Настоящее изобретение относится, в особенности, к новым химическим соединениям, в частности к новым замещенным индолам, содержащим их композициям и их применению в качестве лекарственных средств.The present invention relates, in particular, to new chemical compounds, in particular to new substituted indoles, compositions containing them and their use as medicaments.
Более конкретно, изобретение относится к новым индолам и специфическим 4-азаиндолам, обладающим противораковой активностью за счет модуляции активности некоторых киназ.More specifically, the invention relates to new indoles and specific 4-azaindoles having anticancer activity by modulating the activity of certain kinases.
На сегодняшний день большинство коммерчески доступных соединений, используемых в химиотерапии, вызывает значительные проблемы в отношении побочных эффектов и толерантности у пациентов. Эти эффекты могут быть ограничены, если используемые лекарственные средства селективно воздействуют на раковые клетки, за исключением здоровых клеток. Одно из решений для ограничения нежелательных воздействий химиотерапии, следовательно, может состоять в использовании лекарственных средств, воздействующих на метаболические пути или конститутивные элементы этих путей, в большинстве своем экспрессирующихся в раковых клетках и не экспрессирующихся или мало экспрессирующихся в здоровых клетках.To date, most commercially available compounds used in chemotherapy cause significant problems regarding side effects and tolerance in patients. These effects may be limited if the drugs used selectively affect cancer cells, with the exception of healthy cells. One solution to limiting the undesirable effects of chemotherapy, therefore, may be to use drugs that affect the metabolic pathways or constitutive elements of these pathways, most of which are expressed in cancer cells and are not expressed or have little expression in healthy cells.
Протеинкиназы представляют собой семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование гидроксильных групп специфических остатков белков, таких как тирозиновые, сериновые или треониновые остатки. Такие фосфорилирования могут в высокой степени модифицировать функцию белков; таким образом, протеинкиназы играют важную роль в регуляции большого разнообразия клеточных процессов, включая, в частности, метаболизм, клеточную пролиферацию, клеточную дифференцировку, клеточную миграцию или сохранение клетки. Среди различных клеточных функций, в которых принимает участие активность протеинкиназы, некоторые представляют собой аттрактивные мишени для лечения раковых заболеваний, а также других заболеваний. Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является получение композиций, обладающих противораковой активностью за счет воздействия, в частности, на некоторые киназы. Из киназ, в отношении которых стремятся достичь модуляции активности, предпочтительны КЭК и Т1е2.Protein kinases are a family of enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxyl groups of specific protein residues, such as tyrosine, serine or threonine residues. Such phosphorylation can highly modify the function of proteins; therefore, protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including but not limited to metabolism, cell proliferation, cell differentiation, cell migration, or cell preservation. Among the various cellular functions in which protein kinase activity is involved, some are attractive targets for the treatment of cancer, as well as other diseases. Thus, one of the objects of the present invention is to obtain compositions having anticancer activity due to effects, in particular, on some kinases. Of the kinases for which activity modulation is sought, KEC and T1e2 are preferred.
Продукты, составляющие объект настоящего изобретения, отвечают следующей формуле (I)The products constituting the object of the present invention meet the following formula (I)
(Формула I) где(Formula I) where
a) А и Аг независимо выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила, замещенного арила, замещенного герероарила;a) A and Ag are independently selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
b) К1 означает Н или возможно замещенный алкил;b) K1 is H or optionally substituted alkyl;
c) X означает N или Ν-оксид или СК12;c) X is N or Ν-oxide or CK12;
б) Б выбирают из группы, состоящей из связи, СО, NΗ, СΟ-NΗ, NΗ-СΟ, ΝΗ-8Ο, 8Ο-ΝΗ, ΝΗ-8Ο2, 8Ο2-ΝΗ, ΝΗ-ΟΗ2, СШ-ΝΗ, СШ-СО-ΝΗ, ΝΗ-СО-СШ, ΝΗ-СШ-СО, СО-СШ-ΝΗ, ΝΗ^Ο-ΝΗ, ΝΗ-Ο8-ΝΗ, ΝΗ-СО-О, О-СО-ΝΗ;b) B is selected from the group consisting of a bond, CO, NΗ, СΟ-NΗ, NΗ-СΟ, ΝΗ-8Ο, 8Ο-ΝΗ, ΝΗ-8Ο2 , 8Ο2 -ΝΗ, ΝΗ-ΟΗ2 , СШ-ΝΗ, SSh-CO-ΝΗ, ΝΗ-CO-SSh, ΝΗ-SSh-SO, SO-SSh-ΝΗ, ΝΗ ^ Ο-ΝΗ, ΝΗ-Ο8-ΝΗ, ΝΗ-СО-О, О-СО-ΝΗ;
е) К5, Кб, К7 и К12, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, СР3, ΝΟ2, К2, ΟΝ, 0(К2), 0С(0)(К2), 00(0)Ν(Β2)(Κ3), Ο8(Ο2)(Κ2), Ν(Κ2)(Κ3), Ν=Ο(Β2)(Β3), Ν(Β2)0(Ο)(Κ3), Ν(Κ2)0(0)0(Β3), Ν(Κ4 )С(0)ВДК2)(К3), Ν(Κ2)Ρ(Ο)Κ3Ν(Κ4), Ν№(Ο)Β2Ν(Κ3)(Β4), Ν(Β4^(8)Ν(Κ2)(Κ3), Ν(Β2)Ο(8)Κ3Ν(Κ4)2, ΝΗ^8)Κ2Ν(Κ3)(Β4), Ν(Κ2)8(Ο2)(Κ3), 08(02)(К3), С(0)(К2), С(0)0(К2),f) K5, Kb, K7 and K12, each independently selected from the group consisting of H, halogen, CP3 , ΝΟ2 , K2, ΟΝ, 0 (K2), 0C (0) (K2), 00 (0) Ν (Β2) (Κ3), Ο8 (Ο2 ) (Κ2), Ν (Κ2) (Κ3), Ν = Ο (Β2) (Β3), Ν (Β2) 0 (Ο) (Κ3), Ν (Κ2 ) 0 (0) 0 (Β3), Ν (Κ4) С (0) ВДК2) (К3), Ν (Κ2) Ρ (Ο) Κ3Ν (Κ4), Ν№ (Ο) Β2Ν (Κ3) (Β4), Ν (Β4 ^ (8) Ν (Κ2) (Κ3), Ν (Β2) Ο (8) Κ3Ν (Κ4)2 , ΝΗ ^ 8) Κ2Ν (Κ3) (Β4), Ν (Κ2) 8 (Ο2 ) (Κ3), 08 (02 ) (K3), C (0) (K2), C (0) 0 (K2),
С(0МК2)(К3), Ο=Ν(Κ3))(Κ2), 0(=Ν(0Κ3))(Κ2), 8(К2), 8(0)(К2), 8(02)(К2), 8(02)0(К2), 8(Ο2)Ν(Κ2)(Κ3); где К2, К3, К4, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкилена, алкинила, арила, алкиларила, гетероарила, алкилгетероарила, циклоалкила, алкилциклоалкила, гетероциклила, ал килгетероциклила, замещенного алкила, замещенного алкилена, замещенного алкинила, замещенного арила, замещенного гетероарила, замещенного циклоалкила, замещенного гетероциклила; и где, когда К2 и К3 одновременно находятся в одном из К5, Кб, К7 и К12, они могут быть связаны друг с другом с образованием цикла, включающего 0-3 гетероатома, выбираемых среди атомов О, Ν и 8;C (0MK2) (K3), Ο = Ν (Κ3)) (Κ2), 0 (= Ν (0Κ3)) (Κ2), 8 (K2), 8 (0) (K2), 8 (02 ) ( K2), 8 (02 ) 0 (K2), 8 (Ο2 ) Ν (Κ2) (Κ3); where K2, K3, K4 are each independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, alkylaryl, heteroaryl, alkyl heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heterocyclyl, alkylheterocyclyl, substituted alkyl, substituted alkylene, substituted alkynyl, substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted heterocyclyl; and where, when K2 and K3 are simultaneously in one of K5, Kb, K7 and K12, they can be connected to each other with the formation of a cycle including 0-3 heteroatoms selected among O, Ν and 8 atoms;
1) О выбирают из Н, СН3 и циклопропила.1) O is selected from H, CH3 and cyclopropyl.
Предпочтительные продукты формулы (I) отвечают следующему определению:Preferred products of formula (I) meet the following definition:
- 1 012613 где:- 1 012613 where:
a) А и Аг имеют вышеуказанное значение;a) A and Ar have the above meaning;
b) К1 имеет вышеуказанное значение;b) K1 has the above meaning;
c) X означает N или СК12;c) X is N or CK12;
6) Ь имеет вышеуказанное значение;6) b has the above meaning;
е) К5, Кб, К7 и К12, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, СБ3, ΝΟ2, К2, ΌΝ, О(К2), ОС(О)(К2), ОС(ОМК2)(К3), 08(01)(^2), Ν(Κ2)(Κ3), ^С(К2)(К3), ^К2)С(О)(К3), ^К2)С(О)О(К3), Ν(Κ4)Ο(Θ)Ν(Κ2)(Κ3), Ν(Κ4)^8)Ν(Κ2)(Κ3), ^К2)8(О2)(К3), О8(О2)(К3), С(О)(К2), С(О)О(К2), С(ОМК2)(К3), Ο(=Ν(Κ3))(Κ2), С(=^ОК3))(К2), 8(К2), 8(О)(К2), 8(О2)(К2), 8(О2)О(К2), 8 (О2)^К2)(К3); где К2, К3, К4, каждый имеют вышеуказанные значения;e) K5, KB, K7 and K12, each independently, are selected from the group consisting of H, halogen, SB3 , ΝΟ2 , K2 , ΌΝ, O (K2), OS (O) (K2), OS (OMK2 ) (K3), 08 (01) (^ 2), Ν (Κ2) (Κ3), ^ C (K2) (K3), ^ K2) C (O) (K3), ^ K2) C (O) O (K3), Ν (Κ4) Ο (Θ) Ν (Κ2) (Κ3), Ν (Κ4) ^ 8) Ν (Κ2) (Κ3), ^ K2) 8 (O2) (K3), O8 (O2) (K3), C (O) (K2), C (O) O (K2), C (OMK2) (K3), Ο (= Ν (Κ3)) (Κ2), C (= ^ OK3)) (K2 ), 8 (K2), 8 (O) (K2), 8 (O2) (K2), 8 (O2) O (K2), 8 (O2 ) ^ K2) (K3); where K2, K3, K4, each have the above meanings;
Г) О имеет вышеуказанное значение.D) O has the above meaning.
Более предпочтительные продукты формулы (I) отвечают следующему определению:More preferred products of formula (I) meet the following definition:
гдеWhere
a) А и Аг независимо выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила, замещенного арила, замещенного гетероарила;a) A and Ag are independently selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
b) К1 означает Н;b) K1 is H;
c) X означает СН или Ν;c) X is CH or Ν;
6) Ь выбирают из NΗ-8Ο2 и ΝΗ-ίΌ-ΝΗ;6) b is selected from NΗ-8Ο2 and ΝΗ-ίΌ-ΝΗ;
е) К5, Кб, К7 и К12, каждый, независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, СБ3, N02, К2, ΌΝ, О(К2), ОС(О)(К2), ОС(ОМК2)(К3), О8(О2)(К2), Ν(Κ2)(Κ3), Ν=ΟΚ2)(Κ3), ^К2)С(О)(К3), МК.2)С (О)О(К3), ^К4)С(ОМК2)(К3), Ν(Κ4)^8)Ν(Κ2)(Κ3), Ν(Κ2 ) 8 (О2)(К3), О8(О2)(К3), С(О)(К2), С(О)О(К2), С(О)^К2)(К3), С(=^К3))(К2), С(=^ОК3))(К2), 8(К2), 8(О)(К2), 8(О2)(К2), 8(О2)О(К2), 8(О2)^К2)(К3); где каждый К2, К3, К4 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкилена, алкинила, арила, алкиларила, гетероарила, алкилгетероарила, циклоалкила, алкилциклоалкила, гетероциклила, алкилгетероциклила, замещенного алкила, замещенного алкилена, замещенного алкинила, замещенного арила, замещенного гетероарила, замещенного циклоалкила, замещенного гетероциклила; и где, когда К2 и К3 одновременно находятся в одном из К5, Кб, К7 и К12, они могут быть связаны друг с другом с образованием цикла, который может, в случае необходимости, содержать один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов Θ, Ν и 8;e) K5, KB, K7 and K12, each independently selected from the group consisting of H, halogen, SB3 , N02 , K2, ΌΝ, O (K2), OS (O) (K2), OS (OMK2) (K3), O8 (O2) (K2), Ν (Κ2) (Κ3), Ν = ΟΚ2) (Κ3), ^ K2) C (O) (K3), MK.2) C (O) O (K3 ), ^ K4) C (OMK2) (K3), Ν (Κ4) ^ 8) Ν (Κ2) (Κ3), Ν (Κ2) 8 (O2) (K3), O8 (O2) (K3), C ( O) (K2), C (O) O (K2), C (O) ^ K2) (K3), C (= ^ K3)) (K2), C (= ^ OK3)) (K2), 8 ( K2), 8 (O) (K2), 8 (O2) (K2), 8 (O2) O (K2), 8 (O2 ) ^ K2) (K3); where each K2, K3, K4 is independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkylene, alkynyl, aryl, alkylaryl, heteroaryl, alkyl heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heterocyclyl, alkyl heterocyclyl, substituted alkyl, substituted alkylene, substituted alkynyl, substituted a substituted heteroaryl; substituted cycloalkyl; substituted heterocyclyl; and where, when K2 and K3 are simultaneously in one of K5, Kb, K7 and K12, they can be connected to each other with the formation of a cycle, which may, if necessary, contain one or more heteroatoms selected among atoms атомов, Ν and 8;
Г) О означает Н.D) O means N.
Продукты согласно изобретению содержат заместитель О. который представляет собой предпочтительно Н.The products according to the invention contain a substituent O. which is preferably N.
В продуктах формулы (I) группа Ат-Ь-А преимущественно означаетIn the products of formula (I), the group Ab-L-A mainly means
ХГ\ А в которой каждый Х1, Х2, Х3 и Х4 независимо выбирают из Ν и С-К11, где К11 выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, ΝΌ, К2, ΌΝ, О(К2), ОС(О)(К2), ОС(ОМК2)(К3), О8(О2)(К2), ^К2)(К3), ^С(К2)(К3), ^К2)С(О)(К3), ^К2)С(О)О(К3), ^К4)С(О)^К2)(К3), ^К4)С(8МК2)(К3), ^К2)8(О2)(К3), С(О)(К2), С(О)О(К2), С(ОМК2)(К3), С(=^К3))(К2), С(=^ОК3))(К2), 8(К2), 8(О)(К2), 8(О2)(К2), 8(О2)О(К2), 8 (О2МК2)(К3).XG \ A in which each X1 , X2 , X3 and X4 are independently selected from Ν and C-K11, where K11 is selected from the group consisting of H, halogen, ΝΌ, K2, ΌΝ, O (K2), OS (O) (K2), OS (OMK2) (K3), O8 (O2) (K2), ^ K2) (K3), ^ C (K2) (K3), ^ K2) C (O) (K3) , ^ K2) C (O) O (K3), ^ K4) C (O) ^ K2) (K3), ^ K4) C (8MK2) (K3), ^ K2) 8 (O2 ) (K3), C (O) (K2), C (O) O (K2), C (OMK2) (K3), C (= ^ K3)) (K2), C (= ^ OK3)) (K2), 8 (K2 ), 8 (O) (K2), 8 (O2 ) (K2), 8 (O2 ) O (K2), 8 (O2 MK2) (K3).
Предпочтительные заместители К11 выбирают из группы, состоящей из Н, Б, С1, метила, ΝΗ2, ОСБ3ί.ΌΝΗ2.Preferred substituents K11 are selected from the group consisting of H, B, C1, methyl, ΝΗ2 , OSB3 ί.ΌΝΗ2 .
Предпочтительные заместители К5, Кб, К7 и К8, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, метила, ОСН3, ОСБ3, ОН, ΝΗ2, NΗ(СΗ2)2ΟΗ, МЩ^ЪОСНэ, О(С Ь)СОО11, О(СН2)2СООН, Ο(СΗ2)2NΗ(СΗ2)2ΟСΗз, Ο(СΗ2)2NΗ(СΗ2)2ΟΗ, пиридин-3-илкарбониламиногруппы, 2(^№диэтиламино)этоксигруппы, 3-(^№диэтиламино)пропоксигруппы, 2-(пирролидин-1-ил)этоксигруппы, 3-(пирролидин-1-ил)пропоксигруппы, 2-(пиперидин-1-ил)этоксигруппы, 3-(пиперидин-1-ил)пропоксигруппы, 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этоксигруппы, 3 -(4-метилпиперазин-1-ил)-пропоксигруппы, 2(морфолин-4-ил)этоксигруппы, 3-(морфолин-4-ил)пропоксигруппы.Preferred substituents K5, Kb, K7 and K8, each independently, are selected from the group consisting of H, halogen, methyl, OCH3 , OSB3 , OH, ΝΗ2, NΗ (CΗ2) 2ΟΗ, MSC ^ BOCNe, O (C b) COO11, O (CH2 )2 COOH, Ο (СΗ2 )2 NΗ (СΗ2 )2 Ο СΗз, Ο (СΗ2 )2 NΗ (СΗ2 )2 ΟΗ, pyridin-3-ylcarbonylamino group, 2 (^ No. diethylamino) ethoxy groups, 3 - (^ No diethylamino) propoxy groups, 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy groups, 3- (pyrrolidin-1-yl) propoxy groups, 2- (piperidin-1-yl) ethoxy groups, 3- (piperidin-1 -yl) propoxy groups, 2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy groups, 3 - (4-methylpiperazin-1-yl) propoxy groups, 2 (morpholin-4-yl) ethoxy groups, 3- ( morpholin-4-yl) propoxy.
К5 и К7 преимущественно выбирают из Н и Б.K5 and K7 are preferably selected from H and B.
Кб предпочтительно означает Н.Kb preferably means N.
Предпочтительные заместители Ь-А выбирают среди NΗ-СΟ-NΗ-А, NΗ-8Ο2-А и ΝΗ-СО-СИ^А. Особенно эффективную комбинацию получают, когда Ь-А означает NΗСΟNΗ-А.Preferred b-A substituents are selected from NΗ-CΟ-NΗ-A, NΗ-8Ο2 -A, and ΝΗ-CO-SI ^ A. A particularly effective combination is obtained when b-A means NΗCΟNΗ-A.
- 2 012613- 2 012613
Продукты согласно изобретению предпочтительно содержат заместитель А, который выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидила, пиридазинила, пиразинила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензотиазолила, причем А возможно замещен. Более предпочтительно А выбирают среди фенила, пиразолила и изоксазолила, причем А возможно замещен.The products according to the invention preferably contain substituent A which is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, indolyl, benzazazolazole and benzothiazolyl, wherein A is optionally substituted. More preferably, A is selected from phenyl, pyrazolyl and isoxazolyl, wherein A is optionally substituted.
Заместитель А в высшей степени преимущественно замещен первым заместителем, выбираемым из группы, состоящей изалкила, галогеналкила, алкилена, алкинила, арила, О-алкила, О-циклоалкила, Оарила, О-гетероарила, 8-алкила, 8-циклоалкила, 8-арила, 8-гетероарила, причем каждый возможно замещен заместителем, выбираемым среди (С1-С3)-алкила, галогена, О-(С1-С3)-алкила. Заместитель А предпочтительно замещен вторым заместителем, выбираемым из группы, состоящей из Б, С1, Вг, I, ОН, 8О3М, СООМ, СЫ, ΝΟ2, СО\(Н8)(Н9). \(Н8)СО(Н9). (С1-Сз)-алкил-ОН, (С1-Сз)-алкил-П(К.8)(В9), (С1С3)-алкил-(К10), (С1-С3)-алкил-СООН, Ν(Κ8)(Κ9), О-(С2-С.1)-алкил-НК8К9; где К.8 и К9 независимо выбирают среди Н, (С1-С3)-алкила, (С1-С3)-алкил-ОН, (С1-С3)-алкил-NΗ2, (С1-С3)-алкил-СООМ, (С1-С3)алкил-8О3М; причем, когда К8 и К9 одновременно отличаются от Н, они могут быть связаны с образованием цикла, который содержит 0-3 гетероатома, выбираемых среди Ν, 8 и О; где М означает Н или катион щелочного металла, выбираемого среди Ь1, Να и К; и где К10 означает Н или возможно замещенный неароматический гетероцикл, включающий 2-7 атомов углерода и 1-3 гетероатома, выбираемых среди Ν, О и 8.Deputy A is most preferably substituted by a first substituent selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, alkylene, alkynyl, aryl, O-alkyl, O-cycloalkyl, Oaryl, O-heteroaryl, 8-alkyl, 8-cycloalkyl, 8-aryl 8-heteroaryl, wherein each is optionally substituted with a substituent chosen from(C1-C3) -alkyl, halogen, O-(C1-C3) -alkyl. Substituent A is preferably substituted with a second substituent selected from the group consisting of B, C1, Br, I, OH, 8O3M, COOM, CU, ΝΟ2, CO \ (H8) (H9). \ (H8) CO (H9). (C1-Cs) -alkyl-OH, (C1-Cs) alkyl-P (K.8) (B9), (C1C3) -alkyl- (K10), (C1 -C3) alkyl-COOH , Ν (Κ8) (Κ9), O- (C2 -C.1 ) -alkyl-NK8K9; where K.8 and K9 are independently selected from H, (C1 -C3 ) -alkyl, (C1 -C3 ) -alkyl-OH, (C1 -C3 ) -alkyl-NΗ2 , (C1 - C3 ) -alkyl-COOM, (C1 -C3 ) alkyl-8O3 M; moreover, when K8 and K9 are simultaneously different from H, they can be associated with the formation of a cycle that contains 0-3 heteroatoms selected from Ν, 8 and O; where M is H or an alkali metal cation selected from b1, Να and K; and where K10 is H or a possibly substituted non-aromatic heterocycle comprising 2-7 carbon atoms and 1-3 heteroatoms selected from Ν, O and 8.
Особенно предпочтительные заместители А выбирают среди фенила, пиразолила и изоксазолила; причем вышеуказанные заместители А предпочтительно замещены галогеном (в особенности, Б), (С1С4)-алкилом, галоген-(С1-С3)-алкилом (в особенности, СБ3), О-(С1-С4)-алкилом, О-циклоалкилом, 8-(С1С4)-алкилом, 8-циклоалкилом, галоген-О-(С1-С4)-алкилом и галоген-8-(С1-С4)-алкилом.Particularly preferred substituents A are selected from phenyl, pyrazolyl and isoxazolyl; moreover, the above substituents A are preferably substituted with halogen (especially B), (C1 C4 ) -alkyl, halogen- (C1 -C3 ) -alkyl (in particular, C3 ), O- (C1 -C4 ) -alkyl, O-cycloalkyl, 8- (C1 C4 ) -alkyl, 8-cycloalkyl, halogen-O- (C1 -C4 ) -alkyl and halogen-8- (C1 -C4 ) -alkyl .
Предпочтительным заместителем А является фенил, замещенный с помощью 0, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбираемых из группы, состоящей изалкила, галогеналкила, алкилена, алкинила, арила, Оалкила, О-циклоалкила, О-арила, О-гетероарила, 8-алкила, 8-циклоалкила, 8-арила, 8-гетероарила, причем каждый возможно замещен заместителем, выбираемым среди (С1-С3)-алкила, галогена, О-(С1-С3)алкила и Б, С1, Вг, I, ОН, 8О3М, СООМ, ΌΝ, ХО·, №Ν(Κ8)(Κ9), Ν(Κ8)^(Κ9), (С1-С3)-алкил-ОН, (С1-С3)алкил-Л(К8)(К9), (С1-С3)-алкил-(К10), (С1-С3)-алкил-СООН, Ν(Κ8)(Κ9), О-(С2-С4)-алкил-Л(К8)(К9); где К8 и К9 независимо выбирают среди Н, (С1-С3)-алкила, (С1-С3)-алкил-ОН, (С1-С3)-алкил-КЛ2, (С1-С3)алкил-СООМ, (С1-С3)-алкил-8О3М; где, когда К8 и К9 одновременно отличаются от Н, они могут быть связаны с образованием цикла, включающего 0-3 гетероатома, выбираемых среди О, Ν и 8; где М означает означает Н или катион щелочного металла, выбираемого среди Ь1, Να и К; и где К10 означает Н или возможно замещенный неароматический гетероцикл, включающий 2-7 атомов углерода и 1-3 гетероатома, выбираемых среди Ν, О и 8.Preferred substituent A is phenyl substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, alkylene, alkynyl, aryl, Oalkyl, O-cycloalkyl, O-aryl, O-heteroaryl , 8-alkyl, 8-cycloalkyl, 8-aryl, 8-heteroaryl, each optionally substituted with a substituent selected from (C1 -C3 ) -alkyl, halogen, O- (C1 -C3 ) alkyl and B, C1, Br, I, OH, 8О3 M, СООМ, ΌΝ, ХО ·, №Ν (Κ8) (Κ9), Ν (Κ8) ^ (Κ9), (С1 -С3 ) -alkyl-OH, ( C1 -C3 ) alkyl-L (K8) (K9), (C1-C3) -alkyl- (K10), (C1-C3) -alkyl-COOH, Ν (Κ8) (Κ9), O- (C2 -C4) -alkyl-L (K8) (K9); where K8 and K9 are independently selected from H, (C1 -C3 ) -alkyl, (C1 -C3 ) -alkyl-OH, (C1 -C3 ) -alkyl-KL2 , (C1 -C3 ) alkyl-COOM, (C1 -C3 ) -alkyl-8O3 M; where, when K8 and K9 are simultaneously different from H, they can be associated with the formation of a cycle including 0-3 heteroatoms selected from O, Ν and 8; where M means means H or an alkali metal cation selected from b1, ,α and K; and where K10 is H or a possibly substituted non-aromatic heterocycle comprising 2-7 carbon atoms and 1-3 heteroatoms selected from Ν, O and 8.
Продукты примеров 1-104 преимущественно составляют объект настоящего изобретения.The products of examples 1-104 mainly constitute the object of the present invention.
Продукт согласно изобретению может находиться:The product according to the invention may be:
1) в нехиральной форме, или1) in non-chiral form, or
2) в рацемической форме, или2) in racemic form, or
3) в обогащенной одним стереоизомером форме, или3) in the form enriched in one stereoisomer, or
4) в обогащенной одним энантиомером форме, и может быть, в случае необходимости, превращен в соль.4) in a form enriched in one enantiomer, and may, if necessary, be converted into a salt.
Продукт согласно изобретению может быть использован для получения лекарственного средства, пригодного для лечения патологического состояния, в особенности рака, или связанного с дерегуляцией ангиогенеза заболевания, такого как псориаз, хроническое воспаление, связанная с возрастом макулярная дегенерация, ревматоидный артрит, диабетическая ретинопатия, саркома Капоши, инфантильная гемангиома.The product according to the invention can be used to obtain a medicine suitable for the treatment of a pathological condition, in particular cancer, or associated with the deregulation of angiogenesis of a disease, such as psoriasis, chronic inflammation, age-related macular degeneration, rheumatoid arthritis, diabetic retinopathy, Kaposi’s sarcoma, infantile hemangioma.
Настоящее изобретение относится также к терапевтическим композициям, включающим продукт согласно изобретению в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом согласно выбранному способу введения. Фармацевтическая композиция может находиться в твердой форме, жидкой форме или в форме липосом.The present invention also relates to therapeutic compositions comprising a product according to the invention in combination with a pharmaceutically acceptable excipient according to the selected route of administration. The pharmaceutical composition may be in solid form, liquid form or in the form of liposomes.
Из твердых композиций можно назвать порошки, желатиновые капсулы, таблетки. В число пероральных форм также можно включать твердые формы, защищенные по отношению к кислой среде желудка. Используемые для твердых форм носители представляют собой, в частности, минеральные носители, такие как фосфаты, карбонаты, или органические носители, такие как лактоза, целлюлозы, крахмал или полимеры. Жидкие формы образованы растворами, суспензиями или дисперсиями. В качестве диспергирующего носителя они содержат либо воду, либо органический растворитель (этанол, ИМР или другие), либо смеси поверхностно-активных веществ и растворителей или комплексообразователей и растворителей.Of the solid compositions can be called powders, gelatin capsules, tablets. Oral forms may also include solid forms that are protected with respect to the acidic environment of the stomach. The carriers used for solid forms are, in particular, mineral carriers, such as phosphates, carbonates, or organic carriers, such as lactose, cellulose, starch or polymers. Liquid forms are formed by solutions, suspensions or dispersions. As a dispersing carrier, they contain either water or an organic solvent (ethanol, MPI or others), or a mixture of surfactants and solvents or complexing agents and solvents.
Жидкие формы предпочтительно являются инъецируемыми, и вследствие этого готовая лекарственная форма является приемлемой для такого использования.Liquid forms are preferably injectable, and as a result, the finished dosage form is acceptable for such use.
Приемлемые пути введения путем инъекции включают внутривенный, интраперитонеальный, внутримышечный и подкожный пути введения, причем обычно предпочтительным является внутривенныйSuitable routes of administration by injection include intravenous, intraperitoneal, intramuscular and subcutaneous routes of administration, with intravenous administration being generally preferred.
- 3 012613 путь введения.- 3 012613 route of administration.
Вводимая доза соединений согласно изобретению подбирается практикующим врачом в зависимости от пути введения пациенту и состояния этого последнего.The administered dose of the compounds according to the invention is selected by the practitioner depending on the route of administration to the patient and the state of the latter.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены индивидуально или в смеси с другими противораковыми средствами. Из возможных комбинаций можно назвать:The compounds of the present invention may be administered individually or in admixture with other anti-cancer agents. Possible combinations include:
алкилирующие агенты и, в частности, циклофосфамид, мелфалан, ифосфамид, хлорамбуцил, бусульфан, тиотепа, преднимустин, кармустин, ломустин, семустин, стептозотоцин, декарбазин, темозоломид, прокарбазин и гексаметилмеламин;alkylating agents, and in particular cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, chlorambucil, busulfan, thiotepa, prednimustine, carmustine, lomustine, semustine, steptozotocin, decarbazine, temozolomide, procarbazine and hexamethylmelamine;
производные платины, такие как, в частности, цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин;platinum derivatives, such as, in particular, cisplatin, carboplatin or oxaliplatin;
антибиотики, такие как, в частности, блеомицин, митомицин, дактиномицин; антимикроканальциевые агенты, такие как, в частности, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, таксоиды (паклитаксел и доцетаксел);antibiotics such as, in particular, bleomycin, mitomycin, dactinomycin; anti-microcalcium agents, such as, in particular, vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, taxoids (paclitaxel and docetaxel);
антрациклины, такие как, в частности, доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, эпирубицин, митоксантрон, лозоксантрон;anthracyclines, such as, in particular, doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, losoxantrone;
ингибиторы топоизомераз I и II групп, такие как этопозид, тенипозид, амсакрин, иринотекан, топотекан и томудекс;group I and II topoisomerase inhibitors such as etoposide, teniposide, amsacrine, irinotecan, topotecan and tomudex;
фторпиримидины, такие как 5-фторурацил, ИРТ, флоксуридин;fluoropyrimidines, such as 5-fluorouracil, RTI, phloxuridine;
аналоги цитидина, такие как 5-азацитидин, цитарабин, гемцитабин, 6-меркаптомурин, 6-тиогуанин;cytidine analogs such as 5-azacytidine, cytarabine, gemcitabine, 6-mercapturin, 6-thioguanine;
аналоги аденозина, такие как пентостатин, цитарабин или флударабинфосфат;adenosine analogs such as pentostatin, cytarabine or fludarabine phosphate;
метотрексат и фолиновая кислота;methotrexate and folinic acid;
различные ферменты и соединения, такие как Ь-аспарагиназа, гидроксимочевина, транс-ретиноевая кислота, сурамин, дексразоксан, амифостин, герцептин, а также эстрогенные гормоны, андрогенные гормоны;various enzymes and compounds, such as L-asparaginase, hydroxyurea, trans-retinoic acid, suramin, dexrazoxane, amifostine, herceptin, as well as estrogen hormones, androgen hormones;
антиваскулярные агенты, такие как производные комбретастатина или колхицина и их пролекарственные формы.antivascular agents such as derivatives of combretastatin or colchicine and their prodrug forms.
С соединениями согласно настоящему изобретению также можно сочетать лучевую терапию. Эти терапии могут быть проведены одновременно, раздельно, последовательно. Терапия адаптируется практикующим врачом в зависимости от заболевания, которое нужно лечить.Radiation therapy may also be combined with the compounds of the present invention. These therapies can be performed simultaneously, separately, sequentially. Therapy is adapted by the practitioner depending on the disease that needs to be treated.
Продукты согласно изобретению пригодны в качестве ингибиторов некоторых киназ. ΚΌΚ, Т1е2, Аигога1, Аигога2, РАК, РИСРК, РЬТ1, РОРК и УЕСЕ-К3 представляют собой киназы, в отношении которых продукты согласно изобретению являются особенно пригодными в качестве ингибиторов. Из этих киназ предпочтительны ΚΌΚ и Т1е2. Из продуктов согласно изобретению продукты общей формулы (I), в которой X означает атом азота, являются предпочтительными в качестве ингибиторов ΚΌΡ, Т1е2 и РАК.The products according to the invention are suitable as inhibitors of certain kinases. ΚΌΚ, T1e2, Aigoga1, Aigoga2, CANCER, RISCK, PbT1, PORC and UESE-K3 are kinases for which the products of the invention are particularly suitable as inhibitors. Of these kinases, ΚΌΚ and T1e2 are preferred. Of the products of the invention, products of the general formula (I) in which X is a nitrogen atom are preferred as inhibitors of ΚΌΡ, T1e2 and PAK.
Причины, по которым выбраны эти последние киназы, приводятся ниже.The reasons why these last kinases are selected are given below.
КОКCOC
ΚΌΚ (Кшаке ткей Иошат ВесерЮг). также называемый УЕСР-К2 (Уакси1аг Еибо1йе11а1 Сго\\111 Рас1ог КесерЮг 2) экспрессируется главным образом в эндотелиальных клетках. Этот рецептор фиксирует фактор ангиогенного роста УЕСР и служит, таким образом, медиатором трансдукционного сигнала за счет активации его внутриклеточного киназного домена. Прямое ингибирование киназной активности УЕСР-К2 позволяет уменьшать феномен ангиогенеза в присутствии экзогенного УЕСР (Уакси1аг Еибо1йейа1 Сго\\111 Рас1ог: фактор васкулярного эндотелиального роста) (81га^и и др., Саисег Кекеагсй., 56, 3540-3545 (1996)). Этот процесс наглядно объяснен, в частности, с помощью мутантов УЕСР-К2 (М111аиег и др., Саисег Кекеагсй., 56, 1615-1620 (1996)). Рецептор УЕСР-К2, по-видимому, не выполняет никакой другой функции у взрослого, чем таковая, связанная с ангиогенной активностью УЕСР. Следовательно, селективный ингибитор киназной активности УЕСР должен проявлять токсичность только в незначительной степени.ΚΌΚ (Kshake Tkay Ioshat Veser Yug). also called WESP-K2 (Waxi1ag Eibo11e11a1 Cgo \\ 111 Racerus Caeseriug 2) is expressed mainly in endothelial cells. This receptor captures the angiogenic growth factor of UESR and thus serves as a mediator of the transduction signal due to the activation of its intracellular kinase domain. Direct inhibition of the kinase activity of UESR-K2 allows one to reduce the phenomenon of angiogenesis in the presence of exogenous UESR (Uaxi1ag Eibo1eya1 Sgo \\ 111 Ras1og: vascular endothelial growth factor) (81ga ^ et al., Saiseg Kekeagsy., 56, 3540-3545 (1996)) . This process is clearly explained, in particular, with the help of the UESR-K2 mutants (M111aeg et al., Saiseg Kekeagsy., 56, 1615-1620 (1996)). The UESR-K2 receptor, apparently, does not perform any other function in an adult than that associated with the angiogenic activity of UESR. Consequently, the selective inhibitor of kinase activity of the UECD should exhibit toxicity only to a small extent.
Кроме этой центральной роли в динамическом ангиогенном процессе, недавно полученные результаты наводят на мысль, что экспрессия УЕСР способствует сохранению опухолевых клеток после химиотерапии и лучевой терапии, что подчеркивает потенциальный синергизм ингибиторов ΚΌΚ с другими агентами (Ьее и др., Саисег Кекеагсй., 60, 5565-5570 (2000)).In addition to this central role in the dynamic angiogenic process, recent results suggest that the expression of UESD promotes the preservation of tumor cells after chemotherapy and radiation therapy, which emphasizes the potential synergy of inhibitors with other agents (L.E. et al., Saiseg Kekeagsy., 60, 5565-5570 (2000)).
Τΐβ2Τΐβ2
Т1е2 (ТЕК) является членом семейства рецепторов тирозинкиназы, экспрессирующимся главным образом в эндотелиальных клетках. Т1е2 является первым рецептором с активностью тирозинкиназы, который известен одновременно как агонист (ангиопоэтин 1 или Аид1), который стимулирует автофосфорилирование рецептора и клеточную сигнализацию [8. Ωηνίκ и др., Се11, 87, 1161-1169 (1996)], и антагонист (ангиопоэтин 2 или Аид2) [Р.С. Ма1коир1егге и др., 8аеисе, 277, 55-60 (1997)]. Ангиопоэтин 1 может давать синергический эффект с УЕСР на последних стадиях неоангиогенеза [Т. Акайага, С1гс. Кек., 233-240 (1998)]. Эксперименты по «нокаутированию» и трансгенные манипуляции в отношении экспрессии Т1е2 или Аид1 приводят к животным, которые обладают дефицитами васкуляризации [Ό.Ι. Иитои! и др., Сеиек Иеу., 8, 1897-1909 (1994); и С. 8шг, Се11, 81, 1171-1180 (1996)]. Связывание Аид1 с его рецептором приводит к автофосфорилированию киназного домена Т1е2, который является существенным дляT1e2 (TEK) is a member of the tyrosine kinase receptor family, expressed primarily in endothelial cells. T1e2 is the first receptor with tyrosine kinase activity, which is also known as an agonist (angiopoietin 1 or Aid1), which stimulates receptor autophosphorylation and cell signaling [8. Ωηνίκ et al., Ce11, 87, 1161-1169 (1996)], and an antagonist (angiopoietin 2 or Aid2) [R.S. Maccoyler et al., 8aise, 277, 55-60 (1997)]. Angiopoietin 1 may produce a synergistic effect with ESRD in the final stages of neoangiogenesis [T. Akayaga, C1gs. Kek., 233-240 (1998)]. Knockout experiments and transgenic manipulations with respect to T1e2 or Aid1 expression lead to animals that have vascularization deficits [Ό.Ι. Iitoi! et al., Seyek Yeu., 8, 1897-1909 (1994); and S. 8shr, Ce11, 81, 1171-1180 (1996)]. The binding of Aid1 to its receptor leads to autophosphorylation of the T1e2 kinase domain, which is essential for
- 4 012613 неоваскуляризации, а также для рекрутмента и взаимодействия сосудов с перицитами и гладкомышечными клетками; эти явления способствуют созреванию и стабильности вновь образующихся сосудов [Р.С. Ма18оир1егге и др., 8с1епсе, 277, 55-60 (1997)]. Авторами Ыи и др., 1. Сйп. Ιηνβδΐ., 100(8), 2072-2078 (1997), и Ьш Ρ., ΡΝΑ8, 95, 8829-8834 (1998), показано ингибирование опухолевого роста и опухолевой васкуляризации, а также уменьшение метастаз легкого во время аденовирусных инфекций или инфекций внеклеточного домена Т1е2 (Тек) на моделях ксенотрансплантатов опухоли молочной железы и меланомы. Ингибиторы Т1е2 могут быть использованы в случае состояний, где неоваскуляризация протекает несоответствующим образом (то есть, в случае диабетической ретинопатии, хронического воспаления, псориаза, саркомы Капоши, хронической неоваскуляризации вследствие макулярной дегенерации, ревматоидного артрита, инфантильной гемангиомы и раковых заболеваний).- 4 012613 neovascularization, as well as for recruitment and interaction of blood vessels with pericytes and smooth muscle cells; these phenomena contribute to the maturation and stability of the newly formed vessels [R.S. Ma18oir1egge et al., 8c1epse, 277, 55-60 (1997)]. By the authors of Yi et al., 1. Syp. Ιηνβδΐ., 100 (8), 2072-2078 (1997), and Lw Ρ., ΡΝΑ8, 95, 8829-8834 (1998), show inhibition of tumor growth and tumor vascularization, as well as a decrease in lung metastases during adenoviral infections or infections the extracellular domain of T1e2 (Tec) on xenograft models of breast tumors and melanoma. T1e2 inhibitors can be used in the case of conditions where neovascularization occurs inappropriately (i.e., in case of diabetic retinopathy, chronic inflammation, psoriasis, Kaposi’s sarcoma, chronic neovascularization due to macular degeneration, rheumatoid arthritis, infantile hemangioma and cancer).
ЕАКJAC
ТАК (Роса1 Абйекюп Ктаке) представляет собой цитоплазматическую тирозинкиназу, играющую важную роль в трансдукции сигнала, транслируемого интегринами, семейства гетеродимерных рецепторов клеточной адгезии. ТАК и интегрины солокализованы в перимембранных структурах, называемых адгезивными бляшками. В случае многочисленных типов клеток показано, что активация ТАК, а также ее фосфорилирование по тирозиновым остаткам и, в особенности, ее автофосфорилирование по тирозину 397 зависят от связывания интегринов с их внеклеточными лигандами и, следовательно, индуцируются во время клеточной адгезии [Ь. КогпЬегд и др., 1. Вю1. Сйет., 267(33), 23439-442 (1992)]. Автофосфорилирование по тирозину 397 ТАК выполняет сайт связывания другой тирозинкиназы, 8гс, через ее домен 8Н2 [8сйа11ег и др., Мо1. Се11. Вю1., 14, 1680-1688 (1994); Χίη§ и др., Мо1. Се11. Вю1., 5, 413-421 (1994)]. 8гс тогда может фосфорилировать ТАК по тирозину 925, рекрутируя таким образом адаптивный белок СгЬ2 и индуцируя в некоторых клетках активацию пути белка гак и МАР-киназы, участвующих в контролировании клеточной пролиферации [8сй1аерГег и др., №!иге, 372, 786-791 (1994); 8сй1аерГег и др., Ргод. Вюрйу. Мо1. Вю1., 71, 435-478 (1999); 8сй1аерГег и Нип1ег, 1. Вю1. Сйет., 272, 13189-13195 (1997)]. Активация ТАК также может индуцировать сигнальный путь _щп NН2-концевой киназы (1ΝΙ<) и приводить к прогрессированию клеток к фазе 61 клеточного цикла [Ок1ау и др., 1. Се11. Вю1., 145, 1461-1469 (1999)]. Фосфатидилинозит-3-ОН-киназа (ΡΙ3-киназа) также связывается с ТАК по тирозину 397, и это взаимодействие может быть необходимым для активации Р13-киназы [Сйеп и 6иап, Ргос. Ν;·ιΙ. Асаб. 8сг И8А, 91, 10148-10152 (1994); Ыпд и др., 1. Се11. Вюсйет., 73, 533-544 (1999)]. Комплекс ТАК/8гс фосфорилирует различные субстраты, как паксиллин и р130СА8 в фибробластах [Уиоп и др., Мо1. Се11. Вю1., 16, 2606-2613 (1996)].TAK (Rosa1 Abyekup Ktake) is a cytoplasmic tyrosine kinase that plays an important role in the transduction of a signal translated by integrins from the family of heterodimeric cell adhesion receptors. SAC and integrins are localized in perimembrane structures called adhesive plaques. In the case of numerous cell types, it has been shown that activation of TACs, as well as its phosphorylation at tyrosine residues and, in particular, its autophosphorylation at tyrosine 397, depend on the binding of integrins to their extracellular ligands and, therefore, are induced during cell adhesion [b. Kogpjegd and others, 1. Vyu1. Siet., 267 (33), 23439-442 (1992)]. Tyrosine autophosphorylation 397 SAC performs the binding site of another tyrosine kinase, 8gs, through its 8H2 domain [8sca11eg et al., Mo1. Ce11. Vu1., 14, 1680-1688 (1994); Χίη§ et al., Mo1. Ce11. Vu1., 5, 413-421 (1994)]. 8gc can then phosphorylate TAK to tyrosine 925, thus recruiting the adaptive Crb2 protein and inducing in some cells the activation of the pathway of the hook protein and MAP kinase, which are involved in the control of cell proliferation [8c1lerGeg et al., No. 372, 786-791 ( 1994); 8sy1aerGeg et al., Year. Vyryu. Mo1. Vu1., 71, 435-478 (1999); 8sy1aerGeg and Nip1eg, 1. Vyu1. Siet., 272, 13189-13195 (1997)]. Activation of SAC can also induce the signaling pathway of the NH2-terminal kinase (1 <) and lead to cell progression to phase 61 of the cell cycle [Ok1au et al., 1. Ce11. Vu1., 145, 1461-1469 (1999)]. Phosphatidylinositol-3-OH kinase (ΡΙ3 kinase) also binds to SAC via tyrosine 397, and this interaction may be necessary for the activation of P13 kinase [Syep and 6iap, Prgos. Ν; · ιΙ. Asab. 8gr I8A, 91, 10148-10152 (1994); Upp and others, 1. Ce11. Vusjet., 73, 533-544 (1999)]. The TAK / 8gs complex phosphorylates various substrates, such as paxillin and p130CA8 in fibroblasts [Uiop et al., Mo1. Ce11. Vu1., 16, 2606-2613 (1996)].
Результаты многочисленных исследований подтверждают гипотезу, что ингибиторы ТАК могут быть пригодны при лечении рака. Исследования наводят на мысль, что ТАК может играть важную роль в пролиферации и/или сохранении клеток ш νίΙΐΌ. Например, в случае клеток СНО, некоторыми авторами показано, что суперэкспрессия р125ТАК приводит к ускорению транзиции от 61 к 8, что наводит на мысль о том, что р125ТАК благоприятствует клеточной пролиферации [Т-Н. 2йао и др., 1. Се11. Вю1., 143, 1997-2008 (1998)]. Другими авторами показано, что опухолевые клетки, обработанные антисмысловыми олигонуклеотидами ТАК, утрачивают свою адгезию и подвергаются апоптозу [Хи и др., Се11 6го\\1й ΌίΓГег., 4, 413-418 (1996)]. Также показано, что ТАК промотирует миграцию клеток ш νίΙΐΌ. Так, дефицитные для экспрессии ТАК фибробласты («нокаутированная» по ТАК мышь) обладают округлой морфологией, дефицитами клеточной миграции в ответ на хемотаксические сигналы и эти дефициты ликвидируются повторной экспрессией ТАК [Ό.Τ 81ед и др., 1. Се11 8с1епсе, 112, 2677-2691 (1999)]. Суперэкспрессиия С-терминального домена ТАК (РКНК) блокирует «растягивание» адгезивных клеток и уменьшает клеточную миграцию ш νίΙΐΌ [А. Кгсйагбкоп и ТТ. Рагкопк, №!иге, 380, 538-540 (1996)]. Суперэкспрессиия ТАК в клетках СНО, СО8 и в клетках человеческой астроцитомы благоприятствует миграции клеток. Вовлечение ТАК в промотирование пролиферации и миграции клеток в случае многочисленных типов клеток ш νίΙΐΌ наводит на мысль о потенциальной роли ТАК в неопластических процессах. Недавно проведенное исследование действительно показало увеличение пролиферации опухолевых клеток ш νί\Ό после индукции экспрессии ТАК в клетках человеческой астроцитомы [Ь.А. Сагу и др., 1. Се11 8сг. 109, 1787-1794 (1996); Ό. Аапд и др., 1. Се11 8ск, 113, 4221-4230 (2000)]. Кроме того, иммуногистохимические исследования человеческих биопсий показали, что ТАК суперэкспрессируется в злокачественных опухолях простаты, молочной железы, щитовидной железы, ободочной кишки, меланомы, головного мозга и легких, причем уровень экспрессии ТАК прямо коррелирует с опухолями, обладающими наиболее агрессивным фенотипом [Т.М. Аешег и др., Ьапсе!, 342 (8878), 1024-1025 (1993); О\\'епк и др., Сапсег Кекеагсй, 55, 2752-2755 (1995); К. Маипд и др., Опсодепе, 18, 6824-6828 (1999); Ό. Аапд и др., 1. Се11 8ск, 113, 4221-4230 (2000)].The results of numerous studies confirm the hypothesis that TAC inhibitors may be useful in the treatment of cancer. Studies suggest that TAC may play an important role in the proliferation and / or preservation of w νίΙΐΌ cells. For example, in the case of CHO cells, some authors have shown that overexpression of p125TAK leads to an acceleration of transition from 61 to 8, which suggests that p125TAK favors cell proliferation [T-H. 2yao et al., 1. Ce11. Vu1., 143, 1997-2008 (1998)]. Other authors have shown that tumor cells treated with TAC antisense oligonucleotides lose their adhesion and undergo apoptosis [Chi et al., Ce11 6th \\ 1st ГΓGeg., 4, 413-418 (1996)]. It is also shown that SAC promotes the migration of w νίΙΐΌ cells. Thus, fibroblasts that are deficient in TAK expression (TAK knocked out mouse) have round morphology, cell migration deficits in response to chemotactic signals, and these deficiencies are eliminated by TAK re-expression [Ό.Τ 81ed et al., 1. Се11 8с1епсе, 112, 2677-2691 (1999)]. Overexpression of the C-terminal domain of SAC (RNAK) blocks the “stretching” of adhesive cells and reduces cell migration w νίΙΐΌ [A. Kgsjagbkop and TT. Ragkopk, No.! Ige, 380, 538-540 (1996)]. Overexpression of SAC in CHO, CO8 cells and in human astrocytoma cells favors cell migration. The involvement of TACs in promoting cell proliferation and migration in the case of numerous cell types w νίΙΐΌ suggests the potential role of TACs in neoplastic processes. A recent study did show an increase in the proliferation of tumor cells w νί \ Ό after induction of the expression of SAC in human astrocytoma cells [L.A. Sagu et al., 1. Ce11 8g. 109, 1787-1794 (1996); Ό. Aapd et al., 1. Ce11 8sk, 113, 4221-4230 (2000)]. In addition, immunohistochemical studies of human biopsies showed that SAC is overexpressed in malignant tumors of the prostate, breast, thyroid gland, colon, melanoma, brain and lungs, and the expression level of SAC is directly correlated with tumors that have the most aggressive phenotype [T.M . Aesheg et al., Laps !, 342 (8878), 1024-1025 (1993); O \\ 'EPK et al., Sapseg Kekeagsy, 55, 2752-2755 (1995); K. Maipd et al., Osodepe, 18, 6824-6828 (1999); Ό. Aapd et al., 1. Ce11 8sk, 113, 4221-4230 (2000)].
ОпределенияDefinitions
Термин «галоген» относится к элементу, выбираемому среди Т, С1, Вг и I.The term “halogen” refers to an element selected from T, C1, Br and I.
Термин «алкил» относится к насыщенному, линейному или разветвленному, углеводородному заместителю с 1-12 атомами углерода. Примерами алкильного заместителя являются заместители метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил,The term “alkyl” refers to a saturated, linear or branched, hydrocarbon substituent with 1-12 carbon atoms. Examples of the alkyl substituent are methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 , 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl,
- 5 012613- 5 012613
1-этилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 3, 3-диметилбутил, гептил, 1-этилпентил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил.1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, heptyl, 1-ethylpentyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl.
Термин «алкилен» относится к линейному или разветвленному углеводородному заместителю с одной или несколькими ненасыщенными связями и с 2-12 атомами углерода. Примерами алкиленовых заместителей являются заместители этиленил, 1-метилэтиленил, проп-1-енил, проп-2-енил, Ζ-1-метилпроп-The term "alkylene" refers to a linear or branched hydrocarbon substituent with one or more unsaturated bonds and with 2-12 carbon atoms. Examples of alkylene substituents are ethylene, 1-methylethylenyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, Ζ-1-methylprop-
1- енил, Е-1-метилпроп-1-енил, Ζ-1,2-диметилпроп-1-енил, Е-1,2-диметилпроп-1-енил, бут-1,3-диенил, 1- метилиденилпроп-2-енил, Ζ-2-метилбут-ТЗ-диенил, Е-2-метилбут-1,3-диенил, 2-метил-1метилиденилпроп-2-енил, ундец-1-енил и ундец-10-енил.1-enyl, E-1-methylprop-1-enyl, Ζ-1,2-dimethylprop-1-enyl, E-1,2-dimethylprop-1-enyl, but-1,3-dienyl, 1-methylidenylprop 2-enyl, Ζ-2-methylbut-TZ-dienyl, E-2-methylbut-1,3-dienyl, 2-methyl-1methylidenylprop-2-enyl, undec-1-enyl and undec-10-enyl.
Термин «алкинил» относится к линейному или разветвленному углеводородному заместителю по меньшей мере с двумя ненасыщенными связями, которые несет пара вицинальных атомов углерода, и сThe term “alkynyl” refers to a linear or branched hydrocarbon substituent with at least two unsaturated bonds carried by a pair of vicinal carbon atoms, and with
2- 12 атомами углерода. Примерами алкинильного заместителя являются заместители этинил, проп-1инил, проп-2-инил и бут-1-инил.2-12 carbon atoms. Examples of an alkynyl substituent are ethynyl, prop-1-vinyl, prop-2-ynyl and but-1-ynyl substituents.
Термин «арил» относится к моно- или полициклическому ароматическому заместителю с 6-14 атомами углерода. Примерами арильного заместителя являются заместители фенил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, антрацен-9-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафт-5-ил и 1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил.The term “aryl” refers to a mono- or polycyclic aromatic substituent with 6-14 carbon atoms. Examples of the aryl substituent are phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, anthracene-9-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl and 1,2,3,4-tetrahydronaphth-6 substituents -il.
Термин «гетероарил» относится к моно- или полициклическому гетероароматическому заместителю с 1-13 атомами углерода и 1-4 гетероатомами. Примерами гетероарильного заместителя являются заместители пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,4-триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, индолил, бензо [Ь] фурил, бензо [Ь]тиенил, индазолил, бензимидазолил, азаиндолил, хинолеил, изохинолеил, карбазолил и акридил.The term “heteroaryl” refers to a mono- or polycyclic heteroaromatic substituent with 1-13 carbon atoms and 1-4 heteroatoms. Examples of the heteroaryl substituent are the substituents pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, furyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,4-triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl , pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, indolyl, benzo [b] furyl, benzo [b] thienyl, indazolyl, benzimidazolyl, azaindolyl, quinoleyl, isoquinoleyl, carbazolyl and acridyl.
Термин «гетероатом» в рамках изобретения относится по меньшей мере к двухвалентному атому, отличающемуся от атома углерода. Примерами гетероатома являются Ν, О, 8 и 8е.The term “heteroatom” as used herein refers to at least a divalent atom other than a carbon atom. Examples of a heteroatom are Ν, O, 8 and 8e.
Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному циклическому углеводородному заместителю с 3-12 атомами углерода. Примерами циклоалкильного заместителя являются заместители циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, бицикло[2,2,1]гептил, циклооктил, бицикло [2,2,2]октил, адамантил и пергидронафтил.The term "cycloalkyl" refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent with 3-12 carbon atoms. Examples of a cycloalkyl substituent are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.2] octyl, adamantyl and perhydronaphthyl substituents.
Термин «гетероциклил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному циклическому углеводородному заместителю с 1-13 атомами углерода и 1-4 гетероатомами. Предпочтительно, насыщенный или частично ненасыщенный циклический углеводородный заместитель является моноциклическим и включает 4 или 5 атомов углерода и 1-3 гетероатома.The term “heterocyclyl” refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent with 1-13 carbon atoms and 1-4 heteroatoms. Preferably, the saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent is monocyclic and includes 4 or 5 carbon atoms and 1-3 heteroatoms.
Термин «замещенный» относится к заместителю, отличающемуся от Н, как, например, галоген, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, алкилен, алкинил, ОН, О-алкил, О-алкилен, О-арил, Огетероарил, ΝΗ2, ΝΗ-алкил, ΝΗ-арил, ΝΗ-гетероарил, 8Н, 8-алкил, 8-арил, 8(О2)Н, 8(О2)-алкил, 8(О2)арил, 8Ο3Η, 8О3-алкил, 8О3-арил, СНО, С(О)-алкил, С(О)-арил, С(О)ОН, С(О)О-алкил, С(О)О-арил, ОС(О)-алкил, ОСО(О)-арил, С(О^2, С^ЕН-алкил, С^ЕН-арил, ΝΗΟΜ, ЕНС^-алкил, ЕНЦО)арил, ΝΗ-циклоалкил, ΝΗ-гетероциклил.The term “substituted” refers to a substituent other than H, such as, for example, halogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, alkylene, alkynyl, OH, O-alkyl, O-alkylene, O-aryl, Fireheroaryl, ΝΗ2 , ΝΗ-alkyl, ΝΗ-aryl, ΝΗ-heteroaryl, 8H, 8-alkyl, 8-aryl, 8 (О2 ) Н, 8 (О2 ) -alkyl, 8 (О2 ) aryl, 8Ο3 Η, 8О3- alkyl, 8O3 -aryl, CHO, C (O) -alkyl, C (O) -aryl, C (O) OH, C (O) O-alkyl, C (O) O-aryl, OC (O ) -alkyl, OCO (O) -aryl, С (О ^2 , С ^ ЕН-alkyl, С ^ ЕН-aryl, ΝΗΟΜ, ЕНС ^ -alkyl, ЕНЦО) aryl, ΝΗ-cycloalkyl, ΝΗ-heterocyclyl.
Продукты согласно изобретению могут быть получены обычными способами органической химии. Нижеприведенные схемы 1 и 2 служат примером двух способов, используемых для получения соединений нижеследующих примеров. На этом основании они не представляют собой ограничения объема охраны изобретения в том, что касается способа получения заявляемых соединений.The products according to the invention can be obtained by conventional methods of organic chemistry. Schemes 1 and 2 below are an example of two methods used to prepare the compounds of the following examples. On this basis, they do not constitute a limitation on the scope of protection of the invention with regard to the method for producing the claimed compounds.
Способ а.Method a.
Схема 1Scheme 1
- 6 012613- 6 012613
Способ Ь.Method b.
Схема 2Scheme 2
В обоих случаях альтернативный путь синтеза состоит в конденсации с бром(аза)индолом бороновой кислоты, несущей карбамидную цепь.In both cases, an alternative synthesis route consists in condensation with a bromine (aza) indole of boronic acid bearing a urea chain.
Объектом настоящего изобретения является еще способ получения продуктов общей формулы (I), таких как указанные в п.1 формулы изобретения, отличающийся тем, что продукт следующей общей формулы (VI):The object of the present invention is still a method for producing products of the general formula (I), such as those indicated in claim 1, characterized in that the product of the following general formula (VI):
галогенирование в положение 3, затем реакции связывания по ΞιιζιιΚί в положении 3 с получением продукта следующей общей формулы (IV):halogenation in position 3, then the binding reaction according to ΞιιζιιΚί in position 3 to obtain the product of the following General formula (IV):
ыо5yo5
восстановление нитрофенильной группы до аминофенильной группы в положении 3 и амидирование сложного эфира в положении 2 или амидирование сложного эфира в положении 2 и восстановление нитрофенильной группы до аминофенильной группы в положении 3 с получением продукта следующей общей формулы (II):the reduction of the nitrophenyl group to the aminophenyl group at position 3 and the amidation of the ester at position 2 or the amidation of the ester at position 2 and the reduction of the nitrophenyl group to the aminophenyl group at position 3 to obtain the product of the following general formula (II):
затем ацилирование аминофенильной группы в положении 3.then acylation of the aminophenyl group at position 3.
Промежуточные продукты общих формул (II), (IV) и (V) также составляют объект настоящего изобретения.Intermediates of the general formulas (II), (IV) and (V) are also an object of the present invention.
Специалисту в данной области понятно, что для осуществления вышеописанных способов согласно изобретению может оказаться необходимым введение защитных групп для функциональных аминогрупп, карбоксильной и спиртовой функциональных групп с целью избежания побочных реакций. ЭтиOne skilled in the art will recognize that in order to carry out the above methods according to the invention, it may be necessary to introduce protective groups for amino functional groups, carboxyl and alcohol functional groups in order to avoid adverse reactions. These
- 7 012613 группы представаляют собой такие, которые могут быть удалены, не затрагивая остальной части молекулы. В качестве примеров защитных групп для функциональной аминогруппы можно назвать третбутилкарбамат, который может быть регенерирован с помощью йодтриметилсилана; ацетил, который может быть регенерирован в кислой среде (например, соляная кислота). В качестве защитных групп для карбоксильной функциональной группы можно назвать сложные эфиры (например, сложный метоксиметиловый эфир, сложный бензиловый эфир). В качестве защитных групп для спиртовой функциональной группы можно назвать сложные эфиры (например, сложный бензоиловый эфир), которые могут быть регенерированы в кислой среде или путем каталитического гидрирования. Другие используемые защитные группы описаны Т.^. ΟΚΕΕΝΕ и др. в руководстве «Рто1ес11уе Сгоирк ίη Отдашс 8упШек1к», третье издание, 1999, \УПсу-1п1сг5С1Спсс.- 7 012613 groups are those that can be removed without affecting the rest of the molecule. Examples of protecting groups for a functional amino group include tert-butyl carbamate, which can be regenerated with iodotrimethylsilane; acetyl, which can be regenerated in an acidic environment (e.g. hydrochloric acid). As protective groups for the carboxyl functional group, esters (for example, methoxymethyl ester, benzyl ester) can be mentioned. As protective groups for the alcohol functional group, esters (for example, benzoyl ester), which can be regenerated in an acidic medium or by catalytic hydrogenation, can be mentioned. Other used protecting groups are described by T. ^. ΟΚΕΕΝΕ and others in the manual "Рто1ес11уе Сгоирк ίη Оддашс 8упШек1к", third edition, 1999, \ UPsu-1p1sg5S1Spss.
Соединения формулы (I) выделяют и они могут быть очищены обычными известными методами, например путем кристаллизации, хроматографии или экстракции.The compounds of formula (I) are isolated and can be purified by conventional methods known per se, for example by crystallization, chromatography or extraction.
Энантиомеры, диастереоизомеры соединений формулы (I) также составляют часть изобретения.Enantiomers, diastereoisomers of the compounds of formula (I) also form part of the invention.
Соединения формулы (I), включающие основной остаток, в случае необходимости, могут быть превращены в аддитивные соли неорганической или органической кислоты путем воздействия такой кислоты в растворителе, например органическом растворителе, таком как спирт, кетон, простой эфир или хлорированный растворитель.The compounds of formula (I), including a basic residue, can, if necessary, be converted to inorganic or organic acid addition salts by exposure to such an acid in a solvent, for example an organic solvent such as an alcohol, ketone, ether or chlorinated solvent.
Соединения формулы (I), включающие кислотный остаток, в случае необходимости, могут быть превращены в соли металлов или в аддитивные соли азотсодержащих оснований согласно само по себе известным способам. Эти соли могут быть получены путем воздействия металлсодержащего основания (как, например, щелочной или щелочно-земельный металл), аммиака, амина или соли амина на соединение формулы (I) в растворителе. Образовавшуюся соль выделяют обычными способами.The compounds of formula (I), including an acid residue, can, if necessary, be converted to metal salts or to addition salts of nitrogen-containing bases according to known methods per se. These salts can be prepared by exposing a metal-containing base (such as an alkali or alkaline earth metal), ammonia, an amine or an amine salt to a compound of formula (I) in a solvent. The resulting salt is isolated by conventional means.
Эти соли также составляют часть настоящего изобретения.These salts also form part of the present invention.
Когда продукт согласно настоящему изобретению имеет по меньшей мере одну свободную основную функциональную группу, могут быть получены фармацевтически приемлемые соли путем реакции между вышеуказанным продуктом и неорганической или органической кислотой. Фармацевтически приемлемые соли включают хлориды, нитраты, сульфаты, гидросульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, ацетаты, пропионаты, акрилаты, 4-гидроксибутираты, каприлаты, капроаты, деканоаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, глутараты, адипаты, пимелаты, малеаты, фумараты, цитраты, тартраты, лактаты, фенилацетаты, манделаты, себацинаты, субераты, бензоаты, фталаты, метансульфонаты, пропансульфонаты, ксилолсульфонаты, салицилаты, циннаматы, глутаматы, аспартаты, глюкуронаты, галактуронаты.When a product of the present invention has at least one free basic functional group, pharmaceutically acceptable salts can be prepared by reaction between the above product and an inorganic or organic acid. Pharmaceutically acceptable salts include chlorides, nitrates, sulfates, hydrosulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrophosphates, dihydrogen phosphates, metaphosphates, pyrophosphates, acetates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, decanoates, oxoals, succinates, glutarates, adipates, pimelates, maleates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phenylacetates, mandelates, sebacinates, suberates, benzoates, phthalates, methanesulfonates, propanesulfonates, xylene sulfonates, salicylates, cinnamates, glutamates, spartates, glucuronates, galacturonates.
Когда продукт согласно настоящему изобретению имеет по меньшей мере одну свободную кислотную функциональную группу, могут быть получены фармацевтически приемлемые соли путем реакции между вышеуказанным продуктом и неорганическим или органическим основанием. Фармацевтически приемлемые основания включают гидроксиды катионов щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как Ь1, Να, К, Мд, Са; основные аминосоединения, такие как аммиак, аргинин, гистидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, триэтиламин.When a product of the present invention has at least one free acidic functional group, pharmaceutically acceptable salts can be prepared by reaction between the above product and an inorganic or organic base. Pharmaceutically acceptable bases include hydroxides of cations of alkali or alkaline earth metals, such as L1, Na, K, MD, Ca; basic amino compounds such as ammonia, arginine, histidine, piperidine, morpholine, piperazine, triethylamine.
Изобретение также описывается нижеследующими примерами, приводимыми в качестве пояснения изобретения.The invention is also described by the following examples, given as an explanation of the invention.
Анализы путем ЬС/М8 (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) осуществляли на приборе Мютошакк, модель ЬСТ, который связан с устройством НР 1100. Относительное содержание продуктов определяли с помощью диодного детектора НР С1315А в диапазоне длин волн 200-600 нм и детектора по светорассеянию 8ебех 65. Регистрацию масс-спектров (Макк кресйа) осуществляли в диапазоне 180-800. Данные анализировали, используя программное обеспечение Мютошакк МаккЬупх.Analyzes by LC / M8 (liquid chromatography / mass spectrometry) were carried out on a Mutoshack device, model LST, which is connected to an HP 1100 device. The relative content of the products was determined using an HP C1315A diode detector in the wavelength range of 200-600 nm and a light scattering detector 8beh 65. The registration of mass spectra (Mack scree) was carried out in the range of 180-800. Data was analyzed using the Mutoshack McKuph software.
Разделение осуществляли на колонке Нуреткй ΒΌ8 С18, 3 мкм (50x4,6 мм), элюируя линейным градиентом 5-90% ацетонитрила, содержащего 0,05% (об./об.) трифторуксусной кислоты (ТФУК), в воде, содержащей 0,05% (об./об.) ТФУК, в течение 3,5 мин с расходом 1 мл/мин. Общее время анализа, включая период повторного уравновешивания колонки, составляет 7 мин.Separation was carried out on a Nuretky ΒΌ8 C18 column, 3 μm (50x4.6 mm), eluting with a linear gradient of 5-90% acetonitrile containing 0.05% (v / v) trifluoroacetic acid (TFA) in water containing 0, 05% (vol./about.) TFA, for 3.5 min with a flow rate of 1 ml / min. The total analysis time, including the column re-equilibration period, is 7 minutes.
Масс-спектры получали при использовании ионизации электронным распылением (Εδ+) на приборе РкйГогш II (Мютошакк). Описаны обнаруженные ионы.Mass spectra were obtained using ionization by electron sputtering (Εδ+ ) on a PkyGogsh II (Mutoshakk) instrument. The detected ions are described.
Температуры плавления измеряли в капилляре на приборе Ме111ет ЕР62, в диапазоне от 30 до 300°С, при подъеме на 2°С в минуту.Melting points were measured in a capillary on a Me111et EP62 instrument, in the range from 30 to 300 ° C, with a rise of 2 ° C per minute.
Времена удерживания в случае продуктов примеров 72-74 определяли при использовании колонок типа ХВК.ШСЕ С18, 3x50 мм, частицы размером 2,5 мкм. Продукты элюировали линейным градиентом 5-95% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, в течение 7 мин с расходом 1,1 мл/мин.Retention times in the case of the products of examples 72-74 were determined using columns of type XBK. SCE C18, 3x50 mm, particles 2.5 microns in size. The products were eluted with a linear gradient of 5-95% acetonitrile in water containing 0.1% formic acid for 7 min at a flow rate of 1.1 ml / min.
Времена удерживания продуктов примеров 77-102 определяли при использовании колонок типа \Уа1егк Х1сгга С18, 3x50 мм, частицы размером 3,5 мкм. Продукты элюировали линейным градиентом 590% ацетонитрила в воде, содержащей 0,5% ТФУК, в течение 7 мин с расходом 600 мкл/мин.The retention times of the products of examples 77-102 were determined using columns of the type \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\18 , 3x50 mm, particles with a size of 3.5 μm. The products were eluted with a linear gradient of 590% acetonitrile in water containing 0.5% TFA for 7 min at a flow rate of 600 μl / min.
- 8 012613- 8 012613
Очистка путем ЬС/М8Cleaning by bc / m8
Продукты могут быть очищены путем ЬС/М8, используя систему \Уа1сг5 ГтасйопЬупх, состоящую из градиентного насоса \Уа1сг5. модель 600, регенерационного насоса \Уа1сг5. модель 515, насоса для разбавления \Уа1сг5 Кеадеи! Маиадег, автоинжектора \Уа1сг5. модель 2700, двух вентилей РНсобуис. модель ЬаЬРто, диодного детектора ^а!ет8, модель 996, масс-спектрометра ХУШег^ модель ΖΜΌ, и сборника фракций Οίίδοη, модель 204. Система контролировалась программным обеспечением \Уа1ег5 ГтасйопЬупх. Разделение осуществляли альтернативно при использовании двух колонок \Уа1ег5 8утте1гу (С18, 5 мкм, 19х 50 мм, регистрационный номер по каталогу 186000210), причем одна колонка находится в процессе выполнения регенерации с помощью смеси вода/ацетонитрил в соотношении 95:5 (об./об.), содержащей 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, в то время как другая колонка находится в процессе выполнения разделения. Элюирование колонок осуществляли, используя линейный градиент 5-95% ацетонитрила, содержащего 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, в воде, содержащей 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, с расходом 10 мл/мин. На выходе из разделительной колонки одну тысячную часть элюента отделяли с помощью ЬС Раскшд Лссига!е, разбавляли метиловым спиртом с расходом 0,5 мл/мин и направляли к детекторам из расчета 75% к диодному детектору, а остальные 25% к масс-спектрометру. Остальную часть элюента (999/1000) направляли к сборнику фракций, куда поток выводили, пока массу ожидаемого продукта не детектировали с помощью программного обеспечения ЕтасйоиЬуих. Молекулярные формулы ожидаемых продуктов получали при использовании программного обеспечения ЕтасйоиЬуих, согласно которому сбор продукта начинается тогда, когда сигнал детектируемой массы соответствует иону [М+Н]+ и/или [М+Ыа]+. В некоторых случаях, в зависимости от результатов аналитического метода ЬС/М8, когда был определен интенсивный ион, соответствующий [М+2Н]++, также, при использовании программного обеспечения ГтасйопЬупх, определяли значение, соответствующее половине рассчитанной молекулярной массы (М^/2). В этих условиях, сбор также начинали, когда были определены сигнал массы иона [М+2Н]++ и/или сигнал массы иона [М+Ыа+Н]++. Продукты собирали в тарированные стеклянные пробирки. После сбора растворители выпаривали в центрифужном выпарном аппарате 8ауап1 ЛЕ8 2000 или Сеиеуас НТ8 и массы продуктов определяли путем взвешивания пробирок после выпаривания растворителей.The products may be purified by LC / M8, using the system \ Ua1sg5 Gtasyopuph consisting of gradient pump \ Ua1sg5. Model 600, regeneration pump \ Уа1сг5. model 515, dilution pump \ Wa1sg5 Keadei! Maiadeg, auto-injector \ Wa1sg5. model 2700, two RNsobuis gates. model LaTpo, diode detector ^ a! et8, model 996, mass spectrometer ХУШег ^ model ΖΜΌ, and fraction collector Οίίδοη, model 204. The system was monitored by the software \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\ 't. The separation was performed alternately using two columns \ Ua1eg5 8utte1gu(C18, 5 microns, 19h 50 mm, registration catalog number 186000210), one column is in progress of regeneration using water / acetonitrile 95: 5 (vol. / vol.) containing 0.07% (vol./about.) trifluoroacetic acid, while the other column is in the process of performing the separation. Columns were eluted using a linear gradient of 5-95% acetonitrile containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid in water containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid, with a flow rate of 10 ml / min At the outlet of the separation column, one thousandth of the eluent was separated with LK Raskdsd Lssig! E, diluted with methyl alcohol at a rate of 0.5 ml / min and sent to the detectors at the rate of 75% to the diode detector and the remaining 25% to the mass spectrometer. The rest of the eluent (999/1000) was sent to the fraction collector, where the stream was withdrawn until the mass of the expected product was detected using the EtoyoLuih software. Molecular formulas of the expected products were obtained using the EtoyoLuih software, according to which the collection of the product begins when the signal of the detected mass corresponds to the ion [M + H]+ and / or [M + Na]+ . In some cases, depending on the results of the analytical method LC / M8, when the intense ion corresponding to [M + 2H]++ was determined, also when using the HttpLopn software, the value corresponding to half the calculated molecular weight (M ^ / 2 ) Under these conditions, collection also began when the [M + 2H]++ ion mass signal and / or [M + Na + H]++ ion mass signal were determined. Products were collected in calibrated glass tubes. After collection, the solvents were evaporated in a 8auap1 LE8 2000 or Sieuas HT8 centrifuge evaporator and the masses of the products were determined by weighing the tubes after evaporation of the solvents.
Пример 1. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамидExample 1. 3- {4- [3- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
Способ а. Этил-3-бром-1Н-индол-2-карбоксилат.Method a. Ethyl 3-bromo-1H-indole-2-carboxylate.
К раствору 37,8 г этилиндол-2-карбоксилата в 900 мл пиридина медленно добавляют при температуре 0°С и в атмосфере аргона 67 г пиридинийтрибромида в 300 мл пиридина. Раствор затем нагревают при температуре 50°С в течение 30 мин, затем выливают в 4 л смеси воды со льдом. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и отжимают. После высушивания в вакууме получают 48,4 г этил-3-бром-1Н-индол-2-карбоксилата, характеристики которого являются следующими.To a solution of 37.8 g of ethylindole-2-carboxylate in 900 ml of pyridine is slowly added at a temperature of 0 ° C and in an argon atmosphere, 67 g of pyridinium tribromide in 300 ml of pyridine. The solution is then heated at 50 ° C. for 30 minutes, then poured into 4 L of a mixture of water and ice. The solid formed is filtered off, washed with water and squeezed. After drying in vacuo, 48.4 g of ethyl 3-bromo-1H-indole-2-carboxylate are obtained, the characteristics of which are as follows.
Масс-спектр (Е8+): т/х=269 [МН]+Mass spectrum (E8+ ): t / x = 269 [MH]+
Температура плавления=148-150° С (по Кофлеру)Melting point = 148-150 ° C (Kofler)
Спектр ' Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 1,38 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 4,38 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 7,20 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,37 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,50 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,54 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 12,2 (м уш., 1Н).'H-NMR spectrum (300 MHz, DMSO-b6 , δ in ppm): 1.38 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H), 4.38 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 7.20 (t broad, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t broad, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d broad, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d br, 1 = 8.0 Hz, 1H), 12.2 (m br, 1H).
ИК-спектр (КВг): 3454; 3319; 3297; 1701; 1681; 1517; 1331; 1240 и 644 см-1.IR spectrum (KBr): 3454; 3319; 3297; 1701; 1681; 1517; 1331; 1240 and 644 cm-1 .
Этил-3 -(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксилат.Ethyl 3 - (4-nitrophenyl) -1H-indole-2-carboxylate.
К раствору 5 г этил-3-бром-1Н-индол-2-карбоксилата и 7,8 г 4-нитрофенилбороновой кислоты в 110 мл этанола и 110 мл толуола последовательно добавляют в атмосфере аргона и при перемешивании 46 мл 1 М раствора карбоната натрия, 2,23 г хлорида лития, затем 1,1 г тетракис(трифенилфосфин)палладия. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин, затем концентрируют при пониженном давлении. Осадок отфильтровывают, затем перекристаллизуют из этанола, получая 5,1 г этил-3-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксилата, характеристики которого являются следующими.To a solution of 5 g of ethyl 3-bromo-1H-indole-2-carboxylate and 7.8 g of 4-nitrophenylboronic acid in 110 ml of ethanol and 110 ml of toluene are successively added under argon atmosphere and with stirring 46 ml of a 1 M sodium carbonate solution, 2.23 g of lithium chloride, then 1.1 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium. The solution was refluxed for 2 hours 30 minutes, then concentrated under reduced pressure. The precipitate was filtered off, then recrystallized from ethanol to obtain 5.1 g of ethyl 3- (4-nitrophenyl) -1H-indole-2-carboxylate, the characteristics of which are as follows.
Масс-спектр (Е8+): т/х=311 [МН]+Mass spectrum (E8+ ): t / x = 311 [MH]+
Температура плавления=218-220°С (по Кофлеру)Melting point = 218-220 ° C (Kofler)
- 9 012613- 9 012613
Спектр ’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 1,21 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 4,26 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 7,14 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,37 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), и 7,50 и 7,60 (м, 2Н), 7,81 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,30 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 12,2 (м уш., 1Н).'H-NMR spectrum (300 MHz, DMSO-b6 , δ in ppm): 1.21 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H), 4.26 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 7.14 (t broad, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t broad, 1 = 8.0 Hz, 1H), and 7.50 and 7.60 ( m, 2H), 7.81 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 8.30 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 12.2 (m br, 1H )
ИК-спектр (КВг): 3405; 1717; 1510; 1343; 1239; 859 и 757 см-1.IR (KBr): 3405; 1717; 1510; 1343; 1239; 859 and 757 cm-1 .
3-(4-Нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид.3- (4-Nitrophenyl) -1H-indole-2-carboxamide.
К раствору 3,3 г этил-3-(4-нитрофенил)-1Н-индол-карбоксилата в 50 мл 7н раствора аммиака в метаноле добавляют раствор 0,5 г хлорида аммония в 30 мл концентрированного раствора гидроксида аммония. Раствор затем нагревают в запаянной трубке при температуре 125°С в течение 15 ч. После охлаждения образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, затем отжимают. После высушивания в вакууме получают 1,5 г 3-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.To a solution of 3.3 g of ethyl 3- (4-nitrophenyl) -1H-indole-carboxylate in 50 ml of a 7N solution of ammonia in methanol is added a solution of 0.5 g of ammonium chloride in 30 ml of a concentrated solution of ammonium hydroxide. The solution is then heated in a sealed tube at a temperature of 125 ° C for 15 hours. After cooling, the resulting solid is filtered off, washed with water, then squeezed. After drying in vacuo, 1.5 g of 3- (4-nitrophenyl) -1H-indole-2-carboxamide are obtained, the characteristics of which are as follows.
Масс-спектр (Е8+): ιη/ζ=282 [МН]+Mass spectrum (E8+ ): ιη / ζ = 282 [MH]+
Температура плавления=258-260° С (по Кофлеру)Melting point = 258-260 ° С (according to Kofler)
Элементный анализ, %: С 63,74; Н 3,76; N 14,90 (теоретически рассчитано, %: С 64,06; Н 3,94; N 14,94).Elemental analysis,%: C 63.74; H 3.76; N, 14.90 (Theoretically calculated,%: C 64.06; H 3.94; N 14.94).
Спектр 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 7,13 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,22 до 7,65 (м очень уш., частично скрытый, 2Н), 7,30 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,79 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,31 (д уш., 1=8,5 м, 2Н), от 11,4 до 11,8 (м очень уш., 1Н).'H-NMR spectrum (300 MHz, DMSO-b6 , δ in ppm): 7.13 (tsp, 1 = 8.0 Hz, 1H), from 7.22 to 7.65 (m very broad, partially hidden, 2H), 7.30 (t broad, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (double broad, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.59 ( d br., 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d br., 1 = 8.5 Hz, 2H), 8.31 (d br., 1 = 8.5 m, 2H), from 11.4 to 11.8 (m very ush., 1H).
3-(4-Аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид.3- (4-aminophenyl) -1H-indole-2-carboxamide.
К суспензии 1,3 г 3-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида в 50 мл 5н соляной кислоты добавляют 2,7 г олова. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем нейтрализуют с помощью 5н раствора гидроксида натрия. Водную фазу экстрагируют три раза по 50 мл этилацетата и органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (20:80 по объемам), получают 0,15 г 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.2.7 g of tin are added to a suspension of 1.3 g of 3- (4-nitrophenyl) -1H-indole-2-carboxamide in 50 ml of 5N hydrochloric acid. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours, then neutralized with a 5N sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted three times with 50 ml of ethyl acetate and the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. After purification by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (20:80 by volume), 0.15 g of 3- (4-aminophenyl) -1H-indole-2-carboxamide is obtained, the characteristics of which are as follows.
Масс-спектр (Е8+): ιη/ζ=252 [МН]+Mass spectrum (E8+ ): ιη / ζ = 252 [MH]+
Температура плавления=180-182° С (по Кофлеру)Melting point = 180-182 ° С (according to Kofler)
Спектр!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 5,24 (с уш., 2Н), 6,12 (м уш., 1Н), 6,70 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,01 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,13 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,20 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,33 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), и 7,30 и 7,45 (м уш. частично скрытый, 1Н), 11,45 (м уш., 1Н).Spectrum! H-NMR (300 MHz, DMSO-b6 , δ in ppm): 5.24 (s br, 2H), 6.12 (m br, 1H), 6.70 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (tsp, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dt, 1 = 8.5 Hz, 2H), 7.20 ( t br., 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d br., 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d br., 1 = 8.0 Hz, 1H), and 7.30 and 7.45 (m ush. partially hidden, 1H); 11.45 (m ush., 1H).
ИК-спектр (КВг): 3452; 3370; 1648; 1582; 1545; 1345 и 747 см-1.IR (KBr): 3452; 3370; 1648; 1582; 1545; 1345 and 747 cm-1 .
3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид.3- {4- [3- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide.
К раствору 0,11 г 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида в 18 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют при температуре 10°С 0,089 мл 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата в виде раствора в 2 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 ч при температуре 20°С добавляют 5 мл метанола и 2 мл триэтиламина и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Реакционную среду затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (35:65 по объемам), получая 0,13 г 3-{4-[3-(2фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.To a solution of 0.11 g of 3- (4-aminophenyl) -1H-indole-2-carboxamide in 18 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at a temperature of 10 ° C. 0.089 ml of 2-fluoro-5-trifluoromethylphenylisocyanate as a solution in 2 ml of tetrahydrofuran. After stirring for 1 h at a temperature of 20 ° C, 5 ml of methanol and 2 ml of triethylamine are added and stirring is continued for 1 h. The reaction medium is then concentrated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate ( 35:65 by volume), yielding 0.13 g of 3- {4- [3- (2 fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide, the characteristics of which are as follows.
Масс-спектр (Е8+): ιη/ζ=457 [МН]+Mass spectrum (E8+ ): ιη / ζ = 457 [MH]+
Температура плавления=240-242° С (по Кофлеру)Melting point = 240-242 ° C (Kofler)
Спектр!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,48 (м уш., 1Н), 7,06 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,23 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,36 до 7,57 (м, 7Н), 7,60 (д уш., 1=8, 5 Гц, 2Н), 8,65 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н), 8,97 (м уш., 1Н), 9,32 (м уш., 1Н), 11,6 (м уш., 1Н).Spectrum! H-NMR (300 MHz, DMSO-b6 , δ in ppm): 6.48 (m br, 1H), 7.06 (t br, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7 , 23 (t broad, 1 = 8.0 Hz, 1H), from 7.36 to 7.57 (m, 7H), 7.60 (d broad, 1 = 8, 5 Hz, 2H), 8 65 (dd, 1 = 2.5 and 7.5 Hz, 1H), 8.97 (m br, 1H), 9.32 (m br, 1H), 11.6 (m br, 1H )
ИК-спектр (КВг): 3463; 3338; 1651; 1590; 1543; 1443; 1340; 1119; 1070 и 745 см-1.IR (KBr): 3463; 3338; 1651; 1590; 1543; 1443; 1340; 1119; 1070 and 745 cm-1 .
Пример 2. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 2. 3- {4- [3- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxamide
Способ Ь. Этил-3-(3-нитропиридин-2-ил)-2-оксопропионат.Method b. Ethyl 3- (3-nitropyridin-2-yl) -2-oxopropionate.
- 10 012613- 10 012613
К раствору этилата натрия, полученного путем добавления 4 г натрия к 400 мл этанола, добавляют при перемешивании и в атмосфере аргона 121,7 г этилоксалата, затем 15,8 г 2-метил-3-нитропиридина в виде раствора в 100 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают последовательно с помощью 100 мл этанола и 100 мл диизопропилового эфира, после чего отсасывают. Твердое вещество обрабатывают с помощью 300 мл этанола и подкисляют 5н раствором соляной кислоты. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают с помощью 50 мл 5н раствора соляной кислоты, затем с помощью 100 мл этанола и отсасывают. После высушивания в вакууме получают 18,7 г этил-3-(3-нитропиридин-2-ил)-2-оксопропионата, характеристики которого являются следующими.To a solution of sodium ethylate obtained by adding 4 g of sodium to 400 ml of ethanol, 121.7 g of ethyl oxalate, then 15.8 g of 2-methyl-3-nitropyridine in the form of a solution in 100 ml of ethanol are added with stirring and under argon atmosphere. The reaction mixture was stirred for 15 hours and the resulting solid was filtered off, washed successively with 100 ml of ethanol and 100 ml of diisopropyl ether, and then filtered off with suction. The solid is treated with 300 ml of ethanol and acidified with 5N hydrochloric acid. The solid obtained is filtered off, washed with 50 ml of a 5N hydrochloric acid solution, then with 100 ml of ethanol and filtered off with suction. After drying in vacuo, 18.7 g of ethyl 3- (3-nitropyridin-2-yl) -2-oxopropionate are obtained, the characteristics of which are as follows.
Масс-спектр (Е8+): ш/х=239 [МН]+Mass spectrum (E8+ ): w / x = 239 [MH]+
Температура плавления=38°С (по Кофлеру)Melting point = 38 ° C (Kofler)
Спектр ' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Е6, δ в м.д.): 1,30 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 4,29 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1=5,5 и 8,5 Гц, 1Н), 8,66 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н), 8,85 (д уш., 1=5,5 Гц, 1Н), 14,9 (м уш., 1Н).'H-NMR spectrum (400 MHz, DMSO-E6 , δ in ppm): 1.30 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H), 4.29 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.57 (dd, 1 = 5.5 and 8.5 Hz, 1H), 8.66 (d br, 1 = 8.5 Hz, 1H ), 8.85 (d br, 1 = 5.5 Hz, 1H), 14.9 (m br, 1H).
ИК-спектр (КВг): 1722; 1644; 1560; 1532; 1346; 1231; 1141; 1024 и 777 см-1.IR spectrum (KBr): 1722; 1644; 1560; 1532; 1346; 1231; 1141; 1024 and 777 cm-1 .
Этил-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат.Ethyl 1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxylate.
18,4 г Этил-3-(3-нитропиридин-2-ил)-2-оксопропионата и 5,5 г 10%-ного палладия-на-угле добавляют к 500 мл этанола и реакционную смесь гидрируют при давлении 2 бар в течение 3 ч при температуре 20°С. Реакционную смесь затем фильтруют через тонкий слой силикагеля и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 14,1 г этил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата, характеристики которого являются следующими.18.4 g of ethyl 3- (3-nitropyridin-2-yl) -2-oxopropionate and 5.5 g of 10% palladium-on-charcoal are added to 500 ml of ethanol and the reaction mixture is hydrogenated at a pressure of 2 bar for 3 hours at a temperature of 20 ° C. The reaction mixture was then filtered through a thin layer of silica gel and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 14.1 g of ethyl 1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxylate, the characteristics of which are as follows.
Масс-спектр (Е8+): ш/х=191 [МН]+Mass spectrum (E8+ ): w / x = 191 [MH]+
Температура плавления=176-178°С (по Кофлеру)Melting point = 176-178 ° C (Kofler)
Спектр '11-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Е6, δ в м.д.): 1,36 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 4,37 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 7,20 (с уш., 1Н), 7,27 (дд, 1=4,5 и 8,5 Гц, 1Н), 7,84 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н), 8,45 (дд, 1=1,5 и 4,5 Гц, 1Н), 12,15 (м уш., 1Н).'11-NMR spectrum (400 MHz, DMSO-E6 , δ in ppm): 1.36 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H), 4.37 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 7.20 (s br, 1H), 7.27 (dd, 1 = 4.5 and 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d br, 1 = 8.5 Hz , 1H), 8.45 (dd, 1 = 1.5 and 4.5 Hz, 1H), 12.15 (m br, 1H).
Этил-3-бром-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат.Ethyl 3-bromo-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxylate.
К раствору 0,5 г этил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата в 12 мл пиридина при температуре 0°С и в атмосфере аргона медленно добавляют 0,9 г пиридинийтрибромида в 5 мл пиридина. Раствор затем нагревают при температуре 50°С в течение 15 мин, после чего выливают в 100 мл смеси воды со льдом. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и отсасывают. После высушивания в вакууме получают 0,56 г этил-3-бром-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата, характеристики которого являются следующими.To a solution of 0.5 g of ethyl 1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxylate in 12 ml of pyridine at a temperature of 0 ° C and under argon atmosphere, 0.9 g of pyridinium tribromide in 5 ml of pyridine is slowly added. The solution is then heated at a temperature of 50 ° C for 15 minutes, after which it is poured into 100 ml of a mixture of water and ice. The solid formed is filtered off, washed with water and filtered off with suction. After drying in vacuo, 0.56 g of ethyl 3-bromo-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxylate is obtained, the characteristics of which are as follows.
Масс-спектр (ЕЯ'): ш/х=270 [МН]+Mass spectrum (EH '): w / x = 270 [MN]+
Температура плавления=180°С (по Кофлеру)Melting point = 180 ° C (Kofler)
ИК-спектр (КВг): 2983; 2841; 2681; 1711; 1513; 1374; 1346; 1261; 1209; 1012; 767 и 651 см-1. Этил-(4-нитрофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат.IR (KBr): 2983; 2841; 2681; 1711; 1513; 1374; 1346; 1261; 1209; 1012; 767 and 651 cm-1 . Ethyl (4-nitrophenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxylate.
К раствору 2 г этил-3-бром-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата и 1,5 г 4-нитрофенилбороновой кислоты в 50 мл диоксана добавляют 3 г карбоната калия и 0,8 г тетракис(трифенилфосфин)палладия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (50:50 по объемам), с получением 0,52 г этил-(4-нитрофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата, характеристики которого являются следующими.To a solution of 2 g of ethyl 3-bromo-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxylate and 1.5 g of 4-nitrophenylboronic acid in 50 ml of dioxane, 3 g of potassium carbonate and 0.8 g of tetrakis ( triphenylphosphine) palladium. The mixture was refluxed for 20 hours, then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica column chromatography, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50:50 by volume), to obtain 0.52 g of ethyl- (4-nitrophenyl) -1H-pyrrolo [3,2- B] pyridine-2-carboxylate, the characteristics of which are as follows.
Масс-спектр (Е8+): ш/х=312 [МН]+Mass spectrum (E8+ ): w / x = 312 [MH]+
Температура плавления=234-236°С (по Кофлеру)Melting point = 234-236 ° C (Kofler)
Спектр ' 11-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Е6, δ в м.д.): 1,25 (т, 1=7, 0 Гц, 3Н), 4,32 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 7,38 (дд, 1=4,5 и 8,5 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=1,5 и 8,5 Гц, 1Н), 7,99 (д уш., 1=9,0 Гц, 2Н), 8,30 (д уш., 1=9,0 Гц, 2Н), 8,52 (дд, 1=1,5 и 4,5 Гц, 1Н), 12,4 (с уш., 1Н).Spectrum '11-NMR (300 MHz, DMSO-E6 , δ in ppm): 1.25 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H), 4.32 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 7.38 (dd, 1 = 4.5 and 8.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, 1 = 1.5 and 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d br., 1 = 9.0 Hz, 2H), 8.30 (d br., 1 = 9.0 Hz, 2H), 8.52 (dd, 1 = 1.5 and 4.5 Hz, 1H) 12.4 (s broad, 1H).
ИК-спектр (КВг): 3371; 1724; 1598; 1508; 1345; 1252; 1158; 857 и 771 см-1.IR spectrum (KBr): 3371; 1724; 1598; 1508; 1345; 1252; 1158; 857 and 771 cm-1 .
3-(4-Нитрофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид.3- (4-Nitrophenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-carboxamide.
Раствор 0,4 г этил-(4-нитрофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата в 10 мл 7н раствора аммиака в метаноле нагревают при температуре 100°С в течение 16 ч в закрытом резервуаре. Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя этилацетатом, с получением 0,16 г 3-(4-нитрофенил)-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.A solution of 0.4 g of ethyl- (4-nitrophenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxylate in 10 ml of a 7N solution of ammonia in methanol is heated at 100 ° C for 16 hours in a closed tank. The solvent was then evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica column chromatography, eluting with ethyl acetate, to give 0.16 g of 3- (4-nitrophenyl) -1H-pyrrolo [3,2b] pyridin-2-carboxamide, the characteristics of which are following.
Масс-спектр (Е8+): ш/х=283 [МН]+Mass spectrum (E8+ ): w / x = 283 [MH]+
Температура плавления=>260°С (по Кофлеру)Melting point => 260 ° C (Kofler)
Спектр ' 11-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЕ. δ в м.д.): 7,33 (дд уш., 1=4,5 и 8,5 Гц, 1Н), 7,82 (м уш., 2Н), 7,91 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н), 8,16 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,33 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,52 (д уш., 1=4,5 Гц, 1Н), 12,25 (м уш., 1Н).Spectrum '11-NMR (400 MHz, DMSO-sE. Δ in ppm): 7.33 (dd br., 1 = 4.5 and 8.5 Hz, 1H), 7.82 (m br. , 2H), 7.91 (d br, 1 = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 8.33 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 8.52 (d br, 1 = 4.5 Hz, 1H), 12.25 (m br, 1H).
3-(4-Аминофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид.3- (4-aminophenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-carboxamide.
- 11 012613- 11 012613
К раствору 0,15 г 3-(4-нитрофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида в 10 мл метанола добавляют 0,113 г Рб/С (10%-ный). После перемешивания в течение 3,5 ч при температуре 22°С и при давлении 2 бар водорода реакционную среду фильтруют через силикагель, затем концентрируют при пониженном давлении, получая 0,1 г 3-(4-аминофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.To a solution of 0.15 g of 3- (4-nitrophenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-carboxamide in 10 ml of methanol was added 0.113 g of Pb / C (10%). After stirring for 3.5 hours at a temperature of 22 ° C and at a pressure of 2 bar of hydrogen, the reaction medium is filtered through silica gel, then concentrated under reduced pressure to obtain 0.1 g of 3- (4-aminophenyl) -1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxamide, the characteristics of which are as follows.
Масс-спектр (Е8+): т/х=253 [МН]+Mass spectrum (E8+ ): t / x = 253 [MH]+
Температура плавления=236-238°С (по Кофлеру)Melting point = 236-238 ° C (Kofler)
Спектр!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 5,20 (с уш., 2Н), 6,46 (м уш., 1Н), 6,68 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,20 (дд, 1=4,5 и 8,5 Гц, 1Н), 7,28 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,62 (м уш., 1Н), 7,78 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н), 8,35 (д уш., 1=4,5 Гц, 1Н), 11,65 (м уш., 1Н).Spectrum! H-NMR (300 MHz, DMSO-b6 , δ in ppm): 5.20 (s br, 2H), 6.46 (m br, 1H), 6.68 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (dd, 1 = 4.5 and 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 7, 62 (m br, 1H), 7.78 (d br, 1 = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d br, 1 = 4.5 Hz, 1H), 11.65 (m br., 1H).
3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид.3- {4- [3- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxamide.
К раствору 80 мг 3-(4-аминофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида в 18 мл тетрагидрофурана добавляют 73 мг 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата. После перемешивания в течение 1 ч смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (20:80 по объемам), с получением 110 мг 3{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.To a solution of 80 mg of 3- (4-aminophenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-carboxamide in 18 ml of tetrahydrofuran was added 73 mg of 2-fluoro-5-trifluoromethylphenylisocyanate. After stirring for 1 h, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica column chromatography, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (20:80 by volume), to give 110 mg 3 {4- [3- (2-fluoro- 5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-carboxamide, the characteristics of which are as follows.
Масс-спектр (Е8+): ш/х=458 [МН]+Mass spectrum (E8+ ): w / x = 458 [MH]+
Температура плавления=206-208°С (по Кофлеру)Melting point = 206-208 ° C (Kofler)
Спектр!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,91 (м уш., 1Н), 7,24 (дд, 1=4,5 и 8,5 Гц, 1Н), 7,39 (м уш., 1Н), 7,51 (м частично скрытый, 1Н), 7,56 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,64 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), от 7,60 доSpectrum! H-NMR (300 MHz, DMSO-b6 , δ in ppm): 6.91 (m br, 1H), 7.24 (dd, 1 = 4.5 and 8.5 Hz, 1H) , 7.39 (m br, 1H), 7.51 (m partially hidden, 1H), 7.56 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 7.60 to
7,71 (м уш. частично скрытый, 1Н), 7,82 (дд, 1=1,5 и 8,5 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 1=1,5 и 4,5 Гц, 1Н), 8,65 (дд уш., 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н), 8,96 (м уш., 1Н), 9,31 (с уш., 1Н), от 11,7 до 11,9 (м очень уш., 1Н).7.71 (m broad partially partially hidden, 1H), 7.82 (dd, 1 = 1.5 and 8.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, 1 = 1.5 and 4.5 Hz, 1H), 8.65 (dd br, 1 = 2.5 and 7.5 Hz, 1H), 8.96 (m br, 1H), 9.31 (br, 1H), from 11, 7 to 11.9 (m very us., 1H).
ИК-спектр (КВг): 3456; 3382; 1717; 1659; 1600; 1543; 1442; 1340; 1312; 1193; 1167; 1118; 1069 и 774 см-1.IR spectrum (KBr): 3456; 3,382; 1717; 1659; 1600; 1543; 1442; 1340; 1312; 1193; 1167; 1118; 1069 and 774 cm-1 .
Пример 3. 3-[4-(3-Фенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамидExample 3. 3- [4- (3-Phenylureido) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide
3-[4-(3-Фенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из фенилизоцианата. Его характеристики являются следующими.3- [4- (3-Phenylureido) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide is prepared according to the method described above, starting from phenylisocyanate. Its characteristics are as follows.
Масс-спектр (Е8+): ш/х=371 [МН]+Mass spectrum (E8+ ): w / x = 371 [MH]+
Температура плавления=232-234°СMelting point = 232-234 ° C
Спектр!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,43 (м уш., 1Н), 6,98 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,05 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,23 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (т уш., 1=8,0 Гц, 2Н), от 7,39 до 7,52 (м, 7Н), 7,59 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,72 (с уш., 1Н), 8,80 (с уш., 1Н), 11,6 (с уш., 1Н).Spectrum! H-NMR (400 MHz, DMSO-b6 , δ in ppm): 6.43 (m br, 1H), 6.98 (t br, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7 05 (t br, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t br, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t br, 1 = 8.0 Hz, 2H), from 7.39 to 7.52 (m, 7H), 7.59 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 8.72 (b br, 1H), 8.80 ( with usl., 1H), 11.6 (with us., 1H).
ИК-спектр (КВг): 3460; 3384; 3325; 1654; 1596; 1540; 1499; 1312; 1231 и 747 см-1.IR spectrum (KBr): 3460; 3,384; 3325; 1654; 1596; 1540; 1499; 1312; 1231 and 747 cm-1 .
Пример 4. 3-[4-(3-м-Толилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамидExample 4. 3- [4- (3-m-Tolilureido) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide
3-[4-(3-м-Толилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из 3-метилфенилизоцианата. Его характеристики являются следующими3- [4- (3-m-Tolilureido) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide is prepared according to the method described above, starting from 3-methylphenylisocyanate. Its characteristics are as follows
Масс-спектр (Е8+): ιι'ι/ζ=385 [МН]+Mass spectrum (E8+ ): ιι'ι / ζ = 385 [MH]+
Температура плавления=140-142°СMelting point = 140-142 ° C
Спектр!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 2,30 (с, 3Н), 6,42 (м уш., 1Н), 6,80 (д уш., 1=8, 0 Гц, 1Н), 7,05 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,13 до 7,30 (м, 3Н), 7,32 (с уш., 1Н), от 7,38 до 7,53 (м, 5Н),7,59 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,69 (с уш., 1Н), 8,83 (с уш., 1Н), 11,6 (с уш., 1Н).Spectrum! H-NMR (300 MHz, DMSO-b6 , δ in ppm): 2.30 (s, 3H), 6.42 (m br, 1H), 6.80 (d br, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t br, 1 = 8.0 Hz, 1 H), from 7.13 to 7.30 (m, 3H), 7.32 (r br, 1 H) , from 7.38 to 7.53 (m, 5H), 7.59 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 8.69 (s br, 1H), 8.83 (with br ., 1H), 11.6 (s broad, 1H).
- 12 012613- 12 012613
ИК-спектр (КВг): 3461; 3377; 1655; 1592; 1542; 1218 и 746 см-1.IR (KBr): 3461; 3377; 1655; 1592; 1542; 1218 and 746 cm-1 .
Пример 5. 3-[4-(3-Трифторметилфенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамидExample 5. 3- [4- (3-Trifluoromethylphenylureido) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide
3-[4-(3-Трифторметилфенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из 3-трифторметилфенилизоцианата. Его характеристики являются следующими.3- [4- (3-Trifluoromethylphenylureido) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide is prepared according to method a above, starting from 3-trifluoromethylphenylisocyanate. Its characteristics are as follows.
Масс-спектр (Е8+): ш/х=439 [МН]+Mass spectrum (E8+ ): w / x = 439 [MH]+
Температура плавления=156-158°СMelting point = 156-158 ° C
Спектр ' Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,45 (м уш., 1Н), 7,05 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,23 (т уш., 1=7, 5 Гц, 1Н), 7,32 (д уш., 1=8,5 Гц, 1Н), 7,43 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), от 7,38 до 7,64 (м, 5Н), 7,61 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,04 (с уш., 1Н), 8,97 (с уш., 1Н), 9,15 (с уш., 1Н), 11,6 (с уш., 1Н).'H-NMR spectrum (300 MHz, DMSO-b6 , δ in ppm): 6.45 (m br, 1H), 7.05 (t br, 1 = 7.5 Hz, 1H) , 7.23 (t br, 1 = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, 1 = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (br, 1 = 8.5 Hz, 2H), from 7.38 to 7.64 (m, 5H), 7.61 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (r br, 1H), 8, 97 (br., 1H), 9.15 (br., 1H), 11.6 (br., 1H).
ИК-спектр (КВг): 3462; 3378; 1654; 1590; 1542; 1448; 1337; 1312; 1230; 1125; 1070; 746 и 698 см-1.IR (KBr): 3462; 3378; 1654; 1590; 1542; 1448; 1337; 1312; 1230; 1125; 1070; 746 and 698 cm-1 .
Пример 6. 3-[4-(3,5-Диметилфенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамидExample 6. 3- [4- (3,5-Dimethylphenylureido) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide
3-[4-(3,5-Диметилфенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из 3,5-диметилфенилизоцианата. Его характеристики являются следующими.3- [4- (3,5-Dimethylphenylureido) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide is prepared according to the method described above, starting from 3,5-dimethylphenyl isocyanate. Its characteristics are as follows.
Масс-спектр (Е8+): ш/х=399 [МН]+Mass spectrum (E8+ ): w / x = 399 [MN]+
Температура плавления=168-170°СMelting point = 168-170 ° C
Спектр ' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 2,24 (с, 6Н), 6,43 (м уш., 1Н), 6,62 (с уш., 1Н), 7,05 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,10 (с уш., 2Н), 7,23 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,39 до 7,53 (м, 5Н), 7,58 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,60 (с уш., 1Н), 8,82 (с уш., 1Н), 11,6 (с уш., 1Н).'H-NMR spectrum (400 MHz, DMSO-b6 , δ in ppm): 2.24 (s, 6H), 6.43 (m br, 1H), 6.62 (s br, 1H), 7.05 (t broad, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (broad, 2H), 7.23 (t broad, 1 = 8.0 Hz, 1H), from 7.39 to 7.53 (m, 5H), 7.58 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 8.60 (r br, 1H), 8.82 (br. , 1H); 11.6 (s broad, 1H).
ИК-спектр (КВг): 3459; 3375; 1654; 1586; 1541; 1310; 1215; 851 и 745 см-1.IR spectrum (KBr): 3459; 3375; 1654; 1586; 1541; 1310; 1215; 851 and 745 cm-1 .
Пример 7. 3-[4-(2-Фторфенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамидExample 7. 3- [4- (2-Fluorophenylureido) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide
3-[4-(2-Фторфенилуреидо)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из 2-фторфенилизоцианата. Его характеристики являются следующими3- [4- (2-Fluorophenylureido) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide is prepared according to the method described above, starting from 2-fluorophenyl isocyanate. Its characteristics are as follows
Масс-спектр (Е8+): ш/х=389 [МН]+Mass spectrum (E8+ ): w / x = 389 [MH]+
Температура плавления=146-148°СMelting point = 146-148 ° C
Спектр ' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 6,46 (м уш., 1Н), от 6,98 до 7,08 (м, 2Н), 7,15 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,20 до 7,28 (м, 2Н), 7,43 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), от 7,40 до 7,52 (м скрытый, 1Н), 7,46 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,49 (м уш., 1Н), 7,59 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,18 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 8,64 (с уш., 1Н), 9,24 (с уш., 1Н), 11,6 (с уш., 1Н).'H-NMR spectrum (400 MHz, DMSO-b6 , δ in ppm): 6.46 (m br, 1H), 6.98 to 7.08 (m, 2H), 7.15 (t broad, 1 = 8.0 Hz, 1H), from 7.20 to 7.28 (m, 2H), 7.43 (d broad, 1 = 8.5 Hz, 2H), from 7, 40 to 7.52 (m hidden, 1H), 7.46 (d br, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (m br, 1H), 7.59 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 8.18 (t br., 1 = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (br., 1H), 9.24 (br., 1H), 11 6 (with broad., 1H).
ИК-спектр (КВг): 3457; 3374; 1651; 1596; 1540; 1455; 1313 и 747 см-1.IR spectrum (KBr): 3457; 3374; 1651; 1596; 1540; 1455; 1313 and 747 cm-1 .
Пример 8. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1-метил-1Н-индол-2-карбоксамидExample 8. 3- {4- [3- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1-methyl-1H-indole-2-carboxamide
- 13 012613- 13 012613
3-{4-[3 -(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1-метил-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из 3-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида (пример 1).3- {4- [3 - (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1-methyl-1H-indole-2-carboxamide is prepared according to method a above, starting from 3- (4-nitrophenyl) -1H -indole-2-carboxamide (example 1).
1-Метил-3 -(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид.1-Methyl-3 - (4-nitrophenyl) -1H-indole-2-carboxamide.
К раствору 0,3 г 3-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида в 8 мл безводного диметилформамида в атмосфере аргона добавляют 0,047 г гидрида натрия, затем 73 мкл йодметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и добавляют 45 мл воды. После высушивания в вакууме получают 0,22 г 1-метил-3-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.To a solution of 0.3 g of 3- (4-nitrophenyl) -1H-indole-2-carboxamide in 8 ml of anhydrous dimethylformamide under argon atmosphere was added 0.047 g of sodium hydride, then 73 μl of iodomethane. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature and 45 ml of water was added. After drying in vacuo, 0.22 g of 1-methyl-3- (4-nitrophenyl) -1H-indole-2-carboxamide is obtained, the characteristics of which are as follows.
Масс-спектр (Е§+): ш/х=389 [МН+]Mass spectrum (Eg+ ): w / x = 389 [MH+ ]
Температура плавления: 146-148°СMelting point: 146-148 ° C
1-Метил-3 -(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид.1-Methyl-3 - (4-aminophenyl) -1H-indole-2-carboxamide.
0,2 г 1-метил-3-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида и 0,14 г 10%-ного палладия-на-угле добавляют к 8 мл метанола и реакционную смесь гидрируют при давлении 5 бар в течение 4 ч 30 мин при температуре 20°С. Реакционную смесь затем фильтруют через тонкий слой силикагеля и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 0,91 г 1-метил-3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2карбоксамида, характеристики которого являются следующими.0.2 g of 1-methyl-3- (4-nitrophenyl) -1H-indole-2-carboxamide and 0.14 g of 10% palladium-carbon are added to 8 ml of methanol and the reaction mixture is hydrogenated at 5 bar for 4 hours 30 minutes at a temperature of 20 ° C. The reaction mixture was then filtered through a thin layer of silica gel and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.91 g of 1-methyl-3- (4-aminophenyl) -1H-indole-2 carboxamide, the characteristics of which are as follows.
Масс-спектр (Е§+): ш/х= [МН+]Mass spectrum (Eg+ ): w / x = [MH+ ]
Температура плавления: 96-98°СMelting point: 96-98 ° C
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66, δ в м.д.): 3,82 (с, 3Н), 5,11 (с уш., 2Н), 6,65 (д уш., 1=8,0 Гц, 2Н), 7,08 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,15 (д уш., 1=8,0 Гц, 2Н), 7,21 (м уш., 1Н), 7,25 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,50 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,61 (м уш., 1Н).Ή-NMR spectrum (400 MHz, DMSO-66 , δ in ppm): 3.82 (s, 3H), 5.11 (s br, 2H), 6.65 (d br, 1 = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (t br, 1 = 8.0 Hz, 1 H), 7.15 (d br, 1 = 8.0 Hz, 2 H), 7.21 (m br., 1H), 7.25 (t br., 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d br., 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d br. 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (m br, 1H).
3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1-метил-1Н-индол-2-карбоксамид.3- {4- [3- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1-methyl-1H-indole-2-carboxamide.
К раствору 0,086 г 1-метил-3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида в 18 мл тетрагидрофурана добавляют 0,075 г 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Добавляют 5 мл метанола, реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (20:80 по объемам), с получением 90 мг 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1метил-1Н-индол-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.To a solution of 0.086 g of 1-methyl-3- (4-aminophenyl) -1H-indole-2-carboxamide in 18 ml of tetrahydrofuran, 0.075 g of 2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl isocyanate was added and stirring was continued for 1 h. 5 ml of methanol was added, the reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica column chromatography eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (20:80 by volume) to obtain 90 mg of 3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ) ureido] phenyl} -1methyl-1H-indole-2-carboxamide, the characteristics of which are as follows.
Масс-спектр (Е§+): ш/х=471 [МН+]Mass spectrum (Eg+ ): w / x = 471 [MH+ ]
Температура плавления: >260°СMelting point:> 260 ° C
Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66, δ в м.д.): 3,83 (с, 3Н), 7,13 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,45 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), от 7,49 до 7,58 (м, 5Н), 7,62 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н),Ή-NMR spectrum (300 MHz, DMSO-66 , δ in ppm): 3.83 (s, 3H), 7.13 (t br, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7, 29 (t br, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.45 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), from 7.49 to 7, 58 (m, 5H), 7.62 (d broad, 1 = 8.0 Hz, 1H),
7,71 (м уш., 1Н), 8,65 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н), 8,95 (м уш., 1Н), 9,28 (м уш., 1Н).7.71 (m br, 1H), 8.65 (dd, 1 = 2.5 and 7.5 Hz, 1H), 8.95 (m br, 1H), 9.28 (m br, 1H).
ИК-спектр (КВг): 3477; 3351; 3308; 3281; 3181; 1712; 1650; 1600; 1537; 1442; 1310; 1116; 821 и 743 см-1.IR (KBr): 3477; 3351; 3308; 3281; 3181; 1712; 1650; 1600; 1537; 1442; 1310; 1116; 821 and 743 cm-1 .
Пример 9. 3-{4-[3-(3-Хлор-4-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2-карбоксамидExample 9. 3- {4- [3- (3-Chloro-4-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
3-{4-[3-(3-Хлор-4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из 3-хлор-4-трифторметилфенилизоцианата. Его характеристики являются следующими.3- {4- [3- (3-Chloro-4-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide is prepared according to the method described above, starting from 3-chloro-4-trifluoromethylphenylisocyanate. Its characteristics are as follows.
Масс-спектр (Е§+): ш/х=473 [МН+]Mass spectrum (Eg+ ): w / x = 473 [MH+ ]
Температура плавления: 168-170°СMelting point: 168-170 ° C
Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66, δ в м.д.): 6,49 (м уш., 1Н), 7,05 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,23 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,40 до 7,54 (м, 6Н), 7,60 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=1,5Ή-NMR spectrum (300 MHz, DMSO-66 , δ in ppm): 6.49 (m br, 1H), 7.05 (t br, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t br, 1 = 8.0 Hz, 1H), from 7.40 to 7.54 (m, 6H), 7.60 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, 1 = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, 1 = 1.5
- 14 012613- 14 012613
Гц, 1Н), 9,08 (м уш., 1Н), 9,38 (м уш., 1Н), 11,6 (м уш., 1Н).Hz, 1H), 9.08 (m br, 1H), 9.38 (m br, 1H), 11.6 (m br, 1H).
ИК-спектр (КВг): 3463; 3343; 1650; 1590; 1536; 1312; 1110 и 745 см-1.IR (KBr): 3463; 3343; 1650; 1590; 1536; 1312; 1110 and 745 cm-1 .
Пример 10. 3-{4-[3-(5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамидExample 10. 3- {4- [3- (5-tert-Butylisoxazol-3-yl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
3-{4-[3-(5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из 5-трет-бутилизоксазол-3-изоцианата. Его характеристики являются следующими.3- {4- [3- (5-tert-Butylisoxazol-3-yl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide is prepared according to the method described above, starting from 5-tert-butylisoxazole-3-isocyanate. Its characteristics are as follows.
Масс-спектр (Е8+): ιη/ζ=418 [МН+]Mass spectrum (E8+ ): ιη / ζ = 418 [MH+ ]
Температура плавления: 176-178°СMelting point: 176-178 ° C
Спектр!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 1,31 (с, 9Н), 6,47 (м уш., 1Н), 6,52 (с, 1Н), 7,05 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,23 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,39 до 7,52 (м, 5Н), 7,58 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,94 (с уш., 1Н), 9,52 (с уш. 1Н), 11,6 (с уш., 1Н).Spectrum! H-NMR (300 MHz, DMSO-b6 , δ in ppm): 1.31 (s, 9H), 6.47 (m br, 1H), 6.52 (s, 1H), 7 , 05 (t broad, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t broad, 1 = 8.0 Hz, 1H), from 7.39 to 7.52 (m, 5H), 7 58 (d broad, 1 = 8.5 Hz, 2H), 8.94 (broad, 1H), 9.52 (broad 1H), 11.6 (broad, 1H).
ИК-спектр (КВг): 3461; 3275; 2968; 1695; 1653; 1607; 1539; 1280 и 745 см-1.IR (KBr): 3461; 3275; 2968; 1695; 1653; 1607; 1539; 1280 and 745 cm-1 .
Пример 11. 3-{4-[3-(4-Трифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамидExample 11. 3- {4- [3- (4-Trifluoromethoxyphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
3-{4-[3-(4-Трифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из 4-трифторметоксифенилизоцианата. Его характеристики являются следующими.3- {4- [3- (4-Trifluoromethoxyphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide is prepared according to the method described above, starting from 4-trifluoromethoxyphenyl isocyanate. Its characteristics are as follows.
Масс-спектр (Е8+): ιη/ζ=455 [МН+]Mass spectrum (E8+ ): ιη / ζ = 455 [MH+ ]
Температура плавления: 162-164°СMelting point: 162-164 ° C
Элементный анализ, %: С 60,92; Н 3,66; N 11,85 (теоретически рассчитано, %: С 60,79; Н 3,77; N 12,33).Elemental analysis,%: C 60.92; H 3.66; N 11.85 (theoretically calculated,%: C 60.79; H 3.77; N 12.33).
Спектр!Н-ЯМР (300 МГц, Д\1СО-с1... δ в м.д.): 6,44 (м уш., 1Н); 7,05 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 7,23 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н); 7,30 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н); от 7,38 до 7,52 (м, 5Н); 7,58 (м, 4Н); 8,86 (с уш., 1Н); 8,94 (с уш., 1Н); 11,6 (с уш., 1Н).Spectrum! H-NMR (300 MHz, D \ 1CO-s1 ... δ in ppm): 6.44 (m br, 1H); 7.05 (t br, 1 = 8.0 Hz, 1H); 7.23 (t br, 1 = 8.0 Hz, 1H); 7.30 (dl, 1 = 8.5 Hz, 2H); 7.38 to 7.52 (m, 5H); 7.58 (m, 4H); 8.86 (s br., 1H); 8.94 (s br., 1H); 11.6 (broad s, 1H).
Пример 12. 3-{4-[3-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид /Example 12. 3- {4- [3- (2-Methoxy-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide /
3-{4-[3-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид получают согласно вышеописанному способу а, исходя из 2-метокси-5-триформетилфенилизоцианата. Его характе ристики являются следующими.3- {4- [3- (2-Methoxy-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide is prepared according to the method described above, starting from 2-methoxy-5-trifluoromethylphenylisocyanate. Its characteristics are as follows.
Масс-спектр (Е8+): ιη/ζ=469|ΜΗ'|Mass spectrum (E8+ ): ιη / ζ = 469 | ΜΗ '|
Температура плавления: 178-180°СMelting point: 178-180 ° C
Спектр!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 3,99 (с, 3Н), 6,46 (м уш., 1Н), 7,05 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,19 до 7,27 (м, 2Н), 7,33 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н), от 7,40 до 7,54 (м, 5Н), 7,60 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,56 (с уш., 1Н), 8,59 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,55 (с уш., 1Н), 11,6 (м уш., 1Н).Spectrum! H-NMR (300 MHz, DMSO-b6 , δ in ppm): 3.99 (s, 3H), 6.46 (m br, 1H), 7.05 (t br, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.19 to 7.27 (m, 2H), 7.33 (dd, 1 = 2.0 and 8.5 Hz, 1H), 7.40 to 7.54 (m, 5H), 7.60 (d broad, 1 = 8.5 Hz, 2H), 8.56 (wide, 1H), 8.59 (d, 1 = 2.0 Hz, 1H) 9.55 (s broad, 1H); 11.6 (m broad., 1H).
ИК-спектр (КВг): 3463; 3342; 1655; 1593; 1540; 1447; 1269; 1134 и 746 см-1.IR (KBr): 3463; 3342; 1655; 1593; 1540; 1447; 1269; 1134 and 746 cm-1 .
- 15 012613- 15 012613
Пример 13. 3-[4-(2-Фтор-5-трифторметилбензолсульфониламино)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамидExample 13. 3- [4- (2-Fluoro-5-trifluoromethylbenzenesulfonylamino) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide
К раствору 100 мг 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида (пример 1) в 12 мл пиридина при температуре 0°С добавляют по каплям 162 мг 2-фтор-5-трифторметилфенилсульфонилхлорида в 6 мл пиридина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, затем выливают в 50 мл смеси вода/лед, выпавший осадок отфильтровывают. После очистки флэш-хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (20:80 по объемам), получают 50 мг 3[4-(2-фтор-5-трифторметилбензолсульфониламино)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.To a solution of 100 mg of 3- (4-aminophenyl) -1H-indole-2-carboxamide (Example 1) in 12 ml of pyridine at a temperature of 0 ° C was added dropwise 162 mg of 2-fluoro-5-trifluoromethylphenylsulfonyl chloride in 6 ml of pyridine. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours, then poured into 50 ml of a water / ice mixture, and the precipitate formed was filtered off. After purification by flash chromatography on a silica column, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (20:80 by volume), 50 mg of 3 [4- (2-fluoro-5-trifluoromethylbenzenesulfonylamino) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide is obtained whose characteristics are as follows.
Масс-спектр (Е8+): т/х=478 [ΜΗ+]Mass spectrum (E8+ ): t / x = 478 [ΜΗ+ ]
Температура плавления: 176-178°СMelting point: 176-178 ° C
Элементный анализ, %: С 55,11; Н 3,47; Ν 8,34 (теоретически рассчитано, %: С 55,35; Н 3,17; Ν 8,80).Elemental analysis,%: C 55.11; H 3.47; ,3 8.34 (theoretically calculated,%: C 55.35; H 3.17; Ν 8.80).
Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66, δ в м.д.): 6,50 (м уш., 1Н), 7,02 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,18 до 7,25 (м, 3Н), 7,31 (д уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,35 до 7,50 (м, 4Н), 7,72 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 8,07 до 8,18 (м, 2Н), 10,9 (с уш., 1Н), 11,6 (с уш., 1Н).Ή-NMR spectrum (300 MHz, DMSO-66 , δ in ppm): 6.50 (m br, 1H), 7.02 (t br, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.18 to 7.25 (m, 3H), 7.31 (dl, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.35 to 7.50 (m, 4H), 7.72 ( t br., 1 = 8.0 Hz, 1H), from 8.07 to 8.18 (m, 2H), 10.9 (br., 1H), 11.6 (br., 1H).
Пример 14. 3-[4-(2,3-Дихлорбензолсульфониламино)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамидExample 14. 3- [4- (2,3-Dichlorobenzenesulfonylamino) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide
3-[4-(2,3-Дихлорбензолсульфониламино)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид получают по методике примера 13, исходя из 3,4-дихлорфенилсульфонилхлорида. Его характеристики являются следующими.3- [4- (2,3-Dichlorobenzenesulfonylamino) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide was prepared according to the procedure for Example 13 starting from 3,4-dichlorophenylsulfonyl chloride. Its characteristics are as follows.
Масс-спектр (Е8+): т/х=460 [ΜΗ+]Mass spectrum (E8+ ): t / x = 460 [ΜΗ+ ]
Температура плавления: >260°СMelting point:> 260 ° C
Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66, δ в м.д.): 6,54 (м уш., 1Н), 7,02 (т уш., 1=8,0 Гц, 1Н), от 7,17 до 7,25 (м, 3Н), от 7,31 до 7,50 (м, 5Н), 7,58 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 1=2,5 и 8,0 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=2,5 и 8,0 Гц, 1Н), 10,9 (м уш., 1Н), 11,6 (с уш., 1Н).Ή-NMR spectrum (300 MHz, DMSO-66 , δ in ppm): 6.54 (m br, 1H), 7.02 (t br, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.17 to 7.25 (m, 3H), 7.31 to 7.50 (m, 5H), 7.58 (t, 1 = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, 1 = 2.5 and 8.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, 1 = 2.5 and 8.0 Hz, 1H), 10.9 (m br, 1H), 11.6 (s br., 1H).
ИК-спектр (КВг): 3476; 3422; 3389; 3358; 1670; 1651; 1583; 1540; 1404; 1343; 1166; 935; 748 и 596 см-1.IR spectrum (KBr): 3476; 3422; 3389; 3,358; 1670; 1651; 1583; 1540; 1404; 1343; 1166; 935; 748 and 596 cm-1 .
Пример 15. 3-{4-[3-(5-трет-Бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамидExample 15. 3- {4- [3- (5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
К раствору 100 мг 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида (пример 1) в 18 мл тетрагидрофурана добавляют при температуре 0°С, 43 мг трифосгена, затем 110 мкл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют 110 мг 5-трет-бутил-2-п-толил-2НTo a solution of 100 mg of 3- (4-aminophenyl) -1H-indole-2-carboxamide (Example 1) in 18 ml of tetrahydrofuran, 43 mg of triphosgene, then 110 μl of triethylamine, are added at a temperature of 0 ° C. The mixture was stirred for 1 h at room temperature, then 110 mg of 5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H was added.
- 16 012613 пиразол-3-иламина. Смесь перемешивают в течение 1 ч, концентрируют при пониженном давлении и остаток порошкуют при использовании 2 мл этилацетата с получением твердого вещества белого цвета. После отфильтровывания и высушивания получают 150 мг 3-{4-[3-(5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол3-ил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида, характеристики которого являются следующими.- 16 012613 pyrazol-3-ylamine. The mixture was stirred for 1 h, concentrated under reduced pressure, and the residue was triturated using 2 ml of ethyl acetate to give a white solid. After filtering and drying, 150 mg of 3- {4- [3- (5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol3-yl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide, the characteristics of which are following.
Масс-спектр (Е8+): ιη/ζ=507 [МН+]Mass spectrum (E8+ ): ιη / ζ = 507 [MH+ ]
Температура плавления: >260°СMelting point:> 260 ° C
Спектр '11-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, δ в м.д.): 1,29 (с, 9Н), 2,39 (с, 3Н), 6,38 (с, 1Н), 6,41 (м уш., 1Н), 7,05 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,22 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,35 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), от 7,37 до 7,48 (м, 7Н), 7,54 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,37 (с уш., 1Н), 9,13 (с уш., 1Н), 11,65 (с уш., 1Н).'11-NMR spectrum (300 MHz, DMSO-b6 , δ in ppm): 1.29 (s, 9H), 2.39 (s, 3H), 6.38 (s, 1H), 6 41 (m br, 1H), 7.05 (t br, 1 = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (t br, 1 = 7.5 Hz, 1H), 7.35 ( dl., 1 = 8.5 Hz, 2H), from 7.37 to 7.48 (m, 7H), 7.54 (dl., 1 = 8.5 Hz, 2H), 8.37 ( with br., 1H), 9.13 (with br., 1H), 11.65 (with br., 1H).
ИК-спектр (КВг): 3457; 3374; 1651; 1596; 1540; 1455; 1313; 1246; 1181; 854 и 747 см-1.IR spectrum (KBr): 3457; 3374; 1651; 1596; 1540; 1455; 1313; 1246; 1181; 854 and 747 cm-1 .
Пример 16. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-метилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамидExample 16. 3- {4- [3- (2-Fluoro-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
К 0,2 г (0,796 ммоль) 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида в виде раствора в 10 см3 тетрагидрофурана, при температуре около 20°С и в атмосфере аргона, добавляют 0,115 см3 (0,876 ммоль) 2 фтор-5-метилфенилизоцианата. После перемешивания в течение 18 ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 400 мг остатка, который очищают флэш-хроматографией [элюент: этилацетат/циклогексан (7:3 по объемам)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 250 мг остатка желтого цвета, который перемешивают в 10 см3 дихлорметана, затем отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 180 мг 3-{4-[3-(2-фтор-5-метилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при темпе ратуре 220°С.To 0.2 g (0.796 mmol) of 3- (4-aminophenyl) -1H-indole-2-carboxamide in the form of a solution in 10 cm3 of tetrahydrofuran, at a temperature of about 20 ° C and in an argon atmosphere, add 0.115 cm3 (0.876 mmol) 2 fluoro-5-methylphenyl isocyanate. After stirring for 18 hours at a temperature of about 20 ° C., the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 400 mg of a residue which was purified by flash chromatography [eluent: ethyl acetate / cyclohexane (7: 3 by volume)] . After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 250 mg of a yellow residue is obtained, which is stirred in 10 cm3 of dichloromethane, then filtered and dried under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 180 mg 3- {4- [3 - (2-fluoro-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide as a beige solid, melting at a temperature of 220 ° С.
Спектр '11-ЯМР (300 МГц, (ΟΌ3)28Ο-ά6, δ в м.д.): 2,28 (с, 3Н),6,46 (с уш., 1Н), 6,81 (м, 1Н), 7,06 (т уш., 1=8 Гц 1Н), 7,11 (т уш., 1=10 Гц, 1Н), 7,23 (т уш., 1=8 Гц, 1Н), от 7,36 до 7,53 (м, 5Н), 7,59 (д, 1=9 Гц,Spectrum '11-NMR (300 MHz, (ΟΌ3 )2 8Ο-ά6 , δ in ppm): 2.28 (s, 3H), 6.46 (s br, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.06 (t broad, 1 = 8 Hz 1H), 7.11 (t broad, 1 = 10 Hz, 1H), 7.23 (t broad, 1 = 8 Hz, 1H), from 7.36 to 7.53 (m, 5H), 7.59 (d, 1 = 9 Hz,
2Н), 8,02 (д уш., 1=8 Гц, 1Н), 8,55 (с уш., 1Н), 9,21 (с, 1Н), 11,61 (с, 1Н).2H), 8.02 (d br, 1 = 8 Hz, 1H), 8.55 (s br, 1H), 9.21 (s, 1H), 11.61 (s, 1H).
Масс-спектр (Е8+): щ^=403(+)=(М+Н)(+)Mass spectrum (E8+ ): u ^ = 403 (+) = (M + H) (+)
Масс-спектр (Е8-): щ^=401(-)=(М-Н)(-)Mass spectrum (E8- ): u ^ = 401 (-) = (M-H) (-)
Пример 17. 3-{4-[3-(5-Диметиламино-2-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамидExample 17. 3- {4- [3- (5-Dimethylamino-2-fluorophenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
К 0,2 г (0,796 ммоль) 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида, при температуре около 20°С и в атмосфере аргона, добавляют 18 см3 (2,52 ммоль) 0,14н раствора 5-диметиламино-2фторфенилизоцианата в тетрагидрофуране, затем 0,1 см3 (0,796 ммоль) триэтиламина. После перемешивания в течение 18 ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) с получением 0,7 г масла каштанового цвета, которое очищают флэшхроматографией [элюент: этилацетат/циклогексан (7:3 по объемам)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 220 мг остатка желтого цвета, который перемешивают в 10 см3 диэтилового эфира, затем отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) с получением 200 мг 3-{4-[3-(5-диметиламино-2-фторфенил)уреидо]фенил}1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре 180220°С.To 0.2 g (0.796 mmol) of 3- (4-aminophenyl) -1H-indole-2-carboxamide, at a temperature of about 20 ° C and in an argon atmosphere, 18 cm3 (2.52 mmol) of a 0.14N solution are added 5-dimethylamino-2-fluorophenylisocyanate in tetrahydrofuran, then 0.1 cm3 (0.796 mmol) of triethylamine. After stirring for 18 hours at a temperature of about 20 ° C., the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 0.7 g of a chestnut oil, which was purified by flash chromatography [eluent: ethyl acetate / cyclohexane (7: 3 by volume) )]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 220 mg of a yellow residue is obtained, which is stirred in 10 cm3 of diethyl ether, then filtered and dried under reduced pressure (2.7 kPa) to give 200 mg 3- {4- [ 3- (5-dimethylamino-2-fluorophenyl) ureido] phenyl} 1H-indole-2-carboxamide as a beige solid, melting at a temperature of 180 220 ° C.
Спектр ' Н-ЯМР (300 МГц, (ΟΌ3)28Ο-ά6, δ в м.д.): 2,86 (с, 6Н), 6,32 (дт, 1=3 и 9 Гц, 1Н), 6,43 (с очень'H-NMR spectrum (300 MHz, (ΟΌ3 )2 8Ο-ά6 , δ in ppm): 2.86 (s, 6H), 6.32 (dt, 1 = 3 and 9 Hz, 1H ), 6.43 (with very
- 17 012613 уш., 1Н), от 7,00 до 7,08 (м, 2Н), 7,23 (т, 1=7 Гц, 1Н), от 7,38 до 7,54 (м, 5Н), 7,59 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,68 (дд, 1=3 и 7 Гц, 1Н), 8,45 (с уш., 1Н), 9, 19 (с, 1Н), 11,6 (с, 1Н).- 17 012613 br., 1H), from 7.00 to 7.08 (m, 2H), 7.23 (t, 1 = 7 Hz, 1H), from 7.38 to 7.54 (m, 5H) , 7.59 (d, 1 = 9 Hz, 2H), 7.68 (dd, 1 = 3 and 7 Hz, 1H), 8.45 (s broad, 1H), 9, 19 (s, 1H) 11.6 (s, 1H).
Масс-спектр (Е8+): т/х=432(+)=(М+Н)(+)Mass spectrum (E8+ ): t / x = 432 (+) = (M + H) (+)
0,14н Раствор 5-диметиламино-2-фторфенилизоцианата в тетрагидрофуране получают следующим образом.0.14n A solution of 5-dimethylamino-2-fluorophenylisocyanate in tetrahydrofuran is prepared as follows.
К 2,82 г (9,5 ммоль) трифосгена в виде раствора в 150 см3 дихлорметана при температуре около 5°С и в атмосфере аргона добавляют 1,09 г (7,1 ммоль) 4-фтор-Ы1,М1-диметилбензол-1,3-диамина, затем 4,6 см3 пиридина. После перемешивания в течение 18 ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая остаток, который порошкуют при использовании 40 см3 тетрагидрофурана. После отфильтровывания получают приблизительно 0,14н раствор 5-диметиламино-2-фторфенилизоцианата в тетрагидрофуране, который прямо вводят на следующую стадию.To 2.82 g (9.5 mmol) of triphosgene in the form of a solution in 150 cm3 of dichloromethane at a temperature of about 5 ° C and in an argon atmosphere add 1.09 g (7.1 mmol) of 4-fluoro-L1, M1-dimethylbenzene -1,3-diamine, then 4.6 cm3 of pyridine. After stirring for 18 hours at a temperature of about 20 ° C., the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain a residue, which was triturated using 40 cm3 of tetrahydrofuran. After filtering off, an approximately 0.14N solution of 5-dimethylamino-2-fluorophenylisocyanate in tetrahydrofuran is obtained, which is directly introduced to the next step.
4-Фтор-Ы1,М1-диметилбензол-1,3-диамин может быть получен следующим образом.4-Fluoro-L1, M1-dimethylbenzene-1,3-diamine can be prepared as follows.
К суспензии 0,6 г (5,63 ммоль) 10%-ного палладия-на-угле в 100 см3 метанола, при температуре около 20°С, добавляют 3,23 г (17,54 ммоль) (4-фтор-3-нитрофенил)диметиламина. После гидрирования в течение 30 мин в автоклаве при давлении водорода 5 бар и при температуре около 25°С реакционную смесь отфильтровывают, катализатор промывают 3 раза по 10 см3 метанола, затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) с получением 2,7 г 4-фтор-Н1,ЫГдиметилбензол-1,3диамина в виде масла каштанового цвета.To a suspension of 0.6 g (5.63 mmol) of 10% palladium-on-charcoal in 100 cm3 of methanol, at a temperature of about 20 ° C, 3.23 g (17.54 mmol) (4-fluoro- 3-nitrophenyl) dimethylamine. After hydrogenation for 30 min in an autoclave at a hydrogen pressure of 5 bar and at a temperature of about 25 ° C, the reaction mixture is filtered off, the catalyst is washed 3 times with 10 cm3 of methanol, then the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 2 7 g of 4-fluoro-H1, Li-dimethylbenzene-1,3-diamine in the form of a chestnut oil.
Масс-спектр (ионизация электронным ударом, ΕΙ):Mass spectrum (electron impact ionization, ΕΙ):
тА=154(+)=(М)(+).tA = 154 (+) = (M) (+).
(4-Фтор-3-нитрофенил)диметиламин может быть получен следующим образом.(4-Fluoro-3-nitrophenyl) dimethylamine can be prepared as follows.
К 5 г (32 ммоль) 4-фтор-3-нитроанилина в виде раствора в 50 см3 диметилформамида, при температуре около 20°С и в атмосфере аргона, добавляют 13,27 г (96 ммоль) карбоната калия, затем при температуре около 5°С добавляют 4,6 см3 (73,6 ммоль) йодметана. После перемешивания в течение 63 ч при температуре около 20°С реакционную смесь выливают в 100 см3 воды, затем экстрагируют 3 раза по 100 см3 дихлорметана. Органические фазы объединяют, промывают 3 раза по 100 см3 воды, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 5,5 г остатка, который очищают флэш-хроматографией [элюент: этилацетат/циклогексан (2:8 по объемам)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 2,78 г (4-фтор-3-нитрофенил)диметиламина в виде твердого вещества оранжево красного цвета.To 5 g (32 mmol) of 4-fluoro-3-nitroaniline in the form of a solution in 50 cm3 of dimethylformamide, at a temperature of about 20 ° C and in an argon atmosphere, 13.27 g (96 mmol) of potassium carbonate are added, then at a temperature of about At 5 ° C., 4.6 cm3 (73.6 mmol) of iodomethane are added. After stirring for 63 hours at a temperature of about 20 ° C, the reaction mixture was poured into 100 cm3 of water, then extracted 3 times with 100 cm3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed 3 times with 100 cm3 of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 5.5 g of a residue, which is purified by flash chromatography [eluent: ethyl acetate / cyclohexane (2: 8 by volume)]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 2.78 g of (4-fluoro-3-nitrophenyl) dimethylamine are obtained in the form of an orange-red solid.
Масс-спектр (Е8+): т/х=185(+)=(М+Н)(+).Mass spectrum (E8+ ): t / x = 185 (+) = (M + H) (+).
Пример 18. 3-{4-[3-(3-Диметиламинофенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2-карбоксамидExample 18. 3- {4- [3- (3-Dimethylaminophenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
К 0,1 г (0,4ммоль) 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида при температуре около 20°С и в атмосфере аргона добавляют 8,5 см3 (0,8 ммоль) 0,14н раствора 3-диметиламинофенилизоцианата в тетрагидрофуране, затем 0,055 см3 (0,4 ммоль) триэтиламина. После перемешивания в течение 18 ч при температуре около 20°С добавляют 0,1 см3 воды, затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,7 г остатка, который очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (95:5 по объемам)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 81 мг 3-{4-[3-(3-диметиламинофенил)уреидо]фенил}-1Ниндол-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре в интервале от 160 до 220°С.To 0.1 g (0.4 mmol) of 3- (4-aminophenyl) -1H-indole-2-carboxamide at a temperature of about 20 ° C and in an argon atmosphere, 8.5 cm3 (0.8 mmol) of 0.14 N are added. a solution of 3-dimethylaminophenyl isocyanate in tetrahydrofuran, then 0.055 cm3 (0.4 mmol) of triethylamine. After stirring for 18 hours at a temperature of about 20 ° C., 0.1 cm3 of water was added, then the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 0.7 g of a residue, which was purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (95: 5 by volume)]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 81 mg of 3- {4- [3- (3-dimethylaminophenyl) ureido] phenyl} -1Nindole-2-carboxamide is obtained in the form of a white solid, melting at a temperature ranging from 160 to 220 ° C.
Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, (СП3)28О-а6, δ в м.д.): 2,89 (с, 6Н), 6,38 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,42 (с уш., 1Н), 6,74 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,94 (с уш., 1Н), от 7,00 до 7,12 (м, 2Н), 7,23 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,43 (д частично скрытый, 1=8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,49 (с уш., 1Н), 7,58 (д, 1=8 Гц, 2Н), 8,56 (с, 1Н),Ή-NMR spectrum (300 MHz, (SP3 )2 8О-а6 , δ in ppm): 2.89 (s, 6H), 6.38 (d, 1 = 9 Hz, 1H), 6 42 (br.s, 1H), 6.74 (d, 1 = 9 Hz, 1H), 6.94 (br., 1H), 7.00 to 7.12 (m, 2H), 7 23 (t, 1 = 7 Hz, 1H), 7.40 (d, 1 = 8 Hz, 2H), 7.43 (d partially hidden, 1 = 8 Hz, 1H), 7.46 (d, 1 = 8 Hz, 1H), 7.49 (s br, 1H), 7.58 (d, 1 = 8 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H),
8,72 (с, 1Н), 11,60 (с, 1Н).8.72 (s, 1H); 11.60 (s, 1H).
Масс-спектр (Е8+): т//=414(+)=(М+Н)(+).Mass spectrum (E8+ ): m // = 414 (+) = (M + H) (+).
0,14н Раствор 3-диметиламинофенилизоцианата в тетрагидрофуране получают следующим обра0.14n A solution of 3-dimethylaminophenyl isocyanate in tetrahydrofuran is prepared as follows
- 18 012613 зом.- 18 012613 ZOM.
К 2,82 г (9,5 ммоль) трифосгена в виде раствора в 150 см3 дихлорметана при температуре около 5°С и в атмосфере аргона добавляют 1,46 г (7 ммоль) Ы1,М1-диметилбензол-1,3-диаминдигидрохлорида, затем 9,9 см3 (71,64 ммоль) триэтиламина. После перемешивания в течение 20 ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая остаток, который порошкуют при использовании 50 см3 тетрагидрофурана. После отфильтровывания, получают приблизительно 0,14н раствор 3-диметиламинофенилизоцианата в тетрагидрофуране, который прямо вводят на следующую стадию.To 2.82 g (9.5 mmol) of triphosgene in the form of a solution in 150 cm3 of dichloromethane at a temperature of about 5 ° C and in an argon atmosphere, 1.46 g (7 mmol) of N1, M1-dimethylbenzene-1,3-diamindihydrochloride are added then 9.9 cm3 (71.64 mmol) of triethylamine. After stirring for 20 hours at a temperature of about 20 ° C., the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain a residue, which was triturated using 50 cm3 of tetrahydrofuran. After filtering off, an approximately 0.14N solution of 3-dimethylaminophenyl isocyanate in tetrahydrofuran is obtained, which is directly introduced to the next step.
Пример 19. 3-{4-[3-(2-Пирролидин-1 -илметил-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2карбоксамидExample 19. 3- {4- [3- (2-Pyrrolidin-1-methylmethyl-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2carboxamide
К 0,05 г (0,2 ммоль) 4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде раствора в 10 см3 тетрагидрофурана добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона, 19,7 мг (0,066 ммоль) трифосгена, затем 0,056 см3 (0,4 ммоль) триэтиламина. После перемешивания в течение 1 ч при температуре около 20°С, добавляют 48,61 мг (0,2 ммоль) 2-пирролидин-1-илметил-5-трифторметилфениламина в виде раствора в 2 см3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 3 ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,15 г остатка, который очищают флэш-хроматографией [элюент:дихлорметан/метанол (95:5 по объемам)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 45 мг 3{4-[3-(2-пирролидин-1-илметил-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре в интервале от 190 до 250°С.To 0.05 g (0.2 mmol) of 4- (4-aminophenyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide in the form of a solution in 10 cm3 of tetrahydrofuran is added at a temperature of about 20 ° C and in an argon atmosphere, 19.7 mg (0.066 mmol) of triphosgene, then 0.056 cm3 (0.4 mmol) of triethylamine. After stirring for 1 h at a temperature of about 20 ° C, 48.61 mg (0.2 mmol) of 2-pyrrolidin-1-ylmethyl-5-trifluoromethylphenylamine is added as a solution in 2 cm3 of tetrahydrofuran. After stirring for 3 hours at a temperature of about 20 ° C., the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 0.15 g of a residue which was purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (95: 5 by volume) )]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 45 mg of 3 {4- [3- (2-pyrrolidin-1-ylmethyl-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide are obtained in the form of a solid beige color, melting at a temperature in the range from 190 to 250 ° C.
Спектр!Н-ЯМР (300 МГц, (СО3)28О-б6, δ в м.д.): 1,74 (м, 4Н), 2,50 (м частично скрытый, 4Н), 3,73 (с, 2Н), 6,52 (с уш., 1Н),7,05 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8 Гц, 1Н), от 7,40 до 7,52 (м, 6Н), 7,63 (д, 1=8 Гц, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 11,68 (с уш., 1Н).Spectrum! H-NMR (300 MHz, (CO3 )2 8O-b6 , δ in ppm): 1.74 (m, 4H), 2.50 (m partially hidden, 4H), 3.73 (s , 2H), 6.52 (broad s, 1H), 7.05 (t, 1 = 7 Hz, 1H), 7.23 (t, 1 = 7 Hz, 1H), 7.31 (d, 1 = 8 Hz, 1H), from 7.40 to 7.52 (m, 6H), 7.63 (d, 1 = 8 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 11.68 (s br, 1H).
Масс-спектр (Е8+): т^=521(+)=(М+Н)(+).Mass spectrum (E8+ ): m ^ = 521 (+) = (M + H) (+).
2-Пирролидин-1-илметил-5-трифторметилфениламин может быть получен следующим образом.2-Pyrrolidin-1-ylmethyl-5-trifluoromethylphenylamine can be prepared as follows.
К суспензии 0,05 г (0,47 ммоль) 10%-ного палладия-на-угле в 25 см3 метанола при температуре около 25°С добавляют 0,44 г (1,604 ммоль) 1-(2-нитро-4-трифторметилбензил)пирролидина.To a suspension of 0.05 g (0.47 mmol) of 10% palladium-on-charcoal in 25 cm3 of methanol at a temperature of about 25 ° C., 0.44 g (1.604 mmol) of 1- (2-nitro-4- trifluoromethylbenzyl) pyrrolidine.
После гидрирования в течение 3 ч в автоклаве при давлении водорода 5 бар и при температуре около 25°С реакционную смесь отфильтровывают, катализатор промывают 3 раза по 5 см3 метанола, затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,4 г 2-пирролидин-1илметил-5-трифторметилфениламина в виде масла оранжевого цвета.After hydrogenation for 3 hours in an autoclave at a hydrogen pressure of 5 bar and at a temperature of about 25 ° C, the reaction mixture is filtered off, the catalyst is washed 3 times with 5 cm3 of methanol, then the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), obtaining 0 , 4 g of 2-pyrrolidin-1ylmethyl-5-trifluoromethylphenylamine as an orange oil.
Масс-спектр (Е8+): т^=245(+)=(М+Н)(+).Mass spectrum (E8+ ): m ^ = 245 (+) = (M + H) (+).
1-(2-Нитро-4-трифторметилбензил)пирролидин может быть получен следующим образом.1- (2-Nitro-4-trifluoromethylbenzyl) pyrrolidine can be prepared as follows.
К 0,5 г (2,087 ммоль) 1-хлорметил-2-нитро-4-трифторметилбензола в виде раствора в 20 см3 дихлорметана при температуре около 20°С и в атмосфере аргона добавляют 0,35 см3 (4,174 ммоль) пирролидина. После перемешивания в течение 16 ч при температуре около 20°С реакционную смесь разбавляют с помощью 250 см3 дихлорметана, промывают 3 раза по 200 см3 воды, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 458 мг 1-(2-нитро-4-трифторметилбензил)пирролидина в виде масла.To 0.5 g (2.087 mmol) of 1-chloromethyl-2-nitro-4-trifluoromethylbenzene in the form of a solution in 20 cm3 of dichloromethane at a temperature of about 20 ° C and in an argon atmosphere add 0.35 cm3 (4.174 mmol) of pyrrolidine. After stirring for 16 hours at a temperature of about 20 ° C, the reaction mixture was diluted with 250 cm3 of dichloromethane, washed 3 times with 200 cm3 of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) yielding 458 mg of 1- (2-nitro-4-trifluoromethylbenzyl) pyrrolidine as an oil.
Масс-спектр (Е1): т^=274(+)=(М)(+); 257(+)=(М-ОН)(+); 226(+)=(М-Н2ЫО2)(+); 70(+)=(С4Н8Ы)(+).Mass spectrum (E1): m ^ = 274 (+) = (M) (+); 257 (+) = (M-OH) (+); 226 (+) = (M - H2 - OO2 ) (+); 70 (+) = (C4 H8 S) (+).
Пример 20. 3-{4-[3-(2-Метоксиметил-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2карбоксамидExample 20. 3- {4- [3- (2-Methoxymethyl-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2carboxamide
- 19 012613- 19 012613
К 134 мг (0,536 ммоль) 4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде раствора в 20 см3 тетрагидрофурана при температуре около 20°С и в атмосфере аргона добавляют 52,5 мг (0,177 ммоль) трифосгена, затем 0,15 см3 (1,072 ммоль) триэтиламина. После перемешивания в течение 1 ч при температуре около 20°С добавляют 110 мг (0,536 ммоль) 2-метоксиметил-5-трифторметилфениламина в виде раствора в 2 см3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 3 ч при температуре около 20°С добавляют 1 см3 воды, затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,4 г твердого вещества желтого цвета, которое очищают флэш-хроматографией [элюент:этилацетат/циклогексан (7:3 по объемам)|. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 20 мг 3-{4-[3-(2-метоксиметил-5трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре в интервале от 170 до 220°С.To 134 mg (0.536 mmol) of 4- (4-aminophenyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide in the form of a solution in 20 cm3 of tetrahydrofuran at a temperature of about 20 ° C and in an argon atmosphere, 52.5 mg (0.177 mmol) of triphosgene are added then 0.15 cm3 (1.072 mmol) of triethylamine. After stirring for 1 h at a temperature of about 20 ° C., 110 mg (0.536 mmol) of 2-methoxymethyl-5-trifluoromethylphenylamine are added as a solution in 2 cm3 of tetrahydrofuran. After stirring for 3 hours at a temperature of about 20 ° C., 1 cm3 of water was added, then the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 0.4 g of a yellow solid, which was purified by flash chromatography [eluent : ethyl acetate / cyclohexane (7: 3 by volume) |. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 20 mg of 3- {4- [3- (2-methoxymethyl-5 trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide are obtained in the form of a beige solid, melting at temperature in the range from 170 to 220 ° C.
Спектр1Н-ЯМР (300 МГц, (СО3)28О-б6, δ в м.д.): 3,38 (с частично скрытый, 3Н), 4,58 (с, 2Н), 6,46 (с уш., 1Н), 7,05 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=7 Гц, 1Н), от 7,32 до 7,51 (м, 6Н), 7,56 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=9 Гц, 2Н), 8,32 (с уш., 1Н), 8,77 (с очень уш., 1Н), 9,96 (с очень уш., 1Н), 11,63 (с очень уш., 1Н).Spectrum1 H-NMR (300 MHz, (CO3 )2 8O-b6 , δ in ppm): 3.38 (s partially hidden, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.46 (br., 1H), 7.05 (t, 1 = 7 Hz, 1H), 7.23 (t, 1 = 7 Hz, 1H), from 7.32 to 7.51 (m, 6H), 7.56 (d, 1 = 7 Hz, 1H), 7.64 (d, 1 = 9 Hz, 2H), 8.32 (s broad, 1H), 8.77 (s very broad, 1H) 9.96 (with very broad., 1H); 11.63 (with very broad., 1H).
Масс-спектр (Е8+): щ/г=482(+)=(М+Н)(+).Mass spectrum (E8+ ): n / r = 482 (+) = (M + H) (+).
2-Метоксиметил-5-трифторметилфениламин может быть получен следующим образом.2-Methoxymethyl-5-trifluoromethylphenylamine can be prepared as follows.
К суспензии 0,02 г (0,188 ммоль) 10%-ного палладия-на-угле в 20 см3 метанола при температуре около 25°С добавляют 0,15 г (0,638 ммоль) 1-метоксиметил-2-нитро-4-трифторметилбензола. После гидрирования в течение 3 ч в автоклаве при давлении водорода 1 бар и при температуре около 25°С реакционную смесь отфильтровывают, катализатор промывают 3 раза по 5 см3 метанола, затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,12 г 2-метоксиметил-5трифторметилфениламина в виде масла желтого цвета.To a suspension of 0.02 g (0.188 mmol) of 10% palladium-on-charcoal in 20 cm3 of methanol at a temperature of about 25 ° C was added 0.15 g (0.638 mmol) of 1-methoxymethyl-2-nitro-4-trifluoromethylbenzene . After hydrogenation for 3 hours in an autoclave at a hydrogen pressure of 1 bar and at a temperature of about 25 ° C, the reaction mixture is filtered off, the catalyst is washed 3 times with 5 cm3 of methanol, then the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), obtaining 0 , 12 g of 2-methoxymethyl-5 trifluoromethylphenylamine as a yellow oil.
Масс-спектр (Е8+) : тА206(+)=(М+Н)(+); 174(+)=(М-СН3О)(+).Mass spectrum (E8+ ): tA206 (+) = (M + H) (+); 174 (+) = (M-CH3 O) (+).
1- Метоксиметил-2-нитро-4-трифторметилбензол может быть получен следующим образом.1- Methoxymethyl-2-nitro-4-trifluoromethylbenzene can be prepared as follows.
К 0,222 г (1 ммоль) (2-нитро-4-трифторметилфенил)метанола в виде раствора в 10 см3 дихлорметана при температуре около 20°С и в атмосфере аргона добавляют 0,65 см3 (10 ммоль) йодметана, затем 1,163 г (5 ммоль) оксида серебра и 0,07 см3 воды. После перемешивания в течение 18 ч при температуре около 20°С в отсутствие света реакционную смесь фильтруют через СеИе®. Сс1Нс® промывают с помощью 10 см3 дихлорметана. Фильтрат затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растворяют в 10 см3 дихлорметана, добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 0,65 см3 (10 ммоль) йодметана, затем 1,163 г (5 ммоль) оксида серебра и 0,07 см3 воды. После перемешивания в течение 60 ч при температуре около 20°С в отсутствие света реакционную смесь фильтруют через СеШе® . Сс1Нс® промывают с помощью 10 см3 дихлорметана. Фильтрат затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан|. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 157 мг 1-метоксиметил-2-нитро-4-трифторметилбензола в виде масла.To 0.222 g (1 mmol) of (2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) methanol in the form of a solution in 10 cm3 of dichloromethane at a temperature of about 20 ° C and in an argon atmosphere, 0.65 cm3 (10 mmol) of iodomethane is added, then 1.163 g (5 mmol) of silver oxide and 0.07 cm3 of water. After stirring for 18 hours at a temperature of about 20 ° C. in the absence of light, the reaction mixture was filtered through CeIe®. Cc1Hc® is washed with 10 cm3 of dichloromethane. The filtrate was then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was dissolved in 10 cm3 of dichloromethane, 0.65 cm3 (10 mmol) of iodomethane was added at a temperature of about 20 ° C and in an argon atmosphere, then 1.163 g (5 mmol) of silver oxide and 0.07 cm3 of water. After stirring for 60 hours at a temperature of about 20 ° C. in the absence of light, the reaction mixture is filtered through CeCe®. Cc1Hc® is washed with 10 cm3 of dichloromethane. The filtrate was then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane |. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 157 mg of 1-methoxymethyl-2-nitro-4-trifluoromethylbenzene are obtained in the form of an oil.
Спектр!Н-ЯМР (300 МГц, (СП3)28О-б6, δ в м.д.): 3,40 (с, 3Н), 4,83 (с, 2Н), 7,96 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 1=8 и 1,5 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=1,5 Гц, 1Н).Spectrum! H-NMR (300 MHz, (SP3 )2 8O-b6 , δ in ppm): 3.40 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 7.96 (d, 1 = 8 Hz, 1H), 8.16 (dd, 1 = 8 and 1.5 Hz, 1H), 8.49 (d, 1 = 1.5 Hz, 1H).
(2-Нитро-4-трифторметилфенил)метанол может быть получен следующим образом.(2-Nitro-4-trifluoromethylphenyl) methanol can be prepared as follows.
К 0,5 г (1,9 ммоль) 2-нитро-4-трифторметилбензилацетата в виде раствора в 50 см3 метанола добавляют при температуре около 20°С 1,9 см3 (1,9 ммоль) 1 М водного раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 2 ч при температуре около 20°С добавляют 20 см3 водного насыщенного раствора фосфата натрия, затем экстрагируют 3 раза по 50 см3 дихлорметана. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 50 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 0,424 г (2-нитро-4-трифторметилфенил)метанола в виде масла.To 0.5 g (1.9 mmol) of 2-nitro-4-trifluoromethylbenzyl acetate in the form of a solution in 50 cm3 of methanol, 1.9 cm3 (1.9 mmol) of a 1 M aqueous solution of sodium hydroxide are added at a temperature of about 20 ° C. . After stirring for 2 hours at a temperature of about 20 ° C., 20 cm3 of an aqueous saturated sodium phosphate solution are added, then extracted 3 times with 50 cm3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed with 50 cm3 of an aqueous saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 0.424 g of (2-nitro-4-trifluoromethylphenyl) methanol in kind of oil.
Масс-спектр (Е8-): тА220(-)=(М-Н)(-).Mass spectrum (E8- ): tA220 (-) = (M-H) (-).
2- Нитро-4-трифторметилбензилацетат может быть получен следующим образом.2-Nitro-4-trifluoromethylbenzyl acetate can be prepared as follows.
К 20 г (244 ммоль) ацетата натрия в виде раствора в 100 см3 уксусной кислоты добавляют при темTo 20 g (244 mmol) of sodium acetate in the form of a solution in 100 cm3 of acetic acid is added while
- 20 012613 пературе около 20°С и в атмосфере аргона 2 г (8,348 ммоль) 1-хлорметил-2-нитро-4-трифторметилбензола. После перемешивания в течение 60 ч при температуре около 100°С реакционную смесь разбавляют с помощью 200 см3 воды, затем экстрагируют 2 раза по 300 см3 дихлорметана. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 100 см3 воды, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 2,15 г 2-нитро-4трифторметилбензилацетата в виде масла оранжевого цвета.- 20 012613 at a temperature of about 20 ° C and in an argon atmosphere of 2 g (8.348 mmol) of 1-chloromethyl-2-nitro-4-trifluoromethylbenzene. After stirring for 60 hours at a temperature of about 100 ° C, the reaction mixture was diluted with 200 cm3 of water, then extracted 2 times with 300 cm3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed with 100 cm3 of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 2.15 g of 2-nitro-4 trifluoromethylbenzyl acetate as an orange oil.
Масс-спектр (химическая ионизация, С1):Mass spectrum (chemical ionization, C1):
μ/ζ=281(+)=(Μ+ΝΗ4)(+).μ / ζ = 281 (+) = (Μ + ΝΗ4 ) (+).
Пример 21. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-4-окси-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 21. 3- {4- [3- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -4-hydroxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxamide
К 0,1 г (0,218 ммоль) 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-2-карбоксамида в виде раствора в 4 см3 хлороформа добавляют при температуре около 0°С и в атмосфере аргона 109,5 мг (0,444 ммоль) 3-хлорпероксибензойной кислоты в виде раствора в б см3 дихлорметана. После перемешивания в течение 1 ч при температуре около 0°С, затем в течение 24 ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая 87 мг остатка, который очищают флэш-хроматографией [элюент :дихлорметан/метанол/ацетонитрил (90:5:5 по объемам)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают б5 мг твердого вещества желтого цвета, которое порошкуют при использовании 4 см3 циклогексана. После отфильтровывания и высушивания при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 30°С получают 57 мг 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-4-окси-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре около 283°С.To 0.1 g (0.218 mmol) of 3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3.2B] pyridin-2-carboxamide in the form of a solution of 4 cm3 chloroform is added at a temperature of about 0 ° C and in an argon atmosphere, 109.5 mg (0.444 mmol) of 3-chloroperoxybenzoic acid in the form of a solution in b cm3 of dichloromethane. After stirring for 1 h at a temperature of about 0 ° C, then for 24 h at a temperature of about 20 ° C, the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain 87 mg of a residue which was purified by flash chromatography [eluent : dichloromethane / methanol / acetonitrile (90: 5: 5 by volume)]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, b5 mg of a yellow solid is obtained, which is triturated using 4 cm3 of cyclohexane. After filtering and drying under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 30 ° C., 57 mg of 3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -4-hydroxy-1H- pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-carboxamide in the form of a white solid, melting at a temperature of about 283 ° C.
Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, (СП3)280-б6, δ в м.д.): 6,12 (с уш., 1Н), 7,17 (дд, 1=9 и б Гц, 1Н), от 7,35 до 7,55 (м, 3Н), 7,37 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,69 (с уш., 1Н), 7,96 (д, 1=6 Гц, 1Н), 8,64 (д уш., 1=6 Гц, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н),12,37 (с уш., 1Н).Ή-NMR spectrum (300 MHz, (SP3 )2 80-b6 , δ in ppm): 6.12 (s br, 1H), 7.17 (dd, 1 = 9 and b Hz, 1H), from 7.35 to 7.55 (m, 3H), 7.37 (d, 1 = 9 Hz, 1H), 7.43 (d, 1 = 9 Hz, 1H), 7.49 (d , 1 = 9 Hz, 2H), 7.69 (s br, 1H), 7.96 (d, 1 = 6 Hz, 1H), 8.64 (d br, 1 = 6 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 12.37 (s broad, 1H).
Масс-спектр (Е8+): ю^=474(+)=(М+Н)(+).Mass spectrum (E8+ ): ω ^ = 474 (+) = (M + H) (+).
Пример 22. 3-{4-[3-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин2-карбоксамидExample 22. 3- {4- [3- (2-Methoxy-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine2-carboxamide
К 0,2 г (0,7 93 ммоль) 3-(4-аминофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида в виде раствора в 18 см3 тетрагидрофурана добавляют при температуре около 20°С и в атмосфере аргона 82,4 мг (0,278 ммоль) трифосгена, затем 0,223 см3 триэтиламина. После перемешивания в течение 1 ч при температуре около 20°С, добавляют 182 мг (0,952 ммоль) 2-метокси-5-трифторметилфениламина в виде раствора в 17 см3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 16 ч при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получая остаток, который очищают флэш-хроматографией [элюент:дихлорметан/метанол/ацетонитрил (90:5:5 по объемам)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 109 мг 3{4-[3-(2-метокси-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при температуре около 194°С.To 0.2 g (0.7 93 mmol) of 3- (4-aminophenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-carboxamide in the form of a solution in 18 cm3 of tetrahydrofuran is added at a temperature of about 20 ° C. and in an argon atmosphere, 82.4 mg (0.278 mmol) of triphosgene, then 0.223 cm3 of triethylamine. After stirring for 1 h at a temperature of about 20 ° C, 182 mg (0.952 mmol) of 2-methoxy-5-trifluoromethylphenylamine are added as a solution in 17 cm3 of tetrahydrofuran. After stirring for 16 hours at a temperature of about 20 ° C., the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to obtain a residue which was purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol / acetonitrile (90: 5: 5 by volume) )]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 109 mg of 3 {4- [3- (2-methoxy-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxamide is obtained in the form of a yellow solid, melting at a temperature of about 194 ° C.
Спектр 'ίί-ЯМР (300 МГц, (СП3)280-б6, δ в м.д.): 3,99 (с, 3Н), 6,97 (с уш., 1Н), от 7,18 до 7,27 (м,Ίί-NMR spectrum (300 MHz, (SP3 )2 80-b6 , δ in ppm): 3.99 (s, 3H), 6.97 (s br, 1H), from 7, 18 to 7.27 (m,
- 21 012613- 21 012613
2Н), 7,33 (дд, 1=9 и 1 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,66 (с очень уш., 1Н), 7,81 (дд, 1=8 и 1,5 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 1=4,5 и 1,5 Гц, 1Н), 8,58 (м, 2Н), 9,56 (с, 1Н), 11,88 (с очень уш., 1Н).2H), 7.33 (dd, 1 = 9 and 1 Hz, 1H), 7.56 (d, 1 = 9 Hz, 2H), 7.63 (d, 1 = 9 Hz, 2H), 7.66 (with very broad., 1H), 7.81 (dd, 1 = 8 and 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, 1 = 4.5 and 1.5 Hz, 1H), 8.58 (m, 2H), 9.56 (s, 1H), 11.88 (s very us., 1H).
Масс-спектр (Е8+): т/х=470(+)=(М+Н)(+).Mass spectrum (E8+ ): t / x = 470 (+) = (M + H) (+).
3-(4-Аминофенил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид получают как описывается в примере 2.3- (4-aminophenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-carboxamide was prepared as described in example 2.
Пример 23. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-триформетилфенил)уреидо]фенил}-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2карбоксамидExample 23. 3- {4- [3- (2-Fluoro-5-triforomethylphenyl) ureido] phenyl} -6- (2-methoxyethoxy) -1H-indole-2carboxamide
К раствору 79 мг (0,24 ммоль)3-(4-аминофенил)-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамида в 6 мл тетрагидрофурана добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 40 мкл (0,28 ммоль) 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата. После перемешивания в течение 22 ч при комнатной температуре и в атмосфере аргона реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный продукт обрабатывают этилацетатом, промывают водой, затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (96:4 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 78 мг 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.To a solution of 79 mg (0.24 mmol) of 3- (4-aminophenyl) -6- (2-methoxyethoxy) -1H-indole-2-carboxamide in 6 ml of tetrahydrofuran was added in an argon atmosphere and 40 μl at room temperature (0, 28 mmol) of 2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl isocyanate. After stirring for 22 hours at room temperature and under argon, the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The resulting product is treated with ethyl acetate, washed with water, then the organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (96: 4 by volume)]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 78 mg of 3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -6- (2-methoxyethoxy) -1H-indole-2- is obtained carboxamide as a white solid.
Спектр1Н-ЯМР (400 МГц, (СИ3)28О-66, δ в м.д.): 3,32 (с, частично скрытый, 3Н), 3,69 (м, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 6,31 (м уш., 1Н), 6,72 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), от 7,32 до 7,45 (м уш., 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,42 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=9,0 и 11 Гц, 1Н), 7,59 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,64 (дд, 1=2,0 и 7,5 Гц, 1Н), 8,98 (с уш., 1Н), 9,34 (с уш., 1Н), 11,4 (с, 1Н).1 H-NMR spectrum (400 MHz, (SI3 )2 8O-66 , δ in ppm): 3.32 (s, partially hidden, 3H), 3.69 (m, 2H), 4, 09 (m, 2H), 6.31 (m br, 1H), 6.72 (dd, 1 = 2.5 and 9.0 Hz, 1H), 6.91 (d, 1 = 9.0 Hz , 1H), 7.28 (d, 1 = 9.0 Hz, 1H), from 7.32 to 7.45 (m br, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.42 (d br., 1 = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (dd, 1 = 9.0 and 11 Hz, 1H), 7.59 (d br., 1 = 8.5 Hz, 2H), 8 64 (dd, 1 = 2.0 and 7.5 Hz, 1H), 8.98 (s br, 1H), 9.34 (s br, 1H), 11.4 (s, 1H).
Масс-спектр (Е8): т/х=531 (МН+); т/х=514 (МН'-ΝΗ,) пик молекулярного иона.Mass spectrum (E8): t / x = 531 (MH+ ); t / x = 514 (MH'-ΝΗ,) peak of the molecular ion.
3-(4-Аминофенил)-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.3- (4-Aminophenyl) -6- (2-methoxyethoxy) -1H-indole-2-carboxamide can be prepared as follows.
мл 7н раствора аммиака в метаноле и 4 мл 28%-ного раствора аммиака в воде добавляют к 80 мг (0,24 ммоль) метил-3-(4-аминофенил)-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилата и реакционную среду нагревают при температуре 100°С в течение 16 ч в герметически закрытой стеклянной пробирке. Затем добавляют 2 мл 28%-ного раствора аммиака в воде и реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 24 ч. Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (98:2, затем 95:5 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 40 мг 3-(4-аминофенил)-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества каштанового цвета.ml of a 7N solution of ammonia in methanol and 4 ml of a 28% solution of ammonia in water are added to 80 mg (0.24 mmol) of methyl 3- (4-aminophenyl) -6- (2-methoxyethoxy) -1H-indole-2 -carboxylate and the reaction medium are heated at a temperature of 100 ° C for 16 hours in a hermetically sealed glass tube. Then 2 ml of a 28% solution of ammonia in water are added and the reaction mixture is heated at 100 ° C. for 24 hours. The reaction medium is evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (98: 2, then 95: 5 by volume)]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 40 mg of 3- (4-aminophenyl) -6- (2-methoxyethoxy) -1H-indole-2-carboxamide are obtained in the form of a chestnut solid.
Масс-спектр (Е1): т/х=325 (М+) пик молекулярного иона; т/х=308 (М-ЦН^; т/х=249 (т/х=308С3Н7О)+; 1П//221 (т/ζ 249-СО)'; μ/ζ=59 (С3Н7О+).Mass spectrum (E1): t / x = 325 (M+ ) peak of the molecular ion; t / x = 308 (M-TsN ^; t / x = 249 (t / x = 308С3Н7О)+ ; 1П // 221 (t / ζ 249-СО) '; μ / ζ = 59 (С3Н7 О+ ) .
Метил-3-(4-аминофенил)-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилат может быть получен следующим образом.Methyl 3- (4-aminophenyl) -6- (2-methoxyethoxy) -1H-indole-2-carboxylate can be prepared as follows.
0,321 мл (2,29 ммоль) триэтиламина при комнатной температуре добавляют к 396 мг (2,29 ммоль) гидрохлорида (4-аминофенил)бороновой кислоты в смеси метанола и толуола (30 мл/25 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем при комнатной температуре добавляют 300 мг (0,91 ммоль) метил-3-бром-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилата, после чего добавляют раствор 242 мг (2,28 ммоль) карбоната натрия в 5 мл воды. Добавляют при комнатной температуре и в атмосфере аргона 108 мг (2,55 ммоль) хлорида лития, затем 74 мг (0,06 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)-палладия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч 30 мин в атмосфере аргона и выдерживают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают этилацета0.321 ml (2.29 mmol) of triethylamine at room temperature is added to 396 mg (2.29 mmol) of (4-aminophenyl) boronic acid hydrochloride in a mixture of methanol and toluene (30 ml / 25 ml). The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, then 300 mg (0.91 mmol) of methyl 3-bromo-6- (2-methoxyethoxy) -1H-indole-2-carboxylate was added at room temperature, followed by a solution of 242 mg (2.28 mmol) of sodium carbonate in 5 ml of water. 108 mg (2.55 mmol) of lithium chloride are added at room temperature and in an argon atmosphere, then 74 mg (0.06 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) -palladium. The reaction mixture was refluxed for 4 hours 30 minutes under argon atmosphere and held at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained is treated with ethyl acetate.
- 22 012613 том, промывают водой, затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (99:1 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 219 мг метил-3-(4-аминофенил)6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилата в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.- 22 012613 volume, washed with water, then the organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (99: 1 by volume)]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 219 mg of methyl 3- (4-aminophenyl) 6- (2-methoxyethoxy) -1H-indole-2-carboxylate are obtained in the form of a pale yellow solid.
Масс-спектр (Е1): ιη/ζ=340 (М'-) пик молекулярного иона; ιη/ζ=308 (М-СН3ОН)+; ιη/ζ=281 (МС2Н3О2)+; ιιι/ζ221 (т/ζ 281-С9ГО)'; μ/ζ=59 (С3Н7О+).Mass spectrum (E1): ιη / ζ = 340 (M '- ) peak of the molecular ion; ιη / ζ = 308 (M-CH 3 OH)+ ; ιη / ζ = 281 (MS2H3 O2 )+ ; ιιι / ζ221 (t / ζ 281-С9ГО) '; μ / ζ = 59 (C3 H7 O+ ).
Метил-3-бром-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилат может быть получен следующим образом.Methyl 3-bromo-6- (2-methoxyethoxy) -1H-indole-2-carboxylate can be prepared as follows.
Раствор 104 мг (0,42 ммоль) метил-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилата в 3 мл диметилформамида охлаждают до температуры -40°С на бане со смесью ацетона и твердого диоксида углерода, затем при температуре -40°С добавляют раствор 74 мг (0,41 ммоль) Ν-бромсукцинимида в 1 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре в интервале от -45 до -30°С в течение 30 мин, после чего при температуре -40°С добавляют раствор 30 мг (0,17 ммоль)№бромсукцинимида в 1 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре в интервале от -45 до -30°С в течение 1 ч.A solution of 104 mg (0.42 mmol) of methyl 6- (2-methoxyethoxy) -1H-indole-2-carboxylate in 3 ml of dimethylformamide is cooled to a temperature of -40 ° C in a bath with a mixture of acetone and solid carbon dioxide, then at a temperature -40 ° C add a solution of 74 mg (0.41 mmol) of Ν-bromosuccinimide in 1 ml of dimethylformamide. The solution was stirred at a temperature in the range of -45 to -30 ° C for 30 minutes, after which a solution of 30 mg (0.17 mmol) of No. bromosuccinimide in 1 ml of dimethylformamide was added. The solution was stirred at a temperature in the range from -45 to -30 ° C for 1 h.
Раствор разбавляют этилацетатом, температуру повышают до комнатной, затем органическую фазу промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: этилацетат/циклогексан (1:2 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 92 мг метил-3-бром-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.The solution was diluted with ethyl acetate, the temperature was raised to room temperature, then the organic phase was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography [eluent: ethyl acetate / cyclohexane (1: 2 by volume)]. After concentrating under reduced pressure the fractions containing the expected product, 92 mg of methyl 3-bromo-6- (2-methoxyethoxy) -1H-indole-2-carboxylate are obtained in the form of a white solid.
Масс-спектр (Е1): ™/ζ=327 (М' ); т/ζ 269 (М-С2Н2О2)+; т/ζ 237 (т/ζ 269-СН;О11)'; т/ζ 59 (С3Н7О+); ιη/ζ=45 (С2Н5О+) пик молекулярного иона.Mass spectrum (E1): ™ / ζ = 327 (M '); t / ζ 269 (M-C2 H2 O2 )+ ; t / ζ 237 (t / ζ 269-CH; O11) '; t / ζ 59 (C3H7O+ ); ιη / ζ = 45 (С2Н5 О+ ) peak of the molecular ion.
Метил-6-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилат может быть получен следующим образом.Methyl 6- (2-methoxyethoxy) -1H-indole-2-carboxylate can be prepared as follows.
4,915 мл (52,30 ммоль) 2-бромэтилметилового эфира добавляют при комнатной температуре к суспензии 2 г (10,46 ммоль) метил-6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксилата, 8,68 г (52,30 ммоль) йодида калия и 7,23 г (52,30 ммоль) карбоната калия в 150 мл ацетона. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч. Реакционную смесь возвращают к комнатной температуре, затем добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают водой, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией [элюент: ацетон/циклогексан (1:6 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 630 мг метил-6-(2-метоксиэтокси)1Н-индол-2-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета.4.915 ml (52.30 mmol) of 2-bromoethyl methyl ether was added at room temperature to a suspension of 2 g (10.46 mmol) of methyl 6-hydroxy-1H-indole-2-carboxylate, 8.68 g (52.30 mmol) potassium iodide and 7.23 g (52.30 mmol) of potassium carbonate in 150 ml of acetone. The reaction medium was refluxed for 22 hours. The reaction mixture was returned to room temperature, then ethyl acetate was added. The organic phase is washed with water, then dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography [eluent: acetone / cyclohexane (1: 6 by volume)]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 630 mg of methyl 6- (2-methoxyethoxy) 1H-indole-2-carboxylate are obtained in the form of a yellow solid.
Масс-спектр (Е1): ιη/ζ=249 (М') пик молекулярного иона; ιη/ζ=191 (М-С2Н2О2)+; ιη/ζ=159 (ιη/ζ=191СН3ОН)'.Mass spectrum (E1): ιη / ζ = 249 (M ') peak of a molecular ion; ιη / ζ = 191 (M-C2 H2 O2 )+ ; ιη / ζ = 159 (ιη / ζ = 191CH3OH)' .
Метил-6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксилат может быть получен следующим образом.Methyl 6-hydroxy-1H-indole-2-carboxylate can be prepared as follows.
0,144 мл (2,70 ммоль) концентрированной серной кислоты добавляют при комнатной температуре к раствору 5,98 г (33,75 ммоль) 6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 350 мл метанола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 9 дней, затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают водой, подщелачивают до рН=9 с помощью 38%-ного раствора гидроксида калия, затем продукт 6 раз экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 5,81 г метил-6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксилата в виде твердого вещества каштанового цвета.0.144 ml (2.70 mmol) of concentrated sulfuric acid was added at room temperature to a solution of 5.98 g (33.75 mmol) of 6-hydroxy-1H-indole-2-carboxylic acid in 350 ml of methanol. The mixture was refluxed for 9 days, then the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The resulting residue was treated with water, made basic to pH = 9 with a 38% potassium hydroxide solution, then the product was extracted 6 times with ethyl acetate. The organic phases are combined, then dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 5.81 g of methyl 6-hydroxy-1H-indole-2-carboxylate as a chestnut solid.
Масс-спектр (Е1): ιη/ζ=191 (М') пик молекулярного иона; ιη/ζ=159 (М-СН3ОН)+; ιη/ζ=131 (ιη/ζ=159СО)'.Mass spectrum (E1): ιη / ζ = 191 (M ') peak of a molecular ion; ιη / ζ = 159 (M-CH3 OH)+ ; ιη / ζ = 131 (ιη / ζ = 159СО)' .
6-Гидрокси-1Н-индол-2-карбоновая кислота может быть получена следующим образом.6-Hydroxy-1H-indole-2-carboxylic acid can be prepared as follows.
146 мл (146 ммоль) 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане медленно добавляют при температуре 0°С к раствору 10 г (48,73 ммоль) метил-6-метокси-2-индолкарбоксилата в 500 мл дихлорметана. Реакционную среду перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную среду охлаждают до температуры 0°С и при температуре 0°С медленно добавляют 100 мл (100 ммоль) 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную среду охлаждают до температуры около 0°С и при перемешивании медленно добавляют 1н раствор соляной кислоты (247 мл). Полученную смесь фильтруют через фильтр из пористого стекла. Органическую фазу (дихлорметан) отделяют от фильтрата, затем водную фазу подкисляют с помощью 5н соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу (этилацетат) сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 6,39 г 6гидрокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества каштанового цвета.146 ml (146 mmol) of a 1 M solution of boron tribromide in dichloromethane are slowly added at 0 ° C to a solution of 10 g (48.73 mmol) of methyl 6-methoxy-2-indolecarboxylate in 500 ml of dichloromethane. The reaction medium is stirred at 0 ° C for 1 h and at room temperature for 2 h. The reaction medium is cooled to 0 ° C and 100 ml (100 mmol) of a 1 M solution of boron tribromide in dichloromethane are slowly added at 0 ° C. . The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 16 hours. Then the reaction medium was cooled to about 0 ° C. and 1N hydrochloric acid solution (247 ml) was slowly added with stirring. The resulting mixture was filtered through a sintered glass filter. The organic phase (dichloromethane) is separated from the filtrate, then the aqueous phase is acidified with 5N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase (ethyl acetate) was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 6.39 g of 6hydroxy-1H-indole-2-carboxylic acid as a chestnut solid.
Масс-спектр (Е8): ιη/ζ=176 (М-Н)- пик молекулярного иона.Mass spectrum (E8): ιη / ζ = 176 (M-H)is the peak of the molecular ion.
Пример 24. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)- 23 012613Example 24. 3- {4- [3- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -6- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) - 23 012613
1Н-индол-2-карбоксамид1H-indole-2-carboxamide
К раствору 45 мг (0,12 ммоль) 3-(4-аминофенил)-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2карбоксамида в 6 мл тетрагидрофурана добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 17 мкл (0,12 ммоль) 2-фтор-5-трифторметилфенил-изоцианата. После перемешивания в течение 22 ч при комнатной температуре и в атмосфере аргона реакционную смесь обрабатывают этилацетатом, промывают водой, затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент:дихлорметан/метанол (70:30 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 32 мг 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества каштанового цвета.To a solution of 45 mg (0.12 mmol) of 3- (4-aminophenyl) -6- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -1H-indole-2-carboxamide in 6 ml of tetrahydrofuran was added under argon atmosphere and 17 μl at room temperature ( 0.12 mmol) 2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl-isocyanate. After stirring for 22 hours at room temperature and under argon, the reaction mixture was treated with ethyl acetate, washed with water, then the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (70:30 v / v)]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 32 mg of 3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -6- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) -1H- indole-2-carboxamide as a chestnut solid.
Спектр!Н-ЯМР (400 МГц, (СП3)28О-б6, δ в м.д.): 1,69 (м, 4Н), 2,54 (м, 4Н), 2,81 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,08 (т, 1=6, 0 Гц, 2Н), 6,30 (м уш., 1Н), 6,72 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), от 7,32 до 7,48 (м уш., 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,42 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=9,0 и 11,0 Гц, 1Н), 7,60 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,65 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н), 8,99 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 11,4 (с, 1Н).Spectrum! H-NMR (400 MHz, (SP3 )2 8O-b6 , δ in ppm): 1.69 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.81 (t, 1 = 6.0 Hz, 2H), 4.08 (t, 1 = 6, 0 Hz, 2H), 6.30 (m br, 1H), 6.72 (dd, 1 = 2.5 and 9, 0 Hz, 1H), 6.91 (d, 1 = 2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, 1 = 9.0 Hz, 1H), from 7.32 to 7.48 (m br. , 1H), 7.39 (m, 1H), 7.42 (d broad, 1 = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (dd, 1 = 9.0 and 11.0 Hz, 1H) 7.60 (dl, 1 = 8.5 Hz, 2H), 8.65 (dd, 1 = 2.5 and 7.5 Hz, 1H), 8.99 (d, 1 = 2.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 11.4 (s, 1H).
Масс-спектр (Ε8): ш/х=570 (МН+) пик молекулярного иона.Mass spectrum (Ε8): w / x = 570 (MH+ ) peak of the molecular ion.
3-(4-Аминофенил)-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.3- (4-Aminophenyl) -6- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) -1H-indole-2-carboxamide can be prepared as follows.
мл 7н раствора аммиака в метаноле и 4 мл 28%-ного раствора аммиака в воде добавляют к 133 мг (0,35 ммоль) метил-3-(4-аминофенил)-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилата и реакционную среду нагревают при температуре 100°С в течение 16 ч в герметически закрытой стеклянной пробирке. Затем добавляют 2 мл 28%-ного раствора аммиака в воде и реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 24 ч. Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: этилацетат/метанол (70:30 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 25 мг 3-(4-аминофенил)-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.ml of a 7N solution of ammonia in methanol and 4 ml of a 28% solution of ammonia in water are added to 133 mg (0.35 mmol) methyl-3- (4-aminophenyl) -6- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) -1H -indole-2-carboxylate and the reaction medium are heated at a temperature of 100 ° C for 16 hours in a hermetically sealed glass tube. Then 2 ml of a 28% solution of ammonia in water are added and the reaction mixture is heated at 100 ° C. for 24 hours. The reaction medium is evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography [eluent: ethyl acetate / methanol (70:30 v / v)]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 25 mg of 3- (4-aminophenyl) -6- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -1H-indole-2-carboxamide is obtained in the form of a pale yellow solid.
Масс-спектр (ЕЦ: ш/х=365 (МН+) пик молекулярного иона.Mass spectrum (EC: w / x = 365 (MH+ ) peak of the molecular ion.
Метил-3-(4-аминофенил)-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилат может быть получен следующим образом.Methyl 3- (4-aminophenyl) -6- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) -1H-indole-2-carboxylate can be prepared as follows.
0,22 3 мл (1,59 ммоль) триэтиламина добавляют при комнатной температуре к 275 мг (1,59 ммоль) гидрохлорида (4-аминофенил)бороновой кислоты в смеси метанола и толуола (30 мл/25 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем при комнатной температуре добавляют 222 мг (0,60 ммоль) метил-3-бром-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилата, после чего добавляют раствор 168 мг (1,58 ммоль) карбоната натрия в 5 мл воды. Добавляют при комнатной температуре и в атмосфере аргона 75 мг (1,77 ммоль) хлорида лития, затем 51 мг (0,04 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере аргона и выдерживают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (98:2 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 252 мг метил-3-(4-аминофенил)-6-(2-пирролидин- 24 0126130.22 3 ml (1.59 mmol) of triethylamine is added at room temperature to 275 mg (1.59 mmol) of (4-aminophenyl) boronic acid hydrochloride in a mixture of methanol and toluene (30 ml / 25 ml). The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, then 222 mg (0.60 mmol) of methyl 3-bromo-6- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) -1H-indole-2-carboxylate was added at room temperature, after whereupon a solution of 168 mg (1.58 mmol) of sodium carbonate in 5 ml of water is added. 75 mg (1.77 mmol) of lithium chloride are added at room temperature and in an argon atmosphere, then 51 mg (0.04 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium. The reaction mixture was refluxed for 5 hours under argon and kept at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The resulting residue was treated with ethyl acetate, washed with water, then the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (98: 2 by volume)]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 252 mg of methyl-3- (4-aminophenyl) -6- (2-pyrrolidine-24 012613 is obtained
1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилата в виде твердого вещества оранжевого цвета.1-yl-ethoxy) -1H-indole-2-carboxylate as an orange solid.
Масс-спектр (Е1): ιη/ζ=379 (М+-); ιη/ζ=84 (С5Н10Ы+) пик молекулярного иона.Mass spectrum (E1): ιη / ζ = 379 (M+ - ); ιη / ζ = 84 (С5 Н10 Н+ ) is the peak of the molecular ion.
Метил-3-бром-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилат может быть получен следующим образом.Methyl 3-bromo-6- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -1H-indole-2-carboxylate can be prepared as follows.
Раствор 495 мг (1,72 ммоль) метил-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилата в 11 мл диметилформамида охлаждают до температуры -40°С на бане со смесью ацетона и твердого диоксида углерода, затем при температуре -40°С по каплям добавляют раствор 306 мг (1,72 ммоль)Ыбромсукцинимида в 6 мл диметилформамида. Раствор перемешивают при температуре -40°С и медленно доводят до комнатной температуры в течение 5 ч. Полученный остаток обрабатывают этилацетатом, затем промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (90:10 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 263 мг метил-3-бром-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2карбоксилата в виде твердого вещества серого цвета.A solution of 495 mg (1.72 mmol) of methyl 6- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -1H-indole-2-carboxylate in 11 ml of dimethylformamide is cooled to a temperature of -40 ° C in a bath with a mixture of acetone and solid carbon dioxide then, at a temperature of −40 ° C., a solution of 306 mg (1.72 mmol) of Ybromsuccinimide in 6 ml of dimethylformamide is added dropwise. The solution was stirred at −40 ° C. and slowly brought to room temperature over 5 hours. The resulting residue was treated with ethyl acetate, then washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (90:10; v / v)]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 263 mg of methyl-3-bromo-6- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) -1H-indole-2-carboxylate are obtained in the form of a gray solid.
Масс-спектр (Е8): ιη/ζ=367 (МН+) пик молекулярного иона.Mass spectrum (E8): ιη / ζ = 367 (MH+ ) peak of the molecular ion.
Метил-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Н-индол-2-карбоксилат может быть получен следующим образом.Methyl-6- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -1H-indole-2-carboxylate can be prepared as follows.
В токе аргона и при комнатной температуре, 2,20 г (8,37 ммоль) трифенилфосфина добавляют к раствору 800 мг (4,18 ммоль) метил-6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксилата в 60 мл тетрагидрофурана. Затем при комнатной температуре к реакционной среде добавляют 0,979 мл (8,37 ммоль) 1-(2гидроксиэтил)-пирролидина. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры около 5°С на бане со смесью воды и льда и к реакционной среде по каплям добавляют раствор 1,46 г (8,37 ммоль) диэтилазодикарбоксилата в 5 мл тетрагидрофурана, причем во время добавления поддерживают температуру в интервале от 5 до 10°С. После этого реакционную смесь перемешивают при температуре 5°С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 40 ч. К реакционной среде добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают водой, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (90:10 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 880 мг метил-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1Ниндол-2-карбоксилата в виде твердого вещества каштанового цвета.Under a stream of argon and at room temperature, 2.20 g (8.37 mmol) of triphenylphosphine is added to a solution of 800 mg (4.18 mmol) of methyl 6-hydroxy-1H-indole-2-carboxylate in 60 ml of tetrahydrofuran. Then, at room temperature, 0.979 ml (8.37 mmol) of 1- (2-hydroxyethyl) -pyrrolidine was added to the reaction medium. The reaction mixture is then cooled to a temperature of about 5 ° C in a bath with a mixture of water and ice, and a solution of 1.46 g (8.37 mmol) of diethyl azodicarboxylate in 5 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to the reaction medium, the temperature being kept in the range from 5 to 10 ° C. After this, the reaction mixture was stirred at 5 ° C for 15 minutes, then at room temperature for 40 hours. Ethyl acetate was added to the reaction medium. The organic phase is washed with water, then dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (90:10; v / v)]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 880 mg of methyl 6- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -1-Nindole-2-carboxylate are obtained in the form of a chestnut solid.
Масс-спектр (Е1): ιη/ζ=288 (М'-); ιη/ζ=84 (С.\Н10№) пик молекулярного иона. Метил-6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксилат получают как описывается в примере 23.Mass spectrum (E1): ιη / ζ = 288 (M '- ); ιη / ζ = 84 (C. \ N10 No.) the peak of the molecular ion. Methyl 6-hydroxy-1H-indole-2-carboxylate was prepared as described in Example 23.
Пример 25. 3-{6-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-6-метокси-1Н-индол-2карбоксамидExample 25. 3- {6- [3- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] pyridin-3-yl} -6-methoxy-1H-indole-2carboxamide
Суспензию 100 мг (0,37 ммоль) 3-бром-6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамида и 43 мг (0,04 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия-(0) в 5 мл диоксана перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем при комнатной температуре добавляют 190 мг (0,45 ммоль) 1-(2-фтор-5трифторметилфенил)-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2-ил]мочевины, а также 6 мл диоксана, затем раствор 86 мг (1,48 ммоль) фторида калия в 1 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч 45 мин. Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (99:1, затем 98:2, затем 97:3, затем 94:4, по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 60 мг 3-{6-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.A suspension of 100 mg (0.37 mmol) of 3-bromo-6-methoxy-1H-indole-2-carboxamide and 43 mg (0.04 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium- (0) in 5 ml of dioxane was stirred at room temperature within 10 minutes Then 190 mg (0.45 mmol) of 1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -3- [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl) are added at room temperature ) pyridin-2-yl] urea, as well as 6 ml of dioxane, then a solution of 86 mg (1.48 mmol) of potassium fluoride in 1 ml of water. The mixture was refluxed for 16 hours and 45 minutes. The reaction medium is evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (99: 1, then 98: 2, then 97: 3, then 94: 4, v / v)]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 60 mg of 3- {6- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] pyridin-3-yl} -6-methoxy-1H-indol-2- is obtained carboxamide as a yellow solid.
Спектр Ή-ЯМР (300 МГц, (СП3)28О-66, δ в м.д.): 3,81 (с, 3Н), 6,75 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,00 (м уш., 1Н), 7,35 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), от 7,39 до 7,59 (м, 4Н), 7,89 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,70 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н), 10,05 (с уш., 1Н), 11,3 (м очень уш., 1Н), 11,5 (с уш., 1Н).Ή-NMR spectrum (300 MHz, (SP3 )2 8О-66 , δ in ppm): 3.81 (s, 3H), 6.75 (dd, 1 = 2.0 and 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, 1 = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (m br, 1H), 7.35 (d, 1 = 8.5 Hz, 1H), from 7 39 to 7.59 (m, 4H), 7.89 (dd, 1 = 2.0 and 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d, 1 = 2.0 Hz, 1H), 8, 70 (d br, 1 = 7.5 Hz, 1H), 10.05 (br, 1H), 11.3 (m br, 1H), 11.5 (br, 1H).
Масс-спектр (Е8): ιη/ζ=488 (МН+) пик молекулярного иона.Mass spectrum (E8): ιη / ζ = 488 (MH+ ) peak of the molecular ion.
- 25 012613- 25 012613
3-Бром-6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.3-Bromo-6-methoxy-1H-indole-2-carboxamide can be prepared as follows.
Раствор 540 мг (2,84 ммоль) 6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамида в 8 мл пиридина охлаждают до температуры 0°С и к нему по каплям добавляют раствор 908 мг (2,84 ммоль) пиридинийтрибромида в 6 мл пиридина. Реакционную среду перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 19 ч. В реакционную среду добавляют 20 мл смеси воды со льдом. Реакционную среду затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего фильтруют через фильтр из пористого стекла, получая 538 мг 3-бром-6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.A solution of 540 mg (2.84 mmol) of 6-methoxy-1H-indole-2-carboxamide in 8 ml of pyridine was cooled to 0 ° C and a solution of 908 mg (2.84 mmol) of pyridinium tribromide in 6 ml of pyridine was added dropwise to it . The reaction medium is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 19 hours. 20 ml of a mixture of ice and water are added to the reaction medium. The reaction medium was then stirred at room temperature for 1 h, after which it was filtered through a sintered glass filter to obtain 538 mg of 3-bromo-6-methoxy-1H-indole-2-carboxamide as a white solid.
Масс-спектр (Е8): т/х=269 (МН+) пик молекулярного иона.Mass spectrum (E8): t / x = 269 (MH+ ) peak of the molecular ion.
6-Метокси-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.6-Methoxy-1H-indole-2-carboxamide can be prepared as follows.
Суспензию 4 г (19,49 ммоль) метил-6-метокси-2-индолкарбоксилата в 60 мл 28%-ного водного раствора аммиака нагревают при температуре 50°С в течение 14 ч в автоклаве. После фильтрации смеси через фильтр из пористого стекла, полученное твердое вещество белого цвета промывают водой и высушивают, затем добавляют к горячей смеси этилацетата и циклогексана (100 мл/10 мл). Среду охлаждают на бане со смесью воды и льда и фильтруют через фильтр из пористого стекта, получая 1,05 г 6-метокси1 Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.A suspension of 4 g (19.49 mmol) of methyl 6-methoxy-2-indolecarboxylate in 60 ml of a 28% aqueous ammonia solution is heated at 50 ° C. for 14 hours in an autoclave. After filtering the mixture through a porous glass filter, the resulting white solid was washed with water and dried, then added to a hot mixture of ethyl acetate and cyclohexane (100 ml / 10 ml). The medium is cooled in a bath with a mixture of water and ice and filtered through a filter from a porous stect, obtaining 1.05 g of 6-methoxy1 H-indole-2-carboxamide as a white solid.
Масс-спектр (Е[): ш/х=190 (М3) пик молекулярного иона; ш/х=173 (Μ-ΝΗ3)+; ш/х=145 (М-СН3ЫО)+. 1-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2ил]мочевина может быть получена следующим образом.Mass spectrum (E [): w / x = 190 (M3 ) peak of the molecular ion; w / x = 173 (Μ-ΝΗ3)+ ; W / H = 145 (M-CH3NO)+ . 1- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -3- [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl) pyridin-2yl] urea can be prepared as follows .
Суспензию 505 мг (1,80 ммоль) трициклогексилфосфина и 276 мг (0,48 ммоль) бис(дибензилиденацетон)палладия в 20 мл диоксана перемешивают при комнатной температуре и в атмосфере аргона в течение 10 мин. В реакционную среду добавляют 4,54 г (12,01 ммоль) 1-(5-бромпиридин-2-ил)-3(2-фтор-5-трифторметилфенил)мочевины, затем 80 мл диоксана, 4,12 г (16,20 ммоль) бис(пинаколят)диборана и 1,77 г (18,04 ммоль) ацетата калия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 ч, затем при комнатной температуре добавляют 300 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего фильтруют через фильтр из пористого стекла и полученное твердое вещество промывают небольшим количеством воды. Полученное твердое вещество обрабатывают с помощью 350 мл кипящего этилацетата и после фильтрации в горячем состоянии фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 3,05 г 1-(2фтор-5-трифторметилфенил)-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2-ил]мочевины в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.A suspension of 505 mg (1.80 mmol) of tricyclohexylphosphine and 276 mg (0.48 mmol) of bis (dibenzylideneacetone) palladium in 20 ml of dioxane was stirred at room temperature and under argon for 10 minutes. 4.54 g (12.01 mmol) of 1- (5-bromopyridin-2-yl) -3 (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) urea are added to the reaction medium, then 80 ml of dioxane, 4.12 g (16, 20 mmol) bis (pinacolate) of diborane and 1.77 g (18.04 mmol) of potassium acetate. The reaction mixture was refluxed under argon for 16 hours, then 300 ml of water was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, after which it was filtered through a sintered glass filter and the resulting solid was washed with a small amount of water. The resulting solid was treated with 350 ml of boiling ethyl acetate, and after filtration while hot, the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure. 3.05 g of 1- (2 fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -3- [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl) pyridin-2-yl] urea is obtained as a pale yellow solid.
Масс-спектр (Е8): т/х=426 (МН+) пик молекулярного иона.Mass spectrum (E8): t / x = 426 (MH+ ) peak of the molecular ion.
1-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)мочевина может быть получена следующим образом.1- (5-bromopyridin-2-yl) -3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) urea can be prepared as follows.
3,27 мл (23,44 ммоль) триэтиламина добавляют при температуре 0°С, к раствору 4,06 г (23,47 ммоль) 2-амино-5-бромпиридина в 200 мл безводного тетрагидрофурана. Затем при температуре 0°С по каплям добавляют 3,39 мл (23,44 ммоль) 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 64 ч. К реакционной среде добавляют 400 мл этилацетата. Органическую фазу затем промывают водой, потом водным насыщенным раствором хлорида натрия, затем, наконец, фильтруют через фильтр из пористого стекла. Получают 4,55 г 1-(5бромпиридин-2-ил)-3-(2-фтор-5-фторметилфенил)мочевины в виде твердого вещества белого цвета.3.27 ml (23.44 mmol) of triethylamine are added at 0 ° C to a solution of 4.06 g (23.47 mmol) of 2-amino-5-bromopyridine in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran. Then, at a temperature of 0 ° C., 3.39 ml (23.44 mmol) of 2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl isocyanate are added dropwise. The reaction medium was stirred at room temperature for 64 hours. 400 ml of ethyl acetate was added to the reaction medium. The organic phase is then washed with water, then with an aqueous saturated sodium chloride solution, then finally filtered through a sintered glass filter. 4.55 g of 1- (5-bromopyridin-2-yl) -3- (2-fluoro-5-fluoromethylphenyl) urea are obtained in the form of a white solid.
Масс-спектр (Е[): т/х=377 (М'); т/х=179 (С7Н5№4+); т/х=172 (С5Н5^Вг+) пик молекулярного иона. Пример 26. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамидMass spectrum (E [): t / x = 377 (M '); t / x = 179 (C7 H5 No.4+ ); t / x = 172 (C5 H5 ^ Br+ ) peak of the molecular ion. Example 26. 3- {4- [3- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -6-methoxy-1H-indole-2-carboxamide
Суспензию 2,54 г (9,44 ммоль) 3-бром-6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамида и 1,0 9 г (0,94 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия-(0) в 125 мл диоксана перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем при комнатной температуре добавляют 4,81 г (11,33 ммоль) 1-(2-фтор-5трифторметилфенил)-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2-ил]мочевины, а такSuspension 2.54 g (9.44 mmol) of 3-bromo-6-methoxy-1H-indole-2-carboxamide and 1.0 9 g (0.94 mmol) of tetrakis- (triphenylphosphine) palladium- (0) in 125 ml of dioxane is stirred at room temperature for 10 minutes. Then, 4.81 g (11.33 mmol) of 1- (2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl) -3- [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2) are added at room temperature. -yl) pyridin-2-yl] urea, and so
- 26 012613 же 150 мл диоксана, затем раствор 2,19 г (37,77 ммоль) фторида калия в 25 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (98:2 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 1,73 г 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]-фенил}-6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества каштанового цвета.- 26 012613 the same 150 ml of dioxane, then a solution of 2.19 g (37.77 mmol) of potassium fluoride in 25 ml of water. The mixture was refluxed for 18 hours. The reaction medium was evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting residue was treated with ethyl acetate, washed with water, then the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (98: 2 by volume)]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 1.73 g of 3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -6-methoxy-1H-indole-2-carboxamide are obtained in the form of a chestnut solid.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, (СП3)28О-66, δ в м.д.): 3,78 (с, 3Н), 6,30 (м уш., 1Н), 6,71 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), от 7,32 до 7,45 (м уш., 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,42 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=9,0 и 11,0 Гц, 1Н), 7,60 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,64 (дд, 1=2,0 и 7,5 Гц, 1Н), 8,99 (с уш., 1Н), 9,37 (с уш., 1Н), 11,4 (с уш., 1Н).Ή-NMR spectrum (400 MHz, (SP3 )2 8О-66 , δ in ppm): 3.78 (s, 3H), 6.30 (m br, 1H), 6.71 ( dd, 1 = 2.5 and 9.0 Hz, 1H), 6.91 (d, 1 = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, 1 = 9.0 Hz, 1H), from 7 32 to 7.45 (m br, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.42 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (dd, 1 = 9 , 0 and 11.0 Hz, 1H), 7.60 (dl, 1 = 8.5 Hz, 2H), 8.64 (dd, 1 = 2.0 and 7.5 Hz, 1H), 8 99 (s broad, 1H), 9.37 (broad, 1H), 11.4 (broad, 1H).
Масс-спектр (Е8): т/х=487 (ΜΗ+); т/х=470 (ΜΗ+-ΝΗ3) пик молекулярного иона. 1-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2ил]мочевина может быть получена согласно методике, описанной в заявке на патент США 2005043347А1.Mass spectrum (E8): t / x = 487 (ΜΗ+ ); t / h = 470 (ΜΗ+ -ΝΗ3 ) peak of the molecular ion. 1- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -3- [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl) pyridin-2yl] urea can be prepared according to the procedure described in US patent application 2005043347A1.
3-Бром-6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен как описывается в примере 25.3-Bromo-6-methoxy-1H-indole-2-carboxamide can be obtained as described in example 25.
Пример 27. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксамидExample 27. 3- {4- [3- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -6-hydroxy-1H-indole-2-carboxamide
Суспензию 1,11 г (2,28 ммоль) 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-метокси1Н-индол-2-карбоксамида в 100 мл дихлорметана охлаждают до температуры -5°С на бане со смесью ацетона и твердого диоксида углерода, затем при температуре -5°С по каплям добавляют 12,34 мл (12,34 ммоль) 1М раствора трибромида бора в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивают при температуре около 0°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 26 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры около 0°С на бане со смесью воды и льда и добавляют по каплям 30 мл 1н соляной кислоты, затем 50 мл дихлорметана и 30 мл воды. Смесь перемешивают при температуре около 0°С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную среду после этого отфильтровывают через фильтр из пористого стекла, получая твердое вещество каштанового цвета. Его очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (95:5 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 840 мг 3-{4-[3(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества каштанового цвета.A suspension of 1.11 g (2.28 mmol) of 3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -6-methoxy1H-indole-2-carboxamide in 100 ml of dichloromethane is cooled to a temperature of - 5 ° C in a bath with a mixture of acetone and solid carbon dioxide, then 12.34 ml (12.34 mmol) of a 1M solution of boron tribromide in dichloromethane are added dropwise. The reaction mixture was stirred at a temperature of about 0 ° C. for 2 hours, then at room temperature for 26 hours. The reaction mixture was then cooled to a temperature of about 0 ° C. in a bath of ice-water and 30 ml of 1N hydrochloric acid was added dropwise then 50 ml of dichloromethane and 30 ml of water. The mixture is stirred at a temperature of about 0 ° C for 15 minutes, then at room temperature for 30 minutes. The reaction medium is then filtered through a sintered glass filter to give a chestnut solid. It is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (95: 5 by volume)]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 840 mg of 3- {4- [3 (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -6-hydroxy-1H-indole-2-carboxamide are obtained in the form of a solid chestnut color.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, (СП3)28О-66, δ в м.д.): 6,21 (м уш., 1Н), 6,58 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,30 (м уш., 1Н), 7,40 (м, 3Н), 7,51 (дд, 1=9,0 и 11,0 Гц, 1Н), 7,58 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,65 (дд, 1=2,0 и 7,5 Гц, 1Н), 8,92 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 11,2 (с,1Н).-Ή-NMR spectrum (400 MHz, (SP3 )2 8О-66 , δ in ppm): 6.21 (m br, 1H), 6.58 (dd, 1 = 2.0 and 8 5 Hz, 1H), 6.80 (d, 1 = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, 1 = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (m br, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.51 (dd, 1 = 9.0 and 11.0 Hz, 1H), 7.58 (dl, 1 = 8.5 Hz, 2H), 8.65 (dd, 1 = 2.0 and 7.5 Hz, 1H), 8.92 (d, 1 = 3.0 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.29 (s, 1H) 11.2 (s,1H).-
Масс-спектр (Е8): т/х=471 (Μ-Η)- пик молекулярного иона. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-метокси-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен как описывается в примере 26.Mass spectrum (E8): t / x = 471 (Μ-Η)is the peak of the molecular ion. 3- {4- [3- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -6-methoxy-1H-indole-2-carboxamide can be obtained as described in example 26.
Пример 28. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-(2-гидроксиэтокси)-1Н-индол-Example 28. 3- {4- [3- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -6- (2-hydroxyethoxy) -1H-indole-
2-карбоксамид2-carboxamide
- 27 012613- 27 012613
1,23 г (8,90 ммоль) карбоната калия добавляют при комнатной температуре к раствору 280 мг (0,59 ммоль) 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксамида в 10 мл диметилформамида. Затем при комнатной температуре добавляют 0,69 мл (8,89 ммоль) йодэтанола. Реакционную среду нагревают при температуре 110°С в течение 2 ч 30 мин. Среду обрабатывают этилацетатом, промывают водой, затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают препаративной ЬС/М8. После выпаривания досуха растворителя при пониженном давлении, полученный остаток порошкуют при использовании этилацетата и диизопропилового эфира и после фильтрации получают 48 мг 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-(2-гидроксиэтокси)-1Н-индол-2карбоксамида в виде твердого вещества серого цвета.1.23 g (8.90 mmol) of potassium carbonate is added at room temperature to a solution of 280 mg (0.59 mmol) of 3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -6- hydroxy-1H-indole-2-carboxamide in 10 ml of dimethylformamide. Then, 0.69 ml (8.89 mmol) of iodoethanol are added at room temperature. The reaction medium is heated at a temperature of 110 ° C for 2 hours 30 minutes. The medium is treated with ethyl acetate, washed with water, then the organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product is purified by preparative L / M8. After the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure, the obtained residue was triturated using ethyl acetate and diisopropyl ether and after filtration, 48 mg of 3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -6- (2- hydroxyethoxy) -1H-indole-2carboxamide as a gray solid.
Спектр ' Н-ЯМР (400 МГц, (СБ3)28О-Е6, δ в м.д.): 3,75 (кв, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,00 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,86 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 6,30 (м уш., 1Н), 6,73 (дд, 1=2,0 и 9,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), от 7,32 до 7,47 (м уш., 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,42 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=9,0 и 11,0 Гц, 1Н), 7,59 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,65 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н), 8,97 (с уш., 1Н), 9,33 (с уш., 1Н), 11,4 (с, 1Н).'H-NMR spectrum (400 MHz, (SB3 )2 8O-E6 , δ in ppm): 3.75 (q, 1 = 5.5 Hz, 2H), 4.00 (t, 1 = 5.5 Hz, 2H), 4.86 (t, 1 = 5.5 Hz, 1H), 6.30 (m br, 1H), 6.73 (dd, 1 = 2.0 and 9, 0 Hz, 1H), 6.91 (d, 1 = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, 1 = 9.0 Hz, 1H), from 7.32 to 7.47 (m br. , 1H), 7.39 (m, 1H), 7.42 (d broad, 1 = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (dd, 1 = 9.0 and 11.0 Hz, 1H) 7.59 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 8.65 (dd, 1 = 2.5 and 7.5 Hz, 1H), 8.97 (br, 1H), 9.33 (s broad, 1H); 11.4 (s, 1H).
Масс-спектр (Е8): ш/х=517 (МН+) пик молекулярного иона; т/х=500 (МН'-ДН3).Mass spectrum (E8): w / x = 517 (MH+ ) peak of the molecular ion; t / h = 500 (MN'-DN3 ).
3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-6-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен как описывается в примере 27.3- {4- [3- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -6-hydroxy-1H-indole-2-carboxamide can be obtained as described in example 27.
Пример 29. 3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-7-нитро-1Н-индол-2-карбокса мидExample 29. 3- {4- [3- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -7-nitro-1H-indole-2-carboxy mid
Суспензию 2,70 г (9,5 ммоль) 3-бром-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксамида и 1,10 г (0,95 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия-(0) в 135 мл диоксана перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем при комнатной температуре добавляют 4,84 г (11,41 ммоль) 1-(2-фтор-5трифторметилфенил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)фенил]мочевины, а также 165 мл диоксана, затем раствор 2,215 г (38,13 ммоль) фторида калия в 27 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем при температуре около 50°С к реакционной среде добавляют шпатель сажи, после чего реакционную среду перемешивают при температуре 50°С в течение 10 мин. Реакционную среду фильтруют через целит, затем промывают этилацетатом. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (99:1, затем 98:2, по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций,Suspension 2.70 g (9.5 mmol) of 3-bromo-7-nitro-1H-indole-2-carboxamide and 1.10 g (0.95 mmol) of tetrakis- (triphenylphosphine) palladium- (0) in 135 ml dioxane is stirred at room temperature for 10 minutes. Then, 4.84 g (11.41 mmol) of 1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -3- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2) are added at room temperature -yl) phenyl] urea, as well as 165 ml of dioxane, then a solution of 2.215 g (38.13 mmol) of potassium fluoride in 27 ml of water. The mixture was refluxed for 18 hours. Then, a carbon black spatula was added to the reaction medium at a temperature of about 50 ° C, after which the reaction medium was stirred at a temperature of 50 ° C for 10 minutes. The reaction medium is filtered through celite, then washed with ethyl acetate. The filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting residue was treated with ethyl acetate, washed with water, then the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (99: 1, then 98: 2, v / v)]. After concentration of the fractions under reduced pressure,
- 28 012613 содержащих ожидаемый продукт, получают 3,44 г 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.- 28 012613 containing the expected product, 3.44 g of 3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -7-nitro-1H-indole-2-carboxamide are obtained as a yellow solid colors.
Спектр 'ΐΙ-ЯМР (300 МГц, (СП3)28О-б6, δ в м.д.): 7,33 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,45 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=9,0 и 11,0 Гц, 1Н), 7,59 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,69 (м уш., 2Н), 7,96 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,65 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н), 8,95 (д уш., 1=2,5 Гц, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 11,55 (с,1Н).-'-NMR spectrum (300 MHz, (SP3 )2 8О-б6 , δ in ppm): 7.33 (t, 1 = 7.5 Hz, 1Н), 7.40 (m, 1Н ), 7.45 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (dd, 1 = 9.0 and 11.0 Hz, 1H), 7.59 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (m br, 2H), 7.96 (d, 1 = 7.5 Hz, 1H), 8.27 (d, 1 = 7.5 Hz, 1H) 8.65 (dd, 1 = 2.5 and 7.5 Hz, 1H), 8.95 (dl, 1 = 2.5 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 11, 55 (s,1H).-
Масс-спектр (Е8): т/х=500 (М-Н)- пик молекулярного иона.Mass spectrum (E8): t / h = 500 (M-H)- peak of the molecular ion.
3-Бром-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.3-Bromo-7-nitro-1H-indole-2-carboxamide can be prepared as follows.
Суспензию 2,57 г (12,53 ммоль) 7-нитро-1Н-индол-2-карбоксамида в 35 мл пиридина охлаждают до температуры 0°С на бане со смесью воды и льда. Затем при температуре 0°С по каплям добавляют раствор 4,01 г (12,53 ммоль) пиридинийтрибромида в 20 мл пиридина, после чего реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем в реакционную среду добавляют 70 мл смеси воды со льдом. После этого реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, потом отфильтровывают через фильтр из пористого стекла, получая 2,81 г 3-бром-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества каштанового цвета.A suspension of 2.57 g (12.53 mmol) of 7-nitro-1H-indole-2-carboxamide in 35 ml of pyridine is cooled to a temperature of 0 ° C in a bath with a mixture of water and ice. Then, at a temperature of 0 ° C., a solution of 4.01 g (12.53 mmol) of pyridinium tribromide in 20 ml of pyridine was added dropwise, after which the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 16 hours. Then 70 ml of a mixture of water and ice are added to the reaction medium. After this, the reaction medium was stirred at room temperature for 15 minutes, then filtered through a sintered glass filter to obtain 2.81 g of 3-bromo-7-nitro-1H-indole-2-carboxamide as a chestnut solid.
Масс-спектр (Е1): т/х=283 (М+ ) пик молекулярного иона; т/х=266 (М-НН3)+; т/х=220 (т/х=266ΝΟ2)+; т/г=141 (т/ζ 220-Вг)'.Mass spectrum (E1): t / x = 283 (M+ ) peak molecular ion; t / x = 266 (M-HH3)+ ; t / h = 220 (t / h = 266ΝΟ2)+ ; t / g = 141 (t / ζ 220-Vg) '.
7-Нитро-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.7-Nitro-1H-indole-2-carboxamide can be prepared as follows.
Суспензию 133 мг (0,57 ммоль) этил-7-нитроиндол-2-карбоксилата в 3,84 мл 28%-ного водного раствора аммиака нагревают при температуре 50°С в закупоренной стеклянной пробирке в течение 18 ч. Реакционную среду отфильтровывают через фильтр из пористого стекла. Полученное твердое вещество желтого цвета промывают водой и циклогексаном, затем высушивают в вакууме. Получают 70 мг 7нитро-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества желтого цвета.A suspension of 133 mg (0.57 mmol) of ethyl 7-nitroindole-2-carboxylate in 3.84 ml of a 28% aqueous ammonia solution is heated at 50 ° C. in a sealed glass tube for 18 hours. The reaction medium is filtered through a filter made of porous glass. The resulting yellow solid was washed with water and cyclohexane, then dried in vacuo. 70 mg of 7 nitro-1H-indole-2-carboxamide are obtained as a yellow solid.
Масс-спектр (Е8): ιη/ζ=206 (МН+) пик молекулярного иона.Mass spectrum (E8): ιη / ζ = 206 (MH+ ) peak of the molecular ion.
Пример 30. 7-Амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамидExample 30. 7-amino-3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
3,28 г палладия-на-угле добавляют к суспензии 3,42 г (6,82 ммоль) 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксамида в 480 мл метанола. Реакционную смесь гидрируют при температуре 30°С в течение 2 ч при давлении 3 бар в автоклаве, затем фильтруют через целит. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток порошкуют при использовании этилацетата и небольшого количества дихлорметана, после чего отфильтровывают. Получают 1,30 г 7-амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества серого цвета.3.28 g of palladium-on-charcoal was added to a suspension of 3.42 g (6.82 mmol) of 3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -7-nitro-1H- indole-2-carboxamide in 480 ml of methanol. The reaction mixture was hydrogenated at 30 ° C for 2 hours at a pressure of 3 bar in an autoclave, then filtered through celite. The filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting residue was triturated using ethyl acetate and a small amount of dichloromethane, and then filtered. 1.30 g of 7-amino-3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide are obtained in the form of a gray solid.
Спектр ' Н-ЯМР (400 МГц, (СП3)28О-б6, δ в м.д.): 5,40 (с уш., 2Н), 6,17 (м уш., 1Н), 6,41 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,78 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,41 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,47 (м уш., 1Н), 7,51 (дд, 1=9, 0 и 11,0 Гц, 1Н), 7,61 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,65 (дд, 1=2,0 и 7,5 Гц, 1Н), 8,99 (м уш., 1Н), 9,33 (м уш., 1Н), 11,25 (с уш., 1Н).'H-NMR spectrum (400 MHz, (SP3 )2 8O-b6 , δ in ppm): 5.40 (s broad, 2H), 6.17 (m broad, 1H), 6 41 (d, 1 = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, 1 = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (t, 1 = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.41 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (m br, 1 H), 7.51 (dd, 1 = 9, 0 and 11.0 Hz, 1H), 7.61 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 8.65 (dd, 1 = 2.0 and 7.5 Hz, 1H), 8.99 (m br. , 1H), 9.33 (m br, 1H), 11.25 (s br, 1H).
Масс-спектр (Е8): ιη/ζ=472 (МН+) пик молекулярного иона; ιη/ζ=455 (ΜН+-NН3).Mass spectrum (E8): ιη / ζ = 472 (MH+ ) peak of the molecular ion; ιη / ζ = 455 (ΜН+ -NН3 ).
3-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-7-нитро-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен как описывается в примере 29.3- {4- [3- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -7-nitro-1H-indole-2-carboxamide can be obtained as described in example 29.
Пример 31. 3-{4-[3 -(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-7-(2-гидроксиэтиламино)-1Ниндол-2-карбоксамидExample 31. 3- {4- [3 - (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -7- (2-hydroxyethylamino) -1Nindole-2-carboxamide
- 29 012613- 29 012613
Суспензию 160 мг (0,34 ммоль) 7-амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Ниндол-2-карбоксамида и 20 мг (0,34 ммоль) 2-гидроксиацетальдегида в 16 мл метанола и 19,43 мкл (0,34 ммоль) уксусной кислоты нагревают при температуре 50°С в течение 3 ч, затем при комнатной температуре добавляют 64 мг (1,02 ммоль) цианоборгидрида натрия и реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают этилацетатом и водой, после чего подщелачивают до рН=10 с помощью 30%-ного раствора гидроксида натрия. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (94:6 по объему)]. Полученное неочищенное твердое вещество порошкуют при использовании этилацетата и небольшого количества диэтилового эфира и после отфильтровывания получают 14 мг 3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-7-(2-гидроксиэтиламино)-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества каштанового цвета.Suspension 160 mg (0.34 mmol) 7-amino-3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1Nindole-2-carboxamide and 20 mg (0.34 mmol) 2 -hydroxyacetaldehyde in 16 ml of methanol and 19.43 μl (0.34 mmol) of acetic acid is heated at 50 ° C for 3 hours, then 64 mg (1.02 mmol) of sodium cyanoborohydride are added at room temperature and the reaction mixture is stirred at at this temperature for 16 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting residue was treated with ethyl acetate and water, after which it was alkalinized to pH = 10 with a 30% sodium hydroxide solution. The organic phase is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (94: 6 by volume)]. The resulting crude solid was triturated using ethyl acetate and a small amount of diethyl ether, and after filtration, 14 mg of 3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -7- (2-hydroxyethylamino) -1H was obtained indole-2-carboxamide as a chestnut solid.
Спектр1 Н-ЯМР (400 МГц, (СО3)28О-б6, δ в м.д.): 3,25 (м частично скрытый, 2Н), 3,67 (кв, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,72 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,95 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,17 (м уш., 1Н), 6,32 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,86 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), от 7,35 до 7,48 (м, 4Н), 7,51 (м, 1Н), 7,60 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 8,65 (д уш., 1=7,5 Гц, 1Н), 8,97 (с уш., 1Н), 9,33(8, 1Н), 11,4 (с, 1Н).Spectrum1 H-NMR (400 MHz, (CO3 )2 8O-b6 , δ in ppm): 3.25 (m partially hidden, 2H), 3.67 (q, 1 = 6.0 Hz , 2H), 4.72 (t, 1 = 6.0 Hz, 1H), 5.95 (t, 1 = 6.0 Hz, 1H), 6.17 (m br, 1H), 6.32 (d, 1 = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, 1 = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (t, 1 = 7.5 Hz, 1H), from 7.35 to 7.48 (m, 4H), 7.51 (m, 1H), 7.60 (d br, 1 = 8.5 Hz, 2H), 8.65 (d br, 1 = 7.5 Hz , 1H), 8.97 (s broad, 1H), 9.33 (8, 1H), 11.4 (s, 1H).
Масс-спектр (Е8): т/х=516 (МН+) пик молекулярного иона; т/х=499 (МН'ЛН3).Mass spectrum (E8): t / x = 516 (MH+ ) peak of the molecular ion; t / x = 499 (MN'LN3 ).
7-Амино-3-{4-[3 -(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен как описывается в примере 30.7-amino-3- {4- [3 - (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide can be obtained as described in example 30.
Пример 32. 7-(2-Диметиламиноацетиламино)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамидExample 32. 7- (2-Dimethylaminoacetylamino) -3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
14,78 мкл (0,11 ммоль) триэтиламина добавляют при комнатной температуре к суспензии 50 мг (0,11 ммоль) 7-амино-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамида, 11 мг (0,11 ммоль) Ν,Ν-диметилглицина, 20 мг (0,10 ммоль) 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид-гидрохлорида и 16 мг (0,10 ммоль) 1-гидроксибензотриазол-гидрата в 6 мл дихлорметана. Затем для солюбилизации смеси добавляют 2 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную среду разбавляют путем добавления дихлорметана, после чего промывают последовательно с помощью водного насыщенного раствора гид14.78 μl (0.11 mmol) of triethylamine is added at room temperature to a suspension of 50 mg (0.11 mmol) of 7-amino-3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide, 11 mg (0.11 mmol) Ν, Ν-dimethylglycine, 20 mg (0.10 mmol) 1- (3-dimethylaminopropyl) -3 ethylcarbodiimide hydrochloride and 16 mg (0.10 mmol ) 1-hydroxybenzotriazole hydrate in 6 ml of dichloromethane. Then, 2 ml of dimethylformamide is added to solubilize the mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction medium was diluted by adding dichloromethane, and then washed successively with an aqueous saturated solution of
- 30 012613 рокарбоната натрия, затем воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (95:5 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 50 мг 7-(2диметиламиноацетиламино)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбок самида в виде твердого вещества кремового цвета.- 30 012613 sodium carbonate, then water. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (95: 5 by volume)]. After concentration of the fractions containing the expected product under reduced pressure, 50 mg of 7- (2-dimethylaminoacetylamino) -3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxyme samide is obtained in the form of a cream-colored solid.
Спектр!Н-ЯМР (300 МГц, (СП3)28О-б6, δ в м.д.): 2,34 (с, 6Н), 3,21 (с, 2Н), 6,35 (м уш., 1Н), 7,02 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,43 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 7,58 (м уш., 1Н), 7,63 (д уш., 1=8,5 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,64 (дд, 1=2,5 и 7,5 Гц, 1Н), 9,00 (с уш., 1Н), 9,38 (с, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 11,55 (с, 1Н).Spectrum! H-NMR (300 MHz, (SP3 )2 8O-b6 , δ in ppm): 2.34 (s, 6H), 3.21 (s, 2H), 6.35 (m br. , 1H), 7.02 (t, 1 = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, 1 = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.43 (d br., 1 = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (m br., 1H), 7.58 (m br., 1H), 7.63 (d br., 1 = 8.5 Hz, 2H) , 7.85 (d, 1 = 7.5 Hz, 1H), 8.64 (dd, 1 = 2.5 and 7.5 Hz, 1H), 9.00 (br., 1H), 9, 38 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 11.55 (s, 1H).
Масс-спектр (Е8): т^=557 (МН+) пик молекулярного иона; ιη/ζ=540 (МН+-НН3).Mass spectrum (E8): m ^ = 557 (MH+ ) peak of the molecular ion; ιη / ζ = 540 (MH+ - HH3 ).
7-Амино-3-{4-[3 -(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен как описывается в примере 30.7-amino-3- {4- [3 - (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide can be obtained as described in example 30.
Пример 33. 3-{6-[3-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-1Н-индол-2-карбоксамидExample 33. 3- {6- [3- (2-Methoxy-5-trifluoromethylphenyl) ureido] pyridin-3-yl} -1H-indole-2-carboxamide
Суспензию 400 мг (1,67 ммоль) 3-бром-1Н-индол-2-карбоксамида и 193 мг (0,17 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия-(0) в 9,25 мл диоксана перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем при комнатной температуре добавляют 805 мг (1,84 ммоль) 1-(2-метокси-5трифторметилфенил)-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2-ил]мочевины, а также 10 мл диоксана, затем раствор 389 мг (6,69 ммоль) фторида калия в 1,75 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную среду обрабатывают этилацетатом, промывают водой, затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент:дихлорметан/метанол (97:3 по объему)]. Твердое вещество бежевого цвета, получаемое после концентрирования фракций досуха при пониженном давлении, порошкуют при использовании метанола, затем после отфильтровывания через фильтр из пористого стекла получают 26 мг 3-{6-[3-(2-метокси-5трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-1Н-индол-2-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.A suspension of 400 mg (1.67 mmol) of 3-bromo-1H-indole-2-carboxamide and 193 mg (0.17 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium- (0) in 9.25 ml of dioxane was stirred at room temperature for 10 minutes. Then, 805 mg (1.84 mmol) of 1- (2-methoxy-5 trifluoromethylphenyl) -3- [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl) are added at room temperature ) pyridin-2-yl] urea, as well as 10 ml of dioxane, then a solution of 389 mg (6.69 mmol) of potassium fluoride in 1.75 ml of water. The mixture was refluxed for 18 hours. The reaction medium was treated with ethyl acetate, washed with water, then the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (97: 3 by volume)]. The beige solid obtained after concentration of the fractions to dryness under reduced pressure was triturated with methanol, then 26 mg of 3- {6- [3- (2-methoxy-5-trifluoromethylphenyl) ureido] pyridin-3 was obtained through filtration through a porous glass filter -yl} -1H-indole-2-carboxamide as a white solid.
Спектр ’Н-ЯМР (400 МГц, (СП3)28О-б6, δ в м.д.): 4,00 (с, 3Н), 7,03 (м уш., 1Н), 7,10 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,27 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н), 7,42 (м уш., 1Н), 7,49 (м, 3Н), 7,88 (дд, 1=2,5 и 8,5 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 11,5 (м очень уш., 1Н), 11,75 (с уш., 1Н).'H-NMR spectrum (400 MHz, (SP3 )2 8O-b6 , δ in ppm): 4.00 (s, 3H), 7.03 (m br, 1H), 7.10 (t br., 1 = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, 1 = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (t br., 1 = 7.5 Hz, 1H), 7 36 (dd, 1 = 2.5 and 9.0 Hz, 1H), 7.42 (m br, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.88 (dd, 1 = 2.5 and 8.5 Hz, 1H), 8.41 (d, 1 = 2.5 Hz, 1H), 8.65 (d, 1 = 2.5 Hz, 1H), 10.05 (s, 1H), 11.5 (m very broad, 1H); 11.75 (broad, 1H).
Масс-спектр (Е8): ιη/ζ=470 (МН+) пик молекулярного иона.Mass spectrum (E8): ιη / ζ = 470 (MH+ ) peak of the molecular ion.
3-Бром-1Н-индол-2-карбоксамид может быть получен следующим образом.3-Bromo-1H-indole-2-carboxamide can be prepared as follows.
Смесь 5 г (18,65 ммоль) метил-3-бром-1Н-индол-2-карбоксилата и 70 мл 7н раствора аммиака в метаноле нагревают при температуре 100°С в течение 23 ч в автоклаве. Затем реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: этилацетат/гептан (50:50 по объему)]. Твердое вещество розового цвета, получаемое после концентрирования фракций досуха при пониженном давлении, солюбилизируют примерно в 100 мл этилацетата, добавляют туда шпатель древесного угля. После перемешивания в течение нескольких минут затем отфильтровывания фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают 3,11 г 3-бром-1Ниндол-2-карбоксамида в виде твердого вещества светло-желтого цвета.A mixture of 5 g (18.65 mmol) of methyl 3-bromo-1H-indole-2-carboxylate and 70 ml of a 7N solution of ammonia in methanol is heated at 100 ° C for 23 hours in an autoclave. Then the reaction medium is evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography [eluent: ethyl acetate / heptane (50:50 v / v)]. The pink solid obtained after concentration of the fractions to dryness under reduced pressure was solubilized in approximately 100 ml of ethyl acetate, and a charcoal spatula was added thereto. After stirring for several minutes then filtering off, the filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain 3.11 g of 3-bromo-1-Nindole-2-carboxamide as a pale yellow solid.
Масс-спектр (Е8): ιη/ζ=239 (МН+) пик молекулярного иона.Mass spectrum (E8): ιη / ζ = 239 (MH+ ) peak of the molecular ion.
Метил-3-бром-1Н-индол-2-карбоксилат может быть получен как описывается в примере 1. 1-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2ил]мочевина может быть получена следующим образом.Methyl 3-bromo-1H-indole-2-carboxylate can be prepared as described in Example 1. 1- (2-Methoxy-5-trifluoromethylphenyl) -3- [5- (4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxoborolanan-2-yl) pyridin-2yl] urea can be prepared as follows.
Суспензию 539 мг (1,92 ммоль) трициклогексилфосфина и 295 мг (0,52 ммоль) бис(дибензилиденацетон)палладия в 25 мл диоксана перемешивают при комнатной температуре и в атмосфере аргона в течение 10 мин. В реакционную среду добавляют 5 г (12,82 ммоль) 1-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(2- 31 012613 метокси-5-фторметилфенил)мочевины, затем 125 мл диоксана, 4,40 г (17,3 ммоль) бис(пинаколят)диборана и 1,89 г (19,2 ммоль) ацетата калия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 5 ч 30 мин, затем при комнатной температуре добавляют 300 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего фильтруют через фильтр из пористого стекла и полученное твердое вещество промывают небольшим количеством воды. Получают 5,42 г 1-(2-метокси-5-трифторметилфенил)-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2-ил]мочевины в виде твердого вещества бледно-зеленого цвета.A suspension of 539 mg (1.92 mmol) of tricyclohexylphosphine and 295 mg (0.52 mmol) of bis (dibenzylideneacetone) palladium in 25 ml of dioxane was stirred at room temperature and under argon for 10 minutes. 5 g (12.82 mmol) of 1- (5-bromopyridin-2-yl) -3- (2-31 012613 methoxy-5-fluoromethylphenyl) urea are added to the reaction medium, then 125 ml of dioxane, 4.40 g (17 3 mmol) bis (pinacolyate) of diborane and 1.89 g (19.2 mmol) of potassium acetate. The reaction mixture was refluxed under argon for 5 hours 30 minutes, then 300 ml of water was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, after which it was filtered through a sintered glass filter and the resulting solid was washed with a small amount of water. Obtain 5.42 g of 1- (2-methoxy-5-trifluoromethylphenyl) -3- [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl) pyridin-2-yl ] urea in the form of a pale green solid.
Масс-спектр (Е1): ιη/ζ=437 (М+) пик молекулярного иона; ιη/ζ=220 (ΟιιΗι7Ν2Ο2Β+); ιη/ζ= 191 (08Η8ΝΟΕ3+).Mass spectrum (E1): ιη / ζ = 437 (M+ ) peak of the molecular ion; ιη / ζ = 220 (ΟιιΗι7 Ν2 Ο2 Β+ ); ιη / ζ = 191 (08Η8ΝΟΕ3+ ).
1-(5-Бромпиридин-2-ил)-3-(2-метокси-5-трифторметилфенил)мочевина может быть получена следующим образом.1- (5-Bromopyridin-2-yl) -3- (2-methoxy-5-trifluoromethylphenyl) urea can be prepared as follows.
Раствор 11,05 г (57,80 ммоль) 2-метокси-5-трифторметиланилина в 100 мл безводного тетрагидрофурана добавляют при температуре 0°С в течение 3 мин к раствору 6 г (20,23 ммоль) трифосгена в 500 мл безводного тетрагидрофурана. При температуре 0°С добавляют 16,50 мл (116,80 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч 45 мин. После этого при комнатной температуре добавляют раствор 10 г (57,80 ммоль) 2-амино-5-бромпиридина в 100 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь фильтруют через фильтр из пористого стекла и полученное твердое вещество белого цвета промывают тетрагидрофураном и небольшим количеством этилацетата. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении и получают твердое вещество бледно-желтого цвета. Его порошкуют при использовании этилацетата и воды, затем после отфильтровывания через фильтр из пористого стекла получают 12,04 г 1-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(2-метокси-5трифторметилфенил)мочевины в виде твердого вещества белого цвета.A solution of 11.05 g (57.80 mmol) of 2-methoxy-5-trifluoromethylaniline in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added at 0 ° C over 3 minutes to a solution of 6 g (20.23 mmol) of triphosgene in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran. At a temperature of 0 ° C, 16.50 ml (116.80 mmol) of triethylamine are added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes, then at room temperature for 1 hour 45 minutes. After this, a solution of 10 g (57.80 mmol) of 2-amino-5-bromopyridine in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The mixture was filtered through a sintered glass filter and the resulting white solid was washed with tetrahydrofuran and a small amount of ethyl acetate. The filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure to give a pale yellow solid. It is triturated using ethyl acetate and water, then after filtering through a sintered glass filter, 12.04 g of 1- (5-bromopyridin-2-yl) -3- (2-methoxy-5 trifluoromethylphenyl) urea is obtained as a white solid.
Масс-спектр (Е1): ιη/ζ=389 (М+); ιη/ζ=191 (Ο8Η8ΝΟΡ3+); ιη/ζ=172 (Ε5Η5Ν2Βγ') пик молекулярного ио на.Mass spectrum (E1): ιη / ζ = 389 (M+ ); ιη / ζ = 191 (Ο8Η8ΝΟΡ3+ ); ιη / ζ = 172 (Ε5Η5 Ν2 Βγ ') the peak of the molecular ion.
Пример 34. 3-{6-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-1Н-индол-2-карбоксамидExample 34. 3- {6- [3- (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] pyridin-3-yl} -1H-indole-2-carboxamide
-Р-R
РR
,00
NN
Суспензию 186 мг (0,78 ммоль) 3-бром-1Н-индол-2-карбоксамида и 90 мг (0,08 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия-(0) в 9,25 мл диоксана перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем при комнатной температуре добавляют 398 мг (0,94 ммоль) 1-(2-фтор-5трифторметилфенил)-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)пиридин-2-ил]мочевины, а также 10 мл диоксана, затем раствор 181 мг (3,12 ммоль) фторида калия в 1,75 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (98:2 по объему)]. После концентрирования досуха при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 28 мг 3-{6-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-1Н-индол-2карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета.A suspension of 186 mg (0.78 mmol) of 3-bromo-1H-indole-2-carboxamide and 90 mg (0.08 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium- (0) in 9.25 ml of dioxane was stirred at room temperature for 10 minutes. Then, 398 mg (0.94 mmol) of 1- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -3- [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl) are added at room temperature ) pyridin-2-yl] urea, as well as 10 ml of dioxane, then a solution of 181 mg (3.12 mmol) of potassium fluoride in 1.75 ml of water. The mixture was refluxed for 18 hours. The reaction medium was evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography [eluent: dichloromethane / methanol (98: 2 by volume)]. After concentration of the fractions containing the expected product to dryness under reduced pressure, 28 mg of 3- {6- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] pyridin-3-yl} -1H-indole-2carboxamide are obtained in the form of a solid white color.
Спектр!Н-ЯМР (400 МГц, (ΟΌ3)28Ο-ά6, δ в м.д.): 7,10 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,12 (м уш., 1Н), 7,28 (т уш., 1=7,5 Гц, 1Н), от 7,40 до 7,58 (м, 6Н), 7,91 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н), 8,37 (д уш., 1=2,0 Гц, 1Н), 8,71 (дд, 1=2,0 и 7,5 Гц, 1Н), 10,05 (с уш., 1Н), 11,3 (м очень уш., 1Н), 11,75 (с уш., 1Н).Spectrum! H-NMR (400 MHz, (ΟΌ3 )2 8Ο-ά6 , δ in ppm): 7.10 (t br, 1 = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (m br. , 1H), 7.28 (t broad, 1 = 7.5 Hz, 1H), from 7.40 to 7.58 (m, 6H), 7.91 (dd, 1 = 2.0 and 8, 5 Hz, 1H), 8.37 (d br, 1 = 2.0 Hz, 1 H), 8.71 (dd, 1 = 2.0 and 7.5 Hz, 1 H), 10.05 (with br ., 1H), 11.3 (m very broad, 1H), 11.75 (broad, 1H).
Масс-спектр (Е8): ιη/ζ=458 (МН+) пик молекулярного иона.Mass spectrum (E8): ιη / ζ = 458 (MH+ ) peak of the molecular ion.
Примеры 35-54. Следующую методику применяют в случае каждой целенаправленной реакции, используя реагенты 1-20 и 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид.Examples 35-54. The following procedure is used for each targeted reaction using reagents 1-20 and 3- (4-aminophenyl) -1H-indole-2-carboxamide.
- 32 012613- 32 012613
Таблица А. Используемые реагентыTable A. Reagents Used
Приготовляют раствор 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида в растворителе так, чтобы 100 мг соединения были распределены в 9 мл тетрагидрофурана на используемый реактор (реакции 1-13) или в 5 мл толуола (реакции 14-20).A solution of 3- (4-aminophenyl) -1H-indole-2-carboxamide in a solvent is prepared so that 100 mg of the compound are distributed in 9 ml of tetrahydrofuran to the reactor used (reactions 1-13) or 5 ml of toluene (reactions 14-20 )
В реактор, приспособленный для параллельного синтеза (Саггоике1 ВаЛсу или ВисЫ 8упсоге), помещают 100 мг 3-(4-аминофенил)-1Н-индол-2-карбоксамида в виде раствора при температуре 20°С, затем вводят соответствующий изоцианат (номера 1-20, таблица А). Реакционную смесь перемешивают при температуре 20°С в течение 39 ч. Всю совокупность концентрируют досуха при пониженном давлении, затем обрабатывают с помощью 5 мл дихлорметана.100 mg of 3- (4-aminophenyl) -1H-indole-2-carboxamide in the form of a solution at a temperature of 20 ° C is placed in a reactor adapted for parallel synthesis (Saggoike1 Walsu or Visa 8psoge), then the corresponding isocyanate (numbers 1- 20, table A). The reaction mixture was stirred at 20 ° C. for 39 hours. The whole was concentrated to dryness under reduced pressure, then treated with 5 ml of dichloromethane.
В зависимости от их состояния растворимости в дихлорметане соединения обрабатывают различными способами:Depending on their solubility in dichloromethane, the compounds are treated in various ways:
1) соединения, получаемые из предшественников 2, 5, 14, растворимые в дихлорметане, после объединения и выпаривания фракций, содержащих искомое соединение, очищают хроматографией на силикагеле. Характеристики выделенных соединений приводятся ниже.1) compounds obtained from precursors 2, 5, 14, soluble in dichloromethane, after combining and evaporating fractions containing the desired compound, are purified by silica gel chromatography. Characteristics of the isolated compounds are given below.
Таблица В1Table B1
2) соединения, получаемые из предшественников 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15-20, нерастворимые в дихлорметане, порошкуют в дихлорметане, отфильтровывают, промывают, затем высушивают.2) compounds obtained from precursors 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15-20, insoluble in dichloromethane, powder in dichloromethane, filtered off, washed, then dried.
- 33 012613- 33 012613
Следующие соединения, полученные из предшественников 3, 7, 9-13, 15-20, были выделены и охарактеризованы. Характеристики выделенных соединений представлены ниже.The following compounds obtained from precursors 3, 7, 9-13, 15-20, were isolated and characterized. Characteristics of the isolated compounds are presented below.
Таблица В2Table B2
3) соединения, получаемые из предшественников 6, 8, обрабатывают ацетонитрилом, порошкуют, отфильтровывают, промывают и высушивают. Выделяют, идентифицируют и характеризуют нижеследующие соединения. Характеристики выделенных соединений представлены ниже.3) the compounds obtained from precursors 6, 8 are treated with acetonitrile, powdered, filtered off, washed and dried. The following compounds are isolated, identified and characterized. Characteristics of the isolated compounds are presented below.
Таблица В3Table B3
4) соединения, получаемые из предшественников 1 и 4, очищают путем препаративной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии.4) the compounds obtained from precursors 1 and 4 are purified by preparative liquid chromatography / mass spectrometry.
Таблица В4Table B4
- 34 012613- 34 012613
Таблица СTable C
- 35 012613- 35 012613
Аналитические методы ЬС/М5Analytical methods bc / m5
Препаративные методы ЬС/М5Preparative methods bc / m5
Продукты очищали путем ЬС/М8, используя систему \Уа1егк БгаскюикЬуих, состоящую из градиентного насоса ^акегк, модель 600, регенерационного насоса ^акегк, модель 515, насоса для разбавления ^акегк Кеадеик Маиадег, автоинжектора ^акегк, модель 2700, двух вентилей КЪеобуие, модель ЬаЬРго, диодного детектора ^акегк, модель 996, масс-спектрометра ^акегк, модель 2МИ, и сборника фракций Οίίκοη, модель 204. Система контролировалась программным обеспечением ^акегк БгаскюиЬуих. Разделение осуществляли альтернативно при использовании двух колонок ^акегк 8уттекгу (Ск8, 5 мкм, 19x50 мм, номер по каталогу 186000210), причем одна колонка находится в процессе выполнения регенерации с помощью смеси вода/ацетонитрил в соотношении 95:5 (об./об.), содержащей 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, в то время как другая колонка находится в процессе выполнения разделения. Элюирование колонок осуществляли, используя линейный градиент 5-95% ацетонитрила, содержащего 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, в воде, содержащей 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, с расходом 10 мл/мин. На выходе из разделительной колонки одну тысячную часть элюента отделяли с помощью ЬС Расктд Лссигаке, разбавляли метиловым спиртом с расходом 0,5 мл/мин и направляли к детекторам из расчета 75% к диодному детектору, а остальные 25% к масс-спектрометру. Остальную часть элюента (999/1000) направляли к сборнику фракций, куда поток выводили, пока массу ожидаемого продукта не детектировали с помощью программного обеспечения БгаскюиЬуих. Молекулярные формулы ожидаемых продуктов получали при использовании программного обеспечения БгаскюиЬуих, согласно которому сбор продукта начинается, когда сигнал детектируемой массы соответствует иону [М+Н]+и/или |М+№1|'. В некоторых случаях в зависимости от результатов аналитического метода ЬС/М8, когда был определен интенсивный ион, соответствующий [М+2Н]++, также при использовании программного обеспечения БгаскюиЬуих определяли значение, соответствующее половине рассчитанной молекулярной массы (М^/2). В этих условиях сбор также начинали, когда были определены сигнал массы иона [М+2Н]++ и/или сигнал массы иона [М+Ка+Н]'4'. Продукты собирали в тарированные стеклянные пробирки. После сбора растворители выпаривали в центрифужном выпарном аппарате и количества продуктов определяли путем взвешивания пробирок после выпаривания растворителей.The products were cleaned by bC / M8 using a \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\: consisting consisting of, gradient pump ^ Akegk, model 600, regeneration pump ^ Akegk, model 515, dilution pump ^ Akegk Keadeik Maiadeg, auto-injector ^ Akegk, model 2700, two Koeobuie valves, model LaBrgo, diode detector akeck, model 996, mass spectrometer akeck, model 2MI, and fraction collector Οίίκοη, model 204. The system was monitored by software akeck Bgaskuiuuih. Separation was carried out alternatively using two columns ак akeg 8uttekgu (Ck8 , 5 μm, 19x50 mm, catalog number 186000210), and one column is in the process of regeneration using a mixture of water / acetonitrile in a ratio of 95: 5 (vol./about .) containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid, while the other column is in the process of performing the separation. Columns were eluted using a linear gradient of 5-95% acetonitrile containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid in water containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid, with a flow rate of 10 ml / min At the outlet of the separation column, one thousandth of the eluent was separated with Lc Rasktd Lssigake, diluted with methyl alcohol at a rate of 0.5 ml / min and sent to the detectors at the rate of 75% to the diode detector and the remaining 25% to the mass spectrometer. The rest of the eluent (999/1000) was directed to the fraction collector, where the stream was withdrawn until the mass of the expected product was detected using the Braskuyuih software. Molecular formulas of the expected products were obtained using the Bgaskui-Huih software, according to which the collection of the product begins when the signal of the detected mass corresponds to the ion [M + H]+ and / or | M + No. 1 | '. In some cases, depending on the results of the analytical method LC / M8, when the intense ion corresponding to [M + 2H]++ was determined, the value corresponding to half of the calculated molecular weight (M ^ / 2) was also determined using the Braskuyu Liuih software. Under these conditions, the collection also began when the ion mass signal [M + 2H]++ and / or the ion mass signal [M + Ka + H] '4 ' were determined. Products were collected in calibrated glass tubes. After collection, the solvents were evaporated in a centrifugal evaporator and the amount of products was determined by weighing the tubes after evaporation of the solvents.
Пример 55. 5-Фтор-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамидExample 55. 5-Fluoro-3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
- 36 012613- 36 012613
Пример 56. 6-Фтор-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамидExample 56. 6-Fluoro-3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
Пример 57. 3 -{4- [3 -(2-Фтор-5-трифторметилфенил)метилкарбониламино] фенил}-1Н-индол-2карбоксамидExample 57. 3 - {4- [3 - (2-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) methylcarbonylamino] phenyl} -1H-indole-2carboxamide
Пример 60. 4-Метокси-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамидExample 60. 4-Methoxy-3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
Пример 61. 5-Метокси-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2карбоксамидExample 61. 5-Methoxy-3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2carboxamide
- 37 012613- 37 012613
Пример 62.Example 62
5-Нитро-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид5-Nitro-3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
Пример 63. 5-Трифторметокси-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2карбоксамидExample 63. 5-Trifluoromethoxy-3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2carboxamide
Пример 64. 7-(2-Морфолин-1-илэтокси)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Ниндол-2-карбоксамидExample 64. 7- (2-Morpholin-1-yl-ethoxy) -3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1Nindol-2-carboxamide
Пример 65. 7-(2-Пирролидин-1-илэтокси)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо] фенил}1Н-индол-2-карбоксамидExample 65. 7- (2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} 1H-indole-2-carboxamide
Пример 66. 7-(3-Пиридин-3-илкарбониламино)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамидExample 66. 7- (3-Pyridin-3-ylcarbonylamino) -3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
- 38 012613- 38 012613
Пример б7. 7-(3-Метоксиэтиламино)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамидExample b7. 7- (3-Methoxyethylamino) -3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
Пример б8. 7-Гидрокси-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбок самидExample b8. 7-Hydroxy-3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
Пример б9.Example b9.
-Метокси-3-{4-[3 -(2-фтор-5 -трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-индол-2-карбоксамид-Metoxy-3- {4- [3 - (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
Пример 70. б-(2-Морфолин-1-илэтокси)-3-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Ниндол-2-карбоксамидExample 70. b- (2-Morpholin-1-yl-ethoxy) -3- {4- [3- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1Nindol-2-carboxamide
Пример 71. 3-{4-[3-(2-Фтор-4-гидрокси-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол-2-карбоксамидExample 71. 3- {4- [3- (2-Fluoro-4-hydroxy-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole-2-carboxamide
- 39 012613- 39 012613
Масс-спектр: ιη/ζ=473 (МН+). Время удерживания (мин)=4,2.Mass spectrum: ιη / ζ = 473 (MH+ ). Retention Time (min) = 4.2.
Пример 73. 7-(2-Морфолин-1-илэтокси)3-{4-[3-(4-фтор-5-трифторметилфенил)-уреидо]фенил}-1Ниндол-2-карбоксамидExample 73. 7- (2-Morpholin-1-yl-ethoxy) 3- {4- [3- (4-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) -ureido] phenyl} -1Nindol-2-carboxamide
Масс-спектр: ιη/ζ=457 (МН+). Время удерживания (мин)=4,0.Mass spectrum: ιη / ζ = 457 (MH+ ). Retention Time (min) = 4.0.
Пример 74. 7-(2-Морфолин-1-илэтокси)-3-{4-[3-(4-метил-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Ниндол-2-карбоксамидExample 74. 7- (2-Morpholin-1-yl-ethoxy) -3- {4- [3- (4-methyl-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1Nindol-2-carboxamide
Масс-спектр: ιη/ζ=453 (МН+). Время удерживания (мин)=4,12.Mass spectrum: ιη / ζ = 453 (MH+ ). Retention Time (min) = 4.12.
Пример 75. 3-{4-[3-(4-(Пирролидин-1-илметокси)-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-индол2-карбоксамидExample 75. 3- {4- [3- (4- (Pyrrolidin-1-ylmethoxy) -3-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-indole2-carboxamide
- 40 012613- 40 012613
Пример 76. 3 -{4- [3 -(4-(4-Метилпиперазин-1 -илметил)-3 -трифторметилфенил)уреидо] фенил}-1Ниндол-2-карбоксамидExample 76. 3 - {4- [3 - (4- (4-Methylpiperazin-1-methylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1Nindol-2-carboxamide
Пример 77. 3-{4-[3-(2-Фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 77. 3- {4- [3- (2-Fluorophenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxamide
Масс-спектр: т/х=390 (МН+). Время удерживания (мин)=2,8.Mass spectrum: t / x = 390 (MH+ ). Retention Time (min) = 2.8.
Пример 78. 3-{4-[3-(2-Метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 78. 3- {4- [3- (2-Methoxyphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxamide
Масс-спектр: т/х=402 (МН+). Время удерживания (мин)=2,9.Mass spectrum: t / x = 402 (MH+ ). Retention Time (min) = 2.9.
Пример 79. 3-{4-[3-(2-Трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 79. 3- {4- [3- (2-Trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxamide
- 41 012613- 41 012613
Масс-спектр: т/х=440 (МН+). Время удерживания (мин)=3,1.Mass spectrum: t / x = 440 (MH+ ). Retention Time (min) = 3.1.
Пример 80. 3-[4-(3-0-Толилуреидо)фенил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 80. 3- [4- (3-0-Tolilureido) phenyl] -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-carboxamide
Масс-спектр: т/х=386 (МН+). Время удерживания (мин)=2,9.Mass spectrum: t / x = 386 (MH+ ). Retention Time (min) = 2.9.
Пример 81. 3-{4-[3-(3-Фторфенил)уреидо] фенил}-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 81. 3- {4- [3- (3-Fluorophenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-carboxamide
Масс-спектр: т/х=390 (МН+). Время удерживания (мин)=3.Mass spectrum: t / x = 390 (MH+ ). Retention Time (min) = 3.
Пример 82. 3-{4-[3-(3-Метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 82. 3- {4- [3- (3-Methoxyphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxamide
- 42 012613- 42 012613
Масс-спектр: т/х=402 (ΜΗ+). Время удерживания (мин)=2,8.Mass spectrum: t / x = 402 (ΜΗ+ ). Retention Time (min) = 2.8.
Пример 83. 3-{4-[3-(3-Трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 83. 3- {4- [3- (3-Trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-carboxamide
Масс-спектр: т/х=440 (ΜΗ+). Время удерживания (мин)=3,3.Mass spectrum: t / x = 440 (ΜΗ+ ). Retention Time (min) = 3.3.
Пример 84. 3-[4-(3 -м-Толилуреидо)фенил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 84. 3- [4- (3-m-Tolilureido) phenyl] -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-carboxamide
Масс-спектр: т/х=386 (ΜΗ+). Время удерживания (мин)=3.Mass spectrum: t / x = 386 (ΜΗ+ ). Retention Time (min) = 3.
Пример 85. 3-{4-[3-(4-Фторфенил)уреидо] фенил}-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 85. 3- {4- [3- (4-Fluorophenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxamide
- 43 012613- 43 012613
Масс-спектр: ιιι/ζ=390 (ΜΗ+). Время удерживания (мин)=2,9.Mass spectrum: ιιι / ζ = 390 (ΜΗ+ ). Retention Time (min) = 2.9.
Пример 86. 3-{4-[3-(4-Метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 86. 3- {4- [3- (4-Methoxyphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxamide
Масс-спектр: ιιι/ζ=402 (ΜΗ+). Время удерживания (мин)=2,7.Mass spectrum: ιιι / ζ = 402 (ΜΗ+ ). Retention Time (min) = 2.7.
Пример 87. 3-{4-[3-(4-Трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 87. 3- {4- [3- (4-Trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-carboxamide
Масс-спектр: ιιι/ζ=440 (МН+). Время удерживания (мин)=3,4.Mass spectrum: ιιι / ζ = 440 (MH+ ). Retention Time (min) = 3.4.
Пример 88. 3-[4-(3 -п-Толилуреидо)фенил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 88. 3- [4- (3-p-Tolilureido) phenyl] -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-carboxamide
- 44 012613- 44 012613
Масс-спектр: т//=386 (МН+). Время удерживания (мин)=3.Mass spectrum: t // = 386 (MH+ ). Retention Time (min) = 3.
Пример 89. 3-{4-[3-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамидExample 89. 3- {4- [3- (4-Chloro-3-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2carboxamide
ГG
Масс-спектр: т//=474 (МН+). Время удерживания (мин)=3,6.Mass spectrum: t // = 474 (MH+ ). Retention Time (min) = 3.6.
Пример 90. 3-{4-[3-(2-Хлор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамидExample 90. 3- {4- [3- (2-Chloro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2carboxamide
Масс-спектр: т//=474 (МН+). Время удерживания (мин)=3,4.Mass spectrum: t // = 474 (MH+ ). Retention Time (min) = 3.4.
Пример 91. 3-{4-[3-(2-Фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамидExample 91. 3- {4- [3- (2-Fluoro-3-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2carboxamide
- 45 012613- 45 012613
Масс-спектр: т/х=458 (МН+). Время удерживания (мин)=3,4.Mass spectrum: t / x = 458 (MH+ ). Retention Time (min) = 3.4.
Пример 92. 3-{4-[3-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамидExample 92. 3- {4- [3- (4-Fluoro-3-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2carboxamide
Масс-спектр: т/х=458 (МН+). Время удерживания (мин)=3,4.Mass spectrum: t / x = 458 (MH+ ). Retention Time (min) = 3.4.
Пример 93. 3-{4-[3-(3-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамидExample 93. 3- {4- [3- (3-Fluoro-5-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2carboxamide
- 46 012613- 46 012613
Масс-спектр: ιη/ζ=458 (ΜΗ+). Время удерживания (мин)=3,5.Mass spectrum: ιη / ζ = 458 (ΜΗ+ ). Retention Time (min) = 3.5.
Пример 94. 3-{4-[3-(4-Метил-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамидExample 94. 3- {4- [3- (4-Methyl-3-trifluoromethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2carboxamide
•X• X
Масс-спектр: ιη/ζ=454 (ΜΗ+). Время удерживания (мин)=3,5.Mass spectrum: ιη / ζ = 454 (ΜΗ+ ). Retention Time (min) = 3.5.
Пример 95. 3-{4-[3-(4-Трифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамидExample 95. 3- {4- [3- (4-Trifluoromethoxyphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2carboxamide
- 47 012613- 47 012613
РR
Масс-спектр: ιη/ζ=456 (МН+). Время удерживания (мин)=3,5.Mass spectrum: ιη / ζ = 456 (MH+ ). Retention Time (min) = 3.5.
Пример 96. 3-{4-[3-(4-Дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 96. 3- {4- [3- (4-Difluoromethoxyphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-carboxamide
Масс-спектр: ιη/ζ=438 (МН+). Время удерживания (мин)=3,2.Mass spectrum: ιη / ζ = 438 (MH+ ). Retention Time (min) = 3.2.
Пример 97. 3-{4-[3-(3,4-Диметилфенил)уреидо] фенил}-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 97. 3- {4- [3- (3,4-Dimethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxamide
Масс-спектр: ιη/ζ=400 (МН+). Время удерживания (мин)=3,2.Mass spectrum: ιη / ζ = 400 (MH+ ). Retention Time (min) = 3.2.
Пример 98. 3-{4-[3-(3,4-Диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 98. 3- {4- [3- (3,4-Dimethoxyphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxamide
- 48 012613 о- 48 012613 about
Масс-спектр: т/х=432 (МН+). Время удерживания (мин)=2,6.Mass spectrum: t / x = 432 (MH+ ). Retention Time (min) = 2.6.
Пример 99. 3-{4-[3-(3,5-Диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 99. 3- {4- [3- (3,5-Dimethoxyphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxamide
Масс-спектр: т/х=432 (МН+). Время удерживания (мин)=2,9.Mass spectrum: t / x = 432 (MH+ ). Retention Time (min) = 2.9.
Пример 100. 3-{4-[3-(2,5-Диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 100. 3- {4- [3- (2,5-Dimethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-carboxamide
Масс-спектр: т/х=400 (МН+). Время удерживания (мин)=3,1.Mass spectrum: t / x = 400 (MH+ ). Retention Time (min) = 3.1.
Пример 101. 3-{4-[3-(2-Метокси-5-метилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 101. 3- {4- [3- (2-Methoxy-5-methylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxamide
- 49 012613- 49 012613
Масс-спектр: т/х=416 (ΜΗ+). Время удерживания (мин)=3,1.Mass spectrum: t / x = 416 (ΜΗ+ ). Retention Time (min) = 3.1.
Пример 102. 3-{4-[3-(2,5-Диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбок самидExample 102. 3- {4- [3- (2,5-Dimethoxyphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-carboxyme
Масс-спектр: т/х=432 (ΜΗ+). Время удерживания (мин)=3.Mass spectrum: t / x = 432 (ΜΗ+ ). Retention Time (min) = 3.
Пример 103. 3-{4-[3-(3-Хлор-4-дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2карбоксамидExample 103. 3- {4- [3- (3-Chloro-4-difluoromethoxyphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2carboxamide
Масс-спектр: т/х=471 (ΜΗ+).Mass spectrum: t / x = 471 (ΜΗ+ ).
Пример 104. 3-{4-[3-(3,5-Диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамидExample 104. 3- {4- [3- (3,5-Dimethylphenyl) ureido] phenyl} -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxamide
Масс-спектр: т/х=400 (ΜΗ+).Mass spectrum: t / x = 400 (ΜΗ+ ).
- 50 012613- 50 012613
Определение активности соединений - эксперментальные протоколыDetermination of the activity of compounds - experimental protocols
1. КОК.1. COC.
Ингибирующее действие соединений определяли в тесте фосфорилирования субстрата с помощью фермента КОК ίη уйго методом сцинтилляции (96-луночный планшет, ΝΞΝ).The inhibitory effect of the compounds was determined in the substrate phosphorylation test using the COC КОη ugo enzyme by scintillation (96-well plate, ΝΞΝ).
Цитоплазматический домен человеческого фермента КОК клонировали в виде гибрида С8Т в вектор экспрессии бакуловируса рЕайВас. Белок экспрессировали в клетках 8Е21 и очищали до гомогенности примерно 60%.The cytoplasmic domain of the human COC enzyme was cloned as a C8T hybrid into the expression vector of baculovirus pEayBac. Protein was expressed in 8E21 cells and purified to approximately 60% homogeneity.
Киназную активность КОК определяли в буфере 20 мМ МОР8, 10 мМ МдС12, 10 мМ МиС12, 1 мМ дитиотреитола, 2,5 мМ ЕСТА, 10 мМ глицерофосфата, рН=7,2, в присутствии 10 мМ МдС12, 100 мкМ №3УО4, 1 мМ NаЕ. 10 мкл соединения добавляли к 70 мкл киназного буфера, содержащего 100 нг фермента КОК, при температуре 4° С. Реакцию инициировали путем добавления 20 мкл раствора, содержащего 2 мкг субстрата (фрагмент 8Н2-8Н3 РЬСу, экспрессированного в виде гибридного белка С8Т), 2 мкКи γ33Р[АТФ] и 2 мкМ нерадиоактивного АТФ. После инкубации в течение 1 ч при температуре 37°С, реакцию прекращали путем добавления 1 объема (100 мкл) 200 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТУ). Буфер для инкубации удаляли и лунки промывали три раза с помощью 300 мкл забуференного фосфатом физиологического раствора (РВ8). Радиоактивность измеряли в каждой лунке, используя счетчик радиоактивности Тор Соии! NXТ (Раскагб).The kinase activity of COCs was determined in a buffer of 20 mM MOR8, 10 mM MDCl2 , 10 mM MiCl2 , 1 mM dithiothreitol, 2.5 mM ECTA, 10 mM glycerophosphate, pH = 7.2, in the presence of 10 mM MDCl2 , 100 μM No.3 VO4 , 1 mm NaE. 10 μl of the compound was added to 70 μl of kinase buffer containing 100 ng of COC enzyme at 4 ° C. The reaction was initiated by adding 20 μl of a solution containing 2 μg of substrate (8H2-8H3 PbCu fragment expressed as C8T fusion protein), 2 μCi γ33 P [ATP] and 2 μM non-radioactive ATP. After incubation for 1 h at 37 ° C, the reaction was stopped by adding 1 volume (100 μl) of 200 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTU). The incubation buffer was removed and the wells were washed three times with 300 μl of phosphate buffered saline (PB8). Radioactivity was measured in each well using a Tor Soii radioactivity counter! NXT (Raskagb).
Фон определяли путем измерения радиоактивности в четырех разных лунках, содержащих только радиоактивный АТФ и субстрат. Контроль полной активности оценивали в четырех разных лунках, содержащих все реагенты (γ33Р[АТФ], КОК и субстрат РЬС',' ), но в отсутствие соединения.The background was determined by measuring radioactivity in four different wells containing only radioactive ATP and a substrate. The control of total activity was evaluated in four different wells containing all reagents (γ33 P [ATP], COC and substrate PBC ','), but in the absence of compound.
Ингибирование активности КОК с помощью соединения согласно настоящему изобретению выражали в процентах ингибирования по отношению к контрольной активности, определяемой в отсутствие соединения.Inhibition of COC activity with a compound of the present invention was expressed as a percentage of inhibition relative to the control activity determined in the absence of the compound.
Соединение 8И5614 (Са1Ыосйет) (1 мкМ) включали в каждый планшет в качестве контроля ингибирования.Compound 8I5614 (Ca1O3set) (1 μM) was included in each plate as a control of inhibition.
2. Т1е2.2. T1e2.
Кодирующую последовательность Т1е2 человека, соответствующую аминокислотам внутриклеточного домена 776-1124, получали путем полимеразной цепной реакции (РСК), используя кДНК, выделенную из человеческой плаценты, в качестве модели. Эту последовательность встраивали в вектор экспрессии бакуловируса рЕайВасСТ в виде гибридного белка С8Т.The human T1e2 coding sequence corresponding to the amino acids of the intracellular domain 776-1124 was obtained by polymerase chain reaction (CSC) using cDNA isolated from human placenta as a model. This sequence was inserted into the expression vector of baculovirus pEaBacST in the form of a C8T fusion protein.
Ингибирующее действие молекул определяли в тесте фосфорилирования РЬС с помощью Т1е2 в присутствии С8Т-Т1е2, очищенного до гомогенности примерно 80%. Субстрат состоял из фрагментов 8Н2-8Н3 РЬС, экспрессированного в виде гибридного белка С8Т.The inhibitory effect of the molecules was determined in the PbC phosphorylation test using T1e2 in the presence of C8T-T1e2, purified to about 80% homogeneity. The substrate consisted of 8H2-8H3 PBC fragments expressed as a C8T fusion protein.
Киназную активность Т1е2 определяли в буфере 20 мМ МОР8, рН=7,2, содержащем 10 мМ МдС12, 10 мМ МиС12, 1 мМ дитиотреитола, 10 мМ глицерофосфата. В 96-луночный планшет Е1а§йР1а!е, выдерживаемый на льду, вносили реакционную смесь, состоящую из 70 мкл киназного буфера, содержащего 100 нг фермента С8Т-Т1е2, на лунку. Затем добавляли 10 мкл тестируемой молекулы, разведенной в ДМСО до концентрации максимально 10%. Для данной концентрации, каждое измерение осуществляли в четырех повторениях. Реакцию инициировали путем добавления 20 мкл раствора, содержащего 2 мкг С8Т-РЬС, 2 мкМ нерадиоактивного АТФ и 1 мкКи33Р[АТФ]. После инкубации в течение 1 ч при температуре 37°С, реакцию прекращали путем добавления 1 объема (100 мкл) 200 мМ ЭДТУ. После удаления буфера для инкубации лунки промывали три раза с помощью 300 мкл РВ8. Радиоактивность определяли при использовании счетчика М1сгоВе!а 1450, \Уа11ас.The kinase activity of T1e2 was determined in a buffer of 20 mM MOR8, pH = 7.2, containing 10 mM MDCl2 , 10 mM MiCl2 , 1 mM dithiothreitol, 10 mM glycerophosphate. A reaction mixture consisting of 70 μl kinase buffer containing 100 ng C8T-T1e2 enzyme per well was added to a 96-well plate E1aGyP1a! E, kept on ice. Then, 10 μl of the test molecule diluted in DMSO was added to a concentration of maximum 10%. For a given concentration, each measurement was carried out in four repetitions. The reaction was initiated by adding 20 μl of a solution containing 2 μg C8T-PBC, 2 μM non-radioactive ATP and 1 μCi33 P [ATP]. After incubation for 1 h at 37 ° C, the reaction was stopped by adding 1 volume (100 μl) of 200 mm EDTU. After removing the incubation buffer, the wells were washed three times with 300 μl of PB8. The radioactivity was determined using a M1cgoBe! A 1450, \ Wa11ac counter.
Ингибирование активности Т1е2 рассчитывали и выражали в процентах ингибирования по отношению к контрольной активности, определяемой в отсутствие соединения.Inhibition of T1e2 activity was calculated and expressed as a percentage of inhibition relative to the control activity determined in the absence of compound.
Продукты согласно настоящему изобретению имеют ингибирующую на 50% концентрацию (1С50) в отношении КОК или Т1е2 или обоих обычно ниже 1 мкМ и предпочтительно ниже 500 нМ, еще более предпочтительно ниже 100 нМ. Среди этих продуктов некоторые имеют 1С50 в отношении ЕАК обычно ниже 1 мкМ, предпочтительно ниже 500 нМ и еще более предпочтительно ниже 100 нМ. Например, продукт примера 10 имеет величину 1С50, составляющую 303 нМ в отношении ЕАК.The products of the present invention have a 50% inhibitory concentration (1C50) with respect to COC or T1e2, or both, usually below 1 μM and preferably below 500 nM, even more preferably below 100 nM. Among these products, some have 1C50 with respect to the EAA, usually below 1 μM, preferably below 500 nM and even more preferably below 100 nM. For example, the product of example 10 has a 1C50 value of 303 nM with respect to the EAA.
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0412966AFR2878849B1 (en) | 2004-12-06 | 2004-12-06 | SUBSTITUTED INDOLES, COMPOSITIONS CONTAINING SAME, METHOD OF MANUFACTURE AND USE |
| US65046505P | 2005-02-07 | 2005-02-07 | |
| PCT/FR2005/003003WO2006061493A1 (en) | 2004-12-06 | 2005-12-02 | Substituted indoles, compositions containing them, method for the production thereof and their use |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200701227A1 EA200701227A1 (en) | 2007-10-26 |
| EA012613B1true EA012613B1 (en) | 2009-10-30 |
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200701227AEA012613B1 (en) | 2004-12-06 | 2005-12-02 | Substituted indoles, compositions containing them, method for the production thereof and their use |
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2008532926A (en) |
| KR (1) | KR20070100277A (en) |
| BR (1) | BRPI0515811A (en) |
| CR (1) | CR9115A (en) |
| EA (1) | EA012613B1 (en) |
| IL (1) | IL183438A0 (en) |
| MA (1) | MA29026B1 (en) |
| MX (1) | MX2007006764A (en) |
| NO (1) | NO20073015L (en) |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102005037499A1 (en)* | 2005-08-09 | 2007-02-15 | Merck Patent Gmbh | pyrazole |
| WO2020168963A1 (en)* | 2019-02-18 | 2020-08-27 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | Substituted fused aromatic ring derivative, composition and use thereof |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU253068A1 (en)* | ||||
| WO1996040115A1 (en)* | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Method and compositions for inhibition of adaptor protein/tyrosine kinase interactions |
| WO2001021589A2 (en)* | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Sugen, Inc. | Mono- and bis-indolylquinones and prophylactic and therapeutic uses thereof |
| WO2003035621A1 (en)* | 2001-10-22 | 2003-05-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Protein kinase and phosphatase inhibitors, methods for designing them, and methods of using them |
| WO2004000831A1 (en)* | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Schering Corporation | Indole derivatives useful as histamine h3 antagonists |
| WO2004007480A1 (en)* | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole derivatives, preparation process, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions comprising them |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004149429A (en)* | 2002-10-29 | 2004-05-27 | Takeda Chem Ind Ltd | Indole compound and application thereof |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU253068A1 (en)* | ||||
| WO1996040115A1 (en)* | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Method and compositions for inhibition of adaptor protein/tyrosine kinase interactions |
| WO2001021589A2 (en)* | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Sugen, Inc. | Mono- and bis-indolylquinones and prophylactic and therapeutic uses thereof |
| WO2003035621A1 (en)* | 2001-10-22 | 2003-05-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Protein kinase and phosphatase inhibitors, methods for designing them, and methods of using them |
| WO2004000831A1 (en)* | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Schering Corporation | Indole derivatives useful as histamine h3 antagonists |
| WO2004007480A1 (en)* | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole derivatives, preparation process, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions comprising them |
| Title |
|---|
| B. FRYDMAN & CO: "Synthesis of substituted 4- and 6-azaindoles", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 33, no. 10, 1968, pages 3762-3766, XP002371370, page 3763; compounds 7, 8, 9* |
| DATABASE BEILSTEIN [Online] & SU 253068 A, 1970, YAKHONTOV: XP002371377, abstract, RN= 23699-62-9* |
| DATABASE BEILSTEIN [Online] Chem. Ind.; 1973;278 1973, BRITTEN: XP002371378, abstract, RN=40889-85-8* |
| DATABASE BEILSTEIN [Online] justus liebigs ann.chem; 436;1924; 60 1924, WISLICENUS: XP002371376, abstract, RN=51622-86-7* |
| DATABASE BEILSTEIN [Online] Synthesis Communication; 27; 8; 1997; 1439-1448 1997, RODRIGUES-SALVADOR LOURDES: XP002371379, abstract, beilstein RN= 7764569* |
| KURT FRETER: "Synthesis and reactions of 3-indolyl beta ketones", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 37, no. 12, 1972, pages 2010-2015, XP002371373, page 2011, right-hand column, starting compound leading to compound 14* |
| MONNET M.-O. ET AL.: "Synthesis of chiral NADH model compounds in the pyrrolo[3,2-b]pyridine series: models with a chiral group on the pyrrole nitrogen or on the carboxamide side chain", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 49, no. 26, 1993, pages 5831-5844, XP002303902, ISSN: 0040-4020, page 5833; compounds 10A, 10B, 10C* |
| S.H. MADDIRALA &CO: "Fisher indolisation of 2,6-dialkyl and 2,4,6-trialkylphenylhydrazones of diketones and ketoesters", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 44, 2003, pages 5665-5668, XP002371372, page 5666; compounds 12C, 12D* |
| W.J. BREHM: "Derivatives of indole-2-carboxylic acid", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 71, 1949, pages 3541-3542, XP002371374, page 3541, paragraph 2, ethyl indole-2-carboxylate* |
| YASUOKI MURAKAMI & CO: "A novel method for he debenzylation of protected indole nitrogen", SYNTHESIS, 1984, pages 738-740, XP002371371, page 739; table 1* |
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CR9115A (en) | 2007-10-23 |
| IL183438A0 (en) | 2007-09-20 |
| EA200701227A1 (en) | 2007-10-26 |
| NO20073015L (en) | 2007-08-28 |
| BRPI0515811A (en) | 2008-08-05 |
| MA29026B1 (en) | 2007-11-01 |
| MX2007006764A (en) | 2007-08-15 |
| KR20070100277A (en) | 2007-10-10 |
| JP2008532926A (en) | 2008-08-21 |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI378930B (en) | Substituted 7-azaindazoles, compositions containing them, production process and use | |
| US7566736B2 (en) | Substituted indoles, compositions containing them, method for the production thereof and their use | |
| CA2985194C (en) | Ccr2 modulators | |
| JP5959541B2 (en) | Pyrazolo [1,5-A] pyridine as a TRK inhibitor | |
| RU2375360C2 (en) | Substituted pyrazolopyridines, containing compositions, method for making and application | |
| JP5894638B2 (en) | NOVEL PHOSPHATE COMPOUND, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME | |
| AU2008312638B2 (en) | Substituted N-phenyl-bipyrrolidine carboxamides and therapeutic use thereof | |
| EA007063B1 (en) | AMINOBENZAMIDE DERIVATIVES AS GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3β INHIBITORS | |
| EA012267B1 (en) | Substituted imidazoles and pyrroles, compositions containing same, production method thereof and use same | |
| JP2021512908A (en) | ATR inhibitors and their applications | |
| JP2018516278A (en) | Use of pteridinone derivatives as EGFR inhibitors | |
| TW202317564A (en) | Cdk2 inhibitor, a preparation method and a use thereof | |
| JP7420403B2 (en) | Compounds used as kinase inhibitors and their applications | |
| ES2985494T3 (en) | Heterocyclic compound | |
| EA013060B1 (en) | Substituted pyrroles, compositions containing same, method for making same and use thereof | |
| US9290503B2 (en) | Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders | |
| JP2022537415A (en) | Compounds for inhibiting FGFR4 | |
| EA012613B1 (en) | Substituted indoles, compositions containing them, method for the production thereof and their use | |
| JP4537710B2 (en) | 1,8-Annelated Quinoline Derivatives Substituted with Carbon-Linked Triazoles as Farnesyltransferase Inhibitors | |
| JP7537002B2 (en) | Cdk9 inhibitors and uses thereof | |
| WO2017061710A1 (en) | Novel indole-2-carboxylate derivative, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient | |
| HK1116487A (en) | Substituted indoles, compositions containing them, method for the production thereof and their use | |
| HK1125928B (en) | 7-substituted aza-indazoles, compositions containing same, production method and use thereof | |
| FR2888579A1 (en) | New pyrazole substituted pyridine compounds are kinase inhibitors, useful as an inhibiting agent for kinase-catalyzed reaction and for the manufacture of a drug to treat cancer |
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) | Designated state(s):AM AZ BY KZ KG MD TJ TM | |
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) | Designated state(s):RU |