Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs
Настоящее изобретение относится к составу на основе антитела к RSV, в частности составу на основе моноклонального антитела к RSV, и путям его применения. Настоящее изобретение также относится к выделенному моноклональному антителу к RSV и путям его применения.The present invention relates to an anti-RSV antibody formulation, in particular an anti-RSV monoclonal antibody formulation, and uses thereof. The present invention also relates to an isolated anti-RSV monoclonal antibody and uses thereof.
Предпосылки изобретенияBackground of the invention
Респираторный синцитиальный вирус (RSV) является вирусом простуды, принадлежащим к семейству парамиксовирусов. RSV является вирулентным, легко передающимся, и он является наиболее распространенной причиной заболевания нижних дыхательных путей у детей в возрасте младше 2 лет.до 98% детей, посещающих детский сад, будут инфицированы за один сезон распространения RSV. От 0,5 > до 3,2% детей с инфекцией, вызванной RSV, требуют госпитализации. В США регистрировали примерно 90000 случаев поступления в лечебные заведения и 4500 случаев смерти в год. Основными факторами риска для госпитализации в связи с RSV являются преждевременные роды, хроническое заболевание легких, врожденный порок сердца, ослабленный иммунитет и возраст менее 6 недель у здоровых, в остальном, детей. Существует необходимость в дополнительном лечении RSV-положительного бронхиолита помимо поддерживающего ухода в виде надлежащих питания и кислородной терапии. Для противовирусных терапевтических средств, таких как рибавирин, не была подтверждена эффективность в отношении инфекции, вызванной RSV. Одно моноклональное антитело, паливизумаб (также называемое Synagis<®>), зарегистрировано как профилактическое средство против инфекции, вызванной RSV. Паливизумаб представляет собой полученное способами генной инженерии (гуманизированное) моноклональное антитело к белку RSV, отвечающему за слияние. Хотя паливизумаб был весьма эффективным профилактическим средством, преимущественными будут альтернативные антитела и терапевтические средства, обеспечивающие дополнительную защиту против RSV.Respiratory syncytial virus (RSV) is a common cold virus belonging to the paramyxovirus family. RSV is virulent, highly transmissible, and is the most common cause of lower respiratory disease in children under 2 years of age. Up to 98% of kindergarten children will become infected in one RSV season. Between 0.5% and 3.2% of children with RSV infection require hospitalization. The United States recorded approximately 90,000 hospital admissions and 4,500 deaths per year. The main risk factors for hospitalization for RSV are preterm birth, chronic lung disease, congenital heart disease, compromised immunity, and age less than 6 weeks in otherwise healthy children. There is a need for additional treatment for RSV-positive bronchiolitis beyond supportive care in the form of adequate nutrition and oxygen therapy. Antiviral therapies such as ribavirin have not been shown to be effective against RSV infection. One monoclonal antibody, palivizumab (also called Synagis<®>), is registered as a prophylactic against RSV infection. Palivizumab is a genetically engineered (humanized) monoclonal antibody to the RSV fusion protein. Although palivizumab has been a highly effective prophylactic, alternative antibodies and therapeutics that provide additional protection against RSV will be advantageous.
В результате того что изоэлектрическая точка (pI) ряда моноклональных антител к RSV находится в предпочтительном фармацевтическом диапазоне рН составов для белков (рН от 5,5 до 7,5), эти молекулы создают специфичные проблемы в отношении состава.As a result of the isoelectric point (pI) of a number of anti-RSV monoclonal antibodies being in the preferred pharmaceutical pH range of protein formulations (pH 5.5 to 7.5), these molecules pose specific formulation problems.
Коллоидная нестабильность в pI молекул происходит из-за отсутствия электростатического заряда на молекуле, что обеспечивает более тесные белок-белковые взаимодействия (так называемая самоассоциация), которые приводят к случаям физической нестабильности. По этой причине значение рН белкового состава обычно выбрано так, чтобы оно составляло на по меньшей мере 1 единицу рН меньше pI белка. Это направлено на обеспечение коллоидной стабильности и, таким образом, предотвращение случаев физической нестабильности, таких как агрегация, осаждение, опалесценция, разделение фаз и/или образование частиц.Colloidal instability in the pI of molecules occurs due to the absence of an electrostatic charge on the molecule, which allows for tighter protein-protein interactions (so-called self-association) that lead to instances of physical instability. For this reason, the pH value of the protein composition is usually chosen to be at least 1 pH unit less than the pI of the protein. This aims to provide colloidal stability and thus prevent physical instability such as aggregation, precipitation, opalescence, phase separation and/or particle formation.
В соответствии с правилом на 1 единицу рН меньше антитела с низкой или нейтральной pI, например pI при рН от 5,5 до 7,5, таким образом должны быть составлены в состав с рН вне диапазона от 5,5 до 7,5. Однако за пределами этого диапазона могут наблюдаться дополнительные случаи нестабильности. При более кислом рН может наблюдаться повышенная скорость фрагментации, сниженная конформационная стабильность и повышенная агрегация. При более основном рН имеет место возможность наличия повышенного окисления, дезамидирования и фрагментации, а также несовместимости со стеклянными контейнерами.As a rule of thumb, 1 pH unit less than an antibody with a low or neutral pI, eg pI at pH 5.5 to 7.5, should therefore be formulated with a pH outside the range of 5.5 to 7.5. However, outside this range, additional instances of instability may occur. At more acidic pH, an increased fragmentation rate, reduced conformational stability, and increased aggregation can be observed. At more basic pH, there is the possibility of increased oxidation, deamidation and fragmentation, as well as incompatibility with glass containers.
Указанные выше случаи нестабильности особенно проблематичны в таких составах на основе антитела к RSV, где антитело присутствует в коммерчески требуемой концентрации, например 50 мг/мл и выше.The above cases of instability are particularly problematic in such anti-RSV antibody formulations where the antibody is present at the commercially required concentration, eg 50 mg/mL and higher.
Следовательно, существует потребность в создании улучшенного состава для антитела к RSV с низкой или нейтральной pI. В частности, существует потребность в создании стабильного состава для антитела к RSV с низкой или нейтральной pI и, в частности, такого состава, который характеризуется коммерчески требуемой концентрацией антитела.Therefore, there is a need for an improved anti-RSV antibody formulation with low or neutral pI. In particular, there is a need to provide a stable formulation for an anti-RSV antibody with a low or neutral pI, and in particular one that has the commercially desired concentration of the antibody.
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
Настоящее изобретение предусматривает новый состав на основе антитела к RSV, в частности новый состав на основе моноклонального антитела к RSV. В частности, состав по настоящему изобретению обеспечивает средства для улучшения коллоидной стабильности для антител с низкой или нейтральной pI. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает альтернативу правилу рН на 1 меньше для обеспечения коллоидной стабильности. Таким образом, настоящее изобретение дает возможность соThe present invention provides a novel anti-RSV antibody formulation, in particular a novel anti-RSV monoclonal antibody formulation. In particular, the composition of the present invention provides a means to improve colloidal stability for antibodies with low or neutral pI. Thus, the present invention provides an alternative to the 1 less pH rule to ensure colloidal stability. Thus, the present invention makes it possible to
- 1 043195 ставлять антитела с низкой или нейтральной pI в пределах 1 единицы рН от pI антитела. Таким образом, настоящее изобретение позволяет составлять такие антитела в диапазоне рН от 5,5 до 7,5 и при коммерчески применимой концентрации, в то же время фактически избегая случаев нестабильности, связанных с более кислыми или более основными значениями рН.- 1 043195 set antibodies with low or neutral pI within 1 pH unit of the pI of the antibody. Thus, the present invention allows such antibodies to be formulated in the pH range of 5.5 to 7.5 and at a commercially applicable concentration, while virtually avoiding the instability associated with more acidic or more basic pH values.
Настоящее изобретение также предусматривает новое антитело к RSV MEDI8897. Составление улучшенного фармацевтически подходящего состава на основе нового антитела к RSV MEDI8897 облегчается составлением антитела в соответствии с концепцией настоящего изобретения.The present invention also provides a new antibody to RSV MEDI8897. The formulation of an improved pharmaceutically acceptable formulation based on the novel anti-RSV antibody MEDI8897 is facilitated by formulation of the antibody in accordance with the concept of the present invention.
В частности, настоящее изобретение относится к антителам к RSV с низкой или нейтральной pI, в частности к антителу MEDI8897. MEDI8897 представляет собой моноклональное антитело IgG1K-YTE человека, направленное против белка RSV-F.In particular, the present invention relates to antibodies to RSV with low or neutral pI, in particular to the antibody MEDI8897. MEDI8897 is a human IgG1K-YTE monoclonal antibody directed against the RSV-F protein.
MEDI8897 имеет полноразмерную последовательность тяжелой цепи на фиг. 1 (SEQ ID NO: 2) и полноразмерную последовательность легкой цепи на фиг. 2 (SEQ ID NO: 1).MEDI8897 has the full length heavy chain sequence in FIG. 1 (SEQ ID NO: 2) and the full length light chain sequence of FIG. 2 (SEQ ID NO: 1).
MEDI8897 содержит последовательности CDR:MEDI8897 contains the following CDR sequences:
CDR-L1 легкой цепи QASQDIVNYLN (SEQ ID NO: 3),Light chain CDR-L1 QASQDIVNYLN (SEQ ID NO: 3),
CDR-L2 легкой цепи VASNLET (SEQ ID NO: 4),VASNLET light chain CDR-L2 (SEQ ID NO: 4),
CDR-L3 легкой цепи QQYDNLPLT (SEQ ID NO: 5),Light chain CDR-L3 QQYDNLPLT (SEQ ID NO: 5),
CDR-H1 тяжелой цепи DYIIN (SEQ ID NO: 6),DYIIN heavy chain CDR-H1 (SEQ ID NO: 6),
CDR-H2 тяжелой цепи GIIPVLGTVHYGPKFQG (SEQ ID NO: 7), иheavy chain CDR-H2 GIIPVLGTVHYGPKFQG (SEQ ID NO: 7), and
CDR-H3 тяжелой цепи ETALVVSETYLPHYFDN (SEQ ID NO: 8).Heavy chain CDR-H3 ETALVVSETYLPHYFDN (SEQ ID NO: 8).
На фиг. 1 и 2 6 CDR подчеркнуты.In FIG. 1 and 2 6 CDRs are underlined.
MEDI8897 содержит последовательность вариабельной области легкой цепи из аминокислотных остатков от 1 до 107 на фиг. 1 (SEQ ID NO: 9) и последовательность вариабельной области тяжелой цепи из аминокислотных остатков от 1 до 126 на фиг. 2 (SEQ ID NO: 10).MEDI8897 contains the light chain variable region sequence from amino acid residues 1 to 107 in FIG. 1 (SEQ ID NO: 9) and the heavy chain variable region sequence of amino acid residues 1 to 126 in FIG. 2 (SEQ ID NO: 10).
pI MEDI8897 измеряли с помощью cIEF, и она составляла 6,4-6,7 с главным пиком при 6,4. Таким образом, pI перекрывается с требуемым диапазоном буферов фармацевтического состава и предполагает возможные трудности с изготовлением, составлением и стабильностью при хранении при составлении в пределах данного диапазона.The pI of MEDI8897 was measured by cIEF and was 6.4-6.7 with a major peak at 6.4. Thus, the pI overlaps with the required range of pharmaceutical formulation buffers and suggests possible difficulties with manufacture, formulation, and storage stability when formulated within this range.
Настоящее изобретение предусматривает состав, содержащийThe present invention provides a composition containing
i) моноклональное антитело к RSV; и ii) ионное вспомогательное вещество, где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше (например, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл), ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 до 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5.i) an anti-RSV monoclonal antibody; and ii) an ionic adjuvant, wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or greater (e.g., from about 50 mg/mL to about 200 mg/mL), the ionic adjuvant is present at a concentration of about 50 up to 150 mm, and the composition is characterized by a pH of from about 5.5 to about 7.5.
В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV характеризуется низкой или нейтральной pI, например находящейся в диапазоне от приблизительно рН 5,5 до приблизительно рН 7,5. В одном варианте осуществления моноклональное антитело характеризуется pI, находящейся в диапазоне от приблизительно рН 6,0 до приблизительно рН 7,5. В одном варианте осуществления моноклональное антитело характеризуется pI, находящейся в диапазоне от приблизительно рН 6,3 до приблизительно рН 7,5. В одном варианте осуществления моноклональное антитело характеризуется pI, находящейся в диапазоне от приблизительно рН 6,4 до приблизительно рН 7,5. В одном варианте осуществления моноклональное антитело характеризуется pI, находящейся в диапазоне от приблизительно рН 6,4 до приблизительно рН 6,7. В одном варианте осуществления моноклональное антитело характеризуется pI, составляющей приблизительно рН 6,4. Не желая быть связанными теорией, низкая или нейтральная pI может иметь место для белков, где имеется либо чистый баланс противоположно заряженных (положительных аминогрупп и отрицательных карбоксилатных групп) аминокислотных боковых цепей на белке, либо разные домены имеют в целом противоположный заряд, находящихся в диапазоне рН от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5. Опять же, не желая быть связанными теорией, возможно, что ионное вспомогательное вещество в составе по настоящему изобретению экранирует эти противоположные и притягивающиеся заряды, коллоидно стабилизируя таким образом белки с pI в пределах данного диапазона. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает применение ионного вспомогательного вещества в составе на основе антитела с целью изменения состояния заряда или распределения антитела в составе. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает применение ионного вспомогательного вещества в составе на основе антитела с целью коллоидной стабилизации антитела в составе.In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody has a low or neutral pI, eg, ranging from about pH 5.5 to about pH 7.5. In one embodiment, the monoclonal antibody has a pI ranging from about pH 6.0 to about pH 7.5. In one embodiment, the monoclonal antibody has a pI ranging from about pH 6.3 to about pH 7.5. In one embodiment, the monoclonal antibody has a pI ranging from about pH 6.4 to about pH 7.5. In one embodiment, the monoclonal antibody has a pI ranging from about pH 6.4 to about pH 6.7. In one embodiment, the monoclonal antibody has a pI of approximately pH 6.4. Without wishing to be bound by theory, low or neutral pI can occur for proteins where there is either a net balance of oppositely charged (positive amino groups and negative carboxylate groups) amino acid side chains on the protein, or different domains are generally of opposite charge found in the pH range. from about 5.5 to about 7.5. Again, without wishing to be bound by theory, it is possible that the ionic adjunct in the composition of the present invention shields these opposite and attractive charges, thus colloidally stabilizing proteins with pIs within this range. Thus, the present invention provides for the use of an ionic adjuvant in an antibody formulation to alter the state of charge or distribution of the antibody in the formulation. The present invention further provides for the use of an ionic adjuvant in an antibody formulation for the purpose of colloidally stabilizing the antibody in the formulation.
В одном варианте осуществления моноклональное антитело присутствует в описанных в данном документе составах в концентрации, составляющей приблизительно 75 мг/мл или больше (например, от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл). В одном варианте осуществления моноклональное антитело присутствует в описанных в данном документе составах в концентрации, составляющей приблизительно 100 мг/мл или больше. В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV присутствует в описанных в данном документе составах в концентрации, составляющей от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 165 мг/мл. В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 100 мг/мл. В одном вариIn one embodiment, the monoclonal antibody is present in the formulations described herein at a concentration of about 75 mg/mL or greater (eg, from about 75 mg/mL to about 200 mg/mL). In one embodiment, the monoclonal antibody is present in the formulations described herein at a concentration of about 100 mg/mL or greater. In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody is present in the formulations described herein at a concentration of from about 100 mg/mL to about 165 mg/mL. In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody is present at a concentration of about 100 mg/mL. In one vari
- 2 043195 анте осуществления ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 75 мМ до приблизительно 100 мМ. В одном варианте осуществления ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 75 мМ. В одном варианте осуществления ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 80 мМ.- 2 043195 Ante implementation ionic auxiliary substance is present in a concentration of from about 75 mm to about 100 mm. In one embodiment, the ionic adjuvant is present at a concentration of approximately 75 mM. In one embodiment, the ionic adjuvant is present at a concentration of approximately 80 mM.
В одном варианте осуществления моноклональное антитело представляет собой моноклональное антитело IgG1. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает состав, содержащийIn one embodiment, the monoclonal antibody is an IgG1 monoclonal antibody. Thus, the present invention provides a composition containing
i) моноклональное антитело IgG1 к RSV; и ii) ионное вспомогательное вещество, где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше (например, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл), ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5.i) anti-RSV IgG1 monoclonal antibody; and ii) an ionic adjuvant, wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or greater (e.g., from about 50 mg/mL to about 200 mg/mL), the ionic adjuvant is present at a concentration of about 50 mm to about 150 mm, and the composition is characterized by a pH of from about 5.5 to about 7.5.
В одном варианте осуществления описанные в данном документе составы характеризуются рН, находящимся в диапазоне от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5. В одном варианте осуществления описанные в данном документе составы характеризуются рН, находящимся в диапазоне от приблизительно рН 5,7 до приблизительно рН 6,3. В одном варианте осуществления описанные в данном документе составы характеризуются рН, находящимся в диапазоне от приблизительно 5,7 до приблизительно 6,1. Предпочтительные составы характеризуются рН, составляющим приблизительно 5,8. Другие предпочтительные составы характеризуются рН, составляющим приблизительно 6,0.In one embodiment, the compositions described herein have a pH ranging from about 5.5 to about 6.5. In one embodiment, the compositions described herein have a pH ranging from about pH 5.7 to about pH 6.3. In one embodiment, the compositions described herein have a pH ranging from about 5.7 to about 6.1. Preferred formulations have a pH of about 5.8. Other preferred formulations have a pH of about 6.0.
В одном варианте осуществления ионное вспомогательное вещество представляет собой заряженную аминокислоту. В одном варианте осуществления ионное вспомогательное вещество представляет собой лизин. В другом варианте осуществления ионное вспомогательное вещество представляет собой аргинин.In one embodiment, the ionic adjunct is a charged amino acid. In one embodiment, the ionic adjunct is a lysine. In another embodiment, the ionic adjunct is arginine.
В одном варианте осуществления ионное вспомогательное вещество представляет собой соль. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает состав, содержащийIn one embodiment, the ionic adjuvant is a salt. Thus, the present invention provides a composition containing
i) моноклональное антитело к RSV, которое определено где-либо в данном документе; и ii) соль, где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше, соль присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5.i) an anti-RSV monoclonal antibody as defined elsewhere herein; and ii) a salt, wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or greater, the salt is present at a concentration of about 50 mM to about 150 mM, and the formulation has a pH of about 5.5 to about 7 ,5.
В одном варианте осуществления соль присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 75 мМ до приблизительно 100 мМ. В одном варианте осуществления соль присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 75 мМ или приблизительно 80 мМ.In one embodiment, the salt is present at a concentration of from about 75 mM to about 100 mM. In one embodiment, the salt is present at a concentration of about 75 mM or about 80 mM.
В одном варианте осуществления соль представляет собой аргинина гидрохлорид, например, в концентрации, составляющей от приблизительно 75 мМ до приблизительно 100 мМ, соответственно в концентрации, составляющей приблизительно 80 мМ.In one embodiment, the salt is arginine hydrochloride, eg, at a concentration of about 75 mM to about 100 mM, respectively, at a concentration of about 80 mM.
В одном варианте осуществления состав дополнительно содержит сахар. Среди других известных преимуществ присутствие сахара может улучшить тоничность состава. Это желательно, поскольку предпочтительные составы являются изотоническими или почти изотоническими. В одном варианте осуществления ионное вспомогательное вещество представляет собой соль, при этом состав дополнительно содержит сахар.In one embodiment, the composition further comprises sugar. Among other known benefits, the presence of sugar can improve the tonicity of the formulation. This is desirable because the preferred formulations are isotonic or nearly isotonic. In one embodiment, the ionic adjuvant is a salt, wherein the formulation further comprises a sugar.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает состав, содержащийThus, the present invention provides a composition containing
i) моноклональное антитело к RSV, которое определено где-либо в данном документе;i) an anti-RSV monoclonal antibody as defined elsewhere herein;
ii) ионное вспомогательное вещество (например, соль), которое определено где-либо в данном документе;ii) an ionic excipient (eg, salt) as defined elsewhere herein;
iii) сахар, который определен где-либо в данном документе, где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше, ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5.iii) a sugar as defined elsewhere herein, wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or greater, the ionic adjuvant is present at a concentration of about 50 mM to about 150 mM, and the composition is characterized by pH , ranging from about 5.5 to about 7.5.
В одном варианте осуществления состав дополнительно содержит сахар и ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, находящейся в диапазоне от приблизительно 75 мМ до менее 150 мМ. В одном варианте осуществления состав дополнительно содержит сахар и ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, находящейся в диапазоне от приблизительно 75 мМ до приблизительно 100 мМ. В одном варианте осуществления состав дополнительно содержит сахар, который присутствует в концентрации, находящейся в диапазоне от приблизительно 100 мМ до приблизительно 140 мМ, и ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, находящейся в диапазоне от приблизительно 75 мМ до приблизительно 100 мМ.In one embodiment, the formulation further comprises a sugar and the ionic adjuvant is present at a concentration ranging from about 75 mM to less than 150 mM. In one embodiment, the formulation further comprises a sugar and the ionic adjuvant is present at a concentration ranging from about 75 mM to about 100 mM. In one embodiment, the formulation further comprises a sugar that is present at a concentration ranging from about 100 mM to about 140 mM, and an ionic adjuvant is present at a concentration ranging from about 75 mM to about 100 mM.
В одном варианте осуществления сахар представляет собой сахарозу, например, в концентрации,In one embodiment, the sugar is sucrose, for example, at a concentration
- 3 043195 составляющей от приблизительно 100 мМ до приблизительно 140 мМ, соответственно в концентрации, составляющей приблизительно 120 мМ.- 3 043195 component from approximately 100 mm to approximately 140 mm, respectively, in a concentration of approximately 120 mm.
В одном варианте осуществления состав дополнительно содержит один или несколько буферов. В одном варианте осуществления один или несколько буферов представляют собой буфер, содержащий гистидин. В одном варианте осуществления один или несколько буферов выбраны из буфера, содержащего гистидина сукцинат, гистидина ацетат, гистидина цитрат, гистидина хлорид или гистидина сульфат. В одном варианте осуществления один или несколько буферов представляют собой гистидин, гистидина гидрохлорид или их комбинацию (гистидин/гистидина гидрохлорид). В одном варианте осуществления один или несколько буферов представляют собой L-гистидин/L-гистидина гидрохлорида моногидрат, например, в концентрации, составляющей от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ, соответственно в концентрации, составляющей приблизительно 30 мМ. Будет понятно, что буфер сам по себе может быть ионным вспомогательным веществом. Таким образом, в одном варианте осуществления буфер представляет собой ионное вспомогательное вещество. В данном варианте осуществления концентрация буфера должна быть выше 50 мМ, т.е. в соответствии с концентрацией ионного вспомогательного вещества, раскрытого в данном документе. Другими словами, в одном варианте осуществления ионное вспомогательное вещество также выполняет функцию буфера в составе. В данном варианте осуществления дополнительный буфер может присутствовать или не присутствовать.In one embodiment, the formulation further comprises one or more buffers. In one embodiment, one or more buffers is a buffer containing histidine. In one embodiment, one or more buffers are selected from a buffer containing histidine succinate, histidine acetate, histidine citrate, histidine chloride, or histidine sulfate. In one embodiment, one or more buffers are histidine, histidine hydrochloride, or a combination (histidine/histidine hydrochloride). In one embodiment, one or more buffers are L-histidine/L-histidine hydrochloride monohydrate, for example, at a concentration of from about 10 mM to about 50 mM, respectively, at a concentration of about 30 mM. It will be understood that the buffer itself may be an ionic excipient. Thus, in one embodiment, the buffer is an ionic auxiliary. In this embodiment, the buffer concentration should be above 50 mM, i.e. according to the concentration of the ionic excipient disclosed herein. In other words, in one embodiment, the ionic adjunct also functions as a buffer in the formulation. In this embodiment, an additional buffer may or may not be present.
В одном варианте осуществления состав дополнительно содержит поверхностно-активное вещество. В одном варианте осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат, в том числе, например, полисорбат-80.In one embodiment, the formulation further comprises a surfactant. In one embodiment, the surfactant is a polysorbate, including, for example, polysorbate-80.
В одном варианте осуществления состав дополнительно содержит сахар и один или несколько буферов. В одном варианте осуществления ионное вспомогательное вещество представляет собой соль, и состав дополнительно содержит сахар и один или несколько буферов.In one embodiment, the formulation further comprises sugar and one or more buffers. In one embodiment, the ionic adjuvant is a salt and the formulation further comprises a sugar and one or more buffers.
В одном варианте осуществления состав дополнительно содержит поверхностно-активное вещество, сахар и один или несколько буферов. В одном варианте осуществления ионное вспомогательное вещество представляет собой соль, и состав дополнительно содержит поверхностно-активное вещество, сахар и один или несколько буферов.In one embodiment, the formulation further comprises a surfactant, sugar, and one or more buffers. In one embodiment, the ionic adjuvant is a salt and the formulation further comprises a surfactant, sugar, and one or more buffers.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает состав, содержащийThus, the present invention provides a composition containing
i) моноклональное антитело к RSV, которое определено где-либо в данном документе;i) an anti-RSV monoclonal antibody as defined elsewhere herein;
ii) ионное вспомогательное вещество (например, соль), которое определено где-либо в данном документе;ii) an ionic excipient (eg, salt) as defined elsewhere herein;
iii) сахар, который определен где-либо в данном документе;iii) sugar as defined elsewhere in this document;
iv) один или несколько буферов, которые определены где-либо в данном документе; иiv) one or more buffers as defined elsewhere in this document; And
v) необязательно поверхностно-активное вещество, которое определено где-либо в данном документе, где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше, ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5.v) optionally a surfactant as defined elsewhere herein, wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or greater, the ionic adjuvant is present at a concentration of about 50 mM to about 150 mM, and the formulation is characterized by a pH of about 5.5 to about 7.5.
Настоящее изобретение также предусматривает состав, содержащийThe present invention also provides a composition containing
i) моноклональное антитело к RSV, содержащее последовательность CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 70% идентична последовательности CDR1 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 70% идентична последовательности CDR2 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 70% идентична последовательности CDR3 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR1 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 70% идентична последовательности CDR1 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 70% идентична последовательности CDR2 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 70% идентична последовательности CDR3 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897;i) an anti-RSV monoclonal antibody comprising a heavy chain variable region CDR1 sequence having a sequence that is at least 70% identical to a MEDI 8897 heavy chain variable region CDR1 sequence and a heavy chain variable region CDR2 sequence having a sequence that is at least at least 70% identical to the MEDI 8897 heavy chain variable region CDR2 sequence, and a heavy chain variable region CDR3 sequence comprising a sequence that is at least 70% identical to a MEDI 8897 heavy chain variable region CDR3 sequence, and a light chain variable region CDR1 sequence comprising a sequence that is at least 70% identical to a MEDI 8897 light chain variable CDR1 sequence and a light chain variable CDR2 sequence comprising a sequence that is at least 70% identical to a MEDI 8897 light chain variable CDR2 sequence and a CDR3 sequence a light chain variable region comprising a sequence that is at least 70% identical to the MEDI 8897 light chain variable region CDR3 sequence;
ii) ионное вспомогательное вещество (например, соль), которое определено где-либо в данном документе;ii) an ionic excipient (eg, salt) as defined elsewhere herein;
iii) сахар, который определен где-либо в данном документе;iii) sugar as defined elsewhere in this document;
iv) один или несколько буферов, которые определены где-либо в данном документе; иiv) one or more buffers as defined elsewhere in this document; And
v) необязательно поверхностно-активное вещество, которое определено где-либо в данном документе, где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше (например, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл), ионноеv) optionally a surfactant, as defined elsewhere herein, wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or greater (e.g., about 50 mg/mL to about 200 mg/mL), ionic
- 4 043195 вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5.- 4 043195 the excipient is present at a concentration of about 50 mM to about 150 mM and the formulation has a pH of about 5.5 to about 7.5.
В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит последовательность CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 80% идентична последовательности CDR1 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 80% идентична последовательности CDR2 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 80% идентична последовательности CDR3 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR1 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 80% идентична последовательности CDR1 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 80% идентична последовательности CDR2 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 80% идентична последовательности CDR3 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897. В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит последовательность CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 90% идентична последовательности CDR1 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 90% идентична последовательности CDR2 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 90% идентична последовательности CDR3 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR1 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 90% идентична последовательности CDR1 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 90% идентична последовательности CDR2 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 90% идентична последовательности CDR3 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897. В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит последовательность CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 95% идентична последовательности CDR1 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 95% идентична последовательности CDR2 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 95% идентична последовательности CDR3 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR1 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 95% идентична последовательности CDR1 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 95% идентична последовательности CDR2 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 95% идентична последовательности CDR3 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897.In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody comprises a heavy chain variable region CDR1 sequence comprising a sequence that is at least 80% identical to the MEDI 8897 heavy chain variable region CDR1 sequence and a heavy chain variable region CDR2 sequence comprising a sequence that is at least 80% identical to a MEDI 8897 heavy chain variable region CDR2 sequence, and a heavy chain variable region CDR3 sequence comprising a sequence that is at least 80% identical to a MEDI 8897 heavy chain variable region CDR3 sequence, and a light chain variable region CDR1 sequence, comprising a sequence that is at least 80% identical to the MEDI 8897 light chain variable region CDR1 sequence and a light chain variable region CDR2 sequence comprising a sequence that is at least 80% identical to the MEDI 8897 light chain variable region CDR2 sequence, and the sequence A light chain variable region CDR3 comprising a sequence that is at least 80% identical to a MEDI 8897 light chain variable region CDR3 sequence. 90% identical to the MEDI 8897 heavy chain variable region CDR1 sequence, and a heavy chain variable region CDR2 sequence providing a sequence that is at least 90% identical to the MEDI 8897 heavy chain variable region CDR2 sequence, and a heavy chain variable region CDR3 sequence providing the sequence , which is at least 90% identical to the MEDI 8897 heavy chain variable region CDR3 sequence, and the light chain variable region CDR1 sequence, providing a sequence that is at least 90% identical to the MEDI 8897 variable light chain CDR1 sequence, and the CDR2 sequence of the variable light chain light chain region comprising a sequence that is at least 90% identical to the MEDI 8897 light chain variable region CDR2 sequence and a light chain variable region CDR3 sequence comprising a sequence that is at least 90% identical to the MEDI light chain variable region CDR3 sequence 8897. In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody comprises a heavy chain variable region CDR1 sequence comprising a sequence that is at least 95% identical to the MEDI 8897 heavy chain variable region CDR1 sequence and a heavy chain variable region CDR2 sequence comprising a sequence that at least 95% identical to the MEDI 8897 heavy chain variable region CDR2 sequence, and a heavy chain variable region CDR3 sequence comprising a sequence that is at least 95% identical to a MEDI 8897 heavy chain variable region CDR3 sequence, and a light variable region CDR1 sequence a chain comprising a sequence that is at least 95% identical to the MEDI 8897 light chain variable region CDR1 sequence and a light chain variable region CDR2 sequence comprising a sequence that is at least 95% identical to the MEDI 8897 light chain variable region CDR2 sequence, and a light chain variable region CDR3 sequence having a sequence that is at least 95% identical to the MEDI 8897 light chain variable region CDR3 sequence.
Настоящее изобретение также предусматривает состав, содержащийThe present invention also provides a composition containing
i) моноклональное антитело к RSV, содержащее последовательность CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, которая отличается не более чем 1 аминокислотой от последовательности CDR1 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, которая отличается не более чем 1 аминокислотой от последовательности CDR2 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, которая отличается не более чем 1 аминокислотой от последовательности CDR3 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR1 вариабельной области легкой цепи, которая отличается не более чем 1 аминокислотой от последовательности CDR1 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области легкой цепи, которая отличается не более чем 1 аминокислотой от последовательности CDR2 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая отличается не более чем 1 аминокислотой от последовательности CDR3 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897;i) an anti-RSV monoclonal antibody comprising a heavy chain variable region CDR1 sequence that differs by no more than 1 amino acid from the MEDI 8897 heavy chain variable region CDR1 sequence and a heavy chain variable region CDR2 sequence that differs by no more than 1 amino acid from the CDR2 sequence heavy chain variable region MEDI 8897, and a heavy chain variable region CDR3 sequence that differs by no more than 1 amino acid from the MEDI 8897 heavy chain variable region CDR3 sequence, and a light chain variable region CDR1 sequence that differs by no more than 1 amino acid from the CDR1 sequence MEDI 8897 light chain variable region sequence, and a light chain variable region CDR2 sequence that differs by no more than 1 amino acid from a MEDI 8897 variable light chain CDR2 sequence, and a light chain variable region CDR3 sequence providing a sequence that differs by no more than 1 amino acid from the CDR3 sequence of the light chain variable region MEDI 8897;
ii) ионное вспомогательное вещество (например, соль), которое определено где-либо в данном документе;ii) an ionic excipient (eg, salt) as defined elsewhere herein;
- 5 043195 iii) сахар, который определен где-либо в данном документе;- 5 043195 iii) sugar, which is defined elsewhere in this document;
iv) один или несколько буферов, которые определены где-либо в данном документе; иiv) one or more buffers as defined elsewhere in this document; And
v) необязательно поверхностно-активное вещество, которое определено где-либо в данном документе, где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше (например, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл), ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5.v) optionally a surfactant, as defined elsewhere herein, wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or greater (e.g., about 50 mg/mL to about 200 mg/mL), ionic the excipient is present at a concentration of about 50 mM to about 150 mM and the formulation has a pH of about 5.5 to about 7.5.
Настоящее изобретение также предусматривает состав, содержащийThe present invention also provides a composition containing
i) моноклональное антитело к RSV, содержащее 6 CDR MEDI 8897;i) an anti-RSV monoclonal antibody containing 6 CDRs of MEDI 8897;
ii) ионное вспомогательное вещество (например, соль), которое определено где-либо в данном документе;ii) an ionic excipient (eg, salt) as defined elsewhere herein;
iii) сахар, который определен где-либо в данном документе;iii) sugar as defined elsewhere in this document;
iv) один или несколько буферов, которые определены где-либо в данном документе; иiv) one or more buffers as defined elsewhere in this document; And
v) необязательно поверхностно-активное вещество, которое определено где-либо в данном документе, где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше (например, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл), ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5.v) optionally a surfactant, as defined elsewhere herein, wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or greater (e.g., about 50 mg/mL to about 200 mg/mL), ionic the excipient is present at a concentration of about 50 mM to about 150 mM and the formulation has a pH of about 5.5 to about 7.5.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает состав, содержащийThus, the present invention provides a composition containing
i) моноклональное антитело к RSV, содержащее последовательности VH и VL MEDI 8897;i) an anti-RSV monoclonal antibody containing the VH and VL sequences of MEDI 8897;
ii) ионное вспомогательное вещество (например, соль), которое определено где-либо в данном документе;ii) an ionic excipient (eg, salt) as defined elsewhere herein;
iii) сахар, который определен где-либо в данном документе;iii) sugar as defined elsewhere in this document;
iv) один или несколько буферов, которые определены где-либо в данном документе; иiv) one or more buffers as defined elsewhere in this document; And
v) необязательно поверхностно-активное вещество, которое определено где-либо в данном документе, где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше, ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5.v) optionally a surfactant as defined elsewhere herein, wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or greater, the ionic adjuvant is present at a concentration of about 50 mM to about 150 mM, and the formulation is characterized by a pH of about 5.5 to about 7.5.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает состав, содержащийThus, the present invention provides a composition containing
i) моноклональное антитело к RSV, содержащее полноразмерные последовательности тяжелой и легкой цепей MEDI 8897;i) an anti-RSV monoclonal antibody containing the full-length sequences of the heavy and light chains of MEDI 8897;
ii) ионное вспомогательное вещество (например, соль), которое определено где-либо в данном документе;ii) an ionic excipient (eg, salt) as defined elsewhere herein;
iii) сахар, который определен где-либо в данном документе;iii) sugar as defined elsewhere in this document;
iv) один или несколько буферов, которые определены где-либо в данном документе; иiv) one or more buffers as defined elsewhere in this document; And
v) необязательно поверхностно-активное вещество, которое определено где-либо в данном документе, где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше (например, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл), ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5.v) optionally a surfactant, as defined elsewhere herein, wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or greater (e.g., about 50 mg/mL to about 200 mg/mL), ionic the excipient is present at a concentration of about 50 mM to about 150 mM and the formulation has a pH of about 5.5 to about 7.5.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает состав, содержащийThus, the present invention provides a composition containing
i) моноклональное антитело к RSV MEDI 8897;i) anti-RSV monoclonal antibody MEDI 8897;
ii) ионное вспомогательное вещество (например, соль), которое определено где-либо в данном документе;ii) an ionic excipient (eg, salt) as defined elsewhere herein;
iii) сахар, который определен где-либо в данном документе;iii) sugar as defined elsewhere in this document;
iv) один или несколько буферов, которые определены где-либо в данном документе; иiv) one or more buffers as defined elsewhere in this document; And
v) необязательно поверхностно-активное вещество, которое определено где-либо в данном документе, где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше (например, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл), ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5.v) optionally a surfactant, as defined elsewhere herein, wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or greater (e.g., about 50 mg/mL to about 200 mg/mL), ionic the excipient is present at a concentration of about 50 mM to about 150 mM and the formulation has a pH of about 5.5 to about 7.5.
Настоящее изобретение предусматривает состав, содержащийThe present invention provides a composition containing
- 6 043195- 6 043195
i) моноклональное антитело к RSV;i) an anti-RSV monoclonal antibody;
ii) аргинина гидрохлорид;ii) arginine hydrochloride;
iii) сахарозу;iii) sucrose;
iv) L-гистидин/L-гистидина гидрохлорида моногидрат; иiv) L-histidine/L-histidine hydrochloride monohydrate; And
v) полисорбат-80, где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше (например, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл), аргинина гидрохлорид присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5.v) polysorbate-80, wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or greater (e.g., from about 50 mg/mL to about 200 mg/mL), arginine hydrochloride is present at a concentration of from about 50 mM to about 150 mm, and the composition is characterized by a pH of from about 5.5 to about 7.5.
В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит 6 CDR MEDI 8897. В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит последовательности VH и VL MEDI 8897. В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит полноразмерные последовательности тяжелой и легкой цепей MEDI 8897. В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV представляет собой MEDI 8897. Настоящее изобретение предусматривает состав, содержащийIn one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody comprises 6 CDRs of MEDI 8897. In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody comprises the VH and VL sequences of MEDI 8897. In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody comprises the full-length heavy and light chain sequences of MEDI 8897. In one embodiment, embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody is MEDI 8897. The present invention provides a formulation comprising
i) моноклональное антитело к RSV;i) an anti-RSV monoclonal antibody;
ii) аргинина гидрохлорид;ii) arginine hydrochloride;
iii) сахарозу;iii) sucrose;
iv) L-гистидин/L-гистидина гидрохлорида моногидрат и v) полисорбат-80, где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 100 мг/мл, аргинина гидрохлорид присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 80 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим приблизительно 6,0.iv) L-histidine/L-histidine hydrochloride monohydrate; and v) polysorbate-80, wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of approximately 100 mg/mL, arginine hydrochloride is present at a concentration of approximately 80 mM, and the formulation has a pH of approximately 6.0.
Сахароза предпочтительно характеризуется концентрацией, составляющей приблизительно 120 мМ. L-гистидин/L-гистидина гидрохлорида моногидрат предпочтительно характеризуется концентрацией, составляющей приблизительно 30 мМ. Полисорбат предпочтительно характеризуется концентрацией, составляющей от 0,02 до 0,04%, более предпочтительно концентрация составляет 0,02%. В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит 6 CDR MEDI 8897. В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит последовательности VH и VL MEDI 8897. В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит полноразмерные последовательности тяжелой и легкой цепей MEDI 8897. В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV представляет собой MEDI 8897.Sucrose is preferably characterized by a concentration of approximately 120 mm. L-histidine/L-histidine hydrochloride monohydrate preferably has a concentration of about 30 mM. The polysorbate preferably has a concentration of 0.02 to 0.04%, more preferably a concentration of 0.02%. In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody comprises 6 CDRs of MEDI 8897. In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody comprises the VH and VL sequences of MEDI 8897. In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody comprises the full-length heavy and light chain sequences of MEDI 8897. In one embodiment, in an embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody is MEDI 8897.
Описанные в данном документе составы также могут включать одно или несколько дополнительных вспомогательных веществ, в том числе, например, одно или несколько из сахаров, солей, аминокислот, полиолов, хелатообразующих средств, эмульгаторов и/или консервантов.The formulations described herein may also include one or more additional excipients, including, for example, one or more of sugars, salts, amino acids, polyols, chelating agents, emulsifiers, and/or preservatives.
Составы по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой фармацевтические составы.The compositions of the present invention are preferably pharmaceutical compositions.
Настоящее изобретение предусматривает выделенное моноклональное антитело, содержащее последовательности CDR легкой цепи: CDR-L1 с SEQ ID NO: 3, CDR-L2 с SEQ ID NO: 4, CDR-L3 с SEQ ID NO: 5, и последовательности CDR тяжелой цепи: CDR-H1 с SEQ ID NO: 6, CDR-H2 с SEQ ID NO: 7, CDR-H3 с SEQ ID NO: 8. Настоящее изобретение предусматривает выделенное моноклональное антитело, содержащее последовательность вариабельной области легкой цепи с SEQ ID NO: 9 и последовательность вариабельной области тяжелой цепи с SEQ ID NO: 10. Настоящее изобретение предусматривает выделенное моноклональное антитело, содержащее три CDR последовательности вариабельной области легкой цепи с SEQ ID NO: 9 и три CDR последовательности вариабельной области тяжелой цепи с SEQ ID NO: 10. Настоящее изобретение предусматривает выделенное моноклональное антитело, содержащее последовательность легкой цепи с SEQ ID NO: 1 и последовательность тяжелой цепи с SEQ ID NO: 2. Предпочтительно антитело представляет собой антитело IgG1. Настоящее изобретение предусматривает новые и оригинальные моноклональные антитела per se на основе нового и оригинального моноклонального антитела MEDI-8897, раскрытого в данном документе. Настоящее изобретение предусматривает гибридому, способную к экспрессированию выделенного моноклонального антитела в соответствии с настоящим изобретением. Настоящее изобретение предусматривает нуклеиновую кислоту, кодирующую выделенное моноклональное антитело в соответствии с настоящим изобретением. Настоящее изобретение предусматривает вектор экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту в соответствии с настоящим изобретением. Настоящее изобретение предусматривает клетку-хозяина, содержащую вектор экспрессии в соответствии с настоящим изобретением. Настоящее изобретение предусматривает способ рекомбинантного получения выделенного моноклонального антитела в соответствии с настоящим изобретением, включающий культивирование клетки-хозяина в таких условиях, при которых антитело экспрессируется. Настоящее изобретение предусматривает выделенное моноклональное антитело, определенное в данном документе, для применения в качестве лекарственного препарата. Настоящее изобретение предусматривает выделенное моноклональное антитело, определенное в данном документе, для применения в лечении заболевания. Настоящее изобретение предусматривает способ леченияThe present invention provides an isolated monoclonal antibody comprising the light chain CDR sequences: CDR-L1 of SEQ ID NO: 3, CDR-L2 of SEQ ID NO: 4, CDR-L3 of SEQ ID NO: 5, and heavy chain CDR sequences: CDR -H1 of SEQ ID NO: 6, CDR-H2 of SEQ ID NO: 7, CDR-H3 of SEQ ID NO: 8. The present invention provides an isolated monoclonal antibody comprising the light chain variable region sequence of SEQ ID NO: 9 and the sequence heavy chain variable region sequence of SEQ ID NO: 10. The present invention provides an isolated monoclonal antibody comprising three light chain variable region CDR sequences of SEQ ID NO: 9 and three heavy chain variable region CDR sequences of SEQ ID NO: 10. The present invention provides an isolated monoclonal antibody comprising the light chain sequence of SEQ ID NO: 1 and the heavy chain sequence of SEQ ID NO: 2. Preferably, the antibody is an IgG1 antibody. The present invention provides novel and novel monoclonal antibodies per se based on the novel and novel monoclonal antibody MEDI-8897 disclosed herein. The present invention provides a hybridoma capable of expressing an isolated monoclonal antibody according to the present invention. The present invention provides a nucleic acid encoding an isolated monoclonal antibody in accordance with the present invention. The present invention provides an expression vector containing a nucleic acid in accordance with the present invention. The present invention provides a host cell containing an expression vector in accordance with the present invention. The present invention provides a method for recombinant production of an isolated monoclonal antibody in accordance with the present invention, comprising culturing a host cell under conditions under which the antibody is expressed. The present invention provides an isolated monoclonal antibody as defined herein for use as a drug. The present invention provides an isolated monoclonal antibody as defined herein for use in the treatment of a disease. The present invention provides a method for treating
- 7 043195 заболевания у субъекта, включающий введение субъекту выделенного моноклонального антитела, определенного в данном документе. Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую выделенное моноклональное антитело, определенное в данном документе. Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, определенную в данном документе, для применения в качестве лекарственного препарата. Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, определенную в данном документе, для применения в лечении заболевания. Настоящее изобретение предусматривает способ лечения заболевания у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, определенной в данном документе.- 7 043195 diseases in the subject, including the introduction to the subject of an isolated monoclonal antibody, defined in this document. The present invention provides a pharmaceutical composition containing an isolated monoclonal antibody as defined herein. The present invention provides a pharmaceutical composition as defined herein for use as a drug. The present invention provides a pharmaceutical composition as defined herein for use in the treatment of a disease. The present invention provides a method for treating a disease in a subject, comprising administering to the subject a pharmaceutical composition as defined herein.
Настоящее изобретение предусматривает фармацевтический состав, описанный где-либо в данном документе, для применения в качестве лекарственного препарата.The present invention provides a pharmaceutical composition described elsewhere in this document for use as a drug.
Настоящее изобретение предусматривает фармацевтический состав, описанный где-либо в данном документе, для применения в лечении или предупреждении заболевания.The present invention provides a pharmaceutical composition described elsewhere herein for use in the treatment or prevention of a disease.
Настоящее изобретение предусматривает способ лечения или предупреждения заболевания у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтического состава, описанного где-либо в данном документе. Также в данном документе предусмотрены способы лечения или предупреждения заболевания у субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтического состава, описанного где-либо в данном документе.The present invention provides a method for treating or preventing a disease in a subject, comprising administering to the subject a pharmaceutical composition described elsewhere herein. Also provided herein are methods for treating or preventing a disease in a subject by administering to the subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described elsewhere herein.
В одном варианте осуществления субъектом является человек. В одном варианте осуществления субъектом является человек в возрасте до 2 лет. В одном варианте осуществления субъектом является недоношенный ребенок в возрасте до 6 недель.In one embodiment, the subject is a human. In one embodiment, the subject is a human under 2 years of age. In one embodiment, the subject is a premature baby under 6 weeks of age.
В одном варианте осуществления заболевание представляет собой заболевание нижних дыхательных путей.In one embodiment, the disease is a lower respiratory disease.
В одном варианте осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную RSV.In one embodiment, the disease is an RSV infection.
Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials
На фиг. 1 показана нуклеотидная последовательность тяжелой цепи MEDI8897 и трансляция.In FIG. 1 shows the nucleotide sequence of the MEDI8897 heavy chain and translation.
На фиг. 2 показана нуклеотидная последовательность легкой цепи MEDI8897 и трансляция.In FIG. 2 shows the nucleotide sequence of the MEDI8897 light chain and translation.
На фиг. 3 показана стабильность состава на основе MEDI8897 в течение периода времени 3 месяца при 5, 25 и 40°С.In FIG. 3 shows the stability of a formulation based on MEDI8897 over a period of 3 months at 5, 25 and 40°C.
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
Вследствие того факта, что ряд моноклональных антител обладает pI, близкой к физиологическому рН, т.е. рН, обычно требующемуся для введения человеку, возникают трудности при составлении этих моноклональных антител. В отношении таких моноклональных антител настоящее изобретение впервые обеспечивает мотивацию для составления этих сложных антител в качестве фармацевтических препаратов. До настоящего изобретения такие антитела могли быть исключены из рассмотрения в качестве кандидатов на лекарственные средства из-за отсутствия подходящей стратегии составления для составления в коммерчески применимой концентрации и в пределах коммерчески применимого диапазона рН.Due to the fact that a number of monoclonal antibodies have a pI close to physiological pH, i.e. The pH normally required for human administration is difficult to formulate these monoclonal antibodies. With respect to such monoclonal antibodies, the present invention provides the first motivation for formulating these complex antibodies as pharmaceuticals. Prior to the present invention, such antibodies may have been excluded from consideration as drug candidates due to the lack of a suitable formulation strategy to formulate at a commercially applicable concentration and within a commercially applicable pH range.
Настоящее изобретение предусматривает новый состав на основе моноклонального антитела. Соответственно состав характеризуется рН, которое находится в пределах 1,0 единицы рН ниже изоэлектрической точки моноклонального антитела.The present invention provides a novel formulation based on a monoclonal antibody. Accordingly, the composition is characterized by a pH that is within 1.0 pH units below the isoelectric point of the monoclonal antibody.
Настоящее изобретение предусматривает состав, содержащий (i) моноклональное антитело к RSV; и (ii) ионное вспомогательное вещество (например, соль), где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше, ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации от 50 до 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5.The present invention provides a formulation comprising (i) an anti-RSV monoclonal antibody; and (ii) an ionic adjuvant (e.g., a salt), wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or greater, the ionic adjuvant is present at a concentration of 50 to 150 mM, and the formulation has a pH of about 5 .5 to about 7.5.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает состав, содержащий (i) моноклональное антитело к RSV; и (ii) ионное вспомогательное вещество (например, соль), где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше (например, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл), ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5, и где скорость агрегации моноклонального антитела в составе снижена по сравнению со скоростью агрегации того же антитела в том же составе, но без ионного вспомогательного вещества.The present invention further provides a formulation comprising (i) an anti-RSV monoclonal antibody; and (ii) an ionic adjuvant (e.g., a salt), wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or more (e.g., about 50 mg/mL to about 200 mg/mL), the ionic adjuvant is present in a concentration of from about 50 mM to about 150 mM, and the composition is characterized by a pH of from about 5.5 to about 7.5, and where the aggregation rate of a monoclonal antibody in the composition is reduced compared to the aggregation rate of the same antibody in the same composition , but without the ionic excipient.
Скорость агрегации может быть измерена в соответствии со стандартными методиками, описанными в данном документе. Неожиданно было продемонстрировано, что составы в соответствии с настоящим изобретением характеризуются хорошей стабильностью и характеризуются уменьшенной самоагрегацией, например, проявляют <2,0% агрегации в случае хранения при комнатной температуре в течение 3 месяцев. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает применение ионного вспомогательного вещества в составе на основе антитела с целью повышения стабильности антитела в составе. НаThe rate of aggregation can be measured in accordance with the standard techniques described in this document. Surprisingly, the compositions of the present invention have been shown to have good stability and reduced self-aggregation, eg exhibit <2.0% aggregation when stored at room temperature for 3 months. Thus, the present invention contemplates the use of an ionic adjuvant in an antibody formulation to improve the stability of the antibody in the formulation. On
- 8 043195 стоящее изобретение дополнительно предусматривает применение ионного вспомогательного вещества в составе на основе антитела с целью уменьшения самоагрегации антитела в составе.- 8 043195 the invention further provides for the use of an ionic adjuvant in an antibody formulation to reduce self-aggregation of the antibody in the formulation.
Антитело.Antibody.
Составы по настоящему изобретению, в частности, применимы для антител к RSV с низкой или нейтральной pI, например, находящейся в диапазоне от приблизительно рН 5,5 до приблизительно рН 7,5, от приблизительно рН 6,0 до приблизительно рН 7,5, от приблизительно рН 6,3 до приблизительно рН 7,5 или от приблизительно рН 6,4 до приблизительно рН 7,5. pI антитела может быть измерена в соответствии со стандартными методиками, например с помощью капиллярного изоэлектрического фокусирования (cIEF). Таким образом, настоящее изобретение предусматривает состав, содержащий (i) моноклональное антитело с низкой или нейтральной pI; и (ii) ионное вспомогательное вещество, где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше (например, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл), ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5.The compositions of the present invention are particularly useful for anti-RSV antibodies with a low or neutral pI, such as between about pH 5.5 to about pH 7.5, about pH 6.0 to about pH 7.5, from about pH 6.3 to about pH 7.5, or from about pH 6.4 to about pH 7.5. The pI of an antibody can be measured according to standard techniques, such as capillary isoelectric focusing (cIEF). Thus, the present invention provides a formulation comprising (i) a low or neutral pI monoclonal antibody; and (ii) an ionic adjuvant, wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or greater (e.g., from about 50 mg/mL to about 200 mg/mL), the ionic adjuvant is present at a concentration of about 50 mm to about 150 mm, and the composition is characterized by a pH of from about 5.5 to about 7.5.
Таким образом, настоящее изобретение дополнительно предусматривает состав, содержащий (i) моноклональное антитело с низкой или нейтральной pI; и (ii) ионное вспомогательное вещество, где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше, ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5, и где скорость агрегации моноклонального антитела в составе снижена по сравнению со скоростью агрегации того же антитела в том же составе, но без ионного вспомогательного вещества.Thus, the present invention further provides a composition comprising (i) a low or neutral pI monoclonal antibody; and (ii) an ionic adjuvant, wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or greater, the ionic adjuvant is present at a concentration of about 50 mM to about 150 mM, and the formulation has a pH of about 5 .5 to about 7.5, and wherein the aggregation rate of the monoclonal antibody in the formulation is reduced compared to the aggregation rate of the same antibody in the same formulation but without the ionic auxiliary.
В одном варианте осуществления моноклональное антитело характеризуется pI, находящейся в диапазоне рН от 6,4 до 7,5.In one embodiment, the monoclonal antibody has a pI in the pH range of 6.4 to 7.5.
В одном варианте осуществления моноклональное антитело представляет собой моноклональное антитело IgG1 или IgG4. Наиболее предпочтительно моноклональное антитело представляет собой моноклональное антитело IgG1. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает состав, содержащий (i) моноклональное антитело IgG1 к RSV с низкой или нейтральной pI; и (ii) ионное вспомогательное вещество, где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше (например, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл), ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5.In one embodiment, the monoclonal antibody is an IgG1 or IgG4 monoclonal antibody. Most preferably, the monoclonal antibody is an IgG1 monoclonal antibody. Thus, the present invention provides a composition comprising (i) an anti-RSV IgG1 monoclonal antibody with a low or neutral pI; and (ii) an ionic adjuvant, wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or greater (e.g., from about 50 mg/mL to about 200 mg/mL), the ionic adjuvant is present at a concentration of about 50 mm to about 150 mm, and the composition is characterized by a pH of from about 5.5 to about 7.5.
Таким образом, настоящее изобретение дополнительно предусматривает состав, содержащий (i) моноклональное антитело IgG1 с низкой или нейтральной pI; и (ii) ионное вспомогательное вещество, где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше (например, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл), ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5, где скорость агрегации моноклонального антитела в составе снижена по сравнению со скоростью агрегации того же антитела в том же составе, но без ионного вспомогательного вещества.Thus, the present invention further provides a composition comprising (i) an IgG1 monoclonal antibody with low or neutral pI; and (ii) an ionic adjuvant, wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or greater (e.g., from about 50 mg/mL to about 200 mg/mL), the ionic adjuvant is present at a concentration of about 50 mM to about 150 mM, and the formulation has a pH of about 5.5 to about 7.5, where the aggregation rate of the monoclonal antibody in the formulation is reduced compared to the aggregation rate of the same antibody in the same formulation but without the ionic auxiliary .
В частности, настоящее изобретение относится к составам, содержащим антитело MEDI-8897 или его варианты. В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит последовательность CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 70% идентична последовательности CDR1 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 70% идентична последовательности CDR2 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 70% идентична последовательности CDR3 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR1 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 70% идентична последовательности CDR1 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 70% идентична последовательности CDR2 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательIn particular, the present invention relates to formulations containing the MEDI-8897 antibody or variants thereof. In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody comprises a heavy chain variable region CDR1 sequence comprising a sequence that is at least 70% identical to the MEDI 8897 heavy chain variable region CDR1 sequence and a heavy chain variable region CDR2 sequence comprising a sequence that is at least 70% identical to a MEDI 8897 heavy chain variable region CDR2 sequence, and a heavy chain variable region CDR3 sequence comprising a sequence that is at least 70% identical to a MEDI 8897 heavy chain variable region CDR3 sequence, and a light chain variable region CDR1 sequence, comprising a sequence that is at least 70% identical to the MEDI 8897 light chain variable region CDR1 sequence and a light chain variable region CDR2 sequence comprising a sequence that is at least 70% identical to the MEDI 8897 light chain variable region CDR2 sequence, and the sequence CDR3 of the light chain variable region, providing a follower
- 9 043195 ность, которая на по меньшей мере 70% идентична последовательности CDR3 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897.- 9 043195 identity that is at least 70% identical to the CDR3 sequence of the MEDI 8897 light chain variable region.
В другом варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит последовательность CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 80% идентична последовательности CDR1 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 80% идентична последовательности CDR2 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 80% идентична последовательности CDR3 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR1 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 80% идентична последовательности CDR1 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 80% идентична последовательности CDR2 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 80% идентична последовательности CDR3 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897.In another embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody comprises a heavy chain variable region CDR1 sequence comprising a sequence that is at least 80% identical to the heavy chain variable region CDR1 sequence of MEDI 8897 and a heavy chain variable region CDR2 sequence comprising a sequence that is at least 80% identical to a MEDI 8897 heavy chain variable region CDR2 sequence, and a heavy chain variable region CDR3 sequence comprising a sequence that is at least 80% identical to a MEDI 8897 heavy chain variable region CDR3 sequence, and a light chain variable region CDR1 sequence, comprising a sequence that is at least 80% identical to the MEDI 8897 light chain variable region CDR1 sequence and a light chain variable region CDR2 sequence comprising a sequence that is at least 80% identical to the MEDI 8897 light chain variable region CDR2 sequence, and the sequence A light chain variable region CDR3 having a sequence that is at least 80% identical to the MEDI 8897 light chain variable region CDR3 sequence.
В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит последовательность CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 90% идентична последовательности CDR1 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 90% идентична последовательности CDR2 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 90% идентична последовательности CDR3 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR1 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 90% идентична последовательности CDR1 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 90% идентична последовательности CDR2 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 90% идентична последовательности CDR3 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897.In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody comprises a heavy chain variable region CDR1 sequence comprising a sequence that is at least 90% identical to the MEDI 8897 heavy chain variable region CDR1 sequence and a heavy chain variable region CDR2 sequence comprising a sequence that is at least 90% identical to a MEDI 8897 heavy chain variable region CDR2 sequence, and a heavy chain variable region CDR3 sequence comprising a sequence that is at least 90% identical to a MEDI 8897 heavy chain variable region CDR3 sequence, and a light chain variable region CDR1 sequence, comprising a sequence that is at least 90% identical to the MEDI 8897 light chain variable region CDR1 sequence and a light chain variable region CDR2 sequence comprising a sequence that is at least 90% identical to the MEDI 8897 light chain variable region CDR2 sequence, and the sequence A light chain variable region CDR3 having a sequence that is at least 90% identical to the MEDI 8897 light chain variable region CDR3 sequence.
В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит последовательность CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 95% идентична последовательности CDR1 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 95% идентична последовательности CDR2 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 95% идентична последовательности CDR3 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR1 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 95% идентична последовательности CDR1 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 95% идентична последовательности CDR2 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая на по меньшей мере 95% идентична последовательности CDR3 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897.In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody comprises a heavy chain variable region CDR1 sequence comprising a sequence that is at least 95% identical to the MEDI 8897 heavy chain variable region CDR1 sequence and a heavy chain variable region CDR2 sequence comprising a sequence that is at least 95% identical to a MEDI 8897 heavy chain variable region CDR2 sequence, and a heavy chain variable region CDR3 sequence comprising a sequence that is at least 95% identical to a MEDI 8897 heavy chain variable region CDR3 sequence, and a light chain variable region CDR1 sequence, comprising a sequence that is at least 95% identical to the MEDI 8897 light chain variable region CDR1 sequence and a light chain variable region CDR2 sequence comprising a sequence that is at least 95% identical to the MEDI 8897 light chain variable region CDR2 sequence, and the sequence A light chain variable region CDR3 having a sequence that is at least 95% identical to the MEDI 8897 light chain variable region CDR3 sequence.
В другом варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит последовательность CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, которая отличается не более чем 1 аминокислотой от последовательности CDR1 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, которая отличается не более чем 1 аминокислотой от последовательности CDR2 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, которая отличается не более чем 1 аминокислотой от последовательности CDR3 вариабельной области тяжелой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR1 вариабельной области легкой цепи, которая отличается не более чем 1 аминокислотой от последовательности CDR1 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR2 вариабельной области легкой цепи, которая отличается не более чем 1 аминокислотой от последовательности CDR2 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897, и последовательность CDR3 вариабельной области легкой цепи, предусматривающую последовательность, которая отличается не более чем 1 аминокислотой от последовательности CDR3 вариабельной области легкой цепи MEDI 8897.In another embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody comprises a heavy chain variable region CDR1 sequence that differs by no more than 1 amino acid from the MEDI 8897 heavy chain variable region CDR1 sequence, and a heavy chain variable region CDR2 sequence that differs by no more than 1 amino acid from the sequence MEDI 8897 heavy chain variable region CDR2, and a heavy chain variable region CDR3 sequence that differs by no more than 1 amino acid from the MEDI 8897 heavy chain variable region CDR3 sequence, and a light chain variable region CDR1 sequence that differs by no more than 1 amino acid from the sequence A light chain variable region CDR1 of MEDI 8897, and a light chain variable region CDR2 sequence that differs by no more than 1 amino acid from a light chain variable region CDR2 sequence of MEDI 8897, and a light chain variable region CDR3 sequence having a sequence that differs by no more than 1 amino acid from the MEDI 8897 light chain variable region CDR3 sequence.
В другом варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит 6 CDR MEDI 8897.In another embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody contains 6 CDRs of MEDI 8897.
В другом варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит 6 CDR MEDI 8897 вIn another embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody contains 6 CDRs of MEDI 8897 in
- 10 043195 сочетании с 70% идентичностью с последовательностями каркасной области MEDI 8897.- 10 043195 combined with 70% identity with MEDI 8897 framework sequences.
В другом варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит 6 CDR MEDI 8897 в сочетании с 80% идентичностью с последовательностями каркасной области MEDI 8897.In another embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody contains 6 CDRs of MEDI 8897 in combination with 80% identity with the MEDI 8897 framework sequences.
В другом варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит 6 CDR MEDI 8897 в сочетании с 90% идентичностью с последовательностями каркасной области MEDI 8897.In another embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody contains 6 CDRs of MEDI 8897 in combination with 90% identity with the MEDI 8897 framework sequences.
В другом варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит 6 CDR MEDI 8897 в сочетании с 95% идентичностью с последовательностями каркасной области MEDI 8897.In another embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody contains 6 CDRs of MEDI 8897 in combination with 95% identity with the MEDI 8897 framework sequences.
В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит 6 CDR MEDI 8897 совместно с изменениями в области тяжелой цепи MEDI 8897, выбранными из тех, которые показаны ниже в табл. 1.In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody contains 6 CDRs of MEDI 8897 together with changes in the heavy chain region of MEDI 8897 selected from those shown in Table 1 below. 1.
Таблица 1Table 1
В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит 6 CDR MEDI 8897 совместно с изменениями в области тяжелой цепи MEDI 8897, выбранными из тех, которые показаны ниже в табл. 2.In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody contains 6 CDRs of MEDI 8897 together with changes in the heavy chain region of MEDI 8897 selected from those shown in Table 1 below. 2.
Таблица 2table 2
В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит 6 CDR MEDI 8897 совместно с изменениями в области тяжелой цепи MEDI 8897, выбранными из тех, которые показаны ниже в табл. 3.In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody contains 6 CDRs of MEDI 8897 together with changes in the heavy chain region of MEDI 8897 selected from those shown in Table 1 below. 3.
Таблица 3Table 3
В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит 6 CDR MEDI 8897 совместно с изменениями в области тяжелой цепи MEDI 8897, выбранными из тех, которые показаны ниже в табл. 4.In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody contains 6 CDRs of MEDI 8897 together with changes in the heavy chain region of MEDI 8897 selected from those shown in Table 1 below. 4.
- 11 043195- 11 043195
Таблица 4Table 4
В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит 6 CDR MEDI 8897 совместно с изменениями в области тяжелой цепи MEDI 8897, выбранными из тех, которые показаны ниже в табл. 5.In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody contains 6 CDRs of MEDI 8897 together with changes in the heavy chain region of MEDI 8897 selected from those shown in Table 1 below. 5.
Таблица 5Table 5
В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит 6 CDR MEDI 8897 совместно с изменениями в области тяжелой цепи MEDI 8897, выбранными из тех, которые показаны ниже в табл. 6.In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody contains 6 CDRs of MEDI 8897 together with changes in the heavy chain region of MEDI 8897 selected from those shown in Table 1 below. 6.
Таблица 6Table 6
В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит 6 CDR MEDI 8897 совместно с изменениями в области тяжелой цепи MEDI 8897, выбранными из тех, которые показаны ниже в табл. 7.In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody contains 6 CDRs of MEDI 8897 together with changes in the heavy chain region of MEDI 8897 selected from those shown in Table 1 below. 7.
Таблица 7Table 7
В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит 6 CDR MEDI 8897 совместно с изменениями в области тяжелой цепи MEDI 8897, выбранными из тех, которые показаны ниже в табл. 8.In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody contains 6 CDRs of MEDI 8897 together with changes in the heavy chain region of MEDI 8897 selected from those shown in Table 1 below. 8.
Таблица 8Table 8
В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит 6 CDR MEDI 8897 соIn one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody contains 6 CDRs of MEDI 8897 co
- 12 043195 вместно с изменениями в области тяжелой цепи MEDI 8897, выбранными из тех, которые показаны ниже в табл. 9.- 12 043195 together with changes in the region of the heavy chain MEDI 8897, selected from those shown below in table. 9.
Таблица 9Table 9
В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит 6 CDR MEDI 8897 совместно с изменениями в области тяжелой цепи MEDI 8897, выбранными из тех, которые показаны ниже в табл. 10.In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody contains 6 CDRs of MEDI 8897 together with changes in the heavy chain region of MEDI 8897 selected from those shown in Table 1 below. 10.
Таблица 10Table 10
В другом варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит последовательности VH и VL MEDI 8897.In another embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody contains the VH and VL sequences of MEDI 8897.
Предпочтительно антитело представляет собой антитело IgG1.Preferably the antibody is an IgG1 antibody.
Предпочтительно моноклональное антитело к RSV, определенное где-либо в данном документе, содержит последовательность CDR3 вариабельной области тяжелой цепи ETALVVSETYLPHYFDN (SEQ ID NO: 8).Preferably, an anti-RSV monoclonal antibody defined elsewhere herein contains the heavy chain variable region CDR3 sequence ETALVVSETYLPHYFDN (SEQ ID NO: 8).
В одном варианте осуществления моноклонального антитела к RSV, определенного где-либо в данном документе, CDR3 тяжелой цепи не содержит последовательность ETALVVSTTYLPHYFDN. Предпочтительно любой вариант последовательностей CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (т.е. варианты SEQ ID NO: 8) в моноклональном антителе к RSV, определенном где-либо в данном документе содержит Е в положении, отмеченном *: ETALVVS*TYLPHYFDN. Предпочтительно любой вариант последовательностей CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (т.е. варианты SEQ ID NO: 8) в моноклональном антителе к RSV, определенном где-либо в данном документе, не содержит Т в положении, отмеченном *: ETALVVS*TYLPHYFDN.In one embodiment of an anti-RSV monoclonal antibody defined elsewhere herein, the heavy chain CDR3 does not contain the ETALVVSTTYLPHYFDN sequence. Preferably, any heavy chain variable region CDR3 sequence variant (ie, SEQ ID NO: 8 variants) in an anti-RSV monoclonal antibody defined elsewhere herein contains E at the position marked *: ETALVVS*TYLPHYFDN. Preferably, any heavy chain variable region CDR3 sequence variant (ie, variants of SEQ ID NO: 8) in an anti-RSV monoclonal antibody defined elsewhere herein does not contain a T at the position marked *: ETALVVS*TYLPHYFDN.
В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит модифицированную Fc-область, где одна или несколько аминокислот были вставлены, удалены или заменены так, чтобы увеличить время полужизни антитела. В одном варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит три аминокислотных замены (M252Y/S254T/T256E; называемые YTE) в СН2-области Fc-домена.In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody contains a modified Fc region where one or more amino acids have been inserted, removed, or changed so as to increase the half-life of the antibody. In one embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody contains three amino acid substitutions (M252Y/S254T/T256E; referred to as YTE) in the CH2 region of the Fc domain.
В другом варианте осуществления моноклональное антитело к RSV содержит полноразмерные последовательности тяжелой и легкой цепей MEDI 8897. Антитела к RSV предусматривают функциональные части антител, например антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, варианты или производные. Антитела к RSV дополнительно включают без ограничения поликлональные, моноклональные, человеческие, гуманизированные или химерные антитела, одноцепочечные антитела, биспецифические антитела, эпитоп-связывающие фрагменты, например Fab, Fab' и F(ab')2, Fd, Fv, одноцепочечные Fv (scFv), одноцепочечные антитела, Fv, соединенные дисульфидными мостиками (sdFv), фрагменты, содержащие либо VL-, либо VH-домен, фрагменты, получаемые из экспрессионной библиотеки Fab. Молекулы scFv известны из уровня техники и описаны, например, в патенте США № 5892019. Молекулы иммуноглобулинов или антител, охватываемые настоящим изобретением, могут быть любого типа (например, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA и IgY), класса (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2) или подкласса молекулы иммуноглобулина.In another embodiment, the anti-RSV monoclonal antibody comprises the full-length MEDI 8897 heavy and light chain sequences. Anti-RSV antibodies comprise the functional portions of antibodies, such as antibodies or antigen-binding fragments, variants or derivatives thereof. Antibodies to RSV further include, without limitation, polyclonal, monoclonal, human, humanized or chimeric antibodies, single chain antibodies, bispecific antibodies, epitope binding fragments such as Fab, Fab' and F(ab')2 , Fd, Fv, single chain Fv (scFv ), single chain antibodies, disulfide-linked Fvs (sdFv), fragments containing either a VL or VH domain, fragments derived from a Fab expression library. The scFv molecules are known in the art and are described, for example, in US Pat. IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 and IgA2) or a subclass of the immunoglobulin molecule.
Концентрация антитела.antibody concentration.
Соответственно моноклональное антитело присутствует в описанных в данном документе составах в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 300 мг/мл, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 165 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл или приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 75 мг/мл, приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 105 мг/мл, приблизительно 110 мг/мл, приблизительно 115 мг/мл, приблизительноAccordingly, the monoclonal antibody is present in the formulations described herein at a concentration of from about 50 mg/mL to about 300 mg/mL, from about 50 mg/mL to about 200 mg/mL, from about 100 mg/mL to about 200 mg /ml, from about 100 mg/ml to about 165 mg/ml, from about 100 mg/ml to about 150 mg/ml or about 50 mg/ml, about 75 mg/ml, about 100 mg/ml, about 105 mg /ml, approximately 110 mg/ml, approximately 115 mg/ml, approximately
- 13 043195- 13 043195
120 мг/мл, приблизительно 125 мг/мл, приблизительно 130 мг/мл, приблизительно 135 мг/мл, приблизительно 140 мг/мл, приблизительно 145 мг/мл, приблизительно 150 мг/мл, приблизительно 155 мг/мл, приблизительно 160 мг/мл, приблизительно 165 мг/мл, приблизительно 170 мг/мл, приблизительно 175 мг/мл, приблизительно 180 мг/мл, приблизительно 185 мг/мл, приблизительно 190 мг/мл, приблизительно 195 мг/мл или приблизительно 200 мг/мл, включая значения и диапазоны в пределах этих диапазонов.120 mg/mL, approximately 125 mg/mL, approximately 130 mg/mL, approximately 135 mg/mL, approximately 140 mg/mL, approximately 145 mg/mL, approximately 150 mg/mL, approximately 155 mg/mL, approximately 160 mg /ml, about 165 mg/ml, about 170 mg/ml, about 175 mg/ml, about 180 mg/ml, about 185 mg/ml, about 190 mg/ml, about 195 mg/ml or about 200 mg/ml , including values and ranges within those ranges.
Соответственно моноклональное антитело присутствует в описанных в данном документе составах в концентрации, составляющей от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 165 мг/мл. Соответственно моноклональное антитело присутствует в описанных в данном документе составах в концентрации, составляющей приблизительно 100 мг/мл.Suitably, the monoclonal antibody is present in the formulations described herein at a concentration of from about 100 mg/mL to about 165 mg/mL. Accordingly, the monoclonal antibody is present in the formulations described herein at a concentration of approximately 100 mg/mL.
рН.pH.
Соответственно описанные в данном документе составы характеризуются рН, находящимся в диапазоне от приблизительно рН 5,5 до приблизительно рН 6,5, с целью обеспечения почти оптимальной или оптимальной химической стабильности (гидролиз, дезамидирование, изомеризация). В одном варианте осуществления описанные в данном документе составы характеризуются рН, находящимся в диапазоне от приблизительно рН 5,7 до приблизительно рН 6,3. В одном варианте осуществления описанные в данном документе составы характеризуются рН, находящимся в диапазоне от приблизительно рН 5,7 до приблизительно рН 6,1. Предпочтительные составы характеризуются рН, составляющим приблизительно 5,8. Другие предпочтительные составы характеризуются рН, составляющим приблизительно 6,0.Accordingly, the compositions described herein are characterized by a pH ranging from about pH 5.5 to about pH 6.5 in order to provide near-optimal or optimal chemical stability (hydrolysis, deamidation, isomerization). In one embodiment, the compositions described herein have a pH ranging from about pH 5.7 to about pH 6.3. In one embodiment, the compositions described herein have a pH ranging from about pH 5.7 to about pH 6.1. Preferred formulations have a pH of about 5.8. Other preferred formulations have a pH of about 6.0.
Соответственно описанные в данном документе составы характеризуются рН, находящимся в диапазоне от приблизительно рН 5,5 до приблизительно рН 6,0, от приблизительно рН 5,7 до приблизительно рН 6,0 или составляющим приблизительно рН 5,5, приблизительно рН 5,6, приблизительно рН 5,7, приблизительно рН 5,8, приблизительно рН 5,9, приблизительно рН 6,0, приблизительно рН 6,1, приблизительно рН 6,2, приблизительно рН 6,3, приблизительно рН 6,4 или приблизительно рН 6,5. В вариантах осуществления рН предусмотренных в данном документе составов составляет от 5,7 до 6,0, более предпочтительно составы характеризуются рН, составляющим приблизительно 5,8.Accordingly, the compositions described herein have a pH ranging from about pH 5.5 to about pH 6.0, from about pH 5.7 to about pH 6.0, or about pH 5.5, about pH 5.6 , approximately pH 5.7, approximately pH 5.8, approximately pH 5.9, approximately pH 6.0, approximately pH 6.1, approximately pH 6.2, approximately pH 6.3, approximately pH 6.4, or approximately pH 6.5. In embodiments, the pH of the formulations provided herein is between 5.7 and 6.0, more preferably the formulations have a pH of about 5.8.
Значение рН состава, близкое к приблизительно рН 7,4, также может быть необходимым для переносимости в месте инъекции.A formulation pH close to about pH 7.4 may also be necessary for tolerance at the injection site.
Ионное вспомогательное вещество.Ionic excipient.
Типичные ионные вспомогательные вещества для применения в составах включают соли и заряженные аминокислоты. Ионное вспомогательное вещество могло бы содержать комбинацию из соль и заряженной аминокислоты.Typical ionic excipients for use in formulations include salts and charged amino acids. The ionic excipient could contain a combination of a salt and a charged amino acid.
Типичные заряженные аминокислоты включают аргинин и лизин.Typical charged amino acids include arginine and lysine.
Типичные соли включают соли заряженных аминокислот, например сукцинатные, ацетатные и сульфатные соли аргинина и лизина.Exemplary salts include salts of charged amino acids, such as succinate, acetate and sulfate salts of arginine and lysine.
Кроме того, типичными солями являются те, что описаны в данном документе, включая без ограничения хлорид натрия, а также другие соли с натрием, калием, кальцием, магнием и т.п., такие как хлориды, карбонаты, сульфаты, ацетаты, глюконаты, лактаты, малаты и другие вспомогательные средства и т.п., которые являются обычными в области парентерального введения. Соответственно соль выбрана из хлорида натрия (NaCl), лизина гидрохлорида и аргинина гидрохлорида. В одном варианте осуществления соль представляет собой NaCl. В другом варианте осуществления соль представляет собой аргинина гидрохлорид.In addition, typical salts are those described herein, including, without limitation, sodium chloride, as well as other salts with sodium, potassium, calcium, magnesium, and the like, such as chlorides, carbonates, sulfates, acetates, gluconates, lactates, malates and other adjuvants and the like, which are common in the field of parenteral administration. Accordingly, the salt is selected from sodium chloride (NaCl), lysine hydrochloride and arginine hydrochloride. In one embodiment, the salt is NaCl. In another embodiment, the salt is arginine hydrochloride.
Концентрация ионного вспомогательного вещества, соответственно соли, в описанных в данном документе фармацевтических составах, как правило, находится в диапазоне от приблизительно 50 мМ до приблизительно 300 мМ, более предпочтительно от приблизительно 50 мМ до приблизительно 200 мМ, от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, от приблизительно 50 мМ до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 60 мМ до приблизительно 80 мМ или составляет приблизительно 50 мМ, приблизительно 55 мМ, приблизительно 60 мМ, приблизительно 65 мМ, приблизительно 70 мМ, приблизительно 75 мМ, приблизительно 80 мМ, приблизительно 85 мМ, приблизительно 90 мМ, приблизительно 95 мМ или приблизительно 100 мМ, включая любые диапазоны или значения в пределах этих диапазонов. В одном варианте осуществления ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 125 мМ.The concentration of the ionic excipient, respectively the salt, in the pharmaceutical formulations described herein generally ranges from about 50 mM to about 300 mM, more preferably from about 50 mM to about 200 mM, from about 50 mM to about 150 mM , from about 50 mM to about 100 mM, from about 60 mM to about 80 mM, or about 50 mM, about 55 mM, about 60 mM, about 65 mM, about 70 mM, about 75 mM, about 80 mM, about 85 mM, about 90 mM, about 95 mM, or about 100 mM, including any ranges or values within these ranges. In one embodiment, the ionic adjuvant is present at a concentration of from about 50 mM to about 125 mM.
В одном варианте осуществления ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 100 мМ.In one embodiment, the ionic adjuvant is present at a concentration of from about 50 mM to about 100 mM.
В одном варианте осуществления ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 75 мМ до приблизительно 100 мМ.In one embodiment, the ionic adjuvant is present at a concentration of from about 75 mM to about 100 mM.
В подходящих вариантах осуществления соль представляет собой NaCl, например, в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 100 мМ, соответственно в концентрации, составляющей приблизительно 70 мМ.In suitable embodiments, the salt is NaCl, for example, at a concentration of from about 50 mM to about 100 mM, respectively, at a concentration of about 70 mM.
В подходящих вариантах осуществления соль представляет собой аргинина гидрохлорид, например, в концентрации, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 100 мМ, соответственно в концентрации, составляющей приблизительно 80 мМ.In suitable embodiments, the salt is arginine hydrochloride, for example, at a concentration of from about 50 mM to about 100 mM, respectively, at a concentration of about 80 mM.
- 14 043195- 14 043195
Буферы.Buffers.
Описанные в данном документе составы соответственно содержат один или несколько буферов. Применяемый в данном документе буфер относится к вспомогательному веществу для поддержания рН состава. Типичные буферы для применения в предусмотренных в данном документе составах включают без ограничения гистидин, гистидина гидрохлорид (гистидина HCl), натрия сукцинат, натрия ацетат, смесь натрия ацетат/уксусная кислота, натрия фосфат, цитрат, фосфат, сукцинат, глицин и ацетат. В одном варианте осуществления буфер для применение в описанных в данном документе составах представляет собой смесь натрия ацетат/уксусная кислота. В одном варианте осуществления один или несколько буферов представляют собой буфер, содержащий гистидин. В одном варианте осуществления один или несколько буферов выбраны из буфера, содержащего гистидина сукцинат, гистидина ацетат, гистидина цитрат, гистидина хлорид или гистидина сульфат. В одном варианте осуществления один или несколько буферов представляют собой гистидин, гистидина гидрохлорид или их комбинацию (гистидин/гистидина гидрохлорид). В одном варианте осуществления один или несколько буферов представляют собой L-гистидин/L-гистидина гидрохлорида моногидрат.Described in this document, the compositions respectively contain one or more buffers. Used in this document, the buffer refers to an auxiliary substance to maintain the pH of the composition. Typical buffers for use in the formulations provided herein include, but are not limited to, histidine, histidine hydrochloride (histidine HCl), sodium succinate, sodium acetate, sodium acetate/acetic acid, sodium phosphate, citrate, phosphate, succinate, glycine, and acetate. In one embodiment, the buffer for use in the formulations described herein is sodium acetate/acetic acid. In one embodiment, one or more buffers is a buffer containing histidine. In one embodiment, one or more buffers are selected from a buffer containing histidine succinate, histidine acetate, histidine citrate, histidine chloride, or histidine sulfate. In one embodiment, one or more buffers are histidine, histidine hydrochloride, or a combination (histidine/histidine hydrochloride). In one embodiment, one or more buffers are L-histidine/L-histidine hydrochloride monohydrate.
Концентрация буфера, соответственно смеси натрия ацетат/уксусная кислота, в описанных в данном документе фармацевтических составах, как правило, находится в диапазоне от приблизительно 10 мМ до приблизительно 100 мМ, более предпочтительно от приблизительно 15 мМ до приблизительно 80 мМ, от приблизительно 25 мМ до приблизительно 75 мМ, от приблизительно 30 мМ до приблизительно 60 мМ, от приблизительно 40 мМ до приблизительно 60 мМ, от приблизительно 40 мМ до приблизительно 50 мМ или составляет приблизительно 15 мМ, приблизительно 20 мМ, приблизительно 25 мМ, приблизительно 30 мМ, приблизительно 35 мМ, приблизительно 40 мМ, приблизительно 45 мМ, приблизительно 50 мМ, приблизительно 55 мМ, приблизительно 60 мМ, приблизительно 65 мМ, приблизительно 70 мМ или приблизительно 75 мМ, включая любые диапазоны или значения в пределах этих диапазонов.The concentration of the buffer, respectively sodium acetate/acetic acid mixture, in the pharmaceutical formulations described herein is generally in the range of from about 10 mM to about 100 mM, more preferably from about 15 mM to about 80 mM, from about 25 mM to about 75 mM, about 30 mM to about 60 mM, about 40 mM to about 60 mM, about 40 mM to about 50 mM, or about 15 mM, about 20 mM, about 25 mM, about 30 mM, about 35 mM, about 40 mM, about 45 mM, about 50 mM, about 55 mM, about 60 mM, about 65 mM, about 70 mM, or about 75 mM, including any ranges or values within these ranges.
В одном варианте осуществления один или несколько буферов представляют собой L-гистидин/Lгистидина гидрохлорида моногидрат, например, в концентрации, составляющей от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ, соответственно в концентрации, составляющей приблизительно 30 мМ.In one embodiment, one or more buffers are L-histidine/L-histidine hydrochloride monohydrate, eg, at a concentration of about 10 mM to about 50 mM, respectively, at a concentration of about 30 mM.
Значение рН буфера предпочтительно находится в диапазоне рН от 5,5 до 6,0.The pH value of the buffer is preferably in the pH range of 5.5 to 6.0.
Будет понятно, что буфер сам по себе может быть ионным вспомогательным веществом. Таким образом, в одном варианте осуществления буфер представляет собой ионное вспомогательное вещество. В данном варианте осуществления концентрация буфера должна быть выше 50 мМ, т.е. в соответствии с концентрацией ионного вспомогательного вещества, раскрытого в данном документе. Предпочтительные концентрации для буфера в данном варианте осуществления являются такими, как рассмотрены где-либо в данном документе по отношению к ионному вспомогательному веществу.It will be understood that the buffer itself may be an ionic excipient. Thus, in one embodiment, the buffer is an ionic auxiliary. In this embodiment, the buffer concentration should be above 50 mM, i.e. according to the concentration of the ionic excipient disclosed herein. Preferred buffer concentrations in this embodiment are as discussed elsewhere herein with respect to the ionic excipient.
Другими словами, в одном варианте осуществления ионное вспомогательное вещество также выполняет функцию буфера в составе. В данном варианте осуществления дополнительный буфер может присутствовать или не присутствовать.In other words, in one embodiment, the ionic adjunct also functions as a buffer in the formulation. In this embodiment, an additional buffer may or may not be present.
Сахара и поверхностно-активные вещества.Sugars and surfactants.
Описанные в данном документе составы соответственно содержат сахар, например без ограничения трегалозу, лактозу, маннит, мелибиозу, мелезитозу, рафинозу, манотриозу, стахиозу и сахарозу. В других вариантах осуществления полиол, такой как трехатомные или высокомолекулярные сахарные спирты, например глицерин, декстран, эритрит, глицерин, арабит, ксилит, сорбит и маннит. Примеры восстанавливающих сахаров включают без ограничения глюкозу, мальтозу, мальтулозу, изомальтулозу и лактулозу. Примеры невосстанавливающих сахаров включают без ограничения трегалозу, невосстанавливающие гликозиды полигидроксисоединений, выбранные из сахарных спиртов и других полиспиртов с прямой цепью. Примеры сахарных спиртов включают без ограничения моногликозиды, соединения, полученные восстановлением дисахаридов, таких как лактоза, мальтоза, лактулоза и мальтулоза. Гликозидная боковая группа может являться либо глюкозидной, либо галактозидной. Дополнительные примеры сахарных спиртов включают без ограничения глюцит, мальтит, лактит и изомальтулозу. В одном варианте осуществления сахар выбран из группы, состоящей из трегалозы, лактозы, маннита, рафинозы и сахарозы. В конкретных вариантах осуществления в описанных в данном документе составах трегалозу применяют в качестве сахара. В конкретных вариантах осуществления в описанных в данном документе составах сахарозу применяют в качестве сахара.The formulations described herein suitably contain sugar, such as, without limitation, trehalose, lactose, mannitol, melibiose, melesitose, raffinose, manotriase, stachyose, and sucrose. In other embodiments, a polyol such as trihydric or high molecular weight sugar alcohols such as glycerol, dextran, erythritol, glycerol, arabitol, xylitol, sorbitol, and mannitol. Examples of reducing sugars include, without limitation, glucose, maltose, maltulose, isomaltulose, and lactulose. Examples of non-reducing sugars include, without limitation, trehalose, non-reducing glycosides of polyhydroxy compounds selected from sugar alcohols and other straight chain polyalcohols. Examples of sugar alcohols include, without limitation, monoglycosides, compounds obtained by the reduction of disaccharides such as lactose, maltose, lactulose, and maltulose. The glycosidic side group may be either glucosidic or galactosidic. Additional examples of sugar alcohols include, without limitation, glucitol, maltitol, lactitol, and isomaltulose. In one embodiment, the sugar is selected from the group consisting of trehalose, lactose, mannitol, raffinose, and sucrose. In specific embodiments, the formulations described herein use trehalose as the sugar. In specific embodiments, sucrose is used as the sugar in the formulations described herein.
Соответственно количество сахара, например трегалозы, в описанном в данном документе составе составляет от приблизительно 1% (вес/объем) до приблизительно 10% (вес/объем). Если не указано иное, то процентная доля компонента (%), используемая в данном документе, указывает % на вес/объем (вес/объем). В типичных вариантах осуществления количество сахара в описанном в данном документе фармацевтическом составе составляет от приблизительно 1% (вес/объем) до приблизительно 8% (вес/объем) или от приблизительно 2% (вес/объем) до приблизительно 6% (вес/объем), от приблизительно 2% (вес/объем) до приблизительно 5% (вес/объем), от приблизительно 3% (вес/объем) до приблизительно 5% (вес/объем) или приблизительно 1% (вес/объем), приблизительно 2% (вес/объем), приблизительно 3% (вес/объем), приблизительно 4% (вес/объем), приблизительно 5% (вес/объем), приблизительноAccordingly, the amount of sugar, such as trehalose, in the composition described herein is from about 1% (w/v) to about 10% (w/v). Unless otherwise indicated, the component percentage (%) used in this document indicates % by weight/volume (w/v). In typical embodiments, the amount of sugar in the pharmaceutical formulation described herein is from about 1% (w/v) to about 8% (w/v), or from about 2% (w/v) to about 6% (w/v). ), from about 2% (w/v) to about 5% (w/v), from about 3% (w/v) to about 5% (w/v) or about 1% (w/v), approximately 2% (w/v), approx 3% (w/v), approx 4% (w/v), approx 5% (w/v), approx
- 15 043195- 15 043195
6% (вес/объем), приблизительно 7% (вес/объем), приблизительно 8% (вес/объем), приблизительно 9% (вес/объем) или приблизительно 10% (вес/объем), включая любые значения и диапазоны в пределах этих диапазонов.6% (w/v), approximately 7% (w/v), approximately 8% (w/v), approximately 9% (w/v), or approximately 10% (w/v), including any values and ranges in within these ranges.
Описанные в данном документе составы соответственно содержат поверхностно-активное вещество.The formulations described herein suitably contain a surfactant.
Термин поверхностно-активное вещество, используемый в данном документе, относится к органическим веществам, характеризующимся амфипатическими структурами; а именно, они состоят из групп противоположных тенденций растворимости, обычно маслорастворимой углеводородной цепи и водорастворимой ионной группы. В зависимости от заряда поверхностно-активного компонента поверхностно-активные вещества могут быть классифицированы на анионные, катионные и неионные поверхностно-активные вещества. Поверхностно-активные вещества часто применяются в качестве смачивающих, эмульгирующих, солюбилизирующих и диспергирующих средств для различных фармацевтических составов и препаратов биологических материалов. В описанных в данном документе фармацевтических составах могут применяться фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты (например, полисорбаты 20, 40, 60 или 80); полиоксамеры (например, полоксамер 188); тритон; натрия октилгликозид; лаурил-, миристил-, линолеил- или стеарилсульфобетаин; лаурил-, миристил-, линолеил- или стеарилсаркозин; линолеил-, миристил- или цетилбетаин; лауроамидопропил-, кокамидопропил-, линолеамидопропил-, миристамидопропил-, пальмидопропил-или изостеарамидопропилбетаин (например, лауроамидопропил); миристамидопропил-, пальмидопропил- или изостеарамидопропилдиметиламин; натрийметилкокоил- или динатрийметилолеилтаурат; а также серии MONAQUA™ (Mona Industries, Inc., Патерсон, Нью-Джерси), полиэтилгликоль, полипропилгликоль и сополимеры этилена и пропиленгликоля (например, плюроники, PF68 и т.п.). Соответственно поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат, включая, например, полисорбат-20, полисорбат-40, полисорбат-60 и полисорбат-80. В одном варианте осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат-80.The term surfactant as used herein refers to organic substances characterized by amphipathic structures; namely, they are composed of groups of opposite solubility tendencies, typically an oil-soluble hydrocarbon chain and a water-soluble ionic group. Depending on the charge of the surfactant component, surfactants can be classified into anionic, cationic, and nonionic surfactants. Surfactants are often used as wetting, emulsifying, solubilizing, and dispersing agents for various pharmaceutical and biological formulations. Pharmaceutical formulations described herein may use pharmaceutically acceptable surfactants such as polysorbates (eg, polysorbates 20, 40, 60, or 80); polyoxamers (eg poloxamer 188); triton; sodium octyl glycoside; lauryl-, myristyl-, linoleyl- or stearylsulfobetaine; lauryl-, myristyl-, linoleyl- or stearylsarcosine; linoleyl-, myristyl- or cetylbetaine; lauroamidopropyl, cocamidopropyl, linoleamidopropyl, myristamidopropyl, palmidopropyl or isostearamidopropyl betaine (eg lauroamidopropyl); myristamidopropyl-, palmidopropyl- or isostearamidopropyldimethylamine; sodium methyl cocoyl or disodium methyl oleyl taurate; as well as the MONAQUA™ series (Mona Industries, Inc., Paterson, NJ), polyethyl glycol, polypropyl glycol, and ethylene/propylene glycol copolymers (eg, pluronics, PF68, etc.). Accordingly, the surfactant is a polysorbate, including, for example, polysorbate-20, polysorbate-40, polysorbate-60 and polysorbate-80. In one embodiment, the surfactant is polysorbate-80.
Соответственно описанные в данном документе составы содержат поверхностно-активное вещество (соответственно полисорбат-80) в количестве, составляющем от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,5% (вес/объем), более предпочтительно от приблизительно 0,002% до приблизительно 0,1% поверхностно-активного вещества, например от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,2%, от приблизительно 0,02% до приблизительно 0,1%, от приблизительно 0,02% до приблизительно 0,07%, от приблизительно 0,03% до приблизительно 0,06%, от приблизительно 0,04% до приблизительно 0,06% или приблизительно 0,02%, приблизительно 0,025%, приблизительно 0,03%, приблизительно 0,035% приблизительно 0,04%, приблизительно 0,045%, приблизительно 0,05%, приблизительно 0,055%, приблизительно 0,060%, приблизительно 0,065%, приблизительно 0,07%, приблизительно 0,075%, приблизительно 0,08%, приблизительно 0,085%, приблизительно 0,09%, приблизительно 0,095% или приблизительно 0,1% поверхностно-активного вещества, включая любые диапазоны или значения в пределах этих диапазонов.Accordingly, the compositions described herein contain a surfactant (respectively polysorbate-80) in an amount of from about 0.001% to about 0.5% (w/v), more preferably from about 0.002% to about 0.1% surface - active substance, for example from about 0.01% to about 0.2%, from about 0.02% to about 0.1%, from about 0.02% to about 0.07%, from about 0.03% to about 0.06%, from about 0.04% to about 0.06% or about 0.02%, about 0.025%, about 0.03%, about 0.035% about 0.04%, about 0.045%, about 0.05%, about 0.055%, about 0.060%, about 0.065%, about 0.07%, about 0.075%, about 0.08%, about 0.085%, about 0.09%, about 0.095% or about 0, 1% surfactant, including any ranges or values within those ranges.
Описанные в данном документе составы соответственно содержат поверхностно-активное вещество и сахар. Описанные в данном документе составы соответственно содержат поверхностно-активное вещество и один или несколько буферов. Описанные в данном документе составы соответственно содержат сахар и один или несколько буферов. Описанные в данном документе составы соответственно содержат поверхностно-активное вещество, сахар и один или несколько буферов.The formulations described herein respectively contain a surfactant and a sugar. The formulations described herein respectively contain a surfactant and one or more buffers. The formulations described herein respectively contain sugar and one or more buffers. The formulations described herein respectively contain a surfactant, a sugar, and one or more buffers.
Описанные в данном документе составы также могут включать одно или несколько дополнительных вспомогательных веществ, в том числе, например, одно или несколько из сахаров, солей, аминокислот, полиолов, хелатообразующих средств, эмульгаторов и/или консервантов.The formulations described herein may also include one or more additional excipients, including, for example, one or more of sugars, salts, amino acids, polyols, chelating agents, emulsifiers, and/or preservatives.
Фармацевтическое применение.pharmaceutical application.
Составы по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой фармацевтические составы. Соответственно описанные в данном документе фармацевтические составы являются фармацевтически приемлемыми и, таким образом, будут соответствовать необходимым утвержденным требованиям, требуемым Регулирующим органом Федерального правительства или правительства штата или перечисленным в Фармакопее США, Европейской фармакопее или другой общепризнанной фармакопее с тем, чтобы подлежать применению у животных, а более конкретно у людей.The compositions of the present invention are preferably pharmaceutical compositions. Accordingly, the pharmaceutical compositions described herein are pharmaceutically acceptable and, therefore, will comply with the necessary approved requirements required by the Regulatory Authority of the Federal or State Government or listed in the USP, European Pharmacopoeia or other generally accepted pharmacopoeia in order to be used in animals, more specifically in humans.
Настоящее изобретение предусматривает фармацевтический состав, описанный где-либо в данном документе, для применения в качестве лекарственного препарата. Настоящее изобретение предусматривает фармацевтический состав, описанный где-либо в данном документе, для применения в лечении заболевания. Настоящее изобретение предусматривает способ лечения заболевания у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтического состава, описанного где-либо в данном документе. Также в данном документе предусмотрены способы лечения субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтического состава, описанного где-либо в данном документе.The present invention provides a pharmaceutical composition described elsewhere in this document for use as a drug. The present invention provides a pharmaceutical composition as described elsewhere herein for use in the treatment of a disease. The present invention provides a method of treating a disease in a subject, comprising administering to the subject a pharmaceutical composition described elsewhere herein. Also provided herein are methods of treating a subject by administering to the subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described elsewhere herein.
Используемый в данном документе термин субъект включает любое животное, представляющее собой человека, или отличное от человека животное. Термин отличное от человека животное включает всех позвоночных, например без ограничения млекопитающих и отличных от млекопитающих, такихAs used herein, the term subject includes any human or non-human animal. The term non-human animal includes all vertebrates, such as, without limitation, mammals and non-mammals such as
- 16 043195 как нечеловекообразные приматы, овцы, собаки, кошки, лошади, коровы, цыплята, земноводные, рептилии и т.д. В одном варианте осуществления субъектом является человек.- 16 043195 as non-human primates, sheep, dogs, cats, horses, cows, chickens, amphibians, reptiles, etc. In one embodiment, the subject is a human.
Настоящее изобретение предусматривает способ лечения или предупреждения заболевания у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтического состава, описанного где-либо в данном документе. Также в данном документе предусмотрены способы лечения или предупреждения заболевания у субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтического состава, описанного где-либо в данном документе.The present invention provides a method for treating or preventing a disease in a subject, comprising administering to the subject a pharmaceutical composition described elsewhere herein. Also provided herein are methods for treating or preventing a disease in a subject by administering to the subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described elsewhere herein.
В одном варианте осуществления субъектом является человек. В одном варианте осуществления субъектом является человек в возрасте до 2 лет. В одном варианте осуществления субъектом является недоношенный ребенок в возрасте до 6 недель.In one embodiment, the subject is a human. In one embodiment, the subject is a human under 2 years of age. In one embodiment, the subject is a premature baby under 6 weeks of age.
В вариантах осуществления состав вводят субъекту подкожно или с помощью инъекции.In embodiments, the composition is administered to the subject subcutaneously or by injection.
Соответственно составы представляют собой жидкий состав или замороженный состав.Accordingly, the formulations are a liquid formulation or a frozen formulation.
Также в данном документе предусмотрены способы получения фармацевтической композиции, включающие получение фармацевтического состава, описанного в данном документе, и подходящей загрузки фармацевтического состава в шприц с образованием предварительно заполненного шприца.Also provided herein are methods for preparing a pharmaceutical composition, comprising preparing a pharmaceutical composition as described herein and appropriately loading the pharmaceutical composition into a syringe to form a pre-filled syringe.
Соответственно описанные в данном документе фармацевтические составы получены в стерильной воде или ресуспендированы в стерильной воде для инъекций в требуемом объеме.Accordingly, the pharmaceutical compositions described herein are prepared in sterile water or resuspended in sterile water for injection in the required volume.
В типичных вариантах осуществления фармацевтические составы имеют объем, составляющий от приблизительно 0,1 мл до приблизительно 20,0 мл, более предпочтительно от приблизительно 0,5 мл до приблизительно 15,0 мл, от приблизительно 0,5 мл до приблизительно 12,0 мл, от приблизительно 1,0 мл до приблизительно 10,0 мл, от приблизительно 1,0 мл до приблизительно 5,0 мл, от приблизительно 1,0 мл до приблизительно 2,0 мл или приблизительно 0,5 мл, приблизительно 0,6 мл, приблизительно 0,7 мл, приблизительно 0,8 мл, приблизительно 0,9 мл, приблизительно 1,0 мл, приблизительно 1,1 мл, приблизительно 1,2 мл, приблизительно 1,3 мл, приблизительно 1,4 мл приблизительно 1,5 мл, приблизительно 1,6 мл, приблизительно 1,7 мл, приблизительно 1,8 мл, приблизительно 1,9 мл, приблизительно 2,0 мл, приблизительно 2,1 мл, приблизительно 2,2 мл, приблизительно 2,3 мл, приблизительно 2,4 мл, приблизительно 2,5 мл, приблизительно 2,6 мл, приблизительно 2,7 мл, приблизительно 2,8 мл, приблизительно 2,9 мл или приблизительно 3,0 мл, включая значения и диапазоны в пределах этих диапазонов.In typical embodiments, pharmaceutical compositions have a volume of from about 0.1 ml to about 20.0 ml, more preferably from about 0.5 ml to about 15.0 ml, from about 0.5 ml to about 12.0 ml , from about 1.0 ml to about 10.0 ml, from about 1.0 ml to about 5.0 ml, from about 1.0 ml to about 2.0 ml or about 0.5 ml, about 0.6 ml, approximately 0.7 ml, approximately 0.8 ml, approximately 0.9 ml, approximately 1.0 ml, approximately 1.1 ml, approximately 1.2 ml, approximately 1.3 ml, approximately 1.4 ml approximately 1.5 ml, approximately 1.6 ml, approximately 1.7 ml, approximately 1.8 ml, approximately 1.9 ml, approximately 2.0 ml, approximately 2.1 ml, approximately 2.2 ml, approximately 2, 3 ml, approximately 2.4 ml, approximately 2.5 ml, approximately 2.6 ml, approximately 2.7 ml, approximately 2.8 ml, approximately 2.9 ml, or approximately 3.0 ml, including values and ranges in within these ranges.
Хотя в подходящих вариантах осуществления описанные в данном документе фармацевтические составы представляют собой жидкие составы, т.е. фармацевтические составы, полученные в стерильной воде или воде для инъекций (WFI), фармацевтические составы также могут являться замороженными составами или ранее лиофилизированными составами.Although, in suitable embodiments, the pharmaceutical formulations described herein are liquid formulations, i. pharmaceutical formulations prepared in sterile water or water for injection (WFI), the pharmaceutical formulations may also be frozen formulations or previously lyophilized formulations.
Настоящее изобретение также относится к лиофилизированной массе, которую можно растворять с использованием только стерильной воды с получением состава в соответствии с настоящим изобретением, описанным в данном документе. Будет понятно, что соотношение антитело: ионное вспомогательное вещество в лиофилизированная массе будет таким же, как и в составе после растворения. В одном варианте осуществления соотношение антитело:ионное вспомогательное вещество находится в диапазоне от 450:1 до 40:1. В случае если состав был лиофилизирован, представленные в данном документе концентрации для состава представляют собой концентрации после растворения, а следовательно представляют собой концентрации в так называемом лекарственном продукте. В качестве примера, если применяется стратегия половинного растворения (в случае если половина объема воды, удаленной во время лиофилизации, возвращается во время растворения), то затем после растворения концентрация антитела будет в два раза больше, чем до лиофилизации, т.е. чем она была в так называемой композиции с лекарственным веществом до лиофилизации. Следовательно, будет понятно, что настоящее изобретение дополнительно предусматривает композицию, которая может быть лиофилизирована с образованием лиофилизированной массы, где лиофилизированная масса может быть растворена с использованием только стерильной воды с получением состава в соответствии с настоящим изобретением, описанным в данном документе. Подходящие стратегии растворения будут известны специалистам в данной области. В вариантах осуществления желательно получить замороженные составы путем получения жидкого фармацевтического состава, который описан в данном документе, и замораживания состава в соответствующих условиях. Например, замороженные составы могут быть получены путем замораживания жидких составов до температуры менее 0°С, более предпочтительно до приблизительно -20°С, приблизительно -40°С, приблизительно -60°С или соответственно до приблизительно -80°С. Фармацевтические составы также соответственно получают в виде жидких составов и хранят при температуре от приблизительно 2°С до приблизительно 8°С или приблизительно 2°С, приблизительно 3°С, приблизительно 4°С, приблизительно 5°С, приблизительно 6°С, приблизительно 7°С или приблизительно 8°С.The present invention also relates to a lyophilized mass that can be dissolved using only sterile water to obtain a composition in accordance with the present invention described in this document. It will be understood that the ratio of antibody:ionic excipient in the lyophilized mass will be the same as in the formulation after dissolution. In one embodiment, the ratio of antibody:ionic excipient is in the range of 450:1 to 40:1. In case the formulation has been lyophilized, the concentrations for the formulation presented herein are the concentrations after dissolution, and therefore represent the concentrations in the so-called drug product. As an example, if a half dissolution strategy is used (in case half of the volume of water removed during lyophilization is returned during dissolution), then after dissolution the antibody concentration will be twice as high as before lyophilization, i.e. than it was in the so-called drug composition before lyophilization. Therefore, it will be understood that the present invention further provides a composition that can be lyophilized to form a lyophilized mass, where the lyophilized mass can be dissolved using only sterile water to obtain a composition in accordance with the present invention described herein. Suitable dissolution strategies will be known to those skilled in the art. In embodiments, it is desirable to prepare frozen formulations by preparing a liquid pharmaceutical formulation as described herein and freezing the formulation under appropriate conditions. For example, frozen formulations can be prepared by freezing liquid formulations to less than 0°C, more preferably to about -20°C, about -40°C, about -60°C, or, respectively, to about -80°C. Pharmaceutical formulations are also suitably prepared as liquid formulations and stored at about 2°C to about 8°C or about 2°C, about 3°C, about 4°C, about 5°C, about 6°C, about 7°C or approximately 8°C.
Подходящие протоколы и способы получения лиофилизированных фармацевтических составов из жидких и/или замороженных составов известны из уровня техники.Suitable protocols and methods for preparing lyophilized pharmaceutical formulations from liquid and/or frozen formulations are known in the art.
Стабильность составов.composition stability.
В типичных вариантах осуществления описанные в данном документе составы являются стабильными в течение длительных периодов хранения при комнатной температуре или в диапазоне температурIn typical embodiments, the formulations described herein are stable over extended periods of storage at room temperature or within the temperature range
- 17 043195 от приблизительно 2°С до приблизительно 8°С, предпочтительно при приблизительно 5°С. Как используется в данном документе, комнатная температура обычно находится в диапазоне от приблизительно 22°С до приблизительно 25°С. Подходящие фармацевтические составы стабильны после хранения при температуре от приблизительно 2°С до приблизительно 8°С (например, при 5°С) в течение по меньшей мере шести (6) месяцев. Используемый в данном документе термин стабильный в течение периода хранения (или стабильность) используется для указания того, что составы противостоят агрегации, разрушению, образованию полуантител и/или фрагментации. Стабильность моноклональных антител можно оценить по степени агрегации, разрушения, образования полуантител или фрагментации, что измеряется с помощью высокоэффективной эксклюзионной хроматографии (HPSEC), статического светорассеяния (SLS), инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (FTIR), кругового дихроизма (CD), методик развертывания с использованием мочевины, флуоресценции собственного триптофана, дифференциальной сканирующей калориметрии и/или методик связывания ANS по сравнению с эталоном.- 17 043195 from about 2°C to about 8°C, preferably at about 5°C. As used herein, room temperature typically ranges from about 22°C to about 25°C. Suitable pharmaceutical formulations are stable after storage at about 2°C to about 8°C (eg, 5°C) for at least six (6) months. As used herein, the term shelf-stable (or stability) is used to indicate that the formulations resist aggregation, degradation, semi-antibody formation, and/or fragmentation. The stability of monoclonal antibodies can be assessed by the degree of aggregation, degradation, semi-antibody formation or fragmentation as measured by high performance size exclusion chromatography (HPSEC), static light scattering (SLS), Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), circular dichroism (CD), deployment techniques using urea, native tryptophan fluorescence, differential scanning calorimetry and/or ANS binding techniques compared to a reference.
Общая стабильность фармацевтического состава, содержащего моноклональные антитела, можно оценить с помощью различных иммунологических анализов, включающих, например, ELISA и радиоиммуноанализ с использованием выделенных молекул антигенов.The overall stability of a pharmaceutical formulation containing monoclonal antibodies can be assessed using various immunological assays, including, for example, ELISA and radioimmunoassay using isolated antigen molecules.
Используемая в данном документе фраза уровни агрегации от низкого до невыявляемого относится к фармацевтическим составам, содержащим не более чем приблизительно 5%, не более чем приблизительно 4%, не более чем приблизительно 3%, не более чем приблизительно 2%, не более чем приблизительно 1% или не более чем приблизительно 0,5% агрегатов по весу белка, что измеряют с помощью методик высокоэффективной эксклюзионной хроматографии (HPSEC) или статического светорассеяния (SLS). Соответственно фармацевтические составы проявляют <5,0% агрегации, более предпочтительно <4,0% агрегации, <3,0% агрегации, <2,0% агрегации, <1,0% агрегации или 0,5% агрегации. Соответственно жидкие фармацевтические составы и/или замороженные фармацевтические составы проявляют <5,0% агрегации, более предпочтительно <4,0% агрегации, <3,0% агрегации, <2,0% агрегации, <1,0% агрегации или 0,5% агрегации.As used herein, the phrase low to undetectable aggregation levels refers to pharmaceutical formulations containing no more than about 5%, no more than about 4%, no more than about 3%, no more than about 2%, no more than about 1 % or not more than about 0.5% aggregates by weight of the protein, as measured using high performance size exclusion chromatography (HPSEC) or static light scattering (SLS) techniques. Accordingly, the pharmaceutical compositions exhibit <5.0% aggregation, more preferably <4.0% aggregation, <3.0% aggregation, <2.0% aggregation, <1.0% aggregation, or 0.5% aggregation. Accordingly, liquid pharmaceutical formulations and/or frozen pharmaceutical formulations exhibit <5.0% aggregation, more preferably <4.0% aggregation, <3.0% aggregation, <2.0% aggregation, <1.0% aggregation, or 0. 5% aggregation.
Используемый в данном документе термин уровни фрагментации от низкого до невыявляемого относится к фармацевтическим составам, содержащим равное или более приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 98% или приблизительно 99% количество от общего количества моноклонального антитела, например, в одном пике, что определяют с помощью HPSEC или электрофореза в восстанавливающем капиллярном геле (rCGE), представляющего собой неразрушенное моноклональное антитело или его неразрушенный фрагмент, и не содержащим других отдельных пиков, предусматривающих более чем приблизительно 5%, более чем приблизительно 4%, более чем приблизительно 3%, более чем приблизительно 2%, более чем приблизительно 1% или более чем приблизительно 0,5% от общего содержания моноклонального антитела. Фрагментация может быть измерена соответственно в моноклональных антителах IgG4.As used herein, the term low to undetectable fragmentation levels refers to pharmaceutical formulations containing equal to or greater than about 80%, about 85%, about 90%, about 95%, about 98%, or about 99% of the total monoclonal antibody, for example, in a single peak as determined by HPSEC or regenerating capillary gel electrophoresis (rCGE) that is an undegraded monoclonal antibody or an undegraded fragment thereof, and does not contain other single peaks that include more than about 5%, more than about 4% , more than about 3%, more than about 2%, more than about 1%, or more than about 0.5% of the total content of the monoclonal antibody. Fragmentation can be measured accordingly in IgG4 monoclonal antibodies.
Не желая быть связанными теорией, полагают, что снижение самоагрегации происходит вследствие улучшенной коллоидной стабильности, о чем свидетельствует повышенное значение кДа.Without wishing to be bound by theory, it is believed that the reduction in self-aggregation is due to improved colloidal stability, as evidenced by the increased kDa value.
В типичных вариантах осуществления описанные в данном документе составы характеризуются пониженной опалесценцией и уменьшенным разделением фаз при определении с помощью визуального наблюдения, светорассеяния, нефелометрии и турбидиметрических способов.In exemplary embodiments, the compositions described herein exhibit reduced opalescence and reduced phase separation as determined by visual observation, light scattering, nephelometry, and turbidimetric methods.
Дополнительные варианты осуществления, признаки и преимущества вариантов осуществления, а также структура и осуществление различных вариантов осуществления подробно описаны ниже со ссылкой на прилагаемые графические материалы.Additional embodiments, features and advantages of the embodiments, and the structure and implementation of the various embodiments are described in detail below with reference to the accompanying drawings.
ПримерыExamples
Пример. Состав на основе IgG1.Example. Composition based on IgG1.
MEDI8897 представляет собой моноклональное антитело IgG1K-YTE человека, направленное против белка RSV-F. Три аминокислотных замены (M252Y/S254T/T256E; называемые YTE) в СН2-области Fc-домена вводили для увеличения периода полужизни MEDI8897 в сыворотке крови. Информация о последовательности для MEDI8897 представлена на фиг. 1 и 2. pI MEDI8897 измеряли с помощью cIEF, и она составляла 6,4-6,7 с главным пиком при 6,4. pI перекрывается с диапазоном буферов состава (5,5-6,5), что предполагает возможные трудности с изготовлением, составлением и стабильностью при хранении.MEDI8897 is a human IgG1K-YTE monoclonal antibody directed against the RSV-F protein. Three amino acid substitutions (M252Y/S254T/T256E; referred to as YTE) in the CH2 region of the Fc domain were introduced to increase the serum half-life of MEDI8897. Sequence information for MEDI8897 is shown in FIG. 1 and 2. The pI of MEDI8897 was measured by cIEF and was 6.4-6.7 with a major peak at 6.4. The pI overlaps with the range of formulation buffers (5.5-6.5) suggesting possible difficulties with manufacture, formulation and storage stability.
Термическую стабильность MEDI8897 измеряли с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии. Обнаружили, что значение Tm1 составило 61 °С, тогда как Tm2 составило 82°С. Значение Tm1 61°C соответствует критериям CDTP Tm1>50°С.The thermal stability of MEDI8897 was measured using differential scanning calorimetry. Found that the value of Tm1 was 61°C, while Tm2 was 82°C. A Tm1 value of 61°C meets the criteria for CDTP Tm1>50°C.
Обзор стабильности.Stability overview.
После получения MEDI8897 в стандартном проявочном буфере (25 мМ гистидин, 7% сахарозы, рН 6,0) наблюдали разделение фаз при 2-8°С. Слой супернатанта имел концентрацию белка 75 мг/мл, тогда как нижний слой имел -125 мг/мл. После уравновешивания при 25°С две различных фазы исчезли и наблюдали только одну фазу. Полагают, что разделение фаз при 2-8°С происходило из-за pI MEDI8897,After receiving MEDI8897 in a standard developing buffer (25 mm histidine, 7% sucrose, pH 6.0), phase separation was observed at 2-8°C. The supernatant layer had a protein concentration of 75 mg/ml while the bottom layer had -125 mg/ml. After equilibration at 25° C., the two distinct phases disappeared and only one phase was observed. It is believed that phase separation at 2-8°C was due to pI MEDI8897,
- 18 043195 которая близка к рН состава, составляющему 6,0. Было начато исследовательское изучение с целью поиска более подходящего состава буфера для оценки стабильности MEDI8897, направленного на состояние, которое поддерживало растворимость и предотвращало разделение фаз MEDI8897 при 100 мг/мл.- 18 043195 which is close to the pH of the composition, which is 6.0. An exploratory study was initiated to find a more suitable stability buffer formulation for MEDI8897, targeting a condition that maintained solubility and prevented phase separation of MEDI8897 at 100 mg/mL.
Составление в стандартном проявочном буфере (25 мМ гистидин, 7% сахарозы) при рН<5,9 или >6,7 с уменьшением разделения фаз. Добавление 75 мМ NaCl в проявочный буфер рН от 5,0 до 6,7 также уменьшало разделение фаз. Наконец, ацетатный и фосфатный буферы при значениях рН в сторону от pI также уменьшали разделение фаз. На основании этих скрининговых исследований и предыдущих сведений о mAb с pI в пространстве состава, для оценки был выбран альтернативный проявочный буфер (25 мМ His/HisHCl, 75 мМ NaCl, 4% сахарозы, 0,02% PS80, рН 6,0).Formulation in standard developing buffer (25 mM histidine, 7% sucrose) at pH<5.9 or >6.7 with reduced phase separation. The addition of 75 mM NaCl to developing buffer pH 5.0 to 6.7 also reduced phase separation. Finally, acetate and phosphate buffers at pH values away from pI also reduced phase separation. Based on these screening studies and previous knowledge of the mAb with pI in formulation space, an alternative development buffer (25 mM His/HisHCl, 75 mM NaCl, 4% sucrose, 0.02% PS80, pH 6.0) was selected for evaluation.
Исследования с определением кДа.Studies with the definition of kDa.
Для первого скрининга в отношении кДа все образцы оценивали в основном буфере, 25 мМ гистидина, рН 5,5, с 2-10 мг/мл при 25°С. Этот буфер был выбран вместо рН 6,0 потому, что MEDI8897 более растворим при рН 5,5, облегчая измерения DLS, которые чувствительны к нерастворимым частицам. Ионные вспомогательные вещества, включая аргинин-HCl, лизин-HCl и NaCl, оценивали при концентрациях 10, 25, 50, 75 и 100 мМ. Кроме того, пролин, аланин, Na2SO4 и гистидин оценивали только при концентрации 100 мМ. Наконец, 2, 4 и 6% сахарозы оценивали, чтобы определить, влияет ли сахароза на белок-белковые взаимодействия. Все условия сравнивали с буферным контролем (25 мМ гистидина, рН 5,5).For the first screen for kDa, all samples were evaluated in the main buffer, 25 mm histidine, pH 5.5, with 2-10 mg/ml at 25°C. This buffer was chosen over pH 6.0 because MEDI8897 is more soluble at pH 5.5, facilitating DLS measurements that are sensitive to insoluble particles. Ionic excipients including arginine-HCl, lysine-HCl and NaCl were evaluated at concentrations of 10, 25, 50, 75 and 100 mM. In addition, proline, alanine, Na2 SO4 and histidine were evaluated only at a concentration of 100 mm. Finally, 2, 4 and 6% sucrose were evaluated to determine if sucrose affects protein-protein interactions. All conditions were compared with a buffer control (25 mM histidine, pH 5.5).
Контрольные образцы продемонстрировали отчетливые белок-белковые взаимодействия, причем гидродинамический радиус увеличивался с 6,2 до 7,8 нм при 2-10 мг/мл. Аргинин-HCl, лизин-HCl и NaCl продемонстрировали снижение белок-белковых взаимодействий, начиная с концентраций 25 мМ, о чем свидетельствует отсутствие увеличения гидродинамического размера в диапазоне концентраций 2-10 мг/мл. Каких-либо дополнительных эффектов между 25 и 100 мМ не наблюдалось. При концентрации 100 мМ пролин и аланин продемонстрировали PPI, сходный с контролем, тогда как Na2SO4 и гистидин уменьшали PPI. Наконец, концентрация сахарозы не продемонстрировала какого-либо влияния на PPI. Эти данные показывают, что заряженные вспомогательные вещества (Arg-HCl, Lys-HCl, гистидин и Na2SO4) смягчают белок-белковые взаимодействия, в то время как нейтральные вспомогательные вещества (сахароза, пролин, аланин) не уменьшают PPI. Следовательно, добавление ионных вспомогательных веществ при рН 5,5 понижало разделение фаз при 100 мг/мл.Control samples showed distinct protein-protein interactions, with the hydrodynamic radius increasing from 6.2 to 7.8 nm at 2-10 mg/mL. Arginine-HCl, Lysine-HCl, and NaCl showed a decrease in protein-protein interactions starting at 25 mM concentrations, as evidenced by no increase in hydrodynamic size over the 2-10 mg/mL concentration range. No additional effects were observed between 25 and 100 mM. At a concentration of 100 mm, proline and alanine showed a PPI similar to the control, while Na2 SO4 and histidine reduced the PPI. Finally, sucrose concentration did not show any effect on PPI. These data show that charged excipients (Arg-HCl, Lys-HCl, histidine, and Na2SO4) attenuate protein-protein interactions, while neutral excipients (sucrose, proline, alanine) do not decrease PPI. Therefore, the addition of ionic excipients at pH 5.5 lowered the phase separation at 100 mg/mL.
Оценка стабильности при 40°С.Stability evaluation at 40°C.
На основании скрининга в отношении кДа, несколько условий были выбраны для оценки стабильности при 40°С. В табл. 11 приведены условия состава и скорости разрушения в течение 1 месяца, наблюдаемые при 40°С.Based on the kDa screening, several conditions were chosen to assess stability at 40°C. In table. 11 shows the conditions of the composition and the rate of destruction within 1 month, observed at 40°C.
Таблица 11Table 11
Показатели стабильности при 40°С, скрининговое исследование 1 состава - скрининг вспомогательного веществаStability values at 40°C, formulation screening 1 - excipient screening
Основным буфером для этого исследования являлся 25 мМ гистидин, рН 6,0.The main buffer for this assay was 25 mM histidine, pH 6.0.
Данное исследование иллюстрирует, что аргинин и лизин являются более стабилизирующими, чем NaCl. Кроме того, 75 мМ и выше, по-видимому, стабилизированы против агрегации. Основываясь наThis study illustrates that arginine and lysine are more stabilizing than NaCl. In addition, 75 mM and above appear to be stabilized against aggregation. Based on
- 19 043195 этом исследовании, аргинин был выбран в качестве наиболее стабилизирующего, содействующего лиофилизации вспомогательного вещества и был перенесен в следующую серию исследований.- 19 043195 In this study, arginine was selected as the most stabilizing, lyophilization promoting excipient and was carried over to the next series of studies.
Стабильность лекарственного продукта на заключительном цикле лиофилизация/типичный материал.Stability of the drug product in the final cycle of lyophilization/typical material.
Стабильность оценивали в научных исследованиях о составах, чтобы дополнить исследования стабильности, обеспечивающие IND, поскольку это был первый типичный материал, завершивший стадию лиофилизации. Три месяца собирали данные для состава после растворения 100 мг/мл в 30 мМ L-гистидинα/L-гистидина гидрохлорида моногидрате, 80 мМ L-аргинина гидрохлорида, 120 мМ сахарозы, 0,04% (вес/объем) полисорбата 80, рН 6,0. Результаты показаны на фиг. 3. Хранение при 2-8°С продемонстрировало практически отсутствие каких-либо изменений в течение 3-месячного периода, что подтверждает пригодность состава и цикла лиофилизации для клинического применения. Таким образом, эти данные демонстрируют то, что состав обеспечивает подходящую стабильность и растворимость и подходит в качестве состава для цикла 1.Stability was evaluated in formulation studies to complement the stability studies providing IND as this was the first exemplary material to complete the lyophilization step. Three months data were collected for formulation after dissolving 100 mg/ml in 30 mM L-histidineα/L-histidine hydrochloride monohydrate, 80 mM L-arginine hydrochloride, 120 mM sucrose, 0.04% (w/v) polysorbate 80, pH 6 ,0. The results are shown in FIG. 3. Storage at 2-8°C showed virtually no change over a 3 month period, confirming the suitability of the formulation and lyophilization cycle for clinical use. Thus, these data demonstrate that the formulation provides suitable stability and solubility and is suitable as a Cycle 1 formulation.
Таблица 12Table 12
Краткое изложение данных о стабильности лекарственного продукта за 3 месяцаSummary of 3-month drug product stability data
Все документы, патенты, статьи в научных журналах и другие материалы, упомянутые в данной заявке, включены в данный документ посредством ссылки.All documents, patents, articles in scientific journals and other materials mentioned in this application are incorporated into this document by reference.
Хотя настоящее изобретение было в полной мере описано вместе с несколькими вариантами его осуществления со ссылкой на прилагающиеся графические материалы, следует понимать, что различные изменения и модификации могут быть очевидны для специалистов в данной области. Такие изменения и модификации следует понимать как включенные в объем настоящего изобретения, который определяется прилагающейся формулой изобретения, если только они не отклоняются от него.Although the present invention has been fully described along with several variants of its implementation with reference to the accompanying drawings, it should be understood that various changes and modifications may be obvious to experts in this field. Such changes and modifications are to be understood as being included within the scope of the present invention, which is defined by the appended claims, unless they deviate from it.
Настоящее изобретение может быть дополнительный определено с помощью ссылки на следующие пронумерованные пункты.The present invention may be further defined by reference to the following numbered paragraphs.
Пункт 1. Состав, содержащийClause 1. Composition containing
i) моноклинальное антитело к RSV; и ii) ионное вспомогательное вещество, где моноклональное антитело присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 50 мг/мл или больше (например, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, до приблизительно 175 мг/мл, до приблизительно 165 мг/мл, до приблизительно 150 мг/л или до приблизительно 125 мг/мл), ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрация, составляющей от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, и состав характеризуется рН, составляющим от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,5.i) anti-RSV monoclinal antibody; and ii) an ionic adjuvant, wherein the monoclonal antibody is present at a concentration of about 50 mg/mL or more (e.g., from about 50 mg/mL to about 200 mg/mL, to about 175 mg/mL, to about 165 mg/mL). ml, up to about 150 mg/l or up to about 125 mg/ml), the ionic excipient is present at a concentration of about 50 mM to about 150 mM, and the formulation has a pH of about 5.5 to about 7.5 .
Пункт 2. Состав в соответствии с п.1, где моноклональное антитело характеризуется pI, находящейся в диапазоне рН от 6,4 до 7,5.Item 2. A formulation according to claim 1, wherein the monoclonal antibody has a pI in the pH range of 6.4 to 7.5.
Пункт 3. Состав в соответствии с п.1 или 2, где моноклональное антитело характеризуется pI, находящейся в пределах приблизительно рН 6,4.Item 3. A formulation according to claim 1 or 2, wherein the monoclonal antibody has a pI in the range of approximately pH 6.4.
Пункт 4. Состав в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где моноклональное антитело представляет собой моноклональное антитело IgG1.Item 4. A composition according to any of the previous items, wherein the monoclonal antibody is an IgG1 monoclonal antibody.
Пункт 5. Состав в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где моноклональное антитело содержит последовательности CDR легкой цепи:Item 5. A composition according to any of the previous items, wherein the monoclonal antibody contains light chain CDR sequences:
CDR-L1 с SEQ ID NO: 3,CDR-L1 with SEQ ID NO: 3,
CDR-L2 с SEQ ID NO: 4,CDR-L2 with SEQ ID NO: 4,
CDR-L3 с SEQ ID NO: 5; и последовательности CDR тяжелой цепи:CDR-L3 with SEQ ID NO: 5; and the heavy chain CDR sequences:
CDR-H1 с SEQ ID NO: 6,CDR-H1 with SEQ ID NO: 6,
CDR-H2 с SEQ ID NO: 7,CDR-H2 with SEQ ID NO: 7,
CDR-H3 с SEQ ID NO: 8.CDR-H3 with SEQ ID NO: 8.
Пункт 6. Состав в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где моноклональное антитело содержит последовательность вариабельной области легкой цепи с SEQ ID NO: 9 и последовательность вариабельной области тяжелой цепи с SEQ ID NO: 10.Item 6. A composition according to any one of the previous items, wherein the monoclonal antibody comprises a light chain variable region sequence of SEQ ID NO: 9 and a heavy chain variable region sequence of SEQ ID NO: 10.
Пункт 7. Состав в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где моноклональное антитело содержит последовательность легкой цепи с SEQ ID NO: 1 и последовательность тяжелой цепи с SEQ ID NO: 2.Item 7. A composition according to any of the previous items, wherein the monoclonal antibody comprises a light chain sequence of SEQ ID NO: 1 and a heavy chain sequence of SEQ ID NO: 2.
- 20 043195- 20 043195
Пункт 8. Состав в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где моноклональное антитело присутствует в составе в концентрации, составляющей от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 165 мг/мл.Claim 8. A formulation according to any of the preceding claims, wherein the monoclonal antibody is present in the formulation at a concentration of from about 100 mg/mL to about 165 mg/mL.
Пункт 9. Состав в соответствии с п.8, где моноклональное антитело присутствует в составе в концентрации, составляющей приблизительно 100 мг/мл.Item 9. A formulation according to claim 8, wherein the monoclonal antibody is present in the formulation at a concentration of approximately 100 mg/mL.
Пункт 10. Состав в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где состав характеризуются рН, находящимся в диапазоне от приблизительно 5,7 до приблизительно 6,1.Claim 10. A composition according to any of the preceding claims, wherein the composition is characterized by a pH ranging from about 5.7 to about 6.1.
Пункт 11. Состав в соответствии с пунктом 10, где состав характеризуются рН, составляющим приблизительно 6,0.Item 11. The composition in accordance with item 10, where the composition is characterized by a pH of approximately 6.0.
Пункт 12. Состав в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где ионное вспомогательное вещество представляет собой соль.Item 12 A composition according to any of the previous items, wherein the ionic excipient is a salt.
Пункт 13. Состав в соответствии с п.12, где соль представляет собой аргинина гидрохлорид.Item 13. The composition according to item 12, where the salt is arginine hydrochloride.
Пункт 14. Состав в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 75 мМ до приблизительно 100 мМ.Item 14. A formulation according to any of the previous claims, wherein the ionic adjuvant is present at a concentration of from about 75 mM to about 100 mM.
Пункт 15. Состав в соответствии с п.14, где ионное вспомогательное вещество присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 80 мМ.Item 15. A formulation according to item 14 wherein the ionic adjuvant is present at a concentration of approximately 80 mM.
Пункт 16. Состав в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где состав дополнительно содержит сахар.Item 16. The composition in accordance with any of the previous paragraphs, where the composition additionally contains sugar.
Пункт 17. Состав в соответствии с п.16, где сахар представляет собой сахарозу.Item 17. The composition according to item 16, where the sugar is sucrose.
Пункт 18. Состав в соответствии с любым из пп.16, 17, где сахар присутствует в концентрации, составляющей от приблизительно 100 мМ до приблизительно 140 мМ.Item 18. A composition according to any one of claims 16, 17, wherein the sugar is present at a concentration of from about 100 mM to about 140 mM.
Пункт 19. Состав в соответствии с п.18, где сахар присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 120 мМ.Item 19. A composition according to item 18, wherein the sugar is present at a concentration of approximately 120 mM.
Пункт 20. Состав в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где состав дополнительно содержит один или несколько буферов.Item 20. The composition in accordance with any of the previous paragraphs, where the composition additionally contains one or more buffers.
Пункт 21. Состав в соответствии с п.20, где один или несколько буферов выбраны из гистидина, гистидина гидрохлорида и гистидина/гистидина гидрохлорида.Item 21. The composition according to item 20, where one or more buffers are selected from histidine, histidine hydrochloride and histidine/histidine hydrochloride.
Пункт 22. Состав в соответствии с п.21, где один или несколько буферов представляют собой L-гистидин/L-гистидина гидрохлорида моногидрат.Item 22. The composition according to item 21, where one or more buffers are L-histidine/L-histidine hydrochloride monohydrate.
Пункт 23. Состав в соответствии с любым из пп.20-22, где один или несколько буферов присутствуют в концентрации, составляющей от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ.Clause 23. A composition according to any one of claims 20-22, wherein one or more buffers are present at a concentration of from about 10 mM to about 50 mM.
Пункт 24. Состав в соответствии с п.23, где один или несколько буферов присутствуют в концентрации, составляющей приблизительно 30 мМ.Item 24. A composition according to item 23, wherein one or more buffers are present at a concentration of approximately 30 mM.
Пункт 25. Состав в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где состав дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.Item 25. A composition according to any of the preceding paragraphs, wherein the composition further comprises a surfactant.
Пункт 26. Состав в соответствии с п.25, где поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат.Item 26. A composition according to item 25, wherein the surfactant is a polysorbate.
Пункт 27. Состав в соответствии с п.26, где поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат-80.Item 27. A composition according to item 26, wherein the surfactant is polysorbate-80.
Пункт 28. Состав в соответствии с любым из пп.25-27, где поверхностно-активное вещество присутствует в составе в концентрации, составляющей от приблизительно 0,001% (вес/объем) до приблизительно 0,07% (вес/объем).Item 28. A formulation according to any one of claims 25-27, wherein the surfactant is present in the formulation at a concentration of from about 0.001% (w/v) to about 0.07% (w/v).
Пункт 29. Состав в соответствии с п.28, где поверхностно-активное вещество присутствует в составе в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (вес/объем).Item 29. A formulation according to item 28, wherein the surfactant is present in the formulation at a concentration of approximately 0.02% (w/v).
Пункт 30. Состав в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где состав дополнительно содержит одно или несколько дополнительных вспомогательных веществ, в том числе, например, одно или несколько из сахаров, солей, аминокислот, полиолов, хелатообразующих средств, эмульгаторов и/или консервантов.Item 30. A formulation according to any of the preceding claims, wherein the formulation further comprises one or more additional excipients, including, for example, one or more of sugars, salts, amino acids, polyols, chelating agents, emulsifiers, and/or preservatives.
Пункт 31. Состав в соответствии с любым из пп.1-29, который представляет собой фармацевтический состав.Clause 31. A composition according to any one of claims 1 to 29, which is a pharmaceutical formulation.
Пункт 32. Фармацевтический состав в соответствии с п.30 для применения в качестве лекарственного препарата.Clause 32. Pharmaceutical composition in accordance with clause 30 for use as a medicinal product.
Пункт 33. Фармацевтический состав в соответствии с п.31 для применения в лечении заболевания.Item 33. Pharmaceutical composition according to item 31 for use in the treatment of a disease.
Пункт 34. Способ лечения или предупреждения заболевания у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтического состава в соответствии с п.31.Item 34. A method of treating or preventing a disease in a subject, comprising administering to the subject a pharmaceutical composition in accordance with item 31.
Пункт 35. Выделенное моноклональное антитело, содержащее последовательности CDR легкой цепи:Item 35. Isolated monoclonal antibody containing light chain CDR sequences:
CDR-L1 с SEQ ID NO: 3,CDR-L1 with SEQ ID NO: 3,
CDR-L2 с SEQ ID NO: 4,CDR-L2 with SEQ ID NO: 4,
CDR-L3 с SEQ ID NO: 5; и последовательности CDR тяжелой цепи:CDR-L3 with SEQ ID NO: 5; and the heavy chain CDR sequences:
- 21 043195- 21 043195
CDR-H1 с SEQ ID NO: 6,CDR-H1 with SEQ ID NO: 6,
CDR-H2 с SEQ ID NO: 7,CDR-H2 with SEQ ID NO: 7,
CDR-H3 с SEQ ID NO: 8.CDR-H3 with SEQ ID NO: 8.
Пункт 36. Выделенное моноклональное антитело в соответствии с п.35, где моноклональное антитело содержит последовательность вариабельной области легкой цепи с SEQ ID NO: 9 и последовательность вариабельной области тяжелой цепи с SEQ ID NO: 10.Item 36. An isolated monoclonal antibody according to item 35, wherein the monoclonal antibody comprises a light chain variable region sequence of SEQ ID NO: 9 and a heavy chain variable region sequence of SEQ ID NO: 10.
Пункт 37. Выделенное моноклональное антитело в соответствии с п.35 или 36, где моноклональное антитело содержит последовательность легкой цепи с SEQ ID NO: 1 и последовательность тяжелой цепи с SEQ ID NO: 2.Item 37. An isolated monoclonal antibody according to item 35 or 36, wherein the monoclonal antibody comprises a light chain sequence of SEQ ID NO: 1 and a heavy chain sequence of SEQ ID NO: 2.
Пункт 38. Выделенное моноклональное антитело в соответствии с любым из пп.35-37, где антитело представляет собой антитело IgG1.Item 38. An isolated monoclonal antibody according to any one of items 35-37, wherein the antibody is an IgG1 antibody.
Пункт 39. Фармацевтическая композиция, содержащая выделенное антитело, которое определено в любом из пп.35-38.Item 39. A pharmaceutical composition containing an isolated antibody as defined in any one of claims 35-38.
Пункт 40. Выделенное моноклональное антитело в соответствии с любым из пп.35-38 или фармацевтическая композиция в соответствии с п.39 для применения в качестве лекарственного препарата.Item 40. An isolated monoclonal antibody according to any one of paragraphs 35 to 38 or a pharmaceutical composition according to paragraph 39 for use as a drug.
Пункт 41. Выделенное моноклональное антитело в соответствии с любым из пп.35-38 или фармацевтическая композиция в соответствии с п.39 для применения в лечении заболевания.Item 41. An isolated monoclonal antibody according to any one of paragraphs 35 to 38 or a pharmaceutical composition according to paragraph 39 for use in the treatment of a disease.
Пункт 42. Способ лечения или предупреждения заболевания у субъекта, включающий введение субъекту выделенного моноклонального антитела в соответствии с любым из пп.35-38 или фармацевтической композиции в соответствии с п.39.Item 42. A method of treating or preventing a disease in a subject, comprising administering to the subject an isolated monoclonal antibody according to any one of paragraphs 35 to 38 or a pharmaceutical composition according to paragraph 39.
Пункт 43. Лиофилизированная масса, которую можно растворять с использованием только стерильной воды с получением состава, который определен в любом из пп.1-31.Clause 43. A freeze-dried mass that can be dissolved using only sterile water to obtain a composition as defined in any one of claims 1-31.
Пункт 44. Композиция, которую можно лиофилизировать с образованием лиофилизированной массы, где лиофилизированную массу можно растворять с использованием только стерильной воды с получением состава, который определен в любом из пп. 1-31.Item 44. A composition that can be lyophilized to form a lyophilized mass, where the lyophilized mass can be dissolved using only sterile water to obtain a composition that is defined in any of paragraphs. 1-31.
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/465,379 | 2017-03-01 |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043195B1true EA043195B1 (en) | 2023-04-27 |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7446356B2 (en) | Anti-RSV monoclonal antibody preparation | |
| US20220089713A1 (en) | Formulations of monoclonal antibodies | |
| EA043195B1 (en) | COMPOSITION BASED ON MONOCLONAL ANTIBODIES TO RSV | |
| EA048838B1 (en) | COMPOSITION BASED ON MONOCLONAL ANTIBODY TO RSV | |
| HK40002161A (en) | Anti-rsv monoclonal antibody formulation | |
| HK40011725A (en) | Anti-rsv monoclonal antibody formulation | |
| HK40051196A (en) | Formulations of anti-gm-csfralpha monoclonal antibody |