,14 (s, 6Н), 4,08 (s, 2Н), 3,99 (s, 2Н), 3,93 (q, J = 8,2 Гц, 2Н), 2,74 (dt, J = 12,6, 9,9 Гц, 4Н), 2,53 (t, J = 10,8 Гц, 4Н), 1,92 - 1,84 (m, 6Н).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.54 (s, 2H), 7.74 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 4.37 (s, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.14 (s, 6H), 4.08 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.93 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 2.74 (dt, J = 12.6, 9.9 Hz, 4H), 2.53 (t, J = 10.8 Hz, 4H), 1.92 - 1.84 (m, 6H).1911911Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,57 (s, 1 Η), 8,56 (s, 1 Η), 7,75 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,52 (dd, J = 7,4, 1,7 Гц, 2H), 4,62 (d, J = 9,4 Гц, 2H), 4,56 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,46 - 4,32 (m, ЗН), 4,15 (s, 7H), 3,38 (d, J = 4,7 Гц, 2H), 2,44 (h, J = 7,4, 6,9 Гц, ЗН), 2,06 - 1,97 (m, 1 Η), 1,95 (s, ЗН).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.57 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.46 - 4.32 (m, 3H), 4.15 (s, 7H), 3.38 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.44 (h, J = 7.4, 6.9 Hz, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1 H), 1.95 (s, 3H).1921921H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (s, 1 Η), 8,51 (s, 1 Η), 7,74 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 7,61 (td, J = 7,6, 2,0 Гц, 2H), 7,56 - 7,47 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,62 (d, J = 17,1 Гц, 1 Η), 4,56 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,49 (m, 2H), 4,28 (s, 1 Η), 4,15 (m, 5H), 4,14 (m, 5H), 3,39 (d, J = 4,7 Гц, 2H), 2,55-2,33 (m, ЗН), 1,99 (q, J = 10,0 Гц, 1 Η), 1,89 (s, ЗН).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (s, 1 Η), 8.51 (s, 1 Η), 7.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.61 (td, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.62 (d, J = 17.1 Hz, 1 Η), 4.56 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.28 (s, 1 Η), 4.15 (m, 5H), 4.14 (m, 5H), 3.39 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.55-2.33 (m, 3H), 1.99 (q, J = 10.0 Hz, 1 H), 1.89 (s, 3H).1931931H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,57 (d, J = 2,3 Гц, 2Н), 7,75 (d, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,52 (d, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,78 (d, J = 4,7 Гц, 2Н), 4,56 (d, J = 3,8 Гц, 2Н), 4,15 (s, 7Н), 4,00 (s, 2Н), 3,54 (m, ЗН), 3,38 (m, 2Н), 2,63 (d, J = 17,4 Гц, 1 Η), 2,55-2,34 (m, ЗН), 2,27 (m, ЗН), 1,99 (d, J = 8,1 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 7H), 4.00 (s, 2H), 3.54 (m, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.63 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 2.55-2.34 (m, 3H), 2.27 (m, 3H), 1.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

- 206 043283- 206 043283

1941941Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (d, J = 2,8 Гц, 2H), 7,78 - 7,71 (m, 2Н), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,51 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,65 - 4,46 (m, 4Н), 4,26 - 4,02 (m, 8Н), 3,93 (dd, J = 13,1, 7,3 Гц, 1 Η), 3,79 (dd, J = 16,3, 10,4 Гц, 1 Η), 3,71 (t, J = 7,6 Гц, 1 Η), 3,37 (d, J = 2,5 Гц, ЗН), 2,70 - 2,55 (m, 1 Η), 2,55 - 2,42 (m, ЗН), 2,42-2,19 (m, 1 Η), 2,12 (d, J = 3,9 Гц, ЗН), 1,99 (d, J = 9,4 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.65 - 4.46 (m, 4H), 4.26 - 4.02 (m, 8H), 3.93 (dd, J = 13.1, 7.3 Hz, 1 Η), 3.79 (dd, J = 16.3, 10.4 Hz, 1 Η), 3.71 (t, J = 7.6 Hz, 1 Η), 3.37 (d, J = 2.5 Hz, ZN), 2.70 - 2.55 (m, 1 H), 2.55 - 2.42 (m, 3H), 2.42-2.19 (m, 1 H), 2.12 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 1.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H).1951951Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,57 (s, 1 Η), 8,55 (s, 1 Η), 7,75 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,51 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 4,56 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,15 (s, 7H), 3,69 (s, 1 Η), 3,38 (d, J = 4,6 Гц, 2H), 2,44 (q, J = 11,8, 10,7 Гц, ЗН), 2,31 (d, J = 12,5 Гц, 2H), 2,10 (d, J = 12,8 Гц, 2H), 1,99 (d, J = 8,0 Гц, 1 Η), 1,95 (s, ЗН), 1,64 (q, J = 12,7 Гц, 2H), 1,39 (q, J = 15,5, 14,2 Гц, ЗН).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.57 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.15 (s, 7H), 3.69 (s, 1 H), 3.38 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.44 (q, J = 11.8, 10.7 Hz, 3H), 2.31 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 1.95 (s, 3H), 1.64 (q, J = 12.7 Hz, 2H), 1.39 (q, J = 15.5, 14.2 Hz, 3H).1961961H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,57 (s, 2Н), 7,78 - 7,71 (m, 2Н), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,51 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,56 (d, J = 4,0 Гц, 2H), 4,54 (s, 2Н), 4,15 (s, 7Н), 3,67 (dd, J = 10,3, 8,1 Гц, 1H), 3,38 (d, J = 4,1 Гц, 2H), 3,30-3,21 (m, 1Н), 3,01 (р, J = 7,4 Гц, 1Н), 2,63 (dd, J = 16,9, 8,8 Гц, 1Н), 2,47 (td, J = 17,7, 16,9, 9,4 Гц, ЗН), 2,32 (dd, J = 16,9, 7,5 Гц, 1Н), 1,99 (d, J = 8,4 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.57 (s, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.15 (s, 7H), 3.67 (dd, J = 10.3, 8.1 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.01 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 16.9, 8.8 Hz, 1H), 2.47 (td, J = 17.7, 16.9, 9.4 Hz, 3H), 2.32 (dd, J = 16.9, 7.5 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H).1971971Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,57 (d, J = 2,9 Гц, 2Н), 7,75 (d, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,52 (d, J = 7,7 Гц, 2Н), 4,78 (s, 2Н), 4,56 (d, J = 3,9 Гц, 2Н), 4,21 -4,11 (m, 7Н), 4,02 (s, 5Н), 3,38 (s, 1 Η), 2,46 (dd, J = 12,0, 7,4 Гц, 4H), 2,41 -2,21 (m, 1 Η), 2,00 (d, J = 11,7 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.57 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.56 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.21 -4.11 (m, 7H), 4.02 (s, 5H), 3.38 (s, 1 H), 2.46 (dd, J = 12.0, 7.4 Hz, 4H), 2.41 -2.21 (m, 1 H), 2.00 (d, J = 11.7 Hz, 1H).1981981H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,57 (s, 2Н), 7,75 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,61 (t, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,52 (d, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,73 (s, 1 Η), 4,55 (d, J = 3,7 Гц, 2H), 4,15 (d, J = 2,1 Гц, 7H), 3,37 (s, 1 Η), 2,45 (s, ЗН), 2,18 (s, 1 Η), 2,01 (m, 5H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.57 (s, 2H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.73 (s, 1 H), 4.55 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 7H), 3.37 (s, 1 H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (s, 1 H), 2.01 (m, 5H).1991991H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,57 (s, 1 Η), 8,56 (s, 1 Η), 7,75 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 4,56 (d, J = 3,3 Гц, 4H), 4,35 (m, 1 Η), 4,21 -4,04 (m, 7H), 3,92 (dd, J = 11,5, 7,7 Гц, 1 Η), 3,65 (dd, J = 11,6, 4,0 Гц, 1 Η), 3,38 (d, J = 4,6 Гц, 2H), 2,94 (dd, J = 17,7, 8,8 Гц, 1 Η), 2,66 (dd, J = 17,7, 4,9 Гц, 1 Η), 2,54 - 2,36 (m, ЗН), 2,06 - 1,92 (m, 1 Η).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.57 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 4.56 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 4.35 (m, 1 H), 4.21 -4.04 (m, 7H), 3.92 (dd, J = 11.5, 7.7 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1 H), 3.38 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 17.7, 8.8 Hz, 1 Η), 2.66 (dd, J = 17.7, 4.9 Hz, 1 Η), 2.54 - 2.36 (m, ZN), 2.06 - 1.92 (m, 1 Η).2002001H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,57 (s, 1 Η), 8,56 (s, 1 Η), 7,75 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,51 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,62-4,50 (m, 4H), 4,35 (s, 1 Η), 4,15 (m, 7H), 3,92 (dd, J = 11,5, 7,7 Гц, 1 Η), 3,70 - 3,59 (m, 1 Η), 3,38 (d, J = 4,7 Гц, 2H), 2,93 (dd, J = 17,6, 8,7 Гц, 1 Η), 2,66 (dd, J = 17,7, 4,9 Гц, 1 Η), 2,552,34 (m, ЗН), 2,00 (d, J = 12,4 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.57 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.62-4.50 (m, 4H), 4.35 (s, 1 H), 4.15 (m, 7H), 3.92 (dd, J = 11.5, 7.7 Hz, 1 H), 3.70 - 3.59 (m, 1 H), 3.38 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 17.6, 8.7 Hz, 1 Η), 2.66 (dd, J = 17.7, 4.9 Hz, 1 Η), 2.552.34 (m, ZN), 2.00 (d, J = 12.4 Hz, 1H).2012011H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (s, 1 Η), 8,54 (s, 1 Η), 7,79 - 7,71 (m, 2Η), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,57 - 7,48 (m, 4Н), 4,58 (s, 2Н), 4,56 (d, J = 4,0 Гц, 2H), 4,15 (d, J = 1,9 Гц, 7H), 3,72 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 3,59 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 3,38 (t, J = 5,8 Гц, 2H), 2,55 - 2,34 (m, ЗН), 2,02 (dd, J = 19,7, 9,9 Гц, 1 Η).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (s, 1 Η), 8.54 (s, 1 Η), 7.79 - 7.71 (m, 2Η), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 4.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 1.9 Hz, 7H), 3.72 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.34 (m, ZN), 2.02 (dd, J = 19.7, 9.9 Hz, 1 Η).

- 207 043283- 207 043283

2022021H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (s, 1 Η), 8,55 (s, 1 Η), 7,75 (d, J = 7,7 Гц, 2H), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,51 (dd, J = 7,3, 1,7 Гц, 2H), 4,56 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,15 (m, 7H), 3,92 (s, 1 Η), 3,47-3,35 (m, 5H), 2,53-2,40 (m, 5H), 2,35 (dd, J = 15,0, 6,8 Гц, 1 Η), 1,97 (q, J = 12,1, 10,3 Гц, 2H), 1,88 (dd, J = 13,0, 8,8 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.15 (m, 7H), 3.92 (s, 1 H), 3.47-3.35 (m, 5H), 2.53-2.40 (m, 5H), 2.35 (dd, J = 15.0, 6.8 Hz, 1 H), 1.97 (q, J = 12.1, 10.3 Hz, 2H), 1.88 (dd, J = 13.0, 8.8 Hz, 1H).2032031H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,61 (s, 1 Η), 8,57 (s, 1 Η), 7,76 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 7,62 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,52 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,56 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,15 (s, 6H), 3,77 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,53-2,37 (m, 5H), 2,21 (s, 1 Η), 2,09 (s, 8H), 1,98 (m, J = 9,0 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.61 (s, 1 Η), 8.57 (s, 1 Η), 7.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.56 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.15 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.53-2.37 (m, 5H), 2.21 (s, 1 Η), 2.09 (s, 8H), 1.98 (m, J = 9.0 Hz, 1H).2042041H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,57 (s, 2Н), 7,75 (d, J = 7,3 Гц, 2Н), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,56 - 7,48 (m, 2Н), 4,74 (s, 1 Η), 4,56 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,15 (d, J = 2,0 Гц, 6H), 4,06 (m, 1H), 4,00-3,77 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,38 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 2,60 (s, 1 Η), 2,44 (q, J = 11,7, 10,6 Гц, ЗН), 2,19 (s, 1 Η), 2,061,93 (m, 4H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.57 (s, 2H), 7.75 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 4.74 (s, 1 H), 4.56 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.15 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 4.06 (m, 1H), 4.00-3.77 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 1 H), 2.44 (q, J = 11.7, 10.6 Hz, ZN), 2.19 (s, 1 Η), 2.061.93 (m, 4H).2052051H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (d, J = 3,3 Гц, 2Н), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (d, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,61 (d, J = 5,0 Гц, 1 Η), 4,58 (s, 2H), 4,56 (d, J = 3,8 Гц, 2H), 4,44 (d, J = 11,1 Гц, 1 Η), 4,30 (t, J = 14,4 Гц, 1 Η), 4,15 (d, J = 2,0 Гц, 6H), 3,78 (d, J = 13,9 Гц, 1 Η), 3,48 - 3,36 (m, ЗН), 2,54 2,40 (m, ЗН), 2,36 (d, J = 18,0 Гц, 2H), 2,20 (s, 1H), 2,17 (s, ЗН), 2,08-1,94 (m, 1 Η), 1,90 (d, J = 11,9 Гц, ЗН), 1,78 - 1,55 (m, 1 Η).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2H), 4.56 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 4.30 (t, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.15 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 3.78 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.48 - 3.36 (m, 3H), 2.54 2.40 (m, 3H), 2.36 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.08-1.94 (m, 1 H), 1.90 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.78 - 1.55 (m, 1 H).2062061H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (s, 1 Η), 8,56 (s, 1 Η), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2H), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,51 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2H), 4,72 (d, J = 14,2 Гц, 1 Η), 4,64-4,48 (m, 4Η), 4,15 (d, J = 1,8 Гц, 8H), 3,67-3,54 (m, 1 Η), 3,38 (t, J = 5,7 Гц, 2H), 3,24 (t, J = 13,2 Гц, 1H), 2,72 (dd, J = 14,4, 11,7 Гц, 1H), 2,55-2,36 (m, ЗН), 2,30 (t, J = 15,4 Гц, 2H), 2,16 (s, ЗН), 1,99 (q, J = 10,1 Гц, 1 Η), 1,73 (tt, J = 12,2, 6,1 Гц, 1 Η), 1,65-1,54 (m, 1Η).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 4.64-4.48 (m, 4H), 4.15 (d, J = 1.8 Hz, 8H), 3.67-3.54 (m, 1 H), 3.38 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 14.4, 11.7 Hz, 1H), 2.55-2.36 (m, 3H), 2.30 (t, J = 15.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.99 (q, J = 10.1 Hz, 1 H), 1.73 (tt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1 H), 1.65-1.54 (m, 1H).2072071Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,57 (s, 1 Η), 8,52 (s, 1 Η), 7,74 (t, J = 6,3 Гц, 2H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,69 (s, 1 Η), 4,56 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,39 (s, 1 Η), 4,15 (d, J = 1,8 Гц, 7H), 3,90 (s, 2H), 3,38 (d, J = 4,5 Гц, 2H), 2,53-2,32 (m, ЗН), 2,06-1,93 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.57 (s, 1 Η), 8.52 (s, 1 Η), 7.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.69 (s, 1 Η), 4.56 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.39 (s, 1 Η), 4.15 (d, J = 1.8 Hz, 7H), 3.90 (s, 2H), 3.38 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.53-2.32 (m, ZN), 2.06-1.93 (m, 1H).2082081H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,57 (s, 1 Η), 8,54 (s, 1 Η), 7,74 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,51 (dd, J = 8,0, 1,7 Гц, 2H), 4,56 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,32 (s, 1 Η), 4,23 (s, 1H), 4,15 (s, ЗН), 4,14 (s, 4H), 4,08 (s, 1 Η), 3,99 (s, 1 Η), 3,98 - 3,88 (m, 1 Η), 3,38 (d, 1 Η), 2,74 (m, 2H), 2,59 - 2,47 (m, 1 Η), 2,47 2,37 (m, 2H), 2,01 (m, 1 Η), 1,90-1,84 (m, ЗН).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.57 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (s, 1 H), 4.23 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.14 (s, 4H), 4.08 (s, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 3.98 - 3.88 (m, 1 H), 3.38 (d, 1 Η), 2.74 (m, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 1 Η), 2.47 2.37 (m, 2H), 2.01 (m, 1 Η), 1.90-1.84 (m, ZN).

- 208 043283- 208 043283

2092091H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,51 (s, 2Н), 7,73 (d, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,60 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (d, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,73 (s, 4Н), 4,65 (s, 4Н), 4,47 (m 8Н), 4,23 (m, 4Н), 4,14 (s, 6Н), 1,89 (s, 6Н).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.51 (s, 2H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.65 (s, 4H), 4.47 (m 8H), 4.23 (m, 4H), 4.14 (s, 6H), 1.89 (s, 6H).221221¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,55 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,74 (dt, J =7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,61 (td, J = 7,6, 1,1 Гц, 2Н), 7,51 (dt, J = 7,6, 1,5 Гц, 2Н), 4,62 - 4,48 (m, 2Н), 4,36 (s, 2Н), 4,14 (d, J= 3,9 Гц, 6Н), 3,85 (q, J= 8,1 Гц, 1Н), 3,47-3,33 (т, 7Н), 2,58-2,33 (т, 5Н), 2,17-2,07 (т, 4Н), 2,05-1,93 (т, 1Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.55 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.74 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.61 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.51 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.14 (d, J= 3.9 Hz, 6H), 3.85 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 3.47-3.33 (t, 7H), 2.58-2.33 (t, 5H), 2.17-2.07 (t, 4H), 2.05-1.93 (t, 1H).222222¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,59 - 8,51 (т, 2Н), 7,78 - 7,70 (т, 2Н), 7,60 (td, J=7,7, 1,5 Гц, 2Н), 7,51 (dt, J= 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 4,62-4,45 (т, 4Н), 4,15 (d, J= 1,2 Гц, 6Н), 3,95 (q, J = 6,6, 6,1 Гц, 1Н), 3,91-3,78 (т, 1Н), 3,48-3,33 (т, 5Н), 2,79 - 2,54 (т, ЗН), 2,53 - 2,07 (т, 6Н), 2,08 - 1,93 (т, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_c4 ) δ 8.59-8.51 (t, 2H), 7.78-7.70 (t, 2H), 7.60 (td, J=7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.51 (dt, J=7.6, 1.8 Hz, 2H), 4.62-4.45 (t, 4H), 4.15 (d, J=1.2 Hz, 6H), 3.95 (q, J =6.6, 6.1 Hz, 1H), 3.91-3.78 (t, 1H), 3.48-3.33 (t, 5H), 2.79-2.54 (t, 3H), 2.53-2.07 (t, 6H), 2.08 - 1.93 (t, 2H).224224¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,58 (d, J= 9,2 Гц, 2Н), 7,75 (ddd, J= 7,3, 5,4, 1,7 Гц, 2Н), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,55 - 7,48 (т, 2Н), 5,02 (d, J = 15,6 Гц, 1Н), 4,69 - 4,58 (т, 1Н), 4,55 (d, J = 4,0 Гц, 2Н), 4,15 (d, J = 3,1 Гц, 7Н), 4,06 (d, J = 12,4 Гц, 1Н), 4,02 - 3,87 (т, ЗН), 3,51 - 3,45 (т, 1Н), 3,40 - 3,34 (т, 4Н), 2,63 2,47 (т, 2Н), 2,50 - 2,36 (т, 4Н), 2,05 - 1,94 (т, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.75 (ddd, J = 7.3, 5.4, 1.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.55 - 7.48 (t, 2H), 5.02 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.69 - 4.58 (t, 1H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 3.1 Hz, 7H), 4.06 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (t, 3H), 3.51 - 3.45 (t, 1H), 3.40 - 3.34 (t, 4H), 2.63 2.47 (t, 2H), 2.50 - 2.36 (t, 4H), 2.05 - 1.94 (t, 2H).225225¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,56 (s, 1 Η), 8,50 (d, J= 1,8 Гц, 1 Η), 7,74 (ddd, J= 7,4, 5,5, 1,8 Гц, 2H), 7,60 (td, J= 7,6, 2,9 Гц, 2H), 7,50 (dt, J= 7,6, 1,8 Гц, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,62-4,44 (m, ЗН), 4,31 -4,23 (m, 2H), 4,14 (d, J = 7,7 Гц, 7H), 4,08 - 3,98 (m, 2H), 3,51 - 3,33 (m, 5H), 3,20 - 3,07 (m, 1 Η), 2,54 2,36 (m, 4H), 2,08 - 1,90 (m, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.56 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.74 (ddd, J = 7.4, 5.5, 1.8 Hz, 2H), 7.60 (td, J = 7.6, 2.9 Hz, 2H), 7.50 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.62-4.44 (m, 3H), 4.31-4.23 (m, 2H), 4.14 (d, J = 7.7 Hz, 7H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 5H), 3.20 - 3.07 (m, 1 Η), 2.54 2.36 (m, 4H), 2.08 - 1.90 (m, ZN).227227¹H ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,56 (d, J = 1,0 Гц, 2H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2H), 7,61 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 7,55 - 7,47 (m, 2Н), 4,63 - 4,48 (m, 4Н), 4,15 (d, J = 1,0 Гц, 6H), 3,90-3,53 (m, 4Н), 3,49-3,33 (m, ЗН), 3,28-3,18 (m, 1 Η), 2,85 - 2,65 (m, 1 Η), 2,54 - 2,36 (m, 4Η), 2,28 (ddd, J = 24,7, 12,2, 5,2 Гц, 1 Η), 2,09 (d, J = 3,4 Гц, ЗН), 2,08 - 1,96 (m, 1 Η), 1,99 - 1,76 (m, 1 Η).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.56 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 4.63 - 4.48 (m, 4H), 4.15 (d, J = 1.0 Hz, 6H), 3.90-3.53 (m, 4H), 3.49-3.33 (m, 3H), 3.28-3.18 (m, 1 H), 2.85 - 2.65 (m, 1 H), 2.54 - 2.36 (m, 4H), 2.28 (ddd, J = 24.7, 12.2, 5.2 Hz, 1 H), 2.09 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1 H), 1.99 - 1.76 (m, 1 H).228228¹Η ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,55 (d, J= 7,3 Гц, 2Н), 7,74 (dt, J= 7,6, 1,4 Гц, 2Н), 7,61 (td, J = 7,7, 1,1 Гц, 2Н), 7,51 (dt, J = 7,6, 1,6 Гц, 2Н), 4,62 - 4,48 (m, 2Н), 4,46 (s, 2Н), 4,14 (d, J= 3,3 Гц, 7Н), 3,87 (р, J= 7,2 Гц, 1Н), 3,44-3,33 (т, 2Н), 3,28 (d, 7 =10,8 Гц, 5Н), 2,63 - 2,21 (т, 6Н), 2,08 - 1,93 (т, 1Н), 1,821,69 (т, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.74 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.61 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 2H), 7.51 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.14 (d, J = 3.3 Hz, 7H), 3.87 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.44-3.33 (t, 2H), 3.28 (d, J = 10.8 Hz, 5H), 2.63 - 2.21 (t, 6H), 2.08 - 1.93 (t, 1H), 1.821.69 (t, 2H).229229¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,58 (d, J= 13,1 Гц, 2Н), 7,75 (ddd, J= 5,7, 4,6, 2,5 Гц, 2Н), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,52 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,63 - 4,52 (т, ЗН), 4,50 (d, J= 15,9 Гц, 1Н), 4,14 (d, J= 3,0 Гц, 6Н), 3,93 (s, 1Н), 3,70 (d, J = 12,2 Гц, 1Н), 3,62 (d, J = 12,2 Гц, 1Н), 3,44 - 3,33 (т, ЗН), 3,27 (d, J = 12,3 Гц, 2Н), 2,54-2,33 (т, ЗН), 2,15-1,93 (т, 2Н), 1,86 (s, 1Н), 1,72 (d, J= 14,3 Гц, 1Н), 1,08 (d, 7 = 6,7 Гц, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.58 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 7.75 (ddd, J= 5.7, 4.6, 2.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.63 - 4.52 (t, 3H), 4.50 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 3.0 Hz, 6H), 3.93 (s, 1H), 3.70 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.33 (t, 3H), 3.27 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.54-2.33 (t, 3H), 2.15-1.93 (t, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.72 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

- 209 043283- 209 043283

231231Ή ЯМР (400 МГц, метанол-сУД δ 8,58 (d, J = 15,0 Гц, 2H), 7,75 (ddd, J= 7,3, 5,4, 1,7 Гц, 2H), 7,61 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 7,51 (ddd, J = 7,6, 1,8, 0,8 Гц, 2H), 4,63 4,48 (m, 4Н), 4,14 (d, 4 = 2,8 Гц, 7Н), 3,78 (d, J= 12,5 Гц, 1Н), 3,67 (d, J= 12,6 Гц, 1 Η), 3,49 - 3,33 (m, ЗН), 2,99 (t, J = 12,5 Гц, 1 Η), 2,54 - 2,36 (m, 4H), 2,23 2,15 (m, 1H), 2,08- 1,80 (m, ЗН), 1,11 (d, 4 = 6,5 Гц, ЗН).Ή NMR (400 MHz, methanol-cUD δ 8.58 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 7.75 (ddd, J = 7.3, 5.4, 1.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (ddd, J = 7.6, 1.8, 0.8 Hz, 2H), 4.63 4.48 (m, 4H), 4.14 (d, 4 = 2.8 Hz, 7H), 3.78 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 3H), 2.99 (t, J = 12.5 Hz, 1 H), 2.54 - 2.36 (m, 4H), 2.23 2.15 (m, 1H), 2.08- 1.80 (m, 3H), 1.11 (d, 4 = 6.5 Hz, 3H).232232Ή ЯМР (400 МГц, метанол-сУД δ 8,57 (d, 4 = 4,2 Гц, 2Н), 7,75 (dt, 4= 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 7,61 (t, 4= 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (dd, J=7,7, 1,7 Гц, 2Н), 4,82 (d, 4= 9,3 Гц, 2Н), 4,63 - 4,48 (m, 2Н), 4,49 - 4,37 (т, 2Н), 4,15 (s, 6Н), 3,74 - 3,64 (т, 5Н), 3,44 3,32 (т, 4Н), 2,55 - 2,35 (т, 4Н), 2,08 - 1,93 (т, 2Н).Ή NMR (400 MHz, methanol-sUD δ 8.57 (d, 4 = 4.2 Hz, 2H), 7.75 (dt, 4 = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.61 (t, 4 = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 4.82 (d, 4 = 9.3 Hz, 2H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 4.49 - 4.37 (t, 2H), 4.15 (s, 6H), 3.74 - 3.64 (t, 5H), 3.44 3.32 (t, 4H), 2.55 - 2.35 (t, 4H), 2.08 - 1.93 (t, 2H).234234¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ 8,56 (s, 1 Η), 8,51 (s, 1 Η), 7,74 (ddd, 4= 7,5, 5,5, 1,8 Гц, 2H), 7,60 (td, J = 7,7, 2,2 Гц, 2H), 7,55 - 7,47 (т, 2Н), 4,76 (d, 4 = 10,4 Гц,ЗН), 4,62-4,45 (т, 4Н), 4,34 (t, 4= 10,9 Гц, 2Н), 4,14 (d, 4= 4,1 Гц, 6Н), 4,03 (s, 1Н), 3,94 (s, 1Н), 3,90 - 3,82 (т, 2Н), 3,41 - 3,33 (т, ЗН), 2,52 - 2,36 (т, ЗН), 2,31 (s, 1Н), 2,05 - 1,93 (т, 1Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-^) δ 8.56 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.74 (ddd, 4= 7.5, 5.5, 1.8 Hz, 2H), 7.60 (td, J = 7.7, 2.2 Hz, 2H), 7.55 - 7.47 (t, 2H), 4.76 (d, 4 = 10.4 Hz, 3H), 4.62-4.45 (t, 4H), 4.34 (t, 4= 10.9 Hz, 2H), 4.14 (d, 4= 4.1 Hz, 6H), 4.03 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.90 - 3.82 (t, 2H), 3.41 - 3.33 (t, 3H), 2.52 - 2.36 (t, 3H), 2.31 (s, 1H), 2.05 - 1.93 (t, 1H).235235¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ 8,56 (d, 4= 5,3 Гц, 2Н), 7,74 (dd, J=7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,61 (t, 4 = 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (ddd, 4 = 7,6, 1,7, 0,8 Гц, 2Н), 4,62 - 4,48 (т, 4Н), 4,15 (d, 4 = 1,4 Гц, 6Н), 3,61 (dd, 4= 10,0, 7,7 Гц, 1Н), 3,44-3,33 (т, ЗН), 3,26 (t, 4= 8,1 Гц, 2Н), 3,13 (d, 4= 10,0 Гц, 1Н), 2,68-2,45 (т, ЗН), 2,502,34 (т, 2Н), 2,25 - 2,07 (т, 1Н), 2,07 - 1,90 (т, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-^) δ 8.56 (d, 4 = 5.3 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.61 (t, 4 = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (ddd, 4 = 7.6, 1.7, 0.8 Hz, 2H), 4.62 - 4.48 (t, 4H), 4.15 (d, 4 = 1.4 Hz, 6H), 3.61 (dd, 4 = 10.0, 7.7 Hz, 1H), 3.44-3.33 (t, ZN), 3.26 (t, 4 = 8.1 Hz, 2H), 3.13 (d, 4= 10.0 Hz, 1H), 2.68-2.45 (t, 3N), 2.50-2.34 (t, 2N), 2.25 - 2.07 (t, 1N), 2.07 - 1.90 (t, 3N).236236¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сУД δ 8,55 (d, 4= 9,4 Гц, 2Н), 7,74 (ddd, J=7,7, 1,7, 0,9 Гц, 2Н), 7,61 (td, 4 = 7,6, 1,3 Гц, 2Н), 7,51 (dt, 4 = 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 4,62 - 4,48 (т, 2Н), 4,48 (d, 4 = 1,7 Гц, 2Н), 4,14 (d, 4= 2,5 Гц, 7Н), 4,15-3,91 (т, 2Н), 3,80 (td, 4 = 7,9, 6,4 Гц, 1Н), 3,44 - 3,33 (т, 4Н), 2,54 - 2,33 (т, 4Н), 2,21 - 1,87 (т, 5Н), 1,61 (dq, 4= 12,1, 7,9 Гц, 1Н)¹ H NMR (400 MHz, methanol-cUD δ 8.55 (d, 4 = 9.4 Hz, 2H), 7.74 (ddd, J = 7.7, 1.7, 0.9 Hz, 2H), 7.61 (td, 4 = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 7.51 (dt, 4 = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 4.62 - 4.48 (t, 2H), 4.48 (d, 4 = 1.7 Hz, 2H), 4.14 (d, 4 = 2.5 Hz, 7H), 4.15-3.91 (t, 2H), 3.80 (td, 4 = 7.9, 6.4 Hz, 1H), 3.44 - 3.33 (t, 4H), 2.54 - 2.33 (t, 4H), 2.21 - 1.87 (t, 5H), 1.61 (dq, 4 = 12.1, 7.9 Hz, 1H)237237¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сУД δ 8,55 (d, 4= 10,7 Гц, 2Н), 7,74 (dd, J =7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,61 (td, J=7,7, 1,2 Гц, 2Н), 7,51 (dt, 4= 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,69 (d, 4 = 16,2 Гц, 1Н), 4,62-4,48 (т, ЗН), 4,15 (d, 4 = 2,2 Гц, 6Н), 3,97 (dt, 4= 10,1, 5,0 Гц, 1Н), 3,86 (ddd, 4 = 10,6, 8,3, 4,6 Гц, 1Н), 3,45 - 3,33 (т, 2Н), 2,94 - 2,83 (т, 1Н), 2,68 (s, 1Н), 2,54-2,33 (т, ЗН), 2,18-2,03 (т, 1Н), 2,05- 1,93 (т, 1Н), 1,18-1,05 (т, 1Н), 0,86 (s, 2Н), 0,91 -0,75 (т, 1Н), 0,67 (dq, 4= 8,8, 4,7 Гц, 1Н), 0,45 (dq, 4= 10,2, 4,7 Гц, 1Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-cUD δ 8.55 (d, 4= 10.7 Hz, 2H), 7.74 (dd, J =7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.61 (td, J=7.7, 1.2 Hz, 2H), 7.51 (dt, 4= 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.69 (d, 4 = 16.2 Hz, 1H), 4.62-4.48 (t, 3H), 4.15 (d, 4 = 2.2 Hz, 6H), 3.97 (dt, 4= 10.1, 5.0 Hz, 1H), 3.86 (ddd, 4 = 10.6, 8.3, 4.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.33 (t, 2H), 2.94 - 2.83 (t, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.54-2.33 (t, ZN), 2.18-2.03 (t, 1H), 2.05-1.93 (t, 1H), 1.18-1.05 (t, 1H), 0.86 (s, 2H), 0.91 -0.75 (t, 1H), 0.67 (dq, 4= 8.8, 4.7 Hz, 1H), 0.45 (dq, 4= 10.2, 4.7 Hz, 1H).2612618,57 (s, 1Н), 8,52 (s, 1Н), 7,72 (td, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,7, 1,5 Гц, 2Н), 7,48 (dt, J = 7,6, 1,6 Гц, 2Н), 4,63 (d, J = 7,3 Гц, 2Н), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2Н), 4,12 (d, J = 1,2 Гц, 7Н), 3,99 (s, 1Н), 3,79-3,53 (т, ЗН), 3,35 (t, J = 5,9 Гц, 2Н), 2,52 - 1,64 (т, 7Н), 1,37 (dd, J = 6,7, 3,6 Гц, 2Н).8.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.72 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 1.2 Hz, 7H), 3.99 (s, 1H), 3.79-3.53 (t, 3H), 3.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.52 - 1.64 (t, 7H), 1.37 (dd, J = 6.7, 3.6 Hz, 2N).

- 210 043283- 210 043283

265265δ 8,53 (d, J = 7,1 Гц, 2H), 7,72 (ddd, J = 7,7, 3,0, 1,7 Гц, 2H), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2H), 5,20 (d, J = 50,4 Гц, 1 Η), 4,79 (d, J = 2,5 Гц, 2H), 4,63 - 4,45 (m, 4Н), 4,11 (d, J = 2,2 Гц, 7H), 3,35 (t, J = 5,9 Гц, 2H), 2,56 2,30 (m, ЗН), 2,03-1,88 (m, 1Н).δ 8.53 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.7, 3.0, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 50.4 Hz, 1 Η), 4.79 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.63 - 4.45 (m, 4H), 4.11 (d, J = 2.2 Hz, 7H), 3.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56 2.30 (m, ZH), 2.03-1.88 (m, 1H).2702701Н ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ 8,57 (s, 1 Η), 8,52 (s, 1 Η), 7,72 (td, J = 7,5, 1,7 Гц, 2H), 7,58 (td, J = 7,6, 1,5 Гц, 2H), 7,48 (dt, J = 7,6, 1,8 Гц, 2H), 5,08 (d, J =45,1 Гц, 1H), 4,71 -4,55 (m, 2H), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,12 (d, J = 0,8 Гц, 8H), 3,93 (s, ОН), 3,67 (s, 1 Η), 3,35 (t, J = 5,9 Гц, 2H), 2,54-2,32 (m, ЗН), 2,21 (dd, J = 30,9, 17,5 Гц, 2H), 2,03-1,81 (m, ЗН).1H NMR (400 MHz, methanol4) δ 8.57 (s, 1 Η), 8.52 (s, 1 Η), 7.72 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 5.08 (d, J =45.1 Hz, 1H), 4.71 -4.55 (m, 2H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 0.8 Hz, 8H), 3.93 (s, OH), 3.67 (s, 1 Η), 3.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54-2.32 (m, 3H), 2.21 (dd, J = 30.9, 17.5 Hz, 2H), 2.03-1.81 (m, 3H).2742741H ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ 8,52 (d, J = 5,6 Гц, 2Н), 7,71 (dt, J = 7,7, 1,5 Гц, 2Н), 7,57 (td, J = 7,7, 0,6 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2Н), 4,35 (s, 2Н), 4,11 (d, J = 2,3 Гц, 7Н), 3,67-3,56 (m, 1Н), 3,43-3,33 (т, 2Н), 2,59 - 2,26 (т, 7Н), 2,05 - 1,88 (т, 1Н), 1,39 (s, ЗН).1H NMR (400 MHz, methanol) δ 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.71 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.57 (td, J = 7.7, 0.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.11 (d, J = 2.3 Hz, 7H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.43-3.33 (t, 2H), 2.59 - 2.26 (t, 7H), 2.05 - 1.88 (t, 1H), 1.39 (s, ЗН).2752751Н ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) б 8,52 (d, J = 4,3 Гц, 2Н), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,57 (td, J = 7,7, 0,7 Гц, 2Н), 7,48 (ddd, J = 7,6, 1,7, 0,7 Гц, 2Н), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2Н), 4,44 (s, 2Н), 4,37 (td, J = 6,6, 6,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,11 (d, J = 2,1 Гц, 8Н), 3,41 - 3,32 (т, 2Н), 2,69 (tt, J = 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 2,51 - 2,33 (т, ЗН), 2,31 2,12 (т, 4Н), 2,03-1,89 (т, 1Н), 1,36 (dd, J = 6,7, 3,5 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, methanol 4) b 8.52 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.57 (td, J = 7.7, 0.7 Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 1.7, 0.7 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.37 (td, J = 6.6, 6.1, 1.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 2.1 Hz, 8H), 3.41 - 3.32 (t, 2H), 2.69 (tt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 2.51 - 2.33 (t, ZH), 2.31 2.12 (t, 4H), 2.03-1.89 (t, 1H), 1.36 (dd, J = 6.7, 3.5 Hz, 1H).2832831Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,53 (d, 2Н), 7,71 (dt, J = 7,7, 1,5 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 5,35 (t, J = 4,7 Гц, 1 Η), 5,21 (t, J = 4,7 Гц, 1 Η), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,27-4,17 (m, 1 Η), 4,12 (d, J = 2,3 Гц, 6H), 3,35 (d, J = 4,6 Гц, 2H), 2,79 - 2,60 (m, 4H), 2,51 - 2,34 (m, ЗН), 2,02- 1,86 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.53 (d, 2H), 7.71 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 5.35 (t, J = 4.7 Hz, 1 H), 5.21 (t, J = 4.7 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.27-4.17 (m, 1 H), 4.12 (d, J = 2.3 Hz, 6H), 3.35 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 4H), 2.51 - 2.34 (m, ZN), 2.02 - 1.86 (m, 1H).2862861H ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ 8,54 (d, J = 3,0 Гц, 2Н), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,53 (t, J = 1,9 Гц, 4Н), 4,12 (s, 6Н), 3,55 - 3,24 (m, ЮН), 2,52 - 2,31 (т, 4Н), 2,03 - 1,90 (т, 2Н). 19F ЯМР (376 МГц, метанолЩ4) δ -77,661H NMR (400 MHz, methanol-4) δ 8.54 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 1.9 Hz, 4H), 4.12 (s, 6H), 3.55 - 3.24 (m, 10H), 2.52 - 2.31 (t, 4H), 2.03 - 1.90 (t, 2H). 19F NMR (376 MHz, methanol-4) δ -77.662872871Н ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ 8,54 (d, J = 9,1 Гц, 2Н), 7,73 (ddd, J = 9,0, 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,80 (d, J = 14,9 Гц, 1 Η), 4,69 (d, J = 9,2 Гц, 1 Η), 4,60-4,46 (m, 2H), 4,12 (d, J = 3,3 Гц, 6H), 3,78 (s, 1 Η), 3,67 (dd, J = 10,7, 7,4 Гц, 1 Η), 3,59 (s, 1 Η), 3,46-3,31 (m, ЗН), 3,27 (dd, J = 10,6, 1,7 Гц, 1H), 2,64-2,50 (m, 1H), 2,52-2,31 (m, ЗН), 2,07-1,90 (m, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, метанол^4) δ -77,671H NMR (400 MHz, methanol) δ 8.54 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.73 (ddd, J = 9.0, 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.12 (d, J = 3.3 Hz, 6H), 3.78 (s, 1 H), 3.67 (dd, J = 10.7, 7.4 Hz, 1 H), 3.59 (s, 1 Η), 3.46-3.31 (m, ZN), 3.27 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.52-2.31 (m, ZN), 2.07-1.90 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, methanol^4) δ -77.67

- 211 043283- 211 043283

2882881Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 - 8,47 (m, 2Н), 7,71 (ddd, J = 7,7, 3,2, 1,7 Гц, 2H), 7,58 (td, J = 7,7, 2,2 Гц, 2H), 7,48 (ddd, J = 7,6, 2,9, 1,7 Гц, 2H), 4,604,44 (m, ЗН), 4,34 (s, 2Н), 4,12 (d, J = 3,4 Гц, 6H), 3,98 (s, 2Н), 3,42 - 3,31 (m, 2Н), 2,82 (s, 2Н), 2,52-2,31 (m, ЗН), 2,03-1,90 (m, 2H).19F ЯМР (376 МГц, MeTaHon-d4) δ -77,60 (d, J = 5,2 Гц).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 - 8.47 (m, 2H), 7.71 (ddd, J = 7.7, 3.2, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 2.2 Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 2.9, 1.7 Hz, 2H), 4.60-4.44 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.12 (d, J = 3.4 Hz, 6H), 3.98 (s, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.52-2.31 (m, 3H), 2.03-1.90 (m, 2H).19F NMR (376 MHz, MeTaHon-d4) δ -77.60 (d, J = 5.2 Hz).2892891H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,53 (s, 1 Η), 8,47 (s, 1 Η), 7,70 (ddd, J = 8,1, 6,6, 1,7 Гц, 2H), 7,57 (td, J = 7,7, 2,6 Гц, 2H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,60 - 4,36 (m, 4H), 4,27 - 4,15 (m, 2H), 4,18 - 4,07 (m, 7H), 3,42 - 3,31 (m, 2H), 2,79 - 2,71 (m, 2H), 2,65 - 2,57 (m, 2H), 2,52 - 2,31 (m, ЗН), 2,28 - 2,12 (m, 2H), 2,05- 1,90 (m, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, метанол^4) δ -77,701H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.53 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.70 (ddd, J = 8.1, 6.6, 1.7 Hz, 2H), 7.57 (td, J = 7.7, 2.6 Hz, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.60 - 4.36 (m, 4H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 7H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.52 - 2.31 (m, ZN), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, methanol^4) δ -77.702902901Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (d, J = 19,7 Гц, 2Н), 7,73 (ddd, J = 8,4, 6,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,59 (td, J = 7,7, 1,9 Гц, 2Н), 7,49 (dt, J = 7,6, 2,0 Гц, 2Н), 4,63 (s, 2Н), 4,60 - 4,46 (m, 4Н), 4,13 (d, J = 3,4 Гц, 4Н), 3,89 (dd, J = 12,6, 5,0 Гц, 2Н), 3,42 - 3,31 (т, 2Н), 2,52 - 2,33 (т, 4Н), 2,14 (s, 2Н), 2,03 - 1,90 (т, 2Н), 0,09 (s, 2Н). 19F ЯМР (376 МГц, метанол^4) δ -77,55.1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (d, J = 19.7 Hz, 2H), 7.73 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.7 Hz, 2H), 7.59 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 2H), 7.49 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.60 - 4.46 (m, 4H), 4.13 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 3.89 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.31 (t, 2H), 2.52 - 2.33 (t, 4H), 2.14 (s, 2H), 2.03 - 1.90 (t, 2H), 0.09 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, methanol^4) δ -77.55.2912911Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,53 (d, J = 6,2 Гц, 2Н), 7,72 (dt, J = 7,7, 2,0 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,7, 1,9 Гц, 2Н), 7,48 (dt, J = 7,5, 1,4 Гц, 2Н), 4,51 (dd, J = 14,8, 5,7 Гц, 4Н), 4,11 (d, J = 8,2 Гц, 7Н), 3,55 (d, J = 12,4 Гц, 1 Η), 3,45-3,31 (m, 4H), 2,52 - 2,33 (m, ЗН), 2,30 (d, J = 18,8 Гц, 2H), 2,22 (d, J = 12,3 Гц, 2H), 2,11 (s, 2H), 2,03- 1,88 (m, 2H), 1,78 (d, J = 13,5 Гц, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, MeTaHon-d4) δ -77,661H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.53 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.72 (dt, J = 7.7, 2.0 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 2H), 4.51 (dd, J = 14.8, 5.7 Hz, 4H), 4.11 (d, J = 8.2 Hz, 7H), 3.55 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.45-3.31 (m, 4H), 2.52 - 2.33 (m, 3H), 2.30 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.11 (s, 2H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.78 (d, J = 13.5 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, MeTaHon-d4) δ -77.662922921Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,54 (d, J = 2,4 Гц, 2Н), 7,72 (dt, J = 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,79 (d, J = 1,4 Гц, 2Н), 4,64 - 4,46 (m, 2Н), 4,12 (d, J = 0,7 Гц, 6Н), 4,02 (s, 1 Η), 3,87 (s, 2H), 3,78 (s, 1 Η), 3,65 (s, 1 Η), 3,42 - 3,31 (m, 2H), 2,66 (dt, J = 14,3, 7,2 Гц, 1 Η), 2,52 2,31 (m, 4H), 2,05 - 1,90 (m, 1H).¹⁹F ЯМР (376 МГц, метанол-сД) δ -77,66.1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.72 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.64 - 4.46 (m, 2H), 4.12 (d, J = 0.7 Hz, 6H), 4.02 (s, 1 H), 3.87 (s, 2H), 3.78 (s, 1 H), 3.65 (s, 1 H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 2.66 (dt, J = 14.3, 7.2 Hz, 1 Η), 2.52 2.31 (m, 4H), 2.05 - 1.90 (m, 1H).¹⁹ F NMR (376 MHz, methanol-sD) δ -77.66.2932931Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,53 (d, J = 3,2 Гц, 2Н), 7,72 (ddd, J = 7,6, 4,6, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,48 (dt, J = 7,6, 2,1 Гц, 2Н), 4,53 (d, J = 3,9 Гц, ЗН), 4,12 (d, J = 4,6 Гц, 7Н), 3,67 (s, 2Н), 3,45 - 3,31 (m, 5Н), 2,52 - 2,31 (m, ЗН), 2,09 (s, ЗН), 2,03 - 1,89 (m, 2Н).¹⁹F ЯМР (376 МГц, метанол^4) δ 77,601H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.53 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.6, 4.6, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 7.6, 2.1 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 4.12 (d, J = 4.6 Hz, 7H), 3.67 (s, 2H), 3.45 - 3.31 (m, 5H), 2.52 - 2.31 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 2H).¹⁹ F NMR (376 MHz, methanol^4) δ 77.602942941Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,53 (d, J = 1,2 Гц, 2Н), 7,72 (dt, J = 7,7, 1,4 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 4,79 (s, 2Н), 4,60 4,46 (m, 2Н), 4,12 (d, J = 1,0 Гц, 7Н), 4,00 (s, 1 Η), 3,88 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,42 - 3,31 (m, ЗН), 2,99 (s, ЗН), 2,64 (dt, J = 14,3, 7,2 Гц, 1 Η), 2,52 - 2,31 (m, 2H), 2,03 - 1,90 (m, 2H).¹⁹F ЯМР (376 МГц, метанол-04) δ -77,571H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.72 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.12 (d, J = 1.0 Hz, 7H), 4.00 (s, 1 H), 3.88 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.42-3.31 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.64 (dt, J = 14.3, 7.2 Hz, 1 Η), 2.52 - 2.31 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H).¹⁹ F NMR (376 MHz, methanol-04) δ -77.57

- 212 043283- 212 043283

2952951H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,53 (s, 2Н), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,60 - 4,49 (m, ЗН), 4,51 4,40 (m, 1 Η), 4,12 (d, J = 2,8 Гц, 7H), 4,12-4,00 (m, 1 Η), 3,97 (dq, J = 8,6, 4,7, 3,8 Гц, 1 Η), 3,82 - 3,68 (m, 1 Η), 3,42 - 3,31 (m, ЗН), 2,56 - 2,31 (m, 2H), 2,30 2,16 (m, 1 Η), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,6 Гц, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, метанол-б4) δ -77,55.1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.53 (s, 2H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 3H), 4.51-4.40 (m, 1 H), 4.12 (d, J = 2.8 Hz, 7H), 4.12-4.00 (m, 1 H), 3.97 (dq, J = 8.6, 4.7, 3.8 Hz, 1 H), 3.82 - 3.68 (m, 1 H), 3.42 - 3.31 (m, ZN), 2.56 - 2.31 (m, 2H), 2.30 2.16 (m, 1 Η), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, methanol-b4) δ -77.55.2962961Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) б 8,53 (d, J = 2,4 Гц, 2Н), 7,75 - 7,68 (m, 2Н), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (ddd, J = 7,6, 2,0, 0,8 Гц, 2Н), 4,60 - 4,43 (т, 4Н), 4,12 (dd, J = 1,3, 0,6 Гц, 7Н), 3,97-3,87 (т, 2Н), 3,84-3,73 (т, 1Н), 3,62 (dd, J = 9,0, 5,7 Гц, 1Н), 3,42-3,15 (т, 4Н), 2,71 (hept, J = 7,0 Гц, 1Н), 2,52 - 2,31 (т, ЗН), 2,23 (dtd, J = 12,9, 7,9, 5,0 Гц, 1Н), 2,03- 1,90 (т, 1Н), 1,76 (dq, J = 14,0, 7,3 Гц, 1Н). 19F ЯМР (376 МГц, метанол-б4) δ -77,54.1H NMR (400 MHz, methanol-04) b 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 2.0, 0.8 Hz, 2H), 4.60 - 4.43 (t, 4H), 4.12 (dd, J = 1.3, 0.6 Hz, 7H), 3.97-3.87 (t, 2H), 3.84-3.73 (t, 1H), 3.62 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 3.42-3.15 (t, 4H), 2.71 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.52 - 2.31 (t, 3H), 2.23 (dtd, J = 12.9, 7.9, 5.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.90 (t, 1H), 1.76 (dq, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, methanol-64) δ -77.54.2972971Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,55 (d, J = 14,9 Гц, 2Н), 7,73 (ddd, J = 7,6, 5,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,7, 1,6 Гц, 2Н), 7,49 (dt, J = 7,6, 2,0 Гц, 2Н), 4,59 (d, J = 9,5 Гц, 2Н), 4,55 - 4,46 (m, ЗН), 4,29 (ddt, J = 12,0, 8,7, 2,7 Гц, 2Н), 4,22 4,06 (m, 5Н), 3,92 - 3,80 (m, 2Н), 3,73 (q, J = 8,4 Гц, 2Н), 3,42 - 3,31 (m, 4Н), 2,99 (s, ЗН), 2,52-2,27 (т, ЗН), 2,03-1,90 (т, 1Н). Отчет о мультиплете 19F ЯМР (376 МГц, метанол-б4) δ -77,54.1H NMR (400 MHz, methanol-64) δ 8.55 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 7.73 (ddd, J = 7.6, 5.8, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.49 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 3H), 4.29 (ddt, J = 12.0, 8.7, 2.7 Hz, 2H), 4.22 4.06 (m, 5H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.52-2.27 (t, 3H), 2.03-1.90 (t, 1H). 19F NMR multiplet report (376 MHz, methanol-64) δ -77.54.2982981Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,54 (d, J = 4,5 Гц, 2Н), 7,72 (dt, J = 7,6, 2,0 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,49 (dd, J = 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 4,70 - 4,57 (m, 2Н), 4,53 (d, J = 3,9 Гц, 2Н), 4,38 (dd, J = 11,0, 6,4 Гц, 1 Η), 4,18-4,06 (m, 6H), 3,96 (d, J = 11,8 Гц, 1 Η), 3,90 - 3,73 (m, 1 Η), 3,52 (dd, J = 11,2, 6,1 Гц, 2H), 3,42 3,32 (m, 1 Η), 3,36-3,20 (m, ЗН), 2,54-2,38 (m, 1 Η), 2,40-2,19 (m, 1 Η), 2,182,07 (m, ОН), 2,07 - 1,91 (m, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, метанол-б4) δ -77,31 (d, J = 7,5 Гц), -77,591H NMR (400 MHz, methanol-64) δ 8.54 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.72 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H), 4.70 - 4.57 (m, 2H), 4.53 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1 H), 4.18-4.06 (m, 6H), 3.96 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 3.90 - 3.73 (m, 1 H), 3.52 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 2H), 3.42 3.32 (m, 1 Η), 3.36-3.20 (m, ZN), 2.54-2.38 (m, 1 Η), 2.40-2.19 (m, 1 Η), 2.182.07 (m, OH), 2.07 - 1.91 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, methanol-b4) δ -77.31 (d, J = 7.5 Hz), -77.592992991Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,53 (d, J = 2,4 Гц, 2Н), 7,75 - 7,68 (m, 2Н), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (ddd, J = 7,6, 2,0, 0,8 Гц, 2Н), 4,60 - 4,43 (m, 4Н), 4,12 (dd, J = 1,3, 0,6 Гц, 7Н), 3,97-3,87 (m, 2Н), 3,84-3,73 (m, 1 Η), 3,62 (dd, J = 9,0, 5,7 Гц, 1 Η), 3,42-3,15 (m, 4H), 2,71 (hept, J = 7,0 Гц, 1 Η), 2,52-2,31 (m, ЗН), 2,23 (dtd, J = 12,9, 7,9, 5,0 Гц, 1 Η), 2,03- 1,90 (m, 1 Η), 1,76 (dq, J = 14,0, 7,3 Гц, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, метанол-б4) δ -77,54.1H NMR (400 MHz, methanol-64) δ 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 2.0, 0.8 Hz, 2H), 4.60 - 4.43 (m, 4H), 4.12 (dd, J = 1.3, 0.6 Hz, 7H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 1 H), 3.62 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1 H), 3.42-3.15 (m, 4H), 2.71 (hept, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.52-2.31 (m, 3H), 2.23 (dtd, J = 12.9, 7.9, 5.0 Hz, 1 H), 2.03- 1.90 (m, 1 H), 1.76 (dq, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, methanol-64) δ -77.54.3003001Н (400 МГц, метанол-б4) δ 8,55 (d, J = 14,9 Гц, 2Н), 7,73 (ddd, J = 7,6, 5,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,7, 1,6 Гц, 2Н), 7,49 (dt, J = 7,6, 2,0 Гц, 2Н), 4,59 (d, J = 9,5 Гц, 2Н), 4,55 - 4,46 (m, 2Н), 4,29 (ddt, J = 12,0, 8,7, 2,7 Гц, 2Н), 4,22 - 4,06 (m, 5Н), 3,92 - 3,80 (m, 4Н), 3,73 (q, J = 8,4 Гц, ЗН), 3,42 - 3,31 (m, 2Н), 2,99 (s, ЗН), 2,52-2,27 (m, 2Н), 2,03 - 1,90 (m, 1Н). 19F ЯМР (376 МГц, метанол-б4) δ -77,54.1H (400 MHz, methanol-b4) δ 8.55 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 7.73 (ddd, J = 7.6, 5.8, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.49 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.29 (ddt, J = 12.0, 8.7, 2.7 Hz, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 5H), 3.92 - 3.80 (m, 4H), 3.73 (q, J = 8.4 Hz, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.52-2.27 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, methanol-64) δ -77.54.

- 213 043283- 213 043283

3013011H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,51 (d, J = 16,6 Гц, 2Н), 7,71 (ddd, J = 7,7, 4,2, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,7, 2,0 Гц, 2Н), 7,48 (ddd, J = 7,6, 1,7, 0,7 Гц, 2Н), 4,89 (d, J = 12,5 Гц, 2Н), 4,76 (s, 2Н), 4,65 (d, J = 12,5 Гц, 2Н), 4,60 - 4,46 (m, 2Н), 4,17 - 4,06 (m, 8Н), 3,42 - 3,31 (m, ЗН), 2,57 - 2,48 (m, 2Н), 2,52 - 2,31 (m, ЗН), 2,03 - 1,90 (m, 1 Η). 19F ЯМР (376 МГц, метанол-04) δ -77,56.1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.51 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 7.71 (ddd, J = 7.7, 4.2, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 2.0 Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 1.7, 0.7 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.65 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 8H), 3.42 - 3.31 (m, 3H), 2.57 - 2.48 (m, 2H), 2.52 - 2.31 (m, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 1 H). 19F NMR (376 MHz, methanol-04) δ -77.56.3023021Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,53 (d, J = 5,5 Гц, 2Н), 7,72 (ddd, J = 7,6, 1,8, 0,8 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,7, 1,2 Гц, 2Н), 7,48 (dt, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,59 - 4,45 (m, 4Н), 4,12 (d, J = 3,9 Гц, 6Н), 4,01 (s, 2Н), 3,65 (s, 2Н), 3,34 (s, 2Н), 2,49 2,35 (m, 2Н), 1,29 (s, ОН). 19F ЯМР (376 МГц, метанол-04) δ -77,47.1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.6, 1.8, 0.8 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.59 - 4.45 (m, 4H), 4.12 (d, J = 3.9 Hz, 6H), 4.01 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.49 2.35 (m, 2H), 1.29 (s, OH). 19F NMR (376 MHz, methanol-04) δ -77.47.3033031Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,54 (d, J = 2,0 Гц, 2Н), 7,72 (dt, J = 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,49 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,60 - 4,46 (m, 4Н), 4,13 (d, J = 1,4 Гц, 7Н), 3,53 (dd, J = 12,9, 3,2 Гц, 1 Η), 3,46-3,31 (m, 4H), 2,90 (s, ЗН), 2,58 - 2,45 (m, 1 Η), 2,42 (ddtt, J = 17,2, 13,8, 6,8, 3,2 Гц, 5H), 2,14 - 1,90 (m, 2H), 1,31 (d, J = 16,8 Гц, 1H). Отчет о мультиплете 19F ЯМР (376 МГц, метанол-04) δ -77,60.1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.72 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.60 - 4.46 (m, 4H), 4.13 (d, J = 1.4 Hz, 7H), 3.53 (dd, J = 12.9, 3.2 Hz, 1 H), 3.46-3.31 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.58 - 2.45 (m, 1 H), 2.42 (ddtt, J = 17.2, 13.8, 6.8, 3.2 Hz, 5H), 2.14 - 1.90 (m, 2H), 1.31 (d, J = 16.8 Hz, 1H). 19F NMR multiplet report (376 MHz, methanol-04) δ -77.60.3043041Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,53 (d, J = 5,8 Гц, 2Н), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,6, 1,5 Гц, 2Н), 7,48 (dt, J = 7,7, 2,1 Гц, 2Н), 4,53 (d, J = 3,9 Гц, ЗН), 4,28-4,17 (m, 1Н), 4,12 (d, J = 4,7 Гц, 6Н), 4,02 (dd, J = 12,0, 5,6 Гц, 1 Η), 3,41 - 3,31 (m, ЗН), 2,50 - 2,33 (m, ЗН), 2,03 - 1,90 (m, 1 Η), 1,29 (s, 1 Η). 19F ЯМР (376 МГц, метанол-04) δ -77,58.1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.53 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 7.7, 2.1 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.12 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 4.02 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1 H), 3.41 - 3.31 (m, 3H), 2.50 - 2.33 (m, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 1 H), 1.29 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, methanol-04) δ -77.58.3053051Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,53 (d, J = 9,4 Гц, 2Н), 7,81 - 7,67 (m, 2Н), 7,58 (td, J = 7,7, 1,4 Гц, 2Н), 7,48 (dt, J = 7,7, 2,0 Гц, 4Н), 6,43 (t, J = 6,9 Гц, 2Н), 4,60 - 4,45 (m, 2Н), 4,31 (s, ЗН), 4,12 (d, J = 6,7 Гц, 9Н), 3,61 (s, 4Н), 3,35 (q, J = 3,7, 3,3 Гц, 4Н), 2,50 - 2,33 (m, 4Н), 2,03 - 1,90 (т, ЗН). Отчет о мультиплете 19F ЯМР (376 МГц, метанол-04) δ -77,58.1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.53 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.81 - 7.67 (m, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 7.7, 2.0 Hz, 4H), 6.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.31 (s, 3H), 4.12 (d, J = 6.7 Hz, 9H), 3.61 (s, 4H), 3.35 (q, J = 3.7, 3.3 Hz, 4H), 2.50 - 2.33 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (t, 3H). 19F NMR multiplet report (376 MHz, methanol-04) δ -77.58.3063061Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,53 (d, J = 5,0 Гц, 2Н), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,7, 1,0 Гц, 2Н), 7,48 (dt, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,60 - 4,44 (m, 4Н), 4,12 (d, J = 0,9 Гц, 8Н), 3,44 - 3,31 (m, 4Н), 3,28 (d, J = 2,5 Гц, 1 Η), 3,05 (ddd, J = 12,8, 11,0, 9,0 Гц, 1 Η), 2,73 (dtd, J = 13,5, 8,8, 2,5 Гц, 1 Η), 2,52 - 2,33 (m, ЗН), 2,21 -2,04 (m, 1 Η), 2,03-1,90 (m, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, метанолd4) δ -77,57.1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.60 - 4.44 (m, 4H), 4.12 (d, J = 0.9 Hz, 8H), 3.44 - 3.31 (m, 4H), 3.28 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 3.05 (ddd, J = 12.8, 11.0, 9.0 Hz, 1 H), 2.73 (dtd, J = 13.5, 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 2.52 - 2.33 (m, 3H), 2.21 -2.04 (m, 1 H), 2.03-1.90 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, methanold4) δ -77.57.3073071Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,53 (s, 1 Η), 8,48 (s, 1 Η), 7,71 (ddd, J = 8,1, 6,5, 1,7 Гц, 2H), 7,58 (td, J = 7,7, 2,8 Гц, 2H), 7,48 (dt, J = 7,6, 1,5 Гц, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,55 (d, J = 16,5 Гц, 1 Η), 4,55-4,41 (m, ЗН), 4,31 -4,22 (m, 4H), 4,11 (d, J = 8,0 Гц, 8H), 3,42-3,31 (m, ЗН), 2,52-2,27 (m, 6H), 2,05- 1,90 (m, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, метанол-04) δ -77,81.1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.53 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.71 (ddd, J = 8.1, 6.5, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 2.8 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.55 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.55-4.41 (m, 3H), 4.31-4.22 (m, 4H), 4.11 (d, J = 8.0 Hz, 8H), 3.42-3.31 (m, 3H), 2.52-2.27 (m, 6H), 2.05- 1.90 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, methanol-04) δ -77.81.

- 214 043283- 214 043283

3083081H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,53 (s,1H), 8,48 (s, 1 Η), 7,71 (ddd, J = 7,7, 6,1, 1,7 Гц, 2H), 7,58 (td, J = 7,7, 2,7 Гц, 2H), 7,48 (ddd, J = 7,6, 1,8, 1,0 Гц, 2H), 4,67 (s, 2Н), 4,60 - 4,43 (m, 4Н), 4,33 (d, J = 10,4 Гц, 1 Η), 4,11 (d, J = 7,8 Гц, 6H), 3,42 - 3,31 (m, 2Н), 2,86 (d, J = 13,7 Гц, 1 Η), 2,77 (d, J = 14,0 Гц, 2H), 2,55 (d, J = 13,9 Гц, 2H), 2,52-2,32 (m, ЗН), 2,05-1,90 (m, 2Н). 19F ЯМР (376 МГц, метанол-04) δ -77,81, -86,45.1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.53 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 7.7, 6.1, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 2.7 Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 1.8, 1.0 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.60 - 4.43 (m, 4H), 4.33 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 2.86 (d, J = 13.7 Hz, 1 Η), 2.77 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.52-2.32 (m, ZN), 2.05-1.90 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, methanol-04) δ -77.81, -86.45.3093091Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,52 (d, J = 13,9 Гц, 2Н), 7,71 (ddd, J = 7,7, 3,2, 1,8 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,7, 1,3 Гц, 2Н), 7,48 (dt, J = 7,6, 1,2 Гц, 2Н), 4,79 4,61 (m, 2Н), 4,60-4,46 (m, 2Н), 4,35 (td, J = 10,0, 5,4 Гц, 1 Η), 4,12 (d, J = 3,9 Гц, 7H), 3,82 - 3,66 (m, 2H), 3,42 (s, ЗН), 3,42 - 3,31 (m, 2H), 2,63 - 2,52 (m, 1 Η), 2,54 - 2,41 (m, 2H), 2,45 - 2,31 (m, 2H), 2,05 - 1,90 (m, 2H). Отчет о мультиплете 19F ЯМР (376 МГц, метанол-04) δ -77,82.1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.52 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 7.71 (ddd, J = 7.7, 3.2, 1.8 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 4.79 4.61 (m, 2H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.35 (td, J = 10.0, 5.4 Hz, 1 H), 4.12 (d, J = 3.9 Hz, 7H), 3.82 - 3.66 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 1 Η), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H). 19F NMR multiplet report (376 MHz, methanol-04) δ -77.82.3103101Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,52 (d, J = 13,9 Гц, 2Н), 7,71 (ddd, J = 7,7, 3,2, 1,8 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,7, 1,3 Гц, 2Н), 7,48 (dt, J = 7,6, 1,2 Гц, 2Н), 4,79 4,61 (m, 2Н), 4,60-4,46 (m, 2Н), 4,35 (td, J = 10,0, 5,4 Гц, 1 Η), 4,12 (d, J = 3,9 Гц, 7H), 3,82 - 3,66 (m, 2H), 3,42 (s, ЗН), 3,42 - 3,31 (m, 2H), 2,63 - 2,52 (m, 1 Η), 2,54 - 2,41 (m, 2H), 2,45 - 2,31 (m, 2H), 2,05 - 1,90 (m, 2H). Отчет о мультиплете 19F ЯМР (376 МГц, метанол-04) δ -77,82.1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.52 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 7.71 (ddd, J = 7.7, 3.2, 1.8 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 4.79 4.61 (m, 2H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.35 (td, J = 10.0, 5.4 Hz, 1 H), 4.12 (d, J = 3.9 Hz, 7H), 3.82 - 3.66 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 1 Η), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H). 19F NMR multiplet report (376 MHz, methanol-04) δ -77.82.3113111Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,53 (d, J = 2,0 Гц, 2Н), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 4,60 - 4,46 (m, 4Н), 4,45 - 4,34 (m, 2Н), 4,15 - 4,03 (m, 8Н), 3,58 (d, J = 7,5 Гц, 2Н), 3,42 - 3,31 (m, 2Н), 3,12 - 2,99 (m, 2Н), 2,50 - 2,33 (m, 2Н), 2,05 - 1,90 (m, 2Н). 19F ЯМР (376 МГц, метанол-04) δ -77,831H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 4.60 - 4.46 (m, 4H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 8H), 3.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.50 - 2.33 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, methanol-04) δ -77.833123121Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,54 (d, J = 5,1 Гц, 2Н), 7,72 (dt, J = 7,7, 2,0 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,49 (dt, J = 7,6, 1,5 Гц, 2Н), 4,71 (s, 2Н), 4,53 (d, J = 3,9 Гц, 2Н), 4,12 (d, J = 2,5 Гц, 7Н), 3,73 (s, 2Н), 3,44 (s, 1 Η), 3,35 (dd, J = 6,2, 5,1 Гц, 2H), 2,78 (dd, J = 18,0, 10,2 Гц, 1 Η), 2,52-2,40 (m, 1 Η), 2,42 (s, 2H), 2,44 - 2,32 (m, 2H), 2,05 - 1,90 (m, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, метанол-04) δ 77,71.1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.72 (dt, J = 7.7, 2.0 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.53 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 2.5 Hz, 7H), 3.73 (s, 2H), 3.44 (s, 1 H), 3.35 (dd, J = 6.2, 5.1 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 18.0, 10.2 Hz, 1 Η), 2.52-2.40 (m, 1 Η), 2.42 (s, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, methanol-04) δ 77.71.3133131Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,51 (d, J = 18,6 Гц, 2Н), 7,71 (ddd, J = 7,7, 4,0, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,84 (s, 6Н), 4,60-4,46 (m, 2Н), 4,12 (d, J = 2,0 Гц, 4Н), 3,35 (dd, J = 6,2, 5,2 Гц, 1Н), 2,52 - 2,31 (т, 2Н), 2,05 - 1,90 (т, 1Н). Отчет о мультиплете 19F ЯМР (376 МГц, метанол-04) δ -77,85.1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.51 (d, J = 18.6 Hz, 2H), 7.71 (ddd, J = 7.7, 4.0, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.84 (s, 6H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.12 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 3.35 (dd, J = 6.2, 5.2 Hz, 1H), 2.52 - 2.31 (t, 2H), 2.05 - 1.90 (t, 1H). 19F NMR multiplet report (376 MHz, methanol-04) δ -77.85.

- 215 043283- 215 043283

3143141H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,53 (d, J = 4,4 Гц, 2Н), 7,72 (ddd, J = 7,7, 1,7, 0,7 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 4,60 - 4,46 (m, 4Н), 4,12 (d, J = 0,8 Гц, 2Н), 3,78 (q, J = 6,6 Гц, 2Н), 3,42 - 3,31 (m, 2Н), 3,26 (dd, J = 10,2, 6,4 Гц, 4Н), 2,52 - 2,28 (m, 4Н), 2,09 - 1,90 (m, 4Н), 1,87 - 1,76 (m, 2Н), 1,28 (s, 1Н). Отчет о мультиплете 19F ЯМР (376 МГц, метанолД4) δ 77,68.1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.7, 1.7, 0.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 4.60 - 4.46 (m, 4H), 4.12 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.78 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 10.2, 6.4 Hz, 4H), 2.52 - 2.28 (m, 4H), 2.09 - 1.90 (m, 4H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.28 (s, 1H). 19F NMR multiplet report (376 MHz, methanolD4) δ 77.68.315315¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-Щ) δ 8,55 (d, J= 7,1 Гц, 2Н), 7,74 (dt, J= 7,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,60 (td, J = 7,6, 1,3 Гц, 2Н), 7,51 (dt, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,82 (d, J = 6,8 Гц, 1Н), 4,54 (d, J = 4,0 Гц, 2Н), 4,15 (s, 6Н), 3,36 (s, 1Н), 2,51 -2,32 (m, 5Н), 1,99 (d, J = 7,8 Гц, 1 Η), 1,66 (d, J = 6,8 Гц, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-A) δ 8.55 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.74 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 7.60 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 7.51 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 6H), 3.36 (s, 1H), 2.51 -2.32 (m, 5H), 1.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H).3163161H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,56 (d, J = 7,0 Гц, 2Н), 7,74 (dt, J = 7,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,6, 1,3 Гц, 2Н), 7,50 (dt, J = 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 4,82 (d, J = 6,8 Гц, 1 Η), 4,54 (d, J = 4,0 Гц, 2H), 4,16 (s, 6H), 3,37 (s, 1 Η), 2,51 -2,31 (m, 5H), 2,01 (d, J = 7,7 Гц, 1 Η), 1,66 (d, J = 6,8 Гц, ЗН).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.56 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.74 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 7.50 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 6H), 3.37 (s, 1 H), 2.51 -2.31 (m, 5H), 2.01 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, ZN).317317¹H ЯМР (400 МГц, метанол-Щ) δ 8,54 (s, 2Н), 7,74 (dd, J= 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,60 (t, J= 7,6 Гц, 2Н), 7,50 (dd, J= 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 4,15-4,06 (m, 6Н), 3,50 (t, J = 1,7 Гц, 2Н), 3,37 (s, 6Н), 3,15 (t, J= 1,7 Гц, 2Н), 2,44-2,36 (m, 4Н), 2,03 (s, 4Н), 1,35 (d, J = 6,6 Гц, 4Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-A) δ 8.54 (s, 2H), 7.74 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.60 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.50 (dd, J= 7.6, 1.8 Hz, 2H), 4.15-4.06 (m, 6H), 3.50 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 3.37 (s, 6H), 3.15 (t, J= 1.7 Hz, 2H), 2.44-2.36 (m, 4H), 2.03 (s, 4H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 4H).318318¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-Щ) δ 8,54 (d, J = 14,3 Гц, 2Н), 7,74 (ddd, J =7,7, 3,4, 1,7 Гц, 2Н), 7,60 (td, J =7,7, 2,3 Гц, 2Н), 7,50 (ddd, J= 7,6, 3,3, 1,7 Гц, 2Н), 4,55 (d, J = 4,1 Гц, 2Н), 4,37 (s, 2Н), 4,14 (d, J = 3,7 Гц, 6Н), 3,37 (d, J = 6,7 Гц, 1 Η), 3,01 (s, 1 Η), 2,88 (d, J = 0,7 Гц, 1 Η), 2,72 (s, 1 Η), 2,46 - 2,42 (m, 2H), 1,99 (d, J = 7,9 Гц, 1H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-A) δ 8.54 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 7.74 (ddd, J = 7.7, 3.4, 1.7 Hz, 2H), 7.60 (td, J = 7.7, 2.3 Hz, 2H), 7.50 (ddd, J = 7.6, 3.3, 1.7 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.14 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 3.37 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 3.01 (s, 1 H), 2.88 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 2.72 (s, 1 Η), 2.46 - 2.42 (m, 2H), 1.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H).3193191H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,07 (s, 2Н), 7,69 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,52 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,40 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 4,39-4,26 (m, 4Н), 4,193,99 (m, 2Н), 3,38 - 3,26 (m, 4Н), 3,15 (s, 6Н), 3,03 (s, 6Н), 2,52 - 2,29 (m, 6Н), 2,07- 1,92 (m, 2Н).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.07 (s, 2H), 7.69 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 4.39-4.26 (m, 4H), 4.19-3.99 (m, 2H), 3.38 - 3.26 (m, 4H), 3.15 (s, 6H), 3.03 (s, 6H), 2.52 - 2.29 (m, 6H), 2.07- 1.92 (m, 2H).3203201Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,07 (s, 2Н), 7,64 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,52 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,42 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 4,39-4,24 (m, 4Н), 4,193,99 (m, 2Η), 3,38 - 3,26 (m, 4H), 3,03 (s, 6H), 2,52 - 2,29 (m, 6H), 2,07 - 1,92 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.07 (s, 2H), 7.64 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 4.39-4.24 (m, 4H), 4.19-3.99 (m, 2H), 3.38 - 3.26 (m, 4H), 3.03 (s, 6H), 2.52 - 2.29 (m, 6H), 2.07 - 1.92 (m, 2H).321321¹H ЯМР (400 МГц, метанол-Щ) δ 8,55 (s, 2Н), 7,74 (dd, J= 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,60 (t, J =7,7 Гц, 2Н), 7,51 (dd, J= 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,52 (d, J= 3,4 Гц, 4Н), 4,15 (s, 7Н), 3,77 (dd, J= 11,2, 6,8 Гц, 2Н), 3,68-3,57 (m, 4Н), 3,44 (dt, J = 10,1, 7,7 Гц, ЗН), 2,98 (s, 6Н), 2,61 -2,52 (m, 2Н), 2,27 (dd, J = 13,8, 6,7 Гц, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-SH) δ 8.55 (s, 2H), 7.74 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J= 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.52 (d, J= 3.4 Hz, 4H), 4.15 (s, 7H), 3.77 (dd, J= 11.2, 6.8 Hz, 2H), 3.68-3.57 (m, 4H), 3.44 (dt, J = 10.1, 7.7 Hz, ZN), 2.98 (s, 6H), 2.61 -2.52 (m, 2H), 2.27 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 2N).

- 216 043283- 216 043283

322322¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,58 - 8,50 (m, 2Н), 7,75 - 7,69 (m, 2Н), 7,61 7,55 (m, 2Н), 7,48 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 4,50 (d, J = 12,2 Гц, 2H), 4,20 - 4,09 (m, 7Н), 3,96 (s, 2Н), 3,89 (t, J = 5,2 Гц, 2H), 3,49 - 3,45 (m, 1 Η), 3,33 (d, J = 8,2 Гц, ЗН), 3,12 (d, J= 1,7 Гц, 1 Η), 3,08 (s, 2Η), 2,44-2,31 (m, 4Н), 2,01 - 1,80 (m, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.58 - 8.50 (m, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 7H), 3.96 (s, 2H), 3.89 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 1 H), 3.33 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 3.12 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 3.08 (s, 2H), 2.44-2.31 (m, 4H), 2.01 - 1.80 (m, ZN).323323Ή ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,55 (d, J = 12,2 Гц, 2Н), 7,72 (ddd, J =7,7, 6,0, 1,7 Гц, 2Н), 7,62 - 7,55 (m, 2Н), 7,52 - 7,46 (m, 2Н), 4,76 (s, 2Н), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2Н), 4,12 (s, 6Н), 4,11 -4,05 (т, 1Н), 4,00-3,93 (т, 2Н), 3,53 (d, J= 8,2 Гц, 1Н), 3,37 - 3,32 (т, 2Н), 3,09 (s, ЗН), 2,50 - 2,33 (т, 4Н), 1,96 (d, J = 7,8 Гц, 1Н).Ή NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.55 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.7, 6.0, 1.7 Hz, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.12 (s, 6H), 4.11 -4.05 (t, 1H), 4.00-3.93 (t, 2H), 3.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (t, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.50 - 2.33 (t, 4H), 1.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H).324324¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,61 (t, J =7,7 Гц, 1 Η), 7,51 (dd, J= 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 4,59-4,54 (m, 2H), 4,15 (s, ЗН), 3,98 (t, J= 5,4 Гц, 1 Η), 3,47-3,36 (m, 2H), 2,13-2,08 (m, 1 Η), 2,00-1,95 (m, 1 Η), 1,33 (td, J = 8,1,4,7 Гц, 1 Η), 0,77 (q, J= 4,1 Гц, 1H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.56 (s, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 4.59-4.54 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.98 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.47-3.36 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 1 H), 2.00-1.95 (m, 1 H), 1.33 (td, J = 8.1, 4.7 Hz, 1 Η), 0.77 (q, J= 4.1 Hz, 1H).325325¹H ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,57 (s, 1 Η), 8,49 (s, 1 Η), 7,73 (ddd, J = 12,7, 7,7, 1,7 Гц, 2H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,55 - 7,26 (m, 7H), 4,55 (d, J = 4,0 Гц, 2H), 4,30-4,19 (m, 2H), 4,15 (s, 4H), 4,05 (s, 2H), 3,50 (t, J= 1,7 Гц, 1 Η), 3,42-3,34 (m, 4H), 3,15 (t, J= 1,7 Гц, 1 Η), 2,51 -2,39 (m, ЗН), 2,32 (s, ЗН), 2,04-1,90 (m, 2H), 1,87-1,72 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.57 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.73 (ddd, J = 12.7, 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.26 (m, 7H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.30-4.19 (m, 2H), 4.15 (s, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.50 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 3.42-3.34 (m, 4H), 3.15 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 2.51 -2.39 (m, ZN), 2.32 (s, ZN), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H).326326¹H ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,61 (t, J =7,7 Гц, 1 Η), 7,51 (dd, J =7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 4,54 (d, J =4,2 Гц, 2H), 4,15 (s, ЗН), 4,06 (dq, J = 8,0, 2,6 Гц, 1 Η), 3,36 (d, J = 5,1 Гц, 2H), 2,69 - 2,59 (m, 1 Η), 2,30-2,23 (m, 1 Η), 2,14-2,06 (m, 1 Η), 1,22 (d, J= 7,2 Гц, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.56 (s, 1 H), 7.74 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.06 (dq, J = 8.0, 2.6 Hz, 1 H), 3.36 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1 H), 2.30-2.23 (m, 1 H), 2.14-2.06 (m, 1 H), 1.22 (d, J= 7.2 Hz, 3H).327327¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,60 (s, 1 Η), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,62 (t, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,52 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 1 Η), 4,70 (s, 2H), 4,26 (q, J = 6,4 Гц, 1 Η), 4,15 (s, ЗН), 3,45 (s, 2H), 3,15 (s, ЗН), 2,52-2,33 (m, ЗН), 1,96 (s, 1H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.60 (s, 1 H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 4.70 (s, 2H), 4.26 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.15 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.52-2.33 (m, 3H), 1.96 (s, 1H).3283281H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,59 (s, 1 Η), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,65 (t, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,51 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 1 Η), 4,70 (s, 2H), 4,26 (q, J = 6,4 Гц, 1 Η), 4,12 (s, ЗН), 3,45 (s, 2H), 3,15 (s, ЗН), 2,52-2,33 (m, ЗН), 2,01 - 1,97 (m, 4H), 1,96 (s, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.59 (s, 1 H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 4.70 (s, 2H), 4.26 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.12 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.52-2.33 (m, 3H), 2.01 - 1.97 (m, 4H), 1.96 (s, 1H).329329¹H ЯМР (400 МГц, метанол-Р₄) б 8,60 (s, 1Н), 8,56 (s, 1Н), 7,76 (td, J = 7,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,61 (td, J = 7,7, 1,4 Гц, 2Н), 7,51 (dt, J = 7,6, 1,6 Гц, 2Н), 4,84 - 4,70 (т, 2Н), 4,55 (d, 7 = 4,1 Гц, 2Н), 4,31 -4,23 (т, 1Н), 4,15 (d, 7 = 4,5 Гц, 7Н), 3,583,35 (т, 6Н), 2,52 - 2,36 (т, 6Н), 2,04 - 1,91 (т, 2Н), 1,24 (s, 1Н), 0,82 (d, 7 = 7,7 Гц, 2Н), 0,52 (s, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-P₄ ) b 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.76 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 7.61 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.51 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 4.84 - 4.70 (t, 2H), 4.55 (d, 7 = 4.1 Hz, 2H), 4.31 -4.23 (t, 1H), 4.15 (d, 7 = 4.5 Hz, 7H), 3.583.35 (t, 6H), 2.52 - 2.36 (t, 6N), 2.04 - 1.91 (t, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.82 (d, 7 = 7.7 Hz, 2H), 0.52 (s, 2H).330330Время удерживания в ВЭЖХ = 4,89 мин.HPLC retention time = 4.89 min.

- 217 043283- 217 043283

3313311Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,63 (t, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,51 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1H), 4,57-4,55 (m, 2Н), 4,15 (s, ЗН), 3,98 (t, J = 5,4 Гц, 1H), 3,47-3,36 (m, 2Н), 2,13-1,95 (m, 2Н), 1,35 (td, J = 8,1, 4,7 Гц, 1 Η), 0,77 (q, J = 4,1 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (s, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 4.57-4.55 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.98 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.47-3.36 (m, 2H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.35 (td, J = 8.1, 4.7 Hz, 1 H), 0.77 (q, J = 4.1 Hz, 1H).332332Ή ЯМР (400 МГц, метанол-сД) δ 8,61 (s, 1 Η), 8,56 (s, 1 Η), 7,76 (t, J= 7,3 Гц, 2H), 7,61 (t, J =7,6 Гц, 2H), 7,52 (d, J =7,6 Гц, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,16 (d, J = 6,1 Гц, 7H), 4,05-3,71 (m, 7H), 3,50 (s, 1 Η), 3,15 (s, 1 Η), 2,45 (s, 4H), 1,99 (d, J = 17,9 Гц, 2H), 1,45 (s, 5H).Ή NMR (400 MHz, methanol-sD) δ 8.61 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.16 (d, J = 6.1 Hz, 7H), 4.05-3.71 (m, 7H), 3.50 (s, 1 H), 3.15 (s, 1 H), 2.45 (s, 4H), 1.99 (d, J = 17.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 5H).333333¹H ЯМР (400 МГц, метанол-сД) δ 8,56 (d, J= 7,2 Гц, 2Н), 7,75 (d, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,61 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,51 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 4,80 (t, J = 6,7 Гц, 2Н), 4,65 (d, J = 6,6 Гц, 2Н), 4,56 (d, J= 4,0 Гц, 2Н), 4,49 (d, J= 4,2 Гц, 2Н), 4,11 -4,00 (m, 2Н), 3,83 (s, 2Н), 3,50 (d, J = 3,4 Гц, ЗН), 3,17 - 3,06 (т, ЗН), 2,85 (d, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,62 - 2,52 (т, 2Н), 2,47 - 2,38 (т, ЗН), 2,19 - 2,07 (т, 2Н), 2,06 - 1,96 (т, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-CD) δ 8.56 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.56 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 4.49 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.11 -4.00 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.50 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.17 - 3.06 (t, 3H), 2.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 - 2.52 (t, 2H), 2.47 - 2.38 (t, 3H), 2.19 - 2.07 (t, 2H), 2.06 - 1.96 (t, 2H).334334¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сД) δ 8,56 (s, 2Н), 7,75 (d, J =7,7 Гц, 2Н), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 4,61 (s, 2Н), 4,51 (s, 2Н), 4,15 (s, 7Н), 4,00 (dd, J = 10,8, 5,1 Гц, 2Н), 3,81 (d, J= 5,1 Гц, 2Н), 3,52-3,37 (т, ЗН), 3,17 (t, J = 10,2 Гц, 2Н), 2,45 (t, J= 9,6 Гц, ЗН), 2,24 (d, J= 13,2 Гц, 1Н), 2,02-1,96 (т, 1Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-CD) δ 8.56 (s, 2H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.15 (s, 7H), 4.00 (dd, J = 10.8, 5.1 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.52-3.37 (t, 3H), 3.17 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.02-1.96 (t, 1H).335335¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сД) δ 8,56 (s, 2Н), 7,75 (d, J =7,7 Гц, 2Н), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 4,61 (s, 2Н), 4,51 (s, 2Н), 4,15 (s, 7Н), 4,00 (dd, J = 10,8, 5,1 Гц, 2Н), 3,81 (d, J= 5,1 Гц, 2Н), 3,52-3,37 (т, ЗН), 3,17 (t, J = 10,2 Гц, 2Н), 2,45 (t, J= 9,6 Гц, ЗН), 2,24 (d, J= 13,2 Гц, 1Н), 2,02-1,96 (т, 1Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-CD) δ 8.56 (s, 2H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.15 (s, 7H), 4.00 (dd, J = 10.8, 5.1 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.52-3.37 (t, 3H), 3.17 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.02-1.96 (t, 1H).336336¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сД) δ 8,56 (s, 2Н), 7,75 (d, J =7,7 Гц, 2Н), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 4,61 (s, 2Н), 4,51 (s, 2Н), 4,15 (s, 7Н), 4,00 (dd, J = 10,8, 5,1 Гц, 2Н), 3,81 (d, J= 5,1 Гц, 2Н), 3,52-3,37 (т, ЗН), 3,17 (t, J = 10,2 Гц, 2Н), 2,45 (t, J= 9,6 Гц, ЗН), 2,24 (d, J= 13,2 Гц, 1Н), 2,02-1,96 (т, 1Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-CD) δ 8.56 (s, 2H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.15 (s, 7H), 4.00 (dd, J = 10.8, 5.1 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.52-3.37 (t, 3H), 3.17 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.02-1.96 (t, 1H).337337¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сД) δ 8,55 (d, J= 6,2 Гц, 2Н), 7,74 (d, J= 7,9 Гц, 2Н), 7,61 (t, J= 7,0 Гц, ЗН), 7,51 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 7,32 (s, 1 Η), 4,64 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,14 (d, J= 7,7 Гц, 6H), 3,50 (s, 1 Η), 3,15 (s, 1H), 2,44 (d, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,18 (s, 1 Η), 2,08 - 1,96 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-CD40) δ 8.55 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.61 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 7.51 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.32 (s, 1 H), 4.64 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.14 (d, J= 7.7 Hz, 6H), 3.50 (s, 1 H), 3.15 (s, 1H), 2.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.18 (s, 1 H), 2.08 - 1.96 (m, 2H).3383381H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,55 (d, J = 6,2 Гц, 2Н), 7,74 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,61 (t, J = 7,0 Гц, 4Н), 7,49 (d, J = 7,4 Гц, 2Н), 7,32 (s, 1 Η), 4,60 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,13 (d, J = 7,4 Гц, 6H), 3,50 (s, 1 Η), 3,15 (s, 1 Η), 2,44 (d, J = 6,7 Гц, ЗН), 2,18 (s, 1 Η), 2,08-1,96 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1 H), 4.60 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.13 (d, J = 7.4 Hz, 6H), 3.50 (s, 1 H), 3.15 (s, 1 H), 2.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.18 (s, 1 H), 2.08-1.96 (m, 2H).

- 218 043283- 218 043283

339339¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-с/₄) δ 8,56 (s, 2Н), 7,75 (d, J =7,7 Гц, 2Н), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 4,61 (s, 2Н), 4,51 (s, 2Н), 4,15 (s, 7Н), 4,00 (dd, J= 10,8, 5,1 Гц, 2Н), 3,81 (d, J= 5,1 Гц, 2Н), 3,52-3,37 (m, ЗН), 3,17 (t, J = 10,2 Гц, 2Н), 2,45 (t, J= 9,6 Гц, ЗН), 2,24 (d, J= 13,2 Гц, 1 Η), 2,02-1,96 (m, 1H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-s/₄ ) δ 8.56 (s, 2H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.15 (s, 7H), 4.00 (dd, J = 10.8, 5.1 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.52-3.37 (m, 3H), 3.17 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 13.2 Hz, 1 Η), 2.02-1.96 (m, 1H).3403401H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,58 - 8,50 (m, 2Н), 7,75 - 7,69 (m, 2Н), 7,61 - 7,55 (m, 2Н), 7,48 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 4,50 (d, J = 12,2 Гц, 2H), 4,20 - 4,09 (m, 7Н), 3,96 (s, 2Н), 3,89 (t, J = 5,2 Гц, 2H), 3,49 - 3,45 (m, 1 Η), 3,35 - 3,21 (m, ЗН), 3,18 (d, J = 1,7 Гц, 1 Η), 3,16 (s, 2Η), 2,44-2,23 (m, 4Н).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.58 - 8.50 (m, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 7H), 3.96 (s, 2H), 3.89 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 1 H), 3.35 - 3.21 (m, 3H), 3.18 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 3.16 (s, 2H), 2.44-2.23 (m, 4H).3413411Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,55 (d, J = 2,9 Гц, 2Н), 7,74 (dt, J = 7,7, 1,6 Гц, 2Н), 7,60 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (dd, J = 7,4, 1,7 Гц, 2Н), 4,52 (dd, J = 16,1, 3,8 Гц, ЗН), 4,38 (s, 2Н), 4,17-4,07 (m, 7Н), 3,54-3,46 (т, 1Н), 3,19-3,10 (т, 1Н), 2,60 (dd, J = 13,8, 6,9 Гц, 2Н), 2,56 - 2,49 (т, 2Н) 2,46 - 2,38 (т, 4Н), 2,17 (s, 2Н), 2,04-1,91 (т, 2Н).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.55 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.74 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 16.1, 3.8 Hz, 3H), 4.38 (s, 2H), 4.17-4.07 (m, 7H), 3.54-3.46 (t, 1H), 3.19-3.10 (t, 1H), 2.60 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 2.56 - 2.49 (t, 2H) 2.46 - 2.38 (t, 4H), 2.17 (s, 2H), 2.04-1.91 (t, 2H).342342¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,55 (d, J= 2,9 Гц, 2Н), 7,74 (dt, J =7,7, 1,6 Гц, 2Н), 7,60 (t, J= 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (dd, J= 7,4, 1,7 Гц, 2Н), 4,52 (dd, J = 16,1, 3,8 Гц, ЗН), 4,38 (s, 2Н), 4,17-4,07 (т, 7Н), 3,54-3,46 (т, 1Н), 3,19-3,10 (т, 1Н), 2,60 (dd, J = 13,8, 6,9 Гц, 2Н), 2,46-2,38 (т, 4Н), 2,17 (s, 2Н), 2,04-1,91 (т, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.55 (d, J= 2.9 Hz, 2H), 7.74 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J= 7.4, 1.7 Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 16.1, 3.8 Hz, 3H), 4.38 (s, 2H), 4.17-4.07 (t, 7H), 3.54-3.46 (t, 1H), 3.19-3.10 (t, 1H), 2.60 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 2.46-2.38 (t, 4H), 2.17 (s, 2H), 2.04-1.91 (t, 2H).343343¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,55 (d, J= 2,9 Гц, 2Н), 7,74 (dt, J =7,7, 1,6 Гц, 2Н), 7,60 (t, J= 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (dd, J= 7,4, 1,7 Гц, 2Н), 4,52 (dd, J = 16,1, 3,8 Гц, ЗН), 4,38 (s, 2Н), 4,17-4,07 (т, 7Н), 3,54-3,46 (т, 1Н), 3,19-3,10 (т, 1Н), 2,60 (dd, J = 13,8, 6,9 Гц, 2Н), 2,46-2,38 (т, 4Н), 2,17 (s, 2Н), 2,04-1,91 (т, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.55 (d, J= 2.9 Hz, 2H), 7.74 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J= 7.4, 1.7 Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 16.1, 3.8 Hz, 3H), 4.38 (s, 2H), 4.17-4.07 (t, 7H), 3.54-3.46 (t, 1H), 3.19-3.10 (t, 1H), 2.60 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 2.46-2.38 (t, 4H), 2.17 (s, 2H), 2.04-1.91 (t, 2H).3443441Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,51 (d, J = 5,9 Гц, 2Н), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,62 - 7,54 (т, 2Н), 7,48 (dt, J = 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 4,54 - 4,45 (т, 4Н), 4,12 (d, J = 2,0 Гц, 7Н), 3,93 - 3,34 (т, 5Н), 2,48 - 2,39 (т, 5Н), 2,00 - 1,92 (т, 2Н).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.62 - 7.54 (t, 2H), 7.48 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H), 4.54 - 4.45 (t, 4H), 4.12 (d, J = 2.0 Hz, 7H), 3.93 - 3.34 (t, 5H), 2.48 - 2.39 (t, 5H), 2.00 - 1.92 (t, 2H).3453451Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,51 (d, J = 5,9 Гц, 2Н), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,62 - 7,54 (т, 2Н), 7,48 (dt, J = 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 4,54 - 4,45 (т, 4Н), 4,12 (d, J = 2,0 Гц, 7Н), 3,93 - 3,34 (т, 5Н), 2,48 - 2,39 (т, 5Н), 2,00 - 1,92 (т, 2Н).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.62 - 7.54 (t, 2H), 7.48 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H), 4.54 - 4.45 (t, 4H), 4.12 (d, J = 2.0 Hz, 7H), 3.93 - 3.34 (t, 5H), 2.48 - 2.39 (t, 5H), 2.00 - 1.92 (t, 2H).3463461Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,51 (d, J = 5,9 Гц, 2Н), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,62 - 7,54 (т, 2Н), 7,48 (dt, J = 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 4,54 - 4,45 (т, 4Н), 4,06 (d, J = 2,0 Гц, 7Н), 3,92 - 3,34 (т, 5Н), 2,48 - 2,39 (т, 5Н), 2,00 - 1,92 (т, 2Н).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.62 - 7.54 (t, 2H), 7.48 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H), 4.54 - 4.45 (t, 4H), 4.06 (d, J = 2.0 Hz, 7H), 3.92 - 3.34 (t, 5H), 2.48 - 2.39 (t, 5H), 2.00 - 1.92 (t, 2H).

- 219 043283- 219 043283

3473471H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,51 (d, J = 5,9 Гц, 2Н), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,62 - 7,54 (m, 2Н), 7,48 (dt, J = 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 4,54 - 4,45 (m, 4Н), 4,06 (d, J = 2,0 Гц, 7Н), 3,92 - 3,34 (m, 5Н), 2,48 - 2,39 (m, 5Н), 2,00 - 1,92 (m, 2Н).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.48 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H), 4.54 - 4.45 (m, 4H), 4.06 (d, J = 2.0 Hz, 7H), 3.92 - 3.34 (m, 5H), 2.48 - 2.39 (m, 5H), 2.00 - 1.92 (m, 2H).348348Время удерживания в ВЭЖХ = 3,81 мин.HPLC retention time = 3.81 min.349349¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-с/₄) δ 8,74 (s, 1 Η), 8,54 (d, J = 12,9 Гц, 2H), 7,82 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,74 (d, J= 7,9 Гц, 2H), 7,60 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,51 (d, J= 7,5 Гц, 2H), 7,38 (d, J= 8,3 Гц, 2H), 4,52 (s, 4H), 4,33 (s, 2H), 4,15 (d, J= 5,4 Гц, 7H), 3,50 (s, 1 Η), 3,44-3,35 (m, 2H), 3,15 (s, 1 Η), 2,43 (d, J = 6,9 Гц, ЗН), 2,06-1,94 (m, 2H).^1H NMR (400 MHz, methanol-s/₄ ) δ 8.74 (s, 1 Η), 8.54 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.52 (s, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.15 (d, J= 5.4 Hz, 7H), 3.50 (s, 1 Η), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.15 (s, 1 H), 2.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.06-1.94 (m, 2H).350350¹H ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,54 (d, J= 4,6 Гц, 2Н), 7,74 (d, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,60 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,53 - 7,48 (m, 2Н), 7,45 (d, J = 4,4 Гц, ЗН), 7,37 (s, 2Н), 4,72 (d, J = 16,1 Гц, 2Н), 4,50 - 4,33 (m, 5Н), 4,17 - 3,98 (m, 7Н), 3,50 (s, 1 Η), 3,16 (s, 1 Η), 2,42 (d, J= 5,5 Гц, ЗН), 2,05 (d, J= 8,7 Гц, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.37 (s, 2H), 4.72 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.50 - 4.33 (m, 5H), 4.17 - 3.98 (m, 7H), 3.50 (s, 1 H), 3.16 (s, 1 H), 2.42 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.05 (d, J= 8.7 Hz, 3H).351351¹H ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,54 (d, J = 19,5 Гц, 2Н), 7,73 (d, J= 7,2 Гц, 2Н), 7,61 (t, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,51 (d, J= 7,8 Гц, 2Н), 4,75 (s, 2Н), 4,54 (s, 2Н), 4,41 -4,29 (m, 2Н), 4,14 (d, J= 3,5 Гц, 6Н), 3,75 (s, ЗН), 3,50 (s, 1 Η), 3,15 (s, 1 Η), 2,43 (d, J = 20,9 Гц, 7H), 2,01 (d, J = 23,5 Гц, ЗН), 1,35 - 1,20 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.54 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.41 -4.29 (m, 2H), 4.14 (d, J = 3.5 Hz, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 1 H), 3.15 (s, 1 H), 2.43 (d, J = 20.9 Hz, 7H), 2.01 (d, J = 23.5 Hz, ЗН), 1.35 - 1.20 (m, 2H).352352¹H ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,57 (s, 2Н), 7,78 (d, J = 29,3 Гц, 4Н), 7,57 (d, J = 35,0 Гц, 4Н), 4,55 (s, ЗН), 4,18 (d, J = 19,1 Гц, 8Н), 3,50 (s, 1 Η), 3,15 (s, 1H), 2,44 (s, 4H), 2,06 - 1,90 (m, 4H), 1,51 (d, J = 6,6 Гц, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.57 (s, 2H), 7.78 (d, J = 29.3 Hz, 4H), 7.57 (d, J = 35.0 Hz, 4H), 4.55 (s, 3H), 4.18 (d, J = 19.1 Hz, 8H), 3.50 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.44 (s, 4H), 2.06 - 1.90 (m, 4H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 2H).353353¹H ЯМР (400 МГц, метанол-с/₄) δ 8,54 (s, 2Н), 7,74 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 7,60 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (d, J= 7,7 Гц, 2Н), 4,50-4,39 (m, 5Н), 4,15 (d, J= 3,8 Гц, 7Н), 3,90 - 3,85 (m, 1 Η), 3,50 (s, 1 Η), 3,26 (d, J = 16,0 Гц, 2H), 3,16 (s, 1 Η), 2,42 (d, J = 5,4 Гц, ЗН), 2,27 (s, 2H), 1,96 (d, J = 25,8 Гц, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-s/₄ ) δ 8.54 (s, 2H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.50-4.39 (m, 5H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 7H), 3.90-3.85 (m, 1 H), 3.50 (s, 1 H), 3.26 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 1 H), 2.42 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.27 (s, 2H), 1.96 (d, J = 25.8 Hz, ZN).354354¹H ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,54 (s, 2Н), 7,74 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 7,60 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (d, J= 7,7 Гц, 2Н), 4,50-4,39 (m, 5Н), 4,15 (d, J= 3,8 Гц, 7Н), 3,90-3,85 (m, 1 Η), 3,50 (s, 1 Η), 3,26 (d, J = 16,0 Гц, 2H), 3,19 (s, 1 Η), 2,42 (d, J = 5,4 Гц, ЗН), 2,27 (s, 2H), 1,96 (d, J = 25,8 Гц, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.54 (s, 2H), 7.74 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 4.50-4.39 (m, 5H), 4.15 (d, J= 3.8 Hz, 7H), 3.90-3.85 (m, 1 H), 3.50 (s, 1 H), 3.26 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 1 H), 2.42 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.27 (s, 2H), 1.96 (d, J = 25.8 Hz, ZN).355355¹H ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,54 (s, 2Н), 7,74 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (d, J= 7,7 Гц, 2Н), 4,50-4,39 (m, 5Н), 4,15 (d, J= 3,8 Гц, 7Н), 3,90-3,85 (m, 1 Η), 3,50 (s, 1 Η), 3,26 (d, J= 16,0 Гц, 2H), 3,17 (s, 1 Η), 2,42 (d, J = 5,4 Гц, ЗН), 2,27 (s, 2H), 1,96 (d, J = 25,8 Гц, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.54 (s, 2H), 7.74 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 4.50-4.39 (m, 5H), 4.15 (d, J= 3.8 Hz, 7H), 3.90-3.85 (m, 1 H), 3.50 (s, 1 H), 3.26 (d, J= 16.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 1 H), 2.42 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.27 (s, 2H), 1.96 (d, J = 25.8 Hz, ZN).

-220043283-220043283

356356¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ 8,54 (s, 2Н), 7,74 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 7,60 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (d, J= 7,7 Гц, 2Н), 4,50-4,39 (m, 5Н), 4,15 (d, J= 3,8 Гц, 7Н), 3,90 - 3,83 (m, 1 Η), 3,49 (s, 1 Η), 3,26 (d, J = 16,0 Гц, 2H), 3,16 (s, 1 Η), 2,42 (d, J = 5,4 Гц, ЗН), 2,27 (s, 2H), 1,96 (d, J = 25,8 Гц, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-^) δ 8.54 (s, 2H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.50-4.39 (m, 5H), 4.15 (d, J = 3.8 Hz, 7H), 3.90-3.83 (m, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 3.26 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 1 H), 2.42 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.27 (s, 2H), 1.96 (d, J = 25.8 Hz, ZN).357357¹H ЯМР (400 МГц, метанол-Ь₄) δ 8,55 (d, J= 6,9 Гц, 2Н), 7,74 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 7,61 (t, J= 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (d, J= 7,7 Гц, 2Н), 4,52 (d, J = 3,6 Гц, 2Н), 4,40 (s, 2Н), 4,15 (d, J= 2,1 Гц, 7Н), 3,97 (d, J= 11,0 Гц, 1Н), 3,50 (s, 1Н), 3,16 (s, 1Н), 3,00 (s, ЗН), 2,92 (s, 2Н), 2,80 (s, 2Н), 2,43 (d, J= 6,9 Гц, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-L₄ ) δ 8.55 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.15 (d, J = 2.1 Hz, 7H), 3.97 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.43 (d, J= 6.9 Hz, 2H).358358¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сМ δ 8,55 (d, J= 6,9 Гц, 2Н), 7,74 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 7,61 (t, J= 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (d, J =7,7 Гц, 2Н), 4,52 (d, J= 3,6 Гц, 2Н), 4,40 (s, 2Н), 4,15 (d, J= 2,1 Гц, 7Н), 3,97 (d, J= 11,0 Гц, 1 Η), 3,50 (s, 1 Η), 3,16 (s, 1 Η), 3,00 (s, ЗН), 2,92 (s, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,43 (d, J= 6,9 Гц, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-cm δ 8.55 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.61 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J =7.7 Hz, 2H), 4.52 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.15 (d, J= 2.1 Hz, 7H), 3.97 (d, J= 11.0 Hz, 1 H), 3.50 (s, 1 H), 3.16 (s, 1 H), 3.00 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.43 (d, J= 6.9 Hz, 2H).359359¹H ЯМР (400 МГц, метанол-Ь₄) δ 8,55 (s, 2Н), 7,74 (dd, J= 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,60 (t, J= 7,6 Гц, 2Н), 7,53-7,48 (m, 2Н), 4,49 (d, J= 1,5 Гц, ЗН), 4,15-4,07 (m, 8Н), 3,94-3,88 (m, 2Н), 3,84-3,75 (m, 2Н), 3,50 (t, J= 1,7 Гц, 1 Η), 3,15 (d, J = 1,7 Гц, 1 Η), 2,46-2,38 (m, ЗН), 2,17 (s, 2H), 2,04 - 1,95 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-L₄ ) δ 8.55 (s, 2H), 7.74 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 4.49 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 4.15-4.07 (m, 8H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.50 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 3.15 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 2.46-2.38 (m, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H).360360¹H ЯМР (400 МГц, метанол-Ь₄) δ 8,55 (s, 2Н), 7,74 (dd, J= 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,60 (t, J= 7,6 Гц, 2Н), 7,53-7,48 (m, 2Н), 4,49 (d, J= 1,5 Гц, ЗН), 4,15-4,07 (m, 8Н), 3,94-3,88 (m, 2Н), 3,84-3,75 (m, 2Н), 3,50 (t, J= 1,7 Гц, 1 Η), 3,15 (d, J = 1,7 Гц, 1 Η), 2,46-2,38 (m, ЗН), 2,17 (s, 2H), 2,04 - 1,95 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-L₄ ) δ 8.55 (s, 2H), 7.74 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 4.49 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 4.15-4.07 (m, 8H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.50 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 3.15 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 2.46-2.38 (m, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H).361361¹H ЯМР (400 МГц, метанол-Ь₄) δ 8,55 (s, 2Н), 7,74 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (d, J= 7,4 Гц, 2Н), 4,45 (s, 2Н), 4,39 (s, 2Н), 4,14 (s, 7Н), 3,51 (s, 1Н), 3,15 (s, 1Н), 2,69 (s, 2Н), 2,47 (d, J= 31,2 Гц, 5Н), 2,05 (d, J= 8,8 Гц, ЗН), 1,98 (s, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-L₄ ) δ 8.55 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.14 (s, 7H), 3.51 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.47 (d, J = 31.2 Hz, 5H), 2.05 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H).362362¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-Ь₄) δ 8,55 (s, 2Н), 7,74 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,61 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (d, J= 7,4 Гц, 2Н), 4,45 (s, 2Н), 4,39 (s, 2Н), 4,14 (s, 7Н), 3,51 (s, 1Н), 3,15 (s, 1Н), 2,69 (s, 2Н), 2,47 (d, J= 31,2 Гц, 5Н), 2,05 (d, J= 8,8 Гц, ЗН), 1,98 (s, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-L₄ ) δ 8.55 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.14 (s, 7H), 3.51 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.47 (d, J = 31.2 Hz, 5H), 2.05 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H).363363¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-Ь₄) δ 8,54 (d, J= 4,2 Гц, 2Н), 7,74 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 7,61 (t, J =7,7 Гц, 2Н), 7,51 (d, J= 7,8 Гц, 2Н), 4,48 (s, 2Н), 4,36 (s, 2Н), 4,29 (s, 2Н), 4,24 (s, 2Н), 4,14 (s, 6Н), 4,04-3,94 (m, 2Н), 3,16 (s, 1Н), 2,81 (t, J= 10,0 Гц, 2Н), 2,64 (t, J = 10,8 Гц, 2Н), 2,43 (d, J = 6,7 Гц, 2Н), 2,39 (s, 1Н), 2,05 (d, J = 8,5 Гц, 1Н), 1,97 (s, 1Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-L₄ ) δ 8.54 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.14 (s, 6H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.81 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.97 (s, 1H).

-221 043283-221 043283

364364Ή ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ 8,52 (d, J= 9,1 Гц, 2H), 7,71 (dt, J= 7,6, 2,2 Гц, 2H), 7,61 - 7,54 (m, 2Н), 7,50 - 7,45 (m, 2Н), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,36 (s, 2Н), 4,12 (d, J= 3,4 Гц, 7H), 3,80 (t, J= 7,0 Гц, 1H), 3,59 (d, J= 8,1 Гц, 1 Η), 3,48 (d, J = 7,0 Гц, 1 Η), 3,38 - 3,32 (m, 2Η), 2,84 - 2,75 (m, 2Н), 2,41 (dd, J = 7,8, 4,4 Гц, 2H), 2,19-2,11 (m, 2Н), 2,00 (s, 4Н).Ή NMR (400 MHz, methanol-^) δ 8.52 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.71 (dt, J= 7.6, 2.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.12 (d, J= 3.4 Hz, 7H), 3.80 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 3.48 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.00 (s, 4H).365365Ή ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ 8,52 (d, J= 9,1 Гц, 2Н), 7,71 (dt, J = 7,6, 2,2 Гц, 2Н), 7,63 - 7,54 (m, 2Н), 7,50 - 7,45 (m, 2Н), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2Н), 4,36 (s, 2Н), 4,12 (d, J= 3,4 Гц, 7Н), 3,80 (t, J= 7,0 Гц, 1Н), 3,59 (d, J= 8,1 Гц, 1 Η), 3,48 (d, J = 7,0 Гц, 1 Η), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 2,42 (dd, J = 7,8, 4,4 Гц, 2H), 2,19-2,10 (m, 2H), 2,00 (s, 4H).Ή NMR (400 MHz, methanol-^) δ 8.52 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.71 (dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.12 (d, J= 3.4 Hz, 7H), 3.80 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 3.48 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.00 (s, 4H).366366Ή ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ 8,52 (d, J= 7,6 Гц, 2H), 7,71 (dt, J =7,7, 1,9 Гц, 2H), 7,61 - 7,54 (m, 2Н), 7,51 - 7,45 (m, 2Н), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,33 (s, 2Н), 4,12 (d, J = 3,2 Гц, 7H), 3,92 - 3,84 (m, 1 Η), 3,34 (d, J = 6,7 Гц, 2H), 2,52 2,28 (m, 9Н), 1,99- 1,93 (m, 1 Η), 1,16 (s, 6Η).Ή NMR (400 MHz, methanol-^) δ 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71 (dt, J = 7.7, 1.9 Hz, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.12 (d, J = 3.2 Hz, 7H), 3.92 - 3.84 (m, 1 Η), 3.34 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.52 2.28 (m, 9H), 1.99 - 1.93 (m, 1 Η), 1.16 (s, 6Η).367367¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ 8,53 (s, 1 Η), 8,47 (s, 1 Η), 7,71 (ddd, J= 7,3, 5,4, 1,7 Гц, 2H), 7,57 (td, J= 7,7, 2,2 Гц, 2H), 7,48 (ddd, J = 7,6, 1,8, 0,9 Гц, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,58 (s, ЗН), 4,51 (d, J = 8,5 Гц, 6H), 4,11 (d, J = 6,2 Гц, 6H), 3,34 (d, J = 4,6 Гц, 2H), 2,48 - 2,31 (m, 4H), 2,01 - 1,90 (m, 2H), 1,28 (s, 1 Η), 1,23 (t, J = 7,1 Гц, 1 Η), 0,93-0,82 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-^) δ 8.53 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.71 (ddd, J = 7.3, 5.4, 1.7 Hz, 2H), 7.57 (td, J = 7.7, 2.2 Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 1.8, 0.9 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.58 (s, 3H), 4.51 (d, J = 8.5 Hz, 6H), 4.11 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.34 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.31 (m, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.28 (s, 1 Η), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 1 Η), 0.93-0.82 (m, 2H).368368Ή ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ 8,51 (d, J = 20,3 Гц, 2H), 7,71 (ddd, J= 7,5, 5,7, 1,7 Гц, 2H), 7,57 (td, J =7,7, 2,0 Гц, 2H), 7,48 (dd, J= 7,6, 1,7 Гц, 2H), 4,74 (s, 2Н), 4,52 (d, J = 3,8 Гц, ЗН), 4,38 (s, 1 Η), 4,11 (d, J = 3,8 Гц, 7H), 3,82 - 3,64 (m, ЗН), 3,37-3,32 (m, 2Н), 2,87-2,69 (m, ЗН), 2,45-2,32 (m, ЗН), 1,96 (d, J= 8,1 Гц, 1H).Ή NMR (400 MHz, methanol-^) δ 8.51 (d, J = 20.3 Hz, 2H), 7.71 (ddd, J = 7.5, 5.7, 1.7 Hz, 2H), 7.57 (td, J = 7.7, 2.0 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.52 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 4.38 (s, 1 H), 4.11 (d, J = 3.8 Hz, 7H), 3.82 - 3.64 (m, 3H), 3.37-3.32 (m, 2H), 2.87-2.69 (m, 3H), 2.45-2.32 (m, 3H), 1.96 (d, J= 8.1 Hz, 1H).369369¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ 8,50 (d, J = 19,8 Гц, 2Н), 7,73-7,68 (m, 2Н), 7,57 (td, J= 7,6, 2,2 Гц, 2Н), 7,47 (d, J= 7,6 Гц, 2Н), 4,73 (s, 2Н), 4,48 (s, 2Н), 4,11 (d, J = 2,8 Гц, 7Н), 2,40 (d, J =6,6 Гц, ЗН), 2,00 (s, 4Н), 1,28 (s, 4Н), 0,90 (d, J= 6,6 Гц, 4Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-^) δ 8.50 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.57 (td, J = 7.6, 2.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.11 (d, J = 2.8 Hz, 7H), 2.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.00 (s, 4H), 1.28 (s, 4H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 4H).370370¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ 8,53 (s, 1 Η), 8,47 (s, 1 Η), 7,73 - 7,65 (m, ЗН), 7,63 - 7,54 (m, 4H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 6,63 (d, J = 9,1 Гц, 1 Η), 6,47 (t, J = 6,6 Гц, 1 Η), 4,49 (s, 4H), 4,46-4,42 (m, 2H), 4,11 (d, J= 5,0 Гц, 8H), 3,62-3,57 (m, 2H), 2,43 - 2,36 (m, ЗН), 1,98 - 1,90 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-^) δ 8.53 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.73 - 7.65 (m, 3H), 7.63 - 7.54 (m, 4H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 6.63 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.49 (s, 4H), 4.46-4.42 (m, 2H), 4.11 (d, J = 5.0 Hz, 8H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H).371371¹H ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ 8,50 (d, J = 19,0 Гц, 2Н), 7,72 - 7,68 (m, 2Н), 7,60-7,54 (m, 2Н), 7,47 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 4,48 (s, 2Н), 4,11 (d, J= 3,3 Гц, 7Н), 3,47 (d, J = 1,9 Гц, 1 Η), 3,39-3,31 (m, 4H), 3,12 (s, 1 Η), 2,53 (d, J= 8,1 Гц, ЗН), 2,41 (t, J = 6,7 Гц, 5H), 1,96 (d, J = 17,8 Гц, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-^) δ 8.50 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.11 (d, J = 3.3 Hz, 7H), 3.47 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.39-3.31 (m, 4H), 3.12 (s, 1 H), 2.53 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 2.41 (t, J = 6.7 Hz, 5H), 1.96 (d, J = 17.8 Hz, 2H).

- 222 043283- 222 043283

372372¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-<7₄) δ 8,52 (d, J = 6,9 Гц, 2Н), 7,74-7,68 (m, 2Н), 7,61 - 7,54 (m, 2Н), 7,48 (d, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,50 (d, J = 5,1 Гц, 4Н), 4,12 (d, J = 1,2 Гц, 7Н), 3,71 (t, J = 5,6 Гц, 2Н), 3,55 (t, J = 7,1 Гц, 2Н), 3,48 (d, J = 6,9 Гц, 1 Η), 3,42 (t, J= 5,6 Гц, 2H), 2,45-2,34 (m, 5H), 2,15-2,09 (m, 2H), 1,96 (t, J = 11,3 Гц, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-<7₄ ) δ 8.52 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 4.12 (d, J = 1.2 Hz, 7H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45-2.34 (m, 5H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.96 (t, J = 11.3 Hz, 2H).373373¹H ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,52 (d, J= 9,9 Гц, 2Н), 7,74-7,68 (m, 2Н), 7,58 (td, J = 7,7, 1,3 Гц, 2Н), 7,51 - 7,46 (m, 2Н), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2Н), 4,48 (s, 2Н), 4,12 (d, J = 2,9 Гц, 7Н), 3,58 (t, J = 5,7 Гц, 2Н), 3,38 - 3,32 (m, 4Н), 2,48 2,38 (m, ЗН), 2,00 (s, 4Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.52 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.12 (d, J = 2.9 Hz, 7H), 3.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.38-3.32 (m, 4H), 2.48-2.38 (m, 3H), 2.00 (s, 4H).374374¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,52 (d, J= 5,9 Гц, 2Н), 7,71 (dd, J =7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,61 -7,54 (m, 2Н), 7,48 (dt, J= 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 4,54-4,46 (m, 4Н), 4,12 (d, J = 2,0 Гц, 7Н), 3,93 - 3,86 (m, 2Н), 3,34 (s, ЗН), 2,48 - 2,38 (m, ЗН), 2,00- 1,92 (m, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.52 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 7.71 (dd, J =7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.48 (dt, J= 7.5, 1.7 Hz, 2H), 4.54-4.46 (m, 4H), 4.12 (d, J = 2.0 Hz, 7H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.48-2.38 (m, 3H), 2.00-1.92 (m, 2H).375375Ή ЯМР (400 МГц, метанол-с/₄) δ 8,51 (d, J= 3,7 Гц, 2Н), 7,71 (d, J =7,7 Гц, 2Н), 7,57 (t, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,50 - 7,45 (m, 2Н), 4,50 (s, 2Н), 4,11 (d, J = 6,6 Гц, 6Н), 3,51 (s, 2Н), 3,47 (s, 2Н), 3,32 (d, J= 2,3 Гц, ЗН), 3,12 (s, 1Н), 2,39 (d, J= 3,6 Гц, ЗН), 2,01 (d, J= 3,2 Гц, ЗН), 1,45 (s, 6Н).Ή NMR (400 MHz, methanol-s/₄ ) δ 8.51 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.51 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.32 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.12 (s, 1H), 2.39 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.01 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H).376376¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,52 (d, J = 4,8 Гц, 2Н), 7,74-7,68 (m, 2Н), 7,58 (dd, J = 8,0, 7,3 Гц, 2Н), 7,51 - 7,45 (m, 2Н), 4,49 (d, J = 3,9 Гц, 2Н), 4,45 (s, 2Н), 4,12 (d, J = 1,5 Гц, 7Н), 3,43 (s, 2Н), 3,39 - 3,32 (m, 2Н), 2,44 - 2,35 (m, ЗН), 1,99 (s, 4Н), 1,45 (s, 6Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_c4 ) δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.0, 7.3 Hz, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 4.49 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.12 (d, J = 1.5 Hz, 7H), 3.43 (s, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 3H), 1.99 (s, 4H), 1.45 (s, 6H).377377¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,52 (d, J= 5,2 Гц, 2Н), 7,71 (dd, J= 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 7,61 -7,55 (m, 2Н), 7,47 (dd, J= 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 4,43 (s, 4Н), 4,12 (d, J = 5,3 Гц, 7Н), 3,68 (s, 2Н), 2,39 (d, J = 5,5 Гц, 4Н), 1,97 - 1,87 (m, 2Н), 1,43 (s, 6Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_c4 ) δ 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.61 -7.55 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H), 4.43 (s, 4H), 4.12 (d, J = 5.3 Hz, 7H), 3.68 (s, 2H), 2.39 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.43 (s, 6H).378378Ή ЯМР (400 МГц, метанол-с/₄) δ 8,52 (d, J= 7,1 Гц, 2Н), 7,71 (d, J= 7,9 Гц, 2Н), 7,57 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,50 - 7,45 (m, 2Н), 4,47 (s, 2Н), 4,41 (s, 2Н), 4,11 (d, J = 2,5 Гц, 7Н), 3,22 (s, 1 Η), 3,17 (s, 2H), 2,42-2,33 (m, ЗН), 1,97- 1,86 (m, 2H), 1,35 (s, 6H).Ή NMR (400 MHz, methanol-s/₄ ) δ 8.52 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.11 (d, J = 2.5 Hz, 7H), 3.22 (s, 1 H), 3.17 (s, 2H), 2.42-2.33 (m, 3H), 1.97- 1.86 (m, 2H), 1.35 (s, 6H).379379¹H ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,49 (d, J = 9,1 Гц, 2H), 7,72 - 7,67 (m, 2Н), 7,60 - 7,53 (m, 2Н), 7,47 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 4,71 (d, J = 17,2 Гц, 4H), 4,53 (s, 1 Η), 4,39 (d, J= 11,7 Гц, 2H), 4,10 (s, 8Н), 3,23-3,15 (m, 2Н), 2,39 (d, J = 18,4 Гц, ЗН), 1,90 (s, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.49 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 17.2 Hz, 4H), 4.53 (s, 1 H), 4.39 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.10 (s, 8H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.39 (d, J = 18.4 Hz, 3H), 1.90 (s, 2H).3803801Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,50 (d, J = 9,1 Гц, 2Н), 7,72 - 7,67 (m, 2Н), 7,60 - 7,53 (m, 2Н), 7,48 (d, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,71 (d, J = 17,2 Гц, 4Н), 4,52 (s, 1 Η), 4,39 (d, J = 11,7 Гц, 2H), 4,10 (s, 8H), 3,20-3,15 (m, 4H), 2,39 (d, J = 18,4 Гц, ЗН), 1,90 (s, 2H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.50 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 17.2 Hz, 4H), 4.52 (s, 1 H), 4.39 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.10 (s, 8H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.39 (d, J = 18.4 Hz, 3H), 1.90 (s, 2H).

- 223 043283- 223 043283

381381¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сД) δ 8,52 (s, 2Н), 7,71 (dd, J= 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,57 (t, J= 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J= 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 4,53-4,37 (m, 5Н), 4,12 (s, 7Н), 3,61 (d, J= 5,0 Гц, 1 Η), 3,48 (q, J= 7,1 Гц, 1 Η), 2,46-2,36 (m, ЗН), 2,17 (d, J = 14,5 Гц, 1 Η), 1,94-1,69 (m, 4H), 1,20 (dt, J= 24,4, 7,1 Гц, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-CD) δ 8.52 (s, 2H), 7.71 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J= 7.5, 1.7 Hz, 2H), 4.53-4.37 (m, 5H), 4.12 (s, 7H), 3.61 (d, J= 5.0 Hz, 1 H), 3.48 (q, J= 7.1 Hz, 1 H), 2.46-2.36 (m, 3H), 2.17 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 1.94-1.69 (m, 4H), 1.20 (dt, J= 24.4, 7.1 Hz, ZN).382382¹H ЯМР (400 МГц, метанол-сД) δ 8,53 (s, 1 Η), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,57 (t, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,48 (dd, J= 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 4,48 (s, 2Η), 4,11 (s, ЗН), 3,18 (s, 2Н), 1,35 (s, 6Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-CD) δ 8.53 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 1.35 (s, 6H).383383¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сД) δ 8,52 (s, 1 Η), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,57 (t, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 4,46 (d, J = 5,5 Гц, 2H), 4,40 (d, J = 6,4 Гц, 1 Η), 4,11 (s, ЗН), 3,60 (d, J= 5,0 Гц, 1 Η), 2,16 (d, J= 8,4 Гц, 1 Η), 1,981,78 (m, 4H), 1,73-1,64 (m, 1H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-CD) δ 8.52 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.11 (s, 3H), 3.60 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 1.98-1.78 (m, 4H), 1.73-1.64 (m, 1H).384384¹H ЯМР (400 МГц, метанол-сД) δ 8,52 (s, 1 Η), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,57 (t, J= 7,6 Гц, 1 Η), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 4,43 (s, 2Η), 4,12 (s, ЗН), 3,68 (s, 2Н), 1,43 (s, 6Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-CD) δ 8.52 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 1.43 (s, 6H).385385¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сД) δ 8,51 (s, 1 Η), 7,71 (dd, J = 7,8, 1,7 Гц, 1 Η), 7,57 (t, J =7,7 Гц, 1 Η), 7,48 (dd, J= 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 4,79 (t, J= 6,8 Гц, 1H), 4,12 (s, ЗН), 1,63 (d, J = 6,8 Гц, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-sD) δ 8.51 (s, 1 Η), 7.71 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 Η), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1 Η), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 Η), 4.79 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.12 (s, ZN), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, ZN).386386¹H ЯМР (400 МГц, метанол-сД) δ 8,51 (s, 1 Η), 7,71 (dd, J = 7,8, 1,7 Гц, 1 Η), 7,57 (t, J =7,7 Гц, 1 Η), 7,48 (dd, J= 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 4,79 (t, J= 6,8 Гц, 1H), 4,12 (s, ЗН), 1,63 (d, J = 6,8 Гц, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-CD) δ 8.51 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 4.79 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H).3873871Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,53 (s, 2Н), 7,71 (d, J = 7,5 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 4,50 (s, 4Н), 4,37 (s, 1 Η), 4,12 (d, J = 3,0Гц, 7H), 3,34 (s, 2H), 2,72 (dd, J = 17,9, 10,6 Гц, 1H), 2,46-2,35 (m, 2H), 2,15 (s, 2H), 2,08 - 1,87 (m, 2H), 1,28 (s, 1 Η).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.53 (s, 2H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.50 (s, 4H), 4.37 (s, 1 H), 4.12 (d, J = 3.0 Hz, 7H), 3.34 (s, 2H), 2.72 (dd, J = 17.9, 10.6 Hz, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.15 (s, 2H), 2.08 - 1.87 (m, 2H), 1.28 (s, 1 H).3893891H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,53 (s, 1 Η), 8,48 (s, 1 Η), 7,78 - 7,71 (m, 1 Η), 7,65 (d, J = 4,6 Гц, 1 Η), 7,64 - 7,58 (m, 1 Η), 7,55 - 7,46 (m, 2Η), 4,79 (s, 4Н), 4,55 (s, ЗН), 4,41 (s, 4Н), 4,16 (d, J = 1,9 Гц, 5H), 3,78 (d, J = 39,5 Гц, 4H), 2,83 (d, J = 40,2 Гц, 4H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.53 (s, 1 Η), 8.48 (s, 1 Η), 7.78 - 7.71 (m, 1 Η), 7.65 (d, J = 4.6 Hz, 1 Η), 7.64 - 7.58 (m, 1 Η), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 4.79 (s, 4H), 4.55 (s, ZH), 4.41 (s, 4H), 4.16 (d, J = 1.9 Hz, 5H), 3.78 (d, J = 39.5 Hz, 4H), 2.83 (d, J = 40.2 Hz, 4H).3903901Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,54 (s, 1 Η), 8,48 (s, 1 Η), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,65 (d, J = 4,7 Гц, 1 Η), 7,62 (td, J = 7,7, 2,2 Гц, 1 Η), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 4,78 (s, 4H), 4,64 (s, 2H), 4,39 (s, ЗН), 4,16 (d, J = 1,9 Гц, 5H), 2,61 (t, J = 7,8 Гц, 4H), 2,47 (t, J = 7,8 Гц, 4H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.54 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.62 (td, J = 7.7, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 4.78 (s, 4H), 4.64 (s, 2H), 4.39 (s, 3H), 4.16 (d, J = 1.9 Hz, 5H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.47 (t, J = 7.8 Hz, 4H).3913911H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,53 (s, 1 Η), 8,48 (s, 1 Η), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,65 (d, J = 4,7 Гц, 1 Η), 7,61 (td, J = 7,7, 2,3 Гц, 1 Η), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 4,76 (s, 9H), 4,39 (d, J = 43,4 Гц, 2H), 4,15 (d, J = 1,9 Гц, 6H), 4,09 (s, 2H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.53 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.61 (td, J = 7.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 4.76 (s, 9H), 4.39 (d, J = 43.4 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 1.9 Hz, 6H), 4.09 (s, 2H).

- 224 043283- 224 043283

3923921Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,58 (s, 1 Η), 8,53 (s, 1 Η), 7,80 - 7,45 (m, 6Η), 4,57 (d, J = 3,9 Гц, ЗН), 4,17 (d, J = 1,9 Гц, 6H), 3,40 (t, J = 5,7 Гц, ЗН), 2,61 2,36 (m, 5Н), 2,02 (dt, J = 13,3, 4,9 Гц, 2H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.58 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.80 - 7.45 (m, 6H), 4.57 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 4.17 (d, J = 1.9 Hz, 6H), 3.40 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 2.61 2.36 (m, 5H), 2.02 (dt, J = 13.3, 4.9 Hz, 2H).3973971Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,62 (s, 1 Η), 7,62 (dd, J = 8,5, 3,1 Гц, 1 Η), 7,42 (dd, J = 8,1,2,9 Гц, 1 Η), 4,58 (s, 2H), 4,18 (s, ЗН), 2,46 (d, J = 7,0 Гц, ЗН), 1,98 (s, 2H), 1,33 (s, 2H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.62 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.5, 3.1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 2.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.33 (s, 2H).3983981H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,58 (s, 1 Η), 8,54 (s, 1 Η), 7,74 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,60 (t, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,55 (dd, J = 8,6, 3,0 Гц, 1 Η), 7,50 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,33 (dd, J = 8,1, 3,1 Гц, 1 Η), 4,53 (dd, J = 4,1, 1,5 Гц, 4H), 4,13 (s, 4H), 4,12 (s, ЗН), 3,36-3,32 (m, 8H), 2,49-2,36 (m, 6H), 1,96 (dd, J = 17,9, 9,9 ГЦ, 2H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.58 (s, 1 Η), 8.54 (s, 1 Η), 7.74 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 Η), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1 Η), 7.55 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1 Η), 7.50 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 Η), 7.33 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 1 Η), 4.53 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 4H), 4.13 (s, 4H), 4.12 (s, ZN), 3.36-3.32 (m, 8H), 2.49-2.36 (m, 6H), 1.96 (dd, J = 17.9, 9.9 Hz, 2H).3993991H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,57 (s, 1 Η), 8,53 (s, 1 Η), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,6 Гц, 1 Η), 7,64 (t, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,58 (dd, J = 8,7, 3,1 Гц, 1 Η), 7,54 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,37 (dd, J = 8,2, 3,1 Гц, 1 Η), 4,82-4,66 (m, 8H), 4,43 (s, 1 Η), 4,34 (s, 1 Η), 4,16 (s, 4H), 4,15 (s, ЗН), 4,09 (s, 2H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.57 (s, 1 Η), 8.53 (s, 1 Η), 7.77 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1 Η), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1 Η), 7.58 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1 Η), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 Η), 7.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1 Η), 4.82-4.66 (m, 8H), 4.43 (s, 1 Η), 4.34 (s, 1 Η), 4.16 (s, 4H), 4.15 (s, ЗН), 4.09 (s, 2H).4004001H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,52 (d, J = 3,6 Гц, 1 Η), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 1 Η), 7,62 (t, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,52 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 4,77 (s, ЗН), 4,43 (s, ЗН), 4,16 (s, ЗН), 3,42 (s, 4H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.52 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 4.77 (s, 3H), 4.43 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 3.42 (s, 4H).4014011H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,60 (s, 1 Η), 7,77 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,62 (t, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,53 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 4,64 (s, 2H), 4,16 (s, ЗН), 3,09 (s, 7H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.60 (s, 1 H), 7.77 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 4.64 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.09 (s, 7H).4024021H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,51 (s, 1 Η), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,5 Гц, 1 Η), 7,57 (t, J = 7,8 Гц, 1 Η), 7,48 (dd, J = 7,5, 1,9 Гц, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,11 (s, ЗН), 2,88 (s, ЗН).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.51 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.88 (s, 3H).4044041H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,70 - 8,59 (m, 2Н), 8,57 - 8,47 (m, ЗН), 7,72 (ddd, J = 7,7, 4,1, 1,7 Гц, 2H), 7,58 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2H), 4,52 (d, J = 3,8 Гц, 2H), 4,27 (d, J = 36,3 Гц, 2H), 4,12 (d, J = 5,3 Гц, 6H), 3,97 (d, J = 31,8 Гц, 2H), 3,84 - 3,45 (m, 5Н), 3,35 (dd, J = 6,2, 5,2 Гц, 2H), 2,65 (s, 2Н), 2,52 - 2,24 (m, 5Н), 2,03 - 1,88 (m, 2Н).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.70 - 8.59 (m, 2H), 8.57 - 8.47 (m, 3H), 7.72 (ddd, J = 7.7, 4.1, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 36.3 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 5.3 Hz, 6H), 3.97 (d, J = 31.8 Hz, 2H), 3.84 - 3.45 (m, 5H), 3.35 (dd, J = 6.2, 5.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.52 - 2.24 (m, 5H), 2.03 - 1.88 (m, 2H).4054051Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,79 (d, J = 2,1 Гц, 1 Η), 8,69 (dd, J = 5,4, 1,4 Гц, 1 Η), 8,53 (d, J = 7,3 Гц, 2H), 8,39 (dt, J = 8,1, 1,8 Гц, 1 Η), 7,86 (ddd, J = 8,1, 5,4, 0,8 Гц, 1 Η), 7,72 (ddd, J = 7,7, 2,8, 1,7 Гц, 2H), 7,63 - 7,54 (m, 2H), 7,48 (ddd, J = 7,6, 1,7, 0,9 Гц, 2H), 4,52 (d, J = 3,8 Гц, 2H), 4,12 (d, J = 4,0 Гц, 6H), 4,04 - 3,46 (m, 5H), 3,42 - 3,32 (m, 2H), 2,76 - 2,60 (m, 2H), 2,53 - 2,28 (m, 5H), 2,03- 1,87 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.69 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.39 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.86 (ddd, J = 8.1, 5.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.72 (ddd, J = 7.7, 2.8, 1.7 Hz, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 1.7, 0.9 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 4.04 - 3.46 (m, 5H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.53 - 2.28 (m, 5H), 2.03 - 1.87 (m, 2H).

- 225 043283- 225 043283

4064061H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,60 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,0 Гц, 1 Η), 8,54 (d, J = 7,0 Гц, 2H), 7,83 (td, J = 7,7, 1,8 Гц, 1 Η), 7,72 (ddd, J = 7,7, 4,8, 1,7 Гц, 2H), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2H), 7,43 (d, J = 7,8 Гц, 1 Η), 7,35 (ddd, J = 7,6, 4,9, 1,1 Гц, 1 Η), 4,52 (d, J = 3,8 Гц, 2H), 4,12 (d, J = 6,2 Гц, 6H), 3,94 (s, 2H), 3,87 - 3,51 (m, ЗН), 3,35 (dd, J = 6,2, 5,1 Гц, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,51 -2,36 (m, ЗН), 2,34 (d, J = 10,0 Гц, 2H), 2,03-1,89 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.60 (ddd, J = 5.0, 1.8, 1.0 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.83 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.35 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.94 (s, 2H), 3.87 - 3.51 (m, 3H), 3.35 (dd, J = 6.2, 5.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.51 -2.36 (m, 3H), 2.34 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H).4074071H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,53 (d, J = 3,7 Гц, 2Н), 7,72 (ddd, J = 7,7, 2,5, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,76 (s, 2Н), 4,52 (d, J = 4,0 Гц, 2Н), 4,16 - 4,08 (m, 7Н), 3,34 (d, J = 4,5 Гц, 4Н), 2,97 (s, 2Н), 2,53 - 2,35 (m, 4Н), 2,33 (d, J = 21,4 Гц, 2Н), 2,04 - 1,89 (m, 2Н).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.53 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.7, 2.5, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.52 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 7H), 3.34 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.53 - 2.35 (m, 4H), 2.33 (d, J = 21.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 2H).4084081Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,80 (d, J = 4,9 Гц, 2Н), 8,54 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,72 (ddd, J = 7,6, 5,2, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 7,41 (t, J = 5,0 Гц, 1 Η), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,37 (s, 1 Η), 4,33 4,20 (m, 1 Η), 4,12 (d, J = 4,4 Гц, 6H), 4,06 (d, J = 20,5 Гц, 2H), 3,84 (s, 1 Η), 3,55 (s, 1 Η), 3,39 - 3,32 (m, 2H), 2,75 (s, 1 Η), 2,64 (s, 1 Η), 2,54 - 2,31 (m, 4H), 2,05 1,89 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.80 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.6, 5.2, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.37 (s, 1 H), 4.33 4.20 (m, 1 H), 4.12 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 4.06 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 1 Η), 3.55 (s, 1 Η), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.75 (s, 1 Η), 2.64 (s, 1 Η), 2.54 - 2.31 (m, 4H), 2.05 1.89 (m, 2H).409409¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,53 (d, J = 1,1 Гц, 2Н), 7,72 (ddd, J = 7,7, 2,5, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,68 (d, J = 9,0 Гц, 2Н), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2Н), 4,12 (d, J = 2,9 Гц, 6Н), 3,88 (dd, J = 22,3, 9,7 Гц, 4Н), 3,76 (q, J = 7,5 Гц, 2Н), 3,40 - 3,32 (m, ЗН), 2,51 - 2,32 (m, 4Н), 2,13 1,89 (m, 5Н), 1,57 (s, 2Н), 1,30 (t, J = 7,4 Гц, 1Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.53 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.7, 2.5, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 3.88 (dd, J = 22.3, 9.7 Hz, 4H), 3.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 3H), 2.51 - 2.32 (m, 4H), 2.13 1.89 (m, 5H), 1.57 (s, 2H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H).410410¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,77 - 8,71 (m, 2Н), 8,54 (d, J = 7,4 Гц, 2Н), 7,92 - 7,83 (m, 2Н), 7,72 (ddd, J = 7,7, 2,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,6, 0,8 Гц, 2Н), 7,48 (ddd, J = 7,6, 1,7, 1,0 Гц, 2Н), 4,52 (d, J = 4,0 Гц, 2Н), 4,12 (d, J = 3,7 Гц, 6Н), 3,97 (d, J = 28,1 Гц, 2Н), 3,88 (d, J = 39,6 Гц, 4Н), 3,42 - 3,33 (m, 2Н), 2,73 (dt, J = 11,9, 6,3 Гц, 2Н), 2,50 - 2,30 (m, 4Н), 2,06 - 1,87 (m, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.77 - 8.71 (m, 2H), 8.54 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.7, 2.8, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.6, 0.8 Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 1.7, 1.0 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 3.97 (d, J = 28.1 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 39.6 Hz, 4H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.73 (dt, J = 11.9, 6.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.30 (m, 4H), 2.06 - 1.87 (m, 2H).411411¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,57-8,49 (m, 2Н), 7,72 (dt, J = 7,7, 1,9 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,70 (s, 2Н), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2Н), 4,16 - 4,06 (m, 6Н), 3,86 (ddd, J = 17,9, 8,2, 5,2 Гц, ЗН), 3,75 (q, J = 7,9 Гц, 1 Η), 3,56-3,33 (m, 5Н), 3,13-2,96 (m, 1Н), 2,49-2,24 (m, 5Н), 2,222,01 (m, 2Н), 2,03 - 1,88 (m, 2Н), 1,65 (ddd, J = 29,0, 12,6, 7,4 Гц, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.57-8.49 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 7.7, 1.9 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 6H), 3.86 (ddd, J = 17.9, 8.2, 5.2 Hz, 3H), 3.75 (q, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.56-3.33 (m, 5H), 3.13-2.96 (m, 1H), 2.49-2.24 (m, 5H), 2.22-2.01 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.65 (ddd, J = 29.0, 12.6, 7.4 Hz, 2H).412412¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,52 (d, J = 7,0 Гц, 2Н), 8,27 (d, J = 1,6 Гц, 1 Η), 8,22 (d, J = 2,5 Гц, 1 Η), 7,83 - 7,79 (m, 1 Η), 7,71 (dt, J = 7,7, 1,6 Гц, 2H), 7,58 (td, J = 7,7, 0,8 Гц, 2H), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2H), 4,52 (d, J = 3,3 Гц, 4H), 4,11 (d, J = 2,8 Гц, 6H), 3,56 (dd, J = 8,9, 6,8 Гц, 2H), 3,40 - 3,32 (m, 2H), 3,27 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 2,50 - 2,30 (m, 4H), 2,04 - 1,88 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.83 - 7.79 (m, 1 H), 7.71 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 0.8 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 4.11 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 3.56 (dd, J = 8.9, 6.8 Hz, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.27 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.50 - 2.30 (m, 4H), 2.04 - 1.88 (m, 2H).

- 226 043283- 226 043283

413413¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,52 (d, J = 6,9 Гц, 2Н), 7,71 (dt, J = 7,8, 1,9 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,6, 0,7 Гц, 2Н), 7,48 (ddd, J = 7,6, 1,7, 0,7 Гц, 2Н), 4,52 (d, j = 4,4 Гц, 4Н), 4,49-4,37 (m, 1 Η), 4,17-4,06 (m, 7H), 3,43-3,31 (m, 6H), 3,24 (dd, J = 12,9, 9,2 Гц, 2H), 2,52-2,30 (m, 4H), 2,12 (s, 4H), 2,05-1,87 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.52 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.71 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.6, 0.7 Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 1.7, 0.7 Hz, 2H), 4.52 (d, j = 4.4 Hz, 4H), 4.49-4.37 (m, 1 H), 4.17-4.06 (m, 7H), 3.43-3.31 (m, 6H), 3.24 (dd, J = 12.9, 9.2 Hz, 2H), 2.52-2.30 (m, 4H), 2.12 (s, 4H), 2.05-1.87 (m, 2H).414414¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,57 (s, 1 Η), 8,53 (s, 1 Η), 8,25 (d, J = 2,7 Гц, 1 Η), 7,73 (ddd, J = 7,6, 6,9, 1,7 Гц, 2H), 7,59 (td, J = 7,7, 2,2 Гц, 2H), 7,53 - 7,43 (m, ЗН), 4,97 (d, J = 11,8 Гц, 6H), 4,53 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,12 (d, J = 2,7 Гц, 7H), 3,90 (s, ЗН), 3,41 - 3,32 (m, 2H), 2,51 - 2,33 (m, ЗН), 2,06 - 1,89 (m, 1 Η).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.57 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.73 (ddd, J = 7.6, 6.9, 1.7 Hz, 2H), 7.59 (td, J = 7.7, 2.2 Hz, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 4.97 (d, J = 11.8 Hz, 6H), 4.53 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 2.7 Hz, 7H), 3.90 (s, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 2.51 - 2.33 (m, ZN), 2.06 - 1.89 (m, 1 Η).415415¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,52 (d, J = 1,7 Гц, 2Н), 7,90 (dd, J = 1,6, 0,9 Гц, 1 Η), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2H), 7,65 - 7,54 (m, ЗН), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2H), 6,64 (dd, J = 1,9, 0,9 Гц, 1 Η), 4,52 (d, J = 4,2 Гц, 4H), 4,12 (d, J = 2,1 Гц, 6H), 3,63 (tt, J = 11,7, 4,1 Гц, 1 Η), 3,42-3,32 (m, 2H), 3,12 (t, J = 1,7 Гц, 4H), 2,51 - 2,35 (m, ЗН), 2,35 - 2,22 (m, 2H), 2,04 - 1,89 (m, 2H), 1,69 (qd, J = 12,4, 4,5 Гц, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.52 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 4.12 (d, J = 2.1 Hz, 6H), 3.63 (tt, J = 11.7, 4.1 Hz, 1 H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.12 (t, J = 1.7 Hz, 4H), 2.51 - 2.35 (m, ZN), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.69 (qd, J = 12.4, 4.5 Hz, 2H).416416¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,52 (d, J = 1,2 Гц, 2Н), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,57 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,57 - 4,47 (m, 4Н), 4,12 (d, J = 2,9 Гц, 6Н), 3,89-3,76 (m, 1Н), 3,53-3,41 (m, 2Н), 3,41 -3,32 (m, 2Н), 3,04-2,89 (m, 4Н), 2,58 (dd, J = 16,9, 10,6 Гц, 1 Η), 2,53-2,31 (m, 4H), 2,16-1,89 (m, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.52 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 4H), 4.12 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 3.89-3.76 (m, 1H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.41 -3.32 (m, 2H), 3.04-2.89 (m, 4H), 2.58 (dd, J = 16.9, 10.6 Hz, 1 Η), 2.53-2.31 (m, 4H), 2.16-1.89 (m, ZN).417417¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,61 (ddd, J = 5,1, 1,8, 0,9 Гц, 1 Η), 8,52 (d, J = 6,6 Гц, 2H), 8,00 (td, J = 7,8, 1,8 Гц, 1 Η), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2H), 7,62 7,54 (m, ЗН), 7,53 - 7,43 (m, ЗН), 4,58 - 4,48 (m, 4H), 4,12 (s, 7H), 3,67 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 3,44-3,32 (m, 4H), 2,51 -2,33 (m, ЗН), 2,03- 1,89 (m, 1H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.61 (ddd, J = 5.1, 1.8, 0.9 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.00 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.62 7.54 (m, 3H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 4.58 - 4.48 (m, 4H), 4.12 (s, 7H), 3.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.44-3.32 (m, 4H), 2.51 -2.33 (m, 3H), 2.03- 1.89 (m, 1H).418418¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,66 (ddd, J =4,9, 1,7, 0,9 Гц, 1 Η), 8,53 (d, J = 0,9 Гц, 2H), 7,88 (td, J = 7,7, 1,8 Гц, 1 Η), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2H), 7,62 7,54 (m, 2H), 7,48 (dt, J = 7,6, 1,6 Гц, ЗН), 7,43 (ddd, J = 7,6, 4,9, 1,1 Гц, 1 Η), 4,57 (d, J = 3,7 Гц, 4H), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,11 (d, J = 5,4 Гц, 6H), 3,38 3,33 (m, 2H), 2,50 - 2,32 (m, 4H), 2,01 - 1,91 (m, 1 Η).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.66 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.88 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.62 7.54 (m, 2H), 7.48 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 3H), 7.43 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 3.7 Hz, 4H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 3.38 3.33 (m, 2H), 2.50 - 2.32 (m, 4H), 2.01 - 1.91 (m, 1 Η).419419¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,52 (s, 1 Η), 8,47 (s, 1 Η), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,70 (td, J = 7,5, 1,7 Гц, 2H), 7,61 - 7,54 (m, 4H), 7,48 (dt, J = 7,5, 1,5 Гц, 2H), 4,59 - 4,46 (m, 4H), 4,11 (m, 7H), 3,47 - 3,33 (m, 6H), 2,52 - 2,34 (m, 5H), 2,03 1,90 (m, 1H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.52 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.70 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 4H), 7.48 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 4.59 - 4.46 (m, 4H), 4.11 (m, 7H), 3.47 - 3.33 (m, 6H), 2.52 - 2.34 (m, 5H), 2.03 1.90 (m, 1H).420420¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,87 (d, J = 4,9 Гц, 2Н), 8,54 (s, 2Н), 7,72 (ddd, J = 7,6, 3,4, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,53 - 7,46 (m, ЗН), 4,70 (s, 2Н), 4,65 (s, 2Н), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2Н), 4,12 (d, J = 0,9 Гц, 6Н), 3,38 - 3,33 (m, 2Н), 2,51 -2,35 (т, 4Н), 1,98-1,92 (т, 1Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.87 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.54 (s, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.6, 3.4, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 0.9 Hz, 6H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.51 -2.35 (t, 4H), 1.98-1.92 (t, 1H).

-227 043283-227 043283

421421¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (ddd, J = 5,0, 1,7, 0,9 Гц, 1 Η), 8,52 (d, J = 5,5 Гц, 2H), 7,87 (td, J = 7,9, 1,8 Гц, 1 Η), 7,71 (ddd, J = 7,7, 4,2, 1,7 Гц, 2H), 7,58 (td, J = 7,6, 0,7 Гц, 2H), 7,48 (dt, J = 7,6, 1,5 Гц, 2H), 7,36 (ddd, J = 7,6, 4,9, 1,0 Гц, 1 Η), 7,21 (dt, J = 8,2, 1,0 Гц, 1 Η), 4,60 (s, 2H), 4,53 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,194,08 (m, 4H), 4,06 (s, ЗН), 3,41-3,33 (m, 2H), 2,53-2,31 (m, 4H), 2,03-1,90 (m, 1 Η), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,64 - 1,53 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (ddd, J = 5.0, 1.7, 0.9 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.87 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.71 (ddd, J = 7.7, 4.2, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.6, 0.7 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.36 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.0 Hz, 1 H), 7.21 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1 Η), 4.60 (s, 2H), 4.53 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.194.08 (m, 4H), 4.06 (s, ZH), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.53-2.31 (m, 4H), 2.03-1.90 (m, 1 Η), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H).422422¹H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,80-8,72 (m, 2Н), 8,53 (d, J = 1,4 Гц, 2Н), 7,83 - 7,76 (m, 2Н), 7,71 (ddd, J = 7,6, 1,7, 0,6 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,57 (d, J = 2,6 Гц, 4Н), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2Н), 4,11 (d, J = 3,5 Гц, 6Н), 3,42-3,32 (m, 2Н), 2,55-2,32 (m, 4Н), 2,03-1,89 (m, 1Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.80-8.72 (m, 2H), 8.53 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.71 (ddd, J = 7.6, 1.7, 0.6 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 3.5 Hz, 6H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.55-2.32 (m, 4H), 2.03-1.89 (m, 1H).423423¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,53 (d, J = 7,5 Гц, 2Н), 7,72 (ddd, J = 7,7, 4,5, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 5,03 (d, J = 15,5 Гц, 1 Η), 4,69 (d, J = 15,4 Гц, 1 Η), 4,57 (s, 1 Η), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,12 (s, 7H), 4,02 (dd, J = 12,3, 3,6 Гц, 1 Η), 3,84 (ddd, J = 26,3, 12,5, 5,0 Гц, 2H), 3,49 3,32 (m, ЗН), 2,53-2,32 (m, ЗН), 2,23 (dd, J = 13,7, 6,7 Гц, 1 Η), 2,18-2,04 (m, 1 Η), 2,06-1,88 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.7, 4.5, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 4.69 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.12 (s, 7H), 4.02 (dd, J = 12.3, 3.6 Hz, 1 H), 3.84 (ddd, J = 26.3, 12.5, 5.0 Hz, 2H), 3.49-3.32 (m, 3H), 2.53-2.32 (m, 3H), 2.23 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 1 H), 2.18-2.04 (m, 1 H), 2.06-1.88 (m, 2H).424424¹H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,93 (dd, J = 2,3, 0,8 Гц, 1 Η), 8,67 (dd, J = 5,2, 1,5 Гц, 1 Η), 8,52 (s, 1 Η), 8,42 (s, 1 Η), 8,33 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,5 Гц, 1 Η), 7,757,61 (m, ЗН), 7,56 (td, J = 7,7, 4,8 Гц, 2H), 7,46 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2H), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,11 (s, 4H), 4,04 (s, ЗН), 3,43 - 3,32 (m, 2H), 2,54 2,31 (m, ЗН), 2,05-1,88 (m, 1H), 1,74-1,61 (m, 2H), 1,52-1,39 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.93 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1 H), 8.67 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.33 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.75-7.61 (m, 3H), 7.56 (td, J = 7.7, 4.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.11 (s, 4H), 4.04 (s, 3H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 2.54 2.31 (m, 3H), 2.05-1.88 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H).425425¹H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,88 (d, J = 2,5 Гц, 1 Η), 8,77 (dd, J = 5,3, 1,5 Гц, 1 Η), 8,52 (s, 2H), 8,34 (dt, J = 8,0, 1,9 Гц, 1 Η), 7,79 (ddd, J = 8,0, 5,3, 0,8 Гц, 1 Η), 7,71 (dt, J = 7,7, 1,5 Гц, 2H), 7,57 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2H), 4,57 (d, J = 4,7 Гц, 4H), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,11 (d, J = 2,9 Гц, 6H), 3,44 - 3,31 (m, 2H), 2,56 - 2,31 (m, ЗН), 2,06 - 1,88 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.88 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.77 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 8.52 (s, 2H), 8.34 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.79 (ddd, J = 8.0, 5.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.71 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 2.56 - 2.31 (m, ZN), 2.06 - 1.88 (m, 2H).426426¹H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,52 (d, J = 3,8 Гц, 2Н), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,6, 0,9 Гц, 2Н), 7,48 (dt, J = 7,6, 1,6 Гц, 2Н), 4,58 - 4,48 (m, 4Н), 4,12 (d, J = 1,2 Гц, 6Н), 3,41 - 3,31 (m, 5Н), 2,51 - 2,32 (m, ЗН), 2,03 - 1,88 (m, 1 Η), 0,96 - 0,88 (m, 2H), 0,83 - 0,70 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.52 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 4.58 - 4.48 (m, 4H), 4.12 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 3.41 - 3.31 (m, 5H), 2.51 - 2.32 (m, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 1 H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.83 - 0.70 (m, 2H).427427¹H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,53 (d, J = 4,0 Гц, 2Н), 7,72 (ddd, J = 7,7, 2,5, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,69 (s, 2Н), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2Н), 4,22 (s, 1 Η), 4,11 (d, J = 3,0 Гц, 6H), 3,93 (d, J = 3,0 Гц, 2H), 3,36 (d, J = 8,6 Гц, 6H), 2,53 - 2,32 (m, 4H), 2,19 (d, J = 34,8 Гц, 2H), 2,07 1,84 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.53 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.7, 2.5, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.22 (s, 1 H), 4.11 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 3.93 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 8.6 Hz, 6H), 2.53 - 2.32 (m, 4H), 2.19 (d, J = 34.8 Hz, 2H), 2.07 1.84 (m, 2H).

- 228 043283- 228 043283

428428¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,52 (d, J = 1,5 Гц, 2Н), 7,71 (dt, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,57 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (ddd, J = 7,6, 1,7, 0,8 Гц, 2Н), 4,64 (s, 2Н), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2Н), 4,12 (d, J = 2,5 Гц, 7Н), 3,86 (s, 6Н), 3,40 - 3,32 (m, 2Н), 2,54 - 2,32 (m, ЗН), 2,01 - 1,89 (m, 1 Η).¹ H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.71 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 1.7, 0.8 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 2.5 Hz, 7H), 3.86 (s, 6H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 2.54 - 2.32 (m, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 1 H).429429¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,53 (d, J = 3,6 Гц, 2Н), 7,71 (ddd, J = 7,7, 1,7, 1,1 Гц, 2Н), 7,57 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,55 (s, 2Н), 4,52 (d, J = 3,8 Гц, 2Н), 4,18 - 4,06 (m, 7Н), 3,43 (s, 2Н), 3,40 - 3,32 (m, 2Н), 2,52-2,31 (m, ЗН), 2,04-1,91 (m, 1 Η), 1,57-1,48 (m, 2H), 1,39- 1,29 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.53 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.71 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.52 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.18 - 4.06 (m, 7H), 3.43 (s, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 2.52-2.31 (m, 3H), 2.04-1.91 (m, 1 H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.39- 1.29 (m, 2H).430430¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,53 (d, J = 4,2 Гц, 2Н), 7,72 (ddd, J = 7,7, 2,6, 1,8 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 4,69 (s, 2Н), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2Н), 4,22 (s, 1 Η), 4,11 (d, J = 2,9 Гц, 6H), 4,05 - 3,83 (m, 2H), 3,36 (d, J = 8,4 Гц, 6H), 2,52 - 2,32 (m, 4H), 2,24 (s, 2H), 2,04 - 1,90 (m, 2H).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.53 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.7, 2.6, 1.8 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.22 (s, 1 H), 4.11 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 4.05 - 3.83 (m, 2H), 3.36 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 2.52 - 2.32 (m, 4H), 2.24 (s, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H).431431¹H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,53 (d, J = 4,2 Гц, 2Н), 7,72 (ddd, J = 7,7, 3,0, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,72 (d, J = 34,7 Гц, 2Н), 4,61 (s, 1Н), 4,52 (d, J = 3,9 Гц, 2Н), 4,11 (d, J = 2,5 Гц, 6Н), 4,08-3,75 (т, ЗН), 3,54 (s, 1Н), 3,37 (tt, J = 12,6, 7,7 Гц, ЗН), 2,51 -2,35 (т, ЗН), 2,14 (d, J = 34,6 Гц, 2Н), 2,02 - 1,91 (т, 1Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.53 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.7, 3.0, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 34.7 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 4.08-3.75 (t, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.37 (tt, J = 12.6, 7.7 Hz, 3H), 2.51 -2.35 (t, 3H), 2.14 (d, J = 34.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.91 (t, 1H).432432¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 9,50 (s, 2Н), 9,25 (s, 2Н), 9,15 (s, 2Н), 8,60 (d, J = 5,8 Гц, 2H), 7,78 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 7,68 - 7,65 (т, 2Н), 7,59 (d, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,49 (s, ЗН), 4,31 (d, J = 6,0 Гц, 2Н), 4,05 (d, J = 3,8 Гц, 5Н), 3,97 (s, 2Н), 3,22 (s, 4Н), 2,29 (s, 2Н), 2,21 (q, J = 7,4, 6,5 Гц, ЗН), 1,82 (d, J = 8,4 Гц, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, flMCO-d6) δ 9.50 (s, 2H), 9.25 (s, 2H), 9.15 (s, 2H), 8.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.68 - 7.65 (t, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.49 (s, 3H), 4.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 3.8 Hz, 5H), 3.97 (s, 2H), 3.22 (s, 4H), 2.29 (s, 2H), 2.21 (q, J = 7.4, 6.5 Hz, ЗН), 1.82 (d, J = 8.4 Hz, 2Н).433433¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 9,32 (s, ЗН), 9,15 (s, 2Н), 8,60 (d, J = 6,5 Гц, 2H), 7,78 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 7,69 - 7,65 (т, 2Н), 7,59 (d, J = 7,7 Гц, 2Н), 5,77 (s, 5Н), 5,28 - 5,21 (т, 1Н), 4,48 (d, J = 13,6 Гц, 4Н), 4,04 (t, J = 4,2 Гц, 7Н), 4,00 - 3,90 (т, 4Н), 2,26 - 2,14 (т, ЗН), 1,82 (d, J = 8,8 Гц, 2Н).¹ H NMR (400 MHz, flMCO-d6) δ 9.32 (s, 3H), 9.15 (s, 2H), 8.60 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.69 - 7.65 (t, 2H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.77 (s, 5H), 5.28 - 5.21 (t, 1H), 4.48 (d, J = 13.6 Hz, 4H), 4.04 (t, J = 4.2 Hz, 7H), 4.00 - 3.90 (t, 4H), 2.26 - 2.14 (t, 3H), 1.82 (d, J = 8.8 Hz, 2N).434434¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,52 (s, 2Н), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,84 (s, 2Н), 4,48 (s, 4Н), 4,12 (s, 6Н), 3,85 - 3,73 (т, 2Н), 3,26 (dd, J = 10,2, 6,4 Гц, 2Н), 2,44 - 2,26 (т, 6Н), 2,11 - 1,92 (т, 4Н), 1,90 - 1,73 (т, 2Н)^1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.52 (s, 2H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.48 (s, 4H), 4.12 (s, 6H), 3.85 - 3.73 (t, 2H), 3.26 (dd, J = 10.2, 6.4 Hz, 2H), 2.44 - 2.26 (t, 6H), 2.11 - 1.92 (t, 4H), 1.90 - 1.73 (t, 2H)435435¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,55 (s, 2Н), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,60 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,60 - 4,46 (т, 4Н), 4,14 (s, 7Н), 3,67 (dd, J = 10,2, 8,0 Гц, 1Н), 3,46-3,35 (т, 4Н), 3,27 (dd, J = 10,2, 6,5 Гц, 1Н), 3,10-2,95 (т, 1Н), 2,70-2,56 (т, 1Н), 2,56-2,40 (т, ЗН), 2,32 (dd, J = 16,9, 7,6 Гц, 1Н), 2,07-1,91 (т, 1Н)^1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.55 (s, 2H), 7.74 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.60 - 4.46 (t, 4H), 4.14 (s, 7H), 3.67 (dd, J = 10.2, 8.0 Hz, 1H), 3.46-3.35 (t, 4H), 3.27 (dd, J = 10.2, 6.5 Hz, 1H), 3.10-2.95 (t, 1H), 2.70-2.56 (t, 1H), 2.56-2.40 (t, ZN), 2.32 (dd, J = 16.9, 7.6 Hz, 1H), 2.07-1.91 (t, 1H)4364361Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,50 (s, 1 Η), 7,82 (d, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,73 7,60 (m, 2H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 7,47 (s, 1 Η), 7,41 (d, J = 5,9 Гц, 1 Η), 7,33 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 4,34 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,11 (s, ЗН), 4,08 (s, ЗН).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.50 (s, 1 Η), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1 Η), 7.73 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (s, 1 Η), 7.41 (d, J = 5.9 Hz, 1 Η), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1 Η), 4.34 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.11 (s, ZN), 4.08 (s, ZN).

-229 043283-229 043283

4374371H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,48 (s, 1 Η), 7,88 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,69 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,65 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,61 - 7,48 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,41 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,36 (d, J = 7,5 Гц, 1 Η), 4,74 (s, 2H), 4,57-4,21 (m, ЮН), 4,11 (s, ЗН), 4,08 (s, ЗН), 3,86-3,60 (m, 4H), 2,952,67 (m, 4H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.48 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2H), 4.57-4.21 (m, 10H), 4.11 (s, ZN), 4.08 (s, ZN), 3.86-3.60 (m, 4H), 2.95-2.67 (m, 4H).4394391H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,53 (d, J = 1,8 Гц, 1 Η), 7,92 (s, 2H), 7,72 (dd, J = 12,1, 7,4 Гц, ЗН), 7,64-7,38 (m, 7H), 4,77 (s, 1 Η), 4,53 (s, 1 Η), 4,15 (s, ЗН), 4,13 (s, 5H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.92 (s, 2H), 7.72 (dd, J = 12.1, 7.4 Hz, 3H), 7.64-7.38 (m, 7H), 4.77 (s, 1 H), 4.53 (s, 1 H), 4.15 (s, 3H), 4.13 (s, 5H).4404401H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,00 (d, J = 43,2 Гц, 2Н), 8,15 (s, 2Н), 7,84 (s, 4Н), 7,74 - 7,64 (m, 2Н), 7,56 (d, J = 31,3 Гц, ЗН), 6,54 (s, 4Н), 4,55 (s, 1 Η), 4,23 (s, 1 Η), 3,99 (s, 1 Η), 2,88 (dq, J = 11,1, 6,4 Гц, ЗН), 2,17 (td, J = 12,3, 6,5 Гц, 6H), 1,87- 1,67 (m, ЗН).1H NMR (400 MHz, DMSO-6) δ 9.00 (d, J = 43.2 Hz, 2H), 8.15 (s, 2H), 7.84 (s, 4H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.56 (d, J = 31.3 Hz, 3H), 6.54 (s, 4H), 4.55 (s, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 2.88 (dq, J = 11.1, 6.4 Hz, 3H), 2.17 (td, J = 12.3, 6.5 Hz, 6H), 1.87- 1.67 (m, 3H).629629¹H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-сУз) δ 8,43 (s, 2Н), 7,71 (dd, J= 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,59 (t, J= 7,7 Гц, 2Н), 7,50 (dd, J= 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,61 (m, 4Н), 4,37 (m, 2Н), 4,25 (m, ЗН), 4,03 (s, 6Н), 3,97 (m, ЗН), 1,52 (s, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, acetonitrile-cys) δ 8.43 (s, 2H), 7.71 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.50 (dd, J= 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.61 (m, 4H), 4.37 (m, 2H), 4.25 (m, 3H), 4.03 (s, 6H), 3.97 (m, 3H), 1.52 (s, 3H).630630¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,50 (s, 1 Η), 7,90 (d, J= 7,6 Гц, 1 Η), 7,70 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,67 (dd, J= 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,55 (dt, J= 14,2, 7,7 Гц, 2H), 7,47 (dd, J= 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,43 (dd, J= 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,38 (d, J= 7,6 Гц, 1 Η), 4,35 (d, J= 2,7 Гц, 4H), 4,11 (d, J= 4,8 Гц, 6H), 4,09-4,02 (m, 1 Η), 3,26 (dd, J = 6,2, 4,2 Гц, 2H), 2,48 - 2,33 (m, ЗН), 1,98 - 1,86 (m, 1 Η).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.50 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.55 (dt, J = 14.2, 7.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.35 (d, J = 2.7 Hz, 4H), 4.11 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 4.09-4.02 (m, 1 Η), 3.26 (dd, J = 6.2, 4.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.33 (m, ZN), 1.98 - 1.86 (m, 1 Η).631631¹H ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,48 (s, 1 Η), 7,89 (dd, J = 7,6, 1,2 Гц, 1 Η), 7,74 - 7,61 (m, 2Η), 7,59 - 7,48 (m, 2Н), 7,48 - 7,38 (m, 2Н), 7,35 (d, J = 7,5 Гц, 1 Η), 4,72 (d, J = 22,2 Гц, 2H), 4,51 - 4,24 (m, 4Н), 4,09 (d, J = 5,0 Гц, 8H), 3,28 - 3,18 (m, 2Н), 2,54 - 2,27 (m, 4Н), 2,02 - 1,83 (m, 1 Η), 1,58 (s, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.48 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 4.51 - 4.24 (m, 4H), 4.09 (d, J = 5.0 Hz, 8H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.54 - 2.27 (m, 4H), 2.02 - 1.83 (m, 1 H), 1.58 (s, 3H).632632¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,47 (s, 1 Η), 7,89 (dd, J= 7,6, 1,1 Гц, 1 Η), 7,74 - 7,61 (m, 2H), 7,60 - 7,48 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,40 (ddd, J = 7,6, 3,1, 1,7 Гц, 1 Η), 7,35 (d, 7=7,5 Гц, 1 Η), 4,69 (s, 2Η), 4,54 (d, 7=64,1 Гц, 5Н), 4,34 (d, J = 2,5 Гц, 2Н), 4,24 (d, J = 26,8 Гц, 2Н), 4,09 (d, J = 4,0 Гц, 7Н), 4,08-4,03 (m, 1 Η), 3,28-3,19 (m, 2H), 2,48-2,28 (m, ЗН), 1,98- 1,87 (m, 1 Η), 1,85 (s, ЗН).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.47 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.40 (ddd, J = 7.6, 3.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2H), 4.54 (d, J = 64.1 Hz, 5H), 4.34 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 26.8 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 4.0 Hz, 7H), 4.08-4.03 (m, 1 H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.48-2.28 (m, 3H), 1.98-1.87 (m, 1 H), 1.85 (s, 3H).633633¹H ЯМР (400 МГц, метанол-сУ₄) δ 8,48 (s, 1 Η), 7,89 (d, 7 = 7,6 Гц, 1 Η), 7,73 7,62 (m, 2H), 7,61 - 7,50 (m, 2H), 7,44 (ddd, J = 20,5, 7,6, 1,8 Гц, 2H), 7,36 (d, J = 7,5 Гц, 1 Η), 4,74 (s, 2H), 4,49 (s, 4H), 4,34 (d, 7 = 2,6 Гц, 2H), 4,10 (d, 7 = 4,6 Гц, 7Н), 4,05 (q, 7 = 6,5 Гц, 1Н), 3,72 (s, 1Н), 3,29-3,16 (m, 2Н), 2,80 (s, 2Н), 2,502,29 (т, ЗН), 2,01 - 1,84 (т, 1Н).¹ H NMR (400 MHz, methanol-_cG4 ) δ 8.48 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.73 7.62 (m, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 20.5, 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2H), 4.49 (s, 4H), 4.34 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 4.6 Hz, 7H), 4.05 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.502.29 (t, ZN), 2.01 - 1.84 (t, 1H).

- 230 043283- 230 043283

6346341H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (s, 2Н), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,60 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,51 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,70 (s, 4Н), 4,14 (s, 6Н), 3,92 (t, J = 11,0 Гц, 4Н), 3,73 - 3,53 (m, 8Н), 3,45 (q, J = 9,9 Гц, 2Н), 3,25 (d, J = 11,9 Гц, 2Н), 2,28-2,14 (m, 2Н), 2,08 (q, J = 13,2, 11,0 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.70 (s, 4H), 4.14 (s, 6H), 3.92 (t, J = 11.0 Hz, 4H), 3.73 - 3.53 (m, 8H), 3.45 (q, J = 9.9 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.28-2.14 (m, 2H), 2.08 (q, J = 13.2, 11.0 Hz, 2N).6356351Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,54 (s, 1 Η), 7,90 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,73 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,68 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 1 Η), 7,59 (t, J = 7,9 Гц, 1 Η), 7,54 (d, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,49 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,44 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,39 (dd, J = 7,5, 2,7 Гц, 1 Η), 4,61 (d, J = 9,5 Гц, 2H), 4,55 - 4,41 (m, 4H), 4,33 (dd, J = 10,7, 6,2 Гц, 1 Η), 4,18 (dt, J = 18,4, 9,3 Гц, 5H), 4,10 (d, J = 1,3 Гц, ЗН), 2,94 (dp, J = 26,4, 8,7 Гц, 2H), 1,18 (d, J = 23,4 Гц, 13H), 0,94 - 0,79 (m, 4H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.54 (s, 1 Η), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1 Η), 7.73 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 Η), 7.68 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 Η), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1 Η), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1 Η), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 Η), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 Η), 7.39 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1 Η), 4.61 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.55 - 4.41 (m, 4H), 4.33 (dd, J = 10.7, 6.2 Hz, 1 H), 4.18 (dt, J = 18.4, 9.3 Hz, 5H), 4.10 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.94 (dp, J = 26.4, 8.7 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 23.4 Hz, 13H), 0.94 - 0.79 (m, 4H).6366361H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,54 (s, 1 Η), 7,90 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 1 Η), 7,68 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 1 Η), 7,59 (t, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,55 (t, J = 7,8 Гц, 1 Η), 7,50 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,45 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,40 (d, J = 7,5 Гц, 1 Η), 4,71 (s, 2H), 4,63 (s, 4H), 4,51 (dp, J = 6,3, 3,0 Гц, ЗН), 4,41 (q, J = 12,2, 11,4 Гц, 6H), 4,11 (s, ЗН), 2,56 (dt, J = 23,8, 7,6 Гц, 4H), 2,48 - 2,34 (m, 4H), 1,02-0,78 (m, 4H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.54 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.71 (s, 2H), 4.63 (s, 4H), 4.51 (dp, J = 6.3, 3.0 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 12.2, 11.4 Hz, 6H), 4.11 (s, 3H), 2.56 (dt, J = 23.8, 7.6 Hz, 4H), 2.48 - 2.34 (m, 4H), 1.02-0.78 (m, 4H).6376371H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,54 (s, 1 Η), 7,91 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,68 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,64 - 7,56 (m, 1 Η), 7,54 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,49 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 1 Η), 7,44 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 1 Η), 7,39 (d, J = 7,5 Гц, 1 Η), 4,70 (s, 2H), 4,64-4,44 (m, 4H), 4,35 (s, 6H), 4,11 (s, ЗН), 3,72 (s, ЗН), 2,77 (s, ЗН), 0,96 - 0,74 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.54 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.64 - 7.56 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.70 (s, 2H), 4.64-4.44 (m, 4H), 4.35 (s, 6H), 4.11 (s, ЗН), 3.72 (s, ЗН), 2.77 (s, ЗН), 0.96 - 0.74 (m, 2H).6386381H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,59 (s, 1 Η), 7,92 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,69 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 1 Η), 7,60 (t, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,55 (t, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,50 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,45 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,39 (d, J = 7,5 Гц, 1 Η), 4,53 (dt, J = 6,1, 3,2 Гц, 1 Η), 4,48 (d, J = 4,1 Гц, 2H), 4,37 (d, J = 2,6 Гц, 2H), 4,12 (s, 5H), 3,47 - 3,35 (m, 2H), 3,29 - 3,17 (m, 2H), 2,54 - 2,25 (m, 6H), 1,96 (dddd, J = 18,9, 11,6, 6,1, 3,2 Гц, 2H), 0,94-0,77 (m, 5H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.59 (s, 1 Η), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1 Η), 7.74 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 Η), 7.69 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 Η), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1 Η), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1 Η), 7.50 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 Η), 7.45 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 Η), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1 Η), 4.53 (dt, J = 6.1, 3.2 Hz, 1 Η), 4.48 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.12 (s, 5H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.54 - 2.25 (m, 6H), 1.96 (dddd, J = 18.9, 11.6, 6.1, 3.2 Hz, 2H), 0.94-0.77 (m, 5H).6396391H ЯМР (400 МГц, метанол^4) б 8,54 (s, 1Н), 7,91 (d, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,68 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,57 (dt, J = 15,7, 7,6 Гц, 2Н), 7,49 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,45 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,39 (d, J = 7,5 Гц, 1Н), 4,39 (s, 2Н), 4,34 (s, 2Н), 4,14 (s, ЗН), 4,12 (s, ЗН), 3,93 (р, J = 7,8 Гц, 1Н), 3,64 (dd, J = 10,2, 8,0 Гц, 1Н), 3,31 -3,26 (т, 1Н), 3,21 (dd, J = 10,1, 6,6 Гц, 1Н), 3,07 (q, J = 8,4 Гц, 1Н), 3,02 - 2,91 (т, 1Н), 2,75 - 2,63 (т, 2Н), 2,58 (dd, J = 16,8, 8,8 Гц, 1Н), 2,53 - 2,40 (т, 2Н), 2,26 (dd, J = 16,8, 7,8 Гц, 1Н).1H NMR (400 MHz, methanol^4) b 8.54 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.14 (s, ZN), 4.12 (s, ZN), 3.93 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.2, 8.0 Hz, 1H), 3.31 -3.26 (t, 1H), 3.21 (dd, J = 10.1, 6.6 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.91 (t, 1H), 2.75 - 2.63 (t, 2H), 2.58 (dd, J = 16.8, 8.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.40 (t, 2H), 2.26 (dd, J = 16.8, 7.8 Hz, 1H).

- 231 043283- 231 043283

6406401H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,55 (s, 1 Η), 7,91 (d, J = 7,5 Гц, 1 Η), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,68 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 1 Η), 7,57 (dt, J = 15,6, 7,7 Гц, 2H), 7,49 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,44 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,39 (d, J = 7,5 Гц, 1 Η), 4,49 (d, J = 5,8 Гц, 2H), 4,43 (td, J = 4,6, 2,2 Гц, 1 Η), 4,34 (s, 2H), 4,14 (s, ЗН), 4,12 (s, ЗН), 3,70-3,58 (m, 2H), 3,31 -3,26 (m, 1 Η), 3,22 (dd, J = 10,2, 6,6 Гц, 1 Η), 2,97 (dt, J = 15,3, 7,8 Гц, 1 Η), 2,58 (dd, J = 16,9, 8,8 Гц, 1 Η), 2,34-2,23 (m, 1 Η), 2,18 (ddd, J = 12,4, 8,3, 3,9 Гц, 1 Η), 2,11 - 1,89 (m, 2H), 1,89- 1,80 (m, 1H), 1,80-1,66 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.55 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.57 (dt, J = 15.6, 7.7 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.43 (td, J = 4.6, 2.2 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.31 -3.26 (m, 1 H), 3.22 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1 H), 2.97 (dt, J = 15.3, 7.8 Hz, 1 H), 2.58 (dd, J = 16.9, 8.8 Hz, 1 H), 2.34-2.23 (m, 1 H), 2.18 (ddd, J = 12.4, 8.3, 3.9 Hz, 1 H), 2.11 - 1.89 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 1H).6416411H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,84 (s, 1 Η), 7,97 - 7,78 (m, 2H), 7,78 - 7,52 (m, 4H), 7,52 - 7,34 (m, 2H), 4,61 - 4,32 (m, 6H), 4,29 (s, ЗН), 4,18 (s, 4H), 4,12 (s, ЗН), 2,64-2,32 (m, 4H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.84 (s, 1 H), 7.97 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.52 (m, 4H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 4.61 - 4.32 (m, 6H), 4.29 (s, 3H), 4.18 (s, 4H), 4.12 (s, 3H), 2.64-2.32 (m, 4H).6426421H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,84 (s, 1 Η), 7,97 - 7,78 (m, 2H), 7,73 - 7,52 (m, 4H), 7,50 - 7,31 (m, 2H), 4,51 (d, J = 28,6 Гц, 2H), 4,32 - 4,02 (m, 14H), 1,56 (s, ЗН).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.84 (s, 1 Η), 7.97 - 7.78 (m, 2H), 7.73 - 7.52 (m, 4H), 7.50 - 7.31 (m, 2H), 4.51 (d, J = 28.6 Hz, 2H), 4.32 - 4.02 (m, 14H), 1.56 (s, ZN).6436431H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,84 (s, 1 Η), 7,92 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,84 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,74 - 7,50 (m, 4H), 7,46 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,40 (d, J = 7,5 Гц, 1 Η), 4,60 (ddd, J = 11,3, 7,9, 6,2 Гц, 1 Η), 4,37 (d, J = 2,8 Гц, 2H), 4,34 4,21 (m, ЗН), 4,18-4,03 (m, 4H), 3,75 (dd, J = 11,7, 8,0 Гц, 1 Η), 3,28 (dd, J = 6,2, 4,0 Гц, 2H), 2,51 - 2,30 (m, ЗН), 2,01 - 1,83 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,4 Гц, ЗН).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.84 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.74 - 7.50 (m, 4H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.60 (ddd, J = 11.3, 7.9, 6.2 Hz, 1 H), 4.37 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.34 4.21 (m, 3H), 4.18-4.03 (m, 4H), 3.75 (dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 1 Η), 3.28 (dd, J = 6.2, 4.0 Hz, 2H), 2.51 - 2.30 (m, ZN), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, ZN).6446441H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,84 (s, 1 Η), 7,92 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,84 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 1 Η), 7,75 - 7,50 (m, 5H), 7,51 - 7,30 (m, 2H), 4,60 (ddd, J = 11,5, 7,9, 6,3 Гц, 1 Η), 4,37 (d, J = 2,8 Гц, 2H), 4,36 - 4,22 (m, ЗН), 4,16-4,02 (m, 4H), 3,75 (dd, J = 11,7, 8,0 Гц, 1 Η), 3,28 (dd, J = 6,2, 4,0 Гц, 2H), 2,52 - 2,31 (m, ЗН), 1,94 (ddt, J = 8,8, 5,4, 2,9 Гц, 1 Η), 1,52 (d, J = 6,3 Гц, ЗН).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.84 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.75 - 7.50 (m, 5H), 7.51 - 7.30 (m, 2H), 4.60 (ddd, J = 11.5, 7.9, 6.3 Hz, 1 H), 4.37 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.36 - 4.22 (m, 3H), 4.16-4.02 (m, 4H), 3.75 (dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J = 6.2, 4.0 Hz, 2H), 2.52 - 2.31 (m, 3H), 1.94 (ddt, J = 8.8, 5.4, 2.9 Hz, 1 H), 1.52 (d, J = 6.3 Hz, 3H).6456451H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,84 (s, 1 Η), 7,92 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,84 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 1 Η), 7,74 - 7,50 (m, 4H), 7,51 - 7,32 (m, 2H), 4,37 (d, J = 2,8 Гц, 2H), 4,29 (s, ЗН), 4,21-3,99 (d, J = 19,3 Гц, 8H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 2,53 - 2,30 (m, ЗН), 2,02 - 1,82 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.84 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.74 - 7.50 (m, 4H), 7.51 - 7.32 (m, 2H), 4.37 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.29 (s, 3H), 4.21-3.99 (d, J = 19.3 Hz, 8H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 2.53 - 2.30 (m, 3H), 2.02 - 1.82 (m, 1H).6466461H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,84 (s, 1 Η), 8,57 (s, 1 Η), 7,85 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,74 - 7,45 (m, 4H), 4,57 (dd, J = 16,5, 4,2 Гц, ЗН), 4,34 - 4,21 (m, 4H), 4,17-4,06 (m, 4H), 3,75 (dd, J = 11,7, 8,0 Гц, 1 Η), 3,37 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 2,57 - 2,32 (m, ЗН), 2,09 - 1,85 (m, 1 Η), 1,52 (d, J = 6,4 ГЦ, ЗН).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.84 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.74 - 7.45 (m, 4H), 4.57 (dd, J = 16.5, 4.2 Hz, 3H), 4.34 - 4.21 (m, 4H), 4.17-4.06 (m, 4H), 3.75 (dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 1 H), 3.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.57 - 2.32 (m, ЗН), 2.09 - 1.85 (m, 1 Н), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, ЗН).6476471H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,84 (s, 1 Η), 8,57 (s, 1 Η), 7,85 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,76 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 1 Η), 7,72 - 7,40 (m, 4H), 4,67 - 4,48 (m, ЗН), 4,38-4,22 (m, 4H), 4,15 (s, 4H), 3,75 (dd, J = 11,7, 8,0 Гц, 1 Η), 3,37 (t, J = 5,7 Гц, 2H), 2,58 - 2,32 (m, ЗН), 2,08 - 1,87 (m, 1 Η), 1,52 (d, J = 6,4 Гц, ЗН).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.84 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 - 7.40 (m, 4H), 4.67 - 4.48 (m, 3H), 4.38-4.22 (m, 4H), 4.15 (s, 4H), 3.75 (dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 1 H), 3.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.58 - 2.32 (m, 3H), 2.08 - 1.87 (m, 1 H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

- 232 043283- 232 043283

6486481H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,55 (d, J = 11,6 Гц, 2Н), 7,74 (dt, J = 7,7, 2,0 Гц, 2Н), 7,61 (td, J = 7,7, 1,3 Гц, 2Н), 7,51 (dt, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,62 - 4,33 (m, 4Н), 4,20-4,07 (m, 7Н), 3,93 - 3,73 (m, 1 Η), 3,69 - 3,51 (m, 2H), 3,37 (dd, J = 6,2, 5,1 Гц, 2H), 2,59- 1,52 (m, 11H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.55 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.74 (dt, J = 7.7, 2.0 Hz, 2H), 7.61 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 7.51 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.62 - 4.33 (m, 4H), 4.20-4.07 (m, 7H), 3.93 - 3.73 (m, 1 H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 6.2, 5.1 Hz, 2H), 2.59- 1.52 (m, 11H).6496491H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,51 (s, 1 Η), 8,24 - 8,13 (m, 1 Η), 7,88 (d, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,79 - 7,36 (m, 6H), 4,82 - 4,24 (m, 12H), 4,16 (d, J = 11,4 Гц, 6H), 2,69-2,29 (m, 8H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.51 (s, 1 Η), 8.24 - 8.13 (m, 1 Η), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1 Η), 7.79 - 7.36 (m, 6H), 4.82 - 4.24 (m, 12H), 4.16 (d, J = 11.4 Hz, 6H), 2.69-2.29 (m, 8H).6506501H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,52 (s, 1 Η), 8,21 - 8,09 (m, 1 Η), 7,72 (dd, J = 7,4, 2,1 Гц, 1 Η), 7,67 - 7,52 (m, 2H), 7,52 - 7,36 (m, ЗН), 4,81 - 4,25 (m, 12H), 4,15 (d, J = 4,4 Гц, 6H), 2,69 - 2,35 (m, 11H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.52 (s, 1 H), 8.21 - 8.09 (m, 1 H), 7.72 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.67 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.36 (m, 3H), 4.81 - 4.25 (m, 12H), 4.15 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 2.69 - 2.35 (m, 11H).6516511H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,51 (s, 1 Η), 8,16 (td, J = 7,2, 3,1 Гц, 1 Η), 7,72 (dd, J = 7,4, 2,0 Гц, 1 Η), 7,66 - 7,51 (m, 2H), 7,51 - 7,36 (m, ЗН), 4,80 - 4,07 (m, 18H), 3,87-3,64 (m, 4H), 2,82 (d, J = 34,6 Гц, 4H), 2,53 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.51 (s, 1 H), 8.16 (td, J = 7.2, 3.1 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 4.80 - 4.07 (m, 18H), 3.87-3.64 (m, 4H), 2.82 (d, J = 34.6 Hz, 4H), 2.53 (s, 3H).6526521H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,65 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,59 (t, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,54 (t, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,49 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 1 Η), 7,43 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,25 (m, 1 Η), 4,60 - 4,50 (m, 2H), 4,42 (q, J = 6,7 Гц, 1H), 4,38-4,28 (m, 2H), 4,15 (s, 4H), 4,10 (d, J = 2,0 Гц, ЗН), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,28 (m, ЗН), 2,81 -2,66 (m, 2H), 2,52 (s, ЗН), 2,50 -2,38 (m, ЗН), 2,27-2,19 (m, 4H), 2,04-1,94 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (s, 1 H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 4.60 - 4.50 (m, 2H), 4.42 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 2H), 4.15 (s, 4H), 4.10 (d, J = 2.0 Hz, ZN), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.28 (m, ZN), 2.81 -2.66 (m, 2H), 2.52 (s, ZN), 2.50 -2.38 (m, ZN), 2.27-2.19 (m, 4H), 2.04-1.94 (m, 1H).6536531H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,65 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,59 (t, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,54 (t, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,49 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,43 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,27 (s, 1 Η), 4,55 (t, J = 2,0 Гц, 4H), 4,43 (d, J = 24,3 Гц, 2H), 4,22 (s, 1 Η), 4,17 (s, 1 Η), 4,15 (m, 4H), 4,10 (s, ЗН), 3,41 -3,35 (m, 2H), 2,55 (s, ЗН), 2,51 -2,36 (m, ЗН), 2,06- 1,93 (m, 1H), 1,87 (s, ЗН).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (s, 1 H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 4.55 (t, J = 2.0 Hz, 4H), 4.43 (d, J = 24.3 Hz, 2H), 4.22 (s, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 4.15 (m, 4H), 4.10 (s, 3H), 3.41 -3.35 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.51 -2.36 (m, 3H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.87 (s, 3H).6546541H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,67 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,59 (t, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,54 (t, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,49 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,44 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 1 Η), 7,29 (s, 1 Η), 4,69 (s, 1 Η), 4,55 (d, J = 3,9 Гц, 2H), 4,15 (s, ЗН), 4,12 (s, ЗН), 4,09 (s, 1 Η), 4,02-3,83 (m, 1 Η), 3,76 (s, 7H), 3,62 - 3,50 (m, 1 Η), 3,43 - 3,35 (m, ЗН), 2,57 (s, ЗН), 2,53 (s, 1H), 2,52-2,36 (m, ЗН), 2,21 (s, 1H), 2,10- 1,91 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (s, 1 H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 4.55 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.15 (s, ZN), 4.12 (s, ZN), 4.09 (s, 1 H), 4.02-3.83 (m, 1 H), 3.76 (s, 7H), 3.62-3.50 (m, 1 H), 3.43-3.35 (m, ZN), 2.57 (s, ZN), 2.53 (s, 1H), 2.52-2.36 (m, ZN), 2.21 (s, 1H), 2.10- 1.91 (m, 1H).

- 233 043283- 233 043283

6556551H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,56 (s, 1 Η), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 1 Η), 7,67 (dd, J = 7,7, 1,8 Гц, 1 Η), 7,59 (t, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,54 (t, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,49 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,44 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,28 (s, 1 Η), 4,57 (d, J = 3,0 Гц, 2H), 4,55 (d, J = 4,0 Гц, 2H), 4,28 (d, J = 11,6 Гц, 1H), 4,15 (m, 4H), 4,11 (s, ЗН), 3,88 (t, J = 9,7 Гц, 1 Η), 3,37 (m, ЗН), 3,15 (p, J = 1,6 Гц, 1 Η), 3,08 (d, J = 11,7 Гц, 1 Η), 3,00 (t, J = 10,6 Гц, 1 Η), 2,54 (s, ЗН), 2,52 - 2,32 (m, ЗН), 2,08 (d, J = 9,9 Гц, 1 Η), 2,05 - 1,87 (m, 2H), 1,79 (s, 1 Η).1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.56 (s, 1 H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 4.57 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.15 (m, 4H), 4.11 (s, 3H), 3.88 (t, J = 9.7 Hz, 1 H), 3.37 (m, 3H), 3.15 (p, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.00 (t, J = 10.6 Hz, 1 H), 2.54 (s, 3H), 2.52 - 2.32 (m, 3H), 2.08 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 2.05 - 1.87 (m, 2H), 1.79 (s, 1 H).6566561H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,54 (s, 1 Η), 7,92 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 1 Η), 7,59 (t, J = 7,8 Гц, 1 Η), 7,54 (d, J = 7,6 Гц, 1 Η), 7,49 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,44 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1 Η), 7,39 (d, J = 7,5 Гц, 1 Η), 4,47 (s, 2H), 4,43-4,32 (m, ЗН), 4,14 (s, ЗН), 4,12 (s, ЗН), 4,11 -4,05 (m, 1H), 3,31 3,23 (m, 2H), 2,72 (qp, J = 8,5, 4,5 Гц, 1 Η), 2,51 -2,33 (m, ЗН), 2,33-2,16 (m, 4H), 2,01 - 1,87 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.54 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.47 (s, 2H), 4.43-4.32 (m, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.12 (s, ZN), 4.11 -4.05 (m, 1H), 3.31 3.23 (m, 2H), 2.72 (qp, J = 8.5, 4.5 Hz, 1 Η), 2.51 -2.33 (m, ZN), 2.33-2.16 (m, 4H), 2.01 - 1.87 (m, 1H).6576571H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,51 (s, 2Н), 7,73(m, 2Н), 7,59 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,50 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,78 (s, 6Н), 4,69-4,19 (m, 6Н), 4,13 (s, 6Н), 4,08 (s, 4Н).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.51 (s, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.78 (s, 6H), 4.69-4.19 (m, 6H), 4.13 (s, 6H), 4.08 (s, 4H).6586581Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,53 (dd, J = 5,3, 0,7 Гц, 2Н), 7,72 (ddt, J = 7,7, 1,7, 0,8 Гц, 2Н), 7,58 (tt, J = 7,6, 0,7 Гц, 2Н), 7,48 (dtd, J = 7,6, 1,8, 0,7 Гц, 2Н), 4,60 - 4,45 (m, 4Н), 4,12 (d, J = 0,7 Гц, 7Н), 3,54 - 3,38 (m, 5Н), 3,38 - 3,27 (m, 6Н), 3,04-2,91 (m, 2Н), 2,52-2,31 (m, 5Н), 2,05- 1,86 (m, 3H).19F ЯМР (376 МГц, MeTaHon-d4) δ -77,75.1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.53 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 2H), 7.72 (ddt, J = 7.7, 1.7, 0.8 Hz, 2H), 7.58 (tt, J = 7.6, 0.7 Hz, 2H), 7.48 (dtd, J = 7.6, 1.8, 0.7 Hz, 2H), 4.60 - 4.45 (m, 4H), 4.12 (d, J = 0.7 Hz, 7H), 3.54 - 3.38 (m, 5H), 3.38 - 3.27 (m, 6H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.52-2.31 (m, 5H), 2.05-1.86 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeTaHon-d4) δ -77.75.6596591Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,53 (t, J = 0,8 Гц, 2Н), 7,72 (ddt, J = 7,6, 1,6, 0,8 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,6, 0,7 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,7, 1,5 Гц, 2Н), 4,604,46 (m, 4Н), 4,12 (d, J = 0,7 Гц, 6Н), 3,40 (ddd, J = 12,6, 5,7, 3,2 Гц, 1 Η), 3,393,28 (m, ЗН), 3,33-3,20 (m, Η), 3,19 (dd, J = 12,7, 6,9 Гц, 1 Η), 2,57 (ddd, J = 17,2,5,3, 1,9 Гц, 1 Η), 2,52-2,33 (m, 4H), 2,17 (dd, J = 17,3, 10,8 Гц, 1H), 2,07 (d, J = 13,7 Гц, 1 Η), 2,03-1,90 (m, 1 Η), 1,59 (ddt, J = 17,0, 11,2, 5,6 Гц, 1H).19F ЯМР (376 МГц, метанол<14) б -77,73 (d, J = 2,3 Гц).1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.53 (t, J = 0.8 Hz, 2H), 7.72 (ddt, J = 7.6, 1.6, 0.8 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.6, 0.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H), 4.60-4.46 (m, 4H), 4.12 (d, J = 0.7 Hz, 6H), 3.40 (ddd, J = 12.6, 5.7, 3.2 Hz, 1 H), 3.39-3.28 (m, 3H), 3.33-3.20 (m, H), 3.19 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 1 H), 2.57 (ddd, J = 17.2, 5.3, 1.9 Hz, 1 H), 2.52-2.33 (m, 4H), 2.17 (dd, J = 17.3, 10.8 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 2.03-1.90 (m, 1 H), 1.59 (ddt, J = 17.0, 11.2, 5.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, methanol <14) 6 -77.73 (d, J = 2.3 Hz).6606601Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,53 (d, J = 0,6 Гц, 2Н), 7,72 (ddd, J = 7,6, 1,7, 0,6 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,6, 0,6 Гц, 2Н), 7,48 (ddd, J = 7,6, 1,7, 0,6 Гц, 2Н), 4,51 (s, 4Н), 4,12 (d, J = 0,7 Гц, 6Н), 3,45-3,14 (m, 5Н), 2,57 (ddd, J = 17,3, 5,2, 1,9 Гц, 2Н), 2,40 (t, J = 11,3 Гц, 2Н), 2,17 (dd, J = 17,2, 10,8 Гц, 2Н), 2,12-2,02 (т, 2Н), 1,59 (dtd, J = 13,2, 11,1, 5,6 Гц, 2H).19F ЯМР (376 МГц, метанол^4) δ 77,84.1H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.53 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.6, 1.7, 0.6 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.6, 0.6 Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 1.7, 0.6 Hz, 2H), 4.51 (s, 4H), 4.12 (d, J = 0.7 Hz, 6H), 3.45-3.14 (m, 5H), 2.57 (ddd, J = 17.3, 5.2, 1.9 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.17 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 2H), 2.12-2.02 (t, 2H), 1.59 (dtd, J = 13.2, 11.1, 5.6 Hz, 2H).19F NMR (376 MHz, methanol^4) δ 77.84.

-234043283-234043283

1H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,52 (d, J = 0,7 Гц, 2Н), 7,72 (ddd, J = 7,7, 1,7,1H NMR (400 MHz, methanol-04) δ 8.52 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 7.7, 1.7,

0,7 Гц, 2Н), 7,58 (td, J = 7,7, 0,7 Гц, 2Н), 7,48 (ddd, J = 7,6, 1,8, 0,7 Гц, 2Н), 4,600.7 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 7.7, 0.7 Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 1.8, 0.7 Hz, 2H), 4.60

- 4,45 (m, 5Н), 4,12 (d, J = 0,7 Гц, 6Н), 3,52 - 3,36 (m, 9Н), 3,30 (р, J = 1,7 Гц,- 4.45 (m, 5H), 4.12 (d, J = 0.7 Hz, 6H), 3.52 - 3.36 (m, 9H), 3.30 (p, J = 1.7 Hz,

661661

5Н), 2,98 (dtd, J = 10,5, 8,8, 6,9 Гц, ЗН), 2,49 - 2,35 (т, ЗН), 2,05 - 1,86 (т, ЗН).5H), 2.98 (dtd, J = 10.5, 8.8, 6.9 Hz, 3H), 2.49 - 2.35 (t, 3H), 2.05 - 1.86 (t, 3H).

I Отчет о мультиплете 19F ЯМР (376 МГц, метанол-б4) δ -77,63 - -77,74 (m), 77,76, -77,77--77,95 (m).I 19F NMR multiplet report (376 MHz, methanol-64) δ -77.63 - -77.74 (m), 77.76, -77.77--77.95 (m).

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-Щ) δ 8,48 (s, 1 Η), 8,33 (d, J = 1,9 Гц, 1 Η), 7,66 (d, J = 7,8 Гц, 1 Η), 7,56 (t, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,50 (d, J = 7,7 Гц, 1 Η), 7,45 (d, J = 1,9 Гц, 662 1 Η), 7,42 (s, 1 Η), 7,30 (d, J = 7,4 Гц, 1 Η), 4,69 (s, ЗН), 4,68 (s, 2H), 4,62 (s, 2H),¹ H NMR (400 MHz, methanol-H) δ 8.48 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 662 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.69 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.62 (s, 2H),

4,49 (s, 1 Η), 4,44 (s, 2H), 4,26 (s, 1 Η), 4,15 (s, 1 Η), 4,11 (d, J= 1,9 Гц, 4H), 4,08 (s, ЗН), 2,16 (s, 4H), 2,03 (d, J = 1,9 Гц, 2H), 1,86 (s, 8H).4.49 (s, 1 Η), 4.44 (s, 2H), 4.26 (s, 1 Η), 4.15 (s, 1 Η), 4.11 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 4.08 (s, ZN), 2.16 (s, 4H), 2.03 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 1.86 (s, 8H).

1H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,53 (s, 2Н), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,69 (s, 4Н), 4,11 (s, 6Н), 663 3,90 (d, J = 15,1 Гц, 4Н), 3,61 (s, 1 Η), 3,41 (d, J = 9,7 Гц, 4H), 3,00 (d, J = 10,11H NMR (400 MHz, methanol^4) δ 8.53 (s, 2H), 7.72 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.69 (s, 4H), 4.11 (s, 6H), 663 3.90 (d, J = 15.1 Hz, 4H), 3.61 (s, 1 H), 3.41 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 3.00 (d, J = 10.1

Гц, 1 Η), 2,72 (d, J = 48,1 Гц, ЗН), 2,27 (d, J = 35,2 Гц, ЗН), 1,95 (s, 6H), 1,81 (d, J = 16,7 Гц, 2H).Hz, 1 H), 2.72 (d, J = 48.1 Hz, 3H), 2.27 (d, J = 35.2 Hz, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.81 (d, J = 16.7 Hz, 2H).

Биологический пример 1. Биохимический анализ межбелкового взаимодействия PD-1/PD-L1 и CTLA/CD80.Biological example 1. Biochemical analysis of the protein-protein interaction PD-1/PD-L1 and CTLA/CD80.

Соединения тестировали в биохимических анализах межбелкового взаимодействия, чтобы определить, способны ли они специфически блокировать взаимодействие между внеклеточными доменами PD1/PD-L1 или CTLA/CD80. Связывание белковых пар измеряют с использованием платформы Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay (ALPHA) на основе гранул. Связывание каждой пары белков приводит к близости донорных и акцепторных гранул, что приводит к увеличению сигнала в ALPHA. Нарушение межбелкового взаимодействия с тестируемым соединением приводит к снижению сигнала в ALPHA. Анализы проводят в 25 мМ Hepes (pH 7,4), 150 мМ NaCl, 3,4 мМ EDTA, 0,005% Tween 20 и 0,01% BSA. Конечная концентрация белка в анализах составляла 0,3 нМ (PD-L1 с His-меткой), 2,5 нМ (биотинилированный Fc-PD-1), 1 нМ (CTLA4 с His-меткой) и 1 нМ (биотинилированный CD80). По истечении времени реакции в анализе, равного 60 минутам, при 25°C измеряли связывание с добавлением 20 мкг/мл акцепторных гранул для анализа ALPHA (покрытых анти-His) и 20 мкг/мл донорных гранул для анализа ALPHA (покрытых стрептавидином). Значения IC₅₀ рассчитывали на основании аппроксимации кривых доза-ответ четырехпараметрическим уравнением. Репрезентативные данные приведены ниже в табл. 3.Compounds were tested in protein-protein interaction assays to determine whether they specifically block the interaction between the extracellular domains of PD1/PD-L1 or CTLA/CD80. Protein pair binding was measured using the bead-based Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay (ALPHA) platform. Binding of each protein pair brings the donor and acceptor beads into proximity, resulting in an increase in the ALPHA signal. Disruption of the protein-protein interaction with the test compound results in a decrease in the ALPHA signal. Assays were performed in 25 mM Hepes (pH 7.4), 150 mM NaCl, 3.4 mM EDTA, 0.005% Tween 20, and 0.01% BSA. The final protein concentrations in the assays were 0.3 nM (His-tagged PD-L1), 2.5 nM (biotinylated Fc-PD-1), 1 nM (His-tagged CTLA4), and 1 nM (biotinylated CD80). After an assay reaction time of 60 minutes at 25°C, binding was measured with the addition of 20 μg/mL ALPHA assay acceptor beads (anti-His-coated) and 20 μg/mL ALPHA assay donor beads (streptavidin-coated)._IC50 values were calculated from fitting the dose-response curves to a four-parameter equation. Representative data are shown below in Table 3.

- 235 043283- 235 043283

- 236 043283- 236 043283

1041040,0770.0771051050,3020.3021061060,3600.3601071071,5401,5401081080,4740.4741091090,5860.5861101100,3270.3271111110,2970.2971121120,0760.0761131130,2110.2111141140,0640.0641151150,1150.1151161160,0640.0641171170,2810.2811181180,7150.7151191190,1150.1151201200,3200.3201211210,0640.0641221221,6921,6921231230,1120.1121241240,1900.1901251250,2250.2251261260,2720.2721271270,0640.0641281280,5570.5571291290,0640.0641301300,1850.1851311310,3090.3091321320,7530.7531331330,0640.0641341340,0640.0641351350,7330.7331361360,1470.1471371370,1680.1681381380,1610.161

1391390,2130.2131401400,2600.2601411410,0640.0641421420,2000.2001431430,4100.4101441440,2400.2401451450,1000.1001461460,1300.1301471470,0600.0601481480,0600.0601491490,2700.2701501500,2000.2001511510,6840.6841521520,0730.0731531530,3960.3961541540,1260.1261551551,6471,6471561560,0840.0841571570,0640.0641581580,1620.1621591590,1500.1501601600,1280.1281611610,1670.1671621620,1160.1161631630,1770.1771641640,1220.1221651650,1870.1871661660,2330.2331671670,2620.2621681680,1960.1961691690,3440.3441701700,2270.2271711710,2080.2081721720,2220.2221731730,2090.209

1741740,2190.2191751750,1100.1101761760,1110.1111771770,3300.3301781780,5530.5531791790,2110.2111801801,0321,0321811811,5101,5101821820,5470.5471831830,8880.8881841840,7630.7631851850,4800.4801861860,1000.1001871870,2800.2801881880,1200.1201891890,0940.0941901900,2000.2001911910,1430.1431921920,1560.1561931930,1330.1331941940,1490.1491951950,0640.0641961960,1700.1701971970,2300.2301981980,1210.1211991990,1260.1262002000,1320.1322012010,2800.2802022020,1440.1442032030,1290.1292042040,1100.1102052050,0790.0792062060,1130.1132072070,1040.1042082080,2230.223

- 237 043283- 237 043283

2092090,1750.1752102100,300.302112110,0950.0952122120,480.482132130,8400.8402142140,2600.2602152150,1100.1102162160,2100.2102172170,1400.1402182180,1400.1402192190,1900.1902202200,3600.3602212210,2270.2272222220,2910.2912232230,5840.5842242240,3930.3932252250,2880.2882262260,4740.4742272270,1360.1362282280,1680.1682292290,2290.2292302300,3310.3312312310,0640.0642322320,3120.3122332330,4510.4512342340,0880.0882352350,1060.1062362360,0640.0642372370,0640.0642382380,2970.2972392390,3000.3002402400,0900.0902412410,2700.2702422420,1400.1402432430,1100.110

2442440,0800.0802452450,1500.1502462460,2100.2102472470,1300.1302482480,1800.1802492492,6702,6702502500,1200.1202512510,0700.0702522520,0600.0602532530,0900.0902542540,1100.1102552550,0800.0802562560,1600.1602572570,4260.4262582580,6730.6732592590,2730.2732602600,2950.2952612610,1280.1282622620,4650.4652632630,3790.3792642640,4070.4072652650,2250.2252662660,2430.2432672670,6060.6062682680,3520.3522692690,2300.2302702700,3780.3782712711,7041,7042722722,4262,4262732730,2650.2652742740,1170.1172752750,0640.0642762760,2700.2702772770,6520.6522782780,5380.538

2792790,3430.3432802800,1800.1802812811,1941,1942822821,5731,5732832830,7110.7112842840,8160.8162852850,3580.3582862860,0600.0602872870,3400.3402882880,2600.2602892890,0600.0602902900,2590.2592912910,2160.2162922920,2290.2292932930,5160.5162942940,2980.2982952950,4140.4142962960,2220.2222972970,2540.2542982980,1810.1812992990,2600.2603003000,2990.2993013010,2500.2503023020,0890.0893033030,2560.2563043040,2900.2903053050,2440.2443063060,2450.2453073070,1670.1673083080,3370.3373093090,1780.1783103100,2160.2163113110,2400.2403123120,2950.2953133130,3270.327

-238 043283-238 043283

3143140,1420.1423153150,180.183163160,170.173173170,2200.2203183180,1500.1503193193,8703,8703203203,7203,7203213210,4600.4603223220,2300.2303233230,1200.1203243240,3580.3583253251,8601,8603263260,1800.1803273270,2380.2383283284,0424,0423293290,9550.9553303305,6765,6763313310,6690.6693323320,7430.7433333330,1710.1713343340,2460.2463353350,1720.1723363360,1370.1373373371,1021,1023383380,5650.5653393390,1920.1923403400,1180.1183413410,0940.0943423420,1070.1073433430,1260.1263443440,1140.1143453450,3130.3133463460,3230.3233473470,2450.2453483480,1380.138

3493490,3890.3893503500,7370.7373513510,2830.2833523524,6334,6333533530,0640.0643543540,1330.1333553550,1290.1293563560,1020.1023573570,0960.0963583580,1410.1413593590,1320.1323603600,4010.4013613610,1300.1303623620,0740.0743633630,4240.4243643640,2440.2443653650,0700.0703663660,1150.1153673670,0640.0643683680,0640.0643693690,0780.0783703700,0640.0643713710,2130.2133723720,1040.1043733730,1300.1303743740,1830.1833753750,4590.4593763760,2080.2083773770,0980.0983783780,3960.3963793790,1550.1553803800,2030.2033813810,0850.0853823820,2890.2893833830,8870.887

3843840,1540.1543853850,2920.2923863860,8790.8793873870,6250.6253883881,2231,2233893890,2110.2113903900,1460.1463913910,2320.2323923920,2460.2463933932,2292,2293943941,7821,7823953959,2359,2353963962,0152,0153973970,5610.5613983980,1950.1953993990,3240.3244004000,1730.1734014010,2950.2954024020,1750.1754034030,0700.0704044040,0700.0704054050,1600.1604064060,2800.2804074070,1860.1864084080,1390.1394094090,1240.1244104100,3160.3164114110,3210.3214124120,1870.1874134130,1620.1624144140,5590.5594154150,1950.1954164160,1400.1404174170,1960.1964184180,2190.219

- 239 043283- 239 043283

4194190,5420.5424204200,4490.4494214210,6030.6034224220,5540.5544234230,2370.2374244240,6170.6174254250,4140.4144264260,2730.2734274270,1360.1364284280,2720.2724294290,3490.3494304300,0710.0714314310,1240.1244324320,0840.0844334330,2590.2594344340,0640.0644354350,0640.0644364365,4635,4634374370,0860.0864384381,341.344394390,6460.6464404401,8731,8734414410,0640.0644424420,1460.1464434430,2460.2464444440,0740.0744454450,0690.0694464460,1380.1384474470,0640.0644484480,0640.0644494490,2850.2854504500,0640.0644514510,1010.1014524520,0860.0864534530,1390.139

4544540,0640.0644554550,1450.1454564560,1860.1864574570,1720.1724584580,0870.0874594590,3440.3444604600,1570.1574614610,1590.1594624620,3460.3464634630,0760.0764644640,110.114654650,1580.1584664660,0730.0734674670,1460.1464684680,1230.1234694690,260.264704700,0940.0944714710,1190.1194724720,0660.0664734730,0930.0934744740,2190.2194754750,1620.1624764760,6220.6224774770,2460.2464784780,0640.0644794790,2390.2394804800,0640.0644814810,2270.2274824820,1080.1084834830,3410.3414844840,1220.1224854850,2290.2294864860,290.294874870,1230.1234884880,0640.064

4894890,3320.3324904900,5650.5654914910,0640.0644924920,0920.0924934930,1090.1094944940,1390.1394954950,2470.2474964960,3860.3864974970,2760.2764984980,1690.1694994990,2030.2035005000,2320.2325015010,0870.0875025020,0640.0645085080,0840.0845095090,1060.1065105100,1920.1925115110,1970.1975125120,1010.1015135130,0640.0645145140,090.095155150,3420.3425165160,0640.0645175170,1060.1065185180,1440.1445195190,2770.2775205200,0720.0725215210,0710.0715225220,0640.0645235230,1810.1815245240,1150.1155255250,1050.1055265260,1680.1685275270,0890.0895285280,0640.064

-240043283-240043283

- 241 043283- 241 043283

6346340,0640.0646446440,0930.0936546540,0710.0716356350,0980.0986456450,0640.0646556550,0640.0646366360,120.126466460,0640.0646566560,1670.1676376370,1340.1346476470,0640.0646576570,0640.0646386380,0790.0796486480,080.086586580,1960.1966396390,0660.0666496490,1280.1286596590,1210.1216406400,1670.1676506500,0640.0646606600,1350.1356416410,0640.0646516510,0640.0646616610,0640.0646426420,0640.0646526520,120.126626620,0820.0826436430,0640.0646536530,0640.0646636630,2810.281

Приведенные выше данные демонстрируют, что соединения согласно настоящему изобретению в целом эффективны при блокировании взаимодействия PD-1/PD-L1.The above data demonstrate that the compounds of the present invention are generally effective in blocking the PD-1/PD-L1 interaction.

Репортерный анализ PD-1/PD-L1 с помощью NFATPD-1/PD-L1 reporter assay using NFAT

Соединения тестировали в функциональном репортерном анализе с совместным культивированием, в котором опосредованная TCR активность NFAT ингибируется взаимодействием PD-1 с PD-L1. Блокирование взаимодействия PD-1/PD-L1 нарушает опосредованное PD-1 снижение передачи сигналов TCR и значительно увеличивает NFAT-опосредованную транскрипцию люциферазы. Сначала клетки CHO, экспрессирующие поверхностно-связанные антитела к CD3 и PD-L1 (искусственные антигенпрезентирующие клетки, aAPC-PD-L1), высевали на ночь. Клетки Jurkat, сверхэкспрессирующие PD-1 и экспрессирующие конструкцию люциферазы под контролем NFAT, разбавляли средой для анализа RPMI (RPMI 1640 с 2% FBS), смешивают с соединениями и сразу же высевают на монослой aAPC-PD-L1. Затем совместную культуру инкубируют в течение 6 часов при 37°C. Люциферазную активность оценивают путем добавления реагента ONE-Glo и измерения люминесценции с помощью планшет-ридера. Значения IC₅₀ рассчитывают на основании аппроксимации кривых доза-ответ четырехпараметрическим уравнением (табл. 4).Compounds were tested in a functional co-culture reporter assay in which TCR-mediated NFAT activity is inhibited by PD-1 interaction with PD-L1. Blocking the PD-1/PD-L1 interaction disrupts PD-1-mediated downregulation of TCR signaling and significantly increases NFAT-mediated luciferase transcription. First, CHO cells expressing surface-coupled antibodies to CD3 and PD-L1 (artificial antigen-presenting cells, aAPC-PD-L1) were seeded overnight. Jurkat cells overexpressing PD-1 and expressing the luciferase construct under the control of NFAT were diluted in RPMI assay medium (RPMI 1640 with 2% FBS), mixed with compounds, and immediately plated on an aAPC-PD-L1 monolayer. The co-culture was then incubated for 6 hours at 37°C. Luciferase activity is assessed by adding the ONE-Glo reagent and measuring luminescence using a plate reader. IC₅₀ values are calculated based on fitting the dose-response curves to a four-parameter equation (Table 4).

Биохимический анализ межбелкового взаимодействия PD-L1/PD-L1 в отношении димеризацииBiochemical analysis of PD-L1/PD-L1 protein-protein interactions in relation to dimerization

Соединения тестировали в биохимических анализах межбелкового взаимодействия, чтобы определить, способны ли они специфически димеризовать внеклеточные домены PD-1. Димеризацию белков (PD-L1 с His-меткой и PD-L1 с FLAG-меткой) измеряют с использованием платформы Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay (ALPHA) на основе гранул. Димеризация PD-L1, вызванная соединением, приводит к близости донорных и акцепторных гранул, что приводит к увеличению сигнала в ALPHA. Анализы проводят в 25 мМ Hepes (pH 7,4), 150 мМ NaCl, 3,4 мМ EDTA, 0,005% Tween 20 и 0,01% BSA. Конечная концентрация белка в анализах составляла 0,5 нМ (PD-L1 с His-меткой) и 0,5 нМ (PD-L1 с FLAG-меткой). По истечении времени реакции в анализе, равного 2 часам, при 25°C добавляли 20 мкг/мл (конечная концентрация для анализа) акцепторных гранул для анализа ALPHA (покрытых антителом к His) и инкубировали в течение 60 минут при 25°C. Связывание измеряли после заключительной 60-минутной инкубации с 40 мкг/мл (конечная концентрация для анализа) донорными гранулами для анализа ALPHA (покрытых антителом к FLAG). Значения AC50 рассчитывали на основании аппроксимации кривых доза-ответ четырехпараметрическим уравнением (табл. 4).The compounds were tested in protein-protein interaction biochemical assays to determine whether they were able to specifically dimerize the extracellular domains of PD-1. Protein dimerization (His-tagged PD-L1 and FLAG-tagged PD-L1) was measured using the bead-based Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay (ALPHA) platform. Compound-induced PD-L1 dimerization results in proximity of donor and acceptor beads, resulting in increased signal in ALPHA. Assays were performed in 25 mM Hepes (pH 7.4), 150 mM NaCl, 3.4 mM EDTA, 0.005% Tween 20, and 0.01% BSA. The final protein concentrations in the assays were 0.5 nM (His-tagged PD-L1) and 0.5 nM (FLAG-tagged PD-L1). After an assay reaction time of 2 h at 25°C, 20 μg/mL (final assay concentration) ALPHA assay acceptor beads (coated with anti-His antibody) were added and incubated for 60 min at 25°C. Binding was measured after a final 60-min incubation with 40 μg/mL (final assay concentration) ALPHA assay donor beads (coated with anti-FLAG antibody). AC50 values were calculated based on fitting the dose-response curves to a four-parameter equation (Table 4).

- 242 043283- 242 043283

№No.ACso димера PDL1ACso of the PDL1 dimerЕС50 NFATлюциферазыEC50 NFAT-luciferase11240,33240.33666622202,6202.6909033392,74392.7421821844335,51335.51595955393,97393.9727427466305,57305.57126126ΊΊ583,46583.463442344288644,47644.475852585299607,65607.653753751010403,62403.621421421111462,83462.831631631212757,1757.12992991313347,99347.994034031414353,78353.788787151510000100005000050,0001616282,19282.1949491717408,39408.3999991818426,95426.953913911919611,82611.825000050,00020201000010000116411642121731,29731.29193193

- 243 043283- 243 043283

4343372,8372.82142144444369,96369.961451454545325,08325.0868684646311,32311.3255554747694,52694.5221521548482569,12569.13323324949402,54402.541231235050578,04578.0477775151653,49653.49326432645252586,85586.852202205353353,66353.661041045454201,78201.781311315555421,05421.052112115656259,11259.111041045757319,44319.442772775858728,88728.887117115959291,2291.256566060260,45260.4559596161211,47211.4750506262311,93311.932012016363387,65387.653143146565167,34167.349579576666306,4306.4171717176767509,76509.76180618066868769,42769.425000050,00069691489,11489.15000050,0007070356,8356.8113111317171298,23298.238428427272144,68144.681751757373141,66141.662222227474120,4120.41281287575733,44733.446066067676364,58364.5881817777243,78243.7844447878276,77276.775555

7979428,2428.22212218080481,52481.52286286818110000100005000050,00082821287,41287.419319383832505,12505.194948484749,38749.38757585851984,91984.910271027868610000100005000050,000878710000100003143148888443,98443.982092098989984,05984.051451459090459,79459.79909091911327,21327.25795799292100001000090690693933077,73077.723423494947667,67667.68448449595935,74935.741008100896966153,36153.3101991019997977557555000050,00098984099,24099.22962969999694,66694.66568568100100733,69733.699494101101319,17319.17250250102102916,48916.48194194103103273,94273.946363104104762,09762.09108108105105631,44631.44630630106106766,54766.546565656510710710000100009229221081083331,73331.71051051091099105,79105.711321113211101103779,43779.48938931111112805,92805.910101010112112334,96334.969292113113345,93345.93121121

- 244 043283- 244 043283

114114128,97128.97169169115115215,77215.77251251116116182,89182.89221221117117208,11208.1128128111811810000100007575119119199,58199.58684684120120445,1445.1545412112149,13649,136118118122122273,52273.52178178123123162,4162.46666124124141,41141.4118918912512575,80875,8089696126126149,37149.378989127127147,82147.82573573128128850,98850.98597597129129138,43138.43412412130130362,76362.769090131131380,73380.7351511321321987,61987.633533513313380,85480,854737313413493,58593,585121121135135893,64893.64323323136136497,22497.226464137137911,52911.52185185138138478,77478.777474139139316,16316.16119119140140523,32523.32404014114161,47761,4778383142142444,64444.648686143143935,68935.68218218144144821,08821.08160160145145284,53284.536262146146376,2376.28484147147219,91219.912121148148240,84240.845050

149149644,02644.02174174150150555,04555.04198198151151100001000039203920152152193,3193.32405240515315310000100005000050,000154154100001000062366236155155354,32354.32461461156156198,61198.615757157157199,71199.713535158158195,23195.23103103159159242,49242.498686160160257,43257.439898161161447,76447.76217217162162220,19220.196060163163178,77178.779292164164169,19169.195252165165363,23363.23116116166166396,99396.99137137167167416,64416.64188188168168328,93328.939191169169614,81614.81144144170170289,16289.16114114171171332,93332.938888172172352,96352.96107107173173344,94344.948787174174418,66418.667575175175301,88301.888989176176255,56255.567171177177458,57458.57126126178178342,2342.2181181179179243,89243.891331331801807553,77553.761061018118110000100005000050,000182182734,41734.41315315183183838,01838.01360360

- 245 043283- 245 043283

184184502,06502.06271271185185368,99368.99617617186186253,73253.73124124187187498,41498.41232232188188290,06290.06129129189189489,49489.494141190190704,99704.994141191191602,43602.43279279192192473,83473.836464193193513,8513.89292194194593,95593.95169169195195437,96437.964848196196434,26434.269595197197412,83412.836868198198331,55331.55125125199199361,43361.436161200200593,43593.43100100201201250,63250.63181181202202330,42330.424747203203602,8602.8121121204204415,43415.437070205205423,98423.9873732062065095095959207207367,58367.585252208208446,16446.164141209209442,05442.051818210210250,74250.74123123211211161,64161.647474212212284,89284.89189189213213942,18942.18458458214214345,44345.44536536215215287,86287.86154154216216566,87566.87191191217217295,45295.459898218218267,04267.04154154

219219136,53136.53144144220220443,54443.54180180221221425,01425.01186186222222567,51567.51134134223223667,4667.4305305224224613,37613.37245245225225299,81299.81117117226226559,43559.43368368227227318,49318.496565228228337,06337.069696229229320,33320.33201201230230627,52627.52284284231231317,88317.884949232232377,77377.77117117233233472,96472.96353353234234212,85212.853737235235306,18306.184545236236213,57213.575454237237301,81301.815252238238363,63363.6333733723923912661266250250240240301,58301.58121121241241912,47912.47274274242242424,01424.018181243243396,89396.898383244244255,87255.87130130245245309,98309.98202202246246724,79724.7920782078247247366,02366.02156156248248408,37408.3713813824924910000100005000050,000250250253,1253.1929929251251261,95261.955000050,000252252357,76357.768282253253255,07255.077878

- 246 043283- 246 043283

254254202,9202.9633633255255138,35138.35172172256256613,08613.08263263257257528,03528.03268268258258100001000035343534259259372,54372.5419771977260260869,26869.2618721872261261494,43494.431171172622621383,31383.314091409263263796,17796.1710601060264264806,91806.9111361136265265579,77579.77238238266266606,61606.61640640267267416,46416.46484484268268405,02405.02275275269269455,1455.1347347270270490,29490.2920820827127110000100005000050,0002722722199,52199.515191519273273299,55299.55261261274274374,67374.679494275275177,21177.212727276276558,56558.562782782772772992,82992.86166162782781886,11886.1923923279279996,73996.73423423280280577,23577.23109310932812811110,61110.62562562822821000010000352352283283810,85810.85203203284284928,54928.54520520285285636,77636.77156156286286233,86233.86101101287287911,62911.6252095209288288221,54221.54132132

289289253,52253.526161290290757,43757.43234234291291431,8431.81091310913292292329,88329.88205205293293768,18768.18243243294294510,87510.87267267295295528,13528.13217217296296351,75351.759595297297404,21404.21223223298298343,89343.89126126299299320,99320.99122122300300509,06509.06175175301301852,36852.36311311302302351,12351.12156156303303564,3564.3173173304304589,38589.38391391305305390,28390.28102102306306417,73417.73138138307307366,17366.177070308308376,22376.22152152309309392,45392.458484310310391,31391.31173173311311318,45318.45158158312312476,32476.32176176313313637,34637.34426426314314311,4311.47777315315110,9110.95252316316219,01219.018585317317625,74625.74169169318318197,44197.44878731931910000100005000050,000320320186,69186.69111111321321934,73934.7310251025322322596,63596.63276276323323187,05187.058787

- 247 043283- 247 043283

3243244434431951953253251664,91664.95000050,000326326235,57235.571351353273271194,41194.415015032832810000100005000050,000329329647,48647.482232233303301000010000286286331331332,12332.122362363323321070,41070.45000050,000333333355,27355.27100100334334484,05484.05120120335335397,45397.45146146336336328,96328.96200200337337419,55419.55238238338338393,49393.49344344339339392,15392.15204204340340542,53542.539191341341669,95669.958383342342459,66459.665454343343519,17519.179292344344403,75403.755757345345423,04423.048080346346452,36452.369595347347567,07567.078484348348407,79407.796464349349268,4268.41511513503505440,85440.8550550351351566,15566.158383352352100001000028222822353353262,56262.564747354354392,78392.785858355355336,38336.386868356356345,82345.824444357357316,85316.857777358358445,56445.566969

359359398,4398.45252360360636,01636.01115115361361380,23380.235656362362273,29273.295151363363419,83419.83162162364364562,57562.57126126365365395,18395.188888366366418,51418.51136136367367401,17401.173434368368494,92494.924646369369451,56451.56193193370370246,32246.324848371371423,53423.536868372372375,51375.514747373373396,81396.81159159374374310,58310.584646375375810,72810.72179179376376455,77455.778888377377461,33461.338383378378492,68492.68124124379379304,77304.772424380380903,67903.678686381381220,58220.5835353823821018,81018.8173173383383438,4438.43213213843841529,51529.58787385385246,71246.711431433863861139113910701070387387658,16658.16233233388388831,08831.0852775277389389711,54711.549898390390537,01537.01110110391391412,01412.016464392392418,26418.2611611639339310000100005000050,000

- 248 043283- 248 043283

39439410000100005000050,00039539510000100005000050,00039639610000100005000050,0003973973410,23410.2291291398398434,16434.16139139399399589,87589.876060400400601,31601.314747401401652,27652.27121121402402256,72256.72147147403403223,08223.086868404404206,21206.21107107405405371,33371.33186186406406348,29348.29255255407407320,76320.769292408408245,75245.758989409409276,42276.426868410410265,76265.769494411411220,22220.22109109412412177,99177.99121121413413190,09190.09159159414414477,79477.79410410415415463,96463.96227227416416297,81297.81102102417417254,17254.17339339418418353,69353.69134134419419154,71154.71304304420420648,16648.1618818842142110000100005000050,000422422360,44360.441321324234231137,71137.72162164244245708,95708.95000050,000425425689,58689.58230230426426465,34465.349898427427567,52567.52107107428428533,99533.99178178

429429539,48539.48133133430430426,93426.937676431431301,45301.455656432432221,18221.18249249433433411,65411.659595434434138,15138.153131435435119,7119.72727436436252,11252.11114114437437248,47248.4741414384381067,71067.7446446439439639,68639.681581584404403589,13589.113571357441441354,66354.66112112442442205,36205.368888443443267,4267.45757444444336,13336.133232445445249,34249.343535446446309,41309.415454447447354,48354.482424448448388,09388.092828449449420,34420.34464645045083,29583,295153153451451246,61246.61131131452452197,92197.929595453453208,68208.689898454454548,84548.84140140455455307,89307.897979456456220,61220.615555457457350,98350.98120120458458291,36291.36169169459459467,3467.3146146460460422,41422.41198198461461280,93280.93130130462462313,97313.97165165463463250,21250.218888

- 249 043283- 249 043283

464464394,11394.11139139465465276,08276.088484466466328,83328.839797467467293,02293.029090468468148,43148.434444469469377,61377.61166166470470251,52251.52121121471471141,95141.954949472472159,64159.644040473473178,06178.065757474474637,08637.089595475475338,67338.675050476476384,96384.96171171477477393,47393.476666478478209,93209.931616479479517,18517.18109109480480218,25218.252929481481245,05245.057272482482309,56309.565656483483304,7304.7153153484484195,44195.447272485485293,8293.86363486486234,14234.14148148487487180,17180.176565488488321,37321.3767674894891160,71160.743434904901365,81365.8104104491491225,05225.054343492492127,28127.286565493493165,61165.614040494494139,69139.695757495495373,48373.48180180496496450,5450.5176176497497242,05242.05158158498498179,03179.038080

499499455,99455.99110110500500324,11324.118989501501262,7262.77676502502209,05209.054040508508193,02193.028080509509179,77179.7781815105101611614141511511198,59198.596060512512255,73255.73127127513513155,63155.63141141514514187,1187.1135135515515326,79326.79162162516516277,85277.856868517517282,44282.44100100518518318,12318.12151151519519438,99438.997171520520179,81179.818282521521126,14126.145050522522209,96209.967979523523268,2268.28484524524274,9274.95454525525322,25322.254343526526307,95307.95155155527527238,19238.199292528528187,07187.077676529529157,29157.29104104530530392,15392.15100100531531449,69449.697474532532271,56271.566868533533156,78156.783737534534153,8153.84646535535156,47156.476060536536234,37234.379999537537160,28160.284646538538559,01559.019999

- 250 043283- 250 043283

539539314,53314.536363540540401,53401.534646541541345,59345.598080542542275,46275.468383543543199,23199.2362625445441741,31741.3111111545545493,12493.12124124546546373,32373.32125125547547248,97248.977373548548353,21353.21142142549549393,57393.5796965505501165,11165.1148148551551358,35358.359292552552352,37352.37169169553553425,98425.98122122554554240,08240.08130130555555379,07379.07106106556556513,98513.987474557557313,91313.91115115558558210,24210.245050559559261,43261.436666560560433,11433.11162162561561203,15203.153131562562473,43473.435858563563545,94545.949898564564330,63330.635858565565326,42326.429090566566293,18293.186363567567227,96227.962121568568646,29646.29164164569569593,64593.64153153570570427,87427.87184184571571259,53259.539696572572351,82351.82130130573573257,44257.447575

574574310,5310.5150150575575227,13227.137373576576432,38432.3818718757757790,28590,2856363578578267,8267.8198198579579448,31448.31165165580580306,36306.36194194581581187,05187.05149149582582135,62135.6212112158358353,28853,288656558458484,94584,945115115585585492,38492.38129129586586469,53469.538585587587496,67496.67105105588588390,01390.015858589589307,89307.899999590590676,48676.485656591591195,23195.232828592592246,23246.234343593593246,65246.658282594594239,11239.112121595595117,9117.91717596596215,39215.393232597597281,77281.773131598598174,83174.836060599599189,42189.429999600600137,66137.663434601601268,53268.538888602602217,64217.647373603603195,39195.39159159604604254,67254.673434605605256,04256.046060606606203,59203.597474607607142,37142.373636608608379,95379.951818

- 251 043283- 251 043283

БB609609396,2396.25656единения 139unities 13964464435,7535.754848кихof them610610227,28227.28737364564536,46236,4624949611611233,34233.3414514564664666,65166,6514848612612282,68282.68191964764751,44951,4493737613613377,69377.699292648648287,34287.343838614614169,8169.86363649649220,43220.432121615616617618619620621622623624625626627628629630631632633634635636637638639640641642643иолог615616617618619620621622623624625626627628629630631632633634635636637638639640641642643iologist294,52188,86309,56205,79223,42154,07224,96231,74192,23163,79129,55263,43189,61171,09157,06200,17130,42229,73233,21232,31134,19180,16243,3498,219563,95525,7564,43760,01644,34ческий пример294.52188.86309.56205.79223.42154.07224.96231.74192.23163.79129.55263.43189.61171.09157.06200.17130.42229.73233.21232.31134.19180.16243.3498.219563.95525.7564.43760.01644.34Chemical example14460742710214371799439322558531440254746145025424231504431482. Активность со14460742710214371799439322558531440254746145025424231504431482. Activity with650651652653654655656657658659660661662663in vit650651652653654655656657658659660661662663in vit76,27 68,737104,7964,175142,04154,84199,94274,75253,78306,76663,58356,06688,81618,38ro в отношении76.27 68.737104.7964.175142.04154.84199.94274.75253.78306.76663.58356.06688.81618.38ro in relation to3526461539504321493939303649HBV-специфичес3526461539504321493939303649HBV-specific

клеток из МНПК пациентов с ХГВ.cells from PBMCs of patients with CHB.

В этом примере показано действие соединения 139 на функцию HBV-специфических T-клеток в мононуклеарных клетках периферической крови, полученных от пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ). Сообщалось, что ингибирование взаимодействия между программируемой смертью 1 (PD-1) и его лигандом (PD-L1) с помощью специфических моноклональных антител усиливает противовирусную функцию HBV-специфических T-клеток. В этом исследовании была оценена способность описанного в настоящем документе ингибитора PD-L1 (т.е. соединения 139) усиливать функции HBV-специфических T-клеток в мононуклеарных клетках периферической крови (МНПК), выделенных от пациентов с хрониThis example demonstrates the effect of compound 139 on HBV-specific T cell function in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) isolated from patients with chronic hepatitis B (CHB). Inhibition of the interaction between programmed death 1 (PD-1) and its ligand (PD-L1) using specific monoclonal antibodies has been reported to enhance the antiviral function of HBV-specific T cells. This study assessed the ability of the PD-L1 inhibitor described herein (i.e., compound 139) to enhance HBV-specific T cell function in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) isolated from patients with chronic

- 252 043283 ческим гепатитом В (ХГВ). МНПК от пациентов с ХГВ обрабатывали в течение 6 дней соединением 139 или ДМСО в присутствии коровых пептидов HBV с последующей повторной стимуляцией в течение 16 часов перед анализом CD8+ и CD4+ T-клеток с помощью проточной цитометрии. По сравнению с контролями, обработанными ДМСО, обработка соединением 139 увеличивала процент интерферона-γ (IFNγ)⁺ CD8⁺ T-клеток в 2,5 раза (p=0,01) и IFN-γ' CD4⁺ T-клеток в 2,5 раза (p=0,003). Соединение 139 также значительно увеличивало экспрессию гранзима B (GrB) в HBV-специфических CD8⁺ T-клетках в 1,2 раза (p=0,015) и в CD4⁺ T-клетках в 1,8 раза (p=0,045). Увеличение продукции IFN-γ и GrB в CD8⁺ T-клетках после обработки соединением 139 было сравнимо с таковым, индуцированным дурвалумабом, доступным на рынке моноклональным антителом к PD-L1. Эти данные демонстрируют, что соединение 139 усиливает противовирусную функцию HBV-специфических CD8⁺ и CD4⁺ T-клеток от пациентов с ХГВ in vitro до степени, сравнимой с моноклональными антителами к PD-L1.- 252 043283 chelovecnic hepatitis B (CHB). PBMCs from CHB patients were treated for 6 days with compound 139 or DMSO in the presence of HBV core peptides, followed by restimulation for 16 hours before analysis of CD8+ and CD4+ T cells by flow cytometry. Compared with DMSO-treated controls, treatment with compound 139 increased the percentage of interferon-γ (IFNγ)⁺ CD8⁺ T cells by 2.5-fold (p=0.01) and IFN-γ' CD4⁺ T cells by 2.5-fold (p=0.003). Compound 139 also significantly increased granzyme B (GrB) expression in HBV-specific CD8⁺ T cells by 1.2-fold (p=0.015) and in CD4⁺ T cells by 1.8-fold (p=0.045). The increase in IFN-γ and GrB production in CD8⁺ T cells after treatment with compound 139 was comparable to that induced by durvalumab, a commercially available anti-PD-L1 monoclonal antibody. These data demonstrate that compound 139 enhances the antiviral function of HBV-specific CD8⁺ and CD4⁺ T cells from CHB patients in vitro to a degree comparable to that of anti-PD-L1 monoclonal antibodies.

Материалы и методыMaterials and methods

СоединенияConnections

Соединение 139 растворяли в 100% ДМСО для приготовления 10 мМ исходного раствора и хранили при -20°C. Ab к PD-L1 дурвалумаб было произведено и очищено в Gilead Sciences. Во всех анализах соединение 139 оценивали в дозе 650 нМ, что представляет собой концентрацию, в 2 раза превышающую значение EC₉₀, определенное в анализе поликлональной активации крови человека. Дурвалумаб (durva) использовали в концентрации 10 мкг/мл, как в ранее опубликованных исследованиях (Boni et al. J Virol, 2007; 81(8); 4215-4225).Compound 139 was dissolved in 100% DMSO to prepare a 10 mM stock solution and stored at -20°C. The anti-PD-L1 Ab durvalumab was manufactured and purified by Gilead Sciences. In all assays, compound 139 was evaluated at a dose of 650 nM, which is a concentration 2-fold higher than the_EC90 value determined in the human blood polyclonal activation assay. Durvalumab (durva) was used at a concentration of 10 μg/mL, as in previously published studies (Boni et al. J Virol, 2007; 81(8); 4215-4225).

Цельная кровь от доноров с ХГВWhole blood from donors with CHB

Доноры с ХГВ были предоставлены С&М LabPro, LLC (Сан-Франциско, Калифорния), MT Group, Inc. (Ван-Найс, Калифорния) и BioIVT (Вестбери, Нью-Йорк). Цельную кровь собирали у доноров с ХГВ в пробирки с K2 ЭДТА (Becton Dickinson, Франклин Лейке, Нью-Джерси) и отправляли срочной доставкой в Gilead Sciences, Inc. МНПК из образцов крови выделяли в Gilead Sciences с использованием протокола, описанного ниже. В табл. 5 обобщена реактивность s-антигена HBV (HBsAg) и e-антигена HBV (HBeAg), а также демографические данные для пациентов с ХГВ в этом исследовании.Donors with CHB were provided by C&M LabPro, LLC (San Francisco, CA), MT Group, Inc. (Van Nuys, CA), and BioIVT (Westbury, NY). Whole blood was collected from donors with CHB in K2 EDTA tubes (Becton Dickinson, Franklin Lake, NJ) and shipped by express delivery to Gilead Sciences, Inc. PBMCs were isolated from blood samples at Gilead Sciences using the protocol described below. Table 5 summarizes HBV s-antigen (HBsAg) and HBV e-antigen (HBeAg) reactivity and demographic data for CHB patients in this study.

Таблица 5Table 5

Демографические данные пациентов с ХГВDemographic data of patients with CHB

Идентификационный № донораDonor IDHBsAgHBsAgHBeAgHBeAgВозрастAgeПолFloor11++++7474МM22++--5959мm33++н.д.n.d.3636жand44++--6565мm55++++6363жand66++Н.Д.N.D.6767жand77++--5353жand88++++5959мm99++--4444жand1010++--6969мm1111++--4848мm1212++--5555мm1313++++4949жand1414++Н.д.N.D.4848мm

н.д.=нет данныхn.d.=no data

АнализыTests

Выделение МНПК из цельной кровиIsolation of PBMCs from whole blood

МНПК выделяли из цельной крови с использованием стандартного градиента Ficoll® Paque. Вкратце, 25-30 мл крови аккуратно наливали поверх 15 мл раствора Ficoll® Paque Plus (GE Healthcare, Чикаго, Иллинойс) в 50 мл пробирку типа Falcon и центрифугировали в Allegra X-14R (Beckman Coulter, Индианаполис, Индиана) при 520 g в течение 20 минут при 25°C. Слой мононуклеарных клеток дважды промывали промывочным буфером для МНПК (среда RPMI 1640 - GlutaMAX-I (Life Technologies, Карлсбад, Калифорния)) с добавлением 10% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки (FBS; Hyclone, Логан, Юта). Затем клетки центрифугировали при 520 g в течение 5 минут и лизировали эритроциты (RBC) в течение 5 минут при комнатной температуре с использованием буфера для лизиса эритроцитов (eBioscience, Сан-Диего, Калифорния). После заключительной промывки промывочным буфеPBMCs were isolated from whole blood using a standard Ficoll® Paque gradient. Briefly, 25–30 mL of blood was carefully poured onto 15 mL of Ficoll® Paque Plus solution (GE Healthcare, Chicago, IL) in a 50 mL Falcon tube and centrifuged in an Allegra X-14R (Beckman Coulter, Indianapolis, IN) at 520 g for 20 min at 25°C. The mononuclear cell layer was washed twice with PBMC wash buffer (RPMI 1640 - GlutaMAX-I medium (Life Technologies, Carlsbad, CA)) supplemented with 10% heat-inactivated fetal bovine serum (FBS; Hyclone, Logan, UT). The cells were then centrifuged at 520 g for 5 minutes, and red blood cells (RBCs) were lysed for 5 minutes at room temperature using RBC Lysis Buffer (eBioscience, San Diego, CA). After a final wash with Wash Buffer,

- 253 043283 ром для МНПК клетки повторно суспендировали в среде для культивирования клеток, состоящей из культуральной среды RPMI 1640 с добавкой 25 мМ HEPES (Life Technologies), 100 ед/мл пенициллина/стрептомицина (Sigma Aldrich, Сент-Луис, Миссури), 1x заменимых аминокислот (Life Technologies, Карлсбад, Калифорния), 10% FBS и 20 ед/мл интерлейкина-2 (IL-2) (Miltenyi Biotec, Саннивейл, Калифорния) до определения числа и жизнеспособности клеток с использованием трипанового синего (VWR, Раднор, Пенсильвания) методом исключения красителя. PBMC либо впоследствии использовали для анализа размножения T-клеток, либо перед дальнейшим использованием подвергали криоконсервации в 10% ДМСО в FBS.- 253 043283 PBMC cells were resuspended in cell culture medium consisting of RPMI 1640 culture medium supplemented with 25 mM HEPES (Life Technologies), 100 U/mL penicillin/streptomycin (Sigma Aldrich, St. Louis, MO), 1x nonessential amino acids (Life Technologies, Carlsbad, CA), 10% FBS, and 20 U/mL interleukin-2 (IL-2) (Miltenyi Biotec, Sunnyvale, CA) until cell number and viability were determined using trypan blue (VWR, Radnor, PA) dye exclusion. PBMC were either subsequently used for T cell expansion assays or cryopreserved in 10% DMSO in FBS before further use.

Анализ 7-дневного размножения и вторичного иммунного ответа CD8+ и CD4+ T-клетокAnalysis of 7-day expansion and secondary immune response of CD8+ and CD4+ T cells

МНПК высевали по 2-4 х 10⁵ клеток/лунку в 96-луночные круглодонные планшеты (Corning, НьюЙорк). Пул перекрывающихся 15-мерных пептидов из 11-аминокислот (амк), охватывающих всю последовательность корового белка HBV, добавляли в концентрации 100-300 нг/мл в присутствии 650 нМ соединения 139, или 10 мкг/мл дурвалумаба, или эквивалентного объема ДМСО (Sigma Aldrich). МНПК инкубировали в течение 7 дней при 37°C с 5% CO₂ в инкубаторе с увлажненной атмосферой. Через 4 дня в среду для культивирования клеток (как описано выше) добавляли свежую среду, содержащую IL-2 (без пептидов, соединения 139 или дурвалумаба). На 6 день PBMC повторно стимулировали добавлением 100-300 нг/мл коровых пептидов HBV или ДМСО. Соединение 139 или дурвалумаб также добавляли во время повторной стимуляции. Для ингибирования транспорта белков в каждую лунку добавляли раством 1 мкг/мл брефельдина A (Sigma). После инкубации в течение ночи клетки обрабатывали для анализа методом иммуноокрашивания и проточной цитометрии, как описано в настоящем.PBMCs were seeded at 2–4 x 10⁵ cells/well in 96-well round-bottom plates (Corning, NY). A pool of overlapping 15-mer peptides of 11 amino acids (am) spanning the entire HBV core protein sequence was added at a concentration of 100–300 ng/ml in the presence of 650 nM compound 139, or 10 μg/ml durvalumab, or an equivalent volume of DMSO (Sigma Aldrich). PBMCs were incubated for 7 days at 37°C with 5% CO₂ in a humidified incubator. After 4 days, fresh medium containing IL-2 (without peptides, compound 139, or durvalumab) was added to the cell culture medium (as described above). On day 6, PBMCs were restimulated with 100-300 ng/ml HBV core peptides or DMSO. Compound 139 or durvalumab was also added during restimulation. To inhibit protein transport, 1 μg/ml brefeldin A (Sigma) was added to each well. After overnight incubation, cells were processed for immunostaining and flow cytometry analysis as described herein.

Иммуноокрашивание и проточная цитометрияImmunostaining and flow cytometry

После повторной стимуляции в течение ночи пулом пептидов и соединением 139 или дурвалумабом МНПК осаждали центрифугированием на 7 день и дважды промывали PBS. Промытые клетки повторно суспендировали в красителе на жизнеспособность Live/Dead Aquamine (Invitrogen) в соответствии с инструкциями производителя для определения жизнеспособности клеток методом проточной цитометрии. Окрашенные Live/Dead Aqua МНПК дважды промывали буфером для окрашивания FACS (1% FBS в PBS), а затем инкубировали с 50 мкл блокирующего Fc реагента (BD Biosciences, Франклин Лейкс, НьюДжерси) в течение 10 минут при комнатной температуре. Смесь антител (50 мкл/лунку), описанную в таблице 6, добавляли к блокирующему раствору для окрашивания поверхностных антигенов, и PBMC инкубировали с антителами в течение 40 минут при 4°C. МНПК осаждали центрифугированием, как описано выше, и дважды промывали буфером FACS с последующей фиксацией 1x буфером FoxP3 Fix/Perm (eBioscience) в течение 1 ч. Клетки дважды промывали пермеабилизующим реагентом, включенным в набор для окрашивания FoxP3, и инкубировали с антителами для внутриклеточного окрашивания IFN-γ и GrB (табл. 6) при 1,0 мкг/мл. После 1 часа инкубации при 4°C PBMC центрифугировали и дважды промывали перед повторным суспендированием в буфере FACS. Окрашенные МНПК анализировали методом проточной цитометрии с использованием анализатора клеток BD LSRFortessa X-20 (Becton Dickinson). BD Comp Beads (BD Biosciences) использовали в качестве компенсационного контроля. CD8+ и CD4' T-клетки были идентифицированы путем гейтирования популяции живых AquamineCD3+CD8+ и Aquamine^-CD3⁺CD4⁺ МНПК, соответственно.After overnight restimulation with the peptide pool and compound 139 or durvalumab, PBMCs were pelleted by centrifugation on day 7 and washed twice with PBS. Washed cells were resuspended in Live/Dead Aquamine viability stain (Invitrogen) according to the manufacturer's instructions for cell viability determination by flow cytometry. Live/Dead Aqua-stained PBMCs were washed twice with FACS staining buffer (1% FBS in PBS) and then incubated with 50 μl of Fc blocking reagent (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ) for 10 min at room temperature. The antibody mixture (50 μl/well) described in Table 6 was added to the blocking solution for surface antigen staining, and PBMCs were incubated with antibodies for 40 min at 4°C. PBMCs were pelleted by centrifugation as described above and washed twice with FACS buffer, followed by fixation with 1x FoxP3 Fix/Perm buffer (eBioscience) for 1 h. Cells were washed twice with the permeabilization reagent included in the FoxP3 staining kit and incubated with antibodies for intracellular staining of IFN-γ and GrB (Table 6) at 1.0 μg/ml. After 1 h of incubation at 4°C, PBMCs were centrifuged and washed twice before re-suspending in FACS buffer. Stained PBMCs were analyzed by flow cytometry using a BD LSRFortessa X-20 cell analyzer (Becton Dickinson). BD Comp Beads (BD Biosciences) were used as a compensation control. CD8+ and CD4′ T cells were identified by gating the live population with AquamineCD3+CD8+ and Aquamine^-CD3⁺CD4⁺MNPK, respectively.

Таблица 6Table 6

Антитела для проточной цитометрииAntibodies for flow cytometry

АнтителоAntibodyФлуорофорFluorophoreКлонCloneПоставщикSupplierCD3CD3Регср-Су5.5RegSR-Su5.5UCHT1UCHT1BD BiosciencesBD BiosciencesCD4CD4BV650BV650SK3SK3BD BiosciencesBD BiosciencesCD8CD8BV605BV605SK1SK1BD BiosciencesBD BiosciencesГранзим ВGranzim BAlexa Fluor® 647Alexa Fluor® 647GB11GB11BD BiosciencesBD BiosciencesIFN-γIFN-γАРС-Су7ARS-Su7В27B27BioLegend®BioLegend®

Анализ данныхData analysis

Данные проточной цитометрии анализировали с использованием программного обеспечения для анализа проточной цитометрии FlowJo v10 (TreeStar, Ашленд, Орегон). Данные экспортировали и проводили статистический анализ с использованием GraphPad Prism v6 (GraphPad Software, Ла-Хойя, Калифорния). Статистическую значимость относительно контроля ДМСО рассчитывали с помощью двустороннего парного t-критерия.Flow cytometry data were analyzed using FlowJo v10 flow cytometry analysis software (TreeStar, Ashland, OR). Data were exported and statistically analyzed using GraphPad Prism v6 (GraphPad Software, La Jolla, CA). Statistical significance relative to the DMSO control was calculated using a two-tailed paired t-test.

РезультатыResults

Для оценки влияния соединения 139 на активацию HBV-специфических T-клеток МНПК, выделенные от 14 доноров с ХГВ, стимулировали пулом 15-мерных пептидов, охватывающих последовательность корового белка HBV. Во время стимуляции пептидами МНПК обрабатывали соединением 139 (650 нМ) или контрольным наполнителем (ДМСО) в течение 6 дней. После 6 дней стимуляции пептидами иTo evaluate the effect of compound 139 on the activation of HBV-specific T cells, PBMCs isolated from 14 donors with CHB were stimulated with a pool of 15-mer peptides encompassing the HBV core protein sequence. During peptide stimulation, PBMCs were treated with compound 139 (650 nM) or vehicle control (DMSO) for 6 days. After 6 days of peptide stimulation and

- 254 043283 обработки соединением 139 МНПК повторно стимулировали в течение 16 часов свежими пептидами и соединением 139 или ДМСО. В качестве идентификаторов эффекторной функции измеряли внутриклеточные уровни IFN-γ (противовирусный цитокин) и GrB (маркер цитотоксической функции) методом проточной цитометрии в популяциях CD3+CD8+ и CD3+CD4+ T-клеток.- 254 043283 PBMCs treated with compound 139 were restimulated for 16 hours with fresh peptides and compound 139 or DMSO. As indicators of effector function, intracellular levels of IFN-γ (an antiviral cytokine) and GrB (a marker of cytotoxic function) were measured by flow cytometry in CD3+CD8+ and CD3+CD4+ T cell populations.

В МНПК, стимулированных коровым пептидом HBV, выделенных от 14 доноров с ХГВ, соединение 139 значительно увеличивало частоты как IFN-Y+ (в 2,5 раза, p=0,01), так и GrB⁺ (в 1,2 раза, p=0,015) CD8⁺ T-клеток, как по сравнению с МНПК, обработанными ДМСО (фиг. 1A и табл. 7). В целях контроля дурвалумаб, доступное на рынке моноклональное антитело a-PD-L1, также тестировали в МНПК, выделенных от 9 из 14 доноров с ХГВ. Авторы обнаружили, что как соединение 139, так и дурвалумаб индуцировали сопоставимое увеличение IFN-γ' CD8⁺ T-клеток (в 2,5 раза против 2,7 раза, соответственно, p=0,21) и GrB⁺ CD8⁺ T-клеток (в 1,2 раза против 1,1 раза, соответственно, p=0,53) (фиг. 1B и табл. 7). Эти данные согласуются с предыдущим отчетом, в котором IFN-γ' клетки в CD8⁺ T и CD4+ T-клетках были повышены в 1,8-8,2 раза (p=0,028) и 2,2-4,3 раза (p=0,01) соответственно у 8 продемонстрировавших ответ пациентов из 24 пациентов после лечения in vitro антителом a-PD-L1 (Fisicaro et al., Gastroenterology, 2010; 138(2): 682-693, 93 e1-4).In HBV core peptide-stimulated PBMCs isolated from 14 donors with CHB, compound 139 significantly increased the frequencies of both IFN-γ+ (2.5-fold, p=0.01) and GrB⁺ (1.2-fold, p=0.015) CD8⁺ T cells, compared with DMSO-treated PBMCs (Fig. 1A and Table 7). As a control, durvalumab, a commercially available monoclonal antibody targeting a-PD-L1, was also tested in PBMCs isolated from 9 of the 14 donors with CHB. The authors found that both compound 139 and durvalumab induced comparable increases in IFN-γ' CD8⁺ T cells (2.5-fold vs. 2.7-fold, respectively, p=0.21) and GrB⁺ CD8⁺ T cells (1.2-fold vs. 1.1-fold, respectively, p=0.53) (Fig. 1B and Table 7). These data are consistent with a previous report in which IFN-γ' cells in CD8⁺ T and CD4+ T cells were increased 1.8-8.2-fold (p=0.028) and 2.2-4.3-fold (p=0.01), respectively, in 8 of 24 responders after in vitro treatment with the a-PD-L1 antibody (Fisicaro et al., Gastroenterology, 2010; 138(2): 682-693, 93 e1-4).

Таблица 7Table 7

Соединение 139 усиливает продукцию IFN-γ и гранзима B в CD8⁺ T-клетках при ХГВCompound 139 enhances IFN-γ and granzyme B production in CD8⁺ T cells in CHBIFN-γ* CD8⁺ Т-клеткиIFN-γ* CD8⁺ T cellsGrB⁺ CD8⁺ Т-клеткиGrB⁺ CD8⁺ T cellsКратностьMultiplicityКратностьMultiplicity% IFN-y⁺% IFN-y⁺изменения относительнchanges relative% GrB⁺% GrB⁺изменения относительнchanges relativeо ДМСОabout DMSOо ДМСОabout DMSOИдентифика ционный № донораDonor ID numberДМ соDM withСоеди нение 139Connection 139Dur va¹Dur va¹Соеди нение 139Connection 139Dur vaDur vaДМ соDM withСоеди нение 139Connection 139Dur vaDur vaСоеди нение 139Connection 139Dur vaDur va110,940.941,531.53н.в.2currently21,631.63н.вpresentзз, 40zz, 4032,3032.30н.в.present0,970.97н.вpresent221,8 51.8 52,632.63н.в.present1,421.42н.вpresent47,3047,3047,8047.80н.в.present1,011.01н.вpresent330,2 60.2 60,940.94н.в.present3,623.62н.вpresent5,2 75.2 78,788.78н.в.present1,671.67н.вpresent440,0 40.0 40,410.410,3 60.3 611,0811.089,739.7338,8038,8050,3050.3047,2047,201,301.301,2 21.2 2550,2 00.2 00,610.61н.в.present3,003.00н.вpresent14, 3114, 3130,6730.67н.в.present2,142.14н.вpresent661,4 51.4 53,063.063,993.992,122.122,762.7624, 8024, 8028,1528.1517, 7017, 701,141.140,710.71770,940.940,900.901,2 01.2 00,950.951,2 71.2 723,9323,9324,1024.1022, 9322, 931,011.010,9 60.9 6880,790.793,283.280,8 50.8 54,134.131,0 71.0 738, 0238, 0245,0545.0547, 2347, 231,181.181,2 41.2 4993,9 03.9 04,694.69н.в.present1,201.20н.вpresent19,3019,3020,2020.20н.в.present1,051.05н.вpresent10100,2 00.2 00,300.300,7 30.7 31,461.463,613.6130, 07July 30, 201733,5033.5031, 7731, 771,111.111,0 61.0 611116,6 96.6 97,747.748,1 88.1 81,161.161,2 21.2 250, 8350, 8352,6752.6756, 2056, 201,041.041,1 11.1 112121,5 61.5 61,861.862,982.981,191.191,911.9118, 7018, 7018,9318.9327,2527,251,011.011,4 61.4 613135,6 05.6 04,694.697,587.580,840.841,351.3522,1722,1723,2323.2328, 4028, 401,051.051,2 81.2 814148,4 28.4 211,1711.1714, 1614, 161,331.331,6 81.6 835,8335,8355,8055.8035,8035,801,561.561,0 01.0 02,32.34,44.42,72.728,28,34,34,1,11.1Среднее ±Average ±5±5±3,13±3.13±5±5±2,51±2.51±3±3±77±77±33,68±33.68±94±94±1,23±1.23±1±1±SDSD2,72.73,123.124,64.62,672.672,72.712,12,14,4614.4612,12,0,340.340,20.21177557878787822

1. Durva=дурвалумаб1. Durva = durvalumab

2. н.в.=не выполнено2. n.v.=not completed

- 255 043283- 255 043283

Кроме того, обработка CD4+ T-клеток соединением 139 значительно увеличивала частоту HBVспецифических IFN—Y+ клеток (в 2,5 раза, p=0,003) и GrB⁺ клеток (в 1,8 раза, p=0,045) по сравнению с МНПК, обработанными ДМСО (фиг. 2A и табл. 8). Частоты CD4⁺ IFN-y⁺ T-клеток между МНПК, обработанными соединением 139 и дурвалумабом, не были статистически значимыми (2,5% против 3,1%, соответственно; p=0,2018). Соединение 139 и дурвалумаб также увеличивали частоту GrB⁺ CD4⁺ Tклеток до схожих уровней (4,7% против 4,3%, соответственно, p=0,07) (фиг. 2B) по сравнению с обработкой ДМСО (3,5%) (табл. 8).Furthermore, treatment of CD4+ T cells with compound 139 significantly increased the frequency of HBV-specific IFN-γ+ cells (2.5-fold, p=0.003) and GrB⁺ cells (1.8-fold, p=0.045) compared with DMSO-treated PBMCs (Fig. 2A and Table 8). The frequencies of CD4⁺ IFN-γ⁺ T cells between compound 139- and durvalumab-treated PBMCs were not statistically significant (2.5% vs. 3.1%, respectively; p=0.2018). Compound 139 and durvalumab also increased the frequency of GrB⁺ CD4⁺ T cells to similar levels (4.7% vs. 4.3%, respectively, p=0.07) (Fig. 2B) compared to DMSO treatment (3.5%) (Table 8).

Таблица 8Table 8

Соединение 139 усиливает продукцию IFN-γ и гранзима B в CD4⁺ T-клетках при ХГВCompound 139 enhances IFN-γ and granzyme B production in CD4⁺ T cells in CHB

Иденти фикац ионны й № донораDonor identification numberIFN-γ* CD4⁺ Т-клеткиIFN-γ* CD4⁺ T cellsGrB⁺ CD4⁺ Т-клеткиGrB⁺ CD4⁺ T cells% IFN-y⁺% IFN-y⁺Кратность изменения относительн о ДМСОFold change relative to DMSO% GrB⁺% GrB⁺Кратность изменения относительн о ДМСОFold change relative to DMSOДМСОDMSOСоед инен ие 139Connection 139Durva1Durva1Соед инени е 139Connection 139Durv аDurv aДМСОDMSOСоед инен ие 139Connection 139Durv аDurv aСоед инен ие 139Connection 139Durv аDurv a110,940.941,531.53н.в.²n.v.²1,631.63н.в.present5,795.794,914.91н.в.present0,850.85н.в.present227,787.789,229.22н.в.present1,191.19н.в.present12,812.815,215.2н.в.present1,191.19н.в.present330,560.561,391.39н.в.present2,482.48н.в.present0,600.603,803.80н.в.present6,336.33н.в.present440,290.291,421.425,385.384,904.9018,5 518.5 52,272.275,635.637,887.882,482.483,473.47550,110.110,790.79н.в.present7,487.48н.в.present4,054.057,767.76н.в.present1,921.92н.в.present660,240.240,410.413,413.411,731.7314,3 914.3 90,740.740,930.930,550.551,251.250,740.74770,230.231,401.400,440.446,186.181,951.950,820.820,880.881,531.531,071.071,871.87880,850.850,940.941,181.181,111.111,391.391,281.282,432.431,251.251,891.890,970.97991,011.011,761.76н.в.present1,741.74н.в.present2,962.963,723.72н.в.present1,261.26н.в.present10103,093.092,832.832,942.940,920.920,950.955,835.833,273.273,743.740,560.560,640.6411110,450.450,610.610,600.601,371.371,331.332,272.273,983.983,893.891,751.751,721.7212120,290.290,540.540,510.511,861.861,741.743,843.846,046.049,179.171,571.572,382.3813136,336.336,836.838,248.241,081.081,301.304,514.515,215.217,607.601,161.161,691.6914144,034.035,645.644,974.971,401.401,231.230,720.721,441.443,493.492,012.014,864.86Average ± SDAverage ± SD1,87±2,491.87±2.492,52±2,722.52±2.723,07±2,713.07±2.712,51±2,102.51±2.104,76 +6,734.76 +6.733,46±3,253.46±3.254,66±3,634.66±3.634,34±3,154.34±3.151,81±1,401.81±1.402,04±1,382.04±1.38

1. Durva=дурвалумаб;1. Durva=durvalumab;

2. н.в.=не выполнено2. n.v.=not completed

Вывод.Conclusion.

Соединение 139 значительно увеличивало частоту HBV-специфических IFN-γ' клеток как в CD4⁺ (в 2,5 раза, p=0,01), так и в CD8⁺ T-клетках (в 2,5 раза, p=0,003). Соединение 139 также увеличивало частоту GrB⁺ клеток среди HBV-специфических CD8⁺ (в 1,2 раза, p=0,015) и CD4⁺ T-клеток (в 1,8 раза, p=0,045). Кроме того, способность соединения 139 усиливать противовирусные функции HBVспецифических CD8⁺ и CD4⁺ T-клеток in vitro была сопоставима с таковой способностью дурвалумаба, доступного на рынке антитела a-PD-L1. Взятые вместе, эти данные показывают, что соединение 139 усиливает противовирусные/эффекторные функции HBV-специфических CD8⁺ и CD4⁺ T-клеток от пациентов с ХГВ in vitro.Compound 139 significantly increased the frequency of HBV-specific IFN-γ' cells in both CD4⁺ (2.5-fold, p=0.01) and CD8⁺ T cells (2.5-fold, p=0.003). Compound 139 also increased the frequency of GrB⁺ cells among HBV-specific CD8⁺ (1.2-fold, p=0.015) and CD4⁺ T cells (1.8-fold, p=0.045). Furthermore, the ability of compound 139 to enhance the antiviral functions of HBV-specific CD8⁺ and CD4⁺ T cells in vitro was comparable to that of durvalumab, a commercially available a-PD-L1 antibody. Taken together, these data demonstrate that compound 139 enhances the antiviral/effector functions of HBV-specific CD8⁺ and CD4⁺ T cells from CHB patients in vitro.

Биологический пример 3. Фармакологическая оценка на модели опухоли у мышей.Biological example 3. Pharmacological evaluation in a mouse tumor model.

Описанные в настоящем документе соединения представляют собой низкомолекулярные ингибиторы PD-L1, блокирующие взаимодействие PD-1/PD-L1 посредством механизма действия, отличного от клинически одобренных моноклональных антител. Целью данного исследования было оценить взаимосвязь фармакокинетики (ФК), 3 М и противоопухолевой активности соединения 139 на модели колоректальной опухоли MC38, экспрессирующей PD-L1 человека, у мышей.The compounds described herein are small-molecule PD-L1 inhibitors that block the PD-1/PD-L1 interaction through a mechanism of action distinct from clinically approved monoclonal antibodies. The objective of this study was to evaluate the relationship between the pharmacokinetics (PK), 3 M, and antitumor activity of compound 139 in a mouse model of the MC38 colorectal tumor expressing human PD-L1.

Соединение 139 не связывает мышиный PD-L1, что исключает использование традиционных сингенных моделей опухолей у мышей для оценки активности соединения 139 in vivo. Однако соединение 139 блокирует взаимодействие между PD-1 мыши и PD-L1 человека, как установлено с помощью биохи- 256 043283 мического анализа связывания. Таким образом, для оценки активности соединения 139 in vivo была использована модель колоректальной опухоли МС38, экспрессирующей PD-L1 человека, у мышей. Антитело а-PD-L1, которое не может связываться с PD-L1 мыши, было включено в качестве положительного контроля.Compound 139 does not bind murine PD-L1, precluding the use of traditional syngeneic mouse tumor models to evaluate the in vivo activity of compound 139. However, compound 139 blocks the interaction between murine PD-1 and human PD-L1, as determined by a biochemical binding assay. Therefore, a mouse model of the MC38 colorectal tumor expressing human PD-L1 was used to evaluate the in vivo activity of compound 139. The a-PD-L1 antibody, which cannot bind to murine PD-L1, was included as a positive control.

При 10, 25 и 50 мг/кг соединения 139 или 10 мг/кг антитела к PD-L1 наблюдалась более чем 90% занятость мишени (ЗМ) PD-L1 на опухолевых клетках в течение по меньшей мере 24 часов. Этот результат транслировался в схожее ингибирование роста опухоли (TGI) от 32% до 38% как для соединения 139, так и для антитела PD-L1 в группах, получавших указанные дозы. Параллельно определяли концентрации соединения 139 в плазме в тех же временных точках, которые использовались для определения внутриопухолевой ЗМ. При 10 мг/кг концентрации соединения 139 в плазме упали ниже значения EC90 цельной крови для соединения 139, но сохранялась более чем 90% ЗМ, что указывает на то, что ЗМ для соединения 139 на опухоли имела место по завершении периода экспозиции в плазме. Более того, не было отмечено никакого связанного с лечением действия, на массу тела, что указывает на хорошую переносимость соединения 139 при всех дозах на протяжении всего исследования.At 10, 25, and 50 mg/kg compound 139 or 10 mg/kg anti-PD-L1 antibody, greater than 90% target occupancy (TO) of PD-L1 on tumor cells was observed for at least 24 hours. This result translated into similar tumor growth inhibition (TGI) of 32% to 38% for both compound 139 and the PD-L1 antibody across the dose groups. Plasma concentrations of compound 139 were determined in parallel at the same time points used to determine intratumor TO. At 10 mg/kg, plasma concentrations of compound 139 fell below the whole blood EC90 value for compound 139 but remained greater than 90% TO, indicating that TO for compound 139 on tumors occurred after the completion of the plasma exposure period. Furthermore, no treatment-related effect on body weight was observed, indicating that compound 139 was well tolerated at all doses throughout the study.

Материалы и методы Исследуемые образцыMaterials and methods Samples under study

Соединение 139 было синтезировано в Gilead Sciences, Inc. (Фостер-Сити, Калифорния). Дурвалумаб; антитело a-PD-L1 и антитело изотипического контроля (человеческое IgG1, hIgG1) были произведены и очищены в Gilead Sciences.Compound 139 was synthesized at Gilead Sciences, Inc. (Foster City, California). Durvalumab, the a-PD-L1 antibody, and the isotype control antibody (human IgG1, hIgG1) were produced and purified at Gilead Sciences.

Получение состава соединения 139 для применения in vivoPreparation of a formulation of compound 139 for in vivo use

Состав наполнителя для соединения 139 представлял собой 10% этанола, 40% ПЭГ 300 и 50% деионизированной воды, и препарат получали в виде одной партии для всего исследования. Препараты соединения 139 готовили еженедельно и хранили в холодильнике (4-8°C). Перед введением доз раствор при перемешивании нагревали до комнатной температуры. Раствор постоянно перемешивали в течение всего процесса введения доз. Соединение 139 было приготовлено в виде раствора 2 мг/мл и 5 мг/мл в наполнителе. Порошок соединения 139 перед использованием доводили до комнатной температуры, взвешивали и добавляли в подходящий контейнер. В контейнер отмеряли соответствующий объем этанола. Затем в контейнер при перемешивании добавляли соответствующий объем ПЭГ-300. После полного растворения порошка при перемешивании медленно добавляли соответствующий объем воды. Порошку давали полностью раствориться в растворе и доводили pH до 3 с помощью 1 н. NaOH. Перед введением раствор подвергали стерилизующей фильтрации с использованием нейлонового шприцевого фильтра.The vehicle composition for compound 139 was 10% ethanol, 40% PEG 300, and 50% deionized water, and the drug was prepared as a single batch for the entire study. Compound 139 preparations were prepared weekly and stored in a refrigerator (4-8°C). Before dosing, the solution was warmed to room temperature with stirring. The solution was continuously stirred throughout the dosing process. Compound 139 was prepared as a 2 mg/mL and 5 mg/mL solution in vehicle. Compound 139 powder was brought to room temperature before use, weighed, and added to a suitable container. The appropriate volume of ethanol was measured into the container. The appropriate volume of PEG 300 was then added to the container with stirring. After the powder was completely dissolved, the appropriate volume of water was slowly added with stirring. The powder was allowed to completely dissolve in the solution, and the pH was adjusted to 3 with 1 N NaOH. Before administration, the solution was sterilized by filtration using a nylon syringe filter.

Получение состава антитела изотипического контроля дурвалумабанда для применения in vivoPreparation of an isotype control antibody formulation of durvalumaband for in vivo use

Антитело изотипического контроля (hIgG1) содержит ту же мутацию в Fc-домене, что и антитело α-PDL1 дурвалумаб. Исходные растворы антитела изотипического контроля и дурвалумаба (20 мМ гистидин-HCl, pH 5,8, 9% сахарозы и 0,05% Tween-80) разбавляли PBS до 2 мг/мл. Объем дозы составлял 5 мл/кг.The isotype control antibody (hIgG1) contains the same mutation in the Fc domain as the α-PDL1 antibody durvalumab. Stock solutions of the isotype control antibody and durvalumab (20 mM histidine-HCl, pH 5.8, 9% sucrose, and 0.05% Tween-80) were diluted in PBS to 2 mg/mL. The dose volume was 5 mL/kg.

ЖивотныеAnimals

Самки мышей C57BL/6 были приобретены у Shanghai Lingchang Bio-Technology. На момент инокуляции опухолей животным было от 8 до 10 недель. Перед инокуляцией опухолей мышей акклиматизировали в течение 1 недели.Female C57BL/6 mice were purchased from Shanghai Lingchang Bio-Technology. The animals were 8 to 10 weeks old at the time of tumor inoculation. The mice were acclimated for 1 week before tumor inoculation.

Модель колоректальной опухоли МС38, экспрессирующей PD-L1 человекаHuman PD-L1-expressing MC38 colorectal tumor model

Для создания линии опухолевых клеток МС38, экспрессирующих PD-L1 человека (Crown Bioscience), были получены мышиные клетки с нокаутом PD-L1 с использованием системы CRISPR-Cas9 (фиг. 3). Затем из клеток с нокаутом генерировали стабильные клоны, экспрессирующие человеческий PD-L1 (управляемый промотором цитомегаловируса), путем трансфекции липофектамином (Thermo Fisher Scientific).To generate the MC38 tumor cell line expressing human PD-L1 (Crown Bioscience), PD-L1 knockout mouse cells were generated using the CRISPR-Cas9 system (Fig. 3). Stable clones expressing human PD-L1 (driven by the cytomegalovirus promoter) were then generated from the knockout cells by transfection with Lipofectamine (Thermo Fisher Scientific).

Культивирование клетокCell culturing

Опухолевые клетки МС38, экспрессирующие PD-L1 человека, культивировали в среде DMEM (GE Healthcare) с добавкой 10% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки (ExCell Biology) и 50 мкг/мл гигромицина В при 37°C в атмосфере воздуха с 5% CO₂.MC38 tumor cells expressing human PD-L1 were cultured in DMEM (GE Healthcare) supplemented with 10% heat-inactivated fetal bovine serum (ExCell Biology) and 50 μg/ml hygromycin B at 37°C in an atmosphere of air containing 5% CO₂ .

Инокуляция опухолиTumor inoculation

Перед инокуляцией опухолевые клетки МС38, экспрессирующие PD-L1 человека, измеряли путем окрашивания трипановым синим для оценки жизнеспособности. Для инокуляции использовали клетки с жизнеспособностью более 90%. Каждой мыши подкожно (п/к) в правый задний бок инокулировали опухолевые клетки (1x106 клеток, суспендированных в 100 мкл PBS, на каждую мышь). После инокуляции оставшиеся клетки снова измеряли путем окрашивания трипановым синим на жизнеспособность, чтобы подтвердить, что жизнеспособность не упала ниже 90%.Before inoculation, MC38 tumor cells expressing human PD-L1 were measured for viability using trypan blue staining. Cells with a viability greater than 90% were used for inoculation. Tumor cells were inoculated subcutaneously (s.c.) into the right hind flank of each mouse (1 x 106 cells suspended in 100 μl of PBS per mouse). After inoculation, the remaining cells were again measured for viability using trypan blue staining to confirm that viability did not fall below 90%.

Случайное распределение на группыRandom assignment to groups

В исследование было включено 108 мышей. Все животные были случайным образом распределены на исследуемые группы. День 0 определяли как время, когда средний размер опухоли при случайном распределении на группы составлял приблизительно 50 мм³, а масса тела мышей составляла от 17 до 20 г. Случайное распределение на группы проводили на основе метода случайного распределения Парное рас- 257 043283 пределение (Matched Distribution) с использованием многозадачного метода (программное обеспечениеA total of 108 mice were included in the study. All animals were randomly assigned to study groups. Day 0 was defined as the time when the average tumor size upon random assignment to groups was approximately 50 mm³ and the body weight of the mice was between 17 and 20 g. Random assignment to groups was performed based on the Matched Distribution random distribution method using the multi-task method (software

StudyDirectorTM, версия 3.1.399.19).StudyDirectorTM, version 3.1.399.19).

Наблюдение за животными и измерение опухолейObservation of animals and measurement of tumors

После инокуляции опухолевых клеток животных ежедневно проверяли на заболеваемость и смертность. Во время обычного мониторинга животных проверяли на наличие любых эффектов роста опухоли, изменений в поведении, таких как подвижность, потребление пищи и воды, увеличение/потеря массы тела (массу тела измеряли два раза в неделю), а также любые серьезные отклонения от нормы. Смертность и наблюдаемые клинические проявления регистрировали для отдельных животных. Массу тела измеряли дважды в неделю.Following tumor cell inoculation, animals were monitored daily for morbidity and mortality. During routine monitoring, animals were examined for any effects of tumor growth, behavioral changes such as mobility, food and water consumption, weight gain/loss (weight was measured twice weekly), and any significant abnormalities. Mortality and observed clinical manifestations were recorded for individual animals. Body weight was measured twice weekly.

Объем опухоли измеряли дважды в неделю в двух измерениях с помощью штангенциркуля, и объем выражали в мм³ по формуле: V=(LxWxW)/2, где V - объем опухоли, L - длина опухоли (самое длинное измерение опухоли) и W - ширина опухоли (самое длинное измерение опухоли, перпендикулярное L).Tumor volume was measured twice weekly in two dimensions using a caliper, and the volume was expressed in^mm3 using the formula: V=(LxWxW)/2, where V is the tumor volume, L is the tumor length (the longest dimension of the tumor), and W is the tumor width (the longest dimension of the tumor perpendicular to L).

ПрекращениеTermination

Любое животное с размером опухоли более 2500 мм³ (или группа мышей со средним размером опухоли более 2000 мм³) подвергалось эвтаназии.Any animal with a tumor size greater than 2500^mm3 (or a group of mice with an average tumor size greater than 2000^mm3 ) was euthanized.

ЗМ на опухолевых клетках МС38, экспрессирующих PD-L1 человека, in vivo Диссоциация опухолиZM on MC38 tumor cells expressing human PD-L1 in vivo Tumor dissociation

Опухоли собирали у мышей, промывали в PBS с удалением лишних тканей (т.е. кровеносных сосудов, жира и фасций). В каждую лунку стерильного 6-луночного планшета (Corning) помещали опухоль в 3 мл среды для диссоциации (набор для диссоциации опухолей мышей, Miltenyi). Опухоли удерживали на месте стерильными щипцами и пинцетом и нарезали скальпелем до получения небольших кусочков опухоли размером ~1 мм³. Затем кусочки опухоли переносили в пробирки gentleMACS C (Miltenyi) и помещали на лед до расщепления. После того, как все опухоли были нарезаны, пробирки С переносили в устройство для диссоциации с нагревателем gentleMACS Octo (Miltenyi). Для расщепления опухоли была выбрана программа диссоциации (37_c_m_TDK_1). После завершения программы пробирки С центрифугировали при 300xg. Образцы повторно суспендировали и добавляли на клеточное сито (Corning), расположенное над центрифужной пробиркой на 50 мл (Corning). Клетки промывали через клеточное сито с помощью 10 мл промывочного буфера (10% FBS, Gibco; 40 мМ ЭДТА, Boston BioProducts; PBS без кальция и магния, GE Healthcare) для получения суспензий отдельных клеток. Затем пробирки центрифугировали при 300 g в течение 5 минут. Супернатанты удаляли, клетки подсчитывали и доводили до1х10⁶ на пробирку в буфере для окрашивания (BD Biosciences).Tumors were collected from mice and washed in PBS, removing excess tissue (i.e., blood vessels, fat, and fascia). A tumor was placed in each well of a sterile 6-well plate (Corning) in 3 ml of dissociation medium (Mouse Tumor Dissociation Kit, Miltenyi). Tumors were held in place with sterile forceps and tweezers and cut with a scalpel to obtain small tumor pieces of ~1^mm3 in size. Tumor pieces were then transferred to gentleMACS C tubes (Miltenyi) and placed on ice until dissociation. After all tumors were dissected, the C tubes were transferred to a gentleMACS Octo dissociation unit with a heater (Miltenyi). The dissociation program (37_c_m_TDK_1) was selected for tumor dissociation. After program completion, C tubes were centrifuged at 300 x g. Samples were resuspended and added to a cell strainer (Corning) positioned over a 50 ml centrifuge tube (Corning). Cells were washed through the cell strainer with 10 ml of wash buffer (10% FBS, Gibco; 40 mM EDTA, Boston BioProducts; calcium- and magnesium-free PBS, GE Healthcare) to obtain single-cell suspensions. The tubes were then centrifuged at 300 x g for 5 min. Supernatants were discarded, cells were counted, and cells were adjusted to 1 x¹⁰⁶ per tube in staining buffer (BD Biosciences).

Оценка ЗМ на опухолиAssessment of ZM on tumors

1x106 клеток опухоли повторно суспендировали в центрифужных пробирках на 15 мл (Corning) с 200 мкл буфера для окрашивания (BD Biosciences) и 1 мкг/мл Mouse Fc Block (очищенный крысиный против мышиного CD16/CD32, BD Biosciences). Пробирки инкубировали в течение 15 мин в темноте при 4°C. В каждую пробирку добавляли коктейль из антител (табл. 9) и дополнительно инкубировали в течение 30 минут в темноте при 4°C. Добавляли 2 мл ледяного PBS и центрифугировали пробирки при 300xg в течение 5 мин. Стадию промывки проводили дважды. После удаления супернатантов от последней промывки клеточные осадки повторно суспендировали в 200 мкл рабочего раствора для фиксации/пермеабилизации (Thermo Fisher Scientific) в течение 10 мин при комнатной температуре в темноте. Пробирки центрифугировали при 300xg в течение 5 мин и удаляли супернатанты. Клетки повторно суспендировали в 150 мкл буфера для окрашивания и получали данные на LSRFortessa X-20 (BD Biosciences).1 x 106 tumor cells were resuspended in 15 ml centrifuge tubes (Corning) with 200 μl staining buffer (BD Biosciences) and 1 μg/ml Mouse Fc Block (purified rat anti-mouse CD16/CD32, BD Biosciences). The tubes were incubated for 15 min in the dark at 4°C. Antibody cocktail (Table 9) was added to each tube and the tubes were incubated for an additional 30 min in the dark at 4°C. 2 ml ice-cold PBS was added and the tubes were centrifuged at 300 × g for 5 min. The washing step was performed twice. After removing the supernatants from the final wash, the cell pellets were resuspended in 200 µl of fixation/permeabilization working solution (Thermo Fisher Scientific) for 10 min at room temperature in the dark. The tubes were centrifuged at 300 x g for 5 min, and the supernatants were removed. The cells were resuspended in 150 µl of staining buffer, and data were acquired on an LSRFortessa X-20 (BD Biosciences).

Таблица 9Table 9

Реагенты для проточной цитометрии для определения ЗМFlow cytometry reagents for the determination of ZM

МаркерыMarkersФлуорохромFluorochromeКлонClone№ по каталогуCatalog numberИзотипIsotypeПоставщикSupplierMouse BD Fc BlockMouse BD Fc Block2.4G22.4G2553141553141Крысиное lgG2b, кRat IgG2b, kBDBDCD45CD45BUV661BUV66130-F1130-F11565079565079Крысиное lgG2b, кRat IgG2b, kBDBDCD3CD3BUV395BUV395145-2С11145-2С11563565563565lgG1 хомяка, кIgG1 hamster, toBDBDCD11bCD11bBV605BV605М1/70M1/70101257101257Крысиное lgG2b, кRat IgG2b, kBiolegendBiolegendPD-L1 человекаHuman PD-L1РЕ-цианин7PE-cyanine7MIH1MIH125-5983-4225-5983-42Мышиное lgG1, кMouse IgG1, kThermo FisherThermo FisherФиксируемый краситель на жизнеспособностьFixable dye for viabilityeFluor-506 (BV510)eFluor-506 (BV510)н/дn/a65-0866-1465-0866-14Н/ДN/AThermo FisherThermo Fisher

- 258 043283- 258 043283

Анализ концентрации соединения 139 в плазмеAnalysis of compound 139 plasma concentrations

Параллельно с оценкой ЗМ на опухолевых клетках в заранее определенных временных точках собирали 100 мкл цельной крови в пробирки K2EDTA с лиловыми крышками (BD Biosciences), перемешивали путем переворачивания и подвергали центрифугированию. Плазму переносили в помеченные микроцентрифужные пробирки и хранили при -80°C до анализа.In parallel with the assessment of tumor cell MR, 100 µl of whole blood were collected at predetermined time points into purple-capped K2EDTA tubes (BD Biosciences), mixed by inversion, and centrifuged. Plasma was transferred to labeled microcentrifuge tubes and stored at -80°C until analysis.

К аликвоте 10 мкл каждого образца плазмы, за исключением холостых матриц, добавляли 60 мкл 100 нг/мл карбутамида в ацетонитриле (ACN). В образцы холостых матриц добавляли только 60 мкл ацетонитрила. Осажденные белки удаляли центрифугированием и 50 мкл супернатанта переносили в чистый 96-луночный планшет (Thermo Fisher Scientific). К каждому образцу добавляли аликвоту 50 мкл воды. Аликвоту 5 мкл вводили в систему ЖХ/МС/МС Sciex API-5500.A 10-μl aliquot of each plasma sample, excluding matrix blanks, was supplemented with 60 μl of 100 ng/ml carbutamide in acetonitrile (ACN). Matrix blanks were supplemented with 60 μl of acetonitrile only. Precipitated proteins were removed by centrifugation, and 50 μl of the supernatant was transferred to a clean 96-well plate (Thermo Fisher Scientific). A 50-μl aliquot of water was added to each sample. A 5-μl aliquot was injected into the Sciex API-5500 LC/MS/MS system.

Анализ данныхData analysis

Расчет ЗМ для соединения 139 на опухолиCalculation of the 3M for compound 139 on tumors

ЗМ для соединения 139 или дурвалумаба, антитела a-PD-L1, градуировали с использованием мышей с опухолью, получавших либо наполнитель, либо антитело изотипического контроля, используя следующее уравнение:The 3M for compound 139 or durvalumab, an a-PD-L1 antibody, was calibrated using tumor-bearing mice treated with either vehicle or isotype control antibody using the following equation:

ЗМ=(средняя MFI для контрольной группы - средняя MFI для образца) * 100 (средняя MFI для контрольной группы) где:3M = (mean MFI for the control group - mean MFI for the sample) * 100 (mean MFI for the control group) where:

ЗМ представляет собой занятость мишени (т.е. % занятого PD-L1);3M represents target occupancy (i.e., % occupied PD-L1);

Средняя MFI образца представляет собой среднюю интенсивность флуоресценции, усредненную для опухолей, обработанных либо соединением 139, либо дурвалумабом, антителом a-PD-L1 (n=3); иThe mean MFI of a sample is the mean fluorescence intensity averaged across tumors treated with either compound 139 or durvalumab, an a-PD-L1 antibody (n=3); and

Средняя MFI для контрольной группы представляет собой среднюю интенсивность флуоресценции, усредненную для опухолей, обработанных либо наполнителем, либо антителом изотипического контроля (n=3).The mean MFI for the control group represents the mean fluorescence intensity averaged across tumors treated with either vehicle or isotype control antibody (n=3).

Расчет TGI для соединения 139 на модели опухоли М38, экспрессирующей PD-L1 человекаTGI calculation for compound 139 in the human PD-L1-expressing M38 tumor model

TGI для групп, получавших соединение 139 или антитело дурвалумаб a-PD-L1, градуировали с использованием объемов опухолей, полученных для групп, получавших наполнитель или контрольное антитело, на 15 день после введения дозы, используя следующее уравнение:TGI for the compound 139 or durvalumab a-PD-L1 antibody groups was calibrated using tumor volumes obtained for the vehicle or control antibody groups at day 15 post-dose using the following equation:

TGI=(средний объем опухоли для контрольной группы - средний объем опухоли для образца) * 100 (средний объем опухоли для контрольной группы) где:TGI = (mean tumor volume for the control group - mean tumor volume for the sample) * 100 (mean tumor volume for the control group) where:

TGI представляет это % ингибирования роста опухоли;TGI represents % tumor growth inhibition;

средний объем опухоли для контрольной группы представляет собой средний объем опухоли, усредненный для групп, получавших наполнитель или антитело изотипического контроля (n=12); и средний объем опухоли для образца представляет собой средний объем опухоли, усредненный для групп, получавших соединение 139 или дурвалумаб a-PD-L1 (n=12).The mean tumor volume for the control group is the mean tumor volume averaged across the vehicle or isotype control antibody groups (n=12); and the mean tumor volume for the sample is the mean tumor volume averaged across the compound 139 or durvalumab a-PD-L1 groups (n=12).

РезультатыResults

Этот пример продемонстрировал, что соединение 139 может блокировать взаимодействие между PD-1 мыши и PD-L1 человека в функциональном биохимическом анализе связывания с эффективностью <0,75 нМ (табл. 10). Таким образом, для демонстрации активности соединения 139 in vivo была использована модель колоректальной опухоли МС38, экспрессирующей PD-L1 человека.This example demonstrated that compound 139 can block the interaction between mouse PD-1 and human PD-L1 in a functional biochemical binding assay with an efficiency of <0.75 nM (Table 10). Thus, the MC38 colorectal tumor model expressing human PD-L1 was used to demonstrate the in vivo activity of compound 139.

Таблица 10Table 10

Активность соединения 139 и дурвалумаба против взаимодействия PD-1 мыши/PD-LI человекаActivity of compound 139 and durvalumab against the mouse PD-1/human PD-LI interaction

Блокада связывания PD-1 и PD-L1 (1С₅о)Blockade of PD-1 and PD-L1 binding (IC₅ o)Человек (нМ)Human (nM)Мышь (мкМ)Mouse (µM)PD-1 мыши/ PD-L1 человека (нМ)Mouse PD-1/human PD-L1 (nM)Соединение 139Compound 139< 0,15^а< 0.15^a6161< 0,75^а< 0.75^aантитело a-PDL1 дурвалумабa-PDL1 antibody durvalumab< 0,15^а< 0.15^a> 1> 1< 0,75^а< 0.75^a

^a Значения округлены до теоретической нижней границы анализа Взаимосвязь между ФК, занятостью мишени и противоопухолевой активностью^a Values are rounded to the theoretical lower limit of the assay Relationship between PK, target occupancy and antitumor activity

Целью этого исследования было оценить взаимосвязь между ФК и ЗМ соединения 139, а также изменениями массы тела и объема опухоли. Опухолевые клетки МС38 PD-L1 человека имплантировали п/к в правый бок самкам мышей C57BL/6. Как только опухоли достигли среднего объема приблизительно 50 мм³, мышей случайным образом распределяли на группы и осуществляли введение посредством в/б инъекции.The aim of this study was to evaluate the relationship between the PK and 3M of compound 139, as well as changes in body weight and tumor volume. Human MC38 PD-L1 tumor cells were implanted subcutaneously into the right flank of female C57BL/6 mice. Once the tumors reached a mean volume of approximately 50^mm³ , the mice were randomly assigned to groups and administered intraperitoneal injection.

Концентрацию соединения 139 в плазме определяли через 1, 6 и 24 часа после введения дозы на 6 день, когда размер опухолей составлял ~ 250 мм³ (табл. 12). Параллельно с этим в тех же самых времен- 259 043283 ных точках измеряли и оценивали с помощью проточной цитометрии ЗМ, измеренное как снижение MFIPlasma concentrations of compound 139 were determined at 1, 6, and 24 hours post-dose on day 6, when tumor size was ~250^mm3 (Table 12). In parallel, 3M, measured as a decrease in MFI, was measured and evaluated by flow cytometry at the same time points.

PD-L1 и нормированное либо к наоплнителю, либо к изотипическому контролю. При 10, 25 и 50 мг/кг соединения 139 или 10 мг/кг дурвалумаба, антитела a-PD-L1, наблюдалась более чем 90% ЗМ на протяжении 24 ч после введения дозы (табл. 13). Для дозы 10 мг/кг (фиг. 4A), когда концентрация соединенияPD-L1 and normalized to either vehicle or isotype control. At 10, 25, and 50 mg/kg compound 139 or 10 mg/kg durvalumab, an a-PD-L1 antibody, greater than 90% of the 3M was observed at 24 h post-dose (Table 13). For the 10 mg/kg dose (Fig. 4A), when the concentration of compound

139 в плазме упала ниже значения EC₉₀ цельной крови, сохранялось более 90% ЗМ (фиг. 4B).139 in plasma fell below the_EC90 value of whole blood, with more than 90% of the 3M retained (Fig. 4B).

Когда наблюдалось более 90% ЗМ, было получено сопоставимое TGI от 31,8% до 37,9% при 10, 25 и 50 мг/кг соединения 139 (табл. 13 и 14), что было схоже с TGI 37,3%, полученным с антителом a-PDL1 в дозе 10 мг/кг два раза в неделю (фиг. 5). Соединение 139 хорошо переносилось во всех дозах на протяжении всего исследования без влияния на массу тела.When greater than 90% of the 3M was observed, comparable TGIs of 31.8% to 37.9% were obtained at 10, 25, and 50 mg/kg of compound 139 (Tables 13 and 14), which was similar to the TGI of 37.3% obtained with the a-PDL1 antibody at 10 mg/kg twice weekly (Fig. 5). Compound 139 was well tolerated at all doses throughout the study without affecting body weight.

Таблица 11Table 11

Экспериментальные группы для определения ФК и ЗМ с соединением 139Experimental groups for determining the PK and ZM with compound 139

Временные точки после введения последней дозы на6 день (N^d)Time points after the last dose on day 6 (N^d )Исследуемые образцыSamples under studyГрафикSchedule1 ч1 hour6 ч6 hours24 ч24 hoursЧеловеческий изотип lgG1Human IgG1 isotypeBIW^a (дни 1,4, 6)BIW^a (days 1, 4, 6)333333НаполнительFillerBID^b*6 (дни 1 -6)BID^b *6 (days 1-6)33333350 мг/кг (соединение 139)50 mg/kg (compound 139)QD^C * 6 (дни 1 - 6)QD^C * 6 (days 1 - 6)33333325 мг/кг (соединение 139)25 mg/kg (compound 139)BID *6 (дни 1 -6)BID *6 (days 1-6)33333310 мг/кг (соединение 139)10 mg/kg (compound 139)QD * 6 (дни 1 - 6)QD * 6 (days 1-6)3333331 мг/кг (соединение 139)1 mg/kg (compound 139)QD * 6 (дни 1 - 6)QD * 6 (days 1-6)333333антитело a-PD-L1 (дурвалумаб)a-PD-L1 antibody (durvalumab)BIW (дни 1,4, 6)BIW (days 1, 4, 6)333333

^a BIW, дважды в неделю^b BID, дважды в сутки^c QD, раз в сутки^d N, количество животных^a BIW, twice a week^b BID, twice a day^c QD, once a day^d N, number of animals

Таблица 12Table 12

ФК параметры соединения 139 на 6 день (среднее ± SD (среднеквадратическое отклонение)/PK parameters of compound 139 on day 6 (mean ± SD (standard deviation)/

1 мг/кг QD1 mg/kg QD10 мг/кг QD10 mg/kg QD25 мг/кг BID25 mg/kg BID50 мг/кг QD50 mg/kg QDa-PDL1a-PDL1AUCo-24/0-12 ч (мкМ«ч)^ьAUCo-24/0-12 h (µM "h)^b4,9 ± 1,34.9 ± 1.318,6 ±2,718.6 ±2.747,1 ±9,047.1 ±9.0152 ±51152 ±51НО^СNOSEСтах (МКМ)Stakh (MKM)0,41 ±0,050.41 ±0.053,2 ±0,53.2 ±0.57,3 ± 1,07.3 ± 1.015,9 ±2,415.9 ±2.416,8 ±5,916.8 ±5.9Тmax (ЧЭС)Tmax (CHES)2,7 ±2,92.7 ±2.91,0 ± 0,01.0 ± 0.01,0 ± 0,01.0 ± 0.01,0 ± 0,01.0 ± 0.0НОBUT

a n=3 животных на временную точку^b AUC была оценена на основе метода выборочного взятия образцов^c HO, не определеноan=3 animals per time point^b AUC was estimated based on random sampling method^c HO, not determined

Таблица 13Table 13

ЗМ соединения 139 на 6 день (среднее значение ± стандартное отклонение/ZM of compound 139 on day 6 (mean ± standard deviation/

Время (часы)Time (hours)1 мг/кг QD1 mg/kg QD10 мг/кг QD10 mg/kg QD25 мг/кг BID25 mg/kg BID50 мг/кг QD50 mg/kg QDa-PDL1a-PDL11167,8 ±2,967.8 ±2.994,7 ±1,694.7 ±1.698,4 ±0,498.4 ±0.498,8 ±0,298.8 ±0.299,6 ±0,599.6 ±0.56643,2 ±4,643.2 ±4.689,6 ±0,989.6 ±0.996,6 ±0,396.6 ±0.398,1 ±0,398.1 ±0.399,9 ±0,199.9 ±0.1242470,4 ±3,270.4 ±3.293,9 ±2,193.9 ±2.199,3 ±0,099.3 ±0.099,4 ±0,299.4 ±0.299,9 ±0,399.9 ±0.3

n=3 животных на временную точкуn=3 animals per time point

- 260 043283- 260 043283

Таблица 14Table 14

Объемы опухоли (TV) и процент ингибирования роста опухоли (TGI)Tumor volumes (TV) and tumor growth inhibition percentage (TGI)

Наполните льFill it in50 мг/кг QD50 mg/kg QD25 мг/кг BID25 mg/kg BID10 мг/кг QD10 mg/kg QD1 мг/кг QD1 mg/kg QD10 мг/кг антитела изотипическо го контроля (hlgG1) BIW* 310 mg/kg isotype control antibody (hlgG1) BIW* 310 мг/кг дурвалума ба (антитело a-PD-L1) BIW* 310 mg/kg durvalum ba (a-PD-L1 antibody) BIW* 3TV (mm³± SEM^b)TV (mm³ ± SEM^b )1842,2 ±167,11842.2 ±167.11143, 7±132,71143.7±132.71169, 2 ±109,61169.2 ±109.61255, 7±104,81255.7±104.81546, 3± 137,01546.3±137.01549,5 ± 132,71549.5 ± 132.7% TGI (средне e ± SEM)% TGI (mean ± SEM)37,9 ±5,437.9 ±5.436,5 ± 5,936.5 ± 5.931,8 ± 5,231.8 ± 5.216,1 ±6,316.1 ±6.337,3 ±7,937.3 ±7.9Pзначени e^cPvalues e^c0,0010.0010,0010.0010,0030.0030,1280.1280,0040.004

^a % TGI для соединения 139 (нормированный к наполнителю) и mAb a-PD-L1 (нормированный к изотипу) на 15 день, последний день, в который обе контрольные группы (наполнителя и изотипа) участвовали в исследовании^b Среднеквадратическое отклонение среднего^c Все данные были проанализированы с помощью SPSS (Statistical Product and Service Solutions) версии 18.0 (IBM, Армонк, Нью-Йорк, США) и были двусторонними. Величина p<0,05 считалась статистически значимой. Группы, получавшие соединение 139, сравнивали с наполнителем. Группу, получавшую дурвалумаб, сравнивали с изотипом^a % TGI for compound 139 (normalized to vehicle) and a-PD-L1 mAb (normalized to isotype) on day 15, the last day on which both vehicle and isotype control groups participated in the study^b Standard deviation of the mean^c All data were analyzed using SPSS (Statistical Product and Service Solutions) version 18.0 (IBM, Armonk, NY, USA) and were two-sided. A p value < 0.05 was considered statistically significant. Compound 139-treated groups were compared with vehicle. Durvalumab-treated group was compared with isotype

Вывод.Conclusion.

Активность соединения 139 in vivo была оценена на модели колоректальной опухоли МС38, экспрессирующей PD-L1 человека, у мышей. Внутрибрюшинное введение 10 (QD), 25 (BID) и 50 мг/кг (QD) соединения 139 показало более 90% ЗМ на опухолях в течение по меньшей мере 24 часов после введения дозы и привело к противоопухолевой активности, сопоставимой с антителом к PD-L1.The in vivo activity of compound 139 was evaluated in a mouse model of the human PD-L1-expressing MC38 colorectal tumor. Intraperitoneal administration of 10 (QD), 25 (BID), and 50 mg/kg (QD) of compound 139 demonstrated greater than 90% tumor occupancy for at least 24 hours post-dose and resulted in antitumor activity comparable to that of an anti-PD-L1 antibody.

Claims (9)

Translated fromRussian

1. Соединение формулы (IIIa):1. Compound of formula (IIIa):где:Where:каждый X независимо представляет собой CH, CZ³ или N;each X is independently CH, CZ³ or N;каждый Z¹ независимо представляет собой галоген или метил;each Z¹ is independently halogen or methyl;каждый Z³ независимо представляет собой галоген или -O-C_1-6алкил;each Z³ is independently halogen or —OC_1-6 alkyl;каждый R¹ независимо выбран из группы, состоящей из H, -C1-8алкила, -C2-6алкенила, -C2-6алкинила, -C3-6циkлоалкила, C6-20арила, гетероарила, гетероциклила, -C1-6алкил-C6-20арила, -C1-6алкилгетероарила, -C1-6алкилгетероциkлила, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -C2-6алкенил-C(O)OR^a, -S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2R^a и C1-6алkил-C_3-8циклоалкила;each R¹ is independently selected from the group consisting of H, -C1-8 alkyl, -C2-6 alkenyl, -C2-6 alkynyl, -C3-6 cycloalkyl, C6-20 aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C1-6 alkyl-C6-20 aryl, - C1-6alkylheteroaryl, -C1-6alkylheterocyclyl, -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -C2-6alkenyl-C(O)OR^a , -S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2R^a and C1-6alkyl-C_3-8 cycloalkyl;где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^a, -CN, галогена, C1-6алkила, -C1-6алкил-OR^a, -C1-6цианоалκила, -C_1-6галогеналкила, C_3-8циkлоалкила, -C_1-3алкилC_3-8циклоалkила, -C(O)R^a, -C1-6алкил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, NR^aC(O)OR^b, -C1-6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, -C1-6алкил-c(o)NR^aR^b, -S(O)2R^a, -C1-6αлкил-S(O)₂R^a, -S(O)2NR^aR^b, -C1-6алкил-S(O)₂NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)2R^b, -C1-6алkил-C(O)NR^aS(O)2R^b, -NR^aC(O)R^b и -C1-6алкил-NR^aC(O)R^b;where each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of -OR^a , -CN, halogen, C1-6 alkyl, -C1-6 alkyl-OR^a , - C1-6cyanoalkyl,_-C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl,_{-C1-3alkylC3-8} cycloalkyl, -C(O)R^a , -C1-6alkyl_- C(O)R^a , -C (O)OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -OC(O)NR^a R^b , NR^a C(O)OR^b , -C1-6alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , -C1-6alkyl-c(o)NR^a R^b , -S(O)2R^a , -C1-6αkyl-S(O)₂ R^a , -S (O)2NR^a R^b , -C1-6alkyl-S(O)₂ NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)2R^b , -C1-6alkyl-C(O)NR^a S( O)2R^b , -NR^a C(O)R^b and -C1-6alkyl-NR^a C(O)R^b ;каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из H, -C1-6алкила, -C2-6алkенила, -C2-6алкинила, -C3-6циклоалkила, C6-20арила, гетероарила, гетероциклила, -C1-6алkил-C6-20арила, -C1-6алкилгетероарила, -C1-6алкилгетероциклила, -C2-6алкил-OR^a, -C1-6алkил-C(O)OR^a и -C_2-6алкенил-C(O)OR^a;each R² is independently selected from the group consisting of H, -C1-6 alkyl, -C2-6 alkenyl, -C2-6 alkynyl, -C3-6 cycloalkyl, C6-20 aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C1-6 alkyl-C6-20 aryl, - C1-6alkylheteroaryl, -C1-6alkylheterocyclyl, -C2-6alkyl-OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a and -C_2-6 alkenyl-C(O)OR^a ;где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа необязательно замещена 1-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR^a, -CN, галогена, C1-6алкила, -C1-6алкил-OR^a, -C1-6цuаноалkила, -C_1-6галогеналкила, -C_3-8циклоалкила, -C_1-3алкил-C_3-8цuклоалкuла, -C(O)R^a, -C1-6алkил-C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C1-6алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1-6алкuлNR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, C1-6алkил-C(O)NR^aR^b, -S(O)2R^a, -C1-6алкил-S(O)₂R^a, -S(O)2NR^aR^b, -C1-6алкилwhere each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is optionally substituted with 1-4 groups independently selected from the group consisting of -OR^a , -CN, halogen, C1-6 alkyl, -C1-6 alkyl-OR^a , - C 1-6 cyanoalkyl, -C_1-6 haloalkyl, -C_3-8 cycloalkyl, -C_1-3 alkyl-C_3-8 cycloalkyl, -C (O) R^a , -C 1-6 alkyl-C (O) R^a , -C(O)OR^a , -C1-6alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1-6alkylNR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , C1-6alkyl-C (O)NR^a R^b , -S(O)2R^a , -C1-6alkyl-S(O)₂ R^a , -S(O)2NR^a R^b , -C1-6alkyl- 261 043283- 261 043283S(O)₂NR^aR^b, -C(O)NR^aS(O)₂R^b и -NR^aC(O)R^b;S(O)₂ NR^a R^b , -C(O)NR^a S(O)₂ R^b and -NR^a C(O)R^b ;или R¹ и R² объединяются с образованием гетероциклильной группы, необязательно содержащей 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, -C1.6алкила, -C3.8циклоалкила, -C2.6алкенила, -C2.6алкинила, -OR^a, -C(O)OR^a, -C1.₆цианоалкила, -C₁.₆алкил-OR^a, -C1.6галогеналкила, -C1.3алкил-C3.8циклоалкила, -C(O)R^a, C1.₆алкил-C(O)R^a, -C₁.₆алкил-C(O)OR^a, -NR^aR^b, -C1.6алкил-NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, -C1.6алкил-C(O)NR^aR^b, -S(OhR^a, -C1.6алкил-S(O)2R^a, -S(O)2NR^aR^b и C1.6алкил-S(O)2NR^aR^b;or R¹ and R² combine to form a heterocyclyl group optionally containing 1, 2 or 3 additional heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted with 1-3 groups independently selected from the group consisting of oxo, -C1 .6alkyl, -C3.8cycloalkyl, -C2.6alkenyl, -C2.6alkynyl, -OR^a , -C(O)OR^a , -C1.₆ cyanoalkyl, -C₁ .₆ alkyl-OR^a , -C1.6 haloalkyl, -C1.3 alkyl-C3.8 cycloalkyl, -C(O)R^a , C1.₆ alkyl-C(O)R^a , -C₁ .₆ alkyl-C(O)OR^a , -NR^a R^b , -C1.6alkyl-NR^a R^b , -C(O)NR^a R^b , -C1.6 alkyl-C(O)NR^a R^b , -S(OhR^a , -C1.6alkyl-S(O)2R^a , -S(O)2NR^a R^b and C1.6 alkyl-S(O)2NR^a R^b ;каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из H, -C_1-6алкuлα, -р^циклоалкила, C₆.₂₀арила, гетероарила, гетероциклила, -C₁.₃алкил-C₃.₈циклоалкила, -C_1-6алкил-C_6-20αрuлα, -C₁.6алкилгетероарила и -C₁.₆алкилгетероциклила;each R^a is independently selected from the group consisting of H, -C_1-6 alkylα, -p^cycloalkyl, C₆ .₂₀ aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C₁ .₃ alkyl-C₃ .₈ cycloalkyl, -C_1-6 alkyl-C_6-20 αrylα, -C₁ .6alkylheteroaryl and -C₁ .₆ alkylheterocyclyl;каждый R^b независимо выбран из группы, состоящей из H, -C₁.₆алкила, -C₃.₈циклоалкила, C₆.₂₀арила, гетероарила, гетероциклила, -C₁.₃алкил-C₃.₈циклоалкила, -C₁.₆алкил-C₆.₂₀арила, -C₁.₆алкилгетероарила и -C 1 -₆алкилгетероциклила;each R^b is independently selected from the group consisting of H, -C₁ .₆ alkyl, -C₃ .₈ cycloalkyl, C₆ .₂₀ aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C₁ .₃ alkyl-C₃ .₈ cycloalkyl, -C₁ .₆ alkyl-C₆ .₂₀ aryl, -C₁ .₆ alkylheteroaryl and -C 1 -₆ alkylheterocyclyl;или R^a и R^b могут объединяться с образованием кольца, состоящего из 3-8 атомов кольца, представляющих собой C, N, O или S; и где каждый гетероциклил содержит от 2 до 20 кольцевых атомов углерода и от 1 до 5 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы или кислорода; и каждый гетероарил содержит от 1 до 20 кольцевых атомов углерода и от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы или кислорода;or R^a and R^b may combine to form a ring of 3-8 ring atoms representing C, N, O or S; and where each heterocyclyl contains from 2 to 20 ring carbon atoms and from 1 to 5 ring heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur or oxygen; and each heteroaryl contains 1 to 20 ring carbon atoms and 1 to 5 heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur or oxygen;или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.2. Соединение по п.1, представленное формулой (IIId):2. The compound according to claim 1 represented by the formula (IIId):или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.3. Соединение, выбранное из3. Connection selected from- 262 043283- 262 043283- 263 043283- 263 043283- 264 043283- 264 043283- 265 043283- 265 043283- 266 043283- 266 043283- 267 043283- 267 043283- 268 043283- 268 043283- 269 043283- 269 043283- 270 043283- 270 043283- 271 043283- 271 043283- 272 043283- 272 043283- 273 043283- 273 043283- 274 043283- 274 043283- 275 043283- 275 043283- 276 043283- 276 043283- 277 043283- 277 043283- 278 043283- 278 043283- 279 043283- 279 043283- 280 043283- 280 043283- 281 043283- 281 043283- 282 043283- 282 043283- 283 043283- 283 043283- 284 043283- 284 043283- 285 043283- 285 043283- 286 043283- 286 043283- 287 043283- 287 043283- 288 043283- 288 043283- 289 043283- 289 043283- 290 043283- 290 043283- 291 043283- 291 043283- 292 043283- 292 043283- 293 043283- 293 043283- 294 043283- 294 043283- 295 043283- 295 043283- 296 043283- 296 043283- 297 043283- 297 043283- 298 043283- 298 043283- 299 043283- 299 043283- 300 043283- 300 043283- 301 043283- 301 043283- 302 043283 он- 302 043283 he- 303 043283- 303 043283- 304 043283- 304 043283- 305 043283- 305 043283- 306 043283- 306 043283- 307 043283- 307 043283- 308 043283- 308 043283- 309 043283- 309 043283- 310 043283- 310 043283- 311 043283- 311 043283- 312 043283- 312 043283- 313 043283- 313 043283- 314 043283- 314 043283- 315 043283- 315 043283- 316 043283- 316 043283- 317 043283- 317 043283- 318 043283- 318 043283- 319 043283- 319 043283- 320 043283- 320 043283- 321 043283- 321 043283- 322 043283- 322 043283- 323 043283- 323 043283- 324 043283- 324 043283- 325 043283- 325 043283- 326 043283- 326 043283- 327 043283- 327 043283- 328 043283- 328 043283- 329 043283- 329 043283- 330 043283- 330 043283- 331 043283- 331 043283- 332 043283- 332 043283- 333 043283- 333 043283- 334 043283- 334 043283- 335 043283- 335 043283- 336 043283- 336 043283- 337 043283- 337 043283- 338 043283- 338 043283- 339 043283- 339 043283- 340 043283- 340 043283- 341 043283- 341 043283- 342 043283- 342 043283- 343 043283- 343 043283- 344 043283- 344 043283- 345 043283- 345 043283- 346 043283- 346 043283- 347 043283- 347 043283- 348 043283- 348 043283- 349 043283- 349 043283- 350 043283- 350 043283- 351 043283- 351 043283- 352 043283- 352 043283- 353 043283- 353 043283- 354 043283- 354 043283- 355 043283 или его фармацевтически приемлемая соль.- 355 043283 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.4. Соединение, представляющее собой:4. Connection, which is:или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.5. Фармацевтическая композиция для ингибирования PD-1, PD-L1 и/или взаимодействия PD-1/PDL1, содержащая соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль и фарма цевтически приемлемое вспомогательное вещество.5. Pharmaceutical composition for inhibiting PD-1, PD-L1 and/or PD-1/PDL1 interaction, containing a compound according to any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.6. Способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1 -4 или его фармацевтически приемлемой соли.6. A method of treating cancer, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound according to any one of paragraphs. 1-4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.7. Способ по п.6, где рак представляет собой рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак почки, почечноклеточный рак, рак легкого, рак яичника, рак шейки матки, рак желудка, рак пищевода, рак головы и шеи, меланому, нейроэндокринный рак, рак центральной нервной системы (ЦНС), рак головного мозга, рак костей, саркому мягких тканей, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого или рак толстой кишки.7. The method of claim 6 wherein the cancer is pancreatic cancer, bladder cancer, colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer, kidney cancer, renal cell cancer, lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, gastric cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, melanoma, neuroendocrine cancer, central nervous system (CNS) cancer, brain cancer, bone cancer, soft tissue sarcoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, or colon cancer.8. Способ по п.6, где рак представляет собой острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), малую лимфоцитарную лимфому (SLL), миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативное заболевание (MPD), хронический миелоидный лейкоз (CML), множественную миелому (MM), неходжкинскую лимфому (NHL), мантийноклеточную лимфому (MCL), фолликулярную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема (WM), Tклеточную лимфому, B-клеточную лимфому или диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL).8. The method of claim 6 wherein the cancer is acute lymphocytic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia (AML), chronic lymphocytic leukemia (CLL), small lymphocytic lymphoma (SLL), myelodysplastic syndrome (MDS), myeloproliferative disease (MPD) ), chronic myeloid leukemia (CML), multiple myeloma (MM), non-Hodgkin's lymphoma (NHL), mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma, Waldenström's macroglobulinemia (WM), T-cell lymphoma, B-cell lymphoma, or diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).9. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака.9. The use of a compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for the treatment of cancer.